SK287934B6 - Prodrugs of excitatory amino acids - Google Patents

Prodrugs of excitatory amino acids Download PDF

Info

Publication number
SK287934B6
SK287934B6 SK826-2003A SK8262003A SK287934B6 SK 287934 B6 SK287934 B6 SK 287934B6 SK 8262003 A SK8262003 A SK 8262003A SK 287934 B6 SK287934 B6 SK 287934B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
disorder
acceptable salt
Prior art date
Application number
SK826-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK8262003A3 (en
Inventor
David Scott Coffey
James Allen Monn
Steven Wayne Pedersen
Concepcion Pedregal-Tercero
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP01500263A external-priority patent/EP1310480A1/en
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of SK8262003A3 publication Critical patent/SK8262003A3/sk
Publication of SK287934B6 publication Critical patent/SK287934B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

The compounds of general formula (I) in which the substituents have the meanings given in the description, useful for the treatment of neurological and psychiatric disorders, their pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions, their preparation and use.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka zlúčenín vhodných na liečenie neurologických a psychiatrických chorôb, ich farmaceutický prijateľných solí, farmaceutických prípravkov, spôsobov ich prípravy a použitia.
Doterajší stav techniky
Liečenie neurologických alebo psychiatrických chorôb, ako je chorobná úzkosť, je spojené so selektívnou aktiváciou receptorov metabotropných excitačných aminokyselín, ako je (+)-2-aminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylová kyselina, ktorá je tiež známa pod názvom LY354740 a ktorá bola prvýkrát opísaná v US patente 5 750 566 (ďalej len patent '566), udelený 12. mája 1998, a ktorá je aktívnym agonistom MGLUR2 receptora, pozri CNS Drug Reviews, 5, str. 1 - 12 (1999).
Je žiaduce nájsť prekurzorovú formu uvedeného liečiva LY354740, ktorá zosilňuje účinok liečiva. Tento cieľ sa dosiahne predmetným vynálezom.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (1)
v ktorom R13, R14 a R17 je vodík; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Výhodným predmetom tohto vynálezu je farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (I), ktorou je adičná soľ s kyselinou, vyrobená z kyseliny, ktorá má farmaceutický použiteľný anipn, alebo zlúčeniny obsahujúcej kyslú skupinu, ktorou je soľ vyrobená z bázy poskytujúcej farmaceutický prijateľný anión.
Konkrétnym výhodným predmetom vynálezu je farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (1), ktorou je hydrochlorid (lS,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionyl]-aminobicyklo-[3.1.0]hexán-2,6-di-karboxylovej kyseliny alebo metánsulfonát (lS,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionyl]-aminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny.
Predmetom tohto vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje spolu s farmaceutický prijateľným nosičom, zrieďovadlom alebo excipientom, zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ako je opísaná.
Predmetom tohto vynálezu je rovnako spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktorého podstata spočíva v tom, že sa odstráni chrániaca skupina zo zlúčeniny vše-
v ktorom Rm znamená skupinu chrániacu dusík a R13 a R14 znamenajú atóm vodíka.
Predmetom tohto vynálezu je tiež použitie ktorejkoľvek vymedzenej zlúčeniny na výrobu farmaceutického prostriedku na ovplyvňovanie cAMP-napojených metabotropných glutamátových receptorov na moduláciu neurotransmisie, sprostredkovanej excitačnou aminokyselinou.
Predmetom tohto vynálezu je tiež použitie vymedzenej zlúčeniny na výrobu farmaceutického prostriedku na moduláciu neurotransmisie, sprostredkovanej excitačnou aminokyselinou, pričom zlúčeninou je zlúčenina vzorca (II), kde R13 a R14 sú oba vodík (dikyselina),
- proti neurologickej poruche, kde neurologickou poruchou je cerebrálny deficit po srdcovom by-passe alebo po transplantácii, cerebrálna ischémia, poškodenie miechy, úraz hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, amyotrofná laterálna skleróza, AIDS-indukovaná demencia, perinatálna hypoxia, hypoglykemické poškodenie neurónov, poškodenie oka a retinopatia, kognitívne poruchy, idiopatická a drogou vyvolaná Parkinsonova choroba, svalové kŕče, migrénové bolesti hlavy, močová inkontinencia, drogová tolerancia, abstinencia a odvykanie, odvykanie od fajčenia, zvracanie, opuch mozgu, chronická bolesť, porucha spánku, trasenie, Tourettov syndróm, chorobná strata pozornosti alebo tardívna dyskinéza, prednostne je neurologickou poruchou drogová tolerancia a príznaky abstinencie a odvykanie drogám a fajčeniu.
Predmetom tohto vynálezu je tiež použitie ktorejkoľvek vymedzenej zlúčeniny na výrobu farmaceutického prostriedku
- proti psychiatrickej poruche, kde psychiatrickou poruchou je schizofrénia, úzkosť a príbuzné choroby, depresie, bipolárne poruchy, psychóza alebo obsesívne nutkavé poruchy a prednostne je psychiatrickou poruchou úzkosť a príbuzné poruchy.
Predmetom tohto vynálezu je rovnako zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
(IV), v ktorom Rm znamená /erc-butoxykarbonylovú skupinu; R11 znamená CO?R14 a R12 znamená atóm vodíka a R13 a R14 znamenajú obidva metylovú skupinu.
Predmetom tohto vynálezu je konečne zlúčenina uvedeného všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ na použitie ako farmaceutikum.
Ďalej sa uvádzajú podrobnejšie údaje, ktoré bližšie opisujú predmetné riešenie, rovnako ako údaje poukazujúce na celú šírku vynájdeného riešenia a porovnávacie údaje.
Vynález teda poskytuje prekurzorovú formu liečiva LY354740, ktorá zosilňuje účinok LY354740 in vivo lebo po jeho podávaní vznikne vysoká orálna expozícia vlastnej účinnej zlúčeniny. Ďalej, keď sa zlúčeniny podľa vynálezu podávali, nezistila sa žiadna hladina prekurzora liečiva v krvnom obehu, pričom bola vysoká biokonverzia in vitro na účinnú molekulu. Ďalej, peptidové prekurzory liečiva sú stabilné pri všetkých pH a nie sú toxické. Zlúčeniny podľa vynálezu predstavujú najlepší prístup k riešeniu, ako udržiavať účinnosť zlúčeniny LY354740 a podobnej na bezpečnej úrovni pri zvýšenej orálnej vstrebateľnosti do organizmu. Predklinické testy, vykonávané s hydrochloridom (lS,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)-propionyl]amino-bicyklo-[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny, teda so zlúčeninou podľa vynálezu, ukázali silne zvýšenú orálnu účinnosť pri liečení úzkosti bez vedľajších problematických vplyvov, bez toxicity, bez nestability pri potrebnom rozmedzí pH a bez problémov s nízkou in vivo konverziou.
Zistilo sa, že zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné ako prekurzory liečiva pre LY354740 a selektívne agonisty metabotropných glutamátových receptorov, a sú preto použiteľné na farmaceutické liečenie chorôb centrálnej nervovej sústavy, ako sú neurologické choroby, napríklad neurodegeneratívne choroby a ako antipsychotiká, anxiolytiká, odvykanie drogám, antidepresíva, antikonvulzanty, analgetiká a antiemetiká.
Je jasné, že zlúčeniny vzorca (I) obsahujú najmenej štyri asymetrické uhlíkové atómy, pričom tri sú v cyklopropánovom kruhu a jeden je alfa-uhlík aminokyselinovej skupiny. Spolu s tým môžu zlúčeniny podľa vynálezu existovať vo forme izolovanej enantioméme čistej formy, v racemickej forme alebo ako diastereoizomérna zmes.
Aminokyselinová skupina má výhodne konfiguráciu rovnakú, ako má prírodná, t. j. L-konfiguráciu oproti D-glycero laldehy du.
Tento vynález zahŕňa farmaceutický prijateľné soli zlúčeniny vzorca (I). Tieto soli sa môžu vyskytovať v spojení s kyslými alebo zásaditými časťami molekuly a môžu sa vyskytovať adičné soli s kyselinami, ďalej ako primárne, sekundárne, terciárne alebo kvartérne amóniové soli, ako soli alkalických kovov alebo ako soli kovov alkalických zemín. Adičné soli s kyselinami sa zvyčajne pripravujú reakciou kyseliny so zlúčeninou vzorca (I). Soli alkalických kovov alebo ako soli kovov alkalických zemín sa zvyčajne pripravujú reakciou hydroxidu kovu, ktorého soľ sa má vyrábať, so zlúčeninou vzorca (I).
Niektoré soli majú vo formulácii určité výhody, vzhľadom na ich kryštalickú formu. Nekryštalické formy zlúčenín môžu byť amorfné a hygroskopické. Kryštalické formy farmaceutických zlúčenín sú niekedy vhodnejšie, lebo nie sú beztvaré.
Kyseliny, ktoré sa zvyčajne používajú na prípravu uvedených solí, sú anorganické kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, sírová alebo fosforečná, alebo organické kyseliny, ako sú organické karboxylové kyseliny, napríklad glykolová, maleínová, hydroxymaleínová, fumarová, jablčná, vínna, citrónová, salicylová, o-acetoxybenzoová alebo organické sulfónové kyseliny, napríklad kyselina 2hydroxyetánsulfónová, toluén-p-sulfónová, metánsulfónová alebo naftalén-2-sulfónová.
Okrem farmaceutický prijateľných solí zahŕňa vynález tiež ostatné soli. Tieto soli môžu slúžiť ako medziprodukty pri čistení zlúčeniny alebo pri príprave inej zlúčeniny, napríklad farmaceutický prijateľnej, adičnej soli s kyselinou alebo sa používajú na identifikáciu, charakterizáciu alebo čistenie.
Preukázalo sa, že nadmerná alebo nesprávna stimulácia transmisie excitačnej aminokyseliny ovplyvňuje rad fyziologických funkcií. Zlúčeniny vzorca (1) podľa vynálezu majú preto schopnosť liečiť rôzne neurologické choroby cicavcov, ktoré sú spojené s týmto stavom, pričom medzi takéto choroby patria neurologické choroby, ako sú cerebrálne deficity po chirurgickom zavedení by-passu srdca, chirurgickej transplantácii, mŕtvici, cerebrálnej ischémii, poranení miechy, poranení hlavy, perinatálnej hypoxii, zástave srdca a hypoglykemickom poškodení neurónov. Veríme, že zlúčeniny vzorca (I) dokážu liečiť i rad chronických neurologických chorôb, ako je Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea (tanec sv. Víta), amyotrofná laterálna skleróza, demencia vyvolaná ochorením AIDS, poškodenie oka, retinopatia, kognitívne choroby, idiopatický a drogou spôsobený parkinsonizmus. Tento vynález tiež poskytuje metódy liečenia týchto chorôb, pri ktorých sa podáva pacientovi, ktorý to potrebuje, v účinnom množstve zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Zlúčeniny vzorca (1) podľa vynálezu liečia i rad ďalších neurologických chorôb u pacientov, a to takých chorôb, ktoré sú spojené s glutamátovou dysfunkciou, vrátane muskulárnej spazmy, kŕčov, migrénových bolestí hlavy, neschopnosti zadržiavať moč, bolesti, premenštruačnej dysforickej choroby (PDD), psychózy (ako je schizofrénia), drogovej tolerancie a abstinencie (ako je nikotínová, opiátová a benzodiazepínová), úzkosti a s ňou spojených chorôb, zvracania, opuchu mozgu, chronickej bolesti a tardívnej dyskinézy. Zlúčeniny vzorca (I) sú tiež vhodné ako antidepresíva a analgetiká. Tento vynález tiež poskytuje metódy liečenia týchto chorôb, pri ktorých sa pacientovi, ktorý to potrebuje, podáva účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Zlúčeniny vzorca (I) sa dajú vyrobiť spôsobmi, ktoré sú analogické tým, ktoré sú v chémii známe, na výrobu štruktúrno - analogických heterocyklických zlúčenín alebo novými spôsobmi, ktoré sú tu opísané. Tieto spôsoby a medziprodukty, použité na prípravu zlúčenín vzorca (I), ako sú definované, predstavujú ďalšie vynálezy, ktoré patria do rozsahu ochrany tohto patentu, a ktoré ilustrujú nasledujúce postupy, pri ktorých, pokiaľ nie je uvedené inak, majú všeobecné radikály zvyčajne používané významy a sú definované.
A) Pri príprave zlúčeniny vzorca (1), v ktorom R13, R14 a R17 je vodík (potom ide o dikyselinu), sa odstraňuje skupina, ktorá v zlúčenine vzorca (1) chráni aminoskupinu, pričom R17 je terc-butoxykarbonyl alebo skupina chrániaca dusík, s kyselinou, ako je opísané napríklad v typových postupoch v príkladoch 3 a 4 tu v opise.
B) Pri príprave zlúčeniny vzorca (1), v ktorom R13 a R14 sú oba vodík (a dikyselina), sa odstraňuje chránenie zo zlúčeniny vzorca (I), kde R13 a R14 nie sú oba vodík, ako je znázornené na schéme 2.
C) Pri príprave zlúčeniny vzorca (1), v ktorom R13 a R14 nie sú oba vodík, sa amiduje zlúčenina vzorca (II)
so zodpovedajúcou aminokyselinou vzorca (111).
HOOCCHCHjNHR17 (111), v ktorom p je 0 alebo celé číslo od 1 do 10 a R17 je terc-butoxykarbonyl alebo skupina chrániaca dusík, ako je opísané vo všeobecných postupoch, v príklade 1.
D) Pri príprave zlúčeniny vzorca (11), kde R13 a R14 nie sú vodík, ale znamenajú esterovú skupinu chrániacu karboxyskupinu (ide o diester), sa esterifikuje zlúčenina vzorca (II), kde R13 a R14 sú oba vodík (dikyselina).
E) Pri príprave zlúčeniny vzorca (II), v ktorom R13 a R14 nie sú vodík (diester), sa odstráni chránenie zo zlúčeniny vzorca (IV)
kde Rm je skupina chrániaca dusík, ako je opísané vo všeobecných prípravách tu v opise (príklad 2).
F) Pri príprave zlúčeniny vzorca (11), kde R13 a R14 nie sú oba vodík (diester), sa esterifikuje zlúčenina vzorca (IV), ako je opísané v prípravách tu v opise v príklade 2.
G) Pri príprave zlúčeniny vzorca (IV), kde R13 a R14 môžu byť obidva vodík (potom ide o dikyselinu) alebo skupina chrániaca aminoskupinu na zlúčenine vzorca (II), ako je opísané v Príprave 1”.
Termín „skupina chrániaca aminoskupinu“, ako sa tu používa, znamená takú skupinu, ktorá má cieľ chrániť alebo blokovať dusíkovú skupinu proti nežiaducim reakciám v priebehu syntetických reakcií. Výber vhodnej skupiny chrániacej dusík, ktorá sa má použiť, závisí od podmienok, ktoré sa budú pri následných reakčných stupňoch používať a pri ktorých je ochrana skupiny potrebná a je odborníkom v odbore dobre vykonateľná. Všeobecne používané skupiny chrániace dusík sú uvedené v publikácii T. W. Greene a P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vydanie (John Wiley and Sons, New York (1991).
Termín „skupina chrániaca karboxyskupinu“, ako sa tu používa, znamená jeden z esterových derivátov karboxylovej kyslej skupiny, ktorý sa zvyčajne používa na blokovanie alebo chránenie tejto karboxylovej kyslej skupiny pri reakciách, ktoré sa vykonávajú na iných funkčných skupinách danej zlúčeniny. Konkrétnymi príkladmi sú metyl, etyl, terc-butyl, benzyl, metoxymetyl, trimetylsilyl a podobne. Ďalšie príklady takýchto skupín možno nájsť v publikácii T. W. Greene a P. G. M. Wuts, „Protecting Groups in Organic Synthesis“, 3. vydanie (John Wiley and Sons, N. Y. (1999). Tento ester sa potom rozloží pomocou bežných metód, ktoré nemajú vplyv na ostatné časti molekuly.
Po všetkých uvedených postupoch možno, ak je to žiaduce, získať i farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny vzorca (1), túto soľ možno získať reakciou kyseliny vzorca (I) s fyziologicky prijateľnou zásadou alebo so zásaditou zlúčeninou vzorca (I) s fyziologicky prijateľnou kyselinou alebo akýmkoľvek bežným postupom.
Termín „Ci-Cio alkyl“ znamená lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkylový reťazec, ktorý má 1 až 10 uhlíkových atómov.
Termín „C2-Cl0 aikenyi“ predstavuje lineárny alebo rozvetvený nenasýtený alkylový reťazec, ktorý má 2 až 10 uhlíkových atómov a má jednu alebo viacero dvojitých väzieb uhlík - uhlík, ako sú diény a triény. Táto skupina tiež zahŕňa tak E, ako i Z izoméry.
Termín „aryl“ znamená skupiny, ako je fenyl, substituovaný fenyl a naftyl. Termín „arylalkyl“ znamená C1-C4 alkyl skupinu nesúcu jednu alebo viac arylových skupín.
Termín „ovplyvňujúci“ znamená zlúčeninu vzorca (1), pôsobiacu ako agonista na receptor excitačnej aminokyseliny. Termín „receptor excitačnej aminokyseliny“ znamená metabotropný glutamátový receptor, ktorý je napojený na bunkové efektory cez GTP-väzbové proteíny. Termín „cAMP-napojený metabotropný glutamátový receptor“ znamená metabotropný receptor, ktorý je spojený s inhibíciou aktivity adenylátcyklázy.
Termín „neurologická choroba“ alebo „neurologická porucha“ znamená tak akútne, ako i chronické neurodegeneratívne stavy, vrátane cerebrálnych deficitov po chirurgickom zavedení by-passu srdca, chirurgickej transplantácii, mŕtvici, cerebrálnej ischémii, poranení miechy, poranení hlavy, perinatálnej hypoxii, hypoglykemickom poškodení neurónov. Veríme, že zlúčeniny vzorca (1) dokážu liečiť i rad chronických neurologických chorôb, ako je Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofná laterálna skleróza, demencia vyvolaná ochorením AIDS, poškodenie oka, retinopatia, kognitívne choroby, idiopatický a drogou spôsobený parkinsonizmus a ďalej znamená tiež ďalšie neurologické choroby vrátane muskulárnej spazmy, kŕčov, migrénových bolestí hlavy, neschopnosti zadržiavať moč, bolesti, premenštruačnej dysforickej choroby (PDD), psychózy (ako je schizofrénia), drogovej tolerancie a abstinencie (ako je nikotínová, opiátová a benzodiazepínová), úzkosti a s ňou spojených chorôb, zvracania, opuchu mozgu, chronickej bolesti, spavej choroby, kŕčov, Tourettovho syndrómu, poruchy pozornosti a tardívnej dyskinézy.
Termín „psychiatrická choroba“ znamená tak akútne, ako i chronické psychiatrické choroby, vrátane schizofrénie, úzkosti a súvisiacich chorôb (napr. nával paniky a kardiovaskulárnej choroby súvisiacej so stresom), depresie, bipolárnej choroby, psychózy a obsesívnych a nutkavých chorôb.
Jedným z konkrétnych aspektov vynálezu je spôsob ovplyvňovania cAMP-napojených metabotropných glutamátových receptorov u pacienta, pri ktorom sa pacientovi, potrebujúcemu moduláciu neurotransmisie excitačnou aminokyselinou, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I).
Ďalším konkrétnym aspektom vynálezu je spôsob podávania účinného množstva zlúčeniny vzorca (II), kde R13 a R14 sú oba vodík (dikyselina), pri ktorom sa pacientovi, ktorý potrebuje modulovať neurotransmisiu excitačnou aminokyselinou, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I).
Ďalší konkrétny aspekt vynálezu zahŕňa spôsob liečenia psychiatrickej choroby pacienta, pri ktorom sa pacientovi, ktorý potrebuje liečenie ktorejkoľvek z týchto látok, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I).
Ďalší konkrétny aspekt vynálezu je spôsob liečenia neurologickej choroby pacienta, pri ktorom sa pacientovi, ktorý to potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I).
Výhodným spôsobom liečenia psychiatrických chorôb pacienta, ktorý to potrebuje, je spôsob, pri ktorom sa podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I), pričom uvedenou psychiatrickou chorobou je schizofrénia, úzkosť a súvisiace choroby, depresia, dipolárne choroby, psychózy a obsesívne nutkavé choroby.
Výhodný spôsob liečenia neurologických chorôb pacienta je taký, pri ktorom sa pacientovi, ktorý to potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I), pričom uvedenou neurologickou chorobou je cerebrálny deficit, nasledujúci po by-passe srdca a transplantácii; cerebrálna ischémia; poranenie miechy; poranenie hlavy; Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofná laterálna skleróza, demencia vyvolaná ochorením AIDS, poškodenie oka, retinopatia, kognitívne choroby, idiopatický a drogou spôsobený parkinsonizmus a ďalej znamená tiež ďalšie neurologické choroby vrátane muskulárnej spazmy, kŕčov, migrénových bolestí hlavy, neschopnosti zadržiavať moč, bolesti, premenštruačnej dysforickej choroby (PDD), psychózy (ako je schizofrénia), drogovej tolerancie a abstinencie (ako je nikotínová, opiátová a benzodiazepínová), úzkosti a s ňou spojených chorôb, zvracania, opuchov mozgu, chronickej bolesti, spavej nemoci, kŕčov, Tourettovho syndrómu, poruchy pozornosti a tardívnej dyskinézy.
Výhodnejší spôsob liečenia psychiatrických chorôb pacienta je taký, pri ktorom sa pacientovi, ktorý to potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca (1), pričom uvedenou psychiatrickou chorobou je úzkosť a súvisiace choroby.
Výhodnejší spôsob liečenia psychiatrických chorôb pacienta je taký, pri ktorom sa pacientovi, ktorý to potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca (1), pričom uvedenou psychiatrickou chorobou je návyk na drogy, abstinenčné syndrómy a odvykanie od drog alebo fajčenia.
Ďalším aspektom vynálezu je zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ na použitie ako liečivo.
Ďalší aspekt vynálezu je použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľŕiej soli na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie neurologických alebo psychiatrických chorôb.
Ako sa tu používa termín „účinné množstvo“, znamená také množstvo alebo takú dávku zlúčeniny, ktoré pri jednotlivom alebo viacnásobnom podaní pacientovi má u pacienta vplyv na diagnózu alebo priebeh liečenia.
Účinné množstvo môže ľahko stanoviť odborník, diagnostik, ktorý je v odbore skúsený, použitím známych techník a pozorovaním výsledkov, získaných za analogických okolností. Pri stanovovaní účinného množstva alebo dávky podávanej zlúčeniny zvažuje diagnostik rad faktorov, medzi ktoré okrem iného patrí: druh cicavca; jeho veľkosť, vek, celkový zdravotný stav; konkrétna liečená choroba; stupeň rozvoja a závažnosti ochorenia; individuálna reakcia pacienta; konkrétna zlúčenina, ktorá sa má podávať; spôsob podávania; biologická vstrebateľnosť podávaného prípravku do tela pacienta; zvolený režim podávania; súbežné použitie iných liekov a ďalšie relevantné okolnosti. Napríklad typická denná dávka môže obsahovať od asi 25 mg do asi 300 mg účinnej zložky. Zlúčeniny sa môžu podávať radom ciest vrátane orálnej, rektálnej, transdermálnej, subkutánnej, intravenóznej, intramuskulámej, bukálnej alebo intranazálnej. Alternatívne sa môže zlúčenina podávať kontinuálnou infúziou.
Ako sa tu používa termín “pacientovi”, znamená cicavca, ako je myš, morča, krysa, pes alebo človek. Termín treba chápať tak, že vo výhodnom vyhotovení je pacientom človek.
Termín „liečenie“ (alebo „liečiť“), ako sa tu používa, má bežný význam, ktorý zahŕňa zabránenie, prevenciu, odstránenie a spomalenie, zastavenie alebo obrátenie vývoja výsledných príznakov. Spôsoby podľa vynálezu samy osebe zahŕňa tak terapeutické, ako i profylaktické podávanie.
Zlúčeniny, potrebné ako východiskový materiál pre uvedené spôsoby výroby, pokiaľ nie sú obchodne dostupné, možno pripraviť postupmi, vybranými zo štandardných syntetických metód organickej a heterocyklickej chémie, metód analogických známym syntézam štruktúrne podobných zlúčenín a z metód opísaných tu formou príkladov, vrátane nových postupov.
Ďalší aspekt vynálezu poskytuje spôsoby podávania účinného množstva zlúčeniny vzorca (II), kde R13 a R14 sú oba vodík (dikyselina), pri ktorom sa pacientovi, ktorý potrebuje modulovanú neurotransmisiu excitačnej aminokyseliny, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca (1).
Zlúčeniny vzorca (I) sa prevedú enzymatickými alebo hydrolytickými spôsobmi in vivo na zlúčeniny vzorca (11), kde R13 a R14 sú oba vodík (dikyselina), ako je znázornené na nasledujúcej schéme 1.
Zlúčenina vzorca (1)
J
Schéma 1: Konverzia in vivo
V konkrétnej kryštalickej forme sa dajú syntézou, naznačenou na schéme 2, uvedenej ďalej, pripraviť zlúčeniny vzorca (I), v ktorom každý zo substituentov R13 a R14 má význam definovaný pre R13 a R14. Tieto spôsoby, opísané v schéme 2, sú syntézne metódy prípravy kryštalickej hydrochloridovej soli zlúčeniny vzorca (1) a metánsulfonátovej soli zlúčeniny vzorca (1).
Zlúčenina vzorca (II), kde R13 a R14 sú vodík (dikyselina)
Zlúčenina vzorca (II), kde R13 a R14 _ Zlúčenina vzorca (IV), kde R13 ani nie sú oba vodík (monoester) R14 nie sú vodík (diester)
Zlúčenina vzorca (III)
Zlúčenina vzorca (1)
Zlúčenina vzorca (I), kde R13 a R14 sú oba vodík (dikyselina), R16 je terc-butoxykarbonyl alebo skupina chrániaca dusík
Zlúčenina vzorca (I), kde R17 je vodík
Metánsulfónová soľ zlúčeniny vzorca (I)
Hydrochlorid zlúčeniny vzorca (1), kryštalická pevná látka
Zlúčenina vzorca (1), obojaký ión Schéma 2: Spôsob prípravy konkrétnej soli
V uvedenej schéme 2 sa monohydrát zlúčeniny vzorca (II), kde R13 a R14 sú oba vodík (dikyselina), uvá7 dza do reakcie s tionylchloridom a metanolom, pričom sa získava zodpovedajúci diester zlúčeniny II. Alternatívne sa namiesto tionylchloridu dá použiť katalytické množstvo kyseliny chlorovodíkovej. Diester vzorca (II) sa amiduje zlúčeninou vzorca (III) za pôsobenia dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), l-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (EDCI) alebo izobutylchlórmravčanu ako kopulačného činidla, na účely získania diesterovo chránenej peptidy lovej zlúčeniny vzorca (1). Táto transformácia sa tiež mohla dosiahnuť použitím chloridu kyseliny alebo radu ďalších iných peptidových kopulačných činidiel, napríklad difenylchlórfosfátu a 2-chlór-4,6-dimetoxy-l,3,5-triazínu (CDMT), bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfínchloridu a benzotriazol-1 -yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluór-fosfátu.
Hydrolýza diesterovo chránenej peptidylovej zlúčeniny vzorca (I) vhodnou zásadou, ako je hydroxid lítny alebo hydroxid sodný v THF, umožňuje získať peptidylovú dikyselinu vzorca (I), kde R13 a R14 sú oba vodík (ide o dikyselinu). Táto chránená peptidylová dikyselina vzorca (I) sa dá zbaviť chrániacich skupín pôsobením minerálnej alebo organickej kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle. Takéto podmienky potom môžu viesť k zodpovedajúcej soli peptidylovej dikyseliny vzorca (1), ktorá môže mať podobu amorfnej pevnej látky alebo môže byť rovno kryštalická. V prípade, že sa získa amorfný pevný produkt, možno vykonať následnú kryštalizáciu z vhodných rozpúšťadiel. Napríklad chránená peptidylová dikyselina vzorca (I), pokiaľ sa na ňu pôsobí plynným chlorovodíkom v etylacetáte, poskytuje hydrochlorid s odstránenými chrániacimi skupinami, ako amorfný pevný produkt. Amorfný hydrochlorid sa potom môže rekryštalizovať z acetónu a vody, aby sa získala kryštalická hydrochloridová soľ zlúčeniny vzorca (I). V prípade, že sa kryštalická pevná látka tvorí priamo, možno filtráciou reakčnej zmesi získať priamo kryštalickú soľ. lónovo obojaká zlúčenina vzorca (I), ktorá sa používa na liečenie, je kryštalický hydrochlorid vzorca (1) s hydroxidom sodným. Bežnému odborníkovi v odbore je zrejmé, že zlúčenina vzorca (I) sa dá pripraviť jednou z naznačených procedúr, pričom medziprodukty nie sú izolované.
Schopnosť zlúčeniny modulovať funkciu metabotropného glutamátového receptora sa dá demonštrovať testovaním jej schopnosti mať vplyv na produkciu cAMP (mGluR2, 3, 4, 6, 7 alebo 8) alebo na fosfoinozitidovú hydrolýzu (mGluRl alebo 5) v bunkách, exprimujúcich tieto konkrétne podtypy ľudských metabotropných glutamátových receptorov (mGluR) (pozri D. D. Schoepp a kol., Neuropharmacol., 1996, 35, 1661 - 1672 a 1997, 36, 111).
Schopnosť zlúčenín vzorca (I) liečiť úzkosť alebo s ňou spojené choroby sa dá demonštrovať pomocou známeho hodnotenia strachu zosilňujúceho ľaknutie a podľa zvýšenia úzkosti pri plus bludiskových modeloch úzkosti, opísaných v publikácii Davis, Psychopharmacology, 62, 1, 1979 a Lister, Psychopharmacol, 92, 180 - 185, 1987.
Test na pevnosť väzby k receptoru in vitro
Na účely štúdia schopnosti zlúčeniny pôsobiť na receptor sa zlúčeniny podľa vynálezu porovnávajú s LY354740 v schopnosti zameniť sa za vysoko afmitný mGluR2 antagonistický rádioligand [3HJLY341495 na bunkovej membráne z ľudského mGluR2, ľudského mGluR3 a natívnych mozgových tkanív krýs (pozri Ornstein, P. L., Arnold, M. B., Bleisch, T. J., Wright, R. A., TnTheeler, W. J., a Schoepp, D. D., ,,[3H]LY341495, vysoko účinné, selektívne a nové rádioligandy na značenie skupiny II metabotropných receptorov“. Bioorg. Med. Chem. Lett., δ: 1919 - 1922 (1998); a Johnson, B. G., Wright, R. A., Arnold, M. B., Wheeler, W. J., Ornstein, P. L. a Schoepp, D. D., ,,[3H]LY341495 as a novel rapid filtration antagonist radioligand for group II metabotropic receptors: Characterization of binding to membranes of mGlu receptor subtype expressing cells“, Neuropharmacology, 38, 1519 - 1529 (1999)).
Ako vidno z uvedenej tabuľky 1, LY354740 vytesňuje [3H]LY341495, naviazanú ku krysím membránam predného mozgu podobnou silou, ktorú pozorujeme pre ľudských rekombinačných receptoroch. V kontraste stým zlúčenina vzorca (I) zreteľne nevytesnila [3H]LY341495 z väzby k membránam krysieho predného mozgu až do koncentrácie 10 000 nmol/1.
Tabuľka 1 - Porovnanie pevnosti väzby k receptoru pri zlúčenine podľa vynálezu spevnosťou väzby LY354740
Vytesnenie 3H-LY341495 väzby (Ki, nM) (priemer ± štandardná odchýlka pre N = 3)
Príprava receptora LY354740 Zlúčenina vzorca (I)
Ľudský mGluR2 84,7 ± 11,1 > 10,000
Ľudský mGluR3 125,6 ±4,8 > 10,000
Predný mozog krysy 80,0 ± 7,3 > 10,000
In vivo účinok zlúčenín podľa vynálezu na model úzkosti pri strachom zosilnenom plašiacom teste
Kvôli štúdiu vplyvu orálneho podania zlúčeniny podľa vynálezu v porovnaní s vplyvom LY354740 na mGlu2/3 receptor terapeutického zvieracieho modelu sa na krysách vykonali testy plašenia, zosilneného strachom. Tento model sa zvolil špecificky, lebo je vysoko citlivý na mGlu2/3 agonistu, ako je LY354740 a zlúčeniny podľa vynálezu (pozri Helton, D. R., Tizzano, J. P., Monn, J. A., Schoepp, D. D. a Kallman, M. J., „Anxiolytic a side-effect profile of LY354740: A potent, high selective, orally active agonist for group II metabotropic glutamate receptors“, J. Pharmacol. Exp. Ther., 284, str. 651 - 660 (1998)). Aby sa potvrdilo, že pôsobenie zlúčeniny vzorca (1) na tento model sa sprostredkovalo mGlu2/3 receptorom, ako sa už skôr preukázalo pri LY354740 (pozri Tizzano, J. P., Griffey, K. I., Omstein, P. L., Monn, J. A. a Schoepp, D. D., „Actions of mGlu receptor agonists on fear-conditioning versus fear-expression in rats“, Neuropharmacology, 38, A45 (#144) )1999)), sa tiež stanovila schopnosť LY341495 (antagonista mGlu2/3 receptora) (pozri Kingston, A. E., Ornstein, P. L., Wright, R. A., Johnson, B. G., Mayne, N. G., Burnett, J. P., Belagaje, R., Wu, S. a Schoepp, D. D., „LY341495 is a nanomolar potent and selective antagonist for group II metabotropic glutamate receptors“, Neuropharmacology, 37, 112 (1998) blokovať zlúčeninou - sprostredkovanú supresiu strachom umocneného plašenia. Ako pozitívna kontrola sa pri všetkých experimentoch použil diazepam (0,6 mg/kg i.p.). Všetky experimenty sa vykonávali pri nakŕmených krysách.
Pri modeli úzkosti, zosilnenom strachom, sa zvieratá vystavia neutrálnym stimulom, ako je svetlo (podmienený stimul) s averzívnym stimulom, ako je šok (nepodmienený stimul). Po podmieňovaní, keď sa zvieratá stimulujú silným akustickým stimulom, sa zistili väčšie úzkostné reakcie, ako keď stimul k úzkosti predchádzalo svetlo.
Diazepam a buspiron hydrochlorid, ktoré sú klinicky osvedčené anxiolytiká, sú účinné na zníženie strachu (zníženie zvýšenia úzkostnej reakcie), spojeného s aplikáciou svetla pri strachom zosilnenom modeli úzkosti a na zníženie strachu z otvorených priestorov pri zosilnenom plus labyrintovom modeli.
Samce krýs plemena „Long Evans“ (180 - 400 g) alebo samce švajčiarskych myší NIH (18 - 35 g) pre pokusy sa získali od Harlan Sprague Dawley, Cumberland, IN, USA a aklimatizovali najmenej 3 dni pred testovaním. Zvieratá sa chovali pri teplote 23 ± 2 °C (relatívna vlhkosť 30 % až 70 %) a podávalo sa im certifikované krmivo pre krysy Purina a voda ad libidum. Svetelný cyklus bol 12 hodín svetla a 12 hodín tmy, pričom tma začínala o 18.00 hodine.
Testované zlúčeniny sa rozpustili vo vehikule, ktorým bola čistá voda, neutralizovaná 5N NaOH na pH 7 - 8, pokiaľ to bolo vykonateľné. Diazepam (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) sa suspendoval v čistej vode tým, že sa po kvapkách pridával Tween 80. Kontrolným zvieratám sa podávalo len vehikulum.
Nastavenie podmienok testu a záznam správania krýs sa vykonávali v komorách SL-LAB (San Diego Instruments, San Diego, CA). Kvôli zosilneniu úzkostnej reakcie sa použili klasické podmienky a postupy. Stručne povedané, zosilnenie sa vykonávalo 2 dni, krysy sa umiestnili do temnej pokusnej komory, v ktorej sa inštalovali šokové mreže. Po 5 minútovej aklimatizačnej perióde dostala každá krysa 1 mA elektrický šok (500 ms), ktorému predchádzalo ukázanie svetla (15 wattov) 5 sekúnd, ktoré pretrvávalo v priebehu šoku. Ukázanie svetla a šok sa na krysy aplikovali v každom testovacom cykle, vybraným krysám sa podal roztok testovanej zlúčeniny vo vode a testovacie cykly pokračovali. Na začiatku pokusu sa vykonal blok 10 následných cyklov s pôsobením akustických stimulov strachu (110 dB, nebolo spojené s ukázaním svetla), aby sa minimalizovali vplyvy počiatočného rýchleho navyknutia na stimul. Potom nasledovalo 20 alternovaných pôsobení zvukom, ktorému predchádzalo ukázanie svetla. Vyhodnotenie sa potom vykonalo tak, že sa vylúčil počiatočný blok testov a pri každej kryse sa vypočítala priemerná veľkosť reakcie strachu pre každý typ testu (odozva na samotný zvuk sa porovnávala s odozvou na kombináciu svetlo + zvuk) v priebehu celého testu.
Ako je uvedené v prvom riadku tabuľky 2, keď sa orálne nakŕmeným krysám podali zlúčeniny podľa vynálezu, boli účinné pri strachom- zosilnenom teste úzkosti účinné už 300-krát nižšie dávky ako pri LY354740. Pokiaľ výsledky, ktoré poskytol tento in vivo model, priamo predpovedajú ľudské úzkostné reakcie, mali by zlúčeniny podľa vynálezu mať anxiolytické účinky u ľudí pri 300-krát nižšej dávke ako pôvodná zlúčenina. Ďalej, v porovnaní s pôvodnou zlúčeninou sú účinky zlúčenín podľa vynálezu schopné dlhšieho pretrvania pri nižšej dávke, takže umožňujú dávkovanie raz denne oproti dávkovaniu dvakrát denne.
Vplyv in vivo aplikácie, meraný koncentráciou v plazme krýs
Na účely in vivo testu vplyvu LY354740 po orálnom podaní zlúčeniny podľa vynálezu oproti samotnému LY354740 sa merali koncentrácie LY354740 v krvnej plazme krýs.
Dospelé samce plemena krýs Fischer 344 (s hmotnosťou 190 - 270 g) sa získali od Harlan SpragueDawley, Cumberland, IN, USA a 3 dni aklimatizovali v testovacom priestore. Štvrtý deň sa testované zlúčeniny rozpustili v pufrovanej vode (1 mg/ml = testovaná zlúčenina/20 mmol/1 dihydrogénfosforečnanu draselného, pH = 2) a orálne podali ako jedna dávka 5 mg/kg. Cez orbitálny sínus alebo srdcovou punkciou (pri poslednom odbere) sa po 0,5 a 1 hodine alebo alternatívne po 1 a 3 hodinách odobrali krysám krvné vzorky. Vzorky plazmy sa pred analýzou uchovávali pri -20 °C v prítomnosti fenylmetylsulfonylfluoridu, čo je inhibítor proteázy. Vzorky a porovnávacie štandardné zlúčeniny sa pred meraním podrobili extrakcii v pevnej fá9 ze (podklad SAX, eluent metanol/voda/zriedená kyselina octová). V druhom riadku tabuľky 2 sú uvedené koncentrácie LY354740 v plazme (ng/ml) pri aplikácii každej z testovaných zlúčenín podľa vynálezu, stanovené pomocou LC/MS/MS, pričom sa ide o sumu koncentrácií po 0,5 a 1 hodine alebo alternatívne po 1 a 3 hodinách.
Tabuľka 2 - Porovnanie LY354740 a zlúčenín podľa vynálezu pri strachom zosilnenom labyrintovom teste
Zlúčenina
Meraná látka LY354740 Zlúčenina vzorca (I)
MED (1 hodinové pred-ošetrenie) 3,0 mg/kg p.o. 0,01 mg/kg p.o.
Podávanie krysám: (ng testovanej látky/ml a potom 5 mg/kg p.o.) 466 ng/ml 7 114 ng/ml
Ako vidno z tabuliek 1 a 2, testy in vitro ukázali, že zlúčeniny podľa vynálezu nemajú samotné žiadnu významnú afinitu k mGlu2/3 receptorom. To ukazuje, že in vivo farmakológia tejto zlúčeniny pri krysách a u ľudí by mohla sľubne ovplyvňovať konverziu prekurzora liečiva na aktívnu molekulu, LY354740, ktorá receptory mGlu2/3 ovplyvňuje, a tým pôsobí terapeutickým účinkom. Vzhľadom na fakt, že pri orálnom podávaní krysám spôsobujú zlúčeniny podľa vynálezu 15-násobné zvýšenie koncentrácie LY354740 v plazme oproti podaniu samotného LY354740, sa týmto preukáže, že zlúčeniny podľa vynálezu sa in vivo menia na LY354740.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa výhodne pred podaním upravujú do vhodných foriem. Preto ďalším aspektom vynálezu je farmaceutický prípravok, obsahujúci zlúčeninu vzorca (1) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo excipient. Farmaceutické formulácie sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú odborníkom dobre známe. Pri výrobe prípravkov podľa vynálezu sa účinné zložky zvyčajne miešajú s nosičom alebo sa riedia nosičom, alebo sa do nosiča uzatvárajú a môžu sa vyrábať vo forme vreciek, toboliek, papiera alebo iných nádobiek. Pokiaľ slúži nosič ako zrieďovadlo, môže byť pevný, polopevný alebo kvapalný a môže slúžiť ako vehikulum, excipient alebo prostredie aktívnej zložky. Prípravky sa môžu upraviť do formy tabliet, piluliek, práškov, pastiliek, toboliek, oplátok, kúpeľov, suspenzií, emulzií, roztokov, sirupov, aerosólov, mastí obsahujúcich napríklad až 10 % hmotnostných účinnej zlúčeniny, mäkkých a tvrdých želatínových toboliek, čapíkov, sterilných injekčných roztokov a sterilné balených práškov.
Niektorými príkladmi vhodných nosičov, excipientov a zrieďovadiel sú laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, guma, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakant, želatína, kremičitan vápenatý, mikrokryštalická celulóza, polyvinylpyrolidón, celulóza, vodný sirup, metylcelulóza, metyl- a propylhydroxybenzoát, mastenec, stearát horečnatý a minerálny olej. Prostriedok môže ďalej obsahovať mazadlo, zvlhčovadlo, emulgátor a suspendačné činidlo, stabilizátory, sladidlá alebo ochucovadlá. Prípravky podľa vynálezu sa môžu upraviť tak, aby poskytli po podaní pacientovi rýchle, dlho pretrvávajúce alebo odložené účinné zložky, pričom možno použiť spôsoby výroby, ktoré sú v odbore známe.
Prípravky sa výhodne upravujú do jednotkových dávkových foriem, pričom každá dávka obsahuje od asi 5 mg do asi 500 mg účinnej zložky, výhodne od asi 25 mg do asi 300 mg účinnej zložky. Termín „účinná zložka“ alebo „aktívna zložka“ znamená zlúčeninu, ktorú možno zahrnúť do rozsahu vzorca (I).
Termín Jednotková dávková forma“ znamená fyzikálne oddelená jednotka vhodná ako jedna dávka ľudskému subjektu a iným cicavcom, pričom každá takáto jednotka obsahuje určité vopred zvolené množstvo účinného materiálu, vypočítané tak, aby sa dosiahol po jej podaní terapeutický účinok, aje spolu s vhodným farmaceutickým nosičom, zrieďovadlom alebo excipientom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú zlúčeniny podľa vynálezu a spôsoby ich syntézy. Príklady sa nemyslia ako obmedzenie rozsahu vynálezu v akomkoľvek smere a nemali by sa takto ani vysvetľovať. Všetky experimenty sa vykonali za kladného tlaku suchého dusíka alebo argónu. Pokiaľ nie je uvedené inak, všetky rozpúšťadlá a činidlá sa získali z komerčných zdrojov a použili v podobe, v akej sa získali. Suchý tetrahydrofurán (THF) sa pred použitím destiloval za prítomnosti sodíka alebo benzofenónetylnátria. Spektrá protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie (IH NMR) sa získali na NMR spektrometroch Bruker Avance II bay-500 pri frekvencii 500 MHz a Bruker Avance I bay-200 pri 200 MHz alebo na zariadení Varian Inova pri 500 MHz. Elektrická rozprašovacia hmotnostná spektroskopia (ESI) sa vykonávala na zariadení Agilent MSD/B s použitím mobilnej fázy acetonitril/vodný amóniumacetát. Hmotnostná spektroskopia, využívajúca ostreľovanie voľných atómov (FABMS), sa vykonávala na zariadení VG ZAB-2SE. Desorpčná hmotnostná spektroskopia (FDMS) sa vykonávala buď na prístroji VG 70SE, alebo na prístroji Varian MAT 731. Optická otáčavosť sa merala pomocou polarimetra Perkin-Elmer 241. Chromatografická separácia na kolóne Waters Prep 500 LC sa celá vykonávala s lineárnym gradientom rozpúšťadiel, ktoré sa uvádzajú v texte na konkrétnych miestach. Reakcie sa väčšinou monitorovali, či prebehli kompletne, pomocou chromatografie na tenkej vrstve (TLC). Táto tenkovrstvová chromatografia sa vykonávala na doštičkách E. Merck Kieselgél 60 F254, 5 cm x 10 cm, s hrúbkou 0,25 mm. Škvrny sa detegovali pomocou kombinácie UV žiarenia a chemickej detekcie (doštičky sa ponorili do roztoku molybdenanu ceričito-amónneho (75 g molybdenanu amónneho a 4 g síranu ceričitého v 500 ml 10 % vodnej kyseliny sírovej) a potom zahriali na horúcej doštičke). Okamžitá chromatografia sa vykonávala, ako je opísané v publikácii: Still a kol., Still, Kahn a Mitra, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978). Elementárne analýzy, stanovujúce uhlík, vodík a dusík sa stanovili na elementárnom analyzéri 400, od firmy Control Equipment Corporation, alebo sa vykonávali v Universidad Complutense Analytical Centre (Facultad de Farmacia, Madrid, Španielsko). Teploty topenia sa stanovili v otvorených sklenených kapilárach v Gallenkampovom zariadení na meranie teploty topenia s použitím horúcovzdušného kúpeľa alebo na prístroji na meranie teploty topenia Buchi a neupravujú sa.
Skratky, symboly a termíny, ktoré sa používajú v príkladoch, majú nasledujúce významy Ac = acetyl
Anál. = elementárna analýza
Bn alebo Bzl = benzyl Bu = butyl
BOC = butoxykarbonyl calcd = vypočítané
D2O = oxid deuteričitý
DCC = dicyklohexylkarbodiimid
D1BAL-H = diizobutylalumíniumhydrid DMAP = dimetylaminopyridín
DMF = dimetylformamid
DMSO = dimetylsulfoxid
EDC = N-etyl-N',N'-dimetylaminopropylkarbodiimid
Et = etyl
EtOH = etanol
FAB = hmotnostná spektroskopia využívajúca rýchle ostreľovanie atómov (Fast Atóm Bombardment
Mass Spectroscopy)
FDMS = field desorption mass spectrum
HOAt = l-hydroxy-7-azabenzotriazol
HOBt = 1-hydroxy benzotriazol
HPLC = vysokoúčinná kvapalinová chromatografia
HRMS = vysokorozlišujúce hmotnostné spektrum i-PrOH = izopropanol
ÍR = infračervené spektrum = liter
Me = metyl
MeOH = metanol
MPLC = stredotlaková kvapalinová chromatografia
t. T. = teplota topenia
MTBE = t-butylmetyléter
NBS = N-brómsukcínimid
NMR = nukleárna magnetická rezonancia
Ph = fenyl
p.o. = orálne podávanie i-Pr = izopropyl
Rochelova soľ = vínan sodno-draselný
SM = východiskový materiál
TBS = terc-butyldimetylsilyl
TEA = trietylamín
t = teplota
TFA ~ trifluóroctová kyselina
THF = tetrahydrofurán
TLC = chromatografia na tenkej vrstve
t-BOC = terc-butoxykarbonyl
karboxy-chrániace činidlo ako je SOCI2O, MeOH
Prehľadná schéma príprav a príkladov amino-chrániace činidlo ako je BOC2O
H NH -H,O
OH >=o
1) karboxy-chrániace činidlo ako je MEI, K2CO >·
2) činidlo odstraňujúce chránenie ako je HCI, EtOAc >AXcfηΑΗϊ°
HCI
Príprava 1
Príprava 2
HO-V
H(COCHRi«NH>rBoe amid. kopulačné činidlo ako je EOCI, DMAP, HOBt, EtaN o OM
NHBoc činidlo odstraňujúce karbxy-chránenie ako je LiOH (vodný roztok)
O H NH
Príklad 2
NHBoc
Príklad 1 činidlo odstraňujúce amino-chránenie, ako je HX + rozpúšťadlo
1) činidlo, odstraňujúce karboxy-chránenie ako je LiOH (vodný roztok)
2) činidlo, odstraňujúce amino-chránenie ako je HCI, EtOAc
HO
X’ 0 H ŇH OH zásada ako je NaOH o
HX
H ® H ÄH ©H
Príklad 3 (X = Cl) Príklad 4 (X = OsO2Me)
Príklad S
Príprava 1
Syntéza (1 S,2S,5R,6S)-2-terc-butoxykarbonylaminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny
1-litrová banka sa naplnila monohydrátom (lS,2S,5R,6S)-2-amino-bicyklo[3.1.0]-hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny (24,4 g, 0,12 mol, 1 ekviv.), dioxánom (200 ml) a di-terc-butyldihydrogénuhličitanom (52,4 g, 0,24 mol, 2,0 ekviv.). Získaná suspenzia sa živo miešala a pridal sa IN hydroxid sodný (420 ml, 3,5 ekviv.). Zmes sa miešala 2 dni, potom sa pridali ďalšie 2,0 ekviv. di-terc-butyldiuhličitanu a reakčná zmes sa miešala ďalšie 3 dni pri teplote miestnosti. Po celkom 5 dňoch reakcie sa na účely rozpustenia solí pridala voda (400 ml). Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (4 x 100 ml) a okyslila na pH 2 6N kyselinou chlorovodíkovou. Okyslená vodná fáza sa extrahovala etyléterom (6 x 200 ml). Spojené éterové extrakty sa premyli vodou (250 ml) a soľankou (250 ml). Po vysušení síranom sodným sa rozpúšťadlá odparili pod vákuom, aby sa získala penová biela tuhá látka (26,4 g).
Výťažok: 77 %.
T. t: 100-101 °C.
[a]D 25 = - 41,1 ° (c = 1,0, MeOH).
‘H NMR (metanol-d4) δ: 4,98 (brs, 1H), 2,44 (dd, 1H, J = 6,2, 2,6 Hz), 2,19 - 1,92 (m, 4H), 1,62 (t, 1H, J = = 2,8 Hz), 1,43 (s, 9H), 1,29 (m, 1H).
13C NMR (metanol-d4) δ: 175,6, 175,2, 158,2,60,1,34,6,31,9,28,4,27,2,25,6,20,6.
MS (elektrorozprašovacia): 285,12.
Príprava 2
Syntéza hydrochloridu dimetylesteru kyseliny (lS,2S,5R,6S)-2-amino-bicyklo[3.1.0]-hexán-2,6-dikarboxylovej
(lS,2S,5R,6S)-2-terc-Butoxykarbonylaminobicyklo[3.1.0]-hexán-2,6-dikarboxylová kyselina (20 g, 0,07 mol, 1,0 ekviv.) sa rozpustila v 210 ml suchého dimetylformamidu a pri 0 °C sa pod dusíkom pridal uhličitan draselný (21,3 g, 0,154 mol, 2,2 ekviv.). Po 15 minútach sa pridal metyljodid (17,6 ml, 0,28 mol, 4,0 ekviv.). Reakčná zmes sa pomaly zahriala a miešala pri teplote miestnosti 3 hodiny. Potom sa pridala voda (200 ml) a táto vodná fáza sa extrahovala etyléterom (každý 4 x 75 ml). Spojené organické fázy sa premyli studenou vodou (4 x 50 ml) a spojená vodná fáza sa extrahovala opäť etyléterom (2 x 50 ml). Po organickej fáze síranom sodným a odparení pod vákuom sa získala pena pevného 2,6-dimetylesteru (lS,2S,5R,6S)-2-terc-butoxykarbonylaminobicyklo[3.1.0]-hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny (19,2 g, 87 % výťažok).
Táto zlúčenina sa zriedila 150 ml nasýteného roztoku plynného chlorovodíka v etylacetáte a zmes sa živo miešala počas 1 hodiny (za 15 minút sa objavila biela zrazenina). Pevná látka sa prefiltrovala, premyla etyléterom a dôkladne vysušila pod vysokým vákuom.
Výťažok: 73 %.
T. t.: 193- 194 °C.
[oc]D 25 = + 22,2 0 (c = 1,0, MeOH).
'H NMR (D2O) δ: 3,86 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,31-2,04 (m, 6H), 1,57 (m, 1H).
13C NMR (metanol-d4) δ: 171,9, 170,2, 65,6, 52,8, 51,2, 32,4, 29,9,28,5, 26,2, 20,7.
Alternatívna syntéza hydrochloridu dimetylesteru kyseliny (lS,2S,5R,6S)-2-amino-bicyklo[3.1.0]-hexán-2,6-dikarboxylovej
K metanolu (9,5 1) sa v priebehu 1 hodiny pridal tionylchlorid (807 ml, 11,1 mol), pričom teplota sa udržiavala medzi 2 až 20 °C. Takto získaný roztok sa udržiaval pri tejto teplote 30 minút a potom sa k nemu pridal monohydrát kyseliny (lS,2S,5R,6S)-2-aminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej (1,61 kg, 7,92 mol). Výsledný roztok sa zahrial na 47 °C a jeho teplota sa udržiavala na hodnote medzi 47 a 50 °C počas 17 hodín. Približne 7,3 1 metanolu sa potom pod vákuom oddestilovalo (47 = 50 °C, 240 - 275 mmHg, t. j. 32 až 37 kPa). Zvyšný metanol sa odstránil azeotropickou destiláciou s t-butylmetyléterom (MTBE) za atmosférického tlaku (pridalo sa MTBE (10 litrov), odstránilo 8,5 1; pridalo sa MTBE (10 litrov), odstránilo 8,5 1; pridalo sa MTBE (8 litrov), odstránilo 5,1 1). V priebehu týchto destilácií sa začala v roztoku tvoriť biela zrazenina. Po skončení destilácií boli k získavanej kaši pridané 2 1 MTBE a kaša sa ochladila na 22 °C. Pevná látka sa prefiltrovala, premyla MTBE (2 1) a vysušila pod vákuom, čo poskytlo 1,94 kg (98 %) titulnej zlúčeniny ako biela pevná látka.
Analýza pre C10Hi6NO4C1
Vypočítané: C 48,10 H 6,46 N 5,61 Cl 14,20
Nájdené: C 47,88 H 6,25 N 5,57 Cl 14,52.
Všeobecný postup pre kopulačnú reakciu hydrochloridu dimetylesteru (lS,2S,5R,6S)-2-aminobicyklo-[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny s N-BOC-(l)-aminokyselinami
Východiskový hydrochlorid dimetylesteru (1,0 ekviv.), čo je produkt príkladu „Prípravy 2“, sa suspendoval v suchom dichlórmetáne (0,1 M roztok) pod dusíkom. Zodpovedajúca N-BOC-aminokyselina (1,5 ekviv.), N-etyl-NN'-dimety laminopropyl-karbodiimid (EDC, 1,5 ekviv.) a 1-hydroxybenzotriazol (HOBt, 1,5 ekviv.) sa naraz pridali do reakčnej nádoby, potom sa injekčnou striekačkou pridal trietylamín (1,0 ekviv.) a nakoniec sa pridal dimetylaminopyridín (DMAP, 0,1 ekviv.). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, hydrolyzovala prídavkom IN kyseliny chlorovodíkovej (20 ml/mmol) a zriedila metylénchloridom (10 ml/mmol). Vodná vrstva sa extrahovala metylénchloridom (5 ml/mmol) a spojené organické vrstvy sa dvakrát premyli IN kyselinou chlorovodíkovou (10 ml/mmol) a na záver vodou a soľankou (vždy 10 ml/mmol). Po vysušení síranom sodným a zahustení pod vákuom sa surový zvyšok čistil chromatografiou na silikagéli pomocou vhodného eluentu (zvyčajne zmesi hexány/etylacetát). Alternatívny spôsob vykonania kopulačnej reakcie hydrochloridu dimetylesteru (lS,2S,5R,6S)-2-aminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny s N-BOC-aminokyselinami
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) (1,1 ekviv.) v metylénchloride (4,0 M roztok) sa pridal k zmesi, získanej v príprave 2 (1,0 ekviv.), trietylamínu (1,0 ekviv.) a N-t-butoxykarbonyl-L-alanínu (1,1 ekviv.) v metylénchloride (1,0 M roztok) v priebehu zhruba 1,5 hodiny za stáleho miešania. Výsledná zmes sa miešala 1-12 hodín, potom prefiltrovala. Filtračný koláč (dicyklohexylmočovina) sa premyl metylénchloridom a filtráty sa premyli 0,1 M NaHCO3 a potom 1,0 N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa vysušila (Na2SO4), prefiltrovala a zahustila, čo poskytlo titulnú zlúčeninu ako olej.
Príklad I
Syntéza dimetylesteru (lS,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-terc-butoxykarbonylamino)-propionyl]aminobicyklo-[3.1,0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny
Východiskový hydrochlorid dimetylesteru (1,0 ekviv.), produkt prípravy 2, sa pod dusíkom suspendoval v suchom dichlórmetáne (0,lM roztok). N-BOC-(l)-alanín (1,5 ekviv.), N-etyI-N',N'-dimetylaminopropyl-karbodiimid (EDC, 1,5 ekviv.), a potom sa naraz pridal všetok 1-hydroxybenzotriazol (HOBt, 1,5 ekviv.), načo nasledoval trietylamín (1,0 ekviv.), pričom sa použila injekčná striekačka. Nakoniec sa pridal dimetylaminopyridín (DMAP, 0,1 ekviv.). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, potom hydrolyzovala prídavkom IN kyseliny chlorovodíkovej (20 ml/mmol) a zriedila metylénchloridom (10 ml/mmol). Vodná vrstva sa extrahovala metylénchloridom (5 ml/mmol) a spojené organické vrstvy sa dvakrát premyli IN kyselinou chlorovodíkovou (10 ml/mmol) a nakoniec vodou a soľankou (vždy 10 ml/mmol). Po vysušení síranom sodným a zahustení pod vákuom sa surový zvyšok čistil chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi hexány/etylacetát.
Výťažok: 50 %. Penovitá pevná látka.
T. t.: 51 -52 °C.
[<x]D 25 = - 27,7° (c = 0,52, CHC13).
'H NMR (CDC13) δ: 7,28 (brs, 1H), 5,04 (brd, 1H, J = 7,6 Hz), 4,16 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,49 (dd, 1H, J = 13,9, 8,3 Hz), 2,42 (dd, 1H, J = 6,3, 2,8 Hz), 2,18-1,89 (m, 3H), 1,70 (t, 1H, J = 2,9 Hz), 1,45 (s, 9H), 1,33 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,19 (m, 1H).
I3C NMR (CDC13) δ: 172,8, 172,6, 155,7, 80,2, 66,3,52,6,51,8,49,5,34,4, 32,0,28,2,28,1,26,6,21,1, 17,6.
Alternatívna syntéza dimetylesteru (lS,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-terc-butoxy-karbonylamino)-propionyl]-aminobicyklo[3.1,0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny
K reakčnej zmesi z príkladu, označeného ako Príprava 2” (1,0 ekviv.), sa v priebehu asi 1,5 hodiny za sprievodného miešania pridal roztok dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) (1,1 ekviv.) v metylénchloride (4,0M roztok), trietylamín (1,0 ekviv.) a N-t-butoxykarbonyl-L-alanín (1,1 ekviv.) v metylénchloride (1,0 M roztok). Výsledná zmes sa miešala počas 1 až 12 hodín a potom sa prefiltrovala. Filtračný koláč (dicyklohexylmočovina) sa premyl metylénchloridom a filtráty sa premyli 0,1 M NaHCO3 a následne 1,0 N kyselinou chlorovodíkovou. Organické fázy sa vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a ich zmes sa zahustila, čo poskytlo titulnú zlúčeninu ako olej.
Príklad 2
Syntéza (1 S,2S,5R,6S)-2-[(2' S)-(2 '-terc-butoxykarbonylamino)-propionyl]-aminobicyklo[3.1 .Ojhexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny
-[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny (4,52 molov, surový) v THF (2,8 1) sa pridal roztok 2M NaOH (5,45 1, 10,9 mol). Výsledná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 3 hodín a potom extrahovala CH2C12 (2 x 3 1). K vodnej fáze sa potom pridal etylacetát (5 1) a tetrahydrofurán (3 1). Za sprievodného miešania sa k zmesi pridávala koncentrovaná HCI (970 ml), až na pH = 2. Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a prefiltrovala. Vodná fáza sa potom extrahovala etylacetátom (5 1). Organická fáza sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala a spojila s predchádzajúcou organickou fázou. Spojené organické extrakty sa zahustili na mäkkú pevnú látku. Potom sa pridal etylacetát a zmes sa zahustila na mäkkú pevnú látku. Potom sa opäť pridal etylacetát (3,5 1). Zmes sa zahustila, pričom sa v zahusťovaní pokračovalo, kým bola prítomná voľne plávajúca suspenzia. Potom sa pridal heptán (1,8 1) a získaná kaša sa miešala pri teplote okolia 15 hodín. Pevná látka sa prefiltrovala, premyla heptánom (3 1) a potom vysušila pod vákuom, čo poskytlo titulnú zlúčeninu.
Výťažok: 1,36 kg (84 %) ako zmes rotamérov približne v pomere 85 : 15 (rotaméry : pevná látka).
[a]D 25 = - 24,8 ° (c = 1,0, MeOH).
‘H NMR (DMSO-d6) δ: 12,20 (s, 2H), 8,40 (s, 0,85 H), 8,36 (s, 0,15 H), 6,69 (d, J = 8,2 Hz, 0,85 H), 6,33 (brd, 0,15 H), 3,99 (kvintet, J = 7,2 Hz, 0,85 H), 3,84 (br m, 0,15 H), 2,18 - 2,13 (m, 2H), 1,91 - 1,84 (m,
H), 1,82 - 1,75 (m, 2H), 1,46 (br s, 0,85 H), 1,43 (br s, 0,15 H), 1,35 (s, 9H), 1,23 - 1,15 (m, 1 H), 1,13 (d, J= = 6,9 Hz, 3H).
I3C NMR (CD3OD) δ: 176,4, 176,0 (2 C), 157,5, 80,5, 67,3 (menšinový rotamér), 67,2 (hlavný rotamér), 50,9, 35,6, 32,8, 29,3, 28,7, 27,4, 22,1, 18,5.
MS (EI) vypočítané pre Ci6H28N3O7 (M+ NH4 +) 374,20 nájdené: 374,24 m/z.
Alternatívna syntéza (1 S,2S,5R,6S)-2-[(2' S)-(2 '-terc-butoxykarbonylamino)-propionyl]aminobicyklo-[3.1,0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny
Roztok monohydrátu (lS,2S,5R,6S)-2-aminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny (85 g, 418 mmol) a MeOH (850 ml) sa ochladil na 10 °C. Potom sa pridal tionylchlorid (199 g, 1,67 mol) takou rýchlosťou, aby teplota neprekročila 20 °C. Tento roztok sa potom ohrial na 50 °C a miešal sa počas 6 hodín. Po skončení reakcie sa roztok ochladil na teplotu miestnosti a zahustil na približne 170 ml celkového objemu za zníženého tlaku pri 20 až 30 °C. Potom sa pridala voda (850 ml) a pH roztoku sa upravilo na približne pH = = 2,0 pridávaním l,0N NaOH (300 ml). Roztok sa potom zahustil za zníženého tlaku, až teplota dosiahla približne 40 °C. Potom sa pridal metylénchlorid (850 ml) a pH roztoku sa upravilo na pH = 8 pomocou l,0N NaOH (180 ml). Fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala CH2C12 (425 ml). Spojené organické fázy, ktoré obsahovali vyrábaný dimetylester, sa zahustili na celkový objem približne 425 ml a uchovávali pre ďalšie syntézy.
V oddelenej reakčnej nádobe sa ochladil roztok N-butoxykarbonyl-L-alanínu (83,2 g, 439 mmol) a 4-metylmorfolínu (44,4 g, 439 mmol) v CH2C12 (712 ml) na -5 až -10 °C. Potom sa pridal izobutylchlórmravčan (59,9 g, 439 mmol) takou rýchlosťou, aby teplota neprekročila -5 °C. Po skončení pridávania sa roztok miešal 15 minút. Súčasne sa pridal k roztoku dimetylesteru, pripraveného v predchádzajúcej operácii, CH2C12 (20 ml) a takto získaný roztok sa ochladil na -5 °C. Tento roztok dimetylesteru (445 ml) sa potom pridal k izobutylu, zmiešanému so zmesou anhydridov. Chladiaci kúpeľ sa potom odstránil a zodpovedajúca zmes sa 30 minút miešala. Potom sa k nej pridal roztok l,0N HCI (445 ml). Fázy sa oddelili a organické fázy sa premyli l,0N HCI (445 ml). Takto vzniknutá spojená organická fáza sa zahustila na celkový objem približne 180 ml. Potom sa pridal THF (450 ml) a výsledný roztok sa zahustil na celkový objem asi 180 ml. K tomuto roztoku sa pridal l,0N NaOH (1,67 1, 1,67 mol). Výsledná zmes sa ohriala na 40 °C, miešala 1,5-hodiny a potom ochladila na teplotu miestnosti. Pridal sa etylacetát (2,4 1) a pH vodnej fázy sa upravilo na pH = 2,1 koncentrovanou HCI (150 ml). Fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (800 ml). Spojené organické fázy sa vysušili MgSO4, spojený roztok sa prefiltroval a premyl EtOAc (2 x 320 ml). Výsledný roztok sa potom zahustil na celkový objem približne 400 ml. Pridal sa etylacetát (800 ml) a roztok sa zahustil na 400 ml. Tento etylacetátový pridávaci a zahusťovací stupeň sa zopakoval, potom sa pridal heptán (640 ml). Výsledná zmes sa miešala 2 hodiny, prefiltrovala a premyla 2 : 1 zmesou heptán - etylacetát (2 x 320 ml), čo poskytlo 115,5 g (78 % výťažok) (lS,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-terc-butoxykarbonylamino)propionyl] aminobicyklo-[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny ako bielu pevnú látku.
Príklad 3
Syntéza hydrochloridu (lS,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)-propionyl]amino-bicyklo[3.1,0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny
K roztoku etylacetátu (500 ml) sa pridal HCI (79,0 g, 2,16 mol). Výsledný HCI roztok sa potom pridal ku kaši (lS,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-terc-butoxykarbonyl-aminopropionyl]aminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny (100 g, 281 mmol) v etylacetáte (500 ml) takou rýchlosťou, aby teplota neprekročila 25 °C. Výsledná zmes sa miešala počas 3,5-hodiny, potom prefiltrovala a pritom sa získalo 82,6 g hydrochloridu (lS,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)-propionyl]aminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny ako amorfná biela pevná látka. K tejto bielej pevnej látke sa potom pridali acetón (290 ml) a voda (57 ml). Výsledná zmes sa ohriala na 48 - 52 °C a pridávala sa voda (6,4 ml), kým sa všetka pevná látka nerozpustila.
K výslednému roztoku (2,2 1) sa pridal v priebehu 1 hodiny acetón. Po začiatku pridávania acetónu sa odstránil vyhrievací obal. Po skončení pridávania sa zmes ochladila na 0 až -10 °C a miešala počas 4 hodín. Zmes sa potom prefiltrovala a premyla studeným acetónom (75 ml), čo poskytlo hydrochlorid (1S,2S,5R,6S)2-[(2'S)-(2'-amino)-propionyl]aminobicyklo[3.1.0]-hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny, ktorá sa vysušila pod vákuom pri 40 °C, čo poskytlo 76,6 g (93 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako biela kryštalická pevná látka. Dosiahol sa 72 % výťažok bielej kryštalickej pevnej látky.
T. t.: > 250 °C.
[oc]D 25 = - 7,80 ° (c = 1,0, MeOH).
‘H NMR (metanol-d4) δ: 3,96 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,47 (dd, 1H, J = 6,3, 2,7 Hz), 2,37 (dd, 1H, J = 13,6, 8,2 Hz), 2,18, 1,92 (m, 3H), 1,66 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 1,53 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,46 - 1,34 (m, 1H).
13C NMR (metanol-d4) δ: 175,2, 174,7, 170,2, 66,4, 49,0, 36,6, 32,0, 28,5, 26,3, 21,2, 16,6.
% výťažok bielej pevnej látky.
Príklad 4
Syntéza metánsulfonátu (1 S,2S,5 R,6S)-2-[(2 'S)-(2 '-amino)-propionyl]amino-bicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny
nh2 hoso2ch3
Roztok (1 S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2 '-terc-butoxykarbonylamino)propionylj aminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny (1,07 g, 3,00 mmol), metánsulfónová kyselina (584 μΐ, 9,00 mmol) a dioxán (10 ml) sa miešali počas 48 hodín. Zmes sa prefiltrovala a vysušila, čo poskytlo metánsulfonát (lS,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)-propionyl]aminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny ako surovú, bielu, amorfnú pevnú látku (1,05 g). Vzorka tejto pevnej látky (1,0 g) sa rozpustila v MeOH (10 ml). Takto získaný roztok sa zahustil na 3,3 g a naočkoval kryštálmi. Potom sa k zmesi pridal v priebehu 15 minút etylacetát (10 ml). Zmes sa miešala 30 minút, prefiltrovala a vysušila pod vákuom, čo poskytlo 830 mg titulnej zlúčeniny ako bielu kryštalickú pevnú látku.
Výťažok: 78 %.
‘H NMR(CD3OD) δ: 3,96 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,45 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 13,9, 8,4 Hz, 1H), 2,20 - 2,08 (m, 1H), 2,01 - 1,93 (m, 2H), 1,67 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,46 - 1,35 (m, 1H).
l3C NMR (CD3OD) δ: 176,3, 175,7, 171,2,67,4, 50,0,39,5,35,7,33,1,29,5,27,4,22,2, 17,6.
Analýza pre C|2H20N2O8S
Vypočítané: C 40,90 H 5,72 N 7,95
Nájdené: C 40,81 H 5,69 N 7,83.
Príklad 5
Syntéza kyseliny (1 S,2S,5 R,6S)-2-[(2'S)-(2 '-aminoj-propionyl]amino-bicyklo-[3.1,0]hexán-2,6-dikarboxylovej
Hydrochlórid (lS,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionyl]aminobicyklo-[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny (1,0 g, 3,42 mmol) sa rozpustil vo vode (1 ml) a pridal sa l,0N NaOH (3,42 ml, 3,42 mmol). Takto získaný roztok sa udržiaval v chladničke 24 hodín. Roztok pritom zostal číry. Pridal sa acetón (2 ml) a roztok sa uchovával 16 hodín v chladničke. Z roztoku vykryštalizovala biela pevná látka a zmes nebolo možné miešať. Pridal sa acetón (4 ml) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti, potom prefíltrovala a vysušila, čo poskytlo 630 mg titulnej zlúčeniny ako bielu kryštalickú pevnú látku, ktorá obsahovala 2 až 4 % NaCl. Výťažok: 72 %.
'H NMR (CD3OD) δ: 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 6,6, 2,9 Hz, 1H), 2,32 (dd, J = 13,5, 8,4 Hz, 1H), 2,20 - 2,08 (m, 1H), 2,01 - 1,90 (m, 2H), 1,61 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,48 - 1,33 (m, 1H).
I3C NMR (CD3OD) δ: 176,9 (2 C), 171,1, 68,0, 50,1, 35,9, 33,2, 29,7,27,3, 22,5, 17,6.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) v ktorom R13, R14 a R17 je atóm vodíka, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je adičná soľ s kyselinou, vyrobená z kyseliny, ktorá má farmaceutický použiteľný anión, alebo zlúčeniny obsahujúcej kyslú skupinu, ktorou je soľ vyrobená z bázy poskytujúcej farmaceutický prijateľný anión.
  3. 3. Farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa nároku 2, ktorou je hydrochlórid (lS,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionyl]-aminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny.
  4. 4. Farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, ktorou je metánsulfonát (1 S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionyl]-aminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje spolu s farmaceutický prijateľným nosičom, zried’ovadlom alebo excipientom, zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ako je uvedené v nárokoch 1 až 4.
  6. 6. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa odstráni chrániaca skupina zo zlúčeniny všeobecného vzorca (X) v ktorom Rm znamená skupinu chrániacu dusík a R13 a R14 znamenajú atóm vodíka.
  7. 7. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu farmaceutického prostriedku na ovplyvňovanie cAMP-napojených metabotropných glutamátových receptorov na moduláciu neurotransmisie, sprostredkovanej excitačnou aminokyselinou.
  8. 8. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu farmaceutického prostriedku na moduláciu neurotransmisie, sprostredkovanej excitačnou aminokyselinou, pričom zlúčeninou je zlúčenina vzorca (II), kde R13 a R14 sú oba vodík (dikyselina).
  9. 9. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu farmaceutického prostriedku proti neurologickej poruche.
  10. 10. Použitie podľa nároku 9, kde neurologickou poruchou je cerebrálny deficit po srdcovom by-passe alebo po transplantácii, cerebrálna ischémia, poškodenie miechy, úraz hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, amyotroíhá laterálna skleróza, AIDS-indukovaná demencia, perinatálna hypoxia, hypoglykemické poškodenie neurónov, poškodenie oka a retinopatia, kognitívne poruchy, idiopatická a drogou vyvolaná Parkinsonova choroba, svalové kŕče, migrénové bolesti hlavy, močová inkontinencia, drogová tolerancia, abstinencia a odvykanie, odvykanie od fajčenia, zvracanie, opuch mozgu, chronická bolesť, porucha spánku, trasenie, Tourettov syndróm, chorobná strata pozornosti alebo tardívna dyskinéza.
  11. 11. Použitie podľa nároku 10, kde neurologickou poruchou je drogová tolerancia a príznaky abstinencie a odvykanie od drog a od fajčenia.
  12. 12. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu farmaceutického prostriedku proti psychiatrickej poruche.
  13. 13. Použitie podľa nároku 12, kde psychiatrickou poruchou je schizofrénia, úzkosť a príbuzné choroby, depresie, bipolárne poruchy, psychóza alebo obsesívne nutkavé poruchy.
  14. 14. Použitie podľa nároku 13, kde psychiatrickou poruchou je úzkosť a príbuzné poruchy.
  15. 15. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV) v ktorom
    Rm znamená Zerc-butoxykarbonylovú skupinu;
    R11 znamená CO?R14 a
    R12 znamená atóm vodíka, a
    R13 a R14 znamenajú obidva metylovú skupinu.
  16. 16. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na použitie ako farmaceutikum.
SK826-2003A 2001-01-11 2001-12-21 Prodrugs of excitatory amino acids SK287934B6 (sk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01500007 2001-01-11
EP01500206 2001-08-02
US32978601P 2001-10-16 2001-10-16
EP01500263A EP1310480A1 (en) 2001-11-07 2001-11-07 Prodrugs of excitatory amino acids
PCT/US2001/045866 WO2002055481A1 (en) 2001-01-11 2001-12-21 Prodrugs of excitatory amino acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK8262003A3 SK8262003A3 (en) 2004-01-08
SK287934B6 true SK287934B6 (sk) 2012-05-03

Family

ID=27440162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK826-2003A SK287934B6 (sk) 2001-01-11 2001-12-21 Prodrugs of excitatory amino acids

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7256217B2 (sk)
EP (1) EP1368304B1 (sk)
JP (1) JP4064237B2 (sk)
KR (1) KR20030090622A (sk)
CN (1) CN1267407C (sk)
AR (1) AR036007A1 (sk)
AT (1) ATE356111T1 (sk)
AU (1) AU2002228737B2 (sk)
BR (1) BR0116770A (sk)
CA (1) CA2433667C (sk)
CZ (1) CZ303490B6 (sk)
DE (1) DE60127182T2 (sk)
DZ (1) DZ3461A1 (sk)
ES (1) ES2282315T3 (sk)
HU (1) HUP0400620A3 (sk)
IL (1) IL156364A0 (sk)
MX (1) MXPA03006186A (sk)
NO (1) NO20033166L (sk)
NZ (1) NZ526050A (sk)
PE (1) PE20020829A1 (sk)
PL (1) PL208413B1 (sk)
SK (1) SK287934B6 (sk)
SV (1) SV2003000836A (sk)
WO (1) WO2002055481A1 (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ536459A (en) * 2002-06-11 2008-03-28 Lilly Co Eli Prodrugs of excitatory amino acids
WO2010111080A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Eli Lilly And Company Optimized treatment of schizophrenia
JO2978B1 (en) * 2009-12-21 2016-03-15 ايلي ليلي اند كومباني MGLU2 aids
RS54888B1 (sr) 2011-06-17 2016-10-31 Lilly Co Eli Derivati biciklo(3.1.0)heksan-2,6-dikarboksilne kiseline kao agonisti mglu2 receptora
AR089718A1 (es) 2012-02-01 2014-09-10 Lilly Co Eli AGONISTAS DE mGlu2/3
IL277967B2 (en) 2018-04-17 2023-10-01 Bayer Ag A method for the preparation of N-acylated amino acid esters with acid-labile ketone protecting group functions

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5661184A (en) * 1994-08-12 1997-08-26 Eli Lilly And Company Psychiatric agents
AU3364995A (en) * 1994-08-12 1996-03-07 Eli Lilly And Company Composition and method for treating anxiety
PL182285B1 (pl) * 1994-08-12 2001-12-31 Lilly Co Eli Syntetyczne aminokwasy oraz ich estry i srodki farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL PL PL PL PL
IL118727A (en) * 1995-06-29 2003-01-12 Lilly Co Eli (-)-2-spiro-5-hydantoinbicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid, salts thereof and use thereof for the preparation of (+)-(2) aminobicyclo [3.1.0] hexane-2,6-dicarboxylic acid
ZA983930B (en) * 1997-05-14 1999-11-08 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor modulators.
CN1182105C (zh) 1998-01-28 2004-12-29 大正制药株式会社 含氟氨基酸衍生物
GB9815542D0 (en) 1998-07-17 1998-09-16 Lilly Co Eli Bicyclohexane derivatives
US6528499B1 (en) 2000-04-27 2003-03-04 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALADase
WO2002055485A1 (en) 2001-01-11 2002-07-18 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
WO2003006489A2 (en) 2001-07-09 2003-01-23 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
EP1463713A1 (en) 2001-11-23 2004-10-06 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
EP1458671A1 (en) 2001-12-21 2004-09-22 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids

Also Published As

Publication number Publication date
JP4064237B2 (ja) 2008-03-19
PL208413B1 (pl) 2011-04-29
HUP0400620A2 (hu) 2004-12-28
AU2002228737B2 (en) 2007-01-04
SV2003000836A (es) 2003-01-13
US7256217B2 (en) 2007-08-14
AR036007A1 (es) 2004-08-04
CN1267407C (zh) 2006-08-02
EP1368304A1 (en) 2003-12-10
CZ20031916A3 (en) 2004-03-17
WO2002055481A8 (en) 2003-10-02
DZ3461A1 (fr) 2002-07-18
NZ526050A (en) 2005-03-24
CA2433667C (en) 2011-06-14
MXPA03006186A (es) 2004-02-13
ES2282315T3 (es) 2007-10-16
CZ303490B6 (cs) 2012-10-17
KR20030090622A (ko) 2003-11-28
JP2004524292A (ja) 2004-08-12
PL361669A1 (en) 2004-10-04
IL156364A0 (en) 2004-01-04
DE60127182D1 (de) 2007-04-19
PE20020829A1 (es) 2002-09-21
BR0116770A (pt) 2003-12-23
NO20033166D0 (no) 2003-07-10
EP1368304B1 (en) 2007-03-07
SK8262003A3 (en) 2004-01-08
HUP0400620A3 (en) 2012-09-28
US20040121962A1 (en) 2004-06-24
NO20033166L (no) 2003-09-09
CA2433667A1 (en) 2002-07-18
WO2002055481A1 (en) 2002-07-18
DE60127182T2 (de) 2007-11-22
CN1486298A (zh) 2004-03-31
ATE356111T1 (de) 2007-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019420189B2 (en) Ketamine derivatives and compositions thereof
US7371872B2 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
EP0614886A1 (en) Compound capable of intracerebral residence and use thereof
CA2264065C (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists
SK287934B6 (sk) Prodrugs of excitatory amino acids
JPH04230358A (ja) α−メルカプトアルキルアミンの新規なＮ−置換誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
EP0326106A2 (en) Alkylene diamines
AU2002228737A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
US7456221B2 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
WO2002055485A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
EP1310480A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
ZA200304351B (en) Prodrugs of excitatory amino acids.
US20040248963A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
WO2003045898A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
JPH0688979B2 (ja) 化合物
WO2004004706A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
EP1423411A2 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
EP1310482A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20141221