CN101918359B - 作为食欲肽拮抗剂的磺酰胺类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新的磺酰胺类化合物，其中R1、R2、R3和n如说明书和权利要求书所述。该化合物是食欲肽受体拮抗剂，可用于治疗其中涉及食欲肽途径的障碍。

Description

作为食欲肽拮抗剂的磺酰胺类化合物
本发明涉及式I化合物或其适于药用的酸加成盐、光学纯对映体、外消旋体或非对映体混合物
Figure BPA00001184790400011
其中
R1、R2和R3彼此独立地是氢、卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基，
n是1或2。
已经发现式I化合物是食欲肽受体拮抗剂，相关化合物可用于治疗其中涉及食欲肽途径的障碍，如睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经机能病(affective neurosis)、抑郁性神经症、焦虑性神经机能病、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、发作性障碍(seizure disorder)、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、疼痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍有关的睡眠障碍、神经性疼痛、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧灼伤疼痛(burn pain)、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、肠易激惹综合征和其它与全身性食欲肽系统功能障碍有关的疾病。
食欲肽(下丘泌素)是一族下丘脑神经肽，在调控摄食行为、能量内稳态和睡眠-清醒周期中发挥重要作用(Siegel，Annu.Rev.Psychol.，55，125-148，2004)。食欲肽-A/下丘泌素1(OX-A，33个氨基酸)和食欲肽-B/下丘泌素2(OX-B，28个氨基酸)通过对130个氨基酸的前原食欲肽进行蛋白酶解加工而衍生自该相同前体(de Lecea等人，Proc Natl Acad Sci USA，95，322-327，1998；Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。食欲肽水平表现出昼间变化，在活性周期期间最高。已经鉴定了两种受体亚型，称为食欲肽-1受体(OX1R)和食欲肽-2受体(OX2R)。在结合和功能测定法中对这两种受体的定性证明OX2R对OX-A和-B而言均是非选择性受体，而OX1R对OX-A而言是选择性的，反言之，OX-A是一种非选择性神经肽，以相似的亲和性与OX1R和OX2R结合，而OX-B是选择性的，对OX2R具有更高的亲和性(Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。这两种受体均属于A类G-蛋白偶联受体(GPCR)家族，其经由Gq/11偶联活化磷脂酶C，从而导致磷酸肌醇(PI)水解和细胞内Ca2+水平升高。然而，已经证明，OX2R也能经由Gi/o偶联，以影响cAMP途径(Sakurai，Regulatory Peptides，126，3-10，2005)。成年大鼠组织的RNA印迹分析表明，前原食欲肽mRNA仅在脑中被检测到(除了在睾丸中检测到少量以外)，并且OX1R和OX2R转录物也仅在脑中被检测到(Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。使用人多组织RNA印迹也获得了相似的结果。使用原位杂交和免疫组织化学进行的在大鼠脑中的分布研究已经证明，仅在下丘脑外侧区发现了食欲肽神经元，它们投射至整个CNS(Peyron等人，J Neurosci，18，9996-10015，1998；Nambu等人，Brain Res.，827，243-60，1999)。另外，OX1和OX2受体均存在于对调节睡眠/清醒而言非常重要的脑区域中。
有人提出食欲肽系统的破坏是发作性睡眠的原因，其证据思路如下：(a)敲除前原食欲肽的小鼠具有特征与发作性睡眠非常相似的表型(Chemelli等人，Cell，98，437-451，1999)，(b)发现破坏编码OX2R的基因的突变(canarc-1)是造成犬科动物发作性睡眠的原因(Lin等人，Cell，98，365-376，1999)，(c)观察到在发作性睡眠人类患者中缺乏OX-A和OX-B(Nishino等人，Lancet，355，39-40，2000；Peyron等人，Nature Medicine，6，991-997，2000)，(d)已经证明，莫达非尼(一种作用机理不明的抗发作性睡眠药物)活化食欲肽神经元(Mignot等人，Sleep，11，1012-1020，1997；Chemelli等人，Cell，98，437-451，1999)。脑室内(icv)施用OX-A剂量-依赖性地增加大鼠的清醒并且还使总REM睡眠减少84％(Piper等人，Eur.J.Neuroscience，12，726-730，2000)。结合在一起，这些观察结果一致表明了食欲肽系统在调控睡眠/清醒周期中的关键作用。
食欲肽通过在下丘脑中与促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)系统相互作用在应激和焦虑中发挥重要作用(Sakamoto等人，Regul Pept.，118，183-91，2004)。icv注射OX-A诱发理毛行为(应激-反应)，该行为被CRF拮抗剂部分阻断(Ida等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.，270，318-323，2000)。OX2R在肾上腺髓质中高表达，而OX1R在肾上腺皮质中高表达。OX-A和OX-B均刺激皮质酮在血浆中的释放并在下丘脑的室旁核(PVN)中诱导c-Fos(Kuru等人，Neuroreport，11，1977-1980，2000)。此外，投射在CRF神经元上的食欲肽神经元主要表达OX2R(Winsky-Sommerer等人，J.Neuroscience，24，11439-11448，2004)。因此，OX2R刺激活化丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴。有趣的是，已经报道食欲肽A-诱导的血浆ACTH增加被OX-2R的选择性拮抗剂(N-{(1S)-1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基}-2，2-二甲基丙基)-N-{4-吡啶基甲基}胺所弱化(Chang等人，NeurosciRes.，21 Dec 2006)。最近的临床前报告(Suzuki等人，Brain Research，1044，116-121，2005)已经表明了OX-A的致焦虑作用。Icv注射OX-A在小鼠中导致焦虑样行为。其作用类似于作为对照同时测试的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)。最近的研究还证明了功能性OX1和OX2A受体在人脂肪组织中的存在以及它们在脂肪组织代谢和脂肪形成中的作用(Digby等人，J.Endocrinol.，191，129-36，2006)。
总之，考虑到食欲肽系统在觉醒、睡眠/清醒、食欲调节中所发挥的非常多样化的功能和它们在焦虑和应激反应中的作用等，预计靶向于食欲肽系统的药物(或化合物)将对治疗疾病具有有益的治疗作用，所述疾病例如睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经机能病、抑郁性神经症、焦虑性神经机能病、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、发作性障碍、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、疼痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍有关的睡眠障碍、神经性疼痛、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧灼伤疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、肠易激惹综合征和其它与全身性食欲肽系统功能障碍有关的疾病。
许多文献描述了关于食欲肽途径的现有知识，例如下列文献：
-Expert Opin.Ther.Patents(2006)，16(5)，631-646
-Current Opinion in Drug Discovery & Development，2006，9(5)，551-559
-J.Neurosci(2000)，20(20)，7760-7765
-Neurosci Lett，(2003)，341(3)，256-258
本发明的目的是式I的新化合物、其制备、基于本发明化合物的药物及其制备，以及式I化合物在控制或预防疾病例如下列疾病中的用途：睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经机能病、抑郁性神经症、焦虑性神经机能病、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、发作性障碍、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、疼痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍有关的睡眠障碍、神经性疼痛、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧灼伤疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛或肠易激惹综合征。
本说明书中所用的通用术语的下列定义在所述术语单独出现和组合出现时均适用。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1-7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基等。优选的低级烷基含有1-4个碳原子。
术语“被卤素取代的低级烷基”是指其中至少一个氢原子被卤素代替了的如上定义的烷基，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CF3等。优选的被卤素取代的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“低级烷氧基”是指其中的烷基残基如上所定义并且通过氧原子连接的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。优选的烷氧基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“被卤素取代的低级烷氧基”是指其中的烷基残基如以上“被卤素取代的低级烷基”所定义并且通过氧原子连接的基团。优选的被卤素取代的低级烷氧基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
优选的式I化合物是其中n是1的化合物。
该组中的优选化合物是其中R1是氢并且R2和R3如上所定义的那些，例如下列化合物：
N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-2-甲基-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
3-氯-N-(4-氯-苯基)-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-4-甲基-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
4-氯-N-(4-氯-苯基)-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-4-氟-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-3-氟-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
2-氯-N-(4-氯-苯基)-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
2-氯-N-(4-氯-苯基)-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-2-氟-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
4-甲氧基-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
N-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
4-甲氧基-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺或
N-(4-氯-苯基)-2-甲氧基-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺。
该组中的优选化合物还包括其中R1是4-氟并且其它定义如上所述的那些，例如下列化合物：
2-氯-N-(4-氯-苯基)-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-3-氟-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-2-氟-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
3-氯-N-(4-氯-苯基)-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
4-氯-N-(4-氯-苯基)-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-3-甲氧基-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-4-甲氧基-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-4-甲基-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-3-甲基-苯磺酰胺
N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-4-甲氧基-N-(2-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺
N-(3-氟-苯基)-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-4-甲氧基-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-4-氟-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-4-甲氧基-N-(4-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺
N-(4-氟-苯基)-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-4-甲氧基-苯磺酰胺或
N-(4-氯-苯基)-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲氧基-苯磺酰胺。
本发明的式I化合物及其可药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过下述方法制备，所述方法包括
a)将式II的化合物
Figure BPA00001184790400081
与式III的化合物反应
生成式I化合物
Figure BPA00001184790400083
其中的取代基如上所述，并且
如果需要的话，将获得的化合物转化成可药用酸加成盐。
一般合成方法：
本发明的式I化合物的制备可以以连续式或会聚式的合成路线来进行。本发明的化合物的合成如下面的流程图中所示。进行反应和纯化所得产物所需的技能是本领域技术人员已知的。在下面的方法描述中所用的取代基和符号具有上文给出的含义，除非有相反的指示。
更具体地，式I化合物可通过下面给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。用于各反应步骤的适宜反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于流程图1中所给出的反应顺序，根据原料和它们各自的反应性，可随意改变反应步骤的顺序。原料是可购买到的或者能通过下面给出的方法、通过本说明书中所引用的参考文献中或实施例中所述的方法或通过本领域已知的方法制备。
流程图1
Figure BPA00001184790400091
步骤a)
苯胺IV和磺酰氯V可购买到或可按照文献中所述的方法获得。苯胺IV与磺酰氯V的反应可通过文献中所述的多种方法来完成(反应条件可以参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide toFunctional Group Preparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley &Sons，New York，NY.1999)。但是，可以方便地将苯胺IV与磺酰氯V在存在或不存在碱和溶剂的条件下反应。对所用溶剂的性质没有特别限制，只要其对该反应和所涉及的反应物没有不良影响并且能至少在一定程度上溶解反应物即可。适宜溶剂的例子包括二氯甲烷(DCM)等。对于该阶段所用的碱的性质没有特别限制，该类型的反应中常用的任何碱均可以同样应用于此。这类碱的实例包括吡啶等。该反应可在宽范围的温度下进行，精确的反应温度对本发明而言不是关键。在从环境温度至回流的加热下进行该反应是便利的。该反应所需的时间也可以在宽范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和反应物的性质。然而，从0.5小时至数天的时间通常将足以生成磺酰胺衍生物VI。
步骤b)
磺酰胺衍生物VI与溴乙酸甲酯的反应可在各种反应条件下进行(参见，例如：Journal of Medicinal Chemistry(2005)，48(24)，7882-7905.)。我们发现，可以方便地将磺酰胺衍生物VI与溴乙酸甲酯在碱和溶剂的存在下进行反应。对所用溶剂的性质没有特别限制，只要其对该反应和所涉及的反应物没有不良影响并且能至少在一定程度上溶解反应物即可。适宜溶剂的例子包括四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等。对于该阶段所用的碱的性质没有特别限制，该类型的反应中常用的任何碱均可以同样应用于此。这类碱的实例包括氢化钠等。该反应可在宽范围的温度下进行，精确的反应温度对本发明而言不是关键。在从环境温度至回流的加热下进行该反应是便利的。该反应所需的时间也可以在宽范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和反应物的性质。然而，从0.5小时至数天的时间通常将足以生成酯衍生物VII。
步骤c)
将酯衍生物VII转化成最终化合物可以按照文献中所述的方法进行。但是，我们发现采用两步反应顺序是便利的，其中，将VII中的酯功能基在含水碱性条件下裂解，然后用相应的胺将游离出的酸功能基在偶联条件下转化成相应的磺酰胺衍生物II。对所用含水碱的性质没有特别限制，只要其对该反应和所涉及的反应物没有不良影响并且能至少在一定程度上溶解反应物即可。适宜的含水碱的例子包括NaOH、LiOH等。可以使用任何常用的助溶剂。其例子包括THF等。该反应可在宽范围的温度下进行，精确的反应温度对本发明而言不是关键。在从环境温度至回流的加热下进行该反应是便利的。该反应所需的时间也可以在宽范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和反应物的性质。然而，从0.5小时至数天的时间通常将足以生成酸衍生物VII。
步骤d)
羧酸与胺的偶联广泛记载于文献中，其方法是本领域公知的(文献中记载的影响所述反应的反应条件参见例如：Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999)。但是，可以方便地将酸衍生物II与2-芳基-(吡咯烷)哌啶衍生物III(可购买到或通过文献中所述的方法或本领域已知的方法获得)在偶联试剂、碱和溶剂的存在下偶联。例如，偶联试剂如N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]嘧啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)等均可用于该转化反应。对所用溶剂的性质没有特别限制，只要其对该反应和所涉及的反应物没有不良影响并且能至少在一定程度上溶解反应物即可。适宜溶剂的例子包括：DMF、二氯甲烷(DCM)、二恶烷、THF等。对于该阶段所用的碱的性质没有特别限制，该类型的反应中常用的任何碱均可以同样应用于此。这类碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙基胺等。该反应可在宽范围的温度下进行，精确的反应温度对本发明而言不是关键。我们发现在从环境温度至回流的加热下进行该反应是便利的。该反应所需的时间也可以在宽范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和反应物的性质。然而，从0.5小时至数天的时间通常将足以产生磺酰胺衍生物I。
按照下文给出的试验对化合物进行了研究。
细胞内Ca 2+ 动员(mobilization)测定法
将稳定表达人食欲肽-1(hOX1)或人食欲肽-2(hOX2)受体的中国仓鼠卵巢(dHFr-)突变细胞系供养在具有GlutaMaxTM1、4500mg/L D-葡萄糖和丙酮酸钠(目录号31966-021，Invitrogen，Carlsbad，CA)、5％经透析的胎牛血清(目录号26400-044)、100μg/ml青霉素和100μg/ml链霉素的Dulbecco改良的Eagle培养基(1X)中。将细胞以5×104个细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸处理的黑色/透明底96-孔板(目录号BD356640，BD Biosciences，Palo Alto，CA)中。24小时后，于37℃给细胞荷载4μM在FLIPR缓冲液(1×HBSS，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)中的Flou-4乙酰氧基甲基酯(目录号F-14202，Molecular Probes，Eugene，OR)达1小时。Hanks平衡盐溶液(HBSS)(10X)(目录号14065-049)和HEPES(1M)(目录号15630-056)购自Invitrogen，Carlsbad，CA。丙磺舒(250mM)(目录号P8761)来自Sigma，Buchs，瑞士。将细胞用FLIPR缓冲液洗涤五次以除去过量的染料，如文献中描述的那样(Malherbe等人，Mol.Pharmacol.，64，823-832，2003)用荧光成像板读取器(FLIPR-96，Molecular Devices，Menlo Park，CA)测量细胞内钙动员[Ca2+]i。用食欲肽A(目录号1455，Toris Cookson Ltd，Bristol，UK)作为激动剂。将食欲肽A(50mM在DMSO中的储备液)稀释在FLIPR缓冲液+0.1％BSA中。在CHO(dHFr-)-OX1R和-OX2R细胞系中利用标准激动剂浓度-响应曲线每天测量食欲肽-A的EC50和EC80值。所有化合物均溶解在100％DMSO中。通过加入11种浓度(0.0001-10μM)的抑制性化合物并使用作为激动剂的食欲肽-A的EC80值(产生80％最大激动剂响应的浓度，每天测定)测定抑制曲线。应用拮抗剂25分钟(于37℃孵育)，然后应用激动剂。测量响应，表示为荧光峰值增加减去基底，将其标化为食欲肽-A或食欲肽-B的EC80值所诱导的最大刺激作用。使用Excel-fit 4软件(Microsoft)根据Hill方程拟合抑制曲线：y＝100/(1+(x/IC50)nH)，其中nH＝斜率因子。
按照下列方程计算Kb值：Kb＝IC50/(1+[A]/EC50)，其中A是所加入的激动剂的浓度，其非常接近激动剂的EC80值，IC50和EC50值分别来自拮抗剂抑制作用和食欲肽-A或B激动剂曲线。
化合物在人中对食欲肽受体表现出＜0.01的Kb值(μM)，如下表所示。
  实施例   Kb(μM)OX2R(人)   实施例   Kb(μM)OX2R(人)   实施例   Kb(μM)OX2R(人)
  1   0.0017   13   0.0025   31   0.0064
  2   0.0049   15   0.0018   36   0.0077
  3   0.0005   16   0.0009   38   0.0096
  4   0.0011   18   0.0014   40   0.0005
  5   0.0019   19   0.002   41   0.0026
  6   0.0042   20   0.0006   43   0.0032
  7   0.0007   21   0.0006   45   0.0079
  8   0.0022   22   0.0017   47   0.0077
  9   0.0014   23   0.0013   50   0.0018
  10   0.003   24   0.0005   52   0.0003
  11   0.0005   26   0.005
  12   0.0012   27   0.003
式I化合物和式I化合物的可药用的盐可用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可口服施用，例如以片剂、包衣片、糖锭剂(dragée)、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用。但也可直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用，或胃肠外施用，例如以注射溶液的形式胃肠外施用。
可将式I化合物与药学上惰性的无机或有机载体一起加工以制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸类或其盐等可用作例如片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的合适载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的合适载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体是例如天然或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂还可含有防腐剂、助溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有其它治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其可药用的盐以及治疗上惰性的载体的药物也是本发明的一个目的，制备它们的方法也是本发明的一个目的，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用的酸加成盐以及如果需要的话一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起制成盖伦施用形式。
本发明最优选的适应症是包括以下疾病的那些：睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经机能病、抑郁性神经症、焦虑性神经机能病、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、发作性障碍、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、疼痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍有关的睡眠障碍、神经性疼痛、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧灼伤疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、肠易激惹综合征和其它与全身性食欲肽系统功能障碍有关的疾病。
剂量可在宽范围内变化，并且当然在每种特定情况下必须根据个体需要进行调整。在口服施用的情况下，用于成人的剂量可以是约0.01mg至约1000mg通式I化合物/天或相应量的其可药用的盐。日剂量可以以单剂量的形式或以多个分剂量的形式施用，此外，当发现适合时，也可超出所述上限。
                  片剂制剂(湿法制粒)
项目 成分          mg/片
                  5mg      25mg      100mg      500mg
1.式I化合物       5        25        100        500
2.无水乳糖DTG     125      105       30         150
3.Sta-Rx 1500     6        6         6          30
4.微晶纤维素      30       30        30         150
5.硬脂酸镁        1        1         1          1
总计              167      167       167        831
制备操作
1.将项目1、2、3和4混合并用纯化水制粒。
2.将颗粒在50℃下干燥。
3.使颗粒通过合适的粉碎装置。
4.加入项目5并混合3分钟；在合适的压片机上压制。
                   胶囊制剂
项目 成分          mg/胶囊
                   5mg      25mg      100mg      500mg
1.式I化合物        5        25        100        500
2.含水乳糖         159      123       148        ---
3.玉米淀粉         25       35        40         70
4.滑石粉           10       15        10         25
5.硬脂酸镁         1        2         2          5
  总计             200      200       300        600
制备操作
1.将项目1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入项目4和5并混合3分钟。
3.填充入合适的胶囊中。
实验部分：
实施例1
N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
Figure BPA00001184790400161
a)步骤1：
N-(4-氯苯基)-3-甲氧基-苯磺酰胺
Figure BPA00001184790400162
向4-氯苯胺(400mg，3.13mmol)在无水二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入3-甲氧基苯磺酰氯(648mg，3.13mmol)，然后加入吡啶(297.2mg，3.76mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。加入10％柠檬酸溶液(20mL)和水(20mL)。将有机相干燥(Na2SO4)，减压蒸发得到固体状标题化合物，将其直接用于下一步骤。收率：900mg(96％)。MS(m/e)：296(M+ -H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.76(s，3H)，6.48(brs，1H)，7.0(d，J＝8.72Hz，2H)，7.06(d，J＝7.76Hz，1H)，7.21(m，3H)，7.32(m，2H)。
b)步骤2：
[(4-氯苯基)-(3-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸甲酯
在0-5℃及氮气氛下，向N-(4-氯苯基)-3-甲氧基-苯磺酰胺(900mg，3.02mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中加入氢化钠(146mg，3.62mmol)。将混合物在25℃搅拌30分钟。然后加入溴乙酸甲酯(463mg，3.02mmol)并在25℃搅拌1小时。补加溴乙酸甲酯(232mg，1.51mmol)并继续搅拌12小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液终止反应，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发得到油状标题化合物，将其直接用于下一步骤。收率：1.03g(92％)。
c)步骤3：
[(4-氯苯基)-(3-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸(中间体1)
Figure BPA00001184790400172
在用冰冷却的条件下，向[(4-氯苯基)-(3-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸甲酯(1.03g，2.7mmol)在THF(20mL)中的溶液中缓慢加入氢氧化锂一水合物(168mg，4.0mmol)的水(10mL)溶液。将反应混合物在25℃搅拌2小时。真空蒸发THF并加入水。将混合物用二乙醚洗涤。将水层用1(N)盐酸酸化至pH 6，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发得到标题化合物，为纯净的固体化合物，将其直接用于最后的偶联反应。收率：810mg(84％)。
d)步骤4：
N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
向[(4-氯苯基)-(3-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸(250mg，0.7mmol)在干燥二氯甲烷(20mL)中的溶液中依次加入EDCI(202mg，1.05mmol)、HOBT(142.4mg，1.05mmol)和DIPEA(0.23mL，1.40mmol)。将反应混合物在氮气下于25℃搅拌30分钟。加入2-苯基-吡咯烷(104mg，0.7mmol)并将混合物在25℃搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(30-40％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。收率：140mg(41％)。HPLC纯度98.17％；MS(m/e)：485.4(M+ +H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.76(m，1H)，1.85(m，3H)，2.32(m，1H)，3.45(m，1H)，3.78(s，3H)，4.77(m，3H)，6.93(m，3H)，7.19(m，6H)，7.43(m，4H)。
按照与合成[(4-氯苯基)-(3-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸(实施例1，步骤3)所述类似的方法，通过将相应的苯胺与相应的磺酰氯和溴乙酸甲酯反应并随后用LiOH皂化合成了其它的中间体酸。所述中间体酸和相应的原料如表1中所示，包括中间体2-中间体25。
表1
Figure BPA00001184790400181
Figure BPA00001184790400191
Figure BPA00001184790400201
Figure BPA00001184790400211
Figure BPA00001184790400221
Figure BPA00001184790400231
按照与合成N-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺(实施例1，步骤4)所述类似的方法，从表2中所提到的相应原料合成其它的磺酰胺衍生物。表2包括实施例2至53。
表2
Figure BPA00001184790400241
Figure BPA00001184790400251
Figure BPA00001184790400261
Figure BPA00001184790400291
Figure BPA00001184790400301
Figure BPA00001184790400311
Figure BPA00001184790400321
Figure BPA00001184790400341

Claims (18)

1.式I化合物或其适于药用的酸加成盐
Figure FSB00000901325000011
其中
R1是氢或卤素，
R2是氢、卤素、C1-7烷氧基或被卤素取代的C1-7烷基，
R3是氢、卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基或被卤素取代的C1-7烷氧基，
n是1或2。
2.权利要求1所述的式I化合物，其中n是1。
3.权利要求2所述的式I化合物，其中R1是氢并且R2和R3如权利要求1所定义。
4.权利要求3所述的式I化合物，其中的化合物是
N-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-2-甲基-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
3-氯-N-(4-氯-苯基)-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-4-甲基-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
4-氯-N-(4-氯-苯基)-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-4-氟-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-3-氟-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
2-氯-N-(4-氯-苯基)-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-2-氟-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
4-甲氧基-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
N-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
4-甲氧基-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺或
N-(4-氯-苯基)-2-甲氧基-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺。
5.权利要求2所述的式I化合物，其中R1是4-氟并且其它的定义如权利要求1中所述。
6.权利要求5所述的式I化合物，其中的化合物是
2-氯-N-(4-氯-苯基)-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-3-氟-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-2-氟-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
3-氯-N-(4-氯-苯基)-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
4-氯-N-(4-氯-苯基)-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-3-甲氧基-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-4-甲氧基-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-4-甲基-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-3-甲基-苯磺酰胺
N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-4-甲氧基-N-(2-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺
N-(3-氟-苯基)-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-4-甲氧基-苯磺酰胺
N-(4-氯-苯基)-4-氟-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-4-甲氧基-N-(4-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺
N-(4-氟-苯基)-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-4-甲氧基-苯磺酰胺或
N-(4-氯-苯基)-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲氧基-苯磺酰胺。
7.制备权利要求1所述的式I化合物或其适于药用的酸加成盐的方法，所述方法包括
a)将式II化合物
Figure FSB00000901325000041
与式III化合物反应
Figure FSB00000901325000042
生成式I化合物
Figure FSB00000901325000043
其中的取代基如权利要求1所述，并且
如果需要的话，将获得的化合物转化成可药用酸加成盐。
8.包含一种或多种权利要求1至6中任意一项所述的式I化合物和可药用赋形剂的药物。
9.权利要求1至6中任意一项所述的式I化合物在制备用于治疗其中涉及食欲肽途径的疾病的药物中的用途，其中所述疾病是睡眠障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍、运动障碍、成瘾、发作性障碍、癫痫、代谢疾病、进食障碍、哮喘、疼痛或肠易激惹综合征。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述睡眠障碍是睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍或与精神病学、神经病学和神经变性障碍有关的睡眠障碍。
11.根据权利要求9所述的用途，其中所述的精神病学、神经病学和神经变性障碍是焦虑、抑郁、强迫症、情感性神经机能病、心境障碍、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神病、认知障碍、帕金森病、痴呆或精神发育迟缓。
12.根据权利要求9所述的用途，其中所述的精神病学、神经病学和神经变性障碍是躁狂抑郁、抑郁性神经症、焦虑性神经机能病、谵妄、精神分裂症或阿尔茨海默病。
13.根据权利要求9所述的用途，其中所述的运动障碍是亨廷顿舞蹈病或图雷特综合征。
14.根据权利要求9所述的用途，其中所述的代谢疾病是肥胖或糖尿病。
15.根据权利要求9所述的用途，其中所述的进食障碍是食欲缺乏或食欲过盛。
16.根据权利要求9所述的用途，其中所述疼痛是偏头痛、神经性疼痛、对疼痛的敏感性增加或过大、急性疼痛、烧灼伤疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛或化学治疗后疼痛。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述对疼痛的敏感性增加或过大是痛觉过敏、灼痛或异常性疼痛。
18.根据权利要求9所述的用途，其中所述的疾病是与药物滥用有关的嗜欲。
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