BRPI0709577A2 - inibidores do fator de necrose tumoral alfa e sua utilização no tratamento de doenças humanas - Google Patents

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Timothy James Davis
Wenbin Ying
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Abstract

INIBIDORES DO FATOR DE NECROSE TUMORAL ALFA E SUA UTILIZAçãO NO TRATAMENTO DE DOENçAS HUMANAS. Inibidores do fator de necrose tumoral alfa são providos, os quais possuem utilidade no tratamento de uma variedade de distúrbios, incluindo o tratamento de condições patológicas associadas com fator de necrose tumoral alfa. Os inibidores do fator de necrose tumoral alfa possuem as estruturas seguintes: incluindo estereoisómeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos destes, onde os substituintes são como definidos aqui. Composições contendo um inibidor do fator de necrose tumoral alfa em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável são também providos, bem como métodos para uso do mesmo.

Description

"INIBIDORES DO FATOR DE NECROSE TUMORAL ALFA E SUA UTILIZAÇÃONO TRATAMENTO DE DOENÇAS HUMANAS"
Campo da Invenção
Inibidores do fator de necrose tumoral alfa são privodos os quais têm utilidade notratamento de uma variedade de distúrbios, incluindo o tratamento de condições patológicasassociadas com fator de necrose tumoral alfa.
Antecedentes da Invenção
Fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa, ou TNF-α) é uma citocina inflamatória plei-otrópica. O TNF-alfa é um membro de uma família das citocinas que também inclui fator inibitório da leucemia (LIF)1 fator neurotrófico ciliar (CNTF)1 Oncostatin M1 e cardiotrofina-1(CT-I). Todos os membros da família da citocina TNF-alfa induzem a expressão hepática deproteínas de fase aguda. O TNF-alfa é produzido através de muitos diferentes tipos de célu-las. As principais fontes in vivo são monócitos estimulados, fibroblastos, e células endoteli-ais. Macrófagos, células-T e linfócitos-B, granulócitos, células da musculatura lisa, eosinófi- los, condrócitos, osteoblatos, mastócitos, células gliais, e queratinócitos também produzemTNF-alfa após estimulação. Glioblastoma1 células tes também produce TNF-alfa após esti-mulação. Células glioblastoma produzem constitutivamente TNF-AIfa e o fator pode ser de-tectado também no fluido cerebroespinal e leite humano.
O estímulo fisiológico para a síntese do TNF-alfa são interleucina-1 (IL-I)1 endotoxi-nas bacterianas, bacterial endotoxins, fator de necrose tumoral (TNF)1 fator de crescimentoderivados de plaquetas (PDGF)1 e Oncostatin M. Em fibroblastos, a síntese de TNF-alfa éestimulada pelo interferon-beta (IFN-beta), TNF-alfa, PDGF, e infecções virais. Nas célulasestromais tímicas a síntese do TNF-alfa pode ser induzida pelo fator de crescimento nervoso(NGF). O TNF-alfa pode também estimular ou inibir sua própria síntese, dependendo do tipode célula. Nas células epiteliais, endoteliais, e fibroblásticas a secreção do TNF-alfa é indu-zida pela interleucina-17 (IL-17). O TNF-alfa é uma proteína de 17-26 kDa de 185 aminoáci-dos glicosilados nas posições 73 e 172. É encontrada em ambas as formas solúvel e formasligadas a membranas, a forma ativa sendo usualmente um homotrímero (Janeway e colabo-radores, 1999). É sintetizada como Uma proteína precursora de 212 aminoácidos. Os monó- citos expressam pelo menos cinco diferentes formas moleculares de TNF-alfa com massasmoleculares de 21,5-28 kDa. Elas diferem principalmente pelas alterações pós-traducionaistais como glicosilação e fosforilação. O gene do TNF-alfa humano tem um comprimento deaproximadamente 5 kb e contém cinco exônios. Ele mapeia o cromossomo humano 7p21-pl4 entre os marcadores D7S135 e D7S370, O gene murino mapeia o cromossomo 5. As seqüências de nucleotídeos do TNF-alfa e genes G-CSF se parecem entre si em um modo asugerir um possível relacionamento evolutivo.
O TNF-alfa foi primeiramente isolado por Carswell e colaboradores em 1975 emuma tentativa para identificar fatores de necrose tumorais responsáveis pela necrose dosarcoma Meth A. A maioria dos órgãos no corpo aparentam serem afetados pelo TNF-alfa, ea citocina servem a uma variedade de funções, muitas das quais não estão completamentecompreendidas. A citocina possui ambas as propriedades de estimulação do crescimento ede processos inibitórios do crescimento, e ela aparenta ter propriedades auto-regulatóriastambém. Por exemplo, o TNF-alfa induz a proliferação neutrofílica durante a inflamação,mas também induz a apoptose neutrofílica quando da ligação ao receptor TNF-R55 recep-tor. A citocina é produzida através de diversos tipos de células, mas especialmente os ma-crófagos..
Duas funções benéficas do TNF-alfa que têm levado à sua continuada expressãopodem incluir que baixos níveis de uma citocina pode ajudar na manutenção da homeosta-sia mediante regular o ritmo circadiano do organismo, e baixos níveis de TNF-alfa promo-vem o remodelamento ou a substituição de tecido danificado e senescente mediante estimu-lar o crescimento do fibroblasto. Funções benéficas adicionais do TNF-alfa podem incluirseu papel na imuno-resposta a bactérias, e certas invasões fúngicas, virais e parasíticasbem como seu papel na necrose de tumores específicos. Ele também atua como um media-dor importante na imuno-resposta inflamatória local. O TNF-alfa é uma proteína de fase a-guda que inicia uma cascata de citocinas e aumenta a permeabilidade vascular, recrutandodesse modo macrófagos e neutrófilos a um local de infecção. O TNF-alfa secretado por ma-crófagos induz a coagulação do sangue que serve para conter a infecção.
Embora o TNF-alfa possa ter funções benéficas, o TNF-alfa também apresenta ati-vidades patológicas. Embora o TNF-alfa induza a necrose de alguns tipos de tumores, elepromove o crescimento de outros tipos de células tumorais. Altos níveis do TNF-alfa estãocorrelacionados com o aumentado risco de mortalidade, e o TNF-alfa participa em ambos osdistúrbios de origem inflamatória e não inflamatória. A sepse era acreditada resultar direta-mente da invasão de bactéria ppm, mas foi posteriormente reconhecido que proteínas dosistema hospedeiro, tais como TNF-alfa, induziam sepse em resposta. Fatores exógenos eendógenos provenientes de bactérias, vírus, e parasitas estimulam a produção do TNF-alfae de outras citocinas. Lipopolissacarídeos provenientes das paredes das células bacterianasé especialmente um potente estímulo para a síntese do TNF-alfa. Quando a produção decitocina aumenta a um nível tal que ele escapa da infecção local, ou quando a infecção a-dentra à corrente sangüínea, sucede a sepse. O edema sistemático resulta em baixo volumesangüíneo, hipoproteínaemia, neutropenia, e em seguida neutrofilia. Os órgãos humanosfalham e pode resultar a morte. Vitimas de choque séptico experimentam febre, falha napressão sangüínea, supressão miocardial, desidratação, falha renal aguda, e em seguidainterrupção respiratória.
O TNF-alfa apresenta efeitos crônicos bem como resulta em patologias agudas. Seo TNF-alfa permanece no organismo por um período prolongado, ele perde sua atividadeantitumor. Isto pode ocorrer devido à polimerização de uma citocina, que decorre dos recep-tores do TNF através das células tumorais, excessiva produção de anticorpos anti-TNF co-mo é observado em pacientes com carcinomas ou infecção crônica, e rupturas no sistema proteínaase macroglobulina de alfa-2 que pode descontrolar as citocinas. A superproduçãoprolongada de TNF-alfa também resulta numa condição conhecida como caquexia, que écaracterizada por anorexia, catabolismo intrínseco, perda de peso, e anemia e que ocorreem enfermidades tais como câncer e AIDS.
Sumário da Invenção
Como o TNF-alfa foi identificado numa variedade de tecidos e está associado comnumerosos eventos patológicos, existe uma necessidade na arte para identificar inibidoresdo TNF-alfa. Existe também uma necessidade quanto a composições farmacêuticas conten-do tais inibidores, bem como a métodos relacionados ao seu uso para tratar eventos patoló-gicos induzidos por TNF-alfa. As modalidades preferidas podem satisfazer essas necessi- dades, e proporcionar também outras vantagens.
Em modalidades preferidas, inibidores do TNF-alfa são providos os quais possuema seguinte estrutura geral, que incluem formas tais como estereoisômeros, formas livres,sais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres, solvatos desses mencionados, ou combina-ções de tais formas, nas quais os substituintes são como definidos adiante:
Os inibidores do TNF-alfa das modalidades preferidas têm utilidade sobre uma am-pla faixa de aplicações terapêuticas, e podem ser empregados para tratar uma variedade dedistúrbios, enfermidades, ou condições patológicas que incluem, mas não estão limitadas a,choque séptico, câncer, AIDS, rejeição a transplante, esclerose múltipla, diabetes, artritereumatóide, trauma, malária, meningite, danos por reperfusão isquêmica, síndrome da ago-nia respiratória aguda, e outros. Tais métodos incluem administrar uma quantidade eficaz deum ou mais inibidores do TNF-alfa como provido pelas modalidades preferidas, preferivel-mente na forma de uma composição farmacêutica, a um paciente com necessidade disso.As composições farmacêuticas são providas contendo um ou mais inibidores do TNF-alfadas modalidades preferidas em combinação com um veículo e/ou diluente farmaceuticamen-te aceitável.
O TNF-alfa exerce sua ação principalmente através de dois receptores-TNF, recep-tor-TNF I (denominado CD 120a) e receptor-TNF Il (denominado CD 120b). A maioria dosefeitos TNF-alfa são transmitidos através do CD 120a, enquanto que o receptor CD 120b éinduzível e preferivelmente reage com TNF-alfa ligado na membrana (Tartaglia e colabora-dores, 1992, Vandenabeele e colaboradores, 1995, Grell e colaboradores, 1995). A funçãobiológica do TNF-alfa foi investigada e compostos orgânicos que interferem com atividadeTNF-alfa, por exemplo, que inibem a atividade TNF-alfa, foram descritas serem úteis no tra-tamento de numerosos distúrbios (doenças).
Citocinas inflamatórias tais como TNF estão implicadas na patogênese da psoríase(Bonifati e Ameglio, Int. J. Derm. 38: 241-251 , 1999). Leonardi e colaboradores (New Eng.J. Med. 349: 2014-2022, 2003) descobriram que o tratamento com o antagonista do TNFetanercept leva a uma significativa redução na gravidade da psoríase durante um período detratamento de 24 semanas. Boyman e colaboradores (J. Exp. Med. 199: 731-736, 2004) en-xertaram biópsias de queratoma de pele pré-psoriática humana assintomática em ratos AGR129, os quais são deficientes em receptores de interferon tipo I e tipo Il receptores, bem co-mo Rag2, e desse modo faltantes de células BeTe apresentam atividade de célula NK se-veramente defeituosa. Quando da enxertia, as células-T humanas experimentaram prolifera-ção local, o que foi crucial para o desenvolvimento de um fenótipo psoriático apresentandopapilomatose a acantose. A análise imuno-histoquímica da pele pré-psoriática antes dotransplante e 8 semanas após o transplante apresentaram ativação de queratinócitos epi-dérmicos, células dendríticas, células endoteliais, e células imuno no tecido transplantado. Aproliferação de células-T e o subseqüente desenvolvimento da doença foram dependentesda produção do TNF e puderam ser inibidos pelo anticorpo ou receptor solúvel ao TNF.Boyman e colaboradores concluíram que a ativação TNF-dependente das células-T residen-tes é necessária e suficiente para o desenvolvimento das lesões psoriáticas.
Estudos em ratos (Flynn e colaboradores, Immunity 2: 561-572, 1995) e observa-ções em pacientes que receberam infliximab (remicade) para o tratamento de artrite reuma-tóide ou Doença de Crohn (IBD1; (Keane e colaboradores, N. Eng. J. Med. 345: 1098-1104,2001) mostraram que a nautralização do TNF mediado por anticorpo aumenta a suscetibili-dade a tuberculose. Todavia, excesso de TNF pode estar associado com graves patologiasTB (Barnes e colaboradores, J. Immun. 145: 149-154, 1990). Utilizando a rota e a análise dasegregação e controle das diferenças ambientais, Stein, e colaboradores (Hum. Hered. 60:109-118, 2005) avaliaram os níveis de pacientes TB em Uganda. Os resultados sugeriram que havia uma forte influência genética, devido a um gene predominante, na expressão doTNF em TB, e que poderia haver vantagem heterozigoto. O efeito do ambiente compartilha-do acerca da expressão do TNF em TB foi mínimo. Stein e colaboradores concluíram que oTNF é um endofenótipo para TB que pode aumentar o poder para detectar local de predis-posição à doença.
Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em regiões de controle dos genes da ci-tocina estão associados com a suscetibilidade a um número de distúrbios complexos. OTNF é uma citocina pro-inflamatória que proporciona uma rápida forma de defesa do hospe-deiro contra infecção mas que é fatal em excesso. Pelo fato do TNF ser empregado contrauma variedade de patógenos, cada um envolvendo um diferente padrão de riscos e benefí- cios, pode ser esperado que isso possa favorecer diversidade nos elementos genéticos quecontrolam a produção do TNF.
Herrmann e colaboradores (Europ. J. Clin. Invest. 28: 59-66, 1998) usaram PCR-SSCP e seqüenciamento para classificar a região de codificação completa e 1.053 bp maisacima do sítio de transcrição do gene TNF-alfa para polimorfismos. Cinco polimorfismos foram identificados: 4 foram localizados na região mais acima nas posições -857, -851, -308,e -238 a partir do primeiro nucleotídeo transcrito, e 1 foi encontrado numa região não tradu-zida na posição +691. Três SNPs situados nos nucleotídeos -238, -308, e -376 com respeitoao sítio de início transcricional do TNF são todas substituições de adenina em lugar de gua-nina. Knight e colaboradores (Nature Genet. 22: 145-150, 1999) referiram aos tipos alélicos como -238G/-238A, -308G/-308A, e -376G/-376A. Eles determinaram que a variação na re-gião do promotor do TNF-alfa havia sido descoberta estar associada com a suscetibilidade àmalária cerebral (McGuire e colaboradores, Nature 371 : 508-511, 1994), com Ieishmaniosemucocutânea (Cabrera e colaboradores, J. Exp. Med. 182: 1259-1264, 1995), com morte pordoença meningocócica (Nadei e colaboradores, J. Infect. Dis. 174: 878-880, 1996), com Ie- pra Iepromatosa (Roy e colaboradores, J. Infect. Dis. 176: 530-532, 1997), com tracoma decicatrização (Conway e colaboradores, Infect. Immun. 65: 1003-1006, 1997), e com asma(Moffatt e Cookson, Hum. Molec. Genet. 6: 551-554, 1997).
Flori e colaboradores (Hum. Molec. Genet. 12: 375-378, 2003) testaram quanto a li-gação entre polimorfismos contidos na região MHC e malária branda. A análise por doispontos indicaram a ligação de malária branda ao TNFd (lod = 3,27), um marcador altamentepolimórfico na região MHC. A análise multiponto também indicou evidência quanto à ligaçãoda malária branda à região MHC, com um pico próximo ao TNF (lod = 3,86). Os autorespropuserem que a variação genética contida no TNF pode influenciar a suscetibilidade paramalaria branda, mas os polimorfismos TNF-238, TNF-244, e TNF-308 são improváveis deexplicar a ligação de malária branda à região MHC.
As análises estatísticas por Funayama e colaboradores (Invest. Oftal. Vis. ScL 45:4359-4367, 2004) mostraram uma possível interação entre polimorfismos nos genes opti-neurin e TNF que poderia aumentar o risco do desenvolvimento e da probabilidade da pro-gressão do glaucoma em pacientes japoneses com POAG.
Através do seqüenciamento das regiões promotoras 500 bp mais acima dos sítiosde início transcricionais dos membros das superfamílias de TNF e TNFR, Kim e colaborado-res (Immunogenetics 51: 297-303, 2005) identificaram 23 novos SNPs regulatórios em doa-dores coreanos. A análise da seqüênciasugeriu que 9 dos SNPs alteraram os sítios Iigantesao fator putativo de ligação. A análise das bases de dados de SNP sugeriram que as fre-qüências dos alelos SNP foram similares àquelas para os indivíduos japoneses mas diferen-tes daquelas das populações caucasianas ou africanas.
Zinman e colaboradores (J. Clin. Endocr. Metab. 84: 272-278, 1999) estudaram orelacionamento entre TNF-alfa e as variáveis antropométricas e fisiológicas associadas coma insulino-resistência e diabetes em uma população canadense nativa com muito altas taxasde NIDDM. Utilizando o modelo homeostase (HOMA) para avaliar a insulino-resistência, elesencontraram moderada, mas estatisticamente significativas, correlações entre TNF-alfa eabstinência de insulina, insulino-resistência HOMA, circunferência da cintura, abstinência detriglicerídeos, e pressão sangüínea sistólica; em todos os casos, os coeficientes para fê-meas foram maiores que para machos. Os autores concluíram que essa população homo-gênea canadense nativa, circulando concentrações TNF-alfa estavam positivamente correla-tas com a insulino-resistência ao longo de um espectro de tolerância a glicose. Os dados sugeriram um possível papel para a TNF-alfa na patofisiologia da insulino-resistência.
Rasmussen e colaboradores (J. Clin. Endocr. Metah. 85: 1731-1734, 2000) investi-garam se as variantes genéticas -308 e -238 G-até-A do TNF estavam associadas com ca-racterísticas da síndrome da insulino-resistência ou alterações no peso no nascimento em 2estudos de populações dinamarquesas compreendendo 380 indivíduos jovens saudáveis não relativizados e 249 pacientes diabéticos tipo 2 relativizados com a tolerância a glicose,respectivamente. Nenhuma das variantes esteve relacionada ao alterado índice da sensibili-dade de insulina ou a outras características da síndrome da insulino-resistência. O peso nonascimento e o índice ponderai não estavam também associados com os polimorfismos. Oestudo deles não sustenta um papel preponderante das substituições -308 ou -238 no TNF na patogênese da insulino-resistência ou alterado peso no nascimento entre indivíduos cau-casianos dinamarqueses.
Obayashi e colaboradores (J. CHn. Endocr. Metab. 85: 3348-3351, 2000) investiga-ram a influência do TNF-alfa sobre a predisposição a insulino-dependência em pacientesdiabéticos adultos com o diabetes tipo 1 haplotipos HLA (IDDM)-protetores. O TNF-alfa de 3grupos de pacientes diabéticos DRB 1 *1502-DQB 1 *0601-positivos que tinham inicialmentesido não-cetótico e não-insulino dependente por mais que 1 ano foi analisado. O grupo Aincluiu 11 a pacientes descarboxilase ácido glutâmico (GADab)-positivos que desenvolve-ram insulino-dependência no intervalo de 4 anos de início de diabetes. O grupo B incluiu 11pacientes GADab-positivos que mermaneceran não-insulino-dependentes por mais de 12anos. O Grupo C incluiu 12 pacientes de diabetes tipo 2 GADab-negativo, e um grupo con-trole incluiu 18 indivíduos não diabéticos. Os indivíduos do grupo C e controle, DRB1 *1502-DQB 1*0601 estava fortemente associado com o alelo TNF-alfa-13. DRBI * 1502-DQBI*0601estava fortemente associado com o alelo TNF-alfa-12 em meio aos pacientes do Grupo A,mas não em meio aos pacientes do grupo B. De modo interessante, soros provenientes detodos os pacientes com não-TNF-alfa-12 e não-TNF-alfa-13 no grupo B reagiram com a pro-teína GAD65 através do Western blot. Os autores concluíram que o TNF-alfa está associadocom uma predisposição à progressão à insulino-dependência em pacientes diabéticos GA-Dab/DRB1*1502-DBQ1*0601-positivos inicialmente diagnosticados com diabetes tipo Il eque a determinação desses genótipo TNF-alfa dos pacientes podem permitir quanto a me-lhor previsão de seu curso clínico.
Para estudar se o gene TNF-alfa pode ser um gene de modificação para diabetes,Li e colaboradores (J. Clin. Endocr. Metab. 88: 2161-211 A, 2003) estudaram polimorfismosde promotor TNF-alfa (substituição G-até-A nas posições -308 e -238) em relação ao genó-tipos HLA-DQB1 em pacientes com diabetes tipo 2 provenientes de famílias com ambos ostipos 1 e 2 de diabetes (famílias tipo 1/2) ou famílias de diabetes tipo 2 comum bem comoem pacientes com início de diabetes tipo 1 adulto e indivíduos controle. A freqüência do ge-nótipo TNF-alfa (308) AA/AG foi aumentada em pacientes com início do tipo 1 (55%, 69 de126), mas foi similar em pacientes tipo 2 provenientes das famílias tipo 1/2 (35%, 33/93) oufamílias tipo 2 comum (31%, 122 de 395), comparado com controles (33%, 95/284; P menorque 0,0001 versus tipo 1). Os alelos TNF-alfa (308) A e DQB1*02 estavam em desequilíbriode ligação em pacientes do tipo 1 (Ds=0,81; P menor que 0,001 versus Ds=O,25 em contro-les) e pacientes do tipo 2 provenientes das famílias tipo 1/2 (Ds=0,59, P menor que 0,05versus controles) mas não em pacientes do tipo 2 comum (Ds = 0,39). O polimorfismo esta-va associado com um fenótipo insulino-deficiente em pacientes do tipo 2 provenientes dasfamílias tipo 1/2 apenas junto com DQB*02, enquanto que os pacientes do tipo 2 comumcom AA/AG tinham menor relação cintura-quadril [0,92 (0,12) versus 0,94 (0,11), P = 0,008]e mais baixa concentração de jejum de peptídeo-C [0,48 (0,47) versus 0,62 (0,46) nmol/litro,P = 0,020] que aquelas com GG, independentemente da presença de DQB 1*02. Os autoresconcluíram que o TNF-alfa é improvável de ser o segundo gene no braço curto do cromos-somo 6 responsivel para a modificação do fenótipo de pacientes diabéticos do tipo 2 prove-nientes de famílias com ambos os diabetes tipo 1 e tipo 2.
Shbaklo e colaboradores (Hum. Immunol. 64: 633-638, 2003) avaliou polimorfismosdo promotor TNF-alfa nas posições -863 e -1031 e sua associação com o diabetes tipo 1 emum grupo de 210 pacientes diabéticos no Líbano. Esses resultados mostraram que naquelapopulação, o alelo Ce predominante na posição -863, enquanto que o alelo A é raro (2%).Na posição -1031 todavia, a distribuição do alelo E e T foi similar em ambos os grupos depacientes (17,8% versus 82,2%, respectivamente) e o controle (21,4% versus 79,6%). Nãofoi encontrada associação do genótipo do TNF-alfa na posição 1031 com o diabetes do tipo1 como desmonstrado pelo teste de associação com base familiar e o teste de transmissãode desequilíbrio. Todavia, quando os genótipos do paciente eram comparados, o genótiporecessivo CC foi descoberto nos machos diabéticos do tipo 1 mas não nas fêmeas diabéti-cas do tipo 1.
A partir de estudos de 641 pacientes com infarto do miocárdio e 710 indivíduos con-trole, Herrmann e colaboradores (Europ. J. Clin. Invest. 28: 59-66, 199) concluíram que po-limorfismos do gene TNF-alfa são não prováveis de contribuir para o gene do fisco de doen-ça coronariana em um modo importante, mas que a mutação -308 deveria ser investigadamais em relação à obesidade.
Devido à expressão do TNF-alfa ter sido reportada ser aumentada em um tecido a-diposo de ambos os modelos roedores de obesidade e humanos obesos, o TNF-alfa foiconsiderado um gene candidato quanto a obesidade. Norman e colaboradores (J. CHn. In-vest. 96: 158-162, 1995) pontuaram Pima indianos quanto aos genótipos em 3 locais de re-petição polimórfica di-nucleotídeo próximo do gene TNF-alfa. Em uma análise de ligaçãosib-par, a porcentagem de gordura corporal, como medido pela pesagem hidrostática, esta-va ligada (304 sib-pares, P=0,002) ao marcador mais próximo (10 kb) ao TNF-alfa. O mes-mo marcador estava associado (P=0,01) pela análise das variantes com índice de massacorpórea (BMI). Para pesquisar quanto às variantes DNA em TNF-alfa possivelmente contri-butivas para a obesidade, foram realizadas análises SSCP acerca do gene de 20 indivíduosobesos e 20 indivíduos magros. Não pode ser demonstrada associação entre alelos no po-limorfismo simples localizado na região promotora e o percentual de gordura corporal.
Rosmond e colaboradores (J. Clin. Endocr. Metab. 86: 2178-2180, 2001) avaliaramo impacto potencial da substituição G-até-A na posição -308 do promotor do gene TNF-alfasobre a obesidade e avalia o metabolismo da insulina, glicose, e lipídio bem como hormô-nios circulantes incluindo cortisol salivar em 284 homens suecos não familiares nascidos em1944. A genotipagem revelou freqüência de alelo de 0,77 quanto ao alelo G e 0,23 para oalelo A. Testes quanto às diferenças nos níveis salivares de cortisol entre genótipos TNF-alfa revelaram que, em homozigotos quanto ao raro alelo em comparação com outros genó-tipos, existem níveis de cortisol significativamente maiores na manhã, bem como antes 30 e60 minutos após a estimulação por um lanche padrão. Em adição, homozigotos para o aleloraro tinha uma tendência no sentido a valores médios maiores do índice de massa corpórea,relação cintura-quadrila, e diâmetro sagital comparado com outros grupos de genótipos. Osresultados também indicaram uma fraca tendência no sentido a elevados níveis de insulinae glicose entre homens com o genótipo A/A. Rosmond e colaboradores sugeriram que oaumento na secreção de Cortisol associado com esse polimorfismo pode ser o mecanismoendócrino subjacente à associação anteriormente observada entre Ncol TNF-alfa e obesi-dade, bem como a insulino-resistência.
Para avaliar o papel do TNF-alfa na patogênese do hiperandrogenismo. Escobar-Morreale e colaboradores (J. Clin. Endocr. Metab. 86: 3761-3767, 2001) avaliaram os níveisde TNF-alfa no soro, bem como diversos polimorfismos na região promotora do gene TNF-alfa, em um grupo de 60 pacientes hiperandrogênicos e 27 controles saudáveis compatibili-zados quanto ao índice de massa corpórea. Pacientes hiperandrogênicos se apresentaram com níveis séricos de TNF-alfa moderadamente altos como comparado com os controles.Quando os indivíduos eram classificados por peso corporal, o TNF-alfa sérico estava au-mentada apenas em pacientes magros como comparado com os controles magros; essadiferença não era estatisticamente significativa quando comparando pacientes obesos comcontroles obesos. Os polimorfismos do gene TNF-alfa estudados estavam igualmente distri- buídos em pacientes hiperandrogênicos e controles. Todavia, portadores da variante -308Ase apresentaram com aumentados níveis de androgênios basal e Ieuprolida estimulados e17-hidroxiprogesterona quando considerando pacientes e controles como um grupo. Osautores concluíram que o sistema TNF-alfa poderia contribuir para a patogênese do hipe-randrogenismo.
De Groof e colaboradores (J. Clin. Endocr. Metab. 87: 3118-3124, 2002) avaliaramo eixo GH/IGF1 e os níveis de proteínas IGF-Iigantes (IGFBPs), protease IGFBP3, glicose,insulina, e citocinas em 27 crianças com choque séptico grave devido à sepse meningocóci-ca durante os 3 primeiros dias após aquisição. A idade média foi de 22 meses. Os não so-breviventes tinham níveis GH extremamente altos que eram significativamente diferentes comparados com os níveis médios de GH nos sobreviventes durante um perfil GH de 6 ho-ras. Diferenças significativas foram encontradas entre não sobreviventes e sobreviventesquanto aos níveis da atividade protease IGF1 total, IGF1 livre, IGFBP1, IGFBP3, IL6, e TNF-alfa. O risco pediátrico da pontuação de mortalidade se correlacionou significativamente comníveis da atividade protease IGFBP1, IGFBP3, IL6, e TNF-alfa e com níveis de IGF1 total e IGF1 livre. Níveis de GH e IGFBP1 estavam extremamente elevados em não sobreviventes,enquanto que os níveis de IGF1 total e livre estavam notadamente reduzidos e estavam a-companhados de altos níveis das citocinas IL6 e TNF-alfa.Mira e colaboradores (J.A.M.A. 282: 561-568, 1999) reportaram os resultados deum estudo multicentral de estudo de caso do polimorfismo -308G-A, que eles denominaramo alelo TNF2, em pacientes com choque séptico. Oitenta e nove pacientes com choque sép-tico e 87 doadores de sangue saudáveis não familiares foram estudados. A mortalidade en- tre pacientes com choque séptico foi 54%. As freqüências de polimorfismo dos controles epacientes diferiram apenas no alelo de TNF2 (39% versus 18% nos grupos choque séptico econtrole, respectivamente, P = 0,002). Entre os pacientes de choque séptico, a freqüênciado polimorfismo TNF2 foi significativamente maior entre aqueles que haviam morrido (52%versus 24% no grupo sobrevivente, P = 0,008). As concentrações do TNF-alfa foram maio-res com TNF2 (68%) que com TNF1 (52%), mas seus valores médios não foram estatisti-camente diferentes. Mira e colaboradores avaliaram que pacientes com o alelo TNF2 tinham3,7 mais vezes riscos de morte.
Pelo fato da malária cerebral fatal estar associada com altos níveis do fator de ne-crose tumoral alfa, McGuire e colaboradores (Nature 371 : 508-511, 1994) empreenderam um grande estudo de controle de casos em crianças na Gâmbia. O estudo mostrou que ho-mozigotos para o alelo TNF2, uma variante da região promotora do gene TNF-alfa (Wilson ecolaboradores, Hum. Molec. Genet. 1: 353 only, 1992), tinham um risco relativo de 7 paramorte ou seqüelas neurológicas graves devido à malaria cerebral. Embora o alelo TNF2 es-teja em desequilíbrio de ligação com diversos alelos HLA vizinhos, McGuire e colaboradores mostraram que essa associação de doença era independente da variação classe I e classeIl da HLA. Os dados sugeriram que os polimorfismos regulatorios dos genes da citocina po-dem afetar o surgimento de infecção severa. A manutenção do alelo TNF2 na freqüênciagenética de 0,16 na Gâmbia implica que o aumentado risco de malaria cerebral em homozi-gotos é contrabalançado por alguma vantagem biológica.
Hill (Proc. Assoc. Am. Phys. III: 272-277, 1999) pesquisaram a base genética dasuscetibilidade e resistência à malária, e tabularam 10 genes que são conhecidos influenciara suscetibilidade ou a resistência ao Plasmodium falciparum e/ou Plasmodium vivax. Foinotado que a associação de uma variante supraregulatória do promotor do gene TNF (Wil-son e colaboradores, Hum. Molec. Genet. 1 : 353 only, 1992) com malária cerebral (McGuiree colaboradores, Nature 371 : 508-511, 1994) tem encorajado a avaliação de agentes quepossam reduzir a atividade dessa citocina (van Hensbroek e colaboradores, J. Infect. Dis.174: 1091-1097, 1996).
Através da sistemática impressão digital do DNA da região promotora do TNF, Kni-ght e colaboradores (Nature Genet. 22: 145-150, 1999) identificaram a SNP que induz o fa- tor de transcrição helix-turn-helix OCT1 (POU2FI) a se ligar a uma nova região de interaçõesdo complexo proteína-DNA proteína-DNA e altera a expressão em monócitos humanos. Ogenótipo OCTI-ligante, encontrado em aproximadamente 5% de Africanos, estava associa-do com suscetibilidade aumentada em 4 vezes em relação à malária cerebral em estudosamplos comparando casos e controles nas populações da África ocidental e África oriental,após a correção para outros polimorfismos do TNF e alelos HLA ligados.
Galbraith e Pandey (Hum. Genet. 96: 433-436, 1995) estudaram 2 sistemas poli-mórficos do fator de necrose tumoral alfa em 50 pacientes com alopecia areata. O primeiropolimorfismo TNF-alfa bialélico foi detectado em humanos por Wilson e colaboradores(Hum. Molec. Genet. 1 : 353 only, 1992); isto envolveu uma alteração de base única de G-até-A na posição -308 na região promotora do gene. O alelo menos comum, A em -308(chamado T2), mostra uma aumentada freqüência em pacientes com IDDM1 mas isso de-pende do aumento concomitante em HLA-DR3 com o qual T2 está associado. Um segundopolimorfismo TNF-alfa, descrito por D1AIfonso e Richiardi (Immunogenetics 39: 150-154,1994), também envolve uma transição G-até-A na posição -238 do gene. Em alopecia area-ta, Galbraith e Pandey (Hum. Genet. 96: 433-436, 1995) descobriram que a distribuição defenótipos de T1/T2 diferiram entre pacientes com a forma incompleta da doença em pacien-tes com doença totalis/universalis. Não houve diferença significativa na distribuição dos fe-nótipos para o segundo sistema. Os resultados sugeriram heterogeneidade genética entreas 2 formas de alopecia areata e sugeriram que o gene TNF-alfa é um local muito proxima-mente ligado dentro do preponderante complexo de histocompatibilidade no cromossomo 6onde esse gene se situa e pode desempenhar um papel importante na patogênese da formaincompleta da doença.
Mulcahy e colaboradores (Am. J. Hum. Genet. 59: 676-683, 1996) determinaram ahereditariedade de 5 marcadores microsatélites da região do TNF em 50 famílias multiplexde artrite reumatoide (RA). No total, 47 diferentes haplotipos foram observados. Um dessesestava presente em 35,3% de afetados, mas em apenas 20,5% dos indivíduos não afetados(P menor que 0,005). Esse haplotipo concorreu para 21,5% dos haplotipos geradorestransmitidos para a descendência afetada e apenas 7,3% dos haplotipos não transmitirampara a descendência não afetada (P = 0,0003). Estudos adicionais sugeriram que a regiãodo fator de necrose tumoral—Iinfotoxina (TNF-LT) influencia a suscetibilidade a RA, distintoda HLA-DR. O estudo ilustrou o uso do teste do desequilíbrio da transmissão (TDT) comodescrito por Spielman e colaboradores (Am. J. Hum. Genet. 52: 506-516, 1993).
O TNF-alfa pode tomar parte na patogênese da espondilite anquilosante e artritereumatóide. Gorman e colaboradores (New Eng. J. Med. 346: 1349-1356, 2002) testaram aeficácia da inibição do TNF-alfa em tratamento da espondilite anquilosante. Eles usaran eta-nercept, uma proteína dimérica de fusão do TNFR2 (TNFRSF1B) de 75-kD (p75) humanoligado à parte Fc do IgGI humano. O tratamento em 40 pacientes com doença inflamatóriaativa por 4 meses resultou em rápida, significativa, e prolongada melhora.
Ota e colaboradores (Genes Immunity 1: 260-264, 2000) testaram 192 sib pares demulheres adultas japonesas provenientes de 136 famílias quanto à ligação genética entrefenótipos da osteoporose e osteopenia e variantes alélicas no local do TNF-alfa, usando umpolimorfismo di-nucleotídeo de repetição situado próximo ao gene. O local do TNF-alfa a-presentou evidência quanto à ligação a osteoporose, com o alelo médio cmpartilhando de0,478 (P=0,30) em pares discordantes e 0,637 (P=0,001) em pares afetados concordantes.A ligação com a osteopenia foi também significativa em pares afetados concordantes(P=0,017). A análises limitadas à mulher pós-menopausa em seus cortes se mostraram si-milares ou ainda ligação mais forte para ambos os fenótipos.
Winchester e colaboradores (Hum. Genet. 107: 591-596, 2000) estudou a associa-ção da variante -308G-A do gene do TNF-alfa ea variante de inserção/apagamento da enzi-ma de conversão da angiotensina (ACE) com um histórico auto-reportado da asma infantilem 2 grupos de populações. O alelo -308A estava significativamente associado com asmainfantil auto-reportada na população Reino Unido/Irlanda nas não na população do sul daÁsia. O genótipo ACD DD não estava associado com a asma infantil em uma ou outra popu-lação. Desse modo, um ou outro alelo -308A ou uma variante do complexo da histocompati-bilidade preponderante pode ser um fator genético de risco para a asma infantil na amostrado Reino Unido/Irlanda.
Koss e colaboradores (Genes Immun. 1: 185-190, 2000) descobriram que mulheresmas não homens com colite extensiva comparada com a distai eram significativamente maispossíveis de abrigar o polimorfismo do promotor -308G-A no gene TNF. A associação eraainda mais forte em mulheres que também tinham um A preferentemente que um C na posi-ção 720 no gene LTA. Esses polimorfismos estavam também associados com a produçãodo TNF significativamente maior em pacientes com doença de Crohn, enquanto em um Aem lugar de um G na posição -238 no gene TNF estava associado com produção mais baixade TNF em pacientes com colite ulcerativa.
Sashio e colaboradores (Immunogenetics 53: 1020-1027, 2002) investigaram o pa-pel dos polimorfismos do gene TNF no gene TNFRSF1B gene na suscetibilidade à coliteulcerativa e Doença de Crohn. Eles investigaram 124 pacientes com Doença de Crohn, 106pacientes com colite ulcerativa, e 111 controles saudáveis não parentes. Eles examinaram 2SNPs do gene do TNF-alfa: -308G-A e -238G-A. Houve uma diferença na freqüência do por-tador quanto ao haplotipo AG (-308A, -238G) entre pacientes com colite ulcerativa os contro-les (relações de diferenças 4,76).
Van Heel e colaboradores (Hum. Molec. Genet. 11 : 1281-1289, 2002) estabelece-ram que a expressão do TNF é aumentada na doença inflamatória dos intestinos (IBD) eque o TNF descreve o local de suscetibilidade IBD3. Eles mostraram através do desequilí-brio da transmissão e análises do caso controle que em 2 grupos caucasianos independen-tes, uma nova associação do polimorfismo do promotor TNF-875C com IBD era evidente(total P=O1OOI em 587 famílias IBD). Associações genéticas adicionais do TNF-857C comsub-fenótipos IBD foram observadas quanto a colite ulcerativa e para a Doença de Crohn,mas somente apenas em pacientes não portadores de mutações NOD2 comuns. Esses da-dos sugerem um modelo recessivo de herança. O fator de transcrição OCT1 se liga a TNF- 857T mas não a TNF-857C, e interage in vitro e in vivo com a subunidade pro-inflamatóriaNFKG p65 RELA num sítio adjacente de ligação. Os autores têm por hipótese que a intera-ção desses fatores de transcrição com alelos específicos do TNF em tecido intestinal podeser relevante à patogênese do IBD.
Em um estudo de controle de caso de 304 pacientes australianos com doença de Crohn e 231 controles saudáveis, Fowler e outros colaboradores (J. Med. Genet. 42: 523-528, 2005) descobriram uma significativa associação dos alelos mais produtores de IL10-1082G e TNF-alfa -857C alelos estritamente relacionados com a doença. A associação eramais forte quando esses alelos estavam combinados e persistiam após análise das multiva-riáveis.
Para investigar se os plimorfismos promotores de TNF-alfa 4estao associados coma liberação da infecção do vírus da hepatite B (HPV), Kim e colaboradores (Hum. Molec.Genet. 12: 2541-2546, 2003) genotiparam 1.400 indivíduos coreanos, 1.190 dos quais eramportadores crônicos do HBV e 291 que espontaneamente se restabeleceram. Os alelospromotores TNF que foram anteriormente reportados estarem associados com níveis plas-máticos mais elevados (presença de alelos -380A ou ausência de alelos -863A), estavamfortemente associados com a resolução da infecção por HBV. A análise do haplotipo revelouque o haplotipo 1 do TNF-alfa (-1031T; -863C; -857C; -308G; -238G; -163G) e haplotipo 2 (-1031C; -863A; -857C; -308G; -238G; -163G) estavam significativamente associados com aliberação do HBV, apresentando produção de anticorpo protetor e infecção persistente porHBV, respectivamente (P = 0,003-0,02).
Em um primeiro aspecto, é provido um composto para uso na fabricação de ummedicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio o qual é mediado pela atividadeTNF-alfa, o composto possuindo a estrutura:<formula>formula see original document page 15</formula>
ou um estereoisômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, ou solvatodesses mencionados, em que: A é um anel constituído de 5 a 7 elementos possuindo de O a3 heteroátomos; R1 é selecionado a partir do grupo que compreende -CN, —NO, — NO2, -C(=0)Rn, -C(=0)0Ri2, -C(=O)NR10Rh, -NR12C(=0)Ri2, -SO2NRi0Rh, -NRi2SO2Ri2, e — S(O)mRi2, onde m é de O a 3; R2 é selecionado a partir do grupo que compreendehidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila,cicloalquila substituída, arila, arila substituída, alquilarila, alquilarila substituída, arilalquila,arilalquila substituída, acilalquila, acilalquila substituída, heterociclila, heterociclilasubstituída, heterociclilalquila, heterociclilalquila substituída heterociclilarila, heterociclilarila substituída, -(CH2)xC(=0)arila, -(CH2)xC(=0)arila substituída, -(CH2)xC(=0)heterociclilasubstituída,(CH2)xC(=0)heterociclilarila, -(CH2)xC(=0)heterociclilarila substituída, e -(CH2)xNR10Ri 1, ondeχ é de 1 a 4; R3 é selecionado a partir do grupo que compreende hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arilasubstituída, alquilarila, alquilarila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, acilalquila,acilalquila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, heterociclilalquila,heterociclilalquila substituída, heterociclilarila, heterociclilarila substituída, formila, acetila, e -(C=O)R12; R4 é selecionado a partir do grupo que compreende hidrogênio, halogênio, — R12,-OR12, -SR12, e -NR10R11; R10 e R11 são independentemente selecionados a partir do grupoque compreende hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, arila, alquilarila, arilalquila,acilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, e heterociclilarila, ou Ri0 e R11 juntamente com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados compreendem um heterociclo ou umheterociclo substituído; R12 é independentemente selecionado a partir do grupo que
-(CH2)xC(=0)heterociclilalquila,
-(CH2)xC(=0)heterociclilalquila,compreende hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, arila, alquilarila, arilalquila, acilalquila,heterociclila, heterociclilalquila, e heterociclilarila; X é selecionado a partir do grupo quecompreende O e S; Z é selecionado a partir do grupo que compreende-C(=0)-e -CHR12-; e ηé O1 1 ou 2, com a condição de que quando η é 0, Z é -C(=0)-.
Em uma modalidade do primeiro aspecto, o composto da reivindicação 1 possui afórmula:
<formula>formula see original document page 16</formula>
ou um estereoisômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, ou solvatodesses mencionados, onde: R1, R2, R3, R4, Z1 e η são como definidos acima; e onde R5, R6,R7, e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreendehidrogênio, halogênio, -R12, -OR12, -SR12, e -NR10Rn.
Em uma modalidade do primeiro aspecto, o composto da reivindicação 1 possui afórmula selecionada a partir do grupo que compreende:
<formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula>
ou um estereoisômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, ou solvatodesses mencionados, onde: R1, R2, R3, R4, Z, e η são como definidos acima; e onde R5, R6,e R7 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende hidrogênio,halogênio, -R12, —ORi2, —SRi2, e —NR10R1I-
Em uma modalidade do primeiro aspecto, o composto da reivindicação 1 possui afórmula selecionada a partir do grupo que compreende:
ou um estereoisômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, ou solvatodesses mencionados, onde: R1, R2, R3, R4, Z, e η são como definidos acima; e onde R5 e Rgsão independentemente selecionados a partir do grupo que compreende hidrogênio, halo-gênio, -R12, -OR12, -SRi2, e -NR10Rn.
Em uma modalidade do primeiro aspecto, A é um anel constituído de 5 a 6elementos possuindo um heteroátomo selecionado a partir do grupo que compreende N e S;onde R1 é selecionado a partir do grupo que compreende -NO2, -C(=0)Ri2, -C(=0)0R12, e -C(sO)NR10R11; e onde R2 é selecionado a partir do grupo que compreende R2 é selecionadoa partir do grupo que compreende alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituí-da, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arila substituída, alquilarila, alquilarila substitu-ída, arilalquila, arilalquila substituída, acilalquila, acilalquila substituída, -(CH2)xC(=0)arila, e -(CH2)xC(=Ojarila substituída.
Em uma modalidade do primeiro aspecto, o composto é selecionado a partir dogrupo que compreende:
<formula>formula see original document page 18</formula>Em uma modalidade do primeiro aspecto, o composto está na forma de um sal.
Em uma modalidade do primeiro aspecto, o composto é para uso como umfármaco.
Em uma modalidade do primeiro aspecto, uma composição farmacêutica é providacompreendendo um composto do primeiro aspecto em associação com pelo menos umexcipiente farmaceuticamente aceitável.
Em um segundo aspecto, um método de tratar uma doença ou distúrbio que émediado pela atividade TNF-alfa é provido, o método compreende administrar a umindivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto doprimeiro aspecto.
Em uma modalidade do segundo aspecto, a doença ou distúrbio é inflamação.
Em uma modalidade do segundo aspecto, a doença ou distúrbio é choque séptico.
Em uma modalidade do segundo aspecto, a doença ou distúrbio é artrite.
Em uma modalidade do segundo aspecto, a doença ou distúrbio é câncer.
Em uma modalidade do segundo aspecto, a doença ou distúrbio é síndrome daagonia respiratória aguda.
Em uma modalidade do segundo aspecto, a doença ou distúrbio é uma doençainflamatória. A doença inflamatória pode ser selecionado a partir do grupo que compreendeartrite reumatóide, osteoartrite, doença inflamatória dos intestinos, e asma.
Em uma modalidade do segundo aspecto, a doença ou distúrbio é um distúrbioautoimune. O distúrbio autoimune pode ser selecionado a partir do grupo que compreendediabetes, asma, e esclerose múltipla.
Em um terceiro aspecto, um método para a supressão de uma imuno-resposta emum indivíduo com necessidade disso é provido, compreendendo administrar uma quantidadeeficaz do composto do primeiro aspecto.
Em um quarto aspecto, um método para reduzir angiogênese em um indivíduo comnecessidade disso é provido, compreendendo administrar uma quantidade eficaz docomposto do composto do primeiro aspecto.
Em um quinto aspecto, um método para tratar uma doença associada com excessode níveis de glicorticóide em um indivíduo com necessidade disso é provido,compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto do primeiro aspecto.
Em um sexto aspecto, um método para tratar a doença associated com excesso deníveis de glicocorticóide em um indivíduo com necessidade disso é provido, compreendendoadministrar uma quantidade eficaz do composto do primeiro aspecto.
Em um sétimo aspecto, um método para tratar a doença ou distúrbio em que TNF-alfa é patogênico é provido, compreendendo administrar a um indivíduo com necessidadedisso um composto do composto do primeiro aspecto e um fármaco para tratar a doença oudistúrbio, em que o fármaco não possui atividade mensurável de inibição do TNF-alfa.
Em um oitavo aspecto, um método para tratar inflamação ou choque séptico éprovido, compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade disso um compostodo primeiro aspecto e um esteróide.
Em um nono aspecto, um método para tratar atrite reumatóide é provido,compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade disso um composto doprimeiro aspecto e um esteróide.
Em um décimo aspecto, um método para tratar asma ou síndrome da agoniarespiratória aguda é provido, compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade disso um composto do primeiro aspecto e um corticosteróide. O corticosteróide pode serselecionado a partir do grupo que compreende cortisona, hidrocortisona, metilprednisolona,prednisona, prednisolona, betametasona, dipropionato de beclometasona, budesonida,dexametasona sodium fosfate, flunisolida, propionato de fluticasona, triamcinolonaacetonida, betametasona, fluocinolona, fluocinonide, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, desonida, desoximetasona, fluocinolona, triamcinolona, triamcinolonaacetonida, propionato de clobetasol, e dexametasona.
Em um décimo primeiro aspecto, um método para tratar asma ou síndrome daagonia respiratória aguda é provido, compreendendo administrar a um indivíduo comnecessidade disso um composto do primeiro aspecto e um fármaco selecionado a partir do grupo que compreende beclometasona, fluticasona, triamcinolona, mometasona,prednisona, prednisolona, metilprednisolona, an azatadina, carbinoxamina/pseudoefedrina,cetirizina, ciproheptadina, dexclorfeniramina, fexofenadina, loratadina, prometazina,tripelennamina, bromfeniramina, colofeniramina, clemastina, difen-hidramina, e epinefrina.
[0069] Em um décimo segundo aspecto, um método para tratar doença de intestinos irritadiços é provido, compreendendo administrar a um indivíduo com necessidadedisso um composto do primeiro aspecto e azatioprina ou um corticosteróide.
Em um décimo terceiro aspecto, um método para tratar câncer é provido,compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade disso um composto doprimeiro aspecto e paclitaxel.
Em um décimo quarto aspecto, um método para tratar distúrbio imuno é provido,compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade disso um composto doprimeiro aspecto e an composto imunossupressor.
Em um décimo quinto aspecto, um método para tratar distúrbio imuno é provido,compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade disso um composto do primeiro aspecto e um composto imunossupressor, em que o distúrbio imuno doença deLyme doença, Lúpus, ou síndrome da imunodeficiência adquirida.
Em um décimo sexto aspecto, um método para tratar distúrbio imuno é provido,compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade disso um composto doprimeiro aspecto e um fármaco selecionado a partir do grupo que compreende um inibidorprotease, um inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa, um inibidor nucleotídeo datranscriptase reversa, um inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa, um modificadorda resposta biológica, um composto que inibe ou interfere com o fator de necrose tumoral, eum antiviral.
Em um décimo sétimo aspecto, um método para tratar distúrbio imuno é provido,compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade disso um composto doprimeiro aspecto e um fármaco selecionado a partir do grupo que compreende indinavir, amprenavir, saquinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir zidovudina, abacavir, lamivudina,idanosina, zalcitabina, stavudina, delavirina fumarato de tenofovir disoproxila, efavirenz,nevírapina, etanercept, infliximab, amivudina, e zidovudina.
Em um décimo oitavo aspecto, é provido uso de um composto do primeiro aspectoe um fármaco selecionado a partir do grupo que compreende a fármaco antiinflamatório não esteroidal, um fármaco antiinfeccioso, um um beta estimulante, um esteróide, um anti-histamínico, um fármaco anticâncer, um fármaco contra câncer, um fármaco contra asma,um fármaco contra sepse, um fármaco contra artrite, e um fármaco imunossupressor napreparação de uma composição farmacêutica para tratar a doença ou distúrbio em que TNF-alfa é patogênico.
Em um décimo nono aspecto, é provido uso de um composto do primeiro aspecto eum beta estimulante selecionado a partir do grupo que compreende a broncodilatador,corticosteróide de inalação, e a hormônio na preparação de uma composição farmacêuticapara tratar a doença ou distúrbio em que TNF-alfa é patogênico.
Em um vigésimo aspecto, é provido uso de um composto do primeiro aspecto e corticosteróide de inalação selecionado a partir do grupo que compreende beclometasona,fluticasona, triamcinolona, mometasona, prednisona, prednisolona, e metilprednisolona napreparação de uma composição farmacêutica para tratar a doença ou distúrbio em que TNF-alfa é patogênico.
Em um vigésimo primeiro aspecto, é provido uso de um composto do primeiroaspecto e an anti-histamínico selecionado a partir do grupo que compreende azatadina,carbinoxamina/pseudoefedrina, cetirizina, ciproheptadina, dexclorfeniramina,fexofenadina, loratadina, prometazina, tripelennamina, bromfeniramina, colofeniramina,clemastina, difen-hidramina, e epinefrina na preparação de uma composição farmacêuticapara tratar a doença ou distúrbio em que TNF-alfa é patogênico.
Em um vigésimo segundo aspecto, é provido uso de um composto do primeiroaspecto e um esteróide selecionado a partir do grupo que compreende cortisona,hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona, prednisolona, betametasona, dipropionato debeclometasona, budesonida, dexametasona sodium fosfate, flunisolida, propionato defluticasona, triamcinolona acetonida, betametasona, fluocinolona, fluocinonide, dipropionatode betametasona, valerato de betametasona, desonida, desoximetasona, fluocinolona,triamcinolona, triamcinolona acetonida, propionato de clobetasol, e dexametasona napreparação de uma composição farmacêutica para tratar a doença ou distúrbio em que TNF-alfa é patogênico.
Em um vigésimo terceiro aspecto, é provido uso de um composto do primeiroaspecto e um fármaco anti-infeccioso selecionado a partir do grupo que compreende umanti-helmíntico, um aminoglicosídeo, um antibiótico antifúngico, uma cefalosporina, umantibiótico beta-lactama, cloramfenicol, uma macrolide, uma penicilina, uma tetraciclina,bacitracin, clindamicina, colistimetato sódico, sulfato de polimixina b, vancomicina, antivirais,aciclovir, amantadina, didanosina, efavirenz, foscarnet, ganciclovir, indinavir, lamivudina,nelfinavir, ritonavir, saquinavir, stavudina, valaciclovir, valganciclovir, zidovudina, aquinolona, a sulfonamida, furazolidona, metronidazol, pentamidina, sulfanilamida cristalina,gatifloxacin, e sulfametoxazol/trimethoprim na preparação de uma composição farmacêuticapara tratar a doença ou distúrbio em que TNF-alfa é patogênico.
Em um vigésimo quarto aspecto, é provido uso de um composto do primeiroaspecto e um fármaco anti-infeccioso selecionado a partir do grupo que compreendemebendazol, gentamicin, neomicina, tobramicina, amfotericin b, fluconazol, griseofulvin,itraconazol, ketoconazol, nystatin, micatin, tolnaftato, cefaclor, cefazolin, cefotaxima,ceftazidima, ceftriaxone, cefuroxima, cephalexin, cefotetan, meropenem, azitromicina,claritromicina, erytromicina, penicilina G sal sódico, amoxicilina, ampicilina, dicloxacilina,nafcilina, piperacilina, ticarcilina, doxiciclina, minociclina, tetraciclina, ciprofloxacin,levofloxacin, sulfadiazina, sulfisoxazol, e dapsone na preparação de
uma composição farmacêutica para tratar a doença ou distúrbio em que TNF-alfa épatogênico.
[0082] Em um vigésimo quinto aspecto, é provido uso de um composto do primeiroaspecto e a nonsteroidal anti-inflammatory drug selecionado a partir do grupo quecompreende celecoxib, rofecoxib, aspirin, celecoxib, coline magnesium trisalicilate,diclofenac potassium, diclofenac sodium, diflunisal, etodolac, fenoprofen, flurbiprofen,ibuprofen, indometacin, ketoprofen, ketorolac, melenamic acid, nabumetone, naproxen,naproxem sódico, oxaprozin, piroxicam, rofecoxib, salsalate, sulindac, e tolmetin napreparação de uma composição farmacêutica para tratar a doença ou distúrbio em que TNF-alfa é patogênico.
Em um vigésimo sexto aspecto, é provido uso de um composto do primeiro aspectoem um veículo farmaceuticamente aceitável na preparação de uma composiçãofarmacêutica para tratar a doença ou distúrbio em que TNF-alfa é patogênico.Conseqüentemente, os inibidores do TNF-alfa das modalidades preferidas são úteisno tratamento das doenças e distúrbios acima mencionados. Essas e outras modalidades eseus aspectos serão evidentes quando da referência à descrição detalhada apresentada aseguir. Essa finalidade, diversas referências são apresentadas aqui as quais descrevem emmais detalhes certos procedimentos, compostos e/ou composições, e são aqui incorporadospor referência em suas totalidades.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 proporciona cromatograma iônico selecionado de +ES em MH+ deVAQ996 e metabolito m1 após incubação de NVP-VAQ996-NX-1 (5 μΜ) com microssomoshepáticos de rato (0,1 mg proteína microssomal/ mL).
A Figura 2 proporciona cromatograma iônico selecionado de +ES em MH+ deVAQ996 e metabolito m1 após incubação de NVP-VAQ996-NX-1 (5 μΜ) com microssomoshepáticos de humano (0,1 mg proteína microssomal/ mL).
A Figura 3 proporciona cromatograma iônico selecionado de +ES em MH+ deVAQ996 e metabolito m1 após incubação de NVP-VAQ996-NX-1 (5μΜ) em plasma de rato.
A Figura 4 proporciona cromatograma iônico selecionado de +ES em MH+ deVAQ996 e metabolito m1 em plasma 1h após administração p.o. de 10 mg/kg NVP-VAQ996-NX-1 a rato.
A Figura 5 proporciona um espectro iônico de produto +ES produto de NVP-VAQ996-NX (MH+ = m/z 483).
A Figura 6 proporciona um espectro iônico de produto +ES produto de m1 (MH+ =m/z 373).
A Figura 7 proporciona um espectro iônico de produto +ES produto de NVP-VAR235-NX (MH+ = m/z 373).
DESCRIÇÃO DA MODALIDADE PREFERIDA
A descrição e exemplos apresentados a seguir ilustram uma modalidade preferidada presente invenção em detalhes. Aqueles usualmente versados na técnica irão identificarnumerosas variações e modificações dessa invenção que estão abrangidas por seu escopo.Conseqüentemente, a descrição de uma modalidade preferida não deverá ser consideradacomo a limitar o secopo da presente invenção.
Como um auxílio para a compreensão das modalidades preferidas, certas defini-ções são aqui providas.
O termo "atividade TNF-alfa" como usado aqui é um termo amplo, e é para ser en-tendido em seu significado comum e usual por aqueles usualmente versados na técnica (enão é para estar limitado a um significado especial ou específico), e se refere sem limitaçãoa uma atividade ou efeito mediado pelo menos em parte pelo fator de necrose tumoral alfa.
O termo "inibidor" como usado aqui é um termo amplo, e é para ser entendido emseu significado comum e usual por aqueles usualmente versados na técnica (e não é paraestar limitado a um significado especial ou específico), e se refere sem limitação a umamolécula(por exemplo, composto natural ou sintético) que pode reduzir pelo menos umaatividade do TNF-alfa. Em outras palavras, um "inibidor" altera a atividade se houver umamudança estatisticamente significativa na quantidade de TNF-alfa medida, na atividadeTNF-alfa, ou no TNF-alfa detectado de modo extracelular e/ou intracelular em um ensaiorealizado com um inibidor, comparado com o ensaio realizado sem inibidor.
Em general, inibidores do TNF-alfa inibem a função fisiológica do TNF-alfa, e sãodesse modo úteis no tratamento de doenças onde TNF-alfa podem ser patogênico.
Uma classe preferida de inibidores do TNF-alfa inclui compostos de fórmula:
em que Z é CH2 ou C=O; X é O ou S; anel A juntamente com o heterociclocontendo-N ao qual ele está anexado é uma heterociclila, tal como heterociclila aromática,por exemplo, um anel heterociclila fundido, preferivelmente compreendendo 10, 11, ou 12elementos no anel e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos incluindo o átomo de nitrogênio(preferivelmente 1 ou 2 heteroátomos), selecionado de N, O, e S (preferivelmente N e/ou S),com a condição de que pelo menos um heteroátomo nitrogênio está presente em Ajuntamente com o heterociclo contendo-N ao qual ele está anexado, preferivelmentequinolinila, naftiridinila ou tienopiridinil; R1 é -NO, -NO2, ou o resíduo de um ácido sulfônicoou carbônico, tal como -CN, -C(=0)R6, -C(=0)0R6, -C(K))NR4Rs, -NR6C(=0)R6, -SO2NR4R5, -NR6SO2R6, ou -S(O)mR6; R2 é hidrogênio, alquila, alquenila, arilalquila, acilalquila,cicloalquila, arila, alquilarila, heterociclila, heterociclil alquila, heterociclilarila, -(CH2)xNR4R5, -(CH2)xC(=0)arila, ou -(CH2)xC(=0)heterociclila; R4 e R5 são independentemente hidrogênio,alquila, acilalquila, alquenila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterocicloalquila,ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados são heterociclila; R6 é hidrogênio, alquila, arilalquila, acilalquila, cicloalquila, arila,heterociclilalquila, alquenila, cicloalquila, arila, alquilarila, heterociclil ou alquil-heterociclila; mé O, 1 ou 2; η é O, 1 ou 2; e χ é 1 a 4.Cada grupo (ou substituinte) definido aqui preferivelmente inclui de 1 a 18 átomosde carbono; todavia, em certas modalidades o grupo ou substituinte pode incluir mais than18 átomos de carbono. Especially preferred are alquila incluindo alquila C1-C2; alquenilaincluindo alquenila C2-Ci2; alcoxila incluindo alcoxila C1-Ci2; alquiltio incluindo alquiltio C1-C12; acila incluindo acila C1-C12; cicloalquil incluindo cicloalquila C3-C12; arila incluindo arilaC6-C12; e heterociclila incluindo heterociclila alifática e heterociclila aromática possuindo 3 a12 elementos no anel e 1 a 4 heteroátomos preferivelmente selecionados de N1 O, e S.
Alquila, alquenila, arilalquila, acilalquila, heterocicloalquila. cicloalquila, arila,alquilarila, heterociclilarila, heterociclila, alquil-heterociclila podem estar substituídas ou nãosubstituídas, por exemplo, não substituídas ou substituídas por halogênio, -CN1 -NO, -NO2, -CF3, -OCF3, alcoxila, alquiltio, ou outros substituintes como revelado herein. Anel Apreferivelmente inclui um anel A não substituído ou anel A substituído com 1 ou mais (porexemplo, 2 ou mais) substituintes selecionados de halogênio, -CN3 -NO, -NO2, -CF3, -OCF3,-NHSO2R6, -COR6, -COOR6l -OCOR6, -CONR4R5, -NR4COR6, -SO2NR4R5, -OR6, -S(O)yR6l -SR6, -COOH, -NHCOR6l -(CH2)yCOarila, -(CH2)yNR4R5, em que R4l R5l R6 são comodefinidos acima e y é O1 1, 2, 3 ou 4.
Uma outra classe preferida de inibidores do TNF-alfa inclui compostos de fórmula:
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que Ap juntamente com o heterociclo contendo-N ao qual ele está anexado épreferivelmente uma heterociclila aromática possuindo 11 to 12 elementos no anel e 2heteroátomos selecionados de N e S1 com a condição de que pelo menos um heteroátomonitrogênio está presente, e em que a heterociclila é como definido acima, maspreferivelmente não substituída ou substituída com alquila C1-C4, e preferivelmentequinolinila, naftiridinila ou tienopiridinila, mais preferivelmente, quinolinila ou tienopiridinila,tal como a quinolinila ou tieno[2,3-ò]piridinila, por exemplo, uma quinolinila não substituídaou quinolinila substituída com alquila C1-C4 (por exemplo, metila), ou tienopiridinila nãosubstituída. R1p é preferivelmente -NO2, ou o resíduo de um ácido carbônico ou ácidocarboxílico anexado ao anel através do átomo de carbono da função carbonila ou nitrila, porexemplo, um grupo éster, um grupo amida, ou um grupo nitrila. R2p é preferível mente alquilasubstituída ou não substituída, por exemplo, alquila C1-C4 não substituída ou substituída porarila C1-C6, ou aril(C6-C18)carbonila (por exemplo, fenila ou fenilcarbonila, por exemplo, emque a arila C6-C18 está não substituída ou substituída, por exemplo, por um ou maishalogênio). O resíduo de um ácido carbônico anexado através do átomo de carbonofuncional da carbonila ou nitrila pode incluir, por exemplo, um grupo éster grupo, um grupoamida, ou um grupo nitrila, por exemplo, -NO2, -CN, -C(O)OR3, ou -C(O)NR4R5; em que R3 éalquila, tal como alquil(CrC6)arila C6--i8), ou preferivelmente como alquila C1-C4; R4 e R5independentemente entre si são alquila C1-C8, ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados são heterociclila, tal como heterociclila alifáticapossuindo 4, 5, 6, ou 7 elementos no anel e possuindo 1 , 2, 3, ou 4 heteroátomos, porexemplo, selecionados de N, O, e S, preferivelmente N e O, em que heterociclila está nãosubstituída ou substituída, por exemplo, por alquila não substituída ou substituída, tal comoalquila C1-C4, preferivelmente R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados são heterociclila.
Em modalidades preferidas, o composto de fórmula Ip é um em que o anel Apjuntamente com o heterociclo contendo-N ao qual ele está anexado é quinolinila, porexemplo, quinolinila não substituída ou quinolinila substituída com alquila C1-C4, porexemplo, na posição 6 do sistema anel; ou tienopiridinila, tal como tieno[2,3-ò]piridinil. R1p é preferivelmente -NO2, -CN1 -C(O)OR3p, ou -C(O)NR4pR5p, em que R3p é preferivelmentealquila C1-C6, Rap e Rsp juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligadossão preferivelmente heterociclila, tal como heterociclila alifática, possuindo 4, 5, 6, ou 7elementos no anel e possuindo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos selecionados de N, O, ou S(preferivelmente N ou O), por exemplo, morfolinila ou piperazinila, por exemplo, heterociclila não substituída ou heterociclila substituída com alquila C1-C4, tal como morfolinila oupiperazinila substituída com alquila C1-C4, por exemplo, 4-metil-piperazin-1-ila. R2p épreferivelmente alquila, por exemplo, alquila C1-C4 (por exemplo, metila), ou alquila nãosubstituída ou alquila substituída, por exemplo, alquila não substituída ou alquila substituídapor fenila ou fenilcarbonila, por exemplo, em que fenila está não substituída ou substituída, por exemplo, não substituída ou substituída por um ou mais substituintes, por exemplohalogênio.
Nos compostos de fórmula 1 e de fórmula Ip, substituinte individualmente definidopode ser um substituinte preferido, por exemplo, independentemente de cada um dos outrossubstituintes definidos.
Em modalidades preferidas, os compostos de fórmula I e/ou fórmula Ip are selecio-nado a partir do grupo que compreende:Em algumas das modalidades preferidas, inibidores de TNF-alfa são providos osquais possuem as seguintes estruturas:incluindo estereoisômeros, prodrogas e sais farmaceuticamente aceitáveis e seusésteres, em que: X é O ou S; Z é -CH2-, -C(=0)-ou CHR9; η é 0, 1 ou 2, com a condição deque quando η é 0, Z é — C(=0)— ; Ri é selecionado a partir do grupo que compreendehidrogênio, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arilasubstituída, arilalquila, arilalquila substituída, heterociclo, hcterociclo substituído, -(CH2)xC(=0)arila, -(CH2)xC(=0)arila substituída, -(CH2)xC(=0)heterociclo,(CH2)xC(=0)heterociclo substituído, e -(CH2)xNRi0Rii, em que X é 1 a 4; R10 e R11 sãoindependentemente selecionados a partir do grupo que compreende hidrogênio, alquila,alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heterociclo,heterociclo substituído, heterocicloalquila, e heterocicloalquila substituída, ou Ri0 e Rn tomados em conjunto compreendem um heterociclo ou um heterociclo substituído. R2 éselecionado a partir do grupo que compreende -CN, —NO, -NO2, -C(=0)R12, -C(=0)0R12, -NR12C(=0)R12, -NR12SO2Ri2, e — S(O)2R12; e m é O, 1, 2, ou 3. R12 é selecionado a partir dogrupo que compreende alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila,arilalquila substituída, heterociclo, e heterociclo substituído. R3, R4, R5, R6, R8 e Rg são iguais ou diferentes e são independentemente, hidrogênio, halogênio, — R13, -OR13, — SR13 ou —NR13R14. R13 e R14 são iguais ou diferentes e são independentemente hidrogênio, alquila,alquila substituída, arila, metilen-oxi-arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída,heterociclo, heterociclo substituído, heterocicloalquila ou heterocicloalquila substituída; ouR13 e R14 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo ou heterociclo substituído; R7 é hidrogênio, alquila, alquila substituída,formila, acetila, — (C=O)R13, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arila substituída,arilalquila, arilalquila substituída, heterociclo, ou heterociclo substituído.
Em um modalidade preferida, métodos são providos para reduzir a atividade doTNF-alfa em um paciente com necessidade disso mediante administrar ao paciente uma quantidade eficaz dos compostos acima descritos.
O termo "alquila" como usado aqui é um termo amplo, e é para ser entendido com oseu significado usual e costumeiro por aqueles usualmente versados na técnica (e não épara estar limitado a um significado especial ou específico), e se refere sem limitação a umhidrocarboneto alifático, cíclico ou acíclico de cadeia linear ou ramificada, saturado ouinsaturado, contendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 ou mais átomos de carbono,enquanto que o termo "alquila inferior" tem o mesmo significado como alquila mas contém 1,2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono. Alquilas representativas de cadeia linear saturadaincluem metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, n-hexil, e semelhantes; enquanto quealquilas ramificadas saturadas incluem isopropila, sec-butila, isobutila, ter-butila, isopentila, e semelhantes. Alquilas insaturadas contêm pelo menos uma dupla ou tripla ligação entreátomos de carbono adjacentes (referido como uma "alquenila" ou "alquinila",respectivamente). Alquenilas representativas de cadeia linear e ramificada incluem etilenila,propilenila, 1-butenila, 2-butenila, isobutilenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-metil-1-butenila, 2-metil-2-butenila, 2,3-dimetil-2-butenila, e semelhantes; enquanto que alquinilas representativas de cadeia linear e ramificadas incluem acetilenila, propinila, 1-butinila, 2-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-metil-1 -butinila, e semelhantes.
O termo "cicloalquila" como usado aqui é um termo amplo, e é para ser entendidoem seu significado comum e usual por aqueles usualmente versados na técnica (e não épara estar limitado a um significado especial ou específico), e se refere sem limitação aalquilas que incluem anéis mono-, di-, ou poly-homocíclicos. Cicloalquilas são tambémreferidas como "alquilas cíclicas" ou "anéis homocíclicos". Alquilas cíclicas saturadasrepresentativas incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, -CH2ciclopropila, —CH2ciclobutila, — CH2ciclopentila, -CH2cicloexila, e semelhantes; enquanto que alquilascíclicas insaturadas incluem ciclopentenila e cicloexenila, e semelhantes. Alquilas cíclicasincluem decalina, adamantano, e semelhantes.
O termo "arila" como usado aqui é um termo amplo, e é para ser entendido em seusignificado comum e usual por aqueles usualmente versados na técnica (e não é para estarlimitado a um significado especial ou específico), e se refere sem limitação a uma fraçãocarbocíclica aromática tal como fenila ou naftila.
O termo "arilalquila" como usado aqui é um termo amplo, e é para ser entendido emseu significado comum e usual por aqueles usualmente versados na técnica (e não é paraestar limitado a um significado especial ou específico), e se refere sem limitação a umaalquila que possui pelo menos um átomo de hidrogênio da alquila substituído com umafração arila, tal como benzila, — CH2(1-naftila), -CH2(2-naftila), -(CH)2-fenila, -(CH2)3-fenila, -CH(fenila)2, e semelhantes.
O termo "heteroarila" como usado aqui é um termo amplo, e é para ser entendidoem seu significado comum e usual por aqueles usualmente versados na técnica (e não épara estar limitado a um significado especial ou específico), e se refere sem limitação a umanel hetericiclo aromático de 5 ou 6 a 7, 8, 9, 10, 11, ou 12 elementos e possuindo pelomenos um heteroátomo (ou 2, 3, ou 4 ou mais heteroátomos) selecionado de nitrogênio,oxigênio, e enxofre, e contendo pelo menos um átomo de carbono, incluindo ambos ossistemas anel monocíclico e bicíclico. Heteroarilas representativas incluem (mas não estãolimitadas a) furila, benzofuranila, tiofenila, benzotiofenila, pirrolila, indolila, isoindolila,azaindolila, piridila, quinolinila, isoquinolinila, oxazolila, isooxazolila, benzoxazolíla, pirazolila,imidazolila, benzimidazolila, tiazolila, benzotiazolila, isotiazolila, piridazinila, pirimidinila,pirazinila, triazinila, cinolinila, ftalazinila, e quinazolinila.
O termo "heteroarilalquila" como usado aqui é um termo amplo, e usual por aquelesusualmente versados na técnica (e não é para estar limitado a um significado especial ouespecífico), e se refere sem limitação a uma alquila que possui pelo menos um átomo dehidrogênio da alquila substituído com uma fração heteroarila, tal como — CH2piridinila, —CH2pirimidinila, e semelhantes.
Os termos "heterociclo" e "anel heterociclo" são termos amplos, e é para serentendido em seu significado comum e usual por aqueles usualmente versados na técnica(e não é para estar limitado a um significado especial ou específico), e se refere semlimitação a um anel monocíclico heterocíclico de 5, 6, ou, 7 elementos, ou um anel policíclicoheterocíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 ou mais elementos. O anel pode ser saturado,insaturado, aromático, ou não aromático, e pode conter 1, 2, 3, ou 4 ou mais heteroátomosindependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Os heteroátomos denitrogênio e enxofre podem estar opcionalmente oxidados, e o heteroátomo de nitrogêniopode estar opcionalmente quaternizado, incluindo anéis bicíclicos em que qualquer dosheterociclos acima estão fundidos a um anel benzênico bem como a anéis heterocíclicostricíclicos (e maiores). O heterociclo pode estar anexado por meio de qualquer heteroátomoou átomo de carbono do anel ou anéis. Heterociclos incluem heteroarilas como definidoacima. Desse modo, adicionalmente às heteroarilas aromáticas listadas acima, osheterociclos também incluem (mas não estão limitados a) morfolinila, pirrolidinonila,pirrolidinila, piperidinila, hidantoinila, valerolactamila, oxiranila, oxetanila, tetraidrofuranila,tetraidropiranila, tetraidropiridinila, tetraidroprimidinil. tetraidrotiofenila, tetraidrotiopiranila,tetraidropirimidinila, tetraidrotiofenila, tetraidrotiopiranila, e semelhantes.
[0113] O termo "heterocicloalquila" como usado aqui é um termo amplo, e é paraser entendido em seu significado comum e usual por aqueles usualmente versados natécnica (e não é para estar limitado a um significado especial ou específico), e se refere semlimitação a uma alquila que possui pelo menos um átomo de hidrogênio da alquilasubstituído com um heterociclo, tal como -CH2-mprfolinila, e semelhantes.
[0114] O termo "substituído" como usado aqui é um termo amplo, e é para serentendido em seu significado comum e usual por aqueles usualmente versados na técnica(e não é para estar limitado a um significado especial ou específico), e se refere semlimitação a qualquer of the above groups (por exemplo, alquila, arila, arilalquila, heteroarila,heteroarilalquila, heterociclo ou heterocicloalquila) em que pelo menos um átomo dehidrogênio está substituído com um substituinte. No caso de um substituinte ceto (isto é, -C(=0)-) dois átomos de hidrogênio são substituídos. Quando substituído, os "substituintes,"inseridos no contexto das modalidades preferidas, incluem halogênio, hidroxila, ciano, nitro,amino, alquilamino, dialquilamino, alquila, alcoxila, alquiltio, haloalquila, arila, arilasubstituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,heteroarilalquila, heteroarilalquila substituída, heterociclo, substituído heterociclo,heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, -NR3Rb, -NRaC(=0)Rb, -NRaC(=0)NRbRc, -NRaC(=0)0Rb, -NRaSO2Rb, -OR3, -C(O)R8, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRb, -0C(=0)NRaRb, -SH,-SR3, -SOR3, -S(=0)2Ra, -0S(=0)2Ra, -S(=0)20Ra, em que Ra, Rb, e Rc são iguais oudiferentes e são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, haloalquila, alquilasubstituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroarila, heteroarilasubstituída, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituída, heterociclo, substituídoheterociclo, heterocicloalquila ou heterocicloalquila substituída .O termo "halogênio" como usado aqui é um termo amplo, e é para ser entendido emseu significado comum e usual por aqueles usualmente versados na técnica (e não é paraestar limitado a um significado especial ou específico), e se refere sem limitação a flúor,cloro, bromo, e iodo.
O termo "haloalquila" como usado aqui é um termo amplo, e é para ser entendidoem seu significado comum e usual por aqueles usualmente versados na técnica (e não épara estar limitado a um significado especial ou específico), e se refere sem limitação a umaalquila que possui pelo menos um átomo de hidrogênio substituído com halogênio, tal comotrífluorometil e semelhantes.
O termo "alcoxila" como usado aqui é um termo amplo, e é para ser entendido emseu significado comum e usual por aqueles usualmente versados na técnica (e não é paraestar limitado a um significado especial ou específico), e se refere sem limitação a umafração alquila anexada através de uma ponte de oxigênio (isto é, — O—alquila) tal comometoxila, etoxila, e semelhantes.
O termo "tioalquila" como usado aqui é um termo amplo, é é para ser entendido emseu significado comum e usual por aqueles usualmente versados na técnica (e não é paraestar limitado a um significado especial ou específico), e se refere sem limitação a umafração alquila anexada através de uma ponte enxofre (isto é, -S-alquila) tal como metiltio,etiltio, e semelhantes.
O termo "alquilasulfonila" como usado aqui é um termo amplo, e é para serentendido em seu significado comum e usual por aqueles usualmente versados na técnica(e não é para estar limitado a um significado especial ou específico), e se refere semlimitação a uma fração alquila anexada através de uma ponte sulfonila (isto é, -S02-alquila)tal como metilsulfonila, etil sulfonila, e semelhantes.
O termos "alquilamino" e "dialquil amino" como usados aqui são termos amplos, esão para serem entendidos em seus significados comum e usual por aqueles usualmenteversados na técnica (e não é para estar limitado a um significado especial ou específico), ese referem sem limitação a uma fração alquila ou duas frações alquila, respectivamente,anexada através de uma ponte nitrogênio (isto é, -N-alquila) tal como metilamino, etilamino,dimetilamino, dietilamino, e semelhantes.
O termo "hidroxialquila" como usado aqui é um termo amplo, e é para ser entendidoem seu significado comum e usual por aqueles usualmente versados na técnica (e não épara estar limitado a um significado especial ou específico), e se refere sem limitação a umaalquila substituído com pelo menos um grupo hidroxila.
O termo "mono-ou di-(cicloalquil)metil" como usado aqui é um termo amplo, e épara ser entendido em seu significado comum e usual por aqueles usualmente versados natécnica (e não é para estar limitado a um significado especial ou específico), e se refere semlimitação a um grupo metila substituído com um ou dois grupos cicloalquila, tal comociclopropilmetila, diciclopropilmetila, e semelhantes.
O termo "alquilcarbonilalquila" como usado aqui é um termo amplo, e é para serentendido em seu significado comum e usual por aqueles usualmente versados na técnica(e não é para estar limitado a um significado especial ou específico), e se refere semlimitação a uma alquila substituída com um grupo -C(=0)—alquila.
O termo "alquilcarboniloxialquila" como usado aqui é um termo amplo, e é para serentendido em seu significado comum e usual por aqueles usualmente versados na técnica(e não é para estar limitado a um significado especial ou específico), e se refere sem limitação a uma alquila substituída com um grupo —C(=0)0—alquila ou um grupo —0C(=0)—alquila.
O termo "alquiloxialquila" como usado aqui é um termo amplo, e é para serentendido em seu significado comum e usual por aqueles usualmente versados na técnica(e não é para estar limitado a um significado especial ou específico), e se refere semlimitação a uma alquila substituído com um grupo -O-alquila.
O termo "alquila tioalquila" como usado aqui é um termo amplo, e é para serentendido em seu significado comum e usual por aqueles usualmente versados na técnica(e não é para estar limitado a um significado especial ou específico), e se refere semlimitação a uma alquila substituída com um grupo -S-alquila.
O termo "mono-ou di-(alquil)amino" como usado aqui é um termo amplo, e é paraser entendido em seu significado comum e usual por aqueles usualmente versados natécnica (e não é para estar limitado a um significado especial ou específico), e se refere semlimitação a um amino substituído com uma alquila ou com duas alquilas, respectivamente.
O termo "mono-ou di-(alquil)aminoalquila" como usado aqui é um termo amplo, e é para ser entendido em seu significado comum e usual por aqueles usualmente versados natécnica (e não é para estar limitado a um significado especial ou específico), e se refere semlimitação a uma alquila substituída com um mono-ou di-(alquil)amino.
Os sistemas cíclicos referidos aqui incluem frações anel fundido, anel ponteado, efrações anel spiro, em adição às frações monocíclicas isoladas.
Aplicações e Métodos Utilizando Inibidores de TNF-alfaInibidores do TNF-alfa possuem uma variedade de usos aplicáveis, como notadoacima. Inibidores candidatos do TNF-alfa podem ser isolados ou procurados a partir de umavariedade de fontes, tal como bactérias, fungos, plantas, parasitas, bibliotecas de substân-cias químicas (pequenas moléculas), peptídeos, ou derivados pépticos e semelhantes. Além disso, aquele usualmente versado na técnica irá identificar que a inibição ocorreu quandouma variação estatisticamente significativa dos níveis controle é observada.
Os compostos das modalidades preferidas apresentam atividade farmacológica esão, portanto, úteis como fármacos. Por exemplo, compostos de fórmula I e outroscompostos das modalidades preferidas são descobertos interferir com a atividade TNF-alfaatravés da inibição da produção do TNF-alfa em ratos provocados por LPS, por exemplo,compostos das modalidades preferidas podem inibir significativamente a produção do TNF- alfa. Compostos das modalidades preferidas também mostram atividade no modelo DTHFITC-induzido em ratos, por exemplo, apresentando desse modo atividade antiinflamatória.
Composições farmacêuticas das modalidades preferidas podem ser usadas paratratar distúrbios que são mediados pela atividade TNF-alfa. Métodos de tratar distúrbios quesão mediados pela atividade TNF-alfa, cujo tratamento compreenda administrar a um indiví-duo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da modali-dade preferida, por exemplo, na forma de uma composição farmacêutica, são também pro-vidos. Também são providos compostos das modalidades preferidas para a fabricação deum medicamento, e o uso de um composto das modalidades preferidas para a fabricação deum medicamento, por exemplo, uma composição farmacêutica, para o tratamento de distúr- bios, que são mediados pela atividade TNF-alfa. Tratamento inclui tratamento de uma doen-ça ou distúrbio existentes, bem como a profilaxia (prevenção) de uma doença ou distúrbio.
Distúrbios, por exemplo, que incluem doenças, que podem ser tratadas com com-postos das modalidades preferidas, por exemplo, pela inibição ou supressão da atividadeTNF-alfa, incluem aqueles que são mediados pela atividade TNF-alfa. Tais distúrbios (doen- ças) incluem (crônicas) doença inflamatórias, doenças alérgicas, doenças autoimune, doen-ças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, doenças virais, tais como doenças re-trovirais, câncer, dor, doenças subseqüentes a transplantes. Mais especificamente, os dis-túrbios ou doenças incluem artrite reumatóide, osteoartrite, osteoporose, esclerose múltipla,arterosclerose, psoríase, lúpus sistêmico eritomatóide (SLE), glomerulonefrite (aguda), as- ma, tal como asma brônquica, doenças pulmonares obstrutivas crônicas (DPOC), síndromeda agonia respiratória (ARDS), doença inflamatória dos intestinos (por exemplo, Doença deCrohn), colite (por exemplo, colite ulcerativa), sepse, malária (por exemplo, cerebral form ofmalária), AIDS, doenças neurodegenerativas tal como doença de Alzheimer, doença deParkinson, síndrome de Guillain-Barre1 doença hospedeiro versus enxerto (GvHD)1 vasculi-te, uveíte, diabetes (insulino-dependente) (por exemplo, diabetes mellitus), conseqüênciasde traumas múltiplos (adulto)(por exemplo, disfunção de órgão), dor aguda e crônica (porexemplo, dor neuropática, tal como hiperalgesia primária e secundária, alodinia) derrame,infarto cardíaco, dermatite (por exemplo, dermatite inflamatória), dermatite atópica, alopecia,rinite (aléregica), conjuntivite alérgica, meningite, miastenia gravis, esclerodermite, sarcoido- se; e câncer, tais formas cancerosas do sistema de construção do sangue.
As modalidades preferidas proporcionam um ou mais compostos das modalidadespreferidas para uso como um fármaco; ou o uso of um ou mais compostos das modalidadespreferidas como um fármaco (por exemplo, para o tratamento of distúrbios que são media-dos pela atividade TNF-alfa). Para uso farmacêutico, um ou mais compostos das modalida-des preferidas podem ser usados, por exemplo, uma ou uma combinação de dois ou maiscompostos das modalidades preferidas; todavia, preferível mente um composto é usado. Oscompostos das modalidades preferidas podem ser usados como um fármaco na forma deuma composição farmacêutica.
Os inibidores do TNF-alfa podem ser empregados terapeuticamente em composi-ções formuladas para administração através de qualquer rota convencional, incluindo enteral(por exemplo, bucal, oral, nasal, retal), parenteral (por exemplo, intravenosa, intracranial,intraperitoneal, subcutanea, ou intramuscular), ou tópica (por exemplo, epicutânea, intrana-sal, ou intratraqueal). Dentro das outras modalidades, as composições descritas aqui podemser administradas como parte de um implante de liberação controlada.
Dentro ainda de outras modalidades, as composições, das modalidades preferidaspodem ser formuladas como liofilizados, utilizando excipientes apropriados que proporcio-nam estabilidade como liofilizado, e subseqüente reidratação.
As composições farmacêuticas contendo os inibidores do TNF-alfa das modalida-des preferidas podem ser fabricadas de acordo com métodos convencionais, por exemplo,através de processos de mistura, granulação, revestimento, dissolução ou liofilização.
Em uma outra modalidade, as composições farmacêuticas contendo um ou mais i-nibidores do TNF-alfa são providas. Para os propósitos de administração, os compostos dasmodalidades preferidas podem ser formulados como composições farmacêuticas. Composi-ções farmacêuticas das modalidades preferidas compreendem um ou mais inibidores doTNF-alfa das modalidades preferidas e um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou diluente.
O inibidor do TNF-alfa é preferivelmente empregado em composições farmacêuti-cas em uma quantidade que é eficaz para tratar um distúrbio em particular, isto é, em umaquantidade suficiente para conseguir reduzidos níveis de TNF-alfa ou atividade, sintomas,e/ou preferivelmente com aceitável toxicidade ao paciente. Para tal tratamento, a dosagemapropriada irá, naturalmente, variar dependendo, por exemplo, da natureza química e dosdados farmacocinéticos de um composto da presente invenção usado, do hospedeiro indivi-dual, e modo de administração e da natureza e gravidade das condições que estão sendotratadas. Todavia, em general, para resultados satisfatórios em mamíferos maiores, por e-xemplo, humanos, uma dose diária indicada é preferivelmente de a partir de cerca de 0,001g até cerca de 1,5 g, mais preferivelmente de a partir de cerca de 0,01 g a 1,0 g; ou de apartir de cerca de 0,01 mg/kg peso corporal até cerca de 20 mg/kg peso corporal, mais pre-ferivelmente de a partir de cerca de 0,1 mg/kg peso corporal até cerca de 10 mg/kg pesocorporal, por exemplo, administrada em doses divididas até quatro vezes ao dia. Os com-postos das modalidades preferidas podem ser administrados a mamíferos maiores, por e-xemplo humanos, através de modos similares de administração em dosagens similares queas convencionalmente usadas com outros mediadores, por exemplo, inibidores de baixopeso molecular, da atividade TNF-alfa.
Em certas modalidades, as composições farmacêuticas das modalidades prefèridaspodem incluir inibidor do TNF-alfa(s) em uma quantidade de cerca de 0,5 mg ou menos atécerca de 1500 mg ou mais por forma de dosagem unitária dependendo da rota particular deadministração, preferivelmente de a partir de cerca de 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, ou 0,9 mg até cercade 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, ou 1000 mg, e mais preferi-velmente de a partir de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, ou 25 mg até cerca de30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, ou 100 mg. Em certas modalidades,todavia, dosagens maiores ou menores que aquelas mencionadas acima podem ser preferi-das. Concentrações e dosagens apropriadas podem ser facilmente determinados por aque-les usualmente versados na técnica.
Veículos e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis são familiares por aquelesusualmente versados na técnica. Para composições formuladas como soluções líquidas,veículos e/ou diluentes aceitáveis incluem salino e água estéril, e podem opcionalmente in-cluir antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, e outros aditivos comuns. As composiçõespodem ser também formuladas como pílulas, cápsulas, grânulos, comprimidos, (revestidosou não revestidos), soluções (injetáveis), soluções sólidas, suspensões, dispersões, disper-sões sólidas (por exemplo, na forma de ampolas, pequenos frascos, cremes, géis, pastas,pós inalantes, espumas, tinturas, batons, gotas, borrifos, ou supositórios). A formulação po-de conter (adicionalmente a um ou mais inibidores do TNF-alfa e outros ingredientes ativos)veículos, cargas, desintegradores, condicionadores de fluxo, açúcares e adoçantes, fragrân-cias, conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, solubilizantes, saispara controle da pressão osmótica, tampões, diluentes, agentes dispersantes ou ativos desuperfície, aglutinantes, lubrificantes, e/ou outros excipientes fármacos como são conheci-dos na arte. Aqueles usualmente versados na técnica podem ainda formular TNF-alfa emum modo apropriado, e em concordância com as práticas aceitas, tais como aquelas descri-tas em Remington1S Fármaco Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990.
Os compostos das modalidades preferidas, incluindo compostos de fórmula I, fór-mula Ip, ou outras fórmulas acima podem incluir isômeros, racematos, isômeros óticos, e-nantiômeos, diastereômeros, tautômeros, e confôrmeros cis/trans. Todas as tais formas i-soméricas estão incluídas nas modalidades preferidas, incluindo suas misturas. Os compos-tos das modalidades preferidas podem ter centros quirais, por exemplo, eles podem conterátomos de carbono assimétricos e podem desse modo existir na forma de enantiômeros oudiaestereoisômeros e misturas desses mencionados, por exemplo, racematos. O átomo decarbono assimétrico pode estar presentes na configuração (R)-, (S)-, ou configuração-(R,S),preferivelmente na configuração (R)-ou (S)-, ou pode estar presente como misturas. Mistu-ras isoméricas podem ser separadas, como desejado, de acordo com métodos convencio- nais para obter isômeros puros. Os compostos das modalidades preferidas, por exemplo,fórmula I, podem também incluem tautômeros, onde tais tautômeros possam existir.
Além disso, algumas das formas cristalinas dos compostos das modalidades prefe-ridas podem existir como polimorfos, os quais estão incluídos nas modalidades preferidas.Adicionalmente, alguns dos compostos das modalidades preferidas podem também formarsolvatos com água ou outros solventes orgânicos. Tais solvatos estão do mesmo modo in-clusos no escopo das modalidades preferidas.
Em uma outra modalidade, um método é provido para tratar uma variedade de dis-túrbios ou enfermidades como descrito. Tais métodos incluem a administração de um com-posto das modalidades preferidas a um paciente em uma quantidade suficiente para tratar odistúrbio ou enfermidade. Tais métodos incluem administração sistêmica de um inibidor doTNF-alfa das modalidades preferidas, preferivelmente na forma de uma composição farma-cêutica. Como usado aqui, administração sistêmica inclui métodos oral e parenteral de ad-ministração. Para administração oral, composições farmacêuticas adequadas de um inibidorde TNF-alfa incluem pós, grânulos, pílulas, comprimidos, e cápsulas, bem como líquidos,xaropes, suspensões, e emulsões. Essas composições podem também incluir aromatizan-tes, conservantes, agentes emulsificantes, de suspensão e de espessamento, e outros aditi-vos farmaceuticamente aceitáveis. Para administração parenteral, os compostos das moda-lidades preferidas podem ser preparados em soluções aquosas para injeção que podemconter, em adição ao inibidor do TNF-alfa, tampões, antioxidantes, bacteriostáticos e outrosaditivos comumente empregados em tais soluções.
Como mencionado acima, a administração de um composto das modalidades prefe-ridas pode ser empregada para tratar uma ampla variedade de distúrbios ou enfermidades.Em particular, os compostos das modalidades preferidas podem ser administrados a umpaciente para o tratamento de doenças e distúrbios como descrito acima.
Inibidores do TNF-alfa podem ser usados sozinhos, ou em terapias de combinaçãocom um, dois ou mais outros compostos farmacêuticos ou substâncias fármacos, e/ou comum ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos das modalidades pre-feridas e os compostos farmacêuticos adicionais ou substâncias fármacos podem estar pre-sentes na mesma forma unitária de dosagem, ou em duas ou mais formas de dosagem emseparado. Um método para tratar distúrbios mediados pela atividade TNF-alfa em um indiví-duo com necessidade disso é provido, compreendendo a co-administração, ao mesmo tem-po ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da pre-sente invenção e pelo menos uma substância fármaco secundária, por exemplo, na formade uma combinação ou composição farmacêutica. Também é provido um composto dasmodalidades preferidas em combinação com pelo menos uma substância fármaco secundá-ria, na forma de uma combinação ou composição farmacêutica, para uso na preparação deum medicamento para uso em distúrbios mediado pela atividade TNF-alfa.
Em modalidades preferidas, o inibidor do TNF-alfa está presente em combinaçãocom fármacos convencionais usados para tratar doenças ou condições em que TNF-alfa épatogênico ou em que TNF-alfa desempenha um papel importante no processo da doença.
Em modalidades particularmente preferidas, composições farmacêuticas são providas com-preendendo um ou mais inibidores do TNF-alfa, incluindo, mas não limitado aos compostosdas modalidades preferidas em combinação com um ou mais compostos farmacêuticos adi-cionais, incluindo, mas não limitados a fármacos para o tratamento diversos cânceres, asmaou outras doenças respiratórias, diabetes, sepse, artrite ou outras doenças inflamatórias,distúrbios imuno, ou outras doenças ou distúrbios em que TNF-alfa é patogênico.
Os inibidores do TNF-alfa das modalidades preferidas podem ser usadas for fárma-co tratamento sozinho ou em combinação com um ou mais outros agentes farmaceutica-mente ativos, tal como agentes úteis em tratamento de inflamação, crescimento de tumor,ou doenças associadas. Tais outros agentes farmaceuticamente ativos incluem, por exem-plo, esteróides, glucocorticóides, inibidores de outras citocinas inflamatórias (por exemplo,anticorpos anti-TNF-alfa, anticorpos anti-IL-1, anticorpos anti-IFN-γ), e other citocinas talcomo IL-1 RA ou IL-10, e outros inibidores do TNF-alfa.
Terapias de combinação podem incluir combinações fixas, em que dois ou maisagentes farmaceuticamente ativos estão na mesma formulação; kits, em que dois ou maisfarmaceuticamente ativos em formulações separadas são vendidos na mesma embalagem,por exemplo, com instruções para a co-administração; e combinações livres em que os a-gentes farmaceuticamente ativos são embalados separadamente, mas são providas instru-ções para a administração simultânea ou seqüencial. Outros componentes kit podem incluirdiagnósticos, ensaios, múltiplas formas de dosagem para a administração seqüencial ousimultânea, instruções e materiais para reconstruir uma forma Iiofilizada ou concentrada dacomposição farmacêutica, equipamentos para a administração dos agentes farmaceutica-mente ativos, e semelhantes. Por exemplo, uma embalagem farmacêutica é provida com-preendendo uma primeira substância fármaco que é um composto das modalidades preferi-das e pelo menos uma substância fármaco secundária, juntamente com instruções para aadministração combinada. Uma embalagem farmacêutica é também provida compreenden-do um composto das modalidades preferidas juntamente com instruções para a administra-ção combinada com pelo menos uma substância fármaco secundária. Também é providauma embalagem farmacêutica compreendendo pelo menos uma substância fármaco secun-dária juntamente com instruções para a administração combinada com um composto dapresente invenção.
O tratamento com combinações de acordo com as modalidades preferidas podeproporcionar melhoras ou respostas superiores comparadas com os tratamentos através deum ou outro componente da combinação sozinho. Por exemplo, uma combinação farmacêu-tica compreendendo uma quantidade de um composto das modalidades preferidas e umaquantidade de uma substância fármaco secundária pode ser empregada, em que as quanti-dades são apropriadas para produzir um efeito terapêutico sinérgico. Um método para me-lhorar a utilidade terapêutica de um composto das modalidades preferidas é também provi-do, compreendendo co-administrar, por exemplo, ao mesmo tempo ou em seqüência, umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto das modalidades preferidas e umasubstância fármaco secundária. Um método para melhorar a utilidade terapêutica de umasubstância fármaco secundária é também provido compreendendo co-administração, porexemplo, ao mesmo tempo ou em seqüência, uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto das modalidades preferidas e uma substância fármaco secundária. Uma com-binação da presente invenção e uma substância fármaco secundária como uma combinaçãoparceira pode ser administrada através de qualquer rota convencional, por exemplo comoapresentado acima para um composto das modalidades preferidas. Um segundo fármacopode ser administrado em dosagens como apropriado, por exemplo, em faixas de dosagensque são similares àquelas usadas para tratamento simples, ou, por exemplo, em caso desinergia, ainda abaixo das faixas de dosagens convencionais.
Substâncias fármacos secundárias adequadas incluem fármacos quimioterapêuti-cos, especialmente qualquer agente quimioterapêutico outro que os inibidores do TNF-alfadas modalidades preferidas. Tais substância fármaco secundárias pode incluir, por exemplo,fármacos antiinflamatórios e/ou imunomodulatórios, fármacos anticâncer, e semelhantes.
Fármacos antiinflamatórios e/ou imuno-modulatórios que podem ser usados emcombinação com um composto de fórmula I incluem por exemplo, inibidores mTOR,incluindo rapamicinas, por exemplo, rapamicina de fórmula:<formula>formula see original document page 40</formula>
40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, 32-deoxorapamicina, 16-O-substituído rapamicinastal como 16-pent-2-iniloxi-32-deoxorapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32 (S ou R)-diidro-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S ou R)-diidro-40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, 40-[3-hidróxi-2-(hidroxila-iHetil)-2-metilpropanoate]-rapamicin (também conhecido como CCI779), 40-epi-(tetrazolil)-rapamicin (também conhecido como ABT578), os assim chamados rapalogos, porexemplo, como revelado em Pedido Internacional PCT No. W098/02441, PedidoInternacional PCT No. W001/14387, e Pedido Internacional PCT No. W003/64383, tal comoAP23573, e compostos revelados sob o nome TAFA-93 e biolimus (biolimus A9); calcineurininibidores, por exemplo, ciclosporem um ou FK 506; ascomicinas possuindo propriedadesimunossupressoras, por exemplo, ABT-281, ASM981; corticosteróides; ciclofosfamide;azatioprene; leflunomide; mizoribine; ácido micofenólico; micofenolato de mofetila; 15-deoxispergualina ou um homólogo imunossupressivo, seus análogos ou derivados;inibidores tirosina quinase bcr-abl; c-kit receptor inibidores tirosina quinase; PDGF receptorinibidores tirosina quinase, por exemplo, GIeevec (imatinib); p38 MAP inibidores quinase,VEGF receptor inibidores tirosina quinase, inibidores PKC, por exemplo, como revelado emPedido Internacional PCT No. W002/38561 ou Pedido Internacional PCT No. W003/82859,por exemplo, o composto do Exemplo 56 ou 70; JAK3 inibidores quinase, por exemplo, N-benzil-3,4-diidroxi-benziliden-cianoacetamide ff-ciano-(3,4-diidroxi)-]N-benzilcinamamida(Tirfostem AG 490), prodigiosin 25-C (PNU1 56804), [4-(4'-hidroxifenila)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-P131), [4-(3'-bromo-4'-hidroxilfenila)-amino-6,7-dimetoxiquinazoline] (WHI-PI 54), [4-(3',5 -dibromo-4'-hidroxilfenila)-amino-6,7-dimetoxiquinazoline] WHI-P97, KRX-211,3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrila, em forma livre ou em uma forma desal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, mono-citrato (também chamado CP-690,550), ou um composto como revelado em Pedido Internacional PCT No.W02004/052359 ou Pedido Internacional PCT No. W02005/066156; agonistas oumoduladores de receptor S1P, por exemplo, FTI720 opcionalmente fosforilado ou um seuanálogo, por exemplo, 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiolopcionalmente fosforilado ou ácido 1-(4-[1-(4-cicloexil-3-trifluorometil-benziloxiimino)-etil]-2-etil-benzil}-azetidin-3-carboxílico ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis; anticorposmonoclonais imunossupressores, por exemplo, anticorpos monoclonais a receptoresleucócitos, por exemplo, Blis/BAFF receptor, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25,CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86, IL-12 receptor, IL-17 receptor, IL-23receptor ou seus ligandos; outros compostos imunomodulatórios, por exemplo, umamolécula Iigante recombinante possuindo pelo menos a parte do domínio extracelular deCTLA4 ou um seu mutante, por exemplo, uma parte pelo menos extracelular de CTLA4 ouum seu mutante unida a uma seqüência proteína não-CTLA4, por exemplo, CTLA41g (porexemplo, designada ATCC 68629) ou um seu mutante, por exemplo, LEA29I; inibidores demoléculas de adesão, por exemplo, antagonistas LFA-1, antagonistas ICAM-1 ou -3,antagonistas VCAM-4 ou antagonistas VLA-4, antagonistas CCR9, inibidores MIF, 5-aminosalicilato (5-ASA) agentes, tal como sulfasalazina, Azulfidine®, Asacol®, Dipentum®,Pentasa©, Rowasa®, Canasa®, Colazal®, por exemplo, fármacos contendo mesalamina; por exemplo, mesalazina em combinação com heparina; inibidores do TNF-alfa, porexemplo, outros que aqueles da presente invenção, tal como anticorpos que se ligam aoTNF-alfa, por exemplo, infliximab (Remicade®), fármacos antiinflamatórios não esteroidais(NSAIDs) que liberam oxido nítrico, por exemplo, incluindo fármacos doadores de NO queinibem COX (CINOD); fosfodiesterase, por exemplo, PDE4B-inibidores, caspase inibidores,fármacos antiinflamatórios multi-funcionais (MFAIDs), por exemplo, inibidores fosfolipasecitosólica A2 (cPLA2), tal como inibidores fosfolipase A2 ancorados por membrana unidos aglicosaminoglicans.
Fármaco anticâncer útil como combinação parceira com um composto de fórmula I,por exemplo, incluem fármacos tal como revelados as "agentes quimioterápicos" em PedidoInternacional PCT No. W002/066019, por exemplo, nas páginas 5 e 6 sob i) a x), em maisdetalhes nas páginas 6 a 11, ou seja agentes que são revelados serem úteis em tratamentode combinação de tumores sólidos, permetrexed (Alimta®), sunitinib (SU 11248),temozolidina, daunorubicin, dactinomicina, doxorubicin, bleomicina, mitomicina, nitrogêniomostarda, clorambucil, melphalan, ciclofosfamida, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina,cytarabine (CA), 5-fluorouracil(5-FU), floxuridina (5-FUdR), methotrexate (MTX), colchicina,vincristina, vinblastina, etoposide, teniposide, cisplatin, dietilstilbestrol (DES).
Em outras modalidades preferidas, um ou mais compostos inibidores do TNF-alfadas modalidades preferidas estão presentes em combinação com um ou mais fármacosantiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs) ou outros compostos farmacêuticos para tratarartrite ou outras doenças inflamatórias. Compostos preferidos incluem, mas não estãolimitados a, celecoxib; rofecoxib; NSAIDS, por exemplo, aspirin, celecoxib, tri-salicilato demagnésio colina, diclofenaco de potássio, diclofenaco sódico, diflunisal, etodolac,fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolac, ácido melenâmico,nabumetone, naproxen, naproxem sódico, oxaprozin, piroxicam, rofecoxib, salsalate,sulindac, e tolmetin; e corticosteróides, por exemplo, cortisona, hidrocortisona,metilprednisolona, prednisona, prednisolona, betametasona, dipropionato debeclometasona, budesonida, dexametasona sodíum fosfate, flunisolida, propionato defluticasona, triamcinolona acetonida, betametasona, fluocinolona, fluocinonide, dipropionatode betametasona, valerato de betametasona, desonida, desoximetasona, fluocinolona,triamcinolona, triamcinolona acetonida, propionato de clobetasol, e dexametasona.
Em modalidades particularmente preferidas, um ou mais compostos inibidores doTNF-alfa estão presentes em combinação com um ou mais beta estimulantes,corticosteróides de inalação, anti-histaminas, hormônios, ou outros compostosfarmacêuticos para tratar asma, síndrome da agonia respiratória aguda, ou outras doençasrespiratórias. Compostos preferidos incluem, mas não estão limitados a, beta estimulantes,por exemplo, comumente prescritos broncodilatadores; corticosteróides de inalação, porexemplo, beclometasona, fluticasona, triamcinolona, mometasona, e formas de prednisonetal como prednisona, prednisolona, e metilprednisolone; anti-histaminas, por exemplo,azatadina, carbinoxamina/pseudoefedrina, cetirizina, ciproheptadina, dexclorfeniramina,fexofenadina, loratadina, prometazina, tripelennamina, bromfeniramina, colofeniramina,clemastina, difenhidramine; e hormônios, por exemplo, epinefrina.
Em modalidades particularmente preferidas, um ou mais compostos inibidores doTNF-alfa estão presentes em combinação com um ou mais anestésicos, por exemplo,etanol, bupivacaína, cloroprocaína, levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, procaína,ropivacaína, tetracaína, desflurano, isoflurano, ketamina, propofol, sevoflurano, codeina,fentanila, hidromorfona marcaína, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, remifentanila,sufentanila, butorphanol, nalbufina, tramadol, benzocaína, dibucaína, cloreto de etila,xilocaína, e fenazopiridina.
Em modalidades particularmente preferidas, um ou mais compostos inibidores doTNF-alfa estão presentes em combinação com compostos farmacêuticos para tratar doençade intestinos irritadiços, tal como azatioprina ou corticosteróides, em uma composiçãofarmacêutica.
Em modalidades particularmente preferidas, um ou mais compostos inibidores doTNF-alfa estão presentes em combinação com compostos farmacêuticos para tratar câncer,tal como paclitaxel, em uma composição farmacêutica.
Em modalidades particularmente preferidas, um ou mais compostos inibidores doTNF-alfa estão presentes em combinação com compostos imunossupressores em umacomposição farmacêutica. Em modalidades particularmente preferidas, um ou maiscompostos inibidores do TNF-alfa estão presentes em combinação com um ou maisfármacos para tratar um distúrbio autoimune, por exemplo, Síndrome da ImunodeficiênciaAdquirida (AIDS). Tais fármacos podem incluir inibidores protease, por exemplo, indinavir,amprenavir, saquinavir, lopinavir, ritonavir, e nelinavir; inibidores da transcriptase reversanucleosídeo, por exemplo, zidovudina, abacavir, lamivudina, idanosina, zalcitabina, estavudine; inibidores da transcriptase reversa nucleotídeo, por exemplo, tenofovir disoproxilfumarato; não inibidores da transcriptase reversa nucleosídeo, por exemplo, delavirdina,efavirenz, e nevirapine; biological response modifiers, por exemplo, etanerccpt, infliximab, eoutros compostos que inibem ou interferem com fator de necrose tumoral; antivirais, porexemplo, amivudine e zidovudina.
Em modalidades particularmente preferidas, um ou mais compostos inibidores doTNF-alfa estão presentes em combinação com compostos farmacêuticos para tratar sepse,tal como esteróides ou anti-infective agentes. Exemplos de esteróides incluemcortícosteróides, por exemplo, cortisona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona,prednisolona, betametasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, fosfato sódico dedexametasona, flunisolida, propionato de fluticasona, triamcinolona acetonida,betametasona, fluocinolona, fluocinonide, dipropionato de betametasona, valerato debetametasona, desonida, desoximetasona, fluocinolona, triamcinolona, triamcinolonaacetonida, propionato de clobetasol, e dexametasona. Exemplos de anti-infective agentesincluem anti-helmínticos (mebendazole), antibióticos incluindo aminogIicosídeos (gentamicin,neomicina, tobramicin), antifungal antibióticos (amfotericin b, fluconazol, griseofulvin,itraconazol, ketoconazol, nystatin, micatin, tolnaftate), cephalosporins (cefaclor, cefazolin,cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxone, cefuroxima, cephalexin), antibióticos beta-lactam(cefotetan, meropenem), cloramfenicol, macrolidas (azitromicina, claritromicina, erytromicin),penicilinas (penicilina G sal sódico, amoxicilina, ampicilina, dicloxacilina, nafcilina,piperacilina, ticarcilina), tetraciclinas (doxiciclina, minociclina, tetracicline), bacitracin;clindamicina; colistimethate sodium; polymyxin b sulfato; vancomicin; antivirais incluindoaciclovir, amantadina, didanosina, efavirenz, foscarnet, ganciclovir, indinavir, lamivudina,nelfinavir, ritonavir, saquinavir, stavudina, valaciclovir, valganciclovir, zidovudine; quinolones(ciprofloxacin, levofloxacin); sulfonamides (sulfadiazina, sulfisoxazole); sulfones (dapsone);furazolidone; metronidazole; pentamidine; sulfanilamidum crystallinum; gatifloxacin; esulfametoxazole/trimethoprim, pleuromutilins, fluoroquinolones, por exemplo, metronidazol,quinolones tal como ciprofloxacin; levofloxacin; probióticos e commensal bactéria porexemplo, Lactobacillus, Lactobacillus reuteri; antiviral drugs, tal como ribivirin, vidarabina,aciclovir, ganciclovir, zanamivir, oseltamivir fosfate, famciclovir, atazanavir, amantadina,didanosina, efavirenz, foscarnet, indinavir, lamivudina, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,stavudina, valaciclovir, valganciclovir, zidovudina.
No tratamento de certas doenças, pode ser benéfico para para tratar o pacientecom um inibidor do TNF-alfa em combinação com um anestésico, por exemplo, etanol,bupivacaína, cloroprocaína, levobupivacaína, lidocaína, mcpivacaína, procaína, ropivacaína,tetracaína, desflurano, isoflurano, ketamina, propofol, sevoflurano, codeína, fentanila,hidromorfona marcaína, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, remifentanila,sufentanila, butorphanol, nalbufina, tramadol, benzocaína, dibucaína, etil cloride, xilocaína, efenazopiridina.
Esses compostos das modalidades preferidas podem ser geralmente empregadoscomo o ácido livre ou a base livre. De modo alternativo, os compostos das modalidadespreferidas podem estar preferivelmente na forma de sais de adição ácida ou básica. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" dos compostos das modalidades preferidas é pretendidoabranger qualquer e todas as formas salinas aceitáveis. Embora as formas salinas dasmodalidades preferidas sejam preferivelmente sais farmaceuticamente aceitáveis, em certasmodalidades sais farmaceuticamente inaceitáveis podem ser empregados (por exemplo,para os propositos de preparação, isolamento, e/ou purificação). Os compostos das modalidades preferidas podem ser também empregados na forma de um solvato, ou emdiversas combinações de formas (ácido livre, base livre, e/ou solvato). Um composto dasmodalidades preferidas em forma livre pode ser convertido num correspondente compostona forma de um sal. Um solvato de um composto das modalidades preferidas em forma livreou na forma de um sal pode ser convertido numa correspondente forma não solvato docomposto em forma livre ou na forma de um sal; e vice versa.
Os compostos das modalidades preferidas podem ser produzidos de acordo com astécnicas da síntese orgânica conhecidas por aqueles usualmente versados na técnica, bemcomo através dos métodos representativos apresentados nos exemplos a seguir, ou deacordo com métodos, com apropriada modificação, se necessário, como apresentado no Pedido Internaciional PCT No. W002/094203 (ver, por exemplo, Esquema 4 na página 34),Pedido Internacional PCT No. W02004/074218 ou Pedido Internacional PCT No.W02005/021546 (ver, por exemplo, Esquema 4 na página 113, Esquema 6 na página 115).
Preparação de compostos de estrutura (I)
Para preparar compostos de estrutura (I):<formula>formula see original document page 45</formula>
Anidrido isatóico apropriadamente substituído ou não substituído pode ser usadocomo material de partida. O anidrido isatóico pode reagir com compostos apropriadamentesubstituídos ou não substituídos possuindo grupo metileno ativo, descrito pela fórmula geral(1) para produzir intermediário 4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-quinolina substituído ou não substituído, descrito pela fórmula geral (2) adiante. Esse intermediário pode ser reagido comoxicloreto de fósforo para produzir intermediário quinolina substituído ou não substituído 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro, descrito pela fórmula geral (3) como mostrado no Esquema 1.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 45</formula>
Em um método substituído ou não substituído intermediário 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro-quinolina, descrito pela fórmula geral (3) pode ser reagido com piperazina natemperatura ambiente para produzir compostos de estrutura (I) com R3 como hidrogêniocomo mostrado no Esquema 2. Em um outro método, substituído ou não substituídointermediário 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro-quinolina, descrito pela fórmula geral (3) pode serreagido com substituído ou não substituído derivado piperazina para produzir compostos de estrutura (I). Em alguns casos, a substituição R3 pode ser introduzido diretamente aosubstituído ou não substituído intermediário 4-(piperazin-1-il)-quinolinona, descrito pelafórmula (4) mediante reagir com haleto apropriados para produzir compostos de estrutura (I)com R3 como definido acima.
Esquema 2<formula>formula see original document page 46</formula>
Em um método alternativo para preparar o composto de fórmula geral (I) com R1como nitrila, substituído ou não substituído intermediário 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-3-carbonitrila, descrito pela fórmula (7) pode ser usado como um intermediário preferido. Parapreparar esse intermediário, anidrido isatóico apropriadamente substituído ou nãosubstituído pode ser reagido com malonato de etila para obter substituído ou não substituídointermediário 4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-quinolina, descrito pela fórmula (5) como mostradono Esquema 3. O intermediário 4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-quinolina, descrito pela fórmula (5)pode ser convertido no correspondente intermediário amida, descrito pela fórmula (6), quepode ainda reagir com oxicloreto de fósforo para produzir substituído ou não substituídointermediário 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-3-carbonitrile intermediário, descrito pelafórmula (7) como mostrado no Esquema 3. Esse intermediário pode ser em sequida reagidocom piperazina ou derivado piperazina substituído ou não substituído para produzircompostos de estrutura geral(l) com R1 como nitrila como mostrado no Esquema 3.
Esquema 3<formula>formula see original document page 47</formula>
Preparação de compostos de estrutura (II)Para preparar compostos de estrutura (II):
<formula>formula see original document page 47</formula>
apropriadamente substituído ou não substituído 2-cloro ácido nicotínico pode serreagido com apropriada amina para produzir substituído ou não substituído intermediárioácido 2-amino nicotínico, descrito pela fórmula (8). Substituído ou não substituídointermediário ácido 2-amino intermediário, descrito pela fórmula (8) pode ser reagido comcloroformiato de triclorometila para produzir intermediário de estrutura geral(9) comomostrado no Esquema 4. Esse intermediário pode em seguida reagir com compostopossuindo grupo metileno ativo para produzir correspondente substituído ou não substituídointermediário 4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-[1,8]-naftiridina, descrito pela fórmula geral (10)como mostrado no Esquema 4. Substituído ou não substituído intermediário 4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-[1,8]-naftiridina, descrito pela fórmula geral (10), pode produzir 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro-[1,8]-naftiridina intermediário, descrito pela fórmula (11), mediante reagir comoxicloreto de fósforo como mostrado no Esquema 4.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 48</formula>
Em um método substituído ou não substituído intermediário 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro-[1,8]-naftiridina, descrito pela fórmula geral (II) pode ser reagido com piperazina natemperatura ambiente para produzir compostos de estrutura (II) com R3 como hidrogêniocomo mostrado no Esquema 5. Em um outro método, substituído ou não substituídointermediário 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro-[1,8]-naftiridina, descrito pela fórmula geral (11) podeser reagido com derivado piperazina substituído ou não substituído para produzir compostosde estrutura (II). Em alguns casos, a substituição R3 foi introduzida diretamente aosubstituído ou não substituído intermediário 2-oxo-1,2-diidro-4-(piperazin-1-il)-[1,8]-naftiridina, descrito pela fórmula (12) mediante reagir com haleto apropriados para produzircompostos de estrutura (II) com R3 como definido acima.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 48</formula>Em um método alternativo para preparar o composto de fórmula geral (II) com R1como nitrila, substituído ou não substituído intermediário 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro-[1,8]-naftiridina-3-carbonitrila, descrito pela fórmula (15) pode ser usado como um intermediáriopreferido. Para preparar esse intermediário apropriadamente substituído ou não substituído1 H-pirido[3,4-d]oxazína-2,4-diona, descrito pela fórmula (9) pode ser reagido com malonatode etila para produzir substituído ou não substituído intermediário 4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-[1,8]-naftiridina, descrito pela fórmula (13) como mostrado no Esquema 6. O substituído ounão substituído intermediário 4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-[1,8]-naftiridina, descrito pela fórmula(13) pode ser convertido no correspondente intermediário amida, descrito pela fórmula (14),que pode ainda reagir com oxicloreto de fósforo para produzir substituído ou não substituídointermediário 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro-[1,8]-naftiridina-3-carbonitrilal descrito pela fórmula(15) como mostrado no Esquema 6. Esse intermediário foi em seguida reagido compiperazina ou derivado piperazina substituído ou não substituído para produzir compostosde estrutura geral(ll) com R1 como nitrila como mostrado no Esquema 6.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 49</formula>
Preparação de compostos de estrutura geral (III)Compostos preferidos de estrutura geral(lll):
<formula>formula see original document page 50</formula>
podem ser preparados mediante utilizar substituído ou não substituído ácido piridin-3,4-dicarboxílico como um material de partida. Substituído ou não substituído ácido piridin-3,4-dicarboxílico pode reagir com anidrido acético para produzir substituído ou nãosubstituído furo[3.4-c]piridin-l,3-diona, descrito pela fórmula (16) no Esquema 7, que podeser convertido ao substituído ou não substituído pirrolo[3,4-c]piridin-1,3-diona, descrito pelafórmula (17) no Esquema 7, mediante reagir com acetamida. Substituído ou não substituídoácido 3-amino isonicotínico podem ser preparados a partir da degradação de Hoffmanndesse intermediário. A aminação redutora de substituído ou não substituído ácido 3-aminoisonicotínico pode produzir substituído ou não substituído ácido 3-alquilamino isonicotínico,descrito pela fórmula (19) no Esquema 7. Esse intermediário pode também ser preparado apartir da alquilação de ácido 3-amino isonicotínico mediante utilizar disilazida de hexametillítio e haletos correspondentes como mostrado no Esquema 7. Substituído ou nãosubstituído ácido 3-alquilamino isonicotínico, descrito pela fórmula (19) pode reagir comcloroformiato de triclorometila para produzir substituído ou não substituído 1H-pirido[3,4-úT][1,3]oxazin-2,4-diona descrito pela fórmula (20) como mostrado no Esquema 7.
Esquema 7<formula>formula see original document page 51</formula>
O substituído ou não substituído 1 H-pirido[3,4-d][1,3]oxazin-2,4-diona descrito pelafórmula (20) intermediário pode em seguida reagir com composto possuindo grupo metilenoativo para produzir correspondente substituído ou não substituído intermediário 4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-[1,7]-naftiridina, descrito pela fórmula geral (21) como mostrado no Esquema8. Substituído ou não substituído 4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-[1,7]-naftiridina intermediário,descrito pela fórmula geral (21), pode produzir 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro-[1,7]-naftiridinaintermediário, descrito pela fórmula (22), mediante reagir com oxicloreto de fósforo comomostrado no Esquema 8.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 51</formula>
Em um método substituído ou não substituído intermediário 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro-[1,7]-naftiridina, descrito pela fórmula geral (22) pode ser reagido com piperazina natemperatura ambiente para produzir compostos de estrutura (III) com R3 como hidrogêniocomo mostrado no Esquema 9. Em um outro método, substituído ou não substituídointermediário 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro-[1,7]-naftiridínico, descrito pela fórmula geral (22) podeser reagido com derivado piperazina substituído ou não substituído para produzir compostosde estrutura (III). Em alguns casos, a substituição R3 foi introduzida diretamente aosubstituído ou não substituído intermediário 2-oxo-1,2-diidro-4-(piperazin-1-il)-[1,7]-naftiridina, descrito pela fórmula (23) mediante reagir com haleto apropriados para produzircompostos de estrutura (III) com R3 como definido acima.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 52</formula>
Em um método alternativo para preparar o composto de fórmula geral (III) com R1como nitrila, substituído ou não substituído intermediário 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro-[1,7]-naftiridina-3-carbonitrila, descrito pela fórmula (26) pode ser usado como um intermediáriopreferido. Para preparar esse intermediário apropriadamente substituído ou não substituído1H-pirido[3,4-d]oxazin-2,4-diona, descrito pela fórmula (20) pode ser reagido com malonatode etila para produzir substituído ou não substituído intermediário 4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-[1,7]-naftiridina, descrito pela fórmula (24) como mostrado no Esquema 10. O substituído ounão substituído intermediário 4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-[1,7]-naftiridina, descrito pela fórmula(24) pode ser convertido no correspondente intermediário amida, descrito pela fórmula (25),que pode ainda reagir com oxicloreto de fósforo para produzir substituído ou não substituídointermediário 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro-[1,7]-naftiridina-3-carbonitrila, descrito pela fórmula(26) como mostrado no Esquema 10, Esse intermediário foi em seguida reagido compiperazina ou substituído ou não substituído piperazi/ze derivatives para produzir compostosde estrutura geral(lll) com R1 como nitrila como mostrado no Esquema 10.
Esquema 10<formula>formula see original document page 53</formula>
Preparação de compostos de estrutura qeral(IV)
Para preparar compostos de estrutura (IV):
<formula>formula see original document page 53</formula>
apropriadamente substituído ou não substituído 4-ammopiridina podem ser usadascomo material de partida. Substituído ou não substituído 4-aminopiridina pode estarprotegido por um grupo boc e convertido a um substituído ou não substituído ácido 4-ter-butoxicarbonilamino-nicotínico, descrito como fórmula (27) no Esquema 11, por ortolitiaçãoseguido com resfriamento rápido com gelo seco. Esse intermediário pode ser reagido comtriclorometil cloroformate para produzir substituído ou não substituído 1H-pirido[4,3-d][1,3]oxazin-2,4-diona, descrito pela fórmula (28) no Esquema 113 que pode be em seguidaconverted ao substituído ou não substituído 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro-[1,6]naftiridine-3-carboxílico éster etílico de ácido, descrito pela fórmula (29) como mostrado no Esquema 11.
Esquema 11<formula>formula see original document page 54</formula>
Em um método substituído ou não substituído 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro-[1,6]-naftiridina intermediário, descrito pela fórmula geral (29) pode ser reagido com piperazina natemperatura ambiente para produzir compostos de estrutura (IV) com R3 como hidrogêniocomo mostrado no Esquema 12. Em um outro método, substituído ou não substituídointermediário 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro-[1,6]-naftiridina, descrito pela fórmula geral (29) podeser reagido com derivado piperazina substituído ou não substituído para produzir compostosde estrutura (IV). Em alguns casos, a substituição R3 foi introduzida diretamente aosubstituído ou não substituído intermediário 2-oxo-1,2-diidro-4-(piperazin-1-il)-[1,6]-naftiridina, descrito pela fórmula (30) mediante reagir com haleto apropriados para produzircompostos de estrutura (IV) com R3 como definido acima.
Esquema 12<formula>formula see original document page 55</formula>
Em um método alternativo para preparar o composto de fórmula geral (IV) com R1comó nitrila, substituído ou não substituído intermediário 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro-[1,6]-naftiridina-3-carbonitrila, descrito pela fórmula (33) pode ser usado como um intermediáriopreferido. Para preparar esse intermediário apropriadamente substituído ou não substituído1H-pirido[4,3-d][1,3]oxazin-2,4-diona, descrito pela fórmula (28) no Esquema 13 pode serreagido com malonato de etila para produzir substituído ou não substituído 4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-[1,6]-naftiridina intermediário, descrito pela fórmula (31) como mostrado noEsquema 13. O substituído ou não substituído intermediário 4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-[1,6]-naftiridina, descrito pela fórmula (31) pode ser convertido no correspondente intermediárioamida, descrito pela fórmula (32), que pode ainda reagir com oxicloreto de fósforo paraproduzir substituído ou não substituído intermediário 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro-[l,6]-naftiridin-3-carbonitrila, descrito pela fórmula (33) como mostrado no Esquema 13. Esse intermediáriofoi em seguida reagido com piperazina ou derivado piperazina substituído ou não substituídopara produzir compostos de estrutura geral(IV) com R1 como nitrila como mostrado noEsquema 13.
Esquema 13Preparação de compostos de estrutura qeral(V)<formula>formula see original document page 56</formula>
Compostos preferidos de estrutura geral(V):
<formula>formula see original document page 56</formula>
podem ser preparados mediante utilizar substituído ou não substituído piridina 2,3-dicarboxílico acid como um material de partida. Substituído ou não substituído ácido piridin-2,3-dicarboxílico pode reagir com anidrido acético para produzir substituído ou nãosubstituído furo[3,4-d]piridin-5,7-diona, descrito pela fórmula (34) no Esquema 14, que podeser convertido ao substituído ou não substituído pirrolo[3,4-6]piridin-5,7-diona, descrito pelafórmula (35) no Esquema 14, mediante reagir com acetamida. Substituído ou nãosubstituído ácido 3-amino piridin-2-carboxílico pode ser preparado a partir da degradação deHofmann desse intermediário. A aminação redutora de substituído ou não substituído ácido3-amino piridin-2-carboxílico pode produzir substituído ou não substituído ácido 3-alquilamino piridin-2-carboxílico, descrito pela fórmula (37) no Esquema 14, Esseintermediário pode também ser preparado a partir da alquilação de ácido 3-amino piridin-2-carboxílico mediante utilizar disilazida de hexametil lítio e haletos correspondentes comomostrado no Esquema 14. Substituído ou não substituído ácido 3-alquilamino piridin-2-carboxílico, descrito pela fórmula (37) pode reagir com cloroformiato de triclorometila paraproduzir substituído ou não substituído 1H-pirido[3,2-d][1,3]oxazin-2,4-diona descrito pelafórmula (38) como mostrado no Esquema 14.
Esquema 14
<formula>formula see original document page 57</formula>
O substituído ou não substituído 1H-pirido[3,2-d][1,3]oxazin-2,4-diona descrito pelafórmula (38) intermediário pode em seguida reagir com composto possuindo grupo metilenoativo para produzir correspondente substituído ou não substituído 4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-[1,5]-naftiridina intermediário, descrito pela fórmula geral (39) como mostrado no Esquema15. Substituído ou não substituído 4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-[1,5]-naftiridina intermediário,descrito pela fórmula geral (39), pode produzir 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro-[l,5]-naftiridinaintermediário, descrito pela fórmula (40), mediante reagir com oxicloreto de fósforo comomostrado no Esquema 15.
Esquema 15
<formula>formula see original document page 57</formula>
Em um método substituído ou não substituído 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro-[l,5]-naftiridina intermediário, descrito pela fórmula geral (40) pode ser reagido com piperazina natemperatura ambiente para produzir compostos de estrutura (V) com R3 como hidrogêniocomo mostrado no Esquema 16. Em um outro método, substituído ou não substituído 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro-[l,5]-naftiridina intermediário, descrito pela fórmula geral (40) pode serreagido com derivado piperazina substituído ou não substituído para produzir
compostos de estrutura (V). Em alguns casos, a substituição R7 foi introduzidadiretamente ao substituído ou não substituído 2-oxo-1,2-diidro-4-(piperazin-1-il)-[l,5]-naftiridina intermediário, descrito pela fórmula (41) mediante reagir com haleto apropriadospara produzir compostos de estrutura (V) com R3 como definido acima.
Esquema 16
<formula>formula see original document page 58</formula>
Em um método alternativo para preparar o composto de fórmula geral (V) com R1como nitrila, substituído ou não substituído intermediário 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro-[l,5]-naftiridina-3-carbonitrila, descrito pela fórmula (44) pode ser usado como um intermediáriopreferido. Para preparar esse intermediário apropriadamente substituído ou não substituído1H-pirido[3,2-d]oxazin-2,4-diona, descrito pela fórmula (38) pode ser reagido com malonatode etila para produzir substituído ou não substituído 4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-[l,5]-naftiridinaintermediário, descrito pela fórmula (42) como mostrado no Esquema 17. O substituído ounão substituído 4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-[1,5]-naftiridina intermediário, descrito pela fórmula(42) pode ser convertido no correspondente intermediário amida, descrito pela fórmula (43),que pode ainda reagir com oxicloreto de fósforo para produzir substituído ou não substituídointermediário 4-cloro-2-oxo-1,2-diidro-[l,5]-naftiridina-3-carbonitrila, descrito pela fórmula (44)como mostrado no Esquema 17. Esse intermediário foi em seguida reagido com piperazinaou derivado piperazina substituído ou não substituído para produzir compostos de estruturageral(V) com Ri como nitrila como mostrado no Esquema 17.Esquema 17
<formula>formula see original document page 59</formula>
Preparação de compostos de estrutura qeral(VI)
Um intermediário preferido na preparação de composto de estrutura (VI):é apropriadamente substituído ou não substituído éster etílico de ácido 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-tieno[3,2-6]piridin-6-carboxílico, descrito pela fórmula (47) adiante. Parapreparar esse intermediário, apropriadamente substituído ou não substituído metil-3-amino-tiofen-2-carboxilato foi reagido com derivados cloreto de malonila para produzir intermediárioderivados éster metílico de ácido 3-(2-etoxicarbonil-acetilamino)-tiofen-2-carboxílico, descritopela fórmula (44). Esse intermediário foi convertido a apropriadamente substituído ou nãosubstituído éster etílico de ácido 7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidro-tieno[3,2-6]piridin-6-carboxílico,descrito pela fórmula (45), mediante reagir com etóxido de sódio, e foi convertido noapropriadamente substituído ou não substituído éster etílico de 5,7-cloro-tieno[3,2-Jb]piridin-6-ácido carboxílico, descrito pela fórmula (46). A hidrólise desse intermediário produziu oapropriadamente substituído ou não substituído éster etílico de ácido 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-tieno[3,2-6]piridin-6-carboxílico, descrito pela fórmula (47) como mostrado noEsquema 18.
Esquema 18
<formula>formula see original document page 60</formula>
Em um método, apropriadamente substituído ou não substituído éster etílico deácido 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-tieno[3,2-ò]piridin-6-carboxílico, descrito pela fórmula (47), foireagido com carboxilato de ter-butil-1-piperazina para produzir apropriadamente substituídoou não substituído éster etílico de ácido 7-(4-ter-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-5-oxo-4,5-diidro-tien[2,3-ò]-piridin-6-carboxílico, descrito pela fórmula (48). Esse intermediário ou foireagido com um apropriado haleto (R2-X) ou ácido borônico (R2-B(OH)2) para produzir ointermediário de estrutura (49), que foi desprotegido e reagido com um apropriado haleto(R3-X) ou cloreto ácido (R3-COCI) para produzir compostos objetivados de estrutura (VI)como mostrado no Esquema 19.
Esquema 19
<formula>formula see original document page 60</formula>Em um método alternativo para a preparação de compostos de estrutura (VI),apropriadamente substituído ou não substituído 1H-tieno[ 3,2-d)-oxazin-2,4-diona, descritopela fórmula (51) no Esquema 20, foi usado como intermediário chave. Para preparar esseintermediário, apropriadamente substituído ou não substituído éster de ácido 3-amino-tiofen-2-carboxílico foi Hidrolisado ao correspondente ácido 3-amino-tiofen-2-carboxílico que foireagido com cloroformiato de triclorometila como mostrado no Esquema 20, Appropriada N-substituição foi introduzida mediante reagir o apropriadamente substituído ou nãosubstituído 1H-tieno[3,2-d]-oxazin-2,4-diona, descrito pela fórmula (51), com correspondentehaleto (R2-X)· O N-substituído ou não substituído intermediário, descrito pela fórmula (52),foi em seguida reagido com composto possuindo grupo metileno ativo para obterintermediário de fórmula geral (53) que foi clorato também ou por oxicloreto fosforoso ou porcloreto de oxalila como mostrado no Esquema 20.
Esquema 20
<formula>formula see original document page 61</formula>
2. Trichloromethylchloroformate
<formula>formula see original document page 61</formula>
Em um método, o intermediário cloro, descrito pela fórmula (54), foi reagido com piperazina para obter intermediário piperazina, descrito pela fórmula (55), como mostrado noEsquema 21. O intermediário piperazina, descrito pela fórmula (55) foi em seguida reagidoou com haletos apropriados (R3-X) ou cloreto ácido (R3-CO-CI) para produzir o composto defórmula geral (VI), como mostrado no Esquema 21. De modo alternativo, o intermediáriocloro foi também reagido diretamente com substituído ou não substituído piperazina paraproduzir o composto de fórmula geral (VI), como mostrado no Esquema 21.
Esquema 21<formula>formula see original document page 62</formula>
Para preparar compostos de estrutura (VI) com R1 como carbonitrila,apropriadamente substituído ou não substituído 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-tieno[3,2-ò]piridin-6-carbonitrila, descrito pela fórmula (58), foi usado como um intermediário chave. Parapreparar esse intermediário, apropriadamente substituído ou não substituído metil-3-amino-tiofen-2-carboxilato foi reagido com metilcianoacetato para produzir intermediário substituídoou não substituído éster metílico de ácido 3-(2-ciano-acetilamino)-tiofen-2-carboxílico,descrito pela fórmula (56). Esse intermediário foi convertido ao apropriado substituído ounão substituído 7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidro-tieno[3,2-b]piridin-6-carbonitrila, descrito pelafórmula (57), mediante reagir com etóxido de sódio, e foi em seguida convertido noapropriadamente substituído ou não substituído 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-tieno[3,2-b]piridin-6-carbonitrila, descrito pela fórmula (58), como mostrado no Esquema 22.
Esquema 22<formula>formula see original document page 63</formula>
O intermediário apropriadamente substituído ou não substituído 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-tieno[3,2-b]piridin-6-carbonitrila, descrito pela fórmula (58) foi reagido com ter-butil-1-piperazina carboxilato para produzir apropriadamente substituído ou não substituído 7-(4-ter-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-5-oxo-4,5-diidro-tieno[2,3-6]-piridin-6-carbonitrila, descrito pelafórmula (59). Esse intermediário foi ou reagido com um apropriado haleto (Ra-X) ou ácidoborônico (R2-B(OH)2) para produzir um intermediário de estrutura (60), que foi desprotegidoe reagido com um apropriado cloreto ácido (R3-COCI) ou haleto (R3-X) para produzircompostos objetivados de estrutura (VI) com R2 como carbonitrila, como mostrado no Esquema 23.
Esquema 23
<formula>formula see original document page 63</formula>Preparação de compostos de estrutura (VII)Compostos de estrutura (VII):
<formula>formula see original document page 64</formula>
foram preparados mediante utilizar éster metílico de ácido 4-amino-tiofen-3-carboxílico, como descrito pela fórmula (65), como um material de partida. Para produzireste composto, metil tioglicolato foi reagido com metil acrilato para produzir intermediárioéster metílico de ácido 3-metoxicarbonilmetilsulfanil-propiônic, descrito pela fórmula (62),que foi ciclizado a éster metílico de ácido 4-oxo-tetraidro-tiofen-3-carboxílico, descrito pelafórmula (63). Esse intermediário foi reagido com cloridrato de hidroxilamina para produziréster metílico de ácido 4-hidroxiimino-tetraidro-tiofen-3-carboxílico, descrito pela fórmula(64), que produziu cloridrato de éster metílico de ácido 4-amino-tiofen-3-carboxílico, descritopela fórmula (65), como mostrado no Esquema 24.
Esquema 24
Piperidine, 50 0C1 2h /--COOMe NaH1 THF
<formula>formula see original document page 64</formula>
Um intermediário preferido na preparação de um composto de fórmula (VII) é ésteretílico de ácido 4-cloro-1,2-diidro-2-oxo-tieno[3,4-b]piridin-3-carboxílico, descrito pela fórmula(69) adiante. Para preparar esse intermediário, cloridrato de éster metílico de ácido 4-amino-tiofen-3-ácido carboxílico, descrito pela fórmula (65), foi reagido com cloreto de etilmalonilapara produzir intermediário éster metílico de ácido 4-(2-etoxicarbonil-acetilamino)-tiofen-3-carboxílico, descrito pela fórmula (66). Esse intermediário foi convertido a éster etílico deácido 7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-aza-inden-6-carboxílico, descrito pela fórmula (67)mediante reagir com etóxido de sódio, e foi em seguida convertido no éster etílico de ácido5,7-dicloro-2-tia-4-aza-inden-6-carboxílico, descrito pela fórmula (68). Hidrólise éster etílicode ácido 5,7-dicloro-2-tia-4-aza-inden-6-carboxílico, descrito pela fórmula (68), produziuéster etílico de ácido 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-aza-inden-3-carboxílico, descrito pelafórmula (69), como mostrado no Esquema 25.
Esquema 25
<formula>formula see original document page 65</formula>
Em um método, intermediário éster etílico de ácido 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-aza-inden-3-carboxílico, descrito pela fórmula (69), foi reagido com carboxilato de ter-butil-1-piperazina para produzir éster etílico de ácido 7-(4-ter-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-aza-inden-6-carboxílico, descrito pela fórmula (70). Esse intermediário foiou reagido com um apropriado haleto (R2-X) ou ácido borônico (R2-B(OH)2) para produzir umintermediário de estrutura (71), que foi desprotegido e reagido com um apropriado cloretoácido (R3-COCI) ou haleto (R3-X) para produzir compostos objetivados de estrutura (VII),com R1 como carboxilato de etila, R2 e R3 como definido acima, como mostrado no Esquema 26.
Esquema 26<formula>formula see original document page 66</formula>
Para preparar compostos de estrutura (VII) com Ri como carbonitrila, e R.2 e R3como definido acima, 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-aza-inden-6-carbonitrila, descrito pelafórmula (75), foi usado como um intermediário principal. Para preparar esse intermediário,éster etílico de ácido 7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-aza-inden-6-carboxílico, descrito pelafórmula (67), foi reagido com cicloexil amina para produzir intermediário ciclohexilamida deácido 7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-aza-inden-6-carboxílico, descrito pela fórmula (73).Esse intermediário foi convertido a 5,7-dicloro-2-tia-4-aza-inden-6-carbonitrila, descrito pelafórmula (74), mediante reagir com oxicloreto fosforoso, e foi em seguida convertido no 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-aza-6-carbonitrila, descrito pela fórmula (75), como mostradono Esquema 27.
Esquema 27
<formula>formula see original document page 66</formula>
Compostos de estrutura (VII) com R1 como carbonitrila, e R2 e R3 como definidoacima foram também prepared from intermediário 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-aza-inden-6-carbonitrila, descrito pela fórmula (75). intermediário 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-aza-inden-6-carbonitrila, descrito pela fórmula (75), foi reagido com carboxilatode ter-butil-1-piperazina para produzir 7-(4-ter-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-aza-inden-6-carbonitrila, descrito pela fórmula (76). Esse intermediário foi ou reagidocom um apropriado haleto (R2-X) ou ácido borônico (R2-B(OH)2) para produzir intermediáriode estrutura (77), que foi desprotegido e reagido com um apropriado cloreto ácido (R3-COCl)ou haleto (R3-X) para produzir compostos objetivados de estrutura (VII) com R1 comocarbonitrila, e R2 e R3 como definido acima, como mostrado no Esquema 28.
Esquema 28
<formula>formula see original document page 67</formula>
Preparação de compostos de estrutura ( VIII)
Um intermediário preferido na preparação de compostos de estrutura (VIII):é apropriadamente substituído ou não substituído éster etílico de ácido 4-cloro-6-oxo-6,7-diidro-tieno[2,3-b]piridin-5-carboxílico, descrito pela fórmula (82) adiante. Parapreparar esse intermediário, apropriadamente substituído ou não substituído metil-2-amino-tiofen-3-carboxilato foi reagido com cloreto de etilmalonila para produzir apropriadamente substituído éster metílico de ácido 2-(2-etoxicarbonil-acetilamino)-tiofen-3-carboxílico,descrito pela fórmula (79). Esse intermediário foi convertido a apropriadamente substituídoéster etílico de ácido 4-hidróxi-6-oxo-6,7-diidro-tieno[2,3-b]piridin-5-carboxílico, descrito pelafórmula (80), mediante reação dele com etóxido de sódio, e em seguida convertendo omesmo a apropriadamente substituído éster etílico de ácido 4,6-dicloro-tieno[2,3-6]piridin-5- carboxílico, descrito pela fórmula (81). Hidrólise de apropriadamente substituído éster etílicode ácido 4,6-dicloro-tieno[2,3-b]piridin-5-carboxílico, descrito pela fórmula (81), produziuapropriadamente substituído éster etílico de ácido 4-cloro-6-oxo-6,7-diidro-tieno[2,3-b]piridin-5-carboxílico, descrito pela fórmula (82), como mostrado no Esquema 29.
Esquema 29
<formula>formula see original document page 68</formula>
Apropriadamente substituído ou não substituído intermediário éster etílico de ácido4-cloro-6-oxo-6,7-diidro-tieno[2,3-b]piridin-5-carboxílico, descrito pela fórmula (82), foireagido com carboxilato de ter-butil-1-piperazína para produzir apropriadamente substituídoou não substituído éster etílico de ácido 4-(4-ter-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-6-oxo-6,7-diidro-tieno[2,3-b]-piridin-5-carboxílico, descrito pela fórmula (83). Esse intermediário foi ou reagido com um apropriado haleto (R2-X) ou ácido borônico (R2-B(OH)2) para produzirintermediário de estrutura (84), que foi desprotegido e reagido com um apropriado cloretoácido (R3-C0CI) ou haleto (R3-X) para produzir compostos objetivados de estrutura (VIII)com R1 como carboxilato de etila, e R2 e R3 como definido acima, como mostrado noEsquema 30,
Esquema 30<formula>formula see original document page 69</formula>
Para produzir compostos de estrutura (VIII) com R1 como carbonitrila, e R2 e R3como definido acima, apropriadamente substituído ou não substituído 4-cloro-6-oxo-6,7-diidro-tieno[2,3-b]piridin-5-carbonitrila, descrito pela fórmula (88), foi usado como umintermediário principal. Para preparar esse intermediário, apropriadamente substituído ounão substituído éster etílico de ácido 4-hidróxi-6-oxo-6,7-diidro-tieno[2,3-b]piridin-5-carboxílico, descrito pela fórmula (80), foi reagido com cicloexilamina para produzirapropriadamente substituído ou não substituído intermediário cicloexilamida de ácido 4-hidróxi-6-oxo-6,7-diidro-tieno[2,3-6]piridin-5-carboxílico, descrito pela fórmula (86). Esseintermediário foi convertido ao apropriado substituído ou não substituído 4,6-dicloro-tieno[2,3-6]piridin-5-carbonitrila, descrito pela fórmula (87), mediante reagir com oxicloretofosforoso, que foi em seguida convertido no apropriadamente substituído ou não substituído4-cloro-6-oxo-6,7-diidro-2-tieno[2,3-6]piridin-5-carbonitrila, descrito pela fórmula (88), comomostrado no Esquema 31.
Esquema 31<formula>formula see original document page 70</formula>
Compostos de estrutura (VIII) com R1 como carbonitrila, e R2 e R3 como definidoacima foram preparados from apropriadamente substituído ou não substituído intermediário4-cloro-6-oxo-6,7-diidro-tieno[2,3-b]piridin-5-carbonitrila, descrito pela fórmula (88).intermediário 4-cloro-6-oxo-6,7-diidro-tieno[2,3-5]piridin-5-carbonitrila, descrito pela fórmula(88), foi reagido com carboxilato de ter-butil-1-piperazina para produzir éster ter-butílico deácido 4-(5-ciano-6-oxo-6,7-diidro-tieno[2,3-b]-piridin-4-il)-piperazina-1-carboxílico, descritopela fórmula (89). Esse intermediário foi ou reagido com um apropriado haleto (R2-X) ouácido borônico (Ra-B(OH)2) para produzir um intermediário de estrutura (90), que foidesprotegido e reagido com um apropriado cloreto ácido (R3-COCI) ou haleto (R3-X) para produzir compostos objetivados de estrutura (VIII) com R1 como carbonitrila, e R2 e R3 comodefinido acima, como mostrado no Esquema 32.
Esquema 32
Em um método alternativo para a preparação de compostos de estrutura (VIII),apropriadamente substituído ou não substituído 1H-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-2,4-diona,descrito pela fórmula (92) no Esquema 33, foi usado as intermediário principal. Parapreparar esse intermediário, apropriadamente substituído ou não substituído éster de ácido2-amino-tiofen-3-carboxílico foi Hidrolisado ao correspondente ácido 2-amino-tiofen-3-carboxílico que foi reagido com cloroformiato de triclorometila como mostrado no Esquema33. A apropriada N-substituição foi introduzida mediante reagir um apropriadamente substituído ou não substituído 1H- tieno[2,3-d][1,3]oxazin-2,4-diona, descrito pela fórmula(92), com correspondente haleto (R1-X). N-substituído ou não substituído intermediário,descrito pela fórmula (93) foi em seguida reagido com compostos possuindo grupo metilenoativo para obter intermediário de fórmula geral (94) que foi clorado ou por oxicloretofosforoso ou por cloreto de oxalila.
Esquema 33<formula>formula see original document page 71</formula>
Em um método, o intermediário cloro, descrito pela fórmula (95) foi reagido compiperazina para obter intermediário piperazina, descrito pela fórmula (96), como mostrado noEsquema 34. O intermediário piperazina (96) foi em seguida reagido ou com cloreto ácido(R3-CO-CI) ou com haleto apropriado (R3-X) e produziu o composto de fórmula geral (VIII)como mostrado no Esquema 34. De modo alternativo, o intermediário cloro foi tambémreagido com substituído ou não substituído piperazina para obter composto de fórmula geral(VIII), como mostrado no Esquema 34.
Esquema 34
<formula>formula see original document page 71</formula>
Os inibidores de TNF-σ das modalidades preferidas foram preparados através dosmétodos descritos nos exemplos seguintes.
Preparação de 6-metil-1H-benzoídin.31oxazin-2.4-dionaCloroformiato de triclorometila (144,32 g, 729 mmol) foi acrescentada lentamente auma solução de ácido 2-amino-5-metil benzóico (100 g, 661 mmol) em dioxano anidro (500ml_) agitada na temperatura ambiente sob argônio. Embora adicionando cloroformiato detriclorometila, a temperatura da solução foi mantida na temperatura ambiente. Apóscompletação da adição, a solução foi aquecida a 110°C por 2 h. A solução foi resfriada até atemperatura ambiente e diluída por quantidade igual de éter isopropílico. A solução foideixada em repouso de um dia para o outro na temperatura ambiente. Os sólidos formadosforam filtrados, lavados com éter dietílico e secados sob vácuo. Rendimento 109 g (93 %).P.F. 257°C.
1H RMN (DMSO-d6): δ 2,32 (s, 3H)3 7,06 (d, J= 8,6 Hz1 1H), 7,56 (dd, J= 8,6, 1,8Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,1 , 1H), 11,63 (s, 1H), EIMS (neg, mode) m/z 176 (M-1), 152 (M+23),Anal, (C9H7NO3) C, Η, N.
Preparação de 6-metil-1-piridin-2-ilmetil-1 H-benzordlH ,31oxazin-2,4-diona6-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona sólida (35,83 g, 202 mmol) foi acrescentada a uma suspensão de NaH (60 % em óleo mineral, 18,2 g, 455 mmol) em DMFanidro (350 ml_) agitado a -40°C sob argônio. A solução foi deixada vir até a temperaturaambiente mediante remoção do banho de gelo seco. Após agitação na temperaturaambiente rapidamente, a solução foi novamente resfriada a -20°C. Em seguida bromidratode 2-bromometil piridina (55 g, 217 mmol) foi acrescentada à solução. A solução foi deixadavir até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro na mesma temperatura sobargônio. A solução foi derramada em solução aquosa NaCI 5% resfriada em gelo (5 L). Ossólidos formados foram filtrados e secados ao ar na temperatura ambiente de um dia para ooutro. Os sólidos secos foram suspensos em hexanos (1250 mL) e agitados vigorosamentena temperatura ambiente por 1h. Os sólidos foram filtrados e secados sob vácuo.
Rendimento 45 g (83 %).
1H-RMN (DMSO-d6): δ 2,33 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,17 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,30 (m,1H), 7,48 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J= 2,0, 8,8 Hz1 1H), 7,78 (m, 1H), 7,85 (d, J = 1,6 Hz,1H), 8,50 (d, J = 4,4 Hz, 1H); EIMS m/z 269 (M+1).
Preparação de éster etílico de ácido 4-cloro-6-metil-2-oxo-1-piridin-2-ilmetil-1.2-diidro-quinolin-3-ácido carboxílico
Malonato de dietila puro (26,74 mL, 176 mmol) foi acrescentada a uma suspensãode NaH (60% em óleo mineral, 7,72 g, 193 mmol) em DMF anidro (340 mL) agitado a -50°Csob argônio. A solução foi agitada nessa temperatura por 5 min e em seguida deixada vir atéa temperatura ambiente lentamente mediante remoção do banho de gelo seco. A solução foiagitada na temperatura ambiente até cessar a evolução de gás. 6-Metil-1-piridin-2-ilmetil-1 H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona sólida (45 g, 167 mmol) foi acrescentada à solução de uma sóvez. Em seguida a reação foi aquecida a 120°C. A solução foi ainda agitada a 120°C por 1 h.A solução foi novamente resfriada a -50°C e cloreto de oxalila puro (44 mL, 501 mmol) foiacrescentado lentamente e cuidadosamente através de uma seringa. A solução foi deixadavir até a temperatura ambiente mediante remoção do banho de gelo seco. A solução foi emseguida aquecida a 100°C por 5 h (LC/MS controlado). A solução foi resfriada a 5°C ederramada em água gelo (4,5 L), tornada básica mediante adição de solução aquosa NaOH4M (ca. 75 mL) e agitada por 15 min. Os sólidos foram filtrados, lavados por água gelada esecados sob vácuo. Rendimento 52 g (87 %).
1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H)3 4,37 (q, J = 7,2 Hz,2H), 5,61 (s, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J= 8,8, 4,0 Hz, 1H), 7,75(m, 1H), 7,83 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 8,44 (dd, J= 4,0, 0,8 Hz, 1H); EIMS m/z 357 (M+1).
Preparação de éster etílico de ácido 6-Metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-1-piridin-2-ilmetil-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico
Uma solução de éster etílico de ácido 4-cloro-6-metil-2-oxo-1-piridin-2-ilmetil-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico (45 g, 126 mmol) e 1-metil piperazina (18,2 mL, 163 mmol) emDCE (340 mL) foi aquecida a 45°C. Após 2 h, um outro equivalente 1-metil piperazina (14mL, 126 mmol) foi acrescentada. A solução foi aquecida de um dia para o outro at 85°C. Asolução foi resfriada e diluída com aq. NaOH solução (189 mmol NaOH, 300 mL de solução0,63 Μ). A solução foi agitada por 15 min e a camada orgânica foi separada. A camadaorgânica foi lavada por água (2x), secada sobre MgSO4 e concentrada sob vácuo. O resíduofoi dissolvido em minimum CH2CI2 e diluída com éter dietílico. Os cristais formados foramremovidos por filtração. O produto continha < 1 % de material de partida cloro não reagidoque foi purificado como a seguir.
O produto bruto (37,86 g, 90 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (284 mL). A solução foidiluída com uma solução de NaHSO4 (13,51 g, 112 mmol) em água (473 mL) e agitada porpouco tempo. A fase aquosa foi separada e tornada básica com solução aquosa NaOH(31,5 mL de 4M solução, 126 mmol). Os sólidos formados foram filtrados, lavados com águagelada e secados sob vácuo. Rendimento 34 g com pureza > 98 %. A fim de assegurar amáxima pureza possível, o produto foi em seguida purificado por cromatografia de flasheluindo com gradiente de 8 % MeOH em CH2CI2 no intervalo de 190 min. com uma taxa defluxo de 70 mL/min através de coluna RediSep® SiO2 (300 g) mediante utilizar comprimentode onda de detecção de 225 nm em sistema combiflash (Isco).
1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,29 (t, J= 7,2 Hz1 1H), 2,27 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,55 (m,4H), 3,11 (m, 4H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,51 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H),7,34 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 8,46 (d, J= 6,0, Hz, 1H); EIMS m/z421 (M+1).
Procedimento Geral para o acoplamento de compostos cloro com aminas
Procedimento Geral AUma solução de correspondente éster etílico de ácido 4-cloro-6-substituído ou nãosubstituído-2-oxo-1-substituído ou não substituído-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico (1 eqv.),correspondente amina primária ou secundária (1,1 eqv.) e Dabco (2 eqv.) em DMF anidro foiaquecido de um dia para o outro a 110°C. A solução foi resfriada o excesso de DMF foiremovido por destilação em vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e lavado por água. Afase orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado porcromatografia de flash eluindo com gradiente 0-5 % MeOH em CH2CI2.
Procedimento Geral B
Uma solução de correspondente éster etílico de ácido 4-cloro-6-substituído ou nãosubstituído-2-oxo-1-substituído ou não substituído-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico (1 eqv.),e correspondente amina primária ou secundária (5 eqv.) em CH2CI2 foi agitada natemperatura ambiente por 12 horas. O CH2CI2 foi lavado uma vez com água contendo 2equiv. NaOH5 em seguida lavado duas vezes com água. A fase orgânica foi secada sobreMgSO4 e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de flashusando gradiente 0-20% MeOH em CH2CI2 durante 200 min em um combiflash.
Preparação de éster etílico de ácido 4-(4-Formil-piperazin-1-il)-6-metil-2-oxo-1-piridin-2-ilmetil-1.2-diidro-quinolin-3-carboxílico
[0206] Este composto foi preparado a partir de éster etílico de ácido 4-cloro-6-metil-2-oxo-1-piridin-2-ilmetil-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico e 1-piperazinocarboxialdeídomediante utilizar procedimento geral A.
1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,29 (t, J= 7,2 Hz1 1H), 2,36 (s, 3H), 3,09 (m, 4H), 3,47 (m,2H), 3,61 (m, 2H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz1 2H), 5,52 (s, 2H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (m,2H), 7,37 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz1 1H), 7,74 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,47 (d, J = 4,8, Hz, 1H); EIMSm/z 435 (M+1). Análise (C, Ν, H).
Preparação de ácido 2-amino-5-metil benzóico
A uma solução de ácido 5-metil-2-nitrobenzóico (20 g, 110 mmol) em etanol foiacrescentada 10% Pd/C (1 g). A mistura foi agitada de um dia para o outro na temperaturaambiente sob atmosfera de hidrogênio. A solução foi filtrada através de celite e evaporadasob pressão reduzida para produzir 16 g (96%) de sólidos brancos. P.F. 162°C.
1H RMN (DMSO-de): δ 2,13 (s, 3H), 6,65 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J= 8,6, 1,8Hz, 1H), 7,48 (d, J= 1,1 , 1H), EIMS m/z 174 (M+1), 152(M+23).
Preparação de 6-Metil-1H-benzord)[1.31oxazin-2.4-diona
Cloroformiato de triclorometila (36,27 ml_, 300 mmol) foi acrescentada a umasolução agitada do composto 10 (41,3 g, 273 mmol) em dioxano anidro na temperaturaambiente e a solução foi mantida em refluxo por 4 h. A solução foi resfriada em banho degelo e os sólidos formados foram filtrados. Os sólidos foram lavados por éter e secados sobvácuo na temperatura ambiente para produzir 45,5 g (94%) de sólidos brancos. P.F. 257°C.1H RMN (DMSOd6): δ 2,32 (s, 3Η), 7,06 (d, J= 8,6 Hz, 1Η), 7,56 (dd, J= 8,6, 1,8 Hz,1 Η), 7,71 (d, J= 1,1, 1 Η), 11,63 (s, 1H). EIMS (neg. modo) m/z 176 (M-1), 152 (M+23). Anal.(C9H7NO3) C, Η, N.
Preparação de 1-Benzil-6-metil-1H-benzordiri.31oxazin-2,4-diona
Uma solução de 6-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona (25 g, 141 mmol) em
DMF foi acrescentada lentamente a uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 6,21 g,155 mmol) em DMF e adicionalmente agitada na temperatura ambiente por 1 h. Em seguida,brometo de benzila puro (19,53 mL, 155 mmol) foi acrescentada e a solução foiadicionalmente agitada na temperatura ambiente por 3 h. A solução foi derramada em água gelo, e os sólidos formados foram filtrados, lavada diversas vezes por água, e secados. Osólido foi suspenso em hexano, submetido a ação sônica rapidamente, filtrado, e lavado porhexano para produzir 36,5 g (97%) de sólidos brancos. P.F. 150°C.
1H RMN (DMSO-d6): δ 2,32 (s, 3H), 5,27 (s, 2H)3 7,15 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,26-7,39(m, 5H), 7,54 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H). Anal. (C16H13NO3) C, Η, N.
Preparação de éster etílico de ácido 1-Benzil-4-hidróxi-6-metil-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico
Malonato de dietila puro (19,07 mL, 125 mmol) foi acrescentada lentamente a umasuspensão de sodium hidride (60% em óleo mineral, 5,52 g, 138 mmol) em dimetilacetamidesob atmosfera N2. A mistura foi agitada na temperatura ambiente até cessar a evolução dehidrogênio, em seguida aquecida a 90°C por 30 min e resfriada até a temperatura ambiente.Uma solução de 1-benzil-6-metil-1H-benzo[d|[1,3]oxazin-2,4-diona (36,8 g, 138 mmol) emdimetilacetamida foi acrescentada lentamente e a mistura foi aquecida de um dia para ooutro a 110°C. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, derramada em água gelo,e acidificada por 10% HCI frio. Os sólidos formados foram filtrados, lavados diversas vezes por água, e secados na temperatura ambiente sob vácuo para produzir 41 g (97%) desólidos brancos. P.F. 113°C.
1H RMN (DMSO-d6): δ 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,35 (q, J = 7,5 Hz1 2H),5,43 (s, 2H), 7,15 -7,30 (m, 6H), 7,43 (dd, J= 1,6, 8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,5 Hz1 1H), EIMSm/z 338 (M+1), 360 (M+23). Anal. (C2OH19NO4) C, Η, N. Preparação de éster etílico de ácido1-benzil-4-cloro-6-metil-2-oxo-1.2-diidro-quinolin-3-carboxílico
Uma solução de éster etílico de ácido 1-benzil-4-hidróxi-6-metil-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico (30 g, 89 mmol) em 100 mL de oxicloreto de fósforo puro foi aquecidoa 1000°C por 3 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso emágua gelo e neutralized por bicarbonato de sódio sólido puro. Os sólidos formados foramfiltrados, lavados por água, e purified por cromatografia de flash eluindo com 1% metanol emdicloromethane para produzir 14.6 g (46 %) de sólidos brancos. P.F. 103°C.
1H RMN (DMSO-d6): δ 1,34 (t, J= 5,6 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,37 (q, J = 5,6 Hz, 2H),5,53 (s, 2Η), 7,18 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,43 (d, J= 7,2 Hz, 1H),7,53 (dd, J= 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H).
Preparação de éster etílico de ácido 4-(4-formil-piperazin-1-il)-6-metil-2-oxo-1-fenil-1.2-diidro-quinolin-3-carboxílico
Este composto foi preparado a partir de éster etílico de ácido 1-benzil-4-cloro-6-metil-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico mediante utilizar procedimento geral A. P.F.240°C.
1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,27 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,14 (m, 4H), 3,64 (m,4H), 4,27 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 6,45 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 8,12 (s, 1H); EIMS m/z 420 (M+1).
Preparação de éster etílico de ácido 1-benzil-4-dimetilamino-6-metil-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico
Este composto foi preparado a partir de éster etílico de ácido 1-benzil-4-cloro-6-metil-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico mediante utilizar procedimento geral A. P.F. 96- 103°C.
1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 4,28 (q, J= 7,2 Hz3 2H), 5,44 (s, 2H), 7,15-7,35 (m, 7H), 7,70 (s, 1H); EIMS m/z 365 (M+1).
Preparação de sal cloridrato de éster etílico de ácido 1-benzil-4-r(2-dimetilamino-etin-metil-amino1-6-metil-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico
Este composto foi preparado a partir de éster etílico de ácido 1-benzil-4-cloro-6-metil-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico mediante utilizar procedimento geral A.
1H-RMN (DMSOd6): δ 1,33 (t, J= 7,2 Hz1 3H), 2,39 (s, 3H), 2,73 (s, 6H), 2,91 (s,3H), 3,46 (m, 2H), 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,46 (b, 2-H), 7,15-7,35 (m, 6H), 7,38 (dd, J= 2,0,8,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H); EIMS m/z 422 (M+1).
Preparação de éster etílico de ácido 1-benzil-4-(4-dimetilamino-piperidin-1-in-6-metil-oxo-1.2-diidro-quinolin-3-carboxílico
Este composto foi preparado a partir de éster etílico de ácido 1-benzil -4-cloro-6-metil-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico mediante utilizar procedimento geral A. P.F. > 600C.
1H-RMN (DMSOd6): δ 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,25 (m,7H), 2,37 (s, 3H), 2,87 (m, 2H), 4,29 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 5,44 (b, 2H), 7,15-7,35 (m, 7H), 7,61(s, 1H); EIMS m/z 448 (M+1).
Preparação de éster etílico de ácido 1-benzil-4-(2.5-diaza-bicicloí2.2.nhept-2-il)-6-metil-2-oxo-1.2-diidro-quinolin-3-carboxílico
Este composto foi preparado a partir de éster etílico de ácido 1-benzil-4-cloro-6-metil-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico mediante utilizar procedimento geral A. P.F. > 72°C1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,28 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,85 (d, J =9,2 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,90 (d, J = 10,0 Hz1 1H), 3,16 (d, J = 10,0 Hz3 1H)3 3,64 (m, 2H),4,23 (q, J= 6,8 Hz, 2H), 4,43 (s, 1H), 5,38 (b, 2H), 7,15-7,35 (m, 7H), 7,70 (s, 1H); EIMS m/z418 (M+1).
Preparação de éster etílico de ácido 1-benzil-4-H.41diazepan-1-il-6-metil-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico
Este composto foi preparado a partir de éster etílico de ácido 1-benzil-4-cloro-6-metil-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico mediante utilizar procedimento geral A. P.F. > 55°C.
1H-RMN (DMSO-de): δ 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,81 (m, 2H), 2,36 (s, 3,H), 2,90 (m,4H), 3,23 (m, 5H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,45 (s, 2H), 7,15-7,40 (m, 7H), 7,80 (m, 1H);
EIMS m/z 420 (M+1).
Preparação de éster etílico de ácido 1-benzil-4-(4-formil-piperazin-1-i0-6-metil-2-oxo-1.2-diidro-quinolin-3-carboxílico
Este composto foi preparado a partir de éster etílico de ácido 1-benzil-4-cloro-6-metil-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico mediante utilizar procedimento geral A. P.F. 196°C.
1H-RMN (DMSO-de): δ 1,30 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,10 (m, 4H), 3,62 (m,4H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,46 (s, 2H), 7,10-7,40 (m, 7H), 7,75 (s, 1H), 8,11 (s, 1H); EIMS m/z 434 (M+1).
Preparação de éster etílico de ácido 1-benzil-4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-in-6-metil-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico
Este composto foi preparado a partir de éster etílico de ácido 1-benzil-4-cloro-6-metil-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico mediante utilizar procedimento geral A. P.F. > 40°C.
1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,29 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,76 (m, 1H), 2,15 (m, 7H), 2,34 (s,3H), 2,79 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,40 (m, 2H), 7,14 (m,2H), 7,23 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,74 (s, 1H); EIMS m/z 434 (M+1).
Preparação de éster etílico de ácido 1-benzil-6-metil-4-(4-metil-f1,41diazepan-1-il)-2-30 oxo-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico
Este composto foi preparado a partir de éster etílico de ácido 1-benzil-4-cloro-6-metil-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico mediante utilizar procedimento geral A. P.F. 1200C.
1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,31 (t, J= 7,2 Hz1 3H), 1,91 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,36 (s,35 3H), 2,68 (m, 4H), 4,30 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 5,45 (s, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,33 (m,4H), 7,75 (s, 1H); EIMS m/z 434 (M+1).
Preparação de ácido 5-flúor-2-nitrobenzóicoÁcido 3-Fluorobenzóico (1 g, 7,13 mmol) foi dissolvido em concentrada H2SO4 (2mL) mediante aquecer ligeiramente acima da temperatura ambiente. A solução foi resfriadaa O °C. Ácido nítrico fumegante (539 mg, 8,56 mmol) foi acrescentada lentamente à soluçãoenquanto mantendo a temperatura abaixo de O °C. A solução foi agitada a O °C por 3 h. Asolução foi derramada em água gelo, os sólidos formados foram filtrados, lavados por águagelada, e secados para produzir 1,2 g (92%) de sólidos brancos. P.F. 122°C.
1H RMN (DMSO-d6): 7,60 (dt, J= 2,9, 8,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J= 2,9, 8,6 Hz, 1H), 8,13(dd, J= 4,8, 8,8 Hz, 1H), EIMS m/z 186 (M+1).
Preparação de ácido ino-5-flúor benzóico
Uma solução de ácido 5-flúor-2-nitrobenzóico (10 g, 54 mmol) em etanol (100 mL)foi agitada sob hidrogênio na presença de 10% Pd/C (0,5 g) na temperatura ambiente por 4h. A solução foi filtrada através de celite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzidapara produzir 8.2 g (98%) de sólidos brancos. P.F. 142 °C.
1H RMN (DMSO-de): 6,71 (dd, J = 4,9, 8,9 Hz, 1H), 7,15 (dt, J = 2,9, 8,4 Hz, 1H),7,37 (dd, J = 2,9, 9,8 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), EIMS m/z 156 (M+1).
Preparação de 6-flúor-1H-benzordin.31oxazin-2.4-diona
Cloroformiato de triclorometila (7,01 mL, 58,13 mmol) foi acrescentada a umasolução agitada de 2-amino-5-flúor benzóico acid (8,2 g, 52,85 mmol) em dioxano anidro natemperatura ambiente e a solução foi mantida em refluxo por 4 h. A solução foi resfriada emum banho de gelo e os sólidos formados foram filtrados. Os sólidos foram lavados por éter esecados sob vácuo na temperatura ambiente para produzir 9,1 g (96%) de sólidos brancos.P.F. 240 °C.
1H RMN (DMSO-d6): & 7,19 (dd, J = 4,2, 8,9 Hz, 1H), 7,63 -7,71 (m, 1H), 11,77 (s,1H). EIMS (neg. modo) m/z 180 (M-1). Anal. (C8H4FNO3) C, Η, N.
Preparação de 1-benzil-6-flúor-1H-benzord1í1.31oxazin-2,4-diona
A uma solução de 6-flúor-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona (3 g, 16.57 mmol) emDMF foi acrescentada lentamente a uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 729 mg,18.23 mmol) em DMF e further agitada na temperatura ambiente por 1 h. Em seguida, neatbenzil bromide (2,17 mL, 18,23 mmol) foi acrescentada e a solução foi adicionalmenteagitada na temperatura ambiente por 3 h. A solução foi derramada em água gelo e óssólidos formados foram filtrados, lavada diversas vezes por água, e secados. Os sólidosforam suspensos em hexano, submetido a ação sônica rapidamente, filtrada, e lavados porhexano para produzir 1,88 g (42%) de sólidos brancos. P.F. 95°C.
1H RMN (DMSO-de): δ 5,29 (s, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,40 (m, 2H), 7,64(dt, J = 2,9, 8,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J= 3,2, 8,0 Hz1 1H). Anal. (C16H13NO3) C, Η, N.
Preparação de éster etílico de ácido 1-benzil-6-flúor-4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílicoMalonato de dietila puro (0,89 mL, 5,8 mmol) foi acrescentada lentamente a umasuspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 256 mg, 6,41 mmol) em dimetilacetamida sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada na temperatura ambiente até cessar aevolução de gás hidrogênio, em seguida a mistura foi aquecida a 90 0C por 30 min e resfriada até a temperatura ambiente. A solução de 1-benzil-6-flúor-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona (1,74 g, 6,41 mmol) em dimetilacetamida foi acrescentada lentamente à mistura,que foi aquecida de um dia para o outro a 110 0C. A mistura foi resfriada até a temperaturaambiente, derramada em água gelo, e acidificada por HCI 10% frio. Os sólidos formadosforam filtrados, lavada diversas vezes por água, e secados na temperatura ambiente sobvácuo para produzir 1,4 g (64%) de sólidos brancos. P.F. 129°C.
1H RMN (DMSO-de): δ 1,30 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 4,34 (q, J= 6,9 Hz, 2H), 5,46 (s, 2H),7,17 -7,24 (m, 5H), 7,38 (dd, J = 4,6, 9,6 Hz, 1H), 7,50 (td, J = 2,9, 8,3 Hz1 1H), 7,80 (dd, J =3,1, 9,4 Hz, 1H), EIMS m/z 342 (M+1), 364 (M+23). Anal. (C19H16FNO4) C, Η, N.
Preparação de éster etílico de ácido 1-benzil-4-cloro-6-flúor-2-oxo-1,2-diidro- quinolin-3-carboxílico
Uma solução de éster etílico de ácido 1-benzil-6-flúor-4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico (2,3 g, 6,7 mmol) em 30 mL de oxicloreto de fósforo puro foi aquecidoa 100°C por 3 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso emágua gelo e neutralizado por meio de bicarbonato de sódio sólido. Os sólidos formados foram filtrados, lavados por água, e purified por cromatografia de flash eluindo com 1%metanol em diclorometano para produzir 1,6 g (66 %) de sólidos brancos. P.F. 118°C.
1H RMN (DMSO-de): δ 1,34 (t, J = 5,6 Hz, 3H), 4,40 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 5,55 (s, 2H),7,19 (d, J = 6,0 Hz5 1H), 7,23 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,83 (dd, J= 2,3, 7,2 Hz,1H), EIMS m/z 361 (M+1).
Preparação de éster etílico de ácido 1-benzil-6-flúor-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-1.2-diidro-quinolin-3-carboxílico
Este composto foi preparado a partir de éster etílico de ácido 1-benzil-4-cloro-6-flúor-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico mediante utilizar procedimento geral A. P.F.156°C.
1H RMN (DMSO-de): δ 1,32 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 2,53 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 4,32 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 5,47 (s, 2H), 7,13 (d, J = 11,6 Hz5 1H), 7,24 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,46 (m,2H), 7,56 (dd5 J= 2,3, 10,0 Hz, 1H). EIMS m/z 424 (M+1). Preparação de éster etílico deácido 1-benzil-6-flúor-4-(4-formil-piperazin-1-il)-2-oxo-1.2-diidro-quinolin-3-carboxílico
Este composto foi preparado a partir de éster etílico de ácido 1-benzil-4-cloro-6- flúor-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico mediante utilizar procedimento geral A. P.F.206°C.
1H RMN (DMSO-de): δ 1,29 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 3,10 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 4,32 (q, J= 7,2 Hz1 2Η), 5,48 (s, 2Η), 7,17 (d, J= 7,2 Hz, 1 Η), 7,24 (m, 1Η), 7,32 (m, 2H), 7,46 (m, 2H),7,60 (dd, J= 2,3, 6,8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H). EIMS m/z 438 (M+1).
Preparação de ácido 5-Flúor-2-nitrobenzóico
3-Fluorobenzóico acid (1 g, 7,13 mmol) foi dissolvido em concentrada H2SO4 (2 ml_)mediante aquecer ligeiramente acima da temperatura ambiente. A solução foi resfriada toO°C. Fuming nitric acid (539 mg, 8.56 mmol) foi acrescentada lentamente à solução whilekeeping a temperatura adiante O0C. A solução foi agitada a 0 0C por 3 h. A solução foiderramada em água gelo, os sólidos formados foram filtrados, lavados por água gelada, esecados para produzir 1,2 g (92%) de sólidos brancos. P.F. 122°C.
1H RMN (DMSOd6): 7,60 (dt, J= 2,9, 8,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J= 2,9, 8,6 Hz, 1H),8,13 (dd, J= 4,8, 8,8 Hz1 1H). EIMS m/z 186 (M+1).
Preparação de ácido 2-Amino-5-flúor benzóico
Uma solução de Composto 33 (10 g, 54 mmol) em etanol (100 mL) foi agitada sobhidrogênio na presença de 10% Pd/C (0,5 g) nâ temperatura ambiente por 4 h. A solução foifiltrada através de celite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 8,2 g(98%) de sólidos brancos. P.F. 142°C.
1H RMN (DMSO-de): 6,71 (dd, J = 4,9, 8,9 Hz, 1H), 7,15 (dt, J = 2,9, 8,4 Hz, 1H),7,37 (dd, J = 2,9, 9,8 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), EIMS m/z 156 (M+1).
Preparação de 6-Flúor-1H-benzordH"1.3)oxazin-2.4-diona
Cloroformiato de triclorometila (7,01 mL, 58.13 mmol) foi acrescentada a umasolução agitada do composto 34 (8,2 g, 52,85 mmol) em dioxano anidro na temperaturaambiente e a solução foi mantida em refluxo por 4 h. A solução foi resfriada em um banhode gelo e os sólidos formados foram filtrados. Os sólidos foram lavados por éter e secadossob vácuo na temperatura ambiente para produzir 9,1 g (96%) de sólidos brancos. P.F. 240°C.
1H RMN (DMSO-de): <5 7,19 (dd, J = 4,2, 8,9 Hz, 1H), 7,63 -7,71 (m, 1H), 11,77 (s,1H), EIMS (neg, modo) m/z 180 (M-1). Anal. (C8H4FNO3) C, Η, N.
Preparação de 6-Flúor-1 -piridin-2-ilmetil-1 H-benzoH .31oxazin-2,4-dionauma solução de 6-flúor-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona (3,72 g, 20,55 mmol) foiacrescentada a uma suspensão de NaH (60 % em Óleo mineral, 1,80 g, 45,21 mmol) emDMF anidro (30 mL) agitada na temperatura ambiente sob argônio. A solução foiadicionalmente agitada na temperatura ambiente por 30 min. Bromidrato de 2-bromometilpiridina sólido (5,71 g, 22,60 mmol) foi acrescentado à solução. A solução foi adicionalmenteagitada na temperatura ambiente por 3 h e resfriada rapidamente com poucas gotas deágua. O excesso de DMF foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi suspenso em água eextraído por CH2CI2. A fase orgânica combinada foi secada sobre MgSO4 e concentrada atéum resíduo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional.Preparação de éster etílico de ácido 4-cloro-6-flúor-2-oxo-1-piridin-2-ilmetil-1.2-diidro-quinolin-3-carboxílico
Malonato de dietila puro (3,37 mL, 22,22 mmol) foi acrescentada a uma suspensãode NaH (60% em óleo mineral, 0,889 g, 22,22 mmol) em DMA anidro (60 mL) agitada na temperatura ambiente sob argônio. A solução foi agitada na temperatura ambiente atécessar a evolução de gás hidrogênio. 6-flúor-1-piridin-2-il-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona sólida (5,5 g, 20,20 mmol) foi acrescentada à solução de uma só vez. Em seguida areação foi aquecida a 110 0C por 5 h. A solução foi deixada chegar até a temperaturaambiente e resfriada rapidamente com com poucas gotas de água. O excesso de DMA foievaporado sob vácuo e o resíduo foi deixado em repouso de um dia para o outro sob altovácuo na temperatura ambiente para garantir a remoção do DMA residual. O resíduo foidissolvido em POCI3 puro e aquecido a 90°C por 3 h. A solução foi resfriada e excess POCI3foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi suspenso em solução saturada de NaHCO3 eextraído com CH2CI2. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de flash eluindo com CH2CI2. Rendimento 4,2 g (58 %).
1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,63 (s,2H), 7,28 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 8,44 (m, 1H);EIMS m/z 361 (M+1).
Preparação de éster etílico de ácido 6-Flúor-4-(4-7netil-piperazin-1-il)-2-oxo-1- piridin-2-ilmetil-1.2-diidro-quinolin-3-carboxílico
Uma solução de éster etílico de ácido 4-cloro-6-flúor-2-oxo-1-piridin-2-ilmetil-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico (541 mg, 1,5 mmol) e 1-metil piperazina (0,183 mL, 16,5 mmol)e Dabco (336 mg, 3 mmol) em DMA (10 mL) foi aquecida a 110 0C por 2 h. A solução foiresfriada e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi suspenso em água, submetido a ação sônica rapidamente e filtrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia deflash eluindo com gradiente 0-5 % MeOH em CH2CI2 no intervalo de 100 min. com uma taxade fluxo de 15 mL/min através de coluna RediSep® SiO2 (4 g) em sistema combiflash (Isco).
1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,29 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,66 (m, 4H), 3,10 (m,4H), 4,28 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 5,54 (s, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 8,47 (d, J= 4,4, Hz, 1H); EIMS m/z 425 (M+1).
Preparação de 5-metil-1-fenil-1H-indol-2.3-diona
Uma solução de 5-metilisatina (25,3 g, 0,157 mol), iodobenzeno (26,3 mL, 0,236mol), e CuO (25,0 g, 0,314 mol) em DMF (190 mL) foi aquecida a 170 0C por 17 horas. Areação foi resfriada até a temperatura ambiente e os sólidos insolúveis foram removidos por filtração e bem lavada com cold DMF. O filtrado foi derramado em 2,5 litros água gelocontendo 125 g NaCI. O sólido bruto precipitado foi removido por filtração, secado epurificado por cromatografia de flash eluindo com diclorometano isocrático. As fraçõescombinadas contendo o produto foram misturadas e concentradas até um resíduo. Oresíduo foi em seguida dissolvido em um pequena quantidade de CH2CI2, e diluído medianteadição de excesso de éter isopropílico. Esse precipitado formado foi coletado por filtração.Rendimento 9,09 g (24%).
1H-RMN (DMSO-d6): δ 2,30 (s, 3H)3 6,74 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,47 (m, 5H), 7,58 (m,2H); EIMS m/z254(M+1).
Preparação de 6-metil-1-fenil-1H-benzoídin,3oxazin-2.4-dionaÁcido meta-Cloroperbenzóico (mCPBA, 8,59 g, 38,3 mmol) foi acrescentadolentamente à solução de 5-metil-1-fenil-1H-indol-2,3-diona (8.5 g, 35.8 mmol) emdiclorometano anidro. A reação foi exotérmica o suficiente para ferver o CH2CI2 por 5minutos. Após agitação na temperatura ambiente por 1 hora, os sólidos insolúveis foramremovidos por filtração e descartados. O filtrado foi diluído com CH2CI2 e lavado com águacontendo 3 equivalente de carbonato de potássio (14,9 g), e em seguida secada sobremagnesium sulfato. O CH2CI2 foi removido sob pressão reduzida para produzir 8,82 gproduto bruto impuro. Esse produto impuro bruto foi usado sem purificação adicional.
Preparação de éster etílico de ácido 4-hidróxi-6-mctil-2-oxo-1-fenil-1.2-diidro-quinolin-3-carboxílico
Malonato de dietila (3,67 mL, 24,2 mmol) foi acrescentado lentamente durante umperíodo de 5 minutos a uma suspensão de NaH (1,23 g, 30,8 mmol) DMF anidro (60 mL)sob argônio a 0°C. 6-Metil-1-fenil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona sólido (6,0 g, 23,7mmol) foi em seguida acrescentado, e a reação foi aquecida a 110°C por 1 hora. A misturareacional foi resfriada até a temperatura ambiente, e em seguida derramada em 600 mLágua contendo 2 eq. de carbonato de potássio (6,55g). A solução foi em seguida lavadaduas vezes com 250 mL acetato de etila. A fase aquosa foi em seguida acidificadalentamente com 4M HCI a pH 2. O produto precipitado foi em seguida removido por filtraçãoe deixado a secar ao ar de um dia para o outro. Rendimento 4.05 gramas (53 %).
1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,27 (t, J = 7,2 Hz1 3H), 2,36 (s, 3H), 4,31 (q, J= 7,2 Hz, 2H),6,38 (d, J= 8,8 Hz1 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (dd, J= 1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H)3 7,60 (m,2H), 7,88 (s, 1H), 13,36 (b, 1H); EIMS m/z 324 (M+1) Preparação de éster etílico de ácido 4-cloro-6-metil-2-oxo-1 -fenil-1.2-diidro-quinolin-3-carboxílico
Cloreto de oxalila (3,24 mL, 37,1 mmol) foi acrescentada de modo lento ecuidadoso a DMF anidro (60 mL) agitado a -50°C sob argônio. À essa solução foiacrescentada 1,2-diidro-4-hidróxi-6-metil-2-oxo-1-fenilquinolin-3-carboxilato de etila sólido(4,0 g, 12,4 mmol). A mistura reacional foi aquecido a 75°C por 3 horas. A reação foi emseguida resfriado até a temperatura ambiente e derramada em 600 mL água gelo contendo120 g NaCI. O produto precipitado foi em seguida removido por filtração, dissolvido emCH2CI2 e em seguida secado sobre magnesium sulfato. Evaporação do CH2CI2 produziu4,32 g do produto (97 %) rendimento.
1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,30 (t, J = 7,2 Hz5 3H), 2,41 (s, 3H), 4,35 (q, J= 7,2 Hz1 2H),6,52 (d, J= 8,4 Hz1 1H), 7,40 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,86 (s,1H); EIMS m/z342(M+1)
Preparação de éter etílico de ácido 6-metil-2-oxo-1-fenil-4-(piperazin-1-il)-1,2-diidro-auinolin-3-carboxílico
Este composto foi preparado a partir de 4-cloro-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico éster etílico de ácido (0,7 g, 2,05 mmol) e piperazina (0,882 g, 10,2mmol) mediante utilizar procedimento geral B. Rendimento 0,54 g. (67 %).
1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,32 (t, J= 7,2 Hz1 3H), 2,40 (s, 3H), 2,97 (m, 4H), 3,11 (m,4H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,55-7,65 (m, 3H), 7,73(s, 1H); EIMS m/z 392 (M+1); P.F. 181°C.
Preparação de éster etílico de ácido 6-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxo-1-fenil-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico
Este composto foi preparado a partir de éster etílico de ácido 4-cloro-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico e N-metilpiperazina (0,62 g, 6,14 mmol) medianteutilizar procedimento geral B. Rendimento 0,40 g. (48 %).
1H-RMN (DMSOd6): δ 1,28 (t, J = 7,2 Hz1 3H), 2,29 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,57 (b,4H), 3,15 (b, 4H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz1 2H), 6,43 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,50-7,65(m, 3H), 7,67 (s, 1H); EIMS m/z 406 (M+1 ); P.F. 188°C
Preparação de éster etílico de ácido 4-(4-formilpiperazin-1-il)-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-diidro quinolin-3-carboxílico
Éster etílico de ácido 4-cloro-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico(0,7 g, 2,05 mmol) e N-formilpiperazina (0,70 g, 6,14 mmol) foram dissolvidos em 5 mLCH2CI2 e aquecidos a 40 0C por 12 horas. O CH2CI2 foi lavado 3 vezes com água contendo 3eq. de bissulfato de sódio (0,74 g). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada.O produto bruto foi purificado por cromatografia de flash eluindo com gradiente 0-20 %MeOH em CH2CI2 no intervalo de 200 min. Rendimento 0,12 g (14 %).
1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,14 (m, 4H), 3,64 (m,4H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 8,4 Hz1 1H), 7,30 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,76 (s,1H), 8,12 (s, 1H); EIMS m/z 420 (M+1); P.F. 240°C. Preparação de 1-FeniHH-benzofdlH ,31oxazin-2.4-diona
Cloroformiato de triclorometila (13,30 mL, 110,27 mmol) foi acrescentadalentamente à solução de ácido N-fenilantranílico (17 g, 79,51 mmol) em dioxano anidro (500mL) agitada na temperatura ambiente sob argônio. Enquanto da adição de cloroformiato detriclorometila, a temperatura da solução foi mantida na temperatura ambiente. Apóscompleção da adição, a solução foi aquecida a 110°C por 5 h. A solução foi resfriada até atemperatura ambiente e o excesso de solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso eméter dietílico, submetido a ação sônica rapidamente e filtrado. Rendimento 18,20 g (96 %).P.F. 183°C.
1H RMN (DMSO-d6): δ 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,58 (m,1H), 7,64 (m, 3H), 8,07 (dd, J = 7,6, 1,6, 1H), EIMS m/z 240 (M+1).
Preparação de éster etílico de ácido 4-hidróxi-2-oxo-1-fenil-1.2-diidro-quinolin-3-carboxílico
Malonato de dietila (5,71 mL, 37,62 mmol) foi acrescentado lentamente a umasuspensão de NaH (1,65 g, 41,38 mmol) DMF anidro (60 mL) agitado na temperatura ambiente sob argônio. 1-fenil-1H-benzo[d)[1,3]oxazin-2,4-diona sólido (9,0 g, 37,62 mmol)foi em seguida acrescentado, e a reação foi aquecida de um dia para o outro a 1100C. Amistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e o excesso de solvente foievaporado sob vácuo. O resíduo foi suspenso em água (a maior parte dele se dissolveu) eacidificado a pH 2-3 com HCI 10% a frio. Os sólidos formados foram filtrados, lavados comágua gelada e secados ao ar. Rendimento 10,20 g (87 %).
1H-RMN (DMSO-de): δ 1,28 (t, J= 7,2 Hz1 3H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz1 2H), 6,48 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,51 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 8,10 (dd, J= 8,0, 1,6 Hz, 1H); EIMSm/z 310 (M+1).
Preparação de éster etílico de ácido 4-cloro-2-oxo-1-fenil-1.2-diidro-quinolin-3- carboxílico
Uma solução de éster etílico de ácido 4-hidróxi-2-oxo-1-fenil-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico (10,20 g, 32,97 mmol) em POCI3 puro foi aquecido a 90°C por 3 h. A solução foiem seguida resfriada e o excesso de POCI3 foi femovido por destilação sob vácuo. Oresíduo foi suspenso em água gelo, submetido a ação sônica rapidamente e filtrado. Os sólidos foram dissolvidos em CH2CI2, lavados sucessivamente por solução aquosa saturadade NaHCO3, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foisecada sobre MgSO4 e concentrada até um resíduo. Rendimento 10,02 g (93 %).
1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,30 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 4,37 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 6,63 (d, J=8,4 Hz51H), 7,42 (m, 3H), 7,60 (m, 4H), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H); EIMS m/z 328 (M+1).
Preparação de éster etílico de ácido 2-oxo-1-fenil-4-(piperazin-1-il)-1,2-diidro-guinolin-3-carboxílico.
Este composto foi preparado a partir de éster etílico de ácido 4-cloro-2-oxo-1-fenil-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico (10 g, 30,51 mmol) e piperazina (7,88 g, 91,52 mmol)mediante utilizar procedimento geral B. Rendimento 8,40 g. (73 %).
1H-RMN (DMSO-de): δ 1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,30 (t, J = 7,2 Hz1 3H), 2,93 (m, 4H),3.09 (m, 4H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,45 (m, 1H),7,55 (m, 1H), 7,62 (m,2H), 8,14 (d, J= 8,0 Hz5IH); EIMS m/z 378 (M+1).Preparação de éster etílico de ácido 4-(4-metil-piperazin-1-i0-2-oxo-1-fenil-1.2-diidro-quinolin-3-carboxílico
Éster etílico de ácido 2-oxo-1-fenila-4-(piperazin-1-il)-1,2-diidro-quinolin-3-carboxílico sólido (755 mg, 2mmol) foi acrescentado lentamente a uma suspensão de NaH(60% em Óleo mineral, 72 mg, 1,8 mmol) em DMF agitado na temperatura ambiente sobargônio. A solução foi adicionalmente agitada na temperatura ambiente por 30 min. CH3Ipuro (256 mg, 1,8 mmol) foi acrescentado lentamente através de seringa à solução eadicionalmente agitado por 2 h. A reação foi resfriada rapidamente mediante adição depoucas gotas de água. O solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi suspenso emágua e tornado básico por meio de solução aquosa de Na2CO3. Os sólidos formados foramfiltrados, lavados por água gelada e secados na temperatura ambiente. O produto bruto foipurificado por cromatografia de flash eluindo com gradiente 0-5% MeOH em CH2CI2 nointervalo de 100 min com uma taxa de fluxo de 20 mL/min em coluna SiO2 (12 g) em umcombiflash. Rendimento 470 mg (67 %).
1H-RMN (DMSO-de): δ 1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,29 (t, J = 7,2 Hz1 3H), 2,30 (s, 1H),2,55 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,53 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,31 (m, 3H)37,46 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 8,14 (d, J= 8,0 Hz1 1H); EIMS m/z 392 (M+1).
O TNF-alfa como um fármaco objetivado
TNF-alfa ser bem adequado para a análise como um fármaco objetivado à medidaque sua atividade esteja implicada numa variedade de condições patofisiológicas. Osinibidores do TNF-alfa das modalidades preferidas inibem a Ietalidade em ratos em seguidaà provocação LPS. Conseqüentemente, uma variedade de condições inflamatórias podemser amenizáveis através do tratamento com um inibidor do TNF-alfa. Com respeito a isto,em meio a outras vantagens, a inibição e/ou liberação da atividade TNF-alfa pode serempregada para tratar respostas e choques inflamatórios. Os efeitos benéficos podem serconseguidos através da intervenção nos primeiros estágios da resposta a choque.
Os inibidores do TNF-alfa podem ser úteis numa variedade de estados de doençaassociados ao TNF-alfa incluindo rejeição a transplante, elementos imuno-mediados einflamatórios da doenças do CNS (por exemplo, doença de Alzheimer, de Parkinson,esclerose múltipla, etc.), distrofia muscular, doenças da homeostase (por exemplo,coagulopatias, doenças veno-oclusivas, etc.), neurite alérgica, granuloma, diabetes,doenças enxerto versus hospedeiro, danos renais crônicos, alopecia (perda de cabelos),pancreatite aguda, doença das juntas, deficiência cardíaca congestiva, doençacardiovascular (restenose, aterosclerose), doença de juntas, e osteoartrite.
Os inibidores do TNF-alfa das modalidades preferidas incluem compostospossuindo as estruturas apresentadas a seguir, como providos na Tabela 1.<table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table>
A atividade dos inibidores do TNF-alfa selecionados na Tabela 1 foi demonstradaem testes in vivo. Os ratos foram provocados com LPS para produzir TNF-alfa in vivo, e emseguida assayed by ELISA após dosing com ou sem o inibidor do TNF-alfa (formulado emFS-I e aplicado através de engorda oral). Cada um dos inibidores do TNF-alfa apresentaraminibição da produção de TNF-alfa, como mostrado pelos dados na Tabela 2.
Tabela 2
<table>table see original document page 100</column></row><table>
*testado a 3 mg/kg
Experimento
NVP-VAR235-NX foi identificado como um metabolito principal de NVP-VAQ996-NXapós incubação in vitro com microssomos hepáticos de rato e humano e in vivo em plasmaapós a administração aos ratos.
Esse metabolito foi provavelmente formado através da clivagem da ligação tiofen-2-carboxamida e foi também detectado após incubação de NVP-VAQ996-NX em plasma derato recém preparado.
<formula>formula see original document page 101</formula>
Incubação in vitro com microssomos hepáticos de rato e humanosSoluções estoque de NVP-VAQ996-NX-1 (2 mmol/L) foram preparados em DMSO.Solução alameticina foi preparada (0,125 mmol/L) em água. Solução de ácido uridino-5'-difosfoglucurônico (UDPGA) (24 mmol/L) foi preparada em tampão fosfato 100 mM pH 7,4.Em um experimento adicional 50 mmol/L de ácido glutatiônico reduzido (GSH) em tampãofosfato 100 mM pH 7,4 foi acrescentado como um segundo co-fator.
Para a caracterização de metabolitos in vitro NVP-VAQ996-NX-1 foi incubado a 37-10 °C por até 60 minutos com microssomos hepáticos provenientes de rato e humano (Tabela 3).
Tabela 3
Tipo e concentração de microssomos hepáticos
<table>table see original document page 101</column></row><table>
3 μl- microssomos hepáticos, contendo 20 mg proteína/ mL, foram misturados com417/yL tampão fosfato, 60/vL solução alameticina e 60 μ\- UDPGA. À essa mistura reacional3 μl de solução estoque (2 mM em DMSO) de NVP-VAQ996-NX-1 foi acrescentada e pre-incubada por 3 min a 37 0C. Após pre-incubação, a reação final foi iniciada através daadição de 60 μΙ_ do sistema de regeneração-(NADPH) nicotinamida-adenina-dinucleotídeo-fosfato, contendo isocitrato-desidrogenase (1U/mL), NADP (1 mmol/L), isocitrato (5 mmol/L).Após 1 h, a reação foi interrompida com 60 μΐ_ de acetonitrila resfriada em gelo. Osexperimentos foram conduzidos de acordo com um protocolo genérico. A mistura reacionalfoi armazenada a -80 0C. O ajuste final da incubação in vitro é mostrado na Tabela 4.
Tabela 4.
Ajuste final de incubacões in vitro para NVP-VAQ996-NX com microssomos e rato ehumano
<table>table see original document page 102</column></row><table>
*Espécies: cobaia, rato, cão, leitão, macaco cinomolgus, humano
** XY: rato = M.Humano = H3Preparação de amostra das amostras in vitro
Antes do uso, a mistura foi centrifugada (10000 g, 5 min) e 500 μΙ_ de 1 mL dosobrenadante evaporado até a secura. O resíduo foi diluído em 200 μl (in vitro) e 500 μl (invivo), respectivamente, acetonitrila/água (2/8). A partir dessa solução final foram tomadasalíquotas de 10 μl que foram usadas para análises.
Incubacão in vitro em plasma de ratos
Plasma heparinizado de rato foi vecem obtido a partir de ratos Balb/c. As amostrasforam incubadas com 5 /yg/ mL NVP-VAQ996 acrescentado proveniente de uma soluçãoestoque (1 mg/ mL) em DMSO por 2 ou 24 hrs a 37 °C.
Administração a rato e amostragem
Ratos Balb/c femeas (Charles River) foram alojadas sob condições padrões comacesso livre a alimento e água no transcurso do experimento. Os ratos (n=4) foram tratadosde modo oral com 10 mg/kg NVP-V AQ996-NX-1 (a 5 mL/kg) por alimentação forçada. Nosmomentos previstos as amostras de sangue de rato foram coletadas em tubosheparinizados (30 lU/mL). O fígado foi removido intacto, pesado e congelado rapidamenteantes do armazenamento a -70 °C até ser analisado.
Preparação das amostras de plasmaPara a precipitação de proteína, a 100 μl de plasma foram acrescentados 100 μlde acetonitrila resfriada em gelo. Esse procedimento foi repetido duas vezes durante 1 horae após centrifugação (10000 g, 5 min), o sobrenadante foi usado para preparação posterior.
Preparação final das amostras de plasma
O solvente do sobrenadante foi evaporado usando o evaporador ciclone de altavelocidade (Prolab, Reinach, Switzerland) e o resíduo reconstituído com água/acetonitrila(95/5; v/v). Uma alíquoda da solução final foi usada para as análises de cromatografialíquida de alta/espectrometria de massa (HPLC/MS).
Análise Capilar-HPLC/MS(n)
A separacao por cromatografia líquido foi realizada usando uma bomba seringaChorus-220 (CS analytics, Beckenried1 Switzerland) e uma coluna capilar de vidro feita emlaboratório, 150 mm χ 0,3 mm, preenchida com com Nucleosil C18-HD, de tamanho departícula 3,5 μm. A programação do gradiente da fase móvel foi usada com uma taxa defluxo de 4,5 //L/min. O eluente A foi acetonitrile/água (5/95) 10 mM HCOONH4 + 0,02% ácidotrifluoracético (TFA). Eluente B foi acetonitrila/metanol/água (9/5/5) + 10 mM HCOONH4 +0,02% TFA. A fase movei foi mantida isocrática por 2 minutos a 5 % B, seguido por umgradiente linear de 15 % B a 95% B durante 30 min e uma fase isocrática de 5 min a 95% B.
A temperatura da coluna foi mantida a 40 °C.
O efluente da coluna foi introduzido diretamente dentro da fonte ionica de uma trapaionica linear (LTQ, Thermo, San Jose, CA) ou um espectrômetro de massa quadripolo detriplo estágio (TSQ Quantum, Thermo Sam Jose, CA). A técnica de ionização empregada foipor eletroaspersão positiva (+ES). Ambos os espectômetros de massa foram usados ou emmodo de varredura completa (m/z 250 — m/z 1000) ou em modo de varredura iônica doproduto. A energia de colixao (CE) foi ajustada a 25 % (CE normalizada, LTQ) ou a 22-28Vem caso do Quantum (gás de colisão: 1.5 mT argônio)
Resultados
Identificacao do metabolito de NVP-V AQ996-NX foi realizada usando as amostrasin vitro obtidas pela incubação em microssomos hepáticos de rato e humanos. Adegradação metabólica de NVP-V AQ996 foi alta com microssomos hepáticos de rato ehumano. Adicionalmente, um metabolito (m1) pode ser caracterizado como apresentado emum cromatograma iônico representativo (Figura 1). A área não corrigida de pico de NVP-VAQ996-NX e metabolitos ao longo da extensão das diferentes espécies é mostrada na Figura 2.
A incubação de NVP-VAQ996-NX em plasma proveniente de ratos mostra tambémalta taxa de degradação ao metabolito m1.
In vivo, três metabolitos adicionais (m3, m4 e m6) foram caracterizados em plasmae fígado 2 horas após a administração p.o. de 10 mg/kg NVP-VAQ996-NX aos ratos. Osmetabolitos m3 e m4 são glicuronidas de hidroximetabolitos. No caso do metabolito m6, nãofoi possível proposição de estrutura, mas alguns dados espectrais de massa característicossão disponíveis (ver Tabela 5).
Tabela 5.
Dados espectrais de Massa de NVP-VAQ996-NX (P). propostos in vitro e in vivo nometabolito (m1) e NVP-VAR235-NX
<table>table see original document page 104</column></row><table>
Cromatogramas iônicos representativos de plasma, fígado e músculo são mostra-dos nas Figuras 3 a 5. As proporções relativas do composto gerador inalterado e metaboli-tos foram determinados de modo semi-quantitativo sem consideração dos respectivos fato-res de resposta como mostrado nas Figuras 6 a 7.
NVP-VAQ996-NX e metabolito m1 foram caracterizados através do seu espectroiônico de produto por ionização por eletroaspersão (ESI) em íons quase-moleculares (MH+)como mostrado nas Figuras 5 e 6. O número intercambiável de átomos de hidrogênio dometabolito proposto foram comfirmados através do experimento de troca H/D. Os dadosespectrais de massa resumidos de NVP-VAQ996-NX (P) e do metabolito m1 proposto sãomostrados na Tabela 5.
O metabolito m1 proposto foi corroborado através do composto de referência NVP-VAR235-NX.
NVP-V AR235-NX foi identificado como o metabolito principal de NVP-VAQ996-NXapós incubação in vitro com microssomos hepáticos de rato e humano e in vivo em plasmaapós administração p.o. a ratos. Esse metabolito foi também formado após incubação deNVP-VAQ996-NX plasma de rato recém preparado. A rota metabólica principal é como aseguir. Devido à formação de máquina após incubação de VAQ996 em plasma nativo derato a formação de m1 é provavelmente não apenas mediada por P450 mas também forma-da por amidases
<formula>formula see original document page 105</formula>
Outros metabolitos da fase I e/ou fase Il não foram observados. A Tabela 6 propor-ciona estruturas químicas de VAQ996 e o metabolito m1 proposto e a ocorrência deles emamostras in vitro e in vivo.
Tabela 6
<table>table see original document page 105</column></row><table><formula>formula see original document page 106</formula>
Inibidores do TNF-alfa e métodos de preparação dos compostos adequados parauso como inibidores do TNF-alfa ou intermediários na sua preparação são revelados na Pa-tente U.S. No. 7.105.519; Patente U.S. No. 7.084.141; Patente U.S. No. 7.157.469; PatenteU.S. No. 7.192.961; Patente U.S. No. 7.129.236; Patente U.S. No. 7.173.036; Publicação dePatente U.S. No. US-2005-0124604-A1; e Publicação de Patente U.S. No. US-2006-0229314-A1.
Todas as referências mencionadas aqui, incluindo mas não limitada a publicaçõespublicadas e não publicadas de patentes, e referências de literatura, são aqui incorporadaspor referência em suas totalidades e são aqui tornadas partes dessa especificação. Ao níveldas publicações e das patentes ou dos pedidos de patentes incorporados aqui por referên-cia que contradigam a revelação contida na especificação, a especificação pe pretendidasuperar e/ou ter prevalência sobre qualquer tal material contraditório.
O termo "compreendendo" como usado aqui é sinônimo com "incluindo," "conten-do," ou "caracterizado por", e é inclusivo ou em aberto e não exclui elementos adicionais,não mencionados ou etapas de métodos.
Todos os números que expressam as quantidades dos ingredientes, condições dereação, e assim por diante usados na especificação são para serem entendidos como sendomodificados em todas as instâncias pelo termo "em torno de". Conseqüentemente, a menosque de outro modo indicado, os parâmetros numéricos apresentados aqui são aproximaçõesque podem variar dependendo das propriedades desejadas objetivadas a serem obtidas.Finalmente, e não numa tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao es-copo de qualquer pedido que reivindique prioridade ao presente pedido, cada parâmetronumérico deverá ser considerado à luz do número dos dígitos significativos e abordagensusuais de arredondamento.
A descrição acima revela diversos métodos e materiais da presente invenção. Essainvenção é suscetível à modificações nos métodos e materiais, bem como alterações nosmétodos de fabricação e equipamentos. Tais modificações se tornarão evidentes por aque-les usualmente versados na técnica a partir de uma consideração dessa revelação ou daprática da invenção aqui revelada. Conseqüentemente, não é pretendido que essa invençãoesteja limitada às modalidades específicas reveladas aqui, mas que ela cubra todas as taismodificações e alternativas que advenham inseridas no real escopo e espírito da invenção.

Claims (21)

1. Uso de um composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser na fabricação"lfô*0fní^medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio que é mediada pela atividadeTNF-alfa, o composto tendo a estrutura:<formula>formula see original document page 107</formula>ou um estereoisômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, ou solvatodeste, em que:A é um anel de 5 a 7 membros possuindo de 0 a 3 heteroátomos;R1 é selecionado a partir do grupo que compreende -CN, -NO, - NO2, -C(=0)R12, -C(=0)0R12, -C(=O)NR10R11, -NR12C(=0)R12, -SO2NR10Rh, -NR12SO2R12, e - S(O)mR12, ondem é de 0 a 3;R2 é selecionado a partir do grupo que compreende hidrogênio, alquila, alquilasubstituída, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arilasubstituída, alquilarila, alquilarila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, acilalquila,acilalquila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, heterociclilalquila,heterociclilalquila substituída, heterociclilarila, heterociclilarila substituída, -(CH2)xC(=0)arila,-(CH2)xC(=0)arila substituída, -(CH2)xC(=0)heterociclila substituída,(CH2)xC(=0)heterociclilalquila, -(CH2)xC(=0)heterociclilalquila, -(CH2)xC(=0)heterociclilarila, -(CH2)xC(=0)heterociclilarila substituída, e -(CH2)xNR10R11, onde χ é de 1 a 4;R3 é selecionado a partir do grupo que compreende hidrogênio, alquila, alquilasubstituída, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arilasubstituída, alquilarila, alquilarila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, acilalquila,acilalquila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, heterociclilalquila,heterociclilalquila substituída, heterociclilarila, heterociclilarila substituída, formila, acetila, e -R4 é selecionado a partir do grupo que compreende hidrogênio, halogênio, -R12, -OR12, -SR12, e -NR10R11; R10 e R11 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreendehidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, arila, alquilarila, arilalquila, acilalquila, heterociclila,heterociclilalquila, e heterociclilarila, ou R10 e R11 juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados compreendem um heterociclo ou um heterociclo substituído;R12 é independentemente selecionado a partir do grupo que compreendehidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, arila, alquilarila, arilalquila, acilalquila, heterociclila,heterociclilalquila, e heterociclilarila;X é selecionado a partir do grupo que compreende O e S;Z é selecionado a partir do grupo que compreende -C(=0)- e -CHRi2-; eη é O, 1 ou 2, com a condição de que quando η é O, Z é -C(=0)-.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que ocomposto possui a fórmula:<formula>formula see original document page 108</formula>ou um estereoisômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, ou solvatodeste, ondeR1. R2, R3, R4, Z, e η são como definidos acima; e ondeR5, R6, R7. e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo quecompreende hidrogênio, halogênio, -R12. -OR12, -SR12, e -NRi0R11.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que ocomposto possui a fórmula selecionada a partir do grupo que compreende:<formula>formula see original document page 109</formula>ou um estereoisômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, ou solvatodestes, ondeRi> R2. R3, R4, Z, e η são como definidos acima; e ondeR5, R6, e R7 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreen-de hidrogênio, halogênio, -R12, -OR12, -SRi2, e -NR10Rn.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que ocomposto possui a fórmula selecionada a partir do grupo que compreende:<formula>formula see original document page 110</formula>ou um estereoisômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, ou solvatodestes, onde:Ri> R2> R3. R4. Z, e η são como definidos acima; e ondeR5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreendehidrogênio, halogênio, -R12, -OR12, -SR12, e -NR10R1I.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que A éum anel constituído de 5 a 6 membros possuindo um heteroátomo selecionado a partir dogrupo que compreende N e S; onde R1 é selecionado a partir do grupo que compreende -NO2, -C(=0)R12, -C(=0)0R12i e -C(sO)NR10R11; e onde R2 é selecionado a partir do grupoque compreende alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila,cicloalquila substituída, arila, arila substituída, alquilarila, alquilarila substituída, arilalquila,arilalquila substituída, acilalquila, acilalquila substituída, -(CH2)xC(=0)arila, e -(CH2)xC(=0)arila substituída.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que ocomposto é selecionado a partir do grupo que compreende:<formula>formula see original document page 111</formula>
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADOpelo fato de que o composto está na forma de um sal.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTEiItZApQpelo fato de que o composto é um fármaco.
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADOpelo fato de que o composto está em associação com pelo menos um excipiente farmaceu-ticamente aceitável.
10. Método de tratar uma doença ou distúrbio que é mediado pela atividade TNF-alfa, o método sendo CARACTERIZADO pelo fato de compreender administrar a um indiví-duo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto possuindouma estrutura:<formula>formula see original document page </formula>ou um estereoisômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, ou solvatodeste, onde:A é um anel constituído de 5 a 7 membros possuindo de 0 a 3 heteroátomos;R1 é selecionado a partir do grupo que compreende -CN, -NO, -NO2, -C(=0)0R12, -C(=O)NRi0Rii. -NR12C(=0)R12, -SO2NR10Rh, -NR12SO2R12, e -S(O)mR12, onde m é de O a 3;R2 é selecionado a partir do grupo que compreende hidrogênio, alquila, alquilasubstituída, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arilasubstituída, alquilarila, alquilarila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, acilalquila,acilalquila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, heterociclilalquila, heterociclilal-quila substituída, heterociclilarila, heterociclilarila substituída, -(CH2)xC(=0)arila, -(CH2)xC(=0)arila substituída, -(CH2)xC(=0)heterociclila, -(CH2)xC(=0)heterociclila substituí-da, -(CH2)xC(=0)heterociclilalquila, -(CH2)xC(=0)heterociclilalquila substituída,(CH2)xC(=0)heterociclilarila, -(CH2)xC(=0)heterociclilarila substituída, e -(CH2)xNR10R11, ondeχ é de 1 a 4;R3 é selecionado a partir do grupo que compreende hidrogênio,alquilq,qlquilq substituída, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituida ,arila, arilasubstituída, alquilarila, alquilarila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, acialquilaacilalquila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, heterociclilalquila, heterociclilal-quila substituída, heterociclilarila, heterociclilarila substituída, formila, acetila, e -(C=O)Ri2;R4 é selecionado a partir do grupo que compreende hidrogênio, halogênio, -R12, -OR12, -SR12l e-NRi0Rii;R10 e R11 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreendehidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, arila, alquilarila, arilalquila, acilalquila, heterociclila,heterociclilalquila, e heterociclilarila,ou R1O e R11 juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados compreendem um heterociclo ou um heterociclo substituído;R12 é independentemente selecionado a partir do grupo que compreende hidrogê-nio, alquila, alquenila, cicloalquila, arila, alquilarila, arilalquila, acilalquila, heterociclila, hete-rociclilalquila, e heterociclilarila;X é selecionado a partir do grupo que compreende O e S;Z é selecionado a partir do grupo que compreende -C(=0)- e -CHR12-; e η é O, 1 ou-2, com a condição de que quando η é O, Z é -C(=0)-.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de quea doença ou distúrbio é inflamação.
12. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de quea doença ou distúrbio é choque séptico.
13. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de quea doença ou distúrbio é artrite.
14. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de quea doença ou distúrbio é câncer.
15. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de quea doença ou distúrbio é síndrome da agonia respiratória aguda.
16. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de quea doença ou distúrbio é uma doença inflamatória.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de quea doença inflamatória é selecionada a partir do grupo que compreende artrite reumatóide,osteoartrite, doença inflamatória dos intestinos, e asma.
18. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de quea doença ou distúrbio é um distúrbio autoimune.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de queo distúrbio autoimune é selecionado a partir do grupo que compreende diabetes, asma, eesclerose múltipla.
20. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pêlo fato de que doença ou distúrbio é uma doença associada com níveis excessivos de glicocorticoides.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de quedoença é Doença de Cushing.
BRPI0709577-5A 2006-03-21 2007-03-20 inibidores do fator de necrose tumoral alfa e sua utilização no tratamento de doenças humanas BRPI0709577A2 (pt)

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