ES2319176T3 - Acidos quinolona-carboxilicos sustituidos, sus derivados, sitio de accion y uso de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula I: ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en la que: R 1 se elige entre el grupo formado por hidrógeno; un alquilo opcionalmente sustituido y aralquilo; cada R2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido; cada R 3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido; un grupo OR 11 y NR 12R 13; R5, R7 y R8 se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, un alquilo opcionalmente sustituido y halógeno; R9 y R10 se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo y cicloaralquilo; con la condición de que R9 y R10 no sean ambos hidrógeno al mismo tiempo; R 11 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, un metal alcalino, una carga negativa y alquilo opcionalmente sustituido; y R 12 y R 13 se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, arilo, cicloalquilo y cicloaralquilo; o R 12 y R 13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico.
Description
Ácidos quinolona-carboxílicos
sustituidos, sus derivados, sitio de acción y uso de los mismos.
Esta invención pertenece al ámbito de la química
médica. La invención se refiere en particular a ácidos
quinolona-carboxílicos sustituidos y sus derivados,
que modulan, a través de un sitio único, el efecto del ácido
\gamma-aminobutírico (GABA) sobre el complejo de
receptor de GABA_{A} de manera terapéuticamente relevante y puede
utilizarse para mejorar los trastornos del SNC atribuibles a la
modulación del complejo de receptor de GABA_{A}.
El GABA es el neurotransmisor inhibidor más
abundante del cerebro de los mamíferos. El GABA controla la
excitabilidad del cerebro ejerciendo funciones inhibidoras en las
membranas de las neuronas, alterando su permeabilidad a iones
específicos. La unión del GABA con el receptor de tipo GABA_{A}
(GABA_{A}) aumenta la permeabilidad de las membranas de las
neuronas a los iones cloruro (Cl^{-}). En la mayoría de neuronas,
la concentración relativa de iones Cl^{-} es mayor fuera que
dentro de la membrana. Por tanto, la permeabilidad selectiva a los
iones Cl^{-} iniciada con la fijación del GABA permite que el
Cl^{-} fluya hasta su gradiente electroquímico hacia el interior
de las células. La mayoría de las transmisiones sinápticas
inhibidoras rápidas es el resultado de la unión del GABA con los
receptores de GABA_{A}. Los receptores de GABA_{A} se expresan
de modo omnipresente en el SNC, casi todas las neuronas se tiñen
para indicar su presencia. El receptor de GABA_{A} es una
estructura de proteína heteropentamérica del grupo más amplio de
los receptores nicotínicos de acetil-colina. Los
receptores nativos del GABA_{A} están formados por lo menos por
19 subunidades afines. Las subunidades pertenecen a los grupos
\alpha, \beta, \delta, \varepsilon, \pi y \rho. La
combinación prevalente de receptores GABA_{A} es una combinación
estequiométrica de las subunidades 2x\alpha, 2x\beta y
1x\gamma, quedando las subunidades restantes relegadas a
sustituir la subunidad \gamma durante la expresión de desarrollo
específica o en la localización de la región cerebral muy
específica. El cerebro adulto expresa de modo predominante la
combinación de subunidades \alpha1\beta2\gamma2 (60%) y las
subunidades \alpha2\beta3\gamma2 y \alpha2\betan\gamma2
que abarcan a la mayoría (35%) de los receptores restantes. Los
efectos relativos del GABA están influidos por la subunidad del
receptor del GABA_{A} expresada en una región cerebral específica
o en un circuito neuronal específico.
Los efectos neurofisiológicos del GABA derivan
de un cambio conformacional que tiene lugar cuando el GABA se une
al receptor del GABA_{A}. El receptor del GABA_{A} y el complejo
de canales iónicos asociados (GRC) son un canal iónico controlado
por ligando, que reconoce a muchos compuestos que modulan
alostéricamente la capacidad del GABA de unirse al receptor del
GABA_{A}. Los moduladores alostéricos tienen diferentes sitios en
el GRC. Estos sitios están separados y distintos del sitio que
reconoce al GABA. La clase más estudiada y mejor caracterizada de
moduladores alostéricos del GRC es la que interacciona con el sitio
de la benzodiazepina (BZ).
Se han descrito sitios alternativos de la
modulación del GRC. Por ejemplo, los esteroides neuroactivos son
esteroides no hormonales que se unen y modulan funcionalmente al
GRC. El rol actual de los esteroides neuroactivos de la
farmacología del receptor del GABA_{A} se basa en una evidencia
aplastante. Las técnicas electrofisiológicas y bioquímicas han
confirmado la capacidad de los esteroides neuroactivos para modular
alostéricamente el GRC a través de un sitio único de acción. Los
esteroides neuroactivos presentan experimentalmente un perfil
farmacológico similar, pero no idéntico, al de las benzodiazepinas.
Los esteroides neuroactivos poseen propiedades ansiolíticas,
anticonvulsivas y sedativo-hipnóticas.
En estudios clínicos se describe que ciertos
antibióticos antibacterianos de tipo fluorquinolona provocan
convulsiones en humanos (Ball, P., Journal of Antimicrobial
Chemotherapy 18, supl. D, 187-193, 1986;
Simpson K.J., Brodie M. J., Lancet ii: 161, 1985; Hori, S. y col.,
Program and Abstracts of the Twenty-Seventh
Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy,
Nueva York, 1987, resumen 30, p. 101). En el plano experimental se
ha demostrado que las fluorquinolonas producen convulsiones e
incluso la muerte de los ratones. Se ha publicado además que los
fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) y sus productos
secundarios potencian clínica y experimentalmente los efectos
convulsivos de las fluorquinolonas. Las objeciones que plantean los
efectos secundarios convulsivos de los agentes antibacterianos de
tipo fluorquinolona han despertado el interés por la interacción de
las fluorquinolonas con el receptor del GABA_{A}. Se ha acumulado
una evidencia convincente que sugiere que interaccionan con el GRC
para inhibir la acción del GABA. Las fluorquinolonas antagonizan la
unión del muscimol-[H^{3}] y del GABA-[H^{3}] con el GRC con una
potencia micromolar alta. Los estudios electrofisiológicos han
demostrado que las fluorquinolonas solas reducen en poca medida las
corrientes provocadas por el GABA. De igual manera, los ensayos de
unión de radioligandos han puesto de manifiesto que las
fluorquinolonas, en combinación con los NSAID, inducen un cambio
conformacional del complejo de receptor de
GABA_{A}-canal de cloruro que es indicativo de
una respuesta farmacológicamente relevante, consistente con el
antagonismo funcional del GABA.
En WO 00/68202 se describen
4-oxo-quinolina-3-carboxamidas
se que unen con gran selectividad y gran afinidad al sitio de
benzodiazepina de los receptores del GABA_{A}, es decir, los
compuestos se exploran en WO 00/68202 en base a la unión de la BZ
al sitio del receptor del GABA_{A}. En particular, los derivados
de 4-quinolina pueden contener una amina cíclica
unida al anillo de la quinolina.
Está bien documentado que la modulación del GRC
puede mejorar los estados de ansiedad, la actividad de accesos
(ataques nerviosos) y los insomnios. Por tanto, el GABA y los
fármacos que actúan como el GABA o facilitan los efectos del GABA
(p.ej., los barbituratos y las benzodiazepinas (BZ) terapéuticamente
útiles, por ejemplo el Valium) producen sus efectos
terapéuticamente útiles interaccionando con los sitios moduladores
específicos del GRC. Sin embargo, ninguno de los fármacos conocidos
es selectivamente potente con la subunidad a-2 del
receptor del GABA.
Por tanto, presentan efectos secundarios no
deseables de sedación y, en el caso de las fluorquinolonas,
convulsiones. Actualmente existe, pues, demanda de moduladores de
GRC que sean activos y no tengan efectos secundarios.
La presente invención se refiere a moléculas que
modulan el GRC con potencia selectiva en la subunidad
a-2 del GABA para producir efectos terapéuticamente
útiles sin efectos secundarios. La presente invención se refiere
además a quinolonas sustituidas representadas por la fórmula I, que
actúan como fomentadoras del flujo de Cl^{-} facilitado por el
GABA mediado por el complejo de receptor de GABA_{A} (GRC).
La invención se refiere también al uso de un
compuesto de la fórmula I para la fabricación de un fármaco
destinado a tratar los trastornos que surgen como respuesta a la
ampliación de la acción del GABA en los receptores de GABA en
mamíferos, mediante la administración de una cantidad eficaz de
dicho de la fórmula I y por activación del nuevo sitio, que media
la acción de un compuesto de la fórmula I aquí descrita. El nuevo
sitio se define por criterios de exclusión, en los que un compuesto
de la fórmula I no actúa en sitios conocidos del GRC, que incluyen
los sitios del GABA, benzodiazepinas, esteroides neuroactivos,
t-butilbiciclofosforotionato/picrotoxina,
barbituratos, 4'-clorodiazepam, quinolonas
antibacterianas, ivermectina, loreclezol/ácido mefenámico,
furosemida y propofol (E.R. Korpi, G. Grunder, H. Luddens, Progress
Neurobiology 67, 113-159, 2002).
Los compuestos de la presente invención, por ser
ligandos para un sitio único del GRC, son, pues, útiles para la
fabricación de un fármaco destinado al tratamiento y/o la prevención
de un gran número de trastornos del sistema nervioso central. Tales
trastornos incluyen los trastornos de ansiedad, por ejemplo el
trastorno de pánico, con o sin agarofobia, la agarofobia sin
historia de trastorno de pánico, las fobias animales y de otros
tipos, incluidas las fobias sociales, el trastorno
obsesivo-compulsivo, los trastornos de estrés,
incluido el trastorno de estrés post-traumático y
agudo y el trastorno de ansiedad generalizada o inducida por
sustancias químicas; las neurosis, las convulsiones; el dolor agudo
y crónico; los trastornos cognitivos; los insomnios; la migraña; y
los trastornos depresivo o bipolar, por ejemplo los trastornos de
episodio aislado o los trastornos depresivos mayores recurrentes,
el trastorno distímico, los trastornos maníacos bipolar I y bipolar
II y el trastorno ciclotímico.
Otro aspecto de la presente invención se
refiere al uso del sitio que media la actividad de los compuestos
de la fórmula I como ampliadores o inhibidores de la conductancia de
Cl^{-} facilitada por el GABA mediada por el complejo de receptor
del GABA_{A}. El fomento de la conductancia de cloruros mediada
por el GABA es útil para la fabricación de un fármaco destinado al
tratamiento y prevención de trastornos tales como la ansiedad y los
trastornos relacionados con el estrés, la epilepsia y otros
trastornos de tipo ataque (apoplejía), los insomnios y los
trastornos similares del sueño y el dolor crónico y agudo.
La inhibición de la conductancia del cloruro
mediada por el GABA es útil para la fabricación de un fármaco
destinado al tratamiento y prevención de trastornos relacionados con
el aprendizaje y la memoria, como son el trastorno cognitivo leve,
el deterioro cognitivo relacionado con la edad, la demencia senil,
la enfermedad de Alzheimer, los trastornos de sueño que implican un
estado de conciencia reducido, por ejemplo la narcolepsia y la
hipersomnia idiopática.
Un aspecto de la presente invención consiste
también en proporcionar una composición farmacéutica útil para
tratar trastornos que causan la ampliación del flujo de Cl^{-}
facilitado por el GABA y mediado por el GRC, que contenga una
cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I en una mezcla con
uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos útiles en la presente invención
no se han publicado con anterioridad. Por tanto, la presente
invención se refiere también a las nuevas quinolonas sustituidas que
tienen la estructura de la fórmula I.
La presente invención se refiere además a
compuestos de la fórmula I radiomarcados con H^{3}, S^{35},
Cl^{36}, I^{125}, I^{131} y C^{14} y a su utilización como
radioligandos para su sitio de unión en el GRC.
Las formas de ejecución adicionales y las
ventajas de la invención se definirán en la siguiente parte de la
descripción y en parte resultarán obvias por la descripción o podrán
aprenderse cuando se ponga en práctica esta invención. Las formas
de ejecución y las ventajas de la invención se realizarán y lograrán
mediante los elementos y combinaciones definidas en especial en las
reivindicaciones anexas.
Se da por supuesto que tanto la descripción
general que precede, como la descripción detallada que sigue, son
meramente ilustrativas y aclaratorias y no son restrictivas de la
invención, que se define en las reivindicaciones.
En la figura 1 se representa el efecto
potenciador del ácido
7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
(C3, 5 \muM) sobre las corrientes de cloruros inducidas por el
GABA (G, 10 \muM) en neuronas del hipocampo de ratas
embrionarias. Estos datos demuestran que el C3 es un modulador
positivo de la eficacia de los canales de cloruros controlados por
el GABA.
En la figura 2 se representa la selectividad de
la subunidad de receptor y la eficacia positiva dependiente de la
dosis del ácido
7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidro-naftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
(compuesto 3, CMP 3) con respecto al diazepam (DZP) en las
corrientes inducidas por el GABA (I_{GABA}) en receptores de
GABA_{A} humano expresado que contienen subunidades
\alpha_{1}\beta_{2}\gamma_{2} con respecto a las
\alpha_{2}\beta_{2}\gamma_{2}.
En la figura 3 se representa una comparación del
ácido
7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
(compuesto 3) con el diazepam (DZP) con respecto al tiempo pasado
en la oscuridad en el modelo de ansiedad llamado de transición
luz-oscuridad en los ratones. Estos datos demuestran
que los efectos anti-ansiedad del compuesto,
puestos de manifiesto por el aumento del tiempo pasado en la
oscuridad, son comparables a los del DZP.
En la figura 4 se representa una comparación
entre el ácido
7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
(CMP 3) y el diazepam (DZP) en la respuesta castigada medida por el
número de lamidas durante un período de 3 minutos en el modelo de
ansiedad de Vogel empleando ratas privadas de agua durante 24 horas.
Estos datos ponen de manifiesto que los efectos antiansiedad del
compuesto 3, demostrados mediante un aumento de las lamidas
castigadas, son similares a los del DZP.
En la figura 5 se representa el efecto del ácido
7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
(compuesto 3) en la unión del TBPS[S^{35}] 2 nM al córtex
de una rata en ausencia (círculos abiertos) o en presencia de la
(+)-bicuculina, receptor del GABA_{A}, 3 \muM
(círculos cerrados) y 10 \muM (cuadrados cerrados). Estos datos
demuestran la dependencia absoluta del compuesto 3 del GABA en
cuanto a la eficacia y que el compuesto 3 se une alostéricamente
con y no actúa directamente en el sitio TBPS[S^{35}].
En la figura 6 se representa el efecto del ácido
7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
(compuesto 3, círculos cerrados), clonazepam (círculos abiertos) y
5\alpha-pregnan-3\alpha-ol-20-ona
(3\alpha,5\alpha-P, cuadrados abiertos) en la
unión del flunitrazepam[H^{3}] 0,2 nM a los receptores de
BZ en el córtex de las ratas. Estos datos demuestran que el
compuesto 3 está unido alostéricamente con y no actúa directamente
con el receptor de BZ.
En la figura 7 se representa el efecto del ácido
7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
(compuesto 3, círculos cerrados) y GABA (círculos abiertos) en la
unión del muscimol[H^{3}] con el receptor de GABA_{A} en
el córtex de las ratas. Estos datos demuestran que el compuesto 3 no
actúa directamente sobre el receptor del GABA_{A}.
En la figura 8 se representa el efecto del ácido
7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
de 10 \muM (compuesto 3, círculos cerrados) o
3\alpha,5\alpha-P 100 nM (cuadrados abiertos) en
la inhibición del
5\alpha-pregnan-3\alpha,20\alpha-diol
(5\alpha,20\alpha-diol, círculos abiertos) de la
unión del TBPS[S^{35}] 2 nM al córtex de las ratas. Como
estaba previsto, el aumento de las concentraciones de
5\alpha,20\alpha-diol (un agonista parcial)
antagoniza el efecto del 3\alpha,5\alpha-P (un
agonista total). La incapacidad del
5\alpha,20\alpha-diol para antagonizar el efecto
del compuesto 3 demuestra que el compuesto 3 no actúa directamente
en el sitio de neuroesteroide del GRC.
En la figura 9 se representa el efecto del ácido
7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
(compuesto 3) en la unión del TBPS[S^{35}] 2 nM al córtex
de las ratas en ausencia (círculos abiertos) o presencia de
norfloxacina 30 \muM (círculos cerrados) y norfloxacina 100 \muM
(cuadrados cerrados). La incapacidad de la norfloxacina para
producir un desplazamiento paralelo hacia la derecha de la respuesta
frente a la dosis del compuesto 3 demuestra que el compuesto 3 no
actúa directamente en el mismo sitio que la norfloxacina, una
quinolona antibacteriana.
En la figura 10 se representa la disociación de
la unión del TBPS[S^{35}] 2 nM del córtex de las ratas
iniciada con ácido
7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
10 \muM (compuesto 3) en ausencia (cuadrados cerrados) o
presencia (triángulos cerrados) de pentobarbital 30 \muM. La
capacidad del pentobarbital para acelerar la disociación de la unión
del TBPS[S^{35}] indica que el compuesto 3 y el
pentobarbital, un barbiturato, no comparten el mismo sitio de
acción.
En la figura 11 se representa el efecto del
ácido
7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
(compuesto 3) en la unión del TBPS[S^{35}] 2 nM al córtex
de las ratas en ausencia (círculos abiertos) o presencia del
Ro5-4864 (4'-clorodiazepam) 0,3
\muM (círculos cerrados), 1 \muM (cuadrados cerrados) y 30
\muM (triángulos cerrados). La incapacidad del
4'-clorodiazepam para producir un desplazamiento
paralelo hacia la derecha, dependiente de la dosis, de la respuesta
en la curva de dosis-respuesta del compuesto
3/TBPS[S^{35}] demuestra que el compuesto 3 no actúa
directamente en el mismo sitio de acción que el
4'-clorodiazepam.
En la figura 12 se representa la disociación de
la unión del TBPS[S^{35}] 2 nM del cerebro anterior de los
ratones iniciada con ácido
7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
10 \muM (compuesto 3) en ausencia (círculos abiertos) o presencia
(cuadrados cerrados) de ivermectina 10 \muM. La capacidad de la
ivermectina para acelerar la disociación de la unión del
TBPS[S^{35}] indica que el compuesto 3 y la ivermectina no
comparten el mismo sitio de acción.
En la figura 13 se representa la disociación de
la unión del TBPS[S^{35}] 2 nM del cerebro anterior de los
ratones, iniciada con ácido
7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
10 \muM (compuesto 3) en ausencia (círculos cerrados) o presencia
(cuadrados cerrados) de ácido mefenámico 10 \muM. La capacidad
del ácido mefenámico para acelerar la disociación de la unión del
TBPS[S^{35}] indica que el compuesto 3 y el ácido
mefenámico no comparten el mismo sitio de acción.
En la figura 14 se representa el efecto del
ácido
7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
(compuesto 3) en la unión del TBPS[S^{35}] 2 nM al
cerebelo de las ratas en ausencia (círculos abiertos) o presencia
de furosemida 30 \muM (círculos cerrados). La incapacidad de la
furosemida para producir un desplazamiento paralelo hacia la
derecha dependiente de la dosis de la curva
dosis-respuesta del compuesto 3 demuestra que el
compuesto 3 no actúa directamente en el mismo sitio de acción del
GRC que la furosemida, un diurético que actúa sobre túbulos renales
en bucle.
Los compuestos útiles en este aspecto de la
invención son las quinolonas sustituidas representadas en la fórmula
I:
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\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un solvato de las mismas, en la
que:
- R_{1}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno; un alquilo opcionalmente sustituido, amino, arilo y aralquilo;
cada R_{2} se elige entre el
grupo formado por hidrógeno y alquilo opcionalmente
sustituido;
cada R_{3} se elige entre el
grupo formado por hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido; un
grupo OR_{11} y
NR_{12}R_{13};
R_{5}, R_{7} y R_{8} se
eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, un
alquilo opcionalmente sustituido y
halógeno;
R_{9} y R_{10} se eligen con
independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo y cicloaralquilo;
con la condición de que R_{9} y R_{10} no sean ambos hidrógeno
al mismo
tiempo;
- R_{11}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, un metal alcalino, una carga negativa y alquilo opcionalmente sustituido; y
R_{12} y R_{13} se eligen con
independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido, aralquilo, arilo, cicloalquilo y
cicloaralquilo; o R_{12} y R_{13} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico.
La invención se refiere también a quinolonas
representadas en la fórmula II:
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o una sal farmacéuticamente
aceptable o un solvato de las mismas, en las
que:
- R_{1}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno; un alquilo opcionalmente sustituido y aralquilo;
cada R_{2} se elige entre el
grupo formado por hidrógeno y alquilo opcionalmente
sustituido;
R_{5}, R_{7} y R_{8} se
eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, un
alquilo opcionalmente sustituido y
halógeno;
R_{9} y R_{10} se eligen con
independencia entre el grupo formado por hidrógeno alquilo
opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo y
cicloaralquilo.
La invención se refiere también a compuestos de
la fórmula III:
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o una sal farmacéuticamente
aceptable, un profármaco o solvato de los mismos, en la
que:
R_{1}, R_{2}, R_{5}, R_{7}, R_{8},
R_{9} tienen los significados definidos anteriormente para las
fórmulas I y II y n es un número entero: 0, 1, 2, 3 ó 4.
Para el uso en medicina, las sales de los
compuestos de las fórmulas I-III tienen que ser
sales farmacéuticamente aceptables.
Sin embargo, otras sales pueden ser útiles para
la obtención de los compuestos según la invención o de sus sales
farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables
idóneas de los compuestos de esta invención incluyen a las sales de
adición de ácido, que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una
solución del compuesto según la invención y una solución de un
ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo el ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico,
ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico,
ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido fosfórico.
Además, cuando los compuestos de la invención llevan un resto
ácido, las sales farmacéuticamente aceptables idóneas de los mismos
pueden incluir las sales de metales alcalinos, p.ej. las sales
sódicas o potásicas; sales de metales alcalinotérreos, p.ej. las
sales cálcicas o magnésicas; y las sales formadas con ligandos
orgánicos idóneos, p.ej. las sales de amonio cuaternario.
Se describen también profármacos de los
compuestos de la anterior fórmula I. En general, dichos profármacos
son derivados funcionales de los compuestos de la fórmula I que se
convierten fácilmente "in vivo" en el compuesto
requerido de la fórmula I. Los procedimientos convencionales para la
selección y obtención de los derivados profármacos idóneos se
describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs, coord. H. Bundgaard,
Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos según la invención tienen
por lo menos un centro asimétrico, podrán existir en consecuencia
en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos de la invención
poseen dos o más centros asimétricos, podrán existir además en
forma de diastereoisómeros. Se da por supuesto que todos los
isómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción están
contemplados dentro del alcance de la presente invención.
Los grupos halógeno útiles incluyen al flúor,
cloro, bromo e yodo.
Los grupos alquilo útiles incluyen a los grupos
alquilo C1-20 lineales y ramificados, con mayor
preferencia a los grupos alquilo C5-20. Los grupos
alquilo C5-20 típicos incluyen a los grupos
n-pentilo, n-hexilo,
n-heptilo, n-octilo,
n-nonilo, n-decilo,
n-undecilo, n-dodecilo,
n-tricedilo, n-tetradecilo,
n-pentadecilo, n-hexadecilo,
n-heptadecilo, n-octadecilo,
n-nonadecilo y eicosanilo.
Los grupos arilo útiles son arilo
C6-14 y en especial arilo C6-10. Los
grupos arilo C6-14 típicos incluyen a los grupos
fenilo, naftilo, antracilo, indenilo y bifenilo.
Los grupos arilalquilo útiles incluyen a todos
los grupos alquilo C1-20 mencionados anteriormente,
sustituidos por cualquiera de los grupos arilo
C6-10 mencionados anteriormente. Los grupos
arilalquilo útiles incluyen al bencilo y fenetilo.
Los grupos cicloalquilalquilo útiles incluyen a
todos los grupos alquilo C1-20 mencionados
anteriormente, sustituidos por cualquiera de los grupos
cicloalquilo mencionados anteriormente. Ejemplos de grupos
cicloalquilalquilo útiles incluyen a los grupos ciclohexilmetilo y
ciclopropilmetilo.
Los grupos halometilo útiles incluyen a los
grupos alquilo C1-20 sustituidos por uno o más
átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, incluidos los grupos
fluormetilo, difluormetilo, trifluormetilo y
1,1-difluoretilo.
Los grupos hidroxialquilo útiles incluyen a los
grupos alquilo C1-20 sustituidos por hidroxi,
incluidos los grupos hidroximetilo, 1- y
2-hidroxietilo y
1-hidroxipropilo.
Los grupos alcoxi útiles incluyen la sustitución
con oxígeno en uno cualquiera de los grupos alquilo
C1-20 mencionados anteriormente.
Los grupos alquiltio útiles incluyen la
sustitución con azufre en uno cualquiera de los grupos alquilo
C1-20 mencionados anteriormente, incluidos los
grupos decil- y hexadeciltio.
Los grupos alquilamino y dialquilamino útiles
son el -NHR_{9} y el -NR_{9}R_{10}, en los que R_{9} y
R_{10} son grupos alquilo C1-20.
Los grupos dialquilaminoalquilo útiles incluyen
a todos los grupos alquilo C1-20 mencionados
anteriormente, sustituidos por cualquiera de los grupos
dialquilamino mencionados anteriormente.
Los grupos alquiltiol útiles incluyen a todos
los grupos alquilo C1-20 mencionados anteriormente,
sustituidos por un grupo -SH.
Un grupo carboxi es -COOH.
Un grupo amino es -NH_{2}.
El término heterocíclico se emplea aquí para
indicar un sistema de anillo monocíclico de 3 a 7 eslabones o
bicíclico de 7 a 10 eslabones, saturado o total o parcialmente
insaturado, formado por átomos de carbono y de uno a cuatro
heteroátomos elegidos con independencia entre el grupo formado por
O, N y S, dichos átomos de nitrógeno y azufre pueden estar
opcionalmente oxidados, el átomo de nitrógeno puede estar
opcionalmente cuaternizado, incluyen a todos los grupos bicíclicos
en los que cualquiera de los anillos heterocíclicos recién
definidos esté fusionado con un anillo bencénico, y en los que el
anillo heterocíclico puede estar sustituidos sobre el carbono o
sobre el nitrógeno, si el compuesto resultante es estable. Los
ejemplos incluyen, pero no se limitan a: la pirrolidina,
piperidina, piperazina, morfolina,
1,2,3,4-tetrahidroquinolina y similares.
Los sustituyentes opcionales de R_{1} a
R_{13} incluyen a cualquiera de los grupos: halógeno, haloalquilo
C1-20, arilo, cicloalquilo, alquilo
C1-20, aril-alquilo
C1-20, cicloalquil-alquilo
C1-20, hidroxialquilo C1-20,
aminoalquilo C1-20, alcoxi-alquilo
C1-20, amino, hidroxi, tiol, alcoxi y alquiltiol
C1-20 mencionados antes. Los sustituyentes
opcionales preferidos incluyen: halógeno, haloalquilo
C1-6, aminoalquilo C1-6, alcoxi y
amino.
La síntesis de los compuestos de la fórmula I,
en la que R_{7} = Cl y R_{10} = H, puede realizarse por
reacción de una amina primaria, R_{9}NH_{2}, en
1-metil-2-pirrolidinona
(NMP) con el ácido
7-cloro-1-etil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
(compuesto 2, producto comercial de Acros, ver esquema 1).
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Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de R_{9}NH_{2} incluyen a las
bencilaminas sustituidas, fenetilaminas sustituidas,
3-fenilaminopropano, 1-aminoindano
y
1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
Para la síntesis de los compuestos de la fórmula
I con grupos distintos de etilo y ciclopropilo en la posición
R_{1}, el material de partida
6-fluor-7-cloro (8)
puede obtenerse del modo descrito en el esquema 2 a partir del
cloruro de
2,4-dicloro-5-fluorbenzoílo
que es un producto comercial (compuesto 4, Lancaster Synthesis).
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de R_{1}NH_{2} incluyen a la
2-fluoretilamina, bencilaminas opcionalmente
sustituidas y fenetilaminas opcionalmente sustituidas. Otros
métodos para sintetizar el anillo quinolona se describen en Atkins y
col., Org. Process Res. & Develop. 1,
185-197, 1997.
\vskip1.000000\baselineskip
Inmediatamente después de la decapitación se
extrae el córtex de ratas macho Sprague-Dawley (que
pesan de 160 a 200 g) y se disectan sobre hielo. Se prepara un
homogeneizado P2 para el ensayo de fijación antes descrito (Gee,
K.W., Phenylquinolines PK8165 and PK9084 allosterically modulate
[35S]-t-butylbicyclophosphorothionate
binding to a chloride ionophore in rat brain via a novel
Ro5-4864 site; en: J. Pharmacol. Exp. Ther.
240, 747-753, 1987). Se homogeneíza el
tejido en sucrosa 0,332 M (J. T. Baker Chemical Co., Phillipsburg,
N.J., EE.UU.) con una mano de mortero forrada con Teflon, después
se centrifuga a 1.000 g durante 10 min. Se recoge el líquido
sobrenadante y se centrifuga a 9.000 g durante 20 min. Se suspende
de nuevo el culote P2 en tampón fosfato
sódico-potásico 50 mM enfriado con hielo (J.T.
Baker) (pH 7,4) que contiene NaCl 200 mM (J.T. Baker) y se emplea
de inmediato para los ensayos de fijación. Se incuba el
TBPS-[S^{35}] (86 Ci/mmol; New England Nuclear, Boston, MA,
EE.UU.) en una concentración de 2 nM con 100 ml de material
homogeneizado de tejido (10% p/v) en presencia o ausencia de GABA 5
\muM (Sigma Chem. Co., St. Louis, MO) y se disuelven partes
alícuotas de 5 ml del fármaco a ensayar en sulfóxido de dimetilo
(Sigma Chem. Co.) (\leq 10 \mul de disolvente empleado en todos
los ensayos). En la concentración empleada (\leq 1%), el sulfóxido
de dimetilo no afecta a la unión específica del
TBPS[S^{35}]. Se realizan todos los ensayos con un volumen
final de 1 ml que se consigue con la adición de 1 ml de tampón
fosfato sódico-potásico 50 mM (pH 7,4) que contiene
NaCl 200 mM. Se define la unión no específica como la unión en
presencia de TBPS 2 \muM (NEN, Boston, MA) y se cuenta como
\sim30% de la unión total. Se terminan los ensayos después de una
incubación de estado constante a 25ºC durante 90 min por filtración
rápida a través de filtros de fibra de vidrio (nº 32; Schleicher
& Schuell, Keene, N.H.). Se mide la cinética de la disociación
de la unión del TBPS[S^{35}] iniciando la disociación con
la adición de una concentración saturada de un inhibidor conocido
de la unión del TBPS[S^{35}] o con un compuesto a ensayar
al material homogeneizado de un tejido,
pre-equilibrado TBPS[S^{35}] 2 nM y después
con la filtración en diversos puntos temporales después de la
adición de un inhibidor conocido o del compuesto a ensayar. Los
moduladores alostéricos del inhibidor conocido o del compuesto a
ensayar modificarán la velocidad de disociación en estas
condiciones, mientras que los agentes que actúan en un sitio común
no afectarán la velocidad. Se cuantifica la radiactividad del
material retenido en el filtro mediante espectrofotometría de
centelleo líquido. Los datos se evalúan mediante regresión no
lineal (GraphPad, Inc., San Diego, CA) para obtener los valores de
la IC_{50} (concentración en la que tiene lugar la inhibición
semimáxima del radioligando).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ensayos se realizan en condiciones
idénticas, empleando una preparación de tejido idéntica a las
empleadas en los ensayos de fijación del TBPS[S^{35}]
salvo que se añade el GABA 1 \muM a todas las muestras, en lugar
del GABA 5 \muM. Se emplea el flunitrazepam-[H^{3}] 0,2 nM (75
Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) para marcar los sitios
BZ. La unión no específica se define como la fijación en presencia
de clonazepam 1 \muM. Se evalúan los datos por regresión no
lineal para obtener los valores IC_{50} y EC_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
Inmediatamente después de la eutanasia y
disección sobre hielo se extrae el córtex de ratas macho
Sprague-Dawley (160-200 g). Se
homogeneíza el tejido en 15 vol. de sucrosa 0,32 M y después se
centrifuga a 1000 g durante 10 min. Se trasvasa el líquido
sobrenadante a un tubo de policarbonato de 38 ml (Beckman
Instruments, Palo Alto, CA) y se centrifuga a 20.000 g durante 20
min. Se suspende de nuevo el culote de membrana en 10 vol. de
dH_{2}O y se centrifuga a 8.000 g durante 20 min. Se lava una vez
el culote resultante con dH_{2}O y con tampón de ensayo exento de
Na^{+} (KH_{2}PO_{4} 40 mM, KCl 100 mM, pH 7,4). Se suspende
de nuevo el culote en 35 ml de tampón de ensayo exento de Na^{+},
se incuba a 37ºC durante treinta minutos y se centrifuga a 31.000 g
durante veinte minutos. Se suspende de nuevo el culote final en 10
vol. de tampón de ensayo exento de Na^{+}. La concentración de
proteína de las preparaciones de membrana era de \sim1 mg/ml según
el ensayo de proteínas con reactivo BCA. Se incuban partes
alícuotas de suspensión de membrana (100 ml) en tampón de ensayo
exento de Na^{+} con muscimol-[H^{3}] 5 nM (25 Ci/mmol, New
England Nuclear, Boston, MA) y 5 ml de sulfóxido de dimetilo (DMSO)
o fármaco disuelto en DMSO. El volumen final del medio de incubación
es de 1 ml. Se define la fijación no específica como la fijación en
presencia de GABA 1 mM. Después de la adición de las membranas, se
someten los tubos brevemente al vórtice y se incuban en la oscuridad
a 4ºC. Se termina la incubación después de 60 min con una
filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio y tres
lavados posteriores con tampón de ensayo enfriado con hielo. Se
cuantifica la radiactividad retenida en el filtro por LSC después
de la extracción durante una noche. Se evalúan los datos por
regresión no lineal para obtener los valores IC_{50} y
EC_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
Por dislocación cervical se matan ratas preñadas
Sprague-Dawley, que incuban embriones de
17-19 días de gestación. Se extraen los embriones
en condiciones asépticas, se extirpan rápidamente los cerebros y se
colocan en una solución salina equilibrada de Hank (HBSS, Gibco) a
temperatura ambiente (18-20ºC). Se disectan los
hipocampos, se trocean en fragmentos (- 2 mm^{3}), se colocan en
una solución enzimática que contiene (en mM): NaCl 116, KCl 5,4,
NaHCO_{3} 26, NaH_{2}PO_{4} 1, CaCl_{2} 1,5, MgSO_{4} 1,
EDTA 0,5, glucosa 25, cisteína 1 y papaína 20 U/ml (Sigma) y se
incuba a 37ºC, 5% CO_{2}, humedad relativa del 100% durante 1 h.
Se lavan los fragmentos de tejidos en HBSS que contiene 1 mg/ml de
albúmina de suero bovino (BSA) y 1 mg/ml de ovomucoide (ambos de
Sigma). Se transfiere el tejido a otros 3-4 ml de
esta solución y se tritura suavemente para formar una sola
suspensión celular empleando una pipeta Pasteur pulida al fuego. Se
distribuye la suspensión celular única en capas sobre 5 ml de HBSS
que contiene 10 mg/ml de BSA y 10 mg/ml de ovomucoide y se
centrifuga a 100 g durante 10 min. Se desecha el líquido
sobrenadante y se suspenden de nuevo las células en
3-4 ml de medio esencial mínimo exento de glutamina
(MEM, Gibco) suplementado con suero fetal bovino inactivado por
calor (del 5% v/v Gibco), suero de caballo inactivado por calor (5%
v/v Gibco), estreptomicina y penicilina (50 mg/ml y 5000 i.u./ml,
respectivamente), glutamina y glucosa (concentraciones finales: 2 mM
y 20 mM [Gibco y BDH] respectivamente). Se depositan en las placas
aproximadamente 1-2 x 10^{5} células en cada uno
de los platos de cultivo de tejido de 35 mm (Falcon
"Primaria") que contienen 1 ml del MEM enriquecido con suero.
Se mantienen las placas a 37ºC, en un 5% de CO_{2} y una humedad
relativa del 100% hasta el momento de utilizarlas para los estudios
electrofisiológicos. Se suprime la proliferación de fondo de
elementos no neuronales con citosina-arabinósido
(10 mM, Sigma) durante 48 h, 7 días después de la disociación
inicial.
Las corrientes de membrana provocadas por el
agonista se registran en las neuronas del hipocampo empleando la
configuración celular completa de la técnica
parche-abrazadera (patch-clamp). Se
someten las neuronas al voltaje por abrazadera a -60 mV empleando
un cabezal convertidor L/M EPC-7 de List Electronics
y un amplificador. Se impregnan las células con una solución de
registro (baño) exterior que contiene (en mM): NaCl 140, KCl 2,8,
MgCl_{2} 2, CaCl_{2} 1 y HEPES-NaOH 10 (pH 7,2).
Se incluye la tetrodotoxina (TTX, 0,3 \muM) en la solución de
registro para suprimir la actividad sináptica. La solución externa
se dosifica (a razón de \sim2 ml/min) con una bomba de flujo
Watson-Marlow mediante una tubería no estéril, que
está conectada a una cánula de plástico (diámetro de la punta: 1
mm). La cánula de entrada se monta en un micromanipulador Prior® y
se posiciona en la proximidad inmediata (< 1 mm) de la célula que
se estudia. La solución del baño se entrega desde la cápsula
mediante una aguja 19G conectada mediante una tubería flexible a una
bomba de succión de acuario. El electro de grabación se llena con
una solución interna compuesto de (en mM): CsCl o KCl 140,
MgCl_{2} 2, CaCl_{2} 0,1, EGTA 1,1 (libre de Ca^{2+}:
\sim10^{-8} M), HEPES-NaOH 10 y
ATP-Mg^{2+} 2. Los electrodos de registro
(grabación) se fabrican con tubos de hematocrito de vidrio (Kimble,
tubos de cal y sosa cáustica 73811) en un tirador de electrodos de
dos etapas Narishige PB7. Se recubren los electrodos en los 100 pm
de la punta con "Silgard" (Dow Corning) y se pulen al fuego
inmediatamente antes del uso. Se aplican los agonistas localmente
al soma de una neurona conectada al voltaje por eyección a presión
(1,4 Kpa, 10-80 mseg, 0,1-0,033 Hz)
con la punta de una pipeta grabadora modificada empleando un
dispositivo Picospritzer II (General Valve Corporation). Se
posiciona la pipeta que contiene el agonista a 0,1 mm de la célula
empleando un micromanipulador Leitz. Se montan el microscopio y los
micromanipuladores en una tabla de aislamiento por aire, sin
vibraciones (Wentworth) situada dentro de una jaula de Faraday. Se
hace el seguimiento de las corrientes de células enteras provocadas
por el agonista en un osciloscopio de almacenaje (Tektronix 2212),
se graban, según modulación digital de códigos de pulsos
(frecuencia de respuesta: 14 kHz, Sony PCM 701) y se visualizan en
un grabador de gráficos Multitrace (Electromed) (frecuencia de
respuesta: 0,5 kHz).
\newpage
Todos los fármacos, distintos de los agonistas,
se aplican a las células por el sistema de superfusión. Las
corrientes de células completas provocadas por agonistas se miden en
sus picos. Las respuestas en presencia de los fármacos expresadas
como media aritmética \pm SEM de las respuestas en ausencia
(control) o con fármacos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mantienen las células HEK transfectadas con
la subunidad GABA_{A} a 37ºC y 5% de CO_{2} empleando el medio
Dulbecco's Modified Eagle's Medium con L-glutamina y
sin piruvato sódico (Irvine Scientific, nº 9031, Irvine, CA) y
suplementado con suero fetal bovino del 10% (Irvine Scientific, nº
3000), 10 U/ml higromicina B (Calbiochem nº 400051) y un cóctel de
antibióticos formado por 100 \mug/ml de sulfato de estreptomicina,
0,25 \mug/ml de anfotericina B, 100 unidades/ml de penicilina G
(Gibco 15240-096, Gaithersburg, MD). Se someten las
células a 2 lavados con solución salina tamponada con fosfato (PBS),
de pH 7,4, y estiran con una solución de tripsina/EDTA en PBS (0,5
mg/ml de tripsina, 0,2 mg/ml de EDTA, Irvine Scientific, nº 9342)
cuando la confluencia alcanza \sim90%.
Se cultivan las células HEK transfectadas con la
subunidad GABA_{A} hasta una confluencia de \sim70% en el
portaobjetos. Se trasladan las células a un baño que está alimentado
continuamente con solución salina extracelular. El medio
extracelular contiene NaCl 145 mM, KCl 3 mM, CaCl_{2} 1,5 mM,
MgCl_{2} 1 mM, d-glucosa 5,5 mM y HEPES 10 mM, pH
7,4, con una osmolaridad de 320-330 mosM. Se
efectúan las grabaciones a temperatura ambiente empleando la
técnica de parche-abrazadera para células completas.
La solución de pipeta de parche contiene clorhidrato de la
N-metil-D-glucamina
147 mM, CsCl 5 mM, K_{2}ATP 5 mM, HEPES 5 mM, MgCl_{2} 1 mM,
CaCl_{2} 0,1 mM y EGTA 1,1 mM, pH 7,2, con una osmolaridad de 315
mosM. La resistencia típica entre pipeta y baño es de
3-5 Mohms. Se conectan las células con abrazadera a
un voltaje de -60 mV y el potencial de equilibrio de cloruros es de
aproximadamente 0 mV. Se disuelven los fármacos en medio
extracelular y se aplican rápidamente a la célula por perfusión
local. Las soluciones se intercambian en aproximadamente 20 ms
mediante un sistema de interconexión multicanal accionado con un
motor.
\vskip1.000000\baselineskip
Se reparten aleatoriamente ratas macho adultas
en grupos de 6 ratas. Se priva a los animales del acceso al agua
durante una noche (24 h). En el tiempo de la sed, los animales
tienen libre acceso al pienso. Treinta minutos después de la
inyección (i.p.) del fármaco a ensayar, del fármaco de control
positivo (diazepam, 1 mg/kg) o del vehículo de control se colocan
las ratas en cajas de Plexiglas cuadradas, que contienen un fondo
de acero inoxidable conectado a un extremo de un circuito medidor de
bebida (drinkometer). En el otro extremo del circuito medidor de
bebida está conectada una botella de agua, colocada de tal manera
que el tubo de bebida se extienda hasta la caja de Plexiglas.
Cuando un animal bebe de la botella, el circuito se cierra y se
aplica una descarga eléctrica a través del tubo después de haberse
registrado siete lamidas. Se registra el número de lamidas en una
sesión de 3 min. Los agentes anti-ansiedad
aumentarán el número de descargas que el animal es capaz de
soportar para aprovisionarse de agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Se emplean ratones machos NSA
(25-30 g). El aparato consiste en una caja abierta
por arriba, dividida en zonas pequeña y grande mediante una
partición que tiene un agujero a nivel del piso. El compartimento
pequeño está pintado negro y el compartimento grande de blanco. El
compartimento grande está iluminado con luz y el compartimento
negro con luz roja. En una sesión experimental de 5 minutos se
registra el tiempo pasado en el compartimento de luz y en el
compartimento oscuro y el número de tránsitos entre uno y otro
compartimento. Se administran el vehículo o los compuestos a
ensayar 30 min antes de empezar el ensayo. Se administra el diazepam
(i.p.) a razón de 2 mg/kg como control positivo. Los agentes
anti-ansiedad reducen el tiempo que los animales
pasan en el compartimento oscuro y aumentan el número de tránsitos
entre los dos compartimentos.
\vskip1.000000\baselineskip
Además de administrar el compuesto como producto
químico tal cual, los compuestos de la invención pueden
administrarse como parte de una preparación farmacéutica que
contenga los vehículos farmacéuticamente aceptables idóneos, que
constan de excipientes y auxiliares, que facilitan la incorporación
de los compuestos a las formulaciones, que pueden utilizarse
farmacéuticamente. Las preparaciones, en especial las preparaciones
que pueden administrarse por vía oral y que pueden utilizarse para
el tipo preferido de administración, por ejemplo tabletas, grageas
y cápsulas y también las preparaciones que pueden administrarse por
vía rectal, por ejemplo supositorios, así como las soluciones
idóneas para la administración por inyección o por vía oral,
contendrán con preferencia del 0,01 al 99 por ciento, con mayor
preferencia del 0,25 al 75 por ciento de compuesto(s)
activo(s), junto con el excipiente.
Los excipientes idóneos son, en particular,
cargas de relleno tales como sacáridos, por ejemplo lactosa o
sucrosa, manita o sorbita, preparaciones de celulosa y/o fosfatos
cálcicos, por ejemplo fosfato tricálcico o hidrogenofosfato
cálcico, así como aglutinantes, por ejemplo pasta de almidón,
empleando, por ejemplo almidón de maíz, almidón de trigo, almidón
de arroz, almidón de patata, gelatina, tragacanto,
metil-celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona. Si se desea
pueden añadirse agentes desintegrantes, por ejemplo los almidones
recién mencionados y también el
carboximetil-almidón, la polivinilpirrolidona
reticulada, el agar o el ácido algínico o una sal del mismo, el
alginato sódico. Los auxiliares son, ante todo, agentes reológicos
y lubricantes, por ejemplo, gel de sílice, talco, ácido esteárico o
sales del mismo, por ejemplo el estearato magnésico o el estearato
cálcico y/o polietilenglicol. Los núcleos de las grageas llevan
recubrimientos adecuados, que, si se desea, son resistentes a los
jugos gástricos. A tal fin se pueden emplear soluciones
concentradas de sacáridos, que opcionalmente pueden contener goma
arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido
de titanio, soluciones de barniz y disolventes orgánicos apropiados
o mezclas de disolventes. Con el fin de producir recubrimientos
resistentes a los jugos gástricos, se emplean soluciones de
compuestos de celulosa, por ejemplo el ftalato de acetilcelulosa o
el ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa.
Los colorantes o pigmentos pueden añadirse a las
tabletas o a los recubrimientos de las grageas, por ejemplo con
fines de identificación o de caracterización de las combinaciones de
las dosis de compuesto activo.
Otras preparaciones farmacéuticas que pueden
utilizarse oralmente incluyen a las cápsulas de gelatina, envasadas
de modo que se saquen por presión, así como las cápsulas selladas
blandas de gelatina y que llevan un plastificante, por ejemplo
glicerina o sorbita. Las cápsulas envasadas que se sacan por presión
pueden contener los compuestos activos en forma de gránulos, que
pueden estar mezclados con cargas de relleno, por ejemplo lactosa,
aglutinantes, por ejemplo almidones y/o lubricantes, por ejemplo
talco o estearato magnésico y, opcionalmente, estabilizantes. En
las cápsulas blandas, los compuestos activos se hallan con
preferencia disueltos o en suspensión en líquidos apropiados, por
ejemplo aceites grasos o parafina líquida. Se pueden añadir además
estabilizantes.
Las preparaciones farmacéuticas viables para el
uso rectal incluyen, por ejemplo, los supositorios que constan de
una combinación de uno o más compuestos activos con una base de
supositorio. Las bases idóneas para supositorios son, por ejemplo,
los triglicéridos naturales o sintéticos o los hidrocarburos de tipo
parafina. Es posible además utilizar cápsulas rectales de
glicerina, que constan de una combinación de los compuestos activos
y una base. Los materiales posibles de base incluyen, por ejemplo,
los triglicéridos líquidos, los polietilenglicoles o los
hidrocarburos de tipo parafina.
Las formulaciones idóneas para la administración
parenteral incluyen a las soluciones acuosas de compuestos activos
en forma soluble en agua, por ejemplo las sales solubles en agua y
las soluciones alcalinas. Además, las suspensiones de compuestos
activos pueden administrarse en forma de suspensiones de base aceite
idóneas para la inyección. Los disolventes o vehículos lipófilos
idóneos incluyen a los aceites grasos, por ejemplo el aceite de
sésamo, o los ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo el
oleato de etilo o los triglicéridos o el
polietilenglicol-400 (los compuestos son solubles en
PEG-400). Las suspensiones acuosas inyectables
pueden contener sustancias que aumenten la viscosidad de la
suspensión e incluyen, por ejemplo la carboximetilcelulosa sódica,
la sorbita y/o el dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede
contener también estabilizadores.
A una suspensión del ácido
7-cloro-1-etil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
(Acros; 6,02 g, 22,3 mmoles) en 30 ml de
1-metil-2-pirrolidinona
se le añade por goteo con una jeringuilla el
1,2,3,4-tetrahidro-1-aminonaftaleno
tal cual (20 ml, 20,5 g, 140 mmoles). Se coloca la mezcla
ligeramente amarilla resultante en un baño de aceite a 140ºC
durante 17 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se le
añaden 120 ml de una solución acuosa 2N de HCl e hielo. Se aísla el
sólido formado por filtración, se lava con una solución acuosa 2N de
HCl (120 ml), agua (2 x 100 ml), MeOH (3 x 50 ml) y EtOAc (50 ml).
Se recristaliza el sólido residual en MeOH (1400 ml). Se aíslan las
agujas amarillas formadas y se lavan con metanol (2 x 50 ml). Se
somete este sólido a cromatografía de columna flash. Se introduce
una solución del sólido en 35 ml de MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2}
en la parte superior de una columna de 16 cm de gel de sílice y 5
cm de diámetro. Por elución con 1 l de MeOH al 7,5% en
CH_{2}Cl_{2} y 500 ml de MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} se
obtienen 968 mg (11%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido
amarillo, de p.f. = 246-247ºC.
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta = 15,14 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,63 (s,
1H), 7,32 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,26-7,16 (m, 3 H),
4,90 (s, 2 H), 4,33 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 2,92-2,80
(m, 2 H), 2,12-2,00 (m, 2 H),
1,92-1,86 (m, 2 H), 1,60 (t, 3 H, J = 7,2 Hz). EM
(M + Na)^{+} = 419. Análisis elemental calculado para el
C_{22}H_{21}ClN_{2}O_{3} + 0,25 HCl = C, 65,08; H, 5,28;
Cl, 10,92; N, 6,90; hallado = C, 65,09; H, 5,33; Cl, 10,85; N,
6,81.
Los compuestos siguientes se obtienen aplicando
el método recién descrito:
ácido
(R)-7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
(S)-7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(1-aminoindanil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(5-metil-1-aminoindanil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(2-aminoindanil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(bencilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(2-fenetilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico.
La reacción se lleva a cabo del modo descrito en el ejemplo 1
excepto que la mezcla reaccionante en bruto se diluye con EtOAc,
obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido blanco.
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta = 15,15 (ancha s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58
(s, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H),
7,29-7,24 (m, 3H), 4,68 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 4,31
(q, 2H, J = 7,3 Hz), 3,59 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 6,9
Hz), 1,58 (t, 3H, J = 7,3 Hz);
ácido
7-cloro-1-metil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico,
RMN-H^{1}
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 15,10 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,25-7,17 (m, 3H), 4,91 (ancha s, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,86 (m, 2 H), 2,11-2,01 (m, 2 H), 1,91-1,87 (m, 2H);
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 15,10 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,25-7,17 (m, 3H), 4,91 (ancha s, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,86 (m, 2 H), 2,11-2,01 (m, 2 H), 1,91-1,87 (m, 2H);
ácido
7-cloro-1-etil-6-[4-metoxi(fenetilamino)]-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-ciclopropil-6-[4-metoxi(fenetilamino)]-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-[3-metoxi(fenetilamino)]-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-[2-metoxi(fenetilamino)]-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-[4-bromo(fenetilamino)]-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-[4-cloro(fenetilamino)]-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-[4-fluor(fenetilamino)]-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(3-fenilpropilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(4-fenilbutilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(4-fenilbutil-2-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(2-fenilciclopropilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(2-fenilciclopropilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(1-naftiletil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(1-naftilmetilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
y
ácido
7-cloro-1-etil-6-(2-fenoxietilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del ácido
7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
(37 mg, 0,093 mmoles) en 5 ml de CHCl_{3} se le añaden a -10ºC la
Et_{3}N tal cual (30 ml, 22 mg, 0,22 mmoles) y cloroformiato de
bencilo (17 ml, 20 mg, 0,117 mmoles). Se enfría, se agita durante 45
m, se añade con una jeringuilla a -20ºC la propilamina tal cual (10
ml, 7,2 mg, 0,122 mmoles) a la mezcla reaccionante. Se deja
calentar la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 h y se le añaden
7 ml de una solución acuosa de K_{2}CO_{3} al 10% y 7 ml de
CHCl_{3}. Se separa la fase orgánica y se lava con agua (2 x 10
ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a
sequedad. Se recoge el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se introduce
en la parte superior de una columna flash de 10 cm de gel de sílice
y 2 cm de diámetro. Por elución con CH_{2}Cl_{2} 100% (100 ml)
y MeOH al 2,5% en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) se obtienen 37 mg (91%)
del compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo.
Los siguientes compuestos se obtienen aplicando
el método general descrito en el ejemplo 2:
7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-(2-fenetil)carboxamida;
7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-(2-dimetilaminoetil)carboxamida
y
7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-(piridilmetilamino)carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a t.amb. una mezcla de
3,3-dimetilaminoacrilato de etilo (3,10 g, 21,6
mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (8,0 ml, 5,94 g,
45,9 mmoles) y desde un embudo de decantación se le añade por goteo
durante 20 min una solución de cloruro de
2,4-dicloro-5-fluorbenzoílo
(4,92 g, 21,6 mmoles). Se forma una solución amarilla turbia que se
coloca en un baño de aceite a 85-90ºC. Después de 3
h se filtra la mezcla formada y se lava el sólido con benceno. Se
concentra el líquido filtrado oscuro y se tritura el residuo con
hexanos (50 ml). Se recoge el sólido insoluble y se lava con
hexanos (20 ml). Se reparte el sólido resultante entre agua y EtOAc.
Se lava la fase EtOAc con agua (3 x 25 ml), salmuera, se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra, obteniéndose 5,0 g
(69%) del compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata una suspensión de
2-(2,4-dicloro-5-fluorbenzoil)-3-(dimetilamino)acrilato
de etilo (1,014 g, 3,03 mmoles) en 10 ml de EtOH con fenetilamina
tal cual (0,4 ml, 386 mg, 3,19 mmoles) que se añade por goteo con
una jeringuilla. Después de agitar a t.amb. durante 75 min, se
filtra la mezcla así formada y se lava el sólido con EtOH,
obteniéndose 620 mg (50%) del acrilato en forma de sólido
blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del
2-(2,4-dicloro-5-fluorbenzoil)-3-(2-fenetilamino)acrilato
de etilo (656 mg, 1,60 mmoles) en 1,5 ml de DMF se le añade
K_{2}CO_{3} sólido (227 mg, 1,64 mmoles). Se coloca la mezcla
resultante en un baño de aceite a 130ºC durante 16 h. Se enfría la
mezcla reaccionante a t.amb., se vierte sobre agua. Se reparte el
sólido gomoso formado entre agua y EtOAc. Se extrae la fase acuosa
con EtOAc (2 x 10 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
agua (2 x 15 ml), salmuera y se secan (Na_{2}SO_{4}). Se elimina
el disolvente con vacío, obteniéndose 572 mg (96%) de la quinolona
deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se coloca en un baño de aceite a 113ºC durante 3
h 40 min una solución de
7-cloro-6-fluor-1-(2-fenetil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato
de etilo (516 mg, 1,38 mmoles) en 5,7 ml de una solución acuosa 6 N
de HCl. Se enfría la mezcla a t.amb., se filtra y se lava con agua
(2 x 10 ml), obteniéndose 466 mg (98%) en forma de sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Aplicando el procedimiento descrito en el
ejemplo 1 se aísla el compuesto epigrafiado en un rendimiento del
6%.
Aplicando el método del ejemplo 3 se obtienen el
compuesto siguiente:
ácido
7-cloro-1-(bencil)-6-(4-fenilbutil-2-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determina la capacidad del ácido
7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
para inhibir la unión del TBPS[S^{35}] con arreglo al
método descrito anteriormente. Se ensayan los siguientes ejemplos,
recogidos en las tablas 1 y 2, para determinar su capacidad de
inhibir o potenciar la unión del TBPS[S^{35}] al córtex de
las ratas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (22)
1. Un compuesto que tiene la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un solvato del mismo, en la
que:
- R_{1}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno; un alquilo opcionalmente sustituido y aralquilo;
cada R_{2} se elige entre el
grupo formado por hidrógeno y alquilo opcionalmente
sustituido;
cada R_{3} se elige entre el
grupo formado por hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido; un
grupo OR_{11} y
NR_{12}R_{13};
R_{5}, R_{7} y R_{8} se
eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, un
alquilo opcionalmente sustituido y
halógeno;
R_{9} y R_{10} se eligen con
independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo y cicloaralquilo;
con la condición de que R_{9} y R_{10} no sean ambos hidrógeno
al mismo
tiempo;
- R_{11}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, un metal alcalino, una carga negativa y alquilo opcionalmente sustituido; y
R_{12} y R_{13} se eligen con
independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido, aralquilo, arilo, cicloalquilo y
cicloaralquilo; o R_{12} y R_{13} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n es un número entero: 0,
1, 2, 3 ó
4.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que n es 2.
5. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que R_{1} es alquilo, R_{2}, R_{5} y R_{8} son hidrógeno y
R_{7} es halógeno.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, dicho
compuesto es:
ácido
7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
(R)-7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
(S)-7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(1-aminoindanil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(2-aminoindanil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(bencilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(fenetil-2-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-[4-metoxi(fenetilamino)]-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-[3-metoxi(fenetilamino)]-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-[2-metoxi(fenetilamino)]-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-[4-bromo(fenetilamino)]-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-[4-cloro(fenetilamino)]-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(3-fenilpropilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(4-fenilbutilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(4-fenilbutil-2-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(2-fenilpropilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(2-fenoxietilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
o
ácido
7-cloro-1-metil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un
solvato de los mismos.
7. Una composición farmacéutica, que contiene el
compuesto de la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un solvato del misma, en la
que:
- R_{1}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno; un alquilo opcionalmente sustituido y aralquilo;
cada R_{2} se elige entre el
grupo formado por hidrógeno y alquilo opcionalmente
sustituido;
cada R_{3} se elige entre el
grupo formado por hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido; un
grupo OR_{11} y
NR_{12}R_{13};
R_{5}, R_{7} y R_{8} se
eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, un
alquilo opcionalmente sustituido y
halógeno;
R_{9} y R_{10} se eligen con
independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo y cicloaralquilo;
con la condición de que R_{9} y R_{10} no sean ambos hidrógeno
al mismo
tiempo;
- R_{11}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, un metal alcalino, una carga negativa y alquilo opcionalmente sustituido;
R_{12} y R_{13} se eligen con
independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido, aralquilo, arilo, cicloalquilo y
cicloaralquilo; o R_{12} y R_{13} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico,
y
un vehículo farmacéuticamente
aceptable elegido entre el grupo formado por excipientes y
adyuvantes.
8. La composición de la reivindicación 7, en la
que el compuesto consiste en un compuesto que tiene la fórmula
I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un solvato del mismo, en la
que:
- R_{1}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno; un alquilo opcionalmente sustituido y aralquilo;
cada R_{2} se elige entre el
grupo formado por hidrógeno y alquilo opcionalmente
sustituido;
cada R_{3} se elige entre el
grupo formado por hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido; un
grupo OR_{11} y
NR_{12}R_{13};
R_{5}, R_{7} y R_{8} se
eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, un
alquilo opcionalmente sustituido y
halógeno;
R_{9} y R_{10} se eligen con
independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo y cicloaralquilo;
con la condición de que R_{9} y R_{10} no sean ambos hidrógeno
al mismo
tiempo;
- R_{11}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, un metal alcalino, una carga negativa y alquilo opcionalmente sustituido; y
R_{12} y R_{13} se eligen con
independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido, aralquilo, arilo, cicloalquilo y
cicloaralquilo; o R_{12} y R_{13} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico.
9. La composición de la reivindicación 7, en la
que el compuesto consiste en un compuesto que tiene la fórmula
II:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un solvato del mismo, en la
que:
- R_{1}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno; un alquilo opcionalmente sustituido y aralquilo;
cada R_{2} se elige entre el
grupo formado por hidrógeno y alquilo opcionalmente
sustituido;
R_{5}, R_{7} y R_{8} se
eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, un
alquilo opcionalmente sustituido y
halógeno;
R_{9} y R_{10} se eligen con
independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo y
cicloaralquilo.
10. La composición de la reivindicación 7, en la
que el compuesto consiste en un compuesto que tiene la fórmula
III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un solvato del mismo, en la
que:
R_{1}, R_{2}, R_{5}, R_{7}, R_{8},
R_{9} tienen los significados definidos en la reivindicación
1;
n es un número entero: 0, 1, 2, 3 ó 4.
\vskip1.000000\baselineskip
11. La composición de la reivindicación 10, en
la que n es 2.
12. La composición de la reivindicación 10, en
la que R_{1} es alquilo, R_{2}, R_{5} y R_{8} son hidrógeno
y R_{7} es halógeno.
13. La composición de la reivindicación 7, en la
que el compuesto es:
ácido
7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
(R)-7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
(S)-7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(1-aminoindanil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(2-aminoindanil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(bencilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(fenetil-2-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-[4-metoxi(fenetilamino)]-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-[3-metoxi(fenetilamino)]-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-[2-metoxi(fenetilamino)]-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-[4-bromo(fenetilamino)]-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-[4-cloro(fenetilamino)]-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(3-fenilpropilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(4-fenilbutilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(4-fenilbutil-2-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(2-fenilpropilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(2-fenoxietilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
o
ácido
7-cloro-1-metil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un
solvato de los mismos.
\newpage
14. Uso de una cantidad eficaz del compuesto de
la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un solvato del mismo, en la
que:
- R_{1}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno; un alquilo opcionalmente sustituido y aralquilo;
cada R_{2} se elige entre el
grupo formado por hidrógeno y alquilo opcionalmente
sustituido;
cada R_{3} se elige entre el
grupo formado por hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido; un
grupo OR_{11} y
NR_{12}R_{13};
R_{5}, R_{7} y R_{8} se
eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, un
alquilo opcionalmente sustituido y
halógeno;
R_{9} y R_{10} se eligen con
independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo y cicloaralquilo;
con la condición de que R_{9} y R_{10} no sean ambos hidrógeno
al mismo
tiempo;
- R_{11}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, un metal alcalino, una carga negativa y alquilo opcionalmente sustituido; y
R_{12} y R_{13} se eligen con
independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido, aralquilo, arilo, cicloalquilo y
cicloaralquilo; o R_{12} y R_{13} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico;
para la fabricación de un fármaco
destinado al tratamiento de trastornos del
SNC.
15. El uso de la reivindicación 14, en el que el
compuesto consiste en un compuesto que tiene la fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un solvato del mismo, en la
que:
- R_{1}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno; un alquilo opcionalmente sustituido y aralquilo;
cada R_{2} se elige entre el
grupo formado por hidrógeno y alquilo opcionalmente
sustituido;
R_{5}, R_{7} y R_{8} se
eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, un
alquilo opcionalmente sustituido y
halógeno;
R_{9} y R_{10} se eligen con
independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo y
cicloaralquilo.
16. El uso de la reivindicación 14, en el que el
compuesto consiste en un compuesto que tiene la fórmula III:
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un solvato del mismo, en la
que:
\global\parskip0.900000\baselineskip
R_{1}, R_{2}, R_{5}, R_{7}, R_{8},
R_{9} tienen los significados definidos en la reivindicación
1;
n es un número entero: 0, 1, 2, 3 ó 4.
\vskip1.000000\baselineskip
17. El uso de la reivindicación 16, en el que n
es 2.
18. El uso de la reivindicación 16, en el que
R_{1} es alquilo, R_{2}, R_{5} y R_{8} son hidrógeno y
R_{7} es halógeno.
19. El uso de la reivindicación 14, en el que el
compuesto es:
ácido
7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
(R)-7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
(S)-7-cloro-1-etil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(1-aminoindanil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(2-aminoindanil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(bencilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(fenetil-2-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-[4-metoxi(fenetilamino)]-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-[3-metoxi(fenetilamino)]-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-[2-metoxi(fenetilamino)]-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-[4-bromo(fenetilamino)]-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-[4-cloro(fenetilamino)]-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(3-fenilpropilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(4-fenilbutilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(4-fenilbutil-2-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(2-fenilpropilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-cloro-1-etil-6-(2-fenoxietilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
o
ácido
7-cloro-1-metil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un
solvato de los mismos.
20. Uso de una cantidad eficaz del compuesto de
la fórmula I definida en la reivindicación 1 o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un
fármaco destinado al tratamiento de un trastorno elegido entre el
grupo formado por la ansiedad y trastornos relacionados,
convulsiones, insomnios, trastornos depresivos mayor y trastornos
bipolares, dolor crónico o aguado, neurosis, convulsiones inducidas
por la abstinencia después del abuso de sustancias químicas,
fobias, trastornos de pánico, trastornos de ansiedad generalizada,
trastornos de estrés post-traumático y agudo,
migraña, dolor, trastornos maníacos bipolares y trastornos de
déficit cognitivo.
21. Uso de un compuesto de la fórmula I definida
en la reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo para la fabricación de un fármaco destinado al tratamiento de
trastornos tales como la ansiedad y el estrés y trastornos afines,
la depresión y otros trastornos afectivos, la epilepsia y otros
trastornos de accesos nerviosos, el insomnio y trastornos afines
del sueño, dolor agudo y crónico por ampliación de la conductancia
de cloruros a través del sitio gracias a la acción de dicho
fármaco.
22. Uso de un compuesto de la fórmula I definida
en la reivindicación 1 de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo para la fabricación de un fármaco destinado al tratamiento de
trastornos relacionados con el aprendizaje y la memoria, por
ejemplo el desequilibrio cognitivo leve, la pérdida cognitiva debida
a la edad, la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, los
trastornos de sueño que implican una menor consciencia en estado
despierto, como son la narcolepsia y la hipersomnia por inhibición
de la conductancia de cloruros a través del sitio gracias a la
acción de dicho fármaco.
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