JP5002452B2 - 置換エナミノン類、それらの誘導体およびそれらの使用 - Google Patents

置換エナミノン類、それらの誘導体およびそれらの使用 Download PDF

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Description

本出願は、２００４年５月６日に出願された米国仮特許出願番号６０／５６９，４６５の利益を主張するものであり、その内容はその全体が本明細書中に援用される。
（発明の分野）
本発明は、医薬の分野である。特に本発明は、置換エナミン類およびそれらの誘導体に関し、そしてこれら化合物は、治療的に関連する様式でＧＡＢＡＡレセプター複合体におけるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の効果を調節し、そしてＧＡＢＡＡレセプター複合体の調節に影響を受けやすいＣＮＳ障害を改善するために用いられ得る。
（発明の背景）
ＧＡＢＡは、哺乳動物の脳内で最も豊富な抑制性の神経伝達物質である。ＧＡＢＡは、特定のイオンの透過性を変えることにより、ニューロンの膜において抑制性の作用を働かせ脳の興奮を制御する。ＧＡＢＡのＧＡＢＡＡ型（ＧＡＢＡＡ）レセプターへの結合は、クロライドイオン（Ｃｌ−）に対するニューロンの膜の透過性を増加させる。ほとんどのニューロンにおいて、相対的なＣｌ−イオン濃度は、膜の内部より膜の外部で高い。従って、ＧＡＢＡ結合により惹起されるＣｌ−に対する選択的透過性は、細胞中にＣｌ−を通す。早い抑制性のシナプス伝達の大部分は、ＧＡＢＡＡレセプターへのＧＡＢＡの結合の結果である。ＧＡＢＡＡレセプターは、ＧＡＢＡＡレセプターの存在を示すためのほぼ全てのニューロンの染色で、ＣＮＳ全体にわたり遍在的に表されている。このＧＡＢＡＡレセプターは、ニコチン性アセチルコリンレセプタースーパーファミリーのヘテロ５量体のタンパク質構造である。本来のＧＡＢＡＡレセプターは、少なくとも１９の関連したサブユニットから形成される。このサブユニットはαファミリー、βファミリー、δファミリー、εファミリー、πファミリーおよびρファミリーに分類される。ＧＡＢＡＡレセプターの最も広く認められている組合せは、２×αサブユニット、２×βサブユニットおよび１×γサブユニットの化学量論的な組み合わせであり、特定の発達発現の間γサブユニットの代替えをする残りのサブユニットと共にあるか、または特定の脳領域に高く集中する。成人の脳は、残りのレセプターの大部分（３５％）を包含するα２β３γ２サブユニットおよびα３βｎγ２サブユニットとともに、優位にα１β２γ２サブユニットの組み合わせを発現する（６０％）。ＧＡＢＡの相対的な効果は、特異的な脳領域または神経回路に発現したＧＡＢＡＡレセプターサブユニットにより影響される。
ＧＡＢＡの神経生理学的効果は、構造変化により生じ、ＧＡＢＡがＧＡＢＡＡレセプターに結合すると起こる。ＧＡＢＡＡレセプターおよびその関連したイオンチャネル複合体（ＧＲＣ）は、ＧＡＢＡＡレセプターに結合するためにＧＡＢＡの能力をアロステリック的に増強する多くの化合物を認識する。このアロステリック的な調節因子は、ＧＲＣにおいて異なる部位を有する。これらの部位はＧＡＢＡを認識する部位と別個でありかつ特有である。ＧＲＣのアロステリック調節因子について最も広く研究され、特徴づけられたクラスはベンゾジアゼピン（ＢＺ）部位と相互作用するクラスである。
ＧＲＣを調節する別の部位は記載されている。例えば、神経活性ステロイドは非ホルモン性のステロイドであり、ＧＲＣに結合し、そして機能的にＧＲＣを調節する。ＧＡＢＡＡレセプターの薬理学において神経活性ステロイドの現在の役割は、圧倒的な証拠により支持される。電気生理学的手法および生化学的手法は、特有の作用部位を介してアロステリック的にＧＲＣを調節するための神経活性ステロイドの能力を確かめる。実験的に、神経活性ステロイドは、ベンゾジアゼピンに類似の薬理学的プロフィールを示すが、一致するものではない。神経活性ステロイドは、抗不安特性と、抗痙攣特性および鎮痛−催眠特性を有する。
ＧＲＣは不安、痙攣活性および鎮静の媒介を担うことがよく実証されている。従って、ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ様に作用するかまたはＧＡＢＡの効果を促進する薬物（例えば、バリウムのような治療的に有用なバルビツール酸およびベンゾジアゼピン（ＢＺ））は、ＧＲＣレセプター複合体における特異的調節部位と相互作用することにより治療的に有用な効果を生み出す。
（関連技術）
非特許文献１は、合成中間体として以下の化合物：

の合成を開示する。
Ｐａｌｏｍｏ Ｃｏｌｌ，Ａ．特許文献１（１９９４）は合成中間体として以下の化合物：

を開示する。
スペイン特許第２０４９６４０号明細書 Ｓａｙｙｅｄ，Ｉ．Ａ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍ．２０００年，３０（１４），ｐ．２５３３
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉで表される置換エナミノンが、ＧＡＢＡＡレセプター複合体（ＧＲＣ）を介して媒介されるＧＡＢＡ促進性のＣｌ−の流動のエンハンサーとして作用するという発見に関する。
本発明は、本明細書に記載されるように、式Ｉの化合物の有効量を投与することにより、哺乳動物においてＧＡＢＡレセプターにおけるＧＡＢＡ作用の増強に反応する障害の処置に関する。
ＧＡＢＡＡレセプターのリガンドである本発明の化合物は、従って、種々の中枢神経系（ＣＮＳ）の障害の処置および／または予防において用いられる。一局面において、化合物は、神経の過興奮に関わるＣＮＳの障害の治療および／または予防に有用である。そのような障害は、広場恐怖を有するまたは広場恐怖を有さないパニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖、動物恐怖症および社会恐怖症を含む他の恐怖症、脅迫性障害、外傷後のストレス傷害および急性のストレス傷害を含むストレス傷害、および汎発性または物質誘導性の不安障害、神経症、痙攣、偏頭痛および抑うつ性の障害または双極性障害、例えば単一エピソードの大うつ病性障害または反復性の大うつ性障害、気分変調性障害、双極Ｉ型障害および双極ＩＩ型障害、ならびに循環病が挙げられるが、不安障害に限定されるものではない。
本発明の別の局面は、ＧＡＢＡＡレセプター複合体を介して媒介されるＧＡＢＡ促進性のＣｌ−の流動のエンハンサーとして式Ｉの化合物の使用を目的とする。また、本発明の一局面は、ＧＲＣを介して媒介される増強したＧＡＢＡ促進性のＣｌ−の流動に反応する処置に有用な薬学的組成物を提供し、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤との混合において式Ｉの化合物の有効量を含む。
本発明において有用な化合物は、これまで報告されていない。従って、本発明はまた、式Ｉの構造を有する新規の置換エナミノンを目的とする。本明細書に提案される理論にとらわれずに、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、［３Ｈ］−フルニトラゼパム、バルビツール酸、ロレクレゾール、［３Ｈ］−ムシモールまたは３α，２０α−プレグナンジオールが結合する部位以外の部位に結合し、それによって治療的に有用な様式でＧＡＢＡＡレセプター複合体を介してクロライドコンダクタンスに影響を与えることにより作用すると考えられている。
さらに、本発明は、式Ｉの３Ｈ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１４Ｃおよび１２５Ｉの放射性標識化合物ならびにＧＲＣにおけるそれらの結合部位への放射リガンドとしてのそれらの使用を目的とする。
発明の付加的な実施形態および利点は、以下に続く記載中に述べられ、一部は記載から明らかにされるか、または発明の実施により知り得る。発明の実施形態および利点は、添付の特許請求の範囲に特に指摘した要素および組合せの方法により明らかにされ、達成される。
前述の一般的記載と以下の詳細な記載の両方は、主張するように、ただ典型的および説明的のみであり、本発明を限定するものではないと理解される。
（発明の詳細な説明）
一実施形態において、式Ｉ：

により表される置換エナミノン、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供され、ここで：
Ｒ１は、それぞれ非置換または置換のアリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびＲ１６Ｒ１７Ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素および非置換または置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜１０アルコキシ、ニトロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキルおよび非置換または置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ４は、それぞれ非置換または置換のハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換または置換の５員または６員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５は、それぞれ非置換または置換のＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、−ＮＨ２、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜１０）アルキルアミノおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、それぞれ非置換または置換のＣ３〜１２シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合する窒素原子と一緒に、非置換または置換の４員環、５員環または６員環を形成し；そして
ｍは０、１、２、３または４であり；但し、Ｒ５が−ＯＥｔである場合、Ｒ４はハロゲンでなく、そして式Ｉの化合物はエチルα−［（ベンジル）アミノメチレン］−２−クロロ−β−オキソベンゼンプロピオナートと１−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−２−［［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチレン］−１，３−ペンタンジオンとの化合物ではない。
別の実施形態において式Ｉ：

により表される置換エナミノン、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供され、ここで：
Ｒ１は、それぞれ非置換または置換のアリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびＲ１６Ｒ１７Ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素および非置換または置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され；
それぞれのＲ４は、それぞれ非置換または置換のハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換または置換の５員または６員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５は、それぞれ非置換または置換のＣ１〜１０アルキル、ＣＨ３Ｏ−、Ｃ３〜１０アルコキシ、−ＮＨ２、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜１０）アルキルアミノおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、それぞれ非置換または置換のＣ３〜１２シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合する窒素原子と一緒に、非置換または置換の４員環、５員環または６員環を形成し；そして
ｍは０、１，２，３または４である。上記式Ｉａのある特定のバリエーションにおいて、化合物は、Ｒ５がＣＨ３ＣＨ２Ｏ−ではない。
一局面において、式Ｉｂ：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供され、ここで：
Ｒ１は、それぞれ非置換または置換のアリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびＲ１６Ｒ１７Ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素および非置換または置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され；
それぞれのＲ４は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ニトロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換または置換の５員または６員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、それぞれ非置換または置換のＣ３〜１２シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合する窒素原子と一緒に、非置換または置換の４員環、５員環または６員環を形成し；そして
Ｒ１８は、必要に応じて置換したＣ１〜１０アルキル、アリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；そして
ｍは０、１，２，３または４である。
式Ｉの化合物の別の局面において、Ｒ５がＣ１〜１０アルキルアミノである場合、エナミノンの立体化学は、以下式Ｉｄに示されるように、−ＮＨＲ１が−ＣＯＲ５を有するシンである。

式Ｉｄの別の局面において、−ＮＨＣ１〜２０の群は、−ＮＨＣ２〜１０からなる群から選択される。別の局面において、Ｃ２〜１０の群は、ｉｓｏ−プロピル、プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチル−１−ブチルおよび３−メチル−１−ブチルである。
別の局面において、式Ｉｃ：

を含む化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供され、ここで：
Ｒ２は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され；
それぞれのＲ４は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ニトロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換または置換の５員または６員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、アリールＣ１〜１０アルキルおよびヘテロアリールＣ１〜１０アルキルからなる群から選択されるか；あるいはＲ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換または置換の縮合した５員または６員の飽和環または部分的に不飽和環、アリールまたはヘテロアリールを形成し；
Ｒ１８は、それぞれ非置換または置換のＣ１〜１０アルキル、アリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；そしてｍは０、１，２，３または４である。
別の局面において、式ＩＩ：

を含む化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供され、ここで：
Ｒ１は、それぞれ非置換または置換のアリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびＲ１６Ｒ１７Ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素および非置換または置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、それぞれ非置換または置換のＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、−ＮＨ２、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜１０）アルキルアミノおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、それぞれ非置換または置換のＣ３〜１２シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合する窒素原子と一緒に、非置換または置換の４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立してハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ペルハロ（Ｃ１〜５）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、アミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１〜１０アルコキシおよびＣ１〜１０アルキルチオールからなる群から選択され；そして
ｖおよびｗは、それぞれ独立して０、１、２または３である。
さらに別の局面において、式ＩＩＩ：

を含む化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供され、ここで：
Ｒ２は、水素および非置換または置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜１０アルコキシ、ニトロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキルおよび非置換または置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ４は、それぞれ非置換または置換のハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換または置換の５員または６員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５は、それぞれ非置換または置換のＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、−ＮＨ２、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜１０）アルキルアミノおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、アリールＣ１〜１０アルキルおよびヘテロアリールＣ１〜１０アルキルからなる群から選択されるか；あるいはＲ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換または置換の縮合した５員または６員の飽和環または部分的に不飽和の環、アリールまたはヘテロアリールを形成し；そしてｍは０、１，２，３または４である。
別の局面において、式ＩＶ：

を含む化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供され、ここで：
Ｒ２は、水素および非置換または置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜１０アルコキシ、ニトロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキルおよび非置換または置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ４は、それぞれ非置換または置換のハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換または置換の５員または６員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５は、それぞれ非置換または置換のＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、−ＮＨ２、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜１０）アルキルアミノおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、アリールＣ１〜１０アルキルおよびヘテロアリールＣ１〜１０アルキルからなる群から選択されるか；あるいはＲ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換または置換の縮合した５員または６員の飽和環または部分的に不飽和の環、アリールまたはヘテロアリールを形成し；
Ｒ１１は水素であるか、あるいは非置換または置換のＣ１〜１０アルキルであり；ｍは０、１、２、３または４であり；そしてｎは０、１、２、３、４、または５である。
さらに別の局面において、式ＩＶａ；

を含む化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供され、ここで：
Ｒ２は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され；
それぞれのＲ４は、それぞれ非置換または置換のハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換または置換の５員または６員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５は、それぞれ非置換または置換のＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、−ＮＨ２、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜１０）アルキルアミノおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、アリールＣ１〜１０アルキルおよびヘテロアリールＣ１〜１０アルキルからなる群から選択されるか；あるいはＲ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換または置換の縮合した５員または６員の飽和環または部分的に不飽和の環、アリールまたはヘテロアリールを形成し；
Ｒ１１は水素であるか、あるいは非置換または置換のＣ１〜１０アルキルであり；
Ｒ１８は、それぞれ非置換または置換のＣ１〜１０アルキル、アリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；そしてｍは、０、１、２、３または４であり；そしてｎは、０、１、２、３、４または５である。
別の局面において、式Ｖ：

を含む化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供され、ここで：
Ｒ３は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され；
それぞれのＲ４は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換または置換の５員または６員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５は、それぞれ非置換または置換のアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアリールからなる群から選択され、；
それぞれのＲ１９は、それぞれ非置換または置換のハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アラルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ｍは、０、１、２、３または４であり；そしてｕは、０、１または２である。
さらに別の局面において、式Ｖａ：

を含む化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供され、ここで：
Ｒ２は、水素および非置換または置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され；
それぞれのＲ４は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換または置換の５員または６員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、それぞれ非置換または置換のＣ３〜１２シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合する窒素原子と一緒に、非置換または置換の４員環、５員環または６員環を形成し；そして
Ｒ１８は、それぞれ非置換または置換のＣ１〜１０アルキル、アリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；そしてｍは、０、１、２、３または４である。
さらに別の局面において、式ＶＩ：

を含む化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供され、ここで：
Ｒ１は、それぞれ非置換または置換のアリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびＲ１６Ｒ１７Ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素および非置換または置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され；
それぞれのＲ４は、それぞれ非置換または置換のハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換または置換の５員または６員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、それぞれ非置換または置換のＣ３〜１２シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合する窒素原子と一緒に、非置換または置換の４員環、５員環または６員環を形成し；
それぞれのＲ２０は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ペルハロ（Ｃ１〜５）アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、アミノ、ヒドロキシル、チオおよびＣ１〜１０アルコキシからなる群から独立して選択され、そしてｍおよびｐはそれぞれ独立して、０、１、２、３または４である。
上記化合物の１つのバリエーションにおいて、Ｒ８は、Ｃ１〜１０アルキル、ハロゲンおよびＣ１〜１０アルコキシからなる群から選択され；そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、水素である。上記化合物の別のバリエーションにおいて、Ｒ３は、メチル、トリフルオロメチルおよびクロロがらなる群から選択され；そしてｍは０である。
一実施形態において、式Ｉ：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物と、賦形剤および補助剤からなる群から選択される薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物が提供され、ここで：
Ｒ１は、それぞれ非置換または置換のアリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびＲ１６Ｒ１７Ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素および非置換または置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜１０アルコキシ、ニトロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキルおよび非置換または置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ４は、それぞれ非置換または置換のハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換または置換の５員または６員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５は、必要に応じて置換したＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、−ＮＨ２、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜１０）アルキルアミノおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、それぞれ非置換または置換のＣ３〜１２シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合する窒素原子と一緒に、非置換または置換の４員環、５員環または６員環を形成し；そしてｍは０、１、２、３または４であり；但し、Ｒ５が−ＯＥｔである場合、Ｒ４はハロゲンでなく、そして式Ｉはエチルα−［（ベンジル）アミノメチレン］−２−クロロ−β−オキソベンゼンプロピオナートと１−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−２−［［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチレン］−１，３−ペンタンジオンとの化合物ではない。
また、単一の立体異性体として存在する上記化合物および立体異性体の混合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩も本明細書中に提供される。さらに、上記化合物の薬学的組成物が提供され、この組成物は経口投与、非経口投与、静脈内投与、経皮投与、舌下投与、筋肉内投与、直腸投与、鼻内投与、眼球内投与または皮下投与のために処方される。
さらに別の局面において、上記化合物の各々と、賦形剤および補助剤からなる群より選択される薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物が提供される。
別の局面において、ＧＡＢＡＡレセプター複合体の調節に影響を受けやすいＣＮＳ障害を処置するための方法が提供され、そのような処置を必要とする患者に、式Ｉ：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与する工程を包含し、ここでそれぞれ変数は、上記に定義されるとおりである。上記方法の１つのバリエーションにおいて、ＣＮＳ障害は、不安障害である。別のバリエーションにおいて、ＣＮＳ障害は、痙攣である。別のバリエーションにおいて、ＣＮＳ障害は、不眠症である。さらに別のバリエーションにおいて、ＣＮＳ障害は、大うつ病性障害または双極性障害である。さらに別のバリエーションにおいて、ＣＮＳ障害は、慢性疼痛または急性疼痛である。別のバリエーションにおいて、ＣＮＳ障害は、神経症である。ある特定のバリエーションにおいて、ＣＮＳ障害は、物質乱用による禁断症状誘導性の痙攣である。さらに別のバリエーションにおいて、ＣＮＳ障害は、恐怖症である。上記方法の別のバリエーションにおいて、ＣＮＳ障害は、パニック障害である。
上記方法の１つのバリエーションにおいて、ＣＮＳ障害は、全般性不安障害である。別のバリエーションにおいて、ＣＮＳ障害は、強迫性障害である。別のバリエーションにおいて、ＣＮＳ障害は、後外傷性障害および急性のストレス傷害である。別のバリエーションにおいて、ＣＮＳ障害は、偏頭痛である。方法の１つのバリエーションにおいて、ＣＮＳ障害は、双極性躁病障害；または認識欠損障害である。上記方法のある特定のバリエーションにおいて、ＣＮＳ障害は、不安およびストレス関連性障害、うつおよび他の情動障害、てんかんおよび他の痙攣障害、不眠症および関連した睡眠障害、急性および慢性の疼痛、ならびに咳からなる群から選択される。
別の局面において、学習および記憶に関連した障害を処置するための方法が提供され、そのような処置を必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。方法の１つのバリエーションにおいて、学習および記憶に関連した障害は、中等度の認識障害、年齢関連性の認識減退、老年性痴呆、アルツハイマー病、覚醒の減少に関わる睡眠障害からなる群から選択される。別のバリエーションにおいて、覚醒の減少に関わる睡眠障害は、ナルコレプシーおよび特発性の過眠症からなる群から選択される。さらに別のバリエーションにおいて、方法が提供され、ここで、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、［３Ｈ］−フルニトラゼパム、バルビツール酸、ロレクレゾール、［３Ｈ］−ムシモールまたは３α，２０α−プレグナンジオールを結合する部位以外の部位に結合することにより作用し、それによって、治療的に有用な様式でＧＡＢＡＡレセプター複合体を介してクロライドコンダクタンスに変化を与える。さらに別の局面において、ＧＡＢＡＡレセプター複合体の調節に影響を受けやすいＣＮＳ障害を処置するために方法が提供され、そのような処置を必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
（α７ニコチン性アセチルコリンレセプター調節因子）
本発明はまた、式Ｉ〜ＶＩにより表されるある置換エナミノンが、新規のα７ニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）調節因子として作用するという発見に関する。本発明は、明細書に記載されるような式Ｉ〜ＶＩの化合物を有効量投与することにより哺乳動物におけるα７ ｎＡＣｈＲにおけるアセチルコリン作用の増強に反応する障害を処置することに関する。本発明の化合物は、α７ ｎＡＣｈＲのリガンドであり、そのため種々の中枢神経系障害の処置および／または防御において用いる。そのような障害は、神経変性障害、老年性痴呆および統合失調症が挙げられる。本発明の別の局面は、アセチルコリン促進性の１価のエンハンサーおよびα７ ｎＡＣｈＲを介して媒介される２価の陽イオン流動としてＩ〜ＶＩの化合物の使用を目的とする。また本発明の一局面は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤との混合物において式Ｉ〜ＶＩの化合物を有効量含む、アセチルコリン促進性の１価のエンハンサーおよびｎＡＣｈＲを介して媒介される２価の陽イオン流動に反応する障害を治療するために有用な薬学的組成物を提供する。
一局面において、ｎＡＣｈＲ複合体の調節に影響を受けやすいＣＮＳ障害のための方法が提供され、そのような処置を必要とする患者に、式Ｉ：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与する工程を包含し、ここで：
Ｒ１は、それぞれ非置換または置換のアリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびＲ１６Ｒ１７Ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素および非置換または置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され；
それぞれのＲ４は、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換または置換の５員または６員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５は、必要に応じて置換したＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、−ＮＨ２、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜１０）アルキルアミノおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、それぞれ非置換または置換のＣ３〜１２シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合する窒素原子と一緒に、非置換または置換の４員環、５員環または６員環を形成し；そしてｍは、０、１、２、３または４である。
別の局面において、神経変性障害の処置のための方法が提供され、そのような処置を必要とする患者に、式Ｉ〜ＶＩの化合物を有効量投与する工程を包含する。さらに別の局面において老年性痴呆の処置のための方法が提供され、そのような処置を必要とする患者に、式Ｉ〜ＶＩの化合物を有効量投与する工程を包含する。別の局面において、統合失調症の処置のための方法が提供され、そのような処置を必要とする患者に、式Ｉ〜ＶＩの化合物を有効量投与する工程を包含する。さらに別の局面において、認知欠損障害の処置のための方法が提供され、そのような処置を必要とする患者に、式Ｉ〜ＶＩの化合物を有効量投与する工程を包含する。別の局面において、上記式Ｉ〜ＶＩの化合物の作用を媒介する部位を介して１価および２価の陽イオンコンダクタンスを阻害することにより、中等度の認識障害、年齢関連性の認識減退、老年性痴呆、アルツハイマー病のような、学習および記憶に関連した障害のための方法が提供される。
式Ｉ〜ＶＩの化合物としては：
エチル２−クロロ−β−オキソ−α−［［［４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−１−アミノ）フェニル］アミノ］−メチレン］ベンゼンプロピオナート；
エチル２−クロロ−５−ニトロ−β−オキソ−α−［［［４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−１−アミノ）フェニル］アミノ］メチレン］ベンゼンプロピオナート；
エチル２−クロロ−α−［（シクロヘキシルアミノ）メチレン］−β−オキソベンゼンプロピオナート；
エチル２−クロロ−α−［（４−ヨードフェニル）アミノメチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート；
エチルα−［（４−ブロモフェニル）アミノメチレン］−２−クロロ−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート；
エチル２−クロロ−α−［（４−メトキシフェニル）アミノメチレン］−β−オキソ−ベンゼン−プロピオナート；
エチル２−クロロ−α−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノメチレン］−β−オキソ−ベンゼン−プロピオナート；
エチル２−クロロ−α−［（４−フルオロフェニル）アミノメチレン］−β−オキソ−ベンゼン−プロピオナート；
エチルα−［（４−ヨードフェニル）アミノメチレン］−β−オキソ−１−ナフタレンプロピオナート；
エチルα−［（４−フルオロフェニル）アミノメチレン］−β−オキソ−１−ナフタレンプロピオナート；
エチルα−［（ベンジル）アミノメチレン］−β−オキソ−１−ナフタレンプロピオナート；
エチルβ−オキソ−α−［（２−フェニルエチル）アミノメチレン］−１−ナフタレンプロピオナート；
エチルβ−オキソ−α−［（３−フェニルプロピル）アミノメチレン］−１−ナフタレンプロピオナート；
エチルβ−オキソ−α−［（４−フェニルブチル）アミノメチレン］−１−ナフタレンプロピオナート；
エチル２−クロロ−α−［（３−フェニルプロピル）アミノメチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート；
エチル２−クロロ−α−［（３，３−ジフェニルプロピル）アミノメチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート；
エチル２−クロロ−β−オキソ−α−［（４−フェニルブチル）アミノメチレン］−ベンゼンプロピオナート；
エチル２−ブロモ−α−［（４−フルオロフェニル）アミノメチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート；
エチルα−［（４−フルオロフェニル）アミノメチレン］−２−ニトロ−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート；
エチルα−［（４−フルオロフェニル）アミノメチレン］−２−メチル−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート；
エチル２−メチル−β−オキソ−α−［（４−フェニルブチル）アミノメチレン］−ベンゼンプロピオナート；
エチル２−ニトロ−β−オキソ−α−［（４−フェニルブチル）アミノメチレン］−ベンゼンプロピオナート；
エチル２−エトキシ−β−オキソ−α−［（４−フェニルブチル）アミノメチレン］−ベンゼンプロピオナート；
メチル２−クロロ−α−［（４−ヨードフェニル）アミノメチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート；
エチルα−［（４−ヨードフェニル）アミノメチレン］−β−オキソ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンプロピオナート；
エチルα−［（４−ヨードフェニル）アミノメチレン］−２−メチル−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート；
エチルα−［（４−メトキシフェニル）アミノメチレン］−β−オキソ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンプロピオナート；
エチル２−ブロモ−α−［（４−ヨードフェニル）アミノメチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート；
エチル２−クロロ−α−［（４−メチルフェニル）アミノメチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート；
エチルα−［（４−ブチルフェニル）アミノメチレン］−２−クロロ−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート；
エチル２−クロロ−α−［（４−イソプロピルフェニル）アミノメチレン］−β−オキソ−ベンゼン−プロピオナート；
エチル２−ブロモ−α−［（４−ヨードフェニル）アミノメチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート；
２−クロロ−α−［［（４−シアノフェニル）アミノ］メチレン］−Ｎ−エチル−β−オキソ−ベンゼンプロパンアミド；
２−クロロ−Ｎ−エチル−α−［［（４−ヨードフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロパンアミド；
２−クロロ−α−［［（４−ヨードフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−Ｎ−（２−プロピニル）−ベンゼンプロパンアミド；
２−クロロ−α−［［（４−エチニルフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−Ｎ−プロピル−ベンゼンプロパンアミド；
α−［［（４−エチニルフェニル）アミノ］メチレン］−２−メチル−β−オキソ−Ｎ−プロピル−ベンゼンプロパンアミド；
α−［［（４−シアノフェニル）アミノ］メチレン］−２−メチル−β−オキソ−Ｎ−プロピル−ベンゼンプロパンアミド；
α−［［（４−エチニルフェニル）アミノ］メチレン］−２−メチル−β−オキソ−Ｎ−（２−プロピニル）−ベンゼンプロパンアミド；
２−クロロ−α−［［（４−シアノフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−Ｎ−プロピル−ベンゼンプロパンアミド；
エチルα−［（４−ヨードフェニル）アミノメチレン］−２−メチル−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート；
２−クロロ−Ｎ−エチル−α−［（イソキサゾリル−３−アミノ）メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロパンアミド；
α−［（４−エチニルフェニル）アミノメチレン］−β−オキソ−Ｎ−プロピル−１−ナフタレンプロパンアミド；
２−クロロ−α−［（イソキサゾリル−３−アミノ）メチレン］−β−オキソ−Ｎ−プロピル−ベンゼンプロパンアミド；
２−クロロ−Ｎ−エチル−β−オキソ−α−［（１，２，４−トリアゾリル−４−アミノ）メチレン］ベンゼン−プロパンアミド；
エチルα−［（４−エチニルフェニル）アミノメチレン］−２−フルオロ−β−オキソベンゼンプロピオナート；
α−［（４−エチニルフェニル）アミノメチレン］−β−オキソ−Ｎ−プロピル−１−ナフタレンプロパンアミド；および
２−クロロ−Ｎ−エチル−β−オキソ−α−［（ピラジニル）アミノ］−ベンゼンプロパンアミドが挙げられる。
医学での使用のため、式Ｉ〜ＶＩの化合物の塩は、薬学的に受容可能な塩である。しかしながら、他の塩は、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な塩の調製に有用であり得る。本発明の化合物の適した薬学的に受容可能な塩は酸付加塩が挙げられ、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸またはリン酸のような薬学的に受容可能酸の溶液と混合することにより形成され得る。さらに、本発明の化合物は、酸性部分を持ち、その適した薬学的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩またはカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩）；および適した有機リガンドと形成される塩（例えば、４級アンモニウム塩）が挙げられ得る。薬学的に受容可能な塩およびそれらの処方物の調製のための標準的な方法は、当該分野において周知であり、種々の参考文献において開示されており、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｉａｍｓ ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡが挙げられる。
本発明は、上記式Ｉ〜ＶＩの化合物のプロドラッグの範囲内に含まれる。一般的に、そのようなプロドラッグは式Ｉ〜ＶＩの化合物の機能的な誘導体であり、インビボにおいて必要とされる式Ｉ〜ＶＩの化合物の化合物に直ちに変換可能である。適したプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年に記載される。
発明による化合物は、少なくとも１つの不斉中心を有し、結果としてエナンチオマーとして存在する。発明による化合物は、２つ以上の不斉中心を有し、ジアステレオマーとして付加的に存在する。そのような全ての異性体および任意の割合のその混合物は本発明の範囲内含まれると理解される。
「疾患」は、任意の動物の不健康な状態または医学的治療により動物に治療から引き起こされ得る任意の動物の不健康な状態を意味する。治療により引き起こされる疾患の例は、例えば、１つ以上の副作用を生じる治療が挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を意味する。有用なハロゲン類は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素が挙げられる。
「アルキル」は、示した数の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の脂肪族ラジカルを意味する。アルキル基は、アルキル基の直鎖内またはアルキル基の直鎖中に挿入される酸素、窒素または硫黄のようなヘテロ原子を含み得る。有用なアルキル基は、直鎖のＣ１〜２０アルキル基および分枝鎖のＣ１〜２０アルキル基が挙げられる。一局面において、本発明のアルキル基は、Ｃ５〜２０アルキル基を含む。代表的なＣ５〜２０アルキル基は、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシルおよびエイコサニル基が挙げられる。アルキル基はまた、「アリールアルキル」基のような、ベンジル基のような別の基を用いて表され得る。下記を参照のこと。
「アリール」基は、単環式、二環式または多環式系であり得、ここで各環は、芳香族あるいは１つ以上の環に融合されるかまたは結合される場合、多環式環系を形成する。アリール環はまた、非芳香族環と融合し得る。アリール環はまた、ヘテロ原子を含み、ヘテロアリール環を形成し得る。有用なアリール基は、Ｃ６〜１４アリール、特にＣ６〜１０アリールである。代表的なＣ６〜１４アリール基は、フェニル基、ナフチル基、アントラシル基、インデニル基およびビフェニル基が挙げられる。
「アリールアルキル」基または「アラルキル」基は、上記に言及したＣ６〜１０アリール基のいずれかで置換した上記に言及したＣ１〜２０アリール基のいずれかが挙げられる。同様に、置換したＣ１〜１０アルキル基はまた、Ｃ１〜１０アルキル基がアリール基で置換される場合、アリールアルキル基またはアラルキル基（またはヘテロアリールアルキルなど）を表し得る。アリールアルキル基またはアラルキル基のような結合基が表される場合、基は後ろに表された基または最後に表された基に結合される。例えば、ベンジル基のような「アリールＣ１〜１０アルキル」基は、アリールＣ１〜１０アルキル−またはベンジル−としてここに表される結合で、結合される。
有用なシクロアルキルアルキル基は、前に言及したシクロアルキル基のいずれかと置換される上記に言及したＣ１〜２０アルキル基のいずれかが挙げられる。シクロアルキル基はまた、環状基において１つ以上のヘテロ原子を含み得る。有用なシクロアルキルアルキル基の例は、シクロヘキシルメチル基およびシクロプロピルメチル基が挙げられる。
有用なハロメチル基は、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基および１，１−ジフルオロメチル基を含む１つ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子で置換されたＣ１〜２０アルキル基が挙げられる。ペルハロアルキル基は、例えば、トリフルオロメチル基およびペンタフルオロエチル基が挙げられる。
有用なヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基および２−ヒドロキシエチル基ならびに１−ヒドロキシプロピル基を含むヒドロキシ基で置換されたＣ１〜２０アルキル基が挙げられる。
有用なアルコキシ基は、上に記載されるＣ１〜２０アルキル基の１つによる酸素置換が挙げられる。そのようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。
有用なアルキルチオ基は、例えば、チオメチル基、チオブチル基、デシルチオ基およびヘキサデシルチオ基を含む上に記載されるＣ１〜２０アルキル基の１つによる硫黄置換が挙げられる。
「アミノ」基は、−ＮＨ２である。例えばアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基は、−ＮＨＲ１２および−ＮＲ１２Ｒ１３が挙げられ、ここでそれぞれＲ１２およびＲ１３は、独立して置換または非置換Ｃ１〜２０アルキル基である。そのような基の例は、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨシクロヘキシル、−ＮＨＣＨ２フェニル、−Ｎ（Ｍｅ）２などが挙げられる。有用なジアルキルアミノアルキル基は、それぞれ置換または非置換の上記で言及したＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。また、置換アミノ基は、例えば−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨシクロヘキシル、−Ｎ（Ｍｅ）２などおよび−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＮＨＭｅなどが挙げられ得る。
「イミノ」は、１つの−ＮＲａＲｂ基または１つの−ＯＲａ基のような別のリガンドに結合し得る、例えばそれぞれ−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲａＲｂまたは−Ｃ（＝Ｎ）ＯＲａを形成する−Ｃ（＝Ｎ）−基を意味する。
有用なアルキルチオール基は、上記に言及した−ＳＨ基によって置換されるいずれかのＣ１〜１０アルキル基が挙げられる。
「カルボニル」は、１つの−ＮＲａＲｂ基または１つの−ＯＲａ基のような別のリガンドに結合し得る、例えばそれぞれ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａを形成する−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。カルボニル基の付加的な例は、カルボニル基、アルデヒド、酸ハロゲン化物またはケトンが挙げられる。カルボキシまたはカルボキシル基は−ＣＯＯＨである。
「複素環」は、飽和または部分的に不飽和の３〜７員環の単環式環または７〜１０員環の二環式環を意味し、炭素元素およびＯ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４のヘテロ原子からなり、ここで窒素および硫黄のヘテロ原子は必要に応じて酸化され得、窒素は必要に応じて４級化され、上記に定義したいずれかの複素環はベンゼン環に融合される任意の二環式基を含み、そして生じた化合物が安定な場合、ヘテロ環は、炭素または窒素に置換される。例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンなどが挙げられるが、限定されない。
「ヘテロアリール」は、完全に不飽和の５および６員環の単環式環、または９および１０員環の二環式環系を意味し、例えば、炭素元素およびＯ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４のヘテロ原子からなり、ここで窒素および硫黄のヘテロ原子は必要に応じて酸化され得、窒素は必要に応じて４級化され、上記に定義したいずれかの複素環はベンゼン環に融合される任意の二環式基を含み、そして生じた化合物が安定な場合、ヘテロ環は、炭素または窒素に置換される。例は、チオフェン、ベンゾチオフェン、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、ナフチルリジン、プリンなどが挙げられる。ヘテロアリール基は不飽和または飽和であり得る。
「置換または非置換」は、その他に明記されない場合、基が水素置換基（非置換）のみからなり得るかまたはさらに１つ以上の非水素置換基（置換）からなり得ることを意味する。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基はメチル基に置換されるプロピル基の例であり得る。置換基の例は、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルキレン、アミド、アミノ、アリール、カルバモイル、カルボニル基、シクロアルキル、エステル、ハロ、ヘテロアリール、オキソ、ヒドロキシまたはニトロ基が挙げられ、それぞれはまた価数が可能なとき、置換され得るか非置換であり得る。Ｒ１からＲ２０における任意の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１〜２０）アルキル、ペルハロ（Ｃ１〜２０）アルキル、アリール、シクロアルキル、Ｃ１〜２０アルキル、アリール（Ｃ１〜２０）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１〜２０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜２０）アルキル、アミノ（Ｃ１〜２０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１〜２０）アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよび上記に言及されるＣ１〜２０アルキルチオールが挙げられるが、限定されない。一局面おいて、好ましい任意の置換基は、ハロ、（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜２０ アルコキシおよびアミノが挙げられる。
「異性体」は同一分子式をもつ任意の化合物を意味するが、結合する性質または結合する順序あるいは空間における原子の配置において違いを有する。そのような異性体の例は、例えば、二重結合のＥ異性体およびＺ異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。「くねった線（ｓｑｕｉｇｇｌｙ ｌｉｎｅ）」の表現を用いて結合をあらわす本発明の化合物は、以下に示したように二重結合の単一異性体および／または両異性体を包含することを意図する。

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「プロドラッグ」は、インビボで代謝的に本発明の化合物に変換され得る化合物を意味する。例えば、本発明の化合物のプロドラッグは、アゴニストとして生物活性を有し得るかまたは有し得ない。プロドラッグの例は、当該分野において公知である。プロドラッグの例は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅＡ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ；およびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供され、両参考文献は参考として明細書中に援用される。プロドラッグはまた、本発明化合物のアナログまたは誘導体であると考えられ得る。
本発明の化合物の調製は、有機合成分野で公知の標準的な方法を用いて行われ得る。官能基を有する化合物をもちいる反応の転換は、保護され得る官能基をもつ化合物において行われ得る。「保護した」化合物または誘導体は、１つ以上の反応部位または官能基が保護基でブロックされる化合物の誘導体を意味する。保護した誘導体は、本発明の化合物の調製においてまたはそれ自体で有用であり、保護した誘導体は、生物学的に活性物質であり得る。適した保護基を挙げた包括的なテキストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９において見出され得る。
式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の合成は、スキーム１である。Ｒ５＝ＯＥｔをもつ化合物２は、商業的にＡｃｒｏｓから入手可能である。Ｒ５＝ＯＭｅをもつ化合物２は，Ｎａｖａｒｒｏ−Ｖａｚｑｕｅｚら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７（１０），３２２０によるとジメチルアミンおよびメチルプロピオール酸から調製され得る。相当するアミドはＮｕｖｏｌｅ，Ａ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８９，１００７〜１０１１およびＤａｂｒｏｗｓｋｉ，Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９７６，３２，１０２５〜１０２９に記載されるように調製され得る。

中間体３はまた、スキーム２：

に示されるように調製され得る。
Ｒ５＝アルキルである化合物５は、Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｊ．Ｌ．らの米国特許第６，４９８，１７４号に従って調製され得るかまたはＡｔｋｉｎｓ，Ｒ．Ｊ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １９９７，１，１８５〜１９７またはＰｏｐｉｃら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９１，１９５〜１９８の方法を用いて調製され得る。Ｒ５＝アルコキシの化合物５は、Ｏｉｋａｗａ，Ｙ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３（１０），２０８７〜２０８８の方法に従って調製される。Ｒ５＝ＮＭｅ２の化合物３は、Ｇｒｏｈｅ，Ｋ．米国特許第４，６９９，９９２号の方法を用いることにより２（Ｒ５＝ＮＭｅ２）から調製される。Ｒ５＝アミノまたはアルコキシを有する化合物５は、スキーム３に示されるように、Ｍｅｌｄｒｕｍの酸（６）から始まり、アシルＭｅｌｄｒｕｍの酸（７）の合成：Ｙａｍａｍｏｏ，Ｙ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８７，３５，１８６０〜７０；アミンを有するアシルＭｅｌｄｒｕｍの酸の反応：Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｉ．Ｐ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９５，３６（４２），７７４３〜７０；Ｐａｋ，Ｃ．Ｓ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９２，１２１３〜１２１４；Ｍｏｙａ，Ｐら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，８５３０〜３５で調製される。

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アミド（１２、スキーム４）はまた、上記スキーム３で調製されたように（Ｒ１４ＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール）、相当するｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０）から調製され得る。チオアニソールの存在下、トリフルオロ酢酸とｔｅｒｔ−ブチルエステルの反応は酸（１１）を生じる。アミド結合形成のための標準的な方法を用いた（イソブチルクロロホルムおよびトリエチルアミン；カルボニルジイミダゾール、ジクロロヘキシルカルボジイミドなど）。

。
（インビトロ結合アッセイ１）
［３５Ｓ］ＴＢＰＳ結合アッセイ。雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重１６０〜２００ｇ）の皮質を断頭後、直ちに取り出し氷上で解剖した。Ｐ２ホモジネートを結合アッセイのために以前に記載されたように調製した（Ｇｅｅ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０：２１８〜２２５，１９８６）。組織をテフロン（登録商標）コートの乳棒を用いて０．３２Ｍスクロース中にホモジネートし（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ，ＵＳＡ）、続いて１，０００×ｇで１０分間遠心した。上清を集め、９，０００×ｇで２０分間遠心した。得られたＰ２ペレットを氷冷した２００ｍＭ ＮａＣｌ（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）を含む５０ｍＭ ナトリウムカリウムリン酸緩衝液（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）（ｐＨ７．４）中に再懸濁し、直ちに結合アッセイに用いた。２ｎＭの［３５Ｓ］ＴＢＰＳ（８６Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）を５μＭのＧＡＢＡ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の存在下または非存在下において１００μｌの組織ホモジネート（１０％ ｗ／ｖ）とインキュベートし、そして５μｌのテスト薬物のアリコートをジメチルスルホキシド（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．）中に溶解した（全てのアッセイで用いられる溶媒は１０μｌ以下）。用いた濃度で（１％以下）、ジメチルスルホキシドは特異的［３５Ｓ］ＴＢＰＳ結合に影響を与えなかった。全てのアッセイを、最終用量１ｍｌの２００ｍＭ ＮａＣｌを含む５０ｍＭナトリウムカリウムリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を用いて行った。非特異的結合を、２μＭ ＴＢＰＳ（ＮＥＮ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）の存在下における結合として定義し、全結合の約３０％を占有した。２５℃で９０分の定常状態インキュベーション後、アッセイをガラス繊維濾紙（ｎｏ．３２；Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ，Ｋｅｅｎｅ，Ｎ．Ｈ．）を通す急速濾過により停止した。濾紙に結合した放射活性を液体シンチレーション分光光度計により定量した。このデータを、ＩＣ５０（放射性リガンドの最大結合の５０％の阻害が起こる濃度）値を得るために、非線形回帰（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）により評価した。
（電気生理学的アッセイ１：）
１７〜１９日妊娠の胎児を含む妊娠しているＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを頚椎脱臼により屠殺した。胎児を無菌状態で取り出し、脳を直ちに摘出し周囲室温（１８〜２２℃）でハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ，Ｇｉｂｃｏ）に入れた。海馬を別々にし、断片（約２ｍｍ３）に切り、そして：ＮａＣｌ １１６ｍＭ、ＫＣｌ ５．４ｍＭ、ＮａＨＣＯ３ ２６ｍＭ、ＮａＨ２ＰＯ４ １ｍＭ、ＣａＣｌ２ １．５ｍＭ、ＭｇＳＯ４ １ｍＭ、ＥＤＴＡ ０．５ｍＭ、グルコース ２５ｍＭ、システイン １ｍＭおよびパパイン２０Ｕ／ｍｌ（Ｓｉｇｍａ）を含む酵素溶液中に移し、３７℃、５％ ＣＯ２、１００％相対湿度で１時間インキュベートした。組織断片を１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および１ｍｇ／ｍｌのオボムコイド（両方Ｓｉｇｍａ）を含むＨＢＳＳで洗った。組織をさらに３〜４ｍｌのこの溶液に移し、穏やかに先端を熱加工したパスツールピペットを用いて単一細胞懸濁液に砕いた。単一細胞懸濁液を１０ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡおよび１０ｍｇ／ｍｌオボムコイドを含む５ｍｌＨＢＳＳに置き、１００×ｇで１０分間遠心した。上清を捨て、細胞を熱で非働化した胎仔ウシ血清（５％ ｖ／ｖ Ｇｉｂｃｏ）、熱で非働化したウマ血清（５％ ｖ／ｖ Ｇｉｂｃｏ）、ストレプトマイシンおよびペニシリン（それぞれ５０μｇ／ｍｌおよび５０００ｉ．ｕ．／ｍｌ）、グルタミンおよびグルコース（それぞれ最終濃度が２ｍＭおよび２０ｍＭ［ＧｉｂｃｏおよびＢＤＨ］）を補った３〜４ｍｌのグルタミンなしの最小必須培地（ＭＥＭ，Ｇｉｂｃｏ）中に再懸濁した。おおよそ１〜２×１０５の細胞を、約１ｍｌの血清に富んだＭＥＭを含んだ各３５ｍｍ（Ｆａｌｃｏｎ「Ｐｒｉｍａｒｉａ」）組織培養ディッシュで培養した。プレートを電気生理学的研究に用いるまで３７℃、５％ ＣＯ２および１００％相対湿度に維持した。非神経性要素のバックグラウンドの増殖を、最初の分裂後４８時間〜７日間シトシンアラビノイド（１０μＭ，Ｓｉｇｍａ）で抑制した。
膜電流を引き起こした本発明の化合物を、パッチクランプ法について全細胞構成を用いて海馬神経から記録した。神経を、Ｌｉｓｔ エレクトロニクスＬ／Ｍ ＥＰＣ−７コンバーターのヘッドステージおよび増幅器を用いて−６０ｍＶに電位固定を行った。細胞を：ＮａＣｌ １４０ｍＭ、ＫＣｌ ２．８ｍＭ、ＭｇＣｌ２ ２ｍＭ、ＣａＣｌ２ １ｍＭおよびＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ １０ｍＭ（ｐＨ７．２）を含む外部（浴槽）記録溶液で灌流した。テトロドトキシン（ＴＴＸ、０．３μＭ）をシナプス活性を抑制するために記録溶液中に含めた。外部溶液を、プラスチックカニューレ（先端の直径１ｍｍ）を接続した非滅菌のチューブを介してＷａｔｓｏｎ−Ｍａｒｌｏｗフローポンプで流した（約２ｍｌ／ｍｉｎ）。インプットカニューレをＰｒｉｏｒ（登録商標）ミクロマニュピレーターに据え付け、研究下、細胞に近接に（＜１ｍｍ）置いた。浴槽溶液を、フレキシブルチューブで水槽の吸引ポンプに接続した１９Ｇ針を介してディッシュから回収した。記録電極を
：ＣｓＣｌまたはＫＣｌ １４０ｍＭ、ＭｇＣｌ２ ２ｍＭ、ＣａＣｌ２ ０．１ｍＭ、ＥＧＴＡ １．１ｍＭ（遊離Ｃａ２＋約１０−８Ｍ）、ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ １０ｍＭ（ｐＨ７．２）およびＡＴＰ−Ｍｇ２＋ ２ｍＭからなる内部溶液で満たした。記録電極を、Ｎａｒｉｓｈｉｇｅ ＰＢ７ ２ステージ電極プラー上にガラスへマトクリット管（Ｋｉｍｂｌｅソーダライム管 ７３８１１）から組立てた。電極を、「Ｓｙｌｇａｒｄ」（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）で先端の１００μｍ内をコートし、使用直前に先端を熱加工した。化合物を、Ｐｉｃｏｓｐｒｉｔｚｅｒ ＩＩ ｄｅｖｉｃｅ（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｖａｌｖｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて改造した記録ピペットの先端から電位固定したニューロンの細胞体に圧力駆出（１．４Ｋｐａ、１０〜８０秒、０．１〜０．０３３Ｈｚ）により局所的に加えた。化合物を含むピペットをＬｅｉｔｚミクロマニュピレーターを用いて細胞の０．１ｍｍ以内に置いた。ミクロスコープおよびミクロマニュピレーターをＦａｒａｄａｙケージ内に置いた振動のない単離エアテーブル（ｖｉｂｒａｔｉｏｎ−ｆｒｅｅ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｉｒ ｔａｂｌｅ）（Ｗｅｎｔｗｏｒｔｈ）に全て据え付けた。化合物誘起性の全細胞電流をストレージオシロスコープ（Ｔｅｋｔｒｏｎｉｘ ２２１２）においてモニターし、デジタルパルスコード変調後（周波数応答１４ｋＨｚ、Ｓｏｎｙ ＰＣＭ ７０１）記録し、そしてＭｕｌｔｉｔｒａｃｅ（Ｅｌｅｃｔｒｏｍｅｄ） ｐｅｎ ｃｈａｒｔレコーダー（周波数応答０．５ｋＨｚ）に表示した。本発明の化合物以外の全ての薬物を超融合を介して細胞に加えた。化合物誘起性の全細胞電流をピークで測定した。薬物の存在における反応を、薬物非存在（コントロール）における反応の相加平均±ＳＥＭとして表した。
（電気生理学的アッセイ２：）
ＧＡＢＡＡサブユニットをトランスフェクトしたＨＥＫ細胞を、３７℃、５％ ＣＯ２でＬ−グルタミンを含みピルビン酸ナトリウムを含まず、１０％胎仔ウシ血清（Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＃３０００）、１０Ｕ／ｍｌハイグロマイシンＢ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ＃４０００５１）および１００μｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイシン、０．２５μｇ／ｍｌアンフォテリシンＢ、１００ユニット／ｍｌペニシリンＧ（Ｇｉｂｃｏ１５３４０〜０９６、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ ＭＤ）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＃９０３１，Ｉｒｖｉｎｅ ＣＡ）を用いて維持した。細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４で２回洗浄により処理し、約９０％のコンフルエントに達したとき、ＰＢＳ中のトリプシン／ＥＤＴＡ溶液（０．５ｍｇ／ｍｌトリプシン、０．２ｍｇ／ｍｌＥＤＴＡ、Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＃９３４２）を用いて取り除いた。
ＧＡＢＡＡサブユニットをトランスフェクトしたＨＥＫ細胞を、スライド上に約７０％まで培養する。細胞を細胞外の生理食塩水で継続的に還流する浴槽に移す。細胞外培地は、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＫＣｌ、１．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５．５ｍＭ ｄ−グルコースおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を３２０〜３３０ｍｏｓＭのモル浸透圧濃度で含む。記録は、全細胞のパッチクランプ法を用いて室温で行う。パッチピペット溶液は、１４７ｍＭ Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩酸塩、５ｍＭ ＣｓＣｌ、５ｍＭ Ｋ２ＡＴＰ、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ、ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ ＣａＣｌ２および１．１ｍＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ７．２を３１５ｍｏｓＭのモル浸透圧濃度で含む。ピペットから浴槽への抵抗は、代表的には３〜５Ｍｏｈｍｓである。細胞を−６０ｍＶで電位固定し、クロライド平衡電位をおおよそ０ｍＶにした。薬物は細胞外培地に溶解し、局所灌流により急速に細胞に加えた。モーター駆動マルチチャネルスイッチングシステムは、おおよそ２０ｍｓで溶液を交換した。
（インビボ薬理学）
抗痙攣アッセイ：成熟した雄性ｎｏｎ−Ｓｗｉｓｓ ａｌｂｉｎｏ（ＮＳＡ）マウス（２５〜３０ｇ）をこれらの研究に用いた。抗痙攣作用のピークの時間を、ピクロトキシン（Ｓｉｇｍａ）誘導性の痙攣に対して決定した。薬物（３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）注射後６０分まで種々の時間点で、マウスにピクロトキシン（３．１５ ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）を注射し、最大防御が観察された時間を、ピークの作用を示す時間として定義した。６匹の動物を試験薬物の用量につき用いた。メトラゾール（ｍｅｔｒａｚｏｌ）（８５ｍｇ／ｋｇ）、（＋）−ビククリン（２．７ｍｇ／ｋｇ）またはピクロトキシン（３．１５ｍｇ／ｋｇ）あるいはビヒクル（体重１ｇあたり５μｌの０．９％生理食塩水）のＣＤ９７用量の投与前にピークの作用を示す時間で、マウスにＤＭＳＯまたはビヒクル（体重１ｇあたりＤＭＳＯ ５μｌ）に溶解した種々の濃度の薬物を注射する。注射後直ちにマウスを４５〜６０分間の期間観察した。強直性／間代性の痙攣を起こした動物の数を記録する。
（ボーゲルコンフリクト（Ｖｏｇｅｌ ｃｏｎｆｌｉｃｔ））
成熟した雄性ラットを無作為に１群あたり６匹の群にわける。動物から一晩（１６時間）水を取り除いた。食餌は口渇時、自由に入手可能である。試験薬物、コントロール薬物（ジアゼパム）またはビヒクルコントロールの投与（ｉ．ｐ．）後３０分、ラットをドリンコメーター（ｄｒｉｎｋｏｍｅｔｅｒ）回路の片側に結合されたステンレススチールの底面を含む四角のプレキシガラスボックスに置く。他方のｄｒｉｎｋｏｍｅｔｅｒ回路に、吸水チューブがプレキシガラスボックス内に伸びるように置いた吸水瓶を接続する。被験体が瓶から飲む場合、回路を閉じ、そして７回なめた後、チューブに電気ショックを送り、記録する。１０分間になめた回数を記録する。
（明暗移動（ｌｉｇｈｔ−ｄａｒｋ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ））
雄性ＮＳＡマウス（２５〜３０ｇ）を用いる。機器は、仕切りにより小さいエリアと大きいエリアに分かれた上部が開いたボックスからなり、床に穴を有する。小さいコンパートメントを黒く塗り、そして大きいコンパートメントを白く塗る。白いコンパートメントをライトで照らし、黒いコンパートメントを赤いライトで照らす。ライトコンパートメント内で費やした時間および両コンパートメント間を移動した数を３分の試験期間中記録する。ビヒクルまたは試験化合物を試験前３０分に投与する。ジアゼパムを２ｍｇ／ｋｇで投与する（ｉ．ｐ．）。
エチル２−クロロ−α［（ジメチルアミノ）メチレン］−β−オキソ−ベンゼンブロパノエート
エチル３，３−ジメチルアミノアクリレート（４．６８ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍＬ，８．９ｇ，６９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌し、３０ｍＬトルエン中の２−クロロベンゾイルクロライド（５．７２ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて加えた。形成された黄色の溶液を８５〜９０℃で油浴に置いた。３時間後、形成された混合物を濾過し、そして固体をトルエン（４×２５ｍＬ）で洗った。貯まったトルエン洗浄液を水（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、濃縮した。黒い濾過物を濃縮し、油性残物をヘキサン（１００ｍＬ）で砕いた。形成された固体を濾過により単離し、ヘキサン（２５ｍＬ）で洗った。粗製産物を最小用量のＥｔＯＡｃに溶解し、直径５ｃｍのカラムの中の１６．５ｃｍのフラッシュシリカゲルに加えた。１００％ＥｔＯＡｃでの溶出は、油状物を生じるので、ヘキサンで粉砕後固めた。重量５．６８ｇ（６２％）のこの固体は７０〜７１．５℃の融点を示した。
以下の化合物を上に記載した方法を用いて調製した：
エチル４−クロロ−α−［（ジメチルアミノ）メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート；
エチル２−クロロ−α−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−フルオロ−３−メチル−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点１０４．５〜１０６．５℃；
エチルα［（ジメチルアミノ）メチレン］−β−オキソ−１−ナフタレンプロパノエート、４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃでフラッシュクロマトグラフィー後の油状物；
エチル２−クロロ−α−［（ジメチルアミノ）メチレン］−５−ニトロ−β−オキソ−ベンゼンプロパノエート（０３ＤＪＨ６０Ｂ）；
エチルα−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−メチル−β−オキソ−ベンゼンプロパノエート、フラッシュクロマトグラフィー後の油状物；
エチル２−ブロモ−α−［（ジメチルアミノ）メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロパノエート。
メチル２−クロロ−α−［（ジメチルアミノ）メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸
メチル２−クロロベンゾイル酢酸（Ａｃｒｏｓ；２６６ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１６１ｍ，１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を２週間、窒素下室温で撹拌した。それから反応物を真空中で濃縮し、そして残留物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーで分離した。３：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた溶出は、黄色の固体として１９３ｍｇの表題化合物を生成した。
１，１−ジメチルエチル２−クロロ−α−［［（４−ヨードフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸
１，１−ジメチルエチル２−クロロベンゾイルアセタール。 １７ｍＬのトルエン中の５−（２−クロロベンゾイル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５３９ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、０．６ｍＬ（４６５ｍｇ，６．２７ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパノールで処理し、そして８０〜８５℃に加熱した。４．５時間後反応物を冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を２ｇのフラッシュシリカに吸着させ、そして直径２ｃｍのカラム中の２２．５ｃｍのフラッシュシリカに加えた。９：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた溶出は、油状物として４１６ｍｇ（８６％）のβ−ケトエステルを生じた。
１，１−ジメチルエチル２−クロロ−α−［（ジメチルアミノ）メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸。 １，１−ジメチルエチル２−クロロベンゾイルアセタール（８７ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５０μＬ，４５ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのトルエン中で撹拌した。６日後、反応物を真空中で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけた。１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた溶出は、油状物として６１ｍｇ（５８％）の表題化合物を生成し、経時的に凝固し、融点は９７〜９９℃であった。
１，１−ジメチルエチル２−クロロ−α−［［（４−ヨードフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸。 １ｍＬのトルエン中の１，１−ジメチルエチル２−クロロ−α−［（ジメチルアミノ）メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸（２５．５ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を一部に固体として加えた４−ヨードアニリン（１７．９ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌後、反応物を真空中で濃縮し、そして残留物をシリカゲルに吸着させ、そして直径２ｃｍのカラム中１９．５ｃｍのフラッシュシリカに加えた。５：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた溶出は、固体として表題化合物を生じた。
２−クロロ−α−［［４−シアノフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−Ｎ−プロピル−ベンゼンプロパンアミド
５−（２−クロロベンゾイル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン。 ５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５−（２−クロロベンゾイル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン ４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３３．９６ｇ；２７８ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２０．０ｇ，１３９ｍｍｏｌ）を冷塩浴で−１０℃まで冷却した。２０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２中の塩化２−クロロベンゾイル（２９．２ｇ，１６７ｍｍｏｌ）を、１時間かけて滴下漏斗により滴下して加えた。１時間撹拌しながら冷却した後、反応物を室温まで温め、そしてさらに３時間撹拌した。それから生じた黄−橙色溶液を水溶液の１０％ＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）および２００ｍＬのブラインで抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。生じた橙色の油状物をヘキサン（３×５０ｍＬ）で粉砕し、黄色の固体として表題化合物を生成した（２０ｇ）。
２−クロロ−β−オキソ−Ｎ−プロピルベンゼンプロパンアミド。 １００ｍＬのトルエン中の５−（２−クロロベンゾイル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２．０６ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）を、シリンジにより滴下して加えられた純粋なプロピルアミン（５５０μＬ，３９５ｍｇ，６．７０ｍｍｏｌ）で処理した。それから反応物を４時間８０〜９０℃で加熱した。室温で一度、反応物を濃縮し乾燥した。残留物をフラッシュシリカゲルに吸着させ、そして直径５ｃｍのカラム中の１９ｃｍのフラッシュシリカゲルに加えた。４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いた溶出は、黄色の油状物として８５１ｍｇ（５３％）の表題化合物を生成した。
２−クロロ−α−［（ジメチルアミノ）メチレン］−β−オキソ−Ｎ−プロピルベンゼンプロパンアミド。 ５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２−クロロ−β−オキソ−Ｎ−プロピルベンゼンプロパンアミド、７８９ｍｇ（３．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジにより滴下して加えられた純粋なＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４５０μＬ，４０２ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を一晩攪拌し、それから真空中で濃縮した。２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィー（５ｃｍカラム中１１ｃｍ）の溶出は、黄色の発泡体として７５６ｍｇ（７９％）の表題化合物を生成した。ヘキサンを用いる粉砕は、融点が７６〜７８℃の黄色の固体を生じた。
２−クロロ−β−Ｎ−プロピル−α−［［［（４−トリフルオロメチル）フェニル］アミノメチレン］−ベンゼンプロパンアミド。 ２−クロロ−α−［（ジメチルアミノ）メチレン］−β−オキソ−Ｎ−プロピルベンゼンプロパンアミドに４−（トリフルオロメチル）アニリン（２７μＬ，３４．６ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）を加えた。混合物を３時間還流で加熱した。室温で一度、反応物を濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルに吸着させ、そして直径２ｃｍのカラム中にフラッシュシリカゲルを２０ｃｍまで加えた。６：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いた溶出は、融点９６〜９７．５℃の固体として５７ｍｇの所望の生成物を生成した。
以下の化合物を上に記載される方法を用いて調製した：
５−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、ヘキサンで粉砕後の黄−橙色の固体；
２−クロロ−β−オキソ−Ｎ−プロピルベンゼンプロパンアミド、４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたクロマトグラフィー後の淡黄色の油状物；
２−クロロ−Ｎ−エチル−β−オキソベンゼンプロパンアミド、４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたクロマトグラフィー後の淡黄色の油状物；
４−クロロ−β−オキソ−Ｎ−プロピルベンゼンプロパンアミド、５：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたクロマトグラフィー後の淡黄色の固体；
２−フルオロ−β−オキソ−Ｎ−プロピルベンゼンプロパンアミド、５：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたクロマトグラフィー後の明るい茶色の油状物；
２−クロロ−α−［（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−エチル−β−オキソ−Ｎ−ベンゼンプロパンアミド、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるクロマトグラフィー後の融点９７．５〜１００℃の淡黄色い固体；
２，２−ジメチル−５−（２−メチルベンゾイル）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、ヘキサンで粉砕後の赤橙色の半固体；
２−メチル−β−オキソ−Ｎ−プロピル−ベンゼンプロパンアミド、２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたクロマトグラフィー後の淡黄色の油状物；
２−メチル−β−オキソ−Ｎ−（２−プロピル）−ベンゼンプロパンアミド、２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたクロマトグラフィー後の淡黄色の油状物；
α−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−メチル−β−オキソ−Ｎ−プロピル−ベンゼンプロパンアミド、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるクロマトグラフィー後の淡黄色の油状物；
α−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−メチル−β−オキソ−Ｎ−（２−プロピル）−ベンゼンプロパンアミド、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるクロマトグラフィー後の淡黄色の油状物。

２−クロロ−α−［［（４−ヨードフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−Ｎ−プロピル−ベンゼンプロパンアミド；
２−クロロ−Ｎ−エチル−α−［［（４−ヨードフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロパンアミド；

α−［［（４−エチルフェニル）アミノ］メチレン］−２−メチル−β−オキソ−Ｎ−プロピル−ベンゼンプロパンアミド、７：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたクロマトグラフィー後、融点１６０〜１６１．５℃（Ｒｆ０．３６）。

α−［［（４−エチルフェニル）アミノ］メチレン］−２−メチル−β−オキソ−Ｎ−（２−プロピル）−ベンゼンプロパンアミド；
α−［［（１−アザビシクロ［３．３．０］−１−アミノ］メチレン］−２−クロロ−β−オキソ−Ｎ−プロピル−ベンゼンプロパンアミド、５：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたクロマトグラフィー後、融点１１１．５〜１１３℃（Ｒｆ０．３４）；
２−クロロ−α−［［（４−エチルフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−Ｎ−プロピル−ベンゼンプロパンアミド；
２−クロロ−α−［［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−Ｎ−プロピル−ベンゼンプロパンアミド、融点９５〜９６℃；
２−クロロ−α−［［（４−ヨードフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−Ｎ−（２−プロピル）−ベンゼンプロパンアミド；
２−クロロ−Ｎ−エチル−β−オキソ−α−［（ピラジニル）アミノ］−ベンゼンプロパンアミド、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるクロマトグラフィー後の融点１３４．５〜１３７℃の白色固体（Ｒｆ０．６）；
２−クロロ−α−［（イソキサゾール−３−アミノ）メチレン］−β−オキソ−Ｎ−プロピル−ベンゼンプロパンアミド、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるクロマトグラフィー後の融点１１６．５〜１１８．５℃の白色固体；
２−クロロ−Ｎ−エチル−β−オキソ−α−［（１，２，４−チアゾリル−４−アミノ）メチレン］−ベンゼンプロパンアミド、トルエンで沈澱し、トルエンで２回洗浄した融点１８９．５〜１９０℃の白色固体；
２−クロロ−Ｎ−エチル−α−［（イソキサゾール−３−アミノ）メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロパンアミド、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるクロマトグラフィー後の融点１３９〜１４０℃の白色固体（Ｒｆ０．７）；および
２−クロロ−α−［（４−エチルフェニル）アミノメチレン］−β−オキソ−Ｎ−プロピル−１−ナフタレンプロパンアミド、８：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたクロマトグラフィー後、融点１５５〜１５６℃のオフホワイトの固体（Ｒｆ０．２５）。
エチル２−クロロ−α−［［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート
１ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル２−クロロ−α−［（ジメチルアミノ）メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート（５０ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）を純粋な３−クロロ−４−フルオロアニリン（２５．８ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）で処理した。ＴＬＣで完全になるまで室温で撹拌した後、反応物を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、融点９６〜１０２℃の白色固体として４２．６ｍｇ（６３％）の生成物を得た。
エチル２−クロロ−β−オキソ−α−［［（４−フェニルブチル）アミノ］メチレン］−ベンゼンプロピオナート
１ｍＬのＥｔＯＨ中の４−フェニルブチルアミンの溶液を固体のエチル２−クロロ−α−［（ジメチルアミノ）メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート（４６．５ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）で処理した。５ｍ間、室温で撹拌した後、反応物を真空中で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、（直径２ｃｍカラム中にシリカゲル１０ｃｍ；１００％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）、融点９０〜９２℃の白色固体として、６０．４ｍｇ（９６％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲにより化合物は、４．５：１の二重結合の異性体の混合物である。
エチル２−クロロ−β−オキソ−α−［［［４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−１−アミノ）フェニル］アミノ］メチレン］−ベンゼンプロピオナート
４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−１−アミノ）ニトロベンゼン。 １０ ｍＬのＤＭＳＯ中の４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２．８２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下して加えられる純粋な１，２，３，４−テトラヒドロ−１−アミノナフタレン（３．０ｍＬ，３．０８ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）で処理した。生じた橙色の溶液を室温で撹拌した。６日後、反応物を冷やした水／ＥｔＯＨに加えた。水溶液の層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、そして集めた有機層を１００ｍＬの０．７Ｍ水溶液ＨＣｌ溶液、水およびブラインで洗浄した。乾燥後（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物を濾過し、それか溶媒を真空中で除去した。残留物を１００ｍＬのヘキサンで粉砕し、淡黄色の固体として所望の生成物を２．３５ｇ生じた。
４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−１−アミノ）アニリン。 １１５ｍＬの氷ＨＯＡｃ中のニトロ化合物の懸濁液（１．０６ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を、１回で固体のＺｎ金属（１．３２ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。２５分後、追加の１．１４ｇのＺｎを加えた。３０ｍ後、混合物を濾過した。固体をＨＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗った。それからＨＯＡｃを真空中で取り除き、そして残留物をＥｔＯＡｃと半飽和水溶液のＮａＨＣＯ３溶液（それぞれ５０ｍＬ）の間で分離した。有機層を分離し、半飽和水溶液のＮａＨＣＯ３溶液およびブラインそれぞれ２５ｍＬで洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して乾燥させた。アニリン（８９１ｍｇ，９５％）を空気感受性の固体として単離した。
エチル２−クロロ−β−オキソ−α−［［［４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−１−アミノ）フェニル］メチレン］−ベンゼンプロピオナート。 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル２−クロロ−α−［（ジメチルアミノ）メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート（１．０２７ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）および４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−1−アミノ）アニリン（８６９ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を１
回で固体として加えた。４日間室温で撹拌後、形成された固体沈澱物を濾過により取り除き、それからＥｔＯＨで洗った（３×１０ｍＬ）。生じた黄緑色の固体をフラッシュシリカゲルに吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィーにかけた。６：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いた溶出は、黄色の油状物を生じた。ヘキサンを用いた粉砕は、融点１１８〜１２１℃の黄色の固体を６２３ｍｇ（３６％）生じた。

以下の化合物を前述の実施例において記載されるように調製した：
エチル２−クロロ−α−［［（４−エチルフェニル）アミノ）メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点１２８．５〜１３３℃；
エチル２−ブロモ−α−［［（４−フルオロフェニル）アミノ）メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点８３．５〜８４．５℃；
エチルα−［（ベンジル）アミノメチレン］−β−オキソ−ナフタレンプロピオナート、融点１４２〜１４３．５℃；
エチルβ−オキソ−α−［（２−フェニルエチル）アミノメチレン］−１−ナフタレンプロピオナート、融点１３１〜１３３℃；
エチルβ−オキソ−α−［（３−フェニルプロピル）アミノメチレン］−１−ナフタレンプロピオナート、融点８６〜８８℃；
エチルα−［（オクチル）アミノメチレン］−β−オキソ−１−ナフタレンプロピオナート、融点８８〜８９℃；
エチルα−［（オクチル）アミノメチレン］−β−オキソ−２−クロロベンゼン、融点７２〜７３℃；
エチル２−メチル−β−オキソ−α−［（４−フェニルブチル）アミノメチレン］−ベンゼンプロピオナート、融点８７〜８８℃；
エチル２−ニトロ−β−オキソ−α−［（４−フェニルブチル）アミノメチレン］−ベンゼンプロピオナート、融点１２０〜１２１．５℃；
エチルα−［［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチレン］−２−ニトロ−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点１０９〜１１０℃；
エチルα−［［（４−ヨードフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンプロピオナート、融点１１０〜１１１℃；
エチルα−［［（４−メトキシフェニル）アミノ）メチレン］−β−オキソ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンプロピオナート、融点８０〜８３℃；
エチル２−クロロ−β−オキソ−α−［（４−フェニルブチル）アミノメチレン］−ベンゼンプロピオナート、融点９１〜９２℃；
エチル２−ブロモ−β−オキソ−α−［（４−フェニルブチル）アミノメチレン］−ベンゼンプロピオナート、融点９６〜９７℃；
エチルβ−オキソ−α−［（４−フェニルブチル）アミノメチレン］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンプロピオナート、融点１０４〜１０６℃；
エチル２−クロロ−α−［［（２−ナフチル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点１２１〜１２２℃；
エチル２−クロロ−α−［［［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点９９〜１０１℃；
エチル２−クロロ−α−［［（４−ヨードフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート（０５ＤＪＨ１３３Ａ；ＲＭＧ２００６２）。融点１５２〜１５３℃の二重結合異性体の２３．１混合物として調製した。

メチル２−クロロ−α−［［（４−ヨードフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点１５９．５〜１６０．５℃；
エチル２−クロロ−β−オキソ−α−［［［（２−フェノキシ）エチル］アミノ］メチレン］−ベンゼンプロピオナート、融点１３４．５〜１３５．５℃；
エチル２−クロロ−α−［［（１−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点８２．５〜８５℃；
エチル２−クロロ−β−オキソ−α−［［［（２−フェニルアミノ）エチル］アミノ］メチレン］−ベンゼンプロピオナート（０５ＤＪＨ１５１Ｃ）；
エチル２−クロロ−α−［［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点１９７．５〜１９８．５℃；
エチル２−クロロ−α−［［（４−クロロフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点１２１．５〜１２２．５℃；
エチル２−クロロ−α−［［（３−クロロフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート（０５ＤＪＨ１１０Ａ）；
エチル２−クロロ−α−［［（２−クロロフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート（０５ＤＪＨ１１０Ａ）；
エチル２−クロロ−α−［［（４−メチルフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点１０６〜１０８℃；
エチル２−クロロ−α−［［（４−メトキシフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点９６〜９７℃；
エチル２−クロロ−α−［［（４−イソプロピルフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点８３〜８５℃；
エチルα−［［（４−ブチルフェニル）アミノ］メチレン］−２−クロロ−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート（０５ＤＪＨ１０８Ｄ）；
エチル２−クロロ−β−オキソ−α−［［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］メチレン］−ベンゼンプロピオナート、融点１２７〜１３１℃；
エチル２−クロロ−α−［［（４−エチルフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点８０〜８４℃；
エチル２−クロロ−α−［［［（４−メチルチオ）フェニル］アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、融点１２７〜１２８℃；
エチル２−クロロ−α−［［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナートおよびエチル２−クロロ−α−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート。
エチル２−クロロ−α−［［［（４−メチルチオ）フェニル］アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナートと１．５当量の３−クロロペルオキシ安息香酸との反応は、対応するスルホキシドおよびスルホンの混合物を生じ、クロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により；
エチル２−クロロ−α−［［（４−プロピルフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート；
エチル２−クロロ−β−オキソ−α−［［（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミノ］メチレン］−ベンゼンプロピオナート、融点９８．５〜１０３．５℃；および
エチルα−［［（４−ブチルフェニル）アミノ］メチレン］−２−ニトロ−β−オキソ−ベンゼンプロピオナートに分離した。
２−クロロ−α−［［（４−ヨードフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソベンゼンプロパン酸
ＣＨ２Ｃｌ２中の１，１−ジメチルエチル２−クロロ−α−［［（４−ヨードフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート（１７．９ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を０℃でチオアニソール（１７．５μＬ，１８．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３５μＬ，５２ｍｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。この反応物を４５ｍ間室温で撹拌し、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、融点２０２．５〜２０５℃の白色固体として１３ｍｇの酸を生成した。ＭＳ４５０（Ｍ＋Ｎａ＋）１００，４２８（Ｍ＋）２７。
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α−［［（４−ヨードフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソベンゼンプロパンアミド
１ｍＬＣＨ２Ｃｌ２中の２−クロロ−α−［［（４−ヨードフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソベンゼンプロパン酸（４３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を氷浴中で冷却し、ＴＨＦ中の２Ｍのジメチルアミン溶液５０μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間室温で撹拌した。形成したＤＣＵを濾過により取り除いた。濾液を水で洗い、蒸発させて乾かした。表題化合物（２２ｍｇ，５０％）をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で単離した；ＭＳ４１０（Ｍ−４５）、４５５（Ｍ＋１）、４７７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
以下の化合物：
２−クロロ−Ｎ−［（２−ジメチルアミノ）エチル）］−α−［［（４−ヨードフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソベンゼンプロパンアミド、融点１４５〜１４７℃、ＭＳ：４９７（１００）；５２０（２２）を前述の実施例において記載されるように調製した。
１，３−ジフェニル−２−［（４−ヨードフェニル）アミノ）メチレン］−１，３−プロパンジオン
２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１，３−ジフェニル−１，３−プロパンジオン： ６ｍＬトルエン中のジベンゾイルメタン溶液（１．０７２ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）に純粋なＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．７ｍＬ，６３０ｍｇ，５．２５ｍｍｏｌ）をシリンジのより滴下して加えた。生じた溶液を１時間室温で撹拌し、それから１６時間還流で加熱した。室温で一度、反応物を真空中で濃縮した。残留物を最小のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そして直径５ｃｍのカラム中の１３ｃｍのフラッシュシリカゲルに加えた。１Ｌの１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、５００ｍＬの２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２および３００ｍＬの３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いた溶出は、半固体として所望とする生成物を９７５ｍｇ生じた。５０ｍＬのヘキサンを用いた粉砕は、融点１２３〜１２４℃の淡黄色の固体として表題化合物７７２ｍｇ生じた（リット融点１２０℃、Ｓｃｈｅｎｏｎｅ，Ｐら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８２，１９（６），１３５５−６１）。
１，３−ジフェニル−２−［［（４−ヨードフェニル）アミノ］メチレン］−１，３−プロパンジオン： ５．５ｍＬのＭｅＯＨ中の１，３−ジフェニル−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１，３−プロパンジオン（３１７ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を固体の４−ヨードアニリンで（２４５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）処理した。生じた溶液を一晩室温で撹拌した。生じた沈殿物を濾過により単離し、そしてＭｅＯＨで洗った。表題化合物を淡黄色の個体として単離した。
調製したさらなる化合物は以下のとおりである：
α−［［（４−クロロフェニル）アミノ］メチレン］−Ｎ−イソプロピル−β−オキソベンゼンプロパンアミド；
４−クロロ−α−［［（４−エトキシフェニル）アミノ］メチレン］−Ｎ−プロピル−β−オキソベンゼン−プロパンアミド
α−［［（４−クロロフェニル）アミノ］メチレン］−Ｎ−イソプロピル−β−オキソベンゼンプロパンアミド；

２−クロロ−α−［［（４−クロロフェニル）アミノ］メチレン］−Ｎ−イソプロピル−β−オキソベンゼン−プロパンアミド；ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ３９９，４０１（Ｍ＋Ｎａ＋）；
２−クロロ−α−［［（４−クロロフェニル）アミノ］メチレン］−Ｎ−エチル−β−オキソベンゼンプロパンアミド；ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ２８５，２８７（Ｍ＋Ｎａ＋）；
２−クロロ−α−［［（４−エトキシフェニル）アミノ］メチレン］−Ｎ−エチル−β−オキソベンゼン−プロパンアミド；

２−クロロ−α−［［（４−クロロフェニル）アミノ］メチレン］−Ｎ−プロピル−β−オキソベンゼン−プロパンアミド；ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ３９９，４０１（Ｍ＋Ｎａ＋）；
２−クロロ−α−［［（４−クロロフェニル）アミノ］メチレン］−Ｎ−（１−メチルプロピル）−β−オキソベンゼン−プロパンアミド；（０７ＴＢＣＪ７１）

２−クロロ−Ｎ−エチル−α−［［（α−メチル−４−フルオロベンジル）アミノ］メチレン］−β−オキソベンゼン−プロパンアミド；
２−クロロ−Ｎ−エチル−α−［［（α−メチルベンジル）アミノ］メチレン］−β−オキソベンゼン−プロパンアミド；
２−クロロ−Ｎ−プロピル−α−［（２−メチル−１−フェニルヒドラジノ）メチレン］−β−オキソベンゼン−プロパンアミド；
２−クロロ−α−［［（４−ヨードフェニル）アミノ］メチレン］−Ｎ−メチル−β−オキソベンゼン−プロパンアミド；

２−クロロ−α−［［（４−クロロフェニル）アミノ］メチレン］−Ｎ−メチル−β−オキソベンゼン−プロパンアミド；ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ３７１，３７３（Ｍ＋Ｎａ＋）；
２−クロロ−α−［［（４−クロロフェニル）アミノ］メチレン］−Ｎ−（α−メチルベンジル）−β−オキソベンゼン−プロパンアミド；
α−［［（４−クロロフェニル）アミノ］メチレン］−Ｎ−イソプロピル−β−オキソベンゼンプロパンアミド；

４−クロロ−α−［［（４−エトキシフェニルフェニル）アミノ］メチレン］−Ｎ−プロピル−β−オキソベンゼンプロパンアミド。
図１は、ラット大脳皮質中の０．２ｎＭ ［３Ｈ］−フルニトラゼパム結合におけるエチル２−クロロ−α−［［４−エチニルフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナート、α−［［４−エチニルフェニル）−アミノ］メチレン］−２−クロロ−β−オキソ−Ｎ−プロピルベンゼンプロパンアミド、５α−プレグナン−３α−オール−２０−オンおよびクロナゼパムの用量反応である。 図２は、ラット大脳皮質中の２ｎＭ［３５Ｓ］ＴＢＰＳ結合における３０ｎＭ エチル２−クロロ−α−［［４−エチニルフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナートまたは１００ｎＭ α−［［４−エチニルフェニル）−アミノ］メチレン］−２−クロロ−β−オキソ−Ｎ−プロピルベンゼンプロパンアミドの非存在下および存在下での５α−プレグナン−３α，２０α−ジオールの用量反応である。 図３は、ラット大脳皮質中の５ｎＭ ［３Ｈ］ムシモール結合におけるエチル２−クロロ−α−［［４−エチニルフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナートまたはα−［［４−メチニルフェニル）アミノ］メチレン］−２−クロロ−β−オキソ−Ｎ−プロピルベンゼンプロパンアミドおよびγ−アミノ酪酸の用量反応である。 図４は、ラット大脳皮質中の０．２ｎＭ ［３Ｈ］−フルニトラゼパム結合における３００ｎＭ エチル２−クロロ−α−［［４−エチニルフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナートの存在下および非存在下でのロレクレゾールの用量反応である。 図５は、ラット大脳皮質中の０．２ｎＭ ［３Ｈ］−フルニトラゼパム結合における３００ｎＭ エチル２−クロロ−α−［［４−エチニルフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロピオナートの存在下および非存在下でのペントバルビタールの用量反応である。

Claims (21)

  1. 式Ｉ：
    の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
    Ｒ１は、それぞれ非置換または置換のアリール、ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素および非置換または置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜１０アルコキシ、ニトロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキルおよび非置換または置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
    それぞれのＲ４は、ハロゲン、ニトロ、非置換または置換のＣ１〜１０アルキル、非置換または置換のＣ２〜１０アルケニル、非置換または置換のＣ２〜１０アルキニル、非置換または置換のＣ１〜１０アルコキシ、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のシクロアルキルおよび非置換または置換のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換または置換の５員または６員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ５は、−ＮＨ２ およびＣ１〜１０アルキルアミノからなる群から選択され；そして
    ｍは０、１、２、３または４であり；
    ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ペルハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アリール、シクロアルキル、Ｃ １〜２０ アルキル、アリール（Ｃ １〜２０ ）アルキル、シクロアルキル（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アルコキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびＣ １〜２０ アルキルチオールからなる群より選択される１つ以上の置換基から選択される、化合物。
  2. 式Ｉｂ：
    の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
    Ｒ１は、それぞれ非置換または置換のアリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびＲ１６Ｒ１７Ｎ−からなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素および非置換または置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３は、水素、ハロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、非置換または置換のＣ１〜２０アルキル、非置換または置換のＣ２〜１０アルケニル、非置換または置換のＣ２〜１０アルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のＣ１〜１０アルコキシ、非置換または置換のアリールオキシ、非置換または置換のヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され；
    それぞれのＲ４は、水素、ハロ、ニトロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、チオ、非置換または置換のＣ１〜２０アルキル、非置換または置換のＣ２〜１０アルケニル、非置換または置換のＣ２〜１０アルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のＣ１〜１０アルコキシ、非置換または置換のアリールオキシ、非置換または置換のヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換または置換の５員または６員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、それぞれ非置換または置換のＣ３〜１２シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合する窒素原子と一緒に、非置換または置換の４員環、５員環または６員環を形成し；そして
    Ｒ１８は、Ｃ１〜１０アルキルであり；そして
    ｍは０、１、２、３または４であり、
    ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ペルハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アリール、シクロアルキル、Ｃ １〜２０ アルキル、アリール（Ｃ １〜２０ ）アルキル、シクロアルキル（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アルコキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびＣ １〜２０ アルキルチオールからなる群より選択される１つ以上の置換基から選択される、化合物。
  3. 式Ｉｃ：
    の請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
    Ｒ２は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
    Ｒ３は、水素、ハロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、非置換または置換のＣ１〜２０アルキル、非置換または置換のＣ２〜１０アルケニル、非置換または置換のＣ２〜１０アルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のＣ１〜１０アルコキシ、非置換または置換のアリールオキシ、非置換または置換のヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され；
    それぞれのＲ４は、水素、ハロ、ニトロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、チオ、非置換または置換のＣ１〜２０アルキル、非置換または置換のＣ２〜１０アルケニル、非置換または置換のＣ２〜１０アルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のＣ１〜１０アルコキシ、非置換または置換のアリールオキシ、非置換または置換のヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換または置換の５員または６員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、アリールＣ１〜１０アルキルおよびヘテロアリールＣ１〜１０アルキルからなる群から選択されるか；あるいはＲ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換または置換の縮合した５員または６員の飽和環または部分的に不飽和の環、アリールまたはヘテロアリールを形成し；
    Ｒ１８は、Ｃ１〜１０アルキルであり；そして
    ｍは０、１、２、３または４であり；
    ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ペルハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アリール、シクロアルキル、Ｃ １〜２０ アルキル、アリール（Ｃ １〜２０ ）アルキル、シクロアルキル（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アルコキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびＣ １〜２０ アルキルチオールからなる群より選択される１つ以上の置換基から選択される、化合物。
  4. 式ＩＩ：
    の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
    Ｒ１は、それぞれ非置換または置換のアリール、ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素および非置換または置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ５は、−ＮＨ２ およびＣ１〜１０アルキルアミノからなる群から選択され；
    Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立してハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ペルハロ（Ｃ１〜５）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、アミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１〜１０アルコキシおよびＣ１〜１０アルキルチオールからなる群から選択され；そして
    ｖおよびｗは、独立して０、１、２または３であり；
    ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ペルハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アリール、シクロアルキル、Ｃ １〜２０ アルキル、アリール（Ｃ １〜２０ ）アルキル、シクロアルキル（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アルコキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびＣ １〜２０ アルキルチオールからなる群より選択される１つ以上の置換基から選択される、化合物。
  5. 式ＩＩＩ：
    の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
    Ｒ２は、水素および非置換または置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜１０アルコキシ、ニトロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキルおよび非置換または置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
    それぞれのＲ４は、ハロゲン、ニトロ、非置換または置換のＣ１〜１０アルキル、非置換または置換のＣ２〜１０アルキニル、非置換または置換のＣ１〜１０アルコキシ、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のシクロアルキルおよび非置換または置換のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換または置換の５員または６員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ５は、−ＮＨ２ およびＣ１〜１０アルキルアミノからなる群から選択され；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、アリールＣ１〜１０アルキルおよびヘテロアリールＣ１〜１０アルキルからなる群から選択されるか；あるいはＲ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換または置換の縮合した５員または６員の飽和環または部分的に不飽和の環、アリールまたはヘテロアリールを形成し；そして
    ｍは０、１、２、３または４であり；
    ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ペルハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アリール、シクロアルキル、Ｃ １〜２０ アルキル、アリール（Ｃ １〜２０ ）アルキル、シクロアルキル（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アルコキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびＣ １〜２０ アルキルチオールからなる群より選択される１つ以上の置換基から選択される、化合物。
  6. 式ＩＶ：
    の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
    Ｒ２は、水素および非置換または置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜１０アルコキシ、ニトロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキルおよび非置換または置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
    それぞれのＲ４は、ハロゲン、ニトロ、非置換または置換のＣ１〜１０アルキル、非置換または置換のＣ２〜１０アルキニル、非置換または置換のＣ１〜１０アルコキシ、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のシクロアルキルおよび非置換または置換のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換または置換の５員または６員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ５は、−ＮＨ２ およびＣ１〜１０アルキルアミノからなる群から選択され；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、アリールＣ１〜１０アルキルおよびヘテロアリールＣ１〜１０アルキルからなる群から選択されるか；あるいはＲ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換または置換の縮合した５員または６員の飽和環または部分的に不飽和の環、アリールまたはヘテロアリールを形成し；
    Ｒ１１は水素であるか、あるいは非置換または置換のＣ１〜１０アルキルであり；
    ｍは０、１、２、３または４であり；そして
    ｎは０、１、２、３、４、または５であり；
    ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ペルハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アリール、シクロアルキル、Ｃ １〜２０ アルキル、アリール（Ｃ １〜２０ ）アルキル、シクロアルキル（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アルコキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびＣ １〜２０ アルキルチオールからなる群より選択される１つ以上の置換基から選択される、化合物。
  7. 式ＩＶａ：
    の請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
    Ｒ２は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
    Ｒ３は、水素、ハロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、非置換または置換のＣ１〜２０アルキル、非置換または置換のＣ２〜１０アルケニル、非置換または置換のＣ２〜１０アルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のＣ１〜１０アルコキシ、非置換または置換のアリールオキシ、非置換または置換のヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され；
    それぞれのＲ４は、ハロゲン、ニトロ、非置換または置換のＣ１〜１０アルキル、非置換または置換のＣ２〜１０アルキニル、非置換または置換のＣ１〜１０アルコキシ、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のシクロアルキルおよび非置換または置換のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換または置換の５員または６員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、アリールＣ１〜１０アルキルおよびヘテロアリールＣ１〜１０アルキルからなる群から選択されるか；あるいはＲ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換または置換の縮合した５員または６員の飽和環または部分的に不飽和の環、アリールまたはヘテロアリールを形成し；
    Ｒ１１は水素であるか、あるいは非置換または置換のＣ１〜１０アルキルであり；
    Ｒ１８は、Ｃ１〜１０アルキルであり；そして
    ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
    ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
    ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ペルハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アリール、シクロアルキル、Ｃ １〜２０ アルキル、アリール（Ｃ １〜２０ ）アルキル、シクロアルキル（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アルコキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびＣ １〜２０ アルキルチオールからなる群より選択される１つ以上の置換基から選択される、化合物。
  8. 式Ｖ：
    の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
    Ｒ３は、水素、ハロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、非置換または置換のＣ１〜２０アルキル、非置換または置換のＣ２〜１０アルケニル、非置換または置換のＣ２〜１０アルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のＣ１〜１０アルコキシ、非置換または置換のアリールオキシ、非置換または置換のヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され；
    それぞれのＲ４は、水素、ハロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、非置換または置換のＣ１〜２０アルキル、非置換または置換のＣ２〜１０アルケニル、非置換または置換のＣ２〜１０アルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のＣ１〜１０アルコキシ、非置換または置換のアリールオキシ、非置換または置換のヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換または置換の５員または６員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ５は、アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択され、；
    それぞれのＲ１９は、それぞれ非置換または置換のハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アラルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択され；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
    ｕは、０、１または２であり；
    ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ペルハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アリール、シクロアルキル、Ｃ １〜２０ アルキル、アリール（Ｃ １〜２０ ）アルキル、シクロアルキル（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アルコキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびＣ １〜２０ アルキルチオールからなる群より選択される１つ以上の置換基から選択される、化合物。
  9. 式Ｖａ：
    の請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
    Ｒ２は、水素および非置換または置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３は、水素、ハロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、非置換または置換のＣ１〜２０アルキル、非置換または置換のＣ２〜１０アルケニル、非置換または置換のＣ２〜１０アルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のＣ１〜１０アルコキシ、非置換または置換のアリールオキシ、非置換または置換のヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から選択され；
    それぞれのＲ４は、水素、ハロ、ハロＣ１〜１０アルキル、ペルハロＣ１〜１０アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、非置換または置換のＣ１〜２０アルキル、非置換または置換のＣ２〜１０アルケニル、非置換または置換のＣ２〜１０アルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のアラルキル、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のＣ１〜１０アルコキシ、非置換または置換のアリールオキシ、非置換または置換のヘテロアリールオキシ、カルボニル基、スルホニル基、スルフィニル基、イミノ基からなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換または置換の５員または６員のシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、それぞれ非置換または置換のＣ３〜１２シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合する窒素原子と一緒に、非置換または置換の４員環、５員環または６員環を形成し；そして
    Ｒ１８は、Ｃ１〜１０アルキルであり；そして
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ペルハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アリール、シクロアルキル、Ｃ １〜２０ アルキル、アリール（Ｃ １〜２０ ）アルキル、シクロアルキル（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アルコキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびＣ １〜２０ アルキルチオールからなる群より選択される１つ以上の置換基から選択される、化合物。
  10. 請求項５に記載の化合物であって、ここでＲ８は、Ｃ１〜１０アルキル、ハロゲンおよびＣ１〜１０アルコキシからなる群から選択され；そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０は水素である、化合物。
  11. 請求項１０に記載の化合物であって、ここでＲ３は、メチル、トリフルオロメチルおよびクロロからなる群から選択され；そしてｍは０である、化合物。
  12. 請求項１に記載の化合物は：
    ２−クロロ−α−［［（４−シアノフェニル）アミノ］メチレン］−Ｎ−エチル−β−オキソ−ベンゼンプロパンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−エチル−α−［［（４−ヨードフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロパンアミド；
    ２−クロロ−α−［［（４−ヨードフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−Ｎ−（２−プロピニル）−ベンゼンプロパンアミド；
    ２−クロロ−α−［［（４−エチニルフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−Ｎ−プロピル−ベンゼンプロパンアミド；
    α−［［（４−エチニルフェニル）アミノ］メチレン］−２−メチル−β−オキソ−Ｎ−プロピル−ベンゼンプロパンアミド；
    α−［［（４−シアノフェニル）アミノ］メチレン］−２−メチル−β−オキソ−Ｎ−プロピル−ベンゼンプロパンアミド；
    ２−クロロ−α−［［（４−シアノフェニル）アミノ］メチレン］−β−オキソ−Ｎ−プロピル−ベンゼンプロパンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−エチル−α−［（イソキサゾリル−３−アミノ）メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロパンアミド；
    α−［（４−エチニルフェニル）アミノメチレン］−β−オキソ−Ｎ−プロピル−１−ナフタレンプロパンアミド；
    ２−クロロ−α−［（イソキサゾリル−３−アミノ）メチレン］−β−オキソ−Ｎ−プロピル−ベンゼンプロパンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−エチル−β−オキソ−α−［（１，２，４−トリアゾリル−４−アミノ）メチレン］ベンゼン−プロパンアミド；
    α−［（４−エチニルフェニル）アミノメチレン］−β−オキソ−Ｎ−プロピル−１−ナフタレンプロパンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−エチル−β−オキソ−α−［（ピラジニル）アミノ］−ベンゼンプロパンアミド；
    α−［［（４−クロロフェニル）アミノ］メチレン］−Ｎ−イソプロピル−β−オキソベンゼンプロパンアミド；
    ２−クロロ−α−［［（４−クロロフェニル）アミノ］メチレン］−Ｎ−イソプロピル−β−オキソベンゼンプロパンアミド；
    ２−クロロ−α−［［（４−クロロフェニル）アミノ］メチレン］−Ｎ−エチル−β−オキソベンゼンプロパンアミド；
    ２−クロロ−α−［［（４−エトキシフェニル）アミノ］メチレン］−Ｎ−エチル−β−オキソベンゼン−プロパンアミド；
    ２−クロロ−α−［［（４−クロロフェニル）アミノ］メチレン］−Ｎ−プロピル−β−オキソベンゼン−プロパンアミド；
    ２−クロロ−α−［［（４−クロロフェニル）アミノ］メチレン］−Ｎ−（１−メチルプロピル）−β−オキソベンゼンプロパンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−エチル−α−［［（α−メチル−４−フルオロベンジル）アミノ）メチレン］−β−オキソベンゼンプロパンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−エチル−α−［［（α−メチルベンジル）アミノ］メチレン］−β−オキソベンゼンプロパンアミド；
    ２−クロロ−α−［［（４−ヨードフェニル）アミノ］メチレン］−Ｎ−メチル−β−オキソベンゼンプロパンアミド；
    ２−クロロ−α−［［（４−クロロフェニル）アミノ］メチレン］−Ｎ−メチル−β−オキソベンゼンプロパンアミド；または
    ２−クロロ−α−［［（４−クロロフェニル）アミノ］メチレン］−Ｎ−（α−メチルベンジル）−β−オキソベンゼンプロパンアミド
    である、化合物。
  13. 式Ｉ：
    の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩と、賦形剤および補助剤からなる群から選択される薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物であって、ここで：
    Ｒ１は、置換フェニルであり；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換の５員または６員のアリール環を形成し；
    Ｒ５は、−ＮＨ２ およびＣ１〜１０アルキルアミノからなる群から選択され；そして
    ｍは１であり、
    ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ペルハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アリール、シクロアルキル、Ｃ １〜２０ アルキル、アリール（Ｃ １〜２０ ）アルキル、シクロアルキル（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アルコキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびＣ １〜２０ アルキルチオールからなる群より選択される１つ以上の置換基から選択される、薬学的組成物。
  14. ＧＡＢＡＡレセプター複合体の調節に影響を受けやすいＣＮＳ障害を処置するための組成物であって、式Ｉ：
    の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、ここで：
    Ｒ１は、置換フェニルであり；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、ハロおよび非置換のＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され；
    それぞれのＲ４は、水素であるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換の５員または６員のアリール環を形成し；
    Ｒ５は、−ＮＨ２ およびＣ１〜１０アルキルアミノからなる群から選択され；そして
    ｍは、４であり、
    ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ペルハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アリール、シクロアルキル、Ｃ １〜２０ アルキル、アリール（Ｃ １〜２０ ）アルキル、シクロアルキル（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アルコキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびＣ １〜２０ アルキルチオールからなる群より選択される１つ以上の置換基から選択され；
    ここで、該ＣＮＳ障害は、不安障害、不眠症、大うつ病性障害、双極性障害、痙攣、物質乱用による禁断症状誘導性の痙攣、慢性疼痛、急性疼痛、神経症、恐怖症、パニック障害、全般性不安障害、強迫性障害、後外傷性障害、急性のストレス傷害、偏頭痛、うつ、およびてんかんからなる群より選択される、組成物。
  15. 覚醒の減少に関わる睡眠障害を処置するための組成物であって、式Ｉ：
    の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、ここで：
    Ｒ１は、置換フェニルであり；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、ハロおよび非置換のＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され；
    それぞれのＲ４は、水素であるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換の５員または６員のアリール環を形成し；
    Ｒ５は、−ＮＨ２ およびＣ１〜１０アルキルアミノからなる群から選択され；そして
    ｍは、４であり；
    ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ペルハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アリール、シクロアルキル、Ｃ １〜２０ アルキル、アリール（Ｃ １〜２０ ）アルキル、シクロアルキル（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アルコキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびＣ １〜２０ アルキルチオールからなる群より選択される１つ以上の置換基から選択される、組成物。
  16. 請求項１５に記載の組成物であって、ここで前記覚醒の減少に関わる睡眠障害は、ナルコレプシーおよび特発性の過眠症からなる群から選択される、組成物。
  17. 神経変性障害を処置するための組成物であって、式Ｉ：
    の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を含有し、ここで：
    Ｒ１は、置換フェニルであり；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、水素、ハロ、および非置換のＣ１〜１ ０アルキルからなる群から選択され；
    それぞれのＲ４は、水素であるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換の５員または６員のアリール環を形成し；
    Ｒ５は、−ＮＨ２ およびＣ１〜１０アルキルアミノからなる群から選択され；そして
    ｍは、４であり；
    ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ペルハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アリール、シクロアルキル、Ｃ １〜２０ アルキル、アリール（Ｃ １〜２０ ）アルキル、シクロアルキル（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アルコキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびＣ １〜２０ アルキルチオールからなる群より選択される１つ以上の置換基から選択される、組成物。
  18. 老年性痴呆を処置するための組成物であって、式Ｉ：
    の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を含有し、ここで：
    Ｒ１は、置換フェニルであり；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、水素、ハロ、および非置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
    それぞれのＲ４は、水素であるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換の５員または６員のアリール環を形成し；
    Ｒ５は、−ＮＨ２ およびＣ１〜１０アルキルアミノからなる群から選択され；そして
    ｍは、４であり；
    ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ペルハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アリール、シクロアルキル、Ｃ １〜２０ アルキル、アリール（Ｃ １〜２０ ）アルキル、シクロアルキル（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アルコキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびＣ １〜２０ アルキルチオールからなる群より選択される１つ以上の置換基から選択される、組成物。
  19. 統合失調症を処置するための組成物であって、式Ｉ：
    の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を含有し、ここで：
    Ｒ１は、置換フェニルであり；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、水素、ハロ、および非置換のＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され；
    それぞれのＲ４は、水素であるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換の５員または６員のアリール環を形成し；
    Ｒ５は、−ＮＨ２ およびＣ１〜１０アルキルアミノからなる群から選択され；そして
    ｍは、４であり；
    ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ペルハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アリール、シクロアルキル、Ｃ １〜２０ アルキル、アリール（Ｃ １〜２０ ）アルキル、シクロアルキル（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アルコキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびＣ １〜２０ アルキルチオールからなる群より選択される１つ以上の置換基から選択される、組成物。
  20. 認識欠損障害を処置するための組成物であって、式Ｉ：
    の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を含有し、ここで：
    Ｒ１は、置換フェニルであり；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、水素、ハロ、および非置換のＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され；
    それぞれのＲ４は、水素であるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換の５員または６員のアリール環を形成し；
    Ｒ５は、−ＮＨ２ およびＣ１〜１０アルキルアミノからなる群から選択され；そして
    ｍは、４であり；
    ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ペルハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アリール、シクロアルキル、Ｃ １〜２０ アルキル、アリール（Ｃ １〜２０ ）アルキル、シクロアルキル（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アルコキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびＣ １〜２０ アルキルチオールからなる群より選択される１つ以上の置換基から選択される、組成物。
  21. 中等度の認識障害、年齢関連性の認識減退、またはアルツハイマー病を処置するための組成物であって、式Ｉ：
    の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を含有し、ここで：
    Ｒ１は、置換フェニルであり；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、水素、ハロ、および非置換のＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
    それぞれのＲ４は、水素であるか、あるいはＲ３および１つの隣接したＲ４は共に縮合した非置換の５員または６員のアリール環を形成し；
    Ｒ５は、−ＮＨ２ およびＣ１〜１０アルキルアミノからなる群から選択され；そして
    ｍは、４であり；
    ここで、該置換される基の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ペルハロ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アリール、シクロアルキル、Ｃ １〜２０ アルキル、アリール（Ｃ １〜２０ ）アルキル、シクロアルキル（Ｃ １〜２０ ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アルコキシ（Ｃ １〜２０ ）アルキル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシおよびＣ １〜２０ アルキルチオールからなる群より選択される１つ以上の置換基から選択される、組成物。
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