TW201730148A - 作為s1p調節劑的稠合(雜)環化合物 - Google Patents

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悟朵 嵐吉
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拉夫 賓斯格
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Abstract

本發明關於作為S1P調節劑的(雜)環化合物、包含此類化合物的藥學組成物、及其用於治療、緩解或預防由S1P受體所中介的疾病或病症之用途。

Description

作為S1P調節劑的稠合(雜)環化合物
本發明關於對S1P受體帶有親和力的稠合雜環化合物、包含此類化合物的藥學組成物、此類化合物在治療、緩解或預防疾病與病況的用途，其中涉及S1P受體或其中涉及透過S1P受體調節內源性S1P傳訊系統，以及製備用於治療、緩解或預防此類疾病與病況的醫藥品。
發明背景
神經鞘胺醇-1-磷酸酯(S1P)是神經鞘脂質類分子的一部分。S1P是中介各式各樣細胞回應，例如增殖、自噬、阻斷細胞凋亡、細胞分化、阻斷細胞衰老、細胞骨架組織和遷移、黏附-和緊密連接組裝和形態發生的生物活性神經鞘脂質。而且，S1P是透過BACE1調控的APP加工以及脂筏形成的調節劑，並可與ABC轉運蛋白相互作用，藉此調節細胞流入和排出。S1P可和質膜定位的G蛋白偶聯受體的內皮細胞分化基因家族(EDG受體)的成員結合。迄今為止，此家族的五個成員已被鑑定為不同細胞類型中的S1P受體，S1P1(EDG-1)、S1P2(EDG-5)、S1P3(EDG-3)、S1P4(EDG-6)和S1P5(EDG-8)。S1P可以在 許多細胞類型中產生細胞骨架重排，以調控中樞神經系統(CNS)和周邊器官系統中的免疫細胞運輸、血管內環境穩定和細胞通訊。S1P的上述作用係藉由與其受體的相互作用中介。因此，S1P受體是治療，舉例來說，腫瘤疾病、中樞和周圍神經系統疾病、自體免疫病症和移植組織排斥的治療標靶。
已知S1P由血管內皮分泌，並以200-900毫微莫耳的濃度存在於血液中，並結合於白蛋白和其他血漿蛋白。這提供了在細胞外流體中的穩定儲庫和向高親和力細胞表面受體的有效遞送。S1P以低毫微莫耳親和力結合至五種受體S1P1-5。此外，血小板亦含有S1P，並可局部釋放，以引起譬如血管收縮。受體亞型S1P1、S1P2和S1P3廣泛表現並代表心血管系統中的主導受體。再者，S1P1亦是淋巴細胞上的受體。S1P4受體幾乎僅在造血和淋巴系統中。S1P5主要地(但不專一地)在中樞神經系統(CNS；腦和脊髓)中表現。有S1P5表現的其他組織是皮膚和脾臟。而且，S1P5表現在NK細胞上。早期研究顯示，小鼠中的CNS表現似是侷限於寡樹突細胞，而在男性和大鼠中，CNS表現係更多樣化。最近的證據顯示在所有物種中更廣泛的分佈：S1P5表現係以一定位準在星形膠質細胞、內皮細胞、神經膠質細胞、寡樹突細胞以及以較少程度在神經元顯示。
鑑於不想要的心血管及/或周邊免疫調節效應，本發明關於S1P5受體的調節劑，尤其是促效劑，並 且較佳關於對S1P1、S1P3及/或S1P4受體具有選擇性的促效劑。現在已經發現S1P5促效劑可用於治療認知障礙，尤其是年齡相關的認知衰退。而且，證據已顯示對於CNS中的澱粉樣蛋白β(蛋白質)加工、ABC轉運蛋白表現、血腦屏障完整性、神經炎症過程和(神經鞘)脂質含量的影響。
後者具有高度相關性，因為被更動的神經鞘脂質代謝與數種神經退化和認知疾病係密切相關。正常和阿茲海默症(AD)患者的CNS基因表現圖樣的比對指出，負責S1P降解的基因被強烈上調，包括磷脂酸磷酸酶PPAP2A和S1P裂解酶基因，而神經醯胺生成(凋亡的神經鞘脂質)的基因被上調(Katsel et al,2007,Neurochem Res,32,845-856)。該等基因表現數據預測腦和腦脊液(CSF)中的酶和脂質位準的實際變化：與正常個體相比，AD腦的特徵在於更高位準的神經醯胺和膽固醇以及降低的S1P位準。該等變化亦和患者的疾病嚴重性相關，並且與澱粉樣蛋白β和Tau一阿茲海默症的兩個標誌一的位準有關(Cutler et al,2004,PNAS,101,2070-2075；He et al,2010,Neurobiol.Aging,31,398-408；Koal et al,2015,J.Alz Disease,44,1193-1201)。在罹患下列的患者的腦組織(與CSF)中已報導相同變化：HIV失智症、肌萎縮性側索硬化(ALS)、帕金森氏症、帶有路易士體的帕金森氏症、多發性硬化、亨丁頓氏症，以及數種神經鞘脂質病症(溶酶體貯積病症)，例如尼曼匹克症(Niemann Pick Disease)與高雪氏症(Gauchers)(Cutler et al,2002,Ann Neurol,52,448-457；Haughey et al,2004,Ann Neurol,55,257-267；Cutler et al,2010,Neurol,63,636-630；Mielke et al,2013,PLOS ONE,8；Bras et al,2008,FEBS Journal,275,5767-5773；Vidaurre et al,2014,Brain,137,2271-2286；Fan et al,2013,J Lipid Research,54,2800-2814)。藉由將神經醯胺/S1P平衡轉向S1P效應並遠離神經醯胺中介的細胞死亡，調節中樞神經系統內的S1P5受體的活性可為此類神經退化或認知障礙的治療方法。
可溶性β-澱粉樣蛋白(Aβ)寡聚物被認為是AD中的突觸損傷和神經元死亡的臨近效應物。Aβ在神經元培養物中誘發增加的神經醯胺位準和氧化壓力，導致凋亡和細胞死亡。S1P是對抗此Aβ誘導之損傷的強效神經保護因子，和其作為神經醯胺之對應物的作用一致(Cutler et al,2004,PNAS,101,2070-2075,Malaplate-Armand,2006,Neurobiol.Dis,23,178-189)。Aβ亦為促炎性的，誘發單核細胞遷移到損傷部位，而S1P1、S1P3、S1P4、S1P5促效劑FTY720/芬戈莫德(Fingolimod)抑制此類遷移。已知Aβ誘發S1P2和S1P5的表現，但不誘發S1P1、S1P3和S1P4的表現(Kaneider et al,2004,FASEB)。FTY720/芬戈莫德和單核細胞所表現者的作用表明了該等效應係由S1P5受體中介。這同樣適用於更新近的發現，FTY720/芬戈莫德能 夠調節Aβ誘發的記憶缺陷(Fukumoto et al,2014,Beh Brain Res,268,88-93)。
另外的研究表明S1P在調節疼痛信號中的角色。例如，S1P調節辣椒素敏感性感覺神經元中的動作電位(Zhang et al,2006,J Physiol,575,101-113)，並且已知S1P位準在急性和炎性疼痛模型中的CSF中降低(Coste et al,2008,J Biol Chem,283,32442-32451)。S1P1、S1P3、S1P4、S1P5受體促效劑FTY720/芬戈莫德確實能夠降低神經性疼痛模型中的傷害性行為(Coste et al,2008,12,995-1004)，而選擇性S1P1促效劑SEW2817沒有效果。鑑於S1P5的高CNS表現和S1P1促效效應的缺乏，該效應可有助於S1P5受體上的效應。
總之，作為S1P5受體促效劑的強效和選擇性藥劑將有益於治療認知障礙、神經退化病症與疼痛。尤其，藉由不結合S1P1、S1P3及/或S1P4受體而確保沒有周邊免疫抑制和心血管副作用，S1P5-選擇性配體將有益於該等疾病。
WO 2011/017561說明含有稠合環核心的S1P促效劑，其中任擇地，該環之一者為雜環。該化合物因此在結構上異於本發明之化合物。
WO 2012/004373說明含有稠合雜環核心的S1P受體調節劑。該等稠合雜環核心在結構上與本發明之化合物相異之處在於構成核心的環尺寸和環中雜原子種類與數目。
當前，對於新穎、強效的S1P受體調節劑，尤其是選擇性S1P5受體調節劑仍有需求。
發明概要
本發明目的是提供S1P5受體調節劑，尤其是促效劑，較佳提供尤其對於S1P1、S1P3及/或S1P4受體具選擇性的促效劑，以避免不想要的心血管及/或免疫調節效應。本發明的另一目的是提供用於治療或緩解多樣CNS病症，包括認知障礙，尤其是年齡相關的認知衰退的方法。本發明因此提供一種式(I)化合物： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物，其中- X與Y獨立地選自於由下列構成之群組：O、CH2與CH-Z-R1，前提是X與Y當中最多一者是O且X與Y當中最多一者是CH-Z-R1；- Z-R1與R4選自：(1)Z係接附至環A於1、2、3或4號原子且選自於由-O-、-NR5-與-NR5-CH2-構成之群組，藉其NR5係接附至R1且CH2係接附至環A；其中R5選自於由下列構成之群組：H、(C1-4)烷基、 經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基和任擇地經選自於由下列構成之群組的一或多個取代基取代的苄基：鹵素原子、任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷基、以及任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷氧基；R1選自於由下列構成之群組：●-(C1-6)伸烷基-R6，該伸烷基中的一或多個碳原子，各別獨立地，任擇地取代以一或多個鹵素原子、取代以(CH2)2而形成環丙基部分、取代以(CH2)3而形成環丁基部分或取代以(CH2)4而形成環戊基部分；●-(C3-6)伸環烷基-R6，其任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基，以及，其中在該(C3-6)伸環烷基中的一個碳原子可任擇地置換成氧；●-(C1-3)伸烷基-(C3-6)伸環烷基-R6，藉其該(C3-6)伸環烷基係任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基；●-(C3-6)伸環烷基-(C1-3)伸烷基-R6，藉其該(C3-6)伸環烷基係任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基；以及●-C(O)-(C1-4)伸烷基-R6；以及R4為氫；或 (2)Z為NR5並接附至環A於1、2、3或4號原子，以及NR5與R1共同形成選自下列的基團：-(C3-8)-伸雜環烷基-R6，其任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基和-(C3-8)伸雜環烷基-(C1-3)-伸烷基-R6，其任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基；以及R4為氫；或(3)Z為NR5且接附至環A於2號原子，以及NR5與R4共同形成選自下列的基團：吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、噁唑烷、異噁唑烷、噻唑烷、異噻唑烷、哌啶、哌嗪、1,2-二氮雜環己烷、1,3-二氮雜環己烷、嗎啉、1,3-噁嗪烷、1,2-噁嗪烷、硫基嗎啉、1,3-噻嗪烷與1,2-噻嗪烷，R1係如上文所定義；- R2為氫或獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基：鹵素原子、任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷基、以及任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷氧基；- R6選自於由下列構成之群組：-OH、-COOH、-OPO3H2、-CO-O-(C1-4)烷基、-CO-NH-OH、-CO-NH-O-(C1-4)烷基、-CO-N(CH3)-O-(C1-4)烷基、-異噁唑-3-酮、3-異噁唑、-二氫-2-呋喃酮與-四唑-5-基；- L為-W-(CH2)p-T-基團，其中：●W係接附至環B於5、6、7或8號原子以及 ○W選自於由下列構成之群組：-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CH=CH-、-C(CF3)=CH-、CH=C(CF3)-、-C≡C-、-CH2-O-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-與-O-CH2-苯基-，或○W為-(CH2)n-，其中n為1或2且(CH2)n的一或兩個C原子係任擇地取代以一或兩個氟原子，或○W選自於由下列構成之群組：苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基與(C3-7)伸環烷基，其各別任擇地取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基：■鹵素原子，■羥基，■氰基，■任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷基，■任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷氧基，■任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C3-6)環烷基以及■任擇地經獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基取代的苯基：鹵素原子、任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷基、以及任擇地經一或多個鹵素原子取代的 (C1-4)烷氧基；●p為0至5之整數且(CH2)p的一或多個C原子係任擇地取代以一或兩個甲基、乙基或氟原子；●T不存在或接附至R3且選自於由下列構成之群組：-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CO-、-C=C-、-C≡C-、伸環丙基、-(CH2)m-與-O-(CH2)m-，其中m為1至5之整數且(CH2)m的一或多個C原子係任擇地取代以一或兩個氟原子；- R3選自於由下列構成之群組：●(C3-8)烷基、(C3-8)烯基或(C3-8)炔基，其中在烷基、烯基或炔基中的一或多個碳原子係任擇地取代以一或多個鹵素原子；●(C3-6)環烷基、(C4-6)環烯基或8-10員雙環基團，其各別任擇地取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基：鹵素原子、任擇地經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基與任擇地經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷氧基，●苯基、聯苯基、萘基、吡啶基、噻吩基或噻唑基，其任擇地取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基：○鹵素原子，○氰基，○(C1-4)烷基，任擇地取代以一或多個氟原子，○(C1-4)烷氧基，任擇地取代以一或多個氟原子， ○-S-(C1-4)-烷基，○-SF5，以及○(C3-6)環烷基，其任擇地取代以苯基，藉其該苯基係任擇地取代以選自於由下列構成之群組的一取代基：(C1-4)烷基與鹵素原子。
亦提供的是一種式(I)化合物： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物，其中X與Y獨立地選自於由下列構成之群組：O、CH2與CH-Z-R1，前提是X與Y當中最多一者是O且X與Y當中最多一者是CH-Z-R1；Z係接附至環A於1、2、3或4號原子且選自於由-NR5-與-NR5-CH2-構成之群組，藉其NR5係接附至R1且CH2係接附至環A；R5選自於由下列構成之群組：H、(C1-4)烷基、經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基和任擇地經選自於由下列構成之群組的一或多個取代基取代的苄基：鹵素原子、任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷基、以及任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷氧基，R1選自於由下列構成之群組： ●-(C1-6)伸烷基-R6，該伸烷基中的一或多個碳原子，各別獨立地，任擇地取代以一或多個鹵素原子、取代以(CH2)2而形成環丙基部分或取代以(CH2)3而形成環丁基部分；●-(C3-6)伸環烷基-R6，其任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基，以及，其中在該(C3-6)伸環烷基中的一個碳原子可任擇地置換成氧；●-(C1-3)伸烷基-(C3-6)伸環烷基-R6，藉其該(C3-6)伸環烷基係任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基；●-(C3-6)伸環烷基-(C1-3)伸烷基-R6，藉其該(C3-6)伸環烷基係任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基；以及-C(O)-(C1-4)伸烷基-R6，或Z為NR5，以及NR5與R1共同形成選自下列的基團：-(C3-8)伸雜環烷基-R6，其任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基與-(C3-8)伸雜環烷基-(C1-3)伸烷基-R6，其任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基；R6選自於由下列構成之群組：-OH、-COOH、-OPO3H2、-CO-O-(C1-4)烷基、-CO-NH-O-(C1-4)烷基、-CO-N(CH3)-O-(C1-4)烷基、-異噁唑-3-酮、-二氫-2-呋喃酮與-四唑-5-基R4為氫，或 Z為NR5且接附至環A於2號原子，以及NR5與R4共同形成選自下列的基團：吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、噁唑烷、異噁唑烷、噻唑烷、異噻唑烷、哌啶、哌嗪、1,2-二氮雜環己烷、1,3-二氮雜環己烷、嗎啉、1,3-噁嗪烷、1,2-噁嗪烷、硫基嗎啉、1,3-噻嗪烷與1,2-噻嗪烷；R2為氫或選自於由下列構成之群組的取代基：鹵素原子、任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷基、以及任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷氧基；L為-W-(CH2)p-T-基團，其中：●W係接附至環B於5、6、7或8號原子以及○W選自於由下列構成之群組：-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CH=CH-、-C(CF3)=CH-、CH=C(CF3)-、-C≡C-、-CH2-O-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-以及，或○W為-(CH2)n-，其中n為1或2且(CH2)n的一或兩個C原子係任擇地取代以一或兩個氟原子，或○W選自於由下列構成之群組：苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基與(C3-7)伸環烷基，其各別任擇地取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基：■鹵素原子，■羥基， ■氰基，■任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷基，■任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷氧基，■任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C3-6)環烷基以及■任擇地經獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基取代的苯基：鹵素原子、任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷基、以及任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷氧基；●p為0至5之整數且(CH2)p的一或多個C原子係任擇地取代以一或兩個氟原子；●T不存在或接附至R3且選自於由下列構成之群組：-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CO-、-C=C-、-C≡C-、伸環丙基、-(CH2)m-與-O-(CH2)m-，其中m為1至5之整數且(CH2)m的一或多個C原子係任擇地取代以一或兩個氟原子；R3選自於由下列構成之群組：●(C3-8)烷基、(C3-8)烯基或(C3-8)炔基，其中在烷基、烯基或炔基中的一或多個碳原子係任擇地取代以一或多個鹵素原子；●(C3-6)環烷基、(C4-6)環烯基或8-10員雙環基團， 其各別任擇地取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基：鹵素原子、任擇地經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基與任擇地經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷氧基，●苯基、聯苯基、萘基、吡啶基、噻吩基或噻唑基，其任擇地取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基：○鹵素原子，○氰基，○(C1-4)烷基，任擇地取代以一或多個氟原子，○(C1-4)烷氧基，任擇地取代以一或多個氟原子，○-S-(C1-4)-烷基，○-SF5，以及○(C3-6)環烷基，其任擇地取代以苯基，藉其該苯基係任擇地取代以選自於由下列構成之群組的一取代基：(C1-4)烷基與鹵素原子，以及●苯基，其係取代以選自於由下列構成之群組的取代基：苯氧基、苄基、苄氧基、苯基乙基與單環雜環，其中各別取代基係任擇地取代以一或多個鹵素原子、(C1-4)烷基、經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、或經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷氧基。
在另外的態樣中，本發明提供一種藥學組成物，其包含根據本發明之化合物或其藥學上可接受的 鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物與至少一藥學上可接受的輔劑。
在又另外的態樣中，本發明提供一種治療、緩解或預防涉及S1P受體或涉及透過S1P受體，較佳為S1P5調節內源性S1P傳訊系統的疾病或病況的方法，該方法包含將根據本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物投予對其有所需求的病患。
在又另外的態樣中，本發明提供一種根據本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物的用途，其係用於製造治療、緩解或預防涉及S1P受體或涉及透過S1P受體，較佳為S1P5調節內源性S1P傳訊系統的疾病或病況之醫藥品。
在又另外的態樣中，本發明提供根據本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物，其係用於療法。
在又另外的態樣中，本發明提供根據本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物，其係用於治療、緩解或預防涉及S1P受體或涉及透過S1P受體，較佳為S1P5調節內源性S1P傳訊系統的疾病或病況。
發明詳細說明
本發明之化合物為S1P受體，尤其是S1P5受體的調節劑。更明確地說，本發明之化合物為S1P5受體促效劑。本發明之化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物與N-氧化物係尤其適用於在患有調節S1P5活性與後續的神經醯胺/S1P軸是有益的病症的個體中促效S1P5。將此類化合物投至一個體係較佳俾使該個體的S1P5活性被調整並達到治療。本發明之化合物尤其適用於治療、緩解或預防涉及S1P受體或涉及透過S1P受體調節內源性S1P傳訊系統的疾病與病況。尤其是本發明之化合物係適用於治療、緩解或預防選自於由下列構成之群組的病症或病況：阿茲海默症(AD)與相關失智、類澱粉蛋白β-相關病症、輕度認知損傷(MCI)、帕金森氏症(PD)、路易士體失智症(LBD)、進行性核上性麻痺(PSP)、腦性麻痺(CP)、肌萎縮性側索硬化(ALS)、額顳葉失智症(FTLD)、多發性硬化、亨丁頓氏症、神經鞘脂貯積病症的神經症狀、溶酶體貯積病症，包括泰-歇克斯症(Tay Sachs Disease)、桑德霍夫病(Sandhoff Disease)、法布瑞氏症(Fabry's Disease)、克拉伯病(Krabbe Disease)、高雪氏症(Gaucher's Disease)、尼曼匹克症A、B或C型(Niemann Pick A,B or C)、以及巴登氏症(Batten's Disease)、中風、HIV-相關失智症(HAD)、HIV-相關神經認知病症(HAND)、HIV-相關神經病變、精神分裂症、精神分裂症 的認知缺陷、注意力不足病症，包括焦慮注意力不足病症與注意力不足過動症(ADHD)、雙極性病症、強迫症、疼痛，包括神經性背部疼痛以及和多發性硬化、脊髓損傷、帕金森氏症、癲癇、糖尿病與癌症有關的疼痛、癌症引發的周圍神經病變(CIPN)、抑鬱症、難治性抑鬱症、庫賈氏症和其他普里昂蛋白(Prion)相關病症、唐氏症、自閉症、年齡相關的認知衰退或記憶損傷、和糖尿病有關的認知缺陷、失智症、和唐氏症有關的失智症、精神病學病症的認知缺陷、和路易士體病理有關的失智症、和創傷性腦損傷有關的CNS功能減低、皮克氏症(Pick's Disease)、脊髓損傷、脫髓鞘病症、基底神經節病症與AIDS-相關失智症。鑑於S1P受體的神經炎症作用、和S1P5在皮膚組織中的S1P5特異性、和周邊定位以及在內皮功能和NK細胞中的角色，本發明之化合物更適用於治療、緩解或預防伴有神經炎症組分的疾病，尤其選自於由下列構成之群組的疾病或病況：1型和2型牛皮癬、異位性皮膚炎、皮膚炎硬皮病、胰島素依賴性糖尿病、潰瘍性結腸炎、動脈粥樣硬化、敗血症候群、感染性休克、登革熱出血熱、登革熱、異位性過敏、HIV/AIDS、屏障完整性相關肺病、白血病、接觸性皮膚炎、腦脊髓炎、EB病毒感染以及需要細胞-細胞融合的其他病毒感染。
在式(I)中，X與Y獨立地選自於由下列構成之群組：O、CH2與CH-Z-R1，前提是X與Y當中最多一者是O且X與Y當中最多一者是CH-Z-R1。在較佳具體例 中，X與Y之一者為O。
式(I)化合物含有一個-Z-R1基團。
式(I)較佳選自於由下列構成之群組：
更佳地，式(I)選自於由下列構成之群組：式(Ia)、(Ib)與(Ic)，最佳地，選自式(Ia)與(Ib)。
在式(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)與(Ig)化合物中，R4較佳為氫。
R2較佳接附至6或7號原子。在式(Ia)、(Ic)、(Id)、(If)與(Ig)化合物中，R2較佳為氫。式(Ib)較 佳為。式(Ie)較佳為。
在式(I)或(Ia)-(Ig)任一者中，在第一具體例中，Z係接附至環A於1、2、3或4號原子且選自於由-NR5-、-NR5-CH2-與-O-構成之群組，藉其R4為氫。假使Z為-NR5-CH2-,NR5係接附至R1且CH2係接附至環A。
Z較佳接附至環A於1、2或3號原子。在較佳具體例中，Z係接附至環A於1或2號原子。在另一較佳具體例中，Z係接附至環A於2或3號原子。
再者，假使X為O，Z較佳接附至環A於1或2號原子，假使Y為O，Z較佳接附至環A於1或4號原子。假使X與Y皆非O，則Z較佳接附至環A於2或3號原子。
Z為較佳為-NR5-或-O-。
R5選自於由下列構成之群組：H、(C1-4)烷基、經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基和任擇地經選自於由下列構成之群組的一或多個取代基取代的苄基：鹵素原子、任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷基、以及任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷氧基。
較佳地，R5選自於由下列構成之群組： 氫、C(1-4)烷基、以及苄基，其任擇地取代以選自於由下列構成之群組的一或多個，較佳一或兩個取代基：鹵素原子、(C1-4)烷基。
更佳地，R5選自於由下列構成之群組：氫、甲基、乙基與苄基，其取代以選自於由下列構成之群組的兩個取代基：鹵素原子，較佳為氯，甲基與乙基。
R1較佳選自於由下列構成之群組：●-(C1-6)伸烷基-R6，其中在伸烷基中的一個碳原子係任擇地取代以(CH2)2而形成環丙基部分、取代以(CH2)3而形成環丁基部分，或取代以(CH2)4而形成環戊基部分；●-(C3-6)伸環烷基-R6，其任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基；●-(C1-3)伸烷基-(C3-6)伸環烷基-R6，藉其該(C3-6)伸環烷基係任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基；以及●-(C3-6)伸環烷基-(C1-3)伸烷基-R6，藉其該(C3-6)伸環烷基係任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基。
更佳地，R1選自於由下列構成之群組：●-(C1-6)伸烷基-R6，其中在伸烷基中的一個碳原子係任擇地取代以(CH2)2而形成環丙基部分、取代以(CH2)3而形成環丁基部分或取代以(CH2)4而形成環戊基部分， ●-(C3-6)伸環烷基-R6，以及●-(C3-6)伸環烷基-(C1-3)伸烷基-R6。
更佳地，R1選自於由下列構成之群組：●-(C1-3)伸烷基-R6，其中在伸烷基中的一個碳原子係任擇地取代以(CH2)2而形成環丙基部分、取代以(CH2)3而形成環丁基部分或取代以(CH2)4而形成環戊基部分，以及●-(C4-6)伸環烷基-R6。
R6選自於由下列構成之群組：-OH、-COOH、-OPO3H2、-CO-O-(C1-4)烷基、-CO-NH-OH、-CO-NH-O-(C1-4)烷基、-CO-NCH3-O-(C1-4)烷基、-異噁唑-3-酮、3-異噁唑、-二氫-2-呋喃酮與-四唑-5-基。
較佳地，R6選自於由下列構成之群組：-COOH、-CO-O-(C1-4)烷基、-CO-NH-OH、-CO-NH-O-(C1-4)烷基、-CO-NCH3-O-(C1-4)烷基、3-異噁唑與-二氫-2-呋喃酮。最佳地，R6為-COOH或-CO-O-(C1-4)烷基、尤其是-COOH。
在較佳具體例中，R1選自於由下列構成之群組：-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-(CH2)4-COOH、-CH(CH3)-COOH、-CH2-CH(CH3)-COOH、-(CH2)2-CH(CH3)-COOH、-(CH2)3-CH(CH3)-COOH、-CH2-CH(CH3)-CH2-COOH、-CH(CH3)-(CH2)2-COOH、 -CH(CH3)-(CH2)3-COOH、-C(CH3)2-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-(CH2)2-C(CH3)2-COOH、-(CH2)3-C(CH3)2-COOH、-CH2-C(CH3)2-CH2-COOH、-C(CH3)2-(CH2)2-COOH、-C(CH3)2-(CH2)3-COOH、-CH(CH[CH3]2)-COOH、C(CH)-COOH、-CH2-CH(CH[CH3]2)-COOH、-(CH2)2-CH(CH[CH3]2)-COOH、-CH2-CO-N(CH3)-O-CH3、-(CH2)2-CO-N(CH3)-O-CH3、-(CH2)3-CO-N(CH3)-O-CH3、-CH2-CO-NH-O-CH3、-(CH2)2-CH2-CO-NH-O-CH3、-(CH2)3-CH2-CO-NH-O-CH3、-CH2-CH(CH3)-CO-O-CH3、-(CH2)2-CH(CH3)-CO-O-CH3、-CH2-CO-O-C(CH3)3、-(CH2)2-CO-O-C(CH3)3、-(CH2)3-CO-O-C(CH3)3、
在另外的較佳具體例中，R1選自於由下列構成之群組：-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH、-CH(CH3)-COOH、-CH2-CO-N(CH3)-O-CH3、-CH2-CO-NH-O-CH3、-CH2-CH(CH3)-CO-O-CH3、-CH2-CO-O-C(CH3)3、-CH(CH[CH3]2)-COOH、 與。
在另外的具體例中，Z為NR5並接附至環A於1、2、3或4號原子，以及NR5與R1共同形成選自下列的基團：-(C3-8)伸雜環烷基-R6，其任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基與-(C3-8)伸雜環烷基-(C1-3)伸烷基-R6，其任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基，其中R6係如上文所定義，藉其R4為氫。Z為較佳接附至環A於1、2或3號原子。在較佳具體例中，Z係接附至環A於1或2號原子。在另一較佳具體例中，Z係接附至環A於2或3號原子。較佳地，NR5與R1共同形 成選自下列的基團：-(C3-6)伸雜環烷基-R6，其任擇地取代以(C1-4)烷基，以及-(C3-6)伸雜環烷基-(C1-3)伸烷基-R6，其任擇地取代以(C1-4)烷基，更佳選自-(C3-6)伸雜環烷基-R6，其任擇地取代以(C1-3)烷基，以及-(C3-6)伸雜環烷基-CH2-R6，其任擇地取代以(C1-3)烷基，其中R6係如上文所定義。特佳例子為，NR5為-氮雜環丁烷-3-R6、-吡咯烷-3-R6、-哌啶-4-R6，其各別任擇地取代以(C1-3)烷基。任擇地的取代基係較佳接附至R6所接附的相同原子。較佳地，在此R6選自於由下列構成之群組：-COOH與-CO-N(CH3)-O-(C1-4)烷基，更佳選自-COOH與-CO-N(CH3)-O-CH3。
在另外的具體例中，Z為NR5、接附至原子2且NR5與R4共同形成選自下列的基團：吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、噁唑烷、異噁唑烷、噻唑烷、異噻唑烷、哌啶、哌嗪、1,2-二氮雜環己烷、1,3-二氮雜環己烷、嗎啉、1,3-噁嗪烷、1,2-噁嗪烷、硫基嗎啉、1,3-噻嗪烷與1,2-噻嗪烷，R1係如上文所定義。較佳在此具體例中，NR5與R4共同形成選自下列的基團：吡咯烷、咪唑烷、噁唑烷、噻唑烷、哌啶、哌嗪、1,3-二氮雜環己烷、嗎啉、1,3-噁嗪烷、硫基嗎啉與1,3-噻嗪烷，更佳選自於由下列構成之群組：嗎啉、哌啶、噁唑烷與吡咯烷，最佳為嗎啉。
最佳地，R4為氫或，假使Z為NR5且接附至環A於2號原子，NR5與R4共同形成嗎啉、哌啶、噁唑烷 或吡咯烷，最佳為嗎啉。在特佳的具體例中，R4為氫。
R2為氫或選自於由下列構成之群組的取代基：鹵素原子、任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷基、以及任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷氧基。R2係更佳接附至環B於6或7號原子，更佳接附至7號原子。假使R2係接附至6號原子，則-L-R3係接附至5、7或8號原子，假使R2係接附至7號原子，則-L-R3係接附至5、6或8號原子。
在特佳的具體例中，R2為氫或選自於由下列構成之群組的取代基：甲基、乙基、甲氧基與鹵素原子，更佳選自於由下列構成之群組：甲基、溴原子與氟原子並接附至6或7號原子，較佳接附至7號原子。
L為-W-(CH2)p-T-基團且較佳接附至環B於5、6或7號原子，更佳於5或6號原子。
較佳為W選自於由下列構成之群組：O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CH=CH-、-C(CF3)=CH-、CH=C(CF3)-、-C≡C-、-CH2-O-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-、伸環丙基、伸環丁基、苯基、-O-CH2-苯基-與-(CH2)n-，其中n為1或2且(CH2)n的一或兩個C原子係任擇地取代以一或兩個氟原子；pp為0至4之整數；以及T不存在或選自於由下列構成之群組：-(CH2)m-與-O-(CH2)m-，其中m為1至5之整數且(CH2)m的一或多個C原子係任擇地取代以一或兩個氟原子。
較佳地，n為1或2，更佳為2。較佳地，p為0、1、2、3或4。假使W為O，更佳的是p為1、2、3或4，假使W不是O，p較佳為0。較佳地，m為1至4之整數，更佳地，m為1至3之整數，更佳地，m為1或2，最佳地，m為1。
較佳地，L選自於由下列構成之群組：-O-(CH2)p-、-CH=CH-、-C≡C-、-O-SO2-、-(CH2)n-(CH2)p-、-CF2-CH2-、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-Ph-(CH2)m-、-Ph-O-(CH2)m-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-、-C(CF3)=CH-、CH=C(CF3)-、伸環丙基與伸環丁基，其中Ph為苯基，p為1至5之整數，n為1或2且m為1至5之整數且(CH2)p、(CH2)n及/或(CH2)m的一或多個C原子係任擇地取代以一或兩個氟原子。較佳地，(CH2)p、(CH2)n及/或(CH2)m中沒有C原子係取代以氟原子或取代以氟原子。
更佳地，L係接附至環B於5、6或7號原子，較佳於6或7號原子且選自於由下列構成之群組：-O-(CH2)p-、-CH=CH-、-C≡C-、-(CH2)n-、-O-(CH2)p-O-、-O-CH(CH3)-、-O-、-Ph-O-(CH2)m-、與-O-CH2-Ph-O-CH2-，其中Ph為苯基，m為1或2，p為1至4之整數且(CH2)p的一或多個C原子係任擇地取代以一或兩個甲基、乙基。
在特佳的具體例中，L選自於由下列構成之 群組：-O-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-、-O-CH(CH3)-、-O-(CH2)2-O、-O-(CH2)3-O、-O-(CH2)4-O、-O-、-Ph-O-CH2-與-O-CH2-Ph-O-CH2-，其中Ph為苯基。
在R3的定義中，該苯基、聯苯基、萘基、吡啶基、噻吩基或噻唑基係任擇地取代以本案定義的1-3個取代基。假使R3為取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個，較佳1-3個取代基的苯基、聯苯基、萘基、吡啶基、噻吩基或噻唑基：○鹵素原子，○氰基，○(C1-4)烷基，任擇地取代以一或多個氟原子，○(C1-4)烷氧基，任擇地取代以一或多個氟原子，○-S-(C1-4)-烷基，以及○(C3-6)環烷基，任擇地取代以苯基，藉其該苯基係任擇地取代以選自於由(C1-4)烷基與鹵素原子構成之群組的一取代基，則該一或多個，較佳為1-3個取代基係較佳位於相對於L的一或多個，較佳為1-3個鄰位與間位位置。
再者，在R3的定義中，該8-10員雙環基團較佳為8-10員稠合雙環基團，其包含選自N、O與S的0或1個雜原子。此類8-10員雙環基團的較佳例子為萘基、喹啉、異喹啉、苯并呋喃、茚烷、四氫化萘、二氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、二氫吲哚、二氫異吲哚、二氫苯并 吡喃、二氫苯并噻吩、以及二氫苯并[c]噻吩，更佳為萘基、喹啉與異喹啉。
R3較佳選自於由下列構成之群組：●未經取代的(C3-6)環烷基或經選自於由鹵素原子與(C1-4)烷基構成之群組的一或多個取代基取代的(C3-6)環烷基，●8-10員雙環基團，其包含選自N、O與S的0或1個雜原子；●苯基，其任擇地取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個、較佳一至三個取代基：○鹵素原子，較佳為Cl或Br，○(C1-4)烷基，較佳為(C1-2)烷基，任擇地取代以一或多個氟原子，較佳為2或3個氟原子，○(C1-4)烷氧基，較佳為(C1-2)烷氧基，任擇地取代以一或多個氟原子，較佳為2或3個氟原子，○-S-(C1-4)-烷基，較佳為-S-CH3-，以及○(C3-6)環烷基，較佳為環丙基，較佳為其中該一或多個，較佳1-3個取代基係位於相對於L的一或多個，較佳1-3個鄰位與間位位置。
更佳地，R3選自於由下列構成之群組：(C3-6)環烷基、苯基，其任擇地取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一至三個取代基：鹵素原子、(C1-4)烷基，任擇地取代以一或多個氟原子、(C1-4)烷氧基、任擇地取代以一或多個氟原子、-S-(C1-4)-烷基、與 (C3-6)環烷基。該(C3-6)環烷基較佳選自於由下列構成之群組：環丙基、環丁基與環己基。假使R3為苯基，該任擇的一至三個取代基較佳位於相對於L的一至三個鄰位與間位位置。
本發明的尤其較佳化合物為式(I)化合物，其中- X與Y獨立地選自於由下列構成之群組：O、CH2與CH-Z-R1，前提是X與Y當中最多一者是O且X與Y當中最多一者是CH-Z-R1；- Z係接附至環A於1、2、3或4號原子且選自於由-NR5-、-O-與-NR5-CH2-構成之群組，藉其NR5係接附至R1且CH2係接附至環A，較佳為Z為-NR5-或-O-；- R5選自於由下列構成之群組：氫、(C1-4)烷基、以及經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基；- R1選自於由下列構成之群組：●-(C1-3)伸烷基-R6，該伸烷基中的一或多個碳原子，各別獨立地，任擇地取代以一或多個鹵素原子、取代以(CH2)2而形成環丙基部分、取代以(CH2)3而形成環丁基部分或取代以(CH2)4而形成環戊基部分；●-(C3-6)伸環烷基-R6，其任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基；●-(C1-3)伸烷基-(C3-6)伸環烷基-R6，藉其該(C3-6)伸環烷基係任擇地取代以(C1-4)烷基或取代 以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基；以及●-(C3-6)伸環烷基-(C1-3)伸烷基-R6，藉其該(C3-6)伸環烷基係任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基；- R6選自於由下列構成之群組：-COOH、-CO-O-(C1-4)烷基、-CO-NH-OH、-CO-NH-O-(C1-4)烷基、-CO-NCH3-O-(C1-4)烷基、3-異噁唑與-二氫-2-呋喃酮，較佳選自-COOH與-CO-O-(C1-4)烷基；- R4為氫；- R2為氫或選自於由下列構成之群組的取代基：鹵素原子、任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷基、以及任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷氧基；- L為-W-(CH2)p-T-基團並接附至環B於5、6或7號原子，較佳於原子5或6，其中：●W係接附至環B於5、6、7或8號原子以及○W選自於由下列構成之群組：-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CH=CH-、-C(CF3)=CH-、CH=C(CF3)-、-C≡C-、-CH2-O-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-與-O-CH2-苯基-，或○W為-(CH2)n-，其中n為1或2且(CH2)n的一或兩個C原子係任擇地取代以一或兩個氟原子，或○W選自於由下列構成之群組：苯基、吡啶基、 噻吩基、噻唑基與(C3-7)伸環烷基，其各別任擇地取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基：■鹵素原子，■羥基，■氰基，■任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷基，■任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷氧基，■任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C3-6)環烷基以及■任擇地經獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基取代的苯基：鹵素原子、任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷基、以及任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷氧基；●p為0至5之整數且(CH2)p的一或多個C原子係任擇地取代以一或兩個氟原子；●T不存在或接附至R3且選自於由-O-、--(CH2)m-與-O-(CH2)m-構成之群組，其中m為1至5之整數且(CH2)m的一或多個C原子係任擇地取代以一或兩個氟原子；- R3選自於由下列構成之群組： ●(C3-6)環烷基、(C4-6)環烯基或8-10員雙環基團，其各別任擇地取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基：鹵素原子、任擇地經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基與任擇地經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷氧基，●苯基、聯苯基、萘基、吡啶基、噻吩基或噻唑基，其任擇地取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基：○鹵素原子，○氰基，○(C1-4)烷基，任擇地取代以一或多個氟原子，○(C1-4)烷氧基，任擇地取代以一或多個氟原子，○-S-(C1-4)-烷基，以及○(C3-6)環烷基，較佳為其中該一或多個取代基係位於相對於L的一或多個鄰位與間位位置，以及●苯基，其係取代以選自於由下列構成之群組的取代基：苯氧基、苄基、苄氧基、苯基乙基與單環雜環，其中各別取代基係任擇地取代以一或多個鹵素原子、(C1-4)烷基、經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、或經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷氧基。
再者，本發明的尤其較佳化合物為式(I)化 合物，其中：- X與Y獨立地選自於由下列構成之群組：O、CH2與CH-Z-R1，前提是X與Y當中最多一者是O且X與Y當中最多一者是CH-Z-R1；- Z為NR5並接附至環A於1、2、3或4號原子，以及NR5與R1共同形成選自下列的基團：-(C3-6)伸雜環烷基-R6，其任擇地取代以(C1-4)烷基，以及-(C3-6)伸雜環烷基-(C1-3)伸烷基-R6，其任擇地取代以(C1-4)烷基；R6選自於由下列構成之群組：-COOH、-CO-O-(C1-4)烷基、-CO-NH-OH、-CO-NH-O-(C1-4)烷基、-CO-NCH3-O-(C1-4)烷基、3-異噁唑與-二氫-2-呋喃酮，較佳選自-COOH與-CO-O-(C1-4)烷基；- R4為氫；- R2為氫或選自於由下列構成之群組的取代基：鹵素原子、任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷基、以及任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷氧基；- L為-W-(CH2)p-T-基團並接附至環B於5、6或7號原子，較佳於原子5或6，其中：●W係接附至環B於5、6、7或8號原子以及○W選自於由下列構成之群組：-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CH=CH-、-C(CF3)=CH-、CH=C(CF3)-、-C≡C-、-CH2-O-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-與-O-CH2-苯基-，或 ○W為-(CH2)n-，其中n為1或2且(CH2)n的一或兩個C原子係任擇地取代以一或兩個氟原子，或○W選自於由下列構成之群組：苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基與(C3-7)伸環烷基，其各別任擇地取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基：■鹵素原子，■羥基，■氰基，■任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷基，■任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷氧基，■任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C3-6)環烷基以及■任擇地經獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基取代的苯基：鹵素原子、任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷基、以及任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷氧基；●p為0至5之整數且(CH2)p的一或多個C原子係任擇地取代以一或兩個氟原子；●T不存在或接附至R3且選自於由-O-、--(CH2)m- 與-O-(CH2)m-構成之群組，其中m為1至5之整數且(CH2)m的一或多個C原子係任擇地取代以一或兩個氟原子；- R3選自於由下列構成之群組：●(C3-6)環烷基、(C4-6)環烯基或8-10員雙環基團，其各別任擇地取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基：鹵素原子、任擇地經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基與任擇地經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷氧基，●苯基、聯苯基、萘基、吡啶基、噻吩基或噻唑基，其任擇地取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基：○鹵素原子，○氰基，○(C1-4)烷基，任擇地取代以一或多個氟原子，○(C1-4)烷氧基，任擇地取代以一或多個氟原子，○-S-(C1-4)-烷基，以及○(C3-6)環烷基，較佳為其中該一或多個取代基係位於相對於L的一或多個鄰位與間位位置，以及●苯基，其係取代以選自於由下列構成之群組的取代基：苯氧基、苄基、苄氧基、苯基乙基與單環雜環，其中各別取代基係任擇地取代以一或多個鹵素 原子、(C1-4)烷基、經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、或經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷氧基。
本發明的更尤其較佳化合物為式(I)化合物，其中- X與Y獨立地選自於由下列構成之群組：O、CH2與CH-Z-R1，前提是X與Y當中最多一者是O且X與Y當中最多一者是CH-Z-R，較佳藉其X與Y當中至少一者是O；- Z係接附至環A於1、2、3或4號原子且選自於由-NR5-、-O-與-NR5-CH2-構成之群組，藉其NR5係接附至R1且CH2係接附至環A，較佳為Z為-NR5-或-O-；- R5選自於由下列構成之群組：氫、與(C1-4)烷基；- R1選自於由下列構成之群組：●-(C1-6)伸烷基-R6，較佳為-(C1-3)伸烷基-R6，其中在伸烷基中的一個碳原子係任擇地取代以(CH2)2而形成環丙基部分、取代以(CH2)3而形成環丁基部分或取代以(CH2)4而形成環戊基部分；●-(C3-6)伸環烷基-R6；●-(C1-3)伸烷基-(C3-6)伸環烷基-R6；以及●-(C3-6)伸環烷基-(C1-3)伸烷基-R6；R6選自於由下列構成之群組：-OH、-COOH、-OPO3H2、-CO-O-(C1-4)烷基、-CO-NH-O-(C1-4)烷基、-CO-N(CH3)-O-(C1-4)烷基、-異噁唑-3-酮、3-異噁唑、-二氫-2-呋喃酮與-四唑-5-基，較佳選自 -COOH與-CO-O-(C1-4)烷基；- R4為氫；- R2為氫或選自於由下列構成之群組的取代基：鹵素原子與(C1-4)烷基；- L係接附至環B於5、6或7號原子，較佳於6或7號原子且選自於由下列構成之群組：-O-(CH2)p-、-CH=CH-、-C≡C-、-(CH2)n-、-O-(CH2)p-O-、-O-CH(CH3)-、-O-、-Ph-O-(CH2)m-、與-O-CH2-Ph-O-CH2-，其中Ph為苯基，m為1或2，p為1至4之整數且(CH2)p的一或多個C原子係任擇地取代以一或兩個甲基、乙基；- R3選自於由下列構成之群組：●(C3-6)環烷基或8-10員雙環基團，以及●苯基，其任擇地取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基：○鹵素原子，○氰基，○(C1-4)烷基，任擇地取代以一或多個氟原子，○(C1-4)烷氧基，任擇地取代以一或多個氟原子，○-S-(C1-4)-烷基，以及○(C3-6)環烷基，較佳為環丙基，較佳為其中該一或多個取代基係位於相對於L的一或多個鄰位與間位位置。
本發明的更尤其較佳化合物為式(I)化合 物，其中- X與Y獨立地選自於由下列構成之群組：O、CH2與CH-Z-R1，前提是X與Y當中最多一者是O且X與Y當中最多一者是CH-Z-R，較佳藉其X與Y當中至少一者是O；- Z為NR5並接附至環A於1、2、3或4號原子，以及NR5與R1共同形成選自下列的基團：-(C3-6)伸雜環烷基-R6，其任擇地取代以(C1-4)烷基，以及-(C3-6)伸雜環烷基-(C1-3)伸烷基-R6，其任擇地取代以(C1-4)烷基；- R6選自於由下列構成之群組：-OH、-COOH、-OPO3H2、-CO-O-(C1-4)烷基、-CO-NH-O-(C1-4)烷基、-CO-N(CH3)-O-(C1-4)烷基、-異噁唑-3-酮、3-異噁唑、-二氫-2-呋喃酮與-四唑-5-基，較佳選自-COOH與-CO-O-(C1-4)烷基；- R4為氫；- R2為氫或選自於由下列構成之群組的取代基：鹵素原子與(C1-4)烷基；- L係接附至環B於5、6或7號原子，較佳於6或7號原子且選自於由下列構成之群組：-O-(CH2)p-、-CH=CH-、-C≡C-、-(CH2)n-、-O-(CH2)p-O-、-O-CH(CH3)-、-O-、-Ph-O-(CH2)m-、與-O-CH2-Ph-O-CH2-，其中Ph為苯基，m為1或2，p為1至4之整數且(CH2)p的一或多個C原子係任擇地取代以一或兩個甲基、乙基；- R3選自於由下列構成之群組：●(C3-6)環烷基或8-10員雙環基團，以及 ●苯基，其任擇地取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基：○鹵素原子，○氰基，○(C1-4)烷基，任擇地取代以一或多個氟原子，○(C1-4)烷氧基，任擇地取代以一或多個氟原子，○-S-(C1-4)-烷基，以及○(C3-6)環烷基，較佳為環丙基，較佳為其中該一或多個取代基係位於相對於L的一或多個鄰位與間位位置。
本發明的更尤其較佳化合物為式(I)化合物，其中X與Y獨立地選自於由下列構成之群組：O、CH2與CH-Z-R1，前提是X與Y當中最多一者是O且X與Y當中最多一者是CH-Z-R1；- Z為-NR5-或-O-並接附至環A於1、2、3或4號原子，R5選自於由下列構成之群組：H、(C1-4)烷基、經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基與苄基，任擇地取代以選自於由鹵素原子與(C1-4)烷基構成之群組的一或多個取代基，以及R1選自於由下列構成之群組：●-(C1-6)伸烷基-R6，其中在伸烷基中的一個碳原子係任擇地取代以(CH2)2而形成環丙基部分或取代以 (CH2)3而形成環丁基部分；●-(C3-6)伸環烷基-R6，其任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基；●-(C1-3)伸烷基-(C3-6)伸環烷基-R6，藉其該(C3-6)伸環烷基係任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基；以及●-(C3-6)伸環烷基-(C1-3)伸烷基-R6，藉其該(C3-6)伸環烷基係任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基，或- Z為NR5，以及NR5與R1共同形成選自下列的基團：-(C3-8)伸雜環烷基-R6，其任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基與-(C3-8)伸雜環烷基-(C1-3)伸烷基-R6，其任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基；- R6選自於由下列構成之群組：-OH、-COOH、-OPO3H2、-CO-O-(C1-4)烷基、-CO-NH-O-(C1-4)烷基、-CO-N(CH3)-O-(C1-4)烷基、-異噁唑-3-酮、-二氫-2-呋喃酮與-四唑-5-基；- R4不存在；- R2不存在或為獨立地選自於由鹵素原子與(C1-4)烷基構成之群組的一或多個取代基；- L選自於由下列構成之群組：-O-(CH2)p-、-CH=CH-、-C≡C-、-O-SO2-、-(CH2)n-(CH2)p-、-CF2-CH2-、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、 -Ph-(CH2)m-、-Ph-O-(CH2)m-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-、-C(CF3)=CH-、CH=C(CF3)-與伸環丙基，其中Ph為苯基，p為1至5之整數，n為1或2且m為1至5之整數且(CH2)p、(CH2)n及/或(CH2)m的一或多個C原子係任擇地取代以一或兩個氟原子；- R3選自於由下列構成之群組：●(C3-8)烷基、(C3-8)烯基或(C3-8)炔基，其中在烷基、烯基或炔基中的一或多個碳原子係任擇地取代以一或多個鹵素原子；●(C3-6)環烷基、(C4-6)環烯基或8-10員雙環基團，其各別任擇地取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基：鹵素原子、任擇地經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基與任擇地經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷氧基，以及●苯基、聯苯基、萘基、吡啶基、噻吩基或噻唑基，其任擇地取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基：○鹵素原子，○氰基，○(C1-4)烷基，任擇地取代以一或多個氟原子，○(C1-4)烷氧基，任擇地取代以一或多個氟原子，○-S-(C1-4)-烷基，○-SF5，以及 ○(C3-6)環烷基，其任擇地取代以苯基，藉其該苯基係任擇地取代以選自於由(C1-4)烷基與鹵素原子構成之群組的一取代基，較佳為其中該一或多個取代基係位於相對於L的一或多個鄰位與間位位置。
又較佳的化合物為式(I)化合物： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物，其中X與Y獨立地選自於由下列構成之群組：O、CH2與CH-Z-R1，前提是X與Y當中最多一者是O且X與Y當中最多一者是CH-Z-R1；Z係接附至環A於1、2、3或4號原子且為-NR5-或-O-；R1選自於由下列構成之群組：●-(C1-6)伸烷基-R6，其中在伸烷基中的一個碳原子係任擇地取代以(CH2)2而形成環丙基部分或取代以(CH2)3而形成環丁基部分，●-(C3-6)伸環烷基-R6，以及●-(C3-6)伸環烷基-(C1-3)伸烷基-R6；R5選自於由下列構成之群組：H、(C1-4)烷基與苄基，任擇地取代以選自於由鹵素原子與(C1-4)烷基構成之群 組的一或多個取代基；或NR5與R1共同形成-D基團，其中-D選自於由下列構成之群組：-(C3-6)伸雜環烷基-R6與-(C3-6)伸雜環烷基-(C1-3)伸烷基-R6。
L係接附至環B於5、6或7號原子且選自於由下列構成之群組：-O-(CH2)p-、-CH=CH-、-C≡C-、-O-SO2-、-(CH2)n-(CH2)p-、-CF2-CH2-、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-Ph-(CH2)m-、-Ph-O-(CH2)m-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-、-C(CF3)=CH-、CH=C(CF3)-、伸環丙基與伸環丁基，其中Ph為苯基，p為1至5之整數，n為1或2且m為1至5之整數且(CH2)p、(CH2)n及/或(CH2)m的一或多個C原子係任擇地取代以一或兩個氟原子；R3為苯基，取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基：○鹵素原子，○氰基，○(C1-4)烷基，任擇地取代以一或多個氟原子，○(C1-4)烷氧基，任擇地取代以一或多個氟原子，○-S-(C1-4)-烷基，以及○(C3-6)環烷基，任擇地取代以苯基，藉其該苯基係任擇地取代以選自於由(C1-4)烷基與鹵素原子構成之群組的一取代基， 其中該一或多個取代基係位於相對於L的一或多個鄰位與間位位置。
本發明的又較佳化合物係繪示於表1並包括其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物與N-氧化物。
繪示於表1的特佳化合物為具有就S1P5受體而言之100nM或更少的EC50的化合物，如表1所示，即具有表1的S1P5 EC50範圍A或B的化合物。此類化合物具有就S1P5受體而言之100nM或更少的EC50，又較佳的是具有就S1P1受體、S1P3受體與S1P4受體當中至少一者而言之大於1μM的EC50。因此，在較佳具體例提供了繪示於表1的化合物具有100nM或更少的S1P5 EC50(表1的範圍A或B指示)以及就S1P1受體、S1P3受體與S1P4受體當中至少一者而言之大於1μM的EC50。因此，根據本發明的較佳化合物選自於由下列構成之群組：1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁-3-酸，1-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丙烷甲酸，3-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，3-((6-(苄氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸， 3-((6-((2-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，3-((6-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，3-((6-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺基)丙酸，3-((6-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，3-((6-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺基)丙酸，3-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺基)丙酸，3-((6-(2,6-二氯苯乙烯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-丙酸，較佳為(E)-3-((6-(2,6-二氯苯乙烯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-丙酸，3-((6-苯乙烯基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，較佳為(E)-3-((6-苯乙烯基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，3-((6-(3-氯苯乙烯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-丙酸，較佳為(E)-3-((6-(3-氯苯乙烯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-丙酸，1-(7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸， 1-(7-((2-氯-6-環丙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2,3-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((3,5-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，2-((6-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸，2-((6-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸，2-((6-(環己基乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸，1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)哌啶-4-甲酸，3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)雙環[1.1.1]戊-1-酸，2-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，2-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)乙酸，1-(7-((2,5-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((3-氯苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮 雜環丁-3-酸，1-(7-((2-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2,6-二氯苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2,6-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，3-((7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)-雙環[1.1.1]戊-1-酸，1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯-3-酸，1-(7-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-(4-(環己基甲氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基) 氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-環丙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-(2,6-二氯苯乙氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)異苯并二氫哌喃-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸，2-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸，2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸，1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)吡咯-3-酸，2-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸，3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丁烷甲酸，較佳為(1s,3s)-3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丁烷甲酸及/或(1r,3r)-3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丁烷甲酸，2-(1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸，2-(1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)吡咯烷-3-基)乙酸，3-(8-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-5,6-二氫-2H-萘并 [1,2-b][1,4]噁嗪-4(3H,4aH,10bH)-基)丙酸，1-[7-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)哌啶-4-甲酸，2-(1-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環戊基)乙酸，2-(1-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環丁基)乙酸，2-(1-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環戊基)乙酸，2-(1-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環丁基)乙酸，3-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)雙環[1.1.1]戊-1-酸，2-((7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸，2-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸，2-(1-(7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯烷-3-基)乙酸，2-((7-((2-氟-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)乙酸，1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯 -3-酸，1-(7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯-3-酸，2-(1-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環丙基)乙酸，2-(1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯烷-3-基)乙酸，(7-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)甘胺酸，(7-((4-((3-氯苄基)氧基)苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)甘胺酸，2-((7-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸，2-((7-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸，2-((7-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸，5-(((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)甲基)異噁唑-3-醇，較佳為(S)-5-(((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)甲基)異噁唑-3-醇，N-((3-((三級丁基二甲矽基)氧基)異噁唑-5-基)甲基)-7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-胺，較佳為(S)-N-((3-((三級丁基二甲矽基)氧基)異噁唑-5-基)甲基)-7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-胺 1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-酸，較佳為(S)-1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-酸1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-酸，較佳為(S)-1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-酸，2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2-氯-6-環丙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2,6-二氟-3-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2-氯-6-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2-(三氟甲基)-5-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2,6-二甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((4-(三級丁基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸， 2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-1-(N-甲基甲氧基胺基)-1-乙酮，(1-(6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-3-氮雜環丁基)(甲氧基胺基)甲醛，5-(((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)甲基)-2H-異噁唑-3-酮，1-(6-溴-7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(6-甲基-7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸；1-(6-氟-7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-4-基)氮雜環丁-3-酸，((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氧基)乙酸，2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙醯氧肟酸，2-((7-(4-(苄氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)乙酸，以及2-((7-(4-(苄氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸，或該等化合物任一者的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物。
在另外的較佳具體例中，此類化合物具有就S1P5受體而言之10nM或更少的EC50，即化合物具有 表1的S1P5 EC50範圍A，以及就S1P1受體、S1P3受體與S1P4受體當中至少一者而言之大於1μM的EC50。因此，根據本發明的較佳化合物選自於由下列構成之群組：1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁-3-酸，1-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丙烷甲酸，3-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，3-((6-((2-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，3-((6-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，3-((6-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺基)丙酸，3-((6-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，3-((6-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺基)丙酸，3-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺基)丙酸， 3-((6-(2,6-二氯苯乙烯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-丙酸，較佳為(E)-3-((6-(2,6-二氯苯乙烯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-丙酸，3-((6-(3-氯苯乙烯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-丙酸，較佳為(E)-3-((6-(3-氯苯乙烯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-丙酸，1-(7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-氯-6-環丙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((3,5-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，2-((6-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸，2-((6-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸，2-((6-(環己基乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸，1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)哌啶-4-甲酸，3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)雙環[1.1.1]戊-1-酸，2-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸， 2-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)乙酸，1-(7-((2,5-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯-3-酸，1-(7-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-(4-(環己基甲氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-環丙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，2-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸，2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸，1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)吡咯-3-酸，2-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸，3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丁烷甲酸，較佳為(1s,3s)-3-((6-((2,6-二氯苄基)氧 基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丁烷甲酸及/或(1r,3r)-3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丁烷甲酸，2-(1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸，3-(8-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-5,6-二氫-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-4(3H,4aH,10bH)-基)丙酸，2-(1-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環戊基)乙酸，2-(1-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環丁基)乙酸，2-(1-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環戊基)乙酸，2-(1-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環丁基)乙酸，2-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸，2-(1-(7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯烷-3-基)乙酸，2-((7-((2-氟-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)乙酸，1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯-3-酸， 1-(7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯-3-酸，2-(1-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環丙基)乙酸，2-(1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯烷-3-基)乙酸，(7-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)甘胺酸，(7-((4-((3-氯苄基)氧基)苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)甘胺酸，2-((7-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸，2-((7-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸，5-(((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)甲基)異噁唑-3-醇，較佳為(S)-5-(((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)甲基)異噁唑-3-醇，N-((3-((三級丁基二甲矽基)氧基)異噁唑-5-基)甲基)-7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-胺，較佳為(S)-N-((3-((三級丁基二甲矽基)氧基)異噁唑-5-基)甲基)-7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-胺，1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-酸，較佳為(S)-1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-酸， 1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-酸，較佳為(S)-1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-酸，2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2-氯-6-環丙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2,6-二氟-3-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2-氯-6-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2-(三氟甲基)-5-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-1-(N-甲基甲氧基胺基)-1-乙酮，5-(((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)甲基)-2H-異噁唑-3-酮，1-(6-氟-7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-4-基)氮雜環丁-3-酸，((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氧基)乙酸，2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙醯氧肟酸以及2-((7-(4-(苄氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)乙酸， 或該等化合物任一者的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物。
在另外的較佳具體例中，本發明之化合物具有就S1P5受體而言之100nM或更少的EC50，即化合物具有表1的S1P5 EC50範圍A或B，以及就S1P1受體而言之大於1μM的EC50。因此，根據本發明的較佳化合物選自於由下列構成之群組：1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁-3-酸，1-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丙烷甲酸，3-((6-(苄氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，3-((6-((2-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，3-((6-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，3-((6-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺基)丙酸，3-((6-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸， 3-((6-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺基)丙酸，3-((6-苯乙烯基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，較佳為(E)-3-((6-苯乙烯基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，3-((6-(3-氯苯乙烯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-丙酸，較佳為(E)-3-((6-(3-氯苯乙烯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-丙酸，1-(7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-氯-6-環丙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2,3-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((3,5-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，2-((6-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸，2-((6-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸，2-((6-(環己基乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸，3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)雙環[1.1.1]戊-1-酸，2-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸， 2-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)乙酸，1-(7-((2,5-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((3-氯苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2,6-二氯苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2,6-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，3-((7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)-雙環[1.1.1]戊-1-酸，1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯-3-酸，1-(7-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸， 1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-環丙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-(2,6-二氯苯乙氧基)苯并二氫呢喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)異苯并二氫哌喃-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸，2-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸，1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)吡咯-3-酸，2-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸，2-(1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸，2-(1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)吡咯烷-3-基)乙酸，1-[7-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)哌啶-4-甲酸， 2-(1-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環戊基)乙酸，2-(1-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環丁基)乙酸，2-(1-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環戊基)乙酸，2-(1-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環丁基)乙酸，3-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)雙環[1.1.1]戊-1-酸，2-((7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸，2-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸，2-(1-(7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯烷-3-基)乙酸，2-((7-((2-氟-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)乙酸，1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯-3-酸，1-(7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯-3-酸，2-(1-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環丙基)乙酸， 2-(1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯烷-3-基)乙酸，(7-((4-((3-氯苄基)氧基)苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)甘胺酸，2-((7-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸，2-((7-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸，5-(((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)甲基)異噁唑-3-醇，較佳為(S)-5-(((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)甲基)異噁唑-3-醇，N-((3-((三級丁基二甲矽基)氧基)異噁唑-5-基)甲基)-7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-胺，較佳為(S)-N-((3-((三級丁基二甲矽基)氧基)異噁唑-5-基)甲基)-7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-胺，1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-酸，較佳為(S)-1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-酸，較佳為(S)-1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-酸，2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸， 2-((6-((2-氯-6-環丙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2,6-二氟-3-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2-氯-6-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2-(三氟甲基)-5-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2,6-二甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((4-(三級丁基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-1-(N-甲基甲氧基胺基)-1-乙酮，(1-(6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-3-氮雜環丁基)(甲氧基胺基)甲醛，1-(6-溴-7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(6-甲基-7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸， 1-(6-氟-7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-4-基)氮雜環丁-3-酸，((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氧基)乙酸，2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙醯氧肟酸，以及2-((7-(4-(苄氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)乙酸，或該等化合物任一者的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物。較佳的是該等化合物具有10nM或更少的S1P5 EC50。
在另外的較佳具體例中，本發明之化合物具有就S1P5受體而言之100nM或更少的EC50，即化合物具有表1的S1P5 EC50範圍A或B，以及就S1P3受體而言之大於1μM的EC50。因此，根據本發明的較佳化合物選自於由下列構成之群組：1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氫雜環丁-3-酸，1-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丙烷甲酸，3-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，3-((6-(苄氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸， 3-((6-((2-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，3-((6-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，3-((6-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺基)丙酸，3-((6-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，3-((6-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺基)丙酸，3-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺基)丙酸，3-((6-(2,6-二氯苯乙烯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-丙酸，較佳為(E)-3-((6-(2,6-二氯苯乙烯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-丙酸，3-((6-苯乙烯基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，較佳為(E)-3-((6-苯乙烯基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，3-((6-(3-氯苯乙烯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-丙酸，較佳為(E)-3-((6-(3-氯苯乙烯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-丙酸，1-(7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸， 1-(7-((2-氯-6-環丙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2,3-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((3,5-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，2-((6-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸，2-((6-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸，2-((6-(環己基乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸，1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)哌啶-4-甲酸，3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)雙環[1.1.1]戊-1-酸，2-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸，2-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)乙酸，1-(7-((2,5-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((3-氯苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸， 1-(7-((2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2,6-二氯苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2,6-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，3-((7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)-雙環[1.1.1]戊-1-酸，1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯-3-酸，1-(7-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-(4-(環己基甲氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸， 1-(7-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-環丙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-(2,6-二氯苯乙氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)異苯并二氫哌喃-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸，2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸，1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)吡咯-3-酸，2-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸，3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丁烷甲酸，較佳為(1s,3s)-3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丁烷甲酸及/或(1r,3r)-3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丁烷甲酸，2-(1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸，2-(1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)吡咯烷-3-基)乙酸， 3-(8-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-5,6-二氫-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-4(3H,4aH,10bH)-基)丙酸，2-((6-((2,6-二氟-3-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2-氯-6-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2-(三氟甲基)-5-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2,6-二甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((4-(三級丁基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-1-(N-甲基甲氧基胺基)-1-乙酮，(1-(6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-3-氮雜環丁基)(甲氧基胺基)甲醛，5-(((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)甲基)-2H-異噁唑-3-酮，2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙醯氧肟酸以及 2-((7-(4-(苄氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸，或該等化合物任一者的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物。較佳的是該等化合物具有10nM或更少的S1P5 EC50。
在另外的較佳具體例中，本發明之化合物具有就S1P5受體而言之100nM或更少的EC50，即化合物具有表1的S1P5 EC50範圍A或B，以及就S1P4受體而言之大於1μM的EC50。因此，根據本發明的較佳化合物選自於由下列構成之群組：1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2,3-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2,6-二氯苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，3-((7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)-雙環[1.1.1]戊-1-酸，1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯-3-酸， 1-(7-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-(4-(環己基甲氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(7-(2,6-二氯苯乙氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，2-(1-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環丙基)乙酸，(7-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)甘胺酸，(7-((4-((3-氯苄基)氧基)苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)甘胺酸，2-((7-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸，2-((7-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸，2-((7-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸， 1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-酸，較佳為(S)-1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-酸，2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2-氯-6-環丙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2,6-二氟-3-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2-氯-6-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2,6-二甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((4-(三級丁基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸，2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-1-(N-甲基甲氧基胺基)-1-乙酮，(1-(6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-3-氮雜環丁基)(甲氧基胺基)甲醛，1-(6-溴-7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸， 1-(6-甲基-7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸，1-(6-氟-7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-4-基)氮雜環丁-3-酸，((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氧基)乙酸，2-((7-(4-(苄氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)乙酸，以及2-((7-(4-(苄氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸，或該等化合物任一者的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物。較佳的是該等化合物具有10nM或更少的S1P5 EC50。
如本案所用，術語「鹵素原子」指的是氟、氯、溴、或碘。較佳鹵素原子為氟與氯。
如本案所用，術語「(Cx-y)烷基」指的是具有x-y個碳原子的支鏈或直鏈烷基。舉例而言，(C1-4)烷基意指具有1-4個碳原子的支鏈或直鏈烷基，舉例來說，甲基、乙基、丙基、異丙基與丁基。同樣地，術語「(C1-2)烷基」指的是具有1或2個碳原子的烷基。較佳烷基為甲基與乙基。支鏈烷基，舉例而言，可具有接附至主要烷基鏈的一或兩個CH3基、(雙鍵)CH2基或-CH(CH3)2基。
如本案所用，術語(Cx-y)烷氧基指的是具 有x-y個碳原子的烷氧基，其中該烷基部分係如上文所定義。舉例而言，術語(C1-4)烷氧基意指具有1-4個碳原子的烷氧基。較佳烷氧基為甲氧基與乙氧基。
如本案所用，術語「(Cx-y)伸烷基」指的是具有x-y個碳原子的支鏈或直鏈飽和伸烷基。舉例而言，術語「(C1-4)伸烷基」意指具有1-4個碳原子的飽和伸烷基，舉例來說，亞甲基、(CH2)3-CHCH3-、-C(CH3)2-、-CHCH3CH2-。作為另一例子，術語「(C3-8)伸烷基」意指具有3-8個碳原子的飽和伸烷基。在R1作為-(C1-6)伸烷基-R6的定義中，伸烷基中的一或多個碳原子可獨立地取代以(CH2)2，形成環丙基部分，舉例而言，形成R1基團，或取代以(CH2)3，形成環丁基部分，舉例而言，形成R1基團。
如本案所用，術語「(Cx-y)烯基」意指具有x-y個碳原子的支鏈或直鏈烯基，其中該雙鍵可出現在該基團內的各種位置。舉例而言，術語「(C3-8)烯基」意指具有3-8個碳原子的支鏈或直鏈烯基。例子為1-丁烯基、2-丁烯基。
如本案所用，術語「(Cx-y)炔基」指的是具有x-y個碳原子的支鏈或直鏈炔基，其中該參鍵可出現在該基團內的不同位置。舉例而言，術語「(C3-8)炔基」指的是具有3-8個碳原子的支鏈或直鏈炔基。例子為1-丁炔 基、2-丁炔基。
如本案所用，術語「(Cx-y)環烷基」指的是具有x-y個碳原子的環烷基。舉例而言，術語「(C3-6)環烷基」指的是具有3-6個碳原子的環烷基，即環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如本案所用，術語「(Cx-y)伸環烷基」意指具有x-y個碳原子的飽和環狀基團。舉例而言，術語「(C3-6)伸環烷基」意指具有3-6個碳原子的環狀基團，譬如伸環丁基、伸環戊基、伸環己基與環庚烷。
如本案所用，術語「(Cx-y)環烯基」指的是具有x-y個碳原子的環烯基。舉例而言，術語「(C3-6)環烯基」意指具有3-6個碳原子且包含一或兩個雙鍵的環烯基，舉例來說，環己烯基。
如本案所用，術語「(C3-8)伸雜環烷基」意指具有3-8個碳原子、含有雜原子的飽和環狀基團，其中碳原子的一或多者係置換成雜原子。因此，該C(3-8)伸雜環烷基具有在環內的3-8個原子，包括一或多個雜原子。在式(I)中，假使Z為NR5，則NR5與R1可共同形成選自下列的基團：-(C3-8)伸雜環烷基-R6與-(C3-8)伸雜環烷基-(C1-3)伸烷基-R6，該基團係任擇地取代以C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基。因此，根據本發明的伸雜環烷基含有至少一個氮原子。該伸雜環烷基任擇地包含一或多個另外雜原子，較佳地，該伸雜環烷基包含一個另外雜原子。該一或多個、較佳的一個 另外雜原子係較佳選自於由N、O與S構成之群組。較佳地，根據本發明的伸雜環烷基含有一個雜原子，即NR5的氮原子。因此，較佳的C(3-8)伸雜環烷基含有一個氮原子與2-7個碳原子。根據本發明的較佳C(3-8)伸雜環烷基為吖丙啶(aziridine)、氮雜環丁烷(azetidine)、吡咯烷、哌啶、氮雜環庚烷(azepane)與氮雜環辛烷(azocane)。更佳的C(3-8)伸雜環烷基為氮雜環丁烷、吡咯烷與哌啶。
如本案所用，術語「單環雜環」意指含有雜原子的環狀基團。術語「單環雜環」涵蓋單環雜芳基與非芳香雜單環基。較佳的單環雜環為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二噁烷基、嗎啉基。
如本案所用，就R3而言，術語「8-10員雙環基團」意指雙環結構的稠合環系統，共同具有8-10個原子。該環可為芳香或非芳香環結構。較佳的8-10員雙環基團含有至多兩個雜原子，較佳為O、S及/或N。就R3而言，尤其較佳的8-10員雙環基團為茚烷、四氫化萘、苯并呋喃、異苯并呋喃、二氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、四氫苯并呋喃、四氫異苯并呋喃、吲哚啉、異吲哚啉、吲哚、異吲哚、二氫吲哚、二氫異吲哚、四氫吲哚、四氫異吲哚、喹啉酮、喹啉酮、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹 啉、喹噁啉、四氫喹噁啉、喹唑啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、二氫苯并吡喃、苯并噻吩、苯并噻吩、二氫苯并噻吩、二氫苯并[c]噻吩、四氫苯并噻唑、四氫喹噁啉、吲唑、二氫吲唑、四氫吲唑、苯并咪唑、二氫苯并咪唑和四氫苯并咪唑、苯并噁唑、二氫苯并噁唑、四氫苯并噁唑、苯并異噁唑、二氫苯并異噁唑和四氫苯并異噁唑。在R3定義中的更佳8-10員雙環基團為茚烷、四氫化萘、二氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、二氫吲哚、二氫異吲哚、二氫苯并吡喃、二氫苯并噻吩、喹啉酮、異喹啉、苯并呋喃與二氫苯并[c]噻吩。
關於取代基，術語「任擇地取代」係指示一基團可未經取代或經指示的數量與種類的(多個)取代基取代。關於取代基的術語「獨立地」意指假使一基團係經不止一個取代基取代，該等取代基可彼此相同或不同。同樣地，假使多個原子或基團係獨立地選自給定之基團，包括式(I)的X與Y，術語「獨立地選自」意指各別原子或基團可相同或不同於其餘原子或基團的取代基。再者，假使一基團可為不止一個取代基，包括式(I)的R2，術語「獨立地選自」意指各別基團可相同或不同於其餘(多個)基團。舉例而言，假使存在兩基團R2，該等可相同或不同。
本發明之化合物可含有一或多個不對稱中心且於是可存在消旋物與消旋混合物、單一鏡像異構物、非對映鏡像異構混合物與個別的非對映鏡像異構物。取決於化合物上各種取代基的本質，可以存在額外的不對稱中 心。各個此類不對稱中心將獨立地產生兩種光學異構物，意圖是混合物中的所有可能的光學異構物和非對映鏡像異構物以及作為純的或部分純化的化合物皆包括在本發明的範圍以內。本發明涵蓋該等化合物的所有此類異構形式。該等非對映鏡像異構物的獨立合成或其層析分離可藉由本領域已知的任何方法實現，舉例而言，如實施例中所述者。一化合物的絕對立體化學可藉由結晶產物或結晶中間物的x-光晶體學測定，假使有必要，該等係以含有已知絕對構形的不對稱中心的試劑衍化。假使需要，可分離該化合物的消旋混合物，俾使單離個別的鏡像異構物。該分離可藉由本領域熟知的方法進行，包括掌性HPLC或SFC(超臨界流體層析)技術。在實施例中，說明了兩個適宜的SFC方法。
亦提供根據本發明之化合物的鹽。此類鹽包括但不限於酸式加成鹽與鹼式加成鹽。術語「藥學上可接受的鹽」用於本案時指的是那些保留化合物的藥理活性，並且在合理的醫學判斷範圍內，適用於人類或動物，而無過度毒性、刺激、過敏反應等等，並且相稱以合理的利益/風險比的鹽。藥學上可接受的鹽為本領域所熟知。彼等可以在單離和純化本發明化合物時原位製備，或藉由使彼等和藥學上可接受的無毒鹼或酸，包括無機或有機鹼和無機或有機酸反應製備，舉例而言，藉由使產物的游離酸或游離鹼形式和一或多個當量的適當酸或鹼在鹽不溶於其中的溶劑或介質中或在例如水或有機溶劑的溶劑中反 應，隨後在真空移除溶劑或藉由冷凍乾燥，或藉由在適宜的離子交換樹脂上將現有鹽的陽離子換成另一種陽離子。藥學上可接受的酸和鹼的例子包括有機和無機酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、草酸、丙酮酸、琥珀酸、馬來酸、丙二酸、三氟乙酸、肉桂酸、硫酸、氫氯酸、氫溴酸、硝酸、過氯酸和磷酸，以及鹼，例如乙胺、甲胺、二甲胺、三乙胺、異丙胺、二異丙胺和其他單-、二-和三烷基胺和芳基胺。
化合物可存在多晶形物且依此意圖包括在本發明以內。此外，化合物可和水(即水合物)或普通有機溶劑形成溶劑合物，此類溶劑合物亦意圖涵蓋在本發明之範疇以內。水合物是較佳類型的溶劑合物。
經放射性標定的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，包括經放射性標定欲以PET或SPECT偵測的式(I)化合物亦落於本發明之範疇以內。同樣應用於以[13C]-、[14C]-、[3H]-、[18F]-、[125I]-標定的式(I)化合物或適用於受體結合或代謝研究的其他放射性富集的原子。
本發明之化合物可藉由本技術領域及熟習此藝者所習知的方法製備。用於製備化合物的適宜方法係說明於本說明的實驗段落。
根據本發明之化合物可用於對抗S1P受體，較佳為S1P5所中介的疾病或病症。彼等較佳和藥學上適宜的輔劑，譬如說明於標準文獻“Remington,The Science and Practice of Pharmacy”(21st edition,Lippincott Williams & Wilkins,2005，尤其參閱Part 5：Pharmaceutical Manufacturing)者混合。該化合物共同和藥學上適宜的輔劑可壓製成固體劑量單位，包括丸劑或錠劑，或可加工成膠囊或栓劑。憑藉藥學上適宜的液體，該化合物亦以溶液、懸浮液或乳劑形式施用。
所提供的因此是包含下列的藥學組成物：根據本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物，以及至少一藥學上可接受的載劑、稀釋劑及/或賦形劑。「藥學上可接受的」意指該載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物的其他成分相容並且對其接受者無害。一般來說，可使用不干擾活性化合物功能的任何藥學上適宜的添加劑。根據本發明的藥學組成物係較佳適用於人類用途。
適宜載劑的例子包含溶液，乳糖，澱粉，纖維素衍生物等等，或其等的混合物。在較佳具體例中，該適宜載劑為溶液，舉例來說，鹽水。為製作劑量單位，譬如錠劑，可設想到使用常規添加劑，例如填料、著色劑、聚合黏結劑等等。可以併入錠劑、膠囊等等的賦形劑為下列：黏結劑，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，例如微晶纖維素；崩解劑，例如玉米澱粉、預膠化澱粉、藻酸等等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精；加味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃。當劑量單位形式是膠囊時，除了上述類型的材料 之外，可以包含液體載體，例如脂肪油。其他材料可以作為包衣存在或以其他方式改變劑量單位的物理形式。舉例而言，錠劑可包覆有蟲膠、糖衣或兩者。糖漿或酏劑可以含有活性化合物、作為甜味劑的蔗糖，作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和丙酯、染料和例如櫻桃或柑橘味的加味劑。用於靜脈內投予的組成物可為，舉例來說，本發明之化合物溶於無菌等滲水性緩衝液中的溶液。必要時，靜脈內組成物可包括，舉例而言，增溶劑、穩定劑及/或局部麻醉劑，以緩解注射部位的疼痛。
本發明之化合物可以腸內或腸胃外投予。該等化合物及其組成物的確切藥量和治療方案將取決於化合物本身的生物活性、個體的年齡、體重和性別、經投予醫藥品的個體的需求、痛苦或需求的程度以及醫師的判斷。一般來說，腸胃外投藥需要比更依賴於吸收的其他投藥方法更低的劑量。然而，人類劑量較佳為每kg體重0.001-10mg。一般來說，腸內和胃腸外劑量將介在每天0.1至1mg總活性成分的範圍內。
在本發明具體例中，所提供的是包含一或多個容器的藥學套組或部件套組，該容器係填有本發明之一或多個藥學組成物與任擇地本案所述一或多個藥學上可接受的賦形劑。與此類(多個)容器相連的可為各種書面材料，例如使用說明書或由管理醫藥產品之製造、使用或銷售的政府當局所規定的形式的通知書，該通知書反映了當局批准製造、使用或銷售用於投予人類或獸醫。較佳地， 藥學套組或部件套組包含使用說明書。
本發明之化合物為S1P受體，尤其是S1P5受體的調節劑。更明確地說，本發明之化合物為S1P5受體促效劑。該化合物係可用於治療、緩解及/或預防S1P受體，較佳為S1P5所中介的疾病與病症。本發明之化合物尤其適用於治療、緩解或預防涉及S1P受體或涉及透過S1P受體，較佳為S1P5調節內源性S1P傳訊系統的疾病與病況。
所提供的因此是一種治療、緩解或預防涉及S1P受體或涉及透過S1P受體，較佳為S1P5調節內源性S1P傳訊系統的疾病或病況的方法，該方法包含將根據本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物投予對其有所需求的病患。該病患較佳為人類病患。
更提供的是一種根據本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物的用途，其係用於製造治療、緩解或預防涉及S1P受體或涉及透過S1P受體，較佳為S1P5調節內源性S1P傳訊系統的疾病或病況之醫藥品。
更提供的是根據本發明之化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物，其係用於療法，較佳用作醫藥品。
更提供的是一種根據本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物 或N-氧化物，或一種包含此類化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物的藥學組成物，其係用於治療、緩解或預防涉及S1P受體或涉及透過S1P受體，較佳為S1P5調節內源性S1P傳訊系統的疾病或病況。
該疾病或病況較佳選自於由下列構成之群組：阿茲海默症(AD)與相關失智、類澱粉蛋白β-相關病症、輕度認知損傷(MCI)、帕金森氏症(PD)、路易士體失智症(LBD)、進行性核上性麻痺(PSP)、腦性麻痺(CP)、肌萎縮性側索硬化(ALS)、額顳葉失智症(FTLD)、多發性硬化、亨丁頓氏症、神經鞘脂貯積病症的神經症狀、溶酶體貯積病症，包括泰-歇克斯症(Tay Sachs Disease)、桑德霍夫病(Sandhoff Disease)、法布瑞氏症(Fabry's Disease)、克拉伯病(Krabbe Disease)、高雪氏症(Gaucher's Disease)、尼曼匹克症A、B或C型(Niemann Pick A、B or C)、以及巴登氏症(Batten's Disease)、中風、HIV-相關失智症(HAD)、HIV-相關神經認知病症(HAND)、HIV-相關神經病變、精神分裂症、精神分裂症的認知缺陷、注意力不足病症，包括焦慮注意力不足病症與注意力不足過動症(ADHD)、雙極性病症、強迫症、疼痛，包括神經性背部疼痛以及和多發性硬化、脊髓損傷、帕金森氏症、癲癇、糖尿病與癌症有關的疼痛、癌症引發的周圍神經病變(CIPN)、抑鬱症、難治性抑鬱症、庫賈氏症和其他普里昂蛋白(Prion)相關病症、唐氏症、 自閉症、年齡有關的認知衰退或記憶損傷、與糖尿病有關的認知缺陷、失智症、和唐氏症有關的失智症、精神病學病症的認知缺陷、與路易士體病理有關的失智症、與創傷性腦損傷有關的CNS功能減低、皮克氏症(Pick's Disease)、脊髓損傷、脫髓鞘病症、基底神經節病症、AIDS-相關失智症、1型和2型牛皮癬、異位性皮膚炎、皮膚炎硬皮病、胰島素依賴性糖尿病、潰瘍性結腸炎、動脈粥樣硬化、敗血症候群、感染性休克、登革熱出血熱、登革熱、異位性過敏、HIV/AIDS、屏障完整性相關肺病、白血病、接觸性皮膚炎、腦脊髓炎、EB病毒感染以及需要細胞-細胞融合的其他病毒感染。
除另有定義外，本案使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同意義。儘管類似或等效於本案所述該等的方法和材料可用於實行或測試本發明，但本文件說明了適宜的方法和材料。
為了清楚和簡要說明目的，特徵在本案中可說明為本發明的相同或分別態樣或具體例的一部分。熟習此藝者將理解到，本發明的範疇可包括具有在本案說明為相同或分別具體例的一部分的全部或若干特徵的組合的具體例。
本案所述參考文獻係以參照方式併入。該等或任何其他文件或任何參考文獻的引用皆不被承認為先前技術文件或引用。
本發明將在以下不設限實施例中更詳細地說明。
實施例 縮寫
1. 方法
液相層析-質譜(LC-MS)
分析樣本係於Agilent ChemStation軟體控制的Agilent 1200系列儀器上運行。該系統係由注射器、2個管柱的管柱隔室、二元溶劑幫浦、UV-偵測器與四極質譜儀(Agilent 6100系列，ESI-離子化)所構成。若無另外指明，動相係由水與乙腈構成，皆以0.1%甲酸酸化。分離係於裝有2.7μm材料的長50mm、直徑2.1mm的YMC Meteoric Core C18管柱進行。沖提係於50℃、以5至100%有機溶劑、1mL/min恆定流速，歷經1.8min的線性梯度完成。
核磁共振(NMR)
該化合物係經由質子-NMR於d6-二甲亞碸、d-氯仿、d-甲醇或d-吡啶在400MHz(Bruker)或500MHz NMR儀器(Bruker Avance 500MHz，5mm BBFo-z-Grd)或600MHz(Bruker Avance 600MHz，5mm Cryoprobe CPTCI(1H-13C/15N z-Grd)、及/或質譜定性。
磁核共振光譜特性(NMR)是指以百萬分之一(ppm)表示的化學位移(δ)。1H-NMR光譜中的位移的相對面積係對應於該分子中特定官能類型的氫原子數量。關於多重性，該位移的本質指示為單一峰(s)、寬廣單一峰(s.br.)、雙重峰(d)、寬廣雙重峰(d br.)、三重峰(t)、寬廣三重峰(t br.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰 (m)。並未報導被氘化溶劑覆蓋的信號。
分離掌性化合物的純鏡像異構物.
兩個超臨界流體層析(SFC)方法係用於從掌性化合物的消旋物分離鏡像異構物，稱作「分析型SFC」與「製備型SFC」。前者尤其適用於小規模且後者適用於較大規模。
分析型SFC
樣本係於Agilent OpenLab CDS ChemStation Edition控制的Agilent 1260 Infinity Hybrid SFC系統上運行。該系統係由注射器、包括用於切換15個管柱的加熱管柱隔室、CO2-增壓幫浦與用於CO2與調節劑流的二元幫浦模組所構成。以UV-偵測器與Agilent 1100系列四極質譜儀(ESI離子化)進行偵測。將背壓調節器設為160巴並加熱至60℃。若無另外指明，管柱係長100mm、直徑4.6mm並裝有5μm材料。彼等在分析期間維持於RT。作為動相，液態CO2與有機改質劑和添加劑的混合物係如指示般用於各樣本。使流速維持於3.5mL/min。
製備型SFC
製備型分離係於WATERS MassLynx軟體控制的WATERS Prep 100q SFC系統上進行。該系統係由開放床注射器/收集器、包括用於切換6個管柱的加熱管柱、CO2-增壓幫浦、用於調節劑流的幫浦模組所構成。以UV與四極質譜儀(WATERS Aquity QDa,ESI-離子化) 進行偵測。為能夠量化收集，氣液分離器係以30mL/min甲醇的補充流驅動。將背壓調節器設為120巴並加熱至60℃。若無另外指明，管柱係長250mm、直徑20mm並裝有5μm材料。彼等在分離期間維持於30℃。作為動相，液態CO2與有機改質劑和添加劑的混合物係如指示般用於各樣本。使流速維持於100g/min。
APS純化方法程序
在WATERS儀器上的分析型UPLC-MS：
分析型UPLC-MS係於WATERS SQD質譜儀與執行MassLynx 4.1與Openlynx 4.1軟體的Acquity UPLC系統上進行。SQD質譜儀係於正性APCI離子化條件下操作。所用管柱為WATERS BEH C8,1.7μm(2.1mm×30mm)，於55℃溫度。
「乙酸銨方法」：使用10-100%乙腈梯度(A)與溶於水的10mM乙酸銨(B)，於1.0mL/min流速(0-0.1min 10% A,0.1-1.1min 10-100% A,1.1-1.3min 100% A,1.3-1.4min 100-10% A)。
APS Agilent Prep-HPLC-MS純化
樣本係藉由製備型HPLC在2-偶合C8 5um 100Å管柱(各為30mm×75mm)純化。
「乙酸銨方法」：使用乙腈梯度(A)與溶於水的10mM乙酸銨(B)，於50mL/min流速(0-0.5min 5% A,0.5-8.5min線性梯度05-100% A,8.7-10.7min 100% A,10.7-11min線性梯度100-05% A)。
樣本係注射至1.5mL DMSO：MeOH(1：1)。使用Agilent 1100系列純化系統，由下列模組構成：Agilent 1100系列LC/MSD SL質譜儀，配有API-電噴灑來源；兩個Agilent 1100系列製備型幫浦；Agilent 1100系列等度幫浦；Agilent 1100系列二極管陣列偵測器，配有製備型(0.3mm)流動室；Agilent主動分離器、IFC-PAL級分收集器/自動進樣器。質譜儀的補充流係使用3：1甲醇：水和0.1%甲酸，流速為1mL/min。當提取的離子層析圖(EIC)或目標質量超過方法中指定的閾值時，會自動觸發餾分收集。該系統係使用Agilent Chemstation(Rev B.10.03)、Agilent A2Prep與Leap FractPal軟體控制並以慣用的Chemstation macros輸出數據。
2. 通用合成方法
式(I)化合物可藉由類似於本領域熟知方法製備。用於製備式(I)化合物的適宜方法係於下列方案概述。
方案1a繪示的方法可用於獲得中央的四氫化萘核心，其中X=C。在化合物A的苯基內、-OP所接附的碳原子可異動。
假使需要且顳示於以上方案1a，通式A化合物輕易地歷經烷基化，給予通式B化合物。轉換成醯氯且之後在路易士酸(譬如AlCl3)的存在下，以乙烯使環閉合，得到化合物M(譬如J.Het.Chem.,23(2),343,1986 and Bioorg.Med.Chem.Let,17(22),6160,2007)。
變數R4、R2係如本案所定義且P、P1為適宜的保護基(譬如P、P1=Me)。譬如在P=Me的情況中，使用BBr3可實現去保護。
方案1b繪示的方法可用於獲得中央的苯并二氫哌喃核心，其中X=O。在化合物E的苯基內、-OP所接附的碳原子可異動。
化合物E可在鹼(譬如DABCO)的存在下，以甲基乙烯基酮環化成F。烯醇酯的拜耳-維立格重排(Bayer-Villiger rearrangement)(譬如以過硫酸氫鉀(oxone))與後續水解將得到化合物Q。
方案1c繪示的方法可用於獲得中央的異苯并二氫哌喃核心，其中Y=O且X=CH2-Br。在化合物A4的苯基內、-OP所接附的碳原子可異動。
化合物A4可在酸(譬如HCl)的存在下，以2-溴-1,1-二乙氧基乙烷環化成A6，類似於Indian J.Chem,Vol.16B,p.793-796,1978。
方案1d繪示的方法可用於獲得中央的苯并二氫哌喃核心，其中X=O且R4為羰基。在化合物A10的苯基內、-OP所接附的碳原子可異動。
化合物A10可在酸(譬如三氟甲磺酸)的存在下，以A7乙醯化成A8。之後在鹼(譬如NaOH)的存在下，進行乙醯化，得到A9類型化合物，類似於WO2009158426或Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry,31(3),389-397；2016。
方案1e繪示的方法可用於獲得中央的異苯 并二氫哌喃核心，其中Y=O且R4為羰基。在化合物A14的苯基內、-OP所接附的碳原子可異動。
化合物A12可在鹼(譬如碳酸鉀)的存在下，以A11烷基化成A13。之後在BuLi的存在下，環閉合得到A14類型化合物，類似於Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,25(22),5212-5216；2015。
式M、Q、A6、A9與A14之眾多化合物亦可市購。
如方案2a所繪示，化合物M、Q、A9與A14可在還原劑的存在下，以含有R1部分的適當胺轉換成化合物A2、A15、A16(還原性胺化)。
當R1-部分含有酯時，相應酸可藉由在鹼性(譬如NaOH)或酸性(譬如TFA)條件下的皂化作用獲得(亦參閱方案4)。
如方案2b所繪示，化合物A6可在鹼(譬如碳酸銫)的存在下，藉由烷基化以含有R1部分的適當胺或醇轉換成化合物A19與A21。當R1-部分含有酯時，相應酸可藉由在鹼性(譬如NaOH)或酸性(譬如TFA)條件下的皂化作用獲得(亦參閱方案4)。
如方案3a所繪示，化合物M、Q、A9與A14可在還原劑的存在下，以氯化銨轉換成化合物A3、A17與A18(還原性胺化)。
方案3a：
另一可能性是使用像是NaBH4或AlH(i-Bu)2的還原劑將酮轉成醇，如方案3b所示並說明於譬如U.S.6137002、Journal of the Chemical Society,Chemical Communications,(14),497-8；1977或Bulletin of the Chemical Society of Japan,62(7),2342-7；1989。
R1-部分隨後可從化合物A3開始引進，其中X為O或CH2。方案4顯示眾多途徑。對熟習此藝者而言，很清楚的是該等途徑係適用於使用(多個)適當試劑，將另擇取代 基引進該等化合物，以及該等轉換亦可使用A17或A18作為起始材料來完成。
R3-L-部分可從相應酚開始，透過相應的九氟甲磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽，接著以取代炔進行索氏反應(Sonogashira reaction)來引進，或藉由相同流程，接著氫化，其可生成相應乙炔衍生物，如方案5所顯示。含有苯醚的R3-L-部分可在烷基化條件下，使用相應烷基鹵化物前驅物獲得，或在光信氏(Mitsunobu)條件下，使用相應烷基醇獲得。含有苯基聯結子的R3-L-部分可從相應酚開始，透過相應的九氟甲磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽，接著以適當硼酸進行鈴木反應(Suzuki reaction)來引進。
假使R1-部分含有酯，相應酸可藉由在鹼性(譬如NaOH)或酸性(譬如TFA)條件下的皂化作用獲得。
方案5顯示從R2經取代胺基四氫化萘或苯并二氫哌喃開始的眾多途徑。對熟習此藝者而言很清楚的是，該等途徑亦適宜將R3-L-部分引進本發明的另外核心。
方案6與7繪示的方法可用於獲得化合物(I)，其中Z=OR1。在化合物A22的苯基內、-OH所接附的碳原子可異動。對熟習此藝者而言，很清楚的是該等轉換亦可使用A21、A23或A24作為起始材料來完成。
含有苯醚的R3-L-部分可在烷基化條件下，使用相應烷基鹵化物前驅物獲得，或在光信氏條件下，使用相應烷基醇獲得。
R1-部分隨後可從化合物A25開始引進，其中X為O或CH2。方案7顯示眾多途徑。對熟習此藝者而言，很清楚的是該等途徑係適用於使用(多個)適當試劑，將另擇取代基引進該等化合物。
假使R1-部分含有酯，相應酸可藉由在鹼性(譬如NaOH) 或酸性(譬如TFA)條件下的皂化作用獲得。
A26的部分CH2-R亦可視為酚系OH基的保護基。隨後可藉由數個途徑進行去保護，譬如在R=苯基的情況中，藉由氫化，再次得到游離酚。
再者，R3-L-部分可從相應酚開始，透過相應的九氟甲磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽，接著以取代炔進行索氏反應來引進，或就X=CH2而言，藉由相同流程，接著氫化，其可生成相應乙炔衍生物，如方案5所顯示。又，含有苯基聯結子的R3-L-部分可透過相應的九氟甲磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽，接著以適當硼酸進行鈴木反應來引進。
在下列段落中，說明了另擇聯結子L與R3-L-部分的引進。對熟習此藝者而言，很清楚的是為特定化合物說明的途徑可用於將相同聯結子L與R3-L-部分引進根據本發明之其他化合物。
3. 合成根據本發明之化合物
合成說明於下文的化合物係顯示於表1。
1. 1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸
1.1 甲基1-(7-羥基苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯
在室溫將7-羥基苯并二氫哌喃-3-酮(化合物I；48mg,0.3mmol)與乙酸鈉(27mg,0.33mmol)溶於甲醇(2ml)。添加甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽(化合物II；48mg,0.32mmol)並於RT攪拌1h。添加氰基硼氫化鈉(91mg,1.4mmol)(將pH調至4-5，使用HOAc)，於RT攪拌1H、用NaHCO3(pH=7-8)中和並用EtOAc稀釋。待相分離後，有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並抽乾，獲得粗產物，其係藉由層析純化(33mg，白泡)。
1.2 甲基1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯
將化合物III(33mg,0.13mmol)溶於DMF。添加2-(溴甲基)-1,3-二氯苯(化合物IV；33mg,0.14mmol)與碳酸鉀(26mg,0.19mmol)並於RT攪拌過夜。混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌並以Na2SO4乾燥，抽乾。殘餘物係藉由快速層析(矽膠)純化，給予產物V，產量為34mg。
1.3 1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸
將化合物V(34mg,0.08mmol)溶於甲醇(0.5ml)並添加0.6ml 2N KOH(1.2mmol)。將混合物置於微波並加熱至100℃，達30min。隨後將溶劑抽乾，將殘餘物溶於調至pH4的水並用DCM/乙酸乙酯萃取。將有 機層用Na2SO4乾燥，抽乾，將異丙醚加至殘餘物。將所得白色固體過濾並乾燥，得到22.6mg所欲產物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.46(dd,J=8.7,7.5Hz,1H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),6.52(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.44(d,J=2.5Hz,1H),5.14(s,2H),4.00-3.95(m,1H),3.74(dd,J=11.1,6.2Hz,1H),3.46(t,J=7.4Hz,1H),3.41(t,J=7.4Hz,1H),3.29-3.21(m,2H),3.17(p,J=7.5Hz,1H),2.75(dd,J=15.9,4.8Hz,1H),2.66-2.59(m,1H),2.42-2.31(m,1H).
2. 1-(6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁-3-酸
化合物2係如同化合物1所述般製備，使用6-羥基-3,4-二氫萘-2(1H)-酮代替7-羥基苯并二氫哌喃-3-酮及2-(溴甲基)-1-氯-3-乙苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.31-7.28(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),6.87-6.81(m,2H),5.17(d,J=0.8Hz,2H),4.50-4.31(m,4H),3.70-3.52(m,2H),3.21-3.09(m,1H),2.97-2.88(m,2H),2.76(q,J=7.6Hz,2H),2.65(dd, J=15.7,9.5Hz,1H),2.30-2.12(m,1H),1.76-1.63(m,1H),1.22(t,J=7.6Hz,3H).
3. 1-(7-((2-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸
化合物3係如同化合物1所述般製備，使用1-(溴甲基)-2-氟苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。甲酯的水解係類似於步驟10.3，於RT、以2N NaOH於甲醇中進行。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.55-7.49(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.27-7.21(m,3H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.49(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.38(d,J=2.5Hz,1H),5.06(s,2H),4.00-3.94(m,1H),3.71(dd,J=11.0,6.4Hz,1H),3.45(t,J=7.5Hz,1H),3.28-3.21(m,2H),3.19-3.13(m,1H),2.74(dd,J=15.8,4.9Hz,1H),2.61-2.57(m,1H),2.35(dd,J=15.8,6.5Hz,1H).
4. 1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁-3-酸
4.1 三級丁基1-(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁-3-酸酯
化合物4.1係如同化合物III所述般製備，使用6-羥基-3,4-二氫萘-2(1H)-酮代替7-羥基苯并二氫哌喃-3-酮及三級丁基氮雜環丁-3-酸酯代替乙基氮雜環丁-3-酸酯。
4.2 三級丁基1-(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁-3-酸酯
將三級丁基1-(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁-3-酸酯(79mg,0.26mmol)溶於DMF(2ml)並冷卻至0℃，接著添加溶於THF的三級丁氧鉀1.6M(0.195ml,0.312mmol)。使混合物攪拌1h，加入2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。(74.8mg,0.312mmol)並使反應混合物攪拌2h，使溫度升至室溫。將混合物抽乾，加水並用EtOAc萃取三次，將有機層合併並用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並抽乾(淡棕色油狀物；110mg)。
4.3 1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁-3-酸
將粗製三級丁基1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁-3-酸酯(110mg,0.238mmol)溶於甲酸(1ml,26mmol)，於室溫攪拌過夜並加熱至40℃再2h。將溶劑抽乾，殘餘物係藉由層析純化，生成13mg產物。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.45(dd,J =7.9,1.3Hz,2H),7.41-7.32(m,1H),7.08(d,J=8.8Hz,1H),6.89-6.78(m,2H),5.25(s,2H),4.54-4.35(m,3H),3.80-3.52(m,2H),3.24-3.11(m,1H),3.01-2.86(m,2H),2.73-2.60(m,1H),2.26-2.17(m,1H),1.77-1.62(m,1H).
5. 1-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丙烷甲酸
5.1 乙基1-((6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丙烷-甲酸酯
化合物5.1係如同化合物III所述般製備，使用6-羥基-3,4-二氫萘-2(1H)-酮代替7-羥基苯并二氫哌喃-3-酮及乙基1-胺基環丙烷甲酸酯代替甲基氮雜環丁-3-酸酯。
5.2 乙基1-((三級丁氧基羰基)(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丙烷甲酸酯
使溶於二噁烷(3ml)的乙基1-((6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丙烷-甲酸酯(200mg,0.726mmol)、BOC-酸酐(0.422ml,1.816mmol)與N,N-二甲基吡啶-4-胺(222mg,1.816mmol)加熱至100℃，達2h並於室溫攪拌過夜。混合物用乙酸乙酯稀釋，用0.5N HCl洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並抽乾。粗產物係藉由層析(矽膠)純化，得到98mg如同澄清油狀物的所欲產 物。
5.3 乙基1-((三級丁氧基羰基)(6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丙烷甲酸酯
化合物5.3係如同化合物4.2所述般製備，使用2-(溴甲基)-1-氯-3-乙苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。
5.4 乙基1-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丙烷甲酸酯
使溶於甲酸(2ml,52.1mmol)的乙基1-((三級丁氧基羰基)(6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丙烷甲酸酯(89.3mg,0.169mmol)於RT攪拌過夜。將溶劑抽乾，獲得如同黃色油狀物的粗製乙基1-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丙烷甲酸酯，其不再純化即使用。
5.5 1-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丙烷甲酸
將乙基1-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丙烷甲酸酯(36mg,0.084mmol)加至溶於1ml甲醇的KOH 2N並於室溫攪拌過夜。將溶劑抽乾，殘餘物係藉由層析(矽膠)純化，得到4.6mg產物。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.30-7.27(m,2H),7.22(dd,J=6.3,2.7Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),6.84(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.81(d,J=2.6Hz,1H),5.16(d,J=1.2Hz,2H),4.07-4.00(m, 1H),3.27-3.20(m,1H),3.03-2.90(m,2H),2.87(dd,J=15.3,10.8Hz,1H),2.76(q,J=7.6Hz,2H),2.40-2.34(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.73-1.62(m,2H),1.53-1.43(m,2H),1.22(t,J=7.6Hz,3H).
6. 3-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸
6.1 乙基3-((6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸酯
使6-羥基-3,4-二氫萘-2(1H)-酮(1.5g,9.25mmol)、四異丙醇鈦(5.50ml,18.50mmol)與乙基3-胺基丙酸酯氫氯酸鹽(1.705g,11.10mmol)溶於無水THF(10ml)的混合物於RT、氬之下攪拌8h。加入硼氫化鈉(1.050g，27.7mmol)及乙醇(10ml)，以及將所致之混合物在室溫下攪拌12h。混合物用15ml NaHCO3與150ml DCM稀釋，用矽藻土過濾並用50ml DCM萃取。合併的有機層用水與鹽水洗滌，獲得粗製乙基3-((6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸酯(1.26g)。
6.2 3-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸
化合物6係繼之類似於化合物5步驟5.2-5-5製備。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.30-7.26(m,2H),7.22(dd,J=6.3,2.6Hz,1H),7.08(d,J =8.4Hz,1H),6.84(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.82(d,J=2.6Hz,1H),5.16(d,J=1.0Hz,2H),3.59-3.51(m,1H),3.44-3.36(m,2H),3.23(ddd,J=15.6,5.3,1.7Hz,1H),3.02-2.89(m,2H),2.86(dd,J=15.5,10.1Hz,1H),2.81-2.72(m,4H),2.36-2.28(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.22(t,J=7.6Hz,3H).
7. 3-((6-(苄氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸
化合物7係如同化合物6所述般製備，使用苄基溴代替2-(溴甲基)-1-氯-3-乙苯。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.43-7.39(m,2H),7.38-7.33(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),6.81(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.77(d,J=2.6Hz,1H),5.04(s,2H),3.57-3.50(m,1H),3.40-3.36(m,2H),3.23-3.17(m,1H),2.98-2.87(m,2H),2.82(dd,J=15.6,10.1Hz,1H),2.74(t,J=6.6Hz,2H),2.33-2.26(m,1H),1.89-1.80(m,1H).
8. 3-((6-((2-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸
化合物8係如同化合物6所述般製備，使用1-(溴甲基)-2-氯苯代替2-(溴甲基)-1-氯-3-乙苯。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.56-7.50(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.34-7.28(m,2H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),6.82(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.78(d,J=2.6Hz,1H),5.13(s,2H),3.58-3.50(m,0H),3.43-3.36(m,2H),3.25-3.17(m,1H),2.99-2.88(m,2H),2.83(dd,J=15.6,10.1Hz,1H),2.78(t,J=6.6Hz,2H),2.35-2.27(m,0H),1.90-1.81(m,1H).
9. 3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸
化合物9係如同化合物6所述般製備，使用2-(溴甲基)-1,3-二氯苯代替2-(溴甲基)-1-氯-3-乙苯且甲基3-胺基丙酸酯氫氯酸鹽代替乙基3-胺基丙酸酯氫氯酸鹽。
1H NMR：(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.64-7.50(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.14-7.03(m,1H),6.93-6.79(m,2H),5.18(s,2H),3.52-3.43(m,1H),3.25(t,J=7.0Hz,2H),3.15-3.07(m,1H),2.92-2.70(m,3H),2.70-2.64(m,2H),2.25-2.13(m,1H),1.82-1.68(m,1H).
10. 3-((7-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸
10.1 7-((2,6-二氯苄基)氧基)-3,4-二氫萘-2(1H)-酮
於0℃、氬之下，使溶於DMF(1ml)的7-羥基-四氫萘酮(200mg,1.233mmol)和三級丁氧鉀(1.6M，溶於THF,0.925ml,1.480mmol)混合並攪拌1h。加入2-(溴甲基)-1,3-二氯苯(325mg,1.356mmol)並使反應混合物攪拌2h，使溫度升至RT。將混合物倒進冷0.5M HCL並用EtOAc萃取。合併的有機層用水洗滌，用Na.2SO4乾燥，過濾。將溶劑抽乾後，獲得棕色油狀物(559mg)，其不再純化即使用。
10.2 7-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-胺
將氯化銨(72.5mg,1.356mmol)加至7-((2,6-二氯苄基)氧基)-3,4-二氫萘-2(1H)-酮(得自10.1,396mg,1.233mmol)溶於甲醇(3ml)的溶液，接著添加NaCNBH4(116mg,1.849mmol)。使混合物於室溫攪拌2天。將溶劑抽乾後，將殘餘物溶於DCM/sat.NaHCO3，然後用DCM萃取。合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並將溶劑抽乾，得到如同棕色固體的粗製7-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-胺(279mg,0.433mmol)。
10.3 三級丁基3-((7-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫 萘-2-基)胺基)丙酸酯
對粗製7-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-胺(279mg,0.866mmol)溶於MeOH(3ml)的溶液添加2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]吖呯(0.710ml,4.71mmol)，接著添加三級丁基丙烯酸酯(0.190ml,1.299mmol)。於RT攪拌過夜後，將反應混合物減量至乾。隨後將殘餘物溶於DCM，之後用飽和NH4Cl與鹽水洗滌。將有機層乾燥，過濾並抽乾，得到棕色粗製三級丁基3-((7-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸酯(309mg)，其不再純化即使用。
10.4 3-((7-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸
將氫氧化鈉1N(3.43ml,3.43mmol)加至溶於THF(1ml)/MeOH(1ml)的粗製三級丁基3-((7-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸酯(309mg,0.686mmol)並於室溫攪拌48h。將溶劑抽乾，殘餘物係藉由層析(矽膠)純化，得到2mg產物。
11. 3-((6-((4-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸
11.1 1-(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁烷-2-酮
將乙基3-((6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸酯(步驟6.1,73mg,0.277mmol)溶於無水乙醚(2 ml)的溶液和溶於THF的三級丁基氯化鎂1M(0.554ml,0.554mmol)混合，於RT、氬之下攪拌過夜，接著慢慢添加含有若干滴濃HCl的NH4Cl水溶液(20%)。混合物用DCM萃取，用MgSO4乾燥，過濾並將溶劑抽乾，獲得粗產物，其係藉由層析(矽膠)純化，得到如同白色固體的23mg產物。
11.2 1-(6-((4-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁烷-2-酮
化合物9係如同化合物4.2所述般製備，使用2-(溴甲基)-4-氯苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。
11.3 3-((6-((4-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸
將1-(6-((4-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁烷-2-酮(12.8mg,0.037mmol)溶於置於二噁烷的4N HCl(1ml,4.00mmol)並於室溫攪拌過夜。將反應混合物過濾，將溶劑抽乾，殘餘物係藉由層析(矽膠)純化，得到6.6mg所欲產物。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.43-7.38(m,2H),7.38-7.33(m,2H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.81(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.76(d,J=2.6Hz,1H),5.04(s,2H),3.59-3.48(m,1H),3.43-3.37(m,2H),3.24-3.16(m,1H),2.99-2.86(m,2H),2.82(dd,J=15.6,10.2Hz,1H),2.77(t,J=6.6Hz,2H),2.34-2.26(m,1H),1.90-1.77(m,1H).
12. 3-((6-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸
12.1 6-(2-酮基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯
將粗製1-(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁烷-2-酮(30.6mg,0.141mmol)加至九氟丁烷磺醯氟(0.049ml,0.282mmol)與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.049ml,0.282mmol)溶於無水DCM(1ml)的溶液並於RT攪拌過夜。反應用水稀釋，用EtOAc萃取，有機層用Na2SO4乾燥，過濾並抽乾，得到70.3mg粗製產物，其不再純化即使用。
12.2 1-(6-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁-2-酮
將6-(2-酮基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯(70.3mg,0.141mmol)與(2,6-二氯苯基)乙炔(26.5mg,0.155mmol)溶於DMSO(2ml)並脫氣。之後添加二乙醯氧基鈀(1.896mg,8.45μmol)、磷酸鉀水合物(38.9mg,0.169mmol)與三苯膦(7.39mg,0.028mmol)。將混合物置於微波並加熱至80℃，達1h，接著添加sat.NaHCO3並用DCM萃取。合併的有機層用NH4Cl洗滌，用Na2SO4乾燥 並過濾。將溶劑抽乾，獲得粗製產物，其係藉由層析(矽膠)純化，得到如同棕色油狀物的21.7mg 1-(6-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁烷-2-酮。
12.3 3-((6-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸
如步驟11.3所述，化合物12.3係由1-(6-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁烷-2-酮製備。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.46(d,J=8.1Hz,2H),7.38(d,J=7.5Hz,2H),7.31(dd,J=8.5,7.7Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),3.61(m,1H),3.43(t,J=6.4Hz,2H),3.07-2.91(m,3H),2.80(t,J=6.6Hz,2H),2.40-2.33(m,1H),1.94-1.85(m,1H).
13. 3-((6-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺基)丙酸
使3-((6-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸(7mg,0.018mmol)與甲醛37%(2.128μl,0.027mmol)於EtOH(1ml)攪拌1h。加入氰基硼氫化鈉(2.6mg,0.036mmol)並使反應混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑抽乾，殘餘物係藉由層析(矽膠)純化，得到2.2mg所欲產物。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.46(d,J=8.1Hz,2H),7.40-7.35(m,2H),7.31(dd,J=8.6,7.8Hz,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),3.83-3.74(m,1H),3.56-3.43(m,2H),3.27-3.22(m,1H),3.21-3.16(m,1H),3.12-3.06(m,1H),3.03-2.95(m,1H),2.94(s,3H),2.82(t,J=6.5Hz,2H),2.38-2.31(m,1H),2.03-1.94(m,1H).
14. 3-((6-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸
化合物14係如同化合物12所述般製備，使用(3,5-二氟苯基)乙炔代替(2,6-二氯苯基)乙炔。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.40-7.29(m,5H),7.23(d,J=7.9Hz,1H),3.51-3.43(m,1H),3.21(t,J=7.4Hz,2H),2.96-2.88(m,1H),2.87-2.78(m,2H),2.63(t,J=6.9Hz,2H),2.24-2.16(m,1H),1.79-1.69(m,1H).
15. 3-((6-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺基)丙酸
化合物15係類似於化合物13製備。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.38-7.31(m,2H),7.21(d,J=7.8Hz,1H),7.15-7.08(m,2H),7.00(tt,J=9.2,2.4Hz,1H),3.80-3.72(m,1H),3.51-3.42(m,2H),3.25-3.20(m,1H),3.19-3.12(m,1H),3.09-3.02(m,1H),3.01-2.93(m,1H),2.92(s,3H),2.76-2.72(m,2H),2.37-2.30(m,1H),1.97(qd,J=12.1,5.5Hz,1H).
16. 3-((6-((2-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺基)丙酸
16.1 乙基3-((6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺基)-丙酸酯
化合物16.1係如同化合物6.1所述般製備，使用3-(甲基-胺基)丙酸代替3-胺基丙酸。
16.2 乙基3-((6-((2-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺基)丙酸酯
化合物16.2係如同化合物1.2所述般製備，使用1-(溴甲基)-2-氯苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。
16.3 3-((6-((2-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺基)丙酸
化合物16.3係如化合物1.3所述，藉由乙基3-((6-((2-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺 基)丙酸酯的水解製備。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.58-7.50(m,1H),7.48-7.40(m,1H),7.34-7.28(m,2H),7.09(d,J=8.5Hz,1H),6.83(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.78(d,J=2.6Hz,1H),5.13(s,2H),3.76-3.68(m,1H),3.64-3.37(m,2H),3.16-3.10(m,1H),3.09-2.93(m,3H),2.92(s,3H),2.86(t,J=6.5Hz,2H),2.36-2.27(m,1H),1.94(qd,J=12.0,5.7Hz,1H).
17. 3-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺基)丙酸
化合物17係如同化合物16所述般製備，使用2-(溴甲基)-1-氯-3-乙苯代替1-(溴甲基)-2-氯苯。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.31-7.26(m,2H),7.23(dd,J=6.3,2.7Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),6.85(dd,J=8.3,2.7Hz,1H),6.84-6.81(m,1H),5.17(s,2H),3.77-3.70(m,1H),3.18-3.13(m,1H),3.10-2.95(m,2H),2.93(s,3H),2.89(t,J=6.6Hz,2H),2.76(q,J=7.5Hz,2H),2.33(ddt,J=12.1,5.4,2.6Hz,1H),1.96(dq,J=13.1,7.2Hz,1H),1.22(t,J=7.6Hz,3H).
18. (E)-3-((6-(2,6-二氯苯乙烯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-丙酸
18.1 1-(6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁烷-2-酮
化合物18.1係如同化合物11.2所述般製備，使用6-溴-3,4-二氫萘-2(1H)-酮代替6-羥基-3,4-二氫萘-2(1H)-酮。
18.2 (E)-1-(6-(2,6-二氯苯乙烯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁烷-2-酮
將微波小管填以溶於DMF(1ml)的1-(6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁烷-2-酮(50mg,0.178mmol)、乙醯氧基(2-(二-o-甲苯基膦基)苄基)鈀(赫氏催化劑(Herrmann's Catalyst))(3.35mg,3.57μmol)、2,6-二氯苯乙烯(31mg 0.178mmol)與碳酸鉀(49.3mg,0.357mmol)，置於微波並加熱至130℃，達1.5h。所得混合物用水稀釋並用DCM萃取，用MgSO4乾燥，過濾並抽乾。殘餘物係藉由層析(矽膠)純化，得到如同淡白固體的26mg(E)-1-(6-(2,6-二氯苯乙烯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁烷-2-酮。
18.3 (E)-3-((6-(2,6-二氯苯乙烯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-丙酸
類似於化合物11.3，化合物18.3係由(E)-1-(6-(2,6-二氯苯乙烯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁烷-2-酮製備。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.42(d,J =8.1Hz,2H),7.39(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.35-7.32(m,1H),7.21(t,J=8.1Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.13(d,J=16.7Hz,1H),7.07(d,J=16.6Hz,1H),3.64-3.57(m,1H),3.45-3.40(m,2H),3.08-2.89(m,3H),2.79(t,J=6.6Hz,2H).
19. (E)-3-((6-苯乙烯基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸
化合物19係如同化合物18所述般製備，使用苯乙烯代替2,6-二氯苯乙烯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.61-7.56(m,2H),7.43-7.33(m,4H),7.29-7.24(m,1H),7.21(d,J=1.0Hz,2H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),3.48-3.42(m,1H),3.22(t,J=6.9Hz,2H),3.17(s,1H),2.95-2.74(m,3H),2.62(t,J=6.9Hz,2H),2.24-2.16(m,1H),1.80-1.70(m,1H).
20. (E)-3-((6-(3-氯苯乙烯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-丙酸
化合物20係如同化合物18所述般製備，使用3-氯苯乙烯代替2,6-二氯苯乙烯。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.57- 7.54(m,1H),7.48-7.45(m,1H),7.40(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.32(t,J=7.8Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.19-7.15(m,2H),7.11(d,J=16.4Hz,1H),3.63-3.56(m,1H),3.44-3.40(m,2H),3.07-2.87(m,3H),2.79(t,J=6.6Hz,2H),2.38-2.33(m,1H),1.93-1.85(m,1H).
21. 3-((6-((2-氯-6-環丙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸
化合物21係如同化合物6所述般製備，使用2-(溴甲基)-1-氯-3-環丙基苯代替2-(溴甲基)-1-氯-3-乙苯。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.45-7.41(m,2H),7.17-7.12(m,1H),7.00(d,J=8.3Hz,1H),6.62(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.57(d,J=2.5Hz,1H),5.49(s,1H),3.96-3.88(m,1H),3.80-3.49(m,2H),3.21-3.15(m,1H),3.04-2.90(m,2H),2.89-2.81(m,2H),2.50-2.40(m,1H),2.17-2.10(m,1H),1.20-1.12(m,2H),0.91-0.78(m,1H).
22. 甲基2-(((2-氯-6-乙基苄基)(6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)甲基)丙烯酸酯
化合物22係在化合物2合成期間單離為副產物。
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 7.29-7.25(m,2H),7.23(t,J=7.8Hz,1H),7.18-7.13(m,2H),7.10(t,J=7.7Hz,1H),7.06(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.79(dd,J=8.3,2.7Hz,1H),6.74(d,J=2.6Hz,1H),6.16(d,J=1.8Hz,1H),5.71(d,J=1.7Hz,1H),5.12(s,2H),3.95(d,J=12.6Hz,1H),3.87(d,J=12.8Hz,1H),3.57(d,J=14.2Hz,1H),3.24(d,J=14.3Hz,1H),3.00-2.79(m,4H),2.79-2.70(m,5H),2.26-2.18(m,1H),1.70(qd,J=12.1,5.4Hz,1H),1.23(t,J=7.5Hz,3H),1.17(t,J=7.5Hz,3H).
23. 1-(7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸
化合物23係如同化合物1所述般製備，使用2-(溴甲基)-1-氯-3-乙苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.44- 7.21(m,3H),7.09-6.94(m,1H),6.67-6.44(m,2H),5.09(d,J=8.3Hz,2H),2.70(q,J=7.5Hz,2H),1.16(t,J=7.6Hz,3H)。所有另外質子給予極寬信號
24. 1-(7-((3-氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸
化合物24係如同化合物1所述般製備，使用1-(溴甲基)-3-氯苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.49-7.44(m,1H),7.44-7.34(m,4H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.49(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.36(d,J=2.6Hz,1H),5.06(s,2H),4.01-3.93(m,1H),3.72(s,1H),3.20-3.14(m,1H),2.78-2.69(m,1H),2.37-2.29(m,1H)。所有另外質子給予極寬信號，於δ 3.54-3.20
25. 1-(7-((2-氯-6-環丙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸
化合物25係如同化合物1所述般製備，使用2-(溴甲基)-1-氯-3-環丙基苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 7.20(t,J=7.8Hz,1H),7.00-6.94(m,2H),6.60(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.55(d,J=2.5Hz,1H),5.30(s,2H),4.18-4.13(m,1H),4.02-3.98(m,1H),3.96-3.84(m,4H),3.40-3.32(m,1H),3.16-3.09(m,1H),2.95-2.88(m,1H),2.78(dd,J=15.8,8.0Hz,1H),1.27-1.23(m,1H),0.96-0.89(m,2H),0.73-0.65(m,2H).
26. 1-(7-((2,3-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸
26.1 甲基1-(7-(((全氟丁基)磺醯基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯
化合物26.1係如同化合物12.1所述般製備，使用甲基1-(7-羥基苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯代替1-(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁烷-2-酮。
26.2 甲基1-(7-((2,3-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯
化合物26.2係如同化合物12.2所述般製備，使用1-乙炔基-2,3-二氟苯代替(2,6-二氯苯基)乙炔。
26.3. 3-((6-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸
將氫氧化鈉(2N,0.1ml,0.2mmol)加至甲基1-(7-((2,3-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯(12.6mg,0.033mmol)溶於甲醇/THF的溶液並於RT攪拌整個週末。隨後將溶劑抽乾，殘餘物溶於水，用1N HCl調至pH4並用乙酸乙酯萃取。有機層用Na2SO4乾燥，抽乾，使殘餘物從DCM反覆地結晶，得到4.9mg所欲產物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.57-7.48(m,1H),7.47-7.42(m,1H),7.32-7.23(m,1H),7.13(d,J=7.8Hz,1H),7.04(d,J=7.7Hz,1H),6.90(s,1H),4.09-3.99(m,1H),3.88-3.78(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.71-2.62(m,1H).
27. 1-(7-((3,5-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸
化合物27係如同化合物26所述般製備，使用1-乙炔基-3,5-二氟苯代替1-乙炔基-2,3-二氟苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.38-7.29(m,3H),7.12(d,J=7.8Hz,1H),7.03(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),6.90(d,J=1.6Hz,1H),4.05-3.99(m,1H),3.82(ddd,J=11.2,5.9,1.4Hz,1H),3.47(t,J=7.4Hz,1H),3.42(t,J=7.5Hz,1H),3.28-3.23(m, 2H),3.17(q,J=7.5Hz,1H),2.89-2.83(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.49-2.45(m,1H).
28. 2-((6-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸
28.1 三級丁基2-((6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸酯
化合物28.1係如同化合物1所述般製備，使用6-羥基-3,4-二氫萘-2(1H)-酮代替7-羥基苯并二氫哌喃-3-酮及甘胺酸三級丁酯氫氯酸鹽代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽。
28.2 三級丁基2-((6-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)胺基)乙酸酯
化合物28.2係如同化合物12.2所述般製備，以三級丁基2-((6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸酯代替1-(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁烷-2-酮開始，使用1-乙炔基-3,5-二氟苯代替1-乙炔基-2,6-二氯苯。
28.3 2-((6-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸
化合物28.3係依照化合物4.3所述流程製備。
1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 7.36-7.31(m,2H),7.19(d,J=7.9Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),7.03-6.96(m,1H),4.00(s,2H),3.63-3.54(m,1H),3.06-2.88(m,3H),2.40-2.32(m,1H),1.91-1.81(m,1H).
29. 2-((6-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸
化合物29係如同化合物28所述般製備，使用1-乙炔基-2,6-二氯苯代替1-乙炔基-3,5-二氟苯。
1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 7.45(d,J=8.2Hz,2H),7.39-7.34(m,2H),7.33-7.28(m,1H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),4.00-3.95(m,2H),3.64-3.56(m,1H),3.08-3.00(m,1H),3.00-2.89(m,2H),2.41-2.32(m,1H),1.92-1.82(m,1H).
30. 2-((6-(環己基乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸
化合物30係如同化合物28所述般製備，使用乙炔基環己烷代替1-乙炔基-3,5-二氟苯。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.14- 7.11(m,2H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),3.79(s,2H),3.57-3.49(m,1H),3.26-3.21(m,1H),2.98-2.82(m,3H),2.60-2.53(m,1H),2.35-2.24(m,1H),1.91-1.70(m,5H),1.61-1.46(m,3H),1.45-1.32(m,3H).
31. 1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)哌啶-4-甲酸
化合物31係如同化合物1所述般製備，使用6-羥基-3,4-二氫萘-2(1H)-酮代替7-羥基苯并二氫哌喃-3-酮及乙基哌啶-4-甲酸酯代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽。
1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 7.48-7.39(m,2H),7.38-7.30(m,1H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),6.82-6.74(m,2H),5.23(s,2H),3.14-2.80(m,3H),2.79-2.61(m,2H),2.33-2.18(m,2H),2.09-1.95(m,2H),1.94-1.80(m,2H),1.79-1.65(m,1H).
32. 3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)雙環[1.1.1]戊-1-酸
化合物32係如同化合物1所述般製備，使用6-羥基-3,4-二氫萘-2(1H)-酮代替7-羥基苯并二氫哌喃-3- 酮及甲基3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-酸酯氫氯酸鹽代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.47(dd,J=8.8,7.4Hz,1H),7.09(d,J=8.5Hz,1H),6.90-6.80(m,2H),5.18(s,2H),3.56-3.46(m,1H),3.19-3.10(m,1H),2.87-2.81(m,2H),2.81-2.71(m,1H),2.36(s,6H),2.25-2.14(m,1H),1.83-1.72(m,1H).
33. 2-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸
化合物33係如同化合物1所述般製備，使用6-羥基-3,4-二氫萘-2(1H)-酮代替7-羥基苯并二氫哌喃-3-酮及甲基2-胺基丙酸酯氫氯酸鹽代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.36(t,J=8.1Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.90-6.78(m,2H),5.25(s,2H),4.22-4.08(m,1H),3.67-3.52(m,1H),3.22-3.15(m,2H),3.04-2.90(m,2H),2.88-2.77(m,1H),2.38-2.28(m,1H),1.91-1.76(m,1H),1.60(d,J=7.2Hz,3H).
34. 2-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)乙酸
化合物34係如同化合物1所述般製備，使用三級丁基2-胺基乙酸酯氫氯酸鹽代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽及2-(溴甲基)-1-氯-3-乙苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。三級丁酯的水解係如步驟4.3所述在甲酸進行。
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 7.27-7.24(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.15(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.58(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),6.53(d,J=2.5Hz,1H),5.09(s,2H),4.27(s,2H),3.66-3.45(m,3H),3.16-3.05(m,1H),3.05-2.93(m,1H),2.72(q,J=7.6Hz,2H),1.21(t,J=7.6Hz,3H).
35. 2-((7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)乙酸
化合物35係如同化合物1所述般製備，使用三級丁基2-胺基乙酸酯氫氯酸鹽代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽。三級丁酯的水解係如步驟4.3所述在甲酸進行。
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 7.33(d,J=8.1Hz,2H),7.22(dd,J=8.6,7.5Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.57(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),6.52(d,J= 2.5Hz,1H),5.17(s,2H),4.27(s,2H),3.68-3.40(m,3H),3.15-3.05(m,1H),3.05-2.93(m,1H).
36. 2-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸
化合物36係如同化合物1所述般製備，使用6-羥基-3,4-二氫萘-2(1H)-酮代替7-羥基苯并二氫哌喃-3-酮以及乙基2-氮雜雙環[3.1.0]己-1-酸酯代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.57(d,J=8.1Hz,2H),7.47(dd,J=8.7,7.5Hz,1H),7.10(d,J=8.3Hz,1H),6.91-6.81(m,2H),5.18(s,2H),4.02-3.94(m,1H),3.70-3.63(m,1H),3.29-3.15(m,1H),3.11-2.90(m,3H),2.89-2.80(m,1H),2.37-2.30(m,1H),2.30-2.15(m,1H),2.15-2.03(m,1H),2.03-1.96(m,1H),1.86-1.71(m,2H).
37. 2-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-3-甲基丁酸
化合物37係如同化合物1所述般製備，使用6-羥基-3,4-二氫萘-2(1H)-酮代替7-羥基苯并二氫哌喃-3- 酮以及甲基2-胺基-3-甲基丁酸酯代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.44(d,J=8.1Hz,2H),7.35(dd,J=8.7,7.5Hz,1H),7.09-7.03(m,1H),6.83(dd,J=8.3,2.7Hz,1H),6.80(dd,J=2.7,1.3Hz,1H),5.24(s,2H),3.62(d,J=4.1Hz,1H),3.52-3.46(m,0.5H),3.46-3.38(m,0.5H),3.27-3.22(m,0.5H),3.22-3.16(m,0.5H),3.00-2.79(m,3H),2.39-2.30(m,0.5H),2.30-2.23(m,0.5H),1.90(qd,J=11.9,5.9Hz,0.5H),1.80(qd,J=12.1,5.7Hz,0.5H),1.16-1.08(m,7H).
38. 1-(7-((2,5-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物38係如同化合物26所述般製備，使用1-乙炔基-2,5-二氟苯代替1-乙炔基-2,3-二氟苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.56-7.50(m,1H),7.40(td,J=9.0,4.6Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.12(d,J=7.8Hz,1H),7.02(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),6.89(d,J=1.6Hz,1H),4.05-4.00(m,1H),3.85-3.79(m,1H),3.49-3.39(m,3H),3.29-3.23(m,2H),3.16(p,J=7.5Hz,1H),2.87(dd,J=16.7,4.8Hz, 1H),2.71-2.63(m,1H).
39. 1-(7-(環己基乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物39係如同化合物26所述般製備，使用乙炔基環己烷代替1-乙炔基-2,3-二氟苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.07-6.99(m,1H),6.92-6.80(m,1H),6.71(s,1H),4.10-3.98(m,1H),2.64-2.55(m,1H),1.89-1.74(m,2H),1.74-1.60(m,2H),1.57-1.38(m,3H),1.38-1.25(m,4H)。數個另外質子給予極寬信號。
40. 1-(7-((3-氯苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物40係如同化合物26所述般製備，使用1-乙炔基-3-氯苯代替1-乙炔基-2,3-二氟苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.65-7.61(m,1H),7.53-7.48(m,2H),7.48-7.43(m,1H),7.21-6.89(m,3H)，脂族質子給予極寬信號
MS：=368.20[M+H+],735.30[2M+H+]
41. 1-(7-((2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸
化合物41係如同化合物26所述般製備，使用1-乙炔基-2-(三氟甲基)苯代替1-乙炔基-2,3-二氟苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.83(d,J=7.8Hz,1H),7.79(d,J=7.6Hz,1H),7.72(t,J=7.6Hz,1H),7.62(t,J=7.7Hz,1H),7.22-7.12(m,1H),7.11-6.99(m,1H),6.98-6.82(m,1H),)，脂族質子給予極寬信號
MS：402.20[M+H+],803.30[2M+H+]
42. 1-(7-((2-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸
化合物42係如同化合物26所述般製備，使用1-(二氟甲氧基)-2-乙炔基苯代替1-乙炔基-2,3-二氟苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.63(d,J=7.5Hz,1H),7.51-7.46(m,1H),7.34-7.28(m,3H),7.16-7.14(m,1H),7.07-7.01(m,1H),6.91(s,1H)， 脂族質子給予極寬信號
MS：400.25[M+H+],799.35[2M+H+]
43. 1-(7-((3-(甲基)苯基)乙炔基)苯并二氫哌哺-3-基)氮雜環丁-3-酸
化合物43係如同化合物26所述般製備，使用1-乙炔基-3-甲基苯代替1-乙炔基-2,3-二氟苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.39-7.35(m,1H),7.34-7.27(m,2H),7.27-7.21(m,1H),7.16-7.08(m,1H),7.08-6.98(m,1H),6.94-6.85(m,1H),2.32(s,3H))，脂族質子給予極寬信號
MS：348.25[M+H+],695.35[2M+H+]
44. 1-(7-((2,6-二氯苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸
化合物44係如同化合物26所述般製備，使用1,3-二氯-2-乙炔基苯代替1-乙炔基-2,3-二氟苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.61(d,J=8.2Hz,2H),7.49-7.42(m,1H),7.27-7.10(m,2H),7.10-6.94(m,1H)，脂族質子給予極寬信號
MS：403.15[M+H+],805.20[2M+H+]
45. 1-(7-((4-乙氧基苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸
化合物45係如同化合物26所述般製備，使用1-乙氧基-4-乙炔基苯代替1-乙炔基-2,3-二氟苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.47-7.42(m,2H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),6.99-6.92(m,3H),6.83(d,J=1.6Hz,1H),4.06(q,J=7.0Hz,2H),4.01(ddd,J=11.1,2.6,1.3Hz,1H),3.79(ddd,J=11.1,6.1,1.4Hz,1H),3.46(t,J=7.4Hz,1H),3.44-3.39(m,1H),3.29-3.23(m,2H),3.21-3.12(m,1H),2.84(dd,J=16.5,4.8Hz,1H),2.68-2.63(m,1H),2.46(dd,J=16.6,6.2Hz,1H),1.33(t,J=7.0Hz,3H).
46. 1-(7-((4-氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物46係如同化合物1所述般製備，使用1-(溴甲基)-4-氯苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。甲酯的水解係類似於步驟10.3，於RT、以2N NaOH於甲醇中進 行。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.44(s,4H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.48(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.35(d,J=2.5Hz,1H),5.04(s,2H),3.99-3.93(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.21-3.14(m,1H),2.76-2.70(m,1H),2.34(dd,J=15.9,6.5Hz,1H).
47. 1-(7-((2,6-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物47係如同化合物26所述般製備，使用1-乙炔基-2,6-二氟苯代替1-乙炔基-2,3-二氟苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.57-7.49(m,1H),7.28-7.21(m,2H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),7.09-7.02(m,1H),6.95-6.88(m,1H)，脂族質子給予極寬信號
MS：370.20[M+H+],739.30[2M+H+]
48. 3-((7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)-雙環[1.1.1]戊-1-酸
化合物48係如同化合物1所述般製備，使用甲基3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-酸酯氫氯酸鹽代替甲基氮雜 環丁-3-酸酯氫氯酸鹽。甲酯的水解係類似於步驟10；3,於RT、以2N NaOH於甲醇中進行。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.50-7.42(m,2H),7.36(dd,J=8.7,7.4Hz,1H),7.09-7.03(m,1H),6.65(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),6.57(d,J=2.6Hz,1H),5.24(s,2H),4.28-4.22(m,1H),4.19(dd,J=11.9,2.0Hz,1H),3.77-3.74(m,1H),3.22(dd,J=17.1,5.5Hz,1H),2.83-2.77(m,1H),2.36(s,6H).
49. 1-(((7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)甲基)環丙烷甲酸
化合物49係如同化合物1所述般製備，使用乙基1-(胺基甲基)環丙烷甲酸酯代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽。乙酯的水解係類似於步驟10.3，於RT、以2N NaOH於甲醇中進行。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.36(dd,J=8.7,7.5Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.66(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.59(d,J=2.6Hz,1H),5.24(s,2H),4.65-4.59(m,1H),4.42-4.37(m,1H),4.29-4.24(m,1H),3.84-3.79(m,1H),3.25-3.23(m,2H),3.04-2.97(m,1H),1.28-1.23(m,2H),0.86-0.81(m,2H).
50. 1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃 -3-基)吡咯-3-羧酸
化合物50係如同化合物1所述般製備，使用3-(乙氧基羰基)吡咯烷氫氯酸鹽代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽。乙酯的水解係類似於步驟10.3，於RT、以2N NaOH於甲醇中進行。非對映鏡像異構物混合物4：1。主要異構物的信號：
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.47-7.43(m,2H),7.35(dt,J=8.6,7.2Hz,1H),7.11-7.06(m,1H),6.68-6.64(m,1H),6.58(d,J=2.6Hz,1H),5.24(s,2H),4.46-4.38(m,1H),4.31(dd,J=12.8,1.5Hz,1H),3.70-3.67(m,1H),3.67-3.61(m,1H),3.61-3.53(m,1H),3.49-3.38(m,2H),3.21-3.13(m,1H),3.10-3.03(m,1H),2.36-2.28(m,1H),2.25(ddq,J=13.8,10.7,7.0Hz,1H).
51. 1-(7-((2,3-二氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物51係如同化合物1所述般製備，使用1-(溴甲基)-2,3-二氟苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。甲 酯的水解係類似於步驟10.3，於RT、以2N NaOH於甲醇中進行。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.47-7.40(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.26-7.21(m,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.50(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.39(d,J=2.5Hz,1H),5.12(s,2H),4.00-3.94(m,1H),3.72(dd,J=11.1,6.3Hz,1H),3.17(p,J=7.5Hz,1H),2.74(dd,J=15.9,4.8Hz,1H),2.35(dd,J=15.9,6.5Hz,1H).
52. 1-(7-((2,5-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物52係如同化合物1所述般製備，使用2-(溴甲基)-1,4-二氯苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。甲酯的水解係類似於步驟10.3，於RT、以2N NaOH於甲醇中進行。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.62(d,J=2.6Hz,1H),7.55(d,J=8.5Hz,1H),7.47(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.95(d,J=8.5Hz,1H),6.51(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.38(d,J=2.5Hz,1H),5.07(s,2H),4.00-3.94(m,1H),3.73(dd,J=11.0,6.3Hz,1H),3.17(p,J=7.5Hz,1H),2.75(dd,J=15.9,4.8Hz,1H), 2.66-2.59(m,2H),2.36(dd,J=15.9,6.4Hz,1H).
53. 1-(7-((2-氟-6-甲基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物53係如同化合物1所述般製備，使用2-(溴甲基)-1-氟-3-甲基苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。甲酯的水解係類似於步驟10.3，於RT、以2N NaOH於甲醇中進行。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.36-7.28(m,1H),7.14-7.05(m,2H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.50(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.42(d,J=2.5Hz,1H),5.01(s,2H),4.00-3.95(m,1H),3.78-3.69(m,1H),3.22-3.15(m,1H),2.75(dd,J=16.3,4.7Hz,1H),2.67-2.57(m,1H),2.41-2.36(m,1H),2.35(s,3H)，數個脂族質子給予極寬信號。
54. 1-(7-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸
54.1 甲基1-(7-(4-(苄氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯
甲基1-(7-(((per氟丁基)磺醯基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯(568mg,1.04mmol，步驟26.1)溶於10ml Toluol與1ml H2O的溶液沖氬30分鐘，隨後加至填有4-(苄氧基)苯基)硼酸(237mg,1.04mmol)的微波小瓶。碳酸鉀(431mg,3.1mmol)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(30.5mg,0.053mmol)與2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基(RuPhos,25mg,0.053mmol)。將小瓶置於微波並加熱至110℃，達1小時，之後將溶劑抽乾。將剩下的殘餘物溶於DCM，用水與鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並抽乾。所得棕色油狀物係藉由層析(矽膠)純化，得到145mg所欲產物。
54.2 甲基1-(7-(4-羥基苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯
將鈀碳(Pd/C 10%,30mg))加至甲基1-(7-(4-(苄氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯(145mg,0.34mmol)溶於50ml甲醇的溶液。在RT、氫氣氛下攪拌整個週末，使混合物氫化。隨後將反應混合物過濾，將有機層抽乾，得到113mg所欲產物。
54.3 甲基1-(7-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯
將碳酸鉀(14.4mg,0.1mmol)與1-(溴甲基)-4-氯苯(15.7mg,0.076mmol)加至甲基1-(7-(4-羥基苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯(24.6mg,0.07mmol)溶於DMF的溶液，之後於RT攪拌過夜。反應混合 物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並將溶劑抽乾。殘餘物係藉由層析(矽膠)純化，得到29mg所欲產物。
54.4 1-(7-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸
將氫氧化鈉(2N,0.15ml,0.3mmol)加至甲基1-(7-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯(14.3mg,0.03mmol)溶於0.5ml MeOH的溶液。使混合物於RT攪拌兩小時，之後將溶劑抽乾。將殘餘物溶於水，用2N HCl將pH調至5，使溶液攪拌過夜。將猶在形成的沉澱物過濾，於60℃乾燥，得到9.2mg所欲產物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.57-7.51(m,2H),7.51-7.44(m,4H),7.09-7.01(m,4H),6.94-6.91(m,1H),5.15(s,3H),4.04-3.99(m,1H),3.79(dd,J=11.1,6.2Hz,1H),3.51-3.46(m,1H),3.46-3.41(m,0H),3.20-3.14(m,1H),2.84(dd,J=16.4,4.7Hz,1H),2.69-2.63(m,1H).
55. 1-(7-(4-(環己基甲氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物55係如同化合物54所述般製備，使 用(溴甲基)環己烷代替1-(溴甲基)-4-氯苯。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.53-7.47(m,2H),7.07(d,J=7.9Hz,1H),7.03(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),6.99-6.94(m,2H),6.90(d,J=2.1Hz,1H),4.02-3.97(m,1H),3.80(d,J=6.4Hz,2H),3.73(dd,J=10.8,6.5Hz,1H),3.30-3.23(m,1H),3.13(q,J=6.5Hz,2H),2.84-2.76(m,1H),2.70(p,J=7.8Hz,1H),2.45-2.38(m,1H),1.86-1.59(m,6H),1.31-1.11(m,3H),1.06(td,J=12.1,3.3Hz,2H).
56. 1-(7-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物56係如同化合物54所述般製備，使用1-(溴甲基)-2,3-二氟苯代替1-(溴甲基)-4-氯苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.58-7.53(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.29-7.24(m,1H),7.11-7.05(m,4H),6.93(d,J=1.7Hz,1H),5.23(s,2H),4.05-3.99(m,1H),3.84-3.77(m,1H),3.22-3.15(m,1H),2.90-2.81(m,1H),2.74-2.60(m,1H).
57. 1-(7-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物57係如同化合物1所述般製備，使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。甲酯的水解係類似於步驟10.3，於RT、以2N NaOH於甲醇中進行。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.63(d,J=8.0Hz,2H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.50(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.37(d,J=2.6Hz,1H),5.16(s,2H),4.00-3.91(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.20-3.12(m,1H),2.78-2.70(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.35-2.31(m,1H).
58. 1-(7-((3-甲基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物58係如同化合物1所述般製備，使用1-(溴甲基)-3-甲基苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。甲酯的水解係類似於步驟10.3，於RT、以2N NaOH於甲醇中進行。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.23-7.16(m,2H),7.12(d,J=7.3Hz, 1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),6.47(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.34(d,J=2.6Hz,1H),4.98(s,2H),3.95(dd,J=11.1,2.5Hz,1H),3.70(dd,J=11.0,6.3Hz,1H),3.45(t,J=7.3Hz,1H),3.40(t,J=7.3Hz,1H),3.27-3.21(m,2H),3.19-3.12(m,1H),2.72(dd,J=15.9,4.9Hz,1H),2.62-2.56(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.31(s,3H).
59. 1-(7-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物59係如同化合物1所述般製備，使用1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。甲酯的水解係類似於步驟10.3，於RT、以2N NaOH於甲醇中進行。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.79-7.76(m,1H),7.73(d,J=7.7Hz,1H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.63(t,J=7.7Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.51(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.39(d,J=2.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.01-3.93(m,1H),3.75-3.68(m,1H),3.22-3.14(m,1H),2.79-2.70(m,1H),2.35(dd,J=15.8,6.4Hz,1H).
60. 1-(7-((2,6-二氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃 -3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物60係如同化合物1所述般製備，使用2-(溴甲基)-1,3-二氟苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。甲酯的水解係類似於步驟10.3，於RT、以2N NaOH於甲醇中進行。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.52(tt,J=8.3,6.5Hz,1H),7.21-7.13(m,2H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.49(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.41(d,J=2.5Hz,1H),5.03(s,2H),4.02-3.93(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.46(t,J=7.4Hz,1H),3.27-3.22(m,2H),3.20-3.13(m,1H),2.74(dd,J=15.8,4.9Hz,1H),2.61-2.58(m,1H),2.35(dd,J=15.8,6.6Hz,1H).
61. 1-(7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物61係如同化合物1所述般製備，使用2-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。甲酯的水解係類似於步驟10.3，於RT、以2N NaOH於甲醇 中進行。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.54-7.46(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.36-7.27(m,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.51(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.42(d,J=2.5Hz,1H),5.06(s,2H),3.98(ddd,J=11.0,2.7,1.3Hz,1H),3.76-3.69(m,1H),3.48-3.43(m,1H),3.27-3.23(m,2H),3.20-3.12(m,1H),2.75(dd,J=15.8,4.9Hz,1H),2.62-2.59(m,1H),2.36(dd,J=15.8,6.4Hz,1H).
62. 1-(7-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物62係如同化合物1所述般製備，使用1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。甲酯的水解係類似於步驟10.3，於RT、以2N NaOH於甲醇中進行。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.79(d,J=7.7Hz,1H),7.74-7.68(m,2H),7.60-7.54(m,1H),6.94(d,J=8.5Hz,1H),6.48(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.33(d,J=2.5Hz,1H),5.17(s,2H),3.99-3.93(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.47-3.37(m,2H),3.29-3.20(m,2H),3.20-3.12(m,1H),2.73(dd,J=15.8, 4.9Hz,1H),2.62-2.56(m,1H),2.35(dd,J=15.8,6.4Hz,1H).
63. 1-(7-((2-氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物63係如同化合物1所述般製備，使用1-(溴甲基)-2-氯苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。甲酯的水解係類似於步驟10.3，於RT、以2N NaOH於甲醇中進行。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.59-7.48(m,2H),7.44-7.33(m,2H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.50(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.36(d,J=2.5Hz,1H),5.08(s,2H),4.00-3.93(m,1H),3.72(dd,J=11.1,6.3Hz,1H),3.21-3.13(m,1H),2.74(dd,J=15.9,4.8Hz,1H),2.64-2.57(m,1H),2.36(dd,J=15.9,6.4Hz,1H).
64. 1-(7-((2-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物64係如同化合物1所述般製備，使用 1-(溴甲基)-2-乙苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。甲酯的水解係類似於步驟10.3，於RT、以2N NaOH於甲醇中進行。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.38(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.22-7.16(m,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.49(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),6.38(d,J=2.5Hz,1H),5.01(s,2H),3.98-3.95(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.45(t,J=7.4Hz,1H),3.27-3.22(m,2H),3.19-3.12(m,1H),2.74(dd,J=15.7,4.9Hz,1H),2.65(q,J=7.6Hz,2H),2.62-2.58(m,1H),2.35(dd,J=15.8,6.5Hz,1H),1.17(t,J=7.5Hz,3H).
65. 1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物65係如同化合物1所述般製備，使用2-(溴甲基)-1-乙基-3-氟苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。甲酯的水解係類似於步驟10.3，於RT、以2N NaOH於甲醇中進行。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.40-7.34(m,1H),7.15-7.12(m,1H),7.11-7.06(m,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.50(dd,J=8.3,2.6Hz,1H), 6.42(d,J=2.5Hz,1H),5.00(s,2H),3.99-3.95(m,1H),3.76-3.69(m,1H),3.46(t,J=7.4Hz,1H),3.27-3.22(m,2H),3.20-3.13(m,1H),2.74(dd,J=15.8,4.9Hz,1H),2.69(q,J=7.6Hz,2H),2.64-2.58(m,1H),2.36(dd,J=15.8,6.5Hz,1H).
66. 1-(7-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物66係如同化合物1所述般製備，使用2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。甲酯的水解係類似於步驟10.3，於RT、以2N NaOH於甲醇中進行。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.75-7.64(m,3H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.49(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.41(d,J=2.6Hz,1H),5.07(s,2H),4.01-3.96(m,1H),3.76-3.71(m,1H),3.46(t,J=7.4Hz,1H),3.27-3.23(m,2H),3.20-3.13(m,1H),2.75(dd,J=15.8,4.9Hz,1H),2.61(qq,J=6.1,2.6Hz,1H),2.39-2.33(m,1H).
67. 1-(7-((2-環丙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物67係如同化合物1所述般製備，使用2-(溴甲基)-1-環丙基-3-氟苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。甲酯的水解係類似於步驟10.3，於RT、以2N NaOH於甲醇中進行。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.36-7.28(m,1H),7.05(dd,J=9.6,8.3Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.52(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.44(d,J=2.5Hz,1H),5.14(s,2H),4.01-3.92(m,1H),3.73(dd,J=11.0,6.2Hz,1H),3.45(t,J=7.4Hz,1H),3.41(t,J=7.4Hz,1H),3.27-3.21(m,2H),3.21-3.13(m,1H),2.74(dd,J=15.8,4.9Hz,1H),2.64-2.58(m,1H),2.36(dd,J=15.8,6.5Hz,1H),2.09-2.00(m,1H),0.97-0.89(m,2H),0.72-0.64(m,2H).
68. 1-(7-((2,4-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物68係如同化合物1所述般製備，使用1-(溴甲基)-2,4-二氯苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。甲 酯的水解係類似於步驟10.3，於RT、以2N NaOH於甲醇中進行。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.69(d,J=2.2Hz,1H),7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.47(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.49(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.36(d,J=2.6Hz,1H),5.07(s,2H),3.98-3.93(m,1H),3.76-3.69(m,1H),3.48-3.42(m,1H),3.42-3.38(m,1H),3.28-3.21(m,2H),3.21-3.13(m,1H),2.74(dd,J=15.8,4.9Hz,1H),2.63-2.56(m,2H),2.35(dd,J=15.8,6.4Hz,1H).
69. 1-(7-(2,6-二氯苯乙氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
69.1 甲基1-(7-(2,6-二氯苯乙氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯
將三苯膦(125mg,0.475mmol)加至甲基1-(7-羥基苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯(50mg,0.19mmol)和2-(2,6-二氯苯基)乙醇(54.4mg,0.285mmol)溶於DCM的溶液並攪拌30分鐘。逐滴添加(E)-二異丙基二氮烯-1,2-二甲酸酯(DIAD,96mg,0,475mmol)並使混合物攪拌過夜。隨後將混合物濃縮並將殘餘物溶於乙酸乙酯與sat.NaHCO3，將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾，抽乾，粗製物係藉由層析(矽膠)純化，得到如同清澈 油狀物的80mg所欲產物。
69.2 1-(7-(2,6-二氯苯乙氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸
將氫氧化鈉(2N,0.275ml,0.55mmol)加至甲基1-(7-(2,6-二氯苯乙氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯(80mg,0.183mmol)溶於甲醇/THF的溶液並於RT攪拌3小時。隨後將溶劑抽乾，殘餘物用水提取並用H2SO4水溶液中和。將沉澱物濾出，用水洗滌，真空乾燥並藉由層析純化，得到14mg所欲產物。
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.12(t,J=8.1Hz,1H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),6.56(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.42(d,J=2.5Hz,1H),4.50-4.36(m,2H),4.34-4.23(m,3H),4.22-4.16(m,2H),4.10(t,J=7.6Hz,2H),3.88-3.75(m,1H),3.63-3.56(m,1H),3.43(t,J=7.6Hz,2H),3.09(dd,J=16.3,5.7Hz,1H),2.97(dd,J=16.3,7.1Hz,1H).
70. 1-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)異苯并二氫哌喃-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸
70.1 1-(溴甲基)-6-甲氧基異苯并二氫哌喃
於0℃，將2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(6.47g, 33mmol)加至溶於二噁烷的2-(3-甲氧基苯基)乙醇(5g,33mmol)，接著添加氫氯酸(4N，溶於二噁烷，82ml,330mmol)。隨後使混合物攪拌三天，使其升溫至RT，接著將溶劑抽乾。殘餘物用己烷萃取，隨後將其抽乾。粗製材料係藉由層析(矽膠)純化，得到3.41g所欲溴化合物。
70.2 甲基1-((6-甲氧基異苯并二氫哌喃-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸酯
使溶於乙二醇的1-(溴甲基)-6-甲氧基異苯并二氫哌喃(400mg,1.4mmol)，甲基哌啶-4-甲酸酯(200mg,1.4mmol)與三乙胺(213mg,0.29ml,2.1mmol)於RT攪拌過夜並於50℃攪拌8小時。
藉由層析(矽膠)純化，得到3,41g所欲溴化合物。使混合物分配於二氯甲烷與10% aq.碳酸鉀之間。將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並抽乾，殘餘物係藉由層析純化，得到26mg產物。
70.3 甲基1-((6-羥基異苯并二氫哌喃-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸酯
於-78℃，將三溴化硼(1N，溶於DCM,0.4ml,04mmol)加至溶於DCM的甲基1-((6-甲氧基異苯并二氫哌喃-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸酯(26mg,0.08mmol)。使混合物於-78℃攪拌2小時，隨後於-50℃攪拌5小時，之後用甲醇/二氯甲烷2：3於-78℃淬熄反應，隨後升溫至RT。將溶劑抽乾，殘餘物(25mg)不再純化即使用。
70.4 甲基1-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)異苯并二氫哌喃-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸酯
將碳酸鉀(20.3mg,0.15mmol)加至粗製甲基1-((6-羥基異苯并二氫哌喃-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸酯(25mg,0.07mmol)與2-(溴甲基)-1,3-二氯苯(19.4mg,0.08mmol)的溶液。使混合物於RT攪拌整個週末，隨後用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並將溶劑抽乾。殘餘物係藉由層析(矽膠)純化，得到8mg苄基化產物。
70.4 1-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)異苯并二氫哌喃-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸
將氫氧化鈉(2N,0,1ml,0.2mmol)加至甲基1-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)異苯并二氫哌喃-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸酯(8mg,0.02mmol)溶於甲醇/THF的溶液並使混合物於RT攪拌兩天。隨後將溶劑抽乾，殘餘物用水提取，用2N HCl中和，用乙酸乙酯萃取，將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並抽乾，得到2.7mg所欲產物。
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.12(t,J=8.1Hz,1H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),6.56(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.42(d,J=2.5Hz,1H),4.50-4.36(m,2H),4.34-4.23(m,3H),4.22-4.16(m,2H),4.10(t,J=7.6Hz,2H),3.88-3.75(m,1H),3.63-3.56(m,1H),3.43(t,J=7.6Hz,2H),3.09(dd,J=16.3,5.7Hz,1H),2.97(dd,J=16.3,7.1Hz, 1H).
71. 1-(7-((2-氯-6-甲基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物71係如同化合物1所述般製備，使用2-(溴甲基)-1-氯-3-甲基苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。甲酯的水解係類似於步驟10.3，於RT、以2N NaOH於甲醇中進行。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.35(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.30(t,J=7.7Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),6.95(d,J=8.5Hz,1H),6.51(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.43(d,J=2.5Hz,1H),5.09(s,2H),4.01-3.95(m,1H),3.74(dd,J=11.1,6.2Hz,1H),3.46(t,J=7.4Hz,1H),3.41(t,J=7.4Hz,1H),3.29-3.22(m,2H),3.21-3.13(m,1H),2.75(dd,J=15.8,4.9Hz,1H),2.63(m,1H),2.65-2.59(m,1H),2.62-2.59(m,1H),2.37(s,3H),2.39-2.32(m,1H).
72. 2-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸
化合物72係如同化合物1所述般製備，使用 甲基2-(甲基胺基)乙酸酯氫氯酸鹽代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽且2-(溴甲基)-1-乙基-3-氟苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。甲酯的水解係類似於步驟10.3，於RT、以2N NaOH於甲醇中進行。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.41-7.34(m,1H),7.13(d,J=7.7Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),6.99(d,J=8.3Hz,1H),6.52(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.45(d,J=2.5Hz,1H),5.01(s,2H),4.29-4.23(m,1H),3.85(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),3.16-3.09(m,1H),2.86-2.79(m,1H),2.74-2.65(m,3H),2.42(s,2H),1.16(t,J=7.6Hz,3H).
73. 2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸
73.1 6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-3,4-二氫萘-2(1H)-酮
於0℃，將(E)-二異丙基二氮烯-1,2-二甲酸酯(DIAD,1.499ml,7.71mmol))加至6-羥基四氫萘酮(1g,6.17mmol)、(2-氯-6-乙苯基)甲醇(1.206g,6.78mmol)與三苯膦(2.021g,7.71mmol)溶於THF(20ml)的溶液並於RT攪拌過夜。將揮發性組分移除，粗產物藉由層析(矽膠)純化，得到如同淡黃色油狀物的6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-3,4-二氫萘-2(1H)-酮(240mg)。
73.2 2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2- 基)胺基)乙酸
化合物73.2係類似於步驟1.1，藉由還原性胺化作用製備，使用2-胺基乙酸代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽且2-(溴甲基)-1-氯-3-乙苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.39-7.33(m,2H),7.31-7.25(m,1H),7.07-7.02(m,1H),6.85-6.80(m,2H),5.10(s,2H),3.80(s,2H),3.42-3.36(m,1H),3.14-3.07(m,1H),2.91-2.84(m,1H),2.83-2.76(m,1H),2.71(q,J=7.6Hz,2H),2.25-2.19(m,1H),1.72(qd,J=12.9,12.0,6.5Hz,1H),1.16(t,J=7.6Hz,3H).
74. 1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)吡咯-3-酸
74.1 6'-甲氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,2-萘]
使6-甲氧基-2-四氫萘酮(化合物VI；3.0g,17.02mmol)、1,1,1-三甲氧基乙烷(3.47ml,27.2 mmol)、乙二醇(5.70ml,102mmol)與4-甲基苯磺酸水合物(0.097g,0.511mmol)的混合物於室溫攪拌24h。將反應混合物倒進NaHCO3溶液並用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌並用MgSO4乾燥，過濾，抽乾，殘餘物藉由快速層析(矽膠)純化，得到2.99g產物(VII)。
74.2 3',4'-二氫-1'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,2'-萘]-6'-醇
使6'-甲氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,2'-萘](化合物VII；2.99g,13.57mmol)與甲醇硫酸鈉(3.14g,44.8mmol)溶於DMF(25ml)的混合物於135℃攪拌6H，冷卻至RT，用乙酸乙酯稀釋並用鹽水洗滌。有機層用MgSO4乾燥，過濾，抽乾，殘餘物藉由快速層析(矽膠)純化，給予1.86g產物VIII。
74.3 6'-((2,6-二氯苄基)氧基)-3',4'-二氫-1'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,2'-萘]
將3',4'-二氫-1'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,2'-萘]-6'-醇(化合物VIII；280mg,1.358mmol)、碳酸鉀(469mg,3.39mmol)與2,6-二氯苄基溴(358mg,1.493mmol)溶於無水DMF(4ml)與於室溫攪拌過夜。隨後將溶劑抽乾，將殘餘物溶於乙酸乙酯，有機層用水與鹽水洗滌，隨後用Na2SO4乾燥，抽乾，給予557mg產物(化合物IX)。
74.4 6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-3,4-二氫萘-2(1H)-酮
將微波小瓶填以6'-((2,6-二氯苄基)氧 基)-3',4'-二氫-1'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,2'-萘](化合物IX；20mg,0.055mmol)與吡啶鎓對甲苯磺酸酯(4.13mg,0.016mmol)溶於濕丙酮(0.5ml)的溶液，置於微波並加熱至100℃，達2h。隨後將溶劑抽乾，將殘餘物溶於EtOAc，有機層用NaHCO3洗滌並用MgSO4乾燥。將溶劑抽乾，殘餘物藉由快速層析(矽膠)純化，給予220mg產物(化合物X)。
74.5 甲基1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)吡咯-3-酸酯
於RT，將甲基吡咯-3-酸酯(21.50mg,0.166mmol)加至6-((2,6-二氯苄基)氧基)-3,4-二氫萘-2(1H)-酮(化合物X；48.6mg,0.151mmol)與乙酸鈉(13.65mg,0.166mmol)溶於MeOH(1ml)/THF(1ml)的溶液並於RT攪拌1h。隨後添加氰基硼氫化鈉(14.26mg,0.227mmol)，將混合物pH調至4-5，使用HOAc並於RT攪拌0.5小時。隨後用NaHCO3(pH=7-8)將混合物中和，用乙酸乙酯稀釋。分離後，有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並抽乾給予59.6mg產物(化合物XI)。
74.6 1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)吡咯-3-酸
將微波小瓶填以甲基1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-3-((甲基過氧基)甲基)吡咯-3-酸酯(化合物XI；59.6mg,0.137mmol)與溶於甲醇(500μl,1.000mmol)的2N KOH，置於微波並加熱至 100℃，達30min。隨後將溶劑抽乾，殘餘物係藉由製備型SFC純化，給予2.7mg最終產物(化合物74)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 7.48-7.41(m,2H),7.35(dd,J=8.8,7.3Hz,1H),7.10(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.91-6.80(m,2H),5.26(s,2H),3.04-2.89(m,3H),2.40(s,2H),1.97-1.84(m,1H)。數個另外質子給予極寬信號。
75. 2-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸
75.1 三級丁基2-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸酯
使6-((2,6-二氯苄基)氧基)-3,4-二氫萘-2(1H)-酮(化合物X；111mg,0.346mmol)與乙酸鈉(31.2mg,0.380mmol)於室溫、於THF(1ml)/MeOH(1.000ml)攪拌。加入甘胺酸三級丁酯(63.7mg,0.380mmol)並於RT攪拌1小時，接著添加氰基硼氫化鈉(43.4mg,0.691mmol)，使用HOAc將pH維持在4-5。使混合物於RT攪拌30分鐘，隨後用NaHCO3(pH=7-8)中和，用乙酸乙酯稀釋。分離後，有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並抽乾給予139mg產物(化合物XII)。
75.2 2-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基) 胺基)乙酸
將三級丁基2-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸酯(化合物XII；138.8mg,0.318mmol)溶於甲酸(2ml,52.1mmol)並於40℃攪拌36h。隨後將溶劑抽乾，得到33mg所欲產物。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.50-7.41(m,2H),7.39-7.31(m,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.86-6.80(m,2H),5.26-5.24(m,2H),3.73(s,2H),3.56-3.47(m,1H),3.00-2.90(m,2H),2.83(dd,J=15.6,10.2Hz,1H),2.36-2.26(m,1H),1.87-1.78(m,1H)。
76. 1-(((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)甲基)環丙烷甲酸
化合物76係如同化合物74所述般製備，使用1-(胺基甲基)環丙烷甲酸代替甲基吡咯-3-酸酯及2-(溴甲基)-1-氯-3-乙苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.39-7.34(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.09-7.03(m,1H),6.86-6.81(m,2H),5.10(s,2H),3.24(d,J=13.1Hz,1H),3.17(d,J=13.1Hz,1H),3.16-3.11(m,1H),2.94-2.77(m,3H),2.71(q,J=7.5Hz,2H),2.31-2.20(m,1H),1.86-1.73(m,1H),1.27-1.06(m,7H).
77. (1s,3s)-3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丁烷甲酸
化合物77係如同化合物74所述般製備，使用(1s,3s)-甲基3-胺基環丁烷甲酸酯代替甲基吡咯-3-酸酯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.47(dd,J=8.7,7.5Hz,1H),7.06(d,J=8.1Hz,1H),6.87-6.82(m,2H),5.17(s,2H),3.84-3.74(m,1H),3.07-2.99(m,1H),2.93-2.76(m,3H),2.72-2.64(m,1H),2.36-2.26(m,2H),2.14-2.07(m,1H),1.73-1.65(m,1H).
78. 2-(1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸
化合物78係如同化合物74所述般製備，使用甲基2-(氮雜環丁烷-3-基)乙酸酯代替甲基吡咯-3-酸酯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.57(d,J=8.1Hz,2H),7.47(dd,J=8.7,7.5Hz,1H),7.09-7.02(m,1H),6.89-6.82(m,2H),5.18(s,2H),4.24-4.10 (m,2H),4.00-3.70(m,2H),3.07-2.99(m,1H),2.90-2.83(m,1H),2.80-2.56(m,2H),2.10-2.02(m,1H),1.66-1.53(m,1H).
79. (1r,3r)-3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丁烷甲酸
化合物79係如同化合物74所述般製備，使用(1r,3r)-甲基3-胺基環丁烷甲酸酯代替甲基吡咯-3-酸酯。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.46-7.42(m,2H),7.35(dd,J=8.7,7.5Hz,1H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),6.84(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.82(d,J=2.6Hz,1H),5.25(d,J=0.8Hz,2H),3.55-3.48(m,1H),3.20-3.11(m,2H),2.98-2.92(m,2H),2.82-2.74(m,1H),2.72-2.63(m,2H),2.55-2.47(m,2H),2.28-2.21(m,1H),1.87-1.78(m,1H).
80. 2-(1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)吡咯烷-3-基)乙酸
化合物80係如同化合物74所述般製備，使用甲基2-(吡咯烷-3-基)乙酸酯氫氯酸鹽代替甲基吡咯-3- 酸酯。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.47-7.43(m,2H),7.36(dd,J=8.7,7.5Hz,1H),7.12-7.07(m,1H),6.85(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.83(d,J=2.6Hz,1H),5.25(s,2H),3.84-3.69(m,1H),3.61-3.52(m,1H),3.29-3.22(m,1H),3.05-2.82(m,3H),2.64-2.56(m,1H),1.93-1.83(m,2H)。數個另外質子給予極寬信號。
81. 1-(7-(3,5-二氟苯乙基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
81.1 甲基1-(7-((3,5-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯
化合物81.1係如同化合物12.2所述般製備，使用1-乙炔基-3,5-二氟苯代替(2,6-二氯苯基)乙炔。
81.2 甲基1-(7-((3,5-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯
將鈀碳(Pd/C 10%,5.6mg))加至粗製甲基1-(7-((3,5-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯(38.3mg,0.1mmol)溶於甲醇/四氫呋喃的溶液。藉由於RT、氫氣氛下攪拌過夜，使混合物氫化。隨後將反應混合物過濾，將有機層抽乾，使殘餘物於異丙醚 攪拌。將形成的沉澱物過濾並將溶劑抽乾，得到12.7mg如同黃色油狀物的粗製產物。
81.3 1-(7-(3,5-二氟苯乙基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸
酯的水解係類似於化合物10.4所述流程進行。
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 6.94(d,J=7.8Hz,1H),6.73-6.58(m,5H),4.20-4.07(m,1H),3.99-3.78(m,5H),3.41-3.27(m,1H),3.20-3.05(m,1H),2.96-2.71(m,5H).
82. 3-(8-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-5,6-二氫-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-4(3H,4aH,10bH)-基)丙酸氫氯酸鹽
82.1 乙基3-(8-甲氧基-5,6-二氫-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-(3H,4aH,10bH)-基)丙酸酯
將市購(Aurora Fine Chemicals)8-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪氫氯酸鹽 (化合物XIII；300mg,1.17mmol)、乙基丙烯酸酯(0.26ml,235mg,2.35mmol)、與2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]吖呯(DBU,0.53ml,536mg,3.52mmol)溶於DMF(10ml)並於120℃攪拌4h。反應混合物係使用水/乙酸乙酯萃取。合併的有機層用NaHCO3洗滌且之後用NaCl洗滌，並用MgSO4乾燥。在真空移除溶劑後，殘餘物係藉由矽膠上的MPLC層析(Biotage Cisco)純化，使用CH2Cl2/MeOH 98：2->95：5作為沖提液，給予如同黃色油狀物的所欲產物(化合物XV)(160mg,0.50mmol,43%)。
82.2 乙基3-(8-羥基-5,6-二氫-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-4(3H,4aH,10bH)-基)丙酸酯
將乙基3-(8-甲氧基-5,6-二氫-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-4(3H,4aH,10bH)-基)丙酸酯(化合物XV；180mg,0.56mmol)與三溴硼烷(424mg,1.17mmol，1.69ml的1莫耳溶液，溶於CH2Cl2)溶於CH2Cl2(10ml)並於-20℃攪拌14h。以冷乙醇淬熄反應混合物並用NaHCO3、水、與乙酸乙酯萃取後，在真空下移除溶劑。粗製混合物係藉由矽膠上的MPLC層析(Biotage Cisco)純化，使用CH2Cl2/MeOH 97：3->90：10作為沖提液，給予如同黃色油狀物的所欲產物(化合物XVI)(30mg,0.098mmol,17%)。
82.3 乙基3-(8-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-5,6-二氫-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-4(3H,4aH,10bH)-基)丙酸酯
將乙基3-(8-羥基-5,6-二氫-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-4(3H,4aH,10bH)-基)丙酸酯(化合物XVI；30mg,0.098mmol)溶於DMF(10ml)。加入碳酸鉀(27.2mg,0.196mmol)並使混合物攪拌30min。加入市購2-(溴甲基)-1-氯-3-乙苯(22.9mg,0.098mmol)並使混合物於RT、氬之下攪拌14h。加入半濃縮HCl水溶液，接著用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用溶於水的飽和NaCl洗滌並用MgSO4乾燥。移除溶劑後，獲得如同橙色油狀物的所欲產物(化合物XVII)(31mg,0.068mmol,69%)，其不再純化即用於下一步驟。
82.4 3-(8-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-5,6-二氫-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-4(3H,4aH,10bH)-基)丙酸氫氯酸鹽
將乙基3-(8-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-5,6-二氫-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-4(3H,4aH,10bH)-基)丙酸酯(化合物XVII；31mg,0.068mmol)溶於乙醇(5ml)並加入溶於水的NaOH水溶液(2莫耳，0.5ml)。使混合物於RT攪拌12hr。加水(5ml)後，該溶液用HCl(1N)水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用溶於水的飽和NaCl洗滌並用MgSO4乾燥。在真空移除溶劑後，殘餘物係藉由矽膠上的MPLC層析(Biotage Cisco)純化，使用CH2Cl2/MeOH 97：3->90：10作為沖提液，給予所欲產物，藉由將其溶於異丙醇並添加溶於異丙醇的HCl而將其轉成HCl鹽。藉由傾析移除溶劑，並於40℃真空乾燥所得殘餘物，給予如同白色固體的純化產物(14mg,0.03 mmol,44%)。LCMS(ESI+)m/z 430.3(M+H)+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 12.78(s,1H),7.40-7.33(m,2H),7.32-7.24(m,2H),6.93-6.86(m,2H),5.14(s,2H),4.66(s,1H),3.95(s,2H),3.57(s,1H),2.96(d,J=16.9Hz,1H),2.80(s,2H),2.71(q,J=7.5Hz,2H),2.13(s,1H),2.01(s,1H),1.16(t,J=7.5Hz,3H),1.04(d,J=6.1Hz,3H).
84. 1-[7-[(4-氟-3-甲基-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
將小瓶填以攪拌子、甲基1-(7-羥基苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯溶於DMF(22.2mg,0.08mmol)的500μL溶液、4-(溴甲基)-1-氟-2-甲基苯溶於1000μL DMF(1.2eq,20.5mg,0.10mmol)的170μL的0.6mmol預秤溶液、與磨碎的K2CO3(2eq,23.3mg,0.16mmol)。將小瓶加蓋並於室溫攪拌過夜。完成後，使小瓶濃縮至乾燥，以1000μL 1M LiOH溶於75% MeOH的水溶液將粗製材料再次溶解。將此再一次加蓋並於60℃加熱攪拌1小時。完成後，使化合物濃縮至乾燥，再溶於1.4mL DMSO/乙腈(1：1 v/v)。使用帶有過濾器的3mL拋棄式注射器，將粗製材料過濾。將粗製材料投至APS，以 用於逆相HPLC純化，其中得到1-[7-[(4-氟-3-甲基-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-酸(14.3mg,38.7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.31(dd,J=7.6,2.2Hz,1H),7.25(ddd,J=7.7,5.0,2.3Hz,1H),7.11(dd,J=9.9,8.4Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.47(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.33(d,J=2.6Hz,1H),4.95(s,2H),3.95(ddd,J=11.1,2.9,1.4Hz,1H),3.66(dd,J=10.9,6.6Hz,1H),3.38(dt,J=15.1,7.3Hz,2H),3.19(td,J=7.1,4.3Hz,2H),2.95(p,J=7.8Hz,1H),2.72(dd,J=15.5,4.6Hz,1H),2.59(qd,J=7.0,3.0Hz,1H),2.33(dd,J=15.9,6.7Hz,1H),2.22(d,J=1.9Hz,3H).
下列化合物係根據化合物84的流程製備：
85. 1-[7-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.79(ddd,J=13.7,7.3,2.2Hz,2H),7.50(dd,J=10.8,8.5Hz,1H),6.95(d,J=8.5Hz,1H),6.50(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.37(d,J=2.6Hz,1H),5.09(s,2H),3.96 (ddd,J=11.1,2.8,1.3Hz,1H),3.72-3.66(m,1H),3.43(dt,J=15.4,7.4Hz,2H),3.25(td,J=7.1,4.2Hz,2H),3.06(p,J=7.6Hz,1H),2.74(dd,J=15.8,4.9Hz,1H),2.67-2.60(m,1H),2.35(dd,J=15.8,6.6Hz,1H).
86. 1-[7-[(2-氟-3-甲氧基-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.17-7.11(m,2H),7.02(td,J=6.2,3.1Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.50(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.36(d,J=2.6Hz,1H),5.04(d,J=1.2Hz,2H),3.98(dt,J=11.2,1.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.79(dd,J=11.2,5.6Hz,1H),3.57(dt,J=15.8,7.8Hz,2H),3.41(s,2H),3.25-3.17(m,1H),2.85-2.75(m,2H),2.40(dd,J=15.8,5.5Hz,1H).
87. 1-[7-[(3-氟-5-甲基-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.06(s,1H),7.02-6.95(m,2H),6.93(d,J=8.4Hz,2H),6.48(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.33(d,J=2.6Hz,1H),5.00(s,2H),3.95(ddd,J=11.0,2.9,1.4Hz,1H),3.67(dd,J=11.0,6.5Hz,1H),3.39(dt,J=15.3,7.4Hz,2H),3.20(td,J=7.1,4.1Hz,2H),2.96(p,J=7.8Hz,1H),2.72(dd,J=15.9,5.0Hz,1H),2.60(qd,J=6.6,2.9Hz,1H),2.37-2.33(m,1H),2.31(s,3H).
88. 1-[7-[(2-氟-4-甲基-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.06(s,1H),7.02-6.95(m,2H),6.93(d,J=8.4Hz,2H),6.48(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.33(d,J=2.6Hz,1H),5.00(s,2H),3.95(ddd,J=11.0,2.9,1.4Hz,1H),3.67(dd,J=11.0,6.5Hz,1H),3.39(dt,J=15.3,7.4Hz,2H),3.20(td,J=7.1,4.1Hz,2H),2.96(p,J=7.8Hz,1H),2.72(dd,J=15.9,5.0Hz,1H),2.60(qd,J=6.6,2.9Hz,1H),2.37-2.33(m,1H),2.31(s,3H).
89. 1-[7-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.85(dt,J=9.7,0.8Hz,1H),7.74-7.69(m,2H),6.97(d,J=8.5Hz,1H),6.53(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.39(d,J=2.6Hz,1H),5.16(s,2H),3.98(d,J=11.2Hz,1H),3.77(d,J=7.7Hz,1H),3.56-3.45(m,2H),3.33(s,2H),3.19(q,J=7.3Hz,1H),2.77(d,J=15.7Hz,1H),2.43-2.35(m,1H).
90. 1-[7-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.61(dd,J=18.4,10.0Hz,3H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.53(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.39(d,J=2.6Hz,1H),5.16(s,2H),3.97(dt,J=10.8,2.2Hz,1H),3.70(d,J=9.1Hz,1H),3.47-3.36(m,2H),3.22(td,J=7.1,4.2Hz,2H),3.05-2.95(m,1H),2.74(dd,J=15.9,4.9Hz,1H),2.66-2.60(m,1H),2.35(dd,J=15.7,7.0Hz, 1H).
91. 1-[7-[[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(dd,J=8.8,5.4Hz,1H),7.54(dd,J=9.7,2.7Hz,1H),7.40(td,J=8.5,2.7Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.50(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.34(d,J=2.5Hz,1H),5.17(s,2H),3.97(ddd,J=11.0,2.9,1.3Hz,1H),3.72-3.67(m,1H),3.40(dt,J=15.1,7.3Hz,2H),3.20(td,J=7.1,4.0Hz,2H),2.96(t,J=7.8Hz,1H),2.74(dd,J=15.9,4.9Hz,1H),2.65-2.59(m,1H),2.36(dd,J=15.8,6.8Hz,1H).
92. 1-[7-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.24-7.16(m,2H),7.02-6.97(m,1H),6.95(d,J=8.4Hz, 1H),6.50(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.36(d,J=2.5Hz,1H),4.99(s,2H),3.99-3.94(m,1H),3.84(s,3H),3.67(dd,J=11.0,6.7Hz,1H),3.39(dt,J=15.2,7.4Hz,2H),3.19(td,J=7.1,4.6Hz,2H),3.00-2.88(m,1H),2.78-2.69(m,1H),2.65-2.57(m,1H),2.34(dd,J=15.8,6.8Hz,1H).
93. 1-[7-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.16-7.09(m,2H),7.02-6.94(m,3H),6.47(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),6.34(d,J=2.5Hz,1H),4.23(qd,J=5.5,4.6,3.2Hz,4H),4.01-3.96(m,1H),3.74(d,J=10.6Hz,1H),3.54-3.43(m,1H),3.30(td,J=7.0,4.6Hz,2H),3.16(d,J=7.6Hz,1H),2.77(dd,J=15.8,4.9Hz,1H),2.70(q,J=2.0Hz,0H),2.41-2.33(m,1H).
94. 1-[7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.89-7.76(m,2H),7.45(t,J=7.8Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.53(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.40(d,J=2.5Hz,1H),5.15(s,2H),3.98(dt,J=10.9,2.2Hz,1H),3.73-3.65(m,1H),3.40(dt,J=15.4,7.4Hz,2H),3.21(td,J=7.1,4.2Hz,2H),2.97(p,J=7.8Hz,1H),2.75(dd,J=15.9,4.9Hz,1H),2.62(dd,J=7.3,4.7Hz,1H),2.40-2.31(m,1H).
95. 1-[7-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.27-7.18(m,2H),7.16(t,J=8.4Hz,1H),6.94(d,J=8.5Hz,1H),6.48(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.34(d,J=2.6Hz,1H),4.96(s,2H),3.99-3.93(m,1H),3.83(s,3H),3.68(dd,J=11.1,6.8Hz,1H),3.39(dt,J=15.4,7.4Hz,2H),3.20(td,J=7.1,4.3Hz,2H),2.97(q,J=7.9Hz,1H),2.76-2.69(m,1H),2.63-2.58(m,1H),2.39-2.30(m,1H).
96. 1-[7-[(3-氟-2-甲基-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.24(td,J=3.9,2.5Hz,2H),7.13(ddd,J=9.6,6.0,3.6Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.52(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.39(d,J=2.5Hz,1H),5.04(s,2H),3.97(dt,J=10.5,2.1Hz,1H),3.70(dd,J=10.4,5.6Hz,1H),3.41(dt,J=15.1,7.4Hz,2H),3.22(td,J=7.1,4.1Hz,2H),2.99(q,J=7.8Hz,1H),2.74(dd,J=15.9,4.9Hz,1H),2.62(t,J=3.8Hz,1H),2.35(dd,J=16.0,6.7Hz,1H),2.21(d,J=1.9Hz,3H).
97. 1-[7-[2-(3-氟苯氧基)乙氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.33(td,J=8.7,7.3Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.87-6.81(m,2H),6.81-6.75(m,1H),6.48(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.34(d,J=2.6Hz,1H),4.31-4.21(m,4H),3.99 (dd,J=11.1,1.8Hz,1H),3.76-3.71(m,1H),3.48(dt,J=16.1,7.6Hz,2H),3.31(q,J=6.8Hz,2H),3.16(q,J=7.6Hz,1H),2.77(dd,J=15.9,4.9Hz,1H),2.72-2.66(m,1H),2.42-2.33(m,1H).
98. 1-[7-[(2-氟-5-甲氧基-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.16(t,J=9.3Hz,1H),7.03(dd,J=5.9,3.2Hz,1H),6.98-6.91(m,2H),6.52(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.38(d,J=2.6Hz,1H),5.02(s,2H),3.99(d,J=11.1Hz,1H),3.78(s,1H),3.74(s,3H),3.59-3.47(m,2H),3.37(s,2H),3.21(q,J=7.7Hz,1H),2.78(d,J=14.0Hz,2H),2.45-2.34(m,1H).
99. 1-[7-[3-(3-氟苯基)丙氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.33(td,J=8.0,6.3Hz,1H),7.09-7.04(m,2H),7.03-6.97(m,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.42(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),6.27(d,J=2.6Hz,1H),4.00-3.95(m,1H),3.87(t,J=6.3Hz,2H),3.67(dd,J=11.0,6.8Hz,1H),3.41(dt,J=15.0,7.4Hz,2H),3.22(td,J=7.2,4.7Hz,2H),2.98(p,J=7.7Hz,1H),2.78-2.69(m,3H),2.66-2.58(m,1H),2.38-2.30(m,1H),2.02-1.93(m,2H).
100. 1-[7-[(3-氟-5-甲氧基-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.94(d,J=8.5Hz,1H),6.84-6.78(m,2H),6.74(dt,J=11.0,2.4Hz,1H),6.49(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.34(d,J=2.6Hz,1H),5.02(s,2H),3.96(ddd,J=10.9,2.8,1.3Hz,1H),3.77(s,3H),3.68(dd,J=11.1,6.8Hz,1H),3.40(dt,J=15.1,7.4Hz,2H),3.20(td,J=7.1,4.1Hz,2H),2.96(p,J=7.8Hz,1H),2.73(dd,J=15.6,4.6Hz,1H),2.64-2.57(m,1H),2.34(dd,J=15.8,6.7Hz,1H).
101. 1-[7-[(2-氟-6-甲氧基-苯基)甲氧基]苯并二 氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.42(td,J=8.4,7.0Hz,1H),6.94(t,J=8.6Hz,2H),6.85(ddd,J=9.3,8.4,0.9Hz,1H),6.48(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.38(d,J=2.5Hz,1H),4.96(d,J=1.6Hz,2H),4.02-3.95(m,1H),3.83(s,3H),3.72-3.69(m,1H),3.45(dt,J=16.2,7.5Hz,2H),3.26(td,J=7.1,4.1Hz,2H),3.06(p,J=7.8Hz,1H),2.76(dd,J=15.8,4.9Hz,1H),2.66(dd,J=6.9,4.2Hz,1H),2.37(dd,J=16.0,6.3Hz,1H).
102. 1-[7-[4-(3-氟苯氧基)丁氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.36-7.27(m,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.81-6.72(m,3H),6.44(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),6.30(d,J=2.5Hz,1H),3.99(dt,J=30.0,5.3Hz,5H),3.78(m,1H),3.59-3.47(m,2H),3.36(s,2H),3.19(p,J=7.2Hz,1H),2.78 (d,J=14.9Hz,2H),2.44-2.34(m,1H),1.83(H、J=2.8Hz,4H).
103. 1-[7-[[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.80(t,J=7.9Hz,1H),7.56-7.44(m,2H),6.97(d,J=8.5Hz,1H),6.53(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.38(d,J=2.6Hz,1H),5.17(s,2H),4.01-3.95(m,1H),3.78(m,1H),3.55(d,J=11.7Hz,2H),3.37(s,2H),3.25-3.14(m,1H),2.78(d,J=13.9Hz,2H),2.46-2.34(m,1H).
104. 1-[7-[[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.53(dd,J=5.9,2.8Hz,1H),7.48-7.35(m,2H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.52(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.40(d,J=2.6Hz,1H),5.09(s,2H),3.98(dt,J=10.9,2.1Hz, 1H),3.69(d,J=6.5Hz,0H),3.42(dt,J=15.5,7.4Hz,2H),3.23(td,J=7.1,4.1Hz,2H),3.01(p,J=7.9Hz,1H),2.75(dd,J=15.9,4.9Hz,1H),2.67-2.61(m,1H),2.40-2.32(m,1H).
105. 1-[7-[(2-氟-3-甲基-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
1H NMR(400MHz，吡啶-d 5)δ 7.40(td,J=7.2,1.9Hz,1H),7.13-7.08(m,1H),7.03(dd,J=8.0,6.8Hz,2H),6.82(d,J=2.5Hz,1H),6.75(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),5.18(d,J=1.2Hz,2H),4.07(ddd,J=10.8,3.0,1.6Hz,1H),3.85-3.80(m,1H),3.68-3.64(m,3H),3.60(dd,J=7.8,6.4Hz,1H),3.48(dt,J=8.4,7.1Hz,1H),2.74(dd,J=15.2,4.9Hz,1H),2.70-2.62(m,1H),2.49(dd,J=15.3,7.2Hz,1H),2.15(d,J=2.2Hz,3H).
106. 1-[7-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
1H NMR(400MHz，吡啶-d 5)δ 7.69(t,J=7.6Hz,1H),7.53-7.42(m,2H),7.07-7.03(m,1H),6.82(d,J=2.6Hz,1H),6.75(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),5.21(s,2H),4.09(ddd,J=10.9,3.0,1.6Hz,1H),3.85(ddd,J=10.8,7.0,1.0Hz,1H),3.70-3.64(m,3H),3.61(dd,J=7.9,6.4Hz,1H),3.51-3.42(m,1H),2.76(dd,J=15.3,4.9Hz,1H),2.71-2.64(m,1H),2.51(dd,J=15.4,7.1Hz,1H).
107. 1-[7-[1-(2-氟苯基)乙氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
1H NMR(400MHz，吡啶-d 5)δ 7.57(td,J=7.6,1.8Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),7.19-7.08(m,2H),6.97-6.92(m,1H),6.70-6.64(m,2H),5.76(qd,J=6.3,2.7Hz,1H),4.00(dddd,J=12.5,10.9,2.8,1.5Hz,1H),3.80-3.70(m,1H),3.64-3.59(m,1H),3.58-3.52(m,3H),3.46-3.36(m,1H),2.68(dd,J=15.5,4.8Hz,1H),2.64-2.55(m,1H),2.41(dd,J=15.4,7.0Hz,1H),2.12(s,3H),1.60(d,J=6.3Hz,3H).
108. 1-[7-[(6-氟-2-喹啉基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
1H NMR(400MHz，吡啶-d 5)δ 8.21(dd,J=8.8,5.4Hz,1H),8.11(d,J=8.5Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.01(d,J=8.3Hz,1H),6.87(d,J=2.5Hz,1H),6.80(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),5.47(s,2H),4.05(ddd,J=10.8,2.9,1.5Hz,1H),3.80(dd,J=10.8,7.0Hz,1H),3.68-3.62(m,3H),3.59(dd,J=7.9,6.5Hz,1H),3.45(p,J=7.4Hz,1H),2.73(dd,J=15.2,4.8Hz,1H),2.68-2.60(m,1H),2.48(dd,J=15.4,7.1Hz,1H).
下列化合物係根據化合物1的流程製備：
109. 1-[7-(環己基甲氧基)苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-酸
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.39(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.25(d,J=2.6Hz,1H),3.96(d,J=10.8Hz,1H),3.69(dd,J=9.2,6.4Hz,3H),3.70-3.10(m,incl。H2O),2.72(dd, J=15.7,4.9Hz,1H),2.33(dd,J=15.7,6.7Hz,1H),1.77(d,J=12.9Hz,2H),1.67(ddt,J=17.2,14.3,8.6Hz,5H),1.30-1.17(m,8H),0.99(qd,J=12.4,3.5Hz,2H)；其他脂族H給予極寬信號且被H2O & DMSO局部覆蓋。
下列化合物係使用甲基哌啶-4-甲酸酯代替甲基氮雜環丁烷-4-甲酸酯，根據化合物1的流程製備：
110. 1-[7-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]哌啶-4-甲酸；和2,2,2-三氟乙酸的鹽
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 12.59(s br.,1H、OH),9.63(s br.,1H、N+H),7.57(d,2H),7.47(dd,1H),7.09(d,1H),6.67(d,1H),6.60(s,1H),5.18(s,2H),4.38(s,2H),3.82(s br.,1H),3.6(m br.,2H),3.2(m br.,4H),2.08(d,2H),1.77(t,2H)；其他脂族H被H2O & DMSO局部覆蓋。
111. 1-[7-[(2-氯-6-乙基-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]哌啶-4-甲酸；和2,2,2-三氟乙酸的鹽
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 12.58(s br.,1H、OH),9.57(s br.,1H、N+H),7.36(m,2H),7.28(dd,1H),7.09(d,1H),6.66(d,1H),6.59(s,1H),5.10(s,2H),4.38(s,2H),3.82(s br.,1H),3.56(s br.,2H),3.2(m br.,4H),2.70(q,2H),2.08(d br.,3H),1.78(t,2H),1.16(t,3H)；其他脂族H被H2O & DMSO局部覆蓋。
112. 1-(7-苄氧基苯并二氫哌喃-3-基)哌啶-4-甲酸
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 12.56(s,1H),10.06(d,J=50.1Hz,1H),7.46-7.29(m,5H),7.06(dd,J=8.6,3.1Hz,1H),6.63(dt,J=8.7,2.7Hz,1H),6.50(d,J=2.5Hz,1H),5.06(s,2H),4.47-4.28(m,2H),3.83(d,J=53.7Hz,1H),3.52(d,J=11.7Hz,2H),3.22-3.01(m,4H),2.06(d,J=14.6Hz,3H),1.84(p,J=14.7,13.7Hz,2H)
下列化合物係使用甲基甘胺酸鹽代替甲基氮雜環丁烷-4-甲酸酯，根據化合物1的流程製備：
113. 2-[[7-(環己基甲氧基)苯并二氫哌喃-3-基]胺基]乙酸
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 9.19(s,2H),6.99(d,J=8.5Hz,1H),6.51(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.37(d,J=2.5Hz,1H),4.32-4.26(m,1H),4.15-4.07(m,1H),3.93(s,2H),3.71(d,J=6.4Hz,2H),3.66(s,1H),3.07(s,1H),2.83(dd,J=16.5,6.7Hz,1H),1.81-1.60(m,6H),1.29-1.09(m,3H),1.00(qd,J=12.3,3.4Hz,2H)。
114. 2-[[7-[2-(2,6-二氯苯基)乙氧基]苯并二氫哌喃-3-基]胺基]乙酸
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 7.50(d,J=8.1Hz,2H),7.36-7.29(m,1H),6.99(d,J=8.5Hz,1H),6.57(s,1H),6.51(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.39(d,J=2.6Hz,1H),4.31-4.22(m,1H),4.09(t,J=7.4Hz,2H),4.00(d,J=10.2Hz,1H),3.74(s,2H),3.03(dd,J=16.1,5.4Hz,1H),2.75(dd,J=16.2,7.0Hz,1H)，其他脂族H被H2O局部覆蓋。
115. 2-(1-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環戊基)乙酸
化合物115係如同化合物1所述般製備，使用甲基2-(1-胺基環戊基)乙酸酯代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽及2-(溴甲基)-1-氯-3-乙苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)7.39-7.32(m,2H),7.27(dd,J=6.0,2.8Hz,1H),6.99(d,J=8.3Hz,1H),6.55(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),6.50(d,J=2.6Hz,1H),5.08(d,J=1.0Hz,2H),4.11(ddd,J=10.6,3.3,1.7Hz,1H),3.75(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),3.21-3.27(m,1H),2.97-2.90(m,1H),2.70(q,J=7.5Hz,2H),1.67-1,73(m,4H),1.62-1.51(m,4H),1.16(t,J=7.5Hz,3H).
116. 2-(1-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環丁基)乙酸
化合物115係如同化合物1所述般製備，使用甲基2-(1-胺基環丁基)乙酸酯代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽及2-(溴甲基)-1-氯-3-乙苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 8.8-7.8(br,s,2H),7.39-7.32(m,2H),7.27(dd,J=6.0,2.9Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.55(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.49(d,J=2.5Hz,1H),5.08(s,2H),4.11(d, J=11.9Hz,1H),3.73(t,J=9.4Hz,1H),3.25-3.17(m,1H),2.89(dd,J=15.8,5.1Hz,1H),2.70(q,J=7.5Hz,2H),2.61-2.52(m,2H),2.13-2.03(m,2H),1.97-1.87(m,2H),1.77-1.67(m,2H),1.16(t,J=7.6Hz,3H).
117. 2-(1-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環戊基)乙酸
化合物117係如同化合物1所述般製備，使用甲基2-(1-胺基環戊基)乙酸酯代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽及2-(溴甲基)-1-乙基-3-氟苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 9.0-8.0(br,s,2H),7.13(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.08(ddd,J=9.6,8.3,1.2Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.53(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),6.48(d,J=2.5Hz,1H),5.02(d,J=1.7Hz,2H),4.10(ddd,J=10.7,3.4,1.8Hz,1H),3.74(dd,J=10.6,8.3Hz,1H),3.26-3.20(m,1H),2.92(dd,J=15.4,5.3Hz,1H),2.69(q,J=7.5Hz,2H),2.58(dd,J=15.8,8.4Hz,1H),2.49-2.39(m,2H),1.75-1.65(m,4H),1.62-1.49(m,4H),1.16(t,J=7.6Hz,3H).
118. 2-(1-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二 氫哌喃-3-基)胺基)環丁基)乙酸
化合物118係如同化合物1所述般製備，使用甲基2-(1-胺基環丁基)乙酸酯代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽及2-(溴甲基)-1-乙基-3-氟苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.37(td,J=8.0,5.9Hz,1H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),7.11-7.04(m,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.53(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.47(d,J=2.5Hz,1H),5.01(d,J=1.6Hz,2H),4.11(ddd,J=10.6,3.3,1.7Hz,1H),3.72(dd,J=10.6,8.3Hz,1H),3.20(tdd,J=8.4,5.3,3.3Hz,1H),2.88(ddd,J=16.2,5.3,1.7Hz,1H),2.69(q,J=7.6Hz,2H),2.64-2.54(m,3H),2.11-2.03(m,2H),1.96-1.87(m,2H),1.77-1.66(m,2H),1.16(t,J=7.5Hz,3H).
119. 1-((7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環丁烷-1-羧酸
化合物119係如同化合物1所述般製備，使用甲基1-胺基環丁-1-酸酯代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.47(dd,J=8.7,7.5Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.54(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.47(d,J=2.6Hz,1H),5.15(s,2H),4.08(ddd,J=10.6,3.3,1.8Hz,1H),3.69(dd,J=10.5,8.3Hz,1H),3.04-2.97(m,1H),2.82(ddd,J=16.0,5.2,1.7Hz,1H),2.37-2.30(m,1H),2.07-1.90(m,2H),1.87-1.62(m,2H).
120. 1-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環丁烷-1-羧酸
化合物120係如同化合物1所述般製備，使用甲基1-胺基環丁-1-酸酯代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽及2-(溴甲基)-1-氯-3-乙苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.40-7.31(m,2H),7.27(dd,J=6.0,2.9Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.53(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.47(d,J=2.5Hz,1H),5.07(s,2H),4.08(ddd,J=10.6,3.3,1.8Hz,1H),3.76-3.67(m,1H),3.01(br,1H),2.87-2.78(m,1H),2.70(q,J=7.6Hz,2H),2.37-2.30(m,2H),2.06-1.95(m,2H),1.88-1.71(m,2H),1.19-1.13(t,J=7.6Hz,3H).
121. 3-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌 喃-3-基)胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸
化合物121係如同化合物1所述般製備，使用甲基3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-酸酯氫氯酸鹽代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽及2-(溴甲基)-1-氯-3-乙苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.39-7.32(m,2H),7.27(dd,J=6.1,2.9Hz,1H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.53(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.46(d,J=2.5Hz,1H),5.07(d,J=1.4Hz,2H),4.10(ddd,J=10.4,3.3,1.7Hz,1H),3.63(dd,J=10.5,8.4Hz,1H),3.07-3.01(m,1H),2.86(ddd,J=15.9,5.2,1.7Hz,1H),2.70(q,J=7.6Hz,2H),2.45(dd,J=15.8,8.7Hz,1H),2.04-1.93(m,6H),1.16(t,J=7.6Hz,3H).
122. 3-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸
化合物122係如同化合物1所述般製備，使用甲基3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-酸酯氫氯酸鹽代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽及2-(溴甲基)-1-乙基-3-氟苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.37(td, J=8.0,5.9Hz,1H),7.13(dd,J=7.8,1.1Hz,1H),7.08(ddd,J=9.6,8.3,1.1Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.51(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.44(d,J=2.5Hz,1H),5.01(d,J=1.6Hz,2H),4.09(ddd,J=10.5,3.3,1.8Hz,1H),3.68-3.56(m,1H),3.09-2.99(m,1H),2.90-2.81(m,1H),2.69(q,J=7.5Hz,2H),1.97(qd,J=9.4,1.3Hz,6H),1.16(t,J=7.5Hz,3H).
123. 2-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸
化合物123係如同化合物1所述般製備，使用甲基2-(甲基胺基)乙酸酯氫氯酸鹽代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.46(dd,J=8.7,7.5Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.54(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.47(d,J=2.6Hz,1H),5.15(s,2H),4.26(dt,J=10.7,2.3Hz,1H),3.86(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),3.16-3.10(m,1H),2.87-2.80(m,1H),2.71(dd,J=15.6,8.8Hz,1H),2.42(s,3H).
124. N-(7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-N-甲基甘胺酸
化合物124係如同化合物1所述般製備，使用甲基2-(甲基胺基)乙酸酯氫氯酸鹽代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽及2-(溴甲基)-1-氯-3-乙苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.42-7.32(m,2H),7.27(dd,J=6.0,3.0Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.53(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.47(d,J=2.6Hz,1H),5.08(s,2H),4.26(dt,J=10.8,2.4Hz,1H),3.87(dd,J=10.8,8.2Hz,1H),3.1-3.10(m,1H),2.84(dd,J=15.8,4.9Hz,1H),2.74-2.67(m,3H),2.42(s,3H),1.16(t,J=7.6Hz,3H).
125. 2-(1-(7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯烷-3-基)乙酸
化合物125係如同化合物1所述般製備，使用甲基2-(吡咯烷-3-基)乙酸酯氫氯酸鹽代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽及2-(溴甲基)-1-氯-3-乙苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.40- 7.31(m,2H),7.27(dd,J=6.0,2.9Hz,1H),6.99(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),6.53(ddd,J=8.3,2.6,1.1Hz,1H),6.47(dd,J=2.6,1.1Hz,1H),5.08(d,J=1.2Hz,2H),4.29-4.21(m,1H),3.89-3.74(m,1H),2.95-2.84(m,2H),2.70(q,J=7.5Hz,2H),2.32-2.16(m,2H),2.00-1.91(m,1H),1.41-1.32(m,1H),1.16(t,J=7.5Hz,3H).
126. (7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)甘胺酸
化合物126係如同化合物1所述般製備，使用甲基甘胺酸鹽代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽及2-(溴甲基)-1-乙基-3-氟苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.37(td,J=8.0,5.9Hz,1H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.54(dt,J=8.3,2.0Hz,1H),6.47(d,J=2.4Hz,1H),5.01(d,J=1.7Hz,2H),4.23-4.17(m,1H),3.85-3.79(m,1H),3.19(m,2H),2.93(dd,J=16.0,5.0Hz,1H),2.69(q,J=7.6Hz,2H),2.61-2.55(m,1H),1.16(t,J=7.5Hz,3H).
127. 1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯-3-酸
化合物127係如同化合物1所述般製備，使用乙基吡咯-3-酸酯氫氯酸鹽代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽及2-(溴甲基)-1-乙基-3-氟苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.37(td,J=8.0,6.0Hz,1H),7.16-7.05(m,2H),6.99(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),6.55-6.50(m,1H),6.46(s,1H),5.01(d,J=1.7Hz,2H),4.30-4.24(m,1H),3.83(m,1H),2.93(m,3H),2.69(q,J=7.5Hz,2H),1.95(m,2H),1.16(t,J=7.6Hz,3H).
128. 1-(7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯-3-酸
化合物128係如同化合物1所述般製備，使用乙基吡咯-3-酸酯氫氯酸鹽代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽及2-(溴甲基)-1-氯-3-乙苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.41-7.31(m,2H),7.27(dd,J=6.0,3.0Hz,1H),6.99(dd, J=8.5,2.5Hz,1H),6.54(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.48(d,J=2.5Hz,1H),5.08(s,2H),4.30-4.24(m,1H),3.91-3.78(br,1H),3.00-2.86(m,3H),2.70(q,J=7.5Hz,2H),2.00-1.90(m,2H),1.16(t,J=7.5Hz,3H).
129. 2-(1-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環丙基)乙酸
化合物129係如同化合物1所述般製備，使用甲基2-(1-胺基環丙基)乙酸酯氫氯酸鹽代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽及2-(溴甲基)-1-乙基-3-氟苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.37(td,J=8.0,6.0Hz,1H),7.13(dd,J=7.8,1.1Hz,1H),7.08(ddd,J=9.6,8.3,1.1Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.50(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.44(d,J=2.6Hz,1H),5.00(d,J=1.7Hz,2H),4.14(ddd,J=10.6,3.2,1.7Hz,1H),3.68(dd,J=10.6,7.9Hz,1H),3.28-3.23(m,1H),2.86(ddd,J=16.0,5.1,1.6Hz,1H),2.69(q,J=7.5Hz,2H),2.47-2.41(m,1H),2.35(d,J=16.0Hz,1H),1.91(s,2H),1.16(t,J=7.6Hz,4H),0.61-0.52(m,2H),0.49(q,J=1.7Hz,2H).
130. 2-(1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫 哌喃-3-基)吡咯烷-3-基)乙酸
化合物130係如同化合物1所述般製備，使用甲基2-(吡咯烷-3-基)乙酸酯氫氯酸鹽代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽及2-(溴甲基)-1-乙基-3-氟苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.30-7.24(m,1H),7.05(d,J=7.7Hz,1H),7.00-6.89(m,2H),6.57(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),6.53-6.49(m,1H),5.04(d,J=1.8Hz,2H),4.43-4.32(m,1H),4.07-3.95(m,1H),3.22(tt,J=8.8,3.9Hz,1H),3.07-2.94(m,3H),2.95-2.81(m,3H),2.74(q,J=7.6Hz,2H),2.72-2.64(m,1H),2.64-2.56(m,2H),2.29-2.18(m,1H),1.76-1.66(m,1H),1.24(t,J=7.6Hz,3H).
131. (7-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)甘胺酸
化合物131係如同化合物54所述般製備，使用甲基2-胺基乙酸酯氫氯酸鹽代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽及1-(溴甲基)-2,3-二氟苯代替1-(溴甲基)-4-氯 苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.57(d,J=8.5Hz,2H),7.50-7.35(m,2H),7.29-7.22(m,1H),7.15-7.11(m,2H),7.11(d,J=8.5,2H),6.99(s,1H),5.23(s,2H),4.24(d,J=10.7Hz,1H),3.88(dd,J=10.7,7.5Hz,1H),3.02(dd,J=16.4,5.2Hz,1H),2.68(dd,J=16.3,7.7Hz,1H).
132. (7-((4-((3-氯苄基)氧基)苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)甘胺酸
化合物132係如同化合物54所述般製備，使用甲基2-胺基乙酸酯氫氯酸鹽代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽及1-(溴甲基)-3-氯苯代替1-(溴甲基)-4-氯苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.58-7.54(m,2H),7.53(d,J=2.1Hz,1H),7.47-7.37(m,3H),7.14-7.09(m,2H),7.08-7.05(m,2H),6.98(d,1.7Hz,1H),5.17(s,2H),4.27-4.22(m,1H),3.89(dd,J=10.8,7.5Hz,1H),3.02(dd,J=16.2,5.2Hz,1H),2.68(dd,J=16.3,7.7Hz,1H).
133. N-(7-((4-((2,3-二氟苄基)氧基)苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-N-甲基甘胺酸
化合物133係如同化合物54所述般製備，使用甲基2-(甲基胺基)乙酸酯氫氯酸鹽代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽及1-(溴甲基)-2,3-二氟苯代替1-(溴甲基)-4-氯苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.61-7.54(m,2H),7.48-7.42(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.29-7.23(m,1H),7.14(d,J=7.9Hz,1H),7.09(dd,J=8.4,2.1Hz,3H),6.97(d,J=1.8Hz,1H),5.23(s,2H),4.30(dt,J=10.8,2.5Hz,1H),3.91(dd,J=10.8,8.0Hz,1H),3.20-3.14(m,1H),2.92(ddd,J=16.4,5.0,1.7Hz,1H),2.80(dd,J=16.1,8.7Hz,1H),2.44(s,3H).
134. N-(7-((4-((3-氯苄基)氧基)苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-N-甲基甘胺酸
化合物134係如同化合物54所述般製備，使用甲基2-(甲基胺基)乙酸酯氫氯酸鹽代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽及1-(溴甲基)-3-氯苯代替1-(溴甲基)-4-氯苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.61-7.51(m,3H),7.48-7.36(m,3H),7.13(d,J=7.9Hz,1H),7.09(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),7.06(d,J=2.0Hz,1H),6.96(d,J=1.8Hz,1H),5.17(s,2H),4.30(dt,J=10.6,2.4Hz,1H),3.91(dd,J=10.8,8.1Hz,1H),3.20-3.14(m,1H),2.92(ddd,J=16.3,5.0,1.7Hz,1H),2.80(dd,J=16.1,8.7Hz,1H),2.44(s,3H).
135. N-(7-((4-((4-氯苄基)氧基)苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-N-甲基甘胺酸
化合物135係如同化合物54所述般製備，使用甲基2-(甲基胺基)乙酸酯氫氯酸鹽代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽及1-(溴甲基)-4-氯苯代替1-(溴甲基)-4-氯苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.58-7.52(m,2H),7.51-7.45(m,4H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),7.10-7.03(m,3H),6.96(d,J=1.8Hz,1H),5.15(s,2H),3.91(dd,J=10.9,8.1Hz,1H),3.21-3.15(m,1H),2.90(dd,J=5.0,1.8Hz,1H),2.84-2.76(m,1H),2.43(s,3H).
136. 合成(S)-5-(((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)甲基)異噁唑-3-醇
136.1 (S)-三級丁基(7-羥基苯并二氫哌喃-3-基)胺基甲酸酯
將市購(S)-3-胺基苯并二氫哌喃-7-醇氫氯酸鹽(2g,9.9mmol)與三乙胺(2.2g,21.8mmol)溶於MeOH。在添加貳三級丁基二碳酸酯(2.4g,10.9mmol)後，使反應於RT攪拌14h。將溶劑抽乾，並將殘餘物稀釋於水/乙酸乙酯。有機層用MgSO4乾燥，過濾，在真空移除溶劑，殘餘物係藉由矽膠層析純化，得到如同無色油狀物的化合物XIX，在靜置後變成固體(3.2g)。
136.2 (S)-三級丁基(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基甲酸酯
將化合物XIX(500mg,1.9mmol)溶於DMF。加入2-(溴甲基)-1-乙基-3-氟苯(410mg,1.9mmol)與碳酸鉀(260mg,1.9mmol)並於RT攪拌過夜。混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。有機層用MgSO4乾燥並抽乾，殘餘物係藉由層析(矽膠)純化，給予產物XX，產量為677mg。
136.3 (S)-7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并 二氫哌喃-3-胺2,2,2-三氟乙酸酯
將化合物XX(677mg,1.7mmol)和2,2,2-三氟乙酸(1.3ml,16.9mmol)一起溶於DCM。使反應於RT攪拌14h，隨後體積減至一半。在添加異丙醚後，該產物XXI沉澱並濾出(425mg)。
136.4 (S)-5-(((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)甲基)異噁唑-3-醇
使溶於MeOH的化合物XXI(173mg,0.41mmol)與三甲胺(38mg,0.37mmol)於RT攪拌15min。加入3-((三級丁基二甲矽基)氧基)異噁唑-5-甲醛(99mg,0.44mmol)，2h後，加入氰基三氫硼酸鈉(52mg,0.83mmol)。隨後使混合物於RT攪拌14h，之後將溶劑抽乾。使殘餘物分佈於NaHCO3(1M)與乙酸乙酯之間。將有機層分離，乾燥並抽乾。將水層用檸檬酸酸化至pH5，用DCM萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並減量至乾燥。合併的殘餘物(乙酸乙酯與DCM)係藉由層析(矽膠)純化，給予產物136，產量為75mg。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.41-7.35(m,1H),7.22-7.04(m,2H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),6.51(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.45(d,J=2.5Hz,1H),5.89(s,1H),5.00(d,J=1.9Hz,2H),4.19-4.13(m,1H),3.84-3.74(m,2H),3.71(ddd,J=11.7,7.9,3.9Hz,1H),3.00-2.93(m,1H),2.90-2.83(m,1H),2.69(q,J=7.5Hz,2H),1.19-1.13(t,J=7.5Hz,3H).
137. (S)-N-((3-((三級丁基二甲矽基)氧基)異噁唑-5-基)甲基)-7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-胺
化合物137係如同化合物136所述般製備，使用2-(溴甲基)-1-氯-3-乙苯代替2-(溴甲基)-1-乙基-3-氟苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.38-7.33(m,2H),7.27(dd,J=6.1,2.9Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.53(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.46(d,J=2.5Hz,1H),5.89(s,1H),4.16(ddd,J=10.7,3.1,1.7Hz,1H),3.79(d,J=4.1Hz,2H),3.72(dd,J=10.6,7.8Hz,1H),3.00-2.94(m,1H),2.88(ddd,J=16.1,5.0,1.6Hz,1H),2.70(q,J=7.5Hz,2H),1.15(t,J=7.5Hz,4H).
138. (S)-1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-羧酸
138.1 (S)-7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-胺氫氯酸鹽
化合物XXII係如同化合物136所述般製備，使用2-(溴甲基)-1,3-二氯苯代替2-(溴甲基)-1-乙基-3-氟苯。
138.2 (S)-甲基1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-酸酯
使(S)-7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-胺氫氯酸鹽(150mg,0.42mmol)、甲基2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2-((((三氟甲基)磺醯基)氧基)甲基)丙酸酯(206mg,0.5mmol,WO2007053394)與三乙胺(126mg,1.25mmol)溶於乙腈的混合物於迴流攪拌4h。使反應分佈於DCM與HCl(3%)之間，將有機層分離，乾燥並將溶劑抽乾。殘餘物係藉由層析(矽膠)純化，給予如同無色油狀物的產物XXIII，產量為95mg。
138.3 (S)-1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-羧酸
使(S)-甲基1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-酸酯(95mg,0.22mmol)與NaOH(800μl,2M,1.6mmol)溶於THF/MeOH 1：1的混合物於RT攪拌14h。隨後將溶劑減量至一半，並添加800μl 2N HCl。混合物用DCM萃取，將有機層乾燥並將溶劑抽乾，得到如同灰白色粉末的60mg產物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 12.39(br,1H),7.55(d,J=8.1Hz,2H),7.46(dd,J=8.7,7.5Hz,1H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.52(dd,J=8.4,2.5 Hz,1H),6.45(d,J=2.6Hz,1H),5.14(s,2H),3.99(ddd,J=10.8,2.9,1.5Hz,1H),3.69(dd,J=10.9,6.8Hz,1H),3.46(dd,J=14.9,6.8Hz,2H),3.09(dd,J=20.1,6.8Hz,2H),2.75(dd,J=15.6,4.9Hz,1H),2.67-2.61(m,1H),2.36(dd,J=15.8,7.1Hz,1H),1.40(s,3H).
139. (S)-1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-酸
從化合物XXI開始，化合物139係如同化合物138所述般製備。
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 7.32-7.23(m,1H),7.04(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),6.97-6.89(m,2H),6.56(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.50(d,J=2.5Hz,1H),5.02(d,J=1.6Hz,2H),4.30(t,J=10.3Hz,2H),4.23-4.18(m,1H),4.04(dd,J=11.1,8.5Hz,1H),3.66(dd,J=22.8,8.9Hz,2H),3.36-3.28(m,1H),2.99-2.88(m,2H),2.72(q,J=7.5Hz,2H),1.48(s,3H),1.24(t,J=7.4Hz,3H).
140. (S)-1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-乙基氮雜環丁-3-酸
化合物140係如同化合物138所述般製備，使用甲基2,2-雙((((三氟甲基)磺醯基)氧基)甲基)丁酸酯代替甲基2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2-((((三氟甲基)磺醯基)氧基)甲基)丙酸酯。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.55(d,J=8.2Hz,2H),7.46(dd,J=8.8,7.3Hz,1H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.59-6.49(m,1H),6.46(d,J=2.7Hz,1H),5.15(s,2H),4.01(d,J=11.0Hz,1H),1.88-1.79(m,2H),0.80(t,J=7.4Hz,3H)，數個信號給予極寬信號。
141. (S)-1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-丙基氮雜環丁-3-羧酸
化合物141係如同化合物138所述般製備，使用甲基2,2-雙((((三氟甲基)磺醯基)氧基)甲基)戊酸酯代替甲基2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2-((((三氟甲基)磺醯基)氧基)甲基)丙酸酯。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.46(dd,J=8.9,7.4Hz,1H),6.96(d,J =8.4Hz,1H),6.54(d,J=6.9Hz,1H),6.45(s,1H),5.15(s,2H),4.00(d,J=10.7Hz,1H),3.77-3.63(m,1H),1.84-1.73(m,2H),1.25-1.14(m,2H),0.87(t,J=7.3Hz,3H).
142. 2-[6-[(2-氯-6-乙基-苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
142.1 6-(苄氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-醇
於0℃將四氫硼酸鈉(8.32g,220mmol)加至溶於300ml THF的6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-2(1H)-酮(37g,147mmol)。使混合物於0℃攪拌3小時，隨後用水連續洗滌。有機層用硫酸鎂乾燥，濃縮並藉由管柱層析(矽膠)純化，得到6-(苄氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-醇(30g,118mmol,80%產率)。
142.2 乙基2-((6-(苄氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸酯
將6-(苄氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-醇(15g,59.0mmol)與乙酸銠(II)二聚物(0.130g,0.295mmol)溶於300ml DCM。隨後添加二重氮基乙酸乙酯(6.79g, 59.0mmol)。使溶液於r.t.攪拌1h。反應係以TLC(EA/PE=1/5)純化，得到12g所欲產物。
142.3 乙基2-((6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸酯
將乙基2-((6-(苄氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸酯(12g,35.3mmol)與鈀/碳(3.75g,35.3mmol)和100ml乙醇一起放置在250ml燒瓶。隨後使溶液於r.t.、氫(3atm)之下攪拌過夜。將反應混合物過濾，將濾液於真空濃縮，得到如同白色固體的9.2g所欲產物。
142.4 乙基2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸酯
將化合物XXVII(100mg,0.4mmol)溶於DMF。加入2-(溴甲基)-1-氯-3-乙苯(112mg,0.48mmol)與碳酸銫(195mg,0.6mmol)並於RT攪拌過夜。將溶劑抽乾，將殘餘物溶於DCM，然後用水洗滌。將有機層乾燥，抽乾，殘餘物係藉由層析(矽膠)純化，給予如同無色油狀物的產物XXVIII，產量為160mg。
142.5 2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸
使乙基2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸酯(130mg,0,323mmol)與NaOH(1ml,2M,2.0mmol)溶於THF/MeOH 1：1的混合物於RT攪拌14h。將溶劑抽乾，將殘餘物溶於水，用2N HCl酸化，並用DCM萃取。將有機層乾燥，抽乾，殘餘物係藉由層析(矽膠)純化，給予如同無色油狀物 的產物142，產量為65mg。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.38-7.32(m,2H),7.27(dd,J=6.2,2.8Hz,1H),7.03-6.95(m,1H),6.82-6.73(m,2H),5.09(s,2H),4.08(d,J=1.7Hz,2H),3.83-3.77(m,1H),2.96(dd,J=16.1,4.8Hz,1H),2.83(dt,J=16.9,6.1Hz,1H),2.71(q,J=7.6Hz,3H),2.75-2.62(m,2H),2.01-1.93(m,1H),1.77-1.70(m,1H),1.16(t,J=7.6Hz,3H).
143. 2-((6-((2-氯-6-環丙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸
化合物143係如同化合物142所述般製備，使用2-(溴甲基)-1-氯-3-環丙基苯代替2-(溴甲基)-1-氯-3-乙苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.36-7.29(m,2H),7.03(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.01-6.98(m,1H),6.81-6.78(m,2H),5.25(s,2H),4.08(d,J=1.8Hz,2H),3.84-3.77(m,1H),2.95(dd,J=16.1,4.8Hz,1H),2.83(dt,J=16.9,6.1Hz,1H),2.73-2.67(m,1H),2.65(dd,J=16.1,7.1Hz,1H),2.09-2.03(m,1H),2.00-1.93(m,1H),1.78-1.69(m,1H),0.95-0.89(m,2H),0.71-0.66(m,2H)。
1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸的純鏡像異構物(化合物144與145)
化合物144與145為化合物1的純鏡像異構 物。該消旋物係藉由SFC分離成甲酯，然後水解成游離酸。
藉由製備型SFC分離rac-甲基1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯
兩峰係於YMC Amylose-C管柱(20x250,5μm)，於100ml/min總流動，等度，於30℃(tR[min]=3.4,4.5)分離。動相包括80% CO2與20%改質劑，其為EtOH添加0.2%氨水溶液。
鏡像異構物1(峰A，化合物144.1)係如同化合物138所述般水解成鏡像異構地純的酸。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.46(dd,J=8.7,7.5Hz,1H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.52(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.44(d,J=2.6Hz,1H),5.14(s,2H),3.99(dt,J=11.1,1.9Hz,1H),3.83-3.73(m,1H),3.51-3.39(m,2H),3.30-
3.15(m,3H),2.77(d,J=15.3Hz,1H)，另外的脂族氫給予寬廣信號
鏡像異構物2(峰B，化合物145.1)係如同化合物138所述般水解成鏡像異構地純的酸。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.46(dd,J=8.7,7.5Hz,1H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.53(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.45(d,J=2.6Hz,1H),5.15(s,2H),4.02-3.97(m,1H),3.83-3.73(m,1H)，另外的脂族氫給予寬廣信號
1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸的純鏡像異構物(化合物146與147)
化合物146與147為化合物65的純鏡像異構物。該消旋物係藉由SFC分離成甲酯，然後水解成游離酸。
藉由製備型SFC分離rac-甲基1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯：兩峰係於Chromega CCO F4管柱(20x250,5μm)上，於100ml/min總流動，等度，於30℃(tR[min]=3.5,4.4)分離。動相係由95% CO2與為MeOH的5%改質劑構成。
鏡像異構物1(峰A，化合物146.1)係如同化合物138所述般水解成鏡像異構地純的酸。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.40-7.34(m,1H),7.13(d,J=7.7Hz,1H),7.10-7.06(m,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.50(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.42(d,J=2.5Hz,1H),5.00(d,J=1.9Hz,2H),3.97(ddd,J=11.1,2.7,1.3Hz,1H),3.77-3.70(m,1H),3.46(t,J=7.4Hz,1H),3.25(dd,J=7.1,5.4Hz,2H),3.21-3.14(m,1H),2.74(dd,J=15.8,4.9Hz,1H),2.69(q,J=7.6Hz,2H),2.63-2.59(m,1H),2.38-2.32(m,1H),1.16(t,J=7.6Hz,3H).
鏡像異構物2(峰B，化合物147.1)係如同化合物138所述般水解成鏡像異構地純的酸。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 7.37(td, J=7.9,6.0Hz,1H),7.13(dd,J=7.7,1.1Hz,1H),7.10-7.06(m,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.50(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.42(d,J=2.6Hz,1H),5.00(d,J=1.9Hz,2H),4.01-3.94(m,1H),3.73(ddd,J=11.1,6.3,1.2Hz,1H),3.46(t,J=7.4Hz,1H),3.28-3.22(m,2H),3.21-3.14(m,1H),2.75(dd,J=15.8,4.8Hz,1H),2.69(q,J=7.6Hz,2H),2.64-2.58(m,1H),2.36(dd,J=15.8,6.4Hz,1H),1.16(t,J=7.5Hz,3H).
148. 1-(7-((2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物148係如同化合物1所述般製備，使用1-(氯甲基)-2-甲氧基-4-丙基苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.22(d,J=7.6Hz,1H),6.91(d,J=8.5Hz,1H),6.86(d,J=1.4Hz,1H),6.77(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),6.44(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),6.31(d,J=2.6Hz,1H),4.92(s,2H),3.96(dt,J=10.8,2.1Hz,1H),3.70(dd,J=11.1,6.5Hz,1H),3.48-3.43(m,1H),3.27-3.21(m,2H),3.20-3.14(m,1H),2.54(dd,J=15.0,7.0Hz,3H),2.34(dd,J=15.9,6.5Hz,1H),1.66-1.56(m,2H),0.90(t,J= 7.3Hz,3H).
用於化合物149-176的通用流程
4mL小瓶係填有攪拌子，對其添加NaH(7mg,0.27mmol)。隨後於0度，對此NaH添加乙基2-((6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸酯核心(22mg,0.10mmol)溶於二甲基甲醯胺(250μl)的溶液並攪拌30分鐘。30分鐘後，對此混合物添加2-(溴甲基)-1,3-二氟-4-甲基苯鹵化物單體(25mg,1.3eq.,0.13mmol)亦溶於二甲基甲醯胺(200μl)的溶液。使此於rt攪拌2小時。第一步驟完成後，對該粗製材料添加500μl的1M氫氧化鋰並於室溫再攪拌1小時。將殘餘物溶於1：1 DMSO/MeOH並藉由逆相HPLC純化(AA方法)。樣本係藉由在Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIA管柱(30mm×150mm)上的製備型HPLC純化。使用ACN梯度(A)與溶於水的10mM乙酸銨(B)，於50mL/min流速(0-0.5min 5% A,0.5-8.5min線性梯度5-100% A,8.7-10.7min 100% A,10.7-11.0min線性梯度100-5% A)，獲得標題化合物。產物係藉由1H NMR、及LC/MS定性。
149. 2-[6-[(2,6-二氟-3-甲基-苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.35(td, J=8.6,6.6Hz,1H),7.08-6.94(m,2H),6.75(d,J=2.7Hz,1H),6.72(s,1H),5.01(d,J=1.3Hz,2H),3.85(s,2H),2.92(dd,J=16.3,4.8Hz,1H),2.80(dt,J=17.1,6.1Hz,1H),2.63(td,J=16.6,15.1,7.8Hz,2H),2.24-2.18(m,3H),1.93(ddt,J=13.0,6.1,3.9Hz,1H),1.69(ddt,J=12.5,8.3,4.2Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 380.3(M+NH4)+
150. 2-[6-[(6-氯-2-氟-3-甲基-苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.35(t,J=8.2Hz,1H),7.27(dd,J=8.2,1.0Hz,1H),7.03-6.95(m,1H),6.75(d,J=7.2Hz,2H),5.06(d,J=2.1Hz,2H),3.94(s,2H),2.93(dd,J=16.4,4.8Hz,1H),2.81(dt,J=17.0,6.1Hz,1H),2.73-2.57(m,2H),2.23(d,J=2.0Hz,3H),1.93(t,J=10.7Hz,1H),1.71(ddt,J=12.3,8.1,4.3Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 396.2(M+NH4)+
151. 2-[6-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.91(s,1H),7.75(d,J=1.3Hz,2H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.78(dd,J=10.4,2.1Hz,2H),5.15(s,2H),3.99(s,2H),2.93(dd,J=16.2,4.7Hz,1H),2.88-2.75(m,1H),2.63(dd,J=16.1,7.4Hz,3H),2.03-1.84(m,1H),1.75-1.65(m,1H)。
MS(APCI)m/z 432.4(M+NH4)+
152. 2-[6-[(3-氯-2,6-二氟-苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.68(td,J=8.8,5.7Hz,1H),7.22(td,J=9.0,1.7Hz,1H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),6.74(d,J=8.3Hz,2H),5.07(d,J=1.3Hz,2H),3.88(s,2H),2.92(dd,J=16.3,4.8Hz,1H),2.80(dt,J=17.1,6.1Hz,1H),2.71-2.56(m,2H),1.93(dq,J=12.8,5.8,4.3Hz,1H),1.70(ddt,J=12.5,8.2,4.2Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 400.2(M+NH4)+
153. 2-[6-[[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四 氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.90-7.74(m,2H),7.68-7.55(m,1H),7.00(d,J=8.3Hz,1H),6.73(dt,J=14.0,2.8Hz,2H),5.16(d,J=8.6Hz,2H),4.00(s,2H),2.93(dd,J=16.3,4.8Hz,1H),2.80(dt,J=16.9,6.1Hz,1H),2.68-2.53(m,2H),1.92(d,J=6.7Hz,1H),1.71(td,J=13.8,8.0Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 432.2(M+NH4)+
154. 2-[6-[(3-甲氧基苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.29(t,J=7.8Hz,1H),7.01-6.92(m,3H),6.86(ddd,J=8.2,2.6,0.9Hz,1H),6.76-6.67(m,2H),5.00(s,2H),3.90(s,2H),3.81(s,3H),2.91(dd,J=16.2,4.8Hz,1H),2.78(dt,J=17.1,6.1Hz,1H),2.62(td,J=16.5,7.5Hz,2H),1.97-1.89(m,1H),1.69(ddt,J=12.4,8.3,4.3Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 360.3(M+NH4)+
155. 2-[6-[(5-氟-2-甲基-苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.21(ddd,J=19.3,9.2,4.5Hz,2H),7.08-6.95(m,2H),6.80-6.71(m,2H),5.00(s,2H),3.96(s,2H),2.92(dd,J=16.2,4.7Hz,1H),2.80(dt,J=17.1,6.1Hz,1H),2.64(td,J=16.4,7.1Hz,2H),2.26(s,3H),1.98-1.88(m,1H),1.71(td,J=13.8,8.1Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 362.3(M+NH4)+
156. 2-[6-[(3,5-二甲基苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.23(d,J=7.7Hz,1H),7.05-6.93(m,3H),6.77-6.68(m,2H),4.94(s,2H),4.03(s,2H),2.92(dd,J=16.2,4.6Hz,1H),2.79(dt,J=17.0,6.2Hz,1H),2.63(dt,J=15.9,8.0Hz,2H),2.25(s,6H),1.94(d,J=11.9Hz,1H),1.71(H、J=8.0Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 358.3(M+NH4)+
157. 2-[6-[(2-氟-6-甲氧基-苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.40(td,J=8.5,7.0Hz,1H),6.97(d,J=9.2Hz,1H),6.91(d,J=8.5Hz,1H),6.83(t,J=8.8Hz,1H),6.74-6.68(m,2H),4.96(s,2H),3.98(s,2H),3.81(s,3H),2.90(d,J=4.8Hz,1H),2.73-2.56(m,2H),2.37-2.31(m,1H),1.92(d,J=12.7Hz,1H),1.71(dt,J=13.5,7.1Hz,1H)。
MS(APCI)378.2 m/z(M+NH4)+
158. 2-[6-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.75-7.58(m,3H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.74(d,J=7.3Hz,2H),5.08(s,2H),4.03(s,2H),2.94(dd,J=16.5,4.8Hz,1H),2.81(dt,J=17.1,6.2Hz,1H),2.65(dt,J=16.0,8.3Hz,2H),2.00-1.89(m,1H),1.72(dq,J=14.0,8.0Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 416.3(M+NH4)+
159. 2-[6-[(2,6-二氟苯基)甲氧基]四氫化萘-2- 基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.56-7.43(m,1H),7.14(t,J=8.0Hz,2H),6.99(d,J=8.2Hz,1H),6.76(d,J=2.7Hz,1H),6.74(s,1H),5.03(s,2H),4.02(s,2H),2.93(dd,J=16.3,4.7Hz,1H),2.80(dt,J=17.2,6.2Hz,1H),2.65(td,J=15.9,15.3,7.6Hz,2H),1.98-1.89(m,1H),1.71(H、J=7.9Hz,1H)。MS(APCI)m/z 366.2(M+NH4)+
160. 2-[6-[(2-氟-5-甲基-苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.70(s,1H),7.30(dd,J=7.2,2.3Hz,4H),7.19(ddd,J=7.8,5.1,2.3Hz,4H),7.09(dd,J=10.1,8.4Hz,5H),6.97(d,J=8.3Hz,4H),6.76-6.66(m,7H),4.99(s,7H),3.87(s,7H),2.91(dd,J=16.2,4.8Hz,4H),2.79(dt,J=17.0,6.1Hz,5H),2.69-2.56(m,8H),2.27(s,9H),1.92(ddt,J=9.2,6.4,2.5Hz,4H),1.69(ddt,J=12.5,8.3,4.3Hz,4H)。
MS(APCI)m/z 362.3(M+NH4)+
161. 2-[6-[[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.30(dd,J=7.2,2.3Hz,1H),7.19(ddd,J=7.8,5.1,2.3Hz,1H),7.09(dd,J=10.1,8.4Hz,1H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.80-6.68(m,2H),4.99(s,2H),3.87(s,2H),2.91(dd,J=16.2,4.8Hz,1H),2.79(dt,J=17.0,6.1Hz,1H),2.71-2.53(m,2H),2.27(s,3H),1.93(ddt,J=13.0,6.4,4.1Hz,1H),1.69(ddt,J=12.4,8.3,4.3Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 432.3(M+NH4)+
162. 2-[6-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.64(d,J=2.1Hz,1H),7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.45(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),6.99(d,J=8.3Hz,1H),6.78-6.69(m,2H),5.06(s,2H),4.00(s,2H),2.92(dd,J=16.3,4.8Hz,1H),2.80(dt,J=17.0,6.1Hz,1H),2.64(dt,J=15.6,7.1Hz,2H),1.94(d,J=10.7Hz,1H),1.71(td,J=13.9,8.0Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 398.1(M+NH4)+
163. 2-[6-[(2,5-二氟苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.39-7.16(m,3H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.79-6.70(m,2H),5.05(s,2H),3.95(s,2H),2.92(dd,J=16.3,4.8Hz,1H),2.80(dt,J=17.2,6.2Hz,1H),2.63(dt,J=16.2,8.4Hz,2H),1.98-1.88(m,1H),1.77-1.63(m,1H)。
MS(APCI)m/z 366.2(M+NH4)+
164. 2-[6-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.59(d,J=2.6Hz,1H),7.53(d,J=8.5Hz,1H),7.44(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.76-6.69(m,2H),5.06(s,2H),4.01(s,2H),2.91(d,J=4.7Hz,1H),2.78(m,1H),2.67-2.60(m,2H),1.90(m,1H),1.76-1.64(m,1H)。
MS(APCI)m/z 398.2(M+NH4)+
165. 2-[6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.40-7.23(m,2H),6.99-6.86(m,3H),6.74-6.61(m,2H),4.93(s,2H),4.02(s,2H),2.91(dd,J=16.3,4.7Hz,1H),2.78(dt,J=17.0,6.2Hz,1H),1.92(dd,J=11.5,5.6Hz,2H),1.70(dt,J=13.4,6.8Hz,1H),1.66(m,1H)。
MS(APCI)m/z 360.3(M+NH4)+
166. 2-[6-[(5-氟-2-甲氧基-苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.19-7.08(m,2H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.77-6.67(m,2H),4.97(s,2H),4.02(s,2H),2.92(dd,J=16.2,4.8Hz,1H),2.79(dt,J=17.2,6.2Hz,1H),2.63(td,J=17.8,16.5,7.2Hz,2H),1.98-1.83(m,1H),1.75-1.64(m,1H)。
MS(APCI)m/z 378.3(M+NH4)+
167. 2-[6-[[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.83-7.77(m,1H),7.66(t,J=8.0Hz,1H),7.09-6.96(m,1H),6.76(d,J=7.1Hz,2H),5.12(s,2H),4.02(s,2H),2.94(dd,J=16.3,4.8Hz,1H),2.81(d,J=17.1Hz,1H),2.70-2.62(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.81-1.64(m,1H)。
MS(APCI)m/z 432.2(M+NH4)+
168. 2-[6-[[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(dd,J=8.8,5.4Hz,1H),7.60-7.53(m,1H),7.39(td,J=8.5,2.8Hz,1H),6.99(d,J=8.3Hz,1H),6.81-6.70(m,2H),5.16(s,2H),4.00(s,2H),2.92(dd,J=16.3,4.8Hz,1H),2.79(dt,J=17.0,6.1Hz,1H),2.69-2.58(m,2H),1.99-1.88(m,1H),1.71(td,J=13.8,8.0Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 416.2(M+NH4)+
169. 2-[6-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.48(td,J=8.2,6.1Hz,1H),7.39(d,J=8.1Hz,1H),7.28(t,J=8.8Hz,1H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),6.75(s,2H),5.07(d,J=1.8Hz,2H),4.03(s,2H),2.93(dd,J=16.3,4.8Hz,1H),2.79(q,J=6.3,5.4Hz,1H),2.70-2.59(m,2H),1.93(dd,J=14.7,8.1Hz,1H),1.72(tt,J=13.8,6.6Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 382.2(M+NH4)+
170. 2-[6-[(2-甲氧基苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.32(ddd,J=18.1,7.6,1.8Hz,2H),7.03(d,1H),7.01-6.91(m,2H),6.76-6.66(m,2H),4.97(s,2H),4.00(s,2H),3.8(s,3H),2.92(dd,J=16.3,4.8Hz,1H),2.80(dt,J=17.0,6.2Hz,1H),2.71-2.59(m,2H),1.97-1.88(m,1H),1.72(ddt,J=12.5,8.1,4.2Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 360.2(M+NH4)+
171. 2-[6-[(2-氯-5-氟-苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.53(dd,J=8.8,5.1Hz,1H),7.38(dd,J=9.3,3.2Hz,1H),7.23(td,J=8.5,3.1Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.79-6.71(m,2H),5.06(s,2H),4.04(s,2H),2.92(dd,J=16.3,4.8Hz,1H),2.80(dt,J=17.0,6.2Hz,1H),2.71-2.59(m,2H),1.97-1.88(m,1H),1.72(ddt,J=12.5,8.1,4.2Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 382.2(M+NH4)+
172. 2-[6-[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.92(d,J=2.4Hz,1H),7.87-7.74(m,1H),7.49(d,J=9.2Hz,1H),6.99(d,J=8.3Hz,1H),6.82-6.73(m,2H),5.13(s,2H),4.01(s,2H),3.00-2.91(m,-1H),2.90-2.77(m,1H),2.72-2.62(m,2H),1.99-1.91(m,1H),1.71(dq,J=13.9,7.6Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 416.3(M+NH4)+
173. 2-[6-[(3,5-二甲基苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.00(s,2H),6.99-6.92(m,2H),6.78-6.67(m,2H),4.92(s,2H),3.99(s,2H),2.91(dd,J=16.3,4.8Hz,1H),2.79(dt,J=17.1,6.1Hz,1H),2.69-2.54(m,2H),2.25(s,6H),1.97-1.88(m,1H),1.69(d,J=7.6Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 358.3(M+NH4)+
174. 2-[6-[(5-氯-2-氟-苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.56(dd,J=6.3,2.8Hz,1H),7.45(ddd,J=8.8,4.5,2.7Hz,1H),7.28(t,J=9.2Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.78-6.70(m,2H),5.05(s,2H),3.91(d,J=1.0Hz,2H),2.91(dd,J=16.3,4.8Hz,1H),2.79(dt,J=17.1,6.1Hz,1H),2.69-2.54(m,2H),1.97-1.88(m,1H),1.69(ddt,J=12.3,8.1,4.3Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 382.2(M+NH4)+
175. 2-[6-[(2,6-二甲基苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.14(dd,J=8.1,7.0Hz,1H),7.05(d,J=7.6Hz,2H),7.02-6.96(m,1H),6.75(s,2H),4.95(s,2H),4.05(s,2H),2.93(dd,J=16.2,4.7Hz,1H),2.81(dt,J=17.0,6.1Hz,1H),2.72-2.59(m,2H),2.29(s,6H),1.95(dd,J=10.9,4.1Hz,1H),1.78-1.67(m,1H)。
MS(APCI)m/z 358.3(M+NH4)+
176. 2-[6-[(5-氯-2-甲氧基-苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.35(d,J=7.4Hz,2H),7.09-7.03(m,1H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.75-6.67(m,2H),4.96(s,2H),4.03(s,2H),3.80(s,3H),2.92(dd,J=16.3,4.7Hz,1H),2.79(dt,J=17.1,6.1Hz,1H),2.70-2.58(m,2H),1.93(dd,J=14.0,7.3Hz,1H),1.76-1.65(m,1H)。MS(APCI)m/z 394.3(M+NH4)+
用於化合物177-215的通用流程II
4mL小瓶係填有攪拌子，對其添加NaH(8mg,0.35mmol)。隨後於0度，對此NaH添加甲基3-((6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)丙酸酯核心(30mg,0.12mmol)溶於二甲基甲醯胺(300μl)的溶液並攪拌30分鐘。30分鐘後，對此混合物添加2-(溴甲基)-4-甲基-1-(三氟甲基)苯2鹵化物單體(40mg,1.4eq.,0.16mmol)亦溶於二甲基甲醯胺(200μl)的溶液。使此於rt攪拌2小時。第一步驟完成後，對該粗製材料添加500μl的1M氫氧化鋰並於室溫再攪拌1小時。將殘餘物溶於1：1 DMSO/MeOH並藉由逆相HPLC純化(AA方法)。樣本係藉由在Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIA管柱(30mm×150mm)上的製備型HPLC純化。使用ACN梯度(A)與溶於水的10mM乙酸銨(B)，於50mL/min流速(0-0.5min 5% A,0.5-8.5min線性梯度5-100% A,8.7-10.7min 100% A,10.7-11.0min線性梯度100-5% A)，獲得標題化合物。產物。
177. 3-[6-[[5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.37(d,J=8.1Hz,1H), 6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.79-6.64(m,2H),5.09(s,2H),3.70-3.60(m,3H),2.96-2.89(m,1H),2.78(dt,J=17.0,6.2Hz,1H),2.71-2.55(m,2H),2.41(d,J=5.8Hz,2H),2.39(s,3H),1.89(m,2H),1.69(dtd,J=13.6,8.2,5.6Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 426.3(M+NH4)+
178. 3-[6-[[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.76-7.67(m,2H),7.64-7.53(m,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.76-6.68(m,2H),5.15(d,J=1.3Hz,2H),3.70-3.59(m,3H),2.91(dd,J=16.2,4.9Hz,1H),2.77(dt,J=17.0,6.1Hz,1H),2.72-2.55(m,2H),2.36(d,J=6.5Hz,2H),1.86(m,2H),1.78-1.63(m,1H)。
MS(APCI)m/z 412.3(M+NH4)+
179. 3-[6-(o-甲苯基甲氧基)四氫化萘-2-基]氧基丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.40-7.35(m,1H),7.26-7.14(m,3H),6.96(d,J=8.3Hz, 1H),6.77-6.67(m,2H),4.99(s,2H),3.70-3.59(m,3H),2.91(dd,J=16.3,4.9Hz,1H),2.78(dt,J=17.0,6.2Hz,1H),2.70-2.54(m,2H),2.37(t,J=6.5Hz,2H),2.29(s,3H),1.94-1.87(m,1H),1.74-1.63(m,1H)。
MS(APCI)m/z 358.2(M+NH4)+
180. 3-[6-[(3-氟苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.42(td,J=7.9,6.0Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),7.18-7.10(m,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.78-6.70(m,2H),5.05(s,2H),3.72-3.60(m,3H),2.98-2.88(m,1H),2.77(dt,J=16.9,6.2Hz,1H),2.72-2.55(m,2H),2.38(t,J=6.4Hz,2H),1.88(m,1H),1.68(dtd,J=13.6,8.2,5.6Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 362 3(M+NH4)+
181. 3-[6-[(3,4-二氯苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.69-7.59(m,2H),7.41(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.96(d,J =8.3Hz,1H),6.79-6.70(m,2H),5.04(s,2H),3.71-3.60(m,3H),2.96-2.88(m,1H),2.77(dt,J=17.0,6.2Hz,1H),2.72-2.57(m,1=2H),2.35(t,J=6.5Hz,2H),1.90(d,J=7.1Hz,1H),1.68(ddt,J=12.5,7.9,4.1Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 412.2(M+NH4)+
182. 3-[6-[(4-甲基硫烷基苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.41-7.33(m,2H),7.31-7.23(m,2H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.75-6.64(m,2H),4.98(s,2H),3.69-3.58(m,3H),2.90(dd,J=16.3,4.8Hz,1H),2.76(dt,J=16.9,6.2Hz,1H),2.72-2.56(m,2H),2.45(s,3H),2.39(d,J=6.3Hz,2H),1.89(d,J=11.7Hz,1H),1.69(dt,J=13.1,6.9Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 390.3(M+NH4)+
183. 3-[6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.73(d,J =8.1Hz,2H),7.63(d,J=8.0Hz,2H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),6.79-6.70(m,2H),5.14(s,2H),3.72-3.61(m,3H),3.00-2.88(m,1H),2.84-2.74(m,1H),2.72-2.55(m,2H),2.39(d,J=6.4Hz,2H),1.97-1.85(m,1H),1.69(ddt,J=12.5,7.9,4.0Hz,1H)。MS(APCI)m/z 412.2(M+NH4)+
184. 3-[6-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.53(d,J=7.8Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.39(s,1H),7.29(ddt,J=8.1,2.4,1.2Hz,1H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.78-6.69(m,2H),5.09(s,2H),3.71-3.59(m,3H),2.96-2.88(m,1H),2.84-2.74(m,1H),2.72-2.55(m,2H),2.35(t,J=6.5Hz,2H),1.96-1.87(m,1H),1.76-1.61(m,1H)。
MS(APCI)m/z 428.3(M+NH4)+
185. 3-[6-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.61- 7.49(m,2H),7.44-7.35(m,2H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),6.78-6.69(m,2H),5.06(s,2H),3.70-3.61(m,3H),2.96-2.88(m,1H),2.84-2.73(m,1H),2.72-2.56(m,2H),2.40(d,J=6.3Hz,2H),1.90(d,J=12.9Hz,1H),1.68(dtd,J=13.5,8.1,5.5Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 428.3(M+NH4)+
186. 3-[6-[(2,3-二氟苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.46-7.39(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.23(tdd,J=8.0,5.0,1.5Hz,1H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.80-6.71(m,2H),5.10(d,J=1.1Hz,2H),3.70-3.60(m,3H),2.91(dd,J=16.2,4.9Hz,1H),2.78(dt,J=17.1,6.2Hz,1H),2.69-2.56(m,2H),2.35(t,J=6.5Hz,2H),1.97-1.85(m,1H),1.77-1.61(m,1H)。
MS(APCI)m/z 380.2(M+NH4)+
187. 3-[6-[(3-氯苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.51-7.43(m,1H),7.44-7.36(m,3H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.77-6.69(m,2H),5.05(s,2H),3.70-3.59(m,3H),2.95-2.88(m,1H),2.77(dt,J=16.9,6.2Hz,1H),2.72-2.55(m,2H),2.37(t,J=6.4Hz,2H),1.90(d,J=5.5Hz,0H),1.75-1.65(m,1H)。
MS(APCI)m/z 378.3(M+NH4)+
188. 3-[6-[(2-氯苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.55(dd,J=4.3,2.0Hz,1H),7.54-7.46(m,1H),7.46-7.32(m,2H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.79-6.69(m,2H),5.07(s,2H),3.70-3.59(m,3H),2.91(dd,J=16.2,4.8Hz,1H),2.78(dt,J=17.0,6.2Hz,1H),2.72-2.55(m,2H),2.38(t,J=6.4Hz,2H),1.92(d,J=7.9Hz,0H),1.77-1.64(m,1H)。
MS(APCI)m/z 378.2(M+NH4)+
189. 3-[6-[(2,3-二氯苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.62(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.53(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.39(t,J=7.9Hz,1H),6.98(d,J=8.2Hz,1H),6.78-6.70(m,2H),5.11(s,2H),3.72-3.58(m,3H),2.91(dd,J=16.2,4.8Hz,1H),2.78(dt,J=17.0,6.3Hz,1H),2.72-2.55(m,2H),2.36(d,J=6.6Hz,2H),1.97-1.85(m,1H),1.69(ddt,J=12.4,7.9,4.1Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 412.2(M+NH4)+
190. 3-[6-[[2-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.61(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),7.50(td,J=7.7,1.9Hz,1H),7.47-7.38(m,2H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.76-6.69(m,2H),5.05(s,2H),3.71-3.61(m,3H),2.91(dd,J=16.3,4.8Hz,1H),2.77(dt,J=17.0,6.2Hz,1H),2.73-2.55(m,2H),2.37(t,J=6.5Hz,2H),1.76-1.62(m,1H)。
MS(APCI)m/z 428.3(M+NH4)+
191. 3-[6-[(4-氯苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.43(s,4H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),6.76-6.66(m,2H),5.02(s,2H),3.71-3.60(m,3H),2.90(dd,J=16.2,4.9Hz,1H),2.76(dt,J=17.0,6.2Hz,1H),2.70-2.56(m,1H),2.38(t,J=6.4Hz,2H),1.95-1.86(m,1H),1.77-1.62(m,1H)。
MS(APCI)m/z 378.2(M+NH4)+
192. 3-[6-[(4-三級丁基苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.39(d,J=8.5Hz,2H),7.33(d,J=8.5Hz,2H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),6.78-6.67(m,2H),4.97(s,2H),3.70-3.60(m,3H),2.90(dd,J=16.1,4.9Hz,1H),2.77(dt,J=16.9,6.1Hz,1H),2.74-2.56(m,2H),2.39(t,J=6.4Hz,2H),1.90(d,J=9.1Hz,1H),1.76-1.61(m,1H),1.26(s,9H)。
MS(APCI)m/z 400.3(M+NH4)+
193. 3-[6-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.79-7.58(m,4H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.80-6.71(m,2H),5.13(s,2H),3.71-3.59(m,3H),2.91(dd,J=16.5,4.9Hz,1H),2.84-2.74(m,1H),2.70-2.56(m,2H),2.37(t,J=6.4Hz,2H),1.90(d,J=7.6Hz,1H),1.76-1.64(m,1H)。
MS(APCI)m/z 412.3(M+NH4)+
194. 3-[6-[(4-氟苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.51-7.43(m,2H),7.27-7.14(m,2H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),6.78-6.65(m,2H),5.00(s,2H),3.73-3.58(m,3H),2.90(dd,J=16.2,4.9Hz,1H),2.77(dt,J=17.0,6.2Hz,1H),2.72-2.56(m,1H),2.34(t,J=6.5Hz,2H),1.98-1.88(m,1H),1.73-1.62(m,1H)。
MS(APCI)m/z 362.2(M+NH4)+
195. 2-[6-[[5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.53(d,J=1.6Hz,1H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),6.98(d,J=8.3Hz,1H),6.76-6.69(m,2H),5.09(s,2H),3.89(s,2H),3.78(d,J=7.3Hz,1H),2.92(dd,J=16.2,4.8Hz,1H),2.79(dt,J=17.1,6.0Hz,1H),2.71-2.59(m,2H),2.38(s,3H),1.94(d,J=7.0Hz,1H),1.70(tt,J=13.8,6.9Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 412.3(M+NH4)+
196. 2-[6-[[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.76-7.66(m,2H),7.57(s,1H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),6.76-6.65(m,2H),5.15(s,2H),4.00(s,2H),3.78(d,J=7.3Hz,1H),2.95(s,1H),2.79(s,1H),2.72-2.62(m,2H),1.92(s,1H),1.73(s,1H)。
MS(APCI)m/z 398.3(M+NH4)+
197. 2-[6-(o-甲苯基甲氧基)四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.36(dd,J=7.3,1.4Hz,1H),7.28-7.15(m,3H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.79-6.71(m,2H),4.99(s,2H),3.80(s,2H),3.77(t,J=3.9Hz,1H),2.91(dd,J=16.2,4.8Hz,1H),2.80(dt,J=17.1,6.0Hz,1H),2.62(ddd,J=23.2,12.3,4.9Hz,2H),2.29(s,3H),2.03-1.89(m,1H),1.68(ddt,J=12.3,8.2,4.2Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 344.3(M+NH4)+
198. 2-[6-[(3-氟苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.42(td,J=8.0,6.0Hz,1H),7.32-7.19(m,2H),7.19-7.07(m,1H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.78-6.67(m,2H),5.05(s,2H),3.87(s,2H),3.78(td,J=4.4,4.0,2.3Hz,1H),2.99-2.89(m,1H),2.78(dt,J=17.1,6.1Hz,1H),2.72-2.56(m,2H),1.93(dq,J=9.1,6.4,5.9Hz,1H),1.68(dtd,J=13.8,8.5,5.6Hz,1H)。MS(APCI)m/z 348.2(M+NH4)+
199. 2-[6-[(3,4-二氯苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.72-7.59(m,2H),7.41(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.79-6.68(m,2H),5.04(s,2H),3.77(s,3H),2.90(dd,J=16.2,4.8Hz,1H),2.78(dt,J=17.0,6.0Hz,1H),2.71-2.56(m,2H),1.99-1.90(m,1H),1.67(ddt,J=12.5,8.3,4.3Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 398.2(M+NH4)+
200. 2-[6-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.75-7.62(m,2H),7.41(t,J=7.8Hz,1H),6.98(d,J=8.2Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,2H),5.10(s,2H),3.85(s,2H),3.78(ddq,J=8.7,4.9,2.6,1.8Hz,1H),2.92(dd,J=16.2,4.8Hz,1H),2.80(dt,J=17.0,6.1Hz,1H),2.65(ddd,J=16.3,8.9,5.1Hz,2H),2.40(d,J=1.7Hz,3H),2.02-1.89(m,1H),1.70(ddt,J=12.5,8.3,4.3Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 412.3(M+NH4)+
201. 2-[6-[(4-甲基硫烷基苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.42-7.33(m,2H),7.31-7.23(m,2H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),6.76-6.66(m,2H),4.98(s,2H),2.89(dd,J=16.2,4.8Hz,1H),2.77(dt,J=16.8,5.9Hz,1H),2.71-2.56(m,2H),2.45(s,3H),2.00-1.90(m,1H),1.72-1.61(m,1H)。
MS(APCI)m/z 376.2(M+NH4)+
202. 2-[6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.73(d,J=8.1Hz,2H),7.63(d,J=8.1Hz,2H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.80-6.70(m,2H),5.14(s,2H),3.85(s,2H),3.82-3.76(m,1H),2.91(dd,J=16.2,4.8Hz,1H),2.79(dt,J=17.1,6.1Hz,1H),2.62(td,J=17.0,16.3,7.5Hz,2H),1.92(dt,J=9.4,2.8Hz,1H),1.69(ddt,J=12.6,8.3,4.3Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 398.2(M+NH4)+
203. 2-[6-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.60-7.52(m,2H),7.40-7.34(m,2H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.81-6.68(m,2H),5.06(s,2H),3.87(s,2H),3.77(s,1H),2.99-2.88(m,1H),2.79(dt,J=17.0,6.1Hz,1H),2.63(dt,J=16.3,7.8Hz,2H),1.99-1.89(m,1H),1.74-1.61(m,1H)。
MS(APCI)m/z 414.2(M+NH4)+
204. 2-[6-[(2,3-二氟苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.50-7.30(m,2H),7.22(tdd,J=8.0,5.0,1.5Hz,1H),6.98(d,J=8.3Hz,1H),6.79-6.69(m,2H),5.11(d,J=1.2Hz,2H),3.88(s,2H),3.79(td,J=4.2,2.2Hz,1H),2.92(dd,J=16.2,4.8Hz,1H),2.80(dt,J=17.0,6.1Hz,1H),2.71-2.57(m,2H),2.00-1.88(m,1H),1.69(dtd,J=13.7,8.3,5.6Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 366.2(M+NH4)+
205. 2-[6-[(3-氯苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.67-7.57(m,1H),7.50(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.42(t,J=7.5Hz,2H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.73(dd,J=10.9,2.6Hz,2H),5.06(s,2H),4.02(s,2H),3.78(s,1H),2.93(dd,J=16.3,4.8Hz,1H),2.80(dt,J=16.7,6.3Hz,1H),2.63(dd,J=16.2,6.9Hz,2H),1.94(d,J=12.0Hz,1H),1.72(dt,J=13.6,7.1Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 364.2(M+NH4)+
206. 2-[6-[(2-氯苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.55(dd,J=4.2,2.0Hz,1H),7.49(dd,J=4.4,2.7Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),6.98(d,J=8.2Hz,1H),6.79-6.70(m,2H),5.07(s,2H),3.82(s,2H),3.78(d,J=3.3Hz,1H),2.91(dd,J=16.3,4.8Hz,1H),2.80(dt,J=16.9,6.0Hz,1H),2.72-2.56(m,2H),2.01-1.88(m,1H),1.69(ddt,J=12.3,8.2,4.3Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 364.2(M+NH4)+
207. 2-[6-[(2,3-二氯苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.62(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.53(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.39(t,J=7.9Hz,1H),6.98(d,J=8.2Hz,1H),6.79-6.71(m,2H),5.12(s,2H),3.78(s,3H),2.91(dd,J=16.3,4.8Hz,1H),2.88-2.76(m,1H),2.73-2.58(m,2H),1.93(d,J=12.8Hz,1H),1.76-1.61(m,1H)。
MS(APCI)m/z 398.2(M+NH4)+
208. 2-[6-[[2-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.67-7.57(m,1H),7.50(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.42(t,J=7.5Hz,2H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.73(dd,J=10.9,2.6Hz,2H),5.06(s,2H),4.02(s,2H),3.78(s,1H),2.93(dd,J=16.3,4.8Hz,1H),2.80(dt,J=16.7,6.3Hz,1H),2.63(dd,J=16.2,6.9Hz,2H),1.94(d,J=12.0Hz,1H),1.72(dt,J=13.6,7.1Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 414.3(M+NH4)+
209. 2-[6-[(4-氯苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.43(d,J=1.1Hz,4H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.78-6.67(m,2H),5.02(s,2H),3.79(s,3H),2.97-2.88(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.62(dt,J=20.9,7.7Hz,2H),1.98-1.89(m,1H),1.68(ddt,J=12.4,8.3,4.3Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 364.2(M+NH4)+
210. 2-[6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.54(d,J=1.2Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),6.77(d,J=7.1Hz,2H),5.16(s,2H),3.95(s,2H),3.79(s,1H),2.94(dd,J=16.3,4.8Hz,1H),2.90-2.76(m,1H),2.63(dd,J=16.4,7.3Hz,2H),1.93(s,1H),1.80-1.60(m,1H)。
MS(APCI)m/z 398.2(M+NH4)+
211. 2-[6-[(4-三級丁基苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.43-7.31(m,3H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),6.71(dd,J=11.1,3.1Hz,2H),4.98(s,2H),3.88(s,2H),2.91(dd,J=16.2,4.4Hz,1H),2.79(dt,J=17.0,6.1Hz,1H),2.61(t,J=7.9Hz,2H),1.91(d,J=7.3Hz,1H),1.75-1.65(m,1H),1.26(s,9H)。
MS(APCI)m/z 386.3(M+NH4)+
212. 2-[6-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.55-7.36(m,2H),7.33-7.22(m,1H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.77-6.68(m,2H),5.02(s,2H),3.88(s,2H),3.78(s,1H),2.91(dd,J=16.2,4.9Hz,1H),2.79(dt,J=17.0,6.1Hz,1H),2.62(td,J=16.7,7.4Hz,2H),1.98-1.90(m,1H),1.75-1.61(m,1H)。
MS(APCI)m/z 366.2(M+NH4)+
213. 2-[6-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.75(d,J=9.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.67-7.61(m,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.80-6.72(m,2H),5.13(s,2H),3.98(s,2H),3.78(s,1H),2.92(dd,J=16.2,4.8Hz,1H),2.79(dt,J=16.9,6.2Hz,1H),2.71-2.59(m,2H),1.92(s,1H),1.70(ddd,J=13.7,11.0,6.8Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 398.2(M+NH4)+
214. 2-[6-[(4-氟苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.52-7.43(m,2H),7.25-7.16(m,2H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.77-6.68(m,2H),5.00(s,2H),3.85(s,2H),3.76(s,1H),2.91(dd,J=16.1,4.8Hz,1H),2.84-2.75(m,1H),2.62(td,J=17.2,16.3,7.2Hz,2H),1.98-1.88(m,1H),1.69(ddt,J=12.5,8.2,4.3Hz,1H)。
MS(APCI)m/z 348.2(M+NH4)+
215. 2-[6-[(2-氟苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]氧基乙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.51(td,J=7.5,1.8Hz,1H),7.40(tdd,J=7.8,5.5,1.9Hz,1H),7.29-7.18(m,2H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.79-6.69(m,2H),5.05(s,2H),3.83(s,2H),3.77(d,J=7.6Hz,1H),2.96-2.89(m,1H),2.87-2.76(m,1H),2.62(td,J=16.6,14.7,7.4Hz,2H),2.00-1.90(m,1H),1.74-1.63(m,1H)。
MS(APCI)m/z 348.2(M+NH4)+
216. 2-[[6-[(2-氯-6-乙基-苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]胺基]-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺
使2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸(0.235g,0.629mmol)、N,O-二甲基胲氫氯酸鹽(0.074g,0.754mmol)、EDC(0.145g,0.754mmol)、HOBT(0.116g,0.754mmol)、TEA(0.105ml,0.754mmol)與N-甲基嗎啉(0.014ml,0.126mmol)溶於10ml DCM的混合物在室溫攪拌過夜且後續在真空濃縮。殘餘物係藉由層析(矽膠)純化，給予所欲化合物，產量為98mg。
1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 7.35- 7.20(m,3H),7.10-7.00(m,1H),6.80-6.72(m,2H),5.18(s,2H),3.78(s,3H),3.72(s,2H),3.22(s,3H),3.10-2.80(m,4H),2.75(q,2H),2.65-2.50(m,1H),2.18-2.08(m,3H),1.70-1.55(m,1H),1.22(t,3H)
217. 1-[6-[(2-氯-6-乙基-苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]-N-甲氧基-N-甲基-氮雜環丁-3-醯胺
將N,O-二甲基胲氫氯酸鹽(0.195g,2.000mmol)與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.517g,4.00mmol)溶於6ml DMF的混合物加至1-(6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁-3-酸(0.4g,1.000mmol)與2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基鎓六氟磷酸鹽(V)(0.761g,2.000mmol)的溶液。使反應混合物於室溫攪拌過夜，隨後於真空濃縮且之後純化，得到214mg如同灰白色固體的所欲產物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.30-7.15(m,3H),7.00-6.95(m,1H),6.80-6.70(m,2H),5.10(s,2H),3.78(s,2H),3.70(s,3H),3.18(s,3H),2.90-2.70(m,5H),2.65-2.55(m,1H),2.42-2.32(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.50-1.35(m,1H),1.20(t,3H)
218. 2-[[6-[(2-氯-6-乙基-苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]胺基]-N-甲氧基-乙醯胺
化合物218係如化合物216所述般製備，使用O-甲基胲氫氯酸鹽代替N,O-二甲基胲氫氯酸鹽。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.40-7.22(m,3H),7.10-7.00(m,1H),6.85-6.80(m,2H),5.10(s,2H),3.75(s,2H),3.65(s,3H),3.15-3.00(m,1H),2.90-2.75(m,2H),3.70(q,2H),2.65-2.50(m,1H),2.30-2.15(m,1H),1.85-1.65(m,1H),1.12(t,3H)
219. 1-[6-[(2-氯-6-乙基-苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]-N-甲氧基-氮雜環丁-3-醯胺
化合物219係如化合物217所述般製備，使用O-甲基胲氫氯酸鹽代替N,O-二甲基胲氫氯酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.30-7.15(m,3H),7.00-6.95(m,1H),6.80-6.70(m,2H),5.10(s,2H),3.75-3.60(m,5H),3.55-3.40(s,br,1H),3.25-3.15(m,1H),2.90-2.60(m,6H),2.42- 2.32(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.50-1.35(m,1H),1.20(t,3H)
220. 5-[[[6-[(2-氯-6-乙基-苯基)甲氧基]四氫化萘-2-基]胺基]甲基]異噁唑-3-酮
對6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-3,4-二氫萘-2(1H)-酮(0.2483g,0.789mmol)溶於10ml DCM的溶液添加5-(胺基甲基)異噁唑-3(2H)-酮氫溴酸鹽(0.308g,1.577mmol)與乙酸(0.047g,0.789mmol)。於RT攪拌4h後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.201g,0.946mmol)加至該溶液。使反應混合物再於RT攪拌過夜並於真空濃縮。粗產物係藉由層析(矽膠)純化，得到所欲產物。
1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 7.35-7.20(m,3H),7.15-7.05(m,1H),6.90-6.80(m,2H),6.22(s,1H),5.18(s,2H),4.25(s,2H),3.65-3.50(m,1H),3..25-3.20(m,4H),3.00-2.80(m,3H),2.75(q,2H),2.50-2.35(m,1H),1.95-1.80(m,1H),1.22(t,3H)
221 1-[6-溴-7-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-酸
221.1 6-溴-7-羥基苯并二氫哌喃-3-酮(區域異構物混合物)
於5℃，將溴(3.1mmol,487mg)逐滴加至7-羥基苯并二氫哌喃-3-酮(3.1mmol,500mg)與乙酸鈉(6.1mmol,500mg,80%，於乙酸(10ml)的溶液。使混合物於0℃攪拌2h且隨後於rt攪拌12h。將其倒入冷5% aq。K2CO3(20ml)並以乙酸乙酯萃取三次(各20ml)；將有機相合併並以水洗滌三次(各20ml)並在Na2SO4乾燥，過濾並抽乾。在矽膠上純化(沖提液：5-100% EtOAc，溶於庚烷)。
產量：180mg(該區域異構物混合物不再純化即用於下一步驟)。
221.2 1-[6-溴-7-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-酸
然後如化合物1所述般製備化合物221
ESI-MS：[M+H+]=488.0.
222. 1-[7-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-6-甲基-苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
222.1 甲基1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)-6-甲基苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯
製備自甲基1-(6-溴-7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯，根據J.R.Merritt et al,Journal of Medicinal Chemistry,52(5),1295-1301；2009(中間物7j、s。支持資訊S4)：Pd催化之甲基化係使用三甲基環硼氧烷。
222.2 1-[7-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-6-甲基-苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-酸
然後藉由水解甲酯由222.1製備化合物222
ESI-MS：424.1,[M+]=422.1,402.2.
223 1-[7-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-6-氟-苯并二氫哌喃-4-基]氮雜環丁-3-羧酸
從市購6-氟-7-羥基苯并二氫哌喃-4-酮開始，化合物223係如化合物1所述般製備
ESI-MS：428.2,[M+]=426.2,325.2.
224 2-[1-[7-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]異苯并二 氫哌喃-4-基]氮雜環丁烷-3-基]乙酸
從甲基2-(氮雜環丁烷-3-基)乙酸酯氫氯酸鹽與7-羥基異苯并二氫哌喃-4-酮開始，化合物224係如化合物1所述般製備
ESI-MS：424.20,[M+]=422.2.
225 1-[8-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
從8-甲氧基苯并二氫哌喃-3-酮開始，化合物225係如化合物1所述般製備
ESI-MS：410.20,[M+]=408.20.
226 1-(7-苯乙基氧基苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
化合物226係如化合物69所述般製備
ESI-MS：[M+H+]=354.25.
227 1-[7-[2-(2-氯苯基)乙氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
化合物227係如化合物69所述般製備
ESI-MS：[2M+H+]=775.30；[M+H+]=388.20.
228 1-[7-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
化合物228係如化合物69所述般製備
ESI-MS：[M+H+]=388.20.
229 1-[7-(2,6-二氯苯氧基)苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
229.1 甲基1-(7-(2,6-二氯苯氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯
碳酸鉀(0.18mmol,25mg)加至甲基1-(7-羥基苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸酯(0.11mol,30mg)與1,3-二氯-2-氟苯(0.11,19mg)溶於DMF(4ml)的溶液。隨後於100℃微波(Biotage)加熱22h。於室溫，以乙酸乙酯(20ml)稀釋反應混合物，隨後倒入冷5% aq。K2CO3(80mL)並用乙酸乙酯萃取三次(各80mL)。將有 機相合併並用50mL水洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾並抽乾。使殘餘物以梯度[水/乙腈(80/20至0/100)]/0.1% TFA通過WATERS XBRIDGE C18 OBD管柱(HPLC)(亦參閱WO 2012/004378)
產量10mg(22%)。
229.2 1-(7-(2,6-二氯苯氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-酸
甲酯係使用2N NaOH水溶液在標準條件下皂化；產量52%，90%純度
ESI-MS：396.10,[M+]=394.15。
230 1-[7-(環丁基甲氧基)苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-酸
化合物230係類似於化合物1所述般製備
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 6.98(d,1H),6.52(dd,1H),6.39(dd,1H),4.29-4.06(m br.,6H),3.88(dt,2H),3.52(t,2H),3.04(dd,1H),2.67(hept,2H),2.05(dddd,2H),1.89(m sym.,2H),1.79(m sym.,2H).
231 1-[7-(環丙基甲氧基)苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸
化合物231係類似於化合物1所述般製備
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 6.96(d,1H),6.51(m sym.,1H),6.36(s,1H),4.09(s br.,6H),3.73(q,3H),2.96(m br.,1H),2.59(m sym.,1H),1.15(td,1H),0.54(dt,2H),0.27(dt,2H).
232 1-(8-苯乙基氧基苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸
從8-甲氧基苯并二氫哌喃-3-酮開始，化合物232係如化合物69所述般製備
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 7.30(sext.,4H),7.20(t,1H),6.75(d,1H),6.68(t,1H),6.58(d,1H),4.10(oct.,2H),3.99(d,1H),3.78-2.97[m,incl。3.70(m sym.,1H),3.18(td,2H),3.05(t,2H),& H2O],2.85(quint.,1H),2.76(m,1H),2.39(m,1H),1.32-1.08(m br.,2H)；其他脂族H部分地被DMSO覆蓋。
ESI-MS：[M+H+]=354.20.
233 ((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氧基)乙酸
233.1 7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-醇
將2-(溴甲基)-1-氯-3-乙苯(141mg,0.6mmol)加至苯并二氫哌喃-3,7-二醇(100mg,0.6mmol)與碳酸鉀(332mg,2.4mmol)在丙酮的懸浮液。使混合物加熱1.5h至迴流，然後於真空濃縮，使殘餘物分佈於水與乙酸乙酯之間。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並藉由層析(矽膠)純化，得到103mg所欲產物。
233.2 乙基2-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氧基)乙酸酯
將溶於1.5ml DMF的7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-醇(90mg,0.3mmol)加至氫化鈉在0.5ml DMF的懸浮液。於RT攪拌40min後，加入乙基2-溴乙酸酯(71mg,0.4mmol)並使所得混合物於40℃再攪拌2h。將反應於真空濃縮並分佈於乙酸乙酯與sat.氯化銨之間。將有機層乾燥，過濾，於真空濃縮，殘餘物係藉由層析(矽膠)純化，得到86mg所欲產物。
233.3 2-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氧基)乙酸
乙酯(83mg)係使用2N NaOH水溶液在標準 條件皂化；產量67mg
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.39-7.33(m,2H),7.28(dd,J=6.0,3.0Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.56-6.53(m,1H),6.47(d,J=2.6Hz,1H),5.08(s,2H),4.15(s,2H),4.13-4.08(m,2H),3.99-3.94(m,1H),2.97(dd,J=16.2,4.7Hz,1H),2.76-2.71(m,1H),2.71(q,J=7.5Hz,3H),1.16(t,J=7.5Hz,4H).
234 2-((7-((3-氯-2,6-二氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氧基)乙酸
化合物234係類似於化合物233製備
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.73(td,J=8.7,5.7Hz,1H),7.27(td,J=8.9,1.6Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.52(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.44(d,J=2.6Hz,1H),5.07(s,2H),4.14(s,2H),4.11-4.06(m,2H),3.95(qd,J=4.7,2.8Hz,1H),2.95(dd,J=16.3,4.7Hz,1H),2.72(dd,J=16.4,5.0Hz,1H).
235 ((7-((2-氟-6-環丙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氧基)乙酸
化合物235係類似於化合物233製備
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.32(td,J=8.0,6.0Hz,1H),7.05(ddd,J=9.5,8.2,1.1Hz,1H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.85(dd,J=7.8,0.9Hz,1H),6.55(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.47(d,J=2.6Hz,1H),5.15(s,2H),4.13(s,2H),4.12-4.06(m,2H),3.95(qd,J=4.7,2.9Hz,1H),2.99-2.92(m,1H),2.72(dd,J=16.3,5.0Hz,1H),2.04(tt,J=8.4,5.3Hz,1H),0.96-0.91(m,2H),0.71-0.66(m,2H)。
236 2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙醯氧肟酸
236.1 3-(6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)噁唑烷-2,5-二酮
在氮中，對2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸(0.57g,1.525mmol)溶於10ml THF的溶液添加雙(三氯甲基)碳酸酯(0.181g,0.610mmol)並於50℃攪拌4h。將反應混合物濃縮。殘餘物直接用於下一步驟。
236.2 2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2- 基)胺基)乙醯氧肟酸
將胲氫氯酸鹽(0.318g,4.58mmol)與三乙胺(0.309g,3.05mmol)加至3-(6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)噁唑烷-2,5-二酮溶於10ml DMF的溶液並使所得混合物於50℃攪拌過夜。將反應於真空濃縮，粗產物係藉由層析(矽膠)純化，得到38.8mg所欲產物。
1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 7.35-7.20(m,3H),7.10-7.00(m,1H),6.80-6.72(m,2H),5.18(s,2H),3.87(s,1H),3.65-3.50(m,1H),3.28-3.15(m,1H),3.00-2.65(m,5H),2.40-2.25(m,1H),1.95-1.75(m,1H),1.22(t,3H).
237 2-((7-(4-(苄氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)乙酸
化合物237係如化合物54.1所述般製備，使用甲基2-胺基乙酸酯氫氯酸鹽代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.58- 7.53(m,2H),7.49-7.44(m,2H),7.40(dd,J=8.3,6.8Hz,2H),7.36-7.31(m,1H),7.13-7.08(m,2H),7.08-7.04(m,2H),6.97(d,J=1.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.24(ddd,J=10.7,2.9,1.6Hz,1H),3.87(dd,J=10.8,7.5Hz,1H),3.01(dd,J=16.1,5.2Hz,1H),2.67(dd,J=16.3,7.7Hz,1H).
238 2-((7-(4-(苄氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸
化合物238係如化合物54.1所述般製備，使用甲基2-(甲基胺基)乙酸酯氫氯酸鹽代替甲基氮雜環丁-3-酸酯氫氯酸鹽。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.56-7.52(m,2H),7.49-7.44(m,2H),7.40(dd,J=8.4,6.8Hz,2H),7.36-7.31(m,1H),7.13(d,J=7.9Hz,1H),7.10-7.03(m,3H),6.96(d,J=1.8Hz,1H),5.14(s,2H),4.29(dt,J=10.6,2.6Hz,1H),3.91(dd,J=10.9,8.1Hz,1H),3.20-3.15(m,1H),2.91(ddd,J=16.3,5.0,1.7Hz,1H),2.79(dd,J=16.1,8.8Hz,1H),2.43(s,3H).
((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氧基)乙酸(化合物239與240)的純鏡像異構物
化合物239與240為化合物233的純鏡像異構物。該消旋物係藉由SFC分離成乙酯，之後水解成游離酸。
藉由製備型SFC分離rac-乙基2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸酯：兩峰係於YMC Amylose-C管柱(20x250,5μm)，於100ml/min總流動，等度，於30℃(tR[min]=3.3,3.8)分離。動相包括90% CO2與10%改質劑，其為甲醇添加0.2%氨水溶液。
鏡像異構物1(峰A，化合物239.1)係如同化合物233所述般水解成鏡像異構地純的酸
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 7.29(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.24(t,J=7.8Hz,1H),7.17(dd,J=7.6,1.4Hz,1H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),6.83(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.77(d,J=2.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.24(d,J=16.4Hz,1H),4.21(d,J=16.4Hz,1H),3.96-3.91(m,1H),3.10-3.05(m,1H),2.96(dt,J=17.0,6.0Hz,1H),2.86-2.79(m,2H),2.76(q,J=7.6Hz,2H),2.14-2.08(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.24(t,J=7.6Hz,3H).
鏡像異構物2(峰B，化合物240.1)係如同化合物233所述般水解成鏡像異構地純的酸
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 7.29(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.24(t,J=7.8Hz,1H),7.17(dd,J=7.6,1.4Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.84(dd,J=8.4,2.7Hz, 1H),6.77(d,J=2.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.25(d,J=16.5Hz,1H),4.21(d,J=16.4Hz,1H),3.96-3.91(m,1H),3.08(dd,J=16.0,4.9Hz,1H),2.99-2.92(m,1H),2.86-2.79(m,2H),2.76(q,J=7.6Hz,2H),2.14-2.08(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.24(t,J=7.6Hz,3H).
# A：EC5010nM B：EC50=10nM<EC50100nM C：EC50=100nM<EC501μM D：EC50=1μM EC50<EC5010μM
4. 促效劑效力的評估
促效活性係使用下述方法測量。結果顯示於表1。
細胞內Ca 2+ 釋放
促效劑效力與內在活性係藉由測量細胞內Ca2+釋放來評估。使用含有營養混合物F-12 Ham(Sigma-Aldrich)和10% FBS、與100μg/mL慶大黴素(gentamicin)與平衡於5% CO2的培養基培養表現人類S1PR5、S1PR1、S1PR3或S1PR4受體、水母發光蛋白、與GTP結合蛋白Gq/i5的重組CHO-K1細胞(Euroscreen,Brussels,Belgium)。
將在20μL培養基的15.000個細胞接種至塗 有Biocoat聚-D-離胺酸的384孔盤(Becton Dickinson #35-6663)並在24h後生長至~95%融合。
將培養基置換成由以下構成的試驗緩衝液：HBBS，伴有Ca2+與mg2+(Invitrogen #14025-050)、20mmol/L Hepes(Sigma-Aldrich #H-3375)、2.5mmol/L丙磺舒(probenecid)(Sigma-Aldrich #P-8761、及0.1% BSA(Sigma-Aldrich #A-7030)pH 7.4。如套組說明書中所述進行鈣5無洗滌FLIPR試驗套組(Calcium 5 no-wash FLIPR assay kit，Molecular Devices # 5000625)。使細胞和鈣5染料於37℃、5% CO2黑暗中培育1h。在45分鐘適應至RT後，藉由添加以連續稀釋獲得的濃度的測試化合物進行細胞內Ca2+釋放的促效劑刺激評估。磷酸-芬戈莫德係用作陽性控制組。在加入促效劑(EC80的磷酸-芬戈莫德)之前，使拮抗劑與細胞預培育10分鐘。使用螢光成像盤讀數器FLIPR®tetra(Molecular Devices)進行測量。人類S1P受體促效劑係藉由所測得螢光原始數據在正規化至參考促效劑(磷酸-芬戈莫德)曲線之後的非線性擬合推導EC50(效力)值來定性。

Claims (25)

  1. 一種式(I)化合物： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物，其中- X與Y獨立地選自於由下列構成之群組：O、CH2與CH-Z-R1，前提是X與Y當中最多一者是O且X與Y當中最多一者是CH-Z-R1；- Z-R1與R4選自：(1)Z係接附至環A於1、2、3或4號原子且選自於由-O-、-NR5-與-NR5-CH2-構成之群組，藉其NR5係接附至R1且CH2係接附至環A；其中R5選自於由下列構成之群組：H、(C1-4)烷基、經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基和任擇地經選自於由下列構成之群組的一或多個取代基取代的苄基：鹵素原子、任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷基、以及任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷氧基；R1選自於由下列構成之群組：●-(C1-6)伸烷基-R6，其中該伸烷基中的一或多個碳原子係各別獨立地任擇地取代以一或多個 鹵素原子、取代以(CH2)2而形成環丙基部分(moiety)、取代以(CH2)3而形成環丁基部分或取代以(CH2)4而形成環戊基部分；●-(C3-6)伸環烷基-R6，其任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基，以及，其中在該(C3-6)伸環烷基中的一個碳原子可任擇地置換成氧；●-(C1-3)伸烷基-(C3-6)伸環烷基-R6，藉其該(C3-6)伸環烷基係任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基；●-(C3-6)伸環烷基-(C1-3)伸烷基-R6，藉其該(C3-6)伸環烷基係任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基；以及●-C(O)-(C1-4)伸烷基-R6；以及R4為氫；或(2)Z為NR5並接附至環A於1、2、3或4號原子，以及NR5與R1共同形成選自下列的基團：-(C3-8)-伸雜環烷基-R6，其任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基和-(C3-8)伸雜環烷基-(C1-3)-伸烷基-R6，其任擇地取代以(C1-4)烷基或取代以經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基；以及R4為氫；或 (3)Z為NR5且接附至環A於2號原子，以及NR5與R4共同形成選自下列的基團：吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、噁唑烷、異噁唑烷、噻唑烷、異噻唑烷、哌啶、哌嗪、1,2-二氮雜環己烷、1,3-二氮雜環己烷、嗎啉、1,3-噁嗪烷、1,2-噁嗪烷、硫基嗎啉、1,3-噻嗪烷與1,2-噻嗪烷，以及R1係如上文所定義；- R2為氫或獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基：鹵素原子、任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷基、以及任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷氧基；- R6選自於由下列構成之群組：-OH、-COOH、-OPO3H2、-CO-O-(C1-4)烷基、-CO-NH-OH、-CO-NH-O-(C1-4)烷基、-CO-N(CH3)-O-(C1-4)烷基、-異噁唑-3-酮、3-異噁唑、-二氫-2-呋喃酮與-四唑-5-基；- L為-W-(CH2)p-T-基團，其中：●W係接附至環B於5、6、7或8號原子以及○W選自於由下列構成之群組：-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CH=CH-、-C(CF3)=CH-、CH=C(CF3)-、-C≡C-、-CH2-O-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-與-O-CH2-苯基-，或○W為-(CH2)n-，其中n為1或2且(CH2)n的一或 兩個C原子係任擇地取代以一或兩個氟原子，或○W選自於由下列構成之群組：苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基與(C3-7)伸環烷基，其各別任擇地取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基：■鹵素原子，■羥基，■氰基，■任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷基，■任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷氧基，■任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C3-6)環烷基以及■任擇地經獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基取代的苯基：鹵素原子、任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷基、以及任擇地經一或多個鹵素原子取代的(C1-4)烷氧基；●p為0至5之整數且(CH2)p的一或多個C原子係任擇地取代以一或兩個甲基基團、乙基基團或氟原子；●T不存在或接附至R3且選自於由下列構成之群組：-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CO-、-C=C-、-C≡C-、伸環丙基、-(CH2)m-與-O-(CH2)m-，其 中m為1至5之整數且(CH2)m的一或多個C原子係任擇地取代以一或兩個氟原子；- R3選自於由下列構成之群組：●(C3-8)烷基、(C3-8)烯基或(C3-8)炔基，其中在烷基、烯基或炔基基團中的一或多個碳原子係任擇地取代以一或多個鹵素原子；●(C3-6)環烷基、(C4-6)環烯基或8-10員雙環基團，其各別任擇地取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基：鹵素原子、任擇地經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷基與任擇地經一或多個氟原子取代的(C1-4)烷氧基，●苯基、聯苯基、萘基、吡啶基、噻吩基或噻唑基，其任擇地取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基：○鹵素原子，○氰基，○(C1-4)烷基，任擇地取代以一或多個氟原子，○(C1-4)烷氧基，任擇地取代以一或多個氟原子，○-S-(C1-4)-烷基，○-SF5，以及○(C3-6)環烷基，任擇地取代以苯基，藉其該苯基係任擇地取代以選自於由下列構成之群組的一取代基：(C1-4)烷基與鹵素原子。
  2. 如請求項1之化合物，其中X與Y之一者為O。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中Z選自於由下列構成之群組：-NR5-與-O-。
  4. 如請求項1-3中任一項之化合物，其中R3為未經取代的(C3-6)環烷基或取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個取代基的苯基、聯苯基、萘基、吡啶基、噻吩基或噻唑基：○鹵素原子，○氰基，○(C1-4)烷基，任擇地取代以一或多個氟原子，○(C1-4)烷氧基，任擇地取代以一或多個氟原子，○-S-(C1-4)-烷基，○-SF5，以及○(C3-6)環烷基，其任擇地取代以苯基，藉其該苯基係任擇地取代以選自於由(C1-4)烷基與鹵素原子構成之群組的一取代基，其中該一或多個取代基係位於相對於L的一或多個鄰位與間位位置。
  5. 如請求項1-4中任一項之化合物，其中Z係接附至環A於1或2號原子。
  6. 如請求項1-4中任一項之化合物，其中Z係接附至環A於2或3號原子。
  7. 如請求項1-6中任一項之化合物，其中L 係接附至環B於5、6或7號原子，較佳6或7號原子，且選自於由下列構成之群組：-O-(CH2)p-、-CH=CH-、-C≡C-、-O-SO2-、-O-、-CO-、-Ph-(CH2)m-、-Ph-O-(CH2)m-、-O-CH2-Ph-O-CH2-，其中Ph為苯基，p為1至4之整數且m為1至5之整數。
  8. 如請求項1-7中任一項之化合物，其中R3選自於由下列構成之群組：●(C3-6)烷基，其中烷基的一或多個碳原子係任擇地取代以一或多個氟原子；●(C3-6)環烷基，任擇地取代以選自於由鹵素原子與(C1-4)烷基構成之群組的一或多個取代基，●苯基，任擇地取代以獨立地選自於由下列構成之群組的一或多個、較佳一至三個取代基：○鹵素原子，○氰基，○(C1-4)烷基，任擇地取代以一或多個氟原子，○(C1-4)烷氧基，任擇地取代以一或多個氟原子，○-S-(C1-4)-烷基，○-SF5，以及○(C3-6)環烷基。
  9. 如請求項1-8中任一項之化合物，其中R1選自於由下列構成之群組：●-(C1-6)伸烷基-R6，其中在伸烷基中的一個碳原 子係任擇地取代以(CH2)2而形成環丙基部分、取代以(CH2)3而形成環丁基部分或取代以(CH2)4而形成環戊基部分，●-(C3-6)伸環烷基-R6，以及●-(C3-6)伸環烷基-(C1-3)伸烷基-R6以及R5選自於由下列構成之群組：H、(C1-4)烷基與苄基，任擇地取代以選自於由鹵素原子與(C1-4)烷基構成之群組的一或多個取代基；或NR5與R1共同形成-D基團，其中-D選自於由下列構成之群組：-(C3-6)伸雜環烷基-R6，其任擇地取代以(C1-4)烷基，以及-(C3-6)伸雜環烷基-(C1-3)伸烷基-R6，其任擇地取代以(C1-4)烷基。
  10. 如請求項1之化合物，其係選自由下列構成之群組1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((2-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丙烷甲酸； 3-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸；3-((6-(苄氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸；3-((6-((2-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸；3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸；3-((7-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸；3-((6-((4-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸；3-((6-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸；3-((6-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺基)丙酸；3-((6-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸；3-((6-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺基)丙酸；3-((6-((2-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺基)丙酸；3-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺基)丙酸；3-((6-(2,6-二氯苯乙烯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-丙酸； (E)-3-((6-(2,6-二氯苯乙烯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-丙酸；3-((6-苯乙烯基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸；(E)-3-((6-苯乙烯基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸；3-((6-(3-氯苯乙烯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-丙酸；(E)-3-((6-(3-氯苯乙烯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-丙酸；3-((6-((2-氯-6-環丙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸；甲基2-(((2-氯-6-乙基苄基)(6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)甲基)丙烯酸酯；1-(7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((3-氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((2-氯-6-環丙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((2,3-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((3,5-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；2-((6-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸； 2-((6-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸；2-((6-(環己基乙炔基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸；1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)哌啶-4-甲酸；3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸；2-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)丙酸；2-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)乙酸；2-((7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)乙酸；2-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸；2-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-3-甲基丁酸；1-(7-((2,5-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-(環己基乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((3-氯苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸； 1-(7-((2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((2-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((3-(甲基)苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((2,6-二氯苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((4-乙氧基苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((4-氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((2,6-二氟苯基)乙炔基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；3-((7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)-雙環[1.1.11戊烷-1-羧酸；1-(((7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)甲基)環丙烷甲酸；1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯-3-羧酸；1-(7-((2,3-二氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((2,5-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸； 1-(7-((2-氟-6-甲基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-(4-(環己基甲氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((3-甲基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((2,6-二氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((2-氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((2-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸； 1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((2-環丙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((2,4-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-(2,6-二氯苯乙氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)異苯并二氫哌喃-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-(7-((2-氯-6-甲基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；2-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸；2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸；1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)吡咯-3-酸；2-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酸；1-(((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)甲基)環丙烷甲酸； 3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丁烷甲酸；(1s,3s)-3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丁烷甲酸；2-(1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸；(1r,3r)-3-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)環丁烷甲酸；2-(1-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)吡咯烷-3-基)乙酸；1-(7-(3,5-二氟苯乙基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；3-(8-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-5,6-二氫-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-4(3H,4aH,10bH)-基)丙酸；1-[7-[(4-氟-3-甲基-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸；1-[7-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸；1-[7-[(2-氟-3-甲氧基-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸；1-[7-[(3-氟-5-甲基-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸；1-[7-[(2-氟-4-甲基-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸； 1-[7-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸；1-[7-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸；1-[7-[[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸；1-[7-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸；1-[7-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸；1-[7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸；1-[7-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸；1-[7-[(3-氟-2-甲基-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸；1-[7-[2-(3-氟苯氧基)乙氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸；1-[7-[(2-氟-5-甲氧基-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸；1-[7-[3-(3-氟苯基)丙氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸；1-[7-[(3-氟-5-甲氧基-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸； 1-[7-[(2-氟-6-甲氧基-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸；1-[7-[4-(3-氟苯氧基)丁氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸；1-[7-[[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸；1-[7-[[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸；1-[7-[(2-氟-3-甲基-苯基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸；1-[7-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸；1-[7-[1-(2-氟苯基)乙氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸；1-[7-[(6-氟-2-喹啉基)甲氧基]苯并二氫哌喃-3-基]氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-(環己基甲氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)哌啶-4-甲酸；1-(7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)哌啶-4-甲酸；1-(7-苄氧基苯并二氫哌喃-3-基)哌啶-4-甲酸；2-[[7-(環己基甲氧基)苯并二氫哌喃-3-基]胺基]乙酸； 2-[[7-[2-(2,6-二氯苯基)乙氧基]苯并二氫哌喃-3-基]胺基]乙酸；2-(1-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環戊基)乙酸；2-(1-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環丁基)乙酸；2-(1-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環戊基)乙酸；2-(1-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環丁基)乙酸；1-((7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環丁烷-1-羧酸；1-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環丁-1-酸；3-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸；3-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸；2-((7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸；2-((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸；2-(1-(7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯烷-3-基)乙酸； 2-((7-((2-氟-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)乙酸；1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯-3-羧酸；1-(7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯-3-羧酸；2-(1-((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)環丙基)乙酸；2-(1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)吡咯烷-3-基)乙酸；(7-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)甘胺酸；(7-((4-((3-氯苄基)氧基)苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)甘胺酸；2-((7-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸；2-((7-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸；2-((7-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸；5-(((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)甲基)異噁唑-3-醇；(S)-5-(((7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)甲基)異噁唑-3-醇； N-((3-((三級丁基二甲矽基)氧基)異噁唑-5-基)甲基)-7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-胺；(S)-N-((3-((三級丁基二甲矽基)氧基)異噁唑-5-基)甲基)-7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-胺；1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-羧酸；(S)-1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-酸；(S)-1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-乙基氮雜環丁-3-羧酸；(S)-1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-乙基氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-丙基氮雜環丁-3-羧酸；(S)-1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)-3-丙基氮雜環丁-3-羧酸；2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2-氯-6-環丙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸； 1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸，鏡像異構物1；1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸，鏡像異構物2；1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸，鏡像異構物1；1-(7-((2-乙基-6-氟苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸，鏡像異構物2；1-(7-((2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；2-((6-((2,6-二氟-3-甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2-氟-3-甲基-6-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2-氯-5-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2,6-二氟-3-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2-(三氟甲基)-5-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((3-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2-甲基-5-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸； 2-((6-((3,5-二甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2-氟-6-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2-氟-5-甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2,5-二氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2,5-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2-甲氧基-5-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2-氯-6-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸； 2-((6-((2-(三氟甲基)-5-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2-氯-5-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2-氟-5-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2-氟-5-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2,6-二甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2-甲氧基-5-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；3-((6-((2-(三氟甲基)-5-甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)丙酸；3-((6-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)丙酸；3-((6-((2-甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)丙酸；3-((6-((3-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)丙酸； 3-((6-((3,4-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)丙酸；3-((6-((4-甲基硫基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)丙酸；3-((6-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)丙酸；3-((6-((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)丙酸；3-((6-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)丙酸；3-((6-((2,3-二氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)丙酸；3-((6-((3-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)丙酸；3-((6-((2-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)丙酸；3-((6-((2,3-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)丙酸；3-((6-((2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)丙酸；3-((6-((4-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)丙酸；3-((6-((4-(三級丁基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)丙酸；3-((6-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)丙酸；3-((6-((4-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)丙酸； 2-((6-((2-(三氟甲基)-5-甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2-甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((3-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((3,4-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((4-甲基硫基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2,3-二氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((3-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2,3-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸； 2-((6-((2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((4-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((4-(三級丁基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((4-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)乙酸；2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-1-(N-甲基甲氧基胺基)-1-乙酮；(1-(6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-3-氮雜環丁基)(N-甲基甲氧基胺基)甲醛；2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-1-(甲氧基胺基)-1-乙酮；(1-(6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-3-氮雜環丁基)(甲氧基胺基)甲醛；5-(((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)甲基)-2H-異噁唑-3-酮； 1-(6-溴-7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(6-甲基-7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(6-氟-7-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-4-基)氮雜環丁-3-羧酸；2-(1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)異苯并二氫哌喃-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸；1-(8-((2,6-二氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-(苯乙氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-(2-氯苯乙氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-(4-氯苯乙氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-(2,6-二氯苯氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-(環丁基甲氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(7-(環丙基甲氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；1-(8-(苯乙氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氮雜環丁-3-羧酸；((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氧基)乙酸； ((7-((2,6-二氟-3-氯苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氧基)乙酸；((7-((2-氟-6-環丙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氧基)乙酸；2-((6-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙醯氧肟酸；2-((7-(4-(苄氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)胺基)乙酸；2-((7-(4-(苄氧基)苯基)苯并二氫哌喃-3-基)(甲基)胺基)乙酸；((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氧基)乙酸，鏡像異構物1；以及((7-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯并二氫哌喃-3-基)氧基)乙酸，鏡像異構物2，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物。
  11. 一種下式化合物： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物。
  12. 一種下式化合物： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物。
  13. 一種下式化合物： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物。
  14. 一種下式化合物： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物。
  15. 一種下式化合物： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物。
  16. 一種下式化合物： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物。
  17. 一種藥學組成物，其包含如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物與至少一藥學上可接受的輔劑。
  18. 一種治療、緩解或預防涉及S1P受體或涉及透過S1P受體調節內源性S1P傳訊系統的疾病或病況的方法，該S1P受體較佳為S1P5，該方法包含將如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物投予對其有所需求的病患。
  19. 一種如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物於製造醫藥品的用途，該醫藥品係用於治療、緩解或預防涉及S1P受體或涉及透過S1P受體調節內源性S1P傳訊系統的疾病或病況，該S1P受體較佳為S1P5。
  20. 如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或 N-氧化物，其係用於療法。
  21. 如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構物、立體異構物或N-氧化物，其係用於治療、緩解或預防涉及S1P受體或涉及透過S1P受體調節內源性S1P傳訊系統的疾病或病況，該S1P受體較佳為S1P5。
  22. 如請求項18之方法、如請求項19之用途或如請求項20或21所用之化合物，其中該疾病或病症選自於由下列構成之群組：阿茲海默症(AD)與相關失智、類澱粉蛋白β-相關病症、輕度認知損傷(MCI)、帕金森氏症(PD)、路易士體失智症(LBD)、進行性核上性麻痺(PSP)、腦性麻痺(CP)、肌萎縮性側索硬化(ALS)、額顳葉失智症(FTLD)、多發性硬化、亨丁頓氏症、神經鞘脂貯積病症的神經症狀、溶酶體貯積病症、中風、HIV-相關失智症(HAD)、HIV-相關神經認知病症(HAND)、HIV-相關神經病變、精神分裂症、精神分裂症的認知缺陷、注意力不足病症、雙極性病症、強迫症、疼痛、癌症引發的周圍神經病變(CIPN)、抑鬱症、難治性抑鬱症、庫賈氏症和其他普里昂蛋白(Prion)相關病症、唐氏症、自閉症、年齡有關的認知衰退或記憶損傷、與糖尿病有關的認知缺陷、失智症、和唐氏症有關的失智症、精神病學病症的認知缺陷、與路易士體病理有關的失智症、與創傷性腦損傷有關的CNS功能減低、皮克氏症(Pick's Disease)、脊髓損傷、脫髓鞘病症、基底神經節病症、 AIDS-相關失智症、1型和2型牛皮癬、異位性皮膚炎、皮膚炎硬皮病、胰島素依賴性糖尿病、潰瘍性結腸炎、動脈粥樣硬化、敗血症候群、感染性休克、登革熱出血熱、登革熱、異位性過敏、HIV/AIDS、屏障完整性相關肺病、白血病、接觸性皮膚炎、腦脊髓炎、EB病毒感染以及需要細胞-細胞融合的其他病毒感染。
  23. 如請求項22之方法、用途或所用之化合物，其中該溶酶體貯積病症選自於由下列構成之群組：泰-歇克斯症(Tay Sachs Disease)、桑德霍夫病(Sandhoff Disease)、法布瑞氏症(Fabry's Disease)、克拉伯病(Krabbe Disease)、高雪氏症(Gaucher's Disease)、尼曼匹克症A、B或C型(Niemann Pick A,B or C)、以及巴登氏症(Batten's Disease)。
  24. 如請求項22之方法、用途或所用之化合物，其中該注意力不足病症係選自於由下列構成之群組：焦慮注意力不足病症與注意力不足過動症(ADHD)。
  25. 如請求項22之方法、用途或所用之化合物，其中該疼痛選自於由下列構成之群組：神經性背部疼痛、和多發性硬化有關的疼痛、和脊髓損傷有關的疼痛、和帕金森氏症有關的疼痛、和癲癇有關的疼痛、和糖尿病有關的疼痛以及和癌症有關的疼痛。
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