KR20040107525A - 치환된 퀴놀론 카르복실산, 이들의 유도체, 그의 작용부위 및 용도 - Google Patents

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더크 제이. 호젠캠프
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Abstract

치환된 퀴놀론 카르복실산 및 이들의 유도체를 기재한다. 이러한 화합물은 치료적으로 관련된 방식으로 GABAA수용체 복합체 상에서 신규 부위를 통해 γ-아미노부티르산 (GABA)의 효과를 조절하고, GABAA수용체 복합체의 조절로 제제받을 수 있는 CNS 장애를 개선하는데 사용될 수 있다.

Description

치환된 퀴놀론 카르복실산, 이들의 유도체, 그의 작용 부위 및 용도 {Substituted Quinolone Carboxylic Acids, Their Derivatives, Site of Action, and Uses Thereof}
관련 출원
본 출원은 2002년 5월 14일에 출원된 미국 가출원 제60/380,641호를 우선권으로 청구한다.
GABA는 포유동물의 뇌에 가장 풍부한 억제성 신경전달물질이다. GABA는 특정 이온에 대한 이들의 투과성을 바꾸어 신경세포 막에서의 억제 기능을 수행하여 뇌 흥분성을 제어한다. GABA가 GABAA-유형 (GABAA) 수용체에 결합됨으로써 염화 이온 (Cl-)에 대한 신경세포 막의 투과성이 증가된다. 대부분의 신경세포에서 상대적인 Cl-이온의 농도는 막 내부보다 외부에서 더 크다. 따라서, GABA 결합에 의해 개시되는 Cl-에 대한 선택적 투과성은 Cl-가 세포 안으로 그의 전기화학 구배를 흘러 내려가도록 한다. 빠른 억제성 시냅스 전달의 대부분은 GABA의 GABAA수용체와의 결합의 결과이다. GABAA수용체는 CNS 도처에 편재하여 발현되는데, 대부분의 모든 신경세포는 이들의 존재를 나타낸다. GABAA수용체는 니코틴성 아세틸콜린 수용체 초군(superfamily)의 이종-5단위체 단백질 구조체이다. 본래의 GABAA수용체는 19개 이상의 관련 아단위로부터 형성된다. 아단위는 α, β, δ, ε, π 및 ρ군으로 분류된다. 가장 우세한 GABAA수용체의 조합은 2 x α, 2 x β 및 1 x γ 아단위의 화학량론적인 조합이며, 나머지 아단위는 매우 특이적인 발생 발현 동안 또는 매우 특이적인 뇌 영역 구역화에서 γ 아단위를 치환하도록 격하된다. 성인 뇌는 우세하게 α1β2γ2 아단위 조합 (60%)을 발현하며, α2β3γ2 및 α3βnγ2 아단위는 나머지 수용체의 대다수 (35%)를 포함한다. GABA의 상대적인 효과는 특이적인 뇌 영역 또는 신경세포의 회로에서 발현되는 GABAA수용체 아단위에 의해 영향을 받는다.
GABA의 신경생리학적 효과는 GABA가 GABAA수용체에 결합할 때 발생하는 구조적 변화에서 생긴다. GABAA수용체 및 관련된 이온 채널 복합체 (GRC)는 GABA의 GABAA수용체와의 결합 능력을 다른자리입체적으로 조절하는 다수의 화합물을 인식하는 리간드-관문 이온 채널이다. 다른자리입체성 조절인자는 GRC 상에 별개의 부위를 갖는다. 이러한 부위는 GABA를 인식하는 부위와 분리되며 독특하다. GRC의 다른자리입체성 조절인자 중 가장 널리 연구되고 특징화된 부류는 벤조디아제핀 (BZ)-부위와 상호작용하는 것이다.
GRC를 조절하기 위한 또 다른 부위가 기재되어 있다. 예를 들어, 신경활성 스테로이드는 GRC와 결합하여 기능적으로 조절하는 비호르몬성 스테로이드이다. GABAA수용체 약리학에서 신경활성 스테로이드의 전류성(current) 역할은 압도적인 증거에 의해 지지된다. 전기생리학 및 생화학 기술로 독특한 작용 부위를 통해 GRC를 다른자리입체적으로 조절하는 신경활성 스테로이드의 역량을 확인하였다. 실험적으로 신경활성 스테로이드는 벤조디아제핀과 동일하지 않으나 유사한 약리학적 프로파일을 보인다. 신경활성 스테로이드는 항불안, 항경련 및 진정-수면 특성을 발생시킨다.
특정 항균 플루오로퀴놀론 항생제가 임상 보고서에서 인간에게 경련의 원인인 것으로 포함되어 있다 (Ball P (1986) Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 18 Suppl D 187-193; Simpson KJ, Brodie MJ (1985) Lancet ii. 161, 1985; Hori S, et al. (1987) Program and Abstracts of the Twenty-Seventh Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New York 1987. Abstract30, pg 101). 실험적으로, 플루오로퀴놀론은 마우스에서 경련 및 사망을 발생시키는 것으로 설명되어 있다. 추가로, 비스테로이드 소염제 (NSAID) 및 이들의 부산물이 임상적으로 및 실험적으로 플루오로퀴놀론의 경련 효과를 강력하게 하는 것으로 보고되어 있다. 플루오로퀴놀론 항균제의 경련 부작용에 대한 우려는 GABAA수용체와 플루오로퀴놀론의 상호작용에 대한 관심을 끌어 왔다. 이들이 GRC와 상호작용하여 GABA 작용을 억제하는 것을 제안하는 설득력 있는 증거들이 축적되고 있다. 플루오로퀴놀론은 높은 마이크로몰 효능으로 [3H]무시몰 및 [3H]GABA가 GRC에 결합하는 것을 길항시킨다. 전기생리학적 연구는 플루오로퀴놀론 단독으로 GABA에 의해 발생된 전류를 약하게 감소시키는 것을 설명하였다. 더욱이, 방사선리간드 결합 분석은 플루오로퀴놀론이 NSAID와 함께 GABA의 기능적 길항작용과 일관된 약리학적 관련 반응으로 나타나는 GABAA수용체-염화물 채널 복합체에 있어서의 구조적 변화를 유도하는 것을 보여주고 있다.
GRC를 조절하여 불안, 발작 행위 및 불면증을 개선할 수 있다는 것이 잘 문서화되어 있다. 따라서, GABA 및 GABA와 유사한 작용을 하는 또는 GABA의 효과를 촉진시키는 약물 (예를 들어, 치료적으로 유용한 바르비투레이트 및 벤조디아제핀 (BZ), 예컨대 발륨(Valium))은 GRC 상에서 특이적인 조절 부위와 상호작용하여 이들의 치료적으로 유용한 효과를 발생시킨다. 그러나, 공지된 약물 중에는 GABA 수용체의 α-2 아단위에 선택적으로 효능있는 것이 없다. 따라서, 이들은 진정, 플루오로퀴놀론의 경우에서는 경련의 목적하지 않는 부작용을 나타낸다. 현재, 부작용이 없는 활성 GRC 조절인자가 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 GABA의 α-2 아단위에서 선택적 효능을 갖는, GRC를 조절하여 부작용 없이 치료적으로 유용한 효과를 발생시키는 분자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 GABA로 촉진되며 GABAA수용체 복합체 (GRC)를 통해 매개되는 Cl-흐름의 증진제로서 작용하는 화학식 I로 표현되는 치환된 퀴놀론에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하고, 본원에서 기재한 바와 같이 화학식 I의 화합물의 작용을 매개하는 신규 부위를 활성화시킴으로써 포유동물에서 GABA 수용체에 대한 GABA 작용의 증진에 반응하는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 신규 부위는 화학식 I의 화합물이 GABA, 벤조디아제핀, 신경활성 스테로이드, t-부틸비시클로포스포로티오네이트/피크로톡신, 바르비투레이트, 4'-클로로디아제팜, 항균 퀴놀론, 이버멕틴, 로레클레졸/메파남산, 푸로세미드 및 프로폴 (E. R. Korpi, G. Grunder, H. Luddens, Progress Neurobiology 67: 113-159, 2002)에 대한 부위를 포함하는, GRC의 공지된 부위에 작용하지 않는다는 배제 기준에 의해 정의한다.
따라서, GRC 상의 독특한 부위에 대한 리간드인 본 발명의 화합물은 중추 신경계의 다양한 장애의 치료 및(또는) 예방에 사용된다. 이러한 장애는 불안 장애, 예컨대 광장공포증이 있거나 없는 공황 장애, 공황 장애력이 없는 광장공포증, 사회 공포증을 비롯한 동물 및 기타 공포증, 강박 장애, 외상후 및 급성 스트레스 장애를 비롯한 스트레스 장애 및 범불안장애 또는 물질로 유도된 불안 장애; 신경증; 경련; 급성 및 만성 동통; 인지 장애; 불면증; 편두통; 및 우울증 또는 양쪽성 장애, 예를 들어 단일-삽화 또는 재발 주요 우울증 장애, 기분저하 장애, 양쪽성 I 및 양쪽성 II 조증 장애 및 순환성기분 장애를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 GABA에 의해 촉진되며 GABAA수용체 복합체를 통해 매개되는 Cl-전도도의 증진제 또는 억제제로서 화학식 I의 화합물의 활성을 매개하는 부위의 용도에 관한 것이다. GABA에 의해 매개되는 염화물 전도도의 증진은 불안 및 스트레스 관련 장애, 우울증 및 기타 정동 장애, 간질 및 기타 발작 장애, 불면증 및 관련 수면 장애, 및 급성 및 만성 동통과 같은 장애의 치료 및 예방에 유용하다. GABA에 의해 매개되는 염화물 전도도의 억제는 학습 및 기억에 관련한 장애, 예컨대 가벼운 인지 손상, 연령 관련 인지 저하, 노인 치매, 알츠하이머병, 감소된 각성과 관련된 수면 장애, 예컨대 발작수면 및 원인불명 과다수면의 치료 및 예방에 유용하다.
또한, 본 발명의 일면은 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 유효량의 화학식 I의 화합물을 함유하는, GABA에 의해 촉진되며 GRC를 통해 매개되는 Cl-흐름의 증진에 반응하는 장애를 치료하는데 유용한 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 유용한 화합물은 현재까지 보고되지 않았다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 구조를 갖는 신규 치환된 퀴놀론에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의3H,35S,36Cl,125I,131I 및14C 방사선표지된 화합물 및 이들의 GRC 상에서 결합 부위에 대한 방사선리간드로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태 및 이점을 하기 명세서에서 일부 기술할 것이며, 일부는 명세서로부터 명확해지거나 본 발명의 실시에 의해 습득될 수 있을 것이다. 본 발명의 실시양태 및 이점을 첨부된 정구항에서 특히 지적된 요소 및 조합에 의해 이해하고, 달성할 수 있을 것이다.
상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명 모두는 청구하는 본 발명을 단지 예시하고 설명하는 것이며 제한하지 않는 것으로 이해된다.
본 발명은 의화학 분야에 속한다. 특히, 본 발명은 치료적으로 관련된 방식으로 GABAA수용체 복합체 상에서 γ-아미노부티르산 (GABA)의 영향을 독특한 부위를 통해 조절하고, GABAA수용체 복합체의 조절로 제제받을 수 있는 CNS 장애를 개선하는데 사용될 수 있는 치환된 퀴놀론 카르복실산 및 이들의 유도체에 관한 것이다.
도 1은 배아 래트 해마 신경세포에서 GABA (G, 10 μM) 유도된 염화물 전류에 대한 7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (C3, 5 μM)의 강화 효과를 기술한다. 이러한 데이타는 C3가 GABA-관문 염화물 채널의 양성 효능 조절인자임을 설명한다.
도 2는 α1β2γ2 대 α2β2γ2 아단위를 함유하는 발현된 인간 GABAA수용체에서 GABA 유도된 전류 (IGABA)에 대한 7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로-나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (화합물 3, CMP 3) 대 디아제팜 (DZP)의 수용체 아단위 선택도 및 투여량-의존 양성 효능을 기술한다.
도 3은 불안에 대한 마우스 명암 전이 모델 (Mouse Light-Dark TransitionModel of Anxiety)에서 어두운 곳에서의 소비 시간에 대한 7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (화합물 3) 및 디아제팜 (DZP)의 비교를 기술한다. 이 데이타는 어두운 곳에서 소비한 시간이 증가된 것으로 나타난 바와 같이 화합물 3의 항-불안 효과가 DZP의 항-불안 효과에 필적함을 설명한다.
도 4는 24 시간 동안 목마르게 한 래트를 사용하여 불안에 대한 보겔 모델 (Vogel Model of Anxiety)에서 3 분의 기간 동안 핥는 수를 측정함으로써 처벌 반응에 대한 7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (CMP 3) 및 디아제팜 (DZP)의 비교를 기술한다. 이러한 데이타는 처벌된 핥음이 증가된 것으로 나타난 바와 같이 화합물 3의 항-불안 효과가 DZP의 항-불안 효과에 필적함을 설명한다.
도 5는 GABAA수용체 길항제 (+)-비쿠쿨린이 없거나 (개방 원) 또는 3 μM (폐쇄 원) 및 10 μM (폐쇄 사각형) 존재하에 2 nM [35S]TBPS가 래트 피질에 결합하는데 있어 7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (화합물 3)의 효과를 기술한다. 이러한 데이타는 화합물 3의 GABA에 대한 효능에 있어서의 절대적인 의존성 및 화합물 3이 [35S]TBPS 부위에 다른자리입체적으로 커플링되나 직접적으로 작용하지는 않는다는 것을 설명한다.
도 6은 0.2 nM [3H]플루니트라제팜이 래트 피질에서 BZ 수용체에 결합하는데 있어 7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (화합물 3, 폐쇄 원), 클로나제팜 (개방 원) 및 5α-프레그난-3α-올-20-온 (3α,5α-P, 개방 사각형)의 효과를 기술한다. 이러한 데이타는 화합물 3이 BZ 수용체에 다른자리입체적으로 커플링되나 직접적으로 작용하지는 않는다는 것을 설명한다.
도 7은 5 nM [3H]무시몰이 래트 피질에서 GABAA수용체에 결합하는데 있어 7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (화합물 3, 폐쇄 원) 및 GABA (개방 원)의 효과를 기술한다. 이러한 데이타는 화합물 3이 GABAA수용체에 직접적으로 작용하지 않는다는 것을 설명한다.
도 8은 5α-프레그난-3α,20α-디올 (5α,20α-디올, 개방 원)이 2 nM [35S]TBPS가 래트 피질에 결합하는 것을 억제하는데 있어 10 μM 7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (화합물 3, 폐쇄 원) 또는 100 nM 3α,5α-P (개방 사각형)의 효과를 기술한다. 예측되는 바와 같이, 5α,20α-디올 (부분적인 아고니스트)의 농도를 증가시켜 3α,5α-P (전체 아고니스트)의 효과를 길항시킨다. 화합물 3의 효과를 길항시키는 5α,20α-디올의 무력화는 화합물 3이 GRC의 신경스테로이드 부위 상에 직접적으로작용하지 않는다는 것을 설명한다.
도 9는 노르플록사신이 없거나 (개방 원) 30 μM (폐쇄 원) 및 100 μM (폐쇄 사각형) 존재하에 2 nM [35S]TBPS가 래트 피질에 결합하는데 있어 7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (화합물 3)의 효과를 기술한다. 화합물 3 투여량-반응의 투여량-의존 오른쪽 평행 이동을 발생시키는 노르플록사신의 무력화는 화합물 3이 항균 퀴놀론 노르플록사신과 동일한 부위에 직접적으로 작용하지 않는다는 것을 설명한다.
도 10은 펜토바르비탈이 없거나 (폐쇄 사각형) 또는 30 μM 존재하에 (폐쇄 삼각형) 10 μM 7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (화합물 3)에 의해 개시되는 래트 피질로부터의 2 nM [35S]TBPS 결합의 해리를 기술한다. 펜토바르비탈이 [35S]TBPS 결합의 해리를 가속시키는 능력은 화합물 3 및 바르비투레이트 펜토바르비탈이 공동 작용 부위를 공유하지 않는다는 것을 나타낸다.
도 11은 Ro5-4864 (4'-클로로디아제팜)이 없거나 (개방 원) 0.3 μM (폐쇄 원), 1 μM (폐쇄 사각형) 및 30 μM (폐쇄 삼각형) 존재하에 2 nM [35S]TBPS가 래트 피질에 결합하는데 있어 7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (화합물 3)의 효과를 기술한다. 화합물 3/[35S]TBPS 투여량-반응 곡선의 투여량-의존 오른쪽 평행 이동을 발생시키는 4'-클로로디아제팜의 무력화는 화합물 3이 4'-클로로디아제팜과 동일한 부위에 직접적으로 작용하지 않는다는 것을 설명한다.
도 12는 이버멕틴이 없거나 (개방 원) 10 μM 존재하에 (폐쇄 사각형) 10 μM 7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (화합물 3)에 의해 개시된 마우스 전뇌로부터의 2 nM [35S]TBPS 결합의 해리를 기술한다. 이버멕틴이 [35S]TBPS 결합의 해리를 가속시키는 능력은 화합물 3 및 이버멕틴이 공동 작용 부위를 공유하지 않는다는 것을 나타낸다.
도 13은 메페남산이 없거나 (개방 원) 10 μM 존재하에 (폐쇄 사각형) 10 μM 7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (화합물 3)에 의해 개시된 마우스 전뇌로부터의 2 nM [35S]TBPS 결합의 해리를 도시한다. 메페남산이 [35S]TBPS 결합의 해리를 가속시키는 능력은 화합물 3 및 메페남산이 공동 작용 부위를 공유하지 않는다는 것을 나타낸다.
도 14는 푸로세미드가 없거나 (개방 원) 30 μM 존재하에 (폐쇄 원) 2 nM [35S]TBPS가 래트 소뇌에 결합하는데 있어 7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (화합물 3)의 효과를 기술한다. 화합물 3 투여량-반응의 투여량-의존 오른쪽 평행 이동을 발생시키는 푸로세미드의 무력화는 화합물 3이 고리-이뇨제 푸로세미드와 GRC 상의 동일한 부위에 직접적으로 작용하지 않는다는 것을 설명한다.
본 발명의 이러한 측면에 유용한 화합물은 하기 화학식 I로 표현되는 치환된 퀴놀론 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물이다.
상기 식 중,
R1은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2는 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3은 수소, 임의로 치환된 알킬, OR11및 NR12R13기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5, R7및 R8은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9및 R10은 수소, 임의로 치환된 알킬, 아르알킬, 시클로알킬 및 시클로아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R9및 R10은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고 (단, R9및 R10은 동시에 모두 수소가 아님);
R11은 수소, 알칼리 금속, 음전하 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12및 R13은 수소, 임의로 치환된 알킬, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬 및 시클로아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12및 R13은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II로 표현되는 퀴놀론 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물에 관한 것이다.
상기 식 중,
R1은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2는 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5, R7및 R8은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9및 R10은 임의로 치환된 알킬, 아르알킬, 시클로알킬 및 시클로아르알킬로이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R9및 R10은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물에 관한 것이다.
상기 식 중,
R1, R2, R5, R7, R8및 R9는 각각 화학식 I 및 II에서 상기 정의한 바와 같고, n은 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
의약에서 사용하기 위해, 화학식 I 내지 III의 화합물의 염은 제약상 허용가능한 염일 것이다. 그러나 기타 염은 본 발명의 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 염은 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 용액을 제약상 허용가능한 산, 예컨대 염산, 황산, 메탄술폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산 또는 인산의 용액과 함께 혼합하여 형성할 수 있는 산 부가염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 수반할 경우, 그의 적합한 제약상 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드와 함께형성된 염, 예를 들어 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 프로드럭을 범주내에 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 생체 내에서 화학식 I의 필수적인 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 화학식 I의 화합물의 관능적 유도체일 것이다. 적합한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 과정이 예를 들어, 문헌 [Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 때, 이들은 따라서 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 가질 때, 이들은 추가적으로 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 임의의 비율로의 이들의 혼합물은 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 이해된다.
유용한 할로겐 기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
유용한 알킬 기는 직쇄 및 분지된 C1-20알킬 기, 보다 바람직하게는, C5-20알킬 기를 포함한다. 전형적인 C5-20알킬 기는 n-페닐, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-트리세딜, n-테트라데실, n-펜타데실, n-헥사데실, n-헵타데실, n-옥타데실, n-노나데실 및 에이코사닐 기를 포함한다
유용한 아릴 기는 C6-14아릴, 특히 C6-10아릴이다. 전형적인 C6-14아릴 기는 페닐, 나프틸, 안트라실, 인데닐 및 비페닐 기를 포함한다.
유용한 아릴알킬 기는 임의의 상기 언급한 C6-10아릴 기로 치환된 임의의 상기 언급한 C1-20알킬 기를 포함한다. 유용한 아릴알킬 기는 벤질 및 펜에틸을 포함한다.
유용한 시클로알킬알킬 기는 임의의 상기 언급한 시클로알킬 기로 치환된 임의의 상기 언급한 C1-20알킬 기를 포함한다. 유용한 시클로알킬알킬 기의 예는 시클로헥실메틸 및 시클로프로필메틸 기를 포함한다.
유용한 할로메틸 기는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 1,1-디플루오로에틸 기를 비롯한, 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자로 치환된 C1-20알킬 기를 포함한다.
유용한 히드록시알킬 기는 히드록시메틸, 1- 및 2-히드록시에틸 및 1-히드록시프로필 기를 비롯한 히드록시로 치환된 C1-20알킬 기를 포함한다.
유용한 알콕시 기는 상기 기재한 하나의 C1-20알킬 기로 치환된 산소를 포함한다.
유용한 알킬티오 기는 데실- 및 헥사데실티오 기를 비롯한, 상기 기재한 하나의 C1-20알킬 기로 치환된 황을 포함한다.
유용한 알킬아미노 및 디알킬아미노는 -NHR9및 -NR9R10(여기서, R9및 R10은 C1-20알킬 기임)이다.
유용한 디알킬아미노알킬 기는 임의의 상기 언급한 디알킬아미노 기로 치환된 임의의 상기 언급한 C1-20알킬 기를 포함한다
유용한 알킬티올 기는 -SH 기로 치환된 임의의 상기 언급한 C1-20알킬 기를 포함한다.
카르복시 기는 -COOH이다.
아미노 기는 -NH2이다.
본원에서 사용하는 용어 헤테로시클릭은 탄소 원자 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진, 포화되거나, 전체적으로 또는 부분적으로 포화되지 않은 3 내지 7 원 모노시클릭 또는 7 내지 10 원 비시클릭 고리계 (여기서, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소는 임의로 4급화될 수 있음)를 의미하며, 임의의 상기 정의한 헤테로시클릭 고리 중 임의의 비시클릭 기는 벤젠 고리와 융합된 것을 포함하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정하다면, 탄소 또는 질소 상에서 치환될 수 있다. 예는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 등을 포함하나 이로써 제한하지는 않는다.
R1내지 R13상의 임의 치환기는 상기 언급한 할로, 할로(C1-20)알킬, 아릴, 시클로알킬, C1-20알킬, 아릴(C1-20)알킬, 시클로알킬(C1-20)알킬, 히드록시(C1-20)알킬, 아미노(C1-20)알킬, 알콕시(C1-20)알킬, 아미노, 히드록시, 티올, 알콕시 및 C1-20알킬티올 기 중 어느 하나를 포함한다. 바람직한 임의 치환기는 할로, 할로(C1-6)알킬,아미노(C1-6)알킬, 알콕시 및 아미노를 포함한다.
R7= Cl이고, R1O= H인 화학식 I의 화합물의 합성은 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP) 중에 1급 아민인 R9NH2를 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (2, 아크로스(Acros)로부터 시판됨, 반응식 1 참고)과 반응시켜 달성할 수 있다.
R9NH2의 예는 치환된 벤질아민, 치환된 펜에틸아민, 3-페닐아미노프로판, 1-아미노인단 및 1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 포함한다.
R1에 에틸 및 시클로프로필이 아닌 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 합성에 대해서는 6-플루오로-7-클로로 출발 물질 (8)을 반응식 2에서와 같이 시판되는 2,4-디클로로-5-플루오로벤조일 염화물 (4, 란케스터(Lancaster) 합성)로부터 출발하여 제조할 수 있다.
R1NH2의 예는 2-플루오로에틸아민, 임의로 치환된 벤질아민 및 임의로 치환된 펜에틸아민을 포함한다. 문헌 [Atkins, et al, Org. Process Res. & Develop. (1997), 1, 185-197]에 기재된 것과 같은 퀴놀론 고리를 모으는 기타 방법을 사용할 수 있다.
시험관 내 결합 분석 1
[ 35 S]TBPS 결합 분석.
수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트 (중량 160 내지 200 g)를 목을 베고 얼음에서 해부한 직 후 이로부터 피질을 제거하였다. P2균질화액을 상기 기재한 바와 같은 결합 분석을 위해 제조하였다 (문헌 [Gee KW Phenylquinolones PK 8165 and PK 9084 allosterically modulate [35S]t-butylbicyclophosphorothionate binding to a chloride ionophore in rat brain via a novel Ro5 4864 site. J. Pharmacol. Exp. Ther. 240: 747-753, 1987] 참고). 조직을 테플론이 코팅된 막자로 0.32 M 수크로스 (필립스버그(Phillipsburg), NJ, USA 소재의 J.T. 베이커 케미칼 코. (Baker Chemical Co.)) 중에 균질화시킨 후, 1,OOO X g에서 10분 동안 원심분리하였다. 상등액을 모으고, 9,OOO X g에서 20 분 동안 원심분리히였다. 생성된 P2펠렛을 200 mM NaCl (J. T. 베이커)을 함유하는 얼음으로 냉각된 50 mM 나트륨 칼륨 포스페이트 (J.T. 베이커) 완충액 (pH 7.4) 중에 재현탁하고, 즉시 결합 분석에 사용하였다. 2 nM 농도의 [35S]TBPS (86 Ci/mmol; 보스톤(Boston), MA, USA 소재의 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear))를 5 μM GABA (St. 루이스(Louis), MO 소재의 시그마 케미칼 코.(Sigma Chem. Co.))의 존재하에 또는 부재하에 디메틸 술폭시드 (시그마 케미칼 코.) 중에 용해된 (모든 분석에서 용매 10 ㎕ 이하를 사용하였음) 조직 균질화액 (10% w/v) 100 ㎕ 및 시험 약물 5 ㎕ 분취물과 함께 인큐베이션하였다. 사용한 농도 ( ≤ 1%)에서, 디메틸 술폭시드는 특이적인 [35S]TBPS 결합에 효과가 없었다. 모든 분석은 200 mM NaCl을 함유하는 50 mM 나트륨 칼륨 포스페이트 완충액 (pH 7.4)으로 최종 부피가 1 ml가 되도록 하였다. 비특이적인 결합을 2 μM TBPS (NEN, 보스톤, MA)의 존재하에 결합으로서 정의하고, 전체 결합의 약 30%를 설명하였다. 분석을 25 ℃에서 90 분 동안의 정상 상태 인큐베이션 후, 유리 섬유 여과기 (no.32; 킨(Keene), N.H. 소재의 쉘레이커 & 슈엘(Schleicher & Schuell))를 통해 급속 여과하여 종결하였다. [35S]TBPS 결합의 해리 반응 속도 (dissociation kinetic)를 2 nM [35S]TBPS로 미리 평형시킨 조직 균질화액에 [35S]TBPS 결합의 공지된 억제제 또는 시험 화합물의 포화 농축액을 첨가하여 해리를 개시한 다음, 공지된 억제제 또는 시험 화합물을 첨가한 후 여러 시점에서 여과하여 측정하였다. 공동 부위에서 작용하는 제제들이 속도에 영향을 미치지 않는 반면, 공지된 억제제 또는 시험 화합물의 다른자리입체성 조절인자는 이러한 조건하에서 해리의 속도를 변경시킬 것이다. 여과기에 결합된 방사능을 액체 섬광 분광광도측정법에 의해 정량하였다. 데이타를 비선형 회귀 (샌 디에고(San Diego), CA 소재의 그래프패드 인크.(GraphPad, Inc.))에 의해 평가하여, IC50(방사선리간드의 최대 억제가 절반이 되는 농도) 값을 수득하였다.
시험관 내 결합 분석 2
[ 3 H]플루니트라제팜 결합: 분석을 5 μM GABA 대신에 1 μM GABA을 모든 시료에 첨가한 것을 제외하고 [35S]TBPS 결합 분석에서 사용한 것과 동일한 조직 제조법을 사용하여 동일한 조건하에 수행하였다. [3H]플루니트라제팜, 0.2 nM (75 Ci/mmol, 보스톤, MA 소재의 뉴 잉글랜드 뉴클리어)을 BZ 부위를 표지하기 위해 사용하였다. 비-특이적 결합을 1 μM 클로나제팜 존재하에서의 결합으로 정의하였다. 데이타를 비선형 회귀로 평가하여 IC50및 EC50값을 수득하였다.
시험관 내 결합 분석 3
[ 3 H]무시몰 결합 분석: 수컷 스프라그-돌리 래트 (160 내지 200 g)를 안락사시키고 얼음 상에서 해부한 직 후 이로부터 피질을 제거하였다. 조직을 0.32 M 수크로스 15 vol 중에 균질화시킨 다음, 1,000 X g에서 10 분 동안 원심분리하였다.상등액을 38 mL 폴리카르보네이트 튜브 (팔로 알토(Palo Alto) CA 소재의 벡크맨 인스트루먼츠(Beckman Instruments))로 옮기고, 20,000 X g에서 20 분 동안 원심분리하였다. 막 펠렛을 dH20 10 vol 중에 재현탁시키고, 8,000 X g에서 20 분 동안 원심분리하였다. 생성된 펠렛을 dH2O로 1회 세척하고, Na+가 없는 분석 완충액 (40 mM KH2PO4, 100 mM KCl, pH 7.4)으로 세척하였다. 펠렛을 Na+가 없는 분석 완충액 35 mL 중에 재현탁시키고, 37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션한 다음, 31,000 X g에서 20 분 동안 원심분리하였다. 최종 펠렛을 Na+가 없는 분석 완충액 10 vol 중에 재현탁시켰다. 막 제제의 단백질 농도는 BCA 시약 단백질 분석으로 약 1 mg/mL이었다. 막 현탁액의 분취물 (100 ㎕)을 Na+가 없는 분석 완충액에서 5 nM [3H]무시몰 (25 Ci/mmol, 보스톤, MA 소재의 뉴 잉글랜드 뉴클리어) 및 디메틸술폭시드 (DMSO) 또는 DMSO 중에 용해된 약물 5 ㎕와 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션 배지의 최종 부피는 1 mL였다. 비특이적인 결합을 1 mM GABA의 존재하에서의 결합으로 정의하였다. 막의 첨가 후, 튜브를 간단하게 와류시키고 어두운 곳에서 4 ℃로 인큐베이션하였다. 인큐베이션을 60 분 후에 유리 섬유 여과기로 급속 여과하여 종결한 후, 얼음으로 냉각된 분석 완충액으로 3회 세척하였다. 여과기에 결합된 방사능을 밤새 추출한 후 LSC에 의해 정량하였다. 데이타를 비선형 회귀로 평가하여 IC50및 EC50값을 수득하였다.
전기생리학적 분석 1.
17 내지 19 일의 태아를 잉태하고 있는 임신한 스프라그-돌리 래트를 자궁 경관 탈구로 죽였다. 태아를 무균 조건하에 꺼내, 뇌를 빠르게 절개하고, 주위의 실온 (18 내지 22 ℃)에서 한크스(Hank's) 균형 염류 용액 (HBSS, 기브코(Gibco))에 위치시켰다. 해마를 절개하고, 단편 (약 2 mm3)으로 잘게 썰고, NaCl 116, KCl 5.4, NaHC0326, NaH2P041, CaCl21.5, MgSO41, EDTA 0.5, 글루코스 25, 시스테인 1 (단위 mM) 및 파파인 20 U/ml (시그마)를 함유하는 효소 용액으로 옮기고, 1 시간 동안 37 ℃, CO25%, 상대 습도 100%에서 인큐베이션하였다. 조직 단편을 소혈청 알부민 (BSA) 1 mg/ml 및 오보무코이드 1 mg/ml (모두 시그마)를 함유하는 HBSS 중에서 세척하였다. 조직을 이 용액 추가 3 내지 4 ml로 옮기고, 화기 연마한 파스퇴르 (fire-polished Pasteur) 피펫을 사용하여 단일 세포 현탁액으로 부드럽게 분쇄하였다. 단일 세포 현탁액을 BSA 10 mg/ml 및 오보무코이드 10 mg/ml를 함유하는 HBSS 5 ml 상에 층을 이루고, 100 X g에서 10 분 동안 원심분리하였다. 상등액을 버리고, 세포를 글루타민이 없는 최소 필수 배지 (MEM, 기브코) 3 내지 4 ml 중에 재현탁하고, 열-비활성화 소태아 혈청 (5% v/v 기브코), 열-비활성화 말 혈청 (5% v/v 기브코), 스트렙토마이신 및 페니실린 (각각 50 ㎍/ml 및 5000 i.u./ml), 글루타민 및 글루코스 (각각 최종 농도는 2 mM 및 20 mM [기브코 및 BDH]임)로 보충하였다. 대략 1 내지 2 x 105세포를 혈청이 풍부한 MEM 약 1 ml를 함유하는 각각 35 mm (팔콘 (Falcon)의 "프리마리아(Primaria)") 조직 배양 접시 상에 플레이팅하였다. 플레이트를 전기생리학적 연구에 사용할 때까지 37 ℃에서 CO25% 및 상대 습도 100% 중에 유지하였다. 비-신경세포 요소의 배경 증식을 초기 해리 7 일 후 48 시간 동안 시토신 아라비노사이드 (10 μM, 시그마)로 억제하였다.
아고니스트가 발생시킨 막 전류를 전체 세포 형상의 조각집게법 (patch-clamp technique)을 사용하여 해마 신경세포로부터 기록하였다. 신경세포에 리스트 일렉트릭스(List electrics)의 L/M EPC-7 전환기 헤드 스테이지(head stage) 및 증폭기를 사용하여 -60 mV에서 집게로 전압을 걸었다. 세포에 NaCl 140, KCl 2.8, MgCl22, CaCl21 및 HEPES-NaOH 10 (pH 7.2) (단위 mM)을 함유하는 외부 (조) 기록 용액을 살포하였다. 테트로도톡신 (TTX, 0.3 μM)을 기록 용액에 포함시켜 스냅스 활성을 억제하였다. 외부 용액을 플라스틱 캐뉼라 (팁(tip) 직경 1 mm)와 연결된 살균하지 않은 튜브를 통해 왓슨-말로우(Watson-Marlow) 흐름 펌프로 전달하였다 (약 2 ml/분). 주입 캐뉼라를 프리어(R)(Prior) 미세조작기 상에 끼우고, 연구하는 세포에 근접하게 ( < 1 mm) 가까이 위치시켰다. 조 용액을 접시로부터 유연한 튜브에 의해 유리수조 흡입 펌프에 연결된 19G 바늘을 통해 빼내었다. 기록 전극을 CsCl 또는 KCl 140, MgCl22, CaCl20.1, EGTA 1.1 (Ca2+가 없음, 약 10-8M), HEPES-NaOH 10 및 ATP-Mg2+2 (단위 mM)로 이루어진 내부 용액으로 채웠다. 기록 전극을 유리 헤마토크리트(hematocrit) 튜브 (킴블 소다라임 튜브 (Kimble sodalimetubes) 73811)로부터 나리쉬그(Narishige) PB7 2단 전극 풀러(puller) 상에 제작하였다. 전극을 "실가드 (Sylgard)" (다우 코닝(Dow Corning))를 갖는 팁 100 ㎛ 이내로 코팅하고, 사용하기 직전에 화기 연마하였다. 아고니스트를 피코스프릿저(Picospritzer) II 소자 (제네랄 밸브 코퍼레이션(General Valve Corporation))를 사용하는 변형된 기록 피펫의 팁으로부터 압력 방출 (1.4 Kpa, 10 내지 80 m초, 0.1 내지 0.033 Hz)하여 전압-집게고정된 (valtage-clamped) 신경세포의 체세포에 국부적으로 인가하였다. 아고니스트를 함유하는 피펫을 레이츠(Leitz) 미세조작기를 사용하여 세포의 0.1 mm 내에 위치시켰다. 현미경 및 미세조작기 모두를 파라데이 케이지(Faraday cage) 내에 놓인 진동이 없는 단리 공기판 (Wentworth) 상에 끼웠다. 아고니스트에 의해 발생된 전체 세포 전류를 디지탈 박동 코드 조절 (주파수 응답 14 kHz, 소니(Sony) PCM 701) 후 저장 역전류검출관(oscilloscope) (테크트로닉스(Tektronix) 2212) 상에서 모니터링하고, 기록하고, 멀티트레이스 (일렉트로메드(Electromed)) 펜 챠트 기록기 (주파수 응답 0.5 kHz) 상에 표시하였다. 아고니스트가 아닌 모든 약물을 과융해 체계를 통해 세포에 적용하였다. 아고니스트에 의해 발생된 전체 세포 전류를 이들의 피크에서 측정하였다. 약물 존재하에서의 반응을 약물이 없을 때 (대조군) 또는 약물하에서의 반응의 산술 평균 ±SEM으로서 표현하였다.
전기생리학적 분석 2
GABAA아단위를 감염시킨 HEK 세포를 L-글루타민를 갖고, 나트륨 파이루베이트를 포함하지 않는 둘베코 개질된 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle Medium) (얼바인 CA 소재의 얼바인 사이언티픽 (Irvine Scientific) #9031)를 사용하여 37 ℃ 및 C025%에서 유지하고, 10% 태아 소혈청 (얼바인 사이언티픽 #3000), 10 U/ml 히그로마이신 B (칼바이오켐(Calbiochem) #400051) 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 술페이트, 0.25 ㎍/ml 암포테리신 B, 100 유닛/ml 페니실린 G (게이덜스버그(Gaithersburg) MD 소재의 기브코 15240-096)로 이루어진 항생제 칵테일로 보충하였다. 세포를 pH 7.4인 포스페이트 완충된 염수(saline) (PBS)로 2회 세척으로 통과시키고, 조밀도(confluency)가 약 90%에 도달하였을 때, PBS 중 1 X 트립신/EDTA 용액 (0.5 mg/ml 트립신, 0.2 mg/ml EDTA, 얼바인 사이언티픽 #9342)을 사용하여 부양시켰다.
GABAA아단위를 감염시킨 HEK 세포를 슬라이드 상에서 약 70% 조밀도로 성장시켰다. 세포를 세포외 염수로 연속 살포되는 조로 옮겼다. 삼투압 320 내지 330 mosM에서 pH 7.4인 세포외 배지는 NaCl 145 mM, KCl 3 mM, CaCl21.5 mM, MgCl21 mM, d-글루코스 5.5 mM 및 HEPES 10 mM을 함유하였다. 기록을 전체 세포 조각 집게법을 사용하여 실온에서 수행하였다. 삼투압이 315 mosM에서 pH 7.2인 패치 피펫 용액은 N-메틸-D-글루카민 히드로클로라이드 147 mM, CsCl 5 mM, K2ATP 5 mM, HEPES 5 mM, MgCl21 mM, CaCl20.1 mM 및 EGTA 1.1 mM을 함유하였다. 피펫과 조 사이의 저항은 일반적으로 3 내지 5 Mohms이다. 세포를 -60 mV에서 전압 집게 고정하였으며, 염화물 평형 전위는 대략 0 mV였다. 약물을 세포외 배지 중에 용해시키고, 급속하게 세포에 국부 살포로 적용하였다. 다중-채널 교환 체계에 의해 작동되는 모터에 의해 대략 20 ms로 용액을 교환하였다.
생체 내 약물학
보겔 상충성
성장한 수컷 래트를 램덤하게 군 당 래트 6마리의 군으로 나누었다. 동물에게 밤새 (24 시간) 물을 주지 않았다. 음식을 갈증나는 시점에서 자유롭게 주었다. 시험 약물, 양성 대조군 약물 (디아제팜 1 mg/ml) 또는 비히클 대조군을 주사 (i.p.)한지 30 분 후에, 래트를 드링코미터 회로 (drinkometer circuit)의 한쪽과 연결된 스테인레스 스틸 바닥을 함유하는 사각 플렉시글라스(Plexiglas) 상자에 두었다. 드링코미터 회로의 다른 한쪽에, 플렉시글라스 상자 안으로 드링크 튜브를 확장하기 위해 놓은 물병을 연결하였다. 대상체가 병으로부터 마실 때, 회로는 폐쇄되고, 전기 충격이 튜브로 전달된 후 7회 핥음을 기록하였다. 3 분 기간 동안 핥음 횟수를 기록하였다. 항불안제는 충격 수를 증가시킬 것이며, 동물은 기꺼이 물을 요구하는 것을 견딜 것이다.
명-암 이전
수컷 NSA 마우스 (25 내지 30 g)를 사용하였다. 기구는 바닥 높이에 구멍이 있는 칸막이로 작은 영역과 큰 영역으로 나뉜 천장이 개방된 상자로 이루어졌다. 작은 구획은 검은색으로 페인팅되어 있고, 큰 구획은 백색으로 되어 있다. 백색의 구획을 빛으로 비추고, 검은색의 구획을 붉은색 빛으로 비추었다. 밝은 구획 대어두운 구획에서 소비한 시간 및 구획 사이를 5분 동안의 시험 기간 동안 이전한 횟수를 기록하였다. 비히클 또는 시험 화합물을 시험 30 분 전에 투여하였다. 디아제팜을 양성 대조군으로서 2 mg/kg으로 투여하였다 (i.p.). 항불안제는 동물이 어두운 구획에서 소비할 시간을 감소시킬 것이며, 두 구획 사이를 이전하는 횟수를 증가시킬 것이다.
담체
원료 화학물질로서 화합물을 투여하는 것 외에, 본 발명의 화합물은 본 화합물의 제제화 공정을 촉진하며, 제약적으로 사용할 수 있는 부형제 및 보조제를 포함하는 적합한 제약상 허용가능한 담체를 함유하는 제약 제제의 부분으로 투여할 수 있다. 바람직하게는 제제는 특히 경구로 투여할 수 있으며, 바람직한 투여형, 예컨대 정제, 당의정 및 캡슐로 사용할 수 있는 제제 및 또한 직장으로 투여할 수 있는, 예컨대 좌약 뿐 아니라 주사 또는 경구로 투여하기에 적합한 용액인 제제는 활성 화합물(들) 약 0.01 내지 99%, 바람직하게는 약 0.25 내지 75%를 부형제와 함께 함유한다.
특히, 적합한 부형제는 충전제, 예컨대 당류, 예를 들어, 락토스 또는 수크로스, 만니톨 또는 솔비톨, 셀룰로스 제제 및(또는) 칼슘 포스페이트, 예를 들어 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 수소 포스페이트 뿐만 아니라 결합제, 예컨대 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분을 사용한 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔트, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및(또는) 폴리비닐 피롤리돈이다. 바람직한 경우, 붕해제, 예를 들어 상기언급한 전분 및 또한 카르복시메틸-전분, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트를 첨가할 수 있다. 무엇보다도 보조제는 흐름 조절제 및 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산 또는 그의 염, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트 및(또는) 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어는 바람직한 경우, 위액에 내성인 적합한 코팅과 함께 제공된다. 이러한 목적을 위해, 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 티타늄 디옥시드, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 당류 용액을 사용할 수 있다. 위액에 내성인 코팅을 생성하기 위해, 적합한 셀룰로스 제제, 예컨대 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트의 용액을 사용한다. 염료 물질 또는 안료를, 예를 들어 확인을 위해 또는 활성 화합물 투여량의 조합을 특징화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
경구로 사용할 수 있는 기타 제약 제제는 젤라틴으로 제조한 추진-고정(push-fit) 캡슐 뿐 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 솔비톨로 제조한 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 추진-고정 캡슐은 충전제, 예컨대 락토스, 결합제 예컨대 전분 및(또는) 윤활제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트 및 임의로 안정화제와 함께 혼합될 수 있는, 과립형 활성 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서 활성 화합물을 적합한 액체, 예컨대 지방 오일 또는 액체 파라핀 중에 용해하거나 현탁하는 것이 바람직하다. 추가로, 안정화제를 첨가할 수 있다.
직장으로 사용할 수 있는 가능한 제약 제제는, 예를 들어 하나 이상의 활성화합물과 좌약 기재의 조합으로 이루어지는 좌약을 포함한다. 적합한 좌약 기재는 예를 들어, 천연 또는 합성 트리글리세리드 또는 파라핀 탄화수소이다. 추가로, 활성 화합물과 기재의 조합으로 이루어진 젤라틴 직장 캡슐을 사용할 수도 있다. 가능한 기재 물질은 예를 들어, 액체 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소를 포함한다.
비경구 투여를 위한 적합한 제형물은 수용성 형, 예를 들어 수용성 염 및 알칼리 용액 중 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 적절한 오일성 주사 현탁액으로서 활성 화합물의 현탁액을 투여할 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들어 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올레이트 또는 트리글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400 (상기 화합물은 PEG-400 중에 용해됨)을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있으며, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 솔비톨 및(또는) 덱스트란을 포함한다. 임의로, 현탁액은 특정 안정화제를 함유할 수 있다.
실시예 1
7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산
1-메틸-2-피롤리디논 30 mL 중 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (아크로스; 6.02 g, 22.3 mmol)의 현탁액에 순수한 1,2,3,4-테트라히드로-1-아미노나프탈렌 (20 mL, 20.5 g, 140 mmol)을 주사기를 통해 적가하였다. 생성된 밝은 황색 혼합물을 140 ℃에서 오일조에 17 시간 동안 두었다. 실온이 되면, 반응물을 수성 2N HCl 용액 120 mL에 첨가하고, 냉각시켰다. 형성된 고체를 여과로 단리하고, 수성 2N HCl 용액 (120 mL), 물 (2 x 100 mL), MeOH (3 x 50 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 그 다음, 잔류한 고체를 MeOH (1400 mL)로부터 재결정하였다. 형성된 황색 침정을 단리하고 메탄올 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 그 다음, 고체를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하였다. 4% MeOH/CH2Cl235 mL 중 고체의 용액을 직경이 5 cm인 컬럼 중 실리카겔 16 cm에 첨가하였다. 7.5% MeOH/CH2Cl21L 및 10% MeOH/CH2Cl2500 mL로 용출하여 융점이 246 내지 247 ℃인 표제 화합물 968 mg (11%)을 황색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
(R)-7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
(S)-7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
7-클로로-1-에틸-6-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
7-클로로-1-에틸-6-(1-아미노인다닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
7-클로로-1-에틸-6-(5-메틸-1-아미노인다닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
7-클로로-1-에틸-6-(2-아미노인다닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
7-클로로-1-에틸-6-(벤질아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산; 및
7-클로로-1-에틸-6-(2-펜에틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산. 조질의 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하는 것을 제외하고 실시예 1과 같이 반응을 수행하였다.
7-클로로-1-메틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,;
7-클로로-1-에틸-6-[4-메톡시(펜에틸아미노)]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
7-클로로-1-시클로프로필-6-[4-메톡시(펜에틸아미노)]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
7-클로로-1-에틸-6-[3-메톡시(펜에틸아미노)]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
7-클로로-1-에틸-6-[2-메톡시(펜에틸아미노)]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
7-클로로-1-에틸-6-[4-브로모(펜에틸아미노)]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
7-클로로-1-에틸-6-[4-클로로(펜에틸아미노)]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
7-클로로-1-에틸-6-[4-플루오로(펜에틸아미노)]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
7-클로로-1-에틸-6-(3-페닐프로필아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
7-클로로-1-에틸-6-(4-페닐부틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
7-클로로-1-에틸-6-(4-페닐부틸-2-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
7-클로로-1-에틸-6-(2-페닐시클로프로필아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
7-클로로-1-에틸-6-(2-페닐시클로프로필아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
7-클로로-1-에틸-6-(1-나프틸에틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
7-클로로-1-에틸-6-(1-나프틸메틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 및
7-클로로-1-에틸-6-(2-페녹시에틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산.
실시예 2
7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-(n-프로필)카르복스아미드
-10 ℃에서 CHCl35 mL 중 7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (37 mg, 0.093 mmol)의 용액에 순수한 Et3N (30 ㎕, 22 mg, 0.22 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (17 ㎕, 20 mg, 0.117 mmol)를 첨가하였다. 45 분 동안 차갑게 교반 후, 순수한 프로필아민 (10 ㎕, 7.2 mg, 0.122 mmol)을 -20 ℃에서 반응물에 주사기를 통해 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 실온으로 2 시간 이상 가온하고, 10% 수성 K2CO3용액 및 CHCl3각각 7 mL에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 (2 x 10 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시키고, 직경이 2 cm인 컬럼 중 플래쉬 실리카겔 10 cm에 첨가하였다. 100% CH2Cl2(100 mL) 및 2.5%MeOH/CH2Cl2(200 mL)로 용출하여 표제 화합물 37 mg (91%)을 황색 고체로 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 2에서 제시한 일반적인 방법을 사용하여 제조하였다.
7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-(2-펜에틸)카르복스아미드;
7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-(2-디메틸아미노에틸)카르복스아미드 및
7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-(피리딜메틸아미노)카르복스아미드.
실시예 3
7-클로로-1-(2-펜에틸)-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산
a. 에틸 2-(2,4-디클로로-5-플루오로벤조일)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트.
에틸 3,3-디메틸아미노아크릴레이트 (3.10 g, 21.6 mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민 (8.0 mL, 5.94 g, 45.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하고, 2,4-디클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드 (4.92 g, 21.6 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 20분에 걸쳐 적가하였다. 형성된 뿌연 황색 용액을 85 내지 90 ℃에서 오일조 중에 놓았다. 3 시간 후, 형성된 혼합물을 여과하고, 고체를 벤젠으로 세척하였다. 어두운 여과액을 농축하고, 잔류물을 헥산 (50 mL)으로 분쇄하였다. 용해되지 않은 고체를 모으고 헥산 (20 mL)으로 세척하였다. 생성된 고체를 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. EtOAc층을 물 (3 x 25 mL) 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 목적하는 화합물 5.0 g (69%)으로 농축하였다.
b. 에틸 2-(2,4-디클로로-5-플루오로벤조일)-3-(2-펜에틸아미노)아크릴레이트.
EtOH 10 mL 중 에틸 2-(2,4-디클로로-5-플루오로벤조일)-3-(디메틸아미노) 아크릴레이트 (1.014 g, 3.03 mmol)의 현탁액을 주사기로 적가한 순수한 펜에틸아민 (0.4 mL, 386 mg, 3.19 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 75 분 동안 교반한 후, 형성된 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOH로 세척하여 아크릴레이트 620 mg (50%)을 백색 고체로서 수득하였다.
c. 에틸 7-클로로-6-플루오로-1-(2-펜에틸)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3- 카르복실레이트.
DMF 1.5 mL 중 에틸 2-(2,4-디클로로-5-플루오로벤조일)-3-(2-펜에틸아미노)아크릴레이트 (656 mg, 1.60 mmol)의 용액에 고체 K2CO3(227 mg, 1.64 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 130 ℃에서 오일조 중에 두었다. 실온이 되면, 반응물을 물에 첨가하였다. 형성된 고무질의 고체을 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 모인 유기층을 물 (2 x 15 mL) 및 염수로 세척하고, 건조하였다 (Na2SO4). 용매를 진공하에 제거하여 목적하는 퀴놀론 572 mg (96%)을 수득하였다.
d. 7-클로로-6-플루오로-1-(2-펜에틸)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산.
수성 6 N HCl 용액 5.7 mL 중 에틸 7-클로로-6-플루오로-1-(2-펜에틸)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (516 mg, 1.38 mmol)의 용액을 3 시간 40분 동안 113 ℃에서 오일조에 놓았다. 실온이 되면, 혼합물을 여과하고, 물 (2 x 10 mL)로 세척하여 산 466 mg (98%)을 고체로서 수득하였다.
e. 7-클로로-1-(2-펜에틸)-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산.
실시예 1에서 기술한 과정을 사용하여 표제 화합물을 6% 수율로 단리하였다.
실시예 3에서의 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
7-클로로-1-(벤질)-6-(4-페닐부틸-2-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산.
실시예 4
7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산에 의한 래트 피질에서의 [ 35 S]TBPS 결합의 조절
7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 [35S]TBPS의 결합을 억제하는 능력을 상기 기재한 방법에 따라 측정하였다. 표 1 및 2에서의 하기 화합물을 또한 이들의 래트 피질에 대한 [35S]TBPS 결합의 억제 또는 증진 능력에 대하여 시험하였다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2는 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R3은 수소, 임의로 치환된 알킬, OR11및 NR12R13기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5, R7및 R8은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9및 R10은 수소, 임의로 치환된 알킬, 아르알킬, 시클로알킬 및 시클로아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R9및 R10은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R11은 수소, 알칼리 금속, 음전하 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12및 R13은 수소, 임의로 치환된 알킬, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬 및 시클로아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12및 R13은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  2. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물.
    <화학식 II>
    상기 식 중,
    R1은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2는 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5, R7및 R8은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9및 R10은 임의로 치환된 알킬, 아르알킬, 시클로알킬 및 시클로아르알킬로이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R9및 R10은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  3. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물.
    <화학식 III>
    상기 식 중,
    R1, R2, R5, R7, R8및 R9는 제1항에서 정의한 바와 같고;
    n은 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  4. 제3항에 있어서, n이 2인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R1이 알킬이고, R2, R5및 R8이 수소이고, R7이 할로겐인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 화합물이
    7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    (R)-7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    (S)-7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(1-아미노인다닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(2-아미노인다닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(벤질아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(펜에틸-2-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-[4-메톡시(펜에틸아미노)]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-[3-메톡시(펜에틸아미노)]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-[2-메톡시(펜에틸아미노)]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-[4-브로모(펜에틸아미노)]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-[4-클로로(펜에틸아미노)]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(3-페닐프로필아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(4-페닐부틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(4-페닐부틸-2-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(2-페닐프로필아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(2-페녹시에틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산; 또는
    7-클로로-1-메틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물인 화합물.
  7. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물, 및 부형제 및 보조제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2는 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R3은 수소, 임의로 치환된 알킬, OR11및 NR12R13기로 군으로부터 선택되고;
    R5, R7및 R8은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9및 R10은 임의로 치환된 알킬, 아르알킬, 시클로알킬 및 시클로아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R9및 R10은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R11은 수소, 알칼리 금속, 음전하 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12및 R13은 수소, 임의로 치환된 알킬, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬 및 시클로아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12및 R13은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  8. 제7항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물을 포함하는 조성물.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2는 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R3은 수소, 임의로 치환된 알킬, OR11및 NR12R13기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5, R7및 R8은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9및 R10은 수소, 임의로 치환된 알킬, 아르알킬, 시클로알킬 및 시클로아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R9및 R10은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R11은 수소, 알칼리 금속, 음전하 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12및 R13은 수소, 임의로 치환된 알킬, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬 및 시클로아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12및 R13은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  9. 제7항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
    <화학식 II>
    상기 식 중,
    R1은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2는 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5, R7및 R8은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9및 R10은 임의로 치환된 알킬, 아르알킬, 시클로알킬 및 시클로아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R9및 R10은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  10. 제7항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물을 포함하는 조성물.
    <화학식 III>
    상기 식 중,
    R1, R2, R5, R7, R8및 R9는 제1항에서 정의한 바와 같고;
    n은 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  11. 제10항에 있어서, n이 2인 조성물.
  12. 제10항에 있어서, R1이 알킬이고, R2, R5및 R8이 수소이고, R7이 할로겐인 화합물.
  13. 제7항에 있어서, 화합물이
    7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    (R)-7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    (S)-7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(1-아미노인다닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(2-아미노인다닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(벤질아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(펜에틸-2-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-[4-메톡시(펜에틸아미노)]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-[3-메톡시(펜에틸아미노)]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-[2-메톡시(펜에틸아미노)]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-[4-브로모(펜에틸아미노)]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-[4-클로로(펜에틸아미노)]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(3-페닐프로필아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(4-페닐부틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(4-페닐부틸-2-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(2-페닐프로필아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(2-페녹시에틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산; 또는
    7-클로로-1-메틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물인 조성물.
  14. 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물을 CNS 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는상기 장애의 치료 방법.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2는 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R3은 수소, 임의로 치환된 알킬, OR11및 NR12R13기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5, R7및 R8은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9및 R10은 임의로 치환된 알킬, 아르알킬, 시클로알킬 및 시클로아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R9및 R10은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R11은 수소, 알칼리 금속, 음전하 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12및 R13은 수소, 임의로 치환된 알킬, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬 및 시클로아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12및 R13은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  15. 제14항에 있어서, 화합물이 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물을 포함하는 방법.
    <화학식 II>
    상기 식 중,
    R1은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2는 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5, R7및 R8은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9및 R10은 임의로 치환된 알킬, 아르알킬, 시클로알킬 및 시클로아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R9및 R10은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  16. 제14항에 있어서, 화합물이 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물을 포함하는 방법.
    <화학식 III>
    상기 식 중,
    R1, R2, R5, R7, R8및 R9는 제1항에서 정의한 바와 같고;
    n은 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  17. 제16항에 있어서, n이 2인 조성물.
  18. 제16항에 있어서, R1이 알킬이고, R2, R5및 R8이 수소이고, R7이 할로겐인 화합물.
  19. 제9항에 있어서, 화합물이
    7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    (R)-7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    (S)-7-클로로-1-에틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(1-아미노인다닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(2-아미노인다닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(벤질아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(펜에틸-2-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-[4-메톡시(펜에틸아미노)]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-[3-메톡시(펜에틸아미노)]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-[2-메톡시(펜에틸아미노)]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-[4-브로모(펜에틸아미노)]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-[4-클로로(펜에틸아미노)]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(3-페닐프로필아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(4-페닐부틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(4-페닐부틸-2-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(2-페닐프로필아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    7-클로로-1-에틸-6-(2-페녹시에틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산; 또는
    7-클로로-1-메틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물인 방법.
  20. 유효량의 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 불안 및 관련 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 장애의 치료 방법.
  21. 유효량의 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 경련의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 경련의치료 방법.
  22. 유효량의 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 불면증의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 불면증의 치료 방법.
  23. 유효량의 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 주요 우울증 및 양쪽성 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 장애의 치료 방법.
  24. 유효량의 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 만성 또는 급성 동통의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 만성 또는 급성 동통의 치료 방법.
  25. 유효량의 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 신경증의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 신경증의 치료 방법.
  26. 유효량의 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 물질 남용으로부터 금단-유도된 경련의 치료가 필요한 환자에게투여하는 것을 포함하는 상기 경련의 치료 방법.
  27. 유효량의 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 공포증의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 공포증의 치료 방법.
  28. 유효량의 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 공황 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 장애의 치료 방법.
  29. 유효량의 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 범 불안 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 장애의 치료 방법.
  30. 유효량의 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 강박 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 장애의 치료 방법.
  31. 유효량의 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 외상후 및 급성 스트레스 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 장애의 치료 방법.
  32. 유효량의 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 편두통의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 편두통의 치료 방법.
  33. 유효량의 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 양쪽성 조증 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 장애의 치료 방법.
  34. 유효량의 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 인지 부족 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 장애의 치료 방법.
  35. 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 작용을 매개하는 부위를 통해 염화물 전도성을 향상시켜 장애, 예컨대 불안 및 스트레스 관련 장애, 우울증 및 기타 정동 장애, 간질 및 기타 발작 장애, 불면증 및 관련 수면 장애, 및 급성 및 만성 동통을 치료하는 방법.
  36. 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 작용을 매개하는 부위를 통해 염화물 전도성을 억제시켜 학습 및 기억과 관련한 장애, 예컨대 가벼운 인지 손상, 연령 관련 인지 저하, 노인 치매, 알츠하이머병, 감소된 각성과 관련된 수면 장애, 예컨대 발작수면 및 원인불명 과다수면을 치료하는 방법.
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