CZ303490B6 - Prodrogy excitacních aminokyselin - Google Patents

Prodrogy excitacních aminokyselin Download PDF

Info

Publication number
CZ303490B6
CZ303490B6 CZ20031916A CZ20031916A CZ303490B6 CZ 303490 B6 CZ303490 B6 CZ 303490B6 CZ 20031916 A CZ20031916 A CZ 20031916A CZ 20031916 A CZ20031916 A CZ 20031916A CZ 303490 B6 CZ303490 B6 CZ 303490B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
disorder
amino
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ20031916A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20031916A3 (en
Inventor
Scott Coffey@David
Allen Monn@James
Wayne Pedersen@Steven
Pedregal-Tercero@Concepcion
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP01500263A external-priority patent/EP1310480A1/en
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ20031916A3 publication Critical patent/CZ20031916A3/cs
Publication of CZ303490B6 publication Critical patent/CZ303490B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Abstract

Jsou popsány syntetické prodrogy excitacních aminokyselin, kterými jsou slouceniny obecného vzorce I, kde R.sup.13.n., R.sup.14 .n.a R.sup.17 .n.znamenají vodík, a jejich farmaceuticky prijatelné soli. Dále jsou popsány farmaceutické prostredky, které obsahují tyto slouceniny a také použití techto sloucenin pro výrobu farmaceutického prostredku k lécení neurologických nemocí a psychiatrických nemocí.

Description

Prodrogy excitačních aminokyselin
Oblast techniky
Vynález se týká syntetických prodrog excitačních aminokyselin a jejich farmaceuticky přijatelných solí a farmaceutických prostředků s jejich obsahem. Vynález se dále týká použití těchto sloučenin k léčení neurologických poruch a psychiatrických nemocí.
Dosavadní stav techniky
Léčení neurologických nebo psychiatrických nemocí, jako je chorobná úzkost, je spojeno se selektivní aktivací receptorů metabotropních excitačních aminokyselin, jako je (+)-2-aminobicyklo[3,l,0]hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny, kteráje také známá pod označením LY354740, a která byla popsána v patentu US 5 750 566 (dále jen patent '566), uděleném 12. května 1998. Tato sloučenina je aktivním agonistou MGLUR2 receptorů, viz CNS Drug Reviews, 5, str. 1 až 12(1999).
Vynález poskytuje prodrogovou formu LY354740, která zesiluje účinek LY354740 in vivo, neboť po jejím podávání vznikne vyšší orální expozice vlastní účinné sloučeniny. Dále, když se sloučeniny podle vynálezu podávaly, nebyla zjištěna žádná hladina prodrogy v krevním oběhu, přičemž byla vysoká biokonverze in vitro na účinnou molekulu. Dále, peptidové prodrogy jsou stabilní při všech pH a nejsou toxické. Sloučeniny podle vynálezu představují nej lepší přístup k řešení, jak udržovat účinnost jako má LY354740 na bezpečné úrovni, při zvýšené orální vstřebatelnosti do lidského organizmu. Předklinické testy, prováděné s hydrochloridem (lS,2S,5R,6S)-2[(2'S)-(2'-amino)propionyl]amino-bicyklo[3,l,0]hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny, tedy se sloučeninou podle vynálezu, ukázaly silně zvýšenou orální účinnost při léčení úzkosti bez vedlejších problematických vlivů, bez toxicity, bez nestability při potřebném rozmezí pH a bez problémů s nízkou in vivo konverzí.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I
ve kterém
R13, R14 a R17 jsou atom vodíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Specifickou formou předmětu tohoto vynálezu je farmaceuticky přijatelná sůl svrchu uvedené sloučeniny obecného vzorce I, kterou je hydrochlorid (lS,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionyl]aminobicyklo[3,l,0]hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny.
- 1 CZ 303490 B6
Jinou specifickou formou předmětu tohoto vynálezu je farmaceuticky přijatelná sůl svrchu uvedené sloučeniny obecného vzorce I, kterou je methansulfonát (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'amino)propionyl]aminobicyklo[3,l ,0]hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny.
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, zřeďovadlem nebo excipientem sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jak jsou vymezeny svrchu,
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž použití sloučeniny vymezené svrchu pro výrobu farmaceu10 tického prostředku s účinkem proti neurologické poruše. Specifickou formou použití je případ, kdy neurologickou poruchou je cerebrální deficit po srdečním bypassu nebo po transplantaci, cerebrální ischemíe, poškození míchy, úraz hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, amyotrofická laterální skleróza, AIDS-indukovaná demence, perinatální hypoxie, hypoglykemické poškození neuronů, poškození oka a retinopatie, kognitivní poruchy, idiopatická a drogou vyvolaná Parkinsonova choroba, svalové křeče, migrénové bolesti hlavy, močová inkontinence, drogová tolerance, abstinence a příznaky odvykání, neurologické problémy spojené s odvykáním kouření, zvracení, otok mozku, chronická bolest, porucha spánku, třes, Tourettův syndrom, chorobná ztráta pozornosti nebo tardivní dyskineze, s výhodou neurologickou poruchou je drogová tolerance, příznaky abstinence nebo neurologické problémy spojené s odvykáním drogám nebo neurologické problémy spojené s odvykáním kouření.
Předmětem tohoto vynálezu je taktéž použití sloučeniny vymezené svrchu pro výrobu farmaceutického prostředku s účinkem proti psychiatrické poruše. Specifickou formou použití je případ, kdy psychiatrickou poruchou je schizofrenie, úzkost a příbuzné poruchy, deprese, bipolámí poru25 chy, psychóza nebo obsesivní nutkavé poruchy, s výhodou je psychiatrickou poruchou úzkost a příbuzné poruchy.
Dále se uvádějí podrobnější údaje o předmětném vynálezu a také údaje, které mají dokreslit plnou šíři nalezeného řešení, jakož i údaje, které mohou posloužit k srovnávacím účelům.
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako prodrogy pro LY354740 a selektivní agonisté metabotropních glutamátových receptorů, a jsou proto použitelné k farmaceutickému léčení nemocí centrální nervové soustavy, jako jsou neurologické nemoci, například neurodegenerativní nemoci a jako antipsychotika, anxiolytika, pro odvykání drogám, antidepre35 sivá, antikonvulsany, analgetika a antiemetika.
Je jasné, že sloučeniny vzorce 1 obsahují nejméně Čtyři asymetrické uhlíkové atomy, přičemž tři jsou v cyklopropanovém kruhu a jeden je α-uhlík aminokyselinové skupiny. Proto sloučeniny podle tohoto vynálezu existují v enantiomemě čisté formě a mohou být izolovány v takové izo40 lované enantiomemě čisté formě, v racemické formě nebo jako diastereoizomemí směs.
Aminokyselinová skupina má s výhodou konfiguraci stejnou, jako má přírodní, tj. s L-konfigurací, oproti D-glycerolaldehydu.
Tento vynález zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny vzorce I. Tyto soli se mohou vyskytovat ve spojení s kyselými nebo zásaditými částmi molekuly a mohou se vyskytovat jako adiční soli s kyselinami, dále jako primární, sekundární, terciární nebo kvartémí amoniové soli, jako jsou alkalických kovů nebo jako soli kovů alkalických zemin. Adiční solí s kyselinami se obecně připravuji reakcí kyseliny se sloučeninou vzorce I. Soli alkalických kovů a soli kovů alka50 lických zemin se obvykle připravují reakcí hydroxidové formy požadované kovové soli se sloučeninou vzorce I.
Některé soli mají ve formulaci určité výhody, vzhledem k jejich krystalické formě. Nekrystalické formy sloučenin mohou být amorfní a hygroskopické. Krystalické formy farmaceutických slou55 čenin jsou někdy vhodnější, neboť nejsou amorfní.
-2CZ 303490 B6
Kyseliny, kterých se obvykle používá k přípravě takovýchto solí, jsou anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, sírová nebo fosforečná nebo organické kyseliny jako jsou organické karboxylové kyseliny, například gtykolová, maleinová, hydroxy maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, salicylová, o-acetoxybenzoová nebo organické sulfúnové kyseliny, například kyselina 2-hydroxyetansulfonová, toluen-p-sulfonové, metansulfonová nebo naftalen-2-sulfonová.
Kromě farmaceuticky přijatelných solí byly nalezeny také další soli. Tyto soli mohou sloužit jako meziprodukty pri čištění sloučeniny nebo při přípravě jiné sloučeniny, například farmaceuticky přijatelné, adiční soli s kyselinou nebo se používají k identifikaci, charakterizaci nebo Čištění.
Bylo prokázáno, že nadměrná nebo nesprávná stimulace transmise excitační aminokyseliny ovlivňuje řadu fyziologických funkcí. Sloučeniny vzorce I podle vynálezu mají proto schopnost léčit různé neurologické nemoci savců, které jsou spojeny s tímto stavem, přičemž mezi takovéto nemoci patří neurologické nemoci, jako jsou cerebrální ischémii, poranění míchy, poranění hlavy, perinatální hypoxii, zástavě srdce a hypoglykemickém poškození neuronů. Věříme, že sloučeniny vzorce I dokáží léčit i řadu chronických neurologických nemocí, jako je Alzheimerova nemoc, Huntingtonova chorea (tanec sv. Víta), amyotrofická laterální skleróza, demence vyvo20 laná onemocněním AIDS, poškození oka, retinopatie, kognitivní nemoci, idiopatický a drogou způsobený parkinsonismus. Tento vynález také poskytuje metody léčení těchto nemocí, při kterých se podává pacientovi, který to potřebuje, v účinném množství sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Sloučeniny vzorce I popsané výše léčí i řadu dalších neurologických nemocí u pacientů, a to takových nemocí, které jsou spojeny s glutamátovou dysfunkcí, včetně muskulámího spasma, křečí, migrénovitých bolestí hlavy, neschopnosti zadržovat moč, bolesti, premenstruační dysforické nemoci (PDD), psychózy, (jako je schizofrenie), drogové tolerance a abstinence (jako je nikotinové, opiátová a benzodiazepinová), úzkosti a s ní spojených nemocí, zvracení, otoku moz30 ku, chronické bolesti a tardivní dyskinézie. Sloučeniny vzorce I se také hodí jako antidepresiva a analgetika. Také je poskytnuta metoda pro léčení těchto nemocí, při kterých se pacientovi, který to potřebuje, podává účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny vzorce I se dají vyrobit způsoby, které jsou analogické těm, které jsou v chemii zná35 mé pro výrobu strukturně analogických heterocyklických sloučenin nebo novými způsoby, které jsou zde popsány. Tyto způsoby a meziprodukty, použité pro přípravu sloučenin vzorce I, jak jsou shora definovány, jsou ilustrovány následujícími postupy, pri kterých, pokud není uvedeno jinak, mají obecné radikály obvyklé významy, jak jsou definovány shora.
(A) Pro přípravu sloučeniny vzorce I, ve kterých R13, R14 a R17 jsou vodík (dikyselina), se odstraňuje skupina, která ve sloučenině vzorce I chrání aminoskupinu, přičemž R13 a R14 mají svrchu uvedený význam a R17 je terc-hutoxykarbony 1 nebo skupina chránící dusík, s kyselinou, jak je popsáno například v typových postupech v příkladech 3 a 4 zde v popisu.
(B) Pro přípravu sloučeniny vzorce I, ve kterých R13 a R13 jsou oba vodík (dikyselina), se odstraňuje chránění ze sloučeniny vzorce I, kde R13 a R14 mají oba jiný význam než je vodík, jak je znázorněno na schématu 2.
(C) Pro přípravu sloučeniny vzorce I, ve kterém R13 a R14 mají oba jiný význam než je vodík, se amiduje sloučenina vzorce II
-3CZ 303490 B6 (II),
ve kterém
R13 a R14 mají svrchu uvedený význam, s odpovídající aminokyselinou vzorce III
HOOCCHCH3NHR17 (III), ve kterém R17 je Zerc-butoxykarbonyl nebo skupina chránící dusík, jak je popsáno v obecných postupech, v příkladu 1.
(D) Pro přípravu sloučeniny vzorce II, kde R13 a R14 znamenají esterovou skupinu chránící karboxyskupinu (diester), se esterifikuje sloučenina vzorce II, kde R13 a R14 znamenají oba vodík (dikyselina).
(E) Pro přípravu sloučeniny vzorce II, ve kterém R13 a R14 neznamenají vodík (diester), se odstraní chránění ze sloučeniny vzorce IV
(IV), kde Rm je skupina chránící dusík a R13 a R14 mají svrchu uvedený význam, jak je popsáno v obecných přípravách zde v popisu (příklad 2).
(F) Pro přípravu sloučeniny vzorce IV, kde R13 a R14 znamenají oba vodík (dikyselina), odstraní se chránící aminoskupina ze sloučeniny vzorce II, jak je popsáno v „Přípravě 1“.
Termín „skupina chránící aminoskupinu“, jak je zde používán, znamená takovou skupinu, která má za účel chránit nebo blokovat dusíkovou skupinu proti nežádoucím reakcím v průběhu syntetických reakcí. Výběr vhodné skupiny chránící dusík, která se použít, závisí na podmínkách, které se budou při následných reakčních stupních používat a při kterých je ochrana skupiny potřebná a je pro odborníka v oboru dobře proveditelná. Všeobecně používané skupiny chránící dusík, jsou uvedeny v publikaci T. W. Greene a P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“ 2. vydání (John Wiley & Sons, New York (1991)).
Termín „skupina chránící karboxyskupinu“, jak se zde používá, znamená jeden z esterových derivátů skupiny karboxylové kyseliny (dále též „karboxylové kyselé skupiny“), který se obvykle
-4CZ 303490 B6 používá k blokování nebo chránění této karboxylová kyselé skupiny při reakcích, které jsou prováděny na jiných funkčních skupinách dané sloučeniny. Konkrétní příklady jsou methyl, ethyl, terc-butyl, benzyl, methoxymethyl, trimethylsilyl a podobně. Další příklady takovýchto skupin lze nalézt v publikaci T. W. Greene a P. G. M. Wuts, „Protecting Groups in Organic Synthesis“, 3. vydání (John Wiley & Sons, N.Y. (1999)). Tento ester se pak rozloží pomocí obvyklých metod, které nemají vliv na ostatní Části molekuly.
Po všech shora uvedených postupech lze, pokud je to žádoucí, získat farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny vzorce 1, tato sůl se dá získat reakcí kyseliny vzorce I s fyziologicky přijatelnou zásadou nebo zásadité sloučeninou vzorce I s fyziologicky přijatelnou kyselinou nebo jakýmkoliv jiným běžným postupem.
Termín „Cl^ClO alkyl“ znamená lineární, rozvětvený nebo cyklický alkylový řetězec, který má jeden až deset uhlíkových atomů.
Termín „C2-C10 alkenyl“ představuje lineární nebo rozvětvený nenasycený alkylový řetězec, který má dva až deset uhlíkových atomů a má jednu nebo více dvojných vazeb uhlík-uhlík, jako jsou dileny a trieny. Tato skupina také zahrnuje jak £, tak i Z izomery.
Termín „aryl“ znamená skupiny jako je fenyl, substituovaný fenyl, a naftyl. Termín „arylaiky 1“ znamená C1-C4 alkyl skupina nesoucí one nebo more aryl skupiny.
Termín „ovlivňující“ znamená sloučeninu vzorce 1, působící jako agonista na receptor excitační aminokyseliny. Termín „receptor excitační aminokyseliny“ znamená metabotropic glutamátový receptor, který je napojen na buněčné efektory přes GTP-vazební proteiny. Termín „cAMPnapojený metabotropní glutamátový receptor“ znamená metabotropní receptor, který je spojen s inhibiční aktivity adenylát cyklázy.
Termín „neurologická nemoc“ nebo „neurologická porucha“ znamená jak akutní, tak i chronické neurodegenerativní stavy, včetně cerebrálních deficitů po chirurgickém zavedení srdečního bypassu, chirurgické transplantaci, mrtvici, cerebrální ischémií, poranění míchy, poranění hlavy, perinatální hypoxii, hypoglykemickém poškození neuronů. Věříme, že sloučeniny vzorce I dokáží léčit i řadu chronických neurologických nemocí, jako je Alzheimerova nemoc, Huntingtonova Chorea, amyotrofhí laterální skleróza, demence vyvolaná onemocněním AIDS, poškození oka, retinopatie, kognitivní nemoci, idiopatický a drogou způsobený parkinsonismus a dále znamená také další neurologické choroby včetně muskulámího spasma, křečí, migrénovitých bolestí hlavy, neschopnosti zadržovat moč, bolesti, premenstruační dysforické nemoci (PDD), psychózy, (jako je schizofrenie), drogové tolerance a abstinence (jako je nikotinová, opiátová a benzodiazepinová), úzkosti a s ní spojených nemocí, zvracení, otoku mozku, chronické bolesti, spavé nemoci, křečí, Tourettova syndromu, poruchy pozornosti a tardivní dyskinézie.
Termín „psychiatrická nemoc“ znamená jak akutní, tak i chronické psychiatrické choroby, včetně schizofrenie, úzkosti a souvisejícím nemocí (např. nával paniky a kardiovaskulární nemoci související se stresem), deprese, bipolámí nemoci, psychóz a obsesivních a nutkavých chorob.
Jedním z konkrétních aspektů vynálezu je způsob ovlivňování cAMP-napojených metabotropních glutamátových receptorů u pacienta, při němž se pacientovi, potřebujícímu modulaci neurotransmise excitační aminokyselinou, podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny vzorce 1.
Další konkrétní aspekt vynálezu je způsob podávání účinného množství sloučeniny vzorce II, kde
R13 a R14 jsou oba vodík (dikyselina), při kterém se pacientovi, který potřebuje modulovat neurotransmisi excitační aminokyselinou farmaceuticky účinné množství sloučeniny vzorce I.
-5CZ 303490 B6
Další konkrétní aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčení psychiatrické nemoci pacienta, při kterém se pacientovi, který potřebují léčení kterékoliv z těchto látek, podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny vzorce l.
Další konkrétní aspekt vynálezu je způsob léčení neurologické nemoci pacienta, při kterém se pacientovi, který to potřebuje, podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny vzorce I.
Výhodným způsobem léčení psychiatrických nemocí pacienta, který to potřebuje, je způsob, při kterém se podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny vzorce I, přičemž uvedenou psychiatrickou nemocí je schizofrenie, úzkost a související nemoct, deprese, dipolámí nemocí, psychózy a obsesivní nutkavé nemoci.
Výhodným způsobem léčení neurologických nemocí pacienta je takový, při kterém se pacientovi, který to potřebuje, podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny vzorce I, přičemž uvedenou neurologickou nemocí je cerebrální deficit, následující po srdečním bypassu a transplantaci; cerebrální ischémie; poranění míchy; poranění hlavy; Alzheimerova nemoc, Huntingtonova Chorea, amyotrofická laterální skleróza, demence vyvolaná onemocněním AIDS, poškození oka, retinopatie, kognitivní nemoci, idiopatický a drogou způsobený parkinsonismus a dále znamená také další neurologické choroby včetně muskulámího spasma, křečí, migrénovitých bolestí hlavy, neschopnosti zadržovat moč, bolesti, premenstruační dysforické nemoci (PDD), psychózy, (jako je schizofrenie), drogové tolerance a abstinence (jako je nikotinová, opiátová a benzodiazepinová), úzkosti a s ní spojených nemocí, zvracení, otoku mozku, chronické bolesti, spavé nemoci, křečí, Tourettova syndromu, poruchy pozornosti a tardivní dyskinézie.
Výhodnější způsob léčení psychiatrických nemocí pacienta je takový, při kterém se pacientovi, který to potřebuje, podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny vzorce I, přičemž uvedenou psychiatrickou nemocí je úzkost a související nemoci.
Výhodnější způsob léčení psychiatrických nemocí pacienta je takový, při kterém se pacientovi, který to potřebuje, podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny vzorce I, přičemž uvedenou psychiatrickou nemocí je návyk na drogy, abstinenční syndromy a odvykání drogám nebo kouření.
Dalším aspektem vynálezu je sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako léčivo.
Další aspekt vynálezu je použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli k výrobě farmaceutického prostředku pro léčení neurologických nebo psychiatrických nemocí.
Jak je zde používán termín „účinné množství“, znamená takové množství nebo takovou dávku sloučeniny, jež při jednotlivém nebo vícenásobném podání pacientovi má u pacienta vliv na diagnózu nebo průběh léčení.
Účinné množství může snadno stanovit odborník, diagnostik, který je v oboru sběhlý, použitím známých technik a pozorováním výsledků, získaných za analogických okolností. Při stanovování účinného množství nebo dávky podávané sloučeniny zvažuj diagnostik řadu faktorů, mezi které mimo jiné patří: druh savce; jeho velikost, věk, celkový zdravotní stav; konkrétní léčená choroba; stupeň rozvoje a závažnosti onemocnění; individuální reakce pacienta; konkrétní sloučenina, která se má podávat; způsob podávání; biologická vstřebatelnost podávaného přípravku do těla pacienta; zvolený režim podávání; souběžné použití jiných léků a další relevantní okolnosti. Například typická denní dávka může obsahovat od asi 25 do asi 300 mg účinné složky. Sloučeniny se mohou podávat řadou cest včetně orální, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulámí, bukální nebo intranasální. Alternativně se může sloučenina podávat kontinuální infúzí.
-6CZ 303490 B6
Jak je zde používán termín „pacientovi“, znamená savce jako je myš, morče, krysa, pes nebo člověk. Termínuje třeba rozumět tak, že ve výhodném provedení je pacientem Člověk.
Termín „léčení“ (nebo „léčit“), jak je zde používán, má obvyklý zavedený význam, který zahrnuje zabránění, prevenci, odstranění a zpomalení, zastavení nebo obrácení vývoje výsledných příznaků. Způsoby podle vynálezu jako takové zahrnují jak terapeutické, ták i profylaktické podávání.
Sloučeniny, potřebné jako výchozí materiál pro shora uvedené způsoby výroby, pokud nejsou obchodně dostupné, lze je připravit postupy, vybranými ze standardních syntetických metod organické a heterocyklické chemie, metod analogických známým syntézám strukturně podobných sloučenin a z metod popsaných zde formou příkladů, včetně nových postupů:
Další aspekt vynálezu poskytuje způsoby podávání účinného množství sloučeniny vzorce II, kde R13 a R4 jsou oba vodík (dikyselina), při kterém se pacientovi, který potřebuje modulovanou neurotransmisi excitační aminokyseliny, farmaceuticky účinné množství sloučeniny vzorce I.
Sloučeniny vzorce I se převedou enzymatickými nebo hydrolytickými způsoby in vivo na sloučeniny vzorce II, kde Rl5 a R14 jsou oba vodík (dikyselina), jak je znázorněno na následujícím schématu 1:
Sloučenina vzorce 1
(II)
Schéma 1: Konverze In Vivo
V konkrétní krystalické formě se dají syntézou, naznačenou na schématu 2, uvedeném dále, připravit sloučeniny vzorce I, ve kterém každý ze substituentů R13 a R14 má význam, definovaný pro R13 a R14 shora. Tyto způsoby, popsané ve schématu 2, jsou syntézní metody pro přípravu krystalické hydrochloridové soli sloučeniny vzorce I a methansulfonátové soli sloučeniny vzorce I.
-7CZ 303490 B6
Sloučenina vzorce ll, kde R13 a R14 jsou vodík (dikyselina)
Sloučenina vzorce II, kde R13 a R14 *_ Sloučenina vzorce IV. kde R13
nejsou oba vodík (monoester) | Sloučenina vzorce III Sloučenina vzorce 1 1 Sloučenina vzorce 1, kde R13 a R14 jsou oba vodík (dikyselina), R16je terc-butoxykarbonyt nebo skupina, chráníc! dusíků I Sloučenina vzorce I, kde R17 je vodík ani R14 nejsou vodík (diester)
Me^nsulfonová sůl sloučeniny vzorce 1 Hydrochforid sloučeniny vzorce I, krystalická pevná látka i Sloučenina vzorce 1, obojetný iont
Schéma: Způsob přípravy konkrétní soli
Ve schématu 2, uvedeném shora se monohydrát sloučeniny vzorce II, kde R'3 a R14 jsou oba vodík (dikyselina), uvádí do reakce s thionylchloridem a methanolem, přičemž se získává odpovídající diester sloučeniny II. Alternativně se místo thionylchloridu dá použít katalytické množství kyseliny chlorovodíkové. Diester vzorce II se amiduje sloučeninou vzorce III za působení ío dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (EDCI) nebo isobutylchlorformiátu jako kopulačního činidla, za účelem získání diesterově chráněné peptidy lové sloučeniny vzorce I. Tato transformace by se také mohla dosáhnout použitím chloridu kyseliny nebo řady dalších jiných peptidových kopulačních činidel, například difenylchlorfosfátu a 2-chlor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazinu CDMT), bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfin chloridu a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu.
Hydrolýza diesterově chráněné peptidylové sloučeniny vzorce I vhodnou zásadou jako je hydroxid lithný nebo hydroxid sodný v THF umožňuje získat peptidylovou dikyselinu vzorce I, kde R13 a R14 jsou oba vodík (jde o dikyselinu). Tato chráněná peptidylová dikyselina vzorce I se dá zbavit chránících skupin působením minerální nebo organické kyseliny ve vhodném rozpouš-8CZ 303490 B6 tědle. Takovéto podmínky pak mohou vést k odpovídající soli peptidylové dikyseliny vzorce 1, která může mít podobu amorfní pevné látky nebo může být rovnou krystalická. V případě, že se získá amorfní pevný produkt, lze provést následnou krystalizaci z vhodných rozpouštědel. Například chráněná peptidyíová dikyselina vzorce I, pokud se na ní působí plynným chlorovodíkem v ethylacetátu, poskytuje hydrochlorid s odstraněnými chránícími skupinami, jako amorfní pevný produkt. Amorfní hydrochlorid se pak může překrystalizovat z acetonu a vody, aby se získala krystalická hydrochloridová sůl sloučeniny vzorce I. V případě, že se krystalická pevná látka tvoří rovnou, lze filtrací reakční směsi získat přímo krystalickou sůl. Iontově obojetná sloučenina vzorce I, která se používá na léčení, je krystalický hydrochlorid vzorce I s hydroxidem sodným. Běžnému odborníkovi v oboru je zřejmé, že sloučenina vzorce I se dá připravit jednou ze shora naznačených procedur, přičemž meziprodukty nejsou izolovány.
Schopnost sloučeniny modulovat funkci metabotropního glutamátového receptoru se dá demonstrovat testováním její schopnosti, mít vliv na produkci cAMP(mGluR2, 3, 4, 6, 7 nebo 8) nebo na fosfoinositidovou hydrolýzu (mGluRl nebo 5) v buňkách, exprimujících tyto konkrétní podtypy lidských metabotropních glutamátových receptorů (mGluR). (Viz D. D. Schoepp, et al., Neuropharmacol., 1996, 35, 1661 až 1672 a 1997, 36,111).
Schopnost sloučenin vzorce I léčit úzkost nebo s ní spojené nemoci se dá demonstrovat pomocí známého hodnocení bázně zesilující leknutí a podle zvýšení úzkosti při plus bludišťových modelech úzkosti, popsaných v publikaci Davis, Psychopharmacology, 62:1; 1979 a Lister, Psychopharmacol, 92:180 až 185; 1987
Test na pevnost vazby k receptoru In Vitro
Za účelem studia schopnosti sloučeniny působit na receptor se sloučeniny podle vynálezu srovnávají s LY354740 ve schopnosti zaměnit se za vysoce afinitní mGIuR2 antagonistický radioligand [3HJLY341495 na buněčné membráně z lidského mGluR2, lidského mGluR3 a nativních mozkových tkání krys. (Viz Omstein P. L., Arnold Μ. B., Bleisch T. J., Wright R. A., TnTheeler W. J., a Schoepp D. D., ,,[3H]LY341495, vysoce účinné, selektivní a nové radioligandy pro značení skupiny II metabotropních receptorů.“ Bioorg. Med. Chem. Lett:. δ: 1919 až 1922 (1998); a Johnson B. G., Wright R. A., Arnold Μ. B., Wheeler W. J., Omstein P. L., a Schoepp D. D., ,,[3H]LY341495 as a novel rapid filtration antagonist radioligand for group II metabotropic receptors: Characterization of binding to membranes of mGlu receptor subtype expressing cells“ Neuropharmacology 38: 1519 až 1529 (1999)).
Jak je vidět z tabulky 1, uvedené dále, LY354740 vytěsňuje [3H]LY341495, navázanou ke krysím membránách předního mozku podobnou silou, kterou pozorujeme u lidských rekombinačních receptorů. V kontrastu s tím sloučenina vzorce 1 zřetelně nevytěsnila [3H]LY34195 z vazby k membránám krysího předního mozku až do koncentrace 10 000 nmol/L
Tabulka 1. Srovnáni pevnosti vazby k receptoru u sloučeniny podle vynálezu s pevností vazby LY354740
Vytěsnění 3H-LY341495 vazby (Ki, nM) (průměr ± standartní odchylka pro N=3)
Příprava LY354740 Sloučenina
receptoru vzorce 1
Lidský mGluR2 84,7 ± 11,1 >10,000
Lidský mGluR3 125,6 + 4,8 >10,000
Přední mozek krysy 80,0 ± 7,3 >10,000
-9CZ 303490 B6
In Vivo účinek sloučenin podle vynálezu na model úzkosti při strachem zesíleného plašícím testu
Pro studium vlivu orálního podání sloučeniny podle vynálezu ve srovnání s vlivem LY354740 na mGlu2/3 receptor terapeutického zvířecího modelu byly na krysách provedeny testy plašení, zesíleného strachem. Tento model byl specificky volen, neboť je vysoce citlivý na mGlu2/3 agonisty, jako je LY354740 a sloučeniny podle vynálezu. (Viz Helton D. R., Tízzano J. P., Monn J. A., Schoepp D. D., a Kallman M. J., „Anxiolytic a side-effect profile of LY354740: A potent, hígh selektivní, orally active agonist for skupina II metabotropic glutamate receptors“, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284: str. 651 až 660 (1998)). Aby se potvrdilo, že působení sloučeniny vzorce I na tento model bylo zprostředkováno mGlu2/3 receptorem, jak bylo již dříve prokázáno u LY354740 (Viz, Tizzano, J. P., Griffey K. I., Omstein P. L., Monn J. A., a Schoepp D. D., „Actions of mGlu receptor agonists on fera-conditioning versus fear-expression in rats“, Neuropharmacology, 38:A45 (#144) (1999)), byla také stanovena schopnost LY341495 (antagonisty mGlu2/3 receptoru) (Viz Kingston A. E., Omstein P. L., Wright R. A., Johnson B. G., Mayne N. G., Bumett J. P., Belagaje R., Wu S., a Schoepp D. D., „LY341495 is a nanomolar potent and selective antagonist for group II metabotropic glutamate receptors“, Neuropharmacology, 37: 112 (1998)) blokovat sloučeninou-zprostfedkovanou supresi strachem umocněného plašení. Jako pozitivní kontrola byl při všech experimentech použit diazepam (0,6 mg/kg i.p.). Všechny experimenty byly prováděny u nakrmených krys.
Při modelu úzkosti, zesílené strachem, jsou zvířata vystavena neutrálním stimulům jako je světlo (podmíněný stimul) s aversivním stimulem jako je šok (nepodmíněný stimul). Po podmiňování, když jsou zvířata stimulována silným akustickým stimulem, byly zjištěny větší úzkostné reakce než když je stimul k úzkosti předcházen světlem.
Diazepam a buspiron hydrochlorid, které jsou klinicky osvědčená anxiolytika, jsou účinné pro snížení strachu (snížení zvýšení úzkostné reakce), spojeného s aplikací světla pri strachem zesíleném modelu úzkosti a pro snížení strachu z otevřených prostorů při zesíleném plus labyrintovém modelu.
Samci krys plemene „Long Evans“ (180 až 400 g) nebo samci Švýcarských myší NIH (18 až 35 g) pro pokusy byly získány od Harlan Sprague Dawley, Cumberland, IN, USA a aklimatizováni nejméně 3 dny před testováním. Zvířata byla chována při teplotě 23 + 2 °C (relativní vlhkost 30 až 70 %) a bylo jim podáváno certifikované krmivo pro krysy Purina a voda ad libidum. Světelný cyklus byl 12 hodin světla a 12 hodin tmy, přičemž tma začínala v 18:00 hodin.
Testované sloučeniny byly rozpuštěny ve vehikulu, kterým byla čistá voda, neutralizovaná 5N NaOH na pH 7 až 8, pokud to bylo proveditelné. Diazepam (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) byl suspendován v čisté vodě tím, že byl po kapkách přidáván Tween 80. Kontrolním zvířatům bylo podáváno pouze vehikulum.
Nastavení podmínek testu a záznam chování krys byly prováděny v komorách SL-LAB (San Diego Instruments, San Diego, CA). Pro zesílení úzkostné reakce byly použity klasické podmínky a postupy. Stručně řečeno, zesílení bylo prováděno 2 dny, krysy byly umístěny do temné pokusné komory, ve které byly instalovány šokové mříže. Po 5 minutové aklimatizační periodě obdržela každá krysa 1 mA elektrický šok (500 ms), kterému předcházelo ukázání světla (15 watt) 5 sekund, které přetrvávalo v průběhu šoku. Ukázání světla a šok byly na krysy aplikovány v každém testovacím cyklu, vybraným krysám byl podán roztok testované sloučeniny ve vodě a testovací cykly pokračovaly. Na začátku pokusu byl proveden blok 10 následných cyklů s působením akustických stimulů strachu (110 dB, nebylo spojeno s předvedením světla) aby byly minimalizovány vlivy počátečního rychlého navyknutí na stimul. Poté následovalo 20 alternovaných působení zvukem, kterému předcházelo předvedení světla. Vyhodnocení pak bylo provedeno tak, že byl vyloučen počáteční blok testů a u každé krysy byla vypočítána průměrná velikost strachové
- 10CZ 303490 B6 reakce pro každý typ testu (odezva na samotný zvuk byla porovnávána s odezvou na kombinaci světlo+zvuk) v průběhu celého testu.
Jak je uvedeno v první řádce tabulky 2, uvedené dále, když byly orálně nakrmeným krysám podány sloučeniny podle vynálezu, byly účinné při strachem-zesíleném testu úzkosti účinné již 300krát nižší dávky než u LY354740. Pokud výsledky, které poskytl tento in vivo model, přímo předpovídají lidské úzkostné reakce, měly by sloučeniny podle vynálezu mít anxiolytické účinky u lidí při 300 krát nižší dávce než původní sloučenina. Dále, ve srovnání s původní sloučeninou jsou účinky sloučenin podle vynálezu schopny delšího přetrvání při nižší dávce, takže umožňují dávkování jednou denně oproti dávkování dvakrát denně.
Vliv In Vivo aplikace, měřený koncentrací v plazmě krys
Za účelem in vivo testu vlivu LY354740 po orálním podání sloučeniny podle vynálezu oproti samotnému LY354740, byly měřeny koncentrace LY354740 v krevní plazmě krys.
Dospělí samci plemene krys Fischer 344 (o hmotnosti 190 až 270 gramů) byli získáno od Harlan Sprague-Dawley, Cumberland, IN, USA a 3 dny aklimatizováni v testovacím prostoru. Čtvrtý den byly testované sloučeniny rozpuštěny vpuťrované vodě (1 mg/ml - testovaná sloučenina/20 mmol/1 dihydrogenfosforečnanu draselného, pH = 2) a orálně podány jako jedna dávka 5 mg/kg. Přes orbitální sinus nebo srdeční punkcí (při posledním odběru) byly po 0,5 a 1 h nebo alternativně po 1 a 3 hodinách, odebrány krysám krevní vzorky. Vzorky plazmy byly před analýzou uchovávány při -20 °C v přítomnosti fenylmethylsulfonylfluoridu, což je inhibitor proteázy. Vzorky a srovnávací standardní sloučeniny byly před měřením podrobeny extrakcí v pevné fázi (podklad SAX, eluent methanol/voda/zředěná kyselina octová). Ve druhé řádce tabulky 2, uvedená níže, jsou uvedeny koncentrace LY354740 v plazmě (ng/ml) při aplikaci každé z testovaných sloučenin podle vynálezu, stanovená pomocí LC/MS/MS, přičemž se jedná o sumu koncentrací po 0,5 a 1 hodině nebo alternativně po 1 a 3 hodinách.
Tabulka 2. Srovnání LY354740 a sloučenin podle vynálezu při strachem zesíleném labyrintovém testu
Sloučenina
Měřená látka LY354740 Sloučenina vzorce I
MED (1 hodinové před-ošetření) 3,0 mg/kg p.o. 0,01 mg/kg p.o.
Podávání krysám: (ng testované látky/ml a pak 5 mg/kg p.o.) 466 ng/ml 7114 ng/mi
Jak je vidět z tabulek 1 a 2, testy in vitro ukázaly, že sloučeniny podle vynálezu nemají samy o sobě žádnou významnou afinitu k mGlu2/3 receptorům. To ukazuje, že in vivo farmakologie této sloučeniny u kiys a lidí by mohla slibně ovlivňovat konverzi prodrúgy na aktivní molekulu, LY354740, která receptory mGIu2/3 ovlivňuje a tím působí terapeutický účinek. Vzhledem k faktu, že při orálním podávání krysám působí sloučeniny podle vynálezu 15násobné zvýšení koncentrace LY354740 v plazmě oproti podání samotného LY354740, je tímto prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu se in vivo mění na LY3 54740.
Sloučeniny podle vynálezu se výhodně před podáním upravují do vhodných forem. Proto další aspekt vynálezu je farmaceutický přípravek, obsahující sloučeninu vzorce I, nebo její farmaceu- 11 CZ 303490 B6 ticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient. Farmaceutické formulace mohou být připraveny způsoby, kteréjsou odborníkům dobře známy. Při výrobě přípravků podle vynálezu se účinné složky obvykle mísí s nosičem nebo se ředí nosičem nebo se do nosiče uzavírají a mohou být vyráběny ve formě sáčků, tobolek, papíru nebo jiných nádobek. Pokud slouží nosič jako zřeďo vadlo, může být pevný, polopevný nebo kapalný a může sloužit jako vehikulum, excipient nebo prostředí aktivní složky. Přípravky mohou být upraveny do formy tablet, pilulek, prášků, pastilek, tobolek, oplatek, lázní, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů, mastí obsahujících například až 10 % hmotnostních účinné sloučeniny, měkkých a tvrdých želatinových tobolek, čípků, sterilních injekčních roztoků a sterilně bělených prášků.
Některé příklady vhodných nosičů, excipientů a zřeďovadel jsou laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, guma, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakant, želatina, křemičitan, vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, vodní sirup, metylcelulóza, metyl a propyl hydroxybenzoát, mastek, stearát hořečnatý a minerální olej. Prostředek může dále obsahovat mazadlo, zvlhčovadlo, emulgátor a suspendační činidlo, stabilizátory, sladidla nebo ochucovadla. Přípravky podle vynálezu mohou být upraveny tak, aby poskytly po podání pacientovi rychlé, dlouho přetrvávající nebo odložené účinné složky, přičemž lze použít způsobů výroby, kteréjsou v oboru známy.
Přípravky se výhodně upravují do jednotkových dávkových forem, přičemž každá dávka obsahuje od asi 5 do asi 500 mg účinné složky, výhodně od asi 25 do asi 300 mg účinné složky. Termín „účinná složka“ nebo „aktivní složka“ znamená sloučenina, kterou lze zahrnout do rozsahu vzorce I.
Termín Jednotková dávková forma“ znamená fyzikálně oddělená jednotka vhodná jako jedna dávka pro lidské subjekty a pro jiné savce, přičemž každá takováto jednotka obsahuje určité předem zvolené množství účinného materiálu, vypočtené tak, aby se dosáhlo po jejím podání terapeutického účinku, a je pohromadě s vhodným farmaceutickým nosičem, zřeďovadlem nebo excipientem.
Příklady provedení
Následující příklady ilustrují sloučeniny podle vynálezu a způsoby jejich syntézy. Příklady nejsou míněny tak, že by omezovaly rozsah vynálezu v jakémkoliv směru a neměly by být takto vykládány. Všechny experimenty byly provedeny za kladného tlaku suchého dusíku nebo argonu. Pokud není uvedeno jinak, všechna rozpouštědla a činidla byla získána z komerčních zdrojů a použita v podobě, v jaké byla získána. Suchý tetrahydrofuran (THF) byl před použitím předestilován za přítomnosti sodíku nebo benzofenonetylnatria. Spektra protonové nukleární magnetické rezonance (IH NMR) byla získána na NMR spektrometrech Bruker Avance II bay-500 při frekvenci 500 MHz, a Bruker Avance I bay-200 při 200 MHz nebo na zařízení Varian lnová při 500 MHz. Elektrická rozprašovací hmotnostní spektroskopie (ESI) byla prováděna na zařízení Agilent MSD/B s použitím mobilní fáze aceton itril/vodný amoniumacetát. Hmotnostní spektroskopie, využívající ostřelování volných atomů (FABMS) byla prováděna na zařízení VG ZAB2SE. Desorpční hmotnostní spektroskopie (FDMS) byla prováděna buď na přístroji VG70SE, nebo na přístroji Varian MAT 731, Optická otáčivost byla měřena pomocí polarimetru PerkinElmer 241. Chromatografická separace na koloně Waters Prep 500 LC byla vesměs prováděna s lineárním gradientem rozpouštědel, která jsou uváděna v textu na konkrétních místech. Reakce byly většinou monitorovány, zda kompletně proběhly, pomocí chromatografie na tenké vrstvě (TLC). Tato tenkovrstevná chromatografie byla prováděna na destičkách E. Merck Kieselgel 60 F254, 5 x 10 cm, o tloušťce 0,25 mm. Skvrny byly detekovány pomocí kombinace UV záření a chemické detekce (destičky byly ponořeny do roztoku molybdenanu ceričito-amonného [75 g molybdenanu amonného a 4 g síranu ceričitého v 500 ml 10% vodné kyseliny sírové] a pak zahřáta na horké destičce). Mžiková chromatografie byla prováděna, jak je popsáno v publikaci: Still, et al. Still, Kahn a Mitra, J. Org. Chem., 43; 2923 (1978). Elementární analýzy, stanovující
- 12CZ 303490 B6 uhlík, vodík a dusík, byly stanoveny na elementárním analyzéru 400, od firmy Control Equipment Corporation, nebo byly prováděny v Universidad Complutense Analytical Centre (Facultad de Farmacia, Madrid, Španělsko). Teploty tání byly stanoveny v otevřených skleněných kapilárách v Gallenkampově zařízení pro měření teploty tání s použitím horkovzdušné lázně nebo na přístroji pro měření teploty tání Buchi, a nejsou upravovány.
Zkratky, symboly a termíny, které se používají v příkladech, mají následující významy:
Ac = acetyl
Anal. = elementární analýza
Bn nebo Bzl = benzyl
Bu = butyl
BOC = butoxykarbonyl calcd = vypočteno
D2O = oxid deuteričitý
DCC - dicyklohexylkarbodiimid
DIBAL-H = diisobutylaluminiumhydrid
DMAP = dimethylaminopyridin
DMF = dimethylformamid
DMSO = dimethylsulfoxid
EDC - N-ethyl-N','-dimethylaminopropylkarbodiimid
Et = ethyl
EtOH = ethanol
FAB = hmotnostní spektroskopie využívající rychlé ostřelování atomů [Fast Atom Bombardment Mass Spectroscopy]
FDMS = field desorption mass spectrum
HOAt = 1—hydroxy-7-azabenzotriazol
HOBt= 1-hydroxybenzotriazol
HPLC = vysokoúčinná kapalinová chromatografie
HRMS = vysokorozlišující hmotnostní spektrum i-PrOH = isopropanol
IR = infračervené spectrum 1 = litr Me - methyl MeOH = methanol
MPLC = Středotlaká kapalinová chromatografie
t.t. = teplota tání
MTBE ~ t-butylmethyléter
NBS = N-bromsukcinimid
NMR = Nukleární magnetická rezonance
- 13CZ 303490 B6
Ph - fenyl
p.o. = orální podávání i-Pr = isopropyl
Rochelova sůl = vinan sodno-draselný 5 SM = výchozí materiál
TBS = terc-butyldimethylsilyl TEA = triethylamin t = teplota
TFA ~ trifluoroctová kyselina i o THF = tetrahydrofuran
TLC = chromatografie na tenké vrstvě t-BOC = Zerc-butoxykarbonyl
- 14CZ 303490 B6
Přehledné schéma pro přípravy a příklady
Příprava 1
Příprava 2
H(COCHR1*MH)fBoe
IamkL kopulačnf ďnfdto jako je EDCI, DMAP, ΗΟβζΕ^Ν
činidto odstraňující kartxixychránéní jako je UOH (vodný roztok)
Příklad 2
Příklad 1
Čiradto odstraňující arrwno-chráněnf, jakojeHX+rozpouštědlo
1) činidto, odstraňující kartxxxy-chrtnéní jako je UOH (vodný roztok)
2) činidlo odstraňující amino-chrtnění iakrtklHn FiOAc
HO
H ŇH 0H •HX
Η N ť' zásada jakoje NaOH
Přiklad 5
Příklad 3 (X =« Cl)
Příklad 4 (X = OSOjMe)
- 15 CZ 303490 B6
Příprava 1
Syntéza (1 S,2S,5R,6S)-2-terc-butoxykarbonylaminobicyk1o[3,1,0]hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny
litrová baňka byla naplněna monohydrátem (lS,2S,5R,6S)-2-aimno-bicyklo[3,l,0]hexan-2,6dikarboxylové kyseliny (24,4 g, 0,12 mol, 1 ekviv.), dioxanem (200 ml) a di-Zerc-butyldihydrogenuhliČitanem (52,4 g, 0,24 mol, 2,0 ekviv.). Získaná suspenze byla živě míchána a byl přidán IN hydroxid sodný (420 ml, 3,5 ekviv.). Směs byla míchána 2 dny, pak byly přidány další 2,0 ekviv. di-fórc-butyldiuhličitanu a reakční směs byla míchána 3 další dny při teplotě místnosti. Po celkem 5 dnech reakce byla za účelem rozpouštění solí přidána voda (400 ml). Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (4 x 100 ml) a okyselena na pH 2 6N kyselinou chlorovodíkovou. Okyselená vodná fáze byla extrahována ethyléterem (6 x 200 ml). Spojené éterové extrakty byly promyty vodou (250 ml) a solankou (250 ml). Po vysušení síranem sodným byla rozpouštědla odpařena pod vakuem, aby se získala pěnová bílá tuhá látka (26,4 g).
77% výtěžek; tt. 100 až 101 °C.
[a]D 25 = -41,1° (c = 1,0, MeOH).
'H NMR (methanol-d.) δ: 4,98 (brs, IH), 2,44 (dd, IH, J = 6,2, 2,6 Hz), 2,19 - 1,92 (m, 4H), 1,62 (t, IH, J = 2,8 Hz), 1,43 (s, 9H), 1,29 (m, IH).
I3C NMR (Methanol-d.) δ: 175,6, 175,2, 158,2,60,1,34,6,31,9,28,4,27,2,25,6, 20,6.
MS (elektrorozprašovací): 285,12.
Příprava 2
Syntéza hydrochloridu dimethylesteru kyseliny (lS,2S,5R,6S)-2-aminobicyklo[3,l,0]hexan2,6-di karboxy lové
(l S,2S,5 R,6S)-2-rerc-Butoxykarbony laminobicy klo[3,1,0]hexan-2,6-dikarboxy lová kyselina (20 g, 0,07 mol, 1,0 ekviv.) byla rozpuštěna ve 210 ml suchého dimethyl formám idu a při 0 °C
-16CZ 303490 B6 pod dusíkem byl přidán uhličitan draselný (21,3 g, 0,154 mol, 2,2 ekviv.). Po 15 minutách byl přidán methyljodid (17,6 ml, 0,28 mol, 4,0 ekviv.). Reakční směs byla pomalu ohřátá a míchána při pokojové teplotě 3 hodiny. Pak byla přidána voda (200 ml) a tato vodná fáze byla extrahována ethyléterem (každý 4 x 75 ml). Spojené organické fáze byly promyty studenou vodou (4 x 50 ml) a spojená vodná fáze byla extrahována opět ethyléterem (2 x 50 ml). Po organické fáze síranem sodným a odpaření pod vakuem, byla získána pěna pevného 2,6-dimethylesteru (1S,2S,5R,6S)_ 2-řerc-butoxykarbonylaminobicyklo[3,l,0]hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny (19,2 g, 87% výtěžek).
Tato sloučenina byla zředěna 150 ml nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v ethylacetátu a směs byla živě míchána po dobu 1 hodiny (za 15 minut se objevila bílá sraženina). Pevná látka byla zfiltrována, promyta ethyléterem a důkladně vysušena pod vysokým vakuem.
% výtěžek; t.t. 193 až 194 °C.
[a]D 25 = + 22,2°(c = 1,0, MeOH).
'H NMR (D2O) 8: 3,86 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,31 - 2,04 (m, 6H), 1,57 (m, IH).
Alternativní syntéza hydrochloridu dimethylesteru kyseliny (lS,2S,5R,6S)-2-aminobicyklo[3,1,0]hexan-2,6-d i karboxy lové.
H NH2 -HCI
K methanolu (9,5 litru) byl během 1 hodiny přidán thionylchlorid (807 ml, 11,1 mol), přičemž teplota byla udržována mezi 2 až 20 °C. Takto získaný roztok byl udržován při této teplotě 30 min a pak byl kněmu přidán monohydrát kyseliny (lS,2S,5R,6S)-2-amino-bicyklo[3,l,0]hexan-2,6—dikarboxylové (1,61 kg, 7,92 mol). Výsledný roztok byl zahřát na 47 °C a jeho teplota byla udržována na hodnotě mezi 47 a 50 °C po dobu 17 h. Přibližně 7,3 1 methanolu pak bylo pod vakuem oddestilováno (47 až 50 °C, 32 až 37 kPa, 240 až 275 mmHg). Zbývající methanol byl odstraněn azeotropickou destilací s r-butylmethyléterem (MTBE) za atmosférického tlaku [přidáno MTBE (10 litrů), odstraněno 8,5 1; přidáno MTBE (10 litrů), odstraněno 8,5 1; přidáno MTBE (8 litrů), odstraněno 5,1 1]. Během těchto destilací se začala v roztoku tvořit bílá sraženina. Po ukončení destilací byly k získávané kaši 2 litry MTBE a kaše byla ochlazena na 22 °C. Pevná látka byla zfiltrována, promyta MTBE (2 litry) a vysušena pod vakuem což poskytlo 1,94 kg (98 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka.
Analýza: Vypočteno pro Ci0H16NO4Cl: C, 48,10; H, 6,46; N, 5,61; Cl, 14,20. Nalezeno: C, 47,88; H, 6,25; N, 5,57; O, 14,52.
Obecný postup pro kopulační reakci hydrochloridu dimethylesteru (lS,2S,5R,6S)-2-aminobicyklo[3,l,0]hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny s N-BOC-(l)-aminokyselinami.
Výchozí hydrochlorid dimethylesteru (1,0 ekviv.), což byl produkt příkladu „Přípravy 2“, byl suspendován v suchém dichlormethanu (0,lM roztok) pod dusíkem. Odpovídající N-BOCaminokyselina (1,5 ekviv.), N-ethyl-Nf,N'-dimethylaminopropylkarbodiimid (EDC, 1,5 ekviv.) a 1-hydroxybenzotriazol (HOBt, 1,5 ekviv.) byly najednou přidány do reakční nádoby, pak byl
- 17CZ 303490 B6 přidán triethylamin (1,0 ekviv.) injekční stříkačkou a nakonec byl přidán dimethylaminopyridin (DMAP, 0,1 ekviv.). Reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě, hydrolyzována přídavkem IN kyseliny chlorovodíkové (20 ml/mol) a zředěna methylenchloridem (10 ml/mmol). Vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (5 ml/mmol) a spojené organické vrstvy byly dvakrát promyty IN kyselinou chlorovodíkovou (10 ml/mmol) a na závěr vodou a solankou (vidy 10 nfiVffltnol). Po vysušení síranem sodným a zahuštění pod vakuem byl surový zbytek čištěn chromatografií na silikagelu pomocí vhodného eluentu (obvykle směsi hexany/ethylacetát).
Alternativní způsob provedení kopulační reakce hydrochloridu dimethylesteru (lS,2S,5R,6S}-2io amino-bicyklo[3,l,0]hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny s N-BOC-aminokyselinami.
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) (1,1 ekviv.) v methylenchloridu (4,0M roztok) byl přidán ke směsi, získané v přípravě 2 (1,0 ekviv.), triethylaminu (1,0 ekviv.) a N-f-butoxykarbonyl-L-alaninu (1,1 ekviv.) v methylenchloridu (l,0M roztok) během zhruba 1,5 h za stálé15 ho míchání. Výsledná směs byla míchána 1 až 12 h, pak zfíltrována. Filtrační koláč (dicyklohexylmočovina) byl promyt methylenchloridem a filtráty byly promyty 0,lM NaHCÓ3 a pak 1,0N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze byla vysušena (Na2SO4), zfíltrována a zahuštěna, což poskytlo titulní sloučeninu jako olej.
Příklad 1
Syntéza dimethylesteru (1 S,2S, 5 R,6S)-2-[(2'S)-(2'-íerc-butoxy karbony lam ino)propionyl]amino-bicyklo[3,1,0]hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny
Výchozí hydrochlorid dimethylesteru (1,0 ekviv.), produkt Přípravy 2, byl pod dusíkem suspendován v suchém dichlormethanu (0,lM roztok). N-BOC-(l)-alanin (1,5 ekviv.), N-ethyl—Ν',N'30 di methy laminopropylkarbodiimid (EDC, 1,5 ekviv.) a pak byl najednou přidán všechen 1hydroxybenzotriazol (HOBt, 1,5 ekviv.), načež následoval triethylamin (1,0 ekviv.), přičemž se použilo injekční stříkačky. Nakonec byl přidán dimethylaminopyridin (DMAP, 0,1 ekviv.). Reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě, pak hydrolyzována přídavkem IN kyseliny chlorovodíkové (20 ml/mmol) a zředěna methylenchloridem (10 ml/mmol). Vodná vrst35 va byla extrahována methylenchloridem (5 ml/mmol) a spojené organické vrstvy byly dvakrát promyty IN kyselinou chlorovodíkovou (10 ml/mmol) a nakonec vodou a solankou (vždy 10 ml/mmol). Po vysušení síranem sodným a zahuštění pod vakuem byl surový zbytek čištěn chromatografií na silikagelu pomocí směsi hexany/ethylacetát.
5 0% výtěžek. Pěnovitá pevná látka.
t.t. 51 až 52 °C. [a]D 25 =-27,7° (c = 0,52, CHCIj).
’H NMR (CDClj) δ: 7,28 (brs, IH), 5,04 (brd, IH, J = 7,6 Hz), 4,16 (m, IH), 3,74 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,49 (dd, IH, J = 13,9, 8,3 Hz), 2,42 (dd, IH, J = 6,3, 2,8 Hz), 2,18 - 1,89 (m, 3H), 1,70 (t, 1H, J = 2,9 Hz), 1,45 (s, 9H), 1,33 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,19 (m, IH).
- 18CZ 303490 B6 l3C NMR (CDC13) δ: 172,8, 172,6, 172,6, 155,7, 80,2, 66,3, 52,6, 51,8, 49,5, 34,4, 32,0, 28,2, 28,1,26,6,21,1, 17,6.
Alternativní syntéza dimethylesteru (1 S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2,-/erc-butoxykarbonylamino)propionyl]aminobicyklo[3,l,0]hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny
K reakční směsi z příkladu, označeného jako „Příprava“ (1,0 ekviv.) byl během zhruba 1,5 h za doprovodu míchání přidán roztok dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) (1,1 ekviv.) vmethylenio chloridu (4,0M roztok), triethylamin (1,0 ekviv.) a N-f-butoxykarbonyl-l-alanin (1,1 ekviv.) v methylenchloridu (l,0M roztok). Výsledná směs byla míchána po dobu 1 až 12 h a pak zfiltrována. Filtrační koláč (dicyklohexylmočovina) byl promyt methylenchloridem a filtráty byly promyty 0,lM NaHCO3 a následně l,0N kyselinou chlorovodíkovou. Organické fáze byly vysušeny (Na2SO4), zfiltrovány a jejich směs byla zahuštěna, což poskytlo titulní sloučenina jako olej.
Příklad 2
Syntéza (1 S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2 -řerc-butoxykarbonylamino)propionyl]amino-bicyklo20 [3,1,0]hexan-2,6-dÍkarboxylové kyseliny
K roztoku dimethylesteru (lS,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-ter<^-butoxykarbonylamino)propiony]]25 amino-bicyklo[3,l,0]hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny (4,52 mol, surový) v THF (2,8 litru) byl přidán roztok 2M NaOH (5,45 1, 10,9 mol). Výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 3 h a pak extrahována CH2CI2 (2x3 litry). K vodné fázi pak byl přidán ethylacetát (5 litrů) a tetrahydrofuran (3 litry). Za doprovodu míchání byla ke směsi přidávána koncentrovaná HCl (970 ml), až bylo pH = 2. Organická fáze byla vysušena (MgSO4) a zfiltrována. Vodná fáze byla pak extrahována ethylacetátem (5 litrů). Organická fáze byla vysušena (MgSO4), zfiltrována a spojena s předchozí organickou fází. Spojené organické extrakty byly zahuštěny na měkkou pevnou látku. Pak byl přidán ethylacetát a směs byla zahuštěna na měkkou pevnou látku. Pak byl opět přidán ethylacetát (3,5 litru). Směs byla zahuštěna, přičemž se v zahušťování pokračovalo, dokud byla přítomna volně plovoucí suspenze. Pak byl přidán heptan (1,8 litru) a získaná kaše byla míchána při teplotě okolí při 15 h. Pevná látka byla zfiltrována, promyta heptanem (3 I) a pak vysušena pod vakuem, což poskytlo titulní sloučeninu. Výtěžek: 1,36 kg (84 %) jako směs rotamerů přibližně v poměru 85:15 (rotamery: pevná látka).
[<x]d2! = -24,8° (C 1,0, MeOH) ]H NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 2H), 8,40 (s, 0,85 H), 8,36 (s, 0,15 H), 6,69 (d, J = 8,2 Hz, 0,85 H), 6,33 (brd, 0,15 H), 3,99 (kvintet, J = 7,2 Hz, 0,85 H), 3,84 (br m, 0,15 H), 2,18 - 2,13 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,82 - 1,75 (m, 2 H), 1,46 (br s, 0,85 H), 1,43 (brs, 0,15 H), 1,35 (s, 9H), 1,23-1,15 (m, 1H), 1,13 (d,J = 6,9 Hz, 3H).
- 19 CZ 303490 B6 ,3C NMR (CD3OD) δ 176,4, 176,0 (2 C), 157,5, 80,5, 67,3 (menšinový rotamer), 67,2 (hlavní rotamer), 50,9, 35,6, 32,8,29,3,28,7,27,4,22,1, 18,5.
MS (El) vypočteno pro Ci6H28N3O7 (M+ NH4+) 374,20, nalezeno: 374,24 m/z.
Alternativní syntéza (1 S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-{2 -řerc-butoxykarbonylamino)propionyl]aminobicyklo[3,1,0]hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny
Roztok monohydrátu (lS,2S,5R,6S)-2-aminobicyklo[3,l,0]hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny (85 g, 418 mmol) a MeOH (850 ml) byl ochlazen na 10 °C. Pak byl přidán thionylchlorid (199 g, 1,67 mol) takovou rychlostí, aby teplota nepřekročila 20 °C. Tento roztok pak byl ohřát na 50 °C a míchán po dobu 6 h. Po ukončení reakce byl roztok ochlazen na pokojovou teplotu zahuštěn na přibližně 170 ml celkového objemu za sníženého tlaku při 20 až 30 °C. Pak byla přidána voda (850 ml) a pH roztoku bylo upraveno na přibližně pH - 2,0 přidáváním l,0N NaOH (300 ml). Roztok byl pak zahuštěn za sníženého tlaku, až teplota dosáhla přibližně 40 °C. Pak byl přidán methylenchlorid (850 ml) a pH roztoku bylo upraveno na pH = 8 pomocí l,0N NaOH (180 ml). Fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována CH2C12 (425 ml). Spojené organické fáze, kte20 ré obsahovaly vyráběný dimethylester, byly zahuštěny na celkový objem přibližně 425 ml a uchovány pro další syntézy,
V oddělené reakční nádobě byl ochlazen roztok N-butoxykarbonyl-L-alaninu (83,2 g, 439 mmol) a 4-methylmorfolinu (44,4 g, 439 mmol) v CH2C12 (712 ml) byl ochlazen na -5 až
-10 °C. Pak byl přidán isobutylchloroformiát (59,9 g, 439 mmol) takovou rychlostí, aby teplota nepřekročila -5 °C. Po ukončení přidávání byl roztok míchán 15 minut. Současně byl přidán k roztoku dimethylesteru, připraveného v předchozí operaci, přidán CH2C12 (20 ml) a takto získaný roztok byl ochlazen na -5 °C. Tento roztok dimethylesteru (445 ml) byl pak přidán k izobutylu, smíšenému se směsí anhydridů. Chladicí lázeň pak byla odstraněna a odpovídající směs byla
30 minut míchána. Pak k ní byl přidán roztok l,0N HCI (445 ml). Fáze byly odděleny a organická fáze byly promyty 1,0N HCI (445 ml). Takto vzniklá spojená organická fáze byla zahuštěna na celkový objem přibližně 180 ml. Pak byl přidán THF (450 ml) a výsledný roztok byl zahuštěn na celkový objem asi 180 ml. K tomuto roztoku byl přidán l,0N NaOH (1,671, 1,67 mol). Výsledná směs byla ohřátá na 40 °C, míchána 1,5 hodiny a pak ochlazena na pokojovou teplotu.
Byl přidán ethylacetát (2,4 litru) a pH vodné fáze bylo upraveno na pH = 2,l koncentrovanou HCI (150 ml). Fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována ethylacetát (800 ml). Spojené organické fáze byly vysušeny MgSO4, spojený roztok byl zfiltrován a promyt EtOAc (2 x 320 ml). Výsledný roztok byl pak zahuštěn na celkový objem přibližně 400 ml. Byl přidán ethylacetát (800 ml) a roztok byl zahuštěn na 400 ml. Tento ethylacetátový přidávací a zahušťovací stupeň byl zopakován, pak byl přidán heptan (640 ml). Výsledná směs byla míchána 2 hodiny, zfiltrována a promyta 2:1 směsí heptan-ethylacetát (2 x 320 ml), což poskytlo 115,5 g (78% výtěžek) (1 S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-terc-butoxykarbonylamino)propionyl]amÍno-bicyklo[3,l,0]hexan-2,6-díkarboxylové kyseliny jako bílou pevnou látku.
-20CZ 303490 B6
Příklad 3
Syntéza hydrochloridu (lS,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionyl]amino~bicyklo[3,1,0]hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny
K roztoku ethylacetátu (500 ml) byl přidán HCI (79,0 g, 2,16 mol). Výsledný HCI roztok byl pak přidán ke kaši (lS,2S,5R,6S>2-[(2'SH2'-terc-butoxykarbonylamino)propionyl]arninoio bicyklo[3,l,0]hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny (100 g, 281 mmol) v ethylacetátu (500 ml) takovou rychlostí, aby teplota nepřekročila 25 °C. Výsledná směs byla míchána po dobu
3,5 hodin, pak zfiltrována, a při tom bylo získáno 82,6 g hydrochloridu (1S,2S,5R,6S)-2_[(2'S)(2 -amino)propionyl]aminobicyklo[3,l,0]hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny jako amorfní bílá pevná látka. K této bílé pevné látce pak byly přidány aceton (290 ml) a voda (57 ml). Výsledná směs byla ohřátá na 48 až 52 °C a byla přidávána voda (6,4 ml), dokud se veškerá pevná látka nerozpustila.
K výslednému roztoku (2,2 litru) byl přidán během 1 hodiny aceton. Po zahájení přidávání acetonu byl odstraněn vyhřívací obal. Po ukončení přidávání byla směs ochlazena na 0 až -10 °C a míchána po dobu 4 h. Směs byla pak zfiltrována a promyta studeným acetonem (75 ml) což poskytlo hydrochlorid (1 S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionyl]amino-bicyklo[3,1,0]hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny, která byla vysušena pod vakuem při 40°C,což poskytlo 76,6 g (93% výtěžek) titulní sloučeniny jako bílá krystalická pevná látka. Byl dosažen 72% výtěžek bílé krystalické pevné látky.
t.t. >250 °C.
[«]„” = - 7,80° (c = 1,0, MeOH).
’H NMR (methanol-cU) δ: 3,96 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,47 (dd, 1H, J = 6,3, 2,7 Hz), 2,37 (dd, 1H, J = 13,6,8,2 Hz), 2,18 1,92 (m, 3H), 1,66 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 1,53 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,46 - 1,34 (m, 1H).
I3C NMR (methanol-d.) δ: 175,2, 174,7, 170,2,66,4,49,0, 36,6,32,0,28,5,26,3,21,2, 16,6.
80% výtěžek bílé pevné látky.
-21 CZ 303490 B6
Příklad 4
Syntéza methansulfonátu (1 S,2S,5R,6S)-2-[(2,S)-(2'-amino)propionyl]amino-bicyklo[3,lŤ0]5 hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny
4“°
NHj HOSO2CH3
Roztok (1 S,2S,5R,6S}-2-[(2'S}-(2'-terc-butoxykarbonylaniino)propionyl]amino-bicykloio [3,l,0]hexan—2,6—dikarboxylové kyseliny (1,07 g, 3,00 mmol), methansulfonová kyselina (584 μΐ, 9,00 mmol) a dioxan (10 ml) byly míchány po dobu 48 h. Směs byla zfiltrována a vysušena, což poskytlo methansulfonát (lS,2S,5R,6S)-2-[(2'SH2-amino)propionyl]aminobicyklo[3,l,0]hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny jako surovou, bílou, amorfní pevnou látku (1,05 g). Vzorek této pevné látky (1,0 g) byl rozpuštěn v MeOH (10 ml). Takto získaný roztok byl zahuŠ15 těn na 3,3 g a naočkován krystaly. Pak byl ke směsi přidán během 15 minut ethylacetát (10 ml). Směs byla míchána 30 minut, zfiltrována a vysušena pod vakuem, což poskytlo 830 mg titulní sloučeniny jako bílou krystalickou pevnou látku.
Výtěžek 78 %.
'H NMR (CD3OD) δ: 3,96 (q, J = 7,1 Hz, IH), 2,71 (s, 3H), 2,45 (dd, J = 6,4,2,7 Hz, IH), 2,38 (dd, J = 13,9, 8,4 Hz, IH), 2,20-2,08 (m, IH), 2,01 - 1,93 (m, 2H), 1,67 (t, J = 2,9 Hz, IH), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,46 - 1,35 (m, IH) 13C NMR (CDjOD) δ 176,3, 175,7, 171,2, 67,4, 50,0, 39,5,35,7,33,1,29,5,27,4,22,2, 17,6.
Analýza: pro C12H20N2O8S:
Vypočteno C, 40,90; H, 5,72; N, 7,95.
Nalezeno: C, 40,81; H, 5,69; N, 7,83
Příklad 5
Syntéza kyseliny (lS,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-{2-amino)propionyl]amÍnobicykIo[3, l,0]hexan-2,635 dikarboxylové
22CZ 303490 B6
Hydrochlorid (1 S,2S,5R,6S)-2-[(2'S}-(2'-ainino)propionyl]aminobicyklo[3,1,0]hexan-2,6dikarboxylové kyseliny (1,0 g, 3,42 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (1 ml) a byl přidán l,0N NaOH (3,42 ml, 3,42 mmol). Takto získaný roztok byl udržován v lednici 24 h. Roztok přitom zůstal s čirý. Byl přidán aceton (2 ml) a roztok byl uchován 16 hodin v lednici. Z roztoku vykrystalovala bílá pevná látka a směs nebylo možno míchat. Byl přidán aceton (4 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě, pak zfiltrována a vysušena, což poskytlo 630 mg titulní sloučeniny jako bílou krystalickou pevnou látku, která obsahovala 2 až 4 % NaCl. ío Výtěžek 72 %.
lH NMR (CD3OD) δ 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 6,6, 2,9 Hz, 1H), 2,32 (dd, J = 13,5, 8,4 Hz, 1H), 2,20 - 2,08 (m, 1H), 2,01 - 1,90 (m, 2H), 1,61 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,48-1,33 (m, 1H) 13C NMR (CD3OD) δ 176,9 (C 2), 171,1, 68,0, 50,1, 35,9,33,2,29,7,27,3,22,5,17,6.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I
    COCHCH3NHR dl, ve kterém
    30 R13, R14 a R17 jsou atom vodíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny podle nároku 1, kterou je hydrochlorid 35 (1 S,2S,5R,6S)-2-[(2řS)-(2-amino)propionyl]aminobicyklo[3,1,0]hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny.
  3. 3. Farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny podle nároku 1, kterou je methansulfonát (1 S,2S,5R,6$)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionyl]aminobicyklo[3,1,0]hexan-2,6-dikarboxytové
    40 kyseliny.
  4. 4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, zřeďovadlem nebo excipientem sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3.
  5. 5. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků l až 3 pro výrobu farmaceutického prostředku s účinkem proti neurologické poruše.
    -23CZ 303490 B6
  6. 6. Použití podle nároku 5, kde neurologickou poruchou je cerebrální deficit po srdečním bypassu nebo po transplantaci, cerebrální ischemie, poškození míchy, úraz hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, amyotrofícká laterální skleróza, AIDS-indukovaná demence, perinatální hypoxie, hypoglykemické poškození neuronů, poškození oka a retinopatie, kognitivní
    5 poruchy, idiopatická a drogou vyvolaná Parkinsonova choroba, svalové křeče, migrénové bolesti hlavy, močová inkontinence, drogová tolerance, příznaky abstinence a odvykání, příznaky odvykání kouření, zvracení, otok mozku, chronická bolest, porucha spánku, třes, Tourettův syndrom, chorobná ztráta pozornosti nebo tardivní dyskineze.
    io
  7. 7. Použití podle nároku 6, kde neurologickou poruchou je drogová tolerance, příznaky abstinence nebo příznaky odvykání drogám nebo kouření.
  8. 8. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3 pro výrobu farmaceutického prostředku s účinkem proti psychiatrické poruše.
  9. 9. Použití podle nároku 8, kdy psychiatrickou poruchou je schizofrenie, úzkost a příbuzné poruchy, deprese, bipolámí poruchy, psychóza nebo obsesivní nutkavé poruchy.
  10. 10. Použití podle nároku 9, kdy psychiatrickou poruchou je úzkost a příbuzné poruchy.
CZ20031916A 2001-01-11 2001-12-21 Prodrogy excitacních aminokyselin CZ303490B6 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01500007 2001-01-11
EP01500206 2001-08-02
US32978601P 2001-10-16 2001-10-16
EP01500263A EP1310480A1 (en) 2001-11-07 2001-11-07 Prodrugs of excitatory amino acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031916A3 CZ20031916A3 (en) 2004-03-17
CZ303490B6 true CZ303490B6 (cs) 2012-10-17

Family

ID=27440162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031916A CZ303490B6 (cs) 2001-01-11 2001-12-21 Prodrogy excitacních aminokyselin

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7256217B2 (cs)
EP (1) EP1368304B1 (cs)
JP (1) JP4064237B2 (cs)
KR (1) KR20030090622A (cs)
CN (1) CN1267407C (cs)
AR (1) AR036007A1 (cs)
AT (1) ATE356111T1 (cs)
AU (1) AU2002228737B2 (cs)
BR (1) BR0116770A (cs)
CA (1) CA2433667C (cs)
CZ (1) CZ303490B6 (cs)
DE (1) DE60127182T2 (cs)
DZ (1) DZ3461A1 (cs)
ES (1) ES2282315T3 (cs)
HU (1) HUP0400620A3 (cs)
IL (1) IL156364A0 (cs)
MX (1) MXPA03006186A (cs)
NO (1) NO20033166L (cs)
NZ (1) NZ526050A (cs)
PE (1) PE20020829A1 (cs)
PL (1) PL208413B1 (cs)
SK (1) SK287934B6 (cs)
SV (1) SV2003000836A (cs)
WO (1) WO2002055481A1 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20090058A2 (hr) 2002-06-11 2009-04-30 Eli Lilly And Company Prekursorski oblici lijekova za aminokiseline s pobuđivačkom aktivnosti
WO2010111080A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Eli Lilly And Company Optimized treatment of schizophrenia
AR079343A1 (es) * 2009-12-21 2012-01-18 Lilly Co Eli Compuesto de acido 2-amino-4-(4h-1,2,4-triazol-3-ilsulfanil)biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilico, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para tratar un trastorno psiquiatrico
PT2721012T (pt) 2011-06-17 2016-07-27 Lilly Co Eli Derivados do ácido biciclo(3.1.0)hexano-2,6¿dicarboxílico como agonista do recetor mglu2
AR089718A1 (es) 2012-02-01 2014-09-10 Lilly Co Eli AGONISTAS DE mGlu2/3
JP7349449B2 (ja) * 2018-04-17 2023-09-22 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 酸－不安定性ケトン保護官能基を有するｎ－アシルアミノ酸のエステルを調製するための方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5925680A (en) * 1994-08-12 1999-07-20 Eli Lilly And Company Synthetic excitatory amino acids
US5958960A (en) * 1997-05-14 1999-09-28 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
WO2000004010A1 (en) * 1998-07-17 2000-01-27 Eli Lilly And Company Limited Bicyclohexane derivatives

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT776201E (pt) 1994-08-12 2002-03-28 Lilly Co Eli Composicao e metodo para tratar a ansiedade
US5750566A (en) * 1994-08-12 1998-05-12 Eli Lilly And Company Synthetic excitatory amino acids
IL118727A (en) 1995-06-29 2003-01-12 Lilly Co Eli (-)-2-spiro-5-hydantoinbicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid, salts thereof and use thereof for the preparation of (+)-(2) aminobicyclo [3.1.0] hexane-2,6-dicarboxylic acid
US6316498B1 (en) 1998-01-28 2001-11-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Fluorine-containing amino acid derivatives
US6528499B1 (en) 2000-04-27 2003-03-04 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALADase
US7038077B2 (en) 2001-01-11 2006-05-02 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
EP1423411A2 (en) 2001-07-09 2004-06-02 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
EP1463713A1 (en) 2001-11-23 2004-10-06 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
EP1458671A1 (en) 2001-12-21 2004-09-22 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5925680A (en) * 1994-08-12 1999-07-20 Eli Lilly And Company Synthetic excitatory amino acids
US5958960A (en) * 1997-05-14 1999-09-28 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
WO2000004010A1 (en) * 1998-07-17 2000-01-27 Eli Lilly And Company Limited Bicyclohexane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1368304A1 (en) 2003-12-10
DE60127182T2 (de) 2007-11-22
US20040121962A1 (en) 2004-06-24
NO20033166D0 (no) 2003-07-10
AR036007A1 (es) 2004-08-04
NZ526050A (en) 2005-03-24
BR0116770A (pt) 2003-12-23
KR20030090622A (ko) 2003-11-28
CN1486298A (zh) 2004-03-31
AU2002228737B2 (en) 2007-01-04
CA2433667C (en) 2011-06-14
SV2003000836A (es) 2003-01-13
HUP0400620A2 (hu) 2004-12-28
CN1267407C (zh) 2006-08-02
PL361669A1 (en) 2004-10-04
PL208413B1 (pl) 2011-04-29
WO2002055481A8 (en) 2003-10-02
EP1368304B1 (en) 2007-03-07
ATE356111T1 (de) 2007-03-15
IL156364A0 (en) 2004-01-04
US7256217B2 (en) 2007-08-14
JP4064237B2 (ja) 2008-03-19
HUP0400620A3 (en) 2012-09-28
SK287934B6 (sk) 2012-05-03
DE60127182D1 (de) 2007-04-19
NO20033166L (no) 2003-09-09
WO2002055481A1 (en) 2002-07-18
DZ3461A1 (fr) 2002-07-18
SK8262003A3 (en) 2004-01-08
MXPA03006186A (es) 2004-02-13
JP2004524292A (ja) 2004-08-12
PE20020829A1 (es) 2002-09-21
CA2433667A1 (en) 2002-07-18
CZ20031916A3 (en) 2004-03-17
ES2282315T3 (es) 2007-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6313416B2 (ja) Ｉｄｏ阻害剤
JP2022516575A (ja) ケタミン誘導体およびその組成物
US20100113579A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
CZ207495A3 (en) Synthetic exciting amino acids
CA3031534A1 (en) Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
CA2264065C (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists
CZ303490B6 (cs) Prodrogy excitacních aminokyselin
AU2002228737A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
WO2002055485A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
US7456221B2 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
EP1310480A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
ZA200304351B (en) Prodrugs of excitatory amino acids.
US20040248963A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
WO2003006489A2 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
WO2004004706A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
US20040176459A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
SK8862002A3 (en) Non peptide tachykinin receptor antagonists
EP1310482A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
HK1064361A (en) Prodrugs of excitatory amino acids
HK1116415A (en) Prodrugs of excitatory amino acids

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20141221