CN117120053A - 新的环戊二烯并[c]吡咯NR2B负变构调节剂 - Google Patents

新的环戊二烯并[c]吡咯NR2B负变构调节剂 Download PDF

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CN117120053A CN202280024268.1A CN202280024268A CN117120053A CN 117120053 A CN117120053 A CN 117120053A CN 202280024268 A CN202280024268 A CN 202280024268A CN 117120053 A CN117120053 A CN 117120053A
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Abstract

本公开提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐；制备本公开化合物的方法及其治疗用途。本公开进一步提供了药理活性剂的组合和药物组合物。

Description

新的环戊二烯并[c]吡咯NR2B负变构调节剂
公开领域
本公开涉及选择性调节NR1/NR2B受体活性的化合物。
公开背景
NMDA受体可以说是人脑中一种重要的信号传导机制。大脑处理一系列复杂的信息，使人能够发挥作用，存储过去的信息，并且在当前的背景下分析该信息，以应对和规划未来。这些令人难以置信的复杂计算是通过不断调整突触的强度在分子水平上介导的，突触是神经细胞之间交流的节点(估计在人脑中约有60万亿)。
谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质，在80％的这些突触应用。NMDA受体是应用谷氨酸介导突触传递的三类受体之一。NMDA受体在调节突触强度，即调节突触可塑性方面发挥着关键作用。因此，NMDA受体是大脑功能的分子核心，并且特别是学习和记忆的认知功能。这些事实是用新药调节NMDA受体功能的巨大治疗应用的基础，以治疗广泛的神经精神疾病和认知功能障碍。
NMDA受体功能的分子基础越来越为人所知。NMDA受体由四个蛋白质亚单位、两个NR1亚单位和两个NR2亚单位组成。由单个基因衍生的NR1亚单位在整个大脑中普遍表达，并且为所有NMDA受体所共有。然而，四种不同的NR2亚单位NR2A-D衍生自不同的基因，这些基因在不同的大脑区域和特定区域内的不同神经元群体中差异表达。此外，单个神经元可以表达多于一种NR2亚单位，并且由此类神经元表达的单个NMDA受体可以包含两个相同的NR2亚单位(例如，2个NR2B亚单位)或两个不同的亚单位(一个NR2A和一个NR2B亚单位)。因此，选择性调节一种NR2亚单位活性的药物可以在表达两种靶向亚单位或仅表达一种靶向亚单位的受体上这样做。因此，需要与NR1/NR2B受体相关的疾病的新疗法。
公开概述
本文描述了本公开的多种实施方案。
在某些方面，本文提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
在另一方面，本公开提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本公开还涉及选择性调节NMDA受体活性的化合物，所述NMDA受体包含NR2B亚单位，其包括含有两个NR2B亚单位或者一个NR2B亚单位与一个其它NR2亚单位组合的受体(即NR2A/NR2B、NR2B/NR2C或NR2B/NR2D受体)。此类化合物可以降低含有NR2B的NMDA受体的活性。本公开还涉及此类化合物的治疗用途。
在进一步的方面，本公开提供了用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，特别是用于治疗帕金森病、亨廷顿病、雷特综合征、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、癫痫发作障碍、自闭症、自闭症谱系障碍、脆性X综合征、结节性硬化、唐氏综合征、疼痛、偏头痛、耳鸣、双相性精神障碍、强迫症、焦虑症、创伤后应激障碍(PTSD)、可卡因使用障碍、重度抑郁障碍、难治性或治疗抗性抑郁或自杀，其包括施用治疗有效量的化合物。
公开详述
因此，本公开提供了式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是C3-8环烷基、3-7元杂环基、苯基、萘基或杂芳基，其各自任选被一个或多个R5取代；
R2是OH、CN、卤素、OR6、SH、SR6、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、NH2、NHR6、羟基C1-6烷基、N(R6)(R6’)、NHS(O)2R6或NHCOR6；
R3是H、O或OH；
R4是H或OH；
R5是卤素、OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OR6、CN、NH2、NHR6、N(R6)(R6’)、SH、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NHR6、SO2N(R6)(R6’)、CONH2、CONHR6或CON(R6)(R6’)；
R6和R6’各自独立地选自H、O-C1-6烷基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
B是N或CRx；
Rx各自独立地是H、C1-3烷基或卤素；并且
n各自独立地是0、1或2。
一个实施方案是式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2是OH、CN、卤素、OR6、SH、SR6、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、NH2、NHR6、羟基C1-6烷基、N(R6)(R6’)、NHS(O)2R6或NHCOR6；
R3是H、O或OH；
R4是H或OH；
R5是卤素、OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OR6、CN、NH2、NHR6、N(R6)(R6’)、SH、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NHR6、SO2N(R6)(R6’)、CONH2、CONHR6或CON(R6)(R6’)；
R6和R6’各自独立地选自H、O-C1-6烷基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
B是N或CRx；
Rx各自独立地是H、C1-3烷基或卤素；并且
n各自独立地是0、1或2。
另一个实施方案是式(III)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
R2是卤素；
R3是H或OH；
R4是H或OH；
R5是卤素；
A各自独立地是N或CH，条件是当一个A是N时，另一个A是CH；
B是N或CH；并且
n各自独立地是0、1或2。
另一个实施方案是式IIIa化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是式IIIb化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是式IIIc化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是式IIId化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是式IIIe化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是式IIIf化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，R5是F。
在另一个实施方案中，R2是F或Cl。
在另一个实施方案中，R3是H。
在另一个实施方案中，R3是OH。
在另一个实施方案中，R4是H。
在另一个实施方案中，R4是OH。
在另一个实施方案中，B是N。
在另一个实施方案中，B是CH。
在另一个实施方案中，A是N，条件是当一个A是N时，另一个A是CH。
在另一个实施方案中，A是CH。
在另一个实施方案中，R2是CN、卤素、OR6、SH、SR6、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或羟基C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R2是卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或羟基C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R2是卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R5是卤素、OH、C1-6烷基、OR6、CN、SH或SR6。
在另一个实施方案中，R5是卤素、OH、C1-6烷基或OR6。
在另一个实施方案中，R5是卤素、OH或C1-6烷基。
特别的化合物包括：
(3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((S)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((R)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((S)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((R)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((S)-2-(6-氯-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((R)-2-(6-氯-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((S)-2-(6-氯-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((R)-2-(6-氯-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aS,5S,6aR)-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
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(3aR,5R,6aS)-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-((S)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-((R)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-2-((S)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-2-((R)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-((S)-2-(6-氯-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-((R)-2-(6-氯-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯乙基)-5-(2,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯乙基)-5-(2,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
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(3aR,5R,6aS)-5-((3-氟吡啶-2-基)氧基)-2-(4-羟基苯乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-2-(4-羟基苯乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-2-(4-羟基苯乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-2-(2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；和
(3aR,5R,6aS)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-2-(2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇，或其药学上可接受的盐。
一个实施方案是包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
另一个实施方案是治疗帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、癫痫发作障碍、自闭症、自闭症谱系障碍、脆性X综合征、结节性硬化、唐氏综合征、双相性精神障碍、强迫症、焦虑症、重度抑郁障碍、难治性或治疗抗性抑郁或自杀的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是治疗创伤后应激障碍(PTSD)的方法。
另一个实施方案是治疗可卡因使用障碍的方法。
另一个实施方案是治疗疼痛和偏头痛的方法。
另一个实施方案是治疗雷特综合征的方法。
另一个实施方案是治疗耳鸣的方法。
除非另外说明，否则术语“本公开化合物”是指其式(I)亚式化合物和示例性化合物及其盐，以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构物)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)，以及固有形成的部分。
定义
如本文所用，术语“卤素”、“卤化物”或“卤代”是指溴代、氯代、氟代或碘代。
如本文所用，术语“C1-6烷基”是指仅由碳和氢原子构成的直链或支链烃链基团，其不包含不饱和度，具有1至6个碳原子，并且其通过单键连接至分子的其余部分。术语“C1-4烷基”应相应地解释。“C1-6烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(叔丁基)。
如本文所用，术语“C3-8环烷基”是指只含有碳和氢的单环或多环基团，具有3-8个环原子，并且可以是饱和的或部分不饱和的。C3-8环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所用，术语“羟基C1-6烷基”是指上文定义的C1-6烷基，其中C1-6烷基的氢原子中的一个被OH代替。羟基C1-6烷基的实例包括但不限于羟基-甲基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、3-羟基-丙基和5-羟基-戊基。
如本文所用，术语“卤代C1-C6烷基”是指被上文定义的一个或多个卤代基团取代的上文定义的C1-C6烷基。卤代C1-6烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,3-二溴丙-2-基、3-溴-2-氟丙基和1,4,4-三氟丁-2-基。
如本文所用，术语“芳基”是指芳香烃环系。芳基是单环系或双环系。单环芳环是指苯基。双环芳环是指萘基。芳基可以任选被一个或多个式(I)中定义的取代基取代。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环基”是指含有1-5个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的单环或双环。杂环系不是芳香性的。含有多于一个杂原子的杂环基可以含有不同的杂原子。杂环包括其中将碳原子氧化形成环状酮或内酰胺基团的环系。杂环还包括其中将硫原子氧化形成SO或SO2的环系。杂环基可以任选被一个或多个式(I)中定义的取代基取代。杂环基是单环、螺环或者稠合或桥连的双环环系。除非另外定义，否则单环杂环具有3-7个环原子。单环杂环基的实例包括四氢呋喃基、二氢呋喃基、1,4-二噁烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、哌啶基、1,3-二氧戊环基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、二羟基吡喃基，氧硫杂环戊基、二硫杂环戊基、1,3-二氧六环基、1,3-二噻烷基、氧硫杂环己烷基、硫代吗啉基等。稠合杂环环系具有8-11个环原子，并且包括其中杂环与苯基或单环杂芳基环稠合的基团。稠合杂环的实例包括3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基等。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有1-5个杂原子的芳族环系。含有多于一个杂原子的杂芳基可以包含不同的杂原子。杂芳基可以任选被一个或多个式(I)中定义的取代基取代。杂芳基是单环环系或稠合双环环系。单环杂芳基环具有5-6个环原子。双环杂芳基环具有8-10个成员原子。杂芳基包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、呋喃基、呋咱基、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基，苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和萘啶基。
取决于起始原料及方法的选择，化合物可以以可能的立体异构体中的一种形式存在或作为其混合物存在，例如作为纯光学异构体或作为立体异构体混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物存在，取决于非对称碳原子的数量。本公开包括所有此类可能的立体异构体，包括外消旋体混合物、非对映异构体混合物和光学纯形式。光学活性(R)-和(S)-立体异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备或使用常规技术拆分。如果化合物含有双键，则取代基可是E或Z构型。如果化合物含有双取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。还旨在包括所有互变异构体形式。
如本文所用，术语“盐”是指本公开化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本公开化合物的生物学有效性和性质的盐，并且所述盐通常不是生物学上或其它方面不希望的。在许多情况下，本公开化合物能够利用存在的氨基和/或羧基或与其类似的基团形成酸和/或碱盐。
药学上可接受的酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成。
可以衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐可以与无机碱和有机碱形成。
可以衍生盐的无机碱包括例如铵盐和元素周期表第I-XII族的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素、胆酸盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
另一方面，本公开提供了乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸酯、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三苯乙酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式的本公开化合物。
本文给出的任何式也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子代替之外，同位素标记的化合物具有本文给出的式所示的结构。可以掺入至本公开化合物中的同位素包括例如氢的同位素。
例如，将式(III)氘代，如式(IIIg)化合物所示：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和n如式(I)中定义，RD1-RD18独立地是H或D，并且R3、R4独立地是H、D或OH，A各自独立地是N、CH或CD，条件是当一个A是N时，另一个A是CH或CD；B是N、CH或CD。
此外，某些同位素特别是氘(即，2H或D)的掺入可以提供因较大代谢稳定性所引起的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减小的剂量需求或治疗指数或耐受性的改善。应理解，本文中将氘视为本公开化合物的取代基。氘的浓度可以由同位素富集因子定义。如本文所有的术语“同位素富集因子”意指指定同位素的同位素丰度与天然丰度间的比例。如果将本公开化合物中的取代基指定为氘，则此类化合物针对各指定氘原子具有以下的同位素富集因子：至少3500(在各指定氘原子下掺入52.5％氘)、至少4000(掺入60％氘)、至少4500(掺入67.5％氘)、至少5000(掺入75％氘)、至少5500(掺入82.5％氘)、至少6000(掺入90％氘)、至少6333.3(掺入95％氘)、至少6466.7(掺入97％氘)、至少6600(掺入99％氘)或至少6633.3(掺入99.5％氘)。应理解，术语“同位素富集因子”可以以与氘所述相同的方式应用于任何同位素。
可以掺入本公开化合物的同位素的其它实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。因此，应理解，本公开包括掺入一个或多个任何上述同位素的化合物，包括例如放射性同位素例如3H和14C者或那些其中存在非放射性同位素例如2H和13C者。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、侦测或成像技术，例如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机断层扫描摄影术(SPECT)，包括药物或底物组织分布分析，或患者的放射性治疗。特别的是，18F或标记的化合物可以特别适用于PET或SPECT研究。同位素标记的本公开化合物通常可以通过本领域普通技术人员已知的常规技术或通过类似在那些随附实施例和制备中描述的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替先前采用的未经同位素标记的试剂进行制备。
如本文所用，术语“药物组合物”是指本公开化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体，其形式适合口服或非肠道施用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指可用于制剂或者用于药物组合物的物质，并且包括例如适合的稀释剂、溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、等渗剂、缓冲剂、乳化剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增甜剂、矫味剂、染色剂及其组合，如本领域技术人员所知(参见，例如，Remington TheScience and Practice of Pharmacy，第22版，Pharmaceutical Press，2013，第1049-1070页)。
术语本公开化合物的“治疗有效量”是指将引起个体生物学或医学响应(例如，酶、受体、离子通道或蛋白质活性的减小或抑制或者减轻症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进展或预防疾病等)的本公开化合物的量。在一个实施方案中，术语“治疗有效量”是指本公开化合物在向个体施用时有效(1)至少部分减轻、预防和/或减缓(i)由NR2B受体或(ii)与NR2B受体活性相关或者(iii)由NR2B受体活性(正常或异常)表征的病症或障碍或疾病；或者(2)减小或抑制NR2B受体活性；或者(3)减少或抑制NR2B受体表达的量。在另一个实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于细胞或组织或非细胞生物材料或培养基时，至少部分降低或抑制NR2B受体活性有效的本公开化合物的量；或者至少部分减少或抑制NR2B受体表达有效的本公开化合物的量。NR2B受体的上述实施方案中所示的术语“治疗有效量”的含义也同样适用于任何其它相关的蛋白质/肽/酶/受体/离子通道，例如NMDA受体等。
如本文所用，术语“个体”是指灵长类动物(例如人，男性或女性)、狗、兔子、豚鼠、猪、大鼠和小鼠。在某些实施方案中，个体是灵长类动物。在其它实施方案中，个体是人。
如本文所用，术语“抑制”是指给定病症、症状或障碍或疾病的减少或抑制，或者生物活性或过程的基线活性的显著减小。
如本文所用，术语任何疾病或障碍的“治疗”是指缓解或减轻疾病或障碍(即，减缓或阻止疾病或其临床症状中的至少一种的发展)；或者缓解或减轻与疾病或障碍相关的至少一个身体参数或生物标志物，包括那些无法由患者识别的身体参数或生物标志物。
如本文所用，术语任何疾病或障碍的“预防”是指疾病或障碍的预防性处理；或延缓疾病或障碍的发作或进展。
如本文所用，如果个体从此类治疗中获得生物学、医学或生活质量方面的益处，则该个体“需要”治疗。
如本文所用，术语“一个”、“一种”、“该”以及在本公开上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应理解为包括单数和复数，除非本文另有指示或与上下文明显矛盾。
除非本文另有指示或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以以任何适合的顺序进行。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅旨在更好地解释说明本公开，并非对另外要求保护的本公开的范围进行限制。
本公开化合物的任何非对称原子(例如，碳等)可以以外消旋体或对映异构体富集的形式存在，例如，(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方案中，各非对称原子在(R)-或(S)-构型下具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量。具有不饱和双键的原子处的取代基可以(如果可能)以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本公开化合物可以以可能的立体异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物中的一者的形式存在，例如，为基本上纯的几何(顺式或反式)立体异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
立体异构体的任何产生的混合物可以基于成分的物理化学差异例如通过色谱法和/或分级结晶分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。
本公开化合物或中间体的任何产生的外消旋体可以通过已知方法拆分为光学对映体，例如，通过分离用光学活性酸或碱获得的其非对映异构盐，并且释放光学活性酸性或碱性化合物。特别的是，碱性部分可以因此用于将本公开化合物拆分为其光学对映体，例如，通过分级结晶与光学活性酸(例如，酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O’-对甲苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)形成的盐。本公开的外消旋化合物或外消旋中间体还可以通过手性色谱法拆分，例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)。
本公开还包括本方法的任何变通实施方案，其中将在其任何阶段可获得的中间体用作起始材料并且进行剩余步骤，或者其中起始材料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以其盐或光学纯材料的形式使用。本公开化合物和中间体也可以根据本领域技术人员通常已知的方法相互转化。
药物组合物
另一方面，本公开提供了药物组合物，其包含本公开化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。在进一步的实施方案中，所述组合物包含至少两种药学上可接受的载体，例如本文所述的那些。可以将药物组合物配制用于特定的施用途径，例如口服施用、非肠道施用(例如通过注射、输注、透皮或局部施用)和直肠施用。局部施用也可能涉及吸入或鼻内应用。可以将本公开的药物组合物制成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。根据本领域已知的方法，片剂可以是薄膜包衣的或肠溶包衣的。通常，药物组合物是片剂或明胶胶囊剂，其包含活性成分以及以下一种或多种：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄耆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要还包含
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
使用方法
游离形式或药学上可接受的盐形式的本公开化合物表现出有价值的药理学性质，例如NR2B受体调节性质，例如作为NR2B受体的负变构调节剂，例如如在下一节中提供的体外和体内测试所示，并且因此表明其用于治疗或用作研究化学品例如作为工具化合物。
本公开化合物可用于治疗选自以下的适应症：帕金森病、亨廷顿病、雷特综合征、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、癫痫发作障碍、自闭症、自闭症谱系障碍、脆性X综合征、结节性硬化、唐氏综合征、疼痛、偏头痛、耳鸣、双相性精神障碍、强迫症、焦虑症、创伤后应激障碍(PTSD)、可卡因使用障碍、重度抑郁障碍、难治性或治疗抗性抑郁或自杀。具体而言，本公开化合物可用于治疗选自重度抑郁障碍、难治性或治疗抗性抑郁和自杀的适应症。
因此，作为进一步的方面，本公开提供了本公开化合物或其药学上可接受的盐在治疗中的用途。在进一步的实施方案中，所述治疗选自可以通过NR2B受体的负变构调节来治疗的疾病。在另一个实施方案中，疾病选自上述列举。
因此，作为进一步的方面，本公开提供了本公开化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。在进一步的实施方案中，该药物用于治疗可以通过NR2B受体的负变构调节来治疗的疾病。在另一个实施方案中，疾病选自上述列举。
在本公开的一个实施方案中，提供了式(I)化合物，其用于治疗帕金森病、亨廷顿病、雷特综合征、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、癫痫发作障碍、自闭症、自闭症谱系障碍、脆性X综合征、结节性硬化、唐氏综合征、疼痛、偏头痛、耳鸣、双相性精神障碍、强迫症、焦虑症、创伤后应激障碍(PTSD)、可卡因使用障碍、重度抑郁障碍、难治性或治疗抗性抑郁或自杀。具体而言，提供了式(I)化合物，其用于治疗重度抑郁障碍、难治性或治疗抗性抑郁或自杀。
本公开的药物组合物或组合可以以约1-1000mg的单位剂量用于约50-70kg的个体，或者约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg的活性成分。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的种类、体重、年龄和个体状况、所治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医生、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗障碍或疾病或者抑制其进展所需的每种活性成分的有效量。
上述剂量特性是有利地使用哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、猴或分离的器官、组织及其制备物进行的体外和体内试验中可证明的。本公开化合物可以以溶液(例如水溶液)的形式体外应用，并且可以体内内部、非肠道、有利地静脉内(例如作为混悬液或水溶液)应用。体外剂量范围可以为约10-3摩尔浓度至10-9摩尔浓度。体内治疗有效量的范围可以取决于施用途径，为约0.1mg/kg-500mg/kg或约1mg/kg-100mg/kg。
组合
“组合”是指一种剂量单位形式的固定组合，或者本公开化合物和组合伴侣(例如下文解释的另一种药物，也称为“治疗剂”或“共剂”)可以在同一时间或在时间间隔内独立施用的组合施用，特别是这些时间间隔允许组合伴侣表现出合作例如协同作用。可以将单个组分包装在套盒中，也可以单独包装。一种或两种组分(例如粉末或液体)可以在施用前重构或稀释至所需剂量。本文所用的术语“共施用”或“组合施用”等旨在包括将所选择的组合伴侣施用至需要其的单个个体(例如患者)，并且旨在包括其中活性剂不一定通过相同施用途径或同时施用的治疗方案。本文所用的术语“药物组合”是指由多于一种治疗剂混合或组合产生的产品，并且包括治疗剂的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指治疗剂例如本公开化合物和组合伴侣，都以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”是指治疗剂例如本公开化合物和组合伴侣，都作为单独的实体同时、共同或依次施用于患者，没有特定的时间限制，其中此类施用在患者体内提供两种化合物的治疗有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或多种治疗剂。
本公开化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时或之前或之后施用。本公开化合物可以通过相同或不同的施用途径单独施用或与其它活性剂在相同药物组合物中一起施用。治疗剂是例如化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，其具有治疗活性或当与本公开化合物组合施用于患者时增强治疗活性。
在一个实施方案中，本公开提供了包含本公开化合物和至少一种其它治疗剂的产品作为组合制剂用于在治疗中同时、分开或顺序使用。在一个实施方案中，治疗是治疗由NR2B受体的负变构调节介导的疾病或病症。作为组合制剂提供的产品包括在同一药物组合物中包含本公开化合物和其它治疗剂的组合物，或以单独形式(例如药盒形式)包含本公开化合物和其它治疗剂的组合物。
在一个实施方案中，本公开提供了包含本公开化合物和另外的一种或多种治疗剂的药物组合物。任选地，药物组合物可以包含药学上可接受的载体，如上所述。
在一个实施方案中，本公开提供了包含两种或多种单独的药物组合物的药盒，其中至少一个药物组合物含有本公开化合物。在一个实施方案中，药盒包含用于分别保留所述组合物的构件，例如容器、分开的瓶子或分开的箔包。此类药盒的实例是泡罩包装，如通常用于片剂、胶囊剂等的包装。
本公开的药盒可以用于施用不同剂型(例如，口服和非肠道)，用于以不同剂量间隔施用单独的组合物或用于相对于另外的逐渐增加(titrating)单独的组合物。为了有助于依从性，本公开的药盒通常包含用于施用的说明书。
在本公开的组合治疗中，本公开化合物和其它治疗剂可以由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外，本公开化合物和其它治疗剂可以一起用于组合治疗：(i)在向医师释放组合产品之前(例如，在包含本公开化合物和其它治疗剂的药盒的情况下)；(ii)在施用前即刻由医师自身(或在医师的指导下)；(iii)由患者自身，例如，在本公开化合物和其它治疗剂的顺序施用期间。
因此，本公开提供了本公开化合物用于治疗由NR2B受体负变构调节介导的疾病或病症的用途，其中制备药物用于与另外的治疗剂一起施用。本公开还提供了另外的治疗剂用于治疗由NR2B受体负变构调节介导的疾病或病症的用途，其中将药物与本公开化合物一起施用。
本公开还提供了本公开化合物用于治疗由NR2B受体负变构调节介导的疾病或病症的方法，其中制备本公开化合物用于与另外的治疗剂一起施用。本公开还提供了另外的治疗剂用于治疗由NR2B受体负变构调节介导的疾病或病症的方法，其中制备另外的治疗剂，用于与本公开化合物一起施用。本公开还提供了本公开化合物用于治疗由NR2B受体负变构调节介导的疾病或病症的方法，其中将本公开化合物与另外的治疗剂一起施用。本公开还提供了另外的治疗剂用于治疗由NR2B受体负变构调节介导的疾病或病症的方法，其中将另外的治疗剂与本公开化合物一起施用。
本公开还提供了本公开化合物用于治疗NR2B受体介导的疾病或病症的用途，其中已将患者先前(例如在24小时内)用另外的治疗剂治疗过。本公开还提供了另外的治疗剂用于治疗NR2B受体介导的疾病或病症的用途，其中已将患者先前(例如在24小时内)用本公开化合物治疗过。
在一个实施方案中，另外的治疗剂选自：
(a)锂；
(b)兴奋剂，例如安非他明和右旋安非他明(AdderallTM)或哌甲酯(italinTM)；
(c)乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐(AriceptTM)、利凡斯的明(ExelonTM)和加兰他敏(RazadyneTM)；
(d)用于情绪低落和易激惹的抗抑郁药物，例如西酞普兰(CelexaTM)、氟西汀(ProzacTM)、帕罗西汀(PaxilTM)、舍曲林(ZoloftTM)、曲唑酮(DesyrelTM)和三环抗抑郁剂例如阿米替林(ElavilTM)；
(e)用于焦虑、不安、言语破坏行为和抵抗的焦虑剂，例如劳拉西泮(AtivanTM)和奥沙西泮(SeraxTM)；
(f)用于幻觉、妄想、攻击、激动、敌意和不合作的抗精神病药物，例如阿立哌唑(AbilityTM)、氯氮平(ClozarilTM)、氟哌啶醇(HaldolTM)、奥氮平(ZyprexaTM)、喹硫平(SeroquelTM)、利培酮(RisperdalTM)和齐拉西酮(GeodonTM)；
(g)情绪稳定剂，例如卡马西平(TegretolTM)和双丙戊酸钠(DepakoteTM)；
(h)普瑞巴林；
(i)加巴喷丁(NeurontinTM)；
(j)多巴胺激动剂，例如L-DOPA、普拉克索(MirapexTM)和罗匹尼罗(RequipTM)；
(k)镇痛剂，包括阿片制剂和非阿片制剂；
(l)卡比多巴；
(m)曲坦类药物，例如舒马曲坦(lmitrexTM)和佐米曲坦(ZomigTM)；
(n)烟碱α-7激动剂；
(o)mGluR5拮抗剂；
(p)H3激动剂；
(r)淀粉样蛋白治疗疫苗；和
(s)化疗剂。
在本公开的一个实施方案中，提供了包含NR2B调节剂和上述组合伴侣的产品，作为在治疗中同时、单独或顺序使用的组合制剂。
在本公开的另一个实施方案中，提供了包含NR2B调节剂和上述组合伴侣的产品，作为在治疗中同时、单独或顺序使用的组合制剂。
在本公开的一个实施方案中，提供了包含NR2B调节剂、上述组合伴侣和药学上可接受载体的药物组合物。
在本公开的进一步的实施方案中，提供了包含NR2B调节剂、上述组合伴侣和药学上可接受载体的药物组合物。
化合物的制备
本公开化合物可以如以下实施例中所述制备。
本文所述的中间体可以如以下方案1所示制备。
方案1
在方案1中，可以将丙炔胺1用氯甲酸苄酯处理，得到保护的胺2，然后可以将其用烯丙基溴烯丙基化，得到4。这可以进行Pauson-Khand环加成，以提供双环烯酮5。可以将该关键中间体在桥头位置氧化，以得到顺式稠合醇6，可以在相对立体化学控制下，将6还原为二醇7。与苯酚例如8(其中R5、n和A如权利要求中所定义)的Mitsunobu反应进行反转立体化学，产生所需的全顺式构型的醚例如9，其可以通过氢化脱保护，以产生游离胺例如10(其中R4是H)。可选择的是，5可以首先在Luche条件下还原为烯丙醇11。与苯酚例如8的Mitsunobu型反应现在得到烯烃例如12，可以用四氧化锇，将其进行二羟基化，提供二醇例如13。如前所述，保护基的氢化可以得到游离胺例如10(其中R4为OH)。可以将其作为外消旋混合物提供，或者可以将中间体7或13手性分离成它们的对映异构体，其可以通过顺序的其余部分单独进行。
本文提供的化合物可以如以下方案2所示制备。
方案2
在方案2中，可以将苯酚例如14(其中R2、n和B如权利要求中所定义)用溴化剂例如溴处理，得到15，可以将其用试剂例如苄基溴或4-甲氧基苄基氯保护，以得到保护的苯酚例如16。其可以在钯催化剂和碱存在下，与乙烯基三氟硼酸钾进行Suzuki-Miyaura偶联，得到烯烃例如17，其可以在水性条件下，用溴化试剂例如N-溴代琥珀酰亚胺转化为环氧化物例如18。可选择的是，14可以在碱性水性条件下用甲醛处理，以提供醇例如19，其可以如先前在苯酚位置选择性保护，以得到保护的苯酚例如20。可以将游离伯醇用氧化剂例如氧化锰(IV)氧化，以得到醛例如21，然后可以将其用由卤化亚砜例如氧代硫鎓(sulfoxonium)卤化物例如碘化三甲基氧代硫鎓和碱例如氢化钠形成的内鎓盐(ylide)处理，以生成环氧化物例如18。该环氧化物可以用胺例如10(其中R4、R5、n和A如权利要求中所定义)打开，以得到氨基-醇例如22，其可以通过氢化(对于苄基和对甲氧基苄基保护基)或通过用酸例如三氟乙酸处理(对于对甲氧基苄基)脱保护，以提供实例例如23，可以将其通过手性色谱拆分为单个非对映异构体。
可选择的是，本文提供的化合物可以如以下方案3所示制备。
方案3
在方案3中，苯酚例如14(其中R2、n和B如权利要求中所定义)可以在碱例如吡啶存在下，与乙酰氯反应，以提供乙酸酯例如24，可以将其用Lewis酸例如氯化铝加热处理，以引发重排为酮例如25。可以将其用卤化剂例如三溴吡啶鎓或溴处理，以形成a-卤代酮例如26，其可以在碱例如碳酸钾存在下，用胺例如10(其中R4、R5、n和A如权利要求中所定义)进行亲核置换，以产生酮例如27。可以将其用还原剂例如硼氢化钠还原，以提供实例例如23，其可以利用手性色谱拆分为其单个非对映异构体。
可选择的是，本文提供的化合物可以如以下方案4所示制备。
方案4
在方案4中，具有酯侧基的苯酚例如28(其中R2、n和B如权利要求中所定义，并且R7是烷基，例如甲基或乙基)可以使用试剂苄基溴或4-甲氧基苄基氯进行保护，以得到保护的苯酚例如29。酯可以用还原剂例如氢化锂铝还原，以得到伯醇例如30，在三苯基膦存在下，可以将其用溴化剂例如四溴化碳转化为溴化物31。可选择的是，醇30可以通过使烯烃例如17经历硼氢化/氧化顺序来产生。在碱例如二异丙基乙基胺的存在下，31的溴化物可以被胺例如10置换，以提供化合物例如32，其可以通过氢化(对于苄基和对甲氧基苄基保护基)或通过用酸例如三氟乙酸处理(对于对甲氧基苄基)脱保护，以提供实例例如33，其可以利用手性色谱拆分为单一的对映异构体。
可选择的是，本文提供的化合物可以如以下方案5所示制备。
方案5
在方案5中，烯烃34(相当于其中B为N的化合物17)可以与胺10反应，以提供化合物例如35，其可以通过氢化(对于苄基和对甲氧基苄基保护基)或通过用酸例如三氟乙酸处理(对于对甲氧基苄基)脱保护，以提供实例例如36，其可以利用手性色谱拆分为单一的对映异构体。
中间体和实施例
下述实施例旨在解释说明本公开，而不应理解为对其的限制。
很多实施例是作为两种或四种立体异构体的混合物制备的，然后拆分为单一异构体，在下文生物学数据部分所述的NR2B大鼠皮层神经元钙内流测定中，对其进行单独测试。然而，并没有确定每种对映异构体的立体化学。实施例10D的立体化学通过单晶x-射线晶体学测定为(3aS,5S,6aR)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇，如下文所示。
(3aS,5S,6aR)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
由该晶体结构、结构-活性关系分析、化学相关性和WO 2016/049165 A1的知识，在所有实施例中，假定六氢环戊二烯并[c]吡咯核心的(3aS,5S,6aR)构型[或者当R4是OH时，(3aS,4S,5S,6aR)构型]比(3aR,5R,6aS)构型[或者当R4是OH时，(3aR,4R,5R,6aS)构型]的活性更强。尽管强有力的证据表明(3aS,5S,6aR)[或者(3aS,4S,5S,6aR)]构型是活性更强的构型，但在一些实施例中，(3aR,5R,6aS)[或者(3aR,4R,5R,6aS)]构型仍有可能是活性更强的构型。
在各实施例的立体化学尚未完全确定的实施例组中，根据其结构方向，列出了可能的名称和化学结构。通常，将含有(3aS,5S,6aR)[或者(3aS,4S,5S,6aR)]核心的化合物列在含有(3aR,5R,6aS)[或者(3aR,4R,5R,6aS)]核心的化合物之前，并且已将苄醇处于所绘制的“向上”方向的化合物列在苄醇处于所绘制的“向下”方向的化合物之前(请注意，在该位置使用R/S符号并不总是一致的，因为围绕该手性中心的基团的优先级将基于权利要求中定义的B是否对应于CH或N而改变)。该顺序不一定对应于该组实施例中的A/B或A/B/C/D顺序(A/B或A/B/C/D顺序通常指从手性分离获得化合物的顺序)。
为了说明，在实施例10A/10B/10C/10D组中，四个可能的名称和化学结构如下所列：
(3aS,5S,6aR)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aS,5S,6aR)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
在这种情况下，尽管实施例10D已通过x-射线晶体学确定为(3aS,5S,6aR)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇，根据整个实施例中使用的排序系统，其名称和结构仍然在该组中的四个中排名第二。
缩写
所使用的缩写是本领域的常规缩写或以下缩写：
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
ADDP 1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶
aq 含水的
atm 大气压
BINAP 2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘
Bn 苄基
Boc 叔丁氧基羰基
Bu 丁基
B2(pin)2 双(频哪醇合)二硼
C 摄氏
Cbz 羧基苄基
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMS 二甲硫醚
DMSO 二甲亚砜
dppf 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et2O 乙醚
FCC 快速柱色谱
g 克
h 小时
HBSS Hank平衡盐溶液
HPLC 高效液相色谱
IACUC 机构动物护理和使用委员会
IC50 半数最大抑制浓度
IPA 异丙醇
L 升
LAH 氢化锂铝
LCMS 液相色谱和质谱
Me 甲基
MeOH 甲醇
mg 毫克
MHz 兆赫
min 分钟
mL 毫升
mm 毫米
mM 毫摩尔浓度
mmol 毫摩尔
MS 质谱
MTBE 甲基叔丁基醚
m/z 质荷比
NaOAc 乙酸钠
NADPH 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
NBS N-溴琥珀酰亚胺
nm 纳米
nM 纳摩尔浓度
NMO N-甲基吗啉N-氧化物
NMR 核磁共振
Pd/C 钯碳
PE 石油醚
PG 保护基
Ph 苯基
PMB 对甲氧基苄基
ppm 百万分之几
Py 吡啶；吡啶鎓
rac 外消旋
Rt 保留时间
RT 室温
SFC 超临界流体色谱
t-Bu 叔丁基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMTU N,N,N,N-四甲基硫脲
μL 微升
μm 微米
μM 微摩尔浓度
UPLC 超高效液相色谱
UV 紫外
通用方法
在没有描述制备路线的情况下，材料是可商购获得的。除非另有说明，否则商购试剂在没有另外纯化的情况下使用。室温(RT)为约20-25℃。在300MHz Varian、400MHzVarian或400MHz Bruker NMR仪器上记录1H NMR。化学位移报告为相对于四甲基硅烷的百万分之几(ppm)，并且耦合常数(J)报告为赫兹。多重性的缩写为：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，dd＝双二重峰、dt＝双三重峰、br＝宽峰。
LCMS方法A:
仪器：Waters Acquity UPLC，光电二极管阵列检测器；柱：AcQuity UPLC BEH C181.7μm，2.1×30mm；运行时间2分钟；2％溶剂B，0-0.1分钟，2→98％溶剂B，0.1-1.8分钟，2％溶剂B，0.2分钟。溶剂：溶剂A＝在水中的0.1％甲酸(v/v)，溶剂B＝在乙腈中的0.1％甲酸(v/v)。进样体积2-5μL；UV检测阵列210-400nm；质量检测120-1250(电喷雾电离)；柱温50℃；流速1.0mL/分钟。
LCMS方法B:
仪器：Waters Acquity UPLC，光电二极管阵列检测器；柱AcQuity UPLC BEH C181.7μm 21×30mm；运行时间5.2分钟，2％→98％溶剂B 0-5.15分钟，98％溶剂B 5.15-5.20分钟。溶剂：溶剂A＝在水中的0.1％甲酸(v/v)，溶剂B＝在乙腈中的0.1％甲酸(v/v)。进样体积2-5μL；UV检测阵列210-400nm；质量检测120-1600；柱温50℃，流速1.0mL/分钟。
LCMS方法C:
仪器：Waters Acquity UPLC，光电二极管阵列检测器；柱：AcQuity UPLC BEH C181.7μm，21×30mm；运行时间1.2分钟，2％溶剂B 0-0.1分钟，2→80％溶剂B 0.1-0.5分钟，80→95％溶剂B 0.5-0.6分钟，95％溶剂B 0.6-0.8分钟，95→2％溶剂B 0.8-0.9分钟，2％溶剂B 0.9-1.20分钟。溶剂：溶剂A＝在水中的0.05％甲酸(v/v)，溶剂B＝在甲醇中的0.04％甲酸(v/v)。UV检测阵列200-300nm；质量检测100-1600(电喷雾电离)；柱温55℃；流速1.0mL/分钟。
LCMS方法D:
仪器：API 2000，光电二极管阵列检测器；柱：Synergi 2.5micron MAX-RP 100 AMercury；运行时间3.0分钟，30％溶剂B 0-0.5分钟，30→95％溶剂B 0.5-1.5分钟，95％溶剂B 1.5-2.4分钟，95→30％溶剂B 2.4-2.5分钟，30％溶剂B 2.5-3.0分钟。溶剂：溶剂A＝在水中的0.1％甲酸(v/v)，溶剂B＝乙腈。UV检测阵列190-400；质量检测100-1000(电喷雾电离)；柱温30℃；流速2.0mL/分钟。
LCMS方法E:
仪器：API 2000，光电二极管阵列检测器；柱：Synergi 2.5micron MAX-RP 100 AMercury；运行时间4.0分钟，20→50％溶剂B 0.0-0.2分钟，50→95％溶剂B 0.2-1.0分钟，95％溶剂B 1.0-2.5分钟，95→50％溶剂B 2.5-2.9分钟，50→20％溶剂B 2.9-3.2分钟，20％溶剂B 3.2-4.0分钟。溶剂：溶剂A＝在水中的0.1％甲酸(v/v)，溶剂B＝乙腈。UV检测阵列190-400；质量检测100-1000(电喷雾电离)；柱温30℃；流速1.4mL/分钟。
LCMS方法F:
仪器：Shimadzu Nexera LCMS-2020，光电二极管阵列检测器；柱：Synergi2.5micron MAX-RP 100A Mercury(20×4mm)；运行时间3.0分钟，5％溶剂B 0-0.5分钟，5→95％溶剂B 0.5-1.0分钟，95％溶剂B 1.0-1.5分钟，95→5％溶剂B 1.5-2.0分钟，5％溶剂B2.0-3.0分钟。溶剂：溶剂A＝在水中的0.1％甲酸(v/v)，溶剂B＝在乙腈中的0.1％甲酸(v/v)。UV检测阵列200-400；质量检测100-1000(电喷雾电离)；柱温40℃；流速2.0mL/分钟。
LCMS方法G:
仪器：API 3000，光电二极管阵列检测器；柱：Synergi 2.5micron MAX-RP 100 AMercury；运行时间3.0分钟，10→20％溶剂B 0.0-0.5分钟，20→95％溶剂B 0.5-1.5分钟，95％溶剂B 1.5-2.0分钟，95→10％溶剂B 2.0-2.5分钟，10％溶剂B 2.5-3.0分钟，20％溶剂B 3.2-4.0分钟。溶剂：溶剂A＝在水中的0.1％甲酸(v/v)，溶剂B＝乙腈。UV检测阵列190-400；质量检测100-1000(电喷雾电离)；柱温30℃；流速1.4mL/分钟。
LCMS方法H:
仪器：Waters Acquity UPLC，光电二极管阵列检测器；柱：SunFire C18 3.5μm3.0×30mm；运行时间2.2分钟，5→95％溶剂B 0.0-1.7分钟，95％溶剂B 1.7-2.0分钟，95→5％溶剂B 2.0-2.1分钟，5％溶剂B 2.1-2.2分钟。溶剂：溶剂A＝在水中的0.05％TFA(v/v)，溶剂B＝乙腈。UV检测阵列200-400nm；质量检测150-1600(电喷雾电离)；柱温40℃；流速2.0mL/分钟。
LCMS方法I:
柱：Kinetex EVO C18 2.1×30mm，5μm；运行时间1.5分钟，5→95％溶剂B 0.0-0.8分钟，95％溶剂B 0.8-1.2分钟，95→5％溶剂B 1.2-1.21分钟，5％B 1.21-1.5分钟。溶剂：溶剂A＝在水中的0.05％NH3·H2O(v/v)，溶剂B＝乙腈。质量检测100-1000(电喷雾电离)；柱温40℃；流速1.5mL/分钟。
LCMS方法J:
柱：Chromolith Flash RP-18e 25×2mm；运行时间1.5分钟，5％溶剂B 0.0-0.01分钟，5→95％溶剂B 0.01-0.80分钟，95％溶剂B 0.80-1.2分钟，95→5％溶剂B 1.2-1.21分钟，5％B 1.21-1.5分钟。溶剂：溶剂A＝在水中的0.0375％TFA(v/v)，溶剂B＝在乙腈中的0.01875％TFA(v/v)。质量检测100-1000(电喷雾电离)；柱温50℃；流速1.5mL/分钟。
LCMS方法K:
仪器：Waters Acquity UPLC，光电二极管阵列检测器；柱：AcQuity UPLC BEH C181.7μm，2.1×30mm；运行时间2分钟，2％溶剂B 0-0.1分钟，2→98％溶剂B 0.1-1.8分钟，2％溶剂B 0.2分钟。溶剂：溶剂A＝在水中的5mM氢氧化铵，溶剂B＝在乙腈中的5mM氢氧化铵。进样体积2-5μL；UV检测阵列210-400nm；质量检测120-1250(电喷雾电离)；柱温50℃；流速1.0mL/分钟。
中间体和实施例的合成
中间体1
下述化合物的外消旋混合物：
(3aS,5S,6aR)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
步骤1：丙-2-炔-1-基氨基甲酸苄酯
在0℃，将氯甲酸苄酯(273g，1.60mol)滴加入搅拌的丙炔胺(80g，1.45mol)和NaHCO3(243.6g，2.9mol)的乙醇/水(2.4L，1:1，v/v)溶液中。在0℃搅拌2小时并且在25℃搅拌12小时后，将混合物用水(1.0L)稀释，并且用MTBE(1.0L)萃取。分离各相，并且将水层用MTBE(500mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发，以得到标题中间体(280g，粗品)，为黄色固体，将其未经纯化而使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.32(m,5H),5.24-5.08(m,3H),4.05-3.93(m,2H),2.26(s,1H)。
步骤2：烯丙基(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸苄酯
0℃，将NaH(60％，在矿物油中，39g，0.98mol)加入到丙-2-炔-1-基氨基甲酸苄酯(155g，0.817mol)和烯丙基溴(149g，1.23mol)的THF(2.0L)溶液中，并且将反应在25℃搅拌2小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(500ml)猝灭，并且用EtOAc(3×500mL)萃取水层。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将粗料用FCC(10％EtOAc:PE)纯化，以得到标题中间体(135g)，为无水油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.31(m,5H),5.87-5.74(m,1H),5.29-5.15(m,4H),4.17-3.96(m,4H),2.23(s,1H)。
步骤3：(±)-5-氧代-3,3a,4,5-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
在25℃、1atm CO压力下，向烯丙基(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸苄酯(20g，89.6mmol)和N,N,N,N-四甲基硫脲(5.89g，44.5mmol)的甲苯(1.0L)溶液中加入Co2(CO)8(7.6g，22.4mmol)。将溶液加热至80℃，并且搅拌3小时。将反应混合物冷却至RT，经硅藻土垫过滤并且浓缩。粗料经FCC(15-50％EtOAc:PE)纯化，以得到标题中间体(12g)，为无水油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.33(m,5H),6.11-6.07(m,1H),5.21-5.14(m,2H),4.36-4.28(m,2H),4.18-4.11(m,1H),3.28-3.26(m,1H),2.97-2.92(m,1H),2.68-2.64(m,1H),2.23-2.19(m,1H)。
步骤4：下述化合物的外消旋混合物：
(3aS,6aR)-3a-羟基-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
(3aR,6aS)-3a-羟基-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
将2-甲基四氢呋喃(125mL)用氮气吹扫10分钟，然后加入CuCl(485mg，4.9mmol)和rac-BINAP(3.03g，4.9mmol)。5分钟后，加入NaOt-Bu(470mg，4.9mmol)和双(频哪醇合)二硼(30g，117mmol)，并且将反应再用氮气吹扫15分钟。加入(±)-5-氧代-3,3a,4,5-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(25g，97mmol)的2-甲基四氢呋喃(125ml)溶液，并且将反应在氮气下在RT搅拌2小时。将反应冷却至10℃，并且加入MeOH(6.25g，7.89ml，194mmol)。将反应搅拌10分钟，然后温热至RT达30分钟，然后再冷却至10℃。加入NaOH(4.66g，117mmol)，随后滴加30％H2O2(33g，99mL，292mmol)水溶液，并且将反应搅拌50分钟。将反应用水(150mL)稀释，并且用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和的硫代硫酸钠水溶液(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。粗料经FCC(0-100％EtOAc:PE)纯化，以得到标题中间体(20g，纯度90％)，为浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.24(m,5H),5.55(s,1H),5.12-4.99(m,2H),3.79-3.65(m,1H),3.53-3.38(m,2H),3.22-3.11(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.58-2.52(m,1H),2.34-2.29(m,1H),2.17-2.06(m,1H)。1H在溶剂峰下。
步骤5：下述化合物的外消旋混合物：
(3aS,5R,6aR)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
(3aR,5S,6aS)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
在0℃，向(3aS,6aR)-3a-羟基-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯和(3aR,6aS)-3a-羟基-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(20g，62.48mmol，纯度90％)的外消旋混合物的THF(200mL)溶液中滴加LiAlH(Ot-Bu)3溶液(124.9mL，124.9mmol，1.0M，在THF中)。将反应温热至25℃，并且搅拌2小时。在0℃，将反应混合物滴加至NH4Cl(100mL)的饱和溶液中。将混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(100mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并且浓缩。粗料经FCC(0-15％MeOH:DCM)纯化，以得到标题中间体(16g)，为无色油状物。
LCMS：Rt 0.56分钟；MS m/z 278.1[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39-7.29(m,5H),5.06-5.01(m,3H),4.67-4.65(m,1H),4.28-4.19(m,1H),3.65-3.52(m,2H),3.38-3.34(m,1H),3.27-3.17(m,1H),2.32-2.13(m,2H),2.05-1.92(m,1H),1.73-1.64(m,1H),1.29-1.16(m,1H)。
步骤6：下述化合物的外消旋混合物：
(3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
(3aR,5R,6aS)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
在搅拌、氮气、环境温度下，将干燥的反应瓶装入三苯基膦(12.58g，48.0mmol)、无水THF(100mL)和苯酚(4.84g，51.4mmol)。加入(3aS,5R,6aR)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯和(3aR,5S,6aS)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(9.5g，34.3mmol)的外消旋混合物的无水THF(10.5mL)溶液，并且将溶液在冰浴中冷却。在剧烈搅拌下，将DIAD(9.32mL，48.0mmol)的无水THF(50mL)溶液历经15-20分钟滴加入，并且完全加入后仍保持淡黄色。在加入过程中，最高内部温度达到约14℃，并且将反应在浴中老化45分钟。用水(50mL)猝灭反应，并且将混合物搅拌约30分钟。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且用水(50mL)第二次洗涤有机层。用EtOAc(100mL)反萃取合并的水性洗液，并且用饱和盐水(2×100mL)洗涤合并的有机萃取物，然后经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩成黄色油状物。将残留物用Et2O(100mL)研磨，得到灰白色沉淀，并且将混合物在冰/水浴中搅拌，同时在剧烈搅拌下滴加庚烷(50mL)。收集沉淀，并且用1:2庚烷/Et2O洗涤。将浅黄色固体产物再次用Et2O浆化，首先在35℃旋转蒸发器上旋转，然后在室温搅拌过夜。过滤浆液并且合并所有滤液。将滤液/洗涤液浓缩至干，并且用Et2O/庚烷(2:1)处理黄色油状物，并且通过FCC(10-60％EtOAc:己烷)纯化，以得到标题中间体(11.46g)。
LCMS：Rt 2.29分钟；MS m/z 354.4[M+H]+；方法B。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.28(m,7H),7.01-6.96(m,1H),6.88-6.85(m,2H),5.14(s,2H),4.95-4.92(m,1H),3.81-3.78(m,2H),3.50-3.46(m,1H),3.30-3.25(m,1H),2.76-2.72(m,2H),2.47-2.41(m,1H),2.32-2.27(m,1H),2.18-2.10(m,1H),1.75(m,1H)。
步骤7：下述化合物的外消旋混合物：
(3aS,5S,6aR)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
将含有(3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯和(3aR,5R,6aS)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(11.46g，32.4mmol)的烧瓶装配磁力搅拌器并且用氮气吹扫。在环境温度下搅拌，向烧瓶中加入无水MeOH(200mL)。通过在歧管上进行两次真空-N2循环来清除烧瓶中的氧气，然后在搅拌下加入Pd/C(10％Pd负载，Degussa湿式，0.724g，6.80mmol)。用橡胶隔膜塞住烧瓶，并且从氮气循环至真空进行两次真空吹扫。将H2气球固定在延伸到液位以下的长注射器针上，并且通过使用塑料Luer旋塞将H2气球打开至抽空的烧瓶而打破真空。将反应在室温剧烈搅拌2小时。将氮气入口放入烧瓶中，并且吹扫烧瓶15分钟。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用DCM洗涤。将滤液浓缩，得到标题中间体，为白色固体(6.3g)，将其未经纯化而用于下一步骤。
LCMS：Rt 0.85分钟；MS m/z 220.3[M+H]+；方法B。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.31-7.19(m,2H),6.97-6.82(m,3H),3.24(dd,J＝11.6,7.7Hz,1H),2.94-2.81(m,2H),2.66-2.48(m,2H),2.31-2.15(m,2H),2.09(ddd,J＝13.9,4.7,1.8Hz,1H),1.81-1.69(m,1H)。1H在溶剂峰下。
中间体2
(3aS,5S,6aR)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
步骤1：(3aS,5R,6aR)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
应用下述条件，通过手性SFC分离(3aS,5R,6aR)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯和(3aR,5S,6aS)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的外消旋混合物(来自中间体1的步骤5)(450mg)，以得到(3aS,5R,6aR)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(190mg，峰1)，为无水油状物，和(3aR,5S,6aS)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(220mg，峰2)，为无色油状物。
柱：Chiralpak AD(250mm×30mm，10μm)，流速：70g/分钟
流动相：CO2(A)，含有0.1％NH4OH的MeOH(B)，等梯度60:40(A:B)
峰1：
手性SFC：Rt 1.58分钟(柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3μm，流速：3mL/分钟，流动相：CO2(A)，含0.05％DEA的MeOH(B)，梯度洗脱：5-40％B)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.29(m,5H),5.16(s,2H),4.56-4.52(m,1H),3.82 -3.76(m,2H),3.56-3.53(m,1H),3.44-3.41(m,1H),2.48-2.39(m,2H),2.24-2.18(m,1H),1.99-1.94(m,1H),1.81(brs,1H),1.65(brs,1H),1.54-1.41(m,1H)。
峰2：
手性SFC：Rt 2.04分钟(柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3μm，流速：3mL/分钟，流动相：CO2(A)，含0.05％DEA的MeOH(B)，梯度洗脱：5-40％B)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.31(m,5H),5.14(s,2H),4.56-4.51(m,1H),3.82-3.76(m,2H),3.56-3.52(m,1H),3.44-3.41(m,1H),2.47-2.39(m,2H),2.24-2.18(m,1H),1.99-1.94(m,1H),1.82(brs,1H),1.65(brs,1H),1.51-1.41(m,1H)。
步骤2：(3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
从(3aS,5R,6aR)-3a,5-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(先前步骤的峰1)开始，并且根据中间体1步骤6所用的方法，提供标题中间体。
LCMS：Rt 0.84分钟；MS m/z 354.2[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.28(m,7H),7.01-6.96(m,1H),6.88-6.85(m,2H),5.14(s,2H),4.95-4.92(m,1H),3.81-3.78(m,2H),3.50-3.46(m,1H),3.30-3.25(m,1H),2.76-2.72(m,2H),2.47-2.41(m,1H),2.32-2.27(m,1H),2.18-2.10(m,1H),1.75(m,1H)。
步骤3：(3aS,5S,6aR)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
从(3aS,5S,6aR)-3a-羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯开始，并且根据中间体1步骤7所用的方法，提供标题中间体。
LCMS：Rt 0.86分钟；MS m/z 220.0[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33-7.21(m,2H),6.94-6.84(m,3H),4.88-4.66(m,2H),3.06-3.01(m,1H),2.72-2.65(m,2H),2.53-2.51(m,1H),2.46-2.42(m,1H),2.30-2.14(m,2H),2.04-1.94(m,1H),1.92-1.86(m,1H),1.80-1.71(m,1H)。
中间体3
下述化合物的外消旋混合物：
(3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
将其用与中间体1类似的方式合成，步骤6中使用2-氟苯酚。
LCMS：Rt 0.66分钟；MS m/z 238.3[M+H]+；方法B。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26-7.14(m,2H),7.14-7.02(m,1H),6.96-6.87(m,1H),4.88-4.79(m,1H),4.73(br s,1H),3.07-3.01(m,1H),2.73-2.66(m,2H),2.47-2.43(m,1H),2.36-2.26(m,1H),2.23-2.17(m,1H),2.08-1.99(m,1H),1.96-1.91(m,1H),1.80-1.73(m,1H)。1H在溶剂峰下。
中间体4
(3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
将其用与中间体2类似的方式合成，步骤2中使用2-氟苯酚。
LCMS：Rt 0.87分钟；MS m/z 238.3[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.15(m,2H),7.12-7.08(m,1H),6.95-6.89(m,1H),4.85-4.79(m,1H),4.74(br s,1H),3.07-3.01(m,1H),2.73-2.66(m,2H),2.47-2.43(m,1H),2.36-2.25(m,1H),2.23-2.17(m,1H),2.08-1.99(m,1H),1.97-1.91(m,1H),1.79-1.73(m,1H)。1H在溶剂峰下。
中间体5和6
(3aS,4S,5S,6aR)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
步骤1：下述化合物的外消旋混合物：
(3aS,5R)-5-羟基-3,3a,4,5-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
(3aR,5S)-5-羟基-3,3a,4,5-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
在-70℃，向搅拌的(±)-5-氧代-3,3a,4,5-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(来自中间体1步骤3)(2.0g，7.8mmol)的甲醇(500mL)溶液中加入CeCl3·H2O(5.7g，23.3mmol)，随后加入NaBH4(0.35g，9.36mmol)。将反应混合物在RT搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并且将材料溶解在EtOAc中，并且用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并且通过FCC(60％EtOAc:己烷)纯化，得到标题中间体(1.6g)。
LCMS：Rt 0.50分钟；MS m/z 260.2[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.29(m,5H),5.59(d,J＝16Hz,1H),5.14(m,3H),4.04(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),3.97-3.88(m,2H),3.08-2.96(m,1H),2.88(t,J＝9.6Hz,1H),2.72-2.61(m,1H),1.83(t,J＝10.0Hz,1H),1.40-1.28(m,1H)。
步骤2：下述化合物的外消旋混合物：
(3aS,5S)-5-苯氧基-3,3a,4,5-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
(3aR,5R)-5-苯氧基-3,3a,4,5-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
在RT，向(3aS,5R)-5-羟基-3,3a,4,5-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯和(3aR,5S)-5-羟基-3,3a,4,5-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的外消旋物(6.0g，23.1mmol)、苯酚(2.6g，27.7mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(11.6g，46.2mmol)的甲苯(500mL)溶液中加入三丁基膦(14g，69.3mmol)，并且将反应混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至RT，过滤，并且浓缩滤液。粗料通过FCC(10％EtOAc:己烷)纯化，得到标题中间体(3.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.26(m,7H),6.96-6.92(m,1H),6.89(d,J＝8Hz,2H),5.87(d,J＝14.8Hz,1H),5.46(dd,J＝3.6,2.4Hz,1H),5.19-5.12(m,2H),4.08-3.95(m,3H),3.60-3.50(m,1H),2.80(dt,10.4,1.2Hz,1H),2.39-2.30(m,1H),1.90-1.83(m,1H)。
步骤3：下述化合物的外消旋混合物：
(3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
(3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
在RT，向(3aS,5S)-5-苯氧基-3,3a,4,5-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯和(3aR,5R)-5-苯氧基-3,3a,4,5-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的外消旋物(2.5g，7.4mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物一水合物(17g，126.5mmol)的丙酮(200mL)和水(200mL)溶液中加入OsO4(96mg，0.37mmol)的t-BuOH(20mL)溶液，并且将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，浓缩，并且通过FCC(50％EtOAc:己烷)纯化，得到标题中间体(2.5g)。
LCMS：Rt 1.40分钟；MS m/z 370.3[M+H]+；方法D。
步骤4：下述化合物的手性分离：
(3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
(3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
应用下述方法，通过手性SFC分离(3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯和(3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的外消旋混合物(2.5g)，得到(3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(手性SFC Rt 7.23分钟，1.2g)和(3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(手性SFC Rt 5.86分钟，1.2g)。
柱：Chiralpak IG(10mm×250mm，5微米)，流速：13mL/分钟
流动相：CO2(A)，EtOH:IPA，1:1(B)，等梯度70:30(A:B)
步骤5：(3aS,4S,5S,6aR)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇(中间体5)
在H2(气球压力)下，将(3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(手性SFC Rt 7.23分钟，来自步骤4)(1.2g，3.24mmol)的EtOH(100mL)溶液与10％Pd/C(120mg)一起振摇6小时。将反应混合物经硅藻土过滤并且浓缩，得到标题中间体(750mg)，将其未经进一步纯化而使用。
LCMS：Rt 0.55分钟；MS m/z 236.0[M+H]+；方法E。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.27-7.23(m,2H),7.01-6.99(m,2H),6.92(t,J＝7.2Hz,1H),4.78-4.73(m,1H),3.94(d,J＝3.6Hz,1H),3.23-3.19(m,1H),2.97(d,J＝12.0Hz,1H),2.86(d,J＝12.0Hz,1H),2.70-2.65(m,1H),2.54-2.49(m,1H),2.30-2.23(m,1H),1.60-1.55(m,1H)。
步骤6：(3aR,4R,5R,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇(中间体6)
应用与步骤5相同的方法，从(3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-二羟基-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(手性SFC Rt 5.86分钟，来自步骤4)(1.2g，3.24mmol)开始，提供标题中间体(750mg)。
LCMS：Rt 0.55分钟；MS m/z 236.0[M+H]+；方法E。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.27-7.23(m,2H),7.01-6.99(m,2H),6.92(t,J＝7.2Hz,1H),4.78-4.73(m,1H),3.93(d,J＝4.0Hz,1H),3.20-3.15(m,1H),2.94(d,J＝12.4Hz,1H),2.82(d,J＝12.0Hz,1H),2.66-2.63(m,1H),2.52-2.46(m,1H),2.30-2.23(m,1H),1.60-1.52(m,1H)。
中间体7
下述化合物的外消旋混合物：
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
步骤1-3：下述化合物的外消旋混合物：
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
应用与中间体5和6的步骤1-3相同的方法，合成标题中间体，应用步骤2的2-氟苯酚代替苯酚。
LCMS：Rt 1.44分钟；MS m/z 388.0[M+H]+；方法D。
步骤4：下述化合物的外消旋混合物：
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
应用与中间体5的步骤5相同的方法，从(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯和(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的外消旋混合物(200mg)开始，得到标题中间体(130mg)。
LCMS：Rt 0.11分钟；MS m/z 253.9[M+H]+；方法D。
中间体8
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
步骤1：下述化合物的手性分离：
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
应用下述方法，通过手性SFC分离(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯和(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的外消旋混合物(中间体7的步骤3，1.0g)，得到(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(手性SFC Rt 13.24分钟，0.5g)和(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(手性SFC Rt 19.13分钟，0.5g)。
柱：Chiralpak IG(10mm×250mm，5微米)，流速：15mL/分钟
流动相：CO2(A)，EtOH:IPA，1:1(B)，等梯度70:30(A:B)
步骤2：(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
应用与中间体5的步骤5相同的方法，从(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(手性SFC Rt 13.24分钟，来自步骤1)(500mg)开始，得到标题中间体(260mg)。
LCMS：Rt 0.11分钟；MS m/z 254.3[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.19(dt,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.11-7.06(m,2H),6.97-6.91(m,1H),4.78-4.73(m,1H),3.92(d,J＝3.2Hz,1H),3.16(dd,J＝12.0,7.6Hz,1H),2.93(d,J＝12.4Hz,1H),2.78(d,J＝12.0Hz,1H),2.62(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),2.55-2.49(m,1H),2.32-2.24(m,1H),1.55-1.49(m,1H)。
中间体9
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
应用与中间体5的步骤5相同的方法，从(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-3a,4-二羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(手性SFC Rt 19.13分钟，来自中间体8的步骤1)(500mg)，得到标题中间体(270mg)。
LCMS：Rt 0.10分钟；MS m/z 254.0[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.20(dt,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.12-7.06(m,2H),6.98-6.94(m,1H),4.83-4.79(m,1H),4.03(d,J＝4.0Hz,1H),3.47-3.42(m,1H),3.16-3.06(m,2H),2.92-2.87(m,1H),2.72-2.68(m,1H),2.37-2.30(m,1H),1.69-1.62(m,1H)。
应用类似的方法，用相关起始材料，制备下述中间体：
中间体13
5-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-乙烯基吡啶
步骤1：2-溴-5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶
在RT，向搅拌的2-溴-5-羟基吡啶(CAS#55717-45-8)(5.0g，26mmol)的DMF(52mL)溶液中加入碳酸钾(14.4g，104mmol)。10分钟后，将反应冷却至0℃，并且滴加4-甲氧基苄基氯(8.13g，52mmol)。将反应在RT搅拌16小时，然后用水猝灭并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水(两次)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。粗料通过FCC(10-20％EtOAc:己烷)纯化，得到标题中间体(7.0g)，为白色固体。
LCMS：Rt 1.63分钟；MS m/z 293.7和295.7[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝3.2Hz,1H),7.37-7.32(m,3H),7.14(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),6.93-6.91(m,2H),5.01(s,2H),3.82(s,3H)。
步骤2：5-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-乙烯基吡啶
将搅拌的2-溴-5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(3.0g，10.2mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(2.7g，20mmol)和三乙胺(4.2mL,30.6mmol)的异丙醇(35mL)溶液用氩气脱气20分钟。加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.83g，1.02mmol)，并且将溶液用氩气再脱气10分钟，然后在80℃搅拌16小时。将反应冷却至RT，用乙酸乙酯稀释，并且通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗。将滤液浓缩并且通过FCC(10-20％EtOAc:己烷)纯化，得到标题中间体(2.1g)，为无水油状物。
LCMS：Rt 0.72分钟；MS m/z 242.4[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝2.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),7.23(d,J＝3.5Hz,1H),7.20-7.14(m,1H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),6.73(dd,J＝10.9,17.5Hz,1H),5.99(dd,J＝0.9,17.6Hz,1H),5.36-5.25(m,1H),5.01(s,2H),3.79(s,3H)。
中间体14
(±)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(环氧乙烷-2-基)吡啶
在0℃、氩气下，向NBS(2.4g，51mmol)的二噁烷(80mL)和水(160mL)溶液中加入AcOH(0.9g，2.5mmol)，随后加入5-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-乙烯基吡啶(中间体13，3.3g，25mmol)。将反应在RT搅拌2小时，以形成溴醇(bromohydrin)中间体。加入饱和Na2CO3溶液，直到pH完全为碱性，然后将混合物搅拌过夜。反应用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥并且浓缩。粗料通过FCC(3％EtOAc:己烷)纯化，得到标题中间体(1.3g)，为棕色固体物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝3.0Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),7.23(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.15(d,J＝9.0Hz,1H),6.94-6.89(m,2H),5.02(s,2H),3.97-3.95(m,1H),3.81(s,3H),3.14(dd,J＝6.0,4.8Hz,1H),2.94(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H)。
中间体15
(±)-3-(苄基氧基)-2-氟-6-(环氧乙烷-2-基)吡啶
步骤1：6-溴-2-氟吡啶-3-醇
在0℃，向2-氟吡啶-3-醇(CAS#174669-74-0)(15.0g，44.2mmol)的乙酸(130mL)溶液中加入乙酸钠(12.0g，48.6mmol)，随后滴加溴。将反应在RT搅拌1小时，然后倒入冰冷的水(100mL)中，并且用1M NaOH溶液中和。粗溶液用乙酸乙酯3×萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到标题中间体，为黄色油状物(24.0g)，将其未经纯化而用于下一步骤。
步骤2：3-(苄基氧基)-6-溴-2-氟吡啶
在0℃，向6-溴-2-氟吡啶-3-醇(24g，125mmol)的DMF(150mL)溶液中加入K2CO3(69g，500mmol)，随后加入苄基溴(30mL，250mmol)。将反应在RT搅拌12小时，然后用水稀释并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。粗料通过FCC(0-1％EtOAc:己烷)纯化，得到标题中间体(17.0g)，为白色固体。
LCMS：Rt 2.16分钟；MS m/z 282.1和284.0[M+H]+；方法E。
步骤3：3-(苄基氧基)-2-氟-6-乙烯基吡啶
应用与中间体13的步骤2相同的方法，从3-(苄基氧基)-6-溴-2-氟吡啶(17g，60.5mmol)开始，并且用FCC(5-10％EtOAc:己烷)纯化，得到标题中间体(9.0g)，为白色固体。
LCMS：Rt 1.60分钟；MS m/z 229.9[M+H]+；方法F。
步骤4：(±)-3-(苄基氧基)-2-氟-6-(环氧乙烷-2-基)吡啶
应用与中间体14相同的方法，从3-(苄基氧基)-2-氟-6-乙烯基吡啶(9.0g，39mmol)开始，但是前半段反应运行48小时而后半段运行72小时，并且通过FCC(12％EtOAc:己烷)纯化，得到标题中间体(4.1g)，作为灰白色固体。
LCMS：Rt 1.56分钟；MS m/z 245.9[M+H]+；方法F。
中间体16和17
(S)-3-(苄基氧基)-2-氟-6-(环氧乙烷-2-基)吡啶
(R)-3-(苄基氧基)-2-氟-6-(环氧乙烷-2-基)吡啶
用于下述手性HPLC方法，分离(±)-3-(苄基氧基)-2-氟-6-(环氧乙烷-2-基)吡啶(中间体15，1.5g，6.1mmol)的两个对映异构体：
柱：C-4，流速：20mL/分钟
流动相：己烷(A)，IPA:EtOH 1:1(B)，等梯度80:20(A:B)
中间体16：手性HPLC Rt 4.78分钟，0.6g.
中间体17：手性HPLC Rt 5.48分钟，0.6g.
中间体18
(±)-3-(苄基氧基)-2-氯-6-(环氧乙烷-2-基)吡啶
步骤1：2-氯-6-(羟基甲基)吡啶-3-醇
将2-氯吡啶-3-醇(CAS#6636-78-8)(15g，115mmol)和NaHCO3(14.5g，172mmol)溶于水(120mL)中，并且加热至90℃。滴加含水甲醛(37％，30mL)。将反应在90℃加热16小时，然后冷却至0℃，并且用6N HCl酸化至pH＝1。将溶液在0℃搅拌1小时，然后过滤。滤液用乙酸乙酯3×萃取，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到标题中间体(15g)，将其未经纯化而用于下一步骤。
LCMS：Rt 0.41分钟；MS m/z 160.0[M+H]+；方法F。
步骤2：(5-(苄基氧基)-6-氯吡啶-2-基)甲醇
应用与中间体15的步骤2相同的方法，从2-氯-6-(羟基甲基)吡啶-3-醇(10g，63mmol)开始，并且用FCC(20％EtOAc:己烷)纯化，得到标题中间体(12g)。
LCMS：Rt 2.20分钟；MS m/z 250.1[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.34(m,5H),7.26-7.22(m,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),5.18(s,2H),4.67(d,J＝5.6Hz,2H)。
步骤3：5-(苄基氧基)-6-氯吡啶甲醛
在RT，向(5-(苄基氧基)-6-氯吡啶-2-基)甲醇(9.0g，36mmol)的CHCl3(300mL)溶液中加入MnO2(15.7g，181mmol)，并且将反应回流10小时。反应混合物通过硅藻土过滤，用氯仿洗涤。浓缩滤液，得到标题中间体(6.0g)，将其未经纯化而用于下一步骤。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),7.88(d,J＝6.9Hz,1H),7.48-7.26(m,6H),5.28(s,2H)。
步骤4：(±)-3-(苄基氧基)-2-氯-6-(环氧乙烷-2-基)吡啶
在0℃，向搅拌的NaH(60％，在矿物油中，1.42g，35.5mmol)的DMSO(20.0mL)混悬液中加入碘化三甲基氧代硫鎓(7.1g，32mmol)，并且将反应在0℃搅拌15分钟。滴加5-(苄基氧基)-6-氯吡啶甲醛(4.0g，16mmol)的DMSO(20.0mL)溶液，并且将溶液在RT搅拌45分钟。用冰冷的水缓慢猝灭反应，用乙酸乙酯3×萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。粗料通过FCC(20％EtOAc:己烷)纯化，得到标题中间体(1.2g)。
LCMS：Rt 1.62分钟；MS m/z 262.1[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.36(m,5H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(s,2H),3.97-3.95(m,1H),3.15(dd,J＝5.6,4.0Hz,1H),2.91(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H)。
中间体19
(±)-2-氯-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-(环氧乙烷-2-基)吡啶
将其用与中间体18类似的方式合成，在步骤2中使用4-甲氧基苄基氯代替苄基溴。
LCMS：Rt 1.56分钟；MS m/z 292.1[M+H]+；方法D。
中间体20
(±)-2-(4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)环氧乙烷
将其根据中间体13和14的方法制备，步骤1中使用苄基溴。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.42(m,2H),7.39-7.31(m,3H),6.85-6.78(m,2H),5.16(s,2H),3.77-3.75(m,1H),3.13-3.10(m,1H),2.71-2.69(m,1H).
中间体21
2-溴-1-(4-羟基苯基)乙烷-1-酮
向1-(4-羟基苯基)乙烷-1-酮(CAS#99-93-4)(3.0g，22mmol)的AcOH(30mL)溶液中，加入三溴化吡啶鎓(7.0g，22mmol)，并且将反应在RT搅拌3小时。将混合物调节至pH 6-7，并且用EtOAc(2×100mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。粗料通过FCC(5-10％EtOAc:PE)纯化，得到标题中间体(1.0g)，为黄色固体物。
中间体22
2-溴-1-(3,5-二氟-4-羟基苯基)乙烷-1-酮
步骤1：2,6-二氟苯基乙酸酯
在RT，向2,6-二氟苯酚(CAS#28177-48-2)(15g，115mmol)的甲苯(130mL)和吡啶(30mL，368mmol)溶液中滴加乙酰氯(25g，24mL，322mmol)，并且将反应搅拌1小时。将反应用水(300mL)稀释，并且分离和浓缩有机层。残留物用EtOAc(200mL)稀释并且用1MHCl(2×100mL)洗涤，然后用5％K2CO3水溶液(100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到标题中间体(15g)，为黄色油状物，将其未经纯化而使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.12(m,1H),7.03-6.90(m,2H),2.38(s,3H)。
步骤2：1-(3,5-二氟-4-羟基苯基)乙烷-1-酮
向2,6-二氟苯基乙酸酯(15g，87.1mmol)中加入AlCl3(24.4g，183mmol)，并且将混合物在150℃搅拌1小时。将反应冷却并且倾倒入冰冷的3N HCl(300mL)中。形成黄色固体，将其过滤，溶解在EtOAc(200mL)中，并且用盐水(100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到标题中间体(11g)，为黄色固体物，将其未经进一步纯化而使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.64-7.48(m,2H),5.97(s,1H),2.56(s,3H)。
步骤3：2-溴-1-(3,5-二氟-4-羟基苯基)乙烷-1-酮
向1-(3,5-二氟-4-羟基苯基)乙烷-1-酮(5g，29mmol)的AcOH(80mL)溶液中加入在AcOH中的35％HBr(6.7g，29mmol)。滴加Br2(4.6g，29mmol)，并且将反应在RT搅拌30分钟。用饱和NaHCO3水溶液(300mL)猝灭反应，用EtOAc(3×50mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残留物用5:1的PE:EtOAc稀释，在RT搅拌30分钟，然后过滤。浓缩滤液，得到标题中间体(4g)，为黄色固体，将其未经进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66-7.55(m,2H),4.35(s,2H)。
中间体23
2-(苄基氧基)-5-(2-溴乙基)-1,3-二氟苯
步骤1：2-(4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)乙烷-1-醇
在0℃，向2-(苄基氧基)-1,3-二氟-5-乙烯基苯(来自中间体20的步骤2)(150mg，0.607mmol)的THF(10mL)溶液中滴加硼烷二甲硫醚(93mg，1.2mmol)。将反应在RT搅拌16小时，然后加入3N NaOH水溶液(1.2mL，3.6mmol)和H2O2(30％，0.375mL，3.6mmol)，并且将混合物在55℃搅拌4小时。将反应冷却，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。粗料通过FCC(10％EtOAc:己烷)纯化，得到标题中间体(70mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.44(m,2H),7.39-7.31(m,3H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),5.13(s,2H),3.82(t,J＝6.4Hz,2H),2.77(t,J＝6.0Hz,2H)。
步骤2：2-(苄基氧基)-5-(2-溴乙基)-1,3-二氟苯
在0℃，向2-(4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)乙烷-1-醇(70mg，0.26mmol)的DCM(10mL)溶液中加入三苯基膦(104mg，0.396mmol)和四溴甲烷(131mg，0.396mmol)。将反应在RT搅拌2小时，然后浓缩。粗料通过FCC(2％EtOAc:己烷)纯化，得到标题中间体(20.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.44(m,2H),7.39-7.31(m,3H),6.78-6.72(m,2H),5.15(s,2H),3.52(t,J＝6.8Hz,2H),3.07(t,J＝7.6Hz,2H)。
中间体24
1-(苄基氧基)-4-(2-溴乙基)苯
步骤1：2-(4-(苄基氧基)苯基)乙酸甲酯
使用与中间体15的步骤2相同的方法，从2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(CAS#14199-15-6)(5.0g，30mmol)开始，得到标题中间体(6.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.31(m,5H),7.21-7.19(m,2H),6.96-6.92(m,2H),5.05(s,2H),3.69(s,3H),3.57(s,2H)。
步骤2：2-(4-(苄基氧基)苯基)乙烷-1-醇
在0℃，向2-(4-(苄基氧基)苯基)乙酸甲酯(2.5g，9.8mmol)的乙醚(80mL)溶液中加入LiAlH4(1M，在THF中，19.5mL，19.5mmol)，并且将反应在RT搅拌16小时。将反应用水猝灭并且用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到标题中间体(2.0g)，将其未经进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.30(m,5H),7.18-7.12(m,2H),6.97-6.90(m,2H),5.05(s,2H),3.83(q,J＝6.4Hz,2H),2.82(t,J＝6.4Hz,2H),1.38(t,J＝6.4Hz,1H)。
步骤3：1-(苄基氧基)-4-(2-溴乙基)苯
使用与中间体23的步骤2相同的方法，从2-(4-(苄基氧基)苯基)乙烷-1-醇(2.0g，8.8mmol)开始，得到标题中间体(1.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.32(m,5H),7.15-7.12(m,2H),6.96-6.92(m,2H),5.06(s,2H),3.54(t,J＝8.0Hz,2H),3.11(t,J＝8.0Hz,2H)。
实施例1A、1B、1C和1D
(3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
步骤1：下述化合物的混合物：
(3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
将中间体3(120mg，0.505mmol)和中间体14(130mg，0.505mmol)的EtOH(10mL)溶液在90℃搅拌4小时。将反应冷却，浓缩，并且通过FCC(5％MeOH:DCM)纯化，得到标题中间体(130mg)。
LCMS：Rt 0.48分钟；MS m/z 495.2[M+H]+；方法D。
步骤2：下述化合物的混合物：
(3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
将(3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇、(3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇、(3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇和(3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇的混合物(130mg，0.262mmol)的TFA(3mL)溶液在RT搅拌4小时。浓缩溶液，并且将粗料使用下述HPLC条件纯化，得到标题中间体(40mg)。
柱：Kinetex(150mm×21.2mm)，5.0μm，流速：20mL/分钟
流动相：在水中的0.05％TFA(A)，乙腈(B)
LCMS：Rt 0.12分钟；MS m/z 375.2[M+H]+；方法D。
步骤3：手性分离
使用下述手性HPLC条件，分离四个非对映异构体：
柱：Chiralpak IC(10mm×250mm，5微米)，流速：9mL/分钟
流动相：己烷(A)，在EtOH中的0.1％DEA:MeOH，80:20(B)，等梯度94:6(A:B)
实施例1A(手性HPLC Rt 5.68分钟)：6.0mg。
LCMS：Rt 0.12分钟；MS m/z 375.1[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.09-7.00(m,3H),6.94-6.88(m,1H),4.85-4.77(m,2H),3.00(t,J＝8.0Hz,1H),2.90-2.77(m,4H),2.61-2.51(m,2H),2.29(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),2.23-2.15(m,1H),2.05(dd,J＝14.0,5.6Hz,1H),1.85-1.79(m,1H)。
实施例1B(手性HPLC Rt 8.59分钟)：5.6mg。
LCMS：Rt 0.70分钟；MS m/z 375.2[M+H]+；方法G。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.01(d,J＝2.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.08-6.99(m,3H),6.93-6.90(m,1H),4.82-4.76(m,2H),2.97(t,J＝8.0Hz,1H),2.86(d,J＝9.6Hz,1H),2.78-2.77(m,2H),2.64(d,J＝9.6Hz,1H),2.55-2.49(m,2H),2.26-2.17(m,2H),2.05(dd,J＝13.6,6.0Hz,1H),1.85-1.81(m,1H)。
实施例1C(手性HPLC Rt 4.93分钟)：5.5mg。
LCMS：Rt 0.83分钟；MS m/z 375.0[M+H]+；方法G。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.09-7.00(m,3H),6.94-6.88(m,1H),4.85-4.77(m,2H),3.00(t,J＝8.0Hz,1H),2.90-2.77(m,4H),2.61-2.51(m,2H),2.29(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),2.23-2.15(m,1H),2.05(dd,J＝14.0,6.0Hz,1H),1.83-1.77(m,1H)。
实施例1D(手性HPLC Rt 3.90分钟)：6.0mg。
LCMS：Rt 0.70分钟；MS m/z 375.0[M+H]+；方法G。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)o 8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),7.08-6.98(m,3H),6.93-6.88(m,1H),4.80-4.74(m,2H),2.90-2.81(m,2H),2.73-2.63(m,2H),2.55(d,J＝9.2Hz,1H),2.50-2.46(m,2H),2.24-2.16(m,2H),2.04(dd,J＝13.2,6.0Hz,1H),1.86-1.80(m,1H)。
实施例2A、2B、2C和2D
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
步骤1(中间体25A和25B)：下述化合物的混合物：
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
使用与实施例1A/1B/1C/1D的步骤1相同的方法，从中间体8(125mg，0.49mmol)和中间体14(151mg，0.58mmol)开始，得到标题中间体(150mg)。
LCMS：Rt 0.26分钟；MS m/z 511.2[M+H]+；方法D。
步骤2(中间体25C和25D)：下述化合物的混合物：
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
使用与步骤1相同的方法，从中间体9(125mg，0.49mmol)和中间体14(151mg，0.58mmol)开始，得到标题中间体(150mg)。
LCMS：Rt 1.64分钟；MS m/z 510.9[M+H]+；方法E。
步骤3(实施例2A和2B)：
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
在H2气球下，将(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇和(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇(中间体25A和25B)(150mg，0.29mmol)的EtOH(10mL)溶液与10％Pd/C一起振摇6小时。将反应通过硅藻土过滤，浓缩，并且通过下面的制备型HPLC方法纯化，得到实施例2A和2B的混合物(70mg)。
柱：Gemini-NX-C18(250mm×21.20mm)，5.0μm，流速：18mL/分钟
流动相：在水中的0.02％TFA(A)，乙腈:MeOH 1:1(B)
LCMS：Rt 0.12分钟；MS m/z 391.1[M+H]+；方法D。
使用下述手性SFC方法，分离两个非对映异构体：
柱：Chiralpak IG 21×250mm，5微米，流速：80g/分钟
流动相：CO2(A)，含10mM NH4OH的MeOH(B)，等梯度65:35(A:B)
实施例2A(制备型手性SFC Rt 5.4分钟)：19mg。
分析型手性SFC：Rt 3.85分钟(柱：Chiralpak IG 4.6×100mm，5μm，流速5mL/分钟，流动相A：CO2，相B：含10mM NH4OH的甲醇，梯度：5-55％B)。
LCMS：Rt 0.40分钟；MS m/z 391.2[M+H]+；方法C。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(dd,J＝2.8,0.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),7.13-7.02(m,3H),6.99-6.88(m,1H),4.74(t,J＝6.5Hz,1H),4.69(td,J＝5.5,3.6Hz,1H),3.93(d,J＝3.6Hz,1H),2.96(d,J＝9.6Hz,1H),2.76-2.70(m,2H),2.69-2.57(m,2H),2.45-2.34(m,2H),2.24(ddd,J＝13.2,9.8,5.9Hz,1H),1.54(dt,J＝13.1,5.3Hz,1H)。
实施例2B(制备型手性SFC Rt 10.0分钟)：16mg。
分析型手性SFC：Rt 4.36分钟(柱：Chiralpak IG 4.6×100mm,5μm，流速5mL/分钟，流动相A：CO2，相B：含10mM NH4OH的甲醇，梯度：5-55％B)。
LCMS：Rt 0.40分钟；MS m/z 391.2[M+H]+；方法C。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.01(dd,J＝2.8,0.7Hz,1H),7.43-7.35(m,1H),7.20(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),7.14-7.02(m,3H),6.98-6.89(m,1H),4.75(t,J＝6.4Hz,1H),4.69(td,J＝5.4,3.6Hz,1H),3.90(d,J＝3.6Hz,1H),2.97(d,J＝9.6Hz,1H),2.77-2.65(m,3H),2.61(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),2.45-2.32(m,2H),2.24(ddd,J＝13.2,9.8,5.8Hz,1H),1.55(dt,J＝13.2,5.3Hz,1H)。
步骤4(实施例2C和2D)：
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
使用与步骤3相同的方法，从中间体25C和25D(150mg，0.29mmol)开始，得到实施例2C和2D的混合物(70mg)。
LCMS：Rt 0.47分钟；MS m/z 391.1[M+H]+；方法E。
使用下述手性SFC方法，分离两个非对映异构体：
柱：Chiralpak IG(10mm×250mm，5微米)，流速：10mL/分钟
流动相：CO2(A)，在IPA中的0.1％DEA(B)，等梯度65:35(A:B)
实施例2C(手性SFC Rt 5.26分钟)：20mg。
LCMS：Rt 0.39分钟；MS m/z 391.1[M+H]+；方法E。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),7.10-7.02(m,3H),6.96-6.90(m,1H),4.75(t,J＝6.4Hz,1H),4.69-4.66(m,1H),3.90(d,J＝4.0Hz,1H),2.97(d,J＝9.6Hz,1H),2.73(d,J＝6.4Hz,2H),2.70-2.66(m,1H),2.61(d,J＝6.0Hz,1H),2.41-2.34(m,2H),2.27-2.20(m,1H),1.58-1.51(m,1H)。
实施例2D(手性SFC Rt 7.25分钟)：20mg。
LCMS：Rt 0.40分钟；MS m/z 391.0[M+H]+；方法E。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.99(d,J＝2.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),7.10-7.05(m,3H),6.95-6.92(m,1H),4.74(t,J＝6.4Hz,1H),4.69-4.66(m,1H),3.92(d,J＝3.6Hz,1H),2.95(d,J＝9.6Hz,1H),2.73(d,J＝6.0Hz,2H),2.66-2.60(m,2H),2.39(d,J＝10.0Hz,2H),2.27-2.20(m,1H),1.56-1.51(m,1H)。
实施例3A、3B、3C和3D
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((S)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((R)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((S)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((R)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
步骤1(中间体26A、26B、26C和26D)：
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((S)-2-(5-(苄基氧基)-6-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((R)-2-(5-(苄基氧基)-6-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((S)-2-(5-(苄基氧基)-6-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((R)-2-(5-(苄基氧基)-6-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
使用与实施例1A/1B/1C/1D的步骤1相同的方法，从中间体6(100mg，0.425mmol)和中间体16(125mg，0.51mmol)开始，得到中间体26A(130mg)。
LCMS：Rt 1.89分钟；MS m/z 481.3[M+H]+；方法E。
使用相同的方法，从中间体6(100mg，0.425mmol)和中间体17(125mg，0.51mmol)开始，得到中间体26B(120mg)。
LCMS：Rt 1.90分钟；MS m/z 481.3[M+H]+；方法E。
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使用相同的方法，从中间体5(100mg，0.425mmol)和中间体16(125mg，0.51mmol)开始，得到中间体26C(110mg)。
LCMS：Rt 1.34分钟；MS m/z 481.6[M+H]+；方法F。
使用相同方法，从中间体5(100mg，0.425mmol)和中间体17(125mg，0.51mmol)开始，得到中间体26D(105mg)。
LCMS：Rt 1.33分钟；MS m/z 481.6[M+H]+；方法F。
步骤2(实施例3A、3B、3C和3D)：
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((S)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((R)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((S)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((R)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
实施例3A：在H2气球下，将中间体26A(120mg，0.25mmol)的EtOH(10mL)溶液与10％Pd/C(12mg)一起振摇6小时。将反应通过硅藻土过滤，浓缩，并且使用下面的制备型HPLC方法纯化，得到标题化合物(75mg)。
柱：Waters X Bridge C18(150mm×21.2mm)，5.0μm
流动相：在水中的0.02％NH4OH(A)，乙腈(B)，流速：15.0mL/分钟
LCMS：Rt 0.11分钟；MS m/z 391.2[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.85-7.26(m,4H),6.94-6.92(m,3H),4.72-4.67(m,2H),3.93(d,J＝3.6Hz,1H),3.00(d,J＝10.0Hz,1H),2.83-2.73(m,3H),2.66-2.63(m,1H),2.44(d,J＝10.0Hz,1H),2.42-2.38(m,1H),2.28-2.21(m,1H),1.65-1.60(m,1H)。
实施例3B：使用相同方法，从中间体26B(120mg，0.25mmol)开始，得到标题化合物(75mg)。
LCMS：Rt 0.45分钟；MS m/z 391.3[M+H]+；方法E。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.34-7.24(m,4H),6.94-6.91(m,3H),4.73-4.67(m,2H),3.95(d,J＝3.6Hz,1H),3.00(d,J＝10.0Hz,1H),2.86-2.74(m,3H),2.66-2.63(m,1H),2.50(d,J＝10.0Hz,1H),2.44-2.38(m,1H),2.28-2.20(m,1H),1.63-1.57(m,1H)。
实施例3C：使用相同的方法，从中间体26C(110mg，0.23mmol)开始，得到标题化合物(60mg)。
LCMS：Rt 0.45分钟；MS m/z 391.3[M+H]+；方法E。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.50-6.41(m,4H),6.13-6.10(m,3H),3.91-3.84(m,2H),3.14(d,J＝3.6Hz,1H),2.17(d,J＝9.6Hz,1H),1.99-1.88(m,3H),1.81(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),1.64(d,J＝10.0Hz,1H),1.60-1.53(m,1H),1.46-1.40(m,1H),0.81-0.75(m,1H)。
实施例3D：使用相同的方法，从中间体26D(105mg，0.21mmol)开始，得到标题化合物(50mg)。
LCMS：Rt 1.25分钟；MS m/z 390.8[M+H]+；方法F。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.36-7.25(m,4H),6.96-6.92(m,3H),4.75-4.72(m,2H),3.95(d,J＝3.6Hz,1H),3.05(d,J＝10.4Hz,1H),3.04-2.85(m,3H),2.74(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),2.69-2.66(m,1H),2.50-2.44(m,1H),2.30-2.22(m,1H),1.68-1.63(m,1H)。
实施例4A、4B、4C和4D
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((S)-2-(6-氯-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((R)-2-(6-氯-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((S)-2-(6-氯-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((R)-2-(6-氯-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
步骤1(中间体27A和27B)：下述化合物的混合物：
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((S)-2-(5-(苄基氧基)-6-氯吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((R)-2-(5-(苄基氧基)-6-氯吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
使用与实施例1A/1B/1C/1D的步骤1相同的方法，从中间体6(400mg，1.7mmol)和中间体18(533mg，2.0mmol)开始，得到标题中间体(450mg)。
LCMS：Rt 0.51分钟；MS m/z 497.3[M+H]+；方法D。
步骤2(中间体27C和27D)：下述化合物的混合物：
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((S)-2-(5-(苄基氧基)-6-氯吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((R)-2-(5-(苄基氧基)-6-氯吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
使用与步骤1相同的方法，从中间体5(300mg，1.27mmol)和中间体18(399mg，1.53mmol)开始，得到标题中间体(350mg)。
LCMS：Rt 0.40分钟；MS m/z 497.3[M+H]+；方法D。
步骤3(实施例4A和4B)：
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((S)-2-(6-氯-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((R)-2-(6-氯-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
在H2气球下，将(3aR,4R,5R,6aS)-2-((S)-2-(5-(苄基氧基)-6-氯吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇和(3aR,4R,5R,6aS)-2-((R)-2-(5-(苄基氧基)-6-氯吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇(中间体27A和27B)(425mg，0.85mmol)的EtOH(35mL)溶液与PtO2(43mg)一起振摇18小时。将反应通过硅藻土过滤，浓缩，并且使用下面的制备型HPLC方法纯化，得到实施例4A和4B的混合物(90mg)。
柱：Kinetics Eva C18，21.2mm×150mm，流速：20mL/分钟
流动相：在水中的0.02％NH4OH(A)，乙腈(B)
LCMS：Rt 0.14分钟；MS m/z 407.3[M+H]+；方法D。
使用下述手性SFC方法，分离两个非对映异构体：
柱：Chiralpak IG(10mm×250mm，5微米)，流速：10mL/分钟
流动相：CO2(A)，在IPA中的0.02％氨(B)，等梯度60:40(A:B)
实施例4A(手性SFC Rt 7.01分钟)：20mg。
LCMS：Rt 0.11分钟；MS m/z 407.2[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.33-7.22(m,4H),6.92-6.90(m,3H),4.72-4.68(m,2H),3.90(d,J＝3.6Hz,1H),2.98(d,J＝9.6Hz,1H),2.77-2.70(m,3H),2.66-2.62(m,1H),2.42(d,J＝9.6Hz,1H),2.40-2.34(m,1H),2.25-2.19(m,1H),1.62-1.58(m,1H)。
实施例4B(手性SFC Rt 8.68分钟)：22mg。
LCMS：Rt 0.11分钟；MS m/z 407.2[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.23(m,3H),6.93-6.90(m,3H),4.72-4.68(m,2H),3.94(d,J＝3.6Hz,1H),2.98(d,J＝10.0Hz,1H),2.79-2.70(m,3H),2.66-2.62(m,1H),2.46(d,J＝9.2Hz,1H),2.51-2.46(m,1H),2.26-2.18(m,1H),1.61-1.57(m,1H)。
步骤4(实施例4C和4D)：
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((S)-2-(6-氯-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((R)-2-(6-氯-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
使用与步骤3相同的方法，从中间体27C和27D(350mg，0.70mmol)开始，并且用下述制备型HPLC方法纯化，得到实施例4C和4D的混合物(120mg)。
柱：Kinetics Eva C18 21.2mm×150mm，流速：20mL/分钟
流动相：在水中的0.1％TFA(A)，乙腈(B)
LCMS：Rt 0.14分钟；MS m/z 407.2[M+H]+；方法D。
使用下述手性HPLC方法，分离两个非对映异构体：
柱：Chiralpak IA，流速：10mL/分钟
流动相：己烷(A)，在MeOH中的0.1％DEA:IPA 25:75(B)，等梯度85:15A:B
实施例4C(手性HPLC Rt 7.14分钟)
将该化合物通过下述手性SFC方法进一步纯化，得到13mg产物。
柱：Chiralpak IG(10mm×250mm，5微米)，流速：10mL/分钟
流动相：CO2(A)，在IPA中的0.02％NH4OH:EtOH:MeOH(80:10:10)(B)，等梯度75:25(A:B)
LCMS：Rt 0.12分钟；MS m/z 407.2[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.33-7.18(m,4H),6.95-6.89(m,3H),4.75-4.68(m,2H),3.95(d,J＝4.0Hz,1H),2.98(d,J＝9.6Hz,1H),2.79-2.68(m,3H),2.66-2.59(m,1H),2.46(d,J＝9.6Hz,1H),2.42-2.35(m,1H),2.28-2.19(m,1H),1.64-1.56(m,1H)。
实施例4D(手性HPLC Rt 9.02分钟)：35mg。
LCMS：Rt 0.12分钟；MS m/z 407.2[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.31-7.16(m,4H),6.94-6.88(m,3H),4.73-4.66(m,2H),3.90(d,J＝4.0Hz,1H),3.00-2.95(m,1H),2.77-2.68(m,3H),2.66-2.60(m,1H),2.43-2.33(m,2H),2.27-2.18(m,1H),1.63-1.57(m,1H)。
实施例5A、5B、5C和5D
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
步骤1(中间体28A和28B)：下述化合物的混合物：
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((R)-2-(4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((S)-2-(4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
使用与实施例1A/1B/1C/1D的步骤1相同的方法，从中间体5(600mg，2.55mmol)和中间体20(801mg，3.06mmol)开始，得到标题中间体(600mg)。
LCMS：Rt 1.36分钟；MS m/z 497.8[M+H]+；方法F。
步骤2(中间体28C和28D)：下述化合物的混合物：
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((R)-2-(4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((S)-2-(4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
使用与步骤1相同的方法，从中间体6(600mg，2.55mmol)和中间体20(801mg，3.06mmol)开始，得到标题中间体(450mg)。
LCMS：Rt 1.91分钟；MS m/z 498.1[M+H]+；方法E。
步骤3(实施例5A和5B)：
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
使用与实施例2A/2B的步骤3相同的方法，从中间体28A和28B(600mg，1.20mmol)开始，得到实施例5A和5B的混合物(450mg)。
LCMS：Rt 0.47分钟；MS m/z 408.2[M+H]+；方法E。
使用下述手性SFC方法，分离两个非对映异构体：
柱：Chiralpak IG(10mm×250mm，5微米)，流速：17mL/分钟
流动相：CO2(A)，在EtOH中的0.1％DEA:MeOH 1:1(B)，等梯度75:25(A:B)
实施例5A(手性SFC Rt 8.55分钟)：70mg。
LCMS：Rt 0.14分钟；MS m/z 408.1[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.29-7.25(m,2H),6.95-6.91(m,5H),4.77-4.72(m,1H),4.68-4.64(m,1H),3.97(d,J＝3.6Hz,1H),2.97(d,J＝10.0Hz,1H),2.73-2.67(m,2H),2.63-2.58(m,2H),2.45(d,J＝9.6Hz,1H),2.42-2.38(m,1H),2.29-2.22(m,1H),1.63-1.58(m,1H)。
实施例5B(手性SFC Rt 11.14分钟)。
通过下述制备型HPLC方法，进一步纯化该化合物，得到55mg。
柱：Gemini-NX(150mm×21.2mm)，5.0μm，流速：20mL/分钟
流动相：在水中的0.1％TFA(A)，乙腈(B)，等梯度75:25(A:B)
LCMS：Rt 0.14分钟；MS m/z 408.3[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.29-7.25(m,2H),6.97-6.91(m,5H),4.77-4.72(m,1H),4.69-4.66(m,1H),3.94(d,J＝3.6Hz,1H),2.96(d,J＝9.6Hz,1H),2.76-2.59(m,4H),2.41(d,J＝9.6Hz,2H),2.30-2.22(m,1H),1.67-1.61(m,1H)。
步骤4(实施例5C和5D)：
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
使用与步骤3相同的方法，从中间体28C和28D(450mg，0.90mmol)开始，并且用下述制备型HPLC方法纯化，得到实施例5C和5D的混合物(250mg)。
柱：Kinetex，流速：20mL/分钟
流动相：在水中的0.1％甲酸(A)，乙腈(B)
LCMS：Rt 0.14分钟；MS m/z 408.1[M+H]+；方法D。
使用下述手性SFC方法，分离两个非对映异构体：
柱：Chiralpak IG(10mm×250mm，5微米)，流速：13mL/分钟
流动相：CO2(A)，在IPA中的0.02％NH4OH(B)，等梯度60:40(A:B)
实施例5C(手性SFC Rt 8.55分钟)：65mg。
LCMS：Rt 0.14分钟；MS m/z 408.2[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.29-7.25(m,2H),6.97-6.91(m,5H),4.77-4.72(m,1H),4.69-4.66(m,1H),3.94(d,J＝3.6Hz,1H),2.96(d,J＝9.6Hz,1H),2.76-2.59(m,4H),2.41(d,J＝10.0Hz,2H),2.29-2.25(m,1H),1.67-1.61(m,1H)。
实施例5D(手性SFC Rt 11.54分钟)：65mg。
LCMS：Rt 0.14分钟；MS m/z 408.2[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.29-7.25(m,2H),6.97-6.91(m,5H),4.77-4.72(m,1H),4.68-4.65(m,1H),3.96(d,J＝3.6Hz,1H),2.97(d,J＝9.2Hz,1H),2.73-2.68(m,2H),2.63-2.59(m,2H),2.46(d,J＝10.0Hz,1H),2.42-2.38(m,1H),2.29-2.22(m,1H),1.65-1.59(m,1H)。
实施例6A、6B、6C和6D
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
步骤1：下述化合物的混合物：
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((R)-2-(4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((S)-2-(4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((R)-2-(4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((S)-2-(4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇
使用与实施例1A/1B/1C/1D的步骤1相同的方法，从中间体7(130mg，0.52mmol)和中间体20(163mg，0.62mmol)开始，得到标题中间体(140mg)。
LCMS：Rt 0.69分钟；MS m/z 515.9[M+H]+；方法D。
步骤2：实施例6A、6B、6C和6D的混合物
使用与实施例2A/2B的步骤3相同的方法，从先前步骤的中间体混合物(140mg，0.27mmol)开始，得到实施例6A、6B、6C和6D(80mg)的混合物。
LCMS：Rt 1.24分钟；MS m/z 426.1[M+H]+；方法E。
步骤3：实施例6A、6B、6C和6D的手性分离
使用下述手性HPLC方法，分离混合物：
柱：Chiralpak IA，流速：7mL/分钟
流动相：乙腈(A)，IPA(B)，等梯度90:10(A:B)
该方法将实施例6A与其它3个异构体分离，所述其它3个异构体一起洗脱。
实施例6A(手性HPLC Rt 17.01分钟)：15mg。
LCMS：Rt 0.12分钟；MS m/z 426.1[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.11-7.05(m,3H),6.96-6.91(m,3H),4.77-4.73(m,1H),4.69-4.66(m,1H),3.97(d,J＝3.6Hz,1H),3.00(d,J＝9.6Hz,1H),2.78-2.70(m,2H),2.65(d,J＝7.2Hz,2H),2.60-2.43(m,2H),2.30-2.15(m,1H),1.60-1.55(m,1H)。
使用下述手性HPLC方法，分离剩余混合物：
柱：Chiralpak IA，流速：7mL/分钟
流动相：己烷(A)，EtOH(B)，等梯度85:15(A:B)
该方法将实施例6B与其它两个异构体分离，所述其它两个异构体一起洗脱。
实施例6B(手性HPLC Rt 5.24分钟)：15mg。
LCMS：Rt 0.13分钟；MS m/z 426.0[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.10-7.06(m,3H),6.95-6.92(m,3H),4.77-4.72(m,1H),4.68-4.62(m,1H),3.96(d,J＝3.2Hz,1H),2.98(d,J＝10.0Hz,1H),2.76-2.59(m,4H),2.48-2.40(m,2H),2.30-2.20(m,1H),1.60-1.53(m,1H)。
使用下述手性SFC方法，分离剩余的混合物：
柱：Chiralpak IG(10mm×250mm，5微米)，流速：14mL/分钟
流动相：CO2(A)，EtOH:MeOH 1:1(B)，等梯度65:35(A:B)
实施例6C(手性SFC Rt 6.83分钟)：10mg。
LCMS：Rt 0.61分钟；MS m/z 426.0[M+H]+；方法E。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.10-7.05(m,3H),6.95-6.90(m,3H),4.76-4.72(m,1H),4.65-4.62(m,1H),3.93(d,J＝3.6Hz,1H),2.95(d,J＝9.6Hz,1H),2.70-2.54(m,4H),2.45-2.39(m,1H),2.35(d,J＝9.6Hz,1H),2.30-2.20(m,1H),1.61-1.55(m,1H)。
实施例6D(手性SFC，Rt 9.41分钟)：10mg。
LCMS：Rt 1.28分钟；MS m/z 426.0[M+H]+；方法F。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.10-7.05(m,3H),6.96-6.90(m,3H),4.76-4.72(m,1H),4.65-4.62(m,1H),3.93(d,J＝3.6Hz,1H),2.95(d,J＝10.0Hz,1H),2.72-2.54(m,4H),2.45-2.39(m,1H),2.35(d,J＝9.6Hz,1H),2.29-2.22(m,1H),1.61-1.55(m,1H)。
实施例7A、7B、7C和7D
(3aS,5S,6aR)-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aS,5S,6aR)-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
使用与实施例6A/6B/6C/6D相同的方法，从中间体1和中间体14开始，得到实施例7A/7B/7C/7D的混合物。使用下述手性SFC方法，分离混合物：
柱：Chiralpak ID 21×250mm，流速：80g/分钟
流动相：CO2(A)，含10mM NH4OH的MeOH(B)，等梯度65:35(A:B)
首先得到实施例7A和7B的混合物(Rt＝2.1分钟)，随后得到实施例7C(Rt＝3.1分钟)，然后实施例7D(Rt＝5.4分钟)。
实施例7C：11mg。
分析型手性SFC：Rt 3.29分钟(柱：Chiralpak ID 4.6×100mm,5μm，流速5mL/分钟，流动相A：CO2，相B：含10mM NH4OH的甲醇，梯度：5-55％B)。
LCMS：Rt 0.41分钟；MS m/z 357.1[M+H]+；方法C。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07-7.95(m,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.31-7.17(m,3H),6.96-6.79(m,3H),4.81 -4.70(m,2H),2.93-2.61(m,5H),2.57-2.36(m,2H),2.26(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),2.22-1.93(m,2H),1.80(dt,J＝12.6,5.1Hz,1H)。
实施例7D：7.6mg。
分析型手性SFC：Rt 3.79分钟(柱：Chiralpak ID 4.6×100mm，5μm，流速5mL/分钟，流动相A：CO2，相B：含10mM NH4OH的甲醇，梯度：5-55％B)。
LCMS：Rt 0.41分钟；MS m/z 357.0[M+H]+；方法C。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.02(d,J＝2.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.30-7.18(m,3H),6.94-6.80(m,3H),4.82-4.71(m,2H),2.95-2.86(m,1H),2.82(d,J＝9.5Hz,1H),2.78-2.67(m,2H),2.57(d,J＝9.4Hz,1H),2.52-2.40(m,2H),2.26-2.10(m,2H),2.00(dd,J＝13.4,5.9Hz,1H),1.82(dt,J＝12.8,5.1Hz,1H)。
使用下述手性SFC方法，分离实施例7A和7B：
柱：Chiralpak IG 21×250mm，流速：80g/分钟
流动相：CO2(A)，含10mM NH4OH的IPA(B)，等梯度65:35(A:B)
实施例7A(制备型手性SFC Rt 2.3分钟)：8mg。
分析型手性SFC：Rt 3.07分钟(柱：Chiralpak IG 4.6×100mm，5μm，流速5mL/分钟，流动相A：CO2，相B：含10mM NH4OH的IPA，梯度：5-55％B)。
LCMS：Rt 0.42分钟；MS m/z 357.1[M+H]+；方法C。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.02(dd,J＝2.8,0.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.30-7.18(m,3H),6.92-6.82(m,3H),4.82-4.70(m,2H),2.95-2.87(m,1H),2.82(d,J＝9.4Hz,1H),2.78-2.66(m,2H),2.57(d,J＝9.4Hz,1H),2.53-2.40(m,2H),2.27-2.09(m,2H),2.00(ddd,J＝13.4,6.0,1.4Hz,1H),1.88-1.77(m,1H)。
实施例7B(制备型手性SFC Rt 3.9分钟)：9.4mg。
分析型手性SFC：Rt 3.42分钟(柱：Chiralpak IG 4.6×100mm，5μm，流速5mL/分钟，流动相A：CO2，相B：含10mM NH4OH的IPA，梯度：5-55％B)。
LCMS：Rt 0.45分钟；MS m/z 357.3[M+H]+；方法C。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.03(dd,J＝2.8,0.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.30-7.18(m,3H),6.94-6.81(m,3H),4.83-4.72(m,2H),3.00-2.89(m,1H),2.89-2.68(m,4H),2.60-2.43(m,2H),2.28(dd,J＝13.4,5.3Hz,1H),2.22-2.10(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.88-1.77(m,1H)。
实施例8A、8B、8C和8D
(3aS,5S,6aR)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aS,5S,6aR)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
使用与实施例6A/6B/6C/6D相同的方法，从中间体3和中间体20开始，得到实施例8A/8B/8C/8D的混合物。使用下述手性HPLC方法，分离混合物：
柱：Chiralpak IA(20mm×250mm，5微米)，流速：18mL/分钟
流动相：己烷(A)，EtOH(B)，等梯度：70:30(A:B)
实施例8A(手性HPLC Rt 3.31分钟)：32mg。
LCMS：Rt 0.17分钟；MS m/z 410.0[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.09-7.00(m,3H),6.94-6.88(m,3H),4.87-4.81(m,1H),4.68-4.62(m,1H),2.90(t,J＝9.6Hz,1H),2.80(d,J＝9.6Hz,1H),2.70-2.63(m,1H),2.58-2.46(m,4H),2.28-2.18(m,2H),2.06(dd,J＝13.6,6.0Hz,1H),1.87-1.81(m,1H)。
实施例8B(手性HPLC Rt 3.02分钟)：18mg。
LCMS：Rt 0.17分钟；MS m/z 410.0[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.09-7.04(m,3H),6.96-6.90(m,3H),4.87-4.83(m,1H),4.70-4.67(m,1H),3.02-2.97(m,1H),2.87(d,J＝9.6Hz,1H),2.79-2.74(m,2H),2.66-2.62(m,1H),2.58-2.52(m,2H),2.30(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),2.25-2.18(m,1H),2.08(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),1.87-1.81(m,1H)。
实施例8C(手性HPLC Rt 4.16分钟)：41mg。
LCMS：Rt 0.17分钟；MS m/z 410.0[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.09-7.01(m,3H),6.95-6.88(m,3H),4.87-4.81(m,1H),4.68-4.62(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.72-2.65(m,2H),2.58-2.48(m,3H),2.31-2.17(m,2H),2.10-2.03(m,1H),1.85-1.79(m,1H)。
实施例8D(手性HPLC Rt 6.48分钟)：44mg。
LCMS：Rt 0.17分钟；MS m/z 409.9[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.08-7.01(m,3H),6.94-6.89(m,3H),4.85-4.81(m,1H),4.67-4.64(m,1H),2.95-2.90(m,1H),2.82(d,J＝9.2Hz,1H),2.70-2.65(m,1H),2.60-2.55(m,2H),2.52-2.48(m,2H),2.28-2.18(m,2H),2.06(dd,J＝13.6,6.0Hz,1H),1.87-1.81(m,1H)。
实施例9A、9B、9C和9D
(3aS,5S,6aR)-2-((S)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aS,5S,6aR)-2-((R)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-2-((S)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-2-((R)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
/>
使用与实施例6A/6B/6C/6D相同的方法，从中间体1和中间体15开始，得到实施例9A/9B/9C/9D的混合物。使用下述手性HPLC方法，分离混合物：
柱：Chiralpak IA(20mm×250mm，5微米)，流速：16mL/分钟
流动相：己烷(A)，IPA:MeOH 1:1(B)，等梯度75:25(A:B)
实施例9A(手性HPLC Rt 5.52分钟)：12mg。
LCMS：Rt 0.11分钟；MS m/z 375.5[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.31-7.21(m,4H),6.90-6.84(m,3H),4.80-4.76(m,1H),4.67-4.64(m,1H),2.92(t,J＝8.0Hz,1H),2.81(d,J＝9.2Hz,1H),2.75-2.72(m,2H),2.59(d,J＝10.0Hz,1H),2.51-2.44(m,2H),2.22(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),2.19-2.12(m,1H),2.03(dd,J＝13.2,5.6Hz,1H),1.84-1.80(m,1H)。
实施例9B(手性HPLC Rt 11.83分钟)：9mg。
LCMS：Rt 0.12分钟；MS m/z 375.4[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.32-7.21(m,4H),6.90-6.84(m,3H),4.81-4.76(m,1H),4.66(t,J＝6.4Hz,1H),2.88(t,J＝8.0Hz,1H),2.82(d,J＝9.2Hz,1H),2.75(d,J＝6.4Hz,2H),2.67(d,J＝10.0Hz,1H),2.53-2.43(m,2H),2.26(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),2.18-2.11(m,1H),2.03(dd,J＝13.2,6.4Hz,1H),1.83-1.78(m,1H)。
实施例9C(手性HPLC Rt 12.69分钟)：10mg。
LCMS：Rt 0.12分钟；MS m/z 375.4[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.30-7.20(m,4H),6.90-6.84(m,3H),4.81-4.76(m,1H),4.65(t,J＝5.6Hz,1H),2.88-2.84(m,1H),2.80(d,J＝9.2Hz,1H),2.74-2.72(m,2H),2.64(d,J＝9.2Hz,1H),2.51-2.44(m,2H),2.26(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),2.18-2.11(m,1H),2.00(dd,J＝13.6,6.0Hz,1H),1.83-1.78(m,1H)。
实施例9D(手性HPLC Rt 20.66分钟)：10mg。
LCMS：Rt 0.12分钟；MS m/z 375.3[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.32-7.19(m,4H),6.91-6.83(m,3H),4.81-4.75(m,1H),4.67-4.62(m,1H),2.94-2.87(m,1H),2.81(d,J＝9.2Hz,1H),2.76-2.70(m,2H),2.58(d,J＝10.0Hz,1H),2.51-2.41(m,2H),2.26-2.10(m,2H),2.04-1.95(m,1H),1.86-1.79(m,1H)。
实施例10A、10B、10C和10D
(3aS,5S,6aR)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aS,5S,6aR)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
使用与实施例6A/6B/6C/6D相同的方法，从中间体1和中间体20开始，得到实施例10A/10B/10C/10D的混合物。使用下述手性HPLC方法，分离混合物：
柱：Chiralpak IA(20mm×250mm，5微米)，流速：18mL/分钟
流动相：己烷(A)，在EtOH中的0.1％DEA(B)，等梯度65:35(A:B)
首先得到实施例10A和10B的混合物，随后得到实施例10C，然后实施例10D。
实施例10C(手性HPLC Rt 4.84分钟)：37mg。
LCMS：Rt 0.16分钟；MS m/z 392.0[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.25-7.21(m,2H),6.94-6.86(m,5H),4.85-4.80(m,1H),4.67-4.64(m,1H),2.86(t,J＝9.6Hz,1H),2.79(d,J＝9.6Hz,1H),2.71-2.64(m,2H),2.56-2.47(m,3H),2.27(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),2.20-2.11(m,1H),2.02(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),1.85-1.80(m,1H)。
实施例10D(手性HPLC Rt 7.11分钟)：46mg。
LCMS：Rt 0.16分钟；MS m/z 391.8[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.28-7.19(m,2H),6.96-6.84(m,5H),4.84-4.78(m,1H),4.66(dd,J＝8.2,4.8Hz,1H),2.91(t,J＝9.3Hz,1H),2.81(d,J＝9.5Hz,1H),2.67(dd,J＝12.5,8.2Hz,1H),2.62-2.54(m,2H),2.52-2.43(m,2H),2.29-2.12(m,2H),2.02(dd,J＝13.4,5.6Hz,1H),1.84(dt,J＝13.1,5.1Hz,1H)。
实施例10D的X-射线结构：
使用下述方法，分离10A和10B的混合物：
柱：Chiralpak IA(20mm×250mm，5微米)，流速：18mL/分钟
流动相：己烷(A)，在EtOH中的0.1％DEA:MeOH，1:1(B)，等梯度85:15(A:B)
分离后，通过下述制备型HPLC方法，进一步纯化10A和10B：
柱：Waters X Bridge C18(150mm×21.2mm)，5.0μm，流速：15mL/分钟
流动相：在水中的0.02％NH4OH(A)，乙腈(B)
实施例10A(手性HPLC Rt 5.53分钟)：21mg。
LCMS：Rt 0.14分钟；MS m/z 392.0[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.25-7.21(m,2H),6.94-6.86(m,5H),4.84-4.79(m,1H),4.67-4.63(m,1H),2.91(t,J＝9.6Hz,1H),2.80(d,J＝9.6Hz,1H),2.69-2.64(m,1H),2.59-2.54(m,2H),2.49-2.44(m,2H),2.26-2.15(m,2H),2.01(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),1.87-1.81(m,1H)。
实施例10B(手性HPLC Rt 6.31分钟)：28mg。
LCMS：Rt 0.15分钟；MS m/z 392.0[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.25-7.21(m,2H),6.89-6.86(m,3H),6.81-6.78(m,2H),4.86-4.81(m,1H),4.60-4.57(m,1H),2.82(t,J＝9.6Hz,1H),2.74-2.63(m,3H),2.50-2.42(m,3H),2.27(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H),2.18-2.11(m,1H),2.01(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),1.85-1.80(m,1H)。
实施例11A和11B
(3aS,5S,6aR)-2-((S)-2-(6-氯-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aS,5S,6aR)-2-((R)-2-(6-氯-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
使用与实施例6A/6B/6C/6D相同的方法，从中间体2和中间体19开始，得到实施例11A和11B的混合物。使用下述手性SFC方法，分离混合物：
柱：Chiralpak IG(10mm×250mm，5微米)，流速：12mL/分钟
流动相：CO2(A)，在EtOH中的0.1％DEA:MeOH 1:1(B)，等梯度60:40(A:B)
实施例11A(手性HPLC Rt 5.80分钟)：30mg。
LCMS：Rt 1.53分钟；MS m/z 391.0[M+H]+；方法E。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.30-7.18(m,4H),6.90-6.85(m,3H),4.81-4.77(m,1H),4.70-4.67(m,1H),2.88-2.80(m,2H),2.75-2.64(m,3H),2.50-2.44(m,2H),2.29-2.24(m,1H),2.18-2.11(m,1H),2.03-1.98(m,1H),1.82-1.78(m,1H)。
实施例11B(手性HPLC Rt 9.52分钟)：30mg。
LCMS：Rt 1.31分钟；MS m/z 390.9[M+H]+；方法E。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.31-7.20(m,4H),6.90-6.84(m,3H),4.81-4.77(m,1H),4.71-4.67(m,1H),2.94-2.90(m,1H),2.83(d,J＝9.2Hz,1H),2.74(d,J＝6.4Hz,2H),2.60(d,J＝9.2Hz,1H),2.51-2.44(m,2H),2.24-2.11(m,2H),2.02-1.97(m,1H),1.86-1.80(m,1H)。
实施例12
下述化合物的混合物：
(3aS,5S,6aR)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aS,5S,6aR)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
步骤1：下述化合物的外消旋混合物：
1-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙烷-1-酮
1-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙烷-1-酮
向中间体10(74mg，0.29mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入K2CO3(120mg，0.87mmol)，随后加入中间体22(76mg，0.30mmol)，并且将反应在RT搅拌4小时。过滤反应，并且浓缩滤液，得到标题中间体(123mg)，将其未经进一步纯化而使用。
LCMS：Rt 0.75分钟；MS m/z 426.3[M+H]+；方法J。
步骤2：下述化合物的混合物：
(3aS,5S,6aR)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aS,5S,6aR)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
向1-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙烷-1-酮和1-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3a-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙烷-1-酮(123mg，0.29mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入NaBH4(32mg，0.87mmol)。将反应在RT搅拌2小时，然后浓缩，并且使用下述制备型HPLC条件纯化，得到实施例12，为四个非对映异构体的混合物。
柱：Waters X Bridge C18(30×50mm)，5.0μm
流动相：在水中的10mM NH4OH(A)，乙腈(B)；梯度：10-30％B。
LCMS：Rt 0.47分钟；MS m/z 428.2[M+H]+；方法C。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.14-7.05(m,1H),6.99-6.81(m,2H),6.76-6.62(m,2H),4.82-4.76(m,1H),4.58-4.50(m,1H),2.93-2.58(m,4H),2.55-2.38(m,3H),2.31-2.13(m,2H),2.05(dd,J＝13.4,5.7Hz,1H),1.87-1.74(m,1H)。
实施例13
下述化合物的混合物：
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
使用与实施例12相同的方法，从中间体10和中间体21，得到四个非对映异构体的混合物。
LCMS：Rt 0.63分钟；MS m/z 392.1[M+H]+；方法J。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.34-7.14(m,3H),7.02-6.94(m,1H),6.92-6.76(m,3H),4.16-3.96(m,1H),3.94-3.32(m,4H),3.15-2.85(m,3H),2.61-2.42(m,1H),2.35-2.17(m,2H),2.14-1.90(m,2H)。
实施例14A和14B
(3aS,5S,6aR)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
步骤1：下述化合物的外消旋混合物：
(3aS,5S,6aR)-2-(4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-2-(4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
/>
向中间体3(100mg，0.42mmol)和中间体23(151mg，0.46mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入DIPEA(162mg，1.26mmol)，并且将反应在50℃搅拌5小时。将反应浓缩并且通过FCC(3％MeOH:DCM)纯化，得到标题中间体(110mg)。
LCMS：Rt 1.37分钟；MS m/z 484.2[M+H]+；方法D。
步骤2：下述化合物的外消旋混合物：
(3aS,5S,6aR)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
使用与实施例2A/2B的步骤3相同的方法，从(3aS,5S,6aR)-2-(4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇和(3aR,5R,6aS)-2-(4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇的外消旋混合物(110mg)开始，得到实施例14A和14B的外消旋混合物(50mg)。
LCMS：Rt 0.23分钟；MS m/z 394.2[M+H]+；方法D。
步骤3：下述化合物的手性分离：
(3aS,5S,6aR)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
使用下述手性HPLC方法，分离两个对映异构体：
柱：Chiralpak IA(20mm×250mm，5微米)，流速：20mL/分钟
流动相：己烷(A)，MeOH:IPA 1:1(B)，等梯度90:10(A:B)
实施例14A(手性HPLC Rt 6.46分钟)：15mg。
LCMS：Rt 0.22分钟；MS m/z 394.0[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.09-7.00(m,3H),6.93-6.88(m,1H),6.82-6.76(m,2H),4.87-4.82(m,1H),2.83-2.76(m,2H),2.72-2.61(m,4H),2.54-2.47(m,3H),2.27-2.18(m,2H),2.08(dd,J＝13.6,6.0Hz,1H),1.84-1.78(m,1H)。
实施例14B(手性HPLC Rt 5.90分钟)：12mg。
LCMS：Rt 0.21分钟；MS m/z 394.0[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.09-7.00(m,3H),6.93-6.88(m,1H),6.85-6.75(m,2H),4.87-4.81(m,1H),2.83-2.75(m,2H),2.72-2.60(m,4H),2.53-2.47(m,3H),2.27-2.16(m,2H),2.08(dd,J＝13.2,5.6Hz,1H),1.84-1.78(m,1H)。
实施例15A和15B
(3aS,5S,6aR)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯乙基)-5-(2,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯乙基)-5-(2,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
使用与实施例14A/14B相同的方法，从中间体10和中间体23开始，得到15A和15B的外消旋混合物。将材料首先使用下述制备型HPLC方法纯化：
柱：Kinetex(150mm×21.2mm)，5.0μm，流速：20mL/分钟
流动相：在水中的10mM乙酸铵(A)，乙腈(B)
梯度程序：
除去溶剂，加入水，并且将溶液用在CHCl3中的10％MeOH(3×10mL)萃取，用Na2SO4干燥，并且浓缩，得到15A和15B的混合物(30mg)。使用下述手性HPLC方法，分离混合物：
柱：Chiralpak IA(20mm×250mm，5微米)，流速：18mL/分钟
流动相：己烷(A)，MeOH:EtOH 1:1(B)，等梯度85:15(A:B)
实施例15A(手性HPLC Rt 5.26分钟)：10mg。
LCMS：Rt 0.26分钟；MS m/z 412.0[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.06-6.99(m,1H),6.98-6.90(m,1H),6.89-6.74(m,3H),4.80-4.73(m,1H),2.81(d,J＝9.2Hz,1H),2.78-2.56(m,SH),2.54-2.45(m,3H),2.25-2.14(m,2H),2.07(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),1.83-1.74(m,1H)。
实施例15B(手性HPLC Rt 6.22分钟)：10mg。
LCMS：Rt 0.25分钟；MS m/z 412.1[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.06-6.98(m,1H),6.98-6.90(m,1H),6.89-6.74(m,3H),4.80-4.73(m,1H),2.81(d,J＝9.2Hz,1H),2.78-2.56(m,SH),2.54-2.45(m,3H),2.25-2.14(m,2H),2.07(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),1.83-1.74(m,1H)。
实施例16A和16B
(3aS,5S,6aR)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
使用与实施例14A/14B相同的方法，从中间体1和中间体23开始，得到16A和16B的外消旋混合物。使用下述手性HPLC方法，分离混合物：
柱：Chiralpak IA(20mm×250mm，5微米)，流速：15mL/分钟
流动相：己烷(A)，在IPA中的0.1％TFA:MeOH 4:6(B)，等梯度90:10(A:B)
实施例16A(手性HPLC Rt 7.15分钟)：26mg。
LCMS：Rt 0.17分钟；MS m/z 375.8[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.25-7.21(m,2H),6.90-6.85(m,3H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),4.85-4.80(m,1H),2.83-2.79(m,2H),2.71-2.62(m,4H),2.55-2.49(m,3H),2.27-2.18(m,2H),2.04(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),1.86-1.80(m,1H)。
实施例16B(手性HPLC Rt 8.58分钟)：27mg。
LCMS：Rt 0.12分钟；MS m/z 375.9[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.25-7.21(m,2H),6.90-6.85(m,3H),6.79(d,J＝9.2Hz,2H),4.85-4.80(m,1H),2.83-2.78(m,2H),2.71-2.62(m,4H),2.55-2.49(m,3H),2.27-2.16(m,2H),2.04(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),1.86-1.80(m,1H)。
实施例17A和17B
(3aS,5S,6aR)-5-((3-氟吡啶-2-基)氧基)-2-(4-羟基苯乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-((3-氟吡啶-2-基)氧基)-2-(4-羟基苯乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
使用与实施例14A/14B相同的方法，从中间体11和中间体24开始，得到17A和17B的外消旋混合物。使用下述手性HPLC方法，分离混合物：
柱：Chiralpak IG(4.6mm×250mm，5微米)，流速：3mL/分钟
流动相：己烷(A)，EtOH(B)，等梯度85:15(A:B)
实施例17A(手性HPLC Rt 11.07分钟)：5mg。
LCMS：Rt 0.12分钟；MS m/z 359.4[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.90(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),7.46-7.41(m,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.93-6.89(m,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,2H),5.51-5.47(m,1H),2.94(t,J＝8.4Hz,1H),2.75-2.68(m,4H),2.67-2.60(m,2H),2.57-2.50(m,1H),2.44-2.35(m,2H),2.24-2.17(m,1H),2.08-2.03(m,1H),1.99-1.94(m,1H)。
实施例17B(手性HPLC Rt 21.48分钟)：5mg。
LCMS：Rt 0.12分钟；MS m/z 359.4[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.90-7.89(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.93-6.89(m,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),5.51-5.47(m,1H),2.97(t,J＝8.8Hz,1H),2.76-2.62(m,6H),2.59-2.52(m,1H),2.46-2.35(m,2H),2.25-2.17(m,1H),2.06(dd,J＝12.8,6.0Hz,1H),2.00-1.94(m,1H)。
实施例18A和18B
(3aS,5S,6aR)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-2-(4-羟基苯乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-2-(4-羟基苯乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
使用与实施例14A/14B相同的方法，从中间体12和中间体24开始，得到18A和18B的外消旋混合物。使用下述手性HPLC方法，分离混合物：
柱：Chiralpak IA(20mm×250mm，5微米)，流速：18mL/分钟
流动相：己烷(A)，IPA:MeOH 1:1(B)，等梯度85:15(A:B)
实施例18A(手性HPLC Rt 5.13分钟)：12mg。
LCMS：Rt 0.11分钟；MS m/z 359.3[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝4.8Hz,1H),7.46(t,J＝8.8Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),2.86(d,J＝9.2Hz,1H),2.76-2.68(m,3H),2.66-2.59(m,2H),2.56-2.46(m,3H),2.29-2.19(m,2H),2.08(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),1.90-1.84(m,1H)。1H在溶剂峰下。
实施例18B(手性HPLC Rt 6.20分钟)：15mg。
LCMS：Rt 0.11分钟；MS m/z 359.5[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.69(d,J＝4.8Hz,1H),7.48(t,J＝9.6Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),2.88(d,J＝9.6Hz,1H),2.78-2.70(m,3H),2.66-2.61(m,2H),2.58-2.49(m,3H),2.32-2.21(m,2H),2.11(dd,J＝13.2,5.6Hz,1H),1.92-1.87(m,1H)。1H在溶剂峰下。
实施例19
下述化合物的外消旋混合物：
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
步骤1：下述化合物的外消旋混合物：
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(2-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(2-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
向中间体13(71mg，0.30mmol)的EtOH(0.2mL)溶液中加入中间体10(50mg，0.20mmol)。将反应在90℃搅拌96小时，然后浓缩并且通过制备性TLC(10％MeOH:EtOAc)纯化，得到标题中间体(50mg)，为黄色油状物。
LCMS：Rt 0.76分钟；MS m/z 497.2[M+H]+；方法J。
步骤2：下述化合物的外消旋混合物：
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
使用与实施例1A/1B/1C/1D的步骤2相同的方法，从(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(2-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇和(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(2-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇的混合物(50mg)开始，得到标题化合物(8.0mg)。
LCMS：Rt 0.79分钟；MS m/z 377.2[M+H]+；方法I。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.99-7.86(m,2H),7.20(dt,J＝9.1,5.5Hz,1H),7.04-6.95(m,1H),6.94-6.84(m,1H),5.02-4.95(m,3H),3.98(br s,1H),3.76-3.44(m,SH),3.04-2.93(m,1H),2.56(dd,J＝14.3,4.9Hz,1H),2.37-2.27(m,1H),2.19-2.00(m,2H)。
实施例20
下述化合物的外消旋混合物：
(3aS,5S,6aR)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-2-(2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
(3aR,5R,6aS)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-2-(2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇
使用与实施例19相同的方法，从中间体12和中间体13开始，得到标题化合物(12mg)。
LCMS：Rt 0.10分钟；MS m/z 360.4[M+H]+；方法D。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.67-7.65(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.22-7.12(m,3H),4.86-4.81(m,1H),2.89-2.84(m,3H),2.76-2.70(m,3H),2.56(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),2.51-2.44(m,2H),2.25-2.19(m,2H),2.04(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),1.86-1.81(m,1H)。
生物学测试和数据
本公开化合物的活性可以通过下述体外和体内方法来评估。
实施例1：NR2B大鼠皮层神经元钙内流测试方案
将胚胎第18天、定时怀孕的Sprague Dawley大鼠根据机构动物管理和使用委员会(IACUC)方案实施安乐死。在皮肤中间切开并且暴露子宫和胚胎后，取出胎儿并且将其置于冷的Hibernate培养基中。提取每个胚胎的大脑，并且通过去除中脑和脑膜分离大脑皮层。然后根据制造商的方案，使用木瓜蛋白酶解离系统(Worthington BiochemicalCorporation)，将解剖的皮层解离成神经元。
对解离的神经元进行计数，并且将其以20,000个细胞/孔的密度，接种到384-孔聚-D-赖氨酸涂布板(BioCoatTM)的30μL Neurobasal/B27完全培养基中。将神经元在37℃培养2天。在测试日，除去培养基，并且根据制造商的说明，将细胞与悬浮在含有1.8mM Ca2+的HBSS(Ca-HBSS)中的20μL/孔钙染料(Calcium 6Assay Kit，MolecularDevices)一起温育。
将来自10mM储备液的感兴趣化合物在1.8mM Ca-HBSS中系列稀释成3×所需浓度，并且将10μL加入孔中。将化合物和神经元在37℃避光温育2小时。
在荧光测量仪器FDSS7000EX(Hamamatsu Photonics)上，向每个孔中加入10μL含有1.8mM Ca2+-HBSS中制备的谷氨酸和甘氨酸的4×配体溶液。在添加配体之前和之后收集荧光信号，总共2分钟。将数据转换为峰值荧光与测量开始时荧光的比。
每个数据点都是一式两份测量的。使用剂量响应曲线来确定IC50和最大抑制值。IC50表示具有一半最大化合物作用的化合物的浓度(μM)。化合物的最大抑制表示为相对于无化合物对照的最高活性抑制的百分比。
表1：NR2B大鼠皮层神经元钙内流测试数据
实施例 IC50(μM) 实施例 IC50(μM)
1A 0.074 8A 0.14
1B 0.00074 8B 3.6
1C 0.0011 8C 0.0081
1D 0.011 8D 0.0028
2A 0.011 9A 0.59
2B 0.0022 9B ＞10
2C 0.77 9C 0.013
2D 0.95 9D 0.0089
3A ＞10 10A 0.15
3B ＞10 10B 1.7
3C 0.14 10C 0.014
3D 0.024 10D 0.006
4A ＞10 11A 0.0035
4B ＞10 11B 0.014
4C 0.031 12 0.15
4D 0.035 13 0.041
5A 0.24 14A 0.009
5B 0.028 14B 0.21
5C 0.9 15A 0.019
5D 3.7 15B 1.4
6A 1.5 16A 0.041
6B 0.083 16B 0.53
6C 0.0055 17A 0.053
6D 0.94 17B 1.2
7A 0.04 18A 0.57
7B 1.6 18B 4.0
7C 0.0024 19 0.018
7D 0.0032 20 0.82
实施例2.微粒体和肝细胞测试方案。
微粒体温育：以96孔形式进行试验，在自动平台上于37℃振荡温育。将在DMSO中浓度为10mM的测试化合物以1:5000稀释到含有辅因子(2mM NADPH，4mM MgCl2)的100mM磷酸钾pH 7.4(KPi)溶液中，至2μM浓度。通过向悬浮在100mM KPi缓冲液中的大鼠或人肝微粒体蛋白质(1mg/mL)中加入相等体积，来引发反应。在特定的反应时间点(0、5、15和30分钟)，除去反应等分试样，并且通过加入含有分析内标物(0.4μM格列本脲)的三体积乙腈终止反应。然后，将样品在4℃以4000×g离心10分钟，并且通过LC/MS/MS分析上清液，以定量剩余的测试化合物。相对于0分钟温育时间，剩余测试化合物的百分比用于估计体外清除率常数(kmic)，随后将其用于计算体外代谢清除率。
肝细胞温育：试验以96-孔形式进行，在自动平台上于37℃振荡温育。将在DMSO中浓度为10mM的测试化合物以1:5000稀释到Leibovitz’s L15培养基(L-15)溶液中，至2μM浓度。通过向L-15培养基溶液中以200万个细胞/mL悬浮的大鼠或人肝细胞中加入相等体积来引发反应。在特定的反应时间点(0、10、20、40、60和80分钟)，除去反应等分试样，并且通过加入含有分析内标物(0.4μM格列本脲)的三体积乙腈终止反应。然后，将样品在4℃以4000×g离心10分钟，并且通过LC/MS/MS分析上清液，以定量剩余的测试化合物。相对于0分钟温育时间，剩余测试化合物的百分比用于估计体外清除率常数(kmic)，随后将其用于计算体外代谢清除率。
LC/MS/MS分析：将样品在高效液相色谱(HPLC)-串联质谱(LC/MS/MS)系统上进行分析，该系统由Shimadzu 30系列自动进样器和连接到AB Sciex APl6500的HPLC泵组成。通过使用Multiquant软件V3.0的自动调节，获得化合物具体参数(前体离子、产物离子、去簇电位和单反应监测的碰撞能量)。使用Shimadzu 30系列自动进样器，将样品加载到ACE3C18，2.1mm×30mm，3μm柱上。用在水中的0.1％甲酸(流动相A)和在乙腈中的0.1％甲酸(流动相B)梯度，流速700μL/分钟，洗脱化合物，使用下述梯度：0分钟2％B；0.25分钟2％B；1.00分钟98％B；1.55分钟98％B；1.95分钟2％B；2.00分钟2％B。
使用Multiquant软件V3.0(Sciex，Framingham，MA)，根据分析物与内标物(格列本脲，m/z 494-169)的色谱峰面积比，计算分析物浓度。
实施例3.hERG Qpatch测试方案。
该测试通过Skepper等人，J.Med.Chem.2020，63，7773-7816中所述的方法进行：
如先前所述(Cao等人，Assay Drug Dev.Technol.2010，8，766-780)，使用CHO-K1T-Rex诱导型质粒系统(lnvitrogen)，在Novartis内部生产hERG表达细胞系。使用SelecT自动化细胞培养系统(TAP Biosystems,Cmbridge,U.K.)，将细胞系维持在含有10％FBS、杀稻瘟菌素(10mg/mL；lnvivoGen)、潮霉素B(200mg/mL；lnvivoGen)，博来霉素(200mg/mL，lnvitrogen)和新霉素(200mg/mL，lnvitrogen)的Ham’s F12营养混合物中。在试验前至少24小时，用四环素(0.25-1μg/mL，Invitrogen)诱导hERG和hCav1.2通道表达。
使用全(单个)细胞配置中的Qpatch自动膜片钳系统(Sophion Bioscience Inc.，North Brunswick，NJ)，记录hERG电流。用Detachin(Genlantis)收获表达CHO-K1的hERG细胞，并且在室温储存在修饰的无血清SFM-2培养基(Life Technologies)中。细胞外溶液含有(以mM为单位)NaCl(145)、KCl(4)、MgCl2(1)、CaCl2(2)和HEPES(10)，pH 7.4，含NaOH。细胞内溶液含有KCl(135)、MgCl2(1.75)、CaCl2(5.4)、EGTA(10)、K2-ATP(4)和HEPES(10)，pH7.2，含KOH。在实现全细胞配置后，将细胞保持在-90mV，并且施加0.1秒的脉冲至-50mV，以测量泄漏电流，将该泄漏电流在线从尾电流中减去。然后将细胞去极化至+20mV达4秒(预脉冲)，然后用4秒测试脉冲至-50mV，以显示hERG尾电流。为了监测电流幅度的变化，每20秒重复应用该电压方案。将测试化合物首先在DMSO中稀释，用于六次剂量-响应试验，然后，使用Freedom EVO液体处理机器人系统(Tecan，Mannedorf，Switzerland)，溶解在细胞外溶液中。样品中的最终DMSO浓度为0.3％v/v。阿米替林(Sigma)作为阳性对照进行测试。使用内部开发的基于MatLab的程序(MathWorks，Natick，MA)，分析数据。
表2.含有羟基核心(本公开)与去-羟基核心(比较化合物)匹配配对的体外ADME和hERG Qpatch数据比较。
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由表2可见，与缺乏核心羟基的比较化合物相比，本公开化合物具有改善的性质。本公开化合物通常在微粒体和肝细胞中具有较低的清除率，认为与更理想的药代动力学特性有关。此外，本公开化合物在hERG Qpatch测定中具有较低的活性，认为与改善的心脏安全性有关。

Claims (27)

1.式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是C3-8环烷基、C3-7杂环基、苯基、萘基或杂芳基，其各自任选被一个或多个R5取代；
R2是OH、CN、卤素、OR6、SH、SR6、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、NH2、NHR6、羟基C1-6烷基、N(R6)(R6’)、NHS(O)2R6或NHCOR6；
R3是H、O或OH；
R4是H或OH；
R5是卤素、OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OR6、CN、NH2、NHR6、N(R6)(R6’)、SH、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NHR6、SO2N(R6)(R6’)、CONH2、CONHR6或CON(R6)(R6’)；
R6和R6’各自独立地选自H、O-C1-6烷基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
B是N或CRx；
Rx各自独立地是H、C1-3烷基或卤素；并且
n各自独立地是0、1或2。
2.式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2是OH、CN、卤素、OR6、SH、SR6、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、NH2、NHR6、羟基C1-6烷基、N(R6)(R6’)、NHS(O)2R6或NHCOR6；
R3是H、O或OH；
R4是H或OH；
R5是卤素、OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OR6、CN、NH2、NHR6、N(R6)(R6’)、SH、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NHR6、SO2N(R6)(R6’)、CONH2、CONHR6或CON(R6)(R6’)；R6和R6’各自独立地选自H、O-C1-6烷基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；B是N或CRx；
Rx各自独立地是H、C1-3烷基或卤素；并且
n各自独立地是0、1或2。
3.式(III)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
R2是卤素；
R3是H或OH；
R4是H或OH；
R5是卤素；
A各自独立地是N或CH，条件是当一个A是N时，另一个A是CH；B是N或CH；并且
n各自独立地是0、1或2。
4.根据权利要求3的化合物，其是式IIIa：
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求3的化合物，其是式IIIb：
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求3的化合物，其是式IIIc：
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求3的化合物，其是式IIId：
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求3的化合物，其是式IIIe：
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求3的化合物，其是式IIIf：
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1-9中任一项的式(I)、(II)或(III)的化合物，其中R5是F。
11.根据权利要求1-9中任一项的式(I)、(II)或(III)的化合物，其中R2是F或Cl。
12.根据权利要求1-9中任一项的式(I)、(II)或(III)的化合物，其中R3是H。
13.根据权利要求1-9中任一项的式(I)、(II)或(III)的化合物，其中R3是OH。
14.根据权利要求1-9中任一项的式(I)、(II)或(III)的化合物，其中R4是H。
15.根据权利要求1-9中任一项的式(I)、(II)或(III)的化合物，其中R4是OH。
16.根据权利要求1-9中任一项的式(I)、(II)或(III)的化合物，其中B是N。
17.根据权利要求1-9中任一项的式(I)、(II)或(III)的化合物，其中B是CH。
18.根据权利要求1-9中任一项的式(I)、(II)或(III)的化合物，其中A是N，条件是当一个A是N时，另一个A是CH。
19.根据权利要求1-9中任一项的式(I)、(II)或(III)的化合物，其中A是CH。
20.根据权利要求1-9中任一项的式(I)、(II)或(III)的化合物，其中R2是卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或羟基C1-6烷基。
21.根据权利要求1-9中任一项的式(I)、(II)或(III)的化合物，其中R2是卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
22.根据权利要求1-9中任一项的式(I)、(II)或(III)的化合物，其中R5是卤素、OH、C1-6烷基、OR6、CN、SH或SR6。
23.根据权利要求1-9中任一项的式(I)、(II)或(III)的化合物，其中R5是卤素、OH、C1-6烷基或OR6。
24.根据权利要求1-9中任一项的式(I)、(II)或(III)的化合物，其中R5是卤素、OH或C1-6烷基。
25.化合物，其是：
(3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((S)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((R)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((S)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((R)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((S)-2-(6-氯-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((R)-2-(6-氯-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((S)-2-(6-氯-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((R)-2-(6-氯-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aS,4S,5S,6aR)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aR,4R,5R,6aS)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a,4(1H)-二醇；
(3aS,5S,6aR)-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-((S)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-((R)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-2-((S)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-2-((R)-2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-((S)-2-(6-氯-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-((R)-2-(6-氯-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-2-((R)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-2-((S)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(2,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯乙基)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯乙基)-5-(2,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯乙基)-5-(2,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯乙基)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-5-((3-氟吡啶-2-基)氧基)-2-(4-羟基苯乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-5-((3-氟吡啶-2-基)氧基)-2-(4-羟基苯乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-2-(4-羟基苯乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-2-(4-羟基苯乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；
(3aS,5S,6aR)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-2-(2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇；和
(3aR,5R,6aS)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-2-(2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-醇，或其药学上可接受的盐。
26.药物组合物，其包含权利要求1-25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
27.治疗帕金森病、亨廷顿病、Rett综合征、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、癫痫发作障碍、自闭症、自闭症谱系障碍、脆性X综合征、结节性硬化、唐氏综合征、疼痛、偏头痛、耳鸣、双相性精神障碍、强迫症、焦虑症、创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、可卡因使用障碍、重度抑郁障碍、难治性或治疗抗性抑郁或自杀的方法，该方法包括向需要该治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1-25中任一项的化合物或权利要求26的组合物或其药学上可接受的盐。
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