CN117157072A - 新型环戊基并[c]吡咯NR2B负变构调节剂 - Google Patents

新型环戊基并[c]吡咯NR2B负变构调节剂 Download PDF

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Abstract

本公开提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

Description

新型环戊基并[c]吡咯NR2B负变构调节剂
本公开的领域
本发明涉及选择性调节NR1/NR2B受体活性的化合物。
本公开的背景
NMDA受体可以说是人脑中重要的信号传导机制。大脑处理一系列复杂的信息，使人类能够发挥功能，存储过去的信息并在当前的背景下分析这些信息，以便对未来做出反应和计划。这些极其复杂的计算在分子水平上由突触强度的连续调节介导，突触是神经细胞之间通讯的节点(人脑中估计约有60万亿个)。
谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质，80％的突触都使用谷氨酸。NMDA受体是使用谷氨酸介导突触传递的三类受体之一。NMDA受体在调节突触强度即调节突触可塑性方面发挥着关键作用。因此，NMDA受体是大脑功能的分子核心，特别是学习和记忆的认知功能。这些事实奠定了用新药调节NMDA受体功能来治疗广泛的神经精神疾病和认知功能障碍的巨大治疗效用。
NMDA受体功能的分子基础越来越被人们所了解。NMDA受体由四个蛋白质亚基、两个NR1亚基和两个NR2亚基组成。源自单个基因的NR1亚基在整个大脑中普遍表达，并且是所有NMDA受体所共有的。然而，四种不同的NR2亚基NR2A-D源自不同的基因，这些基因在不同的大脑区域差异表达且在特定区域内由不同的神经元群表达。此外，个体神经元可以表达多于一种NR2亚基，并且由此类神经元表达的个体NMDA受体可以含有两个相同的NR2亚基(例如，2个NR2B亚基)或两个不同的亚基(一个NR2A和一个NR2B亚基)。因此，选择性调节一个NR2亚基活性的药物可以作用于表达两个目标亚基或仅表达一个目标亚基的受体。因此，需要针对与NR1/NR2B受体相关的疾病的新疗法。
本公开的内容
本文描述了本公开的各种实施例。
在某些方面，本文提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
另一方面，本公开提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明还涉及选择性调节含有NR2B亚基的NMDA受体的活性的化合物，其涵盖含有两个NR2B亚基或一个NR2B亚基与一种其他NR2亚基组合的受体(即NR2A/NR2B、NR2B/NR2C、或NR2B/NR2D受体)。此类化合物可以降低含有NR2B的NMDA受体的活性。本公开还涉及此类化合物的治疗用途。
在进一步的方面，本公开提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗，特别是用于治疗帕金森病、亨廷顿病、雷特综合征(Rett syndrome)、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、癫痫症、自闭症、自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders)、脆性X综合征(Fragile X syndrome)、结节性硬化症、唐氏综合症、疼痛、偏头痛、耳鸣、双向情感障碍(bipolar disorder)、强迫症、焦虑症、创伤后应激障碍(PTSD)、可卡因使用障碍、重度抑郁症、难治性或治疗抵抗性抑郁症、或自杀倾向(suicidality)，包括施用治疗有效量的化合物。
本公开的详细说明
因此，本公开提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C3-8环烷基、三元至七元杂环基、苯基、萘基或杂芳基，其各自任选被一个或多个R5取代；
R2为OH、CN、卤素、OR6、SH、SR6、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、NH2、NHR6、羟基C1-6烷基、N(R6)(R6')、NHS(O)2R6或NHCOR6，其中当R2处于对位时不是OH；
或者两个R2基团与它们所连接的环碳原子一起结合形成五元至七元杂环或五元或六元杂芳环；
R3为H、O或OH；
R4为H或OH；
R5为卤素、OH、C1-6烷基、OR6、CN、NH2、NHR6、N(R6)(R6')、SH、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NHR6、SO2N(R6)(R6')、CONH2、CONHR6或CON(R6)(R6')；
每个R6和R6'独立地选自H、OC1-6烷基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
B是N或CRx；
每个Rx独立地为H、C1-3烷基或卤素；和
每个n独立地为0、1、2、3或4。
一个实施方案是式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C3-8环烷基、三元至七元杂环基、苯基、萘基或杂芳基，其各自任选被一个或多个R5取代。
R2为OH、CN、卤素、OR6、SH、SR6、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、NH2、NHR6、羟基C1-6烷基、N(R6)(R6')、NHS(O)2R6或NHCOR6；
R3为H、O或OH；
R4为H或OH；
R5为卤素、OH、C1-6烷基、OR6、CN、NH2、NHR6、N(R6)(R6')、SH、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NHR6、SO2N(R6)(R6')、CONH2、CONHR6或CON(R6)(R6')；
每个R6和R6'独立地选自H、OC1-6烷基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
B是N或CRx；
V是羰基、CH或N；
U是O、S、CRx或CRxRx；
每个Rx独立地为H、C1-3烷基或卤素；
每个W独立地为O、CH或CH2；
----是可选的双键；
m为0、1或2；和
每个n独立地为0、1、2、3或4。
另一个实施方案是式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2为OH、CN、卤素、OR6、SH、SR6、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、NH2、NHR6、羟基C1-6烷基、N(R6)(R6')、NHS(O)2R6、NHCOR6；
R3为H、O或OH；
R4为H或OH；
R5为卤素、OH、C1-6烷基、OR6、CN、NH2、NHR6、N(R6)(R6')、SH、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NHR6、SO2N(R6)(R6')、CONH2、CONHR6和CON(R6)(R6')；
每个R6和R6'独立地选自H、OC1-6烷基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
B是N或CRx；
V是羰基、CH或N；
U是O、S、CRx或CRxRx；
每个Rx独立地为H、C1-3烷基或卤素；
每个W独立地为O、CH或CH2；
----是可选的双键；
m为0、1或2；和
每个n独立地为0、1、2、3或4。
另一个实施方案是式IV的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2为卤素；
R3为H或OH；
R4为H或OH；
R5是卤素；
B是N或CH；
V是羰基、CH或N；
U是O、S、CRx或CRxRx；
每个Rx独立地为H、C1-3烷基或卤素；
每个W独立地为O、CH或CH2；
----是可选的双键；
m为0、1或2；和
每个n独立地为0、1、2、3或4。
另一个实施方案是式IVa的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是式IVb的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是式IVc的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是式IVd的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是式IVe的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是式IVf的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是式V的化合物
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是式Va的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是式Vb的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是式Vc的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是式Vd的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是式Ve的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是式Vf的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，U是CRxRx，W是CH2。
在另一个实施方案中，U是CRxRx，W是CH2，且m为1。
在另一个实施方案中，U是CRxRx，W是CH2，且m是2。
在另一个实施方案中，U是CRx，W是CH，且m是1。
在另一个实施方案中，U是CRxRx，W是O且m是1。
在另一实施方案中，U是CRxRx，一个W是O，一个W是CH2，且m是2。
在另一个实施方案中，U是CRxRx，且m是0。
在另一个实施方案中，U是O，且W是CH2。
在另一个实施方案中，U是O，W是CH2，m是1。
在另一个实施方案中，U是O，W是CH2，m是2。
在另一个实施方案中，U是O，且m是0。
在另一个实施方案中，U是S，W是CH2，并且m是1。
在另一个实施方案中，U是S，且m是0。
另一个实施方案是式VI的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R3为H或OH；
R4为H或OH；
R5是卤素；
V是CH或N；
B是N或CH；
每个n独立地为0、1、2、3或4。
在另一个实施方案中，式VIa的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，式VIb的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，式VIc的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，式VId的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，式VIe的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，式VIf的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，R2或R5是F。
在另一个实施方案中，R3是H。
在另一个实施方案中，R3是OH。
在另一个实施方案中，R4是H。
在另一个实施方案中，R4是OH。
在另一个实施方案中，R2是CN、卤素、OR6、SH、SR6、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或羟基C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R2是卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或羟基C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R2是卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R5是卤素、OH、C1-6烷基、OR6、CN、SH或SR6。
在另一个实施方案中，R5是卤素、OH、C1-6烷基或OR6。
在另一个实施方案中，R5是卤素、OH或C1-6烷基。
具体化合物包括：
6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
5-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)二氢吲哚-2-酮；
5-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)二氢吲哚-2-酮；
5-((R)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)二氢吲哚-2-酮；
5-((S)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)二氢吲哚-2-酮；
5-((R)-2-((3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)二氢吲哚-2-酮；
5-((S)-2-((3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)二氢吲哚-2-酮；
6-((R)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
8-氟-6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
8-氟-6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
8-氟-6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
8-氟-6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮；
7-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮；
6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮；
5-氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
5-氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-4,5-二氢苯并[d][1,3]氧氮杂-2(1H)-酮；
7-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-4,5-二氢苯并[d][1,3]氧氮杂-2(1H)-酮；
5-氟-7-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
5-氟-7-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-酮；
6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-酮；
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-酮；
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-酮；
8-氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-酮；
8-氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-酮；
6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；
6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；
以下物质的混合物：
(S)-3,8-二氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(S)-3,8-二氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(R)-3,8-二氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1)H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(R)-3,8-二氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
3,8-二氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮；
3,8-二氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮；
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(1H-吲唑-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(1H-吲唑-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(1H-吲唑-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(1H-吲唑-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(3-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(3-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(3-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(3-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,3-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,3-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,3-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,3-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,5-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,5-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,5-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,5-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,6-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,6-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,6-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,6-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
8-氟-6-((R)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
8-氟-6-((S)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
9-氟-7-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮；
9-氟-7-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮；
8-氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
8-氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
9-氟-7-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂-2(3H)-酮；
9-氟-7-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂-2(3H)-酮；
8-氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
8-氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
5-氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
5-氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
8-氟-6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
8-氟-6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
7-氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
7-氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
5,8-二氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
5,8-二氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
7,8-二氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
7,8-二氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
4-氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；
4-氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；
7-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮；
7-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮；
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；和
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇或其药学上可接受的盐。
一个实施方案是包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
另一个实施方案是用于治疗帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、癫痫症、自闭症、自闭症谱系障碍、脆性X综合征、结节性硬化症、唐氏综合征、双相情感障碍、强迫症、焦虑症、重度抑郁症、难治性或治疗抵抗性抑郁症、或自杀倾向的方法，包括向需要其治疗的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是用于治疗创伤后应激障碍(PTSD)的方法。
另一个实施方案是用于治疗可卡因使用障碍的方法。
另一个实施方案是用于治疗疼痛和偏头痛的方法。
另一个实施方案是用于治疗雷特综合征的方法。
另一个实施方案是治疗耳鸣的方法。
除非另有说明，术语“本发明的化合物(compounds of the presentdisclosure)”或“本公开的化合物(compound of the present disclosure)”是指式(I)的化合物及其子式、及其示例性化合物、及其盐、以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)，以及固有形成的部分。
定义
如本文所用，术语“卤素(Halogen)”、“卤化物(halide)”或“卤代(halo)”是指溴、氯、氟或碘。
如本文所用，术语“C1-6烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃基，其不含不饱和度，具有1至6个碳原子，并且其通过单键与分子的其余部分连接。术语“C1-4烷基”应作相应解释。C1-6烷基的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(叔丁基)。
如本文所用，术语“C3-8环烷基”是指仅含有碳和氢的单环或多环基，具有3至8个环原子，并且可以是饱和或部分不饱和的。C3-8环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所用，术语“羟基C1-6烷基”是指如上所定义的C1-6烷基，其中C1-6烷基的氢原子之一被OH取代。羟基C1-6烷基的实施例包括但不限于羟基-甲基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、3-羟基-丙基和5-羟基-戊基。
本文所用的术语“卤代C1-6烷基”是指如上定义的C1-6烷基，其被一个或多个如上定义的卤代基团取代。卤代C1-6烷基的实施例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,3-二溴丙-2-基、3-溴-2-氟丙基和1,4,4-三氟丁-2-基。
如本文所用，术语“芳基”是指芳族烃环体系。芳基是单环环系或双环环系。单环芳环是指苯基。双环芳环是指萘基。芳基可任选被一个或多个如式(I)中所定义的取代基取代。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环基”是指含有1至5个杂原子的3至8元饱和或部分不饱和的单环或双环。杂环系统不是芳香族的。含有多于一个杂原子的杂环可能含有不同的杂原子。杂环包括其中碳原子被氧化形成环状酮或内酰胺基团的环系。杂环还包括其中硫原子被氧化形成SO或SO2的环系。杂环可任选地被一个或多个如式(I)中所定义的取代基取代。杂环是单环、螺环、或稠合或桥连的双环系统。除非另有定义，单环杂环具有3至7个环原子。单环杂环的实施例包括四氢呋喃基、二氢呋喃基、1,4-二噁烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、哌啶基、1,3-二氧戊环基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、氧硫杂环戊烯基、二硫戊烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二噻烷基、氧硫杂环己烷基、硫代吗啉基等。稠合杂环系统具有8至11个环原子并且包括其中杂环稠合至苯基或单环杂芳基环的基团。稠合杂环的实施例包括3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、二氢吲哚-2-酮基、喹啉-2(1H)-酮基、1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮基、4,5-二氢苯并[d][1,3]氧氮杂/>-2(1H)-酮基、1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-吲唑基、1H-吲哚基等。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有1至5个杂原子的芳香环系统。含有多于一个杂原子的杂芳基可以含有不同的杂原子。杂芳基可任选被一个或多个如式(I)中所定义的取代基取代。杂芳基是单环系统或稠合双环系统。单环杂芳基环具有5至6个环原子。双环杂芳基环具有8至10个成员原子。杂芳基包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、呋喃基、furanzanyl、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑基、二氢茚酮基(indonyl)、异吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和萘啶基。
取决于原料和方法的选择，化合物可以以一种可能的立体异构体或其混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为立体异构体混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子数。本公开旨在包括所有此类可能的立体异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯形式。光学活性(R)-和(S)-立体异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术来拆分。如果化合物含有双键，则取代基可能是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可能具有顺式或反式构型。所有互变异构形式也包括在内。
如本文所用，术语“盐(salt)或盐(salts)”是指本公开化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本公开化合物的生物有效性和特性的盐，并且其通常是生物学上或其他方面所期望的。在许多情况下，本公开的化合物能够凭借氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在而形成酸和/或碱盐。
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。
可以衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可以与无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。
可以衍生盐的无机碱包括例如铵盐和周期表I至XII列的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆酸盐(chonilate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
在另一个方面，本公开提供了乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸三苯乙酸盐(tosylate trifenatate)、三氟乙酸盐或昔萘酸盐(xinafoate)形式。
本文给出的任何通式也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代之外，同位素标记的化合物具有本文给出的通式所示的结构。可以并入本公开的化合物中的同位素包括例如氢的同位素。
例如，式(IV)被氘化为式(IVg)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R5、R2和n如式(I)中所定义，RD1至RD17独立地为H或D，并且R3、R4独立地为H、D或OH；V是羰基、CH、CD或N；U是O、S、CRx、CRxRx；每个Rx独立地为H、D、C1-3烷基或卤素；每个W独立地为O、CH、CD、CH2或CD2；B是N、CH或CD。
此外，某些同位素、特别是氘(即2H或D)的并入可提供因更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求或改善的治疗指数或耐受性。应理解，本文中的氘被视为本公开化合物的取代基。氘的浓度可以通过同位素富集因子来定义。本文所用的术语“同位素富集因子”是指特定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。如果本公开化合物中的取代基被表示为氘，则该化合物对于每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子处52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)。至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。应当理解，术语“同位素富集因子”可以以与氘所描述的相同方式应用于任何同位素。
可以并入本公开化合物中的同位素的其他实施例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。因此，应当理解，本公开包括并入任何上述同位素中的一种或多种的化合物，包括例如放射性同位素，如3H和14C，或其中存在非放射性同位素的那些，例如2H和13C。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)包括药物或底物组织分布测定，或患者的放射性治疗。特别地，18F或标记的化合物可能特别适合PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于所附实施例和制备工艺中所描述的那些方法、使用适当的同位素标记试剂代替先前使用的未标记试剂来制备。
如本文所用，术语“药物组合物”是指本公开的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体一起，其呈适合于口服或肠胃外施用的形式。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指可用于药物组合物的制备或使用中的物质，并且包括例如合适的稀释剂、溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、等渗剂、缓冲剂、乳化剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、甜味剂、矫味剂、染料及其组合，如本领域技术人员已知的(参见例如Remington TheScience and Practice of Pharmacy,22nd Ed.Pharmaceutical Press,2013,pp.1049-1070)。
术语本公开化合物的“治疗有效量”是指将引发受试者的生物或医学反应如降低或抑制酶、受体、离子通道或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进展、或预防疾病等的本公开化合物的量。在一个实施方案中，术语“治疗有效量”是指本公开化合物的量，当施用于受试者时可有效地(1)至少部分地缓解、预防和/或改善(i)由NR2B受体介导的、或(ii)与NR2B受体活性相关的、或(iii)以NR2B受体活性(正常或异常)为特征的病症或障碍或疾病；(2)减少或抑制NR2B受体的活性；或(3)减少或抑制NR2B受体的表达。在另一个实施方案中，术语“治疗有效量”是指这样的量，当施用至细胞、或组织、或非细胞生物材料、或介质时，可有效地至少部分地减少或抑制NR2B受体的活性；或至少部分降低或抑制NR2B受体的表达。如以上针对NR2B受体的实施方案所示的术语“治疗有效量”的含义也以相同的方式适用于任何其他相关蛋白质/肽/酶/受体/离子通道如NMDA受体等。
如本文所用，术语“受试者”是指灵长类动物(例如人类，雄性或雌性)、狗、兔、豚鼠、猪、大鼠和小鼠。在某些实施方案中，受试者是灵长类动物。在其他实施方案中，受试者是人类。
如本文所用，术语“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibition)”或“抑制(inhibiting)”是指给定病症、症状或障碍或疾病的减少或抑制，或者生物活性或过程的基线活性的显著降低。
如本文所用，术语任何疾病或障碍的“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指减轻或改善疾病或障碍(即减缓或阻止疾病或至少一种临床症状的发展)；或者减轻或改善与疾病或障碍相关的至少一种身体参数或生物标志物，包括患者可能无法辨别的身体参数或生物标志物。
如本文所用，术语任何疾病或障碍的“预防(prevent)”、“预防(preventing)”或“预防(prevention)”是指疾病或障碍的预防性治疗；或延迟疾病或障碍的发作或进展。
如本文所用，如果受试者将从这种治疗中获得生物学、医学上或生活质量上的益处，则该受试者“需要”治疗。
如本文所用，术语“一个(a)”、“一个(an)”、“该(the)”以及在本公开的上下文中(尤其是在权利要求的上下文中)使用的类似术语应被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。
本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序执行，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地阐明本公开并且不对另外要求保护的本公开的范围构成限制。
本公开的化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方案中，每个不对称原子具有(R)-或(S)-构型的至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量、或至少99％对映体过量。如果可能的话，具有不饱和双键的原子上的取代基可能以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本公开的化合物可以是可能的立体异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如基本上纯的几何(顺式或反式)立体异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
基于各成分的物理化学差异，任何所得的立体异构体混合物可以分离成纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱法和/或分级结晶。
本发明的化合物或中间体的任何所得外消旋体可以通过已知方法拆分成旋光对映体，例如通过分离用旋光活性酸或碱获得的其非对映体盐，并释放旋光活性酸性或碱性化合物。特别地，碱性部分因此可用于将本公开化合物拆分成它们的旋光对映体，例如通过与旋光活性酸形成的盐的分级结晶，所述旋光活性酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。本公开的外消旋化合物或外消旋中间体还可以通过手性色谱法拆分，例如使用具有手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)。
本公开还包括本发明方法的任何变体，其中在任何阶段可获得的中间体可用作起始材料并进行其余步骤，或者其中起始材料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以其盐或光学纯材料的形式使用。其中反应组分以其盐或光学纯物质的形式使用。本公开的化合物和中间体还可以根据本领域技术人员通常已知的方法相互转化。
药物组合物
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在进一步的实施方案中，组合物包含至少两种药学上可接受的载体，例如本文所述的那些。药物组合物可以配制用于特定的给药途径，例如口服给药、肠胃外给药(例如通过注射、输注、透皮或局部给药)和直肠给药。局部给药还可能涉及吸入或鼻内施用。本公开的药物组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂或栓剂)，或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。通常，药物组合物是包含活性成分以及以下一种或多种的片剂或明胶胶囊：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；也适用于片剂
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如需要
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和
e)吸收剂、着色剂、芳香剂和甜味剂。
使用方法
本公开的化合物的游离形式或药学上可接受的盐形式，表现出有价值的药理学特性，例如NR2B受体调节特性，例如作为NR2B受体的负变构调节剂，例如以下各部分中提供的体外和体内试验所示，并且因此适用于治疗或用作研究化学品例如作为工具化合物。
本公开的化合物可用于治疗选自以下的适应症：帕金森病、亨廷顿病、雷特综合征、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、癫痫症、自闭症、自闭症谱系障碍、脆性X综合征、结节性硬化症、唐氏综合症综合征、疼痛、偏头痛、耳鸣、双向情感障碍、强迫症、焦虑症、创伤后应激障碍(PTSD)、可卡因使用障碍、重度抑郁症、难治性或治疗抵抗性抑郁症或自杀倾向。具体地，本公开的化合物可用于治疗选自以下的适应症：重度抑郁症、难治性或治疗抵抗性抑郁症和自杀倾向。
因此，作为另一方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐在治疗中的用途。在另一个实施方案中，所述疗法选自可通过NR2B受体的负向变构调节治疗的疾病。在另一个实施方案中，疾病选自上述列表。
因此，作为另一方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。在另一个实施方案中，药物用于治疗可通过NR2B受体的负向变构调节治疗的疾病。在另一个实施方案中，疾病选自上述列表。
在本公开的一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其用于治疗帕金森病、亨廷顿病、雷特综合征、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、癫痫症、自闭症、自闭症谱系障碍、脆性痴呆X综合征、结节性硬化症、唐氏综合症、疼痛、偏头痛、耳鸣、双向情感障碍、强迫症、焦虑症、创伤后应激障碍(PTSD)、可卡因使用障碍、重度抑郁症、难治性或难治性抑郁症，或自杀倾向。具体地，提供了用于治疗重度抑郁症、难治性或治疗抵抗性抑郁症、或自杀倾向的式(I)化合物。
对于约50-70kg的受试者，本公开的药物组合物或组合可以是约1-1000mg的活性成分的单位剂量，或约1-500mg，或约1-250mg，1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于受试者的物种、体重、年龄和个体状况、所治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病进展所需的每种活性成分的有效量。
上述剂量特性可通过有利地使用哺乳动物如小鼠、大鼠、狗、猴子或分离的器官、组织及其制品的体外和体内试验来证明。本公开的化合物可以以溶液例如水溶液的形式在体外施用，并且可以在体内内部、肠胃外、有利地静脉内施用，例如作为悬浮液或水溶液。体外剂量可以在约10-3至10-9摩尔浓度之间的范围内。体内治疗有效量的范围可取决于给药途径，在约0.1-500mg/kg之间，或在约1-100mg/kg之间。
组合
“组合”是指一个剂量单位形式的固定组合，或者本公开化合物和组合配偶体(例如如下解释的另一种药物，也称为“治疗剂”或“共药剂(co-agent)”)的组合施用，可以独立地同时或在一定时间间隔内单独施用，特别是当这些时间间隔允许组合配偶体表现出协同作用如协同效应时。单个组分可以包装在试剂盒中或单独包装。一种或两种组分(例如粉末或液体)可以在施用前重构或稀释至所需剂量。本文使用的术语“共同施用”或“联合施用”或本文所使用的类似术语旨在涵盖将选定的组合配偶体施用于需要其的单个受试者(例如患者)，并且旨在包括这样的治疗方案，其中这些药剂不一定通过相同的给药途径或同一时间施用。本文所用的术语“药物组合”是指由一种以上治疗剂的混合或组合产生的产品，包括治疗剂的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指治疗剂如本公开的化合物和组合配偶体以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指治疗剂如本公开的化合物和组合配偶体均作为单独的实体同时、并行或依次施用给患者，没有特定的时间限制，其中这种施用提供两种化合物在患者体内的治疗有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种治疗剂。
本公开的化合物可以与一种或多种其他治疗剂同时、之前或之后施用。本公开的化合物可以通过相同或不同的施用途径单独施用，或者与其他药剂在相同的药物组合物中一起施用。治疗剂是例如化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，其在与本公开的化合物组合施用给患者时具有治疗活性或增强治疗活性。
在一个实施方案中，本公开提供了一种产品，其包含本公开的化合物和至少一种其他治疗剂作为组合制剂，用于在治疗中同时、单独或依次使用。在一个实施方案中，该疗法是对NR2B受体负变构调节介导的疾病或病症的治疗。作为组合制剂提供的产品包括包含本公开化合物和其他一种或多种活性剂在同一药物组合物中的组合物，或包括本公开的化合物以及其他一种或多种治疗剂的单独的形式，例如以试剂盒的形式。
在一个实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含本公开的化合物和另一种或多种活性剂。任选地，药物组合物可包含如上所述药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，本公开提供了一种试剂盒，其包含两种或更多种单独的药物组合物，其中至少一种含有本公开的化合物。在一个实施方案中，该试剂盒包括用于分开保存所述组合物的装置，例如容器、分开的瓶子或分开的箔包装。这种试剂盒的一个实例是泡罩包装，如通常用于包装片剂、胶囊等。
本公开的试剂盒可用于施用不同的剂型，例如口服和肠胃外，用于以不同的剂量间隔施用单独的组合物，或用于相对于彼此滴定单独的组合物。为了有助于依从性，本公开的试剂盒通常包含使用说明书。
在本公开的联合疗法中，本公开的化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商制备和/或配制。此外，本公开的化合物和其他治疗剂可以如下聚集形成组合疗法：(i)在向医生释放组合产品之前(例如在包含本公开化合物和其他治疗剂的试剂盒的情况下)；(ii)在给药前不久由医生本人(或在医生的指导下)进行；(iii)由患者自身，例如在本公开化合物和其他治疗剂的依次施用期间。
因此，本公开提供了本公开化合物用于治疗由NR2B受体负变构调节介导的疾病或病症的用途，其中所述药物被制备用于与另一种治疗剂一起施用。本公开还提供了另一种治疗剂用于治疗由NR2B受体负变构调节介导的疾病或病症的用途，其中所述药物与本公开的化合物一起施用。
本公开还提供了本公开的化合物，其用于治疗由NR2B受体负变构调节介导的疾病或病症的方法中，其中本公开的化合物被制备用于与另一种治疗剂一起施用。本公开还提供了另一种治疗剂，其用于治疗由NR2B受体负变构调节介导的疾病或病症的方法中，其中另一种治疗剂被制备用于与本公开的化合物一起施用。本公开还提供了本公开的化合物，其用于治疗由NR2B受体负变构调节介导的疾病或病症的方法中，其中本公开的化合物与另一种治疗剂一起施用。本公开还提供另一种治疗剂，其用于治疗由NR2B受体负向变构调节介导的疾病或病症的方法中，其中所述另一种治疗剂与本公开的化合物一起施用。
本公开还提供本公开的化合物用于治疗由NR2B受体介导的疾病或病症的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用另一种治疗剂治疗。本公开还提供另一种治疗剂用于治疗由NR2B受体介导的疾病或病症的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用本公开内容的化合物治疗。
在一个实施方案中，另一种治疗剂选自：
(a)锂；
(b)兴奋剂，例如苯丙胺和右旋苯丙胺(AdderallTM)或哌醋甲酯(methylphenidateitalinTM)；
(c)乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐(AriceptTM)、利斯的明(rivastigmine)(ExelonTM)和加兰他敏(RazadyneTM)；
(d)治疗情绪低落和易怒的抗抑郁药物，例如西酞普兰(CelexaTM)、氟西汀(ProzacTM)、帕罗西因(PaxilTM)、舍曲林(ZoloftTM)、曲唑酮(DesyrelTM)和三环类抗抑郁药如阿米替林(ElavilTM)；
(e)用于焦虑、不安、言语破坏行为和抵抗的抗焦虑药，如劳拉西泮(AtivanTM)和奥沙西泮(SeraxTM)；
(f)用于治疗幻觉、妄想、攻击性、激动、敌意和不合作的抗精神病药物，例如阿立哌唑(AbilifyTM)、氯氮平(ClozarilTM)、氟哌啶醇(HaldolTM)、奥氮平(ZyprexaTM)、喹硫平(SeroquelTM)、利培酮(RisperdalTM)和齐拉西酮(GeodonTM)；
(g)情绪稳定剂，例如卡马西平(TegretolTM)和双丙戊酸(divalproex)(DepakoteTM)；
(h)普瑞巴林(pregabalin)；
(i)加巴喷丁(NeurontinTM)；
(j)多巴胺激动剂，例如L-DOPA、普拉克索(MirapexTM)和罗匹尼罗(RequipTM)；
(k)镇痛药，包括阿片类药物和非阿片类药物；
(k)卡比多巴(carbidopa)；
(1)曲坦类，例如舒马曲坦(ImitrexTM)和佐米曲普坦(ZomigTM)；
(m)烟碱apha-7激动剂；
(n)mGluR5拮抗剂；
(o)H3激动剂；
(p)淀粉样蛋白治疗疫苗；和
(q)化疗药物。
在本公开的一个实施方案中，提供了包含NR2B调节剂和前述组合配偶体的产品，作为用于在治疗中同时、单独或依次使用的组合制剂。
在本公开的另一个实施方案中，提供了包含NR2B调节剂和前述组合配偶体的产品，作为用于在治疗中同时、单独或依次使用的组合制剂。
在本公开的一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含NR2B调节剂、上述组合配偶体和药学上可接受的载体。
在本公开的另一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含NR2B调节剂、上述组合配偶体和药学上可接受的载体。
化合物的制备
本公开的化合物可以如以下实施例中所述来制备。
本文所述的中间体可以如以下方案1所示制备。
方案1
在方案1中，可以用氯甲酸苄酯处理炔丙胺1以得到受保护的胺2，然后可以将其用烯丙基溴烯丙基化以提供4。这可以经历Pauson-Khand环加成以提供双环烯酮5。该关键中间体可以在桥头位置被氧化，得到顺式稠合醇6，通过控制相对立体化学，可以将其还原为二醇7。与酚如8(其中R5和n如权利要求中所定义)的Mitsunobu反应进行立体化学反转，生成所需的醚的全顺式构型如9，其可以通过氢化脱保护以得到游离胺例如10(其中R4是H)。或者，5可以首先在Luche条件下还原为烯丙醇11。与酚例如8的Mitsunobu型反应此时得到烯烃如12，其可以用四氧化锇进行二羟基化，提供二醇如13。如前所述，保护基团的氢化可以得到游离胺，例如10(其中R4是OH)。这可以作为外消旋混合物得到，或者中间体7或13可以手性分离成它们的对映体，这些对映体可以分别经历序列的其余部分。
本文提供的化合物可以如以下方案2所示制备。
方案2
在方案2中，双环化合物如14(其中R2、B、U、V、W、m和n如权利要求中所定义)是可商购的或者可以通过如各个程序中所述的标准化学转化来制备。在许多情况下，它们可以通过用氯乙酰氯和路易斯酸如氯化铝进行Friedel-Crafts酰化直接转化为α-卤代酮如15。或者，可以用溴化试剂例如N-溴琥珀酰亚胺处理14以得到溴化物如16，其可以通过与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡和钯催化剂的Stille偶联直接转化为酮如17，或通过两步法，包括在钯催化剂和碱存在下与乙烯基三氟硼酸钾进行Suzuki-Miyaura偶联以产生烯烃如18，随后进行Wacker型氧化以得到17。这可以用卤化剂如二氯碘酸苄基三甲基铵或三溴化苯基三甲基铵处理以形成α-卤代酮如15。这可以在碱如碳酸钾或N,N-二异丙基乙胺存在下与胺如10(其中R4、R5和n如权利要求中所定义)发生亲核置换生成酮如19。这可以在手性催化剂如RuCl(p-cymene)[(S,S)-Ts-DPEN]存在下用甲酸和三乙胺还原，以提供具有高水平非对映选择性的实施例如20。或者，可使用还原剂如硼氢化钠来提供实施例如20作为非对映异构体的混合物，其可以通过手性色谱法分离成单一非对映异构体。
或者，化合物可以如以下方案3所示制备。
方案3
在方案3中，7的Cbz保护基可以通过氢化除去，得到游离胺21，其可以与α-卤代酮如15反应(其中R2、B、U、V、W、m和n为权利要求中定义)以得到酮如22。这可以与酚如8(其中R5和n如权利要求中所定义)进行Mitsunobu反应，形成酮如23。这可以用还原剂如硼氢化钠还原，以提供实施例如24作为非对映异构体混合物，其可以通过手性色谱法分离成单一非对映异构体。
或者，化合物可以如以下方案4所示制备。
方案4
在方案4中，可以用N-溴代琥珀酰亚胺和水处理烯烃如18(其中R2、B、U、V、W、m和n如权利要求中所定义)以提供溴代醇如25。这可以在碱例如N,N-二异丙基乙胺的存在下用胺如10(其中R4、R5和n如权利要求中所定义)进行亲核置换，以提供实施例如20作为非对映体混合物，其可以通过手性色谱法分离成单一的非对映异构体。
或者，化合物可以如以下方案5所示制备。
方案5
在方案5中，在碱如咪唑的存在下、使用叔丁基二甲基氯硅烷可以保护醇如25(其中R2、B、U、V、W、m和n如权利要求中所定义)，以提供甲硅烷基醚如26。其可以在碱如N,N-二异丙基乙胺存在下用胺如10(其中R4、R5和n如权利要求中所定义)进行亲核置换，以提供中间体如27。其可以使用酸如盐酸在醇溶剂如甲醇中脱保护，或使用氟化物源如四正丁基氟化铵来脱保护，以提供实施例如20作为非对映异构体混合物，其可以通过手性色谱法分离成单一的非对映异构体。
或者，化合物可以如以下方案6所示制备。
方案6
在方案6中，杂环如28(其中R2、B、V和n如权利要求中所定义)可以用碱如氢化钠和甲苯磺酰氯处理以提供甲苯磺酰保护的杂环29。其可以在钯催化剂和碱的存在下与乙烯基三氟硼酸钾进行Suzuki-Miyaura偶联，产生烯烃如30，然后可以用N-溴代琥珀酰亚胺、水和酸如乙酸处理，随后用碱如碳酸钠处理，将其转化为环氧化物如31。31的环氧化物可以通过胺如10(其中R4、R5和n如权利要求中所定义)的亲核攻击而打开，以提供氨基醇如32。然后可以使用碱如氢氧化钠除去甲苯磺酰基，以提供实施例如33作为非对映异构体混合物，其可以通过手性色谱法分离成单一非对映异构体。
中间体和实施例
以下实施例旨在说明本公开，而不应解释为对其进行限定。
许多实施例是作为两种或四种立体异构体的混合物制成，然后分离成单一异构体，并在下面的生物学数据部分中描述的NR2B大鼠皮质神经元钙内流试验中单独进行测试。然而，每个对映体的立体化学尚未确定。通过单晶X射线晶体学测定实施例1A的立体化学为6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯[c])]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，如下所示。
由此晶体结构、构效关系分析、化学相关性以及WO2016/049165A1的内容，认为在所有实施例中，六氢环戊二烯并[c]吡咯核的(3aS,5S,6aR)构型[或当R4为OH时的(3aS,4S,5S,6aR)构型，比(3aR,5R,6aS)构型[或当R4是OH时的(3aR,4R,5R,6aS)构型]更具活性。尽管有强有力的证据表明(3aS,5S,6aR)[或(3aS,4S,5S,6aR)]构型是更具活性的构型，但是在一些实施例中(3aR,5R,6aS)[或(3aR,4R,5R,6aS)]构型仍然有可能是更具活性的构型。
在各实施例的立体化学尚未完全确定的实施例组中，已根据其结构取向列出了可能的名称和化学结构。一般来说，含有(3aS,5S,6aR)[或(3aS,4S,5S,6aR)]核心的化合物列在含有(3aR,5R,6aS)[或(3aR,4R,5R,6aS)]核心的化合物之前，以及苯甲醇处于R构型的化合物(如图所示的“向上”方向)列在苯甲醇处于S构型的化合物(如图所示的“向下”方向)之前。该顺序不一定对应于该组实施例中的A/B或A/B/C/D顺序(A/B或A/B/C/D顺序通常是指化合物从手性分离获得的顺序)。
为了说明，在实施例5A/5B/5C/5D组中，四种可能的名称和化学结构列出如下：
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
在这种情况下，虽然实施例5C和5D在NR2B大鼠皮质神经元钙内流试验中比实施例5A和5B更有效，并且因此可能包含(3aS,5S,6aR)核心并对应于绘制的前两个结构，但根据整个实施例中使用的排序系统，四个可能的名称和结构仍然按此顺序列出。
缩写
使用的缩写是本领域常规的缩写或以下缩写：
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
ADDP 1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶
aq 水溶液
atm 大气压
BINAP 2,2′-双(二苯基膦)-1,1′-联萘
Bn 苄基
Boc 叔丁氧羰基
Bu 丁基
B2(pin)2 联硼酸频哪醇酯
C 摄氏度
Cbz 苄氧羰基
CDI 羰基二咪唑
conc 浓缩的
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DMT 二巯基三嗪
DPEN 1,2-二苯基乙二胺
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et2O 二乙醚
FCC 快速柱色谱
g 克
h 小时
HBSS 汉克斯平衡盐溶液
HPLC 高效液相色谱法
IACUC 美国的动物管理与使用委员会
IC50 半数最大抑制浓度
IPA 异丙醇
L 升
LAH 氢化铝锂
LCMS 液相色谱和质谱
LiHMDS 六甲基二硅基氨基锂
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
Me 甲基
MeOH 甲醇
mg 毫克
MHz 兆赫
min 分钟
mL 毫升
mm 毫米
mM 毫摩尔浓度
mmol 毫摩尔
MS 质谱
MTBE 甲基叔丁基醚
m/z 质荷比
NADPH 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
nm 纳米
nM 纳摩尔
NMO N-甲基吗啉N-氧化物
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振
Pd/C 披钯碳
PE 石油醚
PG 保护基团
Ph 苯基
PMB 对甲氧基苄基
ppm 百万分之一
rac 外消旋的
Rf 保留因子
Rt 保留时间
RT 室温
SFC 超临界流体色谱
TBAF 四正丁基氟化铵
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
t-Bu 叔丁基
t-BuOH 叔丁醇
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TMTU N,N,N,N-四甲基硫脲
Ts 甲苯磺酰基
μL 微升
μm 千分尺；微米
μM 微摩尔
UPLC 超高效液相色谱
UV 紫外线
一般方法
如果没有描述制备途径，则该材料是可商购的。除非另有说明，否则使用商业试剂而无需额外纯化。室温(RT)约为20-25℃。1HNMR在300MHzVarian、400MHzVarian或400MHzBrukerNMR仪器上记录。化学位移以相对于四甲基硅烷的百万分率(ppm)报告，耦合常数(J)以赫兹报告。多重性的缩写为：s＝单峰、d＝双峰、t＝三重态、q＝四重态、dd＝双二重峰、dt＝双三重峰、br＝宽峰。
LCMS方法A：
仪器：Waters Acquity UPLC，光电二极管阵列检测器；色谱柱：AcQuity UPLCBEHC18 1.7μm，2.1×30mm；运行时间2min，2％溶剂B从0至0.1min，2→98％溶剂B从0.1至1.8min，2％溶剂B持续0.2min。溶剂：溶剂A＝0.1％甲酸水溶液(v/v)，溶剂B＝0.1％甲酸乙腈溶液(v/v)。注射体积2-5uL；紫外检测阵列210-400nm；质量检测120-1250(电喷雾电离)；柱温50℃；流速1.0mL/min。
LCMS方法B：
仪器：Waters Acquity UPLC，光电二极管阵列检测器；色谱柱AcQuity UPLCBEHC18 1.7μm 21×30mm；运行时间5.2min，2→98％溶剂B从0至5.15min，98％溶剂B从5.15至5.20min。溶剂：溶剂A＝0.1％甲酸水溶液(v/v)，溶剂B＝0.1％甲酸乙腈溶液(v/v)。注射体积2-5uL；紫外检测阵列210-400nm；质量检测120-1600；柱温50℃，流速1.0mL/min。
LCMS方法C：
仪器：Waters Acquity UPLC，光电二极管阵列检测器；色谱柱：AcQuity UPLCBEHC18 1.7μm，21×30mm；运行时间1.2min，2％溶剂B从0至0.1min，2→80％溶剂B从0.1至0.5min，80→95％溶剂B从0.5至0.6min，95％溶剂B从0.6至0.8min，95→2％溶剂B从0.8至0.9min，2％溶剂B从0.9至1.2min。溶剂：溶剂A＝0.05％甲酸水溶液(v/v)，溶剂B＝0.04％甲酸甲醇溶液(v/v)。紫外检测阵列200-300nm；质量检测100-1600(电喷雾电离)；柱温55℃；流速1.0mL/min。
LCMS方法D：
仪器：API2000，光电二极管阵列检测器；色谱柱：Synergi 2.5 micron MAX-RP100 A Mercury；运行时间3.0min，30％溶剂B从0至0.5min，30→95％溶剂B从0.5至1.5min，95％溶剂B从1.5至2.4min，95→30％溶剂B从2.4至2.5min，30％溶剂B从2.5至3.0min。溶剂：溶剂A＝0.1％甲酸水溶液(v/v)，溶剂B＝乙腈。紫外检测阵列190–400；质量检测100–1000(电喷雾电离)；柱温30℃；流速2.0mL/min。
LCMS方法E：
仪器：API 2000，光电二极管阵列检测器；色谱柱：Synergi 2.5 micron MAX-RP100 A Mercury；运行时间4.0min，20→50％溶剂B从0.0至0.2min，50→95％溶剂B从0.2至1.0min，95％溶剂从1.0至2.5min，95→50％溶剂B从2.5至2.9min，50→20％溶剂B从2.9至3.2min，20％溶剂B从3.2至4.0min。溶剂：溶剂A＝0.1％甲酸水溶液(v/v)，溶剂B＝乙腈。紫外检测阵列190–400；质量检测100–1000(电喷雾电离)；柱温30℃；流速1.4mL/min。
LCMS方法F：
仪器：Shimadzu NexeraLCMS-2020，光电二极管阵列检测器；色谱柱：Synergi2.5micron MAX-RP 100 A Mercury(20×4mm)；运行时间3.0min，5％溶剂B从0至0.5min，5→95％溶剂B从0.5至1.0min，95％溶剂B从1.0至1.5min，95→5％溶剂B从1.5至2.0min，5％溶剂B从2.0至3.0min。溶剂：溶剂A＝0.1％甲酸水溶液(v/v)，溶剂B＝0.1％甲酸乙腈溶液(v/v)。紫外检测阵列200–400；质量检测100–1000(电喷雾电离)；柱温40℃；流速2.0mL/min。
LCMS方法G：
仪器：API3000，光电二极管阵列检测器；色谱柱：Synergi 2.5 micron MAX-RP100 A Mercury；运行时间3.0min，10→20％溶剂B从0.0至0.5min，20→95％溶剂B从0.5至1.5min，95％溶剂B从1.5至2.0min，95→10％溶剂B从2.0至2.5min，10％溶剂B从2.5至3.0min，20％溶剂B从3.2至4.0min。溶剂：溶剂A＝0.1％甲酸水溶液(v/v)，溶剂B＝乙腈。紫外检测阵列190–400；质量检测100–1000(电喷雾电离)；柱温30℃；流速1.4mL/min。
LCMS方法H：
仪器：Waters Acquity UPLC，光电二极管阵列检测器；色谱柱：SunFire C18 3.5μm 3.0×30mm；运行时间2.2min，5→95％溶剂B从0.0至1.7min，95％溶剂B从1.7至2.0min，95→5％溶剂B从2.0至2.1min，5％溶剂B从2.1至2.2min。溶剂：溶剂A＝0.05％ TFA水溶液(v/v)，溶剂B＝乙腈。紫外检测阵列200-400nm；质量检测150-1600(电喷雾电离)；柱温40℃；流速2.0mL/min。
LCMS方法I：
色谱柱：Kinetex EVO C18 2.1×30mm，5μm；运行时间1.5min，5→95％溶剂B从0.0至0.8min，95％溶剂B从0.8至1.2min，95→5％溶剂B从1.2至1.21min，5％B从1.21至1.5min。溶剂：溶剂A＝0.05％NH3·H2O水溶液(v/v)，溶剂B＝乙腈。质量检测100-1000(电喷雾电离)；柱温40℃；流速1.5mL/min。
LCMS方法J：
色谱柱：Chromolith FlashRP-18e 25×2mm；运行时间1.5min，5％溶剂B从0.0至0.01min，5→95％溶剂B从0.01至0.80min，95％溶剂B从0.80至1.2min，95→5％溶剂B从1.2至1.21min，5％B从1.21到1.5min。溶剂：溶剂A＝0.0375％TFA水溶液(v/v)，溶剂B＝0.01875％TFA乙腈溶液(v/v)。质量检测100-1000(电喷雾电离)；柱温50℃；流速1.5mL/min。
LCMS方法K：
仪器：Waters Acquity UPLC，光电二极管阵列检测器；色谱柱：AcQuity UPLCBEHC18 1.7μm，2.1×30mm；运行时间2min，2％溶剂B从0至0.1min，2→98％溶剂B从0.1至1.8min，2％溶剂B从0.2min。溶剂：溶剂A＝5mM氢氧化铵水溶液，溶剂B＝5mM氢氧化铵乙腈溶液。注射体积2-5μL；紫外检测阵列210-400nm；质量检测120-1250(电喷雾电离)；柱温50℃；流速1.0mL/min。
LCMS方法L：
色谱柱：Chromolith Flash RP-18e 25×2mm；运行时间1.5min，0％溶剂B从0.0至0.01min，0→60％溶剂B从0.01至0.80min，60％溶剂B从0.80至1.2min，60→0％溶剂B从1.2至1.21min，0％B从1.21到1.5min。溶剂：溶剂A＝0.0375％TFA水溶液(v/v)，溶剂B＝0.01875％TFA乙腈溶液(v/v)。质量检测100-1000(电喷雾电离)；柱温50℃；流速1.5mL/min。
中间体的合成及实施例
中间体1
(3aS,5S,6aR)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
的外消旋混合物：
步骤1：丙-2-炔-1-基氨基甲酸苄基酯
将氯甲酸苄酯(273g，1.60mol)在0℃下逐滴加入到炔丙胺(80g，1.45mol)和NaHCO3(243.6g，2.9mol)在乙醇/水(2.4L，1:1，v/v)的搅拌溶液中。在0℃下搅拌2h并在25℃下搅拌12h后，用水(1.0L)稀释混合物并用MTBE(1.0L)萃取。分离各相并用MTBE(500mL×2)萃取水层。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到呈黄色固体状的标题中间体(280g，粗品)，其无需纯化即可使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.32(m,5H),5.24-5.08(m,3H),4.05-3.93(m,2H),2.26(s,1H)。
步骤2：烯丙基(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸苄基酯
将NaH(在矿物油中为60％，39g，0.98mol)在0℃下添加到(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸苄基酯(155g,0.817mol)和烯丙基溴(149g,1.23mol)的THF(2.0L)溶液中，并将反应物在25℃下搅拌2h。将混合物用饱和NH4Cl(500mL)水溶液淬灭，并用EtOAc(3×500mL)萃取水层。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过FCC(10％EtOAc:PE)纯化，以提供呈无色油状物的标题中间体(135g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.31(m,5H),5.87-5.74(m,1H),5.29–5.15(m,4H),4.17–3.96(m,4H),2.23(s,1H)。
步骤3：(±)-5-氧代-3,3a,4,5-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
将Co2(CO)8(7.6g,22.4mmol)在1atm CO压力下于25℃添加到烯丙基(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸苄酯(20g，89.6mmol)和N,N,N,N-四甲基硫脲(5.89g，44.5mmol)的甲苯(1.0L)溶液中。将溶液加热至80℃并搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(15-50％EtOAc:PE)纯化，以提供呈无色油状物的标题中间体(12g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.33(m,5H),6.11-6.07(m,1H),5.21-5.14(m,2H),4.36–4.28(m,2H),4.18-4.11(m,1H),3.28–3.26(m,1H),2.97–2.92(m,1H),2.68–2.64(m,1H),2.23-2.19(m,1H)。
步骤4：以下物质的外消旋混合物：
(3aS,6aR)-3a-羟基-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
(3aR,6aS)-3a-羟基-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
氮气吹扫2-甲基四氢呋喃(125mL)10min，然后加入CuCl(485mg，4.9mmol)和外消旋-BINAP(3.03g，4.9mmol)。5min后，加入NaOt-Bu(470mg，4.9mmol)和联硼酸频那醇酯(30g，117mmol)，并将反应物再次氮气吹扫15min。加入(±)-5-氧代-3,3a,4,5-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(25g，97mmol)在2-甲基四氢呋喃(125mL)中的溶液并将反应物在氮气下于室温搅拌2h。将反应物冷却至10℃并加入MeOH(6.25g，7.89mL，194mmol)。将其搅拌10min，然后加热至室温30min，然后再次冷却至10℃。添加NaOH(4.66g，117mmol)，随后逐滴加入30％H2O2(33g，99mL，292mmol)，并将其搅拌50min。将其用水(150mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(0-100％EtOAc:PE)纯化，以提供呈浅黄色油状的标题中间体(20g，90％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.24(m,5H),5.55(s,1H),5.12–4.99(m,2H),3.79-3.65(m,1H),3.53-3.38(m,2H),3.22-3.11(m,1H),2.70–2.62(m,1H),2.58-2.52(m,1H),2.34-2.29(m,1H),2.17-2.06(m,1H)。溶剂峰下1H。
步骤5：以下物质的外消旋混合物
(3aS,5R,6aR)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(3aR,5S,6aS)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
将LiAlH(Ot-Bu)3(124.9mL，124.9mmol，在THF中1.0M)在0℃下逐滴加入到(3aS,6aR)-3a-羟基-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯和(3aR,6aS)-3a-羟基-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的外消旋混合物(20g，62.48mmol，90％纯度)的THF(200mL)溶液中。将反应物加热至25℃并搅拌2h。在0℃下将反应混合物逐滴加入至NH4Cl饱和溶液(100mL)中。将混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过FCC(0-15％MeOH:DCM)纯化，以提供为无色油状物的标题中间体(16g)。
LCMS：保留时间0.56min；MS m/z 278.1[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39-7.29(m,5H),5.06-5.01(m,3H),4.67-4.65(m,1H),4.28-4.19(m,1H),3.65-3.52(m,2H),3.38-3.34(m,1H),3.27-3.17(m,1H),2.32-2.13(m,2H),2.05-1.92(m,1H),1.73-1.64(m,1H),1.29-1.16(m,1H)。
步骤6：以下物质的外消旋混合物：
(3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
(3aR,5R,6aS)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
在氮气和环境温度下，向干燥的反应烧瓶中搅拌加入三苯基膦(12.58g，48.0mmol)、无水THF(100mL)和苯酚(4.84g，51.4mmol)。加入(3aS,5R,6aR)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯和(3aR,5S,6aS)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的外消旋混合物(9.5g,34.3mmol)在无水THF(10.5mL)中的溶液并将该溶液在冰浴中冷却。历经15-20min剧烈搅拌下逐滴加入DIAD(9.32mL，48.0mmol)在无水THF(50mL)中的溶液，并且在添加完全后呈浅黄色。在添加过程中最高内部温度达到约14℃，并将反应物在浴中陈化45min。用水(50mL)淬灭反应，并将混合物搅拌约30min。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用水(50mL)第二次洗涤有机层。用EtOAc(100mL)反萃取合并的水洗液，用饱和盐水(2×100mL)洗涤合并的有机萃取物，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到黄色油状物。残余物用Et2O(100mL)研磨，得到灰白色沉淀，并将混合物在冰/水浴中搅拌，同时在剧烈搅拌下逐滴加入庚烷(50mL)。收集沉淀，用1:2庚烷/Et2O洗涤。首先通过在旋转蒸发仪上于35℃旋蒸，然后在室温下搅拌过夜，再次用Et2O浆化浅黄色固体产物。过滤浆液并合并所有滤液。将滤液/洗涤液浓缩至干燥并将黄色油状物用Et2O/庚烷(2:1)处理，并通过FCC(10-60％ EtOAc:己烷)纯化，提供标题中间体(11.46g)。
LCMS：保留时间2.29min；MS m/z354.4[M+H]+；方法B。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.28(m,7H),7.01-6.96(m,1H),6.88-6.85(m,2H),5.14(s,2H),4.95-4.92(m,1H),3.81-3.78(m,2H),3.50-3.46(m,1H),3.30-3.25(m,1H),2.76-2.72(m,2H),2.47-2.41(m,1H),2.32-2.27(m,1H),2.18-2.10(m,1H),1.75(m,1H)。
步骤7：以下物质的外消旋混合物：
(3aS,5S,6aR)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
将含有(3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯和(3aR,5R,6aS)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(11.46g，32.4mmol)的烧瓶配备磁力搅拌棒并用氮气吹扫。在环境温度下，在搅拌下向烧瓶中加入无水MeOH(200mL)。通过在歧管上进行两次真空至N2循环来清除烧瓶中的氧气，然后在搅拌下加入Pd/C(10％Pd负载，Degussa湿型，0.724g，6.80mmol)。用橡胶隔膜塞住烧瓶并从氮气到真空两次循环清除真空。将H2气球固定至延伸到液面下方的长注射器针头上，并通过使用塑料鲁尔旋塞阀打开通向抽空烧瓶的H2气球来打破真空。将反应物在室温下剧烈搅拌2h。将氮气入口置于烧瓶中并吹扫烧瓶15min。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用DCM洗涤。浓缩滤液以提供呈白色固体的标题中间体(6.3g)，其无需纯化即可用于下一步。
LCMS：保留时间0.85min；MS m/z 220.3[M+H]+；方法B。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.31-7.19(m,2H),6.97-6.82(m,3H),3.24(dd,J＝11.6,7.7Hz,1H),2.94-2.81(m,2H),2.66-2.48(m,2H),2.31-2.15(m,2H),2.09(ddd,J＝13.9,4.7,1.8Hz,1H),1.81-1.69(m,1H)。溶剂峰下1H。
中间体2
(3aS,5S,6aR)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
步骤1：(3aS,5R,6aR)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
(3aS,5R,6aR)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯与(3aR,5S,6aS)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的外消旋混合物(来自中间体1的步骤5)(450mg)使用以下条件通过手性SFC分离，以提供呈无色油状物的(3aS,5R,6aR)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(190mg，峰1)，和为无色油状物的(3aR,5S,6aS)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(220mg，峰2)。
色谱柱：Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，流速：70g/min
流动相：CO2(A),含0.1％NH4OH的MeOH(B),等度洗脱60:40(A:B)
峰值1：
手性SFC：保留时间1.58min(色谱柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm ID，3μm，流速：3mL/min，流动相：CO2(A),含0.05％DEA的MeOH(B)，梯度洗脱：5-40％B)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.29(m,5H),5.16(s,2H),4.56-4.52(m,1H),3.82-3.76(m,2H),3.56-3.53(m,1H),3.44-3.41(m,1H),2.48-2.39(m,2H),2.24-2.18(m,1H),1.99-1.94(m,1H),1.81(br s,1H),1.65(br s,1H),1.54-1.41(m,1H)。
峰值2：
手性SFC：保留时间2.04min(色谱柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm ID，3μm，流速：3mL/min，流动相：CO2(A),含0.05％DEA的MeOH(B)，梯度洗脱：5-40％B)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.31(m,5H),5.14(s,2H),4.56-4.51(m,1H),3.82-3.76(m,2H),3.56-3.52(m,1H),3.44-3.41(m,1H),2.47-2.39(m,2H),2.24-2.18(m,1H),1.99-1.94(m,1H),1.82(br s,1H),1.65(br s,1H),1.51-1.41(m,1H)。
步骤2：(3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄 酯
从(3aS,5R,6aR)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(来自先前步骤的峰1)开始，并遵循中间体1步骤6中使用的方法，提供标题中间体。
LCMS：保留时间0.84min；MS m/z 354.2[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.28(m,7H),7.01-6.96(m,1H),6.88-6.85(m,2H),5.14(s,2H),4.95-4.92(m,1H),3.81-3.78(m,2H),3.50-3.46(m,1H),3.30-3.25(m,1H),2.76-2.72(m,2H),2.47-2.41(m,1H),2.32-2.27(m,1H),2.18-2.10(m,1H),1.75(m,1H)。
步骤3：(3aS,5S,6aR)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
从(3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯开始，按照中间体1步骤7中使用的方法，提供标题中间体。
LCMS：保留时间0.86min；MS m/z 220.0[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33-7.21(m,2H),6.94-6.84(m,3H),4.88-4.66(m,2H),3.06-3.01(m,1H),2.72-2.65(m,2H),2.53-2.51(m,1H),2.46-2.42(m,1H),2.30-2.14(m,2H),2.04-1.94(m,1H),1.92-1.86(m,1H),1.80-1.71(m,1H)。
中间体3
(3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
的外消旋混合物
这以与中间体1类似的方式合成，步骤6中使用2-氟苯酚。
LCMS：保留时间0.66min；MS m/z238.3[M+H]+；方法B。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26–7.14(m,2H),7.14–7.02(m,1H),6.96–6.87(m,1H),4.88–4.79(m,1H),4.73(br s,1H),3.07–3.01(m,1H),2.73–2.66(m,2H),2.47–2.43(m,1H),2.36–2.26(m,1H),2.23–2.17(m,1H),2.08–1.99(m,1H),1.96–1.91(m,1H),1.80–1.73(m,1H)。溶剂峰下1H。
中间体4
(3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
这以与中间体2类似的方式合成，步骤2中使用2-氟苯酚。
LCMS：保留时间0.87min；MS m/z 238.3[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.15(m,2H),7.12-7.08(m,1H),6.95-6.89(m,1H),4.85-4.79(m,1H),4.74(br s,1H),3.07-3.01(m,1H),2.73-2.66(m,2H),2.47-2.43(m,1H),2.36-2.25(m,1H),2.23-2.17(m,1H),2.08-1.99(m,1H),1.97-1.91(m,1H),1.79-1.73(m,1H)。溶剂峰下1H。
中间体5和6
(3aS,4S,5S,6aR)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
步骤1：以下物质的外消旋混合物：
(3aS,5R)-5-羟基-3,3a,4,5-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(3aR,5S)-5-羟基-3,3a,4,5-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
依次将CeCl3.H2O(5.7g,23.3mmol)和NaBH4(0.35g，9.36mmol)在-70℃下添加到(±)-5-氧代-3,3a,4,5-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(来自中间体1的步骤3)(2.0g,7.8mmol)在甲醇(500mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩，并将该物质溶解在EtOAc中并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并通过FCC纯化(60％EtOAc:己烷)，提供标题中间体(1.6g)。
LCMS：保留时间0.50min；MS m/z 260.2[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.29(m,5H),5.59(d,J＝16Hz,1H),5.14(m,3H),4.04(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),3.97-3.88(m,2H),3.08-2.96(m,1H),2.88(t,J＝9.6Hz,1H),2.72-2.61(m,1H),1.83(t,J＝10.0Hz,1H),1.40-1.28(m,1H)。
步骤2：以下物质的外消旋混合物：
(3aS,5S)-5-苯氧基-3,3a,4,5-四氢环戊二烯[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
(3aR,5R)-5-苯氧基-3,3a,4,5-四氢环戊二烯[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
将三丁基膦(14g，69.3mmol)在室温下添加到(3aS,5R)-5-羟基-3,3a,4,5-四氢环戊二烯[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯和(3aR,5S)-5-羟基-3,3a,4,5-四氢环戊二烯[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的外消旋体(6.0g，23.1mmol)、苯酚(2.6g，27.7mmol)和1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(11.6g，46.2mmol)的甲苯(500mL)溶液中，并将反应混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，过滤并浓缩滤液。将粗产物通过FCC(10％EtOAc:己烷)纯化，以提供标题中间体(3.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.26(m,7H),6.96-6.92(m,1H),6.89(d,J＝8Hz,2H),5.87(d,J＝14.8Hz,1H),5.46(dd,J＝3.6,2.4Hz,1H),5.19-5.12(m,2H),4.08-3.95(m,3H),3.60-3.50(m,1H),2.80(dt,10.4,1.2Hz,1H),2.39-2.30(m,1H),1.90-1.83(m,1H)。
步骤3：以下物质的外消旋混合物：
(3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
将OsO4(96mg，0.37mmol)的t-BuOH(20mL)溶液在室温下添加到(3aS,5S)-5-苯氧基-3,3a,4,5-四氢环戊二烯[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯和(3aR,5R)-5-苯氧基-3,3a,4,5-四氢环戊二烯[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的外消旋体(2.5g，7.4mmol)以及N-甲基吗啉N-氧化物一水合物(17g，126.5mmol)在丙酮(200mL)和水(200mL)中的溶液中，并将反应混合物搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过FCC(50％EtOAc:己烷)纯化，以提供标题中间体(2.5g)。
LCMS：保留时间1.40min；MS m/z 370.3[M+H]+；方法D。
步骤4：手性分离：
(3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
使用以下方法通过手性SFC分离(3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯与(3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的外消旋混合物(2.5g)，得到(3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(手性SFC保留时间7.23min，1.2g)和(3aR,4R,5R，6aS)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(手性SFC保留时间5.86min，1.2g)。
色谱柱：Chiralpak IG(10mm×250mm，5微米)，流速：13mL/min
流动相：CO2(A),EtOH:IPA,1:1(B),等度洗脱70:30(A:B)
步骤5：(3aS,4S,5S,6aR)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇(中 间体5)
将(3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(步骤4中的手性SFC保留时间7.23min)(1.2g，3.24mmol)的EtOH(100mL)溶液与10％Pd碳(120mg)在H2(气球压力)下振荡6h。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，提供标题中间体(750mg)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间0.55min；MS m/z 236.0[M+H]+；方法E。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.27-7.23(m,2H),7.01-6.99(m,2H),6.92(t,J＝7.2Hz,1H),4.78-4.73(m,1H),3.94(d,J＝3.6Hz,1H),3.23-3.19(m,1H),2.97(d,J＝12.0Hz,1H),2.86(d,J＝12.0Hz,1H),2.70-2.65(m,1H),2.54-2.49(m,1H),2.30-2.23(m,1H),1.60-1.55(m,1H)。
步骤6：(3aR,4R,5R,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇(中 间体6)
使用与步骤5相同的方法，从(3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(步骤4中的手性SFC保留时间5.86min)(1.2g，3.24mmol)开始，提供标题中间体(750mg)。
LCMS：保留时间0.55min；MS m/z 236.0[M+H]+；方法E。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.27-7.23(m,2H),7.01-6.99(m,2H),6.92(t,J＝7.2Hz,1H),4.78-4.73(m,1H),3.93(d,J＝4.0Hz,1H),3.20-3.15(m,1H),2.94(d,J＝12.4Hz,1H),2.82(d,J＝12.0Hz,1H),2.66-2.63(m,1H),2.52-2.46(m,1H),2.30-2.23(m,1H),1.60-1.52(m,1H)。
中间体7
以下物质的外消旋混合物：
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
步骤1-3：以下物质的外消旋混合物：
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
使用与中间体5和6的步骤1-3相同的方法合成标题中间体，步骤2中使用2-氟苯酚代替苯酚。
LCMS：保留时间1.44min；MS m/z 388.0[M+H]+；方法D。
步骤4：以下物质的外消旋混合物：
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
使用与中间体5的步骤5相同的方法，从(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯和(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的外消旋混合物(200mg)开始，提供标题中间体(130mg)。
LCMS：保留时间0.11min；MS m/z 253.9[M+H]+；方法D。
中间体8
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
步骤1：手性分离：
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
使用以下方法通过手性SFC分离(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯和(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的外消旋混合物(中间体7的步骤3，1.0g)，得到(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(手性SFC保留时间13.24min，0.5g)和(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(手性SFC保留时间19.13min，0.5g)。
色谱柱：Chiralpak IG(10mm×250mm，5微米)，流速：15mL/min
流动相：CO2(A),EtOH:IPA,1:1(B),等度洗脱70:30(A:B)
步骤2：(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二 醇
采用与中间体5的步骤5相同的方法，从(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯开始(步骤1中的手性SFC保留时间13.24min)(500mg)，提供标题中间体(260mg)。
LCMS：保留时间0.11min；MS m/z 254.3[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.19(dt,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.11-7.06(m,2H),6.97-6.91(m,1H),4.78-4.73(m,1H),3.92(d,J＝3.2Hz,1H),3.16(dd,J＝12.0,7.6Hz,1H),2.93(d,J＝12.4Hz,1H),2.78(d,J＝12.0Hz,1H),2.62(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),2.55-2.49(m,1H),2.32-2.24(m,1H),1.55-1.49(m,1H)。
中间体9
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
采用与中间体5的步骤5相同的方法，从(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯开始(手性SFC保留时间19.13min，来自中间体8的步骤1)(500mg)，提供标题中间体(270mg)。
LCMS：保留时间0.10min；MS m/z 254.0[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.20(dt,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.12-7.06(m,2H),6.98-6.94(m,1H),4.83-4.79(m,1H),4.03(d,J＝4.0Hz,1H),3.47-3.42(m,1H),3.16-3.06(m,2H),2.92-2.87(m,1H),2.72-2.68(m,1H),2.37-2.30(m,1H),1.69-1.62(m,1H)。
使用类似的方法和相关原料制备以下中间体：
中间体11
6-(2-氯乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
在圆底烧瓶中，在氮气下向AlCl3(16.49g，124mmol)中添加CS2(88mL)并将其冷却至0℃。添加氯乙酰氯(3.40mL，42.4mmol)。10min后，分两份添加3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(CAS#553-03-7)(5.20g，35.3mmol)，并将反应物在45℃搅拌20min。将反应物冷却至室温并倒出无色溶剂，留下棕色油状沉淀物。将该残余物置于冰浴中并用冰和冷水缓慢稀释。过滤黄褐色沉淀物并用水洗涤3次，然后干燥，以提供呈灰白色固体状的标题中间体(7.46g)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间0.67min；MS m/z 224.2[M+H]+；方法A。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.92-7.80(m，2H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，4.86(s，2H)，3.10-2.98(m，2H)，2.69-2.55(m，2H)。
中间体12
6-(2-氯乙酰基)喹啉-2(1H)-酮
将NBS(0.201g，1.13mmol)和过氧化苯甲酰(10.5mg，0.043mmol)在氮气下添加到6-(2-氯乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(中间体11)(0.194g，0.867mmol)在氯仿(17.35mL)的悬浮液中，并将反应物在60℃下搅拌2h。将反应物冷却并过滤，用氯仿冲洗2次，并将固体真空干燥，以提供为浅棕色固体的标题中间体(114mg)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间0.66min；MS m/z 222.1[M+H]+；方法A。
1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.06(d,J＝9.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),6.68(d,J＝9.6Hz,1H),4.97(s,2H)。
中间体13
6-(2-氯乙酰基)-5-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
步骤1：(2-氟-6-硝基苯基)甲醇
将B2H6(在二甲基硫醚中10M，10mL，108mmol)在N2下逐滴加入到2-氟-6-硝基苯甲酸(CAS#385-02-4)(5g，27mmol)的THF(50mL)溶液中，并将反应物在室温搅拌30min，然后在60℃搅拌15.5h。用MeOH(60mL)非常缓慢地淬灭反应，并将溶液在室温下搅拌2h，然后浓缩，以提供为黄色固体的标题中间体(4.2g)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间0.33min；MS m/z 154.2[M+HH2O]+；方法J。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78-7.71(m,1H),7.63-7.55(m,2H),5.43(br s,1H),4.70(d,J＝1.6Hz,2H)。
步骤2：2-(溴甲基)-1-氟-3-硝基苯
将CBr4(14.5g，43.8mmol)和PPh3(11.5g，43.8mmol)添加到(2-氟-6-硝基苯基)甲醇(3.0g，17.5mmol)的DCM(11.5mL)溶液中，并将反应物在室温下搅拌3h。将反应用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭并用DCM(2×20mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(0-10％EtOAc:PE)纯化，以提供呈浅黄色油状物的标题中间体(2.1g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.83(m,1H),7.57-7.38(m,2H),4.96(d,J＝1.6Hz,1H),4.84(d,J＝1.6Hz,1H)。
步骤3：2-(2-氟-6-硝基苄基)丙二酸二乙酯
将NaH(在矿物油中60％，538mg，13.5mmol)在0℃下分批添加到丙二酸二乙酯(1.72g，10.7mmol)的DMF(12mL)溶液中。将反应物在室温下搅拌30min，然后逐滴加入2-(溴甲基)-1-氟-3-硝基苯(2.1g，8.97mmol)在DMF(8mL)中的溶液并将反应物在室温下再次搅拌15.5h。将反应物倒入饱和NH4Cl水溶液(20mL)中，用EtOAc(3×10mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(0-50％EtOAc:PE)纯化，以提供呈浅黄色油状物的标题中间体(2.3g)。
LCMS：保留时间1.02min；MS m/z 314.2[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.74(m,1H),7.44-7.31(m,2H),4.21-4.15(m,4H),3.79-3.73(m,1H),3.57-3.53(m,2H),1.25-1.21(m,6H)。
步骤4：5-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酸乙酯
将10％Pd/C(400mg)添加到2-(2-氟-6-硝基苄基)丙二酸二乙酯(2.3g，7.34mmol)在MeOH(23mL)的溶液中，并将反应物在H2(15psi)下室温搅拌16h。将悬浮液通过硅藻土过滤，用EtOAc(3×5mL)洗涤。将合并的滤液浓缩以提供呈白色固体的标题中间体(1.6g)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间0.81min；MS m/z 238.1[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(br s,1H),7.20-7.12(m,1H),6.82-6.73(m,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),4.28-4.18(m,2H),3.70-3.56(m,1H),3.49-3.35(m,1H),3.25-3.15(m,1H),1.28-1.24(m,3H)。
步骤5：5-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将NaCl(1.18g，20.2mmol)添加到5-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酸乙酯(1.6g，6.74mmol)在DMSO(160mL)和水(16mL)的溶液中，并将反应物在160℃搅拌8h。将反应物冷却，用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液(3×40mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以提供呈白色固体的标题中间体(1g)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间0.52min；MS m/z 166.0[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(br s,1H),7.18-7.11(m,1H),6.81-6.69(m,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),3.03-2.99(m,2H),2.71-2.59(m,2H)。
步骤6：6-(2-氯乙酰基)-5-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
使用与中间体11相同的方法，从5-氟-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(500mg，3.03mmol)开始，得到粗产物，将其通过FCC纯化(30-80％EtOAc：PE)，以提供呈白色固体的标题中间体(300mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(br s,1H),7.89-7.85(m,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),4.70(d,J＝3.2Hz,2H),3.10-3.06(m,2H),2.74-2.69(m,2H)。
中间体14
7-(2-氯乙酰基)-4,5-二氢苯并[d][1,3]氧氮杂-2(1H)-酮
步骤1：4,5-二氢苯并[d][1,3]氧氮杂 -2(1H)-酮
将K2CO3(9.67g，70.0mmol))和氯甲酰4-硝基苯基酯(10.6g，52.5mmol)添加到2-(2-氨基苯基)乙醇(CAS#5339-85-5)(4.8g，35.0mmol)在DCM(96mL)的溶液中，并将其在室温下搅拌16h，然后用水(40mL)稀释，用DCM(3×30mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(0-90％EtOAc:PE)纯化，以提供呈棕色固体状的标题中间体(2.2g)。
LCMS：保留时间0.57min；MS m/z 164.0[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08-8.74(m,1H),7.23-7.15(m,1H),7.11-7.09(m,1H),7.07-6.96(m,2H),4.62-4.47(m,2H),3.29-3.14(m,2H)。
步骤2：7-(2-氯乙酰基)-4,5-二氢苯并[d][1,3]氧氮杂 -2(1H)-酮
使用与中间体11相同的方法，从4,5-二氢苯并[d][1,3]氧氮杂-2(1H)-酮(500mg，3.06mmol)开始，以提供呈灰白色固体的标题中间体(700mg)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间0.64min；MS m/z 240.0[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),7.87-7.65(m,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),5.09(s,2H),4.51-4.31(m,2H),3.26-3.12(m,2H)。
中间体15
6-(2-氯乙酰基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-酮
步骤1：1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-硫酮
将CS2(7.36mL，122mmol)在0℃下添加到KOH(3.42g，60.9mmol)的EtOH(30mL)溶液中。添加(2-氨基苯基)甲醇(CAS#5344-90-1)(5g，41mmol)并将反应物加热至80℃持续20h。将反应物冷却并浓缩。添加KOH(10％水溶液，80mL)并滤出所得沉淀。用1N HCl使滤液呈酸性，并通过过滤收集固体，以提供呈白色固体的标题中间体(7g)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间0.60min；MS m/z 181.9[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.95(br s,1H),7.35-7.28(m,1H),7.23-7.16(m,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.03(s,2H)。
步骤2：1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-酮
向1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-硫酮(2g，11mmol)在1M KOH水溶液(120mL)中的溶液中添加H2O2(3％水溶液，120mL)。将其在室温下搅拌1h，并通过过滤收集所得沉淀，并用IPA(5mL)洗涤，得到呈白色固体状的标题中间体(1.48g)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间0.64min；MS m/z166.0[M+H]+；方法J。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(brs,1H),7.27(s,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.13-7.05(m,1H),6.89(d),J＝8.0Hz,1H),4.10(s,2H)。
步骤3：6-(2-氯乙酰基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-酮
遵循中间体11的方法，从1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-酮(500mg，3.03mmol)开始。用冰稀释反应物后，将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以提供呈白色固体的标题中间体(600mg)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间0.60min；MS m/z 241.9[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),7.99-7.81(m,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),5.11(s,2H),4.30(s,2H)。
中间体16
6-(2-氯乙酰基)-8-氟-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-酮
步骤1：(2-氨基-3-氟苯基)甲醇
将2-氨基-3-氟苯甲酸(CAS#825-22-9)(28g，180mmol)的THF(200mL)溶液在N2下于0℃逐滴加入到LAH(13.7g，361mmol)的THF(100mL)的搅拌悬浮液中，并将反应物在室温下搅拌2h。逐滴加入水(13.7mL)，然后逐滴加入15％NaOH水溶液(13.7mL)。将反应物用THF(100mL)和水(41.1mL)稀释，然后用Na2SO4干燥并过滤，用EtOAc(2×100mL)洗涤。将合并的有机相再次用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(0-80％EtOAc:PE)纯化，以提供呈黄色固体的标题中间体(20g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01-6.95(m,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),6.68-6.62(m,1H),4.71(s,2H),4.25(br s,2H),1.68(br s,1H)。
步骤2：8-氟-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-硫酮
使用与中间体15的步骤1相同的方法，从(2-氨基-3-氟苯基)甲醇(5g，35mmol)开始，提供呈白色固体的标题中间体(9g)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间0.62min；MS m/z199.9[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.47(br s,1H),7.19-6.94(m,3H),4.06(s,2H)。
步骤3：8-氟-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-酮
将H2O2(30％水溶液，4.0mL，40.2mmol)缓慢添加到8-氟-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-硫酮(2.0g，10.0mmol)在1M KOH水溶液(20mL)中的溶液中。将其在室温下搅拌4h。用1N HCl将pH调节至～7并用饱和Na2S2O3水溶液稀释，然后用EtOAc(3×50mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(0-60％EtOAc:PE)纯化，以提供呈白色固体的标题中间体(1.0g)。
LCMS：保留时间0.49min；MS m/z 183.9[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(br s,1H),7.13-6.98(m,3H),4.14(s,2H)。
步骤4：6-(2-氯乙酰基)-8-氟-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-酮
遵循中间体11的方法，从8-氟-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-酮开始。用冰稀释反应物后，将混合物用EtOAc萃取3次，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以提供呈黄色固体的标题中间体，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间0.70min；MS m/z 259.9[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),7.83-7.77(m,2H),5.14(s,2H),4.36(s,2H)。
使用类似的方法由所述原料制备以下中间体
中间体19
6-(2-氯乙酰基)-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
步骤1：3-(2-溴苯基)-2,2-二甲基丙腈
将LiHMDS(在THF中1.0M，80mL，80mmol)在0℃下逐滴加入到异丁腈(3.59g，52mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中。将反应物搅拌30min，然后添加1-溴-2-(溴甲基)苯(CAS#3433-80-5)(10g，40mmol)的无水THF(70mL)溶液，并将其在室温下搅拌11.5h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(60mL)稀释，用EtOAc(3×100mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(0-20％EtOAc:PE)纯化，以提供呈无色油状的标题中间体(9.2g)。
LCMS：保留时间0.88min；MS m/z 238.0和240.1[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61-7.58(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.35-7.30(m,1H),7.18-7.13(m,1H),3.09(s,2H),1.44(s,6H)。
步骤2：3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将CuI(600mg，3.15mmol)、KI(105mg，0.63mmol)、NaOH(3.36g，84.0mmol)和N-乙酰甘氨酸(738mg，0.42mmol)添加到3-(2-溴苯基)-2,2-二甲基丙腈(5g，21mmol)在t-BuOH(210mL)中的溶液中，并将反应物在100℃下搅拌72h。将反应物用DCM稀释，过滤，并将滤液浓缩。将粗产物通过FCC(0-50％EtOAc:PE)纯化，以提供白色固体的标题中间体(2.2g)。
LCMS：保留时间0.65min；MS m/z 176.1[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(br s,1H),7.22-7.11(m,2H),7.03-6.95(m,1H),6.77 -6.74(m,1H),2.81(s,2H),1.22(s,6H)。
步骤3：6-溴-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将NBS(1.23g，6.91mmol)的DMF(11mL)溶液在0℃逐滴加入到3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(1.1g，6.3mmol)的DMF(11mL)的溶液中，并将其在室温下搅拌16h。将反应物用水(30mL)稀释，并通过过滤收集沉淀的固体，用水(10mL)洗涤，以提供呈黄色固体的标题中间体(1.26g)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间0.75min；MS m/z 254.0和256.0[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(br s,1H),7.32-7.27(m,2H),6.68-6.58(m,1H),2.78(s,2H),1.21(s,6H)。
步骤4：3,3-二甲基-6-乙烯基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将三乙胺(2.07mL，14.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(363mg，0.50mmol)添加到6-溴-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(1.26g，4.96mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(1.33g,9.92mmol)的异丙醇(13mL)的溶液中，并将反应物在N2下于90℃搅拌16h。将反应物冷却并浓缩，然后用水(20mL)稀释，用EtOAc(3×40mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(30-70％EtOAc:PE)纯化，以提供呈黄色固体的标题中间体(800mg)。
LCMS：保留时间0.83min；MS m/z 202.1[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(br s,1H),7.26-7.19(m,2H),6.76-6.58(m,2H),5.69-5.64(m,1H),5.20-5.17(m,1H),2.81(s,2H),1.22(s,6H)。
步骤5：6-乙酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将Pd(OAc)2(78mg，0.35mmol)和戴斯-马丁高碘烷(1.77g，4.17mmol)添加到3,3-二甲基-6-乙烯基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(700mg，3.48mmol)在乙腈(16.8mL)和水(2.4mL)中的溶液中。将其在N2下于60℃搅拌2h，然后通过小硅胶垫过滤，用EtOAc(2×10mL)洗涤，并浓缩滤液。将粗产物通过FCC(50-80％EtOAc:PE)纯化，以提供呈黄色固体的标题中间体(570mg)。
LCMS：保留时间0.80min；MS m/z 218.2[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(br s,1H),7.84-7.80(m,2H),6.82-6.80(m,1H),2.87(s,2H),2.58(s,3H),1.23(s,6H)。
步骤6：6-(2-氯乙酰基)-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将二氯碘酸苄基三甲基铵(961mg，2.76mmol)添加到6-乙酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(300mg，1.38mmol)在乙腈(4.6mL)中的溶液中，并将反应物在N2下于45℃搅拌2h。将反应浓缩，然后用水(10mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(60-100％EtOAc:PE)纯化，以提供呈黄色固体的标题中间体(200mg)。
LCMS：保留时间0.78min；MS m/z 252.1[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(br s,1H),7.84-7.81(m,2H),6.86-6.83(m,1H),4.66(s,2H),2.88(s,2H),1.24(s,6H)。
中间体20
6-(2-氯乙酰基)-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
步骤1和2：8-氟-6-乙烯基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
使用与中间体19的步骤3和4相同的方法，从8-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(CAS#143268-79-5)(700mg，4.24mmol)开始，提供呈黄色固体的标题中间体(468mg)。
LCMS：保留时间0.76min；MS m/z 192.1[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(br s,1H),7.08-6.97(m,2H),6.65-6.51(m,1H),5.68-5.64(m,1H),5.25-5.22(m,1H),3.02-2.98(m,2H),2.70-2.63(m,2H)。
步骤3和4：6-(2-氯乙酰基)-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
使用与中间体19的步骤5和6相同的方法，从8-氟-6-乙烯基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(790mg，4.13mmol)开始，提供呈黄色固体的标题中间体(500mg)。
LCMS：保留时间0.73min；MS m/z 242.1[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),7.74-7.66(m,2H),5.11(s,2H),3.03-2.99(m,2H),2.56-2.50(m,2H)。
中间体21
7-(2-氯乙酰基)-5-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
步骤1：4-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
将CDI(10.2g,62.9mmol)分批添加到2-氨基-3-氟苯酚(CAS#53981-23-0)(4.0g，31.5mmol)的THF(60mL)溶液中，并将反应物在60℃下加热2h。将反应物用EtOAc(100mL)稀释，用2N HCl(2×50mL)洗涤，用饱和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(0-50％EtOAc:PE)纯化，以提供呈浅黄色固体的标题中间体(3.7g)。
LCMS：保留时间0.73min；MS m/z 154.1[M+H]+；方法L。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(br s,1H),7.19-7.14(m,1H),7.12-7.05(m,2H)。
步骤2：6-溴-4-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
将NBS(5.16g，29.0mmol)添加到4-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(3.7g，24.2mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌16h，然后倒入水(50mL)中并部分浓缩以除去乙腈。将水层用EtOAc(3×30mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(0-50％EtOAc:PE)纯化，以提供呈浅黄色固体的标题中间体(5.3g)。
LCMS：保留时间0.78min；MS m/z 231.9和233.9[M+H]+；方法L。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(br s,1H),7.50(s,1H),7.44-7.41(m,1H)。
步骤3：2-氨基-5-溴-3-氟苯酚
将3M NaOH(50mL)水溶液添加到6-溴-4-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(5.3g，22.8mmol)的溶液中，并将其在100℃搅拌3h。将反应物冷却，用1N HCl水溶液酸化至pH＝6，用EtOAc(3×50mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以提供呈棕色固体的标题中间体(4.46g)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间0.56min；MS m/z 205.9和207.9[M+H]+；方法L。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(br s,1H),6.80-6.76(m,1H),6.66(s,1H),4.58(br s,2H)。
步骤4：7-溴-5-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
将氯乙酰氯(1.12g，9.71mmol)和K2CO3(2.68g，19.4mmol)添加到2-氨基-5-溴-3-氟苯酚(2g，9.7mmol)在DMF(20mL)中的溶液中，并将其在80℃下搅拌2h。将反应物冷却，倒入水(20mL)中，用DCM(5×20mL)萃取，用饱和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(0-100％EtOAc:PE)纯化，以提供呈灰白色固体的标题中间体(1.7g)。
LCMS：保留时间0.64min；MS m/z 246.0和247.9[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.24-7.21(m,1H),7.08-7.07(m,1H),4.64(s,2H)。
步骤5-7：7-(2-氯乙酰基)-5-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
使用与中间体19的步骤4-6相同的方法，从7-溴-5-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮开始，提供呈黄色固体的标题中间体。
LCMS：保留时间0.69min；MS m/z 243.9[M+H]+；方法L。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),7.55-7.52(m,1H),7.44(s,1H),5.14(s,2H),4.72(s,2H)。
中间体22
(±)-6-(2-氯乙酰基)-3,8-二氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
步骤1：(3-氟-2-硝基苯基)甲醇
将1M B2H6的THF溶液(100mL，100mmol)在N2下于室温逐滴加入到3-氟-2-硝基苯甲酸(CAS#1000339-51-4)(5.0g，27mmol)中。将反应物在室温下搅拌2h，然后在70℃下搅拌6h。将反应物冷却至室温并逐滴加入MeOH(200mL)，并将其在室温下搅拌2h，然后浓缩。将粗产物通过FCC(0-50％EtOAc:PE)纯化，以提供呈黄色固体的标题中间体(4.3g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71-7.64(m,1H),7.52-7.45(m,2H),5.64(br s,1H),4.63(s,2H)。
步骤2：1-(溴甲基)-3-氟-2-硝基苯
采用与中间体13的步骤2相同的方法，从(3-氟-2-硝基苯基)甲醇(2.0g，11.7mmol)开始，提供呈浅黄色油状物的标题中间体(2.0g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75-7.71(m,1H),7.65-7.58(m,2H),4.80(s,2H)。
步骤3：2-氟-2-(3-氟-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯
将NaH(在矿物油中60％，455mg，11.4mmol)在0℃下分批添加到2-氟丙二酸二乙酯(CAS#685-88-1)(1.75g，9.83mmol)的THF(40mL)溶液中，并将其在室温下搅拌30min。添加1-(溴甲基)-3-氟-2-硝基苯(2.0g，8.6mmol)并将其在室温下搅拌2h。将反应物倒入饱和NH4Cl水溶液(40mL)中，用EtOAc(3×30mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(0-50％EtOAc:PE)纯化,以提供呈浅黄色油状物的标题中间体(2.3g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73-7.66(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.33-7.30(m,1H),4.29-4.17(m,4H),3.76(s,1H),3.70(s,1H),1.17(t,J＝7.2Hz,6H)。
步骤4：(±)-3,8-二氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酸乙酯
使用与中间体13的步骤4相同的方法，从2-氟-2-(3-氟-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯(2.3g，6.94mmol)开始，提供呈浅黄色固体的标题中间体(1.5g)，其无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.22-7.14(m,1H),7.13-7.08(m,1H),7.07-7.00(m,1H),4.29-4.17(m,2H),3.66(d,J＝4.0Hz,1H),3.60(s,1H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤5：(±)-3,8-二氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸
将含LiOH.H2O(518mg，12.3mmol)的水(20mL)添加到(±)-3,8-二氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酸乙酯(2.1g，8.23mmol)在THF(20mL)中的溶液中，并将其在室温下搅拌2h。将反应用饱和柠檬酸水溶液调节至pH6，用EtOAc(3×20mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以提供呈白色固体的标题中间体(2.0g)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间0.43min；MS m/z 228.0[M+H]+；方法L。
步骤6：(±)-3,8-二氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将(±)-3,8-二氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酸(2.0g)的邻二甲苯(40mL)溶液在140℃下搅拌16h，然后冷却，浓缩，并通过FCC(0-50％EtOAc:PE)纯化，以提供呈浅黄色固体的标题中间体(1.5g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(br s,1H),7.18-7.06(m,2H),7.03-6.96(m,1H),5.37-5.17(m,1H),3.44-3.34(m,1H),3.29-3.23(m,1H)。
步骤7：(±)-6-溴-3,8-二氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
使用与中间体19的步骤3相同的方法，从(±)-3,8-二氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(1.4g，7.64mmol)开始，提供呈黄色固体的标题中间体(1.7g)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间0.64min；MS m/z 262.0和264.0[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),7.48-7.45(m,1H),7.36(s,1H),5.36-5.17(m,1H),3.45-3.35(m,1H),3.30(br s,1H)。
步骤8：(±)-6-乙酰基-3,8-二氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(CAS#97674-02-7)(1.29mL,1.38g,3.82mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(134mg,0.19mmol)添加到(±)-6-溴-3,8-二氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(500mg，1.91mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中，并将其在100℃搅拌16h。将反应物冷却，用饱和KF水溶液(10mL)稀释，用EtOAc(3×20mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(0-60％EtOAc:PE)纯化，以提供呈黄色固体的标题中间体(260mg)。
LCMS：保留时间0.32min；MS m/z 226.1[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),7.41-7.28(m,2H),5.41-5.14(m,1H),4.77-4.76(m,1H),4.28-4.27(m,1H),3.32(s,3H)。
步骤9：(±)-6-(2-氯乙酰基)-3,8-二氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
使用与中间体19的步骤6相同的方法，从(±)-6-乙酰基-3,8-二氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(160mg，0.710mmol)开始，提供呈黄色固体的标题中间体(80mg)。
LCMS：保留时间0.55min；MS m/z 260.0[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(br s,1H),7.72-7.68(m,2H),5.30-5.13(m,1H),4.61(s,2H),3.51-3.43(m,2H)。
中间体23
6-(2-氯乙酰基)-3,3,8-三氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
步骤1：2,2-二氟-3-(3-氟-2-硝基苯基)丙酸乙酯
将Cu(3.58g,56.4mmol)和1-(溴甲基)-3-氟-2-硝基苯(来自中间体22的步骤2，4.0g，17.1mmol)添加到2,2-二氟-2-碘乙酸乙酯(CAS#7648-30-8)(6.4g,25.6mmol)的DMSO(40mL)溶液中，并将其在室温下搅拌16h。将反应物用水(100mL)稀释并过滤，用EtOAc(2×10mL)冲洗。将合并的滤液用EtOAc(3×20mL)萃取，用饱和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(0-15％EtOAc:PE)纯化，以提供呈浅黄色油状物的标题中间体(3.0g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77-7.71(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.45-7.42(m,1H),4.31-4.25(m,2H),3.81-3.71(m,2H),1.25-1.20(m,3H)。
步骤2：3,3,8-三氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
使用与中间体13的步骤4相同的方法，从2,2-二氟-3-(3-氟-2-硝基苯基)丙酸乙酯(1.5g，5.41mmol)开始，提供呈浅黄色固体的标题中间体(920mg)，其无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(br s,1H),7.27-7.03(m,3H),3.73(t,J＝17.2Hz,2H)。
步骤3-5：6-(2-氯乙酰基)-3,3,8-三氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
使用与中间体22的步骤7-9相同的方法，从3,3,8-三氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮开始，提供呈黄色固体状的标题中间体。LCMS：保留时间0.69min；MS m/z 277.9[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(br s,1H),7.80-7.62(m,2H),4.61(s,2H),3.66-3.58(m,2H)。
中间体24
2-溴-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烷-1-酮
步骤1：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲腈
向1H-吲唑-5-甲腈(CAS#74626-47-4)(2.0g,14.0mmol)和苯磺酸(221mg,1.40mmol)的THF(50mL)溶液中添加3,4-二氢-2H-吡喃(CAS#110-87-2)(4.70g,55.9mmol)，并将其在室温下搅拌3小时，然后在50℃下搅拌过夜。将反应浓缩并通过FCC(0-25％EtOAc:庚烷)纯化，以提供呈浅粉色油状物的标题中间体(3.2g)。
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δ8.17(t,J＝1.1Hz,1H),8.13(d,J＝1.0Hz,1H),7.76(dt,J＝8.7,1.0Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),5.78(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),4.07–3.98(m,1H),3.84–3.73(m,1H),2.58–2.46(m,1H),2.23–2.06(m,2H),1.89–1.64(m,3H)。
步骤2：1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烷-1-酮
将甲基溴化镁(在乙醚溶液中3.0M，24.8mL，74.4mmol)在N2下于0℃逐滴加入到1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲腈(3.38g，14.9mmol)在THF(50mL)中的溶液中。将所得悬浮液在60℃下加热3h并在73℃下加热2h，然后用水(100mL)和1N HCl稀释直至pH＝7。将其用EtOAc萃取，用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以提供呈橙色油状物的标题中间体(3.78g)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间1.11min；MS m/z 245.2[M+H]+；方法K。
步骤3：2-溴-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烷-1-酮
将苯基三甲基三溴化铵(3.0g，8.0mmol)的THF(25mL)溶液在0℃下添加到1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烷-1-酮(1.86g，7.6mmol)在THF(25mL)中的溶液中。10min后，过滤反应物，浓缩滤液，通过FCC(0-20％EtOAc:庚烷)纯化，以提供呈淡黄色油状物的标题中间体(880mg)。
LCMS：保留时间1.26min；MS m/z 323.2和325.2[M+H]+；方法K。
中间体25
6-(2-溴-1-羟乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮
步骤1：6-溴-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮
将三光气(2.11g，7.13mmol)的THF(5mL)溶液在0℃下缓慢添加到(2-氨基-5-溴苯基)甲醇(CAS#20712-12-3)(1.2g，5.94mmol)的无水THF(20mL)的溶液中。10min后，逐滴加入三乙胺(2.92mL，20.79mmol)并将反应物加热至室温并搅拌1h。将反应物倾倒在碎冰上，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(0-50％EtOAc:PE)纯化，以提供呈白色固体的标题中间体(850mg)。
LCMS：保留时间0.60min；MS m/z 228.0和230.0[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(br s,1H),7.41-7.38(m,1H),7.27-7.26(m,1H),6.76-6.73(m,1H),5.30(s,2H)。
步骤2：6-乙烯基-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮
使用与中间体19的步骤4相同的方法，从6-溴-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮开始，提供呈白色固体的标题中间体(400mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33-8.26(m,1H),7.33-7.30(m,1H),7.18(s,1H),6.82-6.79(m,1H),6.69-6.62(m,1H),5.70-5.65(m,1H),5.34(s,2H),5.24-5.20(m,1H)。
步骤3：6-(2-溴-1-羟乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮
将NBS(91mg，0.51mmol)添加到6-乙烯基-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮(190mg，0.57mmol)在H2O(1.5mL)和t-BuOH(0.75mL)中的溶液中，并将其在40℃搅拌1h。
将反应物用H2O(10mL)稀释，用EtOAc(2×5mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过Prep-TLC(2:1EtOAc:PE，Rf＝0.5)纯化，以提供呈黄色固体的标题中间体(210mg)。
LCMS：保留时间0.62min；MS m/z 272.0和274.0[M+H]+；方法J。
中间体26
6-(2-溴-1-羟乙基)-8-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
使用与中间体25的步骤3相同的方法，从8-氟-6-乙烯基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(来自中间体20的步骤2，400mg，2.09mmol)开始，提供呈白色固体的标题中间体(564mg)。
LCMS：保留时间0.66min；MS m/z 288.0和290.0[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.21-6.97(m,2H),4.83-4.79(m,1H),3.66-3.57(m,1H),3.56-3.48(m,1H),3.02-2.99(m,2H),2.62-2.57(m,2H)。
中间体27
7-(2-溴-1-羟乙基)-9-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮
步骤1：7-溴-9-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂 -2-酮
将H2SO4(0.05mL)在室温下添加到9-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮(CAS#1151397-80-6)(1g,5.6mmol)在AcOH(10mL)的溶液中，然后逐滴加入Br2(1.96g，0.63mL，12.3mmol)在AcOH(8.6mL)中的溶液。将反应容器密封并在室温下搅拌12h，然后倒入冰中并用氢氧化铵中和直至pH＝7。将其用EtOAc(3×10mL)萃取，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，然后用饱和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(0-50％EtOAc:PE)纯化，以提供呈灰白色固体的标题中间体(850mg)。
LCMS：保留时间0.68min；MS m/z 258.0和260.0[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),7.51-7.44(m,1H),7.37(br s,1H),2.72(t,J＝7.2Hz,2H),2.19-2.07(m,4H)。
步骤2和3：7-(2-溴-1-羟乙基)-9-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂 -2-酮
使用与中间体25的步骤2和3相同的方法，从7-溴-9-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮开始，提供呈白色固体的标题中间体。
LCMS：保留时间0.58min；MS m/z 302.0和304.0[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),7.19-7.13(m,2H),5.91-5.90(m,1H),4.80-4.75(m,1H),3.70-3.67(m,1H),3.59-3.55(m,1H),2.73-2.69(m,2H),2.16-2.09(m,4H)。
中间体28
6-(2-溴-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-氟苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
步骤1：6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-硫醇
将O-乙基二硫代碳酸酯(CAS#140-89-6)(25.43g，158.6mmol)添加到4-溴-2,6-二氟苯胺(CAS#67567-26-4)(15.0g,72.1mmol)的DMF(300mL)溶液中，并将其在120℃搅拌16h。将反应物冷却，然后倒入水(200mL)中并用2N HCl酸化直至pH＝4。通过过滤收集所得沉淀，用水(2×40mL)洗涤，并干燥，以提供呈黄色固体的标题中间体(20g，粗品)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间0.86min；MS m/z 264.0和266.0[M+H]+；方法J。
步骤2：6-溴-4-氟-2-(甲硫基)苯并[d]噻唑
将Me2SO4(28.65g，21.5mL，227.2mmol)添加到6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-硫醇(20g，粗品)在乙腈(400mL)中的悬浮液中，并将其在80℃搅拌2.5h。将反应物冷却至室温，过滤收集所得沉淀并干燥，以提供呈浅黄色固体的标题中间体(20g，粗品)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间0.98min；MS m/z 277.9和279.9[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.66(m,1H),2.85(s,3H)。
步骤3：6-溴-4-氟-2-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑
将m-CPBA(12.8g，85％纯度，63.3mmol)添加到6-溴-4-氟-2-(甲硫基)苯并[d]噻唑(8g，粗品)在DCM(80mL)中的溶液中，并将其在室温下搅拌2h。将反应物用饱和NaHCO3(3×50mL)水溶液稀释，用DCM(2×40mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以提供呈白色固体的标题中间体(12g，粗品)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间0.86min；MS m/z 309.9和311.9[M+H]+；方法J。
步骤4：6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
将6-溴-4-氟-2-(甲磺酰基)苯并[d]噻唑(12g，粗品)在5N NaOH(100mL)水溶液中的溶液在100℃搅拌2h。将反应物冷却，用水(10mL)稀释并用2N HCl酸化直至pH＝4。通过过滤收集所得沉淀，将其溶解在EtOAc(100mL)中，用饱和NaHCO3(3x100mL)水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用5:1PE:EtOAc(50mL)研磨并过滤，以提供呈白色固体的标题中间体(2.5g)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间0.76min；MS m/z 247.8和249.8[M+H]+；方法J。
步骤5和6：6-(2-溴-1-羟乙基)-4-氟苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
使用与中间体25的步骤2和3相同的方法，从6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2(3H)-酮开始，提供呈黄色固体的标题中间体。
LCMS：保留时间0.65min；MS m/z 291.8和293.8[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),7.46(s,1H),7.25-7.22(m,1H),5.97(brs,1H),4.83-4.81(m,1H),3.71-3.67(m,1H),3.43-3.40(m,1H)。
步骤7：6-(2-溴-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-氟苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮
将TBS-Cl(2.0g，13.3mmol)和咪唑(1.2g，17.8mmol)添加到6-(2-溴-1-羟乙基)-4-氟苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(1.3g，4.45mmol)在DMF(13mL)中的溶液中，并将反应物在60℃下搅拌6h。将反应物冷却，用水(20mL)稀释，用EtOAc(3×20mL)萃取，用饱和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(0-60％EtOAc:PE)纯化，以提供呈黄色油状的标题中间体(1.8g)。
LCMS：保留时间1.02min；MS m/z 405.8和407.8[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(br s,1H),7.20(s,1H),7.09-7.06(m,1H),4.85-4.82(m,1H),3.47-3.38(m,2H),0.91(s,9H),0.13-0.11(m,6H)。
中间体29
7-(2-溴-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-9-氟-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂-2(3H)-酮/>
步骤1：2-氯-N-(2-氟-6-(羟甲基)苯基)乙酰胺
将三乙胺(3.58g，25.4mmol)添加到(2-氨基-3-氟苯基)甲醇(CAS#906811-49-2)(2.5g，17.7mmol)在DCM(50mL)中的溶液中。将其冷却至0℃并添加氯乙酰氯(2.4g，21.2mmol)，然后将其在室温下搅拌16h。将反应物用饱和NH4Cl(40mL)水溶液洗涤，并用DCM(2×20mL)萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(0-60％EtOAc:PE)纯化，以提供呈浅黄色固体的标题中间体(1.5g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),7.43-7.27(m,2H),7.23-7.10(m,1H),5.28(t,J＝5.8Hz,1H),4.46-4.42(m,2H),4.32(s,2H)。
步骤2：9-氟-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂 -2(3H)-酮
将NaH(在矿物油中60％，827mg，20.7mmol)在0℃下分批加入到2-氯-N-(2-氟-6-(羟甲基)苯基)乙酰胺在DMF(30mL)中的溶液中，并将其在室温下搅拌2h。将反应物用饱和NH4Cl(20mL)水溶液稀释，用EtOAc(3×15mL)萃取，用饱和盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(0-100％EtOAc:PE)纯化，以提供呈黄色固体的标题中间体(1.0g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(br s,1H),7.27-7.18(m,1H),7.11-7.05(m,2H),4.72(s,2H),4.36(s,2H)。
步骤3：7-溴-9-氟-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂 -2(3H)-酮
使用与中间体19的步骤3相同的方法，从9-氟-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂-2(3H)-酮(1g，5.5mmol)开始，提供呈白色固体的标题中间体(1.4g)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间0.68min；MS m/z 259.8和261.9[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),7.57-7.54(m,1H),7.37(s,1H),4.72(s,2H),4.39(s,2H)。
步骤4和5：7-(2-溴-1-羟乙基)-9-氟-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂 -2(3H)-酮
使用与中间体25的步骤2和3相同的方法，从7-溴-9-氟-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂-2(3H)-酮开始，提供呈无色油状物的标题中间体。
LCMS：保留时间0.41min；MS m/z 304.0和306.0[M+H]+；方法J。
步骤6：7-(2-溴-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-9-氟-1,5-二氢苯并 [e][1,4]氧氮杂 -2(3H)-酮
采用与中间体28的步骤7相同的方法，从7-(2-溴-1-羟乙基)-9-氟-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂-2(3H)-酮开始，提供呈白色固体形式的标题中间体。
LCMS：保留时间1.11min；MS m/z 418.1和420.0[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(br s,1H),7.12-7.10(m,1H),6.88(s,1H),4.77(s,3H),4.63(s,2H),3.58 -3.31(m,2H),0.91-0.89(m,9H),0.12(d,J＝4.0Hz,3H),-0.03--0.06(m,3H)。
中间体30
6-(2-溴-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-氟-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮
步骤1：(2-氨基-6-氟苯基)甲醇
使用与中间体16的步骤1相同的方法，从2-氨基-6-氟苯甲酸(CAS#434-76-4)(5g，32mmol)开始，提供呈黄色固体的标题中间体(4g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.98-6.92(m,1H),6.45(d,J＝8.4Hz,1H),6.35-6.18(m,1H),5.28(br s,2H),4.94-4.92(m,1H),4.44-4.43(m,2H)。
步骤2：5-氟-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮
使用与中间体25的步骤1相同的方法，从(2-氨基-6-氟苯基)甲醇(4g，28mmol)开始，提供呈白色固体状的标题中间体(3g)。
LCMS：保留时间0.30min；MS m/z 168.0[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(br s,1H),7.31-7.27(m,1H),6.93-6.78(m,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),5.37(s,2H)。
步骤3：6-溴-5-氟-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮
使用与中间体19的步骤3相同的方法，从5-氟-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮(1.5g，9.0mmol)开始，提供呈白色固体的标题中间体(1.6g)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间0.61min；MS m/z 245.9和247.9[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),6.68-6.66(m,1H),5.40(s,2H)。
步骤4-6：6-(2-溴-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-氟-1,4-二氢-2H- 苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮
使用与中间体29的步骤4-6相同的方法，从6-溴-5-氟-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮开始，提供呈白色固体的标题中间体。
LCMS：保留时间1.10min；MS m/z 403.9和405.9[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(br s,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),5.43(s,2H),5.15-5.13(m,1H),3.53-3.40(m,2H),0.94-0.87(m,9H),0.14(s,3H),-0.04(s,3H)。
使用类似的方法以所示原料制备以下中间体。
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中间体39
5-(环氧乙烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
步骤1：5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将NaH(在矿物油中60％，761mg，19.0mmol)添加到0℃的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(CAS#183208-35-7)(2.5g,12.7mmol)的DMF(50mL)溶液中，并将其在室温下搅拌20min，然后再次冷却至0℃并添加4-甲基苯磺酰氯(2.9g，15.2mmol)。将反应物在室温下搅拌2h，然后倒入冰水中。过滤所得固体以提供标题中间体(3.0g)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间1.87min；MS m/z 351.1和353.1[M+H]+；方法D。
步骤2：1-甲苯磺酰基-5-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将Cs2CO3(8.35g，25.6mmol)添加到5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.0g，8.5mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(2.28g，17.1mmol)在THF(90mL)和水(20mL)中的溶液中，并将反应物用氩气脱气10min。添加Pd(PPh3)4并将反应物在90℃搅拌16h。将反应物用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(10％EtOAc:己烷)纯化，以提供标题中间体(2.0g)。
LCMS：保留时间1.80min；MS m/z 299.2[M+H]+；方法D。
步骤3：5-(环氧乙烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将AcOH(403mg，6.7mmol)和NBS(870mg，7.4mmol)添加到1-甲苯磺酰基-5-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.0g，6.7mmol)在二噁烷(30mL)和水(150mL)中的溶液中，并将反应物在室温下搅拌1h。添加Na2CO3(2.13g，20.1mmol)并将反应物搅拌16h，然后用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(20％EtOAc:己烷)纯化，以提供标题中间体(1.5g)。
LCMS：保留时间1.58min；MS m/z 315.2[M+H]+；方法D。
中间体40
以下物质的外消旋混合物：6-(2-((3aS,5R,6aR)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-(2-((3aR,5S,6aS)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
步骤1：以下物质的外消旋混合物：
(3aS,5R,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,5(1H)-二醇
(3aR,5S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,5(1H)-二醇
使用与中间体13的步骤4相同的方法，从(3aS,5R,6aR)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯和(3aR,5S,6aS)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的外消旋混合物(来自中间体1的步骤5)(2.4g，8.65mmol)开始，提供呈无色胶状物的标题中间体(1.2g)，其无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.69(br s,1H),4.05-3.98(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.82-2.75(m,1H),2.58-2.52(m,2H),2.14-1.99(m,2H),1.94-1.89(m,1H),1.63-1.57(m,1H),1.23-1.16(m,1H)。溶剂峰下2H。
步骤2：以下物质的外消旋混合物：
6-(2-((3aS,5R,6aR)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-(2-((3aR,5S,6aS)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将6-(2-氯乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(中间体11，1.41g，6.29mmol)和K2CO3(1.74g，12.6mmol)添加到(3aS,5R,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,5(1H)-二醇和(3aR,5S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,5(1H)-二醇的外消旋混合物(900mg,6.29mmol)的DMF(10mL)的溶液中，并将其在室温下搅拌4h。将反应物用水(10mL)稀释，用EtOAc(3×10mL)萃取，用饱和盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(Waters Xbridge C18，150x50mm，10微米，流动相A：含有10mM NH4HCO3的水；B：乙腈，梯度5-30％B)纯化，以提供呈白色固体的标题中间体(1.2g)。
LCMS：保留时间0.75min；MS m/z 331.3[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-7.88(m,1H),7.82-7.71(m,2H),6.81-6.78(m,1H),6.17-5.95(br s,1H),4.21(t,J＝4.0Hz,1H),3.93(s,2H),3.37(d,J＝9.2Hz,1H),3.08-2.93(m,3H),2.77-2.65(m,3H),2.52-2.33(m,3H),2.25-2.19(m,1H),2.14-2.05(m,1H),1.82-1.68(m,2H)。
实施例1A
6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
步骤1：6-(2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)- 基)乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
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将DIPEA(10.35mL，59.3mmol)添加到中间体11(8.10g，32.6mmol)和中间体2(6.5g，29.6mmol)在CH3CN(100mL)和DMF(10mL)中的溶液中，并将其在室温下搅拌过夜。将反应浓缩，用EtOAc稀释并用水洗涤3次。合并水层并用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(100％EtOAc)纯化，以提供呈浅黄色泡沫的标题中间体(6.0g)。
LCMS：保留时间0.67min；MS m/z 407.4[M+H]+；方法A。
步骤2：6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c] 吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将甲酸(3.40mL，89mmol)在0℃下添加到三乙胺(4.11mL，29.5mmol)的THF(20mL)溶液中，并将其在氮气下添加至6-(2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(6.0g,14.8mmol)在THF(50mL)的溶液中。添加RuCl(对伞花烃)[(S,S)-Ts-DPEN](CAS#192139-90-5)(0.240g,0.369mmol)在DMF(5mL)中的溶液，并将反应物在室温下搅拌2天。在0℃下再添加三乙胺(4.11mL)和甲酸(3.40mL)的THF(10mL)溶液，然后再添加RuCl(对伞花烃)[(S,S)-Ts-DPEN](100mg)在DMF(3mL)中的溶液，并将其在室温下搅拌9天。将反应物部分浓缩以除去THF，用EtOAc稀释并用水洗涤2次。合并水层并用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(100％EtOAc，然后0-10％MeOH:DCM)纯化，以提供棕色油状物。将其溶解在DCM(40mL)和MeOH(40mL)中，并添加SiliaMetSDMT树脂(Silicycle，2g，0.64mmol/g负载量)，并将浆液在室温下搅拌5h。将反应物过滤，用DCM冲洗，并将滤液用另外的SiliaMetSDMT树脂(2g)处理并搅拌过夜。将反应物过滤，浓缩，并溶解在EtOAc中。将其浓缩以除去残留的MeOH和DCM，然后再次溶解在EtOAc中。将其再次浓缩直至观察到沉淀，此时将烧瓶在0℃冷却20min。通过过滤收集固体，用EtOAc洗涤3次，并干燥。将母液部分浓缩并超声处理直至出现沉淀。如前所述收集固体，并重复该过程以获得第三批固体。将所有三批固体合并并冻干，以提供呈灰白色固体的标题化合物(1.59g)。
LCMS：保留时间0.60min；MS m/z 409.5[M+H]+；方法A。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.27–7.15(m,4H),6.92–6.79(m,4H),4.77(p,J＝5.8Hz,1H),4.69(dd,J＝8.3,5.0Hz,1H),2.91(td,J＝7.5,2.0Hz,2H),2.86–2.77(m,2H),2.73(dd,J＝12.4,8.3Hz,1H),2.62(d,J＝9.3Hz,1H),2.56(dd,J＝12.4,5.0Hz,1H),2.52–2.39(m,4H),2.27(dd,J＝13.2,5.4Hz,1H),2.18–2.08(m,1H),2.01(dd,J＝12.9,6.6Hz,1H),1.83(dt,J＝13.0,5.0Hz,1H)。
与DCM复合的实施例1A的X射线结构：
实施例1B
6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
第1步：以下物质的混合物：
6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将NaBH4(55mg，1.46mmol)添加到6-(2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(来自实施例1A的步骤1)(300mg，0.73mmol)在MeOH(15mL)中的悬浮液中，并将其在室温下搅拌1h。将反应物用水稀释，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(5％MeOH:DCM)纯化，然后使用以下方法通过制备型HPLC纯化，以提供标题中间体(75mg)。
色谱柱：Kinetex(21.2mmx150mm)，流速：20.0mL/min
流动相：0.02％NH4OH水溶液(A),乙腈(B)
LCMS：保留时间0.11min；MS m/z 409.2[M+H]+；方法D。
步骤2：6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c] 吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
使用以下手性HPLC方法分离上一步骤的混合物(75mg)：
色谱柱：C-4，流量：19mL/min
流动相：己烷(A)，EtOH:MeOH 80:20，含0.1％DEA(B)，等度洗脱：80:20(A:B)
实施例1B(手性HPLC保留时间7.08min)：32mg。
LCMS：保留时间0.43min；MS m/z 409.2[M+H]+；方法C。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.26–7.16(m,4H),6.90–6.78(m,4H),4.77(p,J＝5.8Hz,1H),4.70(dd,J＝8.2,5.1Hz,1H),2.95–2.83(m,3H),2.81(d,J＝9.3Hz,1H),2.71(dd,J＝12.4,8.2Hz,1H),2.62–2.52(m,2H),2.52–2.40(m,4H),2.29–2.21(m,1H),2.20–2.11(m,1H),2.03–1.94(m,1H),1.89–1.77(m,1H)。
实施例2A和2B
5-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)二氢吲哚-2-酮
5-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)二氢吲哚-2-酮
步骤1：5-(2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)- 基)乙酰基)二氢吲哚-2-酮
将中间体2(156mg，0.71mmol)添加到5-(2-氯乙酰基)二氢吲哚-2-酮(CAS#65435-04-3)(150mg，0.71mmol)和碳酸钾(196mg，1.42mmol)和碘化钾(5.0mg在DMF(1.0mL)中的搅拌悬浮液中，并将其在室温下搅拌1h。将反应物倒入冰水中，过滤沉淀并干燥，提供标题中间体(250mg)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间0.12min；MS m/z 393.2[M+H]+；方法D。
步骤2：以下物质的混合物：
5-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)二氢吲哚-2-酮
5-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)二氢吲哚-2-酮
采用与实施例1B的步骤1相同的方法，从5-(2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)二氢吲哚-2-酮(250mg，0.64mmol)开始，提供实施例2A和2B(30mg)的混合物。
LCMS：保留时间0.39min；MS m/z 395.1[M+H]+；方法E。
步骤3：手性分离
使用以下手性HPLC方法分离两种非对映异构体：
色谱柱：Chiralpak IA(10mm×250mm,5μm)，流速：15mL/min
流动相：己烷(A),0.1％DEA的IPA:MeOH1:1溶液(B)，等度洗脱：45:55(A:B)
实施例2A(手性HPLC保留时间14.85min)：10mg。
LCMS：保留时间0.45min；MS m/z 395.1[M+H]+；方法E。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.28(s,1H),7.26-7.18(m,3H),6.90-6.81(m,4H),4.82-4.75(m,1H),4.74-4.67(m,1H),2.85-2.69(m,3H),2.61(d,J＝9.6Hz,1H),2.54(dd,J＝12.4,5.2Hz,1H),2.50-2.40(m,2H),2.27(dd,J＝13.2,5.6Hz,1H),2.18-2.08(m,1H),2.01(dd,J＝13.2,6.4Hz,1H),1.86-1.77(m,1H)。溶剂峰下2H。
实施例2B(手性HPLC保留时间22.07min)：10mg。
LCMS：保留时间0.49min；MS m/z 395.2[M+H]+；方法E。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.25-7.18(m,3H),6.90-6.80(m,4H),4.80-4.75(m,1H),4.74-4.68(m,1H),2.91-2.84(m,1H),2.79(d,J＝9.2Hz,1H),2.74-2.67(m,1H),2.59-2.52(m,2H),2.50-2.41(m,2H),2.24(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),2.20-2.10(m,1H),1.98(dd,J＝13.2,6.4Hz,1H),1.88-1.80(m,1H)。溶剂峰下2H。
实施例3A、3B、3C和3D
5-((R)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)二氢吲哚-2-酮
5-((S)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)二氢吲哚-2-酮
5-((R)-2-((3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)二氢吲哚-2-酮
5-((S)-2-((3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)二氢吲哚-2-酮
采用与实施例2A/2B相同的方法，从中间体6和5-(2-氯乙酰基)二氢吲哚-2-酮为原料，得到实施例3A和3B的混合物。使用以下手性SFC方法分离混合物：
色谱柱：Chiralpak IG(10mm×250mm,5μm)，流速：13mL/min
流动相：CO2(A),0.02％NH3的IPA溶液(B)，等度洗脱：55:45(A:B)
实施例3A(手性SFC保留时间7.91min)：25mg。
LCMS：保留时间0.13min；MS m/z 411.1[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.30-7.22(m,4H),6.94-6.85(m,4H),4.75-4.67(m,2H),3.92(d,J＝3.6Hz,1H),2.94(d,J＝9.2Hz,1H),2.79-2.61(m,4H),2.42-2.36(m,2H),2.31-2.23(m,1H),1.67-1.62(m,1H)。溶剂峰下2H。
实施例3B(手性SFC保留时间15.41min)：25mg。
LCMS：保留时间1.24min；MS m/z 411.2[M+H]+；方法F。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.30-7.22(m,4H),6.94-6.85(m,4H),4.75-4.68(m,2H),3.96(d,J＝3.6Hz,1H),3.00(d,J＝10.0Hz,1H),2.80-2.63(m,4H),2.47(d,J＝9.2Hz,1H),2.52-2.46(m,1H),2.28-2.20(m,1H),1.63-1.59(m,1H)。溶剂峰下2H。
使用相同的方法，从中间体5和5-(2-氯乙酰基)二氢吲哚-2-酮开始，获得实施例3C和3D的混合物。使用以下手性SFC方法分离混合物：
色谱柱：Chiralpak IG(10mm×250mm,5μm)，流速：13mL/min
流动相：CO2(A),0.02％NH3的IPA溶液(B)，等度洗脱：80:20(A:B)
实施例3C(手性SFC保留时间12.08min)：12mg。
LCMS：保留时间0.13min；MS m/z 411.2[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.30-7.22(m,4H),6.94-6.85(m,4H),4.74-4.64(m,2H),3.96(d,J＝3.6Hz,1H),2.99(d,J＝9.2Hz,1H),2.78-2.61(m,4H),2.44-2.36(m,2H),2.27-2.17(m,1H),1.64-1.58(m,1H)。溶剂峰下2H。
实施例3D(手性SFC保留时间18.76min)：12mg。
LCMS：保留时间0.13min；MS m/z 411.2[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.30-7.22(m,4H),6.94-6.85(m,4H),4.75-4.69(m,2H),3.92(d,J＝2.8Hz,1H),2.94(d,J＝9.6Hz,1H),2.78-2.61(m,4H),2.40-2.23(m,2H),2.27-2.17(m,1H),1.66-1.62(m,1H)。溶剂峰下2H。
实施例4A、4B、4C和4D
6-((R)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((S)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((R)-2-((3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((S)-2-((3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
采用与实施例2A/2B相同的方法，从中间体5和中间体11开始，得到实施例4A和4B的混合物。使用以下手性HPLC方法分离混合物：
色谱柱：Chiralpak IA(10mm×250mm)，流速：9mL/min
流动相：己烷(A)，EtOH:MeOH1:1(B)，等度洗脱：60:40(A:B)
实施例4A(手性HPLC保留时间14.18min)：15mg。
LCMS：保留时间1.24min；MS m/z 425.4[M+H]+；方法F。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.24-7.18(m,4H),6.91-6.82(m,4H),4.70-4.63(m,2H),3.93(d,J＝3.6Hz,1H),2.96(d,J＝9.6Hz,1H),2.89-2.84(m,2H),2.74-2.60(m,4H),2.50-2.34(m,4H),2.25-2.18(m,1H),1.62-1.56(m,1H)。
实施例4B(手性HPLC保留时间28.51min)：15mg。
LCMS：保留时间1.25min；MS m/z 425.4[M+H]+；方法F。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.24-7.18(m,4H),6.92-6.81(m,4H),4.71-4.64(m,2H),3.90(d,J＝3.2Hz,1H),2.93-2.85(m,3H),2.75-2.59(m,4H),2.44(t,J＝8.4Hz,2H),2.39-2.32(m,2H),2.29-2.21(m,1H),1.64-1.59(m,1H)。
使用相同的方法，从中间体6和中间体11开始，获得实施例4C和4D的混合物。使用以下手性HPLC方法分离混合物：
色谱柱：C-4，流速：20mL/min
流动相：己烷(A),0.1％DEA的乙醇溶液(B)，等度洗脱：65:35(A:B)
实施例4C(手性HPLC保留时间5.63min)：30mg。
LCMS：保留时间0.43min；MS m/z 425.2[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.26-7.20(m,4H),6.94-6.84(m,4H),4.74-4.66(m,2H),3.93(d,J＝3.6Hz,1H),2.96-2.87(m,3H),2.78-2.62(m,4H),2.49-2.37(m,4H),2.31-2.26(m,1H),1.66-1.61(m,1H)。
实施例4D(手性HPLC保留时间6.27min)：40mg。
LCMS：保留时间1.24min；MS m/z 425.4[M+H]+；方法F。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.27-7.20(m,4H),6.94-6.84(m,4H),4.74-4.66(m,2H),3.93(d,J＝3.6Hz,1H),2.96-2.87(m,3H),2.78-2.62(m,4H),2.49-2.37(m,4H),2.31-2.24(m,1H),1.67-1.61(m,1H)。
实施例5A、5B、5C和5D
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
步骤1：以下物质的外消旋混合物：
6-(2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-(2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
使用与实施例1A的步骤1相同的方法，从中间体3(75mg，0.32mmol)和中间体11(106mg，0.38mmol)开始，提供标题中间体(120mg)。
LCMS：保留时间0.92min；MS m/z 425.3[M+H]+；方法I。
步骤2：实施例5A、5B、5C和5D的混合物
使用与实施例1B的步骤1相同的方法，从来自先前步骤的中间体的混合物(120mg)开始，提供实施例5A、5B、5C和5D的混合物(40mg)。
LCMS：保留时间1.24min；MS m/z 426.1[M+H]+；方法E。
步骤3：实施例5A、5B、5C和5D的手性分离
首先使用以下手性SFC方法分离混合物：
色谱柱：Daicel Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，流速：70g/min
流动相：CO2(A),EtOH含0.1％NH3·H2O(B)，等度洗脱50:50(A:B)
这提供了两个峰，每个峰包含两种异构体。使用以下手性SFC方法进一步分离两个峰：
色谱柱：Daicel Chiralpak IG(250mm×50mm,10μm)，流速：70g/min
流动相：CO2(A),MeOH:ACN(1:1)含0.1％NH3·H2O(B)，等度洗脱40:60(A:B)
实施例5A：6mg。
分析手性SFC：保留时间1.14min(色谱柱：Chiralpak IG-3 50×4.6mm，3μm，流速3mL/min，流动相：50％MeOH:ACN(1:1)含0.05％DEA在CO2中。
LCMS：保留时间0.89min；MS m/z 427.4[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.23-7.15(m,2H),7.14-6.93(m,4H),6.72(d,J＝7.6Hz,1H),5.01(s,1H),4.82-4.70(m,1H),3.31-3.28(m,1H),3.03-2.93(m,3H),2.86-2.69(m,2H),2.68-2.58(m,4H),2.54-2.45(m,2H),2.39(d,J＝15.4Hz,1H),2.22-2.13(m,1H),1.71-1.60(m,1H)。
实施例5B：7mg。
分析手性SFC：保留时间1.56min(色谱柱：Chiralpak IG-3 50×4.6mm，3μm，流速3mL/min，流动相：50％MeOH:ACN(1:1)含0.05％DEA在CO2中。
LCMS：保留时间0.89min；MS m/z 427.4[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.21(s,1H),7.19-7.15(m,1H),7.13-7.06(m,2H),7.05-6.93(m,2H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),5.02(s,1H),4.75(d,J＝8.4Hz,1H),3.14-3.04(m,1H),3.01-2.93(m,3H),2.88-2.70(m,3H),2.70-2.57(m,4H),2.55-2.46(m,1H),2.38(d,J＝14.4Hz,1H),2.25-2.18(m,1H),1.54-1.43(m,1H)。
实施例5C：7mg。
分析手性SFC：保留时间2.46min(色谱柱：Chiralpak IG-3 50×4.6mm，3μm，流速3mL/min，流动相：50％MeOH:ACN(1:1)含0.05％DEA在CO2中。
LCMS：保留时间0.90min；MS m/z 427.4[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.23-7.15(m,2H),7.14-6.93(m,4H),6.73-6.71(m,1H),5.01(s,1H),4.73(d,J＝9.5Hz,1H),3.12-3.03(m,1H),3.01-2.91(m,3H),2.83(t,J＝11.6Hz,1H),2.78-2.46(m,7H),2.38(d,J＝14.4Hz,1H),2.20(d,J＝13.2Hz,1H),1.69-1.52(m,1H)。
实施例5D：8mg。
分析手性SFC：保留时间5.04min(色谱柱：Chiralpak IG-3 50×4.6mm，3μm，流速3mL/min，流动相：50％MeOH:ACN(1:1)含0.05％DEA在CO2中。
LCMS：保留时间0.89min；MS m/z 427.4[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.25-7.15(m,2H),7.15-7.06(m,2H),7.05-6.93(m,2H),6.73-6.71(d,J＝8.0Hz,1H),5.01(s,1H),4.83-4.69(m,1H),3.39-3.23(m,1H),3.03-2.93(m,3H),2.84-2.72(m,2H),2.68-2.58(m,4H),2.54-2.44(m,2H),2.39(d,J＝14.4Hz,1H),2.22-2.14(m,1H),1.73-1.61(m,1H)。
实施例6A、6B、6C和6D
8-氟-6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
8-氟-6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
8-氟-6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
8-氟-6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
使用与实施例5A/5B/5C/5D相同的方法，从中间体3和中间体20开始，提供实施例6A/6B/6C/6D的混合物。使用以下手性SFC方法分离混合物：
色谱柱：Daicel Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，流速：70g/min
流动相：CO2(A),含0.1％NH3·H2O的EtOH(B),等度洗脱50:50(A:B)
实施例6A：16mg。
分析手性SFC：保留时间0.88min(色谱柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm，3μm，流速3mL/min，流动相：40％EtOH含0.05％DEA在CO2中。
LCMS：保留时间0.89min；MS m/z 445.3[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(s,1H),7.13-6.95(m,6H),5.01(br s,1H),4.66-4.62(m,1H),3.20-3.19(m,1H),3.05-2.85(m,4H),2.68-2.58(m,4H),2.57-2.46(m,3H),2.42-2.36(m,2H),2.08-2.04(m,1H),1.58-1.54(m,1H)。
实施例6B：16mg。
分析手性SFC：保留时间1.02min(色谱柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm，3μm，流速3mL/min，流动相：40％EtOH含0.05％DEA在CO2中。
LCMS：保留时间0.89min；MS m/z 445.3[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.14-6.93(m,6H),5.01(br s,1H),4.63-4.59(m,1H),3.04-2.78(m,5H),2.75-2.58(m,6H),2.54-2.47(m,2H),2.40-2.36(m,1H),2.12-2.07(m,1H),1.55-1.49(m,1H)。
实施例6C：16mg。
分析手性SFC：保留时间1.54min(色谱柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm，3μm，流速3mL/min，流动相：40％EtOH含0.05％DEA在CO2中。
LCMS：保留时间0.90min；MS m/z 445.3[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.14-7.06(m,2H),7.05-7.00(m,2H),7.00-6.93(m,2H),5.01(br s,1H),4.65-4.58(m,1H),3.80(br s,1H),3.04-2.90(m,4H),2.88-2.81(m,1H),2.75-2.59(m,6H),2.55-2.46(m,2H),2.42-2.35(m,1H),2.14-2.06(m,1H),1.56-1.49(m,1H)。
实施例6D：15mg。
分析手性SFC：保留时间1.81min(色谱柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm，3μm，流速3mL/min，流动相：40％EtOH含0.05％DEA在CO2中。
LCMS：保留时间0.89min；MS m/z 445.3[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.14-7.00(m,4H),6.99-6.92(m,2H),5.01(br s,1H),4.67-4.60(m,1H),3.79(br s,1H),3.20(d,J＝8.8Hz,1H),3.07-2.83(m,4H),2.68-2.46(m,7H),2.42-2.34(m,2H),2.10-2.02(m,1H),1.61-1.51(m,1H)。
使用与实施例5A/5B/5C/5D相同的方法，从所示的中间体开始，将这些实施例制成非对映异构体对，并使用所示的条件进行分离。
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实施例19
以下物质的混合物：
(S)-3,8-二氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
(S)-3,8-二氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
(R)-3,8-二氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1)H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
(R)-3,8-二氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
使用与实施例5A/5B/5C/5D相同的方法，以中间体2和中间体22开始，提供作为四种非对映异构体的混合物的实施例19。
LCMS：保留时间0.90min；MS m/z 445.4[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(br s,1H),7.35-7.31(m,2H),7.14-6.99(m,3H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),5.28-5.08(m,1H),4.99(br s,1H),4.70-4.63(m,1H),3.40-3.34(m,2H),3.22-2.84(m,2H),2.77-2.51(m,6H),2.49-2.31(m,2H),2.18-2.08(m,1H)。
实施例20A和20B
3,8-二氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮
3,8-二氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮
步骤1：3,8-二氟-6-(2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡 咯-2(1H)-基)乙酰基)喹啉-2(1H)-酮
使用与实施例1A的步骤1相同的方法，以中间体2(260mg，1.19mmol)和中间体23(300mg，1.08mmol)开始，提供标题中间体(500mg)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间0.74min；MS m/z 441.2[M+H]+；方法J。
步骤2：以下物质的混合物：
3,8-二氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮
3,8-二氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮
采用与实施例1B的步骤1相同的方法，从3,8-二氟-6-(2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(500mg)，提供实施例20A和20B(100mg)的混合物。
LCMS：保留时间0.85min；MS m/z 443.4[M+H]+；方法I。
步骤3：手性分离
使用以下手性SFC方法分离两种非对映体：
色谱柱：Daicel Chiralpak IG(250mm×30mm,10μm)，流速：70g/min
流动相：50％IPA:ACN(1:1)和0.1％NH3·H2O在超临界CO2中
实施例20A：21mg。
分析手性SFC：保留时间1.05min(色谱柱：Chiralpak IG-3(50×4.6mm,3μm)，流速：3mL/min，流动相：50％IPA:ACN(1:1)含0.05％DEA在CO2溶剂中。
LCMS：保留时间0.84min；MS m/z 443.3[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.46(br s,1H),7.51-7.45(m,1H),7.38-7.30(m,4H),7.03-6.99(m,1H),6.96-6.90(m,2H),5.00(br s,1H),4.79-4.71(m,1H),3.93(br s,1H),2.96-2.93(m,1H),2.87-2.84(m,1H),2.78-2.52(m,7H),2.40-2.36(m,1H),2.18-2.11(m,1H),1.58-1.55(m,1H)。
实施例20B：20mg。
分析手性SFC：保留时间1.51min(色谱柱：Chiralpak IG-3(50×4.6mm,3μm)，流速：3mL/min，流动相：50％IPA:ACN(1:1)含0.05％DEA在CO2中。
LCMS：保留时间0.84min；MS m/z 443.4[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(br s,1H),7.48-7.45(m,1H),7.37-7.28(m,4H),7.01-6.97(m,1H),6.96-6.86(m,2H),4.98(br s,1H),4.77-4.74(m,1H),3.90(br s,1H),3.20-3.17(m,1H),2.98-2.87(m,1H),2.72-2.47(m,6H),2.44-2.34(m,2H),2.11-2.06(m,1H),1.61-1.60(m,1H)。
实施例21
以下物质的混合物：
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(1H-吲唑-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(1H-吲唑-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(1H-吲唑-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(1H-吲唑-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
第1步：以下物质的混合物：
2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烷-1-酮
2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烷-1-酮
将K2CO3(120mg，0.87mmol)和中间体24(76mg，0.23mmol)添加到中间体10(74mg，0.29mmol)在ACN(2mL)中的溶液中。将其在室温下搅拌3h，然后过滤，浓缩滤液，提供标题中间体(112mg)，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：保留时间1.03min；MS m/z 498.4[M+H]+；方法H。
步骤2：以下物质的混合物：
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((2R)-2-羟基-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((2S)-2-羟基-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((2R)-2-羟基-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((2S)-2-羟基-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
使用与实施例1B的步骤1相同的方法，以来自先前步骤的中间体的混合物(70mg，0.14mmol)开始，提供作为混合物的标题中间体(70mg)。
LCMS：保留时间1.00min；MS m/z 500.4[M+H]+；方法H。
步骤3：以下物质的混合物：
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(1H-吲唑-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(1H-吲唑-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(1H-吲唑-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(1H-吲唑-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
将TFA(1mL)添加到来自先前步骤的中间体混合物(70mg，0.14mmol)在DCM(1mL)中的溶液中。将其在室温下搅拌2h，然后浓缩并通过制备型HPLC纯化(Waters Xbridge 5μm，30×50mm，流速75mL/min，流动相A：含10mM NH4OH的水，B：含10mM NH4OH的乙腈，梯度25-50％B)，以提供实施例21，其为四种非对映异构体的混合物(34mg)。
LCMS：保留时间1.08min；MS m/z 416.0[M+H]+；方法B。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(t,J＝0.8Hz,1H),7.80–7.74(m,1H),7.55–7.41(m,2H),6.98–6.88(m,2H),6.82–6.73(m,1H),4.90–4.85(m,1H),4.75–4.67(m,1H),2.91–2.75(m,3H),2.69–2.41(m,4H),2.27–2.11(m,2H),2.08–1.98(m,1H),1.85–1.72(m,1H)。
实施例22A、22B、22C和22D
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
步骤1：以下物质的外消旋混合物：
6-(2-((3aS,5S,6aR)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-(2-((3aR,5R,6aS)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将DIAD(138mg,0.68mmol)在氮气下于0℃添加到PPh3(179mg,0.68mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中，随后添加中间体40(150mg,0.45mmol)和4-氟苯酚(76mg，0.68mmol)的THF(1.0mL)溶液。将其在室温下搅拌30min，然后用水(5mL)稀释，用EtOAc(3×5mL)萃取，用饱和盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过FCC(0-15％MeOH:DCM)纯化粗产物，以提供标题中间体(140mg)。
LCMS：保留时间0.57min；MS m/z 425.0[M+H]+；方法J。
步骤2：实施例22A、22B、22C和22D的混合物
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使用与实施例1B的步骤1相同的方法，以来自先前步骤的中间体的混合物(120mg，0.14mmol)开始，提供实施例22A、22B、22C和22D的混合物(85mg)。
LCMS：保留时间0.87min；MS m/z 427.3[M+H]+；方法I。
步骤3：实施例22A,22B,22C和22D的手性分离
分离混合物并使用以下手性SFC方法分析单一异构体：
分离：色谱柱：Daicel Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，流速：80g/min，流动相：60％MeOH含0.1％NH3·H2O在CO2中
分析：色谱柱：Chiralpak AD-3(50×4.6mm,3μm)，流速：3mL/min，流动相：50％MeOH:ACN(1:1)含0.05％DEA在CO2中
实施例22A(分析手性SFC保留时间0.74min)：22mg。
LCMS：保留时间0.87min；MS m/z 427.3[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.23-7.14(m,2H),7.03-6.95(m,2H),6.89-6.82(m,2H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),4.88(br s,1H),4.69-4.62(m,1H),3.18(d,J＝9.2Hz,1H),3.01-2.89(m,3H),2.73-2.30(m,10H),2.12-2.07(m,1H),1.64-1.53(m,1H)。
实施例22B(分析手性SFC保留时间1.01min)：20mg。
LCMS：保留时间0.87min；MS m/z 427.3[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(br s,1H),7.23-7.13(m,2H),7.04-6.95(m,2H),6.89-6.81(m,2H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),4.88(br s,1H),4.73-4.58(m,1H),3.01-2.90(m,3H),2.85-2.73(m,2H),2.70-2.42(m,8H),2.35-2.31(m,1H),2.16-2.11(m,1H),1.60-1.53(m,1H)。
实施例22C(分析手性SFC保留时间2.07min)：20mg。
LCMS：保留时间0.87min；MS m/z 427.3[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.23-7.14(m,2H),7.03-6.95(m,2H),6.89-6.82(m,2H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),4.88(br s,1H),4.70-4.61(m,1H),3.18(d,J＝9.2Hz,1H),3.02-2.89(m,3H),2.74-2.30(m,10H),2.13-2.07(m,1H),1.63-1.57(m,1H)。
实施例22D(分析手性SFC保留时间2.73min)。
该化合物通过以下制备型HPLC方法进一步纯化，得到16mg。
色谱柱：Phenomenex Gemini NX-C18(75mm×30mm)，3.0μm
流动相：10mM NH4HCO3水溶液(A),乙腈(B)，梯度为18-48％B，持续8min LCMS：保留时间0.89min；MS m/z 427.4[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(br s,1H),7.23-7.10(m,2H),7.06-6.92(m,2H),6.91-6.80(m,2H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),4.88(br s,1H),4.71-4.57(m,1H),3.02-2.90(m,3H),2.86-2.55(m,8H),2.52-2.45(m,2H),2.35-2.31(m,1H),2.16-2.10(m,1H),1.60-1.52(m,1H)。
实施例23A,23B,23C和23D
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(3-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(3-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(3-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(3-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
使用与实施例22A/22B/22C/22D相同的方法，但在步骤1中使用3-氟苯酚代替4-氟苯酚，提供实施例23A/23B/23C/23D的混合物。使用以下手性SFC方法分离混合物：
色谱柱：Daicel Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，流速：70g/min，流动相：40％EtOH含0.1％NH3·H2O在CO2中
该方法将实施例23A和23B与一起洗脱的其他两种异构体分离。使用以下手性SFC方法分离其余两种异构体：
色谱柱：Daicel Chiralpak IG(250mm×30mm,10μm)，流速：70g/min，流动相：50％MeOH:ACN(1:1)含0.1％NH3·H2O在CO2中
使用以下分析手性SFC方法对分离的异构体进行分析：
色谱柱：Chiralpak AD-3(50×4.6mm,3μm)，流速：3mL/min，流动相：40％MeOH:ACN(1:1)含0.05％DEA在CO2中
实施例23A(分析手性SFC保留时间1.26min)：11mg。
LCMS：保留时间0.87min；MS m/z 427.2[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),7.26-7.14(m,3H),6.73-6.59(m,4H),4.93(br s,1H),4.72-4.65(m,1H),3.23-3.18(m,1H),3.03-2.91(m,3H),2.78-2.41(m,9H),2.33-2.15(m,1H),2.19-2.10(m,1H),1.70-1.64(m,1H)。
实施例23B(分析手性SFC保留时间1.47min)：11mg。
LCMS：保留时间0.87min；MS m/z 427.3[M+H]+；方法I。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.37(m,1H),7.26-7.15(m,3H),6.74-6.60(m,4H),4.94(brs,1H),4.69-4.61(米，1H),3.03-2.72(米，5H),2.71-2.46(米，8H),2.39-2.30(米，1H),2.20-2.12(米，1H),1.65-1.59(米，1H)。
实施例23C(分析手性SFC保留时间2.97min)：13mg。
LCMS：保留时间0.89min；MS m/z 427.5[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.45(m,1H),7.26-7.13(m,3H),6.74-6.58(m,4H),4.94(br s,1H),4.78-4.68(m,1H),3.08-2.47(m,13H),2.39-2.30(m,1H),2.27-2.19(m,1H),1.68-1.62(m,1H)。
实施例23D(分析手性SFC保留时间3.38min)：13mg。
LCMS：保留时间0.89min；MS m/z 427.5[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.52(m,1H),7.26-7.15(m,3H),6.76-6.60(m,4H),4.93(br s,1H),4.72-4.65(m,1H),3.20(d,J＝9.2Hz,1H),3.01-2.92(m,3H),2.77-2.29(m,10H),2.17-2.10(m,1H),1.69-1.60(m,1H)。
实施例24A,24B,24C和24D
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,3-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,3-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,3-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,3-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
使用与实施例22A/22B/22C/22D相同的方法，但在步骤1中使用2,3-二氟苯酚代替4-氟苯酚，提供实施例24A/24B/24C/24D的混合物。使用以下手性SFC方法分离混合物：
色谱柱：Daicel Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，流速：80g/min，流动相：60％MeOH含0.1％NH3·H2O在CO2中
该方法将实施例24C和24D与一起洗脱的其他两种异构体分离。使用以下手性SFC方法分离其余两种异构体：
色谱柱：Daicel Chiralpak IG(250mm×30mm,10μm)，流速：70g/min，流动相：60％MeOH:ACN(1:1)含0.1％NH3·H2O在CO2中
使用以下分析手性SFC方法对分离的异构体进行分析：
色谱柱：Chiralpak IG-3(50×4.6mm,3μm)，流速：3mL/min，流动相：50％EtOH含0.05％DEA在CO2中
实施例24A(分析手性SFC保留时间1.05min)：13mg。
LCMS：保留时间0.91min；MS m/z 445.4[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81-7.62(m,1H),7.23-7.14(m,2H),7.06–6.97(m,1H),6.89-6.69(m,3H),5.02(br s,1H),4.69-4.62(m,1H),3.23(d,J＝8.6Hz,1H),3.02-2.88(m,3H),2.81-2.60(m,5H),2.58-2.36(m,5H),2.14-2.06(m,1H),1.65-1.56(m,1H)。
实施例24B(分析手性SFC保留时间1.18min)：15mg。
LCMS：保留时间0.91min；MS m/z 445.5[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(br s,1H),7.22-7.14(m,2H),7.05-6.95(m,1H),6.88-6.76(m,2H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),5.02(br s,1H),4.68-4.63(m,1H),3.03-2.95(m,3H),2.91-2.36(m,12H),2.20-2.12(m,1H),1.63-1.53(m,1H)。
实施例24C(分析手性SFC保留时间3.05min)：17mg。
LCMS：保留时间0.91min；MS m/z 445.4[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.22-7.13(m,2H),7.06-6.95(m,1H),6.87-6.76(m,2H),6.74-6.71(m,1H),5.01(br s,1H),4.68-4.63(m,1H),3.88-3.59(br s,1H),3.22(d,J＝9.2Hz,1H),3.03-2.88(m,3H),2.84-2.59(m,5H),2.57-2.35(m,5H),2.14-2.06(m,1H),1.63-1.55(m,1H)。
实施例24D(分析手性SFC保留时间1.73min)：13mg。
LCMS：保留时间0.91min；MS m/z 445.4[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.23-7.14(m,2H),7.05-6.96(m,1H),6.88-6.70(m,3H),5.01(br s,1H),4.69-4.62(m,1H),3.88-3.59(br s,1H),3.22(d,J＝9.2Hz,1H),3.02-2.87(m,3H),2.83-2.58(m,5H),2.57-2.35(m,5H),2.13-2.06(m,1H),1.63-1.56(m,1H)。
实施例25A,25B,25C和25D
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
使用与实施例22A/22B/22C/22D相同的方法，但在步骤1中使用2,4-二氟苯酚代替4-氟苯酚，提供实施例25A/25B/25C/25D的混合物。使用以下手性SFC方法分离混合物：
色谱柱：Daicel Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，流速：70g/min，流动相：50％EtOH含0.1％NH3·H2O在CO2中
该方法将四种异构体分离成两个峰，每个峰包含两种异构体。
使用以下手性SFC方法分离第一峰以提供实施例25A和25B：柱：Daicel ChiralpakIG(250mm×30mm，10μm)，流速：70g/min，流动相：50％MeOH:ACN(1:1)含0.1％NH3·H2O在CO2中
使用以下手性SFC方法分离第二个峰以提供实施例25C和25D：柱：DaicelChiralpak IG(250mm×30mm，10μm)，流速：70g/min，流动相：50％EtOH:ACN(1:1)含0.1％NH3·H2O在CO2中
使用以下分析手性SFC方法对分离的异构体进行分析：
色谱柱：Chiralpak AD-3(50×4.6mm,3μm)，流速：3mL/min，流动相：40％EtOH含0.05％DEA在CO2中
实施例25A(分析手性SFC保留时间1.03min)：12mg。
LCMS：保留时间0.90min；MS m/z 445.3[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(br s,1H),7.23-7.13(m,2H),7.03-6.94(m,1H),6.92-6.78(m,2H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),4.92(br s,1H),4.66-4.57(m,1H),3.01-2.71(m,6H),2.67-2.57(m,5H),2.51-2.43(m,2H),2.41-2.33(m,1H),2.14-2.07(m,1H),1.55-1.47(m,1H)。
实施例25B(分析手性SFC保留时间0.90min)：14mg。
LCMS：保留时间0.90min；MS m/z 445.3[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.08(m,1H),7.22-7.13(m,2H),7.02-6.94(m,1H),6.92-6.79(m,2H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),4.91(br s,1H),4.70-4.60(m,1H),3.22-3.15(m,1H),3.01-2.85(m,3H),2.74-2.30(m,10H),2.10-2.02(m,1H),1.59-1.50(m,1H)。
实施例25C(分析手性SFC保留时间1.45min)：13mg。
LCMS：保留时间0.90min；MS m/z 445.3[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(br s,1H),7.22-7.13(m,2H),7.02-6.94(m,1H),6.92-6.79(m,2H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),4.92(br s,1H),4.68-4.59(m,1H),3.00-2.73(m,6H),2.67-2.58(m,5H),2.52-2.43(m,2H),2.39-2.34(m,1H),2.13-2.07(m,1H),1.55-1.48(m,1H)。
实施例25D(分析手性SFC保留时间1.30min)：17mg。
LCMS：保留时间0.90min；MS m/z 445.3[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.23-7.11(m,2H),7.03-6.94(m,1H),6.93-6.78(m,2H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),4.92(br s,1H),4.72-4.59(m,1H),3.22-3.16(m,1H),3.00-2.88(m,3H),2.74-2.29(m,10H),2.10-2.03(m,1H),1.58-1.52(m,1H)。
实施例26A,26B,26C和26D
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,5-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,5-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,5-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,5-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
使用与实施例22A/22B/22C/22D相同的方法，但在步骤1中使用2,5-二氟苯酚代替4-氟苯酚，提供实施例26A/26B/26C/26D的混合物。使用以下手性SFC方法分离混合物：
色谱柱：Daicel Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，流速：80g/min，流动相：50％EtOH含0.1％NH3·H2O在CO2中
该方法将四种异构体分离成两个峰，每个峰包含两种异构体。
使用以下手性SFC方法分离第一峰以提供实施例26A和26B：柱：Daicel ChiralpakIG(250mm×30mm，10μm)，流速：70g/min，流动相：50％EtOH含0.1％NH3·H2O在CO2中
使用以下手性SFC方法分离第二峰以提供实施例26C和26D：柱：Daicel ChiralpakIG(250mm×30mm，10μm)，流速：80g/min，流动相：70％EtOH含0.1％NH3·H2O在CO2中
使用以下分析手性SFC方法对分离的异构体进行分析：
色谱柱：Chiralpak AD-3(50×4.6mm,3μm)，流速：3mL/min，流动相：40％EtOH含0.05％DEA在CO2中
实施例26A(分析手性SFC保留时间0.94min)。
该化合物通过以下制备型HPLC方法进一步纯化，得到12mg。
色谱柱：Waters Xbridge(150mm×25mm)，5μm
流动相：10mM NH4HCO3水溶液(A),乙腈(B)，梯度为27-57％B，历时10min LCMS：保留时间0.90min；MS m/z 445.3[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.23-7.14(m,2H),7.10-6.99(m,1H),6.78-6.70(m,2H),6.69-6.60(m,1H),4.97(br s,1H),4.69-4.62(m,1H),3.70(br s,1H),3.21(d,J＝8.8Hz,1H),3.01-2.88(m,3H),2.79-2.59(m,5H),2.57-2.46(m,3H),2.42-2.34(m,2H),2.13-2.05(m,1H),1.63-1.59(m,1H)。
实施例26B(分析手性SFC保留时间1.05min)：14mg。
LCMS：保留时间0.89min；MS m/z 445.3[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.23-7.14(m,2H),7.09-7.00(m,1H),6.79-6.69(m,2H),6.69-6.61(m,1H),4.97(br s,1H),4.68-4.60(m,1H),3.02-2.91(m,3H),2.90-2.71(m,3H),2.67-2.57(m,5H),2.54-2.47(m,2H),2.40-2.36(m,1H),2.17-2.08(m,1H),1.60-1.55(m,1H)。
实施例26C(分析手性SFC保留时间1.46min)：13mg。
LCMS：保留时间0.90min；MS m/z 445.3[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.25-7.15(m,2H),7.12-7.00(m,1H),6.82-6.71(m,2H),6.70-6.62(m,1H),4.99(br s,1H),4.73-4.58(m,1H),3.04-2.93(m,3H),2.91-2.74(m,3H),2.69-2.58(m,5H),2.56-2.49(m,2H),2.42-2.35(m,1H),2.19-2.10(m,1H),1.62-1.56(m,1H)。
实施例26D(分析手性SFC保留时间1.62min)：13mg。
LCMS：保留时间0.90min；MS m/z 445.3[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.23-7.14(m,2H),7.09-7.00(m,1H),6.79-6.68(m,2H),6.68-6.61(m,1H),4.97(br s,1H),4.71-4.59(m,1H),3.21(d,J＝9.2Hz,1H),3.02-2.88(m,3H),2.74-2.33(m,10H),2.14-2.07(m,1H),1.63-1.58(m,1H)。
实施例27A,27B,27C和27D
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,6-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,6-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,6-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,6-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
使用与实施例22A/22B/22C/22D相同的方法，但在步骤1中使用2,6-二氟苯酚代替4-氟苯酚，提供实施例27A/27B/27C/27D的混合物。使用以下手性SFC方法分离混合物：
色谱柱：Daicel Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，流速：80g/min，流动相：50％EtOH含0.1％NH3·H2O在CO2中
该方法将四种异构体分离成两个峰，每个峰包含两种异构体。
使用以下手性SFC方法分离第一峰以提供实施例27A和27B：柱：Daicel ChiralpakIG(250mm×30mm，10μm)，流速：70g/min，流动相：60％MeOH含0.1％NH3·H2O在CO2中
使用以下手性SFC方法分离第二个峰以提供实施例27C和27D：柱：DaicelChiralpak IG(250mmx30mm，10μm)，流速：80g/min，流动相：60％EtOH:ACN(1:1)含0.1％NH3·H2O在CO2中
使用以下分析手性SFC方法对分离的异构体进行分析：
色谱柱：Chiralpak IG-3(50×4.6mm,3μm)，流速：3mL/min，流动相：60％EtOH含0.05％DEA在CO2中
实施例27A(分析手性SFC保留时间0.74min)：15mg。
LCMS：保留时间0.90min；MS m/z 445.5[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.23-7.12(m,2H),7.05-6.89(m,3H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),5.03(br s,1H),4.67-4.64(m,1H),3.23-3.21(m,1H),3.05-2.82(m,4H),2.74-2.58(m,5H),2.55-2.35(m,4H),2.10-2.05(m,1H),1.55-1.52(m,1H)。
实施例27B(分析手性SFC保留时间0.89min)：10mg。
LCMS：保留时间0.90min；MS m/z 445.4[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87-7.74(m,1H),7.23-7.12(m,2H),7.06-6.91(m,3H),6.73-6.71(m,1H),5.04(br s,1H),4.64-4.61(m,1H),3.06-2.89(m,4H),2.86-2.80(m,1H),2.79-2.59(m,6H),2.51-2.39(m,3H),2.09-2.06(m,1H),1.51-1.45(m,1H)。
实施例27C(分析手性SFC保留时间1.09min)：15mg。
LCMS：保留时间0.90min；MS m/z 445.5[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(br s,1H),7.22-7.13(m,2H),7.06-6.88(m,3H),6.74-6.72(m,1H),5.03(br s,1H),4.64-4.61(m,1H),3.08-2.89(m,4H),2.85-2.77(m,1H),2.79-2.59(m,6H),2.52-2.38(m,3H),2.09-2.05(m,1H),1.51-1.44(m,1H)。
实施例27D(分析手性SFC保留时间1.99min)：15mg。
LCMS：保留时间0.90min；MS m/z 445.4[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.16-7.01(m,2H),6.98-6.79(m,3H),6.64(d,J＝8.2Hz,1H),4.95(br s,1H),4.58-4.55(m,1H),4.04-3.23(m,1H),3.15-3.13(m,1H),2.96-2.75(m,4H),2.66-2.26(m,9H),1.97-1.93(m,1H),1.46-1.38(m,1H)。
实施例28A和28B
6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮
6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮
第1步：以下物质的混合物：
6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮
6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮
将DIPEA(170mg，0.23mL，1.31mmol)添加到中间体2(80mg，0.36mmol)和中间体25(190mg，0.70mmol)的ACN(2mL)溶液中，并将其在40℃下搅拌16h。过滤反应物，并通过制备型HPLC纯化滤液(色谱柱：Waters Xbridge(150×25mm×5μm)；流动相：含0.05％NH4HCO3v/v的水(A)；ACN(B)；5-50％B，历时10min；流速：25mL/min)，以提供实施例28A和28B以及两种不需要的区域异构体的混合物。
LCMS：保留时间0.88min；MS m/z 411.4[M+H]+；方法I。
步骤2：实施例28A和28B的手性分离
使用以下手性SFC方法分离混合物：
色谱柱：Daicel Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，流速：70g/min，流动相：60％EtOH含0.1％NH3·H2O在CO2中
该方法依次给出不需要的区域异构体,然后是实施例28A,然后是实施例28B和另一种不需要的区域异构体的混合物。
使用以下手性SFC方法分离剩余的混合物：色谱柱：Daicel Chiralpak OJ-H(250mm×30mm,5μm)，流速：65g/min，流动相：35％MeOH含0.1％NH3·H2O在CO2中
使用以下分析手性SFC方法对分离的异构体进行分析：
色谱柱：Chiralpak AD-3(50×4.6mm,3μm)，流速：3mL/min，流动相：50％EtOH含0.05％DEA在CO2中
实施例28A(分析手性SFC保留时间1.30min)：15mg。
LCMS：保留时间0.87min；MS m/z 411.4[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-7.81(m,1H),7.33-7.28(m,2H),7.24(s,1H),7.18(s,1H),7.01-6.96(m,1H),6.92-6.85(m,2H),6.80-6.78(m,1H),5.32(s,2H),4.96(br s,1H),4.70-4.66(m,1H),3.19-3.16(m,1H),2.95-2.90(m,1H),2.67-2.46(m,6H),2.41-2.33(m,2H),2.12-2.07(m,1H),1.61-1.59(m,2H)。
实施例28B(分析手性SFC保留时间1.91min)：15mg。
LCMS：保留时间0.88min；MS m/z 411.2[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.35-7.33(m,1H),7.27-7.22(m,3H),6.92-6.88(m,4H),5.34-5.26(m,2H),4.86(br s,2H),3.09-2.90(m,7H),2.75-2.64(m,1H),2.43-2.37(m,1H),2.23-2.15(m,1H),1.93-1.87(m,1H)。
实施例29A和29B8-氟-6-((R)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
8-氟-6-((S)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
使用与实施例28A/28B相同的方法，以中间体8和26开始，获得实施例29A和29B以及两种不需要的区域异构体的混合物。使用以下手性SFC方法分离混合物：
色谱柱：Daicel Chiralpak IG(250mm×30mm,10μm)，流速：80g/min
流动相：60％EtOH含0.1％NH3·H2O在CO2中
该方法依次得到不需要的区域异构体，然后是实施例29A和另一种不需要的区域异构体的混合物，然后是实施例29B。
使用以下手性SFC方法分离剩余的混合物：
色谱柱：Daicel Chiralcel OJ(250mm×30mm,10μm)，流速：70g/min
流动相：40％MeOH含0.1％NH3·H2O在CO2中
使用以下分析手性SFC方法对分离的异构体进行分析：
色谱柱：Chiralpak IG-3(50×4.6mm,3μm)，流速：3mL/min，流动相：50％EtOH含0.05％DEA在CO2中
实施例29A(分析手性SFC保留时间2.29min)：18mg。
LCMS：保留时间0.84min；MS m/z 461.4[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.15-6.96(m,6H),4.86-4.81(m,1H),4.67-4.59(m,1H),4.03-4.02(m,1H),3.05-2.96(m,4H),2.86-2.84(m,1H),2.76-2.70(m,1H),2.68-2.60(m,4H),2.59-2.56(m,1H),2.54-2.48(m,1H),2.43-2.33(m,1H),1.54-1.48(m,1H)。
实施例29B(分析手性SFC保留时间3.40min)：20mg。
LCMS：保留时间0.85min；MS m/z 461.4[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.17-6.92(m,6H),4.84-4.81(m,1H),4.66-4.62(m,1H),3.99-3.98(m,1H),3.69-3.45(m,1H),3.26-3.24(m,1H),3.05-2.86(m,4H),2.70-2.60(m,4H),2.58-2.50(m,2H),2.43-2.30(m,2H),1.58-1.49(m,2H)。
实施例30A和30B
9-氟-7-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮
9-氟-7-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮
使用与实施例28A/28B相同的方法，以中间体2和27开始，获得实施例30A和30B的混合物。使用以下手性SFC方法分离混合物：
色谱柱：Daicel Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，流速：70g/min
流动相：40％IPA:ACN(1:1)含0.1％NH3·H2O在CO2中
使用以下分析手性SFC方法对分离的异构体进行分析：
色谱柱：Chiralpak AD-3(50×4.6mm,3μm)，流速：3mL/min，流动相：40％IPA:ACN(1:1)含0.05％DEA在CO2中
实施例30A(分析手性SFC保留时间0.74min)：13mg。
LCMS：保留时间0.91min；MS m/z 441.4[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.28(m,2H),7.14(br s,1H),7.10-6.96(m,3H),6.91(d,J＝7.8Hz,2H),4.97(br s,1H),4.67-4.65(m,1H),3.18(d,J＝9.2Hz,1H),2.97-2.89(m,1H),2.84(t,J＝7.2Hz,2H),2.70-2.63(m,1H),2.61-2.47(m,4H),2.43-2.33(m,4H),2.27-2.25(m,2H),2.10-2.00(m,1H),1.64-1.56(m,1H)。
实施例30B(分析手性SFC保留时间0.93min)：10mg。
LCMS：保留时间0.91min；MS m/z 441.4[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.29(m,2H),7.07-6.97(m,4H),6.94-6.88(m,2H),4.98(br s,1H),4.66-4.63(m,1H),3.84(br s,1H),2.93-2.85(m,1H),2.83-2.81(m,3H),2.77-2.49(m,7H),2.43-2.33(m,3H),2.30-2.21(m,2H),2.14-2.10(m,1H),1.57(br s,1H)。
实施例31A和31B
8-氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
8-氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
步骤1：以下物质的混合物：
6-((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-8-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-((S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-8-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
在微波瓶中，将DIPEA(177mg，0.226mL，1.37mmol)添加到中间体2(100mg，0.456mmol)和中间体37(200mg，0.547mmol)在NMP(2mL)中的溶液中。将小瓶密封并在Biotage Smith合成器中在微波照射下于150℃反应2h。将反应物用水(5mL)稀释，用EtOAc(3×10mL)萃取，用饱和盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(0-20％MeOH:DCM)纯化，以提供呈黄色油状的标题中间体(200mg)。
LCMS：保留时间0.81min；MS m/z 541.0[M+H]+；方法J。
步骤2：实施例31A和31B的混合物
将浓HCl(7.4Ml)缓慢添加到来自先前步骤的中间体(200mg，0.37mmol)在MeOH(7.4mL)中的溶液中，并将其在室温下搅拌1h。将反应物浓缩并通过制备型HPLC(色谱柱：Phenomenex Gemini NX-C18(75×30mm×3mm)纯化；流动相：水，含10mM NH4HCO3(A)；乙腈(B)；20-50％B，历时8min)以提供呈白色固体的标题化合物(90mg)。
LCMS：保留时间0.90min；MS m/z 427.4[M+H]+；方法I。
步骤3：实施例31A和31B的手性分离
使用以下手性SFC方法分离混合物：
色谱柱：Daicel Chiralpak OJ(250mm×50mm,10μm)，流速：55g/min
流动相：25％MeOH(0.1％NH3·H2O)在超临界CO2中
实施例31A：42mg。
分析手性SFC：保留时间1.79min(色谱柱：Chiralcel OJ-3 50×4.6mm，3μm，流速3mL/min，流动相：5-40％MeOH含0.05％DEA在CO2中。
LCMS：保留时间0.90min；MS m/z 427.3[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.35-7.28(m,2H),7.06-6.96(m,3H),6.94-6.88(m,2H),4.97(br s,1H),4.66-4.57(m,1H),3.81(br s,1H),3.05-2.90(m,3H),2.83(d,J＝8.4Hz,1H),2.75-2.58(m,7H),2.56-2.47(m,2H),2.37-2.34(m,1H),2.17-2.10(m,1H),1.59-1.54(m,1H)。
实施例31B：35mg。
分析手性SFC：保留时间1.92min(色谱柱：Chiralcel OJ-3 50×4.6mm，3μm，流速3mL/min，流动相：5-40％MeOH含0.05％DEA在CO2中。
LCMS：保留时间0.90min；MS m/z 427.3[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.34-7.28(m,2H),7.08-6.96(m,3H),6.94-6.88(m,2H),4.97(br s,1H),4.69-4.58(m,1H),3.18(d,J＝8.8Hz,1H),3.03-2.89(m,3H),2.72-2.44(m,8H),2.40-2.33(m,2H),2.12-2.06(m,1H),1.63-1.57(m,1H)。
实施例32A和32B
9-氟-7-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂-2(3H)-酮
9-氟-7-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂-2(3H)-酮/>
步骤1：以下物质的混合物：
7-((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-9-氟-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂-2(3H)-酮
7-((S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-9-氟-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂-2(3H)-酮
使用与实施例31A/31B的步骤1相同的方法，以中间体2(300mg，1.37mmol)和中间体29(700mg，1.67mmol)开始，提供呈黄色油状物的标题中间体(400mg)的混合物。
LCMS：保留时间1.17min；MS m/z 557.6[M+H]+；方法I。
步骤2：实施例32A和32B的混合物
/>
将TBAF(1M在THF中，0.36mL，0.36mmol)添加到来自先前步骤的中间体(200mg，0.36mmol)在THF(4.5mL)中的溶液中，并将其在室温下搅拌2h。将反应物用水(3mL)稀释，用EtOAc(3×5mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过反相FCC(色谱柱：C18；流动相：含0.05％TFAv/v的水(A)；乙腈(B)；梯度5-95％B)纯化，然后通过制备型TLC(15:1DCM:MeOH，含1％NH3·H2O，Rf＝0.6)进一步纯化。将含有产物的条带溶解在15:1DCM:MeOH(15mL)中30min，然后过滤并浓缩，以提供呈白色固体的标题中间体(60mg)。
LCMS：保留时间0.88min；MS m/z 443.3[M+H]+；方法I。
步骤3：实施例32A和32B的手性分离
使用以下手性SFC方法分离混合物：
色谱柱：Daicel Chiralpak AD(250mm×30mm,10μm)，流速：70g/min
流动相：70％EtOH(0.1％NH3·H2O)在超临界CO2中
实施例32A：10mg。
分析手性SFC：保留时间1.69min(色谱柱：Chiralcel AD-3 50×4.6mm，3μm，流速3mL/min，流动相：60％EtOH含0.05％DEA在CO2中。
LCMS：保留时间0.89min；MS m/z 444.3[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.76(m,1H),7.33-7.28(m,2H),7.15-7.11(m,1H),7.02-6.97(m,4H),4.97(br s,1H),4.77(s,2H),4.70-4.64(m,1H),4.62(s,2H),3.21-3.17(m,1H),2.99-2.93(m,1H),2.68-2.34(m,9H),2.14-2.09(m,1H),1.67-1.58(m,1H)。
实施例32B：18mg。
分析手性SFC：保留时间2.23min(色谱柱：Chiralcel AD-3 50×4.6mm，3μm，流速3mL/min，流动相：60％EtOH含0.05％DEA在CO2中。
LCMS：保留时间0.87min；MS m/z 444.3[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.76(m,1H),7.33-7.28(m,2H),7.15-7.11(m,1H),7.02-6.97(m,4H),4.97(br s,1H),4.77(s,2H),4.70-4.64(m,1H),4.62(s,2H),3.21-3.17(m,1H),2.99-2.93(m,1H),2.69-2.58(m,8H),2.55-2.33(m,1H),2.14-2.09(m,1H),1.67-1.58(m,1H)。
使用与实施例31A/31B相同的方法，以所示的中间体开始，将这些实施例制成非对映异构体对，并使用所示的条件进行分离。
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
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实施例44A和44B
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
第1步：以下物质的混合物：
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
将中间体8(200mg，0.79mmol)和中间体39(248mg，0.79mmol)在EtOH(10mL)中的溶液在90℃下搅拌4h。将反应浓缩并通过FCC(5％MeOH:DCM)纯化以提供标题中间体(200mg)。
LCMS：保留时间0.45min；MS m/z 568.3[M+H]+；方法D。
步骤2：实施例44A和44B的混合物
将1N NaOH水溶液(1.05mL，1.05mmol)添加到来自先前步骤的中间体(200mg，0.35mmol)在THF(5mL)和MeOH(1mL)中的溶液中，并将其在60℃搅拌6h。将反应混合物浓缩，用1N HCl中和，并用饱和NaHCO3水溶液碱化，然后用DCM萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过以下制备型HPLC方法纯化以提供标题中间体(90mg)。
色谱柱：Kinetex Evo(150mm×21.2mm)，5.0μm，流速：18.0mL/min
流动相：0.02％NH4OH水溶液(A),乙腈(B)
LCMS：保留时间0.11min；MS m/z 414.3[M+H]+；方法D。
步骤3：实施例44A和44B的手性分离
使用以下手性HPLC方法分离混合物：
色谱柱：Chiralpak IC(10mm×250mm，5微米)，流速：8mL/min
流动相：己烷(A)，EtOH:MeOH1:1(B)，等度洗脱：65:35(A:B)
实施例44A(手性HPLC保留时间6.42min)：35mg。
LCMS：保留时间0.12min；MS m/z 414.0[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(d,J＝3.2Hz,1H),7.08-6.90(m,4H),6.46(d,J＝3.6Hz,1H),4.68-4.65(m,1H),3.93(d,J＝3.6Hz,1H),3.01(d,J＝9.6Hz,1H),2.88-2.82(m,1H),2.74-2.63(m,3H),2.44-2.37(m,2H),2.27-2.20(m,1H),1.55-1.50(m,1H)。溶剂峰下1H。
实施例44B(手性HPLC保留时间7.75min)：35mg。
LCMS：保留时间0.12min；MS m/z 414.2[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(d,J＝3.2Hz,1H),7.08-6.90(m,4H),6.46(d,J＝3.6Hz,1H),4.68-4.65(m,1H),3.93(d,J＝3.6Hz,1H),3.01(d,J＝9.6Hz,1H),2.88-2.82(m,1H),2.74-2.63(m,3H),2.44-2.37(m,2H),2.27-2.20(m,1H),1.55-1.50(m,1H)。溶剂峰下1H。
生物学测定和数据
根据本公开内容的化合物的活性可以通过以下体外和体内方法来评估。
实施例1：NR2B大鼠皮质神经元钙内流测定方案
根据实验动物使用与管理委员会(IACUC)方案，对胚胎期第18天的怀孕的SpragueDawley大鼠实施安乐死。在从中间切开皮肤并暴露子宫和胚胎后，取出胎儿并置于冷Hibernate培养基中。提取每个胚胎的脑，并通过去除中脑和脑膜来分离脑皮质。然后根据制造商的方案、使用木瓜蛋白酶解离系统(Worthington Biochemical Corporation)将解剖的皮质解离成神经元。
对解离的神经元进行计数，并以30μL Neurobasal/B27完全培养基中20,000个细胞/孔的密度铺板于384孔聚D-赖氨酸涂层板(CorninBioCoatTM)中。神经元在37℃下培养2天。在测定当天，根据制造商的说明，除去培养基，并将细胞与悬浮在含1.8mM Ca2+的HBSS(Ca-HBSS)中的20μL/孔钙染料(Calcium 6 Assay Kit，Molecular Devices)一起孵育。
将目标化合物的10mM储备液连续稀释成在1.8mM Ca-HBSS中3×所需浓度，并将10μL加入孔中。将化合物和神经元在37℃下避光孵育2h。
在荧光测定装置FDSS7000EX(Hamamatsu Photonics)上，在各孔中添加10μL的用1.8mM Ca2+-HBSS制成的含有谷氨酸和甘氨酸的4×配体溶液。在添加配体之前和之后收集总共2min的荧光信号。将数据转换为峰值荧光与测量开始时的荧光的比率。
每个数据点均一式两份测量。使用剂量响应曲线来确定IC50和最大抑制值。IC50表示存在半数最大化合物效应时的化合物浓度(以μM计)。化合物的最大抑制表示为最高活性抑制相对于无化合物对照的百分比。
表1：NR2B大鼠皮质神经元钙内流测定,MDCK-MDR1ER和大鼠肝细胞清除率数据
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/>
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*NT＝未测试
实施例2.微粒体和肝细胞测定方案
微粒体孵育：实验以96孔形式进行，在自动平台上于37℃振荡孵育。将在DMSO中浓度为10mM的测试化合物以1:5000稀释到含有辅因子(2mM NADPH,4mM MgCl2)的100mM磷酸钾,pH7.4(KPi)的溶液中，稀释至浓度为2μM。将等体积添加至悬浮于100mM KPi缓冲液中的大鼠或人肝微粒体蛋白(1mg/mL)引发反应。在特定的反应时间点(0、5、15和30min)，取出反应等分试样，并通过添加三体积的含有分析内标(0.4μM格列本脲)的乙腈终止反应。然后将样品在4℃下以4000×g离心10min，并通过LC/MS/MS分析上清液以定量剩余的测试化合物。相对于零分钟孵育的剩余测试化合物的百分比用于估计体外消除速率常数(kmic)，随后将其用于计算体外代谢清除速率。
肝细胞孵育：实验以96孔形式进行，在自动平台上于37℃振荡孵育。将DMSO中浓度为10mM的测试化合物以1:5000的比例稀释到Leibovitz's L15培养基(L-15)溶液中，稀释至浓度为2μM。通过向200万个细胞/mL的悬浮的大鼠或人肝细胞L-15培养基溶液中添加等体积引发反应。在特定的反应时间点(0、10、20、40、60和80min)，取出反应等分试样，并通过添加三体积的含有分析内标(0.4μM格列本脲)的乙腈来终止反应。然后将样品在4℃下以4000×g离心10min，并通过LC/MS/MS分析上清液以定量剩余的测试化合物。相对于零分钟孵育的剩余测试化合物的百分比用于估计体外消除速率常数(kmic)，随后将其用于计算体外代谢清除速率。
LC/MS/MS分析：在高效液相色谱(HPLC)-串联质谱(LC/MS/MS)系统上对样品进行分析，该系统由Shimadzu 30系列自动进样器和与ABSciexAPI6500相连的HPLC泵组成。使用Multiquant软件V3.0自动调谐，获得化合物特定参数(前体离子,、产物离子、去簇电位和单一反应监测的碰撞能量)。通过Shimadzu30系列自动进样器将样品装载到ACE 3 C18,2.1mm×30mm,3μm色谱柱上。使用0.1％甲酸水溶液(流动相A)和0.1％甲酸乙腈溶液(流动相B)以700μL/min的流速使用以下梯度洗脱组分：0min 2％B；0.25min 2％B；1.00min 98％B；1.55min 98％B；1.95min 2％B；2.00min 2％B。使用Multiquant软件V3.0(Sciex，Fra mingham，MA)、根据分析物与内标(格列本脲，m/z 494→169)的色谱峰面积比计算分析物浓度。
实施例3.hERG Qpatch测定方案
该测定是通过Skepper等人，J.Med.Chem.2020,63,7773-7816中描述的方法进行。
如前所述(Cao等人,Assay Drug Dev.Technol.2010,8,766-780)，在Novartis内部使用CHO-K1T-Rex诱导质粒系统(Invitrogen)生产hERG表达细胞系。使用SelecT自动化细胞培养系统(TAP Biosystems，Cambridge，英国)，将细胞系维持在含有10％ FBS、杀稻瘟菌素(10mg/mL；InvivoGen)、潮霉素B(200mg/mL；InvivoGen)、博莱霉素(Zeocin)(200mg/mL，Invitrogen)和新霉素(200mg/mL，Invitrogen)的Ham's F12营养混合物中。实验前至少24h用四环素(0.25-1μg/mL，Invitrogen)诱导hERG和hCav1.2通道表达。
使用Qpatch自动膜片钳系统(Sophion Bioscience公司，North Brunswick，NJ)在全(单)细胞配置中记录hERG电流。表达hERG的CHO-K1细胞用Detachin(Genlantis)收获，并在室温下储存于改良的无血清SFM-2培养基(Life Technologies)中。胞外溶液含有(以mM计)NaCl(145)、KCl(4)、MgCl2(1)、CaCl2(2)和HEPES(10)，pH 7.4，以及NaOH。细胞内溶液含有KCl(135)、MgCl2(1.75)、CaCl2(5.4)、EGTA(10)、K2-ATP(4)和HEPES(10)，pH 7.2，用KOH溶解。在实现全细胞配置之后，将细胞保持在-90mV，并且递送0.1s脉冲至-50mV以测量泄漏电流，将其从在线尾电流中减去。然后将细胞去极化至+20mV持续4秒(预脉冲)，接着4秒测试脉冲至-50mV以显示hERG尾电流。为了监测电流振幅的变化，每20s重复施加该电压方案，首先将测试化合物在DMSO中稀释，用于六剂量响应实验，然后使用Freedom EVO液体处理机器人系统(Tecan，瑞士)将其溶解在细胞外溶液中。样品中的最终DMSO浓度为0.3％v/v。阿米替林(Amitriptyline,Sigma)作为阳性对照进行测试。使用内部开发的基于MatLab的程序(MathWorks，Natick，MA)对数据进行分析。
实施例4.使用MDCK-MDR1方案对外流(efflux)进行实验测量
细胞培养：将MDCK-MDR1细胞在含有10％FBS、青霉素-链霉素(100μg/mL)和2mMAla-Gln的DMEM中、在37℃、5％ CO2气氛、95％相对湿度下培养。细胞每3-4天传代一次。为了测定目的，将细胞以大约265,000个细胞/cm2的密度接种到96孔Transwell板(CorningLife Sciences，Acton，MA)中并在上述相同培养基中培养4天。
测定：表观渗透性(Papp)的测定在A→B(顶端到基底)和B→A(基底到顶端)两个方向上进行，其中每种化合物测定三次。两性离子贝他定(bestatin)是一种渗透性差的化合物，被用作单层完整性的标记。为了开始测定，吸出培养基，并用含有10mM HEPES(pH7.4)的Hank平衡盐溶液(HBSS)将细胞和基底室洗涤3次。在含有10mM HEPES(pH7.4)和0.02％牛血清白蛋白(BSA)的HBSS中一式三份制备化合物测试溶液，终浓度为10μM，并在4000×g下离心2min，然后在零时间施加到供体隔室。此外，在零时间，将不含测试物(HBSS+10mM HEPES(pH7.4)加0.02％ BSA)的37℃溶液添加到Transwell板的接收室中。还对供体溶液的零时间样品进行取样以进行进一步分析。该测定在37℃下进行120min，无需振荡。测定终止时，从Transwell板的每个供体隔室和每个受体隔室取样。向每个0和120min的样品中添加含有格列本脲于水:乙腈50:50(v:v)中的内标溶液。使用Labcyte Echo、在上述相同基质中绘制浓度曲线。将样品和浓度曲线样品以4000×g离心10min，随后进行质谱分析。
质谱：通过RapidFire自动进样器(Agilent，SantaClara，CA)将测定样品装载到RapidFire C4盒中。色谱分析以1.25mL/min的流速、装载0.1％甲酸的水溶液进行，并用0.1％甲酸的甲醇溶液洗脱。使用装有涡轮离子喷雾源的AB Sciex API5500(Sciex,Frammingham,MA)进行质谱分析。使用Multiquant软件V3.0(Sciex，Framingham，MA)根据分析物与内标(格列本脲，m/z 494→169)的色谱峰面积比，计算分析物浓度。
计算：Papp值确定为
Papp＝VAS[D0]×A120tPapp＝VAS[D0]×A120t
回收率百分比值确定为：
％回收率＝100×(A120+D120D0)％回收率＝100×A120+D120D0
其中VA是受体的体积(mL)，S是膜的表面积，D0是t＝0时的供体溶液浓度，D120是t＝120时的供体溶液浓度，A120是t＝120时的受体溶液浓度，t＝时间(秒)。
肝细胞用于测定化合物的体外固有清除率。使用物种特异性冷冻肝细胞可用于了解物种间差异。肝细胞清除率[CL(hep.)]，例如在大鼠中的肝细胞清除率，是评估大鼠口服生物利用度的重要标志物之一。该测定中分析的化合物列于表1中。
化合物对于口服给药和/或用作CNS治疗剂的适合性通常通过MDCK-MDR1通透性试验进行，以研究其由P-糖蛋白(P-gp)介导的药物流出潜力。MDCK-MDR1通透性已被用作以流出比例(ER)而言的血脑屏障通透性的预测指标。本测定中分析的选定化合物列于表1。
表2.hERGQpatch数据。
表3.含有羟基核(本公开)与脱羟基核(比较化合物)的配对之间的体外ADME和hERG Qpatch数据的比较
如表3所示，与缺乏核心羟基的比较化合物相比，本公开的化合物具有改进的性能。此外，如表1和2所示，本公开的优选化合物通常具有适合作为CNS治疗剂口服施用的整体平衡和理想的性质。这些包括肝细胞中较低的清除率，这被认为与更理想的药代动力学特征相关；良好的MDCK-MRD1流出比(ER)，其是血脑屏障渗透的指标，此外，本公开的化合物在hERG Qpatch测定中具有较低的活性，这被认为与改善的心脏安全性相关。

Claims (51)

1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C3-8环烷基、C3-7杂环基、苯基、萘基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R5取代；
R2为OH、CN、卤素、OR6、SH、SR6、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、NH2、NHR6、羟基C1-6烷基、N(R6)(R6')、NHS(O)2R6或NHCOR6，其中当R2处于对位时不是OH；
或者两个R2基团与它们所连接的环碳原子一起结合形成五元至七元杂环或五元或六元杂芳环；
R3为H、O或OH；
R4为H或OH；
R5为卤素、OH、C1-6烷基、OR6、CN、NH2、NHR6、N(R6)(R6')、SH、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NHR6、SO2N(R6)(R6')、CONH2、CONHR6或CON(R6)(R6')；
每个R6和R6'独立地选自H、O-C1-6烷基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
B是N或CRx；
每个Rx独立地为H、C1-3烷基或卤素；和
每个n独立地为0、1、2、3或4。
2.式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C3-8环烷基、C3-7杂环基、苯基、萘基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R5取代；
R2为OH、CN、卤素、OR6、SH、SR6、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、NH2、NHR6、羟基C1-6烷基、N(R6)(R6')、NHS(O)2R6或NHCOR6；
R3为H、O或OH；
R4为H或OH；
R5为卤素、OH、C1-6烷基、OR6、CN、NH2、NHR6、N(R6)(R6')、SH、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NHR6、SO2N(R6)(R6')、CONH2、CONHR6或CON(R6)(R6')；
每个R6和R6'独立地选自H、OC1-6烷基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
B是N或CRx；
V是羰基、CH或N；
U是O、S、CRx或CRxRx；
每个Rx独立地为H、C1-3烷基或卤素；
每个W独立地为O、CH或CH2；
----是可选的双键；
m为0、1或2；和
每个n独立地为0、1、2、3或4。
3.式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2为OH、CN、卤素、OR6、SH、SR6、C1-6烷基、C1-6、NH2、NHR6、羟基C1-6烷基、N(R6)(R6')、NHS(O)2R6或NHCOR6；
R3为H、O或OH；
R4为H或OH；
R5为卤素、OH、C1-6烷基、OR6、CN、NH2、NHR6、N(R6)(R6')、SH、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NHR6、SO2N(R6)(R6')、CONH2、CONHR6或CON(R6)(R6')；
每个R6和R6'独立地选自H、OC1-6烷、C1-6烷基和C1-6；
B是N或CRx；
V是羰基、CH或N；
U是O、S、CRx或CRxRx；
每个Rx独立地为H、C1-3烷基或卤素；
每个W独立地为O、CH或CH2；
----是可选的双键；
m为0、1或2；和
每个n独立地为0、1、2、3或4。
4.式IV化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2为卤素；
R3为H或OH；
R4为H或OH；
R5是卤素；
B是N或CH；
V是羰基、CH或N；
U是O、S、CRx或CRxRx；
每个Rx独立地为H、C1-3烷基或卤素；
每个W独立地为O、CH或CH2；
----是可选的双键；
m为0、1或2；和
每个n独立地为0、1、2、3或4。
5.根据权利要求4的式IVa化合物：
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求4所述的式IVb化合物：
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求4所述的式IVc化合物：
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求4所述的化合物，其具有式IVd：
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求4所述的式IVe化合物：
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求4所述的化合物，其具有式IVf：
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求4所述的化合物，其结构式为：
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求4所述的化合物，其具有式Va：
或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求4所述的化合物，其具有式Vb：
或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求4所述的化合物，其具有式Vc：
或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求4所述的化合物，其具有式Vd：
或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求4所述的式Ve化合物：
或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求4所述的化合物，其具有式Vf：
或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求11-17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中U是CRxRx，W是CH2。
19.根据权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1。
20.根据权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是2。
21.根据权利要求11-17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中U是CRx，W是CH，并且m是1。
22.根据权利要求11-17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中U是CRxRx，W是O并且m是1。
23.根据权利要求11-17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中U是CRxRx，一个W是O，一个W是CH2，并且m是2。
24.根据权利要求11-17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中U是CRxRx，并且m是0。
25.根据权利要求11-17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中U是O，并且W是CH2。
26.根据权利要求25的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1。
27.根据权利要求25的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是2。
28.根据权利要求11-17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中U是O，并且m是0。
29.根据权利要求11-17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中U是S，W是CH2，并且m是1。
30.根据权利要求11-17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中U是S，并且m是0。
31.根据权利要求4所述的式VI化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R3为H或OH；
R4为H或OH；
R5是卤素；
V是CH或N；
B是N或CH；
每个n独立地为0、1、2、3或4。
32.根据权利要求4所述的化合物，其具有式VIa：
或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求4所述的化合物，其具有式VIb：
或其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求4所述的化合物，其具有式VIc：
或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求4所述的式VId化合物：
或其药学上可接受的盐。
36.根据权利要求4所述的化合物，其具有式IIIe：
或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求4所述的化合物，其具有式VIf：
或其药学上可接受的盐。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中R2或R5是F。
39.根据权利要求1-37中任一项所述的式(I)、(II)或(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中R3是H。
40.根据权利要求1-37中任一项所述的式(I)、(II)或(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中R3是OH。
41.根据权利要求1-37中任一项所述的式(I)、(II)或(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中R4是H。
42.根据权利要求1-37中任一项所述的式(I)、(II)或(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中R4是OH。
43.根据权利要求1-37中任一项所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中R2是CN、卤素、OR6，SH、SR6、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或羟基C1-6烷基。
44.根据权利要求1-37中任一项所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中R2是卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或羟基C1-6烷基。
45.根据权利要求1-37中任一项所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中R2是卤素、C1-6烷基、或卤代C1-6烷基。
46.根据权利要求1-37中任一项所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中R5是卤素、OH、C1-6烷基、OR6、CN、SH或SR6。
47.根据权利要求1-37中任一项所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中R5是卤素、OH、C1-6烷基或OR6。
48.根据权利要求1-37中任一项所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中R5是卤素、OH或C1-6烷基。
49.化合物，其为：
6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
5-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)二氢吲哚-2-酮；
5-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)二氢吲哚-2-酮；
5-((R)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)二氢吲哚-2-酮；
5-((S)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)二氢吲哚-2-酮；
5-((R)-2-((3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)二氢吲哚-2-酮；
5-((S)-2-((3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)二氢吲哚-2-酮；
6-((R)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
8-氟-6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
8-氟-6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
8-氟-6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
8-氟-6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮；
7-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮；
6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮；
5-氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
5-氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-4,5-二氢苯并[d][1,3]氧氮杂-2(1H)-酮；
7-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-4,5-二氢苯并[d][1,3]氧氮杂-2(1H)-酮；/>
5-氟-7-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
5-氟-7-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-酮；
6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-酮；
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-酮；
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-酮；
8-氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-酮；
8-氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪-2-酮；
6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；
6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；
以下物质的混合物：
(S)-3,8-二氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(S)-3,8-二氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(R)-3,8-二氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1)H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(R)-3,8-二氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
3,8-二氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮；
3,8-二氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮；
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(1H-吲唑-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(1H-吲唑-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(1H-吲唑-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(1H-吲唑-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(4-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(3-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(3-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(3-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(3-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,3-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,3-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,3-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,3-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,5-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,5-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,5-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,5-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,6-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,6-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,6-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,6-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
8-氟-6-((R)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
8-氟-6-((S)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
9-氟-7-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮；
9-氟-7-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮；
8-氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
8-氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
9-氟-7-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂-2(3H)-酮；
9-氟-7-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂-2(3H)-酮；
8-氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
8-氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
5-氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
5-氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
8-氟-6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
8-氟-6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
7-氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
7-氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
5,8-二氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
5,8-二氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
7,8-二氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
7,8-二氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮；
4-氟-6-((R)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；
4-氟-6-((S)-1-羟基-2-((3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；
7-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮；
7-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮；
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；和
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇，或其药学上可接受的盐。
50.药物组合物，其包含根据权利要求1-49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
51.治疗帕金森病、亨廷顿病、雷特综合征、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、癫痫症、自闭症、自闭症谱系障碍、脆性X综合征、结节性硬化症、唐氏综合征、疼痛、偏头痛、耳鸣、双相情感障碍、强迫症、焦虑症、创伤后应激障碍(PTSD)、可卡因使用障碍、重度抑郁症、难治性或治疗抵抗性抑郁症、或自杀倾向的方法，其包括施用治疗有效量的根据权利要求1-49任一项的化合物或权利要求50所述的组合物或其药学上可接受的盐于需要其治疗的患者。
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