KR20030090622A - 흥분성 아미노산의 전구 약물 - Google Patents

흥분성 아미노산의 전구 약물 Download PDF

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제임스 알렌 몬
스티븐 웨인 페더센
꼰셉시온 뻬드레갈-떼르세로
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일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 화학식 (Ⅰ)에 따른 합성 흥분성 아미노산 전구 약물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신경계 장애 및 정신 장애의 치료를 위한 화합물의 사용 방법, 및 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

흥분성 아미노산의 전구 약물{Prodrugs of Excitatory Amino Acids}
본 발명은 합성 흥분성 아미노산 전구 약물 (및 그의 제약학적으로 허용 가능한 염) 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 신경계 장애 및 정신 장애의 치료를 위한 화합물의 사용 방법, 및 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
신경계 또는 정신 장애, 예를 들어 불안 장애의 치료는 LY354740으로도 알려진, (+)-2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산과 같은 대사향성 흥분성 아미노산 수용체의 선택적 활성화와 관련되어 있고, 이는 1998년 5월 12일에 등록된 미국 특허 제 5,750,566호 (‘566 특허)에 개시되었고, 문헌 [CNS Drug Reviews, 5, pgs. 1-12 (1999)]에 활성 MGLUR2 수용체 작용제로 개시되었다.
본 발명은 모화합물의 경구 노출을 높여 LY354740의 생체내 효능을 향상시키는, LY354740의 전구 약물 형태에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물을 투여하였을 때 모분자로의 시험관내 생체 전환이 높아 약물의 순환도가 탐지되지 않는다. 또한, 펩타이드 전구 약물은 모든 범위의 pH에서 안정적이고 독성이 없다. 본 발명의 화합물은, 경구 생체 이용율을 증가시키면서 사람에서 LY354740-유사 안정성 및 효능을 유지하는 최선의 방법이다. 본 발명의 화합물인 (1S,2S,5R,6S)-2-[(2’ S)-(2’-아미노)-프로피오닐]아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드의 전임상 시험 결과, 소정의 pH 범위에서 독성, 불안정성 및 낮은 생체내 전환의 부수적인 문제없이 불안 치료의 경구 효능이 현저히 향상된 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
여기서,
R13, R14및 R17은 수소이다.
본 발명의 화합물은 대사향성 글루타메이트 수용체의 선택적 작용제인 LY354740에 대한 유용한 전구 약물이고, 따라서 신경계 질환과 같은 중추 신경계 질환, 예를 들어 신경변성 질환의 치료, 및 항정신병제, 항불안제, 약물-금단제, 항우울제, 항경련제, 진통제 및 항-구토제로서 유용한 것으로 밝혀졌다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 4개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함하는 것으로 알려져 있는데, 3개는 시클로프로판 고리에 존재하고 1개는 아미노산기의 α-탄소 상에 존재한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수한 형태, 라세미 형태, 또는 부분입체 이성질체 혼합물로 존재하고 단리될 수 있다.
아미노산 잔기는 바람직하게 천연 아미노산 배위, 즉 D-글리세롤 알데히드에 대해 L-배위를 갖는다.
본 발명은 화학식 Ⅰ 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 본 염은 분자의 산성 또는 염기 부분과 결합된 상태로 존재하며 산 부가염, 1차, 2차, 3차 또는 4차 암모늄염, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염으로서 존재할 수 있다. 통상적으로, 산 부가 염은 산을 화학식 Ⅰ의 화합물과 반응시켜 제조된다. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염은 통상적으로, 소정의 금속 염의 수산화물 형태를 화학식 Ⅰ의 화합물과 반응시켜 제조된다.
몇몇 특정 염은, 그 결정 형태로 인해 제제화에 일정한 장점을 갖는다. 비-결정형 화합물은 비결정질 및 흡습성일 수 있다. 제약학적 화합물의 결정형은, 비결정질이 아니기 때문에 때로 더 바람직하다.
화학식 Ⅰ의 펩타이드의 제약학적으로 허용 가능한 특정 염은, (1S,2S,5R,6S)-2-[(2’S)-(2’-아미노)-프로피오닐]아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드 염이다.
화학식 Ⅰ의 펩타이드의 제약학적으로 허용 가능한 다른 특정 염은, (1S,2S,5R,6S)-2-[(2’S)-(2’-아미노)-프로피오닐]아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 메탄 술포네이트 염이다.
그러한 염의 형성에 통상적으로 사용되는 산은 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 질산, 황산 또는 인산, 또는 유기 카르복실산을 포함하는 유기산, 예를 들어 글리콜산, 말레산, 히드록시말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, o-아세톡시벤조산, 또는 무기 술폰산, 예를 들어 2-히드록시에탄 술폰산, 톨루엔-p-술폰산, 메탄-술폰산 또는 나프탈렌-2-술폰산을 포함한다.
제약학적으로 허용 가능한 염과 함께, 다른 염도 본 발명에 포함된다. 이들은 화합물의 정제 또는 다른 염, 예를 들어 제약학적으로 허용 가능한 산 부가 염의 제조에 중간체로서 기능하고, 확인, 특성 조사 또는 정제에 유용하다.
다양한 생리학적 기능이, 흥분성 아미노산 전달의 과다한 또는 부적절한 자극에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있다. 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은, 급성 신경계 장애, 예를 들어 심장 우회 수술 및 이식으로 인한 대뇌 결핍, 뇌졸중, 대뇌 허혈, 척수 외상, 머리 외상, 주산기 저산소증, 심장 마비 및 저혈당 신경 손상을 포함하는 증상과 관련된, 포유류의 다양한 신경계 질환을 치료할 수 있는 것으로 생각된다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 다양한 만성 신경계 질환, 예를 들어 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증, AIDS-유발 치매, 안구 손상 및 망막병증, 인지 장애, 및 특발성 및 약물-유발 파킨슨병을 치료할 수 있는 것으로 생각된다. 본 발명은 또한, 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 통증, 월경전 불쾌 장애 (PDD), 정신병 (정신분열증과 같은), 약물 내성 및 금단 (니코틴, 아편제제 및 벤조디아제핀과 같은), 불안 및 관련 장애, 구토, 뇌부종, 만성 통증 및 지연 운동이상증을 포함하는 글루타메이트 기능이상과 관련된, 환자의 다양한 다른 신경계 장애를 치료한다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 또한, 항우울제 및 진통제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 장애 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 구조적으로 유사한 헤테로시클릭 화합물의 제조에 대해 화학 분야에서 공지된 것과 유사한 방법, 또는 본원에 기술된 신규 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조에 유용한 방법 및 중간체 또한, 본 발명의 특징이고 하기 방법에 기술되어 있으며, 다르게 정의되지 않으면 일반 라디칼은 상기 정의된 바와 같다.
(A) R13, R14및 R17이 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물 (이산)에 대해, R17이 tert-부톡시 카르보닐 또는 질소 보호기인 화학식 Ⅰ 화합물의 아민기의, 실시예 3 및 4의 일반적 방법에 기술된 산으로의 탈보호.
(B) R13및 R14가 모두 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물 (이산)에 대해, 반응식 2에서 기술된 것과 같이 R13및 R14가 모두 수소가 아닌 화학식 Ⅰ 화합물의 탈보호.
(C) R13및 R14가 모두 수소가 아닌 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물
의 화학식 Ⅲ의 상응하는 아미노산에 의한 아미드화.
HOOCCHCH3NHR17
여기서, p는 O 또는 1-10의 임의의 정수이고, R17은 실시예 1의 일반적 방법에 기술된 바와 같이 tert-부톡시 카르보닐 또는 질소-보호기이다.
(D) R13및 R14가 수소가 아니고, R13및 R14가 카르복시-보호 에스테르기일 수 있는 화학식 Ⅱ의 화합물 (디에스테르)에 대해, R13및 R14가 모두 수소인 화학식 Ⅱ의 화합물 (이산)의 에스테르화.
(E) R13및 R14가 수소가 아닌 화학식 Ⅱ의 화합물 (디에스테르)에 대해, 제조 방법 2에 기술된 것과 같이 Rm이 질소 보호기인 하기 화학식 Ⅳ의 화합물의 탈보호.
(F) R13및 R14가 모두 수소가 아닌 화학식 Ⅱ의 화합물 (디에스테르)에 대해, 제조 방법 2에 기술된 것과 같이 화학식 Ⅳ의 화합물의 에스테르화.
(G) R13및 R14가 모두 수소인 화학식 Ⅳ의 화합물 (이산)에 대해, 제조 방법 1에 기술된 것과 같이 화학식 Ⅱ의 화합물의 아민기의 보호.
본원에 사용된 “질소 보호기”라는 용어는, 합성 과정 동안 바람직하지 못한 반응에 대해 질소기를 보호 또는 블로킹하기 위한 기를 나타낸다. 사용된 적절한 질소 보호기의 선택은, 당업자에게 공지된 바와 같이 보호가 필요한 후속 반응 단계에 사용될 조건에 좌우된다. 통상적으로 사용되는 질소 보호기는, 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 2ndEd. (John Wiley & Sons, New York (1991))]에 개시되어 있다.
본원에 사용된 “카르복시-보호기”라는 용어는, 화합물의 다른 관능기에서 반응이 일어나고 있는 동안 카르복실산 기를 블로킹 또는 보호하는데 통상적으로 사용되는, 카르복실산 기의 에스테르 유도체 중의 하나를 나타낸다. 특정 기는 예를 들어 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질, 메톡시메틸, 트리메틸실릴 등을 포함한다.또한 그러한 기는 예를 들어 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. (John Wiley & Sons, N. Y. (1999)]에 공지되어 있다. 에스테르는 분자의 다른 부분에 영향을 미치지 않는 통상적인 방법으로 분해된다.
그 후 상기 임의의 방법에 대해 화학식 Ⅰ의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염이 필요한 경우, 화학식 Ⅰ의 화합물의 산을 생리학적으로 허용 가능한 염기와 반응시키거나, 또는 화학식 Ⅰ의 염기성 화합물을 생리학적으로 허용 가능한 산과 반응시키거나, 또는 다른 통상적인 방법으로 얻을 수 있다.
“C1-C10알킬”이라는 용어는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬 사슬을 나타낸다.
“C2-C10알케닐”이라는 용어는, 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 알킬 사슬, 예를 들어 디엔 및 트리엔을 나타낸다. 이 기는 또한, E 및 Z 이성체를 포함한다.
“아릴”이라는 용어는 페닐, 치환된 페닐 및 나프틸과 같은 기를 나타낸다. “아릴알킬”이라는 용어는, 하나 이상의 아릴기를 갖는 C1-C4알킬기를 나타낸다.
“영향을 미치는”이라는 용어는, 흥분성 아미노산 수용체에서 작용제로서 기능하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 나타낸다. 흥분성 아미노산 수용체”라는 용어는, GTP-결합 단백질로 세포 효과기와 연결된 수용체인 대사향성 글루타메이트 수용체를 나타낸다. “cAMP-결합 대사향성 글루타메이트 수용체”라는 용어는, 아데닐레이트 시클라아제 활성의 억제와 연결된 대사향성 수용체를 나타낸다.
“신경계 장애”라는 용어는, 심장 우회 수술 및 이식으로 인한 대뇌 결핍, 대뇌 허혈 (예를 들어 심장 마비로 인한 뇌졸중), 척수 외상, 머리 외상, 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증, AIDS-유발 치매, 주산기 저산소증, 저혈당 신경 손상, 안구 손상 및 망막병증, 인지 장애, 특발성 및 약물-유발 파킨슨병을 포함하는, 급성 및 만성 신경변성 증상을 모두 나타낸다. 이 용어는 또한 근육 연축, 편두통, 요실금, 약물 내성, 금단 및 중지 (즉 아편제제, 벤조디아제핀, 니코틴, 코카인 또는 에탄올), 금연, 구토, 뇌부종, 만성 통증, 수면 장애, 경련, 뚜렛 증후군 (Tourette’s syndrome), 주의력 결핍 장애 및 지연 운동이상증을 포함하는, 글루타메이트 기능장애에 의한 다른 신경계 증상을 포함한다.
“정신 장애”라는 용어는, 정신분열증, 불안 및 관련 장애 (예를 들어, 공황 발작 및 스트레스-관련 심혈관계 장애), 우울증, 양극성 장애, 정신병 및 강박 반응성 장애를 포함하는, 급성 및 만성 정신병적 증상을 모두 나타낸다.
본 발명의 특정 국면은, 조절된 흥분성 아미노산 신경전달을 필요로 하는 환자에게 제약학적-유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 것으로 포함하는, 환자의 cAMP-결합 대사향성 글루타메이트 수용체에 영향을 미치는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 특정 국면은, 조절된 흥분성 아미노산 신경전달을 필요로 하는 환자에게 제약학적-유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 것으로 포함하는, R13및 R14가 모두 수소인 유효량의 화학식 Ⅱ의 화합물 (이산)의 투여 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 특정 국면은, 정신 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 제약학적-유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신 장애 환자의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 특정 국면은, 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 제약학적-유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 장애 환자의 치료 방법을 포함한다.
환자의 정신 장애 치료에 바람직한 방법은, 치료를 필요로 하는 환자에게 제약학적-유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 언급된 정신 장애는 정신분열증, 불안 및 관련 장애, 우울증, 양극성 장애, 정신병 및 강박 반응성 장애를 포함한다.
환자의 신경계 장애 치료에 바람직한 방법은, 치료를 필요로 하는 환자에게 제약학적-유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 언급된 신경계 장애는 심장 우회 수술 및 이식으로 인한 대뇌 결핍; 대뇌 허혈; 척수 외상; 머리 외상; 알츠하이머병; 헌팅턴 무도병; 근위축성 측삭 경화증; AIDS-유발 치매; 주산기 저산소증; 저혈당 신경 손상; 안구 손상 및 망막병증; 인지 장애; 특발성 및 약물-유발 파킨슨병; 근육 연축; 편두통; 요실금; 약물 내성 및 금단, 및 중지; 금연; 구토; 뇌부종; 만성 통증; 수면 장애; 경련; 뚜렛 증후군; 주의력 결핍 장애; 및 지연 운동이상증이다.
환자의 정신 장애 치료에 더욱 바람직한 방법은, 치료를 필요로 하는 환자에게 제약학적-유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 언급된 정신 장애는 불안 및 관련 장애를 포함한다.
환자의 신경계 장애 치료에 더욱 바람직한 방법은, 치료를 필요로 하는 환자에게 제약학적-유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 언급된 신경계 장애는 약물 내성, 금단 및 중지; 또는 금연이다.
본 발명의 또 다른 면은 제약으로서 사용을 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 면은, 신경계 또는 정신 장애 치료제의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 포함한다.
본원에 사용된 “유효량”이라는 용어는, 환자에게 일회 또는 다회 투여시 진단 또는 치료받고 있는 환자에게 소정의 효과를 나타내는 화합물의 양 또는 용량을 나타낸다.
유효량은 당업자로서 주치의인 진단자에 의해, 공지된 기술의 사용 및 유사 환경 하에서 얻어진 결과의 관찰로 쉽게 결정될 수 있다. 투여되는 화합물의 유효량 또는 용량을 결정함에 있어, 주치의인 진단자에 의해 포유류의 종; 그 크기, 나이 및 종합적인 건강; 관련된 특정 질병; 질병의 정도 또는 관련 또는 심각성; 각 환자의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방법; 투여된 제제의 생체 이용율 특성; 선택된 투여 요법; 수반성 약제의 사용; 및 다른 관련된 환경을 포함한 다수의 인자들이 고려되어야 하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 통상적인 1일 용량은 약 25 mg 내지 약 300 mg의 활성 성분을 포함할 수 있다. 화합물은 경구,직장, 경피, 피하, 정맥, 근육내, 볼 또는 비강내 경로를 포함한 다양한 경로로 투여될 수 있다. 이와 달리, 화합물은 지속성 주입에 의해 투여될 수 있다.
본원에 사용된 “환자”라는 용어는 포유류, 예를 들어 마우스, 기니피그, 쥐, 개 또는 사람을 의미한다. 바람직한 환자는 사람이다.
본원에 사용된 “치료하는”(또는 “치료”)이라는 용어는 결과적 증상의 방해, 예방, 억제 및 둔화, 중단, 또는 역전 진행을 포함하는 통상적으로 용인된 의미를 포함한다. 따라서, 본 발명의 방법은 치료 및 예방적 투여를 모두 포함한다.
만일 시판되고 있지 않으면, 상기 방법에 필요한 출발 물질은 신규 방법을 포함해, 유기 및 헤테로시클릭 화학의 표준 기술, 구조적으로 유사한 공지 화합물의 합성과 유사한 기술, 및 실시예에 기술된 방법에서 선택된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 면은, 조절된 흥분성 아미노산 신경전달을 필요로 하는 환자에게 제약학적-유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, R13및 R14가 모두 수소 (이산)인 유효량의 화학식 Ⅱ의 화합물을 투여하는 방법에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 생체내에서 효소 또는 가수분해 과정에 의해 화학식 Ⅱ의 화합물로 전환되고, 여기서 R13및 R14는 하기 반응식 1과 같이 모두 수소(이산)이다.
생체내 전환
특히, 화학식 Ⅰ 화합물의 결정형은 R13및 R14가 각각 R13및 R14기에 대해 정의된 기인, 하기 반응식 2에 기술된 경로에 따라 제조될 수 있다. 반응식 2에 기술된 방법은, 화학식 Ⅰ 화합물의 결정형 히드로클로라이드 염 형태 및 화학식 Ⅰ 화합물의 메탄술포네이트 염 형태의 제조 방법이다.
특정 염의 제조 방법
상기 반응식 2에서, R13및 R14가 모두 수소 (이산)인 Ⅱ의 일수화물은 염화 티오닐 및 메탄올로 처리되어, 상응하는 Ⅱ의 디에스테르가 형성된다. 이와 달리, 염화 티오닐 대신 촉매 염산이 사용될 수 있다. 화학식 Ⅱ의 디에스테르는 커플링제로서 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) 또는 이소부틸 클로로포르메이트를 사용하여 화학식 Ⅲ의 화합물로 아미노화되어, 화학식 Ⅰ의 디에스테르 보호 펩티딜 화합물이 형성된다. 이러한 전환은 또한, 산 염화물을 사용하거나 또는 다른 다양한 펩타이드 커플링제, 예를 들어 디페닐 클로로포스페이트 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (CDMT), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용하여 이루어질 수 있다.
THF 중에서 화학식 Ⅰ의 디에스테르 보호된 펩티딜 화합물의 적절한 염기, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로의 가수분해로, 화학식 Ⅰ의 이산 보호 펩티딜 화합물이 형성되고, 여기서 R13및 R14는 모두 수소 (이산)이다. 화학식 Ⅰ의 이산 보호 펩티딜 화합물은, 적절한 용매 중에서 무기 또는 유기산으로 탈보호될 수 있다. 그러한 조건으로 비결정질 고체, 또는 직접적으로 결정질 고체로서 화학식 Ⅰ의 이산 펩티딜 화합물의 상응하는 산 염이 생성될 수 있다. 비결정질 고체의 경우, 적절한 용매로부터 뒤이어 결정화가 일어날 수 있다. 예를 들어, 화학식 Ⅰ의 이산 보호 펩티딜 화합물은 에틸 아세테이트 중의 염산 가스로 처리될 경우, 비결정질 고체로서 탈보호된 히드로클로라이드 염이 형성되었다. 그 다음, 비결정질 히드로클로라이드 화합물은 아세톤 및 물로부터 결정화되어, 화학식 Ⅰ의 결정질 히드로클로라이드 염 화합물이 형성된다. 직접적으로 형성된 결정질 고체의 경우, 반응 혼합물의 여과로 결정질 염을 얻을 수 있다. 화학식 Ⅰ의 쯔비터 이온 화합물은, 화학식 Ⅰ의 결정질 히드로클로라이드 염을 수산화나트륨으로 처리해 얻어진다. 언급된 중간체가 단리되지 않는 방법으로 화학식 Ⅰ의 화합물이 제조될 수 있음은, 당업자에게 잘 알려져 있다.
화합물이 대사향성 글루타메이트 수용체의 기능을 조절할 수 있음은, 각각 사람 대사향성 글루타메이트 수용체 (mGluR)의 아형을 발현하는 세포에서 cAMP의생산 (mGluR 2, 3, 4, 6, 7 또는 8) 또는 포스포이노시티드의 가수분해 (mGluR 1 또는 5)에 영향을 미치는 능력을 조사함으로써 증명될 수 있다 (D. D. Schoepp, et al.,Neuropharmacol., 1996, 35, 1661-1672 및 1997, 36, 1-11).
화학식 Ⅰ의 화합물이 불안 또는 관련 장애를 치료할 수 있음은, 각각 문헌 [Davis, Psychopharmacology, 62:1; 1979 및 Lister, Psychopharmacol, 92:180-185; 1987]에 기술된 공지의 불안에 대한 공포 강화 놀람 및 상승 플러스 미로 모델을 사용해 증명될 수 있다.
시험관내 수용체 결합
LY354740에 비해 본 발명의 화합물이 수용체 결합에 영향을 미치는 능력을 시험하기 위해, 사람 mGluR2, 사람 mGluR3 및 자연 쥐 뇌 조직의 세포막에서 고친화도 mGluR2 길항제 방사능 리간드 [3H] LY341495의 치환을 측정했다 (Ornstein P. L., Arnold M. B., Bleisch T. J., Wright R. A., Wheeler W. J., 및 Schoepp D. D., [3H] LY341495, 그룹 Ⅱ 대사향성 수용체의 표지를 위한 고효능, 선택적 및 신규의 방사능 리간드.Bioorg. Med. Chem. Lett.8: 1919-1922 (1998); 및 Johnson B. G., Wright R. A., Arnold M. B., Wheeler W. J., Ornstein P. L., 및 Schoepp D. D., 그룹 Ⅱ 대사향성 수용체에 대한 신규 급속 여과 길항제 방사능 리간드로서 [3H] LY341495: mGlu 수용체 아형을 발현하는 세포의 세포막에 대한 결합의 특징.Neuropharmacology38: 1519-1529 (1999) 참조).
하기 표 1과 같이, LY354740은 사람 재조합 수용체와 유사한 효능으로 쥐의전뇌 막에 대한 [3H] LY341495의 결합을 치환시켰다. 반면, 화학식 Ⅰ의 화합물은 10,000 nM 이하에서 쥐의 전뇌 막에 대한 [3H] LY341495의 결합을 뚜렷하게 치환시키지 않았다.
본 발명의 화합물과 LY354740의 수용체 결합 비교
3H-LY341495 결합의 치환(Ki, nM)(평균 ±S.E., N=3)
수용체 제조 LY354740 화학식 Ⅰ
사람 mGluR2 84. 7 ±11.1 >10,000
사람 mGluR3 125.6 ±4.8 >10,000
쥐 전뇌 80.0 ±7.3 >10,000
쥐 공포 강화 놀람 불안 모델에서의 생체내 작용
mGlu2/3 수용체 연관 치료 동물 모델에서 LY354740에 비해 본 발명의 화합물의 경구 효능을 시험하기 위해, 쥐 공포 강화 놀람 검정법을 실시했다. 이 모델은 LY354740 및 본 발명의 화합물과 같은 mGlu2/3 작용제에 대해 매우 민감하기 때문에 특히 선택되었다 (Helton D. R., Tizzano J. P., Monn J. A., Schoepp D. D., and Kallman M. J., LY354740의 항불안 및 부작용 프로파일: 그룹 Ⅱ 대사향성 글루타메이트 수용체에 대한 유효, 고선택적, 경구 활성 작용제,J. Pharmacol. Exp. Ther.284: 651-660(1998) 참고). LY354740에 대해 이전에 입증된 것 (Tizzano, J. P., Griffey K. I., Ornstein P. L., Monn J. A., 및 Schoepp D. D., 쥐의 공포-조건화 대 공포-표현에 대한 mGlu 수용체 작용제의 작용,Neuropharmacology, 38: A45 (#144) (1999) 참고)처럼, 이 모델에서 화학식 Ⅰ의 화합물의 작용이mGlu2/3 수용체로 매개됨을 증명하기 위해, 공포-강화 놀람의 화합물-매개 억제를 막는 LY341495 (mGlu2/3 수용체 길항제)의 능력 (Kingston A. E., Ornstein P. L., Wright R. A., Johnson B. G., Mayne N. G., Burnett J. P., Belagaje R., Wu S., 및 Schoepp D. D., LY341495는 그룹 Ⅱ 대사향성 글루타메이트 수용체에 대해 나노몰 단위의 효능이 있는 선택적 길항제이다,Neuropharmacology, 37: 1-12 (1998) 참고) 또한 측정했다. 각 실험의 양성 대조로서, 디아제팜 (0.6 mg/kg 복강내)을 사용했다. 모든 실험은 키운 쥐에서 수행되었다.
공포 강화 놀람 모델에서, 동물은 충격 (무조건 자극)과 같은 유해 자극과 빛 (조건 자극)과 같은 중성 자극에 노출되었다. 조건화 후 동물을 시끄러운 청각 자극에 노출시켰을 때, 빛에 의한 놀람 자극이 선행되었을 때 보다 큰 놀람 반응이 나타났다.
항불안제로 임상적으로 승인된 디아제팜 및 부스피론 히드로클로라이드는, 공포 강화 놀람 모델에서 빛 노출과 관련된 공포 (증가된 놀람 반응)를 줄이는데, 그리고 상승 플러스 미로 모델에서 개방 공간의 공포를 줄이는데 효과적이다.
수컷 롱 에반스 (Long Evans) 쥐 (180-400 g) 또는 수컷 NIH 스위스 마우스 (18-35 g)는, 할란 스프라그-돌레이 (Harlan Sprague-Dawley, 미국 인디애나주 쿰버랜드 소재)에서 입수했고 시험 전 3일 이상 순응시켰다. 동물은 23 ±2℃ (상대 습도 30% 내지 70%)에서 키웠고, 퓨리나 공인 설치류 먹이 (Purina Certified Rodent Chow) 및 물을 원하는 대로 주었다. 광주기는 약 1800 시간에서 어둠이 시작되고, 빛 12시간 및 어둠 12시간으로 했다.
시험 화합물은 정제수 비히클에 용해시키고, 적절한 때 5 N의 NaOH로 pH 7-8로 중화시켰다. 디아제팜 (시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Company), 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)은, 트윈 (Tween) 80을 적가하면서 정제수에 현탁시켰다. 대조 동물에게는 각각 비히클을 투여했다.
실험의 조건화 및 놀람 반응의 발생 및 기록을 위해, SL-LAB (산디에고 인스트루먼트 (San Diego Instruments), 미국 캘리포니아주 산디에고 소재) 챔버를 사용했다. 놀람 반응의 강화를 위해, 고전적인 조건화 과정을 사용했다. 간단히 말해서, 처음 2일 동안은 쥐를 충격 격자가 설치된 어둠 놀람 챔버에 넣었다. 5분의 순응 기간 후에, 각 쥐에게 1 mA의 전기 충격 (500 ms)을 주었고, 그 전에 5초 간 빛 (15 와트)에 노출시켜 충격 동안 유지시켰다. 각 조건화 실험 동안 빛과 충격에 10번 노출시켰고, 시험 화합물 수용액을 쥐에게 위관 영양법으로 투여하면서 놀람 시험 실험을 실시했다. 자극에 대한 초기의 급속 습관화 시기의 영향을 최소화하기 위해, 실험 개시시 10회의 연속적인 블록의 청각 놀람 자극 (110 dB, 빛은 없이)을 주었다. 그 후에 소음만 단독으로 또는 빛 후에 소음을 20회 교대로 시험했다. 최초 시험 블록을 배제하고, 전체 실험 기간에 걸쳐 각 쥐에 대해 각각의 시험 타입 (소음-단독 대 빛＋소음)에 대한 놀람 반응의 크기를 평균을 냈다.
하기 표 2의 첫번째 줄과 같이, 키운 쥐에게 경구 투여시 본 발명의 화합물은 LY354740에 비해 쥐 공포 강화 놀람 시험에서 300배 낮은 용량으로 활성을 나타냈다. 만일, 이러한 생체내 동물 모델 데이터가 사람의 불안 반응을 직접적으로 예측하는 것이라면, 본 발명의 화합물은 모화합물보다 300배 낮은 용량으로 사람에게서 항불안 효과를 나타냈다. 또한, 모화합물에 비해 낮은 용량에서 보다 길게 지속될 수 있어서, 하루에 2번 복용에 반해 하루에 1번 복용할 수 있다.
쥐 혈장 농도로 측정된 생체내 노출
LY354740에 비해 본 발명의 화합물을 경구 투여한 후 LY354740의 생체내 노출을 연구하기 위해, 쥐에서 LY354740의 혈장 농도를 측정했다.
성체 피셔 344 수컷 쥐 (190-270 gram)를 할란 스프라그-돌레이 (미국 인디애나주 쿰버랜드 소재)로부터 입수했고, 3일 동안 실험장에서 순응시켰다. 4일 째에 시험 화합물을 완충된 물 (1 mg/ml = 시험 화합물/20 mM의 인산 이수소칼륨, pH = 2)에 용해시켜, 5mg/kg의 1회 용량으로 경구 투여했다. 0.5 및 1시간, 또는 1 및 3시간 후에 안와동 또는 심장 천자 (최종 시점)로 혈액 표본을 수집했다. 혈장 표본을 분석 전에, 단백 분해 효소 억제제인 페닐메틸술포닐 플루오라이드의 존재 하에 -20℃에서 보관했다. 혈장 표본 및 내부 표준 화합물을 고상 추출 (SAX 지지체, 메탄올/물/묽은 아세트산)로 전처리했다. 하기 표 2와 같이, 각 시험 화합물에 대한 LY354740의 혈장 농도 (ng/ml)는 LC/MS/MS로 측정했고 0.5 및 1시간, 또는 1 및 3시간의 표본 시점에서 농도의 합으로 표시했다.
쥐 공포-강화 놀람 검정법에서 LY354740 및 본 발명의 화합물의 비교
화합물
측정된 매개변수 LY354740 화학식 Ⅰ
MED (1시간 전처리) 3.0 mg/kg 경구 복용 0.01 mg/kg 경구 복용
쥐 노출(5 mg/kg의 경구 투여후 LY354740의 ng/ml) 466 ng/ml 7114 ng/ml
상기 표 1 및 2에 나타낸 바와 같이, 시험관내 시험에서 본 발명의 화합물은그 자체로 mGlu2/3 수용체에 대해 뚜렷한 친화도를 나타내지 않았다. 이는 쥐 및 사람에서 본 화합물의 생체내 약리학이, 전구 약물이 모화합물, LY354740으로 전환되어 mGlu2/3 수용체에 작용하여 치료 효과를 나타내는 것을 반영할 것임을 보여준다. 또한 사실, 쥐에게 경구 투여시 본 발명의 화합물은 LY354740에 비해 LY354740의 혈장 농도를 15배 증가시켰다. 이는 본 발명의 화합물이 생체내에서 LY354740으로 전환되었음을 증명한다.
본 발명의 화합물은 바람직하게 투여 전에 제제화된다. 따라서, 본 발명의 또 다른 면은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염, 및 제약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다. 제약학적 제제는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 통상적으로 담체와 혼합, 또는 담체에 의해 희석되거나, 또는 담체 내에 포함되고, 캡슐, 사세, 종이 또는 다른 용기에 담을 수 있다. 담체가 희석제로서 기능하는 경우 비히클, 부형제 또는 활성 성분의 매질로서 작용하는 고체, 반고체, 또는 액상 재료일 수 있다. 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠즈, 사세, 카세, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 성분을 포함하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 무균 주사액 및 무균 포장 분말의 형태일 수 있다.
적절한 담체, 부형제 및 희석제는 예를 들어 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 검, 아라비아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 워터시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸 및 프로필 히드록시벤조에이트, 탈크, 스테아르산 마그네슘 및 무기 오일을 포함한다. 제제는 또한 윤활제, 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁제, 보존제, 감미제 또는 향료를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 환자에게 투여 후 활성 성분이 신속, 지속 또는 지연 방출되도록 제제화될 수 있다.
조성물은 각 용량이 약 5 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 300 mg의 활성 성분을 포함하는 단위 투여 형태로 바람직하게 제제화된다. 본원에 사용된 “활성 성분”이라는 용어는, 화학식 Ⅰ의 범위에 포함되는 화합물을 나타낸다.
본원에 사용된 “단위 투여 형태”라는 용어는, 각 단위가 적절한 제약학적 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 소정의 치료 효과를 나타내도록 미리 계산된 양의 활성 물질을 포함하는, 사람 대상 및 다른 포유류의 단위 용량으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 나타낸다.
하기 실시예는 또한, 본 발명의 화합물 및 그의 합성 방법에 대해 기술하고 있다. 실시예는 임의의 국면에서 본 발명의 영역을 제한하고자 하는 것은 아니고, 그렇게 해석되어서도 안 된다. 모든 실시예는 양압의 건조 질소 또는 아르곤 하에서 수행되었다. 모든 용매 및 시약은 상업적 공급 업체로부터 입수했고, 다르게 언급되지 않으면 그대로 사용했다. 건조 테트라히드로푸란 (THF)은 사용 전에 나트륨 또는 소듐 벤조페논 케틸로부터 증류에 의해 얻었다. 양성자 핵 자기 공명(1H NMR) 스펙트럼은, 500 MHz에서 브루커 아반스 Ⅱ 베이 (Bruker Avance Ⅱ bay)-500, 200 MHz에서 브루커 아반스 Ⅰ 베이-200 또는 500 MHz에서 바리안 이노바 (Varian Inova)로 얻었다. 전기 분무 질량 분광법 (ESI)은 아세토니트릴/수성 암모늄 아세테이트를 이동상으로 사용하여, 아질렌트 (Agilent) MSD/B 장치 상에서 수행했다. 자유 원자 충격 질량 분광법 (FABMS)은 VG ZAB-2SE 장치 상에서 수행되었다. 장 탈착 질량 분광법 (FDMS)은 VG 70SE 또는 바리안 MAT 731 장치를 사용하여 수행되었다. 광 회전은 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) 241 편광계로 측정했다. 워터스 프렙 (Waters Prep) 500 LC 상에서의 크로마토그래피 분리는, 통상적으로 본원에 언급된 용매의 선형 구배로 수행되었다. 반응 완료는 통상적으로 박층 크로마토그래피 (TLC)를 사용해 검출했다. 박층 크로마토그래피는 5 cm ×10 cm, 0.25 mm 두께의 E. 머크 키젤겔 (Merck Kieselgel) 60 F254판을 사용해 수행되었다. 점적은 UV 및 화학적 검출 (세륨 암모늄 몰리브데이트 용액 (10%의 수성 황산 500 mL 중의, 75 g이 암모늄 몰리브데이트 및 4 g의 세륨(Ⅳ) 술페이트)에 담근 판을, 고온 판 상에서 가열)을 함께 사용하여 검출했다. 순간 크로마토그래피는 문헌 [Still, et al. Still, Kahn, and Mitra,J. Org. Chem.,43, 2923 (1978)]에 기술된 대로 수행되었다. 탄소, 수소 및 질소에 대한 원소 분석은 콘트롤 에큅먼트 코포레이션 440 원소 분석기 (Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer) 상에서 측정하거나, 또는 유니버시다드 콤플루텐스 (Universidad Complutense) 분석 센터 (스페인 마드리드 패컬타드 드 파마시아 소재)에서 수행했다. 융점은 갈렌캠프 (Gallenkamp) 고온 공기 중탕 융점 장치 또는 뷔쉬 (Buechi) 융점 장치 상의 개방 유리 모세관에서 측정했고, 보정하지 않았다.
실시예에 사용된 약어, 기호 및 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
Ac = 아세틸
Anal. = 원소 분석
Bn 또는 Bzl = 벤질
Bu = 부틸
BOC = 부톡시카르보닐
calcd = 계산된
D20 = 산화 중수소
DCC = 디시클로헥실카르보디이미드
DIBAL-H = 디이소부틸 알루미늄 히드라이드
DMAP = 디메틸아미노피리딘
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
EDC = N-에틸-N’N’-디메틸아미노프로필 카르보디이미드
Et = 에틸
EtOH = 에탄올
FAB = 고속 원자 충격 (질량 분광법)
FDMS = 장 (field) 탈착 질량 스펙트럼
HOAt = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
HRMS = 고해상 질량 스펙트럼
i-PrOH = 이소프로판올
IR = 적외선 스펙트럼
L = 리터
Me = 메틸
MeOH = 메탄올
MPLC = 중간 압력 액체 크로마토그래피
Mp = 융점
MTBE = t-부틸 메틸 에테르
NBS = N-브로모숙신이미드
NMR = 핵 자기 공명
Ph = 페닐
p. o. = 경구 투여
i-Pr = 이소프로필
로셀 (Rochell’s) 염 = 타르타르산 칼륨 나트륨
SM = 출발 물질
TBS = tert-부틸디메틸실릴
TEA = 트리에틸아민
Temp. = 온도
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
t-BOC = tert-부톡시카르보닐
제조 방법 및 실시예에 대한 반응식의 개요
제조 방법 1
(1S,2S,5R,6S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산의 합성
1 L의 플라스크에 (1S,2S,5R,6S)-2-아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 일수화물 (24.4 g, 0.12 mol, 1 당량), 디옥산 (200 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (52.4 g, 0.24 mol, 2.0 당량)를 넣었다. 1N의 수산화나트륨 (420 mL, 3.5 당량)을 첨가하면서, 현탁액을 강하게 교반했다. 혼합물을 2일 동안 교반한 다음 2.0 당량 이상의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 더 첨가하고, 실온에서 3일 동안 더 교반했다. 총 5일의 반응 후, 물 (400 mL)을 첨가해 염을 용해시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (4 ×100 mL)로 추출하고, 6 N의 염산으로 pH 2로 산성화시켰다. 산성 수성상을 에틸 에테르 (6 ×200 mL)로 추출했다. 합한 에테르 추출물을 물 (250 mL) 및 염수 (250 mL)로 세척했다. 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 진공 하에서 용매를 증발시켜, 백색의 포말성 고체를 얻었다 (26.4 g).
77% 수율; mp 100-101℃.
[α]D 25= -41.1°(C = 1.0, MeOH).
1H NMR (메탄올-d4) δ: 4.98 (brs, 1H), 2.44 (dd, 1H,J= 6.2, 2.6 Hz), 2.19-1.92 (m, 4H), 1.62 (t, 1H,J= 2.8 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.29 (m, 1H).
13C NMR (메탄올-d4) δ: 175.6, 175.2, 158.2, 60.1, 34.6, 31.9, 28.4, 27.2, 25.6, 20.6.
MS (전기 분무): 285.12.
제조 방법 2
(1S,2S,5R,6S)-2-아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 히드로클로라이드의 합성
(1S,2S,5R,6S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (20 g, 0.07 mol, 1.0 당량)을 210 ml의 건조 디메틸포름아미드에 용해시키고, 탄산칼륨 (21.3 g, 0.154 mol, 2.2 당량)을 질소 하 0 ℃에서 첨가했다. 15분 후, 요오드화 메틸 (17.6 ml, 0.28 mol, 4.0 당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 천천히 승온시키고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 물 (200 ml)을 첨가하고, 수성상을 에틸 에테르 (각 4 ×75 ml)로 추출했다. 합한 유기상을 차가운 물 (4 ×50 ml)로 세척하고, 수성상을 에틸 에테르 (2 ×50 ml)로 다시 추출했다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켜, 포말성 고체 (1S,2S,5R,6S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산-2,6-디메틸 에스테르를 얻었다 (19.2 g, 87% 수율). 이 화합물을 에틸 아세테이트 중의 염화 수소 기체의 포화 용액 150 ml로 희석시키고, 혼합물을 1시간 동안 강하게 교반했다 (15분 내에 백색 침전물이 나타났다). 고체를 여과하고, 에틸 에테르로 세정하여 고진공 하에서 완전히 건조시켰다.
73% 수율; mp 193-194℃.
[α]D 25= + 22.2°(c = 1.0, MeOH).
1H NMR (D2O) δ: 3.86 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.31-2.04 (m, 6H), 1.57 (m, 1H).
13C NMR (메탄올-d4) δ: 171.9, 170.2, 65.6, 52.8, 51.2, 32.4, 29.9, 28.5, 26.2, 20.7.
(1S,2S,5R,6S)-2-아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 히드로클로라이드의 다른 합성
티오닐 클로라이드 (807 mL, 11.1 mol)를 2-20℃ 사이의 온도를 유지하면서, 1시간에 걸쳐 메탄올 (9.5 L)에 첨가했다. 용액을 30분 동안 보존한 다음, (1S,2S,5R,6S)-2-아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 일수화물 (1.61 kg, 7.92 mol)을 첨가했다. 결과 용액을 47℃로 가열하고, 17시간 동안 47-50℃사이를 유지했다. 약 7.3 L의 메탄올을 진공 증류 (47-50℃, 240-275 mm Hg)로 제거했다. 잔류 메탄올을 대기압에서 t-부틸 메틸 에테르 (MTBE)로 공비 증류했다 (MTBE (10 L) 첨가, 8.5 L 제거; MTBE (10 L) 첨가, 8.5 L 제거; MTBE (8 L) 첨가, 5.1 L 제거). 증류 과정 동안, 백색 고체가 용액으로부터 침전되기 시작했다. 증류 종료 후, MTBE (2 L)를 결과 슬러리에 첨가하고, 슬러리를 22℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, MTBE (2 L)로 세정하고 진공 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 1.94 kg (98%)의 표제 화합물을 얻었다.
C1OH16NO4Cl에 대한 분석 계산치: C, 48.10; H, 6.46; N, 5.61; Cl, 14.20. 실측치: C, 47.88; H, 6.25; N, 5.57; Cl, 14.52.
(1S,2S,5R,6S)-2-아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 히드로클로라이드의 N-BOC-(L)-아미노산과의 커플링 반응에 대한 일반 과정
출발 디메틸 에스테르 히드로클로라이드 염 (1.0 당량), 실시예 제조 방법 2의 생성물을, 질소 하에서 건조 디클로로메탄 (0.1 M의 용액)에 현탁시켰다. 상응하는 N-BOC-아미노산 (1.5 당량), N-에틸-N’,N’-디메틸아미노프로필카르보디이미드 (EDC, 1.5 당량) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt, 1.5 당량)을 한 번에 첨가하고, 주사기로 트리에틸 아민 (1.0 당량)을 첨가한 다음, 마지막으로 디메틸아미노피리딘 (DMAP, 0.1 당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 1N의 염산 (20 ml/mmol)을 첨가해 가수 분해하고 메틸렌 클로라이드 (10 ml/mmol)로 희석했다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 (5 ml/mmol)로 추출한 다음,합한 유기층을 1 N의 염산 (10 ml/mmol)으로 2번 세척하고, 마지막으로 물 및 염수 (각 10 ml/mmol)로 세척했다. 황산나트륨 상에서 건조시켜 진공 하에서 증발시키고, 조잔류물을 적절한 용리제 (통상적으로 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물)를 사용해 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다.
(1S,2S,5R,6S)-2-아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 히드로클로라이드의 N-BOC-아미노산과의 다른 커플링 반응 과정
메틸렌 클로라이드 (4.0 M의 용액) 중의 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) (1.1 당량)의 용액을, 메틸렌 클로라이드 (1.0 M의 용액) 중의 제조 방법 2 (1.0 당량), 트리에틸아민 (1.0 당량) 및 N-t-부톡시카르보닐-L-알라닌 (1.1 당량)의 혼합물에 약 1.5시간에 걸쳐 교반하면서 첨가했다. 결과 혼합물을 1-12시간 동안 교반한 다음 여과했다. 여과 케이크 (디시클로헥실우레아)를 메틸렌 클로라이드로 세정하고, 여과액을 0.1 M의 NaHCO3로, 그 다음 1.0 N의 염산으로 세척했다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 여과, 농축하여 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1
(1S,2S,5R,6S)-2-[(2’S)-(2’-tert-부톡시카르보닐아미노)-프로피오닐]아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디메틸 에스테르의 합성
출발 디메틸 에스테르 히드로클로라이드 염 (1.0 당량), 제조 방법 2의 생성물을, 질소 하에서 건조 디클로로메탄 (0.1 M의 용액)에 현탁시켰다. N-BOC-(L)-알라닌 (1.5 당량), N-에틸-N’,N’-디메틸아미노프로필카르보디이미드 (EDC, 1.5 당량) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt, 1.5 당량)을 한 번에 첨가하고, 주사기로 트리에틸 아민 (1.0 당량)을 첨가한 다음, 마지막으로 디메틸아미노피리딘 (DMAP, 0.1 당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 1N의 염산 (20 ml/mmol)을 첨가해 가수 분해하고 메틸렌 클로라이드 (10 ml/mmol)로 희석했다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 (5 ml/mmol)로 추출하고 합한 유기층을 1 N의 염산 (10 ml/mmol)으로 2번 세척하여, 마지막으로 물 및 염수 (각각 10 ml/mmol)로 세척했다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공 하에서 증발시키고, 조잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다.
50% 수율. 포말성 백색 고체. mp 51-52℃.
[α]D 25= -27.7 (c = 0.52, CHCl3).
1H NMR (CDC13) δ: 7.28 (brs, 1H), 5.04 (brd, 1H,J= 7.6 Hz), 4.16 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.49 (dd, 1H,J= 13.9, 8.3 Hz), 2.42 (dd, 1H,J= 6.3, 2.8 Hz), 2.18-1.89 (m, 3H), 1.70 (t, 1H,J= 2.9 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.33 (d, 3H,J= 7.0 Hz), 1.19 (m, 1H).
13C NMR (CDC13) δ: 172.8, 172.6, 172.6, 155.7, 80.2, 66.3, 52.6, 51.8, 49.5, 34.4, 32.0, 28.2, 28.1, 26.6, 21.1, 17.6.
(1S,2S,5R,6S)-2-[(2’S)-(2’-tert-부톡시카르보닐아미노)-프로피오닐]아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디메틸 에스테르의 다른 합성
메틸렌 클로라이드 (4.0 M의 용액) 중의 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) (1.1 당량)의 용액을, 메틸렌 클로라이드 (1.0 M의 용액) 중의 실시예 제조 방법 2 (1.0 당량), 트리에틸아민 (1.0 당량) 및 N-t-부톡시카르보닐-L-알라닌 (1.1 당량)의 혼합물에 약 1.5시간에 걸쳐 교반하면서 첨가했다. 결과 혼합물을 1-12시간 동안 교반한 다음 여과했다. 여과 케이크 (디시클로헥실우레아)를 메틸렌 클로라이드로 세정하고, 여과액을 0.1 M의 NaHCO3로, 그 다음 1.0 N의 염산으로 세척했다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 여과, 농축하여 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2
(1S,2S,5R,6S)-2-[(2’S)-(2’-tert-부톡시카르보닐아미노)-프로피오닐]아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산의 합성
2 M의 NaOH의 용액 (5.45 L, 10.9 mol)을, THF (2.8 L) 중의 (1S,2S,5R,6S)-2-[(2’S)-(2’-tert-부톡시카르보닐아미노)-프로피오닐]아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 (4.52 mol, 조생성물)의 용액에 첨가했다. 결과 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2(2 ×3 L)로 추출했다. 에틸 아세테이트 (5 L) 및 테트라히드로푸란 (3 L)을 수성상에 첨가했다. 교반하면서 농축 HCl (970 mL)을 pH = 2가 될 때까지 혼합물에 첨가했다. 유기상을 건조시키고 (MgS04) 여과했다. 그 다음, 수성상을 에틸 아세테이트 (5 L)로 추출했다. 유기상을 건조 (MgS04), 여과하고 이전의 유기상과 합했다. 합한 유기물을 연질 고체로 농축시켰다. 그 다음 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 연질 고체로 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (3.5 L)를 다시 첨가했다. 자유 유동 현탁액이 될 때까지 혼합물을 농축시켰다. 헵탄 (1.8 L)을 첨가하고, 슬러리를 15시간 동안 상온에서 교반했다. 고체를 여과하고 헵탄 (3 L)으로 세척한 다음, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
수율 1.36 kg (84%) 백색 고체인 약 85:15의 회전 이성질체 혼합물.
[α]D 25- 24.8(C1.0, MeOH)
1H NMR (DMSO-d6) δ12.20 (s, 2 H), 8.40 (s, 0.85 H), 8.36 (s, 0.15 H), 6.69 (d,J= 8.2 Hz, 0.85 H), 6.33 (br d, 0.15 H), 3.99 (오중선,J= 7.2 Hz, 0.85 H), 3.84 (br m, 0.15 H), 2.18-2.13 (m, 2 H), 1.91-1.84 (m, 1 H), 1.82-1.75 (m, 2 H), 1.46 (br s, 0.85 H), 1.43 (br s, 0.15 H), 1.35 (s, 9 H), 1.23-1.15 (m, 1 H), 1.13 (d,J= 6.9 Hz, 3 H).
13C NMR (CD3OD) δ176.4, 176.0 (2 C), 157.5, 80.5, 67.3 (소수 회전 이성질체), 67.2 (다수 회전 이성질체), 50.9, 35.6, 32.8, 29.3, 28.7, 27.4, 22.1, 18.5.
MS (EI) C16H28N307에 대한 계산치 (M + NH4 +) 374.20, 실측치 374.24 m/z.
(1S,2S,5R,6S)-2-[(2’S)-(2’-tert-부톡시카르보닐아미노)-프로피오닐]아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산의 다른 합성
(1S,25,5R,6S)-2-아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 일수화물(85 g, 418 mmol) 및 MeOH (850 mL)의 용액을 10℃로 냉각했다. 온도가 20℃를 넘지 않는 속도로, 티오닐 클로라이드 (199 g, 1.67 mol)를 첨가했다. 그 다음, 용액을 50℃로 가열하고 6시간 동안 교반했다. 반응 완료시 용액을 실온으로 냉각하고, 20-30℃에서 감압 하에 약 170 mL의 총 부피로 농축시켰다. 물 (850 mL)을 첨가하고, 1.0 N의 NaOH (300 mL)로 용액의 pH를 약 2.0으로 맞추었다. 약 40℃의 온도가 될 때까지 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드 (850 mL)를 첨가하고, 1.0 N의 NaOH (180 mL)로 용액의 pH를 8로 맞추었다. 상을 분리하고, 수성상을 CH2C12(425 mL)로 추출했다. 상응하는 디메틸 에스테르를 포함하는 합한 유기상을, 약 425 mL의 총 부피로 농축한 다음 후속 방법에 사용했다.
별도의 반응 용기에서, CH2C12(712 mL) 중의 N-t-부톡시카르보닐-L-알라닌 (83.2 g, 439 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (44.4 g, 439 mmol)의 용액을 -5 내지 -10℃로 냉각했다. 온도가 -5℃를 넘지 않는 속도로, 이소부틸 클로로포르메이트 (59.9 g, 439 mmol)를 첨가했다. 첨가 완료시, 용액을 15분 동안 교반했다. 동시에, CH2C12(20 mL)를 미리 제조한 디메틸 에스테르 용액에 첨가하고, 이 용액을 -5℃로 냉각했다. 그 다음, 디메틸 에스테르 용액 (445 mL)을 이소부틸 혼합 무수 혼합물에 첨가했다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 30분 동안 교반했다. 1.0 N의 HCl (445 mL) 용액을 첨가했다. 상을 분리하고, 유기상을 1.0 N의 HCl (445 mL)로 세척했다. 유기상을 약 180 mL의 총 부피로 농축시켰다. THF (450 mL)를 첨가하고, 결과 용액을 약 180 mL의 총 부피로 농축시켰다. 이 용액에 1.0 N의 NaOH(1.67 L, 1.67 mol)를 첨가했다. 결과 혼합물을 40℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각했다. 에틸 아세테이트 (2.4 L)를 첨가하고, 농축 HCl (150 mL)로 수성상의 pH를 pH 2.1로 맞추었다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (800 mL)로 추출했다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 EtOAc (2 ×320 mL)로 세척했다. 결과 용액을 약 400 mL의 총 부피로 농축했다. 에틸 아세테이트 (800 mL)를 첨가하고, 용액을 400 mL로 농축했다. 이 에틸 아세테이트 첨가/농축을 다시 반복한 다음, 헵탄 (640 mL)을 첨가했다. 결과 혼합물을 2시간 동안 교반하고 여과한 다음, 헵탄-에틸 아세테이트 (2 ×320 mL)의 2:1 혼합물로 세척하여, 백색 고체로서 115.5 g (78% 수율)의 (1S,2S,5R,6S)-2-[(2’S)-(2’-tert-부톡시카르보닐아미노)-프로피오닐]아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산을 얻었다.
실시예 3
(1S,2S,5R,6S)-2-[(2’S)-(2’-아미노)-프로피오닐]아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드의 합성
에틸 아세테이트 (500 mL)의 용액에 HCl (79.0 g, 2.16 mol)을 첨가했다. 결과 HC1 용액을 온도가 25℃를 넘지 않는 속도로, 에틸 아세테이트 (500 mL) 중의(1S,2S,5R,6S)-2-[(2’S)-(2’-tert-부톡시카르보닐아미노)-프로피오닐]아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (100 g, 281 mmol)의 슬러리에 첨가했다. 결과 혼합물을 3.5시간 동안 교반한 다음 여과하여, 비결정질의 백색 고체로서 82.6 g의 (1S,2S,5R,6S)-2-[(2’S)-(2’-아미노)-프로피오닐]아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드를 얻었다. 그 다음, 이 백색 고체를 아세톤 (290 mL) 및 물 (57 mL)에 첨가했다. 결과 혼합물을 48-52℃로 가열하고, 고체가 모두 용해될 때까지 물 (6.4 mL)을 첨가했다. 약 1시간에 걸쳐 결과 용액에 아세톤(2.2 L)을 첨가했다. 아세톤의 첨가 개시시, 가열 맨틀을 제거했다. 첨가 완료 후, 혼합물을 0 - -10℃로 냉각하고 4시간 동안 교반했다. 그 다음, 혼합물을 여과하고 차가운 아세톤 (75 mL)으로 세척하여, (1S,2S,5R,6S)-2-[(2’S)-(2’-아미노)-프로피오닐]아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드를 얻었고, 40℃ 진공 하에서 건조시켜 백색의 결정질 고체로서 76.6 g(93% 수율)의 표제 화합물을 얻었다.
72% 수율. 백색 결정질 고체. mp > 250℃, dec.
[α]D 25= -7.80 (C = 1.0, MeOH).
1H NMR (메탄올-d4) δ: 3.96 (q, 1H,J= 7.0 Hz), 2.47 (dd, 1H,J= 6.3, 2.7 Hz), 2.37 (dd, 1H,J= 13.6, 8.2 Hz), 2.18-1.92 (m, 3H), 1.66 (t, 1H,J= 3.0 Hz), 1.53 (d, 3H,J= 7.0 Hz), 1.46-1.34 (m, 1H).
13C NMR (메탄올-d4) δ: 175.2, 174.7, 170.2, 66.4, 49.0, 36.6, 32.0, 28.5, 26.3, 21.2, 16.6.
80% 수율. 백색 고체.
실시예 4
(1S,2S,5R,6S)-2-[(2’S)-(2’-아미노)-프로피오닐]아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 메탄술포네이트의 합성
(1S,2S,5R,6S)-2-[(2’S)-(2’-tert-부톡시카르보닐아미노)-프로피오닐]아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (1.07 g, 3.00 mmol), 메탄술폰산 (584 μL, 9.00 mmol) 및 디옥산 (10 mL)의 용액을 48시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 건조시켜, 백색의 비결정질 조생성물 고체로서 (1S,2S,5R,6S)-2-[(2’S)-(2’-아미노)-프로피오닐]아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 메탄술포네이트 (1.05 g)를 얻었다. 이 고체 시료 (1.0 g)를 MeOH (10 mL)에 용해시켰다. 용액을 3.3 g의 총 중량으로 농축시키고, 종자 결정을 첨가했다. 그리고, 에틸 아세테이트 (10 mL)를 15분에 걸쳐 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 교반하여 여과하고 진공 하에서 건조시켜, 백색의 결정질 고체로서 830 mg의 표제 화합물을 얻었다.
수율 78%
1H NMR (CD3OD) δ3.96 (q,J= 7.1 Hz, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 2.45 (dd,J= 6.4, 2.7 Hz, 1 H), 2.38 (dd,J= 13.9, 8.4 Hz, 1 H), 2.20-2.08 (m, 1 H), 2.01-1.93 (m, 2 H), 1.67 (t,J= 2.9 Hz, 1 H), 1.52 (d,J= 7.0 Hz, 3 H), 1.46-1.35 (m, 1 H)
13C NMR (CD3OD) δ176.3, 175.7, 171.2, 67.4, 50.0, 39.5, 35.7, 33.1, 29.5, 27.4, 22.2, 17.6.
C12H20N2O8S에 대한 분석 계산치: C, 40.90; H, 5.72; N, 7.95.
실측치: C, 40.81; H, 5.69; N, 7.83.
실시예 5
(1S,2S,5R,6S)-2-[(2’S)-(2’-아미노)-프로피오닐]아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산의 합성
(1S,2S,5R,6S)-2-[(2’S)-(2’-아미노)-프로피오닐]아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드 (1.0 g, 3.42 mmol)를 물 (1 mL)에 용해시키고, 1.0 N의 NaOH (3.42 mL, 3.42 mmol)를 첨가했다. 용액을 24시간 동안 냉장고에 보존했다. 용액은 맑은 상태로 남아있었다. 아세톤 (2 mL)을 첨가하고, 용액을 16시간 동안 냉장고에 보존했다. 백색 고체가 용액으로부터 침전되었고, 혼합물은 교반할 수 없었다. 아세톤 (4 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반한 다음 여과 건조시켜, 2-4%의 NaCl을 포함하는 백색의 결정질 고체로서 630 mg의 표제 화합물을 얻었다.
수율 72%
1H NMR (CD3OD) δ3.93 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 2.48 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 1 H), 2.32 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, 1 H), 2.20-2.08 (m, 1 H), 2.01-1.90 (m, 2 H), 1.61 (t, J = 2.9 Hz, 1 H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.48-1.33 (m, 1 H)
13C NMR (CD30D) δ176.9 (2 C), 171.1, 68.0, 50.1, 35.9, 33.2, 29.7, 27.3, 22.5, 17.6.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염.
    <화학식 Ⅰ>
    여기서,
    R13, R14및 R17은 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, 제약학적으로 허용 가능한 음이온을 제공하는 산으로 제조된 산-부가 염, 또는 산성 부분을 포함하는 화합물에 대해서는 제약학적으로 허용 가능한 음이온을 제공하는 염기로 제조된 염인, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, (1S,2S,5R,6S)-2-[(2’S)-(2’-아미노)-프로피오닐]아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드 염인, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제2항에 있어서, (1S,2S,5R,6S)-2-[(2’S)-(2’-아미노)-프로피오닐]아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 메탄술포네이트 염인, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 Ⅰ의 화합물 (또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염)을 포함하는 제약학적 제제.
  6. 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 탈보호하고
    <화학식 Ⅳ>
    (여기서, Rm은 질소 보호기이고, R13및 R14는 카르복시 보호기이다);
    그 후 상기 임의의 과정에 대해, 보호기를 사용해 관능기가 보호되는 경우 보호기를 제거하고;
    그 후 상기 임의의 과정에 대해, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염이 필요한 경우, 염기 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물을 산과 반응시켜 생리학적으로 허용 가능한 반대 이온을 얻거나, 또는 산성 부분을 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해서는 산성 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물을 염기와 반응시켜 제약학적으로 허용 가능한 양이온을 얻거나, 또는 임의의 다른 통상적인 과정에 의해 얻는 것을 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  7. 조절된 흥분성 아미노산 신경전달을 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 제약학적-유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자의 cAMP-결합 대사향성 글루타메이트 수용체에 영향을 미치는 방법.
  8. 조절된 흥분성 아미노산 신경전달을 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 제약학적-유효량으로 투여하는 것을 포함하는, R13및 R14가 모두 수소 (이산)인 유효량의 화학식 Ⅱ의 화합물 투여 방법.
  9. 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 제약학적-유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자의 신경계 장애 치료 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 신경계 장애가 심장 우회 수술 및 이식으로 인한 대뇌 결핍; 대뇌 허혈; 척수 외상; 머리 외상; 알츠하이머병; 헌팅턴 무도병; 근위축성측삭 경화증; AIDS-유발 치매; 주산기 저산소증; 저혈당 신경 손상; 안구 손상 및 망막병증; 인지 장애; 특발성 및 약물-유발 파킨슨병; 근육 연축; 편두통; 요실금; 약물 내성, 금단 및 중지; 금연; 구토; 뇌부종; 만성 통증; 수면 장애; 경련; 뚜렛 증후군; 주의력 결핍 장애 또는 지연 운동이상증인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 신경계 장애가 약물 내성, 금단 및 중지 또는 금연인 방법.
  12. 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 제약학적-유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자의 정신 장애 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 정신 장애가 정신분열증, 불안 및 관련 장애, 우울증, 양극성 장애, 정신병 또는 강박 반응성 장애인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 정신 장애가 불안 및 관련 장애인 방법.
  15. 하기 화학식 Ⅳ의 화합물.
    <화학식 Ⅳ>
    여기서, Rm은 질소 보호기이고;
    R11은 CO2R14이고, R12는 수소 또는 플루오로이거나;
    또는 R11은 수소 또는 플루오로이고, R12는 CO2R14이고;
    R13및 R14는 카르복시 보호기이다.
  16. 제21항에 있어서, Rm은 tert-부톡시카르보닐이고, R11은 CO2R14이고, R13및 R14는 모두 메틸이고, R12는 수소인 화학식 Ⅳ의 화합물.
  17. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제약으로서 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 신경계 또는 정신 장애 치료 약제의 제조를 위한, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는그의 제약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  19. 실질적으로 임의의 실시예에 대해 상기 기술된, 신규의 화학식 Ⅰ의 화합물.
  20. 조절된 흥분성 아미노산 신경전달을 필요로 하는 포유류에게, 실질적으로 임의의 실시예에 대해 상기 기술된 화학식 Ⅰ의 화합물을 제약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 cAMP-결합 대사향성 글루타메이트 수용체에 영향을 미치는 방법.
  21. 실질적으로 임의의 실시예에 대해 상기 기술된, 신규의 화학식 Ⅰ 화합물의 제조 방법.
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