RU2756512C1 - Пролекарства кетамина, его композиции и применения - Google Patents
Пролекарства кетамина, его композиции и применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2756512C1 RU2756512C1 RU2020126393A RU2020126393A RU2756512C1 RU 2756512 C1 RU2756512 C1 RU 2756512C1 RU 2020126393 A RU2020126393 A RU 2020126393A RU 2020126393 A RU2020126393 A RU 2020126393A RU 2756512 C1 RU2756512 C1 RU 2756512C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- reaction mixture
- give
- methyl
- Prior art date
Links
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 title abstract description 57
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title abstract description 34
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title abstract description 34
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 388
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 71
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 8
- -1 (methyl) carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 205
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 31
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 25
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 18
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033670 Panic reaction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041347 Somnambulism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 2
- GYZCFDYLKZPJQA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-methyloxetan-3-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1(C)COC1 GYZCFDYLKZPJQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DCANJWYZDNJRGF-LGTGAQBVSA-N 1-[[(1S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl]-methylcarbamoyl]oxyethyl 2-acetamidoacetate Chemical compound C1[C@@](N(C)C(=O)OC(C)OC(=O)CNC(=O)C)(C(=O)CCC1)C1=C(Cl)C=CC=C1 DCANJWYZDNJRGF-LGTGAQBVSA-N 0.000 claims 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 561
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 267
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 189
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 164
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 146
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 134
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 134
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 132
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 123
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 119
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 119
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 84
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 83
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 82
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 80
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 77
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 73
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 65
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 58
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 57
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 53
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 description 42
- XGCDBPJZBUVZFJ-OAHLLOKOSA-N methyl N-[[(1S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl]methyl]carbamate Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@]1(C(CCCC1)=O)CNC(OC)=O XGCDBPJZBUVZFJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 32
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 32
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 29
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- AXVMMCSAAINADM-CQSZACIVSA-N [(1S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl]methylcarbamic acid Chemical compound C1CC[C@@](C(=O)C1)(CNC(=O)O)C2=CC=CC=C2Cl AXVMMCSAAINADM-CQSZACIVSA-N 0.000 description 26
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 26
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 26
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 26
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 26
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 24
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 20
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 18
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 17
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N (S)-ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1[C@@]1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CWBDORJPANBOOX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyloxetan-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(C)COC1 CWBDORJPANBOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XGCDBPJZBUVZFJ-UHFFFAOYSA-N methyl N-[[1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl]methyl]carbamate Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1(C(CCCC1)=O)CNC(OC)=O XGCDBPJZBUVZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- YQEZLKZALYSWHR-CYBMUJFWSA-N (R)-(+)-ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1[C@]1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 5
- PVAKYORYOXMHKA-IBSYWUHOSA-N (Z)-4-[[(1S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl]-methylamino]-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@@]1(C(CCCC1)=O)N(C(\C=C/C(=O)O)=O)C PVAKYORYOXMHKA-IBSYWUHOSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- IFAXXCBMQJNCCF-UHFFFAOYSA-N N-(trifluoroacetyl)glycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C(F)(F)F IFAXXCBMQJNCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N N-acetyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(C)=O KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- IHYJTAOFMMMOPX-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O IHYJTAOFMMMOPX-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- PERYUBCPQQINGV-RSAXXLAASA-N [Cl-].ClC1=C(C=CC=C1)[C@@]1(C(CCCC1)=O)N(C(C[NH3+])=O)C Chemical compound [Cl-].ClC1=C(C=CC=C1)[C@@]1(C(CCCC1)=O)N(C(C[NH3+])=O)C PERYUBCPQQINGV-RSAXXLAASA-N 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 4
- JVFQWXPEIQSOIH-SFHVURJKSA-N methyl 4-[[(1S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl]-methylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@@]1(C(CCCC1)=O)N(C(CCC(=O)OC)=O)C JVFQWXPEIQSOIH-SFHVURJKSA-N 0.000 description 4
- RRIITUGAJKVFSD-IBGZPJMESA-N n-[(1s)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl]-n-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CN([C@]1(C(CCCC1)=O)C=1C(=CC=CC=1)Cl)C(=O)C1=CC=CN=C1 RRIITUGAJKVFSD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UEPBZMBYYFPXMY-GTNSWQLSSA-N (2S)-2-[[(1S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl]-methylcarbamoyl]oxypropanoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@@]1(C(CCCC1)=O)N(C(=O)O[C@H](C(=O)O)C)C UEPBZMBYYFPXMY-GTNSWQLSSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- JDTWZSUNGHMMJM-VDTYLAMSSA-N (2s,3r)-2-acetamido-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O JDTWZSUNGHMMJM-VDTYLAMSSA-N 0.000 description 3
- HLMLJMFQPRWOMF-KESSSICBSA-N 1-[[(1S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl]-methylcarbamoyl]oxyethyl 1-methylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC[C@](C(=O)C1)(N(C)C(=O)OC(C)OC(=O)C1CCN(CC1)C)C1=C(Cl)C=CC=C1 HLMLJMFQPRWOMF-KESSSICBSA-N 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVRJQSYBSSNHAK-FIBGUPNXSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-[methyl(trideuteriomethyl)amino]cyclohexan-1-one Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1(C(CCCC1)=O)N(C([2H])([2H])[2H])C AVRJQSYBSSNHAK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 3
- FYBCCFJPRMCHIE-INIZCTEOSA-N 2-[[(1S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl]-methylcarbamoyl]oxyacetic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@@]1(C(CCCC1)=O)N(C(=O)OCC(=O)O)C FYBCCFJPRMCHIE-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- PBNSLZOFOCUYOI-QGZVFWFLSA-N 3-aminopropyl N-[[(1S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl]methyl]carbamate Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@]1(C(CCCC1)=O)CNC(OCCCN)=O PBNSLZOFOCUYOI-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQUFPTMYLDVIFL-KRWDZBQOSA-N 4-[[(1S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl]-methylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@@]1(C(CCCC1)=O)N(C(CCC(=O)O)=O)C KQUFPTMYLDVIFL-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RCXFJKQGTZTQNU-KRWDZBQOSA-N CNCC(OOC(N(C)[C@](CCCC1)(C1=O)C(C=CC=C1)=C1Cl)=O)=O Chemical compound CNCC(OOC(N(C)[C@](CCCC1)(C1=O)C(C=CC=C1)=C1Cl)=O)=O RCXFJKQGTZTQNU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KQURNIQMRLMOOY-SGTLLEGYSA-N [(2S)-1-[[(1S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl]-methylamino]-1-oxopropan-2-yl] acetate Chemical compound C(C)(=O)O[C@H](C(=O)N(C)[C@]1(C(CCCC1)=O)C1=C(C=CC=C1)Cl)C KQURNIQMRLMOOY-SGTLLEGYSA-N 0.000 description 3
- UXFSHHIRIXFMGW-BDPMCISCSA-N [1-[[(1S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl]methylcarbamoyloxy]-2-methylpropyl] 2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]acetate Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@]1(C(CCCC1)=O)CNC(OC(C(C)C)OC(CNC(C(F)(F)F)=O)=O)=O UXFSHHIRIXFMGW-BDPMCISCSA-N 0.000 description 3
- VNMVZJXTWGGJHX-LWMIZPGFSA-N [1-[[(1S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl]methylcarbamoyloxy]-2-methylpropyl] 2-acetamidoacetate Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@]1(C(CCCC1)=O)CNC(OC(C(C)C)OC(CNC(C)=O)=O)=O VNMVZJXTWGGJHX-LWMIZPGFSA-N 0.000 description 3
- WLVYENGQPMFQPN-KRWDZBQOSA-N [2-[[(1S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl]-methylamino]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OCC(=O)N(C)[C@]1(C(CCCC1)=O)C1=C(C=CC=C1)Cl WLVYENGQPMFQPN-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- STSNQUKHLVZLAH-LMOVPXPDSA-N [Cl-].ClC1=C(C=CC=C1)[C@@]1(C(CCCC1)=O)N(C(CCC[NH3+])=O)C Chemical compound [Cl-].ClC1=C(C=CC=C1)[C@@]1(C(CCCC1)=O)N(C(CCC[NH3+])=O)C STSNQUKHLVZLAH-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 3
- 229960000669 acetylleucine Drugs 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N l-alanyl ester Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 3
- CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)C(C)C CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- NZZDEODTCXHCRS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-aminopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1N NZZDEODTCXHCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- WLVJROFMCNWTBX-REOHCLBHSA-N (2s)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)C(F)(F)F WLVJROFMCNWTBX-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- XZNJCFYYNFONPC-BYPYZUCNSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C(F)(F)F XZNJCFYYNFONPC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVXPSKKRNACRPB-UHFFFAOYSA-N 2-[acetyl(methyl)amino]acetic acid Chemical compound CC(=O)N(C)CC(O)=O SVXPSKKRNACRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTINHKRMRGVRFJ-KRWDZBQOSA-N 2-acetamido-N-[(1S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl]-N-methylacetamide Chemical compound C(C)(=O)NCC(=O)N(C)[C@]1(C(CCCC1)=O)C1=C(C=CC=C1)Cl JTINHKRMRGVRFJ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 2-aminonicotinic acid Chemical compound NC1=NC=CC=C1C(O)=O KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTHBOAPSHQDRAT-IBGZPJMESA-N N-[(1S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl]-4-(dimethylamino)-N-methylbutanamide Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@@]1(C(CCCC1)=O)N(C(CCCN(C)C)=O)C FTHBOAPSHQDRAT-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910020889 NaBH3 Inorganic materials 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 239000000749 benzodiazepine receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N butabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- MKGLSXCOOYWOLB-IBGZPJMESA-N ethyl 4-[[(1S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl]-methylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@@]1(C(CCCC1)=O)N(C(CCC(=O)OCC)=O)C MKGLSXCOOYWOLB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 2
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N phenyl salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- DRQBXRYSBMSOCK-FQEVSTJZSA-N propan-2-yl 4-[[(1S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl]-methylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@@]1(C(CCCC1)=O)N(C(CCC(=O)OC(C)C)=O)C DRQBXRYSBMSOCK-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- BOGLZTPABVHWDD-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-2-methylpropyl) carbonochloridate Chemical compound CC(C)C(Cl)OC(Cl)=O BOGLZTPABVHWDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- MBENEXSAQJBPKP-UHFFFAOYSA-N (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methanol Chemical compound CC1(C)OCC(C)(CO)CO1 MBENEXSAQJBPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVSRXFYGMVCCPQ-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(2-methylpropanoylamino)propanoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GVSRXFYGMVCCPQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MNBMMCWNGWCVPX-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-(2-methylpropanoylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C(C)C MNBMMCWNGWCVPX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NLQMSBJFLQPLIJ-UHFFFAOYSA-N (3-methyloxetan-3-yl)methanol Chemical compound OCC1(C)COC1 NLQMSBJFLQPLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- FJIKWRGCXUCUIG-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound O=C([C@H](O)N=1)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl FJIKWRGCXUCUIG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ALARQZQTBTVLJV-CYBMUJFWSA-N (5r)-5-ethyl-1-methyl-5-phenyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O ALARQZQTBTVLJV-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- ICPHJSKVAZMKIV-QGZVFWFLSA-N (5r)-7,8-dimethoxy-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound C1([C@H]2CN(C)CCC=3C=C(C(=CC=32)OC)OC)=CC=CC=C1 ICPHJSKVAZMKIV-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical group CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYWMWUUMCDZISK-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,5-tetrakis(trifluoromethyl)-1h-imidazol-4-amine Chemical compound NC1=NC(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)NC1(C(F)(F)F)C(F)(F)F KYWMWUUMCDZISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-Bis(hydroxymethyl)propionic acid Chemical compound OCC(C)(CO)C(O)=O PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNXWUQRMFZMPEK-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methyloxetan-3-yl)methylsulfanyl]acetic acid Chemical compound CC1(CSCC(O)=O)COC1 CNXWUQRMFZMPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRBWCJCJBVSHGO-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methyloxetan-3-yl)methylsulfanyl]ethanol Chemical compound CC1(COC1)CSCCO BRBWCJCJBVSHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- LVEBRRDWGCGKQJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-dioxane-5-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C(=O)O)COC1C1=CC=CC=C1 LVEBRRDWGCGKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- RDTALXUBMCLWBB-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCC(O)=O RDTALXUBMCLWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEQSUJXHFAXJOW-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CO JEQSUJXHFAXJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIDJWBGOQFTDLU-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC(O)=O HIDJWBGOQFTDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXAKQDWAISFHCM-UHFFFAOYSA-N 4-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCCC(O)=O PXAKQDWAISFHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- RGMSBDCQLRJNSH-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-propan-2-yloxybutanoic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC(O)=O RGMSBDCQLRJNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHVQFSFSMXZBMX-UHFFFAOYSA-N 9H-fluoren-9-yl N-(3-hydroxypropyl)-N-methylcarbamate Chemical compound C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C(C12)OC(N(CCCO)C)=O CHVQFSFSMXZBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N Allobarbital Chemical compound C=CCC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061225 Arcos Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N Brotizolam Chemical compound C1=2C=C(Br)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- 101710083734 CTP synthase Proteins 0.000 description 1
- 102100039866 CTP synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282418 Hominidae Species 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N Methaqualone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCYOIFVBYZNUNW-BYPYZUCNSA-N N,N-dimethyl-L-alanine Chemical compound CN(C)[C@@H](C)C(O)=O QCYOIFVBYZNUNW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- NVUKFEZHYAEVEM-SFHVURJKSA-N N-[(1S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl]-N-methyl-4-(methylamino)butanamide Chemical compound CNCCCC(=O)N(C)[C@@]1(CCCCC1=O)C1=C(Cl)C=CC=C1 NVUKFEZHYAEVEM-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- DCICDMMXFIELDF-UHFFFAOYSA-N N-isobutyrylglycine Chemical compound CC(C)C(=O)NCC(O)=O DCICDMMXFIELDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKMPWMZBZSAONZ-UHFFFAOYSA-N Quazepam Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC(=S)N(CC(F)(F)F)C2=CC=C(Cl)C=C12 IKMPWMZBZSAONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYFRTTCTGSJZMS-UHFFFAOYSA-N S1C=NC=C1.N1N=CC=CC2=C1C=CC=C2 Chemical compound S1C=NC=C1.N1N=CC=CC2=C1C=CC=C2 OYFRTTCTGSJZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- GDSCFOSHSOWNDL-UHFFFAOYSA-N Zolasepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C(N(N=C2C)C)=C2C=1C1=CC=CC=C1F GDSCFOSHSOWNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- FEQXFAYSNRWXDW-RKQHYHRCSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O FEQXFAYSNRWXDW-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940048053 acrylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000880 allobarbital Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940113720 aminosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 1
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- AIZFEOPQVZBNGH-UHFFFAOYSA-N bentazepam Chemical compound C1=2C=3CCCCC=3SC=2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 AIZFEOPQVZBNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001957 bentazepam Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyloxyacetoaldehyde Natural products CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,2-trichloroethyl) carbonate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003051 brotizolam Drugs 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- 229940015694 butabarbital Drugs 0.000 description 1
- UZVHFVZFNXBMQJ-UHFFFAOYSA-N butalbital Chemical compound CC(C)CC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O UZVHFVZFNXBMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002546 butalbital Drugs 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 229950003152 capuride Drugs 0.000 description 1
- HLSLSXBFTXUKCY-UHFFFAOYSA-N capuride Chemical compound CCC(C)C(CC)C(=O)NC(N)=O HLSLSXBFTXUKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054025 carbamate anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950001542 cloretate Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 description 1
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical class CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical group C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003248 enzyme activator Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960002336 estazolam Drugs 0.000 description 1
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCLXQDLBQLTDK-BYPYZUCNSA-N ethyl (2S)-lactate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)O LZCLXQDLBQLTDK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JGHXNKLHSHDHDG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-benzodioxole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 JGHXNKLHSHDHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXRDHBPTLHJUCC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(CO)CO UXRDHBPTLHJUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064982 ethylnicotinate Drugs 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229960001690 etomidate Drugs 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960004033 lormetazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002803 methaqualone Drugs 0.000 description 1
- SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(Cl)=O SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001703 methylphenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229950010642 midaflur Drugs 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- NLRFFZRHTICQBO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)-2-oxoethyl]-3,4,5-trimethoxybenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CNC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 NLRFFZRHTICQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001123 neurodevelopmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000969 phenyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDDXOPNEMCREGN-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum;hydrate Chemical compound O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O PDDXOPNEMCREGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- VDVJGIYXDVPQLP-UHFFFAOYSA-N piperonylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VDVJGIYXDVPQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- WOMAZEJKVZLLFE-UHFFFAOYSA-N propionylglycine Chemical compound CCC(=O)NCC(O)=O WOMAZEJKVZLLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960001964 quazepam Drugs 0.000 description 1
- 229950004797 reclazepam Drugs 0.000 description 1
- MQGIGGJUPITZSE-UHFFFAOYSA-N reclazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C=2OCC(=O)N=2)CCN=C1C1=CC=CC=C1Cl MQGIGGJUPITZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N secobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- WZAIVXXKOAWTGQ-UHFFFAOYSA-N spiro[2,3-dihydronaphthalene-4,3'-piperidine]-1,2',6'-trione Chemical compound O=C1NC(=O)CCC11C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 WZAIVXXKOAWTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229950003877 suproclone Drugs 0.000 description 1
- IBAUKGNDWVSETP-UHFFFAOYSA-N suproclone Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C(=O)OC1C(SCCS2)=C2C(=O)N1C1=CC=C(C=CC(Cl)=N2)C2=N1 IBAUKGNDWVSETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- NZPJYSIIKYJREH-UHFFFAOYSA-N tacitin Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C2(CNC)C3=CC=CC=C3C1CC2 NZPJYSIIKYJREH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 150000003942 tert-butylamines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- 229950002464 trepipam Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N trideuterio(iodo)methane Chemical compound [2H]C([2H])([2H])I INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQUQLFOMPYWACS-UHFFFAOYSA-N tris(2-chloroethyl) phosphate Chemical compound ClCCOP(=O)(OCCCl)OCCCl HQUQLFOMPYWACS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004526 uldazepam Drugs 0.000 description 1
- DTMPGSXFUXZBDK-UHFFFAOYSA-N uldazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(NOCC=C)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DTMPGSXFUXZBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 238000013389 whole blood assay Methods 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 229960004010 zaleplon Drugs 0.000 description 1
- HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N zaleplon Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C#N)=C1 HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001366 zolazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
- C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
- C07C233/32—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/56—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/803—Processes of preparation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D305/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям или к их фармацевтически приемлемым солям, являющимся пролекарствами кетамина, которые выбраны из следующих структур:
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, модулирующей противодействие рецептора NMDA, на основе указанных соединений. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения заболеваний, связанных с рецептором NMDA, включая депрессию и боль. 8 н. и 7 з.п. ф-лы, 6 табл., 109 пр.
Description
Родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет и преимущества заявки на патент США № 62/615948, зарегистрированной United States Patent и Trademark Office 10 января 2018 года, полное содержание которой включается в настоящий документ качестве ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области фармацевтической технологии, а более конкретно, изобретение относится к пролекарствам (S)- или (R)-кетамина, включая изотопно-меченый кетамин, к их композициям и применениям. Более конкретно, соединения, описанные в настоящем документе, можно использовать как антагонисты рецептора NMDA (N-метил-D-аспартата), для лечения, предотвращения или облегчения неврологического и психиатрического расстройства или заболевания центральной нервной системы, связанного с рецептором NMDA, и фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, также обладают способностью предупреждать, лечить или облегчать заболевания, связанные с рецептором NMDA. Более конкретно, эти связанные заболевания включают депрессию и боль.
Уровень техники
Антидепрессанты - это терапевтические средства для центральной нервной системы, применяемые для лечения таких заболеваний как большое депрессивное расстройство (MDD), дистимическое расстройство и сезонное аффективное расстройство. MDD, также известное как клиническая депрессия, представляет собой состояние, которое продолжается две недели или больше и отрицательно влияет на способность личности к выполнению ежедневной работы и получать радость от активности, которая ранее доставляла удовольствие.
Глутамат представляет собой главный возбудительный нейротрансмиттер в головном мозге. Подобно классическому нейротрансмиттеру, глутамат высвобождается из нервных клеток, связывается с рецепторами и удаляется посредством переносчиков обратного захвата. Системы рецепторов глутамата являются очень сложными и могут быть разделены на разнообразные подтипы различных рецепторов в соответствии с их молекулярными и фармакологическими свойствами. Большинство клинических исследований по множеству показателей CNS сосредоточены на лекарственных средствах, которые модулируют функцию глутамата посредством рецепторов NMDA. Глутамат и подтипы его рецепторов играют фундаментальную роль в синаптической пластичности и влияют на базовые процессы у людей, на настроение, когнитивность и удовлетворенность. Дополнительные роли включают нейроонтогенетические и нейротропные воздействия, а также нейродегенерацию.
Кетамин классифицируется как антагонист рецептора NMDA, хотя его фармакологический профиль является сложным, и он связывается с многочисленными рецепторами. Он впервые был одобрен US FDA 50 лет назад как общий анестетик. Химически, кетамин представляет собой рацемическую смесь (R)- и (S)-кетамина. В 1998 году (S)-кетамин был одобрен в ЕС для общей анестезии. Кетамин при многократном введении представляет собой потенциальную стратегию продолжительного введения антидепрессанта для пациентов, которые показывают начальную реакцию на вливание кетамина. Кетамин внутривенно при многократном введении в течение двух недель (шесть вливаний) у десяти пациентов с TRD, у которых не было реакции в среднем на восемь антидепрессантов в течение их жизни, приводит к уменьшению на 85% оценки MADRS (шкала Монтгомери-Осберг для оценки депрессии) после шестого вливания.
Несмотря на эффективное воздействие кетамина посредством внутривенного вливания и его преимущественное положение по сравнению с другими лекарственными средствами при лечении стойкой к лечению депрессии, этот режим дозирования требует, чтобы пациенты получали лечение в клиниках. Кетамин исследовался на людях для оценки его пероральной биологической доступности. Обнаружено, что кетамин показывает только 17% пероральную биологическую доступность у мужчин в результате обширного метаболизма первого прохождения, что предотвращает разработку его перорального режима. В дополнение к этому, побочные воздействия кетамина могут быть связаны с высокой Cmax после дозирования болюса.
Для преодоления фармакокинетических недостатков кетамина, будет использоваться подход с пролекарством для идентификации пригодных для использования производных кетамина, которые могут значительно улучшить фармакокинетический профиль кетамина при пероральном введении. Препарат с замедленным высвобождением может быть желательным для устранения пика и самого низкого уровня концентрации лекарственного средства в плазме для устранения потенциальных побочных воздействий.
Сущность изобретения
Следующее далее представляет собой только обзор нескольких аспектов настоящего изобретения, но не ограничивается этим. Все ссылки этого описания включены в настоящий документ в качестве ссылок во всей своей полноте. Когда раскрытие этого описания отличается от ссылочных документов, описание настоящего документа должно превалировать. Настоящее изобретение предлагает соединения и фармацевтические композиции, которые модулируют противодействие рецептора NMDA, их получение и соответствующие фармацевтические композиции. Соединения и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут потенциально использоваться при приготовлении медикамента для предотвращения, лечения, улучшения состояния при определенном расстройстве или заболевании, связанном с рецептором NMDA, у пациента, которое включает депрессию и боль.
Конкретно, в одном из аспектов, настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру Формулы (Ii) или (Ib), или к его стереоизомеру, N-оксиду, сольвату, метаболиту, фармацевтически приемлемой соли или пролекарству:
где R представляет собой -C(=O)R1, -C(=O)OR2, -C(=O)O(CHR3)OC(=O)R4 или -CD3; и X представляет собой -CH3 или -CD3;
где R1 представляет собой необязательно замещенный или незамещенный арил-OH, арил-NH2, алкенил-OH, алкенил-NH2, алкил-NH2, алкил-OH, карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или несколько N или O; и X представляет собой -CH3 или -CD3;
где R2 представляет собой необязательно замещенный или незамещенный алкил, арил, карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или несколько O; и X представляет собой -CH3 или -CD3;
где R4 независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, азаарил, карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или несколько O или N, в то время как R3 представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил; и X представляет собой -CH3 или -CD3.
Целью настоящего изобретения является соединение, имеющее структуру Формулы (Ii) или (Ib), которое представляет собой пролекарство (S)- или (R)-кетамина, где остаток “N-R” может отщепляться in vivo посредством химического гидролиза или метаболического процесса под действием эндогенных ферментов. Соединение, имеющее Формулу (Ii) или (Ib), может обладать характеристиками i) значительного улучшения пероральной биологической доступности по сравнению с кетамином и ii) пригодности для препарата с замедленным высвобождением, пригодного для QD или BID, чтобы соответствовать терапевтическим стандартам и удобству пациента.
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (IIa) или (IIb), или его стереоизомер, N-оксид сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство:
где R1 представляет собой необязательно замещенный или незамещенный арил-OH, арил-NH2, алкенил-OH, алкенил-NH2, алкил-NH2, алкил-OH, карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или несколько N или O; и X представляет собой -CH3 или -CD3.
В одном из вариантов осуществления, R1 представляет собой аминоC1-6 алкил, -R1aNHCOR1b, -R1aOCOR1b, -R1aCOOR1b, или C3-6 гетероциклил,
где R1 является необязательно замещенным C1-6 алкилом, -OH или оксо(=O),
где R1a и R1b независимо представляет собой H, C1-6 алкил или C2-6 алкенил и
R1c представляет собой -OH, C1-3 гидроксиалкил, -OCOR1b или -CH2 OCOR1b.
В одном из вариантов осуществления, гетероциклил, содержащий один или несколько N или O, представляет собой
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (IIIa) или (IIIb), или его стереоизомер, N-оксид, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство:
где R2 представляет собой необязательно замещенный или незамещенный алкил, арил, карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или несколько O; и X представляет собой -CH3 или -CD3.
В одном из вариантов осуществления, R2 представляет собой C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, аминоC1-6 алкил, -R2aS(O)n1R2b, -R2aCOOR2b, C3-6 арил или C3-6 гетероциклил,
-R2aCOOR2b, при условии, что C1-6 алкил является замещенным
R2a представляет собой C1-6 алкил, где R2a является необязательно замещенным C1-6 алкилом или -NH2;
R2b представляет собой H или C1-6 алкил и
n1 равно 0, 1, 2.
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (IVa) или (IVb), или его стереоизомер, N-оксид, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство:
где R4 независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, азаарил, карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или несколько O или N, в то время как R3 представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил и X представляет собой -CH3 или -CD3.
В одном из вариантов осуществления, R3 представляет собой H или C1-6 алкил.
В одном из вариантов осуществления, R4 представляет собой C1-6 алкил, аминоC1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, -R4aNCOR4b, -R4aOCOR4b, -R4aS(O)n2R4b, C1-6 гетероциклил, C1-5 азаарил или
где R4 является необязательно замещенным C1-6 алкилом, -NH2, оксо(=O), C1-6 гидроксиалкилом, или , при условии, что C1-6 алкил является замещенным или
где R4a представляет собой C1-6 алкил, R4b представляет собой C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил;
R4c представляет собой бензил, R4d представляет собой H, или R4c и R4d, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют C5-6 гетероциклил и
n2 равно 0, 1 или 2.
В одном из вариантов осуществления, C1-5 азаарил представляет собой , где является необязательно замещенным один или несколькими метилами или -NH2, или их сочетанием.
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (Va) или (Vb) или (Vc) или (Vd), или его стереоизомер, N-оксид, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство:
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению.
В одном из вариантов осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель, вспомогательное вещество, несущую среду или их сочетание.
В одном из вариантов осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или несколько вспомогательных терапевтических агентов в фармацевтически эффективном количестве, и при этом вспомогательный терапевтический агент используется при лечении неврологического и психиатрического расстройства или заболевания центральной нервной системы.
В одном из вариантов осуществления, неврологическое и психиатрическое расстройство или заболевание центральной нервной системы представляет собой депрессию или боль.
В одном из вариантов осуществления, вспомогательный терапевтический агент выбирают из группы, состоящей, по меньшей мере, из одного элемента из лития, фармацевтического или растительного антидепрессанта, антиконвульсанта, стабилизатора настроения, антипсихотического агента и бензодиазепина.
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается применение соединения или фармацевтической композиции при приготовлении медикамента для предотвращения, ведения, лечения или облегчения неврологического и психиатрического расстройства или заболевания центральной нервной системы у пациента.
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается применение соединения или фармацевтической композиции при приготовлении медикамента для антагонизации рецептора NMDA.
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение или фармацевтическая композиция для применения при предотвращении, ведении, лечении или облегчении неврологического и психиатрического расстройства или заболевания центральной нервной системы у пациента.
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение или фармацевтическая композиция для применения при антагонизации рецептора NMDA.
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается способ предотвращения, ведения, лечения или облегчения неврологического и психиатрического расстройства или заболевания центральной нервной системы у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции.
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается способ антагонизации рецептора NMDA у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции.
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается способ приготовления, разделения и очистки соединений, представленных Формулами (Ia) ~ (Vd).
Результаты биологических исследований показывают, что соединения, представленные в настоящем документе, имеют хороший антагонизм к рецептору NMDA и демонстрируют лучшие фармакокинетические свойства и биологическую доступность.
В определенных вариантах осуществления соединений, фармацевтических композиций и способов по настоящему изобретению, соединение Формулы (Ia) ~ (Vd) представляет собой соединение, выбранное из видов, описанных или иллюстрируемых в подробном описании, ниже, или представляет собой фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способы приготовления фармацевтических композиций, каждая из которых содержит эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения Формулы (Ia) ~ (Vd) или фармацевтически приемлемой соли соединения Формулы (Ia) ~ (Vd). Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель, вспомогательное вещество, растворитель, основу или их сочетание.
Если они приготавливаются в виде фиксированной дозы, то в таких комбинированных продуктах используются соединения по настоящему изобретению в диапазоне доз, описанном в настоящем документе (или как известно специалистам в данной области), и другие фармацевтически активные агенты или средства лечения в этом диапазоне дозировок. Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться последовательно с известными агентами против депрессии и боли, в случае если комбинированный препарат является неподходящим. При любом комбинированном лечении, изобретение не ограничивается последовательностью введения; соединения Формулы (Ia) ~ (Vd) могут вводиться либо до, либо после введения известного агента против депрессии и боли. Такие методики известны специалистам в данной области, а также лечащим врачам.
Еще один вариант осуществления представляет собой способ введения соединения по настоящему изобретению субъекту (например, человеку), нуждающемуся в этом, посредством введения субъекту фармацевтического препарата по настоящему изобретению.
Еще один вариант осуществления представляет собой способ приготовления фармацевтического препарата по настоящему изобретению посредством смешивания, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого соединения по настоящему изобретению, и, необязательно, одной или нескольких фармацевтически приемлемых добавок или наполнителей.
Для приготовления фармацевтических композиций из соединений, описанных в настоящем изобретении, инертные фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Препараты твердых форм включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, шарики, облатки и суппозитории. Порошки и таблетки могут состоять примерно из 5 - примерно 95 процентов активного ингредиента. Пригодные для использования твердые носители известны в данной области, например, это карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар или лактоза. Таблетки, порошки, облатки и капсулы можно использовать в качестве твердых дозированных форм пригодных для перорального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способов приготовления различных композиций можно найти в A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
Препараты жидких форм включают растворы, суспензии и эмульсии. Например, имеются водные или водно-пропиленгликолевые растворы для парентеральной инъекции или добавления подсластителей и замутнителей для пероральных растворов, суспензий и эмульсий. Препараты жидких форм могут также включать растворы для интраназального введения.
Аэрозольные препараты пригодные для ингаляции могут включать растворы и твердые продукты в форме порошков, которые могут вводиться в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный сжатый газ, например, азот.
Также включаются препараты твердых форм, которые предназначены для преобразования, незадолго до применения, в препараты жидких форм либо для перорального, либо для парентерального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.
Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться трансдермально. Трансдермальные композиции могут иметь форму кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий и могут включаться в трансдермальный пластырь типа матрицы или резервуара, как это является обычным в данной области для такой цели.
Соединения по настоящему изобретению могут также доставляться подкожно.
Предпочтительно, соединение вводится перорально или внутривенно.
Предпочтительно, фармацевтический препарат представляет собой стандартную дозированную форму. В такой форме, препарат подразделяется на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента, например, эффективное количество для достижения желаемой цели.
Количество активного соединения в стандартной дозе препарата может изменяться или регулироваться примерно от 1 мг примерно до 1000 мг, предпочтительно, примерно от 1 мг примерно до 500 мг, более предпочтительно, примерно от 1 мг примерно до 300 мг, еще более предпочтительно, примерно от 1 мг примерно до 200 мг, в соответствии с конкретным применением.
Реальная используемая доза может изменяться в зависимости от требований пациента и от тяжести состояния, которое лечится. Определение соответствующего режима дозирования для конкретной ситуации известно специалисту в данной области. Для удобства, общая ежедневная доза может разделяться и вводиться порциями в течение дня по потребности. Количество и частота введения соединений по настоящему изобретению и/или их фармацевтически приемлемых солей будут регулироваться согласно суждению лечащего врача, учитывая такие факторы как возраст, состояние и размеры пациента, а также тяжесть симптомов, которые лечатся. Типичный рекомендованный ежедневный режим дозировки для перорального введения может соответствовать пределам примерно от 1 мг/день примерно до 300 мг/день, предпочтительно, от 10 мг/день до 200 мг/день, в одной - двух разделенных дозах.
Любой вариант осуществления, описанный в настоящем документе, может объединяться с другими вариантами осуществления постольку, поскольку они не противоречат друг другу, даже если эти варианты осуществления описаны в различных аспектах настоящего изобретения. В дополнение к этому, любой технический признак в одном из вариантов осуществления может применяться к соответствующему техническому признаку в других вариантах осуществления постольку, поскольку они не противоречат друг другу, даже если эти варианты осуществления описаны в различных аспектах настоящего изобретения.
Рассмотренное выше только кратко излагают определенные аспекты, описанные в настоящем документе, и не рассматриваются как ограничивающие по природе. Эти аспекты, и другие аспекты и варианты осуществления описываются более полно ниже.
Подробное описание и конкретные варианты осуществления
Для краткости, описание публикаций, упоминаемых в настоящем описании, включая патенты и заявки на патенты, включаются в настоящий документ в качестве ссылок во всей их полноте.
Большинство химических наименований генерируются в настоящем документе с использованием номенклатуры IUPAC. Некоторые химические наименования генерируются с использованием других номенклатур или альтернативных или коммерческих наименований, известных в данной области. В случае конфликта между наименованиями и структурами, структуры превалируют.
Определения и общая терминология
Здесь подробно будут описаны определенные варианты осуществления настоящего изобретения, примеры которых иллюстрируются в прилагаемых структурах и формулах. Настоящее изобретение, как предполагается, перекрывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут включаться в рамки настоящего изобретения, как определено формулой изобретения. Специалист в данной области увидит множество способов и материалов подобных или эквивалентных тому, что описано в настоящем документе, которые можно использовать при осуществлении настоящего изобретения. Настоящее изобретение ни в коем случае не ограничивается способами и материалами, описанными в настоящем документе. В случае, когда один или несколько из включенных литературных источников, патентов и сходных материалов, отличается от настоящей заявки или противоречит ей, включая, но, не ограничиваясь этим, определенные термины, использование терминов, описанные методики, или что-либо подобное, настоящая заявка превалирует.
Кроме того, очевидно, что определенные признаки настоящего изобретения, которые, для ясности, описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, могут также предлагаться в сочетании в одном варианте осуществления. Наоборот, различные признаки изобретения, которые, для краткости, описаны в контексте одного варианта осуществления, могут также приводиться отдельно или в любом пригодном для использования суб-сочетании.
Если не определено иного, все технические и научные термины, используемые в настоящем изобретении, имеют такое же значение, как обычно понимается специалистами в области, к которой принадлежит настоящее изобретение. Все патенты и публикации, упоминаемые в настоящем изобретении, включаются в качестве ссылок во всей своей полноте.
Как используется в настоящем изобретении, должны применяться следующие определения, если не указано иного. Для целей настоящего изобретения, химические элементы идентифицируются согласно Периодической таблице элементов, версия CAS, и Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994. В дополнение к этому, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry" by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007, полное содержание которых тем самым включается в качестве ссылок.
Как используется выше, и по всему тексту настоящего описания, следующие далее термины, если не указано иного, должны, как понятно, иметь следующие значения. Если определение отсутствует, обычное определение, как известно специалистам в данной области, превалирует. Если определение, предложенное в настоящем документе, противоречит или отличается от определения, предложенного в любой цитируемой публикации, определение, предложенное в настоящем документе, превалирует.
Как используется в настоящем документе, термины “включающий”, “содержащий” и “имеющий” используются в их открытом, неограничивающем смысле.
Как используется в настоящем документе, формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если контекст четко не диктует иного.
Для обеспечения более краткого описания, некоторые количественные выражения, приведенные в настоящем документе, не квалифицируются с помощью термина “примерно”. Понятно, что используется ли термин “примерно” в явном виде или нет, каждая величина, приведенная настоящем документе, как подразумевается, относится к реальному приведенному значению, и также, как подразумевается, относится к аппроксимации такого приведенного значения, которое разумно принималось бы на основе общих знаний в данной области, включая эквиваленты и аппроксимации, связанные с условиями эксперимента и/или измерения для такого приведенного значения. Какой бы результат не приводился как процент, такой результат относится к массе объекта, для которого приводится этот результат, относительно максимальной величины для этого же объекта, который может быть получен при конкретных стехиометрических условиях. Концентрации, которые приводятся как проценты, относятся к массовым долям, если не указано иного.
Термин “необязательный” или “необязательно” относится к описываемому впоследствии событию или обстоятельству, которое может, но не должно обязательно произойти, и это описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых этого не происходит.
Термин “необязательно замещенный” и “незамещенный или замещенный” можно использовать взаимозаменяемо в настоящем документе, это означает, что структура является незамещенной или замещенной одним, или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе, где замещение происходит при любой доступной валентности и на разумных центрах структур или групп, предлагаемых в настоящем документе.
Как правило, термин “замещенный” относится к замене одного или нескольких водородных радикалов в данной структуре или группе радикалом указанного заместителя. Если не указано иного, заместитель может иметь заместитель на каждом замещаемом и разумном положении группы. Когда несколько положений в данной структуре могут замещаться несколькими заместителями, выбранными из указанной группы, заместители в каждом положении могут быть либо одинаковым, либо различными. Заместители, описанные в настоящем документе, включают, но, не ограничиваясь этим, D, F, Cl, Br, I, -N3, -CN, -NO2, -OH, -SH, -NH2, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, алкокси, алкилтио, аминоалкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, и тому подобное.
Химические определения
Как используется в настоящем документе, “алкил” относится к насыщенной прямоцепной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 1 до 12 атомов углерода. Репрезентативные алкильные группы включают, но, не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, и тому подобное, и более длинные алкильные группы, такие как гептил, октил, и тому подобное.
В различных местах настоящего описания, заместители соединений, описанных в настоящем документе, описываются в виде групп или диапазонов. Конкретно, предполагается, что изобретение включает любое и каждое отдельное субсочетание элементов таких групп и диапазонов. Например, термин “C1-6 алкил” конкретно предназначен для индивидуального описания метила, этила, C3 алкила, C4 алкила, C5 алкила и C6 алкила.
Термин “D” относится к отдельному атому дейтерия.
Термин “алкенил” относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему 2-12 атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную связь sp2 углерод-углерод, и включает радикалы, имеющие “цис” и “транс” ориентации, или, альтернативно, “E” и “Z” ориентации. Алкенильный радикал может необязательно замещаться одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе.
Термин “алкинил” относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему 2-12 атомов углерода и, по меньшей мере, одну тройную связь sp углерод-углерод, где алкинильный радикал может необязательно замещаться одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе.
Термин “галоген” или “гало” используется в настоящем изобретении взаимозаменяемо и относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I).
Термин “алкокси” относится к алкильной группе, как определено ранее, присоединенной к исходному молекулярному остатку через атом кислорода. Если не указано иного, алкокси группа содержит 1-12 атомов углерода. В одном из вариантов осуществления, алкокси группа содержит 1-6 атомов углерода. В другом варианте осуществления, алкокси группа содержит 1-4 атома углерода. Еще в одном варианте осуществления, алкокси группа содержит 1-3 атома углерода. Алкокси группа может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе. Как используется в настоящем документе, “алкоксиалкил” означает -(алкиленил)-O-(алкил), где каждый “алкил” независимо представляет собой алкильную группу, определяемую выше.
“Арил” означает моно-, би- или трициклическую ароматическую группу, где все кольца группы являются ароматическими. Для би- или трициклических систем, отдельные ароматические кольца являются слитыми друг с другом. Иллюстративные арильные группы включают, но, не ограничиваясь этим, фенил, нафталин и антрацен.
Термин “галогеналкил” относится к алкильной группе, замещенной одним или несколькими атомами галогена, где алкильная группа является такой, как определено в настоящем документе. Некоторые из неограничивающих примеров таких групп включают, но, не ограничиваясь этим, -CF3, -CF2CF3, -CH2CF2CHF2, и тому подобное. В одном из вариантов осуществления, “галогеналкил” относится к низшему C1-4 галогеналкилу, где “C1-4 галогеналкил” включает фторзамещенный C1-4 галогеналкил, хлорзамещенный C1-4 галогеналкил, бромзамещенный C1-4 галогеналкил, йодзамещенный C1-4 галогеналкил, и тому подобное. Конкретно, фторзамещенный C1-4 галогеналкил включает -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3, -CH2Br, -CHBr2, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, -CHFCF3, -CHFCHF2, -CHFCH2F, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CHF2 и тому подобное. Галогеналкил является необязательно замещенным один или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе.
Термин “аминоалкил” относится к алкильной группе, замещенной одной или несколькими амино группами, где алкильная группа является такой, как определено в настоящем документе, и амино группа является необязательно замещенной.
Термин “гидрокси-замещенный алкил” или “гидроксиалкил” относится к алкильной группе, замещенной одной или несколькими гидрокси группами, где алкильная группа является такой, как определено в настоящем документе. Некоторые неограничивающие примеры такой группы включают, но, не ограничиваясь этим, гидроксиметил, гидроксиэтил, 1,2-дигидроксиэтил, и тому подобное.
Термин “дейтерий” как используется в настоящем документе, означает стабильный изотоп водорода, содержащий один протон и один нейтрон.
Термины “карбоциклил” и “карбоцикл”, как используется в настоящем документе взаимозаменяемо, относятся к одновалентному или многовалентному кольцу, имеющему 3-12 атомов углерода, такому как моноциклическая, бициклическая или трициклическая кольцевая система, которая является насыщенной или содержит одну или несколько степеней ненасыщенности, но ароматическое кольцо не может существовать в карбоциклильной группе.
Термин “гидрокси” означает группу -OH.
Термины “гетероциклил” и “гетероцикл”, как используется в настоящем документе взаимозаменяемо, относятся к одновалентному или многовалентному моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу, содержащему 3-12 атомов углерода, где каждые один или несколько атомов в кольце независимо заменяются гетероатомом, гетероатом является таким, как определяется в настоящем документе, и кольцо может быть насыщенным или содержать одну или несколько степеней ненасыщенности, но ароматическое кольцо не может существовать в гетероциклической системе.
Термин “циклоалкил” относится к одновалентному или многовалентному насыщенному кольцу, содержащему 3-12 кольцевых атомов углерода, такому как моноциклическая, бициклическая или трициклическая кольцевая система.
Специалисты в данной области увидят, что виды гетероарильных и циклоалкильных групп, перечисленных или иллюстрируемых выше, этим не исчерпываются, и также можно выбрать дополнительные виды в рамках этих определенных терминах.
Как описано в настоящем документе соединения, описанные в настоящем документе, могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, или такими, как иллюстрируется конкретными классами, подклассами и видами по настоящему изобретению.
Как используется в настоящем документе, термин “замещенный” означает, что указанная группа или остаток несет один или несколько соответствующих заместителей. Как используется в настоящем документе, термин “незамещенный” означает, что указанная группа не несет заместителей. Как используется в настоящем документе, термин “необязательно замещенный” означает, что указанная группа является незамещенной или замещенной указанным количеством заместителей. Когда термин “замещенный” используется для описания структурной системы, замещение, как подразумевается, происходит в любом положении с допустимой валентностью на системе.
Как используется в настоящем документе, выражение “один или несколько заместителей” означает от одного до максимально возможного количества замещений, которые могут осуществляться в любом положении с допустимой валентностью на системе. В определенном варианте осуществления, один или несколько заместителей означает 1, 2, 3, 4, или 5 заместителей. В другом варианте осуществления, один или несколько заместителей означает 1, 2, или 3 заместителя.
Любой атом, который представлен в настоящем документе с ненасыщенной валентностью, как предполагается, содержит достаточное количество атомов водорода для насыщения валентности атома.
Когда любое переменное значение (например, алкил, алкиленил, гетероарил, R1, R2 или Ra) появляется в нескольких местах в любой формуле или описании, приведенном в настоящем документе, определение этого переменного в каждом случае не зависит от его определения в каждом другом случае.
Численные диапазоны, как используется в настоящем документе, как предполагается, включают последовательные целые числа. Например, диапазон, выраженный как “от 0 до 4” или “0-4”, включает 0, 1, 2, 3 и 4, в то время как диапазон, выраженный как "10-20%", включает 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% и 20%. Подобным же образом, численные диапазоны также, как предполагается, включают последовательные целые числа с дробной частью. Например, диапазон, выраженный как "1-2%", включал бы 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9% и 2,0%.
Когда показывается многофункциональный остаток, точка прикрепления к сердцевине указывается линией или тире. Например, арилокси- относится к остатку, в котором атом кислорода является точкой прикрепления к сердцевинной молекуле, в то время как арил прикреплен к атому кислорода.
Дополнительные определения
Как используется в настоящем документе, термин “субъект” охватывает млекопитающих и живых существ отличных от млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но, не ограничиваясь этим, любого члена класса млекопитающих: людей; приматов отличных от людей, таких как шимпанзе, и других видов человекообразных обезьян и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и коты; и лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши, морские свинки, и тому подобное. Примеры субъектов, не являющихся млекопитающими, включают, но, не ограничиваясь этим, птиц, рыб и тому подобное. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, млекопитающее представляет собой человека.
“Пациент” включает как человека, так и животное.
Термин “ингибитор” относится к молекуле, такой как соединение, лекарственное средство, активатор фермента, или гормон, которая блокирует или иным способом отрицательно влияет на конкретную биологическую активность.
Термин “модулятор” относится к молекуле, такой как соединение по настоящему изобретению, которая увеличивает или уменьшает, или иным образом влияет на активность данного белка, рецептора и/или ионных каналов.
Термины “эффективное количество” или “терапевтически эффективное количество” относятся к количеству агента достаточному для обеспечения желаемого биологического результата. Этот результат может представлять собой уменьшение и/или смягчение признаков, симптомов или причин заболевания или патологического состояния, или любое другое желательное изменение биологической системы. Например, “эффективное количество” для терапевтического применения представляет собой количество соединения или композиции, содержащей соединение, которое требуется для обеспечения клинически значимого изменения в болезненном состоянии, симптоме или медицинском состоянии. Соответствующее “эффективное” количество в любом отдельном случае может определяться специалистом в данной области с использованием рутинных экспериментов. Таким образом, выражение “эффективное количество”, в целом, относится к количеству, для которого активное вещество оказывает терапевтически желаемое воздействие.
Как используется в настоящем документе, термины “лечить” или “лечение” охватывают как “превентивное”, так и “лечебное” лечение. “Превентивное” лечение, как подразумевается, указывает на прекращение развития заболевания, симптома заболевания или патологического состояния, подавление симптомов, которые могут появиться, или уменьшение риска развития или рецидива заболевания, или симптома. “Лечебное” лечение включает уменьшение тяжести или подавление ухудшения существующего заболевания, симптома или состояния. Таким образом, лечение включает смягчение или предотвращение ухудшения существующих симптомов заболевания, предотвращение появления дополнительных симптомов, смягчение или предотвращение лежащих в основе метаболических причин симптомов, ингибирование расстройства или заболевания, например, приостановку развития расстройства или заболевания, ослабление расстройства или заболевания, регрессию расстройства или заболевания, ослабление состояния, вызванного заболеванием или расстройством, или прекращение симптомов заболевания или расстройства.
Как используется в настоящем документе, термины "введение" и "доставка" соединения должны, как понимается, обозначать доставку соединения по настоящему изобретению, фармацевтической композиции, содержащей соединение или пролекарство соединения по настоящему изобретению, индивидууму, нуждающемуся в этом. Очевидно, что специалист в неограничивающей области может лечить пациента, страдающего в настоящее время неврологическими и психиатрическими расстройствами, или профилактически лечить пациента, страдающего расстройствами, с помощью эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
Термин "композиция", как используется в настоящем документе, предназначен для продукта, содержащего указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любого продукта, который получается в результате, непосредственно или опосредованно, из сочетаний указанных ингредиентов в указанных количествах. Такой термин относительно фармацевтической композиции предназначен для охвата продукта, содержащего активный ингредиент (ингредиенты) и инертный ингредиент (ингредиенты), которые составляют носитель, а также любого продукта, который получается в результате, непосредственно или опосредованно, от сочетания, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или от других типов реакций или взаимодействий, например, вызывающих диссоциацию одного или нескольких ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению охватывают любую композицию, приготовленную посредством смешивания соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.
Дополнительные химические описания
Любая формула, приведенная в настоящем документе, предназначена для представления соединений, имеющих структуры, изображенные структурными формулами, а также определенных вариантов или форм. Например, соединения любой формулы, приведенной в настоящем документе, могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Все стереоизомеры, включая оптические изомеры, энантиомеры и диастереомеры, соединений общей формулы, и их смеси, как считается, попадают в рамки этой Формулы. Кроме того, определенные структуры могут существовать как геометрические изомеры (то есть, цис и транс изомеры), как таутомеры или как атропоизомеры. Все такие изомерные формы и их смеси рассматриваются в настоящем документе как часть настоящего изобретения. Таким образом, любая формула, приведенная в настоящем документе, предназначена для представления рацемата, одной или нескольких энантиомерных форм, одной или нескольких диастереомерных форм, одной или нескольких таутомерных или атропизомерных форм и их смесей.
"Стереоизомер" относится к соединениям, которые имеют идентичный химический состав, но различаются относительно расположения атомов или групп в пространстве. Стереоизомеры включают энантиомер, диастереомеры, конформеры (ротамеры), геометрические (цис/транс) изомеры, атропоизомеры, и тому подобное.
"Хиральный" относится к молекулам, которые имеют свойство невозможности совмещения со своим зеркальным отражением, в то время как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые могут совмещаться со своим зеркальным отражением.
"Энантиомеры" относятся к двум соединениям стереоизомеров, которые нельзя совместить с зеркальными изображениями друг друга.
"Диастереомер" относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, у которого молекулы не являются зеркальными отражениями друг друга. Диастереомеры имеют различные физические свойства, например, температуры плавления, температуры кипения, спектральные свойства или биологические активности. Смесь диастереомеров можно разделить с помощью аналитических процедур высокого разрешения, таких как электрофорез и хроматография, такая как ВЖЭХ.
Стереохимические определения и обозначения, используемые в настоящем документе, в целом следуют S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994.
Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, то есть, они обладают способностью вращать плоскость поляризации света. При описании оптически активного соединения, приставки D и L, или R и S, используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы вокруг ее хирального центра (центров). Приставки d и l или (+) и (-) используются для обозначения знака вращения плоско-поляризованного света соединением, при этом (-) или l означает, что соединение левовращающее. Соединение с приставкой (+) или d правовращающее. Конкретный стереоизомер может упоминаться как энантиомер, и смесь таких стереоизомеров называется энантиомерная смесь. Смесь энантиомеров 50:50 упоминается как рацемическая смесь или рацемат, которая может появляться там, где нет стереоселекции или стереоспецифичности в химической реакции или процессе.
Любой асимметричный атом (например, углерод или что-либо подобное) соединения (соединений), описанного в настоящем документе, может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной конфигурации, например, в (R)-, (S)- или (R, S)- конфигурации. В определенных вариантах осуществления, каждый асимметричный атом имеет энантиомерный избыток, по меньшей мере, 50%, энантиомерный избыток, по меньшей мере, 60%, энантиомерный избыток, по меньшей мере, 70%, энантиомерный избыток, по меньшей мере, 80%, энантиомерный избыток, по меньшей мере, 90%, энантиомерный избыток 95% или энантиомерный избыток, по меньшей мере, 99% в (R)- или (S)- конфигурации.
В зависимости от выбора исходных материалов и процедур, соединения могут присутствовать в форме одного из возможных стереоизомеров или их смесей, таких как рацематы и диастереоизомерные смеси, в зависимости от количества асимметричных атомов углерода. Оптически активные (R)- и (S)- изомеры можно получить с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разрешить с использованием обычных методик. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может находиться в E или Z конфигурации. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, заместитель циклоалкила может иметь цис- или транс-конфигурацию относительно другого заместителя той же циклоалкильного каркаса.
Любые полученные в результате смеси стереоизомеров можно разделить на основе физико-химических различий составляющих, на чистые или, по существу, чистые геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, например, посредством хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Любые полученные в результате рацематы конечных продуктов или промежуточных продуктов можно разрешить на оптические антиподы с помощью способов, известных специалистам в данной области, например, посредством разделения их диастереомерных солей. Рацемические продукты можно также разрешить с помощью хиральной хроматографии, например, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЖЭХ), с использованием хирального адсорбента. Предпочтительные энантиомеры можно также получить с помощью асимметричных синтезов. Смотри, например, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Principles of Asymmetric Synthesis (2nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aubé, Elsevier, Oxford, UK, 2012); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, В 1972); Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G. Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007).
Диастереомерные смеси можно разделять на их индивидуальные диастереомеры на основе их физическо-химических различий с помощью способов хорошо известных специалистам в данной области, таких, например, как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры можно разделить посредством преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь посредством реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, с хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлоангидрид Мошера, или образования смеси диастереомерных солей), разделения диастереомеров и преобразования (например, гидролиза или обессоливания) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Энантиомеры можно также разделять с использованием колонки для хиральной ВЖЭХ.
Соединения по настоящему изобретению могут образовывать фармацевтически приемлемые соли, которые также находятся в рамках настоящего изобретения. “Фармацевтически приемлемая соль” относится к соли свободной кислоты или основания соединения Формулы A, которая является нетоксичной, является физиологически приемлемой, является совместимой с фармацевтической композицией, в которой она приготавливается, и является иным образом пригодной для приготовления и/или введения субъекту. Упоминание соединения в настоящем документе, как понимается, включает упоминание фармацевтически приемлемой соль указанного соединения, если не указано иного.
Соли соединения включают кислые соли, сформированные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также основные соли, сформированные с неорганическими и/или органическими основаниями. В дополнение к этому, когда данное соединение содержит как основной остаток, такой как, но не ограничиваясь этим, пиридин или имидазол, и кислотный остаток, такой как, но, не ограничиваясь этим, карбоновая кислота, специалист в данной области заметит, что соединение может существовать как цвиттерион (“внутренняя соль”); такие соли включаются в термин “соль”, как используется в настоящем документе. Соли соединений по настоящему изобретению можно приготавливать, например, посредством взаимодействия соединения с некоторым количеством соответствующей кислоты или основания, например, с эквивалентным количеством, в такой среде, в которой соль преципитирует, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Иллюстративные соли включают, но, не ограничиваясь этим, сульфатные, цитратные, ацетатные, оксалатные, хлоридные, бромидные, йодидные, нитратные, бисульфатные, фосфатные, кислую соль фосфорной кислоты, изоникотинатные, лактатные, салицилатные, кислотно-цитратные, тартратные, олеатные, таннатные, пантотенатные, битартратные, аскорбатные, сукцинатные, малеатные, гентизинатные, фумаратные, глюконатные, глюкуронатные, сахаратные, формиатные, бензоатные, глютаматные, метансульфонатные (“мезилатные”), этансульфонатные, бензолсульфонатные, н-толуолсульфонатные и памоатные (то есть, 1,1'-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоатные)) соли. Фармацевтически приемлемая соль может содержать включения другой молекулы, такой как ацетатный ион, сукцинатный ион или другой противоион. Противоион может представлять собой любой органический или неорганический остаток, который стабилизирует заряд на исходном соединении. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может содержать несколько заряженных атомов в своей структуре. В случаях, когда множество заряженных атомов являются частью фармацевтически приемлемой соли, она может содержать множество противоионов. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может содержать один или несколько заряженных атомов и/или один или несколько противоионов.
Иллюстративные соли добавления кислоты включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные как тозилаты), и тому подобное.
Иллюстративные основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, таких как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями (например, с органическими аминами), такими как дициклогексиламины, трет-бутиламины, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин, и тому подобное. Основные азотосодержащие группы могут быть кватернизоваться с помощью таких агентов, как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил- и дибутилсульфаты), длинноцепные галогениды (например, децил-, лаурил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенэтилбромиды), и другие.
В дополнение к этому, кислоты и основания, которые, в целом, считаются пригодными для формирования фармацевтически полезных солей фармацевтических соединений, обсуждаются, например, P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; и в The Orange Book (Food & Drug Administration, MD, доступный от FDA). Эти описания включаются в настоящий документ в качестве ссылок.
В дополнение к этому, любое соединение, описанное в настоящем документе, как предполагается, относится также к любой его несольватированной форме или к гидрату, сольвату или полиморфу такого соединения, и к их смесям, даже если такие формы не перечислены в явном виде. “Сольват” означает физическую ассоциацию соединения по настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя. Эта физическая ассоциация включает различные степени ионного и ковалентного связывания, включая водородное связывание. В определенных случаях, сольват можно будет изолировать, например, когда одна или несколько молекул растворителя включаются в кристаллическую решетку кристаллического твердого продукта. “Сольват” охватывает как сольваты в фазе раствора, так и изолируемые сольваты. Пригодные для использования сольваты включают соединения, сформированные с помощью фармацевтически приемлемых растворителей, таких как вода, этанол, и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления, растворитель представляет собой воду и сольваты представляют собой гидраты.
Одно или несколько соединений по настоящему изобретению могут необязательно преобразовываться в сольват. Способы приготовления сольватов, в целом, известны. Так, например, M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004), описывает приготовление сольватов противогрибкового препарата флуконазола в этилацетате, а также из воды. Сходные препараты сольватов, хемисольватов, гидратов, и тому подобное описаны E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); и A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Типичный, неограничивающий способ включает растворение соединения по настоящему изобретению в соответствующем количестве растворителя (органического растворителя или воды, или их смеси) при температуре выше температуры окружающей среды и охлаждение раствора при скорости, достаточной для образования кристаллов, которые затем выделяются с помощью стандартных способов. Аналитические методики, такие, например, как инфракрасная спектроскопия, показывают присутствие растворителя (или воды) в кристаллах как сольвата (или гидрата).
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически активным метаболитам соединений Формулы (A), и использует такие метаболиты в способах по настоящему изобретению. “Фармацевтически активный метаболит” означает фармакологически активный продукт метаболизма соединения Формулы (A) или его соли в организме. Активные метаболиты соединения могут определяться с использованием рутинных методик, известных или доступных в данной области. Смотри, например, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); и Larsen, Design and Application Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Любая формула, приведенная в настоящем документе, предназначена также для представления немеченых форм, а также изотопно меченых форм соединений. Изотопно меченые соединения имеют структуры, изображенные формулами, приведенными в настоящем документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменяются атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовый номер. Примеры изотопов, которые могут включаться в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и йода, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl и 125I, соответственно. Такие изотопно меченые соединения являются полезными при исследовании метаболизма (например, с помощью 14C), исследовании кинетики реакции (например, с помощью 2H или 3H), в методиках детектирования или получения изображений, таких как позитрон-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая анализы распределения лекарственного средства или субстрата в тканях или при радиоактивном лечении пациентов. В частности, соединение, меченое 18F или 11C, может быть особенно пригодным при исследованиях PET или SPECT. Кроме того, замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (то есть, 2H), может давать определенные терапевтические преимущества, получаемые в результате увеличения метаболической стабильности, например, увеличение половинного времени жизни in vivo или уменьшение требований к дозировке. Изотопно меченое соединения по настоящему изобретению, как правило, можно приготовить посредством осуществления процедур, описанных в схемах или в примерах и приготовлениях, описанных ниже, посредством замещения легко доступным изотопно меченым реагентом не меченого изотопно реагента.
Использование терминов “соль”, “сольват”, “полиморф”, и тому подобное, относительно соединений, описанных в настоящем документе, предназначено для применения в равной степени к солевым, сольватным и полиморфным формам энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, атропоизомеров и рацематов соединений по настоящему изобретению.
Описание соединений по настоящему изобретению
В настоящем документе предлагаются пролекарства (S)- или (R)-кетамина, включая изотопно меченый кетамин, композиции и их применения. Более конкретно, соединения, имеющие Формулу (Ii) ~ (Vd), описанные в настоящем документе, в качестве пролекарства (S)- или (R)-кетамина, включая изотопно меченый кетамин, можно использовать в качестве антагонистов рецепторов NMDA для лечения, предотвращения или облегчения неврологического и психиатрического расстройства или заболевания центральной нервной системы, связанного с рецептором NMDA, и фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, также имеют функции предотвращения, лечения или облегчения заболевания, связанного с рецептором NMDA.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (Ii) или (Ib), или его стереоизомер, N-оксид, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство:
где R представляет собой -C(=O)R1, -C(=O)OR2, -C(=O)O(CHR3)OC(=O)R4 или -CD3; и X представляет собой -CH3 или -CD3.
где R1 представляет собой необязательно замещенный или незамещенный арил-OH, арил-NH2, алкенил-OH, алкенил-NH2, алкил-NH2, алкил-OH, карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или несколько N или O; и X представляет собой -CH3 или -CD3;
где R2 представляет собой необязательно замещенный или незамещенный алкил, арил, карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или несколько O; и X представляет собой -CH3 или -CD3;
где R4 независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, азаарил, карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или несколько O или N, в то время как R3 представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил; и X представляет собой -CH3 или -CD3.
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (IIa) или (IIb), или его стереоизомер, N-оксид, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство:
где R1 представляет собой необязательно замещенный или незамещенный арил-OH, арил-NH2, алкенил-OH, алкенил-NH2, алкил-NH2, алкил-OH, карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или несколько N или O; и X представляет собой -CH3 или -CD3.
В одном из вариантов осуществления, R1 представляет собой аминоC1-6 алкил, -R1aNHCOR1b, -R1aOCOR1b, -R1aCOOR1b, , или C3-6 гетероциклил,
где R1 является необязательно замещенным C1-6 алкилом, -OH или оксо(=O),
где R1a и R1b независимо представляют собой H, C1-6 алкил или C2-6 алкенил, и
R1c представляет собой -OH, C1-3 гидроксиалкил, -OCOR1b или -CH2 OCOR1b.
В одном из вариантов осуществления, гетероциклил, содержащий один или несколько
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение, выбранное из группы, состоящей из
где X представляет собой -CH3 или -CD3.
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (IIIa) или (IIIb), или его стереоизомер, N-оксид, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство:
где R2 представляет собой необязательно замещенный или незамещенный алкил, арил, карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или несколько O; и X представляет собой -CH3 или -CD3.
В одном из вариантов осуществления, R2 представляет собой C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, аминоC1-6 алкил, -R2aS(O)n1R2b, -R2aCOOR2b, C3-6 арил или C3-6 гетероциклил,
где R2 является необязательно замещенным C1-6 алкилом, -OH,
R2a представляет собой C1-6 алкил, где R2a является необязательно замещенным C1-6 алкилом или -NH2;
R2b представляет собой H или C1-6 алкил; и
n1 равно 0, 1, 2.
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение, выбранное из группы, состоящей из
где X представляет собой -CH3 или -CD3.
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (IVa) или (IVb), или его стереоизомер, N-оксид, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство:
где R4 независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, азаарил, карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или несколько O или N, в то время как R3 представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил; и X представляет собой -CH3 или -CD3.
В одном из вариантов осуществления, R3 представляет собой H или C1-6 алкил.
В одном из вариантов осуществления, R4 представляет собой C1-6 алкил, аминоC1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, -R4aNCOR4b, -R4aOCOR4b, -R4aS(O)n2R4b, C1-6 гетероциклил, C1-5 азаарил или
где R4 является необязательно замещенным C1-6 алкилом, -NH2, оксо(=O), C1-6 гидроксиалкилом, или при условии, что C1-6 алкил является замещенным
где R4a представляет собой C1-6 алкил, R4b представляет собой C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил;
R4c представляет собой бензил, R4d представляет собой H, или R4c и R4d, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют C5-6 гетероциклил; и
n2 равно 0, 1 или 2.
В одном из вариантов осуществления, C1-5 азаарил представляет собой , где является необязательно замещенным один или нескольким метилами или -NH2, или их сочетанием.
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение, выбранное из группы, состоящей из
где X представляет собой -CH3 или -CD3.
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (Va) или (Vb) или (Vc) или (Vd) или его стереоизомер, N-оксид, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство:
Если не утверждается иного, все пригодные для использования изотопные замены, стереоизомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, соли и фармацевтически приемлемые пролекарства соединений, описанных в настоящем документе, находятся в рамках настоящего изобретения.
Соединения, показанные выше в Формулах (Ii) ~ (Vd), могут существовать в различных таутомерных формах, и все эти таутомеры рассматриваются в рамках настоящего изобретения.
N-Оксиды соединений, описанных в настоящем документе, также находятся в рамках настоящего изобретения. N-Оксиды соединений, описанных в настоящем документе, могут быть получены посредством окисления соответствующего азотного основания с использованием обычного окисляющего агента (такого как пероксид водорода) в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при повышенной температуре или посредством реакции с перкислотой, такой как перуксусная кислота, в соответствующем растворителе, например, DCM, этилацетате или метилацетате, или в хлороформе или DCM с 3-хлорпероксибензойной кислотой.
Кроме того, когда соединения, описанные в настоящем документе, образуют гидраты или сольваты, они рассматриваются в рамках настоящего изобретения. Подобным же образом, фармацевтически приемлемые соли гидратов и сольватов соединений, описанных в настоящем документе, также рассматриваются в рамках настоящего изобретения.
Соединения Формулы (Ii) ~ (Vd) могут существовать в форме солей. В некоторых вариантах осуществления, соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут синтезироваться из основного или кислотного остатка с помощью обычных химических методов. Как правило, такие соли могут быть получены посредством взаимодействия форм свободных кислот этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат, или что-либо подобное, Na, Ca, Mg или K), или посредством взаимодействия форм свободных оснований этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции, как правило, осуществляют в воде или в органическом растворителе, или в их смеси. Как правило, использование неводных сред подобных простому эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу является желательным, где это осуществимо. Списки дополнительных пригодных для использования солей можно найти, например, в “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); и в “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Соединения по настоящему изобретению являются основными, таким образом, фармацевтически приемлемые соли добавления кислот могут, как правило, образовываться посредством обработки соответствующей кислотой. Соответствующая кислота включает фармацевтически приемлемую неорганическую кислоту и органическую кислоту. Репрезентативные фармацевтически приемлемые соли добавления кислоты включают гидрохлорид, гидробромид, нитрат, метилнитрат, сульфат, гидросульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гликолят, фенилацетат, пропионат, бутират, изобутират, валерат, малеат, гидроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, салицилат, пара-амино салицилат, гликолят, лактат, энантат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, ацеоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, бинитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, манделат, таннат, формиат, стеарат, аскорбат, пальмитат, олеат, пируват, памоат, малонат, лаурат, глутарат, глутамат, эстолат, мезилат, этилсульфат, 2-гидроксиезилат, бензолсульфонат, пара-аминобензолсульфонат, пара-метилбензолсульфонат и нафталин-2-сульфонат, и тому подобное.
Любая формула, приведенная в настоящем документе, также, как предполагается, представляет изотопно не обогащенные формы, а также изотопно обогащенные формы соединений. Изотопно обогащенные соединения имеют структуру, представленную общей формулой по настоящему изобретению, но при этом, один или несколько атомов заменяются атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовый номер. Примеры изотопов, которые могут включаться в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl и 125I.
В другом аспекте, соединения по настоящему изобретению включают изотопно обогащенные соединения, как определено в настоящем документе, например, где присутствуют радиоизотопы, такие как 3H, 14C и 18F, или где присутствуют нерадиоактивные изотопы, такие как 2H и 13C. Такие изотопно обогащенные соединения являются полезными при исследованиях метаболизма (с помощью 14C), при исследованиях кинетики реакции (например, с помощью 2H или 3H), в методиках детектирования или получения изображений, таких как позитрон-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая анализы распределения лекарственных средств или субстратов в тканях, или при радиоактивном лечении пациентов. 18F-обогащенные соединения являются особенно желательными для исследований PET или SPECT. Изотопно-обогащенные соединения Формулы (I) могут, как правило, быть получены с помощью обычных методик известных специалистам в данной области или с помощью способов аналогичных тем, что описаны в прилагаемых Примерах и Приготовлениях, с использованием соответствующего изотопно-меченого реагента вместо немеченого реагента, используемого ранее.
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению.
В одном из вариантов осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель, вспомогательное вещество, несущую среду или их сочетание.
В одном из вариантов осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или несколько вспомогательных терапевтических агентов в фармацевтически эффективном количестве, и при этом вспомогательный терапевтический агент используется при лечении неврологического и психиатрического расстройства или заболевания центральной нервной системы.
В одном из вариантов осуществления, неврологическое и психиатрическое расстройство или заболевание центральной нервной системы представляет собой депрессию или боль.
В одном из вариантов осуществления, вспомогательный терапевтический агент выбирается из группы, состоящей, по меньшей мере, из одного элемента из лития, фармацевтического или растительного антидепрессанта, антиконвульсанта, стабилизатора настроения, антипсихотического агент и бензодиазепина.
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается использование соединения или фармацевтической композиции при приготовлении медикамента для предотвращения, ведения, лечения или облегчения неврологического и психиатрического расстройства или заболевания центральной нервной системы пациента.
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается использование соединения или фармацевтической композиции при приготовлении медикамента при антагонизации рецептора NMDA.
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение или фармацевтическая композиция для применения при предотвращении, ведении, лечении или облегчении неврологического и психиатрического расстройства или заболевания центральной нервной системы у пациента.
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение или фармацевтическая композиция для применения при антагонизации рецептора NMDA.
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается способ предотвращения, ведения, лечения или облегчения неврологического и психиатрического расстройства или заболевания центральной нервной системы пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединений или фармацевтической композиции.
В другом аспекте, в настоящем документе предлагается способ антагонизации рецептора NMDA у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединений или фармацевтической композиции.
В другом аспекте, настоящее изобретение направлено на способы получения соединения Формулы (Ii) ~ (Vd) и их фармацевтически приемлемых солей.
Фармацевтическая композиция соединения по настоящему изобретению и ее приготовление и введение
В одном из аспектов, в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединения Формулы (Ii) ~ (Vd) или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство. Необязательно, фармацевтические композиции дополнительно содержат, по меньшей мере, фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель и, необязательно, другие терапевтические и/или профилактические ингредиенты.
Пригодные для использования носители, вспомогательные средства и наполнители хорошо известны специалистам в данной области и описаны подробно, например, в Ansel час. C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro A. R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; и Rowe R. C., Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicago.
“Фармацевтически приемлемый наполнитель”, как используется в настоящем документе, означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или несущую среду, включенную при данной форме или консистенции в фармацевтическую композицию. Каждый наполнитель должен быть совместимым с другими ингредиентами фармацевтической композиции, при объединении, так что исключаются взаимодействия, которые существенно уменьшали бы эффективность соединения по настоящему изобретению, при введении пациенту и давали бы в результате фармацевтически неприемлемые композиции. В дополнение к этому, каждый наполнитель должен, разумеется, иметь достаточно высокую чистоту, которая делает его фармацевтически приемлемым.
Пригодные для использования фармацевтически приемлемые наполнители будут изменяться в зависимости от конкретной выбранной формы дозировки. В дополнение к этому, пригодные для использования фармацевтически приемлемые наполнители могут выбираться для конкретной функции, для которой они могут служить в композиции. Например, определенные фармацевтически приемлемые наполнители могут выбираться из-за их способности облегчать получение однородных дозированных форм. Определенные фармацевтически приемлемые наполнители могут выбираться из-за их способности облегчать получение стабильных дозированных форм. Определенные фармацевтически приемлемые наполнители могут выбираться из-за их способности облегчать перенос или транспортировку соединения по настоящему изобретению после введения пациенту из одного органа или части тела, в другой орган или часть тела. Определенные фармацевтически приемлемые наполнители могут выбираться из-за их способности к усилению податливости пациента.
Пригодные для использования фармацевтически приемлемые наполнители включают следующие типы наполнителей: разбавители, заполнители, связующие, разрыхлители, любриканты, глиданты, гранулирующие агенты, агенты, образующие покрытие, смачивающие агенты, растворители, сорастворители, суспендирующие агенты, эмульгаторы, подсластители, ароматизирующие агенты, агенты, маскирующие запах, красящие агенты, антислеживающие агенты, увлажнители, хелатирующие агенты, пластификаторы, агенты для повышения вязкости, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные агенты. Специалист в данной области заметит, что определенные фармацевтически приемлемые наполнители могут служить для нескольких функций и могут служить для альтернативных функций, в зависимости от того, сколько наполнителя присутствует в препарате и какие другие ингредиенты присутствуют в препарате.
Специалисты в данной области обладают знанием и опытом, позволяющими им выбрать пригодные для использования фармацевтически приемлемые наполнители в соответствующих количествах для использования по настоящему изобретению. В дополнение к этому, имеются ряд ресурсов, которые доступны специалистам в данной области, которые описывают фармацевтически приемлемые наполнители и могут быть полезными при выборе пригодных для использования фармацевтически приемлемых наполнителей. Примеры включают Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), и The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
В Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, и Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, содержание каждой из них включается в настоящий документ в качестве ссылки, описаны различные носители, используемые при приготовлении фармацевтически приемлемых композиций, и известные технологии их приготовления. За исключением того, что любая обычная среда носителя является несовместимой с соединениями по настоящему изобретению, например, показывая нежелательное биологическое воздействие или иным образом взаимодействуя нежелательным образом с любым другим компонентом (компонентами) фармацевтически приемлемой композиции, ее использование рассматривается в рамках настоящего изобретения.
Соединение по настоящему изобретению, как правило, будет приготавливаться в дозированной форме, адаптированной для введения пациенту с помощью желаемого способа введения. Например, дозированные формы включают формы, адаптированные (1) для перорального введения, такие как таблетки, капсулы, каплеты, пилюли, драже, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, саше и облатки; (2) для парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для разбавления; (3) для трансдермального введения, такие как трансдермальные пластыри; (4) для ректального введения, такие как суппозитории; (5) для ингаляции, такие как аэрозоли, растворы и сухие порошки; и (6) для местного введения, такие как крема, мази, лосьоны, растворы, пасты, спреи, пены и гели.
Будет также очевидно, что определенные соединения по настоящему изобретению могут существовать в свободной форме для лечения, или, по потребности, как ее фармацевтически приемлемое производное или их пролекарство. Согласно настоящему изобретению, фармацевтически приемлемое производное или пролекарство включает, но, не ограничиваясь этим, фармацевтически приемлемые пролекарства, соли, сложные эфиры, соли таких сложных эфиров или любой другой аддукт или производное, которое при введении пациенту, нуждающемуся в этом, может поставлять, непосредственно или опосредованно, соединение, как в остальном описано в настоящем документе, или его метаболит или остаток.
В одном из вариантов осуществления, соединения, описанные в настоящем документе, можно приготавливать в пероральных дозированных формах. В одном из вариантов осуществления, соединения, описанные в настоящем документе, можно приготавливать как дозированные формы для ингаляции. В одном из вариантов осуществления, соединения, описанные в настоящем документе, можно приготавливать как дозированные формы для назального введения. В одном из вариантов осуществления, соединения, описанные в настоящем документе, можно приготавливать как трансдермальные дозированные формы. В одном из вариантов осуществления, соединения, описанные в настоящем документе, можно приготавливать как дозированные формы для местного введения.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем документе, могут предлагаться как как прессованные таблетки, тритураты таблеток, жевательные пастилки, быстрорастворимые таблетки, многократно прессованные таблетки или таблетки с энтеральным покрытием, с сахарным покрытием или таблетки с пленочным покрытием. Таблетки с энтеральным покрытием представляют собой прессованные таблетки, покрытые веществами, которые противостоят действию желудочного сока, но растворяются или разрыхляются в кишечнике, таким образом, защищая активные ингредиенты от кислотной окружающей среды желудка. Энтеральные покрытия включают, но, не ограничиваясь этим, жирные кислоты, жиры, фенилсалицилат, воски, шеллак, аммонизированный шеллак и ацетатфталаты целлюлозы. Таблетки с сахарным покрытием представляют собой прессованные таблетки, окруженные сахарным покрытием, что может быть преимущественным при сокрытии неприятных вкусов и запахов и при защите таблеток от окисления. Таблетки с пленочным покрытием представляют собой прессованные таблетки, которые покрываются тонким слоем или пленкой водорастворимого материала. Пленочные покрытия включают, но, не ограничиваясь этим, гидроксиэтилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 4000, и ацетатфталат целлюлозы. Пленочное покрытие придает такие же общие характеристики, как и сахарное покрытие. Многократно прессованные таблетки представляют собой прессованные таблетки, полученные с помощью нескольких циклов прессования, включая слоистые таблетки и таблетки с прессованным покрытием или таблетки с сухим покрытием.
Таблетированные дозированные формы можно получить в порошкообразной, кристаллической или гранулированной форме, из активного ингредиента самого по себе или в сочетании с одним или несколькими носителями, или наполнителями, описанными в настоящем документе, включая связующие, разрыхлители, полимеры с контролируемым высвобождением, любриканты, разбавители и/или красители. Ароматизирующие и подслащивающие агенты являются особенно полезными при формировании жевательных таблеток и пастилок.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем документе, могут быть получены как мягкие или твердые капсулы, которые можно изготавливать из желатина, метилцеллюлозы, крахмала или альгината кальция. Твердая желатиновая капсула, также известная как капсула, заполненная в сухую (DFC), состоит из двух секций, проскальзывающих одна поверх другой, таким образом, полностью окружая активный ингредиент. Мягкая эластичная капсула (SEC) представляет собой мягкую глобулярную оболочку, такую как желатиновая оболочка, которая пластифицируется посредством добавления глицерина, сорбитола или сходного полиола. Мягкие желатиновые оболочки могут содержать консервант для предотвращения роста микроороганизмов. Пригодные для использования консерванты являются такими, как описано в настоящем документе, включают метил- и пропилпарабены и сорбиновую кислоту. Жидкие, полутвердые и твердые дозированные формы, предлагаемые в настоящем документе, могут инкапсулироваться в капсуле. Пригодные для использования жидкие и полутвердые дозированные формы включают растворы и суспензии в пропиленкарбонате, в растительных маслах или триглицеридах. Капсулы, содержащие такие растворы, можно получить, как описано в патентах США №№ 4328245; 4409239; и 4410545. Капсулы могут также снабжаться покрытием, как известно специалистам в данной области, для модификации или замедления растворения активного ингредиента.
Фармацевтические композиции, предполагаемые в настоящем документе, могут предлагаться в жидких и полутвердых дозированных формах, включая эмульсии, растворы, суспензии, эликсиры и сиропы. Эмульсия представляет собой двухфазную систему, в которой одна жидкость диспергирована в форме малых глобул в другой жидкости, она может представлять собой эмульсию масло в воде или вода в масле. Эмульсии могут содержать фармацевтически приемлемые неводные жидкости или растворитель, эмульгирующий агент и консервант. Суспензии могут содержать фармацевтически приемлемый суспендирующий агент и консервант. Водноспиртовые растворы могут включать фармацевтически приемлемый ацеталь, такой как ди(низший алкил) ацеталь низшего алкилальдегида, например, диэтилацеталь ацетальдегида; и смешиваемый с водой растворитель, содержащий одну или несколько гидрокси групп, такой как пропиленгликоль и этанол. Эликсиры представляют собой прозрачные, подслащенные и водноспиртовые растворы. Сиропы представляют собой концентрированные водные растворы сахара, например, сахарозы, и могут также содержать консервант. Для жидкой дозированной формы, например, раствор в полиэтиленгликоле может разбавляться достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например, воды, для удобства отмеривания при введении.
В настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, которую можно получить в дозированной форме, адаптированной для введения пациенту посредством ингаляции, например, как композиции сухого порошка, аэрозоля, суспензии, или раствора. В одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение направлено на дозированную форму, адаптированную для введения пациенту посредством ингаляции как сухой порошок. В одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение направлено на дозированную форму, адаптированную для введения пациенту посредством ингаляции как сухой порошок. Композиции сухих порошков для доставки в легкие посредством ингаляции, как правило, содержат соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль как мелкодисперсный порошок вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями в виде мелкодисперсных порошков. Фармацевтически приемлемые наполнители особенно пригодные для использования в сухих порошках известны специалистам в данной области и включают лактозу, крахмал, маннитол и моно-, ди- и полисахариды. Мелкодисперсный порошок может быть получен, например, посредством микронизации и помола. Как правило, соединение с уменьшенными размерами (например, микронизированное) может характеризоваться значением D50 примерно от 1 до 10 микрон (например, как измерено с использованием лазерной дифракции).
Фармацевтические композиции, адаптированные для трансдермального введения, могут быть представлены как отдельные пластыри, предназначенные для удерживания в тесном контакте с эпидермисом пациента в течение продолжительного периода времени. Например, активный ингредиент может доставляться из пластыря посредством ионтофореза, как в целом описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут приготавливаться как мази, крема, суспензии, лосьоны, порошки, растворы, пасты, гели, спреи, аэрозоли или масла. Мази, крема и гели могут, например, приготавливаться с помощью водной или масляной основы при добавлении соответствующего загущающего и/или гелеобразующего агента и/или растворителей. Такие основы могут, таким образом, например, включать воду и/или масло, такое как жидкий парафин, или растительное масло, такое как арахисовое масло или касторовое масло, или растворитель, такой как полиэтиленгликоль. Загущающие агенты и гелеобразующие агенты, которые можно использовать в соответствии с природой основы, включают мягкий парафин, алюминий стеарат, цетостеариловый спирт, полиэтиленгликоли, шерстный жир, пчелиный воск, карбоксиполиметилен и производные целлюлозы, и/или глицерилмоностеарат, и/или неионные эмульгирующие агенты.
Соединения, описанные в настоящем документе, также могут связываться с растворимыми полимерами в качестве целевых носителей медикамента. Такие полимеры могут охватывать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид полилизин, замещенные пальмитольными радикалами. Соединения могут, кроме того, связываться с классом биодеградируемых полимеров, которые являются пригодными для достижения контролируемого высвобождения медикамента, например, с полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и поперечно сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем документе, могут вводиться парентерально посредством инъекции, вливания или имплантации, для местного или системного введения. Парентеральное введение, как используется в настоящем документе, включает внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, интравентрикулярное, интрауретральное, интрастернальное, интракраниальное, внутримышечное, внутрисуставное и подкожное введение.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем документе, могут приготавливаться в любых дозированных формах, которые являются пригодными для парентерального введения, включая растворы, суспензии, эмульсии, мицеллы, липосомы, микросферы, наносистемы и твердые формы пригодные для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией. Такие дозированные формы можно приготовить согласно обычным способам известных специалистам в области фармацевтической науки (смотри, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше).
Фармацевтические композиции, предназначенные для парентерального введения, могут содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и наполнителей, включая, но, не ограничиваясь этим, водные несущие среды, смешиваемые с водой несущие среды, неводные несущие среды, противомикробные агенты или консерванты против роста микрооорганизмов, стабилизаторы, усилители растворимости, изотонические агенты, буферные агенты, антиоксиданты, локальные анестетики, суспендирующие и диспергирующие агенты, смачивающие или эмульгирующие агенты, комплексообразующие агенты, секвестрирующие или хелатирующие агенты, криопротекторы, лиопротекторы, загущающие агенты, агенты для регулировки pH и инертные газы.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем документе, могут приготавливаться как дозированные формы с немедленным или модифицированным высвобождением, включая формы с задержанным, замедленным, импульсным, контролируемым, целевым и программируемым высвобождением.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем документе, могут приготавливаться для введения в одной или во множестве доз. Однодозовые препараты упаковываются в ампулы, флакон или шприц. Многодозовые парентеральные препараты должны содержать противомикробный агент при бактериостатических или фунгистатических концентрациях. Все парентеральные препараты должны быть стерильными, как известно и практикуется в данной области.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем документе, могут приготавливаться совместно с другими активными ингредиентами, которые не ослабляют желаемого терапевтического действия, или с веществами, которые поддерживают желаемое действие.
В одном из вариантов осуществления, терапевтические способы, описанные в настоящем документе, включают введение пациенту, нуждающемуся в лечении, безопасного и эффективного количества соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению. Каждый пример, описанный в настоящем документе, включает лечение указанных выше расстройств или заболеваний посредством введения пациенту, нуждающемуся в лечении, безопасного и эффективного количества соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению.
В одном из вариантов осуществления, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтическая композиция может вводиться с помощью любого соответствующего способа введения, включая как системное введение, так и местное введение. Системное введение включает пероральное введение, парентеральное введение, трансдермальное введение и ректальное введение. Парентеральное введение относится к способам введения иным, чем энтеральное или трансдермальное, и, как правило, представляет собой инъекцию или вливание. Парентеральное введение включает внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию или вливание. Местное введение включает нанесение на кожу, а также внутриглазное, ушное, интравагинальное, ингаляционное и интраназальное введение. В одном из вариантов осуществления, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтическая композиция может вводиться перорально. В одном из вариантов осуществления, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтическая композиция может вводиться посредством ингаляции. В другом варианте осуществления, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтическая композиция может вводиться интраназально.
В одном из вариантов осуществления, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтическая композиция может вводиться один раз или согласно режиму дозирования, где ряд доз вводится через различные интервалы времени в течение данного периода времени. Например, дозы могут вводиться один, два, три или четыре раза в день. В одном из вариантов осуществления, доза вводится один раз в день. В другом варианте осуществления, доза вводится два раза в день. Дозы могут вводиться, пока не будет достигнуто желаемое терапевтическое воздействие, или неограниченно, для поддержания желаемого терапевтического воздействия. Соответствующие режимы дозировования для соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции зависят от фармакокинетических свойств этого соединения, такого как поглощение, распределение и половинное время жизни, которые могут определяться специалистом в данной области. В дополнение к этому, соответствующие режимы дозирования, включая продолжительность таких режимов введения, для соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции зависят от расстройства, которое лечится, тяжести расстройства, которое лечится, возраста и физического состояния пациента, который лечится, от медицинской истории пациента, которого нужно лечить, от природы сопутствующей терапии, желаемого терапевтического воздействия и от подобных факторов в пределах знаний и опыта специалиста в данной области. Кроме того, будет понятно, для таких специалистов, что соответствующие режимы дозирования могут потребовать регулировки в зависимости от индивидуальной реакции пациента на режим дозирования или со временем, когда индивидуальный пациент потребует изменения.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться либо одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, либо до, либо после них. Соединения по настоящему изобретению могут вводиться отдельно с помощью такого же или иного способа введения, или вместе, в той же самой фармацевтической композиции, что и другие агенты.
Соединения, предлагаемые в настоящем документе, можно использовать в сочетании с седативным, гипнотическим, анксиолитическим, антипсихотическим, успокаивающим агентом, циклопирролидоном, имидазопиридином, пиразолопиримидинами, малым транквилизатором, агонистом и антагонистом мелатонина, мелатонинергическим агентом, бензодиазепином, барбитуратом, антагонистом 5HT-2, и тому подобное. Например, это: адиназолан, аллобарбитал, алонимид, алпразолам, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, бентазепам, тацитин, бротизолам, бупропион, буспирон, бутабарбитал, буталбитал, капурид, карбоклорал, хлоралевый бетаин, хлоралевый гидрат, хлородин, кломипрамин, клоназепам, домперидон, метаминодиазепоксид, клоретат, клозапин, ципразепам, дезипрамин, декскламо, диазепам, хлоралсалициламид, дивальпроевая кислота, дифенгидрамин, доксепин, эстазолам, этхлорвинол, этомидат, фенобам, флунитразепам, флуразепам, флувоксамин, флуксетин, фосазепам, глютетимид, галазепам, гидроксизин, имипрамин, литий, оразепам, лорметазепам, мапротилин, меклохуалон, мелатонин, метилфенобарбитал, мепробамат, метаквалон, мидафлур, мидазолам, нефазодон, низобамат, нитразепам, нортриптилин, оксезепам, параальдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, изопропилфенол, протриптилин, квазепам, реклазепам, ролипрам, секобарбитал, сертралин, супроклон, темазепам, тиоридазин, траказолат, транилципромин, тразодон, тиазол бензодиазепин, трепипам, трицетамид, трихлорэтилфосфат, трифлуоперазин, триметозин, тримепримин, улдазепам, венлафаксин, залеплон, золазепам, золпидем и их соли и композиции, и тому подобное. Альтернативно, в ходе введения соединений, описанных в настоящем документе, могут использоваться физические методы, такие как световая терапия или электростимуляция.
В дополнение к этому, соединения по настоящему изобретению могут вводиться как пролекарства. Как используется в настоящем документе, “пролекарство” соединения по настоящему изобретению представляет собой функциональное производное соединения, которое при введении пациенту, по возможности, высвобождает соединение по настоящему изобретению in vivo. Введение соединения по настоящему изобретению как пролекарства может позволить специалисту в данной области осуществить одно или несколько из следующих действий: (a) модифицировать начало действия соединения in vivo; (b) модифицировать продолжительность действия соединения in vivo; (c) модифицировать транспортировку или распределение соединения in vivo; (d) модифицировать растворимость соединения in vivo и (e) преодолеть побочное воздействие или другие проблемы, обнаруживаемые для соединения. Типичные функциональные производные, используемые для приготовления пролекарств, включают модификации соединения, которые химически или ферментативно расщепляются in vivo. Такие модификации, которые включают получение фосфатов, амидов, сложных эфиров, сложных тиоэфиров, карбонатов и карбаматов, хорошо известны специалистам в данной области.
Применение соединений и фармацевтических композиций
Соединения или фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, являются эффективными в качестве антагонистов рецепторов NMDA для лечения или предотвращения неврологического и психиатрического расстройства и заболевания, связанного с рецептором NMDA, и могут использоваться при приготовлении медикамента, антагонизирующего рецепторы NMDA.
Все заболевания, связанные с рецепторами NMDA, выбираются из всех типов неврологических и психиатрических расстройств или заболеваний.
В одном из вариантов осуществления, заболевание, связанное с рецепторами NMDA, включает депрессию, расстройство беспокойства, сезонное аффективное расстройство, манию, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, бессонницу и утомляемость, возникающие в результате нарушения суточного ритма организма, шизофрению, пароксизм, острое тревожное состояние с реакцией паники, меланхолию, хронический алкоголизм, наркозависимость, алкоголизм, наркотическую зависимость и токсикоманию, лекарственное привыкание, абстинентный синдром, инсомнию, психотическое расстройство, эпилепсию, гипнотический сомнамбулизм, расстройство сна, синдром апноэ во сне, расстройство принудительного пищевого поведения, фибромиалгию, стресс, ожирение, болезнь Паркинсона, когнитивное расстройство, расстройство памяти, предменструальный синдром, мигрень, потерю памяти, латентную болезнь Альцгеймера или расстройство, связанное с нормальным или патологическим старением.
Необходимо понять, что любые указанные выше симптомы или заболевания облегчаются или усугубляются при определенных окружающих условиях, таких как давление или страх (где давление может генерироваться из социального источника, такого как социальное давление, или из физического источника, такого как физическое давление, которое включает давление, генерируемое страхом), и соединения, описанные в настоящем документе, особенно полезны при лечении симптомов и заболеваний, устанавливающихся под действием этого окружения.
Кроме того, что они полезны при лечении людей, соединения по настоящему изобретению и их композиции также являются полезными для ветеринарного лечения животных, таких как домашние животные, экзотические животные и млекопитающие сельскохозяйственные животные. В других вариантах осуществления, животные, описанные в настоящем документе, включают лошадей, собак и кошек. Как используется в настоящем документе, соединения, описанные в настоящем документе, включают их фармацевтически приемлемые производные.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения
Общие процедуры синтеза
Следующие далее примеры приводятся для того, чтобы изобретение могло быть понято полнее. Однако необходимо понять, что эти варианты осуществления всего лишь дают способ осуществления настоящего изобретения и настоящее изобретение не ограничивается этими вариантами осуществления.
В целом, соединения, описанные в настоящем документе, можно получить с помощью способов, описанных в настоящем документе, где заместители являются такими, как определено для Формулы (Ii) или Формулы (Ib) выше, исключая то, что отмечено далее. Следующие неограничивающие схемы и примеры представлены для дополнительной иллюстрации изобретения.
Специалисты в данной области заметят, что описанные химические реакции могут легко адаптироваться для получения ряда других соединений, описанных в настоящем документе, и альтернативные способы получения соединений, описанных в настоящем документе, рассматриваются в рамках, описанных в настоящем документе. Специалисты в данной области заметят, что исходные материалы могут изменяться и могут использоваться дополнительные стадии для получения соединений, охватываемых настоящим изобретением, как демонстрируют следующие далее примеры. В некоторых случаях, защита определенных химически активных функциональных групп может быть необходима для достижения некоторых из указанных выше преобразований. В целом, такая необходимость в защитных группах, а также условия, необходимые для присоединения и удаления таких групп, будут очевидны специалистам в области органического синтеза. Например, синтез не иллюстрируемых соединений по настоящему изобретению можно успешно осуществлять с помощью модификаций очевидных специалистам в данной области, например, с помощью соответствующей защиты отрицательно влияющих групп, посредством использования других пригодных для использования реагентов известных в данной области иных, чем описанные, и/или посредством осуществления рутинных модификаций условий реакции. Альтернативно, известные условия реакции или реакция, описанная в настоящем изобретении, будут рассматриваться, как имеющие применения при получении других соединений, описанных в настоящем документе.
В примерах, описанных ниже, если не указано иного, все температуры приведены в градусах Цельсия. Реагенты покупают у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company, Arcos Chemical Company, Alfa Aesar Chemical Company и J&K Chemical Company, и используют без дополнительной очистки, если не указано иного.
Приготовление соединений
Соединения по настоящему изобретению, включая их соли, сложные эфиры, гидраты или сольваты, можно получить с использованием любых известных методик органического синтеза и можно синтезировать согласно любым из многочисленных возможных способов синтеза.
Реакции для получения соединений по настоящему изобретению могут осуществляться в пригодных для использования растворителях, которые легко могут выбираться специалистами в области органического синтеза. Пригодные для использования растворители могут быть, по существу, не реагирующими с исходными материалами (реагентами), промежуточными продуктами или продуктами при температурах, при которых осуществляются реакции, например, при температурах, которые могут находится в пределах от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данная реакция может осуществляться в одном растворителе или в смеси нескольких растворителей. В зависимости от конкретной стадии реакции, пригодные для использования растворители для конкретной стадии реакции могут выбираться специалистом в данной области.
Реакции могут отслеживаться с помощью любого пригодного для использования способа известного в данной области. Например, образование продукта может отслеживаться с помощью спектроскопических средств, таких как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1H или 13C), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, УФ-видимого света), масс-спектрометрия, или с помощью хроматографических методов, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЖЭХ), жидкостная хроматография - масс-спектроскопия (LCMS) или тонкослойная хроматография (TLC). Соединения могут очищаться специалистами в данной области с помощью разнообразных методов, включая высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЖЭХ) (“Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883, которая включается в настоящий документ в качестве ссылки во всей своей полноте), и хроматографии на силикагеле с нормальной фазой.
Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать с использованием способов, описанных ниже, вместе со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии, или их вариантов, как очевидно специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают, но, не ограничиваясь этим, способы, описанные ниже. Конкретно, соединения по настоящему изобретению Формулы (Ii) ~ (Vd) можно синтезировать с помощью следующих стадий, показанных в иллюстративных общих схемах синтеза, приведенных ниже, и сокращенные наименования реагентов или химических групп реагентов, включенных в схемы синтеза, определены в Примерах.
Как правило, синтез соединений, имеющих Формулу (IIa) или (IIb), может осуществляться согласно приведенным ниже способам синтеза, но они не ограничиваются этими описанными способами. Далее следуют иллюстрации для Формулы (IIa).
Схема 1
Схема 2
R1 может представлять собой
Схема 3
Схема 4
Схема 5
Как правило, синтез соединений, имеющих Формулу (IIIa) или (IIIb), может осуществляться согласно способам синтеза, ниже, но они не ограничиваются этими описанными способами. Далее следуют иллюстрации для Формулы (IIIa).
Схема 6
R2 может представлять собой
Схема 7
R2 может представлять собой
Схема 8
Как правило, синтез соединений, имеющих Формулу (IVa) или (IVb) может осуществляться согласно способам синтеза, ниже, но они не ограничиваются этими описанными способами. Далее следуют иллюстрации для Формулы (IVa).
Схема 9
Схема 10
Схема 11
Как правило, синтез соединений, имеющих Формулу (Va) ~ (Vd), может осуществляться согласно способам синтеза, ниже, но они не ограничиваются этими описанными способами. Далее следуют иллюстрации для Формулы (Va) или Формулы (Vb)
Схема 12
Приготовление и характеризация иллюстративных соединений
Соединения, охватываемые настоящим изобретением, могут быть получены с помощью различных схем. Подробные способы получения 108 иллюстративных соединений с помощью различных схем описаны ниже, а также перечислены результаты характеризации.
Если не утверждается иного, все реагенты покупают от коммерческих поставщиков без дополнительной очистки. При необходимости используют сушку растворителя с помощью стандартных способов. Пластинки, используемые для тонкослойной хроматографии (TLC), представляют собой силикагель E. Merck 60F254 (толщина 0,24 нм), предварительно нанесенный как покрытие на алюминиевые пластинки, а затем их визуализируют в УФ свете (365 нм и 254 нм) или с помощью окрашивания 5% раствором додекамолибдофосфорной кислоты в этаноле и последующего нагрева. Колоночную хроматографию осуществляют с использованием силикагеля (200-400 меш) от коммерческих поставщиков. Спектры 1H-ЯМР регистрируют на спектрометре ЯМР 500 МГц BRUKER AVANCE III HD и 600 МГц BRUKER AVANCE III HD при комнатной температуре. Сигнал от растворителя используют как эталон для 1H-ЯМР (CDCl3, 7,26 м.д.; CD3OD, 3,31 м.д.; DMSO-d 6 , 2,50 м.д.; ацетон-d 6 , 2,05 м.д.; D2O, 4,79 м.д.). Используют следующие сокращения для объяснения мультиплетностей: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, ушир. с=уширенный синглет, дд=двойной дублет, тд=тройной дублет, дт=двойной триплет, дкв=двойной квартет, м=мультиплет. Другие сокращения, используемые в экспериментальных деталях являются следующими: δ=химический сдвиг в миллионных долях вниз от тетрааметилсилана, Ar=арил, Ac=ацил, Boc=трет-бутилокси карбонил, Bn=бензил, DCM=дихлорметан, DCE=дихлорэтан, DMF=N, N′-диметилформамид, ЯМР=N-метил-2-пирролидон, DIBAL-H=диизобутилалюминий гидрид, DIPEA=диизопропилэтиламин, DMAP=4-(диметиламино)пиридин, DMSO=диметилсульфоксид, HATU=1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат, HOBT=1-гидроксибензотриазол, EA=этилацетат, Et=этил, Me=метил, Гц=герц, ВЖЭХ=высокоэффективная жидкостная хроматография, J=константа связывания (в ЯМР), мин=минута (минуты), ч=час (часы), ЯМР=ядерный магнитный резонанс, NBS=N-бромсукцинимид, NCS=N-хлорсукцинимид, prep=препаративный, PE=петролейный эфир, s-Bu=втор-бутил, t-Bu=трет-бутил, iPr=изопропил, TBAF=тетрабутиламмонийфторид, трет=третичный, TFA=трифторуксусная кислота, THF=тетрагидрофуран, MTBE=простой метил трет-бутиловый эфир, TLC=тонкослойная хроматография.
Примеры
Необходимо отметить, что варианты осуществления настоящего изобретения, описанные подробно ниже, представляют собой только иллюстрации для объяснения настоящего изобретения и не рассматриваются как ограничивающие настоящее изобретение. Примеры без конкретной технологии или условий могут осуществляться согласно технологии или условиям в документации в данной области или согласно инструкциям при продукте. Реагенты или инструменты без производителей доступны с помощью обычной покупки. Специалисты в данной области заметят, что исходные материалы могут изменяться и дополнительные стадии использоваться для получения соединений, охватываемых настоящим изобретением, как демонстрируют следующие далее примеры.
Пример 1: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)-окси)этил 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат (A-1)
К раствору S-кетамина гидрохлорида 1 (274 мг, 1,0 ммоль) и DIPEA (260 мг, 1,0 ммоль) в DCM (10 мл) медленно добавляют 1-хлорэтилкарбонохлоридат (172 мг, 1,2 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 1,5 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл) и промывают водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (1/1-5/1), с получением 276 мг (выход 79%) соединения 2 в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500МГц, CDCl3) δ=1,60-1,96 (м, 6H), 1,99-2,10 (м, 1H), 2,32-2,56 (м, 1H), 2,57-2,63 (м, 1H), 2,67-2,84 (м, 1H), 3,01-3,07 (м, 3H), 3,22-3,40 (м, 1H), 6,48-6,60 (м, 1H), 6,91-7,04 (м, 1H), 7,22-7,30 (м, 2H), 7,43-7,49 (м, 1H).
К раствору соединения 2 (150 мг, 0,44 ммоль), NaI (65 мг, 0,44 ммоль) и 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислоты (292 мг, 2,18 ммоль) в ацетоне (1,7 мл) добавляют Et3N (0,31 мл, 2,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 5 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в EA (20 мл), промывают H2O (8 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (2 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 4/6), с получением 95 мг (выход 49%) указанного в заглавии соединения (A-1) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (500МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,02 (ушир. с, 3H), 1,46 (ушир. с, 3H), 1,68 (ушир. с, 3H), 1,99 (ушир. с, 1H), 2,26-2,37 (м, 2H), 2,50-2,65 (м, 1H), 2,95 (д, J=9,0 Гц, 3H), 3,10-3,18 (м, 1H), 3,44-3,52 (м, 4H), 4,72 (м, 2H), 6,61 (кв, J=5,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,46 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 442,2.
Пример 2: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)-окси)этил (2S)-5-оксопирролидин-2-карбоксилат (A-2)
К раствору соединения 2 (100 мг, 0,29 ммоль), NaI (43 мг, 0,29 ммоль) и (S)-5-оксопирролидин-2-карбоновой кислоты (188 мг, 1,46 ммоль) в ацетоне (1,2 мл) добавляют Et3N (0,20 мл, 1,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 5 час, а затем концентрируют. Смесь разбавляют EA (20 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют, а затем очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 4/6), с получением 50 мг (выход 39%) указанного в заглавии соединения (A-2) в виде белой пены.
1H-ЯМР (500МГц, CDCl3) δ=1,48 (ушир. с, 3H), 1,73 (м, 2H), 1,88 (ушир. с, 1H), 2,01 (м, 1H), 2,27-2,44 (м, 5H), 2,54-2,59 (м, 1H), 2,66-2,71 (м, 1H), 3,02 (ушир. с, 3H), 3,29-3,33 (м, 1H), 4,19-4,25 (м, 1H), 6,22-6,57 (м, 1H), 6,73-6,79 (м, 1H), 6,97 (ушир. с, 1H), 7,23-7,27 (м, 2H), 7,44 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 437,2.
Пример 3: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил ацетилглицинат (A-3)
К раствору соединения 2 (172 мг, 0,5 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и ацетилглицина (176 мг, 1,5 ммоль) в ацетоне (6 мл) добавляют Et3N (0,35 мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (10 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/2), с получением 110 мг (выход 35%) указанного в заглавии соединения (A-3) в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ=1,51 (ушир. с, 3H), 1,77-1,83 (м, 3H), 1,99-2,01 (м, 3H), 2,01-2,06 (м, 1H), 2,33-2,46 (м, 2H), 2,67-2,82 (м, 1H), 3,03-3,05 (м, 3H), 3,36 (м, 1H), 3,87-3,97 (м, 2H), 6,73-6,77 (м, 1H), 7,03-7,05 (м, 1H), 7,39-7,45 (м, 2H), 7,45-7,47 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 425,3.
Пример 4: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил 2-(3-метилоксетан-3-ил)ацетат (A-4)
К раствору соединения 2 (262 мг, 0,76 ммоль), NaI (114 мг, 0,76 ммоль) и 2-(3-метилоксетан-3-ил)уксусной кислоты (296 мг, 2,28 ммоль) в ацетоне (9 мл) добавляют Et3N (0,53 мл, 3,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают H2O (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/1), с получением желтого масла. Добавляют простой эфир (3 мл), фильтруют, и твердый продукт промывают холодным простым эфиром с получением 102 мг (выход 31%) указанного в заглавии соединения (A-4) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ=1,38 (с, 3H), 1,48 (ушир. с, 3H), 1,76-1,84 (м, 3H), 2,03-2,06 (м, 1H), 2,36 (д, J=15,2 Гц, 1H), 2,46 (д, J=13,5 Гц, 1H), 2,70-2,73 (м, 1H), 2,73 (с, 2H), 3,04 (с, 3H), 3,31-3,36 (м, 1H), 4,36-4,38 (м, 2H), 4,59-4,61 (м, 2H), 6,69-6,72 (м, 1H), 7,05-7,08 (м, 1H), 7,29-7,31 (м, 2H), 7,45-7,47 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 438,4.
Фильтрат концентрируют с получением масла и хранят при -20°C с получением липкого твердого продукта. Смесь разбавляют простым эфиром (2 мл) и собирают фильтрат. Фильтрат концентрируют с получением 40 мг (выход 12%) A-4 изомера в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ=1,32-1,40 (м, 3H), 1,49 (ушир. с, 3H), 1,72-1,92 (м, 3H), 2,03-2,06 (м, 1H), 2,41 (д, J=11,8 Гц, 1H), 2,49 (д, J=11,7 Гц, 1H), 2,63-2,74 (м, 2H), 2,75-2,84 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 3,33-3,36 (м, 1H), 4,33-4,36 (м, 2H), 4,57-4,60 (м, 2H), 6,71-6,73 (м, 1H), 7,02-7,04 (м, 1H), 7,29-7,31 (м, 2H), 7,45-7,47 (м, 1H).
Пример 5: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил ацетил-L-аланинат (A-5)
К раствору соединения 2 (172 мг, 0,5 ммоль), NaI (150 мг, 1,0 ммоль) и (S)-2-ацетамидопропионовой кислоты (328 мг, 2,5 ммоль) в ацетоне (6 мл) добавляют Et3N (0,35 мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/1), с получением 149 мг (выход 68%) указанного в заглавии соединения (A-5) в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,13-1,28 (м, 3H), 1,31-1,59 (м, 3H), 1,60-1,79 (м, 3H), 1,80-1,90 (м, 4H), 2,21-2,42 (м, 2H), 2,53-2,75 (м, 1H), 2,96-2,98 (м, 3H), 3,06-3,21 (м, 1H), 4,14-4,29 (м, 1H), 6,55-6,65 (м, 1H), 6,91-7,01 (м, 1H), 7,28-7,40 (м, 2H), 7,42-7,53 (м, 1H), 8,15-8,41 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 439,1.
Пример 6: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этилацетил-L-валинат (A-6)
К раствору соединения 2 (172 мг, 0,5 ммоль), NaI (150 мг, 1,0 ммоль) и (S)-2-ацетамидо-3-метилмасляной кислоты (239 мг, 1,5 ммоль) в ацетоне (6 мл) добавляют Et3N (0,35 мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/1), с получением 159 мг (выход 68%) указанного в заглавии соединения (A-6) в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=0,70-0,95 (м, 6H), 1,30-1,55 (м, 3H), 1,60-1,79 (м, 3H), 1,88 (с, 3H), 1,90-2,08 (м, 1H), 2,22-2,41 (м, 2H), 2,55-2,70 (м, 1H), 2,95-2,97 (м, 3H), 3,05-3,20 (м, 2H), 4,10-4,25 (м, 1H), 6,55-6,78 (м, 1H), 6,92-7,05 (м, 1H), 7,25-7,43 (м, 2H), 7,45-7,55 (м, 1H), 8,10-8,35 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 467,3.
Пример 7: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропаноат (A-7)
К раствору соединения 2 (172 мг, 0,5 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и 2-фенил-1,3-диоксане-5-карбоновой кислоты (520 мг, 2,5 ммоль) в ацетоне (6 мл) добавляют Et3N (0,35 мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (10 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 4/1), с получением 175 мг (выход 68%) соединения 3 в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ=1,51 (ушир. с, 3H), 1,76-1,81 (м, 3H), 2,05-2,08 (м, 1H), 2,35-2,50 (м, 2H), 2,70-2,81 (м, 1H), 3,04-3,10 (м, 4H), 3,36-3,39 (м, 1H), 3,93-4,02 (м, 2H), 4,36-4,39 (м, 2H), 5,42 (с, 1H), 6,70-6,73 (м, 1H), 7,04-7,08 (м, 1H), 7,29-7,35 (м, 5H), 7,42-7,47 (м, 3H).
MS (ESI): [M+H]+ = 516,3.
К раствору соединения 3 (100 мг, 0,19 ммоль) в EA (10 мл) добавляют Pd(OH)2/C (11 мг). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в атмосфере H2 в течение 50 мин. Реакционную смесь фильтруют через пад Целита и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/4), с получением 40 мг (выход 49%) указанного в заглавии соединения (A-7) в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d 6 ) δ=1,47 (ушир. с, 3H), 1,76-1,80 (м, 3H), 2,37-2,40 (м, 2H), 2,70-2,73 (м, 2H), 2,87-3,02 (м, 3H), 3,23-3,34 (м, 1H), 3,77-3,83 (м, 5H), 6,72-6,75 (м, 1H), 7,09-7,11 (м, 1H), 7,28-7,34 (м, 2H), 7,43-7,45 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 428,1.
Пример 8: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил 2-(((3-метилоксетан-3-ил)метил)сульфинил)ацетат (A-8)
К раствору соединения 2 (172 мг, 0,5 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и 2-(((3-метилоксетан-3-ил)метил)тио)уксусной кислоты (264 мг, 1,5 ммоль) в ацетоне (6 мл) добавляют триэтиламин (0,35 мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 2/1), с получением 180 мг (выход 74%) соединения 4 в виде желтого масла.
1H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d 6 ) δ=1,20-1,35 (м, 3H), 1,40-1,65 (м, 3H), 1,70-1,90 (м, 3H), 2,30-2,60 (м, 3H), 2,65-2,80 (м, 1H), 2,95-3,00 (м, 2H), 3,04-3,07 (м, 3H), 3,20-3,45 (м, 3H), 4,20-4,30 (м, 2H), 4,35-4,50 (м, 2H), 6,75-6,85 (м, 1H), 7,05-7,15 (м, 1H), 7,25-7,40 (м, 2H), 7,45-7,50 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 484,1.
К раствору соединения 4 (140 мг, 0,29 ммоль) в MeOH (1,4 мл) по каплям добавляют раствор NaIO4 (62 мг, 0,29 ммоль) в H2O (0,7 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час, фильтруют и собирают фильтрат. Фильтрат концентрируют и очищают на колонке с силикагелем, элюируя DCM/MeOH (от 100% DCM до 98/2), с получением 38 мг (выход 26%) указанного в заглавии соединения (A-8) в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,43-1,51 (м, 6H), 1,64-1,70 (м, 3H), 1,95-1,99 (м, 1H), 2,30-2,33 (м, 2H), 2,55-2,61 (м, 1H), 2,96-3,03 (м, 4H), 3,11-3,14 (м, 1H), 3,40-3,44 (м, 1H), 3,98-4,10 (м, 2H), 4,21-4,28 (м, 2H), 4,48-4,50 (м, 1H), 4,59-4,62 (м, 1H), 6,69-6,71 (м, 1H), 6,97-6,99 (м, 1H), 7,33-7,35 (м, 2H), 7,46-7,48 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 500,1.
Пример 9: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил 2-(((3-метилоксетан-3-ил)метил)сульфонил)ацетат (A-9)
К раствору соединения 4 (141 мг, 0,29 ммоль) в MeOH (1,1 мл) по каплям добавляют раствор Oxone (356 мг, 0,58 ммоль) в H2O (0,9 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают H2O (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/1), с получением 42 мг (выход 29%) указанного в заглавии соединения (A-9) в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d 6 ) δ=1,19-1,21 (м, 2H), 1,59-1,62 (м, 6H), 1,78-1,93 (м, 4H), 2,45-2,57 (м, 2H), 3,04-3,08 (м, 3H), 3,20-3,40 (м, 1H), 3,79-3,82 (м, 2H), 4,25-4,30 (м, 3H), 4,53-4,67 (м, 2H), 6,81-6,84 (м, 1H), 7,09-7,11 (м, 1H), 7,31-7,37 (м, 2H), 7,37-7,46 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 516,2.
Пример 10: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил (2R)-2-гидроксипропаноат (A-10)
К раствору соединения 2 (172 мг, 0,5 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и R-молочной кислоты (227 мг, 2,5 ммоль) в ацетоне (6 мл) добавляют Et3N (0,35 мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 3,5 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (10 мл), промывают H2O (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 2/1), с получением 100 мг (выход 50%) указанного в заглавии соединения (A-10) в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,20-1,26 (м, 3H), 1,45-1,47 (м, 3H), 1,65-1,69 (м, 3H), 1,98 (ушир. с, 1H), 2,29-2,36 (м, 2H), 2,58 (ушир. с, 1H), 2,95-2,98 (м, 3H), 3,12-3,16 (м, 1H), 4,11-4,13 (м, 1H), 5,47-5,56 (м, 1H), 6,62-6,65 (м,1H), 6,93-6,95 (м, 1H), 7,31-7,34 (м, 2H), 7,45-7,48 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 398,1.
Пример 11: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил (2R)-2-ацеоксипропаноат (A-11)
К раствору соединения 2 (172 мг, 0,5 ммоль), NaI (79 мг, 0,525 ммоль) и (R)-2-ацеоксипропионовой кислоты (172 мг, 0,5 ммоль) в ацетоне (6 мл) добавляют Et3N (0,35 мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 65/35), с получением 204 мг (выход 93%) указанного в заглавии соединения (A-11) в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ=1,20-1,55 (м, 6H), 1,56-1,69 (м, 4H), 2,06-2,10 (м, 3H), 2,25-2,42 (м, 2H), 2,55-2,65 (м, 1H), 2,97 (д, J=6,4 Гц, 3H), 3,05-3,21 (м, 1H), 4,85-5,02 (м, 1H), 6,60-6,70 (м, 1H), 6,90-7,05 (м, 1H), 7,21-7,39 (м, 2H), 7,41-7,48 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 440,0.
Пример 12: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил никотинат (A-12)
К раствору соединения 2 (86 мг, 0,25 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и никотиновой кислоты (92 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют Et3N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/1), с получением 47 мг (выход 47%) указанного в заглавии соединения (A-12) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d 6 ) δ = 1,46-1,88 (м, 6H), 2,28-2,62 (м, 3H), 2,66-2,78 (м, 1H), 3,07-3,11 (м, 3H), 3,18-3,38 (м, 1H), 6,94-7,06 (м, 1H), 7,08-7,18 (м, 1H), 7,22-7,36 (м, 2H), 7,40-7,50 (м, 1H), 7,54-7,62 (м, 1H), 8,18-8,40 (м, 1H), 8,78-8,88 (м, 1H), 9,04-9,24 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 431,2.
Пример 13: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил 3-бензилбензоат (A-13)
К раствору соединения 2 (54 мг, 0,16 ммоль), NaI (25 мг, 0,17 ммоль) и 3-бензилбензойной кислоты (100 мг, 0,47 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют Et3N (0,11 мл, 0,78 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 4/1), с получением 60 мг (выход 74%) указанного в заглавии соединения (A-13) в виде бесцветного твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ=1,51-1,69 (м, 2H), 1,70-1,88 (м, 3H), 1,97-2,12 (м, 1H), 2,29-2,48 (м, 2H), 2,68-2,80 (м, 1H), 3,05 (д, J=12,9 Гц, 3H), 3,24-3,30 (м, 1H), 3,32-3,44 (м, 1H), 4,05 (д, J=4,3 Гц, 2H), 6,92-6,97 (м, 1H), 7,01-7,08 (м, 1H), 7,13-7,22 (м, 4H), 7,23-7,33 (м, 3H), 7,35-7,45 (м, 2H), 7,46-7,51 (м, 1H), 7,76-7,92 (м, 2H).
MS (ESI): [M+H]+ = 520,4.
Пример 14: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил бензо[d][1,3]диоксол-5-карбоксилат (A-14)
К раствору соединения 2 (86 мг, 0,25 ммоль), NaI (39 мг, 0,26 ммоль) и бензо[d][1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты (125 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют Et3N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 7/3), с получением 110 мг (выход 93%) указанного в заглавии соединения (A-14) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ=1,43-1,70 (м, 3H), 1,71-1,90 (м, 3H), 2,03-2,15 (м, 1H), 2,28-2,52 (м, 2H), 2,65-2,87 (м, 1H), 3,07 (д, J=15,4 Гц, 3H), 3,34-3,45 (м, 1H), 6,08 (с, 2H), 6,87-6,96 (м, 2H), 7,02-7,12 (м, 1H), 7,22-7,33 (м, 2H), 7,34-7,50 (м, 2H), 7,57-7,72 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 474,3.
Пример 15: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил 1-метилпиперидин-4-карбоксилат (A-15)
К раствору соединения 2 (86 мг, 0,25 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (117 мг, 0,82 ммоль) в DMSO (1 мл) добавляют Et3N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют, а затем очищают на колонке с силикагелем, элюируя DCM/MeOH (от 100% гексана до 95/5), с получением 23 мг (выход 20%) указанного в заглавии соединения (A-15) в виде желтого масла.
1H-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ=1,22-1,36 (м, 1H), 1,38-1,66 (м, 3H), 1,72-1,90 (м, 5H), 1,92-2,02 (м, 2H), 2,06-2,12 (м, 1H), 2,28-2,62 (м, 8H), 2,68-2,82 (м, 1H), 2,86-3,14 (м, 2H), 3,05 -3,07 (м, 2H), 3,31-3,40 (м, 1H), 6,68-6,77 (м, 1H), 6,98-7,08 (м, 1H), 7,26-7,37 (м, 2H), 7,44-7,50 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 451,2.
Пример 16: 1-(изоникотиноилокси)этил
(S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-16)
К раствору соединения 2 (86 мг, 0,25 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и изоникотиновой кислоты (92 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют Et3N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют и растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 4/1), с получением 50 мг (выход 46%) указанного в заглавии соединения (A-16) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d 6 ) δ=1,50-1,87 (м, 6H), 2,32-2,54 (м, 3H), 2,65-2,78 (м, 1H), 3,04-3,13 (м, 3H), 3,17-3,35 (м, 1H), 6,96-7,04 (м, 1H), 7,07-7,17 (м, 1H), 7,23-7,36 (м, 2H), 7,39-7,48 (м, 1H), 7,77-7,92 (м, 2H), 8,78-8,86 (м, 2H).
MS (ESI): [M+H]+ = 430,8.
Пример 17: 1-(2-(изобутирамидо)ацетоилокси)этил
(S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-17)
К раствору соединения 2 (86 мг, 0,25 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и 2-(изобутирамидо)уксусной кислоты (109 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют Et3N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/1), с получением 57 мг (выход 50%) указанного в заглавии соединения (A-17) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ=1,12-1,16 (м, 6H), 1,52 (с, 2H), 1,72-1,89 (м, 3H), 2,03-2,12 (м, 1H), 2,32-2,56 (м, 3H), 2,66-2,85 (м, 1H), 3,00-3,08 (м, 3H), 3,25-3,40 (м, 2H), 3,84-4,01 (м, 2H), 6,70-6,78 (м, 1H), 7,01-7,10 (м, 1H), 7,26-7,35 (м, 2H), 7,44-7,47 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 452,6.
Пример 18: 1-(3-ацетамидопропаноилокси)этил
(S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-18)
К раствору соединения 2 (86 мг, 0,25 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и 3-ацетамидопропионовой кислоты (98 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют Et3N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 22 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/2), с получением 20 мг (выход 18%) указанного в заглавии соединения (A-18) в виде светло-желтого масла.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,30-1,75 (м, 7H), 1,78 (д, J=2,4 Гц, 3H), 1,90-2,05 (м, 1H), 2,20-2,45 (м, 3H), 2,55-2,65 (м, 1H), 2,95-2,97 (м, 3H), 3,00-3,25 (м, 3H), 6,55-6,70 (м, 1H), 6,90-7,10 (м, 1H), 7,25-7,60 (м, 3H), 7,80-7,90 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 438,9.
Пример 19: 1-(4-ацетамидобутаноилокси)этил
(S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-19)
К раствору соединения 2 (86 мг, 0,25 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и 4-ацетамидомасляной кислоты (109 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют Et3N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 22 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/2), с получением 72 мг (выход 64%) указанного в заглавии соединения (A-19) в виде белой пены.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,30-1,55 (м, 3H), 1,56-1,76 (м, 5H), 1,78 (д, J=2,7 Гц, 3H), 1,94-2,04 (м, 1H), 2,23-2,40 (м, 4H), 2,54-2,65 (м, 1H), 2,95-2,97 (м, 3H), 2,99-3,07 (м, 2H), 3,09-3,19 (м, 1H), 6,58-6,66 (м, 1H), 6,92-7,00 (м, 1H), 7,28-7,36 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H), 7,80-7,88 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 452,9.
Пример 20: (2-(3-метилоксетан-3-ил)ацетоилокси)метил
(S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-20)
К раствору S-кетамина гидрохлорида 1 (102 мг, 0,375 ммоль) и DIPEA (97 мг, 0,75 ммоль) в DCM (3,75 мл) медленно добавляют хлорметилхлорформиат (121 мг, 0,94 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 24 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (5 мл) и промывают водой (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 9/1), с получением 93 мг (выход 75%) соединения 5 в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d 6 ) δ=1,68-1,90 (м, 4H), 2,42-2,49 (м, 1H), 2,50-2,59 (м, 1H), 2,65-2,75 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 3,20-3,33 (м, 1H), 5,88 (с, 2H), 7,05-7,13 (м, 1H), 7,28-7,36 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 330,2.
К раствору соединения 5 (82 мг, 0,25 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и 2-(3-метилоксетан-3-ил)уксусной кислоты (98 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют K2CO3 (173 мг, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/2), с получением 84 мг (выход 80%) указанного в заглавии соединения (A-20) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d 6 ) δ=1,39 (с, 3H), 1,68-1,88 (м, 3H), 1,98-2,09 (м, 1H), 2,41-2,53 (м, 2H), 2,65-2,73 (м, 1H), 2,77 (с, 2H), 3,03 (с, 3H), 3,19-3,32 (м, 1H), 4,28 (д, J=5,85 Гц, 2H), 4,50 (д, J=5,85 Гц, 2H), 5,66-5,86 (м, 2H), 7,05-7,11 (м, 1H), 7,28-7,35 (м, 2H), 7,42-7,48 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 424,5.
Пример 21: 1-(оксетан-3-карбоксилоилокси)этил
(S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-21)
К раствору соединения 2 (86 мг, 0,25 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и оксетан-3-карбоновой кислоты (77 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют Et3N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (7/3), с получением 40 мг (выход 49%) указанного в заглавии соединения (A-21) в виде светло-желтого масла.
1H-ЯМР (600 МГц, ацетон-d 6 ) δ=1,33-1,64 (м, 3H), 1,68-1,90 (м, 4H), 2,34-2,53 (м, 2H), 2,65-2,77 (м, 1H), 3,04-3,06 (м, 3H), 3,20-3,34 (м, 1H), 3,82-3,94 (м, 1H), 4,55-4,82 (м, 4H), 6,75-6,82 (м, 1H), 7,02-7,11 (м, 1H), 7,26-7,36 (м, 2H), 7,41-7,48 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 409,9.
Пример 22: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-пропил 2-(3-метилоксетан-3-ил)ацетат (A-22)
К раствору S-кетамина гидрохлорида 1 (137 мг, 0,5 ммоль) и DIPEA (130 мг, 1,0 ммоль) в DCM (5 мл) медленно добавляют 1-хлорэтил карбонохлоридат (94 мг, 0,6 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (5 мл) и промывают водой (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 10/1), с получением 133 мг (выход 74%) соединения 6 в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ=1,04-1,06 (м, 3H), 1,75-1,89 (м, 4H), 2,02-2,05 (м, 2H), 2,37-2,50 (м, 1H), 2,55-2,59 (м, 1H), 2,70-2,73 (м, 1H), 3,01-3,08 (м, 3H), 3,27-3,35 (м, 1H), 6,36-6,40 (м, 1H), 6,94-7,00 (м, 1H), 7,22-7,25 (м, 2H), 7,41-7,45 (м, 1H).
К раствору соединения 6 (90 мг, 0,25 ммоль), NaI (37 мг, 0,25 ммоль), и 2-(3-метилоксетан-3-ил)уксусной кислоты (98 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (1 мл) добавляют Et3N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 10 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 2/1), с получением 32 мг (выход 28%) указанного в заглавии соединения (A-22) в виде желтого масла.
1H-ЯМР (600 МГц, ацетон-d 6 ) δ=0,89-1,04 (м, 3H), 1,38-1,41 (м, 3H), 1,88-1,78 (м, 5H), 2,41-2,55 (м, 2H), 2,67-2,84 (м, 4H), 3,06-3,09 (м, 3H), 3,20-3,37 (м, 1H), 4,29-4,31 (м, 2H), 4,50-4,54 (м, 2H), 6,63-6,67 (м, 1H), 7,09-7,014 (м, 1H), 7,32-7,35 (м, 2H), 7,49-7,46 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 452,0.
Пример 23: 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилоилокси)этил
(S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-23)
К раствору соединения 2 (86 мг, 0,25 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты (98 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют Et3N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (7/3), с получением 72 мг (выход 66%) указанного в заглавии соединения (A-23) в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ=1,51 (с, 3H), 1,61-1,91 (м, 7H), 2,03-2,12 (м, 1H), 2,32-2,52 (м, 2H), 2,56-2,65 (м, 1H), 2,67-2,83 (м, 1H), 3,05 (д, J=11,5 Гц, 3H), 3,32-3,39 (м, 1H), 3,40-3,50 (м, 2H), 3,81-3,94 (м, 2H), 6,69-6,75 (м, 1H), 6,99-7,08 (м, 1H), 7,26-7,32 (м, 2H), 7,43-7,48 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 438,1.
Пример 24: 1-(2-(3-метилоксетан-3-ил)ацетоилокси)-2-метилпропил
(S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-24)
К раствору S-кетамина гидрохлорида 1 (200 мг, 0,73 ммоль) и DIPEA (0,25 мл, 1,46 ммоль) в DCM (8 мл) медленно добавляют 1-хлор-2-метилпропилхлорформиат (312 мг, 1,83 ммоль) при 0°C, а затем перемешивают при 25°C в течение 1 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (5 мл) и промывают водой (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 9/1), с получением 230 мг (выход 85%) соединения 7 в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (600 МГц, ацетон-d 6 ) δ=0,75-1,27 (м, 6H), 1,68-1,90 (м, 3H), 2,38-2,58 (м, 2H), 2,65-2,77 (м, 1H), 2,83-2,85 (м, 2H), 3,08-3,12 (м, 3H), 3,18-3,36 (м, 1H), 6,35 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,01-7,11 (м, 1H), 7,28-7,35 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 371,8.
К раствору соединения 7 (93 мг, 0,25 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и 2-(3-метилоксетан-3-ил)уксусной кислоты (98 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют Et3N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 5 час. Реакционную смесь концентрируют и растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (7/3), с получением 15 мг (выход 13%) указанного в заглавии соединения (A-24) в виде белой пены.
1H-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ=1,01 (с, 6H), 1,40 (с, 3H), 1,72-1,90 (м, 3H), 1,99-2,16 (м, 3H), 2,32-2,52 (м, 2H), 2,64-2,88 (м, 3H), 3,05 (д, J=20,2 Гц, 3H), 3,33-3,43 (м, 1H), 4,38 (дд, J=1,8, 6,0 Гц, 2H), 4,6 (д, J=5,8 Гц, 2H), 6,50 (дд, J=4,8, 7,8 Гц, 1H), 7,01-7,10 (м, 1H), 7,27-7,32 (м, 2H), 7,43-7,48 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 466,1.
Пример 25:
1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)пропил ацетилглицинат (A-25)
К раствору соединения 6 (90 мг, 0,25 ммоль), NaI (37 мг, 0,25 ммоль) и ацетилглицина (88 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (1 мл) добавляют Et3N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 10 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 1/0 до 1/2), с получением 18 мг (выход 16%) указанного в заглавии соединения (A-25) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (600 МГц, ацетон-d 6) δ=0,86-1,04 (м, 3H), 1,74-1,84 (м, 4H), 1,94-1,95 (м, 3H), 2,06-2,07 (м, 3H), 2,37-2,49 (м, 2H), 2,67-2,79 (м, 1H), 3,03-3,07 (м, 3H), 3,21-3,34 (м, 1H), 3,85-3,94 (м, 1H), 3,99-4,05 (м, 1H), 6,62-6,66 (м, 1H), 7,06-7,09 (м, 1H), 7,28-7,35 (м, 2H), 7,45-7,44 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 439,0.
Пример 26: 1-(2-ацетамидоацетоилокси)-2-метилпропил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-26)
К раствору соединения 7 (93 мг, 0,25 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и ацетилглицина (88 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют Et3N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (2/3), с получением 29 мг (выход 28%) указанного в заглавии соединения (A-26) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=0,76-1,11 (м, 6H), 1,60-1,78 (м, 3H), 1,86 (д, J=2,0 Гц, 3H), 1,95-2,05 (м, 1H), 2,26-2,40 (м, 2H), 2,52-2,68 (м, 1H), 2,65-2,98 (м, 3H), 3,04-3,20 (м, 1H), 3,71-3,97 (м, 3H), 6,38-6,47 (м, 1H), 6,89-6,99 (м, 1H), 7,28-7,36 (м, 2H), 7,43-7,49 (м, 1H), 8,33-8,43 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 453,3.
Пример 27: (никотиноилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-27)
К раствору соединения 5 (82 мг, 0,25 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и никотиновой кислоты (92 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют Et3N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (3/2), с получением 32 мг (выход 31%) указанного в заглавии соединения (A-27) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (600 МГц, ацетон-d 6 ) δ=1,66-1,87 (м, 3H), 1,97-2,20 (м, 1H), 2,36-2,55 (м, 2H), 2,67-2,75 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 3,20-3,32 (м, 1H), 5,86-6,18 (м, 2H), 7,07-7,13 (м, 1H), 7,21-7,32 (м, 2H), 7,40-7,46 (м, 1H), 7,56-7,62 (м, 1H), 8,30-8,39 (м, 1H), 8,82-8,89 (м, 1H), 9,12-9,20 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 416,9.
Пример 28: 2-(2-хлорфенил)-2-(метил(метил-d3)амино)циклогексан-1-он (A-28)
К раствору S-кетамина гидрохлорида 1 (68 мг, 0,25 ммоль) и йодметан-d 3 (109 мг, 0,75 ммоль) и Cs2CO3 (163 мг, 0,5 ммоль) в DMF (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 4 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (5 мл) и промывают водой (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/1), с получением 16 мг (выход 23%) указанного в заглавии соединения (A-28) в виде желтого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ=1,58-1,48 (м, 1H), 1,80-1,62 (м, 3H), 2,03-1,95 (м, 1H), 2,19 (с, 3H), 2,51-2,40 (м, 1H), 2,66-2,56 (м, 1H), 3,20-3,09 (м, 1H), 7,41-7,35 (м, 1H), 7,52-7,43 (м, 2H), 7,62-7,56 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 255,0.
Пример 29: (2-ацетамидоацетоилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-29)
К раствору соединения 5 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (45 мг, 0,30 ммоль) и 2-ацетамидоуксусной кислоты (53 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют K2CO3 (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/4), с получением 25 мг (выход 40%) указанного в заглавии соединения (A-29) в виде бесцветной смолы.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,61-1,77 (м, 3H), 1,87 (с, 3H), 1,95-2,00 (м, 1H), 2,29-2,37 (м, 2H), 2,54-2,63 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 3,08-3,17 (м, 1H), 3,81-3,90 (м, 2H), 5,62-5,78 (м, 2H), 6,93-6,98 (м, 1H), 7,29-7,38 (м, 2H), 7,44-7,48 (м, 1H), 8,36-8,43 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 411,1.
Пример 30: ((S)-2-ацетамидо-3-метилбутаноилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-30)
К раствору соединения 5 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (45 мг, 0,30 ммоль) и (S)-2-ацетамидо-3-метилмасляновой кислоты (72 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют K2CO3 (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/4), с получением 65 мг (выход 95%) указанного в заглавии соединения (A-30) в виде белой пены.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=0,82-0,97 (м, 6H) 1,54-1,77 (м, 3H), 1,88 (с, 3H), 1,92-2,07 (м, 2H), 2,29-2,37 (м, 2H), 2,52-2,60 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,06-3,17 (м, 1H), 4,09-4,16 (м, 1H), 5,60-5,85 (м, 2H), 6,89-6,99 (м, 1H), 7,26-7,37 (м, 2H), 7,42-7,50 (м, 1H), 8,19-8,29 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 453,1.
Пример 31: ((S)-2-ацетамидопропаноилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-31)
К раствору соединения 5 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (46 мг, 0,3 ммоль) и (S)-2-ацетамидопропионовой кислоты (60 мг, 0,46 ммоль) в ацетоне (1,8 мл) добавляют K2CO3 (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 13/7), с получением 52 мг (выход 81%) указанного в заглавии соединения (A-31) в виде белой пены.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,22-1,30 (м, 3H), 1,60-1,82 (м, 3H), 1,84 (с, 3H), 1,93-2,00 (м, 1H), 2,30-2,37 (м, 2H), 2,54-2,60 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 3,09-3,16 (м, 1H), 4,16-4,24 (м, 1H), 5,60-5,80 (м, 2H), 6,94-7,00 (м, 1H), 7,30-7,36 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H), 8,38 (д, J=6,0 Гц, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 424,8.
Пример 32: (2-(изобутирамидо)ацетоилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-32)
К раствору соединения 5 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (46 мг, 0,3 ммоль) и 2-(изобутирамидо)уксусной кислоты (66 мг, 0,46 ммоль) в ацетоне (1,8 мл) добавляют K2CO3 (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/1), с получением 47 мг (выход 70%) указанного в заглавии соединения (A-32) в виде белой пены.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,01 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,62-1,76 (м, 3H), 1,94-2,01 (м, 1H), 2,29-2,38 (м, 2H), 2,39-2,46 (м, 1H), 2,55-2,63 (м, 1H), 2,99 (с, 3H), 3,08-3,16 (м, 1H), 3,85 (д, J=5,3 Гц, 2H), 5,60-5,80 (м, 2H), 6,94-6,98 (м, 1H), 7,30-7,37 (м, 2H), 7,44-7,48 (м, 1H), 8,27 (т, J=5,64 Гц, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 439,2.
Пример 33: ((S)-2-(изобутирамидо)пропаноилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-33)
К раствору соединения 5 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (45 мг, 0,30 ммоль) и (S)-2-(изобутирамидо)пропионовой кислоты (72 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют K2CO3 (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 4 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/2), с получением 30 мг (выход 44%) указанного в заглавии соединения (A-33) в виде белой пены.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=0,96-1,03 (м, 6H) 1,23-1,32 (м, 3H), 1,58-1,77 (м, 3H), 1,89-2,03 (м, 1H), 2,28-2,37 (м, 2H), 2,37-2,46 (м, 1H), 2,54-2,64 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 3,08-3,17 (м, 1H), 4,17-4,26 (м, 1H), 5,58-5,82 (м, 2H), 6,95-7,04 (м, 1H), 7,29-7,36 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 1H), 8,17-8,29 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 453,0.
Пример 34: ((S)-2-(изобутирамидо)-3-метилбутаноилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-34)
К раствору соединения 5 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (46 мг, 0,3 ммоль) и (S)-2-(изобутирамидо)-3-метилмасляной кислоты (102 мг, 0,46 ммоль) в ацетоне (1,8 мл) добавляют K2CO3 (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 7/3), с получением 67 мг (выход 93%) указанного в заглавии соединения (A-34) в виде желтой пены.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=0,85-0,94 (м, 6H), 0,96-1,02 (м, 6H), 1,55-1,65 (м, 1H), 1,66-1,76 (м, 2H), 1,92-1,99 (м, 1H), 2,00-2,08 (м, 1H), 2,31-2,40 (м, 2H), 2,52-2,60 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,08-3,17 (м, 1H), 4,14 (т, J=6,8 Гц, 1H), 5,60-5,88 (м, 2H), 6,95-7,00 (м, 1H), 7,30-7,36 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H), 8,12 (д, J=7,6 Гц, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 481,1.
Пример 35: ((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-метил L-валинат (A-35)
К раствору соединения 5 (150 мг, 0,46 ммоль), NaI (137 мг, 0,9 ммоль) и N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валина (297 мг, 1,4 ммоль) в ацетоне (5,4 мл) добавляют K2CO3 (315 мг, 2,3 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 4/1), с получением 191 мг (выход 82%) соединения 8 в виде белой пены.
1H-ЯМР (600 МГц, ацетон-d 6 ) δ=0,94-1,02 (м, 6H), 1,40 (с, 9H), 1,72-1,87 (м, 3H), 2,00-2,03 (м, 1H), 2,11-2,19 (м, 1H), 2,39-2,51 (м, 2H), 2,65-2,72 (м, 1H), 3,05 (с, 3H), 3,23-3,32 (м, 1H), 4,07-4,12 (м, 1H), 5,70-5,94 (м, 2H), 6,31 (ушир. с, 1H), 7,05-7,12 (м, 1H), 7,28-7,36 (м, 2H), 7,43-7,48 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 511,3.
К раствору соединения 8 (71 мг, 0,14 ммоль) в DCM (5 мл) добавляют TFA (0,19 мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют с получением 67 мг указанного в заглавии соединения (A-35) в TFA соль форм в виде бесцветной смолы.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=0,92-0,99 (м, 6H), 1,56-1,78 (м, 3H), 1,92-1,99 (м, 1H), 2,10-2,20 (м, 1H), 2,32-2,43 (м, 2H), 2,53-2,62 (м, 1H), 2,97 (с, 3H), 3,06-3,17 (м, 1H), 4,02-4,10 (м, 1H), 5,68-5,86 (м, 1H), 5,87-6,05 (м, 1H), 6,95-7,01 (м, 1H), 7,30-7,37 (м, 2H), 7,45-7,51 (м, 1H), 8,45 (ушир. с, 3H).
MS (ESI): [M+H]+ = 411,2.
Пример 36: (S)-(((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-метилглицинат (A-36)
К раствору соединения 5 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (46 мг, 0,3 ммоль) и N-(трет-бутоксикарбонил)-L-глицина (102 мг, 0,46 ммоль) в ацетоне (1,8 мл) добавляют K2CO3 (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 7/3), с получением 54 мг (выход 76%) соединения 9 в виде белой пены.
1H-ЯМР (600 МГц, ацетон-d 6 ) δ=1,42 (с, 9H), 1,69-1,87 (м, 3H), 1,99-2,03 (м, 1H), 2,38-2,51 (м, 2H), 2,66-2,74 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 3,22-3,32 (м, 1H), 3,82-3,92 (м, 2H), 5,70-5,88 (м, 2H), 6,44 (ушир. с, 1H), 7,05-7,11 (м, 1H), 7,28-7,37 (м, 2H), 7,43-7,48 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 469,1.
К раствору соединения 9 (25 мг, 0,05 ммоль) в DCM (1,9 мл) добавляют TFA (0,07 мл, 0,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют с получением 25 мг указанного в заглавии соединения (A-36) в форме соли TFA в виде бесцветной смолы.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,60-1,80 (м, 3H), 1,92-2,01 (м, 1H), 2,33-2,43 (м, 2H), 2,54-2,65 (м, 1H), 2,98 (с, 3H), 3,08-3,17 (м, 1H), 3,92 (ушир. с, 2H), 5,72-5,92 (м, 2H), 6,96-7,02 (м, 1H), 7,30-7,38 (м, 2H), 7,45-7,51 (м, 1H), 8,31 (ушир. с, 3H).
MS (ESI): [M+H]+ = 368,9.
Пример 37: ((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-метил диметил-L-валинат (A-37)
Соединение (A-35) соли TFA (52 мг, 0,1 ммоль) растворяют в MeOH (5,8 мл) и охлаждают до 0°C на ледяной бане. Уксусную кислоту (0,02 мл, 0,4 ммоль) и NaBH3CN (13 мг, 0,2 ммоль) добавляют к полученному выше раствору и перемешивают при 0°C в течение 5 мин. Добавляют формальдегид (37% в H2O, 0,02 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 2,5 час. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и разбавляют водой (5 мл). Водный слой экстрагируют DCM (5 мл) и органический промывают насыщенным раствором моли (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением твердого продукта. Твердый продукт промывают гексаном, а затем перекристаллизуют из DCM и гексана при 4°C. Через 16 час, смесь фильтруют и собирают фильтрат, концентрируют с получением 20 мг (выход 46%) указанного в заглавии соединения (A-37) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (600 МГц, ацетон-d 6 ) δ=0,89 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,97 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,72-1,87 (м, 3H), 1,96-2,03 (м, 2H), 2,30 (с, 6H), 2,40-2,46 (м, 1H), 2,46-2,53 (м, 1H), 2,66-2,73 (м, 1H), 2,74-2,78 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 3,22-3,29 (м, 1H), 5,80-5,90 (м, 2H), 7,05-7,09 (м, 1H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,44-7,48 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 439,5.
Пример 38: (2-(N-метилацетамидо)ацетоилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-38)
К раствору соединения 5 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (45 мг, 0,30 ммоль) и 2-(N-метилацетамидо)уксусной кислоты (99 мг, 0,76 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют K2CO3 (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/4), с получением 25 мг (выход 39%) указанного в заглавии соединения (A-38) в виде белой пены.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,61-1,76 (м, 3H) 1,89-2,01 (м, 2H), 2,01-2,05 (м, 2H), 2,30-2,40 (м, 2H), 2,54-2,73 (м, 2H), 2,80 (с, 1H), 2,96 (с, 3H), 3,03 (с, 2H), 3,08-3,18 (м, 1H), 4,06-4,37 (м, 2H), 5,61-5,86 (м, 2H), 6,93-7,00 (м, 1H), 7,29-7,38 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 425,3.
Пример 39: 1-(2-(N-метилацетамидо)ацетоилокси)этил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-39)
К раствору соединения 2 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (43 мг, 0,29 ммоль) и 2-(N-метилацетамидо)уксусной кислоты (95 мг, 0,73 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют Et3N (0,10 мл, 0,73 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/4), с получением 36 мг (выход 57%) указанного в заглавии соединения (A-39) в виде белой пены.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,29-1,59 (м, 3H), 1,59-1,78 (м, 3H), 1,81-1,90 (м, 1H), 1,94-2,07 (м, 3H), 2,25-2,42 (м, 2H), 2,53-2,68 (м, 1H), 2,78 (с, 1H), 2,92-3,03 (м, 5H), 3,06-3,19 (м, 1H), 3,99-4,29 (м, 2H), 6,61-6,72 (м, 1H), 6,91-7,02 (м, 1H), 7,28-7,37 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 439,3.
Пример 40: 1-(2-(пропионамидо)ацетоилокси)этил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-40)
К раствору соединения 2 (50 мг, 0,145 ммоль), NaI (23 мг, 0,15 ммоль) и 2-(пропионамидо)уксусной кислоты (57 мг, 0,435 ммоль) в ацетоне (1,8 мл) добавляют Et3N (0,1 мл, 0,725 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/1), с получением 41 мг (выход 65%) указанного в заглавии соединения (A-40) в виде белой пены.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,00 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,34-1,59 (м, 3H), 1,60-1,77 (м, 3H), 1,94-2,03 (м, 1H), 2,10-2,18 (м, 2H), 2,27-2,41 (м, 2H), 2,53-2,67 (м, 1H), 2,94-2,97 (м, 3H), 3,06-3,19 (м, 1H), 3,71-3,82 (м, 1H), 3,82-3,96 (м, 1H), 6,61-6,68 (м, 1H), 6,92-7,00 (м, 1H), 7,29-7,37 (м, 2H), 7,43-7,49 (м, 1H), 8,22-8,32 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 439,2.
Пример 41: (2-(пропионамидо)ацетоилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-41)
К раствору соединения 5 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (23 мг, 0,3 ммоль) и 2-(пропионамидо)уксусной кислоты (60 мг, 0,46 ммоль) в ацетоне (1,8 мл) добавляют K2CO3 (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 2/3), с получением 45 мг (выход 69%) указанного в заглавии соединения (A-41) в виде белой пены.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,00 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,62-1,78 (м, 3H), 1,97-2,04 (м, 1H), 2,15 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,30-2,39 (м, 2H), 2,55-2,63 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 3,08-3,16 (м, 1H), 3,80-3,92 (м, 2H), 5,60-5,80 (м, 2H), 6,93-6,99 (м, 1H), 7,30-7,38 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H), 8,30 (т, J=5,5 Гц, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 425,4.
Пример 42: ((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-метил L-аланинат (A-42)
К раствору соединения 5 (150 мг, 0,45 ммоль), NaI (136 мг, 0,91 ммоль) и N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-L-аланина (258 мг, 1,36 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляют K2CO3 (314 мг, 2,27 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (10 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/2), с получением 200 мг (выход 91%) соединения 10 в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,19-1,28 (м, 3H) 1,28-1,46 (м, 9H), 1,57-1,79 (м, 3H), 1,93-2,02 (м, 1H), 2,28-2,42 (м, 2H), 2,54-2,62 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 3,07-3,19 (м, 1H), 3,97-4,08 (м, 1H), 5,60-5,84 (м, 2H), 6,92-7,05 (м, 1H), 7,29-7,37 (м, 2H), 7,37-7,44 (м, 1H), 7,44-7,51 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 483,3.
К раствору соединения 10 (200 мг, 0,41 ммоль) в DCM (15 мл) добавляют TFA (0,57 мл, 7,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют с получением 250 мг указанного в заглавии соединения (A-42) в виде бесцветной смолы.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,29-1,43 (м, 3H) 1,58-1,79 (м, 3H), 1,90-2,02 (м, 1H), 2,31-2,43 (м, 2H), 2,54-2,62 (м, 1H), 2,98 (с, 3H), 3,07-3,17 (м, 1H), 4,12-4,26 (м, 1H), 5,65-5,98 (м, 2H), 6,93-7,02 (м, 1H), 7,28-7,38 (м, 2H), 7,43-7,51 (м, 1H), 8,26-8,48 (м, 3H).
MS (ESI): [M+H]+ = 383,6.
Пример 43: 1-(2-(пропионамидо)ацетоилокси)этил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-43)
К раствору соединения 2 (103 мг, 0,3 ммоль), NaI (47 мг, 0,315 ммоль) и 2-(2,2,2-трифторацетамидо)уксусной кислоты (154 мг, 0,9 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют Et3N (0,21 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/1), с получением 113 мг (выход 79%) указанного в заглавии соединения (A-43) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,37-1,58 (м, 3H), 1,60-1,78 (м, 3H), 1,94-2,03 (м, 1H), 2,28-2,40 (м, 2H), 2,53-2,68 (м, 1H), 2,94-2,97 (м, 3H), 3,06-3,20 (м, 1H), 3,90-3,99 (м, 1H), 4,00-4,16 (м, 1H), 6,65-6,72 (м, 1H), 6,93-7,01 (м, 1H), 7,27-7,36 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H), 9,99 (т, J=5,8 Гц, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 479,1.
Пример 44: (2-(2,2,2-трифторацетамидо)ацетоилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-44)
К раствору соединения 5 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (46 мг, 0,3 ммоль) и 2-(2,2,2-трифторацетамидо)уксусной кислоты (78 мг, 0,46 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют Et3N (0,1 мл, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 7/3), с получением 14 мг (выход 20%) указанного в заглавии соединения (A-44) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,60-1,78 (м, 3H), 1,92-2,01 (м, 1H), 2,30-2,39 (м, 2H), 2,55-2,63 (м, 1H), 2,97 (с, 3H), 3,08-3,17 (м, 1H), 4,07 (т, J=4,8 Гц, 2H), 5,64-5,86 (м, 2H), 6,93-6,99 (м, 1H), 7,30-7,36 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H), 10,04 (т, J=5,4 Гц, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 465,6.
Пример 45: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил диметил-L-аланинат (A-45)
К раствору соединения 2 (31 мг, 0,09 ммоль), NaI (27 мг, 0,18 ммоль) и (S)-2-(диметиламино)пропионовой кислоты (32 мг, 0,27 ммоль) в ацетоне (1 мл) добавляют Et3N (0,06 мл, 0,45 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 20 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/3), с получением 14 мг (выход 37%) указанного в заглавии соединения (A-45) в виде желтой смолы.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,14 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,37-1,58 (м, 3H), 1,60-1,77 (м, 3H), 1,95-2,03 (м, 1H), 2,14-2,26 (м, 6H), 2,28-2,36 (м, 2H), 2,56-2,70 (м, 1H), 2,94-2,97 (м, 3H), 3,05-3,19 (м, 1H), 3,20-3,28 (м, 1H), 6,62-6,70 (м, 1H), 6,93-7,02 (м, 1H), 7,26-7,36 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 425,5.
Пример 46: ((S)-2-(2,2,2-трифторацетамидо)-3-метилбутаноилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-46)
К раствору соединения 5 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (45 мг, 0,30 ммоль) и (S)-2-(2,2,2-трифторацетамидо)-3-метилмасляной кислоты (97 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют Et3N (0,11 мл, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 4/1), с получением 34 мг (выход 44%) указанного в заглавии соединения (A-46) в виде белой смолы.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=0,88-0,99 (м, 6H) 1,56-1,78 (м, 3H), 1,89-2,00 (м, 1H), 2,13-2,26 (м, 1H), 2,30-2,42 (м, 2H), 2,52-2,62 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,07-3,18 (м, 1H), 4,17-4,29 (м, 1H), 5,70-5,88 (м, 2H), 6,92-7,01 (м, 1H), 7,28-7,38 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 1H), 9,89 (д, J=7,5 Гц, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 507,5.
Пример 47: 1-(2-(2,2,2-трифторацетамидо)ацетоилокси)пропил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-47)
К раствору соединения 6 (50 мг, 0,14 ммоль), NaI (22 мг, 0,15 ммоль) и 2-(2,2,2-трифторацетамидо)уксусной кислоты (72 мг, 0,42 ммоль) в ацетоне (1,8 мл) добавляют Et3N (0,1 мл, 0,7 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/1), с получением 28 мг (выход 41%) указанного в заглавии соединения (A-47) в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=0,80-1,02 (м, 3H), 1,58-1,92 (м, 5H), 1,93-2,04 (м, 1H), 2,27-2,41 (м, 2H), 2,53-2,70 (м, 1H), 2,95-2,98 (м, 3H), 3,04-3,20 (м, 1H), 3,92-4,02 (м, 1H), 4,03-4,16 (м, 1H), 6,57 (кв, J=5,6 Гц, 1H), 6,93-7,00 (м, 1H), 7,26-7,36 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 1H), 9,93-10,06 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 493,4.
Пример 48: ((S)-2-(2,2,2-трифторацетамидо)пропаноилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-48)
К раствору соединения 5 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (45 мг, 0,30 ммоль) и (S)-2-(2,2,2-трифторацетамидо)пропионовой кислоты (84 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют Et3N (0,11 мл, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 4/1), с получением 13 мг (выход 18%) указанного в заглавии соединения (A-48) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,34-1,45 (м, 3H), 1,59-1,78 (м, 3H), 1,92-2,01 (м, 1H), 2,30-2,41 (м, 2H), 2,52-2,62 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 3,07-3,18 (м, 1H), 4,40-4,49 (м, 1H), 5,66-5,86 (м, 2H), 6,92-7,01 (м, 1H), 7,28-7,38 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 1H), 9,91-10,02 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 479,2.
Пример 49: 1-(2-(2,2,2-трифторацетамидо)ацетоилокси)-2-метилпропил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-49)
К раствору соединения 7 (93 мг, 0,25 ммоль), NaI (39 мг, 0,26 ммоль) и 2-(2,2,2-трифторацетамидо)уксусной кислоты (128 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют Et3N (0,17 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/1), с получением 51 мг (40% выход) указанного в заглавии соединения (A-49) в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=0,80-1,08 (м, 6H), 1,60-1,78 (м, 3H), 1,93-2,15 (м, 2H), 2,28-2,41 (м, 2H), 2,64-2,72 (м, 1H), 2,96-2,99 (м, 3H), 3,03-3,21 (м, 1H), 3,92-4,03 (м, 1H), 4,03-4,18 (м, 1H), 6,45 (д, J=4,9 Гц, 1H), 6,92-6,99 (м, 1H), 7,27-7,36 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H), 10,01 (ушир. с, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 507,4.
Пример 50: 1-((S)-2-(2,2,2-трифторацетамидо)-3-метилбутаноилокси)этил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-50)
К раствору соединения 2 (103 мг, 0,3 ммоль), NaI (47 мг, 0,315 ммоль) и (S)-2-(2,2,2-трифторацетамидо)-3-метилмасляной кислоты (192 мг, 0,9 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют Et3N (0,21 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 17/3), с получением 128 мг (выход 82%) указанного в заглавии соединения (A-50) в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=0,82-0,99 (м, 6H), 1,38-1,55 (м, 3H), 1,56-1,78 (м, 3H), 1,91-2,00 (м, 1H), 2,10-2,20 (м, 1H), 2,26-2,39 (м, 2H), 2,58-2,69 (м, 1H), 2,94-2,97 (м, 3H), 3,05-3,16 (м, 1H), 4,12 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,72 (кв, J=5,4 Гц, 1H), 6,91-7,01 (м, 1H), 7,27-7,36 (м, 2H), 7,43-7,48 (м, 1H), 9,76-9,88 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 521,5.
Пример 51: 1-((S)-2-(2,2,2-трифторацетамидо)пропаноилокси)этил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-51)
К раствору соединения 2 (103 мг, 0,3 ммоль), NaI (47 мг, 0,315 ммоль) и (S)-2-(2,2,2-трифторацетамидо)пропионовой кислоты (167 мг, 0,9 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют Et3N (0,21 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 4/1), с получением 81 мг (выход 55%) указанного в заглавии соединения (A-51) в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,32 (д, J=7,3 Гц, 3H), 1,40-1,58 (м, 3H), 1,62-1,78 (м, 3H), 1,95-2,03 (м, 1H), 2,28-2,39 (м, 2H), 2,55-2,65 (м, 1H), 2,95-2,98 (м, 3H), 3,10-3,19 (м, 1H), 4,38-4,47 (м, 1H), 6,66 (кв, J=5,4 Гц, 1H), 6,91-7,00 (м, 1H), 7,28-7,36 (м, 2H), 7,44-7,50 (м, 1H), 9,90 (д, J=6,9 Гц, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 493,4.
Пример 52: (4-метилпиридин-3-карбоксилоилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-52)
К раствору соединения 5 (100 мг, 0,3 ммоль), NaI (90 мг, 0,6 ммоль) и 4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (123 мг, 0,9 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют Et3N (0,21 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/2), с получением 45 мг (выход 35%) указанного в заглавии соединения (A-52) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,62-1,77 (м, 3H), 1,92-2,00 (м, 1H), 2,31-2,40 (м, 2H), 2,55 (с, 3H), 2,58-2,66 (м, 1H), 3,00 (с, 3H), 3,08-3,16 (м, 1H), 5,80-6,12 (м, 2H), 6,98-7,02 (м, 1H), 7,22-7,27 (м, 1H), 7,28-7,34 (м, 1H), 7,41-7,44 (м, 1H), 7,45-7,48 (м, 1H), 8,64 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,92 (с, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 431,1.
Пример 53: (2-метилпиридин-3-карбоксилоилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-53)
К раствору соединения 5 (100 мг, 0,3 ммоль), NaI (90 мг, 0,6 ммоль) и 2-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (123 мг, 0,9 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют Et3N (0,21 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/2), с получением 56 мг (выход 43%) указанного в заглавии соединения (A-53) в виде белой пены.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,62-1,77 (м, 3H), 1,92-1,99 (м, 1H), 2,31-2,40 (м, 2H), 2,57-2,65 (м, 1H), 2,72 (с, 3H), 3,00 (с, 3H), 3,07-3,16 (м, 1H), 5,80-6,08 (м, 2H), 6,97-7,02 (м, 1H), 7,22-7,27 (м, 1H), 7,28-7,34 (м, 1H), 7,40-7,48 (м, 2H), 8,12-8,22 (м, 1H), 8,65-8,70 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 431,1.
Пример 54: (6-метилпиридин-3-карбоксилоилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-54)
К раствору соединения 5 (100 мг, 0,3 ммоль), NaI (90 мг, 0,6 ммоль) и 6-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (123 мг, 0,9 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют Et3N (0,21 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 1/0 до 3/2), с получением 44 мг (выход 34%) указанного в заглавии соединения (A-54) в виде белой пены.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,61-1,76 (м, 3H), 1,92-1,99 (м, 1H), 2,30-2,40 (м, 2H), 2,55-2,63 (м, 1H), 2,58 (с, 3H), 2,99 (с, 3H), 3,05-3,15 (м, 1H), 5,82-6,08 (м, 2H), 6,96-7,01 (м, 1H), 7,21-7,27 (м, 1H), 7,28-7,34 (м, 1H), 7,42-7,49 (м, 2H), 8,12-8,24 (м, 1H), 8,97 (с, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 431,1.
Пример 55: 1-((S)-2-ацетамидо-4-метилпентаноилокси)этил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-55)
К раствору соединения 2 (103 мг, 0,3 ммоль), NaI (47 мг, 0,315 ммоль) и (S)-2-ацетамидо-4-метилпентановой кислоты (156 мг, 0,9 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют Et3N (0,21 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 11/9), с получением 102 мг (выход 71%) указанного в заглавии соединения (A-55) в виде белой пены.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=0,79-0,91 (м, 6H), 1,36-1,77 (м, 9H), 1,84 (с, 3H), 1,94-2,01 (м, 1H), 2,27-2,38 (м, 2H), 2,56-2,70 (м, 1H), 2,94-2,96 (м, 3H), 3,06-3,16 (м, 1H), 4,14-4,25 (м, 1H), 6,60-6,67 (м, 1H), 6,92-6,98 (м, 1H), 7,29-7,36 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H), 8,26 (д, J=7,6 Гц, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 481,1.
Пример 56: ((S)-2-ацетамидо-4-метилпентаноилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-56)
К раствору соединения 5 (100 мг, 0,3 ммоль), NaI (90 мг, 0,6 ммоль) и (S)-2-ацетамидо-4-метилпентановой кислоты (156 мг, 0,9 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют K2CO3 (207 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/2), с получением 120 мг (выход 86%) указанного в заглавии соединения (A-56) в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=0,85 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,89 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,40-1,59 (м, 2H), 1,60-1,79 (м, 4H), 1,86 (с, 3H), 1,93-2,00 (м, 1H), 2,31-2,40 (м, 2H), 2,53-2,62 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,07-3,17 (м, 1H), 4,19-4,27 (м, 1H), 5,62-5,80 (м, 2H), 6,95-7,01 (м, 1H), 7,30-7,37 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H), 8,31 (д, J=7,0 Гц, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 467,2.
Пример 57: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил 2-(3-метилоксетан-3-ил)ацетат (A-57)
К раствору соединения 2 (100 мг, 0,29 ммоль), NaI (87 мг, 0,58 ммоль) и (2S,3R)-2-ацетамидо-3-метилпентановой кислоты (151 мг, 0,87 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют Et3N (0,163 мл, 1,17 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают H2O (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 2/3), с получением 88 мг (выход 63%) указанного в заглавии соединения (A-57) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=0,65-0,78 (м, 2H), 0,78-0,89 (м, 4H), 1,12-1,21 (м, 1H), 1,28-1,59 (м, 4H), 1,62-1,78 (м, 4H), 1,87 (с, 3H), 1,92-2,03 (м, 1H), 2,28-2,39 (м, 2H), 2,55-2,65 (м, 1H), 2,91-2,99 (м, 3H), 3,04-3,20 (м, 1H), 4,08-4,25 (м, 1H), 6,62-6,74 (м, 1H), 6,90-7,01 (м, 1H), 7,27-7,38 (м, 2H), 7,42-7,51 (м, 1H), 8,09-8,22 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 481,2.
Пример 58: ((2S,3R)-2-ацетамидо-3-метилпентаноилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-58)
К раствору соединения 5 (100 мг, 0,30 ммоль), NaI (91 мг, 0,60 ммоль) и (2S,3R)-2-ацетамидо-3-метилпентановой кислоты (157 мг, 0,91 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют K2CO3 (209 мг, 1,51 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/2), с получением 130 мг (выход 92%) указанного в заглавии соединения (A-58) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=0,79-0,92 (м, 6H), 1,17-1,28 (м, 1H), 1,37-1,49 (м, 1H), 1,56-1,81 (м, 4H), 1,88 (с, 3H), 1,92-2,02 (м, 1H), 2,30-2,41 (м, 2H), 2,53-2,62 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,07-3,19 (м, 1H), 4,14-4,24 (м, 1H), 5,64-5,83 (м, 2H), 6,92-7,00 (м, 1H), 7,28-7,38 (м, 2H), 7,43-7,51 (м, 1H), 8,19-8,29 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 467,2.
Пример 59: (S)-(((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-метил 2-аминоникотинат (A-59)
К раствору соединения 5 (100 мг, 0,15 ммоль), NaI (45 мг, 0,30 ммоль) и 2-аминопиридин-3-карбоновой кислоты (63 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют K2CO3 (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 2/3), с получением 40 мг (выход 60%) указанного в заглавии соединения (A-59) в виде бледно-желтой пены.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,59-1,76 (м, 3H), 1,90-2,00 (м, 1H), 2,29-2,40 (м, 2H), 2,55-2,63 (м, 1H), 2,98 (с, 3H), 3,05-3,16 (м, 1H), 5,80-6,04 (м, 2H), 6,63-6,71 (м, 1H), 6,93-6,99 (м, 1H), 7,18-7,27 (м, 3H), 7,28-7,34 (м, 1H), 7,42-7,48 (м, 1H), 7,99-8,07 (м, 1H), 8,26 (дд, J=1,9, 4,6 Гц, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 432,0.
Пример 60: 1-(2-ацетамидоацетоилокси)этил (R)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил-метилкарбамат (A-60)
К раствору R-кетамина 11 (1,0 г, 4,2 ммоль) и DIPEA (1,36 г, 10,5 ммоль) в DCM (42 мл) медленно добавляют 1-хлорэтил карбонохлоридат (1,50 г, 10,5 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 1,5 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл) и промывают водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла. Масло разбавляют MeOH со льдом и фильтруют с получением 1,14 г (выход 80%) соединения 12 в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ=1,60-1,96 (м, 6H) , 2,00-2,09 (м, 1H), 2,30-2,56 (м, 1H), 2,57-2,63 (м, 1H), 2,67-2,86 (м, 1H), 3,02-3,07 (м, 3H), 3,24-3,39 (м, 1H), 6,48-6,60 (м, 1H), 6,90-7,03 (м, 1H), 7,22-7,28 (м, 2H), 7,42-7,48 (м, 1H).
К раствору соединения 12 (52 мг, 0,15 ммоль), NaI (24 мг, 0,16 ммоль) и ацетилглицина (53 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (1 мл) добавляют Et3N (0,1 мл, 0,75 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (10 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 1/0 до 1/2), с получением 39 мг (выход 61%) указанного в заглавии соединения (A-60) в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,36-1,56 (м, 3H), 1,60-1,78 (м, 3H), 1,86 (д, J=3,0 Гц, 3H), 1,95-2,03 (м, 1H), 2,28-2,36 (м, 2H), 2,55-2,62 (м, 1H), 2,94-2,97 (м, 3H), 3,06-3,20 (м, 1H), 3,70-3,79 (м, 1H), 3,81-3,94 (м, 1H), 6,61-6,69 (м, 1H), 6,92-7,00 (м, 1H), 7,29-7,37 (м, 2H), 7,43-7,49 (м, 1H), 8,28-8,37 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 425,2.
Пример 61: 1-(2-(3-метилоксетан-3-ил)ацетоилокси)этил (R)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-61)
К раствору соединения 12 (121 мг, 0,35 ммоль), NaI (105 мг, 0,7 ммоль) и 2-(3-метилоксетан-3-ил)уксусной кислоты (137 мг, 1,05 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляют K2CO3 (242 мг, 1,75 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 4 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают H2O (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/1), с получением желтого масла. Добавляют простой эфир (3 мл), фильтруют, и твердый продукт промывают холодным простым эфиром с получением 15 мг (выход 10%) указанного в заглавии соединения (A-61) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ=1,38 (с, 3H), 1,41-1,64 (м, 3H), 1,72-1,88 (м, 3H), 2,04-2,10 (м, 1H), 2,32-2,39 (м, 1H), 2,43-2,51 (м, 1H), 2,66-2,72 (м, 1H), 2,73 (с, 2H), 3,05 (с, 3H), 3,32-3,34 (м, 1H), 4,34-4,39 (м, 2H), 4,57-4,64 (м, 2H), 6,68-6,75 (м, 1H), 7,01-7,15 (м, 1H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,44-7,48 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 438,2.
Пример 62: 1-((S)-2-ацетамидопропаноилокси)этил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-62)
К раствору соединения 12 (52 мг, 0,15 ммоль), NaI (24 мг, 0,16 ммоль) и (S)-2-ацетамидопропионовой кислоты (59 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (1 мл) добавляют Et3N (0,1 мл, 0,75 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/1), с получением 47 мг (выход 72%) указанного в заглавии соединения (A-62) в виде белой пены.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,15-1,30 (м, 3H), 1,34-1,58 (м, 3H), 1,60-1,77 (м, 3H), 1,84 (д, J=14,2 Гц, 3H), 1,96-2,03 (м, 1H), 2,26-2,38 (м, 2H), 2,51-2,64 (м, 1H), 2,94-2,97 (м, 3H), 3,06-3,20 (м, 1H), 4,10-4,26 (м, 1H), 6,60-6,65 (м, 1H), 6,92-7,02 (м, 1H), 7,25-7,36 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H), 8,25-8,37 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 439,3.
Пример 63: 1-((S)-2-ацетамидо-3-метилбутаноилокси)этил (R)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-63)
К раствору соединения 12 (52 мг, 0,15 ммоль), NaI (24 мг, 0,16 ммоль) и (S)-2-ацетамидо-3-метилмасляной кислоты (72 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (1 мл) добавляют Et3N (0,1 мл, 0,75 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/1), с получением 49 мг (выход 70%) указанного в заглавии соединения (A-63) в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=0,82-0,93 (м, 6H), 1,36-1,56 (м, 3H), 1,60-1,77 (м, 3H), 1,88 (д, J=21,0 Гц, 3H), 1,94-2,06 (м, 1H), 2,27-2,35 (м, 2H), 2,54-2,62 (м, 1H), 2,94-2,97 (м, 3H), 3,06-3,20 (м, 2H), 4,09-4,20 (м, 1H), 6,55-6,70 (м, 1H), 6,92-7,01 (м, 1H), 7,25-7,36 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H), 8,10-8,20 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 467,2.
Пример 64: (2-(3-метилоксетан-3-ил)ацетоилокси)метил (R)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-64)
К раствору соединения 13 (152 мг, 0,46 ммоль), NaI (138 мг, 0,92 ммоль) и 2-(3-метилоксетан-3-ил)уксусной кислоты (120 мг, 0,92 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют K2CO3 (254 мг, 1,84 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/2), с получением 74 мг (выход 38%) указанного в заглавии соединения (A-64) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,32 (с, 3H), 1,60-1,79 (м, 3H), 1,92-2,02 (м, 1H), 2,30-2,41 (м, 2H), 2,53-2,62 (м, 1H), 2,76 (с, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,07-3,15 (м, 1H), 4,23 (д, J=5,8 Гц, 2H), 4,45 (д, J=5,7 Гц, 2H), 5,62-5,74 (м, 2H), 6,94-6,99 (м, 1H), 7,29-7,36 (м, 2H), 7,45-7,50 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 424,2.
Пример 65: (никотиноилокси)метил (R)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-65)
К раствору 13 (495 мг, 1,5 ммоль), NaI (450 мг, 3,0 ммоль) и никотиновой кислоты (554 мг, 4,5 ммоль) в ацетоне (18 мл) добавляют Et3N (1,05 мл, 7,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (3/2), с получением 188 мг (выход 30%) указанного в заглавии соединения (A-65) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,60-1,77 (м, 3H), 1,90-2,00 (м, 1H), 2,30-2,40 (м, 2H), 2,56-2,65 (м, 1H), 2,99 (с, 3H), 3,06-3,15 (м, 1H), 5,88-6,08 (м, 2H), 6,97-7,02 (м, 1H), 7,21-7,26 (м, 1H), 7,27-7,33 (м, 1H), 7,42-7,47 (м, 1H), 7,60-7,65 (м, 1H), 8,28-8,35 (м, 1H), 8,86-8,90 (м, 1H), 9,07-9,13 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 417,2.
Пример 66: (2-ацетамидоацетоилокси)метил 1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил-метилкарбамат (A-66)
К раствору 13 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (45 мг, 0,30 ммоль) и 2-ацетамидоуксусной кислоты (53,2 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют K2CO3 (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/4), с получением 17 мг (выход 27%) указанного в заглавии соединения (A-66) в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,62-1,77 (м, 3H), 1,87 (с, 3H), 1,94-2,04 (м, 1H), 2,29-2,41 (м, 2H), 2,55-2,65 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 3,06-3,18 (м, 1H), 3,79-3,93 (м, 2H), 5,62-5,79 (м, 2H), 6,93-7,01 (м, 1H), 7,29-7,39 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 1H), 8,38 (т, J=5,8 Гц, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 411,2.
Пример 67: ((S)-2-ацетамидо-3-метилбутаноилокси)метил 1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-67)
К раствору соединения 13 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (45 мг, 0,30 ммоль) и (S)-2-ацетамидо-3-метилмасляновой кислоты (72 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют K2CO3 (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/4), с получением 56 мг (выход 82%) указанного в заглавии соединения (A-67) в виде белой пены.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=0,89-0,96 (м, 6H), 1,59-1,78 (м, 3H), 1,88 (с, 3H), 1,92-2,08 (м, 2H), 2,30-2,39 (м, 2H), 2,54-2,62 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,08-3,16 (м, 1H), 4,09-4,17 (м, 1H), 5,66-5,83 (м, 2H), 6,91-6,98 (м, 1H), 7,26-7,38 (м, 2H), 7,44-7,51 (м, 1H), 8,23 (д, J=7,3 Гц, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 453,2.
Пример 68: ((S)-2-ацетамидопропаноилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-68)
К раствору 13 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (46 мг, 0,30 ммоль) и (S)-2-ацетамидопропионовой кислоты (60 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют K2CO3 (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 13/7), с получением 54 мг (выход 84%) указанного в заглавии соединения (A-68) в виде белой пены.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,22-1,33 (м, 3H), 1,63-1,76 (м, 3H), 1,84 (с, 3H), 1,95-2,01 (м, 1H), 2,30-2,41 (м, 2H), 2,55-2,63 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,07-3,16 (м, 1H), 4,18-4,26 (м, 1H), 5,65-5,78 (м, 2H), 6,90-7,00 (м, 1H), 7,26-7,38 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 1H), 8,38 (д, J=6,1 Гц, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 425,2.
Пример 69: ((S)-2-ацетамидо-4-метилпентаноилокси)метил (R)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-69)
К раствору соединения 13 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (45 мг, 0,3 ммоль) и (S)-2-ацетамидо-4-метилпентановой кислоты (78 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют K2CO3 (104 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/2), с получением 55 мг (выход 79%) указанного в заглавии соединения (A-69) в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=0,85 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,90 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,42-1,60 (м, 2H), 1,60-1,78 (м, 4H), 1,85 (с, 3H), 1,92-2,00 (м, 1H), 2,31-2,41 (м, 2H), 2,54-2,63 (м, 1H), 2,94 (с, 3H), 3,06-3,15 (м, 1H), 4,20-4,27 (м, 1H), 5,65-5,80 (м, 2H), 6,94-7,00 (м, 1H), 7,28-7,37 (м, 2H), 7,45-7,49 (м, 1H), 8,31 (д, J=7,1 Гц, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 467,2.
Пример 70: ((2S,3R)-2-ацетамидо-3-метилпентаноилокси)метил 1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-70)
К раствору соединения 13 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (45 мг, 0,30 ммоль) и (2S,3R)-2-ацетамидо-3-метилпентановой кислоты (79 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют K2CO3 (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/2), с получением 60 мг (выход 85%) указанного в заглавии соединения (A-70) в виде белой пены.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ=0,81-0,92 (м, 6H), 1,18-1,26 (м, 1H), 1,38-1,49 (м, 1H), 1,59-1,81 (м, 4H), 1,87 (с, 3H), 1,93-2,01 (м, 1H), 2,30-2,40 (м, 2H), 2,54-2,62 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,08-3,16 (м, 1H), 4,14-4,20 (м, 1H), 5,66-5,82 (м, 2H), 6,93-6,98 (м, 1H), 7,29-7,37 (м, 2H), 7,45-7,50 (м, 1H), 8,26 (д, J=7,2 Гц, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 467,1.
Пример 71: (R)-(((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-метил 2-аминоникотинат (A-71)
К раствору соединения 13 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (45 мг, 0,30 ммоль) и 2-аминопиридин-3-карбоновой кислоты (63 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют K2CO3 (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 2/3), с получением 42 мг (выход 64%) указанного в заглавии соединения (A-71) в виде бледно-желтой пены.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ): 1,59-1,76 (м, 3H), 1,90-1,99 (м, 1H), 2,28-2,40 (м, 2H), 2,55-2,63 (м, 1H), 2,98 (с, 3H), 3,06-3,15 (м, 1H), 5,81-6,05 (м, 2H), 6,63-6,71 (м, 1H), 6,90-7,00 (м, 1H), 7,18-7,27 (м, 3H), 7,28-7,34 (м, 1H), 7,41-7,49 (м, 1H), 7,99-8,08 (м, 1H), 8,26 (дд, J=1,9, 4,6 Гц, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 432,1.
Пример 72: этил (S)-2-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-3-(4-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)фенил)пропаноат (A-72)
К раствору дифосгена (237 мг, 1,2 ммоль) в DCM (12 мл) медленно добавляют раствор этил (((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)-L-тирозината (863 мг, 2 ммоль) в DCM (12 мл) при 0°C с последующим добавлением по каплям раствора DIPEA (1,05 мл, 6 ммоль) в THF (24 мл) при 0°C в пределах 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин, а затем добавляют раствор соединения 1 (274 мг, 1 ммоль) и DIPEA (0,18 мл, 1 ммоль) в DCM (15 мл). Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 16 час. Реакционную смесь выливают в H2O (50 мл) и экстрагируют DCM (50 мл×2). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 4/1), с получением 590 мг (выход 85%) соединения 14 в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,12 (т, J=6,0 Гц, 3H), 1,75 (м, 3H), 2,01 (м, 1H), 2,38-2,41 (м, 2H), 2,71 (м, 1H), 2,86-2,91 (м, 1H), 3,01-3,04 (м, 1H), 3,13 (с, 4H), 4,06 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,16-4,27 (м, 4H), 7,04-7,14 (м, 3H), 7,25-7,42 (м, 8H), 7,47-7,49 (м, 1H), 7,64 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,86-7,89 (м, 3H).
MS (ESI): [M+H]+ = 695,5.
К раствору соединения 14 (150 мг, 0,22 ммоль) в DCM (4,5 мл) добавляют пиперидин (0,21 мл, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 3 час. Реакционную смесь промывают H2O (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя DCM/MeOH (от 100% DCM до 97/3), с получением 75 мг (выход 74%) указанного в заглавии соединения (A-72) в виде желтой смолы.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,12 (т, J=6,0 Гц, 3H), 1,73-1,77 (м, 3H), 2,02 (м, 1H), 2,39-2,42 (м, 2H), 2,73-2,85 (м, 3H), 3,13 (с, 4H), 3,51 (т, J=6,5 Гц, 1H), 4,01 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 7,02-7,19 (м, 5H), 7,33-7,41 (м, 2H), 7,48 (д, J=7,5 Гц, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 473,1.
Пример 73: этил (S)-2-(((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)-окси)ацетат (A-73)
К раствору дифосгена (119 мг, 0,6 ммоль) в DCM (6 мл) медленно добавляют по каплям раствор этил 2-гидроксиацетата (104 мг, 1 ммоль) в DCM (6 мл) при 0°C с последующим добавлением раствора DIPEA (0,52 мг, 3 ммоль) в THF (6 мл) при 0°C в пределах 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 час, а затем добавляют раствор соединения 1 (137 мг, 0,5 ммоль) и DIPEA (0,087 мл, 0,5 ммоль) в DCM (6 мл). Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 16 час. Реакционную смесь выливают в H2O (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 2/1), с получением 70 мг (выход 38%) указанного в заглавии соединения (A-73) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,19 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,68 (т, J=11,0 Гц, 3H), 1,98-2,01 (м, 1H), 2,26-2,35 (м, 2H), 2,63-2,65 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 3,14-3,17 (м, 1H), 4,13 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,66 (с, 2H), 7,02-7,05 (м, 1H), 7,30-7,33 (м, 2H), 7,45-7,47 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 368,3.
Пример 74: (S)-2-(((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)-окси)уксусн кислота (A-74)
К раствору соединения (A-73) (74 мг, 0,2 ммоль) в THF (3 мл) добавляют водный раствор LiOH (0,5 мл, 1 M) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 1,5 час, а затем концентрируют. Смесь разбавляют H2O (3 мл) и устанавливают pH=3 с помощью водного раствора HCl (1M), а затем экстрагируют DCM (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением 50 мг (выход 74%) указанного в заглавии соединения (A-74) в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,68-1,72 (м, 3H), 1,98-2,02 (м, 1H), 2,24-2,33 (м, 2H), 2,60-2,64 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 3,16-3,21 (м, 1H), 4,55-4,90 (м, 2H), 7,07-7,09 (м, 1H), 7,27-7,33 (м, 2H), 7,44-7,46 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 340,2.
Пример 75: (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил (S)-(1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)-(метил)карбамат (A-75)
К раствору дифосгена (119 мг, 0,6 ммоль) в DCM (6 мл) медленно добавляют по каплям раствор 4-(гидроксиметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-она (130 мг, 1 ммоль) в DCM (6 мл) при 0°C с последующим добавлением раствора DIPEA (0,52 мг, 3 ммоль) в THF (6 мл) при 0°C в пределах 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 час, а затем добавляют раствор соединения 1 (137 мг, 0,5 ммоль) и DIPEA (0,087 мл, 0,5 ммоль) в DCM (6 мл). Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 16 час. Реакционную смесь выливают в H2O (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/1), с получением 45 мг (выход 23%) указанного в заглавии соединения (A-75) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,66 (м, 3H), 2,09 (м, 1H), 2,16 (с, 3H), 2,34 (т, 2H), 2,56-2,59 (м, 1H), 2,97 (с, 3H), 3,12 (м, 1H), 4,96 (с, 2H), 6,95 (м, 1H), 7,29-7,33 (м, 2H), 7,45 (м, 1H).
MS (ESI): [M+Na]+ = 416,1.
Пример 76: этил (S)-2-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)-карбамоил)окси)-пропаноат (A-76)
К раствору дифосгена (89 мг, 0,45 ммоль) в DCM (4,5 мл) медленно добавляют по каплям раствор (S)-этил 2-гидроксипропаноата (89 мг, 0,75 ммоль) в DCM (4,5 мл) при 0°C с последующим добавлением раствора DIPEA (0,4 мл, 2,25 ммоль) в THF (9 мл) при 0°C в пределах 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 час, а затем добавляют раствор соединения 1 (68 мг, 0,25 ммоль) и DIPEA (0,044 мл, 0,25 ммоль) в DCM (3,75 мл). Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 24 час. Реакционную смесь выливают в H2O (10 мл) и экстрагируют DCM (10 мл×2). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 4/1), с получением 18 мг (выход 18%) указанного в заглавии соединения (A-76) в виде светло-желтого масла.
1H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d 6 ) δ=1,15-1,35 (м, 4H), 1,40-1,60 (м, 3H), 1,70-1,90 (м, 3H), 2,25-2,55 (м, 2H), 2,65-2,75 (м, 1H), 3,09 ( s, 3H), 3,18-3,32 (м, 1H), 4,16 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,94 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 7,05-7,15 (м, 1H), 7,21-7,31 (м, 2H), 7,40-7,50 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 382,2.
Пример 77: (3-метилоксетан-3-ил)метил (S)-(1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)-(метил)карбамат (A-77)
К раствору дифосгена (59 мг, 0,3 ммоль) в DCM (3 мл) медленно добавляют раствор (3-метилоксетан-3-ил)метанола (51 мг, 0,5 ммоль) в DCM (3 мл) при 0°C с последующим добавлением по каплям раствора DIPEA (0,26 мл, 1,5 ммоль) в THF (6 мл) при 0°C в пределах 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 час, а затем добавляют раствор соединения 1 (46 мг, 0,17 ммоль) и DIPEA (0,029 мл, 0,17 ммоль) в DCM (3 мл). Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 24 час. Реакционную смесь выливают в H2O (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/1), с получением 46 мг (выход 76%) указанного в заглавии соединения (A-77) в виде светло-желтого масла.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,04-1,24 (м, 3H), 1,58-1,79 (м, 3H), 1,92-2,05 (м, 1H), 2,26-2,37 (м, 2H), 2,55-2,68 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 3,08-3,18 (м, 1H), 4,02-4,47 (м, 6H), 6,88-6,98 (м, 1H), 7,25-7,36 (м, 2H), 7,42-7,50 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 366,1.
Пример 78: 2-(((3-метилоксетан-3-ил)метил)тио)этил (S)-(1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамат (A-78)
К раствору дифосгена (356 мг, 1,8 ммоль) в DCM (18 мл) медленно добавляют раствор 2-((3-метилоксетан-3-ил)метилтио)этанола (486 мг, 3 ммоль) в DCM (18 мл) при 0°C с последующим добавлением по каплям раствора DIPEA (1,57 мл, 9 ммоль) в THF (36 мл) при 0°C в пределах 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 час, а затем добавляют раствор соединения 1 (273 мг, 1,0 ммоль) и DIPEA (0,175 мл, 1,0 ммоль) в DCM (15 мл). Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 24 час. Реакционную смесь выливают в H2O (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/1), с получением 238 мг (выход 56%) указанного в заглавии соединения (A-78) в виде желтого масла.
1H-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ=1,36 (с, 3H), 1,73-1,90 (м, 3H), 2,04-2,12 (м, 1H),2,33-2,41 (м, 1H), 2,42-2,50 (м, 1H), 2,71-2,99 (м, 5H), 3,09 (с, 3H), 3,32-3,38 (м, 1H), 4,20-4,37 (м, 4H), 4,45-4,52 (м, 2H), 7,04-7,09 (м, 1H), 7,26-7,32 (м, 2H), 7,43-7,48 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 425,9.
Пример 79: 2-(((3-метилоксетан-3-ил)метил)сульфонил)этил (S)-(1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамат (A-79)
К раствору соединения (A-78) (33 мг, 0,08 ммоль) в MeOH (0,3 мл) добавляют по каплям раствор оксона (96 мг, 0,16 ммоль) в H2O (0,3 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают H2O (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (1/2), с получением 17 мг (выход 47%) указанного в заглавии соединения (A-79) в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d 6 ) δ=1,32 (с, 3H), 1,61-1,81 (м, 4H), 2,38-2,52 (м, 2H), 2,70-2,80 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 3,15-3,80 (м, 5H), 4,26 (с, 2H), 4,56-4,62 (м, 4H), 7,13-7,15 (м, 1H), 7,29-7,32 (м, 2H), 7,44-7,46 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 457,5.
Пример 80: 2-(((3-метилоксетан-3-ил)метил)сульфинил)этил ((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамат (A-80)
К раствору соединения (A-78) (85 мг, 0,2 ммоль) в MeOH (0,8 мл) добавляют по каплям раствор NaIO4 (43 мг, 0,2 ммоль) в H2O (0,4 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают H2O (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя DCM/MeOH (от 100% DCM до 97/3), с получением 79 мг (выход 89%) соединения (A-80) в виде белой пены.
1H-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ=1,48-1,62 (м, 3H), 1,71-1,91 (м, 3H), 2,03-2,11 (м, 1H), 2,33-2,52 (м, 2H), 2,71-2,83 (м, 1H), 2,88-3,29 (м, 3H), 3,09 (с, 3H), 3,30-3,38 (м, 2H), 4,33-4,58 (м, 4H), 4,59-4,67 (м, 1H), 4,71-4,81 (м, 1H), 7,02-7,10 (м, 1H), 7,26-7,34 (м, 2H), 7,43-7,49 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 442,0.
Пример 81: (S)-2-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)-окси)пропионовая кислота (A-81)
К раствору соединения (A-76) (46 мг, 0,12 ммоль) в THF (1,8 мл) добавляют водный раствор LiOH (0,3 мл, 1 M) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 4 час, а затем концентрируют. Смесь разбавляют с H2O (3 мл) и устанавливают pH=3 с помощью водного раствора HCl (1 M), а затем экстрагируют DCM (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением 16 мг (выход 37%) указанного в заглавии соединения (A-81) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d 6 ) δ=1,43-1,59 (м, 3H), 1,70-1,86 (м, 4H), 2,28-2,35 (м, 1H), 2,45-2,53 (м, 1H), 2,65-2,85 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 3,20-3,28 (м, 1H), 4,95 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 7,09-7,18 (м, 1H), 7,24-7,34 (м, 2H), 7,39-7,48 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 354,4.
Пример 82: 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропил (S)-(1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамат (A-82)
К раствору дифосгена (267 мг, 1,35 ммоль) в DCM (13,5 мл) медленно добавляют раствор (2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метанола (361 мг, 2,25 ммоль) в DCM (13,5 мл) при 0°C с последующим добавлением по каплям раствора DIPEA (1,18 мл, 6,75 ммоль) в THF (27 мл) при 0°C в пределах 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 час, а затем добавляют раствор соединения 1 (206 мг, 0,75 ммоль) и DIPEA (0,131 мл, 0,75 ммоль) в DCM (11 мл). Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 16 час. Реакционную смесь выливают в H2O (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (9/1), с получением 141 мг (выход 44%) соединения 15 в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d 6 ) δ=1,29 (с, 6H), 1,36 (с, 3H), 1,72-1,86 (м, 3H), 2,34-2,46 (м, 2H), 2,67-2,76 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 3,20-3,34 (м, 1H), 3,40-3,80 (м, 5H), 4,01-4,24 (м, 2H), 6,98-7,08 (м, 1H), 7,26-7,33 (м, 2H), 7,41-7,47 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 424,3.
К раствору соединения 15 (140 мг, 0,33 ммоль) в MeOH (28 мл) добавляют HCl раствор (0,42 мл, 0,2 M в EA). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют, а затем очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (1/1), с получением 116 мг (выход 92%) указанного в заглавии соединения (A-82) в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d 6 ) δ=0,86 (с, 3H), 1,70-1,90 (м, 3H), 2,35-2,50 (м, 2H), 2,65-2,80 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 3,25-3,85 (м, 6H), 4,00-4,20 (м, 2H), 7,05-7,15 (м, 1H), 7,25-7,40 (м, 2H), 7,42-7,52 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 384,3.
Пример 83: ((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-тетрагидрокситетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил ((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамат (A-83)
К раствору дифосгена (267 мг, 1,35 ммоль) в DCM (13,5 мл) медленно добавляют раствор 1,2,3,4-тетра-O-ацетил-β-D-глюкопираноза (361 мг, 2,25 ммоль) в DCM (13,5 мл) при 0°C с последующим добавлением по каплям раствора DIPEA (1,18 мл, 6,75 ммоль) в THF (27 мл) при 0°C в пределах 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 час, а затем добавляют раствор соединения 1 (206 мг, 0,75 ммоль) и DIPEA (0,131 мл, 0,75 ммоль) в DCM (11 мл). Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 16 час. Реакционную смесь выливают в H2O (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением сырого масла 16, которое используют непосредственно в следующей далее реакции.
К раствору соединения 16 в MeOH (40 мл) добавляют 3% NaOMe (в MeOH, 0,9 мл) при 25°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 2 час, а затем устанавливают pH=3 с помощью Dowex® 50WX4 в водородной форме, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя DCM/MeOH (от 100% DCM до 9/1), с получением 40 мг (выход 12%) указанного в заглавии соединения (A-83) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ=1,73-1,91 (м, 3H), 2,02-2,15 (м, 1H),2,31-2,48 (м, 2H), 2,70-2,81 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 3,14-3,19 (м, 0,6H), 3,36-3,43 (м, 2,4H), 3,44-3,52 (м, 0,4H), 3,63-3,73 (м, 0,6H), 3,88-4,02 (м, 0,6H), 4,17-4,28 (м, 1H), 4,42-4,54 (м, 1,4H), 4,56-4,66 (м, 0,4H), 5,08-5,16 (м, 0,6H), 7,00-7,08 (м, 1H), 7,24-7,36 (м, 2H), 7,42-7,48 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 444,4.
Пример 84: 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропил (S)-(1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамат (A-84)
К раствору соединения 17 (1,0 г, 4,8 ммоль) в ацетоне (25,5 мл) добавляют CH3I (1,01 г, 71,1 ммоль) и Ag2O (1,16 г, 5,0 ммоль). Суспензию перемешивают при 25°C в течение 16 час. Смесь фильтруют через Целит и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 95/5), с получением 965 мг (выход 90%) соединения 18 в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ=3,10-3,20 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 4,01 (т, J=11,5 Гц, 2H), 4,47 (дд, J=4,8, 11,9 Гц, 2H), 5,44 (с, 1H), 7,30-7,45 (м, 3H), 7,46-7,55 (м, 2H).
К раствору CaCl2 (4,3 г, 39,2 ммоль) в THF (110 мл) добавляют NaBH4 (3,0 г, 78,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 4 час, а затем добавляют соединение 18 (965 мг, 4,35 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником и перемешивают в течение 16 час. Реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют DCM. Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают с получением 836 мг (выход 99%) соединения 19 в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d 6 ) δ=2,15-2,30 (м, 1H), 3,40-3,50 (м, 2H), 3,65-3,80 (м, 2H), 4,24 (дд, J=4,6, 11,6 Гц, 2H), 5,43 (с, 1H), 7,25-7,40 (м, 3H), 7,41-7,50 (м, 2H).
К раствору дифосгена (267 мг, 1,35 ммоль) в DCM (13,5 мл) медленно добавляют раствор 19 (437 мг, 2,25 ммоль) в DCM (13,5 мл) при 0°C с последующим добавлением по каплям раствора DIPEA (1,18 мл, 6,75 ммоль) в THF (27 мл) при 0°C в пределах 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 час, а затем добавляют раствор соединения 1 (206 мг, 0,75 ммоль) и DIPEA (0,131 мл, 0,75 ммоль) в DCM (11 мл). Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 16 час. Реакционную смесь выливают в H2O (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя DCM/EA (от 100% DCM до 10/1), с получением 243 мг (выход 71%) соединения 20 в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d 6 ) δ=1,70-1,88 (м, 4H), 2,34-2,48 (м, 3H), 2,68-2,78 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 3,23-3,34 (м, 1H), 3,60-3,84 (м, 2H), 3,90-4,08 (м, 2H), 4,10-4,32 (м, 2H), 5,43 (с, 1H), 7,02-7,10 (м, 1H), 7,27-7,39 (м, 5H), 7,40-7,50 (м, 3H).
MS (ESI): [M+H]+ = 457,9.
К раствору соединения 20 (100 мг, 0,22 ммоль) в EA (10 мл) добавляют Pd(OH)2/C (15 мг). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в атмосфере H2 в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтруют через пад Целита и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до EA), с получением 70 мг (выход 86%) указанного в заглавии соединения (A-84) в виде светло желтого масла.
1H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d 6 ) δ=1,68-1,87 (м, 4H), 2,34-2,45 (м, 2H), 2,65-2,75 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 3,22-3,33 (м, 1H), 3,50-3,74 (м, 5H), 4,12-4,26 (м, 2H), 7,01-7,08 (м, 1H), 7,24-7,33 (м, 2H), 7,41-7,47 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 370,1.
Пример 85: 3-(метиламино)пропил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-85)
К раствору дифосгена (89 мг, 0,45 ммоль) в DCM (4,5 мл) медленно добавляют раствор (9H-флуорен-9-ил)метил 3-гидроксипропилметилкарбамата (234 мг, 0,75 ммоль) в DCM (4,5 мл) при 0°C с последующим добавлением по каплям раствора DIPEA (0,392 мл, 2,25 ммоль) в THF (9,0 мл) при 0°C в пределах 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 час, а затем добавляют раствор соединения 1 (134 мг, 0,49 ммоль) и DIPEA (0,044 мл, 0,25 ммоль) в DCM (4,0 мл). Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 16 час. Реакционную смесь выливают в H2O (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (8/2), с получением 80 мг (выход 28%) соединения 21 в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ=1,23-1,29 (м, 2H), 1,68-1,78 (м, 2H), 1,78-1,94 (м, 2H), 1,98-2,09 (м, 1H), 2,27-2,39 (м, 1H), 2,48-2,60 (м, 1H), 2,61-2,90 (м, 4H), 2,97-3,12 (м, 3H), 3,16-3,45 (м, 2H), 3,86-4,15 (м, 2H), 4,16-4,54 (м, 3H), 7,15-7,24 (м, 2H), 7,28-7,51 (м, 6H), 7,51-7,64 (м, 2H), 7,70-7,80 (м, 2H).
MS (ESI): [M+H]+ = 575,3.
К раствору соединения 21 (80 мг, 0,139 ммоль) в DCM (5 мл) добавляют пиперидин (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 1,5 час. Реакционную смесь выливают в водный раствор HCl (20 мл, 1 M) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой экстрагируют насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл), затем органический сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 2/5), с получением 28 мг (выход 57%) указанного в заглавии соединения (A-85) в виде бледно-желтого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ=1,70-1,98 (м, 5H), 2,01-2,12 (м, 1H), 2,30-2,40 (м, 3H), 2,41-2,50 (м, 2H), 2,52-2,67 (м, 2H), 2,69-2,81 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 3,25-3,40 (м, 1H), 4,05-4,25 (м, 2H), 6,95-7,03 (м, 1H), 7,22-7,38 (м, 2H), 7,41-7,51 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 353,1.
Пример 86: 3-аминопропил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-86)
К раствору дифосгена (166 мг, 0,84 ммоль) в DCM (9,0 мл) медленно добавляют раствор (9H-флуорен-9-ил)метил 3-гидроксипропилкарбамата (414 мг, 1,39 ммоль) в DCM (9 мл) при 0°C с последующим добавлением по каплям раствора DIPEA (0,728 мл, 4,17 ммоль) в THF (18 мл) при 0°C в пределах 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 час, а затем добавляют раствор соединения 1 (127 мг, 0,46 ммоль) и DIPEA (0,081 мл, 0,46 ммоль) в DCM (7,5 мл). Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 16 час. Реакционную смесь выливают в H2O (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (8/2), с получением 74 мг (выход 29%) соединения 22 в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ=1,67-1,93 (м, 6H), 1,97-2,09 (м, 3H), 2,30-2,49 (м, 2H), 3,06 (с, 3H), 4,06-4,15 (м, 2H), 4,18-4,24 (м, 1H), 4,29-4,45 (м, 2H), 4,56-4,67 (м, 2H), 6,98-7,35 (м, 5H), 7,35-7,48 (м, 3H), 7,59-7,69 (м, 2H), 7,75-7,84 (м, 2H).
MS (ESI): [M+H]+ = 561,2.
К раствору соединения 22 (74 мг, 0,13 ммоль) в DCM (3,0 мл) добавляют пиперидин (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 1,5 час. Реакционную смесь выливают в водный раствор HCl (20 мл, 1 M) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой экстрагируют насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл), затем органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 2/5), с получением 30 мг (выход 67%) указанного в заглавии соединения (A-86) в виде липкого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ=1,70-1,97 (м, 5H), 2,02-2,16 (м, 1H), 2,32-2,54 (м, 2H), 2,59-2,86 (м, 3H), 3,08 (с, 3H), 3,28-3,40 (м, 1H), 4,08-4,28 (м, 2H), 6,97-7,09 (м, 1H), 7,25-7,38 (м, 2H), 7,42-7,55 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 339,4.
Пример 87: 3-(метиламино)пропил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-87)
К раствору соединения (A-85) (17 мг, 0,048 ммоль) в MeOH (2,0 мл) при 0°C добавляют уксусную кислоту (0,011 мл, 0,193 ммоль) и NaBH3CN (6,0 мг, 0,096 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 5 мин, а затем добавляют формальдегид (0,004 мл, 0,118 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 2 час. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор NaHCO3 (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением 14 мг (выход 79%) указанного в заглавии соединения (A-87) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ=1,70-1,82 (м, 4H), 1,84-1,93 (м, 1H), 2,02-2,09 (м, 1H), 2,18-2,38 (м, 9H), 2,49-2,59 (м, 1H), 2,66-2,76 (м, 1H), 3,05 (с, 3H), 3,27-3,38 (м, 1H), 4,08-4,20 (м, 2H), 6,89-6,97 (м, 1H), 7,19-7,25 (м, 2H), 7,42-7,47 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 367,4.
Пример 88: (S)-1-(((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)амино)-1-оксопропан-2-илацетат (A-88)
К раствору соединения 1 (150 мг, 0,55 ммоль) и DIPEA (0,36 мл, 2,2 ммоль) в DCM (3,0 мл) добавляют по каплям (S)-1-(хлоркарбонил)этилацетат (0,17 мл, 1,4 ммоль) при 0°C. Смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 3 час. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор NaHCO3 (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (85/15), с получением 138 мг (выход 72%) указанного в заглавии соединения (A-88) в виде светло-желтой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ=1,56 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1,70-1,90 (м, 3H), 2,00-2,08 (м, 1H), 2,10 (с, 3H), 2,30-2,40 (м, 1H), 2,45-2,55 (м, 1H), 2,65-2,75 (м, 1H), 3,13 (с, 3H), 3,20-3,30 (м, 1H), 5,46 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 7,00-7,05 (м, 1H), 7,25-7,35 (м, 2H), 7,40-7,50 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 351,9.
Пример 89: (S)-2-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)амино)-2-оксоэтилацетат (A-89)
К раствору соединения 1 (150 мг, 0,55 ммоль) и DIPEA (0,27 мл, 1,6 ммоль) в DCM (3,0 мл), добавляют по каплям (хлоркарбонил)метилацетат (0,09 мл, 0,8 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 3 час. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор NaHCO3 (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (85/15), с получением 94 мг (выход 51%) указанного в заглавии соединения (A-89) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,09-1,21 (м, 1H), 1,46-1,72 (м, 4H), 1,77-1,91 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 2,70 (с, 3H), 2,94-3,16 (м, 1H), 5,16 (с, 1H), 5,47 (с, 1H), 7,11-7,25 (м, 1H), 7,27-7,40 (м, 2H), 7,41-7,48 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 338,1.
Пример 90: (S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)-N-метилникотинамид (A-90)
К раствору соединения 1 (237 мг, 1 ммоль) и Et3N (0,63 мл, 4,5 ммоль) в DCM (6 мл), добавляют никотиноилхлорид гидрохлорид (534 мг, 3 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 3 час. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор NaHCO3 (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/2), с получением 274 мг (выход 80%) указанного в заглавии соединения (A-90) в виде светло-желтого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,68-1,80 (м, 2H), 1,89-1,98 (м, 1H), 2,02-2,10 (м, 1H), 2,29-2,37 (м, 1H), 2,41-2,49 (м, 1H), 2,58-2,67 (м, 1H), 2,99 (с, 3H), 3,18-3,27 (м, 1H), 7,07-7,14 (м, 1H), 7,30-7,38 (м, 2H), 7,46-7,52 (м, 1H), 7,53-7,59 (м, 1H), 8,05-8,11 (м, 1H), 8,71-8,76 (м, 1H), 8,82-8,86 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 343,0.
Пример 91: (S)-3-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)-1-метилпиридин-1-ий йодид (A-91)
К раствору соединения (A-90) (103 мг, 0,3 ммоль) в CH3CN (3 мл) добавляют CH3I (0,09 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 16 час, и растворитель удаляют в вакууме. Добавляют простой эфир (3 мл), фильтруют, и твердый продукт промывают холодным простым эфиром с получением 111 мг (выход 76%) указанного в заглавии соединения (A-91) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,70-1,84 (м, 2H), 1,93-2,08 (м, 2H), 2,34-2,41 (м, 1H), 2,52-2,56 (м, 1H), 2,62-2,63 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,17-3,26 (м, 1H), 4,42 (с, 3H), 7,15-7,21 (м, 1H), 7,31-7,40 (м, 2H), 7,49-7,53 (м, 1H), 8,21-8,27 (м, 1H), 8,84 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,09 (д, J=6,1 Гц, 1H), 9,34 (с, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 357,4.
Пример 92: метил (S)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)амино)-4-оксобутаноат (A-92)
К раствору соединения 1 (150 мг, 0,55 ммоль), DIPEA (0,29 мл, 1,65 ммоль) в DCM (3,0 мл), добавляют по каплям метил 3-(хлоркарбонил)пропаноат (0,1 мл, 0,825 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 2 час. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор NaHCO3 (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (3/1), с получением 150 мг (выход 78%) указанного в заглавии соединения (A-92) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d 6 ) δ=1,66-1,86 (м, 4H), 2,20-2,27 (м, 1H), 2,34-2,41 (м, 1H), 2,54-2,68 (м, 3H), 2,86-2,99 (м, 2H), 3,30 (с, 3H), 3,26-3,35 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 7,01-7,08 (м, 1H), 7,20-7,29 (м, 2H), 7,39-7,44 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 352,1.
Пример 93: (S)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)амино)-4-оксомаслян кислота (A-93)
К раствору соединения (A-92) (100 мг, 0,285 ммоль) в THF (4,3 мл) добавляют водный раствор LiOH (0,7 мл, 1 M) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 2 час, а затем концентрируют. Смесь разбавляют H2O (3 мл) и устанавливают pH=3 с помощью водного раствора HCl (1 M), а затем экстрагируют DCM (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением 83 мг (выход 83%) указанного в заглавии соединения (A-93) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d 6 ) δ=1,63-1,83 (м, 4H), 2,16-2,22 (м, 1H), 2,30-2,38 (м, 1H), 2,52-2,67 (м, 3H), 2,84-2,94 (м, 2H), 3,16 (с, 3H), 3,24-3,33 (м, 1H), 7,01-7,06 (м, 1H), 7,16-7,25 (м, 2H), 7,36-7,40 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 338,3.
Пример 94: (S)-2-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)амино)-2-оксоэтан-1-аминийхлорид (A-94)
К раствору соединения 1 (68 мг, 0,25 ммоль), (трет-бутоксикарбонил)глицин (111 мг, 0,375 ммоль) и HATU (114 мг, 0,3 ммоль) в DCM (2 мл) добавляют DIPEA (0,13 мл, 0,75 ммоль). Реакционную смесь облучают микроволнами при 70°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляют DCM (5 мл), промывают H2O (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 1/0 до 3/2), с получением белой пены. Белую пену растворяют в EA (1,5 мл), и добавляют HCl (0,15 мл, 2 н раствор в EA). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час, фильтруют, и твердый продукт промывают холодным EA с получением 35 мг (выход 38%) указанного в заглавии соединения (A-94) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,68 (м, 3H), 1,95 (м, 1H), 2,26 (д, J=15 Гц, 1H), 2,35 (д, J=15 Гц, 1H), 2,63 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,15 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 4,29 (м, 1H), 7,02-7,04 (м, 1H), 7,25-7,33 (м, 2H), 7,45-7,46 (м, 1H), 8,18 (с, 3H).
MS (ESI): [M-H2O]+ = 277,1.
Пример 95: (S)-2-ацетамидо-N-(1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)-N-метилацетамид (A-95)
К раствору соединения (A-94) (35 мг, 0,12 ммоль) и Et3N (0,033 мл, 0,24 ммоль) в DCM (2 мл) добавляют ацетилхлорид (0,013 мл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (3 мл), промывают H2O (3 мл) и насыщенным солевым раствором (3 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 2/1), с получением 20 мг (выход 50%) указанного в заглавии соединения (A-95) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,67 (м, 3H), 1,86 (с, 3H), 1,95 (м, 1H), 2,17 (д, J=12,9 Гц, 1H), 2,28 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,55 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 3,14 (м, 1H), 4,16-4,21 (м, 2H), 6,97 (м, 1H), 7,24-7,30 (м, 2H), 7,42 (м, 1H), 8,11 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 337,2.
Пример 96: изопропил (S)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)амино)-4-оксобутаноат (A-96)
К раствору соединения 1 (136 мг, 0,5 ммоль), 3-(изопропоксикарбонил)-пропионовой кислоты (121 мг, 0,75 ммоль) и HATU (228, 0,6 ммоль) в DCM (4 мл) добавляют DIPEA (0,26 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь облучают микроволнами при 70°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают H2O (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя DCM/EA (от 100% DCM до 9/1), с получением 77 мг (выход 40%) указанного в заглавии соединения (A-96) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d 6 ) δ=1,18 (д, J=1,8 Гц, 3H), 1,19 (д, J=1,8 Гц, 3H), 1,66-1,86 (м, 4H), 2,20-2,27 (м, 1H), 2,34-2,42 (м, 1H), 2,50-2,67 (м, 3H), 2,87-2,94 (м, 2H), 3,18 (с, 3H), 3,26-3,34 (м, 1H), 4,88-4,97 (м, 1H), 7,03-7,08 (м, 1H), 7,20-7,28 (м, 2H), 7,38-7,43 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 380,2.
Пример 97: этил (S)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)амино)-4-оксобутаноат (A-97)
К раствору соединения 1 (68 мг, 0,25 ммоль), 3-(изопропоксикарбонил)-пропионовой кислоты (55,1 мг, 0,375 ммоль) и HATU (114 мг, 0,3 ммоль) в DCM (2 мл) добавляют DIPEA (0,13 мл, 0,75 ммоль). Реакционную смесь облучают микроволнами при 70°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают H2O (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя DCM/EA (от 100% DCM до 9/1), с получением 47 мг (выход 51%) указанного в заглавии соединения (A-97) в виде светло-желтой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d 6 ) δ=1,20 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,66-1,86 (м, 4H), 2,20-2,26 (м, 1H), 2,34-2,42 (м, 1H), 2,52-2,68 (м, 3H), 2,86-2,98 (м, 2H), 3,18 (с, 3H), 3,26-3,35 (м, 1H), 4,01-4,13 (м, 2H), 7,03-7,08 (м, 1H), 7,20-7,28 (м, 2H), 7,38-7,43 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 366,2.
Пример 98: (S)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)амино)-4-оксобутан-1-аминий хлорид (A-98)
К раствору соединения 1 (137 мг, 0,5 ммоль), (4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-бутановой кислоты (152 мг, 0,75 ммоль) и HATU (228 мг, 0,6 ммоль) в DCM (4 мл) добавляют DIPEA (0,26 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь облучают микроволнами при 70°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают H2O (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 1/0 до 2/1), с получением белой пены. Белую пену растворяют в простом эфире (1,5 мл), и добавляют HCl (1,5 мл, 2 н раствор в простом эфире). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час, фильтруют, и твердый продукт промывают холодным простым эфиром с получением 69 мг (выход 39%) указанного в заглавии соединения (A-98) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,67 (м, 3H), 1,81 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 2,19 (д, J=12,9 Гц, 1H), 2,26 (д, J=13,9 Гц, 1H), 2,43 (м, 1H), 2,76-2,83 (м, 4H), 3,02 (с, 3H), 3,36 (м, 1H), 6,94 (м, 1H), 7,26-7,31 (м, 2H), 7,44 (м, 1H), 8,07 (с, 3H).
MS (ESI): [M+H]+ = 323,1.
Пример 99: (S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)-4-(диметиламино)-N-метилбутанамид (A-99)
К раствору соединения 1 (68 мг, 0,25 ммоль), гидрохлорида 4-(диметиламино)-бутановой кислоты (84 мг, 0,5 ммоль) и HATU (190 мг, 0,5 ммоль) в DCM (2 мл) добавляют DIPEA (0,22 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь облучают микроволнами при 70°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют DCM (5 мл), промывают H2O (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя DCM/EA (1/1), с получением 13 мг (выход 15%) указанного в заглавии соединения (A-99) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d 6 ) δ=1,70-1,83 (м, 4H), 2,29-2,36 (м, 1H), 2,39-2,47 (м, 1H), 2,57-2,66 (м, 1H), 2,94-3,08 (м, 3H), 3,13 (с, 6H), 3,16 (с, 3H), 3,21-3,33 (м, 2H), 3,39-3,48 (м, 2H), 7,05-7,10 (м, 1H), 7,21-7,33 (м, 2H), 7,42-7,48 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 350,9.
Пример 100: (S)-2-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)бензил изобутират (A-100)
К раствору соединения 22 (304 мг, 2,0 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляют изомасляный ангидрид (0,497 мл, 3,0 ммоль) и 1-метилимидазол (0,24 мл, 3,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 1 час, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток разбавляют DCM (10 мл), промывают H2O (10 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (8/2), с получением 340 мг (выход 77%) соединения 23 в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,17-1,19 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,56-2,68 (м, 1H), 5,38-5,45 (м, 2H), 7,39-7,53 (м, 2H), 7,54-7,94 (м, 3H).
MS (ESI): [M+Na]+ = 245,0.
К раствору соединения 23 (83 мг, 0,374 ммоль) в DCM (2 мл) добавляют оксалилхлорид (0,043 мл, 0,498 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 4 час, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в DCM (2 мл) и в растворе соединения 1 (68 мг, 0,25 ммоль), и добавляют DIPEA (0,065 мл, 0,375 ммоль) в DCM (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают H2O (10 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (85/15), с получением 30 мг (выход 27%) указанного в заглавии соединения (A-100) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ=1,17 (дд, J=7,0, 4,3 Гц, 6H), 1,76-1,85 (м, 1H), 1,86-2,00 (м, 2H), 2,10-2,20 (м, 1H), 2,53-2,59 (м, 1H), 2,59-2,68 (м, 2H), 2,75-2,84 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 3,38-3,49 (м, 1H), 5,10-5,20 (м, 1H), 5,24-5,33 (м, 1H), 7,29-7,36 (м, 2H), 7,37-7,42 (м, 1H), 7,47-7,54 (м, 4H), 7,55-7,59 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 442,3.
Пример 101: (S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)-N-метил-4-(метиламино)-бутанамид (A-101)
К раствору соединения 1 (68 мг, 0,25 ммоль), 4-((трет-бутоксикарбонил)- (метил)амино)бутановой кислоты (81,4 мг, 0,375 ммоль) и HATU (114 мг, 0,3 ммоль) в DCM (2 мл) добавляют DIPEA (0,13 мл, 0,75 ммоль). Реакционную смесь облучают микроволнами при 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают H2O (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (7/3), с получением 45 мг (выход 41%) соединения 24 в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d 6 ) δ=1,46 (с, 9H), 1,69-1,89 (м, 5H), 2,24-2,42 (м, 2H), 2,54-2,68 (м, 3H), 2,84 (с, 3H), 3,12 (с, 3H), 3,23-3,40 (м, 4H), 7,00-7,12 (м, 1H), 7,20-7,29 (м, 2H), 7,38-7,45 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 437,4.
К раствору соединения 24 (45 мг, 0,1 ммоль) в EA (3 мл) добавляют HCl (3 мл, 1 M раствор в EA). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час, фильтруют и получают твердый продукт. Твердый продукт высыпают в насыщенный водный раствор NaHCO3 (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя DCM/EA (1/1), с получением 14 мг (42% выход) указанного в заглавии соединения (A-101) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ=1,72-1,90 (м, 5H), 2,00-2,09 (м, 1H), 2,32-2,44 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,56-2,75 (м, 5H), 2,65-2,75 (м, 1H), 3,12 (с, 3H), 3,32-3,38 (м, 1H), 6,94-7,00 (м, 1H), 7,24-7,31 (м, 2H), 7,42-7,48 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 337,3.
Пример 102: (S)-2-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)-бензилацетат (A-102)
К раствору соединения 22 (304 мг, 2,0 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляют уксусный ангидрид (0,28 мл, 3,0 ммоль) и 1-метилимидазол (0,240 мл, 3,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 1 час, и растворитель удаляют в вакууме. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают H2O (10 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (8/2), с получением 100 мг (выход 26%) соединения 25 в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=2,10 (с, 3H), 5,42 (с, 2H), 7,39-7,45 (м, 1H), 7,45-7,52 (м, 1H), 7,53-7,59 (м, 1H), 7,85-7,92 (м, 1H).
MS (ESI): [M+Na]+ = 217,1.
К раствору соединения 25 (73 мг, 0,375 ммоль) в DCM (2 мл) добавляют оксалилхлорид (0,064 мл, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 4 час и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют с помощью DCM (2 мл) и добавляют раствор соединения 1 (68 мг, 0,25 ммоль) и DIPEA (0,065 мл, 0,375 ммоль) в DCM (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают H2O (10 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (7/3), с получением 22 мг (выход 21%) указанного в заглавии соединения (A-102) в виде липкого масла.
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ=1,75-1,85 (м, 1H), 1,88-1,97 (м, 2H), 2,10 (с, 3H), 2,11-2,19 (м, 1H), 2,52-2,58 (м, 1H), 2,60-2,70 (м, 1H), 2,75-2,84 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,37-3,49 (м, 1H), 5,11-5,20 (м, 1H), 5,23-5,32 (м, 1H), 7,32-7,35 (м, 2H), 7,37-7,40 (м, 1H), 7,48-7,54 (м, 4H), 7,55-7,59 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 414,3.
Пример 103: (S, E)-2-(3-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)амино)-3-оксопроп-1-en-1-ил)фенилизобутират (A-103)
К раствору соединения 1 (170 мг, 0,62 ммоль), (E)-3-(2-(изобутирилокси)-фенил)акриловой кислоты (219 мг, 0,9 ммоль) и HATU (285 мг, 0,75 ммоль) в DCM (5 мл) добавляют DIPEA (0,33 мл, 1,9 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 40°C в течение 3 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (5 мл), промывают H2O (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (3/1), с получением 28 мг (выход 10%) указанного в заглавии соединения (A-103) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d 6 ) δ=1,30 (д, J=1,2 Гц, 3H), 1,32 (д, J=1,2 Гц, 3H), 1,72-1,90 (м, 4H), 2,29-2,37 (м, 1H), 2,44-2,50 (м, 1H), 2,52-2,65 (м, 1H), 2,88-2,97 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,32-3,38 (м, 1H), 7,03-7,09 (м, 1H), 7,17 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,23-7,30 (м, 2H), 7,31-7,38 (м, 2H), 7,42-7,49 (м, 2H) 7,69 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,94 (д, J=7,7 Гц, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 454,1.
Пример 104: (S, E)-2-(3-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)амино)-3-оксопроп-1-en-1-ил)фенилацетат (A-104)
К раствору соединения 26 (51,5 мг, 0,25 ммоль) в DCM (2 мл) добавляют оксалилхлорид (0,043 мл, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 4 час, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют с помощью DCM (2 мл) и раствора соединения 1 (68 мг, 0,25 ммоль), и добавляют DIPEA (0,065 мл, 0,375 ммоль) в DCM (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают H2O (10 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (7/3), с получением 38 мг (выход 36%) указанного в заглавии соединения (A-104) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ=1,71-1,80 (м, 2H), 1,82-1,94 (м, 1H), 2,00-2,12 (м, 1H), 2,35 (с, 3H), 2,44-2,51 (м, 1H), 2,52-2,60 (м, 1H), 2,62-2,73 (м, 1H), 3,18 (с, 3H), 3,30-3,41 (м, 1H), 6,90-7,05 (м, 2H), 7,10-7,18 (м, 1H), 7,22-7,32 (м, 3H), 7,38-7,43 (м, 1H), 7,44-7,50 (м, 1H), 7,66-7,76 (м, 1H), 7,80-7,87 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 426,1.
Пример 105: (E)-N-((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)-3-(2-гидроксифенил)-N-метилакриламид (A-105)
К раствору соединения (A-104) (20 мг, 0,047 ммоль) в THF (1 мл) добавляют водный раствор LiOH (0,8 мл, 1 M) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 2 час, а затем концентрируют. Смесь разбавляют H2O (3 мл) и устанавливают pH=3 с помощью водного раствора HCl (1 M), а затем экстрагируют DCM (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое перекристаллизуют из DCM и гексана с получением 12 мг (выход 66%) указанного в заглавии соединения (A-105) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d 6 ) δ=1,71-1,90 (м, 4H), 2,29-2,36 (м, 1H), 2,44-2,50 (м, 1H), 2,57-2,66 (м, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,31-3,43 (м, 1H), 6,86-6,93 (м, 1H), 6,98 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,04-7,09 (м, 1H), 7,21-7,30 (м, 3H), 7,32-7,39 (м, 1H), 7,40-7,47 (м, 1H) 7,68 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,96 (д, J=15,6 Гц, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 384,1.
Пример 106: (S, Z)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)амино)-4-оксобут-2-еноевая кислота (A-106)
К раствору соединения 1 (137 мг, 0,5 ммоль) и фуран-2,5-диона (392 мг, 4 ммоль) в DCM (5 мл) добавляют Et3N (0,21 мл, 1,5 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 22 час. Смесь разбавляют DCM (5 мл) и промывают водным раствором NaOH (20 мл, 1 M). Водный слой доводят до pH=3 с помощью водного раствора HCl (1 M), а затем экстрагируют DCM (20 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением 76 мг (выход 45%) указанного в заглавии соединения (A-106) в виде светло-желтого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ=1,60-1,64 (м, 1H), 1,79-1,88 (м, 2H), 1,98-2,01 (м, 1H), 2,57-2,66 (м, 2H), 2,77-2,80 (м, 1H), 3,06 (с, 3H), 3,17-3,21 (м, 1H), 6,32-6,35 (м, 1H), 6,66-6,69 (м, 1H), 7,15-7,18 (м, 1H), 7,25-7,29 (м, 2H), 7,44-7,47 (м, 1H).
MS (ESI): [M+Na]+ = 358,0.
Пример 107: (S, Z)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)амино)-4-оксобут-2-еновая кислота (A-107)
К раствору (E)-4-этокси-4-оксобут-2-еновой кислоты (216 мг, 1,5 ммоль) в DCM (5 мл) добавляют оксалилхлорид (0,26 мл, 3 ммоль) и несколько капель DMF. Смесь перемешивают при 25°C в течение 1 час, а затем сушат в вакууме. Остаток растворяют в DCM (3 мл) и растворе соединения 1 (137 мг, 0,5 ммоль), и добавляют DIPEA (0,26 мл, 1,5 ммоль) в DCM (3 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 2 час. Смесь разбавляют DCM (5 мл) и промывают водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (4/1), с получением 76 мг (выход 40%) указанного в заглавии соединения (A-107) в виде светло-желтой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ=1,32 (т, J=12,0 Гц, 3H), 1,76-1,84 (м, 3H), 2,03-2,06 (м, 1H), 2,43-2,46 (м, 2H), 2,62-2,65 (м, 1H), 3,18 (с, 3H), 3,31-2,34 (м, 1H), 4,27 (кв, J=12,0 Гц, 2H), 6,67-6,70 (м, 1H), 7,03-7,05 (м, 1H), 7,27-7,31 (м, 2H), 7,46-7,48 (м, 1H), 7,54-7,57 (м, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 364,1.
Пример 108: (((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)-L-аланил-L-пролин (A-108)
Раствор соединения 27 (1,3 г, 9,08 ммоль) в DCM (25 мл) добавляют по каплям к раствору (трет-бутоксикарбонил)-L-аланина (2,06 г, 10,9 ммоль), HOBT (2,21 г, 16,3 ммоль), EDCI (3,13 г, 16,3 ммоль) и DIPEA (5,69 мл, 32,7 ммоль) в DCM (25 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 час при 25°C. Реакционную смесь разбавляют DCM (100 мл), промывают H2O (25 мл). Органический слой отделяют и промывают водным растворов HCl (1 M), затем насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (7/3), с получением 1,71 г (выход 60%) соединения 28 в виде липкого масла.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ=1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,35 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,42 (с, 9H), 1,86-2,12 (м, 3H), 2,16-2,29 (м, 1H), 3,55-3,64 (м, 1H), 3,65-3,76 (м, 1H), 4,08-4,24 (м, 2H), 4,37-4,57 (м, 2H).
MS (ESI): [M+H]+ = 315,3.
К раствору соединения 28 (527 мг, 1,67 ммоль) в DCM (10 мл) добавляют TFA (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час, а затем концентрируют. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают H2O (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением липкого масла (360 мг), которое растворяют в DCM (8 мл), и добавляют водный насыщенный раствор NaHCO3 (12 мл). К раствору медленно добавляют дифосген (166 мг, 0,84 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при 25°C в течение 5 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают H2O (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением соединение 29 (373 мг) в виде липкого масла.
К раствору соединения 29 (373 мг, 1,55 ммоль) в DCM (10 мл) добавляют соединение 1 (118 мг, 0,43 ммоль) и Et3N (0,301 мл, 2,16 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают H2O (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (6/4), с получением 192 мг (выход 94%) соединения 30 в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,07-1,21 (м, 4H), 1,23-1,33 (м, 1H), 1,37-1,56 (м, 5H), 1,56-1,71 (м, 3H), 1,73-2,06 (м, 6H), 2,07-2,22 (м, 1H), 2,82-3,06 (м, 1H), 3,49-3,63 (м, 1H), 3,64-3,77 (м, 1H), 3,95-4,13 (м, 2H), 4,19-4,31 (м, 1H), 4,76-4,89 (м, 1H), 6,12-6,25 (м, 1H), 7,22-7,48 (м, 4H).
MS (ESI): [M+Na]+ = 500,3.
К раствору соединения 30 (187 мг, 0,39 ммоль) в THF (4 мл) добавляют водный раствор LiOH (2 мл, 1 M). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при 25°C, а затем концентрируют. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают раствором HCl с pH 3 (10 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (1/1), с получением 110 мг (выход 63%) указанного в заглавии соединения (A-108) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ=1,32 (д, J=6,9 Гц, 4H), 1,35-1,52 (м, 3H), 1,55-1,64 (м, 1H), 1,77-1,99 (м, 4H), 2,03-2,23 (м, 2H), 2,61 (с, 3H), 3,39-3,46 (м, 1H), 3,50-3,58 (м, 1H), 4,23 (дд, J=3,9, 8,7 Гц, 1H), 4,91 (кв, J=6,9, 13,9 Гц, 1H), 5,08 (дд, J=3,2, 6,8 Гц, 1H), 7,33-7,38 (м, 2H), 7,42-7,48 (м, 1H), 7,49-7,54 (м, 1H).
MS (ESI): [M+Na]+ = 472,2.
Пример 109: Анализ метаболической стабильности исследуемых соединений
Анализ метаболической стабильности фракции S9 печени мыши, крысы, собаки, обезьяны и человека
Протокол анализа метаболической стабильности фракции S9 печени мыши, крысы, собаки, обезьяны или человека используют для определения половинного времени жизни (T1/2) соединений по настоящему изобретению и эффективность их высвобождения для преобразования из пролекарств S-кетамин in vitro.
Далее следует описание исследования для анализа S9: 1) для анализа эффективности высвобождения S-кетамина, собранные фракции S9 печени (мыши, крысы, собаки, обезьяны или человека) получают от коммерческих поставщиков (например, S9 печени самцов мыши CD-1, S9 печени самцов крысы SD, S9 печени кобелей породы Бигль и собранные S9 печени людей различного пола покупают у Corning (Woburn, MA, USA); S9 печени самца обезьяны Cynomolgus покупают у Gibco (Thermo Fisher Scientific Inc. USA)) и хранят при -80°C до использования. 2) калий-фосфатный буфер (100 мМ, pH 7,4), содержащий 3 мМ MgCl2 предварительно инкубируют в трех экземплярах с исследуемым изделием (3 мкМ, конечная концентрация ацетонитрила 0,1%) в инкубаторе при 37°C в течение 10 мин. 3) реакции инициируют посредством добавления предварительно подогретых фракций S9 (1,0 мг/мл) в присутствии 2 мМ NADPH. Конечный объем инкубируемой смеси составляет 200 мкл. 4) все реакции заканчиваются с использованием пяти объемов экстракционного растворителя в заданные моменты времени (0-60 мин). 5) аликвоты завершенных инкубационных смесей центрифугируют при 20000 × g в течение 5 мин. 6) супернатанты анализируют с помощью LC-MS/MS на количество остающегося исследуемого изделия и образование S-кетамина. Данные показаны ниже в Таблице 1.
Таблица 1: Метаболическая стабильность исследуемых соединений для фракции S9 печени мыши, крысы, собаки, обезьяны и человека
Исследуемое изделие | Виды | T1/2 (мин) | Эффективность высвобождения S-кетамина (%) |
Соединение (A-1) | Крыса | 14,30 | 51,69 |
Соединение (A-3) | Собака | 12,02 | 39,49 |
Человек | 4,74 | 62,67 | |
Обезьяна | 3,84 | 38,97 | |
Мышь | <1 | 54,19 | |
Крыса | 6,97 | 83,67 | |
Соединение (A-4) | Собака | 2,56 | 50,26 |
Человек | 2,33 | 64,76 | |
Обезьяна | <1 | 91,36 | |
Мышь | 1,10 | 44,16 | |
Крыса | 4,59 | 91,39 | |
Соединение (A-5) | Крыса | 3,67 | 49,22 |
Соединение (A-7) | Крыса | 15,83 | 40,55 |
Соединение (A-10) | Мышь | <1 | 64,37 |
Соединение (A-12) | Собака | 6,16 | 41,62 |
Мышь | 0,82 | 71,44 | |
Соединение (A-14) | Человек | <1 | 18,44 |
Мышь | <1 | 30,89 | |
Соединение (A-28) | Человек | 21,64 | 22,17 |
Мышь | 6,34 | 30,50 | |
Соединение (A-16) | Мышь | 1,21 | 65,12 |
Соединение (A-17) | Мышь | <1 | 60,65 |
Соединение (A-18) | Мышь | <1 | 50,13 |
Соединение (A-19) | Мышь | <1 | 60,76 |
Соединение (A-20) | Обезьяна | <1 | 41,40 |
Мышь | <1 | 57,46 | |
Крыса | 2,08 | 68,26 | |
Соединение (A-22) | Мышь | 1,21 | 56,30 |
Соединение (A-24) | Мышь | 1,35 | 34,90 |
Соединение (A-25) | Мышь | <1 | 113,75 |
Крыса | 2,37 | 69,17 | |
Соединение (A-26) | Мышь | 1,21 | 46,09 |
Соединение (A-27) | Обезьяна | <1 | 47,14 |
Мышь | 1,01 | 47,70 | |
Крыса | <1 | 93,40 | |
Соединение (A-30) | Мышь | 3,25 | 19,05 |
Крыса | 2,20 | 12,62 | |
Соединение (A-33) | Мышь | <1 | 64,83 |
Соединение (A-34) | Мышь | 2,16 | 39,24 |
Соединение (A-35) | Мышь | 1,31 | 91,63 |
Соединение (A-37) | Мышь | 1,93 | 54,58 |
Крыса | <1 | 75,56 | |
Соединение (A-52) | Крыса | <1 | 56,62 |
Соединение (A-53) | Крыса | <1 | 72,61 |
S-кетамин | Собака | 5,14 | 100,00 |
Человек | 111,36 | 100,00 | |
Обезьяна | 6,88 | 100,00 | |
Мышь | 44,65 | 100,00 | |
Крыса | 10,38 | 100,00 |
Анализ эффективности высвобождения S-кетамина in vitro с использованием фракции S9 печени мыши, крысы, собаки, обезьяны и человека показал, что соединения пролекарств могут преобразовываться в S-кетамин с различной эффективностью высвобождения, это говорит, что они могли бы преобразовываться в S-кетамин при системной циркуляции после введения мыши, крысе, собаке, обезьяне и человеку.
Анализ метаболической стабильности цельной крови мыши, крысы, собаки, обезьяны и человека
Протокол анализа метаболической стабильности цельной крови мыши, крысы, собаки, обезьяны и человека используют для определения эффективности высвобождения при преобразовании соединений по настоящему изобретению из пролекарств в S-кетамин in vitro.
Далее следует описание исследования для анализа цельной крови: 1) Для анализа эффективности высвобождения S-кетамина, цельная кровь крыс смешанного пола получается от коммерческих поставщиков (например, пулы гепаринизированной цельной крови мышей CD-1 (N>5) и пулы цельной крови крыс SD (N>5) покупают у BioLASCO (Yi-Lan, Taiwan); пулы гепаринизированной цельной крови собак Бигль (N=3) покупают у Center of Toxicology and Preclinical Sciences (CTPS, QPS Taiwan); пулы гепаринизированной цельной крови обезьян Cynomolgus (N=3) покупают у Laboratory Animal Center (LAC) of National Defense Medical Center (NDMC); и свежегепаринизированную цельную кровь человека получают от здоровых доноров (N>6)) и хранят при 4°C до использования. 2) Исследуемое изделие инкубируют в предварительно подогретой цельной крови крысы при 37°C при 3 мкМ (конечная концентрация ацетонитрила 1%) в течение до 60 минут при 37°C. 3) Аликвоты 100 мкл импульсно обработанных растворов образцов отбирают в заданные моменты времени (0-60 мин) после инкубирования и сразу же экстрагируют посредством добавления пяти объемов экстракционного растворителя, а затем центрифугируют при 20000 × g в течение 5 минут. 4) Фракции супернатанта анализируют с помощью LC-MS/MS на количество остающегося исследуемого изделия и на образование кетамина. Затем результаты измерений используют для вычисления эффективности преобразования исследуемых соединений в S-кетамин в цельной крови. Данные показаны ниже в Таблица 2.
Таблица 2. Метаболическая стабильность исследуемых соединений цельной крови мыши, крысы, собаки, обезьяны и человека
Исследуемое изделие | Виды | T1/2 (мин) | Эффективность высвобождения S-кетамина (%) |
Соединение (A-1) | Крыса | <1 | 45,71 |
Соединение (A-3) | Собака | 1,01 | 82,14 |
Человек | 1,41 | 74,11 | |
Обезьяна | <1 | 75,11 | |
Мышь | <1 | 67,47 | |
Крыса | <1 | 94,43 | |
Соединение (A-4) | Собака | >120 | 2,29 |
Человек | >120 | 2,56 | |
Обезьяна | >120 | 12,88 | |
Мышь | <1 | 122,58 | |
Крыса | 1,06 | 97,34 | |
Соединение (A-5) | Крыса | <1 | 89,13 |
Соединение (A-7) | Крыса | 8,68 | 65,17 |
Соединение (A-10) | Мышь | <1 | 78,13 |
Соединение (A-12) | Собака | 35,64 | 33,52 |
Обезьяна | 30,43 | 60,11 | |
Мышь | <1 | 119,76 | |
Соединение (A-14) | Человек | 67,61 | 28,38 |
Обезьяна | 44,18 | 34,25 | |
Мышь | <1 | 148,78 | |
Соединение (A-28) | Человек | >120 | 3,46 |
Мышь | >120 | 8,25 | |
Соединение (A-16) | Обезьяна | 21,82 | 55,26 |
Мышь | <1 | 150,78 | |
Соединение (A-17) | Обезьяна | 4,95 | 74,36 |
Мышь | <1 | 136,03 | |
Соединение (A-18) | Мышь | <1 | 98,97 |
Соединение (A-19) | Мышь | <1 | 125,27 |
Соединение (A-20) | Обезьяна | 5,65 | 62,86 |
Мышь | <1 | 107,83 | |
Крыса | 1,12 | 82,55 | |
Соединение (A-22) | Мышь | <1 | 117,55 |
Соединение (A-24) | Мышь | <1 | 101,54 |
Соединение (A-25) | Обезьяна | 1,58 | 116,70 |
Мышь | <1 | 187,52 | |
Крыса | <1 | 94,75 | |
Соединение (A-26) | Мышь | <1 | 110,63 |
Соединение (A-27) | Обезьяна | 1,54 | 77,88 |
Мышь | <1 | 113,11 | |
Крыса | <1 | 101,22 | |
Соединение (A-30) | Мышь | 3,25 | 117,02 |
Крыса | <1 | 85,49 | |
Соединение (A-33) | Мышь | 1,08 | 143,70 |
Соединение (A-34) | Мышь | 9,95 | 134,67 |
Соединение (A-35) | Мышь | 1,06 | 141,89 |
Соединение (A-37) | Мышь | >120 | 20,18 |
Крыса | >120 | 6,48 | |
Соединение (A-52) | Крыса | 3,29 | 87,68 |
Соединение (A-53) | Крыса | 2,41 | 96,75 |
S-кетамин | Собака | >120 | 100,00 |
Человек | >120 | 100,00 | |
Обезьяна | >120 | 100,00 | |
Мышь | >120 | 100,00 | |
Крыса | >120 | 100,00 |
Анализ эффективности высвобождения S-кетамина in vitro с использованием цельной крови мыши, крысы, собаки, обезьяны и человека показал, что соединения пролекарств могут преобразовываться в S-кетамин с различной эффективностью высвобождения, это говорит, что они могли бы преобразовываться в S-кетамин при системной циркуляции после введения мыши, крысе, собаке, обезьяне и человеку.
Пример 110: Фармакокинетические исследования
Фармакокинетические профили мыши/крысы для исследуемых изделий оценивают после введения (S-кетамина) или перорального введения (S-кетамина или пролекарств) в мышам CD-1 и крысам SD. Образцы кров собирают из лицевых вен с использованием гепаринизированных пробирок перед дозированием и через 3 мин, 10 мин, 30 мин, 1 час, 2 час, 3 час, 4 час, 6 час и 8 час после дозирования, после внутривенного введения (IV), и набирают перед дозированием и через 10 мин, 30 мин, 1 час, 2 час, 3 час, 4 час, 5 часов, 6 час и 8 час после дозирования после перорального введения (PO). При исследовании мышей PK, мыши разделяются на подгруппы для стратегии выборочного отбора образцов. Каждая мышь дает два образца крови в различные моменты времени сбора. Образцы крови собирают для изменяющихся групп из трех мышей в каждый момент времени. Для предотвращения деградации соединения, образцы крови после извлечения сразу смешиваются при отношении 1:3 (объем/объем) с ацетонитрилом (содержащим 0,1% муравьиной кислоты). Депротеинизированные образцы временно выдерживаются на льду, после чего хранятся при -70°C перед биоанализом. Концентрации анализируемых веществ в крови определяют с помощью LC-MS/MS. Различные фармакокинетические параметры вычисляют с использованием программного обеспечения Phoenix™ WinNonlin®. Для количественного определения эффективности биопреобразования исследуемых изделий в системе циркуляции вычисляют относительную биологическую доступность S-кетамина после перорального введения. Значения относительной биологической доступности выражаются как отношение AUC (площади под кривой) S-кетамина, преобразованного из исследуемых соединений и AUC HCl соли S-кетамина, введенной внутривенно при установленной дозе. Данные показаны ниже в Таблице 3 и Таблице 4.
Таблица 3. Фармакокинетические параметры S-кетамина и репрезентативных соединений для мышей
AUClast (час⋅мкг/мл) |
Tmax (мин) |
Cmax (мкг/мл) |
Биологическая доступность F (%) |
||
S-кетамин HCl, 10 мкмоль/кг |
IV | 687 | 100,0 | ||
S-кетамин HCl, 20 мкмоль/кг |
PO | 318 | 10 | 525 | 23,1** |
Соединение (A-3), 20 мкмоль/кг |
PO* | 323 | 10 | 739 | 23,5** |
Соединение (A-4), 20 мкмоль/кг |
PO* | 211 | 10 | 271 | 15,3** |
Соединение (A-12), 20 мкмоль/кг |
PO* | 178 | 10 | 271 | 13,0** |
Соединение (A-20), 20 мкмоль/кг |
PO* | 190 | 10 | 282 | 13,8** |
Соединение (A-27), 20 мкмоль/кг |
PO* | 425 | 10 | 808 | 30,9** |
Соединение (A-37), 20 мкмоль/кг |
PO* | 270 | 10 | 532 | 19,7** |
Соединение (A-51), 20 мкмоль/кг |
PO* | 323 | 10 | 786 | 223,5** |
Примечание: * измерено и вычислено по отношению к S-кетамину, ** относительная биологическая доступность
Таблица 4. Фармакокинетические параметры S-кетамина и репрезентативных соединений для крыс
AUClast (час∙нм) |
Tmax (мин) | Cmax (нм) |
Биологическая доступность F (%) |
||
S-кетамин HCl, 10 мкмоль/кг |
IV | 739,0 | 100,0 | ||
S-кетамин HCl, 20 мкмоль/кг |
PO | 72,1 | 10,0 | 116,0 | 4,9** |
Соединение (A-3), 20 мкмоль/кг |
PO* | 74,3 | 31,8 | 47,8 | 5,0** |
Соединение (A-4), 20 мкмоль/кг |
PO* | 127,0 | 25,8 | 88,0 | 8,6** |
Соединение (A-20), 20 мкмоль/кг |
PO* | 90,3 | 22,2 | 69,7 | 6,1** |
Соединение (A-27), 20 мкмоль/кг |
PO* | 99,4 | 30,0 | 85,5 | 6,7** |
Соединение (A-37), 20 мкмоль/кг |
PO* | 97,2 | 18,0 | 96,2 | 6,6** |
Соединение (A-55), 20 мкмоль/кг |
PO* | 97,5 | 18,0 | 79,9 | 6,6** |
Соединение (A-58), 20 мкмоль/кг |
PO* | 112 | 18,0 | 73,2 | 7,6** |
Примечание: * измерено и вычислено по отношению к S-кетамину, ** относительная биологическая доступность
Для фармакокинетических исследований собак, кобели породы Бигль содержатся индивидуально. Собаки в группах для перорального введения голодают в течение ночи перед использованием, но со свободным доступом к источнику воды. Собаки в группе IV имеют свободный доступ к корму и воде. Для HCl соли S-кетамина, одна доза 3,75 мкмоль/кг вводится каждой собаке посредством внутривенного (IV) введения. Несущая среда, используемая для HCl соли S-кетамина, представляет собой насыщенный солевой раствор. Для других исследуемых соединений, одна доза каждого исследуемого соединения вводится каждой собаке с помощью пероральной канюли (n=3/группа). Дозировка каждого исследуемого соединения приведена в Таблице 5. Образцы крови собирают в указанные моменты времени (перед дозированием, 10 мин, 30 мин, 1 час, 2 час, 3 час, 4 час, 5 час, 6 час, 8 час, после дозирования) после введения индивидуальным собакам в группе IV и PO. Для предотвращения деградации соединения, образцы крови после извлечения сразу смешивают при отношении 1:3 (объем/объем) с ацетонитрилом (содержащим 0,1% муравьиной кислоты). Депротеинизированные образцы временно выдерживаются на льду, после чего хранятся при -70°C перед биоанализом. Концентрации анализируемых веществ в крови определяются с помощью LC-MS/MS. Различные фармакокинетические параметры вычисляют с использованием программного обеспечения Phoenix™ WinNonlin®. Для количественного определения эффективности биопреобразования исследуемых соединений в системе циркуляции, вычисляется биологическая доступность S-кетамина после PO введения. Данные показаны ниже в Таблице 5.
Таблица 5. Фармакокинетические параметры S-кетамина и репрезентативных соединений для собак
AUClast (нм*h) |
Tmax (h) |
Cmax (нм/мл) |
Биологическая доступность F (%) |
||
S-кетамин HCl, 3,75 мкмоль/кг |
IV | 244 | 100,00 | ||
S-кетамин HCl, 15 мкмоль/кг |
PO* | 17,2 | 0,44 | 9,0 | 1,8** |
Соединение (A-3), 15 мкмоль/кг |
PO* | 54,5 | 0,28 | 53,7 | 5,6** |
Соединение (A-4), 15 мкмоль/кг |
PO* | 42,3 | 0,67 | 27,0 | 4,3** |
Примечание: * измерено и вычислено по отношению к S-кетамину, ** относительная биологическая доступность
Для фармакокинетических исследований на обезьянах, исследуют три обезьяны Cynomolgus (два самца, одну самку, Macaca fascicularis), из колонии в Laboratory Animal Center (LAC) of National Defense Medical Center (NDMC). Средний возраст субъектов составляет 6 лет при средней массе 6,6 кг (6-7 кг). Каждое лечение осуществляют с промежутком между сеансами лечения, по меньшей мере, 7 дней. В день экспериментов in vivo, обезьянам дают наркоз посредством внутримышечной инъекции Alfaxan (5 мг/кг) и Dexmedetomidine (10 мкг/кг). Для внутривенного введения, раствор HCl S-кетамина вводится медленно как инъекция болюса через головную вену при дозе 3,2 мкмоль/кг. Для перорального введения, доза каждого исследуемого соединения приведена в Таблице 6 и вводится посредством пероральной канюли. Обезьяны в группе с внутривенным лечением имеют свободный доступ к лабораторной диете, а обезьяны в группах с пероральным лечением голодают в течение ночи перед лечением и получают корм через 2-3 час после введения исследуемого изделия. Питьевая вода подается ad libitum в течение всего периода исследования. Образцы крови (0,35 мл/каждая) собирают у обезьян через подкожную вену. Собранные образцы крови помещают в пробирки, содержащие гепарин в качестве антикоагулянта. Образцы крови внутривенной (IV) группы собирают перед дозированием, че6рез 10 мин, 30 мин, 1 час, 1,5 час, 2 час, 3 час, 4 час, 6 час и 8 час после дозирования. Для группы PO, образцы крови собирают перед дозированием, через 30 мин, 1 час, 1,5 час, 2 час, 3 час, 4 час, 5 час, 6 час и 8 час после дозирования. Для предотвращения деградации соединения, 100 мкл образцов крови после извлечения у обезьян сразу смешивают с 300 мкл ацетонитрила (содержащего 0,1% муравьиной кислоты) при отношении 1:3 (объем/объем). Депротеинизированные образцы временно выдерживаются на льду, после чего хранятся при -70°C перед биоанализом. Концентрации анализируемых веществ в крови определяют с помощью LC-MS/MS.
Таблица 6. Фармакокинетические параметры S-кетамина и репрезентативных соединений для обезьян
AUClast (нм⋅час) | Tmax (час) |
Cmax (нм/мл) | Биологическая доступность F (%) |
||
S-кетамин HCl, 3,2 мкмоль/кг |
IV | 2252,0 | 100,0 | ||
S-кетамин HCl, 6,4 мкмоль/кг |
PO* | 23,4 | 4,0 | 12,7 | 0,5** |
Соединение (A-3), 6,4 мкмоль/кг |
PO* | 83,1 | 3,7 | 22,8 | 1,8** |
Примечание: * измерено и вычислено по отношению к S-кетамину, ** относительная биологическая доступность
Наконец, необходимо отметить, что имеются и другие пути осуществления настоящего изобретения. Соответственно, варианты осуществления настоящего изобретения должны описываться как примеры, но настоящее изобретение не ограничивается описанным содержанием, могут осуществляться другие модификации в рамках настоящего изобретения или эквивалентов, добавленных в формуле изобретения.
Все публикации или патенты, цитируемые в настоящем документе, включаются в качестве ссылок в настоящее изобретение.
Ссылки в настоящем описании на "вариант осуществления", "некоторые варианты осуществления", "один из вариантов осуществления", "другой пример", " пример", "конкретный пример" или на "некоторые примеры" означает, что конкретный признак, структура, материал или характеристика, описанная в связи с вариантом осуществления, или пример включается, по меньшей мере, в один вариант осуществления или пример по настоящему изобретению. Таким образом, появление таких фраз, такие как "в некоторых вариантах осуществления," "в одном из вариантов осуществления", "в варианте осуществления", "в другом примере", "в примере". "в конкретном примере" или "в некоторых примерах," в различных местах в настоящем описании не обязательно относятся к одному и тому же варианту осуществления или примеру настоящего изобретения. Кроме того, конкретные признаки, структуры, материалы или характеристики могут объединяться любым соответствующим образом в одном или нескольких вариантах осуществления или примерах.
Хотя показаны и описаны пояснительные варианты осуществления, специалистам в данной области будет очевидно, что приведенные выше варианты осуществления не должны рассматриваться как ограничение настоящего изобретения, и изменения, альтернативы и модификации могут осуществляться в вариантах осуществления без отклонения от духа, принципов и рамок настоящего изобретения.
Claims (35)
1. Соединение, выбранное из следующих структур:
или его фармацевтические приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где соединение выбрано из 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил ацетилглицината (A-3) и 1-(((R)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил ацетилглицината (A-60):
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, где соединение выбрано из 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил 2-(3-метилоксетан-3-ил)ацетата (A-4) и 1-((((R)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил 2-(3-метилоксетан-3-ил)ацетата (A-61):
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1, где соединение выбрано из (S)-(((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбомоил)окси)метил 2-(3-метилоксетан -3-ил)ацетата (A-20) и (R)-(((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбомоил)окси)метил 2-(3-метилоксетан -3-ил)ацетата ( (A-64):
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, где соединение выбрано из ((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-метил диметил-L-валината (A-37) и ((((R)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-метил диметил-L-валината (A-67):
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.1, где соединение выбрано из 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)этил ацетил-L-лейцината (A-55) и 1-((((R)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)этил ацетил-L-лейцината (А-69):
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.1, где соединение выбрано из 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбомоил)окси)этил ацетил-L-аллоизолейцината (A-58) и 1-((((R)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбомоил)окси)этил ацетил-L-аллоизолейцината (A-70):
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Фармацевтическая композиция, модулирующая противодействие рецептора NMDA, содержащая эффективное количество соединения по любому одному из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, где фармацевтическая композиция представляет собой пероральный препарат.
10. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по любому одному из пп. 8, 9 для получения медикамента для лечения боли.
11. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по любому одному из пп. 8, 9 для получения медикамента для лечения депрессии.
12. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по любому из пп. 8, 9 при получении медикамента для лечения симптомов психического расстройства или заболевания, связанных с рецепторами NMDA.
13. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по любому из пп. 8, 9 для получения медикамента для лечения неврологического заболевания или расстройства, связанных с рецепторами NMDA.
14. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по любому из пп. 8, 9 для получения медикамента для лечения центральной нервной системы, связанных с рецепторами NMDA.
15. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по любому из пп. 8, 9 для получения медикамента для лечения неврологического и психиатрического расстройства, связанных с рецепторами NMDA, где заболевание или расстройство включают депрессию, расстройство беспокойства, сезонное аффективное расстройство, манию, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, бессонницу и утомляемость, возникающие в результате нарушения суточного ритма организма, шизофрению, пароксизм, острое тревожное состояние с реакцией паники, меланхолию, хронический алкоголизм, наркозависимость, алкоголизм, наркотическую зависимость и токсикоманию, лекарственное привыкание, абстинентный синдром, инсомнию, психотическое расстройство, эпилепсию, гипнотический сомнамбулизм, расстройство сна, синдром апноэ во сне, расстройство принудительного пищевого поведения, фибромиалгию, стресс, ожирение, болезнь Паркинсона, когнитивное расстройство, расстройство памяти, предменструальный синдром, мигрень, потерю памяти, латентную болезнь Альцгеймера или расстройство, связанное с нормальным или патологическим старением.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862615948P | 2018-01-10 | 2018-01-10 | |
US62/615,948 | 2018-01-10 | ||
PCT/CN2019/070912 WO2019137381A1 (en) | 2018-01-10 | 2019-01-08 | Prodrugs of ketamine, compositions and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2756512C1 true RU2756512C1 (ru) | 2021-10-01 |
Family
ID=67218871
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020126393A RU2756512C1 (ru) | 2018-01-10 | 2019-01-08 | Пролекарства кетамина, его композиции и применения |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10683262B2 (ru) |
EP (2) | EP3737665A4 (ru) |
JP (3) | JP7167168B2 (ru) |
KR (3) | KR102556740B1 (ru) |
CN (3) | CN111836798B (ru) |
AU (3) | AU2019206950B2 (ru) |
BR (1) | BR112020014189B1 (ru) |
CA (2) | CA3087912C (ru) |
IL (1) | IL275968B1 (ru) |
MX (1) | MX2020007479A (ru) |
RU (1) | RU2756512C1 (ru) |
SG (2) | SG11202006575TA (ru) |
TW (1) | TWI727362B (ru) |
WO (2) | WO2019137381A1 (ru) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUE029958T2 (en) | 2005-12-13 | 2017-04-28 | Exthera Medical Corp | A method for removing extracellular microbes, inflammatory cells or inflammatory proteins from the body |
ES2861359T3 (es) | 2009-12-01 | 2021-10-06 | Exthera Medical Corp | Dispositivo para eliminar citoquinas de la sangre con polisacáridos inmovilizados en superficie |
DK2861273T3 (da) | 2012-06-13 | 2017-11-27 | Exthera Medical Corp | Anvendelse af heparin og kulhydrater til behandling af cancer. |
AU2014346668C1 (en) | 2013-11-08 | 2018-04-26 | Exthera Medical Corporation | Methods for diagnosing infectious diseases using adsorption media |
US11911551B2 (en) | 2016-03-02 | 2024-02-27 | Exthera Medical Corporation | Method for treating drug intoxication |
US11602513B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11986451B1 (en) | 2016-07-22 | 2024-05-21 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
UY37341A (es) | 2016-07-22 | 2017-11-30 | Flamel Ireland Ltd | Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada |
US11602512B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11504347B1 (en) | 2016-07-22 | 2022-11-22 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
BR112020014189B1 (pt) * | 2018-01-10 | 2022-07-12 | XWPharma Ltd. | Composto, composição farmacêutica e uso do composto |
JPWO2019160057A1 (ja) | 2018-02-15 | 2021-02-04 | 国立大学法人千葉大学 | 炎症性疾患若しくは骨疾患の予防又は治療剤及び医薬組成物 |
AU2019262197A1 (en) | 2018-05-04 | 2020-11-26 | Perception Neuroscience, Inc. | Methods of treating substance abuse |
KR20210116517A (ko) * | 2019-01-11 | 2021-09-27 | 에일러 파마슈티컬스 아이엔씨. | 케타민 파모에이트 및 이의 용도 |
AU2020231916A1 (en) | 2019-03-01 | 2021-08-05 | Flamel Ireland Limited | Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state |
EP3923920A4 (en) * | 2019-08-05 | 2022-11-23 | The Ketamine Research Foundation | KETAMINE FOR THE TREATMENT OF SYMPTOMS AND DISORDERS AFTER CHILDREN |
DE102020105700A1 (de) | 2020-03-03 | 2021-09-09 | Technische Hochschule Köln | Arylcyclohexylamin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
US11382873B1 (en) * | 2021-01-08 | 2022-07-12 | Vitalis Analgesics LLC | Oral administration of ketamine |
US11753378B2 (en) * | 2021-04-19 | 2023-09-12 | Zevra Therapeutics, Inc. | Ketamine compounds and processes for making and using them |
WO2023018966A1 (en) * | 2021-08-13 | 2023-02-16 | XWPharma Ltd. | Pharmaceutical compositions and oral dosage forms of ketamine derivatives |
CN114014772A (zh) * | 2021-10-20 | 2022-02-08 | 上海义守生物科技有限公司 | 一种氟胺酮半抗原化合物及其制备方法和用途 |
CN114014774A (zh) * | 2021-11-23 | 2022-02-08 | 杭州同舟生物技术有限公司 | 一种氟胺酮人工半抗原、人工抗原及其制备方法和应用 |
US11583510B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-02-21 | Flamel Ireland Limited | Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal |
US11779557B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-10-10 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004045601A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Yaupon Therapeutics, Inc. | Analgesic uses of norketamine and ketamine/norketamine prodrugs |
WO2013056229A1 (en) * | 2011-10-14 | 2013-04-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | The use of (2r, 6r)-hydroxynorketamine, (s)-dehydronorketamine and other stereoisomeric dehydro and hydroxylated metabolites of (r,s)- ketamine in the treatment of depression and neuropathic pain |
EA201590697A1 (ru) * | 2012-10-08 | 2015-09-30 | Окленд Юнисервисиз Лимитед | Производные кетамина |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5648087A (en) * | 1993-03-09 | 1997-07-15 | Sanofi Sante Nutrition Animale | Anaesthetic pharmaceutical composition comprising a general anaesthetic and selegiline |
JPH11511466A (ja) * | 1995-08-30 | 1999-10-05 | スチュアート エル ウェグ | 苦痛を管理しおよび薬物依存性を軽減するための、ケタミンの投与 |
PT871440E (pt) * | 1995-12-07 | 2006-07-31 | Daniel C Javitt | Tratamento de sintomas negativos e cognitivos de esquizofrenia com antagonistas da captacao de glicina |
US6248789B1 (en) * | 1996-08-29 | 2001-06-19 | Stuart L. Weg | Administration of ketamine to manage pain and to reduce drug dependency |
FR2848683B1 (fr) | 2002-12-13 | 2005-02-18 | Thales Sa | Procede d'imagerie coherente avec correction des effets de turbulences |
EA017264B1 (ru) * | 2005-09-28 | 2012-11-30 | Аурис Медикаль Аг | Применение композиции арилциклоалкиламида для получения лекарственного препарата для лечения нарушения внутреннего уха |
US7638651B2 (en) | 2007-04-26 | 2009-12-29 | Auspex Pharmaceuticals | Substituted cyclohexanones |
EP2542089B1 (en) | 2010-03-05 | 2017-01-18 | Karyopharm Therapeutics, Inc. | Nuclear transport modulators and uses thereof |
US9073819B2 (en) * | 2011-06-30 | 2015-07-07 | University Of South Florida | Compositions, methods of use, and methods of treatment |
EA201490406A1 (ru) | 2011-07-29 | 2014-07-30 | Кариофарм Терапевтикс, Инк. | Модуляторы ядерного транспорта и их применение |
ES2702279T3 (es) | 2012-05-09 | 2019-02-28 | Biogen Ma Inc | Moduladores del transporte nuclear y usos de los mismos |
WO2014020155A1 (en) * | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Clinpharm Reform Gmbh | Oral transmucosal adminstration forms of s-ketamine |
WO2014205393A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Nuclear transport modulators and uses thereof |
ME03421B (me) | 2013-06-21 | 2020-01-20 | Karyopharm Therapeutics Inc | 1,2,4-triazoli kao modulatori nuklearnog transporta i njihova upotreba |
WO2017087691A1 (en) * | 2015-11-17 | 2017-05-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Pharmacological prophylactics against stress-induced affective disorders and their associated symptoms |
WO2017087388A1 (en) | 2015-11-18 | 2017-05-26 | Mitchell Woods Pharmaceuticals, Inc. | Phenyl cyclohexanone derivatives and methods of making and using them |
MA43529A (fr) | 2015-12-31 | 2018-11-07 | Karyopharm Therapeutics Inc | Modulateurs de transport nucléaire et leurs utilisations |
WO2017180589A1 (en) | 2016-04-11 | 2017-10-19 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated ketamine derivatives |
EP3463323B1 (en) | 2016-06-03 | 2021-10-20 | Small Pharma Ltd | Solid oral dosage forms of 2r,6r-hydroxynorketamine or derivatives thereof |
US20190240184A1 (en) | 2016-10-27 | 2019-08-08 | National University Corporation Chiba University | Pharmaceutical applications for (s)-norketamine and salts thereof |
US20180177744A1 (en) * | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Gary Jay | Method of treating pain and depression using a hybrid mixture of s-ketamine and r-ketamine |
US11471415B2 (en) * | 2017-10-10 | 2022-10-18 | Douglas Pharmaceuticals, Ltd. | Extended release pharmaceutical formulation and methods of treatment |
BR112020014189B1 (pt) * | 2018-01-10 | 2022-07-12 | XWPharma Ltd. | Composto, composição farmacêutica e uso do composto |
-
2019
- 2019-01-08 BR BR112020014189-5A patent/BR112020014189B1/pt active IP Right Grant
- 2019-01-08 AU AU2019206950A patent/AU2019206950B2/en active Active
- 2019-01-08 CN CN201980017915.4A patent/CN111836798B/zh active Active
- 2019-01-08 SG SG11202006575TA patent/SG11202006575TA/en unknown
- 2019-01-08 KR KR1020207022789A patent/KR102556740B1/ko active IP Right Grant
- 2019-01-08 EP EP19738848.1A patent/EP3737665A4/en active Pending
- 2019-01-08 RU RU2020126393A patent/RU2756512C1/ru active
- 2019-01-08 MX MX2020007479A patent/MX2020007479A/es unknown
- 2019-01-08 JP JP2020538721A patent/JP7167168B2/ja active Active
- 2019-01-08 KR KR1020237023774A patent/KR20230110828A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-01-08 IL IL275968A patent/IL275968B1/en unknown
- 2019-01-08 CA CA3087912A patent/CA3087912C/en active Active
- 2019-01-08 WO PCT/CN2019/070912 patent/WO2019137381A1/en unknown
- 2019-01-08 CN CN202210301490.3A patent/CN114805139B/zh active Active
- 2019-07-03 US US16/502,562 patent/US10683262B2/en active Active
- 2019-07-08 CN CN201980033512.9A patent/CN112135812B/zh active Active
- 2019-07-08 JP JP2021539646A patent/JP2022516575A/ja active Pending
- 2019-07-08 SG SG11202107451SA patent/SG11202107451SA/en unknown
- 2019-07-08 EP EP19908234.8A patent/EP3908571A4/en not_active Withdrawn
- 2019-07-08 CA CA3126162A patent/CA3126162A1/en active Pending
- 2019-07-08 AU AU2019420189A patent/AU2019420189B2/en active Active
- 2019-07-08 WO PCT/CN2019/095144 patent/WO2020143198A1/en unknown
- 2019-07-08 TW TW108123950A patent/TWI727362B/zh active
- 2019-07-08 KR KR1020217024964A patent/KR20210114435A/ko not_active Application Discontinuation
-
2020
- 2020-04-02 US US16/838,633 patent/US10836714B2/en active Active
- 2020-10-12 US US17/067,968 patent/US11440874B2/en active Active
-
2021
- 2021-09-13 AU AU2021232668A patent/AU2021232668B2/en active Active
-
2022
- 2022-08-01 US US17/878,174 patent/US20220411365A1/en active Pending
- 2022-10-26 JP JP2022171189A patent/JP2023017818A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004045601A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Yaupon Therapeutics, Inc. | Analgesic uses of norketamine and ketamine/norketamine prodrugs |
WO2013056229A1 (en) * | 2011-10-14 | 2013-04-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | The use of (2r, 6r)-hydroxynorketamine, (s)-dehydronorketamine and other stereoisomeric dehydro and hydroxylated metabolites of (r,s)- ketamine in the treatment of depression and neuropathic pain |
EA201590697A1 (ru) * | 2012-10-08 | 2015-09-30 | Окленд Юнисервисиз Лимитед | Производные кетамина |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Jose Jiney et al.: "Structure-activity relationships for ketamine esters as short-acting anaesthetics". Bioorg. Med. Chem., vol. 21, no. 17, 2013, р. 5098-5106. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2756512C1 (ru) | Пролекарства кетамина, его композиции и применения | |
CN108366996B (zh) | 四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚类抗雌激素药物 | |
JP2021038263A (ja) | 治療上活性な化合物およびそれらの使用方法 | |
JP4732354B2 (ja) | グリシン輸送阻害薬としての二環式[3.1.0]誘導体 | |
EP3807251B1 (en) | Phenyl and pyridinyl substituted imidazoles as modulators of roryt | |
EP3807261B1 (en) | Pyridinyl pyrazoles as modulators of roryt | |
EP3806958B1 (en) | 6-aminopyridin-3-yl pyrazoles as modulators of roryt | |
JP2019518754A (ja) | フッ素化2−アミノ−4−(置換アミノ)フェニルカルバメート誘導体 | |
JP5763758B2 (ja) | Kv7カリウムチャネル開口薬としてのピペリジニルピリミジンアミド | |
EP3828174A1 (en) | Pyridazinone derivative | |
WO2019243999A1 (en) | Phenyl substituted pyrazoles as modulators of roryt | |
JP2024501641A (ja) | 置換大環状化合物及び関連する治療方法 | |
EP4253373A1 (en) | Heteroaryl carboxamide compound | |
KR20140113692A (ko) | 전압-게이팅 나트륨 채널 조절제로서의 2-(피리딘-2-일)-1,7-디아자-스피로[4.4]노난-6-온 화합물 | |
JP7158464B2 (ja) | カリウムチャネル阻害剤としての置換ベンゾイミダゾール | |
TWI843712B (zh) | K他命的前藥及其組成物及用途 | |
EP3150598B1 (en) | Substituted tropane derivatives | |
WO2021113808A1 (en) | Cftr-modulating arylamides |