JP5002452B2 - 置換エナミノン類、それらの誘導体およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬の分野である。特に本発明は、置換エナミン類およびそれらの誘導体に関し、そしてこれら化合物は、治療的に関連する様式でGABAAレセプター複合体におけるγ−アミノ酪酸(GABA)の効果を調節し、そしてGABAAレセプター複合体の調節に影響を受けやすいCNS障害を改善するために用いられ得る。
GABAは、哺乳動物の脳内で最も豊富な抑制性の神経伝達物質である。GABAは、特定のイオンの透過性を変えることにより、ニューロンの膜において抑制性の作用を働かせ脳の興奮を制御する。GABAのGABAA型(GABAA)レセプターへの結合は、クロライドイオン(Cl−)に対するニューロンの膜の透過性を増加させる。ほとんどのニューロンにおいて、相対的なCl−イオン濃度は、膜の内部より膜の外部で高い。従って、GABA結合により惹起されるCl−に対する選択的透過性は、細胞中にCl−を通す。早い抑制性のシナプス伝達の大部分は、GABAAレセプターへのGABAの結合の結果である。GABAAレセプターは、GABAAレセプターの存在を示すためのほぼ全てのニューロンの染色で、CNS全体にわたり遍在的に表されている。このGABAAレセプターは、ニコチン性アセチルコリンレセプタースーパーファミリーのヘテロ5量体のタンパク質構造である。本来のGABAAレセプターは、少なくとも19の関連したサブユニットから形成される。このサブユニットはαファミリー、βファミリー、δファミリー、εファミリー、πファミリーおよびρファミリーに分類される。GABAAレセプターの最も広く認められている組合せは、2×αサブユニット、2×βサブユニットおよび1×γサブユニットの化学量論的な組み合わせであり、特定の発達発現の間γサブユニットの代替えをする残りのサブユニットと共にあるか、または特定の脳領域に高く集中する。成人の脳は、残りのレセプターの大部分(35%)を包含するα2β3γ2サブユニットおよびα3βnγ2サブユニットとともに、優位にα1β2γ2サブユニットの組み合わせを発現する(60%)。GABAの相対的な効果は、特異的な脳領域または神経回路に発現したGABAAレセプターサブユニットにより影響される。
非特許文献1は、合成中間体として以下の化合物:
の合成を開示する。
を開示する。
本発明は、式Iで表される置換エナミノンが、GABAAレセプター複合体(GRC)を介して媒介されるGABA促進性のCl−の流動のエンハンサーとして作用するという発見に関する。
一実施形態において、式I:
により表される置換エナミノン、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供され、ここで:
R1は、それぞれ非置換または置換のアリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびR16R17N−からなる群から選択され;
R2は、水素および非置換または置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
R3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1〜10アルコキシ、ニトロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキルおよび非置換または置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
それぞれのR4は、それぞれ非置換または置換のハロゲン、ニトロ、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換または置換の5員または6員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し;
R5は、それぞれ非置換または置換のC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、−NH2、C1〜10アルキルアミノ、ジ(C1〜10)アルキルアミノおよびアリールからなる群から選択され;
R16およびR17は、それぞれ独立して、それぞれ非置換または置換のC3〜12シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルであるか、あるいはR16およびR17はそれらが結合する窒素原子と一緒に、非置換または置換の4員環、5員環または6員環を形成し;そして
mは0、1、2、3または4であり;但し、R5が−OEtである場合、R4はハロゲンでなく、そして式Iの化合物はエチルα−[(ベンジル)アミノメチレン]−2−クロロ−β−オキソベンゼンプロピオナートと1−(2,4−ジクロロ−5−フルオロフェニル)−2−[[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]メチレン]−1,3−ペンタンジオンとの化合物ではない。
により表される置換エナミノン、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供され、ここで:
R1は、それぞれ非置換または置換のアリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびR16R17N−からなる群から選択され;
R2は、水素および非置換または置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
R3は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、C1〜20アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1〜10アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され;
それぞれのR4は、それぞれ非置換または置換のハロゲン、ニトロ、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換または置換の5員または6員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し;
R5は、それぞれ非置換または置換のC1〜10アルキル、CH3O−、C3〜10アルコキシ、−NH2、C1〜10アルキルアミノ、ジ(C1〜10)アルキルアミノおよびアリールからなる群から選択され;
R16およびR17は、それぞれ独立して、それぞれ非置換または置換のC3〜12シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルであるか、あるいはR16およびR17はそれらが結合する窒素原子と一緒に、非置換または置換の4員環、5員環または6員環を形成し;そして
mは0、1,2,3または4である。上記式Iaのある特定のバリエーションにおいて、化合物は、R5がCH3CH2O−ではない。
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供され、ここで:
R1は、それぞれ非置換または置換のアリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびR16R17N−からなる群から選択され;
R2は、水素および非置換または置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
R3は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、C1〜20アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1〜10アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され;
それぞれのR4は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ニトロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、C1〜20アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1〜10アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から独立して選択されるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換または置換の5員または6員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し;
R16およびR17は、それぞれ独立して、それぞれ非置換または置換のC3〜12シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルであるか、あるいはR16およびR17はそれらが結合する窒素原子と一緒に、非置換または置換の4員環、5員環または6員環を形成し;そして
R18は、必要に応じて置換したC1〜10アルキル、アリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;そして
mは0、1,2,3または4である。
式Idの別の局面において、−NHC1〜20の群は、−NHC2〜10からなる群から選択される。別の局面において、C2〜10の群は、iso−プロピル、プロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、2−メチル−1−ブチルおよび3−メチル−1−ブチルである。
を含む化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供され、ここで:
R2は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され;
R3は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、C1〜20アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1〜10アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され;
それぞれのR4は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ニトロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、C1〜20アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1〜10アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から独立して選択されるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換または置換の5員または6員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し;
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立して水素、ハロ、C1〜10アルキル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、アリールC1〜10アルキルおよびヘテロアリールC1〜10アルキルからなる群から選択されるか;あるいはR6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9、またはR9およびR10は、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換または置換の縮合した5員または6員の飽和環または部分的に不飽和環、アリールまたはヘテロアリールを形成し;
R18は、それぞれ非置換または置換のC1〜10アルキル、アリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;そしてmは0、1,2,3または4である。
を含む化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供され、ここで:
R1は、それぞれ非置換または置換のアリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびR16R17N−からなる群から選択され;
R2は、水素および非置換または置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
R5は、それぞれ非置換または置換のC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、−NH2、C1〜10アルキルアミノ、ジ(C1〜10)アルキルアミノおよびアリールからなる群から選択され;
R16およびR17は、それぞれ独立して、それぞれ非置換または置換のC3〜12シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルであるか、あるいはR16およびR17はそれらが結合する窒素原子と一緒に、非置換または置換の4員環、5員環または6員環を形成し;
R19およびR20は、それぞれ独立してハロ、シアノ、ニトロ、ハロ(C1〜10)アルキル、ペルハロ(C1〜5)アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、C1〜10アルキル、アリール(C1〜10)アルキル、シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヒドロキシ(C1〜10)アルキル、アミノ(C1〜10)アルキル、アルコキシ(C1〜10)アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、C1〜10アルコキシおよびC1〜10アルキルチオールからなる群から選択され;そして
vおよびwは、それぞれ独立して0、1、2または3である。
を含む化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供され、ここで:
R2は、水素および非置換または置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
R3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1〜10アルコキシ、ニトロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキルおよび非置換または置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
それぞれのR4は、それぞれ非置換または置換のハロゲン、ニトロ、C1〜10アルキル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換または置換の5員または6員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し;
R5は、それぞれ非置換または置換のC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、−NH2、C1〜10アルキルアミノ、ジ(C1〜10)アルキルアミノおよびアリールからなる群から選択され;
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立して水素、ハロ、C1〜10アルキル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、アリールC1〜10アルキルおよびヘテロアリールC1〜10アルキルからなる群から選択されるか;あるいはR6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9、またはR9およびR10は、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換または置換の縮合した5員または6員の飽和環または部分的に不飽和の環、アリールまたはヘテロアリールを形成し;そしてmは0、1,2,3または4である。
を含む化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供され、ここで:
R2は、水素および非置換または置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
R3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1〜10アルコキシ、ニトロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキルおよび非置換または置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
それぞれのR4は、それぞれ非置換または置換のハロゲン、ニトロ、C1〜10アルキル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換または置換の5員または6員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し;
R5は、それぞれ非置換または置換のC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、−NH2、C1〜10アルキルアミノ、ジ(C1〜10)アルキルアミノおよびアリールからなる群から選択され;
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立して水素、ハロ、C1〜10アルキル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、アリールC1〜10アルキルおよびヘテロアリールC1〜10アルキルからなる群から選択されるか;あるいはR6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9、またはR9およびR10は、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換または置換の縮合した5員または6員の飽和環または部分的に不飽和の環、アリールまたはヘテロアリールを形成し;
R11は水素であるか、あるいは非置換または置換のC1〜10アルキルであり;mは0、1、2、3または4であり;そしてnは0、1、2、3、4、または5である。
を含む化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供され、ここで:
R2は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され;
R3は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、C1〜20アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1〜10アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され;
それぞれのR4は、それぞれ非置換または置換のハロゲン、ニトロ、C1〜10アルキル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換または置換の5員または6員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し;
R5は、それぞれ非置換または置換のC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、−NH2、C1〜10アルキルアミノ、ジ(C1〜10)アルキルアミノおよびアリールからなる群から選択され;
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立して水素、ハロ、C1〜10アルキル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、アリールC1〜10アルキルおよびヘテロアリールC1〜10アルキルからなる群から選択されるか;あるいはR6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9、またはR9およびR10は、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換または置換の縮合した5員または6員の飽和環または部分的に不飽和の環、アリールまたはヘテロアリールを形成し;
R11は水素であるか、あるいは非置換または置換のC1〜10アルキルであり;
R18は、それぞれ非置換または置換のC1〜10アルキル、アリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;そしてmは、0、1、2、3または4であり;そしてnは、0、1、2、3、4または5である。
を含む化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供され、ここで:
R3は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、C1〜20アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1〜10アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され;
それぞれのR4は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、C1〜20アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1〜10アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から独立して選択されるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換または置換の5員または6員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し;
R5は、それぞれ非置換または置換のアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアリールからなる群から選択され、;
それぞれのR19は、それぞれ非置換または置換のハロゲン、C1〜10アルキル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、アラルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択され;mは、0、1、2、3または4であり;そしてuは、0、1または2である。
を含む化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供され、ここで:
R2は、水素および非置換または置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
R3は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、C1〜20アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1〜10アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され;
それぞれのR4は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、C1〜20アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1〜10アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から独立して選択されるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換または置換の5員または6員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し;
R16およびR17は、それぞれ独立して、それぞれ非置換または置換のC3〜12シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルであるか、あるいはR16およびR17はそれらが結合する窒素原子と一緒に、非置換または置換の4員環、5員環または6員環を形成し;そして
R18は、それぞれ非置換または置換のC1〜10アルキル、アリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;そしてmは、0、1、2、3または4である。
を含む化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供され、ここで:
R1は、それぞれ非置換または置換のアリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびR16R17N−からなる群から選択され;
R2は、水素および非置換または置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
R3は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、C1〜20アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1〜10アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され;
それぞれのR4は、それぞれ非置換または置換のハロゲン、ニトロ、C1〜10アルキル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換または置換の5員または6員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し;
R16およびR17は、それぞれ独立して、それぞれ非置換または置換のC3〜12シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルであるか、あるいはR16およびR17はそれらが結合する窒素原子と一緒に、非置換または置換の4員環、5員環または6員環を形成し;
それぞれのR20は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ(C1〜10)アルキル、ペルハロ(C1〜5)アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキル、アリール(C1〜10)アルキル、アルコキシ(C1〜10)アルキル、アミノ、ヒドロキシル、チオおよびC1〜10アルコキシからなる群から独立して選択され、そしてmおよびpはそれぞれ独立して、0、1、2、3または4である。
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物と、賦形剤および補助剤からなる群から選択される薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物が提供され、ここで:
R1は、それぞれ非置換または置換のアリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびR16R17N−からなる群から選択され;
R2は、水素および非置換または置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
R3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1〜10アルコキシ、ニトロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキルおよび非置換または置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
それぞれのR4は、それぞれ非置換または置換のハロゲン、ニトロ、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換または置換の5員または6員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し;
R5は、必要に応じて置換したC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、−NH2、C1〜10アルキルアミノ、ジ(C1〜10)アルキルアミノおよびアリールからなる群から選択され;
R16およびR17は、それぞれ独立して、それぞれ非置換または置換のC3〜12シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルであるか、あるいはR16およびR17はそれらが結合する窒素原子と一緒に、非置換または置換の4員環、5員環または6員環を形成し;そしてmは0、1、2、3または4であり;但し、R5が−OEtである場合、R4はハロゲンでなく、そして式Iはエチルα−[(ベンジル)アミノメチレン]−2−クロロ−β−オキソベンゼンプロピオナートと1−(2,4−ジクロロ−5−フルオロフェニル)−2−[[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]メチレン]−1,3−ペンタンジオンとの化合物ではない。
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与する工程を包含し、ここでそれぞれ変数は、上記に定義されるとおりである。上記方法の1つのバリエーションにおいて、CNS障害は、不安障害である。別のバリエーションにおいて、CNS障害は、痙攣である。別のバリエーションにおいて、CNS障害は、不眠症である。さらに別のバリエーションにおいて、CNS障害は、大うつ病性障害または双極性障害である。さらに別のバリエーションにおいて、CNS障害は、慢性疼痛または急性疼痛である。別のバリエーションにおいて、CNS障害は、神経症である。ある特定のバリエーションにおいて、CNS障害は、物質乱用による禁断症状誘導性の痙攣である。さらに別のバリエーションにおいて、CNS障害は、恐怖症である。上記方法の別のバリエーションにおいて、CNS障害は、パニック障害である。
本発明はまた、式I〜VIにより表されるある置換エナミノンが、新規のα7ニコチン性アセチルコリンレセプター(nAChR)調節因子として作用するという発見に関する。本発明は、明細書に記載されるような式I〜VIの化合物を有効量投与することにより哺乳動物におけるα7 nAChRにおけるアセチルコリン作用の増強に反応する障害を処置することに関する。本発明の化合物は、α7 nAChRのリガンドであり、そのため種々の中枢神経系障害の処置および/または防御において用いる。そのような障害は、神経変性障害、老年性痴呆および統合失調症が挙げられる。本発明の別の局面は、アセチルコリン促進性の1価のエンハンサーおよびα7 nAChRを介して媒介される2価の陽イオン流動としてI〜VIの化合物の使用を目的とする。また本発明の一局面は、1つ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤との混合物において式I〜VIの化合物を有効量含む、アセチルコリン促進性の1価のエンハンサーおよびnAChRを介して媒介される2価の陽イオン流動に反応する障害を治療するために有用な薬学的組成物を提供する。
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与する工程を包含し、ここで:
R1は、それぞれ非置換または置換のアリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびR16R17N−からなる群から選択され;
R2は、水素および非置換または置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
R3は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、C1〜20アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1〜10アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され;
それぞれのR4は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、C1〜20アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1〜10アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から独立して選択されるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換または置換の5員または6員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し;
R5は、必要に応じて置換したC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、−NH2、C1〜10アルキルアミノ、ジ(C1〜10)アルキルアミノおよびアリールからなる群から選択され;
R16およびR17は、それぞれ独立して、それぞれ非置換または置換のC3〜12シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルであるか、あるいはR16およびR17はそれらが結合する窒素原子と一緒に、非置換または置換の4員環、5員環または6員環を形成し;そしてmは、0、1、2、3または4である。
エチル2−クロロ−β−オキソ−α−[[[4−(1,2,3,4−テトラヒドロナフチル−1−アミノ)フェニル]アミノ]−メチレン]ベンゼンプロピオナート;
エチル2−クロロ−5−ニトロ−β−オキソ−α−[[[4−(1,2,3,4−テトラヒドロナフチル−1−アミノ)フェニル]アミノ]メチレン]ベンゼンプロピオナート;
エチル2−クロロ−α−[(シクロヘキシルアミノ)メチレン]−β−オキソベンゼンプロピオナート;
エチル2−クロロ−α−[(4−ヨードフェニル)アミノメチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート;
エチルα−[(4−ブロモフェニル)アミノメチレン]−2−クロロ−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート;
エチル2−クロロ−α−[(4−メトキシフェニル)アミノメチレン]−β−オキソ−ベンゼン−プロピオナート;
エチル2−クロロ−α−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノメチレン]−β−オキソ−ベンゼン−プロピオナート;
エチル2−クロロ−α−[(4−フルオロフェニル)アミノメチレン]−β−オキソ−ベンゼン−プロピオナート;
エチルα−[(4−ヨードフェニル)アミノメチレン]−β−オキソ−1−ナフタレンプロピオナート;
エチルα−[(4−フルオロフェニル)アミノメチレン]−β−オキソ−1−ナフタレンプロピオナート;
エチルα−[(ベンジル)アミノメチレン]−β−オキソ−1−ナフタレンプロピオナート;
エチルβ−オキソ−α−[(2−フェニルエチル)アミノメチレン]−1−ナフタレンプロピオナート;
エチルβ−オキソ−α−[(3−フェニルプロピル)アミノメチレン]−1−ナフタレンプロピオナート;
エチルβ−オキソ−α−[(4−フェニルブチル)アミノメチレン]−1−ナフタレンプロピオナート;
エチル2−クロロ−α−[(3−フェニルプロピル)アミノメチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート;
エチル2−クロロ−α−[(3,3−ジフェニルプロピル)アミノメチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート;
エチル2−クロロ−β−オキソ−α−[(4−フェニルブチル)アミノメチレン]−ベンゼンプロピオナート;
エチル2−ブロモ−α−[(4−フルオロフェニル)アミノメチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート;
エチルα−[(4−フルオロフェニル)アミノメチレン]−2−ニトロ−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート;
エチルα−[(4−フルオロフェニル)アミノメチレン]−2−メチル−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート;
エチル2−メチル−β−オキソ−α−[(4−フェニルブチル)アミノメチレン]−ベンゼンプロピオナート;
エチル2−ニトロ−β−オキソ−α−[(4−フェニルブチル)アミノメチレン]−ベンゼンプロピオナート;
エチル2−エトキシ−β−オキソ−α−[(4−フェニルブチル)アミノメチレン]−ベンゼンプロピオナート;
メチル2−クロロ−α−[(4−ヨードフェニル)アミノメチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート;
エチルα−[(4−ヨードフェニル)アミノメチレン]−β−オキソ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンプロピオナート;
エチルα−[(4−ヨードフェニル)アミノメチレン]−2−メチル−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート;
エチルα−[(4−メトキシフェニル)アミノメチレン]−β−オキソ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンプロピオナート;
エチル2−ブロモ−α−[(4−ヨードフェニル)アミノメチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート;
エチル2−クロロ−α−[(4−メチルフェニル)アミノメチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート;
エチルα−[(4−ブチルフェニル)アミノメチレン]−2−クロロ−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート;
エチル2−クロロ−α−[(4−イソプロピルフェニル)アミノメチレン]−β−オキソ−ベンゼン−プロピオナート;
エチル2−ブロモ−α−[(4−ヨードフェニル)アミノメチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート;
2−クロロ−α−[[(4−シアノフェニル)アミノ]メチレン]−N−エチル−β−オキソ−ベンゼンプロパンアミド;
2−クロロ−N−エチル−α−[[(4−ヨードフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロパンアミド;
2−クロロ−α−[[(4−ヨードフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−N−(2−プロピニル)−ベンゼンプロパンアミド;
2−クロロ−α−[[(4−エチニルフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−N−プロピル−ベンゼンプロパンアミド;
α−[[(4−エチニルフェニル)アミノ]メチレン]−2−メチル−β−オキソ−N−プロピル−ベンゼンプロパンアミド;
α−[[(4−シアノフェニル)アミノ]メチレン]−2−メチル−β−オキソ−N−プロピル−ベンゼンプロパンアミド;
α−[[(4−エチニルフェニル)アミノ]メチレン]−2−メチル−β−オキソ−N−(2−プロピニル)−ベンゼンプロパンアミド;
2−クロロ−α−[[(4−シアノフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−N−プロピル−ベンゼンプロパンアミド;
エチルα−[(4−ヨードフェニル)アミノメチレン]−2−メチル−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート;
2−クロロ−N−エチル−α−[(イソキサゾリル−3−アミノ)メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロパンアミド;
α−[(4−エチニルフェニル)アミノメチレン]−β−オキソ−N−プロピル−1−ナフタレンプロパンアミド;
2−クロロ−α−[(イソキサゾリル−3−アミノ)メチレン]−β−オキソ−N−プロピル−ベンゼンプロパンアミド;
2−クロロ−N−エチル−β−オキソ−α−[(1,2,4−トリアゾリル−4−アミノ)メチレン]ベンゼン−プロパンアミド;
エチルα−[(4−エチニルフェニル)アミノメチレン]−2−フルオロ−β−オキソベンゼンプロピオナート;
α−[(4−エチニルフェニル)アミノメチレン]−β−オキソ−N−プロピル−1−ナフタレンプロパンアミド;および
2−クロロ−N−エチル−β−オキソ−α−[(ピラジニル)アミノ]−ベンゼンプロパンアミドが挙げられる。
。
中間体3はまた、スキーム2:
に示されるように調製され得る。
Process Research & Development 1997,1,185〜197またはPopicら、Synthesis 1991,195〜198の方法を用いて調製され得る。R5=アルコキシの化合物5は、Oikawa,Y.ら、J.Org.Chem.1978,43(10),2087〜2088の方法に従って調製される。R5=NMe2の化合物3は、Grohe,K.米国特許第4,699,992号の方法を用いることにより2(R5=NMe2)から調製される。R5=アミノまたはアルコキシを有する化合物5は、スキーム3に示されるように、Meldrumの酸(6)から始まり、アシルMeldrumの酸(7)の合成:Yamamoo,Y.ら、Chem.Pharm.Bull.1987,35,1860〜70;アミンを有するアシルMeldrumの酸の反応:Andrews,I.P.ら、Tetrahedron Lett.1995,36(42),7743〜70;Pak,C.S.ら、Synthesis 1992,1213〜1214;Moya,Pら、J.Org.Chem.1998,63,8530〜35で調製される。
。
。
[35S]TBPS結合アッセイ。雄性Sprague−Dawleyラット(体重160〜200g)の皮質を断頭後、直ちに取り出し氷上で解剖した。P2ホモジネートを結合アッセイのために以前に記載されたように調製した(Gee,Mol.Pharmacol.30:218〜225,1986)。組織をテフロン(登録商標)コートの乳棒を用いて0.32Mスクロース中にホモジネートし(J.T.Baker Chemical Co.,Phillipsburg,NJ,USA)、続いて1,000×gで10分間遠心した。上清を集め、9,000×gで20分間遠心した。得られたP2ペレットを氷冷した200mM NaCl(J.T.Baker)を含む50mM ナトリウムカリウムリン酸緩衝液(J.T.Baker)(pH7.4)中に再懸濁し、直ちに結合アッセイに用いた。2nMの[35S]TBPS(86Ci/mmol;New England Nuclear,Boston,MA,USA)を5μMのGABA(Sigma Chem.Co.,St.Louis,MO)の存在下または非存在下において100μlの組織ホモジネート(10% w/v)とインキュベートし、そして5μlのテスト薬物のアリコートをジメチルスルホキシド(Sigma Chem.Co.)中に溶解した(全てのアッセイで用いられる溶媒は10μl以下)。用いた濃度で(1%以下)、ジメチルスルホキシドは特異的[35S]TBPS結合に影響を与えなかった。全てのアッセイを、最終用量1mlの200mM NaClを含む50mMナトリウムカリウムリン酸緩衝液(pH7.4)を用いて行った。非特異的結合を、2μM TBPS(NEN,Boston,MA)の存在下における結合として定義し、全結合の約30%を占有した。25℃で90分の定常状態インキュベーション後、アッセイをガラス繊維濾紙(no.32;Schleicher&Schuell,Keene,N.H.)を通す急速濾過により停止した。濾紙に結合した放射活性を液体シンチレーション分光光度計により定量した。このデータを、IC50(放射性リガンドの最大結合の50%の阻害が起こる濃度)値を得るために、非線形回帰(GraphPad,Inc.,San Diego,CA)により評価した。
17〜19日妊娠の胎児を含む妊娠しているSprague−Dawleyラットを頚椎脱臼により屠殺した。胎児を無菌状態で取り出し、脳を直ちに摘出し周囲室温(18〜22℃)でハンクス平衡塩溶液(HBSS,Gibco)に入れた。海馬を別々にし、断片(約2mm3)に切り、そして:NaCl 116mM、KCl 5.4mM、NaHCO3 26mM、NaH2PO4 1mM、CaCl2 1.5mM、MgSO4 1mM、EDTA 0.5mM、グルコース 25mM、システイン 1mMおよびパパイン20U/ml(Sigma)を含む酵素溶液中に移し、37℃、5% CO2、100%相対湿度で1時間インキュベートした。組織断片を1mg/mlのウシ血清アルブミン(BSA)および1mg/mlのオボムコイド(両方Sigma)を含むHBSSで洗った。組織をさらに3〜4mlのこの溶液に移し、穏やかに先端を熱加工したパスツールピペットを用いて単一細胞懸濁液に砕いた。単一細胞懸濁液を10mg/ml BSAおよび10mg/mlオボムコイドを含む5mlHBSSに置き、100×gで10分間遠心した。上清を捨て、細胞を熱で非働化した胎仔ウシ血清(5% v/v Gibco)、熱で非働化したウマ血清(5% v/v Gibco)、ストレプトマイシンおよびペニシリン(それぞれ50μg/mlおよび5000i.u./ml)、グルタミンおよびグルコース(それぞれ最終濃度が2mMおよび20mM[GibcoおよびBDH])を補った3〜4mlのグルタミンなしの最小必須培地(MEM,Gibco)中に再懸濁した。おおよそ1〜2×105の細胞を、約1mlの血清に富んだMEMを含んだ各35mm(Falcon「Primaria」)組織培養ディッシュで培養した。プレートを電気生理学的研究に用いるまで37℃、5% CO2および100%相対湿度に維持した。非神経性要素のバックグラウンドの増殖を、最初の分裂後48時間〜7日間シトシンアラビノイド(10μM,Sigma)で抑制した。
:CsClまたはKCl 140mM、MgCl2 2mM、CaCl2 0.1mM、EGTA 1.1mM(遊離Ca2+約10−8M)、HEPES−NaOH 10mM(pH7.2)およびATP−Mg2+ 2mMからなる内部溶液で満たした。記録電極を、Narishige PB7 2ステージ電極プラー上にガラスへマトクリット管(Kimbleソーダライム管 73811)から組立てた。電極を、「Sylgard」(Dow Corning)で先端の100μm内をコートし、使用直前に先端を熱加工した。化合物を、Picospritzer II device(General Valve Corporation)を用いて改造した記録ピペットの先端から電位固定したニューロンの細胞体に圧力駆出(1.4Kpa、10〜80秒、0.1〜0.033Hz)により局所的に加えた。化合物を含むピペットをLeitzミクロマニュピレーターを用いて細胞の0.1mm以内に置いた。ミクロスコープおよびミクロマニュピレーターをFaradayケージ内に置いた振動のない単離エアテーブル(vibration−free isolation air table)(Wentworth)に全て据え付けた。化合物誘起性の全細胞電流をストレージオシロスコープ(Tektronix 2212)においてモニターし、デジタルパルスコード変調後(周波数応答14kHz、Sony PCM 701)記録し、そしてMultitrace(Electromed) pen chartレコーダー(周波数応答0.5kHz)に表示した。本発明の化合物以外の全ての薬物を超融合を介して細胞に加えた。化合物誘起性の全細胞電流をピークで測定した。薬物の存在における反応を、薬物非存在(コントロール)における反応の相加平均±SEMとして表した。
GABAAサブユニットをトランスフェクトしたHEK細胞を、37℃、5% CO2でL−グルタミンを含みピルビン酸ナトリウムを含まず、10%胎仔ウシ血清(Irvine Scientific #3000)、10U/mlハイグロマイシンB(Calbiochem #400051)および100μg/ml硫酸ストレプトマイシン、0.25μg/mlアンフォテリシンB、100ユニット/mlペニシリンG(Gibco15340〜096、Gaithersburg MD)を補充したダルベッコ改変イーグル培地(Irvine Scientific #9031,Irvine CA)を用いて維持した。細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4で2回洗浄により処理し、約90%のコンフルエントに達したとき、PBS中のトリプシン/EDTA溶液(0.5mg/mlトリプシン、0.2mg/mlEDTA、Irvine Scientific #9342)を用いて取り除いた。
抗痙攣アッセイ:成熟した雄性non−Swiss albino(NSA)マウス(25〜30g)をこれらの研究に用いた。抗痙攣作用のピークの時間を、ピクロトキシン(Sigma)誘導性の痙攣に対して決定した。薬物(30mg/kg i.p.)注射後60分まで種々の時間点で、マウスにピクロトキシン(3.15 mg/kg i.p.)を注射し、最大防御が観察された時間を、ピークの作用を示す時間として定義した。6匹の動物を試験薬物の用量につき用いた。メトラゾール(metrazol)(85mg/kg)、(+)−ビククリン(2.7mg/kg)またはピクロトキシン(3.15mg/kg)あるいはビヒクル(体重1gあたり5μlの0.9%生理食塩水)のCD97用量の投与前にピークの作用を示す時間で、マウスにDMSOまたはビヒクル(体重1gあたりDMSO 5μl)に溶解した種々の濃度の薬物を注射する。注射後直ちにマウスを45〜60分間の期間観察した。強直性/間代性の痙攣を起こした動物の数を記録する。
成熟した雄性ラットを無作為に1群あたり6匹の群にわける。動物から一晩(16時間)水を取り除いた。食餌は口渇時、自由に入手可能である。試験薬物、コントロール薬物(ジアゼパム)またはビヒクルコントロールの投与(i.p.)後30分、ラットをドリンコメーター(drinkometer)回路の片側に結合されたステンレススチールの底面を含む四角のプレキシガラスボックスに置く。他方のdrinkometer回路に、吸水チューブがプレキシガラスボックス内に伸びるように置いた吸水瓶を接続する。被験体が瓶から飲む場合、回路を閉じ、そして7回なめた後、チューブに電気ショックを送り、記録する。10分間になめた回数を記録する。
雄性NSAマウス(25〜30g)を用いる。機器は、仕切りにより小さいエリアと大きいエリアに分かれた上部が開いたボックスからなり、床に穴を有する。小さいコンパートメントを黒く塗り、そして大きいコンパートメントを白く塗る。白いコンパートメントをライトで照らし、黒いコンパートメントを赤いライトで照らす。ライトコンパートメント内で費やした時間および両コンパートメント間を移動した数を3分の試験期間中記録する。ビヒクルまたは試験化合物を試験前30分に投与する。ジアゼパムを2mg/kgで投与する(i.p.)。
エチル3,3−ジメチルアミノアクリレート(4.68g,32.7mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(12mL,8.9g,69mmol)の混合物を室温で攪拌し、30mLトルエン中の2−クロロベンゾイルクロライド(5.72g,32.7mmol)の溶液を5分かけて加えた。形成された黄色の溶液を85〜90℃で油浴に置いた。3時間後、形成された混合物を濾過し、そして固体をトルエン(4×25mL)で洗った。貯まったトルエン洗浄液を水(3×50mL)およびブライン(1×30mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)濾過し、濃縮した。黒い濾過物を濃縮し、油性残物をヘキサン(100mL)で砕いた。形成された固体を濾過により単離し、ヘキサン(25mL)で洗った。粗製産物を最小用量のEtOAcに溶解し、直径5cmのカラムの中の16.5cmのフラッシュシリカゲルに加えた。100%EtOAcでの溶出は、油状物を生じるので、ヘキサンで粉砕後固めた。重量5.68g(62%)のこの固体は70〜71.5℃の融点を示した。
エチル4−クロロ−α−[(ジメチルアミノ)メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート;
エチル2−クロロ−α−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4−フルオロ−3−メチル−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点104.5〜106.5℃;
エチルα[(ジメチルアミノ)メチレン]−β−オキソ−1−ナフタレンプロパノエート、4:1のヘキサン/EtOAcでフラッシュクロマトグラフィー後の油状物;
エチル2−クロロ−α−[(ジメチルアミノ)メチレン]−5−ニトロ−β−オキソ−ベンゼンプロパノエート(03DJH60B);
エチルα−[(ジメチルアミノ)メチレン]−2−メチル−β−オキソ−ベンゼンプロパノエート、フラッシュクロマトグラフィー後の油状物;
エチル2−ブロモ−α−[(ジメチルアミノ)メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロパノエート。
メチル2−クロロベンゾイル酢酸(Acros;266mg,1.25mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(161m,1.35mmol)の混合物を2週間、窒素下室温で撹拌した。それから反応物を真空中で濃縮し、そして残留物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーで分離した。3:1のEtOAc/ヘキサンを用いた溶出は、黄色の固体として193mgの表題化合物を生成した。
1,1−ジメチルエチル2−クロロベンゾイルアセタール。 17mLのトルエン中の5−(2−クロロベンゾイル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(539mg,1.91mmol)の溶液を、0.6mL(465mg,6.27mmol)の2−メチル−2−プロパノールで処理し、そして80〜85℃に加熱した。4.5時間後反応物を冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を2gのフラッシュシリカに吸着させ、そして直径2cmのカラム中の22.5cmのフラッシュシリカに加えた。9:1のEtOAc/ヘキサンを用いた溶出は、油状物として416mg(86%)のβ−ケトエステルを生じた。
5−(2−クロロベンゾイル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン。 50mLのCH2Cl2中の5−(2−クロロベンゾイル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン 4−(ジメチルアミノ)ピリジン(33.96g;278mmol)および2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(20.0g,139mmol)を冷塩浴で−10℃まで冷却した。20mLCH2Cl2中の塩化2−クロロベンゾイル(29.2g,167mmol)を、1時間かけて滴下漏斗により滴下して加えた。1時間撹拌しながら冷却した後、反応物を室温まで温め、そしてさらに3時間撹拌した。それから生じた黄−橙色溶液を水溶液の10%HCl溶液(200mL)および200mLのブラインで抽出した。MgSO4で乾燥後、混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。生じた橙色の油状物をヘキサン(3×50mL)で粉砕し、黄色の固体として表題化合物を生成した(20g)。
5−(2−クロロ−4−フルオロ−3−メチルベンゾイル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン、ヘキサンで粉砕後の黄−橙色の固体;
2−クロロ−β−オキソ−N−プロピルベンゼンプロパンアミド、4:1のヘキサン/EtOAcを用いたクロマトグラフィー後の淡黄色の油状物;
2−クロロ−N−エチル−β−オキソベンゼンプロパンアミド、4:1のヘキサン/EtOAcを用いたクロマトグラフィー後の淡黄色の油状物;
4−クロロ−β−オキソ−N−プロピルベンゼンプロパンアミド、5:1のヘキサン/EtOAcを用いたクロマトグラフィー後の淡黄色の固体;
2−フルオロ−β−オキソ−N−プロピルベンゼンプロパンアミド、5:1のヘキサン/EtOAcを用いたクロマトグラフィー後の明るい茶色の油状物;
2−クロロ−α−[(ジメチルアミノ)メチレン]−N−エチル−β−オキソ−N−ベンゼンプロパンアミド、2.5%MeOH/CH2Cl2を用いるクロマトグラフィー後の融点97.5〜100℃の淡黄色い固体;
2,2−ジメチル−5−(2−メチルベンゾイル)−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン、ヘキサンで粉砕後の赤橙色の半固体;
2−メチル−β−オキソ−N−プロピル−ベンゼンプロパンアミド、2:1のヘキサン/EtOAcを用いたクロマトグラフィー後の淡黄色の油状物;
2−メチル−β−オキソ−N−(2−プロピル)−ベンゼンプロパンアミド、2:1のヘキサン/EtOAcを用いたクロマトグラフィー後の淡黄色の油状物;
α−[(ジメチルアミノ)メチレン]−2−メチル−β−オキソ−N−プロピル−ベンゼンプロパンアミド、2.5%MeOH/CH2Cl2を用いるクロマトグラフィー後の淡黄色の油状物;
α−[(ジメチルアミノ)メチレン]−2−メチル−β−オキソ−N−(2−プロピル)−ベンゼンプロパンアミド、2.5%MeOH/CH2Cl2を用いるクロマトグラフィー後の淡黄色の油状物。
2−クロロ−α−[[(4−ヨードフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−N−プロピル−ベンゼンプロパンアミド;
2−クロロ−N−エチル−α−[[(4−ヨードフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロパンアミド;
α−[[(4−エチルフェニル)アミノ]メチレン]−2−メチル−β−オキソ−N−プロピル−ベンゼンプロパンアミド、7:1のヘキサン/EtOAcを用いたクロマトグラフィー後、融点160〜161.5℃(Rf0.36)。
α−[[(4−エチルフェニル)アミノ]メチレン]−2−メチル−β−オキソ−N−(2−プロピル)−ベンゼンプロパンアミド;
α−[[(1−アザビシクロ[3.3.0]−1−アミノ]メチレン]−2−クロロ−β−オキソ−N−プロピル−ベンゼンプロパンアミド、5:1のヘキサン/EtOAcを用いたクロマトグラフィー後、融点111.5〜113℃(Rf0.34);
2−クロロ−α−[[(4−エチルフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−N−プロピル−ベンゼンプロパンアミド;
2−クロロ−α−[[(4−フルオロフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−N−プロピル−ベンゼンプロパンアミド、融点95〜96℃;
2−クロロ−α−[[(4−ヨードフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−N−(2−プロピル)−ベンゼンプロパンアミド;
2−クロロ−N−エチル−β−オキソ−α−[(ピラジニル)アミノ]−ベンゼンプロパンアミド、2%MeOH/CH2Cl2を用いるクロマトグラフィー後の融点134.5〜137℃の白色固体(Rf0.6);
2−クロロ−α−[(イソキサゾール−3−アミノ)メチレン]−β−オキソ−N−プロピル−ベンゼンプロパンアミド、1%MeOH/CH2Cl2を用いるクロマトグラフィー後の融点116.5〜118.5℃の白色固体;
2−クロロ−N−エチル−β−オキソ−α−[(1,2,4−チアゾリル−4−アミノ)メチレン]−ベンゼンプロパンアミド、トルエンで沈澱し、トルエンで2回洗浄した融点189.5〜190℃の白色固体;
2−クロロ−N−エチル−α−[(イソキサゾール−3−アミノ)メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロパンアミド、2%MeOH/CH2Cl2を用いるクロマトグラフィー後の融点139〜140℃の白色固体(Rf0.7);および
2−クロロ−α−[(4−エチルフェニル)アミノメチレン]−β−オキソ−N−プロピル−1−ナフタレンプロパンアミド、8:1のヘキサン/EtOAcを用いたクロマトグラフィー後、融点155〜156℃のオフホワイトの固体(Rf0.25)。
1mLのEtOH中のエチル2−クロロ−α−[(ジメチルアミノ)メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート(50mg,0.177mmol)を純粋な3−クロロ−4−フルオロアニリン(25.8mg,0.177mmol)で処理した。TLCで完全になるまで室温で撹拌した後、反応物を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ(1:1のEtOAc/ヘキサン)、融点96〜102℃の白色固体として42.6mg(63%)の生成物を得た。
1mLのEtOH中の4−フェニルブチルアミンの溶液を固体のエチル2−クロロ−α−[(ジメチルアミノ)メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート(46.5mg,0.165mmol)で処理した。5m間、室温で撹拌した後、反応物を真空中で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、(直径2cmカラム中にシリカゲル10cm;100%CH2Cl2で溶出)、融点90〜92℃の白色固体として、60.4mg(96%)の表題化合物を得た。1H NMRにより化合物は、4.5:1の二重結合の異性体の混合物である。
4−(1,2,3,4−テトラヒドロナフチル−1−アミノ)ニトロベンゼン。 10 mLのDMSO中の4−フルオロ−1−ニトロベンゼン(2.82g,20.0mmol)をシリンジにより滴下して加えられる純粋な1,2,3,4−テトラヒドロ−1−アミノナフタレン(3.0mL,3.08g,20.9mmol)で処理した。生じた橙色の溶液を室温で撹拌した。6日後、反応物を冷やした水/EtOHに加えた。水溶液の層をEtOAc(3×50mL)で洗浄し、そして集めた有機層を100mLの0.7M水溶液HCl溶液、水およびブラインで洗浄した。乾燥後(Na2SO4)、混合物を濾過し、それか溶媒を真空中で除去した。残留物を100mLのヘキサンで粉砕し、淡黄色の固体として所望の生成物を2.35g生じた。
回で固体として加えた。4日間室温で撹拌後、形成された固体沈澱物を濾過により取り除き、それからEtOHで洗った(3×10mL)。生じた黄緑色の固体をフラッシュシリカゲルに吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィーにかけた。6:1のヘキサン/EtOAcを用いた溶出は、黄色の油状物を生じた。ヘキサンを用いた粉砕は、融点118〜121℃の黄色の固体を623mg(36%)生じた。
以下の化合物を前述の実施例において記載されるように調製した:
エチル2−クロロ−α−[[(4−エチルフェニル)アミノ)メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点128.5〜133℃;
エチル2−ブロモ−α−[[(4−フルオロフェニル)アミノ)メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点83.5〜84.5℃;
エチルα−[(ベンジル)アミノメチレン]−β−オキソ−ナフタレンプロピオナート、融点142〜143.5℃;
エチルβ−オキソ−α−[(2−フェニルエチル)アミノメチレン]−1−ナフタレンプロピオナート、融点131〜133℃;
エチルβ−オキソ−α−[(3−フェニルプロピル)アミノメチレン]−1−ナフタレンプロピオナート、融点86〜88℃;
エチルα−[(オクチル)アミノメチレン]−β−オキソ−1−ナフタレンプロピオナート、融点88〜89℃;
エチルα−[(オクチル)アミノメチレン]−β−オキソ−2−クロロベンゼン、融点72〜73℃;
エチル2−メチル−β−オキソ−α−[(4−フェニルブチル)アミノメチレン]−ベンゼンプロピオナート、融点87〜88℃;
エチル2−ニトロ−β−オキソ−α−[(4−フェニルブチル)アミノメチレン]−ベンゼンプロピオナート、融点120〜121.5℃;
エチルα−[[(4−フルオロフェニル)アミノ]メチレン]−2−ニトロ−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点109〜110℃;
エチルα−[[(4−ヨードフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンプロピオナート、融点110〜111℃;
エチルα−[[(4−メトキシフェニル)アミノ)メチレン]−β−オキソ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンプロピオナート、融点80〜83℃;
エチル2−クロロ−β−オキソ−α−[(4−フェニルブチル)アミノメチレン]−ベンゼンプロピオナート、融点91〜92℃;
エチル2−ブロモ−β−オキソ−α−[(4−フェニルブチル)アミノメチレン]−ベンゼンプロピオナート、融点96〜97℃;
エチルβ−オキソ−α−[(4−フェニルブチル)アミノメチレン]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンプロピオナート、融点104〜106℃;
エチル2−クロロ−α−[[(2−ナフチル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点121〜122℃;
エチル2−クロロ−α−[[[(3,4−メチレンジオキシ)フェニル]アミノ]メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点99〜101℃;
エチル2−クロロ−α−[[(4−ヨードフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート(05DJH133A;RMG20062)。融点152〜153℃の二重結合異性体の23.1混合物として調製した。
メチル2−クロロ−α−[[(4−ヨードフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点159.5〜160.5℃;
エチル2−クロロ−β−オキソ−α−[[[(2−フェノキシ)エチル]アミノ]メチレン]−ベンゼンプロピオナート、融点134.5〜135.5℃;
エチル2−クロロ−α−[[(1−メチル−3−フェニルプロピル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点82.5〜85℃;
エチル2−クロロ−β−オキソ−α−[[[(2−フェニルアミノ)エチル]アミノ]メチレン]−ベンゼンプロピオナート(05DJH151C);
エチル2−クロロ−α−[[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点197.5〜198.5℃;
エチル2−クロロ−α−[[(4−クロロフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点121.5〜122.5℃;
エチル2−クロロ−α−[[(3−クロロフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート(05DJH110A);
エチル2−クロロ−α−[[(2−クロロフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート(05DJH110A);
エチル2−クロロ−α−[[(4−メチルフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点106〜108℃;
エチル2−クロロ−α−[[(4−メトキシフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点96〜97℃;
エチル2−クロロ−α−[[(4−イソプロピルフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点83〜85℃;
エチルα−[[(4−ブチルフェニル)アミノ]メチレン]−2−クロロ−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート(05DJH108D);
エチル2−クロロ−β−オキソ−α−[[(4−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]メチレン]−ベンゼンプロピオナート、融点127〜131℃;
エチル2−クロロ−α−[[(4−エチルフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点80〜84℃;
エチル2−クロロ−α−[[[(4−メチルチオ)フェニル]アミノ]メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点127〜128℃;
エチル2−クロロ−α−[[[4−(メチルスルフィニル)フェニル]アミノ]メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナートおよびエチル2−クロロ−α−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ]メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート。
エチル2−クロロ−α−[[(4−プロピルフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート;
エチル2−クロロ−β−オキソ−α−[[(4−トリフルオロメトキシフェニル)アミノ]メチレン]−ベンゼンプロピオナート、融点98.5〜103.5℃;および
エチルα−[[(4−ブチルフェニル)アミノ]メチレン]−2−ニトロ−β−オキソ−ベンゼンプロピオナートに分離した。
CH2Cl2中の1,1−ジメチルエチル2−クロロ−α−[[(4−ヨードフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート(17.9mg,0.037mmol)を0℃でチオアニソール(17.5μL,18.5mg,0.15mmol)およびトリフルオロ酢酸(35μL,52mg,0.454mmol)を用いて処理した。この反応物を45m間室温で撹拌し、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(2.5%MeOH/CH2Cl2)で精製し、融点202.5〜205℃の白色固体として13mgの酸を生成した。MS450(M+Na+)100,428(M+)27。
1mLCH2Cl2中の2−クロロ−α−[[(4−ヨードフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソベンゼンプロパン酸(43mg,0.10mmol)の懸濁液にN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(21mg,0.10mmol)を加えた。この混合物を氷浴中で冷却し、THF中の2Mのジメチルアミン溶液50μL(0.10mmol)を加えた。この反応混合物を16時間室温で撹拌した。形成したDCUを濾過により取り除いた。濾液を水で洗い、蒸発させて乾かした。表題化合物(22mg,50%)をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中5%MeOH)で単離した;MS410(M−45)、455(M+1)、477(M+Na+)。
2−クロロ−N−[(2−ジメチルアミノ)エチル)]−α−[[(4−ヨードフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソベンゼンプロパンアミド、融点145〜147℃、MS:497(100);520(22)を前述の実施例において記載されるように調製した。
2−[(ジメチルアミノ)メチレン]−1,3−ジフェニル−1,3−プロパンジオン: 6mLトルエン中のジベンゾイルメタン溶液(1.072g,4.78mmol)に純粋なN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.7mL,630mg,5.25mmol)をシリンジのより滴下して加えた。生じた溶液を1時間室温で撹拌し、それから16時間還流で加熱した。室温で一度、反応物を真空中で濃縮した。残留物を最小のCH2Cl2中に溶解し、そして直径5cmのカラム中の13cmのフラッシュシリカゲルに加えた。1Lの1%MeOH/CH2Cl2、500mLの2%MeOH/CH2Cl2および300mLの3%MeOH/CH2Cl2を用いた溶出は、半固体として所望とする生成物を975mg生じた。50mLのヘキサンを用いた粉砕は、融点123〜124℃の淡黄色の固体として表題化合物772mg生じた(リット融点120℃、Schenone,Pら、J.Het.Chem.1982,19(6),1355−61)。
α−[[(4−クロロフェニル)アミノ]メチレン]−N−イソプロピル−β−オキソベンゼンプロパンアミド;
4−クロロ−α−[[(4−エトキシフェニル)アミノ]メチレン]−N−プロピル−β−オキソベンゼン−プロパンアミド
α−[[(4−クロロフェニル)アミノ]メチレン]−N−イソプロピル−β−オキソベンゼンプロパンアミド;
2−クロロ−α−[[(4−クロロフェニル)アミノ]メチレン]−N−イソプロピル−β−オキソベンゼン−プロパンアミド;TOF MS ES+ m/z399,401(M+Na+);
2−クロロ−α−[[(4−クロロフェニル)アミノ]メチレン]−N−エチル−β−オキソベンゼンプロパンアミド;TOF MS ES+ m/z285,287(M+Na+);
2−クロロ−α−[[(4−エトキシフェニル)アミノ]メチレン]−N−エチル−β−オキソベンゼン−プロパンアミド;
2−クロロ−α−[[(4−クロロフェニル)アミノ]メチレン]−N−プロピル−β−オキソベンゼン−プロパンアミド;TOF MS ES+ m/z399,401(M+Na+);
2−クロロ−α−[[(4−クロロフェニル)アミノ]メチレン]−N−(1−メチルプロピル)−β−オキソベンゼン−プロパンアミド;(07TBCJ71)
2−クロロ−N−エチル−α−[[(α−メチル−4−フルオロベンジル)アミノ]メチレン]−β−オキソベンゼン−プロパンアミド;
2−クロロ−N−エチル−α−[[(α−メチルベンジル)アミノ]メチレン]−β−オキソベンゼン−プロパンアミド;
2−クロロ−N−プロピル−α−[(2−メチル−1−フェニルヒドラジノ)メチレン]−β−オキソベンゼン−プロパンアミド;
2−クロロ−α−[[(4−ヨードフェニル)アミノ]メチレン]−N−メチル−β−オキソベンゼン−プロパンアミド;
2−クロロ−α−[[(4−クロロフェニル)アミノ]メチレン]−N−メチル−β−オキソベンゼン−プロパンアミド;TOF MS ES+ m/z371,373(M+Na+);
2−クロロ−α−[[(4−クロロフェニル)アミノ]メチレン]−N−(α−メチルベンジル)−β−オキソベンゼン−プロパンアミド;
α−[[(4−クロロフェニル)アミノ]メチレン]−N−イソプロピル−β−オキソベンゼンプロパンアミド;
4−クロロ−α−[[(4−エトキシフェニルフェニル)アミノ]メチレン]−N−プロピル−β−オキソベンゼンプロパンアミド。
Claims (21)
- 式I:
R1は、それぞれ非置換または置換のアリール、ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群から選択され;
R2は、水素および非置換または置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
R3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1〜10アルコキシ、ニトロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキルおよび非置換または置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
それぞれのR4は、ハロゲン、ニトロ、非置換または置換のC1〜10アルキル、非置換または置換のC2〜10アルケニル、非置換または置換のC2〜10アルキニル、非置換または置換のC1〜10アルコキシ、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のシクロアルキルおよび非置換または置換のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換または置換の5員または6員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し;
R5は、−NH2 およびC1〜10アルキルアミノからなる群から選択され;そして
mは0、1、2、3または4であり;
ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ(C 1〜20 )アルキル、ペルハロ(C 1〜20 )アルキル、アリール、シクロアルキル、C 1〜20 アルキル、アリール(C 1〜20 )アルキル、シクロアルキル(C 1〜20 )アルキル、ヒドロキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ(C 1〜20 )アルキル、アルコキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびC 1〜20 アルキルチオールからなる群より選択される1つ以上の置換基から選択される、化合物。 - 式Ib:
R1は、それぞれ非置換または置換のアリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびR16R17N−からなる群から選択され;
R2は、水素および非置換または置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、非置換または置換のC1〜20アルキル、非置換または置換のC2〜10アルケニル、非置換または置換のC2〜10アルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のC1〜10アルコキシ、非置換または置換のアリールオキシ、非置換または置換のヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され;
それぞれのR4は、水素、ハロ、ニトロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、チオ、非置換または置換のC1〜20アルキル、非置換または置換のC2〜10アルケニル、非置換または置換のC2〜10アルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のC1〜10アルコキシ、非置換または置換のアリールオキシ、非置換または置換のヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から独立して選択されるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換または置換の5員または6員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し;
R16およびR17は、それぞれ独立して、それぞれ非置換または置換のC3〜12シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルであるか、あるいはR16およびR17はそれらが結合する窒素原子と一緒に、非置換または置換の4員環、5員環または6員環を形成し;そして
R18は、C1〜10アルキルであり;そして
mは0、1、2、3または4であり、
ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ(C 1〜20 )アルキル、ペルハロ(C 1〜20 )アルキル、アリール、シクロアルキル、C 1〜20 アルキル、アリール(C 1〜20 )アルキル、シクロアルキル(C 1〜20 )アルキル、ヒドロキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ(C 1〜20 )アルキル、アルコキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびC 1〜20 アルキルチオールからなる群より選択される1つ以上の置換基から選択される、化合物。 - 式Ic:
R2は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、非置換または置換のC1〜20アルキル、非置換または置換のC2〜10アルケニル、非置換または置換のC2〜10アルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のC1〜10アルコキシ、非置換または置換のアリールオキシ、非置換または置換のヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され;
それぞれのR4は、水素、ハロ、ニトロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、チオ、非置換または置換のC1〜20アルキル、非置換または置換のC2〜10アルケニル、非置換または置換のC2〜10アルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のC1〜10アルコキシ、非置換または置換のアリールオキシ、非置換または置換のヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から独立して選択されるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換または置換の5員または6員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し;
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立して水素、ハロ、C1〜10アルキル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、アリールC1〜10アルキルおよびヘテロアリールC1〜10アルキルからなる群から選択されるか;あるいはR6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9、またはR9およびR10は、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換または置換の縮合した5員または6員の飽和環または部分的に不飽和の環、アリールまたはヘテロアリールを形成し;
R18は、C1〜10アルキルであり;そして
mは0、1、2、3または4であり;
ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ(C 1〜20 )アルキル、ペルハロ(C 1〜20 )アルキル、アリール、シクロアルキル、C 1〜20 アルキル、アリール(C 1〜20 )アルキル、シクロアルキル(C 1〜20 )アルキル、ヒドロキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ(C 1〜20 )アルキル、アルコキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびC 1〜20 アルキルチオールからなる群より選択される1つ以上の置換基から選択される、化合物。 - 式II:
R1は、それぞれ非置換または置換のアリール、ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群から選択され;
R2は、水素および非置換または置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
R5は、−NH2 およびC1〜10アルキルアミノからなる群から選択され;
R19およびR20は、それぞれ独立してハロ、シアノ、ニトロ、ハロ(C1〜10)アルキル、ペルハロ(C1〜5)アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、C1〜10アルキル、アリール(C1〜10)アルキル、シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヒドロキシ(C1〜10)アルキル、アミノ(C1〜10)アルキル、アルコキシ(C1〜10)アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、C1〜10アルコキシおよびC1〜10アルキルチオールからなる群から選択され;そして
vおよびwは、独立して0、1、2または3であり;
ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ(C 1〜20 )アルキル、ペルハロ(C 1〜20 )アルキル、アリール、シクロアルキル、C 1〜20 アルキル、アリール(C 1〜20 )アルキル、シクロアルキル(C 1〜20 )アルキル、ヒドロキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ(C 1〜20 )アルキル、アルコキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびC 1〜20 アルキルチオールからなる群より選択される1つ以上の置換基から選択される、化合物。 - 式III:
R2は、水素および非置換または置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
R3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1〜10アルコキシ、ニトロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキルおよび非置換または置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
それぞれのR4は、ハロゲン、ニトロ、非置換または置換のC1〜10アルキル、非置換または置換のC2〜10アルキニル、非置換または置換のC1〜10アルコキシ、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のシクロアルキルおよび非置換または置換のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換または置換の5員または6員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し;
R5は、−NH2 およびC1〜10アルキルアミノからなる群から選択され;
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立して水素、ハロ、C1〜10アルキル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、アリールC1〜10アルキルおよびヘテロアリールC1〜10アルキルからなる群から選択されるか;あるいはR6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9、またはR9およびR10は、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換または置換の縮合した5員または6員の飽和環または部分的に不飽和の環、アリールまたはヘテロアリールを形成し;そして
mは0、1、2、3または4であり;
ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ(C 1〜20 )アルキル、ペルハロ(C 1〜20 )アルキル、アリール、シクロアルキル、C 1〜20 アルキル、アリール(C 1〜20 )アルキル、シクロアルキル(C 1〜20 )アルキル、ヒドロキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ(C 1〜20 )アルキル、アルコキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびC 1〜20 アルキルチオールからなる群より選択される1つ以上の置換基から選択される、化合物。 - 式IV:
R2は、水素および非置換または置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
R3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1〜10アルコキシ、ニトロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキルおよび非置換または置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
それぞれのR4は、ハロゲン、ニトロ、非置換または置換のC1〜10アルキル、非置換または置換のC2〜10アルキニル、非置換または置換のC1〜10アルコキシ、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のシクロアルキルおよび非置換または置換のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換または置換の5員または6員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し;
R5は、−NH2 およびC1〜10アルキルアミノからなる群から選択され;
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立して水素、ハロ、C1〜10アルキル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、アリールC1〜10アルキルおよびヘテロアリールC1〜10アルキルからなる群から選択されるか;あるいはR6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9、またはR9およびR10は、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換または置換の縮合した5員または6員の飽和環または部分的に不飽和の環、アリールまたはヘテロアリールを形成し;
R11は水素であるか、あるいは非置換または置換のC1〜10アルキルであり;
mは0、1、2、3または4であり;そして
nは0、1、2、3、4、または5であり;
ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ(C 1〜20 )アルキル、ペルハロ(C 1〜20 )アルキル、アリール、シクロアルキル、C 1〜20 アルキル、アリール(C 1〜20 )アルキル、シクロアルキル(C 1〜20 )アルキル、ヒドロキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ(C 1〜20 )アルキル、アルコキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびC 1〜20 アルキルチオールからなる群より選択される1つ以上の置換基から選択される、化合物。 - 式IVa:
R2は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、非置換または置換のC1〜20アルキル、非置換または置換のC2〜10アルケニル、非置換または置換のC2〜10アルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のC1〜10アルコキシ、非置換または置換のアリールオキシ、非置換または置換のヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され;
それぞれのR4は、ハロゲン、ニトロ、非置換または置換のC1〜10アルキル、非置換または置換のC2〜10アルキニル、非置換または置換のC1〜10アルコキシ、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のシクロアルキルおよび非置換または置換のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換または置換の5員または6員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し;
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立して水素、ハロ、C1〜10アルキル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、アリールC1〜10アルキルおよびヘテロアリールC1〜10アルキルからなる群から選択されるか;あるいはR6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9、またはR9およびR10は、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換または置換の縮合した5員または6員の飽和環または部分的に不飽和の環、アリールまたはヘテロアリールを形成し;
R11は水素であるか、あるいは非置換または置換のC1〜10アルキルであり;
R18は、C1〜10アルキルであり;そして
mは、0、1、2、3または4であり;そして
nは、0、1、2、3、4または5であり;
ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ(C 1〜20 )アルキル、ペルハロ(C 1〜20 )アルキル、アリール、シクロアルキル、C 1〜20 アルキル、アリール(C 1〜20 )アルキル、シクロアルキル(C 1〜20 )アルキル、ヒドロキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ(C 1〜20 )アルキル、アルコキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびC 1〜20 アルキルチオールからなる群より選択される1つ以上の置換基から選択される、化合物。 - 式V:
R3は、水素、ハロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、非置換または置換のC1〜20アルキル、非置換または置換のC2〜10アルケニル、非置換または置換のC2〜10アルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のC1〜10アルコキシ、非置換または置換のアリールオキシ、非置換または置換のヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され;
それぞれのR4は、水素、ハロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、非置換または置換のC1〜20アルキル、非置換または置換のC2〜10アルケニル、非置換または置換のC2〜10アルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のC1〜10アルコキシ、非置換または置換のアリールオキシ、非置換または置換のヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から独立して選択されるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換または置換の5員または6員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し;
R5は、アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択され、;
それぞれのR19は、それぞれ非置換または置換のハロゲン、C1〜10アルキル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、アラルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択され;
mは、0、1、2、3または4であり;そして
uは、0、1または2であり;
ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ(C 1〜20 )アルキル、ペルハロ(C 1〜20 )アルキル、アリール、シクロアルキル、C 1〜20 アルキル、アリール(C 1〜20 )アルキル、シクロアルキル(C 1〜20 )アルキル、ヒドロキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ(C 1〜20 )アルキル、アルコキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびC 1〜20 アルキルチオールからなる群より選択される1つ以上の置換基から選択される、化合物。 - 式Va:
R2は、水素および非置換または置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、非置換または置換のC1〜20アルキル、非置換または置換のC2〜10アルケニル、非置換または置換のC2〜10アルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のC1〜10アルコキシ、非置換または置換のアリールオキシ、非置換または置換のヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され;
それぞれのR4は、水素、ハロ、ハロC1〜10アルキル、ペルハロC1〜10アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、非置換または置換のC1〜20アルキル、非置換または置換のC2〜10アルケニル、非置換または置換のC2〜10アルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のC1〜10アルコキシ、非置換または置換のアリールオキシ、非置換または置換のヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から独立して選択されるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換または置換の5員または6員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し;
R16およびR17は、それぞれ独立して、それぞれ非置換または置換のC3〜12シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルであるか、あるいはR16およびR17はそれらが結合する窒素原子と一緒に、非置換または置換の4員環、5員環または6員環を形成し;そして
R18は、C1〜10アルキルであり;そして
mは、0、1、2、3または4であり;
ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ(C 1〜20 )アルキル、ペルハロ(C 1〜20 )アルキル、アリール、シクロアルキル、C 1〜20 アルキル、アリール(C 1〜20 )アルキル、シクロアルキル(C 1〜20 )アルキル、ヒドロキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ(C 1〜20 )アルキル、アルコキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびC 1〜20 アルキルチオールからなる群より選択される1つ以上の置換基から選択される、化合物。 - 請求項5に記載の化合物であって、ここでR8は、C1〜10アルキル、ハロゲンおよびC1〜10アルコキシからなる群から選択され;そしてR6、R7、R9、およびR10は水素である、化合物。
- 請求項10に記載の化合物であって、ここでR3は、メチル、トリフルオロメチルおよびクロロからなる群から選択され;そしてmは0である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物は:
2−クロロ−α−[[(4−シアノフェニル)アミノ]メチレン]−N−エチル−β−オキソ−ベンゼンプロパンアミド;
2−クロロ−N−エチル−α−[[(4−ヨードフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロパンアミド;
2−クロロ−α−[[(4−ヨードフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−N−(2−プロピニル)−ベンゼンプロパンアミド;
2−クロロ−α−[[(4−エチニルフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−N−プロピル−ベンゼンプロパンアミド;
α−[[(4−エチニルフェニル)アミノ]メチレン]−2−メチル−β−オキソ−N−プロピル−ベンゼンプロパンアミド;
α−[[(4−シアノフェニル)アミノ]メチレン]−2−メチル−β−オキソ−N−プロピル−ベンゼンプロパンアミド;
2−クロロ−α−[[(4−シアノフェニル)アミノ]メチレン]−β−オキソ−N−プロピル−ベンゼンプロパンアミド;
2−クロロ−N−エチル−α−[(イソキサゾリル−3−アミノ)メチレン]−β−オキソ−ベンゼンプロパンアミド;
α−[(4−エチニルフェニル)アミノメチレン]−β−オキソ−N−プロピル−1−ナフタレンプロパンアミド;
2−クロロ−α−[(イソキサゾリル−3−アミノ)メチレン]−β−オキソ−N−プロピル−ベンゼンプロパンアミド;
2−クロロ−N−エチル−β−オキソ−α−[(1,2,4−トリアゾリル−4−アミノ)メチレン]ベンゼン−プロパンアミド;
α−[(4−エチニルフェニル)アミノメチレン]−β−オキソ−N−プロピル−1−ナフタレンプロパンアミド;
2−クロロ−N−エチル−β−オキソ−α−[(ピラジニル)アミノ]−ベンゼンプロパンアミド;
α−[[(4−クロロフェニル)アミノ]メチレン]−N−イソプロピル−β−オキソベンゼンプロパンアミド;
2−クロロ−α−[[(4−クロロフェニル)アミノ]メチレン]−N−イソプロピル−β−オキソベンゼンプロパンアミド;
2−クロロ−α−[[(4−クロロフェニル)アミノ]メチレン]−N−エチル−β−オキソベンゼンプロパンアミド;
2−クロロ−α−[[(4−エトキシフェニル)アミノ]メチレン]−N−エチル−β−オキソベンゼン−プロパンアミド;
2−クロロ−α−[[(4−クロロフェニル)アミノ]メチレン]−N−プロピル−β−オキソベンゼン−プロパンアミド;
2−クロロ−α−[[(4−クロロフェニル)アミノ]メチレン]−N−(1−メチルプロピル)−β−オキソベンゼンプロパンアミド;
2−クロロ−N−エチル−α−[[(α−メチル−4−フルオロベンジル)アミノ)メチレン]−β−オキソベンゼンプロパンアミド;
2−クロロ−N−エチル−α−[[(α−メチルベンジル)アミノ]メチレン]−β−オキソベンゼンプロパンアミド;
2−クロロ−α−[[(4−ヨードフェニル)アミノ]メチレン]−N−メチル−β−オキソベンゼンプロパンアミド;
2−クロロ−α−[[(4−クロロフェニル)アミノ]メチレン]−N−メチル−β−オキソベンゼンプロパンアミド;または
2−クロロ−α−[[(4−クロロフェニル)アミノ]メチレン]−N−(α−メチルベンジル)−β−オキソベンゼンプロパンアミド
である、化合物。 - 式I:
R1は、置換フェニルであり;
R2は、水素であり;
R3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換の5員または6員のアリール環を形成し;
R5は、−NH2 およびC1〜10アルキルアミノからなる群から選択され;そして
mは1であり、
ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ(C 1〜20 )アルキル、ペルハロ(C 1〜20 )アルキル、アリール、シクロアルキル、C 1〜20 アルキル、アリール(C 1〜20 )アルキル、シクロアルキル(C 1〜20 )アルキル、ヒドロキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ(C 1〜20 )アルキル、アルコキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびC 1〜20 アルキルチオールからなる群より選択される1つ以上の置換基から選択される、薬学的組成物。 - GABAAレセプター複合体の調節に影響を受けやすいCNS障害を処置するための組成物であって、式I:
R1は、置換フェニルであり;
R2は、水素であり;
R3は、ハロおよび非置換のC1〜20アルキルからなる群から選択され;
それぞれのR4は、水素であるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換の5員または6員のアリール環を形成し;
R5は、−NH2 およびC1〜10アルキルアミノからなる群から選択され;そして
mは、4であり、
ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ(C 1〜20 )アルキル、ペルハロ(C 1〜20 )アルキル、アリール、シクロアルキル、C 1〜20 アルキル、アリール(C 1〜20 )アルキル、シクロアルキル(C 1〜20 )アルキル、ヒドロキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ(C 1〜20 )アルキル、アルコキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびC 1〜20 アルキルチオールからなる群より選択される1つ以上の置換基から選択され;
ここで、該CNS障害は、不安障害、不眠症、大うつ病性障害、双極性障害、痙攣、物質乱用による禁断症状誘導性の痙攣、慢性疼痛、急性疼痛、神経症、恐怖症、パニック障害、全般性不安障害、強迫性障害、後外傷性障害、急性のストレス傷害、偏頭痛、うつ、およびてんかんからなる群より選択される、組成物。 - 覚醒の減少に関わる睡眠障害を処置するための組成物であって、式I:
R1は、置換フェニルであり;
R2は、水素であり;
R3は、ハロおよび非置換のC1〜20アルキルからなる群から選択され;
それぞれのR4は、水素であるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換の5員または6員のアリール環を形成し;
R5は、−NH2 およびC1〜10アルキルアミノからなる群から選択され;そして
mは、4であり;
ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ(C 1〜20 )アルキル、ペルハロ(C 1〜20 )アルキル、アリール、シクロアルキル、C 1〜20 アルキル、アリール(C 1〜20 )アルキル、シクロアルキル(C 1〜20 )アルキル、ヒドロキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ(C 1〜20 )アルキル、アルコキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびC 1〜20 アルキルチオールからなる群より選択される1つ以上の置換基から選択される、組成物。 - 請求項15に記載の組成物であって、ここで前記覚醒の減少に関わる睡眠障害は、ナルコレプシーおよび特発性の過眠症からなる群から選択される、組成物。
- 神経変性障害を処置するための組成物であって、式I:
R1は、置換フェニルであり;
R2は、水素であり;
R3は、水素、ハロ、および非置換のC1〜1 0アルキルからなる群から選択され;
それぞれのR4は、水素であるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換の5員または6員のアリール環を形成し;
R5は、−NH2 およびC1〜10アルキルアミノからなる群から選択され;そして
mは、4であり;
ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ(C 1〜20 )アルキル、ペルハロ(C 1〜20 )アルキル、アリール、シクロアルキル、C 1〜20 アルキル、アリール(C 1〜20 )アルキル、シクロアルキル(C 1〜20 )アルキル、ヒドロキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ(C 1〜20 )アルキル、アルコキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびC 1〜20 アルキルチオールからなる群より選択される1つ以上の置換基から選択される、組成物。 - 老年性痴呆を処置するための組成物であって、式I:
R1は、置換フェニルであり;
R2は、水素であり;
R3は、水素、ハロ、および非置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
それぞれのR4は、水素であるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換の5員または6員のアリール環を形成し;
R5は、−NH2 およびC1〜10アルキルアミノからなる群から選択され;そして
mは、4であり;
ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ(C 1〜20 )アルキル、ペルハロ(C 1〜20 )アルキル、アリール、シクロアルキル、C 1〜20 アルキル、アリール(C 1〜20 )アルキル、シクロアルキル(C 1〜20 )アルキル、ヒドロキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ(C 1〜20 )アルキル、アルコキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびC 1〜20 アルキルチオールからなる群より選択される1つ以上の置換基から選択される、組成物。 - 統合失調症を処置するための組成物であって、式I:
R1は、置換フェニルであり;
R2は、水素であり;
R3は、水素、ハロ、および非置換のC1〜20アルキルからなる群から選択され;
それぞれのR4は、水素であるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換の5員または6員のアリール環を形成し;
R5は、−NH2 およびC1〜10アルキルアミノからなる群から選択され;そして
mは、4であり;
ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ(C 1〜20 )アルキル、ペルハロ(C 1〜20 )アルキル、アリール、シクロアルキル、C 1〜20 アルキル、アリール(C 1〜20 )アルキル、シクロアルキル(C 1〜20 )アルキル、ヒドロキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ(C 1〜20 )アルキル、アルコキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびC 1〜20 アルキルチオールからなる群より選択される1つ以上の置換基から選択される、組成物。 - 認識欠損障害を処置するための組成物であって、式I:
R1は、置換フェニルであり;
R2は、水素であり;
R3は、水素、ハロ、および非置換のC1〜20アルキルからなる群から選択され;
それぞれのR4は、水素であるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換の5員または6員のアリール環を形成し;
R5は、−NH2 およびC1〜10アルキルアミノからなる群から選択され;そして
mは、4であり;
ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ(C 1〜20 )アルキル、ペルハロ(C 1〜20 )アルキル、アリール、シクロアルキル、C 1〜20 アルキル、アリール(C 1〜20 )アルキル、シクロアルキル(C 1〜20 )アルキル、ヒドロキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ(C 1〜20 )アルキル、アルコキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびC 1〜20 アルキルチオールからなる群より選択される1つ以上の置換基から選択される、組成物。 - 中等度の認識障害、年齢関連性の認識減退、またはアルツハイマー病を処置するための組成物であって、式I:
R1は、置換フェニルであり;
R2は、水素であり;
R3は、水素、ハロ、および非置換のC1〜10アルキルからなる群から選択され;
それぞれのR4は、水素であるか、あるいはR3および1つの隣接したR4は共に縮合した非置換の5員または6員のアリール環を形成し;
R5は、−NH2 およびC1〜10アルキルアミノからなる群から選択され;そして
mは、4であり;
ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ(C 1〜20 )アルキル、ペルハロ(C 1〜20 )アルキル、アリール、シクロアルキル、C 1〜20 アルキル、アリール(C 1〜20 )アルキル、シクロアルキル(C 1〜20 )アルキル、ヒドロキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ(C 1〜20 )アルキル、アルコキシ(C 1〜20 )アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびC 1〜20 アルキルチオールからなる群より選択される1つ以上の置換基から選択される、組成物。
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