ES2845230T3 - Derivados de pirazol[1,5-a]pirimidina como inhibidores de quinasa JAK - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en donde R1 representa: - fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alcoxilo C1-C3; o - heteroarilo de 6 miembros con 1 o 2 átomos de nitrógeno, que está no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: - NH2, - halógeno, - alquilo C1-C4, - alcoxilo C1-C3, y - heterociclilo de 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O; o su sal de adición de ácido.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados de pirazol[1,5-a]pirimidina como inhibidores de quinasa JAK
Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos novedosos, derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidina que muestran la actividad de inhibidores de tirosina quinasa JAK, en particular JAK1/JAK3. Los compuestos pueden encontrar uso en el tratamiento de enfermedades, en cuya patogénesis están implicadas las quinasas JAK1 y JAK3. En particular, los compuestos pueden encontrar uso como moduladores de la respuesta inmunológica, por ejemplo, como inmunosupresores en el campo de la transplantología y en el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
Técnica anterior
Las Janus quinasas JAK son una familia de tirosina quinasas no receptoras que están involucradas en la transducción intracelular de señales inducidas por citocinas y quimiocinas en la ruta de señalización JAK-STAT. Desempeñan un papel significativo en la activación de proteínas STAT y el inicio de la transcripción de genes, entre otros genes que codifican para mediadores de inflamación. La actividad del factor transcripcional STAT en una célula depende de su nivel de fosforilación. El aumento del nivel de fosforilación en una célula depende de la actividad de las quinasas JAK; la inhibición de quinasas provoca una disminución de la fosforilación y la actividad transcripcional de las proteínas STAT y, en consecuencia, una reducción de la expresión de genes regulados. Por lo tanto, los inhibidores de quinasas JAK bloquean la ruta de señalización específica responsable de la inducción y el mantenimiento del estado inflamatorio que subyace en las enfermedades autoinmunes. Se ha confirmado repetidamente que las citocinas implicadas en el desarrollo y curso clínico de enfermedades inflamatorias activan la ruta JAK-STAT, lo que convierte a este último en un elemento importante en el desarrollo y curso clínico de tales enfermedades como la artritis reumatoide, la psoriasis y el asma. La estimulación de quinasas JAK en linfocitos T inducida por citocinas proinflamatorias conduce a la activación del factor de transcripción STAT. Esto afecta a la diferenciación de linfocitos T que estimulan a los linfocitos B para potenciar la producción de inmunoglobulinas E y son responsables del reclutamiento y maduración de eosinófilos, lo que conduce al desarrollo de una respuesta inflamatoria local. Debido al bloqueo de la fosforilación del factor STAT, los inhibidores de la quinasa JAK pueden inhibir la diferenciación de la población de linfocitos T y la respuesta inflamatoria y, por tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
La familia JAK comprende 4 miembros conocidos, JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Las quinasas JAK1, JAK2 y TYK2 se expresan de forma ubicua, mientras que la quinasa JAK3 se expresa principalmente en células hematopoyéticas. Por tanto, se cree que los efectos de la inhibición de JAK3 se limitarán al sistema inmunológico. JAK3 se activa por las interleucinas IL2, IL4, IL7, IL9, IL15 e IL21 a través del receptor yc transmembrana. De manera similar a JAK3, JAK1 está asociado con el receptor de IL-2 y junto con JAK3 media en la cascada de señalización de IL-2 para regular la proliferación de células T. JAK1 también juega un papel en la señalización de IL-6 e IFN-gamma, asociada con la respuesta inflamatoria. Los inhibidores de JAK3 y/o JAK1 son una diana interesante en la búsqueda de medicamentos que puedan encontrar uso como moduladores de la respuesta inmunológica, en particular para prevenir el rechazo de trasplantes en transplantología y en el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
Se buscan compuestos que muestren la actividad de inhibición de las quinasas JAK1 y/o JAK3, especialmente selectivos sobre JAK2.
El documento WO 2014/039595A1 describe compuestos con núcleo de imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida de fórmula
como inhibidores de JAK3 y/o JAK1 selectivos sobre JAK2 y potenciales medicamentos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas.
El documento WO2012/125893 describe compuestos con núcleo de pirrolo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida de fórmula
como inhibidores de JAK3 y/o JAK1 selectivos sobre JAK2 y potenciales medicamentos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas.
El documento WO2012/125886 describe compuestos con núcleo de pirrolo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida de fórmula
como inhibidores de JAK3 y/o JAK1 selectivos sobre JAK2 y potenciales medicamentos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas.
El documento WO2011 /014817 describe compuestos inhibidores de JAK3 con núcleo heterocíclico bicíclico de fórmula
describiéndose sólo como compuestos específicos derivados con núcleo de pirrolo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida. El documento US2010/0105661 describe compuestos con núcleo de pirrolo[2,3-b]piridina de fórmula
como inhibidores de la quinasa JAK3 para su uso en enfermedades asociadas con la transducción de señales de citocinas no deseada o anormal.
Sumario de la invención
Existe la necesidad de nuevos compuestos que muestren la capacidad de inhibición de la quinasa JAK de alta eficacia y/o selectividad que potencialmente puedan ser útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Este problema se resuelve mediante la presente invención.
El objeto de la invención es un compuesto de fórmula general (I)
en donde R1 representa:
- fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alcoxilo C1-C3; o
- heteroarilo de 6 miembros con 1 o 2 átomos de nitrógeno, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:
- NH2,
- halógeno
- alquilo C1-C4,
- alcoxilo C1-C3, y
- heterociclilo de 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O,
o su sal de adición de ácido.
Los compuestos de fórmula (I) tienen la capacidad de inhibir selectivamente las quinasas JAK3 y/o JAK1 sobre JAK2 y pueden encontrar uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
En un aspecto adicional, la invención se refiere también al compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente para su uso como medicamento.
En un aspecto adicional, la invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente.
En un aspecto adicional, la invención se refiere también al uso del compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente para la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
En un aspecto adicional, la invención se refiere también a un método de tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias en un sujeto mamífero que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente.
En un aspecto adicional, la invención se refiere también al compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente para su uso en un método de tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias en un sujeto mamífero.
Descripción detallada de la invención
Se describen realizaciones preferidas de la invención en la siguiente descripción detallada y reivindicaciones adjuntas. En el presente documento se definen con más detalle diversos aspectos de la invención. Cada uno de los aspectos así definidos puede combinarse con cualquier otro aspecto o aspectos, a menos que se indique claramente de otro modo. En particular, cualquier característica indicada como preferida o ventajosa puede combinarse con cualquier otra característica o características indicadas como preferidas o ventajosas.
La referencia a lo largo de la descripción a "una de las realizaciones" o "una realización" significa que una cualidad, estructura o características particulares descritas en relación con esta realización está comprendida en al menos una realización de la presente invención. Por tanto, cualquier aparición de la frase "en una realización" en diversas partes de la presente descripción no se refiere necesariamente a la misma, pero puede hacerlo. Además, pueden combinarse cualidades, estructuras o características particulares de cualquier manera adecuada, como apreciará un experto en la técnica de esta descripción, en una o más realizaciones. Además, aunque algunas realizaciones descritas en el presente documento abarcan algunas pero no otras cualidades comprendidas en otras realizaciones, en el alcance de la invención pueden abarcarse combinaciones de cualidades de diversas realizaciones y formar diversos ejemplos de realizaciones, como apreciará un experto en la técnica. Por ejemplo, en las reivindicaciones adjuntas puede utilizarse cualquiera de las realizaciones reivindicadas en cualquier combinación.
En un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I)
en donde R1 representa:
- fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alcoxilo C1-C3; o
- heteroarilo de 6 miembros con 1 o 2 átomos de nitrógeno, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:
- NH2,
- halógeno
- alquilo C1-C4,
- alcoxilo C1-C3, y
- heterociclilo de 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O;
o su sal de adición de ácido.
En una realización de la invención, R1 representa fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno y alcoxilo C1-C3.
En una realización de la invención, R1 representa fenilo sustituido con uno o dos átomos de halógeno, preferiblemente uno o dos átomos de flúor. Ventajosamente, R1 representa fenilo sustituido con un átomo de flúor. También ventajosamente, R1 representa fenilo sustituido con dos átomos de flúor.
En otra realización de la invención, R1 representa fenilo sustituido con uno o dos grupos alcoxilo C1-C3, preferiblemente grupos metoxilo, especialmente con un grupo metoxilo, que incluye 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo y 5-metoxifenilo, en particular 4-metoxifenilo y 5-metoxifenilo.
En una realización de la invención, R1 representa fenilo sustituido con un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de flúor, y un grupo alcoxilo C1-C3, especialmente metoxilo. Ventajosamente R1 representa fenilo sustituido con un átomo de flúor y un grupo metoxilo. Los ejemplos de dicha sustitución incluyen 2-fluoro-5-metoxifenilo y 2-fluoro-4-metoxifenilo, especialmente 2-fluoro-5-metoxifenilo.
En otra realización de la invención, R1 representa heteroarilo de 6 miembros, que comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno, sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en NH2; halógeno; alquilo C1-C4; alcoxilo C1-C3; y heterociclilo de 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O.
En una realización, R1 representa heteroarilo de 6 miembros no sustituido, en particular piridinilo o pirimidinilo.
En otra realización, R1 representa heteroarilo de 6 miembros, en particular piridinilo o pirimidinilo, sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en NH2; halógeno; alquilo C1-C4; alcoxilo C1-C3; y heterociclilo de 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O.
En particular, el heteroarilo de 6 miembros mencionado anteriormente, preferiblemente piridinilo o pirimidinilo, está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en NH2; halógeno, especialmente flúor; alquilo C1-C4, especialmente metilo o etilo; alcoxilo C1-C3, especialmente metoxilo o etoxilo; y heterociclilo de 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O, especialmente 4-morfolinilo. Ventajosamente, en las realizaciones mencionadas anteriormente R1 representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, o R1 representa pirimidin-2-ilo o pirimidin-5-ilo.
En particular, el heteroarilo de 6 miembros mencionado anteriormente es piridinilo, especialmente piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, sustituido con alcoxilo C1-C3, especialmente con metoxilo o etoxilo.
En particular, el heteroarilo de 6 miembros mencionado anteriormente es piridinilo, especialmente piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, sustituido con metoxilo.
En particular, el heteroarilo de 6 miembros mencionado anteriormente es pirimidinilo, especialmente pirimidin-2-ilo o pirimidin-5-ilo, sustituido con alcoxilo C1-C3, especialmente con metoxilo o etoxilo.
Definiciones
El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarbonado que tiene una cadena lineal o ramificada, unida con enlaces carbono-carbono sencillos, y que tiene el número de átomos de carbono indicado en la definición, para ejemplo C1-C4 o C1-C3. El número dado después del átomo de carbono se refiere al número de átomos de carbono que puede estar comprendido en el grupo. Así, por ejemplo, alquilo C1-C4 significa alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y alquilo C1-C3 significa alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los grupos alquilo C1-C3 son metilo, etilo, n-propilo e isopropilo, y los grupos alquilo C1-C4 son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
El término "heterociclilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un sustituyente que deriva de un grupo heterocíclico, es decir, un grupo hidrocarbonado saturado alicíclico que tiene el número indicado de miembros del anillo y el número y tipo indicados de heteroátomos. "Heterociclilo" incluye anillos heterocíclicos saturados de 6 miembros que comprenden 1 o 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno (O) y nitrógeno (N), tales como morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo y dioxanilo, en particular piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo.
El término "heteroarilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente que deriva de un grupo heteroarilo, que es un grupo cíclico hidrocarbonado aromático que tiene el número indicado de miembros del anillo y
el número y tipo indicados de heteroátomos. Los heteroarilos de 6 miembros incluyen en particular piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, especialmente piridinilo y pirimidinilo.
Halógeno se refiere a átomos de flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I), especialmente átomos de flúor.
Las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula (I) de la invención abarcan en particular sales con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables son las preferidas. Los ácidos inorgánicos y orgánicos que pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con los compuestos que comprenden un átomo de nitrógeno básico se conocen bien en la técnica. Las sales con ácidos inorgánicos incluyen en particular sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico (VI), ácido nítrico (V) y ácido fosfórico (V). Las sales con ácidos orgánicos incluyen en particular sales de ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico. Debe entenderse que la invención incluye en su alcance también sales distintas de las farmacéuticamente aceptables útiles especialmente como compuestos intermedios en los procesos de preparación, aislamiento y purificación de los compuestos de la invención.
Las sales de adición de ácido pueden prepararse de manera comúnmente conocida como tal. Normalmente, un compuesto de fórmula (I), por ejemplo en una disolución en un disolvente orgánico, se hace reaccionar con un ácido en una disolución acuosa o hidroalcohólica, tal como una disolución acuosa metanólica o etanólica, y la sal precipitada se aísla de manera convencional, por ejemplo mediante filtración, lavado y secado.
Los compuestos particulares de la invención se seleccionan del grupo de los siguientes compuestos y sus sales de adición de ácido, que incluye sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos:
1) (R)-7-((1 -(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
2) (R)-7-((1-(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(2-fluoro-5-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
3) (R)-7-((1-(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
4) (R)-7-((1-(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(6-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
5) (R)-7-((1-(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(6-etoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
6) (R)-2-(6-Aminopiridin-3-il)-7-((1-(6-cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
7) (R)-7-((1-(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(6-morfolinopiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
8) (R)-7-((1-(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
9) (R)-7-((1-(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(2-etoxipirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
10) (R)-7-((1 -(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
11) (R)-7-((1 -(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(6-metoxipiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
12) (R)-7-((1 -(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(2-metilpiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
13) (R)-7-((1-(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(2-morfolinopiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
14) Clorhidrato de (R)-7-((1-(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(6-metoxipiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida.
En un aspecto adicional, la invención se refiere al compuesto de fórmula (A) como se definió anteriormente y según una cualquiera de las realizaciones presentadas para su uso como medicamento.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (A) como se definió anteriormente y según una cualquiera de las realizaciones presentadas como principio activo, en combinación con excipientes farmacéuticos.
Como inhibidor de la quinasa JAK1/JAK3, los compuestos de fórmula (A) como se definieron anteriormente pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas.
Por lo tanto, la invención se refiere al compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente para su uso en un método de tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas en mamíferos, incluyendo seres humanos.
Por tanto, la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente para la preparación de un medicamento para su uso en un método de tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas en mamíferos, incluyendo seres humanos.
La invención se refiere también a un método de tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas en mamíferos, incluyendo seres humanos, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente.
Las enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas incluyen enfermedades sistémicas de un tejido conectivo, en particular artritis reumatoide, artritis reactiva, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia; enfermedades intestinales inflamatorias inespecíficas, en particular enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; enfermedades de las glándulas suprarrenales, en particular esclerosis múltiple y miastenia; enfermedades cutáneas, en particular psoriasis; y asma.
Los compuestos de la invención también pueden encontrar uso para la prevención del rechazo de trasplantes en transplantología.
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante el procedimiento presentado en el Esquema 1.
A continuación se utilizan las siguientes abreviaturas:
AcOEt - acetato de etilo; Boc - grupo terc-butoxicarbonilo; CN - grupo nitrilo; (COCl)2 - cloruro de oxalilo; Et - etilo; EtO - etoxilo; LiOH - hidróxido de litio; Me - metilo; MeCN - acetonitrilo; MS-ESI - espectroscopia de masas por electrospray; m/z - relación masa/carga; NH4OH - amoniaco acuoso, agua de amoniaco; RMN - resonancia magnética nuclear; Pd/C - paladio sobre carbono; POCh - oxicloruro de fósforo (V); TFA - ácido trifluoroacético.
Esquema 1
Tal como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de fórmula (I) se preparan a partir de 5-amino-3-bromo-1 H-pirazol de fórmula II.
El compuesto de fórmula II se cicla con 2-(etoximetilen)malonato de dietilo III utilizado en la cantidad de 1 a 2 equivalentes molares, en ácido acético a temperatura de reflujo, para obtener pirazolo[1,2-b]pirimidina de fórmula IV.
El grupo hidroxilo en el compuesto de fórmula. IV se sustituye con cloro usando reactivos tales como oxicloruro de fósforo (V), pentacloruro de fósforo, cloruro de tionilo, preferiblemente oxicloruro de fósforo (V), en una cantidad de desde 2 hasta 30 equivalentes molares, en presencia de una amina tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, quinolina, W,W-dimetilanilina, en una cantidad de desde 1 hasta 5 equivalentes molares o sin amina, con o sin la adición de una sal tal como bromuro o cloruro de tetraetilamonio, tetrabutilamonio o benciltrietilamonio, en una cantidad de desde 1 hasta 3 equivalentes molares, en un disolvente aprótico tal como acetonitrilo , tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, dimetilformamida, cloruro de metileno, cloroformo o sin disolvente, a de 602C a 120°C o a reflujo.
El compuesto de fórmula V se hace reaccionar con ('fíj-4-amino-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo VI, obtenido según el procedimiento descrito en el documento WO 2014/039595 A1 (Intermedio 4), utilizado en la cantidad de desde 1 hasta 1,5 equivalentes molares, en presencia de una amina tal como trietilamina, W,W-diisopropiletilamina 0 piridina en la cantidad de desde 1 hasta 3 equivalentes molares, a de 0 a 30°C, para obtener el compuesto de fórmula VII.
Luego el grupo éster en el compuesto de fórmula VII se hidroliza para obtener el ácido VIII utilizando una base tal como hidróxido metálico, preferiblemente hidróxido de litio, en la cantidad de desde 2 hasta 10 equivalentes molares, en una mezcla de disolventes, tal como agua/alcohol, preferiblemente agua/metanol, a de 20 a 80°C, preferiblemente desde 40 hasta 55°C.
El compuesto de fórmula VIII se convierte en la amida correspondiente de fórmula IX en un procedimiento de dos etapas. En la primera etapa, se prepara el cloruro de ácido en la reacción con cloruro de oxalilo en una cantidad de desde 2 hasta 4 equivalentes molares, con cantidad catalítica de dimetilformamida, a de 0 a 30°C. Posteriormente se hace reaccionar el cloruro de ácido con amoniaco acuoso en una cantidad de desde 5 hasta 20 equivalentes molares a de 0 a 30°C.
Se retira el grupo protector de amina ferc-butoxicarbonilo en el compuesto de fórmula IX utilizando ácido trifluoroacético en una cantidad de 10 a 40 equivalentes molares en una disolución de diclorometano a de 0 a 30°C, para obtener el compuesto de fórmula X.
Luego el compuesto de fórmula X se arila usando 6-cloropiridazin-3-carbonitrilo en la cantidad de desde 1 hasta 1,5 equivalentes molares en presencia de una amina tal como trietilamina, W,W-diisopropiletilamina o piridina en la cantidad de desde 2 hasta 10 equivalentes molares, en disolvente aprótico tal como dimetilformamida o diclorometano o disolvente prótico tal como metanol o etanol, para obtener el compuesto de fórmula XI.
En la última etapa el compuesto de fórmula XI se hace reaccionar en una reacción de acoplamiento de Suzuki con el correspondiente ácido borónico XIIa o éster de pinacol de ácido borónico de fórmula XIIb en la cantidad de desde 1 hasta 2 equivalentes molares, en presencia de un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (II), bis(dibencilidenacetona)-paladio (0), aducto de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio (II) diclorometano, u otro catalizador de reacción de Suzuki convencional en la cantidad de desde 0,05 hasta 0,2 equivalentes molares, con la adición de una base inorgánica, tal como carbonato de sodio, potasio o cesio, fosfato de sodio o potasio, hidróxido de litio, sodio o potasio, o una base orgánica tal como ferc-butanolato de sodio o potasio, en la cantidad de desde 1 hasta 3 equivalentes molares, utilizados como sólido o como disolución acuosa, en un disolvente tal como tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano, etanol, alcoholes alifáticos C3 a C6, dimetilformamida o dimetoxietano, a de 80 a 140°C, preferiblemente a temperatura de reflujo.
El compuesto de fórmula VI (('fíj-4-amino-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo) puede obtenerse según los procedimientos descritos en los documentos US2005/182095A1 y WO2014/039595 A1, según el Esquema 3.
El compuesto de fórmula VI puede obtenerse a partir de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo XVIII disponible comercialmente en la reacción con un agente de metilación, tal como yodometano, usado en la cantidad de desde 2 hasta 3 equivalentes molares en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, metanolato de sodio, fercbutanolato de sodio, n-butillitio, carbonato de potasio, preferiblemente hidruro de sodio, utilizado en la cantidad de desde 2 hasta 3 equivalentes molares en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, tolueno, diclorometano, acetonitrilo, preferiblemente tetrahidrofurano, para obtener 3,3-dimetil-4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo XIX.
En la siguiente etapa, el compuesto de fórmula XIX se convierte en una reacción de aminación reductora de dos etapas.
Primero, el compuesto de fórmula XIX se hace reaccionar con ('Rj-1-feniletan-1-amina XX utilizado en la cantidad de desde 1 hasta 2 equivalentes molares, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido para-toluensulfónico, bencenosulfónico o sulfúrico, preferiblemente ácido para-toluensulfónico, utilizado en la cantidad de desde 0,05 hasta 1 equivalente molar en un disolvente aprótico tal como tolueno, benceno o xileno, preferiblemente tolueno, a temperatura de reflujo en un reactor con trampa Dean-Stark para destilación azeotrópica, para obtener ('Rj-3,3-dimetil-4-((1 -feniletil)imino)piperidin-1 -carboxilato de ferc-bufilo de fórmula XXI, que se utiliza para reacción posterior sin separación.
Luego, la mezcla de reacción con el compuesto de fórmula XXI se enfría hasta la temperatura de desde -78 hasta 0°C y se añaden alcohol, tal como metanol, etanol, isopropanol, preferiblemente etanol, y agente reductor, tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio en la cantidad de desde 2 hasta 3 equivalentes molares, para obtener ('H>3,3-dimetil-4-((('H>1-feniletil)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo de fórmula XXII.
En la última etapa, se retira el grupo 1 -feniletilo grupo protector de amina en el compuesto de fórmula XXII. El grupo 1 -feniletilo se retira por reducción usando hidrógeno y catalizador Pd/C, usado en la cantidad de desde 0,01 hasta 0,02 equivalentes molares, en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, preferiblemente etanol, para obtener el compuesto de fórmula. VI, es decir (('Hj-4-amino-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
El compuesto de fórmula II (5-amino-3-bromo-1 H-pirazol) está disponible comercialmente. También puede obtenerse mediante un método presentado en el Esquema 2 a partir de 1 H-pirazol XIV utilizando procedimientos descritos en los documentos J. Org. Chem. 1986, 51,4656-4660 y J. Med. Chem. 2010, 53, 1238-1249.
Esquema 2
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente como principio activo, en una mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables.
En el tratamiento de enfermedades y trastornos mencionados anteriormente, los compuestos de fórmula (I) de la invención pueden administrarse como compuesto químico, sin embargo, generalmente se usarán en forma de composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención o su sal farmacéuticamente aceptable en combinación con portador(es) y sustancia(s) auxiliares farmacéuticamente aceptables.
En el tratamiento de enfermedades y trastornos mencionados anteriormente, la composición farmacéutica de la invención puede administrarse por cualquier vía adecuada, preferiblemente vía oral, parenteral o inhalatoria y estará en forma de preparación destinada para su uso en medicina, dependiendo de la vía de administración prevista.
Las composiciones para administración oral pueden tener forma de preparaciones sólidas o líquidas. Las preparaciones sólidas pueden tener, por ejemplo, forma de un comprimido o cápsula producidos de manera convencional a partir de excipientes inactivos farmacéuticamente aceptables tales como aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, sacarosa, carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); disgregantes (por ejemplo crospovidona, almidón de maíz o glicolato de almidón de sodio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice), agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse con recubrimientos bien conocidos en la técnica, tales como recubrimientos sencillos, recubrimientos de liberación retardada/controlada o recubrimientos entéricos. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden estar en forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes o suspensiones, o pueden tener forma de producto sólido seco para su reconstitución en agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse usando medios convencionales a partir de excipientes inactivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o aceites hidrogenados comestibles), emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga), vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite mandélico, ésteres de aceite, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados), y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden incluir agentes tampón, agentes aromatizantes, agentes colorantes y edulcorantes adecuados.
Las preparaciones para administración oral pueden formularse para obtener una liberación controlada del compuesto activo utilizando métodos conocidos por un experto en la técnica.
La vía de administración parenteral incluye la administración mediante inyecciones intramusculares e intravenosas, así como infusiones intravenosas. Las composiciones para administración parenteral pueden, por ejemplo, tener forma de forma farmacéutica unitaria, tal como ampollas, o recipientes multidosis, con la adición de un conservante. Las composiciones pueden tener forma tal como suspensión, disolución o emulsión en un vehículo oleoso o acuoso, y pueden incluir excipientes tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o agentes dispersantes. Alternativamente, el principio activo puede formularse como polvo para reconstituir antes de su uso en un portador adecuado, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógenos.
Las composiciones para administración por vía inhalatoria pueden tener forma de inhalación y administrarse mediante nebulización. Tales preparaciones incluyen un compuesto activo y sustancia(s) auxiliar(es) administrada(s) como aerosol, es decir, un sistema de partículas pequeñas finamente divididas de sustancia sólida o líquida suspendidas en un gas. Las sustancias auxiliares utilizadas en la nebulización pueden ser, por ejemplo, cloruro de sodio como agente de isotonicidad, ácidos inorgánicos e hidróxidos como reguladores y estabilizadores de pH, cloruro de benzalconio como conservante, citrato de sodio como agente tampón, polisorbato 80 como tensioactivo, etanol y propilenglicol como codisolvente y sulfatos (VI) como antioxidantes. Las preparaciones para administración por vía inhalatoria pueden tener forma de inhaladores a presión o inhaladores de polvo seco.
El método de tratamiento con el uso de los compuestos de la presente invención comprenderá la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención, preferiblemente en forma de composición farmacéutica, al sujeto que necesite dicho tratamiento.
La dosificación propuesta de los compuestos de la invención es de desde 0,1 hasta aproximadamente 1000 mg por día, en una sola dosis o en dosis divididas. Será evidente para un experto en la técnica que la selección de una dosificación requerida para obtener el efecto biológico deseable dependerá de muchos factores, por ejemplo el compuesto específico, la indicación, la forma de administración, la edad y estado de un paciente y que la dosificación exacta la determinará en última instancia un médico responsable.
Ejemplos
Los ejemplos a continuación son para propósitos ilustrativos y presentan métodos sintéticos convencionales usados para la síntesis de compuestos intermedios usados para la preparación de los compuestos de la invención.
Compuestos intermedios
Los compuestos intermedios para la preparación de los compuestos de la invención se preparan tal como se describe a continuación.
Intermedio P1. Compuesto VI ffl)-4-amino-3.3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Etapa A: Compuesto XIX - 3,3-dimetil-4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A la disolución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo XVIII (50,0 g, 246 mmol) en tetrahidrofurano (1000 ml), enfriada hasta 0°C, se le añadió en porciones hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite de parafina, 21,6 g, 541 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0°C. A esta mezcla se le añadió gota a gota una disolución de yodometano (34 ml, 541 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más a 0°C. A la mezcla se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio (500 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SÜ4) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: hexano:AcOEt = 9:1, v/v). El producto se purificó mediante cristalización en hexano caliente. El producto se obtuvo como cristales blancos (39,8 g, 175 mmol), rendimiento del 71%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 3,62 (t, J=6,4 Hz, 1H), 3,39 (s, 1H), 2,42 (t, J=6,4 Hz, 1H), 1,46-1,39 (m, 6H), 0,99 (s, 3H).
Etapa B: Compuesto XXII -('flj-3,3-dimetil-4-((('fl>1-feniletil)-amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A la disolución de 3,3-dimetil-4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo XIX (100 g, 418 mmol) en tolueno (1500 ml) (fl)-1-feniletano-1-amina XX (59,7 ml, 460 mmol) y ácido para-toluensulfónico (0,80 g, 4,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo en una trampa azeotrópica Dean-Stark durante 24 horas. Luego la mezcla así obtenida que contenía el compuesto XXI se enfrió hasta -70°C sin su separación, se le añadió etanol (100 ml) y se añadió en porciones borohidruro de sodio (19,0 g, 502 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas mientras la temperatura se elevaba lentamente hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (300 ml) a la mezcla y se concentró hasta 1/3 de su volumen. La mezcla se extrajo con AcOEt (2 x 300 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SÜ4) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente hexano:AcOEt = 9:1, v/v). El producto se obtuvo como aceite incoloro (67,3 g, 418 mmol) con un rendimiento del 48%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,37-7,25 (m, 4H), 7,22-7,15 (m, 1H), 3,85-3,70 (m, 1H), 3,72 (q, J=6,5 Hz, 1H), 3,58-3,42 (m, 1H), 2,70-2,40 (m, 2H), 2,16 (dd, 1H, J=10,7, 6,51 Hz, 1H), 1,44 (s, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,22 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,18-1,02 (m, 1H), 0,92 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).
Etapa C: Compuesto VI -(fi)-4-amino-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución desgasificada de (fl)-3,3-dimetil-4-(((fl)-1-feniletil)amino)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo XXII (44,9 g, 135 mmol) en etanol (1150 ml) se le añadió Pd/C al 10% (4,0 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 20 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: AcOEt a AcOEt:metanol = 50:50, v/v). El producto se obtuvo como aceite incoloro (26,5 g, 116 mmol) con un rendimiento del 86%. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 54,20-3,88 (m, 1H), 3,85-3,53 (m, 1H), 2,95-2,70 (m, 1H), 2,60-2,45 (m, 1H), 2,50 (dd, J=10,9, 4,2 Hz , 1 H), 1,68-1,54 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,45-1,32 (m, 1H), 1,13 (sa, 2H), 0,93 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Intermedio P2: (ñ)-2-Bromo-7-((1-(6-cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida (compuesto XII)
Etapa 1: 2-bromo-7-hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo IV
A la disolución de 5-amino-3-bromo-1 H-pirazol II (20,0 g, 121 mmol) en ácido acético (200 ml) se le añadió etoximetilenmalonato de dietilo III (25,9 ml, 127 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación durante 20 horas. Luego se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se filtró el sólido precipitado, se lavó con etanol y éter dietílico. El producto se obtuvo como sólido cremoso (27,9 g, 97,4 mmol), con un rendimiento del 81%. MS-ESI: (m/z) calculado para CsH7BrN3O3 [M-H]- = 284,0, encontrado 284,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,37 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,50 (sa, 1H), 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,24 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2: 2-bromo-7-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo V
Se añadió trietilamina (22,9 ml, 163 mmol) a la disolución de 2-bromo-7-hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo IV (9,34 g, 32,6 mmol) obtenido en la etapa 1 y cloruro de tetrabutilamonio (18,9 g, 65,3 mmol) en acetonitrilo (180 ml). Posteriormente, se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (V) (30,4 ml, 326 mmol) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación durante 20 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en la mezcla de carbonato de sodio saturado y hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: heptano:AcOEt = 9:1 a 8:2, v/v). El producto se obtuvo en forma de sólido amorfo color amarillo claro (6,86 g, 22,5 mmol) con un rendimiento del 69%. MS-ESI: (m/z) calculado para C9HsBrClN3O2 [M+H]+ = 303,9, encontrado 303,9. 1H RMN (300 MHz, CDCta) 58,97 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,49 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,46 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Etapa 3: (R)-2-bromo-7-((1 -(tero-butoxicarbonil)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)-amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo VII
Se añadió trietilamina (8,05 ml, 57,7 mmol) a la disolución de acetonitrilo (150 ml) de 2-bromo-7-cloropirazolo[1,5-a]piridimina-6-carboxilato de etilo VI (5,86 g, 19,2 mmol) obtenido en la etapa 2. Posteriormente, a la mezcla se le añadió una disolución de (R)-4-amino-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de tero-butilo VI (Intermedio P1) (4,61 g, 20,2 mmol) en acetonitrilo (30 ml) gota a gota durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en AcOEt (100 ml) y se le añadió agua (100 ml). Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: heptano:AcOEt = 95:5 a 85:15, v/v). El producto se obtuvo como sólido amorfo cremoso (8,08 g, 16,3 mmol) con un rendimiento del 85%. MS-ESI: (m/z) calculado para C21H31BrN5O4 [M+H]+ = 496,2, encontrado 496,2. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 59,84 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,32 (t, J=8,6 Hz, 1H), 4,38 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,20-3,95 (m, 1H), 3,93-3,65 (m, 1H), 3,13 2,93 (m, 1H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,08-1,95 (m, 1H) , 1,80-1,65 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,41 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,00 (s, 3H).
Etapa 4: Ácido (R)-2-Bromo-7-((1-(tero-butoxicarbonil)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)-amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico VIII
A la disolución de (R)-2-bromo-7-((1-(tero-butoxicarbonil)-3,3-dimetilopiperidin-4-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo VII (8,06 g, 16,2 mmol) obtenido en la etapa 3 en la mezcla de etanol (200 ml) y agua (50 ml) se le añadió hidróxido de litio (3,41 g, 81,2 mmol). La mezcla se calentó a 55°C con agitación durante 90 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se evaporó el etanol de la mezcla a presión reducida. Al residuo se le añadió agua (100 ml) y posteriormente una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1M hasta la precipitación de un sólido blanco. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó. Luego, el sólido se disolvió en diclorometano, se secó (Na2SO4) y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto obtenido como sólido cremoso (7,37 g, 15,7 mmol) con un rendimiento del 97% se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 5: (R)-4-((2-bromo-6-carbamoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-amino)-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de terobutilo IX
Se disolvió el ácido (R)-2-bromo-7-((1-(tero-butoxicarbonil)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico VIII bruto (7,37 g, 15,7 mmol) de la etapa 4 en diclorometano seco (200 ml) en atmósfera de argón. Después de enfriar, la mezcla se enfrió hasta 0°C, se añadió cloruro de oxalilo (2,72 ml, 31,5 mmol). Luego se añadió la gota de dimetilformamida (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano seco (200 ml). A la mezcla se le añadió amoniaco acuoso al 25% (24,2 ml, 157 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y el diclorometano se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió agua (200 ml). La mezcla se extrajo con AcOEt (3 x 200 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SÜ4), y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: diclorometano:metanol = 97:3, v/v). El producto se obtuvo como cristales blancos (5,21 g, 11,1 mmol) con un rendimiento del 71%. MS-ESI: (m/z) calculado para C19H28BrN6Ü3 [M+H]+ = 467,1, encontrado 467,1. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 510,72 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,04 (sa, 2H), 5,27 (t, J=8,4 Hz, 1H), 4,20-3,93 (m, 1H), 3,90-3,63 (m, 1H), 3,15-2,90 (m, 1 H), 2,90-2,67 (m, 1H), 2,02 (dq, J=7,3, 3,4 Hz, 1H), 1,80-1,65 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,08 (s, 3H), 0,99 (s, 3H).
Etapa 6: (R)-2-Bromo-7-((3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)pirazolo[1,5-a]-pirimidin-6-carboxamida X
A la disolución de (R)-4-((2-bromo-6-carbamoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino)-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de tero-butilo IX (5,21 g, 11,1 mmol) de la etapa 5 en diclorometano (80 ml), se le añadió ácido trifluoroacético (8,53 ml, 111 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los componentes volátiles se evaporaron a presión reducida. Al residuo se le añadió agua (100 ml), y luego hidróxido de sodio 6M hasta pH = 12. Precipitó un sólido blanco de la mezcla. La mezcla se extrajo con AcOEt (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SÜ4) y se evaporaron. El producto bruto obtenido como sólido blanco (4,09 g, 11,1 mmol) con un rendimiento del 100% se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 7: (R)-2-Bromo-7-((1 -(6-cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)-amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida XII
Se disolvió (R)-2-bromo-7-((3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida XI bruto (2,05 g, 5,58 mmol) de la etapa 6 en dimetilformamida seca (50 ml) en atmósfera de argón. A la disolución se le añadieron trietilamina (3,91 ml, 27,9 mmol) y luego 6-cloropiridazin-3-carbonitrilo (963 mg, 6,69 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C con agitación durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron 100 ml de agua y la mezcla se extrajo con AcOEt (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron y se evaporaron a presión reducida. Al residuo se le añadió tolueno (50 ml) y se evaporó a presión reducida. Esto se repitió dos veces. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: diclorometano:metanol = 98:2, v/v). El producto se obtuvo en forma de sólido color amarillo claro (2,35 g, 4,99 mmol) con un rendimiento del 89%. MS-ESI: (m/z) calculado para C19H21BrNsO [M+H]+ = 470,1, encontrado 470,1. 1H RMN (300 MHz, CDCL) 5 11,06 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,44 (s, 1 H), 7,50 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 6,99 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 6,45 (s, 1H), 6,04 (sa, 2H), 5,49 (dd, J=10,6, 4,2 Hz, 1H), 4,48 (d, J=13,3 Hz, 1H), 4,29 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,40 (ddd, J=13,6, 9,4, 3,3 Hz, 1H), 3,17 (d, J=13,7 Hz, 1H), 2,26 (dq, J=11,3, 3,6 Hz, 1H), 1,96-1,80 (m, 1H), 1,11 (s, 3H), 1,10 (s, 3H).
Los compuestos de la invención se prepararon a partir del intermedio P2 y respectivo ácido borónico XlIa o éster de pinacol de ácido borónico Xllb, según el procedimiento general, tal como se describe en los siguientes ejemplos.
Procedimiento general: A la mezcla de (fí)-2-bromo-7-((1-(6-cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida (intermedio P2) (1 eq.), complejo de [1,1 '-bis (difenilfosfino)ferroceno] dicloro-paladio (II) diclorometano (0,1 eq.) y respectivo ácido borónico (2 eq.) o éster de pinacol de ácido borónico en dioxano desgasificado (20 ml/1 mmol P2) en un matraz Schlenk, se le añadió una disolución acuosa 2 M de fosfato de potasio (3 eq.) desgasificada. A través de la mezcla de reacción, se purgó argón durante 15 minutos. El matraz se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se calentó hasta 120°C con agitación durante 3 horas. Luego, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró a presión reducida. El residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice: eluyente: hexano:AcOEt) para obtener un producto.
Ejemplo 1)
(fí)-7-((1-(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida
Preparado utilizando compuesto P2 (51 mg, 0,11 mmol) y ácido (4-metoxifenil)borónico (33 mg, 0,22 mmol) como sólido amorfo blanco (29 mg, 0,058 mmol), con un rendimiento del 53%. MS-ESI: (m/z) calculado para C26H28N9O2 [M+H]+ = 498,2, encontrado 498,2. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 58,51 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,66 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,67-7,47 (m, 2H), 7,35 (d, J=9,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,82-5,70 (m, 1H), 4,67-4,55 (m, 1H), 4,42-4,25 (m, 1 H), 3,85 (s, 3H), 3,50- 3,38 (m, 1 H), 3,21 (d, J=14,3 Hz, 1H), 2,42-2,27 (m, 1H), 2,05-1,85 (m, 1H), 1,12 (s, 6H).
Ejemplo 2)
(fl)-7-((1-(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(2-fluoro-5-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida
Preparado a partir de compuesto P2 (47 mg, 0,10 mmol) y ácido (2-fluoro-5-metoxifenil)borónico (34 mg, 0,20 mmol) como sólido amorfo blanco (25 mg, 0,049 mmol) con un rendimiento del 49%. MS-ESI: (m/z) calculado para C26H27FN9O2 [M+H]+ = 516,2, encontrado 516,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 11,22 (sa, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,19 (sa, 1 H), 7,87 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=5,8; 3,2 Hz, 1H), 7,55 (sa, 1H), 7,49 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=10,6, 9,2 Hz, 1H), 7,06 (dt, J=9,0, 3,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J=3,3 Hz, 1H), 5,58-5,46 (m, 1H), 4,68 (d, J=13,7 Hz, 1H), 4,33 (d, J=13,5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,34-3,24 (m, 1H), 3,13 (d, J=13,7 Hz, 1H), 2,36-2,24 (m, 1H), 1,92-1,74 (m, 1H), 1,05 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).
Ejemplo 3)
(fl)-7-((1-(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida
Obtenido a partir de compuesto P2 (50 mg, 0,11 mmol) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (45 mg, 0,22 mmol) como sólido amorfo amarillo (40 mg, 0,085 mmol ), con un rendimiento del 78%. MS-ESI: (m/z) calculado para C24H25N10O [M+H]+ = 469,2, encontrado 469,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 11,23 (d, J=6,2 Hz, 1H), 9,26 (dd, J=2,0, 0,5 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,65 (dd, J=4,7 Hz, 1H), 8,41 (dt, J=8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,17 (sa, 1H), 7,87 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,56 (ddd, J=7,9, 4,8, 0,7 Hz, 1 H), 7,53 (sa, 1H), 7,49 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1 H), 5,58-5,47 (m, 1 H), 4,63 (d, J=12,2 Hz, 1 H), 4,33 (d, J=14,0 Hz, 1H), 3,44-3,34 (m, 1H), 3,22 (d, J=13,5 Hz, 1H), 2,32-2,20 (m, 1H), 1,90 1,74 (m, 1H), 1,04 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
Ejemplo 4)
(fl)-7-((1-(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(6-metoxi-piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida
Preparado a partir de compuesto P2 (47 mg, 0,10 mmol) y ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico (31 mg, 0,20 mmol) como sólido amorfo blanco (33 mg, 0,066 mmol), con un rendimiento del 66%. MS-ESI: (m/z) calculado a partir de C25H27N10O2 [M+H]+ = 499,2, encontrado 499,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 11,20 (d, J=5,9 Hz, 1H), 8,87 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,32 (dd, J=8 ,6, 1,7 Hz, 1H), 8,14 (sa, 1H), 7,87 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,50 (sa, 1H), 7,49 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,01 (s, 1 H), 6,98 (d, J=8,7 Hz, 1H), 5,58-5,45 (m, 1H), 4,62 (d, J=12,3 Hz, 1H), 4,33 (d, J=13,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,44-3,34 (m, 1H), 3,22 (d, J=13,6 Hz, 1H), 2,31-2., 19 (m, 1H), 1,90-1,72 (1H), 1,04 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
Ejemplo 5)
(fl)-7-((1-(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(6-etoxi-piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridimin-6-carboxamida
Preparado a partir de compuesto P2 (53 mg, 0,11 mmol) y ácido (6-etoxipiridin-3-il)borónico (37 mg, 0,22 mmol) como sólido amorfo cremoso (34 mg, 0,066 mmol), con un rendimiento del 60%. MS-ESI: (m/z) calculado para C26H29N10O2 [M+H]+ = 513,2, encontrado 513,2. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 511,26 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 8,74 (s, 2H), 8,04 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,21 (sa, 2H), 5,78-5,65 (m, 1H), 4,53 (d, J=12,9 Hz, 1 H), 4,42 (t, J=7,1 Hz, 2H), 4,32 (d, J=13,6 Hz, 1 H), 3,44 (t, J=11,5 Hz, 1 H), 3,19 (d, J=13,9 Hz, 1H), 2,36 (d, J=11,2 Hz, 1 H), 2,06-1,86 (m, 1H), 1,44 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,16 (s, 6H).
Ejemplo 6)
(fl)-2-(6-Aminopiridin-3-il)-7-((1-(6-cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida
Preparado a partir de compuesto P2 (48 mg, 0,10 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (44 mg, 0,20 mmol) como sólido amorfo blanco (22 mg, 0,046 mmol) con un rendimiento del 46%. MS-ESI: (m/z) calculado para C24H26N11O [M+H]+ = 484,2, encontrado 484,2. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 511,03-10,91 (m, 1H), 8,56 (dd, J=2,3, 0,7 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1H), 8,08 (dd, J=2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=8,7, 2,5 Hz,
1H), 7,49 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J=9,7 Hz, 1H), 6,66 (ddd, J=8,7, 2,1,0,7 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,67 (dd, J=10,3, 3,8 Hz, 1 H), 4,53 (d, J=13,7 Hz, 1H), 4,30 (d, J=13,1 Hz, 1 H), 3,48-3,35 (m, 2H), 2,42-2,30 (m, 1H), 2,03-1,86 (m, 1 H), 1,14 (s, 6H).
Ejemplo 7)
(fí)-7-((1-(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(6-morfolinopiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida
Preparado a partir de compuesto P2 (51 mg, 0,11 mmol) y 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolina (58 mg, 0,20 mmol) como sólido cremoso amorfo (20 mg, 0,036 mmol) con un rendimiento del 33%. MS-ESI: (m/z) calculado para C28H32N11O2 [M+H]+ = 554,3, encontrado 554,2. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 10,87 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,97 (dd, J=8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 6,73 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,94 (sa, 2H), 5,71 (ddd, J=10,3, 8,9, 4,2 Hz, 1H), 4,52 (d, J=13,3 Hz, 1 H), 4,29 (d, J=13,5 Hz, 1H), 3,88-3,82 (m, 4H), 3,64-3,57 (m, 4H), 3,49-3,37 (m, 1H), 3,17 (d, J=13,7 Hz, 1H), 2,42-2,30 (m, 1H), 1,94 (ddd, J=15,2, 11,7, 4,6 Hz, 1H), 1,14 (s, 6H).
Ejemplo 8)
(fí)-7-((1-(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(2-metoxi-pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida
Preparado a partir de compuesto P2 (53 mg, 0,11 mmol) y ácido (2-metoxipirimidin-5-il)borónico (34 mg, 0,22 mmol) como sólido amorfo blanco (42 mg, 0,084 mmol) con un rendimiento del 76%. MS-ESI: (m/z) calculado para C24H26N11O2 [M+H]+ = 500,2, encontrado 500,2. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 11,18 (d, J=8,1 Hz, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,63 (s, 1H), 7,46 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,13 (sa, 2H), 5,72-5,57 (m, 1H), 4,52 (d, J=12,7 Hz, 1H), 4,33 (d, J=13,7 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,42 (t, J=10,9 Hz, 1H), 3,17 (d, J=13,7 Hz, 1H), 2,42-2,24 (m, 1H), 2,06-1,90 (m, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
Ejemplo 9)
(fl)-7-((1-(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(2-etoxi-pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida
Preparado a partir de compuesto P2 (50 mg, 0,11 mmol) y ácido (2-etoxipirimidin-5-il)borónico (37 mg, 0,22 mmol) como sólido amorfo blanco (17 mg, 0,033 mmol) con un rendimiento del 30%. MS-ESI: (m/z) calculado para C25H28N11O2 [M+H]+ = 514,2, encontrado 514,2. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 11,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,54 (s, 1H), 7,45 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J=9,7 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,04 (sa, 2H), 5,70-5,58 (m, 1H), 4,50 (q, J=7,0 Hz, 3H), 4,32 (d, J=13,6 Hz, 1 H), 3,41 (t, J=11,4 Hz, 1 H), 3,16 (d, J=13,6 Hz, 1H), 2,34 (d, J=10,5 Hz, 1 H), 2,10 1,94 (m, 1H), 1,47 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
Ejemplo 10)
(fl)-7-((1-(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(6-fluoro-piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida
Preparado a partir de compuesto P2 (47 mg, 0,10 mmol) y ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico (28 mg, 0,20 mmol) como sólido amorfo cremoso (38 mg, 0,078 mmol) con un rendimiento del 78%. MS-ESI: (m/z) calculado para [M+H]+ = 487,2, encontrado 487,2. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 11,06 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,29 (ddd, J=8,3, 7,8, 2,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J=8,5, 2,8 Hz, 1 H), 6,95 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1H), 5,65 (dd, J=10,4, 4,1 Hz, 1H), 4,52 (d, J=13,3 Hz, 1H), 4,31 (d, J=13,5 Hz, 1H), 3,50-3,34 (m, 1H), 3,18 (d, J=13,8 Hz, 1H), 2,40-2,28 (m, 1H), 2,06-1,88 (m, 1H), 1,15 (s, 6H).
Ejemplo 11)
(fl)-7-((1-(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(6-metoxi-piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida
Preparado a partir de compuesto P2 (201 mg, 0,43 mmol) y 2-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (202 mg, 0,86 mmol) como sólido amorfo blanco (144 mg, 0,29 mmol) con un rendimiento del 67%. MS-ESI: (m/z) calculado para C25H27N10O2 [M+H]+ = 499,2, encontrado 499,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ote) 5 11,32 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,73 (s, 1 H), 8,65 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1H), 7,94 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1H), 7,87 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,60 (sa, 1 H), 7,57 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,62-5,50 (m, 1H), 4,73 (d, J=11,9 Hz, 1H), 4,42 (d, J=13,5 Hz, 1H), 3,52-3,40 (m, 1H), 3,28 (d, J=13,7 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,35 (d, J=9,7 Hz, 1H), 1,98-1,80 (m, 1H), 1,11 (s, 3H), 1,10 (s, 3H).
Ejemplo 12)
(fl)-7-((1-(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(2-metil-piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida
Preparado a partir de compuesto P2 (49 mg, 0,10 mmol) y 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (44, mg, 0,20 mmol) como sólido amorfo blanco (20 mg, 0,050 mmol) con un rendimiento del 41%. MS-ESI: (m/z) calculado para C25H27N10O [M+H]+ = 483,2, encontrado 483,2. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 510,89 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,62 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,66-7,57 (m, 2H), 7,46 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,86-5,61 (m, 3H), 4,58 (d, J=13,0 Hz, 1H), 4,33 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,44 (t, J=12,3 Hz, 1H), 3,19 (d, J=13,6 Hz, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,40 (dd, J=13,4, 3,7 Hz, 1H), 2,07-1,90 (m, 1H), 1,16 (s, 6H).
Ejemplo 13)
(R)-7-((1-(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(2-morfolinopiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida
Preparado a partir de compuesto P2 (52 mg, 0,11 mmol) y ácido (2-morfolinopiridin-4-il)borónico (46 mg, 0,22 mmol) como sólido amorfo blanco (30 mg, 0,054 mmol) con un rendimiento del 49%. MS-ESI: (m/z) calculado para C28H32N11O2 [M+H]+ = 554,3, encontrado 554,2. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 11,05 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,29 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=5,2, 1,1 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,97 (d, J=9,7 Hz, 1H), 6,78 (s, 1 H), 5,68 (dd, J=10,3, 4,0 Hz, 1H), 4,55 (d, J=13,4 Hz, 1H), 4,28 (d, J=13,8 Hz, 1H), 3,91-3,84 (m, 4H), 3,64-3,56 (m, 4H), 3,43-3,31 (m, 1H), 3,18 (d, J=13,7 Hz, 1H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,05-1,89 (m, 1H), 1,15 (s, 6H).
Ejemplo 14)
(R)-7-((1-(6-Cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(6-metoxi-piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida
Se añadió una disolución acuosa al 37% de ácido clorhídrico (170 pl, 2,01 mmol, 1,0 eq) a la disolución de (R)-7-((1 -(6-cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)-amino)-2-(6-metoxipiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida (100 mg, 0,201 mmol) en acetona (10 ml). El sólido blanco precipitado se filtró, se lavó con acetona y se secó para obtener el producto (90 mg, 0,168 mmol) con un rendimiento del 84%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ak) 5 12,20 (d, J=6,6 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,57 (sa, 1H), 7,95-7,78 (m, 4H), 7,50 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,94 (d, J=9,8 Hz, 1H), 5,70-5,50 (m, 1H), 4,63 (d, J=13,2 Hz, 1H), 4,35 (d, J=13,7 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,39 (t, J=11,3 Hz, 1 H), 3,23 (d, J=13,7 Hz, 1H), 2,35-2,22 (m, 1H), 1,95-1,77 (m, 1 H), 1,08 (s, 3H), 1,05 (s, 3H).
Actividad biológica de los compuestos de la invención
Ensayo de inhibición de la quinasa JAK in vitro
Se analizaron los efectos de los compuestos de la invención in vitro utilizando el ensayo de inhibición de la quinasa JAK descrito a continuación.
Los compuestos sometidos a prueba se disolvieron en DMSO al 100%, y las disoluciones madre obtenidas se diluyeron en serie en el tampón de reacción (Tris 50 mM pH 7,5, MgCl210 mM, EGTA 0,25 mM, Na3VO40,1 mM, Triton X-100 al 0,01%, DTT 2,5 mM). Las quinasas recombinantes JAK1 (ProQinase), JAK2 o JAK3 (Carna Biosciences) se diluyeron en el tampón de dilución (Tris-HCl 50 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, glicerol al 10%, Triton X-100 al 0,05%, DTT 1 mM) hasta la concentración final de 3 ng/pL (JAK1), 0,1 ng/pL (JAK2) o 0,2 ng/pL (JAK3). Se añadieron 5 pl de la disolución obtenida de los compuestos y 5 pl de la disolución de las respectivas quinasas al pocillo de una placa de 96 pocillos. Para iniciar la interacción entre los compuestos sometidos a prueba y una enzima, se incubó la placa durante 10 minutos a 25°C en un instrumento Plate-Thermo-Shaker con agitación orbital a 400 rpm. Los pocillos de control negativo contenían todos los reactivos tal como se mencionó anteriormente con la excepción de los compuestos sometidos a prueba y la quinasa, y los pocillos de control positivo contenían todos los reactivos tal como se mencionó anteriormente con la excepción de los compuestos sometidos a prueba. La reacción enzimática se inició mediante la adición de 15 pL de la siguiente disolución: tampón de reacción concentrado 5x (Tris 50 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, EGTA 0,25 mM, Na3VO40,1 mM, Triton X-100 al 0,01%, DTT 2,5 mM), agua, ATP 30 pM y para quinasas particulares: JAK1 - péptido IRS-1 60 pM (Enzo), JAK2 o JAK3 - péptido IGF-1 Rtide 10 pM (Lipopharm). Luego, la placa se incubó durante 1 hora a 25°C en un instrumento Plate-Thermo-Shaker, con agitación orbital a 400 rpm. Entonces, se realizó la detección del ADP formado en la reacción enzimática utilizando el kit de ensayo ADP-Glo Kinase (Promega). Para este fin, al pocillo de la placa de 96 pocillos se le añadieron 25 pL de Reactivo ADP-Glo, y la placa se incubó durante 40 minutos a 25°C en un instrumento Plate-Thermo-Shaker con agitación orbital a 400 rpm.
Luego, al pocilio de la placa de 96 pocilios se le añadieron 50 pl de reactivo de detección de quinasa y la placa se incubó durante 30 minutos a 25°C en un instrumento Plate-Thermo-Shaker con agitación orbital a 400 rpm. Tras la incubación, se midió la intensidad de la luminiscencia usando un luminómetro Victor x Light (Perkin Elmer, Inc.).
Basándose en la medición de luminiscencia en los pocillos que contenían los compuestos sometidos a prueba a diversas concentraciones y en los pocillos de control, se determinaron los valores de CI50. Estos valores se determinaron con el software Graph Pad v. 5.03, ajustando puntos de la curva usando un método de regresión no lineal. Cada compuesto se sometió a prueba en al menos 6 repeticiones (6 pocillos) en dos placas de 96 pocillos, usando al menos 3 pocillos de cada control.
A continuación en la tabla 1 se presentan los resultados promediados de la actividad de inhibición de quinasas JAK para compuestos seleccionados de la presente invención. Los datos presentados muestran que los compuestos de la invención son capaces de inhibir las quinasas JAK1 y JAK3 preferentemente sobre la quinasa JAK2.
Tabla 1
Ensayo de viabilidad de células TF-1 in vitro
Los efectos de la actividad de los compuestos de la invención se sometieron a prueba in vitro usando el ensayo de viabilidad celular descrito a continuación.
Los compuestos sometidos a prueba se disolvieron en DMSO al 100%, y las disoluciones madre obtenidas se diluyeron en serie en medio OptiMEM (medio sérico reducido-Thermo Fisher Scientific). Se depositaron células TF-1 (n.° DSMZ: ACC 334) en medio de cultivo (80% de RPMI 1640 20% de FBS) y en presencia de 5 ng/ml de IL-3 o 20 ng/ml de IL-4 en placas de 96 pocillos en un volumen de 90 pl por pocillo, 10 mil de células por pocillo. A un pocillo de la placa de 96 pocillos, 10 pL de las disoluciones madre preparadas 10X de los compuestos. Las células en placas de 96 pocillos se incubaron con los compuestos durante 72 horas a 37°C, CO2 al 5%. Posteriormente, se midió la viabilidad de las células usando el kit ATPlite (Perkin Elmer). Para este fin, se añadieron 50 pl de tampón de lisis (disolución de lisis de células de mamífero) a un pocillo de la placa de 96 pocillos y la placa se incubó durante 10 minutos a 25°C en un termo-agitador de placas con agitación orbital a 600 rpm. Luego, a un pocillo de la placa de 96 pocillos se le añadieron 50 pl de sustrato (disolución de sustrato) y se incubaron durante 15 minutos en la oscuridad, en un termoagitador de placas con agitación orbital a 600 rpm. Tras el tiempo de incubación, se midió la intensidad de luminiscencia en un pocillo usando un luminómetro Victor x Light (Perkin Elmer, Inc.).
Basándose en las mediciones de la intensidad de la luminiscencia en los pocillos que contenían los compuestos sometidos a prueba a diversas concentraciones y en los pocillos de control, se determinaron valores de CE50. Estos valores se determinaron con el software Graph Pad v. 5.03, ajustando puntos de la curva usando un método de regresión no lineal. Cada compuesto se sometió a prueba en al menos 6 repeticiones (6 pocillos) en dos placas de 96 pocillos, usando al menos 3 pocillos de cada control.
A continuación en la tabla 2 se presentan los resultados promediados de la actividad de inhibición de la viabilidad de las células TF-1 en presencia de IL-3 (activación de JAK2) o IL-4 (activación de JAK1/JAK3) para compuestos seleccionados de la presente invención. Los datos presentados muestran que los compuestos de la invención son capaces de inhibir quinasas JAK, y que puede observarse una inhibición de las quinasas JAK1/JAK3 más potente sobre la inhibición de la quinasa JAK2.
Tabla 2
Ensayo de inhibición de la producción de TNFa e INFv por linfocitos T in vitro
La actividad de los compuestos de la invención se sometió a prueba usando el ensayo in vitro descrito a continuación.
Los compuestos sometidos a prueba se disolvieron en DMSO al 100% y las disoluciones madre obtenidas se diluyeron en serie con medio OptiMEM (medio sérico reducido-Thermo Fisher Scientific). Se aislaron linfocitos de la capa superior de leucocitos obtenida de sangre periférica humana. El aislamiento de células mononucleares de sangre periférica se realizó mediante el método de gradiente Ficoll-Paque Leucosept, con aislamiento de linfocitos usando el kit de aislamiento de células T CD4+ y la activación usando el kit de activación/expansión de células T (Miltenyi Biotec). Se cribaron células aisladas en medio de cultivo (90% de RPMI 1640 10% de FBS) en placas de 12 pocillos a 450 ^l/pocillo, 300 mil/pocillo, y se añadieron 50 ^l de disoluciones madre 10X preparadas de los compuestos sometidos a prueba. Después de 48 horas, se recogió el sobrenadante para determinar el nivel de citocinas secretadas. Antes de la determinación, las células se centrifugaron a 1000 g, 10 min. La determinación se realizó con un citómetro de flujo FACS Calibur usando el kit de citocinas LEGENDplex Human Th. Los resultados se presentan en la tabla 3 como porcentaje de inhibición de citocinas TNFa i INFy secretadas por linfocitos T con referencia a las células de control.
Tabla 3
Ensayo de inhibición de la fosforilación de STAT6 in vitro
La actividad de los compuestos de la invención se sometió a prueba usando el ensayo in vitro descrito a continuación.
Se disolvieron los compuestos sometidos a prueba en DMSO al 100%, y las disoluciones madre obtenidas se diluyeron en serie en medio OptiMEM (medio sérico reducido-Thermo Fisher Scientific). Se cribaron células TF-1 (n.° DSMZ: ACC 334) en medio de cultivo (80% de RPMI 1640 20% de FBS) en presencia de IL-4 a 20 ng/ml en placas de 12 pocillos a 900 ^l/pocillo, 700 miles de células/pocillo. A un pocillo de la placa de 12 pocillos se le añadieron 100 ^l de la disolución obtenida 10X de los compuestos. Las células en placas de 12 pocillos se incubaron con los compuestos sometidos a prueba durante 1 hora a 37°C, CO2 al 5%. Posteriormente, las células se lavaron con PBS, se lisaron en tampón RIPA añadido con EDTA, inhibidores de proteasas y fosfatasas, y se incubaron durante 5 min en hielo. La concentración de proteínas se determinó utilizando el kit de ensayo de proteínas Pierce BCA (Thermo Fisher Scientific). Los lisados de proteínas se separaron mediante electroforesis (SDS-PAGE) en geles de poliacrilamida al
8%, luego se transfirieron en mojado a una membrana de nitrocelulosa y se detectaron las proteínas sometidas a prueba según las instrucciones del fabricante de anticuerpos.
Basándose en la medición de la intensidad de la quimioluminiscencia, se realizó un análisis densitométrico, los resultados obtenidos para las células tratadas con los compuestos sometidos a prueba a diversas concentraciones se compararon con los obtenidos para las células de control, y se determinaron valores de CI50.
Estos valores se determinaron con el software Graph Pad v. 5.03, ajustando puntos de la curva usando un método de regresión no lineal. Cada compuesto se sometió a prueba en al menos 3 repeticiones. A continuación en la tabla 4 se presentan los resultados promediados de la actividad de inhibición de la fosforilación de la proteína STAT6 en células TF-1 en presencia de o IL-4 (activación de JAK1/JAK3) para compuestos seleccionados de la presente invención.
Tabla 4
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula general (I)
en donde R1 representa:
- fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alcoxilo C1-C3; o
- heteroarilo de 6 miembros con 1 o 2 átomos de nitrógeno, que está no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:
- NH2,
- halógeno,
- alquilo C1-C4,
- alcoxilo C1-C3, y
- heterociclilo de 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O;
o su sal de adición de ácido.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alcoxilo C1-C3.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa heteroarilo de 6 miembros con 1 o 2 átomos de nitrógeno, que está no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: - NH2,
- halógeno,
- alquilo C1-C4,
- alcoxilo C1-C3, y
- heterociclilo de 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O.
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que dicho heteroarilo es piridinilo.
5. El compuesto según la reivindicación 3, en el que dicho heteroarilo es pirimidinilo.
6. El compuesto según la reivindicación 4 o 5, en el que dicho heteroarilo está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C3 y heterociclilo de 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O.
7. El compuesto según la reivindicación 4, en el que piridinilo, especialmente piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, está sustituido con alcoxilo C1-C3.
8. El compuesto según la reivindicación 5, en el que pirimidinilo, especialmente pirimidin-5-ilo, está sustituido con alcoxilo C1-C3.
9. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en lo siguiente:
1) (R)-7-((1 -(6-cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
2) (R)-7-((1-(6-cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(2-fluoro-5-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
3) (R)-7-((1-(6-cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
4) (R)-7-((1-(6-cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(6-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
5) (R)-7-((1-(6-cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(6-etoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
6) (R)-2-(6-aminopiridin-3-il)-7-((1-(6-cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetil-piperidin-4-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
7) (R)-7-((1-(6-cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(6-morfolinopiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
8) (R)-7-((1-(6-cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
9) (R)-7-((1-(6-cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(2-etoxipirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
10) (R)-7-((1 -(6-cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
11) (R)-7-((1 -(6-cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(6-metoxipiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
12) (R)-7-((1 -(6-cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(2-metilpiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
13) (R)-7-((1 -(6-cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(2-morfolinopiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;
14) clorhidrato de (R)-7-((1-(6-cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)-amino)-2-(6-metoxipiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida.
10. El compuesto según la reivindicación 9, que es (R)-7-((1-(6-cianopiridazin-3-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)amino)-2-(6-metoxipiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]-pirimidin-6-carboxamida o su sal de adición de ácido.
11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como medicamento.
12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en un método de tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas.
13. Composición farmacéutica que comprende como principio activo el compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
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