JP2024512066A - ＮＲ２Ｂの負のアロステリックモジュレーターである新規なシクロペンタ［ｃ］ピロール - Google Patents

ＮＲ２Ｂの負のアロステリックモジュレーターである新規なシクロペンタ［ｃ］ピロール Download PDF

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JP2024512066A
JP2024512066A JP2023558735A JP2023558735A JP2024512066A JP 2024512066 A JP2024512066 A JP 2024512066A JP 2023558735 A JP2023558735 A JP 2023558735A JP 2023558735 A JP2023558735 A JP 2023558735A JP 2024512066 A JP2024512066 A JP 2024512066A
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パトリック ヒーリー，マーク
パン，ユエ
ヤーピン ワン，ケイト
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ノバルティス アーゲー
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Abstract

本開示は、式（Ｉ）の化合物【化１】TIFF2024512066000138.tif4498またはその薬学的に許容される塩；本開示の化合物を製造するための方法、およびその治療的使用を提供する。本開示は、薬理学的活性剤と医薬組成物との組合せをさらに提供する。

Description

本開示は、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体活性を選択的にモジュレートする化合物に関する。
ＮＭＤＡ受容体は、おそらくヒト脳における重要なシグナル伝達機序である。脳は、過去の情報を保存し、この情報を現在の背景において分析して応答し、未来の計画を立てることをヒトが機能できるように複雑な整理された情報を処理する。これらの信じられないほど複雑な計算は、神経細胞間の伝達のためのノードであるシナプス（ヒト脳において約６０兆個存在すると推測されている）の強度を断続的に調整することによって分子レベルで介在されている。
グルタミン酸は、脳における主要な興奮性神経伝達物質であり、これらのシナプスの８０％が利用される。ＮＭＤＡ受容体は、グルタミン酸を使用してシナプス伝達を介在する３種類のクラスのうちの１つである。ＮＭＤＡ受容体は、シナプスの強度の調節、すなわち、シナプス可塑性の調節において重要な役割を果たす。したがって、ＮＭＤＡ受容体は、脳機能、特に学習および記憶の認知機能の分子の中核にある。これらの事実は、広範囲の神経精神医学的疾患および認知機能障害を処置するための、新規の薬物を用いてＮＭＤＡ受容体機能をモジュレートする広範囲な治療的有用性の基礎となる。
ＮＭＤＡ受容体機能の分子的基盤は次第によく理解されてきている。ＮＭＤＡ受容体は、２種類のＮＲ１サブユニットおよび２種類のＮＲ２サブユニットの４種類のタンパク質サブユニットからなる。単一の遺伝子に由来するＮＲ１サブユニットは、脳全体にわたって遍在的に発現し、全てのＮＭＤＡ受容体に共通である。しかし、４種類の異なるＮＲ２サブユニットであるＮＲ２Ａ～Ｄは、異なる脳領域において、特定の領域内のニューロンの異なる集団によって差時的に発現する別々の遺伝子に由来する。さらに、個々のニューロンは１種類を超えるＮＲ２サブユニットを発現する場合があり、このようなニューロンによって発現される個々のＮＭＤＡ受容体は、同じＮＲ２サブユニットのうちの２種類（例えば、２種類のＮＲ２Ｂサブユニット）または２種類の異なるサブユニット（１種類はＮＲ２Ａ、もう１種類はＮＲ２Ｂサブユニット）を含む場合がある。したがって、１種類のＮＲ２サブユニットの活性を選択的にモジュレートする薬物は、標的サブユニットのうちの２種類、または標的サブユニットのうちの１種類のみを発現する受容体においてもモジュレートする場合がある。したがって、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体と関連する疾患のための新規の処置が必要とされている。
本開示のさまざまな実施形態が本明細書において記載される。
ある特定の態様の範囲内で、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される：
Figure 2024512066000002
別の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
本開示はさらに、２種類のＮＲ２Ｂサブユニット、または１種類の他のＮＲ２サブユニットと組み合わせたもう１種類のＮＲ２Ｂサブユニット（すなわち、ＮＲ２Ａ／ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｂ／ＮＲ２Ｃ、またはＮＲ２Ｂ／ＮＲ２Ｄ受容体）を含む受容体を包含するＮＲ２Ｂサブユニットを含む、ＮＭＤＡ受容体活性を選択的にモジュレートする化合物に関する。このような化合物は、ＮＲ２Ｂ含有ＮＭＤＡ受容体活性を低下させることができる。本開示はまた、このような化合物の治療的使用に関する。
さらなる態様において、本開示は、治療有効量の化合物を投与することを含む治療法において、特に、パーキンソン病、ハンチントン病、レット症候群、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、発作性障害、自閉症、自閉症スペクトル障害、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、ダウン症候群、疼痛、片頭痛、耳鳴、双極性障害、強迫性障害、不安障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、コカイン使用による障害、大鬱病性障害、難治性もしくは処置抵抗性抑鬱、または自殺傾向の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
したがって、本開示は式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024512066000003
 またはその薬学的に許容される塩を提供する（式中、
Ｒ１は、Ｃ３～８シクロアルキル、３から７員ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、１つまたは複数のＲ５で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、またはＮＨＣＯＲ６であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｏ、またはＯＨであり；
Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＳＨ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、またはＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ６’）であり；
各Ｒ６およびＲ６’は、Ｈ、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、およびハロＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｂは、ＮまたはＣＲｘであり；
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、またはハロゲンであり；
各ｎは、独立して、０、１、または２である）。
１つの実施形態は式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2024512066000004
 またはその薬学的に許容される塩である（式中、
Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、またはＮＨＣＯＲ６であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｏ、またはＯＨであり；
Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＳＨ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、またはＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ６’）であり；
各Ｒ６およびＲ６’は、Ｈ、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、およびハロＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｂは、ＮまたはＣＲｘであり；
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、またはハロゲンであり；
各ｎは、独立して、０、１、または２である）。
別の実施形態は式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2024512066000005
 またはその薬学的に許容される塩である（式中、
Ｒ２は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ５は、ハロゲンであり；
各Ａは、独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、一方のＡがＮである場合、他方のＡはＣＨであり；
Ｂは、ＮまたはＣＨであり；
各ｎは、独立して、０、１、または２である）。
別の実施形態は式ＩＩＩａの化合物：
Figure 2024512066000006
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は式ＩＩＩｂの化合物：
Figure 2024512066000007
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は式ＩＩＩｃの化合物：
Figure 2024512066000008
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は式ＩＩＩｄの化合物：
Figure 2024512066000009
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は式ＩＩＩｅの化合物：
Figure 2024512066000010
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は式ＩＩＩｆの化合物：
Figure 2024512066000011
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態において、Ｒ５はＦである。
別の実施形態において、Ｒ２は、ＦまたはＣｌである。
別の実施形態において、Ｒ３はＨである。
別の実施形態において、Ｒ３はＯＨである。
別の実施形態において、Ｒ４はＨである。
別の実施形態において、Ｒ４はＯＨである。
別の実施形態において、ＢはＮである。
別の実施形態において、ＢはＣＨである。
別の実施形態において、ＡはＮであり、ただし、一方のＡがＮである場合、他方のＡはＣＨである。
別の実施形態において、ＡはＣＨである。
別の実施形態において、Ｒ２は、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、またはヒドロキシＣ１～６アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、またはヒドロキシＣ１～６アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、またはハロＣ１～６アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＳＨ、またはＳＲ６である。
別の実施形態においてＲ５は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、またはＯＲ６である。
別の実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、またはＣ１～６アルキルである。
具体的な化合物としては：
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
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（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（６－クロロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（６－クロロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（６－クロロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
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（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（６－クロロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（６－クロロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシフェニル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシフェニル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシフェニル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシフェニル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェネチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェネチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェネチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェネチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェネチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェネチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）－２－（４－ヒドロキシフェネチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）－２－（４－ヒドロキシフェネチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（（２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－２－（４－ヒドロキシフェネチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－２－（４－ヒドロキシフェネチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（（２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－２－（２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；および
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－２－（２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール、またはその薬学的に許容される塩がある。
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。
別の実施形態は、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、発作性障害、自閉症、自閉症スペクトル障害、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、ダウン症候群、双極性障害、強迫性障害、不安障害、大鬱病性障害、難治性もしくは処置抵抗性抑鬱、または自殺傾向を処置するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩をその処置を必要とする患者に投与することを含む、方法である。
別の実施形態は、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を処置するための方法である。
別の実施形態は、コカイン使用による障害を処置するための方法である。
別の実施形態は、疼痛および片頭痛を処置するための方法である。
別の実施形態は、レット症候群を処置するための方法である。
別の実施形態は、耳鳴を処置するための方法である。
別段指定のない限り、「本開示の化合物（複数）」または「本開示の化合物（単数）」という用語は、式（Ｉ）の化合物、その部分式、および例示された化合物、およびそれらの塩、ならびに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む）、回転異性体、互変異性体、および同位体標識化合物（ジュウテリウム置換を含む）、ならびに固有に形成された部分を指す。
定義
本明細書において使用する場合、「ハロゲン」、「ハロゲン化物」、あるいは「ハロ」という用語は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。
本明細書において使用する場合、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１から６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りに結合している、直鎖状または分岐状の炭化水素鎖ラジカルを指す。「Ｃ１～４アルキル」という用語は適宜解釈されるべきである。Ｃ１～６アルキルの例としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、および１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）がある。
本明細書において使用する場合、「Ｃ３～８シクロアルキル」という用語は、炭素および水素のみを含み、３から８個の環原子を有し、飽和または部分不飽和であってもよい、単環式または多環式ラジカルを指す。Ｃ３～８シクロアルキルの例としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチエニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルがある。
本明細書において使用する場合、「ヒドロキシＣ１～６アルキル」という用語は、上記で定義したようなＣ１～６アルキルラジカルであって、Ｃ１～６アルキルラジカルの水素原子のうちの１つがＯＨによって置き換えられたＣ１～６アルキルラジカルを指す。ヒドロキシＣ１～６アルキルの例としては、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシ－メチル、２－ヒドロキシ－エチル、２－ヒドロキシ－プロピル、３－ヒドロキシ－プロピルおよび５－ヒドロキシ－ペンチルがある。
本明細書において使用する場合、「ハロＣ１～６アルキル」という用語は、上記で定義したようなＣ１～６アルキルラジカルであって、上記で定義したような１つまたは複数のハロラジカルによって置換されたＣ１～６アルキルラジカルを指す。ハロＣ１～６アルキルの例としては、これらに限定されるものではないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，３－ジブロモプロパン－２－イル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、および１，４，４－トリフルオロブタン－２－イルがある。
本明細書において使用する場合、「アリール」という用語は、芳香族炭化水素環系を指す。アリール基は、単環式環系または二環式環系である。単環式アリール環はフェニルを指す。二環式アリール環はナフチルを指す。アリール基は、式（Ｉ）において定義されるような１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
本明細書において使用する場合、「複素環式」または「ヘテロシクリル」という用語は、１から５個のヘテロ原子を含む、３から８員飽和または部分不飽和の単環式または二環式環を指す。複素環式環系は芳香族ではない。１つを超えるヘテロ原子を含む複素環式基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。複素環式としては、炭素原子が酸化され、環式ケトンまたはラクタム基を形成している環系がある。複素環式としては、硫黄原子が酸化されてＳＯまたはＳＯ２を形成している環系もある。複素環式基は、式（Ｉ）において定義されるような１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。複素環式基は、単環式、スピロ、または縮合、または橋掛けの二環式環系である。単環式複素環式化合物は、特に定義されていない限り、３から７個の環原子を有する。単環式複素環式基の例としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１，４－ジオキサニル、モルホリニル、１，４－ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３－ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニルなどがある。縮合複素環式環系は、８から１１個の環原子を有し、複素環式環がフェニルまたは単環式ヘテロアリール環に縮合した基を含む。縮合複素環式環の例としては、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンイルなどがある。
本明細書において使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、１から５個のヘテロ原子を含む芳香族環系を指す。１つを超えるヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。ヘテロアリール基は、式（Ｉ）において定義されるような１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、単環式環系であるかまたは縮合二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は５から６個の環原子を有する。二環式ヘテロアリール環は８から１０員の原子を有する。ヘテロアリールとしては、これらに限定されるものではないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フランザニル（furanzanyl）、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トラジニル（trazinyl）、テトラジニル（tetrazinyl）、テトラゾリル、インドニル（indonyl）、イソインドリル、インドリジニル（indolizinyl）、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、およびナフチリジニル（naphthyridinyl）がある。
出発材料および手順の選択に応じて、化合物は、可能な立体異性体のうちの１つの形態で、またはこれらの混合物として、例えば、純粋光学異性体として、もしくは立体異性体混合物、例えばラセミ体およびジアステレオ異性体混合物として、不斉炭素原子の数に応じて存在していてもよい。本開示は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、および光学的に純粋な形態を含む、全てのこのような可能な立体異性体を含むことを意味する。光学活性（Ｒ）－および（Ｓ）－立体異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製しても、従来技術を使用して分割してもよい。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、ＥまたはＺ配置であってもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス－またはトランス－配置を有していてもよい。全ての互変異性体も含まれることが意図される。
本明細書において使用する場合、「塩（単数）」または「塩（複数）」という用語は、本開示の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は特に「薬学的に許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的には、生物学的なものあるいは不所望なものではない塩を指す。多くの場合、本開示の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在が理由で酸および／または塩基塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加物塩は、無機酸および有機酸とともに形成してもよい。
塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。
塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などがある。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基とともに形成してもよい。
塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、周期表の第ＩからＸＩＩ列までのアンモニウム塩および金属がある。ある特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され；特に好適な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩がある。
塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などがある。ある特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタミンがある。
別の態様において、本開示は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィロン酸（chlortheophyllonate）塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシ酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態での本開示の化合物を提供する。
本明細書において与えられるいずれの式もまた、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことを意図する。同位体標識化合物は、１つまたは複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている点を除いて、本明細書において与えられる式によって図示される構造を有する。本開示の化合物に組み込んでもよい同位体としては、例えば水素の同位体がある。
例えば、式（ＩＩＩ）またはその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩｇ）の化合物：
Figure 2024512066000012
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、式（Ｉ）で定義された通りであり、ＲＤ１からＲＤ１８は、独立して、ＨまたはＤであり、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｄ、またはＯＨであり、各Ａは、独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＤであり、ただし、一方のＡがＮである場合、他方のＡはＣＨまたはＣＤであり；Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＤである）で示すように重水素化されている。
さらに、ある特定の同位体、特にジュウテリウム（すなわち、２ＨまたはＤ）の組み込みによって、優れた代謝安定性に起因するある特定の治療的利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加、または必要な投薬量の減少、または治療インデックスもしくは忍容性における改善を得る場合がある。この文脈におけるジュウテリウムは、本開示の化合物の置換基としてみなされることを理解されたい。ジュウテリウムの濃度は、同位体濃縮係数によって定義してもよい。「同位体濃縮係数」という用語は、本明細書において使用する場合、同位体の存在量と指定の同位体の自然界での存在量との間の比率を意味する。本開示の化合物における置換基がジュウテリウムとして示された場合、このような化合物は、各指定されたジュウテリウム原子に関して、少なくとも３５００（各指定されたジュウテリウム原子で５２．５％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも４０００（６０％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも５０００（７５％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも６０００（９０％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも６６００（９９％のジュウテリウム組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％のジュウテリウム組み込み）の同位体濃縮係数を有する。「同位体濃縮係数」という用語は、ジュウテリウムに関して記載されているのと同じ様式でいずれの同位体に適用してもよいことは理解されるべきである。
本開示の化合物に組み込んでもよい同位体の他の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉがある。したがって、本開示は、例えば、放射性同位体、例えば３Ｈおよび１４Ｃを含む前述の同位体のいずれかのもののうちの１つもしくは複数が組み込まれた化合物、または非放射性同位体、例えば２Ｈおよび１３Ｃが存在するものを含むことは理解されるべきである。このような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いたもの）、反応速度研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いたもの）、検出またはイメージング技術、例えば、薬物または基質の組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射線処置において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。本開示の同位体標識化合物は、一般的に、当業者に既知の従来技術によって、または前述で用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して添付の実施例および調製に記載されているものと類似の処理によって調製してもよい。
本明細書において使用する場合、「医薬組成物」という用語は、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体と一緒になった本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、経口または非経口投与に好適な形態の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を指す。
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬組成物の調製または使用において有用な物質を指し、例えば、当業者であれば既知であろうような、好適な希釈剤、溶媒、分散媒体、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、等張化剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、染料、およびそれらの組合せ（例えば、Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070を参照のこと）を含む。
本開示の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医薬的応答、例えば、酵素、受容体、イオンチャネル、もしくはタンパク質活性の減少または阻害、または症状の回復、状態の軽減、疾患の進行の減速もしくは遅延、または疾患の予防などを誘発することになる本開示の化合物の量を指す。１つの実施形態において、「治療有効量」という用語は、対象に投与した場合、（１）（ｉ）ＮＲ２Ｂ受容体が介在するか、または（ｉｉ）ＮＲ２Ｂ受容体活性と関連するか、または（ｉｉｉ）ＮＲ２Ｂ受容体活性（正常または異常なもの）によって特徴付けられるか、状態または障害または疾患を少なくとも部分的に軽減する、予防する、および／または回復させるのに；または（２）ＮＲ２Ｂ受容体活性を低下させるかまたは阻害するのに；または（３）ＮＲ２Ｂ受容体の発現を減少させるかまたは阻害するのに有効な本開示の化合物の量を指す。別の実施形態において、「治療有効量」という用語は、細胞または組織または非細胞性生物学的材料、または培地に投与した場合、ＮＲ２Ｂ受容体活性を少なくとも部分的に低下させるかまたは阻害するのに；またはＮＲ２Ｂ受容体の発現を少なくとも部分的に減少させるかまたは阻害するのに有効な本開示の化合物の量を指す。ＮＲ２Ｂ受容体に関して上記実施形態において示されるような「治療有効量」という用語の意味は、その他の適切なタンパク質／ペプチド／酵素／受容体／イオンチャネル、例えばＮＭＤＡ受容体などにも同じ意味で適用される。
本明細書において使用する場合、「対象」という用語は、霊長目（例えば、ヒト、男性または女性）、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット、およびマウスを指す。ある特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。
本明細書において使用する場合、「阻害する」、「阻害」、または「阻害すること」という用語は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の減少もしくは抑制、または生物学的な活性またはプロセスのベースライン活性における顕著な低下を指す。
本明細書において使用する場合、任意の疾患または障害を「処置する」、「処置すること」、またはそれらの「処置」という用語は、疾患または障害を軽減または改善すること（すなわち、疾患またはそれらの臨床的症状のうちの少なくとも１つの発症を遅延または停止させること）；または患者が識別することができない場合があるものを含む疾患または障害と関連する少なくとも１つの身体的パラメータまたはバイオマーカーを軽減または改善することを指す。
本明細書において使用する場合、任意の疾患または障害を「予防する」、「予防すること」、またはそれらの「予防」という用語は、疾患または障害の予防的処置；または疾患または障害の発病または進行を遅延させることを指す。
本明細書において使用する場合、対象が、このような処置から生物学的に、医薬的に、またはクオリティーオブライフにおいて利益を得ることになる場合、このような対象は処置「を必要とする」ものである。
本明細書において使用する場合、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語、および本開示の文脈において（特に特許請求の範囲の文脈において）使用される類似の用語は、本明細書において別段指示がないかまたは文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形と複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。
本明細書において記載する全ての方法は、本明細書において別段指示がないかあるいは文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で行ってもよい。本明細書において提供される任意のおよび全ての例、または例示的な言語（例えば「などの（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、本開示を単により明らかにすることを意図しており、別途請求する本開示の範囲の限定を提示するものではない。
本開示の化合物のいずれの不斉原子（例えば炭素など）も、ラセミ体またはエナンチオリッチで、例えば（Ｒ）－、（Ｓ）－、または（Ｒ，Ｓ）－配置で存在していてもよい。ある特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）－または（Ｓ）－配置において、少なくとも５０％のエナンチオ過剰率、少なくとも６０％のエナンチオ過剰率、少なくとも７０％のエナンチオ過剰率、少なくとも８０％のエナンチオ過剰率、少なくとも９０％のエナンチオ過剰率、少なくとも９５％のエナンチオ過剰率、または少なくとも９９％のエナンチオ過剰率である。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス－（Ｚ）－またはトランス－（Ｅ）－形態で存在してもよい。
したがって、本明細書において使用する場合、本開示の化合物は、可能な立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはこれらの混合物のうちの１つの形態のもの、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）立体異性体、ジアステレオマー、光学異性体（アンチポード）、ラセミ体、またはこれらの混合物としてのものであってもよい。
立体異性体のいずれの得られた混合物も、構成成分の物理化学的違いに基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、純粋または実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離してもよい。
本開示の化合物または中間体の得られたいずれのラセミ体も、既知の方法によって、例えば、光学活性酸または塩基を用いて得られたそれらのジアステレオマー塩を分離し、遊離光学活性酸性または塩基性化合物によって、光学アンチポードに分割することができる。したがって、特に、塩基性部分は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、またはカンフアー－１０－スルホン酸を用いて形成された塩を分別結晶化することによって、本開示の化合物をその光学アンチポードに分割するために用いてもよい。ラセミ本開示の化合物またはラセミ中間体も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分割することができる。
本開示には、本方法のいずれの段階においても、入手可能な中間体を出発材料として使用し、残りのステップを行うか、または出発材料を反応条件下ｉｎ ｓｉｔｕで形成するか、または反応構成要素をその塩もしくは光学的に純粋な材料の形態で使用する、本方法のいずれの変形もさらに含まれる。本開示の化合物および中間体はまた、当業者であれば一般的に既知の方法に従って互いに変換してもよい。
医薬組成物
別の態様において、本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、組成物は、少なくとも２種類の薬学的に許容される担体、例えば、本明細書において述べられるものを含む。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば、経口投与、非経口投与（例えば、注射、注入、経皮、または局所投与によるもの）、および直腸投与用に製剤化してもよい。局所投与は、吸入または鼻腔内適用にも関連する場合がある。本開示の医薬組成物は、固体形態（限定するものではないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒粒、散剤、または坐剤を含む）、または液体形態（限定するものではないが、溶液剤、懸濁剤、または乳剤を含む）として作製してもよい。錠剤は、当技術分野において既知の方法に従って、フィルムコーティングを行っても腸溶性コーティングを行ってもよい。典型的には、医薬組成物は、以下のうちの１つまたは複数とともに活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤の場合、さらに、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン；必要に応じて
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および
ｅ）吸着剤、着色料、香味料、および甘味料。
使用方法
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態としての本開示の化合物は、有益な薬理学的特性、例えばＮＲ２Ｂ受容体モジュレート特性であって、例えば、次のセクションにおいて提供され、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ試験で示されるような、例えば、ＮＲ２Ｂ受容体の負のアロステリックモジュレーターとしての特性を示し、したがって治療法用に、または研究用化学物質としての、例えばツール化合物としての使用に適応される。
本開示の化合物は、パーキンソン病、ハンチントン病、レット症候群、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、発作性障害、自閉症、自閉症スペクトル障害、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、ダウン症候群、疼痛、片頭痛、耳鳴、双極性障害、強迫性障害、不安障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、コカイン使用による障害、大鬱病性障害、難治性または処置抵抗性抑鬱、または自殺傾向から選択される適応の処置において有用であり得る。特に本開示の化合物は、大鬱病性障害、難治性または処置抵抗性抑鬱、および自殺傾向から選択される適応の処置において有用であり得る。
したがって、さらなる態様として、本開示は、治療法における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、治療法は、ＮＲ２Ｂ受容体の負のアロステリックモジュレートによって処置することができる疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、前述のリストから選択される。
したがって、さらなる態様として、本開示は、医薬を製造するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、医薬は、ＮＲ２Ｂ受容体の負のアロステリックモジュレートによって処置することができる疾患を処置するためのものである。別の実施形態において、疾患は、前述のリストから選択される。
本開示の１つの実施形態において、パーキンソン病、ハンチントン病、レット症候群、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、発作性障害、自閉症、自閉症スペクトル障害、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、ダウン症候群、疼痛、片頭痛、耳鳴、双極性障害、強迫性障害、不安障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、コカイン使用による障害、大鬱病性障害、難治性または処置抵抗性抑鬱、または自殺傾向の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物が提供される。特に、大鬱病性障害、難治性または処置抵抗性抑鬱、または自殺傾向の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物が提供される。
本開示の医薬組成物または組合せは、約５０～７０ｋｇの対象に関しては活性成分が約１～１０００ｍｇの単位投薬量のもの、または活性成分が約１～５００ｍｇ、もしくは約１～２５０ｍｇ、もしくは約１～１５０ｍｇ、もしくは約０．５～１００ｍｇ、もしくは約１～５０ｍｇの単位投薬量のものであってもよい。化合物、医薬組成物、またはそれらの組合せの治療有効投薬量は、対象の種、体重、年齢、および個々の状態、処置されることになる障害もしくは疾患またはそれらの重症度に依存する。通常の技量を有する医師、臨床医、または獣医師であれば、障害または疾患の進行を予防、処置、または阻害するのに必要とされる活性成分のそれぞれの有効量を容易に判定することができる。
上記で挙げた投薬特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、またはそれらの単離された臓器、組織、および調製物を使用したｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ試験で実証可能である。本開示の化合物は、溶液剤、例えば、水溶液の形態でｉｎ ｖｉｔｒｏで、および内服で、非経口で、有利には静脈内で、例えば、懸濁剤としてまたは水溶液中でｉｎ ｖｉｖｏで適用してもよい。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの投薬量は、約１０－３モル濃度から１０－９モル濃度の間の範囲であってもよい。ｉｎ ｖｉｖｏでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１～５００ｍｇ／ｋｇの間または約１～１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲であってもよい。
組合せ
「組合せ」は、１つの投薬量単位形態として固定の組合せか、または本開示の化合物と組合せパートナー（例えば以下で説明する別の薬物、「治療剤」または「補助剤（co-agent）」とも称される）とを、独立して、同時に、もしくは時間間隔内で、特に、組合せパートナーが共同的な効果、例えば相乗効果を示すのを可能にする時間間隔で、個別に投与してもよい組合せ投与を指す。単一の構成要素は、キット内にまたは個別に包装されていてもよい。構成要素（例えば、散剤または液剤）のうちの１つまたは両方は、所望の用量に復元または希釈してから投与してもよい。「同時投与」または「組合せ投与」などの用語は、本明細書において利用する場合、選択された組合せパートナーをそれを必要とする単一の対象（例えば患者）に投与することを包含することを意味し、薬剤が必ずしも同じ投与経路によって投与されないかまたは同時に投与されない処置レジメンを含むことを意図する。「医薬の組合せ」という用語は、本明細書において使用する場合、１種類を超える治療剤を混合または組み合わせることから生じる製品を意味し、治療剤の固定の組合せと非固定の組合せの両方を含む。「固定の組合せ」という用語は、治療剤、例えば、本開示の化合物と組合せパートナーとが単一の実体または投薬量の形態で両方同時に患者に投与されることを意味する。「非固定の組合せ」という用語は、治療剤、例えば本開示の化合物と組合せパートナーとが、患者に個別の実体として両方同時に、一緒に、または特定の時間制限を設けずに連続的に投与されることを意味し、このような投与は、患者の身体において２種類の化合物の治療有効レベルを提供する。後者はカクテル治療法、例えば３種類以上の治療剤の投与にも適用される。
本開示の化合物は、１つまたは複数の他の治療剤と同時に、またはその前もしくは後に投与してもよい。本開示の化合物は、個別に、同じかもしくは異なる投与経路で、または同じ医薬組成物中で一緒に他の薬剤と投与してもよい。治療剤は、例えば、本開示の化合物と組み合わせて患者に投与した場合、治療活性を有するかまたは治療活性を促進する、化学化合物、ペプチド、抗体、抗体断片、または核酸である。
１つの実施形態において、本開示は、治療法において同時に、個別に、または連続的に使用するための組合せ調製物として、本開示の化合物と少なくとも１種類の他の治療剤とを含む製品を提供する。１つの実施形態において、治療法は、ＮＲ２Ｂ受容体の負のアロステリックモジュレートが介在する疾患または状態の処置である。組合せ調製物として提供される製品としては、同じ医薬組成物中で一緒に本開示の化合物と他の治療剤とを含む組成物、または個別の形態で、例えばキットの形態で本開示の化合物と他の治療剤とを含む組成物がある。
１つの実施形態において、本開示は、本開示の化合物と別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。必要に応じて、医薬組成物は、上述のような薬学的に許容される担体を含んでいてもよい。
１つの実施形態において、本開示は、２種類以上の個別の医薬組成物を含むキットであって、そのうちの少なくとも１種類が本開示の化合物を含む、キットを提供する。１つの実施形態において、キットは、前記組成物を個別に保持するための手段、例えば、容器、分割された瓶、または分割されたホイルパケットを含む。このようなキットの例は、典型的には、錠剤、カプセル剤などを包装するために使用されるようなブリスターパックである。
本開示のキットは、異なる投薬形態で、例えば経口および非経口で投与するために、異なる投薬間隔で個別の組成物を投与するために、または個別の組成物を互いに滴定するために使用してもよい。コンプライアンスを補助するために、本開示のキットは、典型的には、投与のための説明書を含む。
本開示の組合せ療法において、本開示の化合物および他の治療剤は、同じかまたは異なる製造業者によって製造および／または製剤化してもよい。さらに、本開示の化合物および他の治療薬は、（ｉ）医師に組合せ製品を発売するより前に（例えば、本開示の化合物と他の治療剤とを含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）患者自身で、例えば、本開示の化合物と他の治療剤との連続投与中に、組合せ療法と一緒にしてもよい。
したがって、本開示は、ＮＲ２Ｂ受容体の負のアロステリックモジュレートが介在する疾患または状態を処置するための本開示の化合物の使用であって、医薬が別の治療剤と投与するために調製される使用を提供する。本開示はまた、ＮＲ２Ｂ受容体の負のアロステリックモジュレートが介在する疾患または状態を処置するための別の治療剤の使用であって、医薬が本開示の化合物とともに投与される使用を提供する。
本開示はまた、ＮＲ２Ｂ受容体の負のアロステリックモジュレートが介在する疾患または状態を処置する方法において使用するための本開示の化合物であって、別の治療剤と投与するために調製される本開示の化合物を提供する。本開示はまた、ＮＲ２Ｂ受容体の負のアロステリックモジュレートが介在する疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療剤であって、他の治療剤が本開示の化合物とともに投与するために調製される別の治療剤を提供する。本開示はまた、ＮＲ２Ｂ受容体の負のアロステリックモジュレートが介在する疾患または状態を処置する方法において使用するための本開示の化合物であって、別の治療剤とともに投与される本開示の化合物を提供する。本開示はまた、ＮＲ２Ｂ受容体の負のアロステリックモジュレートが介在する疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療剤であって、他の治療剤が本開示の化合物とともに投与される別の治療剤を提供する。
本開示はまた、ＮＲ２Ｂ受容体が介在する疾患または状態を処置するための本開示の化合物の使用であって、患者がすでに（例えば、２４時間以内に）別の治療剤で処置されている使用を提供する。本開示はまた、ＮＲ２Ｂ受容体が介在する疾患または状態を処置するための別の治療剤の使用であって、患者がすでに（例えば、２４時間以内に）本開示の化合物で処置されている使用を提供する。
１つの実施形態において、他の治療剤は以下から選択される：
（ａ）リチウム；
（ｂ）刺激薬、例えば、アンフェタミンおよびデキストロアンフェタミン（Ａｄｄｅｒａｌｌ（商標））またはメチルフェニデート（Ｌｉｔａｌｉｎ（商標））；
（ｃ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（商標））、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（商標））、およびガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（商標））；
（ｄ）気分の落ち込みおよび易怒性のための抗鬱医薬、例えば、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（商標））、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（商標））、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（商標））、および三環式抗鬱薬、例えばアミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（商標））；
（ｅ）不安、不穏状態、言葉による破壊的行動、および抵抗性のための抗不安薬、例えば、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（商標））およびオキサゼパム（Ｓｅｒａｘ（商標））；
（ｆ）幻覚、妄想、攻撃性、興奮、敵意、および非協力性のための抗精神病医薬、例えば、アリピプラゾール（Ａｂｉｌｉｆｙ（商標））、クロザピン（Ｃｌｏｚａｒｉｌ（商標））、ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（商標））、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（商標））、クエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（商標））、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（商標））およびジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ（商標））；
（ｇ）気分安定剤、例えば、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（商標））およびジバルプロエクス（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（商標））；
（ｈ）プレガバリン；
（ｉ）ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標））；
（ｊ）ドーパミンアゴニスト、例えば、Ｌ－ドパ、プラミペキソール（Ｍｉｒａｐｅｘ（商標））、およびロピニロール（Ｒｅｑｕｉｐ（商標））；
（ｋ）オピエートおよび非オピエートを含む鎮痛薬；
（ｋ）カルビドパ；
（ｌ）トリプタン、例えば、スマトリプタン（ｌｍｉｔｒｅｘ（商標））およびゾルミトリプタン（Ｚｏｍｉｇ（商標））；
（ｍ）ニコチン性アルファ－７アゴニスト；
（ｎ）ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト；
（ｏ）Ｈ３アゴニスト；
（ｐ）アミロイド療法ワクチン；および
（ｑ）化学療法剤。
本開示の１つの実施形態において、治療法において同時に、個別に、または連続的に使用するための組合せ調製物として、ＮＲ２Ｂモジュレーターと前述の組合せパートナーとを含む製品が提供される。
本開示の別の実施形態において、治療法において同時に、個別に、または連続的に使用するための組合せ調製物として、ＮＲ２Ｂモジュレーターと前述の組合せパートナーとを含む製品が提供される。
本開示の１つの実施形態において、ＮＲ２Ｂモジュレーター、前述の組合せパートナー、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
本開示のさらなる実施形態において、ＮＲ２Ｂモジュレーター、前述の組合せパートナー、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
化合物の調製
本開示の化合物は、以下の例において記載するように調製してもよい。
本明細書において記載する中間体は、以下のスキーム１で示すように調製してもよい。
Figure 2024512066000013
スキーム１では、プロパルギルアミン１はクロロギ酸ベンジルで処理して保護アミン２を得ることができ、次いでこれを、臭化アリルを用いてアリル化して、４を得ることができる。これは、ポーソンカンド環化付加を行って、二環式エノン５を得ることができる。この鍵となる中間体を橋頭の位置で酸化してシス－縮合アルコール６を得ることができ、これを相対立体化学の制御を用いてジオール７に還元することができる。フェノール、例えば、８（式中、Ｒ５、ｎおよびＡは、特許請求の範囲において定義されるようなものである）を用いた光延反応は、立体化学の反転を伴って進行し、エーテルの所望の全ｃｉｓ配置、例えば、９が生成され、水素化によって脱保護して、遊離アミン例えば、１０（式中、Ｒ４はＨである）を得ることができる。あるいは、５は、ルーシェ条件下、アリルアルコール１１に最初に還元することができる。フェノール、例えば、８を用いた光延型反応によってオレフィン、例えば１２が得られ、これは、四酸化オスミウムを用いてジヒドロキシル化を行い、ジオール、例えば１３を得ることができる。前述のように、保護基を水素化することによって、遊離アミン、例えば１０（式中、Ｒ４はＯＨである）を得ることができる。これをラセミ混合物として進めても、中間体７または１３をそのエナンチオマーにキラル分離し、これらを残りの順序を通じて個別に進めてもよい。
本明細書において提供される化合物は、以下のスキーム２で示すように調製してもよい。
Figure 2024512066000014
スキーム２では、フェノール、例えば１４（式中、Ｒ２、ｎ、およびＢは、特許請求の範囲において定義されるようなものである）は、臭素化剤、例えば臭素で処理して１５を得ることができ、これは、試薬、例えば臭化ベンジルまたは４－メトキシベンジル塩化物を使用して保護して、保護されたフェノール、例えば１６を得ることができる。これは、パラジウム触媒および塩基の存在下、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムを用いた鈴木宮浦カップリングを行って、オレフィン、例えば１７を得ることができ、これを、水性条件下、臭素化試薬、例えばＮ－ブロモスクシンイミドを用いて、エポキシド、例えば１８に変換することができる。あるいは、１４は、塩基性水性条件下、ホルムアルデヒドで処理して、アルコール、例えば１９を得ることができ、これは、前述のようにフェノール位置で選択的に保護して、保護されたフェノール、例えば２０を得ることができる。遊離第一級アルコールは、酸化剤、例えば酸化マンガン（ＩＶ）で酸化して、アルデヒド、例えば２１を得ることができ、次いで、これは、ハロゲン化スルホキソニウム、例えばヨウ化トリメチルスルホキソニウムから形成されたイリドと、塩基、例えば水素化ナトリウムとで処理して、エポキシド、例えば１８を生成することができる。このエポキシドは、アミン、例えば１０（式中、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、およびＡは、特許請求の範囲において定義されるようなものである）で開環して、アミノアルコール、例えば２２を得ることができ、これは、水素添加によって（ベンジルおよびｐ－メトキシベンジル保護基の場合）、または酸、例えばトリフルオロ酢酸での処理によって（ｐ－メトキシベンジルの場合）脱保護して、例、例えば２３を得ることができ、これは、キラルクロマトグラフィーによって、その単一のジアステレオマーに分離することができる。
あるいは、本明細書において提供される化合物は、以下のスキーム３で示すように調製することができる。
Figure 2024512066000015
スキーム３では、フェノール、例えば１４（式中、Ｒ２、ｎ、およびＢは、特許請求の範囲において定義されるようなものである）は、塩基、例えばピリジンの存在下、塩化アセチルと反応させて、アセテート、例えば２４を得ることができ、これは、ルイス酸、例えば塩化アルミニウムで加熱しながら処理して、ケトン、例えば２５への転位を誘発することができる。これは、ハロゲン化剤、例えば三臭化ピリジニウムまたは臭素で処理して、α－ハロケトン、例えば２６を形成することができ、これは、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、アミン、例えば１０（式中、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、およびＡは、特許請求の範囲において定義されるようなものである）を用いて求核変位を行って、ケトン、例えば２７を得ることができる。これは、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して、例、例えば２３を得てもよく、これは、キラルクロマトグラフィーによってその単一のジアステレオマーに分離することができる。
あるいは、本明細書において提供される化合物は、以下のスキーム４で示すように調製することができる。
Figure 2024512066000016
スキーム４では、ペンダントエステル基を有するフェノール、例えば２８（式中、Ｒ２、ｎ、およびＢは、特許請求の範囲において定義されるようなものであり、Ｒ７は、アルキル基、例えばメチルまたはエチルである）は、試薬、例えば臭化ベンジルまたは４－メトキシベンジル塩化物を使用して保護して、保護されたフェノール、例えば２９を得ることができる。エステルは、還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで還元して、第一級アルコール、例えば３０を得ることができ、これは、トリフェニルホスフィンの存在下、臭素化剤、例えば四臭化炭素で臭化物３１に変換することができる。あるいは、アルコール３０は、オレフィン、例えば１７にヒドロホウ素化／酸化を連続で行うことによって生成してもよい。３１の臭化物は、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、アミン、例えば１０で置き換えて、化合物、例えば３２を得ることができ、これは、水素添加によって（ベンジルおよびｐ－メトキシベンジル保護基の場合）、または酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理することによって（ｐ－メトキシベンジルの場合）脱保護して、例、例えば３３を得ることができ、これは、キラルクロマトグラフィーによってその単一のエナンチオマーに分離することができる。
あるいは、本明細書において提供される化合物は、以下のスキーム５で示すように調製することができる。
Figure 2024512066000017
スキーム５では、オレフィン３４（ＢがＮである化合物１７と同等のもの）は、アミン１０と反応させて、化合物、例えば３５を得ることができ、これは、水素添加によって（ベンジルおよびｐ－メトキシベンジル保護基の場合）または酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理することによって（ｐ－メトキシベンジルの場合）脱保護して、例、例えば３６を得ることができ、これは、キラルクロマトグラフィーによってその単一のエナンチオマーに分離することができる。
中間体および例
以下の例は、本開示を例示することを意図しており、それを限定するものと解釈するべきではない。
多くの例では、２種類または４種類の立体異性体の混合物として作製し、次いで単一の異性体に分離し、これらを、以下の生物学的データの項に記載されているＮＲ２Ｂラット皮質ニューロンカルシウム流入アッセイにおいて個々に試験した。しかし、全てのエナンチオマーの立体化学が判定されたわけではなかった。例１０Ｄの立体化学を、単結晶Ｘ線結晶学によって、以下で図示するように、（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オールであると判定した。
Figure 2024512066000018
この結晶構造、構造－活性関連分析、化学的相関、およびＷＯ２０１６／０４９１６５Ａ１からの知見から、全ての例において、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールコアの（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）配置［またはＲ４がＯＨである場合には、（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）配置］は、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）配置［またはＲ４がＯＨである場合には、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）配置］よりも活性が高いことが想定される。（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）［または（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）］配置がより活性が高い配置であることを示唆するための強力な根拠は存在するが、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）［または（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）］配置がいくつかの例において活性が高い配置があり得るという可能性は依然として存在する。
各例の立体化学が完全に判定されていない一連の例の範囲内では、可能性のある名称および化学構造がその構造の幾何学的配置に従って挙げられている。一般的に、（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）［または（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）］コアを含む化合物は、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）［または（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）］コアを含む化合物より前に挙げられており、ベンジル型アルコールが、記載されているような「上向きの」幾何学的配置である化合物は、ベンジル型アルコールが、記載されているような「下向きの」幾何学的配置である化合物より前に挙げられている（このキラル中心の周囲の基の優先順位付けは、特許請求の範囲において定義されるＢがＣＨまたはＮに対応するかどうかに基づいて変化することになるため、この位置でＲ／Ｓ表記を使用することは必ずしも一貫しているとは限らないことに注意されたい）。この順序は、一連の例の範囲内で、必ずしもＡ／ＢまたはＡ／Ｂ／Ｃ／Ｄ順序に対応するものではない（Ａ／ＢまたはＡ／Ｂ／Ｃ／Ｄの順序は一般的に、化合物がキラル分離から得られた順序を指す）。
説明のため、一連の例１０Ａ／１０Ｂ／１０Ｃ／１０Ｄの範囲内で、４種類の可能性がある名称および化学構造を以下の通りに列挙する：
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
Figure 2024512066000019
この場合、例１０Ｄは、（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オールであるとＸ線結晶学によって判定されているが、その名称および構造は、例全体にわたって使用されるオーダリングシステムに従って、このセット内の４つのうちの２番目に依然として挙げられている。
略語
使用される略語は、従来の当技術分野におけるものまたは以下のものである：
Ａｃ アセチル
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＤＤＰ １，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ａｑ 水溶液
ａｔｍ 気圧
ＢＩＮＡＰ ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
Ｂｕ ブチル
Ｂ２（ｐｉｎ）２ ビス（ピナコラト）ジボロン
Ｃ セルシウス
Ｃｂｚ カルボキシベンジル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＦＣＣ フラッシュカラムクロマトグラフィー
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＢＳＳ ハンクス平衡塩溶液
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＡＣＵＣ 動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）
ＩＣ５０ ５０％最大阻害濃度
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
Ｌ リットル
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィーおよび質量分析法
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｍ ミリメートル
ｍＭ ミリモル濃度
ｍｍｏｌ ミリモル
ＭＳ 質量分析法
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ＮＡＤＰＨ ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ｎｍ ナノメートル
ｎＭ ナノモル濃度
ＮＭＯ Ｎ－メチルモルホリンＮ－酸化物
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ 炭素上パラジウム
ＰＥ 石油エーテル
ＰＧ 保護基
Ｐｈ フェニル
ＰＭＢ パラ－メトキシベンジル
ｐｐｍ １００万分の１
Ｐｙ ピリジン；ピリジニウム
ｒａｃ ラセミ
Ｒｔ 保持時間
ＲＴ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ－Ｂｕ ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルチオ尿素
μＬ マイクロリットル
μｍ マイクロメートル；ミクロン
μＭ マイクロモル濃度
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
ＵＶ 紫外線
一般手順
調製経路が記載されていない場合、材料は市販のものである。市販の試薬は、特に記載がない限り、さらに精製せずに使用した。室温（ＲＴ）はおよそ２０～２５℃である。１ＨＮＭＲは、３００ＭＨｚ Ｖａｒｉａｎ、４００ＭＨｚ Ｖａｒｉａｎ、または４００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ ＮＭＲ機器で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに対して１００万分の１（ｐｐｍ）として報告し、カップリング定数（Ｊ）はヘルツで報告する。多重度に関する略語は：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ｂｒ＝ブロードである。
ＬＣＭＳ法Ａ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、フォトダイオードアレイ検出器；カラム：ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×３０ｍｍ；実行時間２分、２％溶媒Ｂ ０から０．１分、２→９８％溶媒Ｂ ０．１から１．８分、２％溶媒Ｂ ０．２分間。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）。注入容積２～５μＬ；ＵＶ検出アレイ２１０～４００ｎｍ；質量検出１２０～１２５０（エレクトロスプレーイオン化）；カラム５０℃；流速１．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ法Ｂ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、フォトダイオードアレイ検出器；カラムＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２１×３０ｍｍ；実行時間５．２分、２→９８％溶媒Ｂ ０から５．１５分、９８％溶媒Ｂ ５．１５から５．２０分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）。注入容積２～５μＬ；ＵＶ検出アレイ２１０～４００ｎｍ；質量検出１２０～１６００；カラム５０℃、流速１．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ法Ｃ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、フォトダイオードアレイ検出器；カラム：ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２１×３０ｍｍ；実行時間１．２分、２％溶媒Ｂ ０から０．１分、２→８０％溶媒Ｂ ０．１から０．５分、８０→９５％溶媒Ｂ ０．５から０．６分、９５％溶媒Ｂ ０．６から０．８分、９５→２％溶媒Ｂ ０．８から０．９分、２％溶媒Ｂ ０．９から１．２０分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．０５％ギ酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝メタノール中の０．０４％ギ酸（ｖ／ｖ）。ＵＶ検出アレイ２００～３００ｎｍ；質量検出１００～１６００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム５５℃；流速１．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ法Ｄ：
機器：ＡＰＩ ２０００、フォトダイオードアレイ検出器；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ２．５ミクロンＭＡＸ－ＲＰ １００Ａ Ｍｅｒｃｕｒｙ；実行時間３．０分、３０％溶媒Ｂ ０から０．５分、３０→９５％溶媒Ｂ ０．５から１．５分、９５％溶媒Ｂ １．５から２．４分、９５→３０％溶媒Ｂ ２．４から２．５分、３０％溶媒Ｂ ２．５から３．０分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル。ＵＶ検出アレイ１９０～４００；質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム３０℃；流速２．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ法Ｅ：
機器：ＡＰＩ ２０００、フォトダイオードアレイ検出器；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ２．５ミクロンＭＡＸ－ＲＰ １００Ａ Ｍｅｒｃｕｒｙ；実行時間４．０分、２０→５０％溶媒Ｂ ０．０から０．２分、５０→９５％溶媒Ｂ ０．２から１．０分、９５％溶媒Ｂ １．０から２．５分、９５→５０％溶媒Ｂ ２．５から２．９分、５０→２０％溶媒Ｂ ２．９から３．２分、２０％溶媒Ｂ ３．２から４．０分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル。ＵＶ検出アレイ１９０～４００；質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム３０℃；流速１．４ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ法Ｆ：
機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ ＬＣＭＳ－２０２０、フォトダイオードアレイ検出器；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ２．５ミクロンＭＡＸ－ＲＰ １００Ａ Ｍｅｒｃｕｒｙ（２０×４ｍｍ）；実行時間３．０分、５％溶媒Ｂ ０から０．５分、５→９５％溶媒Ｂ ０．５から１．０分、９５％溶媒Ｂ １．０から１．５分、９５→５％溶媒Ｂ １．５から２．０分、５％溶媒Ｂ ２．０から３．０分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）。ＵＶ検出アレイ２００～４００；質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム４０℃；流速２．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ法Ｇ：
機器：ＡＰＩ ３０００、フォトダイオードアレイ検出器；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ２．５ミクロンＭＡＸ－ＲＰ １００Ａ Ｍｅｒｃｕｒｙ；実行時間３．０分、１０→２０％溶媒Ｂ ０．０から０．５分、２０→９５％溶媒Ｂ ０．５から１．５分、９５％溶媒Ｂ １．５から２．０分、９５→１０％溶媒Ｂ ２．０から２．５分、１０％溶媒Ｂ ２．５から３．０分、２０％溶媒Ｂ ３．２から４．０分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル。ＵＶ検出アレイ１９０～４００；質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム３０℃；流速１．４ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ法Ｈ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、フォトダイオードアレイ検出器；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μｍ ３．０×３０ｍｍ；実行時間２．２分、５→９５％溶媒Ｂ ０．０から１．７分、９５％溶媒Ｂ １．７から２．０分、９５→５％溶媒Ｂ ２．０から２．１分、５％溶媒Ｂ ２．１から２．２分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル。ＵＶ検出アレイ２００～４００ｎｍ；質量検出１５０～１６００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム４０℃；流速２．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ法Ｉ：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、５μｍ；実行時間１．５分、５→９５％溶媒Ｂ ０．０から０．８分、９５％溶媒Ｂ ０．８から１．２分、９５→５％溶媒Ｂ １．２から１．２１分、５％Ｂ １．２１から１．５分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル。質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム４０℃；流速１．５ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ法Ｊ：
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８ｅ ２５×２ｍｍ；実行時間１．５分、５％溶媒Ｂ ０．０から０．０１分、５→９５％溶媒Ｂ ０．０１から０．８０分、９５％溶媒Ｂ ０．８０から１．２分、９５→５％溶媒Ｂ １．２から１．２１分、５％Ｂ １．２１から１．５分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム５０℃；流速１．５ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ法Ｋ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、フォトダイオードアレイ検出器；カラム：ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×３０ｍｍ；実行時間２分、２％溶媒Ｂ ０から０．１分、２→９８％溶媒Ｂ ０．１から１．８分、２％溶媒Ｂ ０．２分間。溶媒：溶媒Ａ＝水中の５ｍＭ水酸化アンモニウム、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の５ｍＭ水酸化アンモニウム。注入容積２～５μＬ；ＵＶ検出アレイ２１０～４００ｎｍ；質量検出１２０～１２５０（エレクトロスプレーイオン化）；カラム５０℃；流速１．０ｍＬ／分。
中間体および例の合成
中間体１
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
のラセミ混合物：
Figure 2024512066000020
ステップ１：ベンジルプロパ－２－イン－１－イルカルバメート
Figure 2024512066000021
 クロロギ酸ベンジル（２７３ｇ、１．６０ｍｏｌ）を、エタノール／水（２．４Ｌ、１：１、ｖ／ｖ）中のプロパルギルアミン（８０ｇ、１．４５ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２４３．６ｇ、２．９ｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴加した。０℃で２時間、２５℃で１２時間撹拌後、混合物を水（１．０Ｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（１．０Ｌ）で抽出した。相を分離し、水性層をＭＴＢＥ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、表題の中間体（２８０ｇ、粗製物）を黄色固形物として得、これを精製せずに使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.32 (m, 5H), 5.24-5.08 (m, 3H), 4.05-3.93 (m, 2H), 2.26 (s, 1H).
ステップ２：ベンジルアリル（プロパ－２－イン－１－イル）カルバメート
Figure 2024512066000022
 ＮａＨ（鉱油中６０％、３９ｇ、０．９８ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０Ｌ）中のベンジルプロパ－２－イン－１－イルカルバメート（１５５ｇ、０．８１７ｍｏｌ）および臭化アリル（１４９ｇ、１．２３ｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（１０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（１３５ｇ）を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.31 (m, 5H), 5.87-5.74 (m, 1H), 5.29-5.15 (m, 4H), 4.17-3.96 (m, 4H), 2.23 (s, 1H).
ステップ３：（±）－ベンジル５－オキソ－３，３ａ，４，５－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2024512066000023
 トルエン（１．０Ｌ）中のベンジルアリル（プロパ－２－イン－１－イル）カルバメート（２０ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルチオ尿素（５．８９ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｏ２（ＣＯ）８（７．６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を１ａｔｍのＣＯ圧力下、２５℃で添加した。溶液を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパットに通してろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（１５～５０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（１２ｇ）を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.33 (m, 5H), 6.11-6.07 (m, 1H), 5.21-5.14 (m, 2H), 4.36-4.28 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.23-2.19 (m, 1H).
ステップ４：
ベンジル（３ａＳ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ベンジル（３ａＲ，６ａＳ）－３ａ－ヒドロキシ－５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
のラセミ混合物
Figure 2024512066000024
 ２－メチルテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）を窒素で１０分間パージし、次いでＣｕＣｌ（４８５ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（３．０３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ＮａＯｔ－Ｂｕ（４７０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（３０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素でさらに１５分間パージした。２－メチルテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中の（±）－ベンジル５－オキソ－３，３ａ，４，５－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２５ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を窒素下、室温で２時間撹拌した。反応物を１０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（６．２５ｇ、７．８９ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）を添加した。これを１０分間撹拌し、次いで３０分間室温に加温し、次いでに１０℃再び冷却した。ＮａＯＨ（４．６６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（３３ｇ、９９ｍＬ、２９２ｍｍｏｌ）を滴加し、これを５０分間撹拌した。これを水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～１００％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（２０ｇ、純度９０％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43-7.24 (m, 5H), 5.55 (s, 1H), 5.12-4.99 (m, 2H), 3.79-3.65 (m, 1H), 3.53-3.38 (m, 2H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H). 溶媒ピーク下に1H.
ステップ５：
ベンジル（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ベンジル（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
のラセミ混合物
Figure 2024512066000025
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のベンジル（３ａＳ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートおよびベンジル（３ａＲ，６ａＳ）－３ａ－ヒドロキシ－５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２０ｇ、６２．４８ｍｍｏｌ、純度９０％）のラセミ混合物の溶液に、ＬｉＡｌＨ（Ｏｔ－Ｂｕ）３（１２４．９ｍＬ、１２４．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）の溶液を０℃で滴加した。反応物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）の飽和溶液に０℃で滴加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～１５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、表題の中間体（１６ｇ）を無色油状物として得た。
LCMS: Rt 0.56分; MS m/z 278.1 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39-7.29 (m, 5H), 5.06-5.01 (m, 3H), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.32-2.13 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.29-1.16 (m, 1H).
ステップ６：
ベンジル（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ベンジル（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
のラセミ混合物
Figure 2024512066000026
 乾燥した反応フラスコにトリフェニルホスフィン（１２．５８ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）、およびフェノール（４．８４ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を窒素下、周囲温度で撹拌しながら入れた。無水ＴＨＦ（１０．５ｍＬ）中のベンジル（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートおよびベンジル（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（９．５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を添加し、溶液を氷浴中で冷却した。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（９．３２ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液を１５～２０分かけて激しく撹拌しながら滴加し、添加が完了した際、淡黄色は持続していた。添加中、最大内部温度は約１４℃に達し、反応は浴槽中で４５分間進行させた（aged）。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物を約３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた水性洗浄液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物を飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、黄色油状物に濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で摩砕し、オフホワイト色沈殿物を得、混合物を氷／水浴中で撹拌し、同時にヘプタン（５０ｍＬ）を激しく撹拌しながら滴加した。沈殿物を収集し、１：２ヘプタン／Ｅｔ２Ｏで洗浄した。淡黄色固形生成物を、最初に３５℃のロータリーエバポレーターで回転させることによって、次いで室温で一晩撹拌しながら、Ｅｔ２Ｏで再びスラリー状にした。スラリーをろ過し、全てのろ液を合わせた。ろ液／洗浄液を濃縮して乾燥させ、黄色油状物を、Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン（２：１）で処理し、ＦＣＣ（１０～６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、表題の中間体（１１．４６ｇ）を得た。
LCMS: Rt 2.29分; MS m/z 354.4 [M+H]+; 方法B.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.28 (m, 7H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.88 - 6.85 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.95 - 4.92 (m, 1H), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.76 - 2.72 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
ステップ７：
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
のラセミ混合物
Figure 2024512066000027
 ベンジル（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートおよびベンジル（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１１．４６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに磁気撹拌子を入れ、窒素でパージした。フラスコに無水ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を撹拌しながら周囲温度で添加した。フラスコにマニフォールドで真空からＮ２のサイクルを２回行うことによって酸素をパージし、次いでＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄロード、Ｄｅｇｕｓｓａ湿潤タイプ、０．７２４ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら入れた。フラスコにゴムセプタムで栓をし、真空を、窒素から真空への２回のサイクルでパージした。Ｈ２バルーンを、液位下に伸びる長い注射針に取り付け、プラスチックルアー栓を使用し、真空フラスコに対してＨ２バルーンを開口することによって真空を解除した。反応物を室温で２時間激しく撹拌した。窒素入口をフラスコに入れ、フラスコを１５分間パージした。反応混合物をセライトパットに通してろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を濃縮して、表題の中間体を白色固形物（６．３ｇ）として得、これを精製せずに次のステップで使用した。
LCMS: Rt 0.85分; MS m/z 220.3 [M+H]+; 方法B.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.31 - 7.19 (m, 2H), 6.97 - 6.82 (m, 3H), 3.24 (dd, J = 11.6, 7.7 Hz, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.66 - 2.48 (m, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 2.09 (ddd, J = 13.9, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H). 溶媒ピーク下に1H.
中間体２
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
Figure 2024512066000028
 ステップ１：ベンジル（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2024512066000029
 ベンジル（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートおよびベンジル（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体１のステップ５からのもの）（４５０ｍｇ）のラセミ混合物を、以下の条件を使用したキラルＳＦＣによって分離して、ベンジル（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１９０ｍｇ、ピーク１）を無色油状物としておよびベンジル（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２２０ｍｇ、ピーク２）を無色油状物として得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、流速：７０ｇ／分
移動相：ＣＯ２（Ａ）、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ（Ｂ）、アイソクラチック６０：４０（Ａ：Ｂ）
ピーク１：
キラルＳＦＣ：Ｒｔ １．５８分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、流速：３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２（Ａ）、０．０５％ＤＥＡを含むＭｅＯＨ（Ｂ）、勾配溶出：５～４０％Ｂ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.29 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.56 - 3.53 (m, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 1.99-1.94(m, 1H), 1.81 (brs, 1H), 1.65(brs, 1H), 1.54-1.41 (m, 1H).
ピーク２：
キラルＳＦＣ：Ｒｔ ２．０４分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、流速：３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２（Ａ）、０．０５％ＤＥＡを含むＭｅＯＨ（Ｂ）、勾配溶出：５～４０％Ｂ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.31 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.82 (brs, 1H), 1.65 (brs, 1H), 1.51 -1.41 (m, 1H).
ステップ２：ベンジル（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2024512066000030
 ベンジル（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（前述のステップのピーク１）から出発し、中間体１のステップ６において使用した手順に従って、表題の中間体を得た。
LCMS: Rt 0.84分; MS m/z 354.2 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.28 (m, 7H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.88 - 6.85 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.95 - 4.92 (m, 1H), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.76 - 2.72 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
ステップ３：（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
Figure 2024512066000031
 ベンジル（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートから出発し、中間体１のステップ７において使用した手順に従って、表題の中間体を得た。
LCMS: Rt 0.86分; MS m/z 220.0 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 - 7.21 (m, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 3H), 4.88 - 4.66 (m, 2H), 3.06 - 3.01 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H).
中間体３
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
のラセミ混合物
Figure 2024512066000032
 これは、ステップ６における２－フルオロフェノールを使用して中間体１と同様の様式で合成した。
LCMS: Rt 0.66分; MS m/z 238.3 [M+H]+; 方法B.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 - 7.14 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.73 (br s, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 1H). 溶媒ピーク下に1H.
中間体４
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
Figure 2024512066000033
 これは、ステップ２における２－フルオロフェノールを使用して中間体２と同様の様式で合成した。
LCMS: Rt 0.87分; MS m/z 238.3 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.74 (br s, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 1H). 溶媒ピーク下に1H.
中間体５および６
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
Figure 2024512066000034
 ステップ１：
ベンジル（３ａＳ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－３，３ａ，４，５－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ベンジル（３ａＲ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３，３ａ，４，５－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
のラセミ混合物
Figure 2024512066000035
 メタノール（５００ｍＬ）中の（±）－ベンジル５－オキソ－３，３ａ，４，５－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体１のステップ３からのもの）（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣｅＣｌ３．Ｈ２Ｏ（５．７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ４（０．３５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、材料をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、表題の中間体（１．６ｇ）を得た。
LCMS: Rt 0.50分; MS m/z 260.2 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.29 (m, 5H), 5.59 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.14 (m, 3H), 4.04 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.88 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 1.83 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H).
ステップ２：
ベンジル（３ａＳ，５Ｓ）－５－フェノキシ－３，３ａ，４，５－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ベンジル（３ａＲ，５Ｒ）－５－フェノキシ－３，３ａ，４，５－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
のラセミ混合物
Figure 2024512066000036
 トルエン（５００ｍＬ）中のベンジル（３ａＳ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－３，３ａ，４，５－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートおよびベンジル（３ａＲ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３，３ａ，４，５－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートのラセミ体（６．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、フェノール（２．６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、ならびに１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１１．６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルホスフィン（１４ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、表題の中間体（３．５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 7H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.87 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 5.19-5.12 (m, 2H), 4.08-3.95 (m, 3H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.80 (dt, 10.4, 1.2 Hz, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H).
ステップ３：
ベンジル（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ベンジル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
のラセミ混合物
Figure 2024512066000037
 アセトン（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）中の、ベンジル（３ａＳ，５Ｓ）－５－フェノキシ－３，３ａ，４，５－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートおよびベンジル（３ａＲ，５Ｒ）－５－フェノキシ－３，３ａ，４，５－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートのラセミ体（２．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）ならびにＮ－メチルモルホリンＮ－酸化物一水和物（１７ｇ、１２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中のＯｓＯ４（９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、表題の中間体（２．５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
ステップ４：
ベンジル（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ベンジル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
のキラル分離
Figure 2024512066000038
 ベンジル（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートおよびベンジル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートのラセミ混合物（２．５ｇ）を以下の方法を使用したキラルＳＦＣによって分離して、ベンジル（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（キラルＳＦＣ Ｒｔ ７．２３分、１．２ｇ）およびベンジル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（キラルＳＦＣ Ｒｔ ５．８６分、１．２ｇ）を得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン）、流速：１３ｍＬ／分
移動相：ＣＯ２（Ａ）、ＥｔＯＨ：ＩＰＡ、１：１（Ｂ）、アイソクラチック７０：３０（Ａ：Ｂ）
ステップ５：（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール（中間体５）
Figure 2024512066000039
 ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のベンジル（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（キラルＳＦＣ Ｒｔ ７．２３分、ステップ４からのもの）（１．２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液を１０％炭素上Ｐｄ（１２０ｍｇ）とともにＨ２（バルーン圧）下、６時間振とうした。反応混合物をセライトろ過し、濃縮して、表題の中間体（７５０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS: Rt 0.55分; MS m/z 236.0 [M+H]+; 方法E.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.27-7.23 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 3.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H).
ステップ６：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール（中間体６）
Figure 2024512066000040
 ステップ５と同じ方法を使用して、ベンジル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（キラルＳＦＣ Ｒｔ ５．８６分、ステップ４からのもの）（１．２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体を得た（７５０ｍｇ）。
LCMS: Rt 0.55分; MS m/z 236.0 [M+H]+; 方法E.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.27-7.23 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 3.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.94 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H).
中間体７
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
のラセミ混合物：
Figure 2024512066000041
ステップ１～３
ベンジル（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ベンジル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
のラセミ混合物
Figure 2024512066000042
 表題の中間体を、フェノールの代わりにステップ２における２－フルオロフェノールを使用して、中間体５および６のステップ１～３と同じ方法を使用して合成した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．４４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
ステップ４：
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
のラセミ混合物
Figure 2024512066000043
 中間体５のステップ５と同じ方法を使用して、ベンジル（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートおよびベンジル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ）のラセミ混合物から出発し、表題の中間体を得た（１３０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ ２５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
中間体８
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
Figure 2024512066000044
 ステップ１
ベンジル（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ベンジル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
のキラル分離
Figure 2024512066000045
 ベンジル（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートおよびベンジル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートのラセミ混合物（中間体７のステップ３、１．０ｇ）を、以下の方法を使用してキラルＳＦＣで分離して、ベンジル（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（キラルＳＦＣ Ｒｔ １３．２４分、０．５ｇ）およびベンジル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（キラルＳＦＣ Ｒｔ １９．１３分、０．５ｇ）を得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン）、流速：１５ｍＬ／分
移動相：ＣＯ２（Ａ）、ＥｔＯＨ：ＩＰＡ、１：１（Ｂ）、アイソクラチック７０：３０（Ａ：Ｂ）
ステップ２：（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
Figure 2024512066000046
 中間体５のステップ５と同じ方法を使用して、ベンジル（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（キラルＳＦＣ Ｒｔ １３．２４分、ステップ１からのもの）（５００ｍｇ）から出発し、表題の中間体（２６０ｍｇ）を得た。
LCMS: Rt 0.11分; MS m/z 254.3 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.19 (dt, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 3.92 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.16 (dd, J = 12.0, 7.6 Hz, 1H),2.93 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 1H).
中間体９
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
Figure 2024512066000047
 中間体５のステップ５と同じ方法を使用して、ベンジル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（キラルＳＦＣ Ｒｔ １９．１３分、中間体８のステップ１からのもの）（５００ｍｇ）から出発し、表題の中間体（２７０ｍｇ）を得た。
LCMS: Rt 0.10分; MS m/z 254.0 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.20 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H).
以下の中間体を、適切な出発材料を用いた類似の手順を使用して作製した：
Figure 2024512066000048
中間体１３
５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－ビニルピリジン
Figure 2024512066000049
 ステップ１：２－ブロモ－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン
Figure 2024512066000050
 ＤＭＦ（５２ｍＬ）中の２－ブロモ－５－ヒドロキシピリジン（ＣＡＳ番号５５７１７－４５－８）（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸カリウム（１４．４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１０分後、反応物を０℃に冷却し、４－メトキシベンジル塩化物（８．１３ｇ，５２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水（２回）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（１０～２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、表題の中間体（７．０ｇ）を白色固形物として得た。
LCMS: Rt 1.63分; MS m/z 293.7および295.7 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
ステップ２：５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－ビニルピリジン
Figure 2024512066000051
 イソプロパノール（３５ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（３．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴンで２０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．８３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をアルゴンで１０分間再び脱気し、次いで８０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトろ過し、酢酸エチルですすいだ。ろ液を濃縮し、ＦＣＣ（１０～２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、表題の中間体（２．１ｇ）を無色油状物として得た。
LCMS: Rt 0.72分; MS m/z 242.4 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.73 (dd, J=10.9, 17.5 Hz, 1H), 5.99 (dd, J=0.9, 17.6 Hz, 1H), 5.36 - 5.25 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
中間体１４
（±）－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－（オキシラン－２－イル）ピリジン
Figure 2024512066000052
 ジオキサン（８０ｍＬ）および水（１６０ｍＬ）中のＮＢＳ（２．４ｇ、５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、続いて５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－ビニルピリジン（中間体１３、３．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）をアルゴン下、０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌して、ブロモヒドリン中間体を形成した。ｐＨが完全に塩基性になるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加し、次いで混合物を一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（３％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、表題の中間体（１．３ｇ）を茶色固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.94-6.89 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 6.0, 4.8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H).
中間体１５
（±）－３－（ベンジルオキシ）－２－フルオロ－６－（オキシラン－２－イル）ピリジン
Figure 2024512066000053
 ステップ１：６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－オール
Figure 2024512066000054
 酢酸（１３０ｍＬ）中の２－フルオロピリジン－３－オール（ＣＡＳ番号１７４６６９－７４－０）（１５．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸ナトリウム（１２．０ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて臭素（２１．３ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、１Ｍ ＮａＯＨ溶液で中和した。粗製溶液を酢酸エチルで３回抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題の中間体を黄色油状物（２４．０ｇ）として得、これを精製せずに次のステップで使用した。
ステップ２：３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－２－フルオロピリジン
Figure 2024512066000055
 ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－オール（２４ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（６９ｇ、５００ｍｍｏｌ）、続いて臭化ベンジル（３０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１２時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～１％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、表題の中間体（１７．０ｇ）を白色固形物として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ ２８２．１および２８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｅ。
ステップ３：３－（ベンジルオキシ）－２－フルオロ－６－ビニルピリジン
Figure 2024512066000056
 中間体１３のステップ２と同じ方法を使用して、３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－２－フルオロピリジン（１７ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）から出発し、ＦＣＣ（５～１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、表題の中間体（９．０ｇ）を白色固形物として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．６０分；ＭＳ ｍ／ｚ ２２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｆ。
ステップ４：（±）－３－（ベンジルオキシ）－２－フルオロ－６－（オキシラン－２－イル）ピリジン
Figure 2024512066000057
 中間体１４と同じ方法を使用して、３－（ベンジルオキシ）－２－フルオロ－６－ビニルピリジン（９．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）から出発するが、前半の反応は４８時間実行し、後半の反応は７２時間実行し、ＦＣＣ（１２％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、表題の中間体（４．１ｇ）をオフホワイト色固形物として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．５６分；ＭＳ ｍ／ｚ ２４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｆ。
中間体１６および１７
（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－フルオロ－６－（オキシラン－２－イル）ピリジン
（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－フルオロ－６－（オキシラン－２－イル）ピリジン
Figure 2024512066000058
 （±）－３－（ベンジルオキシ）－２－フルオロ－６－（オキシラン－２－イル）ピリジン（中間体１５、１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の２種類のエナンチオマーを、以下のキラルＨＰＬＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃ－４、流速：２０ｍＬ／分
移動相：ヘキサン（Ａ）、ＩＰＡ：ＥｔＯＨ１：１（Ｂ）、アイソクラチック８０：２０（Ａ：Ｂ）
中間体１６：キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ４．７８分、０．６ｇ。
中間体１７：キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ５．４８分、０．６ｇ。
中間体１８
（±）－３－（ベンジルオキシ）－２－クロロ－６－（オキシラン－２－イル）ピリジン
Figure 2024512066000059
 ステップ１：２－クロロ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－オール
Figure 2024512066000060
 ２－クロロピリジン－３－オール（ＣＡＳ番号６６３６－７８－８）（１５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１４．５ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を水（１２０ｍＬ）中に溶解し、９０℃に加熱した。ホルムアルデヒド水溶液（３７％、３０ｍＬ）を滴加した。反応物を９０℃で１６時間加熱し、次いで０℃に冷却し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化した。溶液を０℃で１時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題の中間体（１５ｇ）を得、これを精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．４１分；ＭＳ ｍ／ｚ １６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｆ。
ステップ２：（５－（ベンジルオキシ）－６－クロロピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2024512066000061
 中間体１５のステップ２と同じ方法を使用して、２－クロロ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－オール（１０ｇ、６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＦＣＣ（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、表題の中間体（１２ｇ）を得た。
LCMS: Rt 2.20分; MS m/z 250.1 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.34 (m, 5H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
ステップ３：５－（ベンジルオキシ）－６－クロロピコリンアルデヒド
Figure 2024512066000062
 ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）中の（５－（ベンジルオキシ）－６－クロロピリジン－２－イル）メタノール（９．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液にＭｎＯ２（１５．７ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を１０時間還流した。反応混合物をセライトろ過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を濃縮して、表題の中間体（６．０ｇ）を得、これを精製せずに次のステップで使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.91 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.48-7.26 (m, 6H), 5.28 (s, 2H).
ステップ４：（±）－３－（ベンジルオキシ）－２－クロロ－６－（オキシラン－２－イル）ピリジン
Figure 2024512066000063
 ＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％鉱油中、１．４２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にヨウ化トリメチルスルホキソニウム（７．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を０℃で１５分間撹拌した。ＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）中の５－（ベンジルオキシ）－６－クロロピコリンアルデヒド（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、溶液を室温で４５分間撹拌した。反応物を氷冷水で徐々にクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、表題の中間体（１．２ｇ）を得た。
LCMS: Rt 1.62分; MS m/z 262.1 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.36 (m, 5H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 5.6, 4.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H).
中間体１９
（±）－２－クロロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－６－（オキシラン－２－イル）ピリジン
Figure 2024512066000064
 これは、ステップ２において臭化ベンジルの代わりに４－メトキシベンジル塩化物を使用して中間体１８と類似の様式で合成した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．５６分；ＭＳ ｍ／ｚ ２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
中間体２０
（±）－２－（４－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）オキシラン
Figure 2024512066000065
 これは、ステップ１において臭化ベンジルを使用して、中間体１３および１４の方法に従って作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.42 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 3H), 6.85-6.78 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.71-2.69 (m, 1H).
中間体２１
２－ブロモ－１－（４－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン
Figure 2024512066000066
 ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の１－（４－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（ＣＡＳ番号９９－９３－４）（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化ピリジニウム（７．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。混合物をｐＨ６～７に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（５～１０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（１．０ｇ）を黄色固形物として得た。
中間体２２
２－ブロモ－１－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン
Figure 2024512066000067
 ステップ１：２，６－ジフルオロフェニルアセテート
Figure 2024512066000068
 トルエン（１３０ｍＬ）およびピリジン（３０ｍＬ、３６８ｍｍｏｌ）中の２，６－ジフルオロフェノール（ＣＡＳ番号２８１７７－４８－２）（１５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（２５ｇ、２４ｍＬ、３２２ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を水（３００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、次いで５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題の中間体（１５ｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.12 (m, 1H), 7.03-6.90 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
ステップ２：１－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン
Figure 2024512066000069
 ２，６－ジフルオロフェニルアセテート（１５ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）にＡｌＣｌ３（２４．４ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５０℃で１時間撹拌した。反応物を冷却し、氷冷３Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。黄色固形物が形成され、これをろ過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題の中間体（１１ｇ）を黄色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.48 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 2.56 (s, 3H).
ステップ３：２－ブロモ－１－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン
Figure 2024512066000070
 ＡｃＯＨ（８０ｍＬ）中の１－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃＯＨ（６．７ｇ、２９ｍｍｏｌ）中の３５％ＨＢｒを添加した。Ｂｒ２（４．６ｇ、２９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を５：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃで希釈し、室温で３０分間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を濃縮して、表題の中間体（４ｇ）を黄色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.55 (m, 2H), 4.35 (s, 2H).
中間体２３
２－（ベンジルオキシ）－５－（２－ブロモエチル）－１，３－ジフルオロベンゼン
Figure 2024512066000071
 ステップ１：２－（４－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール
Figure 2024512066000072
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－１，３－ジフルオロ－５－ビニルベンゼン（中間体２０のステップ２からのもの）（１５０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ボランジメチルスルフィド（９３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで３Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（３０％、０．３７５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で４時間撹拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、表題の中間体（７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.44 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
ステップ２：２－（ベンジルオキシ）－５－（２－ブロモエチル）－１，３－ジフルオロベンゼン
Figure 2024512066000073
 ０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（４－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１０４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）およびテトラブロモメタン（１３１ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（２％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、表題の中間体（２０．０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.44 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 3H), 6.78-6.72 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
中間体２４
１－（ベンジルオキシ）－４－（２－ブロモエチル）ベンゼン
Figure 2024512066000074
 ステップ１：メチル２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）アセテート
Figure 2024512066000075
 中間体１５のステップ２と同じ方法を使用して、メチル２－（４－ヒドロキシフェニル）アセテート（ＣＡＳ番号１４１９９－１５－６）（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（６．５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.31 (m, 5H), 7.21-7.19 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.57 (s, 2H).
ステップ２：２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）エタン－１－オール
Figure 2024512066000076
 ジエチルエーテル（８０ｍＬ）中のメチル２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）アセテート（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（１Ｍ、ＴＨＦ中、１９．５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題の中間体（２．０ｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.30 (m, 5H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.83 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 6.4 Hz, 1H).
ステップ３：１－（ベンジルオキシ）－４－（２－ブロモエチル）ベンゼン
Figure 2024512066000077
 中間体２３のステップ２と同じ方法を使用して、２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）エタン－１－オール（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（１．５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.32 (m, 5H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.54 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
実施例１Ａ、１Ｂ、１Ｃおよび１Ｄ
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
Figure 2024512066000078
 ステップ１：
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
の混合物：
Figure 2024512066000079
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体３（１２０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）および中間体１４（１３０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で４時間撹拌した。反応物を冷却し、濃縮し、ＦＣＣ（５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、表題の中間体（１３０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．４８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
ステップ２：
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
の混合物：
Figure 2024512066000080
 ＴＦＡ（３ｍＬ）中の（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール、（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール、および（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール（１３０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。溶液を濃縮し、以下のＨＰＬＣ条件を使用して粗製材料を精製し、表題の中間体（４０ｍｇ）を得た。
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μｍ、流速：２０ｍｌ／分
移動相：水中の０．０５％ＴＦＡ（Ａ）、アセトニトリル（Ｂ）
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
ステップ３：キラル分離
４種類のジアステレオマーを、以下のキラルＨＰＬＣ条件を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン）、流速：９ｍＬ／分
移動相：ヘキサン（Ａ）、ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ ８０：２０中の０．１％ＤＥＡ（Ｂ）、アイソクラチック９４：６（Ａ：Ｂ）
実施例１Ａ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ５．６８分）：６．０ｍｇ。
LCMS: Rt 0.12分; MS m/z 375.1 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 3H), 6.94-6.88 (m, 1H), 4.85-4.77 (m, 2H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.90-2.77 (m, 4H), 2.61-2.51 (m, 2H), 2.29 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.05 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 1.85-1.79 (m, 1H).
実施例１Ｂ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ８．５９分）：５．６ｍｇ。
LCMS: Rt 0.70分; MS m/z 375.2 [M+H]+; 方法G.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 3H), 6.93-6.90 (m, 1H), 4.82-4.76 (m, 2H), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.78-2.77 (m, 2H), 2.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.55-2.49 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 2H), 2.05 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 1.85-1.81 (m, 1H).
実施例１Ｃ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ４．９３分）：５．５ｍｇ。
LCMS: Rt 0.83分; MS m/z 375.0 [M+H]+; 方法G.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 3H), 6.94-6.88 (m, 1H), 4.85-4.77 (m, 2H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.90-2.77 (m, 4H), 2.61-2.51 (m, 2H), 2.29 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.05 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H).
実施例１Ｄ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ３．９０分）：６．０ｍｇ。
LCMS: Rt 0.70分; MS m/z 375.0 [M+H]+; 方法G.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.08-6.98 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.80-4.74 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 2.04 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H).
実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃおよび２Ｄ
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
Figure 2024512066000081
 ステップ１（中間体２５Ａおよび２５Ｂ）：
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
の混合物：
Figure 2024512066000082
 実施例１Ａ／１Ｂ／１Ｃ／１Ｄのステップ１と同じ方法を使用して、中間体８（１２５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および中間体１４（１５１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（１５０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．２６分；ＭＳ ｍ／ｚ ５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
ステップ２（中間体２５Ｃおよび２５Ｄ）：
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
の混合物：
Figure 2024512066000083
 ステップ１と同じ方法を使用して、中間体９（１２５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および中間体１４（１５１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（１５０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ ５１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｅ。
ステップ３（実施例２Ａおよび２Ｂ）：
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
Figure 2024512066000084
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオールおよび（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール（中間体２５Ａおよび２５Ｂ）の溶液（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１０％炭素上Ｐｄ（１５．０ｍｇ）とともにＨ２バルーン下で６時間振とうした。反応物をセライトろ過し、濃縮し、以下の分取ＨＰＬＣ法で精製して、実施例２Ａおよび２Ｂの混合物（７０ｍｇ）を得た。
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ－Ｃ１８（２５０ｍｍ×２１．２０ｍｍ）、５．０μｍ、流速：１８ｍＬ／分
移動相：水中の０．０２％ＴＦＡ（Ａ）、アセトニトリル：ＭｅＯＨ１：１（Ｂ）
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
２種類のジアステレオマーを、以下のキラルＳＦＣ方法を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ２１×２５０ｍｍ、５ミクロン、流速：８０ｇ／分
移動相：ＣＯ２（Ａ）、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ（Ｂ）、アイソクラチック６５：３５（Ａ：Ｂ）
実施例２Ａ（分取キラルＳＦＣ Ｒｔ ５．４分）：１９ｍｇ。
分析的キラルＳＦＣ：Ｒｔ ３．８５分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ４．６×１００ｍｍ、５μｍ、流速５ｍＬ／分、移動相Ａ：ＣＯ２、相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含むメタノール、勾配：５～５５％Ｂ）。
LCMS: Rt 0.40分; MS m/z 391.2 [M+H]+; 方法C.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.00 (dd, J = 2.8, 0.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 3H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 4.74 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.69 (td, J = 5.5, 3.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.24 (ddd, J = 13.2, 9.8, 5.9 Hz, 1H), 1.54 (dt, J= 13.1, 5.3 Hz, 1H).
実施例２Ｂ（分取キラルＳＦＣ Ｒｔ １０．０分）：１６ｍｇ。
分析的キラルＳＦＣ：Ｒｔ ４．３６分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ４．６×１００ｍｍ、５μｍ、流速５ｍＬ／分、移動相Ａ：ＣＯ２、相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含むメタノール、勾配：５～５５％Ｂ）。
LCMS: Rt 0.40分; MS m/z 391.2 [M+H]+; 方法C.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.01 (dd, J= 2.8, 0.7 Hz, 1H), 7.43- 7.35 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.14- 7.02 (m, 3H), 6.98- 6.89 (m, 1H), 4.75 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.69 (td, J = 5.4, 3.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 3H), 2.61 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 2H), 2.24 (ddd, J = 13.2, 9.8, 5.8 Hz, 1H), 1.55 (dt, J = 13.2, 5.3 Hz, 1H).
ステップ４（実施例２Ｃおよび２Ｄ）：
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
Figure 2024512066000085
 ステップ３と同じ方法を使用して、中間体２５Ｃおよび２５Ｄ（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から出発し、例２Ｃおよび２Ｄの混合物（７０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．４７分；ＭＳ ｍ／ｚ ３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｅ。
２種類のジアステレオマーを、以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン）、流速：１０ｍｌ／分
移動相：ＣＯ２（Ａ）、ＩＰＡ中の０．１％ＤＥＡ（Ｂ）、アイソクラチック６５：３５（Ａ：Ｂ）
実施例２Ｃ（キラルＳＦＣ Ｒｔ ５．２６分）：２０ｍｇ。
LCMS: Rt 0.39分; MS m/z 391.1 [M+H]+; 方法E.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 3H), 6.96-6.90 (m, 1H), 4.75 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.69-4.66 (m, 1H), 3.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H).
実施例２Ｄ（キラルＳＦＣ Ｒｔ ７．２５分）：２０ｍｇ。
LCMS: Rt 0.40分; MS m/z 391.0 [M+H]+; 方法E.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 3H), 6.95-6.92 (m, 1H), 4.74 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.69-4.66 (m, 1H), 3.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.39 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 1H).
実施例３Ａ、３Ｂ、３Ｃおよび３Ｄ
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
Figure 2024512066000086
 ステップ１（中間体２６Ａ、２６Ｂ、２６Ｃおよび２６Ｄ）：
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（５－（ベンジルオキシ）－６－フルオロピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（５－（ベンジルオキシ）－６－フルオロピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（５－（ベンジルオキシ）－６－フルオロピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（５－（ベンジルオキシ）－６－フルオロピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
Figure 2024512066000087
 実施例１Ａ／１Ｂ／１Ｃ／１Ｄのステップ１と同じ方法を使用して、中間体６（１００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）および中間体１６（１２５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から出発し、中間体２６Ａ（１３０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｅ。
同じ方法を使用して、中間体６（１００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）および中間体１７（１２５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から出発し、中間体２６Ｂ（１２０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｅ。
Figure 2024512066000088
 同じ方法を使用して、中間体５（１００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）および中間体１６（１２５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から出発し、中間体２６Ｃ（１１０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８１．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｆ。
同じ方法を使用して、中間体５（１００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）および中間体１７（１２５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から出発し、中間体２６Ｄ（１０５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８１．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｆ。
ステップ２（実施例３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、および３Ｄ）：
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
Figure 2024512066000089
実施例３Ａ：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体２６Ａ（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２バルーン下、１０％炭素上Ｐｄ（１２ｍｇ）とともに６時間振とうした。反応物をセライトろ過し、濃縮し、以下の分取ＨＰＬＣ法で精製して、表題の化合物（７５ｍｇ）を得た。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μｍ
移動相：水中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ（Ａ）、アセトニトリル（Ｂ）、流速：１５．０ｍＬ／分
LCMS: Rt 0.11分; MS m/z 391.2 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.85-7.26 (m, 4H), 6.94-6.92 (m, 3H), 4.72-4.67 (m, 2H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.83-2.73 (m, 3H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H).
実施例３Ｂ：同じ方法を使用して、中間体２６Ｂ（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から出発し、表題の化合物（７５ｍｇ）を得た。
LCMS: Rt 0.45分; MS m/z 391.3 [M+H]+; 方法E.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.34-7.24 (m, 4H), 6.94-6.91 (m, 3H), 4.73-4.67 (m, 2H), 3.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.86-2.74 (m, 3H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.50 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H).
Figure 2024512066000090
実施例３Ｃ：同じ方法を使用して、中間体２６Ｃ（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から出発し、表題の化合物（６０ｍｇ）を得た。
LCMS: Rt 0.45分; MS m/z 391.3 [M+H]+; 方法E.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.50-6.41 (m, 4H), 6.13-6.10 (m, 3H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.99-1.88 (m, 3H), 1.81 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 1.64(d,J= 10.0 Hz, 1H), 1.60-1.53 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 1H), 0.81-0.75(m, 1H).
実施例３Ｄ：同じ方法を使用して、中間体２６Ｄ（１０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発し、表題の化合物（５０ｍｇ）を得た。
LCMS: Rt 1.25分; MS m/z 390.8 [M+H]+; 方法F.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.36-7.25 (m, 4H), 6.96-6.92 (m, 3H), 4.75-4.72 (m, 2H), 3.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.04-2.85 (m, 3H), 2.74 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H).
実施例４Ａ、４Ｂ、４Ｃおよび４Ｄ
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（６－クロロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（６－クロロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（６－クロロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（６－クロロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
Figure 2024512066000091
 ステップ１（中間体２７Ａおよび２７Ｂ）：
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（５－（ベンジルオキシ）－６－クロロピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（５－（ベンジルオキシ）－６－クロロピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
の混合物：
Figure 2024512066000092
 実施例１Ａ／１Ｂ／１Ｃ／１Ｄのステップ１と同じ方法を使用して、中間体６（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および中間体１８（５３３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（４５０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．５１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
ステップ２（中間体２７Ｃおよび２７Ｄ）：
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（５－（ベンジルオキシ）－６－クロロピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（５－（ベンジルオキシ）－６－クロロピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
の混合物：
Figure 2024512066000093
 ステップ１と同じ方法を使用して、中間体５（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および中間体１８（３９９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（３５０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
ステップ３（実施例４Ａおよび４Ｂ）：
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（６－クロロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（６－クロロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
Figure 2024512066000094
 ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（５－（ベンジルオキシ）－６－クロロピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオールおよび（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（５－（ベンジルオキシ）－６－クロロピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール（中間体２７Ａおよび２７Ｂ）（４２５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２バルーン下、ＰｔＯ２（４３ｍｇ）とともに１８時間振とうした。反応物をセライトろ過し、濃縮し、以下の分取ＨＰＬＣ法で精製して、実施例４Ａおよび４Ｂの混合物（９０ｍｇ）を得た。
カラム：Ｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｅｖｏ Ｃ１８、２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ、流速：２０ｍＬ／分
移動相：水中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ（Ａ）、アセトニトリル（Ｂ）
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．１４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
２種類のジアステレオマーを、以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン）、流速：１０ｍＬ／分
移動相：ＣＯ２（Ａ）、ＩＰＡ中の０．０２％アンモニア（Ｂ）、アイソクラチック６０：４０（Ａ：Ｂ）
実施例４Ａ（キラルＳＦＣ Ｒｔ ７．０１分）：２０ｍｇ。
LCMS: Rt 0.11分; MS m/z 407.2 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.33-7.22 (m, 4H), 6.92-6.90 (m, 3H), 4.72-4.68 (m, 2H), 3.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.77-2.70 (m, 3H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 1H).
実施例４Ｂ（キラルＳＦＣ Ｒｔ ８．６８分）：２２ｍｇ。
LCMS: Rt 0.11分; MS m/z 407.2 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 3H), 6.93-6.90 (m, 3H), 4.72-4.68 (m, 2H), 3.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.79-2.70 (m, 3H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.51-2.46 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 1H).
ステップ４（実施例４Ｃおよび４Ｄ）：
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（６－クロロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（６－クロロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
Figure 2024512066000095
 ステップ３と同じ方法を使用して、中間体２７Ｃおよび２７Ｄ（３５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から出発し、以下の分取ＨＰＬＣ法で精製し、例４Ｃおよび４Ｄの混合物（１２０ｍｇ）を得た。
カラム：Ｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｅｖｏ Ｃ１８ ２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ、流速：２０ｍＬ／分
移動相：水中の０．１％ＴＦＡ（Ａ）、アセトニトリル（Ｂ）
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．１４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
２種類のジアステレオマーを、以下のキラルＨＰＬＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、流速：１０ｍＬ／分
移動相：ヘキサン（Ａ）、ＭｅＯＨ：ＩＰＡ２５：７５中の０．１％ＤＥＡ（Ｂ）、アイソクラチック８５：１５ Ａ：Ｂ
実施例４Ｃ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ７．１４分）。
この化合物を、以下のキラルＳＦＣ法でさらに精製し、生成物１３ｍｇを得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン）、流速：１０ｍＬ／分
移動相：ＣＯ２（Ａ）、ＩＰＡ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（８０：１０：１０）中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ（Ｂ）、アイソクラチック７５：２５（Ａ：Ｂ）
LCMS: Rt 0.12分; MS m/z 407.2 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.33-7.18 (m, 4H), 6.95-6.89 (m, 3H), 4.75-4.68 (m, 2H), 3.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.79-2.68 (m, 3H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 1H).
実施例４Ｄ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ９．０２分）：３５ｍｇ。
LCMS: Rt 0.12分; MS m/z 407.2 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.31-7.16 (m, 4H), 6.94-6.88 (m, 3H), 4.73-4.66 (m, 2H), 3.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 3H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.43-2.33 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H).
実施例５Ａ、５Ｂ、５Ｃおよび５Ｄ
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２ａ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
Figure 2024512066000096
 ステップ１（中間体２８Ａおよび２８Ｂ）：
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（４－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（４－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
の混合物：
Figure 2024512066000097
 実施例１Ａ／１Ｂ／１Ｃ／１Ｄのステップ１と同じ方法を使用して、中間体５（６００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）および中間体２０（８０１ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（６００ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．３６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９７．８［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｆ。
ステップ２（中間体２８Ｃおよび２８Ｄ）：
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（４－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（４－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
の混合物：
Figure 2024512066000098
 ステップ１と同じ方法を使用して、中間体６（６００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）および中間体２０（８０１ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（４５０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｅ。
ステップ３（実施例５Ａおよび５Ｂ）：
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
Figure 2024512066000099
 実施例２Ａ／２Ｂのステップ３と同じ方法を使用して、中間体２８Ａおよび２８Ｂ（６００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）から出発し、実施例５Ａおよび５Ｂの混合物（４５０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．４７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｅ。
２種類のジアステレオマーを、以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン）、流速：１７ｍＬ／分
移動相：ＣＯ２（Ａ）、ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ １：１中の０．１％ＤＥＡ（Ｂ）、アイソクラチック７５：２５（Ａ：Ｂ）
実施例５Ａ（キラルＳＦＣ Ｒｔ ８．５５分）：７０ｍｇ。
LCMS: Rt 0.14分; MS m/z 408.1 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.29-7.25 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 5H), 4.77-4.72 (m, 1H), 4.68-4.64 (m, 1H), 3.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 1H).
実施例５Ｂ（キラルＳＦＣ Ｒｔ １１．１４分）。
この化合物を、以下の分取ＨＰＬＣ法でさらに精製し、５５ｍｇを得た。
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μｍ、流速：２０ｍＬ／分
移動相：水中の０．１％ＴＦＡ（Ａ）、アセトニトリル（Ｂ）、アイソクラチック７５：２５（Ａ：Ｂ）
LCMS: Rt 0.14分; MS m/z 408.3 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.29-7.25 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 5H), 4.77-4.72 (m, 1H), 4.69-4.66 (m, 1H), 3.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.76-2.59 (m, 4H), 2.41 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 1H).
ステップ４（例５Ｃおよび５Ｄ）：
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
Figure 2024512066000100
 ステップ３と同じ方法を使用して、中間体２８Ｃおよび２８Ｄ（４５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から出発し、以下の分取ＨＰＬＣ法で精製し、例５Ｃおよび５Ｄの混合物（２５０ｍｇ）を得た。
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ、流速：２０ｍＬ／分
移動相：水中の０．１％ギ酸（Ａ）、アセトニトリル（Ｂ）
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．１４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
２種類のジアステレオマーを、以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン）、流速：１３ｍＬ／分
移動相：ＣＯ２（Ａ）、ＩＰＡ中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ（Ｂ）、アイソクラチック６０：４０（Ａ：Ｂ）
実施例５Ｃ（キラルＳＦＣ Ｒｔ ８．５５分）：６５ｍｇ。
LCMS: Rt 0.14分; MS m/z 408.2 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.29-7.25 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 5H), 4.77-4.72 (m, 1H), 4.69-4.66 (m, 1H), 3.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.76-2.59 (m, 4H), 2.41 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 1H).
実施例５Ｄ（キラルＳＦＣ Ｒｔ １１．５４分）：６５ｍｇ。
LCMS: Rt 0.14分; MS m/z 408.2 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.29-7.25 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 5H), 4.77-4.72 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 3.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 1H).
実施例６Ａ、６Ｂ、６Ｃおよび６Ｄ
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
Figure 2024512066000101
 ステップ１：
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（４－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（４－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（４－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（４－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
の混合物：
Figure 2024512066000102
 実施例１Ａ／１Ｂ／１Ｃ／１Ｄのステップ１と同じ方法を使用して、中間体７（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および中間体２０（１６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（１４０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．６９分；ＭＳ ｍ／ｚ ５１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
ステップ２：実施例６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、および６Ｄの混合物
Figure 2024512066000103
 実施例２Ａ／２Ｂのステップ３と同じ方法を使用して、前述のステップからの中間体の混合物（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から出発し、実施例６Ａ、６Ｂ、６Ｃおよび６Ｄの混合物（８０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｅ。
ステップ３：実施例６Ａ、６Ｂ、６Ｃおよび６Ｄのキラル分離
混合物を、以下のキラルＨＰＬＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、流速：７ｍＬ／分
移動相：アセトニトリル（Ａ）、ＩＰＡ（Ｂ）、アイソクラチック９０：１０（Ａ：Ｂ）
この方法によって、実施例６Ａが、一緒に溶出された他の３種類の異性体から分離された。
実施例６Ａ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ １７．０１分）：１５ｍｇ。
LCMS: Rt 0.12分; MS m/z 426.1 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.11-7.05 (m, 3H), 6.96-6.91 (m, 3H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.69-4.66 (m, 1H), 3.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60-2.43 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H).
残りの混合物を、以下のキラルＨＰＬＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、流速：７ｍＬ／分
移動相：ヘキサン（Ａ）、ＥｔＯＨ（Ｂ）、アイソクラチック８５：１５（Ａ：Ｂ）
この方法によって、例６Ｂが、一緒に溶出された他の２種類の異性体から分離された。
実施例６Ｂ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ５．２４分）：１５ｍｇ。
LCMS: Rt 0.13分; MS m/z 426.0 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.10-7.06 (m, 3H), 6.95-6.92 (m, 3H), 4.77-4.72 (m, 1H), 4.68-4.62 (m, 1H), 3.96 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.76-2.59 (m, 4H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 1H).
残りの混合物を、以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン）、流速：１４ｍＬ／分
移動相：ＣＯ２（Ａ）、ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ １：１（Ｂ）、アイソクラチック６５：３５（Ａ：Ｂ）
実施例６Ｃ（キラルＳＦＣ Ｒｔ ６．８３分）：１０ｍｇ。
LCMS: Rt 0.61分; MS m/z 426.0 [M+H]+; 方法E.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.10-7.05 (m, 3H), 6.95-6.90 (m, 3H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.65-4.62 (m, 1H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.70-2.54 (m, 4H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H).
実施例６Ｄ（キラルＳＦＣ Ｒｔ ９．４１分）：１０ｍｇ。
LCMS: Rt 1.28分; MS m/z 426.0 [M+H]+; 方法F.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.10-7.05 (m, 3H), 6.96-6.90 (m, 3H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.65-4.62 (m, 1H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.72-2.54 (m, 4H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H).
実施例７Ａ、７Ｂ、７Ｃおよび７Ｄ
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
Figure 2024512066000104
 実施例６Ａ／６Ｂ／６Ｃ／６Ｄと同じ方法を使用して、中間体１および中間体１４から出発し、実施例７Ａ／７Ｂ／７Ｃ／７Ｄの混合物を得た。混合物を、以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ２１×２５０ｍｍ、流速：１分あたり８０ｇ
移動相：ＣＯ２（Ａ）、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ（Ｂ）、アイソクラチック６５：３５（Ａ：Ｂ）
これによって、最初に実施例７Ａおよび７Ｂの混合物（Ｒｔ＝２．１分）、続いて例７Ｃ（Ｒｔ＝３．１分）、次いで例７Ｄ（Ｒｔ＝５．４分）が得られた。
実施例７Ｃ：１１ｍｇ。
分析的キラルＳＦＣ：Ｒｔ ３．２９分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ４．６×１００ｍｍ、５μｍ、流速５ｍＬ／分、移動相Ａ：ＣＯ２、相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含むメタノール、勾配：５～５５％Ｂ）。
LCMS: Rt 0.41分; MS m/z 357.1 [M+H]+; 方法C.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.07 - 7.95 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 3H), 6.96- 6.79 (m, 3H), 4.81 -4.70 (m, 2H), 2.93 - 2.61 (m, 5H), 2.57 - 2.36 (m, 2H), 2.26 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 2.22 - 1.93 (m, 2H), 1.80 (dt, J = 12.6, 5.1 Hz, 1H).
実施例７Ｄ：７．６ｍｇ。
分析的キラルＳＦＣ：Ｒｔ ３．７９分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ４．６×１００ｍｍ、５μｍ、流速５ｍＬ／分、移動相Ａ：ＣＯ２、相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含むメタノール、勾配：５～５５％Ｂ）。
LCMS: Rt 0.41分; MS m/z 357.0 [M+H]+; 方法C.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 3H), 6.94 - 6.80 (m, 3H), 4.82 - 4.71 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.82 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 2.00 (dd, J = 13.4, 5.9 Hz, 1H), 1.82 (dt, J = 12.8, 5.1 Hz, 1H).
実施例７Ａおよび７Ｂを、以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ２１×２５０ｍｍ、流速：１分あたり８０ｇ
移動相：ＣＯ２（Ａ）、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含むＩＰＡ（Ｂ）、アイソクラチック６５：３５（Ａ：Ｂ）
実施例７Ａ（分取キラルＳＦＣ Ｒｔ ２．３分）：８ｍｇ。
分析的キラルＳＦＣ：Ｒｔ ３．０７分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ４．６×１００ｍｍ、５μｍ、流速５ｍＬ／分、移動相Ａ：ＣＯ２、相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含むＩＰＡ、勾配：５～５５％Ｂ）。
LCMS: Rt 0.42分; MS m/z 357.1 [M+H]+; 方法C.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.02 (dd, J = 2.8, 0.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 3H), 6.92 - 6.82 (m, 3H), 4.82 - 4.70 (m, 2H), 2.95- 2.87 (m, 1H), 2.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.09 (m, 2H), 2.00 (ddd, J = 13.4, 6.0, 1.4 Hz, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H).
実施例７Ｂ（分取キラルＳＦＣ Ｒｔ ３．９分）：９．４ｍｇ。
分析的キラルＳＦＣ：Ｒｔ ３．４２分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ４．６×１００ｍｍ、５μｍ、流速５ｍＬ／分、移動相Ａ：ＣＯ２、相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含むＩＰＡ、勾配：５～５５％Ｂ）。
LCMS: Rt 0.45分; MS m/z 357.3 [M+H]+; 方法C.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.03 (dd, J = 2.8, 0.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 3H), 6.94 - 6.81 (m, 3H), 4.83 - 4.72 (m, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.68 (m, 4H), 2.60 - 2.43 (m, 2H), 2.28 (dd, J = 13.4, 5.3 Hz, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H).
実施例８Ａ、８Ｂ、８Ｃおよび８Ｄ
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
Figure 2024512066000105
 実施例６Ａ／６Ｂ／６Ｃ／６Ｄと同じ方法を使用して、中間体３および中間体２０から出発し、実施例８Ａ／８Ｂ／８Ｃ／８Ｄの混合物を得た。混合物を、以下のキラルＨＰＬＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン）、流速：１８ｍＬ／分
移動相：ヘキサン（Ａ）、ＥｔＯＨ（Ｂ）、アイソクラチック：７０：３０（Ａ：Ｂ）
実施例８Ａ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ３．３１分）：３２ｍｇ。
LCMS: Rt 0.17分; MS m/z 410.0 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.09-7.00 (m, 3H), 6.94-6.88 (m, 3H), 4.87-4.81 (m, 1H), 4.68-4.62 (m, 1H), 2.90 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.58-2.46 (m, 4H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.06 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H).
実施例８Ｂ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ３．０２分）：１８ｍｇ。
LCMS: Rt 0.17分; MS m/z 410.0 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.09-7.04 (m, 3H), 6.96-6.90 (m, 3H), 4.87-4.83 (m, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.30 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.08 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H).
実施例８Ｃ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ４．１６分）：４１ｍｇ。
LCMS: Rt 0.17分; MS m/z 410.0 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.09-7.01 (m, 3H), 6.95-6.88 (m, 3H), 4.87-4.81 (m, 1H), 4.68-4.62 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 3H), 2.31-2.17 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 1H).
実施例８Ｄ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ６．４８分）：４４ｍｇ。
LCMS: Rt 0.17分; MS m/z 409.9 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.08-7.01 (m, 3H), 6.94-6.89 (m, 3H), 4.85-4.81 (m, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.06 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H).
実施例９Ａ、９Ｂ、９Ｃおよび９Ｄ
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
Figure 2024512066000106
 実施例６Ａ／６Ｂ／６Ｃ／６Ｄと同じ方法を使用して、中間体１および中間体１５から出発し、実施例９Ａ／９Ｂ／９Ｃ／９Ｄの混合物を得た。混合物を、以下のキラルＨＰＬＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン）、流速：１６ｍＬ／分
移動相：ヘキサン（Ａ）、ＩＰＡ：ＭｅＯＨ１：１（Ｂ）、アイソクラチック７５：２５（Ａ：Ｂ）
実施例９Ａ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ５．５２分）：１２ｍｇ。
LCMS: Rt 0.11分; MS m/z 375.5 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.31-7.21 (m, 4H), 6.90-6.84 (m, 3H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 2.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.59 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.22 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H).
実施例９Ｂ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ １１．８３分）：９ｍｇ。
LCMS: Rt 0.12分; MS m/z 375.4 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.32-7.21 (m, 4H), 6.90-6.84 (m, 3H), 4.81-4.76 (m, 1H), 4.66 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.53-2.43 (m, 2H), 2.26 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.83-1.78 (m, 1H).
実施例９Ｃ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ １２．６９分）：１０ｍｇ。
LCMS: Rt 0.12分; MS m/z 375.4 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.30-7.20 (m, 4H), 6.90-6.84 (m, 3H), 4.81-4.76 (m, 1H), 4.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.74-2.72 (m, 2H), 2.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.26 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 1.83-1.78 (m, 1H).
実施例９Ｄ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ２０．６６分）：１０ｍｇ。
LCMS: Rt 0.12分; MS m/z 375.3 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.32-7.19 (m, 4H), 6.91-6.83 (m, 3H), 4.81-4.75 (m, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.51-2.41 (m, 2H), 2.26-2.10 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H).
実施例１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃおよび１０Ｄ
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
Figure 2024512066000107
 実施例６Ａ／６Ｂ／６Ｃ／６Ｄと同じ方法を使用して、中間体１および中間体２０から出発し、実施例１０Ａ／１０Ｂ／１０Ｃ／１０Ｄの混合物を得た。混合物を、以下のキラルＨＰＬＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン）、流速：１８ｍＬ／分
移動相：ヘキサン（Ａ）、ＥｔＯＨ中の０．１％ＤＥＡ（Ｂ）、アイソクラチック６５：３５（Ａ：Ｂ）
これによって、実施例１０Ａおよび１０Ｂの第１の混合物、続いて例１０Ｃ、次いで例１０Ｄが得られた。
実施例１０Ｃ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ４．８４分）：３７ｍｇ。
LCMS: Rt 0.16分; MS m/z 392.0 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.25-7.21 (m, 2H), 6.94-6.86 (m, 5H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 2.86 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.56-2.47 (m, 3H), 2.27 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.02 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H).
実施例１０Ｄ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ７．１１分）：４６ｍｇ。
LCMS: Rt 0.16分; MS m/z 391.8 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.96 - 6.84 (m, 5H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 12.5, 8.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 2.02 (dd, J = 13.4, 5.6 Hz, 1H), 1.84 (dt, J = 13.1, 5.1 Hz, 1H).
例１０ＤのＸ線構造：
Figure 2024512066000108
実施例１０Ａおよび１０Ｂの混合物を、以下の方法を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン）、流速：１８ｍＬ／分
移動相：ヘキサン（Ａ）、ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ １：１中の０．１％ＤＥＡ（Ｂ）、アイソクラチック８５：１５（Ａ：Ｂ）
分離後、１０Ａと１０Ｂの両方を以下の分取ＨＰＬＣ法でさらに精製した：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μｍ、流速：１５ｍＬ／分
移動相：水中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ（Ａ）、アセトニトリル（Ｂ）
実施例１０Ａ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ５．５３分）：２１ｍｇ。
LCMS: Rt 0.14分; MS m/z 392.0 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.25-7.21 (m, 2H), 6.94-6.86 (m, 5H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 2.91 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H).
実施例１０Ｂ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ６．３１分）：２８ｍｇ。
LCMS: Rt 0.15分; MS m/z 392.0 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.25-7.21 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 3H), 6.81-6.78 (m, 2H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.60-4.57 (m, 1H), 2.82 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.74-2.63 (m, 3H), 2.50-2.42 (m, 3H), 2.27 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H).
実施例１１Ａおよび１１Ｂ
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（６－クロロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（６－クロロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
Figure 2024512066000109
 実施例６Ａ／６Ｂ／６Ｃ／６Ｄと同じ方法を使用して、中間体２および中間体１９から出発し、実施例１１Ａおよび１１Ｂの混合物を得た。混合物を、以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン）、流速：１２ｍＬ／分
移動相：ＣＯ２（Ａ）、ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ １：１中の０．１％ＤＥＡ（Ｂ）、アイソクラチック６０：４０（Ａ：Ｂ）
実施例１１Ａ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ５．８０分）：３０ｍｇ。
LCMS: Rt 1.53分; MS m/z 391.0 [M+H]+; 方法E.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.30-7.18 (m, 4H), 6.90-6.85 (m, 3H), 4.81-4.77 (m, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.75-2.64 (m, 3H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 1H).
実施例１１Ｂ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ９．５２分）：３０ｍｇ。
LCMS: Rt 1.31分; MS m/z 390.9 [M+H]+; 方法E.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.31-7.20 (m, 4H), 6.90-6.84 (m, 3H), 4.81-4.77 (m, 1H), 4.71-4.67 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.24-2.11 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H).
実施例１２
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
の混合物：
Figure 2024512066000110
 ステップ１：
１－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン
１－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン
のラセミ混合物：
Figure 2024512066000111
 アセトニトリル（２ｍＬ）中の中間体１０（７４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、続いて中間体２２（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物をろ過し、ろ液を濃縮して、表題の中間体（１２３ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．７５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｊ。
ステップ２：
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
の混合物：
Figure 2024512066000112
 ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の１－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンおよび１－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン（１２３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（３２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮し、以下の分取ＨＰＬＣ条件を使用して精製して、実施例１２を４種類のジアステレオマーの混合物として得た。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（３０×５０ｍｍ）、５．０μｍ
移動相：水中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ（Ａ）、アセトニトリル（Ｂ）；勾配：１０～３０％Ｂ。
LCMS: Rt 0.47分; MS m/z 428.2 [M+H]+; 方法C.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.99 - 6.81 (m, 2H), 6.76 - 6.62 (m, 2H), 4.82 -4.76 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 2.93 - 2.58 (m, 4H), 2.55 - 2.38 (m, 3H), 2.31-2.13 (m, 2H), 2.05 (dd, J= 13.4, 5.7 Hz, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H).
実施例１３
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシフェニル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシフェニル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシフェニル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシフェニル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
の混合物：
Figure 2024512066000113
 実施例１２と同じ方法を使用して、中間体１０および中間体２１から出発し、４種類のジアステレオマーの混合物を得た。
LCMS: Rt 0.63分; MS m/z 392.1 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.34-7.14 (m, 3H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.92-6.76 (m, 3H), 4.16-3.96 (m, 1H), 3.94-3.32 (m, 4H), 3.15-2.85 (m, 3H), 2.61-2.42 (m, 1H), 2.35-2.17 (m, 2H), 2.14-1.90 (m, 2H).
実施例１４Ａおよび１４Ｂ
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェネチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェネチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
Figure 2024512066000114
 ステップ１：
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（４－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェネチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（４－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェネチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
のラセミ混合物：
Figure 2024512066000115
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中の中間体３（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および中間体２３（１５１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１６２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で５時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＦＣＣ（３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、表題の中間体（１１０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．３７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
ステップ２：
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェネチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェネチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
のラセミ混合物：
Figure 2024512066000116
 実施例２Ａ／２Ｂのステップ３と同じ方法を使用して、（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（４－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェネチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（４－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェネチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オールのラセミ混合物（１１０ｍｇ）から出発し、実施例１４Ａおよび１４Ｂのラセミ混合物（５０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ ３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
ステップ３：
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェネチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェネチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
のキラル分離：
２種類のエナンチオマーを、以下のキラルＨＰＬＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン）、流速：２０ｍＬ／分
移動相：ヘキサン（Ａ）、ＭｅＯＨ：ＩＰＡ１：１（Ｂ）、アイソクラチック９０：１０（Ａ：Ｂ）
実施例１４Ａ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ６．４６分）：１５ｍｇ。
LCMS: Rt 0.22分; MS m/z 394.0 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.09-7.00 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.82-6.76 (m, 2H), 4.87-4.82 (m, 1H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 4H), 2.54-2.47 (m, 3H), 2.27-2.18 (m, 2H), 2.08 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 1.84-1.78 (m, 1H).
実施例１４Ｂ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ５．９０分）：１２ｍｇ。
LCMS: Rt 0.21分; MS m/z 394.0 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.09-7.00 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.85-6.75 (m, 2H), 4.87-4.81 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 4H), 2.53-2.47 (m, 3H), 2.27-2.16 (m, 2H), 2.08 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 1.84-1.78 (m, 1H).
実施例１５Ａおよび１５Ｂ
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェネチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェネチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
Figure 2024512066000117
 実施例１４Ａ／１４Ｂと同じ方法を使用して、中間体１０および中間体２３から出発し、実施例１５Ａおよび１５Ｂのラセミ混合物を得た。材料を、以下の分取ＨＰＬＣ法を使用して最初に精製した：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μｍ、流速：２０ｍＬ／分
移動相：水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム（Ａ）、アセトニトリル（Ｂ）
勾配プログラム：
時間（分） 移動相（％Ｂ）
０ １０
２ ２０
７ ４０
溶媒を除去し、水を添加し、溶液をＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１５Ａおよび１５Ｂの混合物（３０ｍｇ）を得た。混合物を、以下のキラルＨＰＬＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン）、流速：１８ｍＬ／分
移動相：ヘキサン（Ａ）、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ１：１（Ｂ）、アイソクラチック８５：１５（Ａ：Ｂ）
実施例１５Ａ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ５．２６分）：１０ｍｇ。
LCMS: Rt 0.26分; MS m/z 412.0 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.06-6.99 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.89-6.74 (m, 3H), 4.80-4.73 (m, 1H), 2.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.78-2.56 (m, SH), 2.54-2.45 (m, 3H), 2.25-2.14 (m, 2H), 2.07 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H).
実施例１５Ｂ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ６．２２分）：１０ｍｇ。
LCMS: Rt 0.25分; MS m/z 412.1 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.06-6.98 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.89-6.74 (m, 3H), 4.80-4.73 (m, 1H), 2.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.78-2.56 (m, SH), 2.54-2.45 (m, 3H), 2.25-2.14 (m, 2H), 2.07 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H).
実施例１６Ａおよび１６Ｂ
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェネチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェネチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
Figure 2024512066000118
 実施例１４Ａ／１４Ｂと同じ方法を使用して、中間体１および中間体２３から出発し、実施例１６Ａおよび１６Ｂのラセミ混合物を得た。混合物を、以下のキラルＨＰＬＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン）、流速：１５ｍＬ／分
移動相：ヘキサン（Ａ）、ＩＰＡ：ＭｅＯＨ４：６中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）、アイソクラチック９０：１０（Ａ：Ｂ）
実施例１６Ａ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ７．１５分）：２６ｍｇ。
LCMS: Rt 0.17分; MS m/z 375.8 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.25-7.21 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.85-4.80 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.71-2.62 (m, 4H), 2.55-2.49 (m, 3H), 2.27-2.18 (m, 2H), 2.04 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H).
実施例１６Ｂ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ８．５８分）：２７ｍｇ。
LCMS: Rt 0.12分; MS m/z 375.9 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.25-7.21 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 3H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.85-4.80 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.71-2.62 (m, 4H), 2.55-2.49 (m, 3H), 2.27-2.16 (m, 2H), 2.04 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H).
実施例１７Ａおよび１７Ｂ
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）－２－（４－ヒドロキシフェネチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）－２－（４－ヒドロキシフェネチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
Figure 2024512066000119
 実施例１４Ａ／１４Ｂと同じ方法を使用して、中間体１１および中間体２４から出発し、実施例１７Ａおよび１７Ｂのラセミ混合物を得た。混合物を、以下のキラルＨＰＬＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン）、流速：３ｍＬ／分
移動相：ヘキサン（Ａ）、ＥｔＯＨ（Ｂ）、アイソクラチック８５：１５（Ａ：Ｂ）
実施例１７Ａ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ １１．０７分）：５ｍｇ。
LCMS: Rt 0.12分; MS m/z 359.4 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.90 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.51-5.47 (m, 1H), 2.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.75-2.68 (m, 4H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H).
実施例１７Ｂ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ２１．４８分）：５ｍｇ。
LCMS: Rt 0.12分; MS m/z 359.4 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.90-7.89 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.51-5.47 (m, 1H), 2.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.76-2.62 (m, 6H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 12.8, 6.0 Hz, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H).
実施例１８Ａおよび１８Ｂ
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（（２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－２－（４－ヒドロキシフェネチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－２－（４－ヒドロキシフェネチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
Figure 2024512066000120
 実施例１４Ａ／１４Ｂと同じ方法を使用して、中間体１２および中間体２４から出発し、実施例１８Ａおよび１８Ｂのラセミ混合物を得た。混合物を、以下のキラルＨＰＬＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン）、流速：１８ｍＬ／分
移動相：ヘキサン（Ａ）、ＩＰＡ：ＭｅＯＨ１：１（Ｂ）、アイソクラチック８５：１５（Ａ：Ｂ）
実施例１８Ａ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ５．１３分）：１２ｍｇ。
LCMS: Rt 0.11分; MS m/z 359.3 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.76-2.68 (m, 3H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.56-2.46 (m, 3H), 2.29-2.19 (m, 2H), 2.08 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H). 溶媒ピーク下に1H.
実施例１８Ｂ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ６．２０分）：１５ｍｇ。
LCMS: Rt 0.11分; MS m/z 359.5 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.78-2.70 (m, 3H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.58-2.49 (m, 3H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.11 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H). 溶媒ピーク下に1H.
実施例１９
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
のラセミ混合物：
Figure 2024512066000121
 ステップ１：
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（２－（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（２－（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
のラセミ混合物：
Figure 2024512066000122
 ＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）中の中間体１３（７１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に中間体１０（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で９６時間撹拌し、次いで濃縮し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題の中間体（５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｊ。
ステップ２：
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
のラセミ混合物：
Figure 2024512066000123
 実施例１Ａ／１Ｂ／１Ｃ／１Ｄのステップ２と同じ方法を使用して、（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（２－（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（２－（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オールの混合物（５０ｍｇ）から出発し、表題の化合物（８．０ｍｇ）を得た。
LCMS: Rt 0.79分; MS m/z 377.2 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 2H), 7.20 (dt, J = 9.1, 5.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 3H), 3.98 (br s, 1H), 3.76 - 3.44 (m, SH), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 14.3, 4.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 2H).
実施例２０
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（（２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－２－（２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－２－（２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
のラセミ混合物：
Figure 2024512066000124
 実施例１９と同じ方法を使用して、中間体１２および中間体１３から出発し、表題の化合物（１２ｍｇ）を得た。
LCMS: Rt 0.10分; MS m/z 360.4 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.22-7.12 (m, 3H), 4.86-4.81 (m, 1H), 2.89-2.84 (m, 3H), 2.76-2.70 (m, 3H), 2.56 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 2H), 2.04 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1H), 1.86-1.81 (m, 1H).
生物学的アッセイおよびデータ
本開示による化合物の活性は、以下のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ法によって評価することができる。
実施例１：ＮＲ２Ｂラット皮質ニューロンカルシウム流入アッセイのプロトコール
胎生１８日目の時期の妊娠中のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）のプロトコールに従って安楽死させた。皮膚の正中線を切開後、子宮および胚を露出させ、胎仔を取り出し、冷却したＨｉｂｅｒｎａｔｅ培地に入れた。各胚の脳を抽出し、中脳および髄膜を除去することによって大脳皮質を単離した。次いで切り分けた皮質を製造業者のプロトコールに従って、パパイン解離システム（papain dissociation system）（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、ニューロンに解離した。
解離したニューロンを計数し、３８４ウェルポリ－Ｄ－リシンコーティングプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）ＢｉｏＣｏａｔ（商標））にＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７完全培地３０μＬ中２０，０００細胞／ウェルの密度でプレーティングした。ニューロンを３７℃で２日間培養した。アッセイ当日、培地を除去し、細胞を、製造業者の取扱説明書に従って、１．８ｍＭ Ｃａ２＋を含むＨＢＳＳ（Ｃａ－ＨＢＳＳ）中に懸濁したカルシウム染料（Ｃａｌｃｉｕｍ ６ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）２０μＬ／ウェルとともにインキュベートした。
１０ｍＭ原液からの目的の化合物を、１．８ｍＭ Ｃａ－ＨＢＳＳ中で所望の濃度の３倍に連続希釈し、１０μＬをウェルに添加した。化合物およびニューロンを暗室中、３７℃で２時間インキュベートした。
蛍光測定機器ＦＤＳＳ７０００ＥＸ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ）で、１．８ｍＭ Ｃａ２＋－ＨＢＳＳ中で作製したグルタミン酸およびグリシンを含む４つのリガンド溶液１０μＬを各ウェルに添加した。蛍光シグナルを、リガンドを添加する前後の合計２分間で収集した。データを、測定開始時の蛍光に対するピーク蛍光の比率に変換した。
各データ点を繰り返して測定した。用量応答曲線を使用して、ＩＣ５０および最大阻害値を同定した。ＩＣ５０は、最大半量の化合物効果を示す化合物のμＭでの濃度を表す。化合物の最大阻害率は、化合物不含対照に対する最も高い活性阻害パーセントとして示される。
Figure 2024512066000125
実施例２．ミクロソームおよび肝細胞アッセイプロトコール。
ミクロソームのインキュベート：実験は、自動プラットフォーム上、３７℃で振とうインキュベートしながら９６ウェルフォーマットで行った。ＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度の被験化合物を、補助因子（２ｍＭ ＮＡＤＰＨ、４ｍＭ ＭｇＣｌ２）を含む１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４（ＫＰｉ）溶液中で１：５０００に希釈して、２μＭの濃度とした。１００ｍＭ ＫＰｉ緩衝液中に懸濁したラットまたはヒト肝臓ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍＬ）に等体積で添加することによって反応を開始した。特定の反応時点（０、５、１５、および３０分）で、反応アリコートを取り出し、分析用内部標準（０．４μＭグリブリド）を含む３倍体積のアセトニトリルを添加することによって反応を終了させた。次いで、試料を４０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離し、上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析して残りの被験化合物を定量化した。インキュベート時間０分に対する残りの被験化合物の百分率を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ排泄速度定数（ｋｍｉｃ）を推定し、その後それを使用してｉｎ ｖｉｔｒｏ代謝クリアランス速度を算出した。
肝細胞のインキュベート：実験は、自動プラットフォーム上、３７℃で振とうインキュベートしながら９６ウェルフォーマットで行った。ＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度の被験化合物を、ライボビッツＬ１５培地（Ｌ－１５）溶液中で１：５０００に希釈して、２μＭの濃度とした。Ｌ－１５培地溶液中に２００万細胞／ｍＬで懸濁したラットまたはヒト肝細胞に等体積で添加することによって反応を開始した。特定の反応時点（０、１０、２０、４０、６０、および８０分）で、反応アリコートを取り出し、分析用内部標準（０．４μＭグリブリド）を含む３倍体積のアセトニトリルを添加することによって反応を終了させた。次いで、試料を４０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離し、上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析して残りの被験化合物を定量化した。インキュベート時間０分に対する残りの被験化合物の百分率を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ排泄速度定数（ｋｍｉｃ）を推定し、その後それを使用してｉｎ ｖｉｔｒｏ代謝クリアランス速度を算出した。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析：試料を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ３０シリーズオートサンプラーとＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ６５００に接続したＨＰＬＣポンプとからなる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）－タンデムマススペクトロメトリ（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）システムで分析した。化合物固有のパラメータ（前駆イオン、生成物イオン、デクラスタリングポテンシャル、および衝突エネルギー、単一の反応をモニタリングするためのもの）を、ＭｕｌｔｉｑｕａｎｔソフトウェアＶ３．０を使用した自動チューニングによって得た。試料を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ３０シリーズオートサンプラーを用いてＡＣＥ ３ Ｃ１８、２．１ｍｍ×３０ｍｍ、３μｍカラムにロードした。構成要素を、水中の０．１％ギ酸（移動相Ａ）およびアセトニトリル中の０．１％ギ酸（移動相Ｂ）の勾配で、７００μＬ／分の流速で、以下の勾配：０分２％Ｂ；０．２５分２％Ｂ；１．００分９８％Ｂ；１．５５分９８％Ｂ；１．９５分２％Ｂ；２．００分２％Ｂを使用して溶出した。分析物濃度を、ＭｕｌｔｉｑｕａｎｔソフトウェアＶ３．０（Ｓｃｉｅｘ、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、ＭＡ）を使用して、内部標準（グリブリド、ｍ／ｚ ４９４→１６９）に対する分析物のクロマトグラフィーピーク面積比から計算した。
実施例３．ｈＥＲＧ Ｑｐａｔｃｈアッセイプロトコール。
このアッセイは、Skepper et al., J. Med. Chem. 2020, 63, 7773-7816に記載されている方法で行った：
ｈＥＲＧ発現細胞株を、すでに記載されているようにＣＨＯ－Ｋ１ Ｔ－Ｒｅｘ誘導性プラスミドシステム（ｌｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してＮｏｖａｒｔｉｓ社内で生成した（Cao et al., Assay Drug Dev. Technol. 2010, 8, 766-780）。細胞株を、ＳｅｌｅｃＴ自動細胞培養システム（ＴＡＰ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｕ．Ｋ．）を使用して、１０％ＦＢＳ、ブラストサイジン（１０ｍｇ／ｍＬ；ｌｎｖｉｖｏＧｅｎ）、ハイグロマイシンＢ（２００ｍｇ／ｍＬ；ｌｎｖｉｖｏＧｅｎ）、Ｚｅｏｃｉｎ（２００ｍｇ／ｍＬ、ｌｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、およびネオマイシン（２００ｍｇ／ｍＬ、ｌｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むＨａｍ’ｓ Ｆ１２ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｍｉｘｔｕｒｅ中で維持した。ｈＥＲＧおよびｈＣａｖ１．２チャネルの発現を、テトラサイクリン（０．２５～１μｇ／ｍＬ、ｌｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて少なくとも２４時間誘発してから実験を行った。
ｈＥＲＧ電流を、Ｑｐａｔｃｈ自動パッチクランプシステム（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．、Ｎｏｒｔｈ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）を使用して、全（単一）細胞配置で記録した。ｈＥＲＧ発現ＣＨＯ－Ｋ１細胞を、Ｄｅｔａｃｈｉｎ（Ｇｅｎｌａｎｔｉｓ）を用いて採取し、改変無血清ＳＦＭ－２培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中、室温で保存した。細胞外溶液は、ＮａＣｌ（１４５）、ＫＣｌ（４）、ＭｇＣｌ２（１）、ＣａＣｌ２（２）、およびＮａＯＨを含むｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ（１０）を含んでいた（単位ｍＭ）。細胞内溶液は、ＫＣｌ（１３５）、ＭｇＣｌ２（１．７５）、ＣａＣｌ２（５．４）、ＥＧＴＡ（１０）、Ｋ２－ＡＴＰ（４）、およびＫＯＨを含むｐＨ７．２のＨＥＰＥＳ（１０）を含んでいた。全細胞配置を達成した後、細胞を－９０ｍＶで保持し、－５０ｍＶまで０．１秒のパルスを送達し、漏出電流を測定し、それをオンラインのテール電流から差し引いた。次いで、細胞を＋２０ｍＶに４秒間脱分極させ（プレパルス）、続いて－５０ｍＶまで４秒の試験パルスを与えて、ｈＥＲＧテール電流を明らかにした。電流振幅における変化をモニターするために、この電圧プロトコールを２０秒ごとに繰り返し適用した。被験化合物を、６回の用量応答実験のために最初にＤＭＳＯで希釈し、次いで、Ｆｒｅｅｄｏｍ ＥＶＯリキッドハンドリングロボットシステム（Ｔｅｃａｎ、Ｍａｎｎｅｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して細胞外溶液中に溶解した。試料中の最終的なＤＭＳＯ濃度は０．３％ｖ／ｖであった。アミトリプチリン（Ｓｉｇｍａ）を陽性対照として試験した。データを、社内で開発されたＭａｔＬａｂベースのプログラム（ＭａｔｈＷｏｒｋｓ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）を使用して分析した。
Figure 2024512066000126
Figure 2024512066000127
Figure 2024512066000128
表２で認められるように、本開示からの化合物は、コアヒドロキシ基を有していない比較化合物と比較して性質が改善されている。本開示の化合物は、概ね、ミクロソームおよび肝細胞におけるクリアランスが低く、これは、より望ましい薬物動態プロファイルと関連すると考えられる。さらに、本開示の化合物は、ｈＥＲＧ Ｑｐａｔｃｈアッセイにおける活性が低く、これは心臓安全プロファイルの改善と関連すると考えられる。

Claims (27)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2024512066000129
     またはその薬学的に許容される塩
    （式中、
    Ｒ１は、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、１つまたは複数のＲ５で必要に応じて置換されており；
    Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、またはＮＨＣＯＲ６であり；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｏ、またはＯＨであり；
    Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり；
    Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＳＨ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、またはＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ６’）であり；
    各Ｒ６およびＲ６’は、Ｈ、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、およびハロＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｂは、ＮまたはＣＲｘであり；
    各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、またはハロゲンであり；
    各ｎは、独立して、０、１、または２である）。
  2. 式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2024512066000130
     またはその薬学的に許容される塩
    （式中、
    Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、またはＮＨＣＯＲ６であり；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｏ、またはＯＨであり；
    Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり；
    Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＳＨ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、またはＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ６’）であり；
    各Ｒ６およびＲ６’は、Ｈ、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、およびハロＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｂは、ＮまたはＣＲｘであり；
    各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、またはハロゲンであり；
    各ｎは、独立して、０、１、または２である）。
  3. 式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 2024512066000131
     またはその薬学的に許容される塩
    （式中、
    Ｒ２は、ハロゲンであり；
    Ｒ３は、ＨまたはＯＨであり；
    Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり；
    Ｒ５は、ハロゲンであり；
    各Ａは、独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、一方のＡがＮである場合、他方のＡはＣＨであり；
    Ｂは、ＮまたはＣＨであり；
    各ｎは、独立して、０、１、または２である）。
  4. 式ＩＩＩａ：
    Figure 2024512066000132
     で表される、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 式ＩＩＩｂ：
    Figure 2024512066000133
     で表される、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 式ＩＩＩｃ：
    Figure 2024512066000134
     で表される、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. 式ＩＩＩｄ：
    Figure 2024512066000135
     で表される、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 式ＩＩＩｅ：
    Figure 2024512066000136
     で表される、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. 式ＩＩＩｆ：
    Figure 2024512066000137
     で表される、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ５がＦである、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物。
  11. Ｒ２がＦまたはＣｌである、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物。
  12. Ｒ３がＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物。
  13. Ｒ３がＯＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物。
  14. Ｒ４がＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物。
  15. Ｒ４がＯＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物。
  16. ＢがＮである、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物。
  17. ＢがＣＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物。
  18. ＡがＮであり、ただし、一方のＡがＮである場合、他方のＡはＣＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物。
  19. ＡがＣＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物。
  20. Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、またはヒドロキシＣ１～６アルキルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物。
  21. Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、またはハロＣ１～６アルキルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物。
  22. Ｒ５が、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＳＨ、またはＳＲ６である、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物。
  23. Ｒ５が、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、またはＯＲ６である、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物。
  24. Ｒ５が、ハロゲン、ＯＨ、またはＣ１～６アルキルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物。
  25. （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
    （３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
    （３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
    （３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
    （３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
    （３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
    （３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
    （３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
    （３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（６－クロロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
    （３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（６－クロロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
    （３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（６－クロロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
    （３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（６－クロロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
    （３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
    （３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
    （３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
    （３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
    （３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
    （３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
    （３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
    （３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；
    （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（６－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（６－クロロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（６－クロロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシフェニル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシフェニル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシフェニル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシフェニル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェネチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェネチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェネチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェネチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェネチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェネチル）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）－２－（４－ヒドロキシフェネチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）－２－（４－ヒドロキシフェネチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（（２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－２－（４－ヒドロキシフェネチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－２－（４－ヒドロキシフェネチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（（２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－２－（２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；および
    （３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－２－（２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オールである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. 請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  27. パーキンソン病、ハンチントン病、レット症候群、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、発作性障害、自閉症、自閉症スペクトル障害、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、ダウン症候群、疼痛、片頭痛、耳鳴、双極性障害、強迫性障害、不安障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、コカイン使用による障害、大鬱病性障害、難治性もしくは処置抵抗性抑鬱、または自殺傾向を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項２６に記載の組成物をその処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
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