CN112135812B - 氯胺酮衍生物及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了氯胺酮衍生物及其药物组合物。当口服施用时，氯胺酮衍生物在体循环中提供增加的氯胺酮生物利用度。氯胺酮衍生物可用于治疗神经疾病、精神疾病和疼痛。

Description

氯胺酮衍生物及其药物组合物
本申请要求于2019年1月8日提交的基于《美国法典》35卷第120条的申请号为PCT/CN2019/070912的PCT国际申请，其要求于2018年1月10日提交的基于《美国法典》35卷第119条(e)的美国临时申请申请号为62/615,948的优先权和权益，这些申请的全部内容通过引用结合在此。
技术领域
本公开内容涉及氯胺酮衍生物及其药物组合物。口服施用氯胺酮衍生物可提供增加的体循环中氯胺酮的生物利用度。氯胺酮衍生物可被用于治疗神经疾病、精神疾病和疼痛。
背景技术
氯胺酮是具有镇痛和麻醉特性的环己酮衍生物。尽管其作用机理被认为主要是用作N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体的非竞争性拮抗，氯胺酮还靶向其它受体，例如α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid,AMPA)受体，并还具有sigma 1受体激动剂的作用。氯胺酮目前用于急性疼痛管理、慢性疼痛管理，用于治疗重度抑郁症、躁郁症和自杀行为，并用作抗炎药剂。氯胺酮的口服生物利用度低。
发明内容
根据本发明，化合物具有式(1)的结构：
Figure GDA0003308901180000011
或其药物学上可接受的盐，其中
R1选自氢和C1-6烷基；并且
R2选自式(2)所示部分、式(3)所示部分、式(4)所示部分和式(5)所示部分：
Figure GDA0003308901180000012
其中
R3选自氢、C1-6烷基、C7-12烷基芳烃和取代的C7-12烷基芳烃；
R4选自氢和C1-6烷基；
R5选自氢、C1-6烷基、-C(＝O)-R10和-C(＝O)-O-R10，其中R10选自C1-6烷基、C3-6环烷基和-CF3；
R6选自C1-6烷基和C1-6烷氧基；
n是0至3的整数；
R7选自氢、C1-6烷基、-C(＝O)-R11和-C(＝O)-O-R10，其中
R10选自C1-6烷基和C3-6环烷基；并且
R11选自-NH2、-CF3、C1-6烷基和C3-6环烷基；并且
R9选自氢和C1-6烷基。
根据本发明，化合物具有式(1)的结构：
Figure GDA0003308901180000021
或其药物学上可接受的盐，其中
R1选自氢和C1-6烷基；并且
R2选自式(6)所示部分：
Figure GDA0003308901180000022
其中
p是1-3的整数；并且
R8各自独立地选自氢、C1-6烷基和-NH2。
根据本发明，药物组合物包含根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明，在患者的体循环中提供治疗有效量的氯胺酮的方法包括向有此需要的该患者施用根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明，在患者中治疗疾病的方法，其中所述疾病已知通过施用氯胺酮治疗，包括向有此需要的患者施用药学上可接受量的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明，在患者中治疗疾病的方法，其中所述疾病已知通过施用氯胺酮治疗，包括向有此需要的患者施用药学上可接受量的根据本发明的药物组合物。
发明详述
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示所示部分或取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。
“烷基”是指来源于从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上去除一个氢原子的饱和或不饱和、支链或直链单价烃基。烷基基团的示例包括甲基；乙基，例如乙烷基，乙烯基和乙炔基；丙基，例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。术语“烷基”包括具有任何饱和程度或饱和水平的基团，即，仅具有碳碳单键的基团、具有一个或多个碳碳双键的基团、具有一个或多个碳碳三键的基团，和具有碳碳单键、双键和三键组合的基团。当需要特定的饱和水平时，则使用术语烷基、烯基和炔基。烷基基团可以是C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、乙基或甲基。
“烷氧基”是指基团-OR，其中R是本文所定义的烷基。烷氧基基团的示例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基基团可以是C1-6烷氧基、C1-5烷氧基、C1-4烷氧基、C1-3烷氧基、乙氧基或甲氧基。
“芳基烷基”是指与碳原子键合的氢原子中的一个被芳基基团替换的无环烷基基团。芳基烷基基团的示例包括苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基和2-萘并苯基乙烷-1-基。如果需要特定的烷基部分(moiety)，则使用术语芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基。芳基烷基基团可以是C7-16芳基烷基，例如芳基烷基基团的烷基、烯基或炔基部分为C1-6且芳基部分为C6-10。芳基烷基基团可以是C7-16芳基烷基，例如芳基烷基基团的烷基、烯基或炔基部分是C1-6且芳基部分是C6-10。芳基烷基基团可以是C7-9芳基烷基，其中烷基部分为C1-3烷基且芳基部分为苯基。芳基烷基基团可以是C7-16芳基烷基、C7-14芳基烷基、C7-12芳基烷基、C7-10芳基烷基、C7-8芳基烷基或苄基。
“生物利用度”是指在向患者施用药物或其前体药物后到达患者体循环的药物的速率和数量，并且可以通过评估例如血浆或血液的药物浓度-时间曲线来确定。表征血浆或血液浓度-时间曲线的有用参数包括曲线下面积(area under the curve,AUC)，达到最大浓度的时间(time to maximum concentration,Tmax)和最大药物浓度(maximum drugconcentration,Cmax)，其中Cmax是指向患者施用一定剂量的药物或某种形式的药物后患者血浆或血液中药物的最大浓度，Tmax是指向患者施用一定剂量的药物或某种形式的药物后，患者血浆或血液中达到药物最大浓度(Cmax)的时间。
“口服生物利用度”(F％)是指口服施用的药物到达体循环的比例。口服生物利用度是被吸收的部分、逃出肠壁消除反应的部分和逃出肝脏消除反应的部分的产物；并且影响生物利用度的因素可以分为生理因素、物理化学因素和生物制药因素。
本文公开的“化合物”和部分(moiety)包括所公开的式范围内的任何特定化合物。化合物可以通过化学结构和/或化学名称来识别。使用ChemBioDraw Ultra 14.0.0.117(CambridgeSoft,Cambridge,MA)的命名程序对化合物进行命名。当化学结构和化学名称冲突时，由化学结构决定化合物的身份。本文所述的化合物可包含一个或多个立体异构中心和/或双键，并因此可作为立体异构体存在，例如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体、非对映异构体或阻转异构体。因此，在本说明书描述范围内的全部或部分具有相对构型的任何化学结构涵盖了所示化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括纯的立体异构形式(例如纯的几何形式、纯的对映异构形式或纯的非对映异构形式)，以及对映异构体和立体异构体混合物。使用本领域技术人员熟知的分离技术或手性合成技术可以将对映异构体和立体异构体混合物拆分为它们的组分对映异构体或立体异构体。
本文公开的化合物和部分(moiety)包括化合物和部分(moiety)的旋光异构体、其外消旋体以及它们的其它混合物。在这样的实施方案中，单个对映异构体或非对映异构体可以通过不对称合成或通过拆分外消旋体获得。例如通过常规方法(例如，在拆分剂的存在下的结晶法或使用例如具有手性固定相的手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱法)可以完成外消旋体的拆分。此外，化合物包括具有(Z)-形式和(E)-形式(或顺式和反式)的双键化合物，其为单一几何异构体或它们的混合物。
化合物和部分(moiety)也可以几种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文所述的化学结构涵盖了所示化合物的所有可能的互变异构形式。化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。某些化合物可以以多结晶、共结晶或非结晶形式存在。化合物包括其药学上可接受的盐或药学上可接受的任一前述的游离酸形式的溶剂化物，以及任一前述的结晶形式。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和的环状烷基基团。环烷基基团可以是C3-6环烷基、C3-5环烷基、C5-6环烷基、环丙基、环戊基或环己基。环烷基可以选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“疾病”是指前述任一种疾病、障碍、病症或症状。
《美国法典》21卷第321(g)(1)条中定义的“药物”是指“(A)《美国药典》、《美国官方顺势疗法药典》或《美国官方国家处方集》认可的条目，或其中任何一种药物的任何补充；和(B)拟用于人类或其它动物中疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防的条目；和(C)旨在影响人类或其它动物的身体结构或任何功能的条目(食品除外)……”
“水合物”是指按化学计量比例将水掺入到本文所述化合物的晶格中，从而形成加成物。制备水合物的方法包括但不限于，在含有水蒸汽的气氛中存储、包含水的剂型或常规药物加工步骤，例如结晶(即从水或混合的水性溶剂中结晶)、冻干、湿法制粒、水膜包衣或喷雾干燥。在某些情况下，水合物也可以由暴露于水蒸汽后或将无水物质混悬在水中后的结晶溶剂化物形成。水合物也可以以多于一种的形式结晶，从而产生水合物的多晶形。
“代谢中间体”是指通过母体化合物的代谢在体内形成并且进一步在体内进行反应以释放活性药剂的化合物。式(1)化合物是氯胺酮的酰氧基烷基衍生物，其在体内被代谢以提供相应的代谢中间体。代谢中间体经历亲核环化以释放氯胺酮和一种或多种反应产物。期望的是反应产物或其代谢产物是无毒的。
“患者”是指哺乳动物，例如人类。
“药学上可接受的”是指被联邦或州政府的监管机构批准或可批准的，或列在《美国药典》或其它公认的用于动物尤其是人类的药典。
“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，其具有母体化合物的所需药理活性。此类盐包括无机酸与母体化合物内的一个或多个可质子化的官能团(例如伯、仲或叔胺)形成的酸加成盐。合适的无机酸的示例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等。可以与有机酸形成盐，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸。当存在于母体化合物中的一个或多个酸性质子被金属离子替换，例如碱金属离子、碱土离子或铝离子或它们的组合，则可以形成盐；或与有机碱配位，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺等。药学上可接受的盐可以是盐酸盐。药学上可接受的盐可以是钠盐。在具有两个或更多个可电离基团的化合物中，药学上可接受的盐可包含一个或多个抗衡离子，例如二盐如二盐酸盐。
术语“药学上可接受的盐”包括水合物及其它溶剂化物，和结晶或非结晶形式的盐。当公开了特定的药学上可接受的盐时，应理解的是，该特定的盐(例如盐酸盐)是盐的示例，并且使用本领域技术人员已知的技术可以形成其它盐。另外，本领域技术人员将能够使用本领域通常已知的技术将药学上可接受的盐转化为相应的化合物、游离碱和/或游离酸。
“药学上可接受的媒介物”是指药学上可接受的稀释剂、药学上可接受的佐剂、药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的载体或前述的任意组合，其可以与本公开内容提供的化合物一起施用于患者，且不会破坏其药理活性，并且当以足以提供治疗有效量的化合物的剂量施用时是无毒的。
“药物组合物”是指式(1)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的媒介物，将式(1)化合物或其药学上可接受的盐与该药学上可接受的媒介物一起施用于患者。药学上可接受的媒介物是本领域已知的。
“预防”(“Preventing”或“prevention”)是指降低患有某种疾病或障碍的风险(即，使得在可能接触该疾病或易患该疾病但尚未经历或未显示该疾病症状的患者中该疾病的至少一种临床症状不再恶化)。在一些实施方案中，“预防”是指通过以预防方式施用本公开内容提供的化合物来减轻疾病的症状。用于预防疾病或障碍的治疗剂的应用被称为“预防”(prophylaxis)。由于在长期内具有较低的长期副作用，本公开内容提供的化合物可提供优异的预防作用。
“前体药物”是指需要在体内进行转化才能释放出活性药物的药物分子的衍生物。前体药物在转化为母体药物之前，通常(但不一定)在药理上无活性。前体药物可以通过将前体部分(promoiety)通常经由官能基团键合至药物而获得。例如，对于式(1)化合物，酰氧基烷基前体部分(promoiety)通过氯胺酮的酰胺基团与药物氯胺酮键合。式(1)化合物是氯胺酮的前体药物，可在患者身体内被代谢以释放氯胺酮。
“前体部分(Promoiety)”是指通过特定使用条件下可裂解的键与药物键合的基团，通常与药物的官能团键合。药物和前体部分(promoiety)之间的键可以用酶或非酶的方式裂解。在使用条件下，例如在向患者施用施用后，药物和前体部分(promoiety)之间的键可以被裂解以释放母体药物。前体部分(promoiety)的裂解可以自发地进行，例如经由水解反应，或者前体部分(promoiety)可以被另一种动因(agent)，例如通过酶、通过光、通过酸、或通过改变或暴露于物理或环境参数(例如温度、pH值等的变化)被催化或诱导。该动因对于使用条件可以是内源性的，例如在被施用前体药物的患者的体循环中存在的酶或胃的酸性条件，或者该动因可以以外源方式提供。本公开内容提供的酰氧基烷基衍生物是氯胺酮的前体药物。酰氧基烷基前体部分(promoiety)具有以下结构：例如，对于式(1)化合物，酰氧基前体部分(promoiety)具有以下结构：
Figure GDA0003308901180000061
其中R1和R2如针对式(1)所定义。酰氧基烷基前体部分(promoiety)在体内被裂解以释放氯胺酮进入体循环。
“溶剂化物”是指化合物与一个或多个化学计量或非化学计量的溶剂分子的分子复合物。这样的溶剂分子是通常用于制药领域中已知对患者无害的那些溶剂分子，如水或乙醇。化合物或化合物的部分(moiety)与溶剂的分子复合物可以被非共价分子内部力所稳定，例如静电力、范德华力或氢键。术语“水合物”是指其中一个或多个溶剂分子是水的溶剂化物。制备溶剂化物的方法包括，例如，在含有溶剂的气氛中存储、包含溶剂的剂型或常规药物加工步骤，例如结晶(即从溶剂或混合溶剂中结晶)蒸汽扩散。在某些情况下，也可以由在暴露于溶剂或暴露于溶剂中的混悬物质后形成的其它结晶溶剂化物或水合物形成溶剂化物。溶剂化物可以以多于一种的形式结晶，从而产生溶剂化物的多晶形。
“取代(Substituted)”是指基团中一个或多个氢原子独立地被相同或不同的取代基替换。每个取代基可以独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、＝O、-NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-COOR、-NR2和-CONR2；其中R可以各自独立地选自氢和C1-6烷基。每个取代基可以独立地选自氘、卤素、-NH2、-OH、C1-3烷氧基、和C1-3烷基、三氟甲氧基和三氟甲基。每个取代基可以独立地选自氘、-OH、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基。每个取代基可以选自氘、C1-3烷基、＝O、C1-3烷基、C1-3烷氧基和苯基。每个取代基可以选自氘、-OH、-NH2、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
“缓释(Sustained release)”是指相对于通过相同施用途径施用相同化合物的速释制剂，在延长的时间段过程中以在患者体循环中有效实现化合物或其活性代谢产物的治疗或预防浓度的速率从药物组合物的剂型释放化合物。在一些实施方案中，化合物的释放在至少约4小时的时间段过程中发生，例如至少约8小时、至少约12小时、至少约16小时、至少约20小时，并且在一些实施方案中，至少约24小时。
“治疗”(“Treating”或“treatment”)疾病是指阻止或缓解疾病或者疾病或障碍的至少一种临床症状、降低患有疾病或疾病的至少一种临床症状的风险、减少疾病或疾病的至少一种临床症状的发展、或降低疾病或疾病的至少一种临床症状恶化的风险。“治疗”还指以物理方式(例如稳定可辨别的症状)、以生理方式(例如稳定人体生理参数)或以两者来抑制疾病，还指抑制对于患者可能辨别或者可能无法辨别的至少一种人体生理参数或表征。“治疗”还指在可能接触或易患疾病或障碍的患者中延迟疾病的发作或延迟其至少一种或多种症状的发作，即使该患者尚未经历或显示该疾病的症状。
“治疗有效量(therapeutically effective amount)”是指当被施用于患者用于治疗疾病或疾病的至少一种临床症状时足以影响该疾病或其症状的治疗的化合物的量。“治疗有效量”可以例如因化合物；疾病和/或疾病的症状；疾病的严重程度和/或疾病或障碍的症状；接受治疗的患者的年龄、体重和/或健康状况以及开处方医生的判断而有所不同。在任何给定的情况下，合适的量可以由本领域技术人员确定或能够通过常规实验确定。
“治疗有效剂量(therapeutically effective dose)”是指向患者提供有效治疗疾病或障碍的剂量。治疗有效剂量可以因化合物而异，还可以因患者而异，并且可能取决于例如患者的状况和递送途径的因素。治疗有效剂量可以根据本领域技术人员已知的常规药理方法确定。
“媒介物”(Vehicle)是指与化合物一起施用于患者的稀释剂、赋形剂或载体。媒介物可以是药学上可接受的媒介物。药学上可接受的媒介物是本领域已知的。
现对某些化合物和方法进行说明。所公开的实施方案并不旨在对权利要求有所限制。与此相反，权利要求书旨在涵盖所有替代、修改和等同形式。
氯胺酮目前用于急性疼痛管理、慢性疼痛管理、用于治疗重度抑郁症、躁郁症和自杀行为，并用作抗炎药剂。氯胺酮口服的生物利用度低。本公开内容提供的化合物是氯胺酮的酰氧基烷基的前体药物。氯胺酮酰氧基烷基前体药物比氯胺酮表现出增强的口服生物利用度。在氯胺酮前体药物中，前体部分(promoiety)与酰胺基团键合。在体内，酰氧基烷基在体循环中被裂解以释放氯胺酮。氯胺酮(2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)环己烷-1-酮)具有以下结构：
Figure GDA0003308901180000081
并且(S)-和(R)-异构体均具有药理活性。氯胺酮在人类中的口服生物利用度为约20％(％F)。本公开内容提供的氯胺酮前体药物可以与控释和缓释口服剂型一起使用。
本公开内容提供的化合物是氯胺酮的前体药物。口服施用后，该化合物在患者的体循环中提供治疗有效量的氯胺酮。由本公开内容提供的氯胺酮衍生物以口服方式施用显示出更高的氯胺酮口服生物利用度(％F)和改进的药代动力学特征。
口服施用后，本公开内容提供的化合物可以在患者的体循环中提供治疗有效量的氯胺酮代谢产物。氯胺酮的代谢产物，例如(S)-去甲氯酮胺、(R)-去甲氯酮胺、(2S,6S)-羟基去甲氯酮胺、(2R,6R)-羟基去甲氯酮胺，均被认为是可有效治疗某些疾病。
本公开内容提供的氯胺酮衍生物可以具有式(1)的结构：
Figure GDA0003308901180000082
或其药物学上可接受的盐，其中
R1可以选自氢和C1-6烷基；并且
R2可以选自式(2)所示部分、式(3)所示部分、式(4)所示部分和式(5)所示部分：
Figure GDA0003308901180000083
其中
R3可以选自氢、C1-6烷基和C7-12芳基烷基；
R4可以选自氢和C1-6烷基；
R5可以选自氢、C1-6烷基、-C(＝O)-R10和-C(＝O)-O-R10，其中R10可以选自C1-6烷基和C3-6环烷基；
R6可以选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和-CF3；
n可以是0至3的整数；
R7选自氢、C1-6烷基、-C(＝O)-R11和-C(＝O)-O-R10，其中
R10选自C1-6烷基和C3-6环烷基；并且
R11选自-NH2、-CF3、C1-6烷基和C3-6环烷基；并且
R9选自氢和C1-3烷基。
在式(1)化合物中，与R1键合的碳原子呈(S)构型。
在式(1)化合物中，与R1键合的碳原子呈(R)构型。
在式(1)化合物中，R1可以是氢。
在式(1)化合物中，R1可以选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在式(1)化合物中，R2可以是具有式(2)结构所示的部分。
在式(2)所示部分中，R3可以是氢。
在式(2)所示部分中，R3可以是C1-6烷基。
在式(2)所示部分中，R3可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基和2-甲基丙基。
在式(2)所示部分中，R3可以是C7-12芳基烷基。
在式(2)所示部分中，R3可以选自苄基和苯乙基。
在式(2)所示部分中，与R3键合的碳原子呈(S)构型。
在式(2)所示部分中，与R3键合的碳原子呈(R)构型。
在式(2)所示部分中，R4可以是氢。
在式(2)所示部分中，R4可以是C1-6烷基。
在式(2)所示部分中，R4可以选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在式(2)所示部分中，R5可以是C1-6烷基。
在式(2)所示部分中，R5可以选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在式(2)所示部分中，R5可以是氢。
在式(2)所示部分中，R5可以是-C(＝O)-R10，并且R10可以选自C1-6烷基和C3-6环烷基。
在式(2)所示部分中，R5可以是-C(＝O)-R10，R10可以是-CF3。
在式(2)所示部分中，R5可以是-C(＝O)-R10，并且R10可以是C1-6烷基。
在式(2)所示部分中，R5可以是-C(＝O)-R10，并且R10可以选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在式(2)所示部分中，R5可以是-C(＝O)-R10，并且R10可以是C3-6环烷基。
在式(2)所示部分中，R5可以是-C(＝O)-R10，并且R10可以选自C1-6烷基和C3-6环烷基。
在式(2)所示部分中，R5可以是-C(＝O)-O-R10，并且R10可以是C1-6烷基。
在式(2)所示部分中，R5可以是-C(＝O)-O-R10，并且R10可以选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在式(2)所示部分中，R5可以是-C(＝O)-O-R10；并且R10可以是C3-6环烷基。
在式(2)所示部分中，R5可以是-C(＝O)-O-R10，并且R10可以是-CF3。
在式(2)所示部分中，R4可以是氢，并且R5可以是C1-6烷基。
在式(2)所示部分中，R4可以是C1-6烷基，并且R5可以是C1-6烷基。
在式(2)所示部分中，R4可以是氢，并且R5可以是-C(＝O)-R10。
在式(2)所示部分中，R4可以是C1-6烷基，并且R5可以是-C(＝O)-R10。
在式(2)所示部分中，R4可以是氢，并且R5可以是-C(＝O)-O-R10。
在式(2)所示部分中，R4可以是C1-6烷基，并且R5可以是-C(＝O)-O-R10。
在式(1)化合物中，R2可以是具有式(3)结构所示的部分。
在式(3)所示部分中，R6可以是C1-6烷基。
在式(3)所示部分中，R6可以选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在式(3)所示部分中，R6可以是C1-6烷氧基。
在式(3)所示部分中，R6可以选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
在式(1)化合物中，R2可以是具有式(4)结构所示的部分。
在式(4)所示部分中，n可以是0、1、2或3。
在式(4)所示部分中，n可以是0。
在式(4)所示部分中，n可以是1。
在式(4)所示部分中，R9可以是氢。
在式(4)所示部分中，R9可以选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在式(1)化合物中，R2可以是具有式(5)结构所示的部分。
在式(5)所示部分中，R2可以是哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基。
在式(5)所示部分中，R7可以是氢。
在式(5)所示部分中，R7可以是C1-6烷基。
在式(5)所示部分中，R7可以是-C(＝O)-R11，并且R11可以选自-NH2、C1-6烷基和C3-6环烷基。
在式(5)所示部分中，R7可以是-C(＝O)-R11，并且R11可以是-NH2。
在式(5)所示部分中，R7可以是-C(＝O)-R11，并且R11可以是C1-6烷基。
在式(5)所示部分中，R7可以是-C(＝O)-R11，并且R11可以选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在式(5)所示部分中，R7可以是-C(＝O)-R11，并且R11可以是C3-6环烷基。
在式(5)所示部分中，R7可以是-C(＝O)-O-R10，并且R10可以选自C1-6烷基和C3-6环烷基。
在式(5)所示部分中，R7可以是-C(＝O)-O-R10，并且R10可以是C1-6烷基。
在式(5)所示部分中，R7可以是-C(＝O)-O-R10，并且R10可以选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在式(5)所示部分中，R7可以是-C(＝O)-O-R10，并且R10可以是C3-6环烷基。
式(1)化合物可以是(R)异构体，并且可以具有式(1a)的结构：
Figure GDA0003308901180000111
式(1)化合物可以是(S)异构体，并且可以具有式(1b)的结构：
Figure GDA0003308901180000112
式(1)化合物、式(1a)的化合物和式(1b)的化合物可以是药学上可接受的盐。例如式(1)化合物可以是盐酸盐。
式(1)化合物可以是式(1)化合物药学上可接受的盐、其水合物或任一前述的溶剂化物。
式(1)化合物可以选自：
乙酰甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(3)；
(叔丁氧基羰基)甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(4)；
(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(5)；
2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(6)；
乙酰基-L-丙氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(7)；
乙酰基-L-缬氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(8)；
1-甲基哌啶-4-羧酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(17)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(异丁酰氨基)乙酰氧基)乙酯(19)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酰氧基)甲酯(22)；
2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)丙酯(24)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酰氧基)-2-甲基丙酯(26)；
乙酰甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)丙酯(27)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-乙酰氨基乙酰氧基)-2-甲基丙酯(28)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-乙酰氨基乙酰氧基)甲酯(31)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酰氧基)甲酯(32)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰氨基丙酰氧基)甲酯(33)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(异丁酰氨基)乙酰氧基)甲酯(34)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-(异丁酰氨基)丙酰氧基)甲酯(35)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-(异丁酰氨基)-3-甲基丁酰氧基)甲酯(36)；
L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯的TFA盐(37)；
甘氨酸(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯的TFA盐(38)；
二甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(39)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(N-甲基乙酰氨基)乙酰氧基)甲酯(40)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(N-甲基乙酰氨基)乙酰氧基)乙酯(41)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(丙酰氨基)乙酰氧基)乙酯(42)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(丙酰氨基)乙酰氧基)甲酯(43)；
L-丙氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯的TFA盐(44)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)乙酰氧基)乙酯(45)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)乙酰氧基)甲酯(46)；
二甲基-L-丙氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(47)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-3-甲基丁酰氧基)甲酯(48)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)乙酰氧基)丙酯(49)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丙酰氧基)甲酯(50)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)乙酰氧基)-2-甲基丙酯(51)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-3-甲基丁酰氧基)乙酯(52)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丙酰氧基)乙酯(53)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-乙酰氨基-4-甲基戊酰氧基)乙酯(57)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰氨基-4-甲基戊酰氧基)甲酯(58)；
(2S,3R)-2-乙酰氨基-3-甲基戊酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(59)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((2S,3R)-2-乙酰氨基-3-甲基戊酰氧基)甲酯(60)；
(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基-甲基氨基甲酸1-(2-乙酰氨基乙酰氧基)乙酯(62)；
(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酰氧基)乙酯(63)；
(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-乙酰氨基丙酰氧基)乙酯(64)；
(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酰氧基)乙酯(65)；
(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酰氧基)甲酯(66)；
1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基-甲基氨基甲酸(2-乙酰氨基乙酰氧基)甲酯(68)；
1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酰氧基)甲酯(69)；
(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰氨基丙酰氧基)甲酯(70)；
(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰氨基-4-甲基戊酰氧基)甲酯(71)；
1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((2S,3R)-2-乙酰氨基-3-甲基戊酰氧基)甲酯(72)；
二甲基-L-别异亮氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯盐酸(74)；
甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯盐酸(75)；
二甲基-L-亮氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯盐酸(76)；
二乙基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯盐酸(77)；
甲基-L-丙氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯2,2,2-三氟乙酸(78)；
二丙基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(79)；
L-亮氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯盐酸(80)；
异丙基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯盐酸(81)；
丙基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯盐酸(82)；
乙基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯盐酸(83)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(哌啶-4-羧酰氧基)甲酯盐酸(86)；
乙酰基-D-脯氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(87)；
乙酰基-L-苯丙氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(88)；
乙酰基-L-酪氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(89)；
二甲基-L-缬氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(90)；
和
任一前述的药学上可接受的盐。
式(1)化合物可以是2-氨基烟酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯。
式(1)化合物可以选自：
乙酰甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(3)；
2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(6)；
乙酰基-L-丙氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(7)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(异烟酰氧基)乙酯(18)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(异丁酰氨基)乙酰氧基)乙酯(19)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酰氧基)甲酯(22)；
乙酰甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)丙酯(27)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-乙酰氨基乙酰氧基)-2-甲基丙酯(28)；
二甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(39)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((2S,3R)-2-乙酰氨基-3-甲基戊酰氧基)甲酯(60)；和
任一前述的药学上可接受的盐。
本公开内容提供的化合物可以具有式(1)的结构：
Figure GDA0003308901180000151
或其药学上可接受的盐，其中
R1可以选自氢和C1-6烷基；并且
R2可以选自式(6)所示部分：
Figure GDA0003308901180000152
其中
p是1-3的整数；并且
R8各自独立地选自氢、C1-6烷基和-NH2。
在R2为式(6)所示部分的式(1)化合物中，可以与R1键合的碳原子呈(S)构型。
在R2为式(6)所示部分的式(1)化合物中，可以与R1键合的碳原子呈(R)构型。
在R2为式(6)所示部分的式(1)化合物中，R1可以是氢。
在R2为式(6)所示部分的式(1)化合物中，R1可以是C1-6烷基。
在R2为式(6)所示部分的式(1)化合物中，R1可以选自甲基、乙基、丙基和异丙基。
在式(6)所示部分中，p可以是1。
在式(6)所示部分中，p可以是2。
在式(6)所示部分中，p可以是3。
在式(6)所示部分中，R8各自可以是氢。
在式(6)所示部分中，R8各自独立地是C1-6烷基。
在式(6)所示部分中，R8各自独立地选自甲基、乙基、丙基和异丙基。
在式(6)所示部分中，R8各自独立地是-NH2。
在R2为式(6)所示部分的式(1)化合物中，化合物可以选自：
烟酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(14)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(异烟酰氧基)乙酯(18)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(烟酰氧基)甲酯(29)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(4-甲基吡啶-3-羧酰氧基)甲酯(54)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-甲基吡啶-3-羧酰氧基)甲酯(55)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(6-甲基吡啶-3-羧酰氧基)甲酯(56)；
2-氨基烟酸(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(61)；
(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(烟酰氧基)甲酯(67)；
2-氨基烟酸(R)-(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(73)；和
任一前述的药学上可接受的盐。
在R2为式(6)所示部分的式(1)化合物中，化合物可以是具有式(1a)的结构的(R)-异构体：
Figure GDA0003308901180000161
在R2为式(6)所示部分的式(1)化合物中，化合物可以是具有式(1b)的结构的(S)-异构体：
Figure GDA0003308901180000162
在R2为式(6)所示部分的式(1)化合物中，化合物可以包括盐酸盐。
式(1)化合物可以具有亚属(1A)的结构，其中
R1可以选自氢和甲基；
R2可以是式(2)所示部分；
R3可以选自氢和C1-4烷基；
R4可以选自氢和C1-3烷基；并且
R5可以选自C1-3烷基和-C(＝O)-R10，其中R10可以选自C1-3烷基。
在亚属(1A)化合物中，R1可以是氢。
在亚属(1A)化合物中，R1可以是甲基。
在亚属(1A)化合物中，与R1键合的碳原子可以呈(S)构型。
在亚属(1A)化合物中，与R1键合的碳原子可以呈(R)构型。
在亚属(1A)化合物中，R3可以是氢。
在亚属(1A)化合物中，R3可以是C1-3烷基。
在亚属(1A)化合物中，与R3键合的碳原子可以呈(S)构型。
在亚属(1A)化合物中，与R3键合的碳原子可以呈(R)构型。
在亚属(1A)化合物中，R4可以是氢。
在亚属(1A)化合物中，R4可以是C1-3烷基。
在亚属(1A)化合物中，R5可以是C1-3烷基。
在亚属(1A)化合物中，R5可以是-C(＝O)-R10。
式(1)化合物可以具有亚属(4A)的结构，其中
R1可以选自氢和甲基；
R2可以是式(4)所示部分；
n可以是1；并且
R9可以选自C1-3烷基。
在亚属(4A)化合物中，R1可以是氢。
在亚属(4A)化合物中，R1可以是甲基。
在亚属(4A)化合物中，与R1键合的碳原子可以呈(S)构型。
在亚属(4A)化合物中，与R1键合的碳原子可以呈(R)构型。
在亚属(4A)化合物中，R3可以是氢。
在亚属(4A)化合物中，R3可以是甲基。
式(1)化合物可以具有亚属(5A)的结构，其中R1可以选自氢和甲基；R2可以是式(5)所示部分；并且R7可以选自C1-3烷基。
在亚属(5A)化合物中，R1可以是氢。
在亚属(5A)化合物中，R1可以是甲基。
在亚属(5A)化合物中，与R1键合的碳原子可以呈(S)构型。
在亚属(5A)化合物中，与R1键合的碳原子可以呈(R)构型。
在亚属(5A)化合物中，R7可以是甲基。
式(1)化合物可以具有亚属(6A)的结构，其中R1可以选自氢和甲基；R2可以是式(6)所示部分；并且R8选自-NH2。
在亚属(6A)化合物中，R1可以是氢。
在亚属(6A)化合物中，R1可以是甲基。
在亚属(6A)化合物中，与R1键合的碳原子可以呈(S)构型。
在亚属(6A)化合物中，与R1键合的碳原子可以呈(R)构型。
式(1)化合物可以使用本领域已知的方法合成。在碱性催化剂如N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下，使(S)-氯胺酮或(R)-氯胺酮与氯甲酸1-氯乙酯反应以提供相应的(1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酸1-氯乙酯，它与取代的羧酸在胺催化剂的存在下反应，以提供相应的氯胺酮前体药物。实验实施例中提供了特定的合成反应。
本公开内容提供的药物组合物包含式(1)化合物或其药学上可接受的盐。本公开内容提供的药物组合物包含式(1)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂是已知的。
可以将本公开内容提供的药物组合物配制为用于口服施用。所述组合物可以是例如溶液剂、混悬剂、片剂或锭剂的形式。
口服剂型可以包含治疗有效量的式(1)化合物。
口服剂型可以包括缓释口服剂型。
口服施用至患者后，式(1)化合物被胃肠道吸收到体循环中，在体循环中前体部分(promoiety)被裂解以形成氯胺酮的体循环。
可以将式(1)化合物纳入药物组合物而被口服施用。口服施用该药物组合物导致式(1)化合物在整个或部分胃肠道中被吸收并进入体循环。
本公开内容提供的口服剂型可以是控释剂型。受控递送技术可以提高药物在特定区域或胃肠道区域中的吸收。
受控药物递送系统可以设计成以如下方式递送药物：只要该系统以特定的速度持续递送药物，就可以将药物水平维持在治疗有效范围内，并在一段时间内保持有效和安全的血液水平。与立即释放剂型观察到的波动相比，受控药物递送可以在一段时间内产生基本恒定的药物的血液水平。对于某些药物，在整个治疗过程中保持恒定的血液和组织浓度是最理想的治疗方式。立即释放药物可能会导致血液水平达到引发所需响应所需水平的峰值，这可能会浪费药物并可能导致或加剧毒副作用。受控药物递送可以导致最佳治疗，不仅可以减少给药频率，还可以减少副作用的严重程度。控释剂型的示例包括溶解控制系统、扩散控制系统、离子交换树脂、渗透控制系统、可腐蚀基质系统、pH独立剂型和胃滞留系统。
无论所使用的控释口服剂型的具体类型，式(1)化合物可以在足够长的时间段内从口服施用的剂型中释放出来，以提供式(1)化合物在患者的血浆和/或血液中的延长的治疗浓度。口服施用后，包含式(1)化合物的剂型可以在向患者口服施用该剂型后的至少约4小时、至少约8小时、至少约12小时、至少约16小时、并且在某些实施方案中至少约20小时的持续时间段在患者的血浆和/或血液中提供相应药物的治疗有效浓度。维持药物的治疗有效浓度的持续时间段可以相同或不同。维持药物的治疗有效血浆浓度的持续时间段可以在口服施用后不久或在一定时间间隔后开始。
口服施用式(1)化合物且被吸收进入体循环后，包含式(1)化合物的剂型可以在向患者口服施用该剂型后的至少约4小时、至少约8小时、至少约12小时、至少约16小时、至少约20小时或至少约24小时的时间段在患者的血浆和/或血液中提供氯胺酮的治疗或预防浓度。
无论所使用的缓释口服剂型的具体形式，式(1)化合物可以在足够长的时间段内从剂型例如口服施用剂型中释放出来，以提供式(1)化合物在患者的血液中延长的治疗浓度，从而允许每天仅一次或两次施用该剂型。
本公开内容提供的药物组合物可以以适于在口服施用后提供式(1)化合物的持续释放的剂型来实施。缓释口服剂型可以用于在延长的时间段内释放药物，并且有效用于在需要将药物或药物剂型递送到下消化道时。缓释口服剂型包括使药物的治疗浓度在生物液体(如血浆、血液、脑脊液)或者在组织或器官中维持延长的时间段的任何口服剂型。缓释口服剂型包括扩散控制系统如储备装置和基质装置、溶解控制系统、渗透系统和侵蚀控制系统。缓释口服剂型及制备其的方法是本领域众所周知的。
本公开内容提供的缓释口服剂型可以从该剂型中释放式(1)化合物以促进式(1)化合物从胃肠道的适当区域(例如在小肠中或在结肠中)被吸收的能力。缓释口服剂型可以在至少约4小时、至少约8小时、至少约12小时、至少约16小时、至少约20小时、并且在某些实施方案中至少约24小时的时间段内从该剂型中释放出式(1)化合物。缓释口服剂型可以以对应于在约0至约4小时内约0wt％至约20wt％、在约0至约8小时内约20wt％至约50wt％、在约0至约14小时内约55wt％至约85wt％、并且在约0至约24小时内约80wt％至约100wt％的递送方式从该剂型中释放出式(1)化合物，其中wt％是指该剂型中化合物总重量的百分比。缓释口服剂型可以以对应于在约0至约4小时内约0wt％至约20wt％、在约0至约8小时内约20wt％至约50wt％、在约0至约14小时内约55wt％至约85wt％、并且在约0至约20小时内约80wt％至约100wt％的递送方式从该剂型中释放出式(1)化合物。缓释口服剂型可以以对应于在约0至约2小时内约0wt％至约20wt％、在约0至约4小时内约20wt％至约50wt％、在约0至约7小时内约55wt％至约85wt％、并且在约0至约8小时内约80wt％至约100wt％的递送方式从该剂型中释放式(1)出化合物。
包含式(1)化合物的缓释口服剂型在口服施用至患者后可以随时间推移在该患者的血浆、血液、脑脊液或组织中提供一定浓度的相应药物。药物的浓度曲线可以显示出与相应的式(1)化合物的剂量成比例的AUC。
本公开内容提供的用于特定药物组合物的合适的口服剂型至少部分地取决于式(1)化合物的胃肠道吸收特性、式(1)化合物在胃肠道中的稳定性、式(1)化合物的药代动力学和预期的治疗特性。对于特定的式(1)化合物，可以选择合适的控释或缓释口服剂型。例如，胃内滞留口服剂型可能适合用于主要从上消化道被吸收的化合物，而缓释口服剂型可能适合用于主要从下消化道被吸收的化合物。某些化合物主要从小肠被吸收。通常，化合物在约3至5小时内穿越小肠的长度。对于不易被小肠吸收或不易溶解的化合物，活性药剂在小肠中吸收的时间窗可能太短而无法提供所需的治疗效果。
可以选择式(1)化合物的剂量和合适的给药间隔以在患者的血液中维持式(1)化合物的持续治疗有效浓度，并且在某些实施方案中，不超过最小的不良反应浓度。
患者的血液或血浆中式(1)化合物的治疗有效浓度可以小于引起不可接受的副作用(包括对稳态的不利影响)的量。患者的血液或血浆中式(1)化合物的治疗有效浓度可以是足以恢复和/或维持患者中稳态的量。例如，在施用治疗有效剂量的式(1)化合物后，可以将氯胺酮的治疗有效量维持大于1小时、大于2小时、大于3小时、大于4小时、大于5小时、大于6小时、大于7小时或大于8小时。例如，在施用治疗有效剂量的式(1)化合物后，可以将氯胺酮的治疗有效量维持例如1小时至10小时、2小时至8小时、2小时6或2小时4小时。
在某些实施方案中，施用剂量小于毒性剂量。可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序，例如通过测定LD50(使群体的50％致死的剂量)或LD100(使群体的100％致死的剂量)，来确定本文所述的组合物的毒性。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数。在某些实施方案中，氯胺酮衍生物可以表现出高治疗指数。从这些细胞培养测定法和动物研究中获得的数据可用于制定对于人类使用无毒性的剂量范围。本公开内容提供的氯胺酮衍生物的剂量可以在例如血液、血浆或中枢神经系统中的循环浓度范围内，其包括有效剂量并且具有很小毒性或没有毒性。取决于所使用的剂型和使用的施用途径，剂量在此范围内可以有所不同。在某些实施方案中，可以施用递增剂量。
除式(1)化合物之外，本公开内容提供的药物组合物可以还包含一种或多种药物活性化合物。可以提供这类化合物用于治疗用氯胺酮治疗的疾病或者用于治疗与用式(1)化合物治疗的传染性疾病不同的疾病、障碍或病症。
式(1)化合物可以与至少一种其它治疗剂组合使用。式(1)化合物可与用于治疗患者中传染性疾病的另一种化合物一起施用至该患者。所述至少一种其它治疗剂可以是式(1)化合物所涵盖的第二种化合物。式(1)化合物和至少一种其它治疗剂可以以叠加的方式或在某些实施方案中以协同的方式发挥作用。所述至少一种另外的治疗剂可以被包括在包含式(1)化合物的同一药物组合物或媒介物中，或者可以在不同的药物组合物或媒介物中。因此，除施用式(1)化合物之外，本公开内容提供的方法还包括施用一种或多种有效用于治疗传染性疾病或与传染性疾病不同的疾病、障碍或病症的治疗剂。本公开内容提供的方法包括施用式(1)化合物和一种或多种其它治疗剂，条件是组合的施用不抑制式(1)化合物的治疗功效和/或不产生不利的组合效果。
施用包含式(1)化合物的药物组合物可以与施用其它治疗剂同时进行，其它治疗剂可以是同一药物组合物的部分或者在与包含式(1)化合物的药物组合物不同的药物组合物中。可以在施用其它治疗剂之前或之后施用式(1)化合物。在联合疗法的某些实施方案中，联合疗法可以包括在施用式(1)化合物和包含其它治疗剂的组合物之间交替进行，例如以使与特定药物有关的不良药物作用最小化和/或增强治疗功效。当将式(1)化合物与潜在可能产生不良药物作用包括例如毒性的其它治疗剂同时施用时，可以将其它治疗剂以低于引发该不良药物反应的阈值的剂量施用。
可以将包含式(1)化合物的药物组合物与一种或多种物质一起施用以增强、调节和/或控制式(1)化合物的释放、生物利用度、治疗功效、治疗效能、稳定性等。例如，为了增强式(1)化合物的治疗功效，可以将式(1)化合物或包含式(1)化合物的药物组合物与一种或多种活性药剂共同施用，以增加式(1)化合物从胃肠道被吸收或扩散至体循环，或抑制式(1)化合物在患者的血液中降解。可以将包含式(1)化合物的药物组合物与具有增强式(1)化合物的治疗功效的药理作用的活性药剂共同施用。
可以将式(1)化合物或包含式(1)化合物的药物组合物与已知有效或认为有效治疗用氯胺酮治疗疾病的药剂联合施用。
式(1)化合物、其药学上可接受的盐或任何前述药物组合物以被包括在试剂盒中，该试剂盒可以用于将所述化合物施用至患者以用于治疗目的。试剂盒可以包括药物组合物，该药物组合物包含适合用于向患者施用的式(1)化合物和向患者施用该药物组合物的说明书。用于治疗患者中细菌感染的试剂盒包括式(1)化合物或其药学上可接受的盐，用于施用该化合物的药学上可接受的媒介物和用于向患者施用该化合物的说明书。试剂盒随附的说明书可以是印刷的和/或例如作为电子可读介质、录像带、录音带、闪存设备提供，或者可以发布在互联网网站或作为电子通讯分发给患者和/或医疗保健提供者。
可以将式(1)化合物及其药物组合物用于治疗已知或确定由氯胺酮治疗的疾病。
可以将式(1)化合物及其药物组合物用于治疗已知或确定由氯胺酮和一种或多种另外的治疗剂治疗的疾病。
例如，可以将式(1)化合物及其药物组合物用于治疗神经疾病、精神疾病或疼痛。
可以将式(1)化合物及其药物组合物用于治疗神经疾病，如中枢神经系统的神经疾病。
神经疾病的示例包括阿尔茨海默病；肌萎缩性侧索硬化症；背部疼痛；贝尔麻痹；脑和脊髓的先天缺陷；脑动脉瘤；脑损伤；脑肿瘤；脑瘫；慢性疲劳综合症；脑震荡；痴呆；颈部和腰部椎间盘病；头晕；肌张力障碍；癫痫；格林-巴利(Guillain-Barré)综合征；丛集型头痛；紧张型头痛；偏头痛；运动神经元疾病肌萎缩性侧索硬化症；多发性硬化症；肌营养不良；神经痛；神经纤维瘤病；神经病；神经肌肉及相关疾病；帕金森病；进行性核上性麻痹；精神疾病(严重抑郁、强迫症)；坐骨神经痛；脊柱侧弯；癫痫发作；带状疱疹；脊髓损伤；脊柱畸形；脊柱疾病(亚急性合并退行性变)；脊柱肿瘤；中风；创伤性脑损伤；眩晕。
可以将式(1)化合物及其药物组合物用于治疗神经疾病，如精神疾病。
精神疾病的示例包括酒精和药物滥用失常；焦虑症，包括广泛性焦虑症、恐慌症、恐惧症和社交焦虑症；成人注意力缺陷/多动症；双相情感障碍，包括重度抑郁发作、轻躁狂发作、躁狂发作和混合性症状(mixed specifier，以前为混合性发作(mixed episode))；抑郁症，包括产后抑郁症和季节性情感障碍；饮食失调；强迫症；阿片类药物使用障碍症状；创伤后应激障碍；精神分裂症；解离性障碍；喂养和饮食失调；性行为和性欲倒错障碍；睡眠和唤醒障碍；儿童期心理疾病，包括自闭症谱系障碍(以前为艾斯伯格症候群、自闭症障碍和瑞特综合征)、注意力缺陷/多动症和自闭症；人格障碍包括反社会人格障碍、回避型人格障碍、边缘型人格障碍、依赖性人格障碍、表演型人格障碍、多重人格障碍、见分离性身份识别障碍、自恋型人格障碍、强迫症人格障碍、偏执型人格障碍、类精神分裂型人格障碍和分裂型人格障碍；以及其它精神障碍，包括急性应激障碍、阿尔茨海默病、帕金森氏病和精神病。
可以将式(1)化合物及其药物组合物用于治疗疼痛。疼痛的示例包括急性疼痛、成瘾、晚期前列腺癌、艾滋病相关疼痛、强直性脊柱炎、蛛网膜炎、关节炎、关节纤维化、共济失调性脑瘫、自身免疫性萎缩性胃炎、自身免疫性疾病、无血管性坏死、背部疼痛、白塞氏病(综合症)、爆发性疼痛、灼口综合征、滑囊炎、伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cadasil)、癌症疼痛、腕管综合症、马尾综合征、中枢疼痛综合征、脑瘫、脑脊液漏、宫颈狭窄、夏马杜三氏(Charcot-Marie-Tooth)病、慢性疲劳综合征、慢性功能性腹痛、慢性疼痛、慢性胰腺炎、尾骨、肺萎陷(气胸)、补充和替代医疗、复杂的区域性疼痛综合症(regional pain syndrome,rsd)、角膜神经性疼痛、克罗恩病、退行性椎间盘疾病、依赖(身体上的)、抑郁症、德尔肯氏病、皮肌炎、糖尿病周围神经病变、肌张力障碍、埃勒斯-丹洛斯综合征、子宫内膜异位症、嗜酸性粒细胞-肌痛综合征、红斑性肢痛症、背部手术失败综合症、纤维肌痛、痛风、成长性疼痛、头痛、椎间盘突出症、脑积水、肋间神经痛、间质性膀胱炎、肠易激综合症、青少年皮炎、膝盖损伤、腿痛、腰痛-血尿综合症、红斑狼疮、莱姆病、髓质海绵肾、感觉异常性股痛、间皮瘤、偏头痛、线粒体疾病、多发性硬化症、肌肉骨骼疼痛、肌筋膜痛、肌炎、颈部疼痛、神经性疼痛、非甾体抗炎药(NSAIDs)、枕骨神经痛、骨关节炎、佩吉特病、帕森斯特纳综合征、患者权利、盆腔疼痛、周围神经病变、幻肢疼痛、神经压迫、多囊肾疾病、风湿性多肌痛、多肌炎、卟啉症、腹腔镜疝气修补术后疼痛综合征、乳房切除术后疼痛综合征、中风后疼痛、开胸术后疼痛综合征、带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia(带状疱疹shingles))、脊髓灰质炎后健康国际组织、脊髓灰质炎后综合症、创伤后应激障碍、原发性侧索硬化、牛皮癣关节炎、阴部神经痛、神经根病、雷诺氏病、下肢不宁综合征、类风湿性关节炎、骶髂关节功能障碍、结节病、舒尔曼脊柱后凸病、坐骨神经痛、脊柱侧凸、带状疱疹(shingles(带状疱疹herpes zoster))、镰状细胞、干燥性综合征(Sjogren’ssyndrome)、睡眠呼吸暂停、痉挛性斜颈、奥狄括约肌功能障碍、脊髓小脑共济失调、脊髓损伤、椎管狭窄、脊髓空洞症、塔洛夫囊肿、脊髓拴系综合征、胸廓出口综合征、颞下颌关节紊乱综合征(TMJ)、耐受性、横贯性脊髓炎、三叉神经痛、触发点、溃疡性结肠炎、血管痛、外阴痛、挥鞭伤。
氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体拮抗剂。因此，本公开内容提供的化合物在口服施用后将氯胺酮释放到体循环中，将用于治疗氯胺酮和其它NMDA受体拮抗剂可用于治疗的疾病。
已知NMDA受体拮抗剂可用于治疗或据认为可用于治疗例如急性疼痛、急性创伤性疼痛、酒精中毒、阿尔茨海默氏病、焦虑症、焦虑抑郁、自闭症谱系障碍、双相性抑郁症、双相I型障碍、双相II型障碍、慢性疼痛、癌症疼痛、认知症状、皮层扩展去极化、皮层扩展抑郁、暴力/攻击行为、抑郁症、骨折疼痛、头颈癌、头痛、亨廷顿舞蹈病、顽固性疼痛、重度抑郁症、偏头痛、情绪障碍、神经性疼痛、强迫症、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症、胰腺癌症疼痛、帕金森氏病、围产期抑郁症、术后认知功能障碍、术后疼痛、产后抑郁症、创伤后应激障碍、压力溃疡、精神病样症状、难治性癌症疼痛、瑞特综合征、精神分裂症、睡眠呼吸暂停、社交焦虑障碍、应激障碍、蛛网膜下腔出血、药物滥用失常、自杀、自杀意念、系统性红斑狼疮、创伤性脑损伤、难治性抑郁症和单相抑郁症。
可以将本公开内容提供的化合物用于治疗疾病病因与NMDA有关的疾病。
本公开内容提供的方法包括在患者的体循环中提供治疗有效量的氯胺酮，包括向患者施用式(1)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
可以将本公开内容提供的化合物与其它NMDA受体拮抗剂共同施用，所述其它NMDA受体拮抗剂包括例如竞争性拮抗剂，例如AP5(APV,R-2-氨基-5-膦酰基戊酸)、AP7(2-氨基-7-膦酰基庚酸)、copene(3-[(R)-2-羧基哌嗪-4-基]-丙-2-烯基-1-膦酸)、赛福太(selfotel)和阿斯巴甜(aspartame)；非竞争性通道阻滞剂包括米诺环素(minocycline)、金刚烷胺(amantadine)、阿托西汀(atomoxetine)、AZD6765、胍丁胺(agmatine)、氯仿(chloroform)、dextrallorphan、右美沙芬(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)、diphenidine、地佐环平(dizocilpine,MK-801)、乙醇(ethanol)、乙环利定(eticyclidine)、加环利定(gacyclidine)、氯胺酮(ketamine)、镁(magnesium)、美金刚胺(memantine)、methoxetamine、硝基美金刚胺(nitromemantine)、一氧化二氮(nitrousoxide)、PD-137889、苯环利定(phencyclidine)、咯环利定(rolicyclidine)、替诺环定(tenocyclidine)、methoxydine、替来他明(tiletamine)、neramexane、依利罗地(eliprodil)、乙苯噁啶(etoxadrol)、右奥沙屈(dexoxadrol)、WMS-2539、NEFA、瑞马西胺(remacemide)、德芦西明(delucemine)和8A-PDHQ，非竞争性拮抗剂如阿替加奈(aptiganel)、HU-211、石杉碱A(huperzine A)、伊博格碱(ibogaine)、瑞马西胺(remacemide)、钩藤碱(rhynchophylline)和加巴喷丁(gabapentin)；甘氨酸拮抗剂，例如apastinel、NRX-1074、7-氯犬尿酸(7-chlorokynurenic acid)、4-氯犬尿氨酸(4-chlorokynurenine)、5,7-二氯犬尿酸(5,7-dichlorokynurenic acid)、犬尿酸(kynurenicacid)、TK-40、1-氨基环丙烷羧酸(1-aminocyclopropanecarboxylic acid)、1-苯丙氨酸(1-phenylalanine)和氙(xenon)；或任一前述的组合。
可以将本公开内容提供的化合物和组合物口服施用。
与口服施用的氯胺酮的口服生物利用度相比，口服施用本公开内容提供的化合物提供增强的氯胺酮的口服生物利用度。
人类口服施用(50mg片剂)(S)-氯胺酮和(R)-氯胺酮，口服生物利用度约为18％，Cmax为约41ng/mL，Tmax为约31min，且AUC0→∞hng×h/mL。Yanagihara等人，生物制药与药物处置，24,p.37-43(2003)。
例如，式(1)化合物可以具有至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或至少60％的氯胺酮口服生物利用度(％F)。例如，式(1)化合物可以提供5％至90％、10％至80％、15％至70％或20％至60％的氯胺酮口服利用度。
除式(1)化合物之外，本公开内容提供的药物组合物可以还包含一种或多种药物活性化合物。可以提供这类化合物来治疗用式(1)化合物治疗的疾病或者治疗与用式(1)化合物治疗疾病、障碍或病症不同的疾病、障碍或病症。
可以将式(1)化合物与至少一种其它治疗剂组合使用。式(1)化合物可与用于治疗患者中细菌感染的另一种化合物一起施用至该患者。所述至少一种其它治疗剂可以是式(1)化合物所涵盖的另一种化合物。式(1)化合物和至少一种其它治疗剂可以以叠加的方式或以协同的方式发挥作用。所述至少一种另外的治疗剂可以被包括在包含式(1)化合物的相一药物组合物或媒介物中，或者可以在不同的药物组合物或媒介物中。因此，除施用式(1)化合物之外，本公开内容提供的方法还包括施用一种或多种有效用于治疗与用氯胺酮治疗疾病不同的疾病、障碍或病症的治疗剂。本公开内容提供的方法包括施用式(1)化合物和一种或多种其它治疗剂，条件是组合施用不抑制式(1)化合物的治疗功效和/或不产生不利的组合效果。
施用包含式(1)化合物的药物组合物可以与施用其它治疗剂同时进行，其它治疗剂可以是同一药物组合物的部分或者在与包含式(1)化合物的药物组合物不同的药物组合物中。可以在施用其它治疗剂之前或之后施用式(1)化合物。在联合疗法的某些实施方案中，联合疗法可以包括在施用式(1)化合物和包含其它治疗剂的组合物之间交替进行，例如以使与特定药物有关的不良药物作用最小化。当将式(1)化合物与潜在可能产生不良药物作用包括例如毒性的其它种治疗剂同时施用时，可以将其它治疗剂以低于引发该不良药物反应的阈值的剂量施用。
可以将包含式(1)化合物的药物组合物与一种或多种物质一起施用以增强、调节和/或控制式(1)化合物的释放、生物利用度、治疗功效、治疗效能、稳定性等。例如，为了增强式(1)化合物的治疗功效，可以将式(1)化合物或包含式(1)化合物的药物组合物与一种或多种活性药剂共同施用，以增加式(1)化合物从胃肠道被吸收或扩散至体循环，或抑制式(1)化合物在患者的血液中降解。可以将包含式(1)化合物的药物组合物与具有增强式(1)化合物的治疗功效的药理作用的活性药剂共同施用。
发明的方面
本发明由以下方面进一步限定。
方面1.式(1)化合物：
Figure GDA0003308901180000251
或其药学上可接受的盐，其中
R1选自氢和C1-6烷基；并且
R2选自式(2)所示部分、式(3)所示部分、式(4)所示部分和式(5)所示部分：
Figure GDA0003308901180000252
其中
R3选自氢、C1-6烷基、C7-12烷基芳烃和取代的C7-12烷基芳烃；
R4选自氢和C1-6烷基；
R5选自氢、C1-6烷基、-C(＝O)-R10和-C(＝O)-O-R10，其中R10选自C1-6烷基、C3-6环烷基和-CF3；
R6选自C1-6烷基和C1-6烷氧基；
n是0至3的整数；
R7选自氢、C1-6烷基、-C(＝O)-R11和-C(＝O)-O-R10，其中R10选自C1-6烷基和C3-6环烷基；并且R11选自-NH2、-CF3、C1-6烷基和C3-6环烷基；并且
R9选自氢和C1-3烷基。
方面2.如方面1所述的化合物，其中与R1键合的碳原子呈(S)构型。
方面3.如方面1所述的化合物，其中与R1键合的碳原子呈(R)构型。
方面4.如方面1至3中任一方面所述的化合物，其中R1是氢。
方面5.如方面1至3中任一方面所述的化合物，其中R1是C1-6烷基。
方面6.如方面1至3中任一方面所述的化合物，其中R1选自甲基、乙基、丙基和异丙基。
方面7.如方面1至6中任一方面所述的化合物，其中R2是式(2)所示部分：
Figure GDA0003308901180000261
方面8.如方面7所述的化合物，其中R3是氢。
方面9.如方面7所述的化合物，其中R3是C1-6烷基。
方面10.如方面7所述的化合物，其中R3选自甲基、乙基、异丙基、异丁基和仲异丁基。
方面11.如方面7所述的化合物，其中R3是C7-12烷基芳烃。
方面12.如方面7所述的化合物，其中R3选自苄基、4-甲基苯酚和3-甲基-2H-吲哚。
方面13.如方面7至12中任一方面所述的化合物，其中与R3键合的碳原子呈(S)构型。
方面14.如方面7至12中任一方面所述的化合物，其中与R3键合的碳原子呈(R)构型。
方面15.如方面7至14中任一方面所述的化合物，其中R4是氢。
方面16.如方面7至14中任一方面所述的化合物，其中R4是C1-6烷基。
方面17.如方面7至14中任一方面所述的化合物，其中R4是C1-4烷基。
方面18.如方面7至14中任一方面所述的化合物，其中R4选自甲基、乙基、丙基和异丙基。
方面19.如方面7至18中任一方面所述的化合物，其中R5是C1-4烷基。
方面20.如方面7至18中任一方面所述的化合物，其中R5选自甲基、乙基、丙基和异丙基。
方面21.如方面7至18中任一方面所述的化合物，其中R5是-C(＝O)-R10。
方面22.如方面21所述的化合物，其中R10是-NH2。
方面23.如方面21所述的化合物，其中R10是C1-6烷基。
方面24.如方面21所述的化合物，其中R10选自甲基、乙基、丙基和异丙基。
方面25.如方面21所述的化合物，其中R10是C3-6环烷基。
方面26.如方面21所述的化合物，其中R10是-CF3。
方面27.如方面7至18中任一方面所述的化合物，其中R5是-C(＝O)-O-R10。
方面28.如方面27所述的化合物，其中R10是C1-6烷基。
方面29.如方面27所述的化合物，其中R10是C3-6环烷基。
方面30.如方面1至6中任一方面所述的化合物，其中R2是式(3)所示部分：
Figure GDA0003308901180000271
方面31.如方面30所述的化合物，其中R6选自C1-6烷基。
方面32.如方面30所述的化合物，其中R6选自甲基、乙基、丙基和异丙基。
方面33.如方面30所述的化合物，其中R6选自C1-6烷氧基。
方面34.如方面30所述的化合物，其中R6选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
方面35.如方面1至6中任一方面所述的化合物，其中所述式(3)所示部分具有式(3a)的结构：
Figure GDA0003308901180000272
方面36.如方面1至6中任一方面所述的化合物，其中R2是式(4)所示部分：
Figure GDA0003308901180000273
方面37.如方面36所述的化合物，其中n是0。
方面38.如方面36所述的化合物，其中n是1。
方面39.如方面36所述的化合物，其中n是2。
方面40.如方面36至39中任一方面所述的化合物，其中R9是氢。
方面41.如方面36至39中任一方面所述的化合物，其中R9选自甲基、乙基、丙基和异丙基。
方面42.如方面1至6中任一方面所述的化合物，其中R2是式(5)所示部分：
Figure GDA0003308901180000281
方面43.如方面42所述的化合物，其中R7是氢。
方面44.如方面42所述的化合物，其中R7是C1-6烷基。
方面45.如方面42所述的化合物，其中R7选自甲基、乙基、丙基和异丙基。
方面46.如方面42所述的化合物，其中R7是-C(＝O)-R11。
方面47.如方面46所述的化合物，其中R11是-NH2。
方面48.如方面46所述的化合物，其中R11是C1-6烷基。
方面49.如方面46所述的化合物，其中R11是C3-6环烷基。
方面50.如方面42所述的化合物，其中R7是-C(＝O)-O-R10。
方面51.如方面50所述的化合物，其中R10是C1-6烷基。
方面52.如方面50所述的化合物，其中R10是C3-6环烷基。
方面53.如方面42所述的化合物，其中所述式(5)所示部分是1-取代-4-甲基哌啶。
方面54.如方面1至53中任一方面所述的化合物，其中所述化合物是具有式(1a)结构的(R)-异构体：
Figure GDA0003308901180000282
方面55.如方面1至53中任一方面所述的化合物，其中所述化合物是具有式(1b)结构的(S)-异构体：
Figure GDA0003308901180000283
方面56.如方面1至53中任一方面所述的化合物，其中所述化合物包括盐酸盐。
方面57.如方面1所述的化合物，其中所述化合物选自：
乙酰甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(3)；
(叔丁氧基羰基)甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(4)；
(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(5)；
2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(6)；
乙酰基-L-丙氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(7)；
乙酰基-L-缬氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(8)；
1-甲基哌啶-4-羧酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(17)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(异丁酰氨基)乙酰氧基)乙酯(19)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酰氧基)甲酯(22)；
2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)丙酯(24)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酰氧基)-2-甲基丙酯(26)；
乙酰甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)丙酯(27)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-乙酰氨基乙酰氧基)-2-甲基丙酯(28)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-乙酰氨基乙酰氧基)甲酯(31)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酰氧基)甲酯(32)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰氨基丙酰氧基)甲酯(33)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(异丁酰氨基)乙酰氧基)甲酯(34)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-(异丁酰氨基)丙酰氧基)甲酯(35)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-(异丁酰氨基)-3-甲基丁酰氧基)甲酯(36)；
L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯的TFA盐(37)；
甘氨酸(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯的TFA盐(38)；
二甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(39)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(N-甲基乙酰氨基)乙酰氧基)甲酯(40)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(N-甲基乙酰氨基)乙酰氧基)乙酯(41)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(丙酰氨基)乙酰氧基)乙酯(42)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(丙酰氨基)乙酰氧基)甲酯(43)；
L-丙氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯的TFA盐(44)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)乙酰氧基)乙酯(45)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)乙酰氧基)甲酯(46)；
二甲基-L-丙氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(47)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-3-甲基丁酰氧基)甲酯(48)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)乙酰氧基)丙酯(49)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丙酰氧基)甲酯(50)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)乙酰氧基)-2-甲基丙酯(51)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-3-甲基丁酰氧基)乙酯(52)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丙酰氧基)乙酯(53)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-乙酰氨基-4-甲基戊酰氧基)乙酯(57)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰氨基-4-甲基戊酰氧基)甲酯(58)；
(2S,3R)-2-乙酰氨基-3-甲基戊酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(59)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((2S,3R)-2-乙酰氨基-3-甲基戊酰氧基)甲酯(60)；
(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基-甲基氨基甲酸1-(2-乙酰氨基乙酰氧基)乙酯(62)；
(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酰氧基)乙酯(63)；
(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-乙酰氨基丙酰氧基)乙酯(64)；
(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酰氧基)乙酯(65)；
(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酰氧基)甲酯(66)；
1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基-甲基氨基甲酸(2-乙酰氨基乙酰氧基)甲酯(68)；
1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酰氧基)甲酯(69)；
(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰氨基丙酰氧基)甲酯(70)；
(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰氨基-4-甲基戊酰氧基)甲酯(71)；
1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((2S,3R)-2-乙酰氨基-3-甲基戊酰氧基)甲酯(72)；
二甲基-L-别异亮氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯盐酸(74)；
甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯盐酸(75)；
二甲基-L-亮氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯盐酸(76)；
二乙基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯盐酸(77)；
甲基-L-丙氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯2,2,2-三氟乙酸(78)；
二丙基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(79)；
L-亮氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯盐酸(80)；
异丙基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯盐酸(81)；
丙基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯盐酸(82)；
乙基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯盐酸(83)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(哌啶-4-羧酰氧基)甲酯盐酸(86)；
乙酰基-D-脯氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(87)；
乙酰基-L-苯丙氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(88)；
乙酰基-L-酪氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(89)；
二甲基-L-缬氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(90)；
和
任一前述的药学上可接受的盐。
方面58.如方面1所述的化合物，其中所述化合物选自：
乙酰甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(3)；
2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(6)；
乙酰基-L-丙氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(7)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(异烟酰氧基)乙酯(18)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(异丁酰氨基)乙酰氧基)乙酯(19)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酰氧基)甲酯(22)；
乙酰甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)丙酯(27)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-乙酰氨基乙酰氧基)-2-甲基丙酯(28)；
二甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(39)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((2S,3R)-2-乙酰氨基-3-甲基戊酰氧基)甲酯(60)；和
任一前述的药学上可接受的盐。
方面59.式(1)化合物：
Figure GDA0003308901180000321
或其药学上可接受的盐，其中
R1选自氢和C1-6烷基；并且
R2选自式(6)所示部分：
Figure GDA0003308901180000322
其中
p是1至3的整数；并且
R8各自独立地选自C1-6烷基和-NH2。
方面60.如方面59所述的化合物，其中与R1键合的碳原子呈(S)构型。
方面61.如方面59所述的化合物，其中与R1键合的碳原子呈(R)构型。
方面62.如方面59至61中任一方面所述的化合物，其中R1是氢。
方面63.如方面59至61中任一方面所述的化合物，其中R1是C1-6烷基。
方面64.如方面59至61中任一方面所述的化合物，其中R1选自甲基、乙基、丙基和异丙基。
方面65.如方面59至64中任一方面所述的化合物，其中p是1。
方面66.如方面59至64中任一方面所述的化合物，其中p是2。
方面67.如方面59至66中任一方面所述的化合物，其中R8各自独立地选自C1-6烷基。
方面68.如方面59至66中任一方面所述的化合物，其中R8各自独立地选自甲基、乙基、丙基和异丙基。
方面69.如方面59至66中任一方面所述的化合物，其中R8是-NH2。
方面70.如方面59所述的化合物，其中所述化合物选自：
烟酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(14)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(异烟酰氧基)乙酯(18)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(烟酰氧基)甲酯(29)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(4-甲基吡啶-3-羧酰氧基)甲酯(54)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-甲基吡啶-3-羧酰氧基)甲酯(55)；
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(6-甲基吡啶-3-羧酰氧基)甲酯(56)；
2-氨基烟酸(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(61)；
(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(烟酰氧基)甲酯(67)；
2-氨基烟酸(R)-(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(73)；和
任一前述的药学上可接受的盐。
方面71.如方面59至70中任一方面所述的化合物，其中所述化合物是具有式(1a)结构的(R)-异构体：
Figure GDA0003308901180000331
方面72.如方面59至71中任一方面所述的化合物，其中所述化合物是具有式(1b)结构的(S)-异构体：
Figure GDA0003308901180000341
方面73.如方面59至72中任一方面所述的化合物，其中所述化合物包括盐酸盐。
方面74.如方面1所述的化合物，其中
R1选自氢和甲基；
R2是式(2)所示部分；
R3选自氢和C1-4烷基；
R4选自氢和C1-3烷基；并且
R5选自C1-3烷基和-C(＝O)-R10，其中R10选自C1-3烷基。
方面75.如方面74所述的化合物，其中R1是氢。
方面76.如方面74所述的化合物，其中R1是甲基。
方面77.如方面74至76中任一方面所述的化合物，其中与R1键合的碳原子呈(S)构型。
方面78.如方面74至76中任一方面所述的化合物，其中与R1键合的碳原子呈(R)构型。
方面79.如方面74至78中任一方面所述的化合物，其中R3是氢。
方面80.如方面74至78中任一方面所述的化合物，其中R3是C1-3烷基。
方面81.如方面74至80中任一方面所述的化合物，其中与R3键合的碳原子呈(S)构型。
方面82.如方面74至80中任一方面所述的化合物，其中与R3键合的碳原子呈(R)构型。
方面83.如方面74至82中任一方面所述的化合物，其中R4是氢。
方面84.如方面74至82中任一方面所述的化合物，其中R4是C1-3烷基。
方面85.如方面74至84中任一方面所述的化合物，其中R5是C1-3烷基。
方面86.如方面74至84中任一方面所述的化合物，其中R5是-C(＝O)-R10。
方面87.如方面1所述的化合物，其中
R1选自氢和甲基；
R2是式(4)所示部分；
n是1；并且
R9选自C1-3烷基。
方面88.如方面87所述的化合物，其中R1是氢。
方面89.如方面87所述的化合物，其中R1是甲基。
方面90.如方面87至89中任一方面所述的化合物，其中与R1键合的碳原子呈(S)构型。
方面91.如方面87至89中任一方面所述的化合物，其中与R1键合的碳原子呈(R)构型。
方面92.如方面87至91中任一方面所述的化合物，其中R3是氢。
方面93.如方面87至91中任一方面所述的化合物，其中R3是甲基。
方面94.如方面1所述的化合物，其中
R1选自氢和甲基；
R2是式(5)所示部分；并且
R7选自C1-3烷基。
方面95.如方面94所述的化合物，其中R1是氢。
方面96.如方面94所述的化合物，其中R1是甲基。
方面97.如方面94至96中任一方面所述的化合物，其中与R1键合的碳原子呈(S)构型。
方面98.如方面94至96中任一方面所述的化合物，其中与R1键合的碳原子呈(R)构型。
方面99.如方面94至98中任一方面所述的化合物，其中R7是甲基。
方面100.如方面59所述的化合物，其中
R1选自氢和甲基；
R2是式(6)所示部分；并且
R8选自-NH2。
方面101.如方面100所述的化合物，其中R1是氢。
方面102.如方面100所述的化合物，其中R1是甲基。
方面103.如方面100至102中任一方面所述的化合物，其中与R1键合的碳原子呈(S)构型。
方面104.如方面100至102中任一方面所述的化合物，其中与R1键合的碳原子呈(R)构型。
方面105.药物组合物，包含如方面1至104中任一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐。
方面106.如方面105所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括口服制剂。
方面107.如方面105至106中任一方面所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括口服剂型。
方面108.如方面107所述的药物组合物，其中所述口服剂型包括控释口服剂型、缓释口服剂型或其组合。
方面109.如方面107至108中任一方面所述的药物组合物，其中所述口服剂型包含治疗有效量的用于治疗患者中枢神经系统神经疾病、患者精神疾病或患者疼痛的如方面1至104中任一方面所述的化合物。
方面110.如方面107至109中任一方面所述的药物组合物，其中所述口服剂型包含治疗有效量的用于治疗患者抑郁症的如方面1至104中任一方面所述的化合物。
方面111.在患者的体循环中提供治疗有效量的氯胺酮的方法，包括向有此需要的所述患者施用如方面1至104中任一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐。
方面112.如方面111所述的方法，其中施用包括口服施用。
方面113.在患者中治疗疾病的方法，其中所述疾病已知通过施用氯胺酮治疗，包括向有此需要的所述患者施用药学上可接受量的如方面1至104中任一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐。
方面114.如方面113所述的方法，其中所述疾病是中枢神经系统神经疾病。
方面115.如方面113所述的方法，其中所述疾病是精神疾病。
方面116.如方面113所述的方法，其中所述精神疾病是抑郁症。
方面117.如方面113所述的方法，其中所述精神疾病是疼痛。
方面118.如方面113至117中任一方面所述的方法，其中施用包括口服施用。
方面119.如方面113至118中任一方面所述的方法，其中施用包括施用口服剂型。
方面120.如方面119所述的方法，其中所述口服剂型包括控释口服剂型、缓释口服剂型或其组合。
方面121.如方面113至120中任一方面所述的方法，其中所述方法还包括向所述患者施用至少一种用于治疗所述疾病的另外的治疗剂。
方面122.如方面113至121中任一方面所述的方法，其中，施用后，所述化合物在所述患者的体循环中提供治疗有效量的用于治疗所述疾病的(R)-氯胺酮、(S)-氯胺酮、任一前述的代谢产物或任一前述的组合。
方面123.在患者中治疗疾病的方法，其中所述疾病已知通过施用氯胺酮治疗，包括向有此需要的所述患者施用药学上可接受量的如方面105至110中任一方面所述的药物组合物。
方面124.如方面123所述的方法，其中所述疾病是中枢神经系统神经疾病。
方面125.如方面123所述的方法，其中所述疾病是精神疾病。
方面126.如方面123所述的方法，其中所述精神疾病是抑郁症。
方面127.如方面123所述的方法，其中所述精神疾病是疼痛。
方面128.如方面123至127中任一方面所述的方法，其中施用包括口服施用。
方面129.如方面123至128中任一方面所述的方法，其中施用包括施用口服剂型。
方面130.如方面129所述的方法，其中所述口服剂型包括控释口服剂型、缓释口服剂型或其组合。
方面131.如方面123至130中任一方面所述的方法，其中所述方法还包括向所述患者施用至少一种用于治疗所述疾病的另外的治疗剂。
方面132.如方面123至131中任一方面所述的方法，其中，施用后，所述药物组合物在所述患者的体循环中提供治疗有效量的用于治疗所述疾病的(R)-氯胺酮、(S)-氯胺酮、任一前述的代谢产物或任一前述的组合。
实施例
下列实施例详细描述式(1)化合物的合成、式(1)化合物的表征和式(1)化合物的用途。可以在不脱离本公开内容范围的情况下可以实施对材料和方法的许多改变，这对于本领域技术人员将是明显的。
实施例1
3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基) 氨基甲酰基)氧基)乙酯(1)的合成
Figure GDA0003308901180000371
在0℃，向S-氯胺酮盐酸盐1a(274mg,1.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(260mg,1.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液中缓慢地加入氯甲酸1-氯乙酯(172mg,1.2mmol)。将反应在25℃搅拌1.5h。将反应用DCM(10mL)稀释并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/1至5/1)洗脱)上纯化，得到276mg(79％得率)的1b，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.60-1.96(m,6H),1.99-2.10(m,1H),2.32-2.56(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.67-2.84(m,1H),3.01和3.07(两个s,总共3H),3.22-3.40(m,1H),6.48-6.60(m,1H),6.91-7.04(m,1H),7.22-7.30(m,2H),7.43-7.49(m,1H)。
向1b(150mg,0.44mmol)、NaI(65mg,0.44mmol)和3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸(292mg,2.18mmol)在丙酮(1.7mL)中的溶液中加入三乙胺(0.31mL,2.18mmol)。将反应在25℃搅拌5h。将反应浓缩并重新溶解在EA(20mL)中，用水(8mL)、NaHCO3(饱和)(2mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至4/6)洗脱)上纯化，得到95mg(49％得率)的标题化合物，标题化合物1为无色油状物。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ7.46(m,1H),7.30(m,2H),6.96(d,J＝7.1Hz,1H),6.61(q,J＝5.4Hz,1H),4.72(m,2H),3.44～3.52(m,4H),3.10～3.18(m,1H),2.95(d,J＝9.0Hz,3H),2.50～2.65(m,1H),2.26～2.37(m,2H),1.99(bs,1H),1.68(bs,3H),1.46(bs,3H),1.02(bs,3H)。LCMS(ESI):[C21H28ClNO7+H]+的m/z计算值为442.16，测量值为442.20[M+H]+。
实施例2
(2S)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基 甲酰基)氧基)乙酯(2)的合成
Figure GDA0003308901180000381
向1b(100mg,0.29mmol)、NaI(43mg,0.29mmol)和(S)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(188mg,1.46mmol)在丙酮(1.2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.20mL,1.46mmol)。将反应在25℃搅拌5h，然后浓缩。将混合物用EA(20mL)稀释并过滤。将滤液浓缩，然后在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至4/6)洗脱)上纯化，得到50mg(39％得率)的标题化合物2，为白色泡沫。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.44(m,1H),7.23～7.27(m,2H),6.97(bs,1H),6.73～6.79(m,1H),6.22～6.57(m,1H),4.19～4.25(m,1H),3.29～3.33(m,1H),3.02(bs,3H),2.66～2.71(m,1H),2.54～2.59(m,1H),2.27～2.44(m,5H),2.01(m,1H),1.88(bs,1H),1.73(m,2H),1.48(bs,3H)。LCMS(ESI):[C21H25ClN2O6+H]+的m/z计算值为437.14，测量值为437.21[M+H]+。
实施例3
乙酰甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙 酯(3)的合成
Figure GDA0003308901180000382
向1b(172mg,0.5mmol)、NaI(75mg,0.5mmol)和乙酰甘氨酸(176mg,1.5mmol)在丙酮(6mL)中的溶液中加入三乙胺(0.35mL,2.5mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(10mL)中，用NaHCO3(饱和)(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至1/2)洗脱)上纯化，得到110mg(35％得率)的标题化合物3，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,甲醇-d4):1.51(br,3H),1.77-1.83(m,3H),2.01(m,3H),2.05(m,1H),2.33-2.46(m,2H),2.67-2.82(m,1H),3.03和3.05(两个s,总共3H),3.36(m,1H),3.87-3.97(m,2H),6.76(m,1H),7.04(m,1H),7.30(m,2H),7.45(m,1H)。LCMS(ESI):[C20H25ClN2O6+H]+的m/z计算值为425.14，测量值为425.30[M+H]+。
实施例4
(叔丁氧基羰基)甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰 基)氧基)乙酯(4)的合成
Figure GDA0003308901180000391
向1b(86mg,0.25mmol)、NaI(37mg,0.25mmol)和(叔丁氧基羰基)甘氨酸(131mg,0.75mmol)在丙酮(1mL)中的溶液中加入三乙胺(0.18mL,1.25mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至5/1)洗脱)上纯化，得到86mg(71％得率)的标题化合物4，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,CDCl3):1.46(m,12H),1.76(m,2H),1.89(m,1H),2.06(m,1H),2.36(m,1H),2.56-2.60(m,1H),2.71(m,1H),3.00和3.05(两个s,总共3H),3.83-3.99(m,2H),5.04(br,1H),6.79-6.84(m,1H),6.98(m,1H),7.25(m,2H),7.45(m,1H)。LCMS(ESI):[C23H31ClN2O7+H]+的m/z计算值为483.18，测量值为483.13[M+H]+。
实施例5
(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基 甲酰基)氧基)乙酯(5)的合成
Figure GDA0003308901180000392
向1b(86mg,0.25mmol)、NaI(37mg,0.25mmol)和(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸(163mg,0.75mmol)在丙酮(1mL)中的溶液中加入三乙胺(0.18mL,1.25mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至5/1)洗脱)上纯化，得到109mg(83％得率)的标题化合物5，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,CDCl3):0.78-0.93(m,6H),1.43-1.44(m,11H),1.72(m,3H),1.87(m,1H),2.03-2.09(m,1H),2.36-2.39(m,1H),2.56-2.59(m,1H),2.64-2.74(m,1H),2.98和3.00(两个s,总共3H),3.25-3.35(m,1H),4.20(m,1H),5.00(m,1H),6.80(m,1H),6.96(m,1H),7.23(m,2H),7.42(m,1H)。LCMS(ESI):[C26H37ClN2O7+H]+的m/z计算值为525.23，测量值为525.17[M+H]+。
实施例6
2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲 基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(6)的合成
Figure GDA0003308901180000401
向1b(262mg,0.76mmol)、NaI(114mg,0.76mmol)和2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸(296mg,2.28mmol)在丙酮(9mL)中的溶液中加入三乙胺(0.53mL,3.8mmol)。将反应加热至70℃持续3h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用H2O(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至3/1)洗脱)上纯化，得到黄色油状物。加入乙醚(3mL)，过滤，并将固体用冷乙醚洗涤，得到102mg(31％得率)标题化合物6，为白色固体。1H NMR(500MHz,甲醇-d4):1.38(s,3H),1.48(br,3H),1.76-1.84(m,3H),2.05(m,1H),2.36(d,J＝15.2Hz,1H),2.46(d,J＝13.5Hz,1H),2.70(m,1H),2.73(s,2H),3.04(s,3H),3.36(m,1H),4.36(m,2H),4.59(m,2H),6.70(m,1H),7.07(m,1H),7.29(m,2H),7.45(m,1H)。LCMS(ESI):[C22H28ClNO6+H]+的m/z计算值为438.16，测量值为438.39[M+H]+。
将滤液浓缩得到油状物，并储存在-20℃以得到粘性固体。将混合物用乙醚(2mL)稀释并收集滤液。将滤液浓缩，得到40mg(12％得率)6的(S)-异构体，为无色油状物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4):1.32-1.40(m,3H),1.49(br,3H),1.72-1.92(m,3H),2.05(m,1H),2.41(d,J＝11.8Hz,1H),2.49(d,J＝11.7Hz,1H),2.63-2.74(m,2H),2.75-2.84(m,1H),3.03(s,3H),3.36(m,1H),4.36(m,2H),4.59(m,2H),6.73(m,1H),7.04(m,1H),7.30(m,2H),7.46(m,1H)。
实施例7
乙酰基-L-丙氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧 基)乙酯(7)的合成
Figure GDA0003308901180000402
向1b(172mg,0.5mmol)、NaI(150mg,1.0mmol)和(S)-2-乙酰氨基丙酸(328mg,2.5mmol)在丙酮(6mL)中的溶液中加入三乙胺(0.35mL,2.5mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至1/1)洗脱)上纯化，得到149mg(68％得率)的标题化合物7，为白色泡沫。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ1.16-1.28(m,3H),1.32-1.60(m,3H),1.60-1.76(m,3H),1.81-1.85(m,3H),1.93-2.01(m,1H),2.26-2.36(m,2H),2.54-2.72(m,1H),2.95和2.98(两个s,总共3H),3.05-3.19(m,1H),4.14-4.25(m,1H),6.59-6.67(m,1H),6.91-6.99(m,1H),7.30-7.36(m,2H),7.43-7.49(m,1H),8.25-8.35(m,1H)。LCMS(ESI):[C21H27ClN2O6+H]+的m/z计算值为439.16，测量值为439.29[M+H]+。
实施例8
乙酰基-L-缬氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧 基)乙酯(8)的合成
Figure GDA0003308901180000411
向1b(172mg,0.5mmol)、NaI(150mg,1.0mmol)和(S)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酸(239mg,1.5mmol)在丙酮(6mL)中的溶液中加入三乙胺(0.35mL,2.5mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至1/1)洗脱)上纯化，得到159mg(68％得率)的标题化合物8，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ0.70-0.95(m,6H),1.30-1.55(m,3H),1.60-1.79(m,3H),1.88(s,3H),1.90-2.08(m,1H),2.22-2.41(m,2H),2.55-2.70(m,1H),2.95和2.97(两个s,总共3H),3.05-3.20(m,2H),4.10-4.25(m,1H),6.55-6.78(m,1H),6.92-7.05(m,1H),7.25-7.43(m,2H),7.45-7.55(m,1H),8.10-8.35(m,1H)。LCMS(ESI):[C23H31ClN2O6+H]+的m/z计算值为467.19，测量值为467.29[M+H]+。
实施例9
3-羟基-2-(羟甲基)丙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲 酰基)氧基)乙酯(9)的合成
Figure GDA0003308901180000412
向1b(172mg,0.5mmol)、NaI(75mg,0.5mmol)和2-苯基-1,3-二噁烷-5-羧酸(520mg,2.5mmol)在丙酮(6mL)中的溶液中加入三乙胺(0.35mL,2.5mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(10mL)中，用NaHCO3(饱和)(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至4/1)洗脱)上纯化，得到175mg(68％得率)的9a，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,甲醇-d4):δ1.51(br,3H),1.76-1.81(m,3H),2.07(m,1H),2.35-2.50(m,2H),2.70-2.81(m,1H),3.08(m,4H),3.36(m,1H),4.00(m,2H),4.37(m,2H),5.42(s,1H),6.70(m,1H),7.06(m,1H),7.29-7.35(m,5H),7.42-7.47(m,3H)。LCMS(ESI):[C27H30ClNO7+H]+的m/z计算值为516.17，测量值为516.25[M+H]+。
向9a(100mg,0.19mmol)在EA(10mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C(11mg)。将反应在25℃在H2(g)(1个大气压)下搅拌50min。将反应通过硅藻土垫过滤，并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至1/4)洗脱)上纯化，得到40mg(49％得率)的标题化合物9，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,丙酮-d6):δ1.47(br,3H),1.76-1.80(m,3H),2.38(m,2H),2.71(m,2H),2.87和3.02(两个s,总共3H),3.23-3.34(m,1H),3.77-3.83(m,5H),6.73(m,1H),7.10(m,1H),7.28-7.34(m,2H),7.44(m,1H)。LCMS(ESI):[C20H26ClNO7+H]+的m/z计算值为428.14，测量值为428.06[M+H]+。
实施例10
2-(((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)亚磺酰基)乙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2- 氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(10)的合成
Figure GDA0003308901180000421
向1b(172mg,0.5mmol)、NaI(75mg,0.5mmol)和2-(((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基)硫代)乙酸(264mg,1.5mmol)在丙酮(6mL)中的溶液中加入三乙胺(0.35mL,2.5mmol)。将反应加热至70℃持续2h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至2/1)洗脱)上纯化，得到180mg(74％得率)的10a，为黄色油状物。1H NMR(500MHz,丙酮-d6):δ1.20-1.35(m,3H),1.40-1.65(m,3H),1.70-1.90(m,3H),2.30-2.60(m,3H),2.65-2.80(m,1H),2.95-3.00(m,2H),3.04和3.07(两个s,总共3H),3.20-3.45(m,3H),4.20-4.30(m,2H),4.35-4.50(m,2H),6.75-6.85(m,1H),7.05-7.15(m,1H),7.25-7.40(m,2H),7.45-7.50(m,1H)。LCMS(ESI):[C23H30ClNO6S+H]+的m/z计算值为484.15，测量值为484.10[M+H]+。
在0℃，向10a(140mg,0.29mmol)在MeOH(1.4mL)中的溶液中滴加NaIO4(62mg,0.29mmol)的水(0.7mL)溶液。将反应在25℃搅拌16h，过滤并收集滤液。将滤液浓缩并在硅胶柱(用DCM/MeOH(1/0至98/2)洗脱)上纯化，得到38mg(26％得率)的标题化合物10，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.43-1.51(m,6H),1.68(m,3H),1.98(m,1H),2.30(m,2H),2.60(m,1H),2.96(m,3H),3.01(m,1H),3.14(m,1H),3.42(m,1H),3.98(m,1H),4.10(m,1H),4.21(m,1H),4.28(m,1H),4.48(m,1H),4.59(m,1H),6.70(m,1H),6.98(m,1H),7.33(m,2H),7.46(m,1H)。LCMS(ESI):[C23H30ClNO7S+H]+的m/z计算值为500.14，测量值为500.1[M+H]+。
实施例11
2-(((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)磺酰基)乙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧 代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(11)的合成
Figure GDA0003308901180000431
在0℃，向10a(141mg,0.29mmol)在MeOH(1.1mL)中的溶液中滴加过硫酸氢钾制剂(356mg,0.58mmol)的H2O(0.9mL)溶液。将反应在25℃搅拌16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用H2O(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至1/1)洗脱)上纯化，得到42mg(29％得率)的标题化合物11，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,丙酮-d6):δ1.25-1.36(m,1H),1.41-1.68(m,7H),1.70-1.88(m,4H),2.34-2.56(m,2H),3.04和3.07(两个s,总共3H),3.16-3.38(m,1H),3.74-3.88(m,2H),4.20-4.36(m,3H),4.58-4.70(m,2H),6.77-6.88(m,1H),7.06-7.15(m,1H),7.27-7.40(m,2H),7.41-7.50(m,1H)。LCMS(ESI):[C23H30ClNO8S+H]+的m/z计算值为516.14，测量值为516.24[M+H]+。
实施例12
(2R)-2-羟基丙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧 基)乙酯(12)的合成
Figure GDA0003308901180000432
向1b(172mg,0.5mmol)、NaI(75mg,0.5mmol)和R-乳酸(227mg,2.5mmol)在丙酮(6mL)中的溶液中加入三乙胺(0.35mL,2.5mmol)。将反应加热至70℃持续3.5h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(10mL)中，用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至2/1)洗脱)上纯化，得到100mg(50％得率)的标题化合物12，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.24(m,3H),1.46(m,3H),1.68(m,3H),1.98(br,1H),2.32(m,2H),2.58(m,1H),2.96(m,3H),3.13(m,1H),4.11(m,1H),5.47-5.56(m,1H),6.64(m,1H),6.94(m,1H),7.32(m,2H),7.46(m,1H)。LCMS(ESI):[C19H24ClNO6+H]+的m/z计算值为398.13，测量值为398.13[M+H]+。
实施例13
(2R)-2-乙酰氧基丙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰 基)氧基)乙酯(13)的合成
Figure GDA0003308901180000441
向1b(172mg,0.5mmol)、NaI(79mg,0.525mmol)和(R)-2-乙酰氧基丙酸(172mg,0.5mmol)在丙酮(6mL)中的溶液中加入三乙胺(0.35mL,2.5mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至65/35)洗脱)上纯化，得到204mg(93％得率)的标题化合物13，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.20-1.55(m,6H),1.56-1.69(m,4H),2.06-2.10(m,3H),2.25-2.42(m,2H),2.55-2.65(m,1H),2.97(d,J＝6.4Hz,3H),3.05-3.21(m,1H),4.85-5.02(m,1H),6.60-6.70(m,1H),6.90-7.05(m,1H),7.21-7.39(m,2H),7.41-7.48(m,1H)。LCMS(ESI):[C21H26ClNO7+H]+的m/z计算值为440.14，测量值为440.0[M+H]+。
实施例14
烟酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(14) 的合成
Figure GDA0003308901180000442
向1b(86mg,0.25mmol)、NaI(75mg,0.5mmol)和烟酸(92mg,0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.18mL,1.25mmol)。将反应加热至70℃持续3h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至3/1)洗脱)上纯化，得到47mg(47％得率)的标题化合物14，为白色固体。1H NMR(500MHz,丙酮-d6):δ1.46-1.88(m,6H),2.28-2.62(m,3H),2.66-2.78(m,1H),3.07和3.11(两个s,总共3H),3.18-3.38(m,1H),6.94-7.06(m,1H),7.08-7.18(m,1H),7.22-7.36(m,2H),7.40-7.50(m,1H),7.54-7.62(m,1H),8.18-8.40(m,1H),8.78-8.88(m,1H),9.04-9.24(m,1H)。LCMS(ESI):[C22H23ClN2O5+H]+的m/z计算值为431.13，测量值为431.16[M+H]+。
实施例15
3-苄基苯甲酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基) 乙酯(15)的合成
Figure GDA0003308901180000451
向1b(54mg,0.16mmol)、NaI(25mg,0.17mmol)和3-苄基苯甲酸(100mg,0.47mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.11mL,0.785mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至4/1)洗脱)上纯化，得到60mg(74％得率)的标题化合物15，为无色固体。1H NMR(500MHz,甲醇-d4):δ1.51-1.69(m,2H),1.70-1.88(m,3H),1.97-2.12(m,1H),2.29-2.48(m,2H),2.68-2.80(m,1H),3.05(d,J＝12.9Hz,3H),3.24-3.30(m,1H),3.32-3.44(m,1H),4.05(d,J＝4.3Hz,2H),6.92-6.97(m,1H),7.01-7.08(m,1H),7.13-7.22(m,4H),7.23-7.33(m,3H),7.35-7.45(m,2H),7.46-7.51(m,1H),7.76-7.92(m,2H)。LCMS(ESI):[C30H30ClNO5+H]+的m/z计算值为520.18，测量值为520.42[M+H]+。
实施例16
苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基) (甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(16)的合成
Figure GDA0003308901180000452
向1b(86mg,0.25mmol)、NaI(39mg,0.26mmol)和苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸(125mg,0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.18mL,1.25mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至7/3)洗脱)上纯化，得到110mg(93％得率)的标题化合物16，为白色固体。1H NMR(500MHz,甲醇-d4):δ1.43-1.70(m,3H),1.71-1.90(m,3H),2.03-2.15(m,1H),2.28-2.52(m,2H),2.65-2.87(m,1H),3.07(d,J＝15.4Hz,3H),3.34-3.45(m,1H),6.08(s,2H),6.87-6.96(m,2H),7.02-7.12(m,1H),7.22-7.33(m,2H),7.34-7.50(m,2H),7.57-7.72(m,1H)。LCMS(ESI):[C24H24ClNO7+H]+的m/z计算值为474.12，测量值为474.3[M+H]+。
实施例17
1-甲基哌啶-4-羧酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基) 氧基)乙酯(17)的合成
Figure GDA0003308901180000461
向1b(86mg,0.25mmol)、NaI(75mg,0.5mmol)和1-甲基哌啶-4-羧酸(117mg,0.82mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入三乙胺(0.18mL,1.25mmol)。将反应在25℃搅拌3h。将反应浓缩，然后在硅胶柱(用DCM/MeOH(1/0至95/5)洗脱)上纯化，得到23mg(20％得率)标题化合物17，为黄色油状物。1H NMR(600MHz,甲醇-d4):δ1.38-1.66(m,3H),1.72-1.90(m,5H),1.92-2.02(m,2H),2.06-2.12(m,1H),2.28-2.62(m,8H),2.68-2.82(m,1H),2.86-3.14(m,2H),3.05和3.07(两个s,总共3H),3.31-3.40(m,1H),6.68-6.77(m,1H),6.98-7.08(m,1H),7.26-7.37(m,2H),7.44-7.50(m,1H)。LCMS(ESI):[C23H31ClN2O5+H]+的m/z计算值为451.19，测量值为451.2[M+H]+。
实施例18
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(异烟酰氧基)乙酯(18)的合成
Figure GDA0003308901180000462
向1b(86mg,0.25mmol)、NaI(75mg,0.5mmol)和异烟酸(92mg,0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.18mL,1.25mmol)。将反应加热至70℃持续3h。将反应浓缩并溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至8/2)洗脱)上纯化，得到50mg(46％得率)的标题化合物18，为白色固体。1H NMR(500MHz,丙酮-d6):δ1.50-1.87(m,6H),2.32-2.54(m,3H),2.65-2.78(m,1H),3.04-3.13(m,3H),3.17-3.35(m,1H),6.96-7.04(m,1H),7.07-7.17(m,1H),7.23-7.36(m,2H),7.39-7.48(m,1H),7.77-7.92(m,2H),8.78-8.86(m,2H)。LCMS(ESI):[C22H23ClN2O5+H]+的m/z计算值为431.13，测量值为430.8[M+H]+。
实施例19
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(异丁酰氨基)乙酰氧基)乙 酯(19)的合成
Figure GDA0003308901180000471
向1b(86mg,0.25mmol)、NaI(75mg,0.5mmol)和2-异丁酰氨基乙酸(109mg,0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.18mL,1.25mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至1/1)洗脱)上纯化，得到57mg(50％得率)的标题化合物19，为白色固体。1H NMR(500MHz,甲醇-d4):δ1.12-1.16(m,6H),1.52(s,2H),1.72-1.89(m,3H),2.03-2.12(m,1H),2.32-2.56(m,3H),2.66-2.85(m,1H),3.00-3.08(m,3H),3.25-3.40(m,2H),3.84-4.01(m,2H),6.70-6.78(m,1H),7.01-7.10(m,1H),7.26-7.35(m,2H),7.44-7.47(m,1H)。LCMS(ESI):[C22H29ClN2O6+H]+的m/z计算值为453.17，测量值为452.6[M+H]+。
实施例20
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(3-乙酰氨基丙酰氧基)乙酯 (20)的合成
Figure GDA0003308901180000472
向1b(86mg,0.25mmol)、NaI(75mg,0.5mmol)和3-乙酰氨基丙酸(98mg,0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.18mL,1.25mmol)。将反应加热至70℃持续22h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至1/2)洗脱)上纯化，得到20mg(18％得率)的标题化合物20，为浅黄色油状物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ1.30-1.75(m,7H),1.78(d,J＝2.4Hz,3H),1.90-2.05(m,1H),2.20-2.45(m,3H),2.55-2.65(m,1H),2.95和2.97(两个s,总共3H),3.00-3.25(m,3H),6.55-6.70(m,1H),6.90-7.10(m,1H),7.25-7.60(m,3H),7.80-7.90(m,1H)。LCMS(ESI):[C21H27ClN2O6+H]+的m/z计算值为439.16，测量值为438.9[M+H]+。
实施例21
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(4-乙酰氨基丁酰氧基)乙酯 (21)的合成
Figure GDA0003308901180000481
向1b(86mg,0.25mmol)、NaI(75mg,0.5mmol)和4-乙酰氨基丁酸(109mg,0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.18mL,1.25mmol)。将反应加热至70℃持续22h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至1/2)洗脱)上纯化，得到72mg(64％得率)的标题化合物21，为白色泡沫。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ1.30-1.55(m,3H),1.56-1.76(m,5H),1.78(d,J＝2.7Hz,3H),1.94-2.04(m,1H),2.23-2.40(m,4H),2.54-2.65(m,1H),2.95和2.97(两个s,总共3H),2.99-3.07(m,2H),3.09-3.19(m,1H),6.58-6.66(m,1H),6.92-7.00(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),7.80-7.88(m,1H)。LCMS(ESI):[C22H29ClN2O6+H]+的m/z计算值为453.17，测量值为452.9[M+H]+。
实施例22
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙 酰氧基)甲酯(22)的合成
Figure GDA0003308901180000482
在0℃，向S-氯胺酮盐酸盐1a(102mg,0.375mmol)和DIPEA(97mg,0.75mmol)在DCM(3.75mL)中的溶液中缓慢加入氯甲酸氯甲酯(121mg,0.94mmol)。将反应在25℃搅拌24h。将反应用DCM(5mL)稀释，并用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至9/1)洗脱)上纯化，得到93mg(75％得率)的22a，为白色固体。1H NMR(500MHz,丙酮-d6):δ1.68-1.90(m,4H),2.42-2.49(m,1H),2.50-2.59(m,1H),2.65-2.75(m,1H),3.07(s,3H),3.20-3.33(m,1H),5.88(s,2H),7.05-7.13(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.43-7.50(m,1H)。LCMS(ESI):[C15H17Cl2N1O3+H]+的m/z计算值为330.06，测量值为330.2[M+H]+。
向22a(82mg,0.25mmol)、NaI(75mg,0.5mmol)和2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸(98mg,0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入K2CO3(173mg,1.25mmol)。将反应加热至70℃持续2h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至1/2)洗脱)上纯化，得到84mg(80％得率)的标题化合物22，为白色固体。1H NMR(500MHz,丙酮-d6):δ1.39(s,3H),1.68-1.88(m,3H),1.98-2.09(m,1H),2.41-2.53(m,2H),2.65-2.73(m,1H),2.77(s,2H),3.03(s,3H),3.19-3.32(m,1H),4.28(d,J＝5.85Hz,2H),4.50(d,J＝5.85Hz,2H),5.66-5.86(m,2H),7.05-7.11(m,1H),7.28-7.35(m,2H),7.42-7.48(m,1H)。LCMS(ESI):[C21H26ClNO6+H]+的m/z计算值为424.14，测量值为424.5[M+H]+。
实施例23
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(氧杂环丁烷-3-羧酰氧基)乙 酯(23)的合成
Figure GDA0003308901180000491
向1b(86mg,0.25mmol)、NaI(75mg,0.5mmol)和氧杂环丁烷-3-羧酸(77mg,0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.18mL,1.25mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(7/3)洗脱)上纯化，得到40mg(49％得率)的标题化合物23，为浅黄色油状物。1H NMR(600MHz,丙酮-d6):δ1.33-1.64(m,3H),1.68-1.90(m,4H),2.34-2.53(m,2H),2.65-2.77(m,1H),3.05和3.06(两个s,总共3H),3.20-3.34(m,1H),3.82-3.94(m,1H),4.55-4.82(m,4H),6.75-6.82(m,1H),7.02-7.11(m,1H),7.26-7.36(m,2H),7.41-7.48(m,1H)。LCMS(ESI):[C20H24ClNO6+H]+的m/z计算值为410.13，测量值为409.9[M+H]+。
实施例24
2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲 基)氨基甲酰基)氧基)丙酯(24)的合成
Figure GDA0003308901180000492
在0℃，向S-氯胺酮盐酸盐1a(137mg,0.5mmol)和DIPEA(130mg,1.0mmol)在DCM(5mL)中的溶液中缓慢加入氯甲酸1-氯丙酯(94mg,0.6mmol)。将反应在25℃搅拌16h。将反应用DCM(5mL)稀释，并用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至10/1)洗脱)上纯化，得到133mg(74％得率)的24a，为无色油状物。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ1.05(br,3H),1.75-1.89(m,4H),2.04(m,2H),2.37-2.50(br,1H),2.58(m,1H),2.71(m,1H),3.01和3.08(两个s,总共3H),3.27-3.35(br,1H),6.39(m,1H),6.94-7.00(m,1H),7.24(m,2H),7.44(m,1H)。
向24a(90mg,0.25mmol)、NaI(37mg,0.25mmol)和2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸(98mg,0.75mmol)在丙酮中的溶液中加入三乙胺(0.18mL,1.25mmol)。将反应加热至70℃持续10h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至2/1)洗脱)上纯化，得到32mg(28％得率)的标题化合物24，为黄色油状物。1H NMR(600MHz,丙酮d6):δ0.89-1.04(m,3H),1.38-1.41(m,3H),1.88-1.78(m,5H),2.41-2.55(m,2H),2.67-2.84(m,4H),3.06和3.09(两个s,总共3H),3.20-3.37(m,1H),4.29-4.31(m,2H),4.50-4.54(m,2H),6.63-6.67(m,1H),7.09-7.014(m,1H),7.32-7.35(m,2H),7.49-7.46(m,1H)。LCMS(ESI):[C23H30ClNO6+H]+的m/z计算值为452.18，测量值为452.03[M+H]+。
实施例25
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(四氢-2H-吡喃-4-羧酰氧基) 乙酯(25)的合成
Figure GDA0003308901180000501
向1b(86mg,0.25mmol)、NaI(75mg,0.5mmol)和四氢-2H-吡喃-4-羧酸(98mg,0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.18mL,1.25mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(7/3)洗脱)上纯化，得到72mg(66％得率)的标题化合物25，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,甲醇-d4):δ1.51(s,3H),1.61-1.91(m,7H),2.03-2.12(m,1H),2.32-2.52(m,2H),2.56-2.65(m,1H),2.67-2.83(m,1H),3.05(d,J＝11.5Hz,3H),3.32-3.39(m,1H),3.40-3.50(m,2H),3.81-3.94(m,2H),6.69-6.75(m,1H),6.99-7.08(m,1H),7.26-7.32(m,2H),7.43-7.48(m,1H)。LCMS(ESI):[C22H28ClNO6+H]+的m/z计算值为438.16，测量值为438.1[M+H]+。
实施例26
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基) 乙酰氧基)-2-甲基丙酯(26)的合成
Figure GDA0003308901180000511
在0℃，向S-氯胺酮盐酸盐1a(200mg,0.73mmol)和DIPEA(0.25mL,1.46mmol)在DCM(8mL)中的溶液中缓慢地加入氯甲酸1-氯-2-甲基丙酯(312mg,1.83mmol)，然后在25℃搅拌1h。将反应物用DCM(5mL)稀释，并用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至9/1)洗脱)上纯化，得到230mg(85％收率)的26a，为白色固体。1H NMR(600MHz,丙酮-d6):δ0.75-1.27(m,6H),1.68-1.90(m,3H),2.38-2.58(m,2H),2.65-2.77(m,1H),2.83-2.85(m,2H),3.08和3.12(两个s,总共3H),3.18-3.36(m,1H),6.35(d,J＝4.26Hz,1H),7.01-7.11(m,1H),7.28-7.35(m,2H),7.44-7.49(m,1H)。LCMS(ESI):[C18H23Cl2NO3+H]+的m/z计算值为372.11，测量值为371.8[M+H]+。
向26a(93mg,0.25mmol)、NaI(75mg,0.5mmol)和2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸(98mg,0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.18mL,1.25mmol)。将反应加热至70℃持续5h。将反应浓缩并溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(7/3)洗脱)上纯化，得到15mg(13％得率)的标题化合物26，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,甲醇-d4):δ1.01(s,6H),1.40(s,3H),1.72-1.90(m,3H),1.99-2.16(m,2H),2.32-2.52(m,2H),2.64-2.88(m,3H),3.05(d,J＝20.2Hz,3H),3.33-3.43(m,1H),4.38(dd,J＝1.8,1.7Hz,2H),4.6(d,J＝5.8Hz,2H),6.50(dd,J＝5.0,4.9Hz,1H),7.01-7.10(m,1H),7.27-7.32(m,2H),7.43-7.48(m,1H)。LCMS(ESI):[C24H32ClNO6+H]+的m/z计算值为466.19，测量值为466.1[M+H]+。
实施例27
乙酰甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)丙 酯(27)的合成
Figure GDA0003308901180000512
向24a(90mg,0.25mmol)、NaI(37mg,0.25mmol)和乙酰甘氨酸(88mg,0.75mmol)在丙酮(1mL)中的溶液中加入三乙胺(0.18mL,1.25mmol)。将反应加热至70℃持续10h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至1/2)洗脱)上纯化，得到18mg(16％得率)的标题化合物27，为白色固体。1H NMR(600MHz,丙酮-d6)δ0.86-1.04(m,3H),1.74-1.84(m,4H),1.94-1.95(m,3H),2.06-2.07(m,3H),2.37-2.49(m,2H),2.67-2.79(m,1H),3.03和3.07(两个s,总共3H),3.21-3.34(m,1H),3.85-3.94(m,1H),3.99-4.05(m,1H),6.62-6.66(m,1H),7.06-7.09(m,1H),7.28-7.35(m,2H),7.45-7.44(m,1H)。LCMS(ESI):[C21H27ClN2O6+H]+的m/z计算值为439.16，测量值为439.00[M+H]+。
实施例28
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-乙酰氨基乙酰氧基)-2-甲 基丙酯(28)的合成
Figure GDA0003308901180000521
向26a(93mg,0.25mmol)、NaI(75mg,0.5mmol)和乙酰甘氨酸(88mg,0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.18mL,1.25mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(2/3)洗脱)上纯化，得到29mg(28％得率)的标题化合物28，为无色油状物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ0.76-1.11(m,6H),1.60-1.78(m,3H),1.86(d,J＝2.0Hz,3H),1.95-2.05(m,1H),2.26-2.40(m,2H),2.52-2.68(m,1H),2.65和2.98(两个s,总共3H),3.04-3.20(m,1H),3.71-3.97(m,3H),6.38-6.47(m,1H),6.89-6.99(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.43-7.49(m,1H),8.33-8.43(m,1H)。LCMS(ESI):[C22H29ClN2O6+H]+的m/z计算值为453.17，测量值为453.3[M+H]+。
实施例29
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(烟酰氧基)甲酯(29)的合成
Figure GDA0003308901180000522
向22a(82mg,0.25mmol)、NaI(75mg,0.5mmol)和烟酸(92mg,0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.18mL,1.25mmol)。将反应加热至70℃持续2h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(3/2)洗脱)上纯化，得到32mg(31％得率)的标题化合物29，为白色固体。1H NMR(600MHz,丙酮-d6):δ1.66-1.87(m,3H),1.97-2.20(m,1H),2.36-2.55(m,2H),2.67-2.75(m,1H),3.07(s,3H),3.20-3.32(m,1H),5.86-6.18(m,2H),7.07-7.13(m,1H),7.21-7.32(m,2H),7.40-7.46(m,1H),7.56-7.62(m,1H),8.30-8.39(m,1H),8.82-8.89(m,1H),9.12-9.20(m,1H)。LCMS(ESI):[C21H21ClN2O5+H]+的m/z计算值为417.11，测量值为416.9[M+H]+。
实施例30
2-(2-氯苯基)-2-(甲基(甲基-d3)氨基)环己烷-1-酮(30)的合成
Figure GDA0003308901180000531
向S-氯胺酮盐酸盐1a(68mg,0.25mmol)加入碘甲烷-d3(109mg,0.75mmol)和碳酸铯(163mg,0.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将反应在25℃搅拌4h。将反应用DCM(5mL)稀释，并用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(0至3/1)洗脱)上纯化，得到16mg(23％得率)标题化合物30，为黄色固体。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ1.58-1.48(m,1H),1.80-1.62(m,3H),2.03-1.95(m,1H),2.19(s,3H),2.51-2.40(m,1H),2.66-2.56(m,1H),3.20-3.09(m,1H),7.41-7.35(m,1H),7.52-7.43(m,2H),7.62-7.56(m,1H)。
实施例31
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-乙酰氨基乙酰氧基)甲酯(31) 的合成
Figure GDA0003308901180000532
向22a(50mg,0.15mmol)、NaI(45mg,0.30mmol)和2-乙酰氨基乙酸(53.2mg,0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg,0.76mmol)。将反应加热至70℃持续3h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至1/4)洗脱)上纯化，得到25mg(40％得率)的标题化合物31，为无色胶状物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):1.61-1.77(m,3H),1.87(s,3H),1.95-2.00(br,1H),2.29-2.37(m,2H),2.54-2.63(m,1H),2.96(s,3H),3.08-3.17(m,1H),3.81-3.90(m,2H),5.62-5.78(m,2H),6.93-6.98(m,1H),7.29-7.38(m,2H),7.44-7.48(m,1H),8.36-8.43(m,1H)。LCMS(ESI):[C19H23ClN2O6+H]+的m/z计算值为411.12，测量值为411.15[M+H]+。
实施例32
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酰氧 基)甲酯(32)的合成
Figure GDA0003308901180000541
向22a(50mg,0.15mmol)、NaI(45mg,0.30mmol)和(S)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酸(72mg,0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg,0.76mmol)。将反应加热至70℃持续3h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至1/4)洗脱)上纯化，得到65mg(95％得率)的标题化合物32，为白色泡沫。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):0.82-0.97(m,6H),1.54-1.77(br,3H),1.88(s,3H),1.92-2.07(br,2H),2.29-2.37(m,2H),2.52-2.60(m,1H),2.95(s,3H),3.06-3.17(m,1H),4.09-4.16(m,1H),5.60-5.85(m,2H),6.89-6.99(m,1H),7.26-7.37(m,2H),7.42-7.50(m,1H),8.19-8.29(m,1H)。LCMS(ESI):[C22H29ClN2O6+H]+的m/z计算值为453.17，测量值为453.12[M+H]+。
实施例33
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰氨基丙酰氧基)甲酯 (33)的合成
Figure GDA0003308901180000542
向22a(50mg,0.15mmol)、NaI(46mg,0.3mmol)和(S)-2-乙酰氨基丙酸(60mg,0.46mmol)在丙酮(1.8mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg,0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至13/7)洗脱)上纯化，得到52mg(81％得率)的标题化合物33，为白色泡沫。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ1.22-1.30(m,3H),1.60-1.82(m,3H),1.84(s,3H),1.93-2.00(m,1H),2.30-2.37(m,2H),2.54-2.60(m,1H),2.96(s,3H),3.09-3.16(m,1H),4.16-4.24(m,1H),5.60-5.80(m,2H),6.94-7.00(m,1H),7.30-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),8.38(d,J＝6.00Hz,1H)。LCMS(ESI):[C20H25ClN2O6+H]+的m/z计算值为425.14，测量值为424.8[M+H]+。
实施例34
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(异丁酰氨基)乙酰氧基)甲酯 (34)的合成
Figure GDA0003308901180000543
向22a(50mg,0.15mmol)、NaI(46mg,0.3mmol)和2-(异丁酰氨基)乙酸(66mg,0.46mmol)在丙酮(1.8mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg,0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至1/1)洗脱)上纯化，得到47mg(70％得率)的标题化合物34，为白色泡沫。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ1.01(d,J＝6.84Hz,6H),1.62-1.76(m,3H),1.94-2.01(m,1H),2.29-2.38(m,2H),2.39-2.46(m,1H),2.55-2.63(m,1H),2.99(s,3H),3.08-3.16(m,1H),3.85(d,J＝5.28Hz,2H),5.60-5.80(m,2H),6.94-6.98(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.44-7.48(m,1H),8.27(t,J＝5.64Hz,1H)。LCMS(ESI):[C21H27ClN2O6+H]+的m/z计算值为439.16，测量值为439.21[M+H]+。
实施例35
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-(异丁酰氨基)丙酰氧基) 甲酯(35)的合成
Figure GDA0003308901180000551
向22a(50mg,0.15mmol)、NaI(45mg,0.30mmol)和(S)-2-(异丁酰氨基)丙酸(72mg,0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg,0.76mmol)。将反应加热至70℃持续4h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至3/2)洗脱)上纯化，得到30mg(44％得率)的标题化合物35，为白色泡沫。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):0.96-1.03(m,6H)1.23-1.32(br,3H),1.58-1.77(m,3H),1.89-2.03(br,1H),2.28-2.37(m,2H),2.37-2.46(m,1H),2.54-2.64(m,1H),2.96(s,3H),3.08-3.17(m,1H),4.17-4.26(m,1H),5.58-5.82(m,2H),6.95-7.04(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.43-7.50(m,1H),8.17-8.29(m,1H)。LCMS(ESI):[C22H29ClN2O6+H]+的m/z计算值为453.17，测量值为453.02[M+H]+。
实施例36
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-(异丁酰氨基)-3-甲基丁 酰氧基)甲酯(36)的合成
Figure GDA0003308901180000552
向22a(50mg,0.15mmol)、NaI(46mg,0.3mmol)和(S)-2-(异丁酰氨基)-3-甲基丁酸(102mg,0.46mmol)在丙酮(1.8mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg,0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至7/3)洗脱)上纯化，得到67mg(93％得率)的标题化合物36，为黄色泡沫。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ0.85-0.94(m,6H),0.96-1.02(m,6H),1.55-1.65(m,1H),1.66-1.76(m,2H),1.92-1.99(m,1H),2.00-2.08(m,1H),2.31-2.40(m,2H),2.52-2.60(m,2H),2.95(s,3H),3.08-3.17(m,1H),4.14(t,J＝6.84Hz,1H),5.60-5.88(m,2H),6.95-7.00(m,1H),7.30-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),8.12(d,J＝7.62Hz,1H)。LCMS(ESI):[C24H33ClN2O6+H]+的m/z计算值为481.2，测量值为481.08[M+H]+。
实施例37
L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯的 TFA盐(37)的合成
Figure GDA0003308901180000561
向22a(150mg,0.46mmol)、NaI(137mg,0.9mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸(297mg,1.4mmol)在丙酮(5.4mL)中的溶液中加入K2CO3(315mg,2.3mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至4/1)洗脱)上纯化，得到191mg(82％得率)的37a，为白色泡沫。1H NMR(600MHz,丙酮-d6):δ0.94-1.02(m,6H),1.40(s,9H),1.72-1.87(m,3H),2.00-2.03(m,1H),2.11-2.19(m,1H),2.39-2.51(m,2H),2.65-2.72(m,1H),3.05(s,3H),3.23-3.32(m,1H),4.07-4.12(m,1H),5.70-5.94(m,2H),6.31(br,1H),7.05-7.12(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.43-7.48(m,1H)。LCMS(ESI):[C25H35ClN2O7+H]+的m/z计算值为511.24，测量值为511.29[M+H]+。
向37a(71mg,0.14mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.19mL,2.5mmol)。将反应在25℃搅拌16h。将反应浓缩。得到67mg的标题化合物37，为无色胶状物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ0.92-0.99(m,6H),1.56-1.78(m,3H),1.92-1.99(m,1H),2.10-2.20(m,1H),2.32-2.43(m,2H),2.53-2.62(m,1H),2.97(s,3H),3.06-3.17(m,1H),4.02-4.10(m,1H),5.68-5.86(m,1H),5.87-6.05(m,1H),6.95-7.01(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.45-7.51(m,1H),8.45(br,3H)。LCMS(ESI):[C20H27ClN2O5+H]+的m/z计算值为411.16，测量值为411.19[M+H]+。
实施例38
甘氨酸(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯的 TFA盐(38)的合成
Figure GDA0003308901180000571
向22a(50mg,0.15mmol)、NaI(46mg,0.3mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-甘氨酸(102mg,0.46mmol)在丙酮(1.8mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg,0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至7/3)洗脱)上纯化，得到54mg(76％得率)的38a，为白色泡沫。1H NMR(600MHz,丙酮-d6):δ1.42(s,9H),1.69-1.87(m,3H),1.99-2.03(m,1H),2.38-2.51(m,2H),2.66-2.74(m,1H),3.04(s,3H),3.22-3.32(m,1H),3.82-3.92(m,2H),5.70-5.88(m,2H),6.44(br,1H),7.05-7.11(m,1H),7.28-7.37(m,2H),7.43-7.48(m,1H)。LCMS(ESI):[C22H29ClN2O7+H]+的m/z计算值为469.17，测量值为469.10[M+H]+。
向38a(25mg,0.05mmol)在DCM(1.9mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.07mL,0.96mmol)。将反应在25℃搅拌16h。将反应浓缩，得到25mg的标题化合物38，为无色胶状物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.60-1.80(m,3H),1.92-2.01(m,1H),2.33-2.43(m,2H),2.54-2.65(m,1H),2.98(s,3H),3.08-3.17(m,1H),3.92(br,2H),5.72-5.92(m,2H),6.96-7.02(m,1H),7.30-7.38(m,2H),7.45-7.51(m,1H),8.31(br,3H)。LCMS(ESI):[C17H21ClN2O5+H]+的m/z计算值为369.11，测量值为368.89[M+H]+。
实施例39
二甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧 基)甲酯(39)的合成
Figure GDA0003308901180000572
将化合物37(52mg,0.1mmol)溶于MeOH(5.8mL)中，并在冰浴中冷却至0℃。将乙酸(0.02mL,0.4mmol)和NaBH3CN(13mg,0.2mmol)加入上述溶液中，并在0℃搅拌5min。在0℃加入甲醛(在H2O中37％，0.02mmol)，并将反应混合物在25℃搅拌2.5h。用NaHCO3淬灭反应，并用水(5mL)稀释。用DCM(5mL)萃取水层，并用盐水(5mL)洗涤有机层。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到固体。用己烷洗涤固体，然后在4℃从DCM和己烷中重结晶。16h后将混合物过滤并收集滤液，浓缩得到20mg(46％得率)的标题化合物39，为白色固体。1H NMR(600MHz,丙酮-d6):δ0.89(d,J＝6.48Hz,3H),0.97(d,J＝6.60Hz,3H),1.72-1.87(m,3H),1.96-2.03(m,2H),2.30(s,6H),2.40-2.46(m,1H),2.46-2.53(m,1H),2.66-2.73(m,1H),2.74-2.78(m,1H),3.04(s,3H),3.22-3.29(m,1H),5.80-5.90(m,2H),7.05-7.09(m,1H),7.27-7.34(m,2H),7.44-7.48(m,1H)。LCMS(ESI):[C22H31ClN2O5+H]+的m/z计算值为439.19，测量值为439.46[M+H]+。
实施例40
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(N-甲基乙酰氨基)乙酰氧基) 甲酯(40)的合成
Figure GDA0003308901180000581
向22a(50mg,0.15mmol)、NaI(45mg,0.30mmol)和2-(N-甲基乙酰氨基)乙酸(99mg,0.76mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg,0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至1/4)洗脱)上纯化，得到25mg(39％得率)的标题化合物40，为白色泡沫。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):1.61-1.76(m,3H)1.89-2.01(m,2H),2.01-2.05(m,2H),2.30-2.40(br,2H),2.54-2.73(br,2H),2.80(s,1H),2.96(s,3H),3.03(s,2H),3.08-3.18(m,1H),4.06-4.37(m,2H),5.61-5.86(m,2H),6.93-7.00(m,1H),7.29-7.38(m,2H),7.43-7.50(m,1H)。LCMS(ESI):[C20H25ClN2O6+H]+的m/z计算值为425.14，测量值为425.27[M+H]+。
实施例41
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(N-甲基乙酰氨基)乙酰氧 基)乙酯(41)的合成
Figure GDA0003308901180000582
向1b(50mg,0.15mmol)、NaI(43mg,0.29mmol)和2-(N-甲基乙酰氨基)乙酸(95mg,0.73mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.10mL,0.73mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至1/4)洗脱)上纯化，得到36mg(57％得率)的标题化合物41，为白色泡沫。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):1.29-1.59(br,3H)1.59-1.78(m,3H),1.81-1.90(m,1H),1.94-2.07(m,3H),2.25-2.42(m,2H),2.53-2.68(m,1H),2.78(s,1H),2.92-3.03(m,5H),3.06-3.19(m,1H),3.99-4.29(m,2H),6.61-6.72(m,1H),6.91-7.02(m,1H),7.28-7.37(m,2H),7.43-7.50(m,1H)。LCMS(ESI):[C21H27ClN2O6+H]+的m/z计算值为439.16，测量值为439.26[M+H]+。
实施例42
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(丙酰氨基)乙酰氧基)乙酯 (42)的合成
Figure GDA0003308901180000591
向1b(50mg,0.145mmol)、NaI(23mg,0.15mmol)和2-(丙酰氨基)乙酸(57mg,0.435mmol)在丙酮(1.8mL)中的溶液中加入三乙胺(0.1mL,0.725mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至1/1)洗脱)上纯化，得到41mg(65％得率)的标题化合物42，为白色泡沫。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ1.00(t,J＝7.62Hz,3H),1.34-1.59(m,3H),1.60-1.77(m,3H),1.94-2.03(m,1H),2.10-2.18(m,2H),2.27-2.41(m,2H),2.53-2.67(m,1H),2.95和2.97(两个s,总共3H),3.06-3.19(m,1H),3.71-3.82(m,1H),3.82-3.96(m,1H),6.61-6.68(m,1H),6.92-7.00(m,1H),7.29-7.37(m,2H),7.43-7.49(m,1H),8.22-8.32(m,1H)。LCMS(ESI):[C21H27ClN2O6+H]+的m/z计算值为439.16，测量值为439.23[M+H]+。
实施例43
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(丙酰氨基)乙酰氧基)甲酯 (43)的合成
Figure GDA0003308901180000592
向22a(50mg,0.15mmol)、NaI(23mg,0.3mmol)和2-(丙酰氨基)乙酸(60mg,0.46mmol)在丙酮(1.8mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg,0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至2/3)洗脱)上纯化，得到45mg(69％得率)的标题化合物43，为白色泡沫。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ1.00(t,J＝7.62Hz,3H),1.62-1.78(m,3H),1.97-2.04(m,1H),2.15(q,J＝7.56Hz,2H),2.30-2.39(m,2H),2.55-2.63(m,1H),2.96(s,3H),3.08-3.16(m,1H),3.80-3.92(m,2H),5.60-5.80(m,2H),6.93-6.99(m,1H),7.30-7.38(m,2H),7.44-7.49(m,1H),8.30(t,J＝5.46Hz,1H)。LCMS(ESI):[C20H25ClN2O6+H]+的m/z计算值为425.14，测量值为425.38[M+H]+。
实施例44
L-丙氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯的 TFA盐(44)的合成
Figure GDA0003308901180000601
向22a(150mg,0.45mmol)、NaI(136mg,0.91mmol)和(2S)-2-({[(2-甲基-2-丙烷基)氧基]羰基}氨基)丙酸(258mg,1.36mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中加入K2CO3(314mg,2.27mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(10mL)中，用NaHCO3(饱和)(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至3/2)洗脱)上纯化，得到200mg(91％得率)的44a，为白色泡沫。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):1.19-1.28(m,3H)1.28-1.46(m,9H),1.57-1.79(m,3H),1.93-2.02(m,1H),2.28-2.42(m,2H),2.54-2.62(m,1H),2.96(s,3H),3.07-3.19(m,1H),3.97-4.08(m,1H),5.60-5.84(m,2H),6.92-7.05(m,1H),7.29-7.37(m,2H),7.37-7.44(m,1H),7.44-7.51(m,1H)。LCMS(ESI):[C23H31ClN2O7+H]+的m/z计算值为483.18，测量值为483.33[M+H]+。
向44a(200mg,0.41mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.57mL,7.5mmol)。将反应在25℃搅拌16h。将反应浓缩，得到250mg的标题化合物44，为无色胶状物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):1.29-1.43(m,3H)1.58-1.79(m,3H),1.90-2.02(m,1H),2.31-2.43(m,2H),2.54-2.62(m,1H),2.98(s,3H),3.07-3.17(m,1H),4.12-4.26(m,1H),5.65-5.98(m,2H),6.93-7.02(m,1H),7.28-7.38(m,2H),7.43-7.51(m,1H),8.26-8.48(m,3H)。LCMS(ESI):[C18H23ClN2O5+H]+的m/z计算值为383.13，测量值为383.63[M+H]+。
实施例45
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)乙 酰氧基)乙酯(45)的合成
Figure GDA0003308901180000602
向1b(103mg,0.3mmol)、NaI(47mg,0.315mmol)和2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-乙酸(154mg,0.9mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入三乙胺(0.21mL,1.5mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至3/1)洗脱)上纯化，得到113mg(79％得率)的标题化合物45，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.37-1.58(m,3H),1.60-1.78(m,3H),1.94-2.03(m,1H),2.28-2.40(m,2H),2.53-2.68(m,1H),2.95和2.97(两个s,总共3H),3.06-3.20(m,1H),3.90-3.99(m,1H),4.00-4.16(m,1H),6.65-6.72(m,1H),6.93-7.01(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),9.99(t,J＝5.80Hz,1H)。LCMS(ESI):[C20H22ClF3N2O6+H]+的m/z计算值为479.11，测量值为479.11[M+H]+。
实施例46
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)乙酰 氧基)甲酯(46)的合成
Figure GDA0003308901180000611
向22a(50mg,0.15mmol)、NaI(46mg,0.3mmol)和2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-乙酸(78mg,0.46mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入三乙胺(0.1mL,0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至7/3)洗脱)上纯化，得到14mg(20％得率)的标题化合物46，为白色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ1.60-1.78(m,3H),1.92-2.01(m,1H),2.30-2.39(m,2H),2.55-2.63(m,1H),2.97(s,3H),3.08-3.17(m,1H),4.07(t,J＝4.86Hz,2H),5.64-5.86(m,2H),6.93-6.99(m,1H),7.30-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),10.04(t,J＝5.40Hz,1H)。LCMS(ESI):[C19H20ClF3N2O6+H]+的m/z计算值为465.1，测量值为465.56[M+H]+。
实施例47
二甲基-L-丙氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧 基)乙酯(47)的合成
Figure GDA0003308901180000612
向1b(31mg,0.09mmol)、NaI(27mg,0.18mmol)和(S)-2-(二甲基氨基)-丙酸(32mg,0.27mmol)在丙酮(1mL)中的溶液中加入三乙胺(0.06mL,0.45mmol)。将反应加热至70℃持续20h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至1/3)洗脱)上纯化，得到14mg(37％得率)的标题化合物47，为黄色胶状物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ1.14(d,J＝7.08Hz,3H),1.37-1.58(m,3H),1.60-1.77(m,3H),1.95-2.03(m,1H),2.14-2.26(m,6H),2.28-2.36(m,2H),2.56-2.70(m,1H),2.96和2.97(两个s,总共3H),3.05-3.19(m,1H),3.20-3.28(m,1H),6.62-6.70(m,1H),6.93-7.02(m,1H),7.26-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H)。LCMS(ESI):[C21H29ClN2O5+H]+的m/z计算值为425.18，测量值为425.49[M+H]+。
实施例48
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)- 3-甲基丁酰氧基)甲酯(48)的合成
Figure GDA0003308901180000621
向22a(50mg,0.15mmol)、NaI(45mg,0.30mmol)和(S)-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-3-甲基丁酸(97mg,0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.11mL,0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至4/1)洗脱)上纯化，得到34mg(44％得率)的标题化合物48，为白色胶状物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):0.88-0.99(m,6H)1.56-1.78(m,3H),1.89-2.00(m,1H),2.13-2.26(m,1H),2.30-2.42(m,2H),2.52-2.62(m,1H),2.95(s,3H),3.07-3.18(m,1H),4.17-4.29(m,1H),5.70-5.88(m,2H),6.92-7.01(m,1H),7.28-7.38(m,2H),7.43-7.50(m,1H),9.84-9.93(m,2H)。LCMS(ESI):[C22H26ClF3N2O6+H]+的m/z计算值为507.14，测量值为507.46[M+H]+。
实施例49
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)乙 酰氧基)丙酯(49)的合成
Figure GDA0003308901180000622
向24a(50mg,0.14mmol)、NaI(22mg,0.15mmol)和2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-乙酸(72mg,0.42mmol)在丙酮(1.8mL)中的溶液中加入三乙胺(0.1mL,0.7mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至3/1)洗脱)上纯化，得到28mg(41％得率)的标题化合物49，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ0.80-1.02(m,3H),1.58-1.92(m,5H),1.93-2.04(m,1H),2.27-2.41(m,2H),2.53-2.70(m,1H),2.95和2.98(两个s,总共3H),3.04-3.20(m,1H),3.92-4.02(m,1H),4.03-4.16(m,1H),6.57(q,J＝5.65Hz,1H),6.93-7.00(m,1H),7.26-7.36(m,2H),7.43-7.50(m,1H),9.93-10.06(m,1H)。LCMS(ESI):[C21H24ClF3N2O6+H]+的m/z计算值为493.13，测量值为493.42[M+H]+。
实施例50
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基) 丙酰氧基)甲酯(50)
Figure GDA0003308901180000631
向22a(50mg,0.15mmol)、NaI(45mg,0.30mmol)和(S)-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丙酸(84mg,0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.11mL,0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至4/1)洗脱)上纯化，得到13mg(18％得率)的标题化合物50，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):1.34-1.45(m,3H),1.59-1.78(m,3H),1.92-2.01(m,1H),2.30-2.41(m,2H),2.52-2.62(m,1H),2.96(s,3H),3.07-3.18(m,1H),4.40-4.49(m,1H),5.66-5.86(m,2H),6.92-7.01(m,1H),7.28-7.38(m,2H),7.43-7.50(m,1H),9.91-10.02(m,1H)。LCMS(ESI):[C20H22ClF3N2O6+H]+的m/z计算值为479.11，测量值为479.23[M+H]+。
实施例51
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)乙 酰氧基)-2-甲基丙酯(51)的合成
Figure GDA0003308901180000632
向26a(93mg,0.25mmol)、NaI(39mg,0.26mmol)和2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)乙酸(128mg,0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.17mL,1.25mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至3/1)洗脱)上纯化，得到51mg(40％得率)的标题化合物51，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ0.80-1.08(m,6H),1.60-1.78(m,3H),1.93-2.15(m,2H),2.28-2.41(m,2H),2.64-2.72(m,1H),2.96和2.99(两个s,总共3H),3.03-3.21(m,1H),3.92-4.03(m,1H),4.03-4.18(m,1H),6.45(d,J＝4.95Hz,1H),6.92-6.99(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),10.01(br,1H)。LCMS(ESI):[C22H26ClF3N2O6+H]+的m/z计算值为507.14，测量值为507.4[M+H]+。
实施例52
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-(2,2,2-三氟乙酰氨 基)-3-甲基丁酰氧基)乙酯(52)的合成
Figure GDA0003308901180000641
向1b(103mg,0.3mmol)、NaI(47mg,0.315mmol)和(S)-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-3-甲基丁酸(192mg,0.9mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入三乙胺(0.21mL,1.5mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至17/3)洗脱)上纯化，得到128mg(82％得率)的标题化合物52，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ0.82-0.99(m,6H),1.38-1.55(m,3H),1.56-1.78(m,3H),1.91-2.00(m,1H),2.10-2.20(m,1H),2.26-2.39(m,2H),2.58-2.69(m,1H),2.94和2.97(两个s,总共3H),3.05-3.16(m,1H),4.12(t,J＝7.60Hz,1H),6.72(q,J＝5.45Hz,1H),6.91-7.01(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.43-7.48(m,1H),9.76-9.88(m,1H)。LCMS(ESI):[C23H28ClF3N2O6+H]+的m/z计算值为521.16，测量值为521.46[M+H]+。
实施例53
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-(2,2,2-三氟乙酰氨 基)丙酰氧基)乙酯(53)的合成
Figure GDA0003308901180000642
向1b(103mg,0.3mmol)、NaI(47mg,0.315mmol)和(S)-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丙酸(167mg,0.9mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入三乙胺(0.21mL,1.5mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至4/1)洗脱)上纯化，得到81mg(55％得率)的标题化合物53，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.32(d,J＝7.30Hz,3H),1.40-1.58(m,3H),1.62-1.78(m,3H),1.95-2.03(m,1H),2.28-2.39(m,2H),2.55-2.65(m,1H),2.97和2.98(两个s,总共3H),3.10-3.19(m,1H),4.38-4.47(m,1H),6.66(q,J＝5.45Hz,1H),6.91-7.00(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.44-7.50(m,1H),9.90(d,J＝6.90Hz,1H)。LCMS(ESI):[C21H24ClF3N2O6+H]+的m/z计算值为493.13，测量值为493.41[M+H]+。
实施例54
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(4-甲基吡啶-3-羧酰氧基)甲酯 (54)的合成
Figure GDA0003308901180000651
向22a(100mg,0.3mmol)、NaI(90mg,0.6mmol)和4-甲基吡啶-3-羧酸(123mg,0.9mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入三乙胺(0.21mL,1.5mmol)。将反应加热至70℃持续1小时。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至3/2)洗脱)上纯化，得到45mg(35％得率)的标题化合物54，为白色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ1.62-1.77(m,3H),1.92-2.00(m,1H),2.31-2.40(m,2H),2.55(s,3H),2.58-2.66(m,1H),3.00(s,3H),3.08-3.16(m,1H),5.80-6.12(m,2H),6.98-7.02(m,1H),7.22-7.27(m,1H),7.28-7.34(m,1H),7.41-7.44(m,1H),7.45-7.48(m,1H),8.64(d,J＝5.04Hz,1H),8.92(s,1H)。LCMS(ESI):[C22H23ClN2O5+H]+的m/z计算值为431.13，测量值为431.11[M+H]+。
实施例55
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-甲基吡啶-3-羧酰氧基)甲酯 (55)的合成
Figure GDA0003308901180000652
向22a(100mg,0.3mmol)、NaI(90mg,0.6mmol)和2-甲基吡啶-3-羧酸(123mg,0.9mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入三乙胺(0.21mL,1.5mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至3/2)洗脱)上纯化，得到56mg(43％得率)的标题化合物55，为白色泡沫。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ1.62-1.77(m,3H),1.92-1.99(m,1H),2.31-2.40(m,2H),2.57-2.65(m,1H),2.72(s,3H),3.00(s,3H),3.07-3.16(m,1H),5.80-6.08(m,2H),6.97-7.02(m,1H),7.22-7.27(m,1H),7.28-7.34(m,1H),7.40-7.48(m,2H),8.12-8.22(m,1H),8.65-8.70(m,1H)。LCMS(ESI):[C22H23ClN2O5+H]+的m/z计算值为431.13，测量值为431.11[M+H]+。
实施例56
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(6-甲基吡啶-3-羧酰氧基)甲酯 (56)的合成
Figure GDA0003308901180000661
向22a(100mg,0.3mmol)、NaI(90mg,0.6mmol)和6-甲基吡啶-3-羧酸(123mg,0.9mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入三乙胺(0.21mL,1.5mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至3/2)洗脱)上纯化，得到44mg(34％得率)的标题化合物56，为白色泡沫。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ1.61-1.76(m,3H),1.92-1.99(m,1H),2.30-2.40(m,2H),2.55-2.63(m,1H),2.58(s,3H),2.99(s,3H),3.05-3.15(m,1H),5.82-6.08(m,2H),6.96-7.01(m,1H),7.21-7.27(m,1H),7.28-7.34(m,1H),7.42-7.49(m,2H),8.12-8.24(m,1H),8.97(s,1H)。LCMS(ESI):[C22H23ClN2O5+H]+的m/z计算值为431.13，测量值为431.09[M+H]+。
实施例57
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-乙酰氨基-4-甲基戊酰 氧基)乙酯(57)的合成
Figure GDA0003308901180000662
向1b(103mg,0.3mmol)、NaI(47mg,0.315mmol)和(S)-2-乙酰氨基-4-甲基戊酸(156mg,0.9mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入三乙胺(0.21mL,1.5mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至11/9)洗脱)上纯化，得到102mg(71％得率)的标题化合物57，为白色泡沫。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ0.79-0.91(m,6H),1.36-1.77(m,9H),1.84(s,3H),1.94-2.01(m,1H),2.27-2.38(m,2H),2.56-2.70(m,1H),2.95和2.96(两个s,总共3H),3.06-3.16(m,1H),4.14-4.25(m,1H),6.60-6.67(m,1H),6.92-6.98(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),8.26(d,J＝7.56Hz,1H)。LCMS(ESI):[C24H33ClN2O6+H]+的m/z计算值为481.2，测量值为481.1[M+H]+。
实施例58
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰氨基-4-甲基戊酰氧 基)甲酯(58)的合成
Figure GDA0003308901180000671
向22a(100mg,0.3mmol)、NaI(90mg,0.6mmol)和(S)-2-乙酰氨基-4-甲基戊酸(156mg,0.9mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入K2CO3(207mg,1.5mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至3/2)洗脱)上纯化，得到120mg(86％得率)的标题化合物58，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ0.85(d,J＝6.55Hz,3H),0.89(d,J＝6.60Hz,3H),1.40-1.59(m,2H),1.60-1.79(m,4H),1.86(s,3H),1.93-2.00(m,1H),2.31-2.40(m,2H),2.53-2.62(m,1H),2.95(s,3H),3.07-3.17(m,1H),4.19-4.27(m,1H),5.62-5.80(m,2H),6.95-7.01(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.44-7.49(m,1H),8.31(d,J＝7.05Hz,1H)。LCMS(ESI):[C23H31ClN2O6+H]+的m/z计算值为467.19，测量值为467.18[M+H]+。
实施例59
(2S,3R)-2-乙酰氨基-3-甲基戊酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲 基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(59)的合成
Figure GDA0003308901180000672
向1b(100mg,0.29mmol)、NaI(87mg,0.58mmol)和(2S,3R)-2-乙酰氨基-3-甲基戊酸(151mg,0.87mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入三乙胺(0.163mL,1.17mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用H2O(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至2/3)洗脱)上纯化，得到88mg(63％得率)的标题化合物59，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):0.65-0.78(m,2H),0.78-0.89(m,4H),1.12-1.21(m,1H),1.28-1.59(m,4H),1.62-1.78(m,4H),1.87(s,3H),1.92-2.03(m,1H),2.28-2.39(m,2H),2.55-2.65(m,1H),2.91-2.99(m,3H),3.04-3.20(m,1H),4.08-4.25(m,1H),6.62-6.74(m,1H),6.90-7.01(m,1H),7.27-7.38(m,2H),7.42-7.51(m,1H),8.09-8.22(m,1H)。LCMS(ESI):[C24H33ClN2O6+H]+的m/z计算值为481.20，测量值为481.16[M+H]+。
实施例60
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((2S,3R)-2-乙酰氨基-3-甲基戊 酰氧基)甲酯(60)的合成
Figure GDA0003308901180000681
向22a(100mg,0.30mmol)、NaI(91mg,0.60mmol)和(2S,3R)-2-乙酰氨基-3-甲基戊酸(157mg,0.91mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入K2CO3(209mg,1.51mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至3/2)洗脱)上纯化，得到130mg(92％得率)的标题化合物60，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):0.79-0.92(m,6H),1.17-1.28(m,1H),1.37-1.49(m,1H),1.56-1.81(m,4H),1.88(s,3H),1.92-2.02(m,1H),2.30-2.41(m,2H),2.53-2.62(m,1H),2.95(s,3H),3.07-3.19(m,1H),4.14-4.24(m,1H),5.64-5.83(m,2H),6.92-7.00(m,1H),7.28-7.38(m,2H),7.43-7.51(m,1H),8.19-8.29(m,1H)。LCMS(ESI):[C23H31ClN2O6+H]+467.19，测量值为467.20[M+H]+。
实施例61
2-氨基烟酸(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯 (61)的合成
Figure GDA0003308901180000682
向22a(100mg,0.15mmol)、NaI(45mg,0.30mmol)和2-氨基吡啶-3-羧酸(63mg,0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg,0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至2/3)洗脱)上纯化，得到40mg(60％得率)的标题化合物61，为淡黄色泡沫。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):1.59-1.76(m,3H),1.90-2.00(m,1H),2.29-2.40(m,2H),2.55-2.63(m,1H),2.98(s,3H),3.05-3.16(m,1H),5.80-6.04(m,2H),6.63-6.71(m,1H),6.93-6.99(m,1H),7.18-7.27(m,3H),7.28-7.34(m,1H),7.42-7.48(m,1H),7.99-8.07(m,1H),8.26(dd,J＝4.6,1.9Hz,1H)。LCMS(ESI):[C21H22ClN3O5+H]+的m/z计算值为432.12，测量值为432.02[M+H]+。
实施例62
(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-乙酰胺氨基乙酰氧基)乙酯 (62)的合成
Figure GDA0003308901180000691
在0℃，向R-氯胺酮(1a-(R))(1.0g,4.2mmol)和DIPEA(1.36g,10.5mmol)在DCM(42mL)中的溶液中缓慢加入氯甲基1-氯乙酯(1.50g,10.5mmol)。将反应在25℃搅拌1.5h。将反应用DCM(10mL)稀释，并用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物。将油状物用冰MeOH稀释，过滤得到1.14g(80％得率)的1b-(R)，为白色固体。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ1.60-1.96(m,6H),2.00-2.09(m,1H),2.30-2.56(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.67-2.86(m,1H),3.02和3.07(两个s,总共3H),3.24-3.39(m,1H),6.48-6.60(m,1H),6.90-7.03(m,1H),7.22-7.28(m,2H),7.42-7.48(m,1H)。
向1b-(R)(52mg,0.15mmol)、NaI(24mg,0.16mmol)和乙酰甘氨酸(53mg,0.45mmol)在丙酮(1mL)中的溶液中加入三乙胺(0.1mL,0.75mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(10mL)中，用NaHCO3(饱和)(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至1/2)洗脱)上纯化，得到39mg(61％得率)的标题化合物62，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):1.36-1.56(m,3H),1.60-1.78(m,3H),1.86(d,J＝3.05Hz,3H),1.95-2.03(m,1H),2.28-2.36(m,2H),2.55-2.62(m,1H),2.95和2.97(两个s,总共3H),3.06-3.20(m,1H),3.70-3.79(m,1H),3.81-3.94(m,1H),6.61-6.69(m,1H),6.92-7.00(m,1H),7.29-7.37(m,2H),7.43-7.49(m,1H),8.28-8.37(m,1H)。LCMS(ESI):[C20H25ClN2O6+H]+的m/z计算值为425.14，测量值为425.23[M+H]+。
实施例63
(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基) 乙酰氧基)乙酯(63)的合成
Figure GDA0003308901180000692
向1b-(R)(121mg,0.35mmol)、NaI(105mg,0.7mmol)和2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸(137mg,1.05mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中加入K2CO3(242mg,1.75mmol)。将反应加热至70℃持续4h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用H2O(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至3/1)洗脱)上纯化，得到黄色油状物。加入乙醚(3mL)，过滤，并将固体用冷乙醚洗涤，得到15mg(10％得率)标题化合物63，为白色固体。1H NMR(600MHz,甲醇-d4):1.38(s,3H),1.41-1.64(m,3H),1.72-1.88(m,3H),2.04-2.10(m,1H),2.32-2.39(m,1H),2.43-2.51(m,1H),2.66-2.72(m,1H),2.73(s,2H),3.05(s,3H),3.32-3.34(m,1H),4.34-4.39(m,2H),4.57-4.64(m,2H),6.68-6.75(m,1H),7.01-7.15(m,1H),7.27-7.34(m,2H),7.44-7.48(m,1H)。LCMS(ESI):[C22H28ClNO6+H]+的m/z计算值为438.16，测量值为438.25[M+H]+。
实施例64
(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-乙酰氨基丙酰氧基)乙 酯(64)的合成
Figure GDA0003308901180000701
向1b-(R)(52mg,0.15mmol)、NaI(24mg,0.16mmol)和(S)-2-乙酰氨基丙酸(59mg,0.45mmol)在丙酮(1mL)中的溶液中加入三乙胺(0.1mL,0.75mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至1/1)洗脱)上纯化，得到47mg(72％得率)的标题化合物64，为白色泡沫。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ1.15-1.30(m,3H),1.34-1.58(m,3H),1.60-1.77(m,3H),1.84(d,J＝14.16Hz,3H),1.96-2.03(m,1H),2.26-2.38(m,2H),2.51-2.64(m,1H),2.96和2.97(两个s,总共3H),3.06-3.20(m,1H),4.10-4.26(m,1H),6.60-6.65(m,1H),6.92-7.02(m,1H),7.25-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),8.25-8.37(m,1H)。LCMS(ESI):[C21H27ClN2O6+H]+的m/z计算值为439.16，测量值为439.30[M+H]+。
实施例65
(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酰 氧基)乙酯(65)的合成
Figure GDA0003308901180000702
向1b-(R)(52mg,0.15mmol)、NaI(24mg,0.16mmol)和(S)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酸(72mg,0.45mmol)在丙酮(1mL)中的溶液中加入三乙胺(0.1mL,0.75mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至1/1)洗脱)上纯化，得到49mg(70％得率)的标题化合物65，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ0.82-0.93(m,6H),1.36-1.56(m,3H),1.60-1.77(m,3H),1.88(d,J＝21.3Hz,3H),1.94-2.06(m,1H),2.27-2.35(m,2H),2.54-2.62(m,1H),2.95和2.97(两个s,总共3H),3.06-3.20(m,2H),4.09-4.20(m,1H),6.55-6.70(m,1H),6.92-7.01(m,1H),7.25-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),8.10-8.20(m,1H)。LCMS(ESI):[C23H31ClN2O6+H]+的m/z计算值为467.19，测量值为467.20[M+H]+。
实施例66
(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙 酰氧基)甲酯(66)的合成
Figure GDA0003308901180000711
向22a-(R)(152mg,0.46mmol)、NaI(138mg,0.92mmol)和2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸(120mg,0.92mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入K2CO3(254mg,1.84mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至1/2)洗脱)上纯化，得到74mg(38％得率)的标题化合物66，为无色油状物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.32(s,3H),1.60-1.79(m,3H),1.92-2.02(m,1H),2.30-2.41(m,2H),2.53-2.62(m,1H),2.76(s,2H),2.95(s,3H),3.07-3.15(m,1H),4.23(d,J＝5.8Hz,2H),4.45(d,J＝5.7Hz,2H),5.62-5.74(m,2H),6.94-6.99(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.45-7.50(m,1H)。LCMS(ESI):[C21H26ClNO6+H]+的m/z计算值为424.14，测量值为424.26[M+H]+。
实施例67
(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(烟酰氧基)甲酯(67)的合成
Figure GDA0003308901180000712
向22a-(R)(495mg,1.5mmol)、NaI(450mg,3.0mmol)和烟酸(554mg,4.5mmol)在丙酮(18mL)中的溶液中加入三乙胺(1.05mL,7.5mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(3/2)洗脱)上纯化，得到188mg(30％得率)的标题化合物67，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.60-1.77(m,3H),1.90-2.00(m,1H),2.30-2.40(m,2H),2.56-2.65(m,1H),2.99(s,3H),3.06-3.15(m,1H),5.88-6.08(m,2H),6.97-7.02(m,1H),7.21-7.26(m,1H),7.27-7.33(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.60-7.65(m,1H),8.28-8.35(m,1H),8.86-8.90(m,1H),9.07-9.13(m,1H)。LCMS(ESI):[C21H21ClN2O5+H]+的m/z计算值为417.11，测量值为417.2[M+H]+。
实施例68
1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-乙酰氨基乙酰氧基)甲酯(68)的合 成
Figure GDA0003308901180000721
向22a-(R)(50mg,0.15mmol)、NaI(45mg,0.30mmol)和2-乙酰氨基乙酸(53.2mg,0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg,0.76mmol)。将反应加热至70℃持续3h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至1/4)洗脱)上纯化，得到17mg(27％得率)的标题化合物68，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):1.62-1.77(m,3H),1.87(s,3H),1.94-2.04(br,1H),2.29-2.41(m,2H),2.55-2.65(m,1H),2.96(s,3H),3.06-3.18(m,1H),3.79-3.93(m,2H),5.62-5.79(m,2H),6.93-7.01(m,1H),7.29-7.39(m,2H),7.43-7.50(m,1H),8.38(t,J＝5.8Hz,1H)。LCMS(ESI):[C19H23ClN2O6+H]+的m/z计算值为411.12，测量值为411.29[M+H]+。
实施例69
1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酰氧基) 甲酯(69)的合成
Figure GDA0003308901180000722
向22a-(R)(50mg,0.15mmol)、NaI(45mg,0.30mmol)和(S)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酸(72mg,0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg,0.76mmol)。将反应加热至70℃持续3h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至1/4)洗脱)上纯化，得到56mg(82％得率)的标题化合物69，为白色泡沫。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):0.89-0.96(m,6H),1.59-1.78(br,3H),1.88(s,3H),1.92-2.08(br,2H),2.30-2.39(m,2H),2.54-2.62(m,1H),2.95(s,3H),3.08-3.16(m,1H),4.09-4.17(m,1H),5.66-5.83(m,2H),6.91-6.98(m,1H),7.26-7.38(m,2H),7.44-7.51(m,1H),8.23(d,J＝7.3Hz,1H)。LCMS(ESI):[C22H29ClN2O6+H]+的m/z计算值为453.17，测量值为453.21[M+H]+。
实施例70
(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰氨基丙酰氧基)甲酯 (70)的合成
Figure GDA0003308901180000731
向22a-(R)(50mg,0.15mmol)、NaI(46mg,0.30mmol)和(S)-2-乙酰氨基丙酸(60mg,0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg,0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至13/7)洗脱)上纯化，得到54mg(84％得率)的标题化合物70，为白色泡沫。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ1.22-1.33(m,3H),1.63-1.76(m,3H),1.84(s,3H),1.95-2.01(m,1H),2.30-2.41(m,2H),2.55-2.63(m,1H),2.95(s,3H),3.07-3.16(m,1H),4.18-4.26(m,1H),5.65-5.78(m,2H),6.90-7.00(m,1H),7.26-7.38(m,2H),7.43-7.50(m,1H),8.38(d,J＝6.1Hz,1H)。LCMS(ESI):[C20H25ClN2O6+H]+的m/z计算值为425.14，测量值为425.21[M+H]+。
实施例71
(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰氨基-4-甲基戊酰氧 基)甲酯(71)的合成
Figure GDA0003308901180000732
向22a-(R)(50mg,0.15mmol)、NaI(45mg,0.3mmol)和(S)-2-乙酰氨基-4-甲基戊酸(78mg,0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(104mg,0.75mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至3/2)洗脱)上纯化，得到55mg(79％得率)的标题化合物71，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ0.85(d,J＝6.50Hz,3H),0.90(d,J＝6.55Hz,3H),1.42-1.60(m,2H),1.60-1.78(m,4H),1.85(s,3H),1.92-2.00(m,1H),2.31-2.41(m,2H),2.54-2.63(m,1H),2.94(s,3H),3.06-3.15(m,1H),4.20-4.27(m,1H),5.65-5.80(m,2H),6.94-7.00(m,1H),7.28-7.37(m,2H),7.45-7.49(m,1H),8.31(d,J＝7.10Hz,1H)。LCMS(ESI):[C23H31ClN2O6+H]+的m/z计算值为467.19，测量值为467.22[M+H]+。
实施例72
1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((2S,3R)-2-乙酰氨基-3-甲基戊酰氧 基)甲酯(72)的合成
Figure GDA0003308901180000741
向22a-(R)(50mg,0.15mmol)、NaI(45mg,0.30mmol)和(2S,3R)-2-乙酰氨基-3-甲基戊酸(79mg,0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg,0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱用(己烷/EA(1/0至3/2)洗脱)上纯化，得到60mg(85％得率)的标题化合物72，为白色泡沫。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):0.81-0.92(m,6H),1.18-1.26(m,1H),1.38-1.49(m,1H),1.59-1.81(m,4H),1.87(s,3H),1.93-2.01(m,1H),2.30-2.40(m,2H),2.54-2.62(m,1H),2.95(s,3H),3.08-3.16(m,1H),4.14-4.20(m,1H),5.66-5.82(m,2H),6.93-6.98(m,1H),7.29-7.37(m,2H),7.45-7.50(m,1H),8.26(d,J＝7.2Hz,1H)。LCMS(ESI):[C23H31ClN2O6+H]+的m/z计算值为467.19，测量值为467.170[M+H]+。
实施例73
2-氨基烟酸(R)-(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯 (73)的合成
Figure GDA0003308901180000742
向22a-(R)(50mg,0.15mmol)、NaI(45mg,0.30mmol)和2-氨基吡啶-3-羧酸(63mg,0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg,0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至2/3)洗脱)上纯化，得到42mg(64％得率)的标题化合物73，为淡黄色泡沫。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):1.59-1.76(m,3H),1.90-1.99(m,1H),2.28-2.40(m,2H),2.55-2.63(m,1H),2.98(s,3H),3.06-3.15(m,1H),5.81-6.05(m,2H),6.63-6.71(m,1H),6.90-7.00(m,1H),7.18-7.27(m,3H),7.28-7.34(m,1H),7.41-7.49(m,1H),7.99-8.08(m,1H),8.26(dd,J＝4.6,1.9Hz,1H)。CMS(ESI):[C21H22ClN3O5+H]+的m/z计算值为432.12，测量值为432.11[M+H]+。
实施例74
二甲基-L-别异亮氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基) 氧基)甲酯盐酸(74)的合成
Figure GDA0003308901180000751
向22a(200mg,0.6mmol)、NaI(90mg,1.2mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-异亮氨酸(391mg,1.8mmol)在丙酮(7.0mL)中的溶液中加入K2CO3(415mg,3.0mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至7/3)洗脱)上纯化，得到302mg(96％得率)的74a，为白色泡沫。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ0.78-0.88(m,6H),1.17-1.28(m,1H),1.32-1.46(m,10H),1.56-1.66(m,1H),1.67-1.80(m,3H),1.93-1.99(m,1H),2.31-2.39(m,2H),2.53-2.59(m,1H),2.95(s,3H),3.09-3.17(m,1H),3.79-3.93(m,1H),5.64-5.84(m,2H),6.92-7.01(m,1H),7.29-7.40(m,3H),7.44-7.50(m,1H)。LCMS(ESI):[C26H37ClN2O7+H]+的m/z计算值为525.23，测量值为525.31[M+H]+。
向74a(300mg,0.57mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.8mL,10.26mmol)。将反应在25℃搅拌16h。将反应浓缩，得到307mg的74b，为无色胶状物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ0.84-0.94(m,6H),1.22-1.32(m,1H),1.42-1.51(m,1H),1.56-1.79(m,3H),1.83-1.91(m,1H),1.92-1.99(m,1H),2.35-2.43(m,2H),2.53-2.60(m,1H),2.96(s,3H),3.08-3.16(m,1H),4.11(br,1H),5.74-6.04(m,2H),6.95-7.01(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.45-7.50(m,1H),8.41(br,3H)。LCMS(ESI):[C21H29ClN2O5+H]+的m/z计算值为425.18，测量值为425.22[M+H]+。
将化合物74b(108mg,0.2mmol)溶于MeOH(5.0mL)中，并在冰浴中冷却至0℃。将乙酸(0.046mL,0.8mmol)和NaBH3CN(44mg,0.7mmol)加入上述溶液中，并在0℃搅拌5min。在0℃加入甲醛(37％的水溶液,0.045mL)，并将反应混合物在30℃搅拌2h。用NaHCO3淬灭反应，并用水(5mL)稀释。用DCM(5mL)萃取水层，并用盐水(5mL)洗涤有机层。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到67mg的74，为无色胶状物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ0.76-0.87(m,6H),1.06-1.15(m,1H),1.56-1.66(m,2H),1.66-1.76(m,2H),1.76-1.83(m,1H),1.92-1.99(m,1H),2.23(s,6H),2.32-2.39(m,2H),2.54-2.63(m,1H),2.83-2.90(m,1H),2.96(s,3H),3.08-3.16(m,1H),5.70-5.83(m,2H),6.92-6.96(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.46-7.49(m,1H)。LCMS(ESI):[C23H33ClN2O5+H]+的m/z计算值为453.21，测量值为453.38[M+H]+。
向74(59mg,0.13mmol)在乙醚(3.25mL)中的溶液中加入HCl(0.39mL,1N的EA溶液)。将反应在25℃搅拌5min，过滤，并将固体用冷乙醚洗涤，得到51mg(81％得率)的标题化合物74HCl，为白色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ0.80-0.97(m,6H),1.19-1.29(m,1H),1.38-1.50(m,1H),1.56-1.80(m,3H),1.92-1.99(m,1H),2.10-2.26(m,1H),2.34-2.44(m,2H),2.51-2.60(m,1H),2.82(br,6H),2.97(s,3H),3.07-3.16(m,1H),4.10-4.26(m,1H),5.70-6.05(m,2H),6.96-7.02(m,1H),7.29-7.37(m,2H),7.46-7.50(m,1H),9.97-10.28(br,1H)。LCMS(ESI):[C23H33ClN2O5+H]+的m/z计算值为453.21，测量值为453.30[M+H]+。
实施例75
甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基) 甲酯盐酸(75)的合成
Figure GDA0003308901180000761
向22a(100mg,0.3mmol)、NaI(91mg,0.6mmol)和Boc-N-甲基-L-缬氨酸(210mg,0.91mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入K2CO3(209mg,1.5mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(10mL)中，用NaHCO3(饱和)(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至4/1)洗脱)上纯化，得到140mg(90％得率)的75a，为粘性固体。1H NMR(600MHz,丙酮-d6):0.81-1.05(m,7H),1.23-1.34(m,1H),1.45(s,9H),1.71-1.87(m,3H),2.18-2.29(m,1H),2.39-2.53(m,2H),2.63-2.73(m,1H),3.03(s,3H),3.20-3.32(m,1H),4.12-4.51(m,1H),5.74-5.91(m,2H),7.03-7.12(m,1H),7.29-7.37(m,2H),7.43-7.47(m,1H)。LCMS(ESI):[C26H37ClN2O7+H]+的m/z计算值为525.23，测量值为525.45[M+H]+。
向75a(80mg,0.15mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.21mL,2.74mmol)。将反应在25℃搅拌16h。将反应浓缩，得到80mg的75TFA，为无色胶状物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):0.87-1.07(m,6H),1.55-1.79(m,3H),1.89-2.01(m,1H),2.19-2.30(m,1H),2.32-2.44(m,2H),2.54-2.66(m,4H),2.97(s,3H),3.07-3.18(m,1H),4.10(s,1H),5.70-6.08(m,2H),6.92-7.03(m,1H),7.27-7.40(m,2H),7.43-7.53(m,1H),8.93-9.31(m,2H)。LCMS(ESI):[C21H29ClN2O5+H]+的m/z计算值为425.18，测量值为425.36[M+H]+。
将化合物75TFA用DCM(15mL)和pH＝3的HCl(水溶液)(15mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到无色胶状物。将无色胶状物溶于乙醚(2mL)中，并加入HCl(0.1mL,1N的EA溶液)。将反应在25℃搅拌5min，过滤，并将固体用冷乙醚洗涤，得到26mg(40％得率)的标题化合物75HCl，为白色固体。1H NMR(500MHz,甲醇-d4):δ0.97-1.17(m,6H),1.20-1.41(m,3H),1.65-1.82(m,2H),1.82-1.94(m,1H),1.95-2.07(m,1H),2.25-2.38(m,1H),2.40-2.63(m,2H),2.65-2.80(m,4H),2.99-3.09(m,3H),3.93-4.06(m,1H),5.69-6.14(m,2H),7.06-7.17(m,1H),7.26-7.38(m,2H),7.43-7.52(m,1H)。LCMS(ESI):[C21H29ClN2O5+H]+的m/z计算值为425.18，测量值为425.36[M+H]+。
实施例76
二甲基-L-亮氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧 基)甲酯盐酸(76)的合成
Figure GDA0003308901180000771
向22a(200mg,0.6mmol)、NaI(90mg,1.2mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸(391mg,1.8mmol)在丙酮(7.0mL)中的溶液中加入K2CO3(415mg,3.0mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至7/3)洗脱)上纯化，得到302mg(96％得率)的76a，为白色泡沫。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ0.80-0.90(m,6H),1.31-1.44(m,10H),1.49-1.59(m,1H),1.60-1.78(m,4H),1.92-2.00(m,1H),2.30-2.40(m,2H),2.52-2.61(m,1H),2.95(s,3H),3.07-3.17(m,1H),3.88-4.03(m,1H),5.60-5.83(m,2H),6.94-7.02(m,1H),7.29-7.40(m,3H),7.44-7.49(m,1H)。LCMS(ESI):[C26H37ClN2O7+H]+的m/z计算值为525.23，测量值为525.16[M+H]+。
向76a(300mg,0.57mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.8mL,10.26mmol)。将反应在25℃搅拌16h。将反应浓缩，得到307mg的76b，为无色胶状物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ0.87-0.92(m,6H),1.55-1.80(m,6H),1.92-1.98(m,1H),2.35-2.42(m,2H),2.53-2.61(m,1H),2.96(s,3H),3.07-3.16(m,1H),4.09(br,1H),5.74-5.97(m,2H),6.97-7.02(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.45-7.50(m,1H),8.45(br,3H)。LCMS(ESI):[C21H29ClN2O5+H]+的m/z计算值为425.18，测量值为425.36[M+H]+。
将化合物76b(245mg,0.45mmol)溶于MeOH(11.25mL)中，并在冰浴中冷却至0℃。将乙酸(0.1mL,1.8mmol)和NaBH3CN(108mg,1.575mmol)加入上述溶液中，并在0℃搅拌5min。在0℃加入甲醛(37％的水溶液,0.1mL)，并将反应混合物在30℃搅拌1h。用NaHCO3淬灭反应，并用水(5mL)稀释。用DCM(5mL)萃取水层，并用盐水(5mL)和pH＝3的HCl(水溶液)(25mL)洗涤有机层。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到无色胶状物。将无色胶状物溶于乙醚(3.38mL)中，并加入HCl(0.4mL,1N的EA溶液)。将反应在25℃搅拌5min，过滤，并将固体用冷乙醚洗涤，得到28mg(13％得率)的标题化合物76HCl，为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ0.87-0.95(m,6H),1.56-1.85(m,6H),1.91-1.98(m,1H),2.34-2.43(m,2H),2.53-2.62(m,1H),2.80(s,6H),2.97(s,3H),3.07-3.16(m,1H),4.16-4.24(m,1H),5.70-6.00(m,2H),6.96-7.05(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.44-7.50(m,1H),10.90-11.60(m,1H)。LCMS(ESI):[C23H33ClN2O5+H]+的m/z计算值为453.21，测量值为453.3[M+H]+。
实施例77
二乙基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧 基)甲酯盐酸(77)的合成
Figure GDA0003308901180000781
将化合物37(190mg,0.36mmol)溶于MeOH(18.0mL)中，并在冰浴中冷却至0℃。将乙酸(0.082mL,1.44mmol)和NaBH3CN(79mg,1.26mmol)加入上述溶液中，并在0℃搅拌5min。在0℃加入乙醛(0.2mL,3.58mmol)，并将反应混合物在30℃搅拌1.5h。用NaHCO3淬灭反应，并用水(5mL)稀释。用DCM(5mL)萃取水层，并用盐水(5mL)洗涤有机层。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到148mg的77(88％得率)，为白色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ0.84(d,J＝6.4Hz,3H),0.92(d,J＝6.5Hz,3H),0.99(t,J＝7.1Hz,6H),1.56-1.78(m,3H),1.92-2.00(m,2H),2.26-2.41(m,4H),2.54-2.62(m,1H),2.66-2.76(m,2H),2.88-2.93(m,1H),2.95(s,3H),3.08-3.16(m,1H),5.70-5.82(m,2H),6.94-6.97(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.46-7.49(m,1H)。LCMS(ESI):[C24H35ClN2O5+H]+的m/z计算值为467.22，测量值为467.28[M+H]+。
向77(100mg,0.214mmol)在乙醚(5.35mL)中的溶液中加入HCl(0.64mL,1N的EA溶液)。将反应在25℃搅拌5min，过滤，并将固体用冷乙醚洗涤，得到88mg(82％得率)的标题化合物77HCl，为白色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ0.90-1.00(m,3H),1.01-1.09(m,3H),1.14-1.28(m,6H),1.56-1.80(m,3H),1.92-1.98(m,1H),2.32-2.48(m,3H),2.54-2.62(m,1H),2.97(s,3H),3.06-3.28(m,5H),4.14-4.24(m,1H),5.70-6.05(m,2H),6.98-7.04(m,1H),7.28-7.37(m,2H),7.46-7.50(m,1H),9.97-10.10(br,1H)。LCMS(ESI):[C24H35ClN2O5+H]+的m/z计算值为467.22，测量值为467.39[M+H]+。
实施例78
甲基-L-丙氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基) 甲酯2,2,2-三氟乙酸(78)的合成
Figure GDA0003308901180000791
向22a(100mg,0.3mmol)、NaI(91mg,0.6mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-丙氨酸(185mg,0.91mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入K2CO3(209mg,1.5mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(10mL)中，用NaHCO3(饱和)(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至3/1)洗脱)上纯化，得到140mg(94％得率)的78a，为粘性固体。1H NMR(600MHz,丙酮-d6):1.36-1.47(m,12H)1.70-1.87(m,3H),2.39-2.53(m,2H),2.64-2.73(m,1H),2.79-2.86(m,4H),3.04(s,3H),3.21-3.31(m,1H),4.49-4.78(m,1H),5.67-5.90(m,2H),7.06-7.12(m,1H),7.28-7.37(m,2H),7.43-7.48(m,1H)。LCMS(ESI):[C24H33ClN2O7+H]+的m/z计算值为497.2，测量值为497.21[M+H]+。
向78a(108mg,0.217mmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.3mL,3.91mmol)。将反应在25℃搅拌16h。将反应浓缩，得到100mg的标题化合物78TFA，为无色胶状物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):1.35-1.45(m,3H),1.58-1.82(m,3H),1.91-2.02(m,1H),2.32-2.43(m,2H),2.54-2.65(m,3H),2.98(s,3H),3.06-3.17(m,1H),4.15-4.25(m,1H),5.69-5.98(m,2H),6.96-7.03(m,1H),7.29-7.39(m,2H),7.44-7.53(m,1H),9.03-9.24(m,2H)。LCMS(ESI):[C19H25ClN2O5+H]+的m/z计算值为397.15，测量值为397.3[M+H]+。
实施例79
二丙基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧 基)甲酯(79)的合成
Figure GDA0003308901180000801
向22a(50mg,0.15mmol)、NaI(45mg,0.30mmol)和(S)-2-(二丙基氨基)-3-甲基丁酸(92mg,0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg,0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至4/1)洗脱)上纯化，得到26mg(35％得率)的79，为白色固体。1H NMR(600MHz,丙酮-d6):0.85-0.92(m,9H),0.98-1.03(m,3H),1.38-1.54(m,4H),1.71-1.87(m,3H),1.98-2.03(m,2H),2.32-2.40(m,2H),2.41-2.48(m,1H),2.49-2.55(m,1H),2.58-2.66(m,2H),2.66-2.74(m,1H),2.87-2.94(m,1H),3.03(s,3H),3.20-3.28(m,1H),5.76-5.89(m,2H),7.06-7.11(m,1H),7.27-7.35(m,2H),7.43-7.49(m,1H)。LCMS(ESI):[C26H39ClN2O5+H]+的m/z计算值为495.25，测量值为495.16[M+H]+。
实施例80
L-亮氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯盐 酸(80)的合成
Figure GDA0003308901180000802
将化合物15(148mg,0.275mmol)溶于DCM中，并用pH＝8的NaHCO3(水溶液)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到游离碱化合物。将游离碱化合物溶于乙醚(6.875mL)中，并加入HCl(0.825mL,1N的EA溶液)。将反应在25℃搅拌5min，过滤，并将固体用冷乙醚洗涤，得到126mg(99％得率)的标题化合物80HCl，为白色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ0.87-0.92(m,6H),1.57-1.80(m,6H),1.92-1.98(m,1H),2.37-2.43(m,2H),2.54-2.62(m,1H),2.96(s,3H),3.07-3.16(m,1H),4.04-4.10(m,1H),5.70-5.97(m,2H),6.98-7.02(m,1H),7.30-7.38(m,2H),7.46-7.50(m,1H),8.45(br,3H)。LCMS(ESI):[C21H29ClN2O5+H]+的m/z计算值为425.18，测量值为425.32[M+H]+。
实施例81
异丙基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧 基)甲酯盐酸(81)的合成
Figure GDA0003308901180000811
将L-缬氨酸81a(234mg,2mmol)溶于MeOH(25.0mL)中，并在冰浴中冷却至0℃。将乙酸(0.46mL,8mmol)和NaBH3CN(220mg,7mmol)加入上述溶液中，并在0℃搅拌5min。在0℃加入丙酮(1mL,18mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌16h。将反应浓缩，并用丙酮、DCM和己烷洗涤，得到315mg的异丙基-L-缬氨酸81b(99％得率)，为白色固体。1H NMR(600MHz,甲醇-d4):δ1.06(d,J＝7.0Hz,3H),1.09(d,J＝7.0Hz,3H),1.31(dd,J＝6.6,0.5Hz,3H),1.36(d,J＝6.6Hz,3H),2.17-2.25(m,1H),3.32-3.38(m,1H),3.40-3.43(m,1H)。LCMS(ESI):[C8H17NO2+H]+的m/z计算值为160.13，测量值为159.93[M+H]+。
向22a(50mg,0.15mmol)、NaI(45mg,0.3mmol)和81b(72mg,0.45mmol)在丙酮(1.75mL)中的溶液中加入K2CO3(103.65mg,0.75mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至7/3)洗脱)上纯化，得到无色胶状物。将无色胶状物溶解在乙醚(2.25mL)中，并加入HCl(0.27mL,1N的EA溶液)。将反应在25℃搅拌5min，过滤，并将固体用冷乙醚洗涤，得到20mg(27％得率)的标题化合物81HCl，为白色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ0.96(d,J＝6.6Hz,3H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H),1.24-1.29(m,6H),1.56-1.80(m,3H),1.92-1.98(m,1H),2.30-2.44(m,4H),2.54-2.62(m,1H),2.96(s,3H),3.08-3.15(m,1H),4.10-4.16(m,1H),5.74-6.00(m,2H),6.98-7.02(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.46-7.49(m,1H),8.88-9.16(m,2H)。LCMS(ESI):[C23H33ClN2O5+H]+的m/z计算值为453.21，测量值为453.3[M+H]+。
实施例82
丙基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基) 甲酯盐酸(82)的合成
Figure GDA0003308901180000812
向22a(100mg,0.3mmol)、NaI(91mg,0.6mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-N-丙基-L-缬氨酸(236mg,0.91mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入K2CO3(209mg,1.5mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(10mL)中，用NaHCO3(饱和)(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至9/1)洗脱)上纯化，得到68mg(41％得率)的82a，为粘性固体。1H NMR(500MHz,丙酮-d6):0.81-1.07(m,6H),1.44(s,9H),1.53-1.67(m,2H)1.71-1.88(m,3H),2.26-2.39(m,1H),2.39-2.46(m,1H),2.47-2.56(m,1H),2.64-2.74(m,1H),2.77-2.79(m,4H),3.03(s,3H),3.07-3.36(m,3H),3.76-4.23(m,1H),5.71-5.91(m,2H),7.05-7.12(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.43-7.48(m,1H)。LCMS(ESI):[C28H41ClN2O7+H]+的m/z计算值为553.26，测量值为553.20[M+H]+。
向82a(64mg,0.116mmol)在DCM(4mL)的溶液中加入三氟乙酸(0.16mL,2.08mmol)。将反应在25℃搅拌16h。将反应浓缩，得到60mg的82TFA，为无色胶状物。用DCM(15mL)和pH＝3的HCl(水溶液)(15mL)萃取82TFA。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到无色胶状物。将无色胶状物溶于乙醚(2mL)中，并加入HCl(0.1mL,1N的EA溶液)。将反应在25℃搅拌5min，过滤，并将固体用冷乙醚洗涤，得到40mg(73％得率)的标题化合物82HCl，为白色固体。1H NMR(600MHz,甲醇-d4):δ0.97-1.07(m,6H),1.07-1.16(m,3H),1.65-1.82(m,4H),1.83-1.94(m,1H),1.95-2.06(m,1H),2.24-2.37(m,1H),2.40-2.63(m,2H),2.66-2.76(m,1H),2.90-3.01(m,2H),3.04(s,3H),3.97(s,1H),5.70-6.10(m,2H),7.07-7.16(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.43-7.52(m,1H)。LCMS(ESI):[C23H33ClN2O5+H]+的m/z计算值为453.21，测量值为453.3[M+H]+。
实施例83
乙基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)- 甲酯盐酸(83)的合成
Figure GDA0003308901180000821
向22a(100mg,0.3mmol)、NaI(91mg,0.6mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基-L-缬氨酸(223mg,0.91mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入K2CO3(209mg,1.5mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(10mL)中，用NaHCO3(饱和)(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至9/1)洗脱)上纯化，得到40mg(25％得率)的83a，为粘性固体。1H NMR(500MHz,丙酮-d6):0.83-1.06(m,7H),1.09-1.19(m,3H),1.45(s,9H),1.71-1.87(m,4H),2.37-2.57(m,2H),2.62-2.75(m,1H),3.03(s,3H),3.17-3.50(m,3H),3.79-4.30(m,1H),5.71-5.94(m,2H),7.03-7.12(m,1H),7.29-7.37(m,2H),7.42-7.49(m,1H)。LCMS(ESI):[C27H39ClN2O7+H]+的m/z计算值为539.24，测量值为539.25[M+H]+。
向83a(40mg,0.074mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.1mL,1.34mmol)。将反应在25℃搅拌16h。将反应浓缩，得到50mg的83TFA，为无色胶状物。用DCM(15mL)和pH＝3的HCl(水溶液)(15mL)萃取83TFA。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到无色胶状物。将无色胶状物溶于乙醚(2mL)中，并加入HCl(0.1mL,1N的EA溶液)。将反应在25℃搅拌5min，过滤，并将固体用冷乙醚洗涤，得到50mg(77％得率)的标题化合物83HCl，为白色固体。1H NMR(600MHz,甲醇-d4):δ0.99-1.07(m,3H),1.08-1.16(m,3H),1.26-1.37(m,4H),1.65-1.81(m,2H),1.83-1.93(m,1H),1.95-2.06(m,1H),2.25-2.37(m,1H),2.41-2.62(m,2H),2.65-2.76(m,1H),3.04(s,3H),3.07-3.17(m,2H),4.04(s,1H),5.72-6.09(m,2H),7.08-7.15(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.43-7.50(m,1H)。LCMS(ESI):[C22H31ClN2O5+H]+的m/z计算值为439.19，测量值为439.27[M+H]+。
实施例84
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(苯甲酰氧基)甲酯(84)的合成
Figure GDA0003308901180000831
向22a(50mg,0.15mmol)、NaI(45mg,0.30mmol)和苯甲酸(55mg,0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg,0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至4/1)洗脱)上纯化，得到50mg(80％得率)的标题化合物84，为白色固体。1H NMR(500MHz,丙酮-d6):1.67-1.87(m,2H),2.38-2.53(m,2H),2.65-2.75(m,1H),2.77-2.79(m,2H),3.06(s,3H),3.17-3.30(m,1H),5.93-6.09(m,2H),7.08(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H)),7.18-7.24(m,1H),7.25-7.30(m,1H),7.43(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.53-7.60(m,2H),7.67-7.74(m,1H),8.05(d,J＝7.5Hz,2H)。LCMS(ESI):[C22H22ClNO5+H]+的m/z计算值为416.12，测量值为416.08[M+H]+。
实施例85
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(苯甲酰氧基)乙酯(85)的合成
Figure GDA0003308901180000832
向1b(50mg,0.15mmol)、NaI(44mg,0.29mmol)和苯甲酸(53mg,0.44mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(102mg,0.73mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至4/1)洗脱)上纯化，得到50mg(80％得率)的标题化合物85，为白色固体。1H NMR(600MHz,丙酮-d6):1.50-1.68(m,3H),1.70-1.86(m,3H),2.33-2.54(m,2H),2.75-2.79(m,2H),3.03-3.11(m,3H),3.19-3.34(m,1H),6.95-7.02(m,1H),7.08-7.16(m,1H),7.24-7.33(m,2H),7.40-7.46(m,1H),7.51-7.57(m,2H),7.65-7.70(m,1H),7.97-8.09(m,2H)。LCMS(ESI):[C23H24ClNO5+H]+的m/z计算值为430.13，测量值为430.02[M+H]+。
实施例86
(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(哌啶-4-羧酰氧基)甲酯盐酸 (86)的合成
Figure GDA0003308901180000841
向22a(100mg,0.30mmol)、NaI(90mg,0.60mmol)和1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(208mg,0.91mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入K2CO3(210mg,1.51mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至4/1)洗脱)上纯化，得到120mg(76％得率)的86a，为白色泡沫。1H NMR(600MHz,丙酮-d6):1.44(s,9H),1.48-1.59(m,2H),1.69-1.92(m,6H),2.40-2.52(m,2H),2.55-2.64(m,1H),2.65-2.73(m,1H),2.83-2.99(m,2H),3.03(s,3H),3.21-3.30(m,1H),3.90-4.00(m,2H),5.66-5.85(m,2H),7.05-7.09(m,1H),7.28-7.33(m,2H),7.43-7.47(m,1H)。LCMS(ESI):[C26H35ClN2O7+H]+的m/z计算值为523.21，测量值为522.99[M+H]+。
向86a(115mg,0.219mmol)在DCM(8mL)的溶液中加入三氟乙酸(0.3mL,3.96mmol)。将反应在25℃搅拌16h。将反应浓缩，得到160mg的85TFA，为无色胶状物。用DCM(15mL)和pH＝3的HCl(水溶液)(15mL)萃取标题化合物(86)TFA。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到无色胶状物。将无色胶状物溶于乙醚(2mL)中，并加入HCl(0.1mL,1N的EA溶液)。将反应在25℃搅拌5min，过滤，并将固体用冷乙醚洗涤，得到60mg(60％得率)的标题化合物(86)HCl，为白色粉末。1H NMR(600MHz,甲醇-d4):δ1.67-1.83(m,2H),1.83-1.95(m,3H),1.97-2.06(m,1H),2.08-2.18(m,2H),2.39-2.47(m,1H),2.48-2.57(m,1H),2.67-2.74(m,1H),2.75-2.83(m,1H),3.00-3.12(m,5H),3.32-3.39(m,2H),4.49-4.66(m,1H),5.60-5.93(m,2H),7.06-7.11(m,1H),7.28-7.34(m,2H),7.44-7.49(m,1H)。LCMS(ESI):[C21H27ClN2O5+H]+的m/z计算值为423.16，测量值为423.29[M+H]+。
实施例87
乙酰基-D-脯氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧 基)甲酯(87)的合成
Figure GDA0003308901180000851
向22a(100mg,0.3mmol)和N-乙酰基L-脯氨酸(71mg,0.45mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中添加DIPEA(N,N-二异丙基乙胺,81mg,0.6mmol)。将反应在室温下搅拌24h。将反应浓缩并重新溶解在EtOAc(5mL)中，依次用1N的HCl(水溶液)、NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，并在硅胶柱(用己烷/EA(3/1至1/3)洗脱)上纯化，得到100mg(73％得率)的标题化合物(87)，为白色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.48-7.05(m,4H),5.85(s,2H),4.46(dd,J＝4.9,4.0Hz,1H),3.69(ddd,J＝12.0,5.2,4.4Hz,1H),3.49(ddd,J＝12.0,5.2,4.5Hz,1H),3.02(s,3H),2.59(dddd,J＝7.1,4.0,2.9,1.3Hz,2H),2.30-2.14(m,3H),2.10(s,3H),2.06-1.89(m,3H),1.75-1.53(m,4H)。LCMS(ESI):[C22H27ClN2O6+H]+的m/z计算值为451.16，测量值为451.02[M+H]+。
实施例88
乙酰基-L-苯丙氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧 基)甲酯(88)的合成
Figure GDA0003308901180000852
向22a(100mg,0.3mmol)和N-乙酰基L-苯丙氨酸(94mg,0.45mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺,81mg,0.6mmol)。将反应在室温下搅拌24h。将反应浓缩并重新溶解在EtOAc(5mL)中，依次用1N的HCl(水溶液)、NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，并在硅胶柱(用己烷/EA(3/1至1/3)洗脱)上纯化，得到100mg(66％得率)的标题化合物(88)，为白色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.41(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),7.35-7.14(m,6H),7.14-6.93(m,3H),5.93-5.78(m,2H),5.75(s,1H),4.88(dt,J＝7.9,5.9Hz,1H),3.36-3.21(m,1H),3.14(dd,J＝14.0,5.7Hz,1H),3.00(s,4H),2.73-2.51(m,2H),2.45(s,1H),1.95(s,4H),1.90-1.75(m,1H),1.75-1.64(m,2H),1.62(s,2H)。LCMS(ESI):[C26H29ClN2O6+H]+的m/z计算值为501.18，测量值为501.16[M+H]+。
实施例89
乙酰基-L-酪氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧 基)甲酯(89)的合成
Figure GDA0003308901180000861
向22a(100mg,0.3mmol)和N-乙酰基L-酪氨酸(100mg,0.45mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺,81mg,0.6mmol)。将反应在室温下搅拌24h。将反应浓缩并重新溶解在EtOAc(5mL)中，依次用1N的HCl(水溶液)、NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，并在硅胶柱(用己烷/EA(3/1至1/3)洗脱)上纯化，得到100mg(64％得率)的标题化合物(89)，为白色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.40(dd,J＝7.1,2.2Hz,1H),7.30-7.14(m,3H),6.99(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,2H),6.68(d,J＝8.3Hz,2H),6.40(s,1H),6.04(d,J＝7.9Hz,1H),5.90-5.54(m,2H),4.84(q,J＝6.5Hz,1H),3.28(t,J＝12.0Hz,1H),3.13-2.85(m,4H),2.76-2.49(m,2H),2.42(s,1H),1.94(s,4H),1.86(dtd,J＝13.7,9.2,4.7Hz,1H),1.77-1.54(m,4H)。LCMS(ESI):[C26H29ClN2O7+H]+的m/z计算值为517.17，测量值为517.16[M+H]+。
实施例90
二甲基-L-缬氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧 基)乙酯(90)的合成
Figure GDA0003308901180000862
向1a(500mg,1.45mmol)、NaI(436mg,2.91mmol)和(S)-2-(二甲基氨基)-3-甲基丁酸(633mg,4.36mmol)在丙酮(25mL)中的溶液中加入TEA(1.02mL,7.29mmol)。将反应加热至70℃持续5h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用NaHCO3(饱和)(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，将其在硅胶柱(用己烷/EA(1/0至7/3)洗脱)上纯化，得到440mg(67％得率)的标题化合物(90)，为白色泡沫。1H NMR(600MHz,丙酮-d6):0.81-0.98(m,6H),1.38-1.63(m,3H),1.70-1.88(m,3H),1.95-2.02(m,2H),2.27(s,6H),2.35-2.54(m,2H),2.62-2.76(m,2H),3.05(s,3H),3.17-3.34(m,1H),6.78-6.84(m,1H),7.04-7.12(m,1H)),7.27-7.33(m,2H),7.41-7.47(m,1H)。LCMS(ESI):[C23H33ClN2O5]+的m/z计算值为452.21，测量值为452.59[M]+。
实施例91
化学稳定性
在乙腈或H2O中以1mg/mL的终浓度制备测试化合物的储备溶液。将100μL储备溶液加入到900μL pH缓冲液或USP缓冲液(pH 3.0,pH 6.8或pH 7.4)中。将反应在37℃孵育。在所需的时间点(0、1和4h)，取2μL样品并通过UPLC(Waters
Figure GDA0003308901180000872
UPLC,C18,2.1×50mm,1.6μm)进行分析。自动进样器的温度为37℃，柱温为30℃。洗脱溶剂为H2O，缓冲液A为0.1％TFA，缓冲液B为100％乙腈。流速为0.3mL/min。在220nm处分析UV光谱。
实施例92
药代动力学(DMPK)程序
测试物和测定储存液的制备：将测试化合物的储备溶液以3mM制备在乙腈中。然后将初级储备溶液在乙腈中稀释10倍以得到0.3mM的工作储备溶液。将储备溶液保存在-20℃。
S9稳定性测定：将含有3mM MgCl2的磷酸钾缓冲液(100mM,pH 7.4)与测试化合物3μM,乙腈终浓度为0.1％)在37℃培养箱中预孵育10min，一式三份。通过在2mM NADPH的存在下加入预热的大鼠S9(1.0mg/mL)来引发反应。最终的孵育混合物体积为200μL。在预定的时间点(0至60min)使用5倍体积的提取溶剂终止所有反应。将终止的孵育混合物的等分试样以20,000×g离心5min。用LC-MS/MS分析上清液中测试物的残留量和氯胺酮的形成量。
全血稳定性测定：将测试化合物以3μM(乙腈终浓度为1％)在37℃预热的大鼠全血中在37℃孵育直到60min。在孵育后的预定时间点(0至60min)取一百份100μL加标样品溶液的等分试样，并通过加入5倍体积的提取溶剂立即进行提取，然后以20,000×g离心5min。用LC-MS/MS分析上清液部分中测试化合物的残留量和氯胺酮的量。
某些氯胺酮衍生物的全血稳定性如表1所示。
表1.全血稳定性
Figure GDA0003308901180000871
Figure GDA0003308901180000881
1未测出
用于药代动力学研究的媒介物：表2中所列的媒介物用于药代动力学研究。
表2.药代动力学媒介物组分
Figure GDA0003308901180000882
Figure GDA0003308901180000891
DMA：二甲基乙酰胺；
DI water：去离子水；
HPβCD：(2-羟丙基)-β-环糊精；
PEG：聚乙二醇。
剂量制剂分析：开发了反相液相色谱(RP-UPLC)方法来监测氯胺酮的前体药物。使用梯度洗脱程序在XDB-C18柱(1.8μm,4.6×50mm,Agilent)上进行色谱分离。溶剂体系由溶剂A(水)和溶剂B(乙腈)组成。最初以25％输送溶剂B，保持0.5min，并通过22min的梯度增加到60％，然后通过0.5min的梯度增加到100％，然后保持3min。使用初始流动相成分(25％溶剂B)将柱重新平衡3min。整个梯度平衡循环需要30min完成。使用流速为0.6mL/min的线性梯度洗脱模式，进样量为10μL。柱温保持在30℃，洗脱的化合物在215nm的波长下进行监测。采集UPLC数据，并使用Empower 3软件对色谱图进行了整合。
大鼠/小鼠体内药代动力学研究：在施用(S-氯胺酮)或口服施用(S-氯胺酮或前体药物)后，在小鼠和大鼠中评估测试化合物的药代动力学特性。口服剂量水平为5μmol/kg至160μmol/kg，以10mL/kg的体积施用。在给药前和静脉内施用后0.05、0.17、0.5、1、2、3、4、6和8小时，使用肝素化管从面静脉收集血液样本，并在给药前和口服施用给药后0.17、0.5、1、2、3、4、5、6和8小时抽取血液样本。在每个小鼠药代动力学研究中，将小鼠分组以进行稀疏采样策略。每只小鼠在不同的采集时间提供2个血液样本。在每个时间点从轮换组的三只小鼠采集血液样本。为防止化合物降解，应立即以1:3(v/v)的比例将抽取的血液样本与乙腈(含0.1％甲酸)混合。在进行生物分析之前，将脱蛋白的样本暂时保持在冰中，然后将其保存在-70℃。通过LC-MS/MS测定血液中分析物的浓度。
犬体内药代动力学研究：将3只雄性比格犬单独圈养。口服施用组中的犬在处理前禁食过夜，但可以自由获取水。静脉内(IV)施用组的犬可以自由获取食物和水。对于S-氯胺酮盐酸盐，通过静脉内(IV)施用向每只犬施用3.75μmol/kg的单个剂量。用于S-氯胺酮盐酸盐的媒介物是盐水。对于其它测试化合物，通过口服管饲法向每只犬施用单剂量的每种测试化合物(n＝3/组)。用于给药测试化合物的媒介物取决于测试化合物的性质。在对IV和PO组中的每只犬施用药物后，在特定的时间点(给药前、给药后10min、30min、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h)采集血液样本。为防止化合物降解，应立即以1:3(v/v)的比例将抽取的血液样本与乙腈(含0.1％甲酸)混合。在进行生物分析之前，将脱蛋白的样本暂时保持在冰中，然后将其保存在-70℃。通过LC-MS/MS测定血液中分析物的浓度。使用PhoenixTM
Figure GDA0003308901180000901
软件计算各种药代动力学参数。为了对测试化合物在循环系统中的生物转化效率进行定量，计算了经PO施用后S-氯胺酮的生物利用度。
猴体内药代动力学研究：在这项研究中，使用了来自国防医学中心(NDMC)实验动物中心(LAC)群体的三只食蟹猴(两只雄性，一只雌性)(食蟹猴Macaca fascicularis)。猴的平均年龄为6岁，平均体重为6.6kg(6kg至7kg)。在静脉内施用S-氯胺酮和口服施用S-氯胺酮和化合物3之后，评估了S-氯胺酮和化合物3的药代动力学。每次处理之间进行至少7天的洗脱。在体内实验的当天，通过肌肉内注射
Figure GDA0003308901180000902
(5mg/kg)和右旋美托咪啶
Figure GDA0003308901180000903
(10mcg/kg)使猴镇静。对于静脉内施用，以3.2μmol/kg的剂量通过头静脉作为推注缓慢施用S-氯胺酮溶液。施用的剂量体积为0.5mL/kg。对于口服施用，通过口服管饲法以6.4μmol/kg施用S-氯胺酮或化合物3。施用的剂量体积为1mL/kg。静脉内处理组中的猴自由获取实验室食物，口服处理组中的猴在处理前禁食过夜，并在施用测试化合物后2至3小时喂食。在研究期期间，以自由获取的方式提供饮用水。通过隐静脉从猴收集系列血液样本(0.35mL/每只)。将收集的血液样品放入含有作为抗凝剂的肝素的试管中。将收集的血液样本放入含有肝素作为抗凝剂的试管中。在给药前，给药后0.083、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8和24hr收集IV组的血液样本。对于PO组，在给药前、给药后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8和24hr采集血液样本。为了防止化合物降解，从猴抽取100μL血液样本后，应立即以1:3(v/v)的比例与300μL乙腈(含0.1％甲酸)混合。在进行生物分析之前，将脱蛋白的样本暂时保持在冰中，然后将其保存在-70℃。通过LC-MS/MS测定血液中分析物的浓度。
生物分析：通过LC-MS/MS系统以多反应监测(MRM)模式监测母体化合物的消失和氯胺酮的形成。使用二元溶剂系统以0.8mL/min的恒定流速进行流动相：溶剂A，含0.1％甲酸的去离子水，和溶剂B，含0.1％甲酸的甲醇。采集MRM数据，并使用1.5.2版本的QuantWizard软件(ABI的Analyst Software)对色谱图进行积分。使用加权(1/x或1/x2)线性回归由标准品生成校准曲线并计算样本浓度。
药代动力学数据分析：使用PhoenixTM WinNonlin程序6.3版(Phoenix
Figure GDA0003308901180000904
2012,Pharsight Corporation,Mountain View,CA)估算每个受试者的药代动力学参数。进行非分区分析以生成参数估算。在可能的情况下，通过血液浓度-时间数据的对数线性图的最终消除阶段进行线性回归来获得最终消除速率常数(λ)。λ接受的标准是来自最终消除阶段的至少三个时间点的回归且r2≥0.85。如果不能满足标准，则将半衰期定义为未确定(ND)。标称时间用于t1/2和AUC计算。根据以下公式计算表观血液最终消除半衰期：t1/2＝ln(2)/λ。通过目视检查实验数据获得观察到的最大血液浓度(Cmax)和达到最大血液浓度的时间(Tmax)。通过线性梯形法确定从时间0到最后可测量浓度的氯胺酮血液浓度-时间曲线下的面积(AUC(0-最后))。通过AUC(0-最后)+C最后/λ确定从时间0到无穷(∞)的血液浓度-时间曲线下的面积(AUC(0-∞))，其中C最后是对应于最后可测量浓度的时间点(T最后)的浓度。
平均停留时间(MRT)由(AUMC(0-∞)/AUC(0-∞))的比值获得，其中AUMC(0-∞)是一阶矩曲线下的面积，其等于：
Figure GDA0003308901180000911
根据以下公式计算表观血液总清除率(CL)和稳态分布体积(Vss)：CL＝剂量IV/AUC(0-∞)和Vss＝MRT×CL。
犬中氯胺酮和氯胺酮衍生物的药代动力学参数如表3所示。
表3.犬中氯胺酮和前体药物的药代动力学参数总结
Figure GDA0003308901180000912
1氯胺酮衍生物以15μmol/kg给药。
2基于相对于S-氯胺酮的相对生物利用度进行测量和计算。
3未测出。
猴中氯胺酮和氯胺酮衍生物的药代动力学参数如表4所示。
表4.猴中氯胺酮和前体药物的药代动力学参数总结
Figure GDA0003308901180000913
Figure GDA0003308901180000921
1基于S-氯胺酮进行测量和计算；和相对生物利用度。
2未测出。
表5提供了在小鼠、大鼠、犬和猴中的氯胺酮和某些氯胺酮衍生物的口服生物利用度的总结。
表5.不同物种中氯胺酮和前体药物的药代动力学参数总结
Figure GDA0003308901180000922
Figure GDA0003308901180000931
1基于相对于S-氯胺酮的相对生物利用度进行测量和计算。
2未测出。
最后，应当注意的是，存在实现本文公开的实施方案的替代方案。因此，本实施方案被认为是说明性的而非限定性的，并且权利要求书不限于本文给出的细节，而是可以在其范围和等同范围内进行修改。

Claims (11)

1.化合物，选自：
异丁酰甘氨酸(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(34)；
异丁酰基-L-丙氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(35)；
异丁酰基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(36)；
N-乙酰基-N-甲基甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(41)；和
乙酰基-L-别异亮氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(60)，
或任一前述化合物的药学上可接受的盐。
2.药物组合物，包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括口服剂型。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述口服剂型包含治疗有效量的用于治疗患者抑郁症的所述化合物或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在患者中治疗抑郁症的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述药物是口服制剂。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述药物是口服制剂。
9.根据权利要求7所述的用途，其中所述疼痛选自背部疼痛、癌症疼痛、腕管综合症、慢性疼痛、糖尿病周围神经病变、纤维肌痛、偏头痛、肌筋膜疼痛、神经性疼痛、周围神经病变、术后疼痛、局部疼痛综合征、类风湿性关节炎疼痛、脊髓损伤疼痛和椎管狭窄。
10.根据权利要求7所述的用途，其中所述疼痛为骨关节炎。
11.根据权利要求9所述的用途，其中所述神经性疼痛为坐骨神经痛。
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