TW201536795A - 作為細胞保護劑用之芳基噻嗪化合物 - Google Patents

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Gundars Goldsteins
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Abstract

本發明係相關於芳基噻嗪化合物、其代謝物、N氧化物、醯胺、酯類、醫藥上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，以及其作為中樞神經系統或身體周邊的急性或慢性，涉及異常細胞脂質過氧化作用的疾病或狀態之治療或預防的細胞保護劑之用途。本發明亦相關於它們的製備方法，以及相關於包含一或更多前述化合物作為活性成分的醫藥組成物。

Description

作為細胞保護劑用之芳基噻嗪化合物
本發明是在藥物化學領域，並相關於芳基噻嗪化合物、其代謝物、N氧化物、醯胺、酯類、醫藥上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，以及其作為中樞神經系統或身體周邊的急性或慢性，涉及異常細胞脂質過氧化作用的疾病或狀態之治療或預防的細胞保護劑之用途。本發明亦相關於它們的製備方法，以及相關於包含一或更多前述化合物作為活性成分的醫藥組成物。
生物體的衰老係與細胞功能與活力的逐漸受損相關。此係由於對細胞的各種代謝、飲食或環境衍生的刺激並且與減少細胞因應這些老化過程中的變化的能力相關。在有害的曝露與保護間的不平衡導致異質漸進的慢性疾病例如動脈粥狀硬化（atherosclerosis）以及神經退化（neurodegeneration）以及使標的器官易患進一步的急性症狀細胞損傷像是心肌或腦部缺血性中風。
由於生活方式的變化以及全球越來越多的老年人口，與細胞損傷相關的疾病與症狀的社會經濟負擔成倍數地增加。雖然許多與年齡相關的疾病與症狀的對症治療取得了相當的進展，對預防、延緩發作或減慢與這些疾病相關的細胞退化之預期進展仍有巨大的需求。此類與老化相關聯的周邊與中樞退化性疾病與症狀，包括阿茲海默症（Alzheimer’s disease）與其他形式的失智症（dementia）、肌萎縮性脊髓側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis）、動脈粥狀硬化、癌症、亨汀頓氏舞蹈症（Huntington’s disease）、缺血性（ischemic）或出血性（hemorrhagic）中風、肝硬化（liver cirrhosis）與非酒精性肝臟疾病、代謝失調、多發性硬化症（multiple sclerosis）、噪音引起的聽力喪失、帕金森氏症（Parkinson’s disease）、視網膜變性（retinal degeneration）與腎臟疾病。
已顯而易見的是此類疾病或症狀可能具有其獨特的致病因素，它們共享許多共同的分子機制，該機制導致功能受損以及各種目標器官與其腔室內的細胞活力降低。脂質、蛋白質與DNA對氧化傷害很敏感。與年齡相關聯疾病的一個共同病理特徵為增加與異常的脂質氧化（回顧在Negre-Salvayre et al. Free Radic Res 2010 44(10):1125-1171中的範例），已知其為導致細胞死亡的一個重要因素。
脂質過氧化的過程係由酵素與非酵素路徑所媒介。酵素路徑涉及在以游離存在或參與在脂質複合物例如細胞膜磷脂質或脂蛋白中的多元不飽和脂肪酸（PUFA）作用的脂肪加氧酶（lipo-oxygenase）與環氧化酶（cyclo-oxygenase）。在PUFA（例如亞麻油酸、花生油酸）的非酵素反應涉及ferryl 自由基、過氧化亞硝酸鹽、氫過氧基與羥基自由基其中包括可能的媒介物質。數種因素例如發生於中樞神經系統損壞的粒線體功能或發炎作用以及周圍的失調可導致攻擊生物膜的重要磷脂組成分之上述活性氧與氮媒介物質的生成。脂質氫過氧化物（LOOH）本身為能夠氧化其他巨分子的活性氧類。然而，大多數的脂質氫過氧化物以非酵素地轉變為包括親電子劑的二級產物，導致進一步的細胞功能障礙和損傷，並且導致二級脂質的過氧化作用加速，並最終導致細胞死亡。增強的脂質過氧化作用亦導致發炎反應的生成以及在患病組織的發炎過程的傳播。
已知中樞神經系統或身體周邊的急性或慢性，涉及異常細胞脂質過氧化作用的疾病或狀態包括阿茲海默症以及其他形式的失智症，包括T蛋白病變（tauopathies）例如額顳葉型癡呆（frontotemporal dementia）以及與染色體17相關聯的帕金森氏症、進行性核上性神經麻痺（progressive supranuclear palsy ）以及皮質基底核退化症（corticobasal degeneration）、肌萎縮性脊髓側索硬化症、動脈粥狀硬化、癌症、亨汀頓氏舞蹈症、缺血性或出血性中風、缺血性腸疾與肢體缺血、肝硬化與非酒精性肝臟疾病、代謝失調、多發性硬化症、心肌缺血、噪音引發的聽力喪失、帕金森氏症、視網膜變性、腎臟疾病以及外傷性腦或脊髓損傷，輻射相關的正常組織損傷、肝移植引起的狹窄症、新生兒缺氧缺血性損傷、心臟繞道手術後的不良腦部結果以及HIV相關的神經認知障礙。
細胞應用各種酵素與化學反應，以防禦脂質氫過氧化物的形成與累積。然而，大部分細胞抗氧化系統的功能依賴還原等效物例如麩胱甘肽，其在老化過程與致病過程的早期階段中耗盡，使得這些防禦機制易受傷害。
因此，預期基於在細胞巨分子之脂質氫過氧化物的消除作用與限制其不利影響的治療策略提供細胞保護，並且在與年齡相關的退化性疾病以及與異常脂質過氧化作用相關的其他狀態之治療或預防大有益處。本揭露內容的目標為提供作為細胞保護劑有用的化合物，並且可將其用於周圍與中樞退化性失調的治療或預防，特別是對哺乳動物包括人類的治療。
從CAPlus資料庫得知並且可由商業來源取得者為4,4-二甲基-2,4,5,6-四氫吡唑并[4,3-c]吩噻嗪(phenothiazine)以及4,4-二甲基-2-苯基-2,4,5,6-四氫吡唑并[4,3-c]吩噻嗪，其落在本發明的定義中。然而，未提供這些分子的使用領域或識別資料。
已令人驚訝地發現包含如同本申請案中揭露之芳基噻嗪骨架的一特定群組的化合物可限制脂質氫過氧化物造成的損傷及/或增加曝露於有害的脂質氫過氧化物的細胞生存能力，在體外作用為防止氧化、硝化及/或粒線體功能障礙引發的細胞死亡及/或抑制發炎媒介物質產生的強有力分子。於線蟲C. elegans 體內它們亦可增加多巴胺神經元於神經毒性損傷下的存活力與完整性。
本發明提供式(I)之化合物作為藥劑用途，特別用於需要脂質氫過氧化物的消除作用及/或限制其於細胞巨分子不利影響的症狀之治療。本發明進一步地提供式(I)之化合物，用於急性或慢性，涉及中樞神經系統或身體周圍的異常細胞脂質過氧化作用的疾病或狀態之治療或預防。
本發明亦提供新穎的式(I)之芳基噻嗪化合物。本發明進一步地提供包含一或更多式(I)之化合物的醫藥組成物。本發明亦提供新穎的式(I)之化合物的製備方法。
在本發明係相關於具有式(I)的芳基噻嗪化合物，(I) 其中 (i) 每個G1、G2、G3與G4為C或N，規定G1、G2、G3與G4中的至少一者為C； (ii-a) G5為C=O；以及 G6 為N(R6)或C(R7)2 ；或 (ii-b) G5與G6共同形成一5或6元未飽和之雜環之環，該環包含一或二個選自N、O與S的雜原子，該環隨選地以R5取代一或二次； (iii) G7為C(R7)2 、N(R6)、O、S、SO或SO2 ，規定當每個G6與G8為-CH2 -時，G7為N(R6)、O、S、SO或SO2 ；以及 (iv) G8為[CH2 ]k C(R8)2 、C(R8)2 CH2 、C(R8)2 C(R8)2 、[CH2 ]n 或(C=O)； 據此 每個R1係獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、OR’、C1-6 -(過)鹵烷氧基、 N(R’)2 、SR’. SOR’ 、SO2 R’ 、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、COOR’與CON(R’)2 所組成之群組；及/或R1特別地選自由鹵素、氰基、硝基、OR’、C1-6 -(過)鹵烷氧基、N(R’)2 、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、COOR’與CON(R’)2 所組成之群組時，兩個相鄰的R1一起與它們相連接的環原子形成一隨選地包含1至3個選自N、O與S的雜原子之5至7元環；及/或兩個相鄰的R1一起與它們相連接的環原子形成一隨選地包含1至3個選自N、O與S的雜原子之5至7元環； 每個R5係獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、OR’、側氧基、C1-6 -(過)鹵烷氧基、N(R’)2 、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、COOR’、CON(R’)2 ；-[CH2 ]k Ar與C1-3 -烷基-(C=O)-所組成之群組，特別地選自由鹵素、氰基、硝基、OR’、C1-6 -(過)鹵烷氧基、N(R’)2 、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、COOR’、CON(R’)2 ；-[CH2 ]k Ar與C1-3 -烷基-(C=O)-所組成之群組； 每個R6係獨立地選自由H、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、OR’、N(R’’)2 、C1-3 -烷基-(C=O)-、C1-3 -烷基-(C=O)-NH-、-[CH2 ]k Ar與-[CH2 ]k Cy所組成之群組； 每個R7係獨立地選自由H、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、OR’’-C1-3 -亞烷基、N(R’)2 -C1-3 -亞烷基、(R’)2 NCO-C1-3 -亞烷基、COOR’、-[CH2 ]k Ar與-[CH2 ]k Cy所組成之群組；或兩個相連於相同環碳的R7與該環碳一起形成一3至7元脂肪族碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次； 每個R8係獨立地為C1-6 -烷基或C1-6 -(過)鹵烷基；或兩個R8與它們連接的環碳一起形成一3至7元脂肪族或雜脂肪族之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次； 或分別位於G7與G8的一R7與一R8，一起形成G7與G8間進一步的鍵；並且其他R7與其他R8每個係獨立地為H或如同上述定義者或與它們連接的環碳一起形成一5至7元未飽和的碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次； 或分別位於G7與G8的一R7與一R8，與它們連接的環碳一起形成一3至7元脂肪族碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次；並且其他R7與其他R8每個皆為H； 每個R’係獨立地為H或C1-6 -烷基；或當連接至N時，每個R’可替代地為C1-3 -烷氧基-C1-3 -亞烷基，或兩個R’可與它們連接的N一起形成一5至6元的飽和雜環之環，該環係隨選地包含一選自N、O與S的進一步雜原子； 每個R’’係獨立地選自由R’、CN-C1-3 -亞烷基、C1-3 -烷氧基-C1-3 -亞烷基、C1-6 -烯基、C1-6 -炔基與C1-3 -烷基-(C=O)-所組成之群組；或特別是每個R’’係獨立地選自由R’、C1-3 -烷氧基-C1-3 -亞烷基、C1-6 -烯基、C1-6 -炔基與C1-3 -烷基-(C=O)-所組成之群組時，每個R’’與一R7或R8分別共同形成C1-3 -亞烷基架橋；或每個R’’與一R7或R8分別共同形成C1-3 -亞烷基架橋； Ar為苯基或5至6元芳香族雜環之環，該環包含一、二或三個N原子，該苯基或環係隨選地以R5取代一或兩次； Cy為3至7元脂肪族碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次； i 為0、1或2； k為0或1； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2或3； 或其代謝物、N氧化物、醫藥上可接受之鹽類、水合物或溶劑化物； 將其用於需要脂質氫過氧化物的消除作用及/或限制其對細胞巨分子的不利影響之症狀的治療，或用於急性或慢性，涉及中樞神經系統或身體周圍的異常細胞脂質過氧化作用的疾病或狀態之治療或預防。
本發明係相關於具有式(I)之芳基噻嗪化合物，(I) 其中 (i) 每個G1、G2、G3與G4為C或N，規定G1、G2、G3與G4中的至少一者為C ； (ii-a) G5為C=O；以及 G6為N(R6)或C(R7)2 ；或 (ii-b) G5與G6共同形成一5或6元未飽和之雜環之環，該環包含一或二個選自N、O與S的雜原子，隨選地以R5取代一或二次； (iii) G7為C(R7)2 , N(R6)、O、S、SO或SO2 ，規定當每個G6與G8為 -CH2 -時，G7為N(R6)、O、S、SO或SO2 ；以及 (iv) G8為[CH2 ]k C(R8)2 、C(R8)2 CH2 、C(R8)2 C(R8)2 、[CH2 ]n 或(C=O)； 據此 每個R1係獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、OR’、C1-6 -(過)鹵烷氧基、 N(R’)2 、SR’. SOR’、SO2 R’、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、COOR’與CON(R’)2 所組成之群組；及/或R1特別地選自由鹵素、氰基、硝基、OR’ 、C1-6 -(過)鹵烷氧基、N(R’)2 、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、COOR’與CON(R’)2 所組成之群組時，兩個相鄰的R1一起與它們相連接的環原子形成一隨選地包含1至3個選自N、O與S的雜原子之5至7元環；及/或兩個相鄰的R1一起與它們相連接的環原子形成一隨選地包含1至3個選自N、O與S的雜原子之5至7元環； 每個R5係獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、OR’、側氧基、C1-6 -(過)鹵烷氧基、 N(R’)2 、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、COOR’、CON(R’)2 ；-[CH2 ]k Ar與C1-3 -烷基-(C=O)-所組成之群組；特別地選自由鹵素、氰基、硝基、OR’、C1-6 -(過)鹵烷氧基、 N(R’)2 、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、COOR’ 、CON(R’)2 ；-[CH2 ]k Ar與C1-3 -烷基-(C=O)-所組成之群組； 每個R6係獨立地選自由H、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、OR’、N(R’’)2 、C1-3 -烷基-(C=O)- 、C1-3 -烷基-(C=O)-NH-、-[CH2 ]k Ar與-[CH2 ]k Cy所組成之群組； 每個R7係獨立地選自由H、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、OR’’-C1-3 -亞烷基、N(R’)2 -C1-3 -亞烷基、(R’)2 NCO-C1-3 -亞烷基、COOR’、-[CH2 ]k Ar與-[CH2 ]k Cy所組成之群組；或兩個相連於相同環碳的R7與該環碳一起形成一3至7元脂肪族碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次； 每個R8係獨立地為C1-6 -烷基或C1-6 -(過)鹵烷基；或兩個R8與它們連接的環碳一起形成一3至7元脂肪族或雜脂肪族之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次； 或分別位於G7與G8的一R7與一R8，一起形成G7與G8間進一步的鍵；並且其他R7與其他R8每個係獨立地為H或如同上述定義者或與它們連接的環碳一起形成一5至7元未飽和的碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次； 或分別位於G7與G8的一R7與一R8，與它們連接的環碳一起形成一3至7元脂肪族碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次；並且其他R7與其他R8每個皆為H； 每個R’係獨立地為H或C1-6 -烷基；或當連接至N時，每個R’可替代地為C1-3 -烷氧基-C1-3 -亞烷基，或兩個R’可與它們連接的N一起形成一5至6元的飽和雜環之環，該環係隨選地包含一選自N、O與S的進一步雜原子； 每個R’’係獨立地選自由R’、CN-C1-3 -亞烷基、C1-3 -烷氧基-C1-3 -亞烷基、C1-6 -烯基、C1-6 -炔基與C1-3 -烷基-(C=O)-所組成之群組；或特別是每個R’’係獨立地選自由R’、C1-3 -烷氧基-C1-3 -亞烷基、C1-6 -烯基、C1-6 -炔基與C1-3 -烷基-(C=O)-所組成之群組時，每個R’’與一R7或R8分別共同形成C1-3 -亞烷基架橋；或每個R’’與一R7或R8分別共同形成C1-3 -亞烷基架橋； Ar為苯基或5至6元芳香族雜環之環，該環包含一、二或三個N原子，該苯基或環係隨選地以R5取代一或兩次； Cy為3至7元脂肪族碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次； i 為0、1或2； k為0或1； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2或3； 或其代謝物、N氧化物、醫藥上可接受之鹽類、水合物或溶劑化物； 不包括 8-氯-2,3-二氫-1H-苯并[b]噠嗪并[4,5-e][1,4]噻嗪-1,4­(10H)-二酮； 8-氯-2,3-二氫-1H-苯并[b]噠嗪并[4,5-e][1,4]噻嗪-1,4­(10H)-二酮 5-氧化物； 8-氯-2,3-二氫-1H-苯并[b]噠嗪并[4,5-e][1,4]噻嗪-1,4­(10H)-二酮 5,5-二氧化物； 用作藥劑。
本發明進一步地相關於具有式(I)的新穎芳基噻嗪化合物(I) 其中 (i) 每個G1、G2、G3與G4為C或N，規定G1、G2、G3與G4中的至少一者為C； (ii-a) G5為C=O；以及 G6 為N(R6)或C(R7)2 ；或 (ii-b) G5與G6共同形成一5或6元未飽和之雜環之環，該環包含一或二個選自N、O與S的雜原子，該環隨選地以R5取代一或二次； (iii) G7為C(R7)2 、N(R6)、O、S、SO或SO2 ，規定當每個G6與G8為-CH2 -時，G7為N(R6)、O、S、SO或SO2 ；以及 (iv) G8為[CH2 ]k C(R8)2 、C(R8)2 CH2 、C(R8)2 C(R8)2 、[CH2 ]n 或(C=O)； 據此 每個R1係獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、OR’、C1-6 -(過)鹵烷氧基、 N(R’)2 、SR’. SOR’、SO2 R’、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、COOR’與CON(R’)2 所組成之群組；及/或R1特別地選自由鹵素、氰基、硝基、OR’ 、C1-6 -(過)鹵烷氧基、N(R’)2 、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、COOR’與CON(R’)2 所組成之群組時，兩個相鄰的R1與它們相連接的環原子一起形成一隨選地包含1至3個選自N、O與S的雜原子之5至7元環；及/或兩個相鄰的R1與它們相連接的環原子一起形成一隨選地包含1至3個選自N、O與S的雜原子之5至7元環； 每個R5係獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、OR’、側氧基、C1-6 -(過)鹵烷氧基、 N(R’)2 、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、COOR’、CON(R’)2 ；-[CH2 ]k Ar與C1-3 -烷基-(C=O)-所組成之群組，特別地選自由鹵素、氰基、硝基、OR’、C1-6 -(過)鹵烷氧基、 N(R’)2 、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、COOR’ 、CON(R’)2 ；-[CH2 ]k Ar與C1-3 -烷基-(C=O)-所組成之群組； 每個R6係獨立地選自由H、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、OR’、N(R’’)2 、C1-3 -烷基-(C=O)- 、C1-3 -烷基-(C=O)-NH-、-[CH2 ]k Ar與-[CH2 ]k Cy所組成之群組； 每個R7係獨立地選自由H、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、OR’’-C1-3 -亞烷基、N(R’)2 -C1-3 -亞烷基、(R’)2 NCO-C1-3 -亞烷基、COOR’、-[CH2 ]k Ar與-[CH2 ]k Cy所組成之群組；或兩個相連於相同環碳的R7與該環碳一起形成一3至7元脂肪族碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次； 每個R8係獨立地為C1-6 -烷基或C1-6 -(過)鹵烷基；或兩個R8與它們連接的環碳一起形成一3至7元脂肪族或雜脂肪族之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次； 或分別位於G7與G8的一R7與一R8，一起形成G7與G8間進一步的鍵；並且其他R7與其他R8每個係獨立地為H或如同上述定義者或與它們連接的環碳一起形成一5至7元未飽和的碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次； 或分別位於G7與G8的一R7與一R8，與它們連接的環碳一起形成一3至7元脂肪族碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次；並且其他R7與其他R8每個皆為H； 每個R’係獨立地為H或C1-6 -烷基；或當連接至N時，每個R’可替代地為C1-3 -烷氧基-C1-3 -亞烷基，或兩個R’可與它們連接的N一起形成一5至6元的飽和雜環之環，該環係隨選地包含一選自N、O與S之進一步雜原子； 每個R’’係獨立地選自由R’、CN-C1-3 -亞烷基、C1-3 -烷氧基-C1-3 -亞烷基、C1-6 -烯基、C1-6 -炔基與C1-3 -烷基-(C=O)-所組成之群組；或特別是每個R’’係獨立地選自由R’、C1-3 -烷氧基-C1-3 -亞烷基、C1-6 -烯基、C1-6 -炔基與C1-3 -烷基-(C=O)-所組成之群組時，每個R’’與一R7或R8分別共同形成C1-3 -亞烷基架橋；或每個R’’與一R7或R8分別共同形成C1-3 -亞烷基架橋； Ar為苯基或5至6元芳香族雜環之環，該環包含一、二或三個N原子，該苯基或環係隨選地以R5取代一或兩次； Cy為3至7元脂肪族碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次； i 為0、1或2； k為0或1； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2或3； 或其代謝物、N氧化物、醯胺、酯類、醫藥上可接受之鹽類、水合物或溶劑化物； 不包括4,4-二甲基-2,4,5,6-四氫吡唑并[4,3-c] 吩噻嗪；4,4-二甲基-2-苯基-2,4,5,6-四氫吡唑并[4,3-c]吩噻嗪, 8-氯-2,3-二氫-1H-苯并[b]噠嗪并[4,5-e][1,4]噻嗪-1,4(10H)-二酮；8-氯-2,3-二氫-1H-苯并[b]噠嗪并[4,5-e][1,4]噻嗪-1,4(10H)-二酮 5-氧化物；8-氯-2,3-二氫-1H-苯并[b]噠嗪并[4,5-e][1,4]噻嗪-1,4­(10H)-二酮 5,5-二氧化物；2,3-二氫-1H-苯并[b]噠嗪并[4,5-e][1,4]噻嗪-1,4(10H)-二酮；3-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[b]噠嗪并[4,5-e][1,4]噻嗪-1,4(10H)-二酮； 2,3-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[b]噠嗪并[4,5-e]­[1,4]噻嗪-1,4(10H)-二酮； 1-甲基-1,6-二氫吡唑并[4,3-c]吩噻嗪; 1,9-二甲基-1,6-二氫吡唑并[4,3-c]吩噻嗪; 9-甲氧基-1-甲基-1,6-二氫吡唑并[4,3-c]吩噻嗪與2-甲基-2,6-二氫吡唑并[4,3-c]吩噻嗪。
特別地本發明係相關於之式(I)的化合物與其醫藥上可接受之鹽類。
特別地本發明係相關於式(I)的化合物，其中i為0，即，具有式(I’)。I’ 其中 G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、R1與m為如同本文所定義者。
進一步特別地本發明係相關於式(I)的化合物，其中G5為–(C=O)-；以及G6為NR6或CH2 。
在本發明的一類別中，每個G1、G2、G3與G4為C。在本發明的另一類別中，每個G1、G2、G3與G4為N或C，規定G1、G2與G4中的至少二個為C，且G3為C。在本發明的又一類別中，每個G1、G2與G4為N或C，規定G1、G2與G4中的至少一個為C，且G3為C。在本發明的又另一類別中，每個G1、G2與G4為N，且G3為C。
在本發明的進一步類別中，m為 0、1或2；以及每個R1係獨立地選自由鹵素、C1-6 -烷氧基、C1-6 -(過)鹵烷氧基與N(R’)2 所組成之群組。
在本發明的子類別中，本發明係相關於式(I)之化合物，其中G5為–(C=O)-；並且G6為NR6；特別地相關於具有式(Ia)之化合物Ia 其中 G1、G2、G3、G4、R1、m、G7、G8與R6為如同本文所定義者。
在此子類別的一方面中，R6為H。在此子類別的替代方面，R6為C1-2 -烷基或C1-2 -(過)鹵烷基。在此子類別的進一步替代方面中，R6為OH。
在此子類別的進一步方面中，每個G1、G2、G3與G4為C。在此子類別的又一進一步方面中，m為0、1或2。特別地每個R1係選自由鹵素、甲氧基、三氟甲氧基、‑NHMe與‑NMe2 所組成之群組。
在此子類別的又一進一步方面，G7為C(R7)2 。特別地R7兩者皆為C1-6 -烷基例如甲基或乙基，或甲氧基-C1-3 -亞烷基；或與它們連接的環碳一起形成一3至7元脂肪族碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次。 替代地，一個R7為H且另一個R7為如同本文所定義者，特別地為C1-6 -烷基、-[CH2 ]k Ar、-[CH2 ]k Cy或C1-3 -烷氧基-C1-3 -亞烷基。
在此子類別的又進一步方面，G8為CH2 或–(C=O)-，特別是CH2 。在此子類別的替代方面，G8為C(R8)2 。特別地R8兩者皆為C1-6 -烷基，例如甲基或乙基，或與它們連接的環碳一起形成一3至7元脂肪族碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次；在此子類別的進一步替代方面，G7為CH2 。在此子類別的進一步替代方面，G7為CH2 ，且G8為[CH2 ]n ，其中n較佳地為1或2。
在此子類別又一進一步的替代方面，G7為C(R7)2 並且G8為C(R8)2 。特別地R7兩者與R8兩者皆為C1-3 -烷基，例如甲基或乙基，或與它們連接的各別的環碳一起形成一3至7元脂肪族碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次。在此子類別又另一進一步的替代方面，分別位於G7與G8的一R7與一R8一起形成G7與G8間進一步的鍵結；且其他的R7與R8每個皆獨立地為H或如同上述所定義者，特別地R8為H且R7為如同本文所定義者，或與它們連接的環碳一起形成一5至7元未飽和的碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次。
在本發明的另一子類別中，本發明係相關於式(I)之化合物，其中R5為–(C=O)-；且G7為O、S或NR6，特別地為NH，該化合物具有式(Ib)Ib 其中X為O、S、SO、SO2 或NR6；並且G1、G2、G3、G4、R1、m、G5、G8與R6為如同本文所定義者。
在此子類別的一方面中，X為NR6。特別地R6為H、C1-2 -烷基或C1-2 -(過)鹵烷基。替代地R6不為H，較佳地為C1-3 -烷基-(C=O)-。在此子類別的進一步替代方面，R6為OH。
在此子類別的又一替代方面，X為O。
在此子類別的進一步方面中，每個G1、G2、G3與G4為C。在此子類別的又一進一步方面，m為0、1或2。特別地每個R1係選自由鹵素、甲氧基、三氟甲氧基、‑NHMe與‑NMe2 所組成之群組。
在此子類別的又一進一步方面，G6為C(R7)2 。特別地R7兩者皆為H，或C1-6 -烷基，例如甲基或乙基；或與它們連接的環碳一起形成一3至7元脂肪族碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次。較佳地R7兩者皆為H。
在此子類別的進一步方面G8為CH2 。在此子類別的替代方面，G8為C(R8)2 。特別地R8兩者皆為C1-6 -烷基，例如甲基或乙基；或與它們連接的環碳一起形成一3至7元脂肪族碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次；.
在本發明的又一子類別中，本發明係相關於式(I)之化合物，其中G5與G6共同形成一5或6元未飽和之雜環之環，該環包含一或二個選自N、O與S的雜原子，特別地包含兩個N原子。
在此子類別的一方面，本發明係相關於具有式(Ic)之化合物Ic 其中R5’與R5’’每個獨立地為H或R5；並且G1、G2、G3、G4、R’、m、G7、G8與R5為如同本文所定義者。特別地G8為C(R8)2 、CH2 或-(C=O)-，更特別地為CH2 或-(C=O)-；並且G7為C(R7)2 。特別地R5’為C1-3 -烷基-(C=O)- 且R5’’為H；或 R5’為H 且R5’’為鹵素或N(R’)2 。
在此子類別的替代方面，本發明係相關於具有式(Id)之化合物Id 其中R5’與R5’’每個獨立地為H或R5；並且G1、G2、G3、G4、R1、m、G7、G8與R5為如同本文所定義者。特別地G8為C(R8)2 、CH2 或-(C=O)-，更特別地為CH2 或-(C=O)-；並且G7為C(R7)2 。特別地R5’與R5’’中的一個為H，且另一者為N(R’)2 。
在此子類別的進一步替代方面，本發明係相關於具有式(Ie)之化合物Ie 其中Y為S、NH或NR5’’；R5’與R5’’每個獨立地為H或R5；並且G1、G2、G3、G4、R1、m、G7、G8與R5為如同本文所定義者。特別地G8為C(R8)2 、CH2 或-(C=O)-，更特別地為CH2 或-(C=O)-；並且G7為C(R7)2 。特別地R5’為H或N(R’)2 。進一步地特別地R5’’為H。
在此子類別的進一步方面中，G8為-(C=O)-或CH2 ；並且G7為C(R7)2 ，特別地為CMe2 。在此子類別的替代方面，G8為 [CH2 ]n ，其中n為 0、1或2；並且G7為C(R7)2 ，特別地G7為CH2 。在此子類別的進一步替代方面，G7為O或S；並且G8為CH2 。
在本發明之此子類別的又一替代方面，本發明係相關於具有式(Ig)之化合物，Ig 其中 R5’’為H或R5；並且G1、G2、G3、G4、R1、m、G7、G8與R5為如同本文所定義者。特別地G8為C(R8)2 、CH2 或-(C=O)-，更特別地為CH2 或-(C=O)-；並且G7為C(R7)2 。特別地R5’’為H。
在本發明的進一步子類別中，本發明係相關於式(I)之化合物，其中G2與G3每個皆為C；且m為0、1或2；且該化合物具有式(If)If 其中 R2與R3每個係獨立地為H或R1；並且G1、G2、G5、G6、G7與G8每個係如同本文所定義者，特別是根據本文中所定義的任何子類別。
在本發明的一方面，每個R1係獨立地選自由鹵素、C1-3 -烷氧基、C1-3 -(過)鹵烷氧基與二(C1-3 -烷基)胺基所組成之群組。在本發明的進一步方面，每個R5係獨立地選自由鹵素、C1-3 -烷氧基、C1-3 -(過)鹵烷氧基與二(C1-3 -烷基)胺基所組成之群組。
在本發明的較佳方面，式(I)之化合物係選自表格1的化合物，特別是選自由： 7-氯-8-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3‑e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (1)； 3,3-二甲基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (2)； 7-氯-8-(二甲基胺基)-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b]­吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (3)； 8-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]­噻嗪-1(5H)-酮 (4)； 7-甲氧基-1H,3H-苯并[b]吡喃并[3,4-e][1,4]噻嗪-4(10H)-酮 (5)； 7-(三氟甲氧基)-1H,3H-苯并[b]吡喃并[3,4-e][1,4]噻嗪-4­(10H)-酮 (6)； 7-(三氟甲氧基)-1H,3H-苯并[b]硫代吡喃酮[3,4-e][1,4]噻嗪-4(10H)-酮 (7)； 7-甲氧基-1H,3H-苯并[b]硫代吡喃酮[3,4-e][1,4]噻嗪-4(10H)-酮 (8)； 9-甲氧基-2,3,4,5-四氫苯并[5,6][1,4]噻嗪并[2,3-c]氮雜-1(6H)-酮 (9)； 9-(三氟甲氧基)-2,3,4,5-四氫苯并[5,6][1,4]噻嗪并[2,3-c]­氮雜-1(6H)-酮 (10)； 3,3-二甲基-8-(三氟甲氧基)-2,3-二氫-4H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1,4(5H)-二酮 (11)； 3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (12)； 3,3-二乙基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3‑e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (13)； 8-(三氟甲氧基)-2H,4H-螺[苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,1'-環戊]-1(5H)-酮 (14)； 8-(三氟甲氧基)-2',3',5',6'-四氫-2H,4H-螺[苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,4'-吡喃]-1(5H)-酮 (15)； 2-乙基-3,3-二甲基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]­吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (16)； 2-乙基-8-(三氟甲氧基)-2',3',5',6'-四氫-2H,4H-螺[苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,4'-吡喃]-1(5H)-酮 (17)； 4,4-二甲基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (18)； 2-乙基-4,4-二甲基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]­吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (19)； 4,4-二甲基-9-(三氟甲氧基)-2,6-二氫吡唑并[4,3-c]吩噻嗪-5(4H)-酮 (20)； 4,4-二甲基-2,6-二氫吡唑并[4,3-c]吩噻嗪-5(4H)-酮 (21)； 8-氯-4,4-二甲基-2,6-二氫吡唑并[4,3-c]吩噻嗪-5(4H)-酮 (22)； 5,5-二甲基-10-(三氟甲氧基)-5,7-二氫-6H-嘧啶并[5,4-c]­吩噻嗪 (23)； 9-氯-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-嘧啶并[5,4-c]吩噻嗪-6-酮 (24)； 2-乙醯基-4,4-二甲基-9-(三氟甲氧基)-2,6-二氫吡唑并[4,3‑c]吩噻嗪-5(4H)-酮 (25)； 2-乙醯基-4,4-二甲基-2,6-二氫吡唑并[4,3-c]吩噻嗪-5(4H)-酮 (26)； 2-乙醯基-8-氯-4,4-二甲基-2,6-二氫吡唑并[4,3-c]吩噻嗪-5(4H)-酮 (27)； 5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-嘧啶并[5,4-c]吩噻嗪-6-酮 (28)； 2,3,3-三乙基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (29)； 4,4-二甲基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 10-氧化物 (30) 所組成之群組。
在本發明的進一步較佳方面，式(I)之化合物係選自由： 3,3-二甲基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (2)； 7-甲氧基-1H,3H-苯并[b]硫代吡喃酮[3,4-e][1,4]噻嗪-4(10H)-酮 (8)； 8-(三氟甲氧基)-2',3',5',6'-四氫-2H,4H-螺[苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,4'-吡喃]-1(5H)-酮 (15)； 2-乙基-8-(三氟甲氧基)-2',3',5',6'-四氫-2H,4H-螺[苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,4'-吡喃]-1(5H)-酮 (17)； 2-乙醯基-4,4-二甲基-2,6-二氫吡唑并[4,3-c]吩噻嗪-5(4H)-酮 (26)； 以及 5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-嘧啶并[5,4-c]吩噻嗪-6-酮 (28) 所組成之群組。
特別地，本發明係相關於式(I)、(I’) (Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及/或(Ig)之化合物，或其代謝物、N氧化物、醫藥上可接受之鹽類、水合物或溶劑化物；較佳地相關於該化合物；或其N氧化物、醫藥上可接受之鹽類、水合物或溶劑化物；更佳地相關於該化合物或其N氧化物或醫藥上可接受之鹽類；最佳地相關於該化合物或其醫藥上可接受之鹽類。
可使用式(I)之化合物作為藥劑，特別是用於中樞神經系統或身體周邊的急性或慢性，涉及異常細胞脂質過氧化作用的疾病或狀態之治療或預防。
可用本發明之化合物治療的疾病或狀態的範例包括但不限於阿茲海默症、失智症、T蛋白病變、額顳葉型癡呆以及與染色體17相關聯的帕金森氏症、進行性核上性神經麻痺以及皮質基底核退化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、動脈粥狀硬化、癌症、亨汀頓氏舞蹈症、缺血性中風、出血性中風、缺血性腸疾、肢體缺血、肝硬化、非酒精性肝臟疾病、代謝失調、多發性硬化症、心肌缺血、噪音引發的聽力喪失、帕金森氏症、視網膜變性、腎臟疾病、外傷性腦或脊髓損傷，輻射相關的正常組織損傷、肝移植引起的狹窄症、新生兒缺氧缺血性損傷、心臟繞道手術後的不良腦部結果以及HIV相關的神經認知障礙。
可將本發明之化合物以治療有效量給藥予對其有需要的病患，該治療有效量範圍通常從每日0.1至2000 mg，視病患的年齡、體重、性別、民族、健康狀況、所治療的疾病或失調、給藥路徑、使用的活性成分、若有的話，並行治療的種類、治療頻率以及所需效果的特性。可使用本領域已知的方法將本發明之化合物配製成劑量形式。
該用語「治療有效量（effective amount）」意指對受治療病患給予治療效果的化合物之量。此治療效果可以是客觀的（即，可經由一些測試或標記(marker)測量得到）或主觀的（即，病患給予表示或感受到效果）。此類治療可以不一定需要完全地改善疾病的症狀。進一步地，這樣的治療或預防可與本領域的技術人員所知的其他減輕症狀之傳統療法一起使用。
在本發明的一方面，提供了一醫藥組成物，該醫藥組成物包含有效量的一或更多本發明之式(I)的化合物，連同醫藥上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑及/或其他活性成分。此醫藥組成物可包含一或更多本發明之化合物。可將本發明之醫藥組成物給藥予可體驗到本發明之化合物的有益效果的任何動物。雖然本發明不意圖如此限制，在此類動物中最優先者是哺乳動物，包括人類。可使用包含一或更多本發明之化合物以及一或更多其他活性成分的產物作為組合製劑，在治療中作為同時、單獨或依序的使用。
可經由達到其預期目的之任何方式給藥本發明之醫藥組成物。此類給藥的範例包括但不限於腸胃外、皮下、靜脈內、關節內、鞘內、肌肉內、腹膜內、皮內注射、經皮、直腸、頰、口腔黏膜、鼻黏膜、眼途徑、透過吸入以及透過植入物。替代地或同時地，給藥可經由口服途徑。
除了醫藥活性化合物之外，本發明之化合物的醫藥組成物可包含適合的醫藥上可接受的載體，包含有助於將活性化合物加工成醫藥上可使用的製劑之賦形劑與輔劑。本發明之醫藥組成物係以傳統程序的方式製造。
此外，可使用式(I)之化合物作為其他化合物，特別是其他醫藥活性成分製備之合成中間產物，該醫藥活性成分可由式(I)之化合物，例如經由取代基的引入或官能基團的修飾而獲得。
該用語「C1-6 -烷基」或「C1-3 -烷基」如同本文中所使用地本身或作為取代基基團的一部分例如(過)鹵烷基、烷氧基或羥基烷基，係相關於線性或分支的飽和碳氫基團，其分別包含適宜的1至6或1至3個碳原子，因而C1-2 -烷基包括甲基（Me）與乙基（Et）、正丙基（n-Pr）、異丙基（iPr）；並且C1-6 -烷基額外地包括正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基以及支鏈與直鏈的戊基與己基。.
該用語「C1-6 -亞烷基」如同本文中所使用地意指衍生自具有適宜的1至6個碳原子之直或支鏈碳氫化合物的二價基團。亞烷基基團的代表性範例包括但不限於-CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 -與‑CH2 CH2 CH2 -。如同本文中所使用地，該用語羥烷基（hydroxyalkyl）（例如羥甲基）係與用語羥烷烯基（hydroxyalkylenyl）為可通用的。
該用語「C2-6 -烯基」如同本文中所使用地意指在任兩個碳原子之間具有一或更多個烯雙鍵的未飽和線性或分支碳氫基團，並且包含適宜的2至6個碳原子，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基與己烯基。本發明較佳的烯基基團為具有末端雙鍵的線性烯基基團例如乙烯基（vinyl）與丙烯基（allyl）基團。
該用語「C2-6 -炔基」如同本文中所使用地意指在任兩個碳原子之間具有至少一個烯三鍵的未飽和線性或分支碳氫基團，例如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔與己炔。較佳的炔基基團之範例包括但不限於具有末端的三鍵之線性炔基基團。
該用語「C3-7 -環烷基」如同本文中所使用地意指具有3至7個碳原子的環烷基基團，因而包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基與環庚基。
該用語「鹵素（halogen）」如同本文中所使用地單獨或作為其他基團的一部分意指來自IUPAC類型的週期表第17族的元素，並且包括Cl、Br、F與I。較佳的鹵素為Cl與F。
該用語「鹵烷基（haloalkyl）」如同本文中所使用地意指上述烷基基團中的任一者，其中一或更多氫原子被較佳地為F或Cl的鹵素所取代。鹵烷基基團的範例包括而不限於氯甲基與氟甲基。該用語「過鹵烷基（perhaloalkyl）」理解為意指其中所有的氫原子被鹵素原子所取代的一烷基基團。較佳的範例包括三氟甲基（-CF3 ）與三氯甲基（-CCl3 ）。
該用語「C1-6 -烷氧基」如同本文中所使用地意指‑O-(C1-6 -烷基)基團，其中「C1-6 -烷基」具有上述所定義的意義。較佳的烷氧基基團之範例包括甲氧基、乙氧基與正丙氧基。
本文中所使用的該用語「二(C1-6 -烷基)胺基」意指三級胺基團，其中的氮原子連接至兩個C1-6 -烷基基團，其中該「C1-6 -烷基」具有上述定義之意義，並且其兩個烷基基團可隨選地稠合在一起，以與它們連接的氮原子共同形成一5至6元、具有本文所定義之意義的飽和雜環之環。
如同本文中所使用的該用語「5至6元未飽和之雜環之環」意指5至6個環原子之未飽和或芳香環，該環原子中的1至3個原子為選自由N、O與S所組成之群組的雜原子。未飽和的雜環之環的範例包括但不限於吡咯基、呋喃基、噻吩基（thienyl，噻吩基）、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、二氫吡唑基、噁唑基、異噁唑基、二氧戊環基、噻唑基、異噻唑、1,2,4-三唑-1-基、1,2,3-三唑基-1-基、四唑基與吡啶基。
該用語「5至7元環」意指任何部分飽和的、未飽和的或芳香族碳環或雜環，其在雜環之環的情況中包含由1至4，較佳地由1至2個雜原子之環碳原子，每個雜原子係獨立地選自由N、O與S所組成之群組，其中N（當適用時）代表NH或可以其他方式被進一步地取代。較佳的飽和之環為5至7元飽和碳環或雜環之環。較佳的未飽和環為5至6元未飽和碳環或雜環之環。
如同本文中所使用的該用語「3至7元飽和碳環或雜環之環」代表穩定的3至7元單環之環，其由環碳原子，以及在雜環之環的情況中由1至4，較佳地由1至2個雜原子組成，每個雜原子係獨立地選自由N、O與S所組成之群組，其中當適用時N代表NH或可以其他方式被進一步地取代。
如同本文中所使用的該用語「5至6元飽和雜環之環」代表穩定的5至6元單環之環，並且其由環碳原子以及在飽和雜環之環的情況下1至4，較佳地1至2個雜原子組成，每個雜原子係獨立地選自由N、O與S所組成之群組，其中當適用時N代表NH或可以其他方式被進一步地取代。雜環之環可於任何碳原子或適於取代的氮雜原子被進一步地取代，其中取代基較佳地為羥基、硫醇基、芐氧基或前述所定義的烷基，更佳地為甲基。較佳的飽和雜環之環的範例包括但不限於吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基與嗎啉基。
該用語「隨選的(optional)」或「隨選地(optionally)」表示隨後描述的事件或情況可能不必要發生，以及該描述包括事件或情況發生的例子以及沒發生的例子。該用語「包含（comprises）」或「包含（comprising）」表示隨後描述的集合可能但不必包括其他元素。
該詞句「醫藥上可接受的」代表製備中有用的、一般而言是安全的、無毒性並且沒有生物上或其他方面不想要的，並且包括對獸醫使用以及人類醫藥使用兩者皆有用的醫藥組成物。
該用語「醫藥上可接受之鹽類」包括式(I)化合物可形成之任何無毒的有機與無機酸或鹼加成鹽。說明性的形成適合的鹽類之無機酸包括但不限於，氯化氫、溴化氫、硫酸與磷酸。說明性的形成適合鹽類的有機酸包括但不限於乙酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、甲磺酸、水楊酸以及諸如此類。該用語亦包含化合物與其鹽類可以形成的溶劑化物，例如，舉例來說，水合物、醇化物以及諸如此類。這些鹽類亦包括對消旋物的掌性解析有用的鹽類。合適的鹼鹽包括但不限於那些衍生自無機鹼例如鋁、銨、鈣、銅、鐵、鋰、鎂、錳、鉀、鈉與鋅鹽者。
該用語「N氧化物」意指在任何適合的氮原子上氧化的化合物。該用語亦包括本發明之化合物的異羥肟酸(hydroxamic acid)衍生物。因此氧原子可適合處於例如噻嗪的氮原子或是在G6或G7或兩者的氮原子上。
本文所揭露的化合物中的一些可包含一或更多不對稱中心，並且因此可產生鏡像異構物、非鏡像異構物，以及其他立體異構物形式。本發明亦意圖包含消旋及/或立體異構物混合物、解析形式(resolved form)，以及其所有比例的混合物，以及可根據本領域之技術人員所知的方法分離之個別鏡像異構物及/或非鏡像異構物。本發明進一步意圖包括本發明之化合物的任何最終代謝物、前藥以及互變異構形式。
當任何變化形在任何成分或式(I)中出現多於一次時，在每個出現之其定義和其於每個其他的出現之定義相獨立。進一步的，取代基及/或變化形的組合僅在此類組合造成穩定化合物之下是允許的。 本發明之範例
於下列表1中表示的那些為說明性的，但非限制本發明之化合物範例。 一般程序
可經由使用適合的起始材料，以類似於文獻中已知的方法之各種合成路徑製備本發明之化合物。可替代性地根據下列反應路徑製備式(I)之化合物。可經由轉變根據下列反應路徑，其經由熟知的反應步驟例如氧化、還原、水解、醯基化、烷基化、醯胺化、胺化、磺酸化作用以及其他者獲得的其他式(I)之化合物之官能基而獲得包含於式(I)的一些化合物。
本發明之化合物可經由讓式(IIa)或(IIb)的化合物(IIa)(IIb) 其中 G1、G2、G3、G4、R1與m為如同上述所定義者； 與式(III)之化合物反應(III) 其中 G8為 C(R8)2 或[CH2 ]n；n、G5、G6與G7為如同本文所定義者；且Z為H或鹵素； 而製備，以獲得式(I)之化合物； 並且當R8為CH2 時，隨選地讓獲得的化合物氧化，以獲得其中R8為–(C=O)-的式(I)之化合物； 並且隨選地將獲得的化合物轉變成相對應的其醫藥上可接受的鹽類。
舉例來說，當G5為–(C=O)的情況下，可根據下列反應方案製備式(I)之化合物：
進一步地舉例，當G5與G6共同形成包含一或二個選自N、O與S的雜原子之5元未飽和環之環，並且以R5隨選地取代一或二次的情況下，可根據下列反應方案中的一者製備式(I)之化合物：
式(IIb)之化合物可經由將式(V)的化合物V 其中 G1、G2、G3、G4、R1與m 為如同上述所定義者； 與硫氰酸鉀（potassium thiocyanate）反應，以獲得式(IV)之化合物IV 並且以較佳地為KOH的鹼類處理獲得的式(IV)之化合物，以獲得相對應的式(IIb)之化合物IIb 其中 G1、G2、G3、G4、R1與m 為如同上述所定義者。
舉例來說，式(IIb)之化合物可根據下列反應方案而獲得：
式(III)之化合物可由商業來源獲得或由下列路徑中的一者製備。
式(III)之化合物，其中G5為–(C=O)-；G6為NR6；且G7為C(R7)2 ，可經由例如下列反應方案而製備：
式(III)之化合物，其中G5為–(C=O)-；G6為NR6；且G8為C(R8)2 ，可經由例如下列反應方案而製備：
式(III)之化合物其中G5為–(C=O)-；G6為NR6，且G8為[CH2 ]k C(R8)2 ，可經由例如下列反應方案而製備：
式(III)之化合物其中G5為–(C=O)-；G6為NR6，且G8為C(R8)2 CH2 ；或 [CH2]2 ，可經由例如下列反應方案而製備：
式(III)之化合物，其中G5為–(C=O)-；G6為CH2 ；且G7為O，可經由例如下列反應方案而製備：
式(III)之化合物，其中G5為–(C=O)- ；G6為CH2 ；且G7為S，可經由例如下列反應方案而製備：
式(III)之化合物，其中G5與G6共同形成一包含一或二個選自N、O與S的雜原子之5元未飽和環之環，該環隨選地以R5取代一或二次，可經由下列反應方案而製備：下列範例說明式(I)或(I’) 之化合物的製備。中間產物之製備 中間產物 IIb-2. 2-{[2- 胺基 -5-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 二硫基 }-4-( 三氟甲氧基 ) 苯胺
IV-2 ：將4-三氟甲氧基苯胺（2 g, 11.3 mmol）與硫氰酸鉀（4.38 g, 45.1 mmol）溶解於乙酸（20 ml）。逐滴加入乙酸（5 ml）中的溴（0.57 ml, 11.3 mmol）。將生成的混合物於RT下攪拌16小時。在反應完成之後，將反應混合物倒入冰水並以氨水中和。以乙酸乙酯萃取水相。將有機相以水與鹽水沖洗，經由硫酸鈉乾燥並且於減壓的情況下濃縮。於快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中20%乙酸乙酯）後的6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-胺（IV-2 ）之產量為1.8 g。
IIb-2 ：將6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-胺（IV-2 ）（0.5 g, 2.14 mmol）以25% KOH（20 ml）水溶液懸浮。將混合物於120°C下加熱16小時。在反應完成之後將混合物冷卻至RT 並且將其倒入冰水。將混合物以50% HCl中和，並且以乙酸乙酯萃取。 分離有機層，經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。於快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中10%乙酸乙酯）後的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）的產量為0.35 g。中間產物 IIb-1. 2-[(2- 胺基 -4- 氯 -5- 甲氧基苯基 ) 二硫基 ]-5- 氯 -4- 甲氧基苯胺
IV-1 ：將3-氯-p-氨基苯甲醚（2 g, 12.7 mmol）與硫氰酸鉀 (3.8 g, 50.8 mmol）溶解於乙酸（15 ml）。將混合物於RT下攪拌30分鐘，並且於冰浴中冷卻至15°C。逐滴加入乙酸（5 ml）中之溴（0.65 ml, 12.7 mmol）。移除冰浴並且將生成的混合物於RT下攪拌3.5小時。過濾反應混合物並且收集固體物質。將固體物質與水（15 ml）混合。將混合物劇烈攪拌，並且加入25% NaOH（10 ml）。過濾混合物並且於真空的情況下乾燥固體粉末。5-氯-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-胺（IIb-1 ）的產量為1.6 g。
IIb-1 ：根據2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）的方法製備2-[(2-胺基-4-氯-5-甲氧基苯基)二硫基]-5-氯-4-甲氧基苯胺。0.8 g (3.7 mmol）的5-氯-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-胺（IV-1 ）在快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中10-15%乙酸乙酯）後生成0.61 g的2-[(2-胺基-4-氯-5-甲氧基苯基)二硫基]-5-氯-4-甲氧基苯胺（IIb-1 ）。中間產物 IIb-3. 5,5'- 二硫烷二基雙 (2- 氯 -N1,N1- 二甲苯 -1,4- 二胺 )
將2-氯-4-硝基苯胺（1.5 g, 8.6 mmol）溶解於甲酸（20 ml）。將混合物於冰浴中冷卻至 0°C並且分批加入NaBH4 （1.31 g, 34.7 mmol）。在加入期間，不讓溫度升高超過5°C。在加入完成後，讓混合物升溫至RT並且於RT下攪拌2小時。在反應完成之後，將混合物倒入冰水中。加入NH4 Cl水溶液以平息未反應的NaBH4 。以NaHCO3 溶液中和混合物並且以乙酸乙酯萃取。將有機層經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。在快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中2%乙酸乙酯）後2-氯-N,N-二甲基-4-硝基苯胺的產量為1.54 g。
將2-氯-N,N-二甲基-4-硝基苯胺（1.54 g, 7.6 mmol）溶解於甲醇（30 ml）。將溶液以N2 氣體清洗。於氮氣的環境下加入氧化鉑（0.154 g, 0.68 mmol）。將反應裝置以H2 氣體使其飽和，並且於RT、氫氣環境下攪拌2小時。在反應完成後，將混合物經由矽藻土墊床過濾。收集濾液並於減壓的情況下濃縮。在快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中10%乙酸乙酯）後2-氯-N1,N1-二甲苯-1,4-二胺的產量為1.1 g。
IV-3 ：將2-氯-1-N,1-N-二甲苯-1,4-二胺 (0.5 g, 2.93 mmol）與硫氰酸鉀 (1.13 g, 11.7 mmol）溶解於乙酸（25 ml）。逐滴加入乙酸（5 ml）中之溴（0.15 ml, 2.93 mmol）。將生成的混合物於RT下攪拌16小時。在反應完成之後，將反應混合物倒入冰水並以氨水中和。以乙酸乙酯萃取水相。將有機相經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。將殘餘物以己烷研磨並過濾。收集固體並於真空的情況下乾燥。5-氯-N6,N6-二甲基苯并[d]噻唑-2,6-二胺（IV-3 ）的產量為0.65 g。
IIb-3 ： 5-氯-N6,N6-二甲基苯并[d]噻唑-2,6-二胺（IV-3 ）（0.65 g, 2.86 mmol）以25% KOH（50 ml）水溶液懸浮。將混合物於120°C下加熱16小時。在反應完成之後將混合物冷卻至RT 並且將其倒入冰水。將混合物以50% HCl溶液中和，並且以乙酸乙酯萃取。 分離有機層，經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。將殘餘物於正戊烷中研磨，以獲得黃色的固體化合物。5,5'-二硫烷二基雙(2-氯-N1,N1-二甲苯-1,4-二胺)（IIb-3 ）的產量為0.4 g。中間產物 IIb-4. 2-[(2- 胺基 -5- 甲氧基苯基 ) 二硫基 ]-4- 甲氧基苯胺
IV-4 ：p-氨基苯甲醚（2 g, 16.2 mmol）與硫氰酸鉀（6.29 g, 64.8 mmol）溶解於乙酸（30 ml）。逐滴加入乙酸（5 ml）中之溴（0.83 ml, 16.2 mmol）。將生成的混合物於RT下攪拌16小時。在反應完成之後，將反應混合物倒入冰水並以氨水中和。以乙酸乙酯萃取水相。將有機相以水與鹽水沖洗，經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。在快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中25-30%乙酸乙酯）後6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-胺的產量為2.3 g。
IIb-4 ：將6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-胺（IV-4 ）（1.2 g, 6.6 mmol）以25% NaOH（30 ml）溶液懸浮。將混合物於100°C下加熱16小時。在大約50%的起始材料仍然未反應時，將混合物進一步地於150°C攪拌16小時。在反應完成之後將混合物冷卻至RT，並且倒入冰水。將混合物以6N HCl溶液中和，並且以乙酸乙酯萃取。分離有機層，經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。在快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中10%乙酸乙酯）後2-[(2-胺基-5-甲氧基苯基)二硫基]-4-甲氧基苯胺 (IIb-4 )的產量為0.81 g。中間產物 IIb-33. 3- 胺基 -6- 溴吡嗪 -2- 硫醇
將KOH（1.08 g, 19.7 mmol）加至在甲醇（6 ml）中的2-胺基-3,5-二溴吡嗪溶液（0.5 g, 1.97 mmol）。將H2 S氣體（由5.0 g FeS與10 ml HCl製備）淨化混合物1小時並且將生成的混合物回流3小時。在反應完成之後，將混合物冷卻並且於減壓的情況下蒸發至乾燥。加入水（20 ml）並且將混合物以稀釋的HCl溶液中和並且以乙酸乙酯萃取。將有機相以鹽水清洗，經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。產量為0.15 g。中間產物 IIb-36. 3- 胺基 -6- 甲氧基吡嗪 -2- 硫醇
將3-胺基-6-溴吡嗪-2-硫醇（IIb-33 ）（0.3 g, 1.46 mmol）與醋酸酐（10 ml）置於密封的管中並且於150°C下加18小時。在冷卻至RT後，將混合物於減壓的情況下蒸發。6-溴-2-甲基-[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪的產量為0.3 g。
將Na金屬（80 mg, 3.49 mmol）溶於甲醇（10 ml）。加入6-溴-2-甲基-[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪（0.3 g, 1.75 mmol）並且將生成的混合物回流6小時。在冷卻至RT後，經由蒸發移除溶劑。加入水並以乙酸乙酯萃取生成的混合物。將有機相以水清洗，經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下蒸發。6-甲氧基-2-甲基-[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪的產量為60 mg。
IIb-36 ：6-甲氧基-2-甲基-[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪（60 mg, 0.33 mmol）溶於甲醇（6 ml）。加入NaOH（2M, 1 ml）並且將生成的混合物回流16小時。經由蒸發移除溶劑。加入水並使用稀釋的HCl溶液調整pH至6。將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機相經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。3-胺基-6-甲氧基吡嗪-2-硫醇的產量為50 mg。中間產物 IIb-79. 2-[(2- 胺基 -4- 氯 -5- 三氟甲氧基苯基 ) 二硫基 ]-5- 氯 -4- 三氟甲氧基苯胺
根據中間產物IIb-2 描述的方法製備中間產物IIb-79 。使用3-氯-4-三氟甲氧基苯胺作為起始材料。中間產物 IIb-91. 5- 胺基 -2- 氯嘧啶 -4- 硫醇
將2,4-二氯嘧啶-5-胺（0.1 g, 0.61 mmol）與NaSH（0.1 g, 1.82 mmol）加至DMF（2 ml）並且將生成的混合物於RT下攪拌16小時。加入水，以乙酸調整pH介於6至7之間，並且將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以水和鹽水清洗，經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。產量為0.1 g。中間產物 IIb-92. 5- 胺基 -2- 氯 -6- 甲氧基嘧啶 -4- 硫醇
將2,4-二氯嘧啶-5-胺（0.5 g, 3.04 mmol）、甲氧化鈉（0.66 g, 12.19 mmol）與甲醇（10 ml）的混合物回流16小時。於減壓的情況下移除溶劑。加入水並以乙酸乙酯萃取水相。將有機相以水與鹽水沖洗，經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。在快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中20-25%乙酸乙酯）後2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-胺的產量為0.35 g。
將N-溴琥珀醯亞胺（67 mg, 0.37 mmol）加至在氯仿（2 ml）中之2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-胺（50 mg, 0.31 mmol）的溶液，並且將生成的混合物於RT下攪拌3小時。加入水並且將混合物以氯仿萃取。將有機相以水與鹽水沖洗，經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。4-溴-2-氯-6-甲氧基嘧啶-5-胺的產量為60 mg。
IIb-92 ：根據5-胺基-2-氯嘧啶-4-硫醇（IIb-91 ）描述的相同方法製備5-胺基-2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-硫醇。使用粗材料，對最終化合物的製備無進一步的快速層析法純化。中間產物 III-15. 9- 氧雜 -1- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2,4- 二酮
將乙基2-(三苯基膦烯)乙酸酯(ethyl 2-(triphenylphosphoranylidene)acetate)（3.90 g, 11.18 mmol）加至乙腈（10 ml）中的噁烷-4-酮（1.0 g, 9.98 mmol）的混合物中。將生成的混合物回流16小時。在反應完成之後，將混合物冷卻並且濃縮。加入水並且將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機相以鹽水清洗，經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。在快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中10%乙酸乙酯）後乙基2-(噁烷-4-亞基)乙酸酯的產量為1.0 g。
將液態氨（5 ml）濃縮的氨氣加至在高壓蒸氣滅菌器的乙醇（10 ml）中的乙基2-(噁烷-4-亞基)乙酸酯（1.0 g, 5.88 mmol）之攪拌溶液中。將混合物於90°C加熱24小時。終止反應並且將高壓蒸氣滅菌器冷卻至-78°C，並且移除混合物。讓混合物升溫至RT並且以N2氣體使反應混合物起泡30分鐘，以移除過量的氨氣。將反應混合物以HCl氣體於0°C沖洗使其為酸性，並且於減壓的情況下移除溶劑。以正戊烷清洗殘餘物並且將化合物於減壓的情況下乾燥。乙基2-(4-胺基噁烷-4-基)乙酸酯鹽酸鹽的產量為1.1 g。
將三乙胺（9.36 ml, 67.26 mmol）緩慢加至二氯甲烷（60 ml）中之乙基2-(4-胺基噁烷-4-基)乙酸酯鹽酸鹽（3.0 g, 13.45 mmol）的攪拌混合物中。於0°C逐滴加入乙基丙二醯氯（1.9 ml, 14,79 mmol）並且讓生成的混合物升溫至RT，並且於RT下攪拌12小時。在反應完成之後加入水。分離有機相並且以二氯甲烷萃取水相。以鹽水清洗合併的有機相，經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。在快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中20%乙酸乙酯）後乙基2-{[4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)噁烷-4-基]胺甲醯基}乙酸酯的產量為1.2 g。
III-15 ：將甲苯（10 ml）中之乙基2-{[4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)噁烷-4-基]胺甲醯基}乙酸酯（1.2 g, 3.98 mmol）於0°C下緩慢加至新鮮配製的乙醇（10 ml）中之乙醇鈉（使用鈉金屬0.137 g, 5.98 mmol原位製備）之混合物中。將生成的混合物加熱並且回流2小時。在冷卻至RT之後，加入水並且以稀釋的HCl水溶液使水相製成酸性。以二氯甲烷萃取混合物。分離有機相。分離有機相。經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。將殘餘物與包含1%水的乙腈（10 ml）混合並且回流18小時。在反應完成之後以TLC確認，將混合物於減壓的情況下濃縮。9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]­十一烷-2,4-二酮（III-15 ）的產量為0.45 g。中間產物 III-1
根據乙基2-(4-胺基噁烷-4-基)乙酸酯鹽酸鹽描述的方法製備乙基3-胺基-3-甲基丁酸酯鹽酸鹽。於反應中使用3-甲基丁-2-酸乙酯（5 g, 29.4 mmol）、乙醇（20 ml）與液態氨（20 ml）。乙基3-胺基-3-甲基丁酸酯鹽酸鹽的產量為6.0 g。
根據乙基2-{[4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)噁烷-4-基]胺甲醯基}乙酸酯描述的方法製備乙基3-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-甲基丁酸酯。使用乙基3-胺基-3-甲基丁酸酯鹽酸鹽（6.0 g, 33.14 mmol）、乙基丙二醯氯（4.46 ml, 34.80 mmol）、三乙胺（23 ml, 165.1 mmol）與二氯甲烷（60 ml）。在快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中20%乙酸乙酯）後乙基3-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-甲基丁酸酯的產量為0.9 g。
III-1 ：根據9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮（III-15 ）描述的方法製備6,6-二甲基哌啶-2,4-二酮。使用乙基3-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-甲基丁酸酯（0.9 g, 3.47 mmol）、Na金屬（0.12 g, 5.21 mmol）、乙醇（2 ml）、甲苯（5 ml）與包含1%水的乙腈（5 ml）。6,6-二甲基哌啶-2,4-二酮 （III- 1）的產量為0.3 g。中間產物 III-13. 6,6- 二乙基哌啶 -2,4- 二酮
將在乙醚（30 ml）中的乙基2-(二乙氧基磷氧基)乙酸酯（5.0 g, 22.3 mmol）於0°C下緩慢加至在乙醚（20 ml）中的60%氫化鈉（0.59 g, 24.5 mmol）的混合物中。讓混合物升溫至RT並且攪拌1小時。將戊-3-酮（2.6 ml, 24.5 mmol）緩慢加至乙醚（20 ml）中，並且將生成的混合物回流18小時。以乙醚稀釋混合物並且經由矽藻土墊床過濾。以1N NaOH溶液與鹽水清洗濾液。經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。在快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中5%乙酸乙酯）後3-乙基戊-2-酸乙酯的產量為2.5 g。
根據乙基2-(4-胺基噁烷-4-基)乙酸酯鹽酸鹽描述的方法製備乙基3-胺基-3-乙基戊酸酯鹽酸鹽。在反應中使用乙基3-乙基戊-2-酸酯（2.5 g, 16.0 mmol）、乙醇（10 ml）與液態氨（10 ml）。乙基3-胺基-3-乙基戊酸酯鹽酸鹽的產量為3.0 g。
根據乙基2-{[4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)噁烷-4-基]胺甲醯基}乙酸酯描述的方法製備乙基3-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-乙基戊酸酯。使用乙基3-胺基-3-乙基戊酸酯鹽酸鹽（3.0 g, 14.38 mmol）、乙基丙二醯氯（1.93 ml, 15.07 mmol）、三乙胺（10 ml, 71.7 mmol）與二氯甲烷（50 ml）。在快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中20%乙酸乙酯）後乙基3-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-乙基戊酸酯的產量為2.5 g。
III-13 ：根據9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮（III-15 ）描述的方法製備6,6-二乙基哌啶-2,4-二酮。使用乙基3-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-乙基戊酸酯（3.0 g, 10.45 mmol）、Na金屬（0.36 g, 15.67 mmol）、乙醇（5 ml）、甲苯（20 ml）與包含1%水的乙腈（20 ml）。6,6-二乙基哌啶-2,4-二酮（III-13 ）的產量為0.2 g。中間產物 III-14. 6- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -7,9- 二酮
將乙基2-(二乙氧基磷氧基)乙酸酯（5.86 g, 28.15 mmol）於0°C緩慢加至THF（20 ml）中之60%的氫化鈉（1.05 g, 28.15 mmol）之混合物中。 讓混合物升溫至RT並且攪拌1小時。緩慢加入環戊酮（2.1 ml, 23.77 mmol）至THF（10 ml）並且將生成的混合物於RT下攪拌2小時。加入水並且將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機相以水與鹽水沖洗，經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。在快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中5%乙酸乙酯）後乙基2-[環戊二烯基]乙酸酯的產量為3.0 g。
根據乙基2-(4-胺基噁烷-4-基)乙酸酯鹽酸鹽描述的方法製備乙基2-(1-胺基環戊基)乙酸酯鹽酸鹽。在反應中使用乙基2-[環戊二烯基]乙酸酯（3.0 g, 19.98 mmol）、乙醇（15 ml）與液態氨（15 ml）。乙基2-(1-胺基環戊基)乙酸酯鹽酸鹽的產量為1.3 g。
根據乙基2-{[4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)噁烷-4-基]胺甲醯基}乙酸酯描述的方法製備乙基2-{[1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)環戊基]胺甲醯基}乙酸酯 。使用乙基2-(1-胺基環戊基)乙酸酯鹽酸鹽（2.5 g, 12.0 mmol）、乙基丙二醯氯（1.7 ml, 13.28 mmol）、三乙胺（8.4 ml, 60.38 mmol）與二氯甲烷（50 ml）。在快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中20%乙酸乙酯）後乙基2-{[1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)環戊基]胺甲醯基}乙酸酯的產量為1.3 g。
III-14 ：根據9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮（III-15 ）描述的方法製備6-氮雜螺[4.5]癸烷-7,9-二酮 。使用乙基2-{[1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)環戊基]胺甲醯基}乙酸酯（1.3 g, 4.56 mmol）、Na金屬（0.16 g, 6.96 mmol）、乙醇（10 ml）、甲苯（10 ml）與包含1%水的乙腈（10 ml）。6-氮雜螺[4.5]癸烷-7,9-二酮（III-14 ）的產量為0.7 g。中間產物 III-16. 1- 乙基 -6,6- 二甲基哌啶 -2,4- 二酮
將乙基3-甲基丁-2-酸酯（0.5 g, 3.9 mmol）、THF（10 ml）中之2M 乙胺 (10 ml）以及乙醇（10 ml）置於高壓蒸氣滅菌器。將混合物於90°C加熱24小時。終止反應並且將高壓蒸氣滅菌器冷卻至RT，並且移除混合物。以N2氣體吹氣至反應混合物中30分鐘，以移除過量的乙胺。將反應混合物以HCl氣體於0°C沖洗使其為酸性，並且於減壓的情況下移除溶劑。以正戊烷清洗殘餘物並且將化合物於減壓的情況下乾燥。乙基3-(乙基胺基)-3-甲基丁酸酯鹽酸鹽的產量為0.6 g。
根據乙基2-{[4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)噁烷-4-基]胺甲醯基}乙酸酯描述的方法製備乙基3-(3-乙氧基-N-乙基-3-側氧基丙醯胺基)-3-甲基丁酸酯 。使用乙基3-(乙基胺基)-3-甲基丁酸酯鹽酸鹽（0.6 g, 3.47 mmol）、乙基丙二醯氯（0.46 ml, 3.64 mmol）、三乙胺（2.4 ml, 17.34 mmol）與二氯甲烷（10 ml）。乙基3-(3-乙氧基-N-乙基-3-側氧基丙醯胺基)-3-甲基丁酸酯的產量為1.1 g。
III-16 ：根據9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮（III-15 ）描述的方法製備1-乙基-6,6-二甲基哌啶-2,4-二酮 。使用乙基3-(3-乙氧基-N-乙基-3-側氧基丙醯胺基)-3-甲基丁酸酯（0.6 g, 2.09 mmol）、Na金屬（0.072 g, 3.13 mmol）、乙醇（5 ml）、甲苯（10 ml）與包含1%水的乙腈（5 ml）。1-乙基-6,6-二甲基哌啶-2,4-二酮（III-16 ）的產量為50 mg。中間產物 III-17. 1- 乙基 -9- 氧雜 -1- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2,4- 二酮
根據乙基3-(乙基胺基)-3-甲基丁酸酯鹽酸鹽描述的方法製備乙基2-[4-(乙基胺基)噁烷-4-基]乙酸酯鹽酸鹽。使用乙基2-(噁烷-4-亞基)乙酸酯（2.0 g, 11.76 mmol）、THF（30 ml）中之2M 乙胺以及乙醇（20 ml）。乙基2-[4-(乙基胺基)噁烷-4-基]乙酸酯鹽酸鹽的產量為0.9 g。
根據乙基2-{[4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)噁烷-4-基]胺甲醯基}乙酸酯描述的方法製備乙基2-{[4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)噁烷-4-基](乙基)胺甲醯基}乙酸酯。使用乙基2-[4-(乙基胺基)噁烷-4-基]乙酸酯鹽酸鹽（0.9 g, 3.58 mmol）、乙基丙二醯氯（0.5 ml, 3.94 mmol）、三乙胺（2.49 ml, 17.92 mmol）與二氯甲烷（30 ml）。乙基2-{[4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)噁烷-4-基](乙基)胺甲醯基}乙酸酯的產量為0.45 g。
III-17 ：根據9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮（III-15 ）描述的方法製備1-乙基-9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮。使用乙基2-{[4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)噁烷-4-基](乙基)胺甲醯基}乙酸酯（0.45 g, 1.37 mmol）、Na金屬（47 mg, 2.05 mmol）、乙醇（5 ml）、甲苯（5 ml）與包含1%水的乙腈（10 ml）。1-乙基-9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮（III-17 ）的產量為0.15 g。中間產物 III-29. 1,6,6- 三乙基哌啶 -2,4- 二酮
將乙基3-乙基戊-2-酸酯（0.5 g, 3.20 mmol）、70%乙胺溶液（10 ml）與乙醇（10 ml）置於一密封管中並且於90°C下加熱72小時。在冷卻至RT之後，加入水並且將混合物以乙酸乙酯萃取。以水清洗有機相，經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。在快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，二氯甲烷中10%甲醇）後乙基3-乙基戊-2-酸酯的產量為50 mg。
根據乙基2-{[4-(2-乙氧基-2-側氧氧乙基)噁烷-4-基]胺甲醯基}乙酸酯描述的方法製備乙基3-(3-乙氧基-N-乙基-3-側氧基丙醯胺基)-3-乙基戊酸酯。使用乙基3-乙基-3-(乙基胺基)戊酸酯鹽酸鹽（50 mg, 0.25 mmol）、乙基丙二醯氯（0.035 ml, 0.27 mmol）、三乙胺（0.1 ml, 0.74 mmol）與二氯甲烷（5 ml）。乙基3-(3-乙氧基-N-乙基-3-側氧基丙醯胺基)-3-乙基戊酸酯的產量為25 mg。
III-29 ：根據9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮（III-15 ）描述的方法製備1,6,6-三乙基哌啶-2,4-二酮。使用乙基3-(3-乙氧基-N-乙基-3-側氧基丙醯胺基)-3-乙基戊酸酯（50 mg, 0.17 mmol）、Na金屬（0.006 g, 0.26 mmol）、乙醇（2 ml）、甲苯（5 ml）與包含1%水的乙腈（5 ml）。1,6,6-三乙基哌啶-2,4-二酮的產量為30 mg。中間產物 III-5. 噁烷 -3,5- 二酮
根據由Altenbach et al. in Journal of Medicinal Chemistry, 49(23), 6869-6887; 2006描述的方法製備噁烷-3,5-二酮（III-5 ）。中間產物 III-7. 噻烷 -3,5- 二酮 (Thiane-3,5-dione)
根據由Camilleri et al in Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2：Physical Organic Chemistry (1972-1999), (6), 833-6; 1985所描述的方法製備噻烷-3,5-二酮（III-7 ）。中間產物 III-9. 氮雜環庚烷 -2,4- 二酮
使用由Coleman et al in U.S. Pat. Appl. Publ., 20100234588, 16 Sep 2010所描述的方法製備氮雜環庚烷-2,4-二酮（III-9 ）。中間產物 III-18. 5,5- 二甲基哌啶 -2,4- 二酮
將2-氰乙酸乙酯（4.7 ml, 44.24 mmol）於0o C緩慢加至無水THF中之60% NaH（5.3 g, 132 mmol）的攪拌混合物中。將生成的混合物於0o C攪拌30分鐘。於0°C下緩慢加入碘甲烷（6.89 ml, 110.61 mmol）並且讓反應混合物升溫至RT。於RT下繼續攪拌18小時。在反應完成之後，加入水並且將混合物以乙酸乙酯萃取。分離有機相，經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。乙基2-氰基-2,2-二甲基乙酸酯的產量為2.5 g。
將乙基2-氰基-2,2-二甲基乙酸酯（2.0g, 14.18 mmol）溶解於甲醇（20 ml）並且加入雷尼鎳（Raney Nickel，0.4 g）。將系統以N2 氣體吹氣並且排氣。將反應裝置以H2 氣體使其飽和並且將其於RT、氫氣環境下攪拌3小時。在反應完成後，將混合物經由矽藻土墊床過濾。收集濾液並於減壓的情況下濃縮。乙基3-胺基-2,2-二甲基丙酸酯的產量為1.4 g。
根據乙基2-{[4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)噁烷-4-基]胺甲醯基}乙酸酯描述的方法製備乙基3-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)-2,2-二甲基丙酸酯。使用乙基3-胺基-2,2-二甲基丙酸酯（0.7 g, 4.87 mmol）、乙基丙二醯氯（0.68 ml, 5.31 mmol）、三乙胺（2 ml, 14.48 mmol）與二氯甲烷（10 ml）。乙基3-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)-2,2-二甲基丙酸酯的產量為0.3 g。
III-18 ：根據9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮（III-15 ）描述的方法製備5,5-二甲基哌啶-2,4-二酮。使用乙基3-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)-2,2-二甲基丙酸酯（0.3 g, 1.16 mmol）、Na金屬（40 mg, 1.74 mmol）、乙醇（2 ml）、甲苯（5 ml）與包含1%水的乙腈（5 ml）。5,5-二甲基哌啶-2,4-二酮（III-18 ）的產量為0.12 g。中間產物 III-19. 1- 乙基 -5,5- 二甲基哌啶 -2,4- 二酮
將乙基2-氰基-2,2-二甲基乙酸酯（1.0 g, 7.09 mmol）溶於甲醇（10 ml）並且加入鈀碳（0.1 g）與三級-丁氧羰基酸酐（Boc-anhydride，1.85 g, 8.59 mmol）。 將系統以N2 氣體吹氣並且排氣。將反應裝置以H2 氣體使其飽和並且將其於RT、氫氣環境下攪拌24小時。在反應完成後，將混合物經由矽藻土墊床過濾。收集濾液並於減壓的情況下濃縮。在快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中10%乙酸乙酯）後叔丁基 N-(4-乙氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丁基)胺甲酸酯的產量為0.45 g。
將60%氫化鈉（0.088 g, 2.70 mmol）加至無水二甲基甲醯胺（5 ml）中之叔丁基 N-(4-乙氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丁基)胺甲酸酯（0.45 g, 1.83 mmol）溶液中。將混合物於0°C攪拌10分鐘並且加入碘乙烷（0.17 ml, 2.44 mmol）。讓生成的混合物升溫至RT並且於RT下攪拌18小時。將混合物倒入冰水並且以乙酸乙酯萃取。將有機相以水與鹽水沖洗，經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。在快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中8%乙酸乙酯）後叔丁基 N-(4-乙氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丁基)-N-乙基胺甲酸酯的產量為0.28 g。
將叔丁基N-(4-乙氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丁基)-N-乙基胺甲酸酯（0.1 g, 0.36 mmol）溶於二氯甲烷中。於冰浴加入三氟乙酸（0.14 ml, 10.3 mmol）。讓生成的混合物升溫至RT並且攪拌6小時。將混合物於減壓的情況下濃縮並且將殘餘物以正戊烷清洗。在於減壓的情況下乾燥之後，1-乙氧基-3-[(乙基胺基)甲基]-3-甲基丁-2-酮三氟乙酸鹽的產量為0.1 g。
根據乙基2-{[4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)噁烷-4-基]胺甲醯基}乙酸酯描述的方法製備乙基2-[(4-乙氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丁基)(乙基)胺甲醯基]乙酸酯。使用1-乙氧基-3-[(乙基胺基)甲基]-3-甲基丁-2-酮三氟乙酸鹽（0.1 g, 0.57 mmol）、乙基丙二醯氯（0.081 ml, 0.64 mmol）、三乙胺（0.24 ml, 1.73 mmol）與二氯甲烷（5 ml）。乙基2-[(4-乙氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丁基)(乙基)胺甲醯基]乙酸酯的產量為50 mg。
III-19 ：根據9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮（III-15 ）描述的方法製備1-乙基-5,5-二甲基哌啶-2,4-二酮。使用乙基2-[(4-乙氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丁基)(乙基)胺甲醯基]乙酸酯（50 mg, 0.17 mmol）、Na金屬（6 mg, 0.26 mmol）、乙醇（2 ml）、甲苯（5 ml）與包含1%水的乙腈（5 ml）。1-乙基-5,5-二甲基哌啶-2,4-二酮（III-19 ）的產量為30 mg。中間產物 III-20. 7- 溴 -4,4- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -2H- 吲唑 -6- 酮
根據由Alexander et al.在WO2009071890中所描述的方法製備7-溴-4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-6-酮（III-20 ）。中間產物 III-23. 5,5- 二甲基 -5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -7- 酮
根據由Alexander et al在PCT Int. Appl., 2009071890, 11 Jun 2009中所描述的方法製備5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-酮（III-23 ）。中間產物 III-31. 6- 苯基哌啶 -2,4- 二酮
根據乙基2-(4-胺基噁烷-4-基)乙酸酯鹽酸鹽描述的方法製備乙基3-胺基-3-苯基丙酸酯鹽酸鹽。在反應中使用乙基3-苯基丙-2-酸酯（3 g, 28.4 mmol）、乙醇（20 ml）以及液態氨（25 ml）。乙基3-胺基-3-苯基丙酸酯鹽酸鹽的產量為2.0 g。
根據乙基2-{[4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)噁烷-4-基]胺甲醯基}乙酸酯描述的方法製備乙基3-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-苯基丙酸酯。使用乙基3-胺基-3-苯基丙酸酯鹽酸鹽（2.0 g, 10.4 mmol）、乙基丙二醯氯（1.46 ml, 11.4 mmol）、三乙胺（7.2 ml, 51.8 mmol）與二氯甲烷（50 ml）。在快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中20%乙酸乙酯）後乙基3-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-苯基丙酸酯的產量為1.3 g。
III-31 ：根據9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮（III-15 ）描述的方法製備6-苯基哌啶-2,4-二酮。使用乙基3-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-苯基丙酸酯（1.3 g, 4.28 mmol）、Na金屬（0.15 g, 6.35 mmol）、乙醇（5 ml）、甲苯（10 ml）與包含1%水的乙腈（10 ml）。6-苯基哌啶-2,4-二酮（III-31 ）的產量為0.6 g。中間產物 III-32. 6- 甲基哌啶 -2,4- 二酮
根據如同6-苯基哌啶-2,4-二酮（III-31 ）中所描述的相同方法製備6-甲基哌啶-2,4-二酮（III-32 ）。使用丁-2-酸乙酯作為起始材料。中間產物 III-41. 1- 乙醯胺基 -6,6- 二甲基哌啶 -2,4- 二酮
將一密封管中的3-甲基丁-2-酸乙酯（5g, 39.1 mmol）與乙醯腁（7.2 g, 97.6 mmol）於100o C加熱 48小時。在冷卻至RT後，加入水並且將混合物以二氯甲烷萃取。將有機相經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。在快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，二氯甲烷中4%甲醇）後乙基3-乙醯腁-3-甲基丁酸酯的產量為1.5 g。
根據乙基2-{[4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)噁烷-4-基]胺甲醯基}乙酸酯描述的方法製備乙基3-[N'-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)乙醯腁]-3-甲基丁酸酯。使用乙基3-乙醯腁-3-甲基丁酸酯（1.5 g, 7.42 mmol）、乙基丙二醯氯（1.05 ml, 8.16 mmol）、三乙胺（1.55 ml, 11.1 mmol）與二氯甲烷（30 ml）。在快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中20%乙酸乙酯）後乙基3-[N'-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)乙醯腁]-3-甲基丁酸酯的產量為1.4 g。
III-41 ：根據9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮（III-15 ）描述的方法製備1-乙醯胺基-6,6-二甲基哌啶-2,4-二酮。使用乙基3-[N'-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)乙醯腁]-3-甲基丁酸酯（50 mg, 0.16 mmol）、Na金屬（6 mg, 0.22 mmol）、乙醇（1 ml）、甲苯（2 ml）與包含1%水的乙腈（2 ml）。1-乙醯胺基-6,6-二甲基哌啶-2,4-二酮（III-41 ）的產量為12 mg。中間產物 III-42. 1- 乙醯胺基 -6- 甲基哌啶 -2,4- 二酮
根據如同1-乙醯胺基-6,6-二甲基哌啶-2,4-二酮（III-41 ）中描述的相同方法製備1-乙醯胺基-6-甲基哌啶-2,4-二酮（III-42 ）。使用丁-2-酸乙酯作為起始材料。中間產物 III-53. 6- 乙基哌啶 -2,4- 二酮
根據如同6-苯基哌啶-2,4-二酮（III-31 ）中描述的相同方法製備6-乙基哌啶-2,4-二酮（III-53 ）。使用戊-2-酸乙酯作為起始材料。中間產物 III-56. 6-( 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -2,4- 二酮
根據如同6-苯基哌啶-2,4-二酮（III-31 ）中描述的相同方法製備6-(吡啶-2-基)哌啶-2,4-二酮（III-56 ）。使用3-(吡啶-2-基)丙-2-酸乙酯作為起始材料。中間產物 III-62. 4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -5,7- 二酮
將1-乙氧基-1-[(三甲基矽基)氧基]-環丙烷（1.7g, 9.75 mmol）溶於甲醇（43 ml），並且於室溫下攪拌17小時。於真空的情況下移除溶劑，並且將殘餘物溶於苯（16 ml）。加入苯甲酸（0.24 g, 1.95 mmol）並且在加入苯（16 ml）中之乙基2-(三苯基膦烯)乙酸酯（3.06 g, 8.78 mmol）時將生成的混合物溫和回流，並且在加入完成後繼續回流2小時。冷卻混合物並且於真空的情況下移除溶劑。在快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中30%二氯甲烷）後乙基2-環丙基二烯乙酸酯的產量為1.2 g。
根據9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮（III-15 ）合成中的中間產物乙基2-(噁烷-4-亞基)乙酸酯所描述的相同方法製備4-氮雜螺[2.5]辛烷-5,7-二酮（III-62 ）。使用乙基2-環丙基二烯乙酸酯作為起始材料。中間產物 III-63. 1- 乙醯胺基 -6-( 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -2,4- 二酮
根據如同1-乙醯胺基-6,6-二甲基哌啶-2,4-二酮（III-41 ）描述的相同方法製備1-乙醯胺基-6-(吡啶-2-基)哌啶-2,4-二酮 （III-63 ）。使用乙基3-(吡啶-2-基)丙-2-酸酯作為起始材料。中間產物 III-66. N-{2,4- 二側氧基 -9- 氧雜 -1- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -1- 基 } 乙醯胺
根據如同1-乙醯胺基-6,6-二甲基哌啶-2,4-二酮（III-41 ）描述的相同方法製備N-{2,4-二側氧基-9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一烷-1-基}乙醯胺（III-66 ）。使用乙基2-(噁烷-4-亞基)乙酸酯作為起始材料。中間產物 III-78. 1- 乙醯胺基 -6- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -7,9- 二酮
將在密封管中的乙基2-[環戊二烯基]乙酸酯（500 mg, 3.25 mmol）與乙醯腁（360 mg, 4.87 mmol）以微波反應器於120°C加熱24小時。在冷卻至RT之後，使用快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，二氯甲烷中3%甲醇）將產物純化。產量為120 mg。
根據乙基2-{[4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)噁烷-4-基]胺甲醯基}乙酸酯描述的方法製備3-{N'-[1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)環戊基]乙醯腁}-3-丙酸乙酯。使用乙基2-(1-乙酰肼環戊基)乙酸酯（120 mg, 0.53 mmol）、乙基丙二醯氯（0.13 ml, 1.05 mmol）、三乙胺（0.22 ml, 1.58 mmol）與二氯甲烷（10 ml）。在快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，二氯甲烷中2%甲醇）後3-{N'-[1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)環戊基]乙醯腁}-3-丙酸乙酯的產量為120 mg。
III-78 ：根據9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮（III-15 ）描述的方法製備1-乙醯胺基-6-氮雜螺[4.5]癸烷-7,9-二酮。使用3-{N'-[1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)環戊基]乙醯腁}-3-丙酸乙酯（120 mg, 0.35 mmol）、NaOEt（36 mg, 0.53 mmol）、乙醇（0.5 ml）、甲苯（6 ml）與包含1%水的乙腈（6 ml）。1-乙醯胺基-6-氮雜螺[4.5]癸烷-7,9-二酮（III-78 ）的產量為55 mg。中間產物 III-81. 8,8- 二甲基 -4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -5,7- 二酮
根據由Bertus et al. in Synlett 2003(2), 265-267描述的方法製備乙基 2-(1-胺基環丙基)-2-甲基丙酸酯。使用乙基2-氰基-2,2-二甲基乙酸酯（III-18 之合成中描述的製備）作為起始材料。
根據乙基2-{[4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)噁烷-4-基]胺甲醯基}乙酸酯描述的方法製備乙基2-{[1-(1-乙氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)環丙基] 胺甲醯基}乙酸酯。使用乙基2-(1-胺基環丙基)-2-甲基丙酸酯（0.7 g, 4.09 mmol）、乙基丙二醯氯（0.8 ml, 6.14 mmol）、三乙胺（1.7 ml, 12.28 mmol）與二氯甲烷（10 ml）。乙基2-{[1-(1-乙氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)環丙基]胺甲醯基}乙酸酯的產量為0.25 g。
III-81 .根據9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮（III-15 ）描述的方法製備8,8-二甲基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-5,7-二酮 。使用乙基2-{[1-(1-乙氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)環丙基] 胺甲醯基}乙酸酯（0.25 g, 0.88 mmol）、NaOEt（90 mg, 1.31 mmol）、乙醇（0.5 ml）、甲苯（5 ml）與包含1%水的乙腈（5 ml）。8,8-二甲基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-5,7-二酮（III-81 ）的產量為0.1 g。中間產物 III-95. [(4- 乙氧基 -6,6- 二甲基 -2- 側氧基環己 -3- 烯 -1- 基 ) 甲基二烯基 ] 脲
將(CH3 )3 SiCl（0.56 ml, 4.48 mmol）於0°C緩慢加至無水DMF（4 ml）中之4-乙氧基-6,6-二甲基-2-側氧基環己-3-烯-1-甲醛（根據由Alexander et al在PCT Int. Appl., 2009071890, 11 Jun 2009描述的方法製備，0.8 g, 4.08 mmol）與尿素（0.49 g, 8.16 mmol）的攪拌混合物中。將生成的混合物於40°C攪拌18小時。在冷卻至RT之後，加入水。過濾沉澱的固體、以水與正戊烷清洗，並於減壓的情況下乾燥。[(4-乙氧基-6,6-二甲基-2-側氧基環己-3-烯-1-基)甲基二烯基]脲的產量為0.65 g。
將[(4-乙氧基-6,6-二甲基-2-側氧基環己-3-烯-1-基)甲基二烯基]脲（0.65 g, 2.13 mmol）加至水（5 ml）中之NaOH（0.19 g, 8.19 mmol）的溶液。將生成的混合物於70°C攪拌16小時。在冷卻至RT之後，以濃縮HCl將pH調整至2。過濾沉澱的固體、以水與正戊烷清洗，並於減壓的情況下乾燥。7-乙氧基-5,5-二甲基-1,2,5,6-四氫喹唑啉-2-酮的產量為0.48 g。
III-95 . 將7-乙氧基-5,5-二甲基-1,2,5,6-四氫喹唑啉-2-酮（0.2 g, 0.90 mmol）與6M HCl（4 ml）溶液與乙醇（2 ml）混合。將混合物於80°C攪拌8小時。於減壓的情況下移除溶劑。5,5-二甲基-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-2,7-二酮的產量為0.15 g。芳基噻嗪化合物之合成 化合物 1. 7- 氯 -8- 甲氧基 -3,3- 二甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b]­ 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（5滴）的乙醇（25 ml）中的2-[(2-胺基-4-氯-5-甲氧基苯基)二硫基]-5-氯-4-甲氧基苯胺（IIb-1 ）（0.403 g, 1.06 mmol）與6,6-二甲基哌啶-2,4-二酮（III-1 ）（0.302 g, 2.1 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物以戊烷中5%二氯甲烷清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為0.24 g。化合物 2. 3,3- 二甲基 -8-( 三氟甲氧基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b]­ 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（5滴）的乙醇（25 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（0.45 g, 1.08 mmol）與6,6-二甲基哌啶-2,4-二酮（III-1 ）（0.457 g, 3.24 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物溶於最小量的氯仿/甲醇。加入正己烷，並且將混合物攪拌30分鐘。收集固體並且於減壓的情況下乾燥。產量為0.5 g。化合物 3. 7- 氯 -8-( 二甲基胺基 )-3,3- 二甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（5滴）的乙醇（10 ml）中的5,5'-二硫烷二基雙(2-氯-N1,N1-二甲苯-1,4-二胺)（IIb-3 ）（0.213 g, 0.53 mmol）與6,6-二甲基哌啶-2,4-二酮（III-1 ）（0.150 g, 1.06 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物以戊烷中5%二氯甲烷清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為53 mg。化合物 4. 8- 甲氧基 -3,3- 二甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3 ‑ e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（4滴）的乙醇（15 ml）中的2-[(2-胺基-5-甲氧基苯基)二硫基]-4-甲氧基苯胺（IIb-4 ）（0.131 g, 0.42 mmol）與6,6-二甲基哌啶-2,4-二酮（III-1 ）（0.150 g, 1.06 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。於快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中1.5-2%甲醇）後的產量為15 mg。化合物 5. 7- 甲氧基 -1H,3H- 苯并 [b] 吡喃并 [3,4-e][1,4] 噻嗪 -4(10H)- 酮
將在乙醇（7 ml）與三乙胺（0.5 ml）中的2-[(2-胺基-5-甲氧基苯基)二硫基]-4-甲氧基苯胺（IIb-4 ）（0.337 g, 1.09 mmol）與噁烷-3,5-二酮（III-5 ）（0.250 g, 2.19 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。於快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中25% 乙酸乙酯）後的產量為10 mg。化合物 6. 7-( 三氟甲氧基 )-1H,3H- 苯并 [b] 吡喃并 [3,4-e][1,4]­ 噻嗪 -4(10H)- 酮
將在乙醇（7 ml）與三乙胺（0.5 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（0.456 g, 1.10 mmol）與噁烷-3,5-二酮（III-5 ）（0.250 g, 2.19 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。於快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中25%-30% 乙酸乙酯）後的產量為18 mg。化合物 7. 7-( 三氟甲氧基 )-1H,3H- 苯并 [b] 硫代吡喃酮 [3,4-e][1,4]­ 噻嗪 -4(10H)- 酮
將在乙醇（1.5 ml）與三乙胺（0.4 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（0.239 g, 0.57 mmol）與噻烷-3,5-二酮（III-7 ）（0.150 g, 1.15 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。於製備型TLC法（己烷中50% 乙酸乙酯）後的產量為11.3 mg。化合物 8. 7- 甲氧基 -1H,3H- 苯并 [b] 硫代吡喃酮 [3,4-e][1,4] 噻嗪 -4(10H)- 酮
將在乙醇（1.5 ml）與三乙胺（0.4 ml）中的2-[(2-胺基-5-甲氧基苯基)二硫基]-4-甲氧基苯胺（IIb-4 ）（0.177 g, 0.58 mmol）與噻烷-3,5-二酮（III-7 ）（0.150 g, 1.15 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。於製備型TLC法（己烷中50% 乙酸乙酯）後的產量為2 mg。化合物 9. 9- 甲氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [5,6][1,4] 噻嗪并 [2,3-c]­ 氮雜 -1(6H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（4滴）的乙醇（2 ml）中的2-[(2-胺基-5-甲氧基苯基)二硫基]-4-甲氧基苯胺（IIb-4 ）（0.048 g, 0.155 mmol）與氮雜環庚烷-2,4-二酮（III-9 ）（0.040 g, 0.314 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物以戊烷二氯甲烷混合物研磨。收集固體並於減壓的情況下乾燥。產量為17 mg。化合物 10. 9-( 三氟甲氧基 )-2,3,4,5- 四氫苯并 [5,6][1,4]­ 噻嗪并 [2,3-c] 氮雜 -1(6H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（0.1 ml）的乙醇（1.5 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（0.081 g, 0.196 mmol）與氮雜環庚烷-2,4-二酮（III-9 ）（0.050 g, 0.393 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。於製備型TLC法（二氯甲烷中5%甲醇）後的產量為18 mg。化合物 11. 3,3- 二甲基 -8-( 三氟甲氧基 )-2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1,4(5H)- 二酮
將3,3-二甲基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (2 )（25 mg, 0.076 mmol）與磷酸鹽緩衝液（2.5 ml, pH 7.4）混合並且於RT下攪拌24小時。加入乙腈（2.5 ml）並且於40°C繼續攪拌72小時。將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。於製備型TLC法（二氯甲烷中5%甲醇）後的產量為10 mg。化合物 12. 3,3- 二甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4]­ 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（4滴）的乙醇（5 ml）中的2-胺基苯-1-硫醇（0.15 g, 1.198 mmol）與6,6-二甲基哌啶-2,4-二酮（III-1 ）（0.169 g, 1.198 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物從二氯甲烷戊烷混合物中結晶。產量為0.25 g。化合物 13. 3,3- 二乙基 -8-( 三氟甲氧基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（4滴）的乙醇（5 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（0.05 g, 0.12 mmol）與6,6-二乙基哌啶-2,4-二酮（III-13 ）（0.04 g, 0.24 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。於快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中40% 乙酸乙酯）後的產量為50 mg。化合物 14. 8-( 三氟甲氧基 )-2H,4H- 螺 [ 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e]­[1,4] 噻嗪 -3,1'- 環戊 ]-1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（4滴）的乙醇（5 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（0.128 g, 0.30 mmol）與6-氮雜螺[4.5]­癸烷-7,9-二酮（III-14 ）（0.100 g, 0.60 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物溶於最小量的二氯甲烷甲醇混合物（9：1）。加入正戊烷並且將混合物攪拌30分鐘。收集固體，以正戊烷清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為0.14 g。化合物 15. 8-( 三氟甲氧基 )-2',3',5',6'- 四氫 -2H,4H- 螺 [ 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -3,4'- 吡喃 ]-1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（4滴）的乙醇（5 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（0.128 g, 0.30 mmol）與9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮（III-15 ）（0.109 g, 0.60 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物溶於最小量的二氯甲烷甲醇混合物（9：1）。加入正戊烷並且將混合物攪拌30分鐘。收集固體，以正戊烷清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為0.15 g。化合物 16. 2- 乙基 -3,3- 二甲基 -8-( 三氟甲氧基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（4滴）的乙醇（5 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（0.05 g, 0.12 mmol）與1-乙基-6,6-二甲基­哌啶-2,4-二酮（III-16 ）（0.04 g, 0.24 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。於快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中40% 乙酸乙酯）後的產量為25 mg。化合物 17. 2- 乙基 -8-( 三氟甲氧基 )-2',3',5',6'- 四氫 -2H,4H- 螺 [ 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -3,4'- 吡喃 ]-1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（4滴）的乙醇（5 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（0.15 g, 0.36 mmol）與1-乙基-9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮（III-17 ）（0.15 g, 0.72 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物溶於最小量的二氯甲烷甲醇混合物（9：1）。加入正戊烷並且將混合物攪拌30分鐘。收集固體，以正戊烷清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為75 mg。化合物 18. 4,4- 二甲基 -8-( 三氟甲氧基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（4滴）的乙醇（5 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（0.1 g, 0.24 mmol）與5,5-二甲基哌啶-2,4-二酮（III-18 ）（0.068 g, 0.48 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物溶於最小量的二氯甲烷甲醇混合物（9：1）。加入正戊烷並且將混合物攪拌30分鐘。收集固體，以正戊烷清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為40 mg。化合物 19. 2- 乙基 -4,4- 二甲基 -8-( 三氟甲氧基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（5 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（0.04 g, 0.096 mmol）與1-乙基-5,5-二甲基­哌啶-2,4-二酮（III-17 ）（0.032 g, 0.192 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。使用戊烷中的二氯甲烷混合物將殘餘物結晶。收集晶體並且以正戊烷清洗。產量為30 mg。化合物 20. 4,4- 二甲基 -9-( 三氟甲氧基 )-2,6- 二氫吡唑并 [4,3-c] 吩噻嗪 -5(4H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（4滴）的乙醇（5 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（0.1 g, 0.24 mmol）與7-溴-4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-6-酮（III-20 ）（0.116 g, 0.48 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。於快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中20%乙酸乙酯）後的產量為25 mg。化合物 21. 4,4- 二甲基 -2,6- 二氫吡唑并 [4,3-c] 吩噻嗪 -5(4H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（4滴）的乙醇（5 ml）中的2-胺基苯-1-硫醇（0.052 g, 0.41 mmol）與7-溴-4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-6-酮（III-20 ）（0.1 g, 0.41 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。於快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中20%乙酸乙酯）後的產量為22.5 mg。化合物 22. 8- 氯 -4,4- 二甲基 -2,6- 二氫吡唑并 [4,3-c] 吩噻嗪 -5(4H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（4滴）的乙醇（5 ml）中的2-胺基-4-氯苯-1-硫醇（0.1 g, 0.63 mmol）與7-溴-4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-6-酮（III-20 ）（0.152 g, 0.63 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。於快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中20%乙酸乙酯）後的產量為46 mg。化合物 23. 5,5- 二甲基 -10-( 三氟甲氧基 )-5,7- 二氫 -6H- 嘧啶并 [5,4-c] 吩噻嗪 -6- 酮
將在包含催化量之三乙胺（4滴）的乙醇（5 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（0.05 g, 0.12 mmol）與5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-酮（III-23 ）（0.042 g, 0.24 mmol）之溶液回流18小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。於快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中50%乙酸乙酯）後的產量為10 mg。化合物 24. 9- 氯 -5,5- 二甲基 -5,7- 二氫 -6H- 嘧啶并 [5,4-c]­ 吩噻嗪 -6- 酮
將在包含催化量之三乙胺（4滴）的乙醇（5 ml）中的2-胺基-4-氯苯-1-硫醇（0.05 g, 0.31 mmol）與5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-酮（III-23 ）（0.055 g, 0.31 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物溶於THF（5 ml），並且於50°C下攪拌18小時。將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。於快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中20%乙酸乙酯）後的產量為20 mg。化合物 25. 2- 乙醯基 -4,4- 二甲基 -9-( 三氟甲氧基 )-2,6- 二氫吡唑并 [4,3-c] 吩噻嗪 -5(4H)- 酮
將二異丙胺（0.8 mg, 0.0078 mmol）加至THF（2 ml）中之4,4-二甲基-9-(三氟甲氧基)-2H,4H,5H,6H-吡唑并[4,3-c]吩噻嗪-5-酮（20 ）（9.6 mg, 0.0026 mmol）的溶液中，並且將混合物攪拌15分鐘。加入醋酸酐（0.8 mg, 0.0078 mmol）並且將生成的混合物於RT下攪拌6小時。加入水並且將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機相以鹽水清洗，經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。從二氯甲烷戊烷混合物結晶作用後的產量為3.5 mg。化合物 26. 2- 乙醯基 -4,4- 二甲基 -2,6- 二氫吡唑并 [4,3-c] 吩噻嗪 -5(4H)- 酮
將二異丙胺（0.045 ml, 0.318 mmol）加至THF（3 ml）中之4,4-二甲基-2H,4H,5H,6H-吡唑并[4,3-c]吩噻嗪-5-酮（21 ）（30 mg, 0.106 mmol）的溶液中，並且將混合物攪拌15分鐘。加入醋酸酐（0.02 ml, 0.212 mmol）並且將生成的混合物於RT下攪拌6小時。加入水並且將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機相以鹽水清洗，經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。從二氯甲烷戊烷混合物結晶作用後的產量為15 mg。化合物 27. 2- 乙醯基 -8- 氯 -4,4- 二甲基 -2,6- 二氫吡唑并 [4,3-c]­ 吩噻嗪 -5(4H)- 酮
將二異丙胺（0.019 ml, 0.142 mmol）加至THF（2 ml）中之8-氯-4,4-二甲基-2H,4H,5H,6H-吡唑并[4,3-c]吩噻嗪-5-酮（22 ）（15 mg, 0.047 mmol）的溶液中，並且將混合物攪拌15分鐘。加入醋酸酐（0.014 ml, 0.142 mmol）並且將生成的混合物於RT下攪拌6小時。加入水並且將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機相以鹽水清洗，經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。從二氯甲烷戊烷混合物結晶作用後的產量為5 mg。化合物 28. 5,5- 二甲基 -5,7- 二氫 -6H- 嘧啶并 [5,4-c] 吩噻嗪 -6- 酮
將在包含催化量之三乙胺（4滴）的乙醇（5 ml）中的2-胺基苯-1-硫醇（0.05 g, 0.39 mmol）與5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-酮（III-23 ）（0.070 g, 0.39 mmol）之溶液回流16小時。將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物溶於THF（2 ml），並且於50°C下攪拌18小時。將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。於快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中20%乙酸乙酯）後的產量為6 mg。化合物 29. 2, 3,3- 三乙基 -8-( 三氟甲氧基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（5 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（0.015 g, 0.036 mmol）與1,6,6-三乙基­哌啶-2,4-二酮（III-29 ）（0.014 g, 0.072 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。使用正戊烷中的二氯甲烷混合物將殘餘物結晶。收集晶體並且以正戊烷清洗。產量為5 mg。化合物 30. 4,4- 二甲基 -8-( 三氟甲氧基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮 10- 氧化物
將4,4-二甲基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮（18 ）（20 mg, 0.061 mmol）與磷酸鹽緩衝液（2.5 ml, pH 7.4）與乙腈（2.5 ml）混合。將混合物於40°C下攪拌96小時。將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。在製備型TLC後的產量為1.1 mg。化合物 31. 3- 苯基 -8-( 三氟甲氧基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b]­ 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（10 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（0.1 g, 0.24 mmol）與6-苯基哌啶-2,4-二酮（III-31 ）（0.09 g, 0.48 mmol）之溶液回流18小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物溶於最小量的氯仿/甲醇中。加入正己烷並且將混合物攪拌30分鐘。收集固體，以正戊烷清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為0.13 g。化合物 32. 3- 甲基 -8-( 三氟甲氧基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b]­ 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（10 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（0.15 g, 0.36 mmol）與6-甲基哌啶-2,4-二酮（III-32 ）（0.09 g, 0.72 mmol）之溶液回流18小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物溶於最小量的氯仿/甲醇中。加入正己烷並且將混合物攪拌30分鐘。收集固體，以正戊烷清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為0.2 g。化合物 33. 3- 溴 -8,8- 二甲基 -8,9- 二氫 -7H- 吡嗪基 [2,3-b]­ 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -6(10H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（5 ml）中的3-胺基-6-溴吡嗪-2-硫醇（IIb-33 ）（0.1 g, 0.49 mmol）與6,6-二甲基哌啶-2,4-二酮（III-1 ）（0.069 g, 0.49 mmol）之溶液於130o C下在高壓蒸氣滅菌器中攪拌4小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。於快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，己烷中30%乙酸乙酯）後的產量為12 mg。化合物 34. 3- 甲基 -8-( 三氟甲氧基 )-2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e]­[1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將活性炭（15 mg）加至乙酸（2 ml）中之化合物32（30 mg, 0.09 mmol）的溶液中。將生成的混合物於120°C氧氣環境下攪拌30分鐘。在冷卻後將混合物經由矽藻土墊床過濾，並且將濾液蒸發至乾燥。加入水並且將混合物以飽和NaHCO3 水溶液中和並且以二氯甲烷萃取。將有機相以鹽水清洗，經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。在製備型HPLC後的產量為3.5 mg。化合物 35. 3- 苯基 -8-( 三氟甲氧基 )-2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e]­[1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
根據化合物34之製備所使用的相同程序製備化合物35。使用化合物31（30 mg, 0.08 mmol）作為起始材料。在製備型HPLC後的產量為2.0 mg。化合物 36. 3- 甲氧基 -8,8- 二甲基 -8,9- 二氫 -7H- 吡嗪基 [2,3-b]­ 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -6(10H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（5 ml）中的3-胺基-6-甲氧基吡嗪-2-硫醇（IIb-36 ）（50 mg, 0.318 mmol）與6,6-二甲基哌啶-2,4-二酮（III-1 ）（46 mg, 0.318 mmol）之溶液回流18小時。在反應完成之後，將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。於快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，二氯甲烷中3%甲醇）與從甲醇/四氫呋喃/正戊烷混合物中之再結晶作用後的產量為7 mg。化合物 37. 8- 甲氧基 -3- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e]­[1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（5 ml）中的2-[(2-胺基-5-甲氧基苯基)二硫基]-4-甲氧基苯胺（IIb-4 ）（0.1 g, 0.32 mmol）與6-甲基哌啶-2,4-二酮（III-32 ）（83 mg, 0.64 mmol）之溶液回流18小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物溶於最小量的氯仿/甲醇中。加入正己烷並且將混合物攪拌30分鐘。收集固體，以正己烷清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為0.12 g。化合物 38. 7- 氯 -8- 甲氧基 -3- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b]­ 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（5 ml）中的2-[(2-胺基-4-氯-5-甲氧基苯基)二硫基]-5-氯-4-甲氧基苯胺（IIb-1 ）（0.1 g, 0.26 mmol）與6-甲基哌啶-2,4-二酮（III-32 ）（68 mg, 0.53 mmol）之溶液回流18小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物溶於最小量的氯仿/甲醇中。加入正己烷並且將混合物攪拌30分鐘。收集固體，以正己烷清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為0.105 g。化合物 39. 8- 甲氧基 -3- 苯基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（5 ml）中的2-[(2-胺基-5-甲氧基苯基)二硫基]-4-甲氧基苯胺（IIb-4 ）（0.1 g, 0.32 mmol）與6-苯基哌啶-2,4-二酮（III-31 ）（0.12 g, 0.64 mmol）之溶液回流18小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物溶於最小量的氯仿/甲醇中。加入正己烷並且將混合物攪拌30分鐘。收集固體，以正己烷清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為0.14 g。化合物 40. 7- 氯 -8- 甲氧基 -3- 苯基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b]­ 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（5 ml）中的2-[(2-胺基-4-氯-5-甲氧基苯基)二硫基]-5-氯-4-甲氧基苯胺（IIb-1 ）（0.1 g, 0.26 mmol）與6-苯基哌啶-2,4-二酮（III-31 ）（0.1 g, 0.53 mmol）之溶液回流18小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物溶於最小量的氯仿/甲醇中。加入正己烷並且將混合物攪拌30分鐘。收集固體，以正己烷清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為0.104 g。化合物 41. N-(3,3- 二甲基 -1- 側氧基 -8-( 三氟甲氧基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -2- 基 ) 乙醯胺
將在包含催化量之三乙胺（1滴）的乙醇（0.5 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（10 mg, 0.024 mmol）與1-乙醯胺基-6,6-二甲基哌啶-2,4-二酮（III-41 ）（10 mg, 0.048 mmol）之溶液回流18小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物從二氯甲烷：正戊烷的混合物中再結晶。收集固體，以正戊烷清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為8 mg。化合物 42. N-(3- 甲基 -1- 側氧基 -8-( 三氟甲氧基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -2- 基 ) 乙醯胺 將在包含催化量之三乙胺（2滴）的乙醇（1 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（40 mg, 0.096 mmol）與1-乙醯胺基-6-甲基哌啶-2,4-二酮（III-42 ）（35 mg, 0.192 mmol）之溶液回流18小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。在製備型TLC（二氯甲烷中5%甲醇）後的產量為4 mg。化合物 43. 2- 胺基 -3,3- 二甲基 -8-( 三氟甲氧基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將化合物41（20 mg, 0.052 mmol）溶於甲醇（1 ml）。加入濃縮HCl（0.5 ml）並且將生成的混合物於60°C下攪拌5小時。經由加入飽和NaHCO3 平息反應，並且以二氯甲烷萃取。將有機層經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。以二氯甲烷：正戊烷混合物清洗固體。乾燥後的產量為15 mg。化合物 44. 2- 胺基 -3- 甲基 -8-( 三氟甲氧基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將化合物42（10 mg, 0.027 mmol）溶於甲醇（1 ml）。加入濃縮HCl（0.5 ml）並且將生成的混合物於60°C下攪拌5小時。經由加入飽和NaHCO3 平息反應，並且以二氯甲烷萃取。將有機層經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。以二氯甲烷：正戊烷混合物清洗固體。乾燥後的產量為4 mg。化合物 45. 2- 胺基 -8- 甲氧基 -3,3- 二甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b]­ 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將化合物52（10 mg, 0.030 mmol）溶於甲醇（2 ml）。加入濃縮HCl（0.2 ml）並且將生成的混合物於60°C下攪拌5小時。經由加入飽和NaHCO3 平息反應，並且以二氯甲烷萃取。將有機層經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。以二氯甲烷：正戊烷混合物清洗固體。乾燥後的產量為5 mg。化合物 46. N-(8- 甲氧基 -3- 甲基 -1- 側氧基 -1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -2- 基 ) 乙醯胺
將在包含催化量之三乙胺（2滴）的乙醇（2 ml）中的2-[(2-胺基-5-甲氧基苯基)二硫基]-4-甲氧基苯胺（IIb-4 ）（100 mg, 0.325 mmol）與1-乙醯胺基-6-甲基哌啶-2,4-二酮（III-42 ）（119 mg, 0.65 mmol）之溶液回流18小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物從二氯甲烷：正戊烷的混合物中再結晶。收集固體，以正戊烷清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為30 mg。化合物 47. 2- 胺基 -8- 甲氧基 -3- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b]­ 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將化合物46（18 mg, 0.056 mmol）溶於甲醇（1 ml）。加入濃縮HCl（0.5 ml）並且將生成的混合物於60°C下攪拌5小時。經由加入飽和NaHCO3 平息反應，並且以二氯甲烷萃取。將有機層經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。以二氯甲烷：正戊烷混合物清洗固體。乾燥後的產量為7 mg。化合物 48. N-(7- 氯 -8- 甲氧基 -3,3- 二甲基 -1- 側氧基 -1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -2- 基 ) 乙醯胺
將在包含催化量之三乙胺（2滴）的乙醇（2 ml）中的2-[(2-胺基-4-氯-5-甲氧基苯基)二硫基]-5-氯-4-甲氧基苯胺（IIb-1 ）（100 mg, 0.27 mmol）與1-乙醯胺基-6,6-二甲基哌啶-2,4-二酮（III-41 ）（105 mg, 0.54 mmol）之溶液回流18小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物從二氯甲烷：正戊烷的混合物中再結晶。收集固體，以正戊烷清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為60 mg。化合物 49. 2- 胺基 -7- 氯 -8- 甲氧基 -3,3- 二甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將化合物48（30 mg, 0.082 mmol）溶於甲醇（2 ml）。加入濃縮HCl（0.5 ml）並且將生成的混合物於60°C下攪拌5小時。經由加入飽和NaHCO3 平息反應，並且以二氯甲烷萃取。將有機層經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。以二氯甲烷：正戊烷混合物清洗固體。乾燥後的產量為18 mg。化合物 50. N-(7- 氯 -8- 甲氧基 -3- 甲基 -1- 側氧基 -1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -2- 基 ) 乙醯胺
將在包含催化量之三乙胺（2滴）的乙醇（2 ml）中的2-[(2-胺基-4-氯-5-甲氧基苯基)二硫基]-5-氯-4-甲氧基苯胺（IIb-1 ）（100 mg, 0.27 mmol）與1-乙醯胺基-6-甲基哌啶-2,4-二酮（III-42 ）（98 mg, 0.54 mmol）之溶液回流18小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物從二氯甲烷：正戊烷的混合物中再結晶。收集固體，以正戊烷清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為30 mg。化合物 51. 2- 胺基 -7- 氯 -8- 甲氧基 -3- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將化合物50（15 mg, 0.044 mmol）溶於甲醇（1 ml）。加入濃縮HCl（0.2 ml）並且將生成的混合物於60°C下攪拌5小時。經由加入飽和NaHCO3 平息反應，並且以二氯甲烷萃取。將有機層經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。以二氯甲烷：正戊烷混合物清洗固體。乾燥後的產量為12 mg。化合物 52. N-(8- 甲氧基 -3,3- 二甲基 -1- 側氧基 -1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -2- 基 ) 乙醯胺
將在包含催化量之三乙胺（2滴）的乙醇（2 ml）中的2-[(2-胺基-5-甲氧基苯基)二硫基]-4-甲氧基苯胺（IIb-4 ）（90 mg, 0.29 mmol）與1-乙醯胺基-6,6-二甲基哌啶-2,4-二酮（III-41 ）（115 mg, 0.58 mmol）之溶液回流18小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物從二氯甲烷：正戊烷的混合物中再結晶。收集固體，以正戊烷清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為60 mg。化合物 53. 3- 乙基 -8-( 三氟甲氧基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b]­ 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（5 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（50 mg, 0.12 mmol）與6-乙基哌啶-2,4-二酮（III-53 ）（34 mg, 0.24 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物從二氯甲烷：正戊烷的混合物中結晶。收集固體，以正戊烷清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為25 mg。化合物 54. 7- 氯 -3- 乙基 -8- 甲氧基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b]­ 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（5 ml）中的2-[(2-胺基-4-氯-5-甲氧基苯基)二硫基]-5-氯-4-甲氧基苯胺（IIb-1 ）（30 mg, 0.08 mmol）與6-乙基哌啶-2,4-二酮（III-53 ）（23 mg, 0.16 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。於快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，二氯甲烷中2%甲醇）後的產量為4 mg。化合物 55. 3- 乙基 -8- 甲氧基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e]­[1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（5 ml）中的2-[(2-胺基-5-甲氧基苯基)二硫基]-4-甲氧基苯胺（IIb-4 ）（30 mg, 0.097 mmol）與6-乙基哌啶-2,4-二酮（III-53 ）（27 mg, 0.194 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。在製備型TLC後的產量為1.5 mg。化合物 56. 7- 氯 -8- 甲氧基 -3-( 吡啶 -2- 基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（5 ml）中的2-[(2-胺基-4-氯-5-甲氧基苯基)二硫基]-5-氯-4-甲氧基苯胺（IIb-1 ）（40 mg, 0.106 mmol）與6-(吡啶-2-基)­哌啶-2,4-二酮（III-56 ）（40 mg, 0.212 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物從二氯甲烷：正戊烷的混合物中結晶。收集固體，以正戊烷清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為30 mg。化合物 57. 3-( 吡啶 -2- 基 )-8-( 三氟甲氧基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（5 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（0.1 g, 0.24 mmol）與6-(吡啶-2-基)哌啶-2,4-二酮（III-56 ）（0.09 g, 0.48 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物從二氯甲烷：正戊烷的混合物中結晶。收集固體，以正戊烷清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為0.13 g。化合物 58. 8- 甲氧基 -3-( 吡啶 -2- 基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（5 ml）中的2-[(2-胺基-5-甲氧基苯基)二硫基]-4-甲氧基苯胺（IIb-4 ）（30 mg, 0.097 mmol）與6-(吡啶-2-基)哌啶-2,4-二酮（III-56 ）（37 mg, 0.194 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。於快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，二氯甲烷中5%甲醇）後的產量為15 mg。化合物 59. 3-( 吡啶 -2- 基 )-8-( 三氟甲氧基 )-2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
根據化合物34之製備所使用的相同程序製備化合物59。使用化合物57（30 mg, 0.08 mmol）作為起始材料。在製備型HPLC後的產量為3.0 mg。化合物 60. 2-( 二甲基胺基 )-3,3- 二甲基 -8-( 三氟甲氧基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將碘甲烷（37 mg, 0.26 mmol）加至DMF（1 ml）中之化合物43（30 mg, 0.087 mmol）與K2 CO3 (2 mg, 0.104 mmol）的混合物中。將生成的混合物於RT下攪拌16小時。將鹽水加至混合物並且將生成的混合物以乙酸乙酯萃取。將有機相經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。在製備型TLC（二氯甲烷中2%甲醇）後的產量為4 mg。化合物 61. 3,3- 二甲基 -2-( 甲基胺基 )-8-( 三氟甲氧基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將碘甲烷（37 mg, 0.26 mmol）加至DMF（1 ml）中之化合物43（30 mg, 0.087 mmol）與K2 CO3 (2 mg, 0.104 mmol）的混合物中。將生成的混合物於RT下攪拌16小時。將鹽水加至混合物並且將生成的混合物以乙酸乙酯萃取。將有機相經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。在製備型TLC（二氯甲烷中2%甲醇）後的產量為6 mg。化合物 62. 8-( 三氟甲氧基 )-2H,4H- 螺 [ 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e]­[1,4] 噻嗪 -3,1'- 環丙 ]-1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（2滴）的乙醇（2 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（30 mg, 0.072 mmol）與4-氮雜螺[2.5]辛烷-5,7-二酮（III-62 ）（30 mg, 0.216 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。於快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，二氯甲烷中2%甲醇）後的產量為4 mg。化合物 63. N-(1- 側氧基 -3-( 吡啶 -2- 基 )-8-( 三氟甲氧基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -2- 基 ) 乙醯胺
將在包含催化量之三乙胺（2滴）的乙醇（1 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（20 mg, 0.048 mmol）與1-乙醯胺基-6-(吡啶-2-基)哌啶-2,4-二酮（III-63 ）（24 mg, 0.096 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。於製備型TLC（二氯甲烷中10%甲醇）後的產量為10 mg。化合物 64. 2- 胺基 -3-( 吡啶 -2- 基 )-8-( 三氟甲氧基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將化合物63（14 mg, 0.032 mmol）溶於甲醇（1 ml）。加入濃縮HCl（0.3 ml）並且將生成的混合物於60°C下攪拌5小時。經由加入飽和NaHCO3 平息反應，並且以二氯甲烷萃取。將有機層經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。以二氯甲烷：正戊烷混合物清洗固體。乾燥後的產量為3 mg。化合物 65. N-(7- 氯 -8- 甲氧基 -1- 側氧基 -3-( 吡啶 -2- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -2- 基 ) 乙醯胺
將在包含催化量之三乙胺（2滴）的乙醇（2 ml）中的2-[(2-胺基-4-氯-5-甲氧基苯基)二硫基]-5-氯-4-甲氧基苯胺（IIb-1 ）（80 mg, 0.213 mmol）與1-乙醯胺基-6-(吡啶-2-基)哌啶-2,4-二酮（III-63 ）（105 mg, 0.425 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物從二氯甲烷：正戊烷的混合物中結晶。收集固體，以正戊烷與二乙醚清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為9 mg。化合物 66. N-(1- 側氧基 -8-( 三氟甲氧基 )-1,2',3',5,5',6'- 六氫 -2H,4H- 螺 [ 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -3,4'- 吡喃 ]-2- 基 ) 乙醯胺
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（4 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（100 mg, 0.24 mmol）與N-{2,4-二氧基-9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一烷-1-基}乙醯胺（III-66 ）（115 mg, 0.48 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物從二氯甲烷：正戊烷的混合物中結晶。收集固體，以正戊烷與二乙醚清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為80 mg。化合物 67. 2- 胺基 -8-( 三氟甲氧基 )-2',3',5',6'- 四氫 -2H,4H- 螺 [ 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -3,4'- 吡喃 ]-1(5H)- 酮
將化合物66（50 mg, 0.117 mmol）溶於甲醇（2 ml）。加入濃縮HCl（0.5 ml）並且將生成的混合物於60°C下攪拌5小時。經由加入飽和NaHCO3 平息反應，並且以二氯甲烷萃取。將有機層經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。以二氯甲烷：正戊烷混合物清洗固體。乾燥後的產量為30 mg。化合物 68. N-(7- 氯 -8- 甲氧基 -1- 側氧基 -1,2',3',5,5',6'- 六氫 -2H,4H- 螺 [ 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -3,4'- 吡喃 ]-2- 基 ) 乙醯胺
將在包含催化量之三乙胺（4滴）的乙醇（8 ml）中的2-[(2-胺基-4-氯-5-甲氧基苯基)二硫基]-5-氯-4-甲氧基苯胺（IIb-1 ）（200 mg, 0.53 mmol）與N-{2,4-二氧基-9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一烷-1-基}乙醯胺（III-66 ）（255 mg, 1.06 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物從二氯甲烷：正戊烷的混合物中結晶。收集固體，以正戊烷與二乙醚清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為220 mg。化合物 69. N-(8- 甲氧基 -1- 側氧基 -1,2',3',5,5',6'- 六氫 -2H,4H- 螺 [ 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -3,4'- 吡喃 ]-2- 基 ) 乙醯胺
將在包含催化量之三乙胺（4滴）的乙醇（8 ml）中的2-[(2-胺基-5-甲氧基苯基)二硫基]-4-甲氧基苯胺（IIb-4 ）（200 mg, 0.65 mmol）與N-{2,4-二氧基-9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一烷-1-基}乙醯胺（III-66 ）（312 mg, 1.30 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物從二氯甲烷：正戊烷的混合物中結晶。收集固體，以正戊烷與二乙醚清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為270 mg。化合物 70. N-(8- 甲氧基 -1- 側氧基 -3-( 吡啶 -2- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -2- 基 ) 乙醯胺
將在包含催化量之三乙胺（2滴）的乙醇（2 ml）中的2-[(2-胺基-5-甲氧基苯基)二硫基]-4-甲氧基苯胺（IIb-4 ）（80 mg, 0.26 mmol）與1-乙醯胺基-6-(吡啶-2-基)哌啶-2,4-二酮（III-63 ）（128 mg, 0.52 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物從二氯甲烷：正戊烷的混合物中結晶。收集固體，以正戊烷與二乙醚清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為10 mg。化合物 71. 2- 胺基 -7- 氯 -8- 甲氧基 -2',3',5',6'- 四氫 -2H,4H- 螺 [ 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -3,4'- 吡喃 ]-1(5H)- 酮
將化合物68（170 mg, 0.416 mmol）溶於甲醇（8 ml）。加入濃縮HCl（1 ml）並且將生成的混合物於60°C下攪拌5小時。經由加入飽和NaHCO3 平息反應，並且以二氯甲烷萃取。將有機層經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。以二氯甲烷：正戊烷混合物清洗固體。在製備型TLC（DCM中8% MeOH）後的產量為10 mg。化合物 72. 2- 胺基 -8- 甲氧基 -2',3',5',6'- 四氫 -2H,4H- 螺 [ 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -3,4'- 吡喃 ]-1(5H)- 酮
將化合物69（220 mg, 0.587 mmol）溶於甲醇（10 ml）。加入濃縮HCl（1.5 ml）並且將生成的混合物於60°C下攪拌5小時。經由加入飽和NaHCO3 平息反應，並且以二氯甲烷萃取。將有機層經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。以二氯甲烷：正戊烷混合物清洗固體。乾燥後的產量為50 mg。化合物 73. 7- 氯 -8- 甲氧基 -2H,4H- 螺 [ 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e]­[1,4] 噻嗪 -3,1'- 環丙 ]-1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（2滴）的乙醇（4 ml）中的2-[(2-胺基-4-氯-5-甲氧基苯基)二硫基]-5-氯-4-甲氧基苯胺（IIb-1 ）（75 mg, 0.20 mmol）與4-氮雜螺[2.5]辛烷-5,7-二酮（III-62 ）（555 mg, 0.40 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物從二氯甲烷：正戊烷的混合物中結晶。收集固體，以正戊烷與二乙醚清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為4 mg。化合物 74. 8- 甲氧基 -2H,4H- 螺 [ 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -3,1'- 環丙 ]-1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（2滴）的乙醇（4 ml）中的2-[(2-胺基-5-甲氧基苯基)二硫基]-4-甲氧基苯胺（IIb-4 ）（75 mg, 0.24 mmol）與4-氮雜螺[2.5]辛烷-5,7-二酮（III-62 ）（68 mg, 0.48 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物從二氯甲烷：正戊烷的混合物中結晶。收集固體，以正戊烷與二乙醚清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為5 mg。化合物 75. 3,3- 二甲基 -2-( 甲基 ( 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 胺基 )-8-( 三氟甲氧基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將溴丙炔（10 mg, 0.08 mmol）於RT下加至DMF（1 ml）中之化合物61（15 mg, 0.04 mmol）與K2 CO3 (7 mg, 0.05 mmol）的攪拌混合物中。將生成的混合物於RT下攪拌4小時。將混合物倒入冰水並且將其以乙酸乙酯萃取。將有機相以水清洗，經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。在製備型TLC（己烷中30%乙酸乙酯）後的產量為2.5 mg。化合物 76. 2-( 二甲基胺基 )-8-( 三氟甲氧基 )-2',3',5',6'- 四氫 -2H,4H- 螺 [ 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -3,4'- 吡喃 ]-1(5H)- 酮
將碘甲烷（44 mg, 0.31 mmol）加至DMF（1 ml）中之化合物67（40 mg, 0.103 mmol）與K2 CO3 (21 mg, 0.155 mmol）的混合物中。將生成的混合物於RT下攪拌4小時。將鹽水加至混合物並且將生成的混合物以二氯甲烷萃取。將有機相經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。在製備型TLC（己烷中30%乙酸乙酯）後的產量為1 mg。化合物 77. 2-( 甲基胺基 )-8-( 三氟甲氧基 )-2',3',5',6'- 四氫 -2H,4H- 螺 [ 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -3,4'- 吡喃 ]-1(5H)- 酮
將碘甲烷（44 mg, 0.31 mmol）加至DMF（1 ml）中之化合物67（40 mg, 0.103 mmol）與K2 CO3 (21 mg, 0.155 mmol）的混合物中。將生成的混合物於RT下攪拌4小時。將鹽水加至混合物並且將生成的混合物以二氯甲烷萃取。將有機相經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。在製備型TLC（己烷中30%乙酸乙酯）後的產量為3 mg。化合物 78. N-(1- 側氧基 -8-( 三氟甲氧基 )-1,5- 二氫 -2H,4H- 螺 [ 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -3,1'- 環戊 ]-2- 基 ) 乙醯胺
將在包含催化量之三乙胺（2滴）的乙醇（2 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（50 mg, 0.12 mmol）與1-乙醯胺基-6-氮雜螺[4.5]癸烷-7,9-二酮（III-78 ）（54 mg, 0.24 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物從二氯甲烷：正戊烷的混合物中結晶。收集固體，以正戊烷與二乙醚清洗並且於減壓的情況下乾燥。在製備型TLC（二氯甲烷中5%甲醇）後的產量為3 mg。化合物 79. 7- 氯 -3,3- 二甲基 -8-( 三氟甲氧基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（2 ml）中的2-[(2-胺基-4-氯-5-三氟甲氧基苯基)­二硫基]-5-氯-4-三氟甲氧基苯胺（IIb-79 ）（100 mg, 0.207 mmol）與6,6-二甲基哌啶-2,4-二酮（III-1 ）（58 mg, 0.413 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物從二氯甲烷：正戊烷的混合物中結晶。收集固體，以正戊烷與二乙醚清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為60 mg。化合物 80. 7- 氯 -3- 甲基 -8-( 三氟甲氧基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（2滴）的乙醇（2 ml）中的2-[(2-胺基-4-氯-5-三氟甲氧基苯基)­二硫基]-5-氯-4-三氟甲氧基苯胺（IIb-79 ）（100 mg, 0.207 mmol）與6-甲基哌啶-2,4-二酮（III-32 ）（52 mg, 0.413 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物從二氯甲烷：正戊烷的混合物中結晶。收集固體，以正戊烷與二乙醚清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為45 mg。化合物 81. 4,4- 二甲基 -8-( 三氟甲氧基 )-2H,4H- 螺 [ 苯并 [b]­ 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -3,1'- 環丙 ]-1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（3 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（50 mg, 0.12 mmol）與8,8-二甲基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-5,7-二酮（III-81 ）（40 mg, 0.24 mmol）之溶液回流18小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。在製備型TLC（己烷中30%乙酸乙酯）後的產量為7 mg。化合物 82. 2- 氯 -5,5- 二甲基 -10-( 三氟甲氧基 )-5,7- 二氫 -6H- 嘧啶并 [5,4-c] 吩噻嗪
將催化量的DMF加至POCl3 （2 ml）中的化合物95（40 mg, 0.104 mmol）的混合物中。將混合物於110°C攪拌24小時。在冷卻至RT後，於減壓的情況下移除溶劑。加入水並且將pH調整至7-8。以二氯甲烷萃取水相。將有機層經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下蒸發。在製備型TLC（二氯甲烷中2%甲醇）後的產量為2.5 mg。化合物 83. 7- 氯 -4,4- 二甲基 -8-( 三氟甲氧基 )-2H,4H- 螺 [ 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -3,1'- 環丙 ]-1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（3 ml）中的2-[(2-胺基-4-氯-5-三氟甲氧基苯基)­二硫基]-5-氯-4-三氟甲氧基苯胺（IIb-79 ）（50 mg, 0.10 mmol）與8,8-二甲基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-5,7-二酮（III-81 ）（35 mg, 0.20 mmol）之溶液回流24小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。在製備型TLC（己烷中30%乙酸乙酯）後的產量為4.5 mg。化合物 84. 2- 氯 -5,5- 二甲基 -10-( 三氟甲氧基 )-5,7- 二氫 -6H- 嘧啶并 [5,4-c] 吩噻嗪
將催化量的DMF加至POCl3 （2 ml）中的化合物95（40 mg, 0.104 mmol）的混合物中。將混合物於110°C攪拌24小時。在冷卻至RT後，於減壓的情況下移除溶劑。加入水並且將pH調整至7-8。以二氯甲烷萃取水相。將有機層經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下蒸發。在製備型TLC（二氯甲烷中2%甲醇）後的產量為3.5 mg。化合物 85. 7- 氯 -4,4- 二甲基 -8-( 三氟甲氧基 )-2H,4H- 螺 [ 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -3,1'- 環丙 ]-1(5H)- 酮 10- 氧化物
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（1 ml）中的2-[(2-胺基-4-氯-5-甲氧基苯基)二硫基]-5-氯-4-甲氧基苯胺（IIb-1 ）（20 mg, 0.13 mmol）與8,8-二甲基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-5,7-二酮（III-81 ）（45 mg, 0.26 mmol）之溶液回流24小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。在製備型TLC（己烷中30%乙酸乙酯）後的產量為3 mg。化合物 86. 7- 氯 -8-( 三氟甲氧基 )-2H,4H- 螺 [ 苯并 [b]­ 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -3,1'- 環戊 ]-1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（2滴）的乙醇（2 ml）中的2-[(2-胺基-4-氯-5-三氟甲氧基苯基)­二硫基]-5-氯-4-三氟甲氧基苯胺（IIb-79 ）（50 mg, 0.103 mmol）與6-氮雜螺[4.5]癸烷-7,9-二酮（III-14 ）（35 mg, 0.207 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物從二氯甲烷：正戊烷的混合物中結晶。收集固體，以正戊烷與二乙醚清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為7 mg。化合物 87. 7- 氯 -8-( 三氟甲氧基 )-2',3',5',6'- 四氫 -2H,4H- 螺 [ 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -3,4'- 吡喃 ]-1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（2滴）的乙醇（2 ml）中的2-[(2-胺基-4-氯-5-三氟甲氧基苯基)­二硫基]-5-氯-4-三氟甲氧基苯胺（IIb-79 ）（50 mg, 0.103 mmol）與9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮（III-15 ）（35 mg, 0.207 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物從二氯甲烷：正戊烷的混合物中結晶。收集固體，以正戊烷與二乙醚清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為30 mg。化合物 88. 7- 氯 -3- 苯基 -8-( 三氟甲氧基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -1(5H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（2滴）的乙醇（2 ml）中的2-[(2-胺基-4-氯-5-三氟甲氧基苯基)­二硫基]-5-氯-4-三氟甲氧基苯胺（IIb-79 ）（50 mg, 0.103 mmol）與6-苯基哌啶-2,4-二酮（III-31 ）（39 mg, 0.207 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物從二氯甲烷：正戊烷的混合物中結晶。收集固體，以正戊烷與二乙醚清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為28 mg。化合物 89. N-(7- 氯 -1- 側氧基 -8-( 三氟甲氧基 )-1,2',3',5,5',6'- 六氫 -2H,4H- 螺 [ 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -3,4'- 吡喃 ]-2- 基 )­ 乙醯胺
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（4 ml）中的2-[(2-胺基-4-氯-5-三氟甲氧基苯基)­二硫基]-5-氯-4-三氟甲氧基苯胺（IIb-79 ）（100 mg, 0.207 mmol）與N-{2,4-二氧基-9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一烷-1-基}乙醯胺（III-66 ）（99 mg, 0.413 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物從二氯甲烷：正戊烷的混合物中結晶。收集固體，以正戊烷與二乙醚清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為25 mg。化合物 90. N-(7- 氯 -3,3- 二甲基 -1- 側氧基 -8-( 三氟甲氧基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -2- 基 ) 乙醯胺
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（2 ml）中的2-[(2-胺基-4-氯-5-三氟甲氧基苯基)­二硫基]-5-氯-4-三氟甲氧基苯胺（IIb-79 ）（100 mg, 0.207 mmol）與1-乙醯胺基-6,6-二甲基哌啶-2,4-二酮（III-41 ）（82 mg, 0.413 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。將殘餘物從二氯甲烷：正戊烷的混合物中結晶。收集固體，以正戊烷與二乙醚清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為30 mg。化合物 91. 2- 氯 -7,7- 二甲基 -7,8- 二氫 -5H- 吡啶并 [3,4-b]­ 嘧啶并 [5,4-e][1,4] 噻嗪 -9(6H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（2 ml）中的5-胺基-2-氯嘧啶-4-硫醇（IIb-91 ）（50 mg, 0.31 mmol）與6,6-二甲基哌啶-2,4-二酮（III-1 ）（44 mg, 0.31 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。在製備型TLC（二氯甲烷中2%甲醇）後的產量為4 mg。化合物 92. 2- 氯 -4- 甲氧基 -7,7- 二甲基 -7,8- 二氫 -5H- 吡啶并 [3,4-b] 嘧啶并 [5,4-e][1,4] 噻嗪 -9(6H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（3滴）的乙醇（3 ml）中的粗製5-胺基-2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-硫醇（IIb-92 ）（50 mg, 0.26 mmol）與6,6-二甲基哌啶-2,4-二酮（III-1 ）（37 mg, 0.26 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。在製備型TLC（二氯甲烷中2%甲醇）並以正戊烷清洗固體後的產量為7 mg。化合物 93. 2-((3,3- 二甲基 -1- 側氧基 -8-( 三氟甲氧基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 乙腈
將K2 CO3 （40 mg, 0.29 mmol）加至DMF（1 ml）中之化合物43（100 mg, 0.29 mmol）的攪拌溶液中。加入溴乙腈（70 mg, 0.58 mmol）並且將混合物於RT下攪拌16小時。加入水並且將混合物以二氯甲烷萃取。將有機層經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下蒸發。在製備型TLC（正己烷中50%乙酸乙酯）接著以正戊烷清洗後的產量為11 mg。化合物 94. 2-((1- 側氧基 -8-( 三氟甲氧基 )-1,2',3',5,5',6'- 六氫 -2H,4H- 螺 [ 苯并 [b] 吡啶并 [4,3-e][1,4] 噻嗪 -3,4'- 吡喃 ]-2- 基 ) 胺基 )­ 乙腈
將K2 CO3 （7 mg, 0.052 mmol）加至DMF（0.5 ml）中之化合物67（20 mg, 0.052 mmol）的攪拌溶液中。加入溴乙腈（12 mg, 0.103 mmol）並且將混合物於RT下攪拌16小時。加入水並且將混合物以二氯甲烷萃取。將有機層經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下蒸發。在製備型TLC（正己烷中50%乙酸乙酯）接著以正戊烷清洗後的產量為3 mg。化合物 95. 5,5- 二甲基 -10-( 三氟甲氧基 )-5,7- 二氫 -1H- 嘧啶并 [5,4-c] 吩噻嗪 -2(6H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（4滴）的乙醇（3 ml）中的2-{[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]二硫基}-4-(三氟甲氧基)苯胺（IIb-2 ）（100 mg, 0.24 mmol）與5,5-二甲基-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-2,7-二酮（III-95 ）（92 mg, 0.48 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。於快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，二氯甲烷中3-5%甲醇）後的產量為50 mg。化合物 96. 5,5- 二甲基 -10-( 三氟甲氧基 )-5,7- 二氫 -1H- 嘧啶并 [5,4-c] 吩噻嗪 -2,6- 二酮
在化合物95的合成中生成為副產物的化合物96。於快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，二氯甲烷中3-5%甲醇）後的產量為4 mg。化合物 97. 9- 氯 -5,5- 二甲基 -10-( 三氟甲氧基 )-5,7- 二氫 -1H- 嘧啶并 [5,4-c] 吩噻嗪 -2(6H)- 酮
將在乙醇（5 ml）與三乙胺（0.35 ml）中的2-[(2-胺基-4-氯-5-三氟甲氧基苯基)­二硫基]-5-氯-4-三氟甲氧基苯胺（IIb-79 ）（200 mg, 0.41 mmol）與5,5-二甲基-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-2,7-二酮（III-95 ）（158 mg, 0.82 mmol）之溶液回流36小時。將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。使用快速層析法（100-200篩目尺寸的矽膠，二氯甲烷中5-10%甲醇）純化粗製的材料。收集包含正確產物團塊的部分並且於減壓的情況下濃縮。加入乙酸乙酯並將有機相以水清洗，經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮。將獲得的固體以正戊烷清洗並且於減壓的情況下乾燥。產量為13 mg。化合物 98. 4'- 甲氧基 -2'-( 甲硫基 )-5'H,6'H- 螺 [ 環戊烷 -1,7'- 吡啶并 [3,4-b] 嘧啶并 [5,4-e][1,4] 噻嗪 ]-9'(8'H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（4滴）的乙醇（2 ml）中的粗製5-胺基-2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-硫醇（IIb-92 ）（114 mg, 0.60 mmol）與6-氮雜螺[4.5]癸烷-7,9-二酮（III-14 ）（50 mg, 0.30 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。在製備型TLC（目視(visually)橘色斑點被分離）並且以正戊烷清洗固體後的產量為10 mg。化合物 99. 4- 甲氧基 -2-( 甲硫基 )-7- 苯基 -7,8- 二氫 -5H- 吡啶并 [3,4-b] 嘧啶并 [5,4-e][1,4] 噻嗪 -9(6H)- 酮
將在包含催化量之三乙胺（4滴）的乙醇（2 ml）中的粗製5-胺基-2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-硫醇（IIb-92 ）（101 mg, 0.53 mmol）與6-苯基哌啶-2,4-二酮（III-31 ）（50 mg, 0.265 mmol）之溶液回流16小時。在反應完成之後將混合物於減壓的情況下濃縮至乾燥。在製備型TLC（目視橘色斑點被分離）並且以正戊烷清洗固體後的產量為8 mg。 實驗
本發明之化合物限制由脂質氫過氧化物造成的損傷，在體外各種細胞死亡模式中扮演細胞保護劑，抑制發炎介質（inflammatory mediator）的產生並且於體內提供對神經毒素的保護作用。該特性係於以下描述的藥理實驗證實。實驗 1. 對亞麻油酸氫過氧化物（ LOOH ）的細胞毒性之效果的測定
根據Sasaki et al. 2003的方法伴隨輕微修改，將化合物在未分化的PC12細胞中測試其限制LOOH誘發的細胞死亡之效力。將未分化的PC12細胞（ATCC）以100 µl 培養基（Dulbecco’s Modified Eagle Medium GlutaMAX Gibco，補充5%胎牛血清與5%馬血清）中10,000細胞/孔的密度種植於96孔盤。在塗盤後48 h以100 µl包含各種濃度的LOOH之無血清培養基更換，以先建立LOOH誘發的細胞死亡之劑量反應。選定產生70-90%細胞毒性的LOOH濃度，以篩選本發明之化合物潛在的細胞保護效果。
將化合物以10mM先溶於100% DMSO，然後以培養基稀釋成適合的工作溶液。以0、80 nM、400 nM、2000 nM與10 000 nM的濃度研究化合物。於加入LOOH的相同時間將化合物塗於細胞上。將包含控制品的細胞曝露於基礎培養基（定為100%存活力）、僅有LOOH或單獨測試化合物不帶LOOH，以評估研究化合物於PC12細胞的潛在細胞毒性。在24 h的培養後，進行刃天青（resazurin）存活力試驗。
刃天青是一種當在活細胞中由氧化還原酶還原時產生高度螢光試鹵靈（resorufin）的染劑。因此試鹵靈螢光的測量為細胞存活的指標。LOOH曝露之後，將培養基移除並且以100 µl之10 µM預溫的刃天青（Sigma）替換。刃天青的工作溶液係由Hank’s緩衝鹽溶液原液中之50 mM刃天青製備。將平板培養基(plate)在37°C、5% CO2 下培養2 h。使用Victor 1420多標記讀取儀於530 nm / 590 nm（激發/發射）測量試鹵靈螢光。以Excel格式存檔資料。自所有數值減去空白試樣（無細胞）的螢光值。將包含未曝露於LOOH的細胞之控制組之孔標準化為100%。將資料以存活細胞百分率表示成化合物濃度的函數（LOOH的存在下或不存在）。以每濃度6個並行之孔來測試研究化合物。
使用學生之T檢定（T‑test）以判定兩測量群組（選定濃度的治療組與以載體治療的細胞）平均值間的差值是否為統計上顯著的。
結果表示於第1圖。結果顯示本發明之化合物能夠限制LOOH誘發的細胞毒性。資料亦顯示本發明之化合物當將其培養於PC12細胞而無LOOH時，對PC12細胞為不具細胞毒性的。實驗 2. 對巴拉割（ paraquat ） / 硝普鈉（ sodium nitroprusside ）組合物的細胞毒性之效果的測定
已知活性氧（ROS）與活性氮（RNS）誘發脂質氫過氧化物生成。因此將PC12細胞曝露於結合ROS/RNS傷害中，以產生研究能夠限制脂質氫過氧化物細胞毒性的化合物之效果的模式系統。除了使用超氧化物予體（巴拉割，PQ，Aldrich）與一氧化氮釋放之硝普鈉（SNP, Sigma）作為毒素外，使用類似實驗1的細胞培養方法。將巴拉割與SNP（兩者皆以最終濃度100 μM）混合，並且與研究化合物同時塗盤於PC12細胞上。如同上述於24 h後進行刃天青（resazurin）存活率試驗。
結果表示於第2圖。結果顯示本發明之化合物能夠抑制氧化-硝化壓力誘發的細胞死亡，且本發明之化合物當將其培養於PC12細胞而無毒素時，對PC12細胞為無細胞毒性的。實驗 3. 在 BV2 細胞對脂多醣誘發的一氧化氮釋放抑制作用的測定
在幾乎所有的神經退化性疾病中，活化的神經膠細胞與退化神經元共存。細菌脂多醣（LPS）為一廣泛使用的神經膠細胞刺激劑，其導致氧化還原失衡以及前發炎性介質的釋放。研究本發明之化合物其在微膠質BV2細胞株中抑制前發炎性一氧化氮（NO）的產生及/或分泌之效力。
將鼠類微膠質BV2細胞株於包含以最終濃度4 mM的L麩醯胺與5 µg/ml建它黴素(glutamicin)補充之10%熱去活化FBS的RPMI‑1640培養基、在37°C下加溼5% CO2 之環境中生長。再將培養的BV2細胞在研究化合物不存在或以各種濃度（2.5 µM、5 µM、10 µM與20 µM）的存在下以50 ng/ml LPS（Sigma）刺激24 h。由Griess試劑系統（Promega）根據製造商的說明，以亞硝酸鹽，NO主要的穩定與非揮發性分解產物來分析NO釋放。經由如同實驗1中所描述的刃天青試驗所評估的，注意到BV2細胞的存活率在漸增濃度的研究化合物存在下沒有改變。將從曝露於僅有LPS的BV2細胞的NO釋放標準化為100%。
結果於第3圖表示。結果顯示本發明之化合物於微膠質細胞中能夠抑制NO的產生及/或分泌。實驗 4 . 線蟲（ C. elegans ）中神經保護作用的測定
使用在多巴胺（DA）神經元中選擇性地表現綠色螢光蛋白（GFP）的線蟲（C. elegans ）來評估本發明之化合物對1-甲基-4-苯基-吡啶陽離子（MPP+）之神經毒性的保護作用。已知為神經毒素MPTP之活性代謝物的MPP+會干擾粒線體中的氧化磷酸化作用，造成增加的脂質過氧化作用，最終造成細胞死亡。
根據標準試驗方案(standard protocol)培養與維持在多巴胺運輸蛋白1（dopamine transporter-1）基因的控制下於其基因體表現GFP的基因轉殖線蟲結合株Is11-7 [Pdat-1:GFP]。將線蟲株由冷凍小瓶(vial)中解凍並且將其置於新鮮製備的線蟲生長培養基（NGM），該培養基已經以大腸桿菌OP50菌株塗布作為食物來源，並且讓牠們繁殖數日。此線蟲株的雌雄同體形式具有八個DA神經元，六個位於頭部且兩個位於尾部。
在實驗前將培養物同步化。將包含一層大腸桿菌OP50的NGM平板培養基以4-5滴來自前一週實驗的L1線蟲接種並且於15°C下培養4天。每日以立體顯微鏡（Nikon SMZ645）密切注意線蟲株的生長狀況。將帶著卵的成蟲漂白並且將卵使用於實驗以及亦用於品系(strain)的維持。於旋轉振盪器以350 rpm將用於實驗的卵在液體培養基中於20°C下生長14 h，以發展為L1階段。將用以維持的卵以15°C儲存於培養箱中達2週。
對於試驗，將NGM中L1線蟲與定義量之大腸桿菌OP50菌株的懸浮液分配至96孔盤。40-µl懸浮液包含平均每孔40隻動物。首先，建立對MPP+（Sigma）遞增濃度的劑量反應。將濃度0至2mM（於總體積50 μl/孔的無菌過濾水中）之MPP+加至平板培養基中並且於20°C溼度室中培養48 h，然後分析。接下來，在研究化合物的存在或不存在下將選定的MPP+濃度（0.75 mM）加至平板培養基中，並於旋轉振盪器上、20°C溼度室中培養48 h。將化合物於DMSO中製備為貯存溶液，然後稀釋成所需濃度的工作溶液，以產生最後體積每孔50 µl 的水劑(aqua)。為評估化合物的神經保護作用，將線蟲以加入濃度達14 mM的疊氮化鈉麻醉。將平板培養基以BD路徑855高容量成像器（Becton Dickinson Biosciences）在Attovision軟體（Becton Dickinson Biosciences）的控制下以獲取每孔25個相連場的10x物鏡成像。每個處理群組所分析的線蟲數目大約為200。替代地，以與Olympus Soft 成像系統連接的傳統螢光顯微鏡（Olympus AX70），將線蟲裝於20x物鏡下待成像的載玻片上。在此情況下，將每個處理群組15隻線蟲進行分析，並且重複每個個別實驗3至4次。以無論Attovision軟體或Image Pro Plus（Media Cybernetics）分析衍生自DA神經元的GFP螢光。將資料對衍生自以載體處理的線蟲之螢光平均值標準化。
結果示於第4圖。結果顯示本發明之化合物於暴露在神經毒素MPP+的線蟲中保護DA神經元。
除了上述的實驗外，還使用體外模式系統證實本發明之化合物的細胞保護特性，其中抗氧化劑儲量例如麩胱甘肽（glutathione）被高劑量的麩胺酸（glutamate）或其他疾病相關的傷害顯著降低或耗盡，或在其他細胞株或原代細胞(primary cell)培養與標準體內模式中研究毒性。
亦於體外與體內的相關試驗研究了化合物的穩定性、滲透性、藥物的選擇性與特異性、安全性、耐受性或毒性之特性。
對本領域的技術人員來說，隨著技術的進步，可以各種方式實現發明的概念將是明顯的。本發明及其具體實施例不限於上述的範例，而是可在申請專利範圍的範圍中變化。
GFP‧‧‧綠色螢光蛋白
LOOH‧‧‧脂質氫過氧化物
LPS‧‧‧脂多醣
MPP+‧‧‧吡啶陽離子
PQ+SNP‧‧‧巴拉割與硝普鈉
NO‧‧‧一氧化氮
以下將以較佳的具體實施例參考所附圖式的方式更詳細描述本發明，其中 第1圖為顯示當在逐增濃度（0‑10 µM）的本發明之指定範例化合物的存在下 a) 不含亞麻油酸氫過氧化物（linoleic acid hydroperoxide, LOOH）或 b) 在未分化的PC12細胞中LOOH誘發之細胞死亡培養時，活細胞百分率之資料總結； 第2圖為顯示當在逐增濃度（0‑10 µM）的本發明之指定範例化合物的存在下 a) 單獨或 b) 在未分化的PC12細胞中結合巴拉割（paraquat，除草劑）與硝普鈉（PQ + SNP）誘發之細胞死亡培養時，活細胞百分率之資料總結； 第3圖為顯示逐增濃度的本發明之指定範例化合物在24 h時間點於50 ng/mL脂多醣（LPS）刺激下對來自小神經膠質細胞（microglial）BV2細胞的一氧化氮（NO）釋放的影響之資料總結，將來自僅曝露於LPS的BV2細胞之NO釋放量標準化為100%； 第4圖為顯示在本發明之指定範例化合物的存在下塗盤的C. elegans 於MPP+誘發的細胞死亡下活的多巴胺細胞百分率的資料總結，將在無MPP+處理（控制組）群組中活的多巴胺細胞數目標準化為100%，並且將結果以平均值+ SEM表示。
LOOH‧‧‧脂質氫過氧化物

Claims (32)

  1. 一種式(I)之化合物(I) 其中 (i) 每個G1、G2、G3與G4為C或N，規定G1、G2、G3與G4中的至少一者為C； (ii-a) G5為C=O；以及 G6 為N(R6)或C(R7)2 ；或 (ii-b) G5與G6共同形成一5或6元未飽和之雜環之環，該環包含一或二個選自N、O與S的雜原子，該環隨選地以R5取代一或二次； (iii) G7為C(R7)2 、N(R6)、O、S、SO或SO2 ，規定當每個G6與G8為-CH2 -時，G7為N(R6)、O、S、SO或SO2 ；以及 (iv) G8為[CH2 ]k C(R8)2 、C(R8)2 CH2 、C(R8)2 C(R8)2 、[CH2 ]n 或(C=O)； 據此 每個R1係獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、OR’、C1-6 -(過)鹵烷氧基、 N(R’)2 、SR’. SOR’ 、SO2 R’ 、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、COOR’與CON(R’)2 所組成的群組；及/或兩個相鄰的R1與它們相連接的該環原子共同形成一隨選地包含1至3個選自N、O與S的雜原子之5至7元環； 每個R5係獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、OR’、側氧基、C1-6 -(過)鹵烷氧基、N(R’)2 、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、COOR’、CON(R’)2 ；-[CH2 ]k Ar與C1-3 -烷基-(C=O)-所組成的群組； 每個R6係獨立地選自由H、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、OR’、N(R’’)2 、C1-3 -烷基-(C=O)- 、C1-3 -烷基-(C=O)-NH-、-[CH2 ]k Ar與-[CH2 ]k Cy所組成的群組； 每個R7係獨立地選自由H、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、OR’’-C1-3 -亞烷基、N(R’)2 -C1-3 -亞烷基、(R’)2 NCO-C1-3 -亞烷基、COOR’、-[CH2 ]k Ar與-[CH2 ]k Cy所組成的群組；或兩個相連於一相同環碳的R7與該所述環碳一起形成一3至7元脂肪族碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次； 每個R8係獨立地為C1-6 -烷基或C1-6 -(過)鹵烷基；或兩個R8與它們連接的該環碳一起形成一3至7元脂肪族或雜脂肪族之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次； 或分別位於G7與G8的一R7與一R8，一起形成G7與G8間一進一步之鍵；並且每個其他R7與其他R8係獨立地為H或如同上述定義者，或與它們連接的該環碳一起形成一5至7元未飽和的碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次； 或分別位於G7與G8的一R7與一R8，與它們連接的該環碳一起形成一3至7元脂肪族碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次；並且每個其他R7與其他R8皆為H； 每個R’係獨立地為H或C1-6 -烷基；或當連接至N時，每個R’可替代地為C1-3 -烷氧基-C1-3 -亞烷基，或兩個R’可與它們連接的N一起形成一5至6元的飽和雜環之環，該環係隨選地包含一選自N、O與S的進一步雜原子； 每個R’’係獨立地選自由R’、CN-C1-3 -亞烷基、C1-3 -烷氧基-C1-3 -亞烷基、C1-6 -烯基、C1-6 -炔基與C1-3 -烷基-(C=O)-所組成的群組；或每個R’’與一R7或R8分別共同形成C1-3 -亞烷基(alkylene)架橋； Ar為苯基或包含一、二或三個N原子的5至6元芳香族雜環之環，所述苯基或環係隨選地以R5取代一或兩次； Cy為3至7元脂肪族碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次； i 為0、1或2； k為0或1； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2或3； 或其代謝物、N氧化物、醫藥上可接受之鹽類、水合物或溶劑化物； 不包括 8-氯-2,3-二氫-1H-苯并[b]噠嗪并[4,5-e][1,4]噻嗪-1,4­(10H)-二酮； 8-氯-2,3-二氫-1H-苯并[b]噠嗪并[4,5-e][1,4]噻嗪-1,4­(10H)-二酮 5-氧化物； 8-氯-2,3-二氫-1H-苯并[b]噠嗪并[4,5-e][1,4]噻嗪-1,4­(10H)-二酮 5,5-二氧化物；作為藥物之用。
  2. 一種式(I)之化合物(I) 其中 (i) 每個G1、G2、G3與G4為C或N，規定G1、G2、G3與G4中的至少一者為C； (ii-a) G5為C=O；以及 G6為N(R6)或C(R7)2 ；或 (ii-b) G5與G6共同形成一5或6元未飽和之雜環之環，該環包含一或二個選自N、O與S的雜原子，隨選地以R5取代一或二次； (iii) G7為C(R7)2 , N(R6)、O、S、SO或SO2 , 規定當每個G6與G8為 -CH2 -時，G7為N(R6)、O、S、SO或SO2 ；以及 (iv) G8為[CH2 ]k C(R8)2 、C(R8)2 CH2 、C(R8)2 C(R8)2 、[CH2 ]n 或(C=O)； 據此 每個R1係獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、OR’、C1-6 -(過)鹵烷氧基、 N(R’)2 、SR’. SOR’、SO2 R’、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、COOR’與CON(R’)2 所組成的群組；及/或兩個相鄰的R1一起與它們相連接的該環原子形成一隨選地包含1至3個選自N、O與S的雜原子之5至7元環； 每個R5係獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、OR’、側氧基、C1-6 -(過)鹵烷氧基、 N(R’)2 、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、COOR’、CON(R’)2 ；-[CH2 ]k Ar與C1-3 -烷基-(C=O)-所組成的群組； 每個R6係獨立地選自由H、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、OR’、N(R’’)2 、C1-3 -烷基-(C=O)-、C1-3 -烷基-(C=O)-NH-、-[CH2 ]k Ar與-[CH2 ]k Cy所組成的群組； 每個R7係獨立地選自由H、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、OR’’-C1-3 -亞烷基、N(R’)2 -C1-3 -亞烷基、(R’)2 NCO-C1-3 -亞烷基、COOR’、-[CH2 ]k Ar與-[CH2 ]k Cy所組成的群組；或兩個相連於一相同環碳的R7與該所述環碳一起形成一3至7元脂肪族碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次； 每個R8係獨立地為C1-6 -烷基或C1-6 -(過)鹵烷基；或兩個R8與它們連接的該環碳一起形成一3至7元脂肪族或雜脂肪族之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次； 或分別位於G7與G8的一R7與一R8，一起形成G7與G8間一進一步之鍵；並且每個其他R7與其他R8係獨立地為H或如同上述定義者，或與它們連接的該環碳一起形成一5至7元未飽和的碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次； 或分別位於G7與G8的一R7與一R8，與它們連接的該環碳一起形成一3至7元脂肪族碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次；並且每個其他R7與其他R8皆為H； 每個R’係獨立地為H或C1-6 -烷基；或當連接至N時，每個R’可替代地為C1-3 -烷氧基-C1-3 -亞烷基，或兩個R’可與它們連接的N一起形成一5至6元的飽和雜環之環，該環係隨選地包含選自N、O與S的一進一步雜原子； 每個R’’係獨立地選自由R’、CN-C1-3 -亞烷基、C1-3 -烷氧基-C1-3 -亞烷基、C1-6 -烯基、C1-6 -炔基與C1-3 -烷基-(C=O)-所組成的群組；或每個R’’與一R7或R8分別共同形成C1-3 -亞烷基架橋； Ar為苯基或包含一、二或三個N原子的5至6元芳香族雜環之環，所述苯基或環係隨選地以R5取代一或兩次； Cy為3至7元脂肪族碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次； i 為0、1或2； k為0或1； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2或3； 或其代謝物、N氧化物、醫藥上可接受之鹽類、水合物或溶劑化物； 不包括 4,4-二甲基-2,4,5,6-四氫吡唑并[4,3-c]吩噻嗪； 4,4-二甲基-2-苯基-2,4,5,6-四氫吡唑并[4,3-c]吩噻嗪； 8-氯-2,3-二氫-1H-苯并[b]噠嗪并[4,5-e][1,4]噻嗪-1,4­(10H)-二酮； 8-氯-2,3-二氫-1H-苯并[b]噠嗪并[4,5-e][1,4]噻嗪-1,4­(10H)-二酮 5-氧化物； 8-氯-2,3-二氫-1H-苯并[b]噠嗪并[4,5-e][1,4]噻嗪-1,4­(10H)-二酮 5,5-二氧化物； 2,3-二氫-1H-苯并[b]噠嗪并[4,5-e][1,4]噻嗪-1,4(10H)-二酮； 3-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[b]噠嗪并[4,5-e][1,4]噻嗪-1,4­(10H)-二酮； 2,3-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[b]噠嗪并[4,5-e][1,4]噻嗪-1,4(10H)-二酮； 1-甲基-1,6-二氫吡唑并[4,3-c]吩噻嗪； 1,9-二甲基-1,6-二氫吡唑并[4,3-c]吩噻嗪； 9-甲氧基-1-甲基-1,6-二氫吡唑并[4,3-c]吩噻嗪；以及 2-甲基-2,6-二氫吡唑并[4,3-c]吩噻嗪。
  3. 一種式(I)之化合物(I) 其中 (i) 每個G1、G2、G3與G4為C或N，規定G1、G2、G3與G4中的至少一者為C； (ii-a) G5為C=O；以及 G6 為N(R6)或C(R7)2 ；或 (ii-b) G5與G6共同形成一5或6元未飽和之雜環之環，該環包含一或二個選自N、O與S的雜原子，該環隨選地以R5取代一或二次；  (iii) G7為C(R7)2 、N(R6)、O、S、SO或SO2 ，規定當每個G6與G8為-CH2 -時，G7為N(R6)、O、S、SO或SO2 ；以及 (iv) G8為[CH2 ]k C(R8)2 、C(R8)2 CH2 、C(R8)2 C(R8)2 、[CH2 ]n 或(C=O)； 據此 每個R1係獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、OR’、C1-6 -(過)鹵烷氧基、 N(R’)2 、SR’. SOR’、SO2 R’、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、COOR’與CON(R’)2 所組成的群組；及/或兩個相鄰的R1與它們相連接的該環原子一起形成一隨選地包含1至3個選自N、O與S的雜原子之5至7元環； 每個R5係獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、OR’、側氧基、C1-6 -(過)鹵烷氧基、 N(R’)2 、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、COOR’、CON(R’)2 ；-[CH2 ]k Ar與C1-3 -烷基-(C=O)-所組成的群組； 每個R6係獨立地選自由H、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、OR’、N(R’’)2 、C1-3 -烷基-(C=O)- 、C1-3 -烷基-(C=O)-NH-、-[CH2 ]k Ar與-[CH2 ]k Cy所組成的群組； 每個R7係獨立地選自由H、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、OR’’-C1-3 -亞烷基、N(R’)2 -C1-3 -亞烷基、(R’)2 NCO-C1-3 -亞烷基、COOR’、-[CH2 ]k Ar與-[CH2 ]k Cy所組成的群組；或兩個相連於一相同環碳的R7與該所述環碳一起形成一3至7元脂肪族碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次； 每個R8係獨立地為C1-6 -烷基或C1-6 -(過)鹵烷基；或兩個R8與它們連接的該環碳一起形成一3至7元脂肪族或雜脂肪族之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次； 或分別位於G7與G8的一R7與一R8，一起形成G7與G8間一進一步的鍵；並且每個其他R7與其他R8係獨立地為H或如同上述定義者，或與它們連接的該環碳一起形成一5至7元未飽和的碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次； 或分別位於G7與G8的一R7與一R8，與它們連接的該環碳一起形成一3至7元脂肪族碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次；並且每個其他R7與其他R8皆為H； 每個R’係獨立地為H或C1-6 -烷基；或當連接至N時，每個R’可替代地為C1-3 -烷氧基-C1-3 -亞烷基，或兩個R’可與它們連接的N一起形成一5至6元的飽和雜環之環，該環係隨選地包含選自N、O與S之一進一步雜原子； 每個R’’係獨立地選自由R’、CN-C1-3 -亞烷基、C1-3 -烷氧基-C1-3 -亞烷基、C1-6 -烯基、C1-6 -炔基與C1-3 -烷基-(C=O)-所組成的群組；或每個R’’與一R7或R8分別共同形成C1-3 -亞烷基架橋； Ar為苯基或包含一、二或三個N原子的5至6元芳香族雜環之環，所述苯基或環係隨選地以R5取代一或兩次； Cy為3至7元脂肪族碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次； i 為0、1或2； k為0或1； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2或3； 或其代謝物、N氧化物、醫藥上可接受之鹽類、水合物或溶劑化物； 用於需要脂質氫過氧化物的消除及/或限制其對細胞巨分子的不利影響之症狀的治療，或用於中樞神經系統或身體周邊的急性或慢性，涉及異常細胞脂質過氧化作用的一疾病或狀態之治療或預防。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中之任一項所主張的式(I)之化合物，其中 (ii-a) G5為C=O；以及 G6為N(R6)或C(R7)2 ；或 (ii-b) G5與G6共同形成一5或6元未飽和之雜環之環，該環包含一或二個選自N、O與S的雜原子，隨選地以R5取代一或二次； (iii) G7為C(R7)2 , N(R6)、O、S、SO或SO2 ，規定當每個G6與G8為 -CH2 -時，G7為N(R6)、O、S、SO或SO2 ；以及 (iv) G8為[CH2 ]k C(R8)2 、C(R8)2 CH2 、C(R8)2 C(R8)2 、[CH2 ]n 或(C=O) ； 規定當C5為C=O時，G6為N(R6)且當G8為C=O時，G7不為N(R6)。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中之任一項所主張的式(I)之化合物，其中G5與G6共同形成一5或6元未飽和之雜環之環，該環包含一或二個選自N、O與S的雜原子，隨選地以R5取代一或二次； G7為C(R7)2 、N(R6)、O、S、SO或SO2 ，規定當每個G6與G8為-CH2 -時，G7為N(R6)、O、S、SO或SO2 ； G8為[CH2 ]k C(R8)2 、C(R8)2 CH2 、C(R8)2 C(R8)2 、[CH2 ]n 或(C=O)； 每個R7係獨立地選自由H、C1-6 -烷基、C1-6 -(過)鹵烷基、OR’’-C1-3 -亞烷基、N(R’)2 -C1-3 -亞烷基、(R’)2 NCO-C1-3 -亞烷基、COOR’、-[CH2 ]k Ar與-[CH2 ]k Cy所組成的群組；或兩個相連於一相同環碳的R7與該所述環碳一起形成一3至7元脂肪族碳環或雜環之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次；以及 每個R8係獨立地為C1-6 -烷基或C1-6 -(過)鹵烷基；或兩個R8與它們連接的該環碳一起形成一3至7元脂肪族或雜脂肪族之環，該環係隨選地以R5取代一或兩次。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中之任一項所主張的式(I)之化合物，其中i為0。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中之任一項所主張的式(I)之化合物，其中G5為–(C=O)-；並且G6為NR6。
  8. 如申請專利範圍第1項、第2項或第3項中所主張的式(I)之化合物，其具有式(Ia)Ia 其中 G1、G2、G3、G4、R1、m、G7、G8與R6分別為如申請專利範圍第1項、第2項或第3項中所定義者。
  9. 如申請專利範圍第1項至第6項中之任一項所主張的式(I)之化合物，其中G5為–(C=O)-；且G7為O、S或NR6。
  10. 如申請專利範圍第1項、第2項或第3項中所主張的式(I)之化合物，其具有式(Ib)Ib 其中X為O、S、SO、SO2 或NR6；並且G1、G2、G3、G4、R1、m、G5、G8與R6分別為如申請專利範圍第1項、第2項或第3項中所定義者。
  11. 如申請專利範圍第1項至第6項中之任一項所主張的式(I)之化合物，其中G5與G6共同形成一5或6元未飽和之雜環之環，該環包含一或二個選自N、O與S的雜原子。
  12. 如申請專利範圍第1項、第2項或第3項中所主張的式(I)之化合物，其具有式(Ic)Ic 其中R5’與R5’’每個獨立地為H或R5；並且G1、G2、G3、G4、R1、m、G7、G8與R5分別為如申請專利範圍第1項、第2項或第3項中所定義者。
  13. 如申請專利範圍第1項、第2項或第3項中所主張的式(I)之化合物，其具有式(Id)Id 其中R5’與R5’’每個獨立地為H或R5；並且G1、G2、G3、G4、R1、m、G7、G8與R5分別為如申請專利範圍第1項、第2項或第3項中所定義者。
  14. 如申請專利範圍第1項、第2項或第3項中所主張的式(I)之化合物，其具有式(Ie)Ie 其中Y為S、NH或NR5’’；R5’與R5’’每個獨立地為H或R5；並且G1、G2、G3、G4、R1、m、G7、G8與R5分別為如申請專利範圍第1項、第2項或第3項中所定義者。
  15. 如申請專利範圍第1項、第2項或第3項中所主張的式(I)之化合物，其具有式(Ig)Ig 其中R5’’為H或R5；並且G1、G2、G3、G4、R1、m、G7、G8與R5分別為如申請專利範圍第1項、第2項或第3項中所定義者。
  16. 如申請專利範圍第1項至第15項中之任一項所主張的式(I)之化合物，其中每個G1、G2、G3與G4為C。
  17. 如申請專利範圍第1項至第16項中之任一項所主張的式(I)之化合物，其中m為1或2。
  18. 如申請專利範圍第1項至第17項中之任一項所主張的式(I)之化合物，其中每個R1係獨立地選自由鹵素、C1-3 -烷氧基、C1-3 -(過)鹵烷氧基與二(C1-3 -烷基)胺基所組成的群組。
  19. 如申請專利範圍第1項至第8項或第9項至第18項中之任一項所主張的式(I)之化合物，其中G7為C(R7)2 。
  20. 如申請專利範圍第9項中所主張的式(I)之化合物，其中G7 為O或S。
  21. 如申請專利範圍第9項或第19項中所主張的式(I)之化合物，其中G6為CH2 。
  22. 如申請專利範圍第1項至第21項中之任一項所主張的式(I)之化合物，其中G8為–(C=O)-或[CH2 ]n ；並且n為1或2。
  23. 如同申請專利範圍第1項、第2項或第3項中所主張的化合物，其中該化合物係選自由： 7-氯-8-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3‑e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (1)； 3,3-二甲基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (2)； 7-氯-8-(二甲基胺基)-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b]­吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (3)； 8-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]­噻嗪-1(5H)-酮 (4)； 7-甲氧基-1H,3H-苯并[b]吡喃并[3,4-e][1,4]噻嗪-4(10H)-酮 (5)； 7-(三氟甲氧基)-1H,3H-苯并[b]吡喃并[3,4-e][1,4]噻嗪-4­(10H)-酮 (6)； 7-(三氟甲氧基)-1H,3H-苯并[b]硫代吡喃并[3,4-e][1,4]噻嗪-4­(10H)-酮 (7)； 7-甲氧基-1H,3H-苯并[b]硫代吡喃并[3,4-e][1,4]噻嗪-4(10H)-酮 (8)； 9-甲氧基-2,3,4,5-四氫苯并[5,6][1,4]噻嗪并[2,3-c]氮雜-1­(6H)-酮 (9)； 9-(三氟甲氧基)-2,3,4,5-四氫苯并[5,6][1,4]噻嗪并[2,3-c]­氮雜-1(6H)-酮 (10)； 3,3-二甲基-8-(三氟甲氧基)-2,3-二氫-4H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1,4(5H)-二酮 (11)； 3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (12)； 3,3-二乙基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3‑e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (13)； 8-(三氟甲氧基)-2H,4H-螺[苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,1'-環戊]-1(5H)-酮 (14)； 8-(三氟甲氧基)-2',3',5',6'-四氫-2H,4H-螺[苯并[b]­吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,4'-吡喃]-1(5H)-酮 (15)； 2-乙基-3,3-二甲基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]­吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (16)； 2-乙基-8-(三氟甲氧基)-2',3',5',6'-四氫-2H,4H-螺[苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,4'-吡喃]-1(5H)-酮 (17)； 4,4-二甲基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (18)； 2-乙基-4,4-二甲基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]­吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (19)； 4,4-二甲基-9-(三氟甲氧基)-2,6-二氫吡唑并[4,3-c]吩噻嗪-5(4H)-酮 (20)； 4,4-二甲基-2,6-二氫吡唑并[4,3-c]吩噻嗪-5(4H)-酮 (21)； 8-氯-4,4-二甲基-2,6-二氫吡唑并[4,3-c]吩噻嗪-5(4H)-酮 (22)； 5,5-二甲基-10-(三氟甲氧基)-5,7-二氫-6H-嘧啶并[5,4-c]­吩噻嗪 (23)； 9-氯-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-嘧啶并[5,4-c]吩噻嗪-6-酮 (24)； 2-乙醯基-4,4-二甲基-9-(三氟甲氧基)-2,6-二氫吡唑并[4,3‑c]吩噻嗪-5(4H)-酮 (25)； 2-乙醯基-4,4-二甲基-2,6-二氫吡唑并[4,3-c]吩噻嗪-5(4H)-酮 (26)； 2-乙醯基-8-氯-4,4-二甲基-2,6-二氫吡唑并[4,3-c]吩噻嗪-5(4H)-酮 (27)； 5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-嘧啶并[5,4-c]吩噻嗪-6-酮 (28)； 2,3,3-三乙基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (29)； 4,4-二甲基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 10-氧化物 (30)； 3-苯基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e]­[1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (31)； 3-甲基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e]­[1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (32)； 3-溴-8,8-二甲基-8,9-二氫-7H-吡嗪基[2,3-b]吡啶并[4,3-e]­[1,4]噻嗪-6(10H)-酮 (33)； 3-甲基-8-(三氟甲氧基)-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (34)； 3-苯基-8-(三氟甲氧基)-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (35)； 3-甲氧基-8,8-二甲基-8,9-二氫-7H-吡嗪基[2,3-b]吡啶并[4,3-e]­[1,4]噻嗪-6(10H)-酮 (36)； 8-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (37)； 7-氯-8-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e]­[1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (38)； 8-甲氧基-3-苯基-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (39)； 7-氯-8-甲氧基-3-苯基-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e]­[1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (40)； N-(3,3-二甲基-1-側氧基-8-(三氟甲氧基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-2-基)乙醯胺 (41)； N-(3-甲基-1-側氧基-8-(三氟甲氧基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-2-基)乙醯胺 (42)； 2-胺基-3,3-二甲基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (43)； 2-胺基-3-甲基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (44)； 2-胺基-8-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b]pyrido­4,3‑e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (45)； N-(8-甲氧基-3-甲基-1-側氧基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-2-基)乙醯胺 (46)； 2-胺基-8-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e]­[1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (47)； N-(7-氯-8-甲氧基-3,3-二甲基-1-側氧基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-2-基)乙醯胺 (48)； 2-胺基-7-氯-8-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b]­吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (49)； N-(7-氯-8-甲氧基-3-甲基-1-側氧基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-2-基)乙醯胺 (50)； 2-胺基-7-氯-8-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (51)； N-(8-甲氧基-3,3-二甲基-1-側氧基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]­吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-2-基)乙醯胺 (52)； 3-乙基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e]­[1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (53)； 7-氯-3-乙基-8-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e]­[1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (54)； 3-乙基-8-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (55)； 7-氯-8-甲氧基-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (56)； 3-(吡啶-2-基)-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (57)； 8-甲氧基-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e]­[1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (58)； 3-(吡啶-2-基)-8-(三氟甲氧基)-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]­噻嗪-1(5H)-酮 (59)； 2-(二甲基胺基)-3,3-二甲基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (60)； 3,3-二甲基-2-(甲基胺基)-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (61)； 8-(三氟甲氧基)-2H,4H-螺[苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,1'-環丙]-1(5H)-酮 (62)； N-(1-側氧基-3-(吡啶-2-基)-8-(三氟甲氧基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-2-基)乙醯胺 (63)； 2-胺基-3-(吡啶-2-基)-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (64)； N-(7-氯-8-甲氧基-1-側氧基-3-(吡啶-2-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-2-基)乙醯胺 (65)； N-(1-側氧基-8-(三氟甲氧基)-1,2',3',5,5',6'-六氫-2H,4H-螺[苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,4'-吡喃]-2-基)乙醯胺 (66)； 2-胺基-8-(三氟甲氧基)-2',3',5',6'-四氫-2H,4H-螺[苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,4'-吡喃]-1(5H)-酮 (67)； N-(7-氯-8-甲氧基-1-側氧基-1,2',3',5,5',6'-六氫-2H,4H-螺[苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,4'-吡喃]-2-基)乙醯胺 (68)； N-(8-甲氧基-1-側氧基-1,2',3',5,5',6'-六氫-2H,4H-螺[苯并[b]­吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,4'-吡喃]-2-基)乙醯胺 (69)； N-(8-甲氧基-1-側氧基-3-(吡啶-2-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]­吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-2-基)乙醯胺 (70)； 2-胺基-7-氯-8-甲氧基-2',3',5',6'-四氫-2H,4H-螺[苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,4'-吡喃]-1(5H)-酮 (71)； 2-胺基-8-甲氧基-2',3',5',6'-四氫-2H,4H-螺[苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,4'-吡喃]-1(5H)-酮 (72)； 7-氯-8-甲氧基-2H,4H-螺[苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,1'-環丙]-1(5H)-酮 (73)； 8-甲氧基-2H,4H-螺[苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,1'-環丙]-1(5H)-酮 (74)； 3,3-二甲基-2-(甲基(丙-2-炔-1-基)胺基)-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (75)； 2-(二甲基胺基)-8-(三氟甲氧基)-2',3',5',6'-四氫-2H,4H-螺[苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,4'-吡喃]-1(5H)-酮 (76)； 2-(甲基胺基)-8-(三氟甲氧基)-2',3',5',6'-四氫-2H,4H-螺[苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,4'-吡喃]-1(5H)-酮 (77)； N-(1-側氧基-8-(三氟甲氧基)-1,5-二氫-2H,4H-螺[苯并[b]­吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,1'-環戊]-2-基)乙醯胺 (78)； 7-氯-3,3-二甲基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (79)； 7-氯-3-甲基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]­吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (80)； 4,4-二甲基-8-(三氟甲氧基)-2H,4H-螺[苯并[b]吡啶并[4,3-e]­[1,4]噻嗪-3,1'-環丙]-1(5H)-酮 (81)； 2-氯-5,5-二甲基-10-(三氟甲氧基)-5,7-二氫-6H-嘧啶并[5,4-c]吩噻嗪 (82)； 7-氯-4,4-二甲基-8-(三氟甲氧基)-2H,4H-螺[苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,1'-環丙]-1(5H)-酮 (83)； 2-氯-5,5-二甲基-10-(三氟甲氧基)-5,7-二氫-6H-嘧啶并[5,4-c]吩噻嗪 (84)； 7-氯-4,4-二甲基-8-(三氟甲氧基)-2H,4H-螺[苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,1'-環丙]-1(5H)-酮 10-氧化物 (85)； 7-氯-8-(三氟甲氧基)-2H,4H-螺[苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,1'-環戊]-1(5H)-酮 (86)； 7-氯-8-(三氟甲氧基)-2',3',5',6'-四氫-2H,4H-螺[苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,4'-吡喃]-1(5H)-酮 (87)； 7-氯-3-苯基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b]­吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-1(5H)-酮 (88)； N-(7-氯-1-側氧基-8-(三氟甲氧基)-1,2',3',5,5',6'-六氫-2H,4H-螺[苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,4'-吡喃]-2-基)乙醯胺 (89)； N-(7-氯-3,3-二甲基-1-側氧基-8-(三氟甲氧基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-2-基)乙醯胺 (90)； 2-氯-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-b]嘧啶并[5,4-e]­[1,4]噻嗪-9(6H)-酮 (91)； 2-氯-4-甲氧基-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-b]嘧啶并[5,4-e][1,4]噻嗪-9(6H)-酮 (92)； 2-((3,3-二甲基-1-側氧基-8-(三氟甲氧基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-2-基)胺基)乙腈 (93)； 2-((1-側氧基-8-(三氟甲氧基)-1,2',3',5,5',6'-六氫-2H,4H-螺[苯并[b]吡啶并[4,3-e][1,4]噻嗪-3,4'-吡喃]-2-基)胺基)乙腈 (94)； 5,5-二甲基-10-(三氟甲氧基)-5,7-二氫-1H-嘧啶并[5,4-c]­吩噻嗪-2(6H)-酮 (95)； 5,5-二甲基-10-(三氟甲氧基)-5,7-二氫-1H-嘧啶并[5,4-c]­吩噻嗪-2,6-二酮 (96)； 9-氯-5,5-二甲基-10-(三氟甲氧基)-5,7-二氫-1H-嘧啶并[5,4-c]吩噻嗪-2(6H)-酮 (97)； 4'-甲氧基-2'-(甲硫基)-5'H,6'H-螺[環戊烷-1,7'-吡啶并[3,4-b]嘧啶并[5,4-e][1,4]噻嗪]-9'(8'H)-酮 (98)；以及 4-甲氧基-2-(甲硫基)-7-苯基-7,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-b]­嘧啶并[5,4-e][1,4]噻嗪-9(6H)-酮 (99)所組成的群組。
  24. 一種醫藥組成物，其包含如同申請專利範圍第1至第23項中之任一項所主張的一或更多化合物，連同一醫藥上可接受之載體、稀釋劑及/或賦形劑。
  25. 如申請專利範圍第24項中所主張之醫藥組成物，其與一或更多其他活性成分結合。
  26. 一種治療中樞神經系統或身體周邊的急性或慢性，涉及異常細胞脂質過氧化作用之疾病或狀態的一疾病或狀態的方法，該方法包含給藥予對其有需要的一病患一有效量之如同申請專利範圍第1至第23項中之任一項所主張的一或更多化合物。
  27. 一種如申請專利範圍第1至第23項中之任一項所主張的化合物作為藥劑之用。
  28. 一種如申請專利範圍第1至第23項中之任一項所主張的化合物，將其用於需要脂質氫過氧化物的消除作用及/或限制其對細胞巨分子之不利影響的一症狀之治療。
  29. 一種如申請專利範圍第1至第23項中之任一項所主張的化合物，將其用於中樞神經系統或身體周邊的急性或慢性，涉及異常細胞脂質過氧化作用的一疾病或狀態之治療或預防。
  30. 一種化合物，將其作為如同申請專利範圍第29項中所主張的用途，其中該疾病或失調係選自由阿茲海默症、失智症、Tau蛋白病變、額顳葉失智症以及與染色體17相關聯的帕金森氏症、進行性核上性神經麻痺以及皮質基底核退化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、動脈粥狀硬化、癌症、亨汀頓氏舞蹈症、缺血性中風、出血性中風、缺血性腸疾、肢體缺血、肝硬化、非酒精性肝臟疾病、代謝失調、多發性硬化症、心肌缺血、噪音引發的聽力喪失、帕金森氏症、視網膜變性、腎臟疾病、外傷性腦或脊髓損傷，輻射相關的正常組織損傷、肝移植引起的狹窄症、新生兒缺氧缺血性損傷、心臟繞道手術後的不良腦部結果以及HIV相關的神經認知障礙所組成的群組。
  31. 一種化合物，將其根據申請專利範圍第28至29項使用，其中該所述化合物係與另一活性劑同時地、分開地或依序地給藥。
  32. 一種製備如申請專利範圍第2項中所定義的一式(I)之化合物的方法，其包含 將式(IIa)或(IIb)的一化合物(IIa)(IIb) 其中 G1、G2、G3、G4、R1與m為如申請專利範圍第2項中所定義者； 與式(III)的一化合物反應(III) 其中 G8為C(R8)2 或[CH2 ]n；n、G5、G6與G7為如申請專利範圍第2項中所定義者；且Z為H或鹵素； 以獲得一式(I)之化合物； 並且當R8為CH2 時，隨選地讓該獲得的化合物氧化，以獲得一式(I)之化合物，其中R8為–(C=O)-； 並且隨選地將該獲得的化合物轉變為其一相對應的醫藥上可接受之鹽類。
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