JP2024509325A - ＮＲ２Ｂの負のアロステリックモジュレーターである新規なシクロペンタ［ｃ］ピロール - Google Patents

ＮＲ２Ｂの負のアロステリックモジュレーターである新規なシクロペンタ［ｃ］ピロール Download PDF

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マシュー ガーディナー，ケビン
パトリック ヒーリー，マーク
ジェンザ，キース
パン，ユエ
ヤーピン ワン，ケイト
ヤン，ファン
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ノバルティス アーゲー
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Abstract

本開示は、式（Ｉ）の化合物【化１】TIFF2024509325000255.tif50118またはその薬学的に許容される塩；本開示の化合物を製造するための方法、およびその治療的使用を提供する。本開示は、薬理学的活性剤と医薬組成物との組合せをさらに提供する。

Description

本開示は、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体活性を選択的にモジュレートする化合物に関する。
ＮＭＤＡ受容体は、おそらくヒト脳における重要なシグナル伝達機序である。脳は、過去の情報を保存し、この情報を現在の状況において分析して応答し、未来の計画を立てることをヒトが機能できるように複雑な整理された情報を処理する。これらの信じられないほど複雑な計算は、神経細胞間の伝達のためのノードであるシナプス（ヒト脳において約６０兆個存在すると推測されている）の強度を断続的に調整することによって分子レベルで介在されている。
グルタミン酸は、脳における主要な興奮性神経伝達物質であり、これらのシナプスの８０％が利用される。ＮＭＤＡ受容体は、グルタミン酸を使用してシナプス伝達を介在する３種類のクラスのうちの１つである。ＮＭＤＡ受容体は、シナプスの強度の調節、すなわち、シナプス可塑性の調節において重要な役割を果たす。したがって、ＮＭＤＡ受容体は、脳機能、特に学習および記憶の認知機能の分子の中核にある。これらの事実は、広範囲の神経精神医学的疾患および認知機能障害を処置するための、新規の薬物を用いてＮＭＤＡ受容体機能をモジュレートする広範囲な治療的有用性の基礎となる。
ＮＭＤＡ受容体機能の分子的基盤は次第によく理解されてきている。ＮＭＤＡ受容体は、２種類のＮＲ１サブユニットおよび２種類のＮＲ２サブユニットの４種類のタンパク質サブユニットからなる。単一の遺伝子に由来するＮＲ１サブユニットは、脳全体にわたって遍在的に発現し、全てのＮＭＤＡ受容体に共通である。しかし、４種類の異なるＮＲ２サブユニットであるＮＲ２Ａ～Ｄは、異なる脳領域において、特定の領域内のニューロンの異なる集団によって差時的に発現する別々の遺伝子に由来する。さらに、個々のニューロンは１種類を超えるＮＲ２サブユニットを発現する場合があり、このようなニューロンによって発現される個々のＮＭＤＡ受容体は、同じＮＲ２サブユニットのうちの２種類（例えば、２種類のＮＲ２Ｂサブユニット）または２種類の異なるサブユニット（１種類はＮＲ２Ａ、もう１種類はＮＲ２Ｂサブユニット）を含む場合がある。したがって、１種類のＮＲ２サブユニットの活性を選択的にモジュレートする薬物は、標的サブユニットのうちの２種類、または標的サブユニットのうちの１種類のみを発現する受容体においてもモジュレートする場合がある。したがって、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体と関連する疾患のための新規の処置が必要とされている。
本開示のさまざまな実施形態が本明細書において記載される。
ある特定の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される：
Figure 2024509325000002
別の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
本開示はさらに、２種類のＮＲ２Ｂサブユニット、または１種類の他のＮＲ２サブユニットと組み合わせたもう１種類のＮＲ２Ｂサブユニット（すなわち、ＮＲ２Ａ／ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｂ／ＮＲ２Ｃ、またはＮＲ２Ｂ／ＮＲ２Ｄ受容体）を含む受容体を包含するＮＲ２Ｂサブユニットを含む、ＮＭＤＡ受容体活性を選択的にモジュレートする化合物に関する。このような化合物は、ＮＲ２Ｂ含有ＮＭＤＡ受容体活性を低下させることができる。本開示はまた、このような化合物の治療的使用に関する。
さらなる態様において、本開示は、治療有効量の化合物を投与することを含む治療法において、特に、パーキンソン病、ハンチントン病、レット症候群、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、発作性障害、自閉症、自閉症スペクトル障害、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、ダウン症候群、疼痛、片頭痛、耳鳴、双極性障害、強迫性障害、不安障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、コカイン使用による障害、大鬱病性障害、難治性もしくは処置抵抗性抑鬱、または自殺傾向の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
したがって、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024509325000003
 またはその薬学的に許容される塩を提供する（式中、
Ｒ１は、Ｃ３～８シクロアルキル、３から７員ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり、これらは必要に応じてそれぞれ、１つまたは複数のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、またはＮＨＣＯＲ６であり、ここで、Ｒ２は、パラ位の場合、ＯＨではないか；
または２つのＲ２基は、それらが結合している環炭素原子とともに結合して、５から７員複素環または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成しており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｏ、またはＯＨであり；
Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＳＨ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、またはＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ６’）であり；
各Ｒ６およびＲ６’は、Ｈ、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、およびハロＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｂは、ＮまたはＣＲｘであり；
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、またはハロゲンであり；
各ｎは、独立して、０、１、２、３、または４である）。
１つの実施形態は式ＩＩの化合物：
Figure 2024509325000004
 またはその薬学的に許容される塩である（式中、
Ｒ１は、Ｃ３～８シクロアルキル、３から７員ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり、これらは必要に応じてそれぞれ、１つまたは複数のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、またはＮＨＣＯＲ６であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｏ、またはＯＨであり；
Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＳＨ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、またはＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ６’）であり；
各Ｒ６およびＲ６’は、Ｈ、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、およびハロＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｂは、ＮまたはＣＲｘであり；
Ｖは、カルボニル、ＣＨ、またはＮであり；
Ｕは、Ｏ、Ｓ、ＣＲｘ、またはＣＲｘＲｘであり；
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、またはハロゲンであり；
各Ｗは、独立して、Ｏ、ＣＨ、またはＣＨ２であり；
－－－－は必要に応じた二重結合であり；
ｍは、０、１、または２であり；
各ｎは、独立して、０、１、２、３、または４である）。
別の実施形態は式ＩＩＩの化合物：
Figure 2024509325000005
 またはその薬学的に許容される塩である（式中、
Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｏ、またはＯＨであり；
Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＳＨ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、およびＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ６’）であり；
各Ｒ６およびＲ６’は、Ｈ、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、およびハロＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｂは、ＮまたはＣＲｘであり；
Ｖは、カルボニル、ＣＨ、またはＮであり；
Ｕは、Ｏ、Ｓ、ＣＲｘ、またはＣＲｘＲｘであり；
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、またはハロゲンであり；
各Ｗは、独立して、Ｏ、ＣＨ、またはＣＨ２であり；
－－－－は必要に応じた二重結合であり；
ｍは、０、１、または２であり；
各ｎは、独立して、０、１、２、３、または４である）。
別の実施形態は式ＩＶの化合物：
Figure 2024509325000006
 またはその薬学的に許容される塩である（式中、
Ｒ２はハロゲンであり；
Ｒ３は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ５はハロゲンであり；
Ｂは、ＮまたはＣＨであり；
Ｖは、カルボニル、ＣＨ、またはＮであり；
Ｕは、Ｏ、Ｓ、ＣＲｘ、またはＣＲｘＲｘであり；
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、またはハロゲンであり；
各Ｗは、独立して、Ｏ、ＣＨ、またはＣＨ２であり；
－－－－は必要に応じた二重結合であり；
ｍは、０、１、または２であり；
各ｎは、独立して、０、１、２、３、または４である）。
別の実施形態は式ＩＶａの化合物：
Figure 2024509325000007
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は式ＩＶｂの化合物：
Figure 2024509325000008
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は式ＩＶｃの化合物：
Figure 2024509325000009
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は式ＩＶｄの化合物：
Figure 2024509325000010
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は式ＩＶｅの化合物：
Figure 2024509325000011
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は式ＩＶｆの化合物：
Figure 2024509325000012
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は式Ｖの化合物：
Figure 2024509325000013
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は式Ｖａの化合物：
Figure 2024509325000014
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は式Ｖｂの化合物：
Figure 2024509325000015
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は式Ｖｃの化合物：
Figure 2024509325000016
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は式Ｖｄの化合物：
Figure 2024509325000017
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は式Ｖｅの化合物：
Figure 2024509325000018
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は式Ｖｆの化合物：
Figure 2024509325000019
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態において、ＵはＣＲｘＲｘであり、ＷはＣＨ２である。
別の実施形態において、ＵはＣＲｘＲｘであり、ＷはＣＨ２であり、ｍは１である。
別の実施形態において、ＵはＣＲｘＲｘであり、ＷはＣＨ２であり、ｍは２である。
別の実施形態において、ＵはＣＲｘであり、ＷはＣＨであり、ｍは１である。
別の実施形態において、ＵはＣＲｘＲｘであり、ＷはＯであり、ｍは１である。
別の実施形態において、ＵはＣＲｘＲｘであり、一方のＷはＯであり、もう一方のＷはＣＨ２であり、ｍは２である。
別の実施形態において、ＵはＣＲｘＲｘであり、ｍは０である。
別の実施形態において、ＵはＯであり、ＷはＣＨ２である。
別の実施形態において、ＵはＯであり、ＷはＣＨ２であり、ｍは１である。
別の実施形態において、ＵはＯであり、ＷはＣＨ２であり、ｍは２である。
別の実施形態において、ＵはＯであり、ｍは０である。
別の実施形態において、ＵはＳであり、ＷはＣＨ２であり、ｍは１である。
別の実施形態において、ＵはＳであり、ｍは０である。
別の実施形態は式ＶＩの化合物：
Figure 2024509325000020
 またはその薬学的に許容される塩である（式中、
Ｒ３は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ５はハロゲンであり；
Ｖは、ＣＨまたはＮであり；
Ｂは、ＮまたはＣＨであり；
各ｎは、独立して、０、１、２、３、または４である）。
別の実施形態は式ＶＩａの化合物：
Figure 2024509325000021
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は式ＶＩｂの化合物：
Figure 2024509325000022
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は式ＶＩｃの化合物：
Figure 2024509325000023
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は式ＶＩｄの化合物：
Figure 2024509325000024
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は式ＩＩＩｅの化合物：
Figure 2024509325000025
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は式ＶＩｆの化合物：
Figure 2024509325000026
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態において、Ｒ２またはＲ５はＦである。
別の実施形態において、Ｒ３はＨである。
別の実施形態において、Ｒ３はＯＨである。
別の実施形態において、Ｒ４はＨである。
別の実施形態において、Ｒ４はＯＨである。
別の実施形態において、Ｒ２は、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、またはヒドロキシＣ１～６アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、またはヒドロキシＣ１～６アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、またはハロＣ１～６アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＳＨ、またはＳＲ６である。
別の実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、またはＯＲ６である。
別の実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、またはＣ１～６アルキルである。
具体的な化合物としては、
６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
５－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）インドリン－２－オン；
５－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）インドリン－２－オン；
５－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）インドリン－２－オン；
５－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）インドリン－２－オン；
５－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）インドリン－２－オン；
５－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）インドリン－２－オン；
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
８－フルオロ－６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
８－フルオロ－６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
８－フルオロ－６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
８－フルオロ－６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
７－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン；
７－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン；
６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
５－フルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
５－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
７－フルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
７－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，３－ジメチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，３－ジメチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
７－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－４，５－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサゼピン－２（１Ｈ）－オン；
７－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－４，５－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサゼピン－２（１Ｈ）－オン；
５－フルオロ－７－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン；
５－フルオロ－７－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン；
６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－オン；
６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－オン；
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－オン；
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－オン；
８－フルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－オン；
８－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－オン；
６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン；
６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン；
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン；
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン；
（Ｓ）－３，８－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
（Ｓ）－３，８－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
（Ｒ）－３，８－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
（Ｒ）－３，８－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
３，８－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
３，８－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（４－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（４－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（４－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（４－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（３－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（３－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（３－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（３－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
８－フルオロ－６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
８－フルオロ－６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
９－フルオロ－７－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン；
９－フルオロ－７－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン；
８－フルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
８－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
９－フルオロ－７－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，５－ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン－２（３Ｈ）－オン；
９－フルオロ－７－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，５－ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン－２（３Ｈ）－オン；
８－フルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
８－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
５－フルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
５－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
８－フルオロ－６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
８－フルオロ－６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
７－フルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
７－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
５，８－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
５，８－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
７，８－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
７，８－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
４－フルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン；
４－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン；
７－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン；
７－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン；
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；および
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオールの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩がある。
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。
別の実施形態は、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、発作性障害、自閉症、自閉症スペクトル障害、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、ダウン症候群、双極性障害、強迫性障害、不安障害、大鬱病性障害、難治性もしくは処置抵抗性抑鬱、または自殺傾向を処置するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩をその処置を必要とする患者に投与することを含む、方法である。
別の実施形態は、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を処置するための方法である。
別の実施形態は、コカイン使用による障害を処置するための方法である。
別の実施形態は、疼痛および片頭痛を処置するための方法である。
別の実施形態は、レット症候群を処置するための方法である。
別の実施形態は、耳鳴を処置するための方法である。
別段指定のない限り、「本開示の化合物（複数）」または「本開示の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、その部分式、および例示された化合物、およびそれらの塩、ならびに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む）、回転異性体、互変異性体、および同位体標識化合物（ジュウテリウム置換を含む）、ならびに固有に形成された部分を指す。
定義
本明細書において使用する場合、「ハロゲン」、「ハロゲン化物」、あるいは「ハロ」という用語は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。
本明細書において使用する場合、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１から６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りに結合している、直鎖状または分岐状の炭化水素鎖ラジカルを指す。「Ｃ１～４アルキル」という用語はこれに応じて解釈されるべきである。Ｃ１～６アルキルの例としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、および１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）が挙げられる。
本明細書において使用する場合、「Ｃ３～８シクロアルキル」という用語は、炭素および水素のみを含み、３から８個の環原子を有し、飽和または部分不飽和であってもよい、単環式または多環式ラジカルを指す。Ｃ３～８シクロアルキルの例としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチエニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
本明細書において使用する場合、「ヒドロキシＣ１～６アルキル」という用語は、上記で定義したようなＣ１～６アルキルラジカルであって、Ｃ１～６アルキルラジカルの水素原子のうちの１つがＯＨによって置き換えられたＣ１～６アルキルラジカルを指す。ヒドロキシＣ１～６アルキルの例としては、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシ－メチル、２－ヒドロキシ－エチル、２－ヒドロキシ－プロピル、３－ヒドロキシ－プロピルおよび５－ヒドロキシ－ペンチルが挙げられる。
本明細書において使用する場合、「ハロＣ１～６アルキル」という用語は、上記で定義したようなＣ１～６アルキルラジカルであって、上記で定義したような１つまたは複数のハロラジカルによって置換されたＣ１～６アルキルラジカルを指す。ハロＣ１～６アルキルの例としては、これらに限定されるものではないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，３－ジブロモプロパン－２－イル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、および１，４，４－トリフルオロブタン－２－イルが挙げられる。
本明細書において使用する場合、「アリール」という用語は、芳香族炭化水素環系を指す。アリール基は、単環式環系または二環式環系である。単環式アリール環はフェニルを指す。二環式アリール環はナフチルを指す。アリール基は、式（Ｉ）において定義されるような１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
本明細書において使用する場合、「複素環式」または「ヘテロシクリル」という用語は、１から５個のヘテロ原子を含む、３から８員飽和または部分不飽和の単環式または二環式環を指す。複素環式環系は芳香族ではない。１つを超えるヘテロ原子を含む複素環式基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。複素環式としては、炭素原子が酸化され、環式ケトンまたはラクタム基を形成している環系がある。複素環式としては、硫黄原子が酸化されてＳＯまたはＳＯ２を形成している環系もある。複素環式基は、式（Ｉ）において定義されるような１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。複素環式基は、単環式、スピロ、または縮合、または橋掛けの二環式環系である。単環式複素環式化合物は、特に定義されていない限り、３から７個の環原子を有する。単環式複素環式基の例としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１，４－ジオキサニル、モルホリニル、１，４－ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３－ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニルなどがある。縮合複素環式環系は、８から１１個の環原子を有し、複素環式環がフェニルまたは単環式ヘテロアリール環に縮合した基を含む。縮合複素環式環の例としては、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンイル、インドリン－２－オンイル、キノリン－２（１Ｈ）－オンイル、１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンイル、４，５－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサゼピン－２（１Ｈ）－オンイル、１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－オンイル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンイル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンイル、１Ｈ－インダゾリル、１Ｈ－インドリルなどがある。
本明細書において使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、１から５個のヘテロ原子を含む芳香族環系を指す。１つを超えるヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。ヘテロアリール基は、式（Ｉ）において定義されるような１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、単環式環系であるかまたは縮合二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は５から６個の環原子を有する。二環式ヘテロアリール環は８から１０員の原子を有する。ヘテロアリールとしては、これらに限定されるものではないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フランザニル（furanzanyl）、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トラジニル（trazinyl）、テトラジニル（tetrazinyl）、テトラゾリル、インドニル（indonyl）、イソインドリル、インドリジニル（indolizinyl）、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、およびナフチリジニル（naphthyridinyl）がある。
出発材料および手順の選択に応じて、化合物は、可能な立体異性体のうちの１つの形態で、またはこれらの混合物として、例えば、純粋光学異性体として、もしくは立体異性体混合物、例えばラセミ体およびジアステレオ異性体混合物として、不斉炭素原子の数に応じて存在していてもよい。本開示は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、および光学的に純粋な形態を含む、全てのこのような可能な立体異性体を含むことを意味する。光学活性（Ｒ）－および（Ｓ）－立体異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製しても、従来技術を使用して分割してもよい。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、ＥまたはＺ配置であってもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス－またはトランス－配置を有していてもよい。全ての互変異性体も含まれることが意図される。
本明細書において使用する場合、「塩」または「塩（複数）」という用語は、本開示の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は特に「薬学的に許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的には、生物学的なものあるいは不所望なものではない塩を指す。多くの場合、本開示の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在が理由で酸および／または塩基塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加物塩は、無機酸および有機酸とともに形成してもよい。
塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。
塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などがある。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基とともに形成してもよい。
塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、周期表の第ＩからＸＩＩ列までのアンモニウム塩および金属がある。ある特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され；特に好適な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩がある。
塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などがある。ある特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタミンがある。
別の態様において、本開示は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィロン酸（chlortheophyllonate）塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシ酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態での本開示の化合物を提供する。
本明細書において与えられるいずれの式もまた、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことを意図する。同位体標識化合物は、１つまたは複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている点を除いて、本明細書において与えられる式によって図示される構造を有する。本開示の化合物に組み込んでもよい同位体としては、例えば水素の同位体がある。
例えば、式（ＩＶ）はｍ式（ＩＶｇ）の化合物：
Figure 2024509325000027
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ５、Ｒ２、およびｎは、式（Ｉ）のように定義され、ＲＤ１からＲＤ１７は、独立して、ＨまたはＤであり、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｄ、またはＯＨであり；Ｖは、カルボニル、ＣＨ、ＣＤ、またはＮであり；Ｕは、Ｏ、Ｓ、ＣＲｘ、ＣＲｘＲｘであり；各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～３アルキル、またはハロゲンであり；各Ｗは、独立して、Ｏ、ＣＨ、ＣＤ、ＣＨ２またはＣＤ２であり；Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＤである）で示すように重水素化されている。
さらに、ある特定の同位体、特にジュウテリウム（すなわち、２ＨまたはＤ）の組み込みによって、優れた代謝安定性に起因するある特定の治療的利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加、または必要な投薬量の減少、または治療インデックスもしくは忍容性における改善を得る場合がある。この文脈におけるジュウテリウムは、本開示の化合物の置換基としてみなされることを理解されたい。ジュウテリウムの濃度は、同位体濃縮係数によって定義してもよい。「同位体濃縮係数」という用語は、本明細書において使用する場合、同位体の存在量と指定の同位体の自然界での存在量との間の比率を意味する。本開示の化合物における置換基がジュウテリウムとして示された場合、このような化合物は、各指定されたジュウテリウム原子に関して、少なくとも３５００（各指定されたジュウテリウム原子で５２．５％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも４０００（６０％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも５０００（７５％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも６０００（９０％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも６６００（９９％のジュウテリウム組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％のジュウテリウム組み込み）の同位体濃縮係数を有する。「同位体濃縮係数」という用語は、ジュウテリウムに関して記載されているのと同じ様式でいずれの同位体に適用してもよいことは理解されるべきである。
本開示の化合物に組み込んでもよい同位体の他の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉがある。したがって、本開示は、例えば、放射性同位体、例えば３Ｈおよび１４Ｃを含む前述の同位体のいずれかのもののうちの１つもしくは複数が組み込まれた化合物、または非放射性同位体、例えば２Ｈおよび１３Ｃが存在するものを含むことは理解されるべきである。このような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いたもの）、反応速度研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いたもの）、検出またはイメージング技術、例えば、薬物または基質の組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射線処置において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。本開示の同位体標識化合物は、一般的に、当業者に既知の従来技術によって、または前述で用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して添付の実施例および調製に記載されているものと類似の処理によって調製してもよい。
本明細書において使用する場合、「医薬組成物」という用語は、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体と一緒になった本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、経口または非経口投与に好適な形態の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を指す。
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬組成物の調製または使用において有用な物質を指し、例えば、当業者であれば既知であろうような、好適な希釈剤、溶媒、分散媒体、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、等張化剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、染料、およびそれらの組合せ（例えば、Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070を参照のこと）を含む。
本開示の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医薬的応答、例えば、酵素、受容体、イオンチャネル、もしくはタンパク質活性の減少または阻害、または症状の回復、状態の軽減、疾患の進行の減速もしくは遅延、または疾患の予防などを誘発することになる本開示の化合物の量を指す。１つの実施形態において、「治療有効量」という用語は、対象に投与した場合、（１）（ｉ）ＮＲ２Ｂ受容体が介在するか、または（ｉｉ）ＮＲ２Ｂ受容体活性と関連するか、または（ｉｉｉ）ＮＲ２Ｂ受容体活性（正常または異常なもの）によって特徴付けられるか、状態または障害または疾患を少なくとも部分的に軽減する、予防する、および／または回復させるのに；または（２）ＮＲ２Ｂ受容体活性を低下させるかまたは阻害するのに；または（３）ＮＲ２Ｂ受容体の発現を減少させるかまたは阻害するのに有効な本開示の化合物の量を指す。別の実施形態において、「治療有効量」という用語は、細胞または組織または非細胞性生物学的材料、または培地に投与した場合、ＮＲ２Ｂ受容体活性を少なくとも部分的に低下させるかまたは阻害するのに；またはＮＲ２Ｂ受容体の発現を少なくとも部分的に減少させるかまたは阻害するのに有効な本開示の化合物の量を指す。ＮＲ２Ｂ受容体に関して上記実施形態において示されるような「治療有効量」という用語の意味は、その他の適切なタンパク質／ペプチド／酵素／受容体／イオンチャネル、例えばＮＭＤＡ受容体などにも同じ意味で適用される。
本明細書において使用する場合、「対象」という用語は、霊長目（例えば、ヒト、男性または女性）、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット、およびマウスを指す。ある特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。
本明細書において使用する場合、「阻害する」、「阻害」、または「阻害すること」という用語は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の減少もしくは抑制、または生物学的な活性またはプロセスのベースライン活性における顕著な低下を指す。
本明細書において使用する場合、任意の疾患または障害を「処置する」、「処置すること」、またはそれらの「処置」という用語は、疾患または障害を軽減または改善すること（すなわち、疾患またはそれらの臨床的症状のうちの少なくとも１つの発症を遅延または停止させること）；または患者が識別することができない場合があるものを含む疾患または障害と関連する少なくとも１つの身体的パラメータまたはバイオマーカーを軽減または改善することを指す。
本明細書において使用する場合、任意の疾患または障害を「予防する」、「予防すること」、またはそれらの「予防」という用語は、疾患または障害の予防的処置；または疾患または障害の発病または進行を遅延させることを指す。
本明細書において使用する場合、対象が、このような処置から生物学的に、医薬的に、またはクオリティーオブライフにおいて利益を得ることになる場合、このような対象は処置「を必要とする」ものである。
本明細書において使用する場合、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語、および本開示の文脈において（特に特許請求の範囲の文脈において）使用される類似の用語は、本明細書において別段指示がないかまたは文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形と複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。
本明細書において記載する全ての方法は、本明細書において別段指示がないかあるいは文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で行ってもよい。本明細書において提供される任意のおよび全ての例、または例示的な言語（例えば「などの（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、本開示を単により明らかにすることを意図しており、別途請求する本開示の範囲の限定を提示するものではない。
本開示の化合物のいずれの不斉原子（例えば炭素など）も、ラセミ体またはエナンチオリッチで、例えば（Ｒ）－、（Ｓ）－、または（Ｒ，Ｓ）－配置で存在していてもよい。ある特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）－または（Ｓ）－配置において、少なくとも５０％のエナンチオ過剰率、少なくとも６０％のエナンチオ過剰率、少なくとも７０％のエナンチオ過剰率、少なくとも８０％のエナンチオ過剰率、少なくとも９０％のエナンチオ過剰率、少なくとも９５％のエナンチオ過剰率、または少なくとも９９％のエナンチオ過剰率である。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス－（Ｚ）－またはトランス－（Ｅ）－形態で存在してもよい。
したがって、本明細書において使用する場合、本開示の化合物は、可能な立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはこれらの混合物のうちの１つの形態のもの、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）立体異性体、ジアステレオマー、光学異性体（アンチポード）、ラセミ体、またはこれらの混合物としてのものであってもよい。
立体異性体のいずれの得られた混合物も、構成成分の物理化学的違いに基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、純粋または実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離してもよい。
本開示の化合物または中間体の得られたいずれのラセミ体も、既知の方法によって、例えば、光学活性酸または塩基を用いて得られたそれらのジアステレオマー塩を分離し、遊離光学活性酸性または塩基性化合物によって、光学アンチポードに分割することができる。したがって、特に、塩基性部分は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、またはカンフアー－１０－スルホン酸を用いて形成された塩を分別結晶化することによって、本開示の化合物をその光学アンチポードに分割するために用いてもよい。ラセミ本開示の化合物またはラセミ中間体も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分割することができる。
本開示には、本方法のいずれの段階においても、入手可能な中間体を出発材料として使用し、残りのステップを行うか、または出発材料を反応条件下ｉｎ ｓｉｔｕで形成するか、または反応構成要素をその塩もしくは光学的に純粋な材料の形態で使用する、本方法のいずれの変形もさらに含まれる。本開示の化合物および中間体はまた、当業者であれば一般的に既知の方法に従って互いに変換してもよい。
医薬組成物
別の態様において、本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、組成物は、少なくとも２種類の薬学的に許容される担体、例えば、本明細書において述べられるものを含む。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば、経口投与、非経口投与（例えば、注射、注入、経皮、または局所投与によるもの）、および直腸投与用に製剤化してもよい。局所投与は、吸入または鼻腔内適用にも関連する場合がある。本開示の医薬組成物は、固体形態（限定するものではないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒粒、散剤、または坐剤を含む）、または液体形態（限定するものではないが、溶液剤、懸濁剤、または乳剤を含む）として作製してもよい。錠剤は、当技術分野において既知の方法に従って、フィルムコーティングを行っても腸溶性コーティングを行ってもよい。典型的には、医薬組成物は、以下のうちの１つまたは複数とともに活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤の場合、さらに、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン；必要に応じて
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および
ｅ）吸着剤、着色料、香味料、および甘味料。
使用方法
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態としての本開示の化合物は、有益な薬理学的特性、例えばＮＲ２Ｂ受容体モジュレート特性であって、例えば、次のセクションにおいて提供され、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ試験で示されるような、例えば、ＮＲ２Ｂ受容体の負のアロステリックモジュレーターとしての特性を示し、したがって治療法用に、または研究用化学物質としての、例えばツール化合物としての使用に適応される。
本開示の化合物は、パーキンソン病、ハンチントン病、レット症候群、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、発作性障害、自閉症、自閉症スペクトル障害、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、ダウン症候群、疼痛、片頭痛、耳鳴、双極性障害、強迫性障害、不安障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、コカイン使用による障害、大鬱病性障害、難治性または処置抵抗性抑鬱、または自殺傾向から選択される適応の処置において有用であり得る。特に本開示の化合物は、大鬱病性障害、難治性または処置抵抗性抑鬱、および自殺傾向から選択される適応の処置において有用であり得る。
したがって、さらなる態様として、本開示は、治療法における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、治療法は、ＮＲ２Ｂ受容体の負のアロステリックモジュレートによって処置することができる疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、前述のリストから選択される。
したがって、さらなる態様として、本開示は、医薬を製造するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、医薬は、ＮＲ２Ｂ受容体の負のアロステリックモジュレートによって処置することができる疾患を処置するためのものである。別の実施形態において、疾患は、前述のリストから選択される。
本開示の１つの実施形態において、パーキンソン病、ハンチントン病、レット症候群、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、発作性障害、自閉症、自閉症スペクトル障害、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、ダウン症候群、疼痛、片頭痛、耳鳴、双極性障害、強迫性障害、不安障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、コカイン使用による障害、大鬱病性障害、難治性または処置抵抗性抑鬱、または自殺傾向の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物が提供される。特に、大鬱病性障害、難治性または処置抵抗性抑鬱、または自殺傾向の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物が提供される。
本開示の医薬組成物または組合せは、約５０～７０ｋｇの対象に関しては活性成分が約１～１０００ｍｇの単位投薬量のもの、または活性成分が約１～５００ｍｇ、もしくは約１～２５０ｍｇ、もしくは約１～１５０ｍｇ、もしくは約０．５～１００ｍｇ、もしくは約１～５０ｍｇの単位投薬量のものであってもよい。化合物、医薬組成物、またはそれらの組合せの治療有効投薬量は、対象の種、体重、年齢、および個々の状態、処置されることになる障害もしくは疾患またはそれらの重症度に依存する。通常の技量を有する医師、臨床医、または獣医師であれば、障害または疾患の進行を予防、処置、または阻害するのに必要とされる活性成分のそれぞれの有効量を容易に判定することができる。
上記で挙げた投薬特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、またはそれらの単離された臓器、組織、および調製物を使用したｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ試験で実証可能である。本開示の化合物は、溶液剤、例えば、水溶液の形態でｉｎ ｖｉｔｒｏで、および内服で、非経口で、有利には静脈内で、例えば、懸濁剤としてまたは水溶液中でｉｎ ｖｉｖｏで適用してもよい。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの投薬量は、約１０－３モル濃度から１０－９モル濃度の間の範囲であってもよい。ｉｎ ｖｉｖｏでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１～５００ｍｇ／ｋｇの間または約１～１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲であってもよい。
組合せ
「組合せ」は、１つの投薬量単位形態として固定の組合せか、または本開示の化合物と組合せパートナー（例えば以下で説明する別の薬物、「治療剤」または「補助剤（co-agent）」とも称される）とを、独立して、同時に、もしくは時間間隔内で、特に、組合せパートナーが共同的な効果、例えば相乗効果を示すのを可能にする時間間隔で、個別に投与してもよい組合せ投与を指す。単一の構成要素は、キット内にまたは個別に包装されていてもよい。構成要素（例えば、散剤または液剤）のうちの１つまたは両方は、所望の用量に復元または希釈してから投与してもよい。「同時投与」または「組合せ投与」などの用語は、本明細書において利用する場合、選択された組合せパートナーをそれを必要とする単一の対象（例えば患者）に投与することを包含することを意味し、薬剤が必ずしも同じ投与経路によって投与されないかまたは同時に投与されない処置レジメンを含むことを意図する。「医薬の組合せ」という用語は、本明細書において使用する場合、１種類を超える治療剤を混合または組み合わせることから生じる製品を意味し、治療剤の固定の組合せと非固定の組合せの両方を含む。「固定の組合せ」という用語は、治療剤、例えば、本開示の化合物と組合せパートナーとが単一の実体または投薬量の形態で両方同時に患者に投与されることを意味する。「非固定の組合せ」という用語は、治療剤、例えば本開示の化合物と組合せパートナーとが、患者に個別の実体として両方同時に、一緒に、または特定の時間制限を設けずに連続的に投与されることを意味し、このような投与は、患者の身体において２種類の化合物の治療有効レベルを提供する。後者はカクテル治療法、例えば３種類以上の治療剤の投与にも適用される。
本開示の化合物は、１つまたは複数の他の治療剤と同時に、またはその前もしくは後に投与してもよい。本開示の化合物は、個別に、同じかもしくは異なる投与経路で、または同じ医薬組成物中で一緒に他の薬剤と投与してもよい。治療剤は、例えば、本開示の化合物と組み合わせて患者に投与した場合、治療活性を有するかまたは治療活性を促進する、化学化合物、ペプチド、抗体、抗体断片、または核酸である。
１つの実施形態において、本開示は、治療法において同時に、個別に、または連続的に使用するための組合せ調製物として、本開示の化合物と少なくとも１種類の他の治療剤とを含む製品を提供する。１つの実施形態において、治療法は、ＮＲ２Ｂ受容体の負のアロステリックモジュレートが介在する疾患または状態の処置である。組合せ調製物として提供される製品としては、同じ医薬組成物中で一緒に本開示の化合物と他の治療剤とを含む組成物、または個別の形態で、例えばキットの形態で本開示の化合物と他の治療剤とを含む組成物がある。
１つの実施形態において、本開示は、本開示の化合物と別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。必要に応じて、医薬組成物は、上述のような薬学的に許容される担体を含んでいてもよい。
１つの実施形態において、本開示は、２種類以上の個別の医薬組成物を含むキットであって、そのうちの少なくとも１種類が本開示の化合物を含む、キットを提供する。１つの実施形態において、キットは、前記組成物を個別に保持するための手段、例えば、容器、分割された瓶、または分割されたホイルパケットを含む。このようなキットの例は、典型的には、錠剤、カプセル剤などを包装するために使用されるようなブリスターパックである。
本開示のキットは、異なる投薬形態で、例えば経口および非経口で投与するために、異なる投薬間隔で個別の組成物を投与するために、または個別の組成物を互いに滴定するために使用してもよい。コンプライアンスを補助するために、本開示のキットは、典型的には、投与のための説明書を含む。
本開示の組合せ療法において、本開示の化合物および他の治療剤は、同じかまたは異なる製造業者によって製造および／または製剤化してもよい。さらに、本開示の化合物および他の治療薬は、（ｉ）医師に組合せ製品を発売するより前に（例えば、本開示の化合物と他の治療剤とを含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）患者自身で、例えば、本開示の化合物と他の治療剤との連続投与中に、組合せ療法と一緒にしてもよい。
したがって、本開示は、ＮＲ２Ｂ受容体の負のアロステリックモジュレートが介在する疾患または状態を処置するための本開示の化合物の使用であって、医薬が別の治療剤と投与するために調製される使用を提供する。本開示はまた、ＮＲ２Ｂ受容体の負のアロステリックモジュレートが介在する疾患または状態を処置するための別の治療剤の使用であって、医薬が本開示の化合物とともに投与される使用を提供する。
本開示はまた、ＮＲ２Ｂ受容体の負のアロステリックモジュレートが介在する疾患または状態を処置する方法において使用するための本開示の化合物であって、別の治療剤と投与するために調製される本開示の化合物を提供する。本開示はまた、ＮＲ２Ｂ受容体の負のアロステリックモジュレートが介在する疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療剤であって、他の治療剤が本開示の化合物とともに投与するために調製される別の治療剤を提供する。本開示はまた、ＮＲ２Ｂ受容体の負のアロステリックモジュレートが介在する疾患または状態を処置する方法において使用するための本開示の化合物であって、別の治療剤とともに投与される本開示の化合物を提供する。本開示はまた、ＮＲ２Ｂ受容体の負のアロステリックモジュレートが介在する疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療剤であって、他の治療剤が本開示の化合物とともに投与される別の治療剤を提供する。
本開示はまた、ＮＲ２Ｂ受容体が介在する疾患または状態を処置するための本開示の化合物の使用であって、患者がすでに（例えば、２４時間以内に）別の治療剤で処置されている使用を提供する。本開示はまた、ＮＲ２Ｂ受容体が介在する疾患または状態を処置するための別の治療剤の使用であって、患者がすでに（例えば、２４時間以内に）本開示の化合物で処置されている使用を提供する。
１つの実施形態において、他の治療剤は、以下から選択される：
（ａ）リチウム；
（ｂ）刺激薬、例えば、アンフェタミンおよびデキストロアンフェタミン（Ａｄｄｅｒａｌｌ（商標））またはメチルフェニデート Ｌｉｔａｌｉｎ（商標））；
（ｃ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（商標））、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（商標））、およびガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（商標））；
（ｄ）気分の落ち込みおよび易怒性のための抗鬱医薬、例えば、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（商標））、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（商標））、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（商標））、および三環式抗鬱薬、例えばアミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（商標））；
（ｅ）不安、不穏状態、言葉による破壊的行動、および抵抗行動のための抗不安薬、例えば、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（商標））およびオキサゼパム（Ｓｅｒａｘ（商標））；
（ｆ）幻覚、妄想、攻撃性、興奮、敵意、および非協力性のための抗精神病医薬、例えば、アリピプラゾール（Ａｂｉｌｉｆｙ（商標））、クロザピン（Ｃｌｏｚａｒｉｌ（商標））、ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（商標））、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（商標））、クエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（商標））、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（商標））、およびジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ（商標））；
（ｇ）気分安定剤、例えば、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（商標））およびジバルプロエクス（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（商標））；
（ｈ）プレガバリン；
（ｉ）ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標））；
（ｊ）ドーパミンアゴニスト、例えば、Ｌ－ドパ、プラミペキソール（Ｍｉｒａｐｅｘ（商標））、およびロピニロール（Ｒｅｑｕｉｐ（商標））；
（ｋ）オピエートおよび非オピエートを含む鎮痛薬；
（ｋ）カルビドパ；
（ｌ）トリプタン、例えば、スマトリプタン（Ｉｍｉｔｒｅｘ（商標））およびゾルミトリプタン（Ｚｏｍｉｇ（商標））；
（ｍ）ニコチン性アルファ－７アゴニスト；
（ｎ）ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト；
（ｏ）Ｈ３アゴニスト；
（ｐ）アミロイド療法ワクチン；および
（ｑ）化学療法剤。
本開示の１つの実施形態において、治療法において同時に、個別に、または連続的に使用するための組合せ調製物として、ＮＲ２Ｂモジュレーターと前述の組合せパートナーとを含む製品が提供される。
本開示の別の実施形態において、治療法において同時に、個別に、または連続的に使用するための組合せ調製物として、ＮＲ２Ｂモジュレーターと前述の組合せパートナーとを含む製品が提供される。
本開示の１つの実施形態において、ＮＲ２Ｂモジュレーター、前述の組合せパートナー、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
本開示のさらなる実施形態において、ＮＲ２Ｂモジュレーター、前述の組合せパートナー、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
化合物の調製
本開示の化合物は、以下の例において記載するように調製してもよい。
本明細書において記載する中間体は、以下のスキーム１で示すように調製してもよい。
Figure 2024509325000028
スキーム１では、プロパルギルアミン１は、クロロギ酸ベンジルで処理して、保護アミン２を得ることができ、次いで、これを臭化アリルを用いてアリル化して、４を得ることができる。これは、ポーソンカンド環化付加を行って、二環式エノン５を得ることができる。この鍵となる中間体は橋頭の位置で酸化して、シス－縮合アルコール６を得ることができ、これを、相対立体化学の制御を用いてジオール７に還元することができる。フェノール、例えば、８（式中、Ｒ５およびｎは、特許請求の範囲において定義されるようなものである）を用いた光延反応は、立体化学の反転を伴って進行し、エーテルの所望の全ｃｉｓ配置、例えば、９が生成され、水素化によって脱保護して、遊離アミン例えば、１０（式中、Ｒ４はＨである）を得ることができる。あるいは、５は、ルーシェ条件下、アリルアルコール１１に最初に還元することができる。フェノール、例えば、８を用いた光延型反応によってオレフィン、例えば１２が得られ、これは、四酸化オスミウムを用いてジヒドロキシル化を行い、ジオール、例えば１３を得ることができる。前述のように、保護基を水素化することによって、遊離アミン、例えば１０（式中、Ｒ４はＯＨである）を得ることができる。これをラセミ混合物として進めても、中間体７または１３をそのエナンチオマーにキラル分離し、これらを残りの順序を通じて個別に進めてもよい。
本明細書において提供される化合物は、以下のスキーム２で示すように調製してもよい。
Figure 2024509325000029
スキーム２では、二環式化合物、例えば１４（式中、Ｒ２、Ｂ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｍ、およびｎは、特許請求の範囲において定義されるようなものである）は市販のものであっても、個々の手順において記載されているように標準的な化学変換を介して作製してもよい。多くの場合、これは、塩化クロロアセチルおよびルイス酸、例えば塩化アルミニウムを用いたフリーデルクラフツアシル化を介してα－ハロケトン、例えば１５に直接変換することができる。あるいは、１４は、臭素化試薬、例えばＮ－ブロモスクシンイミドで処理して、臭化物、例えば１６を得ることができ、これをトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナンおよびパラジウム触媒を用いたスティルカップリングによってケトン、例えば１７に直接変換しても、パラジウム触媒および塩基の存在下、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムを用いた鈴木宮浦カップリングを行って、オレフィン、例えば１８を得、続いてワッカー型酸化を行って、１７を得ることからなる２ステッププロセスを介して変換してもよい。これを、ハロゲン化剤、例えばジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウムまたはフェニルトリメチルアンモニウム三臭化物で処理して、α－ハロケトン、例えば１５を形成することができる。これに、塩基、例えば炭酸カリウムまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下、アミン、例えば１０（式中、Ｒ４、Ｒ５、およびｎは、特許請求の範囲において定義されるようなものである）を用いて求核置換えを行って、ケトン、例えば１９を得ることができる。これは、キラル触媒、例えばＲｕＣｌ（ｐ－シメン）［（Ｓ，Ｓ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］の存在下、ギ酸およびトリエチルアミンを用いて還元して、高レベルのジアステレオ選択性を有する例、例えば２０を得ることができる。あるいは、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを使用して、ジアステレオマーの混合物として、例、例えば２０を得ることができ、これを、キラルクロマトグラフィーによって単一のジアステレオマーに分離してもよい。
あるいは、化合物は、以下のスキーム３で示すように生成することができる。
Figure 2024509325000030
スキーム３では、７のＣｂｚ保護基は、水素化によって除去して、遊離アミン２１を得ることができ、これを、α－ハロケトン、例えば１５（式中、Ｒ２、Ｂ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｍおよびｎは、特許請求の範囲において定義されるようなものである）と反応させて、ケトン、例えば２２を得てもよい。これに、フェノール、例えば８（式中、Ｒ５およびｎは、特許請求の範囲において定義されるようなものである）を用いた光延反応を行って、ケトン、例えば２３を形成してもよい。これは、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して、ジアステレオマーの混合物として例、例えば２４を得ることができ、これを、キラルクロマトグラフィーによって単一のジアステレオマーに分離してもよい。
あるいは、化合物は、以下のスキーム４で示すように生成することができる。
Figure 2024509325000031
スキーム４では、オレフィン、例えば１８（式中、Ｒ２、Ｂ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｍおよびｎは、特許請求の範囲において定義されるようなものである）は、Ｎ－ブロモスクシンイミドおよび水で処理して、ブロモヒドリン、例えば２５を得ることができる。これに、塩基、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下、アミン、例えば１０（式中、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、特許請求の範囲において定義されるようなものである）を用いた求核置換えを行って、ジアステレオマーの混合物として例、例えば２０を得ることができ、これを、キラルクロマトグラフィーによって単一のジアステレオマーに分離してもよい。
あるいは、化合物は、以下のスキーム５で示すように生成することができる。
Figure 2024509325000032
スキーム５では、アルコール、例えば２５（式中、Ｒ２、Ｂ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｍおよびｎは、特許請求の範囲において定義されるようなものである）を、塩基、例えばイミダゾールの存在下、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル塩化物を使用して保護して、シリルエーテル、例えば２６を得ることができる。これに、塩基、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下、アミン、例えば１０（式中、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、特許請求の範囲において定義されるようなものである）を用いた求核置換えを行って、中間体、例えば２７を得ることができる。これは、アルコール溶媒、例えばメタノール中、酸、例えば塩酸を使用するか、またはフッ化物原料、例えばフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムで脱保護して、ジアステレオマーの混合物として例、例えば２０を得ることができ、これを、キラルクロマトグラフィーによって単一のジアステレオマーに分離してもよい。
あるいは、化合物は、以下のスキーム６で示すように生成することができる。
Figure 2024509325000033
スキーム６では、ヘテロサイクル、例えば２８（式中、Ｒ２、Ｂ、Ｖおよびｎは、特許請求の範囲において定義されるようなものである）は、塩基、例えば水素化ナトリウムおよび塩化トシルで処理して、トシル保護されたヘテロサイクル２９を得ることができる。これに、パラジウム触媒および塩基の存在下、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムを用いた鈴木宮浦カップリングを行って、オレフィン、例えば３０を得てもよく、次いでこれを、Ｎ－ブロモスクシンイミド、水、および酸、例えば酢酸を用い、続いて塩基、例えば炭酸ナトリウムで処理して、エポキシド、例えば３１に変換してもよい。３１のエポキシドは、アミン、例えば１０（式中、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、特許請求の範囲において定義されるようなものである）による求核攻撃を介して開環して、アミノアルコール、例えば３２を得ることができる。次いで、トシル基は、塩基、例えば水酸化ナトリウムを使用して除去して、ジアステレオマーの混合物として例、例えば３３を得ることができ、これは、キラルクロマトグラフィーによって単一のジアステレオマーに分離してもよい。
中間体および例
以下の例は、本開示を例示することを意図しており、それを限定するものと解釈するべきではない。
多くの例では、２種類または４種類の立体異性体の混合物として作製し、次いで単一の異性体に分離し、これらを、以下の生物学的データの項に記載されているＮＲ２Ｂラット皮質ニューロンカルシウム流入アッセイにおいて個々に試験した。しかし、全てのエナンチオマーの立体化学が判定されたわけではなかった。例１Ａの立体化学は単結晶Ｘ線結晶学によって、以下で図示するような６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンであると判定された。
Figure 2024509325000034
この結晶構造、構造－活性関連分析、化学的相関、およびＷＯ２０１６／０４９１６５Ａ１の知見から、全ての例において、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールコア［またはＲ４はＯＨである場合、（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）配置］の（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）配置は、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）配置［またはＲ４はＯＨである場合、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）配置］よりも活性が高いことが想定される。（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）［または（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）］配置はより活性が高い配置であることを示唆するための強力な根拠が存在するが、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）［または（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）］配置がいくつかの例において活性が高い配置があり得るという可能性は依然として存在する。
各例の立体化学が完全に判定されていない一連の例の範囲内では、可能性のある名称および化学構造がその構造の幾何学的配置に従って挙げられている。一般的に、（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）［または（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）］コアを含む化合物は、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）［または（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）］コアを含む化合物より前に挙げられており、ベンジル型アルコールがＲ配置（記載されているような「上向きの」幾何学的配置）である化合物は、ベンジル型アルコールがＳ配置（記載されているような「下向きの」幾何学的配置）である化合物より前に挙げられている。この順序は、一連の例の範囲内で、必ずしもＡ／ＢまたはＡ／Ｂ／Ｃ／Ｄ順序に対応するものではない（Ａ／ＢまたはＡ／Ｂ／Ｃ／Ｄの順序は一般的に、化合物がキラル分離から得られた順序を指す）。
説明のため、一連の例５Ａ／５Ｂ／５Ｃ／５Ｄの範囲内で、４種類の可能性のある名称および化学構造を以下のとおりに列挙する：
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000035
この場合、例５Ｃおよび５Ｄは、ＮＲ２Ｂラット皮質ニューロンカルシウム流入アッセイにおいて例５Ａおよび５Ｂよりも強力であるが、したがって、（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）コアを含み、記載されている上位２つの構造に対応する可能性が高く、４種類の可能性のある名称および構造は、例全体にわたって使用されるオーダリングシステムに従ってこの順序で依然として挙げられている。
略語
使用される略語は、従来の当技術分野におけるものかまたは以下のものである：
Ａｃ アセチル
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＤＤＰ １，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ａｑ 水溶液
ａｔｍ 気圧
ＢＩＮＡＰ ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
Ｂｕ ブチル
Ｂ２（ｐｉｎ）２ ビス（ピナコラト）ジボロン
Ｃ セルシウス
Ｃｂｚ カルボキシベンジル
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ｃｏｎｃ 濃縮された
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＴ ジメルカプトトリアジン
ＤＰＥＮ １，２－ジフェニルエチレンジアミン
ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＦＣＣ フラッシュカラムクロマトグラフィー
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＢＳＳ ハンクス平衡塩溶液
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＡＣＵＣ 動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）
ＩＣ５０ ５０％最大阻害濃度
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
Ｌ リットル
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィーおよび質量分析法
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド
ｍ－ＣＰＢＡ メタ－クロロ過安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｍ ミリメートル
ｍＭ ミリモル濃度
ｍｍｏｌ ミリモル
ＭＳ 質量分析法
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＮＡＤＰＨ ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ｎｍ ナノメートル
ｎＭナノモル濃度
ＮＭＯ Ｎ－メチルモルホリンＮ－酸化物
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ 炭素上パラジウム
ＰＥ 石油エーテル
ＰＧ 保護基
Ｐｈ フェニル
ＰＭＢ パラ－メトキシベンジル
ｐｐｍ １００万分の１
ｒａｃ ラセミ
Ｒｆ 保持係数
Ｒｔ 保持時間
ＲＴ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム
ＴＢＳ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ｔ－Ｂｕ ｔｅｒｔ－ブチル
ｔ－ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ－ブタノール
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルチオ尿素
Ｔｓ トシル
μＬ マイクロリットル
μｍ マイクロメートル；ミクロン
μＭ マイクロモル濃度
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
ＵＶ 紫外線
一般手順
調製経路が記載されていない場合、材料は市販のものである。市販の試薬は、特に記載がない限り、さらに精製せずに使用した。室温（ＲＴ）はおよそ２０～２５℃である。１ＨＮＭＲは、３００ＭＨｚ Ｖａｒｉａｎ、４００ＭＨｚ Ｖａｒｉａｎ、または４００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ ＮＭＲ機器で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに対して１００万分の１（ｐｐｍ）として報告し、カップリング定数（Ｊ）はヘルツで報告する。多重度に関する略語は：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ｂｒ＝ブロードである。
ＬＣＭＳ法Ａ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、フォトダイオードアレイ検出器；カラム：ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×３０ｍｍ；実行時間２分、２％溶媒Ｂ ０から０．１分、２→９８％溶媒Ｂ ０．１から１．８分、２％溶媒Ｂ ０．２分間。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）。注入容積２～５μＬ；ＵＶ検出アレイ２１０～４００ｎｍ；質量検出１２０～１２５０（エレクトロスプレーイオン化）；カラム５０℃；流速１．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ法Ｂ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、フォトダイオードアレイ検出器；カラムＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２１×３０ｍｍ；実行時間５．２分、２→９８％溶媒Ｂ ０から５．１５分、９８％溶媒Ｂ ５．１５から５．２０分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）。注入容積２～５μＬ；ＵＶ検出アレイ２１０～４００ｎｍ；質量検出１２０～１６００；カラム５０℃、流速１．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ法Ｃ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、フォトダイオードアレイ検出器；カラム：ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２１×３０ｍｍ；実行時間１．２分、２％溶媒Ｂ ０から０．１分、２→８０％溶媒Ｂ ０．１から０．５分、８０→９５％溶媒Ｂ ０．５から０．６分、９５％溶媒Ｂ ０．６から０．８分、９５→２％溶媒Ｂ ０．８から０．９分、２％溶媒Ｂ ０．９から１．２０分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．０５％ギ酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝メタノール中の０．０４％ギ酸（ｖ／ｖ）。ＵＶ検出アレイ２００～３００ｎｍ；質量検出１００～１６００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム５５℃；流速１．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ法Ｄ：
機器：ＡＰＩ ２０００、フォトダイオードアレイ検出器；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ２．５ミクロンＭＡＸ－ＲＰ １００Ａ Ｍｅｒｃｕｒｙ；実行時間３．０分、３０％溶媒Ｂ ０から０．５分、３０→９５％溶媒Ｂ ０．５から１．５分、９５％溶媒Ｂ １．５から２．４分、９５→３０％溶媒Ｂ ２．４から２．５分、３０％溶媒Ｂ ２．５から３．０分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル。ＵＶ検出アレイ１９０～４００；質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム３０℃；流速２．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ法Ｅ：
機器：ＡＰＩ ２０００、フォトダイオードアレイ検出器；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ２．５ミクロンＭＡＸ－ＲＰ １００Ａ Ｍｅｒｃｕｒｙ；実行時間４．０分、２０→５０％溶媒Ｂ ０．０から０．２分、５０→９５％溶媒Ｂ ０．２から１．０分、９５％溶媒Ｂ １．０から２．５分、９５→５０％溶媒Ｂ ２．５から２．９分、５０→２０％溶媒Ｂ ２．９から３．２分、２０％溶媒Ｂ ３．２から４．０分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル。ＵＶ検出アレイ１９０～４００；質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム３０℃；流速１．４ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ法Ｆ：
機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ ＬＣＭＳ－２０２０、フォトダイオードアレイ検出器；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ２．５ミクロンＭＡＸ－ＲＰ １００Ａ Ｍｅｒｃｕｒｙ（２０×４ｍｍ）；実行時間３．０分、５％溶媒Ｂ ０から０．５分、５→９５％溶媒Ｂ ０．５から１．０分、９５％溶媒Ｂ １．０から１．５分、９５→５％溶媒Ｂ １．５から２．０分、５％溶媒Ｂ ２．０から３．０分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）。ＵＶ検出アレイ２００～４００；質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム４０℃；流速２．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ法Ｇ：
機器：ＡＰＩ ３０００、フォトダイオードアレイ検出器；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ２．５ミクロンＭＡＸ－ＲＰ １００Ａ Ｍｅｒｃｕｒｙ；実行時間３．０分、１０→２０％溶媒Ｂ ０．０から０．５分、２０→９５％溶媒Ｂ ０．５から１．５分、９５％溶媒Ｂ １．５から２．０分、９５→１０％溶媒Ｂ ２．０から２．５分、１０％溶媒Ｂ ２．５から３．０分、２０％溶媒Ｂ ３．２から４．０分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル。ＵＶ検出アレイ１９０～４００；質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム３０℃；流速１．４ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ法Ｈ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、フォトダイオードアレイ検出器；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μｍ ３．０×３０ｍｍ；実行時間２．２分、５→９５％溶媒Ｂ ０．０から１．７分、９５％溶媒Ｂ １．７から２．０分、９５→５％溶媒Ｂ ２．０から２．１分、５％溶媒Ｂ ２．１から２．２分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル。ＵＶ検出アレイ２００～４００ｎｍ；質量検出１５０～１６００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム４０℃；流速２．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ法Ｉ：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、５μｍ；実行時間１．５分、５→９５％溶媒Ｂ ０．０から０．８分、９５％溶媒Ｂ ０．８から１．２分、９５→５％溶媒Ｂ １．２から１．２１分、５％Ｂ １．２１から１．５分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル。質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム４０℃；流速１．５ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ法Ｊ：
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８ｅ ２５×２ｍｍ；実行時間１．５分、５％溶媒Ｂ ０．０から０．０１分、５→９５％溶媒Ｂ ０．０１から０．８０分、９５％溶媒Ｂ ０．８０から１．２分、９５→５％溶媒Ｂ １．２から１．２１分、５％Ｂ １．２１から１．５分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム５０℃；流速１．５ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ法Ｋ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、フォトダイオードアレイ検出器；カラム：ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×３０ｍｍ；実行時間２分、２％溶媒Ｂ ０から０．１分、２→９８％溶媒Ｂ ０．１から１．８分、２％溶媒Ｂ ０．２分間。溶媒：溶媒Ａ＝水中の５ｍＭ水酸化アンモニウム、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の５ｍＭ水酸化アンモニウム。注入容積２～５μＬ；ＵＶ検出アレイ２１０～４００ｎｍ；質量検出１２０～１２５０（エレクトロスプレーイオン化）；カラム５０℃；流速１．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ法Ｌ：
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８ｅ ２５×２ｍｍ；実行時間１．５分、０％溶媒Ｂ ０．０から０．０１分、０→６０％溶媒Ｂ ０．０１から０．８０分、６０％溶媒Ｂ ０．８０から１．２分、６０→０％溶媒Ｂ １．２から１．２１分、０％Ｂ １．２１から１．５分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム５０℃；流速１．５ｍＬ／分。
中間体および例の合成
中間体１
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
のラセミ混合物
Figure 2024509325000036
ステップ１：ベンジルプロパ－２－イン－１－イルカルバメート
Figure 2024509325000037
 クロロギ酸ベンジル（２７３ｇ、１．６０ｍｏｌ）を、エタノール／水（２．４Ｌ、１：１、ｖ／ｖ）中のプロパルギルアミン（８０ｇ、１．４５ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２４３．６ｇ、２．９ｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴加した。０℃で２時間、２５℃で１２時間撹拌後、混合物を水（１．０Ｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（１．０Ｌ）で抽出した。相を分離し、水性層をＭＴＢＥ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、表題の中間体（２８０ｇ、粗製物）を黄色固形物として得、これを精製せずに使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.38-7.32 (m, 5H), 5.24-5.08 (m, 3H), 4.05-3.93 (m, 2H), 2.26 (s, 1H).
ステップ２：ベンジルアリル（プロパ－２－イン－１－イル）カルバメート
Figure 2024509325000038
 ＮａＨ（鉱油中６０％、３９ｇ、０．９８ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０Ｌ）中のベンジルプロパ－２－イン－１－イルカルバメート（１５５ｇ、０．８１７ｍｏｌ）および臭化アリル（１４９ｇ、１．２３ｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（１０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（１３５ｇ）を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.44-7.31 (m, 5H), 5.87-5.74 (m, 1H), 5.29-5.15 (m, 4H), 4.17-3.96 (m, 4H), 2.23 (s, 1H).
ステップ３：（±）－ベンジル５－オキソ－３，３ａ，４，５－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2024509325000039
 トルエン（１．０Ｌ）中のベンジルアリル（プロパ－２－イン－１－イル）カルバメート（２０ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルチオ尿素（５．８９ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｏ２（ＣＯ）８（７．６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を１ａｔｍのＣＯ圧力下、２５℃で添加した。溶液を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパットに通してろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（１５～５０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（１２ｇ）を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.38-7.33 (m, 5H), 6.11-6.07 (m, 1H), 5.21-5.14 (m, 2H), 4.36-4.28 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.23-2.19 (m, 1H).
ステップ４：
ベンジル（３ａＳ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ベンジル（３ａＲ，６ａＳ）－３ａ－ヒドロキシ－５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
のラセミ混合物
Figure 2024509325000040
 ２－メチルテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）を窒素で１０分間パージし、次いでＣｕＣｌ（４８５ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（３．０３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ＮａＯｔ－Ｂｕ（４７０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（３０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素でさらに１５分間パージした。２－メチルテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中の（±）－ベンジル５－オキソ－３，３ａ，４，５－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２５ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を窒素下、室温で２時間撹拌した。反応物を１０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（６．２５ｇ、７．８９ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）を添加した。これを１０分間撹拌し、次いで３０分間室温に加温し、次いでに１０℃再び冷却した。ＮａＯＨ（４．６６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（３３ｇ、９９ｍＬ、２９２ｍｍｏｌ）を滴加し、これを５０分間撹拌した。これを水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～１００％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（２０ｇ、純度９０％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.43-7.24 (m, 5H), 5.55 (s, 1H), 5.12-4.99 (m, 2H), 3.79-3.65 (m, 1H), 3.53-3.38 (m, 2H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H). 溶媒ピーク下に1H.
ステップ５：
ベンジル（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ベンジル（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
のラセミ混合物
Figure 2024509325000041
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のベンジル（３ａＳ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートおよびベンジル（３ａＲ，６ａＳ）－３ａ－ヒドロキシ－５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２０ｇ、６２．４８ｍｍｏｌ、純度９０％）のラセミ混合物の溶液に、ＬｉＡｌＨ（Ｏｔ－Ｂｕ）３（１２４．９ｍＬ、１２４．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）の溶液を０℃で滴加した。反応物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）の飽和溶液に０℃で滴加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～１５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、表題の中間体（１６ｇ）を無色油状物として得た。
LCMS: Rt 0.56分; MS m/z 278.1 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.39-7.29 (m, 5H), 5.06-5.01 (m, 3H), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.32-2.13 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.29-1.16 (m, 1H).
ステップ６：
ベンジル（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ベンジル（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
のラセミ混合物
Figure 2024509325000042
 乾燥した反応フラスコにトリフェニルホスフィン（１２．５８ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）、およびフェノール（４．８４ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を窒素下、周囲温度で撹拌しながら入れた。無水ＴＨＦ（１０．５ｍＬ）中のベンジル（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートおよびベンジル（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（９．５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を添加し、溶液を氷浴中で冷却した。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（９．３２ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液を１５～２０分かけて激しく撹拌しながら滴加し、添加が完了した際、淡黄色は持続していた。添加中、最大内部温度は約１４℃に達し、反応は浴槽中で４５分間進行させた（aged）。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物を約３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた水性洗浄液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物を飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、黄色油状物に濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で摩砕し、オフホワイト色沈殿物を得、混合物を氷／水浴中で撹拌し、同時にヘプタン（５０ｍＬ）を激しく撹拌しながら滴加した。沈殿物を収集し、１：２ヘプタン／Ｅｔ２Ｏで洗浄した。淡黄色固形生成物を、最初に３５℃のロータリーエバポレーターで回転させることによって、次いで室温で一晩撹拌しながら、Ｅｔ２Ｏで再びスラリー状にした。スラリーをろ過し、全てのろ液を合わせた。ろ液／洗浄液を濃縮して乾燥させ、黄色油状物を、Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン（２：１）で処理し、ＦＣＣ（１０～６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、表題の中間体（１１．４６ｇ）を得た。
LCMS: Rt 2.29分; MS m/z 354.4 [M+H]+; 方法B.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.38 - 7.28 (m, 7H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.88 - 6.85 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.95 - 4.92 (m, 1H), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.76 - 2.72 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
ステップ７：
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
のラセミ混合物
Figure 2024509325000043
 ベンジル（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートおよびベンジル（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１１．４６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに磁気撹拌子を入れ、窒素でパージした。フラスコに無水ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を撹拌しながら周囲温度で添加した。フラスコにマニフォールドで真空からＮ２のサイクルを２回行うことによって酸素をパージし、次いでＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄロード、Ｄｅｇｕｓｓａ湿潤タイプ、０．７２４ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら入れた。フラスコにゴムセプタムで栓をし、真空を、窒素から真空への２回のサイクルでパージした。Ｈ２バルーンを、液位下に伸びる長い注射針に取り付け、プラスチックルアー栓を使用し、真空フラスコに対してＨ２バルーンを開口することによって真空を解除した。反応物を室温で２時間激しく撹拌した。窒素入口をフラスコに入れ、フラスコを１５分間パージした。反応混合物をセライトパットに通してろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を濃縮して、表題の中間体を白色固形物（６．３ｇ）として得、これを精製せずに次のステップで使用した。
LCMS: Rt 0.85分; MS m/z 220.3 [M+H]+; 方法B.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.31 - 7.19 (m, 2H), 6.97 - 6.82 (m, 3H), 3.24 (dd, J = 11.6, 7.7 Hz, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.66 - 2.48 (m, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 2.09 (ddd, J = 13.9, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H). 溶媒ピーク下に1H.
中間体２
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
Figure 2024509325000044
 ステップ１：ベンジル（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2024509325000045
 ベンジル（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートおよびベンジル（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体１のステップ５からのもの）（４５０ｍｇ）のラセミ混合物を、以下の条件を使用したキラルＳＦＣによって分離して、ベンジル（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１９０ｍｇ、ピーク１）を無色油状物としておよびベンジル（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２２０ｍｇ、ピーク２）を無色油状物として得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、流速：７０ｇ／分
移動相：ＣＯ２（Ａ）、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ（Ｂ）、アイソクラチック６０：４０（Ａ：Ｂ）
ピーク１：
キラルＳＦＣ：Ｒｔ １．５８分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、流速：３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２（Ａ）、０．０５％ＤＥＡを含むＭｅＯＨ（Ｂ）、勾配溶出：５～４０％Ｂ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.38 - 7.29 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.56 - 3.53 (m, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.81 (br s, 1H), 1.65 (br s, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 1H).
ピーク２：
キラルＳＦＣ：Ｒｔ ２．０４分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、流速：３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２（Ａ）、０．０５％ＤＥＡを含むＭｅＯＨ（Ｂ）、勾配溶出：５～４０％Ｂ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.38 - 7.31 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.82 (br s, 1H), 1.65 (br s, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H).
ステップ２：ベンジル（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2024509325000046
 ベンジル（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（前述のステップのピーク１）から出発し、中間体１のステップ６において使用した手順に従って、表題の中間体を得た。
LCMS: Rt 0.84分; MS m/z 354.2 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.38 - 7.28 (m, 7H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.88 - 6.85 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.95 - 4.92 (m, 1H), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.76 - 2.72 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
ステップ３：（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
Figure 2024509325000047
 ベンジル（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートから出発し、中間体１のステップ７において使用した手順に従って、表題の中間体を得た。
LCMS: Rt 0.86分; MS m/z 220.0 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 - 7.21 (m, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 3H), 4.88 - 4.66 (m, 2H), 3.06 - 3.01 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H).
中間体３
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
のラセミ混合物
Figure 2024509325000048
 これは、ステップ６における２－フルオロフェノールを使用して中間体１と同様の様式で合成した。
LCMS: Rt 0.66分; MS m/z 238.3 [M+H]+; 方法B.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.26 - 7.14 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.73 (br s, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 1H). 溶媒ピーク下に1H.
中間体４
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
Figure 2024509325000049
 これは、ステップ２における２－フルオロフェノールを使用して中間体２と同様の様式で合成した。
LCMS: Rt 0.87分; MS m/z 238.3 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.74 (br s, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 1H). 溶媒ピーク下に1H.
中間体５および６
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
Figure 2024509325000050
 ステップ１：
ベンジル（３ａＳ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－３，３ａ，４，５－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ベンジル（３ａＲ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３，３ａ，４，５－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
のラセミ混合物
Figure 2024509325000051
 メタノール（５００ｍＬ）中の（±）－ベンジル５－オキソ－３，３ａ，４，５－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体１のステップ３からのもの）（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣｅＣｌ３．Ｈ２Ｏ（５．７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ４（０．３５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、材料をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、表題の中間体（１．６ｇ）を得た。
LCMS: Rt 0.50分; MS m/z 260.2 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.37-7.29 (m, 5H), 5.59 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.14 (m, 3H), 4.04 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.88 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 1.83 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H).
ステップ２：
ベンジル（３ａＳ，５Ｓ）－５－フェノキシ－３，３ａ，４，５－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ベンジル（３ａＲ，５Ｒ）－５－フェノキシ－３，３ａ，４，５－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
のラセミ混合物
Figure 2024509325000052
 トルエン（５００ｍＬ）中のベンジル（３ａＳ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－３，３ａ，４，５－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートおよびベンジル（３ａＲ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３，３ａ，４，５－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートのラセミ体（６．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、フェノール（２．６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、ならびに１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１１．６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルホスフィン（１４ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、表題の中間体（３．５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39-7.26 (m, 7H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.87 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 5.19-5.12 (m, 2H), 4.08-3.95 (m, 3H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.80 (dt, 10.4, 1.2 Hz, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H).
ステップ３：
ベンジル（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ベンジル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
のラセミ混合物
Figure 2024509325000053
 アセトン（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）中の、ベンジル（３ａＳ，５Ｓ）－５－フェノキシ－３，３ａ，４，５－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートおよびベンジル（３ａＲ，５Ｒ）－５－フェノキシ－３，３ａ，４，５－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートのラセミ体（２．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）ならびにＮ－メチルモルホリンＮ－酸化物一水和物（１７ｇ、１２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中のＯｓＯ４（９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、表題の中間体（２．５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
ステップ４：
ベンジル（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ベンジル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
のキラル分離
Figure 2024509325000054
 ベンジル（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートおよびベンジル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートのラセミ混合物（２．５ｇ）を以下の方法を使用したキラルＳＦＣによって分離して、ベンジル（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（キラルＳＦＣ Ｒｔ ７．２３分、１．２ｇ）およびベンジル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（キラルＳＦＣ Ｒｔ ５．８６分、１．２ｇ）を得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン）、流速：１３ｍＬ／分
移動相：ＣＯ２（Ａ）、ＥｔＯＨ：ＩＰＡ、１：１（Ｂ）、アイソクラチック７０：３０（Ａ：Ｂ）
ステップ５：（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール（中間体５）
Figure 2024509325000055
 ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のベンジル（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（キラルＳＦＣ Ｒｔ ７．２３分、ステップ４からのもの）（１．２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液を１０％炭素上Ｐｄ（１２０ｍｇ）とともにＨ２（バルーン圧）下、６時間振とうした。反応混合物をセライトろ過し、濃縮して、表題の中間体（７５０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS: Rt 0.55分; MS m/z 236.0 [M+H]+; 方法E.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.27-7.23 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 3.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H).
ステップ６：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール（中間体６）
Figure 2024509325000056
 ステップ５と同じ方法を使用して、ベンジル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（キラルＳＦＣ Ｒｔ ５．８６分、ステップ４からのもの）（１．２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体を得た（７５０ｍｇ）。
LCMS: Rt 0.55分; MS m/z 236.0 [M+H]+; 方法E.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.27-7.23 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 3.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.94 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H).
中間体７
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
のラセミ混合物
Figure 2024509325000057
 ステップ１～３
ベンジル（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ベンジル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
のラセミ混合物
Figure 2024509325000058
 表題の中間体を、フェノールの代わりにステップ２における２－フルオロフェノールを使用して、中間体５および６のステップ１～３と同じ方法を使用して合成した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．４４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
ステップ４
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
のラセミ混合物
Figure 2024509325000059
 中間体５のステップ５と同じ方法を使用して、ベンジル（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートおよびベンジル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ）のラセミ混合物から出発し、表題の中間体を得た（１３０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ ２５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
中間体８
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
Figure 2024509325000060
 ステップ１
ベンジル（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ベンジル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
のキラル分離
Figure 2024509325000061
 ベンジル（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートおよびベンジル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体７のステップ３、１．０ｇ）のラセミ混合物を、以下の方法を使用したキラルＳＦＣによって分離して、ベンジル（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（キラルＳＦＣ Ｒｔ １３．２４分、０．５ｇ）およびベンジル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（キラルＳＦＣ Ｒｔ １９．１３分、０．５ｇ）を得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン）、流速：１５ｍＬ／分
移動相：ＣＯ２（Ａ）、ＥｔＯＨ：ＩＰＡ、１：１（Ｂ）、アイソクラチック７０：３０（Ａ：Ｂ）
ステップ２：（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
Figure 2024509325000062
 中間体５のステップ５と同じ方法を使用して、ベンジル（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（キラルＳＦＣ Ｒｔ １３．２４分、ステップ１からのもの）（５００ｍｇ）から出発し、表題の中間体（２６０ｍｇ）を得た。
LCMS: Rt 0.11分; MS m/z 254.3 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.19 (dt, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 3.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 12.0, 7.6 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 1H).
中間体９
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
Figure 2024509325000063
 中間体５のステップ５と同じ方法を使用して、ベンジル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（キラルＳＦＣ Ｒｔ １９．１３分、中間体８のステップ１からのもの）（５００ｍｇ）から出発し、表題の中間体（２７０ｍｇ）を得た。
LCMS: Rt 0.10分; MS m/z 254.0 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.20 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H).
以下の中間体は、適切な出発材料を用い、類似の手順を使用して作製した：
Figure 2024509325000064
中間体１１
６－（２－クロロアセチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000065
 丸底フラスコ中で、窒素下のＡｌＣｌ３（１６．４９ｇ、１２４ｍｍｏｌ）にＣＳ２（８８ｍＬ）を添加し、これを０℃に冷却した。塩化クロロアセチル（３．４０ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（ＣＡＳ番号５５３－０３－７）（５．２０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加し、反応物を４５℃で２０分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、無色溶媒をデカント除去し、茶色油状沈殿物が残った。この残渣を氷浴に入れ、氷および冷水で徐々に希釈した。黄褐色の沈殿物をろ過し、水で３回洗浄し、次いで乾燥して、表題の中間体（７．４６ｇ）をオフホワイト色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS: Rt 0.67分; MS m/z 224.2 [M+H]+; 方法A.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.92 - 7.80 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H).
中間体１２
６－（２－クロロアセチル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000066
 窒素下のクロロホルム（１７．３５ｍＬ）中の６－（２－クロロアセチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（中間体１１）（０．１９４ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＢＳ（０．２０１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびベンゾイル過酸化物（１０．５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、ろ過し、クロロホルムで２回すすぎ、固形物を真空下で乾燥させて、表題の中間体（１１４ｍｇ）を淡茶色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS: Rt 0.66分; MS m/z 222.1 [M+H]+; 方法A.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H).
中間体１３
６－（２－クロロアセチル）－５－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000067
 ステップ１：（２－フルオロ－６－ニトロフェニル）メタノール
Figure 2024509325000068
 Ｎ２下のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－フルオロ－６－ニトロ安息香酸（ＣＡＳ番号３８５－０２－４）（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液にＢ２Ｈ６（１０Ｍ、硫化ジメチル中、１０ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で３０分間、次いで６０℃で１５．５時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）で非常にゆっくりとクエンチし、溶液を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して、表題の中間体（４．２ｇ）を黄色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS: Rt 0.33分; MS m/z 154.2 [M+H-H2O]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 5.43 (br s, 1H), 4.70 (d, J = 1.6 Hz, 2H).
ステップ２：２－（ブロモメチル）－１－フルオロ－３－ニトロベンゼン
Figure 2024509325000069
 ＤＣＭ（１１．５ｍＬ）中の（２－フルオロ－６－ニトロフェニル）メタノール（３．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液にＣＢｒ４（１４．５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１１．５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～１０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（２．１ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 2H), 4.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
ステップ３：ジエチル２－（２－フルオロ－６－ニトロベンジル）マロネート
Figure 2024509325000070
 ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のジエチルマロネート（１．７２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６０％、鉱油中、５３８ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（８ｍＬ）中の２－（ブロモメチル）－１－フルオロ－３－ニトロベンゼン（２．１ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応物を室温でさらに１５．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～５０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（２．３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
LCMS: Rt 1.02分; MS m/z 314.2 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 4H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 1.25 - 1.21 (m, 6H).
ステップ４：エチル５－フルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－カルボキシレート
Figure 2024509325000071
 ＭｅＯＨ（２３ｍＬ）中のジエチル２－（２－フルオロ－６－ニトロベンジル）マロネート（２．３ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を添加し、反応物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１６時間撹拌した。懸濁液をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮して、表題の中間体（１．６ｇ）を白色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS: Rt 0.81分; MS m/z 238.1 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.20 (br s, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 1.28 - 1.24 (m, 3H).
ステップ５：５－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000072
 ＤＭＳＯ（１６０ｍＬ）および水（１６ｍＬ）中のエチル５－フルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１．６ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＣｌ（１．１８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６０℃で８時間撹拌した。反応物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（３×４０ｍＬ）水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題の中間体（１ｇ）を白色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS: Rt 0.52分; MS m/z 166.0 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.51 (br s, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.81 - 6.69 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.99 (m, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 2H).
ステップ６：６－（２－クロロアセチル）－５－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000073
 中間体１１と同じ方法を使用して、５－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（５００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）から出発し、粗製材料を得、それをＦＣＣ（３０～８０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（３００ｍｇ）を白色固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (br s, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.10 - 3.06 (m, 2H), 2.74 - 2.69 (m, 2H).
中間体１４
７－（２－クロロアセチル）－４，５－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサゼピン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000074
 ステップ１：４，５－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサゼピン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000075
 ＤＣＭ（９６ｍＬ）中の２－（２－アミノフェニル）エタン－１－オール（ＣＡＳ番号５３３９－８５－５）（４．８ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．６７ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）および４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（１０．６ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で１６時間撹拌し、次いで水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～９０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（２．２ｇ）を茶色固形物として得た。
LCMS: Rt 0.57分; MS m/z 164.0 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.08 - 8.74 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 4.62 - 4.47 (m, 2H), 3.29 - 3.14 (m, 2H).
ステップ２：７－（２－クロロアセチル）－４，５－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサゼピン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000076
 中間体１１と同じ方法を使用して、４，５－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサゼピン－２（１Ｈ）－オン（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（７００ｍｇ）をオフホワイト色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS: Rt 0.64分; MS m/z 240.0 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.97 (s, 1H), 7.87 - 7.65 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.51 - 4.31 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 2H).
中間体１５
６－（２－クロロアセチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－オン
Figure 2024509325000077
 ステップ１：１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－チオン
Figure 2024509325000078
 ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＫＯＨ（３．４２ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）の溶液にＣＳ２（７．３６ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。（２－アミノフェニル）メタノール（ＣＡＳ番号５３４４－９０－１）（５ｇ、４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に２０時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮した。ＫＯＨ（１０％水溶液、８０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をろ別した。ろ液を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、固形物をろ過収集して、表題の中間体（７ｇ）を白色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS: Rt 0.60分; MS m/z 181.9 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.95 (br s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H).
ステップ２：１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－オン
Figure 2024509325000079
 １Ｍ ＫＯＨ水溶液（１２０ｍＬ）中の１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－チオン（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ２（３％水溶液、１２０ｍＬ）を添加した。これを室温で１時間撹拌し、得られた沈殿物をろ過収集し、ＩＰＡ（５ｍＬ）で洗浄して、表題の中間体（１．４８ｇ）を白色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS: Rt 0.64分; MS m/z 166.0 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.55 (br s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H).
ステップ３：６－（２－クロロアセチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－オン
Figure 2024509325000080
 中間体１１の方法に従って、１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－オン（５００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）から出発した。反応物を氷で希釈後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題の中間体（６００ｍｇ）を白色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS: Rt 0.60分; MS m/z 241.9 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.13 (s, 1H), 7.99 - 7.81 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.30 (s, 2H).
中間体１６
６－（２－クロロアセチル）－８－フルオロ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－オン
Figure 2024509325000081
 ステップ１：（２－アミノ－３－フルオロフェニル）メタノール
Figure 2024509325000082
 Ｎ２下、０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬＡＨ（１３．７ｇ、３６１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２－アミノ－３－フルオロ安息香酸（ＣＡＳ番号８２５－２２－９）（２８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応物を室温で２時間撹拌した。水（１３．７ｍＬ）を滴加し、次いで１５％ＮａＯＨ水溶液（１３．７ｍＬ）を滴加した。反応物をＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（４１．１ｍＬ）で希釈し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で再び乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～８０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（２０ｇ）を黄色固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.68 - 6.62 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.25 (br s, 2H), 1.68 (br s, 1H).
ステップ２：８－フルオロ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－チオン
Figure 2024509325000083
 中間体１５のステップ１と同じ方法を使用して、（２－アミノ－３－フルオロフェニル）メタノール（５ｇ、３５ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（９ｇ）を白色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS: Rt 0.62分; MS m/z 199.9 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.47 (br s, 1H), 7.19 - 6.94 (m, 3H), 4.06 (s, 2H).
ステップ３：８－フルオロ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－オン
Figure 2024509325000084
 １Ｍ ＫＯＨ水溶液（２０ｍＬ）中の８－フルオロ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－チオン（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ２（３０％水溶液、４．０ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。これを室温で４時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌでｐＨを約７に調整し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～６０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（１．０ｇ）を白色固形物として得た。
LCMS: Rt 0.49分; MS m/z 183.9 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.82 (br s, 1H), 7.13 - 6.98 (m, 3H), 4.14 (s, 2H).
ステップ４：６－（２－クロロアセチル）－８－フルオロ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－オン
Figure 2024509325000085
 中間体１１の方法に従って、８－フルオロ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－オンから出発した。反応物を氷で希釈後、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題の中間体を黄色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS: Rt 0.70分; MS m/z 259.9 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.18 (s, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.36 (s, 2H).
以下の中間体は、示される出発材料から同様の手順を使用して作製した。
Figure 2024509325000086
中間体１９
６－（２－クロロアセチル）－３，３－ジメチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000087
 ステップ１：３－（２－ブロモフェニル）－２，２－ジメチルプロパンニトリル
Figure 2024509325000088
 ０℃の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のイソブチロニトリル（３．５９ｇ、５２ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、ＴＨＦ中、８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を３０分間撹拌し、次いで、乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゼン（ＣＡＳ番号３４３３－８０－５）（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、これを室温で１１．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～２０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（９．２ｇ）を無色油状物として得た。
LCMS: Rt 0.88分; MS m/z 238.0および240.1 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 3.09 (s, 2H), 1.44 (s, 6H).
ステップ２：３，３－ジメチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000089
 ｔ－ＢｕＯＨ（２１０ｍＬ）中の３－（２－ブロモフェニル）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液にＣｕＩ（６００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（３．３６ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）、およびＮ－アセチルグリシン（７３８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で７２時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、ろ過し、ろ液を濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～５０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（２．２ｇ）を白色固形物として得た。
LCMS: Rt 0.65分; MS m/z 176.1 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.04 (br s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.77 -6.74 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
ステップ３：６－ブロモ－３，３－ジメチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000090
 ０℃のＤＭＦ（１１ｍＬ）中の３，３－ジメチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（１．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（１１ｍＬ）中のＮＢＳ（１．２３ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、これを室温で１６時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固形物をろ過収集し、水（１０ｍＬ）で洗浄して、表題の中間体（１．２６ｇ）を黄色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS: Rt 0.75分; MS m/z 254.0および256.0 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.77 (br s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 6.68 - 6.58 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.21 (s, 6H).
ステップ４：３，３－ジメチル－６－ビニル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000091
 イソプロパノール（１３ｍＬ）中の６－ブロモ－３，３－ジメチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（１．２６ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．３３ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２．０７ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２下、９０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、濃縮し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（３０～７０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（８００ｍｇ）を黄色固形物として得た。
LCMS: Rt 0.83分; MS m/z 202.1 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.69 (br s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 6.76 - 6.58 (m, 2H), 5.69 - 5.64 (m, 1H), 5.20 - 5.17 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
ステップ５：６－アセチル－３，３－ジメチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000092
 アセトニトリル（１６．８ｍＬ）および水（２．４ｍＬ）中の、３，３－ジメチル－６－ビニル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（７００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびデスマーチンペルヨージナン（１．７７ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。これをＮ２下、６０℃で２時間撹拌し、次いでシリカゲルの小パッドに通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（５０～８０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（５７０ｍｇ）を黄色固形物として得た。
LCMS: Rt 0.80分; MS m/z 218.2 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.08 (br s, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 2H), 6.82 - 6.80 (m, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.23 (s, 6H).
ステップ６：６－（２－クロロアセチル）－３，３－ジメチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000093
 アセトニトリル（４．６ｍＬ）中の６－アセチル－３，３－ジメチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液にジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム（９６１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２下、４５℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（６０～１００％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（２００ｍｇ）を黄色固形物として得た。
LCMS: Rt 0.78分; MS m/z 252.1 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.17 (br s, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 2H), 6.86 - 6.83 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.24 (s, 6H).
中間体２０
６－（２－クロロアセチル）－３，３－ジメチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000094
 ステップ１および２：８－フルオロ－６－ビニル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000095
 中間体１９のステップ３および４と同じ方法を使用して、８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（ＣＡＳ番号１４３２６８－７９－５）（７００ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（４６８ｍｇ）を黄色固形物として得た。
LCMS: Rt 0.76分; MS m/z 192.1 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.85 (br s, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 6.65 - 6.51 (m, 1H), 5.68 - 5.64 (m, 1H), 5.25 - 5.22 (m, 1H), 3.02 - 2.98 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H).
ステップ３および４：６－（２－クロロアセチル）－３，３－ジメチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000096
 中間体１９のステップ５および６と同じ方法を使用して、８－フルオロ－６－ビニル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（７９０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（５００ｍｇ）を黄色固形物として得た。
LCMS: Rt 0.73分; MS m/z 242.1 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.52 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.03 - 2.99 (m, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 2H).
中間体２１
７－（２－クロロアセチル）－５－フルオロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2024509325000097
 ステップ１：４－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024509325000098
 ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－アミノ－３－フルオロフェノール（ＣＡＳ番号５３９８１－２３－０）（４．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（１０．２ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応を６０℃で２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～５０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（３．７ｇ）を淡黄色固形物として得た。
LCMS: Rt 0.73分; MS m/z 154.1 [M+H]+; 方法L.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.25 (br s, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H).
ステップ２：６－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024509325000099
 アセトニトリル（５０ｍＬ）中の４－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（３．７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（５．１６ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、部分的に濃縮して、アセトニトリルを除去した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～５０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（５．３ｇ）を淡黄色固形物として得た。
LCMS: Rt 0.78分; MS m/z 231.9および233.9 [M+H]+; 方法L.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.45 (br s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H).
ステップ３：２－アミノ－５－ブロモ－３－フルオロフェノール
Figure 2024509325000100
 ６－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（５．３ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液に３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、これを１００℃で３時間撹拌した。反応物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題の中間体（４．４６ｇ）を茶色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS: Rt 0.56分; MS m/z 205.9および207.9 [M+H]+; 方法L.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.96 (br s, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.58 (br s, 2H).
ステップ４：７－ブロモ－５－フルオロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2024509325000101
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－アミノ－５－ブロモ－３－フルオロフェノール（２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化クロロアセチル（１．１２ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．６８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加し、これを８０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～１００％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（１．７ｇ）をオフホワイト色固形物として得た。
LCMS: Rt 0.64分; MS m/z 246.0および247.9 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.02 (s, 1H), 7.24 - 7.21(m, 1H), 7.08 - 7.07 (m, 1H), 4.64 (s, 2H).
ステップ５～７：７－（２－クロロアセチル）－５－フルオロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2024509325000102
 中間体１９のステップ４～６と同じ方法を使用して、７－ブロモ－５－フルオロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンから出発し、表題の中間体を黄色固形物として得た。
LCMS: Rt 0.69分; MS m/z 243.9 [M+H]+; 方法L.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.32 (s, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.72 (s, 2H).
中間体２２
（±）－６－（２－クロロアセチル）－３，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000103
 ステップ１：（３－フルオロ－２－ニトロフェニル）メタノール
Figure 2024509325000104
 Ｎ２下、室温の３－フルオロ－２－ニトロ安息香酸（ＣＡＳ番号１０００３３９－５１－４）（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の１Ｍ Ｂ２Ｈ６を滴加した。反応物を室温で２時間、次いで７０℃で６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を滴加し、これを室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～５０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（４．３ｇ）を黄色固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 5.64 (br s, 1H), 4.63 (s, 2H).
ステップ２：１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－２－ニトロベンゼン
Figure 2024509325000105
 中間体１３のステップ２と同じ方法を使用して、（３－フルオロ－２－ニトロフェニル）メタノール（２．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（２．０ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 4.80 (s, 2H).
ステップ３：ジエチル２－フルオロ－２－（３－フルオロ－２－ニトロベンジル）マロネート
Figure 2024509325000106
 ０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジエチル２－フルオロマロネート（ＣＡＳ番号６８５－８８－１）（１．７５ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６０％、鉱油中、４５５ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、これを室温で３０分間撹拌した。１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－２－ニトロベンゼン（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～５０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（２．３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 4H), 3.76 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 6H).
ステップ４：（±）－エチル３，８－ジフルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－カルボキシレート
Figure 2024509325000107
 中間体１３のステップ４と同じ方法を使用して、ジエチル２－フルオロ－２－（３－フルオロ－２－ニトロベンジル）マロネート（２．３ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（１．５ｇ）を淡黄色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.08 (s, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.66 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
ステップ５：（±）－３，８－ジフルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2024509325000108
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（±）－エチル３，８－ジフルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２．１ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５１８ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で２時間撹拌した。反応物を、飽和クエン酸水溶液を用いてｐＨ６に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題の中間体（２．０ｇ）を白色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ ２２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｌ。
ステップ６：（±）－３，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000109
 ｏ－キシレン（４０ｍＬ）中の（±）－３，８－ジフルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－カルボン酸（２．０ｇ）の溶液を１４０℃で１６時間撹拌し、次いで冷却し、濃縮し、ＦＣＣ（０～５０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（１．５ｇ）を淡黄色固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.54 (br s, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 5.37 - 5.17 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H).
ステップ７：（±）－６－ブロモ－３，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000110
 中間体１９のステップ３と同じ方法を使用して、（±）－３，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（１．４ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（１．７ｇ）を黄色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS: Rt 0.64分; MS m/z 262.0および264.0 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.67 (s, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.36 - 5.17 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.30 (br s, 1H).
ステップ８：（±）－６－アセチル－３，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000111
 トルエン（５ｍＬ）中の（±）－６－ブロモ－３，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液にトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（ＣＡＳ番号９７６７４－０２－７）（１．２９ｍＬ、１．３８ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、これを１００℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、飽和ＫＦ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～６０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（２６０ｍｇ）を黄色固形物として得た。
LCMS: Rt 0.32分; MS m/z 226.1 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.63 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 2H), 5.41 - 5.14 (m, 1H), 4.77 - 4.76 (m, 1H), 4.28 - 4.27 (m, 1H), 3.32 (s, 3H).
ステップ９：（±）－６－（２－クロロアセチル）－３，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000112
 中間体１９のステップ６と同じ方法を使用して、（±）－６－アセチル－３，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（１６０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（８０ｍｇ）を黄色固形物として得た。
LCMS: Rt 0.55分; MS m/z 260.0 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.77 (br s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 5.30 - 5.13 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 2H).
中間体２３
６－（２－クロロアセチル）－３，３，８－トリフルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000113
 ステップ１：エチル２，２－ジフルオロ－３－（３－フルオロ－２－ニトロフェニル）プロパノエート
Figure 2024509325000114
 ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のエチル２，２－ジフルオロ－２－ヨードアセテート（ＣＡＳ番号７６４８－３０－８）（６．４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液にＣｕ（３．５８ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）および１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－２－ニトロベンゼン（中間体２２のステップ２からのもの、４．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で１６時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）ですすいだ。合わせたろ液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～１５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（３．０ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 4.31- 4.25 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 1.25 - 1.20 (m, 3H).
ステップ２：３，３，８－トリフルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000115
 中間体１３のステップ４と同じ方法を使用して、エチル２，２－ジフルオロ－３－（３－フルオロ－２－ニトロフェニル）プロパノエート（１．５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（９２０ｍｇ）を淡黄色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.18 (br s, 1H), 7.27 - 7.03 (m, 3H), 3.73 (t, J=17.2 Hz, 2H).
ステップ３～５：６－（２－クロロアセチル）－３，３，８－トリフルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000116
 中間体２２のステップ７～９と同じ方法を使用して、３，３，８－トリフルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンから出発し、表題の中間体を黄色固形物として得た。
LCMS: Rt 0.69分; MS m/z 277.9 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.29 (br s, 1H), 7.80 - 7.62 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 2H).
中間体２４
２－ブロモ－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オン
Figure 2024509325000117
 ステップ１：１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボニトリル
Figure 2024509325000118
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１Ｈ－インダゾール－５－カルボニトリル（ＣＡＳ番号７４６２６－４７－４）（２．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホン酸（２２１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（ＣＡＳ番号１１０－８７－２）（４．７０ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で３時間、次いで５０℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、ＦＣＣ（０－２５％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して、表題の中間体（３．２ｇ）を淡ピンク色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DCM-d2) δ8.17 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 2H), 1.89 - 1.64 (m, 3H).
ステップ２：１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オン
Figure 2024509325000119
 Ｎ２下、０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボニトリル（３．３８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ、ジエチルエーテル中、２４．８ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた懸濁液を６０℃で３時間、７３℃で２時間加熱し、次いで水（１００ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌで、ｐＨ＝７まで希釈した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題の中間体（３．７８ｇ）をオレンジ油として得、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ ２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｋ。
ステップ３：２－ブロモ－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オン
Figure 2024509325000120
 ０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オン（１．８６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のフェニルトリメチルアンモニウム三臭化物（３．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１０分後、反応物をろ過し、ろ液を濃縮し、ＦＣＣ（０～２０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して、表題の中間体（８８０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．２６分；ＭＳ ｍ／ｚ ３２３．２および３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｋ。
中間体２５
６－（２－ブロモ－１－ヒドロキシエチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン
Figure 2024509325000121
 ステップ１：６－ブロモ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン
Figure 2024509325000122
 ０℃の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２－アミノ－５－ブロモフェニル）メタノール（ＣＡＳ番号２０７１２－１２－３）（１．２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリホスゲン（２．１１ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加した。１０分後、トリエチルアミン（２．９２ｍＬ、２０．７９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応物を粉砕した氷に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～５０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（８５０ｍｇ）を白色固形物として得た。
LCMS: Rt 0.60分; MS m/z 228.0および230.0 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.40 (br s, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.27 - 7.26 (m, 1H), 6.76 - 6.73 (m, 1H), 5.30 (s, 2H).
ステップ２：６－ビニル－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン
Figure 2024509325000123
 中間体１９のステップ４と同じ方法を使用して、６－ブロモ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オンから出発し、表題の中間体（４００ｍｇ）を白色固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.33 - 8.26 (m, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 6.69 - 6.62 (m, 1H), 5.70 - 5.65 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.24 - 5.20 (m, 1H).
ステップ３：６－（２－ブロモ－１－ヒドロキシエチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン
Figure 2024509325000124
 Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）およびｔ－ＢｕＯＨ（０．７５ｍＬ）中の６－ビニル－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（１９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（９１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、これを４０℃で１時間撹拌した。
反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料を分取ＴＬＣ（２：１ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、Ｒｆ＝０．５）で精製して、表題の中間体（２１０ｍｇ）を黄色固形物として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．６２分；ＭＳ ｍ／ｚ ２７２．０および２７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｊ。
中間体２６
６－（２－ブロモ－１－ヒドロキシエチル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000125
 中間体２５のステップ３と同じ方法を使用して、８－フルオロ－６－ビニル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（中間体２０のステップ２からのもの、４００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（５６４ｍｇ）を白色固形物として得た。
LCMS: Rt 0.66分; MS m/z 288.0および290.0 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.21 - 6.97 (m, 2H), 4.83 - 4.79 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.02 - 2.99 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 2H).
中間体２７
７－（２－ブロモ－１－ヒドロキシエチル）－９－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン
Figure 2024509325000126
 ステップ１：７－ブロモ－９－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン
Figure 2024509325000127
 室温のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の９－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン（ＣＡＳ番号１１５１３９７－８０－６）（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２ＳＯ４（０．０５ｍＬ）を添加し、続いてＡｃＯＨ（８．６ｍＬ）中のＢｒ２（１．９６ｇ、０．６３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応容器を密閉し、室温で１２時間撹拌し、次いで氷に注ぎ入れ、水酸化アンモニウムでｐＨ＝７まで中和した。これをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、次いで飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～５０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（８５０ｍｇ）をオフホワイト色固形物として得た。
LCMS: Rt 0.68分; MS m/z 258.0および260.0 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.50 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.37 (br s, 1H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 4H).
ステップ２および３：７－（２－ブロモ－１－ヒドロキシエチル）－９－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン
Figure 2024509325000128
 中間体２５のステップ２および３と同じ方法を使用して、７－ブロモ－９－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンから出発し、表題の中間体を白色固形物として得た。
LCMS: Rt 0.58分; MS m/z 302.0および304.0 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.44 (s, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 5.91 - 5.90 (m, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 3.70 - 3.67 (m, 1H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 2.73 - 2.69 (m, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 4H).
中間体２８
６－（２－ブロモ－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024509325000129
 ステップ１：６－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－チオール
Figure 2024509325000130
 ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の４－ブロモ－２，６－ジフルオロアニリン（ＣＡＳ番号６７５６７－２６－４）（１５．０ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ－エチルカルボノジチオ酸カリウム（ＣＡＳ番号１４０－８９－６）（２５．４３ｇ、１５８．６ｍｍｏｌ）を添加し、これを１２０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、次いで水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４まで酸性化した。得られた沈殿物をろ過収集し、水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、表題の中間体（２０ｇ、粗製物）を黄色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ ２６４．０および２６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｊ。
ステップ２：６－ブロモ－４－フルオロ－２－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール
Figure 2024509325000131
 アセトニトリル（４００ｍＬ）中の６－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－チオール（２０ｇ、粗製物）の懸濁液にＭｅ２ＳＯ４（２８．６５ｇ、２１．５ｍＬ、２２７．２ｍｍｏｌ）を添加し、これを８０℃で２．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、得られた沈殿物をろ過収集し、乾燥して、表題の中間体（２０ｇ、粗製物）を淡黄色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS: Rt 0.98分; MS m/z 277.9および279.9 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.18 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 2.85 (s, 3H).
ステップ３：６－ブロモ－４－フルオロ－２－（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
Figure 2024509325000132
 ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－フルオロ－２－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（８ｇ、粗製物）の溶液にｍ－ＣＰＢＡ（１２．８ｇ、純度８５％、６３．３ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題の中間体（１２ｇ、粗製物）を白色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ ３０９．９および３１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｊ。
ステップ４：６－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024509325000133
 ５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）中の６－ブロモ－４－フルオロ－２－（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１２ｇ、粗製物）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４まで酸性化した。得られた沈殿物をろ過収集し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料を５：１ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で摩砕し、ろ過して、表題の中間体（２．５ｇ）を白色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ ２４７．８および２４９．８［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｊ。
ステップ５および６：６－（２－ブロモ－１－ヒドロキシエチル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024509325000134
 中間体２５のステップ２および３と同じ方法を使用して、６－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンから出発し、表題の中間体を黄色固形物として得た。
LCMS: Rt 0.65分; MS m/z 291.8および293.8 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.40 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 5.97 (br s, 1H), 4.83 - 4.81 (m, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 1H).
ステップ７：６－（２－ブロモ－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024509325000135
 ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の６－（２－ブロモ－１－ヒドロキシエチル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（１．３ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳ－Ｃｌ（２．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で６時間撹拌した。反応物を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～６０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（１．８ｇ）を黄色油状物として得た。
LCMS: Rt 1.02分; MS m/z 405.8および407.8 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.09 (br s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.13 - 0.11 (m, 6H).
中間体２９
７－（２－ブロモ－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－９－フルオロ－１，５－ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024509325000136
 ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－６－（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミド
Figure 2024509325000137
 ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２－アミノ－３－フルオロフェニル）メタノール（ＣＡＳ番号９０６８１１－４９－２）（２．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（３．５８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加した。これを０℃に冷却し、塩化クロロアセチル（２．４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこれを室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）水溶液で洗浄し、水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～６０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（１．５ｇ）を淡黄色固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.75 (s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 1H), 5.28 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.42 (m, 2H), 4.32 (s, 2H).
ステップ２：９－フルオロ－１，５－ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024509325000138
 ０℃のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－６－（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミドの溶液にＮａＨ（６０％、鉱油中、８２７ｍｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、これを室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～１００％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）で精製して、表題の中間体（１．０ｇ）を黄色固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.77 (br s, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.36 (s, 2H).
ステップ３：７－ブロモ－９－フルオロ－１，５－ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024509325000139
 中間体１９のステップ３と同じ方法を使用して、９－フルオロ－１，５－ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン－２（３Ｈ）－オン（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（１．４ｇ）を白色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS: Rt 0.68分; MS m/z 259.8および261.9 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.86 (s, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.39 (s, 2H).
ステップ４および５：７－（２－ブロモ－１－ヒドロキシエチル）－９－フルオロ－１，５－ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024509325000140
 中間体２５のステップ２および３と同じ方法を使用して、７－ブロモ－９－フルオロ－１，５－ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン－２（３Ｈ）－オンから出発し、表題の中間体を無色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．４１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３０４．０および３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｊ。
ステップ６：７－（２－ブロモ－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－９－フルオロ－１，５－ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024509325000141
 中間体２８のステップ７と同じ方法を使用して、７－（２－ブロモ－１－ヒドロキシエチル）－９－フルオロ－１，５－ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン－２（３Ｈ）－オンから出発し、表題の中間体を白色固形物として得た。
LCMS: Rt 1.11分; MS m/z 418.1および420.0 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.82 (br s, 1H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.77 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 3.58 -3.31 (m, 2H), 0.91 - 0.89 (m, 9H), 0.12 (d, J = 4.0 Hz, 3H), -0.03 - -0.06 (m, 3H).
中間体３０
６－（２－ブロモ－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－５－フルオロ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン
Figure 2024509325000142
 ステップ１：（２－アミノ－６－フルオロフェニル）メタノール
Figure 2024509325000143
 中間体１６のステップ１と同じ方法を使用して、２－アミノ－６－フルオロ安息香酸（ＣＡＳ番号４３４－７６－４）（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（４ｇ）を黄色固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 - 6.18 (m, 1H), 5.28 (br s, 2H), 4.94 - 4.92 (m, 1H), 4.44 - 4.43 (m, 2H).
ステップ２：５－フルオロ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン
Figure 2024509325000144
 中間体２５のステップ１と同じ方法を使用して、（２－アミノ－６－フルオロフェニル）メタノール（４ｇ、２８ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（３ｇ）を白色固形物として得た。
LCMS: Rt 0.30分; MS m/z 168.0 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.38 (br s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.93 - 6.78 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H).
ステップ３：６－ブロモ－５－フルオロ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン
Figure 2024509325000145
 中間体１９のステップ３と同じ方法を使用して、５－フルオロ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（１．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（１．６ｇ）を白色固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS: Rt 0.61分; MS m/z 245.9および247.9 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.51 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 - 6.66 (m, 1H), 5.40 (s, 2H).
ステップ４～６：６－（２－ブロモ－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－５－フルオロ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン
Figure 2024509325000146
 中間体２９のステップ４～６と同じ方法を使用して、６－ブロモ－５－フルオロ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オンから出発し、表題の中間体を白色固形物として得た。
LCMS: Rt 1.10分; MS m/z 403.9および405.9 [M+H]+; 方法J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.94 (br s, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.15 - 5.13 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 0.94 - 0.87 (m, 9H), 0.14 (s, 3H), -0.04 (s, 3H).
以下の中間体は、示される出発材料から同様の手順を使用して作製した。
Figure 2024509325000147
Figure 2024509325000148
Figure 2024509325000149
中間体３９
５－（オキシラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2024509325000150
 ステップ１：５－ブロモ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2024509325000151
 ０℃のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（ＣＡＳ番号１８３２０８－３５－７）（２．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６０％、鉱油中、７６１ｍｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で２０分間撹拌し、次いで０℃に再び冷却し、４－メチルベンゼンスルホニル塩化物（２．９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで氷水に注ぎ入れた。得られた固形物をろ過して、表題の中間体（３．０ｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５１．１および３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
ステップ２：１－トシル－５－ビニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2024509325000152
 ＴＨＦ（９０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の、５－ブロモ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２．２８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８．３５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、反応物を９０℃で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、表題の中間体（２．０ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ ２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
ステップ３：５－（オキシラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2024509325000153
 ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）中の１－トシル－５－ビニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（４０３ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（８７０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（２．１３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、表題の中間体（１．５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．５８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
中間体４０
６－（２－（（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）アセチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（２－（（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）アセチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
のラセミ混合物
Figure 2024509325000154
 ステップ１：
（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，５（１Ｈ）－ジオール
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，５（１Ｈ）－ジオール
のラセミ混合物
Figure 2024509325000155
 中間体１３のステップ４と同じ方法を使用して、ベンジル（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートおよびベンジル（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体１のステップ５からのもの）（２．４ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）のラセミ混合物から出発し、表題の中間体（１．２ｇ）を無色ガム状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.69 (br s, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.14- 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.23 - 1.16 (m, 1H). 溶媒ピーク下に2H.
ステップ２
６－（２－（（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）アセチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（２－（（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－３ａ，５－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）アセチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
のラセミ混合物
Figure 2024509325000156
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，５（１Ｈ）－ジオールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，５（１Ｈ）－ジオール（９００ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）のラセミ混合物の溶液に、６－（２－クロロアセチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（中間体１１、１．４１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で４時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０×５０ｍｍ、１０ミクロン、移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水；Ｂ：アセトニトリル、勾配５～３０％Ｂ）で精製して、表題の中間体（１．２ｇ）を白色固形物として得た。
LCMS: Rt 0.75分; MS m/z 331.3 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.04 - 7.88 (m, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 6.17 - 5.95 (br s, 1H), 4.21 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 3H), 2.77 - 2.65 (m, 3H), 2.52 - 2.33 (m, 3H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 2H).
例１Ａ
６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000157
 ステップ１：６－（２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）アセチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000158
 ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１１（８．１０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）および中間体２（６．５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．３５ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄した。水性層を合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題の中間体（６．０ｇ）を淡黄色泡状物として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．６７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ａ。
ステップ２：６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000159
 ０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトリエチルアミン（４．１１ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）の溶液にギ酸（３．４０ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を添加し、これを窒素下のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６－（２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）アセチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（６．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＲｕＣｌ（ｐ－シメン）［（Ｓ，Ｓ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］（ＣＡＳ番号１９２１３９－９０－５）（０．２４０ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を室温で２日間撹拌した。０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（４．１１ｍＬ）およびギ酸（３．４０ｍＬ）の別の溶液、続いてＤＭＦ（３ｍＬ）中のＲｕＣｌ（ｐ－シメン）［（Ｓ，Ｓ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］（１００ｍｇ）の別の溶液を添加し、これを室温で９日間撹拌した。反応物を部分的に濃縮して、ＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄した。水性層を合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（１００％ＥｔＯＡｃ、次いで０～１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、茶色油状物を得た。これをＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ ＤＭＴ樹脂（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ／ｇロード済み）を添加し、スラリーを室温で５時間撹拌した。反応物をろ過し、ＤＣＭですすぎ、ろ液を追加のＳｉｌｉａＭｅｔＳ ＤＭＴ樹脂（２ｇ）で処理し、一晩撹拌した。反応物をろ過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解した。これを濃縮して残ったＭｅＯＨおよびＤＣＭを除去し、次いで再びＥｔＯＡｃ中に溶解した。これを沈殿が観察されるまで再び濃縮し、その時点でフラスコを０℃で２０分間冷却した。固形物をろ過収集し、ＥｔＯＡｃで３回洗浄し、乾燥させた。母液を部分的に濃縮し、沈殿が生じるまで超音波処理した。固形物を前述のように収集し、プロセスを繰り返して第３のバッチの固形物を得た。３つの全てのバッチを合わせ、凍結乾燥して、表題化合物（１．５９ｇ）をオフホワイト色固形物として得た。
LCMS: Rt 0.60分; MS m/z 409.5 [M+H]+; 方法A.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.27 - 7.15 (m, 4H), 6.92 - 6.79 (m, 4H), 4.77 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 2.91 (td, J = 7.5, 2.0 Hz, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 12.4, 8.3 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 12.4, 5.0 Hz, 1H), 2.52 - 2.39 (m, 4H), 2.27 (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 12.9, 6.6 Hz, 1H), 1.83 (dt, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H).
ＤＣＭと複合体を形成した例１ＡのＸ線構造：
例１Ｂ
６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000161
 ステップ１
６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
の混合物
Figure 2024509325000162
 ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の６－（２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）アセチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（例１Ａのステップ１からのもの）（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮａＢＨ４（５５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、次いで以下の方法を使用した分取ＨＰＬＣで精製して、表題の中間体（７５ｍｇ）を得た。
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ）、流速：２０．０ｍＬ／分
移動相：水中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ（Ａ）、アセトニトリル（Ｂ）
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
ステップ２：６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000163
 前述のステップから得た混合物（７５ｍｇ）を以下のキラルＨＰＬＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃ－４、流速：１９ｍＬ／分
移動相：ヘキサン（Ａ）、０．１％ＤＥＡを含むＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ８０：２０（Ｂ）、アイソクラチック：８０：２０（Ａ：Ｂ）
例１Ｂ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ７．０８分）：３２ｍｇ。
LCMS: Rt 0.43分; MS m/z 409.2 [M+H]+; 方法C.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.26 - 7.16 (m, 4H), 6.90 - 6.78 (m, 4H), 4.77 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 3H), 2.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 12.4, 8.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.52 - 2.40 (m, 4H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H).
例２Ａおよび２Ｂ
５－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）インドリン－２－オン
５－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）インドリン－２－オン
Figure 2024509325000164
 ステップ１：５－（２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）アセチル）インドリン－２－オン
Figure 2024509325000165
 ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の５－（２－クロロアセチル）インドリン－２－オン（ＣＡＳ番号６５４３５－０４－３）（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に中間体２（１５６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で１時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ入れ、沈殿物をろ過し、乾燥して、表題の中間体（２５０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
ステップ２
５－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）インドリン－２－オン
５－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）インドリン－２－オン
の混合物
Figure 2024509325000166
 例１Ｂのステップ１と同じ方法を使用して、５－（２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）アセチル）インドリン－２－オン（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から出発し、例２Ａおよび２Ｂの混合物（３０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．３９分；ＭＳ ｍ／ｚ ３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｅ。
ステップ３：キラル分離
以下のキラルＨＰＬＣ法を使用して２種類のジアステレオマーを分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）、流速：１５ｍＬ／分
移動相：ヘキサン（Ａ）、ＩＰＡ：ＭｅＯＨ１：１中の０．１％ＤＥＡ（Ｂ）、アイソクラチック：４５：５５（Ａ：Ｂ）
例２Ａ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ １４．８５分）：１０ｍｇ。
LCMS: Rt 0.45分; MS m/z 395.1 [M+H]+; 方法E.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.28 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 6.90-6.81 (m, 4H), 4.82-4.75 (m, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 2.85-2.69 (m, 3H), 2.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.27 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H). 溶媒ピーク下に2H.
例２Ｂ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ２２．０７分）：１０ｍｇ。
LCMS: Rt 0.49分; MS m/z 395.2 [M+H]+; 方法E.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 3H), 6.90-6.80 (m, 4H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.24 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H). 溶媒ピーク下に2H.
例３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、および３Ｄ
５－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）インドリン－２－オン
５－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）インドリン－２－オン
５－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）インドリン－２－オン
５－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）インドリン－２－オン
Figure 2024509325000167
 例２Ａ／２Ｂと同じ方法を使用して、中間体６および５－（２－クロロアセチル）インドリン－２－オンから出発し、例３Ａおよび３Ｂの混合物を得た。混合物は以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＧ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）、流速：１３ｍＬ／分
移動相：ＣＯ２（Ａ）、ＩＰＡ中の０．０２％ＮＨ３（Ｂ）、アイソクラチック：５５：４５（Ａ：Ｂ）
例３Ａ（キラルＳＦＣ Ｒｔ ７．９１分）：２５ｍｇ。
LCMS: Rt 0.13分; MS m/z 411.1 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.30-7.22 (m, 4H), 6.94-6.85 (m, 4H), 4.75-4.67 (m, 2H), 3.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.79-2.61 (m, 4H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 1H). 溶媒ピーク下に2H.
例３Ｂ（キラルＳＦＣ Ｒｔ １５．４１分）：２５ｍｇ。
LCMS: Rt 1.24分; MS m/z 411.2 [M+H]+; 方法F.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.30-7.22 (m, 4H), 6.94-6.85 (m, 4H), 4.75-4.68 (m, 2H), 3.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.80-2.63 (m, 4H), 2.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.63-1.59 (m, 1H). 溶媒ピーク下に2H.
同じ方法を使用して、中間体５および５－（２－クロロアセチル）インドリン－２－オンから出発し、例３Ｃおよび３Ｄの混合物を得た。混合物は以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）、流速：１３ｍＬ／分
移動相：ＣＯ２（Ａ）、ＩＰＡ中の０．０２％ＮＨ３（Ｂ）、アイソクラチック：８０：２０（Ａ：Ｂ）
例３Ｃ（キラルＳＦＣ Ｒｔ １２．０８分）：１２ｍｇ。
LCMS: Rt 0.13分; MS m/z 411.2 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.30-7.22 (m, 4H), 6.94-6.85 (m, 4H), 4.74-4.64 (m, 2H), 3.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.78-2.61 (m, 4H), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H). 溶媒ピーク下に2H.
例３Ｄ（キラルＳＦＣ Ｒｔ １８．７６分）：１２ｍｇ。
LCMS: Rt 0.13分; MS m/z 411.2 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.30-7.22 (m, 4H), 6.94-6.85 (m, 4H), 4.75-4.69 (m, 2H), 3.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.78-2.61 (m, 4H), 2.40-2.23 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 1H). 溶媒ピーク下に2H.
例４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、および４Ｄ
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000168
 例２Ａ／２Ｂと同じ方法を使用して、中間体５および中間体１１から出発し、例４Ａおよび４Ｂの混合物を得た。混合物を以下のキラルＨＰＬＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ）、流速：９ｍＬ／分
移動相：ヘキサン（Ａ）、ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ１：１（Ｂ）、アイソクラチック：６０：４０（Ａ：Ｂ）
例４Ａ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ １４．１８分）：１５ｍｇ。
LCMS: Rt 1.24分; MS m/z 425.4 [M+H]+; 方法F.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.24-7.18 (m, 4H), 6.91-6.82 (m, 4H), 4.70-4.63 (m, 2H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 4H), 2.50-2.34 (m, 4H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 1H).
例４Ｂ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ２８．５１分）：１５ｍｇ。
LCMS: Rt 1.25分; MS m/z 425.4 [M+H]+; 方法F.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.24-7.18 (m, 4H), 6.92-6.81 (m, 4H), 4.71-4.64 (m, 2H), 3.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.93-2.85 (m, 3H), 2.75-2.59 (m, 4H), 2.44 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.64-1.59 (m, 1H).
同じ方法を使用して、中間体６および中間体１１から出発し、例４Ｃおよび４Ｄの混合物を得た。混合物を以下のキラルＨＰＬＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃ－４、流速：２０ｍＬ／分
移動相：ヘキサン（Ａ）、ＥｔＯＨ中の０．１％ＤＥＡ（Ｂ）、アイソクラチック：６５：３５（Ａ：Ｂ）
例４Ｃ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ５．６３分）：３０ｍｇ。
LCMS: Rt 0.43分; MS m/z 425.2 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.26-7.20 (m, 4H), 6.94-6.84 (m, 4H), 4.74-4.66 (m, 2H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.96-2.87 (m, 3H), 2.78-2.62 (m, 4H), 2.49-2.37 (m, 4H), 2.31-2.26 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 1H).
例４Ｄ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ ６．２７分）：４０ｍｇ。
LCMS: Rt 1.24分; MS m/z 425.4 [M+H]+; 方法F.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.27-7.20 (m, 4H), 6.94-6.84 (m, 4H), 4.74-4.66 (m, 2H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.96-2.87 (m, 3H), 2.78-2.62 (m, 4H), 2.49-2.37 (m, 4H), 2.31-2.24 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 1H).
例５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、および５Ｄ
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000169
 ステップ１：
６－（２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）アセチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）アセチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
のラセミ混合物
Figure 2024509325000170
 例１Ａのステップ１と同じ方法を使用して、中間体３（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および中間体１１（１０６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（１２０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｉ。
ステップ２：例５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、および５Ｄの混合物
Figure 2024509325000171
 例１Ｂのステップ１と同じ方法を使用して、前述のステップからの中間体の混合物（１２０ｍｇ）から出発し、例５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、および５Ｄの混合物（４０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｅ。
ステップ３：例５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、および５Ｄのキラル分離
混合物を最初に以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、流速：７０ｇ／分
移動相：ＣＯ２（Ａ）、０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＥｔＯＨ（Ｂ）、アイソクラチック５０：５０（Ａ：Ｂ）
これによって２つのピークが得られ、これらはそれぞれ異性体のうちの２種類を含んでいた。両方のピークを以下のキラルＳＦＣ法を使用してさらに分離した：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）、流速：７０ｇ／分
移動相：ＣＯ２（Ａ）、０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＭｅＯＨ：ＡＣＮ（１：１）（Ｂ）、アイソクラチック４０：６０（Ａ：Ｂ）
例５Ａ：６ｍｇ。
分析的キラルＳＦＣ：Ｒｔ １．１４分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３５０×４．６ｍｍ、３μｍ、流速３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中の０．０５％ＤＥＡを含む５０％ＭｅＯＨ：ＡＣＮ（１：１））。
LCMS: Rt 0.89分; MS m/z 427.4 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.66 (s, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 6.93 (m, 4H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.82 - 4.70 (m, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 3H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 4H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 2.39 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H).
例５Ｂ：７ｍｇ。
分析的キラルＳＦＣ：Ｒｔ １．５６分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３５０×４．６ｍｍ、３μｍ、流速３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中の０．０５％ＤＥＡを含む５０％ＭｅＯＨ：ＡＣＮ（１：１））。
LCMS: Rt 0.89分; MS m/z 427.4 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.68 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 3H), 2.88 - 2.70 (m, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 4H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 2.38 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 1H).
例５Ｃ：７ｍｇ。
分析的キラルＳＦＣ：Ｒｔ ２．４６分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３５０×４．６ｍｍ、３μｍ、流速３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中の０．０５％ＤＥＡを含む５０％ＭｅＯＨ：ＡＣＮ（１：１））。
LCMS: Rt 0.90分; MS m/z 427.4 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.78 (s, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 6.93 (m, 4H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.73 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 3H), 2.83 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.78 - 2.46 (m, 7H), 2.38 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 1H).
例５Ｄ：８ｍｇ。
分析的キラルＳＦＣ：Ｒｔ ５．０４分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３５０×４．６ｍｍ、３μｍ、流速３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中の０．０５％ＤＥＡを含む５０％ＭｅＯＨ：ＡＣＮ（１：１））。
LCMS: Rt 0.89分; MS m/z 427.4 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.76 (s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 6.73 - 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.83 - 4.69 (m, 1H), 3.39 - 3.23 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 4H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.39 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 1H).
例６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、および６Ｄ
８－フルオロ－６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
８－フルオロ－６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
８－フルオロ－６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
８－フルオロ－６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000172
 例５Ａ／５Ｂ／５Ｃ／５Ｄと同じ方法を使用して、中間体３および中間体２０から出発し、例６Ａ／６Ｂ／６Ｃ／６Ｄの混合物を得た。混合物は以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、流速：７０ｇ／分
移動相：ＣＯ２（Ａ）、０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＥｔＯＨ（Ｂ）、アイソクラチック５０：５０（Ａ：Ｂ）
例６Ａ：１６ｍｇ。
分析的キラルＳＦＣ：Ｒｔ ０．８８分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ、３μｍ、流速３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中の０．０５％ＤＥＡを含む４０％ＥｔＯＨ）。
LCMS: Rt 0.89分; MS m/z 445.3 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.55 (s, 1H), 7.13 - 6.95 (m, 6H), 5.01 (br s, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.20 - 3.19 (m, 1H), 3.05 - 2.85 (m, 4H), 2.68 - 2.58 (m, 4H), 2.57 - 2.46 (m, 3H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.08 - 2.04 (m, 1H), 1.58 - 1.54 (m, 1H).
例６Ｂ：１６ｍｇ。
分析的キラルＳＦＣ：Ｒｔ １．０２分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ、３μｍ、流速３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中の０．０５％ＤＥＡを含む４０％ＥｔＯＨ）。
LCMS: Rt 0.89分; MS m/z 445.3 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.59 (s, 1H), 7.14 - 6.93 (m, 6H), 5.01 (br s, 1H), 4.63 - 4.59 (m, 1H), 3.04 - 2.78 (m, 5H), 2.75 - 2.58 (m, 6H), 2.54 - 2.47 (m, 2H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.55 - 1.49 (m, 1H).
例６Ｃ：１６ｍｇ。
分析的キラルＳＦＣ：Ｒｔ １．５４分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ、３μｍ、流速３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中の０．０５％ＤＥＡを含む４０％ＥｔＯＨ）。
LCMS: Rt 0.90分; MS m/z 445.3 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 (s, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 5.01 (br s, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 3.80 (br s, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 4H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 6H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 1H).
例６Ｄ：１５ｍｇ。
分析的キラルＳＦＣ：Ｒｔ １．８１分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ、３μｍ、流速３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中の０．０５％ＤＥＡを含む４０％ＥｔＯＨ）。
LCMS: Rt 0.89分; MS m/z 445.3 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.66 (s, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 4H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 5.01 (br s, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 3.79 (br s, 1H), 3.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.83 (m, 4H), 2.68 - 2.46 (m, 7H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 1H).
これらの例は、例５Ａ／５Ｂ／５Ｃ／５Ｄと同じ方法を使用してジアステレオマーのペアとして作成し、表示する中間体から出発し、表示する条件を使用して分離した。
Figure 2024509325000173
Figure 2024509325000174
Figure 2024509325000175
Figure 2024509325000176
Figure 2024509325000177
Figure 2024509325000178
Figure 2024509325000179
Figure 2024509325000180
Figure 2024509325000181
Figure 2024509325000182
Figure 2024509325000183
Figure 2024509325000184
例１９
（Ｓ）－３，８－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
（Ｓ）－３，８－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
（Ｒ）－３，８－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
（Ｒ）－３，８－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
の混合物
Figure 2024509325000185
 例５Ａ／５Ｂ／５Ｃ／５Ｄと同じ方法を使用して、中間体２および中間体２２から出発し、４種類のジアステレオマーの混合物として例１９を得た。
LCMS: Rt 0.90分; MS m/z 445.4 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 (br s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.14 - 6.99 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.28 - 5.08 (m, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.22 - 2.84 (m, 2H), 2.77 - 2.51 (m, 6H), 2.49 - 2.31 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 1H).
例２０Ａおよび２０Ｂ
３，８－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
３，８－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000186
 ステップ１：３，８－ジフルオロ－６－（２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）アセチル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000187
 例１Ａのステップ１と同じ方法を使用して、中間体２（２６０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および中間体２３（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体（５００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｊ。
ステップ２：
３，８－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
３，８－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
の混合物
Figure 2024509325000188
 例１Ｂのステップ１と同じ方法を使用して、３，８－ジフルオロ－６－（２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）アセチル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（５００ｍｇ）から出発し、例２０Ａおよび２０Ｂの混合物（１００ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｉ。
ステップ３：キラル分離
以下のキラルＳＦＣ法を使用して２種類のジアステレオマーを分離した：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、流速：７０ｇ／分
移動相：超臨界ＣＯ２中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む５０％ＩＰＡ：ＡＣＮ（１：１）
例２０Ａ：２１ｍｇ。
分析的キラルＳＦＣ：Ｒｔ １．０５分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、流速：３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中の０．０５％ＤＥＡを含む５０％ＩＰＡ：ＡＣＮ（１：１））。
LCMS: Rt 0.84分; MS m/z 443.3 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.46 (br s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 5.00 (br s, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 3.93 (br s, 1H), 2.96 - 2.93 (m, 1H), 2.87 - 2.84 (m, 1H), 2.78 - 2.52 (m, 7H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.58 - 1.55 (m, 1H).
例２０Ｂ：２０ｍｇ。
分析的キラルＳＦＣ：Ｒｔ １．５１分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、流速：３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中の０．０５％ＤＥＡを含む５０％ＩＰＡ：ＡＣＮ（１：１））。
LCMS: Rt 0.84分; MS m/z 443.4 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.33 (br s, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 4H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 4.98 (br s, 1H), 4.77 - 4.74 (m, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.20 - 3.17 (m, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.72 - 2.47 (m, 6H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.61 - 1.60 (m, 1H).
例２１
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
の混合物
Figure 2024509325000189
 ステップ１：
２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オン
２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オン
の混合物
Figure 2024509325000190
 ＡＣＮ（２ｍＬ）中の中間体１０（７４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および中間体２４（７６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で３時間撹拌し、次いでろ過し、ろ液を濃縮して、表題の中間体（１１２ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｈ。
ステップ２：
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
の混合物
Figure 2024509325000191
 例１Ｂのステップ１と同じ方法を使用して、前述のステップからの中間体の混合物（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体を混合物（７０ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．００分；ＭＳ ｍ／ｚ ５００．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｈ。
ステップ３：
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール
の混合物
Figure 2024509325000192
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の前述のステップからの中間体の混合物（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。これを室温で２時間撹拌し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ５μｍ、３０×５０ｍｍ、流速７５ｍＬ／分、移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含む水、Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル、勾配２５～５０％Ｂ）で精製して、例２１を４種類のジアステレオマーの混合物（３４ｍｇ）として得た。
LCMS: Rt 1.08分; MS m/z 416.0 [M+H]+; 方法B.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.00 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 2.91 - 2.75 (m, 3H), 2.69 - 2.41 (m, 4H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H).
例２２Ａ、２２Ｂ、２２Ｃ、および２２Ｄ
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（４－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（４－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（４－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（４－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000193
 ステップ１：
６－（２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（４－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）アセチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（４－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）アセチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
のラセミ混合物
Figure 2024509325000194
 窒素下、０℃のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＰＰｈ３（１７９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＡＤ（１３８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の中間体４０（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および４－フルオロフェノール（７６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。これを室温で３０分間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～１５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、表題の中間体（１４０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．５７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｊ。
ステップ２：例２２Ａ、２２Ｂ、２２Ｃ、および２２Ｄの混合物
Figure 2024509325000195
 例１Ｂのステップ１と同じ方法を使用して、前述のステップからの中間体の混合物（１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から出発し、例２２Ａ、２２Ｂ、２２Ｃ、および２２Ｄの混合物（８５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｉ。
ステップ３：例２２Ａ、２２Ｂ、２２Ｃ、および２２Ｄのキラル分離
混合物を分離し、単一の異性体を以下のキラルＳＦＣ法を使用して分析した：
分離：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、流速：８０ｇ／分、移動相：ＣＯ２中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む６０％ＭｅＯＨ
分析的：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、流速：３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中の０．０５％ＤＥＡを含む５０％ＭｅＯＨ：ＡＣＮ（１：１）
例２２Ａ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ ０．７４分）：２２ｍｇ。
LCMS: Rt 0.87分; MS m/z 427.3 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.88 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 3.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 3H), 2.73 - 2.30 (m, 10H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H).
例２２Ｂ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ １．０１分）：２０ｍｇ。
LCMS: Rt 0.87分; MS m/z 427.3 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.99 (br s, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 3H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.70 - 2.42 (m, 8H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.16 - 2.11 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 1H).
例２２Ｃ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ ２．０７分）：２０ｍｇ。
LCMS: Rt 0.87分; MS m/z 427.3 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 3.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 3H), 2.74 - 2.30 (m, 10H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 1H).
例２２Ｄ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ ２．７３分）。
この化合物を以下の分取ＨＰＬＣ法でさらに精製し、１６ｍｇを得た。
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８（７５ｍｍ×３０ｍｍ）、３．０μｍ
移動相：水中の１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（Ａ）、アセトニトリル（Ｂ）、８分にわたり１８～４８％Ｂの勾配
LCMS: Rt 0.89分; MS m/z 427.4 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.10 (br s, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.71 - 4.57 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 3H), 2.86 - 2.55 (m, 8H), 2.52 - 2.45 (m, 2H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 1H).
例２３Ａ、２３Ｂ、２３Ｃ、および２３Ｄ
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（３－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（３－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（３－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（３－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000196
 例２２Ａ／２２Ｂ／２２Ｃ／２２Ｄと同じ方法を使用するが、ステップ１において４－フルオロフェノールの代わりに３－フルオロフェノールを使用して、例２３Ａ／２３Ｂ／２３Ｃ／２３Ｄの混合物を得た。混合物は以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、流速：７０ｇ／分、移動相：ＣＯ２中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む４０％ＥｔＯＨ
この方法によって、一緒に溶出された他の２種類の異性体から例２３Ａおよび２３Ｂが分離された。残りの２種類の異性体は以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、流速：７０ｇ／分、移動相：ＣＯ２中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む５０％ＭｅＯＨ：ＡＣＮ（１：１）
分離した異性体の分析を、以下の分析的キラルＳＦＣ法を使用して行った：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、流速：３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中の０．０５％ＤＥＡを含む４０％ＭｅＯＨ：ＡＣＮ（１：１）
例２３Ａ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ １．２６分）：１１ｍｇ。
LCMS: Rt 0.87分; MS m/z 427.2 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.62 (s, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 3H), 6.73 - 6.59 (m, 4H), 4.93 (br s, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 3.23 - 3.18 (m, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 3H), 2.78 - 2.41 (m, 9H), 2.33 - 2.15 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.70 - 1.64 (m, 1H).
例２３Ｂ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ １．４７分）：１１ｍｇ。
LCMS: Rt 0.87分; MS m/z 427.3 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 6.74 - 6.60 (m, 4H), 4.94 (br s, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 3.03 - 2.72 (m, 5H), 2.71 - 2.46 (m, 8H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H).
例２３Ｃ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ ２．９７分）：１３ｍｇ。
LCMS: Rt 0.89分; MS m/z 427.5 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 6.74 - 6.58 (m, 4H), 4.94 (br s, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 3.08 - 2.47 (m, 13H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 1H).
例２３Ｄ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ ３．３８分）：１３ｍｇ。
LCMS: Rt 0.89分; MS m/z 427.5 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.76 - 7.52 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 6.76 - 6.60 (m, 4H), 4.93 (br s, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 3.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 3H), 2.77 - 2.29 (m, 10H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H).
例２４Ａ、２４Ｂ、２４Ｃ、および２４Ｄ
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000197
 例２２Ａ／２２Ｂ／２２Ｃ／２２Ｄと同じ方法を使用するが、ステップ１において４－フルオロフェノールの代わりに２，３－ジフルオロフェノールを使用して、例２４Ａ／２４Ｂ／２４Ｃ／２４Ｄの混合物を得た。混合物は以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、流速：８０ｇ／分、移動相：ＣＯ２中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む６０％ＭｅＯＨ
この方法によって、一緒に溶出された他の２種類の異性体から例２４Ｃおよび２４Ｄが分離された。残りの２種類の異性体は以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、流速：７０ｇ／分、移動相：ＣＯ２中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む６０％ＭｅＯＨ：ＡＣＮ（１：１）
分離した異性体の分析を、以下の分析的キラルＳＦＣ法を使用して行った：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、流速：３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中の０．０５％ＤＥＡを含む５０％ＥｔＯＨ
例２４Ａ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ １．０５分）：１３ｍｇ。
LCMS: Rt 0.91分; MS m/z 445.4 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.81 - 7.62 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.89 - 6.69 (m, 3H), 5.02 (br s, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 3.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 3H), 2.81 - 2.60 (m, 5H), 2.58 - 2.36 (m, 5H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 1H).
例２４Ｂ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ １．１８分）：１５ｍｇ。
LCMS: Rt 0.91分; MS m/z 445.5 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.59 (br s, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.88 - 6.76 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 3H), 2.91 - 2.36 (m, 12H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H).
例２４Ｃ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ ３．０５分）：１７ｍｇ。
LCMS: Rt 0.91分; MS m/z 445.4 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.92 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 2H), 6.74 - 6.71 (m, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 3.88 - 3.59 (br s, 1H), 3.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.03 - 2.88 (m, 3H), 2.84 - 2.59 (m, 5H), 2.57 - 2.35 (m, 5H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 1H).
例２４Ｄ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ １．７３分）：１３ｍｇ。
LCMS: Rt 0.91分; MS m/z 445.4 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.88 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.88 - 6.70 (m, 3H), 5.01 (br s, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 3.88 - 3.59 (br s, 1H), 3.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.02 - 2.87 (m, 3H), 2.83 - 2.58 (m, 5H), 2.57 - 2.35 (m, 5H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.63 - 1.56 (m, 1H).
例２５Ａ、２５Ｂ、２５Ｃ、および２５Ｄ
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000198
例２２Ａ／２２Ｂ／２２Ｃ／２２Ｄと同じ方法を使用するが、ステップ１において４－フルオロフェノールの代わりに２，４－ジフルオロフェノールを使用して、例２５Ａ／２５Ｂ／２５Ｃ／２５Ｄの混合物を得た。混合物は以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、流速：７０ｇ／分、移動相：ＣＯ２中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む５０％ＥｔＯＨ
この方法によって４種類の異性体が２つのピークに分離され、これらはそれぞれ２種類の異性体を含んでいた。
第１のピークを、以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離して、例２５Ａおよび２５Ｂを得た：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、流速：７０ｇ／分、移動相：ＣＯ２中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む５０％ＭｅＯＨ：ＡＣＮ（１：１）
第２のピークを、以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離して、例２５Ｃおよび２５Ｄを得た：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、流速：７０ｇ／分、移動相：ＣＯ２中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む５０％ＥｔＯＨ：ＡＣＮ（１：１）
分離した異性体の分析を、以下の分析的キラルＳＦＣ法を使用して行った：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、流速：３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中の０．０５％ＤＥＡを含む４０％ＥｔＯＨ
例２５Ａ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ １．０３分）：１２ｍｇ。
LCMS: Rt 0.90分; MS m/z 445.3 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.95 (br s, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.92 - 6.78 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 3.01 - 2.71 (m, 6H), 2.67 - 2.57 (m, 5H), 2.51 - 2.43 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 1H).
例２５Ｂ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ ０．９０分）：１４ｍｇ。
LCMS: Rt 0.90分; MS m/z 445.3 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.21 - 8.08 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.92 - 6.79 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 3H), 2.74 - 2.30 (m, 10H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H).
例２５Ｃ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ １．４５分）：１３ｍｇ。
LCMS: Rt 0.90分; MS m/z 445.3 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.08 (br s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.92 - 6.79 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 3.00 - 2.73 (m, 6H), 2.67 - 2.58 (m, 5H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 2.39 - 2.34 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H).
例２５Ｄ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ １．３０分）：１７ｍｇ。
LCMS: Rt 0.90分; MS m/z 445.3 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.90 (s, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.93 - 6.78 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 3H), 2.74 - 2.29 (m, 10H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.58 - 1.52 (m, 1H).
例２６Ａ、２６Ｂ、２６Ｃ、および２６Ｄ
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000199
 例２２Ａ／２２Ｂ／２２Ｃ／２２Ｄと同じ方法を使用するが、ステップ１において４－フルオロフェノールの代わりに２，５－ジフルオロフェノールを使用して、例２６Ａ／２６Ｂ／２６Ｃ／２６Ｄの混合物を得た。混合物は以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、流速：８０ｇ／分、移動相：ＣＯ２中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む５０％ＥｔＯＨ
この方法によって４種類の異性体が２つのピークに分離され、これらはそれぞれ２種類の異性体を含んでいた。
第１のピークを、以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離して、例２６Ａおよび２６Ｂを得た：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、流速：７０ｇ／分、移動相：ＣＯ２中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む５０％ＥｔＯＨ
第２のピークを、以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離して、例２６Ｃおよび２６Ｄを得た：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、流速：８０ｇ／分、移動相：ＣＯ２中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む７０％ＥｔＯＨ
分離した異性体の分析を、以下の分析的キラルＳＦＣ法を使用して行った：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、流速：３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中の０．０５％ＤＥＡを含む４０％ＥｔＯＨ
例２６Ａ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ ０．９４分）。
この化合物を以下の分取ＨＰＬＣ法でさらに精製し、１２ｍｇを得た。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ）、５μｍ
移動相：水中の１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（Ａ）、アセトニトリル（Ｂ）、１０分にわたり２７～５７％Ｂの勾配
LCMS: Rt 0.90分; MS m/z 445.3 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.71 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 2H), 6.69 - 6.60 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 3H), 2.79 - 2.59 (m, 5H), 2.57 - 2.46 (m, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.63 - 1.59 (m, 1H).
例２６Ｂ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ１．０５分）：１４ｍｇ。
LCMS: Rt 0.89分; MS m/z 445.3 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.75 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.79 - 6.69 (m, 2H), 6.69 - 6.61 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 3H), 2.90 - 2.71 (m, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 5H), 2.54 - 2.47 (m, 2H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.60 - 1.55 (m, 1H).
例２６Ｃ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ１．４６分）：１３ｍｇ。
LCMS: Rt 0.90分; MS m/z 445.3 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.84 (s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 2H), 6.70 - 6.62 (m, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 3H), 2.91 - 2.74 (m, 3H), 2.69 - 2.58 (m, 5H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 1H).
例２６Ｄ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ １．６２分）：１３ｍｇ。
LCMS: Rt 0.90分; MS m/z 445.3 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.79 - 6.68 (m, 2H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.71 - 4.59 (m, 1H), 3.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 3H), 2.74 - 2.33 (m, 10H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.63 - 1.58 (m, 1H).
例２７Ａ、２７Ｂ、２７Ｃ、および２７Ｄ
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000200
 例２２Ａ／２２Ｂ／２２Ｃ／２２Ｄと同じ方法を使用するが、ステップ１において４－フルオロフェノールの代わりに２，６－ジフルオロフェノールを使用して、例２７Ａ／２７Ｂ／２７Ｃ／２７Ｄの混合物を得た。混合物は以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、流速：８０ｇ／分、移動相：ＣＯ２中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む５０％ＥｔＯＨ
この方法によって、４種類の異性体が２つのピークに分離され、これらはそれぞれ２種類の異性体を含んでいた。
第１のピークを、以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離して、例２７Ａおよび２７Ｂを得た：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、流速：７０ｇ／分、移動相：ＣＯ２中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む６０％ＭｅＯＨ
第２のピークを、以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離して、例２７Ｃおよび２７Ｄを得た：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、流速：８０ｇ／分、移動相：ＣＯ２中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む６０％ＥｔＯＨ：ＡＣＮ（１：１）
分離した異性体の分析を、以下の分析的キラルＳＦＣ法を使用して行った：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、流速：３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中の０．０５％ＤＥＡを含む６０％ＥｔＯＨ
例２７Ａ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ ０．７４分）：１５ｍｇ。
LCMS: Rt 0.90分; MS m/z 445.5 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.88 (s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.05 - 6.89 (m, 3H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 3.23 - 3.21 (m, 1H), 3.05 - 2.82 (m, 4H), 2.74 - 2.58 (m, 5H), 2.55 - 2.35 (m, 4H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.55 - 1.52 (m, 1H).
例２７Ｂ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ ０．８９分）：１０ｍｇ。
LCMS: Rt 0.90分; MS m/z 445.4 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.87 - 7.74 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.06 - 6.91 (m, 3H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.64 - 4.61 (m, 1H), 3.06 - 2.89 (m, 4H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 6H), 2.51 - 2.39 (m, 3H), 2.09 - 2.06 (m, 1H), 1.51 - 1.45 (m, 1H).
例２７Ｃ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ １．０９分）：１５ｍｇ。
LCMS: Rt 0.90分; MS m/z 445.5 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.03 (br s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.06 - 6.88 (m, 3H), 6.74 - 6.72 (m, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.64 - 4.61 (m, 1H), 3.08 - 2.89 (m, 4H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 6H), 2.52 - 2.38 (m, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H), 1.51 - 1.44 (m, 1H).
例２７Ｄ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ １．９９分）：１５ｍｇ。
LCMS: Rt 0.90分; MS m/z 445.4 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.75 (s, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 2H), 6.98 - 6.79 (m, 3H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.58 - 4.55 (m, 1H), 4.04 - 3.23 (m, 1H), 3.15 - 3.13 (m, 1H), 2.96 - 2.75 (m, 4H), 2.66 - 2.26 (m, 9H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 1H).
例２８Ａおよび２８Ｂ
６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン
６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン
Figure 2024509325000201
 ステップ１：
６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン
６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン
の混合物
Figure 2024509325000202
 ＡＣＮ（２ｍＬ）中の中間体２（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および中間体２５（１９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ、０．２３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、これを４０℃で１６時間撹拌した。反応物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０×２５ｍｍ×５μｍ）；移動相：０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３ｖ／ｖを含む水（Ａ）；ＡＣＮ（Ｂ）；１０分にわたって５～５０％Ｂ；流速：２５ｍＬ／分）で精製して、例２８Ａおよび２８Ｂの混合物ならびに２種類の不所望の位置異性体を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｉ。
ステップ２：例２８Ａおよび２８Ｂのキラル分離
混合物は、以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、流速：７０ｇ／分、移動相：ＣＯ２中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む６０％ＥｔＯＨ
この方法によって、順番に、不所望の位置異性体、次いで例２８Ａ、次いで例２８Ｂおよび別の不所望の位置異性体の混合物が得られた。
残りの混合物は、以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、流速：６５ｇ／分、移動相：ＣＯ２中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む３５％ＭｅＯＨ
分離した異性体の分析を、以下の分析的キラルＳＦＣ法を使用して行った：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、流速：３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中の０．０５％ＤＥＡを含む５０％ＥｔＯＨ
例２８Ａ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ １．３０分）：１５ｍｇ。
LCMS: Rt 0.87分; MS m/z 411.4 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.80 - 6.78 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.96 (br s, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 1H), 3.19 - 3.16 (m, 1H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 2.67 - 2.46 (m, 6H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.61 - 1.59 (m, 2H).
例２８Ｂ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ １．９１分）：１５ｍｇ。
LCMS: Rt 0.88分; MS m/z 411.2 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 6.92 - 6.88 (m, 4H), 5.34 - 5.26 (m, 2H), 4.86 (br s, 2H), 3.09 - 2.90 (m, 7H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H).
例２９Ａおよび２９Ｂ
８－フルオロ－６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
８－フルオロ－６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000203
 例２８Ａ／２８Ｂと同じ方法を使用して、中間体８および２６から出発し、例２９Ａおよび２９Ｂの混合物ならびに２種類の不所望の位置異性体を得た。混合物は、以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、流速：８０ｇ／分
移動相：ＣＯ２中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む６０％ＥｔＯＨ
この方法によって、順番に、不所望の位置異性体、次いで例２９Ａおよび別の不所望の位置異性体の混合物、次いで例２９Ｂが得られた。
残りの混合物は、以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、流速：７０ｇ／分
移動相：ＣＯ２中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む４０％ＭｅＯＨ
分離した異性体の分析を、以下の分析的キラルＳＦＣ法を使用して行った：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、流速：３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中の０．０５％ＤＥＡを含む５０％ＥｔＯＨ
例２９Ａ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ２．２９分）：１８ｍｇ。
LCMS: Rt 0.84分; MS m/z 461.4 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.60 (s, 1H), 7.15 - 6.96 (m, 6H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.03 - 4.02 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 4H), 2.86 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 4H), 2.59 - 2.56 (m, 1H), 2.54 - 2.48 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 1H).
例２９Ｂ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ３．４０分）：２０ｍｇ。
LCMS: Rt 0.85分; MS m/z 461.4 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.60 (s, 1H), 7.17 - 6.92 (m, 6H), 4.84 - 4.81 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.99 - 3.98 (m, 1H), 3.69 - 3.45 (m, 1H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.05 - 2.86 (m, 4H), 2.70 - 2.60 (m, 4H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 2H).
例３０Ａおよび３０Ｂ
９－フルオロ－７－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン
９－フルオロ－７－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン
Figure 2024509325000204
 例２８Ａ／２８Ｂと同じ方法を使用して、中間体２および２７から出発し、例３０Ａおよび３０Ｂの混合物を得た。混合物は、以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、流速：７０ｇ／分
移動相：ＣＯ２中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む４０％ＩＰＡ：ＡＣＮ（１：１）
分離した異性体の分析を、以下の分析的キラルＳＦＣ法を使用して行った：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、流速：３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中の０．０５％ＤＥＡを含む４０％ＩＰＡ：ＡＣＮ（１：１）
例３０Ａ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ０．７４分）：１３ｍｇ。
LCMS: Rt 0.91分; MS m/z 441.4 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.14 (br s, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 3H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.97 (br s, 1H), 4.67 - 4.65 (m, 1H), 3.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 4H), 2.43 - 2.33 (m, 4H), 2.27 - 2.25 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 1H).
例３０Ｂ（分析的キラルＳＦＣ Ｒｔ０．９３分）：１０ｍｇ。
LCMS: Rt 0.91分; MS m/z 441.4 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 4H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 4.98 (br s, 1H), 4.66 - 4.63 (m, 1H), 3.84 (br s, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.83 - 2.81 (m, 3H), 2.77 - 2.49 (m, 7H), 2.43 - 2.33 (m, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.14 - 2.10 (m, 1H), 1.57 (br s, 1H).
例３１Ａおよび３１Ｂ
８－フルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
８－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024509325000205
 ステップ１：
６－（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
６－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
の混合物
Figure 2024509325000206
 マイクロ波用バイアル中で、ＮＭＰ（２ｍＬ）中の中間体２（１００ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）および中間体３７（２００ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１７７ｍｇ、０．２２６ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ中、マイクロ波照射下、１５０℃で２時間反応させた。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をＦＣＣ（０～２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、表題の中間体（２００ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｊ。
ステップ２：例３１Ａおよび３１Ｂの混合物
Figure 2024509325000207
 ＭｅＯＨ（７．４ｍＬ）中の前述のステップからの中間体（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（７．４ｍＬ）を徐々に添加し、これを室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８（７５×３０ｍｍ×３μｍ）；移動相：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水（Ａ）；アセトニトリル（Ｂ）；８分にわたり２０～５０％Ｂ）で精製して、表題化合物（９０ｍｇ）を白色固形物として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｉ。
ステップ３：例３１Ａおよび３１Ｂのキラル分離
混合物は、以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）、流速：５５ｇ／分
移動相：超臨界ＣＯ２中の２５％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）
例３１Ａ：４２ｍｇ。
分析的キラルＳＦＣ：Ｒｔ １．７９分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３５０×４．６ｍｍ、３μｍ、流速３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中の０．０５％ＤＥＡを含む５～４０％ＭｅＯＨ）。
LCMS: Rt 0.90分; MS m/z 427.3 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 4.97 (br s, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 3.81 (br s, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 3H), 2.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 7H), 2.56 - 2.47 (m, 2H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.59 - 1.54 (m, 1H).
例３１Ｂ：３５ｍｇ。
分析的キラルＳＦＣ：Ｒｔ １．９２分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３５０×４．６ｍｍ、３μｍ、流速３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中の０．０５％ＤＥＡを含む５～４０％ＭｅＯＨ）。
LCMS: Rt 0.90分; MS m/z 427.3 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.57 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.08 - 6.96 (m, 3H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 4.97 (br s, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 3.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 3H), 2.72 - 2.44 (m, 8H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 1H).
例３２Ａおよび３２Ｂ
９－フルオロ－７－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，５－ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン－２（３Ｈ）－オン
９－フルオロ－７－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，５－ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024509325000208
 ステップ１：
７－（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－９－フルオロ－１，５－ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン－２（３Ｈ）－オン
７－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－９－フルオロ－１，５－ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン－２（３Ｈ）－オン
の混合物
Figure 2024509325000209
 例３１Ａ／３１Ｂのステップ１と同じ方法を使用して、中間体２（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および中間体２９（７００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）から出発し、表題の中間体の混合物（４００ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．１７分；ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｉ。
ステップ２：例３２Ａおよび３２Ｂの混合物
Figure 2024509325000210
 ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の前述のステップからの中間体（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（１Ｍ、ＴＨＦ中、０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で２時間撹拌した。反応物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料を逆相ＦＣＣ（カラム：Ｃ１８；移動相：０．０５％ｖ／ｖ ＴＦＡを含む水（Ａ）；ＡＣＮ（Ｂ）；勾配５～９５％Ｂ）で精製し、次いで分取ＴＬＣ（１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む１５：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．６）でさらに精製した。生成物を含むバンドを１５：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に３０分間吸収させ、次いでろ過し、濃縮して、表題の中間体（６０ｍｇ）を白色固形物として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｉ。
ステップ３：例３２Ａおよび３２Ｂのキラル分離
混合物は、以下のキラルＳＦＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、流速：７０ｇ／分
移動相：超臨界ＣＯ２中の７０％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）
例３２Ａ：１０ｍｇ。
分析的キラルＳＦＣ：Ｒｔ １．６９分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ、３μｍ、流速３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中の０．０５％ＤＥＡを含む６０％ＥｔＯＨ）。
LCMS: Rt 0.89分; MS m/z 444.3 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.78 - 7.76 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.15- 7.11 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 4H), 4.97 (br s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.68 - 2.34 (m, 9H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H).
例３２Ｂ：１８ｍｇ。
分析的キラルＳＦＣ：Ｒｔ ２．２３分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ、３μｍ、流速３ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中の０．０５％ＤＥＡを含む６０％ＥｔＯＨ）。
LCMS: Rt 0.87分; MS m/z 444.3 [M+H]+; 方法I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.78 - 7.76 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.15- 7.11 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 4H), 4.97 (br s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 8H), 2.55 - 2.33 (m, 1H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H).
これらの例は、表示する中間体から出発し、例３１Ａ／３１Ｂと同じ方法を使用してジアステレオマーのペアとして作製し、表示する条件を使用して分離した。
Figure 2024509325000211
Figure 2024509325000212
Figure 2024509325000213
Figure 2024509325000214
Figure 2024509325000215
Figure 2024509325000216
Figure 2024509325000217
Figure 2024509325000218
Figure 2024509325000219
Figure 2024509325000220
Figure 2024509325000221
例４４Ａおよび４４Ｂ
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
Figure 2024509325000222
 ステップ１：
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール
の混合物
Figure 2024509325000223
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体８（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および中間体３９（２４８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＦＣＣ（５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、表題の中間体（２００ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．４５分；ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
ステップ２：例４４Ａおよび４４Ｂの混合物
Figure 2024509325000224
 ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の前述のステップからの中間体（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．０５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、これを６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで中和し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、次いでＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料を以下の分取ＨＰＬＣ法で精製して、表題の中間体（９０ｍｇ）を得た。
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｅｖｏ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μｍ、流速：１８．０ｍＬ／分
移動相：水中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ（Ａ）、アセトニトリル（Ｂ）
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｄ。
ステップ３：例４４Ａおよび４４Ｂのキラル分離
混合物を、以下のキラルＨＰＬＣ法を使用して分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン）、流速：８ｍＬ／分
移動相：ヘキサン（Ａ）、ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ１：１（Ｂ）、アイソクラチック：６５：３５（Ａ：Ｂ）
例４４Ａ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ６．４２分）：３５ｍｇ。
LCMS: Rt 0.12分; MS m/z 414.0 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08-6.90 (m, 4H), 6.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 3H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H). 溶媒ピーク下に1H.
例４４Ｂ（キラルＨＰＬＣ Ｒｔ７．７５分）：３５ｍｇ。
LCMS: Rt 0.12分; MS m/z 414.2 [M+H]+; 方法D.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08-6.90 (m, 4H), 6.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 3H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H). 溶媒ピーク下に1H.
生物学的アッセイおよびデータ
本開示による化合物の活性は、以下のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ法によって評価することができる。
例１：ＮＲ２Ｂラット皮質ニューロンカルシウム流入アッセイのプロトコール
胎生１８日目の時期の妊娠中のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）のプロトコールに従って安楽死させた。皮膚の正中線を切開後、子宮および胚を露出させ、胎仔を取り出し、冷却したＨｉｂｅｒｎａｔｅ培地に入れた。各胚の脳を抽出し、中脳および髄膜を除去することによって大脳皮質を単離した。次いで切り分けた皮質を製造業者のプロトコールに従って、パパイン解離システム（papain dissociation system）（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、ニューロンに解離した。
解離したニューロンを計数し、３８４ウェルポリ－Ｄ－リシンコーティングプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）ＢｉｏＣｏａｔ（商標））にＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７完全培地３０μＬ中２０，０００細胞／ウェルの密度でプレーティングした。ニューロンを３７℃で２日間培養した。アッセイ当日、培地を除去し、細胞を、製造業者の取扱説明書に従って、１．８ｍＭ Ｃａ２＋を含むＨＢＳＳ（Ｃａ－ＨＢＳＳ）中に懸濁したカルシウム染料（Ｃａｌｃｉｕｍ ６ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）２０μＬ／ウェルとともにインキュベートした。
１０ｍＭ原液からの目的の化合物を、１．８ｍＭ Ｃａ－ＨＢＳＳ中で所望の濃度の３倍に系列希釈し、１０μＬをウェルに添加した。化合物およびニューロンを暗所で３７℃で２時間インキュベートした。
蛍光測定機器ＦＤＳＳ７０００ＥＸ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ）で、１．８ｍＭ Ｃａ２＋－ＨＢＳＳ中で作製したグルタミン酸およびグリシンを含む４つのリガンド溶液１０μＬを各ウェルに添加した。蛍光シグナルを、リガンドを添加する前後の合計２分間で収集した。データを、測定開始時の蛍光に対するピーク蛍光の比率に変換した。
各データ点を二つ組で測定した。用量応答曲線を使用して、ＩＣ５０および最大阻害値を同定した。ＩＣ５０は、最大半量の化合物効果を示す化合物のμＭでの濃度を表す。化合物の最大阻害率は、化合物不含の対照に対する最も高い活性阻害パーセントとして示される。
Figure 2024509325000225
Figure 2024509325000226
Figure 2024509325000227
Figure 2024509325000228
例２．ミクロソームおよび肝細胞アッセイプロトコール。
ミクロソームのインキュベート：実験を、自動プラットフォーム上、３７℃で振とうインキュベートしながら９６ウェルフォーマットで行った。ＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度の被験化合物を、補助因子（２ｍＭ ＮＡＤＰＨ、４ｍＭ ＭｇＣｌ２）を含む１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４（ＫＰｉ）溶液中で１：５０００に希釈して、２μＭの濃度とした。１００ｍＭ ＫＰｉ緩衝液中に懸濁したラットまたはヒト肝臓ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍＬ）に等体積で添加することによって反応を開始した。特定の反応時点（０、５、１５、および３０分）で、反応アリコートを取り出し、分析用内部標準（０．４μＭグリブリド）を含む３倍体積のアセトニトリルを添加することによって反応を終了させた。次いで、試料を４０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離し、上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析して残存する被験化合物を定量化した。インキュベート時間０分に対する残存する被験化合物の百分率を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ排泄速度定数（ｋｍｉｃ）を推定し、その後それを使用してｉｎ ｖｉｔｒｏ代謝クリアランス速度を算出した。
肝細胞のインキュベート：実験を、自動プラットフォーム上、３７℃で振とうインキュベートしながら９６ウェルフォーマットで行った。ＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度の被験化合物を、ライボビッツＬ１５培地（Ｌ－１５）溶液中で１：５０００に希釈して、２μＭの濃度とした。Ｌ－１５培地溶液中に２００万細胞／ｍＬで懸濁したラットまたはヒト肝細胞に等体積で添加することによって反応を開始した。特定の反応時点（０、１０、２０、４０、６０、および８０分）で、反応アリコートを取り出し、分析用内部標準（０．４μＭグリブリド）を含む３倍体積のアセトニトリルを添加することによって反応を終了させた。次いで、試料を４０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離し、上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析して残存する被験化合物を定量化した。インキュベート時間０分に対する残存する被験化合物の百分率を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ排泄速度定数（ｋｍｉｃ）を推定し、その後それを使用してｉｎ ｖｉｔｒｏ代謝クリアランス速度を算出した。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析：試料を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ３０シリーズオートサンプラーとＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ６５００に接続したＨＰＬＣポンプとからなる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）－タンデムマススペクトロメトリ（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）システムで分析した。化合物固有のパラメータ（前駆イオン、生成物イオン、デクラスタリングポテンシャル、および衝突エネルギー、単一の反応をモニタリングするためのもの）を、ＭｕｌｔｉｑｕａｎｔソフトウェアＶ３．０を使用した自動チューニングによって得た。試料を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ３０シリーズオートサンプラーを用いてＡＣＥ ３ Ｃ１８、２．１ｍｍ×３０ｍｍ、３μｍカラムにロードした。構成要素を、水中の０．１％ギ酸（移動相Ａ）およびアセトニトリル中の０．１％ギ酸（移動相Ｂ）の勾配で、７００μＬ／分の流速で、以下の勾配：０分２％Ｂ；０．２５分２％Ｂ；１．００分９８％Ｂ；１．５５分９８％Ｂ；１．９５分２％Ｂ；２．００分２％Ｂを使用して溶出した。分析物濃度を、ＭｕｌｔｉｑｕａｎｔソフトウェアＶ３．０（Ｓｃｉｅｘ、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、ＭＡ）を使用して、内部標準（グリブリド、ｍ／ｚ ４９４→１６９）に対する分析物のクロマトグラフィーピーク面積比から計算した。
例３．ｈＥＲＧ Ｑｐａｔｃｈアッセイプロトコール。
このアッセイは、Skepper et al., J. Med. Chem. 2020, 63, 7773-7816に記載されている方法によって行った。
ｈＥＲＧ発現細胞株を、すでに記載されているＣＨＯ－Ｋ１Ｔ－Ｒｅｘ誘導性プラスミドシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してＮｏｖａｒｔｉｓ社内で生成した（Cao et al., Assay Drug Dev. Technol. 2010, 8, 766-780）。細胞株を、ＳｅｌｅｃＴ自動細胞培養システム（ＴＡＰ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｕ．Ｋ．）を使用して、１０％ＦＢＳ、ブラストサイジン（１０ｍｇ／ｍＬ；ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）、ハイグロマイシンＢ（２００ｍｇ／ｍＬ；ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）、Ｚｅｏｃｉｎ（２００ｍｇ／ｍＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、およびネオマイシン（２００ｍｇ／ｍＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むＨａｍ’ｓ Ｆ１２ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｍｉｘｔｕｒｅ中で維持した。ｈＥＲＧおよびｈＣａｖ１．２チャネルの発現をテトラサイクリン（０．２５～１μｇ／ｍＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて少なくとも２４時間誘発してから実験を行った。
ｈＥＲＧ電流を、Ｑｐａｔｃｈ自動パッチクランプシステム（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．、Ｎｏｒｔｈ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）を使用して、全（単一）細胞配置で記録した。ｈＥＲＧ発現ＣＨＯ－Ｋ１細胞を、Ｄｅｔａｃｈｉｎ（Ｇｅｎｌａｎｔｉｓ）を用いて採取し、改変無血清ＳＦＭ－２培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中、室温で保存した。細胞外溶液は、ＮａＣｌ（１４５）、ＫＣｌ（４）、ＭｇＣｌ２（１）、ＣａＣｌ２（２）、およびＮａＯＨを含むｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ（１０）を含んでいた（単位ｍＭ）。細胞内溶液は、ＫＣｌ（１３５）、ＭｇＣｌ２（１．７５）、ＣａＣｌ２（５．４）、ＥＧＴＡ（１０）、Ｋ２－ＡＴＰ（４）、およびＫＯＨを含むｐＨ７．２のＨＥＰＥＳ（１０）を含んでいた。全細胞配置を達成した後、細胞を－９０ｍＶで保持し、－５０ｍＶまで０．１秒のパルスを送達し、漏出電流を測定し、それをオンラインのテール電流から差し引いた。次いで、細胞を＋２０ｍＶに４秒間脱分極させ（プレパルス）、続いて－５０ｍＶまで４秒の試験パルスを与えて、ｈＥＲＧテール電流を明らかにした。電流振幅における変化をモニターするために、この電圧プロトコールを２０秒ごとに繰り返し適用した。被験化合物を、６回の用量応答実験のために最初にＤＭＳＯで希釈し、次いで、Ｆｒｅｅｄｏｍ ＥＶＯリキッドハンドリングロボットシステム（Ｔｅｃａｎ、Ｍａｎｎｅｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して細胞外溶液中に溶解した。試料中の最終的なＤＭＳＯ濃度は０．３％ｖ／ｖであった。アミトリプチリン（Ｓｉｇｍａ）を陽性対照として試験した。データを、社内で開発されたＭａｔＬａｂベースのプログラム（ＭａｔｈＷｏｒｋｓ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）を使用して分析した。
例４．ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１プロトコールを用いた流出の実験的測定
細胞培養。ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞を、１０％ＦＢＳ、ペニシリン－ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、および２ｍＭ Ａｌａ－Ｇｌｎを含むＤＭＥＭ中、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃、９５％相対湿度で培養した。細胞を３～４日ごとに継代した。アッセイの目的で、細胞を、およそ２６５，０００細胞／ｃｍ２の密度で９６ウェルＴｒａｎｓｗｅｌｌプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｃｔｏｎ，ＭＡ）に播種し、上記と同じ培地中で４日間にわたって培養した。
アッセイ。見かけの透過性（Ｐａｐｐ）の判定を、Ａ→Ｂ（頂端から基底）とＢ→Ａ（基底から頂端）の両方の方向で行い、各化合物を三つ組でアッセイした。双生イオンのベスタチンは透過性の低い化合物であり、それを単層完全性のマーカーとして使用した。アッセイを開始するために、培地を吸引し、細胞および基底チャンバーを、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含むハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）で３回洗浄した。化合物の被検溶液を、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および０．０２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＨＢＳＳ中で三つ組で調製して、最終濃度の１０μＭとし、４０００ｇで２分間遠心分離し、次いで、ドナーコンパートメントに時間０に適用した。さらに時間０に、被検品を含まない３７℃の溶液（ＨＢＳＳ＋１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）＋０．０２％ＢＳＡ）をＴｒａｎｓｗｅｌｌプレートのレシーバーチャンバーに添加した。ドナー溶液の時間０の試料もサンプリングしてさらなる分析を行った。アッセイを、振とうせずに３７℃で１２０分にわたって行った。アッセイ終了時、試料を各ドナーコンパートメントとＴｒａｎｓｗｅｌｌプレートの各アクセプターコンパートメントとから取り出した。０および１２０分試料のそれぞれに、水：アセトニトリル、５０：５０（ｖ：ｖ）中のグリブリドを含む内部標準溶液を添加した。濃度曲線を上記と同じマトリックスでＬａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏを使用して調製した。試料および濃度曲線用試料を４０００ｇで１０分間遠心分離し、その後、質量分光法で分析した。
質量分光法。アッセイ試料を、ＲａｐｉｄＦｉｒｅオートサンプラー（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を用いてＲａｐｉｄＦｉｒｅ Ｃ４カートリッジにロードした。クロマトグラフィーを１．２５ｍＬ／分の流速で行い、水中の０．１％ギ酸でロードし、メタノール中の０．１％ギ酸で溶出した。質量分光法は、ターボイオンスプレー源を備えたＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ５５００（Ｓｃｉｅｘ、Ｆｒａｍｍｉｎｇｈａｍ、ＭＡ）を使用して行った。分析物の濃度を、ＭｕｌｔｉｑｕａｎｔソフトウェアＶ３．０（Ｓｃｉｅｘ、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、ＭＡ）を使用して、内部標準（グリベンクラミド、ｍ／ｚ ４９４→１６９）に対する分析物のクロマトグラフィーピーク面積比から計算した。
計算。Ｐａｐｐ値を以下のように判定した。
Ｐａｐｐ＝ＶＡＳ［Ｄ０］×Ａ１２０ｔＰａｐｐ＝ＶＡＳ［Ｄ０］×Ａ１２０ｔ
回収率の値を以下のように決定した：
回収％＝１００×（Ａ１２０＋Ｄ１２０Ｄ０）回収％＝１００×Ａ１２０＋Ｄ１２０Ｄ０
式中、ＶＡはアクセプターの体積（ｍＬ）であり、Ｓは膜の表面積であり、Ｄ０はｔ＝０でのドナー溶液の濃度であり、Ｄ１２０はｔ＝１２０でのドナー溶液の濃度であり、Ａ１２０はｔ＝１２０でのアクセプター溶液の濃度であり、ｔ＝時間（秒）である。
肝細胞を使用して化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ内因性クリアランスを判定した。種特異的凍結保存肝細胞を使用することによって種間の違いを理解することが可能である。例えばラットにおける肝細胞クリアランス［ＣＬ（ｈｅｐ．）］は、ラットの経口バイオアベイラビリティを評価するための重要なマーカーのうちの１つである。このアッセイにおおいてプロファイルされた化合物を表１に示す。
経口投薬のためのおよび／またはＣＮＳ治療薬としての使用のための化合物の適合性は通常、Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）が介在するその薬物流出潜在力を調査するためのＭＤＣＫ－ＭＤＲ１透過性アッセイによって行われる。ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１透過性は、流出比（ＥＲ）に関する血液脳関門透過性の予測因子として使用されてきた。このアッセイにおいてプロファイルした選択化合物を表１に示す。
Figure 2024509325000229
Figure 2024509325000230
表３で示すように、本開示からの化合物は、コアのヒドロキシ基を有していない比較化合物と比較して特性が改善されている。さらに、表１および２において認められるように、本開示からの好ましい化合物は一般的に、ＣＮＳ療法としての経口投与に好適な全体的にバランスの取れた望ましいプロファイルを有する。これらには、より望ましい薬物動態プロファイルと関連すると考えられる肝細胞におけるクリアランスの低下；血液脳関門通過に関する指標である良好なＭＤＣＫ－ＭＲＤ１流出比（ＥＲ）が含まれ、さらに、本開示の化合物は、ｈＥＲＧ Ｑｐａｔｃｈアッセイにおける活性が低く、これは心臓安全性プロファイルの改善と関連すると考えられる。

Claims (51)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2024509325000231
     またはその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｒ１は、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり、これらは必要に応じてそれぞれ、１つまたは複数のＲ５で置換されており；
    Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、またはＮＨＣＯＲ６であり、ここで、Ｒ２は、パラ位の場合、ＯＨではないか；
    または２つのＲ２基は、それらが結合している環炭素原子とともに結合して、５から７員複素環または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成しており；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｏ、またはＯＨであり；
    Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり；
    Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＳＨ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、またはＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ６’）であり；
    各Ｒ６およびＲ６’は、Ｈ、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、およびハロＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｂは、ＮまたはＣＲｘであり；
    各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、またはハロゲンであり；
    各ｎは、独立して、０、１、２、３、または４である）。
  2. 式ＩＩの化合物：
    Figure 2024509325000232
     またはその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｒ１は、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり、これらは必要に応じてそれぞれ、１つまたは複数のＲ５で置換されており；
    Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、またはＮＨＣＯＲ６であり；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｏ、またはＯＨであり；
    Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり；
    Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＳＨ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、またはＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ６’）であり；
    各Ｒ６およびＲ６’は、Ｈ、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、およびハロＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｂは、ＮまたはＣＲｘであり；
    Ｖは、カルボニル、ＣＨ、またはＮであり；
    Ｕは、Ｏ、Ｓ、ＣＲｘ、またはＣＲｘＲｘであり；
    各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、またはハロゲンであり；
    各Ｗは、独立して、Ｏ、ＣＨ、またはＣＨ２であり；
    －－－－は必要に応じた二重結合であり；
    ｍは、０、１、または２であり；
    各ｎは、独立して、０、１、２、３、または４である）。
  3. 式ＩＩＩの化合物：
    Figure 2024509325000233
     またはその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、またはＮＨＣＯＲ６であり；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｏ、またはＯＨであり；
    Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり；
    Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＳＨ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、またはＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ６’）であり；
    各Ｒ６およびＲ６’は、Ｈ、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、およびＣ１～６からなる群から独立して選択され；
    Ｂは、ＮまたはＣＲｘであり；
    Ｖは、カルボニル、ＣＨ、またはＮであり；
    Ｕは、Ｏ、Ｓ、ＣＲｘ、またはＣＲｘＲｘであり；
    各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、またはハロゲンであり；
    各Ｗは、独立して、Ｏ、ＣＨ、またはＣＨ２であり；
    －－－－は必要に応じた二重結合であり；
    ｍは、０、１、または２であり；
    各ｎは、独立して、０、１、２、３、または４である）。
  4. 式ＩＶの化合物：
    Figure 2024509325000234
     またはその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｒ２はハロゲンであり；
    Ｒ３は、ＨまたはＯＨであり；
    Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり；
    Ｒ５はハロゲンであり；
    Ｂは、ＮまたはＣＨであり；
    Ｖは、カルボニル、ＣＨ、またはＮであり；
    Ｕは、Ｏ、Ｓ、ＣＲｘ、またはＣＲｘＲｘであり；
    各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、またはハロゲンであり；
    各Ｗは、独立して、Ｏ、ＣＨ、またはＣＨ２であり；
    －－－－は必要に応じた二重結合であり；
    ｍは、０、１、または２であり；
    各ｎは、独立して、０、１、２、３、または４である）。
  5. 式ＩＶａ：
    Figure 2024509325000235
     の、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 式ＩＶｂ：
    Figure 2024509325000236
     の、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. 式ＩＶｃ：
    Figure 2024509325000237
     の、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 式ＩＶｄ：
    Figure 2024509325000238
     の、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. 式ＩＶｅ：
    Figure 2024509325000239
     の、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. 式ＩＶｆ：
    Figure 2024509325000240
     の、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. 式Ｖ：
    Figure 2024509325000241
     の、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. 式Ｖａ：
    Figure 2024509325000242
     の、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 式Ｖｂ：
    Figure 2024509325000243
     の、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. 式Ｖｃ：
    Figure 2024509325000244
     の、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. 式Ｖｄ：
    Figure 2024509325000245
     の、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. 式Ｖｅ：
    Figure 2024509325000246
     の、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. 式Ｖｆ：
    Figure 2024509325000247
     の、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. ＵがＣＲｘＲｘであり、ＷがＣＨ２である、請求項１１から１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. ｍが１である、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. ｍが２である、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. ＵがＣＲｘであり、ＷがＣＨであり、ｍが１である、請求項１１から１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  22. ＵがＣＲｘＲｘであり、ＷがＯであり、ｍが１である、請求項１１から１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. ＵがＣＲｘＲｘであり、一方のＷがＯであり、もう一方のＷがＣＨ２であり、ｍが２である、請求項１１から１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  24. ＵがＣＲｘＲｘであり、ｍが０である、請求項１１から１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  25. ＵがＯであり、ＷがＣＨ２である、請求項１１から１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  26. ｍが１である、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  27. ｍが２である、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  28. ＵがＯであり、ｍが０である、請求項１１から１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  29. ＵがＳであり、ＷがＣＨ２であり、ｍが１である、請求項１１から１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  30. ＵがＳであり、ｍが０である、請求項１１から１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  31. 式ＶＩ：
    Figure 2024509325000248
     の、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｒ３は、ＨまたはＯＨであり；
    Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり；
    Ｒ５はハロゲンであり；
    Ｖは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｂは、ＮまたはＣＨであり；
    各ｎは、独立して、０、１、２、３、または４である）。
  32. 式ＶＩａ：
    Figure 2024509325000249
     の、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  33. 式ＶＩｂ：
    Figure 2024509325000250
     の、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  34. 式ＶＩｃ：
    Figure 2024509325000251
     の、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  35. 式ＶＩｄ：
    Figure 2024509325000252
     の、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  36. 式ＩＩＩｅ：
    Figure 2024509325000253
     の、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  37. 式ＶＩｆ：
    Figure 2024509325000254
     の、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  38. Ｒ２またはＲ５がＦである、請求項１から３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物。
  39. Ｒ３がＨである、請求項１から３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物。
  40. Ｒ３がＯＨである、請求項１から３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物。
  41. Ｒ４がＨである、請求項１から３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物。
  42. Ｒ４がＯＨである、請求項１から３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物。
  43. Ｒ２が、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、またはヒドロキシＣ１～６アルキルである、請求項１から３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物。
  44. Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、またはヒドロキシＣ１～６アルキルである、請求項１から３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物。
  45. Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、またはハロＣ１～６アルキルである、請求項１から３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物。
  46. Ｒ５が、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＳＨ、またはＳＲ６である、請求項１から３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物。
  47. Ｒ５が、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、またはＯＲ６である、請求項１から３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物。
  48. Ｒ５が、ハロゲン、ＯＨ、またはＣ１～６アルキルである、請求項１から３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物。
  49. ６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ５－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）インドリン－２－オン；
    ５－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）インドリン－２－オン；
    ５－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）インドリン－２－オン；
    ５－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）インドリン－２－オン；
    ５－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）インドリン－２－オン；
    ５－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）インドリン－２－オン；
    ６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－３ａ，４－ジヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ８－フルオロ－６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ８－フルオロ－６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ８－フルオロ－６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ８－フルオロ－６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ７－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン；
    ７－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン；
    ６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ５－フルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ５－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ７－フルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ７－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，３－ジメチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，３－ジメチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ７－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－４，５－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサゼピン－２（１Ｈ）－オン；
    ７－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－４，５－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサゼピン－２（１Ｈ）－オン；
    ５－フルオロ－７－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン；
    ５－フルオロ－７－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－オン；
    ６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－オン；
    ６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－オン；
    ６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－オン；
    ８－フルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－オン；
    ８－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン－２－オン；
    ６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン；
    （Ｓ）－３，８－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    （Ｓ）－３，８－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    （Ｒ）－３，８－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    （Ｒ）－３，８－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ３，８－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ３，８－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
    （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ（１Ｈ）－オール；
    ６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（４－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（４－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（４－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（４－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（３－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（３－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（３－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（３－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｒ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｓ）－２－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
    ６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
    ８－フルオロ－６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ８－フルオロ－６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ，４－ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ９－フルオロ－７－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン；
    ９－フルオロ－７－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン；
    ８－フルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ８－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ９－フルオロ－７－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，５－ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン－２（３Ｈ）－オン；
    ９－フルオロ－７－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，５－ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン－２（３Ｈ）－オン；
    ８－フルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
    ８－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
    ５－フルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
    ５－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
    ８－フルオロ－６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
    ８－フルオロ－６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
    ７－フルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
    ７－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
    ５，８－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
    ５，８－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
    ７，８－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
    ７，８－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
    ６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
    ６－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
    ６－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン；
    ４－フルオロ－６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン；
    ４－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－３ａ－ヒドロキシ－５－フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン；
    ７－（（Ｒ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン；
    ７－（（Ｓ）－２－（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－３ａ－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン；
    （３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオール；および
    （３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）－５－（２－フルオロフェノキシ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ，４（１Ｈ）－ジオールの混合物である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  50. 請求項１から４９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  51. パーキンソン病、ハンチントン病、レット症候群、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、発作性障害、自閉症、自閉症スペクトル障害、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、ダウン症候群、疼痛、片頭痛、耳鳴、双極性障害、強迫性障害、不安障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、コカイン使用による障害、大鬱病性障害、難治性もしくは処置抵抗性抑鬱、または自殺傾向を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１から４９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項５０に記載の組成物をその処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
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