ES2364806T3 - Sulfonamidas como antagonistas de orexina. - Google Patents

Sulfonamidas como antagonistas de orexina. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula **Fórmula** en el que R1, R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno o alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, n es 1 o 2 o las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de los mismos.

Description

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula
imagen1
en la que
R1, R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 10 sustituido por halógeno o alcoxi C1-7 sustituido por halógeno,
n es 1 o 2
o las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas 15 diastereoméricas de los mismos.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I son antagonistas del receptor de orexina y los compuestos relacionados pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos en los que la ruta de la orexina está involucrada como pueden ser los trastornos del sueño, lo que incluye apnea del sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome 20 de jet lag, trastorno de los ritmos circadianos, síndrome de piernas inquietas, trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos lo que incluye ansiedad, depresión, depresión maníaca, trastornos obsesivos compulsivos, neurosis afectiva, neurosis depresiva, neurosis por ansiedad, trastornos del humor, delirios, trastornos de ataques de pánico, trastornos por estrés post-traumático, disfunción sexual, esquizofrenia, psicosis, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer y Parkinson, demencia, retraso mental, disquinesias como la enfermedad de Huntington y 25 síndrome de Tourette, adicciones, ansiedad asociada al abuso de sustancias, trastornos convulsivos, epilepsia, enfermedades metabólicas como obesidad, diabetes, trastornos alimentarios incluyendo anorexia y bulimia, asma, migraña, dolor, dolor neuropático, trastornos del sueño asociado con trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, dolor neuropático, sensibilidad aumentada o exagerada al dolor como hiperalgesia, causalgia, y alodinia, dolor agudo, dolor por quemaduras, dolor de espalda, síndrome de dolor regional complejo I y II, dolor
30 artrítico, dolor post-apoplejía, dolor post-operatorio, neuralgia, dolor asociado con infección por VIH, dolor tras la quimioterapia, síndrome del intestino irritable y otras enfermedades relacionadas con disfunción general del sistema de orexina.
Las orexinas (hipocretinas), una familia de neuropéptidos hipotalámicos, juega un papel importante en la modulación
35 del comportamiento alimentario, homeostasis energética y el ciclo de sueño-vigilia (Siegel, Annu. Rev. Psychol., 55, 125-148, 2004). La orexina-A/ hipocretina 1 (OX-A, 33 aminoácidos) y orexina-B/ hipocretina 2 (OX-B, 28 aminoácidos) derivan del mismo precursor mediante el procesamiento proteolítico de la prepro-orexina de 130 aminoácidos (de Lecea et al., Proc Natl Acad Sci USA, 95, 322-327, 1998; Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998). Los niveles de orexina muestran una variación diurna que es mayor durante el ciclo activo. Se han identificado dos
40 subtipos de receptores denominados receptor de orexina-1 (OX1R) y receptor de orexina-2 (OX2R). La caracterización de ambos receptores en los ensayos de unión y funcionales demostró que OX2R es un receptor no selectivo para ambos OX-A y –B, mientras que OX1R es selectivo para OX-A, inversamente OX-A es un neuropéptido no selectivo y se une con una afinidad similar a OX1R y OX2R, mientras que OX-B es selectivo y posee una mayor afinidad para OX2R (Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998). Ambos receptores pertenecen a la clase
45 A de la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) que se acoplan mediante Gq/11 a la activación de la fosfolipasa C que lleva a la hidrólisis de fosfoinositol (PI) y la elevación de los niveles de Ca2+ intracelular. No obstante, se ha visto que OX2R puede también acoplarse mediante Gi/o a la ruta del cAMP (Sakurai, Regulatory Peptides, 126, 3-10, 2005). El análisis Northern blot en tejidos de rata adulta mostró que el mRNA de la preproorexina se detecta exclusivamente en el cerebro (excepto una pequeña cantidad en los testículos) y que los
50 transcritos de OX1R y OX2R también se detectan exclusivamente en el cerebro (Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998). Se obtuvieron resultados similares utilizando Northern blot en múltiples tejidos humanos. Los estudios de distribución en cerebro de rata utilizando hibridación in situ e inmunohistoquímica mostraron que las neuronas de orexina se encuentran sólo en el área hipotalámica lateral con sus proyecciones en todo el SNC (Peyron et al., J Neurosci, 18, 9996-10015, 1998; Nambu et al., Brain Res., 827, 243-60, 1999). Además, ambos receptores de OX1 y
55 OX2 están presentes en regiones del cerebro importantes para la regulación del sueño/ vigilia. Se ha sugerido que la interrupción del sistema orexina es la causa de la narcolepsia en base a las siguientes líneas de evidencias: (a) los ratones carentes del gen de la preproorexina presentan un fenotipo con características remarcablemente similares a la narcolepsia (Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999), (b) se encontró que una mutación (canarc-1), que interrumpe el gen que codifica el OX2R, es responsable de la narcolepsia canina (Lin et al., Cell, 98, 365-376, 1999),
(c) se ha observado una falta de OX-A y OX-B en pacientes narcolépticos humanos (Nishino et al., Lancet, 355, 3940, 2000; Peyron et al., Nature Medicine, 6, 991-997, 2000), (d) se ha demostrado que el Modafinilo, un fármaco anti-narcoléptico con un mecanismo de acción desconocido, activa las neuronas de orexina (Mignot et al., Sleep, 11, 1012-1020, 1997; Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999). La administración intracerebroventricular (icv) de OX-A aumenta de forma dependiente de la dosis, la vigilia en ratas y también reduce el sueño REM total en un 84% (Piper et al., Eur. J. Neuroscience, 12, 726-730, 2000). En conjunto, estas observaciones son consistentes con un papel crucial del sistema orexina en la modulación del ciclo sueño/ vigilia. La orexina juega un papel importante en el estrés y ansiedad por medio de su interacción con el sistema del factor liberador de la corticotropina (CRF) en el hipotálamo (Sakamoto et al., Regul Pept., 118, 183-91, 2004). La inyección icv de OX-A induce el cuidado personal (respuesta al estrés) que se bloquea en parte con un antagonista de CRF (Ida et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 270, 318-323, 2000). OX2R es altamente expresado en la médula adrenal, mientras que OX1R es elevado en el córtex adrenal. Tanto OX-A como OX-B estimulan la liberación de corticosterona en plasma e inducen c-Fos en el núcleo paraventricular (PVN) en el hipotálamo (Kuru et al., Neuroreport, 11, 1977-1980, 2000). Además, las neuronas de orexina que se proyectan hacia neuronas de CRF expresan principalmente OX2R (Winsky-Sommerer et al., J. Neuroscience, 24, 11439-11448, 2004). Por lo tanto, la estimulación de OX2R activa el eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA). De forma interesante, en este contexto, la inducción de orexina A aumenta la ACTH en plasma, que se ha visto que se puede atenuar mediante un antagonista selectivo del OX-2R, la (N-{(1S)-1-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil}-2,2-dimetilpropil)-N-{4piridinilmetil}amina (Chang et al., Neurosci Res., 21 Dic 2006). Un reciente informe preclínico (Suzuki et al., Brain Research, 1044, 116-121, 2005) sugiere un efecto angiogénico de OX-A. La inyección icv de OX-A provoca un estado similar a la ansiedad en ratones. Los efectos fueron similares a los del factor liberador de corticotropina (CRF) que se probó a la vez para poder comparar. Un estudio reciente ha demostrado también la presencia de receptores OX1 y OX2 funcionales en tejido adiposo humano y su papel en el metabolismo del tejido adiposo y la adipogénesis (Digby et al., J. Endocrinol., 191, 129-36, 2006).
En resumen, considerando las funciones tan dispares realizadas por el sistema orexina en el despertar, sueño/vigilia, regulación del apetito y su papel en la respuesta a la ansiedad y el estrés, etc., se espera que los fármacos (o compuestos) dirigidos contra el sistema orexina tendrán efectos terapéuticos beneficiosos para los tratamientos de enfermedades como los trastornos del sueño, lo que incluye apnea del sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome jet lag, trastorno de los ritmos circadianos, síndrome de piernas inquietas, trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos lo que incluye ansiedad, depresión, depresión maníaca, trastornos obsesivos compulsivos, neurosis afectiva, neurosis depresiva, neurosis por ansiedad, trastornos del humor, delirios, trastornos de ataques de pánico, trastornos por estrés post-traumático, disfunción sexual, esquizofrenia, psicosis, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer y Parkinson, demencia, retraso mental, disquinesias como la enfermedad de Huntington y síndrome de Tourette, adicciones, ansiedad asociada con abuso de sustancias, trastornos convulsivos, epilepsia, enfermedades metabólicas como la obesidad, diabetes, trastornos alimentarios incluyendo anorexia y bulimia, asma, migraña, dolor, dolor neuropático, trastornos del sueño asociado con trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, dolor neuropático, sensibilidad aumentada o exagerada al dolor como hiperalgesia, causalgia, y alodinia, dolor agudo, dolor por quemaduras, dolor de espalda, síndrome de dolor regional complejo I y II, dolor artrítico, dolor post-apoplejía, dolor post-operatorio, neuralgia, dolor asociado con infección por VIH, dolor tras la quimioterapia, síndrome del intestino irritable y otras enfermedades relacionadas con la disfunción general del sistema orexina.
Numerosos documentos describen el conocimiento actual sobre la ruta de la orexina, por ejemplo los siguientes documentos:
-
Expert Opin. Ther. Patents (2006), 16(5), 631-646
-
Current Opinion in Drug Discovery & Development, 2006, 9(5), 551-559
-
J. Neurosci (2000), 20(20), 7760 - 7765
-
Neurosci Lett, (2003), 341(3), 256-258
Son objeto de la presente invención nuevos compuestos de fórmula I, su fabricación, los medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y su producción así como el uso de compuestos de formula I en el control
o prevención de enfermedades como los trastornos del sueño, lo que incluye apnea del sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome de jet lag, trastorno de los ritmos circadianos, síndrome de piernas inquietas, trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos lo que incluye ansiedad, depresión, depresión maníaca, trastornos obsesivos compulsivos, neurosis afectiva, neurosis depresiva, neurosis por ansiedad, trastornos del humor, delirios, trastornos de ataques de pánico, trastornos por estrés post-traumático, disfunción sexual, esquizofrenia, psicosis, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer y Parkinson, demencia, retraso mental, disquinesias como la enfermedad de Huntington y síndrome de Tourette, adicciones, ansiedad asociada al abuso de sustancias, trastornos convulsivos, epilepsia, enfermedades metabólicas como obesidad, diabetes, trastornos alimentarios incluyendo anorexia y bulimia, asma, migraña, dolor, dolor neuropático, trastornos del sueño asociado con trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, dolor neuropático, sensibilidad aumentada o exagerada al dolor como hiperalgesia, causalgia, y alodinia, dolor agudo, dolor por quemaduras, dolor de espalda, síndrome de dolor regional complejo I y II, dolor artrítico, dolor post-apoplejía, dolor post-operatorio, neuralgia, dolor
asociado con infección por VIH, dolor tras la quimioterapia, síndrome del intestino irritable. Las siguientes definiciones de los términos generales utilizados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
Tal como se utiliza aquí, el término “alquilo inferior” denota un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene entre 1-7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferibles son los grupos con 1-4 átomos de carbono.
El término "alquilo inferior sustituido por halógeno" denota un grupo alquilo como el definido anteriormente, en el que al menos un átomo de hidrógeno está sustituido por halógeno, por ejemplo -CF3, - CHF2, -CH2F, -CH2CF3, CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 y similares. Los grupos alquilo inferior sustituido por halógeno preferibles son los grupos con 1-4 átomos de carbono.
El término “alcoxi inferior” denota un grupo en el que el residuo alquilo es como se ha definido anteriormente y que está unido mediante un átomo de oxígeno, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, i-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi y similares. Los grupos alcoxi preferibles son los grupos con 1-4 átomos de carbono.
El término "alcoxi inferior sustituido por halógeno" denota un grupo en el que el residuo alquilo es como se ha definido anteriormente "alquilo inferior sustituido por halógeno" y que está unido mediante un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi inferior sustituido por halógeno preferibles son los grupos con 1-4 átomos de carbono.
El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo. El término “sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables” abarca sales con ácidos orgánicos o inorgánicos, como el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico,
ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que n es 1. Los compuestos preferidos de este grupo son aquellos, en los que R1 es hidrógeno y R2 y R3 son como se ha
definido anteriormente, por ejemplo los siguientes compuestos N-(4-cloro-fenil)-3-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil] - bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-4-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-2-metil-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 3-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-4-metil-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-4-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 4-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-4-fluoro-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-3-fluoro-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 2-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 2-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-2-fluoro-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida N-(3-fluoro-fenil)-4-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida N-(4-fluoro-fenil)-4-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 4-metoxi-N-(2-metoxi-fenil)-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida
4-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-N-(3-trifluorometil-fenil)-bencenosulfonamida o N-(4-cloro-fenil)-2-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]- bencenosulfonamida. 5
Los compuestos preferidos de este grupo son además aquellos, en los que R1 es 4-fluoro y las otras definiciones son como se ha descrito anteriormente, por ejemplo los siguientes compuestos 2-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-bencenosulfonamida
10 N-(4-cloro-fenil)-3-fluoro-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-2-fluoro-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-bencenosulfonamida 15 3-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-bencenosulfonamida 4-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-{ 2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-2-metil-bencenosulfonamida 20 N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-3-metoxi-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-metoxi-bencenosulfonamida 25 N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-metil-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-3-metil-bencenosulfonamida N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-metoxi-N-(2-metoxi-fenil) -bencenosulfonamida 30 N-(3-fluoro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-metoxi-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-4-fluoro-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-bencenosulfonamida 35 N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-bencenosulfonamida N-(4-fluoro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-metoxi-bencenosulfonamida o N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-2-metoxi-bencenosulfonamida.
40 Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante los procesos descritos a continuación, que comprenden
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 45
imagen1
con un compuesto de fórmula
imagen1
50 para formar el compuesto de fórmula
imagen1
en el que los sustituyentes son como se han descrito antes, y
si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. 5 Procedimiento de síntesis general:
La preparación de compuestos de fórmula I de la presente invención puede llevarse a cabo en rutas sintéticas secuenciales o convergentes. La síntesis de los compuestos de la invención se muestran en el siguiente esquema.
10 Las habilidades necesarias para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultantes son conocidas por los expertos en la materia. Los sustituyentes e índices utilizados en la siguiente descripción de los procesos poseen el significado dado anteriormente a no ser que se indique lo contrario.
En más detalle, los compuestos de fórmula I pueden elaborarse mediante los métodos proporcionados a
15 continuación, mediante los métodos proporcionados en los ejemplos o mediante métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para los pasos de reacción individuales son conocidas por los expertos en la materia. La secuencia de reacción no se limita a la mostrada en el esquema 1, no obstante, dependiendo de los materiales de partida y su respectiva reactividad, los pasos de la secuencia de reacción pueden alterarse libremente. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos análogos a los
20 métodos proporcionados a continuación, mediante métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o mediante métodos conocidos en la técnica.
Esquema I
imagen1
25 Paso a)
Las anilinas IV y los cloruros de sulfonilo V están disponibles comercialmente o pueden obtenerse mediante los métodos descritos en la literatura. La reacción de la anilina IV con cloruros de sulfonilo V puede lograrse mediante 30 varios métodos como se ha descrito en la literatura (para condiciones de reacción consultar por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). No obstante, es adecuado hacer reaccionar la anilina IV con cloruro de sulfonilo V en presencia o ausencia de una base y un solvente. No existe una restricción particular en la naturaleza del solvente a utilizar, siempre que no presente efectos adversos sobre la reacción o en los reactivos involucrados y 35 que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Ejemplos para solventes adecuados incluye diclorometano (DCM) y similares. No existe una restricción particular en la naturaleza de la base a utilizar en esta etapa, y cualquier base que se utilice normalmente en este tipo de reacción puede también emplearse aquí. Ejemplos de tales bases incluye piridina y similares. La reacción puede tener lugar sobre un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacción exacta no es crítica para la invención. Es adecuado llevar a cabo la
reacción con calor entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. El tiempo necesario para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, será normalmente suficiente un periodo de tiempo de entre 0,5 h a varios días para proporcionar los derivados de sulfonamida VI.
Paso b)
La reacción de los derivados de sulfonamida VI con bromoacetato de metilo puede lograrse bajo varias condiciones de reacción (véase por ejemplo: Journal of Medicinal Chemistry (2005), 48(24), 7882-7905.). Es adecuado reaccionar el derivado de sulfonamida VI con bromoacetato de metilo en presencia de una base y un solvente. No existe una restricción particular en la naturaleza del solvente a utilizar, siempre que no presente efectos adversos sobre la reacción o en los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Ejemplos para solventes adecuados incluye tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF) y similares. No existe una restricción particular en la naturaleza de la base a utilizar en esta etapa, y cualquier base que se utilice normalmente en este tipo de reacción puede también emplearse aquí. Ejemplos de tales bases incluye hidruro de sodio y similares. La reacción puede tener lugar sobre un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacción exacta no es crítica para la invención. Es adecuado llevar a cabo la reacción con calor entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. El tiempo necesario para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, será normalmente suficiente un periodo de tiempo de entre 0,5 h a varios días para proporcionar los derivados de éster VII.
Paso c)
La transformación de los derivados de éster VII en los compuestos finales puede lograrse de acuerdo con los procedimientos descritos en la literatura. No obstante, es adecuado utilizar una secuencia de reacción en dos pasos en que la funcionalidad de éster en VII se ve escindida bajo condiciones acuosas básicas y la funcionalidad ácida liberada convertida con las correspondientes aminas bajo condiciones de acoplamiento en los correspondientes derivados de sulfonamida II. No existe una restricción particular en la naturaleza de base acuosa a emplear, siempre que no presente efectos adversos sobre la reacción o en los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Ejemplos de bases acuosas adecuadas incluye NaOH, LiOH y similares. Puede emplearse cualquier cosolvente utilizado de forma usual. Ejemplos incluye THF y similares. La reacción puede tener lugar sobre un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacción exacta no es crítica para la invención. Es adecuado llevar a cabo la reacción con calor entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. El tiempo necesario para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, será normalmente suficiente un periodo de tiempo de entre 0,5 h a varios días para proporcionar los derivados del ácido II.
Paso d)
El acoplamiento de ácidos carboxílicos con aminas se describe ampliamente en la literatura y los procedimientos son conocidos por los expertos en la materia (Para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan a tales reacciones véase por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª Edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). No obstante, es adecuado acoplar los derivados de ácido II con derivados de 2-aril-(pirrolidina) piperidina III (disponibles comercialmente o accesibles mediante métodos descritos en las referencias o mediante métodos conocidos en la materia; lo que sea más apropiado) en presencia de un reactivo de acoplamiento, una base y un solvente. Por ejemplo reactivos de acoplamiento como N,N’-carbonildiimidazol (CDI), N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5b]piridinio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’tetrametiluronio (TBTU) y similares pueden igualmente emplearse para efectuar dicha transformación. No existe una restricción particular en la naturaleza del solvente a utilizar, siempre que no presente efectos adversos sobre la reacción o en los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Ejemplos para solventes adecuados incluye: DMF, diclorometano (DCM), dioxano, THF, y similares. No existe una restricción particular en la naturaleza de base a utilizar en esta etapa, y cualquier base que se utilice normalmente en este tipo de reacción puede también emplearse aquí. Ejemplos de tales bases incluye trietilamina y diisopropiletilamina, y similares. La reacción puede tener lugar sobre un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacción exacta no es crítica para la invención. Es adecuado llevar a cabo la reacción con calor entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. El tiempo necesario para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, será normalmente suficiente un periodo de tiempo de entre 0,5 h a varios días para proporcionar los derivados de sulfonamida I.
Los compuestos se investigaron de acuerdo con el ensayo descrito a continuación.
Ensayo de movilización de Ca2+ Intracelular
La línea celular mutante de Ovario de Hámster Chino (dHFr-) que expresa de forma estable los receptores humanos de orexina-1 (hOX1) o orexina-2 (hOX2) Se mantuvo en medio Eagle modificado de Dulbecco (1X) con GlutaMaxTM1, D-glucosa 4500 mg/L y piruvato sódico (Nº Catálogo 31966-021, Invitrogen, Carlsbad, CA), suero fetal 5 bovino dializado al 5% (Nº Catálogo 26400-044), penicilina 100 µg/ml y estreptomicina 100 µg/ml. Las células se sembraron a 5x104 células/pocillo en placas negras de fondo transparente tratadas con poli-D-lisina de 96 pocillos, (Nº Catálogo BD356640, BD Biosciences, Palo Alto, CA). Las células se cargaron 24 h después, durante 1 h a 37°C con éster de flou-4 acetoximetilo 4 µM (Nº Catálogo F-14202, Molecular Probes, Eugene, OR) en tampón FLIPR (1xHBSS, HEPES 20 mM, Probenecid 2,5 mM). Se compró solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) (10X) (Nº 10 Catálogo 14065-049) y HEPES (1M) (Nº Catálogo 15630-056) de Invitrogen, Carlsbad, CA. Probenecid (250 mM) (Nº Catálogo P8761) se compró a Sigma, Buchs, Suiza. Las células se lavaron cinco veces con tampón FLIPR para eliminar el exceso de colorante y la movilización intracelular del calcio, [Ca2+]i se midió utilizando un lector de placas por imagen fluorométrico (FLIPR-96, Molecular Devices, Menlo Park, CA) como se ha descrito anteriormente (Malherbe et al., Mol. Pharmacol., 64, 823-832, 2003). La orexina A (Nº Catálogo 1455, Toris Cookson Ltd, Bristol, 15 UK) se utilizó como agonista. La orexina A (solución de reserva 50 mM en DMSO) se diluyó en tampón FLIPR + BSA 0,1%. Los valores de CE50 y CE80 de la orexina-A se midieron diariamente a partir de las curvas estándar de respuesta a la concentración de agonista en líneas celulares CHO(dHFr-)-OX1R y –OX2R. Todos los compuestos se disolvieron en DMSO 100 %. Las curvas de inhibición se determinaron mediante la adición de 11 concentraciones (0,0001-10 µM) de compuestos inhibidores y utilizando el valor de CE80 de la orexina-A como agonista (una 20 concentración que proporciona el 80% de la respuesta máxima de agonista, determinada diariamente). Los antagonistas se aplicaron 25 min (incubación a 37°C) antes de la aplicación del agonista. Las respuestas se midieron como un aumento del pico de fluorescencia menos la basal, normalizado con el máximo efecto estimulador inducido por el valor CE80 de la orexina-A o la orexina- B. Las curvas de inhibición se ajustaron de acuerdo con la ecuación de Hill: y = 100/(1+(x/CI50)nH), en la que nH = factor de pendiente utilizando el programa Excel-fit 4
25 (Microsoft). Los valores de Kb se calcularon de acuerdo con la siguiente ecuación Kb = CI50/(1+[A]/CE50) en la que A es la concentración de agonista añadido que está muy cerca al valor de CE80 del agonista, y los valores de CI50 y CE50 derivaron de las curvas de inhibición de antagonista y agonista orexina-A o B, respectivamente.
Los compuestos muestran un valor de Kb (µM) < 0,01 en humanos sobre el receptor de orexina como se muestra en 30 la siguiente tabla.
Ejemplo
Kb (µM) OX2R (humano) Ejemplo Kb (µM) OX2R (humano) Ejemplo Kb (µM) OX2R (humano)
1
0,0017 13 0,0025 31 0,0064
2
0,0049 15 0,0018 36 0,0077
3
0,0005 16 0,0009 38 0,0096
4
0,0011 18 0,0014 40 0,0005
5
0,0019 19 0,002 41 0,0026
6
0,0042 20 0,0006 43 0,0032
7
0,0007 21 0,0006 45 0,0079
8
0,0022 22 0,0017 47 0,0077
9
0,0014 23 0,0013 50 0,0018
10
0,003 24 0,0005 52 0,0003
11
0,0005 26 0,005
12
0,0012 27 0,003
Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptable de los compuestos de fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones
35 farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, no obstante, efectuarse también por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.
40 Los compuestos de fórmula I pueden procesarse con transportadores farmacéuticamente inertes, orgánicos o inorgánicos para la producción de preparaciones farmacéuticas. Se puede utilizar lactosa, almidón de maíz o los derivados de los mismos, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares, por ejemplo, como dichos transportadores para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas duras de gelatina. Son transportadores adecuados para cápsulas blandas de gelatina, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos y semisólidos y
45 similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, no son normalmente necesarios transportadores en el caso de las cápsulas blandas de gelatina. Son transportadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Son transportadores adecuados para supositorios, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles líquidos y semisólidos y similares.
50 Las preparaciones farmacéuticas pueden, además, contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
5 transportador terapéuticamente inerte también son objeto de la presente invención, así como el proceso para su producción, que comprende llevar uno o más compuestos de fórmula I y/o sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o mas sustancias diferentes terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica junto con uno o más transportadores terapéuticamente inertes.
10 Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas, que incluyen trastornos del sueño lo que incluye apnea del sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome jet lag, trastorno de los ritmos circadianos, síndrome de piernas inquietas, trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos lo que incluye ansiedad, depresión, depresión maníaca, trastornos obsesivos compulsivos, neurosis afectiva, neurosis depresiva, neurosis por ansiedad, trastornos del humor, delirios, trastornos de ataques de pánico, trastornos por
15 estrés post-traumático, disfunción sexual, esquizofrenia, psicosis, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer y Parkinson, demencia, retraso mental, disquinesias como la enfermedad de Huntington y síndrome de Tourette, adicciones, ansiedad asociada con abuso de sustancias, trastornos convulsivos, epilepsia, enfermedades metabólicas como la obesidad, diabetes, trastornos alimentarios incluyendo anorexia y bulimia, asma, migraña, dolor, dolor neuropático, trastornos del sueño asociado con trastornos psiquiátricos, neurológicos y
20 neurodegenerativos, dolor neuropático, sensibilidad aumentada o exagerada al dolor como hiperalgesia, causalgia, y alodinia, dolor agudo, dolor por quemaduras, dolor de espalda, síndrome de dolor regional complejo I y II, dolor artrítico, dolor post-apoplejía, dolor post-operatorio, neuralgia, dolor asociado con Infección por VIH, dolor tras quimioterapia, síndrome del intestino irritable y otras enfermedades relacionadas con disfunción general del sistema orexina.
25 La dosificación puede variar dentro de amplios límites y deberá ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. En el caso de la administración oral la dosificación para adultos puede variar desde alrededor de 0,01 mg a alrededor de 1000 mg por día de un compuesto de fórmula general I o de la correspondiente cantidad de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación diaria puede administrarse en dosis única o en dosis
30 divididas y, además, el límite superior puede también ser excedido cuando se indique.
Formulación de comprimidos (Granulación húmeda)
Elemento Ingredientes mg/comprimido 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1.
Compuesto de fórmula I 5 25 100 500
2.
Lactosa Anhidra DTG 125 105 30 150
3.
Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4.
Celulosa Microcristalina 30 30 30 150
5.
Estearato magnésico 1 1 1 1 Total 167 167 167 831
35 Proceso de fabricación
1. Mezclar los elementos 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada.
2.Secar los gránulos a 50°C. 40
3.
Pasar los gránulos a través de un equipo de molienda adecuado.
4.
Añadir el elemento 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.
45 Formulación de Cápsulas
Elemento Ingredientes mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1.
Compuesto de fórmula I 5 25 100 500
2.
Lactosa hidratada 159 123 148 ---
3.
Almidón de maíz 25 35 40 70
4.
Talco 10 15 10 25
5.
Estearato magnésico 1 2 2 5 Total 200 200 300 600
Proceso de fabricación
50 1. Mezclar los elementos 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos.
2.
Añadir los elementos 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.
3.
Rellenar en una cápsula adecuada.
5
Parte experimental: Ejemplo 1 10 N-(4-cloro-fenil)-3-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1il)-etil]-bencenosulfonamida
imagen1
a) paso 1:
15 N-(4-clorofenil)-3-metoxi-bencenosulfonamida
A una solución de 4-cloroanilina (400 mg, 3,13 mmol) en diclorometano anhidro (40 mL) se le añadió cloruro de 3metoxibencenosulfonilo (648 mg, 3,13 mmol) seguido de piridina (297,2 mg, 3,76 mmol). La mezcla se dejó en
20 agitación durante 12 h a 25 ˚C. Se añadió una solución de ácido cítrico al 10 % (20 mL) y agua (20 mL). La fase orgánica se secó (Na2SO4), y se evaporó bajo presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido que se utilizó como tal en el siguiente paso. Rendimiento: 900 mg (96 %). MS (m/e): 296 (M+-H); 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): 
3,76 (s, 3H), 6,48 (brs, 1H), 7,0 (d, J= 8,72 Hz, 2H), 7,06 (d, J= 7,76 Hz, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,32 (m, 2H). 25 b) paso 2:
[(4-clorofenil)-(3-metoxi-bencenosulfonil)-amino]-acetato de metilo
imagen1
30 A una solución de N-(4-clorofenil)-3-metoxi-bencenosulfonamida (900 mg, 3,02 mmol) en THF anhidro (40 mL) se le añadió hidruro de sodio (146 mg, 3,62 mmol) a 0-5 ˚C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 25 ˚C durante 30 minutos. Se añadió entonces bromoacetato de metilo (463 mg, 3,02 mmol), se agitó durante 1 h a 25 ˚C. Otra cantidad de bromoacetato de metilo se añadió (232 mg, 1,51 mmol), y la agitación continuó durante otras 12 h. La
35 mezcla de reacción se paró con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). la capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó (Na2O4, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un compuesto aceitoso, que se utilizó como tal en el siguiente paso. Rendimiento: 1,03 g (92 %).
40 c) paso 3:
Ácido [(4-clorofenil)-(3-metoxi-bencenosulfonil)-amino]-acético (intermediario 1)
imagen1
A una solución de [(4-clorofenil)-(3-metoxi-bencenosulfonil)-amino]-acetato de metilo (1,03 g, 2,7 mmol) en THF (20
45 mL) se le añadió lentamente una solución acuosa (10 mL) de hidróxido de litio monohidrato (168 mg, 4,0 mmol) bajo una condición de frío con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 25 ˚C. El THF se evaporó al vacío y se añadió agua. La mezcla se lavó con éter de dietilo. La fase acuosa se acidificó con clorhidrato de ácido 1(N) a pH 6, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4), y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un compuesto sólido puro, que se utilizó como tal en la reacción de acoplamiento final. Rendimiento: 810 mg (84 %).
5 d) paso 4:
N-(4-cloro-fenil)-3-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-benceno sulfonamida
A una solución de ácido [(4-clorofenil)-(3-metoxi-bencenosulfonil)-amino]-acético (250 mg, 0,7 mmol) en
10 diclorometano seco (20 mL) se añadió de forma secuencial EDCI (202 mg, 1,05 mmol), HOBT (142,4 mg, 1,05 mmol), y DIPEA (0,23 mL, 1,40 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 minutos bajo nitrógeno a 25 ˚C. Se añadió 2-fenilpirrolidina (104 mg, 0,7 mmol) y la mezcla se agitó a 25 ˚C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 mL), se lavó con solución saturada acuosa de cloruro de amonio, solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y agua. la fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó
15 bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo 30-40% / hexano) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 140 mg (41 %). pureza de HPLC 98,17 %; EM (m/e): 485,4 (M++H); 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 
1,76 (m, 1H), 1,85 (m, 3H), 2,32 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,77 (m, 3H), 6,93 (m, 3H), 7,19 (m, 6H), 7,43 (m, 4H).
20 En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de ácido [(4-clorofenil)-(3-metoxi-bencenosulfonil)-amino]acético (ejemplo 1, paso 3) otros ácidos intermediarios se sintetizaron mediante reacción de la correspondiente anilina con el correspondiente cloruro de sulfonilo y bromacetato de metilo y la posterior saponificación con LiOH. Los ácidos intermediarios y los correspondientes materiales de partida se muestran en la tabla 1 y comprenden del intermediario 2 al intermediario 25.
25 Tabla 1
Nº
Ácido intermediario PM Nombre Materiales de partida
2
imagen1 355,8 ácido [(4-cloro-fenil)-(4metoxibencenosulfonil)-amino]acético 4-cloro-fenilamina, cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo y bromoacetato de metilo (todos disponibles comercialmente)
3
339,8 ácido [(4-cloro-fenil)-(tolueno2-sulfonil)-amino]-acético 4-cloro-fenilamina, cloruro de 2-metoxibencenosulfonilo y bromoacetato de metilo (todos disponibles comercialmente)
4
360,2 ácido [(3-clorobencenosulfonil)-(4-cloro-fenil)amino]-acético 4-cloro-fenilamina, cloruro de 3-clorobencenosulfonilo y bromoacetato de metilo (todos disponibles comercialmente)
5
339,8 ácido [(4-cloro-fenil)-(tolueno4-sulfonil)-amino]-acético 4-cloro-fenilamina, cloruro de 4-metilbencenosulfonilo y bromoacetato de metilo (todos disponibles comercialmente)
6
360,2 ácido [(2-clorobencenosulfonil)-(4-cloro-fenil)amino]-acético 4-cloro-fenilamina, cloruro de 2-clorobencenosulfonilo y bromoacetato de metilo (todos disponibles comercialmente)
7
imagen1 360,2 ácido [(4-clorobencenosulfonil)-(4-cloro-fenil)amino]-acético 4-cloro-fenilamina, 4clorobencenosulfonilo cloruro de y bromoacetato de metilo (todos disponibles comercialmente)
8
343,7 ácido [(4-cloro-fenil)-(4fluorobencenosulfonil)- amino]acético 4-cloro-fenilamina, 4fluorobencenosulfonilo cloruro de y bromoacetato de metilo (todos disponibles comercialmente)
9
343,7 ácido [(4-cloro-fenil)-(3- flurobencenosulfonil)-amino]acético 4-cloro-fenilamina, 3fluorobeilzenesulfonilo cloruro de y bromoacetato de metilo (todos disponibles comercialmente)
10
imagen1 339,8 [(4-cloro-fenil)-(tolueno-3- sulfonil)-amino]-acético ácido 4-cloro-fenilamina, 3-metilbencenosulfonilo cloruro de y bromoacetato de metilo (todos disponibles comercialmente)
11
343,7 ácido [(4-cloro-fenil)-(2fluorobencenosulfonil)-amino]acético 4-cloro-fenilamina, 2fluorobencenosulfonilo cloruro de y bromoacetato de metilo (todos disponibles comercialmente)
12
imagen1 409,8 ácido [(4-cloro-fenil)-(4trifluorometoxibencenosulfonil)amino]-acético 4-cloro-fenilamina, cloruro de 4trifluorometoxibencenosulfonilo y bromoacetato de metilo (todos disponibles comercialmente)
13
351,4 ácido [(4-metoxibencenosulfonil)-(3-metoxifenil)-amino]-acético 3-metoxifenilamina, cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo y bromoacetato de metilo (todos disponibles comercialmente)
14
351,4 ácido [(4-metoxibencenosulfonil)-(2-metoxifenil)-amino]-acético 2-metoxifenilamina, cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo y bromoacetato de metilo (todos disponibles comercialmente)
15
imagen1 351,4 ácido [(4-metoxibencenosulfonil)-(4-metoxifenil)-amino]-acético 4-metoxi-fenilamina, cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo y bromoacetato de metilo (todos disponibles comercialmente)
16
391,8 ácido (4difluorometoxibencenosulfonil)- amino]-acético 4-cloro-fenilamina, 4-[(4-clorofenil)-difluorometoxibencenosulfonilo cloruro de y bromoacetato de metilo (todos disponibles comercialmente)
17
339,3 ácido [(3-fluoro-fenil)-(4metoxiamino]-acético 4-fluoro-fenilamina, cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo y bromoacetato de metilo (todos disponibles comercialmente)
18
389,3 ácido [(4-metoxi-bencenosulfonil)(4trifluorometilfenil)-amino]acético 4-trifluorometilfenilamina, cloruro de 4metoxibencenosulfonilo y bromoacetato de metilo (todos disponibles comercialmente)
19
389,3 ácido [(4-metoxibencenosulfonil)-(3- trifluorometilfenil)-amino]acético 3-trifluorometilfenilamina, cloruro de 4metoxibencenosulfonilo y bromoacetato de metilo (todos disponibles comercialmente)
20
imagen1 389,3 ácido [(4-metoxibencenosulfonil)-(2trifluorometilfenil)-amino]acético 2-trifluorometilfenilamina, cloruro de 4metoxibencenosulfonilo y bromoacetato de metilo (todos disponibles comercialmente)
21
imagen1 355,8 ácido [(3-cloro-fenil)-(4metoxibencenosulfonil)-amino]acético 3-cloro-fenilamina, cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo y bromoacetato de metilo (todos disponibles comercialmente)
22
339,3 ácido [(2-fluoro-fenil)-(4metoxibencenosulfonil)-amino]acético 2-fluoro-fenilamina, cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo y bromoacetato de metilo (todos disponibles comercialmente)
23
339,3 ácido [(4-fluoro-fenil)-(4metoxibencenosulfonil)- amino]-acético 4-fluoro-fenilamina, cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo y bromoacetato de metilo (todos disponibles comercialmente)
24
355,8 ácido [(2-cloro-fenil)-(4-metoxi bencenosulfonil)-amino]acético 2-cloro-fenilamina, cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo y bromoacetato de metilo (todos disponibles comercialmente)
25
imagen1 355,8 ácido [(4-cloro-fenil)-(2metoxibencenosulfonil)- amino]-acético 4-cloro-fenilamina, cloruro de 2-metoxibencenosulfonilo y bromoacetato de metilo (todos disponibles comercialmente)
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-(4-cloro-fenil)-4-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenil- pirrolidin-1-il)etil]-bencenosulfonamida (ejemplo 1, paso 4) se han sintetizado otros derivados de sulfonamida a partir de los correspondientes materiales de partida mencionados en la tabla 2. La tabla 2 comprende desde el ejemplo 2 al 53.
Tabla 2
Nº
Estructura PM Nombre sistemático Material de partida PM enc.
2
485,0 N-(4-cloro-fenil)-4-metoxi-N-[2oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]bencenosulfonamida ácido [(4-cloro-fenil)- (4metoxibencenosulfonil)amino]-acético, y 2-fenilpirrolidina (disponible comercialmente) 485,4
3
469,0 N-(4-cloro-fenil)-2-metil-N-[2oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]bencenosulfonamida ácido [(4-cloro-fenil)-(tolueno2-sulfonil)-amino]-acético, y 2fenilpirrolidina (disponible comercialmente) 469,5
4
489,4 3-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[2oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]bencenosulfonamida ácido [(3-clorobencenosulfonil)-(4-clorofenil)amino]-acético, y 2fenilpirrolidina (disponible comercialmente) 489,4
5
469,0 N-(4-cloro-fenil)-4-metil-N-[2oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]bencenosulfonamida ácido [(4-cloro-fenil)-(tolueno4-sulfonil)-amino]-acético, y 2fenilpirrolidina (disponible comercialmente) 469,5
6
485,0 N-(4-cloro-fenil)-4-metoxi-N-[2oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]bencenosulfonamida ácido [(4-cloro-fenil)-(4metoxibencenosulfonil)amino]-acético, y 2fenilpirrolidina (disponible comercialmente) 485,4
7
imagen1 507,4 2-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2(4-fluorofenil)-pirrolidin-1-il]-2oxoetil}-bencenosulfonamida ácido [(2-clorobencenosulfonil)-(4-clorofenil)amino]-acético, y 2-(4fluorofenil)-pirrolidina (disponible comercialmente) 507,4
8
489,4 4-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[2oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]bencenosulfonamida ácido [(4-clorobencenosulfonil)-(4-clorofenil)amino]-acético, y 2fenilpirrolidina (disponible comercialmente) 489,4
9
473,0 N-(4-cloro-fenil)-4-fluoro-N-[2oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]bencenosulfonamida ácido [(4-cloro-fenil)-(4fluorobencenosulfonil)-amino]acético, y 2-fenilpirrolidina (disponible comercialmente) 473,3
10
473,0 N-(4-cloro-fenil)-3-fluoro-N-[2oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]bencenosulfonamida ácido [(4-cloro-fenil)-(3-fluorobencenosulfonil)-amino]acético, y 2-fenilpirrolidina (disponible comercialmente) 473,5
11
469,0 N-(4-cloro-fenil)-3-metil-N-[2oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]bencenosulfonamida ácido [(4-cloro-fenil)-(tolueno3-sulfonil)-amino]-acético, y 2fenilpirrolidina (disponible comercialmente) 469,4
12
489,4 2-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[2oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]bencenosulfonamida ácido [(2-clorobencenosulfonil)-(4-clorofenil)amino]-acético, y 2fenilpirrolidina (disponible comercialmente) 489,3
13
imagen1 473,0 N-(4-cloro-fenil)-2-fluoro-N-[2oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]bencenosulfonamida ácido [(4-cloro-fenil)-(2-fluorobenceno sulfonil)-amino]acético, y 2-fenilpirrolidina (disponible comercialmente) 473,6
14
557,0 N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4fluorofenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-4-trifluorometoxibencenosulfonamida ácido [(4-cloro-fenil)-(4trifluorometoxibencenosulfonil) -amino]-acético, y 2-(4-fluorofenil)-pirrolidina (disponible comercialmente) 557,5
15
491,0 N-(4-cloro-fenil)-3-fluoro-N-{2-[2(4-fluorofenil)-pirrolidin-1-il]-2oxoetil}-bencenosulfonamida ácido [(4-cloro-fenil)-(3-fluorobenceno sulfonil)-amino]acético, y 2-(4-fluorofenil)pirrolidina (disponible comercialmente) 491,4
16
imagen1 491,0 N-(4-cloro-fenil)-2-fluoro-N-{2-[2(4-fluorofenil)-pirrolidin-1-il]-2oxoetil}-bencenosulfonamida ácido [(4-cloro-fenil)-(2-fluorobencenosulfonil)-amino]acético, y 2-(4-fluorofenil)pirrolidina (disponible comercialmente) 491,3
17
539,0 N-(4-cloro-fenil)-N-[2-oxo-2-(2fenilpirrolidin-1-il)-etil]-4trifluorometoxibencenosulfonami da ácido [(4-cloro-fenil)-(4trifluorometoxibencenosulfonil) -amino]-acético, y 2fenilpirrolidina (disponible comercialmente) 539,3
18
imagen1 507,4 3-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2(4-fluorofenil)-pirrolidin-1-il]-2oxoetil}-bencenosulfonamida ácido [(3-clorobencenosulfonil)-(4-cloro-fenil)amino]-acético, y 2-(4fluorofenil)-pirrolidina (disponible comercialmente) 507,3
19
imagen1 507,4 4-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-(2-[2(4-fluorofenil)-pirrolidin-1-il]-2oxoetil}-bencenosulfonamida ácido [(4-clorobencenosulfonil)-(4-cloro-fenil)amino]-acético, y 2-(4fluorofenil)-pirrolidina (disponible comercialmente) 507,4
20
487,0 N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4fluorofenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-2-metilbencenosulfonamida ácido [(4-cloro-fenil)-(tolueno2-sulfonil)-amino]-acético, y 2(4-fluorofenil)-pirrolidina (disponible comercialmente) 487,5
21
imagen1 503,0 N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4fluorofenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3metoxibencenosulfonamida ácido [(4-cloro-fenil)-(3metoxibencenosulfonil)amino]-acético, y 2-(4-fluorofenil)-pirrolidina (disponible comercialmente) 503,4
22
503,0 N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-4metoxibencenosulfonamida ácido [(4-cloro-fenil)-(4metoxibencenosulfonil)amino]-acético, y 2-(4-fluorofenil)-pirrolidina (disponible comercialmente) 503,6
23
imagen1 487,0 N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4fluorofenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-4-metilbencenosulfonamida ácido [(4-cloro-fenil)-(tolueno4-sulfonil)-amino]-acético, y 2(4-fluorofenil)-pirrolidina (disponible comercialmente) 487,5
24
487,0 N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4fluorofenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3-metilbencenosulfonamida ácido [(4-cloro-fenil)-(tolueno3-sulfonil)-amino]-acético, y 2(4-fluorofenil)-pirrolidina (disponible comercialmente) 487,5
25
imagen1 498,6 N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin1-il]-2-oxoetil}-4-metoxi-N-(3metoxifenil)bencenosulfonamida ácido [(4-metoxibencenosulfonil)-(3-metoxifenil) amino]-acético, y 2-(4fluorofenil)-pirrolidina (disponible comercialmente) 499,4
26
498,6 N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin1-il]-2-oxoetil}-4-metoxi-N-(2metoxi-fenil)bencenosulfonamida ácido [(4-metoxibencenosulfonil)-(2metoxifenil)-amino]-acético, y 2-(4-fluorofenil)-pirrolidina (disponible comercialmente) 499,5
27
imagen1 480,6 4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-N-[2oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]bencenosulfonamida ácido [(4-metoxibencenosulfonil)-(4metoxifenil)-amino]-acético, y 2-Fenil-pirrolidina (disponible comercialmente) 481,5
28
480,6 4-metoxi-N-(3-metoxi-fenil)-N-[2oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]– bencenosulfonamida ácido [(4-metoxibencenosulfonil)-(3-metoxifenil)-amino]-acético, y 2-Fenilpirrolidina (disponible comercialmente) 481,5
29
521,0 N-(4-cloro-fenil)-4difluorometoxi-N-[2-oxo-2-(2fenil-pirrolidin-1-il)-etil]bencenosulfonamida ácido [(4-cloro-fenil)-(4difluorometoxibencenosulfonil)amino]-acético, y 2Fenilpirrolidina (disponible comercialmente) 521,4
30
539,0 N-(4-cloro-fenil)-4difluorometoxi-N-{2-[2-(4-fluorofenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}bencenosulfonamida ácido [(4-cloro-fenil)-(4difluorometoxibencenosulfonil)amino]-acético, y 2-(4-fluorofenil)-pirrolidina (disponible comercialmente) 539,5
31
486,5 N-(3-fluoro-fenil)-N-{2-[2-(4fluorofenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-4metoxibencenosulfonamida ácido [(3-fluoro-fenil)-(4metoxibencenosulfonil)amino]-acético, y 2-(4-fluorofenil)-pirrolidina (disponible comercialmente) 487,5
32
536,5 N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin1-il]-2-oxoetil}-4-metoxi-N-(4trifluorometilfenil)bencenosulfonamida ácido [(4-metoxibencenosulfonil)-(4trifluorometilfenil)-amino]acético, y 2-(4-fluorofenil)pirrolidina (disponible comercialmente) 537,4
33
536,5 N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin1-il]-2-oxoetil}-4-metoxi-N-(3trifluorometilfenil)bencenosulfonamida ácido [(4-metoxibencenosulfonil)-(3trifluorometilfenil)-amino]acético, y 2-(4-fluorofenil)pirrolidina (disponible comercialmente) 537,5
34
536,5 N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin1-il] -2-oxoetil}-4-metoxi-N-(2trifluorometilfenil)bencenosulfonamida ácido [(4-metoxibencenosulfonil)-(2trifluorometilfenil)-amino]acético, y 2-(4-fluorofenil)pirrolidina 537,6
35
485,0 N-(3-cloro-fenil)-4-metoxi-N-[2oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]bencenosulfonamida [(3-cloro-fenil)-4metoxibencenosulfonil)amino]-ácido acético, y 2Fenilpirrolidina (disponible comercialmente) 485,3
36
468,5 N-(3-fluoro-fenil)-4-metoxi-N-[2oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]bencenosulfonamida ácido [(3-fluoro-fenil)-(4metoxibencenosulfonil)amino]-acético, y 2Fenilpirrolidina (disponible comercialmente) 469,4
37
468,5 N-(2-fluoro-fenil)-4-metoxi-N-[2oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]bencenosulfonamida ácido [(2-fluoro-fenil)-(4metoxibencenosulfonil)amino]-acético, y 2Fenilpirrolidina (disponible comercialmente) 469,2
38
468,5 N-(4-fluoro-fenil)-4-metoxi-N-[2oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]bencenosulfonamida ácido [(4-fluoro-fenil)-(4metoxibencenosulfonil)amino]-acético, y 2Fenilpirrolidina (disponible comercialmente) 469,4
39
imagen1 485,0 N-(2-cloro-fenil)-4-metoxi-N-[2oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]bencenosulfonamida ácido [(2-cloro-fenil)-(4metoxibencenosulfonil)amino]-acético, y 2Fenilpirrolidina (disponible comercialmente) 485,3
40
491,0 N-(4-cloro-fenil)-4-fluoro-N-{2-[2(4-fluorofenil)-pirrolidin-1-il]-2oxoetil}-bencenosulfonamida ácido [(4-cloro-fenil)-(4fluorobencenosulfonil)-amino]acético 2-(4-fluorofenil)pirrolidina (disponible comercialmente) 491,3
41
498,6 N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin1-il]-2-oxoetil}-4-metoxi-N-(4metoxifenil)bencenosulfonamida ácido [(4-metoxibencenosulfonil)-(4metoxifenil)-amino]-acético, y 2-(4-fluorofenil)-pirrolidina (disponible comercialmente) 499,4
42
imagen1 503,0 N-(2-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4fluorofenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-4metoxibencenosulfonamida ácido [(2-cloro-fenil)-(4-metoxibencenosulfonil) -amino]acético, y 2-(4-fluorofenil)pirrolidina (disponible comercialmente) 503,5
43
imagen1 480,6 4-metoxi-N-(2-metoxi-fenil)-N[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)etil]-bencenosulfonamida ácido [(4-metoxibencenosulfonil)-(2metoxifenil)-amino]-acético, y 2-Fenil-pirrolidina (disponible comercialmente) 481,5
44
503,0 N-(3-cloro-fenil)-N-[2-[2-(4fluorofenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-4metoxibencenosulfonamida ácido [(3-cloro-fenil)-(4-metoxi(4-metoxibencenosulfonil)amino]-acético, y 2-(4-fluorofenil)-pirrolidina (disponible comercialmente) 503,5
45
486,5 N-(4-fluoro-fenil)-N-{2-[2-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-4metoxibencenosulfonamida ácido [(4-fluoro-fenil)-(4metoxi-bencenosulfonil)bencenosulfonil)-amino]acético, y 2-(4-fluorofenil)pirrolidina (disponible comercialmente) 487,5
46
486,5 N-(2-fluoro-fenil)-N-(2-[2-(4fluorofenil)-fluoro-fenil)-pirrolidin1-il]-2-oxoetil}-4-metoxibencenosulfonamida ácido [(2-fluoro-fenil) -(4metoxibencenosulfonil)amino]-acético, y 2-(4-fluorofenil)-pirrolidina (disponible comercialmente) 487,6
47
imagen1 518,6 4-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenilpirrolidin-1-il)-etil]-N-(3trifluorometilfenil)bencenosulfonamida ácido [(4-metoxibencenosulfonil)-(3trifluorometilfenil)-amino]acético, y 2-fenilpirrolidina (disponible comercialmente) 519,5
48
518,6 4-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenilpirrolidin-1-il)-etil]-N-(4trifiuorometilfenil)bencenosulfonamida ácido [(4-metoxibencenosulfonil)-(2trifluorometilfenil)-amino]acético, y 2-fenilpirrolidina (disponible comercialmente) 519,5
49
518,6 4-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenilpirrolidin-1-il)-etil]-N-(2trifluorometilfenil)bencenosulfonamida ácido [(4-metoxibencenosulfonil)-(2trifluorometilfenil)-amino]acético, y 2-fenilpirrolidina (disponible comercialmente) 519,4
50
485,0 N-(4-cloro-fenil)-2-metoxi-N-[2oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]bencenosulfonamida ácido [(4-cloro-fenil)-(2metoxibencenosulfonil)amino]-acético, y 2fenilpirrolidina (disponible comercialmente) 485,4
51
499,0 N-(4-cloro-fenil)-4-metoxi-N-[2oxo-2-(2-fenil-piperidin-1-il)-etil]bencenosulfonamida ácido [(4-cloro-fenil)-(4metoxibencenosulfonil)amino]-acético, y 2fenilpiperidina (disponible comercialmente) 499,1
52
503,0 N-(4-cloro-fenil)-N-(2-[2-(4fluorofenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxoetil-2metoxibencenosulfonamida ácido [(4-cloro-fenil)-(2metoxibencenosulfonil)amino]-acético, y 2-(4-fluorofenil)-pirrolidina 503,3
53
517,0 N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4fluorofenil)-piperidin-1-il]-2 oxoetil}-4metoxibencenosulfonamida ácido [(4-cloro-fenil)-(4metoxibencenosulfonil)amino]-acético, y 2-(4-fluorofenil)-piperidina (disponible comercialmente) 517,3

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula
    imagen1
    5 en el que R1, R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno o alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, 10 n es 1 o 2 o las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de los mismos.
    15 2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 1.
  2. 3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 es hidrógeno y R2 y R3 son como se ha definido en la reivindicación 1.
    20 4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, en el que los compuestos son N-(4-cloro-fenil)-3-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil] - bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-4-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida
    25 N-(4-cloro-fenil)-2-metil-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 3-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 30 N-(4-cloro-fenil)-4-metil-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-4-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 4-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 35 N-(4-cloro-fenil)-4-fluoro-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-3-fluoro-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 40 2-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 2-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-2-fluoro-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 45 4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida N-(3-fluoro-fenil)-4-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 50 N-(4-fluoro-fenil)-4-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 4-metoxi-N-(2-metoxi-fenil)-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 4-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-N-(3-trifluorometil-fenil)-bencenosulfonamida o 55 N-(4-cloro-fenil)-2-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]- bencenosulfonamida.
  3. 5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 es 4-fluoro y el resto de definiciones son como se ha definido en la reivindicación 1.
  4. 6.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 5, en el que los compuestos son 5 2-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-3-fluoro-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-bencenosulfonamida 10 N-(4-cloro-fenil)-2-fluoro-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-bencenosulfonamida 3-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-bencenosulfonamida 4-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-{ 2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-bencenosulfonamida 15 N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-2-metil-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-3-metoxi-bencenosulfonamida 20 N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-metoxi-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-metil-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-3-metil-bencenosulfonamida 25 N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-metoxi-N-(2-metoxi-fenil) -bencenosulfonamida N-(3-fluoro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-metoxi-bencenosulfonamida 30 N-(4-cloro-fenil)-4-fluoro-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-bencenosulfonamida N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-bencenosulfonamida N-(4-fluoro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-metoxi-bencenosulfonamida o
    35 N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-2-metoxi-bencenosulfonamida.
  5. 7.
    Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I, dicho proceso comprende 40 a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
    imagen1
    con un compuesto de fórmula
    para formar el compuesto de fórmula
    imagen1
    imagen1
    en el que los sustituyentes son como se han descrito en la reivindicación 1, y
    si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
  6. 8.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, preparado ya sea por un proceso como el descrito en la reivindicación 7 o por un método equivalente.
  7. 9.
    Un medicamento que contiene uno o más compuestos de formula I y excipientes farmacéuticamente aceptables.
  8. 10.
    Un medicamento como el descrito en la reivindicación 9 para utilizar en el tratamiento de trastornos del sueño, lo que incluye apnea del sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome de jet lag, trastorno de los ritmos circadianos, síndrome de piernas inquietas, trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos lo que incluye ansiedad, depresión, depresión maníaca, trastornos obsesivos compulsivos, neurosis afectiva, neurosis depresiva, neurosis por ansiedad, trastornos del humor, delirios, trastornos de ataques de pánico, trastornos por estrés post-traumático, disfunción sexual, esquizofrenia, psicosis, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer y Parkinson, demencia, retraso mental, disquinesias como la enfermedad de Huntington y síndrome de Tourette, adicciones, ansiedad asociada al abuso de sustancias, trastornos convulsivos, epilepsia, enfermedades metabólicas como obesidad, diabetes, trastornos alimentarios incluyendo anorexia y bulimia, asma, migraña, dolor, dolor neuropático, trastornos del sueño asociado con trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, dolor neuropático, sensibilidad aumentada o exagerada al dolor como hiperalgesia, causalgia, y alodinia, dolor agudo, dolor por quemaduras, dolor de espalda, síndrome de dolor regional complejo I y II, dolor artrítico, dolor post-apoplejía, dolor post-operatorio, neuralgia, dolor asociado con infección por VIH, dolor tras la quimioterapia, síndrome del intestino irritable.
  9. 11.
    Un medicamento como el descrito en la reivindicación 10 para utilizar en el tratamiento de trastornos del sueño, en el que los trastornos del sueño son apnea del sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome de jet lag y trastornos del sueño asociados con enfermedades neuropsiquiátricas.
  10. 12.
    El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sueño, lo que incluye apnea del sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome de jet lag, trastorno de los ritmos circadianos, síndrome de piernas inquietas, trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos lo que incluye ansiedad, depresión, depresión maníaca, trastornos obsesivos compulsivos, neurosis afectiva, neurosis depresiva, neurosis por ansiedad, trastornos del humor, delirios, trastornos de ataques de pánico, trastornos por estrés post-traumático, disfunción sexual, esquizofrenia, psicosis, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer y Parkinson, demencia, retraso mental, disquinesias como la enfermedad de Huntington y síndrome de Tourette, adicciones, ansiedad asociada al abuso de sustancias, trastornos convulsivos, epilepsia, enfermedades metabólicas como obesidad, diabetes, trastornos alimentarios incluyendo anorexia y bulimia, asma, migraña, dolor, dolor neuropático, trastornos del sueño asociado con trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, dolor neuropático, sensibilidad aumentada o exagerada al dolor como hiperalgesia, causalgia, y alodinia, dolor agudo, dolor por quemaduras, dolor de espalda, síndrome de dolor regional complejo I y II, dolor artrítico, dolor post-apoplejía, dolor postoperatorio, neuralgia, dolor asociado con infección por VIH, dolor tras la quimioterapia, síndrome del intestino irritable.
  11. 13.
    El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 12, en el que los trastornos del sueño son apnea del sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome de jet lag y trastornos del sueño asociados con enfermedades neurológicas.
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