TW202304885A - 新穎的NR2B之環戊烷并[c]吡咯負性異位調節劑 - Google Patents

新穎的NR2B之環戊烷并[c]吡咯負性異位調節劑 Download PDF

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TW202304885A
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凱文 馬修 加迪尼耶
馬克 派翠克 海利
凱斯 強登茲
潘越
亞平 王
凡 楊
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瑞士商諾華公司
美商凱登製藥公司
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Abstract

本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；

Description

新穎的NR2B之環戊烷并[c]吡咯負性異位調節劑
本發明係關於選擇性調節NR1/NR2B受體之活性的化合物。
可認為NMDA受體係人類大腦中之重要傳訊機制。大腦處理複雜的資訊陣列以允許人類起作用、儲存來自過去之資訊且在本發明之上下文中分析此資訊以對未來作出回應及計劃。藉由連續調節突觸、用於神經細胞之間的連通之節點之強度(人類大腦中估計為約60萬億)來在分子水準上介導此等非常複雜的計算。
麩胺酸為大腦中之主要興奮性神經傳遞素，其在80%的此等突觸處利用。NMDA受體為使用麩胺酸介導突觸傳遞之三個類別中之一者。NMDA受體在調節突觸強度方面，亦即，在調節突觸可塑性方面起重要作用。因此，NMDA受體在大腦功能及尤其學習及記憶之認知功能之分子核心處。此等事實構成利用新穎藥物調節NMDA受體功能以治療寬範圍神經精神疾病及認知功能障礙之極大治療效用。
NMDA受體功能之分子基礎愈來愈得到較好理解。NMDA受體由四個蛋白質次單元(兩個NR1次單元及兩個NR2次單元)構成。衍生自單一基因之NR1次單元在整個大腦中普遍表現且為所有NMDA受體共用的。然而，四個不同NR2次單元NR2A-D衍生自在不同大腦區域中且藉由特定區域內神經元之相異群體差異性表現之分離基因。此外，個別神經元可表現超過一個NR2次單元，且此類神經元所表現之個別NMDA受體可含有兩個相同NR2次單元(例如2個NR2B次單元)或兩個不同次單元(一個NR2A及一個NR2B次單元)。因此，選擇性地調節一個NR2次單元之活性之藥物可在表現兩種目標次單元或目標次單元中僅一者之受體處如此進行。因此，需要針對與NR1/NR2B受體相關之疾病的新穎治療。
本發明之各種實施例描述於本文中。
在某些態樣內，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image008
。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步係關於選擇性地調節含有NR2B次單元之NMDA受體之活性的化合物，該等受體涵蓋含有兩個NR2B次單元或一個NR2B次單元以及一個其他NR2次單元之受體(亦即，NR2A/NR2B、NR2B/NR2C或NR2B/NR2D受體)。此類化合物可降低含有NR2B之NMDA受體之活性。本發明亦係關於此類化合物之治療用途。
在另一態樣中，本發明提供用於療法中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，尤其用於治療帕金森氏症(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、雷特氏症候群(Rett syndrome)、肌肉萎縮性側索硬化、多發性硬化症、癲癇發作、自閉症、泛自閉症障礙、X脆折症候群、結節性硬化症、唐氏症候群(Down's syndrome)、疼痛、偏頭痛、耳鳴、躁鬱症(bipolar disorder)、強迫症、焦慮症、創傷後壓力症(PTSD)、古柯鹼使用疾患(cocaine use disorder)、重度憂鬱症、難治性或耐治療性抑鬱或自殺傾向，其包含投與治療有效量之化合物。
因此，本發明提供一種式(I)化合物：
Figure 02_image010
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為C 3-8環烷基、三員至七員雜環基、苯基、萘基或雜芳基，其中之每一者視情況經一或多個R 5取代； R 2為OH、CN、鹵素、OR 6、SH、SR 6、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、NH 2、NHR 6、羥基C 1-6烷基、N(R 6)(R 6')、NHS(O) 2R 6或NHCOR 6，其中R 2處於對位時不為OH； 或兩個R 2基團與其所連接之環碳原子一起組合以形成五員至七員雜環或五員或六員雜芳環； R 3為H、O、或OH； R 4為H或OH； R 5為鹵素、OH、C 1-6烷基、OR 6、CN、NH 2、NHR 6、N(R 6)(R 6')、SH、SR 6、SOR 6、SO 2R 6、SO 2NHR 6、SO 2N(R 6)(R 6')、CONH 2、CONHR 6或CON(R 6)(R 6')； 各R 6及R 6'獨立地選自由以下組成之群：H、O-C 1-6烷基、C 1-6烷基及鹵基C 1-6烷基； B為N或CRx； 各Rx獨立地為H、C 1-3烷基或鹵素；及 各n獨立地為0、1、2、3或4。
一個實施例為一種式II化合物：
Figure 02_image012
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為C 3-8環烷基、三員至七員雜環基、苯基、萘基或雜芳基，其中之每一者視情況經一或多個R 5取代； R 2為OH、CN、鹵素、OR 6、SH、SR 6、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、NH 2、NHR 6、羥基C 1-6烷基、N(R 6)(R 6')、NHS(O) 2R 6或NHCOR 6； R 3為H、O、或OH； R 4為H或OH； R 5為鹵素、OH、C 1-6烷基、OR 6、CN、NH 2、NHR 6、N(R 6)(R 6')、SH、SR 6、SOR 6、SO 2R 6、SO 2NHR 6、SO 2N(R 6)(R 6')、CONH 2、CONHR 6或CON(R 6)(R 6')； 各R 6及R 6'獨立地選自由以下組成之群：H、O-C 1-6烷基、C 1-6烷基及鹵基C 1-6烷基； B為N或CRx； V為羰基、CH或N； U為O、S、CRx或CRxRx； 各Rx獨立地為H、C 1-3烷基或鹵素； 各W獨立地為O、CH或CH 2； ----為視情況存在之雙鍵； m為0、1或2；及 各n獨立地為0、1、2、3或4。
另一實施例為一種式III化合物：
Figure 02_image014
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為OH、CN、鹵素、OR 6、SH、SR 6、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、NH 2、NHR 6、羥基C 1-6烷基、N(R 6)(R 6')、NHS(O) 2R 6、NHCOR 6； R 3為H、O、或OH； R 4為H或OH； R 5為鹵素、OH、C 1-6烷基、OR 6、CN、NH 2、NHR 6、N(R 6)(R 6')、SH、SR 6、SOR 6、SO 2R 6、SO 2NHR 6、SO 2N(R 6)(R 6')、CONH 2、CONHR 6及CON(R 6)(R 6')； 各R 6及R 6'獨立地選自由以下組成之群：H、O-C 1-6烷基、C 1-6烷基及鹵基C 1-6烷基； B為N或CRx； V為羰基、CH或N； U為O、S、CRx或CRxRx； 各Rx獨立地為H、C 1-3烷基或鹵素； 各W獨立地為O、CH或CH 2； ----為視情況存在之雙鍵； m為0、1或2；及 各n獨立地為0、1、2、3或4。
另一實施例為一種式IV化合物：
Figure 02_image016
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為鹵素； R 3為H或OH； R 4為H或OH； R 5為鹵素； B為N或CH； V為羰基、CH或N； U為O、S、CRx或CRxRx； 各Rx獨立地為H、C 1-3烷基或鹵素； 各W獨立地為O、CH或CH 2； ----為視情況存在之雙鍵； m為0、1或2；及 各n獨立地為0、1、2、3或4。
另一實施例為一種式IVa化合物：
Figure 02_image018
或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例為一種式IVb化合物：
Figure 02_image020
或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例為一種式IVc化合物：
Figure 02_image022
或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例為一種式IVd化合物：
Figure 02_image024
或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例為一種式IVe化合物：
Figure 02_image026
或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例為一種式IVf化合物：
Figure 02_image028
或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例為一種式V化合物：
Figure 02_image030
或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例為一種式Va化合物：
Figure 02_image032
或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例為一種式Vb化合物：
Figure 02_image034
或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例為一種式Vc化合物：
Figure 02_image036
或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例為一種式Vd化合物：
Figure 02_image038
或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例為一種式Ve化合物：
Figure 02_image040
或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例為一種式Vf化合物：
Figure 02_image042
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，U為CRxRx，W為CH 2。
在另一實施例中，U為CRxRx，W為CH 2，且m為1。
在另一實施例中，U為CRxRx，W為CH 2且m為2。
在另一實施例中，U為CRx，W為CH，且m為1。
在另一實施例中，U為CRxRx，W為O且m為1。
在另一實施例中，U為CRxRx，一個W為O，一個W為CH 2，且m為2。
在另一實施例中，U為CRxRx且m為0。
在另一實施例中，U為O且W為CH 2。
在另一實施例中，U為O且W為CH 2，且m為1。
在另一實施例中，U為O且W為CH 2，且m為2。
在另一實施例中，U為O且m為0。
在另一實施例中，U為S，W為CH 2，且m為1。
在另一實施例中，U為S且m為0。
另一實施例為式VI化合物：
Figure 02_image044
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3為H或OH； R 4為H或OH； R 5為鹵素； V為CH或N； B為N或CH； 各n獨立地為0、1、2、3或4。
在另一實施例中，式VIa化合物：
Figure 02_image046
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式VIb化合物：
Figure 02_image048
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式VIc化合物：
Figure 02_image050
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式VId化合物：
Figure 02_image052
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式VIe化合物：
Figure 02_image054
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式VIf化合物：
Figure 02_image056
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R 2或R 5為F。
在另一實施例中，R 3為H。
在另一實施例中，R 3為OH。
在另一實施例中，R 4為H。
在另一實施例中，R 4為OH。
在另一實施例中，R 2為CN、鹵素、OR 6、SH、SR 6、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基或羥基C 1-6烷基。
在另一實施例中，R 2為鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基或羥基C 1-6烷基。
在另一實施例中R 2為鹵素、C 1-6烷基或鹵基C 1-6烷基。
在另一實施例中，R 5為鹵素、OH、C 1-6烷基、OR 6、CN、SH或SR 6。
在另一實施例中，R 5為鹵素、OH、C 1-6烷基或OR 6。
在另一實施例中，R 5為鹵素、OH或C 1-6烷基。
特定化合物包括： 6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 5-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)吲哚啉-2-酮； 5-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)吲哚啉-2-酮； 5-(( R)-2-((3a S,4 S,5 S,6a R)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)吲哚啉-2-酮； 5-(( S)-2-((3a S,4 S,5 S,6a R)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)吲哚啉-2-酮； 5-(( R)-2-((3a R,4 R,5 R,6a S)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)吲哚啉-2-酮； 5-(( S)-2-((3a R,4 R,5 R,6a S)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)吲哚啉-2-酮； 6-(( R)-2-((3a S,4 S,5 S,6a R)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a S,4 S,5 S,6a R)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a R,4 R,5 R,6a S)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a R,4 R,5 R,6a S)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 8-氟-6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 8-氟-6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 8-氟-6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 8-氟-6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 7-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮； 7-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮； 6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)喹啉-2(1 H)-酮； 5-氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 5-氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 7-氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 7-氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,3-二甲基-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,3-二甲基-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 7-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-4,5-二氫苯并[ d][1,3]氧氮呯-2(1 H)-酮； 7-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-4,5-二氫苯并[ d][1,3]氧氮呯-2(1 H)-酮； 5-氟-7-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-3(4 H)-酮； 5-氟-7-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-3(4 H)-酮； 6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]噻𠯤-2-酮； 6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]噻𠯤-2-酮； 6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]噻𠯤-2-酮； 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]噻𠯤-2-酮； 8-氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]噻𠯤-2-酮； 8-氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]噻𠯤-2-酮； 6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)苯并[ d]噻唑-2(3 H)-酮； 6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)苯并[ d]噻唑-2(3 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)苯并[ d]噻唑-2(3 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)苯并[ d]噻唑-2(3 H)-酮； 以下之混合物： ( S)-3,8-二氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； ( S)-3,8-二氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； ( R)-3,8-二氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； ( R)-3,8-二氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 3,8-二氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)喹啉-2(1 H)-酮； 3,8-二氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)喹啉-2(1 H)-酮； (3a S,5 S,6a R)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(( R)-2-羥基-2-(1 H-吲唑-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇； (3a S,5 S,6a R)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(( S)-2-羥基-2-(1 H-吲唑-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇； (3a R,5 R,6a S)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(( R)-2-羥基-2-(1 H-吲唑-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇； (3a R,5 R,6a S)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(( S)-2-羥基-2-(1 H-吲唑-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇； 6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(3-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(3-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(3-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(3-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,3-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,3-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,3-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,3-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,5-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,5-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,5-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,5-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,6-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,6-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,6-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,6-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 8-氟-6-(( R)-2-((3a S,4 S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 8-氟-6-(( S)-2-((3a S,4 S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 9-氟-7-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮； 9-氟-7-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮； 8-氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 8-氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 9-氟-7-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,5-二氫苯并[ e][1,4]氧氮呯-2(3 H)-酮； 9-氟-7-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,5-二氫苯并[ e][1,4]氧氮呯-2(3 H)-酮； 8-氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 8-氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 5-氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 5-氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 8-氟-6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 8-氟-6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 7-氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 7-氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 5,8-二氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 5,8-二氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 7,8-二氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 7,8-二氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)苯并[ d]㗁唑-2(3 H)-酮； 6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)苯并[ d]㗁唑-2(3 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)苯并[ d]㗁唑-2(3 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)苯并[ d]㗁唑-2(3 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 4-氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)苯并[ d]噻唑-2(3 H)-酮； 4-氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)苯并[ d]噻唑-2(3 H)-酮； 7-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮； 7-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮； (3a S,4 S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-2-(( R)-2-羥基-2-(1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a,4(1 H)-二醇；及 (3a S,4 S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-2-(( S)-2-羥基-2-(1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a,4(1 H)-二醇，或其醫藥學上可接受之鹽。
一個實施例為一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例為一種治療帕金森氏症、亨廷頓氏病、肌肉萎縮性側索硬化、多發性硬化症、癲癇發作、自閉症、泛自閉症障礙、X脆折症候群、結節性硬化症、唐氏症候群、躁鬱症、強迫症、焦慮症、重度憂鬱症、難治性或耐治療性抑鬱或自殺傾向的方法，其包含向需要其治療之患者投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例為一種治療創傷後壓力症(PTSD)之方法。
另一實施例為一種治療古柯鹼使用疾患之方法。
另一實施例為一種治療疼痛及偏頭痛之方法。
另一實施例為一種治療雷特氏症候群之方法。
另一實施例為一種治療耳鳴之方法。
除非另外規定，否則術語「本發明化合物(compounds of the present invention/compound of the present invention)」係指式(I)、其子式之化合物及例示化合物及其鹽、以及所有立體異構體(包括非立體異構體及鏡像異構體)、旋轉異構體、互變異構體及經同位素標記之化合物(包括氘取代)以及固有形成部分。
定義如本文中所使用，術語「鹵素」、「鹵化物」或替代地「鹵基」係指溴、氯、氟或碘。
如本文所使用，術語「C 1-6烷基」係指單獨由碳及氫原子組成、不含有不飽和、具有一至六個碳原子且藉由單鍵連接至分子之其餘部分的直鏈或分支鏈烴鏈基團。術語「C 1-4烷基」應相應地理解。C 1-6烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基及1,1-二甲基乙基(三級丁基)。
如本文中所使用，術語「C 3-8環烷基」係指僅含有碳及氫，具有三至八個環原子且可飽和或部分不飽和的單環或多環基團。C 3-8環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚基及環辛基。
如本文中所使用，術語「羥基C 1-6烷基」係指如上文所定義之C 1-6烷基，其中C 1-6烷基之氫原子中之一者經OH置換。羥基C 1-6烷基之實例包括但不限於羥基-甲基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、3-羥基-丙基及5-羥基-戊基。
如本文所使用，術語「鹵基C 1-6烷基」係指經一或多個鹵基取代的如上文所定義之C 1-6烷基。鹵基C 1-6烷基之實例包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,3-二溴丙-2-基、3-溴-2-氟丙基及1,4,4-三氟丁-2-基。
如本文中所使用，術語「芳基」係指芳族烴環系統。芳基為單環系統或雙環系統。單環芳環係指苯基。雙環芳環係指萘基。芳基可視情況經如式(I)中所定義之一或多個取代基取代。
如本文中所使用，術語「雜環」或「雜環基」係指含有1至5個雜原子的3員至8員飽和或部分不飽和單環或雙環。雜環系統不為芳族的。含有超過一個雜原子之雜環基可含有不同雜原子。雜環包括其中碳原子經氧化形成環狀酮或內醯胺基團之環系統。雜環亦包括其中硫原子經氧化以形成SO或SO 2之環系統。雜環基可視情況經如式(I)中所定義之一或多個取代基取代。雜環基為單環、螺環或稠合或橋接之雙環系統。除非另外定義，否則單環雜環具有3至7個環原子。單環雜環基之實例包括四氫呋喃基、二氫呋喃基、1,4-二氧雜環己烷基、𠰌啉基、1,4-二噻烷基、哌𠯤基、哌啶基、1,3-二氧戊環基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、氧硫雜環戊烷基、二硫雜環戊烷基、1,3-二氧雜環己烷基、1,3-二噻烷基、氧硫雜環己烷基、硫代𠰌啉基及類似者。稠合雜環系統具有8至11個環原子且包括其中雜環稠合至苯基或單環雜芳基環之基團。稠合雜環之實例包括3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮基、吲哚啉-2-酮基、喹啉-2(1H)-酮基、1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮基、4,5-二氫苯并[d][1,3]氧氮呯-2(1H)-酮基、1,4-二氫-2H-苯并[d][1,3]噻𠯤-2-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基、苯并[d]㗁 唑 -2(3H)-酮基、 1H-吲唑基、 1H-吲哚基及類似者。
如本文中所使用，術語「雜芳基」係指含有1至5個雜原子之芳環系統。含有超過一個雜原子之雜芳基可含有不同雜原子。雜芳基可視情況經如式(I)中所定義之一或多個取代基取代。雜芳基為單環系統或稠合雙環系統。單環雜芳環具有5至6個環原子。雙環雜芳環具有8至10員原子。雜芳基包括但不限於吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、呋喃基(furanyl)、呋喃基(furanzanyl)、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、三𠯤基、四𠯤基、四唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚𠯤基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、苯并哌喃基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基及㖠啶基。
視起始物質及程序之選擇而定，化合物可以可能的立體異構體中之一者的形式或作為其混合物存在，例如，視不對稱碳原子之數目而定，作為純光學異構體，或作為立體異構體混合物，諸如外消旋體及非立體異構體混合物。本發明意在包括所有此類可能的立體異構體，包括外消旋混合物、非立體異構混合物及光學純形式。光學活性( R)-及( S)-立體異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z構型。若化合物含有經雙取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式構型。亦意欲包括所有互變異構形式。
如本文中所使用，術語「鹽」或「鹽類」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明之化合物的生物學效用及特性且通常在生物學上或其他方面所需要的鹽。在多數情況下，本發明之化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或其類似基團之存在形成酸鹽及/或鹼鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。
可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。
可衍生鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似者。
醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。
可衍生鹽之無機鹼包括例如銨鹽及來自週期表之第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；特別適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可衍生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺；包括天然存在之經取代胺的經取代胺；環胺；鹼離子交換樹脂及類似者。某些有機胺包括異丙胺、苄星(benzathine)、膽酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤及緩血酸胺。
在另一個態樣中，本發明提供呈以下形式之本發明化合物：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或羥萘甲酸鹽。
本文中給定之任何式亦意欲表示化合物之未經標記形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文中給定之式所描繪的結構，其不同之處在於一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入至本發明之化合物中之同位素包括例如氫之同位素。
舉例而言，式(IV)如式(IVg)化合物中所示經氘化：
Figure 02_image058
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5、R 2及n如式(I)中定義，RD 1至RD 17獨立地為H或D，且R 3、R 4獨立地為H、D或OH；V為羰基、CH、CD或N；U為O、S、CRx、CRxRx；各Rx獨立地為H、D、C 1-3烷基或鹵素；各W獨立地為O、CH、CD、CH 2或CD 2；且B為N、CH或CD。
此外，併入特定同位素，尤其氘(亦即 2H或D)可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低或改善治療指數或耐受性。應理解，在此情形下，將氘視為本發明化合物之取代基。氘之濃度可由同位素增濃因子定義。如本文所使用之術語「同位素增濃因子」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明化合物中之取代基標示為氘，則此類化合物所具有的各指定氘原子之同位素增濃因子為至少3500 (在各指定氘原子處52.5%氘併入)、至少4000 (60%氘併入)、至少4500 (67.5%氘併入)、至少5000 (75%氘併入)、至少5500 (82.5%氘併入)、至少6000 (90%氘併入)、至少6333.3 (95%氘併入)、至少6466.7 (97%氘併入)、至少6600 (99%氘併入)或至少6633.3 (99.5%氘併入)。應理解，術語「同位素增濃因子」可以如對氘所描述相同之方式應用於任何同位素。
可併入本發明之化合物中之同位素之其他實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如 3H、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl、 123I、 124I、 125I。因此應理解，本發明包括併入有任何前述同位素中之一或多者之化合物，該等同位素包括例如放射性同位素(諸如 3H及 14C)，或其中存在非放射性同位素(諸如 2H及 13C)之彼等化合物。此等經同位素標記之化合物適用於代謝研究(使用 14C)；反應動力學研究(使用例如 2H或 3H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影(PET)或單光子放射電腦斷層攝影(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析；或適用於患者之放射性治療。特定言之， 18F或經標記之化合物可對於PET或SPECT研究而言為尤其需要的。經同位素標記之本發明化合物通常可藉由熟習該項技術者已知之習知技術製備，或使用適當經同位素標記之試劑而非先前採用之未標記試劑藉由與隨附實例及製備中所述製程類似的製程製備。
如本文中所使用，術語「醫藥組合物」係指呈適用於經口或非經腸投與之形式的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之載劑」係指適用於製備或使用醫藥組合物之物質且包括例如如熟習此項技術者已知之適合稀釋劑、溶劑、分散介質、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑、等張劑、緩衝劑、乳化劑、吸收延遲劑、鹽、藥物穩定劑、結合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、濕潤劑、甜味劑、調味劑、染料及其組合(參見例如Remington The Science and Practice of Pharmacy，第22版，Pharmaceutical Press，2013，第1049-1070頁)。
術語本發明化合物之「治療有效量」係指本發明化合物將誘發個體之生物或醫學反應，例如降低或抑制酶、受體、離子通道或蛋白質活性，或減輕症狀、緩解病況、減緩或延遲疾病進展，或預防疾病等的量。在一個實施例中，術語「治療有效量」係指當將本發明化合物投與個體時有效於(1)至少部分減緩、預防及/或減輕(i)由NR2B受體介導或(ii)與NR2B受體活性相關或(iii)由NR2B受體之活性(正常或異常)表徵之病狀或病症或疾病；或(2)降低或抑制NR2B受體之活性；或(3)減少或抑制NR2B受體之表現的量。在另一實施例中，術語「治療有效量」係指當將本發明化合物投與細胞或組織或非細胞生物材料或培養基時有效於至少部分地降低或抑制NR2B受體之活性；或至少部分地減少或抑制NR2B受體之表現的量。如針對NR2B受體之以上實施例中所示，術語「治療有效量」之含義亦藉由相同的方式適用於任何其他相關蛋白質/肽/酶/受體/離子通道，諸如NMDA受體及類似者。
如本文所使用，術語「個體」係指靈長類動物(例如人類男性或女性)、犬、兔、天竺鼠、豬、大鼠及小鼠。在某些實施例中，個體為靈長類動物。在又其他實施例中，個體為人類。
如本文所使用，術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指減少或遏止既定病狀、症狀、或病症、或疾病，或顯著減少生物活動或過程之基線活性。
如本文中所使用，術語「治療(treat/treating/treatment)」任何疾病或病症係指緩解或減緩該疾病或病症(亦即，減緩或阻止該疾病或至少其臨床症狀中之一者之進展)；或緩解或減緩與該疾病或病症有關之至少一種物理參數或生物標記，包括對病患可能不可辨別的彼等物理參數或生物標記。
如本文中所使用，術語「預防(prevent/preventing/prevention)」任何疾病或病症係指對疾病或病症之預防性治療；或延遲疾病或病症之發作或進展。
如本文中所使用，若個體將在生物學、醫學或生活品質上受益於治療，則該個體「需要」該治療。
如本文所使用，除非本文中另外指示或與上下文明顯矛盾，否則本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)使用的術語「一(a/an)」、「該(the)」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數兩者。
除非本文另外指明或與內容明顯矛盾，否則本文所描述之所有方法可以任何適合之順序進行。使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅意欲更好地闡明本發明，且並不對另外所主張的本發明之範疇造成限制。
本發明之化合物之任何不對稱原子(例如，碳或類似者)可一外消旋或鏡像異構性增濃，例如( R)-構型、( S)-構型或( R,S)-構型存在。在某些實施例中，各不對稱原子在( R)構型或( S)構型中具有至少50%鏡像異構體過量、至少60%鏡像異構體過量、至少70%鏡像異構體過量、至少80鏡像異構體過量、至少90%鏡像異構體過量、至少95%鏡像異構體過量或至少99%鏡像異構體過量。在具有不飽和雙鍵之原子處的取代基可(若可能)以順式( Z)或反式( E)形式存在。
因此，如本文中所使用，本發明化合物可呈可能的立體異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物中之一者之形式，例如呈實質上純幾何(順式或反式)立體異構體、非立體異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物之形式。
任何所得立體異構體之混合物可基於成分之物理化學差異而分離成純的或實質上純的幾何或光學異構體、非立體異構體、外消旋體，例如藉由層析及/或分步結晶。
本發明之化合物或中間物之任何所得外消旋體可藉由已知方法解析成光學對映體，例如藉由分離其用光學活性酸或鹼獲得之非立體異構鹽及釋出光學活性酸性或鹼性化合物。特定言之，鹼性部分可因此用於將本發明之化合物解析成其光學對映體，例如藉由使得用光學活性酸形成之鹽分步結晶，該光學活性酸例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。本發明之外消旋化合物或外消旋中間物亦可使用對掌性吸附劑，藉由對掌性層析(例如高壓液相層析(HPLC))來解析。
本發明進一步包括本發明製程之任何變化形式，其中可其任何階段獲得之中間物用作起始物質且進行剩餘步驟，或其中起始材料係在反應條件下原位形成的，或其中反應組分係以其鹽或光學純材料形式使用。本發明化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者通常已知之方法轉化成彼此。
醫藥組合物 在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。在另一實施例中，組合物包含至少兩種醫藥學上可接受之載劑，諸如本文所描述之彼等載劑。醫藥組合物可經調配以用於特定投藥途徑，諸如經口投與、非經腸投與(例如藉由注射、輸注、經皮或局部投與)及直腸投與。局部投與亦可涉及吸入或鼻內應用。另外，本發明之醫藥組合物可以固體形式(包括但不限於膠囊、錠劑、丸劑、粒劑、散劑或栓劑)或以液體形式(包括但不限於溶液、懸浮液或乳液)製作。根據此項技術中已知之方法，錠劑可經薄膜包覆或腸溶衣包覆。通常，醫藥組合物為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成分以及以下中之一或多者： a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸； b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸之鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑亦包含 c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；視需要 d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽或發泡混合物；及 e)吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
使用方法 呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的本發明化合物展現有價值的藥理學特性，例如NR2B受體調節特性，例如作為NR2B受體之負性異位調節劑，例如，如下一部分中提供之活體外及活體內測試所指示，且因此指示用於療法或用作研究化學物質，例如用作工具化合物。
本發明化合物可適用於治療選自以下之適應症：帕金森氏症、亨廷頓氏病、雷特氏症候群、肌肉萎縮性側索硬化、多發性硬化症、癲癇發作、自閉症、泛自閉症障礙、X脆折症候群、結節性硬化症、唐氏症候群、疼痛、偏頭痛、耳鳴、躁鬱症、強迫症、焦慮症、創傷後壓力症(PTSD)、古柯鹼使用疾患、重度憂鬱症、難治性或耐治療性抑鬱或自殺傾向。特定言之，本發明化合物可適用於治療選自以下之適應症：重度憂鬱症、難治性或耐治療性抑鬱及自殺傾向。
因此，作為另一態樣，本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於療法的用途。在又一實施例中，療法係選自可藉由NR2B受體之負性異位調節來治療的疾病。在另一實施例中，疾病係選自前述清單。
因此，作為另一態樣，本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造藥劑。在又一實施例中，藥劑用於治療可藉由NR2B受體之負性異位調節來治療的疾病。在另一實施例中，疾病係選自前述清單。
在本發明之一個實施例中，提供用於治療以下之式(I)化合物：帕金森氏症、亨廷頓氏病、雷特氏症候群、肌肉萎縮性側索硬化、多發性硬化症、癲癇發作、自閉症、泛自閉症障礙、X脆折症候群、結節性硬化症、唐氏症候群、疼痛、偏頭痛、耳鳴、躁鬱症、強迫症、焦慮症、創傷後壓力症(PTSD)、古柯鹼使用疾患、重度憂鬱症、難治性或耐治療性抑鬱或自殺傾向。特定言之，提供用於治療重度憂鬱症、難治性或耐治療性抑鬱或自殺傾向的式(I)化合物。
本發明之醫藥組合物或組合可為用於約50至70 kg之個體之約1至10000 mg之活性成分、或約1至500 mg或約1至250 mg或約1至150 mg或約0.5至100 mg、或約1至50 mg之活性成分的單位劑量。化合物、醫藥組合物或其組合之治療上有效劑量視個體之物種、體重、年齡及所治療之個別病狀、病症或疾病或其嚴重度而定。一般熟練之醫師、臨床醫生或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病之進展所需要的各活性成分之有效量。
可有利地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、犬、猴)或經分離之器官、組織及其標本活體外及活體內測試證明上文引用之劑量特性。本發明化合物可以溶液形式，例如水溶液來活體外施用，且作為例如懸浮液形式或以水溶液形式經內部、非經腸、有利地靜脈內來活體內施用。活體外劑量可在約10 -3莫耳與10 -9莫耳濃度之間的範圍內。視投藥途徑而定，活體內治療有效量可在約0.1至500 mg/kg之間或在約1至100 mg/kg之間的範圍內。
組合 「組合」係指呈一種單位劑型之固定組合或組合投與，其中本發明化合物及組合搭配物(例如，如下文所闡述之另一藥物，亦稱為「治療劑」或「輔劑」)可同時獨立投與或在時間間隔內分開投與，尤其其中此等時間間隔允許組合搭配物顯示協作效應，例如協同效應。單一組分可封裝於在套組中或分開封裝。在投與前，組分中之一或兩者(例如，粉末或液體)可復原或稀釋至所需劑量。如本文所使用之術語「共投與」或「組合投與」或其類似術語意欲涵蓋向有需要之單一個體(例如患者)投與所選擇之組合搭配物，且意欲包括其中藥劑不一定藉由相同投藥途徑或同時投與的治療方案。如本文所使用之術語「醫藥組合」意謂由混合或組合多於一種治療劑所產生之產物且包括治療劑之固定及非固定組合兩者。術語「固定組合」意謂治療劑(例如本發明化合物及組合搭配物)均以單一實體或劑量同時投與至患者。術語「非固定組合」意謂治療劑(例如本發明化合物及組合搭配物)在沒有特定時間限制的情況下均以單獨的實體同時、並行或依序投與至患者，其中此投與在患者體內提供兩種化合物之治療有效量。後者亦適用於混合液療法，例如投與三種或多於三種治療劑。
本發明化合物可於一或多種其他治療劑同時、或在其之前或之後投與。本發明化合物可藉由相同或不同投藥途徑單獨地投與，或與其他藥劑在同一醫藥組合物中一起投與。治療劑為例如化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸，其在與本發明化合物組合投與至患者時具有治療活性或增強治療活性。
在一個實施例中，本發明提供一種產品，其包含用於同時、單獨或依序用於療法的呈組合製劑形式的本發明化合物及至少一種其他治療劑。在一個實施例中，療法為治療由NR2B受體之負性異位調節介導之疾病或病狀。以組合製劑形式提供之產品包括一種組合物，該組合物包含一起在同一醫藥組合物中之本發明化合物及一或多種其他治療劑或呈獨立形式，例如呈套組形式之本發明化合物及一或多種其他治療劑。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物及一或多種另一治療劑。如上文所述，醫藥組合物視情況可包含醫藥學上可接受之載劑。
在一個實施例中，本發明提供一種套組，其包含兩種或更多種獨立的醫藥組合物，其中至少一者含有本發明之化合物。在一實施例中，該套組包含用於分別保存該等組合物之構件，諸如容器、分隔瓶或分隔式箔封包。該套組之一實例為泡殼封裝，如通常用於錠劑、膠囊及類似者之封裝。
本發明之套組可用於投與不同劑型(例如經口及非經腸)、用於在不同給藥時間間隔投與獨立組合物或用於相對於彼此滴定獨立組合物。為了輔助順應性，本發明之套組通常包含投藥說明。
在本發明之組合療法中，本發明化合物及其他治療劑可由相同或不同製造商製造及/或調配。此外，本發明化合物及其他治療劑可彙集成組合療法：(i)在對醫師釋放組合產品之前(例如在包含本發明化合物及其他治療劑之套組的情況下)；(ii)由醫師自身(或在醫師指導下)在投與之前即刻；(iii)在患者自身中，例如在依次投與本發明化合物及其他治療劑期間。
因此，本發明提供本發明之化合物用於治療由NR2B受體之負性異位調節介導之疾病或病狀的用途，其中藥劑經製備用於與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療劑用於治療由NR2B受體之負性異位調節介導之疾病或病狀的用途，其中藥劑與本發明之化合物一起投與。
本發明亦提供用於治療由NR2B受體之負性異位調節介導之疾病或病狀之方法中的本發明化合物，其中本發明之化合物經製備用於與另一治療劑一起投與。本發明亦提供用於治療由NR2B受體之負性異位調節介導之疾病或病狀之方法中的另一治療劑，其中其他治療劑經製備用於與本發明之化合物一起投與。本發明亦提供用於治療由NR2B受體之負性異位調節介導之疾病或病狀之方法中的本發明化合物，其中本發明之化合物與另一治療劑一起投與。本發明亦提供用於治療由NR2B受體之負性異位調節介導之疾病或病狀之方法中的另一治療劑，其中其他治療劑與本發明之化合物一起投與。
本發明亦提供本發明之化合物用於治療由NR2B受體介導之疾病或病狀的用途，其中患者先前(例如，24小時內)已用另一治療劑治療。本發明亦提供另一治療劑用於治療由NR2B受體介導之疾病或病狀的用途，其中患者先前(例如，24小時內)已用本發明之化合物治療。
在一個實施例中，其他治療劑係選自： (a)鋰； (b)刺激劑，諸如安非他命(amphetamine)及右旋安非他命(dextroamphetamine) (Adderall™)或哌甲酯(italin™)； (c)乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊(donepezil) (Aricept™)、雷斯替明(rivastigmine) (Exelon™)及加蘭他敏(galantamine) (Razadyne™)； (d)用於低情緒及易怒之抗抑鬱藥物，諸如西他普蘭(citalopram) (Celexa™)、氟西汀(fluoxetine) (Prozac™)、帕羅西汀(paroxeine) (Paxil™)、舍曲林(sertraline) (Zoloft™)、曲唑酮(trazodone) (Desyrel™)及三環抗抑鬱劑，諸如阿米曲替林(amitriptyline) (Elavil™)； (e)針對之焦慮症、坐立不安、口頭破壞性行為及抗性之抗焦慮劑，諸如勞拉西泮(lorazepam) (Ativan™)及奧沙西泮(oxazepam) (Serax™)； (f)用於幻覺、妄想、攻擊、激躁、敵意及不合作之抗精神病藥物，諸如阿立哌唑(aripiprazole) (Abilify™)、氯氮平(clozapine) (Clozaril™)、氟哌啶醇(haloperidol) (Haldol™)、奧氮平(olanzapine) (Zyprexa™)、喹硫平(quetiapine) (Seroquel™)、利培酮(risperidone) (Risperdal™)及齊拉西酮(ziprasidone) (Geodon™)； (g)情緒穩定劑，諸如卡馬西平(carbamazepine) (Tegretol™)及雙丙戊酸鈉(divalproex) (Depakote™)； (h)普瑞巴林(pregabalin)； (i)加巴噴汀(gabapentin) (Neurontin™)； (j)多巴胺促效劑，諸如L-DOPA、普拉克索(pramipexole) (Mirapex™)及若匹諾爾(ropinerol) (Requip™)； (k)鎮痛劑，包括鴉片劑及非鴉片劑； (k)卡比多巴(carbidopa)； (1)曲普坦(triptan)，諸如舒馬曲普坦(sumatriptan) (Imitrex™)及佐米曲普坦(zolmitriptan) (Zomig™)； (m)菸鹼α-7促效劑； (n)mGluR5拮抗劑； (o)H3促效劑； (p)澱粉狀蛋白療法疫苗；及 (q)化學療法藥劑。
在本發明之一個實施例中，提供一種產品，其包含同時、單獨或依序用於療法中的呈組合製劑形式之NR2B調節劑及前述組合搭配物。
在本發明之另一實施例中，提供一種產品，其包含用於同時、單獨或依序用於療法中的呈組合製劑形式之NR2B調節劑及前述組合搭配物。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含NR2B調節劑、前述組合搭配物及醫藥學上可接受之載劑。
在本發明之另一實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含NR2B調節劑、前述組合搭配物及醫藥學上可接受之載劑。
製備化合物本發明之化合物可如以下實例中所描述來製備。
本文所描述之中間物可如以下流程1中所示來製備。 流程 1
Figure 02_image060
在流程1中，炔丙基胺 1可用氯甲酸苯甲酯處理，得到受保護之胺 2，其可接著用烯丙基溴來烯丙基化以得到 4。此可經歷Pauson-Khand環加成以得到雙環烯酮 5。此關鍵中間物可在橋頭位置氧化以得到順式稠合醇 6，其可藉由控制相對立體化學而還原成二醇 7。與酚，諸如 8(其中R 5及n如申請專利範圍中所定義)的光延反應(Mitsunobu reaction)以立體化學之反轉進行，產生諸如 9之醚的期望所有順式構型，其可藉由氫化去保護一得到游離胺，諸如 10(其中R 4為H)。替代地，可首先在Luche條件下將 5還原成烯丙醇 11。與諸如 8之酚的光延型反應現產生烯烴，諸如 12，其可與四氧化鋨進行二羥基化，得到二醇，諸如 13。如前所述，保護基之氫化可得到游離胺，諸如 10(其中R 4為OH)。此可作為外消旋混合物引入，或中間物 7或 13可對掌性分離成其鏡像異構體，其可單獨地引入剩餘程序中。
本文所提供之化合物可如以下流程2中所示來製備。 流程 2
Figure 02_image062
在流程2中，雙環化合物，諸如 14(其中R 2、B、U、V、W、m及n如申請專利範圍中所定義)為可商購的或可經由如個別程序中所描述之標準化學轉化製成。在多數情況下，其可經由與氯乙醯氯及路易士酸(路易士酸) (諸如氯化鋁)之傅列德爾克拉夫茨醯化(Friedel-Crafts acylation)直接轉化成α-鹵基酮，諸如 15。替代地， 14可用溴化劑(諸如N-溴代丁二醯亞胺)處理以得到溴化物，諸如 16，其可藉由與三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷及鈀催化劑之Stille偶合直接地轉化成酮或經由二步法轉化成酮，諸如 17，該二步法由以下組成：在存在鈀催化劑及鹼的情況下與乙烯基三氟硼酸鉀進行鈴木-宮浦偶合(Suzuki-Miyaura coupling)以得到烯烴，諸如 18，接著進行Wacker型氧化以得到 17。此可用鹵化劑(諸如二氯碘酸苯甲基三甲基銨或三溴化苯基三甲基銨)處理以形成α-鹵基酮，諸如 15。此可與胺，諸如 10(其中R 4、R 5及n如申請專利範圍中所定義)在存在鹼(諸如碳酸鉀或 N,N- 二異丙基乙胺)的情況下進行親核取代，得到酮，諸如 19。此可用甲酸及三乙胺在存在對掌性催化劑(諸如RuCl(對異丙基甲苯)[( S, S)-Ts-DPEN])的情況下還原，得到具有高含量之非立體選擇性的實例，諸如 20 。替代地，諸如硼氫化鈉之還原劑可用於得到呈非立體異構體之混合物形式的實例，諸如 20，其可藉由對掌性層析分離成單一非立體異構體。
替代地，化合物可如以下流程3中所示來產生。 流程 3
Figure 02_image064
在流程3中, 7之Cbz保護基可藉由氫化移除以得到游離胺 21，其可與α-鹵基酮，諸如 15(其中R 2、B、U、V、W、m及n如申請專利範圍中所定義)反應，得到酮，諸如 22。此可與酚，諸如 8(其中R 5及n如申請專利範圍中所定義)進行光延反應以形成酮，諸如 23。此可用諸如硼氫化鈉之還原劑還原以得到呈非立體異構體之混合物的實例，諸如 24，其可藉由對掌性層析分離成單一非立體異構體。
替代地，化合物可如以下流程4中所示來產生。 流程 4
Figure 02_image066
在流程4中，烯烴，諸如 18(其中R 2、B、U、V、W、m及n如申請專利範圍中所定義)可用N-溴代丁二醯亞胺及水處理，以得到溴醇(bromohydrin)，諸如 25。此可與胺，諸如 10(其中R 4、R 5及n如申請專利範圍中所定義)在存在諸如N,N-二異丙基乙胺之鹼的情況下進行親核取代，得到呈非立體異構體之混合物形式的實例，諸如 20，其可藉由對掌性層析分離成單一非立體異構體。
替代地，化合物可如以下流程5中所示來產生。 流程 5
Figure 02_image068
在流程5中，醇，諸如 25(其中R 2、B、U、V、W、m及n如申請專利範圍中所定義)可在存在諸如咪唑之鹼的情況下使用三級丁基二甲基矽基氯保護，得到諸如 26之矽基醚。此可與胺，諸如 10(其中R 4、R 5及n如申請專利範圍中所定義)在存在諸如 N,N-二異丙基乙胺之鹼的情況下進行親核取代，得到諸如 27之中間物。此可使用諸如鹽酸之酸在諸如甲醇之醇溶劑中或用諸如氟化四正丁基銨之氟源來去保護，得到呈非立體異構體之混合物形式的實例，諸如 20，其可藉由對掌性層析分離成單一非立體異構體。
替代地，化合物可如以下流程6中所示來產生。 流程 6
Figure 02_image070
在流程6中，雜環，諸如 28(其中R 2、B、V及n如申請專利範圍中所定義)可用諸如氫化鈉及甲苯磺醯氯之鹼處理，得到經甲苯磺醯基保護之雜環 29。此可與乙烯基三氟硼酸鉀在存在鈀催化劑及鹼的情況下進行鈴木-宮浦偶合，得到烯烴，諸如 30，其可接著在 N- 溴代丁二醯亞胺、水及諸如乙酸之酸的情況下轉化成環氧化物，諸如 31，接著用諸如碳酸鈉之鹼處理。可經由親核攻擊藉由胺，諸如 10(其中R 4、R 5及n如申請專利範圍中所定義)打開 31之環氧化物，得到胺基醇，諸如 32 。甲苯磺醯基可接著使用諸如氫氧化鈉之鹼移除以得到呈非立體異構體之混合物形式的實例，諸如 33，其可藉由對掌性層析分離成單一非立體異構體。
中間物及實例以下實例意欲說明本發明且不應解釋為限制本發明。
許多實例經製備為兩種或四種立體異構體之混合物，接著分離成單一異構體，該等異構體在以下生物資料部分中描述之NR2B大鼠皮層神經元鈣流入分析中進行單獨測試。然而，未測定每一鏡像異構體之立體化學。實例1A之立體化學藉由單晶X射線結晶學測定為6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮，如下文所描繪。
Figure 02_image072
根據此晶體結構、結構活性關係分析、化學相關性及WO 2016/049165 A1之知識，假定六氫環戊烷并[c]吡咯核心之( 3aS,5S,6aR)構型[或當R 4為OH時，(3a S,4 S,5 S,6a R)構型]比所有實例中之( 3aR,5R,6aS)構型[或當R 4為OH時，(3a R,4 R,5 R,6a S)構型]更具有活性。儘管有強烈證據表明(3a S,5 S,6a R)[或(3a S,4 S,5 S,6a R)]構型為更具活性構型，但仍有可能(3a R,5 R,6a S)[或(3a R,4 R,5 R,6a S)]構型可為一些實例中之更具活性構型。
在其中各實例之立體化學尚未完全確定的實例集中，已根據其結構取向列舉可能的名稱及化學結構。通常，含有(3a S,5 S,6a R) [或(3a S,4 S,5 S,6a R)]核心之化合物列在含有(3aR,5R,6aS) [或(3aR,4R,5R,6aS)]核心之化合物的前面，且其中苯甲基醇呈 R構型(如繪製的「向上」方向)之化合物列在其中苯甲基醇呈 S構型(如繪製的「向下」方向)之化合物的前面。此順序未必對應於實例集內的A/B或A/B/C/D順序(A/B或A/B/C/D順序通常係指自對掌性分離獲得化合物的順序)。
為了說明，在實例5A/5B/5C/5D之集合內，如下列出四種可能的名稱及化學結構： 6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image074
在此情況下，儘管在NR2B大鼠皮層神經元鈣流入分析中，實例5C及5D比實例5A及5B更有效且因此有可能含有(3a S,5 S,6a R)核心且對應於前兩個繪製的結構，但根據整個實例中使用之定序系統仍以此順序列出四種可能的名稱及結構。
縮寫所使用之縮寫為此項技術中或下文中習知之彼等者： Ac              乙醯基 ACN           乙腈 AcOH         乙酸 ADDP         1,1'-(氮雜二羰基)二哌啶 aq               水溶液 atm             大氣壓 BINAP        2,2′-雙(二苯膦基)-1,1′-聯萘 Bn              苯甲基 Boc             三級丁氧基羰基 Bu              丁基 B 2(pin) 2雙(頻哪醇基)二硼 C                攝氏度 Cbz             羧基苯甲基 CDI            羰基二咪唑 conc           經濃縮 DCM           二氯甲烷 DEA           二乙胺 DIAD          偶氮二羧酸二異丙酯 DIPEA N,N-二異丙基乙胺 DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMSO         二甲亞碸 DMT           二巰基三𠯤 DPEN         1,2-二苯基乙二胺 dppf           1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵 Et               乙基 EtOAc         乙酸乙酯 EtOH          乙醇 Et 2O           二乙醚 FCC            急驟管柱層析 g                公克 h                小時 HBSS          漢克氏平衡鹽溶液(Hanks' balanced salt solution) HPLC          高效液相層析 IACUC        試驗動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee) IC 50半數最大抑制濃度 IPA             異丙醇 L                公升 LAH           氫化鋁鋰 LCMS         液相層析及質譜分析 LiHMDS      六甲基二矽烷胺基鋰 m-CPBA      間氯過氧苯甲酸 Me              甲基 MeOH         甲醇 mg              毫克 MHz           百萬赫茲 min             分鐘 mL             毫升 mm             毫米 mM             毫莫耳濃度 mmol          毫莫耳 MS             質譜分析 MTBE         甲基三級丁基醚 m/z             質荷比 NADPH       菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 NBS            N-溴代丁二醯亞胺 nm              奈米 nM             奈莫耳濃度 NMO          N-甲基𠰌啉N-氧化物 NMP           N-甲基-2-吡咯啶酮 NMR           核磁共振 Pd/C           鈀/碳 PE              石油醚(petroleum ether) PG              保護基 Ph              苯基 PMB           對甲氧基苯甲基 ppm            百萬分率 rac              外消旋 Rf               滯留因子 Rt               滯留時間 RT              室溫 SFC            超臨界流體層析法 TBAF          氟化四正丁基銨 TBS            三級丁基二甲基矽基 t-Bu 三級丁基 t-BuOH 三級丁醇TEA            三乙胺 TFA            三氟乙酸 THF            四氫呋喃 TLC            薄層層析法 TMTU N,N,N,N-四甲基硫脲 Ts               甲苯磺醯基 µL              微升 µm              微米(micrometer/micron) µM             微莫耳濃度 UPLC          超高效液相層析 UV             紫外光
通用程序在未描述製備途徑的情況下，材料為可商購的。除非另外說明，否則市售試劑未經額外純化即使用。室溫(RT)為約20℃至25℃。以300 MHz Varian、400 MHz Varian或400 MHz Bruker NMR儀器記錄 1H NMR。化學位移以相對於四甲基矽烷之百萬分率(ppm)報導且偶合常數(J)以赫茲報導。針對多重性之縮寫為：s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，dd=雙二重峰，dt=雙三重峰，br=寬峰。
LCMS方法A： 儀器：Waters Acquity UPLC，光電二極體陣列偵測器；管柱：AcQuity UPLC BEH C 181.7µm，2.1×30 mm；2 min運作時間，自0至0.1 min為2%溶劑B，自0.1至1.8 min為2→98%溶劑B，0.2 min為2%溶劑B。溶劑：溶劑A = 0.1%甲酸/水(v/v)，溶劑B = 0.1%甲酸/乙腈(v/v)。注射體積2至5 uL；UV偵測陣列210至400 nm；質量偵測120至1250 (電噴霧電離)；管柱在50℃下；流速1.0 mL/min。
LCMS方法B： 儀器：Waters Acquity UPLC，光電二極體陣列偵測器；管柱AcQuity UPLC BEH C 181.7µm，2.1×30 mm；5.2 min運作時間，自0至5.15 min為2→98%溶劑B，自5.15至5.20 min為98%溶劑B。溶劑：溶劑A = 0.1%甲酸/水(v/v)，溶劑B = 0.1%甲酸/乙腈(v/v)。注射體積2至5 uL；UV偵測陣列210至400 nm；質量偵測120至1600；管柱在50℃下；流速1.0 mL/min。
LCMS方法C： 儀器：Waters Acquity UPLC，光電二極體陣列偵測器；管柱：AcQuity UPLC BEH C 181.7µm，21×30 mm；1.2 min運作時間，自0至0.1 min為2%溶劑B，自0.1至0.5 min為2→80%溶劑B，自0.5至0.6 min為80→95%溶劑B，自0.6至0.8 min為95%溶劑B，自0.8至0.9 min為95→2%溶劑B，自0.9至1.20 min為2%溶劑B。溶劑：溶劑A = 0.05%甲酸/水(v/v)，溶劑B = 0.04%甲酸/甲醇(v/v)。UV偵測陣列200至300 nm；質量偵測100至1600 (電噴霧電離)；管柱在55℃下；流速1.0 mL/min。
LCMS方法D： 儀器：API 2000，光電二極體陣列偵測器；管柱：Synergi 2.5微米MAX-RP 100 A汞；3.0 min運作時間，自0至0.5 min為30%溶劑B，自0.5至1.5 min為30→95%溶劑B，自1.5至2.4 min為95%溶劑B，自2.4至2.5 min為95→30%溶劑B，自2.5至3.0 min為30%溶劑B。溶劑：溶劑A = 0.1%甲酸/水(v/v)，溶劑B =乙腈。UV偵測陣列190至400；質量偵測100至1000 (電噴霧電離)；管柱在30℃下；流速2.0 mL/min。
LCMS方法E： 儀器：API 2000，光電二極體陣列偵測器；管柱：Synergi 2.5微米MAX-RP 100 A汞；4.0 min運作時間，自0.0至0.2 min為20→50%溶劑B，自0.2至1.0 min為50→95%溶劑B，自1.0至2.5 min為95%溶劑B，自2.5至2.9 min為95→50%溶劑B，自2.9至3.2 min為50→20%溶劑B，自3.2至4.0 min為20%溶劑B。溶劑：溶劑A = 0.1%甲酸/水(v/v)，溶劑B =乙腈。UV偵測陣列190至400；質量偵測100至1000 (電噴霧電離)；管柱在30℃下；流速1.4 mL/min。
LCMS方法F： 儀器：Shimadzu Nexera LCMS-2020，光電二極體陣列偵測器；管柱：Synergi 2.5微米MAX-RP 100 A汞(20×4 mm)；3.0 min運作時間，自0至0.5 min為5%溶劑B，自0.5至1.0 min為5→95%溶劑B，自1.0至1.5 min為95%溶劑B，自1.5至2.0 min為95→5%溶劑B，自2.0至3.0 min為5%溶劑B。溶劑：溶劑A = 0.1%甲酸/水(v/v)，溶劑B = 0.1%甲酸/乙腈(v/v)。UV偵測陣列200至400；質量偵測100至1000 (電噴霧電離)；管柱在40℃下；流速2.0 mL/min。
LCMS方法G： 儀器：API 3000，光電二極體陣列偵測器；管柱：Synergi 2.5微米MAX-RP 100 A汞；3.0 min運作時間，自0.0至0.5 min為10→20%溶劑B，自0.5至1.5 min為20→95%溶劑B，自1.5至2.0 min為95%溶劑B，自2.0至2.5 min為95→10%溶劑B，自2.5至3.0 min為10%溶劑B，自3.2至4.0 min為20%溶劑B。溶劑：溶劑A = 0.1%甲酸/水(v/v)，溶劑B =乙腈。UV偵測陣列190至400；質量偵測100至1000 (電噴霧電離)；管柱在30℃下；流速1.4 mL/min。
LCMS方法H： 儀器：Waters Acquity UPLC，光電二極體陣列偵測器；管柱：SunFire C18 3.5µm 3.0×30mm；2.2 min運作時間，自0.0至1.7 min為5→95%溶劑B，自1.7至2.0 min為95%溶劑B，自2.0至2.1 min為95→5%溶劑B，自2.1至2.2 min為5%溶劑B。溶劑：溶劑A = 0.05%TFA/水(v/v)，溶劑B=乙腈。UV偵測陣列200至400 nm；質量偵測150至1600 (電噴霧電離)；管柱在40℃下；流速2.0 mL/min。
LCMS方法I： 管柱：Kinetex EVO C18 2.1×30mm，5 µm；1.5 min運行時間，自0.0至0.8 min為5→95%溶劑B，自0.8至1.2 min為95%溶劑B，自1.2至1.21 min為95→5%溶劑B，自1.21至1.5 min為5% B。溶劑：溶劑A = 0.05% NH 3·H 2O/水(v/v)，溶劑B=乙腈。質量偵測100至1000 (電噴霧電離)；管柱在40℃下；流速1.5 mL/min。
LCMS方法J： 管柱：Chromolith Flash RP-18e 25×2mm；1.5 min運行時間，自0.0至0.01 min為5%溶劑B，自0.01至0.80 min為5→95%溶劑B，自0.80至1.2 min為95%溶劑B，自1.2至1.21 min為95→5%溶劑B，自1.21至1.5 min為5% B。溶劑：溶劑A =0.0375% TFA/水(v/v)，溶劑B = 0.01875% TFA/乙腈(v/v)。質量偵測100-1000 (電噴霧電離)；管柱在50℃下；流速1.5 mL/min。
LCMS方法K： 儀器：Waters Acquity UPLC，光電二極體陣列偵測器；管柱：AcQuity UPLC BEH C 181.7µm，2.1×30 mm；2 min運作時間，自0至0.1 min為2%溶劑B，自0.1至1.8 min為2→98%溶劑B，2%溶劑B進行0.2 min為。溶劑：溶劑A =5 mM氫氧化銨/水，溶劑B = 5 mM氫氧化銨/乙腈。注射體積2至5 uL；UV偵測陣列210至400 nm；質量偵測120至1250 (電噴霧電離)；管柱在50℃下；流速1.0 mL/min。
LCMS方法L： 管柱：Chromolith Flash RP-18e 25×2mm；1.5 min運行時間，自0.0至0.01 min為0%溶劑B，自0.01至0.80 min為0→60%溶劑B，自0.80至1.2 min為60%溶劑B，自1.2至1.21 min為60→0%溶劑B，自1.21至1.5 min為0% B。溶劑：溶劑A =0.0375% TFA/水(v/v)，溶劑B = 0.01875% TFA/乙腈(v/v)。質量偵測100-1000 (電噴霧電離)；管柱在50℃下；流速1.5 mL/min。
中間物及實例之合成 中間物 1以下之外消旋混合物： (3a S,5 S,6a R)-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇 (3a R,5 R,6a S)-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇
Figure 02_image076
步驟1：丙-2-炔-1-基胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image078
在0℃下將氯甲酸苯甲酯(273 g，1.60 mol)逐滴添加至炔丙基胺(80 g，1.45 mol)及NaHCO 3(243.6 g，2.9 mol)於乙醇/水(2.4 L，1:1，v/v)中之攪拌溶液中。在0℃下攪拌2 h且在25℃攪拌12 h之後，將混合物用水(1.0 L)稀釋且用MTBE (1.0 L)萃取。分離各相且用MTBE (500 mL×2)萃取水層。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到呈黃色固體狀之標題中間物(280 g，粗物質)，其不經純化即使用。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.38-7.32 (m, 5H), 5.24-5.08 (m, 3H), 4.05-3.93 (m, 2H), 2.26 (s, 1H)。
步驟2：烯丙基(丙-2-炔-1-基)胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image080
在0℃將NaH (60%於礦物油中，39 g，0.98 mol)添加至丙-2-炔-1-基胺基甲酸苯甲酯(155 g，0.817 mol)及烯丙基溴(149 g，1.23 mol)於THF (2.0 L)中之溶液中且在25℃攪拌反應物2 h。用飽和NH 4Cl水溶液(500 mL)使混合物淬滅且用EtOAc (3 × 500 mL)萃取水層。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗材料藉由FCC (10% EtOAc:PE)純化，得到呈無色油狀之標題中間物(135 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.44-7.31 (m, 5H), 5.87-5.74 (m, 1H), 5.29-5.15 (m, 4H), 4.17-3.96 (m, 4H), 2.23 (s, 1H)。
步驟3：(±)-5-側氧基-3,3a,4,5-四氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯
Figure 02_image082
在25℃在1個atm CO壓力下，向烯丙基(丙-2-炔-1-基)胺基甲酸苯甲酯(20 g，89.6 mmol)及 N,N,N,N-四甲基硫脲(5.89 g，44.5 mmol)於甲苯(1.0 L)中之溶液中添加Co 2(CO) 8(7.6 g，22.4 mmol)。將溶液加熱至80℃且攪拌3 h。將反應混合物冷卻至RT，經由矽藻土墊過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (15%至50% EtOAc:PE)純化，得到呈無色油狀之標題中間物(12 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.38-7.33 (m, 5H), 6.11-6.07 (m, 1H), 5.21-5.14 (m, 2H), 4.36-4.28 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.23-2.19 (m, 1H).
步驟4：以下之外消旋混合物： (3a S,6a R)-3a-羥基-5-側氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯 (3a R,6a S)-3a-羥基-5-側氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯
Figure 02_image084
2-甲基四氫呋喃(125 mL)用氮氣吹掃10分鐘，接著添加CuCl (485 mg，4.9 mmol)及 rac-BINAP (3.03 g，4.9 mmol)。在5分鐘之後，添加NaO t-Bu (470 mg，4.9 mmol)及雙(頻哪醇基)二硼(30 g，117 mmol)且再用氮氣吹掃反應物15分鐘。添加(±)-5-側氧基-3,3a,4,5-四氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(25 g，97 mmol)於2-甲基四氫呋喃(125 mL)中之溶液且在室溫下在氮氣下攪拌反應物2 h。將反應物冷卻至10℃且添加MeOH (6.25 g，7.89 mL，194 mmol)。將此混合物攪拌10 min，接著升溫至RT持續30 min，接著再冷卻至10℃。添加NaOH (4.66 g，117 mmol)，接著逐滴30% aq.H 2O 2(33 g，99 mL，292 mmol)且將其攪拌50 min。將其用水(150 mL)稀釋且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層用飽和硫代硫酸鈉水溶液(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (0%至100% EtOAc:PE)純化，得到呈淡黃色油狀之標題中間物(20 g，90%純度) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.43-7.24 (m, 5H), 5.55 (s, 1H), 5.12-4.99 (m, 2H), 3.79-3.65 (m, 1H), 3.53-3.38 (m, 2H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H)。1H在溶劑峰下。
步驟5：以下之外消旋混合物： (3a S,5 R,6a R)-3a,5-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯 (3a R,5 S,6a S)-3a,5-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯
Figure 02_image086
在0℃向(3a S,6a R)-3a-羥基-5-側氧基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯及(3a R,6a S)-3a-羥基-5-側氧基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯之外消旋混合物(20 g，62.48 mmol，90%純度)於THF (200 mL)中之溶液中逐滴添加LiAlH(O t-Bu) 3(124.9 mL，124.9 mmol，1.0 M於THF中)之溶液。使反應物升溫至25℃且攪拌2 h。在0℃下將反應混合物逐滴添加NH 4Cl (100 mL)之飽和溶液中。將混合物用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(100 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗材料藉由FCC (0%至15% MeOH:DCM)純化，得到呈無色油狀之標題中間物(16 g)。 LCMS: Rt 0.56 min; MS m/z 278.1 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.39-7.29 (m, 5H), 5.06-5.01 (m, 3H), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.32-2.13 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.29-1.16 (m, 1H)。
步驟6：以下之外消旋混合物： (3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯 (3a R,5 R,6a S)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯
Figure 02_image088
在環境溫度下在氮氣下在攪拌下向乾燥反應燒瓶中裝入三苯膦(12.58 g，48.0 mmol)、無水THF (100 mL)及苯酚(4.84 g，51.4 mmol)。添加含(3a S,5 R,6a R)-3a,5-二羥基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯及(3a R,5 S,6a S)-3a,5-二羥基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯之外消旋混合物(9.5 g，34.3 mmol)之無水THF (10.5 mL)且將溶液在冰浴中冷卻。在劇烈攪拌下歷經15至20分鐘逐滴添加DIAD (9.32 mL，48.0 mmol)於無水THF (50 mL)中之溶液，且在完全添加後保持淡黃色。在添加期間，最大內部溫度達至約14℃，且使反應物在浴液中老化45分鐘。將反應物用水(50 mL)淬滅，且攪拌混合物約30分鐘。混合物用EtOAc (100 mL)稀釋且第二次用水(50 mL)洗滌有機層。合併之水性洗滌液用EtOAc (100 mL)反萃取，且合併之有機萃取物用飽和鹽水(2 × 100 mL)洗滌，且接著經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至黃色油狀物。殘餘物用Et 2O (100 mL)濕磨，得到灰白色沈澱物，且在冰/水浴中攪拌混合物，同時在劇烈攪拌下逐滴添加庚烷(50 mL)。收集沈澱物且用1:2庚烷/Et 2O洗滌。淡黃色固體產物首先藉由在35℃下在旋轉蒸發器上旋轉且接著在室溫下攪拌隔夜，再次用Et 2O漿化。過濾漿料且合併所有濾液。將濾液/洗滌液濃縮至乾且黃色油狀物用Et 2O/庚烷(2:1)處理且藉由FCC (10%至60% EtOAc:己烷)純化，得到標題中間物(11.46 g)。 LCMS: Rt 2.29 min; MS m/z 354.4 [M+H] +；方法B。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.38 - 7.28 (m, 7H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.88 - 6.85 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.95 - 4.92 (m, 1H), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.76 - 2.72 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.75 (m, 1H)。
步驟7：以下之外消旋混合物： (3a S,5 S,6a R)-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇 (3a R,5 R,6a S)-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇
Figure 02_image090
含有(3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯及( 3aR,5R,6aS)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(11.46 g，32.4 mmol)之燒瓶配備有磁性攪拌棒且用氮氣吹掃。在環境溫度下在攪拌下向燒瓶中添加無水MeOH (200 mL)。藉由在歧管上進行兩次真空至N 2循環吹掃燒瓶之氧氣，且接著在攪拌下裝入Pd/C (10%Pd負載，Degussa濕型，0.724 g，6.80 mmol)。燒瓶用橡膠隔膜加塞且自氮氣循環至真空進行兩次真空吹掃。將H 2氣囊附連至在液體之位準下延伸的長注射器，且藉由使用塑膠Luer活栓將H 2氣囊向真空燒瓶中打開來破壞真空。在室溫下劇烈攪拌反應物2 h。將氮氣入口置放於燒瓶中且吹掃燒瓶15 min。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用DCM洗滌。濃縮濾液以得到呈白色固體狀之標題中間物(6.3 g)，其不經純化即用於下一步驟中。 LCMS: Rt 0.85 min; MS m/z 220.3 [M+H] +；方法B。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.31 - 7.19 (m, 2H), 6.97 - 6.82 (m, 3H), 3.24 (dd, J = 11.6, 7.7 Hz, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.66 - 2.48 (m, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 2.09 (ddd, J = 13.9, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H)。1H在溶劑峰下。
中間物 2(3a S,5 S,6a R)-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)醇
Figure 02_image092
步驟1：(3a S,5 R,6a R)-3a,5-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯
Figure 02_image094
藉由對掌性SFC使用以下條件分離(3a S,5 R,6a R)-3a,5-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯及(3a R,5 S,6a S)-3a,5-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯之外消旋混合物(來自中間物1之步驟5) (450 mg)，得到呈無色油狀之(3a S,5 R,6a R)-3a,5-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯(190 mg，峰1)及呈無色油狀之(3a R,5 S,6a S)-3a,5-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯(220 mg，峰2)。 管柱：Chiralpak AD (250 mm×30 mm，10 µm)，流速：70 g/min 移動相：CO 2(A)，具有0.1% NH 4OH之MeOH (B)，等濃度60:40 (A:B)
峰1： 對掌性SFC:Rt 1.58 min (管柱:Chiralpak AD-3 50×4.6mm內徑，3 µm，流速:3 mL/min，移動相：CO 2(A)，具有0.05% DEA之MeOH (B)，梯度溶離：5%至40% B)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.38 - 7.29 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.56 - 3.53 (m, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.81 (br s, 1H), 1.65 (br s, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 1H)。
峰2： 對掌性SFC:Rt 2.04 min (管柱:Chiralpak AD-3 50×4.6mm內徑，3 µm，流速：3 mL/min，移動相：CO 2(A)，具有0.05% DEA之MeOH (B)，梯度溶離：5%至40% B)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.38 - 7.31 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.82 (br s, 1H), 1.65 (br s, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H)。
步驟2：(3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯
Figure 02_image096
以(3a S,5 R,6a R)-3a,5-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯(來自先前步驟之峰1)為起始物質，且遵循中間物1之步驟6中使用的程序，得到標題中間物。 LCMS: Rt 0.84 min; MS m/z 354.2 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.38 - 7.28 (m, 7H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.88 - 6.85 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.95 - 4.92 (m, 1H), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.76 - 2.72 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.75 (m, 1H)。
步驟3：(3a S,5 S,6a R)-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇
Figure 02_image098
以(3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯為起始物質，且遵循中間物1之步驟7中使用的程序，得到標題中間物。 LCMS: Rt 0.86 min; MS m/z 220.0 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.33 - 7.21 (m, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 3H), 4.88 - 4.66 (m, 2H), 3.06 - 3.01 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H)。
中間物 3以下之外消旋混合物： (3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇 (3a R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇
Figure 02_image100
以與中間物1類似之方式在步驟6中使用2-氟苯酚來合成該外消旋混合物。 LCMS: Rt 0.66 min; MS m/z 238.3 [M+H] +；方法B。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.26 - 7.14 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.73 (br s, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 1H)。1H在溶劑峰下。
中間物 4(3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇
Figure 02_image102
以與中間物2類似之方式在步驟2中使用2-氟苯酚來合成此中間物。 LCMS: Rt 0.87 min; MS m/z 238.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.74 (br s, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 1H)。1H在溶劑峰下。
中間物 5 及 6(3a S,4 S,5 S,6a R)-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a,4(1 H)-二醇 (3a R,4 R,5 R,6a S)-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a,4(1 H)-二醇
Figure 02_image104
步驟1：以下之外消旋混合物： (3a S,5 R)-5-羥基-3,3a,4,5-四氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯 (3a R,5 S)-5-羥基-3,3a,4,5-四氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯
Figure 02_image106
在-70℃下向(±)-5-側氧基-3,3a,4,5-四氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯(來自中間物1之步驟3) 2.0 g，7.8 mmol)於甲醇(500 mL)中之攪拌溶液中添加CeCl 3.H 2O (5.7 g，23.3 mmol)，接著NaBH 4(0.35 g，9.36 mmol)。在RT下攪拌反應混合物4 h。將反應混合物濃縮，且將材料溶解於EtOAc中且用水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，濃縮且藉由FCC (60% EtOAc:己烷)純化，得到標題中間物(1.6 g)。 LCMS: Rt 0.50 min; MS m/z 260.2 [M+H] +；方法D。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.37-7.29 (m, 5H), 5.59 (d, J= 16 Hz, 1H), 5.14 (m, 3H), 4.04 (dd, J= 16.0, 6.0 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.88 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 1.83 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H)。
步驟2：以下之外消旋混合物： (3a S,5 S)-5-苯氧基-3,3a,4,5-四氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯 (3a R,5 R)-5-苯氧基-3,3a,4,5-四氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯
Figure 02_image108
在RT下向(3a S,5 R)-5-羥基-3,3a,4,5-四氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯及(3a R,5 S)-5-羥基-3,3a,4,5-四氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯之外消旋物(6.0 g，23.1 mmol)、苯酚(2.6 g，27.7 mmol)及1,1'-(氮雜二羰基)二哌啶(11.6 g，46.2 mmol)於甲苯(500 mL)中之溶液中添加三丁基膦(14 g，69.3 mmol)，且在100℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至RT，過濾且濃縮濾液。粗材料藉由FCC (10% EtOAc:己烷)純化，得到標題中間物(3.5 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.39-7.26 (m, 7H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.87 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 5.19-5.12 (m, 2H), 4.08-3.95 (m, 3H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.80 (dt, 10.4, 1.2 Hz, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H)。
步驟3：以下之外消旋混合物： (3a S,4 S,5 S,6a R)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯 (3a R,4 R,5 R,6a S)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯
Figure 02_image110
在RT下向(3a S,5 S)-5-苯氧基-3,3a,4,5-四氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯及(3a R,5 R)-5-苯氧基-3,3a,4,5-四氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯之外消旋物(2.5 g，7.4 mmol)及N-甲基𠰌啉N-氧化物單水合物(17 g，126.5 mmol)於丙酮(200 mL)及水(200 mL)中之溶液中添加OsO 4(96 mg，0.37 mmol)於t-BuOH (20 mL)中之溶液，且將反應混合物攪拌16 h。反應混合物用乙酸乙酯萃取，經Na 2SO 4乾燥，濃縮且藉由FCC (50% EtOAc:己烷)純化，標題中間物(2.5 g)。 LCMS: Rt 1.40 min; MS m/z 370.3 [M+H] +；方法D。
步驟4：以下之對掌性分離： (3a S,4 S,5 S,6a R)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯 (3a R,4 R,5 R,6a S)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯
Figure 02_image112
藉由對掌性SFC使用以下方法分離(3a S,4 S,5 S,6a R)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯及(3a R,4 R,5 R,6a S)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯之外消旋混合物(2.5 g)，得到(3a S,4 S,5 S,6a R)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯(對掌性SFC Rt 7.23 min，1.2 g)及(3a R,4 R,5 R,6a S)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯(對掌性SFC Rt 5.86 min，1.2 g)。 管柱：Chiralpak IG (10mm×250 mm，5微米)，流速：13 mL/min 移動相：CO 2(A)，EtOH:IPA，1:1 (B)，等濃度70:30 (A:B)
步驟5：(3a S,4 S,5 S,6a R)-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a,4(1 H)-二醇( 中間物 5)
Figure 02_image114
將(3a S,4 S,5 S,6a R)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯(對掌性SFC Rt 7.23 min，來自步驟4) (1.2 g，3.24 mmol)於EtOH (100 mL)中之溶液在H 2(氣囊壓力)下用10%鈀/碳(120 mg)振盪6 h。反應混合物經由矽藻土過濾且濃縮，得到標題中間物(750 mg)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 0.55 min; MS m/z 236.0 [M+H] +；方法E。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.27-7.23 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 3.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H)。
步驟6：(3a R,4 R,5 R,6a S)-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a,4(1 H)-二醇( 中間物 6)
Figure 02_image116
使用與步驟5相同的方法，以(3a R,4 R,5 R,6a S)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯(對掌性SFC Rt 5.86 min，來自步驟4) (1.2 g，3.24 mmol)為起始物質，得到標題中間物(750 mg)。 LCMS: Rt 0.55 min; MS m/z 236.0 [M+H] +；方法E。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.27-7.23 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 3.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.94 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H)。
中間物 7以下之外消旋混合物： (3a S,4 S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a,4(1 H)-二醇 (3a R,4 R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a,4(1 H)-二醇
Figure 02_image118
步驟1至3：以下之外消旋混合物： (3a S,4 S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯 (3a R,4 R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯
Figure 02_image120
使用與中間物5及6之步驟1至3相同的方法，在步驟2中使用2-氟苯酚而非苯酚來合成標題中間物。 LCMS: Rt 1.44 min; MS m/z 388.0 [M+H] +；方法D。
步驟4：以下之外消旋混合物： (3a S,4 S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a,4(1 H)-二醇 (3a R,4 R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a,4(1 H)-二醇
Figure 02_image122
使用與中間物5之步驟5相同的方法，以(3a S,4 S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯及(3a R,4 R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯之外消旋混合物(200 mg)為起始物質，得到標題中間物(130 mg)。 LCMS: Rt 0.11 min; MS m/z 253.9 [M+H] +；方法D。
中間物 8(3a S,4 S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a,4(1 H)-二醇
Figure 02_image124
步驟1：以下之對掌性分離： (3a S,4 S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯 (3a R,4 R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯
Figure 02_image126
藉由對掌性SFC使用以下方法分離(3a S,4 S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯及(3a R,4 R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯之外消旋混合物中間物7之步驟3，1.0 g)，得到(3a S,4 S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯(對掌性SFC Rt 13.24 min，0.5 g)及(3a R,4 R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯(對掌性SFC Rt 19.13 min，0.5 g)。 管柱：Chiralpak IG (10mm×250 mm，5微米)，流速：15 mL/min 移動相：CO 2(A)，EtOH:IPA，1:1 (B)，等濃度70:30 (A:B)
步驟2：(3a S,4 S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a,4(1 H)-二醇
Figure 02_image128
使用與中間物5之步驟5相同的方法，以(3a S,4 S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯(對掌性SFC Rt 13.24 min，來自步驟1) (500 mg)為起始物質，得到標題中間物(260 mg)。 LCMS: Rt 0.11 min; MS m/z 254.3 [M+H] +；方法D。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.19 (dt, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 3.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 12.0, 7.6 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 1H)。
中間物 9(3a R,4 R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a,4(1 H)-二醇
Figure 02_image130
使用與中間物5之步驟5相同的方法，以(3a R,4 R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯(對掌性SFC Rt 19.13 min，來自步驟8之步驟1) (500 mg)為起始物質，得到標題中間物(270 mg)。 LCMS: Rt 0.10 min; MS m/z 254.0 [M+H] +；方法D。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.20 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H)。
使用類似程序用相關起始材料製成以下中間物：
中間物 名稱及結構 LCMS 1H NMR
10 以下之外消旋混合物： (3a S,5 S,6a R)-5-(2,4-二氟苯氧基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇 (3a R,5 R,6a S)-5-(2,4-二氟苯氧基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇
Figure 02_image132
 Rt 0.73 min; MS m/z 256.3 [M+H] +；方法H。 (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.11 (td, J = 9.2, 5.4 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 11.5, 8.6, 3.0 Hz, 1H),  6.91 - 6.77 (m, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 2H), 2.68 - 2.49 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 1H)。
中間物 116-(2-氯乙醯基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image134
在圓底燒瓶中，在氮氣下向AlCl 3(16.49 g，124 mmol)中添加CS 2(88 mL)且將其冷卻至0℃。添加氯乙醯氯(3.40 mL，42.4 mmol)。在10分鐘之後，以兩部分添加3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(CAS# 553-03-7) (5.20 g，35.3 mmol)且將反應物在45℃下攪拌20 min。將反應物冷卻至室溫且傾析掉無色溶劑，留下棕色油性沈澱物。將此殘餘物置放於冰浴中且用冰及冷水緩慢稀釋。過濾棕褐色沈澱物且用水洗滌3次，接著乾燥以得到呈灰白色固體狀之標題中間物(7.46 g)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 0.67 min; MS m/z 224.2 [M+H] +；方法A。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.92 - 7.80 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H)。
中間物 126-(2-氯乙醯基)喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image136
在氮氣下向6-(2-氯乙醯基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(中間產物11) (0.194 g，0.867 mmol)於氯仿(17.35 mL)中之懸浮液中添加NBS (0.201 g，1.13 mmol)及過氧化苯甲醯(10.5 mg，0.043 mmol)且將反應物在60℃下攪拌2 h。反應物經冷卻且過濾，用氯仿沖洗2次，且將固體在真空下乾燥以得到呈淡棕色固體狀之標題中間物(114 mg)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 0.66 min; MS m/z 222.1 [M+H] +；方法A。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H)。
中間物 136-(2-氯乙醯基)-5-氟-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image138
步驟1：(2-氟-6-硝基苯基)甲醇
Figure 02_image140
在N 2下向2-氟-6-硝基苯甲酸(CAS# 385-02-4) (5 g，27 mmol)於THF (50 mL)之溶液中逐滴添加B 2H 6(10M於二甲基硫醚中，10 mL，108 mmol)且將反應物在RT下攪拌30 min，接著在60℃下攪拌15.5 h。反應物用MeOH (60 mL)極緩慢地淬滅，且將溶液在RT下攪拌2 h，且接著濃縮以得到呈黃色固體狀之標題中間物(4.2 g)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 0.33 min; MS m/z 154.2 [M+H-H 2O] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 5.43 (br s, 1H), 4.70 (d, J = 1.6 Hz, 2H)。
步驟2：2-(溴甲基)-1-氟-3-硝基苯
Figure 02_image142
向(2-氟-6-硝基苯基)甲醇(3.0 g，17.5 mmol)於DCM (11.5 mL)中之溶液中添加CBr 4(14.5 g，43.8 mmol)及PPh 3(11.5 g，43.8 mmol)且將反應物在RT下攪拌3 h。反應物用飽和NH 4Cl水溶液(30 mL)淬滅且用DCM (2×20 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (0%至10%EtOAc:PE)純化，得到呈淡黃色油狀之標題中間物(2.1 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 2H), 4.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H)。
步驟3：2-(2-氟-6-硝基苯甲基)丙二酸二乙酯
Figure 02_image144
在0℃下向丙二酸二乙酯(1.72 g，10.7 mmol)於DMF (12 mL)中之溶液中逐份添加NaH (60%於礦物油中，538 mg，13.5 mmol)。將反應物在RT下攪拌30 min，接著逐滴添加2-(溴甲基)-1-氟-3-硝基苯(2.1 g，8.97 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液且將反應物在RT下再攪拌15.5 h。將反應物傾入飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)中，用EtOAc (3 × 10 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (0%至50% EtOAc:PE)純化以得到呈淡黃色油狀之標題中間物(2.3 g)。 LCMS: Rt 1.02 min; MS m/z 314.2 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 4H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 1.25 - 1.21 (m, 6H)。
步驟4：5-氟-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲酸乙酯
Figure 02_image146
向2-(2-氟-6-硝基苯甲基)丙二酸二乙酯(2.3 g，7.34 mmol)於MeOH (23 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (400 mg)，且將反應物在RT下在H 2(15 psi)下攪拌16 h。懸浮液經由矽藻土過濾，用EtOAc (3 × 5 mL)洗滌。濃縮合併之濾液，得到呈白色固體狀之標題中間物(1.6 g)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 0.81 min; MS m/z 238.1 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.20 (br s, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 1.28 - 1.24 (m, 3H)。
步驟5：5-氟-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image148
向5-氟-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲酸乙酯(1.6 g，6.74 mmol)於DMSO (160 mL)及水(16 mL)中之溶液中添加NaCl (1.18 g，20.2 mmol)且將反應物在160℃下攪拌8 h。將反應物冷卻，用水(100 mL)稀釋且用EtOAc(3 × 30 mL)萃取。合併之有機相用飽和NaCl水溶液(3×40 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題中間物(1 g)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 0.52 min; MS m/z 166.0 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.51 (br s, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.81 - 6.69 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.99 (m, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 2H)。
步驟6：6-(2-氯乙醯基)-5-氟-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image150
使用與中間物11相同的方法，以5-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(500 mg，3.03 mmol)為起始物質，得到粗材料，藉由FCC (30%至80% EtOAc:PE)將其純化以得到呈白色固體狀之標題中間物(300 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.60 (br s, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.10 - 3.06 (m, 2H), 2.74 - 2.69 (m, 2H)。
中間物 147-(2-氯乙醯基)-4,5-二氫苯并[ d][1,3]氧氮呯-2(1 H)-酮
Figure 02_image152
步驟1：4,5-二氫苯并[ d][1,3]氧氮呯-2(1 H)-酮
Figure 02_image154
向2-(2-胺基苯基)乙-1-醇(CAS# 5339-85-5) (4.8 g，35.0 mmol)於DCM (96 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(9.67 g，70.0 mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(10.6 g，52.5 mmol)且將其在RT下攪拌16 h，接著用水(40 mL)稀釋，用DCM (3 × 30 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (0至90% EtOAc:PE)純化，得到呈棕色固體狀之標題中間物(2.2 g)。 LCMS: Rt 0.57 min; MS m/z 164.0 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.08 - 8.74 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 4.62 - 4.47 (m, 2H), 3.29 - 3.14 (m, 2H)。
步驟2：7-(2-氯乙醯基)-4,5-二氫苯并[ d][1,3]氧氮呯-2(1 H)-酮
Figure 02_image156
使用與中間物11相同的方法，以4,5-二氫苯并[d][1,3]氧氮呯-2(1H)-酮(500 mg，3.06 mmol)為起始物質，得到呈灰白色固體狀之標題中間物(700 mg)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 0.64 min; MS m/z 240.0 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.97 (s, 1H), 7.87 - 7.65 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.51 - 4.31 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 2H)。
中間物 156-(2-氯乙醯基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]噻𠯤-2-酮
Figure 02_image158
步驟1：1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]三𠯤-2-硫酮
Figure 02_image160
在0℃下向KOH (3.42 g，60.9 mmol)於EtOH (30 mL)中之溶液中逐滴添加CS 2(7.36 mL，122 mmol)。添加(2-胺基苯基)甲醇(CAS# 5344-90-1) (5 g，41 mmol)且將反應物加熱至80℃持續20 h。將反應物冷卻且濃縮。添加KOH (10%水溶液，80 mL)且濾除所得沈澱物。將濾液用1N HCl製成酸性，且藉由過濾收集固體以得到呈白色固體狀之標題中間物(7 g)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 0.60 min; MS m/z 181.9 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.95 (br s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H)。
步驟2：1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]噻𠯤-2-酮
Figure 02_image162
向1,4-二氫-2H-苯并[d][1,3]三𠯤-2-硫酮(2 g，11 mmol)於1M KOH水溶液(120 mL)中之溶液中添加H 2O 2(3%水溶液，120 mL)。將其在RT下攪拌1 h，且藉由過濾收集所得沈澱物且用IPA (5 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之標題中間物(1.48 g)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 0.64 min; MS m/z 166.0 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.55 (br s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H)。
步驟3：6-(2-氯乙醯基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]噻𠯤-2-酮
Figure 02_image164
遵循中間物11之方法，以1,4-二氫-2H-苯并[d][1,3]噻𠯤-2-酮(500 mg，3.03 mmol)為起始物質。在用冰稀釋反應物之後，將混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮以得到呈白色固體狀之標題中間物(600 mg)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 0.60 min; MS m/z 241.9 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.13 (s, 1H), 7.99 - 7.81 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.30 (s, 2H)。
中間物 166-(2-氯乙醯基)-8-氟-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]噻𠯤-2-酮
Figure 02_image166
步驟1：(2-胺基-3-氟苯基)甲醇
Figure 02_image168
在0℃下在N 2下向LAH (13.7 g，361 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加2-胺基-3-氟苯甲酸(CAS# 825-22-9) (28 g，180 mmol)於THF (200 mL)中之溶液，且將反應物在RT下攪拌2 h。逐滴添加水(13.7 mL)，接著逐滴添加15%NaOH水溶液(13.7 mL)。反應物用THF (100 mL)及水(41.1 mL)稀釋，接著經Na 2SO 4乾燥且過濾，用EtOAc(2 × 100 mL)洗滌。合併之有機相用Na 2SO 4再次乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (0至80% EtOAc:PE)純化以得到呈黃色固體狀之標題中間物(20 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.68 - 6.62 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.25 (br s, 2H), 1.68 (br s, 1H)。
步驟2：8-氟-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]三𠯤-2-硫酮
Figure 02_image170
使用與中間物15之步驟1相同的方法，以(2-胺基-3-氟苯基)甲醇(5 g，35 mmol)為起始物質，得到呈白色固體狀之標題中間物(9 g)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 0.62 min; MS m/z 199.9 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.47 (br s, 1H), 7.19 - 6.94 (m, 3H), 4.06 (s, 2H)。
步驟3：8-氟-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]噻𠯤-2-酮
Figure 02_image172
向8-氟-1,4-二氫-2H-苯并[d][1,3]三𠯤-2-硫酮(2.0 g，10.0 mmol)於1M KOH水溶液(20 mL)中之溶液中緩慢添加H 2O 2(30%水溶液，4.0 mL，40.2 mmol)。將其在RT下攪拌4 h。用1N HCl將pH調節至約7且用飽和Na 2S 2O 3水溶液稀釋，接著用EtOAc (3×50 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (0至60% EtOAc:PE)純化，得到呈白色固體狀之標題中間物(1.0 g)。 LCMS: Rt 0.49 min; MS m/z 183.9 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.82 (br s, 1H), 7.13 - 6.98 (m, 3H), 4.14 (s, 2H)。
步驟4：6-(2-氯乙醯基)-8-氟-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]噻𠯤-2-酮
Figure 02_image174
遵循中間物11之方法，以8-氟-1,4-二氫-2H-苯并[d][1,3]噻𠯤-2-酮為起始物質。在用冰稀釋反應物之後，將混合物用EtOAc萃取3次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮以得到呈黃色固體狀之標題中間物，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 0.70 min; MS m/z 259.9 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.18 (s, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.36 (s, 2H)。
使用類似程序由所示之起始材料製成以下中間物。
中間物 結構及名稱 起始材料 LCMS 1H NMR
17
Figure 02_image176
6-(2-氯乙醯基)-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image178
7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 CAS# 4590-52-7 		Rt 0.58 min; MS m/z 242.0 [M+H] +；方法J。 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.58 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H)。
18
Figure 02_image180
6-(2-氯乙醯基)苯并[ d]噻唑-2(3 H)-酮
Figure 02_image182
苯并[ d]噻唑-2(3 H)-酮 CAS# 934-34-9 		Rt 0.59 min; MS m/z 227.9 [M+H] +；方法J。 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.37 (s, 1H), 8.27 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 1H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H)。
中間物 196-(2-氯乙醯基)-3,3-二甲基-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image184
步驟1：3-(2-溴苯基)-2,2-二甲基丙腈
Figure 02_image186
在0℃下向異丁腈(3.59 g，52 mmol)於無水THF(30 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (1.0M於THF中，80 mL，80 mmol)。將反應物攪拌30 min，接著添加1-溴-2-(溴甲基)苯(CAS# 3433-80 -5) (10 g，40 mmol)於無水THF(70 mL)中之溶液且將其在RT下攪拌11.5 h。反應物用飽和NH 4Cl水溶液(60 mL)稀釋，用EtOAc (3 × 100 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (0%至20% EtOAc:PE)純化以得到呈無色油狀之標題中間物(9.2 g)。 LCMS: Rt 0.88 min; MS m/z 238.0及240.1 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 3.09 (s, 2H), 1.44 (s, 6H)。
步驟2：3,3-二甲基-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image188
向3-(2-溴苯基)-2,2-二甲基丙腈(5 g，21 mmol)於 t-BuOH (210 mL)中之溶液中添加CuI (600 mg，3.15 mmol)、KI (105 mg，0.63 mmol)、NaOH (3.36 g，84.0 mmol)及N-乙醯基甘胺酸(738 mg，0.42 mmol)，且將反應物在100℃下攪拌72 h。反應物用DCM稀釋，過濾，且濃縮濾液。粗材料藉由FCC (0至50% EtOAc:PE)純化以得到呈白色固體狀之標題中間物(2.2 g)。 LCMS: Rt 0.65 min; MS m/z 176.1 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.04 (br s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.77 -6.74 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)。
步驟3：6-溴-3,3-二甲基-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image190
在0℃下向3,3-二甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.1 g，6.3 mmol)於DMF (11 mL)中之溶液中逐滴添加NBS (1.23 g，6.91 mmol)於DMF (11 mL)中之溶液，且將其在RT下攪拌16 h。反應物用水(30 mL)稀釋，且藉由過濾收集沈澱之固體且用水(10 mL)洗滌，得到呈黃色固體狀之標題中間物(1.26 g)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 0.75 min; MS m/z 254.0及256.0 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 (br s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 6.68 - 6.58 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.21 (s, 6H)。
步驟4：3,3-二甲基-6-乙烯基-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image192
向6-溴-3,3-二甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.26 g，4.96 mmol)及乙烯基三氟硼酸鉀(1.33 g，9.92 mmol)於異丙醇(13 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.07 mL，14.9 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(363 mg，0.50 mmol)，且在90℃下在N 2下攪拌反應物16 h。反應物經冷卻且濃縮，接著用水(20 mL)稀釋，用EtOAc (3×40 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (30%至70% EtOAc:PE)純化以得到呈黃色固體狀之標題中間物(800 mg)。 LCMS: Rt 0.83 min; MS m/z 202.1 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.69 (br s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 6.76 - 6.58 (m, 2H), 5.69 - 5.64 (m, 1H), 5.20 - 5.17 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)。
步驟5：6-乙醯基-3,3-二甲基-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image194
向3,3-二甲基-6-乙烯基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(700 mg，3.48 mmol)於乙腈(16.8 mL)及水(2.4 mL)中之溶液中添加Pd(OAc) 2(78 mg，0.35 mmol)及戴斯-馬丁高碘烷(1.77 g，4.17 mmol)。在60℃下在N 2下攪拌此混合物2 h，接著經由小矽膠墊過濾，用EtOAc (2 × 10 mL)洗滌，且濃縮濾液。粗材料藉由FCC (50%至80% EtOAc:PE)純化以得到呈黃色固體狀之標題中間物(570 mg)。 LCMS: Rt 0.80 min; MS m/z 218.2 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.08 (br s, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 2H), 6.82 - 6.80 (m, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.23 (s, 6H)。
步驟6：6-(2-氯乙醯基)-3,3-二甲基-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image196
向6-乙醯基-3,3-二甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(300 mg，1.38 mmol)於乙腈(4.6 mL)中之溶液中添加二氯碘酸苯甲基三甲基銨(961 mg，2.76 mmol)，且在45℃下在N 2下攪拌反應物2 h。反應物經濃縮，接著用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (60%至100% EtOAc:PE)純化以得到呈黃色固體狀之標題中間物(200 mg)。 LCMS: Rt 0.78 min; MS m/z 252.1 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.17 (br s, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 2H), 6.86 - 6.83 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.24 (s, 6H)。
中間物 206-(2-氯乙醯基)-3,3-二甲基-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image198
步驟1及2：8-氟-6-乙烯基-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image200
使用與中間物19之步驟3及4相同的方法，以8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(CAS# 143268-79-5) (700 mg，4.24 mmol)為起始物質，得到呈黃色固體狀之標題中間物(468 mg)。 LCMS: Rt 0.76 min; MS m/z 192.1 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.85 (br s, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 6.65 - 6.51 (m, 1H), 5.68 - 5.64 (m, 1H), 5.25 - 5.22 (m, 1H), 3.02 - 2.98 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H)。
步驟3及4：6-(2-氯乙醯基)-3,3-二甲基-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image202
使用與中間19之步驟5及6相同的方法，以8-氟-6-乙烯基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(790 mg，4.13 mmol)為起始物質，得到呈黃色固體狀之標題中間物(500 mg)。 LCMS: Rt 0.73 min; MS m/z 242.1 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.52 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.03 - 2.99 (m, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 2H)。
中間物 217-(2-氯乙醯基)-5-氟-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-3(4 H)-酮
Figure 02_image204
步驟1：4-氟苯并[ d]㗁唑-2(3 H)-酮
Figure 02_image206
向2-胺基-3-氟苯酚(CAS# 53981-23-0) (4.0 g，31.5 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中逐份添加CDI (10.2 g，62.9 mmol)且在60℃下加熱反應物2 h。將反應物用EtOAc (100 mL)稀釋，用2N HCl (2 × 50 ml)洗滌，用飽和鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (0至50% EtOAc:PE)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題中間物(3.7 g)。 LCMS: Rt 0.73 min; MS m/z 154.1 [M+H] +；方法L。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.25 (br s, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H)。
步驟2：6-溴-4-氟苯并[ d]㗁唑-2(3 H)-酮
Figure 02_image208
向4-氟苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(3.7 g，24.2 mmol)於乙腈(50 mL)中之溶液中添加NBS (5.16 g，29.0 mmol).將反應物在RT下攪拌16 h，接著傾入水(50 mL)中且部分濃縮以移除乙腈。水層用EtOAc (3 × 30 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (0至50% EtOAc:PE)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題中間物(5.3 g)。 LCMS: Rt 0.78 min; MS m/z 231.9及233.9 [M+H] +；方法L。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.45 (br s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H)。
步驟3：2-胺基-5-溴-3-氟苯酚
Figure 02_image210
向6-溴-4-氟苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(5.3 g，22.8 mmol)之溶液中添加3M NaOH水溶液(50 mL)，且將其在100℃下攪拌3 h。反應物經冷卻，用1N HCl水溶液酸化直至pH=6，用EtOAc (3×50 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮以得到呈棕色固體狀之標題中間物(4.46 g)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 0.56 min; MS m/z 205.9及207.9 [M+H] +；方法L。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.96 (br s, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.58 (br s, 2H)。
步驟4：7-溴-5-氟-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-3(4 H)-酮
Figure 02_image212
向2-胺基-5-溴-3-氟苯酚(2 g，9.7 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加氯乙醯氯(1.12 g，9.71 mmol)及K 2CO 3(2.68 g，19.4 mmol)，且將其在80℃下攪拌2 h。反應物經冷卻，傾入水(20 mL)中，用DCM (5 × 20 mL)萃取，用飽和鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (0至100% EtOAc:PE)純化以得到呈灰白色固體狀之標題中間物(1.7 g)。 LCMS: Rt 0.64 min; MS m/z 246.0及247.9 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.02 (s, 1H), 7.24 - 7.21(m, 1H), 7.08 - 7.07 (m, 1H), 4.64 (s, 2H)。
步驟5至7：7-(2-氯乙醯基)-5-氟-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-3(4 H)-酮
Figure 02_image214
使用與中間物19之步驟4至6相同的方法，以7-溴-5-氟-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮為起始物質，得到呈黃色固體狀之標題中間物。 LCMS: Rt 0.69 min; MS m/z 243.9 [M+H] +；方法L。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.32 (s, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.72 (s, 2H)。
中間產物 22(±)-6-(2-氯乙醯基)-3,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image216
步驟1：(3-氟-2-硝基苯基)甲醇
Figure 02_image218
在RT下在N 2下向3-氟-2-硝基苯甲酸(CAS# 1000339-51-4) (5.0 g，27 mmol)中逐滴添加含1M B 2H 6之THF (100 mL，100 mmol)。將反應物在RT下攪拌2 h，接著在70℃攪拌6 h。將反應物冷卻至RT且逐滴添加MeOH (200 mL)，且將其在RT下攪拌2 h，接著濃縮。粗材料藉由FCC (0至50% EtOAc:PE)純化以得到呈黃色固體狀之標題中間物(4.3 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 5.64 (br s, 1H), 4.63 (s, 2H)。
步驟2：1-(溴甲基)-3-氟-2-硝基苯
Figure 02_image220
使用與中間物13之步驟2相同的方法，以(3-氟-2-硝基苯基)甲醇(2.0 g，11.7 mmol)為起始物質，得到呈淡黃色油狀之標題中間物(2.0 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 4.80 (s, 2H)。
步驟3：2-氟-2-(3-氟-2-硝基苯甲基)丙二酸二乙酯
Figure 02_image222
在0℃下向2-氟丙二酸二乙酯(CAS# 685-88-1) (1.75 g，9.83 mmol)於THF (40 mL)之溶液中逐份添加NaH (60%於礦物油中，455 mg，11.4 mmol)，且將其在RT下攪拌30 min。添加1-(溴甲基)-3-氟-2-硝基苯(2.0 g，8.6 mmol)且將其在RT下攪拌2 h。將反應物傾入飽和NH 4Cl水溶液(40 mL)中，用EtOAc (3 × 30 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (0至50% EtOAc:PE)純化以得到呈淡黃色油狀之標題中間物(2.3 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 4H), 3.76 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 6H)。
步驟4：(±)-3,8-二氟-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲酸乙酯
Figure 02_image224
使用與中間物13之步驟4相同的方法，以2-氟-2-(3-氟-2-硝基苯甲基)丙二酸二乙酯(2.3 g，6.94 mmol)為起始物質，得到呈淡黃色固體狀之標題中間物(1.5 g)，其不經進一步純化即使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.08 (s, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.66 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
步驟5：(±)-3,8-二氟-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲酸
Figure 02_image226
向(±)-3,8-二氟-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲酸乙酯(2.1 g，8.23 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加含LiOH.H 2O (518 mg，12.3 mmol)之水(20 mL)且將其在RT下攪拌2 h。反應物用飽和檸檬酸水溶液調節至pH 6，用EtOAc (3 × 20 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題中間物(2.0 g)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 0.43 min; MS m/z 228.0 [M+H] +；方法L。
步驟6：(±)-3,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image228
將(±)-3,8-二氟-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲酸(2.0 g)於     (40 mL)中之溶液在140℃攪拌16 h，接著冷卻，濃縮，且藉由FCC (0至50% EtOAc:PE)純化以得到呈淡黃色固體狀之標題中間物(1.5 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.54 (br s, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 5.37 - 5.17 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H)。
步驟7：(±)-6-溴-3,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image230
使用與中間物19之步驟3相同的方法，以(±)-3,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.4 g，7.64 mmol)為起始物質，得到呈黃色固體狀之標題中間物(1.7 g)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 0.64 min; MS m/z 262.0及264.0 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.67 (s, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.36 - 5.17 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.30 (br s, 1H)。
步驟8：(±)-6-乙醯基-3,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image232
向(±)-6-溴-3,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(500 mg，1.91 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(CAS# 97674-02-7) (1.29 mL，1.38 g，3.82 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(134 mg，0.19 mmol)且將其在100℃下攪拌16 h。反應物經冷卻，用飽和KF水溶液(10 mL)稀釋，用EtOAc (3 × 20 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (0至60% EtOAc:PE)純化以得到呈黃色固體狀之標題中間物(260 mg)。 LCMS: Rt 0.32 min; MS m/z 226.1 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.63 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 2H), 5.41 - 5.14 (m, 1H), 4.77 - 4.76 (m, 1H), 4.28 - 4.27 (m, 1H), 3.32 (s, 3H)。
步驟9：(±)-6-(2-氯乙醯基)-3,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image234
使用與中間物19之步驟6相同的方法，以(±)-6-乙醯基-3,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(160 mg，0.710 mmol)為起始物質，得到呈黃色固體狀之標題中間物(80 mg)。 LCMS: Rt 0.55 min; MS m/z 260.0 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 (br s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 5.30 - 5.13 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 2H)。
中間物 236-(2-氯乙醯基)-3,3,8-三氟-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image236
步驟1：2,2-二氟-3-(3-氟-2-硝苯基)丙酸乙酯
Figure 02_image238
向2,2-二氟-2-碘乙酸乙酯(CAS# 7648-30-8) (6.4 g，25.6 mmol)於DMSO (40 mL)中之溶液中添加Cu (3.58 g，56.4 mmol)及1-(溴甲基)-3-氟-2-硝基苯(來自中間物22之步驟2，4.0 g，17.1 mmol)且將其在RT下攪拌16 h。反應物用水(100 mL)稀釋且過濾，用EtOAc (2 × 10 mL)沖洗。合併之濾液用EtOAc (3 × 20 mL)萃取，用飽和鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (0至15% EtOAc:PE)純化以得到呈淡黃色油狀之標題中間物(3.0 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 4.31- 4.25 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 1.25 - 1.20 (m, 3H)。
步驟2：3,3,8-三氟-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image240
使用與中間物13之步驟4相同的方法，以2,2-二氟-3-(3-氟-2-硝苯基)丙酸乙酯(1.5 g，5.41 mmol)為起始物質，得到呈淡黃色固體狀之標題中間物(920 mg)，其不經進一步純化即使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.18 (br s, 1H), 7.27 - 7.03 (m, 3H), 3.73 (t, J=17.2 Hz, 2H)。
步驟3至5：6-(2-氯乙醯基)-3,3,8-三氟-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image242
使用與中間物22之步驟7至9相同的方法，以3,3,8-三氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮為起始物質，得到呈黃色固體狀之標題中間物。 LCMS: Rt 0.69 min; MS m/z 277.9 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.29 (br s, 1H), 7.80 - 7.62 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 2H)。
中間物 242-溴-1-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙-1-酮
Figure 02_image244
步驟1：1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-甲腈
Figure 02_image246
向 1H-吲唑-5-甲腈(CAS# 74626-47-4) (2.0 g，14.0 mmol)及苯磺酸(221 mg，1.40 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加3,4-二氫-2H-哌喃(CAS# 110-87-2) (4.70 g，55.9 mmol)，且將其在RT下攪拌3 h，接著在50℃下攪拌隔夜。將反應物濃縮且藉由FCC (0至25% EtOAc:庚烷)純化以得到呈淺粉色油狀之標題中間物(3.2 g)。 1H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ 8.17 (t, J= 1.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.76 (dt, J= 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.8, 1.5 Hz, 1H), 5.78 (dd, J= 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 2H), 1.89 - 1.64 (m, 3H)。
步驟2：1-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙-1-酮
Figure 02_image248
在0℃下在N 2下向1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲腈(3.38 g，14.9 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中逐滴添加甲基溴化鎂(3.0 M於二乙醚中，24.8 mL，74.4 mmol)。將所得懸浮液在60℃下加熱3 h且在73℃下加熱2 h，接著用水(100 mL)及1N HCl稀釋至pH=7。此物質用EtOAc萃取，用飽和鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮以得到呈橙色油狀之標題中間物(3.78 g)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 1.11 min; MS m/z 245.2 [M+H] +；方法K。
步驟3：2-溴-1-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙-1-酮
Figure 02_image250
在0℃下向1-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙-1-酮(1.86 g，7.6 mmol)於THF (25 mL)之溶液中添加三溴化苯基三甲基銨(3.0 g，8.0 mmol)於THF (25 mL)中之溶液。在10 min之後，將反應物過濾且濃縮濾液，且藉由FCC (0至20% EtOAc:庚烷)純化以得到呈淡黃色油狀之標題中間物(880 mg)。 LCMS: Rt 1.26 min; MS m/z 323.2及325.2 [M+H] +；方法K。
中間物 256-(2-溴-1-羥基乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮
Figure 02_image252
步驟1：6-溴-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮
Figure 02_image254
在0℃下向(2-胺基-5-溴苯基)甲醇(CAS# 20712-12-3) (1.2 g，5.94 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液中緩慢添加三光氣(2.11 g，7.13 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。在10分鐘之後，逐滴添加三乙胺(2.92 mL，20.79 mmol)且將反應物升溫至RT且攪拌1 h。將反應物傾於碎冰上，用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (0至50% EtOAc:PE)純化以得到呈白色固體狀之標題中間物(850 mg)。 LCMS: Rt 0.60 min; MS m/z 228.0及230.0 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.40 (br s, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.27 - 7.26 (m, 1H), 6.76 - 6.73 (m, 1H), 5.30 (s, 2H)。
步驟2：6-乙烯基-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮
Figure 02_image256
使用與中間物19之步驟4相同的方法，以6-溴-1,4-二氫-2H-苯并[d][1,3]㗁𠯤-2-酮為起始物質，得到呈白色固體狀之標題中間物(400 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.33 - 8.26 (m, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 6.69 - 6.62 (m, 1H), 5.70 - 5.65 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.24 - 5.20 (m, 1H)。
步驟3：6-(2-溴-1-羥基乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮
Figure 02_image258
向6-乙烯基-1,4-二氫-2H-苯并[d][1,3]㗁𠯤-2-酮(190 mg，0.57 mmol)於H 2O (1.5mL)及 t-BuOH (0.75 mL)中之溶液中添加NBS (91 mg，0.51 mmol)且將其在40℃下攪拌1 h。
反應物用H 2O (10 mL)稀釋，用EtOAc (2 × 5 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由Prep-TLC (2:1 EtOAc:PE，R f=0.5)純化以得到呈黃色固體狀之標題中間物(210 mg)。 LCMS: Rt 0.62 min; MS m/z 272.0及274.0 [M+H] +；方法J。
中間物 266-(2-溴-1-羥基乙基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image260
使用與中間物25之步驟3相同的方法，以8-氟-6-乙烯基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(來自中間物20之步驟2，400 mg，2.09 mmol)為起始物質，得到呈白色固體狀之標題中間物(564 mg)。 LCMS: Rt 0.66 min; MS m/z 288.0及290.0 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.21 - 6.97 (m, 2H), 4.83 - 4.79 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.02 - 2.99 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 2H)。
中間物 277-(2-溴-1-羥基乙基)-9-氟-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2酮
Figure 02_image262
步驟1：7-溴-9-氟-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮
Figure 02_image264
在RT下向9-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮(CAS# 1151397-80-6) (1 g，5.6 mmol)於AcOH (10 mL)中之溶液中逐滴添加H 2SO 4(0.05 mL)，接著Br 2(1.96 g，0.63 mL，12.3 mmol)於AcOH (8.6 mL)。將反應容器密封且在RT下攪拌12 h，且接著傾入冰中且用氫氧化銨中和直至pH=7。此物質用EtOAc (3 × 10 mL)萃取，用NaHCO 3飽和水溶液(20 mL)洗滌，接著用飽和鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (0至50% EtOAc:PE)純化以得到呈灰白色固體狀之標題中間物(850 mg)。 LCMS: Rt 0.68 min; MS m/z 258.0及260.0 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.50 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.37 (br s, 1H), 2.72 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 4H)。
步驟2及3：7-(2-溴-1-羥基乙基)-9-氟-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮
Figure 02_image266
使用與中間物25之步驟2及3相同的方法，以7-溴-9-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮為起始物質，得到呈白色固體狀之標題中間物。 LCMS: Rt 0.58 min; MS m/z 302.0及304.0 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.44 (s, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 5.91 - 5.90 (m, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 3.70 - 3.67 (m, 1H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 2.73 - 2.69 (m, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 4H)。
中間物 286-(2-溴-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-氟苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
Figure 02_image268
步驟1：6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-硫醇
Figure 02_image270
向4-溴-2,6-二氟苯胺(CAS# 67567-26-4) (15.0 g，72.1 mmol)於DMF (300 mL)中之溶液中添加鄰乙基二硫代碳酸鉀(CAS# 140-89-6) (25.43 g，158.6 mmol)且將其在120℃攪拌16 h。反應物經冷卻，接著傾入水(200 mL)中且用2N HCl酸化直至pH=4。所得沈澱物藉由過濾收集，用水(2 × 40 mL)洗滌，且乾燥以得到呈黃色固體狀之標題中間物(20 g，粗物質)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 0.86 min; MS m/z 264.0及266.0 [M+H] +；方法J。
步驟2：6-溴-4-氟-2-(甲硫基)苯并[ d]噻唑
Figure 02_image272
向6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-硫醇(20 g，粗物質)於乙腈(400 mL)中之懸浮液中添加Me 2SO 4(28.65 g，21.5 mL，227.2 mmol)且將其在80℃下攪拌2.5 h。將反應物冷卻至RT且所得沈澱物藉由過濾收集且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之標題中間物(20 g，粗物質)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 0.98 min; MS m/z 277.9及279.9 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.18 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 2.85 (s, 3H)。
步驟3：6-溴-4-氟-2-(甲磺醯基)苯并[ d]噻唑
Figure 02_image274
向6-溴-4-氟-2-(甲硫基)苯并[d]噻唑(8 g，粗物質)於DCM (80 mL)中之溶液中添加 m-CPBA(12.8 g，85%純度，63.3 mmol)且將其在RT下攪拌2 h。將反應物用飽和NaHCO 3水溶液(3×50 mL)稀釋，用DCM (2 × 40 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題中間物(12 g，粗物質)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 0.86 min; MS m/z 309.9及311.9 [M+H] +；方法J。
步驟4：6-溴-4-氟苯并[ d]噻唑-2(3 H)-酮
Figure 02_image276
將6-溴-4-氟-2-(甲磺醯基)苯并[d]噻唑(12 g，粗物質)於5N NaOH水溶液(100 mL)中之溶液在100℃下攪拌2 h。將反應物冷卻，用水(10 mL)稀釋且用2N HCl酸化直至pH=4。所得沈澱物藉由過濾收集，溶解於EtOAc (100 mL)中，用飽和NaHCO 3水溶液(3 × 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料用5:1 PE:EtOAc (50 mL)濕磨且過濾以得到呈白色固體狀之標題中間物(2.5 g)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 0.76 min; MS m/z 247.8及249.8 [M+H] +；方法J。
步驟5及6：6-(2-溴-1-羥基乙基)-4-氟苯并[ d]噻唑-2(3 H)-酮
Figure 02_image278
使用與中間物25之步驟2及3相同的方法，以6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2(3H)-酮為起始物質，提供呈黃色固體狀之標題中間物。 LCMS: Rt 0.65 min; MS m/z 291.8及293.8 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.40 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 5.97 (br s, 1H), 4.83 - 4.81 (m, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 1H)。
步驟7：6-(2-溴-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-氟苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
Figure 02_image280
向6-(2-溴-1-羥基乙基)-4-氟苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(1.3 g，4.45 mmol)於DMF (13 mL)中之溶液中添加TBS-Cl (2.0 g，13.3 mmol)及咪唑(1.2 g，17.8 mmol)且將反應物在60℃下攪拌6 h。反應物經冷卻，用水(20 mL)稀釋，用EtOAc (3 × 20 mL)萃取，用飽和鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (0至60% EtOAc:PE)純化以得到呈黃色油狀之標題中間物(1.8 g)。 LCMS: Rt 1.02 min; MS m/z 405.8及407.8 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.09 (br s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.13 - 0.11 (m, 6H)。
中間物 297-(2-溴-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-9-氟-1,5-二氫苯并[ e][1,4]氧氮呯-2(3 H)-酮
Figure 02_image282
步驟1：2-氯- N-(2-氟-6-(羥基甲基)苯基)乙醯胺
Figure 02_image284
向(2-胺基-3-氟苯基)甲醇(CAS# 906811-49 -2) (2.5 g，17.7 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加三乙胺(3.58 g，25.4 mmol)。將其冷卻至0℃且添加氯乙醯氯(2.4 g，21.2 mmol)，接著將其在RT下攪拌16 h。反應物用飽和NH 4Cl水溶液(40 mL)洗滌且用DCM (2 × 20 mL)萃取水層。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (0至60% EtOAc:PE)純化以得到呈淡黃色固體狀之標題中間物(1.5 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 1H), 5.28 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.42 (m, 2H), 4.32 (s, 2H)。
步驟2：9-氟-1,5-二氫苯并[ e][1,4]氧氮呯-2(3 H)-酮
Figure 02_image286
在0℃下向2-氯-N-(2-氟-6-(羥基甲基)苯基)乙醯胺於DMF (30 mL)中之溶液中逐份添加NaH (60%於礦物油中，827 mg，20.7 mmol)，且將其在RT下攪拌2 h。反應物用飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)稀釋，用EtOAc (3 × 15 mL)萃取，用飽和鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (0至100% EtOAc:PE)純化以得到呈黃色固體狀之標題中間物(1.0 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.77 (br s, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.36 (s, 2H)。
步驟3：7-溴-9-氟-1,5-二氫苯并[ e][1,4]氧氮呯-2(3 H)-酮
Figure 02_image288
使用與中間物19之步驟3相同的方法，以9-氟-1,5-二氫苯并[ e][1,4]氧氮呯-2(3 H)-酮(1 g，5.5 mmol)為起始物質，得到呈白色固體狀之標題中間物(1.4 g)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 0.68 min; MS m/z 259.8及261.9 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.86 (s, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.39 (s, 2H)。
步驟4及5：7-(2-溴-1-羥基乙基)-9-氟-1,5-二氫苯并[ e][1,4]氧氮呯-2(3 H)-酮
Figure 02_image290
使用與中間物25之步驟2及3相同的方法，以7-溴-9-氟-1,5-二氫苯并[e][1,4]氧氮呯-2(3H)-酮為起始物質，得到呈無色油狀之標題中間物。 LCMS: Rt 0.41 min; MS m/z 304.0及306.0 [M+H] +；方法J。
步驟6：7-(2-溴-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-9-氟-1,5-二氫苯并[ e][1,4]氧氮呯-2(3 H)-酮
Figure 02_image292
使用與中間物28之步驟7相同的方法，以7-(2-溴-1-羥基乙基)-9-氟-1,5-二氫苯并[e][1,4]氧氮呯-2(3H)-酮為起始物質，得到呈白色固體狀之標題中間物。 LCMS: Rt 1.11 min; MS m/z 418.1及420.0 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.82 (br s, 1H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.77 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 3.58 -3.31 (m, 2H), 0.91 - 0.89 (m, 9H), 0.12 (d, J= 4.0 Hz, 3H), -0.03 - -0.06 (m, 3H)。
中間物 306-(2-溴-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-5-氟-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮
Figure 02_image294
步驟1：(2-胺基-6-氟苯基)甲醇
Figure 02_image296
使用與中間物16之步驟1相同的方法，以2-胺基-6-氟苯甲酸(CAS# 434-76-4) (5 g，32 mmol)為起始物質，得到呈黃色固體狀之標題中間物(4 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.35 - 6.18 (m, 1H), 5.28 (br s, 2H), 4.94 - 4.92 (m, 1H), 4.44 - 4.43 (m, 2H)。
步驟2：5-氟-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮
Figure 02_image298
使用與中間物25之步驟1相同的方法，以(2-胺基-6-氟苯基)甲醇(4 g，28 mmol)為起始物質，得到呈白色固體狀之標題中間物(3 g)。 LCMS: Rt 0.30 min; MS m/z 168.0 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.38 (br s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.93 - 6.78 (m, 1H), 6.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H)。
步驟3：6-溴-5-氟-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮
Figure 02_image300
使用與中間物19之步驟3相同的方法，以5-氟-1,4-二氫-2H-苯并[d][1,3]㗁𠯤-2-酮(1.5 g，9.0 mmol)為起始物質，得到呈白色固體狀之標題中間物(1.6 g)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 0.61 min; MS m/z 245.9及247.9 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.51 (s, 1H), 7.56 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.68 - 6.66 (m, 1H), 5.40 (s, 2H)。
步驟4至6：6-(2-溴-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-5-氟-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮
Figure 02_image302
使用與中間物29之步驟4至6相同的方法，以6-溴-5-氟-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮為起始物質，得到呈白色固體狀之標題中間物。 LCMS: Rt 1.10 min; MS m/z 403.9及405.9 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.94 (br s, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.15 - 5.13 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 0.94 - 0.87 (m, 9H), 0.14 (s, 3H), -0.04 (s, 3H)。
使用類似程序由所示之起始材料製成以下中間物。
中間物 結構及名稱 起始材料 LCMS 1H NMR
31
Figure 02_image304
6-(2-溴-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-8-氟-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮
Figure 02_image306
2-胺基-3-氟苯甲酸 (CAS# 825-22-9) 		Rt 1.09 min; MS m/z 404.1及406.1 [M+H] +；方法J。 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.41 (s, 1H), 7.21 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.93 - 4.91 (m, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), -0.08 (s, 3H)。
32
Figure 02_image308
6-(2-溴-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-7-氟-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮
Figure 02_image310
2-胺基-4-氟苯甲酸 (CAS# 446-32-2) 		Rt 1.09 min; MS m/z 403.9及405.9 [M+H] +；方法J。 (400 MHz, CDCl 3) δ 8.23 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.58 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.20 - 5.15 (m, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), -0.02 (s, 3H)。
33
Figure 02_image312
6-(2-溴-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-5,8-二氟-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮
Figure 02_image314
2-胺基-3,6-二氟苯甲酸甲酯 (CAS# 1184204-30-5) 		Rt 1.14 min; MS m/z 422.1及424.1 [M+H] +；方法J。 (400 MHz, CDCl 3) δ 7.27 - 7.21 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.16 - 5.13 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), -0.01 (s, 3H)。
34
Figure 02_image316
6-(2-溴-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-7,8-二氟-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮
Figure 02_image318
2-胺基-3,4-二氟苯甲酸甲酯 (CAS# 170108-07-3) 		Rt 1.12 min; MS m/z 422.1及424.1 [M+H] +；方法J。 (400 MHz, CDCl 3) δ 7.51 (s, 1H), 7.06 - 7.04 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.18 - 5.15 (m, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), -0.02 (s, 3H)。
35
Figure 02_image320
6-(2-溴-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)苯并[ d]㗁唑-2(3 H)-酮
Figure 02_image322
6-溴苯并[ d]㗁唑-2(3 H)-酮 (CAS# 19932-85-5) 		Rt 1.09 min; MS m/z 371.9 及373.9 [M+H] +；方法J。 (400 MHz, CDCl 3) δ 8.84 (br s, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 3.53 - 3.35 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), -0.07 (s, 3H)。
36
Figure 02_image324
6-(2-溴-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮
Figure 02_image326
(2-胺基-5-溴苯基)甲醇 (CAS# 20712-12-3) 		Rt 1.05 min; MS m/z 386.1及388.1 [M+H] +；方法J。 (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (br s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 3.52 - 3.31 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), -0.08 (s, 3H)。
37
Figure 02_image328
6-(2-溴-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image330
6-(2-溴-1-羥基乙基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 (中間物26) 		Rt 1.10 min; MS m/z 402.1及404.1 [M+H] +；方法J。 (400 MHz, CDCl 3) δ 7.72 (br s, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 3.51 - 3.29 (m, 2H), 3.09 - 2.93 (m, 2H), 2.70 - 2.67 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), -0.05 (s, 3H)。
38
Figure 02_image332
7-(2-溴-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮
Figure 02_image334
1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮 (CAS# 4424-80-0) 		Rt 1.12 min; MS m/z 398.1及400.1 [M+H] +；方法J。 (400 MHz, CDCl 3) δ 7.88 (br s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 2.83 - 2.79 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), -0.07 (s, 3H)。
中間物 395-(環氧乙烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶
Figure 02_image336
步驟1：5-溴-1-甲苯磺醯基-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶
Figure 02_image338
在0℃下向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(CAS# 183208-35 -7) (2.5 g，12.7 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中，761 mg，19.0 mmol)且將其在RT下攪拌20分鐘，接著再冷卻至0℃且添加4-甲基苯磺醯氯(2.9 g，15.2 mmol)。將反應物在RT下攪拌2 h，接著傾入冰水中。過濾所得固體以得到標題中間物(3.0 g)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 1.87 min; MS m/z 351.1及353.1 [M+H] +；方法D。
步驟2：1-甲苯磺醯基-5-乙烯基-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶
Figure 02_image340
向5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.0 g，8.5 mmol)及乙烯基三氟硼酸鉀(2.28 g，17.1 mmol)於THF (90 mL)及水(20 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(8.35 g，25.6 mmol)且將反應物用氬氣脫氣10 min。添加Pd(PPh 3) 4且將反應物在90℃下攪拌16 h。反應物用EtOAc萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (10% EtOAc:己烷)純化以得到標題中間物(2.0 g)。 LCMS: Rt 1.80 min; MS m/z 299.2 [M+H] +；方法D。
步驟3：5-(環氧乙烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶
Figure 02_image342
向1-甲苯磺醯基-5-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.0 g，6.7 mmol)於二㗁烷(30 mL)及水(150 mL)中之溶液中添加AcOH (403 mg，6.7 mmol)及NBS (870 mg，7.4 mmol)且將反應物在RT下攪拌1 h。添加Na 2CO 3(2.13 g，20.1 mmol)且攪拌反應物16 h，接著用EtOAc萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (20% EtOAc:己烷)純化以得到標題中間物(1.5 g)。 LCMS: Rt 1.58 min; MS m/z 315.2 [M+H] +；方法D。
中間物 40以下之外消旋混合物： 6-(2-((3a S,5 R,6a R)-3a,5-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙醯基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(2-((3a R,5 S,6a S)-3a,5-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙醯基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image344
步驟1：以下之外消旋混合物： (3a S,5 R,6a R)-六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a,5(1 H)-二醇 (3a R,5 S,6a S)-六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a,5(1 H)-二醇
Figure 02_image346
使用與中間物13之步驟4相同的方法，以(3a S,5 R,6a R)-3a,5-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯及(3a R,5 S,6a S)-3a,5-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-甲酸苯甲酯之外消旋混合物(來自中間物1之步驟5) (2.4 g，8.65 mmol)為起始物質，得到呈無色膠狀之標題中間物(1.2 g)，其不經進一步純化即使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 4.69 (br s, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.14- 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.23 - 1.16 (m, 1H)。2H在溶劑峰下。
步驟2：以下之外消旋混合物： 6-(2-((3a S,5 R,6a R)-3a,5-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙醯基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(2-((3a R,5 S,6a S)-3a,5-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙醯基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image348
向(3a S,5 R,6a R)-六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a,5(1 H)-二醇及(3a R,5 S,6a S)-六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a,5(1 H)-二醇之外消旋混合物(900 mg, 6.29 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加6-(2-氯乙醯基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(中間物11，1.41 g，6.29 mmol)及K 2CO 3(1.74 g，12.6 mmol)且將其在RT下攪拌4 h。反應物用水(10 mL)稀釋，用EtOAc (3 × 10 mL)萃取，用飽和鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18，150×50 mm，10微米，移動相A：水/10 mM NH 4HCO 3；B：乙腈，梯度5%至30% B)純化，得到呈白色固體狀之標題中間物(1.2 g)。 LCMS: Rt 0.75 min; MS m/z 331.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.04 - 7.88 (m, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 6.17 - 5.95 (br s, 1H), 4.21 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.37 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 3H), 2.77 - 2.65 (m, 3H), 2.52 - 2.33 (m, 3H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 2H)。
實例 1A6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image350
步驟1：6-(2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙醯基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image352
向中間物11 (8.10 g，32.6 mmol)及中間物2 (6.5 g，29.6 mmol)於CH 3CN (100 mL)及DMF (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (10.35 mL，59.3 mmol)且將其在RT下攪拌隔夜。反應物經濃縮，用EtOAc稀釋且用水洗滌3次。合併水層且用EtOAc萃取。有機層經合併，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (100% EtOAc)純化以得到呈淡黃色泡沫狀之標題中間物(6.0 g)。 LCMS: Rt 0.67 min; MS m/z 407.4 [M+H] +；方法A。
步驟2：6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image354
在0℃下向三乙胺(4.11 mL，29.5 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加甲酸(3.40 mL，89 mmol)，且在氮氣下將其添加至6-(2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1 H)-基)乙醯基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮(6.0 g，14.8 mmol)於THF (50 mL)中之溶液。添加RuCl(對異丙基甲苯)[( S, S)-Ts-DPEN] (CAS# 192139-90-5) (0.240 g，0.369 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液且將反應物在RT下攪拌2天。在0℃下添加三乙胺(4.11 mL)及甲酸(3.40 mL)於THF (10 mL)中之另一溶液，接著添加RuCl(對異丙基甲苯)[( S, S)-Ts-DPEN] (100 mg)於DMF (3 mL)中之另一溶液，且將其在RT下攪拌9天。反應經部分濃縮以移除THF，用EtOAc稀釋且用水洗滌2次。水層經合併且用EtOAc萃取。有機層經合併，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (100% EtOAc，接著0至10% MeOH:DCM)純化以得到棕色油狀物。將其溶解於DCM (40 mL)及MeOH (40 mL)中且添加SiliaMetS DMT樹脂(Silicycle，2 g，0.64 mmol/g負載)且將漿料在RT下攪拌5 h。反應物經過濾，用DCM沖洗，且將濾液用額外SiliaMetS DMT樹脂(2 g)處理且攪拌隔夜。反應物經過濾、濃縮且將其溶解於EtOAc中。將此物質濃縮以移除殘餘MeOH及DCM，接著再溶解於EtOAc中。再將其濃縮直至觀測到沈澱，此時將燒瓶在0℃下冷卻20 min。藉由過濾收集固體，用EtOAc洗滌3次且乾燥。母液經部分濃縮且音波處理直至出現沈澱。如前所述收集固體，且重複該方法以獲得第三批固體。所有三個批次經合併且凍乾以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.59 g)。 LCMS: Rt 0.60 min; MS m/z 409.5 [M+H] +；方法A。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.27 - 7.15 (m, 4H), 6.92 - 6.79 (m, 4H), 4.77 (p, J= 5.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J= 8.3, 5.0 Hz, 1H), 2.91 (td, J= 7.5, 2.0 Hz, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.73 (dd, J= 12.4, 8.3 Hz, 1H), 2.62 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 2.56 (dd, J= 12.4, 5.0 Hz, 1H), 2.52 - 2.39 (m, 4H), 2.27 (dd, J= 13.2, 5.4 Hz, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.01 (dd, J= 12.9, 6.6 Hz, 1H), 1.83 (dt, J= 13.0, 5.0 Hz, 1H)。 實例1A與DCM錯合之X射線結構：
Figure 02_image356
實例 1B6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image358
步驟1：以下之混合物： 6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image360
向6-(2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙醯基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮(來自實例1A之步驟1) (300 mg，0.73 mmol)於MeOH (15 mL)中之懸浮液中添加NaBH 4(55 mg，1.46 mmol)且將其在RT下攪拌1 h。反應物用水稀釋，用EtOAc萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (5% MeOH:DCM)純化，接著藉由製備型HPLC使用以下方法純化以得到標題中間物(75 mg)。 管柱：Kinetex (21.2 mm×150 mm)，流速：20.0 mL/min 移動相：0.02% NH 4OH/水(A)，乙腈(B) LCMS: Rt 0.11 min; MS m/z 409.2 [M+H] +；方法D。
步驟2：6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image362
使用以下對掌性HPLC方法分離先前步驟之混合物(75 mg)： 管柱：C-4，流速：19 mL/min 移動相：己烷(A)，含0.1% DEA之EtOH:MeOH 80:20(B)，等濃度：80:20 (A:B)
實例 1B(對掌性HPLC Rt 7.08 min): 32 mg。 LCMS: Rt 0.43 min; MS m/z 409.2 [M+H] +；方法C。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.26 - 7.16 (m, 4H), 6.90 - 6.78 (m, 4H), 4.77 (p, J= 5.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J= 8.2, 5.1 Hz, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 3H), 2.81 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 2.71 (dd, J= 12.4, 8.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.52 - 2.40 (m, 4H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H)。
實例 2A 及 2B5-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)吲哚啉-2-酮 5-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image364
步驟1：5-(2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙醯基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image366
向5-(2-氯乙醯基)吲哚啉-2-酮(CAS# 65435-04-3) (150 mg，0.71 mmol)及碳酸鉀(196 mg，1.42 mmol)及碘化鉀(5.0 mg，0.03 mmol)於DMF (1.0 mL)中之攪拌懸浮液中添加中間物2 (156 mg，0.71 mmol)且將其在RT下攪拌1 h。將反應物傾入冰水中，且將沈澱物過濾且乾燥以得到標題中間物(250 mg)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 0.12 min; MS m/z 393.2 [M+H] +；方法D。
步驟2：以下之混合物： 5-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)吲哚啉-2-酮 5-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image368
使用與實例1B之步驟1相同的方法，以5-(2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙醯基)吲哚啉-2-酮(250 mg，0.64 mmol)為起始物質，得到實例2A及2B之混合物(30 mg)。 LCMS: Rt 0.39 min; MS m/z 395.1 [M+H] +；方法E。
步驟3：對掌性分離 使用以下對掌性HPLC方法分離兩種非鏡像異構體： 管柱：Chiralpak IA (10 mm X 250 mm, 5 μm)，流速：15 mL/min 移動相：己烷(A)，0.1% DEA於IPA:MeOH 1:1中(B)，等濃度：45:55 (A:B)
實例 2A(對掌性HPLC Rt 14.85 min)：10 mg。 LCMS: Rt 0.45 min; MS m/z 395.1 [M+H] +；方法E。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.28 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 6.90-6.81 (m, 4H), 4.82-4.75 (m, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 2.85-2.69 (m, 3H), 2.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.27 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H)。2H在溶劑峰下。
實例 2B(對掌性HPLC Rt 22.07 min)：10 mg。 LCMS: Rt 0.49 min; MS m/z 395.2 [M+H] +；方法E。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 3H), 6.90-6.80 (m, 4H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.24 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H)。2H在溶劑峰下。
實例 3A 、 3B 、 3C 及 3D5-(( R)-2-((3a S,4 S,5 S,6a R)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)吲哚啉-2-酮 5-(( S)-2-((3a S,4 S,5 S,6a R)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)吲哚啉-2-酮 5-(( R)-2-((3a R,4 R,5 R,6a S)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)吲哚啉-2-酮 5-(( S)-2-((3a R,4 R,5 R,6a S)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image370
使用與實例2A/2B相同的方法，以中間物6及5-(2-氯乙醯基)吲哚啉-2-酮為起始物質，獲得實例3A及3B之混合物。使用以下對掌性SFC方法分離混合物： 管柱：Chiralpak IG (10 mm X 250 mm, 5 μm)，流速：13 mL/min 移動相：CO 2(A)，0.02%NH 3/IPA (B)，等濃度：55:45 (A:B)
實例 3A(對掌性SFC Rt 7.91 min)：25 mg。 LCMS: Rt 0.13 min; MS m/z 411.1 [M+H] +；方法D。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.30-7.22 (m, 4H), 6.94-6.85 (m, 4H), 4.75-4.67 (m, 2H), 3.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.79-2.61 (m, 4H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 1H)。2H在溶劑峰下。
實例 3B(對掌性SFC Rt 15.41 min)：25 mg。 LCMS: Rt 1.24 min; MS m/z 411.2 [M+H] +；方法F。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.30-7.22 (m, 4H), 6.94-6.85 (m, 4H), 4.75-4.68 (m, 2H), 3.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.80-2.63 (m, 4H), 2.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.63-1.59 (m, 1H)。2H在溶劑峰下。
使用相同的方法，以中間物5及5-(2-氯乙醯基)吲哚啉-2-酮為起始物質，獲得實例3C及3D之混合物。使用以下對掌性SFC方法分離混合物： 管柱：Chiralpak IG (10 mm X 250 mm, 5 μm)，流速：13 mL/min 移動相：CO 2(A)，0.02% NH 3/IPA (B)，等濃度：80:20 (A:B)
實例 3C(對掌性SFC Rt 12.08 min)：12 mg。 LCMS: Rt 0.13 min; MS m/z 411.2 [M+H] +；方法D。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.30-7.22 (m, 4H), 6.94-6.85 (m, 4H), 4.74-4.64 (m, 2H), 3.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.78-2.61 (m, 4H), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H)。2H在溶劑峰下。
實例 3D(對掌性SFC Rt 18.76 min)：12 mg。 LCMS: Rt 0.13 min; MS m/z 411.2 [M+H] +；方法D。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.30-7.22 (m, 4H), 6.94-6.85 (m, 4H), 4.75-4.69 (m, 2H), 3.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.78-2.61 (m, 4H), 2.40-2.23 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 1H)。2H在溶劑峰下。
實例 4A 、 4B 、 4C 及 4D6-(( R)-2-((3a S,4 S,5 S,6a R)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( S)-2-((3a S,4 S,5 S,6a R)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( R)-2-((3a R,4 R,5 R,6a S)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( S)-2-((3a R,4 R,5 R,6a S)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image372
使用與實例2A/2B相同的方法，以中間物5及中間11為起始物質，獲得實例4A及4B之混合物。使用以下對掌性HPLC方法分離混合物： 管柱：Chiralpak IA (10 mm x 250 mm)，流速9 mL/min 移動相：己烷(A)，EtOH:MeOH 1:1 (B)，等濃度：60:40 (A:B)
實例 4A(對掌性HPLC Rt 14.18 min)：15 mg。 LCMS: Rt 1.24 min; MS m/z 425.4 [M+H] +；方法F。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.24-7.18 (m, 4H), 6.91-6.82 (m, 4H), 4.70-4.63 (m, 2H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 4H), 2.50-2.34 (m, 4H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 1H)。
實例 4B(對掌性HPLC Rt 28.51 min)：15 mg。 LCMS: Rt 1.25 min; MS m/z 425.4 [M+H] +；方法F。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.24-7.18 (m, 4H), 6.92-6.81 (m, 4H), 4.71-4.64 (m, 2H), 3.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.93-2.85 (m, 3H), 2.75-2.59 (m, 4H), 2.44 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.64-1.59 (m, 1H)。
使用相同的方法，以中間物6及中間11為起始物質，獲得實例4C及4D之混合物。使用以下對掌性HPLC方法分離混合物： Column: 管柱：C-4，流速：20 mL/min 移動相：己烷(A)，0.1% DEA/EtOH (B)，等濃度：65:35 (A:B)
實例 4C(對掌性HPLC Rt 5.63 min)：30 mg。 LCMS: Rt 0.43 min; MS m/z 425.2 [M+H] +；方法D。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.26-7.20 (m, 4H), 6.94-6.84 (m, 4H), 4.74-4.66 (m, 2H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.96-2.87 (m, 3H), 2.78-2.62 (m, 4H), 2.49-2.37 (m, 4H), 2.31-2.26 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 1H)。
實例 4D(對掌性HPLC Rt 6.27 min)：40 mg。 LCMS: Rt 1.24 min; MS m/z 425.4 [M+H] +；方法F。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.27-7.20 (m, 4H), 6.94-6.84 (m, 4H), 4.74-4.66 (m, 2H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.96-2.87 (m, 3H), 2.78-2.62 (m, 4H), 2.49-2.37 (m, 4H), 2.31-2.24 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 1H)。
實例 5A 、 5B 、 5C 及 5D6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image374
步驟1：以下之外消旋混合物： 6-(2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙醯基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙醯基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image376
使用與實例1A之步驟1相同的方法，以中間物3 (75 mg，0.32 mmol)及中間物11 (106 mg，0.38 mmol)為起始物質，得到標題中間物(120 mg)。 LCMS: Rt 0.92 min; MS m/z 425.3 [M+H] +；方法I。
步驟2：實例5A、5B、5C及5D之混合物
Figure 02_image378
使用與實例1B之步驟1相同的方法，以先前步驟之中間物混合物(120 mg)為起始物質，得到實例5A、5B、5C及5D之混合物(40 mg)。 LCMS: Rt 1.24 min; MS m/z 426.1 [M+H] +；方法E。
步驟3：實例5A、5B、5C及5D之對掌性分離 首先使用以下對掌性SFC方法分離混合物： 管柱：Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：70 g/min 移動相：CO 2(A)，EtOH/0.1% NH 3•H 2O (B)，等濃度50:50 (A:B)
此提供兩個峰，各自含有兩種異構體。使用以下對掌性SFC方法進一步分離兩個峰： 管柱：Daicel Chiralpak IG (250 mm × 50 mm, 10 μm)，流速：70 g/min 移動相：CO 2(A)，MeOH:ACN(1:1)/0.1% NH 3•H 2O (B)，等濃度40:60 (A:B)
實例 5A：6 mg。 分析對掌性SFC：Rt 1.14 min (管柱：Chiralpak IG-3 50×4.6 mm，3 μm，流速3 mL/min，移動相：50% MeOH:ACN(1:1)/0.05% DEA於CO 2中)。 LCMS: Rt 0.89 min; MS m/z 427.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.66 (s, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 6.93 (m, 4H), 6.72 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.82 - 4.70 (m, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 3H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 4H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 2.39 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H)。
實例 5B：7 mg。 分析對掌性SFC：Rt 1.56 min (管柱：Chiralpak IG-3 50×4.6 mm，3 μm，流速3 mL/min，移動相：50% MeOH:CAN (1:1)/0.05% DEA於CO 2中)。 LCMS: Rt 0.89 min; MS m/z 427.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.68 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 6.72 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 3H), 2.88 - 2.70 (m, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 4H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 2.38 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 1H)。
實例 5C：7 mg。 分析對掌性SFC：Rt 2.46 min (管柱：Chiralpak IG-3 50×4.6 mm，3 μm，流速3 mL/min，移動相：50% MeOH:ACN (1:1)/0.05% DEA於CO 2中)。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 427.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.78 (s, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 6.93 (m, 4H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.73 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 3H), 2.83 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 2.78 - 2.46 (m, 7H), 2.38 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 2.20 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 1H)。
實例 5D：8 mg。 分析對掌性SFC：Rt 5.04 min (管柱：Chiralpak IG-3 50×4.6 mm，3 μm，流速3 mL/min，移動相：50% MeOH:ACN (1:1)/0.05% DEA於CO 2中)。 LCMS: Rt 0.89 min; MS m/z 427.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.76 (s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 6.73 - 6.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.83 - 4.69 (m, 1H), 3.39 - 3.23 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 4H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.39 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 1H)。
實例 6A 、 6B 、 6C 及 6D8-氟-6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 8-氟-6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 8-氟-6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 8-氟-6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image380
使用與實例5A/5B/5C/5D相同的方法，以中間物3及中間20為起始物質，得到實例6A/6B/6C/6D之混合物。使用以下對掌性SFC方法分離混合物： 管柱：Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 µm)，流速：70 g/min 移動相：CO 2(A)，EtOH/0.1% NH 3•H 2O (B)，等濃度50:50 (A:B)
實例 6A：16 mg。 分析對掌性SFC：Rt 0.88 min (管柱：Chiralpak AD-3 50×4.6 mm，3 μm，流速3 mL/min，移動相：40% EtOH/0.05% DEA於CO 2中)。 LCMS: Rt 0.89 min; MS m/z 445.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.55 (s, 1H), 7.13 - 6.95 (m, 6H), 5.01 (br s, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.20 - 3.19 (m, 1H), 3.05 - 2.85 (m, 4H), 2.68 - 2.58 (m, 4H), 2.57 - 2.46 (m, 3H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.08 - 2.04 (m, 1H), 1.58 - 1.54 (m, 1H)。
實例 6B ：16 mg。 分析對掌性SFC：Rt 1.02 min (管柱：Chiralpak AD-3 50×4.6 mm，3 μm，流速3 mL/min，移動相：40% EtOH/0.05% DEA於CO 2中)。 LCMS: Rt 0.89 min; MS m/z 445.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.59 (s, 1H), 7.14 - 6.93 (m, 6H), 5.01 (br s, 1H), 4.63 - 4.59 (m, 1H), 3.04 - 2.78 (m, 5H), 2.75 - 2.58 (m, 6H), 2.54 - 2.47 (m, 2H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.55 - 1.49 (m, 1H)。
實例 6C：16 mg。 分析對掌性SFC：Rt 1.54 min (管柱：Chiralpak AD-3 50×4.6 mm，3 μm，流速3 mL/min，移動相：40% EtOH/0.05% DEA於CO 2中)。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 445.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.58 (s, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 5.01 (br s, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 3.80 (br s, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 4H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 6H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 1H)。
實例 6D：15 mg。 分析對掌性SFC：Rt 1.81 min (管柱：Chiralpak AD-3 50×4.6 mm，3 μm，流速3 mL/min，移動相：40% EtOH/0.05% DEA於CO 2中)。 LCMS: Rt 0.89 min; MS m/z 445.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.66 (s, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 4H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 5.01 (br s, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 3.79 (br s, 1H), 3.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.83 (m, 4H), 2.68 - 2.46 (m, 7H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 1H)。
使用與實例5A/5B/5C/5D相同的方法，以所展示之中間物為起始物質製造呈非鏡像異構體對之此等實例，且使用所展示之條件分離。
實例 結構及名稱
中間物
對掌性SFC 條件
分析資料
實例7A 及7B
Figure 02_image382
7-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮 7-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮
由中間物2及7-(2-氯乙醯基)-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮 (CAS# 154195-54-7)製成
對掌性SFC( 分離)：管柱：Chiralpak AD-H (250 mm×21 mm，5 µm)，流速：80 g/min，移動相：35%至55% MeOH:IPA (1:1)/10 mM NH 3於CO 2中 對掌性SFC ( 分離) ：管柱：Chiralpak AD-3 (100×3 mm，3 µm)，流速：2.5 mL/min，移動相：5%至55% MeOH:IPA (1:1)/0.1% NH 3於CO 2中
實例7A：分析對掌性SFC：Rt 3.04 min。 LCMS: Rt 1.05 min; MS m/z 423.7 [M+H] +；方法B。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.31 - 7.18 (m, 4H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 3H), 4.83 - 4.72 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.67 (m, 4H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.32 - 2.10 (m, 6H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 1H)。
實例7B：分析對掌性SFC：Rt 3.20 min。 LCMS: Rt 1.04 min; MS m/z 423.4 [M+H] +；方法B。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.33 - 7.17 (m, 4H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 3H), 4.82 - 4.71 (m, 2H), 2.90 - 2.71 (m, 5H), 2.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 2H), 2.32 - 2.10 (m, 6H), 2.03 (ddd, J = 13.4, 6.5, 1.2 Hz, 1H), 1.82 (dt, J = 12.5, 5.0 Hz, 1H)。
實例8A 及8B
Figure 02_image384
6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)喹啉-2(1 H)-酮 6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)喹啉-2(1 H)-酮
由中間物2及12製成
對掌性SFC ( 分離) ：管柱：Phenomenex Lux-cellulose-4 (250 mm×21 mm)，流速：80 g/min，移動相：40% MeOH/10 mM NH 4OH於CO 2中 對掌性SFC ( 分析型)：管柱：Lux Cellulose-4 (100×3 mm，3 μm)，流速：2.5 mL/min，移動相：40% MeOH/0.1% NH 3於CO 2中
實例8A：分析對掌性SFC：Rt 2.78 min。 LCMS: Rt 0.95 min; MS m/z 407.2 [M+H] +；方法B。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.94 (dd, J = 9.6, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 6.87 (tt, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 6.57 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.74 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.68 (dd, J = 12.5, 5.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.46 (tt, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 2.29 - 2.08 (m, 2H), 1.98 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 1.83 (dt, J = 12.9, 5.1 Hz, 1H)。1H在溶劑峰下。
實例8B：分析對掌性SFC：Rt 3.60 min。 LCMS: Rt 0.92 min; MS m/z 407.5 [M+H] +；方法B。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.11 (m, 2H), 6.88 (tt, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.85 - 6.74 (m, 2H), 6.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.76 (p, J = 5.5 Hz, 1H), 3.10 - 2.39 (m, 7H), 2.30 (dd, J = 13.4, 5.4 Hz, 1H), 2.15 (tdd, J = 8.9, 6.8, 5.5 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 1.83 (dt, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H)。1H在溶劑峰下。
實例9A 及9B
Figure 02_image386
5-氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 5-氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
由中間物2及13製成
對掌性SFC( 分離)：管柱：Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：80 g/min，移動相：70% IPA/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中 對掌性SFC ( 分析型)：管柱：Chiralpak AD-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：60% MeOH:ACN (1:1)/0.05% DEA於CO 2中
實例9A：分析對掌性SFC：Rt 1.46 min。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 427.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.21 (br s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.06 - 6.83 (m, 3H), 6.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.06 - 4.88 (m, 2H), 3.17 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.03 - 2.87 (m, 3H), 2.74 - 2.32 (m, 10H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 1H)。
實例9B：分析對掌性SFC：Rt 2.22 min。 LCMS: Rt 0.89 min; MS m/z 427.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.13 (br s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.04 - 6.85 (m, 3H), 6.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.11 - 4.88 (m, 2H), 3.06 - 2.90 (m, 3H), 2.87 - 2.46 (m, 10H), 2.36 - 2.32 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 1H)。
實例10A 及10B
Figure 02_image388
7-氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 7-氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
由中間物2及17製成
對掌性SFC( 分離)：管柱：Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：70 g/min，移動相：45% EtOH/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中 對掌性SFC ( 分析型)：管柱：Chiralpak AD-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：40% EtOH/0.05% DEA於CO 2中
實例10A：分析對掌性SFC：Rt 0.94 min。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 427.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 6.45 - 6.43 (m, 1H), 5.07 - 4.87 (m, 2H), 3.01 - 2.81 (m, 4H), 2.78 - 2.48 (m, 9H), 2.35 - 2.33 (m, 1H), 2.16 - 2.14 (m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 2H)。
實例10B：分析對掌性SFC：Rt 1.38 min。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 427.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.82 (br s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.00 - 6.98 (m, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 2H), 6.47 - 6.44 (m, 1H), 5.07 - 4.85 (m, 2H), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 3H), 2.68 - 2.42 (m, 9H), 2.33 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.60 (m, 2H)。
實例11A 及11B
Figure 02_image390
6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,3-二甲基-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,3-二甲基-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
由中間物2及19製成
對掌性SFC( 分離)：管柱：Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：80 g/min，移動相：50% EtOH/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中 對掌性SFC ( 分析型)：管柱：Chiralpak AD-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：50% EtOH/0.05% DEA於CO 2中
實例11A：分析對掌性SFC：Rt 1.04 min。 LCMS: Rt 0.94 min; MS m/z 437.5 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.01 - 6.88 (m, 3H), 6.69 - 6.67 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.74 - 4.61 (m, 1H), 3.22 - 3.19 (m, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.82 - 2.32 (m, 10H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.21 (s, 6H)。
實例11B：分析對掌性SFC：Rt 1.47 min。 LCMS: Rt 0.94 min; MS m/z 437.5 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.03 - 6.89 (m, 3H), 6.69 - 6.67 (m, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.69 - 4.66 (m, 1H), 3.03 - 2.47 (m, 11H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 2H), 1.21 (s, 6H)。
實例12A 及12B
Figure 02_image392
7-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-4,5-二氫苯并[ d][1,3]氧氮呯-2(1 H)-酮 7-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-4,5-二氫苯并[ d][1,3]氧氮呯-2(1 H)-酮
由中間物4及14製成
對掌性SFC( 分離)：管柱：Daicel Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：70 g/min，移動相：55% IPA/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中 對掌性SFC ( 分析型)：管柱：Chiralpak IG-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：50% IPA:ACN (1:1)/0.05% DEA於CO 2中
實例12A：分析對掌性SFC：Rt 1.03 min。 LCMS: Rt 0.89 min; MS m/z 443.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.18 - 6.95 (m, 7H), 6.77 - 6.75 (m, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.89 - 4.58 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 2H), 3.23 - 3.19 (m, 2H), 3.09 - 2.34 (m, 10H), 2.28 - 2.08 (m, 1H)。2H在溶劑峰下。
實例12B：分析對掌性SFC：Rt 1.34 min。 LCMS: Rt 0.88 min; MS m/z 443.5 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.19 - 6.93 (m, 7H), 6.77 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.80 - 4.59 (m, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 3.35 - 3.13 (m, 3H), 3.06 - 2.87 (m, 2H), 2.79 - 2.35 (m, 7H), 2.23 - 2.04 (m, 1H)。2H在溶劑峰下。
實例13A 及13B
Figure 02_image394
5-氟-7-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-3(4 H)-酮 5-氟-7-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-3(4 H)-酮
由中間物2及21製成
對掌性SFC( 分離)：管柱：Daicel Chiralpak OJ (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：70 g/min，移動相：50% EtOH/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中 對掌性SFC ( 分析型)：管柱：Chiralpak OJ-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：5-40% EtOH/0.05% DEA於CO 2中
實例13A：分析對掌性SFC：Rt 1.99 min。 LCMS: Rt 0.91 min; MS m/z 429.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.67 (br s, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 2H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.92 - 6.81 (m, 4H), 4.97 (br s, 1H), 4.64 (s, 3H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.78 - 2.48 (m, 7H), 2.35 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.14 (m, 1H), 1.61 - 4.60 (m, 2H)。
實例13B：分析對掌性SFC：Rt 2.22 min。 LCMS: Rt 0.91 min; MS m/z 429.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.58 (br s, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.86 - 6.76 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.64 - 4.88 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.29 - 3.08 (m, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.82 - 2.36 (m, 7H), 2.28 - 2.09 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.58 - 1.57 (m, 2H)。
實例14A 及14B
Figure 02_image396
6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]噻𠯤-2-酮 6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]噻𠯤-2-酮
由中間物2及15製成
對掌性SFC( 分離)：管柱：Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：70 g/min，移動相：50% EtOH:ACN (1:1)/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中 對掌性SFC ( 分析型)：管柱：Chiralpak AD-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：50% EtOH/0.05% DEA於CO 2中
實例14A：分析對掌性SFC：Rt 1.96 min。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 427.2 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.23 (br s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (br s, 1H), 3.19 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.60 - 2.47 (m, 4H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.62 - 1.59 (m, 1H)。
實例14B：分析對掌性SFC：Rt 2.35 min。 LCMS: Rt 0.91 min; MS m/z 427.2 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.43 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 6.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.99 - 2.96 (m, 1H), 2.88 - 2.86 (m, 1H), 2.82 - 2.58 (m, 5H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.38 - 2.35 (m, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 1H)。
實例15A 及15B
Figure 02_image398
6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]噻𠯤-2-酮 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]噻𠯤-2-酮
由中間物4及15製成
對掌性SFC( 分離)：管柱：Daicel Chiralpak AD (250 mm × 50 mm, 10 μm)，流速：70 g/min，移動相：60% MeOH/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中 對掌性SFC ( 分析型)：管柱：Chiralpak AD-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：50% MeOH:ACN (1:1)/0.05% DEA於CO 2中
實例15A：分析對掌性SFC：Rt 1.73 min。 LCMS: Rt 0.91 min; MS m/z 445.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.23 (br s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.14 - 7.00 (m, 3H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.25 - 3.22 (m, 1H), 2.96 - 2.92 (m, 1H), 2.74 - 2.29 (m, 8H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 1.61 - 1.56 (m, 1H)。
實例15B：分析對掌性SFC：Rt 2.34 min。 LCMS: Rt 0.91 min; MS m/z 445.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.24 (br s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.14 - 7.00 (m, 3H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.08 - 2.81 (m, 3H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 3H), 2.55 - 2.47 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H)。
實例16A 及16B
Figure 02_image400
8-氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]噻𠯤-2-酮 8-氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]噻𠯤-2-酮
由中間物2及16製成
對掌性SFC( 分離)：管柱：Daicel Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：70 g/min，移動相：50% IPA:ACN (1:1)/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中 對掌性SFC ( 分析型)：管柱：Chiralpak IG-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：50% IPA:ACN (1:1)/0.05% DEA於CO 2中
實例16A：分析對掌性SFC：Rt 1.07 min。 LCMS: Rt 0.74 min; MS m/z 445.2 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.83 - 7.66 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.12 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 4.98 (br s, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.93 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.83 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.48 (m, 7H), 2.36 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 1H)。
實例16B：分析對掌性SFC：Rt 1.51 min。 LCMS: Rt 0.74 min; MS m/z 445.1 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 (br s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.12 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.91 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 4.97 (br s, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.17 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.71 - 2.46 (m, 6H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 1H)。
實例17A 及17B
Figure 02_image402
6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)苯并[ d]噻唑-2(3 H)-酮 6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)苯并[ d]噻唑-2(3 H)-酮
由中間物2及18製成
對掌性SFC( 分離)：管柱：Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：80 g/min，移動相：60% EtOH/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中 對掌性SFC ( 分析型)：管柱：Chiralpak AD-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：40% EtOH/0.05% DEA於CO 2中
實例17A：分析對掌性SFC：Rt 1.82 min。 LCMS: Rt 0.81 min; MS m/z 413.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.47 (s, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.91 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 4.97 (br s, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.73 - 2.30 (m, 8H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 1H)。
實例17B：分析對掌性SFC：Rt 3.36 min。 LCMS: Rt 0.81 min; MS m/z 413.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.47 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.91 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 4.98 (br s, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 2.96 - 2.48 (m, 9H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 1H)。
實例18A 及18B
Figure 02_image404
6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)苯并[ d]噻唑-2(3 H)-酮 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)苯并[ d]噻唑-2(3 H)-酮
由中間物4及18製成
對掌性SFC( 分離)：管柱：Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：70 g/min，移動相：70% MeOH:ACN (1:1)/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中 對掌性SFC ( 分析型)：管柱：Chiralpak AD-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：60% MeOH:ACN (1:1)/0.05% DEA於CO 2中
實例18A：分析對掌性SFC：Rt 0.74 min。 LCMS: Rt 0.80 min; MS m/z 431.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.50 (s, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 3H), 6.98 - 6.84 (m, 2H), 4.82 - 4.70 (m, 2H), 2.92 - 2.68 (m, 3H), 2.64 - 2.41 (m, 4H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.85 - 1.80 (m, 1H)。
實例18B：分析對掌性SFC：Rt 1.90 min。 LCMS: Rt 0.83 min; MS m/z 431.2 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.50 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 3H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 4.81 - 4.71 (m, 2H), 2.85 - 2.68 (m, 3H), 2.63 - 2.40 (m, 4H), 2.31 - 2.12 (m, 2H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.82 - 1.80 (m, 1H)。
實例 19以下之混合物： ( S)-3,8-二氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 ( S)-3,8-二氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 ( R)-3,8-二氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 ( R)-3,8-二氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image406
使用與實例5A/5B/5C/5D相同的方法，以中間物2及中間物22為起始物質，得到呈四種非鏡像異構物之混合物形式的實例19。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 445.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.58 (br s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.14 - 6.99 (m, 3H), 6.93 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.28 - 5.08 (m, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.22 - 2.84 (m, 2H), 2.77 - 2.51 (m, 6H), 2.49 - 2.31 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 1H)。
實例 20A 及 20B3,8-二氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)喹啉-2(1 H)-酮 3,8-二氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image408
步驟1：3,8-二氟-6-(2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙醯基)喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image410
使用與實例1A之步驟1相同的方法，以中間物2 (260 mg，1.19 mmol)及中間物23 (300 mg，1.08 mmol)為起始物質，得到標題中間物(500 mg)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 0.74 min; MS m/z 441.2 [M+H] +；方法J。
步驟2：以下之混合物： 3,8-二氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)喹啉-2(1 H)-酮 3,8-二氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image412
使用與實例1B之步驟1相同的方法，以3,8-二氟-6-(2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基)乙醯基)喹啉-2(1H)-酮(500 mg)為起始物質，得到實例20A及20B之混合物(100 mg)。 LCMS: Rt 0.85 min; MS m/z 443.4 [M+H] +；方法I。
步驟3：對掌性分離 使用以下對掌性SFC方法分離兩種非鏡像異構體： 管柱：Daicel Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：70 g/min 移動相：50% IPA:ACN(1:1)/0.1% NH 3•H 2O於超臨界CO 2中
實例 20A：21 mg。 分析對掌性SFC：Rt 1.05 min (管柱：Chiralpak IG-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：50% IPA:ACN (1:1)/0.05% DEA於CO 2中)。 LCMS: Rt 0.84 min; MS m/z 443.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.46 (br s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 5.00 (br s, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 3.93 (br s, 1H), 2.96 - 2.93 (m, 1H), 2.87 - 2.84 (m, 1H), 2.78 - 2.52 (m, 7H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.58 - 1.55 (m, 1H)。
實例 20B：20 mg。 分析對掌性SFC：Rt 1.51 min (管柱：Chiralpak IG-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：50% IPA:ACN (1:1)/0.05% DEA於CO 2中)。 LCMS: Rt 0.84 min; MS m/z 443.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.33 (br s, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 4H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 4.98 (br s, 1H), 4.77 - 4.74 (m, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.20 - 3.17 (m, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.72 - 2.47 (m, 6H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.61 - 1.60 (m, 1H)。
實例 21以下之混合物： (3a S,5 S,6a R)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(( R)-2-羥基-2-(1 H-吲唑-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇 (3a S,5 S,6a R)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(( S)-2-羥基-2-(1 H-吲唑-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇 (3a R,5 R,6a S)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(( R)-2-羥基-2-(1 H-吲唑-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇 (3a R,5 R,6a S)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(( S)-2-羥基-2-(1 H-吲唑-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇
Figure 02_image414
步驟1：以下之混合物： 2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙-1-酮 2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙-1-酮
Figure 02_image416
向中間物10 (74 mg，0.29 mmol)於ACN (2 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(120 mg，0.87 mmol)及中間物24 (76 mg，0.23 mmol)。將其在RT下攪拌3 h，接著過濾，且濃縮濾液，得到標題中間物(112 mg)，其不經進一步純化即使用。 LCMS: Rt 1.03 min; MS m/z 498.4 [M+H] +；方法H。
步驟2：以下之混合物： (3a S,5 S,6a R)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((2 R)-2-羥基-2-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇 (3a S,5 S,6a R)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((2 S)-2-羥基-2-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇 (3a R,5 R,6a S)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((2 R)-2-羥基-2-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇 (3a R,5 R,6a S)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((2 S)-2-羥基-2-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇
Figure 02_image418
使用與實例1B之步驟1相同的方法，以先前步驟之中間物混合物(70 mg，0.14 mmol)為起始物質，得到呈混合物形式之標題中間物(70 mg)。 LCMS: Rt 1.00 min; MS m/z 500.4 [M+H] +；方法H。
步驟3：以下之混合物： (3a S,5 S,6a R)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(( R)-2-羥基-2-(1 H-吲唑-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇 (3a S,5 S,6a R)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(( S)-2-羥基-2-(1 H-吲唑-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇 (3a R,5 R,6a S)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(( R)-2-羥基-2-(1 H-吲唑-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇 (3a R,5 R,6a S)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(( S)-2-羥基-2-(1 H-吲唑-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇
Figure 02_image420
向先前步驟之中間物混合物(70 mg，0.14 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將其在RT下攪拌2 h，接著濃縮且藉由製備型HPLC (Waters Xbridge 5 µm，30×50 mm，流速75 mL/min，移動相A：水/10 mM NH 4OH，B：乙腈/10 mM NH 4OH，梯度25%至50% B)純化，得到呈四種非鏡像異構物之混合物形式的實例21 (34 mg)。 LCMS: Rt 1.08 min; MS m/z 416.0 [M+H] +；方法B。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.00 (t, J= 0.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 2.91 - 2.75 (m, 3H), 2.69 - 2.41 (m, 4H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H)。
實例 22A 、 22B 、 22C 及 22D6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image422
步驟1：以下之外消旋混合物： 6-(2-((3a S,5 S,6a R)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙醯基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(2-((3a R,5 R,6a S)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙醯基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image424
在0℃下在氮氣下向PPh 3(179 mg，0.68 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加DIAD (138 mg，0.68 mmol)，接著添加中間物40 (150 mg，0.45 mmol)及4-氟苯酚(76 mg，0.68 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液。將其在RT下攪拌30 min，接著用水(5 mL)稀釋，用EtOAc (3 × 5 mL)萃取，用飽和鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (0至15% MeOH:DCM)純化以得到標題中間物(140 mg)。 LCMS: Rt 0.57 min; MS m/z 425.0 [M+H] +；方法J。
步驟2：實例22A、22B、22C及22D之混合物
Figure 02_image426
使用與實例1B之步驟1相同的方法，以先前步驟之中間物混合物(120 mg，0.14 mmol)為起始物質，得到實例22A、22B、22C及22D之混合物(85 mg)。 LCMS: Rt 0.87 min; MS m/z 427.3 [M+H] +；方法I。
步驟3：實例、22B、22C及22D之對掌性分離 使用以下對掌性SFC方法分離混合物且分析單一異構體： 分離：管柱：Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：80 g/min，移動相：60% MeOH/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中 分析：管柱：Chiralpak AD-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：50% MeOH:ACN (1:1)/0.05% DEA於CO 2中
實例 22A(分析對掌性SFC Rt 0.74 min)：22 mg。 LCMS: Rt 0.87 min; MS m/z 427.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.88 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 6.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 3.18 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 3H), 2.73 - 2.30 (m, 10H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H)。
實例 22B(分析對掌性SFC Rt 1.01 min): ：20 mg。 LCMS: Rt 0.87 min; MS m/z 427.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.99 (br s, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 3H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.70 - 2.42 (m, 8H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.16 - 2.11 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 1H)。
實例 22C(分析對掌性SFC Rt 2.07 min)：20 mg。 LCMS: Rt 0.87 min; MS m/z 427.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.02 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 6.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 3.18 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 3H), 2.74 - 2.30 (m, 10H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 1H)。
實例 22D(分析對掌性SFC Rt 2.73 min)。 藉由以下製備型HPLC方法進一步純化此化合物，得到16 mg。 管柱：Phenomenex Gemini NX-C18 (75 mm x 30 mm), 3.0 µm 移動相：10 mM NH 4HCO 3/水(A)，乙腈(B)，梯度18%至48% B，歷經8 min LCMS: Rt 0.89 min; MS m/z 427.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.10 (br s, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 6.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.71 - 4.57 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 3H), 2.86 - 2.55 (m, 8H), 2.52 - 2.45 (m, 2H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 1H)。
實例 23A 、 23B 、 23C 及 23D6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(3-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(3-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(3-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(3-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image428
使用與實例22A/22B/22C/22D相同的方法，但在步驟1中使用3-氟苯酚而非4-氟苯酚，得到實例23A/23B/23C/23D之混合物，使用以下對掌性SFC方法分離混合物： 管柱：Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：70 g/min，移動相：40% EtOH/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中
此方法將實例23A及23B與一起溶離之其他兩種異構體分離。使用以下對掌性SFC方法分離剩餘兩種異構體： 管柱：Daicel Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：70 g/min，移動相：50% MeOH:ACN (1:1)/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中
使用以下分析對掌性SFC方法進行分離之異構體的分析： 管柱：Chiralpak AD-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：40% MeOH:ACN (1:1)/0.05% DEA於CO 2中
實例 23A(分析對掌性SFC Rt 1.26 min)：11 mg。 LCMS: Rt 0.87 min; MS m/z 427.2 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.62 (s, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 3H), 6.73 - 6.59 (m, 4H), 4.93 (br s, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 3.23 - 3.18 (m, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 3H), 2.78 - 2.41 (m, 9H), 2.33 - 2.15 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.70 - 1.64 (m, 1H)。
實例 23B(分析對掌性SFC Rt 1.47 min)：11 mg。 LCMS: Rt 0.87 min; MS m/z 427.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 6.74 - 6.60 (m, 4H), 4.94 (br s, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 3.03 - 2.72 (m, 5H), 2.71 - 2.46 (m, 8H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H)。
實例 23C(分析對掌性SFC Rt 2.97 min)：13 mg。 LCMS: Rt 0.89 min; MS m/z 427.5 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 6.74 - 6.58 (m, 4H), 4.94 (br s, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 3.08 - 2.47 (m, 13H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 1H)。
實例 23D(分析對掌性SFC Rt 3.38 min)：13 mg。 LCMS: Rt 0.89 min; MS m/z 427.5 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.76 - 7.52 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 6.76 - 6.60 (m, 4H), 4.93 (br s, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 3.20 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 3H), 2.77 - 2.29 (m, 10H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H)。
實例 24A 、 24B 、 24C 及 24D6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,3-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,3-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,3-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,3-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image430
使用與實例22A/22B/22C/22D相同的方法，但在步驟1中使用2,3-二氟苯酚而非4-氟苯酚，得到實例24A/24B/24C/24D之混合物。使用以下對掌性SFC方法分離混合物： 管柱：Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：80 g/min，移動相：60% MeOH/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中
此方法將實例24C及24D與一起溶離之其他兩種異構體分離。使用以下對掌性SFC方法分離剩餘兩種異構體： 管柱：Daicel Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：70 g/min，移動相：60% MeOH:ACN (1:1)/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中
使用以下分析對掌性SFC方法進行分離之異構體的分析： 管柱：Chiralpak IG-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：50% EtOH/0.05% DEA於CO 2中
實例 24A(分析對掌性SFC Rt 1.05 min)：13 mg。 LCMS: Rt 0.91 min; MS m/z 445.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.81 - 7.62 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.89 - 6.69 (m, 3H), 5.02 (br s, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 3.23 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 3H), 2.81 - 2.60 (m, 5H), 2.58 - 2.36 (m, 5H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 1H)。
實例 24B(分析對掌性SFC Rt 1.18 min)：15 mg。 LCMS: Rt 0.91 min; MS m/z 445.5 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.59 (br s, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.88 - 6.76 (m, 2H), 6.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 3H), 2.91 - 2.36 (m, 12H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H)。
實例 24C(分析對掌性SFC Rt 3.05 min)：17 mg。 LCMS: Rt 0.91 min; MS m/z 445.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.92 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 2H), 6.74 - 6.71 (m, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 3.88 - 3.59 (br s, 1H), 3.22 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.03 - 2.88 (m, 3H), 2.84 - 2.59 (m, 5H), 2.57 - 2.35 (m, 5H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 1H)。
實例 24D(分析對掌性SFC Rt 1.73 min): ：13 mg。 LCMS: Rt 0.91 min; MS m/z 445.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.88 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.88 - 6.70 (m, 3H), 5.01 (br s, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 3.88 - 3.59 (br s, 1H), 3.22 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.02 - 2.87 (m, 3H), 2.83 - 2.58 (m, 5H), 2.57 - 2.35 (m, 5H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.63 - 1.56 (m, 1H)。
實例 25A 、 25B 、 25C 及 25D6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image432
使用與實例22A/22B/22C/22D相同的方法，但在步驟1中使用2,3-二氟苯酚而非4-氟苯酚，得到實例25A/25B/25C/25D之混合物。使用以下對掌性SFC方法分離混合物： 管柱：Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：70 g/min，移動相：50% EtOH/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中
此方法將四種異構體分成兩個峰，各自含有兩種異構體。
使用以下對掌性SFC方法分離第一峰以得到實例25A及25B：管柱：Daicel Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：70 g/min，移動相：50% MeOH:ACN (1:1)/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中
使用以下對掌性SFC方法分離第二峰以得到實例25C及25D：管柱：Daicel Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：70 g/min，移動相：50% EtOH:ACN (1:1)/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中
使用以下分析對掌性SFC方法進行分離之異構體的分析： 管柱：Chiralpak AD-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：40% EtOH/0.05% DEA於CO 2中
實例 25A(分析對掌性SFC Rt 1.03 min)：12 mg。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 445.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.95 (br s, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.92 - 6.78 (m, 2H), 6.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 3.01 - 2.71 (m, 6H), 2.67 - 2.57 (m, 5H), 2.51 - 2.43 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 1H)。
實例 25B(分析對掌性SFC Rt 0.90 min)：14 mg。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 445.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.21 - 8.08 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.92 - 6.79 (m, 2H), 6.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 3H), 2.74 - 2.30 (m, 10H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H)。
實例 25C(分析對掌性SFC Rt 1.45 min)：13 mg。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 445.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.08 (br s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.92 - 6.79 (m, 2H), 6.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 3.00 - 2.73 (m, 6H), 2.67 - 2.58 (m, 5H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 2.39 - 2.34 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H)。
實例 25D(分析對掌性SFC Rt 1.30 min)：17 mg。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 445.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.90 (s, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.93 - 6.78 (m, 2H), 6.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 3H), 2.74 - 2.29 (m, 10H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.58 - 1.52 (m, 1H)。
實例 26A 、 26B 、 26C 及 26D6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,5-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,5-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,5-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,5-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image434
使用與實例22A/22B/22C/22D相同的方法，但在步驟1中使用2,5-二氟苯酚而非4-氟苯酚，得到實例26A/26B/26C/26D之混合物。使用以下對掌性SFC方法分離混合物： 管柱：Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：80 g/min，移動相：50% EtOH/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中
此方法將四種異構體分成兩個峰，各自含有兩種異構體。
使用以下對掌性SFC方法分離第一峰以得到實例26A及26B：管柱：Daicel Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：70 g/min，移動相：50% EtOH/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中
使用以下對掌性SFC方法分離第二峰以得到實例26C及26D：管柱：Daicel Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：80 g/min，移動相：70% EtOH/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中
使用以下分析對掌性SFC方法進行分離之異構體的分析： 管柱：Chiralpak AD-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：40% EtOH/0.05% DEA於CO 2中
實例 26A(分析對掌性SFC Rt 0.94 min)。 藉由以下製備型HPLC方法進一步純化此化合物，得到12 mg。 管柱：Waters Xbridge (150 mm × 25 mm), 5 µm 移動相：10 mM NH 4HCO 3/水(A)，乙腈(B)，梯度27%至57% B，歷經10 min LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 445.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.71 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 2H), 6.69 - 6.60 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.21 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 3H), 2.79 - 2.59 (m, 5H), 2.57 - 2.46 (m, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.63 - 1.59 (m, 1H)。
實例 26B(分析對掌性SFC Rt 1.05 min)：14 mg。 LCMS: Rt 0.89 min; MS m/z 445.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.75 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.79 - 6.69 (m, 2H), 6.69 - 6.61 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 3H), 2.90 - 2.71 (m, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 5H), 2.54 - 2.47 (m, 2H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.60 - 1.55 (m, 1H)。
實例 26C(分析對掌性SFC Rt 1.46 min)：13 mg。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 445.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.84 (s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 2H), 6.70 - 6.62 (m, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 3H), 2.91 - 2.74 (m, 3H), 2.69 - 2.58 (m, 5H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 1H)。
實例 26D(分析對掌性SFC Rt 1.62 min)：13 mg。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 445.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.79 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.79 - 6.68 (m, 2H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.71 - 4.59 (m, 1H), 3.21 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 3H), 2.74 - 2.33 (m, 10H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.63 - 1.58 (m, 1H)。
實例 27A 、 27B 、 27C 及 27D6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,6-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,6-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,6-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,6-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image436
使用與實例22A/22B/22C/22D相同的方法，但在步驟1中使用2,6-二氟苯酚而非4-氟苯酚，得到實例27A/27B/27C/27D之混合物。使用以下對掌性SFC方法分離混合物： 管柱：Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：80 g/min，移動相：50% EtOH/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中
此方法將四種異構體分成兩個峰，各自含有兩種異構體。
使用以下對掌性SFC方法分離第一峰以得到實例27A及27B：管柱：Daicel Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：70 g/min，移動相：60% MeOH/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中
使用以下對掌性SFC方法分離第二峰以得到實例27C及27D：管柱：Daicel Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：80 g/min，移動相：60% EtOH:ACN (1:1)/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中
使用以下分析對掌性SFC方法進行分離之異構體的分析： 管柱：Chiralpak IG-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：60% EtOH/0.05% DEA於CO 2中
實例 27A(分析對掌性SFC Rt 0.74 min)：15 mg。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 445.5 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.88 (s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.05 - 6.89 (m, 3H), 6.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 3.23 - 3.21 (m, 1H), 3.05 - 2.82 (m, 4H), 2.74 - 2.58 (m, 5H), 2.55 - 2.35 (m, 4H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.55 - 1.52 (m, 1H)。
實例 27B(分析對掌性SFC Rt 0.89 min)：10 mg。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 445.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.87 - 7.74 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.06 - 6.91 (m, 3H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.64 - 4.61 (m, 1H), 3.06 - 2.89 (m, 4H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 6H), 2.51 - 2.39 (m, 3H), 2.09 - 2.06 (m, 1H), 1.51 - 1.45 (m, 1H)。
實例 27C(分析對掌性SFC Rt 1.09 min)：15 mg。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 445.5 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.03 (br s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.06 - 6.88 (m, 3H), 6.74 - 6.72 (m, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.64 - 4.61 (m, 1H), 3.08 - 2.89 (m, 4H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 6H), 2.52 - 2.38 (m, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H), 1.51 - 1.44 (m, 1H)。
實例 27D(分析對掌性SFC Rt 1.99 min)：15 mg。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 445.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.75 (s, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 2H), 6.98 - 6.79 (m, 3H), 6.64 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.58 - 4.55 (m, 1H), 4.04 - 3.23 (m, 1H), 3.15 - 3.13 (m, 1H), 2.96 - 2.75 (m, 4H), 2.66 - 2.26 (m, 9H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 1H)。
實例 28A 及 28B6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮 6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮
Figure 02_image438
步驟1：以下之混合物： 6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮 6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮
Figure 02_image440
向中間物2 (80 mg，0.36 mmol)及中間物25 (190 mg，0.70 mmol)於ACN (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (170 mg，0.23 mL，1.31 mmol)且將其在40℃攪拌16 h。將反應物過濾且藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge (150×25 mm×5 μm)；移動相：水/0.05% NH 4HCO 3v/v (A)；ACN (B)；5%至50% B，歷經10 min；流速：25 mL/min)純化濾液，得到實例28A及28B及兩種非所要區位異構體之混合物。 LCMS: Rt 0.88 min; MS m/z 411.4 [M+H] +；方法I。
步驟2：實例28A及28B之對掌性分離 首先使用以下對掌性SFC方法分離混合物： 管柱：Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：70 g/min，移動相：60% EtOH/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中
此方法依次產生非所要區位異構物，接著實例28A，接著實例28B及另一非所要區位異構物之混合物。
首先使用以下對掌性SFC方法分離剩餘混合物：管柱：Daicel Chiralpak OJ-H (250 mm × 30 mm, 5 μm)，流速：65 g/min，移動相：35% MeOH/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中
使用以下分析對掌性SFC方法進行分離之異構體的分析： 管柱：Chiralpak AD-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：50% EtOH/0.05% DEA於CO 2中
實例 28A(分析對掌性SFC Rt 1.30 min)：15 mg。 LCMS: Rt 0.87 min; MS m/z 411.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.80 - 6.78 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.96 (br s, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 1H), 3.19 - 3.16 (m, 1H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 2.67 - 2.46 (m, 6H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.61 - 1.59 (m, 2H)。
實例 28B(分析對掌性SFC Rt 1.91 min)：15 mg。 LCMS: Rt 0.88 min; MS m/z 411.2 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 6.92 - 6.88 (m, 4H), 5.34 - 5.26 (m, 2H), 4.86 (br s, 2H), 3.09 - 2.90 (m, 7H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H)。
實例 29A 及 29B8-氟-6-(( R)-2-((3a S,4 S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 8-氟-6-(( S)-2-((3a S,4 S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image442
使用與實例28A/28B相同的方法，以中間物8及26為起始物質，獲得實例29A及29B及兩種非所要區位異構體之混合物。使用以下對掌性SFC方法分離混合物： 管柱：Daicel Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 µm)，流速：80 g/min 移動相：60% EtOH/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中
此方法依次產生非所要區位異構物，接著實例29A及另一非所要區位異構物之混合物，接著實例29B。
首先使用以下對掌性SFC方法分離剩餘混合物： 管柱：Daicel Chiralcel OJ (250 mm × 30 mm, 10 µm)，流速：70 g/min 移動相：40% MeOH/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中
使用以下分析對掌性SFC方法進行分離之異構體的分析： 管柱；Chiralpak IG-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：50% EtOH/0.05% DEA於CO 2中
實例 29A(分析對掌性SFC Rt 2.29 min)：18 mg。 LCMS: Rt 0.84 min; MS m/z 461.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.60 (s, 1H), 7.15 - 6.96 (m, 6H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.03 - 4.02 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 4H), 2.86 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 4H), 2.59 - 2.56 (m, 1H), 2.54 - 2.48 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 1H)。
實例 29B(分析對掌性SFC Rt 3.40 min)：20 mg。 LCMS: Rt 0.85 min; MS m/z 461.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.60 (s, 1H), 7.17 - 6.92 (m, 6H), 4.84 - 4.81 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.99 - 3.98 (m, 1H), 3.69 - 3.45 (m, 1H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.05 - 2.86 (m, 4H), 2.70 - 2.60 (m, 4H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 2H)。
實例 30A 及 30B9-氟-7-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮 9-氟-7-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮
Figure 02_image444
使用與實例28A/28B相同的方法，以中間物2及27為起始物質，獲得實例30A及30B之混合物。使用以下對掌性SFC方法分離混合物： 管柱：Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 µm)，流速：70 g/min 移動相：40% IPA:ACN (1:1)/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中
使用以下分析對掌性SFC方法進行分離之異構體的分析： 管柱：Chiralpak AD-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：40% IPA:ACN (1:1)/0.05% DEA於CO 2中
實例 30A(分析對掌性SFC Rt 0.74 min)：13 mg。 LCMS: Rt 0.91 min; MS m/z 441.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.14 (br s, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 3H), 6.91 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 4.97 (br s, 1H), 4.67 - 4.65 (m, 1H), 3.18 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.84 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 4H), 2.43 - 2.33 (m, 4H), 2.27 - 2.25 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 1H)。
實例 30B(分析對掌性SFC Rt 0.93 min)：10 mg。 LCMS: Rt 0.91 min; MS m/z 441.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 4H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 4.98 (br s, 1H), 4.66 - 4.63 (m, 1H), 3.84 (br s, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.83 - 2.81 (m, 3H), 2.77 - 2.49 (m, 7H), 2.43 - 2.33 (m, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.14 - 2.10 (m, 1H), 1.57 (br s, 1H)。
實例 31A 及 31B8-氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 8-氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image446
步驟1：以下之混合物： 6-(( R)-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 6-(( S)-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image448
在微波小瓶中，向中間物2 (100 mg，0.456 mmol)及中間物37 (200 mg，0.547 mmol)於NMP (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (177 mg，0.226 mL，1.37 mmol)。將小瓶密封且在150℃下在Biotage Smith合成器中在微波照射下反應2 h。反應物用水(5 mL)稀釋，用EtOAc (3 × 10 mL)萃取，用飽和鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由FCC (0至20% MeOH:DCM)純化以得到呈黃色油狀之標題中間物(200 mg)。 LCMS: Rt 0.81 min; MS m/z 541.0 [M+H] +；方法J。
步驟2：實例31A及31B之混合物
Figure 02_image450
向先前步驟之中間物(200 mg，0.37 mmol)於MeOH (7.4 mL)中之溶液中緩慢添加濃HCl (7.4 mL)，且將其在RT下攪拌1 h。反應物經濃縮且藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX-C18 (75×30 mm×3 μm)；移動相：水/10 mM NH 4HCO 3(A)；乙腈(B)；20%至50% B，歷經8 min)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(90 mg)。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 427.4 [M+H] +；方法I。
步驟3：實例31A及31B之對掌性分離 首先使用以下對掌性SFC方法分離混合物： 管柱：Daicel Chiralpak OJ (250 mm × 50 mm, 10 µm)，流速：55 g/min 移動相：25% MeOH (0.1% NH 3•H 2O)於超臨界CO 2中
實例 31A：42 mg。 分析對掌性SFC：Rt 1.79 min (管柱：Chiralcel OJ-3 50 × 4.6 mm, 3 μm，流速3 mL/min，移動相：5-40% MeOH/0.05% DEA於CO 2中)。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 427.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.56 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 4.97 (br s, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 3.81 (br s, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 3H), 2.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 7H), 2.56 - 2.47 (m, 2H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.59 - 1.54 (m, 1H)。
實例 31B：35 mg。 分析對掌性SFC：Rt 1.92 min (管柱：Chiralcel OJ-3 50 × 4.6 mm, 3 μm，流速3 mL/min，移動相：5-40% MeOH/0.05% DEA於CO 2中)。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 427.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.57 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.08 - 6.96 (m, 3H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 4.97 (br s, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 3.18 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 3H), 2.72 - 2.44 (m, 8H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 1H)。
實例 32A 及 32B9-氟-7-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,5-二氫苯并[ e][1,4]氧氮呯-2(3 H)-酮 9-氟-7-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,5-二氫苯并[ e][1,4]氧氮呯-2(3 H)-酮
Figure 02_image452
步驟1：以下之混合物： 7-(( R)-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-9-氟-1,5-二氫苯并[ e][1,4]氧氮呯-2(3 H)-酮 7-(( S)-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-9-氟-1,5-二氫苯并[ e][1,4]氧氮呯-2(3 H)-酮
Figure 02_image454
使用與實例31A/31B之步驟1相同的方法，以中間物2 (300 mg，1.37 mmol)及中間物29 (700 mg，1.67 mmol)為起始物質，得到呈黃色油狀之標題中間物之混合物(400 mg)。 LCMS: Rt 1.17 min; MS m/z 557.6 [M+H] +；方法I。
步驟2：實例32A及32B之混合物
Figure 02_image456
向先前步驟之中間物(200 mg，0.36 mmol)於於THF (4.5 mL)中之溶液中添加TBAF (1M於THF中，0.36 mL，0.36 mmol)且將其在RT下攪拌2 h。反應物用水(3 mL)稀釋，用EtOAc (3 × 5 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由逆相FCC (管柱：C18；移動相：水/0.05% TFA v/v (A)；ACN (B)；梯度5%至95% B)純化，接著藉由製備型TLC (15:1 DCM:MeOH/1% NH 3•H 2O，Rf=0.6)進一步純化。將含有產品在帶材溶解於15:1 DCM:MeOH (15 mL)中30分鐘，接著過濾且濃縮以得到呈白色固體狀之標題中間物(60 mg)。 LCMS: Rt 0.88 min; MS m/z 443.3 [M+H] +；方法I。
步驟3：實例32A及32B之對掌性分離 使用以下對掌性SFC方法分離混合物： 管柱：Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 µm)，流速：70 g/min 移動相：70% EtOH (0.1% NH 3•H 2O)於超臨界CO 2中
實例 32A：10 mg。 分析對掌性SFC：Rt 1.69 min (管柱：Chiralcel AD-3 50 × 4.6 mm, 3 μm，流速3 mL/min，移動相：60% EtOH/0.05% DEA於CO 2中)。 LCMS: Rt 0.89 min; MS m/z 444.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.78 - 7.76 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.15- 7.11 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 4H), 4.97 (br s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.68 - 2.34 (m, 9H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H)。
實例 32B：18 mg。 分析對掌性SFC：Rt 2.23 min (管柱：Chiralcel AD-3 50 × 4.6 mm, 3 μm，流速3 mL/min，移動相：60% EtOH/0.05% DEA於CO 2中)。 LCMS: Rt 0.87 min; MS m/z 444.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.78 - 7.76 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.15- 7.11 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 4H), 4.97 (br s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 8H), 2.55 - 2.33 (m, 1H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H)。
使用與實例31A/31B相同的方法，以所展示之中間物為起始物質製造呈非鏡像異構體對之此等實例，且使用所展示之條件分離。
實例 結構及名稱
中間物
對掌性SFC 條件
分析資料
實例33A 及33B
Figure 02_image458
8-氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮 8-氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮
由中間物2及31製成
對掌性SFC( 分離)：管柱：Daicel Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 µm)，流速：70 g/min，移動相：60% IPA:ACN (1:1)/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中 對掌性SFC ( 分析型)：管柱：Chiralpak IG-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：50% IPA:ACN (1:1)/0.05% DEA於CO 2中
實例33A：分析對掌性SFC：Rt 0.93 min。 LCMS: Rt 0.89 min; MS m/z 429.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.43 (br s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.12 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.97 (br s, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 2.75 - 2.46 (m, 7H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 2.13 - 2.10 (m, 1H), 1.57 - 1.54 (m, 1H)。
實例33B：分析對掌性SFC：Rt 1.29 min。 LCMS: Rt 0.89 min; MS m/z 429.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.03 - 6.88 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 4.97 (br s, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 3.99 - 3.69 (m, 1H), 3.21 - 2.87 (m, 2H), 2.74 - 2.48 (m, 6H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.10 - 2.09 (m, 1H), 1.61 - 1.54 (m, 1H)。
實例34A 及34B
Figure 02_image460
5-氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮 5-氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮
由中間物2及30製成
對掌性SFC( 分離)：管柱：Daicel Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 µm)，流速：70 g/min，移動相：55% IPA:ACN (1:1)/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中 對掌性SFC ( 分析型)：管柱：Chiralpak IG-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：60% IPA:ACN (1:1)/0.05% DEA於CO 2中
實例34A：分析對掌性SFC：Rt 0.45 min。 LCMS: Rt 0.89 min; MS m/z 429.2 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.98 (br s, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.31 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 6.99 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.64 - 6.62 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.05 - 4.88 (m, 2H), 2.92 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.73 - 2.70 (m, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 4H), 2.61 - 2.47 (m, 3H), 2.34 - 2.32 (m, 1H), 2.13 - 2 .10 (m, 1H), 1.57 - 1.52 (m, 1H)。
實例34B：分析對掌性SFC：Rt 0.61 min。 LCMS: Rt 0.89 min; MS m/z 429.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.05 (br s, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 2H), 6.98 - 6.96 (m, 1H), 6.91 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.96 (br s, 2H), 4.39 - 3.32 (m, 1H), 3.16 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.73 - 2.31 (m, 8H), 2.11 - 2.10 (m, 1H), 1.59 - 1.58 (m, 1H)。
實例35A 及35B
Figure 02_image462
8-氟-6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮 8-氟-6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮
由中間物4及31製成
對掌性SFC( 分離)：管柱：Daicel Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：80 g/min，移動相：50% IPA:ACN (1:1)/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中 對掌性SFC ( 分析型)：管柱：Chiralpak IG-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：60% IPA:ACN (1:1)/0.05% DEA於CO 2中
實例35A：分析對掌性SFC：Rt 0.51 min。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 447.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.16 - 7.06 (m, 4H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.02 (br s, 1H), 4.65 - 4.62 (m, 1H), 3.01 - 2.80 (m, 3H), 2.73 - 2.59 (m, 4H), 2.53 - 5.49 (m, 2H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 1.54 - 1.52 (m, 2H)。
實例35B：分析對掌性SFC：Rt 0.68 min。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 447.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.15 - 7.06 (m, 4H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.01 (br s, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 3.21 - 3.19 (m, 1H), 3.01 - 2.82 (m, 2H), 2.66 - 2.46 (m, 5H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.07 - 2.03 (m, 1H), 1.60 - 1.54 (m, 2H)。
實例36A 及36B
Figure 02_image464
7-氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮 7-氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮
由中間物2及32製成
對掌性SFC( 分離)：管柱：Daicel Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：80 g/min，移動相：60% EtOH於CO 2中 對掌性SFC ( 分析型)：管柱：Chiralpak IG-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：60% EtOH/0.05% DEA於CO 2中
實例36A：分析對掌性SFC：Rt 0.65 min。 LCMS: Rt 0.89 min; MS m/z 429.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.80 - 7.60 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.91 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.53 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.33 - 5.26 (m, 2H), 5.05 - 4.92 (m, 2H), 3.00 - 2.81 (m, 2H), 2.75 - 2.48 (m, 7H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 2H)。
實例36B：分析對掌性SFC：Rt 1.15 min。 LCMS: Rt 0.89 min; MS m/z 429.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.83 - 7.63 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.53 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.29 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 5.05 - 4.92 (m, 2H), 3.17 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.69 - 2.32 (m, 8H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 2H)。
實例37A 及37B
Figure 02_image466
5,8-二氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮 5,8-二氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮
由中間物2及33製成
對掌性SFC( 分離)：管柱：Daicel Chiralpak AS (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：70 g/min，移動相：40% EtOH/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中 對掌性SFC ( 分析型)：管柱：Chiralpak IG-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：50% IPA:ACN (1:1)/0.05% DEA於CO 2中
實例37A：分析對掌性SFC：Rt 0.69 min。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 447.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.99 (br s, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.76 - 2.50 (m, 7H), 2.38 - 2.35 (m, 1H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 2H)。
實例37B：分析對掌性SFC：Rt 1.25 min。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 447.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.43 (br s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 3H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.98 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 3.19 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 2.71 - 2.44 (m, 7H), 2.39 - 2.35 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 1H)。
實例38A 及38B
Figure 02_image468
7,8-二氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮 7,8-二氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮
由中間物2及34製成
對掌性SFC( 分離)：管柱：Daicel Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：70 g/min，移動相：50% IPA:ACN (1:1)/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中 對掌性SFC ( 分析型)：管柱：Chiralpak IG-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：50% IPA:ACN (1:1)/0.05% DEA於CO 2中
實例38A：分析對掌性SFC：Rt 0.57 min。 LCMS: Rt 0.91 min; MS m/z 447.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.49 (br s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.91 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.37 - 5.25 (m, 2H), 5.03 - 4.94 (m, 2H), 2.91 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 6H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 2H)。
實例38B：分析對掌性SFC：Rt 0.79 min。 LCMS: Rt 0.90 min; MS m/z 447.4 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.57 (br s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.17 - 7.15 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.38 - 5.26 (m, 2H), 5.06 - 4.95 (m, 2H), 3.17 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.79 - 2.45 (m, 7H), 2.39 - 2.35 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.67 - 1.44 (m, 2H)。
實例39A 及39B
Figure 02_image470
6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)苯并[ d]㗁唑-2(3 H)-酮 6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)苯并[ d]㗁唑-2(3 H)-酮
由中間物2及35製成
對掌性SFC( 分離)：管柱：Daicel Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：70 g/min，移動相：50% IPA:ACN (1:1)/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中 對掌性SFC ( 分析型)：管柱：Chiralpak IG-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：40% IPA:ACN (1:1)/0.05% DEA於CO 2中
實例39A：分析對掌性SFC：Rt 1.38 min。 LCMS: Rt 0.74 min; MS m/z 397.1 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.17 - 7.15 (m, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.91 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 1H), 3.18 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.74 - 2.30 (m, 8H), 2.12 - 2.09 (m, 1H)。
實例39B：分析對掌性SFC：Rt 1.85 min。 LCMS: Rt 0.74 min; MS m/z 397.1 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.93 - 6.91 (m, 2H), 5.08 - 4.90 (m, 1H), 4.80 - 4.66 (m, 1H), 3.28 - 2.04 (m, 11H)。
實例40A 及40B
Figure 02_image472
6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)苯并[ d]㗁唑-2(3 H)-酮 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)苯并[ d]㗁唑-2(3 H)-酮
由中間物4及35製成
對掌性SFC( 分離)：管柱：Daicel Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：70 g/min，移動相：50% IPA:ACN (1:1)/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中 對掌性SFC ( 分析型)：管柱：Chiralpak IG-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：40% IPA:ACN (1:1)/0.05% DEA於CO 2中
實例40A：分析對掌性SFC：Rt 1.07 min。 LCMS: Rt 0.76 min; MS m/z 415.1 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.22 (s, 1H), 7.11 - 6.83 (m, 6H), 4.93 (br s, 1H), 4.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 2.65 - 2.26 (m, 7H), 2.05 - 1.93 (m, 1H)。
實例40B：分析對掌性SFC：Rt 1.38 min。 LCMS: Rt 0.76 min; MS m/z 415.1 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.21 (s, 1H), 7.11 - 6.83 (m, 6H), 4.94 (br s, 1H), 4.64 - 4.61 (m, 1H), 3.05 - 2.19 (m, 10H), 2.09 - 1.98 (m, 1H)。
實例41A 及41B
Figure 02_image474
6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮
由中間物4及36製成
對掌性SFC( 分離)：管柱：Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：80 g/min，移動相：70% MeOH:ACN (1:1)/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中 對掌性SFC ( 分析型)：管柱：Chiralpak AD-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：60% MeOH:ACN (1:1)/0.05% DEA於CO 2中
實例41A：分析對掌性SFC：Rt 0.86 min。 LCMS: Rt 0.89 min; MS m/z 429.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.95 (s, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13 - 6.93 (m, 4H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.01 (br s, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 3.79 (br s, 1H), 3.22 - 3.20 (m, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.69 - 2.46 (m, 5H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 1H)。
實例41B：分析對掌性SFC：Rt 1.75 min。 LCMS: Rt 0.89 min; MS m/z 429.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.47 (s, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 - 6.93 (m, 4H), 6.78 - 6.76 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.02 (br s, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 3H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 2H)。
實例42A 及42B
Figure 02_image476
4-氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)苯并[ d]噻唑-2(3 H)-酮 4-氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)苯并[ d]噻唑-2(3 H)-酮
由中間物2及28製成
對掌性SFC( 分離)：管柱：Daicel Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：70 g/min，移動相：50% IPA:ACN (1:1)/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中 對掌性SFC ( 分析型)：管柱：Chiralpak IG-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：50% IPA:ACN (1:1)/0.05% DEA於CO 2中
實例42A：分析對掌性SFC：Rt 0.62 min。 LCMS: Rt 0.74 min; MS m/z 431.0 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 1H), 2.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.47 (m, 6H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 1H)。
實例42B：分析對掌性SFC：Rt 0.89 min。 LCMS: Rt 0.74 min; MS m/z 431.1 [M+H] +；方法J。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.69 - 2.33 (m, 7H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H)。
實例43A 及43B
Figure 02_image478
7-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮 7-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮
由中間物4及38製成
對掌性SFC( 分離)：管柱：Daicel Chiralpak IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)，流速：80 g/min，移動相：60% EtOH/0.1% NH 3•H 2O於CO 2中 對掌性SFC ( 分析型)：管柱：Chiralpak IG-3 (50 × 4.6 mm, 3 μm)，流速：3 mL/min，移動相：60% EtOH/0.05% DEA於CO 2中
實例43A：分析對掌性SFC：Rt 1.01 min。 LCMS: Rt 0.91 min; MS m/z 441.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (br s, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 5.04 (br s, 1H), 4.87 - 4.68 (m, 1H), 3.09 - 2.93 (m, 2H), 2.89 - 2.57 (m, 8H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 3H), 1.67 - 1.59 (m, 1H)。
實例43B：分析對掌性SFC：Rt 1.44 min。 LCMS: Rt 0.91 min; MS m/z 441.3 [M+H] +；方法I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.15 - 7.02 (m, 3H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 5.03 (br s, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 2.47 (m, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 4H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.63 - 1.56 (m, 1H)。
實例 44A 及 44B(3a S,4 S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-2-(( R)-2-羥基-2-(1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a,4(1 H)-二醇 (3a S,4 S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-2-(( S)-2-羥基-2-(1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a,4(1 H)-二醇
Figure 02_image480
步驟1：以下之混合物： (3a S,4 S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-2-(( S)-2-羥基-2-(1-甲苯磺醯基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a,4(1 H)-二醇 (3a S,4 S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-2-(( R)-2-羥基-2-(1-甲苯磺醯基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a,4(1 H)-二醇
Figure 02_image482
將中間8 (200 mg，0.79 mmol)及中間39 (248 mg，0.79 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液在90℃下攪拌4 h。反應物經濃縮且藉由FCC (5% MeOH:DCM)純化以得到標題中間物(200 mg)。 LCMS: Rt 0.45 min; MS m/z 568.3 [M+H] +；方法D。
步驟2：實例44A及44B之混合物
Figure 02_image484
向先前步驟之中間物(200 mg，0.35 mmol)於THF (5 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加1N NaOH水溶液(1.05 mL，1.05 mmol)且將其在60℃下攪拌6 h。反應混合物經濃縮，用1N HCl中和，且用NaHCO 3飽和水溶液鹼化，接著用DCM萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由以下製備型HPLC方法純化粗材料以得到標題中間物(90 mg)。 管柱：Kinetex Evo (150 mm × 21.2 mm), 5.0 μm，流速：18.0 mL/min 移動相：0.02% NH 4OH/水(A)，乙腈(B) LCMS: Rt 0.11 min; MS m/z 414.3 [M+H] +；方法D。
步驟3：實例44A及44B之對掌性分離 使用以下對掌性HPLC方法分離混合物： 管柱：Chiralpak IC (10mm×250 mm，5微米)，流速：8 mL/min 移動相：己烷(A)，EtOH:MeOH 1:1 (B)，等濃度65:35 (A:B)
實例 44A(對掌性HPLC Rt 6.42 min)：35 mg。 LCMS: Rt 0.12 min; MS m/z 414.0 [M+H] +；方法D。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08-6.90 (m, 4H), 6.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 3H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H)。1H在溶劑峰下。
實例 44B(對掌性HPLC Rt 7.75 min)：35 mg。 LCMS: Rt 0.12 min; MS m/z 414.2 [M+H] +；方法D。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08-6.90 (m, 4H), 6.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 3H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H)。1H在溶劑峰下。
生物分析及資料本發明之化合物之活性可藉由以下活體外及活體內方法評估。
實例 1 ： NR2B 大鼠皮層神經元鈣流入分析方案根據實驗動物照護及使用委員會(IACUC)協定，對胚胎定時18天之妊娠史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat)進行安樂死。在經由皮膚中間切開且暴露子宮及胚胎之後，移除胎兒且將其置放於冷的休眠培養基中。提取各胚胎之大腦且藉由移除中腦及腦膜來分離大腦皮質。接著根據製造商之協定使用木瓜蛋白酶解離系統(Worthington Biochemical Corporation)將剝離之皮質解離成神經元。
對解離之神經元進行計數且以20,000個細胞/孔之密度接種於384孔聚D-離胺酸塗佈之培養盤(Corning® BioCoat™)中之30 µL神經基質/B27完全培養基中。將神經元培養在37℃下2天。在分析當天，移除培養基且根據製造商之說明將細胞與懸浮於具有1.8 mM Ca 2+之HBSS (Ca-HBSS)中之20微升/孔之鈣染料(鈣6分析套組，Molecular Devices)一起培育。
將10 mM儲備液之相關化合物在1.8 mM Ca-HBSS中連續稀釋成3倍所要濃度，且將10 µL添加至各孔中。將化合物及神經元在37℃下於暗處培育2小時。
在FDSS7000EX (Hamamatsu Photonics) (一種螢光測量儀器)上，將在1.8mM Ca 2+-HBSS中製成的含有麩胺酸及甘胺酸之10 µL 4×配位體溶液添加至各孔中。在添加配位體前後收集螢光信號總共2分鐘。將資料轉化成峰螢光與開始量測時之螢光的比率。
一式兩份地量測各數據點。使用劑量反應曲線來鑑別IC 50及最大抑制值。IC 50表示具有半最大化合物效應的化合物之濃度(以µM為單位)。化合物之最大抑制表示為相對於無化合物對照的最高活性抑制百分比。 表 1 ： NR2B 大鼠皮層神經元鈣流入分析、 MDCK-MDR1 ER 及大鼠肝細胞清除率資料
實例 IC50 (uM) MDCK-MDR1 ER 肝細胞清除率， CL (hep) ，大鼠
1A 0.0006 3.02 29.6
1B 0.0016 2.30 49.7
2A 0.1 3.30 NT*
2B 0.063 3.54 NT
3A 5.49 7.49 NT
3B ＞10 6.36 NT
3C 0.4 NT NT
3D 0.075 NT NT
4A 0.013 6.99 NT
4B 0.0036 7.74 15.0
4C 3.05 6.75 NT
4D 0.25 6.87 NT
5A 0.038 1.05 NT
5B 0.13 NT NT
5C 0.00059 2.07 76.0
5D 0.00061 1.93 117.4
6A 0.52 1.01 NT
6B 1.06 NT NT
6C 0.0038 1.07 87.0
6D 0.0024 1.29 NT
7A 0.014 2.73 NT
7B 0.0019 2.07 39.1
8A 0.0008 3.68 4.9
8B 0.00057 3.46 4.0
9A 0.0027 1.06 NT
9B 0.0041 1.40 NT
10A 0.00041 1.11 83.0
10B 0.00056 2.49 NT
11A 0.0019 1.74 NT
11B 0.0026 NT NT
12A 0.0003 2.81 NT
12B 0.00025 NT NT
13A 0.086 1.22 NT
13B 0.057 1.11 NT
14A 0.000011 1.51 NT
14B 0.00018 2.06 NT
15A 0.0000015 1.60 NT
15B 0.0000019 1.92 NT
16A 0.000051 0.66 NT
16B 0.00008 0.75 NT
17A 0.000013 1.11 145.0
17B 0.000049 2.06 91.0
18A ＜0.0000021 1.61 NT
18B 0.000012 NT NT
19 0.0087 NT NT
20A 0.002 NT NT
20B 0.00033 3.32 NT
21 0.011 1.94 57.5
22A 0.023 NT NT
22B 0.42 NT NT
22C 0.0014 1.43 NT
22D 0.0016 NT NT
23A 0.033 NT NT
23B 0.28 NT NT
23C 0.0014 3.75 NT
23D 0.0013 3.28 NT
24A 0.016 NT NT
24B 0.057 NT NT
24C 0.000021 1.46 NT
24D 0.000056 2.64 NT
25A ＞1.1 NT NT
25B 0.014 NT NT
25C 0.00024 2.74 NT
25D 0.00022 NT NT
26A 0.25 NT NT
26B 0.47 NT NT
26C 0.0013 3.27 NT
26D 0.0019 2.52   
27A ＞1.1 NT NT
27B 0.29 NT NT
27C 0.0017 1.52 NT
27D 0.0014 2.05 NT
28A 0.00083 3.32 NT
28B 0.0017 3.18 NT
29A 0.13 3.23 NT
29B 0.011 4.24 NT
30A 0.28 1.18 NT
30B 0.017 NT NT
31A 0.01 1.63 NT
31B 0.0048 NT NT
32A 0.96 0.83 NT
32B 0.6 NT NT
33A 0.0049 1.87 35.0
33B 0.0036 0.91 71.0
34A 0.0027 3.81 NT
34B 0.0011 3.47 NT
35A 0.0012 1.00 NT
35B 0.0013 2.04 NT
36A 0.00049 4.04 NT
36B 0.0015 2.44 NT
37A 0.033 1.15 NT
37B 0.0065 NT NT
38A 0.0051 1.58 NT
38B 0.0078 NT NT
39A 0.026 NT NT
39B 0.086 NT NT
40A 0.0069 NT NT
40B 0.028 NT NT
41A 0.0003 1.86 NT
41B 0.00023 2.44 NT
42A 0.00019 0.93 40.0
42B 0.00004 0.90 91.0
43A 0.000034 2.16 NT
43B 0.0012 NT NT
44A 0.17 6.09 NT
44B 1.19 7.34 NT
*NT=未測試
實例 2. 微粒體及肝細胞分析方案。微粒體培育：在37℃下在自動化平台上震盪培育的情況下在96孔格式中進行實驗。將在DMSO中濃度為10 mM之測試化合物1:5000稀釋於含有輔因子(2 mM NADPH、4 mM MgCl 2)之100 mM磷酸鉀，pH 7.4 (KPi)溶液中達至2 µM之濃度。藉由向懸浮於100 mM KPi緩衝液中之大鼠或人類肝臟微粒體蛋白質(1 mg /mL)中添加相等體積來引發反應。在特定反應時間點(0、5、15及30分鐘)，移除反應等分試樣且藉由添加三個體積容積之含有分析內標物(0.4 µM格列本脲(glyburide))之乙腈來終止反應。接著在4℃下將樣本在4000×g下離心10分鐘，且藉由LC/MS/MS分析上清液以定量剩餘測試化合物。相對於時間零分鐘培育，剩餘測試化合物之百分比用於估算活體外消除速率常數(k mic)，其隨後用於計算活體外代謝清除率。
肝細胞培育：在37℃下在自動化平台上震盪培育的情況下在96孔格式中進行實驗。將在DMSO中濃度為10 mM之測試化合物1:5000稀釋於來博維茨L15培養基(Leibovitz's L15 medium；L-15)溶液中達至2 µM之濃度。藉由向以2百萬個細胞/毫升懸浮於L-15培養基溶液中之大鼠或人類肝細胞中添加相等體積來引發反應。在特定反應時間點(0、10、20、40、60及80分鐘)，移除反應物等分試樣且藉由添加三個體積之含有分析內標物(0.4 µM格列本脲)之乙腈來終止反應。接著在4℃下將樣本在4000×g下離心10分鐘，且藉由LC/MS/MS分析上清液以定量剩餘測試化合物。相對於時間零分鐘培育，剩餘測試化合物之百分比用於估算活體外消除速率常數(k mic)，其隨後用於計算活體外代謝清除率。
LC/MS/MS分析：在高效液相層析(HPLC)-串聯質譜法(LC/MS/MS)系統上分析樣本，該系統由Shimadzu 30系列自動取樣器及耦接至AB Sciex API6500之HPLC泵組成。使用Multiquant軟體V3.0藉由自動調諧來獲得化合物特定參數(前驅物離子、產物離子、去簇電勢及用於單次反應監測之碰撞能量)。藉助於Shimadzu 30系列自動取樣器將樣本負載於ACE 3 C18，2.1 mm×30 mm，3 µm管柱上。藉由一定梯度之0.1%甲酸/水(移動相A)及0.1%甲酸/乙腈(移動相B)以700 µL/min之流速使用以下梯度溶離各組分：0 min 2% B；0.25 min 2% B；1.00 min 98% B；1.55 min 98% B；1.95 min 2% B；2.00 min 2% B。使用Multiquant軟體V3.0 (Sciex，Framingham，MA)由分析物與內標物(格列本脲，m/z 494→169)之層析峰面積比率來計算分析物濃度。
實例 3. hERG Qpatch 分析方案。藉由Skepper等人， J. Med. Chem.2020, 63, 7773-7816中描述之方法執行此分析：
在Novartis使用如先前所描述之CHO-K1 T-Rex誘導性質體系統(Invitrogen)自製 hERG表現細胞株(Cao等人， Assay Drug Dev. Technol.2010, 8, 766-780)。使用SelecT自動化細胞培養系統(TAP Biosystems, Cambridge, U.K.)將細胞株維持在含有10% FBS、殺稻瘟菌素(blasticidin) (10 mg/mL；InvivoGen)、潮黴素B (200 mg/mL；InvivoGen)、吉歐黴素(Zeocin) (200 mg/mL，Invitrogen)及新黴素(200 mg/mL，Invitrogen)之哈姆氏F12營養物混合物(Ham's F12 nutrient mixture)中。在實驗之前至少24 h，用四環素(0.25至1 μg/mL，Invitrogen)誘導 hERG及 hCav1.2通道表現。
在全(單一)細胞組態中使用Qpatch自動化膜片鉗系統(Sophion Bioscience Inc.，North Brunswick，NJ)記錄 hERG電流。用Detachin (Genlantis)收集 hERG表現CHO-K1細胞且將其儲存於室溫下經改良之無血清SFM-2培養基(Life Technologies)中。胞外溶液含有(以mM為單位) NaCl (145)、KCl (4)、MgCl 2(1)、CaCl 2(2)及HEPES (10)，pH 7.4，以及NaOH。胞內溶液含有KCl (135)、MgCl 2(1.75)、CaCl 2(5.4)、EGTA (10)、K2-ATP (4)及HEPES (10)，pH 7.2，以及KOH。在達成全細胞組態後，將細胞保持在−90 mV，且供應0.1 s脈衝達至−50 mV以量測洩漏電流，自線上尾電流減去該洩漏電流。接著使細胞去極化以在4 s(前脈衝)內達至+20 mV，接著4 s測試脈衝達至-50 mV以顯示hERG尾電流。為監測電流振幅之變化，每20 s重複施加此電壓協定。首先將測試化合物稀釋於DMSO中以用於六個劑量反應實驗且接著使用Freedom EVO液體處理機器人系統(Tecan，Männedorf，Switzerland)將其溶解於胞外溶液中。樣本之最終DMSO濃度為0.3% v/v。阿米曲替林(Amitriptyline) (Sigma)作為陽性對照進行測試。使用內部研發的基於MatLab之程式(MathWorks，Natick，MA)分析資料。
實例 4. 用 MDCK-MDR1 方案對外排量進行實驗量測 細胞培養。將MDCK-MDR1細胞在37℃下在5% CO 2大氣壓下在95%相對濕度下培養在含有10% FBS、青黴素-鏈黴素(100 μg/mL)之DMEM中及且使2 mM Ala-Gln細胞每3至4天傳代一次。出於分析目的，將細胞以大致265,000個細胞/平方公分之密度接種於96孔Transwell培養盤(Corning Life Sciences，Acton，MA)上且在上述相同的培養基中培養4天之時段。
分析。在A→B (頂端至基底)及B→A (基底至頂端)方向上進行表觀滲透性(P app)之測定，其中一式三份地分析各化合物。兩性離子苯丁抑制素(bestatin) (一種滲透性差的化合物)用作單層完整性之標記物。為開始分析，抽吸培養基，且用含有10 mM HEPES (pH 7.4)之漢克氏平衡鹽溶液(Hank's Balanced Salt Solution) (HBSS)洗滌細胞及基底腔室三次。在含有10 mM HEPES (pH 7.4)及0.02%牛血清白蛋白(BSA)之HBSS中一式三份地製備化合物測試溶液，最終濃度為10 μM，且在4000×g下離心2 min，接著在零時施加至供體隔室。另外，在零時，將不含測試品之37℃溶液(HBSS+10 mM HEPES (pH 7.4)加0.02% BSA)添加至Transwell培養盤之接收腔室中。亦對供體溶液之零時樣本進行採樣以用於進一步分析。在37℃下在不震盪的情況下實施分析120 min之時段。在分析終止時，自各供體隔室及Transwell培養盤之各受體隔室獲得樣本。向0及120 min樣本中之每一者中添加含有格列本脲/水:乙腈50:50 (v:v)之內標物溶液。在上述相同矩陣中使用Labcyte Echo製備濃度曲線。將樣本及濃度曲線樣本在4000×g下離心10 min且隨後藉由質譜分析進行分析。
質譜分析。藉助於RapidFire自動取樣器(Agilent，Santa Clara，CA)將分析樣本負載於RapidFire C4料筒上。在負載有0.1%甲酸/水且在0.1%甲酸/甲醇中溶離的情況下，以1.25 mL/min之流速進行層析。使用配備有渦輪離子噴霧源之AB Sciex API5500 (Sciex，Frammingham，MA)進行質譜分析。使用Multiquant軟體V3.0 (Sciex，Framingham，MA)由分析物與內標物(格列本脲(glibenclamide)，m/z 494→169)之層析峰面積比率來計算分析物濃度。
計算。如下測定P app值： Papp=VAS[D0]×A120tPapp=VAS[D0]×A120t
如下測定回收百分比值： %Recovery=100×(A120+D120D0)%Recovery=100×A120+D120D0 其中V A為受體之體積(mL)，S為膜之表面積，D 0為在t = 0時之供體溶液濃度，D 120為在t = 120時之供體溶液濃度，A 120為在t = 120時之受體溶液濃度，且t =時間(秒)。
肝細胞用於測定化合物之活體外固有清除率。使用物種特異性低溫保存之肝細胞可能夠實現對種間差異之理解。肝細胞清除率[CL(hep.)] (例如在大鼠中)為評估大鼠口服生物可用性之重要標記物之一。此分析中剖析之化合物列於表1中。
通常藉由MDCK-MDR1滲透性分析來實施用於口服給藥及/或用作CNS治療劑之化合物的適用性以研究其由P-醣蛋白(P-gp)介導之藥物外排潛力。MDCK-MDR1滲透性已用作血腦障壁滲透性之預測因子，以外排率(ER)計。此分析中剖析之所選化合物列於表1中。 表 2 . hERG Qpatch 資料。
實例 hERG QPatch IC50 (uM)
1A 10.7
1B 7.6
4B 9.2
5C 6.0
5D 5.9
6C 13.3
7B 15.2
8A 2.8
10A 2.1
14B 1.3
16A 0.4
16B 0.2
17A 0.2
18B 1.2
21 3.6
24C 1.2
28A 2.4
29B 12.5
31A 7.3
31B 3.9
33A 8.2
33B 4.9
36A 5.5
42A 2.2
42B 0.8
44B 15.7
表 3. 含有羥基核心之匹配對 ( 本發明 ) 與含有去 羥基核心之匹配對 ( 比較化合物 ) 之間的 活體外 ADME 及 hERG Qpatch 資料之對比 。
結構 實例
大鼠微粒體 CL int 人類微粒體 CL int 大鼠肝細胞 CL int 人類肝細胞 CL int h ERG Qpatch IC 50(µM)
Figure 02_image486
 苯甲基位置處兩種異構體之混合物
281 38 91 24 0.5
Figure 02_image488
 實例5C
114 46 76 8 6.0
Figure 02_image490
 實例5D
303 69 117 8 5.9
如表3所示，與不具有核心羥基之比較化合物相比，本發明之化合物具有改良之特性。此外，如表1及2中所見，本發明之較佳化合物通常具有適用於作為CNS治療劑經口投與的整體平衡及合乎需要的概況。此等包括肝細胞之較低清除率，咸信其與更合乎需要對藥物動力學概況相關；良好的MDCK-MRD1外排率(ER)，其為血腦障壁滲透之指標，且此外，本發明之化合物在hERG Qpatch分析中具有較低活性，咸信其與改良之心臟安全性概況相關。
Figure 111111135-A0101-11-0002-3

Claims (51)

  1. 一種式I化合物：
    Figure 03_image004
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為C 3-8環烷基、C 3-7雜環基、苯基、萘基或雜芳基，其中之每一者視情況經一或多個R 5取代； R 2為OH、CN、鹵素、OR 6、SH、SR 6、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、NH 2、NHR 6、羥基C 1-6烷基、N(R 6)(R 6')、NHS(O) 2R 6或NHCOR 6，其中R 2處於對位時不為OH； 或兩個R 2基團與其所連接之環碳原子一起組合以形成五員至七員雜環或五員或六員雜芳環； R 3為H、O、或OH； R 4為H或OH； R 5為鹵素、OH、C 1-6烷基、OR 6、CN、NH 2、NHR 6、N(R 6)(R 6')、SH、SR 6、SOR 6、SO 2R 6、SO 2NHR 6、SO 2N(R 6)(R 6')、CONH 2、CONHR 6或CON(R 6)(R 6')； 各R 6及R 6'獨立地選自由以下組成之群：H、O-C 1-6烷基、C 1-6烷基及鹵基C 1-6烷基； B為N或CRx； 各Rx獨立地為H、C 1-3烷基或鹵素；及 各n獨立地為0、1、2、3或4。
  2. 一種式II化合物：
    Figure 03_image006
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為C 3-8環烷基、C 3-7雜環基、苯基、萘基或雜芳基，其中之每一者視情況經一或多個R 5取代； R 2為OH、CN、鹵素、OR 6、SH、SR 6、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、NH 2、NHR 6、羥基C 1-6烷基、N(R 6)(R 6')、NHS(O) 2R 6或NHCOR 6； R 3為H、O、或OH； R 4為H或OH； R 5為鹵素、OH、C 1-6烷基、OR 6、CN、NH 2、NHR 6、N(R 6)(R 6')、SH、SR 6、SOR 6、SO 2R 6、SO 2NHR 6、SO 2N(R 6)(R 6')、CONH 2、CONHR 6或CON(R 6)(R 6')； 各R 6及R 6'獨立地選自由以下組成之群：H、O-C 1-6烷基、C 1-6烷基及鹵基C 1-6烷基； B為N或CRx； V為羰基、CH或N； U為O、S、CRx或CRxRx； 各Rx獨立地為H、C 1-3烷基或鹵素； 各W獨立地為O、CH或CH 2； ----為視情況存在之雙鍵； m為0、1或2；及 各n獨立地為0、1、2、3或4。
  3. 一種式III化合物：
    Figure 03_image494
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為OH、CN、鹵素、OR 6、SH、SR 6、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、NH 2、羥基C 1-6烷基、N(R 6)(R 6')、NHS(O) 2R 6或NHCOR 6； R 3為H、O、或OH； R 4為H或OH； R 5為鹵素、OH、C 1-6烷基、OR 6、CN、NH 2、NHR 6、N(R 6)(R 6')、SH、SR 6、SOR 6、SO 2R 6、SO 2NHR 6、SO 2N(R 6)(R 6')、CONH 2、CONHR 6或CON(R 6)(R 6')； 各R 6及R 6'獨立地選自由以下組成之群：H、O-C 1-6烷基、C 1-6烷基及鹵基C 1-6烷基； B為N或CRx； V為羰基、CH或N； U為O、S、CRx或CRxRx； 各Rx獨立地為H、C 1-3烷基或鹵素； 各W獨立地為O、CH或CH 2； ----為視情況存在之雙鍵； m為0、1或2；及 各n獨立地為0、1、2、3或4。
  4. 一種式IV化合物：
    Figure 03_image496
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為鹵素； R 3為H或OH； R 4為H或OH； R 5為鹵素； B為N或CH； V為羰基、CH或N； U為O、S、CRx或CRxRx； 各Rx獨立地為H、C 1-3烷基或鹵素； 各W獨立地為O、CH或CH 2； ----為視情況存在之雙鍵； m為0、1或2；及 各n獨立地為0、1、2、3或4。
  5. 如請求項4之化合物，其具有式IVa：
    Figure 03_image498
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項4之化合物，其具有式IVb：
    Figure 03_image500
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項4之化合物，其具有式IVc：
    Figure 03_image502
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項4之化合物，其具有式IVd：
    Figure 03_image504
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項4之化合物，其具有式IVe：
    Figure 03_image506
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項4之化合物，其具有式IVf：
    Figure 03_image508
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項4之化合物，其具有式V：
    Figure 03_image510
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項4之化合物，其具有式Va：
    Figure 03_image512
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項4之化合物，其具有式Vb：
    Figure 03_image514
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項4之化合物，其具有式Vc：
    Figure 03_image516
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項4之化合物，其具有式Vd：
    Figure 03_image518
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項4之化合物，其具有Ve：
    Figure 03_image520
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項4之化合物，其具有式Vf：
    Figure 03_image522
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項11至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中U為CRxRx，W為CH 2。
  19. 如請求項18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1。
  20. 如請求項18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為2。
  21. 如請求項11至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中U為CRx，W為CH且m為1。
  22. 如請求項11至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中U為CRxRx，W為O且m為1。
  23. 如請求項11至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中U為CRxRx，一個W為O，一個W為CH 2且m為2。
  24. 如請求項11至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中U為CRxRx，且m為0。
  25. 如請求項11至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中U為O且W為CH 2。
  26. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1。
  27. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為2。
  28. 如請求項11至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中U為O且m為0。
  29. 如請求項11至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中U為S，W為CH 2且m為1。
  30. 如請求項11至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中U為S且m為0。
  31. 如請求項4之化合物，其具有式VI：
    Figure 03_image524
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3為H或OH； R 4為H或OH； R 5為鹵素； V為CH或N； B為N或CH； 各n獨立地為0、1、2、3或4。
  32. 如請求項4之化合物，其具有式VIa：
    Figure 03_image526
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 如請求項4之化合物，其具有式VIb：
    Figure 03_image528
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  34. 如請求項4之化合物，其具有式VIc：
    Figure 03_image530
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  35. 如請求項4之化合物，其具有式VId：
    Figure 03_image532
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  36. 如請求項4之化合物，其具有式VIe：
    Figure 03_image534
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  37. 如請求項4之化合物，其具有式VIf：
    Figure 03_image536
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  38. 如請求項1至17及31至37中任一項之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中R 2或R 5為F。
  39. 如請求項1至17及31至37中任一項之式(I)、(II)或(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中R 3為H。
  40. 如請求項1至17及31至37中任一項之式(I)、(II)或(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中R 3為OH。
  41. 如請求項1至17及31至37中任一項之式(I)、(II)或(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中R 4為H。
  42. 如請求項1至17及31至37中任一項之式(I)、(II)或(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中R 4為OH。
  43. 如請求項1至17及31至37中任一項之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中R 2為CN、鹵素、OR 6、SH、SR 6、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基或羥基C 1-6烷基。
  44. 如請求項1至17及31至37中任一項之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中R 2為鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基或羥基C 1-6烷基。
  45. 如請求項1至17及31至37中任一項之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中R 2為鹵素、C 1-6烷基或鹵基C 1-6烷基。
  46. 如請求項1至17及31至37中任一項之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中R 5為鹵素、OH、C 1-6烷基、OR 6、CN、SH或SR 6。
  47. 如請求項1至17及31至37中任一項之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中R 5為鹵素、OH、C 1-6烷基或OR 6。
  48. 如請求項1至17及31至37中任一項之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中R 5為鹵素、OH或C 1-6烷基。
  49. 一種化合物，其為： 6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 5-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)吲哚啉-2-酮； 5-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)吲哚啉-2-酮； 5-(( R)-2-((3a S,4 S,5 S,6a R)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)吲哚啉-2-酮； 5-(( S)-2-((3a S,4 S,5 S,6a R)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)吲哚啉-2-酮； 5-(( R)-2-((3a R,4 R,5 R,6a S)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)吲哚啉-2-酮； 5-(( S)-2-((3a R,4 R,5 R,6a S)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)吲哚啉-2-酮； 6-(( R)-2-((3a S,4 S,5 S,6a R)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a S,4 S,5 S,6a R)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a R,4 R,5 R,6a S)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a R,4 R,5 R,6a S)-3a,4-二羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 8-氟-6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 8-氟-6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 8-氟-6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 8-氟-6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 7-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮； 7-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮； 6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)喹啉-2(1 H)-酮； 5-氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 5-氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 7-氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 7-氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,3-二甲基-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,3-二甲基-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 7-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-4,5-二氫苯并[ d][1,3]氧氮呯-2(1 H)-酮； 7-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-4,5-二氫苯并[ d][1,3]氧氮呯-2(1 H)-酮； 5-氟-7-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-3(4 H)-酮； 5-氟-7-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-3(4 H)-酮； 6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]噻𠯤-2-酮； 6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]噻𠯤-2-酮； 6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]噻𠯤-2-酮； 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]噻𠯤-2-酮； 8-氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]噻𠯤-2-酮； 8-氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]噻𠯤-2-酮； 6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)苯并[ d]噻唑-2(3 H)-酮； 6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)苯并[ d]噻唑-2(3 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)苯并[ d]噻唑-2(3 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)苯并[ d]噻唑-2(3 H)-酮； 以下之混合物： ( S)-3,8-二氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； ( S)-3,8-二氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； ( R)-3,8-二氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； ( R)-3,8-二氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 3,8-二氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)喹啉-2(1 H)-酮； 3,8-二氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)喹啉-2(1 H)-酮； (3a S,5 S,6a R)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(( R)-2-羥基-2-(1 H-吲唑-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇； (3a S,5 S,6a R)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(( S)-2-羥基-2-(1 H-吲唑-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇； (3a R,5 R,6a S)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(( R)-2-羥基-2-(1 H-吲唑-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇； (3a R,5 R,6a S)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(( S)-2-羥基-2-(1 H-吲唑-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a(1 H)-醇； 6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(3-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(3-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(3-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(3-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,3-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,3-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,3-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,3-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,5-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,5-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,5-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,5-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,6-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2,6-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,6-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a R,5 R,6a S)-5-(2,6-二氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 8-氟-6-(( R)-2-((3a S,4 S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 8-氟-6-(( S)-2-((3a S,4 S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 9-氟-7-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮； 9-氟-7-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮； 8-氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 8-氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 9-氟-7-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,5-二氫苯并[ e][1,4]氧氮呯-2(3 H)-酮； 9-氟-7-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,5-二氫苯并[ e][1,4]氧氮呯-2(3 H)-酮； 8-氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 8-氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 5-氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 5-氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 8-氟-6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 8-氟-6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 7-氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 7-氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 5,8-二氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 5,8-二氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 7,8-二氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 7,8-二氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)苯并[ d]㗁唑-2(3 H)-酮； 6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)苯并[ d]㗁唑-2(3 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)苯并[ d]㗁唑-2(3 H)-酮； 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)苯并[ d]㗁唑-2(3 H)-酮； 6-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 6-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-1,4-二氫-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2-酮； 4-氟-6-(( R)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)苯并[ d]噻唑-2(3 H)-酮； 4-氟-6-(( S)-1-羥基-2-((3a S,5 S,6a R)-3a-羥基-5-苯氧基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)乙基)苯并[ d]噻唑-2(3 H)-酮； 7-(( R)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮； 7-(( S)-2-((3a S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羥基六氫環戊烷并[ c]吡咯-2(1 H)-基)-1-羥基乙基)-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮； (3a S,4 S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-2-(( R)-2-羥基-2-(1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a,4(1 H)-二醇；及 (3a S,4 S,5 S,6a R)-5-(2-氟苯氧基)-2-(( S)-2-羥基-2-(1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)乙基)六氫環戊烷并[ c]吡咯-3a,4(1 H)-二醇，或其醫藥學上可接受之鹽。
  50. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17、31至37及49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  51. 一種如請求項1至17、31至37及49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項50之組合物的用途，其用於製造用於治療帕金森氏症(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、雷特氏症候群(Rett syndrome)、肌肉萎縮性側索硬化、多發性硬化症、癲癇發作、自閉症、泛自閉症障礙、X脆折症候群、結節性硬化症、唐氏症候群(Down's syndrome)、疼痛、偏頭痛、耳鳴、躁鬱症(bipolar disorder)、強迫症、焦慮症、創傷後壓力症(PTSD)、古柯鹼使用疾患(cocaine use disorder)、重度憂鬱症、難治性或耐治療性抑鬱或自殺傾向之藥劑。
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