JP2023017818A - ケタミンのプロドラッグ、組成物及びそれらの使用 - Google Patents

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Jia-Ning Xiang
シュ、シュエソン
Xuesong Xu
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Wai-Si Eng
－ ウェイ シー、ハオ
Hao-Wei Shih
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Abstract

【課題】ＮＭＤＡ（Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸）受容体拮抗薬として、ＮＭＤＡ受容体に関連する中枢神経系の神経性及び精神性障害又は疾患の治療、予防又は軽減のための化合物を提供する。【解決手段】式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の構造を有する化合物：TIFF2023017818000361.tif28139式中、Ｘは－ＣＨ３及びＣＤ３から選択され；Ｒ３はＨ及びＣ１－５アルキルから選択され；Ｒ４はＣ１－５アザアリール及び置換されたＣ１－５アザアリールから選択される。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０１８年１月１０日に米国特許商標庁に提出された米国特許出願第６２／６１５，９４８号の優先権及び利益を主張し、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、製薬技術の分野に関し、より具体的には、同位体標識されたケタミンを含む（Ｓ）－又は（Ｒ）－ケタミンのプロドラッグ、組成物及びそれらの使用に関する。より具体的には、本明細書に開示される化合物は、ＮＭＤＡ（Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸）受容体拮抗薬として、ＮＭＤＡ受容体に関連する中枢神経系の神経性及び精神性障害又は疾患の治療、予防又は軽減のために使用できる。本明細書で開示される医薬組成物はまた、ＮＭＤＡ受容体に関連する疾患を予防、治療又は軽減する機能を有する。より具体的には、関連する疾患は、うつ病及び疼痛を含む。
抗うつ薬は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、気分変調性障害、季節性情動障害などの疾患の治療に使用される中枢神経系治療薬である。ＭＤＤは、臨床的うつ病とも呼ばれ、２週間以上続く状態であり、人が日常業務を遂行する能力、及び以前は喜びをもたらした活動を楽しむ能力を害する。
グルタミン酸は、脳の主要な興奮性神経伝達物質である。古典的な神経伝達物質と同様に、グルタミン酸は神経細胞から放出され、受容体に結合し、再取り込み輸送体によって除去される。グルタミン酸受容体系は非常に複雑であり、分子的及び薬理学的特性に応じて、種々の異なる受容体サブタイプに分離できる。複数のＣＮＳ適応症を対象としたほとんどの臨床研究は、ＮＭＤＡ受容体を介してグルタミン酸機能を調節する薬物に焦点を当てている。グルタミン酸及びその受容体サブタイプは、シナプス可塑性において基本的な役割を果たし、基本的なヒトの感情、認知及び報酬処理に影響を与える。さらなる役割には、神経発達及び神経栄養効果、ならびに神経変性が含まれる。
ケタミンはＮＭＤＡ受容体拮抗薬として分類されるが、その薬理学的プロファイルは複雑であり、多数の受容体に結合する。それは、５０年前に全身麻酔薬として初めて米国ＦＤＡに承認された。ケタミンは、化学的に（Ｒ）－及び（Ｓ）－ケタミンのラセミ混合物である。１９９８年に、（Ｓ）－ケタミンは、全身麻酔薬としてＥＵで承認された。
反復投与ケタミンは、ケタミン注入に対して初期反応を示す患者のための、抗うつ薬の継続戦略であり得る。生涯で平均８つの抗うつ薬に反応しなかった１０例のＴＲＤ患者において、２週間にわたるケタミン静脈内反復投与（６回の注入）により、６回目の注入後のＭＡＤＲＳ（Ｍｏｎｇｏｍｅｒｙ－Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度）スコアが、平均して８５％低下した。
治療抵抗性うつ病の治療における、ケタミンの静脈内投与注入による効果及び他の薬物と比較した有利な地位にもかかわらず、この投与レジメンは、患者が診療所で治療を受けることを必要とする。ケタミンは、その経口生物学的利用能を評価するために、ヒトで研究されている。ケタミンは、多大な初回通過代謝の結果、ヒトでは１７％の経口生物学的利用能しか示さないことが分かり、これが経口レジメンの開発を妨げている。さらに、ケタミンの副作用が、ボーラス投与後の高いＣｍａｘに関連している可能性がある。
ケタミンの薬物動態の欠陥を克服するために、プロドラッグアプローチを利用して、経口投与によりケタミンの薬物動態プロファイルを大幅に改善できる、実現可能なケタミン誘導体を特定する。可能性のある副作用を回避するために、徐放性製剤は、薬物血漿濃度のピーク及びトラフを取り除くことが望ましい場合がある。
以下は、本発明のいくつかの態様の概要にすぎないが、それらに限定されない。本明細書のすべての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書の開示が引用と異なる場合、本明細書の開示が優先されるものとする。本発明は、ＮＭＤＡ受容体の拮抗を調節する化合物及び医薬組成物、それらの調製、ならびに対応する医薬組成物を提供する。本発明の化合物及び／又は医薬組成物は、うつ病及び疼痛を含む、患者のＮＭＤＡ受容体に関連する特定の障害又は疾患を予防、治療、改善するための薬剤の製造に潜在的に使用できる。
具体的には、一態様では、本発明は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の構造を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する。
Figure 2023017818000001
式中、Ｒは－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ３）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４又はＣＤ３であり、Ｘは－ＣＨ３又はＣＤ３であり、
Ｒ１は、任意で置換又は非置換のアリール－ＯＨ、アリール－ＮＨ２、アルケニル－ＯＨ、アルケニル－ＮＨ２、アルキル－ＮＨ２、アルキル－ＯＨ、カルボシクリル、又は１つ以上のＮもしくはＯを含むヘテロシクリルであり、Ｘは－ＣＨ３又はＣＤ３であり、
Ｒ２は、任意で置換又は非置換のアルキル、アリール、カルボシクリル、又は１つ以上のＯを含むヘテロシクリルであり、Ｘは－ＣＨ３又はＣＤ３であり、
Ｒ３は、Ｈ又は置換もしくは非置換のアルキルであるが、Ｒ４は、独立して置換又は非置換のアルキル、アリール、アザアリール、カルボシクリル、又は１つ以上のＯもしくはＮを含むヘテロシクリルであり、Ｘは－ＣＨ３又はＣＤ３である。
本発明の目的は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の構造を有する化合物が、（Ｓ）－又は（Ｒ）－ケタミンのプロドラッグであり、「Ｎ－Ｒ」の部分が、内因性酵素による化学的加水分解又は代謝プロセスを介して生体内で開裂可能であり得ることである。式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を有する化合物は、ｉ）ケタミンと比較して経口生物学的利用能を大幅に改善する、及びｉｉ）ＱＤ又はＢＩＤに適した徐放性製剤に適合して、患者の服薬率及び利便性を満たす、という特徴を有し得る。
別の態様では、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の構造を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを本明細書に提供する。
Figure 2023017818000002
式中、Ｒ１は、任意で置換又は非置換のアリール－ＯＨ、アリール－ＮＨ２、アルケニル－ＯＨ、アルケニル－ＮＨ２、アルキル－ＮＨ２、アルキル－ＯＨ、カルボシクリル、又は１つ以上のＮもしくはＯを含むヘテロシクリルであり、Ｘは、－ＣＨ３又はＣＤ３である。
一実施形態では、Ｒ１は、アミノＣ１－６アルキル、－Ｒ１ａＮＨＣＯＲ１ｂ、－Ｒ１ａＯＣＯＲ１ｂ、－Ｒ１ａＣＯＯＲ１ｂ、
Figure 2023017818000003
又はＣ３－６ヘテロシクリルであり、
式中、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ又はオキソ（＝Ｏ）で任意に置換され、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル又はＣ２－６アルケニルであり、
Ｒ１ｃは、－ＯＨ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、－ＯＣＯＲ１ｂ又はＣＨ２ＯＣＯＲ１ｂである。
一実施形態では、１つ又は複数のＮ又はＯを含むヘテロシクリルは、
Figure 2023017818000004
である。
別の態様では、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）の構造を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを本明細書に提供する。
Figure 2023017818000005
式中、Ｒ２は、任意に置換又は非置換のアルキル、アリール、カルボシクリル、又は１つ以上のＯを含むヘテロシクリルであり、Ｘは、－ＣＨ３又はＣＤ３である。
一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｒ２ａＳ（Ｏ）ｎ１Ｒ２ｂ、－Ｒ２ａＣＯＯＲ２ｂ、Ｃ３－６アリール又はＣ３－６ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルが
Figure 2023017818000006
で置換されている場合、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、
Figure 2023017818000007
又はＲ２ａＣＯＯＲ２ｂで任意に置換され、
Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ２ａは、任意にＣ１－６アルキル又はＮＨ２で置換され、
Ｒ２ｂは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、
ｎ１は、０、１、２である。
別の態様では、式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の構造を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを本明細書に提供する。
Figure 2023017818000008
式中、Ｒ３は、Ｈ又は置換もしくは非置換のアルキルであるが、Ｒ４は、独立して置換又は非置換のアルキル、アリール、アザアリール、カルボシクリル、又は１つ以上のＯもしくはＮを含むヘテロシクリルであり、Ｘは、－ＣＨ３又はＣＤ３である。
一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。
一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｒ４ａＮＣＯＲ４ｂ、－Ｒ４ａＯＣＯＲ４ｂ、－Ｒ４ａＳ（Ｏ）ｎ２Ｒ４ｂ、Ｃ１－６ヘテロシクリル、Ｃ１－５アザアリール又は
Figure 2023017818000009
であり、
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルが
Figure 2023017818000010
で置換されている場合、Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、
Figure 2023017818000011
で任意に置換され、
Ｒ４ａは、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ４ｂは、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｃはベンジルであり、Ｒ４ｄはＨであるか、又はＲ４ｃ及びＲ４ｄが、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ５－６ヘテロシクリルを形成し、
ｎ２は、０、１、又は２である。
一実施形態では、Ｃ１－６ヘテロシクリルは、
Figure 2023017818000012
である。
一実施形態では、Ｃ１－５アザアリールは
Figure 2023017818000013
は、１つ以上のメチルもしくは－ＮＨ２、又はそれらの組み合わせで任意に置換される。
一実施形態では、
Figure 2023017818000014
である。
別の態様では、式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）又は（Ｖｃ）又は（Ｖｄ）の構造を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを本明細書で提供する。
Figure 2023017818000015
別の態様では、本発明の化合物を含む医薬組成物を本明細書で提供する。
一実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤担体、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組み合わせをさらに含む。
一実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の薬学的有効量の補助治療薬をさらに含み、補助治療薬は、中枢神経系の神経性及び精神性障害又は疾患の治療に使用される。
一実施形態では、中枢神経系の神経性及び精神性障害又は疾患は、うつ病又は疼痛である。
一実施形態では、補助治療薬は、リチウム、薬学的又はハーブの抗うつ薬、抗けいれん薬、気分安定薬、抗精神病薬、及びベンゾジアゼピンの、少なくとも１つのメンバーからなる群から選択される。
別の態様では、患者の中枢神経系の神経性及び精神性障害又は疾患を予防、管理、治療又は軽減するための薬剤の製造における、化合物又は医薬組成物の使用を本明細書で提供する。
別の態様では、ＮＭＤＡ受容体に拮抗するための薬剤の製造における、化合物又は医薬組成物の使用を本明細書で提供する。
別の態様では、患者の中枢神経系の神経性及び精神性障害又は疾患の予防、管理、治療又は軽減に使用するための化合物又は医薬組成物を本明細書で提供する。
別の態様では、ＮＭＤＡ受容体の拮抗に使用するための化合物又は医薬組成物を本明細書で提供する。
別の態様では、患者の神経性及び精神性障害又は疾患患を予防、管理、治療又は軽減する方法であって、治療有効量の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を本明細書で提供する。
別の態様では、患者のＮＭＤＡ受容体に拮抗する方法であって、治療有効量の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を本明細書で提供する。
別の態様では、式（Ｉａ）～（Ｖｄ）によって表される化合物を調製、分離、及び精製するための方法を本明細書で提供する。
生物学的試験結果は、本明細書で提供される化合物がＮＭＤＡ受容体に対して良好な拮抗作用を有し、より優れた薬物動態特性及び生物学的利用能を示すことを証明している。
本発明の化合物、医薬組成物、及び方法の特定の実施形態では、式（Ｉａ）～（Ｖｄ）の化合物は、以下の詳細な説明に記載又は例示される種から選択される化合物であるか、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩である。
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）～（Ｖｄ）の化合物又は式（Ｉａ）～（Ｖｄ）の化合物の薬学的に許容される塩の、少なくとも１つの有効量をそれぞれ含む、医薬組成物の調製方法に関する。本発明による医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒、支持体又はそれらの組み合わせをさらに含み得る。
固定用量として製剤される場合、そのような組み合わせ生成物は、本明細書に記載される（又は当業者に知られている）用量範囲内の本発明の化合物、及びその用量範囲内の他の薬学的活性剤又は治療薬を使用する。本発明の化合物はまた、組み合わせ製剤が不適切である場合、既知の抗うつ剤及び鎮痛剤と共に順次投与されてもよい。任意の組み合わせ治療において、本発明は投与の順序に限定されない。式（Ｉａ）～（Ｖｄ）の化合物は、既知の抗うつ剤及び鎮痛剤の投与の前又は後のいずれかに投与することができる。そのような技術は、当業者ならびに主治医の技能の範囲内である。
さらに別の実施形態は、本発明の医薬製剤を被験体に投与することにより、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に本発明の化合物を投与する方法である。
さらに別の実施形態は、本発明の少なくとも１つの薬学的に許容される化合物、及び任意で１つ以上の薬学的に許容される添加剤又は賦形剤を混合することにより、本発明の医薬製剤を調製する方法である。
本発明により記載される化合物から医薬組成物を調製する場合、不活性で薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固体製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、ビーズ、カシェ剤及び坐剤が含まれる。粉末及び錠剤は、約５～約９５パーセントの有効成分を含み得る。好適な固体担体は、当該技術分野で既知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖又は乳糖である。錠剤、粉末、カシェ剤及びカプセルは、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。薬学的に許容される担体及び様々な組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａにて見出せる。
液体形態の調製物には、溶液、懸濁液及び乳濁液が含まれる。例えば、非経口注射用の水もしくは水－プロピレングリコール溶液、又は経口溶液、懸濁液及び乳濁液用の甘味料及び乳白剤の添加がある。液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与用の溶液を含み得る。
吸入に適したエアロゾル調製物は、粉末形態の溶液及び固体を含み得、これらは、不活性圧縮ガス、例えば、窒素などの薬学的に許容される担体と組み合わせられ得る。
また、使用直前に、経口投与又は非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に変換されることが意図されている固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態には、溶液、懸濁液及び乳濁液が含まれる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、及び／又は乳濁液の形態をとることができ、この目的のために当技術分野で慣例であるように、マトリックス又はリザーバー型の経皮パッチに含めることができる。
本発明の化合物はまた、皮下送達され得る。
好ましくは、化合物は、経口又は静脈内投与される。
好ましくは、医薬調製物は、単位剤形である。そのような形態では、調製物は、適切な量、例えば所望の目的を達成するための有効量の活性成分を含有する、適切なサイズの単位用量に細分される。
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に応じて、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ～約５００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ～約３００ｍｇ、さらにより好ましくは約１ｍｇ～約２００ｍｇの範囲で変更又は調節される。
使用される実際の投与量は、患者の条件及び治療されている状態の重症度に応じて変化し得る。特定の状況に対する適切な投与レジメンの決定は、当業者の範囲内である。便宜上、１日の総投与量を分割し、必要に応じてその日の間に少しずつ投与してもよい。本発明の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩の投与の量及び頻度は、患者の年齢、状態及びサイズ、ならびに治療されている症状の重症度などの要因を考慮して、担当臨床医の判断に従って調節されるであろう。経口投与用に通常推奨される１日用量レジメンは、１～２回の分割投与で、約１ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ／日～２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
本明細書に開示される任意の実施形態は、それらの実施形態が本発明の異なる態様の下で説明されているとしても、それらが互いに矛盾しない限り、他の実施形態と組み合わせることができる。さらに、一実施形態における任意の技術的特徴は、実施形態が本発明の異なる態様の下で説明されているとしても、それらが互いに矛盾しない限り、他の実施形態における対応する技術的特徴に適用され得る。
上記は、本明細書に開示される特定の態様を単に要約するだけであり、本質的に限定することを意図するものではない。これらの態様及び他の態様及び実施形態は、以下でより完全に説明される。
簡潔にするために、特許及び特許出願を含む、本明細書で引用された刊行物の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書のほとんどの化学名は、ＩＵＰＡＣ命名法を使用して生成された。いくつかの化学名は、異なる命名法又は当技術分野で知られている代替名もしくは取引名を使用して生成された。名前と構造との間に矛盾がある場合、構造が優先される。
定義及び一般用語
ここで、本発明の特定の実施形態を詳細に参照し、その例は、添付の構造及び式に示す。本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替物、修正物及び等価物を網羅することを意図している。当業者は、本発明の実施において使用できる、本明細書に記載されるものと類似又は同等の多くの方法及び材料を認識するだろう。本発明は、本明細書に記載された方法及び材料に全く限定されない。組み込まれた文献、特許、及び類似の資料の１つ以上が、本出願と異なるか又は矛盾する場合、これらに限定されないが、定義された用語、用語の使用法、説明された技術などを含めて、本出願が優先される。
さらに、明確にするために別個の実施形態の文脈で説明されている本発明の特定の特徴は、単一の実施形態に組み合わせて提供できることが理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で説明されている本発明の様々な特徴は、別々に又は任意の適切な副組み合わせ（ｓｕｂ－ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）で提供することもできる。
別に定義されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及されるすべての特許及び刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．１９９４に従って識別される。さらに、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９、及びＭｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓによる「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００７に記載されており、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
この開示全体を通じて、上記で使用された以下の用語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。定義が欠落している場合、当業者に知られている従来の定義が優先される。本明細書で提供されている定義が、引用されている刊行物で提供されている定義と矛盾するか、又は異なる場合は、本明細書で提供されている定義が優先される。
本明細書で使用される場合、「含む」、「含有する」、及び「含む」という用語は、それらのオープンで非限定的な意味で使用される。
単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別途文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に与えられるいくつかの量的表現は、「約」という用語で修飾されていない。「約」という用語が明示的に使用されているかどうかにかかわらず、本明細書に与えられるすべての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、当業者の通常の技能に基づいて合理的に推測されるそのような所与の値の近似値を指すことも意味する、と理解される。そのような所与の値には、実験及び／又は測定条件による同値及び近似値を含む。収率がパーセンテージで示される場合は常に、そのような収率は、収率が特定の化学量論的条件下で得られる同じ対象物の最大量について与えられる、対象物の質量を指す。パーセンテージで示されている濃度は、別に明記されていない限り、質量比を指す。
「任意の」又は「任意に」という用語は、後で説明する事象又は状況が生じてもよいが必須ではないこと、ならびに説明には事象又は状況が生じる場合及び生じない場合が含まれることを指す。
「任意に置換される」及び「非置換又は置換の」という用語は、本明細書では互換的に使用でき、構造が非置換であるか、又は本明細書に開示された１つ以上の置換基によって置換されることを意味する。置換は、許容可能な任意の原子価で、本明細書に提供される構造又は基の適切な部位で生じる。
一般に、「置換される」という用語は、所定の構造又は基における１つ以上の水素ラジカルを、特定の置換基のラジカルで置換することを指す。別に指示されない限り、置換基は、基の置換可能で適切な各位置に置換基を有することができる。所定の構造内の複数の位置が、特定の基から選択される複数の置換基で置換できる場合、置換基は、各位置で同じでも異なっていてもよい。本明細書で開示される置換基には、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ３、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールなどが含まれるが、これらに限定されない。
化学的定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、１～１２個の炭素原子を有する飽和の直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。代表的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルなど、及びより長いアルキル基、例えばヘプチル、オクチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書の様々な箇所で、本明細書に開示されている化合物の置換基は、基又は範囲で開示されている。本発明は、そのような基及び範囲のすべてのメンバー各々の、副組み合わせ（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を含むことが特に意図されている。例えば、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個別に開示することを特に意図している。
「Ｄ」という用語は、単一の重水素原子を指す。
「アルケニル」という用語は、２～１２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素ｓｐ２二重結合を含む直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。アルケニル基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で任意に置換され得る。
「アルキニル」という用語は、２～１２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素ｓｐ三重結合を含む直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルキニルラジカルは、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換され得る。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、本発明において互換的に使用され、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、又はヨード（Ｉ）を指す。
「アルコキシ」という用語は、先に定義したように、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。別に明記しない限り、アルコキシ基は、１～１２個の炭素原子を含む。一実施形態では、アルコキシ基は、１～６個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルコキシ基は、１～３個の炭素原子を含む。アルコキシ基は、本明細書に開示される１つ以上の置換基で任意に置換され得る。本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」は、－（アルキレニル）－Ｏ－（アルキル）を意味し、各「アルキル」は、独立して、上記で定義されたアルキル基である。
「アリール」は、単環式、二環式、又は三環式芳香族基を意味し、この基のすべての環は芳香族である。二環系又は三環系の場合、個々の芳香環は互いに融合している。例示的なアリール基には、フェニル、ナフタレン、及びアントラセンが含まれるが、これらに限定されない。
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指し、アルキル基は、本明細書で定義されているとおりである。そのような基のいくつかの非限定的な例には、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２などが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、「ハロアルキル」は、低級Ｃ１－４ハロアルキルを指し、「Ｃ１－４ハロアルキル」は、フッ素置換Ｃ１－４ハロアルキル、塩素置換Ｃ１－４ハロアルキル、臭素置換Ｃ１－４ハロアルキル、ヨウ素置換Ｃ１－４ハロアルキルなどを含む。具体的には、フッ素置換Ｃ１－４ハロアルキルには、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨＢｒ２、－ＣＢｒ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＨＦＣＦ３、－ＣＨＦＣＨＦ２、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２などが含まれる。ハロアルキルは、本明細書に記載される１つ以上の置換基で任意に置換される。
「アミノアルキル」という用語は、１つ以上のアミノ基で置換されたアルキル基を指し、アルキル基は本明細書で定義されているとおりであり、アミノ基は任意に置換される。
「ヒドロキシ置換アルキル」又は「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指し、アルキル基は、本明細書で定義されているとおりである。そのような基のいくつかの非限定的な例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１，２－ジヒドロキシエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「重水素」という用語は、１つの陽子及び１つの中性子を有する水素の安定同位体を意味する。
本明細書で互換的に使用される「カルボシクリル」及び「炭素環」という用語は、飽和しているか又は不飽和度が１以上であり、単環式、二環式又は三環式環系として３～１２個の炭素原子を有する一価又は多価の環を指すが、芳香環は、カルボシクリル基に存在できない。
「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を意味する。
本明細書で互換的に使用される「ヘテロシクリル」及び「複素環」という用語は、３～１２個の炭素原子を含む一価又は多価の単環式、二環式又は三環式環を指し、環内の各原子の１つ以上は独立してヘテロ原子で置換され、ヘテロ原子は本明細書で定義されるとおりであり、環は飽和していても、又は１以上の不飽和度を有してもよいが、芳香環は芳香環に存在することができない。
「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式、又は三環式環系として、３～１２個の環炭素原子を有する一価又は多価の飽和環を指す。
当業者は、上に列挙又は図示したヘテロアリール及びシクロアルキル基の種が網羅的ではなく、これらの定義された用語の範囲内の追加の種も選択され得ることを認識するであろう。
本明細書に記載されるように、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の置換基で、又は本発明の特定の分類、下位分類、及び種類によって例示されるように、任意に置換され得る。
本明細書で使用する場合、「置換される」という用語は、指定された基又は部分が１つ以上の好適な置換基を有することを意味する。本明細書で使用される場合、「非置換」という用語は、指定された基が置換基を有しないことを意味する。本明細書で使用する場合、「任意に置換される」という用語は、指定された基が非置換であるか、又は指定された数の置換基によって置換されることを意味する。「置換される」という用語が、構造システムを説明するために使用される場合、置換が、システム上の任意の原子価が許容される位置で起こることを意味する。
本明細書で使用する場合、「１つ以上の置換基」という表現は、システム上の任意の原子価が許容される位置で生じ得る、１から可能最大数の置換基を示す。特定の実施形態では、１つ以上の置換基は、１、２、３、４、又は５つの置換基を意味する。別の実施形態では、１つ以上の置換基は、１、２、又は３つの置換基を意味する。
本明細書で、満たされない原子価で表される何らかの原子は、原子の原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると見なされる。
何らかの可変部分（例えば、アルキル、アルキレニル、ヘテロアリール、Ｒ１、Ｒ２、又はＲａ）が、本明細書で提供される式又は説明の２か所以上に現れる場合、各表示におけるその可変部分の定義は、他のすべての表示におけるその定義とは無関係である。
本明細書で使用される数値範囲は、連続する整数を含むことが意図されている。例えば、「０から４」又は「０～４」と表される範囲には、０、１、２、３及び４が含まれ、「１０～２０％」と表される範囲には、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％及び２０％が含まれる。同様に、数値範囲は、連続する小数を含むことも意図している。例えば、「１－２％」と表現される範囲には、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％及び２．０％が含まれる。
多官能部分が示されている場合、コアへの結合点は、線又はハイフンで示される。例えば、アリールオキシは、アリールが酸素原子に結合されていながら、酸素原子がコア分子への結合点である部分を指す。
追加の定義
本明細書で使用される場合、「被験体」という用語は、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、哺乳類のあらゆるメンバー、すなわちヒト、チンパンジー、他の類人猿及びサル種などの非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、及びネコなどの飼育動物、ラット、マウス及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などを含むが、これらに限定されない。非哺乳動物の例には、鳥類、魚類などが含まれるが、これらに限定されない。本発明の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
「患者」には、ヒト及び動物の両方が含まれる。
「阻害剤」という用語は、特定の生物学的活性を遮断、又はそうでなければ妨害する化合物、薬物、酵素活性化剤、又はホルモンなどの分子を指す。
「変調剤」という用語は、所与のタンパク質、受容体及び／又はイオンチャネルの活性を増大又は低減させるか、そうでなければ影響を与える、本発明の化合物などの分子を指す。
「有効量」又は「治療有効量」という用語は、所望の生物学的結果を提供するのに十分な薬剤の量を指す。その結果は、疾患もしくは医学的状態の徴候、症状、もしくは原因の軽減及び／もしくは緩和、又は生物学系のその他の望ましい変化であり得る。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患状態、症状、又は医学的状態において臨床的に有意な変化を提供するために必要とされる、化合物又は化合物を含む組成物の量である。任意の個別のケースにおける適切な「有効」量は、慣例の実験を使用して当業者によって決定され得る。したがって、「有効量」という表現は、一般に、活性物質が治療上望ましい効果を有する量を指す。
本明細書で使用される場合、「治療する」又は「治療」という用語は、「予防的」及び「治癒的」治療の両方を包含する。「予防的」治療は、疾患、疾患の症状、もしくは医学的状態の発症の遅延、出現し得る症状の抑制、又は疾患もしくは症状の発症もしくは再発のリスクの低減を示すことを意味する。「治癒的」治療には、既存の疾患、症状、又は状態の重症度の軽減又は悪化の抑制が含まれる。したがって、治療には、既存の疾患症状の改善又は悪化の防止、さらなる症状の発生の防止、症状の根本的な代謝性原因の改善又は防止、障害又は疾患の阻害、例えば、障害もしくは疾患の発症の停止、障害もしくは疾患の緩和、障害もしくは疾患の退行の誘導、疾患もしくは障害に起因する状態の緩和、又は疾患もしくは障害の症状の阻止を含む。
本明細書で使用する場合、化合物「の投与」及び化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物、化合物を含む医薬組成物又は本発明の化合物のプロドラッグを、それを必要とする個体に提供することを意味すると理解されたい。非限定的な当業者が、本発明の化合物の有効量で、神経性及び精神性障害を現在患っている患者を治療できること、又は障害を患う患者を予防的に治療できることが確認されている。
本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接又は間接的に得られる、任意の生成物を包含すると意図される。医薬組成物に関連するそのような用語は、担体を構成する有効成分及び不活性成分を含む生成物、ならびに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯化もしくは凝集から、又は、１つ以上の成分の解離を引き起こすような、他のタイプの反応もしくは相互作用から直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図されている。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することにより作製される、任意の組成物を包含する。
追加の化学的説明
本明細書に提供される任意の式は、構造式によって示される構造を有する化合物、ならびに特定の変形又は形態を表すことを意図している。例えば、本明細書に提供される任意の式の化合物は、不斉中心又はキラル中心を有し得、したがって、異なる立体異性の形態で存在し得る。光学異性体、鏡像異性体、及びジアステレオマーを含む、一般式の化合物のすべての立体異性体、及びそれらの混合物は、式の範囲内にあると見なされる。さらに、特定の構造は、幾何異性体（すなわち、シス及びトランス異性体）、互変異性体、又はアトロプ異性体として存在し得る。そのような異性体及びそれらの混合物のすべてが、本明細書では本発明の一部として企図される。したがって、本明細書で提供される任意の式は、ラセミ化合物、１つ以上の鏡像異性体、１つ以上のジアステレオマー、１つ以上の互変異性体又はアトロプ異性体、及びそれらの混合物を表すことを意図している。
「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、空間における原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。立体異性体には、鏡像異性体、ジアステレオマー、配座異性体（回転異性体）、幾何異性体（シス／トランス）異性体、アトロプ異性体などが含まれる。
「キラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができない特性を有する分子を指す一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
「鏡像異性体」は、互いの鏡像に重ね合わせることができない、化合物の２つの立体異性体を指す。
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラリティーの中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性又は生物活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣなどの高分解能分析法の下で分離できる。
本明細書で使用される立体化学的定義及び慣例は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、及びＥ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従っている。
多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、それらは、偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の説明では、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳを使用して、キラル中心に関する分子の絶対配置を表す。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（－）は、化合物による平面偏光の回転の動向を示すために使用され、（－）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋）又はｄを伴う化合物は、右旋性である。特定の立体異性体は、鏡像異性体と呼ばれてもよく、そのような立体異性体の混合物は、鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ化合物と呼ばれ、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性がなかった場合に発生し得る。
本明細書に開示される化合物の任意の非対称原子（例えば、炭素など）は、ラセミ化合物又は鏡像異性的に濃縮された、例えば、（Ｒ）－、（Ｓ）－又は（Ｒ、Ｓ）－配置であり得る。特定の実施形態において、各非対称原子は、（Ｒ）－又は（Ｓ）－配置において少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。
出発物質及び手順の選択に応じて、化合物は、可能な立体異性体の１つの形態で、又はその混合物、例えば、不斉炭素原子の数に応じて、ラセミ化合物及びジアステレオマー混合物として存在することができる。光学的に活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製しても、又は従来の技術を使用して分離してもよい。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、同じシクロアルキル骨格の別の置換基に対して、シス配置又はトランス配置を有し得る。
得られる任意の立体異性体の混合物は、構成成分の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別晶析法によって、純粋又は実質的に純粋な幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーに分離することができる。最終生成物又は中間体の、得られる任意のラセミ化合物は、当業者に既知の方法、例えば、そのジアステレオマー塩の分離により、光学対掌体に分離することができる。ラセミ生成物は、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などのキラルクロマトグラフィーによっても分離できる。好ましい鏡像異性体は、不斉合成によっても調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２ｎｄ Ｅｄ．Ｒｏｂｅｒｔ Ｅ．Ｇａｗｌｅｙ，Ｊｅｆｆｒｅｙ Ａｕｂｅ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ，２０１２）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）；Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｇ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００７）を参照されたい。
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶析法などの当業者に既知の方法により、それらの物理化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学的活性化合物（例えば、キラルアルコールもしくはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤、又はジアステレオマー塩の混合物の形成）との反応によって、鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換すること、ジアステレオマーを分離すること、及び個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解又は脱塩）することで分離できる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩を形成することができ、これも本発明の範囲内である。「薬学的に許容される塩」とは、無毒性である式Ａの化合物の遊離酸又は塩基の塩を指し、生理学的に許容可能であり、それが配合される医薬組成物と適合し、他に、製剤及び／又は被験体への投与に適している。本明細書における化合物への言及は、別に指示されない限り、前記化合物の薬学的に許容される塩への言及を含むと理解される。
複合塩には、無機及び／又は有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機及び／又は有機塩基で形成される塩基性塩が含まれる。さらに、所与の化合物が、例えば、限定されないが、ピリジン又はイミダゾールなどの塩基性部分、及び、例えば、限定されないが、カルボン酸などの酸性部分の両方を含む場合、当業者は、化合物が双性イオン（「分子内塩」）として存在し得ることを認識するだろう。このような塩は、本明細書で使用される「塩」という用語に含まれる。本発明の化合物の塩は、例えば、塩が沈殿する媒体又は水性媒体などの媒体中で、好適な酸又は塩基の、例えば当量と化合物を反応させ、その後凍結乾燥することによって調製できる。
例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩（「メシル酸塩」）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス（２－ヒドロキシ－３－ナフトアート））塩が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンなど、別の分子の包含を含み得る。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる任意の有機又は無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造内に複数の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子及び／又は１つ以上の対イオンを有することができる。
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）などが含まれる。
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、及びアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸との塩が含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、及びジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば臭化ベンジル、臭化フェネチル）などの作用剤で四級化され得る。
さらに、一般に、医薬化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適すると考えられている酸及び塩基は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１－１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１－２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＭＤ，ＦＤＡから入手可能）にて議論されている。これらの開示は、それらへの参照により本明細書に組み込まれる。
さらに、本明細書に記載の任意の化合物は、そのような形態が明示的に列挙されていなくても、そのような化合物の非溶媒和形態、又は水和物、溶媒和物、又は多形体、及びそれらの混合物も指すことが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的な結合を意味する。この物理的な結合には、水素結合を含む、様々な度合いのイオン結合及び共有結合が含まれる。特定の例において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物には、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒で形成されるものが含まれる。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
本発明の１つ以上の化合物は、任意に溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製方法は、一般に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３），６０１－６１１（２００４）には、酢酸エチル中での、及び水からの抗真菌フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの類似する調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）、及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３－６０４（２００１）に記載されている。典型的で非限定的な方法は、本発明の化合物を好適な量の溶媒（有機溶媒又は水又はそれらの混合物）に周囲温度より高い温度で溶解すること、及び溶液を、その後標準的な方法で分離される結晶を形成するのに十分な速度で冷却することを含む。例えば、赤外分光法などの分析技術は、溶媒和物（又は水和物）としての結晶中に、溶媒（又は水）が存在することを示す。
本発明はまた、式（Ａ）の化合物の薬学的に活性な代謝産物、及び本発明の方法におけるそのような代謝産物の使用に関する。「薬学的に活性な代謝産物」は、式（Ａ）の化合物又はその塩の、体内で薬理学的に活性な代謝生成物を意味する。化合物の活性代謝産物は、当技術分野で既知又は利用可能な慣例の技術を使用して決定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１－２０１６；Ｓｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５－７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０－２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４，１３，２５５－３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；及びＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。
本明細書で提供される任意の式は、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことも意図されている。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子で置換されていることを除いて、本明細書に記載の式によって示される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素のそれぞれの同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉを含む。このような同位体標識された化合物は、代謝研究（例えば１４Ｃ）、反応速度論研究（例えば２Ｈ又は３Ｈ）、検出もしくは画像化技術、例えば薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など、又は患者の放射性治療に有用である。特に、１８Ｆ又は１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に好適である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性から生じる治療上の特定の利点、例えば、生体内での半減期の延長又は必要投与量の削減をもたらし得る。本発明の同位体標識化合物は、以下に記載のスキーム又は例及び調製に開示された手順の実施により、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、一般に調製できる。
本明細書に記載の化合物に関する「塩」、「溶媒和物」、「多形体」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、アトロプ異性体、及びラセミ化合物の塩、溶媒和物、及び多形体形態に等しく適用されることが意図される。
本発明の化合物の説明
同位体標識されたケタミンを含む、（Ｓ）－又は（Ｒ）－ケタミンのプロドラッグ、組成物及びそれらの使用を本明細書に提供する。より具体的には、同位体標識されたケタミンを含む、（Ｓ）－又は（Ｒ）－ケタミンのプロドラッグとして本明細書に開示されている式（Ｉａ）～（Ｖｄ）を有する化合物は、ＮＭＤＡ受容体に関連する中枢神経系の神経性及び精神性障害又は疾患の治療、予防又は軽減のためのＮＭＤＡ受容体拮抗剤として使用できる。本明細書に開示される医薬組成物はまた、ＮＭＤＡ受容体に関連する疾患の予防、治療又は軽減の機能を有する。
本発明の一実施形態では、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の構造を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
Figure 2023017818000016
式中、Ｒは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ３）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４又はＣＤ３であり、Ｘは、－ＣＨ３又はＣＤ３であり、
Ｒ１は、任意で置換又は非置換のアリール－ＯＨ、アリール－ＮＨ２、アルケニル－ＯＨ、アルケニル－ＮＨ２、アルキル－ＮＨ２、アルキル－ＯＨ、カルボシクリル、又は１つ以上のＮもしくはＯを含むヘテロシクリルであり、Ｘは、－ＣＨ３又はＣＤ３であり、
Ｒ２は、任意で置換又は非置換のアルキル、アリール、カルボシクリル、又は１つ以上のＯを含むヘテロシクリルであり、Ｘは、－ＣＨ３又はＣＤ３であり、
Ｒ３は、Ｈ又は置換もしくは非置換のアルキルであるが、Ｒ４は、独立して置換又は非置換のアルキル、アリール、アザアリール、カルボシクリル、又は１つ以上のＯもしくはＮを含むヘテロシクリルであり、Ｘは、－ＣＨ３又はＣＤ３である。
別の態様では、式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の構造を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2023017818000017
式中、Ｒ１は、任意で置換又は非置換のアリール－ＯＨ、アリール－ＮＨ２、アルケニル－ＯＨ、アルケニル－ＮＨ２、アルキル－ＮＨ２、アルキル－ＯＨ、カルボシクリル、又は１つ以上のＮもしくはＯを含むヘテロシクリルであり、Ｘは、－ＣＨ３又はＣＤ３である。
一実施形態では、Ｒ１は、アミノＣ１－６アルキル、－Ｒ１ａＮＨＣＯＲ１ｂ、－Ｒ１ａＯＣＯＲ１ｂ、－Ｒ１ａＣＯＯＲ１ｂ、
Figure 2023017818000018
又はＣ３－６ヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ又はオキソ（＝Ｏ）で任意に置換され、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル又はＣ２－６アルケニルであり、
Ｒ１ｃは、－ＯＨ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、－ＯＣＯＲ１ｂ又はＣＨ２ＯＣＯＲ１ｂである。
一実施形態では、１つ又は複数のＮ又はＯを含むヘテロシクリルは、
Figure 2023017818000019
である。
別の態様では、
Figure 2023017818000020
Figure 2023017818000021
Figure 2023017818000022
Figure 2023017818000023
からなる群から選択される化合物が本明細書で提供され、
式中、Ｘは、－ＣＨ３又はＣＤ３である。
別の態様では、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）の構造を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2023017818000024
式中、Ｒ２は、任意で置換又は非置換のアルキル、アリール、カルボシクリル、又は１つ以上のＯを含むヘテロシクリルであり、Ｘは、－ＣＨ３又はＣＤ３である。
一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｒ２ａＳ（Ｏ）ｎ１Ｒ２ｂ、－Ｒ２ａＣＯＯＲ２ｂ、Ｃ３－６アリール又はＣ３－６ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルが
Figure 2023017818000025
で置換されている場合、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、
Figure 2023017818000026
又はＲ２ａＣＯＯＲ２ｂで任意に置換され、
Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ２ａは、任意にＣ１－６アルキル又はＮＨ２で置換され、
Ｒ２ｂは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、
ｎ１は、０、１、２である。
別の態様では、
Figure 2023017818000027
Figure 2023017818000028
からなる群から選択される化合物が本明細書で提供され、
式中、Ｘは、－ＣＨ３又はＣＤ３である。
別の態様では、式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の構造を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを本明細書に提供する。
Figure 2023017818000029
式中、Ｒ３は、Ｈ又は置換もしくは非置換のアルキルであるが、Ｒ４は、独立して置換又は非置換のアルキル、アリール、アザアリール、カルボシクリル、又は１つ以上のＯもしくはＮを含むヘテロシクリルであり、Ｘは、－ＣＨ３又はＣＤ３である。
一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。
一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｒ４ａＮＣＯＲ４ｂ、－Ｒ４ａＯＣＯＲ４ｂ、－Ｒ４ａＳ（Ｏ）ｎ２Ｒ４ｂ、Ｃ１－６ヘテロシクリル、Ｃ１－５アザアリール又は
Figure 2023017818000030
であり、
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルが
Figure 2023017818000031
で置換されている場合、Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、
Figure 2023017818000032
で任意に置換され、
Ｒ４ａは、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ４ｂは、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｃはベンジルであり、Ｒ４ｄはＨであるか、又はＲ４ｃ及びＲ４ｄが、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ５－６ヘテロシクリルを形成し、
ｎ２は、０、１、又は２である。
一実施形態では、Ｃ１－６ヘテロシクリルは、
Figure 2023017818000033
である。
一実施形態では、Ｃ１－５アザアリールは
Figure 2023017818000034
であり、
Figure 2023017818000035
は、１つ以上のメチルもしくは－ＮＨ２、又はそれらの組み合わせで任意に置換される。
一実施形態では、
Figure 2023017818000036
である。
別の態様では、
Figure 2023017818000037
Figure 2023017818000038
Figure 2023017818000039
Figure 2023017818000040
Figure 2023017818000041
Figure 2023017818000042
Figure 2023017818000043
Figure 2023017818000044
Figure 2023017818000045
Figure 2023017818000046
からなる群から選択される化合物が本明細書で提供され、
式中、Ｘは、－ＣＨ３又はＣＤ３である。
別の態様では、式（Ｖａ）もしくは（Ｖｂ）もしくは（Ｖｃ）もしくは（Ｖｄ）の構造を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを本明細書で提供する。
Figure 2023017818000047
別に明記しない限り、本明細書に開示されている化合物のすべての好適な同位体変化、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩及び薬学的に許容されるプロドラッグは、本発明の範囲内である。
上記の式（Ｉａ）～（Ｖｄ）で示される化合物は、種々の互変異性形態で存在でき、これらの互変異性体のすべてが本発明の範囲内であると企図される。
本明細書に開示される化合物のＮ－オキシドもまた、本発明の範囲内である。本明細書に開示されている化合物のＮ－オキシドは、酢酸などの酸の存在下で、従来の酸化剤（過酸化水素など）を高温で使用して対応する窒素塩基を酸化することによって、又はＤＣＭ、酢酸エチル、酢酸メチルなどの好適な溶媒中、もしくはクロロホルム中、もしくは３－クロロペルオキシ安息香酸を含むＤＣＭ中での、過酢酸などの過酸との反応によって調製できる。
さらに、本明細書に開示される化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらは本発明の範囲内である。同様に、本明細書に開示される化合物の水和物及び溶媒和物の薬学的に許容される塩もまた、本発明の範囲内である。
式（Ｉａ）～（Ｖｄ）の化合物は、塩の形態で存在することができる。いくつかの実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により塩基性又は酸性部分から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、又はＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させるか、又はこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製できる。そのような反応は、典型的には、水中又は有機溶媒中、又は両者の混合物中で行われる。一般に、実施可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒体の使用が望ましい。さらなる好適な塩の一覧は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，２０ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；及びＳｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）に見出すことができる。
本発明の化合物は塩基性であり、したがって、薬学的に許容される酸付加塩は、好適な酸を処理することによって一般に形成できる。好適な酸には、薬学的に許容される無機酸及び有機酸が含まれる。代表的な薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、ヒドロ硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、酢酸フェニル、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、パラアミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、エナン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ビニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストラート、メシラート、硫酸エチル、２－ヒドロキシエシラート、ベンゼンスルホン酸塩、パラアミノベンゼンスルホン酸塩、パラメチルベンゼンスルホン酸塩及びナフタレン－２－スルホン酸塩などが含まれる。
本明細書で提供される任意の式は、化合物の同位体濃縮されない形態、ならびに同位体濃縮された形態を表すことも意図されている。同位体濃縮化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置換されていなければ、本発明の一般式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉを含む。
別の態様では、本発明の化合物は、例えば、３Ｈ、１４Ｃ及び１８Ｆなどの放射性同位体が存在する、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が存在する、本明細書で定義される同位体濃縮化合物を含む。このような同位体標識された化合物は、代謝研究（１４Ｃで）、反応速度論研究（例えば２Ｈ又は３Ｈで）、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む検出又は画像化技術、例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など、又は患者の放射性治療において有用である。１８Ｆを濃縮した化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究において特に望ましい。式（Ｉ）の同位体濃縮化合物は、一般に、当業者に既知の従来の技術によって、又は過去に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、添付の例及び調製に記載のものと類似の方法によって調製することができる。
別の態様では、本発明の化合物を含む医薬組成物を本明細書で提供する。
一実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤担体、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組み合わせをさらに含む。
一実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の薬学的有効量の補助治療薬をさらに含み、補助治療薬は、中枢神経系の神経性及び精神性障害又は疾患の治療に使用される。
一実施形態では、中枢神経系の神経性及び精神性障害又は疾患は、うつ病又は疼痛である。
一実施形態では、補助治療薬は、リチウム、薬学的又はハーブの抗うつ薬、抗けいれん薬、気分安定薬、抗精神病薬、及びベンゾジアゼピンの、少なくとも１つのメンバーからなる群から選択される。
別の態様では、患者の中枢神経系の神経性及び精神性障害又は疾患を予防、管理、治療又は軽減するための薬剤の製造における、化合物又は医薬組成物の使用を本明細書で提供する。
別の態様では、ＮＭＤＡ受容体に拮抗するための薬剤の製造における、化合物又は医薬組成物の使用を本明細書で提供する。
別の態様では、患者の中枢神経系の神経性及び精神性障害又は疾患の予防、管理、治療又は軽減に使用するための化合物又は医薬組成物を本明細書で提供する。
別の態様では、ＮＭＤＡ受容体の拮抗に使用するための化合物又は医薬組成物を本明細書で提供する。
別の態様では、患者の神経性及び精神性障害又は疾患患を予防、管理、治療又は軽減する方法であって、治療有効量の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を本明細書で提供する。
別の態様では、患者のＮＭＤＡ受容体に拮抗する方法であって、治療有効量の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を本明細書で提供する。
さらに別の態様では、本発明は、式（Ｉａ）～（Ｖｄ）の化合物及びその薬学的に許容される塩の作製方法に関する。
本発明の化合物の医薬組成物ならびに調製及び投与
一態様では、式（Ｉａ）～（Ｖｄ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を本明細書で提供する。任意で、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、アジュバント、又は賦形剤、ならびに任意で他の治療的及び／又は予防的成分をさらに含む。
好適な担体、アジュバント及び賦形剤は、当業者に既知であり、Ａｎｓｅｌ Ｈ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（２００４）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ；Ｇｅｎｎａｒｏ Ａ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０００）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ；及びＲｏｗｅ Ｒ．Ｃ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２００５）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ、などに詳細に記載されている。
本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物に形態又は一貫性を与えることに関与する、薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを意味する。患者に投与した場合に本発明の化合物の効力を実質的に低下させ、薬学的に許容されない組成物をもたらす相互作用が回避されるように、各賦形剤は、混合された場合、医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。さらに、各賦形剤はもちろん、それが薬学的に許容されるのに十分な高純度でなければならない。
薬学的に許容される好適な賦形剤は、選択された特定の剤形に応じて変化するであろう。さらに、薬学的に許容される好適な賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能のために選択されてもよい。例えば、ある薬学的に許容される賦形剤は、均一な剤形の製造を容易にするそれらの能力のために選択され得る。ある薬学的に許容される賦形剤は、安定した剤形の製造を容易にするそれらの能力のために選択され得る。ある薬学的に許容される賦形剤は、患者に一旦投与された本発明の化合物の、ある器官又は体の一部から別の器官又は体の一部への運搬又は輸送を容易にする、それらの能力によって選択され得る。ある薬学的に許容される賦形剤は、患者の服薬率を向上させるそれらの能力によって選択され得る。
薬学的に許容される好適な賦形剤には、希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味料、香味剤、矯味剤、着色剤、固結防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、及び緩衝剤のタイプの賦形剤が含まれる。当業者は、ある薬学的に許容される賦形剤が、製剤中に存在する賦形剤の量及び製剤中に存在する他の成分に応じて、複数の機能を果たし得、代替機能を果たし得ることを理解するだろう。
当業者は、当業者が本発明で使用するのに適切な量の薬学的に許容される好適な賦形剤を選択できるようにする、当技術分野の知識及び技能を有する。さらに、薬学的に許容される賦形剤を記載し、薬学的に許容される好適な賦形剤を選択する際に有用であり得る、当業者が利用可能な多くのリソースがある。例として、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、及びＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎでは、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ、１９８８－１９９９、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに、薬学的に許容される組成物の製剤に使用される様々な担体、及びそれらの調製のための既知の技術が開示されており、それぞれの内容は参照により本明細書に組み込まれる。何らかの望ましくない生物学的効果をもたらす、又はそれ以外に、薬学的に許容される組成物の他の成分と有害に相互作用するなど、従来の担体媒体が本発明の化合物と不適合である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であると意図される。
本発明の化合物は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適合された剤形に製剤されるであろう。例えば、剤形には、（１）錠剤、カプセル、カプレット、ピル、トローチ、粉末、シロップ、エリキシル、懸濁液、溶液、乳濁液、サシェ剤、及びカシェ剤などの経口投与、（２）滅菌溶液、懸濁液、及び再構成用の粉末などの非経口投与、（３）経皮パッチなどの経皮投与、（４）坐剤などの直腸投与、（５）エアロゾル、溶液、乾燥粉末などの吸入、及び（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム剤、ゲルなどの局所投与に適応させたものが含まれる。
本発明の特定の化合物は、治療のために遊離形態で、又は適切であれば、その薬学的に許容される誘導体もしくはプロドラッグとして存在できることも理解されよう。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体又はプロドラッグは、これらに限定されないが、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、又はそれを必要とする患者への投与時に、直接的又は間接的に提供することができるその他任意の付加物もしくは誘導体、本明細書に別途記載されている化合物、又はその代謝産物もしくは残留物を含む。
一実施形態では、本明細書に開示されている化合物は、経口剤形に調製することができる。一実施形態では、本明細書に開示される化合物は、吸入剤形に調製することができる。一実施形態では、本明細書に開示されている化合物は、経鼻投与の剤形に調製することができる。一実施形態では、本明細書に開示される化合物は、経皮剤形に調製することができる。一実施形態では、本明細書に開示されている化合物は、局所投与の剤形に調製することができる。
本明細書で提供される医薬組成物は、圧縮錠剤、粉末錠剤、チュアブルロゼンジ、急速溶解錠剤、多重圧縮錠剤、又は腸溶性コーティング錠剤、糖衣錠剤、又はフィルムコーティング錠剤として提供され得る。腸溶性コーティング錠剤は、胃酸の作用には耐えるが腸内で溶解又は崩壊する物質でコーティングされた圧縮錠剤であり、よって胃の酸性環境から有効成分を保護する。腸溶性コーティングには、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、セラック、アンモニア処理セラック、及び酢酸フタル酸セルロースが含まれるが、これらに限定されない。糖衣錠剤は、糖衣に包囲された圧縮錠剤であり、不快な味や匂いを覆い隠し、錠剤を酸化から保護するのに役立ち得る。フィルムコーティング錠剤は、水溶性材料の薄層又はフィルムで覆われた圧縮錠剤である。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、及び酢酸フタル酸セルロースが含まれるが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、糖コーティングと同じ一般特性を与える。多重圧縮錠剤は、層状錠剤、及びプレスコーティング又はドライコーティング錠剤など、複数の圧縮サイクルで製造された圧縮錠剤である。
錠剤剤形は、粉末、結晶、又は顆粒形態の有効成分から、単独で、又は本明細書に記載の１つ以上の担体もしくは賦形剤、例えば結合剤、崩壊剤、放出制御ポリマー、潤滑剤、希釈剤、及び／もしくは着色剤などと組み合わせて調製できる。香味料及び甘味料は、チュアブル錠剤及びロゼンジの形成において特に有用である。
本明細書で提供される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、又はアルギン酸カルシウムから作製できる軟質又は硬質カプセルとして提供されてもよい。乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても知られている硬質ゼラチンカプセルは、２つの部分からなり、一方を他方に被せることで、有効成分を完全に封入する。軟質弾性カプセル（ＳＥＣ）は、グリセリン、ソルビトール、又は類似のポリオールの添加によって可塑化される、ゼラチンシェルなどの軟質球状シェルである。軟質ゼラチンシェルは、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含んでもよい。好適な防腐剤は、メチル及びプロピルパラベン、ならびにソルビン酸を含む、本明細書に記載されるものである。本明細書で提供される液体、半固体、及び固体剤形は、カプセルに封入することができる。好適な液体及び半固体剤形には、炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリド中の溶液及び懸濁液が含まれる。そのような溶液を含むカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号、４，４０９，２３９号、及び４，４１０，５４５号に記載されたように調製することができる。カプセルは、有効成分の溶解を修正又は持続するために、当業者に知られているようにコーティングされてもよい。
本明細書で提供される医薬組成物は、乳濁液、溶液、懸濁液、エリキシル、及びシロップを含む、液体及び半固体剤形で提供されてもよい。乳濁液は、１つの液体が別の液体の全体に小さな球形態で分散する二相系であり、水中油型又は油中水型であり得る。乳濁液は、薬学的に許容される非水性液体又は溶媒、乳化剤、及び防腐剤を含み得る。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁化剤及び防腐剤を含み得る。アルコール水溶液は、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタールなどの薬学的に許容されるアセタール、ならびにプロピレングリコール及びエタノールなどの、１つ以上のヒドロキシ基を有する水混和性溶媒を含み得る。エリクサーは、透明で甘い水アルコール溶液である。シロップは、ショ糖などの糖の濃縮水溶液であり、防腐剤を含んでもよい。液体剤形の場合、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液を、十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば水で希釈して、投与のために好都合に計量してもよい。
本明細書では、吸入による患者への投与に適合した剤形で、例えば、乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液、又は溶液組成物として調製することができる医薬組成物が提供される。一実施形態では、本発明は、乾燥粉末として吸入による患者への投与に適合された剤形に関する。一実施形態では、本発明は、乾燥粉末として吸入による患者への投与に適合された剤形に関する。吸入による肺への送達のための乾燥粉末組成物は、通常、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を微細粉末として、１つ以上の薬学的に許容される微細粉末としての賦形剤と共に含む。乾燥粉末での使用に特に適した薬学的に許容される賦形剤は当業者に知られており、乳糖、デンプン、マンニトール、ならびに単糖類、二糖類、及び多糖類が含まれる。微細粉末は、例えば、微粉化及び粉砕により調製され得る。一般に、サイズが小さくなった（例えば、微粉化された）化合物は、約１から１０ミクロンのＤ５０値によって定義することができる（例えば、レーザー回折を使用して測定した場合）。
経皮投与に適合された医薬組成物は、長期間にわたって患者の表皮と密接に接触し続けることを意図された、個別のパッチとして提供されてもよい。例えば、有効成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８（１９８６）に一般的に記載されるように、イオン導入によってパッチから送達され得る。
局所投与に適合した医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又はオイルとして製剤されてもよい。軟膏、クリーム及びゲルは、例えば、好適な増粘剤及び／又はゲル化剤及び／又は溶媒を添加して、水性又は油性基剤を用いて製剤され得る。したがって、そのような基剤は、例えば、水及び／又は油、例えば流動パラフィンもしくは植物油（落花生油又はヒマシ油など）、又はポリエチレングリコールなどの溶媒を含み得る。基剤の性質に応じて使用できる増粘剤及びゲル化剤には、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレン及びセルロース誘導体、及び／又はモノステアリン酸グリセリル及び／又は非イオン性乳化剤が含まれる。
本明細書に開示される化合物はまた、標的化された薬剤担体としての可溶性ポリマーに結合され得る。そのようなポリマーは、パルミトイルラジカルで置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール又はポリエチレンオキシドポリリジンを含み得る。化合物はさらに、薬剤の放出制御の達成に適した生分解性ポリマーの部類、例えば、ポリ乳酸、ポリ－イプシロン－カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合され得る。
本明細書で提供される医薬組成物は、局所又は全身投与のために、注射、注入、又は埋め込みにより非経口的に投与することができる。本明細書で使用される非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内、及び皮下投与が含まれる。
本明細書で提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、及び注射前の液体中の溶液又は懸濁液に適した固体形態を含む、非経口投与に適した任意の剤形で製剤することができる。そのような剤形は、薬学の当業者に知られている従来の方法に従って調製することができる（上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙを参照）。
非経口投与を意図する医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体及び賦形剤、例えば、これらに限定されないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖を防ぐ抗菌剤又は防腐剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化剤及び分散化剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、凍結保護剤、リオプロテクタント、増粘剤、ｐＨ調整剤、ならびに不活性ガスなどを含む。
本明細書で提供される医薬組成物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、及びプログラム化放出形態を含む、即時放出又は改変放出剤形として製剤することができる。
本明細書で提供される医薬組成物は、単回又は複数回投与用に製剤することができる。単回投与製剤は、アンプル、バイアル、又は注射器内に詰められる。複数回投与の非経口製剤は、静菌濃度又は静真菌濃度で抗菌剤を含まなければならない。当技術分野で知られ、実施されているように、すべての非経口製剤は、無菌でなければならない。
本明細書で提供される医薬組成物は、所望の治療作用を損なわない他の有効成分と、又は所望の作用を補う物質と一緒に製剤することができる。
一実施形態では、本明細書に開示される治療方法は、治療を必要とする患者に、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の安全かつ有効な量を投与することを含む。本明細書に開示される各例は、治療を必要とする患者に、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の安全かつ有効な量を投与することにより、上記の障害又は疾患を治療することを含む。
一実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物は、全身投与及び局所投与の両方を含む、任意の好適な投与経路によって投与することができる。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮投与及び直腸投与が含まれる。非経口投与は、経腸又は経皮以外の投与経路を指し、通常は注射又は注入による。非経口投与には、静脈内、筋肉内、及び皮下注射又は注入が含まれる。局所投与には、皮膚への塗布、ならびに眼内、耳、膣内、吸入及び鼻腔内投与が含まれる。一実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物は、経口投与することができる。一実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物は、吸入により投与することができる。さらなる実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物は、鼻腔内に投与することができる。
一実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物は、１回で、又は多量の用量が所与の期間にわたって様々な時間間隔で投与される投与レジメンに従って投与されてもよい。例えば、用量は、１日あたり１、２、３、又は４回投与することができる。一実施形態では、用量は１日１回投与される。さらなる実施形態では、用量は１日２回投与される。用量は、所望の治療効果が達成されるまで投与しても、又は所望の治療効果を維持するために無期限に投与してもよい。本発明の化合物又はその医薬組成物の適切な投与レジメンは、吸収、分布、及び半減期など、その化合物の薬物動態特性に依存し、当業者が決定することができる。さらに、本発明の化合物又はその医薬組成物が投与される期間を含む適切な投与レジメンは、治療される障害、治療される障害の重症度、治療される患者の年齢及び身体状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識及び専門技術内の類似の要因に依存する。そのような当業者であれば、適切な投与レジメンは、投与レジメンに対する個々の患者の反応、又は個々の患者の経時的な要求の変化を考慮して調整する必要があり得ることを、さらに理解するであろう。
本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、又はその前もしくは後に投与され得る。本発明の化合物は、同じもしくは異なる投与経路により別々に、又は別の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与することができる。
本明細書で提供される化合物は、鎮静剤、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、不安緩和薬、シクロピロリドン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及び拮抗剤、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツラート、５ＨＴ－２拮抗剤などと組み合わせて使用できる。例：アディナゾラン、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、タシチン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロロダイン、クロミプラミン、クロナゼパム、ドンペリドン、メタミノジアゼポキシド、クロレタート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモ、ジアゼパム、クローラルサリチルアミド、ジバルプロ酸、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、オラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メチルフェノバルビタール、メプロバマート、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキセゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、イソプロピルフェノール、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロリプラム、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾラート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾールベンゾジアゼピン、トレピパム、トリセタミド、リン酸トリクロロエチル、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリメプリミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム、及びこれらの塩、及びこれらの組成物などあるいは、本明細書に開示されている化合物の投与中に、光線療法又は電気刺激などの物理的方法を使用することができる。
さらに、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与され得る。本明細書で使用される場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与されると最終的に生体内で本発明の化合物を遊離する、化合物の機能性誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与により、当業者は、（ａ）生体内での化合物の作用の開始を変更すること、（ｂ）生体内での化合物の作用時間を変更すること、（ｃ）生体内での化合物の輸送又は分布を変更すること、（ｄ）生体内での化合物の溶解性を変更すること、及び（ｅ）化合物で発生する副作用又は他の問題点を克服すること、の１つ以上の実行が可能になり得る。プロドラッグの調製に使用される典型的な機能性誘導体には、生体内で化学的に、又は酵素によって開裂される化合物の変形が含まれる。ホスファート、アミド、エステル、チオエステル、カルボナート、及びカルバマートの調製を含むそのような変形は、当業者に周知である。
化合物及び医薬組成物の使用
本明細書に開示される化合物又は医薬組成物は、ＮＭＤＡ受容体に関連する神経性及び精神性障害疾患を治療又は予防するためのＮＭＤＡ受容体拮抗薬として有効であり、ＮＭＤＡ受容体に拮抗する薬剤の調製に使用できる。
ＮＭＤＡ受容体に関連するすべての疾患は、あらゆる種類の神経性及び精神性障害又は疾患から選択可能である。
一実施形態では、ＮＭＤＡ受容体に関連する疾患は、うつ病、不安障害、季節性情動障害、躁病、双極性障害、強迫性障害、時差ぼけに起因する不眠症及び倦怠感、精神統合失調症、発作、パニック発作、メランコリア、アルコール中毒、薬物依存症、アルコール依存症、薬物乱用、薬物離脱症状、不眠症、精神病性障害、てんかん、睡眠障害、睡眠障害、睡眠時無呼吸症候群、摂食障害、線維筋痛症、ストレス、肥満、パーキンソン病、認知障害、記憶障害、月経前緊張症候群、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー無症候性疾患、又は正常もしくは病的な老化に関連する障害を含む。
上記の症状又は疾患は、圧力や恐怖などの特定の環境条件下で促進又は加速されること（圧力は、社会的圧力などの社会的原因、又は恐怖によって生じる圧力を含む、身体的圧力などの身体的原因から生じ得る）、及び本明細書に開示されている化合物は、これらの環境によって加減された症状及び疾患の治療に特に有用であることを理解されたい。
ヒトの治療に有用であることに加えて、本発明の化合物及びその組成物は、コンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜の哺乳動物などの動物の獣医学的治療にも有用である。他の実施形態では、本明細書に開示される動物には、ウマ、イヌ、及びネコが含まれる。本明細書で使用される場合、本明細書で開示される化合物は、その薬学的に許容される誘導体を含む。
発明の好ましい実施形態
一般的な合成方法
以下の例は、本発明がより完全に理解されるように提供される。しかしながら、これらの実施形態は本発明を実施する方法を提供するに過ぎず、本発明はこれらの実施形態に限定されないことを理解されたい。
一般に、本明細書に開示される化合物は、本明細書に記載される方法によって調製され得、置換基は、特に注記がない限り、上記の式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）について定義されたとおりである。以下の非限定的なスキーム及び例は、本発明をさらに例示するために提示される。
当業者は、記載された化学反応が、本明細書に開示される他の多くの化合物を調製するために容易に応用され得、本明細書に開示される化合物を調製するための代替方法が、本明細書に開示される範囲内であると見なされることを認識するであろう。当業者は、以下の例により実証されるように、出発材料を変化させ、さらなる工程を用いて、本発明に包含される化合物を生成できることを認識するであろう。場合によっては、上記の変化をある程度実現するために、特定の反応性官能基の保護が必要になることがある。一般に、保護基のそのような必要性、ならびにそのような基を付加及び除去するのに必要な条件は、有機合成の当業者には明らかであろう。例えば、例示されていない本発明による化合物の合成は、当業者に明らかな変更により、例えば、妨害基を適切に保護することにより、記載されたもの以外の当技術分野で既知の他の適切な試薬を利用することにより、及び／又は反応条件を慣例的に変更することにより首尾よく実施され得る。あるいは、既知の反応条件又は本発明に開示される反応は、本明細書に開示される他の化合物を調製するための応用性を有すると認識されるであろう。
以下に説明する例では、特に明記しない限り、すべての温度は摂氏で示される。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ａｒｃｏｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ及びＪ＆Ｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙなどの商用サプライヤーから購入し、特に指示のない限り、さらに精製することなく使用した。
化合物の調製
本発明の化合物（その塩、エステル、水和物、又は溶媒和物を含む）は、任意の既知の有機合成技術を使用して調製でき、多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成できる。
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で行われ得る。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度で、出発物質（反応物）、中間体、又は生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒又は２つ以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に適した溶媒は、特定の反応工程に応じて当業者により選択されてもよい。
反応は、当技術分野で知られている任意の好適な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈ又は１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ－可視）、質量分析法などの分光法によって、又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によって監視できる。化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」Ｋａｒｌ Ｆ．Ｂｌｏｍ，Ｂｒｉａｎ Ｇｌａｓｓ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｓｐａｒｋｓ，Ａｎｄｒｅｗ Ｐ．Ｃｏｍｂｓ Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．２００４，６（６），８７４－８８３、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている）、及び順相シリカクロマトグラフィー含む様々な方法によって、当業者により精製され得る。
本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、又は当業者に理解されるようなその変形と共に、以下に記載の方法を使用して合成することができる。好ましい方法には、以下に記載される方法が含まれるが、これらに限定されない。具体的には、式（Ｉａ）～（Ｖｄ）の本発明の化合物は、以下に列挙される例示的な一般的合成スキームに概説される工程に従って合成でき、合成スキームに含まれる反応物又は反応物の化学基の略語は、例中で定義されている。
一般に、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）を有する化合物への合成は、以下の合成方法に従って実施できるが、これらの記載された方法に限定されない。式（ＩＩａ）を以下に示す。
スキーム１
Figure 2023017818000048
Ｒ１は、
Figure 2023017818000049
であり得る。
スキーム２
Figure 2023017818000050
Ｒ１は、
Figure 2023017818000051
であり得る。
スキーム３
Figure 2023017818000052
Ｒ１は、
Figure 2023017818000053
であり得る。
スキーム４
Figure 2023017818000054
Ｒ１は、
Figure 2023017818000055
であり得る。
スキーム５
Figure 2023017818000056
Ｒ１は、
Figure 2023017818000057
であり得る。
一般に、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）を有する化合物への合成は、以下の合成方法に従って実施できるが、これらの記載された方法に限定されない。式（ＩＩＩａ）を以下に示す。
スキーム６
Figure 2023017818000058
Ｒ２は、
Figure 2023017818000059
であり得る。
スキーム７
Figure 2023017818000060
Ｒ２は、
Figure 2023017818000061
であり得る。
スキーム８
Figure 2023017818000062
Ｒ２は、
Figure 2023017818000063
であり得る。
一般に、式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）を有する化合物への合成は、以下の合成方法に従って実施できるが、これらの記載された方法に限定されない。式（ＩＶａ）を以下に示す。
スキーム９
Figure 2023017818000064
Figure 2023017818000065
は、
Figure 2023017818000066
であり得る。
スキーム１０
Figure 2023017818000067
Figure 2023017818000068
であり得る。
スキーム１１
Figure 2023017818000069
Figure 2023017818000070
であり得る。
一般に、式（Ｖａ）～（Ｖｄ）を有する化合物への合成は、以下の合成方法に従って実施できるが、これらの記載された方法に限定されない。式（Ｖａ）又は式（Ｖｂ）を以下に示す。
スキーム１２
Figure 2023017818000071
例示的な化合物の調製及び特性評価
本開示に包含される化合物は、様々なスキームを介して調製され得る。様々なスキームによる１０８の例示的な化合物の詳細な調製方法を以下に説明し、特性評価の結果も列挙する。
別に明記しない限り、すべての試薬は、さらなる精製をせずに商業サプライヤーから購入した。必要に応じて、標準的な方法による溶媒乾燥を使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用したプレートは、アルミニウムプレート上にプレコートされたＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４（厚さ０．２４ｎｍ）であり、ＵＶ光（３６５ｎｍ及び２５４ｎｍ）の下で、又はエタノール中の５％のドデカモリブドリン酸での着色及びその後の加熱により可視化した。カラムクロマトグラフィーは、商業サプライヤーからのシリカゲル（２００～４００メッシュ）を使用して実施した。１ＨＮＭＲスペクトルは、室温で、ＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計及びＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ６００ＭＨｚで記録した。溶媒信号を１ＨＮＭＲの参照として使用した（ＣＤＣｌ３、７．２６ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ、３．３１ｐｐｍ、ＤＭＳＯ－ｄ６、２．５０ｐｐｍ、アセトン－ｄ６、２．０５ｐｐｍ、Ｄ２Ｏ、４．７９ｐｐｍ）。多重度を説明するために以下の略語、すなわち、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｂｒ．ｓ＝ブロードシングレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔｄ＝トリプルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｄｑ＝ダブルカルテット、ｍ＝マルチプレットを使用した。実験の詳細で使用されている他の略語は、以下のとおりである。δ＝テトラメチルシランからの低磁場のｐｐｍ単位の化学シフト値、Ａｒ＝アリール、Ａｃ＝アシル、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、Ｂｎ＝ベンジル、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＣＥ＝ジクロロエタン、ＤＭＦ＝Ｎ、Ｎ’－ジメチルホルムアミド、ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ＤＩＢＡＬ－Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ＝４－（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート、ＨＯＢＴ＝１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＡ＝酢酸エチル、Ｅｔ＝エチル、Ｍｅ＝メチル、Ｈｚ＝ヘルツ、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、Ｊ＝結合定数（ＮＭＲにおける）、ｍｉｎ＝分、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド、ＮＣＳ＝Ｎ－クロロスクシンイミド、ｐｒｅｐ＝分取、ＰＥ＝石油エーテル、ｓ－Ｂｕ＝ｓｅｃ－ブチル、ｔ－Ｂｕ＝ｔｅｒｔ－ブチル、ｉＰｒ＝イソプロピル、ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム、ｔｅｒｔ＝第三級、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
例
以下に詳述する本発明の実施形態は、単に本発明を説明するための例示であり、本発明を限定するものと解釈されないことに留意されたい。特定の技術又は条件を含まない例は、技術文書の技術又は条件に従って、又は製品の説明書に従って実施できる。製造業者の記載がない試薬又は機器は、一般的な購入で入手できる。当業者は、以下の例により実証されるように、出発材料を変化させ、さらなる工程を用いて、本発明に包含される化合物を生成できることを認識するであろう。
Figure 2023017818000072
Figure 2023017818000073
Figure 2023017818000074
Figure 2023017818000075
Figure 2023017818000076
Figure 2023017818000077
Figure 2023017818000078
例１：１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロパノアート（Ａ－１）
Figure 2023017818000079
Ｓ－ケタミン塩酸塩１（２７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、１－クロロエチルカルボノクロリダート（１７２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、これをヘキサン／ＥＡ（１／１～５／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、２７６ｍｇ（７９％収率）の化合物２を白色固体として得た。
Figure 2023017818000080
化合物２（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（６５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロパン酸（２９２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１．７ｍＬ）に、Ｅｔ３Ｎ（０．３１ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥＡ（２０ｍＬ）に再溶解し、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～４／６）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、９５ｍｇ（４９％収率）の表題化合物（Ａ－１）を無色油として得た。
Figure 2023017818000081
例２：１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル（２Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシラート（Ａ－２）
Figure 2023017818000082
化合物２（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸（１８８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のアセトン（１．２ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で５時間撹拌してから濃縮した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、次いでヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～４／６）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、５０ｍｇ（収率３９％）の表題化合物（Ａ－２）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000083
例３：１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチルグリシナート（Ａ－３）
Figure 2023017818000084
化合物２（１７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びアセチルグリシン（１７６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１１０ｍｇ（３５％収率）の表題化合物（Ａ－３）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000085
例４：１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセターゲット（Ａ－４）
Figure 2023017818000086
化合物２（２６２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１１４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び２－（３－メチルオキセタン－３－イル）酢酸（２９６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のアセトン（９ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、これをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～３／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、黄色油を得た。エーテル（３ｍＬ）を加え、濾過し、固体を冷エーテルで洗浄して、１０２ｍｇ（収率３１％）の表題化合物（Ａ－４）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000087
濾液を濃縮して油を得、－２０℃で保存して粘着性の固体を得た。混合物をエーテル（２ｍＬ）で希釈し、濾液を収集した。濾液を濃縮して、４０ｍｇ（収率１２％）のＡ－４異性体を無色油として得た。
Figure 2023017818000088
例５：１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチル－Ｌ－アラニナート（Ａ－５）
Figure 2023017818000089
化合物２（１７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－アセトアミドプロパン酸（３２８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１４９ｍｇ（６８％収率）の表題化合物（Ａ－５）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000090
例６：１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチル－Ｌ－バリナート（Ａ－６）
Figure 2023017818000091
化合物２（１７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－アセトアミド－３－メチルブタン酸（２３９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１５９ｍｇ（６８％収率）の表題化合物（Ａ－６）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000092
例７：１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパノアート（Ａ－７）
Figure 2023017818000093
化合物２（１７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び２－フェニル－１，３－ジオキサン－５－カルボン酸（５２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～４／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１７５ｍｇ（６８％収率）の化合物３を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000094
化合物３（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＥＡ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１１ｍｇ）を添加した。反応物をＨ２雰囲気下で２５℃で５０分間撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１／４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、４０ｍｇ（４９％収率）の表題化合物（Ａ－７）を白色発泡体としてを得た。
Figure 2023017818000095
例８：１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２－（（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）スルフィニル）アセタート（Ａ－８）
Figure 2023017818000096
化合物２（１７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び２－（（（３－メチルオキセタン－３－イル）－メチル）チオ）酢酸（２６４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～２／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１８０ｍｇ（７４％収率）の化合物４を黄色油として得た。
Figure 2023017818000097
化合物４（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）溶液に、ＮａＩＯ４（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。反応物を２５℃で１６時間撹拌し、濾過して濾液を収集した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００％ＤＣＭ～９８／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、３８ｍｇ（収率２６％）の表題化合物（Ａ－８）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000098
例９：１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２－（（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）スルホニル）アセタート（Ａ－９）
Figure 2023017818000099
化合物４（１４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）溶液に、オキソン（３５６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．９ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、４２ｍｇ（２９％収率）の表題化合物（Ａ－９）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000100
例１０：１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロノアート（Ａ－１０）
Figure 2023017818000101
化合物２（１７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＲ－乳酸（２２７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３．５時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～２／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１００ｍｇ（５０％収率）の表題化合物（Ａ－１０）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000102
例１１：１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル（２Ｒ）－２－アセトキシプロパノアート（Ａ－１１）
Figure 2023017818000103
化合物２（１７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７９ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－アセトキシプロパン酸（１７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～６５／３５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、２０４ｍｇ（９３％収率）の表題化合物（Ａ－１１）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000104
例１２：１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）ニコチン酸エチル（Ａ－１２）
Figure 2023017818000105
化合物２（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びニコチン酸（９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～３／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、４７ｍｇ（４７％収率）の表題化合物（Ａ－１２）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000106
例１３：１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル３－ベンジルベンゾアート（Ａ－１３）
Figure 2023017818000107
化合物２（５４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び３－ベンジル安息香酸（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～４／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、６０ｍｇ（７４％収率）の表題化合物（Ａ－１３）を無色固体として得た。
Figure 2023017818000108
例１４：１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキシラート（Ａ－１４）
Figure 2023017818000109
化合物２（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボン酸（１２５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～７／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１１０ｍｇ（９３％収率）の表題化合物（Ａ－１４）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000110
例１５：１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル１－メチルピペリジン－４－カルボキシラート（Ａ－１５）
Figure 2023017818000111
化合物２（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び１－メチルピペリジン－４－カルボン酸（１１７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００％ヘキサン～９５／５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、２３ｍｇ（２０％収率）の表題化合物（Ａ－１５）を黄色油として得た。
Figure 2023017818000112
例１６：１－（イソニコチノイルオキシ）エチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－１６）
Figure 2023017818000113
化合物２（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びイソニコチン酸（９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～４／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、５０ｍｇ（４６％収率）の表題化合物（Ａ－１６）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000114
例１７：１－（２－（イソブチルアミド）アセトイルオキシ）エチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－１７）
Figure 2023017818000115
化合物２（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び２－（イソブチルアミド）酢酸（１０９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、５７ｍｇ（５０％収率）の表題化合物（Ａ－１７）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000116
例１８：１－（３－アセトアミドプロパノイルオキシ）エチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－１８）
Figure 2023017818000117
化合物２（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び３－アセトアミドプロパン酸（９８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２２時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、２０ｍｇ（収率１８％）の表題化合物（Ａ－１８）を淡黄色の油として得た。
Figure 2023017818000118
例１９：１－（４－アセトアミドブタノイルオキシ）エチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－１９）
Figure 2023017818000119
化合物２（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び４－アセトアミドブタン酸（１０９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２２時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、７２ｍｇ（６４％収率）の表題化合物（Ａ－１９）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000120
例２０：（２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセトイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－２０）
Figure 2023017818000121
Ｓ－ケタミン塩酸塩１（１０２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．７５ｍＬ）溶液に、クロロメチルクロロホルマート（１２１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応物を２５℃で２４時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～９／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、９３ｍｇ（収率７５％）の化合物５を白色固体として得た。
Figure 2023017818000122
化合物５（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び２－（３－メチルオキセタン－３－イル）酢酸（９８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、８４ｍｇ（８０％収率）の表題化合物（Ａ－２０）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000123
例２１：１－（オキセタン－３－カルボキシロイルオキシ）エチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－２１）
Figure 2023017818000124
化合物２（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びオキセタン－３－カルボン酸（７７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、これをヘキサン／ＥＡ（７／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、４０ｍｇ（収率４９％）の表題化合物（Ａ－２１）を淡黄色の油として得た。
Figure 2023017818000125
例２２：１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）プロピル２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセタート（Ａ－２２）
Figure 2023017818000126
Ｓ－ケタミン塩酸塩１（１３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、１－クロロエチルカルボノクロリダート（９４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１０／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１３３ｍｇ（収率７４％）の化合物６を無色油として得た。
Figure 2023017818000127
化合物６（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及び２－（３－メチルオキセタン－３－イル）酢酸（９８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～２／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、３２ｍｇ（収率２８％）の表題化合物（Ａ－２２）を黄色油として得た。
Figure 2023017818000128
例２３：１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシロイルオキシ）エチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－２３）
Figure 2023017818000129
化合物２（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（９８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（７／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、７２ｍｇ（６６％収率）の表題化合物（Ａ－２３）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000130
例２４：１－（２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセトイルオキシ）－２－メチルプロピル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカーバマート（Ａ－２４）
Figure 2023017818000131
Ｓ－ケタミン塩酸塩１（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、１－クロロ－２－メチルプロピルクロロホルマート（３１２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、次いで２５℃で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～９／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、２３０ｍｇ（収率８５％）の化合物７を白色固体として得た。
Figure 2023017818000132
化合物７（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び２－（３－メチルオキセタン－３－イル）酢酸（９８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（７／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１５ｍｇ（１３％収率）の表題化合物（Ａ－２４）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000133
例２５：１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）プロピルアセチルグリシナート（Ａ－２５）
Figure 2023017818000134
化合物６（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びアセチルグリシン（８８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１／０～１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１８ｍｇ（１６％収率）の表題化合物（Ａ－２５）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000135
例２６：１－（２－アセトアミドアセトイルオキシ）－２－メチルプロピル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－２６）
Figure 2023017818000136
化合物７（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びアセチルグリシン（８８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（２／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、２９ｍｇ（収率２８％）の表題化合物（Ａ－２６）を無色の油として得た。
Figure 2023017818000137
例２７：（ニコチノイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－２７）
Figure 2023017818000138
化合物５（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びニコチン酸（９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（３／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、３２ｍｇ（３１％収率）の表題化合物（Ａ－２７）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000139
例２８：２－（２－クロロフェニル）－２－（メチル（メチル－ｄ３）アミノ）シクロヘキサン－１－オン（Ａ－２８）
Figure 2023017818000140
Ｓ－ケタミン塩酸塩１（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）にヨードメタン－ｄ３（１０９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を２５℃で４時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～３／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１６ｍｇ（収率２３％）の表題化合物（Ａ－２８）を黄色固体として得た。
Figure 2023017818000141
例２９：（２－アセトアミドアセトイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－２９）
Figure 2023017818000142
化合物５（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２－アセトアミド酢酸（５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１／４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、２５ｍｇ（４０％収率）の表題化合物（Ａ－２９）を無色のガムとして得た。
Figure 2023017818000143
例３０：（（Ｓ）－２－アセトアミド－３－メチルブタノイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－３０）
Figure 2023017818000144
化合物５（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－アセトアミド－３－メチルブタン酸（７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１／４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、６５ｍｇ（９５％収率）の表題化合物（Ａ－３０）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000145
例３１：（（Ｓ）－２－アセトアミドプロパノイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－３１）
Figure 2023017818000146
化合物５（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－アセトアミドプロパン酸（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のアセトン（１．８ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１３／７）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、５２ｍｇ（８１％収率）の表題化合物（Ａ－３１）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000147
例３２：（２－（イソブチルアミド）アセトイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－３２）
Figure 2023017818000148
化合物５（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び２－（イソブチルアミド）酢酸（６６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のアセトン（１．８ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、４７ｍｇ（７０％収率）の表題化合物（Ａ－３２）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000149
例３３：（（Ｓ）－２－（イソブチルアミド）プロパノイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－３３）
Figure 2023017818000150
化合物５（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（イソブチルアミド）プロパン酸（７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～３／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、３０ｍｇ（４４％収率）の表題化合物（Ａ－３３）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000151
例３４：（（Ｓ）－２－（イソブチルアミド）－３－メチルブタノイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－３４）
Figure 2023017818000152
化合物５（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（イソブチラミド）－３－メチルブタン酸（１０２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のアセトン（１．８ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～７／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、６７ｍｇ（収率９３％）の表題化合物（Ａ－３４）を黄色発泡体として得た。
Figure 2023017818000153
例３５：（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルＬ－バリナート（Ａ－３５）
Figure 2023017818000154
化合物５（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１３７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン（２９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のアセトン（５．４ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３１５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～４／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１９１ｍｇ（８２％収率）の化合物８を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000155
化合物８（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．１９ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮して、６７ｍｇのＴＦＡ塩形態の表題化合物（Ａ－３５）を無色のガムとして得た。
Figure 2023017818000156
例３６：（Ｓ）－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルグリシナート（Ａ－３６）
Figure 2023017818000157
化合物５（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グリシン（１０２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のアセトン（１．８ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～７／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、５４ｍｇ（７６％収率）の化合物９を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000158
化合物９（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．９ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．０７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮して、２５ｍｇのＴＦＡ塩形態の表題化合物（Ａ－３６）を無色のガムとして得た。
Figure 2023017818000159
例３７：（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリナート（Ａ－３７）
Figure 2023017818000160
化合物（Ａ－３５）ＴＦＡ塩（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．８ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。酢酸（０．０２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加え、０℃で５分間撹拌した。ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７％、０．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で急冷し、水（５ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得た。固体をヘキサンで洗浄した後、ＤＣＭ及びヘキサンから４℃で再結晶した。１６時間後、混合物を濾過し、濾液を収集し、濃縮して、２０ｍｇ（４６％収率）の表題化合物（Ａ－３７）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000161
例３８：（２－（Ｎ－メチルアセトアミド）アセトイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－３８）
Figure 2023017818000162
化合物５（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２－（Ｎ－メチルアセトアミド）酢酸（９９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１／４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、２５ｍｇ（３９％収率）の表題化合物（Ａ－３８）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000163
例３９：１－（２－（Ｎ－メチルアセトアミド）アセトイルオキシ）エチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－３９）
Figure 2023017818000164
化合物２（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び２－（Ｎ－メチルアセトアミド）酢酸（９５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１／４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、３６ｍｇ（５７％収率）の表題化合物（Ａ－３９）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000165
例４０：１－（２－（プロピオンアミド）アセトイルオキシ）エチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－４０）
Figure 2023017818000166
化合物２（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２－（プロピオンアミド）酢酸（５７ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のアセトン（１．８ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、４１ｍｇ（６５％収率）の表題化合物（Ａ－４０）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000167
例４１：（２－（プロピオンアミド）アセトイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－４１）
Figure 2023017818000168
化合物５（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び２－（プロピオンアミド）酢酸（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のアセトン（１．８ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～２／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、４５ｍｇ（６９％収率）の表題化合物（Ａ－４１）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000169
例４２：（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルＬ－アラニナート（Ａ－４２）
Figure 2023017818000170
化合物５（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１３６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニン（２５８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３１４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～３／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、２００ｍｇ（９１％収率）の化合物１０を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000171
化合物１０（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５７ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮して、２５０ｍｇの表題化合物（Ａ－４２）を無色のガムとして得た。
Figure 2023017818000172
例４３：１－（２－（プロピオンアミド）アセトイルオキシ）エチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカーバマート（Ａ－４３）
Figure 2023017818000173
化合物２（１０３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４７ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）及び２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－酢酸（１５４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～３／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１１３ｍｇ（７９％収率）の表題化合物（Ａ－４３）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000174
例４４：（２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）アセトイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－４４）
Figure 2023017818000175
化合物５（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－酢酸（７８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～７／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１４ｍｇ（２０％収率）の表題化合物（Ａ－４４）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000176
例４５：１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルジメチル－Ｌ－アラニナート（Ａ－４５）
Figure 2023017818000177
化合物２（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－プロパン酸（３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１４ｍｇ（収率３７％）の表題化合物（Ａ－４５）を黄色ガムとして得た。
Figure 2023017818000178
例４６：（（Ｓ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－３－メチルブタノイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバナート（Ａ－４６）
Figure 2023017818000179
化合物５（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－３－メチルブタン酸（９７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～４／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、３４ｍｇ（４４％収率）の表題化合物（Ａ－４６）を白色ガムとして得た。
Figure 2023017818000180
例４７：１－（２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）アセトイルオキシ）プロピル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－４７）
Figure 2023017818000181
化合物６（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－酢酸（７２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のアセトン（１．８ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～３／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、２８ｍｇ（４１％収率）の表題化合物（Ａ－４７）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000182
例４８：（（Ｓ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロパノイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－４８）
Figure 2023017818000183
化合物５（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロパン酸（８４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～４／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１３ｍｇ（１８％収率）の表題化合物（Ａ－４８）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000184
例４９：１－（２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）アセトイルオキシ）－２－メチルプロピル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－４９）
Figure 2023017818000185
化合物７（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２－（２，２，２－トリフルオロ－アセトアミド）酢酸（１２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～３／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、５１ｍｇ（４０％収率）の表題化合物（Ａ－４９）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000186
例５０：１－（（Ｓ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－３－メチルブタノイルオキシ）エチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－５０）
Figure 2023017818000187
化合物２（１０３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４７ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（２，２，２－トリフルオロ－アセトアミド）－３－メチルブタン酸（１９２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１７／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１２８ｍｇ（８２％収率）の表題化合物（Ａ－５０）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000188
例５１：１－（（Ｓ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロパノイルオキシ）エチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－５１）
Figure 2023017818000189
化合物２（１０３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４７ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（２，２，２－トリフルオロ‐アセトアミド）プロパン酸（１６７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～４／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、８１ｍｇ（５５％収率）の表題化合物（Ａ－５１）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000190
例５２：（４－メチルピリジン－３－カルボキシロイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－５２）
Figure 2023017818000191
化合物５（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び４－メチルピリジン－３－カルボン酸（１２３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～３／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、４５ｍｇ（３５％収率）の表題化合物（Ａ－５２）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000192
例５３：（２－メチルピリジン－３－カルボキシロイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－５３）
Figure 2023017818000193
化合物５（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２－メチルピリジン－３－カルボン酸（１２３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～３／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、５６ｍｇ（４３％収率）の表題化合物（Ａ－５３）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000194
例５４：（６－メチルピリジン－３－カルボキシロイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－５４）
Figure 2023017818000195
化合物５（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び６－メチルピリジン－３－カルボン酸（１２３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１／０～３／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、４４ｍｇ（３４％収率）の表題化合物（Ａ－５４）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000196
例５５：１－（（Ｓ）－２－アセトアミド－４－メチルペンタノイルオキシ）エチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－５５）
Figure 2023017818000197
化合物２（１０３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４７ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－アセトアミド－４－メチルペンタン酸（１５６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１１／９）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１０２ｍｇ（７１％収率）の表題化合物（Ａ－５５）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000198
例５６：（（Ｓ）－２－アセトアミド－４－メチルペンタノイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－５６）
Figure 2023017818000199
化合物５（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－アセトアミド－４－メチルペンタン酸（１５６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～３／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１２０ｍｇ（８６％収率）の表題化合物（Ａ－５６）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000200
例５７：１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセタート（Ａ－５７）
Figure 2023017818000201
化合物２（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（８７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ、３Ｒ）－２－アセトアミド－３－メチルペンタン酸（１５１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１６３ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～２／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、８８ｍｇ（６３％収率）の表題化合物（Ａ－５７）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000202
例５８：（（２Ｓ、３Ｒ）－２－アセトアミド－３－メチルペンタノイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－５８）
Figure 2023017818000203
化合物５（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（９１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ、３Ｒ）－２－アセトアミド－３－メチルペンタン酸（１５７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（２０９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～３／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１３０ｍｇ（９２％収率）の表題化合物（Ａ－５８）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000204
例５９：（Ｓ）－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル２－アミノニコチナート（Ａ－５９）
Figure 2023017818000205
化合物５（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２－アミノピリジン－３－カルボン酸（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～２／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、４０ｍｇ（収率６０％）の表題化合物（Ａ－５９）を淡黄色発泡体として得た。
Figure 2023017818000206
例６０：１－（２－アセトアミドアセトイルオキシ）エチル（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル－メチルカルバマート（Ａ－６０）
Figure 2023017818000207
Ｒ－ケタミン１１（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４２ｍＬ）溶液に、１－クロロエチルカルボノクロリダート（１．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。油を氷ＭｅＯＨで希釈し、濾過して、１．１４ｇ（収率８０％）の化合物１２を白色固体として得た。
Figure 2023017818000208
化合物１２（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びアセチルグリシン（５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１／０～１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、３９ｍｇ（６１％収率）の表題化合物（Ａ－６０）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000209
例６１：１－（２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセトイルオキシ）エチル（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－６１）
Figure 2023017818000210
化合物１２（１２１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１０５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び２－（３－メチルオキセタン－３－イル）酢酸（１３７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、これをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～３／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、黄色油を得た。エーテル（３ｍＬ）を添加し、濾過し、固体を冷エーテルで洗浄して、１５ｍｇ（収率１０％）の表題化合物（Ａ－６１）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000211
例６２：１－（（Ｓ）－２－アセトアミドプロパノイルオキシ）エチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－６２）
Figure 2023017818000212
化合物１２（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－アセトアミドプロパン酸（５９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、４７ｍｇ（７２％収率）の表題化合物（Ａ－６２）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000213
例６３：１－（（Ｓ）－２－アセトアミド－３－メチルブタノイルオキシ）エチル（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－６３）
Figure 2023017818000214
化合物１２（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－アセトアミド－３－メチルブタン酸（７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、４９ｍｇ（７０％収率）の表題化合物（Ａ－６３）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000215
例６４：（２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセトイルオキシ）メチル（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－６４）
Figure 2023017818000216
化合物１３（１５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１３８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び２－（３－メチルオキセタン－３－イル）酢酸（１２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、７４ｍｇ（３８％収率）の表題化合物（Ａ－６４）を無色油として得た。
Figure 2023017818000217
例６５：（ニコチノイルオキシ）メチル（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－６５）
Figure 2023017818000218
１３（４９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びニコチン酸（５５４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のアセトン（１８ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．０５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（３／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１８８ｍｇ（３０％収率）の表題化合物（Ａ－６５）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000219
例６６：（２－アセトアミドアセトイルオキシ）メチル１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル－メチルカルバマート（Ａ－６６）
Figure 2023017818000220
１３（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２－アセトアミド酢酸（５３．２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～４／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１７ｍｇ（２７％収率）の表題化合物（Ａ－６６）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000221
例６７：（（Ｓ）－２－アセトアミド－３－メチルブタノイルオキシ）メチル１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－６７）
Figure 2023017818000222
化合物１３（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－アセトアミド－３－メチルブタン酸（７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１／４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、５６ｍｇ（８２％収率）の表題化合物（Ａ－６７）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000223
例６８：（（Ｓ）－２－アセトアミドプロパノイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－６８）
Figure 2023017818000224
１３（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－アセトアミドプロパン酸（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～１３／７）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、５４ｍｇ（８４％収率）の表題化合物（Ａ－６８）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000225
例６９：（（Ｓ）－２－アセトアミド－４－メチルペンタノイルオキシ）メチル（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメマート（Ａ－６９）
Figure 2023017818000226
化合物１３（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－アセトアミド－４－メチルペンタン酸（７８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～３／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、５５ｍｇ（７９％収率）の表題化合物（Ａ－６９）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000227
例７０：（（２Ｓ、３Ｒ）－２－アセトアミド－３－メチルペンタノイルオキシ）メチル１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－７０）
Figure 2023017818000228
化合物１３（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ、３Ｒ）－２－アセトアミド－３－メチルペンタン酸（７９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～３／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、６０ｍｇ（８５％収率）の表題化合物（Ａ－７０）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000229
例７１：（Ｒ）－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル２－アミノニコチナート（Ａ－７１）
Figure 2023017818000230
化合物１３（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２－アミノピリジン－３－カルボン酸（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～２／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、４２ｍｇ（収率６４％）の表題化合物（Ａ－７１）を淡黄色発泡体として得た。
Figure 2023017818000231
例７２：エチル（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）フェニル）プロパノアート（Ａ－７２）
Figure 2023017818000232
ジホスゲン（２３７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、エチル（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－チロシナート（８６３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液を０℃で３０分以内で滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次に、化合物１（２７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～４／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、５９０ｍｇ（８５％収率）の化合物１４を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000233
化合物１４（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．５ｍＬ）溶液に、ピペリジン（０．２１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００％ＤＣＭ～９７／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、７５ｍｇ（収率７４％）の表題化合物（Ａ－７２）を黄色ガムとして得た。
Figure 2023017818000234
例７３：エチル（Ｓ）－２－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）アセタート（Ａ－７３）
Figure 2023017818000235
ジホスゲン（１１９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、２－ヒドロキシ酢酸エチル（１０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液をゆっくりと０℃で加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．５２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を０℃で３０分以内で滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次に化合物１（１３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液を添加した。反応物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～２／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、７０ｍｇ（３８％収率）の表題化合物（Ａ－７３）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000236
例７４：（Ｓ）－２－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）酢酸（Ａ－７４）
Figure 2023017818000237
化合物（Ａ－７３）（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、１Ｍ）を０℃で添加した。反応物を２５℃で１．５時間撹拌してから濃縮した。混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝３に調整し、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して５０ｍｇ（収率７４％）の表題化合物（Ａ－７４）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000238
例７５：（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（Ｓ）－（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）－（メチル）カルバマート（Ａ－７５）
Figure 2023017818000239
ジホスゲン（１１９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、４－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オン（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液をゆっくりと０℃で加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．５２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を０℃で３０分以内で滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次に化合物１（１３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液を添加した。反応物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～３／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、４５ｍｇ（２３％収率）の表題化合物（Ａ－７５）を無色油として得た。
Figure 2023017818000240
例７６：エチル（Ｓ）－２－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）－プロパノアート（Ａ－７６）
Figure 2023017818000241
ジホスゲン（８９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．５ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－ヒドロキシプロパン酸エチル（８９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．５ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと加え、次いでＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液を０℃で３０分以内で滴下した。反応物を０℃で２時間撹拌し、次に、化合物１（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．７５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を２５℃に温め、２４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～４／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１８ｍｇ（収率１８％）の表題化合物（Ａ－７６）を淡黄色の油として得た。
Figure 2023017818000242
例７７：（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル（Ｓ）－（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）－カルバマート（Ａ－７７）
Figure 2023017818000243
ジホスゲン（５９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、（３－メチルオキセタン－３－イル）メタノール（５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液をゆっくりと０℃で加え、その後、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を０℃で３０分以内で滴下した。反応物を０℃で２時間撹拌し、次に、化合物１（４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０２９ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を添加した。反応物を２５℃に温め、２４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～３／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、４６ｍｇ（収率７６％）の表題化合物（Ａ－７７）を淡黄色の油として得た。
Figure 2023017818000244
例７８：２－（（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）チオ）エチル（Ｓ）－（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバマート（Ａ－７８）
Figure 2023017818000245
ジホスゲン（３５６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）溶液に、２－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチルチオ）エタノール（４８６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと添加した後、ＤＩＰＥＡ（１．５７ｍＬ、９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）溶液を０℃で３０分以内で滴下する。反応物を０℃で２時間撹拌し、次に化合物１（２７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１７５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を２５℃に温め、２４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～３／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、２３８ｍｇ（収率５６％）の表題化合物（Ａ－７８）を黄色油として得た。
Figure 2023017818000246
例７９：２－（（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）スルホニル）エチル（Ｓ）－（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバマート（Ａ－７９）
Figure 2023017818000247
化合物（Ａ－７８）（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）溶液に、オキソン（９６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１７ｍｇ（４７％収率）の表題化合物（Ａ－７９）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000248
例８０：２－（（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）スルフィニル）エチル（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバマート（Ａ－８０）
Figure 2023017818000249
化合物（Ａ－７８）（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）溶液に、ＮａＩＯ４（４３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。反応物を２５℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００％ＤＣＭ～９７／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、７９ｍｇ（８９％収率）の化合物（Ａ－８０）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000250
例８１：（Ｓ）－２－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）プロパン酸（Ａ－８１）
Figure 2023017818000251
化合物（Ａ－７６）（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（０．３ｍＬ、１Ｍ）を０℃で添加した。反応物を２５℃で４時間撹拌してから濃縮した。混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝３に調整し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１６ｍｇ（収率３７％）の表題化合物（Ａ－８１）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000252
例８２：３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピル（Ｓ）－（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバマート（Ａ－８２）
Figure 2023017818000253
ジホスゲン（２６７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３．５ｍＬ）溶液に、（２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メタノール（３６１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３．５ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと添加した後、ＤＩＰＥＡ（１．１８ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７ｍＬ）溶液を０℃で３０分以内で滴下した。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで、化合物１（２０６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１ｍＬ）溶液を添加した。反応物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、これをヘキサン／ＥＡ（９／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１４１ｍｇ（４４％収率）の化合物１５を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000254
化合物１５（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２８ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ溶液（０．４２ｍＬ、ＥＡ中０．２Ｍ）を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いでヘキサン／ＥＡ（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１１６ｍｇ（収率９２％）の表題化合物（Ａ－８２）を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000255
例８３：（（２Ｒ、３Ｓ、４Ｓ、５Ｒ、６Ｒ）－３，４，５，６－テトラヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバマート（Ａ－８３）
Figure 2023017818000256
ジホスゲン（２６７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３．５ｍＬ）溶液に、１，２，３，４－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノース（３６１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３．５ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと添加した後、ＤＩＰＥＡ（１．１８ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７ｍＬ）溶液を０℃で３０分以内で滴下した。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで、化合物１（２０６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１ｍＬ）溶液を添加した。反応物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製油１６を得、それを次の反応で直ちに使用した。
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物１６の溶液に、３％のＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中、０．９ｍＬ）２５℃でを加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌し、その後、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ４水素形態でｐＨ＝３に調整し、濾過し、濃縮して油を得、それをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００％ＤＣＭ～９／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、４０ｍｇ（収率１２％）の表題化合物（Ａ－８３）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000257
例８４：３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（Ｓ）－（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバマート（Ａ－８４）
Figure 2023017818000258
化合物１７（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のアセトン（２５．５ｍＬ）溶液に、ＣＨ３Ｉ（１．０１ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）及びＡｇ２Ｏ（１．１６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～９５／５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、９６５ｍｇ（収率９０％）の化合物１８を白色固体として得た。
Figure 2023017818000259
ＣａＣｌ２（４．３ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（３．０ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で４時間撹拌し、次に化合物１８（９６５ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を温めて還流させ、１６時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、８３６ｍｇ（収率９９％）の化合物１９を白色固体として得た。
Figure 2023017818000260
ジホスゲン（２６７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３．５ｍＬ）溶液に、１９（４３７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３．５ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１．１８ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７ｍＬ）溶液を０℃で３０分以内で滴下した。反応物を０℃で２時間撹拌し、次に化合物１（２０６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１ｍＬ）溶液を添加した。反応物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをＤＣＭ／ＥＡ（１００％ＤＣＭ～１０／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、２４３ｍｇ（７１％収率）の化合物２０を白色発泡体として得た。
Figure 2023017818000261
化合物２０（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＥＡ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５ｍｇ）を添加した。反応物をＨ２雰囲気下で２５℃で３０分間撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～ＥＡ）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、７０ｍｇ（８６％収率）の表題化合物（Ａ－８４）を黄色油としてを得た。
Figure 2023017818000262
例８５：３－（メチルアミノ）プロピル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－８５）
Figure 2023017818000263
ジホスゲン（８９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．５ｍＬ）溶液に、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル３－ヒドロキシプロピルメチルカルバマート（２３４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．５ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと添加し、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．３９２ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．０ｍＬ）溶液を０℃で３０分以内で滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次に、化合物１（１３４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）溶液を添加した。反応物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（８／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、８０ｍｇ（２８％収率）の化合物２１を白色固体として得た。
Figure 2023017818000264
化合物２１（８０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ピペリジン（１ｍＬ）を添加した。反応物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応物をＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ、１Ｍ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で抽出し、次に有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～２／５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、２８ｍｇ（収率５７％）の表題化合物（Ａ－８５）を淡黄色固体として得た。
Figure 2023017818000265
例８６：３－アミノプロピル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－８６）
Figure 2023017818000266
ジホスゲン（１６６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．０ｍＬ）溶液に、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル３－ヒドロキシプロピルカルバマート（４１４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．７２８ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液を０℃で３０分以内で滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、化合物１（１２７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８１ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（８／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、７４ｍｇ（２９％収率）の化合物２２を白色固体として得た。
Figure 2023017818000267
化合物２２（７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ピペリジン（１ｍＬ）を添加した。反応物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応物をＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ、１Ｍ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で抽出し、次に有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～２／５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、３０ｍｇ（収率６７％）の表題化合物（Ａ－８６）を粘着性固体として得た。
Figure 2023017818000268
例８７：３－（メチルアミノ）プロピル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバマート（Ａ－８７）
Figure 2023017818000269
化合物（Ａ－８５）（１７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に、酢酸（０．０１１ｍＬ、０．１９３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（６．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で５分間撹拌し、次にホルムアルデヒド（０．００４ｍＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃に温め、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１４ｍｇ（収率７９％）の表題化合物（Ａ－８７）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000270
例８８：（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イルアセタート（Ａ－８８）
Figure 2023017818000271
化合物１（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－１－（クロロカルボニル）エチルアセタート（０．１７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を０°Ｃで滴下した。混合物を２５℃に温め、３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、これをヘキサン／ＥＡ（８５／１５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１３８ｍｇ（収率７２％）の表題化合物（Ａ－８８）を淡黄色発泡体として得た。
Figure 2023017818000272
例８９：（Ｓ）－２－（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチルアセタート（Ａ－８９）
Figure 2023017818000273
化合物１（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、（クロロカルボニル）酢酸メチル（０．０９ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を０°Ｃで滴下した。反応物を２５℃まで温め、３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（８５／１５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、９４ｍｇ（５１％収率）の表題化合物（Ａ－８９）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000274
例９０：（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（Ａ－９０）
Figure 2023017818000275
化合物１（２３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ニコチノイルクロリド塩酸塩（５３４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を２５℃まで温め、３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～３／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、２７４ｍｇ（収率８０％）の表題化合物（Ａ－９０）を淡黄色固体として得た。
Figure 2023017818000276
例９１：（Ｓ）－３－（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）－１－メチルピリジン－１－イウムアイオダイド（Ａ－９１）
Figure 2023017818000277
化合物（Ａ－９０）（１０３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液に、ＣＨ３Ｉ（０．０９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に１６時間加熱し、溶媒を真空下で除去した。エーテル（３ｍＬ）を加え、濾過し、固体を冷エーテルで洗浄して、１１１ｍｇ（収率７６％）の表題化合物（Ａ－９１）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000278
例９２：メチル（Ｓ）－４－（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ）－４－オキソブタノアート（Ａ－９２）
Figure 2023017818000279
化合物１（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、３－（クロロカルボニル）プロパン酸メチル（０．１ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を０°Ｃで滴下した。反応物を２５℃に温め、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（３／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１５０ｍｇ（７８％収率）の表題化合物（Ａ－９２）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000280
例９３：（Ｓ）－４－（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ）－４－オキソブタン酸（Ａ－９３）
Figure 2023017818000281
化合物（Ａ－９２）（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（０．７ｍＬ、１Ｍ）を０℃で添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌してから濃縮した。混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝３に調整し、次にＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８３ｍｇ（収率８３％）の表題化合物（Ａ－９３）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000282
例９４：（Ｓ）－２－（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ）－２－オキソエタン－１－アミニウムクロリド（Ａ－９４）
Figure 2023017818000283
化合物１（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン（１１１ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２０分間マイクロ波照射した。反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１／０から３／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、白色発泡体を得た。白色発泡体をＥＡ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（０．１５ｍＬ、２Ｎ、ＥＡ溶液）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌し、濾過し、固体を冷ＥＡで洗浄して、３５ｍｇ（収率３８％）の表題化合物（Ａ－９４）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000284
例９５：（Ｓ）－２－アセトアミド－Ｎ－（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）－Ｎ－メチルアセトアミド（Ａ－９５）
Figure 2023017818000285
化合物（Ａ－９４）（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０３３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．０１３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）及びブライン（３ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１００％ヘキサン～２／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、２０ｍｇ（５０％収率）の表題化合物（Ａ－９５）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000286
例９６：イソプロピル（Ｓ）－４－（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ）－４－オキソブタノアート（Ａ－９６）
Figure 2023017818000287
化合物１（１３６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３－（イソプロポキシカルボニル）プロパン酸（１２１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２８、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で３０分間マイクロ波照射した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをＤＣＭ／ＥＡ（１００％ＤＣＭ～９／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、７７ｍｇ（４０％収率）の表題化合物（Ａ－９６）を無色油として得た。
Figure 2023017818000288
例９７：エチル（Ｓ）－４－（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ）－４－オキソブタノアート（Ａ－９７）
Figure 2023017818000289
化合物１（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３－（イソプロポキシカルボニル）プロパン酸（５５．１ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で３０分間マイクロ波照射した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをＤＣＭ／ＥＡ（１００％ＤＣＭ～９／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、４７ｍｇ（収率５１％）の表題化合物（Ａ－９７）を淡黄色発泡体として得た。
Figure 2023017818000290
例９８：（Ｓ）－４－（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ）－４－オキソブタン－１－アミニウムクロリド（Ａ－９８）
Figure 2023017818000291
化合物１（１３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（１５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２０分間マイクロ波照射した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１／０～２／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、白色発泡体を得た。白色発泡体をエーテル（１．５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１．５ｍＬ、２Ｎエーテル溶液）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌し、濾過し、固体を冷エーテルで洗浄して、６９ｍｇ（３９％の収率）の表題化合物（Ａ－９８）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000292
例９９：（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチルブタンアミド（Ａ－９９）
Figure 2023017818000293
化合物１（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ブタン酸塩酸塩（８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で３０分間マイクロ波照射した。反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをＤＣＭ／ＥＡ（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１３ｍｇ（１５％収率）の表題化合物（Ａ－９９）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000294
例１００：（Ｓ）－２－（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）ベンジルイソブチラート（Ａ－１００）
Figure 2023017818000295
化合物２２（３０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、イソ酪酸無水物（０．４９７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及び１－メチルイミダゾール（０．２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、これをヘキサン／ＥＡ（８／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、３４０ｍｇ（７７％収率）の化合物２３を白色固体として得た。
Figure 2023017818000296
化合物２３（８３ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．０４３ｍＬ、０．４９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で４時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、化合物１（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（８５／１５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、３０ｍｇ（２７％収率）の表題化合物（Ａ－１００）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000297
例１０１：（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）－Ｎ－メチル－４－（メチルアミノ）ブタンアミド（Ａ－１０１）
Figure 2023017818000298
化合物１（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブタン酸（８１．４ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に７０℃で１時間マイクロ波を照射した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、これをヘキサン／ＥＡ（７／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、４５ｍｇ（収率４１％）の化合物２４を白色固体として得た。
Figure 2023017818000299
化合物２４（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＥＡ（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（３ｍＬ、ＥＡ中の１Ｍ溶液）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌し、濾過して、固体を得た。この固体を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをＤＣＭ／ＥＡ（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１４ｍｇ（４２％収率）の表題化合物（Ａ－１０１）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000300
例１０２：（Ｓ）－２－（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）ベンジルアセタート（Ａ－１０２）
Figure 2023017818000301
化合物２２（３０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、酢酸無水物（０．２８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及び１－メチルイミダゾール（０．２４０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（８／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１００ｍｇ（収率２６％）の化合物２５を白色固体として得た。
Figure 2023017818000302
化合物２５（７３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．０６４ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で４時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）で溶解し、化合物１（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（７／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、２２ｍｇ（収率２１％）の表題化合物（Ａ－１０２）を粘着性油として得た。
Figure 2023017818000303
例１０３：（Ｓ、Ｅ）－２－（３－（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェニルイソブチラート（Ａ－１０３）
Figure 2023017818000304
化合物１（１７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－３－（２－（イソブチリルオキシ）フェニル）アクリル酸（２１９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間、４０℃に加熱した。反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（３／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、２８ｍｇ（１０％収率）の表題化合物（Ａ－１０３）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000305
例１０４：（Ｓ、Ｅ）－２－（３－（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェニルアセタート（Ａ－１０４）
Figure 2023017818000306
化合物２６（５１．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．０４３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で４時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）で溶解し、化合物１（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（７／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、３８ｍｇ（３６％収率）の表題化合物（Ａ－１０４）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000307
例１０５：（Ｅ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）－３－（２－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（Ａ－１０５）
Figure 2023017818000308
化合物（Ａ－１０４）（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（０．８ｍＬ、１Ｍ）を０℃で添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌してから濃縮した。混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝３に調整し、次にＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して油を得、それをＤＣＭ及びヘキサンから再結晶して、１２ｍｇ（収率６６％）の表題化合物（Ａ－１０５）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000309
例１０６：（Ｓ、Ｚ）－４－（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ）－４－オキソブト－２－エン酸（Ａ－１０６）
Figure 2023017818000310
化合物１（１３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びフラン－２，５－ジオン（３９２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を２５℃で２２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ、１Ｍ）で洗浄した。水層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝３に調整し、次にＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７６ｍｇ（収率４５％）の表題化合物（Ａ－１０６）を淡黄色固体として得た。
Figure 2023017818000311
例１０７：（Ｓ、Ｚ）－４－（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ）－４－オキソブト－２－エン酸（Ａ－１０７）
Figure 2023017818000312
（Ｅ）－４－エトキシ－４－オキソブト－２－エン酸（２１６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．２６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）と数滴のＤＭＦを添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に真空下で乾燥させた。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、化合物１（１３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（４／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、７６ｍｇ（収率４０％）の表題化合物（Ａ－１０７）を淡黄色発泡体として得た。
Figure 2023017818000313
例１０８：（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）－Ｌ－アラニル－Ｌ－プロリン（Ａ－１０８）
Figure 2023017818000314
化合物２７（１．３ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（２．０６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．２１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．１３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．６９ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を２５℃で４時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（７／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１．７１ｇ（収率６０％）の化合物２８を粘着性油として得た。
Figure 2023017818000315
化合物２８（５２７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌してから濃縮した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘着性油（３６０ｍｇ）を得、それをＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２ｍＬ）を添加した。溶液にジホスゲン（１６６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物２９（３７３ｍｇ）を粘着性油として得た。
化合物２９（３７３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、化合物１（１１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．３０１ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩、７０℃に加熱した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（６／４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１９２ｍｇ（収率９４％）の化合物３０を白色固体として得た。
Figure 2023017818000316
化合物３０（１８７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２ｍＬ、１Ｍ）を添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌してから濃縮した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ３のＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、それをヘキサン／ＥＡ（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、１１０ｍｇ（６３％収率）の表題化合物（Ａ－１０８）を白色固体として得た。
Figure 2023017818000317
例１０９：試験化合物の代謝安定性アッセイ
マウス、ラット、イヌ、サル、ヒトの肝臓Ｓ９画分代謝安定性アッセイ
マウス、ラット、イヌ、サル、又はヒトの肝臓Ｓ９画分代謝安定性アッセイのプロトコルを使用して、本開示の化合物の半減期（Ｔ１／２）、及びそれらのプロドラッグからＳ－ケタミンへの変換の放出効率を生体外で測定する。
以下は、Ｓ９アッセイの研究概要である。１）Ｓ－ケタミン放出効率アッセイ用に、プールされた肝臓Ｓ９画分（マウス、ラット、イヌ、サル、又はヒト）は商業ベンダーから入手し（例えば、ＣＤ－１オスマウス肝臓Ｓ９、ＳＤメスラット肝臓Ｓ９、オスビーグル犬肝臓Ｓ９、及びプールされた男女ヒト肝臓Ｓ９は、Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入し、オスカニクイザル肝臓Ｓ９はＧｉｂｃｏ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．ＵＳＡ）から購入した）、使用前は－８０℃で保存した。２）３ｍＭのＭｇＣｌ２を含むリン酸カリウム緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）を被験物質（３μＭ、最終アセトニトリル濃度０．１％）と共に、３７℃のインキュベーター内で１０分間、３連でプレインキュベーションした。３）２ｍＭのＮＡＤＰＨの存在下で予熱したＳ９画分（１．０ｍｇ／ｍＬ）を添加することで反応を開始した。最終的なインキュベーション混合物の容量は、２００μＬであった。４）すべての反応は、５倍容量の抽出溶媒を使用して、予め規定された時点（０～６０分）で終了した。５）インキュベーションが終了した混合物のアリコートを、２０，０００ｘｇで５分間遠心分離した。６）上澄みをＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析して、残っている被験物質の量及びＳ－ケタミン形成を調べた。データを以下の表１に示す。
Figure 2023017818000318
Figure 2023017818000319
マウス、ラット、イヌ、サル、及びヒトの肝臓Ｓ９画分を使用した、生体外Ｓ－ケタミン放出効率アッセイでは、プロドラッグ化合物が様々な放出効率でＳ－ケタミンに変換され得、マウス、ラット、イヌ、サル及びヒトに投与された後、それらが体循環中でＳ－ケタミンに変換されることを示唆した。
マウス、ラット、イヌ、サル、及びヒトの全血代謝安定性アッセイ
マウス、ラット、イヌ、サル及びヒトの全血代謝安定性アッセイのプロトコルを使用して、本開示の化合物のプロドラッグからＳ－ケタミンへの変換の放出効率を生体外で判定する。
以下は、全血アッセイの研究概要である。１）Ｓ－ケタミン放出効率アッセイ用に、オスメスのラット全血を商業ベンダーから入手し、（例えば、ＣＤ－１マウスヘパリン化全血プール（Ｎ＞５）及びＳＤラット全血プール（Ｎ＞５）は、ＢｉｏＬＡＳＣＯ（Ｙｉ－Ｌａｎ，Ｔａｉｗａｎ）から購入し、ビーグル犬ヘパリン化全血プール（Ｎ＝３）は、Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＣＴＰＳ、ＱＰＳ Ｔａｉｗａｎ）から購入し、カニクイザルヘパリン化全血プール（Ｎ＝３）は、国防医学院（ＮＤＭＣ）のＬａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｎｔｅｒ（ＬＡＣ）から購入し、新鮮なヒトヘパリン化全血は、健康なドナー（Ｎ＞６）から入手した）、使用前は４℃で保存した。２）被験物質を３７°Ｃの予熱したラット全血中で、３μＭ（最終アセトニトリル濃度１％）で最大６０分間３７°Ｃでインキュベートした。３）添加サンプル溶液の１００ μＬのアリコートをインキュベーション後の予め規定された時点（０～６０分）で取り出し、５倍容量の抽出溶媒の添加により直ちに抽出し、次いで２０，０００ｘｇで５分間遠心分離した。４）上澄み画分をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析して、残存する被験物質の量及びケタミン形成を調べた。次に、測定結果を使用して、全血中の試験化合物のＳ－ケタミンへの変換効率を計算した。データを以下の表２に示す。
Figure 2023017818000320
Figure 2023017818000321
Figure 2023017818000322
マウス、ラット、イヌ、サル、及びヒトの全血を使用した、生体外Ｓ－ケタミン放出効率アッセイでは、プロドラッグ化合物が様々な放出効率でＳ－ケタミンに変換され得、マウス、ラット、イヌ、サル及びヒトに投与された後、それらが体循環中でＳ－ケタミンに変換されることを示唆した。
例１１０：薬物動態研究
被験物質のマウス／ラットの薬物動態プロファイルは、ＣＤ－１マウス及びＳＤラットへの（Ｓ－ケタミン）投与又は経口（Ｓ－ケタミン又はプロドラッグ）投与後に評価した。血液サンプルは、投与前及び静脈内投与後３分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、及び８時間で、ヘパリン添加チューブを使用して顔面静脈から収集し（ＩＶ）、投与前及び経口投与後１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、及び８時間で取り出した（ＰＯ）。マウスＰＫ研究では、スパースサンプリング戦略用にマウスを下位グループ分けした。各マウスは、異なる収集時間に２つの血液サンプルを提供した。血液サンプルは、各時点で３匹のマウスのグループから交互に収集した。化合物の分解を防ぐために、一旦採取した血液サンプルを直ちにアセトニトリル（０．１％ギ酸を含む）と、１：３（ｖ／ｖ）の比率で混合した。除タンパクされたサンプルは、一時的に氷中で保持した後、生物分析の前に－７０℃で保存した。血中の検体濃度は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定した。Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）ソフトウェアを使用して、様々な薬物動態パラメータを計算した。循環系における試験化合物の生物変換効率を定量化するために、経口投与後のＳ－ケタミンの相対生物学的利用能を計算した。相対生物学的利用能の値は、試験化合物から変換されたＳ－ケタミンのＡＵＣの、単独に用量を調整して静脈内投与されたＳ－ケタミンＨＣｌ塩のＡＵＣに対する比率で表した。データを以下の表３及び表４に示す。
Figure 2023017818000323
Figure 2023017818000324
Figure 2023017818000325
イヌの薬物動態試験では、オスのビーグル犬を個々に飼育した。経口投与グループのイヌは、使用前に一晩絶食させたが、水は自由に摂取させた。ＩＶグループのイヌは、食物及び水を自由に摂取させた。Ｓ－ケタミンＨＣｌ塩の場合、静脈内（ＩＶ）投与によって３．７５μｍｏｌ／ｋｇの単回用量が各イヌに投与された。Ｓ－ケタミンＨＣｌ塩に使用されるビヒクルは、生理食塩水である。他の試験化合物については、各試験化合物の単回用量を強制経口投与により各イヌに投与した（ｎ＝３／グループ）。各試験化合物の投与量を表５に記載する。ＩＶ及びＰＯグループ内の個々のイヌへの投与後、指定された時点（投与前、投与後１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間）に血液サンプルを収集した。化合物の分解を防ぐために、一旦採取した血液サンプルを直ちにアセトニトリル（０．１％ギ酸を含む）と、１：３（ｖ／ｖ）の比率で混合した。除タンパクされたサンプルは、一時的に氷中で保持した後、生物分析の前に－７０℃で保存した。血中の検体濃度は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定した。Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）ソフトウェアを使用して、様々な薬物動態パラメータを計算した。循環系における試験化合物の生物変換効率を定量化するために、ＰＯ投与後のＳ－ケタミンの生物学的利用能を計算した。データを以下の表５に示す。
Figure 2023017818000326
サルの薬物動態研究では、国防医学院（ＮＤＭＣ）のＬａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｎｔｅｒ（ＬＡＣ）のコロニーからの、３匹のカニクイザル（オス２匹、メス１匹、カニクイザル）を調査した。被験体の平均年齢は６歳で、平均体重は６．６ｋｇ（６～７ｋｇ）であった。各処理の間に、少なくとも７日間のウォッシュアウトを実施した。生体内実験の日に、サルをＡｌｆａｘａｎ（５ｍｇ／ｋｇ）及びデクスメデトミジン（１０ｍｃｇ／ｋｇ）の筋肉内注射により鎮静した。静脈内投与の場合、Ｓ－ケタミンＨＣｌ溶液を３．２μｍｏｌ／ｋｇの用量で、橈側皮静脈を介してボーラス注射としてゆっくりと投与した。経口投与の場合、各試験化合物の投与量を表６に記載し、強制経口投与により投与した。静脈内投与グループのサルには、実験動物用飼料を自由に摂取させ、経口治療グループのサルには、処理前に一晩絶食させ、被験物質投与の２～３時間後に給餌した。調査期間中、飲料水は自由に与えた。血液サンプル（０．３５ｍＬ／各）は、サルの伏在静脈から採取した。採取した血液サンプルを、抗凝固剤としてヘパリンを含むチューブ内に入れた。静脈内（ＩＶ）グループの血液サンプルは、投与前、投与後１０分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、及び８時間で採取した。ＰＯグループの場合、投与前、投与後３０分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、及び８時間で血液サンプルを採取した。化合物の分解を防ぐために、一旦サルから採取した１００μＬの血液サンプルを、直ちに３００μＬのアセトニトリル（０．１％ギ酸を含む）と１：３（ｖ／ｖ）の比率で混合した。除タンパクされたサンプルは、一時的に氷中で保持した後、生物分析の前に－７０℃で保存した。血中の検体濃度は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定した。
Figure 2023017818000327
最後に、本発明を実施する他の方法があることに留意されたい。したがって、本発明の実施形態を例として説明するが、本発明は記載された内容に限定されるものではなく、本発明又は特許請求に追加された等価物の範囲内で、さらなる変更がなされ得る。
本明細書に引用されるすべての刊行物又は特許は、参照により本発明に組み込まれる。
本明細書全体を通して「実施形態」、「いくつかの実施形態」、「一実施形態」、「別の例」、「例」、「特定の例」又は「いくつかの例」への言及は、実施形態又は例に関連して記載された特定の特徴、構造、材料、又は特性が、本開示の少なくとも１つの実施形態又は例に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な箇所における「いくつかの実施形態では」、「一実施形態では」、「実施形態では」、「別の例では」、「例では」、「特定の例では」、又は「いくつかの例では」などの句の表記は、必ずしも本開示の同じ実施形態又は例を指しているわけではない。さらに、特定の特徴、構造、材料、又は特性は、１つ以上の実施形態又は例において、任意の好適な方法で組み合わせることができる。
説明的な実施形態を示して説明したが、上記の実施形態は本開示を限定するものと解釈され得ず、本開示の精神、原理及び範囲から逸脱することなく、変更、代替、及び修正を実施形態に加え得ることを当業者は理解するであろう。

Claims (27)

  1. 式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の構造を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
    Figure 2023017818000328
    Ｒは－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ３）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４又はＣＤ３であり、Ｘは－ＣＨ３又はＣＤ３である。
  2. 式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の構造を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
    Figure 2023017818000329
    Ｒ１は任意で置換又は非置換のアリール－ＯＨ、アリール－ＮＨ２、アルケニル－ＯＨ、アルケニル－ＮＨ２、アルキル－ＮＨ２、アルキル－ＯＨ、カルボシクリル又は１つ以上のＮもしくはＯを含むヘテロシクリルであり、Ｘは－ＣＨ３又はＣＤ３である。
  3. Ｒ１が、アミノＣ１－６アルキル、－Ｒ１ａＮＨＣＯＲ１ｂ、－Ｒ１ａＯＣＯＲ１ｂ、－Ｒ１ａＣＯＯＲ１ｂ、
    Figure 2023017818000330
    又はＣ３－６ヘテロシクリルであり、
    Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ又はオキソ（＝Ｏ）で任意に置換され、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル又はＣ２－６アルケニルであり、
    Ｒ１ｃが、－ＯＨ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、－ＯＣＯＲ１ｂ又はＣＨ２ＯＣＯＲ１ｂである、請求項２に記載の化合物。
  4. １つ以上のＮ又はＯを含むヘテロシクリルが、
    Figure 2023017818000331
    である、請求項２に記載の化合物。
  5. Figure 2023017818000332
    Figure 2023017818000333
    Figure 2023017818000334
    Figure 2023017818000335
    からなる群から選択され、
    Ｘが、－ＣＨ３又はＣＤ３である、化合物。
  6. 式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の構造を有し、
    Figure 2023017818000336
    Ｒ２が、任意で置換又は非置換のアルキル、アリール、カルボシクリル、又は１つ以上のＯを含むヘテロシクリルであり、Ｘが、－ＣＨ３又はＣＤ３である、化合物、又はその立体異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
  7. Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｒ２ａＳ（Ｏ）ｎ１Ｒ２ｂ、－Ｒ２ａＣＯＯＲ２ｂ、Ｃ３－６アリール又はＣ３－６ヘテロシクリルであり、
    Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルが
    Figure 2023017818000337
    で置換されている場合、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、
    Figure 2023017818000338
    又はＲ２ａＣＯＯＲ２ｂで任意に置換され、
    Ｒ２ａが、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ２ａが、任意にＣ１－６アルキル又はＮＨ２で置換され、
    Ｒ２ｂが、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、
    ｎ１が、０、１、２である、請求項６に記載の化合物。
  8. Figure 2023017818000339
    Figure 2023017818000340
    からなる群から選択され、
    Ｘが、－ＣＨ３又はＣＤ３である化合物。
  9. 式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の構造を有する化合物又はその立体異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
    Figure 2023017818000341
    Ｒ３はＨ又は置換もしくは非置換のアルキルである一方、Ｒ４が、独立して置換又は非置換のアルキル、アリール、アザアリール、カルボシクリル、又は１つ以上のＯもしくはＮを含むヘテロシクリルであり、Ｘは－ＣＨ３又はＣＤ３である。
  10. Ｒ３が、Ｈ又はＣ１－６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｒ４ａＮＣＯＲ４ｂ、－Ｒ４ａＯＣＯＲ４ｂ、－Ｒ４ａＳ（Ｏ）ｎ２Ｒ４ｂ、Ｃ１－６ヘテロシクリル、Ｃ１－５アザアリール又は
    Figure 2023017818000342
    であり、
    Ｒ４が、Ｃ１－６アルキルが
    Figure 2023017818000343
    で置換されている場合、Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、
    Figure 2023017818000344
    で任意に置換され、
    Ｒ４ａが、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ４ｂが、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６ハロアルキルであり、
    Ｒ４ｃがベンジルであり、Ｒ４ｄがＨであるか、又はＲ４ｃ及びＲ４ｄが、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ５－６ヘテロシクリルを形成し、
    ｎ２が、０、１、又は２である、請求項９に記載の化合物。
  12. Ｃ１－６ヘテロシクリルが、
    Figure 2023017818000345
    である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｃ１－５アザアリールが、
    Figure 2023017818000346
    であり、
    Figure 2023017818000347
    が、１つ以上のメチル又はＮＨ２、又はそれらの組み合わせで任意に置換される、請求項１１に記載の化合物。
  14. Figure 2023017818000348
    が、
    Figure 2023017818000349
    である、請求項１１に記載の化合物。
  15. Figure 2023017818000350
    Figure 2023017818000351
    Figure 2023017818000352
    Figure 2023017818000353
    Figure 2023017818000354
    Figure 2023017818000355
    Figure 2023017818000356
    Figure 2023017818000357
    Figure 2023017818000358
    Figure 2023017818000359
    からなる群から選択され、
    Ｘが、－ＣＨ３又はＣＤ３である、化合物。
  16. 式（Ｖａ）もしくは（Ｖｂ）もしくは（Ｖｃ）もしくは（Ｖｄ）の構造を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
    Figure 2023017818000360
     。
  17. 請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  18. 少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤担体、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. １つ以上の薬学的有効量の補助治療薬をさらに含み、前記補助治療薬が、中枢神経系の神経性及び精神性障害又は疾患の治療に使用される、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 前記中枢神経系の神経性及び精神性障害又は疾患が、うつ病又は疼痛である、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 前記補助治療薬が、リチウム、薬学的又はハーブの抗うつ薬、抗けいれん薬、気分安定薬、抗精神病薬、及びベンゾジアゼピンの少なくとも１つのメンバーからなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
  22. 患者の中枢神経系の神経性及び精神性障害又は疾患を予防、管理、治療又は軽減するための薬剤の製造における、請求項１～１６のいずれかに記載の化合物又は請求項１７～２１のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
  23. ＮＭＤＡ受容体に拮抗するための薬剤の製造における、請求項１～１６のいずれかに記載の化合物又は請求項１７～２１のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
  24. 患者の中枢神経系の神経性及び精神性障害又は疾患の予防、管理、治療又は軽減での使用のための、請求項１～１６のいずれかに記載の化合物又は請求項１７～２１のいずれかに記載の医薬組成物。
  25. ＮＭＤＡ受容体の拮抗に使用するための、請求項１～１６のいずれかに記載の化合物又は請求項１７～２１のいずれかに記載の医薬組成物。
  26. 患者の神経性及び精神性障害又は疾患患を予防、管理、治療又は軽減する方法であって、請求項１～１６のいずれかに記載の化合物又は請求項１７～２１のいずれかに記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
  27. 患者のＮＭＤＡ受容体に拮抗する方法であって、請求項１～１６のいずれかに記載の化合物又は請求項１７～２１のいずれかに記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101370536A (zh) 2005-12-13 2009-02-18 埃克塞拉有限责任公司 用于从血液中体外去除病原微生物、炎性细胞或炎性蛋白质的方法
KR101876794B1 (ko) 2009-12-01 2018-07-10 엑스테라 메디컬 코퍼레이션 표면 고정화된 다당류를 이용하여 혈액으로부터 사이토카인을 제거하는 방법
DK2861273T3 (da) 2012-06-13 2017-11-27 Exthera Medical Corp Anvendelse af heparin og kulhydrater til behandling af cancer.
AU2014346668C1 (en) 2013-11-08 2018-04-26 Exthera Medical Corporation Methods for diagnosing infectious diseases using adsorption media
US11911551B2 (en) 2016-03-02 2024-02-27 Exthera Medical Corporation Method for treating drug intoxication
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11986451B1 (en) 2016-07-22 2024-05-21 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
KR20230110828A (ko) * 2018-01-10 2023-07-25 엑스더블유파마 리미티드 케타민의 전구약물, 및 이의 조성물 및 용도
WO2019160057A1 (ja) 2018-02-15 2019-08-22 国立大学法人千葉大学 炎症性疾患若しくは骨疾患の予防又は治療剤及び医薬組成物
EP3813808A4 (en) 2018-05-04 2022-01-26 Perception Neuroscience, Inc. DRUG TREATMENT METHODS
AU2020206826B2 (en) * 2019-01-11 2024-05-02 Alar Pharmaceuticals Inc. Ketamine pamoate and use thereof
JP2022522270A (ja) 2019-03-01 2022-04-15 フラメル アイルランド リミテッド 食事摂取状態における改善された薬物動態を有するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物
JP2022543518A (ja) * 2019-08-05 2022-10-13 ザ ケタミン リサーチ ファウンデーション 産後症状及び障害の治療のためのケタミン
DE102020105700A1 (de) 2020-03-03 2021-09-09 Technische Hochschule Köln Arylcyclohexylamin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
US11382873B1 (en) * 2021-01-08 2022-07-12 Vitalis Analgesics LLC Oral administration of ketamine
US11753378B2 (en) * 2021-04-19 2023-09-12 Zevra Therapeutics, Inc. Ketamine compounds and processes for making and using them
US11690811B2 (en) 2021-08-13 2023-07-04 XWPharma Ltd. Pharmaceutical compositions and oral dosage forms of ketamine derivatives
CN114014772A (zh) * 2021-10-20 2022-02-08 上海义守生物科技有限公司 一种氟胺酮半抗原化合物及其制备方法和用途
CN114014774A (zh) * 2021-11-23 2022-02-08 杭州同舟生物技术有限公司 一种氟胺酮人工半抗原、人工抗原及其制备方法和应用
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5648087A (en) * 1993-03-09 1997-07-15 Sanofi Sante Nutrition Animale Anaesthetic pharmaceutical composition comprising a general anaesthetic and selegiline
WO1997007750A1 (en) * 1995-08-30 1997-03-06 Weg Stuart L Administration of ketamine to manage pain and to reduce drug dependency
PT871440E (pt) * 1995-12-07 2006-07-31 Daniel C Javitt Tratamento de sintomas negativos e cognitivos de esquizofrenia com antagonistas da captacao de glicina
US6248789B1 (en) * 1996-08-29 2001-06-19 Stuart L. Weg Administration of ketamine to manage pain and to reduce drug dependency
NZ540282A (en) * 2002-11-18 2008-06-30 Yaupon Therapeutics Inc Analgesic uses of norketamine and ketamine/norketamine prodrugs
FR2848683B1 (fr) * 2002-12-13 2005-02-18 Thales Sa Procede d'imagerie coherente avec correction des effets de turbulences
SI1928405T1 (sl) * 2005-09-28 2014-12-31 Auris Medical Ag Farmacevtski sestavki za zdravljenje motenj notranjega ušesa
US7638651B2 (en) 2007-04-26 2009-12-29 Auspex Pharmaceuticals Substituted cyclohexanones
EP2542089B1 (en) 2010-03-05 2017-01-18 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2013003669A2 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 University Of South Florida Compositions, methods of use, and methods of treatment
BR112014001933A2 (pt) 2011-07-29 2017-02-21 Karyopharm Therapeutics Inc moduladores de transporte nuclear e usos dos mesmos
US9650352B2 (en) 2011-10-14 2017-05-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of (2R, 6R)-hydroxynorketamine, (S)-dehydronorketamine and other stereoisomeric dehydro and hydroxylated metabolites of (R,S)-ketamine in the treatment of depression and neuropathic pain
SI3404027T1 (sl) 2012-05-09 2020-08-31 Biogen Ma Inc. Modulatorji jedrnega transporta in njihova uporaba
US20140079740A1 (en) * 2012-08-02 2014-03-20 ClinPharm Support GmbH Oral transmucosal adminstration forms of s-ketamine
AU2013328280B2 (en) 2012-10-08 2017-12-21 Auckland Uniservices Limited Ketamine derivatives
DK3492455T3 (da) 2013-06-21 2023-08-14 Karyopharm Therapeutics Inc 1,2,4-triazoler som nukleare transportmodulatorer og anvendelse til behandling af specifikke former for cancer
WO2014205393A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2017087691A1 (en) * 2015-11-17 2017-05-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Pharmacological prophylactics against stress-induced affective disorders and their associated symptoms
WO2017087388A1 (en) 2015-11-18 2017-05-26 Mitchell Woods Pharmaceuticals, Inc. Phenyl cyclohexanone derivatives and methods of making and using them
EP3397633A1 (en) 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
EP3442940A1 (en) 2016-04-11 2019-02-20 Clexio Biosciences Ltd. Deuterated ketamine derivatives
US20190380978A1 (en) 2016-06-03 2019-12-19 Small Pharma Ltd Solid oral dosage forms of 2r,6r-hydroxynorketamine or derivatives thereof
CA3041275A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 National University Corporation Chiba University Pharmaceutical applications for (s)-norketamine and salts thereof
US20180177744A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Gary Jay Method of treating pain and depression using a hybrid mixture of s-ketamine and r-ketamine
US11471415B2 (en) * 2017-10-10 2022-10-18 Douglas Pharmaceuticals, Ltd. Extended release pharmaceutical formulation and methods of treatment
KR20230110828A (ko) * 2018-01-10 2023-07-25 엑스더블유파마 리미티드 케타민의 전구약물, 및 이의 조성물 및 용도

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