PL208413B1 - Związek będący prolekiem aminokwasów pobudzających, zawierający go preparat farmaceutyczny i jego zastosowanie - Google Patents

Związek będący prolekiem aminokwasów pobudzających, zawierający go preparat farmaceutyczny i jego zastosowanie

Info

Publication number
PL208413B1
PL208413B1 PL361669A PL36166901A PL208413B1 PL 208413 B1 PL208413 B1 PL 208413B1 PL 361669 A PL361669 A PL 361669A PL 36166901 A PL36166901 A PL 36166901A PL 208413 B1 PL208413 B1 PL 208413B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
drug
acceptable salt
Prior art date
Application number
PL361669A
Other languages
English (en)
Other versions
PL361669A1 (pl
Inventor
David Scott Coffey
James Allen Monn
Steven Wayne Pedersen
Concepcion Pedregal-Tercero
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP01500263A external-priority patent/EP1310480A1/en
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL361669A1 publication Critical patent/PL361669A1/pl
Publication of PL208413B1 publication Critical patent/PL208413B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są syntetyczne związki będące prolekami aminokwasów pobudzających (i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole). Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania i preparatów farmaceutycznych zawierających te związki do leczenia zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych.
Leczenie zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, takich jak lęk, związane jest z selektywną aktywacją metabotropowych receptorów aminokwasów pobudzających takich jak kwas (+)-2-aminobicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowy, także znany jako LY354740, który ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5750566 (patent nr '566) wydanym 12 maja 1998, będący aktywnym agonistą receptora MGLUR2, CNS Drug Reviews, 5, str. 1-12 (1999).
Publikacja Wo 00/04010 przedstawia sposób wytwarzania kwasu (+)-2-aminobicyklo[3.1.0.]heksano-2,6-dikarboksylowego i związków pośrednich.
Niniejszy wynalazek dostarcza LY354740 w formie proleku, który wzmacnia siłę LY354740 in vivo, wytwarzając większą ekspozycję związku macierzystego po podaniu doustnym. Ponadto, gdy podaje się związki według niniejszego wynalazku, nie wykrywa się krążącego proleku, przy wysokiej biokonwersji in vitro do cząsteczki macierzystej. Następnie, proleki peptydowe są trwałe w pełnym zakresie pH i są nietoksyczne. Związki według niniejszego wynalazku stanowią najlepsze rozwiązanie dla utrzymania bezpieczeństwa i skuteczności u ludzi na poziomie LY354740, przy jednocześnie zwiększonej biodostępności doustnej. Badania przedkliniczne chlorowodorku kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionylo]aminobicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego, związku według niniejszego wynalazku, wykazały znacznie wzmożoną siłę po podaniu doustnym w leczeniu lęku bez towarzyszących problemów w postaci toksyczności, nietrwałości w pożądanym zakresie pH i niskiej konwersji in vivo.
Zgodnie z tym, przedmiotem obecnego wynalazku jest związek o wzorze I
14 17 w którym R13, R14 i R17 oznaczają atom wodoru; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalną solą związku o Wzorze I według wynalazku jest sól addycyjna z kwasem otrzymaną z kwasu, który dostarcza farmaceutycznie dopuszczalny anion, albo związku, który zawiera grupę kwasową przekształcaną do soli z zastosowaniem zasady, która daje farmaceutycznie dopuszczalny kation.
Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalną solą związku o Wzorze I jest chlorowodorek kwasu (1S,2S,-5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)-propionylo]amino-bicyklo[3,1,0]-heksano-2,6-dikarboksylowego lub metanosulfonian kwasu (1S,-2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionylo]aminobicyklo[3,1,0]-heksano-2,6-dikarboksylowego.
Przedmiotem wynalazku jest także preparat farmaceutyczny, który zawiera związek o Wzorze I (lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól) jak określony wyżej oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub rozczynnik.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku jak określony wyżej do wytwarzania leku do podawania skutecznej ilości związku o wzorze II,
PL 208 413 B1 w którym zarówno R13 jak i R14 oznaczają atom wodoru (dikwas), pacjentowi wymagającemu modulowanej neurotransmisji aminokwasów pobudzających, korzystnie do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia neurologicznego u pacjenta.
Korzystnie zaburzeniami neurologicznymi są zaburzenia wynikające z deficytów mózgowych spowodowanych wszczepieniem połączenia omijającego w sercu i transplantacji; niedokrwienia mózgu; urazu rdzenia kręgowego; urazu głowy; choroby Alzheimera; pląsawicy Huntingtona; stwardnienia zanikowego bocznego; otępienia wywołanego przez AIDS; niedotlenienia okołoporodowego; hipoglikemicznego uszkodzenia neuronów; uszkodzenia oka i retinopatii; zaburzenia funkcji poznawczych; idiopatycznej i polekowej choroby Parkinsona; kurczy mięśniowych; migrenowych bóli głowy; nietrzymania moczu; tolerancji na lek, odstawienia leku, oraz zaprzestania stosowania leku; rzucenia palenia; wymiotów; obrzęku mózgu; przewlekłego bólu; zaburzenia snu; drgawek; zespołu Tourette'a; deficytu uwagi lub późnej dyskinezy.
Korzystnie zaburzeniami neurologicznymi są zaburzenia wynikające z tolerancji na lek, odstawienia leku, oraz zaprzestania stosowania leku lub rzucenia palenia.
Korzystne jest zastosowanie związku jak określony wyżej do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia psychiatrycznego u pacjenta.
Korzystnie zaburzeniem psychiatrycznym jest schizofrenia, niepokój i pokrewne zaburzenia, depresja, zaburzenia dwubiegunowe, psychoza lub natręctwa myślowe i czynności przymusowe.
Korzystnie wspomnianym zaburzeniem psychiatrycznym jest niepokój i pokrewne zaburzenia.
Przedmiotem wynalazku jest także związek o Wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jak określony wyżej do zastosowania jako lek.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o Wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych.
Stwierdzono, że związki według wynalazku są przydatnymi prolekami dla LY354740, selektywnego agonisty metabotropowych receptorów glutaminianowych, a więc są przydatne w leczeniu farmakologicznym chorób ośrodkowego układu nerwowego takich jak choroby neurologiczne, np. choroby neurodegeneracyjne, i jako środki przeciwpsychotyczne, anksjolityki, środki stosowane przy odstawianiu leków, przeciwdepresyjne, przeciwdrgawkowe, przeciwbólowe i przeciwwymiotne.
Należy rozumieć, że związki o Wzorze (I) mają co najmniej cztery asymetryczne atomy węgla, trzy w pierścieniu cyklopropanowym i jeden jest atomem węgla grupy α-aminokwasowej. Zgodnie z tym, związki według wynalazku mogą występować i być wydzielane w enancjomerycznie czystej formie, w formie racemicznej lub jako mieszanina diastereoizomerów.
Grupa aminokwasowa korzystnie ma naturalną konfigurację aminokwasu czyli konfigurację L w stosunku do aldehydu D-glicerynowego.
Niniejszy wynalazek obejmuje farmaceutycznie dopuszczalne sole związku o Wzorze I. Te sole mogą występować w połączeniu z kwasowymi lub zasadowymi fragmentami cząsteczki i mogą występować jako sole addycyjne z kwasami, pierwszorzędowe, drugorzędowe, trzeciorzędowe lub czwartorzędowe sole amoniowe, sole z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych. Na ogół, sole addycyjne z kwasami wytwarza się na drodze reakcji kwasu ze związkiem o Wzorze I. Sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych otrzymuje się zazwyczaj na drodze reakcji wodorotlenku pożądanej soli metalu ze związkiem o Wzorze I.
Niektóre szczególne sole nadają preparatowi zalety z uwagi na ich krystaliczne formy. Niekrystaliczne formy związków mogą być bezpostaciowe i higroskopijne. Krystaliczne formy farmaceutycznych związków są czasem bardziej pożądane, ponieważ nie są bezpostaciowe.
Inną szczególną farmaceutycznie dopuszczalną solą peptydu o Wzorze I jest chlorowodorek kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionylo]aminobicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego.
Inną szczególną farmaceutycznie dopuszczalną solą peptydu o Wzorze I jest metanosulfonian kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionylo]aminobicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego.
Kwasy powszechnie stosowane w celu wytwarzania takich soli obejmują kwasy nieorganiczne, np. chlorowodorowy, bromowodorowy, azotowy, siarkowy lub kwasy fosforowe albo kwasy organiczne, takie jak organiczne kwasy karboksylowe, np. glikolowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, salicylowy, o-acetoksybenzoesowy lub organiczny kwas sulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, tolueno-p-sulfonowy, metanosulfonowy lub naftaleno-2-sulfonowy.
Oprócz farmaceutycznie dopuszczalnych soli, wynalazek obejmuje inne sole. Mogą one służyć jako związki pośrednie do oczyszczania związków lub w celu wytwarzania innych, np. farmaceutycznie
PL 208 413 B1 dopuszczalnych, soli addycyjnych z kwasami lub też są przydatne w celu identyfikacji, charakteryzacji lub oczyszczania.
Wykazano, że rozmaite funkcje fizjologiczne podlegają wpływowi nadmiernej lub niewłaściwej stymulacji przez przekazywanie aminokwasów pobudzających. Przyjmuje się, że związki o wzorze I według niniejszego wynalazku mają zdolność leczenia rozmaitych zaburzeń neurologicznych u ssaków związanych z tym stanem, w tym ostrych zaburzeń neurologicznych takich jak deficyty mózgowe wynikające z zabiegu operacyjnego na sercu wszczepiającego połączenie omijające i transplantacji, udar, niedokrwienie mózgu, uraz rdzenia kręgowego, uraz głowy, niedotlenienie okołoporodowe, zatrzymanie akcji serca, hipoglikemiczne uszkodzenie neuronów. Przyjmuje się, że związki o wzorze I mają zdolność leczenia różnych przewlekłych zaburzeń neurologicznch, takich jak choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, otępienie wywołane przez AIDS, uszkodzenie oka i retinopatia, zaburzenia funkcji poznawczych, i idiopatyczna i polekowa choroba Parkinsona. Niniejszy wynalazek przedstawia także metody leczenia tych zaburzeń, które obejmują podawanie potrzebującemu tego pacjentowi skutecznej ilości związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Związki o wzorze I według niniejszego wynalazku leczą różne inne zaburzenia neurologiczne, które są związane z dysfunkcją glutaminianu, w tym kurcze mięśniowe, drgawki, migrenowe bóle głowy, nietrzymanie moczu, ból, dysforia przedmiesiączkowa, psychoza, (taka jak schizofrenia), tolerancja lekowa i reakcja na odstawienie leku (takiego jak nikotyna, opiaty i benzodiazepiny), niepokój i pokrewne zaburzenia, wymioty, obrzęk mózgu, przewlekły ból i późne dyskinezy. Związki o wzorze I są także przydatne jako środki przeciwdepresyjne i przeciwbólowe. Tak więc, niniejszy wynalazek daje także możliwość leczenia tych zaburzeń, które obejmują podawanie potrzebującemu tego pacjentowi skutecznej ilości związku o wzorze I, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Związek o wzorze I można wytworzyć na drodze procesu, który jest analogiczny do procesu znanego w dziedzinie chemii dla wytwarzania strukturalnie analogicznych heterocyklicznych związków albo na drodze nowego, opisanego tu sposobu. Jako dalsze właściwości wynalazku przedstawiono takie sposoby i związki pośrednie przydatne do wytwarzania związku o zdefiniowanym powyżej wzorze I. Zilustrowano je następującymi metodami, w których, jeśli nie wyszczególniono inaczej, ogólnie podane rodniki mają powyżej zdefiniowane znaczenia.
14 17 (A) Dla związku o Wzorze I, w którym R13, R14 i R17 oznaczają atom wodoru (dikwas), odbezpieczenie grupy aminowej związku o Wzorze I gdzie R17 oznacza tert-butoksykarbonyl lub grupę zabezpieczającą atom azotu, z zastosowaniem kwasu jak opisano według Ogólnych Metod dla przykładów 3 i 4.
(B) Dla związku o Wzorze I, w którym każdy R13 i R14 oznacza atom wodoru (dikwas), odbezpieczenie związku o Wzorze I, w którym R13 i R14 nie oznaczają jednocześnie atom wodoru jak wskazano na Schemacie 2.
(C) Dla związku o Wzorze I, w którym R13 i R14 nie oznaczają jednocześnie atom wodoru, amidowanie związku o Wzorze II
z zastosowaniem odpowiedniego aminokwasu o Wzorze III,
HOOCCHCH3NHR17 III w którym p oznacza 0 lub dowolną liczbę całkowitą od 1-10 i R17 oznacza tert-butoksykarbonyl lub grupę zabezpieczającą atom azotu jak opisano według Ogólnej Procedury dla przykładu 1.
14 13 (D) Dla związku o Wzorze II, w którym R13 i R14 nie oznaczają atom wodoru, przy czym R13 i R14 mogą oznaczać grupę estrową zabezpieczającą karboksyl (diester), estryfikacja związku o Wzo13 14 rze II, w którym każdy R13 i R14 oznacza atom wodoru (dikwas).
PL 208 413 B1 (E) Dla związku o Wzorze II, w którym R13 i R14 nie oznaczają atomu wodoru (diester), odbezpieczenie związku o Wzorze IV
w którym Rm oznacza grupę zabezpieczają cą atom azotu, jak opisano dla Preparatu 2.
(F) Dla związku o Wzorze II, w którym R13 i R14 nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru (diester), esteryfikacja związku o Wzorze IV, jak opisano dla Preparatu 2.
(G) Dla związku o Wzorze IV, w którym każdy R13 i R14 oznacza atom wodoru (dikwas), zabezpieczanie grupy aminowej związku o Wzorze II, jak opisano dla Preparatu 1.
Stosowany tu termin „grupa zabezpieczająca atom azotu odnosi się do grup odpowiednich do zabezpieczania lub blokowania grupy nitrowej przeciw niepożądanym podczas syntezy. Wybór odpowiedniej grupy zabezpieczającej atom azotu będzie zależał od czynników, stosowanych w późniejszych etapach reakcji, gdzie wymagane jest zabezpieczenie, co jest dobrze znane fachowcom w dziedzinie. Powszechnie stosowane grupy zabezpieczające atom azotu ujawnili T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, wydanie 2 (John Wiley & Sons, Nowy York (1991)).
Stosowany tu termin „grupa zabezpieczająca karboksyl odnosi się do pochodnych estrowej grupy kwasu karboksylowego powszechnie stosowanych w celu blokowania lub zabezpieczania grupy kwasu karboksylowego, podczas gdy reakcje prowadzi się na innych grupach funkcyjnych związku. Poszczególne grupy obejmują, np. metyl, etyl, tert-butyl, benzyl, metoksymetyl, trimetylosilil itp. Inne przykłady takich grup można znaleźć w pracy T.W. Greene'a i P.G.M. Wuts'a, Protective Groups in Organic Synthesis, wydanie 3 (John Wiley & Sons, N.Y. (1999)). Ester rozkłada się stosując typowe metody, co nie wpływa na inne fragmenty cząsteczki.
Ponadto w dowolnych powyższych metodach, gdy pożądana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól związku o Wzorze I, otrzymuje się ją poprzez poddanie reakcji kwasu o Wzorze I z zastosowaniem fizjologicznie dopuszczalnej zasady lub poprzez poddanie reakcji zasadowego związku o Wzorze I stosując fizjologicznie dopuszczalny kwas, lub dowolną inną typową procedurę.
Termin „C1-C10alkil oznacza prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny łańcuch alkilowy zawierający od jednego do dziesięciu atomów węgla.
Termin „C2-C10alkenyl oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony nienasycony łańcuch alkilowy zawierający od dwóch do dziesięciu atomów węgla i posiadający jedno lub więcej wiązań podwójnych węgiel-węgiel, taki jak dieny i trieny. W grupie tej znajdują się także oba izomery E i Z.
Termin „aryl oznacza grupy takie jak fenyl, podstawiony fenyl i naftyl. Termin „aryloalkil oznacza C1-C4alkil przyłączony do jednego lub więcej aryli.
Termin „działający na odnosi się do związku o wzorze I działającego jako agonista na receptor aminokwasu pobudzającego. Termin „receptor aminokwasu pobudzającego odnosi się do metabotropowego receptora glutaminianowego, receptora, który jest sprzężony z efektorami komórkowymi poprzez białka wiążące GTP. Termin „związany z cAMP metabotropowy receptor glutaminianowy odnosi się do metabotropowego receptora, który jest sprzężony z hamowaniem aktywności cyklazy adenylowej.
Termin „zaburzenie neurologiczne odnosi się zarówno do ostrych jak i przewlekłych stanów neurodegeneracyjnych, obejmujących deficyty mózgowe wynikające z zabiegu operacyjnego na sercu wszczepiającego połączenie omijające i transplantacji, niedokrwienie mózgu (np. udar wynikający z zatrzymania akcji serca), uraz rdzenia kręgowego, uraz głowy, chorobę Alzheimera, pląsawicę Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, otępienie wywołane przez AIDS, niedotlenienie okołoporodowe, hipoglikemiczne uszkodzenie neuronów, uszkodzenie oka i retinopatię, zaburzenia funkcji poznawczych, idiopatyczną i polekową chorobę Parkinsona. Ten termin obejmuje także inne stany neurologiczne, które są spowodowane przez dysfunkcję glutaminianu, w tym kurcze mięśniowe, migrenowe bóle głowy, nietrzymanie moczu, tolerancję na lek, odstawienie leku i zaprzestanie stosowania
PL 208 413 B1 leku (tj. opiatów, benzodiazepin, nikotyny, kokainy lub etanolu), rzucenie palenia, wymioty, obrzęk mózgu, przewlekły ból, zaburzenia snu, drgawki, zespół Tourette'a, deficyt uwagi i późne dyskinezy.
Termin „zaburzenie psychiatryczne odnosi się zarówno do ostrych jak i przewlekłych stanów psychiatrycznych, obejmujących schizofrenię, niepokój i pokrewne zaburzenia (np. napad lęku panicznego i zaburzenia sercowo-naczyniowe związane ze stresem), depresję, zaburzenia dwubiegunowe, psychozę, oraz natręctwa myślowe i czynności przymusowe.
Związki według niniejszego wynalazku podawane pacjentowi wymagającemu modulowanej neurotransmisji aminokwasów pobudzających, farmaceutycznie skutecznej ilości związku o wzorze I, oddziaływują na związane z cAMP metabotropowe receptory glutaminianowe u pacjenta,.
Inny specyficzny aspekt według niniejszego wynalazku dotyczy metody leczenia zaburzenia psychiatrycznego u pacjenta, która obejmuje podawanie pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia farmaceutycznie skutecznej ilości związku o wzorze I.
Sposób leczenia zaburzenia psychiatrycznego u pacjenta obejmuje podawanie potrzebującemu tego pacjentowi farmaceutycznie skutecznej ilości związku o wzorze I, przy czym wspomniane zaburzenie psychiatryczne oznacza schizofrenię, niepokój i pokrewne zaburzenia, depresję, zaburzenia dwubiegunowe, psychozę oraz natręctwa myślowe i czynności przymusowe.
Sposób leczenia zaburzenia neurologicznego u pacjenta obejmuje podawanie potrzebującemu tego pacjentowi farmaceutycznie skutecznej ilości związku o wzorze I, przy czym wspomniane zaburzenie neurologiczne oznacza deficyty mózgowe wynikające z wszczepienia połączenia omijającego w sercu i transplantacji; niedokrwienie mózgu; uraz rdzenia kręgowego; uraz głowy; chorobę Alzheimera; pląsawicę Huntingtona; stwardnienie zanikowe boczne; otępienie wywołane przez AIDS; niedotlenienie okołoporodowe; hipoglikemiczne uszkodzenie neuronów; uszkodzenie oka i retinopatię; zaburzenia funkcji poznawczych; idiopatyczną i polekową chorobę Parkinsona; kurcze mięśniowe; migrenowe bóle głowy; nietrzymanie moczu; tolerancję na lek, odstawienie leku, i zaprzestanie stosowania leku; rzucenie palenia; wymioty; obrzęk mózgu; przewlekły ból; zaburzenia snu; drgawki; zespół Tourette'a; deficyt uwagi i późne dyskinezy.
Bardziej korzystny sposób leczenia zaburzenia psychiatrycznego u pacjenta obejmuje podawanie potrzebującemu tego pacjentowi farmaceutycznie skutecznej ilości związku o wzorze I, przy czym wspomniane zaburzenie psychiatryczne oznacza niepokój i pokrewne zaburzenia.
Bardziej korzystny sposób leczenia zaburzenia neurologicznego u pacjenta obejmuje podawanie potrzebującemu tego pacjentowi farmaceutycznie skutecznej ilości związku o wzorze I, przy czym wspomniane zaburzenie neurologiczne oznacza tolerancję na lek, odstawienie leku, i zaprzestanie stosowania leku; lub rzucenie palenia.
Dodatkowym aspektem niniejszego wynalazku jest związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do zastosowania jako środek farmaceutyczny.
Stosowany tu termin „skuteczna ilość odnosi się do ilości lub dawki związku, podawanej jednorazowo lub wielokrotnie pacjentowi, która zapewnia pożądany efekt u pacjenta diagnozowanego lub leczonego.
Skuteczną ilość łatwo może określić lekarz diagnozujący, jako fachowiec w dziedzinie, przez zastosowanie znanych technik i przez obserwację wyników otrzymanych w analogicznych okolicznościach. W określaniu skutecznej podawanej ilości lub dawki związku, lekarz diagnozujący rozważa liczne czynniki obejmujące, lecz nie ograniczając do nich: gatunek ssaka; jego wielkość, wiek i ogólny stan zdrowia; specyficzną chorobę; stopień choroby lub wciągnięcie w proces chorobowy lub stan zaawansowania choroby; odpowiedź pacjenta; specyficzny podawany związek; sposób podawania; charakterystykę biodostępności podawanego preparatu; wybrany sposób dawkowania; zastosowanie leków towarzyszących; i inne stosowne okoliczności. Np. typowa dawka dzienna może obejmować od około 25 mg do około 300 mg aktywnego składnika. Związki można podawać różnymi metodami w tym doustnie, doodbytniczo, przezskórnie, podskórnie, doż ylnie, domięśniowo, podpoliczkowo lub donosowo. Alternatywnie, związek można podawać metodą ciągłego wlewu.
Stosowany tu termin „pacjent odnosi się do ssaka, takiego jak mysz, świnka morska, szczur, pies lub człowiek.
Zrozumiałe jest, że korzystnym pacjentem jest człowiek.
Stosowany tu termin „leczenie (lub „leczyć) obejmuje jego na ogół akceptowane znaczenie, które obejmuje przeszkadzanie, zapobieganie, powstrzymywanie i spowalnianie, zatrzymywanie lub odwracanie postępu powstałego objawu. Jako takie, metody według wynalazku obejmują zarówno podawanie terapeutyczne jak i profilaktyczne.
PL 208 413 B1
Niezbędne substancje wyjściowe do powyższych metod, jeśli nie są dostępne w handlu, można wytworzyć metodami, które wybiera się spośród takich jak standardowe techniki chemii organicznej i związków heterocyklicznych, techniki analogiczne do syntez znanych, strukturalnie podobnych związków, oraz opisane w przykładach metody, obejmujące nowe sposoby.
Związki o Wzorze I przekształca się w procesie enzymatycznym lub hydrolitycznym in vivo, 13 14 z wytworzeniem związków o Wzorze II, w którym każdy R13 i R14 oznaczają atom wodoru (dikwas), jak pokazano na poniższym Schemacie 1.
Schemat 1: Konwersja in vivo
W szczególności, krystaliczną formę związku o Wzorze I można wytworzyć według etapów przedstawionych na poniższym Schemacie 2, na którym każdy z R13 i R14 ma odpowiednio znaczenie określone dla grup R13 i R14. Sposób opisany na Schemacie 2 przedstawia sposób syntezy krystalicznego chlorowodorku ze związku o Wzorze I i metanosulfonianu związku o Wzorze I.
Schemat 2: Sposób otrzymywania danej soli
PL 208 413 B1
Według powyższego Schematu 2, monohydrat związku II, w którym każdy R13 i R14 oznacza atom wodoru (dikwas), traktuje się chlorkiem tionylu i metanolem uzyskując odpowiedni diester związku II. Alternatywnie, katalityczny kwas chlorowodorowy można stosować zamiast chlorku tionylu. Diester, o wzorze II, poddaje się amidowaniu z zastosowaniem związku o Wzorze III przy użyciu dicykloheksylokarbodiimidu (DCC), 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCI) lub chloromrówczanu izobutylu jako środka sprzęgającego z wytworzeniem związku peptydowego zabezpieczonego diestrem o Wzorze I. Takie przekształcenie można także osiągnąć stosując chlorek kwasowy lub rozmaite inne reagenty sprzęgające chlorek kwasowy lub rozmaite inne reagenty sprzęgające peptydy, np. chlorofosforan difenylu i 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynę (CDMT), chlorek bis(2-okso-3-oksazolidynylo)fosfiny i heksafluorofosforan benzotriazol-1-yloksytris(dimetyloamino)fosfoniowy.
Hydroliza związku peptydowego zabezpieczonego diestrem o Wzorze I z zastosowaniem odpowiedniej zasady takiej jak wodorotlenek litu lub wodorotlenek sodu w THF prowadzi do związku peptydowego zabezpieczonego dikwasem o Wzorze I, w którym każdy R13 i R14 oznacza atom wodoru (dikwas). Związek peptydowy zabezpieczony dikwasem o Wzorze I można odbezpieczać stosując kwas mineralny lub organiczny w odpowiednim rozpuszczalniku. Takie warunki mogą prowadzić do odpowiedniej soli kwasowej dikwasowego związku peptydowego o Wzorze I w postaci bezpostaciowego ciał a stał ego lub bezpoś rednio, do krystalicznego ciała stałego. W przypadku bezpostaciowego ciał a stał ego, moż na przeprowadzić póź niejszą krystalizację z odpowiednich rozpuszczalników. Np. zwią zek peptydowy zabezpieczony dikwasem o Wzorze I, potraktowany gazowym chlorowodorem w octanie etylu prowadzi do odbezpieczonego chlorowodorku w postaci bezpostaciowego ciała stałego. Bezpostaciowy chlorowodorek można następnie krystalizować z acetonu i wody z wytworzeniem krystalicznego chlorowodorku związku o Wzorze I. W przypadku powstają cego bezpoś rednio krystalicznego ciała stał ego, filtracja mieszaniny reakcyjnej daje sól krystaliczną. Dwubiegunowy związek o Wzorze I uzyskuje się przez traktowanie wodorotlenkiem sodu krystalicznego chlorowodorku o Wzorze I. Fachowcy w dziedzinie wiedzą, że związek o Wzorze I można wytworzyć według procedury, w której nie wydziela się wskazanych związków pośrednich.
Zdolność związków do modulowania metabotropowej aktywności receptora glutaminianowego można określić przez badanie ich zdolności do wpływania na produkcję cAMP (mGluR 2, 3, 4, 6, 7 lub 8) lub hydrolizę fosofoinozytolu (mGluR 1 lub 5) w komórkach zawierających ludzkie metabotropowe podtypy receptora glutaminianowego (mGluR). (D. D. Schoepp i in., Neuropharmacol., 1996, 35, 1661-1672 i 1997, 36, 1-11).
Zdolność związków o wzorze I do leczenia niepokoju lub zaburzenia pokrewnego można wykazać stosując dobrze znane modele niepokoju: model zaskoczenia wzmaganego przez strach (fear potentiated startle) i uniesionego labirynyu „+ (elevated plus maze) opisane odpowiednio w Davis, Psychopharmacology, 62: 1; 1979 i Lister, Psychopharmacol, 92:180-185; 1987.
Wiązanie receptora in vitro
Aby zbadać zdolność oddziaływania na wiązanie receptora związków według niniejszego wynalazku w porównaniu do LY354740, określano wypieranie radioliganda [3H]LY341495, będącego antagonistą mGluR2 o wysokim powinowactwie, z błon komórkowych ludzkiej tkanki mGluR2, ludzkiej mGluRS, i natywnej tkanki mózgowej szczura. (Patrz, Ornstein P. L., Arnold M. B., Bleisch T. J., Wright R. A., Wheeler W. J., i Schoepp D. D., [%]LY341495, a highly potent, selective and novel radioligand for labeling group II metabotropic receptors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 1919-1922 (1998); i Johnson B. G., Wright R. A., Arnold M. B., Wheeler W. J., Ornstein P. L., i Schoepp D. D., [3H]LY341495 as a novel rapid filtration antagonist radioligand for group II metabotropic receptors: Characterization of binding to membranes of mGlu receptor subtype expressing cells. Neuropharmacology 38: 1519-1529 (1999)).
Jak pokazano w poniższej Tablicy 1, LY354740 wypierał [3H]LY341495 z wiązania do błon przodomózgowia szczura z siłą podobną do tej, jaką obserwowano w receptorach rekombinacyjnych człowieka. W przeciwieństwie, związek o wzorze I, w ilości aż do 10000 nM, nie wypierał w znacznym stopniu [3H]LY341495 z wią zania do bł on przodomózgowia szczura.
PL 208 413 B1
T a b l i c a 1. Porównanie wiązania receptora przez związki według niniejszego wynalazku z LY3 54740
Wypieranie 3H-LY341495 z wiązania (Ki, nM) (średnia+S.E., N=3)
Preparat receptora LY354740 Wzór I
Ludzki mGluR2 84,7 ± 11,1 >10000
Ludzki mGluR3 125,6 ± 4,8 >10000
Przodomózgowie szczura 80,0 ± 7,3 >10000
Działanie in vivo w szczurzym modelu niepokoju „zaskoczenie wzmagane przez strach
W celu zbadania mocy po podaniu doustnym związków według niniejszego wynalazku w porównaniu do LY354740 w terapeutycznym modelu zwierzęcym związanym z receptorem mGlu2/3, przeprowadzono badania w szczurzym teście niepokoju „zaskoczenie wzmagane przez strach. Ten model wybrano specjalnie, ponieważ jest wysoce wrażliwy wobec agonistów mGlu2/3 takich jak LY354740 i związki według niniejszego wynalazku. (Patrz, Helton D.R., Tizzano J.P., Monn J.A. , Schoepp D.D., i Kallman M.J., Anxiolytic and side-effect profile of LY354740: A potent, high selective, orally active agonist for group II metabotropic glutamate receptors, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284: 651-660 (1998)). W celu potwierdzenia, że w działaniach związku o wzorze I w tym modelu pośredniczył receptor mGlu2/3, jak wykazano uprzednio dla LY354740 (Patrz, Tizzano, J.P., Griffey K.I., Ornstein P.L., Monn J.A., i Schoepp D.D., Actions of mGlu receptor agonists on fear-conditioning versus fear-expression in rats, Neuropharmacology, 38:A45 (#144) (1999)), określono także zdolność LY341495 (antagonista receptora mGlu2/3) (Patrz, Kingston A.E., Ornstein P.L., Wright R.A., Johnson E.G., Mayne N.G., Burnett J.P., Belagaje R., Wu S., i Schoepp D.D., LY341495 is a nanomolar potent and selective antagonist for group II metabotropic glutamate receptors, Neuropharmacology, 37: 1-12 (1998)) do blokowania supresji, w której pośredniczy związek, zaskoczenia wzmaganego przez strach. Jako dodatnią kontrolę w każdym doświadczeniu zastosowano diazepam (0,6 mg/kg i.p.). Wszystkie doświadczenia przeprowadzono na karmionych szczurach.
W modelu „zaskoczenie wzmagane przez strach, zwierzęta są narażone na neutralny bodziec taki jak światło (bodziec warunkowy) z bodźcem awersyjnym takim jak wstrząs (bodziec bezwarunkowy). Po warunkowaniu, gdy zwierzętom podaje się głośny bodziec akustyczny, silniejsze odpowiedzi w postaci zaskoczenia są wywoływane, gdy bodziec wywołujący zaskoczenie poprzedza ś wiatło.
Diazepam i chlorowodorek buspironu, które są klinicznie przebadanymi anksjolitykami, skutecznie redukują lęk (silniejsza odpowiedź w postaci zaskoczenia) związany z prezentacją światła w modelu „zaskoczenie wzmagane przez strach, i redukują lęk przed otwartą przestrzenią w modelu podniesionego labityntu „+.
Szczury Long Evans płci męskiej (180-400 g) lub myszy NTH Swiss płci męskiej (18-35 g) otrzymano od firmy Harlan Sprague-Dawley, Cumberland, IN, USA i aklimatyzowano co najmniej 3 dni przed badaniem. Zwierzęta umieszczono w temperaturze 23±2°C (wilgotność względna 30% do 70%) i podano karmę Purina Certified Rodent Chow i wodę do woli. Okres ś wietlny wynosił 12 godzin ś wiatła i 12 godzin ciemności, z początkiem okresu ciemności w przybliżeniu 1800 godzin.
Związki testowe rozpuszczono w wodzie oczyszczonej i zobojętniono 5 N NaOH do pH równego 7-8, gdy dało się to osiągnąć. Diazepam (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) zawieszono w oczyszczonej wodzie przez dodawanie kroplami Tween 80. Zwierzęta kontrolne otrzymały odpowiedni rozczynnik.
Do sesji warunkowania i do wytwarzania i zapisywania odpowiedzi w postaci zaskoczenia użyto komór SL-LAB (San Diego Instruments, San Diego, CA). W celu uzyskania wzmagania odpowiedzi w postaci zaskoczenia użyto klasycznego procesu warunkowania. Krótko, w ciągu pierwszych 2 dni, szczury umieszczono w ciemnych komorach zaskoczenia, w których zainstalowano kratki do wstrząsów. Po 5-minutowym okresie aklimatyzacji, każdy szczur otrzymał wstrząs elektryczny 1 mA (500 ms) poprzedzony 5-sekundową prezentacją światła (15 wat), które pozostawało włączone przez czas trwania wstrząsu. Podczas każdej sesji warunkowania zastosowano dziesięć prezentacji światła i wstrzą su, szczury odż ywiano przez zgłębnik z zastosowaniem wodnego roztworu zwią zku testowego i przeprowadzano sesje testu zaskoczenia. Blok 10 kolejnych prezentacji akustycznych bod ź ców zaskoczenia (110 dB, nie połączonych ze światłem) przedstawiono na początku sesji w celu zminimali10
PL 208 413 B1 zowania wpływów początkowej gwałtownej fazy przyzwyczajenia do bodźca. Po tym następowało 20 naprzemiennych prób z samym hałasem lub hałasem poprzedzonym przez światło. Wyłączając początkowy blok prób, amplitudy odpowiedzi w postaci zaskoczenia dla każdego typu próby (sam hałas vs. światło + hałas) uśredniono dla każdego szczura przez całą sesję testową.
Jak pokazano w pierwszym rzędzie Tablicy 2 poniżej, związki według niniejszego wynalazku podane doustnie karmionym szczurom, były aktywne w teście „zaskoczenie wzmagane przez strach u szczura w 300 razy niższych dawkach w porównaniu z LY354740. Jeśli dane z tego modelu zwierzęcego in vivo bezpośrednio miałyby prognozować odpowiedzi lękowe u człowieka, związki według niniejszego wynalazku wytwarzałyby efekt anksjolityczny u ludzi w 300-krotnie niższych dawkach niż związek macierzysty. Ponadto, zdolność do wytworzenia dłuższego czasu trwania przy niższych dawkach w porównaniu ze związkiem macierzystym może umożliwiać dawkowanie raz dziennie, w przeciwieństwie do dawkowania dwa razy dziennie.
Ekspozycja in vivo mierzona stężeniem w osoczu szczura
W celu zbadania ekspozycji in vivo LY354740 po doustnym podawaniu związków według niniejszego wynalazku w porównaniu do LY354740, przeprowadzono badania pomiaru stężeń LY354740 w osoczu szczurów.
Dojrzałe szczury Fischer 344 płci męskiej (190-270 g) otrzymano od firmy Harlan Sprague-Dawley, Cumberland, IN, USA i aklimatyzowano w warunkach badania przez 3 dni. W dniu 4, związki testowe rozpuszczono w buforowanej wodzie (1 mg/ml = związek testowy/20 mM diwodorofosforanu potasu, pH=2) i podano doustnie jako pojedynczą dawkę 5 mg/kg. Próbki krwi zebrano poprzez nakłucie zatoki oczodołowej lub serca (ostatni punkt czasowy) po 0,5 i 1 godzinie lub, alternatywnie, po 1 i 3 godzinach. Próbki osocza przechowywano przed analizą w temperaturze -20°C w obecności fluorku fenylometylosulfonylu, inhibitora proteazy. Próbki osocza i wewnętrzne związki wzorcowe poddano wstępnie ekstrakcji fazy stałej (nośnik SAX, metanol/woda/rozcieńczony kwas octowy). Jak pokazano w drugim rzędzie Tablicy 2 poniżej, stężenia LY354740 w osoczu (ng/ml) dla każdego związku testowego określono przez LC/MS/MS i przedstawiono jako sumę stężeń w następujących punktach czasowych dla próbek: po 0,5 i 1 godzinie lub, alternatywnie, po 1 i 3 godzinach.
T a b l i c a 2. Porównanie LY354740 i związków według niniejszego wynalazku w teście „zaskoczenie wzmagane przez strach u szczura
Związek
Mierzony parametr LY354740 wzór I
MED (1-godzinne traktowanie wstępne) 3,0 mg/kg p.o. 0,01 mg/kg p.o.
Ekspozycja szczura (ng/ml LY354740 po 5 mg/kg p.o.) 466 ng/ml 7114 ng/ml
Jak wskazują dane z powyższych Tablic 1 i 2, badania in vivo wykazują, że związki według wynalazku nie mają istotnego powinowactwa per se do receptorów mGlu2/3. Wskazuje to, że działanie farmakologiczne in vivo związku u szczurów i ludzi odzwierciedla prawdopodobną konwersję proleku do macierzystej cząsteczki, LY354740, która funkcjonuje wówczas przy receptorach mGlu2/3 dając efekt terapeutyczny. Ponadto, w rzeczywistości związki według tego wynalazku, przy podawaniu doustnym szczurom, wykazują 15-krotne zwiększenie stężenia LY354740 w osoczu w porównaniu do LY354740. Wskazuje to, że związki według wynalazku ulegają in vivo konwersji do LY354740.
Związki według niniejszego wynalazku korzystnie komponuje się przed podawaniem. Tak więc, innym aspektem według niniejszego wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający związek o wzorze I, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik, lub rozczynnik. Preparat farmaceutyczny można wytworzyć metodami dobrze znanymi fachowcom w dziedzinie. Przy wytwarzaniu kompozycji według niniejszego wynalazku, aktywny składnik będzie zazwyczaj zmieszany z nośnikiem lub rozcieńczony w nośniku lub zamknięty w nośniku, i może występować w postaci kapsułki, saszetki, pojemnika papierowego lub innego pojemnika. Gdy nośnik służy jako rozcieńczalnik, może to być ciało stałe, ciało półstałe lub ciecz, która działa jako nośnik, rozczynnik lub ośrodek dla aktywnego składnika. Kompozycje mogą występować w postaci tabletek, pigułek, proszków, pastylek do ssania, torebek, kapsułek z opłatka, eliksirów, zawiesin, emulsji, roztworów, syropów, aerozoli, maści zawierających np. aż do 10% wagowo aktywnego związku, miękkich i twardych kapsułek żelatynowych, czopków, sterylnych roztworów do wstrzykiwania i sterylnych pakowanych proszków.
PL 208 413 B1
Pewne przykłady odpowiednich nośników, rozczynników i rozcieńczalników obejmują laktozę, dekstrozę, sacharozę, sorbitol, mannitol, skrobie, gumę, gumę arabską, fosforan wapnia, alginiany, gumę tragankową, żelatynę, krzemian wapnia, mikrokrystaliczną celulozę, poliwinylopirolidon, celulozę, syrop wodny, metylocelulozę, hydroksybenzoesany metylu i propylu, talk, stearynian magnezu i olej mineralny. Preparaty mogą ponadto obejmować ś rodki smarują ce, ś rodki zwilż ają ce, emulgują ce i zawieszające, ś rodki konserwujące, środki słodzące lub środki smakowe. Kompozycje według wynalazku można komponować tak, aby zapewnić szybkie, przedłużone lub opóźnione uwalnianie aktywnego składnika po podaniu pacjentowi stosując metody dobrze znane w dziedzinie.
Kompozycje są korzystnie skomponowane w jednostkową postać dawkowania, każda dawka zawiera od około 5 mg do około 500 mg aktywnego składnika, korzystnie około 25 mg do około 300 mg aktywnego składnika. Stosowany tu termin „aktywny składnik odnosi się do związku objętego zakresem wzoru I.
Termin „jednostkowa postać dawkowania odnosi się do fizycznie oddzielnej jednostki odpowiedniej jako jednostkowa dawka dla człowieka i innych ssaków, każda jednostka zawiera wstępnie określoną ilość aktywnej substancji obliczoną tak, aby wytworzyć pożądany efekt terapeutyczny, w połączeniu z odpowiednim farmaceutycznym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub rozczynnikiem.
Następujące przykłady dodatkowo ilustrują związki według niniejszego wynalazku i sposoby ich syntezy. Przykłady nie są zamierzone jako ograniczenie zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób i tak powinny być rozumiane. Wszystkie doświadczenia prowadzono w atmosferze suchego azotu lub argonu pod zwiększonym ciśnieniem. Wszystkie rozpuszczalniki i reagenty zakupiono na rynku i użyto bezpośrednio, jeśli nie wskazano tego inaczej. Suchy tetrahydrofuran (THF) otrzymano przed użyciem przez destylację z nad sodu lub ketylu sodowego benzofenonu. Widma protonowego jądrowego magnetycznego rezonansu (1H NMR) otrzymano stosując aparat Bruker Avance II, 500 MHz, Bruker Avance I, 200 MHz lub Varian Inova przy 500 MHz. Elektrosprej - (ESI) przeprowadzono z zastosowaniem aparatu Agilent MSD/B stosując acetonitryl/wodny octan amonu jako fazę ruchomą.
Spektrometrię masową techniką bombardowania szybkimi atomami (FABMS) przeprowadzono stosując aparat VG ZAB-2SE. Spektrometrię masową techniką desorpcji polem (FDMS) przeprowadzono stosując aparat VG 70SE lub Varian MAT 731. Skręcalności optyczne zmierzono stosując polarymetr Perkin-Elmer 241. Rozdział chromatograficzny z zastosowaniem aparatu Waters Prep 500 LC prowadzono zazwyczaj stosując liniowy gradient rozpuszczalników wskazanych w tekście. Zakończenie reakcji monitorowano na ogół stosując chromatografię cienkowarstwową (TLC). Chromatografię cienkowarstwową przeprowadzono stosując płytki E. Merck Kieselgel 60 F254 o grubości 5 cm x 10 cm, 0,25 mm. Plamki wykrywano stosując kombinację analizy UV i chemicznego wykrywania (płytki zanurzano w roztworze molibdenianu cerowoamonowego [75 g molibdenianu amonu i 4 g siarczanu ceru (IV) w 500 mL 10% wodnego roztworu kwasu siarkowego] i następnie ogrzewano na gorącej płytce). Szybką chromatografię przeprowadzano jak opisali Still i inni, Still, Kahn i Mitra, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978). Analizy elementarne węgla, wodoru i azotu przeprowadzono stosując analizator Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer lub Universidad Complutense Analitycal Centre (Facultad de Farmacia, Madrid, Spain). Temperatury topnienia określono w otwartych szklanych kapilarach stosując aparat Gallenkamp hot air bath lub aparat Bijchi do wyznaczania temperatury topnienia, których się nie koryguje.
Skróty, symbole i terminy stosowane w przykładach mają następujące znaczenia.
Ac = acetyl
Anal. = analiza elementarna
Bn lub Bzl = benzyl
Bu = butyl
BOC = butoksykarbonyl calcd = obliczono
D2O = tlenek deuteru
DCC = dicykloheksylokarbodiimid
DIBAL-H = wodorek diizobutyloglinu
DMAP = dimetyloaminopirydyna
DMF = dimetyloformamid
DMSO = dimetylosulfotlenek
EDC = karbodiimid N-etylo-N'N'-dimetyloaminopropylu
Et = etyl
PL 208 413 B1
EtOH = FAB = FDMS = HOAt = HOBt = HPLC = HRMS = i-PrOH = IR = L = Me = MeOH = MPLC = Mp = MTBE = NBS = NMR = Ph = p.o. = i-Pr = Sól Rochelle'a = SM = TBS = TEA = Temp. = TFA = THF = TLC = etanol bombardowanie szybkimi atomami (spetroskopia masowa) widmo masowe desorpcji pola 1-hydroksy-7-azabenzotriazol 1-hydroksybenzotriazol wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa wysoko rozdzielcze widmo masowe izopropanol widmo w podczerwieni litr metyl metanol chromatografia cieczowa przy średnim ciśnieniu temperatura topnienia eter metylo-t-butylowy N-bromosukcynoimid magnetyczny rezonans jądrowy fenyl podawanie doustnie izopropyl winian potasowosodowy substancja wyjściowa tert-butylodimetylosilil trietyloamina temperatura kwas trifluorooctowy tetrahydrofuran chromatografia cienkowarstwowa
t-BOC - tert-butoksykarbonyl
PL 208 413 B1
Poglądowy Schemat dla Preparatów i Przykładów
PL 208 413 B1
Preparat 1
Synteza kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-tert-butoksykarbonylo-amino-bicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego
Do 1L kolby wprowadzono monohydrat kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-amino-bicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego (24,4 g, 0,12 mola, 1 równoważnik), dioksan (200 mL) i diwęglan di-tert-butylu (52,4 g, 0,24 mola, 2,0 równoważniki). Zawiesinę mieszano energicznie, podczas gdy dodawano 1N wodorotlenek sodu (420 mL, 3,5 równoważnika). Mieszaninę mieszano przez 2 dni, następnie dodano dodatków 2,0 równoważniki diwęglanu di-tert-butylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 dodatkowe dni w temperaturze pokojowej. Po 5 dniach ogółem przebiegu reakcji, do mieszaniny dodano wodę (400 mL) w celu rozpuszczenia soli. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (4 x 100 mL) i zakwaszono do wartości pH 2 stosując 6N kwas chlorowodorowy. Kwasową fazę wodną ekstrahowano eterem etylowym (6 x 200 mL). Połączone ekstrakty eterowe przemyto wodą (250 mL) i solanką (250 mL). Po osuszeniu nad siarczanem sodu, rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonymi ciśnieniem uzyskując pieniste białe ciało stałe (26,4 g).
Wydajność 77%; temperatura topnienia 100-101°C.
[a]D25 = -41,1° (c = 1,0, MeOH).
1H NMR (metanol-d4) δ: 4,98(brs, 1H), 2,44(dd, 1H, J=6,2, 2,6 Hz), 2,19-1,92(m, 4H), 1,62(t, 1H,
J = 2,8Hz), 1,43(s, 9H), 1,29(m, 1H).
13C NMR (metanol-d4) δ: 175,6, 175,2, 158,2, 60,1, 34,6, 31,9, 28,4, 27,2, 25,6, 20,6.
MS (elektrorozpylanie): 285,12.
Preparat 2
Synteza chlorowodorku estru dimetylowego kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-amino-bicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego
Kwas (1S,2S,5R,6S)-2-tert-butoksykarbonyloaminobicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowy (20 g, 0,07 mola, 1,0 równoważnik) rozpuszczono w 210 ml suchego dimetyloformamidu i węglanu potasu (21,3 g, 0,154 mola, 2,2 równoważnika) dodano w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Po 15 minutach, dodano jodek metylu (17,6 ml, 0,28 mola, 4,0 równoważniki). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano powoli i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano wodę (200 ml) i fazę wodną ekstrahowano eterem etylowym (4 x 75 ml). Połączone fazy organiczne przemyto zimną wodą (4 x 50 ml) i fazę wodną ekstrahowano ponownie eterem etylowym (2 x 50 ml). Po osuszeniu fazy organicznej nad siarczanem sodu i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano pieniste ciało stałe, 2,6-ester dimetylowy kwasu ((1S,2S,5R,6S)-2-tert-butoksykarbonyloaminobicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego) (19,2 g, wydajność 87%). Związek ten rozcieńczono 150 ml nasyconego roztworu gazowego chlorowodoru w octanie etylu i mieszaninę energicznie mieszano
PL 208 413 B1 przez 1 godzinę (po 15 minutach pojawił się biały osad). Ciało stałe przesączono, przepłukano eterem etylu i starannie osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność 73%; temperatura topnienia 193-194°C.
[a]D25 = + 22,2° (c = 1,0, MeOH).
1H NMR (D2O) δ: 3,86(s, 3H), 3,67(s, 3H), 2,31-2,04(m, 6H), 1,57(m, 1H).
13C NMR (metanol-d4) δ: 171,9, 170,2, 65,6, 52,8, 51,2, 32 4, 29,9, 28,5, 26,2, 20,7.
Alternatywna synteza chlorowodorku estru dimetylowego kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-amino-bicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego
Chlorek tionylu (807 mL, 11,1 mola) dodawano do metanolu (9,5 L) w czasie 1 godziny utrzymując temperaturę pomiędzy 2-20°C. Roztwór pozostawiono na 30 minut, a następnie dodano monohydrat kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-amino-bicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego (1,61 kg, 7,92 mola). Uzyskany roztwór ogrzewano do temperatury 47°C i utrzymywano w temperaturze 47-50°C przez 17 godzin. Następnie, około 7,3 L metanolu usunięto metodą destylacji próżniowej (47-50°C, 240-275 mm Hg). Pozostały metanol usunięto przez destylację azeotropową stosując eter metylowo-t-butylowy (MTBE) pod ciśnieniem atmosferycznym [dodano MTBE (10 L), usunięto 8,5 L; dodano MTBE (10 L), usunięto 8,5 L; dodano MTBE (8 L), usunięto 5,1 L]. Podczas przebiegu destylacji z roztworu zaczęło się wytrącać białe ciało stałe. Po zakończeniu destylacji, do zawiesiny dodano MTBE (2 L), po czym zawiesinę ochłodzono do temperatury 22°C. Ciało stałe przesączono, przepłukano MTBE (2 L) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,94 kg (98%) tytułowego związku w postaci białego ciała stałego.
Analiza: Wartości obliczone dla C10H16NO4Cl: C-48,10; H-6,46; N-5,61; Cl, 14,20. Znalezione: C-47,88; H-6,25; N-5,57; Cl, 14,52.
Ogólna procedura reakcji sprzęgania chlorowodorku estru dimetylowego kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-aminobicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego z N-BOC-(L)-aminokwasami
Wyjściowy chlorowodorek estru dimetylowego (1,0 równoważnik), produkt uzyskany według Przykładu dla Preparatu 2, zawieszono w suchym dichlorometanie (0,1 M roztwór) w atmosferze azotu. Odpowiedni N-BOC-aminokwas (1,5 równoważnika), N-etylo-N',N'-dimetyloaminopropylokarbodiimid (EDC, 1,5 równoważnika) i 1-hydroksybenzotriazol (HOBt, 1,5 równoważnika) wprowadzono w jednej porcji, a następnie strzykawką dodawano trietyloaminę (1,0 równoważnik) i dimetyloaminopirydynę (DMAP, 0,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie zhydralizowano dodając 1N kwas chlorowodorowy (20 ml/mmol) i rozcieńczono chlorkiem metylenu (10 ml/mmol). Warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (5 ml/mmol) i połączone warstwy organiczne przemyto dwukrotnie 1N kwasem chlorowodorowym (10 ml/mmol) i na koniec wodą oraz solanką (10 ml/mmol). Po osuszeniu nad siarczanem sodu i odparowaniu pod zmniejszonymi ciśnieniem surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografi na żelu krzemionkowym stosując odpowiedni eluent (zazwyczaj mieszaniny heksany/octan etylu).
Alternatywna procedura reakcji sprzęgania chlorowodorku estru dimetylowego kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-aminobicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego z N-BOC-aminokwasami.
Roztwór dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) (1,1 równoważnika) w chlorku metylenu (4,0M roztwór) dodawano mieszając do mieszaniny Preparatu 2 (1,0 równoważnik), trietyloaminy (1,0 równoważnik) i N-t-butoksykarbonylo-L-alaniny (1,1 równoważnika) w chlorku metylenu (1,0 M roztwór) w czasie w przybliżeniu 1,5 godziny. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1-12 godzin, a następnie przesączono. Placek filtracyjny (dicykloheksylomocznik) przepłukano chlorkiem metylenu i przesącz przemyto 0,1 m roztworem NaHCO3, a następnie 1,0N roztworem kwasu chlorowodorowego. Fazę organiczną osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono uzyskując tytułowy związek w postaci oleju.
PL 208 413 B1
P r z y k ł a d 1
Synteza estru dimetylowego kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-tert-butoksykarbonyloamino)propionylo]aminobicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego
Wyjściowy chlorowodorek estru dimetylowego (1,0 równoważnik) produktu Preparatu 2, zawieszono w suchym dichlorometanie (0,1 M roztwór) w atmosferze azotu. Dodano N-BOC-(L)-alaninę (1,5 równoważnika), N-etylo-N',N'-dimetyloaminopropylokarbodiimid (EDC, 1,5 równoważnika) i 1-hydroksybenzotriazol (HOBt, 1,5 równoważnika) w jednej porcji, a następnie strzykawką wprowadzono trietyloaminę (1,0 równoważnik) i na koniec dimetyloaminopirydynę (DMAP, 0,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie zhydralizowano dodając 1N kwas chlorowodorowy (20 ml/mmol) i rozcieńczono chlorkiem metylenu (10 ml/mmol). Warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (5 ml/mmol) i połączone warstwy organiczne przemyto dwukrotnie 1N kwasem chlorowodorowym (10 ml/mmol) i na koniec wodą oraz solanką (10 ml/mmol). Po osuszeniu nad siarczanem sodu i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaniny heksany/octan etylu.
Wydajność 50%. Pieniste białe ciało stałe, temperatura topnienia 51-52°C.
[a]D25 = -27,7 (c = 0,52, CHCI3).
1H NMR (CDCI3) δ: 7,28(brs, 1H), 5,04(brd, 1H, J=7,6 Hz), 4,16(m, 1H), 3,74(s, 3H), 3,66(s, 3H), 2,49(dd, 1H, J=13,9, 8,3 Hz), 2,42(dd, 1H, J=6,3, 2,8 Hz), 2,18-1,89(m, 3H), 1,70(t, 1H, J=2,9 Hz), 1,45(s, 9H), 1,33(d, 3H, J=7,0 Hz), 1,19(m, 1H).
13C NMR (CDCI3) δ: 172,8, 172,6, 172,6, 155,7, 80,2, 66,3, 52,6, 51,8, 49,5, 34,4, 32,0, 28,2, 28,1, 26,6, 21,1, 17,6.
AIternatywna synteza estru dimetyIowego kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-tert-butoksykarbonyIo-amino)propionyIo]aminobicykIo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksyIowego
Roztwór dicykIoheksyIokarbodiimidu (DCC) (1,1 równoważnika) w chIorku metyIenu (4,0M roztwór) dodawano mieszając do mieszaniny Preparatu 2 (1,0 równoważnik), trietyIoaminy (1,0 równoważnik) i N-t-butoksykarbonyIo-L-aIaniny (1,1 równoważnika) w chIorku metyIenu (1,0 M roztwór) w czasie w przybIiżeniu 1,5 godziny. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1-12 godzin, a następnie przesączono. PIacek fiItracyjny (dicykIoheksyIomocznik) przepłukano chIorkiem metyIenu i przesącz przemyto 0,1M roztworem NaHCO3, a następnie 1,0N kwasem chIorowodorowym. Fazę organiczną osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono uzyskując tytułowy związek w postaci oIeju.
P r z y k ł a d 2
Synteza kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-tert-butoksykarbonyIoamino)propionyIo]aminobicykIo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksyIowego
PL 208 413 B1
Roztwór 2M NaOH (5,45 L, 10,9 mola) dodano do roztworu estru dimetylowego kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-tert-butoksykarbonyloamino)propionylo]aminobicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego (4,52 mola, surowego kwasu) w THF (2,8 L). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny, a następnie ekstrahowano CH2CI2 (2 x 3 L). Następnie do fazy wodnej dodano octan etylu (5 L) i tetrahydrofuran (3 L). Mieszając, do mieszaniny dodawano stężony HCl (970 mL), aż do wartości pH=2. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i przesączono. Fazę wodną ekstrahowano następnie octanem etylu (5 L). Fazę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i połączono z poprzednią fazą organiczną. Połączone części organiczne zatężono uzyskując miękkie ciało stałe. Następnie dodano octan etylu i mieszaninę zatężono uzyskując miękkie ciało stałe. Ponownie wprowadzono octan etylu (3,5 L). Mieszaninę zatężono, aż do swobodnego płynięcia zawiesiny. Następnie dodano heptan (1,8 L) i zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 godzin. Ciało stałe przesączono, przemyto heptanem (3 L), a następnie osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek.
Wydajność 1,36 kg (84%), w przybliżeniu mieszanina rotamerów 85:15 w postaci białego ciała stałego.
[a]D25 =2 4,8 (Cl, O, MeOH) 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,20(s, 2 H), 8,40(s, 0,85 H), 8,36(s, 0,15 H), 6,69(d, J=8,2 Hz, 0,85 H),
6,33 (br d, 0,15 H), 3,99 (chintet, J=7,2Hz, 0,85H), 3,84 (brm, 0,15H), 2,18-2,13(m, 2 H), 1,91-1,84(m, 1H), 1,82-1,75(m, 2 H), 1,46 (br s, 0,85 H), 1,43(br s, 0,15 H), 1,35(s, 9 H), 1,23-1,15 (m, 1H), 1,13(d, J=6,9 Hz, 3 H).
13C NMR (CD3OD) δ 176,4, 176,0 (2 C), 157,5, 80,5, 67,3 (rotamer o mniejszym znaczeniu), 67,2 (główny rotamer), 50,9, 35,6, 32,8, 29,3, 28,7, 27,4, 22,1, 18,5.
MS (El) obliczone dla C16H28N3O7 (M+NH4+) 374,20, znalezione 374,24 m/z.
Alternatywna synteza kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-tert-butoksykarbonyloamino)propionylo]aminobicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego
Roztwór monohydratu kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-aminobicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego (85 g, 418 mmoli) i MeOH (850 mL) ochłodzono do temperatury 10°C. Chlorek tionylu (199 g, 1,67 mola) dodawano z taką szybkością, aby temperatura nie przekraczała 20°C. Roztwór następnie ogrzewano do temperatury 50°C i mieszano przez 6 godzin. Po zakończeniu reakcji, roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono do w przybliżeniu 170 mL całkowitej objętości pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 20-30°C. Dodano wodę (850 mL) i wartość pH roztworu uregulowano do pH około 2,0 stosując 1,0N NaOH (300 mL). Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, aż do osiągnięcia temperatury w przybliżeniu 40°C. Następnie dodano chlorek metylenu (850 mL) i wartość pH roztworu uregulowano do 8 stosując 1,0N NaOH (180 mL). Fazy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano CH2CI2 (425 mL). Połączone fazy organiczne zawierające odpowiedni ester dimetylowy zatężono do około 425 mL całkowitej objętości i pozostawiono dla dalszej obróbki.
W oddzielnym naczyniu reakcyjnym, roztwór N-t-butoksykarbonylo-L-alaniny (83,2 g, 439 mmola) i 4-metylomorfoliny (44,4 g, 439 mmola) w CH2Cl2 (712 mL) ochłodzono do temperatury -5 - -10°C. Następnie dodawano chloromrówczan izobutylu (59,9 g, 439 mmola) z taką szybkością, aby temperatura nie przekraczała -5°C. Po dodaniu całości, roztwór mieszano przez 15 minut. Jednocześnie, wprowadzono CH2CI2 (20 mL) do uprzednio wytworzonego roztworu estru dimetylowego i ten roztwór ochłodzono do temperatury -5°C. Roztwór estru dimetylowego (445 mL) dodano następnie do mieszaniny izobutylu zmieszanego z bezwodnikiem. Łaźnię chłodzącą usunięto i odpowiednią
PL 208 413 B1 mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie dodano roztwór 1,0N HCl (445 mL). Fazy oddzielono i fazę organiczną przemyto 1,0N HCl (445 mL). Fazę organiczną zatężono do w przybliżeniu 180 mL całkowitej objętości. THF (450 mL) następnie dodano i uzyskany roztwór zatężono do w przybliżeniu 180 mL całkowitej objętości. Do tego roztworu dodano 1,0N NaOH (1,67 L, 1,67 mola). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano do temperatury 40°C, mieszano przez 1,5 godziny, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano octan etylu (2,4 L) i wartość pH fazy wodnej uregulowano do 2,1 stosując stężony HCl (150 mL). Fazy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (800 mL). Połączone fazy organiczne osuszono nad MgSO4, przesączono i przemyto EtOAc (2 x 320 mL). Uzyskany roztwór następnie zatężono do około 400 mL całkowitej objętości. Dodano octan etylu (800 mL) i roztwór zatężono do 400 mL. Powtórzono ponownie wprowadzenie octanu etylu/zatężenie, a następnie dodano heptan (640 mL). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 2 godziny, przesączono i przemyto mieszaniną 2:1 heptan-octan etylu (2 x 320 mL) z wytworzeniem 115,5 g (wydajność 78%) kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-tert-butoksykarbonyloamino)propionylo]aminobicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego w postaci białego ciała stałego.
P r z y k ł a d 3
Synteza chlorowodorku kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionylo]aminobicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego
Do roztworu octanu etylu (500 mL) dodano HCl (79,0 g, 2,16 mola). Uzyskany roztwór HCl następnie wprowadzono do zawiesiny kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-tert-butoksykarbonyloamino)propionylo]aminobicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego (100 g, 281 mmola) w octanie etylu (500 mL) z taką szybkością, aby temperatura nie przekraczała 25°C. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 3,5 godziny, a następnie przesączono uzyskując 82,6 g chlorowodorku kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionylo]aminobicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego w postaci bezpostaciowego, białego ciała stałego. Białe ciało stałe wprowadzono następnie do acetonu (290 mL) i wody (57 mL). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano do temperatury 48-52°C, po czym dodano wodę (6,4 mL), aż do rozpuszczenia całego ciała stałego. Do uzyskanego roztworu dodawano aceton (2,2 L) w czasie w przybliżeniu 1 godziny. Gdy rozpoczęto wprowadzanie acetonu, usunięto płaszcz grzewczy. Po dodaniu całości, mieszaninę ochłodzono do temperatury 0 do -10°C i mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę następnie przesączono i przemyto zimnym acetonem (75 mL) uzyskując chlorowodorek kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionylo]aminobicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego, który osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C uzyskując 76,6 g (wydajność 93%) tytułowego związku w postaci białego, krystalicznego ciała stałego.
Wydajność 72%. Białe krystaliczne ciało stałe, temperatura topnienia >250°C, dec.
[a]D25 = - 7,80 (c = 1,0, MeOH).
1H NMR (metanol-d4) δ: 3,96 (q iE, J=7,0 Hz), 2,47(dd, 1H, J=6,3, 2,7 Hz), 2,37(dd, 1H, J=13,6, 8,2 Hz), 2,18-1,92 (m, 3H), 1,66(t, 1H, J=3,0 Hz), 1,53 (d, 3H, J=7,0 Hz), 1,46-1,34(m, 1H).
13C NMR (metanol-d4) δ: 175,2, 174,7, 170,2, 66,4, 49,0, 36,6, 32,0, 28,5, 26,3, 21,2, 16,6.
Wydajność 80%. Białe ciało stałe.
P r z y k ł a d 4
Synteza metanosulfonianu kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionylo]aminobicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego
PL 208 413 B1
Roztwór kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-tert-butoksykarbonyloamino)propionylo]aminobicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego (1,07 g, 3,00 mmole), kwasu metanosulfonowego (584 μί, 9,00 mmoli) i dioksanu (10 mL) mieszano przez 48 godzin. Mieszaninę przesączono i osuszono otrzymując metanosulfonian kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionylo]aminobicyklo[3,1,0]-heksano-2,6-dikarboksylowego w postaci surowego, białego, bezpostaciowego ciała stałego (1,05 g). Próbkę ciała stałego (1,0 g) rozpuszczono w MeOH (10 mL). Roztwór zatężono do 3,3 g całkowitej masy i dodano kryształy zaszczepiające. Następnie do mieszaniny dodawano octan etylu (10 mL) w czasie 15 minut. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, przesączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 830 mg tytułowego związku w postaci białego, krystalicznego ciała stałego.
Wydajność 78% 1H NMR (CD3OD) δ 3,96(q, J=7,1 Hz, 1H), 2,71(s, 3 H), 2,45(dd, J=6,4, 2,7 Hz, 1H), 2,38(dd, J=13,9, 8,4 Hz, 1H), 2,20-2,08(m, 1H), 2,01-1,93 (tn, 2 H), 1,67(t, J=2,9 Hz, 1H), 1,52 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 1,46-1,35(m, 1H) 13C NMR (CD3OD) δ 176,3, 175,7, 171,2, 67,4, 50,0, 39,5, 35,7, 33,1, 29,5, 27,4, 22, 2, 17,6.
Wartości obliczone dla C12H20N2O8S: C-40,90; H-5,72; N-7,95.
Znalezione: C-40,81; H-5,69; N-7,83.
P r z y k ł a d 5
Synteza kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionylo]aminobicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego
Chlorowodorek kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionylo]aminobicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego (1,0 g, 3,42 mmola) rozpuszczono w wodzie (1 mL) i dodano 1,0 N NaOH (3,42 mL, 3,42 mmola). Roztwór pozostawiono w lodówce na 24 godziny. Roztwór pozostawał klarowny. Dodano aceton (2 mL) i roztwór przechowywano w lodówce przez 16 godzin. Białe ciało stałe wytrąciło się z roztworu co uniemożliwiło mieszanie. Dodano aceton (4 mL) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej, a następnie przesączono i osuszono uzyskując 630 mg tytułowego związku w postaci białego krystalicznego ciała stałego zawierającego 2-4% NaCl.
Wydajność 72% 1H NMR (CD3OD) δ 3,93 (q, J=7,1 Hz, 1H), 2,48 (dd, J=6,6, 2,9 Hz, 1H), 2,32 (dd, J=13,5, 8,4 Hz, 1H), 2,20-2,08 (m, 1H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,61 (t, J=2,9 Hz, 1H), 1,51 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,48-1,33 (m, 1H) 13C NMR (CD3OD) δ 176,9 (2 C), 171,1, 68,0, 50,1, 35,9, 33,2, 29,7, 27,3, 22,5, 17,6.

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze I w którym
    13 14 17
    R13, R14 * * i R17 oznaczają atom wodoru;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  2. 2. Farmaceutycznie dopuszczalna sól związku o Wzorze I według zastrz. 1, będąca solą addycyjną z kwasem otrzymaną z kwasu, który dostarcza farmaceutycznie dopuszczalny anion, albo związku, który zawiera grupę kwasową przekształcaną do soli z zastosowaniem zasady, która daje farmaceutycznie dopuszczalny kation.
  3. 3. Farmaceutycznie dopuszczalna sól związku o Wzorze I według zastrz. 2, którą stanowi chlorowodorek kwasu (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionylo]aminobicyklo[3,1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego.
  4. 4. Farmaceutycznie dopuszczalna sól związku o Wzorze I według zastrz. 2, którą stanowi metanosulfonian kwasu (1S,-2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionylo]aminobicyklo[3,1,0]-heksano-2,6-dikarboksylowego.
  5. 5. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera związek o Wzorze I (lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól) jak określony w zastrz. 1-4 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub rozczynnik
  6. 6. Zastosowanie związku jak określony w zastrz. 1-4 do wytwarzania leku do podawania skutecznej ilości związku o wzorze II,
    13 14 w którym zarówno R13 jak i R14 oznaczaj ą atom wodoru (dikwas), pacjentowi wymagają cemu modulowanej neurotransmisji aminokwasów pobudzających.
  7. 7. Zastosowanie związku jak określony w którymkolwiek z zastrz. 1-4 do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia neurologicznego u pacjenta,.
  8. 8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że zaburzeniami neurologicznymi są zaburzenia wynikające z deficytów mózgowych spowodowanych wszczepieniem połączenia omijającego w sercu i transplantacji; niedokrwienia mózgu; urazu rdzenia kręgowego; urazu głowy; choroby Alzheimera; pląsawicy Huntingtona; stwardnienia zanikowego bocznego; otępienia wywołanego przez AIDS; niedotlenienia okołoporodowego; hipoglikemicznego uszkodzenia neuronów; uszkodzenia oka i retinopatii; zaburzenia funkcji poznawczych; idiopatycznej i polekowej choroby Parkinsona; kurczy mięśniowych; migrenowych bóli głowy; nietrzymania moczu; tolerancji na lek, odstawienia leku, oraz zaprzestania stosowania leku; rzucenia palenia; wymiotów; obrzęku mózgu; przewlekłego bólu; zaburzenia snu; drgawek; zespołu Tourette'a; deficytu uwagi lub późnej dyskinezy.
  9. 9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że zaburzeniami neurologicznymi są zaburzenia wynikające z tolerancji na lek, odstawienia leku, oraz zaprzestania stosowania leku lub rzucenia palenia.
    PL 208 413 B1
  10. 10. Zastosowanie związku jak określony w zastrz. 1-4 do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia psychiatrycznego u pacjenta.
  11. 11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że zaburzeniem psychiatrycznym jest schizofrenia, niepokój i pokrewne zaburzenia, depresja, zaburzenia dwubiegunowe, psychoza lub natręctwa myślowe i czynności przymusowe.
  12. 12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że wspomnianym zaburzeniem psychiatrycznym jest niepokój i pokrewne zaburzenia.
  13. 13. Związek o Wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jak określony w zastrz. 1-4 do zastosowania jako lek.
  14. 14. Zastosowanie związku o Wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych.
PL361669A 2001-01-11 2001-12-21 Związek będący prolekiem aminokwasów pobudzających, zawierający go preparat farmaceutyczny i jego zastosowanie PL208413B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01500007 2001-01-11
EP01500206 2001-08-02
US32978601P 2001-10-16 2001-10-16
EP01500263A EP1310480A1 (en) 2001-11-07 2001-11-07 Prodrugs of excitatory amino acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL361669A1 PL361669A1 (pl) 2004-10-04
PL208413B1 true PL208413B1 (pl) 2011-04-29

Family

ID=27440162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL361669A PL208413B1 (pl) 2001-01-11 2001-12-21 Związek będący prolekiem aminokwasów pobudzających, zawierający go preparat farmaceutyczny i jego zastosowanie

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7256217B2 (pl)
EP (1) EP1368304B1 (pl)
JP (1) JP4064237B2 (pl)
KR (1) KR20030090622A (pl)
CN (1) CN1267407C (pl)
AR (1) AR036007A1 (pl)
AT (1) ATE356111T1 (pl)
AU (1) AU2002228737B2 (pl)
BR (1) BR0116770A (pl)
CA (1) CA2433667C (pl)
CZ (1) CZ303490B6 (pl)
DE (1) DE60127182T2 (pl)
DZ (1) DZ3461A1 (pl)
ES (1) ES2282315T3 (pl)
HU (1) HUP0400620A3 (pl)
IL (1) IL156364A0 (pl)
MX (1) MXPA03006186A (pl)
NO (1) NO20033166L (pl)
NZ (1) NZ526050A (pl)
PE (1) PE20020829A1 (pl)
PL (1) PL208413B1 (pl)
SK (1) SK287934B6 (pl)
SV (1) SV2003000836A (pl)
WO (1) WO2002055481A1 (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ536459A (en) * 2002-06-11 2008-03-28 Lilly Co Eli Prodrugs of excitatory amino acids
WO2010111080A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Eli Lilly And Company Optimized treatment of schizophrenia
JO2978B1 (en) * 2009-12-21 2016-03-15 ايلي ليلي اند كومباني MGLU2 aids
RS54888B1 (sr) 2011-06-17 2016-10-31 Lilly Co Eli Derivati biciklo(3.1.0)heksan-2,6-dikarboksilne kiseline kao agonisti mglu2 receptora
AR089718A1 (es) 2012-02-01 2014-09-10 Lilly Co Eli AGONISTAS DE mGlu2/3
IL277967B2 (en) 2018-04-17 2023-10-01 Bayer Ag A method for the preparation of N-acylated amino acid esters with acid-labile ketone protecting group functions

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5661184A (en) * 1994-08-12 1997-08-26 Eli Lilly And Company Psychiatric agents
AU3364995A (en) * 1994-08-12 1996-03-07 Eli Lilly And Company Composition and method for treating anxiety
PL182285B1 (pl) * 1994-08-12 2001-12-31 Lilly Co Eli Syntetyczne aminokwasy oraz ich estry i srodki farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL PL PL PL PL
IL118727A (en) * 1995-06-29 2003-01-12 Lilly Co Eli (-)-2-spiro-5-hydantoinbicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid, salts thereof and use thereof for the preparation of (+)-(2) aminobicyclo [3.1.0] hexane-2,6-dicarboxylic acid
ZA983930B (en) * 1997-05-14 1999-11-08 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor modulators.
CN1182105C (zh) 1998-01-28 2004-12-29 大正制药株式会社 含氟氨基酸衍生物
GB9815542D0 (en) 1998-07-17 1998-09-16 Lilly Co Eli Bicyclohexane derivatives
US6528499B1 (en) 2000-04-27 2003-03-04 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALADase
WO2002055485A1 (en) 2001-01-11 2002-07-18 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
WO2003006489A2 (en) 2001-07-09 2003-01-23 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
EP1463713A1 (en) 2001-11-23 2004-10-06 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
EP1458671A1 (en) 2001-12-21 2004-09-22 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids

Also Published As

Publication number Publication date
JP4064237B2 (ja) 2008-03-19
HUP0400620A2 (hu) 2004-12-28
AU2002228737B2 (en) 2007-01-04
SV2003000836A (es) 2003-01-13
US7256217B2 (en) 2007-08-14
AR036007A1 (es) 2004-08-04
CN1267407C (zh) 2006-08-02
EP1368304A1 (en) 2003-12-10
CZ20031916A3 (en) 2004-03-17
WO2002055481A8 (en) 2003-10-02
DZ3461A1 (fr) 2002-07-18
NZ526050A (en) 2005-03-24
CA2433667C (en) 2011-06-14
MXPA03006186A (es) 2004-02-13
ES2282315T3 (es) 2007-10-16
CZ303490B6 (cs) 2012-10-17
KR20030090622A (ko) 2003-11-28
JP2004524292A (ja) 2004-08-12
PL361669A1 (pl) 2004-10-04
IL156364A0 (en) 2004-01-04
DE60127182D1 (de) 2007-04-19
PE20020829A1 (es) 2002-09-21
BR0116770A (pt) 2003-12-23
NO20033166D0 (no) 2003-07-10
EP1368304B1 (en) 2007-03-07
SK8262003A3 (en) 2004-01-08
HUP0400620A3 (en) 2012-09-28
US20040121962A1 (en) 2004-06-24
NO20033166L (no) 2003-09-09
CA2433667A1 (en) 2002-07-18
WO2002055481A1 (en) 2002-07-18
DE60127182T2 (de) 2007-11-22
CN1486298A (zh) 2004-03-31
SK287934B6 (sk) 2012-05-03
ATE356111T1 (de) 2007-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7964632B2 (en) Methods of treatment using a prodrug of an excitatory amino acid
PL208413B1 (pl) Związek będący prolekiem aminokwasów pobudzających, zawierający go preparat farmaceutyczny i jego zastosowanie
AU2002228737A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
US20040138304A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
US7456221B2 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
EP1310480A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
ZA200304351B (en) Prodrugs of excitatory amino acids.
US20040248963A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
KR101061663B1 (ko) 흥분성 아미노산의 전구약물
WO2004004706A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
WO2003057661A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification