CN101466681A - 肿瘤坏死因子α抑制剂和它们在治疗人类疾病中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供肿瘤坏死因子α的抑制剂，其在治疗多种疾病中具有效用，包括治疗与肿瘤坏死因子α相关的病理疾病。肿瘤坏死因子α的抑制剂具有右述结构：(I)，包括其立体异构体，药用盐，和溶剂合物，其中取代基如本文所定义。本发明还提供了包含肿瘤坏死因子α的抑制剂和药用载体的组合物，及其使用方法。
Description
技术领域
[0001]本发明提供肿瘤坏死因子α抑制剂，其在治疗各种疾病，包括治疗与肿瘤坏死因子α相关的病理疾病中有效用。
发明背景
[0002]肿瘤坏死因子-α(TNF-αlpha，或TNF-α)是一种多效炎性细胞因子。TNF-α是细胞因子家族的成员，所述细胞因子家族还包括白血病抑制因子(LIF)，睫状神经营养因子(CNTF)，制瘤素M，和心肌营养蛋白-1(CT-1)。TNF-α细胞因子家族的所有的已知成员诱导急性期蛋白的肝脏表达。TNF-α由许多不同的细胞类型产生。体内主要的来源是被刺激的单核细胞，成纤维细胞和内皮细胞。巨噬细胞，T-细胞和B-淋巴细胞，粒细胞，平滑肌细胞，嗜曙红细胞，软骨细胞，成骨细胞，肥大细胞，神经胶质细胞和角质形成细胞也在刺激后产生TNF-α。神经胶母细胞瘤细胞组成型地产生TNF-α并且所述因子也可以在脑脊髓液和人乳中检测出。
[0003]合成TNF-α的生理刺激因子有白介素-1(IL-1)，细菌内毒素，肿瘤坏死因子(TNF)，血小板衍生的生长因子(PDGF)，和制瘤素M。在成纤维细胞中，TNF-α的合成由β-干扰素(IFN-β)，TNF-α，PDGF，和病毒感染刺激。在胸腺基质细胞中，TNF-α的合成可以由神经生长因子(NGF)刺激。取决于细胞类型，TNF-α还可以刺激或抑制其本身的合成。在上皮细胞，内皮细胞和成纤维细胞中，TNF-α的分泌由白介素-17(IL-17)诱导。TNF-α是一种185个氨基酸的17-26kDa蛋白质，其在位点73和172被糖基化。发现其以可溶性和膜结合两种形式存在，活性形式通常是同型三聚体(Janeway等，1999)。其作为212个氨基酸的前体蛋白合成。单核细胞表达TNF-α的至少5种不同分子形式，其分子量为21.5-28kDa。它们的主要区别在于翻译后改变，如糖基化和磷酸化。人TNF-α基因具有约5kb的长度并且包含5个外显子。其被定位于人染色体7p21-p14的标志物D7S135和D7S370之间。鼠基因被定位于染色体5。TNF-α和G-CSF基因的核苷酸序列以提示可能的进化关系的方式彼此类似。
[0004]TNF-α首先由Carswell在1975年进行负责肉瘤Meth A的坏死的肿瘤坏死因子鉴定的尝试中被分离出来。身体的的大部分器官似乎都受到TNF-α的影响，并且所述细胞因子具有多种功能，其中许多尚未被充分了解。细胞因子具有生长刺激性质和生长抑制过程，并且其似乎还具有自我调节性质。例如，TNF-α在炎症过程中诱导嗜中性粒细胞增殖，并且还在与TNF-R55受体结合后诱导嗜中性粒细胞的凋亡。所述细胞因子由数种类型的细胞产生，但是尤其是由巨噬细胞产生。
[0005]导致其持续表达的TNF-α的两种有益的功能可以包括：低水平的该细胞因子可以通过调节身体的生理节奏的节律来辅助维持动态平衡，以及低水平的TNF-α通过刺激成纤维细胞生长来促进受损和衰老组织的重塑或更替。TNF-α的另外的有益功能可以包括其在对细菌和某些真菌、病毒和寄生虫侵入的免疫应答中的作用，以及其在特定肿瘤坏死中的作用。其还在局部免疫应答反应中作为关键的媒介物(mediary)。TNF-α是急性期蛋白，其引发细胞因子的级联反应并且增加血管的通透性，由此将巨噬细胞和嗜中性粒细胞募集到感染位点。由巨噬细胞分泌的TNF-α导致血液凝固，其用于包含感染。
[0006]尽管TNF-α可能具有有益的功能，TNF-α还显示病理活性。尽管TNF-α导致一些类型肿瘤的坏死，其促进其它类型的肿瘤细胞的生长。高水平的TNF-α与增加的致死性风险相关，并且TNF-α参与炎症和非炎症起源的炎性疾病。败血症(脓毒病)被认为由侵入的细菌本身所直接导致，但是后来认识到宿主系统蛋白，如TNF-α在反应中诱导了败血症。来自细菌、病毒和寄生虫的外源和内源因子刺激了TNF-α和其它细胞因子的产生。来自细菌细胞壁的脂多糖是TNF-α合成的特别有效的刺激因子。当细胞因子产生增加到这样的程度，即细胞因子逃避了局部感染，或当感染进入血流时，败血症随即发生。全身水肿导致低血量，低蛋白血症，中性白细胞减少症和接着中性细胞增多症。结果可导致身体器官衰竭以及死亡。脓毒性休克的受害者经历发烧，血压降低，心肌抑制，脱水，急性肾衰竭和接着呼吸停止。
[0007]TNF-α显示慢性效果并导致急性病理学。如果TNF-α在身体中保持较长时间，其失去其抗肿瘤活性。这可能是由于细胞因子的聚合作用，肿瘤细胞导致TNF受体脱落，抗-TNF抗体的过量产生，如在患有癌症或慢性感染的患者中观察到的，以及可以解除对细胞因子的调节的α-2巨球蛋白蛋白水解酶系统的破坏而发生。TNF-α的长期的过量产生还导致已知为恶病质的疾病，其特征在于厌食，净分解代谢，体重减轻和贫血，其发生在如癌症和AIDS的疾病中。
发明概述
[0008]因为TNF-α已经在多种组织中进行了鉴定并且与许多病理事件相关，所以在本领域中存在鉴定TNF-α抑制剂的需要。还存在对包含所述抑制剂的药物组合物的需要，以及对涉及使用其来治疗TNF-α诱导的病理事件的方法的需要。优选的实施方案可以满足这些需要，并且还提供其它的优势。
[0009]在优选的实施方案中，提供TNF-α的抑制剂，其具有下列通用结构，包括诸如以下形式：立体异构体，游离形式，药用盐，或其酯，溶剂合物，或所述形式的组合，其中所述取代基如下定义：
[0010]优选实施方案的TNF-α抑制剂可以用于广泛多样的治疗应用中，并且可以用于治疗多种疾病，病症，或病理疾病，其包括，但不限于，脓毒性休克，癌症，AIDS，移植排斥，多发性硬化，糖尿病，类风湿性关节炎，外伤，疟疾，脑膜炎，局部缺血性-再灌注损伤，成人呼吸窘迫综合征及其他。所述方法包括向需要其的患者施用有效量的如优选实施方案提供的、优选地以药物组合物形式存在的一种或多种TNF-α抑制剂。提供的药物组合物包含优选实施方案的一种或多种TNF-α抑制剂以及药用载体和/或稀释剂。
[0011]TNF-α主要通过两种TNF受体，TNF受体I(重新命名为CD120a)和TNF受体II(重新命名为CD120b)发挥其作用。大部分的TNF-α作用通过CD120a传递，而所述CD120b受体是可诱导的并且优先与膜结合的TNF-α反应(Tartaglia等，1992，Vandenabeele等，1995，Grell等，1995)。已经充分研究了TNF-α的生理功能并且描述了干扰TNF-α活性，例如抑制TNF-α活性的有机化合物在治疗许多疾病(病症)中是有用的。
[0012]炎性细胞因子如TNF涉及银屑病的发病机理(Bonifati和Ameglio，Int.J.Derm.(国际皮肤病杂志)38：241-251，1999)。Leonardi等(New Eng.J.Med(新英格兰医学杂志).349：2014-2022，2003)发现用TNF拮抗剂依那西普治疗在24周的治疗阶段中导致银屑病严重程度的明显降低。Boyman等(J.Exp.Med.199：731-736，2004)将人的无症状的银屑病前(prepsoriatic)皮肤的角膜刀活检组织切片移植到AGR129小鼠上，所述AGR129小鼠缺乏I型和II型干扰素受体以及Rag2，并且由此缺乏B和T细胞并且显示严重受损的NK细胞活性。在移植后，人T细胞经历局部增殖，这对于发展显示乳头瘤病和棘皮症的银屑病表型是关键的。在移植前和移植后8周对银屑病前皮肤进行的免疫组织化学分析显示：在移植组织中表皮角化细胞，树突细胞，内皮细胞和免疫细胞活化。T细胞增殖和随后的疾病发展依赖于TNF的产生并且可以由TNF的抗体或可溶性受体所抑制。Boyman等得出结论：定居T细胞的TNF-依赖性的活化对于发展银屑病病灶是必要的和充分的。
[0013]在小鼠中的研究(Flynn等，Immunity(免疫学)2：561-572，1995)和在接受英夫利昔单抗(remicade)的用于治疗类风湿性关节炎和局限性回肠炎的患者中的观察(IBD1；(Keane等，N.Eng.J.Med(新英格兰医学杂志).345：1098-1104，2001)已经显示抗体介导的TNF的中和增加了对肺结核的敏感性。然而，过量的TNF可能与严重的TB病理相关(Barnes等，J.Immun(免疫学杂志).145：149-154，1990)。使用通径(path)和种族隔离分析并且控制环境差异，Stein等(Hum.Hered.60：109-118，2005)评估了在乌干达TB患者中的TNF分泌水平。所述结果显示，由于主要基因，存在对于TB中TNF表达的强烈的遗传影响，并且可能存在杂合体优势。共有的环境对TNF表达的影响是最小的。Stein等推论：TNF是TB的内在表型，其可以增加检测疾病-易感基因座的能力。
[0014]细胞因子基因的调节区的单核苷酸多态性(SNPs)与对许多复杂疾病的敏感性相关。TNF是促炎性细胞因子，其提供宿主针对感染的快速防御形式，但是过量则是致命的。因为，TNF用于针对多种病原体，每种涉及不同形式的风险和益处，所以可以预期的是这将促进控制TNF产生的遗传元件的多样性。
[0015]Herrmann等(Europ.J.Clin.Invest.28：59-66，1998)使用PCR-SSCP和测序以筛选TNF-α基因的完整编码区和转录起始位点上游1,053bp来进行多态性研究。鉴定了5种多态性：4种位于上游区自第一个转录核苷酸的-857，-851，-308，和-238位置，还发现一种在非翻译区的+691位置处。三种位于关于TNF转录起始位点的核苷酸-238，-308，和-376处的SNPs都将鸟嘌呤取代为腺嘌呤。Knight等(Nature Genet(自然遗传学).22：145-150，1999)提及等位基因类型为-238G/-238A，-308G/-308A，和-376G/-376A。他们指出在TNF-α启动子区的变化与对下列的敏感性相关：脑型疟(McGuire等，Nature(自然))371：508-511，1994)，粘膜皮肤利什曼病(Cabrera等，J.Exp.Med.182：1259-1264，1995)，脑膜炎球菌疾病的引起的死亡(Nadel等，J.Infect.Dis.174：878-880，1996)，瘤型麻风(Roy等，J.Infect.Dis.176：530-532，1997)，瘢痕性沙眼(Conway等，Infect.Immun.65：1003-1006，1997)和哮喘(Moffatt和Cookson，Hum.Molec.Genet.6：551-554，1997)。
[0016]Flori等(Hum.Molec.Genet.12：375-378，2003)测试了在MHC区中的多态性与轻度疟疾之间的连锁。两点分析显示轻度疟疾与TNFd(lod＝3.27)-一种在MHC区中的高度多态性标记-之间的连锁。多点分析还显示轻度疟疾与MHC区之间的连锁的证据，其中与TNF具有峰值接近度(lod＝3.86)。作者推测在TNF中的遗传变异可能影响对于轻度疟疾的敏感性，但是多态性TNF-238，TNF-244，和TNF-308不大可能解释轻度疟疾与MHC区域之间的连锁。
[0017]由Funayama等进行的统计学分析值(Invest.Ophthal.Vis.Sci.45：4359-4367，2004)显示在患有POAG的日本患者中，在optineurin中的多态性和THF基因之间的可能的相互作用将增加青光眼的发展和可能的进展的危险。
[0018]通过对TNF和TNFR超家族成员的转录起始位点上游500bp的启动子区进行测序，Kim等(Immunogenetics(免疫遗传学)57：297-303，2005)鉴定了韩国供者中的23个新的调节SNPs。序列分析显示SNPs中的9个改变了推定的转录因子结合位点。SNP数据库的分析显示SNP等位基因频率与日本受试者的那些相似，但是不同于高加索人或非洲人群的那些。
[0019]Zinman等(J.Clin.Endocr.Metab.84：272-278，1999)研究了在具有非常高发率NIDDM的分离的土著加拿人群中，TNF-α和与胰岛素抗性和糖尿病相关的人体测量和生理变量之间的关系。使用动态平衡评估(HOMA)模型来评估胰岛素抗性，他们发现在TNF-α和空腹胰岛素，HOMA胰岛素抗性，腰围，空腹甘油三酯，和心脏收缩血压之间的中度的、但是统计学显著的关联；在所有的情形中，对于女性的系数强于对于男性的系数。作者得出结论，即在该同种土著加拿大人群中，在葡糖耐量的范围内，循环TNF-α浓度与胰岛素抗性呈正相关。该数据显示TNF-α在胰岛素抗性的病理生理学中的可能作用。
[0020]Rasmussen等(J.Clin.Endocr.Metab(临床内分泌代谢杂志).85：1731-1734，2000)研究了在2个丹麦研究群体中TNF的-308和-238G-到-A遗传变体是否与胰岛素抗性综合征的特征或出生体重的改变相关，所述2个研究群体分别包括380个不相关的年幼健康受试者和249个2型糖尿病患者的耐受葡糖的亲属。没有一种变体与改变的胰岛素敏感性指数或胰岛素抗性综合征的其它特征相关。出生体重和重量指数与多态性也不相关。他们的研究不支持丹麦高加索人群中，TNF中的-308或-238置换在胰岛素抗性的发病机理中或改变的出生体重的主要作用。
[0021]Obayashi等(J.Clin.Endocr.Metab(临床内分泌代谢杂志).85：3348-3351，2000)研究了在成年发作的糖尿病患者中，TNF-α对胰岛素依赖性的素因的影响，所述患者具有I型糖尿病(IDDM)-保护性HLA单倍型。分析了3组DRB1*1502-DQB1*0601-阳性糖尿病患者的TNF-α，所述患者开始无酮病和非胰岛素依赖性超过1年。组A包括针对谷氨酸脱羧酶(GADab)-阳性患者的11种抗体，所述患者在糖尿病发作的4年内发展了胰岛素依赖性。组B包括11个GADab-阳性患者，所述患者仍旧保持无胰岛素依赖性超过12年。组C包括12个GADab-阴性2型糖尿病患者，并且对照组包括18个无糖尿病受试者。在组C和对照受试者中，DRB1*1502-DQB1*0601 与TNF-α-13等位基因强相关。DRB1*1502-DQB1*0601在组A患者中与TNF-α-12等位基因强相关，但是在组B患者中，不是这样。有趣的是，来自在组B中的无-TNF-α-12和无-TNF-α-13的所有患者的血清通过蛋白质印迹与GAD65蛋白反应。该作者得出结论， 即在开始被诊断为II型糖尿病的GADab/DRB1*1502-DQB1*0601-阳性糖尿病患者中，TNF-α与胰岛素依赖性的进展的素因相关，并且确定这些患者的TNF-α基因型可以容许更好的预测它们的临床进程。
[0022]为了研究TNF-α基因是否是糖尿病的改变基因，Li等(J.Clin.Endocr.Metab.(临床内分泌代谢杂志)88：2767-2774，2003)研究了在来自具有1型和2型糖尿病(1/2型家族)或常见2型糖尿病家族的2型糖尿病患者以及在具有成年发作的1型糖尿病和对照受试者中的TNF-α启动子多态性(在位置-308和-238的G-到-A置换)与HLA-DQB1基因型相关。TNF-α(308)AA/AG基因型频率在成年发作的1型患者中增加(55％，126中的69个)，但是与对照比较(33％，95/284；针对1型P小于0.0001)其在来自1/2型家族的2型患者(35％，33/93)或普通2型家族(31％，122 of 395)类似。TNF-α(308)A和DQB1*02等位基因在1型患者(Ds＝0.81；P小于0.001对在对照中Ds＝0.25)和在来自1/2型家族的2型患者(针对对照Ds＝0.59，P小于0.05)是连锁不平衡的，但是在普通2型患者中则不是这样(Ds＝0.39)。在来自1/2型家族仅与DQB*02一起的2型患者中，多态性与胰岛素-缺陷型表型相关，而与具有GG的那些相比，具有AA/AG的普通2型患者具有更低的腰：臀比[0.92(0.12)对0.94(0.11)，P＝0.008]和更低的空腹C肽浓度[0.48(0.47)对0.62(0.46)nmol/升，P＝0.020]，而不管DQB1*02是否存在。作者得出结论，即TNF-α不大可能是负责改变2性糖尿病患者的表型的染色体6的短臂上的第二个基因，所述2型糖尿病患者来自具有1型和2型糖尿病的家族。
[0023]Shbaklo等(Hum.Immunol.64：633-638，2003)在黎巴嫩的210名糖尿病患者组中评估在位置-863和-1031的TNF-α启动子多态性和它们与1型糖尿病的关联。它们的结果显示在该群体中，-863的C等位基因是占优势的，而A等位基因非常少(2％)。然而，在位置-1031，C和T等位基因分布在患者组(分别地17.8％对82.2％)和对照组(21.4％对79.6％)相似。没有发现在位置1031的TNF-α基因型与1型糖尿病相关，如通过基于家族的关联测试和传递不平衡测试所证实的。然而，当对患者基因型进行比较时，发现在1型糖尿病男性中存在隐性CC基因型，但是在1型糖尿病女性中不存在隐性CC基因型。
[0024]从患有心肌梗塞的641名患者和710名对照受试者的研究，Herrmann等(Europ.J.Clin.Invest.28：59-66，199)得出结论，即TNF-α基因的多态性不大可能以一种重要的方式促进冠状动脉心脏疾病的风险，但是-308突变应该与肥胖症相关进一步研究。
[0025]因为已经报道了TNF-α的表达在肥胖症啮齿类动物模型和肥胖人的脂肪组织中增加，TNF-α被认为是肥胖症的候选基因。Norman等(J.Clin.Invest.96：158-162，1995)对皮玛印第安人的靠近TNF-α基因的3个多态二核苷酸重复序列基因座的基因型进行评分。在同胞配对连锁分析中，如通过流体静力学称重所测量的，体脂肪的百分比与最接近(10kb)TNF-α的标记连锁(304个同胞配对，P＝0.002)。通过变量分析，相同的标记与体重指数(BMI)相关(P＝0.01)。为了搜索可能有助于肥胖症的在TNF-α中的DNA变体，他们对来自20个肥胖和20个较瘦受试者的基因进行了SSCP分析。没有证实在位于启动子区的单一多态性的等位基因和体脂肪的百分比之间存在关联。
[0026]Rosmond等(J.Clin.Endocr.Metab.86：2178-2180，2001)在284名1944年出生的不相关的瑞典人中检验了在TNF-α基因启动子的位置-308的G-到-A置换对肥胖症和胰岛素、葡萄糖和脂质代谢以及循环激素包括唾液皮质醇的估计的可能的影响。基因型揭示对于等位基因G的等位基因频率为0.77，而对于等位基因A的等位基因频率为0.23。在TNF-α基因型之间唾液皮质醇水平的差异的检测揭示：与其他的基因型比较，在稀有的等位基因的纯合体中，在早晨、在用标准化的午餐刺激之前以及在用标准化的午餐刺激后30和60分钟，皮质醇水平明显更高。此外，与其他基因型组相比，稀有等位基因的纯合体具有向更高平均值的体重指数、腰臀比和腹部径向直径的趋势。结果还显示在具有A/A基因型的人中朝向升高的胰岛素和葡萄糖水平的较弱的趋势。Rosmond等提示皮质醇分泌的增加与这种多态性相关可能是构成先前观察到的NcoI TNF-α多态性和肥胖症、以及胰岛素抗性之间的相关性基础的内分泌机制。
[0027]为了评估TNF-α在雄激素过多症的发病机理中的作用，Escobar-Morreale等(J.Clin.Endocr.Metab.(临床内分泌代谢杂志)86：3761-3767，2001)在体重指数匹配的60个雄激素过多症患者和27个健康对照的组中，评估了血清TNF-α水平以及在TNF-α基因的启动子区中的一些多态性。与对照比较，雄激素过多症患者具有轻度增加的血清TNF-α水平。当受试者根据体重分类时，与较瘦对照相比，血清TNF-α仅在较瘦患者中增加；当比较肥胖患者与肥胖对照时发现这种差异并不具有统计学上的显著意义。研究的TNF-α基因多态性等同地分布在雄激素过多症患者和对照中。然而，当考虑患者组和对照组时，具有-308A变体的携带者显示增加的基础和醋酸亮丙瑞林刺激的血清雄激素和17-羟基孕酮水平。作者得出结论，即TNF-α系统可能有助于雄激素过多症的发病机理。
[0028]De Groof等(J.Clin.Endocr.Metab.(临床内分泌代谢杂志)87：3118-3124，2002)在感染(admission)后的头三天，在27名由于脑膜炎球菌的败血症而具有严重的脓毒性休克的儿童中评估了GH/IGF1轴和IGF-结合的蛋白质(IGFBPs)，IGFBP3蛋白酶，葡萄糖，胰岛素和细胞因子的水平。中位值年龄是22个月。在6小时GH曲线中，与在存活者中的平均GH水平相比，非存活者具有极高的GH水平，其明显的不同。对于总IGF1，游离IGF1，IGFBP1，IGFBP3蛋白酶活性，IL6，和TNF-α的水平，在非存活者和存活者之间发现了显著的不同。儿科死亡率风险评分与IGFBP1，IGFBP3蛋白酶活性，IL6和TNF-α的水平以及总的IGF1和游离IGF1的水平显著相关。GH和IGFBP1的水平在非存活者中极度增加，而总的和游离的IGF1水平显著降低并且伴随高水平的细胞因子IL6和TNF-α。
[0029]Mira等(J.A.M.A.282：561-568，1999)报道了在患有脓毒性休克的患者中，他们称之为TNF2等位基因的-308G-A多态性的频率的多中心病例对照研究的结果。研究了患有脓毒性休克的89名患者和87名健康的不相关的血液供体。在患有脓毒性休克的患者中死亡率是54％。对照和患者的多态性频率仅在TNF2等位基因中不同(在脓毒性休克和对照组分别为39％对18％，P＝0.002)。在脓毒性休克患者中，在那些已经死亡的患者中，TNF2多态性频率明显更高(52％对比在存活组中的24％P＝0.008)。TNF-α的浓度对于TNF2(68％)比对于TNF1(52％)要高，但是它们的中位值没有明显不同。Mira等估计具有TNF2等位基因的患者具有3.7-倍的死亡风险。
[0030]因为致死的脑型疟与高循环水平的肿瘤坏死因子-α相关，所以McGuire等(Nature 371：508-511，1994)在冈比亚儿童中进行了大规模的病例对照研究。该研究显示TNF2等位基因的纯合体具有7的相对死亡风险或由于脑型疟而具有严重的神经学后遗症，所述TNF2等位基因是TNF-α基因启动子区的变体(Wilson等，Hum.Molec.Genet.1：仅353，1992)。尽管TNF2等位基因与一些邻近的HLA等位基因具有连锁不平衡，但是McGuire等显示该疾病关联不依赖于HLA I类和II类变化。所述数据显示细胞因子基因的调节多态性可以影响严重感染的后果。冈比亚人中的TNF2等位基因维持在0.16的基因频率显示在纯合体中的脑型疟的增加危险由一些生物学优势所平衡。
[0031]Hill(Proc.Assoc.Am.Phys.111：272-277，1999)综述了对于疟疾的敏感性和抗性的遗传基础，并且列表显示了10种已知影响针对镰状疟原虫和/或间日疟原虫的敏感性或抗性的基因。他指出TNF基因启动子的不受调节的变体(Wilson等，Hum.Molec.Genet.1：仅353，1992)与脑型疟(McGuire等，Nature 371：508-511，1994)的关联已经促进了评估可能减少该细胞因子活性的药剂(van Hensbroek等，J.Infect.Dis.174：1091-1097，1996)。
[0032]通过TNF启动子区的系统DNA指纹，Knight等(Nature Genet.22：145-150，1999)鉴定了这样的SNP，所述SNP导致螺旋-转角-螺旋转录因子OCT1(POU2F1)与复合蛋白质-DNA相互作用的新区域的结合并且改变在人单核细胞中的基因表达。在约5％的非洲人中发现的OCT1-结合基因型在大规模的比较西非和东非人群的病例和对照的研究中，在关于其他已知的TNF多态性和连锁的HLA等位基因校正后，与针对脑型疟的4倍增加的敏感性相关。
[0033]Galbraith和Pandey(Hum.Genet.96：433-436，1995)在患有斑秃的50名患者中研究了肿瘤坏死因子-α的2个多态性系统。Wilson等(Hum.Molec.Genet(人类分子遗传学).1：仅353，1992)在人中检测了首个双等位基因TNF-α多态性；这包括在该基因的启动子区的位置-308从G-A的单个碱基改变。这种较少见的等位基因，在-308的A(称为T2)显示在患有IDDM的患者中的增加的频率，但是这取决于HLA-DR3中的共同发生的增加，所述HLA-DR3与T2相关。由D’Alfonso和Richiardi(Immunogenetics(免疫遗传学)39：150-154，1994)所述的第二个TNF-α多态性，还包括在该基因的位置-238处的G-到-A转换。在斑秃中，Galbraith和Pandey(Hum.Genet.(人类遗传学)96：433-436，1995)发现T1/T2表型的分布在具有该疾病的斑片形式的患者和具有系统(totalis/universalis)疾病的患者之间不同的T1/T2表型分布。在关于第二个系统的表型的分布中没有明显的差异。该结果显示在2种斑秃形式之间的遗传异质性并且提示该TNF-α基因紧密连锁定位在染色体6上的主要组织相容性复合物中，其中该基因被定位在染色体6上并且可能在该疾病的斑片形式的发病机理中具有作用。
[0034]Mulcahy等(Am.J.Hum.Genet.(美国人类遗传学杂志)59：676-683，1996)在50个复合类风湿性关节炎(RA)家族中确定了来自TNF区的5个微卫星标记的遗传特性。总之，观察到了47个不同的单倍型。其中一个在35.3％的受影响的个体中出现，而仅在20.5％的未受影响的个体中出现(P小于0.005)。该单倍型说明了21.5％的母体单倍型转移到受影响的子代中，仅7.3％的单倍型没有传递到受影响的子代(P＝0.0003)中。另外的研究显示肿瘤坏死因子一淋巴毒素(TNF-LT)区域影响针对RA的敏感性，这与HLA-DR不同。所述研究使用如Spielman等(Am.J. Hum.Genet.(美国人类遗传学杂志)52：506-516，1993)所述的传递不平衡测试(transmission disequilibrium test，TDT)。
[0035]TNF-α可能涉及强直性脊柱炎和类风湿性关节炎的发病机理。Gorman等(New Eng.J.Med.346：1349-1356，2002)测试了在治疗强直性脊柱炎中抑制TNF-α的功效。他们使用依那西普，一种人75-kD(p75)TNFR2(TNFRSF1B)的嵌合融合蛋白，其与人IgG1的Fc部分连接。在患有活动的炎性疾病的40名患者中治疗4个月导致快速、显著和持续的改善。
[0036]Ota等(Genes Immunity(基因免疫学)1：260-264，2000)使用位于所述基因附近的二核苷酸重复序列多态性，测试了来自136个家庭的192个同胞配对的成年日本妇女在骨质疏松症和骨质减少表型和TNF-α基因座的等位基因变体之间的遗传连锁。TNF-α基因座显示与骨质疏松症的连锁的证据，其中在不一致的配对中平均等位基因共享为0.478(P＝0.30)，在一致受影响的配对中为平均等位基因共享为0.637(P＝0.001)。与骨质疏松症的连锁在一致受影响的配对中也是显著的(P＝0.017)。局限于他们同龄组的经绝后的妇女的分析显示对于两种表型相似的或甚至更强的连锁。
[0037]Winchester等(Hum.Genet.107：591-596，2000)在2个群体组中研究了TNF-α基因的-308G-A变体和血管紧张素转化酶(ACE)的插入/缺失变体与自我报道的儿童哮喘史之间的关联。-308A等位基因在英国/爱尔兰群体中与自我报道的儿童哮喘之间显著相关，但是在南非群体中则不是这样。ACE DD基因型在任一群体中都不与儿童哮喘相关。因此，-308A等位基因或连锁的主要组织相容性复合物变体在英国/爱尔兰群体中可能是儿童哮喘的遗传危险因子。
[0038]Koss等(Genes Immun.(基因免疫)1：185-190，2000)发现具有与末端结肠炎比较的大面积结肠炎(extensive compared to distal colitis)的女性而不是男性明显更可能具有TNF基因的-308G-A启动子多态性。相关性在这样的女性中甚至更强，所述女性还在LTA基因的位置720具有A而不是C。这些多态性还在具有局限性回肠炎的患者中与显著更高的TNF产生相关，而在具有溃疡性结肠炎的患者中，在TNF基因中的位置-238用A取代G与TNF的更低的产生相关。
[0039]Sashio等(Immunogenetics(免疫遗传学)53：1020-1027，2002)研究TNF基因和TNFRSF1B基因的多态性在针对溃疡性结肠炎和局限性回肠炎的敏感性中的作用。他们研究了具有局限性回肠炎的124名患者，具有溃疡性结肠炎的106名患者和111名不相关的健康对照。他们检查了TNF-α基因的2个SNPs：-308G-A和-238G-A。在溃疡性结肠炎患者和对照之间，在单倍型AG(-308A，-238G)的携带频率上具有差异(优势率4.76)。
[0040]Van Heel等(Hum.Molec.Genet. (人类分子遗传学)11：1281-1289，2002)指出TNF表达在炎性肠病(IBD)中增加并且TNF被定位在IBD3敏感性基因座上。他们通过传递不平衡和病例-对照分析显示在2个独立的高加索人同龄组中，TNF-857C启动子多态性与IBD的新关联是明显的(总的来说，在587个IBD家庭中P＝0.001)。对于溃疡性结肠炎和局限性回肠炎，观察到TNF-857C与IBD亚型的另外的遗传关联，但是仅在不携带普通NOD2突变的患者中观察到这种现象。这些数据显示遗传的隐性模型。转录因子OCT1结合TNF-857T，但是不结合TNF-857C，并且在体内和体外在邻近结合位点与促炎性NFKB p65亚基RELA相互作用。作者猜测在消化道组织中这些转录因子与TNF的特异性等位基因的相互作用可能与IBD的发病机理相关。
[0041]在患有局限性回肠炎的304名澳大利亚患者和231名健康对照的的病例-对照研究中，Fowler等(J.Med.Genet.(医学遗传学杂志)42：523-528，2005)发现更高产生的IL10-1082G和TNF-α-857C等位基因与狭窄疾病的显著相关性。在多元分析后当这些等位基因组合并持续时，相关性最强。
[0042]为了研究TNF-α启动子多态性是否与乙型肝炎病毒(HPV)感染的清除相关，Kim等(Hum.Molec.Genet.(人类分子遗传学) 12：2541-2546，2003)研究了1,400名韩国受试者的基因型，其中1,109名是慢性HBV携带者，291名白发恢复。先前报道的与更高血浆水平相关的TNF启动子等位基因(-308A的存在或-863A等位基因的缺失)与HBV感染的消退强相关。单倍型分析揭示TNF-α单倍型1(-1031T；-863C；-857C；-308G；-238G；-163G)和单倍型2(-1031C；-863A；-857C；-308G；-238G；-163G)与HBV清除显著相关，分别显示保护性抗体产生和持续性的HBV感染(P＝0.003-0.02)。
[0043]在第一方面，提供一种化合物用于制备用于治疗由TNF-α活性介导的疾病或病症的药物，所述化合物具有下列结构：
或其立体异构体，或药用盐，酯或溶剂合物，
其中A是具有0-3个杂原子的5-7元环；R1选自由下列组成的组：-CN，-NO，-NO2，-C(＝O)R12，-C(＝O)OR12，-C(＝O)NR10R11，-NR12C(＝O)R12，-SO2NR10R11，-NR12SO2R12，和-S(O)mR12，其中m是0-3；R2选自由下列组成的组：氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳烷基，取代的芳烷基，酰基烷基，取代的酰基烷基，杂环基，取代的杂环基，杂环基烷基，取代的杂环基烷基，杂环基芳基，取代的杂环基芳基，-(CH2)xC(＝O)芳基，取代的-(CH2)xC(＝O)芳基，-(CH2)xC(＝O)杂环基，取代的-(CH2)xC(＝O)杂环基，-(CH2)xC(＝O)杂环基烷基，取代的-(CH2)xC(＝O)杂环基烷基，-(CH2)xC(＝O)杂环基芳基，取代的-(CH2)xC(＝O)杂环基芳基，和-(CH2)xNR10R11，其中x是1-4；R3选自由下列组成的组：氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳烷基，取代的芳烷基，酰基烷基，取代的酰基烷基，杂环基，取代的杂环基，杂环基烷基，取代的杂环基烷基，杂环基芳基，取代的杂环基芳基，甲酰基，乙酰基，和-(C＝O)R12；R4选自由下列组成的组：氢，卤素，-R12，-OR12，-SR12，和-NR10R11；R10和R11独立地选自由下列组成的组：氢，烷基，烯基，环烷基，芳基，烷基芳基，芳烷基，酰基烷基，杂环基，杂环基烷基，和杂环基芳基，或R10和R11与它们所连接的氮原子一起构成杂环或取代的杂环；R12独立地选自由下列组成的组：氢，烷基，烯基，环烷基，芳基，烷基芳基，芳烷基，酰基烷基，杂环基，杂环基烷基，和杂环基芳基；X选自由下列组成的组：O和S；Z选自由下列组成的组：-C(＝O)-和-CHR12-；并且n是0，1或2，条件是当n是0时，Z是-C(＝O)-。
[0044]在第一方面的一个实施方案中，权利要求1的化合物具有下式：
或其立体异构体，或药用盐，酯或溶剂合物，其中R1，R2，R3，R4，Z，和n如上定义；并且其中R5，R6，R7，和R8独立地选自由下列组成的组：氢，卤素，-R12，-OR12，-SR12，和-NR10R11。
[0045]在第一方面的一个实施方案中，权利要求1的化合物具有选自下列的式：
和
或其立体异构体，或药用盐，酯或溶剂合物，其中R1，R2，R3，R4，Z，和n如上定义；并且其中R5，R6，和R7独立地选自由下列组成的组：氢，卤素，-R12，-OR12，-SR12，和-NR10R11。
[0046]在第一方面的一个实施方案中，权利要求1的化合物具有选自由下列组成的组的结构式：
或其立体异构体，或药用盐，酯或溶剂合物，其中R1，R2，R3，R4，Z，和n如上定义；并且其中R5和R6独立地选自由下列组成的组：氢，卤素，-R12，-OR12，-SR12，和-NR10R11。
[0047]在第一方面的一个实施方案中，A是具有选自N和S的杂原子的5-6元环；其中R1选自由下列组成的组：-NO2，-C(＝O)R12，-C(＝O)OR12，和-C(＝O)NR10R11；并且其中R2选自由下列组成的组：R2选自由下列组成的组：烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳烷基，取代的芳烷基，酰基烷基，取代的酰基烷基，-(CH2)xC(＝O)芳基，和取代的-(CH2)xC(＝O)芳基。
[0048]在第一方面的一个实施方案中，所述化合物选自由下列组成的组：
[0049]在第一方面的一个实施方案中，所述化合物以盐的形式存在。
[0050]在第一方面的一个实施方案中，所述化合物用作药物。
[0051]在第一方面的一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包含第一方面的化合物和至少一种药用赋形剂。
[0052]在第二方面中，提供一种治疗由TNF-α活性介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的受试者施用有效量的第一方面的化合物。
[0053]在第二个方面的实施方案中，所述疾病或病症是炎症。
[0054]在第二个方面的实施方案中，所述疾病或病症是脓毒性休克。
[0055]在第二个方面的实施方案中，所述疾病或病症是关节炎。
[0056]在第二个方面的实施方案中，所述疾病或病症是癌症。
[0057]在第二个方面的实施方案中，所述疾病或病症是急性呼吸窘迫综合征。
[0058]在第二个方面的实施方案中，所述疾病或病症是炎性疾病。所述炎性疾病可以选自由下列组成的组：类风湿性关节炎，骨关节炎，炎性肠病，和哮喘。
[0059]在第二个方面的实施方案中，所述疾病或病症是自身免疫疾病。所述自体免疫疾病可以选自由下列组成的组：糖尿病，哮喘，和多发性硬化。
[0060]在第三方面，提供一种在需要其的受试者中抑制免疫应答的方法，所述方法包括施用有效量的第一方面的化合物。
[0061]在第四方面，提供一种在需要其的受试者中减少血管发生的方法，所述方法包括施用有效量的第一方面的化合物。
[0062]在第五方面，提供一种在需要其的受试者中治疗与过量的糖皮质激素水平相关的疾病的方法，所述方法包括施用有效量的第一方面的化合物。
[0063]在第六方面，提供一种在需要其的受试者中治疗与过量的糖皮质激素水平相关的疾病的方法，所述方法包括施用有效量的第一方面的化合物。
[0064]在第七方面，提供一种治疗其中TNF-α是病原的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的第一方面的化合物和用于治疗所述疾病或病症的药物，其中所述药物不具有可测量的TNF-α抑制活性。
[0065]在第八方面，提供一种治疗炎症或脓毒性休克的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用第一方面的化合物和类固醇。
[0066]在第九方面，提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用第一方面的化合物和类固醇。
[0067]在第十方面，提供一种治疗哮喘或急性呼吸窘迫的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用第一方面的化合物和皮质类固醇。所皮质类固醇可以选自由下列组成的组：可的松，氢化可的松，甲泼尼龙，泼尼松，泼尼松龙，betamethesone，倍氯美松双丙酸酯，布地奈德，地塞米松磷酸钠，氟尼缩松，丙酸氟替卡松，曲安奈德，倍他米松，氟轻松，醋酸氟轻松，二丙酸倍他米松，戊酸倍他米松，地奈德，去羟米松，氟轻松，曲安西龙，曲安奈德，丙酸氯倍他索，和地塞米松。
[0068]在第十一方面，提供一种治疗哮喘或急性呼吸窘迫的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用第一方面的化合物和选自由下列组成的组的药物：倍氯米松，氟替卡松，曲安西龙，莫米松，泼尼松，泼尼松龙，甲泼尼龙，阿扎他定，卡比沙明/伪麻黄碱，西替利嗪，赛庚啶，右氯苯那敏，非索非那定，氯雷他定，异丙嗪，曲吡那敏，溴苯那敏，氯非尼拉敏(cholopheniramine)，氯马斯汀，苯海拉明，和肾上腺素。
[0069]在十二方面，提供一种治疗易激性肠病(irritable boweldisease)的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用第一方面的化合物和硫唑嘌呤或皮质类固醇。
[0070]在十三方面，提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用第一方面的化合物和紫杉醇。
[0071]在十四方面，提供一种治疗免疫疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用第一方面的化合物和免疫抑制化合物。
[0072]在十五方面，提供一种治疗免疫疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用第一方面的化合物和免疫抑制化合物，其中所述免疫疾病是莱姆病，狼疮或获得性免疫缺陷综合征。
[0073]在十六方面，提供一种治疗免疫疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用第一方面的化合物和选自由下列各项组成的组的药物：蛋白酶抑制剂，核苷逆转录酶抑制剂，核苷酸逆转录酶抑制剂，非核苷逆转录酶抑制剂，生物反应调节剂，抑制或干扰肿瘤坏死因子的化合物和抗病毒药。
[0074]在十七方面，提供一种治疗免疫疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用第一方面的化合物和选自由下列各项组成的组的药物：茚地那韦，安泼那韦，沙奎那韦，洛匹那韦，利托那韦，那非那韦齐多夫定，阿巴卡韦，拉米夫定，idanosine，安西他滨，司他夫定，替诺福韦disoproxil富马酸盐地拉韦啶，依法韦仑，奈韦拉平，依那西普，英夫利昔单抗，amivudine，和齐多夫定。
[0075]在十八方面，提供第一方面的化合物和选自由下列各项组成的组的药物用于制备药物组合物的应用：非类固醇抗炎药物，抗感染药物，β刺激剂，类固醇，抗组胺，抗癌药物，哮喘药物，败血症药物，关节炎药物，和免疫抑制药物，其中所述药物组合物用于治疗其中TNF-α是病原的疾病或病症。
[0076]在十九方面，提供第一方面的化合物和选自由下列各项组成的组的β刺激剂用于制备药物组合物的应用：支气管扩张药，吸入皮质类固醇，和激素，其中所述药物组合物用于治疗其中TNF-α是病原的疾病或病症。
[0077]在第二十方面，提供第一方面的化合物和选自由下列各项组成的组的吸入皮质类固醇用于制备药物组合物的应用：倍氯米松，氟替卡松，曲安西龙，莫米松，泼尼松，泼尼松龙，和甲泼尼龙，其中所述药物组合物用于治疗其中TNF-α是病原的疾病或病症。
[0078]在第二十一方面，提供第一方面的化合物和选自由下列各项组成的组的抗组胺用于制备药物组合物的应用：阿扎他定，卡比沙明/伪麻黄碱，西替利嗪，赛庚啶，右氯苯那敏，非索非那定，氯雷他定，异丙嗪，曲吡那敏，溴苯那敏，氯非尼拉敏，氯马斯汀，苯海拉明，和肾上腺素，其中所述药物组合物用于治疗其中TNF-α是病原的疾病或病症。
[0079]在第二十二方面，提供第一方面的化合物和选自由下列各项组成的组的类固醇用于制备药物组合物的应用：可的松，氢化可的松，甲泼尼龙，泼尼松，泼尼松龙，betamethesone，倍氯美松双丙酸酯，布地奈德，地塞米松磷酸钠，氟尼缩松，丙酸氟替卡松，曲安奈德，倍他米松，氟轻松，醋酸氟轻松，二丙酸倍他米松，戊酸倍他米松，地奈德，去羟米松，氟轻松，曲安西龙，曲安奈德，丙酸氯倍他索，和地塞米松，其中所述药物组合物用于治疗其中TNF-α是病原的疾病或病症。
[0080]在第二十三方面，提供第一方面的化合物和选自由下列各项组成的组的抗感染药物用于制备药物组合物的应用：驱肠虫药，aminoclycoside，抗真菌抗生素，头孢菌素，β-内酰胺抗生素，氯霉素，大环内酯，青霉素，四环素，杆菌肽，氯林肯霉素，甲磺酸抗菌素钠，硫酸多粘菌素b，万古霉素，抗病毒药，阿昔洛韦，金刚烷胺，去羟肌苷，依法韦仑，膦甲酸，更昔洛韦，茚地那韦，拉米夫定，那非那韦，利托那韦，沙奎那韦，司他夫定，伐昔洛韦，缬更昔洛韦，齐多夫定，喹诺酮，氨磺酰，呋喃唑酮，甲硝唑，喷他脒，sulfanilamidum crystallinum，加替沙星和磺胺甲基异噁唑/甲氧苄啶，其中所述药物组合物用于治疗其中TNF-α是病原的疾病或病症。
[0081]在第二十四方面，提供第一方面的化合物和选自由下列各项组成的组的抗感染药物用于制备药物组合物的应用：甲苯达唑，庆大霉素，新霉素，妥布霉素，两性霉素b，氟康唑，灰黄霉素，依曲康唑，酮康唑，制霉素，硝酸咪康唑，托萘酯，头孢克洛，头孢唑林，头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松，头孢呋辛，头孢氨苄，头孢替坦，美罗培南，阿奇霉素，克拉霉素，红霉素，苄青霉素钠盐，阿莫西林，氨苄西林，双氯西林，萘夫西林，哌拉西林，替卡西林，多西环苏，米诺环素，四环素，环丙沙星，左氧氟沙星，磺胺嘧啶，磺胺异噁唑，和氨苯砜，其中所述药物组合物用于治疗其中TNF-α是病原的疾病或病症。
[0082]在第二十五方面，提供第一方面的化合物和选自由下列组成的组的非类固醇类的抗炎药物用于制备药物组合物的应用：塞来考昔，罗非考昔，阿斯匹林，塞来考昔，三水杨酸胆碱镁，双氯芬酸钾，双氯酚酸钠，二氟尼柳，依托度酸，非诺洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，酮咯酸，melenamic acid，萘丁美酮，萘普生，甲氧萘丙酸钠，奥沙普秦，吡罗昔康，罗非考昔，双水杨酯，舒林酸，和托美丁，其中所述药物组合物用于治疗其中TNF-α是病原的疾病或病症。
[0083]在第二十六方面，提供第一方面的化合物在药用载体中制备用于治疗其中TNF-α是病原的疾病或病症的药物组合物的应用。
[0084]因此，优选实施方案的TNF-α抑制剂用于治疗上述疾病和病症。在参考下面详述的描述后这些和其他的实施方案和方面将变得显而易见。为此目的，在本文提出各种参考文献，其更详细地描述特定方法，化合物和/或组合物，并且特此以它们的完整内容结合作为参考。
附图简述
[0085]图1提供在将NVP-VAQ996-NX-1(5μM)与小鼠肝脏微粒体(0.1mg微粒体蛋白/mL)温育后，在VAQ996和代谢物m1的MH+的+ES选择的离子色谱图。
[0086]图2提供在将NVP-VAQ996-NX-1(5μM)与人肝脏微粒体(0.1mg微粒体蛋白/mL)温育后，在VAQ996和代谢物ml的MH+的+ES选择的离子色谱图。
[0087]图3提供在将NVP-VAQ996-NX-1(5μM)在小鼠的血浆中温育后，在VAQ996和代谢物m1的MH+处的+ES选择的离子色谱图。
[0088]图4提供在将10mg/kg NVP-VAQ996-NX-1 p.o.施用给小鼠后1小时，在血浆中的VAQ996和代谢物m1的MH+处的+ES选择的离子色谱图。
[0089]图5提供NVP-VAQ996-NX(MH+＝m/z 483)的+ES产物离子光谱。
[0090]图6提供m1(MH+＝m/z 373)的+ES产物离子光谱。
[0091]图7提供NVP-VAR235-NX(MH+＝m/z 373)的+ES产物离子光谱。
优选实施方案详述
[0092]下面的描述和实施例详细说明本发明的优选实施方案。本领域技术人员将认识到存在由其范围涵盖的本发明的各种变化和改进。因此，优选实施方案的描述不应该被视为限制本发明的范围。
[0093]为了辅助理解优选实施方案，在本文提供某些定义。
[0094]术语“TNF-α活性”用于本文时是广义术语，并且为本领域技术人员给出其普通和常用的含义(并且不限于特定或常用的含义)并且非限制性地指至少部分由肿瘤坏死因子α介导的活性或效果。
[0095]术语“抑制剂”用于本文时是广泛意义的术语，并且向本领域技术人员给出其普通和常用的含义(但不限于特定或常用的含义)，并且指，但不限于：可以减少至少一种TNF-α活性的分子(例如，天然或合成化合物)。换言之，与没有用抑制剂进行的测定相比，在用抑制剂进行的测定中，如果存在测量的TNF-α的量、在TNF-α活性或在细胞外和/或细胞内检测的TNF-α上有显著的变化，抑制剂改变活性。
[0096]一般而言，TNF-α抑制剂抑制TNF-α的生理功能并因此用于治疗其中TNF-α可能是病原的疾病。
[0097]一种优选的TNF-α抑制剂类别，包括下式的化合物：
其中Z是CH2或C＝O；X是O或S；环A与其连接的含N的杂环一起形成杂环基，如芳族杂环基，例如稠合的环杂环基，优选地包含10，11，或12个环成员和包括氮原子的1，2，3，或4个杂原子(优选地1或2个杂原子)，所述杂原子选自N，O，和S(优选地N和/或S)，条件是至少一个氮杂原子与其连接的含氮杂环一起存在于A中，所述含氮杂环优选地是喹啉基，二氮杂萘基或噻吩并吡啶基；R1是-NO，-NO2，或磺酸或碳酸的残基，如-CN，-C(＝O)R6，-C(＝O)OR6，-C(＝O)NR4R5，-NR6C(＝O)R6，-SO2NR4R5，-NR6SO2R6，或-S(O)mR6；R2是氢，烷基，烯基，芳烷基，酰基烷基，环烷基，芳基，烷基芳基，杂环基，杂环基烷基，杂环基芳基，-(CH2)xNR4R5，-(CH2)xC(＝O)芳基，或-(CH2)xC(＝O)杂环基；R4和R5独立地是氢，烷基，酰基烷基，烯基，环烷基，芳基，芳烷基，杂环基或杂环烷基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；R6是氢，烷基，芳烷基，酰基烷基，环烷基，芳基，杂环基烷基，烯基，环烷基，芳基，烷基芳基，杂环基或烷基杂环基；m是0，1或2；n是0，1或2；并且x是1到4。
[0098]本文定义的每个基团(或取代基)优选地包括1-18个碳原子；然而，在某些实施方案中，所述基团或取代基可以包括超过18个碳原子。尤其优选的是包括(C1-12)烷基的烷基；包括(C2-12)烯基的烯基；包括(C1-12)烷氧基的烷氧基；包括(C1-12)烷硫基的烷硫基；包括(C2-12)酰基的酰基；包括(C3-12)环烷基的环烷基；包括(C6-12)芳基的芳基；和包括脂族杂环基和芳香族杂环基的杂环基，其具有3-12个环成员和1-4个杂原子，所述杂原子优选地选自N，O，和S。
[0099]烷基，烯基，芳烷基，酰基烷基，杂环烷基，环烷基，芳基，烷基芳基，杂环基芳基，杂环基，烷基杂环基可以未被取代或被取代的，例如，未被取代或被卤素，-CN，-NO，-NO2，-CF3，-OCF3，烷氧基，烷硫基，或如本文公开的其它的取代基取代。环A优选地包括未被取代的环A或被1个或多个(例如2个或多个)取代基取代的环A，所述取代基选自卤素，-CN，-NO，-NO2，-CF3，-OCF3，-NHSO2R6，-COR6，-COOR6，-OCOR6，-CONR4R5，-NR4COR6，-SO2NR4R5，-OR6，-S(O)yR6，-SR6，-COOH，-NHCOR6，-(CH2)yCO芳基，-(CH2)yNR4R5，其中R4，R5，R6如上定义并且y是0，1，2，3或4。
[0100]TNF-α抑制剂的另一个优选的类别包括下式的化合物：
其中Ap与它们所连接的含氮杂环一起优选地是芳香族杂环基，其具有11-12个环成员和2个选自N和S的杂原子，条件是存在至少一个氮杂原子，并且其中杂环基如上定义，但是优选地未被取代或被(C1-4)烷基取代，所述杂环基优选地是喹啉基，二氮杂萘基或噻吩并吡啶基，更优选地喹啉基或噻吩并吡啶基，如喹啉基或噻吩并[2，3-b]吡啶基，例如未被取代的喹啉基或被(C1-4)烷基(例如，甲基)取代的喹啉基，或未被取代的噻吩并吡啶基。R1p优选地是-NO2，或通过羰基或腈官能团，例如酯基团，酰胺基团或腈基团的碳原子连接于环的碳酸或羧酸的残基。R2p优选地是被取代或未被取代的烷基，例如，(C1-4)烷基，其未被取代或被(C6-18)芳基，或(C6-18)芳基羰基(例如，苯基或苯基羰基，例如，其中(C6-18)芳基未被取代或被取代，例如，被一个或多个卤素取代)取代。通过羰基或腈官能碳原子连接的碳酸的残基可以包括例如酯基团，酰胺基团或腈基团，例如-NO2，-CN，-C(O)OR3，或-C(O)NR4R5；其中R3是烷基，如(C1-6)烷基，(C6-18)芳基，或(C6-18)芳基(C1-4)烷基，优选地如(C1-4)烷基；R4和R5彼此独立地是(C1-8)烷基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起是杂环基，如脂族杂环基，其具有4，5，6，或7个环成员并具有1，2，3，或4个杂原子，例如选自N，O，和S，优选地N和O，其中杂环基未被取代或被取代，例如，未被取代或被烷基如(C1-4)烷基取代，优选地R4和R5与它们所连接的氮原子一起是杂环基。
[0101]在优选的实施方案中，式Ip的化合物是这样的化合物，其中环Ap与它们所连接的含氮杂环一起是喹啉基，例如未被取代的喹啉基或被(C1-4)烷基取代的喹啉基，例如在环系统的6位上取代；或噻吩并吡啶基，如噻吩并[2，3-b]吡啶基。R1p优选地是-NO2，-CN，-C(O)OR3p，或-C(O)NR4pR5p，其中R3p优选地是(C1-6)烷基，R4p和R5p与它们所连接的氮原子一起优选地是杂环基，如脂族杂环基，其具有4，5，6，或7个环成员并具有1，2，3，或4个选自N，O，或S(优选地N或O)的杂原子，所述杂环基例如，吗啉基或哌嗪基，例如，未被取代的杂环基或被(C1-4)烷基取代的杂环基，如被(C1-4)烷基取代的吗啉基或哌嗪基例如，4-甲基-哌嗪-1-基。R2p优选地是烷基，例如，(C1-4)烷基(例如，甲基)，或未被取代的烷基或取代的烷基，例如，未被取代的烷基或被苯基或苯基羰基取代的烷基，例如，其中苯基是未被取代或被取代的，例如，未被取代被1个或多个取代基例如卤素取代。
[0102]在式I和式Ip的化合物中，每个单一定义的取代基可以是优选的取代基，例如彼此独立地定义的取代基。
[0103]在优选实施方案中，式I和/或式Ip的化合物选自由下列组成的组：
[0104]在某些优选实施方案中，提供的TNF-α的抑制剂具有下列结构：
包括其立体异构体，前药和药用盐及其酯，其中：X是O或S；Z是-CH2-，-C(＝O)-或CHR9；n是0，1或2，条件是当n是0时，Z是-C(＝O)-；R1选自由下列组成的组：氢，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，杂环，取代的杂环，-(CH2)xC(＝O)芳基，-(CH2)xC(＝O)取代的芳基，-(CH2)xC(＝O)杂环，-(CH2)xC(＝O)取代的杂环，和-(CH2)xNR10R11，其中x是1-4；R10和R11独立地选自由下列组成的组：氢，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，杂环，取代的杂环，杂环烷基，和取代的杂环烷基，或R10和R11在一起构成杂环或取代的杂环。R2选自由下列组成的组：-CN，-NO，-NO2，-C(＝O)R12，-C(＝O)OR12，-C(＝O)NR10R11，-NR12C(＝O)R12，-SO2NR10R11，-NR12SO2R12，和-S(O)mR12；并且m是0，1，2，或3。R12选自由下列组成的组：烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，杂环，和取代的杂环。R3，R4，R5，R6，R8和R9是相同的或不同的并且独立地是氢，卤素，-R13，-OR13，-SR13或-NR13R14。R13和R14是相同的或不同的并且独立地是氢，烷基，取代的烷基，芳基，亚甲基-氧-芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，杂环，取代的杂环，杂环烷基或取代的杂环烷基；或R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；R7是氢，烷基，取代的烷基，甲酰基，乙酰基，-(C＝O)R13，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，杂环，或取代的杂环。
[0105]在优选的实施方案中，提供一种在需要其的患者中降低TNF-α活性的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的上述化合物。
[0106]术语“烷基”用于本文时是广义术语，并且向本领域技术人员给出其普通和常用的含义(但不限于特定或常用的含义)，并且指，但不限于：包含1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12个或更多碳原子的直链或支链，无环或环状，不饱和或饱和的脂族烃，而术语“低级烷基”具有与烷基相同的含义，但是包含1，2，3，4，5，或6个碳原子。代表性饱和的直链烷基包括甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正已基等；而饱和的支链烷基包括异丙基，仲丁基，异丁基，叔丁基，异戊基等。不饱和的烷基在邻近的碳原子之间包含至少一个双键或三键(如分别称为“烯基”或“炔基，”)。代表性直链和支链烯基包括乙烯基，丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，异丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-甲基-1-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基等；而代表性的直链和支链炔基包括乙炔基，丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-甲基-1丁炔基等。
[0107]术语“环烷基”用于本文时是广义术语，并且向本领域技术人员给出其普通和常用的含义(但不限于特定或常用的含义)，并且指，但不限于：包括单，二或多碳环的烷基。环烷基也称为“环烷基”或“碳环”。代表性饱和的环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环已基，-CH2环丙基，-CH2环丁基，-CH2环戊基，-CH2环已基等；而不饱和的环烷基包括环戊烯基和环已烯基等。环烷基包括萘烷，金刚烷等。
[0108]术语“芳基”用于本文时是广义的术语，并且向本领域技术人员给出其普通和常用的含义(但不限于特定或常用的含义)，并且指，但不限于：芳族碳环部分如苯基或萘基。
[0109]术语“芳烷基”用于本文时是广义的术语，并且向本领域技术人员给出其普通和常用的含义(但不限于特定或常用的含义)，并且指，但不限于：具有至少一个被芳基部分取代的烷基氢原子的烷基，所述芳基如苄基，-CH2(1-萘基)，-CH2(2-萘基)，-(CH2)2苯基，-(CH2)3苯基，-CH(苯基)2等。
[0110]术语“杂芳基”用于本文时是广义的术语，并且向本领域技术人员给出其普通和常用的含义(但不限于特定或常用的含义)，并且指，但不限于：5或6到7，8，9，10，11，或12个成员的芳香族杂环的环，其具有至少一个选自氮，氧和硫的杂原子(或2，3，或4或更多个杂原子)，并包含至少一个碳原子，包括单环和双环环系统。代表性杂芳基包括(但不限于)呋喃基，苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，吡咯基，吲哚基，异吲哚基，氮杂吲哚基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，噁唑基，异噁唑基，苯并噁唑基，吡唑基，咪唑基，苯并咪唑基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，噌啉基，二氮杂萘基，和喹唑啉基。
[0111]术语“杂芳烷基”用于本文时是广义的术语，并且向本领域技术人员给出其普通和常用的含义(但不限于特定或常用的含义)，并且指，但不限于：具有至少一个被杂芳基部分取代的烷基氢原子的烷基，所述杂芳基部分如-CH2吡啶基，-CH2嘧啶基等。
[0112]术语“杂环”和“杂环的环”用于本文时是广义的术语，并且向本领域技术人员给出其普通和常用的含义(但不限于特定或常用的含义)，并且指，但不限于5，6，或7元单环杂环，或7，8，9，10，11，12，13，或14元或更多元环杂环。所述环可以是饱和的，不饱和的，芳香族的或非芳香族的，并且可以包含1，2，3，或4个或更多个杂原子，所述杂原子独立地选自氮，氧和硫。所述氮和硫杂原子可以是被任选地氧化的，并且所述氮杂原子可以被任选地季铵化，包括二环，其中任何上述杂环与苯环以及三环(和更高级的)杂环稠合。所述杂环可以通过一个或多个环的任何杂原子或碳原子连接。杂环包括如上定义的杂芳基。因此，除了上述列出的芳香族杂芳基，杂环还包括(但不限于)吗啉基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，哌啶基，乙内酰脲基，戊内酰胺基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢噻喃基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢噻喃基等。
[0113]术语“杂环烷基”用于本文时是广义的术语，并且向本领域技术人员给出其普通和常用的含义(但不限于特定或常用的含义)，并且指，但不限于：具有至少一个被杂环取代的烷基氢原子的烷基，如-CH2-吗啉基等。
[0114]术语“取代的”用于本文时是广义的术语，并且向本领域技术人员给出其普通和常用的含义(但不限于特定或常用的含义)，并且指，但不限于：任何上述基团(例如，烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环或杂环烷基)其中至少一个氢原子被取代基取代。在酮取代基(即，-C(＝O)-)的情形中，两个氢原子被替换。当被取代时，“取代基，”在优选实施方案的背景下，包括卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基，烷氧基，烷硫基，卤烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳烷基，取代的杂芳烷基，杂环，取代的杂环，杂环烷基，取代的杂环烷基，-NRaRb，-NRaC(＝O)Rb，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORb，-NRaSO2Rb，-ORa，-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORa，-C(＝O)NRaRb，-OC(＝O)NRaRb，-SH，-SRa，-SORa，-S(＝O)2Ra，-OS(＝O)2Ra，-S(＝O)2ORa，其中Ra，Rb，和Rc是相同的或不同的并且独立地选自氢，烷基，卤烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳烷基，取代的杂芳烷基，杂环，取代的杂环，杂环烷基或取代的杂环烷基。
[0115]术语“卤素”用于本文时是广义的术语，并且向本领域技术人员给出其普通和常用的含义(但不限于特定或常用的含义)，并且指，但不限于：氟，氯，溴，和碘。
[0116]术语“卤代烷基”用于本文时是广义的术语，并且向本领域技术人员给出其普通和常用的含义(但不限于特定或常用的含义)，并且指，但不限于：具有至少一个被卤素替代的氢原子的烷基，如三氟甲基等。
[0117]术语“烷氧基”用于本文时是广义的术语，并且向本领域技术人员给出其普通和常用的含义(但不限于特定或常用的含义)，并且指，但不限于：通过氧桥键连接的烷基部分(即，-O-烷基)，如甲氧基，乙氧基等。
[0118]术语“烷硫基”用于本文时是广义的术语，并且向本领域技术人员给出其普通和常用的含义(但不限于特定或常用的含义)，并且指，但不限于：通过硫桥键连接的烷基部分(即，-S-烷基)，如甲硫基，乙硫基等。
[0119]术语“烷基磺酰基”用于本文时是广义的术语，并且向本领域技术人员给出其普通和常用的含义(但不限于特定或常用的含义)，并且指，但不限于：通过磺酰基桥键连接的烷基部分(即，-SO2-烷基)如甲基磺酰基，乙基磺酰基等。
[0120]术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”用于本文时是广义的术语，并且向本领域技术人员给出其普通和常用的含义(但不限于特定或常用的含义)，并且指，但不限于分别通过氮桥键连接的一个烷基部分或两个烷基部分(即，-N-烷基)，如甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基等。
[0121]术语“羟基烷基”用于本文时是广义术语，并且向本领域技术人员给出其普通和常用的含义(但不限于特定或常用的含义)，并且指，但不限于：被至少一个羟基取代的烷基。
[0122]术语“单或二(环烷基)甲基”用于本文时是广义的术语，并且向本领域技术人员给出其普通和常用的含义(但不限于特定或常用的含义)，并且指，但不限于：被一个或两个环烷基取代的甲基，如环丙基甲基，二环丙基甲基等。
[0123]术语“烷基羰基烷基”用于本文时是广义术语，并且向本领域技术人员给出其普通和常用的含义(但不限于特定或常用的含义)，并且指，但不限于：被-C(＝O)-烷基取代的烷基。
[0124]术语“烷基羰基氧基烷基”用于本文时是广义的术语，并且向本领域技术人员给出其普通和常用的含义(但不限于特定或常用的含义)，并且指，但不限于： 被-C(＝O)O-烷基或-OC(＝O)-烷基取代的烷基。
[0125]术语“烷氧基烷基”用于本文时是广义术语，并且向本领域技术人员给出其普通和常用的含义(但不限于特定或常用的含义)，并且指，但不限于：被-O-烷基取代的烷基。
[0126]术语“烷硫基烷基”用于本文时是广义术语，并且向本领域技术人员给出其普通和常用的含义(但不限于特定或常用的含义)，并且指，但不限于：被-S-烷基取代的烷基。
[0127]术语“单或二(烷基)氨基”用于本文时是广义术语，并且向本领域技术人员给出其普通和常用的含义(但不限于特定或常用的含义)，并且指，但不限于：分别被一个烷基或两个烷基取代的氨基。
[0128]术语“单或二(烷基)氨基烷基”用于本文时是广义术语，并且向本领域技术人员给出其普通和常用的含义(但不限于特定或常用的含义)，并且指，但不限于：被单或二(烷基)氨基取代的烷基。
[0129]本文所提出的环系统除了分离的单环部分之外，还包括稠合的环，桥接的环，和螺环部分。
使用TNF-α抑制剂的应用和方法
[0130]如上指出，TNF-α抑制剂具有广泛的应用。候选的TNF-α抑制剂可以是分离的或来自各种来源，如细菌，真菌，植物，寄生虫，化学品(小分子)的库，肽或肽衍生物等。此外，本领域技术人员将认识到当观察到与对照水平相比有统计学上显著的变化时，抑制发生。
[0131]优选实施方案的化合物显示药理学活性并且因此用作药物。例如，发现式I的化合物和优选实施方案的其它化合物在LPS-攻击的小鼠中通过抑制TNF-α产生来干扰TNF-α活性，例如优选实施方案的化合物可以显著抑制TNF-α产生。优选实施方案的化合物还在小鼠的FITC诱导的DTH模型中显示活性，例如因此显示抗炎活性。
[0132]优选实施方案的药物组合物可以用于治疗由TNF-α活性介导的疾病。还提供了治疗由TNF-α活性介导的疾病的方法，所述治疗包括向需要所述治疗的受试者施用治疗有效量的优选实施方案的化合物，例如以药物组合物的形式施用。还提供将优选实施方案的化合物用于制备药物，以及将优选实施方案的化合物用于制备药物的应用，所述药物例如用于治疗由TNF-α活性介导的疾病的药物组合物。治疗包括治疗现存疾病或病症，以及预防(预防)疾病或病症。
[0133]病症例如疾病，其可以用优选实施方案的化合物例如通过抑制或阻抑TNF-α活性治疗，包括由TNF-α活性介导的那些。所述病症(疾病)包括(慢性)炎性疾病，变应性疾病，自身免疫疾病，心血管疾病，神经变性疾病，病毒疾病如逆转录病毒疾病，癌症，疼痛，在移植后发生的疾病。更具体地，所述疾病或病症包括类风湿性关节炎，骨关节炎，骨质疏松症，多发性硬化，动脉粥样硬化，银屑病，系统红斑狼疮(SLE)，(急性)肾小球性肾炎，哮喘，如哮喘支气管扩张，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，呼吸窘迫综合征(ARDS)，炎性肠病(例如，局限性回肠炎)，结肠炎(例如，溃疡性结肠炎)，败血症，疟疾(例如，脑型疟疾)，AIDS，神经变性疾病如阿尔茨海默病，帕金森病，格-巴二氏综合征，移植物抗宿主疾病(GvHD)，血管炎，葡萄膜炎，(胰岛素-依赖性)糖尿病(例如，糖尿病)，(成年)(多发性)创伤的后果(例如器官功能衰竭)，急性和慢性疼痛(例如，神经病痛，如原发和继发性痛觉过敏，动态和静态异常性疼痛)，中风，心肌梗死，皮炎(例如，炎性皮炎)，特应性皮炎，脱发，鼻炎(变应性)，变应性结膜炎，脑膜炎，重症肌无力，硬皮病，结节病；和癌症，如血液构建系统的癌症形式。
[0134]优选实施方案提供一种或多种优选实施方案的化合物用作药物；或一种或多种优选实施方案的化合物用作药物的应用(例如用于治疗由TNF-α活性介导的疾病)。对于药物应用，可以使用一种或多种优选实施方案的化合物，例如优选实施方案的两种或多种化合物的组合；然而，优选地使用一种化合物。优选实施方案的化合物可以以药物组合物的形式用作药物。
[0135]所述TNF-α抑制剂可以以配制的组合物的形式治疗性使用，所述组合物用于通过任何常规途径施用，包括肠道地(例如颊，口，鼻，直肠)，肠胃外地(例如，静脉内，颅内，腹膜内，皮下或肌内)或局部地(例如，皮肤表面地，鼻内地或气管内的)。在其它实施方案中，本文所述的组合物可以作为缓慢释放的植入物的部分施用。
[0136]在其它的实施方案中，优选实施方案的组合物可以作为冻干物配制并随后再水合，所述冻干物使用给冻干物提供稳定性的适合的赋形剂。
[0137]可以根据常规方法制备包含优选实施方案的TNF-α抑制剂的药物组合物，所述常规方法例如通过混合，成粒，涂层，溶解或冻干方法进行。
[0138]在另一个实施方案中，提供包含一种或多种TNF-α抑制剂的药物组合物。为了进行施用，可以将优选实施方案的化合物配制为药物组合物。优选实施方案的药物组合物包含一种或多种优选实施方案的TNF-α抑制剂和药用载体和/或稀释剂。
[0139]所述TNF-α抑制剂优选地以一定量在药物组合物中使用，所述量有效治疗特定疾病，即所述量足以获得减少的TNF-α水平或活性、症状和/或优选地对于患者具有可接受的毒性。对于所述治疗，适合的剂量将当然根据例如所用的本发明的化合物的化学性质和药物代谢动力学数据，个体宿主，施用的模式和待治疗疾病的性质和严重性而变化。然而，通常地，对于在较大哺乳动物例如人中获得令人满意的结果，指定的每日剂量优选地是从约0.001g到约1.5g，更优选地从约0.01g到1.0g；或从约0.01mg/kg体重到约20mg/kg体重，更优选地从约0.1mg/kg体重到约10mg/kg体重，例如以多到每天4次的分剂量施用。优选实施方案的化合物可以施用给较大的哺乳动物，例如人，所述施用可以以与用于TNF-α活性的其它调节剂，例如低分子量抑制剂的常规剂量类似的剂量，以类似的施用方式进行。
[0140]在某些实施方案中，优选实施方案的药物组合物根据施用途径可以以约0.5mg或少到约1500mg或更多/单位剂型的量包括TNF-α抑制剂，优选地从约0.5，0.6，0.7，0.8，或0.9mg到约150，200，250，300，350，400，450，500，600，700，800，900，或1000mg，和更优选地从约1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，或25mg到约30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，95，或100mg。然而，在某些实施方案中，可以优选与上述提及的那些更低或更高的剂量。适合的浓度和剂量可以容易地由本领域技术人员确定。
[0141]药用载体和/或稀释剂是本领域技术人员所熟悉的。对于配制为液体溶液的组合物，可接受的载体和/或稀释剂包括盐水和无菌水并且可以任选地包括抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和其它常用的添加剂。所述组合物还可以配制为丸剂，胶囊，颗粒剂，片剂(包被的或未包被的)，(可注射)的溶液，固体溶液，混悬液，分散体，固体分散体(例如，以安瓿，瓶，乳膏，凝胶，糊剂，吸入粉末，泡沫，酊剂，唇膏，滴剂，喷雾剂，或栓剂的形式存在)。所述制剂可以包含(除了一种或多种TNF-α抑制剂和其它的任选的活性成分之外)载体，填充剂，崩解剂，流动调节剂，糖和甜味剂，芳香剂，防腐剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，增溶剂，用于调节渗透压的盐，缓冲剂，稀释剂，分散剂和表面活性剂，粘合剂，润滑剂和/或其它的本领域已知的药物赋形剂。本领域技术人员还可以以适合的方式并根据可接受的实践，如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药科学)，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA 1990中所述的那些配制TNF-α。
[0142]优选实施方案的化合物，包括式I，式Ip或其它上述的式的化合物，可以包括异构体，外消旋物，光学异构体，对映异构体，非对映异构体，互变异构体和顺式/反式构象异构体。所有这些异构体形式包括在优选实施方案中，包括其混合物。优选实施方案的化合物可以具有手性中心，例如它们可以包含不对称的碳原子并且可以因此以对映异构体或非立体异构体及其混合物例如外消旋物的形式存在。不对称的碳原子可以以(R)-，(S)-，或(R，S)-构型，优选地以(R)-或(S)-构型或可以作为混合物存在。根据需要，根据获得纯异构体的常规方法可以分离异构体混合物。优选实施方案的化合物，例如，式I，还可以包括互变异构体，其中所述互变异构体可以存在。
[0143]此外，优选实施方案的化合物的一些晶形可以作为多晶型物存在，其包含在优选实施方案内。此外，一些优选实施方案的化合物还可以与水或其它有机溶剂形成溶剂合物。所述溶剂合物类似地包含在优选实施方案的范围内。
[0144]在另一个实施方案中，提供一种用于治疗本文所述的多种疾病或病症的方法。所述方法包括向患者以足以治疗所述疾病或病症的量施用优选实施方案的化合物。所述方法包括系统施用优选实施方案的TNF-α抑制剂，其优选地以药物组合物的形式存在。用于本文时，系统施用包括口服和肠胃外施用方法。对于口服施用，适合的TNF-α抑制剂的药物组合物包括粉末，颗粒剂，丸剂，片剂和胶囊以及液体，糖浆，混悬液和乳状液。这些组合物还可以包括调味剂，防腐剂，悬浮剂，增稠剂和乳化剂和其它的药用添加剂。对于肠胃外施用，可以以水性注射溶液制备优选实施方案的化合物，所述注射溶液除了TNF-α抑制剂之外，还可以包括缓冲剂，抗氧化剂，抑菌剂和其它常用于所述溶液中的添加剂。
[0145]如上提及，优选实施方案的化合物的施用可以用于治疗多种疾病或病症。具体地，优选实施方案的化合物可以施用于患者以治疗上述的疾病或病症。
[0146]TNF-α抑制剂可以单独使用，或在与一种，两种或多种其它的药物化合物或药物物质的组合疗法中使用，和/或与一种或多种药用赋形剂一起使用。优选实施方案的化合物和另外的药物化合物或药物物质可以在相同的单位剂型中存在，或在两种或多种单独的剂型中存在。提供了一种在需要其的受试者中，用于治疗由TNF-α活性介导的疾病的方法，所述方法包括伴随地或顺序地共施用治疗有效量的本发明的化合物和至少一种第二药物物质，例如以药物组合或组合物的形式施用。还提供一种优选实施方案的化合物，其与至少一种第二药物物质组合，例如以药物组合或药物组合物的形式存在，以用在制备用于由TNF-α活性介导的疾病的药物中。
[0147]在优选实施方案中，TNF-α抑制剂与用于治疗这样的疾病或病症的常规药物组合存在，在所述疾病或病症中，TNF-α是病原或TNF-α在疾病过程中具有重要的或其它作用。在特别优选的实施方案中，提供药物组合物，其包括一种或多种TNF-α抑制剂，包括但不限于优选实施方案的化合物与一种或多种另外的药物化合物的组合，所述另外的药物化合物包括，但不限于用于治疗下列疾病的药物：各种癌症，哮喘，或其它呼吸性疾病，糖尿病败血症，关节炎或其它炎性疾病，免疫疾病，或其中TNF-α是病原的其它疾病或病症。
[0148] 优选实施方案的TNF-α抑制剂可以用于单独的药物治疗或组合以一种或多种其它的药物活性剂的药物治疗，所述其它的药物活性剂如用于治疗炎症，肿瘤生长，或相关疾病的药剂。所述其它的药物活性剂包括，例如类固醇，糖皮质激素，其它炎性细胞因子的抑制剂(例如，抗TNF-α抗体，抗IL-1抗体，抗-IFN-γ抗体)和其它细胞因子如IL-1RA或IL-10，和其它的TNF-α抑制剂。
[0149]组合治疗可以包括固定的组合，其中两种或更多药物活性剂在同一制剂中；试剂盒，其中两种或更多种药物活性剂以单独的制剂在相同的包装中出售，例如与共施用的说明书一起；和自由组合，其中药物活性剂分开包装，但是提供用于同时或顺序施用的说明书。其它的试剂盒成分可以包括用于顺序或同时施用的诊断，测定，多种剂型，用于重构冻干或浓缩形式的药物组合物的说明书和材料，用于施用药物活性剂的装置。例如，提供一种药物包装，其包含是优选实施方案的化合物的第一药物物质，和至少一种第二药物物质，以及用于组合施用的说明书。还提供一种药物包装，其包含优选实施方案的化合物以及用于与至少一种第二药物物质组合施用的说明书。还提供一种药物包装，其包括至少一种第二药物物质以及用于与本发明的化合物组合施用的说明书。
[0150]用根据优选实施方案的组合治疗可以提供与只用组合中任一组分进行的治疗比较提高的或优越的结果。例如，可以使用包含一定量的优选实施方案的化合物和一定量的第二药物物质的药物组合，其中所述量适合产生协同治疗效果。还提供一种用于提高优选实施方案的化合物的治疗应用性的方法，其包括同时或顺序地共施用治疗有效量的优选实施方案的化合物和第二药物物质。还提供了一种用于提高第二药物物质的治疗应用性的方法，其包括同时或顺序地共施用治疗有效量的优选实施方案的化合物和第二药物物质。可以通过任何常规途径，例如上述对于优选实施方案的化合物所提出的途径施用本发明和作为组合配偶体的第二药物物质的组合。可以以合适的剂量施用第二药物，例如以类似于用于单一治疗的剂量的剂量范围，或例如在协同作用的情况中，甚至以低于常规剂量范围进行施用。
[0151]适合的第二药物物质包括化疗药物，尤其是除了优选实施方案的TNF-α抑制剂之外的任何化疗剂。所述第二药物物质可以包括例如抗炎和/或免疫调节药物，抗癌药物等。
[0152]可以与式I的化合物组合使用的抗炎和/或免疫调节药物包括例如，mTOR抑制剂，包括雷帕霉素，例如，下式的雷帕霉素：
40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，32-脱氧雷帕霉素，16-O-取代的雷帕霉素如16-戊-2-炔基氧基-32-脱氧雷帕霉素，16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素，16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，40-[3-羟基-2-(羟基-甲基)-2-甲基丙酸酯(propanoate)]-雷帕霉素(也称为CCI779)，40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也称为ABT578)，所谓的rapalogs，例如，如在PCT国际申请号WO98/02441，PCT国际申请号WO01/14387，和PCT国际申请号WO03/64383中所公开的那些，如AP23573，和以TAFA-93名称公开的化合物和biolimus(biolimus A9)；神经钙蛋白抑制剂，例如，环孢菌素A或FK 506；具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如，ABT-281，ASM981；皮质类固醇；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸或盐；麦考酚酸吗乙酯；15-脱氧精胍菌素或免疫抑制同源物，其类似物或衍生物；bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂；c-kit受体酪氨酸激酶抑制剂；PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如，甲磺酸伊马替尼(伊马替尼)；p38 MAP激酶抑制剂，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，PKC抑制剂，例如，如PCT国际申请号WO02/38561或PCT国际申请号WO03/82859中所公开的，例如，实施例56或70的化合物；JAK3激酶抑制剂，例如，N-苄基-3，4-二羟基-亚苄基-氰基乙酰胺α-氰基-(3，4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺(酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490)，灵菌红素25-C(PNU156804)，[4-(4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)，[4-(3′-溴-4′-羟基1苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)，[4-(3′，5′-二溴-4′-羟基1苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97，KRX-211，3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，其以游离形式或以药用盐形式存在，例如单柠檬酸盐(也称为CP-690，550)，或在PCT国际申请号WO2004/052359或PCT国际申请号WO2005/066156所公开的化合物；S1P受体激动剂或调节剂，例如，任选地磷酸化的FTY720或其类似物，例如，任选地磷酸化的2-氨基-2-[4-(3-苄基氧基苯基硫代)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-环已基-3-三氟甲基-苄基氧基亚胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸或其药用盐；免疫抑制单克隆抗体，例如，针对白细胞受体的单克隆抗体，例如，Blys/BAFF受体，MHC，CD2，CD3，CD4，CD7，CD8，CD25，CD28，CD40，CD45，CD52，CD58，CD80，CD86，IL-12受体，IL-17受体，IL-23受体或它们的配体；其它免疫抑制化合物，例如，具有CTLA4的细胞外结构域的至少一部分或其突变体的重组结合分子，例如CTLA4的至少细胞外部分或其突变体结合于非CTLA4蛋白质序列，例如CTLA4Ig(例如称为ATCC 68629)或其突变体，例如，LEA29Y；粘附分子抑制剂，例如，LFA-1拮抗剂，ICAM-1或-3拮抗剂，VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂，CCR9拮抗剂，MIF抑制剂，5-氨基水杨酸(5-ASA)药剂，如柳氮磺吡啶，
例如，包含5-氨基水杨酸的药物；例如，5-氨基水杨酸与肝素组合；TNF-α抑制剂，例如，除了本发明的那些之外，如结合于TNF-α的抗体，例如英夫利昔单抗
氧化亚氮释放非类固醇抗炎药物(NSAIDs)，例如，包括COX-抑制NO-供体药物(CINOD)；磷酸二酯酶，例如，PDE4B-抑制剂，胱天蛋白酶抑制剂，′多功能抗炎′药物(MFAIDs)，例如，细胞溶质磷脂酶A2(cPLA2)抑制剂，如与葡萄糖胺聚糖连接的膜锚定的磷脂酶A2。
[0153]与式I的化合物一起用作组合配偶体的抗癌药物，例如包括如在PCT国际申请号WO02/066019中，作为“化疗剂”公开的药物，例如在5和6页在i)到x)下，更详细地在6-11页上的药物，即被公开用于组合治疗实体肿瘤的药剂，permetrexed 
sunitinib(SU11248)，替莫唑胺，柔红霉素，放线菌素D，多柔比星，博来霉素，丝裂霉素，氮芥，苯丁酸氮芥，美法仑，环磷酰胺，6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，阿糖胞苷(CA)，5-氟尿嘧啶(5-FU)，氟尿苷(5-FUdR)，甲氨蝶呤(MTX)，秋水仙素，长春新碱，长春碱，依托泊苷，替尼泊苷，顺铂，二乙基己烯雌酚(DES)。
[0154]在其它优选的实施方案中，一种或多种的优选实施方案的TNF-α抑制化合物与一种或多种非类固醇抗炎药物(NSAIDs)或其它用于治疗关节炎或其它炎性疾病的药物化合物组合存在。优选的化合物包括，但不限于，塞来考昔；罗非考昔；NSAIDS，例如，阿斯匹林，塞来考昔，三水杨酸胆碱镁，双氯芬酸钾，双氯酚酸钠，二氟尼柳，依托度酸，非诺洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，酮咯酸，melenamic acid，萘丁美酮，萘普生，甲氧萘丙酸钠，奥沙普秦，吡罗昔康，罗非考昔，双水杨酯，舒林酸，和托美丁；和皮质类固醇，例如，可的松，氢化可的松，甲基泼尼松龙，泼尼松，泼尼松龙，betamethesone，倍氯美松双丙酸酯，布地奈德，地塞米松磷酸钠，氟尼缩松，丙酸氟替卡松，曲安奈德，倍他米松，氟轻松，醋酸氟轻松，二丙酸倍他米松，戊酸倍他米松，地奈德，去羟米松，氟轻松，曲安西龙，曲安奈德，丙酸氯倍他索，和地塞米松。
[0155]在特别优选的实施方案中，一种或多种TNF-α抑制化合物与一种或多种β刺激剂，吸入皮质类固醇，抗组胺，激素或用于治疗哮喘，急性呼吸窘迫或其它呼吸疾病的其它药物化合物组合存在。优选的化合物包括，但不限于β刺激剂，例如，常规处方药支气管扩张药；吸入皮质类固醇，例如倍氯米松，氟替卡松，曲安西龙，莫米松和泼尼松的形式如泼尼松，泼尼松龙和甲基泼尼松龙；抗组胺，例如阿扎他定，卡比沙明/伪麻黄碱，西替利嗪，赛庚啶，右氯苯那敏，非索非那定，氯雷他定，异丙嗪，曲吡那敏，溴苯那敏，氯非尼拉敏，氯马斯汀，苯海拉明；和激素例如，肾上腺素。
[0156]在特别优选的实施方案中，一种或多种TNF-α抑制化合物与一种或多种麻醉剂组合存在，所述麻醉剂例如乙醇，布比卡因，氯普鲁卡因，左布比卡因，利多卡因，甲哌卡因，普鲁卡因，罗哌卡因，丁卡因，地氟烷，异氟烷，氯胺酮，丙泊酚，七氟烷，可待因，芬太尼，氢吗啡酮，丁哌卡因，哌替啶，美沙酮，吗啡，羟考酮，瑞芬太尼，舒芬太尼，布托啡诺，纳布啡，曲马多，苯佐卡因，辛可卡因，氯乙烷，利多卡因，和非那吡啶。
[0157]在特别优选的实施方案中，一种或多种TNF-α抑制化合物与用于治疗肠易激性疾病的药物化合物在药物组合物中组合存在，所述药物化合物如硫唑嘌呤或皮质类固醇。
[0158]在特别优选的实施方案中，一种或多种TNF-α抑制化合物与用于治疗癌症的药物化合物在药物组合物中组合存在，所述药物化合物如紫杉醇。
[0159]在特别优选的实施方案中，一种或多种TNF-α抑制化合物与免疫抑制化合物在药物组合物中组合存在。在特别优选的实施方案中，一种或多种TNF-α抑制化合物与一种或多种治疗自身免疫疾病的药物组合存在，所述自身免疫疾病例如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。所述药物可以包括蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦，安泼那韦，沙奎那韦，洛匹那韦，利托那韦，和那非那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如，齐多夫定，阿巴卡韦，拉米夫定，idanosine，扎西他滨，和司他夫定；核苷酸逆转录酶抑制剂，例如，替诺福韦disoproxil富马酸盐；非核苷逆转录酶抑制剂，例如，地拉夫定，依法韦仑，和奈韦拉平；生物反应调节剂，例如，依那西普，英夫利昔单抗，和其它抑制或干扰肿瘤坏死因子的化合物，抗病毒药例如amivudine和齐多夫定。
[0160]在特别优选的实施方案中，一种或多种TNF-α抑制化合物与治疗败血症的药物化合物如类固醇或抗感染药剂组合存在。类固醇的实例包括皮质类固醇，例如可的松，氢化可的松，甲基泼尼松龙，泼尼松，泼尼松龙，betamethesone，倍氯美松双丙酸酯，布地奈德，地塞米松磷酸钠，氟尼缩松，酸氟替卡松，曲安奈德，倍他米松，氟轻松，醋酸氟轻松，二丙酸倍他米松，戊酸倍他米松，地奈德，去羟米松，氟轻松，曲安西龙，曲安奈德，丙酸氯倍他索，和地塞米松。抗感染剂的实例包括驱肠虫药(甲苯达唑)，抗生素包括aminoclycosides(庆大霉素，新霉素，妥布霉素)，抗真菌抗生素(两性霉素B，氟康唑，灰黄霉素，伊曲康唑，酮康唑，制霉菌素，硝酸咪康唑，托萘酯)，头孢菌素(头孢克洛，头孢唑林，头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松，头孢呋辛，头孢氨苄)，β-内酰胺抗生素(头孢替坦，美罗培南)，氯霉素，大环内酯类(阿奇霉素，克拉霉素，红霉素)，青霉素(苄青霉素钠盐，阿莫西林氨苄西林，双氯西林，萘夫西林，哌拉西林，替卡西林)，四环素类(多西环素，米诺环素，四环素)，杆菌肽；克林霉素；多粘菌素E甲磺酸钠；硫酸多粘菌素B；万古霉素；抗病毒药包括阿昔洛韦，金刚烷胺，去羟肌苷，依法韦仑，膦甲酸， 更昔洛韦，茚地那韦，拉米夫定，那非那韦，利托那韦，沙奎那韦， 司他夫定，伐昔洛韦，缬更昔洛韦，齐多夫定；喹诺酮类(环丙沙星， 左氧氟沙星)；氨磺酰(磺胺嘧啶，磺胺异噁唑)；砜(氨苯砜)；呋喃唑酮；甲硝唑，；喷他脒；sulfanilamidum crystallinum； 加替沙星；和 磺胺甲噁唑/甲氧苄啶，截短侧耳素，氟喹诺酮，例如，甲硝唑，喹诺酮如环丙沙星；左氧氟沙星；益生菌和共生菌例如，乳酸菌，路氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)；抗病毒药物，如ribivirin，阿糖腺苷，阿昔洛韦，更昔洛韦，扎那米韦，磷酸奥塞米韦，泛昔洛韦，atazanavir，金刚烷胺，去羟肌苷，依法韦仑，膦甲酸，茚地那韦，拉米夫定，那非那韦，利托那韦，沙奎那韦，司他夫定，伐昔洛韦，缬更昔洛韦，齐多夫定。
[0161]在治疗某些疾病中，用TNF-α抑制剂与麻醉剂组合治疗患者可能是有益的，所述麻醉剂例如乙醇，布比卡因，氯普鲁卡因，左布比卡因，利多卡因，甲哌卡因，普鲁卡因，罗哌卡因，丁卡因，地氟烷，异氟烷，氯胺酮，丙泊酚，七氟烷，可待因，芬太尼，氢吗啡酮，丁哌卡因，哌替啶，美沙酮，吗啡，羟考酮，瑞芬太尼，舒芬太尼，布托啡诺，纳布啡，曲马多，苯佐卡因，辛可卡因，氯乙烷，利多卡因和非那吡啶。
[0162]通常可以将这些优选实施方案的化合物用作游离酸或游离碱。备选地，优选实施方案的化合物可以优选地以酸或碱加成盐的形式存在。术语优选实施方案的化合物的“药用盐”意欲涵盖任何和所有的可接受的盐形式。尽管优选实施方案的盐形式优选地是药用盐，在某些实施方案中，可以使用药物不可接受的盐(例如，对于制备，分离和/或纯化目的)。优选实施方案的化合物还可以以溶剂合物的形式使用，或以各种形式的组合使用(游离酸，游离碱，盐和/或溶剂合物)。可以将以游离形式存在的优选实施方案的化合物转化为相应的盐形式的化合物，并且反之亦然。可以将游离形式的或盐形式的优选实施方案的化合物的溶剂合物转化为相应的游离形式或盐形式的化合物的非溶剂合物；并且反之亦然。
[0163]优选实施方案的化合物可以根据本领域技术人员已知的有机合成技术，以及通过由下列实施例提出的代表性方法，或根据如果必要进行适合的改进的在PCT国际申请号WO02/094203(见，例如，在第34页上的方案4)，PCT国际申请号WO2004/074218或PCT国际申请号WO2005/021546(见，例如，在第113页上的方案4，在第115页上的方案6)中提出的方法进行制备。
结构(I)的化合物的制备
[0164]为了制备结构(I)的化合物：
可以将适合取代或未被取代的靛红酸酐用作原材料。所述靛红酸酐可以与由通式(1)描述的具有活性亚甲基的适当地取代或未被取代的化合物反应，以产生由下面的通式(2)描述的取代或未被取代的4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉中间体。该中间体可以与磷酰氯反应以产生由通式(3)描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1，2-二氢喹啉中间体，如在方案1中所述。
方案1
[0165]在一种方法中，如在方案2中所显示，由通式(3)描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1，2-二氢-喹啉中间体在室温可以与哌嗪反应以得到结构(I)的化合物，其R3为氢。在另一种方法中，由通式(3)描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1，2-二氢-喹啉中间体可以与取代或未被取代的哌嗪衍生物反应以得到结构(I)的化合物。在一些情形中，可以通过与适合的卤化物反应而将取代R3直接引入由式(4)所描述的取代或未被取代的4-(哌嗪-1-基)-喹啉酮中间体以得到结构(I)的化合物，其具有如上定义的R3。
方案2
[0166]在制备其中R1为腈的通式(I)的化合物的备选方法中，可以将由式(7)描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-腈中间体用作优选的中间体。为了制备该中间体，可以将适当地取代或未被取代的靛红酸酐与乙基丙二酸酯反应以得到由式(5)所描述的取代或未被取代的4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉中间体，如在方案3中所显示。可以将由式(5)所描述的4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉中间体转化为由式(6)所描述的相应的酰胺中间体，其可以进一步与磷酰氯反应以产生由式(7)所描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-腈中间体，如在方案3中所显示。接着可以将该中间体与哌嗪或取代或未被取代的哌嗪衍生物反应以得到一般结构(I)的化合物，其R1为腈，如在方案3中所显示。
方案3
制备结构(II)的化合物
[0167]为了制备结构(II)的化合物：
适当地取代或未被取代的2-氯烟酸可以与适当的胺反应以产生由式(8)所描述的取代或未被取代的2-氨基烟酸中间体。由式(8)所描述的取代或未被取代的2-氨基烟酸中间体，可以与氯甲酸三氯甲酯反应以产生一般结构(9)的中间体，如在方案4中所显示。该中间体可以接着与具有活性亚甲基的化合物反应以产生相应的由通式(10)描述的取代或未被取代的4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-[1，8]-二氮杂萘中间体，如在方案4中所显示。由通式(10)描述的取代或未被取代的4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-[1，8]-二氮杂萘中间体通过与磷酰氯反应可以产生由式(11)所描述的4-氯-2-氧代-1，2二氢-[1，8]-二氮杂萘中间体，如在方案4中所显示。
方案4
[0168]在一种方法中，由通式(11)描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1，2-二氢-[1，8]-二氮杂萘中间体可以与哌嗪在室温反应以产生结构(II)的化合物，其中R3为氢，如在方案5中所显示。在另一种方法中，由通式(11)描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1，2-二氢-[1，8]-二氮杂萘中间体可以与取代或未被取代的哌嗪衍生物反应以产生结构(II)的化合物。在一些情形中，通过与适合的卤化物反应，取代基R3被直接引入由式(12)所描述的取代或未被取代的2-氧代-1，2-二氢-4-(哌嗪-1-基)-[1，8]-二氮杂萘中间体以产生结构(II)的化合物，其具有如上定义的R3。
方案5
[0169]在制备具有R1为腈的通式(II)的化合物的备选方法中，可以将由式(15)所描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1，2-二氢-[1，8]-二氮杂萘-3-腈中间体用作优选的中间体。为了制备该中间体，可以使由式(9)所描述的适当地取代或未被取代的1H-吡啶并[3，4-d]噁嗪-2，4-二酮与丙二酸乙酯反应以产生由(13)描述的取代或未被取代的4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-[1，8]-二氮杂萘中间体，如在方案6中所显示。可以将该由式(13)所描述的取代或未被取代的4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-[1，8]-二氮杂萘中间体转化为相应的由式(14)所描述的酰胺中间体，其可以进一步与磷酰氯反应以产生由式(15)所描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1，2-二氢-[1，8]-二氮杂萘-3-腈中间体，如在方案6中所显示。接着，可以将该中间体与哌嗪或取代或未被取代的哌嗪衍生物反应以得到一般结构(II)的化合物，其R1为腈，如在方案6中所显示。
方案6
制备一般结构(III)的化合物
[0170]一般结构(III)的优选的化合物：
可以通过使用取代或未被取代的吡啶3，4-二羧酸作为原材料进行制备。取代或未被取代的吡啶3，4-二羧酸可以与乙酸酐反应以产生由在方案7中的式(16)所描述的取代或未被取代的呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮，其可以通过与乙酰胺反应被转化为由在方案7中的式(17)所描述的取代或未被取代的吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮。取代或未被取代的3-氨基异烟酸可以从该中间体的Hoffmann降解进行制备。取代或未被取代的3-氨基异烟酸的还原性胺化可以得到由在方案7中的式(19)所描述的取代或未被取代的3-烷基氨基异烟酸。该中间体还可以通过使用六甲基二硅基胺基锂和相应的卤化物从3-氨基异烟酸的烷基化进行制备，如在方案7中所显示。可以将由式(19)所描述的取代或未被取代的3-烷基氨基异烟酸与氯甲酸三氯甲酯反应以产生由由式(20)所描述的取代或未被取代的1H-吡啶并[3，4-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，如在方案7中所显示。
方案7
[0171]由式(20)所描述的取代或未被取代的1H-吡啶并[3，4-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮中间体接着可以与具有活性亚甲基的化合物反应以产生相应由通式(21)描述的取代或未被取代的4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-[1，7]-二氮杂萘中间体，如在方案8中所显示。由通式(21)描述的取代或未被取代的4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-[1，7]-二氮杂萘中间体，可以通过与磷酰氯反应产生由式(22)所描述的4-氯-2-氧代-1，2-二氢-[1，7]-二氮杂萘中间体，如在方案8中所显示。
方案8
[0172]在一种方法中，由通式(22)描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1，2-二氢-[1，7]-二氮杂萘中间体，可以与哌嗪在室温反应以产生结构(III)的化合物，其R3为氢，如在方案9中所显示。在另一种方法中，由通式(22)描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1，2-二氢-[1，7]-二氮杂萘中间体，可以与取代或未被取代的哌嗪衍生物反应以产生结构(III)的化合物。在一些情况中，通过与适合的卤化物反应，可以将取代基R3直接引入由式(23)所描述的取代或未被取代的2-氧代-1，2-二氢-4-(哌嗪-1-基)-[1，7]-二氮杂萘中间体以产生结构(III)的化合物，其具如上定义的R3。
方案9
[0173]在制备其中R1为腈的通式(III)的化合物的备选方法中，可以将由式(26)所描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1，2-二氢-[1，7]-二氮杂萘-3-腈中间体用作优选的中间体。为了制备该中间体，可以使由式(20)所描述的适当地取代或未被取代的1H-吡啶并[3，4-d]噁嗪-2，4-二酮与丙二酸乙酯反应以产生由式(24)所描述的取代或未被取代的4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-[1，7]-二氮杂萘中间体，如在方案10中所显示。可以将由式(24)所描述的取代或未被取代的4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-[1，7]-二氮杂萘中间体，转化为相应的由式(25)所描述的酰胺中间体，其可以进一步与磷酰氯反应以产生由式(26)所描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1，2-二氢-[1，7]-二氮杂萘-3-腈中间体，如在方案10中所显示。接着，该中间体可以与哌嗪或取代或未被取代的哌嗪衍生物反应以得到一般结构(III)的化合物，其R1为腈，如在方案10中所显示。
方案10
制备一般结构(IV)的化合物
[0174]为了制备结构(IV)的化合物：
可以将适当地取代或未被取代的4-氨基吡啶用作原材料。取代或未被取代的4-氨基吡啶可以用boc基团保护并通过邻位锂化(ortholithiation)，随后用干冰猝灭转化为如在方案11的式(27)中所描述的取代或未被取代的4-叔丁氧羰基氨基-烟酸。该中间体可以与氯甲酸三氯甲酯反应以产生由在方案11的式(28)所描述的取代或未被取代的1H-吡啶并[4，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，其可以接着被转化为由式(29)所描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1，2-二氢-[1，6]二氮杂萘-3-羧酸乙酯，如在方案11中所显示。
方案11
[0175]在一种方法中，由通式(29)描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1，2-二氢-[1，6]-二氮杂萘中间体，可与哌嗪在室温反应以产生结构(IV)的化合物，其R3为氢，如在方案12中所显示。在另一种方法中，由通式(29)描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1，2-二氢-[1，6]-二氮杂萘中间体，可以与取代或未被取代的哌嗪衍生物反应以产生结构(IV)的化合物。在一些情况中，可通过与适合的卤化物反应将取代基R3直接引入由式(30)所描述的取代或未被取代的2-氧代-1，2-二氢-4-(哌嗪-1-基)-[1，6]-二氮杂萘
中间体，以产生结构(IV)的化合物，其具有如上定义的R3。
方案12
[0176]在制备R1为腈的通式(IV)的化合物的备选方法中，可以将由式(33)所描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1，2-二氢-[1，6]-二氮杂萘-3-腈中间体用作优选的中间体。为了制备该中间体，可以将在方案13的式(28)所描述的适当地取代或未被取代的1H-吡啶并[4，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮与丙二酸乙酯反应以产生由式(31)所描述的取代或未被取代的4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-[1，6]-二氮杂萘中间体，如在方案13中所显示。可以将由式(31)所描述的取代或未被取代的4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-[1，6]-二氮杂萘中间体转化为相应的由式(32)所描述的酰胺中间体，其可以进一步与磷酰氯反应以产生由式(33)所描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1，2-二氢-[1，6]-二氮杂萘-3-腈中间体，如在方案13中所显示。接着，使该中间体与哌嗪或取代或未被取代的哌嗪衍生物反应以得到一般结构(IV)的化合物，其R1为腈，如在方案13中所显示。
方案13
制备一般结构(V)的化合物
[0177]优选的一般结构(V)的化合物：
可以通过使用取代或未被取代的吡啶2，3-二羧酸作为原材料进行制备。可以使取代或未被取代的吡啶2，3-二羧酸与乙酸酐反应以产生由方案14中的式(34)所描述的取代或未被取代的呋喃并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮，其可以通过与乙酰胺反应被转化为由方案14中的式(35)所描述的取代或未被取代的吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮。取代或未被取代的3-氨基吡啶-2-羧酸可以从该中间体的Hoffmann降解进行制备。取代或未被取代的3-氨基吡啶-2-羧酸的还原性还原性胺化可以得到由方案14中的式(37)所描述的取代或未被取代的3-烷基氨基吡啶-2-羧酸。该中间体还可以通过使用六甲基二硅基胺基锂和相应的卤化物，通过3-氨基吡啶-2-羧酸的烷基化进行制备，如在方案14中所显示。由式(37)所描述的取代或未被取代的3-烷基氨基吡啶-2-羧酸可以与氯甲酸三氯甲酯反应以产生由式(38)所描述的取代或未被取代的1H-吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，如在方案14中所显示。
方案14
[0178]接着由式(38)所描述的取代或未被取代的1H-吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮中间体可以与具有具有活性亚甲基的化合物反应以产生相应的由通式(39)描述的取代或未被取代的4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]-二氮杂萘中间体，如在方案15中的通式(39)所显示。由通式(39)描述的取代或未被取代的4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]-二氮杂萘中间体，通过与磷酰氯反应可以产生由式(40)所描述的4-氯-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]-二氮杂萘中间体，如在方案15中所显示。
方案15
[0179]在一种方法中，由通式(40)描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]-二氮杂萘中间体，可以在室温与哌嗪反应以产生其中R3为氢的结构(V)的化合物，如在方案16中所显示。在另一种方法中，由通式(40)描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]-二氮杂萘中间体，可以与取代或未被取代的哌嗪衍生物反应以产生结构(V)的化合物。在一些情况中，通过与适合的卤化物的反应，将取代基R7直接引入由式(41)所描述的取代或未被取代的2-氧代-1，2-二氢-4-(哌嗪-1-基)-[1，5]-二氮杂萘中间体，以产生具有如上定义的R3的结构(V)的化合物。
方案16
[0180]在制备其中R1为腈的通式(V)的化合物的备选方法中，可以将由式(44)所描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]-二氮杂萘-3-腈中间体用作优选的中间体。为了制备该中间体，可以使由式(38)所描述的适当地取代或未被取代的1H-吡啶并[3，2-d]噁嗪-2，4-二酮与丙二酸乙酯反应以产生由式(42)所描述的取代或未被取代的4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]-二氮杂萘中间体，如在方案17中所显示。由式(42)所描述的取代或未被取代的4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]-二氮杂萘中间体，可以被转化为由式(43)所描述的相应的酰胺中间体，其可以进一步与磷酰氯反应以产生由式(44)所描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]-二氮杂萘-3-腈中间体，如在方案17中所显示。接着，该中间体与哌嗪或取代或未被取代的哌嗪衍生物反应以得到一般结构(V)的化合物，其R1为腈，如在方案17中所显示。
方案17
制备一般结构(VI)的化合物
[0181]在制备结构(VI)的化合物：
中的优选的中间体是适当地取代或未被取代的7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯，其由下式(47)所描述。为了制备该中间体，适当地取代或未被取代的甲基-3-氨基-噻吩-2-羧酸酯与丙二酰氯衍生物反应以产生由式(44)所描述的中间体3-(2-乙氧基羰基-乙酰基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯衍生物。通过与乙醇钠反应将该中间体转化为由式(45)所描述的适当地取代或未被取代的7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯并接着转化为由式(46)所描述的适当地取代或未被取代的5，7-二氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯。该中间体的水解产生由式(47)所描述的适当地取代或未被取代的7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯，如在方案18中所显示。
方案18
[0182]在一种方法中，使由式(47)所描述的适当地取代或未被取代的7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯与叔丁基-1-哌嗪羧酸酯反应以产生由式(48)所描述的适当地取代或未被取代的7-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[2，3-b]-吡啶-6-羧酸乙酯。该中间体与适合的卤化物(R2-X)或硼酸(R2-B(OH)2)反应以产生结构(49)的中间体，其被去保护并与适合的卤化物(R3-X)或酰基氯(R3-COCl)反应以产生结构(VI)的目标化合物，如在方案19中所显示。
方案19
[0183]在制备结构(VI)的化合物的备选方法中，将由在方案20中的式(51)所描述的适当地取代或未被取代的1H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮用作关键中间体。为了制备该中间体，将适当地取代或未被取代的3-氨基-噻吩-2-羧酸酯水解为相应的3-氨基-噻吩-2-羧酸，使其与氯甲酸三氯甲酯反应，如在方案20中所显示。通过使由式(51)所描述的适当地取代或未被取代的1H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮与相应的卤化物(R2-X)反应将适合的N-取代引入。接着，将由式(52)所描述的N-取代或未被取代的中间体与具有活性亚甲基的化合物反应以得到通式(53)的中间体，其被磷酰氯或被草酰氯氯化，如在方案20中所显示。
方案20
[0184]在一种方法中，使由式(54)所描述的氯中间体与哌嗪反应以得到由式(55)所描述的哌嗪中间体，如在方案21中所显示。接着，将由式(55)所描述的哌嗪中间体与适合的卤化物(R3-X)或酰基氯(R3-CO-Cl)反应以得到通式(VI)的化合物，如在方案21中所显示。备选地，还使氯中间体直接与取代或未被取代的哌嗪反应以得到通式(VI)的化合物，如在方案21中所显示。
方案21
[0185]为了制备其中R1为腈的结构(VI)的化合物，将由式(58)所描述的适当地取代或未被取代的7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈用作关键中间体。为了制备该中间体，使适当地取代或未被取代的甲基-3-氨基-噻吩-2-羧酸酯与氰基乙酸甲酯反应以产生由式(56)所描述的中间体取代或未被取代的3-(2-氰基-乙酰基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯。通过与乙醇钠反应，该中间体被转化为由式(57)所描述的适当地取代或未被取代的7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，并接着被转化为由式(58)所描述的适当地取代或未被取代的7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，如在方案22中所显示。
方案22
[0186]将由式(58)所描述的中间体适当地取代或未被取代的7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈与叔丁基-1-哌嗪羧酸酯反应以产生由式(59)所描述的适当地取代或未被取代的7-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[2，3-b]-吡啶-6-腈。该中间体与适合的卤化物(R2-X)或硼酸(R2-B(OH)2)反应以产生结构(60)的中间体，其被去保护并且与适合的酰基氯(R3-COCl)或卤化物(R3-X)反应以产生结构(VI)的目标化合物，其R2为腈，如在方案23中所显示。
方案23
制备结构(VII)的化合物
[0187]结构(VII)的化合物：
通过使用如式(65)所描述的4-氨基-噻吩-3-羧酸甲酯作为原材料进行制备。为了制备该化合物，使硫代甘醇酸甲酯与丙烯酸甲酯反应以产生由式(62)所描述的中间体3-甲氧基羰基甲硫基-丙酸甲酯，将其环化得到由式(63)所描述的4-氧代-四氢-噻吩-3-羧酸甲酯。使该中间体与羟基胺盐酸盐反应以产生由式(64)所描述的4-羟基亚氨基-四氢-噻吩-3-羧酸甲酯，其产生由式(65)所描述的4-氨基-噻吩-3-羧酸甲酯盐酸盐，如在方案24中所显示。
方案24
[0188]在制备式(VII)的化合物中的优选的中间体是由下面的式(69)所描述的4-氯-1，2-二氢-2-氧代-噻吩并[3，4-b]吡啶-3-羧酸乙酯。为了制备该中间体，使由式(65)所描述的4-氨基-噻吩-3-羧酸甲酯盐酸盐与乙基丙二酰氯反应以产生由式(66)所描述的中间体4-(2-乙氧基羰基-乙酰基氨基)-噻吩-3-羧酸甲酯。将该中间体通过与乙醇钠反应转化为由式(67)所描述的7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-2-噻-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯，并接着转化为由式(68)所描述的5，7-二氯-2-噻-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯。由式(68)所描述的5，7-二氯-2-噻-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯的水解，产生由式(69)所描述的7-氯-5-氧代-4，5-二氢-2-噻-4-氮杂-茚-3-羧酸乙酯，如在方案25中所显示。
方案25
[0189]在一种方法中，使由式(69)所描述的中间体7-氯-5-氧代-4，5-二氢-2-噻-4-氮杂-茚-3-羧酸乙酯与叔丁基-1-哌嗪羧酸酯反应以产生由式(70)所描述的7-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-5-氧代-4，5-二氢-2-噻-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯。该中间体与适合的卤化物(R2-X)或硼酸(R2-B(OH)2)反应以产生结构(71)的中间体，将其去保护并且与适合的酰基氯(R3-COCl)或卤化物(R3-X)反应以产生结构(VII)的目标化合物，其R1为羧酸乙酯，R2和R3如上定义，如在方案26中所显示。
方案26
[0190]为了制备其中R1为腈，并且R2和R3如上定义的结构(VII)的化合物，将由式(75)所描述的7-氯-5-氧代-4，5-二氢-2-噻-4-氮杂-茚-6-腈用作关键中间体。为了制备该中间体，使由式(67)所描述的7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-2-噻-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯与环已胺反应以产生由式(73)所描述的中间体7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-2-噻-4-氮杂-茚-6-羧酸环已基酰胺。通过与磷酰氯反应将该中间体转化为由式(74)所描述的5，7-二氯-2-噻-4-氮杂-茚-6-腈，并接着转化为由式(75)所描述的7-氯-5-氧代-4，5-二氢-2-噻-4-氮杂-6-腈，如在方案27中所显示。
方案27
[0191]还从由式(75)所描述的中间体7-氯-5-氧代-4，5-二氢-2-噻-4-氮杂-茚-6-腈制备其中R1为腈，和R2和R3如上定义的结构(VII)的化合物。使由式(75)所描述的中间体7-氯-5-氧代-4，5-二氢-2-噻-4-氮杂-茚-6-腈与叔丁基-1-哌嗪羧酸酯反应以产生由式(76)所描述的7-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-5-氧代-4，5-二氢-2-噻-4-氮杂-茚-6-腈。使该中间体与适合的卤化物(R2-X)或硼酸(R2-B(OH)2)反应以产生结构(77)的中间体，将其进行去保护并与适合的酰基氯(R3-COCl)或卤化物(R3-X)反应以产生其中R1为腈，并且R2和R3如上定义的结构(VII)的目标化合物，如在方案28中所显示。
方案28
制备结构(VIII)的化合物
[0192]在制备结构(VIII)的化合物：
中优选的中间体是由下式(82)所描述的适当地取代或未被取代的4-氯-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。为了制备该中间体，使适当地取代或未被取代的甲基-2-氨基-噻吩-3-羧酸酯与乙基丙二酰氯反应以产生由式(79)所描述的适当地取代的2-(2-乙氧基羰基-乙酰基氨基)-噻吩-3-羧酸甲酯。通过使其与乙醇钠反应将该中间体转化为由式(80)所描述的适当地取代的4-羟基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯，并接着将其转化为由式(81)所描述的适当地取代的4，6-二氯-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。由式(81)所描述的适当地取代的4，6-二氯-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯的水解产生由式(82)所描述的适当地取代的4-氯-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯，如在方案29中所显示。
方案29
[0193]使由式(82)所描述的适当地取代或未被取代的4-氯-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯中间体与叔丁基-1-哌嗪羧酸酯反以产生由式(83)所描述的适当地取代或未被取代的4-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]-吡啶-5-羧酸乙酯。使该中间体与适合的卤化物(R2-X)或硼酸(R2-B(OH)2)反应以产生结构(84)的中间体，将其进行去保护并与适合的酰基氯(R3-COCl)或卤化物(R3-X)反应以产生结构(VIII)的目标化合物，其R1为羧酸乙酯，并且R2和R3如上定义，如在方案30中所显示。
方案30
[0194]为了产生其中R1为腈，并且R2和R3如上定义的结构(VIII)的化合物，将由式(88)所描述的适当地取代或未被取代的4-氯-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈用作关键中间体。为了制备该中间体，使由式(80)所描述的适当地取代或未被取代的4-羟基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯与环已胺反应以产生由式(86)所描述的适当地取代或未被取代的4-羟基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸环已基酰胺中间体。通过与磷酰氯反应，使该中间体转化为由式(87)所描述的的适当地取代或未被取代的4，6-二氯-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，其接着被转化为由式(88)所描述的适当地取代或未被取代的4-氯-6-氧代-6，7-二氢-2-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，如在方案31中所显示。
方案31
[0195]从由式(88)所描述的适当地取代或未被取代的4-氯-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈中间体制备具有R1为腈并且R2和R3如上定义的结构(VIII)的化合物。使由式(88)所描述的中间体4-氯-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈与叔丁基-1-哌嗪羧酸酯反应以产生由式(89)所描述的4-(5-氰基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]-吡啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。使该中间体与适合的卤化物(R2-X)或硼酸(R2-B(OH)2)反应以产生结构(90)的中间体，将其进行去保护并与适合的酰基氯(R3-COCl)或卤化物(R3-X)反应以产生结构(VIII)的目标化合物，其中R1为腈，并且R2和R3如上定义，如在方案32中所显示。
方案32
[0196]在制备结构(VIII)的化合物的备选方法中，将由方案33中的式(92)所描述的适当地取代或未被取代的1H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮用作关键的中间体。为了制备该中间体，使适当地取代或未被取代的2-氨基-噻吩-3-羧酸酯水解为相应的2-氨基-噻吩-3-羧酸，其与氯甲酸三氯甲酯反应，如在方案33中所显示。通过使由式(92)所描述的适当地取代或未被取代的1H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮与相应的卤化物(R1-X)反应，而将适合的N-取代引入。接着，使由式(93)所描述的N-取代或未被取代的中间体与具有活性亚甲基的化合物反应以得到通式(94)的中间体，其被磷酰氯或被草酰氯氯化。
方案33
[0197]在一种方法中，使由式(95)所描述的氯中间体与哌嗪反应以得到由式(96)所描述的哌嗪中间体，如在方案34中所显示。接着，使所述哌嗪中间体(96)与酰基氯(R3-CO-Cl)或适合的卤化物(R3-X)反应以得到通式(VIII)的化合物，如在方案34中所显示。备选地，还使氯中间体与取代或未被取代的哌嗪反应以得到通式(VIII)的化合物，如在方案34中所显示。
方案34
[0198]优选实施方案的TNF-α抑制剂通过在下面的实施例中所述的方法进行制备。
制备6-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮
[0199]将氯甲酸三氯甲酯(144.32g，729mmol)缓慢加入2-氨基-5-甲基苯甲酸(100g，661mmol)在无水二噁烷(500mL)中的溶液并在室温在氩气下搅拌。当加入氯甲酸三氯甲酯时，将溶液的温度维持在室温。在完成加入后，在110℃将所述溶液加热2小时。将所述溶液冷却到室温并用等量的异丙醚稀释。将所述溶液在室温静置过夜。过滤形成的固体，用二乙醚洗涤并在真空下干燥。产率109g(93％).M.P.257℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ 2.32(s，3H)，7.06(d，J＝8.6Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.71(d，J＝1.1，1H)，11.63(s，1H).EIMS(阴极模式)m/z 176(M-1)，152(M+23).分析值(C9H7NO3)C，H，N.
制备6-甲基-1-吡啶-2-基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮
[0200] 将固体6-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(35.83g，202mmol)加入NaH(60％，在矿物油中，18.2g，455mmol)在无水DMF(350mL)的混悬液中，在-40℃在氩气下搅拌。通过移去干冰浴使所述溶液回到室温。在室温短时搅拌后，将所述溶液再次冷却到-20℃。接着将2-溴甲基吡啶氢溴酸盐(55g，217mmol)加入所述溶液。将所述溶液回到室温并在相同的温度下在氩气下搅拌过夜。将所述溶液倾入冰冷的5％NaCl水溶液(5L)中。过滤形成的固体并在室温风干过夜。将干燥的固体悬浮在已烷(1250mL)中并在室温剧烈搅拌1小时。将所述固体过滤并在真空下干燥。产率45g(83％).1H-NMR(DMSO-d6)：δ 2.33(s，3H)，5.34(s，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.85(d，J＝1.6Hz，1H)，8.50(d，J＝4.4Hz，1H)；EIMSm/z 269(M+1).
制备4-氯-6-甲基-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯
[0201]将纯的丙二酸二乙酯(26.74mL，176mmol)加入NaH(60％，在矿物油中，7.72g，193mmol)在无水DMF(340mL)的混悬液中，将其在氩气下，在-50℃搅拌。将所述溶液在室温搅拌5分钟并且通过移去干冰浴使其缓慢回到室温。将所述溶液在室温搅拌直到气体蒸发停止。立刻将固体6-甲基-1-吡啶-2-基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(45g，167mmol)加入所述溶液。接着将所述反应物加热到120℃。进一步将所述溶液在120℃搅拌1小时。将所述溶液再次冷却到-50℃并通过注射器缓慢小心地加入纯的草酰氯(44mL，501mmol)。通过移去干冰浴使将所述溶液回到室温。接着，将所述溶液加热到100℃达5小时(LC/MS控制的)。将所述溶液冷却到5℃并倾入冰水中(4.5L)，通过加入4M NaOH水溶液(约75mL)进行碱化并搅拌15分钟。过滤固体，用冷水洗涤并在真空下干燥。产率52g(87％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.31(t，J＝7.2Hz，1H)，2.40(s，3H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，5.61(s，2H)，7.25(m，2H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，4.0Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.83(d，J＝0.8Hz，1H)，8.44(dd，J＝4.0，0.8Hz，1H)；EIMSm/z 357(M+1).
制备6-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-喹啉
-3-羧酸乙酯
[0202]将4-氯-6-甲基-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(45g，126mmol)和1-甲基哌嗪(18.2mL，163mmol)在DCE(340mL)中的溶液在45℃加热。在2小时后，加入另外当量的1-甲基哌嗪(14mL，126mmol)。在85℃，将所述溶液加热过夜。冷却所述溶液，并用NaOH水溶液稀释(189mmolNaOH，300mL的0.63M溶液)稀释。将所述溶液搅拌15分钟并分离有机层。通过水洗涤有机层(2×)，通过MgSO4干燥并在真空下浓缩。将所述残余物溶解在最少的CH2Cl2中并用二乙醚稀释。滤去形成的晶体。获得的产物包含<1％的未反应的氯原材料，其如下纯化。
[0203]将粗产物(37.86g，90mmol)溶解在CH2Cl2(284mL)中。用NaHSO4(13.51g，112mmol)在水(473mL)中的溶液稀释所述溶液并搅拌片刻。分离水相，并用NaOH水溶液碱化(31.5mL的4M溶液，126mmol)。过滤形成的固体，用冷水洗涤并在真空下干燥。产率34g纯度>98％. 为了确保最大可能的纯度，接着通过急骤色谱法纯化产物，所述色谱法用在190分钟内的在CH2Cl2中的8％MeOH梯度洗脱，流速70mL/min，通过在combiflash系统(Isco)中的 SiO2柱(300g)，通过使用在225nm的检测波长。1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.29(t，J＝7.2Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.36(s，3H)，2.55(m，4H)，3.11(m，4H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，5.51(s，2H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.34(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.76(m，1H)，8.46(d，J＝6.0，Hz，1H)；EIMSm/z 421(M+1).
偶联氯化合物与胺的一般方法
一般方法A
[0204]将相应的4-氯-6-取代的或未被取代-2-氧代-1-取代的或未被取代的-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(1当量)，相应的伯胺或叔胺(1.1当量)和Dabco(2当量)在无水DMF中的溶液在110℃加热过夜。冷却所述溶液并在真空下蒸馏除去过量的DMF。将所述残余物溶解在CH2Cl2中并用水洗涤。通过MgSO4干燥有机相并浓缩。通过急骤色谱法，用0-5％的在CH2Cl2中的MeOH梯度洗脱纯化所述粗产物。
一般方法B
[0205]将相应的4-氯-6-取代的或未被取代-2-氧代-1-取代的或未被取代-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(1当量)，和相应的伯胺或仲胺(5当量)在CH2Cl2中的溶液在室温搅拌12小时。将CH2Cl2用包含2当量的NaOH的水洗涤1次，接着用水洗涤2次。将有机相通过MgSO4干燥并在真空下浓缩。将所述粗产物在combiflash中，使用在200分钟内的0-20％MeOH在CH2Cl2中的梯度，通过急骤色谱法进行纯化。
制备4-(4-甲酰基-哌嗪-1-基)-6-甲基-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-喹
啉-3-羧酸乙酯
[0206]该化合物从4-氯-6-甲基-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯和1-哌嗪羧醛通过使用一般方法A进行制备。1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.29(t，J＝7.2Hz，1H)，2.36(s，3H)，3.09(m，4H)，3.47(m，2H)，3.61(m，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，5.52(s，2H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.37(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.74(m，2H)，8.10(s，1H)，8.47(d，J＝4.8，Hz，1H)；EIMSm/z 435(M+1).分析值(C，N，H).
制备2-氨基-5-甲基苯甲酸
[0207]向5-甲基-2-硝基苯甲酸(20g，110mmol)在乙醇中的溶液加入10％Pd/C(1g)。将所述混合物在室温在氢气氛下搅拌过夜。通过硅藻土过滤溶液并在减压下蒸发以产生16g(96％)的白色固体。
M.P.162℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ 2.13(s，3H)，6.65(d，J＝8.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.48(d，J＝1.1，1H).EIMS m/z 174(M+1)，152(M+23).
制备6-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮
[0208]在室温，将氯甲酸三氯甲酯(36.27mL，300mmol)加入化合物10(41.3g，273mmol)在无水二噁烷中的搅拌溶液并将所述溶液回流4小时。在冰浴中冷却所述溶液并将形成的固体过滤。在室温用醚洗涤所述固体并在真空下干燥以产生45.5g(94％)的白色固体。
M.P.257℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ 2.32(s，3H)，7.06(d，J＝8.6Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.71(d，J＝1.1，1H)，11.63(s，1H). EIMS(阴极模式)m/z 176(M-1)，152(M+23).分析值(C9H7NO3)C，H，N.
制备1-苄基-6-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-24-二酮
[0209]将6-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(25g，141mmol)在DMF中的溶液缓慢加入NaH(60％，在矿物油中，6.21g，155mmol)在DMF中的混悬液并进一步在室温搅拌1小时。接着，加入纯的苄基溴(19.53mL，155mmol)并进一步将所述溶液在室温搅拌3小时。将所述溶液倾入冰水中，并过滤形成的固体，用水洗涤数次并干燥。将所述固体悬浮在已烷中，短时间超声波处理，过滤并用已烷洗涤以产生36.5g(97％)的白色固体。
M.P.150℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ 2.32(s，3H)，5.27(s，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H)，7.26-7.39(m，5H)，7.54(dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝1.5Hz，1H). 分析值(C16H13NO3)C，H，N.
制备1-苄基-4-羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯
[0210]在N2气氛下，将纯的丙二酸二乙酯(19.07mL，125mmol)缓慢加入氢化钠(60％，在矿物油中，5.52g，138mmol)在二甲基乙酰胺中的混悬液。将所述混合物在室温搅拌直到氢气蒸发停止，接着加热到90℃达30分钟并冷却到室温。将1-苄基-6-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(36.8g，138mmol)在二甲基乙酰胺中的溶液缓慢加入并将所述混合物在110℃加热过夜。将所述混合物冷却到室温，倾入冰水中，通过冷10％HCl酸化。过滤形成的固体，用水洗涤数次，并在室温，在真空下干燥以产生41g(97％)的白色固体.M.P.113℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，2.33(s，3H)，4.35(q，J＝7.5Hz，2H)，5.43(s，2H)，7.15-7.30(m，6H)，7.43(dd，J＝1.6，8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝1.5Hz，1H).EIMSm/z338(M+1)，360(M+23).分析值(C20H19NO4)C，H，N.
制备1-苄基-4-氯-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯
[0211]将1-苄基-4-羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(30g，89mmol)在100mL纯的磷酰氯中的溶液在100℃加热3小时。在减压下蒸发溶剂。将所述残余物悬浮在冰水中并用固体碳酸氢钠中和。过滤形成的固体，用水洗涤，并通过用在二氯甲烷中的1％甲醇洗脱的急骤色谱法纯化，以产生14.6g(46％)的白色固体。
M.P.103℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.34(t，J＝5.6Hz，3H)，2.39(s，3H)，4.37(q，J＝5.6Hz，2H)，5.53(s，2H)，7.18(d，J＝6.4Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.30(m，2H)，7.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.53(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，7.83(s，1H).
制备4-(4-甲酰基-哌嗪-1-基)-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸
乙酯
[0212]将该化合物通过使用一般方法A从1-苄基-4-氯-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯进行制备。
A.M.P.240℃.1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，2.39(s，3H)，3.14(m，4H)，3.64(m，4H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，6.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(m，3H)，7.5-7.6(m，3H)，7.76(s，1H)，8.12(s，1H)；EIMSm/z 420(M+1).
制备1-苄基-4-二甲基氨基-6-甲基-2-氧代-12-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯
[0213]将该化合物从1-苄基-4-氯-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯，通过使用一般方法A进行制备。M.P.96-103℃.1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.92(s，6H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，5.44(s，2H)，7.15-7.35(m，7H)，7.70(s，1H)；EIMS m/z 365(M+1).
制备1-苄基-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-
喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐
[0214]该化合物通过使用一般方法A从1-苄基-4-氯-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯进行制备。1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.73(s，6H)，2.91(s，3H)，3.46(m，2H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，5.46(b，2H)，7.15-7.35(m，6H)，7.38(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.88(s，1H)；EIMS m/z 422(M+1).
制备1-苄基-4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-
羧酸乙酯
[0215]该化合物通过使用一般方法A从1-苄基-4-氯-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯进行制备。M.P.>60℃.1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.63(m，2H)，1.89(m，2H)，2.25(m，7H)，2.37(s，3H)，2.87(m，2H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，5.44(b，2H)，7.15-7.35(m，7H)，7.61(s，1H)；EIMS m/z 448(M+1).
制备1-苄基-4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹
啉-3-羧酸乙酯
[0216]将该化合物通过使用一般方法A从1-苄基-4-氯-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯进行制备。M.P.>72℃.1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.28(t，J＝6.8Hz，3H)，1.66(d，J＝9.2Hz，1H)，1.85(d，J＝9.2Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.90(d，J＝10.0Hz，1H)，3.16(d，J＝10.0Hz，1H)，3.64(m，2H)，4.23(q，J＝6.8Hz，2H)，4.43(s，1H)，5.38(b，2H)，7.15-7.35(m，7H)，7.70(s，1H)；EIMSm/z 418(M+1).
制备1-苄基-4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羧
酸乙酯
[0217]该化合物通过使用一般方法A从1-苄基-4-氯-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯进行制备。M.P.>55.1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.81(m，2H)，2.36(s，3H)，2.90(m，4H)，3.23(m，5H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，5.45(s，2H)，7.15-7.40(m，7H)，7.80(m，1H)；EIMSm/z 420(M+1).
制备1-苄基-4-(4-甲酰基-哌嗪-1-基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸
乙酯
[0218]该化合物通过使用一般方法A从1-苄基-4-氯-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯进行制备。M.P.196℃.1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，2.38(s，3H)，3.10(m，4H)，3.62(m，4H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，5.46(s，2H)，7.10-7.40(m，7H)，7.75(s，1H)，8.11(s，1H)；EIMSm/z 434(M+1).
制备1-苄基-4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉
-3-羧酸乙酯
[0219]该化合物通过使用一般方法A从1-苄基-4-氯-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯进行制备。M.P.>40℃.1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，1.76(m，1H)，2.15(m，7H)，2.34(s，3H)，2.79(m，1H)，3.40(m，2H)，3.65(m，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，5.40(m，2H)，7.14(m，2H)，7.23(m，2H)，7.30(m，3H)，7.74(s，1H)；EIMS m/z434(M+1).
制备1-苄基-6-甲基-4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹
啉-3-羧酸乙酯
[0220]该化合物通过使用一般方法A从1-苄基-4-氯-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯进行制备。M.P.120℃.1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.91(m，2H)，2.33(s，3H)，2.36(s，3H)，2.68(m，4H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，5.45(s，2H)，7.16(m，2H)，7.23(m，1H)，7.33(m，4H)，7.75(s，1H)；EIMS m/z 434(M+1).
制备5-氟-2-硝基苯甲酸
[0221]通过加温到稍高于室温，将3-氟苯甲酸(1g，7.13mmol)溶解在浓H2SO4(2ml)中。将所述溶液冷却到0℃。将发烟硝酸(539mg，8.56mmol)缓慢加入到所述溶液中，同时将温度保持在低于0℃。将所述溶液在0℃搅拌3小时。将所述溶液倾入冰水中，过滤形成的固体，用冷水洗涤，并干燥以产生1.2g(92％)的白色固体.M.P.122℃.1H NMR(DMSO-d6)：7.60(dt，J＝2.9，8.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝2.9，8.6Hz，1H)，8.13(dd，J＝4.8，8.8Hz，1H).EIMS m/z 186(M+1).
制备2-氨基-5-氟苯甲酸
[0222]将5-氟-2-硝基苯甲酸(10g，54mmol)在乙醇(100mL)中的溶液在氢气下，在存在10％Pd/C(0.5g)时，在室温搅拌4小时。通过硅藻土，将所述溶液过滤，在减压下蒸发溶剂以产生8.2g(98％)的白色固体。M.P.142℃.1H NMR(DMSO-d6)：6.71(dd，J＝4.9，8.9Hz，1H)，7.15(dt，J＝2.9，8.4Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.9，9.8Hz，1H)，8.60(s，1H).EIMS m/z 156(M+1).
制备6-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮
[0223]在室温，将氯甲酸三氯甲酯(7.01mL，58.13mmol)加入2-氨基-5-氟苯甲酸(8.2g，52.85mmol)在无水二噁烷中的搅拌溶液，并将所述溶液回流4小时。在冰浴中冷却所述溶液并过滤形成的固体。在室温用醚洗涤所述固体并在真空下干燥以产生9.1g(96％)的白色固体。M.P.240℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.19(dd，J＝4.2，8.9Hz，1H)，7.63-7.71(m，1H)，11.77(s，1H).EIMS(阴极模式)m/z 180(M-1).分析值(C8H4FNO3)C，H，N.
制备1-苄基-6-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮
[0224]将6-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(3g，16.57mmol)在DMF中的溶液缓慢加入NaH(60％，在矿物油中，729mg，18.23mmol)在DMF中的混悬液并进一步在室温搅拌1小时。接着，加入纯的苄基溴(2，17mL，18.23mmol)并将所述溶液进一步在室温搅拌3小时。将所述溶液倾入冰水中并过滤形成的固体，用水洗涤数次，并干燥。将所述固体悬浮在已烷中，短时间超声波处理，过滤，并用已烷洗涤以产生1.88g(42％)的白色固体。M.P.95℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ 5.29(s，2H)，7.26(m，2H)，7.35(m，5H)，7.40(m，2H)，7.64(dt，J＝2.9，8.4Hz，1H)，7.82(dd，J＝3.2，8.0Hz，1H).分析值(C16H13NO3)C，H，N.
制备1-苄基-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯
[0225]在N2气氛下，将纯的丙二酸二乙酯(0.89mL，5.8mmol)缓慢加入氢化钠(60％，在矿物油中，256mg，6.41mmol)在二甲基乙酰胺中的混悬液。在室温，搅拌所述混合物直到氢气蒸发停止，接着将所述混合物加热到90℃达30分钟并冷却到室温。将1-苄基-6-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(1.74g，6.41mmol)在二甲基乙酰胺中的溶液缓慢加入混合物中，将其在110℃加热过夜。将所述混合物冷却到室温，倾入冰水中，并用冷的10％HCl酸化。过滤形成的固体，用水洗涤数次，并在真空下在室温干燥以产生1.4g(64％)的白色固体。M.P.129℃. 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，4.34(q，J＝6.9Hz，2H)，5.46(s，2H)，7.17-7.24(m，5H)，7.38(dd，J＝4.6，9.6Hz，1H)，7.50(td，J＝2.9，8.3Hz，1H)，7.80(dd，J＝3.1，9.4Hz，1H).EIMS m/z 342(M+1)，364(M+23).分析值(C19H16FNO4)C，H，N.
制备1-苄基-4-氯-6-氟-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯
[0226]将1-苄基-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(2.3g，6.7mmol)在30mL的纯的磷酰氯中的溶液在100℃加热3小时。在减压下蒸发溶剂。将所述残余物悬浮在在冰水中并用固体碳酸氢钠中和。过滤形成的固体，用水洗涤，并通过用在二氯甲烷中的1％甲醇洗脱的急骤色谱法纯化，以产生1.6g(66％)的白色固体。Mp.118℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.34(t，J＝5.6Hz，3H)，4.40(q，J＝5.6Hz，2H)，5.55(s，2H)，7.19(d，J＝6.0Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.34(m，2H)，7.61(m，2H)，7.83(dd，J＝2.3，7.2Hz，1H).EIMS m/z 361(M+1).
制备1-苄基-6-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯
[0227]该化合物通过使用一般方法A从1-苄基-4-氯-6-氟-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯进行制备。M.P.156℃ 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，2.53(m，4H)，3.22(m，4H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，5.47(s，2H)，7.13(d，J＝11.6Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.32(m，2H)，7.46(m，2H)，7.56(dd，J＝2.3，10.0Hz，1H).EIMSm/z 424(M+1).
制备1-苄基-6-氟-4-(4-甲酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙
酯
[0228]该化合物通过使用一般方法A从1-苄基-4-氯-6-氟-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯进行制备。M.P.206℃ 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.29(t，J＝7.2 Hz，3H)，3.10(m，4H)，3.70(m，4H)，4.32(q，J＝7.2 Hz，2H)，5.48(s，2H)，7.17(d，J＝7.2 Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.32(m，2H)，7.46(m，2H)，7.60(dd，J＝2.3，6.8 Hz，1H)，8.09(s，1H).EIMS m/z 438(M+1).
制备5-氟-2-硝基苯甲酸
[0229]通过加温到稍高于室温，将3-氟苯甲酸(1g，7.13mmol)溶解在浓H2SO4(2ml)中。将所述溶液冷却到0℃。将发烟硝酸(539mg，8.56mmol)缓慢加入溶液中，同时将所述温度保持在低于0℃。将所述溶液在0℃搅拌3小时。将所述溶液倾入冰水中，过滤形成的固体，用冷水洗涤，并干燥以产生1.2g(92％)的白色固体。M.P.122℃.1H NMR(DMSO-d6)：7.60(dt，J＝2.9，8.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝2.9，8.6Hz，1H)，8.13(dd，J＝4.8，8.8Hz，1H).EIMS m/z 186(M+1).
制备2-氨基-5-氟苯甲酸
[0230]将化合物33(10g，54mmol)在乙醇(100mL)中的溶液在氢气下，在存在10％Pd/C(0.5g)的情况下，在室温搅拌4小时。将所述溶液通过硅藻土过滤。在减压下蒸发溶剂以产生8.2g(98％)的白色固体。M.P.142℃.1H NMR(DMSO-d6)：6.71(dd，J＝4.9，8.9Hz，1H)，7.15(dt，J＝2.9，8.4Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.9，9.8Hz，1H)，8.60(s，1H).EIMSm/z 156(M+1).
制备6-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮
[0231]在室温，将氯甲酸三氯甲酯(7.01mL，58.13mmol)加入化合物34(8.2g，52.85mmol)在无水二噁烷的搅拌溶液中并将所述溶液回流4小时。在冰浴中冷却所述溶液并过滤形成的固体。在室温用醚洗涤所述固体并在真空下干燥以产生9.1g(96％)的白色固体。M.P.240℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.19(dd，J＝4.2，8.9Hz，1H)，7.63-7.71(m，1H)，11.77(s，1H).EIMS(阴极模式)m/z 180(M-1).分析值(C8H4FNO3)C，H，N.
制备6-氟-1-吡啶-2-基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-24-二酮
[0232]将6-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(3.72g，20.55mmol)的溶液加入NaH(60％，在矿物油中，1.80g，45.21mmol)在无水DMF(30mL)的混悬液中并在室温在氩气下搅拌。将所述溶液在室温进一步搅拌30分钟。将固体2-溴甲基吡啶氢溴酸盐(5.71g，22.60mmol)加入所述溶液中。在室温，将所述溶液进一步搅拌3小时并用数滴水猝灭。在真空下，蒸发过量的DMF。将所述残余物悬浮在水中并用CH2Cl2提取。将合并的有机相通过MgSO4进行干燥并浓缩到残余物。在不经过进一步纯化的情况下使用粗制产物。
制备4-氯-6-氟-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯
[0233]将纯的丙二酸二乙酯(3.37mL，22.22mmol)加入NaH(60％，在矿物油中，0.889g，22.22mmol)在无水DMA(60mL)中的混悬液，在室温在氩气下进行搅拌。将所述溶液在室温搅拌直到气体蒸发停止。将固体6-氟-1-吡啶-2-基-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(5.5g，20.20mmol)立刻加入所述溶液。接着将所述反应物加热到110℃达5小时。使所述溶液回到室温并用数滴水猝灭。在真空下蒸发过量的DMA并使所述残余物在高真空下，在室温静置过夜以确保去除残余的DMA。将所述残余物溶解在纯的POCl3中并在90℃加热3小时。冷却所述溶液并在真空下蒸发过量的POCl3。将所述残余物悬浮在饱和的NaHCO3溶液中并用CH2Cl2提取。将所述有机相通过MgSO4干燥并浓缩。通过用CH2Cl2洗脱的急骤色谱法纯化所述粗制产物。1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.32(t，J＝7.2Hz，1H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，5.63(s，2H)，7.28(m，1H)，7.40(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.80(m，2H)，8.44(m，1H)；EIMS m/z 361(M+1).
制备6-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-喹啉-3-
羧酸乙酯
[0234]将4-氯-6-氟-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(541mg，1.5mmol)和1-甲基哌嗪(0.183mL，16.5mmol)和Dabco(336mg，3mmol)在DMA(10mL)中的溶液在110℃加热2小时。冷却所述溶液并在真空下蒸发溶剂。将所述残余物悬浮在水中，短时间超声波处理并过滤。通过用100分钟内在CH2Cl2中的0-5％MeOH梯度洗脱的急骤色谱法来纯化粗制产物，其流速为15mL/min，通过在combiflash(Isco)系统中的 SiO2柱(4g)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.29(t，J＝6.8Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.66(m，4H)，3.10(m，4H)，4.28(q，J＝6.8Hz，2H)，5.54(s，2H)，7.22(m，2H)，7.44(m，2H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(m，1H)，8.47(d，J＝4.4，Hz，1H)；EIMS m/z 425(M+1).
制备5-甲基-1-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮
[0235]将5-甲基靛红(25.3g，0.157mol)，碘代苯(26.3mL，0.236mol)，和CuO(25.0g，0.314mol)在DMF(190mL)中的溶液在170℃加热17小时。将所述反应物冷却到室温并将不可溶的固体滤去并用冷DMF充分洗涤。将所述滤液倾入包含125gNaCl的2.5升冰水中。将沉淀的固体产物滤去，干燥并通过急骤色谱法纯化，所述急骤色谱法使用等度的二氯甲烷洗脱。将合并的包含产物的级分合并并浓缩到残余物。接着，将所述残余物溶解在小量的CH2Cl2中，并通过加入过量的异丙醚稀释。通过过滤收集形成的沉淀。产率9.09g(24％).1H-NMR(DMSO-d6)：δ 2.30(s，3H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(m，5H)，7.58(m，2H)；EIMSm/z 254(M+1).
制备6-甲基-1-苯基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮
[0236]将间氯过苯甲酸(mCPBA，8.59g，38.3mmol)缓慢加入5-甲基-1-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮(8.5g，35.8mmol)在无水二氯甲烷中的溶液中。反应是放热的，足以使CH2Cl2沸腾5分钟。在室温搅拌1小时后，滤去不可溶的固体并将其弃去。将滤液用CH2Cl2稀释并用包含3当量的碳酸钾(14.9g)的水洗涤，接着通过硫酸镁进行干燥。将CH2Cl2在减压下去除以产生8.82g粗制不纯的产物。使用该不纯的产物，而不经过纯化。
制备4-羟基-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯
[0237]在0℃，在氩气下，将丙二酸二乙酯(3.67mL，24.2mmol)在5分钟内缓慢加入NaH(1.23g，30.8mmol)无水DMF(60mL)的混悬液中。接着，加入固体6-甲基-1-苯基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(6.0g，23.7mmol)并将所述反应物加热到110℃达1小时。将所述反应混合物冷却到室温，接着倾入600mL的包含2当量的碳酸钾(6.55g)的水中。接着，将所述溶液用250mL的乙酸乙酯洗涤2次。接着，用4M HCl将水相缓慢酸化到pH2。接着将沉淀的产物滤去并使其风干过夜。产率4.05克(53％).1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，2.36(s，3H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，6.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.37(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.60(m，2H)，7.88(s，1H)，13.36(b，1H)；EIMSm/z 324(M+1)
制备4-氯-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯
[0238]将草酰氯(3.24mL，37.1mmol)非常缓慢地和小心地加入无水DMF(60mL)中并在-50℃，在氩气下搅拌。向该溶液中，加入固体1，2-二氢-4-羟基-6-甲基-2-氧代-1-苯基喹啉-3-羧酸乙酯(4.0g，12.4mmol)。将所述反应混合物在75℃加热3小时。接着，将所述反应物冷却到室温并倾入600mL包含120g NaCl的冰水中。接着，将沉淀的产物滤去，溶解在CH2Cl2中并通过硫酸镁干燥。蒸发CH2Cl2得到4.32g的产物(97％)产率。1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，2.41(s，3H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，6.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.44(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.62(m，3H)，7.86(s，1H)；EIMS m/z 342(M+1)
制备6-甲基-2-氧代-1-苯基-4-(哌嗪-1-基)-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯.
[0239]该化合物通过使用一般方法B从4-氯-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(0.7g，2.05mmol)和哌嗪(0.882g，10.2mmol)进行制备。产率0.54g.(67％). 1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.97(m，4H)，3.11(m，4H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，6.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(m，3H)，7.55-7.65(m，3H)，7.73(s，1H)；EIMS m/z 392(M+1)；M.P.181℃.
制备6-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯[0240]该化合物通过使用一般方法B从4-氯-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯和N-甲基哌嗪(0.62g，6.14mmol)进行制备。产率0.40g.(48％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，2.29(s，3H)，2.37(s，3H)，2.57(b，4H)，3.15(b，4H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，6.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(m，3H)，7.50-7.65(m，3H)，7.67(s，1H)；EIMS m/z 406(M+1)；M.P.188℃
制备4-(4-甲酰基哌嗪-1-基)-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙
酯
[0241]将4-氯-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(0.7g，2.05mmol)和N-甲酰基哌嗪(0.70g，6.14mmol)溶解在5mL CH2Cl2中并在40℃加热12小时。将CH2Cl2用包含3当量的硫酸氢钠(0.74g)的水洗涤3次。将有机相通过MgSO4干燥并浓缩。将所述粗制产物通过急骤色谱法进行纯化，其用在200分钟内的在CH2Cl2中的0-20％MeOH梯度洗脱。产率0.12g(14％).1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，2.39(s，3H)，3.14(m，4H)，3.64(m，4H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，6.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(m，3H)，7.5-7.6(m，3H)，7.76(s，1H)，8.12(s，1H)；EIMSm/z 420(M+1)；M.P.240℃.
制备1-苯基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮
[0242] 将氯甲酸三氯甲酯(13.30mL，110.27mmol)缓慢加入N-苯基邻氨基苯甲酸(17g，79.51mmol)在无水二噁烷中(500mL)的溶液中，并在室温在氩气下搅拌。当加入氯甲酸三氯甲酯时，将溶液的温度维持在室温。在完成加入后，将所述溶液在110℃加热5小时。将所述溶液冷却到室温并蒸发过量溶剂。将所述残余物悬浮在二乙醚中，短时间超声波处理并过滤。产率18.20g(96％).M.P.183℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ 6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.50(m，2H)，7.58(m，1H)，7.64(m，3H)，8.07(dd，J＝7.6.1.6，1H).EIMSm/z 240(M+1).
制备4-羟基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯
[0243]将丙二酸二乙酯(5.71mL，37.62mmol)缓慢加入NaH(1.65g，41.38mmol)无水DMF(60mL)的混悬液中，并在室温在氩气下搅拌。接着加入固体1-苯基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(9.0g，37.62mmol)并将所述反应物过夜加热到110℃。将所述反应混合物冷却到室温并在真空下蒸发过量溶剂。将所述残余物悬浮在水中(其中大部分溶解)并用冷的10％HCl酸化到pH2-3。过滤形成的固体，用冷水洗涤并风干。产率10.20g(87％).1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，6.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(m，3H)，7.51(m，2H)，7.61(m，2H)，8.10(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)；EIMSm/z 310(M+1).
制备4-氯-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯
[0244]将4-羟基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(10.20g，32.97mmol)在纯的POCl3中的溶液在90℃加热3小时。接着冷却所述溶液并将过量的POCl3在真空下蒸馏除去。将所述残余物悬浮在冰水中，短时间超声波处理并过滤。将所述固体溶解在CH2Cl2中，用饱和的NaHCO3溶液，水和盐水连续洗涤。将有机相通过MgSO4干燥并浓缩到残余物。产率10.02g(93％).1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.60(m，4H)，8.08(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)；EIMSm/z 328(M+1).
制备2-氧代-1-苯基-4-(哌嗪-1-基)-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯.
[0245]将该化合物通过使用一般方法B从4-氯-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(10g，30.51 mmol)和哌嗪(7.88g，91.52mmol)进行制备。产率8.40g.(73％).1H-NMR(DMSO-d6)：δ1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，2.93(m，4H)，3.09(m，4H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，6.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(m，3H)，7.45(m，1H)，7.55(m，1H)，7.62(m，2H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)；EIMS m/z 378(M+1).
制备4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯.
[0246]将固体2-氧代-1-苯基-4-(哌嗪-1-基)-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(755mg，2mmol)缓慢加入NaH(60％，在矿物油中，72mg，1.8mmol)在DMF中的混悬液，在室温在氩气下搅拌。将所述溶液进一步在室温搅拌30分钟。通过注射器将纯的CH3I(256mg，1.8mmol)缓慢加入溶液并再搅拌2小时。通过加入数滴水将反应猝灭。在真空下蒸发溶剂。将所述残余物悬浮在水中并用饱和的NaHCO3溶液碱化。过滤形成的固体。在室温用冷水洗涤并干燥。通过急骤色谱法纯化粗制产物，所述急骤色谱法用在100分钟内的在CH2Cl2中的0-5％MeOH梯度洗脱，流速为20mL/分钟，在combiflash的SiO2(12g)柱中进行。产率470mg(67％).1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，2.30(s，1H)，2.55(m，4H)，3.15(m，4H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(m，3H)，7.46(m，1H)，7.52(m，1H)，7.59(m，2H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)；EIMS m/z 392(M+1).
TNF-α作为药物靶标
[0247]因为TNF-α的活性涉及多种病理生理学病症，因此其可以非常适合于作为药物靶标进行分析。在LPS攻击后，优选实施方案的TNF-α抑制剂抑制小鼠中的致死率。因此，多种炎性病症可以易于用TNF-α抑制剂治疗。在该方面，除了其它的优势，抑制TNF-α活性和/或释放可以用于治疗炎性疾病和休克。有益效果可以通过在休克反应的早期阶段的干预而获得。
[0248]TNF-α抑制剂可以用于多种TNF-α相关的疾病状态，包括移植排斥，CNS疾病的免疫介导和炎性的成分(例如，阿尔茨海默病，帕金森病，多发性硬化，等)，肌营养不良，止血的疾病(例如，凝血病，静脉闭塞的疾病等)，变应性神经炎，肉芽肿，糖尿病，移植物抗宿主病，慢性肾损伤，脱发(毛发减少)，急性胰腺炎，关节疾病，充血性心力衰竭，心血管疾病(再狭窄，动脉粥样硬化)，关节疾病，和骨关节炎。
[0249]优选实施方案的TNF-α抑制剂包括具有下列在表1中提供的结构的化合物。
表1
[0250]在体内测试中证实在表1中的选择的TNF-α抑制剂的活性。将小鼠用LPS攻击以体内产生TNF-α，并接着在用或不用TNF-α抑制剂(在FS-1中配制并通过口腔管饲法递送)给药后通过ELISA进行分析。每种TNF-α抑制剂都显示对TNF-α产生的抑制，如通过表2的数据所显示。
表2
| 化合物编号 | ％抑制@10mpk；P.O. | SD | N |
| 101 | 43.4 | 1 | |
| 102 | 36.5 | 4.2 | 4 |
| 103 | 67.3 | 4.1 | 2 |
| 113* | 84.1 | 6.6 | 2 |
| 114 | 51.6 | 1 | |
| 115 | 41.3 | 1 | |
| 116 | 29.4 | 1 | |
| 105 | 21.0 | ||
| 108 | 26.2 | 0.5 | 2 |
*在3mg/kg测试
实验
[0251]在体外与小鼠和人的肝微粒体温育后和在经口(p.o.)施用于小鼠后在体内在血浆中，鉴定NVP-VAR235-NX为NVP-VAQ996-NX的主要代谢物。
[0252]该代谢物可能通过裂解噻吩-2-甲酰胺键形成并且也在将NVP-VAQ996-NX在新鲜制备的小鼠血浆中温育后检测到。
在体外与小鼠和人的肝微粒体一起温育
[0253]NVP-VAQ996-NX-1的贮存溶液(2mmol/L)在DMSO中进行制备。在水中制备丙甲菌素溶液(0.125mmol/L)。在磷酸盐缓冲液100mM pH7.4中制备尿苷5’-二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)溶液(24mmol/L)。在进一步的实验中，将在磷酸盐缓冲液100mM pH7.4中的50mmol/L的还原的gluthationic酸(GSH)加入作为第二辅因子。
[0254]为了表征体外代谢物，将NVP-VAQ996-NX-1与来自小鼠和人的肝微粒体一起在37℃温育多达60分钟(表3)。
表3
肝微粒体的类型和浓度
| 物种 | 批次 | 蛋白质浓度 | P450蛋白质浓度 |
| 小鼠(M) | Gentest 452701负荷(Charge)11 | 20mg/ml | 810pmol/mg |
| 大鼠(R) | Gentest 452161负荷(Charge)22 | 20mg/ml | 320pmol/mg |
[0255]将包含20mg蛋白质/mL的3μL肝微粒体与417μL磷酸盐缓冲液，60μL丙甲菌素溶液和60μL UDPGA混合。向该反应混合物中，加入3μL的NVP-VAQ996-NX-1贮存溶液(2mM，在DMSO中)并在37℃预温育3分钟。在预温育后，通过加入60μL的烟酰胺-腺嘌呤-二核苷酸-磷酸(NADPH)-再生系统来起始最终的反应，所述再生系统包含异柠檬酸盐-脱氢酶(1U/mL)，NADP(1mmol/L)，异柠檬酸盐(5mmol/L)。1小时后，用600μL的冰冷的乙腈终止反应。根据一般方法进行实验。将反应混合物在-80℃贮存。在表4中显示体外温育的最终设置。
表4.
NVP-VAQ996-NX与小鼠和人的肝微粒体的体外温育的最终设置
*物种：大鼠，小鼠，狗，小种猪，猕猴，人
**XY：小鼠＝M，人＝H3
体外样品的样品制备
[0256]在使用之前，离心混合物(10000g，5分钟)并将1mL上清液中的500μl蒸发到干燥。将残余物分别稀释在200μl(体外)和500μl(体内)乙腈/水(2/8)中。从该最终溶液，将10μL的等分试样用于分析。在来自小鼠的血浆中的体外温育
[0257]肝素化的小鼠血浆新鲜获自Balb/c小鼠。将样品与从在DMSO中的贮存溶液(1mg/ml)加入的5μg/ml NVP-VAQ996，在37℃温育2或24小时。
向小鼠给药并取样
[0258]将雌性Balb/c小鼠(Charles River)在标准条件下笼养，在整个实验过程中，所述小鼠随意取用食物和饮用水。将小鼠(n＝4)通过管饲法，用10mg/kg NVP-VAQ996-NX-1(5mL/kg)经口处理。在规定的时间点，将获得的小鼠血液样品置于肝素化的管中(30IU/mL)。将肝完整移出，称重并在于-70℃贮存之前快速冷冻直到进行分析。
制备血浆样品
[0259]对于蛋白质沉淀，向100μL血浆中，加入100μL的冰冷的乙腈。在1小时内重复该步骤2次，在离心后(10000g，5min)，将所述上清液用于进一步的制备。
血浆样品的最终制备
[0260]使用Cyclone高速蒸发器(Prolab，Reinach，瑞士)蒸发上清液的溶剂，并将所述残余物用水/乙腈(95/5；v/v)重构。将最终溶液的等分试样用于高效液相色谱/质谱(HPLC/MS)分析。
毛细管-HPLC/MS(n)分析
[0261]使用Chorus-220注射器泵(CS分析仪器(analytics)，Beckenried，瑞士)和家庭制作的玻璃毛细管柱，150mm x 0.3mm进行液相色谱分离，所述毛细管柱用Nucleosil C18-HD填充，颗粒大小是3.5μm。使用的梯度移动相程序具有4.5μL/分钟的流速。洗脱剂A是乙腈/水(5/95)10mM HCOONH4+0.02％三氟乙酸(TFA)。洗脱剂B是乙腈/甲醇/水(9/5/5)+10mM HCOONH4+0.02％TFA。将移动相保持2分钟，在5％B等度，随后是在30分钟内从15％B-95％B的线性梯度，和在95％B的5分钟等度相。将柱温保持在40℃。
[0262]将柱的流出物直接导入线性离子肼(LTQ，Thermo，San Jose，CA)或三阶段四极质谱仪(TSQ Quantum，Thermo Sam Jose，CA)的离子源。所用的电离技术是正电电喷雾(+ES)。以全扫描模式(m/z 250-m/z 1000)或产物离子扫描模式使用两种质谱仪。将碰撞能量(CE)设置在25％(标准化的CE，LTQ)或在Quantum(碰撞气体：1.5mT氩气)的情形中设置在22-28V。
结果
[0263]使用通过在小鼠和人肝微粒体中温育获得的体外样品进行NVP-VAQ996-NX的代谢物鉴定。用小鼠和人的肝微粒体进行的NVP-VAQ996的代谢降解较高。此外，一种代谢物(m1)可以如在代表性的离子色谱图(图1)上所显示的进行表征。不同物种的NVP-VAQ996-NX和代谢物的未校正的峰面积显示在图2中。
[0264]在来自小鼠的血浆中的NVP-VAQ996-NX的温育也显示降解为代谢物m1的高速率。
[0265]在体内，在p.o.施用10mg/kg NVP-VAQ996-NX给小鼠后2小时，在血浆和肝中表征三种另外的代谢物(m3，m4和m6)。代谢物m3和m4是羟基代谢物的葡糖苷酸。在代谢物m6的情况中，不可能建议结构，但是可获得一些特征性质谱数据(见表5)。
表5.
NVP-VAQ996-NX(P)，在体外和体内建议的代谢物(m1)和
NVP-VAR235-NX的质谱数据
| 母体/代谢物编号 | MH+ | H/D | 片段 |
| [m/z] | # | [m/z] | |
| VAQ996 | 483 | 0 | 356，371，398，438 |
| m1 | 373 | 1 | 250，303，329，356 |
| VAR235 | 373 | 1 | 250，303，329，356 |
[0266]血浆，肝和肌肉的代表性离子色谱图显示在图3-5中。未改变的母体化合物和代谢物的相对部分在不考虑各自的反应因子的情况下，半定量地确定，如在图6-7中所显示。
[0267]NVP-VAQ996-NX和代谢物m1通过它们的在准分子离子(MH+)上的电喷雾电离(ESI)产物离子光谱进行表征，如在图5和6上所显示的。建议的代谢物的可交换氢原子的数量通过H/D交换实验证实。将NVP-VAQ996-NX(P)和建议的代谢物m1的总结的质谱数据显示在表5中。
[0268]建议的代谢物m1通过参考化合物NVP-VAR235-NX进行校正。
[0269]在与小鼠和人的肝微粒体体外温育后和在p.o.施用给小鼠后在体内在血浆中，NVP-VAR235-NX被鉴定为NVP-VAQ996-NX的主要的代谢物。这种代谢物也在NVP-VAQ996-NX在新鲜制备的小鼠血浆中温育后形成。主要的代谢途径如下。由于VAQ996在天然小鼠血浆中温育后形成m1，m1的形成可能不仅是由P450介导的还可能是由酰胺酶形成的。
[0270]没有观察到其它的I阶段和/或II阶段代谢物。表6提供VAQ996和建议的代谢物m1的化学结构以及它们在体外和体内样品中的存在。
表6.
[0271]TNF-α抑制剂和制备适合于用作TNF-α抑制剂的选择化合物或制备其的中间体的方法公开在美国专利号7,105,519；美国专利号7,084,141；美国专利号7,157,469；美国专利号7,192,961；美国专利号7,129,236；美国专利号7,173,036；美国专利公开号US-2005-0124604-A1；和美国专利公开号US-2006-0229314-A1中。
[0272] 本文所引用的所有参考文献通过参考完整地结合于此，并因此形成了本说明书的一部分，所述参考文献包括，但不限于公开的和未公开的申请，专利和文献参考。如果通过参考结合的出版物和专利或专利申请与包含在本说明书中的公开内容矛盾，意欲本说明书替代和/或优先于任何这种矛盾材料。
[0273]本文所用的术语“包含”与“包括，”“含有，”或“特征在于，”同义，并且是包含性的或开放式的，不排除另外的、未提及的要素或方法步骤。
[0274]应当理解，用于说明书中的所有表达成分的量、反应条件等的数字借助于术语“大约”在所有情形中是可以改变的。因此，除非所示相反，在本文中阐述的数字参数是近似的，其可以根据本发明寻求获得的期望性能而变化。决非意欲限制在任何要求本申请的优先权的申请中任何权利要求范围等价原则的应用，每个数字参数应当根据有效数字的数量和普通舍入方法来理解。
[0275]上述说明书公开了本发明的数种方法和材料。本发明在方法和材料方面易于改进，并且在制备方法和装置方面易于改变。在考虑本文公开的本发明的该公开内容或实施后，这种改变对于本领域技术人员是显而易见的。因此，意欲本发明不限于本文公开的具体实施方案，它包括在本发明真实范围和实质内的所有改进和备选方案。
Claims (21)
1.化合物在制备用于治疗由TNF-α活性介导的疾病或病症的药物中的应用，所述化合物具有下列结构或其立体异构体或药用盐、酯或溶剂合物：
其中：
A是具有0-3个杂原子的5-7元环；
R1选自由下列组成的组：-CN，-NO，-NO2，-C(＝O)R12，-C(＝O)OR12，-C(＝O)NR10R11，-NR12C(＝O)R12，-SO2NR10R11，-NR12SO2R12，和-S(O)mR12，其中m是0-3；
R2选自由下列组成的组：氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳烷基，取代的芳烷基，酰基烷基，取代的酰基烷基，杂环基，取代的杂环基，杂环基烷基，取代的杂环基烷基，杂环基芳基，取代的杂环基芳基，-(CH2)xC(＝O)芳基，取代的-(CH2)xC(＝O)芳基，-(CH2)xC(＝O)杂环基，取代的-(CH2)xC(＝O)杂环基，-(CH2)xC(＝O)杂环基烷基，取代的-(CH2)xC(＝O)杂环基烷基，-(CH2)xC(＝O)杂环基芳基，取代的-(CH2)xC(＝O)杂环基芳基，和-(CH2)xNR10R11，其中x是1-4；
R3选自由下列组成的组：氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳烷基，取代的芳烷基，酰基烷基，取代的酰基烷基，杂环基，取代的杂环基，杂环基烷基，取代的杂环基烷基，杂环基芳基，取代的杂环基芳基，甲酰基，乙酰基，和-(C＝O)R12；
R4选自由下列组成的组：氢，卤素，-R12，-OR12，-SR12，和-NR10R11；
R10和R11独立地选自由下列组成的组：氢，烷基，烯基，环烷基，芳基，烷基芳基，芳烷基，酰基烷基，杂环基，杂环基烷基，和杂环基芳基，或R10和R11与它们所连接的氮原子一起构成杂环或取代的杂环；
R12独立地选自由下列组成的组：氢，烷基，烯基，环烷基，芳基，烷基芳基，芳烷基，酰基烷基，杂环基，杂环基烷基，和杂环基芳基；
X选自由下列组成的组：O和S；
Z选自由下列组成的组：-C(＝O)-和-CHR12-；并且
n是0，1或2，条件是当n是0时，Z是-C(＝O)-。
2.权利要求1的应用，其中所述化合物具有下式：
或其立体异构体或药用盐、酯或溶剂合物，其中：
R1，R2，R3，R4，Z，和n如上定义；并且其中
R5，R6，R7，和R8独立地选自由下列组成的组：氢，卤素，-R12，-OR12，-SR12，和-NR10R11。
3.权利要求1的应用，其中所述化合物具有选自由下列组成的组的结构式：
或其立体异构体或药用盐、酯或溶剂合物，其中：
R1，R2，R3，R4，Z，和n如上定义；并且其中
R5，R6，和R7独立地选自由下列组成的组：氢，卤素，-R12，-OR12，-SR12，和-NR10R11。
4.权利要求1的应用，其中所述化合物具有选自由下列组成的组的结构式：
和
或其立体异构体或药用盐、酯或溶剂合物，其中：
R1，R2，R3，R4，Z，和n如上定义；并且其中
R5和R6独立地选自由下列组成的组：氢，卤素，-R12，-OR12，-SR12，和-NR10R11。
5.权利要求1的应用，其中A是具有选自N和S的杂原子的5-6元环；其中R1选自由下列组成的组：-NO2，-C(＝O)R12，-C(＝O)OR12，和-C(＝O)NR10R11；并且其中R2选自由下列组成的组：R2选自由下列组成的组：烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳烷基，取代的芳烷基，酰基烷基，取代的酰基烷基，-(CH2)xC(＝O)芳基，和取代的-(CH2)xC(＝O)芳基。
6.权利要求1的应用，其中所述化合物选自由下列组成的组：
7.根据权利要求1-6任一项的应用，其中所述化合物以盐的形式存在。
8.根据权利要求1-6任一项的应用，其中所述化合物是药物。
9.根据权利要求1-6任一项的应用，其中所述化合物与至少一种药用赋形剂组合。
10.一种治疗由TNF-α活性介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要该治疗的受试者施用有效量的具有下列结构的化合物：
或其立体异构体或药用盐、酯或溶剂合物，其中：
A是具有0-3个杂原子的5-7元环；
R1选自由下列组成的组：-CN，-NO，-NO2，-C(＝O)R12，-C(＝O)OR12，-C(＝O)NR10R11，-NR12C(＝O)R12，-SO2NR10R11，-NR12SO2R12，和-S(O)mR12，其中m是0-3；
R2选自由下列组成的组：氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳烷基，取代的芳烷基，酰基烷基，取代的酰基烷基，杂环基，取代的杂环基，杂环基烷基，取代的杂环基烷基，杂环基芳基，取代的杂环基芳基，-(CH2)xC(＝O)芳基，取代的-(CH2)xC(＝O)芳基，-(CH2)xC(＝O)杂环基，取代的-(CH2)xC(＝O)杂环基，-(CH2)xC(＝O)杂环基烷基，取代的-(CH2)xC(＝O)杂环基烷基，-(CH2)xC(＝O)杂环基芳基，取代的-(CH2)xC(＝O)杂环基芳基，和-(CH2)xNR10R11，其中x是1-4；
R3选自由下列组成的组：氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳烷基，取代的芳烷基，酰基烷基，取代的酰基烷基，杂环基，取代的杂环基，杂环基烷基，取代的杂环基烷基，杂环基芳基，取代的杂环基芳基，甲酰基，乙酰基，和-(C＝O)R12；
R4选自由下列组成的组：氢，卤素，-R12，-OR12，-SR12，和-NR10R11；
R10和R11独立地选自由下列组成的组：氢，烷基，烯基，环烷基，芳基，烷基芳基，芳烷基，酰基烷基，杂环基，杂环基烷基，和杂环基芳基，或R10和R11与它们所连接的氮原子一起构成杂环或取代的杂环；
R12独立地选自由下列组成的组：氢，烷基，烯基，环烷基，芳基，烷基芳基，芳烷基，酰基烷基，杂环基，杂环基烷基，和杂环基芳基；
X选自由下列组成的组：O和S；
Z选自由下列组成的组：-C(＝O)-和-CHR12-；并且
n是0，1或2，条件是当n是0时，Z是-C(＝O)-。
11.权利要求10的方法，其中所述疾病或病症是炎症。
12.权利要求10的方法，其中所述疾病或病症是脓毒性休克。
13.权利要求10的方法，其中所述疾病或病症是关节炎。
14.权利要求10的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
15.权利要求10的方法，其中所述疾病或病症是急性呼吸窘迫综合征。
16.权利要求10的方法，其中所述疾病或病症是炎性疾病。
17.权利要求16的方法，其中所述炎性疾病选自由下列组成的组：类风湿性关节炎，骨关节炎，炎性肠病，和哮喘。
18.权利要求10的方法，其中所述疾病或病症是自身免疫疾病。
19.权利要求18的方法，其中所述自身免疫疾病选自由下列各项组成的组：糖尿病，哮喘，和多发性硬化。
20.权利要求10的方法，其中所述疾病或病症是与过量的糖皮质激素水平相关的疾病。
21.权利要求20的方法，其中所述疾病是库欣病。
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