CN111836798A - 氯胺酮的前药、其组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

提供了(S)‑或(R)‑氯胺酮(包括同位素标记的氯胺酮)的前药、其组合物和用途。作为(S)‑或(R)‑氯胺酮的前药(包括同位素标记的氯胺酮)的前药的具有式(Ia)或(Ib)的化合物以及包含本文中提供的化合物的药物组合物用于治疗或预防CNS疾病。更特别地，相关的疾病包括抑郁症和疼痛。

Description

氯胺酮的前药、其组合物和用途
相关申请
本申请要求于2018年1月10日向美国专利商标局提交的美国专利申请No.62/615,948的优先权和权益，将其整体内容通过引用并入本文中。
发明领域
本发明涉及药物技术领域，并且更具体地涉及(S)-或(R)-氯胺酮(包括同位素标记的氯胺酮)的前药、其组合物和用途。更具体地，本文中公开的化合物可以用作NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂，用于治疗、预防或减轻与NMDA受体相关的中枢神经系统的神经和精神病症或疾病，并且本文中公开的药物组合物也具有预防、治疗或减轻与NMDA受体相关的疾病的功能。更特别地，相关的疾病包括抑郁症和疼痛。
发明背景
抗抑郁药是用于治疗疾病如重度抑郁症(MDD)、情绪障碍症和季节性情感障碍的中枢神经系统治疗剂。MDD，也称为临床抑郁症，是一种持续两周或更长时间并且干扰一个人执行日常任务和享受以前带来乐趣的活动的能力的病况。
谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质。与经典的神经递质类似，谷氨酸从神经细胞中释放，与受体结合并通过再摄取转运蛋白去除。谷氨酸受体系统非常复杂并且可以根据其分子和药理特性分为各种不同的受体亚型。关于多种CNS适应症的大多数临床研究都集中在经由NMDA受体来调节谷氨酸功能的药物上。谷氨酸及其受体亚型在突触可塑性中起基本作用并且影响人的情绪、认知和奖励过程。另外的作用包括神经发育和神经营养作用以及神经变性。
氯胺酮被归类为NMDA受体拮抗剂，尽管其药理作用复杂且其与多种受体结合。在50年前，它最先被美国FDA批准作为全身麻醉剂。化学上，氯胺酮是(R)-氯胺酮和(S)-氯胺酮的外消旋混合物。在1998年，(S)-氯胺酮在欧盟被批准用于全身麻醉。
对于对氯胺酮输注显示初始反应的患者来说，重复给药氯胺酮是一种有效的抗抑郁持续治疗策略。在未能终生对平均八种抗抑郁药产生反应的患有TRD的十个患者中，在两周内的重复静脉内(i.v.)给药氯胺酮(六次输注)导致在第六次输注之后MADRS(Mongomery-Asberg抑郁量表)得分平均降低了85％。
尽管在治疗难治性抑郁症方面，与其它药物相比，氯胺酮具有经由i.v.输注的有效效果并且处于有利位置，但是这种用药方案需要患者在诊所获得治疗。已在人体中对氯胺酮进行了研究以评价其口服生物利用度。发现氯胺酮由于广泛的首过代谢而在人中仅显示出17％的口服生物利用度，这阻止了将其开发口服方案。此外，氯胺酮的副作用可能与静脉推注用药后的高Cmax有关。
为了克服氯胺酮的药代动力学缺陷，将采用前药方式来鉴定可以经由口服施用而显著改善氯胺酮的药代动力学特性的可行的氯胺酮衍生物。为了避免潜在的副作用，可能期望持续释放制剂以去除药物血浆浓度的峰值和最低值。
发明内容
以下仅仅是本发明的一些方面的概述，但本发明不局限于此。将本说明书的所有参考文献通过引用以其整体并入本文中。当本说明书的公开内容与引文不相同时，应以本说明书的公开内容为准。本发明提供调节拮抗NMDA受体的化合物和药物组合物、其制备以及相应的药物组合物。本发明的化合物和/或药物组合物可以潜在地用于制备药物，所述药物用于预防、治疗、改善患者中的与NMDA受体有关的某些病症或疾病，包括抑郁症和疼痛。
具体地，在一个方面，本发明涉及具有式(Ia)或(Ib)的结构的化合物，或者其立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0002671276450000021
其中R是-C(＝O)R1、-C(＝O)OR2、-C(＝O)O(CHR3)OC(＝O)R4或-CD3；并且X是-CH3或-CD3；
其中R1是任选取代或未取代的芳基-OH、芳基-NH2、烯基-OH、烯基-NH2、烷基-NH2、烷基-OH、碳环基或者含有一个或多个N或O的杂环基；并且X是-CH3或-CD3；
其中R2是任选取代或未取代的烷基、芳基、碳环基或者含有一个或多个O的杂环基；并且X是-CH3或-CD3；
其中R4独立地是取代或未取代的烷基、芳基、氮杂芳基、碳环基或者含有一个或多个O或N的杂环基，而R3是H或者取代或未取代的烷基；并且X是-CH3或-CD3。
本发明的一个目的在于，具有式(Ia)或(Ib)的结构的化合物是(S)-或(R)-氯胺酮的前药，其中“N-R”的部分通过经由内源性酶的化学水解或代谢过程而可以在体内裂解。具有式(Ia)或(Ib)的化合物可以具有以下特性：i)相比于氯胺酮，显著改善口服生物利用度；和ii)适应适合于QD或BID的持续释放制剂以满足患者的依从性和便利性。
在另一个方面，本文提供了具有式(IIa)或(IIb)的结构的化合物，或者其立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0002671276450000031
其中R1是任选取代或未取代的芳基-OH、芳基-NH2、烯基-OH、烯基-NH2、烷基-NH2、烷基-OH、碳环基或者含有一个或多个N或O的杂环基；并且X是-CH3或-CD3。
在一个实施方案中，R1是氨基C1-6烷基、-R1aNHCOR1b、-R1aOCOR1b、-R1aCOOR1b、
Figure BDA0002671276450000032
或C3-6杂环基，
其中R1任选地取代有C1-6烷基、-OH或氧代(＝O)，
其中R1a和R1b独立地是H、C1-6烷基或C2-6烯基，并且
R1c是-OH、C1-3羟基烷基、-OCOR1b或-CH2OCOR1b。
在一个实施方案中，含有一个或多个N或O的杂环基是
Figure BDA0002671276450000033
Figure BDA0002671276450000034
在另一个方面，本文提供了一种具有式(IIIa)或(IIIb)的结构的化合物，或者其立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0002671276450000035
其中R2是任选取代或未取代的烷基、芳基、碳环基或者含有一个或多个O的杂环基；并且X是-CH3或-CD3。
在一个实施方案中，R2是C1-6烷基、C1-6羟基烷基、氨基C1-6烷基、-R2aS(O)n1R2b、-R2aCOOR2b、C3-6芳基或C3-6杂环基，
其中R2任选地取代有C1-6烷基、-OH、C1-6羟基烷基、
Figure BDA0002671276450000036
Figure BDA0002671276450000041
或-R2aCOOR2b，条件是C1-6烷基取代有
Figure BDA0002671276450000042
Figure BDA0002671276450000043
R2a是C1-6烷基，其中R2a任选地取代有C1-6烷基或-NH2；
R2b是H或C1-6烷基；并且
n1是0、1、2。
在另一个方面，本文提供了具有式(IVa)或(IVb)的结构的化合物，或者其立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0002671276450000044
其中R4独立地是取代或未取代的烷基、芳基、氮杂芳基、碳环基或者含有一个或多个O或N的杂环基，而R3是H或者取代或未取代的烷基；并且X是-CH3或-CD3。
在一个实施方案中，R3是H或C1-6烷基。
在一个实施方案中，R4是C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6羟基烷基、-R4aNCOR4b、-R4aOCOR4b、-R4aS(O)n2R4b、C1-6杂环基、C1-5氮杂芳基或
Figure BDA0002671276450000045
其中R4任选地取代有C1-6烷基、-NH2、氧代(＝O)、C1-6羟基烷基、
Figure BDA0002671276450000046
条件是C1-6烷基取代有
Figure BDA0002671276450000047
其中R4a是C1-6烷基、R4b是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4c是苄基，R4d是H，或者R4c和R4d与它们连接的碳原子一起形成C5-6杂环基；并且
n2是0、1或2。
在一个实施方案中，C1-6杂环基是
Figure BDA0002671276450000051
Figure BDA0002671276450000052
在一个实施方案中，C1-5氮杂芳基是
Figure BDA0002671276450000053
其中
Figure BDA0002671276450000054
任选地取代有一个或多个甲基或-NH2或者它们的组合。
在一个实施方案中，
Figure BDA0002671276450000055
是
Figure BDA0002671276450000056
在另一个方面，本文提供了具有式(Va)或(Vb)或(Vc)或(Vd)的结构的化合物，或者其立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0002671276450000057
在另一个方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含本发明的化合物。
在一个实施方案中，药物组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
在一个实施方案中，药物组合物还包含一种或多种药学上有效量的辅助治疗剂，并且其中该辅助治疗剂用于治疗中枢神经系统的神经和精神病症或疾病。
在一个实施方案中，中枢神经系统的神经和精神病症或疾病是抑郁症或疼痛。
在一个实施方案中，辅助治疗剂选自由锂、药物或草药抗抑郁药、抗惊厥药、情绪稳定剂、抗精神病药和苯并二氮
Figure BDA0002671276450000058
中的至少一种组成的组。
在另一个方面，本文提供了所述化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、管理、治疗或减轻患者的中枢神经系统的神经和精神病症或疾病。
在另一个方面，本文提供了所述化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于拮抗NMDA受体。
在另一个方面，本文提供了所述化合物或药物组合物，用于在预防、管理、治疗或减轻患者的中枢神经系统的神经和精神病症或疾病中使用。
在另一个方面，本文提供了所述化合物或药物组合物，用于在拮抗NMDA受体中使用。
在另一个方面，本文提供了预防、管理、治疗或减轻患者的中枢神经系统的神经和精神病症或疾病的方法，包括向有此需要的患者施用治疗有效量的所述化合物或药物组合物。
在另一个方面，本文提供了拮抗患者的NMDA受体的方法，包括向有此需要的患者施用治疗有效量的所述化合物或药物组合物。
在另一个方面，本文提供了用于制备、分离和纯化由式(Ia)～(Vd)表示的化合物的方法。
生物学试验结果表明，本文提供的化合物对NMDA受体具有良好的拮抗作用并且显示出更好的药代动力学性质和生物利用度。
在本发明的化合物、药物组合物和方法的某些实施方案中，式(Ia)～(Vd)的化合物是选自在以下详述中描述或例示的那些物种的化合物，或者是这样的化合物的药学上可接受的盐。
另一个优选的实施方案，本发明涉及制备药物组合物的方法，所述药物组合物各自包含有效量的至少一种式(Ia)～(Vd)的化合物或式(Ia)～(Vd)的化合物的药学上可接受的盐。根据本发明的药物组合物可以进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶剂、支撑物或它们的组合。
如果配制成固定剂量，则这样的组合产品采用在本文所描述的剂量范围内(或如本领域技术人员已知的)的本发明化合物以及在其剂量范围内的其它药物活性剂或治疗剂。当组合制剂不合适时，本发明的化合物也可以与已知的抗抑郁药和止痛剂顺序地施用。在任何联合治疗中，本发明在施用顺序方面没有限制；式(Ia)～(Vd)的化合物可以在施用已知的抗抑郁药和止痛剂之前或之后施用。这样的技术在本领域技术人员以及主治医师的技术范围内。
另一个实施方案是用于向有此需要的受试者(例如，人)施用本发明的化合物的方法，其通过向所述受试者施用本发明的药物制剂来进行。
另一个实施方案是制备本发明的药物制剂的方法，其通过混合本发明的至少一种药学上可接受的化合物和任选的一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂来进行。
为了由本发明描述的化合物制备药物组合物，药学上可接受的惰性载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、珠剂、扁囊剂(cachets)和栓剂。散剂和片剂可包含约5至约95％的活性成分。合适的固体载体在本领域是已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合口服施用的固体剂型。用于各种组合物的药学上可接受的载体和制备方法的实例可以在A.Gennaro(ed.)，Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.,Easton,Pa中找到。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，存在用于肠胃外注射用水或水-丙二醇溶液剂或者添加甜味剂和遮光剂用于口服溶液剂、混悬剂和乳剂。液体形式制剂还可以包括用于鼻内施用的溶液剂。
适用于吸入的气溶胶制剂可以包括溶液剂和粉末形式的固体，它们可以与药学上可接受的载体如惰性压缩气体例如氮气相结合。
还包括打算在使用前不久转化为用于口服或肠胃外施用的液体形式制剂的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明的化合物也可以是可透皮递送的。透皮组合物可以采取霜剂、洗剂、气溶胶剂和/或乳剂的形式，并且可以包括在基质或储库类型的透皮贴剂中，如本领域中常规用于此目的。
本发明的化合物也可以皮下递送。
优选地，所述化合物口服或静脉内施用。
优选地，药物制剂为单位剂型。以这样的形式，将制剂细分为适当大小的单位剂量，其含有适当量的活性成分，例如，达到期望目的的有效量。
根据具体应用，制剂的单位剂量中的活性化合物的量可以在约1mg至约1000mg，优选约1mg至约500mg，更优选约1mg至约300mg，仍更优选约1mg至约200mg之间变化或调整。
所采用的实际剂量可以根据患者的需求和所治疗病况的严重性而变化。确定用于特定情形的合适剂量方案在本领域的技术范围内。为了方便起见，根据需要，可以将每日总剂量分成几部分并在一天中分批施用。本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的施用量和频率将根据主治医生在考虑到诸如患者的年龄、病况和大小以及所治疗的症状的严重性等因素后的判断来调节。用于口服施用的典型推荐每日剂量方案可以以约一个到两个分剂量在约1mg/天至约300mg/天的范围内，优选在10mg/天至200mg/天的范围内。
只要本文公开的任何实施方案相互不矛盾，就可以将它们与其它实施方案组合，即使这些实施方案是在本发明的不同方面下进行描述的。另外，只要彼此不矛盾，一个实施方案中的任何技术特征可以应用于其它实施方案中的相应技术特征，即使这些实施方案是在本发明的不同方面下进行了描述。
前述内容仅仅概述了本文公开的某些方面，并且无意于是限制性的。这些方面以及其它方面和实施方案在下面更充分地描述。
详述和具体实施方式
为了简洁起见，将本说明书中引用的出版物(包括专利和专利申请)的公开内容通过引用以其整体并入本文。
大多数化学名称是使用IUPAC命名法生成的。一些化学名称是使用本领域已知的不同命名法或可选名称或商业名称生成的。在名称和结构之间冲突的情况下，以结构为准。
定义和通用术语
现在将详细参考本发明的某些实施方案，本发明的实例在所附的结构和化学式中例示。本发明意图覆盖可包括在如权利要求所限定的本发明范围内的所有替代方案、修改和等同物。本领域技术人员将认识到与本文描述的方法和材料相似或相当的许多方法和材料，其可以用于本发明的实践中。本发明决不限于本文描述的方法和材料。在所并入的文献、专利和类似材料中的一种或多种与本申请(包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等)不同或相矛盾的情况下，以本申请为准。
还应当理解，为清楚起见在不同实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合地提供。相反，为简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的多种特征也可以分开地提供或以任何合适的子组合来提供。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同含义。本文提及的所有专利和出版物均通过引用以其整体并入本文。
如本文所用的，除非另外指出，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，根据元素周期表CAS版本以及化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)第75版(1994年)，对化学元素进行鉴定。此外，有机化学的一般原理描述于"Organic Chemistry(有机化学)"，Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999以及MichaelB.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons的"March's Advanced Organic Chemistry(马奇高等有机化学)"，New York：2007，将其全部内容通过引用结合于此。
如上文所使用的，并且在整个本公开内容中，除非另外指出，否则以下术语应理解为具有以下含义。如果缺少定义，则以本领域技术人员已知的常规定义为准。如果本文提供的定义与任何引用的出版物中提供的定义冲突或不同，则以本文提供的定义为准。
如本文所使用的，术语“包括”、“含有”和“包含”以其开放的、非限制性的意义使用。
如本文所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。
为了提供更简洁的描述，本文给出的一些数量表达没有用术语“约”限定。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文给出的每个数量均意指实际给定值，并且还意指基于本领域普通技术可合理推断的这样的给定值的近似值，包括由于这样的给定值的实验和/或测量条件而引起的等效值和近似值。每当以百分比给出收率时，这样的收率是指相对于在特定化学计量条件下可能获得的实体的最大量得到的收率的相同实体的质量。除非另有指出，以百分比给出的浓度是指质量比。
术语“任选的”或“可选地”是指随后描述的事件或情形可以发生但不必然发生，并且该描述包括其中该事件或情形发生的情况以及该事件或情况没有发生的情况。
术语“任选取代的”和“未取代的或取代的”在本文中可以互换使用，其意指所述结构是未取代的或者被本文公开的一个或多个取代基取代，其中所述取代在本文提供的结构或基团的任何化合价允许且合理的位置处发生。
通常，术语“取代的”是指将给定结构或基团中的一个或多个氢自由基替代为指定取代基的自由基。除非另有指出，否则取代基可以在该基团的每个可取代且合理的位置处具有取代基。当给定结构中多于一个位置可以取代有多于一个选自指定组中的取代基时，该取代基在每个位置处可以相同或不同。本文公开的取代基包括但不限于D、F、Cl、Br、I、-N3、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基等。
化学定义
如本文所使用的，“烷基”是指具有1至12个碳原子的饱和直链或支化烃基。代表性的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等，以及更长的烷基，如庚基、辛基等。
在本说明书的各个地方，本文公开的化合物的取代基以组或范围公开。特别意图的是，本发明包括这样的组和范围中各成员的每一个以及每个单独子组合。例如，术语“C1-6烷基”特别地意在单独地公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
术语“D”是指单个氘原子。
术语“烯基”是指含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳sp2双键的直链或支化一价烃基，并且包括具有“顺式”和“反式”取向的基团，或者可选地，“E”和“Z”取向的基团。烯基可以任选地取代有本文所述的一个或多个取代基。
术语“炔基”是指含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳sp三键的直链或支化一价烃基，其中炔基可以任选地取代有本文所述的一个或多个取代基。
术语“卤素”或“卤代”在本发明中可互换使用，并且是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或(I)。
术语“烷氧基”是指经由氧原子连接至母体分子部分的如之前所定义的烷基。除非另有说明，否则烷氧基含有1-12个碳原子。在一个实施方案中，烷氧基含有1-6个碳原子。在其它实施方案中，烷氧基含有1-4个碳原子。在又一个实施方案中，烷氧基含有1-3个碳原子。烷氧基可以任选地取代有本文公开的一个或多个取代基。如本文所使用的，“烷氧基烷基”是指-(亚烷基)-O-(烷基)，其中各个“烷基”独立地是以上定义的烷基。
“芳基”是指单环、二环或三环的芳族基团，其中该基团的所有环都是芳族的。对于二环或三环体系，各个芳族环彼此稠合。示例性芳基包括但不限于苯基、萘和蒽。
术语“卤代烷基”是指取代有一个或多个卤素原子的烷基，其中烷基如本文中所定义。这样的基团的一些非限制性实例包括但不限于-CF3、-CF2CF3、-CH2CF2CHF2等。在一个实施方案中，“卤代烷基”是指低级C1-4卤代烷基，其中该“C1-4卤代烷基”包括氟取代的C1-4卤代烷基、氯取代的C1-4卤代烷基、溴取代的C1-4卤代烷基、碘取代的C1-4卤代烷基等。具体地，氟取代的C1-4卤代烷基包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2Br、-CHBr2、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-CF2CF3、-CHFCF3、-CHFCHF2、-CHFCH2F、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CHF2等。所述卤代烷基任选地取代有一个或多个本文中所述的取代基。
术语“氨基烷基”是指取代有一个或多个氨基的烷基，其中烷基如本文中所定义，并且氨基是任选取代的。
术语“羟基-取代的烷基”或“羟烷基”是指取代有一个或多个羟基的烷基，其中烷基如本文中所定义。这样的基团的一些非限制性实例包括但不限于羟甲基、羟乙基、1,2-二羟基乙基等。
如本文所使用的术语“氘”是指具有一个质子和一个中子的氢的稳定同位素。
本文可互换使用的术语“碳环基”和“碳环”是指作为单环、二环或三环环体系的具有3至12个碳原子的单价或多价环，其为饱和的或者含有一个或多个不饱和度，但是碳环基中不能存在芳族环。
术语“羟基”是指-OH基团。
本文可互换使用的术语“杂环基”和“杂环”是指含有3-12个碳原子的单价或多价单环、二环或三环环，其中该环中的一个或多个原子各自独立地被杂原子替代，所述杂原子如如本文所定义，并且该环可以是饱和的或者含有一个或多个不饱和度，但是芳族环中不可以存在芳族环。
术语“环烷基”是指作为单环、二环或三环环体系的具有3至12个环碳原子的单价或多价饱和环。
本领域技术人员将认识到，上面所列出或示出的杂芳基和环烷基的物种不是穷举的，并且还可以选择在这些定义的术语范围内的其它物种。
如本文所述的，本文公开的化合物可以任选地取代有一个或多个取代基，或者如本发明的特定种类、亚类和物种所例示的。
如本文所使用的，术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个合适的取代基。如本文所使用的，术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。如本文所使用的，术语“任选取代的”是指指定的基团是未取代的或者被指定数量的取代基取代。在使用术语“取代的”来描述结构系统的情况下，取代是指在该体系中的任何化合价允许的位置处发生。
如本文所使用的，表述“一个或多个取代基”表示可以在体系中的任何化合价允许的位置处发生的一个至最大可能数量的取代。在某个实施方案中，一个或多个取代基是指1、2、3、4或5个取代基。在另一个实施方案中，一个或多个取代基是指1、2或3个取代基。
假定本文中用未满足的化合价表示的原子具有足够数量的氢原子以满足该原子的化合价。
当任何变量(例如烷基、亚烷基、杂芳基、R1、R2或Ra)出现在本文提供的任何化学式或描述中的多于一个位置时，该变量在每次出现时的定义均独立于其在其它每次出现时的定义。
如本文所使用的，数值范围意图包括连续的整数。例如，表示为“0至4”或“0-4”的范围包括0、1、2、3和4，而表示为“10-20％”的范围包括10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％和20％。类似地，数值范围也意图包括连续的分数整数。例如，表示为“1-2％”的范围将包括1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％和2.0％。
当显示多官能部分时，与核心的连接点由线或连字符表示。例如，芳氧基-是指这样的部分，其中氧原子是与核心分子的连接点，而芳基与氧原子连接。
另外的定义
如本文所用，术语“受试者”涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物种类的任何成员：人；非人灵长类动物如黑猩猩，以及其它猿类和猴物种；农场动物如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类、鱼类等。在本发明的一个实施方案中，哺乳动物是人。
“患者”包括人和动物二者。
术语“抑制剂”是指阻断或以其它方式干扰特定生物活性的分子，如化合物、药物、酶激活剂或激素。
术语“调节剂”是指增大或减小或者以其它方式影响给定蛋白质、受体和/或离子通道的活性的分子，如本发明的化合物。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以提供所需生物学结果的试剂的量。该结果可以是疾病和医学病况的病征、症状或病因的减少和/或减轻，或者生物系统的任何其它所需的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是对于提供疾病状态、症状或医学病况的临床相关变化所需的化合物或包含该化合物的组合物的量。本领域普通技术人员可以使用常规实验来确定在任何单个情况下的适当“有效”量。因此，表述“有效量”通常是指活性物质具有治疗所需效果的量。
如本文所使用的，术语“治疗”或“处理”涵盖“预防性”和“治愈性”治疗二者。“预防性”治疗是指表明疾病、疾病的症状或医学病况的发展推迟，抑制可能出现的症状或者降低疾病或症状的发展或复发的风险。“治愈性”治疗包括降低现有疾病、症状或病况的严重性或抑制其恶化。因此，治疗包括改善或预防现有疾病症状的恶化，防止其它症状的发生，改善或防止症状的潜在代谢性病因，抑制病症或疾病，例如阻止病症或疾病的发展，缓解病症或疾病，导致病症或疾病的消退，缓解由病症或疾病引起的病况，或者停止病症或疾病的症状。
如本文所使用的，术语“施用”化合物应理解为是指向有此需要的个体提供本发明的化合物、包含本发明的化合物或化合物的前体的药物组合物。应认识到的是，非限制性领域的技术人员可以用有效量的本发明化合物来治疗目前患有神经和精神病症的患者，或者通过预防性方式治疗患有这些病症的患者。
如本文所使用的，术语“组合物”意图涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。这样的与药物组合物有关的术语意图涵盖包含一种或多种活性成分和构成载体的一种或多种惰性成分的产品，以及直接或间接地由任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集产生的任何产品，或者由其它类型的反应或相互作用例如以导致一种或多种成分解离而产生的任何产品。因此，本发明的药物组合物涵盖通过混合本发明的化合物和药学上可接受的载体而制成的任何组合物。
另外的化学描述
本文给出的任何化学式意图表示具有由结构式所描绘的结构以及某些变体或形式的化合物。例如，本文给出的任何化学式的化合物可以具有不对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构体形式存在。通式化合物的所有立体异构体(包括旋光异构体、对映异构体和非对映异构体)及其混合物都被认为落入该通式的范围内。此外，某些结构可以作为几何异构体(即，顺式和反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体存在。所有这样的异构体形式及其混合物在本文中均被视为本发明的一部分。因此，本文给出的任何化学式意图表示外消旋物、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或多种互变异构或阻转异构体形式以及它们的混合物。
“立体异构体”是指具有相同的化学组成但关于原子或基团在空间中的排布不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何(顺式/反式)异构体、阻转异构体等。
“手性”是指具有镜像配对体的不可叠合性的分子，而术语“非手性”是指可叠合在其镜像配对体上的分子。
“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可叠合的镜像。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子不是彼此镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质或生物活性。非对映异构体的混合物可以根据高分辨率分析程序如电泳和色谱法如HPLC进行分离。
本文所使用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物的立体化学)"，John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物中，使用前缀D和L或者R和S来表示分子围绕其手性中心的绝对构型。采用前缀d和l或(+)和(-)来表示该化合物使平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。带有(+)或d前缀的化合物是右旋的。特定的立体异构体可以被称为对映异构体，并且这样的立体异构体的混合物被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，它们可能在其中化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性的情况下出现。
本文所公开的化合物的任何不对称原子(例如，碳等)可以是富含外消旋物或对映异构体的，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％的对映异构体过量，至少60％的对映异构体过量，至少70％的对映异构体过量，至少80％的对映异构体过量，至少90％的对映异构体过量，至少95％的对映异构体过量或至少99％的对映异构体过量。
取决于起始材料和程序的选择，化合物可以以可能的立体异构体中的一种或作为其混合物(如外消旋物和非对映异构体混合物)的形式存在，这取决于不对称碳原子的数目。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术进行拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以为E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基相对于同一环烷基框架的另一个取代基可以具有顺式-或反式-构型。
可以基于组分的物理化学差异将任何所得的立体异构体的混合物分离成纯的或基本上纯的几何异构体、对映异构体、非对映异构体，例如通过色谱法和/或分级结晶。可以通过本领域技术人员已知的方法，例如通过分离其非对映异构体盐，将任何所得的最终产物或中间体的外消旋物拆分成光学对映体。外消旋产物也可以通过手性色谱法，例如使用手性吸附剂的高效液相色谱法(HPLC)进行拆分。优选的对映异构体也可以通过不对称合成制备。参见，例如，Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(对映异构体、外消旋物和拆分)(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(不对称合成原理)(第二版，Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(碳化合物的立体化学)(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions(拆分试剂表和旋光拆分)p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre DamePress,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A Practical Approach(手性分离技术：实用方法)(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
可以基于其物理化学差异，通过本领域技术人员公知的方法，如例如通过色谱法和/或分级结晶，将非对映异构体混合物分离为其各个非对映异构体。对映异构体可以通过以下方式分离，即通过与合适的光学活性化合物(例如，手性助剂如手性醇或Mosher酰氯，或者形成非对映异构体盐的混合物)反应而将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物、分离该非对映异构体并将各个非对映异构体转化(例如水解或脱盐)为相应的纯对映异构体。对映异构体也可以通过使用手性HPLC柱进行分离。
本发明的化合物可以形成药学上可接受的盐，其也在本发明的范围内。“药学上可接受的盐”是指式A的化合物的游离酸或碱的盐，该盐是无毒的、是生理学上可耐受的、是与在其中配制它的药物组合物相容的并且是在其它方面适于配制和/或施用至受试者的。除非另外指出，否则本文中对化合物的提及应理解为包括对所述化合物的药学上可接受的盐的提及。
化合物盐包括与无机酸和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱性盐。另外，在给定化合物同时含有碱性部分(如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(如但不限于羧酸)的情况下，本领域技术人员将认识到该化合物可以作为两性离子(“内盐”)存在；这样的盐包括在如本文所使用的术语“盐”之内。本发明化合物的盐可以例如通过使化合物与一定量的合适酸或碱(如当量量)在介质如在其中盐沉淀的介质中或者在水性介质中反应，接着冻干来制备。
示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐(methanesulfonate)(“甲磺酸盐(mesylate)”)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(pamoate)(即，1,1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。药学上可接受的盐可以涉及包含另一种分子如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。抗衡离子可以是稳定母体化合物上的电荷的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可以具有多于一个的带电原子。其中多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的实例可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可以具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates)(也称为甲苯磺酸盐(tosylates))等。
示例性的碱性盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂和钾盐、碱土金属盐如钙和镁盐、与有机碱(例如，有机胺)如二环己基胺、叔丁基胺的盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。碱性含氮基团可以用诸如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等等的试剂季铵化。
另外，例如由P.Stahl等人，Camille G.(编辑)Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties,Selection and Use(药物盐手册：性能、选择和使用).(2002)Zurich:Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(药物科学杂志)(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.of Pharmaceutics(国际药学杂志)(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(药物化学实践)(1996)，Academic Press,New York；以及在The Orange Book(橙皮书)(Food&DrugAdministration，MD，可得自FDA)中讨论了通常被认为适合于由药物化合物形成药学上可接受的盐的酸和碱。将这些公开内容通过引用并入本文。
另外，本文中描述的任何化合物也意图还指这样的化合物的任何未溶剂化形式或者水合物、溶剂合物或多晶型物以及它们的混合物，即使未明确列出这样的形式。“溶剂合物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合(包括氢键合)。在某些情况下，例如当在结晶固体的晶格中掺入一个或多个溶剂分子时，溶剂合物将能够分离。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物二者。合适的溶剂合物包括与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成的那些。在一些实施方案中，溶剂是水并且溶剂合物是水合物。
本发明的一种或多种化合物可以任选地转化为溶剂合物。用于制备溶剂合物的方法通常是已知的。因此，例如，M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.,93(3)，601-611(2004)描述了在乙酸乙酯中以及从水中制备抗真菌氟康唑的溶剂合物。由E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.,5(1)，article 12(2004)；和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.,603-604(2001)描述了溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备。典型的非限制性方法涉及在高于环境温度下将本发明的化合物溶解在合适量的溶剂(有机溶剂或水或它们的混合物)中，并将该溶液以足以形成晶体的速率冷却，然后通过标准方法分离所述晶体。分析技术如例如红外光谱法表明在作为溶剂合物(或水合物)的晶体中存在溶剂(或水)。
本发明还涉及式(A)的化合物的药物活性代谢产物，以及这样的代谢产物在本发明的方法中的用途。“药物活性代谢产物”是指式(A)的化合物或其盐在体内代谢的药理活性产物。化合物的活性代谢产物可以使用本领域已知或可获得的常规技术确定。参见，例如，Bertolini等人，J.Med.Chem.1997,40,2011-2016；Shan等人，J.Pharm.Sci.1997,86(7),765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220-230；Bodor,Adv.Drug Res.1984,13,255-331；Bundgaard,Design of Prodrugs(前药设计)(Elsevier Press,1985)；以及Larsen,Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development(前药的应用、药物设计和开发)(Krogsgaard-Larse等人编辑，Harwood Academic Publishers,1991)。
本文给出的任何化学式还意图表示这些化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的化学式所描绘的结构，只是一个或多个原子被具有所选定的原子质量或质量数的原子替代。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。这样的同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如利用14C)、反应动力学研究(例如利用2H或3H)、检测或成像技术(如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或者可用于患者的放射治疗。特别地，18F或11C标记的化合物可能特别适用于PET或SPECT研究。此外，用较重的同位素如氘(即2H)的取代可以由于更大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求。通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，通常可以通过执行在以下方案中或在实施例和制备中公开的程序来制备本发明的同位素标记的化合物。
关于本文所描述的化合物使用的术语“盐”、“溶剂合物”、“多晶型物”等意图同样地适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、阻转异构体和外消旋物的盐、溶剂合物和多晶型物形式。
本发明化合物的描述
本文提供了(S)-或(R)-氯胺酮(包括同位素标记的氯胺酮)的前药、其组合物和用途。更具体地，作为(S)-或(R)-氯胺酮(包括同位素标记的氯胺酮)的前药的本文中公开的具有式(Ia)～(Vd)的化合物可以用作NMDA受体拮抗剂，用于治疗、预防或减轻与NMDA受体相关的中枢神经系统的神经和精神病症或疾病，并且本文中公开的药物组合物也具有预防、治疗或减轻与NMDA受体相关的疾病的功能。
在本发明的一个实施方案中，提供了具有式(Ia)或(Ib)的结构的化合物，或者其立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0002671276450000171
其中R是-C(＝O)R1、-C(＝O)OR2、-C(＝O)O(CHR3)OC(＝O)R4或-CD3；并且X是-CH3或-CD3；
其中R1是任选取代或未取代的芳基-OH、芳基-NH2、烯基-OH、烯基-NH2、烷基-NH2、烷基-OH、碳环基或者含有一个或多个N或O的杂环基；并且X是-CH3或-CD3；
其中R2是任选取代或未取代的烷基、芳基、碳环基或者含有一个或多个O的杂环基；并且X是-CH3或-CD3；
其中R4独立地是取代或未取代的烷基、芳基、氮杂芳基、碳环基或者含有一个或多个O或N的杂环基，而R3是H或者取代或未取代的烷基；并且X是-CH3或-CD3。
在另一个方面，本文提供了具有式(IIa)或(IIb)的结构的化合物，或者其立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0002671276450000172
其中R1是任选取代或未取代的芳基-OH、芳基-NH2、烯基-OH、烯基-NH2、烷基-NH2、烷基-OH、碳环基或者含有一个或多个N或O的杂环基；并且X是-CH3或-CD3。
在一个实施方案中，R1是氨基C1-6烷基、-R1aNHCOR1b、-R1aOCOR1b、-R1aCOOR1b、
Figure BDA0002671276450000173
或C3-6杂环基，
其中R1任选地取代有C1-6烷基、-OH或氧代(＝O)，
其中R1a和R1b独立地是H、C1-6烷基或C2-6烯基，并且
R1c是-OH、C1-3羟基烷基、-OCOR1b或-CH2OCOR1b。
在一个实施方案中，含有一个或多个N或O的杂环基是
Figure BDA0002671276450000181
Figure BDA0002671276450000182
在另一个方面，本文提供了选自由以下各项组成的组的化合物：
Figure BDA0002671276450000183
Figure BDA0002671276450000191
Figure BDA0002671276450000201
Figure BDA0002671276450000211
其中X是-CH3或-CD3。
在另一个方面，本文提供了具有式(IIIa)或(IIIb)的结构的化合物，或者其立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0002671276450000212
其中R2是任选取代或未取代的烷基、芳基、碳环基或者含有一个或多个O的杂环基；并且X是-CH3或-CD3。
在一个实施方案中，R2是C1-6烷基、C1-6羟基烷基、氨基C1-6烷基、-R2aS(O)n1R2b、-R2aCOOR2b、C3-6芳基或C3-6杂环基，
其中R2任选地取代有C1-6烷基、-OH、C1-6羟基烷基、
Figure BDA0002671276450000221
Figure BDA0002671276450000222
或-R2aCOOR2b，条件是C1-6烷基取代有
Figure BDA0002671276450000223
Figure BDA0002671276450000224
R2a是C1-6烷基，其中R2a任选地取代有C1-6烷基或-NH2；
R2b是H或C1-6烷基；并且
n1是0、1、2。
在另一个方面，本文提供了选自由以下各项组成的组的化合物：
Figure BDA0002671276450000231
Figure BDA0002671276450000241
其中X是-CH3或-CD3。
在另一个方面，本文提供了具有式(IVa)或(IVb)的结构的化合物，或者其立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0002671276450000242
其中R4独立地是取代或未取代的烷基、芳基、氮杂芳基、碳环基或者含有一个或多个O或N的杂环基，而R3是H或者取代或未取代的烷基；并且X是-CH3或-CD3。
在一个实施方案中，R3是H或C1-6烷基。
在一个实施方案中，R4是C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6羟基烷基、-R4aNCOR4b、-R4aOCOR4b、-R4aS(O)n2R4b、C1-6杂环基、C1-5氮杂芳基或
Figure BDA0002671276450000243
其中R4任选地取代有C1-6烷基、-NH2、氧代(＝O)、C1-6羟基烷基、
Figure BDA0002671276450000251
条件是C1-6烷基取代有
Figure BDA0002671276450000252
其中R4a是C1-6烷基，R4b是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4c是苄基，R4d是H，或者R4c和R4d与它们连接的碳原子一起形成C5-6杂环基；并且
n2是0、1或2。
在一个实施方案中，C1-6杂环基是
Figure BDA0002671276450000253
Figure BDA0002671276450000254
在一个实施方案中，C1-5氮杂芳基是
Figure BDA0002671276450000255
其中
Figure BDA0002671276450000256
任选地取代有一个或多个甲基或-NH2或者它们的组合。
在一个实施方案中，
Figure BDA0002671276450000257
是
Figure BDA0002671276450000258
在另一个方面，本文提供了选自由以下各项组成的组的化合物：
Figure BDA0002671276450000261
Figure BDA0002671276450000271
Figure BDA0002671276450000281
Figure BDA0002671276450000291
Figure BDA0002671276450000301
Figure BDA0002671276450000311
Figure BDA0002671276450000321
Figure BDA0002671276450000331
Figure BDA0002671276450000341
Figure BDA0002671276450000351
其中X是-CH3或-CD3。
在另一个方面，本文提供了一种具有式(Va)或(Vb)或(Vc)或(Vd)的结构的化合物，或者其立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0002671276450000352
除非另有说明，本文公开的化合物的所有合适的同位素变化、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢产物、盐和药学上可接受的前药均在本发明的范围内。
以上在式(Ia)～(Vd)中所示的化合物可以以不同的互变异构形式存在，并且所有这些互变异构体均被考虑在本发明的范围内。
本文公开的化合物的N-氧化物也在本发明的范围内。本文公开的化合物的N-氧化物可通过在升高的温度下，在酸如乙酸的存在下，使用常规氧化剂(如过氧化氢)来氧化相应的氮碱来制备，或者通过在合适溶剂例如DCM、乙酸乙酯或乙酸甲酯中与过酸如过乙酸反应或者在氯仿或DCM中与3-氯过氧苯甲酸反应来制备。
此外，当本文公开的化合物形成水合物或溶剂合物时，其在本发明的范围内。类似地，本文公开的化合物的水合物和溶剂合物的药学上可接受的盐也在本发明的范围内。
式(Ia)～(Vd)的化合物可以盐的形式存在。在一些实施方案中，该盐是药学上可接受的盐。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由碱性或酸性部分合成。通常，这样的盐可以通过使游离酸形式的这些化合物与化学计量量的适当碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备，或者通过使游离碱形式的这些化合物与化学计量量的适当酸反应来制备。这样的反应典型地在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，期望使用非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它合适的盐的列表可以例如在“Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)”。第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)中以及在Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(药物盐手册:性能、选择和使用)”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中找到。
本发明的化合物是碱性的，因此通常可以通过加工合适的酸来形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和有机酸。代表性的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、甘醇酸盐(galycolate)、苯基乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐(glycollate)、乳酸盐、庚酸盐(enantate)、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、鞣酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、扑酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、甲磺酸盐、乙基硫酸盐、2-羟基乙磺酸盐(2-hydroxyesilate)、苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐和萘-2-磺酸盐等。
本文给出的任何化学式还意图表示不富含同位素的形式以及富含同位素的形式的化合物。富含同位素的化合物具有由本发明的通式表示的结构，但事实上一个或多个原子被具有所选定的原子质量或质量数的原子替代。可以掺入本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。
在另一方面，本发明的化合物包括如本文所定义的富含同位素的化合物，例如其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F，或者其中存在非放射性同位素，例如2H和13C。这样的富含同位素的化合物可用于代谢研究(利用14C)、反应动力学研究(例如利用2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)(包括药物或底物组织分布测定)，或者可用于患者的放射治疗。富含18F的化合物特别期望用于PET或SPECT研究。通常可以使用适当的同位素标记的试剂代替之前采用的未标记的试剂，通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过与所附实施例和制备中描述的那些方法类似的方法来制备式(I)的富含同位素的化合物。
在另一个方面，本文提供了药物组合物，包含本发明的化合物。
在一个实施方案中，药物组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
在一个实施方案中，药物组合物还包含一种或多种药学有效量的辅助治疗剂，并且其中该辅助治疗剂用于治疗中枢神经系统的神经和精神病症或疾病。
在一个实施方案中，中枢神经系统的神经和精神病症或疾病是抑郁症或疼痛。
在一个实施方案中，辅助治疗剂选自由锂、药物或草药抗抑郁药、抗惊厥药、情绪稳定剂、抗精神病药和苯并二氮
Figure BDA0002671276450000371
中的至少一种组成的组。
在另一个方面，本文提供了所述化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、管理、治疗或减轻患者的中枢神经系统的神经和精神病症或疾病。
在另一个方面，本文提供了所述化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于拮抗NMDA受体。
在另一个方面，本文提供了所述化合物或药物组合物，用于在预防、管理、治疗或减轻患者的中枢神经系统的神经和精神病症或疾病中使用。
在另一个方面，本文提供了所述化合物或药物组合物，用于在拮抗NMDA受体中使用。
在另一个方面，本文提供了预防、管理、治疗或减轻患者的中枢神经系统的神经和精神病症或疾病的方法，包括向有此需要的患者施用治疗有效量的所述化合物或药物组合物。
在另一个方面，本文提供了拮抗患者的NMDA受体的方法，包括向有此需要的患者施用治疗有效量的所述化合物或药物组合物。
在又一个方面，本发明涉及制备式(Ia)～(Vd)的化合物及其药学上可接受的盐的方法。
本发明化合物的药物组合物以及制剂和施用
一方面，本文提供了药物组合物，包含式(Ia)～(Vd)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。任选地，药物组合物还至少包含药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂，以及任选的其它治疗和/或预防成分。
合适的载体、佐剂和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的，并且详细描述于如Ansel H.C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(安塞尔药物剂型和药物递送系统)(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；Gennaro A.R.等人，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践)(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；以及Rowe R.C.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)(2005)PharmaceuticalPress,Chicago。
如本文所使用的，“药学上可接受的赋形剂”是指涉及对药物组合物赋予形式或稠度的药学上可接受的材料、组合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以使得避免当施用至患者时将会实质性地降低本发明化合物的功效并且将会产生药学上不可接受的组合物的相互作用。另外，每种赋形剂当然必须具有足够高的纯度以使其是药学上可接受的。
合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选的特定剂型而变化。另外，合适的药学上可接受的赋形剂可以针对它们可以在组合物中发挥的特定功能进行选择。例如，可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们具有促进产生均匀剂型的能力。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们具有促进产生稳定剂型的能力。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们具有一旦施用至患者就促进将本发明化合物从一个器官或机体的一部分携带或运输至另一个器官或机体的另一部分的能力。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们具有增强患者依从性的能力。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂，填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，助流剂，造粒剂，包衣剂，润湿剂，溶剂，助溶剂，助悬剂，乳化剂，增甜剂，调味剂，掩味剂，着色剂，抗结块剂，保湿剂，螯合剂，增塑剂，增粘剂，抗氧化剂，防腐剂，稳定剂，表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解，取决于制剂中存在多少赋形剂以及制剂中存在什么其它成分，某些药学上可接受的赋形剂可以起到多于一种的功能并且可以起到可选功能。
技术人员具有本领域的知识和技能，使得他们能够选择适当量的合适的药学上可接受的赋形剂以用于本发明。另外，本领域技术人员可获得大量描述药学上可接受的赋形剂并且可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂的资源。实例包括雷明顿药物科学(MackPublishing Company)、药物添加剂手册(Gower Publishing Limited)和药物赋形剂手册(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press(美国制药协会和制药出版社))。
在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践)，第21版，2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia，以及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology(制药技术百科全书)，eds.J.Swarbrick和J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York(将其每一个的内容通过引用并入到本文)中公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体及其制备的已知技术。除非是任何常规载体介质与本发明化合物不相容，如通过产生任何不期望的生物学作用或在其它方面以有害的方式与药学上可接受的组合物的任何其它一种或多种组分相互作用，否则预期其使用在本发明的范围内。
本发明的化合物典型地将配制成适合通过所需给药途径施用至患者的剂型。例如，剂型包括适于以下的那些剂型：(1)口服施用，如片剂、胶囊剂、囊片剂(caplets)、丸剂、锭剂(troches)、散剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香囊(sachets)和扁囊剂(cachets)；(2)肠胃外施用，如无菌溶液剂、混悬剂和用于重构的散剂；(3)透皮施用，如透皮贴剂；(4)直肠施用，如栓剂；(5)吸入，如气雾剂、溶液剂和干燥散剂；以及(6)局部施用，如霜剂、软膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
还将理解，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者在适当的情况下作为其药学上可接受的衍生物或前药存在。根据本发明，药学上可接受的衍生物或前药包括但不限于药学上可接受的前药、盐、酯、这样的酯的盐或者任何其它加合物或衍生物，其在施用至有此需要的患者后能够直接或间接地提供如本文其它方面描述的化合物或者其代谢产物或残余物。
在一个实施方案中，本文公开的化合物可以制备成口服剂型。在一个实施方案中，本文公开的化合物可以制备成吸入剂型。在一个实施方案中，本文公开的化合物可以制备成经鼻施用的剂型。在一个实施方案中，本文公开的化合物可以制备成透皮剂型。在一个实施方案中，本文公开的化合物可以制备成局部施用的剂型。
本文提供的药物组合物可以作为压制片剂、模印片剂(tablet triturates)、咀嚼锭剂、快速溶解片剂、多层压制片剂或肠溶包衣片剂、糖包衣片剂或薄膜包衣片剂提供。肠溶包衣片剂是用抗胃酸作用但在小肠中溶解或崩解的物质包衣的压制片剂，从而保护活性成分不受胃的酸性环境的影响。肠溶包衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素。糖包衣片剂是被糖包衣包围的压制片剂，其可以有益于掩盖令人讨厌的味道或气味和保护片剂免于氧化。薄膜包衣片剂是用水溶性材料的薄层或薄膜覆盖的压制片剂。薄膜包衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和乙酸邻苯二甲酸纤维素。薄膜包衣赋予与糖包衣相同的一般特性。多层压制片剂是通过多于一个的压制循环制成的压制片剂，包括分层片剂以及压制包衣或干包衣片剂。
片剂剂型可以由以粉末、结晶或颗粒形式的活性成分单独或与本文所述的一种或多种载体或赋形剂(包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合来制备。调味剂和增甜剂尤其可用于形成咀嚼片剂和锭剂。
本文提供的药物组合物可以作为软胶囊或硬胶囊提供，该软胶囊或硬胶囊可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制成。硬明胶胶囊(也称为干填充胶囊(DFC))由两部分组成，一个部分在另一部分上滑动，由此完全封装活性成分。软弹性胶囊(SEC)是柔软的球形外壳，如明胶外壳，其通过添加甘油、山梨糖醇或类似的多元醇进行增塑。软明胶外壳可以含有防腐剂以防止微生物的生长。合适的防腐剂是如本文所描述的那些，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及山梨酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可以包封在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙二酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬液。含有这样的溶液的胶囊可以如在美国专利号4,328,245、4,409,239和4,410,545中所述进行制备。胶囊也可以如本领域技术人员已知的那样进行包衣以改变或维持活性成分的溶出。
本文提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型(包括乳剂、溶液剂、混悬剂、酏剂和糖浆剂)提供。乳剂是一种两相体系，其中一种液体以小球形式分散在整个另一种液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括药学上可接受的非水液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。醇水溶液可以包括药学上可接受的缩醛，如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙缩醛；以及具有一个或多个羟基的与水混溶的溶剂，如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清的、增甜的和水醇溶液。糖浆剂是糖例如蔗糖的浓缩水溶液，并且还可以含有防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液剂可以用足够量的药用液体载体例如水稀释，以方便地测量而用于施用。
本文提供了药物组合物，其可以制备成适于通过吸入向患者施用的剂型，例如作为干燥粉末、气溶胶、混悬液或溶液组合物。在一个实施方案中，本发明涉及一种适于通过以干燥粉末形式吸入而向患者施用的剂型。在一个实施方案中，本发明涉及一种适于通过以干燥粉末吸入而向患者施用的剂型。用于通过吸入递送至肺的干燥粉末组合物典型地包含作为细分粉末的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐以及作为细分粉末的一种或多种药学上可接受的赋形剂。特别适合用于干燥粉末的药学上可接受的赋形剂对本领域技术人员是已知的，并且包括乳糖、淀粉、甘露醇以及单糖、二糖和多糖。可以通过例如微粉化和研磨来制备细分粉末。通常，尺寸减小(例如，微粉化)的化合物可以通过约1至10微米的D50值(例如，如使用激光衍射测量的)来定义。
适于透皮施用的药物组合物可以作为离散的贴剂呈现，该贴剂意图与患者的表皮保持长时间的紧密接触。例如，可以如在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中一般描述的那样，通过离子电渗疗法从贴剂递送活性成分。
适于局部施用的药物组合物可以配制成软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。软膏剂、霜剂和凝胶剂可以例如与水性或油性基质一起配制，其中添加合适的增稠剂和/或胶凝剂和/或溶剂。因此，这样的基质可以例如包括水和/或油如液体石蜡或植物油如花生油或蓖麻油，或者溶剂如聚乙二醇。可以根据基质的性质使用的增稠剂和胶凝剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、聚羧乙烯(carboxypolymethylene)和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油酯和/或非离子型乳化剂。
本文公开的化合物也可以偶联至作为靶向药物载体的可溶性聚合物。这样的聚合物可以涵盖聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺基苯酚、聚羟乙基天冬酰胺基苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸(它们被棕榈酰基取代)。此外，这些化合物还可以与适合于实现药物的受控释放的一类可生物降解聚合物偶联，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
本文提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入进行肠胃外施用，用于局部或全身施用。如本文所使用的，肠胃外施用包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下施用。
本文提供的药物组合物可以以适合于肠胃外施用的任何剂型配制，这包括溶液剂、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米系统以及适合于注射前配制在液体中的溶液剂或混悬剂的固体形式。这样的剂型可以根据药学领域的技术人员已知的常规方法制备(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践)，同上)。
用于肠胃外施用的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于水性溶媒、水混溶性溶媒、非水溶媒、抗微生物剂或防腐剂(防止微生物生长)、稳定剂、溶解度增强剂、等张剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
本文提供的药物组合物可以配制为即释或调释剂型，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序化释放形式。
本文提供的药物组合物可以配制用于单剂量或多剂量施用。单剂量制剂包装在安瓿瓶、小瓶或注射器中。多剂量肠胃外制剂必须含有处于抑制细菌或抑制真菌浓度的抗微生物剂。如本领域已知和实践的，所有肠胃外制剂必须是无菌的。
本文提供的药物组合物可以与不损害所需治疗作用的其它活性成分或者与补充所需作用的物质一起共同配制。
在一个实施方案中，本文公开的治疗方法包括向需要治疗的患者施用安全且有效量的本发明化合物或含有本发明化合物的药物组合物。本文公开的各个实施例包括通过向需要治疗的患者施用安全且有效量的本发明化合物或含有本发明化合物的药物组合物来治疗上述病症或疾病。
在一个实施方案中，本发明的化合物或其药物组合物可以通过任何合适的施用途径施用(包括全身施用和局部施用)。全身施用包括经口施用、肠胃外施用、透皮施用和直肠施用。肠胃外施用是指除肠内或透皮之外的施用途径，并且典型地通过注射或输注。肠胃外施用包括静脉内、肌内和皮下注射或输注。局部施用包括应用至皮肤以及眼内、经耳(otic)、阴道内、吸入和鼻内施用。在一个实施方案中，本发明的化合物或其药物组合物可以经口施用。在一个实施方案中，本发明的化合物或其药物组合物可以通过吸入施用。在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药物组合物可以鼻内施用。
在一个实施方案中，本发明的化合物或其药物组合物可以一次施用或根据其中在给定的时间段内以不同的时间间隔施用多个剂量的给药方案施用。例如，多个剂量可以每天一次、两次、三次或四次施用。在一个实施方案中，剂量每天施用一次。在另一个实施方案中，剂量每天施用两次。可以施用多个剂量直至达到所需的治疗效果或无限期地维持所需的治疗效果。用于本发明化合物或其药物组合物的合适给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，如吸收、分布和半衰期，其可以由技术人员确定。另外，本发明的化合物或其药物组合物的合适给药方案(包括施用这样的方案的持续时间)取决于所治疗的病症、所治疗的病症的严重性、所治疗的患者的年龄和身体状况、待治疗患者的病史、同时疗法的性质、所需的治疗效果以及技术人员的知识和专长内的类似因素。这样的技术人员将进一步理解，鉴于个体患者对给药方案的反应或随着个体患者需求随时间的变化，可能需要调整合适的给药方案。
本发明的化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时或者在其之前或之后施用。本发明的化合物可以通过相同或不同的施用途径分开施用，或者与其它药剂在相同的药物组合物中一起施用。
本文提供的化合物可与镇静剂、催眠剂、抗焦虑剂(anxiolytic)、抗精神病药、抗焦虑药(antianxiety agent)、环吡咯烷酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、弱安定剂(minortranquilizer)、褪黑素激动剂和拮抗剂、褪黑激素能剂(melatoninergic agent)、苯二氮
Figure BDA0002671276450000421
巴比妥酸盐、5HT-2拮抗剂等组合使用。例如：阿地唑仑(adinazolan)，阿洛巴比妥(allobarbital)，阿洛米酮(alonimid)，阿普唑仑(alprazolam)，阿米替林(amitriptyline)，异戊巴比妥(amobarbital)，阿莫沙平(amoxapine)，苯他西泮(bentazepam)，太息定(tacitin)，溴替唑仑(brotizolam)，安非他酮(bupropion)，丁螺环酮(buspirone)，仲丁比妥(butabarbital)，布他比妥(butalbital)，卡普脲(capuride)，卡波氯醛(carbocloral)，氯醛甜菜碱(chloral betaine)，水合氯醛(chloral hydrate)，格罗丁(chlorodyne)，氯丙咪嗪(clomipramine)，氯硝西泮(clonazepam)，多潘立酮(domperidone)，甲氨二氮
Figure BDA0002671276450000422
(methaminodiazepoxide)，氯乙双酯(cloretate)，氯氮平(clozapine)，环丙西泮(cyprazepam)，地昔帕明(desipramine)，dexclamo，地西泮(diazepam)，氯醛柳胺(chloralsalicylamide)，双丙戊酸(divalproic acid)，苯海拉明(diphenhydramine)，多塞平(doxepin)，艾司唑仑(estazolam)，乙氯维诺(ethchlorvynol)，依托咪酯(etomidate)，非诺班(fenobam)，氟硝西泮(flunitrazepam)，氟西泮(flurazepam)，氟伏沙明(fluvoxamine)，氟西汀(fluoxetine)，膦西泮(fosazepam)，格鲁米特(glutethimide)，哈拉西泮(halazepam)，羟嗪(hydroxyzine)，丙咪嗪(imipramine)，锂，奥拉西泮(orazepam)，氯甲西泮(lormetazepam)，马普替林(maprotiline)，甲氯喹酮(mecloqualone)，褪黑素(melatonin)，甲苯比妥(methylphenobarbital)，甲丙氨酯(meprobamate)，甲喹酮(methaqualone)，咪达氟(midaflur)，咪达唑仑(midazolam)，萘法唑酮(nefazodone)，尼索氨酯(nisobamate)，硝基安定(nitrazepam)，去甲替林(nortriptyline)，去甲羟基安定(oxezepam)，仲醛(paraaldehyde)，帕罗西汀(paroxetine)，戊巴比妥(pentobarbital)，哌拉平(perlapine)，奋乃静(perphenazine)，苯乙肼(phenelzine)，苯巴比妥(phenobarbital)，普拉西泮(Prazepam)，异丙嗪(promethazine)，异丙苯酚(isopropylphenol)，普罗替林(protriptyline)，夸西泮(quazepam)，瑞氯西泮(reclazepam)，咯利普兰(rolipram)，司可巴比妥(secobarbital)，舍曲林(sertraline)，舒普罗酮(suproclone)，替马西泮(temazepam)，硫醚嗪(thioridazine)，曲卡唑酯(tracazolate)，反苯环丙胺(tranylcypromine)，曲唑酮(trazodone)，三唑苯并二氮
Figure BDA0002671276450000431
(triazole benzodiazepine)，曲匹泮(trepipam)，三甲氧苯醋酰胺(tricetamide)，磷酸三氯乙酯(trichloroethylphosphate)，三氟拉嗪(trifluoperazine)，曲美托嗪(trimetozine)，三甲丙咪嗪(trimeprimine)，乌达西泮(uldazepam)，文拉法辛(venlafaxine)，扎来普隆(zaleplon)，唑拉西泮(zolazepam)，唑吡旦(zolpidem)及其盐和组合物等。可选地，可在施用本文公开的化合物期间使用物理方法如光疗法或电刺激。
另外地，本发明的化合物可以作为前药施用。如本文所使用的，本发明化合物的“前药”是该化合物的官能衍生物，其在施用至患者后，最终在体内释放本发明的化合物。本发明的化合物作为前药施用可以使技术人员能够进行以下中的一项或多项：(a)改变所述化合物在体内的作用发作；(b)改变所述化合物在体内的作用的持续时间；(c)改变所述化合物在体内的运输或分布；(d)改变所述化合物在体内的溶解度；和(e)克服所述化合物遇到的副作用或其它困难。用于制备前药的典型官能衍生物包括在体内化学或酶促裂解的化合物的修饰。这样的修饰(其包括磷酸酯、酰胺、酯、硫酯、碳酸酯和氨基甲酸酯的制备)对于本领域技术人员是熟知的。
化合物和药物组合物的用途
本文公开的化合物或药物组合物作为NMDA受体拮抗剂有效用于治疗或预防与NMDA受体有关的神经和精神病症或疾病，并且可以用于制备拮抗NMDA受体的药物。
与NMDA受体有关的所有疾病均可选自所有类型的神经和精神病症或疾病。
在一个实施方案中，与NMDA受体有关的疾病包括抑郁症、焦虑症、季节性情感障碍、躁狂症、双相型情感障碍、强迫症、因时差引起的失眠和疲劳、精神分裂症、癫痫发作、惊恐发作、忧郁症、酒精成瘾、药物成瘾、酒精中毒、药物滥用、药物成瘾戒断症状、失眠、精神病、癫痫症、睡眠失常(somnipathy)、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停综合症、强制性进食障碍、纤维肌痛、应激、肥胖症、帕金森病(Parkinson's disease)、认知障碍、记忆障碍、经前紧张综合症、偏头痛、记忆力减退、阿尔茨海默无症状病(Alzheimer silent disease)或者与正常或病理性衰老有关的疾病。
应当理解，任何上述症状或疾病在某些环境条件下如压力或恐惧(其中，压力可能产生自社会来源如社会压力或身体来源如身体压力，其包括由恐惧产生的压力)被促进或加速，并且本文公开的化合物特别可用于治疗由这些环境调节的症状和疾病。
除了可用于人治疗外，本发明的化合物及其组合物还可用于动物的兽医治疗，如伴侣动物、外来动物和农场动物的哺乳动物。在其它实施方案中，本文公开的动物包括马、狗和猫。如本文所使用的，本文所公开的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
发明的优选实施方案
一般合成程序
提供以下实施例，以便可以更充分地理解本发明。然而，应当理解，这些实施方式仅提供实施本发明的方法，并且本发明不限于这些实施方式。
通常，本文公开的化合物可以通过本文所述的方法制备，其中除非另有说明，取代基是如以上对于式(Ia)或式(Ib)所定义的。提出以下非限制性方案和实施例以进一步例示本发明。
本领域专业技术人员将认识到，所描述的化学反应可以容易地适应于制备本文公开的许多其它化合物，并且认为用于制备本文公开的化合物的替代方法在本文公开的范围内。本领域技术人员将认识到，可以改变起始材料，并采用额外的步骤来生产由本发明所涵盖的化合物，如以下实施例所证实的。在一些情况下，可能需要保护某些反应性官能团以实现一些上述转化。通常，对于有机合成领域的技术人员而言，这样的对于保护基的需要以及连接和去除这样的基团所需的条件将是明显的。例如，通过对于本领域技术人员明显的修饰，例如通过适当地保护干扰基团，通过利用本领域已知的其它合适试剂(除描述的那些外)和/或通过反应条件的常规改变，可以成功地进行根据本发明的非示例性化合物的合成。可选地，已知的反应条件或本发明中公开的反应将被认为具有用于制备本文公开的其它化合物的适用性。
在以下描述的实施例中，除非另有说明，所有温度均以摄氏度为单位。除非另有说明，试剂购自商业供应商如Aldrich Chemical Company、Arcos Chemical Company、AlfaAesar Chemical Company和J&K Chemical Company，并且在没有进一步纯化的情况下使用。
化合物的制备
可以使用任何已知的有机合成技术来制备本发明的化合物，包括其盐、酯、水合物或溶剂合物，并且可以根据大量可能的合成路线中的任一种来合成。
用于制备本发明化合物的反应可以在合适的溶剂中进行，这可以由有机合成领域的技术人员容易地选择。合适的溶剂可以在进行反应的温度下，例如可以在从溶剂的冷冻温度到溶剂的沸腾温度的范围内的温度下，与起始材料(反应物)、中间体或产物基本上是不反应的。给出的反应可以在一种溶剂或多于一种的溶剂的混合物中进行。取决于特定的反应步骤，本领域技术人员可以选择用于特定反应步骤的合适溶剂。
可以根据本领域已知的任何合适的方法监测反应。例如，可以通过光谱方法如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如UV-可见光)、质谱法或通过色谱方法如高效液相色谱(HPLC)、液相色谱-质谱(LCMS)或薄层色谱(TLC)来监测产物形成。化合物可以由本领域技术人员通过多种方法纯化，所述方法包括高效液相色谱(HPLC)(“Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific MethodOptimization(制备型LC-MS纯化：改进的化合物特异性方法优化)”Karl F.Blom,BrianGlass,Richard Sparks,Andrew P.Combs J.Combi.Chem.2004,6(6)，874-883，将其通过引用以其整体并入本文)和正相二氧化硅色谱。
可以使用以下描述的方法，以及合成有机化学领域中已知的合成方法，或者如由本领域技术人员所理解的其上的变体来合成本发明的化合物。优选的方法包括但不限于以下描述的那些方法。具体地，式(Ia)～(Vd)的本发明化合物可以通过依照以下列出的示例性一般合成方案中概述的步骤合成，并且在这些合成方案中包括的反应物的缩写或反应物的化学基团的缩写在实施例中定义。
通常，可以根据以下的合成方法进行具有式(IIa)或(IIb)的化合物的合成，但不限于这些描述的方法。以下举例说明式(IIa)。
方案1
Figure BDA0002671276450000451
R1可以是
Figure BDA0002671276450000452
Figure BDA0002671276450000453
方案2
Figure BDA0002671276450000454
R1可以是
Figure BDA0002671276450000461
方案3
Figure BDA0002671276450000462
R1可以是
Figure BDA0002671276450000463
Figure BDA0002671276450000464
方案4
Figure BDA0002671276450000465
R1可以是
Figure BDA0002671276450000466
方案5
Figure BDA0002671276450000467
R1可以是
Figure BDA0002671276450000468
Figure BDA0002671276450000469
通常，可以根据以下的合成方法进行具有式(IIIa)或(IIIb)的化合物的合成，但不限于这些描述的方法。以下举例说明式(IIIa)。
方案6
Figure BDA0002671276450000471
R2可以是
Figure BDA0002671276450000472
方案7
Figure BDA0002671276450000473
R2可以是
Figure BDA0002671276450000474
Figure BDA0002671276450000475
方案8
Figure BDA0002671276450000476
R2可以是
Figure BDA0002671276450000481
通常，可以根据以下的合成方法进行具有式(IVa)或(IVb)的化合物的合成，但不限于这些描述的方法。以下举例说明式(IVa)。
方案9
Figure BDA0002671276450000482
Figure BDA0002671276450000483
可以是
Figure BDA0002671276450000484
Figure BDA0002671276450000485
方案10
Figure BDA0002671276450000491
方案11
Figure BDA0002671276450000492
Figure BDA0002671276450000493
可以是
Figure BDA0002671276450000494
Figure BDA0002671276450000495
通常，可以根据以下的合成方法进行具有式(Va)～(Vd)的化合物的合成，但不限于这些描述的方法。以下举例说明式(Va)或式(Vb)。
方案12
Figure BDA0002671276450000496
Figure BDA0002671276450000501
示例性化合物的制备和表征
本公开内容涵盖的化合物可以经由不同的方案制备。下面描述了108个示例性化合物经由各种方案的详细制备过程，并且也列出了表征结果。
除非另有说明，所有试剂均购自商业供应商，而无需进一步纯化。在必要时采用标准方法进行溶剂干燥。用于薄层色谱(TLC)的板是预先涂布在铝板上的E.Merck硅胶60F254(0.24nm厚)，然后在UV光(365nm和254nm)下或通过用5％的十二钼磷酸乙醇溶液染色随后加热而可视化。柱色谱法使用来自供应商的硅胶(200-400目)进行。1HNMR光谱在室温下在BRUKER AVANCE III HD 500MHz NMR光谱仪和BRUKER AVANCE III HD 600MHz上记录。溶剂信号用作1HNMR的参照(CDCl3，7.26ppm；CD3OD，3.31ppm；DMSO-d6，2.50ppm；丙酮-d6，2.05ppm；D2O，4.79ppm)。使用以下缩写来解释多样性：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，br.s＝宽单重峰，dd＝双二重峰，td＝三二重峰，dt＝双三重峰，dq＝双四重峰，m＝多重峰。在实验细节中使用的其它缩写为如下：δ＝从四甲基硅烷开始的低场以百万分率计的化学位移，Ar＝芳基，Ac＝酰基，Boc＝叔丁氧基羰基，Bn＝苄基，DCM＝二氯甲烷，DCE＝二氯乙烷，DMF＝N,N′-二甲基甲酰胺，NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮，DIBAL-H＝二异丁基氢化铝，DIPEA＝二异丙基乙胺，DMAP＝4-(二甲基氨基)吡啶，DMSO＝二甲亚砜，HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯，HOBT＝1-羟基苯并三唑，EA＝乙酸乙酯，Et＝乙基，Me＝甲基，Hz＝赫兹，HPLC＝高效液相色谱，J＝耦合常数(在NMR中)，min＝分钟，h＝小时，NMR＝核磁共振，NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺，NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺，prep＝制备型，PE＝石油醚，s-Bu＝仲丁基，t-Bu＝叔丁基，iPr＝异丙基，TBAF＝四丁基氟化铵，tert＝叔，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，MTBE＝甲基叔丁基醚，TLC＝薄层色谱。
实施例
应当注意，以下详细描述的本发明的实施方案是示例性的，仅用于解释本发明，而不应解释为限制本发明。没有具体技术或条件的实施例可以根据本领域文献记录中的技术或条件或者根据产品说明来实现。没有制造商的试剂或仪器可通过常规购买获得。本领域技术人员将认识到，可以改变起始原料，并采用额外的步骤来生产由本发明所涵盖的化合物，如由以下实施例所证实的。
Figure BDA0002671276450000511
Figure BDA0002671276450000521
Figure BDA0002671276450000531
Figure BDA0002671276450000541
Figure BDA0002671276450000551
实施例1：3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(A-1)
Figure BDA0002671276450000552
在0℃向S-氯胺酮盐酸盐1(274mg，1.0mmol)和DIPEA(260mg，1.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液中缓慢地加入氯甲酸1-氯乙酯(172mg，1.2mmol)。将反应在25℃下搅拌1.5h。将反应混合物用DCM(10mL)稀释并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(1/1至5/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到276mg(79％收率)的化合物2，为白色固体。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝1.60-1.96(m,6H),1.99-2.10(m,1H),2.32-2.56(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.67-2.84(m,1H),3.01-3.07(m,3H),3.22-3.40(m,1H),6.48-6.60(m,1H),6.91-7.04(m,1H),7.22-7.30(m,2H),7.43-7.49(m,1H)。
向化合物2(150mg，0.44mmol)、NaI(65mg，0.44mmol)和3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸(292mg，2.18mmol)在丙酮(1.7mL)中的溶液中加入Et3N(0.31mL，2.18mmol)。将反应在25℃下搅拌5h。将反应混合物浓缩并重新溶解在EA(20mL)中，用H2O(8mL)、饱和NaHCO3水溶液(2mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至4/6)洗脱的硅胶柱上纯化，得到95mg(49％收率)的标题化合物(A-1)，为无色油状物。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.02(br.s,3H),1.46(br.s,3H),1.68(br.s,3H),1.99(br.s,1H),2.26-2.37(m,2H),2.50-2.65(m,1H),2.95(d,J＝9.0Hz,3H),3.10-3.18(m,1H),3.44-3.52(m,4H),4.72(m,2H),6.61(q,J＝5.4Hz,1H),6.96(d,J＝7.1Hz,1H),7.30(m,2H),7.46(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝442.2。
实施例2：(2S)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(A-2)
Figure BDA0002671276450000561
向化合物2(100mg，0.29mmol)、NaI(43mg，0.29mmol)和(S)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(188mg，1.46mmol)在丙酮(1.2mL)中的溶液中加入Et3N(0.20mL，1.46mmol)。将反应在25℃下搅拌5h，然后浓缩。将混合物用EA(20mL)稀释并过滤。将滤液浓缩，然后在用己烷/EA(100％己烷至4/6)洗脱的硅胶柱上纯化，得到50mg(39％收率)的标题化合物(A-2)，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝1.48(br.s,3H),1.73(m,2H),1.88(br.s,1H),2.01(m,1H),2.27-2.44(m,5H),2.54-2.59(m,1H),2.66-2.71(m,1H),3.02(br.s,3H),3.29-3.33(m,1H),4.19-4.25(m,1H),6.22-6.57(m,1H),6.73-6.79(m,1H),6.97(br.s,1H),7.23-7.27(m,2H),7.44(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝437.2。
实施例3：乙酰基甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(A-3)
Figure BDA0002671276450000571
向化合物2(172mg，0.5mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)和乙酰基甘氨酸(176mg，1.5mmol)在丙酮(6mL)中的溶液中加入Et3N(0.35mL，2.5mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(10mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至1/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到110mg(35％收率)的标题化合物(A-3)，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ＝1.51(br.s,3H),1.77-1.83(m,3H),1.99-2.01(m,3H),2.01-2.06(m,1H),2.33-2.46(m,2H),2.67-2.82(m,1H),3.03-3.05(m,3H),3.36(m,1H),3.87-3.97(m,2H),6.73-6.77(m,1H),7.03-7.05(m,1H),7.39-7.45(m,2H),7.45-7.47(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝425.3。
实施例4：2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(A-4)
Figure BDA0002671276450000572
向化合物2(262mg，0.76mmol)、NaI(114mg，0.76mmol)和2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸(296mg，2.28mmol)在丙酮(9mL)中的溶液中加入Et3N(0.53mL，3.8mmol)。将反应加热至70℃持续3h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用H2O(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至3/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到黄色油状物。加入乙醚(3mL)，过滤并将固体用冷乙醚洗涤，得到102mg(31％收率)的标题化合物(A-4)，为白色固体。
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ＝1.38(s,3H),1.48(br.s,3H),1.76-1.84(m,3H),2.03-2.06(m,1H),2.36(d,J＝15.2Hz,1H),2.46(d,J＝13.5Hz,1H),2.70-2.73(m,1H),2.73(s,2H),3.04(s,3H),3.31-3.36(m,1H),4.36-4.38(m,2H),4.59-4.61(m,2H),6.69-6.72(m,1H),7.05-7.08(m,1H),7.29-7.31(m,2H),7.45-7.47(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝438.4。
将滤液浓缩以得到油状物并储存在-20℃下而得到粘性固体。经混合物用乙醚(2mL)稀释并收集滤液。将滤液浓缩，得到40mg(12％收率)的A-4异构体，为无色油状物。
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ＝1.32-1.40(m,3H),1.49(br.s,3H),1.72-1.92(m,3H),2.03-2.06(m,1H),2.41(d,J＝11.8Hz,1H),2.49(d,J＝11.7Hz,1H),2.63-2.74(m,2H),2.75-2.84(m,1H),3.03(s,3H),3.33-3.36(m,1H),4.33-4.36(m,2H),4.57-4.60(m,2H),6.71-6.73(m,1H),7.02-7.04(m,1H),7.29-7.31(m,2H),7.45-7.47(m,1H)。
实施例5：乙酰基-L-丙氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(A-5)
Figure BDA0002671276450000581
向化合物2(172mg，0.5mmol)、NaI(150mg，1.0mmol)和(S)-2-乙酰胺基丙酸(328mg，2.5mmol)在丙酮(6mL)中的溶液中加入Et3N(0.35mL，2.5mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至1/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到149mg(68％收率)的标题化合物(A-5)，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.13-1.28(m,3H),1.31-1.59(m,3H),1.60-1.79(m,3H),1.80-1.90(m,4H),2.21-2.42(m,2H),2.53-2.75(m,1H),2.96-2.98(m,3H),3.06-3.21(m,1H),4.14-4.29(m,1H),6.55-6.65(m,1H),6.91-7.01(m,1H),7.28-7.40(m,2H),7.42-7.53(m,1H),8.15-8.41(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝439.1。
实施例6：乙酰基-L-缬氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(A-6)
Figure BDA0002671276450000582
向化合物2(172mg，0.5mmol)、NaI(150mg，1.0mmol)和(S)-2-乙酰胺基-3-甲基丁酸(239mg，1.5mmol)在丙酮(6mL)中的溶液中加入Et3N(0.35mL，2.5mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至1/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到159mg(68％收率)的标题化合物(A-6)，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝0.70-0.95(m,6H),1.30-1.55(m,3H),1.60-1.79(m,3H),1.88(s,3H),1.90-2.08(m,1H),2.22-2.41(m,2H),2.55-2.70(m,1H),2.95-2.97(m,3H),3.05-3.20(m,2H),4.10-4.25(m,1H),6.55-6.78(m,1H),6.92-7.05(m,1H),7.25-7.43(m,2H),7.45-7.55(m,1H),8.10-8.35(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝467.3。
实施例7：3-羟基-2-(羟基甲基)丙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(A-7)
Figure BDA0002671276450000591
向化合物2(172mg，0.5mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)和2-苯基-1,3-二噁烷-5-甲酸(520mg，2.5mmol)在丙酮(6mL)中的溶液中加入Et3N(0.35mL，2.5mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(10mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至4/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到175mg(68％收率)的化合物3，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ＝1.51(br.s,3H),1.76-1.81(m,3H),2.05-2.08(m,1H),2.35-2.50(m,2H),2.70-2.81(m,1H),3.04-3.10(m,4H),3.36-3.39(m,1H),3.93-4.02(m,2H),4.36-4.39(m,2H),5.42(s,1H),6.70-6.73(m,1H),7.04-7.08(m,1H),7.29-7.35(m,5H),7.42-7.47(m,3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝516.3。
向化合物3(100mg，0.19mmol)在EA(10mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C(11mg)。将反应在25℃在H2气氛下搅拌50min。将反应通过硅藻土垫过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至1/4)洗脱的硅胶柱上纯化，得到40mg(49％收率)的标题化合物(A-7)，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ＝1.47(br.s,3H),1.76-1.80(m,3H),2.37-2.40(m,2H),2.70-2.73(m,2H),2.87-3.02(m,3H),3.23-3.34(m,1H),3.77-3.83(m,5H),6.72-6.75(m,1H),7.09-7.11(m,1H),7.28-7.34(m,2H),7.43-7.45(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝428.1。
实施例8：2-(((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)亚磺酰基)乙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(A-8)
Figure BDA0002671276450000601
向化合物2(172mg，0.5mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)和2-(((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基)硫基)乙酸(264mg，1.5mmol)在丙酮(6mL)中的溶液中加入三乙胺(0.35mL，2.5mmol)。将反应加热至70℃持续2h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至2/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到180mg(74％收率)的化合物4，为黄色油状物。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ＝1.20-1.35(m,3H),1.40-1.65(m,3H),1.70-1.90(m,3H),2.30-2.60(m,3H),2.65-2.80(m,1H),2.95-3.00(m,2H),3.04-3.07(m,3H),3.20-3.45(m,3H),4.20-4.30(m,2H),4.35-4.50(m,2H),6.75-6.85(m,1H),7.05-7.15(m,1H),7.25-7.40(m,2H),7.45-7.50(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝484.1。
在0℃下向化合物4(140mg，0.29mmol)在MeOH(1.4mL)中的溶液中逐滴加入NaIO4(62mg，0.29mmol)在H2O(0.7mL)中的溶液。将反应在25℃下搅拌16h，过滤并收集滤液。将滤液浓缩并在用DCM/MeOH(100％DCM至98/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到38mg(26％收率)的标题化合物(A-8)，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.43-1.51(m,6H),1.64-1.70(m,3H),1.95-1.99(m,1H),2.30-2.33(m,2H),2.55-2.61(m,1H),2.96-3.03(m,4H),3.11-3.14(m,1H),3.40-3.44(m,1H),3.98-4.10(m,2H),4.21-4.28(m,2H),4.48-4.50(m,1H),4.59-4.62(m,1H),6.69-6.71(m,1H),6.97-6.99(m,1H),7.33-7.35(m,2H),7.46-7.48(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝500.1。
实施例9：2-(((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)磺酰基)乙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(A-9)
Figure BDA0002671276450000611
在0℃下向化合物4(141mg，0.29mmol)在MeOH(1.1mL)中的溶液中逐滴加入过硫酸氢钾制剂(Oxone)(356mg，0.58mmol)在H2O(0.9mL)中的溶液。将反应在25℃下搅拌16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用H2O(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至1/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到42mg(29％收率)的标题化合物(A-9)，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ＝1.19-1.21(m,2H),1.59-1.62(m,6H),1.78-1.93(m,4H),2.45-2.57(m,2H),3.04-3.08(m,3H),3.20-3.40(m,1H),3.79-3.82(m,2H),4.25-4.30(m,3H),4.53-4.67(m,2H),6.81-6.84(m,1H),7.09-7.11(m,1H),7.31-7.37(m,2H),7.37-7.46(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝516.2。
实施例10：(2R)-2-羟基丙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(A-10)
Figure BDA0002671276450000612
向化合物2(172mg，0.5mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)和R-乳酸(227mg，2.5mmol)在丙酮(6mL)中的溶液中加入Et3N(0.35mL，2.5mmol)。将反应加热至70℃持续3.5h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(10mL)中，用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至2/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到100mg(50％收率)的标题化合物(A-10)，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.20-1.26(m,3H),1.45-1.47(m,3H),1.65-1.69(m,3H),1.98(br.s,1H),2.29-2.36(m,2H),2.58(br.s,1H),2.95-2.98(m,3H),3.12-3.16(m,1H),4.11-4.13(m,1H),5.47-5.56(m,1H),6.62-6.65(m,1H),6.93-6.95(m,1H),7.31-7.34(m,2H),7.45-7.48(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝398.1。
实施例11：(2R)-2-乙酰氧基丙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(A-11)
Figure BDA0002671276450000621
向化合物2(172mg，0.5mmol)、NaI(79mg，0.525mmol)和(R)-2-乙酰氧基丙酸(172mg，0.5mmol)在丙酮(6mL)中的溶液中加入Et3N(0.35mL，2.5mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至65/35)洗脱的硅胶柱上纯化，得到204mg(93％收率)的标题化合物(A-11)，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.20-1.55(m,6H),1.56-1.69(m,4H),2.06-2.10(m,3H),2.25-2.42(m,2H),2.55-2.65(m,1H),2.97(d,J＝6.4Hz,3H),3.05-3.21(m,1H),4.85-5.02(m,1H),6.60-6.70(m,1H),6.90-7.05(m,1H),7.21-7.39(m,2H),7.41-7.48(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝440.0。
实施例12：烟酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(A-12)
Figure BDA0002671276450000622
向化合物2(86mg，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)和烟酸(92mg，0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入Et3N(0.18mL，1.25mmol)。将反应加热至70℃持续3h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至3/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到47mg(47％收率)的标题化合物(A-12)，为白色固体。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ＝1.46-1.88(m,6H),2.28-2.62(m,3H),2.66-2.78(m,1H),3.07-3.11(m,3H),3.18-3.38(m,1H),6.94-7.06(m,1H),7.08-7.18(m,1H),7.22-7.36(m,2H),7.40-7.50(m,1H),7.54-7.62(m,1H),8.18-8.40(m,1H),8.78-8.88(m,1H),9.04-9.24(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝431.2。
实施例13：3-苄基苯甲酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(A-13)
Figure BDA0002671276450000631
向化合物2(54mg，0.16mmol)、NaI(25mg，0.17mmol)和3-苄基苯甲酸(100mg，0.47mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入Et3N(0.11mL，0.78mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至4/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到60mg(74％收率)的标题化合物(A-13)，为无色固体。
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ＝1.51-1.69(m,2H),1.70-1.88(m,3H),1.97-2.12(m,1H),2.29-2.48(m,2H),2.68-2.80(m,1H),3.05(d,J＝12.9Hz,3H),3.24-3.30(m,1H),3.32-3.44(m,1H),4.05(d,J＝4.3Hz,2H),6.92-6.97(m,1H),7.01-7.08(m,1H),7.13-7.22(m,4H),7.23-7.33(m,3H),7.35-7.45(m,2H),7.46-7.51(m,1H),7.76-7.92(m,2H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝520.4。
实施例14：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(A-14)
Figure BDA0002671276450000632
向化合物2(86mg，0.25mmol)、NaI(39mg，0.26mmol)和苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸(125mg，0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入Et3N(0.18mL，1.25mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至7/3)洗脱的硅胶柱上纯化，得到110mg(93％收率)的标题化合物(A-14)，为白色固体。
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ＝1.43-1.70(m,3H),1.71-1.90(m,3H),2.03-2.15(m,1H),2.28-2.52(m,2H),2.65-2.87(m,1H),3.07(d,J＝15.4Hz,3H),3.34-3.45(m,1H),6.08(s,2H),6.87-6.96(m,2H),7.02-7.12(m,1H),7.22-7.33(m,2H),7.34-7.50(m,2H),7.57-7.72(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝474.3。
实施例15：1-甲基哌啶-4-羧酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(A-15)
Figure BDA0002671276450000641
向化合物2(86mg，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)和1-甲基哌啶-4-羧酸(117mg，0.82mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入Et3N(0.18mL，1.25mmol)。将反应在25℃下搅拌3h。将反应浓缩，然后在用DCM/MeOH(100％己烷至95/5)洗脱的硅胶柱上纯化，得到23mg(20％收率)的标题化合物(A-15)，为黄色油状物。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ＝1.22-1.36(m,1H),1.38-1.66(m,3H),1.72-1.90(m,5H),1.92-2.02(m,2H),2.06-2.12(m,1H),2.28-2.62(m,8H),2.68-2.82(m,1H),2.86-3.14(m,2H),3.05-3.07(m,2H),3.31-3.40(m,1H),6.68-6.77(m,1H),6.98-7.08(m,1H),7.26-7.37(m,2H),7.44-7.50(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝451.2。
实施例16：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(异烟酰基氧基)乙酯(A-16)
Figure BDA0002671276450000642
向化合物2(86mg，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)和异烟酸(92mg，0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入Et3N(0.18mL，1.25mmol)。将反应加热至70℃持续3h。将反应浓缩并溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至4/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到50mg(46％收率)的标题化合物(A-16)，为白色固体。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ＝1.50-1.87(m,6H),2.32-2.54(m,3H),2.65-2.78(m,1H),3.04-3.13(m,3H),3.17-3.35(m,1H),6.96-7.04(m,1H),7.07-7.17(m,1H),7.23-7.36(m,2H),7.39-7.48(m,1H),7.77-7.92(m,2H),8.78-8.86(m,2H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝430.8。
实施例17：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(异丁酰胺基)乙酰基氧基)乙酯(A-17)
Figure BDA0002671276450000651
向化合物2(86mg，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)和2-(异丁酰胺基)乙酸(109mg，0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入Et3N(0.18mL，1.25mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至1/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到57mg(50％收率)的标题化合物(A-17)，为白色固体。
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ＝1.12-1.16(m,6H),1.52(s,2H),1.72-1.89(m,3H),2.03-2.12(m,1H),2.32-2.56(m,3H),2.66-2.85(m,1H),3.00-3.08(m,3H),3.25-3.40(m,2H),3.84-4.01(m,2H),6.70-6.78(m,1H),7.01-7.10(m,1H),7.26-7.35(m,2H),7.44-7.47(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝452.6。
实施例18：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(3-乙酰胺基丙酰基氧基)乙酯(A-18)
Figure BDA0002671276450000652
向化合物2(86mg，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)和3-乙酰胺基丙酸(98mg，0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入Et3N(0.18mL，1.25mmol)。将反应加热至70℃持续22h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至1/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到20mg(18％收率)的标题化合物(A-18)，为浅黄色油状物。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝1.30-1.75(m,7H),1.78(d,J＝2.4Hz,3H),1.90-2.05(m,1H),2.20-2.45(m,3H),2.55-2.65(m,1H),2.95-2.97(m,3H),3.00-3.25(m,3H),6.55-6.70(m,1H),6.90-7.10(m,1H),7.25-7.60(m,3H),7.80-7.90(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝438.9。
实施例19：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(4-乙酰胺基丁酰基氧基)乙酯(A-19)
Figure BDA0002671276450000661
向化合物2(86mg，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)和4-乙酰胺基丁酸(109mg，0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入Et3N(0.18mL，1.25mmol)。将反应加热至70℃持续22h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至1/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到72mg(64％收率)的标题化合物(A-19)，为白色泡沫。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝1.30-1.55(m,3H),1.56-1.76(m,5H),1.78(d,J＝2.7Hz,3H),1.94-2.04(m,1H),2.23-2.40(m,4H),2.54-2.65(m,1H),2.95-2.97(m,3H),2.99-3.07(m,2H),3.09-3.19(m,1H),6.58-6.66(m,1H),6.92-7.00(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),7.80-7.88(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝452.9。
实施例20：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酰基氧基)甲酯(A-20)
Figure BDA0002671276450000662
在0℃下向S-氯胺酮盐酸盐1(102mg，0.375mmol)和DIPEA(97mg，0.75mmol)在DCM(3.75mL)中的溶液中缓慢地加入氯甲酸氯甲酯(121mg，0.94mmol)。将反应在25℃下搅拌24h。将反应用DCM(5mL)稀释并用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至9/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到93mg(75％收率)的化合物5，为白色固体。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ＝1.68-1.90(m,4H),2.42-2.49(m,1H),2.50-2.59(m,1H),2.65-2.75(m,1H),3.07(s,3H),3.20-3.33(m,1H),5.88(s,2H),7.05-7.13(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.43-7.50(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝330.2。
向化合物5(82mg，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)和2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸(98mg，0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入K2CO3(173mg，1.25mmol)。将反应加热至70℃持续2h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至1/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到84mg(80％收率)的标题化合物(A-20)，为白色固体。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ＝1.39(s,3H),1.68-1.88(m,3H),1.98-2.09(m,1H),2.41-2.53(m,2H),2.65-2.73(m,1H),2.77(s,2H),3.03(s,3H),3.19-3.32(m,1H),4.28(d,J＝5.85Hz,2H),4.50(d,J＝5.85Hz,2H),5.66-5.86(m,2H),7.05-7.11(m,1H),7.28-7.35(m,2H),7.42-7.48(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝424.5。
实施例21：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(氧杂环丁烷-3-甲酰基氧基)乙酯(A-21)
Figure BDA0002671276450000671
向化合物2(86mg，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)和氧杂环丁烷-3-羧酸(77mg，0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入Et3N(0.18mL，1.25mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(7/3)洗脱的硅胶柱上纯化，得到40mg(49％收率)的标题化合物(A-21)，为浅黄色油状物。
1HNMR(600MHz，丙酮-d6)δ＝1.33-1.64(m,3H),1.68-1.90(m,4H),2.34-2.53(m,2H),2.65-2.77(m,1H),3.04-3.06(m,3H),3.20-3.34(m,1H),3.82-3.94(m,1H),4.55-4.82(m,4H),6.75-6.82(m,1H),7.02-7.11(m,1H),7.26-7.36(m,2H),7.41-7.48(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝409.9。
实施例22：2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)丙酯(A-22)
Figure BDA0002671276450000681
在0℃下向S-氯胺酮盐酸盐1(137mg，0.5mmol)和DIPEA(130mg，1.0mmol)在DCM(5mL)中的溶液中缓慢地加入氯甲酸1-氯乙酯(94mg，0.6mmol)。将反应在25℃下搅拌16h。将反应用DCM(5mL)稀释并用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至10/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到133mg(74％收率)的化合物6，为无色油状物。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ＝1.04-1.06(m,3H),1.75-1.89(m,4H),2.02-2.05(m,2H),2.37-2.50(m,1H),2.55-2.59(m,1H),2.70-2.73(m,1H),3.01-3.08(m,3H),3.27-3.35(m,1H),6.36-6.40(m,1H),6.94-7.00(m,1H),7.22-7.25(m,2H),7.41-7.45(m,1H)。
向化合物6(90mg，0.25mmol)、NaI(37mg，0.25mmol)和2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸(98mg，0.75mmol)在丙酮(1mL)中的溶液中加入Et3N(0.18mL，1.25mmol)。将反应加热至70℃持续10h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至2/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到32mg(28％收率)的标题化合物(A-22)，为黄色油状物。
1HNMR(600MHz，丙酮-d6)δ＝0.89-1.04(m,3H),1.38-1.41(m,3H),1.88-1.78(m,5H),2.41-2.55(m,2H),2.67-2.84(m,4H),3.06-3.09(m,3H),3.20-3.37(m,1H),4.29-4.31(m,2H),4.50-4.54(m,2H),6.63-6.67(m,1H),7.09-7.014(m,1H),7.32-7.35(m,2H),7.49-7.46(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝452.0。
实施例23：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰基氧基)乙酯(A-23)
Figure BDA0002671276450000682
向化合物2(86mg，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)和四氢-2H-吡喃-4-羧酸(98mg，0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入Et3N(0.18mL，1.25mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(7/3)洗脱的硅胶柱上纯化，得到72mg(66％收率)的标题化合物(A-23)，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ＝1.51(s,3H),1.61-1.91(m,7H),2.03-2.12(m,1H),2.32-2.52(m,2H),2.56-2.65(m,1H),2.67-2.83(m,1H),3.05(d,J＝11.5Hz,3H),3.32-3.39(m,1H),3.40-3.50(m,2H),3.81-3.94(m,2H),6.69-6.75(m,1H),6.99-7.08(m,1H),7.26-7.32(m,2H),7.43-7.48(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝438.1。
实施例24：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酰基氧基)-2-甲基丙酯(A-24)
Figure BDA0002671276450000691
在0℃下向S-氯胺酮盐酸盐1(200mg，0.73mmol)和DIPEA(0.25mL，1.46mmol)在DCM(8mL)中的溶液中缓慢地加入氯甲酸1-氯-2-甲基丙酯(312mg，1.83mmol)，然后在25℃下搅拌1h。将反应用DCM(5mL)稀释并用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至9/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到230mg(85％收率)的化合物7，为白色固体。
1HNMR(600MHz，丙酮-d6)δ＝0.75-1.27(m,6H),1.68-1.90(m,3H),2.38-2.58(m,2H),2.65-2.77(m,1H),2.83-2.85(m,2H),3.08-3.12(m,3H),3.18-3.36(m,1H),6.35(d,J＝4.3Hz,1H),7.01-7.11(m,1H),7.28-7.35(m,2H),7.44-7.49(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝371.8。
向化合物7(93mg，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)和2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸(98mg，0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入Et3N(0.18mL，1.25mmol)。将反应加热至70℃持续5h。将反应浓缩并溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(7/3)洗脱的硅胶柱上纯化，得到15mg(13％收率)的标题化合物(A-24)，为白色泡沫。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ＝1.01(s,6H),1.40(s,3H),1.72-1.90(m,3H),1.99-2.16(m,3H),2.32-2.52(m,2H),2.64-2.88(m,3H),3.05(d,J＝20.2Hz,3H),3.33-3.43(m,1H),4.38(dd,J＝1.8,6.0Hz,2H),4.6(d,J＝5.8Hz,2H),6.50(dd,J＝4.8,7.8Hz,1H),7.01-7.10(m,1H),7.27-7.32(m,2H),7.43-7.48(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝466.1。
实施例25：乙酰基甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)丙酯(A-25)
Figure BDA0002671276450000701
向化合物6(90mg，0.25mmol)、NaI(37mg，0.25mmol)和乙酰基甘氨酸(88mg，0.75mmol)在丙酮(1mL)中的溶液中加入Et3N(0.18mL，1.25mmol)。将反应加热至70℃持续10h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(1/0至1/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到18mg(16％收率)的标题化合物(A-25)，为白色固体。
1HNMR(600MHz，丙酮-d6)δ＝0.86-1.04(m,3H),1.74-1.84(m,4H),1.94-1.95(m,3H),2.06-2.07(m,3H),2.37-2.49(m,2H),2.67-2.79(m,1H),3.03-3.07(m,3H),3.21-3.34(m,1H),3.85-3.94(m,1H),3.99-4.05(m,1H),6.62-6.66(m,1H),7.06-7.09(m,1H),7.28-7.35(m,2H),7.45-7.44(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝439.0。
实施例26：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-乙酰胺基乙酰基氧基)-2-甲基丙酯(A-26)
Figure BDA0002671276450000702
向化合物7(93mg，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)和乙酰基甘氨酸(88mg，0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入Et3N(0.18mL，1.25mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(2/3)洗脱的硅胶柱上纯化，得到29mg(28％收率)的标题化合物(A-26)，为无色油状物。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝0.76-1.11(m,6H),1.60-1.78(m,3H),1.86(d,J＝2.0Hz,3H),1.95-2.05(m,1H),2.26-2.40(m,2H),2.52-2.68(m,1H),2.65-2.98(m,3H),3.04-3.20(m,1H),3.71-3.97(m,3H),6.38-6.47(m,1H),6.89-6.99(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.43-7.49(m,1H),8.33-8.43(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝453.3。
实施例27：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(烟酰基氧基)甲酯(A-27)
Figure BDA0002671276450000711
向化合物5(82mg，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)和烟酸(92mg，0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入Et3N(0.18mL，1.25mmol)。将反应加热至70℃持续2h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(3/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到32mg(31％收率)的标题化合物(A-27)，为白色固体。
1HNMR(600MHz，丙酮-d6)δ＝1.66-1.87(m,3H),1.97-2.20(m,1H),2.36-2.55(m,2H),2.67-2.75(m,1H),3.07(s,3H),3.20-3.32(m,1H),5.86-6.18(m,2H),7.07-7.13(m,1H),7.21-7.32(m,2H),7.40-7.46(m,1H),7.56-7.62(m,1H),8.30-8.39(m,1H),8.82-8.89(m,1H),9.12-9.20(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝416.9。
实施例28：2-(2-氯苯基)-2-(甲基(甲基-d3)氨基)环己-1-酮(A-28)
Figure BDA0002671276450000712
向S-氯胺酮盐酸盐1(68mg，0.25mmol)和碘甲烷-d3(109mg，0.75mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(163mg，0.5mmol)。将反应在25℃下搅拌4h。将反应用DCM(5mL)稀释并用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至3/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到16mg(23％收率)的标题化合物(A-28)，为黄色固体。
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ＝1.58-1.48(m,1H),1.80-1.62(m,3H),2.03-1.95(m,1H),2.19(s,3H),2.51-2.40(m,1H),2.66-2.56(m,1H),3.20-3.09(m,1H),7.41-7.35(m,1H),7.52-7.43(m,2H),7.62-7.56(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝255.0。
实施例29：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-乙酰胺基乙酰基氧基)甲酯(A-29)
Figure BDA0002671276450000721
向化合物5(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.30mmol)和2-乙酰胺基乙酸(53mg，0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg，0.76mmol)。将反应加热至70℃持续3h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至1/4)洗脱的硅胶柱上纯化，得到25mg(40％收率)的标题化合物(A-29)，为无色胶状物。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝1.61-1.77(m,3H),1.87(s,3H),1.95-2.00(m,1H),2.29-2.37(m,2H),2.54-2.63(m,1H),2.96(s,3H),3.08-3.17(m,1H),3.81-3.90(m,2H),5.62-5.78(m,2H),6.93-6.98(m,1H),7.29-7.38(m,2H),7.44-7.48(m,1H),8.36-8.43(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝411.1。
实施例30：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰胺基-3-甲基丁酰基氧基)甲酯(A-30)
Figure BDA0002671276450000722
向化合物5(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.30mmol)和(S)-2-乙酰胺基-3-甲基丁酸(72mg，0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg，0.76mmol)。将反应加热至70℃持续3h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至1/4)洗脱的硅胶柱上纯化，得到65mg(95％收率)的标题化合物(A-30)，为白色泡沫。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝0.82-0.97(m,6H)1.54-1.77(m,3H),1.88(s,3H),1.92-2.07(m,2H),2.29-2.37(m,2H),2.52-2.60(m,1H),2.95(s,3H),3.06-3.17(m,1H),4.09-4.16(m,1H),5.60-5.85(m,2H),6.89-6.99(m,1H),7.26-7.37(m,2H),7.42-7.50(m,1H),8.19-8.29(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝453.1。
实施例31：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰胺基丙酰基氧基)甲酯(A-31)
Figure BDA0002671276450000731
向化合物5(50mg，0.15mmol)、NaI(46mg，0.3mmol)和(S)-2-乙酰胺基丙酸(60mg，0.46mmol)在丙酮(1.8mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg，0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至13/7)洗脱的硅胶柱上纯化，得到52mg(81％收率)的标题化合物(A-31)，为白色泡沫。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝1.22-1.30(m,3H),1.60-1.82(m,3H),1.84(s,3H),1.93-2.00(m,1H),2.30-2.37(m,2H),2.54-2.60(m,1H),2.96(s,3H),3.09-3.16(m,1H),4.16-4.24(m,1H),5.60-5.80(m,2H),6.94-7.00(m,1H),7.30-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),8.38(d,J＝6.0Hz,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝424.8。
实施例32：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(异丁酰胺基)乙酰基氧基)甲酯(A-32)
Figure BDA0002671276450000732
向化合物5(50mg，0.15mmol)、NaI(46mg，0.3mmol)和2-(异丁酰胺基)乙酸(66mg，0.46mmol)在丙酮(1.8mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg，0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至1/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到47mg(70％收率)的标题化合物(A-32)，为白色泡沫。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝1.01(d,J＝6.8Hz,6H),1.62-1.76(m,3H),1.94-2.01(m,1H),2.29-2.38(m,2H),2.39-2.46(m,1H),2.55-2.63(m,1H),2.99(s,3H),3.08-3.16(m,1H),3.85(d,J＝5.3Hz,2H),5.60-5.80(m,2H),6.94-6.98(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.44-7.48(m,1H),8.27(t,J＝5.64Hz,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝439.2。
实施例33：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-(异丁酰胺基)丙酰基氧基)甲酯(A-33)
Figure BDA0002671276450000741
向化合物5(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.30mmol)和(S)-2-(异丁酰胺基)丙酸(72mg，0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg，0.76mmol)。将反应加热至70℃持续4h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至3/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到30mg(44％收率)的标题化合物(A-33)，为白色泡沫。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝0.96-1.03(m,6H)1.23-1.32(m,3H),1.58-1.77(m,3H),1.89-2.03(m,1H),2.28-2.37(m,2H),2.37-2.46(m,1H),2.54-2.64(m,1H),2.96(s,3H),3.08-3.17(m,1H),4.17-4.26(m,1H),5.58-5.82(m,2H),6.95-7.04(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.43-7.50(m,1H),8.17-8.29(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝453.0。
实施例34：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-(异丁酰胺基)-3-甲基丁酰基氧基)甲酯(A-34)
Figure BDA0002671276450000742
向化合物5(50mg，0.15mmol)、NaI(46mg，0.3mmol)和(S)-2-(异丁酰胺基)-3-甲基丁酸(102mg，0.46mmol)在丙酮(1.8mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg，0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至7/3)洗脱的硅胶柱上纯化，得到67mg(93％收率)的标题化合物(A-34)，为黄色泡沫。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝0.85-0.94(m,6H),0.96-1.02(m,6H),1.55-1.65(m,1H),1.66-1.76(m,2H),1.92-1.99(m,1H),2.00-2.08(m,1H),2.31-2.40(m,2H),2.52-2.60(m,2H),2.95(s,3H),3.08-3.17(m,1H),4.14(t,J＝6.8Hz,1H),5.60-5.88(m,2H),6.95-7.00(m,1H),7.30-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝481.1。
实施例35：L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(A-35)
Figure BDA0002671276450000751
向化合物5(150mg，0.46mmol)、NaI(137mg，0.9mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸(297mg，1.4mmol)在丙酮(5.4mL)中的溶液中加入K2CO3(315mg，2.3mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至4/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到191mg(82％收率)的化合物8，为白色泡沫。
1HNMR(600MHz，丙酮-d6)δ＝0.94-1.02(m,6H),1.40(s,9H),1.72-1.87(m,3H),2.00-2.03(m,1H),2.11-2.19(m,1H),2.39-2.51(m,2H),2.65-2.72(m,1H),3.05(s,3H),3.23-3.32(m,1H),4.07-4.12(m,1H),5.70-5.94(m,2H),6.31(br.s,1H),7.05-7.12(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.43-7.48(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝511.3。
向化合物8(71mg，0.14mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(0.19mL，2.5mmol)。将反应在25℃下搅拌16h。将反应浓缩，得到67mg TFA盐形式的标题化合物(A-35)，为无色胶状物。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝0.92-0.99(m,6H),1.56-1.78(m,3H),1.92-1.99(m,1H),2.10-2.20(m,1H),2.32-2.43(m,2H),2.53-2.62(m,1H),2.97(s,3H),3.06-3.17(m,1H),4.02-4.10(m,1H),5.68-5.86(m,1H),5.87-6.05(m,1H),6.95-7.01(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.45-7.51(m,1H),8.45(br.s,3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝411.2。
实施例36：甘氨酸(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(A-36)
Figure BDA0002671276450000761
向化合物5(50mg，0.15mmol)、NaI(46mg，0.3mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-甘氨酸(102mg，0.46mmol)在丙酮(1.8mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg，0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至7/3)洗脱的硅胶柱上纯化，得到54mg(76％收率)的化合物9，为白色泡沫。
1HNMR(600MHz，丙酮-d6)δ＝1.42(s,9H),1.69-1.87(m,3H),1.99-2.03(m,1H),2.38-2.51(m,2H),2.66-2.74(m,1H),3.04(s,3H),3.22-3.32(m,1H),3.82-3.92(m,2H),5.70-5.88(m,2H),6.44(br.s,1H),7.05-7.11(m,1H),7.28-7.37(m,2H),7.43-7.48(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝469.1。
向化合物9(25mg，0.05mmol)在DCM(1.9mL)中的溶液中加入TFA(0.07mL，0.96mmol)。将反应在25℃下搅拌16h。将反应浓缩，得到25mg TFA盐形式的标题化合物(A-36)，为无色胶状物。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.60-1.80(m,3H),1.92-2.01(m,1H),2.33-2.43(m,2H),2.54-2.65(m,1H),2.98(s,3H),3.08-3.17(m,1H),3.92(br.s,2H),5.72-5.92(m,2H),6.96-7.02(m,1H),7.30-7.38(m,2H),7.45-7.51(m,1H),8.31(br.s,3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝368.9。
实施例37：二甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(A-37)
Figure BDA0002671276450000762
将化合物(A-35)TFA盐(52mg，0.1mmol)溶解在MeOH(5.8mL)中并在冰浴中冷却至0℃。向上述溶液中加入乙酸(0.02mL，0.4mmol)和NaBH3CN(13mg，0.2mmol)并在0℃搅拌5min。在0℃下加入甲醛(37％H2O水溶液，0.02mmol)并将反应混合物在25℃下搅拌2.5h。将反应用饱和NaHCO3水溶液(5mL)猝灭并用水(5mL)稀释。水层用DCM(5mL)萃取并且有机层用盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到固体。将该固体用己烷洗涤，然后在4℃下从DCM和己烷重结晶。在16h之后，将混合物过滤并收集滤液，浓缩而得到20mg(46％收率)的标题化合物(A-37)，为白色固体。
1HNMR(600MHz，丙酮-d6)δ＝0.89(d,J＝6.5Hz,3H),0.97(d,J＝6.6Hz,3H),1.72-1.87(m,3H),1.96-2.03(m,2H),2.30(s,6H),2.40-2.46(m,1H),2.46-2.53(m,1H),2.66-2.73(m,1H),2.74-2.78(m,1H),3.04(s,3H),3.22-3.29(m,1H),5.80-5.90(m,2H),7.05-7.09(m,1H),7.27-7.34(m,2H),7.44-7.48(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝439.5。
实施例38：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(N-甲基乙酰胺基)乙酰基氧基)甲酯(A-38)
Figure BDA0002671276450000771
向化合物5(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.30mmol)和2-(N-甲基乙酰胺基)乙酸(99mg，0.76mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg，0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至1/4)洗脱的硅胶柱上纯化，得到25mg(39％收率)的标题化合物(A-38)，为白色泡沫。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝1.61-1.76(m,3H)1.89-2.01(m,2H),2.01-2.05(m,2H),2.30-2.40(m,2H),2.54-2.73(m,2H),2.80(s,1H),2.96(s,3H),3.03(s,2H),3.08-3.18(m,1H),4.06-4.37(m,2H),5.61-5.86(m,2H),6.93-7.00(m,1H),7.29-7.38(m,2H),7.43-7.50(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝425.3。
实施例39：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(N-甲基乙酰胺基)乙酰基氧基)乙酯(A-39)
Figure BDA0002671276450000772
向化合物2(50mg，0.15mmol)、NaI(43mg，0.29mmol)和2-(N-甲基乙酰胺基)乙酸(95mg，0.73mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入Et3N(0.10mL，0.73mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至1/4)洗脱的硅胶柱上纯化，得到36mg(57％收率)的标题化合物(A-39)，为白色泡沫。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝1.29-1.59(m,3H),1.59-1.78(m,3H),1.81-1.90(m,1H),1.94-2.07(m,3H),2.25-2.42(m,2H),2.53-2.68(m,1H),2.78(s,1H),2.92-3.03(m,5H),3.06-3.19(m,1H),3.99-4.29(m,2H),6.61-6.72(m,1H),6.91-7.02(m,1H),7.28-7.37(m,2H),7.43-7.50(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝439.3。
实施例40：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(丙酰胺基)乙酰基氧基)乙酯(A-40)
Figure BDA0002671276450000781
向化合物2(50mg，0.145mmol)、NaI(23mg，0.15mmol)和2-(丙酰胺基)乙酸(57mg，0.435mmol)在丙酮(1.8mL)中的溶液中加入Et3N(0.1mL，0.725mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至1/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到41mg(65％收率)的标题化合物(A-40)，为白色泡沫。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝1.00(t,J＝7.6Hz,3H),1.34-1.59(m,3H),1.60-1.77(m,3H),1.94-2.03(m,1H),2.10-2.18(m,2H),2.27-2.41(m,2H),2.53-2.67(m,1H),2.94-2.97(m,3H),3.06-3.19(m,1H),3.71-3.82(m,1H),3.82-3.96(m,1H),6.61-6.68(m,1H),6.92-7.00(m,1H),7.29-7.37(m,2H),7.43-7.49(m,1H),8.22-8.32(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝439.2。
实施例41：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(丙酰胺基)乙酰基氧基)甲酯(A-41)
Figure BDA0002671276450000791
向化合物5(50mg，0.15mmol)、NaI(23mg，0.3mmol)和2-(丙酰胺基)乙酸(60mg，0.46mmol)在丙酮(1.8mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg，0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至2/3)洗脱的硅胶柱上纯化，得到45mg(69％收率)的标题化合物(A-41)，为白色泡沫。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝1.00(t,J＝7.6Hz,3H),1.62-1.78(m,3H),1.97-2.04(m,1H),2.15(q,J＝7.6Hz,2H),2.30-2.39(m,2H),2.55-2.63(m,1H),2.96(s,3H),3.08-3.16(m,1H),3.80-3.92(m,2H),5.60-5.80(m,2H),6.93-6.99(m,1H),7.30-7.38(m,2H),7.44-7.49(m,1H),8.30(t,J＝5.5Hz,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝425.4。
实施例42：L-丙氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(A-42)
Figure BDA0002671276450000792
向化合物5(150mg，0.45mmol)、NaI(136mg，0.91mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-丙氨酸(258mg，1.36mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中加入K2CO3(314mg，2.27mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(10mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至3/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到200mg(91％收率)的化合物10，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.19-1.28(m,3H)1.28-1.46(m,9H),1.57-1.79(m,3H),1.93-2.02(m,1H),2.28-2.42(m,2H),2.54-2.62(m,1H),2.96(s,3H),3.07-3.19(m,1H),3.97-4.08(m,1H),5.60-5.84(m,2H),6.92-7.05(m,1H),7.29-7.37(m,2H),7.37-7.44(m,1H),7.44-7.51(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝483.3。
向化合物10(200mg，0.41mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入TFA(0.57mL，7.5mmol)。将反应在25℃下搅拌16h。将反应浓缩，得到250mg的标题化合物(A-42)，为无色胶状物。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝1.29-1.43(m,3H)1.58-1.79(m,3H),1.90-2.02(m,1H),2.31-2.43(m,2H),2.54-2.62(m,1H),2.98(s,3H),3.07-3.17(m,1H),4.12-4.26(m,1H),5.65-5.98(m,2H),6.93-7.02(m,1H),7.28-7.38(m,2H),7.43-7.51(m,1H),8.26-8.48(m,3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝383.6。
实施例43：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(丙酰胺基)乙酰基氧基)乙酯(A-43)
Figure BDA0002671276450000801
向化合物2(103mg，0.3mmol)、NaI(47mg，0.315mmol)和2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-乙酸(154mg，0.9mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入Et3N(0.21mL，1.5mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至3/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到113mg(79％收率)的标题化合物(A-43)，为白色固体。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.37-1.58(m,3H),1.60-1.78(m,3H),1.94-2.03(m,1H),2.28-2.40(m,2H),2.53-2.68(m,1H),2.94-2.97(m,3H),3.06-3.20(m,1H),3.90-3.99(m,1H),4.00-4.16(m,1H),6.65-6.72(m,1H),6.93-7.01(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),9.99(t,J＝5.8Hz,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝479.1。
实施例44：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酰基氧基)甲酯(A-44)
Figure BDA0002671276450000802
向化合物5(50mg，0.15mmol)、NaI(46mg，0.3mmol)和2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-乙酸(78mg，0.46mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入Et3N(0.1mL，0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至7/3)洗脱的硅胶柱上纯化，得到14mg(20％收率)的标题化合物(A-44)，为白色固体。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝1.60-1.78(m,3H),1.92-2.01(m,1H),2.30-2.39(m,2H),2.55-2.63(m,1H),2.97(s,3H),3.08-3.17(m,1H),4.07(t,J＝4.8Hz,2H),5.64-5.86(m,2H),6.93-6.99(m,1H),7.30-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),10.04(t,J＝5.4Hz,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝465.6。
实施例45：二甲基-L-丙氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(A-45)
Figure BDA0002671276450000811
向化合物2(31mg，0.09mmol)、NaI(27mg，0.18mmol)和(S)-2-(二甲基氨基)-丙酸(32mg，0.27mmol)在丙酮(1mL)中的溶液中加入Et3N(0.06mL，0.45mmol)。将反应加热至70℃持续20h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至1/3)洗脱的硅胶柱上纯化，得到14mg(37％收率)的标题化合物(A-45)，为黄色胶状物。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝1.14(d,J＝7.0Hz,3H),1.37-1.58(m,3H),1.60-1.77(m,3H),1.95-2.03(m,1H),2.14-2.26(m,6H),2.28-2.36(m,2H),2.56-2.70(m,1H),2.94-2.97(m,3H),3.05-3.19(m,1H),3.20-3.28(m,1H),6.62-6.70(m,1H),6.93-7.02(m,1H),7.26-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝425.5。
实施例46：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-3-甲基丁酰基氧基)甲酯(A-46)
Figure BDA0002671276450000812
向化合物5(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.30mmol)和(S)-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-3-甲基丁酸(97mg，0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入Et3N(0.11mL，0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至4/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到34mg(44％收率)的标题化合物(A-46)，为白色胶状物。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝0.88-0.99(m,6H)1.56-1.78(m,3H),1.89-2.00(m,1H),2.13-2.26(m,1H),2.30-2.42(m,2H),2.52-2.62(m,1H),2.95(s,3H),3.07-3.18(m,1H),4.17-4.29(m,1H),5.70-5.88(m,2H),6.92-7.01(m,1H),7.28-7.38(m,2H),7.43-7.50(m,1H),9.89(d,J＝7.5Hz,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝507.5。
实施例47：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酰基氧基)丙酯(A-47)
Figure BDA0002671276450000821
向化合物6(50mg，0.14mmol)、NaI(22mg，0.15mmol)和2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-乙酸(72mg，0.42mmol)在丙酮(1.8mL)中的溶液中加入Et3N(0.1mL，0.7mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至3/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到28mg(41％收率)的标题化合物(A-47)，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝0.80-1.02(m,3H),1.58-1.92(m,5H),1.93-2.04(m,1H),2.27-2.41(m,2H),2.53-2.70(m,1H),2.95-2.98(m,3H),3.04-3.20(m,1H),3.92-4.02(m,1H),4.03-4.16(m,1H),6.57(q,J＝5.6Hz,1H),6.93-7.00(m,1H),7.26-7.36(m,2H),7.43-7.50(m,1H),9.93-10.06(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝493.4。
实施例48：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丙酰基氧基)甲酯(A-48)
Figure BDA0002671276450000831
向化合物5(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.30mmol)和(S)-2-(2,2,2-三氟-乙酰胺基)丙酸(84mg，0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入Et3N(0.11mL，0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至4/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到13mg(18％收率)的标题化合物(A-48)，为白色固体。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.34-1.45(m,3H),1.59-1.78(m,3H),1.92-2.01(m,1H),2.30-2.41(m,2H),2.52-2.62(m,1H),2.96(s,3H),3.07-3.18(m,1H),4.40-4.49(m,1H),5.66-5.86(m,2H),6.92-7.01(m,1H),7.28-7.38(m,2H),7.43-7.50(m,1H),9.91-10.02(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝479.2。
实施例49：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酰基氧基)-2-甲基丙酯(A-49)
Figure BDA0002671276450000832
向化合物7(93mg，0.25mmol)、NaI(39mg，0.26mmol)和2-(2,2,2-三氟-乙酰胺基)乙酸(128mg，0.75mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入Et3N(0.17mL，1.25mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至3/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到51mg(40％收率)的标题化合物(A-49)，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝0.80-1.08(m,6H),1.60-1.78(m,3H),1.93-2.15(m,2H),2.28-2.41(m,2H),2.64-2.72(m,1H),2.96-2.99(m,3H),3.03-3.21(m,1H),3.92-4.03(m,1H),4.03-4.18(m,1H),6.45(d,J＝4.9Hz,1H),6.92-6.99(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),10.01(br.s,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝507.4。
实施例50：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-3-甲基丁酰基氧基)乙酯(A-50)
Figure BDA0002671276450000841
向化合物2(103mg，0.3mmol)、NaI(47mg，0.315mmol)和(S)-2-(2,2,2-三氟-乙酰胺基)-3-甲基丁酸(192mg，0.9mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入Et3N(0.21mL，1.5mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至17/3)洗脱的硅胶柱上纯化，得到128mg(82％收率)的标题化合物(A-50)，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝0.82-0.99(m,6H),1.38-1.55(m,3H),1.56-1.78(m,3H),1.91-2.00(m,1H),2.10-2.20(m,1H),2.26-2.39(m,2H),2.58-2.69(m,1H),2.94-2.97(m,3H),3.05-3.16(m,1H),4.12(t,J＝7.6Hz,1H),6.72(q,J＝5.4Hz,1H),6.91-7.01(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.43-7.48(m,1H),9.76-9.88(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝521.5。
实施例51：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丙酰基氧基)乙酯(A-51)
Figure BDA0002671276450000842
向化合物2(103mg，0.3mmol)、NaI(47mg，0.315mmol)和(S)-2-(2,2,2-三氟-乙酰胺基)丙酸(167mg，0.9mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入Et3N(0.21mL，1.5mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至4/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到81mg(55％收率)的标题化合物(A-51)，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.32(d,J＝7.3Hz,3H),1.40-1.58(m,3H),1.62-1.78(m,3H),1.95-2.03(m,1H),2.28-2.39(m,2H),2.55-2.65(m,1H),2.95-2.98(m,3H),3.10-3.19(m,1H),4.38-4.47(m,1H),6.66(q,J＝5.4Hz,1H),6.91-7.00(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.44-7.50(m,1H),9.90(d,J＝6.9Hz,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝493.4。
实施例52：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(4-甲基吡啶-3-甲酰基氧基)甲酯(A-52)
Figure BDA0002671276450000851
向化合物5(100mg，0.3mmol)、NaI(90mg，0.6mmol)和4-甲基吡啶-3-羧酸(123mg，0.9mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入Et3N(0.21mL，1.5mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至3/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到45mg(35％收率)的标题化合物(A-52)，为白色固体。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝1.62-1.77(m,3H),1.92-2.00(m,1H),2.31-2.40(m,2H),2.55(s,3H),2.58-2.66(m,1H),3.00(s,3H),3.08-3.16(m,1H),5.80-6.12(m,2H),6.98-7.02(m,1H),7.22-7.27(m,1H),7.28-7.34(m,1H),7.41-7.44(m,1H),7.45-7.48(m,1H),8.64(d,J＝5.0Hz,1H),8.92(s,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝431.1。
实施例53：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-甲基吡啶-3-甲酰基氧基)甲酯(A-53)
Figure BDA0002671276450000852
向化合物5(100mg，0.3mmol)、NaI(90mg，0.6mmol)和2-甲基吡啶-3-甲酸(123mg，0.9mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入Et3N(0.21mL，1.5mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至3/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到56mg(43％收率)的标题化合物(A-53)，为白色泡沫。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝1.62-1.77(m,3H),1.92-1.99(m,1H),2.31-2.40(m,2H),2.57-2.65(m,1H),2.72(s,3H),3.00(s,3H),3.07-3.16(m,1H),5.80-6.08(m,2H),6.97-7.02(m,1H),7.22-7.27(m,1H),7.28-7.34(m,1H),7.40-7.48(m,2H),8.12-8.22(m,1H),8.65-8.70(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝431.1。
实施例54：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(6-甲基吡啶-3-甲酰基氧基)甲酯(A-54)
Figure BDA0002671276450000861
向化合物5(100mg，0.3mmol)、NaI(90mg，0.6mmol)和6-甲基吡啶-3-羧酸(123mg，0.9mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入Et3N(0.21mL，1.5mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(1/0至3/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到44mg(34％收率)的标题化合物(A-54)，为白色泡沫。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝1.61-1.76(m,3H),1.92-1.99(m,1H),2.30-2.40(m,2H),2.55-2.63(m,1H),2.58(s,3H),2.99(s,3H),3.05-3.15(m,1H),5.82-6.08(m,2H),6.96-7.01(m,1H),7.21-7.27(m,1H),7.28-7.34(m,1H),7.42-7.49(m,2H),8.12-8.24(m,1H),8.97(s,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝431.1。
实施例55：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-乙酰胺基-4-甲基戊酰基氧基)乙酯(A-55)
Figure BDA0002671276450000862
向化合物2(103mg，0.3mmol)、NaI(47mg，0.315mmol)和(S)-2-乙酰胺基-4-甲基戊酸(156mg，0.9mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入Et3N(0.21mL，1.5mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至11/9)洗脱的硅胶柱上纯化，得到102mg(71％收率)的标题化合物(A-55)，为白色泡沫。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝0.79-0.91(m,6H),1.36-1.77(m,9H),1.84(s,3H),1.94-2.01(m,1H),2.27-2.38(m,2H),2.56-2.70(m,1H),2.94-2.96(m,3H),3.06-3.16(m,1H),4.14-4.25(m,1H),6.60-6.67(m,1H),6.92-6.98(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),8.26(d,J＝7.6Hz,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝481.1。
实施例56：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰胺基-4-甲基戊酰基氧基)甲酯(A-56)
Figure BDA0002671276450000871
向化合物5(100mg，0.3mmol)、NaI(90mg，0.6mmol)和(S)-2-乙酰胺基-4-甲基戊酸(156mg，0.9mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入K2CO3(207mg，1.5mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至3/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到120mg(86％收率)的标题化合物(A-56)，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝0.85(d,J＝6.5Hz,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H),1.40-1.59(m,2H),1.60-1.79(m,4H),1.86(s,3H),1.93-2.00(m,1H),2.31-2.40(m,2H),2.53-2.62(m,1H),2.95(s,3H),3.07-3.17(m,1H),4.19-4.27(m,1H),5.62-5.80(m,2H),6.95-7.01(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.44-7.49(m,1H),8.31(d,J＝7.0Hz,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝467.2。
实施例57：2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(A-57)
Figure BDA0002671276450000881
向化合物2(100mg，0.29mmol)、NaI(87mg，0.58mmol)和(2S,3R)-2-乙酰胺基-3-甲基戊酸(151mg，0.87mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入Et3N(0.163mL，1.17mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用H2O(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至2/3)洗脱的硅胶柱上纯化，得到88mg(63％收率)的标题化合物(A-57)，为白色固体。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝0.65-0.78(m,2H),0.78-0.89(m,4H),1.12-1.21(m,1H),1.28-1.59(m,4H),1.62-1.78(m,4H),1.87(s,3H),1.92-2.03(m,1H),2.28-2.39(m,2H),2.55-2.65(m,1H),2.91-2.99(m,3H),3.04-3.20(m,1H),4.08-4.25(m,1H),6.62-6.74(m,1H),6.90-7.01(m,1H),7.27-7.38(m,2H),7.42-7.51(m,1H),8.09-8.22(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝481.2。
实施例58：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((2S,3R)-2-乙酰胺基-3-甲基戊酰基氧基)甲酯(A-58)
Figure BDA0002671276450000882
向化合物5(100mg，0.30mmol)、NaI(91mg，0.60mmol)和(2S,3R)-2-乙酰胺基-3-甲基戊酸(157mg，0.91mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入K2CO3(209mg，1.51mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至3/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到130mg(92％收率)的标题化合物(A-58)，为白色固体。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝0.79-0.92(m,6H),1.17-1.28(m,1H),1.37-1.49(m,1H),1.56-1.81(m,4H),1.88(s,3H),1.92-2.02(m,1H),2.30-2.41(m,2H),2.53-2.62(m,1H),2.95(s,3H),3.07-3.19(m,1H),4.14-4.24(m,1H),5.64-5.83(m,2H),6.92-7.00(m,1H),7.28-7.38(m,2H),7.43-7.51(m,1H),8.19-8.29(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝467.2。
实施例59：2-氨基烟酸(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(A-59)
Figure BDA0002671276450000891
向化合物5(100mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.30mmol)和2-氨基吡啶-3-羧酸(63mg，0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg，0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至2/3)洗脱的硅胶柱上纯化，得到40mg(60％收率)的标题化合物(A-59)，为淡黄色泡沫。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝1.59-1.76(m,3H),1.90-2.00(m,1H),2.29-2.40(m,2H),2.55-2.63(m,1H),2.98(s,3H),3.05-3.16(m,1H),5.80-6.04(m,2H),6.63-6.71(m,1H),6.93-6.99(m,1H),7.18-7.27(m,3H),7.28-7.34(m,1H),7.42-7.48(m,1H),7.99-8.07(m,1H),8.26(dd,J＝1.9,4.6Hz,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝432.0。
实施例60：(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基-甲基氨基甲酸1-(2-乙酰胺基乙酰基氧基)乙酯(A-60)
Figure BDA0002671276450000892
在0℃下向R-氯胺酮11(1.0g，4.2mmol)和DIPEA(1.36g，10.5mmol)在DCM(42mL)中的溶液中缓慢地加入氯甲酸1-氯乙酯(1.50g，10.5mmol)。将反应在25℃下搅拌1.5h。将反应用DCM(10mL)稀释并用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物。将该油状物用冰MeOH稀释并过滤，得到1.14g(80％收率)的化合物12，为白色固体。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ＝1.60-1.96(m,6H),2.00-2.09(m,1H),2.30-2.56(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.67-2.86(m,1H),3.02-3.07(m,3H),3.24-3.39(m,1H),6.48-6.60(m,1H),6.90-7.03(m,1H),7.22-7.28(m,2H),7.42-7.48(m,1H)。
向化合物12(52mg，0.15mmol)、NaI(24mg，0.16mmol)和乙酰基甘氨酸(53mg，0.45mmol)在丙酮(1mL)中的溶液中加入Et3N(0.1mL，0.75mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(10mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(1/0至1/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到39mg(61％收率)的标题化合物(A-60)，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.36-1.56(m,3H),1.60-1.78(m,3H),1.86(d,J＝3.0Hz,3H),1.95-2.03(m,1H),2.28-2.36(m,2H),2.55-2.62(m,1H),2.94-2.97(m,3H),3.06-3.20(m,1H),3.70-3.79(m,1H),3.81-3.94(m,1H),6.61-6.69(m,1H),6.92-7.00(m,1H),7.29-7.37(m,2H),7.43-7.49(m,1H),8.28-8.37(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝425.2。
实施例61：(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酰基氧基)乙酯(A-61)
Figure BDA0002671276450000901
向化合物12(121mg，0.35mmol)、NaI(105mg，0.7mmol)和2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸(137mg，1.05mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中加入K2CO3(242mg，1.75mmol)。将反应加热至70℃持续4h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用H2O(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至3/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到黄色油状物。加入乙醚(3mL)，过滤并将固体用冷乙醚洗涤，得到15mg(10％收率)的标题化合物(A-61)，为白色固体。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ＝1.38(s,3H),1.41-1.64(m,3H),1.72-1.88(m,3H),2.04-2.10(m,1H),2.32-2.39(m,1H),2.43-2.51(m,1H),2.66-2.72(m,1H),2.73(s,2H),3.05(s,3H),3.32-3.34(m,1H),4.34-4.39(m,2H),4.57-4.64(m,2H),6.68-6.75(m,1H),7.01-7.15(m,1H),7.27-7.34(m,2H),7.44-7.48(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝438.2。
实施例62：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-乙酰胺基丙酰基氧基)乙酯(A-62)
Figure BDA0002671276450000911
向化合物12(52mg，0.15mmol)、NaI(24mg，0.16mmol)和(S)-2-乙酰胺基丙酸(59mg，0.45mmol)在丙酮(1mL)中的溶液中加入Et3N(0.1mL，0.75mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至1/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到47mg(72％收率)的标题化合物(A-62)，为白色泡沫。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝1.15-1.30(m,3H),1.34-1.58(m,3H),1.60-1.77(m,3H),1.84(d,J＝14.2Hz,3H),1.96-2.03(m,1H),2.26-2.38(m,2H),2.51-2.64(m,1H),2.94-2.97(m,3H),3.06-3.20(m,1H),4.10-4.26(m,1H),6.60-6.65(m,1H),6.92-7.02(m,1H),7.25-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),8.25-8.37(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝439.3。
实施例63：(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-乙酰胺基-3-甲基丁酰基氧基)乙酯(A-63)
Figure BDA0002671276450000912
向化合物12(52mg，0.15mmol)、NaI(24mg，0.16mmol)和(S)-2-乙酰胺基-3-甲基丁酸(72mg，0.45mmol)在丙酮(1mL)中的溶液中加入Et3N(0.1mL，0.75mmol)。将反应加热至70℃持续16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至1/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到49mg(70％收率)的标题化合物(A-63)，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝0.82-0.93(m,6H),1.36-1.56(m,3H),1.60-1.77(m,3H),1.88(d,J＝21.0Hz,3H),1.94-2.06(m,1H),2.27-2.35(m,2H),2.54-2.62(m,1H),2.94-2.97(m,3H),3.06-3.20(m,2H),4.09-4.20(m,1H),6.55-6.70(m,1H),6.92-7.01(m,1H),7.25-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),8.10-8.20(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝467.2。
实施例64：(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酰基氧基)甲酯(A-64)
Figure BDA0002671276450000921
向化合物13(152mg，0.46mmol)、NaI(138mg，0.92mmol)和2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸(120mg，0.92mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入K2CO3(254mg，1.84mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至1/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到74mg(38％收率)的标题化合物(A-64)，为无色油状物。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.32(s,3H),1.60-1.79(m,3H),1.92-2.02(m,1H),2.30-2.41(m,2H),2.53-2.62(m,1H),2.76(s,2H),2.95(s,3H),3.07-3.15(m,1H),4.23(d,J＝5.8Hz,2H),4.45(d,J＝5.7Hz,2H),5.62-5.74(m,2H),6.94-6.99(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.45-7.50(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝424.2。
实施例65：(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(烟酰基氧基)甲酯(A-65)
Figure BDA0002671276450000922
向13(495mg，1.5mmol)、NaI(450mg，3.0mmol)和烟酸(554mg，4.5mmol)在丙酮(18mL)中的溶液中加入Et3N(1.05mL，7.5mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(3/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到188mg(30％收率)的标题化合物(A-65)，为白色固体。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.60-1.77(m,3H),1.90-2.00(m,1H),2.30-2.40(m,2H),2.56-2.65(m,1H),2.99(s,3H),3.06-3.15(m,1H),5.88-6.08(m,2H),6.97-7.02(m,1H),7.21-7.26(m,1H),7.27-7.33(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.60-7.65(m,1H),8.28-8.35(m,1H),8.86-8.90(m,1H),9.07-9.13(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝417.2。
实施例66：1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基-甲基氨基甲酸(2-乙酰胺基乙酰基氧基)甲酯(A-66)
Figure BDA0002671276450000931
向13(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.30mmol)和2-乙酰胺基乙酸(53.2mg，0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg，0.76mmol)。将反应加热至70℃持续3h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至1/4)洗脱的硅胶柱上纯化，得到17mg(27％收率)的标题化合物(A-66)，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.62-1.77(m,3H),1.87(s,3H),1.94-2.04(m,1H),2.29-2.41(m,2H),2.55-2.65(m,1H),2.96(s,3H),3.06-3.18(m,1H),3.79-3.93(m,2H),5.62-5.79(m,2H),6.93-7.01(m,1H),7.29-7.39(m,2H),7.43-7.50(m,1H),8.38(t,J＝5.8Hz,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝411.2。
实施例67：1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰胺基-3-甲基丁酰基氧基)甲酯(A-67)
Figure BDA0002671276450000932
向化合物13(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.30mmol)和(S)-2-乙酰胺基-3-甲基丁酸(72mg，0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg，0.76mmol)。将反应加热至70℃持续3h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至1/4)洗脱的硅胶柱上纯化，得到56mg(82％收率)的标题化合物(A-67)，为白色泡沫。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝0.89-0.96(m,6H),1.59-1.78(m,3H),1.88(s,3H),1.92-2.08(m,2H),2.30-2.39(m,2H),2.54-2.62(m,1H),2.95(s,3H),3.08-3.16(m,1H),4.09-4.17(m,1H),5.66-5.83(m,2H),6.91-6.98(m,1H),7.26-7.38(m,2H),7.44-7.51(m,1H),8.23(d,J＝7.3Hz,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝453.2。
实施例68：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰胺基丙酰基氧基)甲酯(A-68)
Figure BDA0002671276450000941
向13(50mg，0.15mmol)、NaI(46mg，0.30mmol)和(S)-2-乙酰胺基丙酸(60mg，0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg，0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至13/7)洗脱的硅胶柱上纯化，得到54mg(84％收率)的标题化合物(A-68)，为白色泡沫。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝1.22-1.33(m,3H),1.63-1.76(m,3H),1.84(s,3H),1.95-2.01(m,1H),2.30-2.41(m,2H),2.55-2.63(m,1H),2.95(s,3H),3.07-3.16(m,1H),4.18-4.26(m,1H),5.65-5.78(m,2H),6.90-7.00(m,1H),7.26-7.38(m,2H),7.43-7.50(m,1H),8.38(d,J＝6.1Hz,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝425.2。
实施例69：(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰胺基-4-甲基戊酰基氧基)甲酯(A-69)
Figure BDA0002671276450000942
向化合物13(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.3mmol)和(S)-2-乙酰胺基-4-甲基戊酸(78mg，0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(104mg，0.75mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至3/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到55mg(79％收率)的标题化合物(A-69)，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝0.85(d,J＝6.5Hz,3H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H),1.42-1.60(m,2H),1.60-1.78(m,4H),1.85(s,3H),1.92-2.00(m,1H),2.31-2.41(m,2H),2.54-2.63(m,1H),2.94(s,3H),3.06-3.15(m,1H),4.20-4.27(m,1H),5.65-5.80(m,2H),6.94-7.00(m,1H),7.28-7.37(m,2H),7.45-7.49(m,1H),8.31(d,J＝7.1Hz,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝467.2。
实施例70：1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((2S,3R)-2-乙酰胺基-3-甲基戊酰基氧基)甲酯(A-70)
Figure BDA0002671276450000951
向化合物13(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.30mmol)和(2S,3R)-2-乙酰胺基-3-甲基戊酸(79mg，0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg，0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至3/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到60mg(85％收率)的标题化合物(A-70)，为白色泡沫。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝0.81-0.92(m,6H),1.18-1.26(m,1H),1.38-1.49(m,1H),1.59-1.81(m,4H),1.87(s,3H),1.93-2.01(m,1H),2.30-2.40(m,2H),2.54-2.62(m,1H),2.95(s,3H),3.08-3.16(m,1H),4.14-4.20(m,1H),5.66-5.82(m,2H),6.93-6.98(m,1H),7.29-7.37(m,2H),7.45-7.50(m,1H),8.26(d,J＝7.2Hz,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝467.1。
实施例71：2-氨基烟酸(R)-(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(A-71)
Figure BDA0002671276450000961
向化合物13(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.30mmol)和2-氨基吡啶-3-羧酸(63mg，0.45mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg，0.76mmol)。将反应加热至70℃持续1h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至2/3)洗脱的硅胶柱上纯化，得到42mg(64％收率)的标题化合物(A-71)，为淡黄色泡沫。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)：1.59-1.76(m,3H),1.90-1.99(m,1H),2.28-2.40(m,2H),2.55-2.63(m,1H),2.98(s,3H),3.06-3.15(m,1H),5.81-6.05(m,2H),6.63-6.71(m,1H),6.90-7.00(m,1H),7.18-7.27(m,3H),7.28-7.34(m,1H),7.41-7.49(m,1H),7.99-8.08(m,1H),8.26(dd,J＝1.9,4.6Hz,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝432.1。
实施例72：(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)苯基)丙酸乙酯(A-72)
Figure BDA0002671276450000962
在0℃下向氯甲酸三氯甲酯(237mg，1.2mmol)在DCM(12mL)中的溶液中缓慢地加入(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-酪氨酸乙酯(863mg，2mmol)在DCM(12mL)中的溶液，接着在30min内在0℃下逐滴加入DIPEA(1.05mL，6mmol)在THF(24mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌30min，然后加入化合物1(274mg，1mmol)和DIPEA(0.18mL，1mmol)在DCM(15mL)中的溶液。将反应温热至25℃并搅拌16h。将反应倒入H2O(50mL)中并用DCM(50mL×2)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至4/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到590mg(85％收率)的化合物14，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.12(t,J＝6.0Hz,3H),1.75(m,3H),2.01(m,1H),2.38-2.41(m,2H),2.71(m,1H),2.86-2.91(m,1H),3.01-3.04(m,1H),3.13(s,4H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),4.16-4.27(m,4H),7.04-7.14(m,3H),7.25-7.42(m,8H),7.47-7.49(m,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,2H),7.86-7.89(m,3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝695.5。
向化合物14(150mg，0.22mmol)在DCM(4.5mL)中的溶液中加入哌啶(0.21mL，2.2mmol)。将反应在25℃下搅拌3h。将反应用H2O(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用DCM/MeOH(100％DCM至97/3)洗脱的硅胶柱上纯化，得到75mg(74％收率)的标题化合物(A-72)，为黄色胶状物。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.12(t,J＝6.0Hz,3H),1.73-1.77(m,3H),2.02(m,1H),2.39-2.42(m,2H),2.73-2.85(m,3H),3.13(s,4H),3.51(t,J＝6.5Hz,1H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),7.02-7.19(m,5H),7.33-7.41(m,2H),7.48(d,J＝7.5Hz,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝473.1。
实施例73：(S)-2-(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酸乙酯(A-73)
Figure BDA0002671276450000971
在0℃下向氯甲酸三氯甲酯(119mg，0.6mmol)在DCM(6mL)中的溶液中缓慢地加入2-羟基乙酸乙酯(104mg，1mmol)在DCM(6mL)中的溶液，接着在30min内在0℃下逐滴加入DIPEA(0.52mg，3mmol)在THF(6mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌1h，然后加入化合物1(137mg，0.5mmol)和DIPEA(0.087mL，0.5mmol)在DCM(6mL)中的溶液。将反应温热至25℃并搅拌16h。将反应倒入H2O(20mL)中并用DCM(20mL×2)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至2/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到70mg(38％收率)的标题化合物(A-73)，为白色固体。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.19(t,J＝7.0Hz,3H),1.68(t,J＝11.0Hz,3H),1.98-2.01(m,1H),2.26-2.35(m,2H),2.63-2.65(m,1H),3.04(s,3H),3.14-3.17(m,1H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),4.66(s,2H),7.02-7.05(m,1H),7.30-7.33(m,2H),7.45-7.47(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝368.3。
实施例74：(S)-2-(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酸(A-74)
Figure BDA0002671276450000972
在0℃下向化合物(A-73)(74mg，0.2mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入LiOH水溶液(0.5mL，1M)。将反应在25℃下搅拌1.5h，然后浓缩。将混合物用H2O(3mL)稀释并用HCl水溶液(1M)调节至pH＝3，然后用DCM(5mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到50mg(74％收率)的标题化合物(A-74)，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.68-1.72(m,3H),1.98-2.02(m,1H),2.24-2.33(m,2H),2.60-2.64(m,1H),3.04(s,3H),3.16-3.21(m,1H),4.55-4.90(m,2H),7.07-7.09(m,1H),7.27-7.33(m,2H),7.44-7.46(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝340.2。
实施例75：(S)-(1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)-(甲基)氨基甲酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(A-75)
Figure BDA0002671276450000981
在0℃下向氯甲酸三氯甲酯(119mg，0.6mmol)在DCM(6mL)中的溶液中缓慢地加入4-(羟基甲基)-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(130mg，1mmol)在DCM(6mL)中的溶液，接着在30min内在0℃下逐滴加入DIPEA(0.52mg，3mmol)在THF(6mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌1h，然后加入化合物1(137mg，0.5mmol)和DIPEA(0.087mL，0.5mmol)在DCM(6mL)中的溶液。将反应温热至25℃并搅拌16h。将反应倒入H2O(20mL)中并用DCM(20mL×2)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至3/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到45mg(23％收率)的标题化合物(A-75)，为无色油状物。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.66(m,3H),2.09(m,1H),2.16(s,3H),2.34(t,2H),2.56-2.59(m,1H),2.97(s,3H),3.12(m,1H),4.96(s,2H),6.95(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.45(m,1H)。
MS(ESI)：[M+Na]+＝416.1。
实施例76：(S)-2-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)-丙酸乙酯(A-76)
Figure BDA0002671276450000991
在0℃下向氯甲酸三氯甲酯(89mg，0.45mmol)在DCM(4.5mL)中的溶液中缓慢地加入(S)-2-羟基丙酸乙酯(89mg，0.75mmol)在DCM(4.5mL)中的溶液接着在30min内在0℃下逐滴加入DIPEA(0.4mL，2.25mmol)在THF(9mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌2h，然后加入化合物1(68mg，0.25mmol)和DIPEA(0.044mL，0.25mmol)在DCM(3.75mL)中的溶液。将反应温热至25℃并搅拌24h。将反应倒入H2O(10mL)中并用DCM(10mL×2)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至4/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到18mg(18％收率)的标题化合物(A-76)，为浅黄色油状物。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ＝1.15-1.35(m,4H),1.40-1.60(m,3H),1.70-1.90(m,3H),2.25-2.55(m,2H),2.65-2.75(m,1H),3.09(s,3H),3.18-3.32(m,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),4.94(q,J＝7.1Hz,1H),7.05-7.15(m,1H),7.21-7.31(m,2H),7.40-7.50(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝382.2。
实施例77：(S)-(1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)-氨基甲酸(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲酯(A-77)
Figure BDA0002671276450000992
在0℃下向氯甲酸三氯甲酯(59mg，0.3mmol)在DCM(3mL)中的溶液中缓慢地加入(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇(51mg，0.5mmol)在DCM(3mL)中的溶液，接着在30min内在0℃下逐滴加入DIPEA(0.26mL，1.5mmol)在THF(6mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌2h，然后加入化合物1(46mg，0.17mmol)和DIPEA(0.029mL，0.17mmol)在DCM(3mL)中的溶液。将反应温热至25℃并搅拌24h。将反应倒入H2O(20mL)中并用DCM(20mL×2)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至3/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到46mg(76％收率)的标题化合物(A-77)，为浅黄色油状物。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.04-1.24(m,3H),1.58-1.79(m,3H),1.92-2.05(m,1H),2.26-2.37(m,2H),2.55-2.68(m,1H),3.01(s,3H),3.08-3.18(m,1H),4.02-4.47(m,6H),6.88-6.98(m,1H),7.25-7.36(m,2H),7.42-7.50(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝366.1。
实施例78：(S)-(1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酸2-(((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)硫基)乙酯(A-78)
Figure BDA0002671276450001001
在0℃下向氯甲酸三氯甲酯(356mg，1.8mmol)在DCM(18mL)中的溶液中缓慢地加入2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲硫基)乙醇(486mg，3mmol)在DCM(18mL)中的溶液，接着在30min内在0℃下逐滴加入DIPEA(1.57mL，9mmol)在THF(36mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌2h，然后加入化合物1(273mg，1.0mmol)和DIPEA(0.175mL，1.0mmol)在DCM(15mL)中的溶液。将反应温热至25℃并搅拌24h。将反应倒入H2O(20mL)中并用DCM(20mL×2)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至3/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到238mg(56％收率)的标题化合物(A-78)，为黄色油状物。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ＝1.36(s,3H),1.73-1.90(m,3H),2.04-2.12(m,1H),2.33-2.41(m,1H),2.42-2.50(m,1H),2.71-2.99(m,5H),3.09(s,3H),3.32-3.38(m,1H),4.20-4.37(m,4H),4.45-4.52(m,2H),7.04-7.09(m,1H),7.26-7.32(m,2H),7.43-7.48(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝425.9。
实施例79：(S)-(1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酸2-(((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)磺酰基)乙酯(A-79)
Figure BDA0002671276450001002
在0℃下向化合物(A-78)(33mg，0.08mmol)在MeOH(0.3mL)中的溶液中逐滴加入过硫酸氢钾制剂(96mg，0.16mmol)在H2O(0.3mL)中的溶液。将反应在25℃下搅拌16h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用H2O(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到油状物，将其在用己烷/EA(1/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到17mg(47％收率)的标题化合物(A-79)，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ＝1.32(s,3H),1.61-1.81(m,4H),2.38-2.52(m,2H),2.70-2.80(m,1H),3.10(s,3H),3.15-3.80(m,5H),4.26(s,2H),4.56-4.62(m,4H),7.13-7.15(m,1H),7.29-7.32(m,2H),7.44-7.46(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝457.5。
实施例80：((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酸2-(((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)亚磺酰基)乙酯(A-80)
Figure BDA0002671276450001011
在0℃下向化合物(A-78)(85mg，0.2mmol)在MeOH(0.8mL)中的溶液中逐滴加入NaIO4(43mg，0.2mmol)在H2O(0.4mL)中的溶液。将反应在25℃下搅拌3h。将反应浓缩并重新溶解在DCM(5mL)中，用H2O(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到油状物，将其在用DCM/MeOH(100％DCM至97/3)洗脱的硅胶柱上纯化，得到79mg(89％收率)的化合物(A-80)，为白色泡沫。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ＝1.48-1.62(m,3H),1.71-1.91(m,3H),2.03-2.11(m,1H),2.33--2.52(m,2H),2.71-2.83(m,1H),2.88-3.29(m,3H),3.09(s,3H),3.30-3.38(m,2H),4.33-4.58(m,4H),4.59-4.67(m,1H),4.71-4.81(m,1H),7.02-7.10(m,1H),7.26-7.34(m,2H),7.43-7.49(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝442.0。
实施例81：(S)-2-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)丙酸(A-81)
Figure BDA0002671276450001012
在0℃下向化合物(A-76)(46mg，0.12mmol)在THF(1.8mL)中的溶液中加入LiOH水溶液(0.3mL，1M)。将反应在25℃下搅拌4h，然后浓缩。将混合物用H2O(3mL)稀释并用HCl水溶液(1M)调节至pH＝3，然后用DCM(5mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到16mg(37％收率)的标题化合物(A-81)，为白色固体。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ＝1.43-1.59(m,3H),1.70-1.86(m,4H),2.28-2.35(m,1H),2.45-2.53(m,1H),2.65-2.85(m,1H),3.10(s,3H),3.20-3.28(m,1H),4.95(q,J＝6.9Hz,1H),7.09-7.18(m,1H),7.24-7.34(m,2H),7.39-7.48(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝354.4。
实施例82：(S)-(1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酸3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酯(A-82)
Figure BDA0002671276450001021
在0℃下向氯甲酸三氯甲酯(267mg，1.35mmol)在DCM(13.5mL)中的溶液中缓慢地加入(2,2,5-三甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲醇(361mg，2.25mmol)在DCM(13.5mL)中的溶液，接着在30min内在0℃下逐滴加入DIPEA(1.18mL，6.75mmol)在THF(27mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌2h，然后加入化合物1(206mg，0.75mmol)和DIPEA(0.131mL，0.75mmol)在DCM(11mL)中的溶液。将反应温热至25℃并搅拌16h。将反应倒入H2O(20mL)中并用DCM(20mL×2)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(9/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到141mg(44％收率)的化合物15，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ＝1.29(s,6H),1.36(s,3H),1.72-1.86(m,3H),2.34-2.46(m,2H),2.67-2.76(m,1H),3.10(s,3H),3.20-3.34(m,1H),3.40-3.80(m,5H),4.01-4.24(m,2H),6.98-7.08(m,1H),7.26-7.33(m,2H),7.41-7.47(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝424.3。
向化合物15(140mg，0.33mmol)在MeOH(28mL)中的溶液中加入HCl溶液(0.42mL，在EA中的0.2M)。将反应在25℃下搅拌2h。将反应浓缩，然后在用己烷/EA(1/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到116mg(92％收率)的标题化合物(A-82)，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ＝0.86(s,3H),1.70-1.90(m,3H),2.35-2.50(m,2H),2.65-2.80(m,1H),3.09(s,3H),3.25-3.85(m,6H),4.00-4.20(m,2H),7.05-7.15(m,1H),7.25-7.40(m,2H),7.42-7.52(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝384.3。
实施例83：((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酸((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-四羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯(A-83)
Figure BDA0002671276450001031
在0℃下向氯甲酸三氯甲酯(267mg，1.35mmol)在DCM(13.5mL)中的溶液中缓慢地加入1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(361mg，2.25mmol)在DCM(13.5mL)中的溶液，接着在30min内在0℃下逐滴加入DIPEA(1.18mL，6.75mmol)在THF(27mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌2h，然后加入化合物1(206mg，0.75mmol)和DIPEA(0.131mL，0.75mmol)在DCM(11mL)中的溶液。将反应温热至25℃并搅拌16h。将反应倒入H2O(20mL)中并用DCM(20mL×2)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到粗制油状物16，将其直接用于以下反应。
在25℃下向化合物16在MeOH(40mL)中的溶液中加入3％NaOMe(在MeOH中，0.9mL)。将反应在25℃下搅拌2h，然后用
Figure BDA0002671276450001033
50WX4氢形式调节至pH＝3，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用DCM/MeOH(100％DCM至9/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到40mg(12％收率)的标题化合物(A-83)，为白色固体。
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ＝1.73-1.91(m,3H),2.02-2.15(m,1H),2.31-2.48(m,2H),2.70-2.81(m,1H),3.09(s,3H),3.14-3.19(m,0.6H),3.36-3.43(m,2.4H),3.44-3.52(m,0.4H),3.63-3.73(m,0.6H),3.88-4.02(m,0.6H),4.17-4.28(m,1H),4.42-4.54(m,1.4H),4.56-4.66(m,0.4H),5.08-5.16(m,0.6H),7.00-7.08(m,1H),7.24-7.36(m,2H),7.42-7.48(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝444.4。
实施例84：(S)-(1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酸3-羟基-2-(羟基甲基)丙酯(A-84)
Figure BDA0002671276450001032
向化合物17(1.0g，4.8mmol)在丙酮(25.5mL)中的溶液中加入CH3I(1.01g，71.1mmol)和Ag2O(1.16g，5.0mmol)。将混悬液在25℃下搅拌16h。将混合物通过硅藻土过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至95/5)洗脱的硅胶柱上纯化，得到965mg(90％收率)的化合物18，为白色固体。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝3.10-3.20(m,1H),3.72(s,3H),4.01(t,J＝11.5Hz,2H),4.47(dd,J＝4.8,11.9Hz,2H),5.44(s,1H),7.30-7.45(m,3H),7.46-7.55(m,2H)。
向CaCl2(4.3g，39.2mmol)在THF(110mL)中的溶液中加入NaBH4(3.0g，78.3mmol)。将反应在25℃下搅拌4h，然后加入化合物18(965mg，4.35mmol)。将反应温热至回流并搅拌16h。将反应倒入冰水中并用DCM萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到836mg(99％收率)的化合物19，为白色固体。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ＝2.15-2.30(m,1H),3.40-3.50(m,2H),3.65-3.80(m,2H),4.24(dd,J＝4.6,11.6Hz,2H),5.43(s,1H),7.25-7.40(m,3H),7.41-7.50(m,2H)。
在0℃下向氯甲酸三氯甲酯(267mg，1.35mmol)在DCM(13.5mL)中的溶液中缓慢地加入19(437mg，2.25mmol)在DCM(13.5mL)中的溶液，接着在30min内在0℃下逐滴加入DIPEA(1.18mL，6.75mmol)在THF(27mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌2h，然后加入化合物1(206mg，0.75mmol)和DIPEA(0.131mL，0.75mmol)在DCM(11mL)中的溶液。将反应温热至25℃并搅拌16h。将反应倒入H2O(20mL)中并用DCM(20mL×2)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用DCM/EA(100％DCM至10/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到243mg(71％收率)的化合物20，为白色泡沫。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ＝1.70-1.88(m,4H),2.34-2.48(m,3H),2.68-2.78(m,1H),3.10(s,3H),3.23-3.34(m,1H),3.60-3.84(m,2H),3.90-4.08(m,2H),4.10-4.32(m,2H),5.43(s,1H),7.02-7.10(m,1H),7.27-7.39(m,5H),7.40-7.50(m,3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝457.9。
向化合物20(100mg，0.22mmol)在EA(10mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C(15mg)。将反应在25℃在H2气氛下搅拌30min。将反应通过硅藻土垫过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至EA)洗脱的硅胶柱上纯化，得到70mg(86％收率)的标题化合物(A-84)，为浅黄色油状物。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ＝1.68-1.87(m,4H),2.34-2.45(m,2H),2.65-2.75(m,1H),3.07(s,3H),3.22-3.33(m,1H),3.50-3.74(m,5H),4.12-4.26(m,2H),7.01-7.08(m,1H),7.24-7.33(m,2H),7.41-7.47(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝370.1。
实施例85：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸3-(甲基氨基)丙酯(A-85)
Figure BDA0002671276450001051
在0℃下向氯甲酸三氯甲酯(89mg，0.45mmol)在DCM(4.5mL)中的溶液中缓慢地加入3-羟基丙基甲基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(234mg，0.75mmol)在DCM(4.5mL)中的溶液，接着在30min内在0℃下逐滴加入DIPEA(0.392mL，2.25mmol)在THF(9.0mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌1h，然后加入化合物1(134mg，0.49mmol)和DIPEA(0.044mL，0.25mmol)在DCM(4.0mL)中的溶液。将反应温热至25℃并搅拌16h。将反应倒入H2O(20mL)中并用DCM(20mL×2)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(8/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到80mg(28％收率)的化合物21，为白色固体。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝1.23-1.29(m,2H),1.68-1.78(m,2H),1.78-1.94(m,2H),1.98-2.09(m,1H),2.27-2.39(m,1H),2.48-2.60(m,1H),2.61-2.90(m,4H),2.97-3.12(m,3H),3.16-3.45(m,2H),3.86-4.15(m,2H),4.16-4.54(m,3H),7.15-7.24(m,2H),7.28-7.51(m,6H),7.51-7.64(m,2H),7.70-7.80(m,2H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝575.3。
向化合物21(80mg，0.139mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入哌啶(1mL)。将反应在25℃下搅拌1.5h。将反应倒入HCl水溶液(20mL，1M)中并用DCM(20mL×2)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)萃取，然后将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至2/5)洗脱的硅胶柱上纯化，得到28mg(57％收率)的标题化合物(A-85)，为淡黄色固体。
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ＝1.70-1.98(m,5H),2.01-2.12(m,1H),2.30-2.40(m,3H),2.41-2.50(m,2H),2.52-2.67(m,2H),2.69-2.81(m,1H),3.08(s,3H),3.25-3.40(m,1H),4.05-4.25(m,2H),6.95-7.03(m,1H),7.22-7.38(m,2H),7.41-7.51(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝353.1。
实施例86：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸3-氨基丙酯(A-86)
Figure BDA0002671276450001052
在0℃下向氯甲酸三氯甲酯(166mg，0.84mmol)在DCM(9.0mL)中的溶液中缓慢地加入3-羟基丙基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(414mg，1.39mmol)在DCM(9mL)中的溶液，接着在30min内在0℃下逐滴加入DIPEA(0.728mL，4.17mmol)在THF(18mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌1h，然后加入化合物1(127mg，0.46mmol)和DIPEA(0.081mL，0.46mmol)在DCM(7.5mL)中的溶液。将反应温热至25℃并搅拌16h。将反应倒入H2O(20mL)中并用DCM(20mL×2)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(8/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到74mg(29％收率)的化合物22，为白色固体。
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ＝1.67-1.93(m,6H),1.97-2.09(m,3H),2.30-2.49(m,2H),3.06(s,3H),4.06-4.15(m,2H),4.18-4.24(m,1H),4.29-4.45(m,2H),4.56-4.67(m,2H),6.98-7.35(m,5H),7.35-7.48(m,3H),7.59-7.69(m,2H),7.75-7.84(m,2H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝561.2。
向化合物22(74mg，0.13mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液中加入哌啶(1mL)。将反应在25℃下搅拌1.5h。将反应倒入HCl水溶液(20mL，1M)中并用DCM(20mL×2)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)萃取，然后将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至2/5)洗脱的硅胶柱上纯化，得到30mg(67％收率)的标题化合物(A-86)，为粘性固体。
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ＝1.70-1.97(m,5H),2.02-2.16(m,1H),2.32-2.54(m,2H),2.59-2.86(m,3H),3.08(s,3H),3.28-3.40(m,1H),4.08-4.28(m,2H),6.97-7.09(m,1H),7.25-7.38(m,2H),7.42-7.55(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝339.4。
实施例87：(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸3-(甲基氨基)丙酯(A-87)
Figure BDA0002671276450001061
在0℃下向化合物(A-85)(17mg，0.048mmol)在MeOH(2.0mL)中的溶液中加入乙酸(0.011mL，0.193mmol)和NaBH3CN(6.0mg，0.096mmol)。将反应在0℃下搅拌5min，然后加入甲醛(0.004mL，0.118mmol)。将反应温热至25℃并搅拌2h。将反应倒入饱和NaHCO3水溶液(20mL)中并用DCM(20mL×2)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到14mg(79％收率)的标题化合物(A-87)，为白色固体。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝1.70-1.82(m,4H),1.84-1.93(m,1H),2.02-2.09(m,1H),2.18-2.38(m,9H),2.49-2.59(m,1H),2.66-2.76(m,1H),3.05(s,3H),3.27-3.38(m,1H),4.08-4.20(m,2H),6.89-6.97(m,1H),7.19-7.25(m,2H),7.42-7.47(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝367.4。
实施例88：乙酸(S)-1-(((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基酯(A-88)
Figure BDA0002671276450001071
在0℃下向化合物1(150mg，0.55mmol)和DIPEA(0.36mL，2.2mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液中逐滴加入乙酸(S)-1-(氯羰基)乙酯(0.17mL，1.4mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌3h。将反应倒入饱和NaHCO3水溶液(20mL)中并用DCM(20mL×2)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(85/15)洗脱的硅胶柱上纯化，得到138mg(72％收率)的标题化合物(A-88)，为浅黄色泡沫。
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ＝1.56(d,J＝6.7Hz,3H),1.70-1.90(m,3H),2.00-2.08(m,1H),2.10(s,3H),2.30-2.40(m,1H),2.45-2.55(m,1H),2.65-2.75(m,1H),3.13(s,3H),3.20-3.30(m,1H),5.46(q,J＝6.7Hz,1H),7.00-7.05(m,1H),7.25-7.35(m,2H),7.40-7.50(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝351.9。
实施例89：乙酸(S)-2-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基)-2-氧代乙酯(A-89)
Figure BDA0002671276450001072
在0℃下向化合物1(150mg，0.55mmol)和DIPEA(0.27mL，1.6mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液中逐滴加入乙酸(氯羰基)甲酯(0.09mL，0.8mmol)。将反应温热至25℃并搅拌3h。将反应倒入饱和NaHCO3水溶液(20mL)中并用DCM(20mL×2)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(85/15)洗脱的硅胶柱上纯化，得到94mg(51％收率)的标题化合物(A-89)，为白色固体。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.09-1.21(m,1H),1.46-1.72(m,4H),1.77-1.91(m,2H),2.08(s,3H),2.70(s,3H),2.94-3.16(m,1H),5.16(s,1H),5.47(s,1H),7.11-7.25(m,1H),7.27-7.40(m,2H),7.41-7.48(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝338.1。
实施例90：(S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)-N-甲基烟酰胺(A-90)
Figure BDA0002671276450001081
在0℃下向化合物1(237mg，1mmol)和Et3N(0.63mL，4.5mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入烟酰氯盐酸盐(534mg，3mmol)。将反应温热至25℃并搅拌3h。将反应倒入饱和NaHCO3水溶液(20mL)中并用DCM(20mL×2)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至3/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到274mg(80％收率)的标题化合物(A-90)，为浅黄色固体。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.68-1.80(m,2H),1.89-1.98(m,1H),2.02-2.10(m,1H),2.29-2.37(m,1H),2.41-2.49(m,1H),2.58-2.67(m,1H),2.99(s,3H),3.18-3.27(m,1H),7.07-7.14(m,1H),7.30-7.38(m,2H),7.46-7.52(m,1H),7.53-7.59(m,1H),8.05-8.11(m,1H),8.71-8.76(m,1H),8.82-8.86(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝343.0。
实施例91：(S)-3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物(A-91)
Figure BDA0002671276450001082
向化合物(A-90)(103mg，0.3mmol)在CH3CN(3mL)中的溶液中加入CH3I(0.09mL，1.5mmol)。将反应加热至80℃持续16h，并且将溶剂在真空下除去。加入乙醚(3mL)，过滤并将固体用冷乙醚洗涤，得到111mg(76％收率)的标题化合物(A-91)，为白色固体。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.70-1.84(m,2H),1.93-2.08(m,2H),2.34-2.41(m,1H),2.52-2.56(m,1H),2.62-2.63(m,1H),3.02(s,3H),3.17-3.26(m,1H),4.42(s,3H),7.15-7.21(m,1H),7.31-7.40(m,2H),7.49-7.53(m,1H),8.21-8.27(m,1H),8.84(d,J＝8.1Hz,1H),9.09(d,J＝6.1Hz,1H),9.34(s,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝357.4。
实施例92：(S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(A-92)
Figure BDA0002671276450001091
在0℃下向化合物1(150mg，0.55mmol)、DIPEA(0.29mL，1.65mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液中逐滴加入3-(氯羰基)丙酸甲酯(0.1mL，0.825mmol)。将反应温热至25℃并搅拌2h。将反应倒入饱和NaHCO3水溶液(20mL)中并用DCM(20mL×2)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(3/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到150mg(78％收率)的标题化合物(A-92)，为白色固体。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ＝1.66-1.86(m,4H),2.20-2.27(m,1H),2.34-2.41(m,1H),2.54-2.68(m,3H),2.86-2.99(m,2H),3.30(s,3H),3.26-3.35(m,1H),3.60(s,3H),7.01-7.08(m,1H),7.20-7.29(m,2H),7.39-7.44(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝352.1。
实施例93：(S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸(A-93)
Figure BDA0002671276450001092
在0℃下向化合物(A-92)(100mg，0.285mmol)在THF(4.3mL)中的溶液中加入LiOH水溶液(0.7mL，1M)。将反应在25℃下搅拌2h，然后浓缩。将混合物用H2O(3mL)稀释并用HCl水溶液(1M)调节至pH＝3，然后用DCM(5mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到83mg(83％收率)的标题化合物(A-93)，为白色固体。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ＝1.63-1.83(m,4H),2.16-2.22(m,1H),2.30-2.38(m,1H),2.52-2.67(m,3H),2.84-2.94(m,2H),3.16(s,3H),3.24-3.33(m,1H),7.01-7.06(m,1H),7.16-7.25(m,2H),7.36-7.40(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝338.3。
实施例94：(S)-2-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基)-2-氧代乙-1-铵氯化物(A-94)
Figure BDA0002671276450001101
向化合物1(68mg，0.25mmol)、(叔丁氧基羰基)甘氨酸(111mg，0.375mmol)和HATU(114mg，0.3mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.13mL，0.75mmol)。将反应混合物在70℃下微波照射20min。将反应用DCM(5mL)稀释，用H2O(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(1/0至3/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到白色泡沫。将白色泡沫溶解在EA(1.5mL)并加入HCl(0.15mL，在EA中的2N溶液)。将反应在25℃下搅拌16h，过滤并将固体用冷EA洗涤，得到35mg(38％收率)的标题化合物(A-94)，为白色固体。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.68(m,3H),1.95(m,1H),2.26(d,J＝15Hz,1H),2.35(d,J＝15Hz,1H),2.63(m,1H),3.02(s,3H),3.15(m,1H),4.10(m,1H),4.29(m,1H),7.02-7.04(m,1H),7.25-7.33(m,2H),7.45-7.46(m,1H),8.18(s,3H)。
MS(ESI)：[M-H2O]+＝277.1。
实施例95：(S)-2-乙酰胺基-N-(1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)-N-甲基乙酰胺(A-95)
Figure BDA0002671276450001102
向化合物(A-94)(35mg，0.12mmol)和Et3N(0.033mL，0.24mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入乙酰氯(0.013mL，0.18mmol)。将反应在25℃下搅拌16h。将反应用DCM(3mL)稀释，用H2O(3mL)和盐水(3mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(100％己烷至2/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到20mg(50％收率)的标题化合物(A-95)，为白色固体。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.67(m,3H),1.86(s,3H),1.95(m,1H),2.17(d,J＝12.9Hz,1H),2.28(d,J＝13.2Hz,1H),2.55(m,1H),3.03(s,3H),3.14(m,1H),4.16-4.21(m,2H),6.97(m,1H),7.24-7.30(m,2H),7.42(m,1H),8.11(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝337.2。
实施例96：(S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸异丙酯(A-96)
Figure BDA0002671276450001111
向化合物1(136mg，0.5mmol)、3-(异丙氧基羰基)丙酸(121mg，0.75mmol)和HATU(228，0.6mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入DIPEA(0.26mL，1.5mmol)。将反应混合物在70℃下微波照射30min。将反应用DCM(10mL)稀释，用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用DCM/EA(100％DCM至9/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到77mg(40％收率)的标题化合物(A-96)，为无色油状物。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ＝1.18(d,J＝1.8Hz,3H),1.19(d,J＝1.8Hz,3H),1.66-1.86(m,4H),2.20-2.27(m,1H),2.34-2.42(m,1H),2.50-2.67(m,3H),2.87-2.94(m,2H),3.18(s,3H),3.26-3.34(m,1H),4.88-4.97(m,1H),7.03-7.08(m,1H),7.20-7.28(m,2H),7.38-7.43(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝380.2。
实施例97：(S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸乙酯(A-97)
Figure BDA0002671276450001112
向化合物1(68mg，0.25mmol)、3-(异丙氧基羰基)丙酸(55.1mg，0.375mmol)和HATU(114mg，0.3mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.13mL，0.75mmol)。将反应混合物在70℃下微波照射30min。将反应用DCM(10mL)稀释，用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用DCM/EA(100％DCM至9/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到47mg(51％收率)的标题化合物(A-97)，为浅黄色泡沫。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ＝1.20(t,J＝7.1Hz,3H),1.66-1.86(m,4H),2.20-2.26(m,1H),2.34-2.42(m,1H),2.52-2.68(m,3H),2.86-2.98(m,2H),3.18(s,3H),3.26-3.35(m,1H),4.01-4.13(m,2H),7.03-7.08(m,1H),7.20-7.28(m,2H),7.38-7.43(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝366.2。
实施例98：(S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基)-4-氧代丁-1-铵氯化物(A-98)
Figure BDA0002671276450001121
向化合物1(137mg，0.5mmol)、(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸(152mg，0.75mmol)和HATU(228mg，0.6mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入DIPEA(0.26mL，1.5mmol)。将反应混合物在70℃下微波照射20min。将反应用DCM(10mL)稀释，用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(1/0至2/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到白色泡沫。将白色泡沫溶解在乙醚(1.5mL)中并加入HCl(1.5mL，在乙醚中的2N溶液)。将反应在25℃下搅拌16h，过滤并将固体用冷乙醚洗涤，得到69mg(39％收率)的标题化合物(A-98)，为白色固体。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.67(m,3H),1.81(m,2H),1.91(m,1H),2.19(d,J＝12.9Hz,1H),2.26(d,J＝13.9Hz,1H),2.43(m,1H),2.76-2.83(m,4H),3.02(s,3H),3.36(m,1H),6.94(m,1H),7.26-7.31(m,2H),7.44(m,1H),8.07(s,3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝323.1。
实施例99：(S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基丁酰胺(A-99)
Figure BDA0002671276450001122
向化合物1(68mg，0.25mmol)、4-(二甲基氨基)丁酸盐酸盐(84mg，0.5mmol)和HATU(190mg，0.5mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.22mL，1.25mmol)。将反应混合物在70℃下微波照射30min。将反应用DCM(5mL)稀释，用H2O(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用DCM/EA(1/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到13mg(15％收率)的标题化合物(A-99)，为白色固体。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ＝1.70-1.83(m,4H),2.29-2.36(m,1H),2.39-2.47(m,1H),2.57-2.66(m,1H),2.94-3.08(m,3H),3.13(s,6H),3.16(s,3H),3.21-3.33(m,2H),3.39-3.48(m,2H),7.05-7.10(m,1H),7.21-7.33(m,2H),7.42-7.48(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝350.9。
实施例100：异丁酸(S)-2-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)苄酯(A-100)
Figure BDA0002671276450001131
向化合物22(304mg，2.0mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中加入异丁酸酐(0.497mL，3.0mmol)和1-甲基咪唑(0.24mL，3.0mmol)。将反应在25℃下搅拌1h，并且将溶剂在真空下除去。将残余物用DCM(10mL)稀释，用H2O(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(8/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到340mg(77％收率)的化合物23，为白色固体。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.17-1.19(d,J＝7.0Hz,6H),2.56-2.68(m,1H),5.38-5.45(m,2H),7.39-7.53(m,2H),7.54-7.94(m,3H)。
MS(ESI)：[M+Na]+＝245.0。
向化合物23(83mg，0.374mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入草酰氯(0.043mL，0.498mmol)。将反应在25℃下搅拌4h，并且将溶剂在真空下除去。将残余物溶解在DCM(2mL)中，并加入化合物1(68mg，0.25mmol)和DIPEA(0.065mL，0.375mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将反应在25℃下搅拌16h。将反应用DCM(10mL)稀释，用H2O(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(85/15)洗脱的硅胶柱上纯化，得到30mg(27％收率)的标题化合物(A-100)，为白色固体。
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ＝1.17(dd,J＝7.0,4.3Hz,6H),1.76-1.85(m,1H),1.86-2.00(m,2H),2.10-2.20(m,1H),2.53-2.59(m,1H),2.59-2.68(m,2H),2.75-2.84(m,1H),2.96(s,3H),3.38-3.49(m,1H),5.10-5.20(m,1H),5.24-5.33(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.37-7.42(m,1H),7.47-7.54(m,4H),7.55-7.59(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝442.3。
实施例101：(S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)-N-甲基-4-(甲基氨基)丁酰胺(A-101)
Figure BDA0002671276450001132
向化合物1(68mg，0.25mmol)、4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丁酸(81.4mg，0.375mmol)和HATU(114mg，0.3mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.13mL，0.75mmol)。将反应混合物在70℃下微波照射1h。将反应用DCM(10mL)稀释，用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(7/3)洗脱的硅胶柱上纯化，得到45mg(41％收率)的化合物24，为白色固体。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ＝1.46(s,9H),1.69-1.89(m,5H),2.24-2.42(m,2H),2.54-2.68(m,3H),2.84(s,3H),3.12(s,3H),3.23-3.40(m,4H),7.00-7.12(m,1H),7.20-7.29(m,2H),7.38-7.45(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝437.4。
向化合物24(45mg，0.1mmol)在EA(3mL)中的溶液中加入HCl(3mL，在EA中的1M溶液)。将反应在25℃下搅拌16h，过滤并收集固体。将固体倒入饱和NaHCO3水溶液(20mL)中并用DCM(20mL×2)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用DCM/EA(1/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到14mg(42％收率)的标题化合物(A-101)，为白色固体。
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ＝1.72-1.90(m,5H),2.00-2.09(m,1H),2.32-2.44(m,2H),2.40(s,3H),2.56-2.75(m,5H),2.65-2.75(m,1H),3.12(s,3H),3.32-3.38(m,1H),6.94-7.00(m,1H),7.24-7.31(m,2H),7.42-7.48(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝337.3。
实施例102：乙酸(S)-2-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)苄酯(A-102)
Figure BDA0002671276450001141
向化合物22(304mg，2.0mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中加入乙酸酐(0.28mL，3.0mmol)和1-甲基咪唑(0.240mL，3.0mmol)。将反应在25℃下搅拌1h，并且将溶剂在真空下除去。将反应用DCM(10mL)稀释，用H2O(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(8/2)洗脱的硅胶柱上纯化，得到100mg(26％收率)的化合物25，为白色固体。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝2.10(s,3H),5.42(s,2H),7.39-7.45(m,1H),7.45-7.52(m,1H),7.53-7.59(m,1H),7.85-7.92(m,1H)。
MS(ESI)：[M+Na]+＝217.1。
向化合物25(73mg，0.375mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入草酰氯(0.064mL，0.75mmol)。将反应在25℃下搅拌4h，并且将溶剂在真空下除去。将残余物用DCM(2mL)溶解，并加入化合物1(68mg，0.25mmol)和DIPEA(0.065mL，0.375mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将反应在25℃下搅拌16h。将反应用DCM(10mL)稀释，用H2O(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(7/3)洗脱的硅胶柱上纯化，得到22mg(21％收率)的标题化合物(A-102)，为粘性油状物。
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ＝1.75-1.85(m,1H),1.88-1.97(m,2H),2.10(s,3H),2.11-2.19(m,1H),2.52-2.58(m,1H),2.60-2.70(m,1H),2.75-2.84(m,1H),2.95(s,3H),3.37-3.49(m,1H),5.11-5.20(m,1H),5.23-5.32(m,1H),7.32-7.35(m,2H),7.37-7.40(m,1H),7.48-7.54(m,4H),7.55-7.59(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝414.3。
实施例103：异丁酸(S,E)-2-(3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯酯(A-103)
Figure BDA0002671276450001151
向化合物1(170mg，0.62mmol)、(E)-3-(2-(异丁酰基氧基)苯基)丙烯酸(219mg，0.9mmol)和HATU(285mg，0.75mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.33mL，1.9mmol)。将反应加热至40℃持续3h。将反应用DCM(5mL)稀释，用H2O(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(3/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到28mg(10％收率)的标题化合物(A-103)，为白色固体。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ＝1.30(d,J＝1.2Hz,3H),1.32(d,J＝1.2Hz,3H),1.72-1.90(m,4H),2.29-2.37(m,1H),2.44-2.50(m,1H),2.52-2.65(m,1H),2.88-2.97(m,1H),3.31(s,3H),3.32-3.38(m,1H),7.03-7.09(m,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.23-7.30(m,2H),7.31-7.38(m,2H),7.42-7.49(m,2H)7.69(d,J＝15.6Hz,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝454.1。
实施例104：乙酸(S,E)-2-(3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯酯(A-104)
Figure BDA0002671276450001161
向化合物26(51.5mg，0.25mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入草酰氯(0.043mL，0.5mmol)。将反应在25℃下搅拌4h，并且将溶剂在真空下除去。将残余物用DCM(2mL)溶解，并加入化合物1(68mg，0.25mmol)和DIPEA(0.065mL，0.375mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将反应在25℃下搅拌16h。将反应用DCM(10mL)稀释，用H2O(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(7/3)洗脱的硅胶柱上纯化，得到38mg(36％收率)的标题化合物(A-104)，为白色固体。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝1.71-1.80(m,2H),1.82-1.94(m,1H),2.00-2.12(m,1H),2.35(s,3H),2.44-2.51(m,1H),2.52-2.60(m,1H),2.62-2.73(m,1H),3.18(s,3H),3.30-3.41(m,1H),6.90-7.05(m,2H),7.10-7.18(m,1H),7.22-7.32(m,3H),7.38-7.43(m,1H),7.44-7.50(m,1H),7.66-7.76(m,1H),7.80-7.87(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝426.1。
实施例105：(E)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)-3-(2-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺(A-105)
Figure BDA0002671276450001162
在0℃下向化合物(A-104)(20mg，0.047mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入LiOH水溶液(0.8mL，1M)。将反应在25℃下搅拌2h，然后浓缩。将混合物用H2O(3mL)稀释并用HCl水溶液(1M)调节至pH＝3，然后用DCM(5mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其从DCM和己烷重结晶，得到12mg(66％收率)的标题化合物(A-105)，为白色固体。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ＝1.71-1.90(m,4H),2.29-2.36(m,1H),2.44-2.50(m,1H),2.57-2.66(m,1H),3.28(s,3H),3.31-3.43(m,1H),6.86-6.93(m,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.04-7.09(m,1H),7.21-7.30(m,3H),7.32-7.39(m,1H),7.40-7.47(m,1H)7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.96(d,J＝15.6Hz,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝384.1。
实施例106：(S,Z)-4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基)-4-氧代丁-2-烯酸(A-106)
Figure BDA0002671276450001171
在0℃下向化合物1(137mg，0.5mmol)和呋喃-2,5-二酮(392mg，4mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入Et3N(0.21mL，1.5mmol)。将反应在25℃下搅拌22h。将混合物用DCM(5mL)稀释并用NaOH水溶液(20mL，1M)洗涤。将水层用HCl水溶液(1M)调节至pH＝3，然后用DCM(20mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到76mg(45％收率)的标题化合物(A-106)，为浅黄色固体。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝1.60-1.64(m,1H),1.79-1.88(m,2H),1.98-2.01(m,1H),2.57-2.66(m,2H),2.77-2.80(m,1H),3.06(s,3H),3.17-3.21(m,1H),6.32-6.35(m,1H),6.66-6.69(m,1H),7.15-7.18(m,1H),7.25-7.29(m,2H),7.44-7.47(m,1H)。
MS(ESI)：[M+Na]+＝358.0。
实施例107：(S,Z)-4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基)-4-氧代丁-2-烯酸(A-107)
Figure BDA0002671276450001172
向(E)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯酸(216mg，1.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入草酰氯(0.26mL，3mmol)和几滴DMF。将混合物在25℃下搅拌1h，然后在真空下干燥。将残余物溶解在DCM(3mL)中并在0℃下加入化合物1(137mg，0.5mmol)和DIPEA(0.26mL，1.5mmol)在DCM(3mL)中的溶液。将反应在25℃下搅拌2h。将混合物用DCM(5mL)稀释并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(4/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到76mg(40％收率)的标题化合物(A-107)，为浅黄色泡沫。
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ＝1.32(t,J＝12.0Hz,3H),1.76-1.84(m,3H),2.03-2.06(m,1H),2.43-2.46(m,2H),2.62-2.65(m,1H),3.18(s,3H),3.31-2.34(m,1H),4.27(q,J＝12.0Hz,2H),6.67-6.70(m,1H),7.03-7.05(m,1H),7.27-7.31(m,2H),7.46-7.48(m,1H),7.54-7.57(m,1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝364.1。
实施例108：(((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(A-108)
Figure BDA0002671276450001181
向化合物27(1.3g，9.08mmol)在DCM(25mL)中的溶液中逐滴加入(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(2.06g，10.9mmol)、HOBT(2.21g，16.3mmol)、EDCI(3.13g，16.3mmol)和DIPEA(5.69mL，32.7mmol)在DCM(25mL)中的溶液。将反应在25℃下搅拌4h。将反应用DCM(100mL)稀释，用H2O(25mL)洗涤。将有机层分离并用HCl水溶液(1M)洗涤，然后用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(7/3)洗脱的硅胶柱上纯化，得到1.71g(60％收率)的化合物28，为粘性油状物。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝1.25(t,J＝7.1Hz,3H),1.35(d,J＝6.9Hz,3H),1.42(s,9H),1.86-2.12(m,3H),2.16-2.29(m,1H),3.55-3.64(m,1H),3.65-3.76(m,1H),4.08-4.24(m,2H),4.37-4.57(m,2H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝315.3。
向化合物28(527mg，1.67mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(5.0mL)。将反应在25℃下搅拌16h，然后浓缩。将反应用DCM(10mL)稀释，用H2O(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粘性油状物(360mg)，将其溶解在DCM(8mL)中并加入饱和NaHCO3水溶液(12mL)。在0℃下向溶液中缓慢地加入氯甲酸三氯甲酯(166mg，0.84mmol)。将混合物在25℃下搅拌5h。将反应用DCM(10mL)稀释，用H2O(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物29(373mg)，为粘性油状物。
向化合物29(373mg，1.55mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入化合物1(118mg，0.43mmol)和Et3N(0.301mL，2.16mmol)。将反应加热至70℃过夜。将反应用DCM(10mL)稀释，用H2O(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(6/4)洗脱的硅胶柱上纯化，得到192mg(94％收率)的化合物30，为白色固体。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.07-1.21(m,4H),1.23-1.33(m,1H),1.37-1.56(m,5H),1.56-1.71(m,3H),1.73-2.06(m,6H),2.07-2.22(m,1H),2.82-3.06(m,1H),3.49-3.63(m,1H),3.64-3.77(m,1H),3.95-4.13(m,2H),4.19-4.31(m,1H),4.76-4.89(m,1H),6.12-6.25(m,1H),7.22-7.48(m,4H)。
MS(ESI)：[M+Na]+＝500.3。
向化合物30(187mg，0.39mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入LiOH水溶液(2mL，1M)。将反应在25℃下搅拌1h，然后浓缩。将反应用DCM(10mL)稀释，用pH 3的HCl溶液(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到油状物，将其在用己烷/EA(1/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到110mg(63％收率)的标题化合物(A-108)，为白色固体。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.32(d,J＝6.9Hz,4H),1.35-1.52(m,3H),1.55-1.64(m,1H),1.77-1.99(m,4H),2.03-2.23(m,2H),2.61(s,3H),3.39-3.46(m,1H),3.50-3.58(m,1H),4.23(dd,J＝3.9,8.7Hz,1H),4.91(q,J＝6.9,13.9Hz,1H),5.08(dd,J＝3.2,6.8Hz,1H),7.33-7.38(m,2H),7.42-7.48(m,1H),7.49-7.54(m,1H)。
MS(ESI)：[M+Na]+＝472.2。
实施例109：试验化合物的代谢稳定性测定
小鼠、大鼠、狗、猴和人肝脏S9组分(fraction)代谢稳定性测定
采用用于小鼠、大鼠、狗、猴或人肝脏S9组分代谢稳定性测定的方案来测定本公开内容的化合物的半衰期(T1/2)及其在体外从前药转化为S-氯胺酮的释放效率。
以下是用于S9测定的研究概要：1)对于S-氯胺酮释放效率测定，从商业供应商获得汇合的肝脏S9组分(小鼠、大鼠、狗、猴或人)(例如CD-1雄性小鼠肝脏S9、SD雄性大鼠肝脏S9、比格(Beagle)雄性狗肝脏S9和混合性别汇合的人肝脏S9购自Corning(Woburn，MA，USA)；食蟹猴雄性肝脏S9购自Gibco(Thermo Fisher Scientific Inc.USA))，并在使用前储存在-80℃。2)将含有3mM MgCl2的磷酸钾缓冲液(100mM，pH 7.4)在37℃的孵育器中用试验品(3μM，最终乙腈浓度为0.1％)一式三份地预孵育10min。3)在2mM NADPH的存在下通过添加预温热的S9组分(1.0mg/mL)来引发反应。最终的孵育混合物体积为200μL。4)在预定的时间点(0至60min)，使用五体积的萃取溶剂终止所有的反应。5)将终止的孵育混合物的等分试样以20,000×g离心5min。6)利用LC-MS/MS分析上清液的残留试验品和S-氯胺酮形成的量。数据如以下表1中所示。
表1：试验化合物在小鼠、大鼠、狗、猴和人肝脏S9组分中的代谢稳定性
Figure BDA0002671276450001201
Figure BDA0002671276450001211
采用小鼠、大鼠、狗、猴和人肝脏S9组分的体外S-氯胺酮释放效率测定已经证实，前药化合物可以以可变的释放效率转化为S-氯胺酮，这表明它们在施用至小鼠、大鼠、狗、猴和人之后将会在全身循环中将会转化为S-氯胺酮。
小鼠、大鼠、狗、猴和人全血代谢稳定性测定
采用用于小鼠、大鼠、狗、猴或人全血代谢稳定性测定的方案来测定本公开内容的化合物的在体外由前药转化为S-氯胺酮的释放效率。
以下是用于全血测定的研究概要：1)对于S-氯胺酮释放效率测定，从商业供应商处获得混合性别的大鼠全血(例如，肝素化CD-1小鼠全血汇合物(N>5)和SD大鼠全血汇合物(N>5)购自BioLASCO(Yi-Lan，Taiwan)；肝素化比格犬全血汇合物(N＝3)购自毒理学和临床前科学中心(CTPS，QPS Taiwan)；肝素化食蟹猴全血汇合物(N＝3)购自国防医学中心(NDMC)的实验动物中心(LAC)；并且从健康供体(N>6)获得新鲜的肝素化人全血)，在使用前储存在4℃。2)将试验品在37℃的预温热大鼠全血中以3μM(最终乙腈浓度为1％)在37℃下孵育最多60分钟。3)在孵育后的预定时间点(0至60min)取100μL加标样品溶液的等分试样，并通过添加五体积的萃取溶剂立即进行萃取，然后以20,000×g离心5分钟。4)利用LC-MS/MS分析各上清液组分的残留试验品和S-氯胺酮形成的量。然后将测量结果用于计算试验化合物在全血中转化为S-氯胺酮的转化效率。数据如下表2中所示。
表2：试验化合物在小鼠、大鼠、狗、猴和人全血中的代谢稳定性
Figure BDA0002671276450001221
Figure BDA0002671276450001231
采用小鼠、大鼠、狗、猴和人全血的体外S-氯胺酮释放效率测定已经证实，前药化合物可以以可变的释放效率转化为S-氯胺酮，这表明它们在施用至小鼠、大鼠、狗、猴和人之后将会在全身循环中将会转化为S-氯胺酮。
实施例110：药代动力学研究
在CD-1小鼠和SD大鼠中在施用(S-氯胺酮)或口服(S-氯胺酮或前药)后，对试验品的小鼠/大鼠药代动力学分布特性进行评价。在给药前以及在静脉内施用(IV)的给药后3min、10min、30min、1h、2h、3h、4h、6h和8h，使用肝素化管从面静脉收集血液样品，并且在给药前以及在口服施用(PO)的给药后10min、30min、1h、2h、3h、4h、5h、6h和8h抽取血液样品。在小鼠PK研究中，将小鼠细分组用于稀疏采样策略。每只小鼠提供在不同收集时间的两个血液样品。在每个时间点从交替组的三只小鼠收集血样样品。为了防止化合物降解，将一旦抽取的血液样品立即与乙腈(含有0.1％甲酸)以1:3(v/v)的比率混合。将脱蛋白的样品暂时保持在冰中，然后在生物分析之前储存在-70℃。通过LC-MS/MS测定血液中的分析物的浓度。使用PhoenixTM
Figure BDA0002671276450001242
软件计算各种药代动力学参数。为了定量试验化合物在循环系统中的生物转化效率，计算了在口服施用后S-氯胺酮的相对生物利用度。相对生物利用度的值表示为从试验化合物转化的S-氯胺酮的AUC相对于通过经剂量调整的单独静脉内施用的S-氯胺酮HCl盐的AUC的比率。数据如以下表3和表4中所示。
表3：S-氯胺酮和代表化合物的小鼠药代动力学参数
Figure BDA0002671276450001241
Figure BDA0002671276450001251
注：*基于S-氯胺酮测量和计算的，**相对生物利用度
表4：S-氯胺酮和代表化合物的大鼠药代动力学参数
Figure BDA0002671276450001252
注：*基于S-氯胺酮测量和计算的，**相对生物利用度
对于狗药代动力学研究，将雄性比格犬单独圈养。口服施用组中的狗在使用前禁食过夜，但可以自由获取水供应。IV组中的狗可以自由获取食物和水。对于S-氯胺酮HCl盐，经由静脉内(IV)施用给每只狗施用3.75μmol/kg的单个剂量。用于S-氯胺酮HCl盐的溶媒是盐水。对于其它试验化合物，经由口服管饲法向每只狗施用单个剂量的每个试验化合物(n＝3只/组)。表5中列出了每个试验化合物的剂量。在对IV和PO组内的各只狗施用后的指定时间点(在给药前，在给药后10min、30min、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h)收集血液样品。为了防止化合物降解，将一旦抽取的血液样品立即与乙腈(含有0.1％甲酸)以1:3(v/v)的比率混合。将脱蛋白的样品暂时保持在冰中，然后在生物分析之前储存在-70℃。通过LC-MS/MS测定血液中的分析物的浓度。使用PhoenixTM
Figure BDA0002671276450001262
软件计算各种药代动力学参数。为了定量试验化合物在循环系统中的生物转化效率，计算了在PO施用后S-氯胺酮的生物利用度。数据如以下表5中所示。
表5：S-氯胺酮和代表化合物的狗药代动力学参数
Figure BDA0002671276450001261
注：*基于S-氯胺酮测量和计算的，**相对生物利用度
对于猴药代动力学研究，对来自国防医学中心(NDMC)的实验动物中心(LAC)处的群体的三只食蟹猴(两只雄性，一只雌性，食蟹猴Macaca fascicularis)进行了研究。受试者的平均年龄为6岁，平均体重为6.6kg(6至7kg)。每次治疗在治疗之间进行至少7天的药物洗脱。在体内实验的当天，通过肌内注射Alfaxan(5mg/kg)和右美托咪定(Dexmedetomidine)(10mcg/kg)使猴镇静。对于静脉内施用，经由头静脉以3.2μmol/kg的剂量作为推注缓慢施用S-氯胺酮HCl溶液。对于口服施用，每个试验化合物的剂量在表6中列出并经由口服管饲法施用。静脉内治疗组中的猴自由获取实验室饮食，而口服治疗组中的猴在治疗前禁食过夜，并在施用试验品后2至3小时喂食。在研究期期间，以自由获取的方式提供饮用水。通过隐静脉从猴收集血液样品(0.35mL/每只)。将收集的血液样品放入含有作为抗凝剂的肝素的试管中。在给药前、在给药后10min、30min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h和8h收集静脉内(IV)组的血液样品。对于PO组，在给药前、在给药后30min、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h、6h和8h收集血液样品。为了防止化合物降解，将100μL一旦从猴身上抽取的血液样品立即与300μL的乙腈(含有0.1％甲酸)以1:3(v/v)的比率混合。将脱蛋白的样品暂时保持在冰中，然后在生物分析之前储存在-70℃。通过LC-MS/MS测定血液中的分析物的浓度。
表6：S-氯胺酮和代表化合物的猴药代动力学参数
Figure BDA0002671276450001271
注：*基于S-氯胺酮测量和计算的，**相对生物利用度
最后，应该注意的是，存在实施本发明的其它方式。因此，本发明的实施方案是作为示例进行描述的，但是本发明不限于所描述的内容，可以在本发明的范围内或在权利要求中增加的等同替换范围内进行进一步的更改。
本文引用的所有出版物或专利均通过引用并入本发明中。
在说明书中通篇中提及的“实施方案”、“一些实施方案”、“一个实施方案”，“另一个实施例”、“实施例”、“具体实施例”或“一些实施例”是指结合该实施方案或实施例描述的特定特征、结构、材料或特性包括在本公开内容的至少一个实施方案或实施例中。因此，在本说明书通篇中的多个地方出现的短语如“在一些实施方案中”、“在一个实施方案中”、“在实施方案中”、“在另一个实施例中、“在实施例中”、“在一个具体实施例中”或“在一些实施例中”不必需是指本公开内容的同一实施方案或实施例。此外，可以在一个或多个实施方案或实施例中以任何合适的方式组合这些特定的特征、结构、材料或特性。
尽管已经示出和描述了例示性实施方案，但是本领域技术人员将理解，以上实施方案不能被解释为限制本公开内容，并且可以在不背离本公开内容的精神、原理和范围的情况下对这些实施方案进行改变、替代和更改。

Claims (27)

1.具有式(Ia)或(Ib)的结构的化合物，或者其立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA0002671276440000011
其中R是-C(＝O)R1、-C(＝O)OR2、-C(＝O)O(CHR3)OC(＝O)R4或-CD3；并且X是-CH3或-CD3。
2.具有式(IIa)或(IIb)的结构的化合物，或者其立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA0002671276440000012
其中R1是任选取代或未取代的芳基-OH、芳基-NH2、烯基-OH、烯基-NH2、烷基-NH2、烷基-OH、碳环基或者含有一个或多个N或O的杂环基；并且X是-CH3或-CD3。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是氨基C1-6烷基、-R1aNHCOR1b、-R1aOCOR1b、-R1aCOOR1b、
Figure FDA0002671276440000013
或C3-6杂环基，
其中R1任选地取代有C1-6烷基、-OH或氧代(＝O)，
其中R1a和R1b独立地是H、C1-6烷基或C2-6烯基，并且
R1c是-OH、C1-3羟基烷基、-OCOR1b或-CH2OCOR1b。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中所述含有一个或多个N或O的杂环基是
Figure FDA0002671276440000014
Figure FDA0002671276440000015
5.化合物，选自由以下各项组成的组：
Figure FDA0002671276440000021
Figure FDA0002671276440000031
Figure FDA0002671276440000041
Figure FDA0002671276440000051
其中X是-CH3或-CD3。
6.具有式(IIIa)或(IIIb)的结构的化合物，或者其立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA0002671276440000052
其中R2是任选取代或未取代的烷基、芳基、碳环基或者含有一个或多个O的杂环基；并且X是-CH3或-CD3。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2是C1-6烷基、C1-6羟基烷基、氨基C1-6烷基、-R2aS(O)n1R2b、-R2aCOOR2b、C3-6芳基或C3-6杂环基，
其中R2任选地取代有C1-6烷基、-OH、C1-6羟基烷基、
Figure FDA0002671276440000061
Figure FDA0002671276440000062
或-R2aCOOR2b，条件是C1-6烷基取代有
Figure FDA0002671276440000063
Figure FDA0002671276440000064
R2a是C1-6烷基，其中R2a任选地取代有C1-6烷基或-NH2；
R2b是H或C1-6烷基；并且
n1是0、1、2。
8.化合物，选自由以下各项组成的组：
Figure FDA0002671276440000071
Figure FDA0002671276440000081
其中X是-CH3或-CD3。
9.具有式(IVa)或(IVb)的结构的化合物，或者其立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA0002671276440000082
其中R4独立地是取代或未取代的烷基、芳基、氮杂芳基、碳环基或者含有一个或多个O或N的杂环基，而R3是H或者取代或未取代的烷基；并且X是-CH3或-CD3。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R3是H或C1-6烷基。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中R4是C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6羟基烷基、-R4aNCOR4b、-R4aOCOR4b、-R4aS(O)n2R4b、C1-6杂环基、C1-5氮杂芳基或
Figure FDA0002671276440000083
其中R4任选地取代有C1-6烷基、-NH2、氧代(＝O)、C1-6羟基烷基、
Figure FDA0002671276440000084
条件是C1-6烷基取代有
Figure FDA0002671276440000091
其中R4a是C1-6烷基，R4b是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4c是苄基，R4d是H，或者R4c和R4d与它们连接的碳原子一起形成C5-6杂环基；并且
n2是0、1或2。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中C1-6杂环基是
Figure FDA0002671276440000092
Figure FDA0002671276440000093
13.根据权利要求11所述的化合物，其中C1-5氮杂芳基是
Figure FDA0002671276440000094
其中
Figure FDA0002671276440000095
任选地取代有一个或多个甲基或-NH2或者它们的组合。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中
Figure FDA0002671276440000096
是
Figure FDA0002671276440000097
Figure FDA0002671276440000098
15.化合物，选自由以下各项组成的组：
Figure FDA0002671276440000101
Figure FDA0002671276440000111
Figure FDA0002671276440000121
Figure FDA0002671276440000131
Figure FDA0002671276440000141
Figure FDA0002671276440000151
Figure FDA0002671276440000161
Figure FDA0002671276440000171
Figure FDA0002671276440000181
Figure FDA0002671276440000191
其中X是-CH3或-CD3。
16.具有式(Va)或(Vb)或(Vc)或(Vd)的结构的化合物，或者其立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA0002671276440000192
17.药物组合物，包含根据权利要求1至16中任一项所述的化合物。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，还包含至少一种药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，还包含一种或多种药学上有效量的辅助治疗剂，并且其中所述辅助治疗剂用于治疗中枢神经系统的神经和精神病症或疾病。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述中枢神经系统的所述神经和精神病症或疾病是抑郁症或疼痛。
21.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述辅助治疗剂选自由锂、药物或草药抗抑郁药、抗惊厥药、情绪稳定剂、抗精神病药和苯并二氮
Figure FDA0002671276440000193
中的至少一种组成的组。
22.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或者根据权利要求17至21中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、管理、治疗或减轻患者的中枢神经系统的神经和精神病症或疾病。
23.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或者根据权利要求17至21中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于拮抗NMDA受体。
24.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或者根据权利要求17至21中任一项所述的药物组合物，用于在预防、管理、治疗或减轻患者的中枢神经系统的神经和精神病症或疾病中使用。
25.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或者根据权利要求17至21中任一项所述的药物组合物，用于在拮抗NMDA受体中使用。
26.预防、管理、治疗或减轻患者的中枢神经系统的神经和精神病症或疾病的方法，包括向有此需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或者根据权利要求17至21中任一项所述的药物组合物。
27.拮抗患者的NMDA受体的方法，包括向有此需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或者根据权利要求17至21中任一项所述的药物组合物。
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112135812A (zh) * 2018-01-10 2020-12-25 凯瑞康宁生物工程（武汉）有限公司 氯胺酮衍生物及其药物组合物
CN114014774A (zh) * 2021-11-23 2022-02-08 杭州同舟生物技术有限公司 一种氟胺酮人工半抗原、人工抗原及其制备方法和应用
CN114014772A (zh) * 2021-10-20 2022-02-08 上海义守生物科技有限公司 一种氟胺酮半抗原化合物及其制备方法和用途
US11400065B2 (en) 2019-03-01 2022-08-02 Flamel Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11690811B2 (en) 2021-08-13 2023-07-04 XWPharma Ltd. Pharmaceutical compositions and oral dosage forms of ketamine derivatives
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11839597B2 (en) 2016-07-22 2023-12-12 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11986451B1 (en) 2016-07-22 2024-05-21 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2630823C (en) 2005-12-13 2015-02-10 Exthera Ab Method for extracorporeal removal of a pathogenic microbe, an inflammatory cell or an inflammatory protein from blood
US8758286B2 (en) 2009-12-01 2014-06-24 Exthera Medical Corporation Method for removing cytokines from blood with surface immobilized polysaccharides
DK2861273T3 (da) 2012-06-13 2017-11-27 Exthera Medical Corp Anvendelse af heparin og kulhydrater til behandling af cancer.
CN105705177B (zh) 2013-11-08 2019-10-22 艾克塞拉医疗公司 使用吸附介质诊断感染性疾病的方法
US11911551B2 (en) 2016-03-02 2024-02-27 Exthera Medical Corporation Method for treating drug intoxication
EP3753557A4 (en) 2018-02-15 2021-12-01 National University Corporation Chiba University PREVENTIVE OR THERAPEUTIC AGENT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR INFLAMMATORY DISEASES OR BONE DISEASES
MX2020011653A (es) 2018-05-04 2021-02-09 Perception Neuroscience Inc Métodos de tratamiento para el abuso de sustancias.
KR20210116517A (ko) * 2019-01-11 2021-09-27 에일러 파마슈티컬스 아이엔씨. 케타민 파모에이트 및 이의 용도
JP2022534191A (ja) 2019-05-16 2022-07-28 エクスセラ メディカル コーポレイション 内皮糖衣構造を調節するための方法
US20220151955A1 (en) * 2019-08-05 2022-05-19 The Ketamine Research Foundation Ketamine for the treatment of postpartum symptoms and disorders
DE102020105700A1 (de) 2020-03-03 2021-09-09 Technische Hochschule Köln Arylcyclohexylamin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
US11382873B1 (en) * 2021-01-08 2022-07-12 Vitalis Analgesics LLC Oral administration of ketamine
US11753378B2 (en) * 2021-04-19 2023-09-12 Zevra Therapeutics, Inc. Ketamine compounds and processes for making and using them
WO2024137466A1 (en) * 2022-12-19 2024-06-27 Ladon Therapeutics Ltd. Compounds for inhibition of plasminogen activator inhibitor 1

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997007750A1 (en) * 1995-08-30 1997-03-06 Weg Stuart L Administration of ketamine to manage pain and to reduce drug dependency
WO2004045601A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-03 Yaupon Therapeutics, Inc. Analgesic uses of norketamine and ketamine/norketamine prodrugs
CN104395283A (zh) * 2011-10-14 2015-03-04 美国政府健康及人类服务部 (2r,6r)-羟基去甲氯胺酮、(s)-脱氢去甲氯胺酮以及(r,s)-氯胺酮的其他立体异构脱氢和羟基化代谢物在治疗忧郁症和神经性疼痛中的应用

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5648087A (en) * 1993-03-09 1997-07-15 Sanofi Sante Nutrition Animale Anaesthetic pharmaceutical composition comprising a general anaesthetic and selegiline
PT871440E (pt) * 1995-12-07 2006-07-31 Daniel C Javitt Tratamento de sintomas negativos e cognitivos de esquizofrenia com antagonistas da captacao de glicina
US6248789B1 (en) * 1996-08-29 2001-06-19 Stuart L. Weg Administration of ketamine to manage pain and to reduce drug dependency
FR2848683B1 (fr) 2002-12-13 2005-02-18 Thales Sa Procede d'imagerie coherente avec correction des effets de turbulences
NZ566062A (en) * 2005-09-28 2009-08-28 Auris Medical Ag Pharmaceutical compositions for the treatment of inner ear disorders comprising an arylcycloalkylamine such as ketamine and a biocompatible polymer
CA2685344A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterium labelled ketamine
JP5816635B2 (ja) 2010-03-05 2015-11-18 カリオファーム セラピューティクス，インコーポレイテッド 核輸送調節剤およびその使用
US9073819B2 (en) * 2011-06-30 2015-07-07 University Of South Florida Compositions, methods of use, and methods of treatment
SG10201609097PA (en) 2011-07-29 2016-12-29 Karyopharm Therapeutics Inc Nuclear transport modulators and uses thereof
US9096543B2 (en) 2012-05-09 2015-08-04 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
US20140079740A1 (en) * 2012-08-02 2014-03-20 ClinPharm Support GmbH Oral transmucosal adminstration forms of s-ketamine
JP6309957B2 (ja) 2012-10-08 2018-04-11 オークランド ユニサービシーズ リミティド ケタミン誘導体
WO2014205393A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
US9738624B2 (en) 2013-06-21 2017-08-22 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
US11110070B2 (en) * 2015-11-17 2021-09-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Pharmacological prophylactics against stress-induced affective disorders and their associated symptoms
US11111210B2 (en) 2015-11-18 2021-09-07 Spirify Pharma Inc. Phenyl cyclohexanone derivatives and methods of making and using them
MA43529A (fr) 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics Inc Modulateurs de transport nucléaire et leurs utilisations
JP2019513707A (ja) 2016-04-11 2019-05-30 クレキシオ バイオサイエンシーズ エルティーディー． 重水素化ケタミン誘導体
WO2017208031A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Small Pharma Ltd Solid oral dosage forms of 2r,6r-hydroxynorketamine or derivatives thereof
WO2018079693A1 (ja) 2016-10-27 2018-05-03 国立大学法人 千葉大学 （ｓ）－ノルケタミンおよびその塩の医薬品としての応用
US20180177744A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Gary Jay Method of treating pain and depression using a hybrid mixture of s-ketamine and r-ketamine
US11471415B2 (en) * 2017-10-10 2022-10-18 Douglas Pharmaceuticals, Ltd. Extended release pharmaceutical formulation and methods of treatment
BR112020014189B1 (pt) * 2018-01-10 2022-07-12 XWPharma Ltd. Composto, composição farmacêutica e uso do composto

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997007750A1 (en) * 1995-08-30 1997-03-06 Weg Stuart L Administration of ketamine to manage pain and to reduce drug dependency
WO2004045601A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-03 Yaupon Therapeutics, Inc. Analgesic uses of norketamine and ketamine/norketamine prodrugs
CN104395283A (zh) * 2011-10-14 2015-03-04 美国政府健康及人类服务部 (2r,6r)-羟基去甲氯胺酮、(s)-脱氢去甲氯胺酮以及(r,s)-氯胺酮的其他立体异构脱氢和羟基化代谢物在治疗忧郁症和神经性疼痛中的应用

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12097176B2 (en) 2016-07-22 2024-09-24 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US12115145B2 (en) 2016-07-22 2024-10-15 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US12115144B2 (en) 2016-07-22 2024-10-15 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11766418B2 (en) 2016-07-22 2023-09-26 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US12115143B2 (en) 2016-07-22 2024-10-15 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US12109186B2 (en) 2016-07-22 2024-10-08 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US12097175B2 (en) 2016-07-22 2024-09-24 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US12115142B2 (en) 2016-07-22 2024-10-15 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11986451B1 (en) 2016-07-22 2024-05-21 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11839597B2 (en) 2016-07-22 2023-12-12 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11826335B2 (en) 2016-07-22 2023-11-28 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11896572B2 (en) 2016-07-22 2024-02-13 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
CN112135812B (zh) * 2018-01-10 2022-01-18 凯瑞康宁生物工程（武汉）有限公司 氯胺酮衍生物及其药物组合物
CN112135812A (zh) * 2018-01-10 2020-12-25 凯瑞康宁生物工程（武汉）有限公司 氯胺酮衍生物及其药物组合物
US11440874B2 (en) 2018-01-10 2022-09-13 XWPharma Ltd. Ketamine derivatives and compositions thereof
US11400065B2 (en) 2019-03-01 2022-08-02 Flamel Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state
US11690811B2 (en) 2021-08-13 2023-07-04 XWPharma Ltd. Pharmaceutical compositions and oral dosage forms of ketamine derivatives
CN114014772A (zh) * 2021-10-20 2022-02-08 上海义守生物科技有限公司 一种氟胺酮半抗原化合物及其制备方法和用途
CN114014774A (zh) * 2021-11-23 2022-02-08 杭州同舟生物技术有限公司 一种氟胺酮人工半抗原、人工抗原及其制备方法和应用
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal

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