CN112654621B - 可作为t细胞活化剂的经取代萘啶酮化合物 - Google Patents

可作为t细胞活化剂的经取代萘啶酮化合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开式(I)化合物或其盐，其中：R1、R2、R3、R4、R5及m在本文中定义。还公开使用此类化合物抑制二酰基甘油激酶α(DGKα)及二酰基甘油激酶ξ(DGKζ)中的一者或两者的活性的方法，及包含此类化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗病毒感染及增殖性病症，诸如癌症。

Description

可作为T细胞活化剂的经取代萘啶酮化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求保护2018年6月27日提交的美国临时申请序列号62/690,439和2019年4月30日提交的美国临时申请序列号62/840,459的权益，其各自以其整体内容并入本文。
技术领域
本发明通常涉及活化T细胞、促进T细胞增殖且/或展现抗肿瘤活性的经取代萘啶酮化合物。本文提供经取代萘啶酮化合物、包含此类化合物的组合物，及其使用方法。本发明进一步关于包含至少一种本发明化合物的药物组合物，其可用于治疗诸如癌症的增殖性病症，及病毒感染。
背景技术
人类癌症隐藏许多基因及表观遗传变异，其产生可被免疫系统潜在识别的新抗原(Sjoblom等人，(2006)Science 314：268-74)。由T及B淋巴球构成的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜能，对不同肿瘤抗原作出反应的能力广泛且特异性敏锐。另外，免疫系统展现相当大的可塑性及记忆分量。成功驾驭适应性免疫系统的所有这些特性将使得免疫疗法在所有癌症治疗模式当中成为独一无二的。然而，尽管在临床前模型及患者中观测到针对癌症的内源免疫反应，但此反应的效率低，且已建立的癌症被免疫系统视为“自体”且被耐受。肿瘤可以利用若干不同机制主动地破坏抗肿瘤免疫，促进此容忍状态。这些机制包括功能异常T细胞信号传导(Mizoguchi等人，(1992)Science258：1795-98)、抑制性调控细胞(Facciabene等人，(2012)Cancer Res.72：2162-71)，及拉拢内源“免疫检查点”，此用于下调适应性免疫反应强度且保护正常组织以防肿瘤躲避免疫摧毁而带来的间接伤害(Topalian等人，(2012)Curr.Opin.Immunol.24：1-6；Mellman等人(2011)Nature 480：480-489)。
二酰基甘油激酶(DGK)为脂质激酶，其介导二酰基甘油转化为磷脂酸，藉此终止经由TCR信号传导路径传播的T细胞功能。因此，DGK充当细胞内检查点且预计抑制DGK可增强T细胞信号传导途径及T细胞活化。支持性证据包括基因敲除的DGKα或DGKζ小鼠模型，其展示高反应T细胞表型且经改善的抗肿瘤免疫活性(Riese M.J.等人，Journal of BiologicalChemistry，(2011)7：5254-5265；Zha Y等人，Nature Immunelogy，(2006)12：1343；Olenchock B.A.等人，(2006)11：1174-81)。另外，观测到自人类肾细胞癌患者分离出的肿瘤浸润性淋巴球过度表达DGKα，导致T细胞功能被抑制(Prinz，P.U.等人，J Immunology(2012)12：5990-6000)。因此，DGKα及DGKζ被视为癌症免疫疗法的目标(Riese M.J.等人，Front Cell Dev Biol.(2016)4：108；Chen，S.S.等人，Front Cell Dev Biol.(2016)4：130；Avila-Flores，A.等人，Immunology and Cell Biology(2017)95：549-563；Noessner，E.，Front Cell Dev Biol.(2017)5：16；Krishna，S.等人，Front Immunology(2013)4：178；Jing，W.等人，Cancer Research(2017)77：5676-5686。
仍需要可作为DGKα及DGKζ中之一或两者的抑制剂的化合物。另外，仍需要可作为DGKα与DGKζ中之一或两者的抑制剂的化合物，其选择性超过其它二酰基甘油激酶、蛋白激酶和/或其它脂质激酶。
因此，在恢复T细胞活化、降低抗原临限值、增强抗肿瘤功能和/或克服一或多种内源免疫检查点(诸如PD-1、LAG-3及TGFβ)的抑制效应方面安全且有效的药剂对于治疗患有增殖性病症(诸如癌症)以及病毒感染的患者而言将具有重要的相加作用。
申请人已发现具有DGKα及DGKζ中之一或两者的抑制剂活性的化合物。另外，申请人已发现具有DGKα及DGKζ中之一或两者的抑制剂活性且选择性超过其它二酰基甘油激酶、蛋白激酶和/或其它脂质激酶的化合物。提供可作为药物的这些化合物，其具有所需的稳定性、生物可用性、治疗指数及毒性值，对于其可用药性而言，上述性质具有重要作用。
发明内容
本发明提供经取代的式(I)萘啶酮化合物，其可作为DGKα、DGKζ或DGKα与DGKζ两者的抑制剂，包括其盐及前药。
本发明还提供药物组合物，其包含式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐；及药学上可接受的载剂。
本发明还提供一种治疗与DGKα、DGKζ或DGKα与DGKζ两者活性有关的疾病或病症的方法，该方法包含向哺乳动物患者给药式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐。
本发明还提供用于制备式(I)化合物和/或其盐的方法及中间体。
本发明还提供供疗法中使用的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐。
本发明还提供式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗增殖性病症(诸如癌症)及病毒感染。
式(I)化合物及包含式(I)化合物的组合物可以用于治疗、预防或治愈病毒感染及各种增殖性病症，诸如癌症。包含这些化合物的药物组合物在多个治疗领域中可用于治疗、预防或减缓疾病或病症(诸如病毒感染及癌症)进展。
本发明的这些及其它特点随着本发明继续而将以扩展形式阐述。
具体实施方式
本发明的第一方面提供至少一种式(I)的化合物：
或其盐，其中：
R1为H、F、Cl、Br、-CN、经0至4个R1a取代的C1-3烷基、经0至4个R1a取代的C3-4环烷基、经0至4个R1a取代的C1-3烷氧基、-NRaRa、-S(O)nRe，或-P(O)ReRe；
各R1a独立地为F、Cl、-CN、-OH、-OCH3或-NRaRa；
各Ra独立地为H或C1-3烷基；
各Re独立地为经0至4个R1a取代的C3-4环烷基或C1-3烷基；
R2为H、经0至4个R2a取代的C1-3烷基，或经0至4个R2a取代的C3-4环烷基；
各R2a独立地为F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2烷基)、C3-4环烷基、C3-4烯基或C3-4炔基；
R3为H、F、Cl、Br、-CN、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C3-4环烷基、C3-4氟环烷基或-NO2；
R4为-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4b或-CR4aR4bR4c；
R4a及R4b独立地为：
(i)经0至4个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1-3氟烷氧基、-NRaRa、-S(O)2Re或-NRaS(O)2Re；
(ii)C3-6环烷基、杂环基、苯基或杂芳基，其各自经0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、C1-4烷氧基、-O(C1-4羟基烷基)、-O(CH)1-3O(C1-3烷基)、C1-3氟烷氧基、-O(CH)1-3NRcRc、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4烷基)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-NRaC(O)(C1-3烷基)、-NRaC(O)O(C1-4烷基)、-P(O)(C1-3烷基)2、-S(O)2(C1-3烷基)、-O(CH2)1-2(C3-6环烷基)、-O(CH2)1-2(吗啉基)、环丙基、氰基环丙基、甲基氮杂环丁烷基、乙酰基氮杂环丁烷基、(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷基、三唑基、四氢吡喃基、吗啉基、噻吩基、甲基哌啶基及Rd；或
(iii)经一个环基取代的C1-4烷基，所述环基选自C3-6环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，所述环基经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-NRaC(O)(C1-3烷基)、-NRaC(O)O(C1-4烷基)，及C3-6环烷基；
或R4a与R4b连同其所连接的碳原子一起形成各自经0至3个Rf取代的C3-6环烷基或3元至6元杂环基；
各Rf独立地为F、Cl、Br、-OH、-CN、＝O、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc，或环基，所述环基选自C3-6环烷基、3元至6元杂环基、苯基、单环杂芳基及双环杂芳基，各环基经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基及-NRcRc；
R4c为各自经0至4个取代基取代的C1-6烷基或C3-6环烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、-OH、C1-2烷氧基、C1-2氟烷氧基及-CN；
R4d为-OCH3；
各Rc独立地为H或C1-2烷基；
Rd为经0至1个取代基取代的苯基，该取代基选自F、Cl、-CN、-CH3及-OCH3；
各R5独立地为-CN、经0至4个Rg取代的C1-6烷基、经0至4个Rg取代的C2-4烯基、经0至4个Rg取代的C2-4炔基、经0至4个Rg取代的C3-4环烷基、经0至4个Rg取代的苯基、经0至4个Rg取代的噁二唑基、经0至4个Rg取代的吡啶基、-(CH2)1-2(经0至4个Rg取代的杂环基)、-(CH2)1- 2NRcC(O)(C1-4烷基)、-(CH2)1-2NRcC(O)O(C1-4烷基)、-(CH2)1-2NRcS(O)2(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)O(C3-4环烷基)、-C(O)NRaRa，或-C(O)NRa(C3-4环烷基)；
各Rg独立地为F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-O(CH2)1-2O(C1-2烷基)，或-NRcRc；
m为1、2或3；且
n为0、1或2。
本发明的第二方面提供至少一种式(I)化合物或其盐，其中：
R1为H、F、Cl、Br、-CN、经0至4个R1a取代的C1-3烷基、经0至4个R1a取代的C3-4环烷基、经0至4个R1a取代的C1-3烷氧基、-NRaRa、-S(O)nRe，或-P(O)ReRe；
各R1a独立地为F、Cl、-CN、-OH、-OCH3或-NRaRa；
各Ra独立地为H或C1-3烷基；
各Re独立地为经0至4个R1a取代的C3-4环烷基或C1-3烷基；
R2为H、经0至4个R2a取代的C1-3烷基，或经0至4个R2a取代的C3-4环烷基；
各R2a独立地为F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2烷基)、C3-4环烷基、C3-4烯基或C3-4炔基；
R3为H、F、Cl、Br、-CN、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C3-4环烷基、C3-4氟环烷基或-NO2；
R4为-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4b或-CR4aR4bR4c；
R4a及R4b独立地为：
(i)经0至4个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3氟烷氧基及-NRaRa；
(ii)各自经0至4个取代基取代的C3-6环烷基、杂环基、苯基或杂芳基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-3氟烷基、-CH2OH、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1-3烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3烷基)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-NRaC(O)(C1-3烷基)、-NRaC(O)O(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-3烷基)、环丙基、氰基环丙基、(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、吗啉基、甲基哌啶基，及Rd；或
(iii)经一个环基取代的C1-4烷基，所述环基选自C3-6环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，所述环基经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-NRaC(O)(C1-3烷基)及-NRaC(O)O(C1-4烷基)；
或R4a与R4b连同其所连接的碳原子一起形成各自经0至3个Rf取代的C3-6环烷基或3元至6元杂环基；
各Rf独立地为F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc，或环基，所述环基选自C3-6环烷基、3元至6元杂环基、苯基、单环杂芳基及双环杂芳基，各环基经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基及-NRcRc；
R4c为各自经0至4个取代基取代的C1-6烷基或C3-6环烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、-OH、C1-2烷氧基、C1-2氟烷氧基及-CN；
R4d为-OCH3；
各Rc独立地为H或C1-2烷基；
Rd为经0至1个取代基取代的苯基，该取代基选自F、Cl、-CH3及-OCH3；
各R5独立地为-CN、经0至4个Rg取代的C1-6烷基、经0至4个Rg取代的C2-4烯基、经0至4个Rg取代的C2-4炔基、经0至4个Rg取代的C3-4环烷基、经0至4个Rg取代的苯基、经0至4个Rg取代的吡啶基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)O(C3-4环烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NHNHC(O)CH3，或-C(O)NRa(C3-4环烷基)；
各Rg独立地为F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷氧基，或C1-3氟烷氧基；
m为1、2或3；且
n为0、1或2。
本发明的第三方面提供至少一种式(I)化合物或其盐，其中：
R1为H、F、Cl、Br、-CN、经0至4个R1a取代的C1-3烷基、经0至4个R1a取代的C3-4环烷基、经0至4个R1a取代的C1-3烷氧基、-NRaRa、-S(O)nRe，或-P(O)ReRe；
各R1a独立地为F、Cl、-CN、-OH、-OCH3或-NRaRa；
各Ra独立地为H或C1-3烷基；
各Re独立地为经0至4个R1a取代的C3-4环烷基或C1-3烷基；
R2为H、经0至4个R2a取代的C1-3烷基，或经0至4个R2a取代的C3-4环烷基；
各R2a独立地为F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2烷基)、C3-4环烷基、C3-4烯基或C3-4炔基；
R3为H、F、Cl、Br、-CN、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C3-4环烷基、C3-4氟环烷基或-NO2；
R4为-CH2R4a、-CHR4aR4b，或-CR4aR4bR4c；
R4a及R4b独立地为：
(i)经0至4个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3氟烷氧基及-NRaRa；
(ii)各经0至4个取代基取代的C3-6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、-CH2OH、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-NRaC(O)(C1-3烷基)、-NRaC(O)O(C1-4烷基)，及Rd；或
(iii)经一个环基取代的C1-4烷基，所述环基选自C3-6环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，所述环基经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-NRaC(O)(C1-3烷基)及-NRaC(O)O(C1-4烷基)；
或R4a与R4b连同其所连接的碳原子一起形成各自经0至3个Rf取代的C3-6环烷基或3元至6元杂环基；
各Rf独立地为F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc，或环基，所述环基选自C3-6环烷基、3元至6元杂环基、苯基、单环杂芳基及双环杂芳基，各环基经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基及-NRcRc；
R4c为各自经0至4个取代基取代的C1-6烷基或C3-6环烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、-OH、C1-2烷氧基、C1-2氟烷氧基及-CN；
各Rc独立地为H或C1-2烷基；
Rd为经0至1个取代基取代的苯基，该取代基选自F、Cl、-CH3及-OCH3；
各R5独立地为-CN、经0至4个Rg取代的C1-6烷基、经0至4个Rg取代的C2-4烯基、经0至4个Rg取代的C2-4炔基、经0至4个Rg取代的C3-4环烷基、经0至4个Rg取代的苯基、经0至4个Rg取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)O(C3-4环烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NHNHC(O)CH3，或-C(O)NRa(C3-4环烷基)；
各Rg独立地为F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷氧基，或C1-3氟烷氧基；
m为1、2或3；且
n为0、1或2。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中：R1为H、F、Cl、Br、-CN、经0至4个R1a取代的C1-3烷基、经0至3个R1a取代的环丙基、经0至3个R1a取代的C1-3烷氧基、-NRaRa、-S(O)nCH3，或-P(O)(CH3)2；各R1a独立地为F、Cl或-CN；各Ra独立地为H或C1-3烷基；R2为H或经0至2个R2a取代的C1-2烷基；各R2a独立地为F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2烷基)、环丙基、C3-4烯基或C3-4炔基；R3为H、F、Cl、Br、-CN、C1-2烷基、-CF3、环丙基，或-NO2；R4a及R4b独立地为：(i)经0至4个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1-3氟烷氧基及-NRaRa；(ii)C3-6环烷基、杂环基、苯基或杂芳基，其各自经0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-3氟烷基、-CH2OH、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、C1-4烷氧基、-O(C1-4羟基烷基)、-O(CH)1-2O(C1-2烷基)、C1-3氟烷氧基、-O(CH)1-2NRcRc、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4烷基)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-NRaC(O)(C1-3烷基)、-NRaC(O)O(C1-4烷基)、-P(O)(C1-2烷基)2、-S(O)2(C1-3烷基)、-O(CH2)1-2(C3-4环烷基)、-O(CH2)1-2(吗啉基)、环丙基、氰基环丙基、甲基氮杂环丁烷基、乙酰基氮杂环丁烷基、(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷基、三唑基、四氢吡喃基、吗啉基、噻吩基、甲基哌啶基，及Rd；或(iii)经一个环基取代的C1-3烷基，所述环基选自C3-6环烷基、杂环基、苯基及杂芳基，所述环基经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-3烷氧基、C1-2氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-NRaC(O)(C1-3烷基)、-NRaC(O)O(C1-4烷基)，及C3-4环烷基；或R4a与R4b连同其所连接的碳原子一起形成各经0至3个Rf取代的C3-6环烷基或3元至6元杂环基；各Rf独立地为F、Cl、Br、-OH、-CN、＝O、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-3烷氧基、C1-2氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc，或环基，所述环基选自C3-6环烷基、3元至6元杂环基、苯基、单环杂芳基及双环杂芳基，各环基经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-3烷氧基、C1-2氟烷氧基及-NRcRc；R4c为各经0至4个取代基取代的C1-4烷基或C3-6环烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、-OH、C1-2烷氧基、C1-2氟烷氧基及-CN；且各R5独立地为-CN、经0至4个Rg取代的C1-5烷基、经0至4个Rg取代的C2-3烯基、经0至4个Rg取代的C2-3炔基、经0至4个Rg取代的C3-4环烷基、经0至3个Rg取代的苯基、经0至3个Rg取代的噁二唑基、经0至3个Rg取代的吡啶基、-(CH2)1-2(经0至4个Rg取代的杂环基)、-(CH2)1-2NRcC(O)(C1-4烷基)、-(CH2)1- 2NRcC(O)O(C1-4烷基)、-(CH2)1-2NRcS(O)2(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)O(C3-4环烷基)、-C(O)NRaRa，或-C(O)NRa(C3-4环烷基)。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中：R1为H、F、Cl、Br、-CN、经0至4个R1a取代的C1-3烷基、经0至3个R1a取代的环丙基、经0至3个R1a取代的C1-3烷氧基、-NRaRa、-S(O)nCH3，或-P(O)(CH3)2；各R1a独立地为F、Cl或-CN；各Ra独立地为H或C1-3烷基；各Re独立地为经0至4个R1a取代的C3-4环烷基或C1-2烷基；R2为H或经0至2个R2a取代的C1-2烷基；各R2a独立地为F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2烷基)、环丙基、C3-4烯基或C3-4炔基；R3为H、F、Cl、Br、-CN、C1-2烷基、-CF3、环丙基或-NO2；R4a及R4b独立地为：(i)经0至4个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基及-NRaRa；(ii)各自经0至4个取代基取代的C3-6环烷基、杂环基、苯基或杂芳基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-3氟烷基、-CH2OH、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1-3烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3烷基)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-NRaC(O)(C1-3烷基)、-NRaC(O)O(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-3烷基)、环丙基、氰基环丙基、(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、吗啉基、甲基哌啶基，及Rd；或(iii)经一个环基取代的C1-3烷基，所述环基选自C3-6环烷基、杂环基、苯基及杂芳基，所述环基经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-3烷氧基、C1-2氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-NRaC(O)(C1-3烷基)及-NRaC(O)O(C1-4烷基)；或R4a与R4b连同其所连接的碳原子一起形成各经0至3个Rf取代的C3-6环烷基或3元至6元杂环基；各Rf独立地为F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-3烷氧基、C1-2氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc或环基，所述环基选自C3-6环烷基、3元至6元杂环基、苯基、单环杂芳基及双环杂芳基，各环基经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-3烷氧基、C1-2氟烷氧基及-NRcRc；R4c为各经0至4个取代基取代的C1-4烷基或C3-6环烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、-OH、C1-2烷氧基、C1-2氟烷氧基及-CN；且各R5独立地为-CN、经0至4个Rg取代的C1-5烷基、经0至4个Rg取代的C2-3烯基、经0至4个Rg取代的C2-3炔基、经0至4个Rg取代的C3-4环烷基、经0至3个Rg取代的苯基、经0至3个Rg取代的噁二唑基、经0至3个Rg取代的吡啶基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)O(C3-4环烷基)、-C(O)NRaRa或-C(O)NRa(C3-4环烷基)；m为1、2或3；且n为0、1或2。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中：R1为H、F、Cl、Br、-CN、经0至4个R1a取代的C1-3烷基、经0至3个R1a取代的环丙基、经0至3个R1a取代的C1-3烷氧基、-NRaRa、-S(O)nCH3，或-P(O)(CH3)2；各R1a独立地为F、Cl或-CN；各Ra独立地为H或C1-3烷基；各Re独立地为经0至4个R1a取代的C3-4环烷基或C1-2烷基；R2为H或经0至2个R2a取代的C1-2烷基；各R2a独立地为F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2烷基)、环丙基、C3-4烯基或C3-4炔基；R3为H、F、Cl、Br、-CN、C1-2烷基、-CF3、环丙基或-NO2；R4a及R4b独立地为：(i)经0至4个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3氟烷氧基及-NRaRa；(ii)各经0至4个取代基取代的C3-6环烷基、杂环基、苯基或杂芳基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、-CH2OH、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-NRaC(O)(C1-3烷基)、-NRaC(O)O(C1-4烷基)及Rd；或(iii)经一个环基取代的C1-3烷基，所述环基选自C3-6环烷基、杂环基、苯基及杂芳基，所述环基经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-3烷氧基、C1-2氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-NRaC(O)(C1-3烷基)及-NRaC(O)O(C1-4烷基)；或R4a与R4b连同其所连接的碳原子一起形成各经0至3个Rf取代的C3-6环烷基或3元至6元杂环基；各Rf独立地为F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-3烷氧基、C1-2氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc或环基，所述环基选自C3-6环烷基、3元至6元杂环基、苯基、单环杂芳基及双环杂芳基，各环基经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-3烷氧基、C1-2氟烷氧基及-NRcRc；R4c为各经0至4个取代基取代的C1-4烷基或C3-6环烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、-OH、C1-2烷氧基、C1-2氟烷氧基及-CN；且各R5独立地为-CN、经0至4个Rg取代的C1-5烷基、经0至4个Rg取代的C2-3烯基、经0至4个Rg取代的C2-3炔基、经0至4个Rg取代的C3-4环烷基、经0至3个Rg取代的苯基、经0至3个Rg取代的噁二唑基、经0至3个Rg取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)O(C3-4环烷基)、-C(O)NRaRa或-C(O)NRa(C3-4环烷基)；各Rg独立地为F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基；m为1、2或3；且n为0、1或2。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中：R1为H、Cl、Br、-CN或-OCH3；R2为CH3；R3为H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、环丙基或-NO2；R4为-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d或-CHR4aR4b；R4a为各经0至3个取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、三唑基、噻吩基、四氢吡喃基、二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基、二氢苯并[b][1，4]二氧杂环庚基、二氢苯并呋喃基、苯并[d]异噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、二氧化四氢噻喃基、喹啉基或萘啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-OCH2(环丙基)、-OCH2CH2(环丙基)、-OCH2CH2(吗啉基)、环丙基、氰基环丙基、甲基氮杂环丁烷基、乙酰基氮杂环丁烷基、(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷基、三唑基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、氟苯基、氰基苯基、噻吩基、氟苯基及甲基哌啶基；R4b为：(i)-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CF2CH2OH、-CF2CH2OCH3、-CH2SCH3、环丙基、-CH2(环己基)或-CH2(环丙基-噁二唑基)；或(ii)各经0至3个取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、三唑基、噻吩基、四氢吡喃基、二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基、二氢苯并[b][1，4]二氧杂环庚基、二氢苯并呋喃基、苯并[d]异噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、二氧化四氢噻喃基、喹啉基或萘啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-OCH2(环丙基)、-OCH2CH2(环丙基)、-OCH2CH2(吗啉基)、环丙基、氰基环丙基、甲基氮杂环丁烷基、乙酰基氮杂环丁烷基、(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷基、三唑基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、氟苯基、氰基苯基、噻吩基、氟苯基及甲基哌啶基；或R4a与R4b连同其所连接的碳原子一起形成经氟苯基取代的氧代四氢呋喃基或环丙基；各R5独立地为-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCHF2、-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)OCH3、-CH2NHS(O)2CH3、-C(O)C(CH3)2、-CH2(羟基氮杂环丁烷基)、-CH2(吗啉基)、-CH2(甲基哌嗪基)、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(环丙基)、-C(O)O(环丙基)、环丙基、苯基、甲基噁二唑基或甲基吡啶基；且m为1或2。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中：R1为H、Br、-CN或-OCH3；R2为-CH3；R3为H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、环丙基或-NO2；R4为-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d或-CHR4aR4b；R4a为各经0至3个取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、三唑基、四氢吡喃基、二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基、二氢苯并[b][1，4]二氧杂环庚基、二氢苯并呋喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、喹啉基或萘啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-S(O)2CH3、环丙基、氰基环丙基、(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、氟苯基及甲基哌啶基；R4b为：(i)-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CH2(环己基)，或环丙基；或(ii)各经0至3个取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、三唑基、四氢吡喃基、二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基、二氢苯并[b][1，4]二氧杂环庚基、二氢苯并呋喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、喹啉基或萘啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-S(O)2CH3、环丙基、氰基环丙基、(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、氟苯基及甲基哌啶基；R4d为-OCH3；各R5独立地为-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHC(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-CH2OCH3、-C(O)C(CH3)2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(环丙基)、-C(O)O(环丙基)、环丙基、苯基、甲基噁二唑基或甲基吡啶基；且m为1或2。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中：R1为H、Br、-CN或-OCH3；R2为-CH3；R3为H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、环丙基或-NO2；R4为-CH2R4a或-CHR4aR4b；R4a为各经0至3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2及-OCF3；R4b为-CH3、-C(CH3)3或经0至1个取代基取代的苯基，所述取代基选自F、Cl、-CH3及-CH2OH；各R5独立地为-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHC(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-CH2OCH3、-C(O)C(CH3)2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(环丙基)、-C(O)O(环丙基)、环丙基、苯基、甲基噁二唑基或甲基吡啶基；且m为1或2。此实施方案包括如下化合物，其中各R5独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHC(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-CH2OCH3、-C(O)C(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)O(环丙基)、环丙基、苯基、甲基噁二唑基或甲基吡啶基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中R4为-CH2R4a、-CD2R4a或-CH2CH2R4a。此实施方案包括其中R4为-CH2R4a或-CD2R4a的化合物。此实施方案还包括如下化合物，其中R4a为各经0至3个取代基取代的苯基、吡啶基、四氢吡喃基、苯并噁嗪基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基或喹啉基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-C(O)CH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、氰基环丙基及苯基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中R4为-CHR4aR4b、-CDR4aR4b或-CH2CHR4aR4d。此实施方案包括其中R4为-CHR4aR4b或-CDR4aR4b的化合物。此实施方案还包括如下化合物，其中R4a为各经0至3个取代基取代的苯基、吡啶基、二氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、异噁唑基、萘啶基、喹啉基或噻唑基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)OCH3及环丙基；R4b为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CF2CH2OH、-CF2CH2OCH3、-CH2SCH3、环丙基、-CH2(环己基)，或-CH2(环丙基-噁二唑基)；且R4d为-OCH3。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中R4为-CHR4aR4b或-CHR4bCH2R4a。此实施方案包括其中R4为-CHR4aR4b的化合物。此实施方案还包括如下化合物，其中R4a及R4b独立地为各经0至3个取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、三唑基、噻吩基、四氢吡喃基、二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基、二氢苯并[b][1，4]二氧杂环庚基、二氢苯并呋喃基、苯并[d]异噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、二氧化四氢噻喃基、喹啉基或萘啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-OCH2(环丙基)、-OCH2CH2(环丙基)、-OCH2CH2(吗啉基)、环丙基、氰基环丙基、甲基氮杂环丁烷基、乙酰基氮杂环丁烷基、(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷基、三唑基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、氟苯基、氰基苯基、噻吩基、氟苯基及甲基哌啶基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中R4为-CH2R4a、-CD2R4a、-CHR4aR4b或-CDR4aR4b。此实施方案包括其中R4为-CH2R4a或-CHR4aR4b的化合物。此实施方案还包括其中R4为-CH2R4a、-CD2R4a、-CHR4aR4b或-CDR4aR4b的化合物。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中R4为-CHR4aR4b；R4a为各经0至2个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-CH3及-OCF3；且R4b为各经0至3个取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、三唑基、噻吩基、四氢吡喃基、二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基、二氢苯并[b][1，4]二氧杂环庚基、二氢苯并呋喃基、苯并[d]异噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、二氧化四氢噻喃基、喹啉基或萘啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-OCH2(环丙基)、-OCH2CH2(环丙基)、-OCH2CH2(吗啉基)、环丙基、氰基环丙基、甲基氮杂环丁烷基、乙酰基氮杂环丁烷基、(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷基、三唑基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、氟苯基、氰基苯基、噻吩基、氟苯基及甲基哌啶基。
在一个实施方案中，提供具有式(II)结构的式(I)化合物或其盐：
其中R5a、R5b、R5c及R5d中之一者、两者或三者各自为R5且R5a、R5b、R5c及R5d中的其余部分各自为氢。此实施方案包括如下化合物，其中各R5独立地为-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHC(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-CH2OCH3、-C(O)C(CH3)2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(环丙基)、-C(O)O(环丙基)、环丙基、苯基、甲基噁二唑基或甲基吡啶基。
在一个实施方案中，提供具有式(II)结构的式(I)化合物或其盐：
其中：
(i)R5a为-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、环丙基、-C(O)NH(环丙基)或苯基，且R5b、R5c及R5d各自为H；
(ii)R5a为环丙基，R5b为H，R5c为环丙基，且R5d为H；
(iii)R5b为-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)C(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-C(O)NH(环丙基)、-C(O)O(环丙基)或甲基噁二唑基，且R5a、R5c及R5d各自为H；
(iv)R5b为-CH3或甲基-吡啶基，R5c为-CH3，且R5a及R5d各自为H；
(v)R5a为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH或-CH2OCH3，R5c为-CH3，且R5b及R5d各自为H；或
(vi)R5a为-CH3，R5b为-CH3或-CH2OCF2，且R5c及R5d各自为H；
(vii)R5a为-CH3，R5c为-CH2CH3、-CH2CN、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2OH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)OCH3、-CH2NHS(O)2CH3、-CH2(吗啉基)、-CH2(羟基氮杂环丁烷基)，或-CH2(甲基哌嗪基)，且R5b及R5d各自为H；或
(viii)R5a为-CH2CH3，R5c为-CH2CH3或-CH2OCH3，且R5b及R5d各自为H；
且R1、R2、R3及R4在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案中包括如下化合物，其中R1为Cl、-CN或-OCH3；R2为-CH3；且R3为H、F、Cl或-CN。
在一个实施方案中，提供具有式(II)结构的式(I)化合物或其盐：
其中：
(i)R5a为-CN、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、环丙基、-C(O)NH(环丙基)或苯基，且R5b、R5c及R5d各自为H；
(ii)R5a为环丙基，R5b为H，R5c为环丙基，且R5d为H；
(iii)R5b为-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-C(O)NH(环丙基)、-C(O)O(环丙基)或甲基噁二唑基，且R5a、R5c及R5d各自为H；
(iv)R5b为-CH3，R5c为-CH3，且R5a及R5d各自为H；
(v)R5a为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，R5c为-CH3，且R5b及R5d各自为H；
(v)R5a为-CH3，R5c为-CH2OH，且R5b及R5d各自为H；
(vii)R5a为-CH3或-CH2CH3，R5c为-CH2CH3或-CH2OCH3且R5b及R5d各自为H；或
(viii)R5a为-CH3，R5b为-CH3，且R5c及R5d各自为H；
且R1、R2、R3及R4在第一方面、第二方面或第三方面中定义。
在一个实施方案中，提供具有式(II)结构的式(I)化合物或其盐，其中：
(i)R5a为-CN、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、环丙基、-C(O)NH(环丙基)或苯基，且R5b、R5c及R5d各自为H；
(ii)R5a为环丙基，R5b为H，R5c为环丙基，且R5d为H；
(iii)R5b为-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-C(O)NH(环丙基)、-C(O)O(环丙基)或甲基噁二唑基，且R5a、R5c及R5d各自为H；
(iv)R5b为-CH3或甲基-吡啶基，R5c为-CH3，且R5a及R5d各自为H；
(v)R5a为-CH3或-CH(CH3)2，R5c为-CH3，且R5b及R5d各自为H；或
(vi)R5a为-CH3，R5b为-CH3，且R5c及R5d各自为H；
且R1、R2、R3及R4在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案包括如下化合物，其中
(i)R5a为-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CH2OH、-C(O)OCH3、环丙基或苯基，且R5b、R5c及R5d各自为H；
(ii)R5a为环丙基，R5b为H，R5c为环丙基，且R5d为H；
(iii)R5b为-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-C(O)O(环丙基)，或甲基噁二唑基，且R5a、R5c及R5d各自为H；
(iv)R5b为-CH3或甲基-吡啶基，R5c为-CH3，且R5a及R5d各自为H；
(v)R5a为-CH3或-CH(CH3)2，R5c为-CH3，且R5b及R5d各自为H；或
(vi)R5a为-CH3，R5b为-CH3，且R5c及R5d各自为H。
在一个实施方案中，提供具有式(II)结构的式(I)化合物或其盐，其中R5a为-CH3，R5c为-CH3且R5b及R5d各自为H；且R1、R2、R3及R4在第一方面、第二方面或第三方面中定义。
在一个实施方案中，提供具有式(II)结构的式(I)化合物或其盐，其中R5a为-CH2CH3，R5c为-CH2CH3，且R5b及R5d各自为H；且R1、R2、R3及R4在第一方面、第二方面或第三方面中定义。
在一个实施方案中，提供具有式(II)结构的式(I)化合物或其盐，其中R5b为-CH3，R5c为-CH2CH3，且R5b及R5d各自为H；且R1、R2、R3及R4在第一方面、第二方面或第三方面中定义。
在一个实施方案中，提供具有式(II)结构的式(I)化合物或其盐，其中R5b为-CH2CH3，R5c为-CH3且R5b及R5d各自为H；且R1、R2、R3及R4在第一方面、第二方面或第三方面中定义。
在一个实施方案中，提供具有式(II)结构的式(I)化合物或其盐，其中R5a为-CH3，且R5b、R5c及R5d各自为H；且R1、R2、R3及R4在第一方面、第二方面或第三方面中定义。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中：R1为H、F、Cl、Br、-CN、经0至4个R1a取代的C1-3烷基、经0至3个R1a取代的环丙基、经0至3个R1a取代的C1-3烷氧基、-NRaRa、-S(O)nCH3，或-P(O)(CH3)2；且R1a、Ra、R2、R3、R4、R5、m及n在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案包括如下化合物，其中R1为H、F、Cl、Br、-CN、经0至4个R1a取代的C1-3烷基、经0至3个R1a取代的环丙基、经0至3个R1a取代的C1-3烷氧基，或-NRaRa。此实施方案还包括如下化合物，其中R1为H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、环丙基或-NRaRa；且各R1a独立地为H或-CH3。另外，此实施方案包括其中R1为H、Br、-CN或-OCH3的化合物。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中：R2为H、经0至3个R2a取代的C1-3烷基，或经0至3个R2a取代的C3-4环烷基；且R1、R2a、R3、R4、R5及m在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案包括如下化合物，其中R2为H、经0至2个R2a取代的C1-2烷基，或经0至2个R2a取代的环丙基。此实施方案还包括如下化合物，其中R2为H或经0至2个R2a取代的C1-2烷基。另外，此实施方案包括其中R2为-CH3的化合物。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中：R3为H、F、Cl、Br、-CN、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C3-4环烷基或-NO2；且R1、R2、R4、R5及m在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案包括其中R3为H、F、Cl、Br、-CN、C1-2烷基、-CF3、环丙基或-NO2的化合物。此实施方案还包括如下化合物，其中R3为H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、环丙基或-NO2。另外，此实施方案包括其中R3为H、F、Cl或-CN的化合物。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中：R4为-CH2R4a、-CHR4aR4b或-CR4aR4bR4c；R4a及R4b独立地为：(i)经0至4个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3氟烷氧基及-NRaRa；(ii)各经0至4个取代基取代的C3-6环烷基、杂环基、苯基或杂芳基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、-CH2OH、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-NRaC(O)(C1-3烷基)、-NRaC(O)O(C1-4烷基)，及Rd；或(iii)经一个环基取代的C1-3烷基，所述环基选自C3-6环烷基、杂环基、苯基及杂芳基，所述环基经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-3烷氧基、C1-2氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-NRaC(O)(C1-3烷基)，及-NRaC(O)O(C1-4烷基)；或R4a及R4b连同其所连接的碳原子一起形成各经0至3个Rf取代的C3-6环烷基或3元至6元杂环基；且R1、R2、R3、R5、Ra、Rc、Rd、Rf及m在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案包括如下化合物，其中R4a为各经0至3个取代基取代的苯基或杂芳基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2及-OCF3；且R4b为C1-3烷基，或经0至1个取代基取代的苯基，该取代基选自F、Cl、-CH3及-CH2OH。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中：R4a及R4b独立地为：(i)经0至4个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3氟烷氧基及-NRaRa；(ii)各经0至4个取代基取代的C3-6环烷基、5元至14元杂环基、5元至10元芳基或5元至10元杂芳基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、-CH2OH、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-NRaC(O)(C1-3烷基)、-NRaC(O)O(C1-4烷基)，及Rd；或(iii)经一个环基取代的C1-4烷基，所述环基选自C3-6环烷基、5元至14元杂环基、5元至10元芳基或5元至10元杂芳基，所述环基经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-NRaC(O)(C1-3烷基)，及-NRaC(O)O(C1-4烷基)；或R4a及R4b连同其所连接的碳原子一起形成各经0至3个Rf取代的C3-6环烷基或3元至6元杂环基；且R1、R2、R3、R5、Ra、Rc、Rd、Rf及m在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案包括如下化合物，其中R4a及R4b独立地为：(i)经0至4个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3氟烷氧基及-NRaRa；(ii)各经0至4个取代基取代的C3-6环烷基、5元至6元杂环基、苯基、萘基、5元至6元杂芳基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、-CH2OH、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-NRaC(O)(C1-3烷基)、-NRaC(O)O(C1-4烷基)，及Rd；或(iii)经一个环基取代的C1-4烷基，所述环基选自C3-6环烷基、5元至6元杂环基、5元至10元芳基或5元至6元杂芳基，所述环基经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-NRaC(O)(C1-3烷基)及-NRaC(O)O(C1-4烷基)；或R4a与R4b连同其所连接的碳原子一起形成各经0至3个Rf取代的C3-6环烷基或3元至6元杂环基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中：R4为-CH2R4a或-CHR4aR4b；且R1、R2、R3、R4a、R4b、R5及m在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案包括如下化合物，其中R4a及R4b独立地为：(i)经0至4个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3氟烷氧基及-NRaRa；(ii)各经0至4个取代基取代的C3-6环烷基、杂环基、苯基或杂芳基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、-CH2OH、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-NRaC(O)(C1-3烷基)、-NRaC(O)O(C1-4烷基)，及Rd；或(iii)经一个环基取代的C1-3烷基，所述环基选自C3-6环烷基、杂环基、苯基及杂芳基，所述环基经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-3烷氧基、C1-2氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-NRaC(O)(C1-3烷基)及-NRaC(O)O(C1-4烷基)；且Ra、Rc及Rd在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案包括如下化合物，其中R4a及R4b独立地为：(i)经0至4个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3氟烷氧基及-NRaRa；(ii)各经0至4个取代基取代的C3-6环烷基、5元至6元杂环基、苯基、萘基、5元至6元杂芳基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、-CH2OH、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc及Rd；或(iii)经一个环基取代的C1-4烷基，所述环基选自C3-6环烷基、5元至6元杂环基、5元至10元芳基或5元至6元杂芳基，所述环基经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH及-NRcRc；且Ra、Rc及Rd在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案还包括如下化合物，其中R4a为各经0至3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2及-OCF3；且R4b为-CH3、-C(CH3)3，或经0至1个选自F、Cl、-CH3及-CH2OH的取代基取代的苯基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中：R4为-CH2R4a；且R1、R2、R3、R4a、R5及m在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案包括如下化合物，其中R4a为：(i)经0至4个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3氟烷氧基及-NRaRa；(ii)各经0至4个取代基取代的C3-6环烷基、杂环基、苯基或杂芳基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc及Rd；或(iii)经一个环基取代的C1-3烷基，所述环基选自C3-6环烷基、杂环基、苯基及杂芳基，所述环基经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-3烷氧基、C1-2氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH及-NRcRc；且Ra、Rc及Rd在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案还包括如下化合物，其中R4a为各经0至3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2及-OCF3。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中：R4为-CH2R4a、-CD2R4a或-CH2CH2R4a；且R1、R2、R3、R4a、R5及m在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案包括其中R4为-CH2R4a或-CD2R4a的化合物。此实施方案还包括如下化合物，其中R4a为各经0至3个取代基取代的苯基、吡啶基、四氢吡喃基、苯并噁嗪基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基或喹啉基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-C(O)CH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、氰基环丙基及苯基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中：R4为-CHR4aR4b；且R1、R2、R3、R4a、R4b、R5及m在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案包括如下化合物，其中R4a及R4b独立地为(i)经0至4个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3氟烷氧基及-NRaRa；(ii)各经0至4个取代基取代的C3-6环烷基、杂环基、苯基或杂芳基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、-CH2OH、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc及Rd；或(iii)经一个环基取代的C1-3烷基，所述环基选自C3-6环烷基、杂环基、苯基及杂芳基，所述环基经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-3烷氧基、C1-2氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH及-NRcRc；且Ra、Rc及Rd在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案中还包括如下的化合物，其中R4a为各经0至3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2及-OCF3；且R4b为C1-3烷基，或经0至1个选自F、Cl、-CH3及-CH2OH的取代基取代的苯基。另外，此实施方案包括如下化合物，其中R4a为各经0至3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2及-OCF3；且R4b为-CH3或-C(CH3)3。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中：R4为-CHR4aR4b；R4a为：(i)经0至4个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3氟烷氧基及-NRaRa；(ii)各经0至4个取代基取代的C3-6环烷基、杂环基、苯基或杂芳基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、-CH2OH、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc及Rd；或(iii)经一个环基取代的C1-3烷基，所述环基选自C3-6环烷基、杂环基、苯基及杂芳基，所述环基经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-3烷氧基、C1-2氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH及-NRcRc；R4b为经0至4个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3氟烷氧基及-NRaRa；且R1、R2、R3、R5、Ra、Rc、Rd及m在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案包括如下化合物，其中R4a为(i)各经0至3个取代基取代的C3-6环烷基、5元至14元杂环基、5元至10元芳基或5元至10元杂芳基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、-CH2OH、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc及Rd；或(ii)经一个环基取代的C1-4烷基，所述环基选自C3-6环烷基、5元至14元杂环基、5元至10元芳基或5元至10元杂芳基，所述环基经0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-NRaC(O)(C1-3烷基)及-NRaC(O)O(C1-4烷基)。此实施方案中还包括如下化合物，其中R4a为各经0至3个取代基取代的C3-6环烷基、5元至14元杂环基、5元至10元芳基或5元至10元杂芳基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、-CH2OH、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-NRaC(O)(C1-3烷基)、-NRaC(O)O(C1-4烷基)，及Rd。另外，此实施方案包括如下化合物，其中R4a为各经0至3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2及-OCF3。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中：R4为-CHR4aR4b、-CDR4aR4b或-CH2CHR4aR4d；R4a为各经0至3个取代基取代的苯基、吡啶基、二氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、异噁唑基、萘啶基、喹啉基或噻唑基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)OCH3及环丙基；R4b为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CH2(环己基)或环丙基；R4d为-OCH3；且R1、R2、R3、R5及m在第一方面、第二方面或第三方面中定义。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中：R4为-CHR4aR4b或-CDR4aR4b；R4a为各经0至3个取代基取代的苯基、吡啶基、二氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、异噁唑基、萘啶基、喹啉基或噻唑基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)OCH3及环丙基；R4b为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CH2(环己基)，或环丙基；且R1、R2、R3、R5及m在第一方面、第二方面或第三方面中定义。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中：R4为-CH2R4a、-CD2R4a或-CH2CH2R4a、-CHR4aR4b、-CDR4aR4b或-CH2CHR4aR4d；R4a为各经0至3个取代基取代的苯基、吡啶基、四氢吡喃基、苯并噁嗪基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基、异噁唑基、噻唑基、喹啉基或萘啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、环丙基、氰基环丙基及苯基；R4b为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CH2(环己基)，或环丙基；R4d为-OCH3；且R1、R2、R3、R5及m在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案包括其中R4为-CH2R4a、-CD2R4a或-CH2CH2R4a、-CHR4aR4b或-CDR4aR4b的化合物。此实施方案还包括其中R4为-CH2R4a、-CH2CH2R4a或-CHR4aR4b的化合物。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中：R4为-CHR4aR4b；R4a及R4b独立地为各经0至3个取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、三唑基、二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基、二氢苯并[b][1，4]二氧杂环庚基、二氢苯并呋喃基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基，或吡唑并[1，5-a]吡啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-CF3、-S(O)2CH3、环丙基、(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、吗啉基、氟苯基及甲基哌啶基；且R1、R2、R3、R5及m在第一方面、第二方面或第三方面中定义。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中：R4为-CHR4aR4b；R4a为各经0至2个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-CH3及-OCF3；R4b为各经0至3个取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四氢吡喃基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基或二氢苯并[b][1，4]二氧杂环庚基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-S(O)2CH3、环丙基、(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、吗啉基及甲基哌啶基；且R1、R2、R3、R5及m在第一方面、第二方面或第三方面中定义。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中：R4为-CHR4aR4b；R4a及R4b连同其所连接的碳原子一起形成各经0至3个Rf取代的C3-6环烷基或3元至6元杂环基；且R1、R2、R3、R5、Rf及m在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案包括如下化合物，其中R4a及R4b连同其所连接的碳原子一起形成经0至3个Rf取代的C3-6环烷基。此实施方案还包括如下化合物，其中R4a及R4b连同其所连接的碳原子一起形成经0至3个Rf取代的3元至6元杂环基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中R4为：
且R1、R2、R3、R5及m在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案包括如下化合物，其中R1为H、Br、-CN或-OCH3；R2为-CH3；且R3为H、F、Cl或-CN。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中R4为：
且R1、R2、R3、R5及m在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案包括如下化合物，其中R1为H、Br、-CN或-OCH3；R2为-CH3；且R3为H、F、Cl或-CN。此实施方案还包括如下化合物，其中R1为-CN；R2为-CH3；且R3为H、F或-CN。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中该化合物具有式(III)结构：
其中R1为-CN；R2为-CH3；R3为H、F或-CN；R5a及R5c独立地为H、-CH3或-CH2CH3，其中R5a及R5c中的至少一者为-CH3或-CH2CH3；且R4为：
此实施方案包括其中R4为以下的化合物：
在一个实施方案中，提供其中该化合物为以下的式(I)化合物或其盐：
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中该化合物具有式(III)结构：
且R1、R2、R3及R4在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案包括如下化合物：其中R1为H、F、Cl、Br、-CN、经0至4个R1a取代的C1-3烷基、经0至3个R1a取代的环丙基、经0至3个R1a取代的C1-3烷氧基、-NRaRa、-S(O)nCH3或-P(O)(CH3)2；各R1a独立地为F、Cl或-CN；各Ra独立地为H或C1-3烷基；R2为H或经0至2个R2a取代的C1-2烷基；各R2a独立地为F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2烷基)、环丙基、C3-4烯基或C3-4炔基；R3为H、F、Cl、Br、-CN、C1-2烷基、-CF3、环丙基或-NO2；R4为-CH2R4a、-CHR4aR4b或-CR4aR4bR4c；R4a及R4b独立地为：(i)经0至4个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3氟烷氧基及-NRaRa；(ii)各经0至4个取代基取代的C3-6环烷基、杂环基、苯基或杂芳基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3氟烷基、-CH2OH、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-NRaC(O)(C1-3烷基)、-NRaC(O)O(C1-4烷基)，及Rd；或(iii)经一个环基取代的C1-3烷基，所述环基选自C3-6环烷基、杂环基、苯基及杂芳基，所述环基经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-3烷氧基、C1-2氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-NRaC(O)(C1-3烷基)及-NRaC(O)O(C1-4烷基)；或R4a与R4b连同其所连接的碳原子一起形成各经0至3个Rf取代的C3-6环烷基或3元至6元杂环基；各Rf独立地为F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-32氟烷基、C1-3烷氧基、C1-2氟烷氧基、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc或环基，所述环基选自C3-6环烷基、3元至6元杂环基、苯基、单环杂芳基及双环杂芳基，各环基经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-3烷氧基、C1-2氟烷氧基及-NRcRc；R4c为各经0至4个取代基取代的C1-4烷基或C3-6环烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、-OH、C1-2烷氧基、C1-2氟烷氧基及-CN；各Rc独立地为H或C1-2烷基；Rd为经0至1个选自F、Cl、-CH3及-OCH3的取代基取代的苯基；且n为0、1或2。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中R4为-C(CH3)R4a；且R1、R2、R3、R4a、R5及m在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案包括如下化合物，其中R4a为各经0至3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2及-OCF3。此实施方案还包括如下化合物，其中R4a为各经0至3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2及-OCF3；R1为-CN；R2为-CH3；且R3为氢或-CN。另外，此实施方案包括如下化合物，其中R4a为各经0至3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2及-OCF3。此实施方案还包括如下化合物，其中R4a为经1至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2及-OCF3；R1为-CN；R2为-CH3；R3为氢或-CN；m为1或2；且各R5独立地为-CN、-CH3或-CH2CH3。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中R4为-C(CH3)R4a；R4a为经1至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2及-OCF3；且R1、R2、R3、R5及m在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案包括如下化合物，其中R4a为经1至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自F、-CF3、-OCHF2及-OCF3。此实施方案还包括如下化合物，其中R4a为经-CF3、-OCHF2及-OCF3取代的苯基；R1为-CN；R2为-CH3；且R3为氢或-CN。另外，此实施方案包括如下化合物，其中R4a为经-CF3、-OCHF2及-OCF3取代的苯基；R1为-CN；R2为-CH3；R3为氢或-CN；m为1或2；且各R5独立地为-CN、-CH3或-CH2CH3。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中该化合物具有式(IV)结构：
其中Rx为-CF3、-OCHF2或-OCF3；且R1、R2、R3、R5及m在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案包括如下化合物，其中R1为-CN；R2为-CH3；R3为氢或-CN；m为1或2；且各R5独立地为-CH3或-CH2CH3。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中该化合物具有式(IVA)结构：
其中Rx为-CF3、-OCHF2或-OCF3；且R1、R2、R3、R5a及R5c在第一方面、第二方面或第三方面中定义。此实施方案包括如下化合物，其中R1为-CN；R2为-CH3；R3为氢或-CN；且R5a及R5c独立地为-CH3或-CH2CH3。此实施方案还包括如下化合物，其中Rx为-CF3或-OCF3。另外，此实施方案包括如下化合物，其中R5a为-CH3且R5c为-CH3；或R5a为-CH2CH3且R5c为-CH2CH3。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其盐，其中该化合物为：8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1-2)；8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(3)；8-((2R，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(4)；4-((2R，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(5)；8-((2R，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(6)；4-((2R，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(7)；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(氟甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(8)；4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(氟甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(9)；(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(10)；(S)-4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(11)；(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(12)；(S)-4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(13)；4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(14)；4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(15-16)；4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(17)；8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(18)；8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(19)；8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-环丙基-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(20)；8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(21)；8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5，7-二甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(22)；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-环丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(23-24)；8-((2S，5R)-4-(双(4-氯苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(25)；8-((2S，5R)-4-(双(4-氯苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(26)；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(27)；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(28)；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(29)；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(30)；(R)-4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(31)；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(32)；(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(33)；(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(34)；(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(35)；(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(36)；(S)-4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(37)；(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(38)；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(39-40)；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酰胺(41-42)；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(43)；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(44-45)；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-N-环丙基哌嗪-2-甲酰胺(46-48)；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(49)；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(50-51)；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸(52)；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸(53-54)；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸(55)；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酰胺(56)；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酰胺(57-58)；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-N-环丙基哌嗪-2-甲酰胺(59)；1-(双(4-氟苯基)甲基)-N-环丙基-4-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酰胺(60-61)；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸异丙酯(62-63)；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸异丙酯(64-65)；(S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(66)；4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯(67-68)；4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯(69-70)；4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯(71-72)；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-3-硝基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(73)；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-3-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(74-75)；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(3-氯-6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(76-77)；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羟基丙-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(78-79)；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(2-氟丙-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(80-81)；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(84)；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丁酰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(86-87)；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羟基-3-甲基丁-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(88-89)；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(2-氟-3-甲基丁-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(90-91)；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(92-93)；1-(双(4-氯苯基)甲基)-4-(6-氰基-3-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(94-95)；1-(双(4-氯苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(96-97)；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(98)；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5，7-二甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(99)；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(100-101)；(R)-4-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(102)；(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(103)；(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，二甲基甲酰胺(104)；(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，二甲基甲酰胺(105)；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸环丙酯(106-107)；8-((2S，5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(108-109)；6-溴-4-((2S，5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(110)；8-((2S，5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(111-112)；4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(113)；4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(114)；4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(115)；4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(116-117)；4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(118)；8-((2R，5S)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(119)；8-((2R，5S)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(120)；8-((2S，5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(121-122)；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(123-124)；8-((2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-异丙基-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(125)；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(126)；(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(127)；(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(128)；8-((2S)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(129-130)；8-((2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(131)；8-((2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(132)；8-((2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(133)；(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(134)；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(135)；4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(136-137)；4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸(138)；4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-N-环丙基哌嗪-2-甲酰胺(139-140)；4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酰胺(141-142)；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(143-144)；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(145)；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(146-148)；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(149-151)；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二环丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(152-153)；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-苯基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(154-156)；8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(157)；4-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(158)；8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(159)；4-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(160)；8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(161)；4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(3-溴-6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(162)；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(163)；(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(167)；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(168)；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(169)；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(170)；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(171)；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(172)；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(173)；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(174)；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(175)；(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(176)；(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(177)；(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(178)；(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(179)；(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(180)；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(181)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(182)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(183-184)；8-[(2S，5R)-4-[1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2-二甲基丙基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(185-186)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(187)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(188)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(189-190)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(191-192)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(193-194)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(6-氟吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(197-198)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(197-198)；8-[(2S，5R)-4-[(5-氯吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(201-202)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氯吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(201-202)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(203-204)；8-[(2S，5R)-4-[(2-乙氧基吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(205-206)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)[2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(207-208)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(209-210)；8-[(2S，5R)-4-[(5-氯吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(211-212)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(213-214)；8-[(2S，5R)-4-[(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(215-216)；7-氯-8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(217-218)；3-氯-4-{4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]哌嗪-1-基}-6-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-1，5-萘啶-2-酮(219-220)；8-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-{苯基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(221-222)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(3-甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(223-224)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(2-乙基-4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(225-226)；8-[(2S，5R)-4-[(2-乙基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(227-228)；8-[(2S，5R)-4-[(2-乙氧基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(229-230)；4-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(2-乙基-4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-1，5-萘啶-2-酮(231-232)；4-[(2S，5R)-4-[(2-乙基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-1，5-萘啶-2-酮(233-234)；4-[(2S，5R)-4-[(2-乙基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-1，5-萘啶-2-酮(235-236)；8-[(2S，5R)-4-(二苯基甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(237)；4-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-1，5-萘啶-2-酮(238-239)；4-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-1，5-萘啶-2-酮(240)；4-[(2S，5R)-4-[双(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-1，5-萘啶-2-酮(241)；8-[(2S，5R)-4-{[2-(二氟甲基)-4-氟苯基]甲基}-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(242)；8-[(2S，5R)-4-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(243)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯-2-羟基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(244)；8-[(2S，5R)-4-[(2-羟基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(245)；8-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(246)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(247)；8-[(2S，5R)-4-[(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(248)；8-[(2S，5R)-4-[(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(249)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(250)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(251)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(252)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氰基-2-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(253)；8-[(2S，5R)-4-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(254)；8-[(2S，5R)-4-[(2-氟-6-甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(255)；8-[(2S，5R)-4-[1-(2，6-二氟苯基)乙基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(256)；8-[(2S，5R)-4-[双(3-氯苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(257)；8-[(2S，5R)-4-[双(2-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(258)；8-[(2S，5R)-4-[(2-氯苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(259)；8-[(2S，5R)-4-[(2-氯-6-氰基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(260)；8-[(2S，5R)-4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(261)；8-[(2S，5R)-4-[(2，5-二氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(262)；8-[(2S，5R)-4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(263)；8-[(2S，5R)-4-苯甲基-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(264)；8-[(2S，5R)-4-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(265)；8-[(2S，5R)-4-[(2-氯-3，6-二氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(266)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氰基-2，6-二氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(267)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯-2，6-二氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(268)；8-[(2S，5R)-4-[(2-氰基-6-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(269)；8-[(2S，5R)-4-[双(3-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(270)；8-[(2S，5R)-4-[(2，6-二氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(271)；8-[(2S，5R)-4-[(2，6-二氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(272)；8-[(2S，5R)-4-[(2，6-二氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(273)；8-[(2S，5R)-4-[(2，6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(274)；8-[(2S，5R)-4-[(2，6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(275)；8-[(2S，5R)-4-[(2，3-二氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(276)；8-[(2S，5R)-4-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(277)；8-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(278)；8-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-{[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(279)；8-[(2S，5R)-4-{[2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(280)；8-[(2S，5R)-4-{[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(281)；8-[(2S，5R)-4-[(3-氯苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(282)；8-[(2S，5R)-4-[(2，4-二氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(283)；8-[(2S，5R)-4-[(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(284)；8-[(2S，5R)-4-[(2-氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(285)；8-[(2S，5R)-4-[(2，3-二氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(286)；8-[(2S，5R)-4-[(2-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(287)；8-[(2S，5R)-4-[(3，5-二氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(288)；8-[(2S，5R)-4-[(3，5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(289)；8-[(2S，5R)-4-[(3，5-二氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(290)；8-[(2S，5R)-4-[(3，4-二氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(291)；8-[(2S，5R)-4-[(3-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(292)；8-[(2S，5R)-4-[(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(293)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(294)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(295)；8-[(2S，5R)-4-[(3-氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(296)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(297)；8-((2S，5R)-4-((4-氯苯基)(4-氰基苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(298)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(299)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(300)；8-[(2S，5R)-4-[双(4-甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(301)；8-((2S，5R)-4-((4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(302)；8-((2S，5R)-4-((4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(303)；8-((2S，5R)-4-((2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(304)；8-((2S，5R)-4-((2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(305)；8-((2S，5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(306)；8-((2S，5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(307)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(308-309)；8-((2S，5R)-4-((4-氰基苯基)(对甲苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈三氟乙酸盐(310-311)；8-((3R)-4-((4-氟苯基)(嘧啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(312-313)；8-((3R)-4-((4-氯苯基)(2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(314)；8-((3R)-4-((4-氟苯基)(2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(315-316)；8-((3R)-4-((4-氟苯基)(嘧啶-5-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(317-318)；8-((3R)-4-((4-氯苯基)(嘧啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(319-320)；8-((3R)-4-((2-(叔丁基)嘧啶-4-基)(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(321)；8-((2S，5R)-4-((4-氰基苯基)(对甲苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(322)；8-((2S，5R)-4-((4-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(323-324)；7-氟-8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(325-326)；8-((2S，5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(327-328)；8-((2S，5R)-4-((2，6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(329及336)；7-氟-8-((2S，5R)-4-((3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(330-331)；7-氟-8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(对甲苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(332)；7-氟-8-((2S，5R)-4-((2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(333-334)；7-氟-8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(对甲苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(335)；8-((2S，5R)-4-(1-(2，4-二氟苯基)丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(337-339)；8-[(2S，5R)-5-乙基-2-甲基-4-[(吡啶-2-基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(340-341)；8-((2S，5R)-5-乙基-2-甲基-4-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(342-343)；8-((2S，5R)-4-(1-(3，4-二氟苯基)丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(344)；8-((2R，5S)-2，5-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(345-346)；8-((2S，5R)-4-(1-(2，4-二氟苯基)丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(347-349)；8-((2S，5R)-4-((5-乙基吡啶-2-基)(3-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(350-351)；8-((2S，5R)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(352)；8-((2S，5R)-4-(1-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(353及356-357)；8-((2S，5R)-4-((5-乙基吡啶-2-基)(3-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(354)；8-((2S，5R)-4-((3-氯苯基)(5-乙基吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(354-355)；8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(358-359)；8-((2S，5R)-4-((4-氰基苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(360-361)；8-((2S，5R)-4-((4-氯苯基)(4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(362及364)；8-((2S，5R)-4-((4-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(363-365)；8-((2S，5R)-4-((3，4-二氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(366)；8-((2S，5R)-4-((6-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(367-368)；8-((2S，5R)-4-((3-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(369)；8-((2S，5R)-4-((3-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(370-371)；8-((2S，5R)-4-((3-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(372)；8-((2S，5R)-4-((3-氯-4-甲基苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(373及380)；8-((2S，5R)-4-((3-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(374及379)；8-((2S，5R)-4-((3，4-二氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(375-376)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(377-378)；8-((2S，5R)-4-((4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(381及382)；8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(哒嗪-3-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(383-384)；8-((2S，5R)-4-((4-氯苯基)(2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(385)；8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(5-氟吡啶-3-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(386)；8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(387-388)；8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(389)；8-((2S，5R)-4-((3-氟苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(390)；8-((2S，5R)-4-((5-氟吡啶-3-基)(对甲苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(391)；8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(嘧啶-4-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(392)；8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(嘧啶-5-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(393-394)；8-((2S，5R)-4-((3-氟苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(395)；8-((2S，5R)-4-((4-氯苯基)(嘧啶-4-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(396-397)；8-((2S，5R)-4-((3-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(398)；8-((2S，5R)-4-((3-氯-4-甲基苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(399)；8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(5-氟吡啶-3-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(400)；8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(401)；8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(嘧啶-4-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(402)；8-((2S，5R)-4-((4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(403)；8-((2S，5R)-4-((3-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(404)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(405)；8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(406)；8-((2S，5R)-4-(双(5-氟吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(407)；8-((2S，5R)-4-((2-(叔丁基)嘧啶-4-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(408-409)；8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(410)；8-((2S，5R)-4-(1-(3，4-二氟苯基)丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(411)；8-((2S，5R)-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(412)；8-((3R)-4-((4-氯苯基)(2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(413-414)；8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(5-氟吡啶-3-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(415)；8-((2S，5R)-4-((5-氟吡啶-3-基)(对甲苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(416)；8-((2S，5R)-4-((3-氟苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(417)；8-((2S，5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(418-419)；8-((2S，5R)-5-乙基-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(420-421)；8-((2S，5R)-4-((4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(422-423)；7-氟-8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基-1-d)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈及7-氟-8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基-1-d)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(424-425)；7-氟-8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基-1-d)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(426-427)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基-1-d)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(428-429)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-((2，4，6-三氟苯基)甲基-d2)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(430)；8-((2S，5R)-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(431)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(1-(2，4，6-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(432)；8-((2S，5R)-4-(1-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(433)；8-((2S，5R)-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(434)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(435-436)；8-((2S，5R)-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(437、439及442)；8-((2S，5R)-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(438及440-441)；8-((2S，5R)-4-((4-氯苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(443)；8-((2S，5R)-4-((5-氟吡啶-2-基)(对甲苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(444)；8-((2S，5R)-4-((3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚-6-基)(3-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(445)；8-((2S，5R)-4-((4-氯苯基)(4-氟吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(446)；8-((2S，5R)-4-((4-氯苯基)(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(447)；8-((2S，5R)-4-((4-氯苯基)(4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(448)；8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(449)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)(对甲苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(450)；8-((2S，5R)-4-((3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚-6-基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(451)；8-((2S，5R)-4-((4-氰基苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(452-453)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-((5-甲基吡啶-2-基)(对甲苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(454、457)；8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(455-456)；8-((2S，5R)-4-((4-氯苯基)(4-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(458-459)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-((4-甲基吡啶-2-基)(对甲苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(460-461)；8-((2S，5R)-4-((5-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(462、466、468)；8-((2S，5R)-4-((4-氰基苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(463-464)；8-((2S，5R)-4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)(5-氟吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(465、467)；8-((2S，5R)-4-((3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚-6-基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(469)；8-((2S，5R)-4-((3-氟苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(470)；8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(6-氟吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(471)；8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(4-氟吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(472-474)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-((1-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(475)；8-((2S，5R)-4-((6-氟吡啶-2-基)(对甲苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(476、478-479)；8-((2S，5R)-4-(环丙基(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(480-481)；8-((2S，5R)-5-乙基-4-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(482-483)；8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(484)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-((4-甲基吡啶-2-基)(对甲苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(485)；8-((2S，5R)-4-(1-(2-氯-4，5-二氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(486)；8-((2S，5R)-4-(1-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(487)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(1-(2，4，6-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(488-489、555)；8-[(2S，5R)-4-[2-氟-1-(4-氟苯基)乙基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(556)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(557-558)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(559-560)；8-((2S，5R)-4-(2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(561)；8-((2S，5R)-4-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(567)；8-((2S，5R)-4-((1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(568-569)；7-(二氟甲基)-8-((2S，5R)-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(570)；8-((2S，5R)-4-(3-(二甲基氨基)苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(573)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)丙基-1-d)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(574-575)；8-((2S，5R)-4-(2-氰基-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(581)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(582-583)；8-((2S，5R)-4-(3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(584)；8-((2S，5R)-4-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(585)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(586)；8-((2S，5R)-4-(4-(叔丁基)苯甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(587)；8-((2S，5R)-4-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(588)；8-((2S，5R)-4-((2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(589)；8-((2S，5R)-4-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(590)；8-((2S，5R)-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(591)；8-((2S，5R)-4-(1-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-2，2，2-三氟乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(592)；8-((2S，5R)-4-(2-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(593)；8-((2S，5R)-4-(3-异丙氧基苯甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(594)；8-((2S，5R)-4-(2-异丙氧基苯甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(595)；8-((2S，5R)-4-((1-乙基-3-氟-1H-吲哚-4-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(596)；8-((2S，5R)-4-(4-氟-2-异丙氧基苯甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(598)；8-((2S，5R)-4-(3-乙氧基苯甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(599)；8-((2S，5R)-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(601)；8-((2S，5R)-4-(4-异丙基苯甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(602)；8-((2S，5R)-4-(4-氯苯甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(603)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(606)；8-((2S，5R)-4-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(607)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(608)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(609)；8-((2S，5R)-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(610)；8-((2S，5R)-4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(611)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(623)；8-((2S，5R)-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(624)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-(2-氟-4-羟基苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(625)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-(4-羟基苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(626)；8-((2S，5R)-4-(1-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-2，2，2-三氟乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(627-628)；8-((2S，5R)-4-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(629)；8-{[(2R，5S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯(630)；8-[(2S，5R)-4-[(4-乙酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(631)；8-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(632)；8-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-[2-(4-甲基苯基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(633)；8-[(2S，5R)-4-[(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(634)；8-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-[(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-5-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二-氢-1，5-萘啶-2-甲腈(635)；8-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(636-637)；8-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-[1-(喹啉-5-基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(638-639)；8-[(2S，5R)-4-[1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(640-641)；8-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(642-643)；8-[(2S，5R)-4-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(644-645)；8-[(2S，5R)-4-[1-(4-环丙基-1，3-噻唑-2-基)乙基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(646-647)；8-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-[1-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(648-649)；8-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-[1-(喹喔啉-6-基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(650-651)；8-[(2S，5R)-4-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(652-653)；8-[(2S，5R)-4-[1-(2，2-二氟-2H-1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)乙基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(654-655)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(2，2-二氟-2H-1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(656-657)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(658-659)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(3-甲氧基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(660-661)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)[4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(662-663)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)[2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(664-665)；8-[(2S，5R)-4-{[4-(二氟甲基)苯基](4-氟苯基)甲基}-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(666-667)；8-[(2S，5R)-4-[(2，2-二氟-2H-1，3-苯并二氧杂环戊二烯-4-基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(668-669)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(670-671)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)[3-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(672-673)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(吡嗪-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(674-675)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(嘧啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(676-677)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(678-679)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(680-681)；8-[(2S，5R)-4-[(2，4-二氟苯基)(吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(682-683)；8-[(2S，5R)-4-[(2，4-二氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(684-685)；8-[(2S，5R)-4-[(3-氟苯基)(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(686-687)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(3-甲烷磺酰基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(688-689)；8-[(2S，5R)-4-[(3-氟苯基)[5-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基]甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(690-691)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(2，4，6-三氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(692-693)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)({吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基})甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(694-695)；8-[(2S，5R)-4-{[6-(二氟甲基)吡啶-2-基](4-氟苯基)甲基}-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(696-697)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)({吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基})甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(698-699)；8-((2S，5R)-4-((4-环丙基噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(700-701)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(702-703)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(704-705)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(1，2-噁唑-3-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(706-707)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(708)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(709-710)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(1，3-噻唑-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(711-712)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(713-714)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(1，2-噻唑-4-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(715-716)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(1，3-噁唑-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(717-718)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(1，2-噻唑-5-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(719-720)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(1，3-噻唑-4-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(721-722)；8-[(2S，5R)-4-[(2-环丙基-1，3-噻唑-4-基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(723-724)；8-[(2S，5R)-4-[(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(725-726)；8-[(2S，5R)-4-[(2-环丙基-1，3-噻唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(727-728)；8-((2S，5R)-4-((5-环丙基异噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(729-730)；8-((2S，5R)-4-((5-(叔丁基)异噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(731-732)；8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(733-734)；8-((2S，5R)-4-((3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(735-736)；8-[(2S，5R)-4-[(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(737-738)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)[3-(噁烷-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(739-740)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(741-742)；8-[(2S，5R)-4-{[3-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基](4-氟苯基)甲基}-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(743-744)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(745-746)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)[3-(丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(747-748)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)[3-(吗啉-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(749-750)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(751-752)；8-[(2S，5R)-4-[(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(753-754)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(755)；3-(5-{[(2R，5S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基](4-氟苯基)甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(756-757)；8-[(2S，5R)-4-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(758-759)；8-[(2S，5R)-4-[(4-溴苯基)(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(760-761)；8-((2S，5R)-4-((5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(762-763)；8-((2S，5R)-4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(764-765)；8-((2S，5R)-4-((5-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(766-767)；8-((2S，5R)-4-((3-环丙基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(768-769)；8-((2S，5R)-4-((1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(770-771)；8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(5-异丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(772-773)；8-((2S，5R)-4-((5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(774-775)；8-((2S，5R)-4-((4-环丙基噁唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(776-777)；8-[(2S，5R)-4-[(4-叔丁基-1，3-噁唑-2-基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(778-779)；8-((2S，5R)-4-(1-(2，6-二氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(780-781)；8-[(2S，5R)-4-[1-(4-氟苯基)乙基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(782-783)；8-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-[1-(4-甲基苯基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(784-785)；4-{1-[(2R，5S)-4-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸(786-787)；8-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(788)；8-[(2S，5R)-4-[1-(4-溴苯基)乙基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(789-790)；8-[(2S，5R)-4-[1-(4-氯苯基)乙基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(791-792)；4-{1-[(2R，5S)-4-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸甲酯(793-794)；3-{1-[(2R，5S)-4-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸甲酯(795-796)；8-[(2S，5R)-4-[1-(2-氟苯基)乙基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(797-798)；8-[(2S，5R)-4-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(799-800)；8-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(801-802)；8-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-[1-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(803-804)；8-[(2S，5R)-4-[双(4-氯苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(805)；8-[(2S，5R)-4-[双(4-甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(806)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(807-808)；8-[(2S，5R)-4-[(2-乙基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(809-810)；8-[(2S，5R)-4-[(4-乙基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(811-812)；8-[(2S，5R)-4-[(3，5-二氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(813-814)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(815-816)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(817-818)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(819及822)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(820-821)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(823-824)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(825-826)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(827-828)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(829-830)；8-[(2S，5R)-4-[(2-氯-4-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(831-832)；8-[(2S，5R)-4-[(5-氟吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(833)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(834-835)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(836-837)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(838-839)；8-[(2S，5R)-4-[(3-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(840-841)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(842-843)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(844-845)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(846-847)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(848-849)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(1，2-噁唑-3-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(850-851)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(852-853)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(1，2-噻唑-5-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(854-855)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(1，3-噻唑-4-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(856-857)；8-[(2S，5R)-4-[(2-环丙基-1，3-噻唑-4-基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(858-859)；8-[(2S，5R)-4-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(860-861)；8-[(2S，5R)-4-[(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(862-863)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(864-865)；8-[(2S，5R)-4-[(5-叔丁基-1，2-噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(866-867)；8-[(2S，5R)-4-[(5-环丙基-1，2-噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(868-869)；8-[(3R)-4-[双(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(870)；8-[(3R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(871)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(4-氰基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(872-873)；8-[(3R)-4-[(3，5-二氟苯基)(苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(874-875)；8-[(3R)-4-[(2-乙基苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(876-877)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(878-879)；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(880-881)；8-[(3R)-4-[(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(882-883)；8-[(3R)-4-[(4-乙基苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(884-885)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(886-887)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(888-889)；8-[(3R)-4-[(3-氟吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(890及892)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(891及893)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(894-895)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(896-897)；8-[(3R)-4-[(5-氟吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(898-899)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(900-901)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(902-903)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(904)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(905-906)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(907)；8-[(3R)-4-[(5-氰基吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(908)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(909)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(910)；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(911)；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(912)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(913)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(914)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(915)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(3-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(916-917)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(918-919)；8-[(3R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(920)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(921-922)；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(923)；8-[(3R)-4-[(5-氰基吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(924)；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(925)；8-[(3R)-4-[(3-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(926-927)；8-[(3R)-4-[(3-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(928-929)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(930-931)；8-[(3R)-4-[(5-氯吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(932-933)；8-[(3R)-4-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(934-935)；8-[(3R)-4-[(5-氯吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(936-937)；8-[(3R)-4-[(2-氯-4-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(938)；8-[(3R)-4-[(2，2-二氟-2H-1，3-苯并二氧杂环戊二烯-4-基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(939-940)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(2，2-二氟-2H-1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(941-942)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(943)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(944-945)；8-[(3R)-4-[(2，4-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(946-947)；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(948-949)；8-[(3R)-4-[1-(2，6-二氟苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(950-951)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[1-(4-甲基苯基)乙基]哌嗪-1-基]-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(952-953)；8-[(3R)-4-[1-(4-氰基苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(954-955)；8-[(3R)-4-[1-(3，4-二氟苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(956)；8-[(3R)-4-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(957及959)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(958及962)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(960-961)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[1-(吡啶-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(963及965)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(964)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(966及968)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(967)；8-[(3R)-4-[1-(2，4-二氟苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(969-970)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(971-972)；4-{1-[(2R)-4-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸(973-974)；8-[(3R)-4-[1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(974-975)；8-[(3R)-4-[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(976-977)；8-[(3R)-4-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(978-979)；4-{1-[(2R)-4-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸甲酯(980-981)；3-{1-[(2R)-4-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸甲酯(982-983)；8-[(3R)-4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(984)；8-[(3R)-4-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(985)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(986)；8-[(3R)-4-[(3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(987)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(988)；8-[(3R)-4-[(6-氰基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(989)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(990)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-基]-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(991)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(喹啉-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(992)；8-[(3R)-4-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(993)；8-[(3R)-4-({[1，1′-联苯基]-4-基}甲基)-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(994)；8-[(3R)-4-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(995)；8-[(3R)-4-[(3，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(996)；8-[(3R)-4-[(2-氯苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(997)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(998)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(999)；8-[(3R)-4-[(3，5-二甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1000)；8-[(3R)-4-[(5-氟-2-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1001)；8-[(3R)-4-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1002)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1003)；8-[(3R)-4-({[1，1′-联苯基]-3-基}甲基)-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1004)；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1005)；8-[(3R)-4-[(2-氟-5-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1006)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1007)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1008)；8-[(3R)-4-[(2-氰基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1009)；8-[(3R)-4-[(3-氟-2-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1010)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1011)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(3-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1012)；8-[(3R)-4-[(4-叔丁基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1013)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1014)；8-[(3R)-4-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1015)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1016-1017)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1018-1019)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1022-1023)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(1，3-噻唑-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1024-1025)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1026-1027)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(1，2-噻唑-4-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1028)；8-[(3R)-4-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1029-1030)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1031)；8-[(2S，5R)-4-[双(4-氯苯基)甲基]-2，5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1032)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2，5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1033-1034)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1035-1036)；8-[(2S，5R)-2，5-二乙基-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1037-1038)；8-[(2S，5R)-2，5-二乙基-4-[(4-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1039-1040)；8-[(2S，5R)-2，5-二乙基-4-[(3-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1041-1042)；8-[(2S，5R)-2，5-二乙基-4-[(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1043-1044)；8-[(2S，5R)-2，5-二乙基-4-[(4-氟苯基)[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1045-1046)；8-[(2S，5R)-2，5-二乙基-4-[(3-氟苯基)(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1047-1048)；8-[(2S，5R)-2，5-二乙基-4-[1-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1049-1050)；8-[(2S，5R)-2，5-二乙基-4-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1051-1052)；8-[(2S，5R)-2，5-二乙基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1053-1054)；8-[(2S，5R)-4-[1-(2，4-二氟苯基)乙基]-2，5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1055-1056)；8-[(2S，5R)-2，5-二乙基-4-{1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]丙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1057-1058)；8-[(2S，5R)-2，5-二乙基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1059-1060)；8-[(2S，5R)-2，5-二乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1061)；8-[(2S，5R)-4-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2，5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1062)；8-[(2S，5R)-4-[(2，2-二氟-2H-1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)甲基]-2，5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1063)；8-[(2S，5R)-4-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1064-1065)；8-[(2S，5R)-4-[(4-环丙基-1，3-噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1066-1067)；8-[(2S，5R)-2，5-二乙基-4-[(4-氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1068-1069)；8-[(2S，5R)-2，5-二乙基-4-[(4-氟苯基)(1，3-噻唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1070-1071)；8-[(2S，5R)-2，5-二乙基-4-[(4-氟苯基)(1，2-噁唑-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1072-1073)；8-[(2S，5R)-4-[(5-环丙基-1，2-噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1074-1075)；8-[(2S，5R)-4-苯甲基-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1076)；8-[(2S，5R)-4-[(2，4-二氟苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1077)；8-[(2S，5R)-4-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1078)；8-[(2S，5R)-5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1079)；8-[(2S，5R)-5-乙基-2-甲基-4-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1080)；8-[(2S，5R)-5-乙基-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1081)；8-[(2S，5R)-4-[(2，2-二氟-2H-1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1082)；8-[(2S，5R)-5-乙基-4-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1083-1084)；8-[(2S，5R)-5-乙基-4-{1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1085-1086)；8-[(2S，5R)-4-[1-(2，4-二氟苯基)乙基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1087-1088)；8-[(2S，5R)-5-乙基-2-甲基-4-[1-(2，4，6-三氟苯基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1089-1090)；8-[(2S，5R)-4-[1-(3，4-二氟苯基)乙基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1091-1092)；8-[(2S，5R)-5-乙基-2-甲基-4-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1093-1094)；8-[(2S，5R)-5-乙基-4-{1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1095-1096)；8-[(2S，5R)-4-[双(4-氟苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1097)；8-[(2S，5R)-4-[双(4-甲基苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1098)；8-[(2S，5R)-4-[双(4-氯苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1099)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1100-1101)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1102-1103)；8-[(2S，5R)-5-乙基-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1104-1105)；8-[(2S，5R)-5-乙基-4-[(4-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1106-1107)；8-[(2S，5R)-5-乙基-4-[(3-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1108-1109)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1110-1111)；8-[(2S，5R)-5-乙基-4-[(4-氟苯基)[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1112-1113)；8-[(2S，5R)-5-乙基-4-[(4-氟苯基)(1，2-噁唑-3-基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1114-1115)；8-[(2S，5R)-4-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1116-1117)；8-[(2S，5R)-4-[双(4-氟苯基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1118)；8-[(2S，5R)-4-[双(4-甲基苯基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1119)；8-[(2S，5R)-4-[双(4-氯苯基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1120)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1121-1122)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1123-1124)；8-[(2S，5R)-2-乙基-4-[(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1125-1126)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1127-1128)；8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1129-1130)；8-[(2S，5R)-2-乙基-4-[(4-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1131-1132)；8-[(2S，5R)-2-乙基-4-[(4-氟苯基)[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1133-1134)；8-[(2S，5R)-2-乙基-4-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1135-1136)；8-[(2S，5R)-4-[1-(2，4-二氟苯基)乙基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1137-1138)；8-[(2S，5R)-4-[1-(3，4-二氟苯基)乙基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1139-1140)；8-[(2S，5R)-2-乙基-5-甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1141-1142)；8-[(2S，5R)-2-乙基-5-甲基-4-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1143-1144)；8-[(2S，5R)-4-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1145)；8-[(2S，5R)-2-乙基-5-甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1146-1147)；8-[(2S，5R)-2-乙基-5-甲基-4-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1148)；8-[(2S，5R)-2-乙基-5-甲基-4-[(3，4，5-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1149)；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1150)；8-[(2S，5S)-4-[双(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1151)；8-[(2S，5S)-4-[双(4-氯苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1152)；8-[(2S，5S)-4-[(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1153-1154)；8-((2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1155)；8-[(2S，5S)-4-[双(4-甲基苯基)甲基]-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1156)；8-((2S，5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1157-1158)；8-((2S，5S)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1159-1160)；8-[(2S，5S)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-[(3，4，5-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1161)；8-[(2S，5S)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1162-1163)；8-((2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(乙氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1164)；N-(((2R，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)乙酰胺(1165)；(((2R，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)氨基甲酸甲酯(1166)；8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基-5-吗啉代甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1167)；8-[(2S，5R)-4-[双(4-氟苯基)甲基]-5-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1168)；8-[(2S，5R)-4-[双(4-氟苯基)甲基]-5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1169)；8-((2S，5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1170-1171)；8-((2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1172)；8-[(2R，5R)-4-[双(4-甲基苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1173)；8-[(2R，5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1174-1175)；8-[(2R，5R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1176-1177)；8-[(2R，5R)-4-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1178-1179)；8-[(2R，5R)-5-(羟基甲基)-2-甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1180-1181)；8-[(2R，5R)-5-(羟基甲基)-2-甲基-4-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1182)；8-((2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1183)；8-(4-(2-氯-4-氟苯甲基)-3-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1184-1185)；8-{4-[双(4-氟苯基)甲基]-3-[(二氟甲氧基)甲基]哌嗪-1-基}-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1186-1187)；8-((2S，5R)-4-(2-(二氟甲氧基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1188-1189)；8-[(2S，5R)-4-{环丙基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1190)；4-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-1，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(1191-1192)；8-[(2S，5R)-5-乙基-2-甲基-4-(1-苯基丁基)哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1193-1194)；8-[(2S，5R)-4-{2-环己基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1195-1196)；8-[(2S，5R)-4-{[2，4-双(三氟甲基)苯基]甲基}-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1197)；8-[(2S，5R)-5-乙基-2-甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1198-1199)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1200-1201)；8-((2S，5R)-4-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1202-1203)；8-((2S，5R)-4-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1204-1205)；8-((2S，5R)-4-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1206-1207)；8-((2S，5R)-4-(1-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1208-1209)；8-((2S，5R)-4-(1-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1210-1211)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1212-1213)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-环丙基苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1214-1215)；8-((2S，5R)-4-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1216-1217)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1218-1219)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-环丙基苯基)丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1220-1221)；8-((2S，5R)-4-(1-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1222-1223)；8-((2S，5R)-4-(1-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1224-1225)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-氰基-2-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1226-1227)；8-((2S，5R)-4-(1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1228-1229)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1230)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1231-1232)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-异丙基苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1233-1234)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(3，4，5-三氟苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1235)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1236-1237)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1238-1239)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(1-(3，4，5-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1240-1241)；8-((2S，5R)-4-(1-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1242-1243)；8-((2S，5R)-4-(1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1244-1245)；8-((2S，5R)-4-(1-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1246-1247)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1248-1249)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-(1-氰基环丙基)-2-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1250-1251)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1253-1254)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟-3-甲基苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1255)；8-((2S，5R)-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1256-1257)：8-((2S，5R)-4-(1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1258-1259)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(1-(2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1260-1261)；8-((2S，5R)-4-(1-(3-氰基-4-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1262)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1263-1264)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1265-1266)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1267-1268)；8-((2S，5R)-4-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1269-1270)；8-((2S，5R)-4-(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1271-1272)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(1-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1273-1274)；8-((2S，5R)-4-(4-乙氧基-2，6-二氟苯甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1275-1276)；8-((2S，5R)-4-(2-甲氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1277-1278)；8-((2S，5R)-4-(2-羟基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1279-1280)；8-((2S，5R)-4-(1-(5-环丙基异噁唑-3-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1281-1282)；8-((2S，5R)-4-(1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1283-1284)；8-((2S，5R)-4-((4-氯苯基)(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1285-1286)；8-((2S，5R)-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1287-1288)；8-((2S，5R)-4-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1289)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-(二甲基磷酰基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1290-1291)；8-((2S，5R)-4-((4-(二甲基磷酰基)苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1292-1293)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-(二甲基磷酰基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1294-1295)；8-((2S，5R)-4-((3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1296-1297)；8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1298-1299)；8-((2S，5R)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1300-1301)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1302-1303)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1304-1305)；8-((2S，5R)-4-(1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1306-1307)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1308-1309)；8-((2S，5R)-4-(2，2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1310-1311)；8-((2S，5R)-4-(2，2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1312-1313)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟-2-(甲氧基甲基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1314-1315)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1316-1317)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-(甲基硫基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1318-1319)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1320-1321)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1322-1323)；8-((2S，5R)-4-(1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1324-1325)；8-((2S，5R)-4-(2-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1326-1327)；8-((2S，5R)-5-乙基-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1328-1329)；8-((2S，5R)-4-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1330)；8-((2S，5R)-4-(4-氯-2-氟苯甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1331)；8-((2S，5R)-5-乙基-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1332)；8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1333-1334)；8-((2S，5R)-4-(双(4-(羟基甲基)苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1335)；8-((2S，5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1336-1337)；8-((2S，5R)-4-((4-环丙基噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1338-1339)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)乙基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1340-1341)；8-((2S，5R)-4-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1342)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1343-1344)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-氰基苯基)乙基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1345-1346)；8-((2S，5R)-5-乙基-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1347)；8-((2S，5R)-5-乙基-4-(1-(4-异丙氧基苯基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1348-1349)；8-((2S，5R)-5-乙基-4-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1350-1351)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1352-1353)；8-((2S，5R)-2，5-二乙基-4-(3，4，5-三氟苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1354)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-环丙基苯基)乙基)-2，5-二乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1355-1356)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)乙基)-2，5-二乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1357-1358)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)丙基)-2，5-二乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1359-1360)；8-((2S，5R)-2，5-二乙基-4-((4-氟苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1361-1362)；8-((2S，5R)-2，5-二乙基-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1363)；8-((2S，5R)-2，5-二乙基-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1364-1365)；8-((2S，5R)-2，5-二乙基-4-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1366-1367)；8-((2S，5R)-4-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-2，5-二乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1368-1369)；8-((2S，5R)-2，5-二乙基-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1370)；8-((2S，5R)-2，5-二乙基-4-(1-(2-氟-4-三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1371-1372)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2，5-二乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1373-1374)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(1375-1376)；8-((2S，5R)-2-乙基-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1377-1378)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1379)；8-((2S，5R)-2-乙基-4-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1380-1381)；8-((2S，5R)-2-乙基-5-甲基-4-(1-(3，4，5-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1382-1383)；8-((2S，5R)-2-乙基-4-(1-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1384-1385)；8-((2S，5S)-5-(羟基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1386-1387)；8-((2S，5S)-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1388-1389)；8-((2S，5S)-4-((2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1390)；8-((2S，5S)-4-((4-氟苯基)(异噁唑-3-基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1391-1392)；8-((2S，5S)-4-((3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1393-1394)；8-((2S，5S)-4-((4-环丙基噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1395-1396)；8-((2S，5S)-5-(乙氧基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1397-1398)；8-((2S，5S)-4-((4-氟苯基)(异噁唑-3-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1399-1400)；8-((2S，5S)-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1401-1402)；8-((2S，5S)-5-(乙氧基甲基)-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1403-1404)；8-((2S，5S)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1405-1406)；8-((2S，5S)-4-((2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1407)；8-((2S，5S)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1408-1409)；N-(((2S，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺(1410)；8-((2S，5R)-5-(氰基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1411-1412)；8-((2S，5R)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1413-1414)；5-甲基-8-((2S，5R)-2-甲基-5-吗啉基甲基)-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1415-1416)；5-甲基-8-((2S，5R)-2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1417-1418)；8-((2R，5R)-2-(羟基甲基)-5-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1419-1420)；8-((2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1421)；8-((2S，5R)-4-((4-氰基噻吩-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1422)；8-((2S，5R)-4-((1-环丙基-1H-四唑-5-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1423)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1424)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-((3-苯基异噁唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1425)；8-((2S，5R)-4-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1426)；8-((2S，5R)-4-((3-(2-氰基苯基)异噁唑-5-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1427)；8-((2S，5R)-4-(异噁唑-4-基甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1428)；8-((2S，5R)-4-((2-(3-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1429-1430)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-((5-甲基异噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1431)；8-((2S，5R)-4-((5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1432)；8-((2S，5R)-4-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1433)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-((2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1434)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-((1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1435)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-((5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1436)；8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1437-1438)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-(环丙基甲氧基)苯基)丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1439-1440)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-(叔丁氧基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1441-1442)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-(叔丁氧基)苯基)丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1443-1444)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-(2-环丙基乙氧基)苯基)丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1445-1446)；8-((2S，5R)-5-乙基-4-(1-(4-异丙氧基苯基)丙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1447-1448)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-异丙氧基苯基)丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1449-1450)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-(环丙基甲氧基)苯基)丙基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1451)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1452)；8-((2S，5R)-4-(1-(4-(2-环丙基乙氧基)苯基)丙基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1453)；或8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)环丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1454)。
本发明可以以不偏离其精神或本质属性的其它特定形式来实施。本发明涵盖本文所提及的本发明方面和/或实施方案的所有组合。应了解，本发明的任何及所有实施方案可与任何其它实施方案结合以描述其它实施方案。还应理解，实施方案的各种单独的元素意在与来自任何实施方案的任何及所有其它元素组合以描述额外的实施方案。
定义
本领域普通技术人员在阅读以下具体描述后可更容易地理解本发明的特征及优点。应了解，在单独实施方案的上下文中，为了清楚起见而在上文及下文所述的本发明的某些特征还可组合而形成单一实施方案。相反，出于简洁的原因，在单一实施方案的上下文中所述的本发明的各种特征还可组合，以便形成其子组合。本文中鉴别为示例性或优选的实施方案意在为说明性而非限制性。
除非本文中另有特定陈述，否则以单数形式提及还可包括复数形式。举例而言，“一(a/an)”可指一个，或一个或多个。
如本文所用，短语“化合物和/或其盐”是指至少一种化合物、所述化合物的至少一种盐，或其组合。举例而言，式(I)化合物和/或其盐包括式(I)化合物；两种式(I)化合物；式(I)化合物的盐；式(I)化合物及式(I)化合物的一种或多种盐；以及式(I)化合物的两种或更多种盐。
除非另外指明，否则具有不饱和价数的任何原子假定具有足以使价数饱和的氢原子。
本文所阐述的定义优先于以引用的方式并入本文中的任何专利、专利申请和/或专利申请公开中所阐述的定义。
下文列举用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于术语，因为其在整个说明书中单独地或作为较大群组的一部分使用(除非其在特定情况下以其它方式被限制)。
在整篇说明书中，本领域技术人员可以选择基团及其取代基以得到稳定的部分及化合物。
根据本领域中使用的规约，
在本文的结构式中用于描绘作为部分或取代基与核心或主链结构的连接点的键。
如本文所用，术语“卤代”及“卤素”是指F、Cl、Br及I。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“氧代”是指基团＝O。
如本文所用，术语“烷基”是指含有例如1至12个碳原子、1至6个碳原子及1至4个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。烷基的实例包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基)及戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基及4-甲基戊基。当数字以下标形式出现在符号“C”之后时，下标更具体地定义特定基团可含有的碳原子数目。举例而言，“C1-4烷基”指示具有一至四个碳原子的直链及支链烷基。
如本文所用，术语“氟烷基”意在包括经一或多个氟原子取代的支链与直链饱和脂族烃基。举例而言，“C1-4氟烷基”意在包括经一或多个氟原子取代的C1、C2、C3及C4烷基。氟烷基的代表性实例包括(但不限于)-CF3及-CH2CF3。
术语“羟基烷基”包括经一或多个羟基取代的支链与直链饱和烷基。举例而言，“羟基烷基”包括-CH2OH、-CH2CH2OH及C1-4羟基烷基。
术语“烯基”是指含有2至12个碳原子及至少一个碳碳双键的直链或支链烃基。示例性的此类基团包括乙烯基或烯丙基。举例而言，“C2-6烯基”表示具有二至六个碳原子的直链及支链烯基。
术语“炔基”是指含有2至12个碳原子及至少一个碳碳三键的直链或支链烃基。示例性此类基团包括乙炔基。举例而言，“C2-6炔基”表示具有二至六个碳原子的直链及支链炔基。
如本文所用，术语“环烷基”是指通过自饱和环碳原子移除一个氢原子而衍生自非芳族单环或多环烃分子的基团。环烷基的代表性实例包括(但不限于)环丙基、环戊基及环己基。当数字以下标形式出现在符号“C”之后时，下标更具体地定义特定环烷基可含有的碳原子数目。举例而言，“C3-6环烷基”指示具有三至六个碳原子的环烷基。
如本文所用，术语“氟环烷基”意在包括经一个或多个氟原子取代的环烷基。
如本文所用，术语“烷氧基”是指经由氧原子连接至母分子部分的烷基，例如甲氧基(-OCH3)。举例而言，“C1-3烷氧基”表示具有一至三个碳原子的烷氧基。
术语“氟烷氧基”及“-O(氟烷基)”表示经由氧键联(-O-)连接的如上文所定义的氟烷基。举例而言，“C1-4氟烷氧基”意在包括C1、C2、C3及C4氟烷氧基。
术语“碳环(carbocyclo)”、“碳环(carbocyclic)”或“碳环基”可互换地使用且指具有至少一个饱和或部分饱和非芳族环的环状基团，其中所有环的所有原子为碳。碳环基环可未经取代或在价态允许时可含有一个或多个取代基。因此，该术语包括非芳族环，诸如环烷基、环烯基及环炔基环。示例性双环碳环基包括茚满基、茚基、二氢萘基、四氢萘基、六氢萘基、八氢萘基、十氢萘基、双环庚烷基、双环辛烷基及双环壬烷基。
如本文所用，术语“芳基”是指通过移除一个键结至芳族环的氢而衍生自含有芳族环的分子的原子基团。芳基的代表性实例包括(但不限于)苯基及萘基。芳环可未经取代或在价态允许时可含有一个或多个取代基。
如本文所用，术语“苯甲基”是指其中一个氢原子经苯基替换的甲基。苯环可未经取代或在价态允许时可含有一个或多个取代基。
术语“杂原子”是指氧(O)、硫(S)及氮(N)。
术语“杂环(heterocyclo)”、“杂环(heterocyclic)”或“杂环基”可互换使用且指具有至少一个饱和或部分饱和非芳族环的环状基团，且其中一个或多个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，含该杂原子的环优选具有1至3个独立地选自O、S和/或N的杂原子。含有杂原子的此类基团的环可以含有一或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，其限制条件为各环中的杂原子总数目为四个或更少，且另一限制条件为该环含有至少一个碳原子。氮及硫原子可任选地氧化且氮原子可任选地季铵化。杂环基可在任一可用氮或碳原子处连接。芳环可未经取代或在价态允许时可含有一个或多个取代基。
示例性单环杂环基包括吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧杂环戊烷、四氢-1，1-二氧代噻吩基、二氢异吲哚基及四氢喹啉基。
术语“杂芳基”是指经取代及未经取代的芳族5或6元单环基团及9或10元双环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，含该杂原子的环优选具有1、2或3个独立地选自O、S和/或N的杂原子。含杂原子的杂芳基的各环可含有一或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，其限制条件为各环中的杂原子总数为四或更小且各环具有至少一个碳原子。完成双环基团的稠合环为芳族且可仅含有碳原子。氮及硫原子可任选地被氧化且氮原子可任选地被季铵化。双环杂芳基必须仅包括芳族环。杂芳基可在任一环的任何可用氮或碳原子处连接。杂芳基环系统可未经取代或可含有一个或多个取代基。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基及三嗪基。
示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊二烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基及吡咯并吡啶基。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理医学判断范畴内，适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症、与合理益处/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
式(I)化合物可以形成还属于本发明范围内的盐。除非另外指明，否则提及本发明化合物应理解为包括提及其一种或多种盐。术语“盐”表示与无机和/或有机酸及碱形成的酸式和/或碱式盐。另外，术语“盐”可包括两性离子(内盐)，例如当式(I)化合物含有碱性部分(诸如胺或吡啶或咪唑环)与酸性部分(诸如羧酸)时。优选为药学上可接受(即，无毒、生理学上可接受)的盐，诸如可接受的金属及胺盐，其中阳离子对盐的毒性或生物活性不会有明显的影响。然而，其它盐可适用于例如可在制备期间所用的分离或提纯步骤中，且因此涵盖在本发明的范围内。式(I)化合物的盐可通过例如使式(I)化合物与一定量(诸如等量)的酸或碱在介质(诸如使盐沉淀的介质)中或在水性介质中反应，随后冻干来形成。
示例性酸加成盐包括乙酸盐(诸如用乙酸或三卤乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些盐)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(用盐酸形成)、氢溴酸盐(用溴化氢形成)、氢碘酸盐、马来酸盐(用马来酸形成)、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、甲烷磺酸盐(用甲烷磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐(诸如用硫酸形成的那些盐)、磺酸盐(诸如本文中提及的那些盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates)(诸如甲苯磺酸盐(tosylates))、十一烷酸盐及其类似盐。
示例性碱性盐包括铵盐、碱金属盐，诸如钠、锂及钾盐，碱土金属盐，诸如钙及镁盐，钡、锌及铝盐，与有机碱(例如有机胺)形成的盐，有机碱诸如三烷基胺(诸如三乙胺)、普鲁卡因(procaine)、二苯甲基胺、N-苯甲基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N，N′-二苯甲基亚乙基二胺、去氢松香胺、N-乙基哌啶、苯甲胺、二环己胺，或药学上可接受的类似胺，及与氨基酸(诸如精氨酸、赖氨酸及类似物)形成的盐。碱性含氮基团可用试剂进行季铵化，所述试剂诸如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苯甲基及苯乙基溴化物)，及其它试剂。优选盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲烷磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
式(I)化合物可以非晶形固体或结晶固体形式提供。可采用冻干，以得到呈固体状的式(I)化合物。
应进一步理解，式(I)化合物的溶剂合物(例如水合物)还在本发明的范围内。术语“溶剂合物”意指式(I)化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机还是无机)的物理性缔合。此物理性缔合包括氢键。在某些情况下，溶剂合物能够分离，例如一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”涵盖溶液相与可分离溶剂合物。示例性溶剂合物包括水合物、乙醇合物、甲醇合物、异丙醇合物、乙腈溶剂合物及乙酸乙酯溶剂合物。溶剂化方法在本领域中已知。
前药的各种形式在本领域中已熟知且描述于：
a)The Practice of Medicinal Chemistry，Camille G.Wermuth等人，第31章，(Academic Press，1996)；
b)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编，(Elsevier，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development，P.Krogsgaard-Larson及H.Bundgaard编，第5章，第113-191页(Harwood Academic Publishers，1991)；及
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism，Bernard Testa及JoachimM.Mayer，(Wiley-VCH，2003)。
另外，式(I)化合物在其制备后可经分离及提纯以获得式(I)化合物含量等于或大于99重量％的组合物(“基本上纯的”)，其接着如本文所述使用或配制。本文中还涵盖此类“基本上纯的”式(I)化合物作为本发明的一部分。
“稳定化合物”及“稳定结构”意指一种化合物，其稳定性足以经受自反应混合物分离至适用纯度并配制成有效治疗剂。本发明期望包括稳定化合物。
“治疗有效量”意在包括单独的本发明化合物的量，或所主张的化合物组合的量，或本发明化合物与有效充当DGKα和/或DGKζ抑制剂或有效治疗或预防病毒感染及增殖性病症(诸如癌症)的其它活性成分组合的量。
如本文所用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖治疗哺乳动物，尤其人类的疾病状态，且其包括：(a)预防哺乳动物出现该疾病状态，尤其在此类哺乳动物易患该疾病状态、但尚未诊断为患有该疾病状态时；(b)抑制该疾病状态，即抑制其发展；和/或(c)缓解该疾病状态，即促使疾病状态消退。
本发明化合物意在包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同、但质量数不同的那些原子。作为一般实例且非限制性地，氢同位素包括氚(D)及氚(T)。碳同位素包括13C及14C。本发明的同位素标记化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的方法，使用经适当同位素标记的试剂代替原本使用的未标记试剂来制备。
根据式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可通过适于待治疗的病况的任何方式给药，其可取决于位点特异性治疗的需要或待递送的式(I)化合物的量。
本发明内还涵盖药物组合物类别，该类药物组合物包含式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐；及一或多种药学上可接受的无毒性载剂和/或稀释剂和/或佐剂(在本文中统称为“载剂”材料)及必要时的其它活性成分。式(I)化合物可通过任何适合途径给药，优选以适于此类途径的药物组合物形式且以预期治疗有效的剂量给药。本发明的化合物及组合物可例如以含有药学上可接受的常规载剂、佐剂及媒剂的剂量单位制剂形式，口服、黏膜或肠道外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内及胸骨内)给药。举例而言，药学载剂可含有甘露糖醇或乳糖与微晶纤维素的混合物。混合物可含有其它组分，诸如润滑剂，例如硬脂酸镁；及崩解剂，诸如交聚维酮。可载剂混合物填入明胶胶囊中或压缩为片剂。药物组合物可以例如口服剂型或输注形式给药。
对于口服给药而言，药物组合物可呈例如片剂、胶囊、液体胶囊、悬浮液或液体形式。药物组合物优选以含有特定量活性成分的剂量单位形式制得。举例而言，药物组合物可以包含一定量的活性成分的片剂或胶囊形式提供，该量在约0.1至1000mg，优选约0.25至250mg，且更优选约0.5至100mg范围内。适用于人类或其它哺乳动物的日剂量不仅可以视患者的病况及其它因素而广泛变化，而且可使用常规方法确定。
本文中涵盖的任何药物组合物均可例如经由任何可接受且适合的口服制剂口服递送。示例性口服制剂包括(但不限于)例如片剂、糖衣锭、口含锭、水性及油性悬浮液、可分散散剂或粒剂、乳液、硬及软胶囊、液体胶囊、糖浆及酏剂。意在口服给药的药物组合物可根据本领域中已知的任何方法制备以便制造意在口服给药的药物组合物。为了提供药学上适口的制剂，根据本发明的药物组合物可含有至少一种选自甜味剂、调味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂及防腐剂的剂。
片剂可例如通过混合至少一种式(I)化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的适于制备片剂的无毒赋形剂来制备。示例性赋形剂包括(但不限于)例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙及磷酸钠；粒化剂及崩解剂，诸如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉及海藻酸；粘合剂，诸如淀粉、明胶、聚乙烯-吡咯烷酮及阿拉伯胶；及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸及滑石粉。另外，片剂可为未包衣或通过已知技术包覆包衣以掩蔽口味不适药物的较差味道，或延迟活性成分在胃肠道中的崩解及吸收，从而使活性成分的作用维持较长时间段。示例性水溶性味道掩蔽材料包括(但不限于)羟丙基甲基纤维素及羟丙基纤维素。示例性延时材料包括(但不限于)乙基纤维素及乙酸丁酸纤维素。
硬明胶胶囊可例如通过混合至少一种式(I)化合物和/或其至少一种盐与至少一种惰性固体稀释剂(诸如碳酸钙；磷酸钙；及高岭土)制备。
软明胶胶囊可以例如通过混合至少一种式(I)化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与至少一种水溶性载剂(诸如聚乙二醇)；及至少一种油介质(诸如花生油、液体石蜡及橄榄油)制备。
可例如通过混合至少一种式(I)化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与至少一种适于制备水性悬浮液的赋形剂制备水性悬浮液。适于制造水性悬浮液的示例性赋形剂包括(但不限于)例如悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶及阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，诸如天然存在的磷脂，例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，诸如聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，诸如十七亚乙基-氧基十六醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇的偏酯的缩合产物，诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；及环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，诸如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可含有至少一种防腐剂，诸如对羟基苯甲酸乙酯及对羟基苯甲酸正丙酯；至少一种着色剂；至少一种调味剂；和/或至少一种甜味剂，包括(但不限于)例如蔗糖、糖精及阿斯巴甜。
油性悬浮液可例如通过使至少一种式(I)化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐悬浮于植物油(诸如花生油；橄榄油；芝麻油；及椰子油)；或矿物油(诸如液体石蜡)中制备。油性悬浮液还可含有至少一种增稠剂，诸如蜂蜡；硬石蜡；及鲸蜡醇。为了提供适口的油性悬浮液，可向油性悬浮液中添加上文已描述的至少一种甜味剂和/或至少一种调味剂。油性悬浮液可另外含有至少一种防腐剂，包括(但不限于)例如抗氧化剂，诸如丁基化羟基苯甲醚及α-生育酚。
分散性粉末及颗粒可例如通过混合至少一种式(I)化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与至少一种分散剂和/或湿润剂、至少一种悬浮剂和/或至少一种防腐剂来制备。适合的分散剂、湿润剂及悬浮剂已如上文所述。示例性防腐剂包括(但不限于)例如抗氧化剂，例如抗坏血酸。此外，可分散粉末及颗粒还可含有至少一种赋形剂，包括(但不限于)例如甜味剂、调味剂及着色剂。
至少一种式(I)化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐的乳液可以例如水包油乳液形式制备。包含式(I)化合物的乳液的油相可由已知成分以已知方式构成。油相可由(但不限于)例如以下各者提供：植物油，诸如橄榄油及花生油；矿物油，诸如液体石蜡；及其混合物。虽然该相可仅包含乳化剂，但其还可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪及油的混合物。适合的乳化剂包括(但不限于)例如天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐的酯或偏酯，诸如脱水山梨糖醇单油酸酯；及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。优选地，包括亲水性乳化剂以及充当稳定剂的亲脂性乳化剂。优选还包括油与脂肪。总的，乳化剂与或不与稳定剂一起构成所谓乳化蜡，且该蜡与油及脂肪一起构成所谓乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。乳液还可含有甜味剂、调味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适合用于本发明制剂中的乳化剂及乳液稳定剂包括例如Tween 60、Span 80、十八十六醇、肉豆寇醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、单独或含蜡的二硬脂酸甘油酯，或本领域中所熟知的其它物质。
式(I)化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐还可例如静脉内、皮下和/或肌肉内经由药学上可接受且适合的任何可注射形式递送。示例性可注射形式包括(但不限于)例如包含可接受的媒剂及溶剂的无菌水溶液，诸如水、林格氏溶液(Ringer′s solution)及等渗氯化钠溶液；无菌水包油微乳液；及水性或油性悬浮液。
用于肠道外给药的制剂可呈水性或非水性等张无菌注射溶液或悬浮液形式。这些溶液及悬浮液可使用用于口服制剂的所提及载剂或稀释剂中之一或多者或通过使用其它适合的分散剂或湿润剂及悬浮剂、由无菌散剂或粒剂制备。化合物可溶解于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄芪胶和/或各种缓冲液中。其它佐剂及给药模式在药学领域中已广泛熟知。活性成分还可通过使用适合载剂(包括生理盐水、右旋糖或水)或使用环糊精(即Captisol)、共溶剂增溶(即丙二醇)或微胞增溶(即Tween 80)、作为组合物注射来给药。
无菌可注射制剂还可为存在于肠道外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如存在于1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒剂及溶剂中，可以采用水、林格氏溶液及等渗氯化钠溶液。另外，常规使用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。另外，诸如油酸的脂肪酸可用于制备可注射剂。
无菌可注射水包油微乳液可例如如下制备：1)使至少一种式(I)化合物溶解于油相，诸如大豆油与卵磷脂的混合物中；2)将含有油相的式(I)与水及甘油混合物组合；及3)处理该组合以形成微乳液。
无菌水性或油性悬浮液可根据本领域中已知的方法制备。举例而言，无菌水性溶液或悬浮液可用肠道外可接受的无毒稀释剂或溶剂(诸如1，3-丁二醇)制备；且无菌油性悬浮液可用可接受的无菌无毒溶剂或悬浮介质(诸如无菌不挥发油(例如合成单甘油酯或二甘油酯)；及脂肪酸(诸如油酸))制备。
可用于本发明的药物组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂及媒剂包括(但不限于)离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；自乳化药物递送系统(SEDDS)，诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯；用于药学剂型中的表面活性剂，诸如Tweens、聚乙氧基化蓖麻油(诸如CREMOPHOR表面活性剂(BASF))或其它类似聚合物递送基质；血清蛋白质，诸如人类血清白蛋白；缓冲物质，诸如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，诸如鱼精蛋白硫酸酯；磷酸氢二钠；磷酸氢钾；氯化钠；锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；基于纤维素的物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物；聚乙二醇及羊毛脂。环糊精(诸如α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精)或经化学修饰的衍生物(诸如羟烷基环糊精，包括2-羟基丙基-环糊精及3-羟丙基-环糊精)或其它溶解的衍生物还可有利地用于增强本文所述式的化合物的递送。
本发明的药学活性化合物可根据常规制药方法处理以制造用于给药患者(包括人类及其它哺乳动物)的药剂。药物组合物可经历诸如灭菌的常规医药操作且/或可含有常规佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂等。片剂及丸剂可另外用肠溶包衣制备。此类组合物还可包含佐剂，诸如湿润剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。
化合物给药量及用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病病况的给药方案视多种因素而定，包括受试者的年龄、体重、性别、医学病况；疾病类型；疾病严重程度；给药途径及频率；及所采用的特定化合物。因此，给药方案可广泛变化，但可使用标准方法常规地确定。约0.001至100mg/kg体重的每日剂量可为适当的，优选在约0.0025与约50mg/kg体重之间且最优选在约0.005至10mg/kg体重之间。日剂量可以每天一至四次剂量给药。其它给药时间表包括每周一次剂量及每两天一次剂量的循环。
出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与一或多种适合于指定给药途径的佐剂组合。若口服给药，则可将化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸及硫酸的钠盐及钙盐、明胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合且接着制片或囊封以方便给药。此类胶囊或片剂可含有控制释放型制剂，其可以活性化合物于羟丙基甲基纤维素中的分散液形式提供。
本发明的药物组合物包含至少一种式(I)化合物和/或其药学上可接受的至少一种盐，及任选地选自药学上可接受的任何载剂、佐剂及媒剂的其它剂。本发明的替代组合物包含本文所述的式(I)化合物或其前药及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
效用
式(I)化合物可用于治疗癌症。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体与其它治疗剂的组合制剂，其同时、分开或依序用于治疗和/或预防与T细胞中的DGK目标抑制有关的多种疾病或病症。
在另一方面中，本发明提供一种治疗罹患或易患与T细胞中的DGK目标抑制有关的医学病况的患者的方法。可治疗多种医学病况。该方法包含向该患者给药治疗有效量的组合物，该组合物包含式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体。举例而言，本文所述化合物可以用于治疗或预防病毒感染及增殖性疾病，诸如癌症。
式(I)化合物及包含至少一种式(I)化合物的药物组合物可用于治疗或预防与T细胞中的DGK目标抑制有关的任何疾病或病况。这些疾病包括病毒感染及其它感染(例如皮肤感染、GI感染、泌尿道感染、泌尿生殖器感染、全身感染)及增殖性疾病(例如癌症)。式(I)化合物及包含至少一种式(I)化合物的药物组合物可以向动物给药，优选哺乳动物(例如驯养动物、猫、犬、小鼠、大鼠)，且更优选向人类给药。任何给药方法可用于向患者递送化合物或药物组合物。在某些实施方案中，式(I)化合物或至少包含式(I)化合物的药物组合物口服给药。在其它实施方案中，式(I)或至少包含式(I)化合物的药物组合物为肠道外给药。
式(I)化合物可以抑制二酰基甘油激酶α及ξ(DGKα/ζ)活性。举例而言，式(I)化合物可用于抑制细胞或个体中的DGKα及DGKζ活性，该个体需要通过给药抑制量的式(I)化合物或其盐来调节DGKα及DGKζ。
本发明进一步提供治疗与个体(例如患者)中的DGKα及DGKζ活性或表现(包括异常活性和/或过度表达)有关的疾病的方法，其通过向需要此类治疗的个体给药治疗有效量或剂量的式(I)化合物或其药物组合物。实例疾病可包括与DGKα及DGKζ酶的表现或活性(诸如过度表达或异常活性)直接或间接有关的任何疾病、病症或病况。DGKα及DGKζ相关疾病还可包括通过调节DGKα及DGKζ酶活性可以预防、改善或治愈的任何疾病、病症或病况。DGKα及DGKζ相关疾病的实例包括癌症及病毒感染，诸如HIV感染、乙型肝炎及丙型肝炎。
在一个方面中，式(I)化合物依序地在免疫肿瘤学药剂给药之前给药。在另一方面中，式(I)化合物与免疫肿瘤学药剂同时给药。在又另一方面中，式(I)化合物依序地在给药免疫肿瘤学药剂之后给药。
在另一方面中，式(I)化合物可以与免疫肿瘤学药剂共配制。
免疫肿瘤学药剂包括例如小分子药物、抗体或其它生物制剂或小分子。生物免疫肿瘤学药剂的实例包括(但不限于)癌症疫苗、抗体及细胞因子。在一个方面中，抗体为单克隆抗体。在另一方面中，单克隆抗体为人源化抗体或人类抗体。
在一个方面中，免疫肿瘤学药剂为(i)刺激(包括共刺激)受体的激动剂或(ii)T细胞上的抑制(包括共抑制)信号的拮抗剂，此两者均导致抗原特异性T细胞反应增大(常称为免疫检查点调节剂)。
某些刺激及抑制分子为免疫球蛋白超家族(IgSF)成员。结合至共刺激或共抑制受体的膜结合配位体的一个重要家族为B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)及B7-H6。结合至共刺激或共抑制受体的膜结合配位体的另一个家族为结合至同源TNF受体家族成员的分子的TNF家族，其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一个方面中，T细胞反应可通过式(I)化合物与以下中的一种或多种的组合来刺激：(i)抑制T细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)，诸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳凝素-1(Galectin-1)、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4；及(ii)刺激T细胞活化的蛋白质的激动剂，诸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H。
可与式(I)化合物组合以治疗癌症的其它药剂包括NK细胞上的抑制受体的拮抗剂或NK细胞上的活化受体的激动剂。举例而言，式(I)化合物可以与KIR拮抗剂(诸如利瑞鲁单抗(lirilumab))组合。
用于组合疗法的其它药剂包括抑制或损耗巨噬细胞或单核细胞的药剂，包括(但不限于)CSF-1R拮抗剂，诸如CSF-1R拮抗剂抗体，包括RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249；WO13169264；WO14/036357)。
在另一方面中，式(I)化合物可联合以下的一种或多种使用：连接阳性共刺激受体的激动剂；经由抑制受体减弱信号传导的阻断剂；拮抗剂；及全身性增加抗肿瘤T细胞频率的一种或多种药剂；克服肿瘤微环境内的不同免疫抑制途径(例如阻断抑制性受体接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、损耗或抑制Tregs(例如使用抗CD25单克隆抗体(例如达利珠单抗(daclizumab))或通过离体抗CD25珠粒损耗)、抑制代谢酶(诸如IDO)，或逆转/阻止T细胞惰能或耗竭的药剂，及在肿瘤位点触发先天免疫活化和/或发炎的药剂。
在一个方面中，免疫肿瘤学药剂为CTLA-4拮抗剂，诸如拮抗CTLA-4抗体。适合的CTLA-4抗体包括例如YERVOY(伊匹单抗(ipilimumab))或曲美单抗(tremelimumab)。
在另一方面中，免疫肿瘤学药剂为PD-1拮抗剂，诸如拮抗PD-1抗体。适合的PD-1抗体包括例如OPDIVO(纳武单抗(nivolumab))、KEYTRUDA(派姆单抗(pembrolizumab))或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。免疫肿瘤学药剂还可包括匹地利珠单抗(pidilizumab)(CT-011)，尽管其对PD-1结合的特异性已受到质疑。靶向PD-1受体的另一方法为由PD-L2的胞外域(B7-DC)与IgG1的Fc部分融合而构成的重组蛋白，称作AMP-224。
在另一方面中，免疫肿瘤学药剂为PD-L1拮抗剂，诸如拮抗PD-L1抗体。适合的PD-L1抗体包括例如MPDL3280A(RG7446；WO2010/077634)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)及MSB0010718C(WO2013/79174)。
在另一方面中，免疫肿瘤学药剂为LAG-3拮抗剂，诸如拮抗LAG-3抗体。适合的LAG3抗体包括例如BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO08/132601、WO09/44273)。
在另一方面中，免疫肿瘤学药剂为CD137(4-1BB)激动剂，诸如促效CD137抗体。适合的CD137抗体包括例如乌瑞鲁单抗(urelumab)及PF-05082566(WO12/32433)。
在另一方面中，免疫肿瘤学药剂为GITR激动剂，诸如激动性GITR抗体。适合的GITR抗体包括例如BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO06/105021、WO09/009116)及MK-4166(WO11/028683)。
在另一方面中，免疫肿瘤学药剂为IDO拮抗剂。适合的IDO拮抗剂包括例如INCB-024360(WO2006/122150、WO07/75598、WO08/36653、WO08/36642)、indoximod、BMS-986205，或NLG-919(WO09/73620、WO09/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在另一方面中，免疫肿瘤学药剂为OX40激动剂，诸如激动性OX40抗体。适合的OX40抗体包括例如MEDI-6383或MEDI-6469。
在另一方面中，免疫肿瘤学药剂为OX40L拮抗剂，诸如拮抗OX40抗体。适合的OX40L拮抗剂包括例如RG-7888(WO06/029879)。
在另一方面中，免疫肿瘤学药剂为CD40激动剂，诸如激动性CD40抗体。在又另一个实施方案中，免疫肿瘤学药剂为CD40拮抗剂，诸如拮抗CD40抗体。适合的CD40抗体包括例如卢卡木单抗(lucatumumab)或达西珠单抗(dacetuzumab)。
在另一方面中，免疫肿瘤学药剂为CD27激动剂，诸如激动性CD27抗体。适合的CD27抗体包括例如瓦里木单抗(varlilumab)。
在另一方面中，免疫肿瘤学药剂为MGA271(针对B7H3)(WO11/109400)。
组合疗法意在包括依序给药这些治疗剂，也就是说，其中各治疗剂在不同时间给药，以及这些治疗剂或至少两种治疗剂基本上同时给药。基本上同时给药可例如通过向受试者给药具有固定比率的各治疗剂的单一剂型或针对各治疗剂的多种单一剂型来达成。依序或基本上同时给药各治疗剂可通过任何适当途径实现，包括(但不限于)口服途径、静脉内途径、肌肉内途径，及经由黏膜组织直接吸收。治疗剂可通过相同途径或通过不同途径给药。举例而言，所选组合中的第一治疗剂可通过静脉内注射给药，而组合中的其它治疗剂可口服给药。或者，例如，所有治疗剂可口服给药或所有治疗剂可通过静脉内注射给药。组合疗法还可包括如上文所述的治疗剂另外与其它生物活性成分及非药物疗法(例如手术或辐射疗法)组合给药。在组合疗法进一步包含非药物疗法的情况下，非药物疗法可在任何适合的时间执行，只要治疗剂与非药物疗法组合的协同作用达成有益的效果。举例而言，在适当情况下，当非药物疗法暂时自治疗剂给药中移除(可能隔数日或甚至数周)时，仍达成有益效果。
如本文所用，术语“细胞”意指体外、离体或体内细胞。在一些实施方案中，离体细胞可为自生物体(诸如哺乳动物)切除的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可为细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞为存活于诸如哺乳动物的有机体中的细胞。
如本文所用，术语“接触”是指使指定部分在体外系统或体内系统中合在一起。举例而言，DGKα及DGKζ酶与式(I)化合物“接触”包括将本发明化合物给药具有DGKα及DGKζ的个体或患者，诸如人类，以及例如将式(I)化合物引入包含含有DGKα及DGKζ酶的细胞或提纯制剂的样品。
术语“DGKα及DGKζ抑制剂”是指能够抑制T细胞中的二酰基甘油激酶α和/或二酰基甘油激酶ξ(DGKα及DGKζ)活性、从而引起T细胞刺激的药剂。DGKα及DGKζ抑制剂可为可逆或不可逆DGKα及DGKζ抑制剂。“可逆DGKα及DGKζ抑制剂”为在催化位点或在非催化位点可逆地抑制DGKα及DGKζ酶活性的化合物且“不可逆DGKα及DGKζ抑制剂”为通过与酶形成共价键而不可逆地破坏DGKα及DGKζ酶活性的化合物。
可用式(I)化合物治疗的癌症类型包括(但不限于)脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰脏癌、前列腺癌、结肠癌、血液癌、肺癌及骨癌。此类癌症类型的实例包括成神经细胞瘤、肠癌(诸如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤多发性息肉癌及遗传性非多发性息肉结肠直肠癌)、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髓质甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰脏癌、前列腺癌、罩丸癌、乳腺癌、泌尿癌、黑素瘤、脑瘤(诸如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、神经管胚细胞瘤及周边神经外胚层肿瘤)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴白血病(ALL)、慢性淋巴白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、成人T细胞白血病淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底癌、畸胎瘤、成视网膜细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)及浆细胞瘤。
一种或多种其它医药剂或治疗方法，诸如抗病毒剂、化学治疗剂或其它抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、辐射、抗肿瘤及抗病毒疫苗、细胞因子疗法(例如，IL2及GM-CSF)和/或酪氨酸激酶抑制剂，可以任选地与式(I)化合物组合使用以治疗DGKα及DGKζ相关疾病、病症或病况。所述药剂可以与本发明化合物组合成单一剂型，或所述药剂可作为各别剂型同时或依序给药。
适合的化学治疗剂或其它抗癌剂包括例如烷基化剂(包括(但不限于)氮芥(nitrogen mustard)、亚乙亚胺衍生物、磺酸烷酯、亚硝基脲及三氮烯)，诸如尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、氮芥(chlormethine)、环磷酰胺异环磷酰胺、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三亚乙蜜胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲菌素(streptozocin)、达卡巴嗪(dacarbazine)及替莫唑胺(temozolomide)。
治疗黑素瘤时，适合与式(I)化合物组合使用的药剂包括：达卡巴嗪(DTIC)，任选地与其它化学疗法药物(诸如卡莫司汀(BCNU)及顺铂(cisplatin))一起；“达特茅斯疗法(Dartmouth regimen)”，其由DTIC、BCNU、顺铂及他莫昔芬(tamoxifen)组成；顺铂、长春碱(vinblastine)及DTIC、替莫唑胺或YERVOYTM的组合。式(I)化合物还可与免疫疗法药物(包括细胞因子，诸如干扰素α、介白素2及肿瘤坏死因子(TNF))组合，以用于治疗黑素瘤。
式(I)化合物还可与疫苗疗法组合使用，以治疗黑素瘤。抗黑素瘤疫苗在一些方面类似于用于预防由病毒引起的疾病(诸如脊髓灰质炎、麻疹及腮腺炎)的抗病毒疫苗。可将减毒的黑素瘤细胞或称为抗原的黑素瘤细胞的一部分注射至患者中以刺激身体免疫系统来破坏黑素瘤细胞。
局限于臂或腿的黑素瘤还可使用高温隔离肢体灌注技术、用包括一种或多种式(I)化合物的药剂组合来治疗。此治疗方案使所涉及肢体的循环与身体其余部分暂时分离，且向馈送肢体的动脉中注射高剂量的化学疗法，从而向肿瘤区域提供高剂量，而不使内脏暴露于这些剂量，否则会引起严重副作用。通常将流体升温至38.9℃至40℃。美法仑为此化学治疗程序中最常用的药物。这可与称为肿瘤坏死因子(TNF)的另一种药剂一起给与。
适合的化学治疗剂或其它抗癌剂包括例如抗代谢物(包括(但不限于)叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物及腺苷脱胺酶抑制剂)，诸如甲胺喋呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、喷司他丁(pentostatine)及吉西他滨(gemcitabine)。
适合的化学治疗剂或其它抗癌剂进一步包括例如某些天然产物及其衍生物(例如长春花生物碱(vinca alkaloid)、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子及表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin))，诸如长春碱、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素d(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、小红莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、阿糖胞苷(ara-C)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)(Taxol)、光神霉素(mithramycin)、脱氧柯福霉素(deoxyco-formycin)、丝裂霉素-C(mitomycin-C)、L-天冬酰胺酶、干扰素(尤其IFN-a)、依托泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。
其它细胞毒性剂包括诺维本(navelbene)、CPT-11、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrazole)、卡培他滨(capecitabine)、瑞洛萨芬(reloxafine)及着洛萨芬(droloxafine)。
还适合的是细胞毒性剂，诸如表叶毒素(epidophyllotoxin)；抗赘生酶；拓朴异构酶抑制剂；丙卡巴肼(procarbazine)；米托蒽醌(mitoxantrone)；铂配位错合物，诸如顺铂及卡铂(carboplatin)；生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；甲酰四氢叶酸(leucovorin)；喃氟啶(tegafur)；及造血生长因子。
其它抗癌剂包括抗体治疗剂，诸如曲妥珠单抗针对共刺激分子(诸如CTLA-4、4-1BB及PD-1)的抗体，或针对细胞因子(IL-1O或TGF-β)的抗体。
其它抗癌剂还包括阻断免疫细胞迁移的那些抗癌剂，诸如针对趋化因子受体(包括CCR2及CCR4)的拮抗剂。
其它抗癌剂还包括增强免疫系统的那些抗癌剂，诸如佐剂或授受性T细胞转移。
抗癌疫苗包括树突状细胞、合成肽、DNA疫苗以及重组病毒。
本发明的药物组合物可任选地包括至少一种信号转导抑制剂(STI)。“信号转导抑制剂”为选择性抑制癌细胞正常功能中的信号传导路径中的一个或多个重要步骤，从而引起细胞凋亡的药剂。适合的STI包括(但不限于)：(i)bcr/abl激酶抑制剂，诸如STI 571(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂，诸如激酶抑制剂(SSI-774)及抗体(Imclone：C225[Goldstein等人，Clin.Cancer Res.，1：1311-1318(1995)]及Abgenix：ABX-EGF)；(iii)her-2/neu受体抑制剂，诸如法呢基转移酶抑制剂(FTI)，诸如L-744，832(Kohl等人，Nat.Med.，1(8)：792-797(1995))；(iv)Akt家族激酶或Akt路径的抑制剂，诸如雷帕霉素(rapamycin)(参见例如Sekulic等人，Cancer Res.，60：3504-3513(2000))；(v)细胞周期激酶抑制剂，诸如夫拉平度(flavopiridol)及UCN-O1(参见例如Sausville，Curr.Med.Chem.Anti-Canc.Agents，3：47-56(2003))；及(vi)磷脂酰基肌醇激酶抑制剂，诸如LY294002(参见例如Vlahos等人，J.Biol.Chem.，269：5241-5248(1994))。或者，至少一种STI及至少一种式(I)化合物可以存在于单独的药物组合物中。在本发明的一个特定实施方案中，至少一种式(I)化合物及至少一种STI可以同时或依序给药患者。换言之，可以首先给药至少一种式(I)化合物，可以首先给药至少一种STI，或至少一种式(I)化合物与至少一种STI可以同时给药。另外，当使用超过一种式(I)化合物和/或STI时，可以任何次序给药所述化合物。
本发明进一步提供用于治疗患者的慢性病毒感染的药物组合物，其在药学上可接受的载剂中包含至少一种式(I)化合物、任选至少一种化学治疗药物及任选至少一种抗病毒剂。
还提供一种用于治疗患者的慢性病毒感染的方法，其通过给药有效量的上述药物组合物来进行。
在本发明的一个特定实施方案中，至少一种式(I)化合物与至少一种化学治疗剂同时或依序给药患者。换言之，可首先给药至少一种式(I)化合物，可首先给药至少一种化学治疗剂，或可同时给药至少一种式(I)化合物及至少一种STI。另外，当使用超过一种式(I)化合物和/或化学治疗剂时，所述化合物可以任何次序给药。类似地，任何抗病毒剂或STI还可在相较于给药式(I)化合物的任何时点给药。
可以使用本发明组合疗法治疗的慢性病毒感染包括(但不限于)由以下引起的疾病：丙型肝炎病毒(HCV)、人类乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯性疱疹病毒(HSV)、Epstein-Barr病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒(coxsackie virus)、人体免疫缺损病毒(HIV)。值得注意的是，寄生虫感染(例如疟疾)还可通过上述方法来治疗，其中任选地添加已知治疗寄生虫病况的化合物来代替抗病毒剂。
预期与式(I)化合物组合使用的适合抗病毒药剂可以包含核苷及核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂以及其它抗病毒药剂。
适合NRTI实例包含齐多夫定(zidovudine)(AZT)；地达诺新(didanosine)(ddl)；扎西他滨(zalcitabine)(ddC)；司他夫定(stavudine)(d4T)；拉米夫定(lamivudine)(3TC)；阿巴卡韦(abacavir)(1592U89)；阿德福韦二吡呋酯(adefovir dipivoxil)[双(POM)-PMEA]；洛布卡韦(lobucavir)；BCH-I0652；艾米特宾(emitricitabine)[(-)-FTC]；β-L-FD4(还称为β-L-D4C且命名为β-L-2′，3′-二脱氧-5-氟-胞嘧啶核苷)；DAPD((-)-β-D-2，6-二氨基-嘌呤二氧杂环戊烷)；以及洛德诺新(lodenosine)(FddA)。典型的适合NNRTI包含奈韦拉平(nevirapine)(BI-RG-587)；地拉夫定(delaviradine)(BHAP、U-90152)；依法韦仑(efavirenz)(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)；以及(+)-四环香豆素A(calanolide A)(NSC-675451)及四环香豆素B。典型的适合蛋白酶抑制剂包含沙奎那韦(saquinavir)(Ro 31-8959)；利托那韦(ritonavir)(ABT-538)；茚地那韦(indinavir)(MK-639)；奈非那韦(nelfnavir)(AG-1343)；安普那韦(amprenavir)(141W94)；拉西那韦(lasinavir)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；以及AG-1549。其它抗病毒剂包括羟脲、利巴韦林(ribavirin)、IL-2、IL-12、喷他夫西(pentafuside)以及Yissum Project第11607号。
本发明还包括可用于例如治疗或预防DGKα及DGKζ相关疾病或病症及本文所提及的其它疾病的药学试剂盒，其包括一或多个容器，所述容器含有包含治疗有效量的式(I)化合物的药物组合物。如对本领域技术人员显而易见的是，必要时，此类试剂盒可进一步包括多种常规药学试剂盒组件中的一或多者，诸如具有一种或多种药学上可接受的载剂的容器、其它容器等。试剂盒中还可包括呈插页或呈标签形式的说明书，其说明所给药组分的量、给药指南和/或用于混合组分的指南。
组合疗法意在包括依序给药这些治疗剂，即其中各治疗剂在不同时间给药，以及这些治疗剂或至少两种治疗剂基本上同时给药。基本上同时给药可例如通过向受试者给药具有固定比率的各治疗剂的单一剂型或针对各治疗剂的多种单一剂型来达成。依序或基本上同时给药各治疗剂可通过任何适当途径实现，包括(但不限于)口服途径、静脉内途径、肌肉内途径，及经由黏膜组织直接吸收。治疗剂可通过相同途径或通过不同途径给药。举例而言，所选组合中的第一治疗剂可通过静脉内注射给药，而组合中的其它治疗剂可口服给药。或者，例如，所有治疗剂可口服给药或所有治疗剂可通过静脉内注射给药。组合疗法还可包括如上文所述的治疗剂与其它生物活性成分及非药物疗法(例如手术或辐射疗法)进一步组合给药。在组合疗法进一步包含非药物疗法的情况下，非药物疗法可在任何适合的时间执行，只要治疗剂与非药物疗法组合的协同作用达成有益的效果。举例而言，在适当情况下，当非药物疗法暂时自治疗剂给药中移除(可能隔数日或甚至数周)时，仍达成有益效果。
本发明还提供药学上可接受的组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载剂(添加剂)和/或稀释剂一起调配的治疗有效量的一种或多种式(I)化合物及任选一种或多种上述其它治疗剂。
本发明化合物可通过任何适合手段给药，以用于本文所述的任何用途，例如口服，诸如片剂、胶囊(其各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液(包括纳米悬浮液、微米悬浮液、喷雾干燥分散液)、糖浆及乳液；舌下；经颊；肠道外，诸如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射，或输注技术(例如作为无菌可注射水溶液或非水溶液或悬浮液)；鼻，包括给药鼻膜，诸如通过吸入喷雾；体表，诸如以乳霜或软膏形式；或直肠，诸如以栓剂形式。其可单独给药，但通常与基于所选给药途径及标准医药实践选择的药学载剂一起给药。
如本文所用，短语“药学上可接受的载剂”意指涉及将本发明化合物自身体的一个器官或一部分载运或传输至身体的另一器官或另一部分的药学上可接受的材料、组合物或媒剂，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如润滑剂、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，或硬脂酸)，或溶剂囊封材料。各种载剂就与制剂中的其它成分兼容而言必须为“可接受的”，包括，即佐剂、赋形剂或媒剂，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂及分散剂，这取决于给药模式及剂型的性质；且对患者无害。
术语“药物组合物”意指包含本发明化合物与至少一种其它药学上可接受的载剂组合的组合物。
药学上可接受的载剂根据本领域普通技术人员的范围内的多个因素调配。这些包括(但不限于)：所调配的活性剂的类型及性质；含有药剂的组合物所给药的受试者；组合物的预定给药途径；以及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载剂包括水性与非水性液体介质，以及多种固体及半固体剂型。除活性剂的外，此类载剂还可包括多种不同成分及添加剂，此类额外成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如使活性剂稳定、粘合剂等)而包括于制剂中。药学上可接受的适合载剂的描述及涉及其选择的因素可见于多种容易获得的来源中，诸如Allen，L.V.Jr.等人，Remington：The Science and Practice ofPharmacy(2卷)，第22版(2012)，Pharmaceutical Press。
当然，本发明化合物的给药方案将取决于已知因素而变化，所述因素诸如特定药剂的药效学特征及其给药模式及途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医学病况及体重；症状的性质及程度；并行疗法的种类；治疗频率；给药途径；患者的肾功能及肝功能；以及所需效果。
依据通用规则，各活性成分的每日口服剂量范围当根据指定作用使用时，为每天约0.001至约5000mg，优选为每天约0.01至约1000mg，且最优选为每天约0.1至约250mg。静脉内给药时，恒定速率输注期间的最优选剂量将在每分钟约0.01至约10mg/kg范围内。本发明化合物可以单次日剂量给药，或总日剂量可分成每日两次、三次或四次分次剂量给药。
化合物典型地与针对预定给药形式(例如口服片剂、胶囊、酏剂及糖浆)适当选择且与常规医药实务相符的适合药学稀释剂、赋形剂或载剂(本文中统称为药学载剂)混合给药。
适于给药的剂型(药物组合物)可含有每个剂量单位约1毫克至约2000毫克的活性成分。在这些药物组合物中，以组合物的总重量计，活性成分通常以约0.1-95重量％的量存在。
典型的口服胶囊含有至少一种本发明化合物(250mg)、乳糖(75mg)及硬脂酸镁(15mg)。传送混合物通过60目筛且装入L号明胶胶囊中。
通过将至少一种本发明化合物(250mg)无菌置入小瓶中，无菌冷冻干燥且密封来制造典型的可注射制剂。使用时，将小瓶的内含物与2mL生理盐水混合，以制造可注射制剂。
本发明在其范围内包括药物组合物，所述药物组合物包含单独或与药学载剂组合的治疗有效量的至少一种本发明化合物作为活性成分。任选地，本发明化合物可单独使用，与本发明其它化合物组合使用或与一种或多种其它治疗剂(例如抗癌剂或其它药学活性物质)组合使用。
不论所选的给药途径，可以适合水合形式使用的本发明化合物和/或本发明药物组合物为通过本领域技术人员已知的常规方法调配成药学上可接受的剂型。
可改变本发明药物组合物中的活性成分的实际剂量水平以便获得一定量的活性成分，该量的活性成分对于特定患者、组合物及给药模式有效地达成治疗反应，而对患者无毒。
所选剂量水平将取决于多种因素，包括所用本发明特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、所用特定化合物的排出或代谢速率、吸收速率及程度、治疗持续时间、与所用特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或物质、所治疗患者的年龄、性别、体重、病况、一般健康状况及先前病史，及医学领域中熟知的类似因素。
本领域普通医师或兽医可容易地判定及指定所需药物组合物的有效量。举例而言，医师或兽医开始可以低于为达到所要治疗作用所需的水平给与药物组合物中所用的本发明化合物，并逐渐增加剂量直至达到该作用。
一般而言，本发明化合物的适合日剂量为有效产生治疗作用的最低剂量的化合物量。此类有效剂量通常视上述因素而定。一般而言，本发明化合物用于患者的口服、静脉内、脑室内及皮下剂量在每天每公斤体重约0.01mg至约50mg范围内。
必要时，活性化合物的有效日剂量可以两次、三次、四次、五次、六次或更多次亚剂量在全天内的适当间隔时间分开给药，任选地以单位剂型给药。在本发明的某些方面中，给药为每天给药一次。
虽然本发明化合物可单独给药，但化合物优选以药学制剂(组合物)形式给药。
当与本发明化合物组合使用时，上述其它治疗剂可以例如Physicians′DeskReference(PDR)中所指示或如本领域普通技术人员以其它方式确定的那些量使用。在本发明的方法中，此类其它治疗剂可在本发明化合物给药之前、同时或之后给药。
制备方法
本发明化合物可通过有机化学领域的技术人员可利用的多种方法合成。下文描述用于制备本发明化合物的通用合成流程。这些流程具说明性且不意在限制本领域技术人员可用于制备本文所公开的化合物的可能技术。制备本发明化合物的不同方法对于本领域技术人员而言是明显的。下文所述的实施例章节中提供通过通用流程所述方法制备的本发明化合物的实施例。同手性实施例的制备可通过本领域技术人员已知的技术来进行。举例而言，同手性化合物可通过手性相制备型HPLC分离外消旋产物或非对映异构体来制备。或者，实施例化合物可通过已知得到对映异构性或非对映异构性富集产物的方法制备。
此章节中描述的反应及技术在适于所用试剂及材料的溶剂中进行且适合于所实现的转化。另外，在下文指定的合成方法的说明中，应了解所提出的所有反应条件(包括溶剂选择、反应氛围、反应温度、实验持续时间及处理程序)均选择本领域技术人员应容易识别的该反应的标准条件。有机合成领域的技术人员应了解，分子的各个部分上所存在的官能团基须与所提出的试剂及反应相容。对与反应条件兼容的取代基的此类限制对于本领域技术人员而言是明显的，当存在不兼容取代基时需要替代方案。有时需要作出判断以修改合成步骤次序或选择一种特定方法流程而非另一种，从而获得本发明化合物。还认识到，在本领域中，任何合成途径的规划中的另一主要考虑因素为审慎选择用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能基的保护基。向经培训的从业者描述许多替代方案的权威性说明为Wuts及Greene，Greene′s Protective Groups In Organic Synthesis，第四版，Wileyand Sons(2007)。
实施例
以下实施例说明本发明的特定及优选实施方案且不限制本发明的范围。除非另外规定，否则化学缩写及符号以及科学缩写及符号具有其常见及惯用含义。本申请案中的实施例及别处所用的其它缩写如上文所定义。常见中间体一般适用于制备超过一个实施例且依序标识(例如中间体1、中间体2等)且缩写为Int.1或I1、Int.2或I2等。实施例的化合物通过制备其的实施例及步骤标识(例如“1-A”表示实施例1步骤A)，或仅通过其中化合物为实施例的标题化合物的实施例标识(例如“1”表示实施例1的标题化合物)。在一些情况下，描述中间体或实施例的替代制备。通常，熟习合成技术的化学工作人元可以基于一或多种考虑因素设计可为合乎需要的替代制备，所述考虑因素诸如较短反应时间、不太昂贵的起始物质、容易操作或分离、改良的产率、能经受催化、避免有毒试剂、特殊仪器的可及性，及线性步骤数目减少等。描述替代制备的目的为进一步实现本发明实施例的制备。在一些情况下，所述实施例及申请专利范围中的一些官能基可经本领域中已知的熟知生物电子等排替代物置换，例如用四唑或磷酸酯部分置换羧酸基团。氚化二甲亚砜中所收集的1H NMR数据在数据处理时使用水抑制。就水抑制效应而言，所报导的频谱未校正。邻近于水抑制频率3.35ppm的质子展现减弱的信号强度。
缩写
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
Ac2O 乙酸酐
anhyd. 无水
aq. 水性
Bn 苯甲基
BOC 叔丁氧羰基
BOP 苯并三唑-1-基氧基三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐
Bu 丁基
CV 柱体积
DAST 三氟化二乙基氨基硫
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIEA或DIPEA 二异丙基乙胺
DMA N，N-二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf 1，1′-双(二苯膦基)二茂铁
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
Et3N 三乙胺
h、hours或hrs 小时
HATU (1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)
HCl 盐酸
HPLC 高压液相色谱
KHMDS 双(三甲基硅烷基)酰胺钾
KOAc 乙酸钾
LAH 氢化锂铝
LC 液相色谱
LCMS 液相色谱-质谱
M 摩尔浓度
mM 毫摩尔浓度
Me 甲基
MeI 碘化甲烷
MeOH 甲醇
Mesyl-Cl 甲烷磺酰氯
MHz 兆赫兹
mins 分钟
M+1 (M+H)+
MS 质谱
n或N 当量
NBS N-溴丁二酰亚胺
NCS N-氯丁二酰亚胺
NH4OAc 乙酸铵
nM 纳摩尔浓度
NMP N-甲基吡咯烷酮
Pd2(dba)3 三-(二亚苯甲基丙酮)二钯
PdCl2(dppf) [1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
Pd(PPh3)4 (三苯基膦)钯
petether 石油醚
Ph 苯基
POCl3 三氯氧磷
rt或Ret time 保留时间
sat. 饱和
1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮鎓双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)
t-BuOH 叔丁醇
TBAI 碘化四丁铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMS-OTf 三氟甲磺酸三甲基硅烷酯
Xantphos 4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨
中间体1
4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1，3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯
向4，4′-(氯亚甲基)双(氟苯)(1.5g，6.29mmol)于乙腈(15mL)中的溶液中添加哌嗪-1，3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(1.842g，7.54mmol)，随后添加DIPEA(3.29mL，18.86mmol)。在85℃搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物以移除挥发物且将残余物溶解于乙酸乙酯(150mL)中且用水洗涤。将水层用乙酸乙酯(100mL×2)反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩滤液，得到粗产物。粗残余物经由硅胶色谱(5至10％EtOAc/石油醚；40g柱)加以提纯，得到4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1，3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(2.15g，4.82mmol，77％产率)。LCMS：m/z＝447.4(M+H)；rt 2.16 min。(LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体2
4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1，3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(1.0g，2.24mmol)于乙醇(20mL)中的溶液中添加NaBH4(0.85g，22.4mmol)及氯化钙(1.24g，11.2mmol)。在室温搅拌反应混合物24小时。反应混合物经由硅藻土垫过滤且在减压下浓缩滤液，得到粗产物。粗产物通过使用24g快速柱的硅胶柱色谱、用50-80％EtOAc/石油醚洗脱加以提纯。在减压下浓缩洗脱级分，产生4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(535mg，57.1％产率)。LCMS：m/z＝419.2(M+H)；rt 3.304 min。(LCMS方法：柱：Kinetex XB-C18(3x75mm)2.6μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B，历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV)。
中间体4
(1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)甲醇，HCl
向4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.12mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl(0.3mL，1.2mmol，4M，于二噁烷中)且搅拌反应混合物3小时。在减压下蒸发反应混合物且粗产物与己烷一起湿磨。固体经由烧结漏斗过滤，在真空下干燥，产生(1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)甲醇的HCl盐(41mg，96％产率)。LCMS：m/z＝319.2(M+H)；rt 2.28 min。(LCMS方法：柱：Kinetex XB-C18(3x75mm)2.6μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B，历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV)。
实施例1及2
8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(中间体32)(100mg，0.300mmol)于乙腈(3mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.157mL，0.900mmol)及(1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)甲醇(143mg，0.450mmol)。在85℃搅拌反应混合物过夜。在减压下移除溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，产生粗产物，通过制备型手性HPLC提纯(HPLC方法：柱：Sunfire C18，150x19mm ID，5μm；移动相A：10mM乙酸铵水溶液；移动相B：乙腈；梯度：0-100％B历时18分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：17mL/min)，产生峰-1(对映异构体1)及峰-2(对映异构体2)。在减压下浓缩洗脱级分-1(峰-1)且残余物用(EtOH/H2O，1∶5)稀释且冻干，产生实施例1(2.7mg，1.7％产率)；LCMS：m/z＝502.2(M+H)；rt 1.977 min；(LCMS方法：柱：XBridgeBEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μ；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(分钟)：0-3；％B：0-100％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.7，5.7Hz，4H)，7.15(q，J＝8.8Hz，4H)，6.11(s，1H)，5.24(s，1H)，4.40(br.s.，2H)，3.88(d，J＝11.0Hz，1H)，3.83-3.70(m，3H)，3.53(s，3H)，3.34(br.s.，1H)，3.23(br.s.，1H)，2.89-2.79(m，2H)。在减压下浓缩洗脱级分-2(峰-2)且残余物用(EtOH/H2O，1∶5)稀释且冻干，产生实施例2(3.4mg，2.2％产率)；LCMS：m/z＝502.2(M+H)；rt 1.978 min；(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(分钟)：0-3；％B：0-100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.7，5.7Hz，4H)，7.15(q，J＝8.8Hz，4H)，6.11(s，1H)，5.24(s，1H)，4.40(t，J＝5.1Hz，1H)，3.89(d，J＝9.8Hz，1H)，3.81-3.67(m，3H)，3.53(s，3H)，3.35(d，J＝2.4Hz，1H)，3.26-3.19(m，1H)，2.91-2.80(m，3H)。
中间体5
(2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4，4′-(氯亚甲基)双(氟苯)(3.76g，15.75mmol)于乙腈(15mL)中的溶液中添加(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.25g，10.50mmol)，随后添加DIPEA(5.50mL，31.5mmol)。在85℃搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物以移除挥发物，将残余物溶解于乙酸乙酯(150mL)中且用水洗涤。将水层用乙酸乙酯(100mL×2)反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱(5至10％EtOAc/石油醚；80g柱)提纯，得到(2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.55g，81％产率)。LCMS：m/z＝417.4(M+H)；rt 1.561 min。(LCMS条件：柱：Kinetex XB-C18(3x75mm)2.6μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV)。
中间体6
(2R，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪盐酸盐
向(2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.441mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加4M HCl(1.801mL，7.20mmol)的二噁烷溶液。在室温搅拌反应混合物3小时。在减压下蒸发反应混合物且粗物质与己烷一起湿磨。固体经由烧结漏斗过滤，在真空下干燥，产生(2R，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪HCl盐(437mg，86％产率)。LCMS：m/z＝317.4(M+H)；rt 1.53 min。(LCMS条件：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
实施例3
8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(40mg，0.12mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.063mL，0.360mmol)及(2R，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪(57.0mg，0.18mmol)。在80℃搅拌反应混合物过夜。在减压下移除溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯(15mL)中。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，产生粗产物，通过制备型HPLC提纯。(HPLC方法：柱：DAD 1：Bridge Phenyl(250mm×4.6mm)5μm，DAD-2：Inersil ODS(250MMX 4.6MM)5μm，流量：2mL/min；移动相A：10mM乙酸铵水溶液，pH：4.5；移动相B：甲醇∶乙腈50∶50，梯度＝60-100％B历时15分钟，接着在100％B保持5分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，得到8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(7.6mg，12.2％产率)；LCMS：m/z，500.3(M+H)；rt 2.47 min。(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(分钟)：0-3；％B：0-100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，7.67-7.49(m，4H)，7.24-7.04(m，4H)，6.00(s，1H)，4.70(s，1H)，4.58(br.s.，1H)，3.54-3.66(m，2H)，3.51(s，3H)，3.15-3.02(m，1H)，2.86(dd，J＝11.6，3.5Hz，1H)，2.38-2.24(m，1H)，1.30(d，J＝6.4Hz，，3H)，1.06(d，J＝6.4Hz，3H)。
中间体7
(2R，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向三氟甲烷磺酸双(4-氟苯基)甲酯(500mg，1.419mmol)于乙腈(6mL)中的溶液中添加(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(365mg，1.703mmol)，随后添加DIPEA(0.744mL，4.26mmol)。在85℃搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物以移除挥发物，将残余物溶解于乙酸乙酯中且用水洗涤。将水层用乙酸乙酯(50mL×2)反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶色谱(5至10％EtOAc/石油醚；12g柱)加以提纯，得到(2R，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(195mg，33.0％产率)；LCMS：m/z＝417.2(M+H)；rt 4.125分钟。(LCMS条件：柱：Kinetex XB-C18(3x75mm)2.6μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV)。
中间体8
(2S，5R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪，HCl
向(2R，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(190mg，0.456mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加4M HCl(0.570mL，2.281mmol)的二噁烷溶液。搅拌反应混合物3小时。在减压下蒸发反应混合物且粗产物与己烷一起湿磨。固体经由烧结漏斗过滤且在真空下干燥，产生(2S，5R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪的HCl盐(142mg，88％产率)；LCMS：m/z＝317.4(M+H)；rt 1.33分钟。(LCMS方法：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
实施例4
8-((2R，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(45.3mg，0.136mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.06mL，0.34mmol)及(2S，5R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪的HCl盐(40mg，0.113mmol)。在85℃搅拌反应混合物过夜。在减压下移除溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯(15mL)中。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。经由制备型HPLC提纯粗物质。(HPLC方法：柱：DAD 1：BridgePhenyl(250mm×4.6mm)5μm；DAD-2：Inersil ODS(250mm×4.6mm)5μm；流量：2mL/min；移动相A：10mM乙酸铵水溶液，pH：4.5；移动相B：甲醇∶乙腈50∶50；梯度＝70-100％B历时15分钟，接着在100％B保持5分钟；温度：50℃；检测：220nm UV)。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，得到8-((2R，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(8.6mg，15.19％产率)；LCMS：m/z＝500.3(M+H)；rt2.398分钟。(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(分钟)：0-3；％B：0-100)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69-7.49(m，4H)，7.15(q，J＝8.8Hz，4H)，6.00(s，1H)，4.70(s，1H)，4.59(br.s.，1H)，3.69(d，J＝12.7Hz，1H)，3.60-3.45(m，4H)，3.07(d，J＝7.1Hz，1H)，2.86(dd，J＝11.9，3.5Hz，1H)，2.33(d，J＝11.2Hz，1H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H)，1.06(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例5
4-((2R，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈
向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(80mg，0.194mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.102mL，0.582mmol)及(2S，5R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪的HCl盐(75mg，0.214mmol)。在85℃搅拌反应混合物过夜。在减压下移除溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯(15mL)中。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过使用24g快速柱的硅胶柱色谱、用50-80％EtOAc/石油醚洗脱加以提纯。在减压下浓缩洗脱级分，产生4-((2R，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(95mg，85％产率)；LCMS：m/z＝578.2(M+H)；rt 3.916 min。
实施例6
8-((2R，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈
向4-((2R，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(80mg，0.138mmol)于NMP(3mL)中的溶液中添加锌(1.81mg，0.028mmol)、dppf(4.60mg，8.30μmol)及氰化锌(32.5mg，0.277mmol)。将反应混合物用N2除气，随后添加Pd2(dba)3(12.66mg，0.014mmol)。将反应混合物加热至80℃维持3小时。将反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下蒸发至干。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Sunfire C18，19x150mm，5μm颗粒；移动相A：10mM乙酸铵；移动相B：乙腈；梯度：40-100％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：19mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，得到8-((2R，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(4.1mg，5.48％产率)；LCMS：m/z＝525.3(M+H)；rt 2.256 min。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝11.0，8.6Hz，2H)，7.63(dd，J＝10.9，8.7Hz，2H)，7.25-7.06(m，4H)，4.74(s，2H)，4.24(d，J＝10.5Hz，1H)，3.60-3.47(m，3H)，3.42(d，J＝12.0Hz，1H)，3.15-3.08(m，1H)，3.03(br.s.，1H)，2.40(d，J＝11.5Hz，1H)，1.44(d，J＝6.6Hz，3H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)ppm。
中间体9
4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.358mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DAST(0.095mL，0.717mmol)，用2mL DCM逐滴稀释。将反应混合物升温至室温且搅拌5小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，以产生4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；LCMS：m/z＝421.2(M+H)；rt 4.114分钟(LCMS方法：柱：KinetexXB-C18(3x75mm)2.6μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV)。
中间体10
1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪，HCl
向4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.428mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl(2.14mL，4.28mmol)于二噁烷中的4M溶液。搅拌反应混合物3小时，在减压下蒸发且粗物质与己烷一起湿磨。固体经由烧结漏斗过滤，在真空下干燥，产生1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪HCl(115mg，75％产率)；LCMS：m/z＝321.2(M+H)；rt 2.698分钟(LCMS方法：柱：Kinetex XB-C18(3x75mm)2.6μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV)。
实施例8
8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(氟甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(39.2mg，0.118mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.044mL，0.252mmol)及1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪的HCl盐(30mg，0.084mmol)。在85℃搅拌反应混合物过夜。在减压下移除溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯(15mL)中。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Sunfire C18，19x150mm，5μm颗粒；移动相A：10mM乙酸铵pH-4.5+乙酸；移动相B：甲醇∶乙腈(1∶1)；梯度：50-100％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：17mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，得到8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(氟甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(6.8mg，15.2％产率)；LCMS：m/z＝504.3(M+H)；rt 2.16 min(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(分钟)：0-3；％B：0-100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.55-7.33(m，4H)，7.21-7.05(m，4H)，6.08(s，1H)，5.06(br.s.，1H)，4.94(br.s.，1H)，4.89(s，1H)，4.43-4.31(m，1H)，4.28-4.20(m，1H)，3.77-3.62(m，2H)，3.54(s，3H)，2.26-2.91(m，4H)。
实施例9
4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(氟甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈
向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(20mg，0.05mmol)于乙腈(1mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.025mL，0.146mmol)及1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪HCl盐(26.0mg，0.07mmol)。在85℃搅拌反应混合物12小时。在减压下移除溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯(10mL)中。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：WatersXBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；梯度：在15％B保持0分钟，15-50％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，得到4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(氟甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(6.7mg，22.5％产率)；LCMS：m/z＝582.2(M+H)；rt 2.171 min(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(分钟)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(br.s.，4H)，7.24-7.04(m，4H)，5.31(br.s.，1H)，4.20(d，J＝13.7Hz，1H)，4.09(d，J＝11.0Hz，1H)，3.64(br.s.，2H)，3.52(s，3H)，3.26(br.s.，1H)，3.18(s，2H)，2.88(br.s.，1H)，2.61(br.s.，1H)。
中间体11
(S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4，4′-(氯亚甲基)双(氟苯)(0.784g，3.28mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中添加(S)-3-异丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5g，2.19mmol)，随后添加DIPEA(1.147mL，6.57mmol)。在85℃搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物以移除挥发物且将残余物溶解于乙酸乙酯中且用水洗涤。将水层用乙酸乙酯(20mL×2)反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶色谱(5-10％EtOAc/石油醚；24g柱)提纯，得到(S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(425mg，45.1％产率)；LCMS：m/z＝431.2(M+H)；rt 2.215 min(LCMS方法：柱：Kinetex XB-C18(3x75mm)2.6μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV)。
中间体12
(S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-异丙基哌嗪，HCl
向(S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.581mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl(0.176mL，5.81mmol)于二噁烷中的4M溶液。搅拌反应混合物3小时。在减压下蒸发反应混合物且粗产物与己烷一起湿磨。固体经由烧结漏斗过滤，在真空下干燥，产生((S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-异丙基哌嗪的HCl盐。LCMS：m/z＝331.4(M+H)；rt 1.54 min(LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
实施例10
(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(50mg，0.15mmol)于乙腈(3mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.079mL，0.450mmol)及(S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-异丙基哌嗪的HCl盐(83mg，0.225mmol)。在85℃搅拌反应混合物过夜。在减压下移除溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯(15mL)中。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗物质经由制备型HPLC提纯(HPLC方法：柱：Sunfire C18，150x4.6mm，5μm；移动相A：0.05％TFA水溶液；移动相B：乙腈；梯度：0-100％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：1mL/min)。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(48.2mg，61.9％产率)；LCMS：m/z＝514.3(M+H)；rt 2.521 min(LCMS方法：柱：XBridge BEHXP C18(50x2.1)mm，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)；0-3；％B：0-100)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58-7.42(m，4H)，7.26-7.03(m，4H)，6.12(s，1H)，5.50(s，1H)，3.82(dd，J＝12.7，3.7Hz，1H)，3.62-3.47(m，4H)，3.36(br.s.，1H)，3.15-3.01(m，2H)，2.61-2.53(m，1H)，2.30-2.21(m，1H)，1.08(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)。一个质子与DMSO-d6重合。
实施例11
(S)-4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈
向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(99mg，0.24mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.114mL，0.654mmol)及(S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-异丙基哌嗪的HCl盐(80mg，0.22mmol)。在85℃搅拌反应混合物过夜。在减压下移除溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯(15mL)中。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过使用24g快速柱的硅胶柱色谱、用50-80％EtOAc/石油醚洗脱加以提纯。在减压下浓缩洗脱级分，产生(S)-4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(79mg，0.133mmol，61.1％产率)；LCMS：m/z＝594.2(M+H)；rt 1.45 min(LCMS方法：柱：Kinetex XB-C18(3x75mm)2.6μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV)。
实施例12
(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈
向(S)-4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(70mg，0.118mmol)于NMP(5mL)中的溶液中添加锌(1.55mg，0.024mmol)、dppf(3.93mg，7.09μmol)及氰化锌(27.7mg，0.236mmol)。将反应混合物在N2下除气且添加Pd2(dba)3(10.82mg，0.012mmol)。在80℃加热反应混合物3小时。将反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下蒸发至干。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在40％B保持0分钟，40-73％B历时22分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，得到(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(8.5mg，12.4％产率)；LCMS：m/z＝539.3(M+H)；rt 2.307 min(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.25(d，J＝9.0Hz，1H)，8.15(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59-7.41(m，4H)，7.16(td，J＝8.9，7.2Hz，4H)，5.56(s，1H)，4.26(dd，J＝13.3，3.3Hz，1H)，3.91(d，J＝12.7Hz，1H)，3.80-3.67(m，2H)，3.53(s，3H)，3.41-3.32(m，1H)，2.60-2.53(m，1H)，2.48(d，J＝3.7Hz，1H)，2.26(dd，J＝14.4，7.1Hz，1H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H)，0.71(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例15及16
4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈
向4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(80mg，0.138mmol)于NMP(5mL)中的溶液中添加锌(1.802mg，0.028mmol)、dppf(4.58mg，8.27μmol)及氰化锌(32.4mg，0.276mmol)。将反应混合物在N2下除气且添加Pd2(dba)3(12.62mg，0.014mmol)。将反应混合物加热至80℃维持3小时。将反应物料用水稀释且用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下蒸发至干。经由制备型HPLC提纯粗物质。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生呈外消旋混合物形式的8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(55mg，76％产率)。通过手性分离将外消旋混合物分离成对映异构体1及2。手性分离(HPLC方法：柱：DAD-1：Cellulose-2(250X4.6mm)，5微米；DAD-2：Cellulose-4(250X4.6mm)，5μm；移动相：0.1％DEA/甲醇；流量：2mL/min)：对映异构体1(实施例15，5.4mg，9.8％产率)；LCMS：m/z＝527.2(M+H)；rt 1.888 min(HPLC方法：柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.26(d，J＝9.0Hz，1H)，8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.1，5.9Hz，4H)，7.27-7.04(m，4H)，5.24(s，1H)，4.43(br.s.，1H)，4.21(d，J＝14.2Hz，1H)，4.12(d，J＝12.7Hz，1H)，3.89(dd，J＝13.0，3.4Hz，1H)，3.69-3.45(m，6H)，3.12(t，J＝10.3Hz，1H)，2.84(d，J＝3.4Hz，1H)，2.66-2.56(m，1H)。对映异构体2(峰-2)(实施例16，4.1mg，7.36％产率)；LCMS：m/z＝527.2(M+H)；rt 1.888 min(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.1，5.9Hz，4H)，7.33-7.04(m，4H)，5.24(s，1H)，4.43(t，J＝5.1Hz，1H)，4.21(d，J＝14.2Hz，1H)，4.12(d，J＝12.7Hz，1H)，3.89(dd，J＝12.6，3.1Hz，1H)，3.69-3.49(m，5H)，3.12(t，J＝10.4Hz，1H)，2.84(d，J＝4.2Hz，1H)，2.66-2.55(m，2H)。
实施例17
4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈
向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(20mg，0.049mmol)于乙腈(1mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.025mL，0.146mmol)及(1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)甲醇的HCl盐(26.0mg，0.058mmol)。在85℃搅拌反应混合物12小时。在减压下移除溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯(10mL)中。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：WatersXBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％TFA；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；梯度：在15％B保持0分钟，15-60％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(3.3mg，11.7％产率)；LCMS：m/z＝582.2(M+H)；rt 2.394 min(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(td，J＝9.1，5.5Hz，4H)，7.26-7.03(m，4H)，5.30(d，J＝3.9Hz，1H)，5.18(d，J＝5.1Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.45-4.36(m，1H)，4.21(dd，J＝15.2，8.8Hz，1H)，3.88-4.18(m，2H)，3.54(s，3H)，3.00-3.10(m，1H)，2.87-2.99(m，2H)，2.68-2.71(m，1H)。
实施例18
8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(50mg，0.1mmol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加NCS(26.7mg，0.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在减压下移除溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)中。将有机层用NaHCO3饱和水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在40％B保持0分钟，40-79％B历时15分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(39.6mg，72.6％产率)；LCMS：m/z＝534.2(M+H)；rt 2.554 min(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(分钟)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.25-8.10(m，2H)，7.59(dd，J＝7.6，5.6Hz，4H)，7.15(td，J＝8.8，4.6Hz，4H)，4.77(s，1H)，4.19(d，J＝9.8Hz，1H)，4.12(br.s.，1H)，3.64(s，3H)，3.12(dd，J＝11.2，3.7Hz，1H)，2.99-2.83(m，2H)，2.28(d，J＝9.0Hz，1H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例19
8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(300mg，0.601mmol)于DMF(8mL)中的搅拌溶液中添加NBS(160mg，0.901mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。在减压下移除溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶色谱(40-80％EtOAc/石油醚；80g柱)提纯，得到8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(305mg，88％产率)；LCMS：m/z＝580.2(M+H)；rt 1.297 min(LCMS方法：柱：Kinetex XB-C18(3x75mm)2.6μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV)。
实施例20
8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-环丙基-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(50mg，0.086mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加Na2CO3(27.5mg，0.259mmol)及环丙基硼酸(14.85mg，0.173mmol)。将反应混合物在N2下除气且添加PdCl2(dppf)(6.32mg，8.64μmol)。在100℃加热反应混合物16小时。从反应混合物中移除挥发物。将残余物溶解于乙酸乙酯中，且用水洗涤。将水层用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在15％B保持0分钟，15-85％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-环丙基-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(7.7mg，16.5％产率)；LCMS：m/z＝540.3(M+H)；rt 2.730 min(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.16-7.98(m，2H)，7.60-7.37(m，4H)，7.29-7.06(m，4H)，4.98(s，1H)，4.20(br.s.，1H)，3.81(br.s.，1H)，3.53(s，3H)，3.20-3.12(m，1H)，3.08-2.97(m，1H)，2.74(br.s.，1H)，2.18-2.03(m，2H)，1.43(d，J＝5.6Hz，1H)，1.10(d，J＝6.6Hz，3H)，1.02(d，J＝6.1Hz，4H)，0.92-0.79(m，1H)，0.71(dd，J＝6.1，2.9Hz，1H)。
实施例22
8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5，7-二甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(50mg，0.086mmol)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加K2CO3(35.8mg，0.259mmol)及甲基硼酸(7.76mg，0.130mmol)。将反应混合物用N2除气10分钟且添加PdCl2(dppf)(6.32mg，8.64μmol)。将反应混合物加热至110℃维持12小时。从反应混合物中移除挥发物。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中且用水洗涤。将水层用乙酸乙酯(20mL×2)反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，产生粗产物，通过制备型HPLC提纯法加以提纯(方法：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在42％B保持2分钟，42-82％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15m/min；柱温度：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5，7-二甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(11.0mg，24.8％)。LCMS：m/z＝514.3(M+H)；rt 2.647 min。(LCMS方法：柱：XBridge BEHXP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.20-8.02(m，2H)，7.67-7.40(m，4H)，7.26-7.02(m，4H)，4.98(s，1H)，3.99(br.s.，1H)，3.73(br.s.，1H)，3.61(s，3H)，3.12-2.86(m，2H)，2.75(d，J＝7.6Hz，1H)，2.21-2.00(m，4H)，1.17-0.92(m，6H)。
中间体12
2-环丙基吡嗪
向2-氯吡嗪(500mg，4.37mmol)于甲苯(20mL)/水(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(4267mg，13.10mmol)及环丙基硼酸(750mg，8.73mmol)。将反应混合物用N2除气10分钟且添加PdCl2(dppf)(319mg，0.437mmol)。将反应混合物加热至110℃维持12小时。从反应混合物中移除挥发物。将残余物溶解于乙酸乙酯中且用水洗涤。将水层用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗化合物通过Combi(24g硅胶柱，用30-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱)来提纯，产生2-环丙基吡嗪(259mg，2.156mmol，49.4％产率)；LCMS：m/z＝121.4(M+H)；rt 0.81 min(LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体13
2-环丙基哌嗪，2HCl
向2-环丙基吡嗪(255mg，2.122mmol)于AcOH(10mL)中的溶液中添加氧化铂(IV)(24.10mg，0.106mmol)。溶液在H2氛围(气球)下搅拌3小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，用乙酸及DCM洗涤。在减压下浓缩滤液。在减压下用含HCl的二噁烷洗涤固体，产生2-环丙基哌嗪的二盐酸盐(385mg，91％产率)；LCMS：m/z＝127.2(M+H)；rt 0.361 min(LCMS方法：Kinetex XB-C18(3×75mm)2.6μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV)。
中间体14
1-(双(4-氟苯基)甲基)-3-环丙基哌嗪
向4，4′-(氯亚甲基)双(氟苯)(0.528g，2.213mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中添加2-环丙基哌嗪的HCl盐(0.3g，1.844mmol)，随后添加DIPEA(1.611mL，9.22mmol)。在85℃搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物以移除挥发物且溶解于乙酸乙酯中且用水洗涤。将水层用乙酸乙酯(10mL×2)反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗残余物经由硅胶色谱法(5-10％甲醇/CHCl3；24g柱)提纯，得到1-(双(4-氟苯基)甲基)-3-环丙基哌嗪(123mg，0.375mmol，20.31％产率)；LCMS：m/z＝329.2(M+H)；rt 3.645 min(LCMS方法：柱：Kinetex XB-C18(3x75mm)2.6μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV)。
实施例23及24
8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-环丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(82mg，0.247mmol)于乙腈(7mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.108mL，0.617mmol)及1-(双(4-氟苯基)甲基)-3-环丙基哌嗪的HCl盐(75mg，0.206mmol)。在85℃搅拌反应混合物过夜。在减压下移除溶剂，且将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩(对映异构体混合物)。使用手性HPLC分离单独的对映异构体。对映异构体混合物经手性分离(HPLC方法：柱：Cellulose-C4(250*21mm)5μm；移动相：0.1％DEA/甲醇；检测：254nm UV。流量：20mL/min)，得到单独的对映异构体。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生单独的对映异构体。
对映异构体1(实施例23，5.0mg，4.71％产率)；LCMS：m/z＝512.2(M+H)；rt 2.362min(LCMS方法：柱：Cellulose-C4(250*21mm)5μm；移动相：0.1％DEA/甲醇；检测：254nm UV。流量：20mL/min)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.8，5.6Hz，4H)，7.23-7.10(m，4H)，6.10(s，1H)，4.47(s，1H)，4.18(d，J＝10.0Hz，1H)，3.66-3.57(m，1H)，3.54(s，3H)，3.22(d，J＝13.0Hz，1H)，2.93-2.82(m，2H)，2.37-2.32(m，1H)，2.22-2.14(m，1H)，1.87(br.s.，1H)，0.41(dd，J＝8.9，4.5Hz，1H)，0.30(dd，J＝7.7，4.0Hz，1H)，-0.11(dd，J＝9.3，4.9Hz，1H)，-0.41(dd，J＝9.3，4.2Hz，1H)。
对映异构体2：(实施例24，4.4mg，4.1％产率)；LCMS：m/z＝512.2(M+H)；rt 2.362min(LCMS方法：柱：Cellulose-C4(250*21mm)5μm；移动相：0.1％DEA/甲醇；检测：254nm UV。流量：20mL/min)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(d，J＝9.0Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.7，5.5Hz，4H)，7.22-7.12(m，4H)，6.10(s，1H)，4.47(s，1H)，4.18(d，J＝9.8Hz，1H)，3.61(dd，J＝11.9，9.2Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.22(d，J＝12.2Hz，1H)，2.93-2.80(m，2H)，2.37-2.32(m，1H)，2.23-2.12(m，1H)，1.87(d，J＝4.9Hz，1H)，0.46-0.37(m，1H)，0.34-0.26(m，1H)，-0.11(dd，J＝9.3，4.4Hz，1H)，-0.41(dd，J＝9.2，4.3Hz，1H)。
中间体15
(2S，5R)-4-(双(4-氯苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4，4′-(溴亚甲基)双(氯苯)(0.147g，0.467mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中添加(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.05g，0.233mmol)，随后添加DIPEA(0.122mL，0.700mmol)。在82℃搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物以移除挥发物，且溶解于乙酸乙酯中且用水洗涤。将水层用乙酸乙酯(50mL×2)反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶色谱(5-10％EtOAc/石油醚；12g柱)提纯，得到(2S，5R)-4-(双(4-氯苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90mg，86％产率)；LCMS：m/z＝451.2(M+H)；rt 2.532 min(柱：Kinetex XB-C18(3x75mm)2.6μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV)。
中间体16
(2R，5S)-1-(双(4-氯苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪，HCl
向(2S，5R)-4-(双(4-氯苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.3g，0.668mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加含有HCl(0.834mL，3.34mmol)的4M二噁烷。搅拌反应混合物3小时。在减压下蒸发反应混合物且粗物质与己烷一起湿磨。固体经由烧结漏斗过滤且在真空下干燥，产生(2R，5S)-1-(双(4-氯苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪的HCl盐(粗物质＝286mg)。LCMS：m/z＝349.0(M+H)；rt 1.73 min(柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
实施例25
8-((2S，5R)-4-(双(4-氯苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(0.065g，0.194mmol)于乙腈(2mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.068mL，0.39mmol)及(2R，5S)-1-(双(4-氯苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪的HCl盐(0.05g，0.13mmol)。在85℃搅拌反应混合物过夜。在减压下移除溶剂，且将残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)中。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：WatersXBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在41％B保持2分钟，41-82％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(7.3mg，10.6％产率)；LCMS：m/z＝532.1(M+H)；rt 2.636 min(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38(t，J＝8.4Hz，4H)，6.00(s，1H)，4.71(s，1H)，4.60(br.s.，1H)，3.68(d，J＝11.7Hz，1H)，3.61-3.45(m，4H)，3.06(br.s.，1H)，2.92-2.83(m，1H)，2.34-2.29(m，1H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H)，1.06(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例26
8-((2S，5R)-4-(双(4-氯苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-((2S，5R)-4-(双(4-氯苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(40mg，0.075mmol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加NCS(20.06mg，0.150mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。粗LCMS显示产物形成。在减压下移除溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)中。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，产生粗产物，通过制备型HPLC提纯加以提纯。(HPLC方法：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在10％B保持0分钟，10-45％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15m/min；柱温度：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生8-((2S，5R)-4-(双(4-氯苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(25.2mg，52％))；LCMS：m/z＝566.2(M+H)；rt 2.873 min。(LCMS方法：柱：XBridge BEHXP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.27-8.07(m，2H)，7.59(d，J＝8.6Hz，4H)，7.38(dd，J＝8.4，5.3Hz，4H)，4.78(s，1H)，4.19(d，J＝9.8Hz，1H)，4.11(br.s.，1H)，3.64(s，3H)，3.22-3.05(m，1H)，2.98-2.78(m，2H)，2.27(d，J＝9.3Hz，1H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.1Hz，3H)。
中间体17
3-氨基吡啶甲酸乙酯
在0-5℃，经由1L加料漏斗历经60分钟向3-氨基吡啶甲酸(150g，1086mmol)于乙醇(1500mL)中的经搅拌悬浮液中添加H2SO4(463mL，8688mmol)。添加完成之后，反应混合物变成透明棕色溶液，在90℃回流24小时。将反应混合物冷却至室温且倾倒于配有顶置式搅拌的10L烧杯中的冰粒上，使用NH4OH溶液(需要约2L)碱化至约pH 9，且在室温搅拌60分钟。观测到烧杯中出现固体物质，经由布氏漏斗(Buchner funnel)过滤，用水(1L)洗涤且在真空管下干燥，产生60g淡黄色固体状产物。母液含有产物，使用DCM(3x1000mL)萃取三次，将合并的有机层用盐水溶液(1x1.5L)洗涤且接着经Na2SO4干燥且浓缩，产生3-氨基吡啶甲酸乙酯(116g，691mmol，63.6％产率)，包括初次60g化合物。LCMS：m/z＝167.2(M+H)；RT 0.783min；方法：柱-KINETEX-XB-C18(75X3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
中间体18
3-乙酰氨基吡啶甲酸乙酯
在室温，向3-氨基吡啶甲酸乙酯(115g，692mmol)于THF(1000mL)中的搅拌溶液中添加Ac2O(588mL，6228mmol)。在氮气氛围下，将反应混合物加热至60℃维持约7至8小时。将反应混合物冷却至室温且使挥发物在真空管下、在水浴温度(约50℃)蒸发，随后在高真空下、在50℃添加乙酸，产生灰白色固体。将固体与石油醚(500mL)一起湿磨，在室温搅拌30分钟，接着经由布氏漏斗过滤且用石油醚(500mL)洗涤，过滤后，在真空下、在室温干燥3小时，产生呈灰白色固体状的3-乙酰氨基吡啶甲酸乙酯(139g，641mmol，93％产率)；LCMS：m/z＝209.3(M+H)；rt 0.76 min；LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75X3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟；流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
中间体19
3-(N-甲基乙酰氨基)吡啶甲酸乙酯
在室温，向3-乙酰氨基吡啶甲酸乙酯(75g，360mmol)及碳酸铯(176g，540mmol)于DMF(750mL)中的经搅拌浅棕色悬浮液中添加碘甲烷(36.0mL，576mmol)(观测到稍微放热)。所得部分棕色混合物在室温搅拌约8小时。反应物用水(1500mL)淬灭[观测到稍微放热]且用DCM(3x1000mL)萃取。分离的有机层用水(2x1000mL)洗涤且水层用DCM(2x500mL)再萃取。合并的有机溶液用盐水(2x1000mL)洗涤，经Na2SO4干燥且在约50℃浓缩，且接着在真空下、在约60℃干燥，产生棕色溶液(含有一些DMF)。在高真空下、在58℃干燥该物质25分钟以移除DMF，从而产生棕色固体，将其溶解于石油醚(1000mL)中，在室温搅拌30分钟，经由布氏漏斗过滤，过滤后用石油醚(500mL)洗涤，在真空管下干燥8小时，产生呈棕色固体状的3-(N-甲基乙酰氨基)吡啶甲酸乙酯(70g，302mmol，84％产率)；LCMS：m/z＝223.2(M+H)；rt 0.641min；LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75X3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟；流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
中间体20
2-(乙氧基羰基)-3-(N-甲基乙酰氨基)吡啶1-氧化物
在0-5℃，向3-(N-甲基乙酰氨基)吡啶甲酸乙酯(70g，315mmol)于DCM(700mL)中的经搅拌的透明棕色溶液中添加脲过氧化氢(44.4g，472mmol)，随后历经40分钟经由100mL加料漏斗缓慢添加三氟乙酸酐(66.7mL，472mmol)。在三氟乙酸酐添加期间，反应混合物凝固。完成添加后，在室温搅拌反应混合物约2小时。用10％NaHCO3溶液(700mL)淬灭反应物。用DCM(3x500mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水溶液(2x500mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，产生呈浅黄色固体状的2-(乙氧基羰基)-3-(N-甲基乙酰氨基)吡啶1-氧化物(70g，285mmol，90％产率)；LCMS：m/z＝239.0(M+H)；rt 0.482 min；LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75X3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
中间体21
6-氰基-3-(N-甲基乙酰氨基)吡啶甲酸乙酯
在室温，向3-(N-甲基乙酰氨基)-1-(11-氧烷基)-114-吡啶-2-甲酸乙酯(“氧烷基”的英文为“oxidanyl”)(50g，210mmol)于DCM(500mL)中的经搅拌的浅黄色溶液中添加三甲基硅烷基氰化物(39.4mL，294mmol)。搅拌反应混合物10分钟且将混合物冷却至-10℃。接着，经由50mL加料漏斗历经15分钟添加苯甲酰氯(34.1mL，294mmol)，随后经由50mL加料漏斗历经20分钟缓慢添加TEA(41.0mL，294mmol)。在TEA添加期间，观测到放热反应。反应混合物变成混浊混合物(TEA盐)，在相同温度搅拌2.5小时。将反应物用10％NaHCO3溶液(500mL)淬灭且用DCM(3x300mL)萃取。合并的有机溶液用盐水(2x250mL)洗涤，接着经Na2SO4干燥且浓缩，产生浅黄色粗物质。粗物质经由正相RediSep二氧化硅柱、使用EA/石油醚作为洗脱剂来提纯。产物通过65-70％EA/石油醚分离，浓缩洗脱级分，得到呈浅棕色液体状的6-氰基-3-(N-甲基乙酰氨基)吡啶甲酸乙酯(43g，83％产率)；LCMS：m/z＝248.0(M+H)；rt1.255 min；LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75X3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟；流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
中间体22
8-羟基-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在-78℃，历经10分钟向6-氰基-3-(N-甲基乙酰氨基)吡啶甲酸乙酯(0.9g，3.64mmol)于四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中添加KHMDS(4.80mL，4.37mmol)。搅拌反应混合物15分钟。历经30分钟将反应混合物缓慢升温至室温且接着搅拌另外90分钟。使反应混合物冷却至0℃。用饱和碳酸氢钠溶液(70mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(2×100mL)稀释混合物。收集水层且用1.5N HCl酸化以将pH调节至约3.0。搅拌混合物15分钟以形成固体物料，经由布氏漏斗过滤，产生呈棕色固体状的8-羟基-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(550mg，75％产率)。LCMS：m/z＝202.0(M+H)；rt 0.361 min；LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75X3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
中间体23
8-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-羟基-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(0.55g，2.73mmol)于乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加POCl3(1.53mL，16.4mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物，产生粗物质。使反应混合物冷却至0℃。用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应。用DCM(3×100mL)稀释反应物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生呈棕色固体状的8-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(0.25g，29.1％产率)。LCMS：m/z＝220.2(M+H)；rt 1.528 min；LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75X3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
中间体24
4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1，3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯
向哌嗪-1，3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(0.6g，2.46mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(1.29mL，7.37mmol)及4，4′-(氯亚甲基)双(氟苯)(0.703g，2.95mmol)。历经10分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌36小时。在高真空下浓缩反应混合物，产生棕色胶状物。粗化合物通过使用24g硅胶柱、8％-12％乙酸乙酯/石油醚的来提纯，产生呈棕色固体状的4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1，3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(140mg，0.285mmol，11.62％产率)。LCMS：m/z＝447.2(M+H)；rt 4.147 min；LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75X3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
中间体25
1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯，HCl
将4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1，3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(70mg，0.157mmol)于含HCl的二噁烷(1.0mL，4.00mmol)中的搅拌溶液在室温搅拌2小时。在高真空下浓缩反应混合物，产生呈棕色固体状的1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯的HCl盐(49mg，53.4％产率)。LCMS：m/z＝347.3(M+H)；rt 1.46 min。LC-MS方法：柱AQUITY UPLC BEH C18(3.0X50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.2分钟，流量0.7mL/min。
实施例27
1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
在氮气氛围下，向8-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(22.90mg，0.104mmol)于DMA(1mL)及叔丁醇(4mL)中的搅拌溶液中添加1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯的TFA盐(40mg，0.087mmol)及碳酸铯(85mg，0.261mmol)，随后添加氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)(3.37mg，4.34μmol)。将反应容器浸没于70℃的油浴中。历经2分钟将浴温提高至90℃且搅拌反应混合物16小时。反应混合物经由硅藻土床过滤且在高真空下浓缩而产生棕色胶状物。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Sunfire C18，19x150mm，5μm颗粒；移动相A：10mM乙酸铵pH 4.5+乙酸；移动相B：乙腈；梯度：30-100％B历时15分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：17mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(3.5mg，6.23μmol，7.17％产率)。LCMS：m/z＝530.2(M+H)；rt 2.20 min。LC-MS方法：柱-X BridgeBEH XP C18(50×2.1mm，2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.42-7.28(m，2H)，7.22-7.08(m，4H)，6.14(s，1H)，5.17(s，1H)，4.78(d，J＝12.2Hz，1H)，3.64(d，J＝12.0Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.54(s，3H)，3.45-3.35(m，2H)，3.15(dd，J＝12.5，3.9Hz，1H)，3.04(td，J＝11.7，2.9Hz，1H)，2.71-2.63(m，1H)。
中间体26
(R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.99mmol)于乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(2.62mL，14.98mmol)及4，4′-(氯亚甲基)双(氟苯)(1.4g，6mmol)。历经10分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌16小时。在高真空下浓缩反应混合物，产生棕色胶状物。粗化合物通过(使用24g硅胶柱；使用8-12％乙酸乙酯/石油醚)提纯，产生呈棕色固体状的(R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.45g，72.2％产率)。LCMS：m/z＝403.2(M+H)；rt 1.127 min；LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75X3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：80％B历时0.5分钟，流量1.0mL/min，接着在98％B保持2.5分钟，流量1.0mL/min；接着为梯度：98％B历时1分钟，流量1.0mL/min。
中间体27
(R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪，TFA
向(R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.45g，1.118mmol)于DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.431mL，5.59mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。在高真空下浓缩反应混合物，产生棕色胶状物。残余物与DCM及石油醚一起湿磨且搅拌15分钟，产生棕色固体，经由布氏漏斗过滤，产生呈棕色固体状的(R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪的TFA盐(320mg，56.4％产率)。LCMS：m/z＝303.2(M+H)；rt 2.409 min；LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
实施例28
(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在氮气氛围下，向8-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(40mg，0.182mmol)及碳酸铯(178mg，0.546mmol)于DMA(1mL)及叔丁醇(4mL)中的搅拌溶液中添加(R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪的TFA盐(76mg，0.182mmol)，随后添加氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)(7.07mg，9.11μmol)。将反应容器浸没于70℃的油浴中。历经2分钟将浴温提高至90℃且搅拌反应混合物16小时。反应混合物经由硅藻土床过滤且在高真空下浓缩而产生棕色胶状物。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Sunfire C18，19x150mm，5μm颗粒；移动相A：10mM乙酸铵pH 4.5+乙酸；移动相B：乙腈；梯度：30-100％B历时15分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：17mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(6.0mg，6.5％产率)。LCMS：m/z＝486.2(M+H)；rt 2.33 min。LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm，2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.12-8.16(m，1H)，8.05-8.08(m，1H)，7.50-7.57(m，4H)，7.12-7.18(m，4H)，6.08(s，1H)，4.85(s，1H)，3.97-4.10(m，1H)，3.52-3.59(m，4H)，3.08-3.20(m，2H)，2.95-3.02(m，1H)，2.69-2.74(m，1H)，2.44-2.48(m，1H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例29
(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(40mg，0.082mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加NCS(22.00mg，0.165mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。用水(5mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3x10mL)稀释反应混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生棕色油状物。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Sunfire C18，19x150mm，5μm颗粒；移动相A：10mM乙酸铵pH 4.5+乙酸；移动相B：乙腈；梯度：30-100％B历时15分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：17mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(18.0mg，42.0％产率)；LCMS：m/z＝520.2(M+H)；rt 2.475 min。LC-MS方法：柱-X BridgeBEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17(q，J＝8.8Hz，2H)，7.55(dd，J＝10.5，8.6Hz，2H)，7.57(dd，J＝10.4，8.7Hz，2H)，7.15(td，J＝8.8，1.7Hz，4H)，4.86(s，1H)，3.85(dd，J＝12.0，2.7Hz，1H)，3.74-3.53(m，4H)，3.47-3.33(m，2H)，2.93(t，J＝9.5Hz，2H)，2.44(d，J＝11.5Hz，1H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例30
(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在0℃，向(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(40mg，0.082mmol)于乙腈(6mL)中的搅拌溶液中逐滴添加0℃的含有1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮鎓双环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)(37.9mg，0.107mmol)的THF\H2O(0.5\0.5mL)。搅拌反应混合物1.5小时。使反应混合物缓慢升温至室温且再搅拌1.5小时。在减压下浓缩反应混合物，产生棕色油状物。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在10％B保持0分钟，10-40％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(2.2mg，5.3％产率)；LCMS：m/z＝504.2(M+H)；rt2.385 min。LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm，2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.11-8.19(m，2H)，7.50-7.59(m，4H)，7.11-7.20(m，4H)，4.86(s，1H)，3.49-3.65(m，6H)，3.43(brd，J＝2.0Hz，1H)，2.91-2.98(m，1H)，2.72-2.79(m，1H)，2.41-2.47(m，1H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H)。
中间体28
三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯
在0℃，向6-溴-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲腈(0.6g，2.14mmol)于DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.896mL，6.43mmol)及DMAP(0.026g，0.214mmol)，随后添加三氟甲烷磺酸酐(0.724mL，4.28mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温且搅拌3小时。用水(50mL)淬灭反应。用DCM(3x100mL)稀释反应混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生棕色固体。粗化合物与DCM及己烷(1∶4)一起湿磨，产生呈棕色固体状的三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(700mg，79％产率)；LCMS：m/z＝414.1(M+H)；rt 0.65min。LC-MS方法：柱AQUITYUPLC BEH C18(3.0X50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.3分钟，流量0.7mL/min。
实施例31
(R)-4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈
向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(100mg，0.243mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.127mL，0.728mmol)及(R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪的HCl盐(82mg，0.243mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌1小时。在高真空下浓缩反应混合物，产生棕色胶状物。粗化合物通过使用12g硅胶柱、60-67％乙酸乙酯/石油醚的提纯，产生呈棕色胶状的(R)-4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(90mg，42.7％产率)；LCMS：m/z＝566.0(M+2H)；rt 2.23 min。LC-MS方法：柱-AQUITY UPLCBEH C18(3.0X50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.2分钟，流量0.7mL/min。
实施例32
(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈
在氮气下，向(R)-4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(90mg，0.159mmol)于NMP(5mL)中的搅拌溶液中添加锌(2.085mg，0.032mmol)及氰化锌(37.4mg，0.319mmol)。持续氮气净化3分钟且添加dppf(5.30mg，9.57μmol)及Pd2(dba)3(14.6mg，0.016mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至80℃且搅拌4小时。反应混合物经由硅藻土床过滤且在高真空下浓缩而产生棕色胶状物。经由制备型HPLC提纯粗物质。HPLC方法：柱-SUNFIRE C18(150mm x 19mm ID，5μm)；移动相A：10mM乙酸铵水溶液；移动相B：乙腈；梯度：40-60％B历时3.0分钟，流量17mL/min，接着在60-100％B保持17分钟，流量17mL/min。合并含有产物的洗脱级分且在高真空下浓缩。样品接着用(EtOH\H2O，1∶3)稀释且冻干过夜，产生呈浅黄色固体状的(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(50mg，61.4％产率)。LCMS：m/z＝511.2(M+H)；rt 3.520 min。LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μ)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.15(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝11.9，8.7Hz，2H)，7.57(dd，J＝11.7，8.8Hz，2H)，7.16(t，J＝8.9Hz，4H)，4.90(s，1H)，4.10(d，J＝13.0Hz，1H)，4.01(d，J＝12.5Hz，1H)，3.86(dd，J＝12.2，2.9Hz，1H)，3.66-3.55(m，1H)，3.53(s，3H)，3.08-2.97(m，1H)，2.97-2.90(m，1H)，2.90(s，1H)，1.03(d，J＝6.6Hz，3H)。
中间体29
4，4′-(溴亚甲基)双(氯苯)
在0℃，向双(4-氯苯基)甲醇(0.75g，2.96mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含有BBr3的DCM(3.6mL，3.60mmol)。搅拌反应混合物1小时。反应物用水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3x100mL)稀释。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生呈棕色固体状的4，4′-(溴亚甲基)双(氯苯)(700mg，74.8％产率)。LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75X3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：40-100％B历时25分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持5分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100％B历时2分钟，流量1.5mL/min；梯度：100％B历时4分钟，流量1.5mL/min。
中间体30
(R)-4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.5mmol)于乙腈(6mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.262mL，1.5mmol)及4，4′-(溴亚甲基)双(氯苯)(237mg，0.75mmol)。历经10分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌16小时。在高真空下浓缩反应混合物，产生棕色胶状物。粗化合物通过(使用24g硅胶柱；使用8-12％乙酸乙酯/石油醚)提纯，产生呈棕色胶状的(R)-4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180mg，83％产率)；LCMS：m/z＝437.2(M+H)；rt 1.945 min。LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：80％B历时0.5分钟，流量1.0mL/min，80-98％B历时2.5分钟，流量1.0mL/min，接着在98％B保持1.0分钟，流量1.0mL/min。
中间体31
(R)-1-(双(4-氯苯基)甲基)-2-甲基哌嗪，HCl
将(R)-4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.3mmol)添加至在二噁烷中的HCl搅拌溶液(5.0mL，165mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。在高真空下浓缩反应混合物，产生呈棕色固体状的(R)-1-(双(4-氯苯基)甲基)-2-甲基哌嗪的HCl盐(105mg，95％产率)；LCMS：m/z＝337.0(M+H)；rt 2.457 min。LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75X3mm-2.6μm)；移动相A：0.1％TFA/Milli-Q水；移动相B：0.1％TFA/乙腈；梯度：20-100％B历时4.0分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min，100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
中间体32
三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯
在0℃，向8-羟基-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(0.3g，1.49mmol)、DMAP(0.018g，0.15mmol)及TEA(0.312mL，2.24mmol)于DCM(30mL)中的混合物中逐滴添加含三氟甲烷磺酸酐(0.269mL，1.640mmol)的DCM(3mL)。搅拌反应混合物3小时。将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发，产生呈淡黄色固体的三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(0.45g，81％产率)；LCMS：m/z＝334.2(M+H)；rt 1.40 min。LC-MS方法：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.2分钟，流量0.7mL/min。
实施例34
(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在0℃，向(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(45mg，0.087mmol)于乙腈(6mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含有1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮鎓双环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)(40.0mg，0.113mmol)的THF/H2O(0.5/0.5mL)。搅拌反应混合物1.5小时。使反应混合物缓慢升温至室温，且搅拌另外1.5小时。在减压下浓缩反应混合物，产生棕色油状物。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在10％B保持10分钟，10-40％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1mg，2.2％产率)。LCMS：m/z＝536.2(M+H)；rt 2.69 min。LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm，2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.21-8.09(m，2H)，7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.6，2.2Hz，4H)，4.87(s，1H)，3.67-3.54(m，4H)，3.52(d，J＝12.5Hz，2H)，2.92(d，J＝14.4Hz，2H)，2.78(d，J＝10.8Hz，1H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H)。一个质子与残余溶剂峰重合。
中间体33
(S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g，10mmol)于乙腈(20mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(5.23mL，30mmol)及4，4′-(氯亚甲基)双(氟苯)(3.57g，15mmol)。历经3分钟将反应混合物加热至50℃且搅拌16小时。在高真空下浓缩反应混合物，产生粗产物，通过(使用40g硅胶柱；使用8-12％乙酸乙酯/石油醚)提纯，产生呈棕色固体状的(S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，24.9％产率)；LCMS：m/z＝403.3(M+H)；rt 3.01 min；LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
中间体34
(S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪
将(S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.485mmol)添加至在二噁烷中的HCl搅拌溶液(3.0mL，12.00mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。在高真空下浓缩反应混合物，产生呈棕色固体状的(S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪的HCl盐(0.7g，86％产率)；LCMS：m/z＝303.2(M+H)；rt 1.834 min。LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
实施例35
(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(70mg，0.210mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.110mL，0.630mmol)及(S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪的HCl盐(71.2mg，0.21mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌2小时。过滤反应混合物且在高真空下浓缩而产生棕色胶状物。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Sunfire C18，19x150mm，5μm颗粒；移动相A：10mM乙酸铵；移动相B：乙腈；梯度：30-100％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：17mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，得到(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(25mg，24.2％产率)；LCMS：m/z＝486.3(M+H)；rt 2.218 min。LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63-7.42(m，4H)，7.24-7.04(m，4H)，6.07(s，1H)，4.85(s，1H)，4.02(d，J＝11.7Hz，1H)，3.65-3.44(m，4H)，3.23-3.04(m，2H)，3.04-2.93(m，1H)，2.79-2.64(m，2H)，1.17(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例36
(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(30mg，0.062mmol)于DCM(4mL)中的搅拌溶液中添加NCS(16.50mg，0.124mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。用水(5mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3x10mL)稀释反应混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生棕色油状物。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在34％B保持2分钟，34-75％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(21mg，64.8％产率)；LCMS：m/z＝520.2(M+H)；rt 2.937 min。LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm，2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17(q，J＝8.8Hz，2H)，7.55(dd，J＝10.5，8.8Hz，2H)，7.57(dd，J＝10.5，8.8Hz，2H)，7.15(td，J＝8.8，1.5Hz，4H)，4.86(s，1H)，3.85(dd，J＝12.0，2.7Hz，1H)，3.71-3.55(m，4H)，3.47-3.32(m，2H)，3.03-2.82(m，2H)，2.44(d，J＝11.5Hz，1H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例37
(S)-4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈
向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(100mg，0.243mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.127mL，0.728mmol)及(S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪的TFA盐(101mg，0.243mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌2小时。在高真空下浓缩反应混合物，得到棕色胶状物。粗化合物通过(使用12g硅胶柱；使用12-15％乙酸乙酯/石油醚)提纯，产生呈棕色固体状的(S)-4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(100mg，67.9％产率)；LCMS：m/z＝564.0(M+H)；rt 3.958 min。LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm))移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
实施例38
(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈
在氮气下，向(S)-4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(80mg，0.142mmol)于NMP(5mL)中的搅拌溶液中添加锌(1.853mg，0.028mmol)及氰化锌(33.3mg，0.283mmol)。持续氮气净化3分钟，添加dppf(4.71mg，8.50μmol)及Pd2(dba)3(12.98mg，0.014mmol)，且持续净化另外3分钟。历经5分钟将反应混合物加热至80℃且搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物，产生棕色油状物。粗物质经由制备型HPLC方法提纯：柱-Sunfire C18(150x4.6mm)5μm；移动相A：10mM纯乙酸铵水溶液；移动相B：乙腈；梯度：30-60％B历时2.0分钟，流量20mL/min，接着在60-100％B保持18分钟，流量20mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(20mg，27.1％产率)；LCMS：m/z＝511.2(M+H)；rt 2.158 min。LC-MS方法：柱-X Bridge BEHXP C18(50×2.1mm，2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝11.9，3.1Hz，2H)，7.56(dd，J＝14.2，12.0Hz，2H)，7.16(t，J＝8.9Hz，4H)，4.91(s，1H)，4.10(d，J＝13.2Hz，1H)，4.01(d，J＝12.2Hz，1H)，3.90-3.80(m，1H)，3.68-3.55(m，1H)，3.53(s，3H)，3.09-2.97(m，1H)，2.92(t，J＝10.0Hz，1H)，2.57-2.52(m，1H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例39及401-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(130mg，0.39mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.204mL，1.17mmol)及1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯的HCl盐(149mg，0.390mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃，且在相同温度下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物，产生棕色胶状物。粗化合物通过(24g硅胶柱；使用60-64％乙酸乙酯/石油醚)提纯，产生呈棕色固体状的1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(外消旋物)。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离方法：柱-DAD-1：(R，R)Whelk-01(250x4.6mm)，5μm；DAD-2：CHIRALPAKAD-H(250x4.6mm)，5μ；方法：4.0_50_120；共溶剂：0.2％甲醇中的氨。
实施例39：对映异构体1：(14.2mg，35.1％产率)；LCMS：m/z＝530.2(M+H)；rt2.210 min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，1H)，7.64-7.50(m，2H)，7.43-7.29(m，2H)，7.23-7.05(m，4H)，6.14(s，1H)，5.17(s，1H)，4.78(d，J＝12.5Hz，1H)，3.64(d，J＝11.0Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.54(s，3H)，3.46-3.34(m，2H)，3.15(dd，J＝12.3，4.0Hz，1H)，3.04(td，J＝11.9，3.3Hz，1H)，2.71-2.62(m，1H)。
实施例40：对映异构体2：(15.4mg，38.1％产率)；LCMS：m/z＝530.2(M+H)；rt2.210 min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝9.0Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.43-7.32(m，2H)，7.25-7.05(m，4H)，6.14(s，1H)，5.17(s，1H)，4.78(d，J＝12.5Hz，1H)，3.64(d，J＝10.5Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.54(s，3H)，3.45-3.36(m，2H)，3.15(dd，J＝12.6，4.0Hz，1H)，3.09-2.99(m，1H)，2.71-2.63(m，1H)。
中间体35
1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸
向4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1，3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(750mg，1.680mmol)于四氢呋喃(6mL)及水(3mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(201mg，8.40mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至60℃且搅拌36小时。将反应混合物在减压下浓缩，接着用1.5NHCl酸化以将pH调节至约6。用水(50mL)淬灭反应。用DCM(3x100mL)稀释反应混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生呈棕色油状的1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(520mg，44.4％产率)。LCMS：m/z＝431.5(M-H)；rt1.45 min。LC-MS方法：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.2分钟，流量0.7mL/min。
中间体36
4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-氨基甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(0.25g，0.58mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.303mL，1.73mmol)及HATU(0.33g，0.87mmol)。搅拌反应混合物5分钟且添加氯化铵(0.046g，0.87mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。反应物用水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3x100mL)稀释。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生呈棕色胶状的4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-氨基甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(280mg，43.8％产率)。LCMS：m/z＝432.4(M+H)；rt 1.78 min。LC-MS方法：柱-AQUITY UPLCBEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.3分钟，流量0.7mL/min。
中间体37
1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酰胺，HCl
4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-氨基甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.464mmol)于含HCl的二噁烷(1.0mL，4.00mmol)中的溶液在室温搅拌1小时。在高真空下浓缩反应混合物，产生呈棕色固体状的1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酰胺的HCl盐(200mg，64.5％产率)。LCMS：m/z＝332.3(M+H)；rt 1.06 min。LC-MS方法：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.2分钟，流量0.7mL/min。
实施例41及42
1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酰胺
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(80mg，0.24mmol)于乙腈(9mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.13mL，0.72mmol)及1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酰胺的HCl盐(88mg，0.24mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物，产生棕色胶状物。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Sunfire C18，19x150mm，5μm颗粒；移动相A：10mM乙酸铵pH 4.5+乙酸；移动相B：乙腈；梯度：20-100％B历时16分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：17mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生呈对映异构体混合物形式的产物。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离方法：柱：LuxCellulose-4(250X4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％NH4OH/甲醇+乙腈(1∶1)；共溶剂百分比：50％，柱温度：30℃；背压：100巴；总流量：4g/min的对映异构体混合物，得到对映异构体1及对映异构体2。
实施例41：对映异构体1(3.6mg，2.9％产率)；LCMS：m/z＝515.2(M+H)；rt 1.788min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.47(s，1H)，8.13-8.17(m，1H)，8.04-8.08(m，1H)，7.63-7.76(m，1H)，7.54-7.63(m，4H)，7.15(m，J＝8.8，8.8，3.9Hz，4H)，6.04(s，1H)，5.33(s，1H)，4.18(br d，J＝9.5Hz，1H)，3.72-3.81(m，1H)，3.62-3.70(m，1H)，3.52(s，3H)，3.20-3.27(m，2H)，3.15-3.18(m，1H)，2.54-2.57(m，1H)。
实施例42：对映异构体2：(4.1mg，3.3％产率)；LCMS：m/z＝515.2(M+H)；rt 1.788min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.47(s，1H)，8.13-8.16(m，1H)，8.04-8.08(m，1H)，7.70-7.75(m，1H)，7.54-7.64(m，4H)，7.13-7.19(m，4H)，6.04(s，1H)，5.33(s，1H)，4.15-4.22(m，1H)，3.73-3.80(m，1H)，3.62-3.70(m，1H)，3.52(s，3H)，3.35-3.40(m，1H)，3.14-3.29(m，3H)。
实施例43
8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在0℃，向1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酰胺(0.02g，0.039mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.022mL，0.155mmol)，随后添加TFAA(10.98μL，0.078mmol)。将反应混合物升温至室温且搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在30％B保持2分钟，30-75％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(5.2mg，25.9％产率)；LCMS：m/z＝497.2(M+H)；rt 2.056 min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.6，5.4Hz，2H)，7.55(dd，J＝8.9，5.5Hz，2H)，7.29-7.11(m，4H)，6.17(s，1H)，4.69-4.57(m，2H)，4.01(s，1H)，3.81(d，J＝10.3Hz，1H)，3.60-3.49(m，3H)，3.11(dd，J＝13.1，2.8Hz，1H)，3.07-2.98(m，1H)，2.83(d，J＝11.7Hz，1H)，2.57-2.53(m，1H)。
实施例44及45
8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
使用手性HPLC将实施例43分离成两种对映异构体。手性分离方法：方法：柱-LuxCelluloseC4(250×21.2)mm，5微米；移动相A：移动相B：0.1％DEA/乙腈∶甲醇(10∶90)；流量：21mL/min；梯度：0-100％B历时20分钟。
实施例44：对映异构体1：(7.5mg，9.6％产率)；LCMS：m/z＝497.3(M+H)；rt 1.977min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15-8.20(m，1H)，8.06-8.15(m，1H)，7.60-7.65(m，2H)，7.53-7.57(m，2H)，7.20(td，J＝8.9，6.7Hz，4H)，6.16(s，1H)，4.60-4.68(m，2H)，3.99-4.02(m，1H)，3.78-3.87(m，1H)，3.55(s，3H)，3.09-3.15(m，1H)，2.99-3.07(m，1H)，2.80-2.86(m，1H)，2.54-2.58(m，1H)。
实施例45：对映异构体2：(7.5mg，9.6％产率)；LCMS：m/z＝497.3(M+H)；rt 1.977min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16-8.20(m，1H)，8.09-8.13(m，1H)，7.60-7.65(m，2H)，7.52-7.57(m，2H)，7.16-7.24(m，4H)，6.16(s，1H)，4.60-4.66(m，2H)，3.99-4.02(m，1H)，3.79-3.86(m，1H)，3.55(s，3H)，3.09-3.14(m，1H)，2.98-3.07(m，1H)，2.82(s，1H)，2.54-2.58(m，1H)。
中间体38
4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(环丙基氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(0.15g，0.347mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.182mL，1.041mmol)及HATU(0.198g，0.520mmol)。搅拌反应混合物5分钟且添加环丙胺(0.020g，0.347mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。反应物用水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生呈棕色胶状的4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(环丙基氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，51.4％产率)。LCMS：m/z＝472.5(M+H)；rt 1.91 min。LC-MS方法：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.2分钟，流量0.7mL/min。
中间体39
1-(双(4-氟苯基)甲基)-N-环丙基哌嗪-2-甲酰胺，HCl
将4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(环丙基氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.11g，0.233mmol)添加至在二噁烷中的HCl搅拌溶液(1.5mL，49.4mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。在高真空下浓缩反应混合物，产生呈棕色固体状的1-(双(4-氟苯基)甲基)-N-环丙基哌嗪-2-甲酰胺，HCl(0.11g，79％产率)。LCMS：m/z＝372.2(M+H)；rt 2.276 min。LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
实施例46至48
1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-N-环丙基哌嗪-2-甲酰胺
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(80mg，0.240mmol)于乙腈(9mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.126mL，0.72mmol)及1-(双(4-氟苯基)甲基)-N-环丙基哌嗪-2-甲酰胺的HCl盐(144mg，0.24mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物，产生棕色胶状物。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在20％B保持5分钟，20-55％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生外消旋1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-N-环丙基哌嗪-2-甲酰胺(实施例46)，随后进行手性分离，得到对映异构体1及2。手性分离方法：方法：柱-DAD-1Cellulose-2(250x4.6)mm，5微米；DAD-2 Cellulose-4(250x4.6)mm，5微米；移动相：0.1％DEA/乙腈∶IPA(70∶30)；流量：2.0mL/min。
实施例47：对映异构体1：(12.9mg，9.5％产率)；LCMS：m/z＝555.3(M+H)；rt 1.979min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.04-8.09(m，1H)，7.98(d，J＝3.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.46(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.11-7.18(m，4H)，6.03(s，1H)，5.21(s，1H)，4.22-4.35(m，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.59-3.65(m，1H)，3.52(s，3H)，3.33-3.39(m，1H)，3.22-3.30(m，1H)，3.13-3.16(m，1H)，2.52-2.54(m，1H)，2.45-2.48(m，1H)，0.48-0.61(m，2H)，0.18-0.35(m，2H)。
实施例48：对映异构体2：(12.9mg，9.64％产率)；LCMS：m/z＝555.3(M+H)；rt1.980 min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.98(d，J＝3.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.4，5.7Hz，2H)，7.46(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.15(td，J＝8.8，2.0Hz，4H)，6.03(s，1H)，5.21(s，1H)，4.39-4.23(m，1H)，3.78(dt，J＝12.2，6.0Hz，1H)，3.68(br.s.，1H)，3.62(dd，J＝13.1，3.5Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.38(br.s.，1H)，3.30-3.22(m，1H)，3.15(t，J＝3.8Hz，1H)，2.47(br.s.，1H)，0.61-0.44(m，2H)，0.35-0.17(m，2H)。
实施例49
1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(120mg，0.291mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.153mL，0.873mmol)及1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯的HCl盐(111mg，0.291mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌1小时。在高真空下浓缩反应混合物，得到棕色胶状物。粗化合物通过(使用12g硅胶柱；使用12-15％乙酸乙酯/石油醚)来提纯，产生呈棕色固体状的1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(120mg，0.197mmol，67.7％产率)。LCMS：m/z＝608.1(M+H)；rt 2.37 min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm，2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.46(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.16(q，J＝8.9Hz，4H)，5.23(s，1H)，4.44(d，J＝12.7Hz，1H)，4.20(d，J＝12.0Hz，1H)，3.64-3.48(m，6H)，3.46(s，3H)，3.37(br.s.，1H)，2.73-2.63(m，1H)。
实施例50至51
1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
在氮气下，向1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(100mg，0.164mmol)于NMP(3mL)中的搅拌溶液中添加锌(2.149mg，0.033mmol)及氰化锌(38.6mg，0.329mmol)。持续氮气净化3分钟，添加dppf(5.47mg，9.86μmol)及Pd2(dba)3(15.05mg，0.016mmol)，且持续净化另外3分钟。历经5分钟将反应混合物加热至80℃且搅拌1小时。用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3x10mL)萃取反应混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生棕色油状物。粗物质经由制备型HPLC(方法)方法提纯：柱-Lux CelluloseC4(250×21.2)mm，5微米；移动相A：移动相B：0.1％DEA/乙腈∶甲醇(70∶30)；流量：21mL/min；梯度：0-100％B历时20分钟。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生呈对映异构体混合物形式的产物。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离方法：柱-X-Bridge Phenyl(250mm x19mm ID，5μm)；移动相A：缓冲液：10mM乙酸铵水溶液pH 4.5；移动相B：乙腈；梯度：50-80％B历时20分钟，流量17mL/min。
实施例50：对映异构体1：(6.4mg，0.011mmol，6.9％产率)；LCMS：m/z＝555.2(M+H)；rt 2.179 min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.47(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.26-7.04(m，4H)，5.21(s，1H)，4.53(d，J＝13.0Hz，1H)，4.18(d，J＝11.2Hz，1H)，3.97(dd，J＝13.3，3.5Hz，1H)，3.72-3.52(m，5H)，3.48(s，3H)，3.38-3.32(m，1H)，2.69(d，J＝12.5Hz，1H)。
实施例51：对映异构体2：(7.4mg，8.0％产率)；LCMS：m/z＝555.2(M+H)；rt 2.179min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm2.5μ；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.26(d，J＝9.0Hz，1H)，8.16(d，J＝9.0Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.47(dd，J＝8.7，5.7Hz，2H)，7.16(q，J＝9.0Hz，4H)，5.21(s，1H)，4.53(d，J＝13.2Hz，1H)，4.18(d，J＝12.0Hz，1H)，3.97(dd，J＝13.1，3.8Hz，1H)，3.66-3.50(m，5H)，3.48(s，3H)，3.37-3.32(m，1H)，2.69(d，J＝12.0Hz，1H)。
中间体40
1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸，HCl
在室温，将1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(190mg，0.439mmol)于含HCl的二噁烷(1.0mL，4.00mmol)中的搅拌溶液搅拌1小时。在高真空下浓缩反应混合物，产生呈棕色固体状的1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸的HCl盐(145mg，80.0％产率)。LCMS：m/z＝333.2(M+H)；rt 2.99 min。LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
实施例52
1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸
向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(180mg，0.437mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.229mL，1.310mmol)及1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸的HCl盐(161mg，0.437mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌1小时。在高真空下浓缩反应混合物，得到棕色胶状物。粗化合物通过(使用12g硅胶柱；使用62-65％乙酸乙酯/石油醚)来提纯，产生1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸(150mg，48.5％产率)。LCMS：m/z＝594.1(M+H)；rt 1.73 min；LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.47-12.69(m，1H)，7.94-7.96(m，1H)，7.86-7.93(m，1H)，7.58-7.66(m，2H)，7.43-7.49(m，2H)，7.16(s，4H)，5.39(s，1H)，4.41-4.55(m，1H)，4.27-4.37(m，1H)，3.87-3.99(m，1H)，3.40-3.54(m，6H)，2.63-2.69(m，1H)。
实施例53至54
1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸
在氮气下，向1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸(80mg，0.135mmol)于NMP(5mL)中的搅拌溶液中添加锌(1.760mg，0.027mmol)及氰化锌(31.6mg，0.269mmol)。持续氮气净化3分钟，添加dppf(4.48mg，8.08μmol)及Pd2(dba)3(12.32mg，0.013mmol)，且持续净化另外3分钟。历经5分钟将反应混合物加热至80℃且搅拌1小时。反应物用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭且用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生棕色油状物。粗物质经由制备型HPLC提纯：方法：柱-Sunfire C18(250x4.6mm)5μm；移动相A：10mM乙酸铵；移动相B：乙腈；梯度：40％B历时2.0分钟，流量1mL/min，40-80％B历时13分钟，80-100％B历时15分钟，接着在100％B保持1分钟，流量1mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生呈对映异构体混合物形式的产物。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离方法：方法：柱-DAD-1 Cellulose-2(250x4.6)mm，5微米；DAD-2 Cellulose-4(250x4.6)mm，5微米；移动相：0.1％DEA/乙腈∶IPA(90∶10)；流量：2.0mL/min。
实施例53：对映异构体1：(6.8mg，9.0％产率)；LCMS：m/z＝541.3(M+H)；rt 1.760min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.52-7.38(m，2H)，7.12-6.96(m，4H)，5.51(s，1H)，4.68(d，J＝13.7Hz，1H)，4.45(d，J＝11.0Hz，1H)，4.07(d，J＝11.2Hz，1H)，3.76-3.56(m，5H)，3.42(br.s.，1H)，2.76(d，J＝12.0Hz，1H)。
实施例54：对映异构体2：(11.2mg，14.78％产率)；LCMS：m/z＝541.2(M+H)；rt1.759 min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.10(d，J＝8.8Hz，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.49(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)，7.07(q，J＝8.8Hz，4H)，5.43(s，1H)，4.69(d，J＝12.7Hz，1H)，4.44(d，J＝12.5Hz，1H)，4.07(d，J＝10.5Hz，1H)，3.76(d，J＝6.6Hz，1H)，3.72-3.61(m，3H)，3.57(t，J＝9.7Hz，2H)，3.25(d，J＝7.6Hz，1H)。
实施例55
1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸
向1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(200mg，0.378mmol)于DMF(8mL)中的搅拌溶液中添加氯化锂(160mg，3.78mmol)。将反应混合物在微波中历时10分钟加热至150℃且搅拌1.5小时。反应混合物经由硅藻土床过滤且在高真空下浓缩，产生棕色胶状物(180mg，92％产率)。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在10％B保持0分钟，10-40％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸(7.1mg，34.8％产率)；LCMS：m/z＝516.2(M+H)；rt 1.616 min；LC-MS：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.43(br.s.，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.24-7.03(m，4H)，6.13(s，1H)，5.33(s，1H)，4.48(d，J＝9.5Hz，1H)，4.02(d，J＝13.4Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.42-3.33(m，3H)，3.11-2.99(m，1H)，2.60-2.54(m，1H)。
实施例56
1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酰胺
向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(150mg，0.364mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.191mL，1.092mmol)及1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酰胺的HCl盐(134mg，0.364mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌1小时。将反应物用水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生呈棕色胶状的1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酰胺(170mg，26％产率)。LCMS：m/z＝595.3(M+H)；rt 1.69 min。LC-MS方法：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0X50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.2分钟，流量0.7mL/min。
实施例57至58
1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酰胺
在氮气下，向1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酰胺(80mg，0.135mmol)于NMP(5mL)中的搅拌溶液中添加锌(1.763mg，0.027mmol)及氰化锌(31.7mg，0.270mmol)。持续氮气净化3分钟且添加dppf(4.48mg，8.09μmol)及Pd2(dba)3(12.34mg，0.013mmol)。持续净化另外3分钟。历经5分钟将反应混合物加热至80℃且搅拌1小时。用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭反应。混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生棕色油状物。粗物质经由如下制备型HPLC(方法)提纯，产生呈对映异构体混合物形式的产物：柱：Inersil ODS(250mm×20mm ID，5μm)；移动相A＝缓冲液∶含0.1％TFA的H2O；移动相B＝乙腈；流量：17mL/min；梯度：20-40％B历时2分钟，40-80％B历时13分钟，80-100％B历时1分钟。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离方法：方法：柱-DAD-1 Cellulose-2(250x4.6)mm，5微米；DAD-2 Cellulose-4(250x4.6)mm，5微米；移动相：0.1％DEA/乙腈∶IPA(70∶30)；流量：2.0mL/min。
实施例57：对映异构体1：(1.0mg，1.4％产率)；LCMS：m/z＝540.3(M+H)；rt 1.707min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.24-8.27(m，1H)，8.15(d，J＝9.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.66-7.77(m，4H)，7.28(s，1H)，7.13-7.20(m，4H)，5.51(s，1H)，4.36-4.44(m，1H)，4.06-4.16(m，2H)，3.65-3.73(m，1H)，3.49-3.58(m，4H)，3.21-3.25(m，1H)，2.69-2.75(m，1H)。
实施例58：对映异构体2：(1.2mg，1.7％产率)；LCMS：m/z＝540.3(M+H)；rt 1.707min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.24-8.28(m，1H)，8.15(d，J＝9.0Hz，1H)，7.84-7.87(m，1H)，7.66-7.77(m，4H)，7.27-7.30(m，1H)，7.13-7.19(m，4H)，5.51(s，1H)，4.36-4.42(m，1H)，4.05-4.16(m，2H)，3.64-3.72(m，1H)，3.49-3.57(m，4H)，3.21-3.24(m，1H)，2.70-2.75(m，1H)。
中间体41
1-(双(4-氟苯基)甲基)-N-环丙基哌嗪-2-甲酰胺，HCl
将4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(环丙基氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.297mmol)于含HCl的二噁烷(1.5mL，49.4mmol)中的搅拌溶液在室温搅拌1小时。在高真空下浓缩反应混合物，产生呈棕色固体状的1-(双(4-氟苯基)甲基)-N-环丙基哌嗪-2-甲酰胺的HCl盐(100mg，83％产率)。LCMS：m/z＝372.4(M+H)；rt 1.21 min。LC-MS方法：柱-XBridge BEH XP C18(50×2.1mm，2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；0.1％TFA；溶剂B：5％水∶95％乙腈；0.1％TFA)。
实施例59
1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-N-环丙基哌嗪-2-甲酰胺
向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(150mg，0.364mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.191mL，1.092mmol)及1-(双(4-氟苯基)甲基)-N-环丙基哌嗪-2-甲酰胺的HCl盐(148mg，0.364mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物，产生棕色胶状物。粗化合物通过(使用12g硅胶柱；使用60-64％乙酸乙酯/石油醚)来提纯，产生呈棕色固体状的1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-N-环丙基哌嗪-2-甲酰胺(80mg，21.9％产率)。LCMS：m/z＝635.3(M+H)；rt 1.88 min。LC-MS：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
实施例60至61
1-(双(4-氟苯基)甲基)-N-环丙基-4-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酰胺
在氮气下，向1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-N-环丙基哌嗪-2-甲酰胺(80mg，0.126mmol)于NMP(5mL)中的搅拌溶液中添加锌(1.651mg，0.025mmol)及氰化锌(29.7mg，0.253mmol)。持续氮气净化3分钟且添加dppf(4.20mg，7.58μmol)及Pd2(dba)3(11.56mg，0.013mmol)。持续净化另外3分钟。历经5分钟将反应混合物加热至80℃且搅拌1小时。用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3x10mL)萃取反应混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生棕色油状物。经由制备型HPLC提纯粗物质。方法：柱-Sunfire C18(150x19mm)5μm；移动相A：10mM乙酸铵水溶液；移动相B：乙腈；梯度：50-68％B历时19分钟，流量17mL/min。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离方法：方法：柱-DAD-1 Cellulose-2(250x4.6)mm，5微米；DAD-2 Cellulose-4(250x4.6)mm，5μm；移动相：0.1％DEA/乙腈；流量：2.0mL/min。
实施例60：对映异构体1：(4mg，5.46％产率)；LCMS：m/z＝580.3(M+H)；rt 1.894min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.26(d，J＝9.0Hz，1H)，8.22-8.02(m，2H)，7.68(dd，J＝11.7，8.6Hz，2H)，7.70(dd，J＝11.6，8.7Hz，2H)，7.28-7.05(m，4H)，5.42(s，1H)，4.36(d，J＝12.7Hz，1H)，4.16(dd，J＝13.2，3.7Hz，1H)，4.05(d，J＝13.9Hz，1H)，3.67(t，J＝10.8Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.45(t，J＝10.4Hz，1H)，3.23(br.s.，1H)，2.68-2.61(m，1H)，2.49-2.44(m，1H)，0.67-0.48(m，2H)，0.47-0.37(m，1H)，0.36-0.27(m，1H)。
实施例61：对映异构体2：(4mg，5.5％产率)；LCMS：m/z＝580.3(M+H)；rt 1.894min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.20-8.03(m，2H)，7.68(dd，J＝11.6，8.4Hz，2H)，7.70(dd，J＝11.6，8.7Hz，2H)，7.16(td，J＝8.8，1.5Hz，4H)，5.42(s，1H)，4.36(d，J＝11.5Hz，1H)，4.16(dd，J＝13.2，3.4Hz，1H)，4.05(d，J＝13.9Hz，1H)，3.67(t，J＝10.6Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.45(t，J＝10.4Hz，1H)，3.23(br.s.，1H)，2.71-2.61(m，1H)，2.48-2.42(m，1H)，0.65-0.49(m，2H)，0.47-0.40(m，1H)，0.36-0.23(m，1H)。
中间体42
4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1，3-二甲酸1-(叔丁酯)3-异丙酯
向1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(250mg，0.578mmol)于DMF(8mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(80mg，0.578mmol)及2-碘丙烷(0.347mL，3.47mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。用水(50mL)淬灭反应。混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生棕色油状物(270mg，84％产率)。LCMS：m/z＝475.5(M+H)；rt 1.60 min。LC-MS方法：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.3分钟，流量0.7mL/min。
中间体43
1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸异丙酯，HCl
在室温，将4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1，3-二甲酸1-(叔丁酯)3-异丙酯(270mg，0.569mmol)于含HCl的二噁烷(1.5mL，6.00mmol)中的经搅拌溶液搅拌1小时。在高真空下浓缩反应混合物，产生呈棕色固体状的1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸异丙酯的HCl盐(230mg，90％产率)。LCMS：m/z＝375.2(M+H)；rt 1.606 min。LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
实施例62至63
1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸异丙酯
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(100mg，0.300mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.157mL，0.900mmol)及1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸异丙酯的HCl盐(123mg，0.300mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌1小时。过滤反应混合物且在高真空下浓缩而产生棕色胶状物。经由制备型HPLC提纯粗物质。方法：柱-SUNFIRE C18(150mm x 19mm ID，5μm)；移动相A：10mM乙酸铵水溶液；移动相B：乙腈；梯度：40-60％B历时3.0分钟，流量17mL/min，接着在60-100％B保持17分钟，流量17mL/min。得到呈对映异构体混合物形式的产物。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离：方法：柱-DAD-1 Cellulose-2(250x4.6)mm，5微米；DAD-2 Cellulose-4(250x4.6)mm，5微米；移动相：0.1％DEA/甲醇；流量：2.0mL/min。
实施例62：对映异构体1：(17.5mg，10.0％产率)；LCMS：m/z＝558.3(M+H)；rt2.156 min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.8，5.4Hz，2H)，7.43-7.30(m，2H)，7.23-7.06(m，4H)，6.12(s，1H)，5.20(s，1H)，4.74(dt，J＝12.5，6.3Hz，1H)，4.65(d，J＝13.2Hz，1H)，4.01(d，J＝10.3Hz，1H)，3.58-3.50(m，3H)，3.47(dd，J＝13.1，3.8Hz，1H)，3.38-3.33(m，2H)，3.19-3.09(m，1H)，2.66-2.54(m，1H)，1.12-0.95(m，3H)，0.93-0.85(m，3H)。
实施例63：对映异构体2：(20.7mg，11.4％产率)；LCMS：m/z＝558.3(M+H)；rt2.157 min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，8.17(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59-7.66(m，2H)，7.45-7.50(m，2H)，7.12-7.21(m，4H)，5.32(s，1H)，4.72-4.80(m，1H)，4.46-4.54(m，1H)，4.25-4.37(m，1H)，3.94-4.02(m，1H)，3.47-3.57(m，5H)，2.66-2.73(m，2H)，1.03(d，J＝6.4Hz，3H)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例64至65
1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸异丙酯
向三氟甲烷磺酸3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(40mg，0.112mmol)于乙腈(6mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.059mL，0.335mmol)及1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸异丙酯的HCl盐(45.9mg，0.112mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌1小时。过滤反应混合物且在高真空下浓缩而产生棕色胶状物。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在18％B保持2分钟，18-67％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生呈对映异构体混合物形式的产物。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离：方法：柱-DAD-1 Cellulose-2(250x4.6)mm，5微米；DAD-2 Cellulose-4(250x4.6)mm，5微米；移动相：0.1％DEA/乙腈∶IPA(70∶30)；流量：2.0mL/min。
实施例64：对映异构体1：(5.6mg，8.6％产率)；LCMS：m/z＝583.3(M+H)；rt 2.21min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，8.17(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.54-7.39(m，2H)，7.16(q，J＝9.0Hz，4H)，5.32(s，1H)，4.76(quin，J＝6.2Hz，1H)，4.50(d，J＝13.2Hz，1H)，4.37-4.21(m，1H)，3.98(dd，＝13.1，3.3Hz，1H)，3.65-3.44(m，4H)，3.37(br.s.，1H)，2.81-2.62(m，2H)，1.03(d，J＝6.4Hz，3H)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例65：对映异构体2：(5.2mg，8.0％产率)；LCMS：m/z＝583.3(M+H)；rt 2.21min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，8.17(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.54-7.40(m，2H)，7.16(q，J＝9.0Hz，4H)，，5.32(s，1H)，4.76(dt，J＝12.5，6.2Hz，1H)，4.50(d，J＝13.2Hz，1H)，4.35-4.24(m，1H)，3.98(dd，J＝13.2，3.4Hz，1H)，3.63-3.45(m，5H)，2.77-2.63(m，2H)，1.03(d，J＝6.4Hz，3H)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H)。
中间体44
(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-1，2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(220mg，0.660mmol)于乙腈(6mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.346mL，1.981mmol)及(S)-哌嗪-1，2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(161mg，0.660mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌3小时。在高真空下浓缩反应混合物，得到棕色胶状物。粗化合物通过(使用12g硅胶柱；使用68-73％乙酸乙酯/石油醚)提纯，产生呈棕色胶状的(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-1，2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(230mg，80％产率)。LCMS：m/z＝428.2(M+H)；rt 2.367 min。LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液：乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
中间体45
(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯，TFA
向(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-1，2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(230mg，0.538mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.415mL，5.38mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。在高真空下浓缩反应混合物，产生呈棕色胶状的(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯的TFA盐(230mg，80％产率)。LCMS：m/z＝328.2(M+H)；rt 0.751 min。LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75X3mm-2.6μm)；移动相A：0.1％TFA/Milli-Q水；移动相B：0.1％TFA/乙腈；梯度：20-100％B历时4.0分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min，100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
实施例66
(S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
向(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯的TFA盐(60mg，0.136mmol)于乙腈(6mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.024mL，0.136mmol)及4，4′-(氯亚甲基)双(氟苯)(32.4mg，0.136mmol)。历经3分钟将反应混合物加热至80℃且搅拌16小时。过滤反应混合物且在高真空下浓缩而产生棕色胶状物。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Inersil ODS，21x250mm，5μm颗粒；移动相A：10mM乙酸铵pH 4.5+乙酸；移动相B：甲醇∶乙腈(1∶1)；梯度：70-100％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：18mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(9.6mg，13.15％产率)；LCMS：m/z＝530.2(M+H)；rt 2.1 min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEHXP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(d，J＝9.0Hz，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.43-7.30(m，2H)，7.24-7.04(m，4H)，6.14(s，1H)，5.17(s，1H)，4.78(d，J＝12.5Hz，1H)，3.64(d，J＝10.3Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.54(s，3H)，3.46-3.34(m，2H)，3.20-3.12(m，1H)，3.09-2.99(m，1H)，2.68-2.61(m，1H)。
实施例67至68
4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯
向4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(150mg，0.458mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.240mL，1.375mmol)及1-(氯(4-氟苯基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯(123mg，0.458mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌3小时。过滤反应混合物且在高真空下浓缩而产生棕色胶状物。粗物质经由制备型HPLC方法提纯：方法：柱-SUNFIRE C18(150mm x 19mm ID，5μm)；移动相A：10mM乙酸铵水溶液；移动相B：乙腈；梯度：40-60％B历时3.0分钟，流量17mL/min，接着在60-100％B保持17分钟，流量17mL/min。异构体-A(非对映异构体混合物)：实施例67；及异构体-B(非对映异构体混合物)：实施例68。使用手性HPLC分离对映异构体。
实施例69至70
4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯
使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离方法用于异构体-A(非对映异构体混合物)：实施例67：方法：柱-纤维素C5(250x4.6)mm，5微米；移动相A：0.1％DEA/甲醇；流量：1.0mL/min。异构体-1(同手性)：实施例69：(4.2mg，34.1％产率)；LCMS：m/z＝560.2(M+H)；rt 2.091 min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，1H)，7.55-7.34(m，3H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，6.88(dd，J＝11.4，2.6Hz，1H)，6.77(td，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.13(s，1H)，5.52(s，1H)，4.67(d，J＝12.2Hz，1H)，3.85-3.71(m，3H)，3.60(s，4H)，3.56-3.47(m，4H)，3.40-3.35(m，1H)，3.23(dd，J＝12.5，3.9Hz，1H)，3.14-3.04(m，1H)，2.59-2.53(m，1H)。异构体-2(同手性)：实施例70：(1.8mg，15.0％产率)；LCMS：m/z＝560.2(M+H)；rt 2.091 min；LC-MS方法：柱-X BridgeBEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，1H)，7.55-7.36(m，3H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，6.88(dd，J＝11.5，2.4Hz，1H)，6.77(td，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.13(s，1H)，5.52(s，1H)，4.67(d，J＝12.7Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.60(s，4H)，3.56-3.48(m，4H)，3.43-3.33(m，1H)，3.23(dd，J＝12.5，3.9Hz，1H)，3.14-3.03(m，1H)，2.55(d，J＝11.7Hz，1H)。
实施例71至72
4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯
手性分离方法：柱：Chiralcel ODH(250x4.6)mm；5μm；等度模式，共溶剂：0.2％NH4OH/甲醇及乙腈(1∶1)；共溶剂百分比：30％，柱温：30℃；背压：100巴；总流量：4g/min。手性分离异构体-B(非对映异构体混合物)实施例68。异构体-1(同手性)：实施例71：(4.9mg，37.8％产率)；LCMS：m/z＝560.2(M+H)；rt 2.11 min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝9.0Hz，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78(t，J＝7.8Hz，1H)，7.37-7.19(m，2H)，7.19-7.02(m，2H)，6.92-6.76(m，2H)，6.21-6.06(m，1H)，5.55-5.37(m，1H)，4.81(d，J＝12.5Hz，1H)，3.85-3.70(m，4H)，3.60(s，4H)，3.58-3.44(m，4H)，3.44-3.36(m，1H)，3.11-3.00(m，1H)，2.76-2.67(m，1H)。异构体-2(同手性)：实施例72：(4.7mg，36.2％产率)；LCMS：m/z＝560.3(M+H)；rt 2.11 min；LC-MS方法：柱-X BridgeBEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.13-8.18(m，1H)，8.06-8.10(m，1H)，7.79(t，J＝7.8Hz，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.08-7.15(m，2H)，6.81-6.88(m，2H)，6.14(s，1H)，5.47(s，1H)，4.79-4.84(m，1H)，3.76(s，3H)，3.59-3.65(m，1H)，3.58(s，3H)，3.53(s，3H)，3.35-3.45(m，1H)，2.96-3.12(m，2H)，2.69-2.73(m，1H)，2.52-2.54(m，1H)。
中间体46
8-羟基-5-甲基-7-硝基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-羟基-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1g，4.97mmol)于乙酸(10mL)中的搅拌溶液中添加硝酸(0.666mL，14.91mmol)。将混合物加热至80℃维持1小时。将反应混合物冷却至室温且用水稀释，搅拌10分钟且过滤所得固体，产生呈浅黄色固体状的8-羟基-5-甲基-7-硝基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(0.805g，65.1％产率)；LCMS：m/z＝247.2(M+H)；rt 1.190 min。LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
中间体47
三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-3-硝基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯
在氮气氛围下，在0℃，向8-羟基-5-甲基-7-硝基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(0.25g，1.016mmol)于无水DCM(10mL)中的悬浮液中添加TEA(0.212mL，1.523mmol)，随后添加三氟甲烷磺酸酐(0.183mL，1.117mmol)。搅拌反应混合物3小时。将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发，产生呈淡棕色固体状的三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-3-硝基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(0.25g，48.8％产率)；LCMS：m/z＝379.2(M+H)；rt 1.66 min。LC-MS方法：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.2分钟，流量0.7mL/min。
实施例73
1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-3-硝基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-3-硝基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(80mg，0.212mmol)于乙腈(6mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.111mL，0.635mmol)及1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯的HCl盐(81mg，0.212mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌1小时。过滤反应混合物且在高真空下浓缩而产生棕色胶状物。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Sunfire C18，19x150mm，5μm颗粒；移动相A：10mM乙酸铵pH 4.5+乙酸；移动相B：甲醇∶乙腈(1∶1)；梯度：60-80％B历时15分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：17mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生呈对映异构体混合物形式的产物。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离方法：柱：Chiralcel ODH(250x4.6)mm；5μm；等度模式，共溶剂：0.2％NH4OH/甲醇及乙腈(1∶1)；共溶剂百分比：25％，柱温：30℃；背压：100巴；总流量：3g/min。实施例73：对映异构体1：(3.0mg，2.4％产率)；LCMS：m/z＝575.2(M+H)；rt 2.206 min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，8.22(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.6，5.9Hz，2H)，7.42(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.24-7.06(m，4H)，5.25(s，1H)，3.79(d，J＝10.3Hz，2H)，3.65-3.55(m，4H)，3.53(s，4H)，3.28(br.s.，3H)。
实施例74至75
1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-3-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
在0℃，向1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(90mg，0.170mmol)于乙腈(6mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含有1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮鎓双环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)(78mg，0.221mmol)的THF\H2O(0.5\0.5mL)。在0℃搅拌反应混合物1.5小时。使反应混合物缓慢升温至室温且再搅拌1.5小时。在减压下浓缩反应混合物，产生棕色油状物。粗物质经由制备型HPLC(方法)提纯：柱：Sun fire OBD(250x30ID)5μm；移动相A：10mM乙酸铵/Milli Q水；移动相B：乙腈；流量：25mL/min；梯度：60-100％B历时20分钟。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生呈对映异构体混合物形式的产物。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离方法：柱-CelluloseC4(250×21)mm，5微米；移动相A：移动相B：100％甲醇；流量：20mL/min。
实施例74：对映异构体1：(2.7mg，2.9％产率)；LCMS：m/z＝548.2(M+H)；rt 2.15min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.25-7.99(m，2H)，7.59(dd，J＝8.7，5.7Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.7，5.7Hz，2H)，7.26-7.04(m，4H)，5.19(s，1H)，4.07(d，J＝13.9Hz，1H)，3.71-3.57(m，5H)，3.55(s，3H)，3.49-3.38(m，2H)，3.35(br.s.，1H)，2.59(d，J＝11.2Hz，1H)。
实施例75：对映异构体2：(4.0mg，7.254.27％产率)；LCMS：m/z＝548.2(M+H)；rt2.15 min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.28-8.09(m，2H)，7.59(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.24-7.03(m，4H)，5.19(s，1H)，4.07(d，J＝12.2Hz，1H)，3.70-3.57(m，5H)，3.55(s，3H)，3.50-3.37(m，2H)，3.37-3.32(m，1H)，2.59(d，J＝11.2Hz，1H)。
实施例76至77
1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(3-氯-6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
向1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(120mg，0.227mmol)于DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加NCS(60.5mg，0.453mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。用水(5mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3x10mL)萃取反应混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生棕色油状物。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在50％B保持0分钟，50-72％B历时15分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生呈对映异构体混合物形式的产物。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离方法：方法：柱-LuxCelluloseC2(250×21.2)mm，5微米；移动相：含0.1％氢氧化铵的乙腈∶甲醇(70∶30)；流量：20mL/min。
实施例76：对映异构体1：(20.3mg，15.9％产率)；LCMS：m/z＝564.2(M+H)；rt 2.35min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEHXP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.28-8.10(m，2H)，7.61(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.51-7.34(m，2H)，7.23-7.06(m，4H)，5.33(s，1H)，3.95(dd，J＝12.7，3.4Hz，1H)，3.79(d，J＝12.7Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.56-3.41(m，6H)，3.41-3.33(m，1H)，2.59(d，J＝11.2Hz，1H)。
实施例77：对映异构体2：(17.5mg，0.031mmol，13.69％产率)；LCMS：m/z＝564.2(M+H)；rt 2.35 min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28-8.09(m，2H)，7.61(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.49-7.38(m，2H)，7.24-7.05(m，4H)，5.33(s，1H)，3.95(dd，J＝12.7，3.4Hz，1H)，3.79(d，J＝12.2Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.55-3.41(m，6H)，3.41-3.33(m，1H)，2.59(d，J＝10.5Hz，1H)。
中间体48
4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羟基丙-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，在0℃，历经3分钟将含有氯化甲基镁的THF(1.120mL，3.36mmol)逐滴添加至4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1，3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(0.3g，0.672mmol)于四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液中。使反应混合物缓慢升温至室温且搅拌3小时。用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3x100mL)萃取反应混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生呈棕色油状的4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羟基丙-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(290mg，92％产率)。LCMS：m/z＝447.3(M+H)；rt 3.58 min；LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液：乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
中间体49
2-(1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)丙-2-醇，HCl
存在于含HCl的二噁烷(3.0mL，99mmol)中的4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羟基丙-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(240mg，0.537mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。在高真空下浓缩反应混合物，产生呈棕色固体状的2-(1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)丙-2-醇的HCl盐(180mg，65.6％产率)。LCMS：m/z＝347.3(M+H)；rt 1.26 min。LC-MS方法：柱-AQUITYUPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.2分钟，流量0.7mL/min。
实施例78至79
8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羟基丙-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(100mg，0.300mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.157mL，0.900mmol)及2-(1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)丙-2-醇的HCl盐(115mg，0.300mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物，产生棕色油状物。粗物质经由制备型HPLC(方法)方法提纯：柱-SUNFIRE C18(150mm x 19mm ID，5μm)；移动相A：10mM乙酸铵水溶液；移动相B：乙腈；梯度：40％B历时2.0分钟，40-60％B历时1.0分钟，60-100％B历时17分钟，流量17mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生呈对映异构体混合物形式的产物。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离方法：方法：柱-CelluloseC4(250×21)mm，5微米；移动相A：移动相B：含有0.1％DEA的乙腈∶甲醇(70∶30)；流量：20mL/min。
实施例78：对映异构体1：(34mg，20.1％产率)；LCMS：m/z＝530.3(M+H)；rt 1.961min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.43-7.31(m，2H)，7.17-7.01(m，4H)，5.94(s，1H)，5.49(s，1H)，3.93-3.87(m，1H)，3.68(dd，J＝13.4，6.4Hz，1H)，3.61-3.51(m，3H)，3.48-3.33(m，1H)，3.28-3.19(m，1H)，3.18-3.11(m，1H)，2.78(q，J＝7.3Hz，3H)，1.18-1.05(m，6H)。
实施例79：对映异构体2：(34mg，20.7％产率)；LCMS：m/z＝530.3(M+H)；rt 1.961min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，8.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.37(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.20-6.98(m，4H)，5.94(s，1H)，5.49(s，1H)，3.89(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，3.68(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，3.60-3.50(m，3H)，3.48-3.31(m，1H)，3.29-3.19(m，1H)，3.15(d，J＝12.0Hz，1H)，2.75(q，J＝7.1Hz，3H)，1.17-1.01(m，6H)。
实施例80至81
8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(2-氟丙-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在0℃，向8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羟基丙-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(0.1g，0.189mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加DAST(0.050mL，0.378mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温且搅拌2小时。将反应混合物用水(20mL)淬灭且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生棕色油状物。粗物质经由制备型HPLC(方法)方法提纯：柱-Sun fire C18(150x20mm)5μm；移动相A：10mM乙酸铵水溶液；移动相B：乙腈；梯度：60-100％B历时16分钟，100-60％B历时1分钟，流量20mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生呈对映异构体混合物形式的产物。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离方法：柱：Chiralcel ODH(250x4.6)mm；5μm；等度模式，共溶剂：0.2％NH4OH/甲醇+乙腈(1∶1)；共溶剂百分比：25％，柱温：30℃；背压：100巴；总流量：3g/min。
实施例80：对映异构体1：(7mg，6.8％产率)；LCMS：m/z＝532.2(M+H)；rt 2.292min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.34(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.11(td，J＝8.9，6.7Hz，4H)，5.91(s，1H)，5.36(s，1H)，4.06(dd，J＝13.3，5.7Hz，1H)，3.75(dd，J＝13.4，6.8Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.27(d，J＝10.8Hz，2H)，3.23-3.09(m，2H)，2.77(d，J＝12.0Hz，1H)，1.45(s，2H)，1.40(s，1H)，1.37(s，1H)，1.31(s，2H)。
实施例81：对映异构体2：(9mg，9.0％产率)；LCMS：m/z＝532.3(M+H)；rt 2.292min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18(d，J＝9.0Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.34(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.11(td，J＝8.8，6.6Hz，4H)，5.91(s，1H)，5.36(s，1H)，4.06(dd，J＝13.1，5.0Hz，1H)，3.75(dd，J＝13.2，7.1Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.30-3.11(m，4H)，2.77(d，J＝13.4Hz，1H)，1.45(s，2H)，1.40(s，1H)，1.37(s，1H)，1.31(s，2H)。
中间体54
5-甲基-8-(3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(120mg，0.360mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.189mL，1.080mmol)及2-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪(103mg，0.540mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌1小时。在高真空下浓缩反应混合物，产生呈棕色胶状的5-甲基-8-(3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(100mg，74.2％产率)；LCMS：m/z＝375.2(M+H)；rt 1.473min。LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
实施例84
8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向5-甲基-8-(3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(60mg，0.160mmol)于乙腈(6mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(77mg，0.801mmol)及4，4′-(氯亚甲基)双(氟苯)(57.4mg，0.240mmol)。将反应混合物加热至85℃且搅拌16小时。过滤反应混合物且在高真空下浓缩而产生棕色胶状物。粗物质经由制备型HPLC(方法)方法提纯：柱-X-Bridge Phenyl(250mm x 19mm ID，5μm)；移动相A：缓冲液：缓冲液∶10mm碳酸氢铵水溶液pH 9.5；移动相B：乙腈∶甲醇(1∶1)；梯度：70-85％B历时11分钟，流量17mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(8.2mg，8.9％产率)；LCMS：m/z＝577.3(M+H)；rt 2.132 min；LC-MS方法：柱-X BridgeBEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.32(d，J＝4.9Hz，1H)，8.16(d，J＝9.0Hz，1H)，8.11(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39-7.25(m，2H)，7.25-7.02(m，7H)，6.99(br.s.，2H)，6.33(br.s.，1H)，4.00(br.s.，1H)，3.51(s，3H)，3.20(d，J＝11.7Hz，1H)，3.08(br.s.，1H)，2.96(d，J＝9.8Hz，2H)，2.83(br.s.，1H)，2.40(s，3H)，1.09-0.90(m，3H)。
中间体57
4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丁酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，在氮气下，历时3分钟将含有氯化异丙基镁的THF(2.240mL，4.48mmol)逐滴添加至4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1，3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(0.4g，0.896mmol)于四氢呋喃(6mL)中的搅拌溶液中。使反应混合物缓慢升温至室温且搅拌3小时。用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应。混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生呈棕色油状的4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丁酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，97％产率)。LCMS：m/z＝459.2(M+H)；rt 4.25min。LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液：乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)：梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min：接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
中间体58
1-(1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙-1-酮
将4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丁酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.174mmol)添加至在二噁烷(26.5μL，0.872mmol)中的HCl搅拌溶液。在室温搅拌反应混合物1小时。在高真空下浓缩反应混合物，产生呈棕色固体状的1-(1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙-1-酮的HCl盐(71mg，78％产率)。LCMS：m/z＝359.2(M+H)；rt2.373min。LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75X3mm-2.6μm)；移动相A：0.1％TFA/Milli-Q水；移动相B：0.1％TFA/乙腈；梯度：20-100％B历时4.0分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min，100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
实施例86至87
8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丁酰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(60mg，0.18mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.094mL，0.540mmol)及1-(1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙-1-酮的HCl盐(71.1mg，0.18mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物，产生棕色油状物。粗物质经由制备型HPLC(方法)方法提纯：柱-X-Bridge Phenyl(250mm x 19mm ID，5μm)；移动相A：缓冲液：缓冲液：10mm碳酸氢铵水溶液pH 9.5；移动相B：乙腈；梯度：50-75％B历时12分钟，流量17mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生呈对映异构体混合物形式的产物。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离方法：方法：柱-CelluloseC4(250×21)mm，5微米；移动相A：移动相B：0.1％DEA/甲醇；流量：20mL/min。
实施例86：对映异构体1：(3.2mg，3.2％产率)；LCMS：m/z＝542.3(M+H)；rt 2.31min；LC-MS方法：柱-X：Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μ；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.7，5.7Hz，2H)，7.37(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.15(q，J＝8.6Hz，4H)，6.16(s，1H)，5.26(s，1H)，5.01(d，J＝12.2Hz，1H)，3.77(br.s.，1H)，3.63-3.51(m，4H)，3.48(t，J＝12.0Hz，1H)，3.24(dd，J＝13.1，4.3Hz，1H)，3.17-3.08(m，1H)，3.05-2.96(m，1H)，2.62(d，J＝12.2Hz，1H)，0.85(d，J＝6.4Hz，3H)，0.55(d，J＝7.1Hz，3H)。
实施例87：对映异构体2：(3.4mg，3.4％产率)；LCMS：m/z＝542.2(M+H)；rt 2.31min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，8.10(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.37(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.15(q，J＝8.6Hz，4H)，6.16(s，1H)，5.26(s，1H)，5.01(d，J＝13.0Hz，1H)，3.77(br.s.，1H)，3.63-3.51(m，4H)，3.48(t，J＝11.5Hz，1H)，3.24(dd，J＝13.1，4.3Hz，1H)，3.17-3.10(m，1H)，3.06-2.97(m，1H)，2.62(d，J＝11.5Hz，1H)，0.85(d，J＝6.4Hz，3H)，0.55(d，J＝7.1Hz，3H)。
中间体59
4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羟基-3-甲基丁-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，在氮气下，历时3分钟将含有氯化甲基镁的THF(1.163mL，3.49mmol)逐滴添加至4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丁酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(320mg，0.698mmol)于四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液中。使反应混合物缓慢升温至室温且搅拌3小时。用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生呈棕色油状的4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羟基-3-甲基丁-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(230mg，36.1％产率)。LCMS：m/z＝475.5(M+H)；rt 1.32 min。LC-MS方法：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.3分钟，流量0.7mL/min。
中间体60
2-(1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)-3-甲基丁-2-醇，HCl
在室温，将4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羟基-3-甲基丁-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.485mmol)于含有HCl的二噁烷(3.0mL，99mmol)中的溶液搅拌1小时。在高真空下浓缩反应混合物，产生呈棕色固体状的2-(1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)-3-甲基丁-2-醇的HCl盐(200mg，50.2％产率)。LCMS：m/z＝375.2(M+H)；rt 2.574 min。LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75X3mm-2.6μm)；移动相A：0.1％TFA/Milli-Q水；移动相B：0.1％TFA/乙腈；梯度：20-100％B历时4.0分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min，100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
实施例88至89
8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羟基-3-甲基丁-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(80mg，0.240mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.126mL，0.720mmol)及2-(1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)-3-甲基丁-2-醇，HCl(99mg，0.240mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物，产生棕色油状物。粗物质经由制备型HPLC(方法)方法提纯：柱-sun fire C18(150mm x 19mm ID，5μm)；移动相A：0.1％TFA水溶液；移动相B：乙腈；梯度：20％B历时2.0分钟，20-60％B历时13分钟，流量20mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生呈非对映异构体混合物形式的产物。非对映异构体1(外消旋物/主要)及非对映异构体2(外消旋物/次要)；使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离方法：方法：柱-LuxCelluloseC4(250×21.2)mm，5微米；移动相A：移动相B：0.1％DEA/甲醇；流量：20mL/min。
实施例88：非对映异构体1、对映异构体1：(9.3mg，6.7％产率)；LCMS：m/z＝558.3(M+H)；rt 2.21 min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.07(td，J＝8.8，5.4Hz，4H)，5.87(s，1H)，5.42(s，1H)，4.14-4.05(m，2H)，3.61-3.46(m，5H)，3.30-3.25(m，1H)，3.11(br.s.，2H)，2.90(s，1H)，2.74(s，1H)，1.02(s，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，0.52(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例89：非对映异构体1：对映异构体2：(5.6mg，4.0％产率)；LCMS：m/z＝558.2(M+H)；rt 2.195min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.15-8.21(m，1H)，8.08-8.13(m，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.32-7.39(m，2H)，7.02-7.12(m，4H)，5.87(s，1H)，5.42(s，1H)，4.08(br d，J＝4.9Hz，1H)，3.50-3.61(m，5H)，3.26-3.29(m，1H)，3.07-3.13(m，2H)，2.79-2.86(m，1H)，2.52-2.55(m，1H)，1.92-2.00(m，1H)，1.02(s，3H)，0.82(d，J＝6.6Hz，3H)，0.52(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例90及91
8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(2-氟-3-甲基丁-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA
在0℃，向8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羟基-3-甲基丁-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(80mg，0.143mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加DAST(0.038mL，0.287mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温且搅拌2小时。将反应混合物用水(20mL)淬灭且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生棕色油状物。粗物质经由制备型HPLC(方法)方法提纯：柱-SUNFIRE C18(150mm x 19mm ID，5μm)；移动相A：10mM乙酸铵水溶液；移动相B：乙腈；梯度：70-85.33％B历时9.5分钟，流量17mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生非对映异构体混合物：非对映异构体1(外消旋物/主要)及非对映异构体2(外消旋物/次要)；使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离方法：方法：柱-DAD-1 Cellulose-2(250x4.6)mm，5微米；DAD-2 Cellulose-4(250x4.6)mm，5微米；移动相：0.1％DEA/乙腈∶IPA(70∶30)；流量：2.0mL/min。
实施例90：非对映异构体1、对映异构体1(同手性)：(3.1mg，3.2％产率)；LCMS：m/z＝560.3(M+H)；rt 2.506 min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)，7.33(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.22-6.99(m，4H)，5.95(s，1H)，5.30(s，1H)，4.23(dd，J＝13.4，6.6Hz，1H)，3.76(dd，J＝13.3，7.2Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.47-3.39(m，1H)，3.29(br.s.，1H)，3.26-3.15(m，3H)，2.90(t，J＝6.6Hz，1H)，1.33-1.12(m，3H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，0.55(d，J＝7.1Hz，3H)。
实施例91：非对映异构体1、对映异构体2(同手性)：(2.1mg，2.2％产率)；LCMS：m/z＝560.3(M+H)；rt 2.506min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.33(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，7.08(t，J＝8.9Hz，2H)，5.95(s，1H)，5.30(s，1H)，4.23(dd，J＝13.3，6.7Hz，1H)，3.76(dd，J＝13.3，7.5Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.47-3.39(m，1H)，3.29(br.s.，1H)，3.24-3.15(m，3H)，2.95-2.87(m，1H)，1.35-1.18(m，3H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，0.55(d，J＝7.1Hz，3H)。
中间体61
4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1，3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(1.5g，3.36mmol)于乙醇(15mL)中的搅拌溶液中添加NaBH4(0.635g，16.80mmol)及氯化钙(1.864g，16.80mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温且搅拌24小时。在减压下浓缩反应混合物且添加DCM(200mL)。经由硅藻土床过滤反应混合物。用水(100mL)淬灭反应。用DCM(3x100mL)萃取混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生棕色油状物。粗化合物通过(使用24g硅胶柱；使用13％-17％乙酸乙酯/石油醚)提纯，产生呈棕色固体状的4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.8g，56.3％产率)。LCMS：m/z＝419.2(M+H)；rt 3.39 min。LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
中间体62
4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.358mmol)于DMF(8mL)中的搅拌溶液中添加NaH(43.0mg，1.075mmol)。在0℃搅拌反应混合物10分钟，随后添加碘甲烷(0.034mL，0.538mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌3小时。用水(50mL)淬灭反应。混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生呈棕色胶状的4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.15g，97％产率)。LCMS：m/z＝433.5(M+H)；rt 2.31 min。LC-MS方法：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.2分钟，流量0.7mL/min。
中间体63
1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪，HCl
4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.231mmol)于含HCl的二噁烷(3.0mL，99mmol)中的搅拌溶液在室温搅拌1小时。在高真空下浓缩反应混合物，产生呈棕色固体状的1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪的HCl盐(85mg，100％产率)。LCMS：m/z＝333.2(M+H)；rt 2.16 min。LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75X3mm-2.6μm)；移动相A：0.1％TFA/Milli-Q水；移动相B：0.1％TFA/乙腈；梯度：20-100％B历时4.0分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min，100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
实施例92至93
8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(100mg，0.300mmol)于乙腈(6mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.157mL，0.900mmol)及1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪的HCl盐(111mg，0.300mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物，产生棕色油状物。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；梯度：在18％B保持0分钟，18-50％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生呈对映异构体混合物形式的产物。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离方法：方法：柱-CelluloseC4(250×21)mm，5微米；移动相A：移动相B：0.1％DEA/乙腈；流量：20mL/min。对映异构体混合物得到对映异构体1及对映异构体2。
实施例92：对映异构体1：(24.9mg，16.03％产率)；LCMS：m/z＝516.2(M+H)；rt2.21 min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62-7.41(m，4H)，7.15(td，J＝8.9，2.3Hz，4H)，6.11(s，1H)，5.14(s，1H)，4.13(d，J＝11.2Hz，1H)，3.77(d，J＝6.6Hz，2H)，3.62(d，J＝11.7Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.25-3.08(m，5H)，2.96(br.s.，1H)，2.80-2.71(m，1H)，2.55(br.s.，1H)。
实施例93：对映异构体2：(27.7mg，0.053mmol，17.74％产率)；LCMS：m/z＝516.2(M+H)；rt 2.21 min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(dt，J＝8.7，5.4Hz，4H)，7.15(td，J＝8.9，2.3Hz，4H)，6.11(s，1H)，5.14(s，1H)，4.13(d，J＝12.0Hz，1H)，3.77(d，J＝6.4Hz，2H)，3.62(d，J＝13.0Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.22-3.09(m，5H)，2.96(br.s，1H)，2.81-2.70(m，1H)，2.57-2.53(m，1H)。
中间体65
4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1，3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯
向哌嗪-1，3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(250mg，1.023mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.536mL，3.07mmol)及4，4′-(溴亚甲基)双(氯苯)(485mg，1.535mmol)。历经10分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌16小时。在高真空下浓缩反应混合物，得到棕色胶状物。粗化合物通过(使用24g硅胶柱；使用8％-12％乙酸乙酯/石油醚)来提纯，产生呈棕色胶状的4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1，3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(280mg，57.1％产率)。LCMS：m/z＝481.2(M+2H)；rt 1.803 min；LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：80％B历时0.5分钟，80-98％B历时2.5分钟，流量1.0mL/min，接着在98％B保持1分钟，流量1.0mL/min。
中间体66
1-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯，HCl
4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1，3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(400mg，0.834mmol)于含HCl的二噁烷(5.0mL，165mmol)中的溶液在室温搅拌1小时。在高真空下浓缩反应混合物，产生呈棕色固体状的1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯的HCl盐(320mg，86％产率)。LCMS：m/z＝379.2(M+H)；rt 2.44 min。LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75X3mm-2.6μm)；移动相A：0.1％TFA/Milli-Q水；移动相B：0.1％TFA/乙腈；梯度：20-100％B历时4.0分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min，100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
实施例94至95
1-(双(4-氯苯基)甲基)-4-(6-氰基-3-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
在0℃，将含有1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮鎓双环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)(65.5mg，0.185mmol)的THF\H2O(0.5\0.5mL)逐滴添加至1-(双(4-氯苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(80mg，0.142mmol)于乙腈(6mL)中的0℃搅拌溶液中。搅拌反应混合物1.5小时。使反应混合物缓慢升温至室温且再搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物，产生棕色油状物。粗物质经由制备型HPLC(方法)方法提纯：柱-SUNFIRE C18(150mm x 19mm ID，5μm)；移动相A：10mM乙酸铵水溶液；移动相B：乙腈；梯度：50-86％B历时15分钟，流量17mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生呈对映异构体混合物形式的产物。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离方法：方法：柱-Lux CelluloseC2(250×21.2)mm，5微米；移动相：含0.1％氢氧化铵的乙腈∶甲醇(70∶30)；流量：20mL/min。
实施例94：对映异构体1：(1.5mg，1.9％产率)；LCMS：m/z＝580.1(M+H)；rt 2.52min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.23-8.07(m，2H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49-7.30(m，6H)，5.19(s，1H)，4.07(d，J＝12.7Hz，1H)，3.70-3.57(m，4H)，3.55(s，3H)，3.50-3.39(m，2H)，2.59(d，J＝11.7Hz，2H)，2.11(s，1H)。
实施例95：对映异构体2：(1.5mg，1.9％产率)；LCMS：m/z＝580.1(M+H)；rt 2.52min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.23-8.09(m，2H)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49-7.32(m，6H)，5.19(s，1H)，4.07(d，J＝11.2Hz，1H)，3.72-3.56(m，5H)，3.54(s，3H)，3.49-3.39(m，2H)，2.59(d，J＝11.0Hz，1H)，2.11(s，1H)。
实施例96至97
1-(双(4-氯苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(85mg，0.255mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.134mL，0.765mmol)及1-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯的HCl盐(106mg，0.255mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物，产生棕色油状物。粗物质制备型HPLC(方法)方法提纯：柱-Sun fire C18(250x4.6mm)3.5μm；移动相A：10mM乙酸铵水溶液；移动相B：乙腈；梯度：40％B历时2分钟，40-60％B历时1分钟，60-100％B历时17分钟，流量：1mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生呈对映异构体混合物形式的产物。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离方法：柱：Chiral Pak IG(250x4.6)mm；5μ；共溶剂：0.2％NH4OH/甲醇+乙腈(1∶1)；共溶剂百分比：40％，柱温：30℃；背压：100巴；总流量：4g/min。
实施例96：对映异构体1：(3mg，2.1％产率)；LCMS：m/z＝562.2(M+H)；rt 2.49min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H)，7.47-7.29(m，6H)，6.14(s，1H)，5.17(s，1H)，4.79(d，J＝12.5Hz，1H)，3.65(d，J＝13.9Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.54(s，3H)，3.47-3.35(m，2H)，3.16(dd，J＝12.5，3.9Hz，1H)，3.10-2.99(m，1H)，2.65(d，J＝14.4Hz，1H)。
实施例97：对映异构体2：(4mg，2.8％产率)；LCMS：m/z＝562.2(M+H)；rt 2.49min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46-7.30(m，6H)，6.15(s，1H)，5.17(s，1H)，4.79(d，J＝12.2Hz，1H)，3.65(d，J＝9.8Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.56-3.47(m，3H)，3.46-3.36(m，2H)，3.16(dd，J＝12.3，3.5Hz，1H)，3.09-2.99(m，1H)，2.65(d，J＝13.9Hz，1H)。
实施例98
(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(220mg，0.453mmol)于DMF(8mL)中的搅拌溶液中添加NBS(121mg，0.680mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。在高真空下浓缩反应混合物，得到棕色胶状物。粗化合物通过(使用12g硅胶柱；使用56％-60％乙酸乙酯/石油醚)来提纯，产生呈棕色固体状的(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(150mg，58.7％产率)。LCMS：m/z＝564.2(M+H)；rt 4.045 min。LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
实施例99
(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5，7-二甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在氮气下，向(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(70mg，0.124mmol)于二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加甲基硼酸(11.14mg，0.186mmol)及K2CO3(51.4mg，0.372mmol)。持续氮气净化3分钟且添加PdCl2(dppf)(9.07mg，0.012mmol)。持续净化另外3分钟。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌16小时。反应混合物经由滤筒过滤且在高真空下浓缩而产生棕色胶状物。粗物质经由制备型HPLC(方法)方法提纯：柱-Sun fire C18(150x19mm)5μm；移动相A：10mM乙酸铵水溶液；移动相B：乙腈；梯度：50-68％B历时19分钟，流量17mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5，7-二甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(17.9mg，28.9％产率)。LCMS：m/z＝500.3(M+H)；rt 1.73 min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm，2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；0.1％TFA；溶剂B：5％水∶95％乙腈；0.1％TFA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.19-7.98(m，2H)，7.54(dd，J＝10.5，8.8Hz，2H)，7.56(dd，＝10.5，8.8Hz，2H)，7.15(td，J＝8.9，4.0Hz，4H)，4.87(s，1H)，3.84(d，J＝9.3Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.47-3.33(m，2H)，3.07(d，J＝11.7Hz，1H)，2.97-2.74(m，2H)，2.40(d，J＝11.5Hz，1H)，2.16(s，3H)，1.06(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例100至101
8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(90mg，0.179mmol)于DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加NCS(47.9mg，0.359mmol)。在室温搅拌反应混合物4小时。用水(5mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3x10mL)萃取反应混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生棕色油状物。经由制备型LC-MS提纯粗物质。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：WatersXBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在10％B保持0分钟，10-40％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生呈对映异构体混合物形式的产物。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离方法：方法：柱-CelluloseC5(250x30)mm，5微米；移动相A：0.1％氨的甲醇溶液；流量：30mL/min。
实施例100：对映异构体1：(9.8mg，10.2％产率)；LCMS：m/z＝536.2(M+H)；rt 2.33min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.18(q，J＝8.8Hz，2H)，7.66-7.49(m，4H)，7.15(td，J＝8.9，3.5Hz，4H)，5.20(s，1H)，4.25(br.s.，1H)，3.80(d，J＝10.0Hz，2H)，3.73-3.60(m，5H)，3.57(d，J＝12.2Hz，1H)，3.42-3.36(m，1H)，3.11-3.03(m，1H)，2.74(s，1H)，2.48(br.s.，1H)。
实施例101：对映异构体2：(6.5mg，6.8％产率)；LCMS：m/z＝536.2(M+H)；rt 2.33min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18(q，J＝8.8Hz，2H)，7.67-7.46(m，4H)，7.15(td，J＝8.9，3.4Hz，4H)，5.20(s，1H)，4.24(t，J＝5.3Hz，1H)，3.86-3.74(m，2H)，3.73-3.60(m，5H)，3.57(d，J＝12.2Hz，1H)，3.42-3.35(m，1H)，3.07(t，J＝10.1Hz，1H)，2.74(br.s.，1H)，2.48(br.s.，1H)。
中间体67
(R)-4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.496mmol)于乙腈(6mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(1.308mL，7.49mmol)及4，4′-(溴亚甲基)双(氯苯)(1183mg，3.74mmol)。历经10分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌16小时。在高真空下浓缩反应混合物，得到棕色胶状物。粗化合物通过(使用24g硅胶柱；使用8％-12％乙酸乙酯/石油醚)来提纯，产生呈棕色胶状的(R)-4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180mg，83％产率)。LCMS：m/z＝437.2(M+H)；rt 2.24 min。LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：80％B历时0.5分钟，80-98％B历时2.5分钟，流量1.0mL/min，接着在98％B保持1分钟，流量1.0mL/min。
中间体68
(R)-1-(双(4-氯苯基)甲基)-2-甲基哌嗪
将(R)-4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.390mmol)于含HCl的二噁烷(3.0mL，99mmol)中的溶液在室温搅拌1小时。在高真空下浓缩反应混合物，产生呈棕色固体状的HCl盐(110mg，84％产率)。LCMS：m/z＝336.2(M+H)；rt 2.39 min。LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75X3mm-2.6μm)；移动相A：0.1％TFA/Milli-Q水；移动相B：0.1％TFA/乙腈；梯度：20-100％B历时4.0分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min，100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
实施例102
(R)-4-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈
向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(100mg，0.243mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.127mL，0.728mmol)及(R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪HCl的HCl盐(90mg，0.243mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌3小时。在高真空下浓缩反应混合物，得到棕色胶状物。粗化合物通过(使用12g硅胶柱；使用58％-62％乙酸乙酯/石油醚)来提纯，产生呈棕色固体状的(R)-4-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(110mg，50.8％产率)。LCMS：m/z＝598.0(M+H)；rt 4.41 min。LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
实施例103
(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈
在氮气下，向(R)-4-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(80mg，0.134mmol)于NMP(5mL)中的搅拌溶液中添加锌(1.751mg，0.027mmol)及氰化锌(31.5mg，0.268mmol)。继续氮气净化5分钟。接着，添加dppf(4.45mg，8.04μmol)及Pd2(dba)3(12.26mg，0.013mmol)且持续净化另外3分钟。历经5分钟将反应混合物加热至80℃且搅拌4小时。用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3x10mL)萃取反应混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生棕色油状物。粗物质经由制备型HPLC(方法)提纯：DAD 1：Bridge phenyl(250mm×4.6mm)5μm；DAD-2：Inersil ODS(250mm×4.6mm)5μm；MPA：10mM乙酸铵水溶液pH 4.5；MPB：乙腈；梯度：30-60％B历时2分钟，60-100％B历时14分钟，接着在100％B保持4分钟；100-20％B历时1分钟；流量：2mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(35.0mg，47.6％产率)；LCMS：m/z＝543.2(M+H)；rt 2.729 min；LC-MS方法：柱-X BridgeBEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，8.15(d，J＝9.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(d，J＝8.6Hz，4H)，4.92(s，1H)，4.10(d，J＝13.7Hz，1H)，4.00(d，J＝12.2Hz，1H)，3.87(dd，J＝12.8，2.8Hz，1H)，3.60(t，J＝10.3Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.09-2.97(m，1H)，2.96-2.86(m，1H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)。一个质子峰与残余溶剂峰重合。
实施例104
(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，二甲基甲酰胺
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(60mg，0.180mmol)于乙腈(6mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.094mL，0.540mmol)及(R)-1-(双(4-氯苯基)甲基)-2-甲基哌嗪，HCl(66.9mg，0.180mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物，产生棕色油状物。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在12％B保持2分钟，12-60％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，二甲基甲酰胺(15.4mg，14.5％产率)；LCMS：m/z＝518.2(M+H)；rt 2.585 min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.6，3.7Hz，4H)，6.08(s，1H)，4.86(s，1H)，4.02(d，J＝10.5Hz，1H)，3.63-3.47(m，4H)，3.21-3.05(m，2H)，2.98(d，J＝6.4Hz，1H)，2.90(s，1H)，2.46(br.s.，1H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例105
(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，二甲基甲酰胺
向(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(45mg，0.087mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加NCS(23.18mg，0.174mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。将反应混合物用水(5mL)淬灭且用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生棕色油状物。经由制备型LC-MS(方法)提纯粗物质。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在10％B保持0分钟，10-40％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，二甲基甲酰胺(5.2mg，9.6％产率)；LCMS：m/z＝552.2(M+H)；rt2.779 min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17(q，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.6，1.2Hz，4H)，4.87(s，1H)，3.90-3.81(m，1H)，3.72-3.53(m，4H)，3.45-3.32(m，2H)，3.00-2.85(m，1H)，2.44(d，J＝11.7Hz，1H)，2.13-2.02(m，1H)，1.12-0.94(m，3H)。
中间体69
4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1，3-二甲酸1-(叔丁酯)3-环丙酯
向1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(350mg，0.809mmol)于DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加DCC(501mg，2.428mmol)及DMAP(99mg，0.809mmol)，随后添加环丙醇(94mg，1.619mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。用水(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取反应混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生棕色油状物。粗化合物通过(使用24g硅胶柱；使用11％-15％乙酸乙酯/石油醚)来提纯，产生棕色胶状物(50mg，13.1％产率)。LCMS：m/z＝473.2(M+H)；rt 4.201 min。LC-MS方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
中间体70
1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸环丙酯，HCl
4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1，3-二甲酸1-(叔丁酯)3-环丙酯(50mg，0.106mmol)于含HCl的二噁烷(16.07μL，0.529mmol)中的搅拌溶液在室温搅拌2小时。在高真空下浓缩反应混合物，产生呈棕色固体状的1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸环丙酯HCl(46mg，61.7％产率)；LCMS：m/z＝373.2(M+H)；rt 2.329 min。
实施例106及107
1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸环丙酯
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(50mg，0.150mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.079mL，0.450mmol)及1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸环丙酯，HCl(61.3mg，0.150mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物，产生棕色油状物。粗物质经由制备型HPLC方法提纯：柱-SUNFIRE C18(150mm x 19mm ID，5μm)；移动相A：10mM乙酸铵水溶液；移动相B：乙腈；梯度：40％B历时2.0分钟，40-60％B历时1.0分钟，60-100％B历时17分钟，流量17mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生呈对映异构体混合物形式的产物。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离方法：柱：Chiralcel ODH(250x4.6)mm；5μm；等度模式，共溶剂：0.2％NH4OH/甲醇+乙腈(1∶1)；共溶剂百分比：30％，柱温：30℃；背压：100巴；总流量：4g/min。
实施例106：对映异构体1：(10.7mg，12.3％产率)；LCMS：m/z＝556.3(M+H)；rt2.27 min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14-8.19(m，1H)，8.07-8.11(m，1H)，7.55-7.60(m，2H)，7.35-7.40(m，2H)，7.12-7.19(m，4H)，6.13(s，1H)，5.17(s，1H)，4.57-4.68(m，1H)，3.84-3.99(m，2H)，3.54(s，3H)，3.33-3.38(m，2H)，3.01-3.14(m，1H)，2.57-2.64(m，1H)，2.52-2.54(m，1H)，0.50-0.67(m，2H)，0.26-0.37(m，2H)。
实施例107：对映异构体2：(5.0mg，5.7％产率)；LCMS：m/z＝556.3(M+H)；rt 2.27min；LC-MS方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06-8.12(m，1H)，7.57(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.38(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.13-7.20(m，4H)，6.13(s，1H)，5.17(s，1H)，4.58-4.65(m，1H)，3.84-3.97(m，2H)，3.54(s，3H)，3.33-3.38(m，3H)，3.03-3.14(m，1H)，2.57-2.64(m，1H)。
中间体71
(4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲醇
在0℃，向4-氟-2-甲氧基苯甲醛(5g，32.4mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加溴化(4-氟苯基)镁(64.9mL，64.9mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。用饱和NH4Cl溶液淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL)萃取混合物两次。分离有机层，经Na2SO4干燥且蒸发至干，产生呈灰白色固体状的(4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲醇(4.5g，41.0％产率)。LC-MS方法：柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，流量：0.7mL/min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.92(d，J＝12.00Hz，1H)，7.76(d，J＝12.00Hz，1H)，7.21-7.27(m，2H)，6.85-6.94(m，3H)，5.84(s，1H)，3.78(s，3H)。
中间体72
1-(氯(4-氟苯基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯
向(4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲醇(200mg，0.799mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.175mL，2.398mmol)。加热反应混合物至45℃维持3小时。将反应混合物在高真空下蒸发至干，产生呈棕色液体状的1-(氯(4-氟苯基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯(170mg，69.7％产率)。方法：柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，流量：0.7mL/min。
中间体73
(2S，5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向1-(氯(4-氟苯基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯(200mg，0.744mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(239mg，1.117mmol)及DIPEA(0.390mL，2.233mmol)。加热反应混合物至80℃维持4小时。将反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。分离有机层且经Na2SO4干燥且蒸发至干，产生呈灰白色固体状的(2S，5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(160mg，39.5％产率)；LCMS：m/z＝447.4(M+H)；rt 1.75及1.76min(非对映异构体混合物)。方法：柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，流量：0.7mL/min。
中间体74
(2R，5S)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪
向(2S，5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.448mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加二噁烷中的HCl(1.120mL，4.48mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时且接着蒸发至干。固体用乙醚洗涤，产生呈灰白色固体状的(2R，5S)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪，HCl(190mg，82％产率)；LCMS：m/z＝347.4(M+H)；rt 1.48及1.56min(非对映异构体混合物)。方法：柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，流量：0.7mL/min。
实施例108及109
8-((2S，5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(2R，5S)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪，HCl(100mg，0.261mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.137mL，0.784mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(104mg，0.313mmol)。将反应物料加热至80℃维持16小时且蒸发至干。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Xbridge phenyl，21x250mm，5μm颗粒；移动相A：10mM碳酸氢铵pH 9.5；移动相B：乙腈；梯度：60-100％B历时14分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：18mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生呈非对映异构体混合物形式的产物。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离(制备型HPLC方法：柱：C2/160(250x20mm，5微米；移动相A：乙腈；移动相B：0.1％DEA/乙腈；流量：20mL/min)非对映异构体混合物，得到非对映异构体1(同手性)；rt12.690 min；及非对映异构体2(同手性)；rt 14.178 min。
实施例108：非对映异构体1：(6.3mg，4.4％产率)；LCMS：m/z＝530.3(M+H)；rt1.508 min；方法：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm，移动相A：95％水∶5％乙腈；0.1％TFA，移动相B：5％水∶95％乙腈；0.1％TFA，流量：1.1mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(d，J＝9.0Hz，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73(t，J＝7.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，7.13(t，J＝8.8Hz，2H)，6.90-6.66(m，2H)，5.99(s，1H)，4.98(s，1H)，4.57(br.s.，1H)，3.80(s，3H)，3.71(d，J＝12.0Hz，1H)，3.58-3.42(m，4H)，3.01(d，J＝6.5Hz，1H)，2.82(dd，J＝11.5，3.5Hz，1H)，2.39(d，J＝11.0Hz，1H)，1.45-1.20(m，3H)，1.04(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例109：非对映异构体2：(3.7mg，2.5％产率)；LCMS：m/z＝530.3(M+H)；rt1.568 min；方法：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μ，移动相A：95％水∶5％乙腈；0.1％TFA，移动相B：5％水∶95％乙腈；0.1％TFA，流量：1.1mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，7.71-7.61(m，1H)，7.49(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.12(t，J＝8.8Hz，2H)，6.89(dd，J＝11.6，2.6Hz，1H)，6.81(td，J＝8.6，2.4Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.06(s，1H)，4.56(br.s.，1H)，3.86(s，3H)，3.72(d，J＝12.7Hz，1H)，3.60-3.46(m，4H)，3.16(br.s.，1H)，2.82(dd，J＝12.1，3.5Hz，1H)，2.30(d，J＝12.2Hz，1H)，1.29(d，J＝6.6Hz，3H)，1.02(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例110
6-溴-4-((2S，5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈
向(2R，5S)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪，HCl(150mg，0.392mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.205mL，1.175mmol)及三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(194mg，0.470mmol)。加热反应混合物至80℃维持16小时。将反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。分离有机层，经Na2SO4干燥且蒸发至干燥。粗物质通过(柱：40g RediSep二氧化硅，溶剂运行：0-50％EtOAc/石油醚)提纯。产物用35％EtOAc/石油醚洗脱，得到6-溴-4-((2S，5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(110mg，33.7％产率)；LCMS：m/z＝610.4(M+H)；rt 1.35及1.39min。方法：柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，流量：0.7mL/min。
实施例111及112
8-((2S，5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈
向6-溴-4-((2S，5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(120mg，0.197mmol)于NMP(1mL)中的溶液中添加锌(2.58mg，0.039mmol)、dppf(6.56mg，0.012mmol)及氰化锌(46.3mg，0.394mmol)。将反应混合物在N2下除气且在N2下添加Pd2(dba)3(18.06mg，0.020mmol)。反应物料在微波下照射至80℃维持2小时。将反应混合物蒸发至干且通过制备型HPLC提纯。方法：(移动相A：10mM乙酸铵水溶液，移动相B：乙腈，柱：Sunfire C18，21.2x150mm，5μm，流量：20mL/min)(非对映异构体混合物)。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离(柱：Cellulose-C4(250x21mm)5微米，移动相A：乙腈，移动相B：甲醇，流量：20mL/min)非对映异构体混合物，得到非对映异构体1(同手性)，rt 17.824 min；及非对映异构体2(同手性)，rt20.415 min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生实施例111及实施例112。
实施例111：非对映异构体1：(1.5mg，1.3％产率)；LCMS：m/z＝555.3(M+H)；rt1.644 min；方法：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm，移动相A：95％水∶5％乙腈；0.1％TFA，移动相B：5％水∶95％乙腈；0.1％TFA，流量：1.1mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.25(d，J＝9.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84-7.69(m，1H)，7.54(dd，J＝8.5，6.0Hz，2H)，7.13(t，J＝8.8Hz，2H)，6.89-6.64(m，2H)，5.00(s，1H)，4.75(br.s.，1H)，4.22(dd，J＝12.8，3.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.61-3.48(m，3H)，3.46-3.35(m，1H)，3.08(dd，J＝11.5，3.5Hz，1H)，2.98(d，J＝6.0Hz，1H)，2.44(br.s.，1H)，1.44(d，J＝6.5Hz，3H)，0.88(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例112：非对映异构体2：(5.6mg，5.1％产率)；LCMS：m/z＝555.3(M+H)；rt1.768 min；方法：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm，移动相A：95％水∶5％乙腈；0.1％TFA，移动相B：5％水∶95％乙腈；0.1％TFA，流量：1.1mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.25(d，J＝9.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81-7.68(m，1H)，7.52(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，7.12(t，J＝8.8Hz，2H)，6.94-6.73(m，2H)，5.05(s，1H)，4.75(br.s.，1H)，4.22(dd，J＝12.5，3.0Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.64-3.48(m，3H)，3.42(d，J＝11.5Hz，1H)，3.14-3.00(m，2H)，2.37(d，J＝11.5Hz，1H)，1.42(d，J＝6.5Hz，3H)，0.85(d，J＝6.5Hz，3H)。
中间体75
4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯，HCl
向4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1，2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(3g，6.72mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加含HCl的1，4-二噁烷(16.80mL，67.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时且蒸发至干。将粗物质用乙醚洗涤，产生呈灰白色固体状的4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯，HCl(2.5g，70％产率)；LCMS：m/z＝347.4(M+H)；rt 1.61min。方法：柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，流量：0.7mL/min。
实施例114
4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
向4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(70mg，0.115mmol)于NMP(1mL)中的溶液中添加锌(1.504mg，0.023mmol)、dppf(3.83mg，6.90μmol)及氰化锌(27.0mg，0.230mmol)。将反应混合物在N2下除气且在N2下添加Pd2(dba)3(10.54mg，0.012mmol)。将反应物料在微波下照射至80℃维持2小时。将反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。分离有机层，经Na2SO4干燥且蒸发至干燥。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mmx 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在35％B保持2分钟，35-60％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(3.5mg，5.4％产率)；LCMS：m/z＝555.2(M+H)；rt 2.162 min。方法：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm，移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.25(d，J＝9.0Hz，1H)，8.17(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56-7.38(m，4H)，7.18(q，J＝8.8Hz，4H)，5.36(br.s.，1H)，4.51(s，1H)，4.16-4.05(m，1H)，3.94(d，J＝12.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.55(s，3H)，3.26(d，J＝12.0Hz，1H)，2.84(d，J＝9.5Hz，1H)，2.40(dd，J＝11.9，3.8Hz，1H)，2.31-2.23(m，1H)。
实施例115
4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
向4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯，HCl(111mg，0.291mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.085mL，0.485mmol)。在80℃加热反应混合物30分钟。接着，添加三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(100mg，0.243mmol)且持续加热16小时。将反应混合物蒸发至干燥。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在15％B保持0分钟，15-55％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，得到4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(4.6mg，3.1％产率)；LCMS：m/z＝610.2(M+H)；rt 2.344 min。方法：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm，移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51-7.39(m，4H)，7.17(q，J＝9.0Hz，4H)，5.40(br.s.，1H)，4.50(s，1H)，4.08(br.s.，1H)，3.89(d，J＝12.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.53(s，3H)，3.25(br.s.，1H)，2.82(d，J＝8.8Hz，1H)，2.41(d，J＝7.8Hz，1H)，2.24(d，J＝10.0Hz，1H)。
实施例116及117
4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
向4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(60mg，0.099mmol)于NMP(1mL)中的溶液添加锌(1.289mg，0.020mmol)、dppf(3.28mg，5.92μmol)及氰化锌(23.16mg，0.197mmol)。将反应混合物在N2下除气且在N2下添加Pd2(dba)3(9.03mg，9.86μmol)。将反应物料在微波下照射至80℃维持2小时。将反应物料用水稀释且用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。分离有机层，经Na2SO4干燥且蒸发至干燥。粗物质经由制备型HPLC(柱：X-Bridge Phenyl(250mm x 19mm ID，5μm)提纯。移动相A＝10mm乙酸铵pH 4.5，移动相B＝乙腈，流量17mL/min)。合并含有产物的洗脱级分且蒸发至干，产生4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(40mg，69.5％产率；对映异构体混合物)。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离(柱：Lux Cellulose-2(250x4.6)mm；5μm，0.2％NH4OH/甲醇+乙腈(1∶1))对映异构体混合物，产生对映异构体1；rt 5.52 min；及对映异构体2，rt 6.46 min。
实施例116：对映异构体1：(6.7mg，10.4％产率)；LCMS：m/z＝555.2(M+H)；rt3.229 min；方法：柱-Kinetex XB-C18(75X3mm-2.6μm)，移动相A：10mM NH4COOH水溶液∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM NH4COOH水溶液∶乙腈(2∶98)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29-8.21(m，1H)，8.20-8.11(m，1H)，7.46(br.s.，4H)，7.18(q，J＝8.9Hz，4H)，5.36(br.s.，1H)，4.51(s，1H)，4.24-4.01(m，1H)，3.82(s，3H)，3.55(s，3H)，2.90-2.77(m，1H)，2.07(s，4H)。
实施例117：对映异构体2：(8.1mg，12.5％产率)；LCMS：m/z＝555.2(M+H)；rt3.229 min；方法：柱-Kinetex XB-C18(75X3mm-2.6μm)，移动相A：10mM NH4COOH水溶液∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM NH4COOH水溶液∶乙腈(2∶98)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30-8.20(m，1H)，8.19-8.10(m，1H)，7.53-7.38(m，4H)，7.18(q，J＝9.0Hz，4H)，5.36(br.s.，1H)，4.51(s，1H)，4.19-4.05(m，1H)，3.86(s，3H)，3.56(s，3H)，2.84(d，J＝10.0Hz，1H)，2.41(dd，J＝3.8，11.8Hz，1H)，2.31-2.21(m，1H)，2.03(s，2H)。
中间体77
4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1，2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(2.3g，5.15mmol)于乙醇(25mL)中的溶液中添加氯化钙(2.86g，25.8mmol)。将反应混合物冷却至0℃且添加硼氢化钠(1.559g，41.2mmol)。在室温搅拌反应物料16小时。将反应混合物蒸发至干燥。添加水至反应物料中。用乙酸乙酯(50mL)萃取反应物料两次。分离有机层，经Na2SO4干燥且蒸发至干，产生呈灰白色固体状的4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.9g，70.5％产率)；LCMS：m/z＝419.4(M+H)；rt 2.05 min。方法：柱：AQUITY UPLCBEH C18(3.0x50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，流量：0.7mL/min。
中间体78
(4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)甲醇
向4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.167mmol)于1，4-二噁烷(4mL)中的溶液中添加二噁烷中的HCl(0.051mL，1.673mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。将反应混合物蒸发至干燥且用乙醚(10mL)洗涤，得到呈灰白色固体状的(4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)甲醇，HCl(50mg，94％产率)；LCMS：m/z＝319.4(M+H)；rt 1.19 min。方法：柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，流量：0.7mL/min。
实施例118
4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈
向(4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)甲醇，HCl(103mg，0.291mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.085mL，0.485mmol)。在80℃加热反应混合物30分钟。接着，添加三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(100mg，0.243mmol)且持续加热反应物料16小时。将反应物料蒸发至干燥。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在30％B保持0分钟，30-65％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(2.2mg，1.5％产率)；LCMS：m/z＝580.2(M+H)；rt 2.217 min。方法：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm，移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.93-7.97(m，1H)，7.86-7.90(m，1H)，7.48-7.56(m，4H)，7.13-7.20(m，4H)，4.80-4.92(m，1H)，4.59-4.69(m，1H)，4.43(s，1H)，3.97-4.13(m，2H)，3.61-3.68(m，1H)，3.49-3.55(m，4H)，2.80-2.91(m，2H)，2.43-2.46(m，1H)，2.01-2.10(m，1H)。
实施例119
8-((2R，5S)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(2S，5R)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪，HCl(100mg，0.261mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.137mL，0.784mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(104mg，0.313mmol)。将反应物料加热至80℃维持16小时且蒸发至干。粗物质经由制备型HPLC(柱：Xbridge Phenyl(250mm x19mm ID，5μm)，移动相A＝10mM碳酸氢铵pH 9.5/H2O，移动相B＝乙腈，流量19mL/min)提纯。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生呈非对映异构体混合物形式的产物。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离(Chiralpak IG(250x4.6)mm；5，10mM乙酸铵/乙醇)非对映异构体混合物，得到非对映异构体1(同手性)；rt 6.8 min；及非对映异构体2(同手性)；rt 7.52 min。
实施例119：非对映异构体1：(8.0mg，5.7％产率)；LCMS：m/z＝530.3(M+H)；rt1.573 min；方法：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm，移动相A：95％水∶5％乙腈；0.1％TFA，移动相B：5％水∶95％乙腈；0.1％TFA，流量：1.1mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，8.04-8.09(m，1H)，7.71-7.78(m，1H)，7.52(dd，J＝8.8，5.8Hz，2H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，6.78-6.85(m，2H)，6.00(s，1H)，4.99(s，1H)，4.53-4.64(m，1H)，3.80(s，3H)，3.67-3.74(m，1H)，3.50-3.56(m，4H)，2.98-3.06(m，1H)，2.79-2.87(m，1H)，2.37-2.43(m，1H)，1.31(d，J＝6.5Hz，3H)，1.04(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例120
8-((2R，5S)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(2S，5R)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪，HCl(40mg，0.104mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.055mL，0.313mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-3-硝基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(47.4mg，0.125mmol)。将反应物料加热至80℃维持16小时且蒸发至干。粗物质经由制备型HPLC(柱：DAD-1：Cellulose-2(250X4.6mm)，5微米DAD-2：Cellulose-4(250X4.6mm)，5μm，移动相：0.1％DEA/甲醇，流量：2.0mL/min)提纯。合并含有产物的洗脱级分且蒸发至干，产生8-((2R，5S)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(15.4mg，25.7％产率)；LCMS：m/z＝575.3(M+H)；rt 1.661及1.776min；方法：XBridge BEH XP C18(50X2.1)mm，2.5μm，移动相A：95％水∶5％乙腈；0.1％TFA，移动相B：5％水∶95％乙腈；0.1％TFA，流量：1.1mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，8.21(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78-7.59(m，1H)，7.51(ddd，J＝8.7，5.6，3.1Hz，2H)，7.12(td，J＝8.9，2.4Hz，2H)，6.91-6.72(m，2H)，5.09(s，1H)，4.65(br.s.，1H)，3.83(d，J＝9.0Hz，3H)，3.75(d，J＝10.5Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.15-2.98(m，2H)，2.64(t，J＝12.3Hz，1H)，2.30(d，J＝11.7Hz，1H)，1.36(dd，J＝13.6，6.7Hz，3H)，0.90(t，J＝6.6Hz，3H)。
实施例121及122
8-((2S，5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(2R，5S)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪HCl(40mg，0.104mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.055mL，0.313mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-3-硝基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(47.4mg，0.125mmol)。将反应物料加热至80℃维持16小时且蒸发至干。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Sunfire C18，19x150mm，5μm颗粒；移动相A：10mM乙酸铵pH 4.5+乙酸；移动相B：乙腈；梯度：60-100％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：19mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生呈非对映异构体混合物。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离(柱：DAD-1 Cellulose-2(250X4.6mm)，5微米，DAD-2 Cellulose-4(250X4.6mm)，5微米，移动相：0.1％DEA/(乙腈∶甲醇)：70∶30，流量：2.0mL/min)非对映异构体混合物，得到非对映异构体1(同手性)，rt 5.217 min；及非对映异构体2(同手性)，rt 5.642 min。
实施例121：非对映异构体1：(1.2mg，2.0％产率)；LCMS：m/z＝575.3(M+H)；rt1.662 min；方法：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm，移动相A：95％水∶5％乙腈；0.1％TFA，移动相B：5％水∶95％乙腈；0.1％TFA，流量：1.1mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.28(d，J＝9.0Hz，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.6，7.1Hz，1H)，7.58-7.45(m，2H)，7.11(t，J＝8.9Hz，2H)，6.89-6.73(m，2H)，5.01(s，1H)，4.65(br.s.，1H)，3.82(s，3H)，3.75(dd，J＝11.9，2.8Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.09(dd，J＝11.7，3.9Hz，1H)，2.91(d，J＝6.6Hz，1H)，2.62(d，J＝11.5Hz，1H)，2.39(d，J＝11.0Hz，1H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例122：非对映异构体2：(3.6mg，6.0％产率)；LCMS：m/z＝575.3(M+H)；rt1.774 min；方法：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm，移动相A：95％水∶5％乙腈；0.1％TFA，移动相B：5％水∶95％乙腈；0.1％TFA，流量：1.1mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.29(d，J＝9.0Hz，1H)，8.21(d，J＝9.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.6，7.1Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.12(t，J＝8.9Hz，2H)，6.87(dd，J＝11.5，2.4Hz，1H)，6.79(td，J＝8.4，2.7Hz，1H)，5.09(s，1H)，4.65(br.s.，1H)，3.84(s，3H)，3.74(dd，J＝12.1，3.3Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.10-2.98(m，2H)，2.69-2.61(m，1H)，2.29(d，J＝13.0Hz，1H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H)，0.89(d，J＝6.6Hz，3H)。
中间体79
1-(双(4-氟苯基)甲基)-2，3-二甲基哌嗪
向4，4′-(氯亚甲基)双(氟苯)(200mg，0.838mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加2，3-二甲基哌嗪(115mg，1.006mmol)及DIPEA(0.439mL，2.51mmol)。加热反应物料至80℃维持4小时。将反应物料用水稀释且用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。分离有机层，经Na2SO4干燥且蒸发至干(250mg，59.4％产率)；LCMS：m/z＝317.4(M+H)；rt 1.41 min。方法：柱：AQUITY UPLCBEH C18(3.0x50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，流量：0.7mL/min。
实施例123及124
8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向1-(双(4-氟苯基)甲基)-2，3-二甲基哌嗪(200mg，0.567mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中添加DIPEA(0.297mL，1.700mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(227mg，0.680mmol)。将反应物料加热至80℃维持16小时且蒸发至干。粗物质经由制备型HPLC(柱-Kinetex XB-C18(75X3mm-2.6μm)，移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98))提纯。合并含有产物的洗脱级分且蒸发至干燥，得到非对映异构体混合物。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离(柱；DAD-1：Cellulose-2(250X4.6mm)，5微米；DAD-2：Cellulose-4(250X4.6mm)，5微米；移动相：0.1％DEA/(乙腈∶甲醇)90∶10，流量：2.0mL/min)非对映异构体混合物，得到非对映异构体1(同手性)，rt 6.754 min；及非对映异构体2(同手性)，rt 8.197 min。
实施例123：非对映异构体1：(3.5mg，1.2％产率)；LCMS：m/z＝500.3(M+H)；rt1.831 min；方法：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm，移动相A：95％水∶5％乙腈；0.1％TFA，移动相B：5％水∶95％乙腈；0.1％TFA，流量：1.1mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，8.04-8.10(m，1H)，7.59-7.65(m，2H)，7.52-7.57(m，2H)，7.12-7.18(m，4H)，6.03(s，1H)，4.70-4.78(m，2H)，3.53(s，3H)，3.35-3.45(m，1H)，3.19-3.26(m，1H)，2.80-2.87(m，1H)，2.63-2.72(m，1H)，2.54-2.57(m，1H)，1.28(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例124：非对映异构体2：(3.5mg，1.2％产率)；LCMS：m/z＝500.3(M+H)；rt1.830 min；方法：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm，移动相A：95％水∶5％乙腈；0.1％TFA，移动相B：5％水∶95％乙腈；0.1％TFA，流量：1.1mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.7，5.7Hz，2H)，7.55(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.15(td，J＝8.7，6.5Hz，4H)，6.03(s，1H)，4.80-4.67(m，2H)，3.53(s，3H)，3.43-3.34(m，1H)，3.24-3.17(m，1H)，2.83(d，J＝5.1Hz，1H)，2.71-2.65(m，1H)，2.55(br.s.，1H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)。
中间体80
L-缬氨酰基-L-丙氨酸
在N2下，向((苯甲基氧基)羰基)-L-缬氨酰基-L-丙氨酸(1g，3.10mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加Pd-C(0.330g，0.310mmol)。在氢气压力下搅拌反应混合物16小时。经由硅藻土床过滤反应混合物。用甲醇(40mL)洗涤该床。收集透明滤液且蒸发至干，产生呈白色固体状的L-缬氨酰基-L-丙氨酸(3.5mg，1.2％产率)。LCMS：m/z＝189.2(M+H)；rt 0.17min；柱-Kinetex XB-C18(75X3mm-2.6μm)，移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)。
中间体81
(3S，6S)-3-异丙基-6-甲基哌嗪-2，5-二酮
将L-缬氨酰基-L-丙氨酸(260mg，1.381mmol)置于5mL小瓶中且加热至200℃维持30分钟。收集小瓶侧壁上的固体，产生呈灰白色固体状的(3S，6S)-3-异丙基-6-甲基哌嗪-2，5-二酮(235mg，99％产率)。LCMS：m/z＝171.2(M+H)；rt 0.22 min；柱-Kinetex XB-C18(75X3mm-2.6μm)，移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)。
中间体82
(2S，5S)-2-异丙基-5-甲基哌嗪
在0℃，向(3S，6S)-3-异丙基-6-甲基哌嗪-2，5-二酮(250mg，1.469mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加硼烷四氢呋喃复合物(5.88mL，5.88mmol)。将反应物料加热至70℃维持16小时。用甲醇淬灭反应。搅拌反应物料30分钟且蒸发至干，产生呈无色液体的(2S，5S)-2-异丙基-5-甲基哌嗪(220mg，96％产率)；LCMS：m/z＝143.2(M+H)；rt 0.45 min；柱-Kinetex XB-C18(75X3mm-2.6μm)，移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)。
中间体83
(2S，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-5-异丙基-2-甲基哌嗪
向(2S，5S)-2-异丙基-5-甲基哌嗪(100mg，0.703mmol)、4，4′-(氯亚甲基)双(氟苯)(0.131mL，0.703mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.246mL，1.406mmol)。加热反应混合物至80℃维持2小时。将反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。分离有机层，经Na2SO4干燥且蒸发至干燥。粗物质通过(柱：24g RediSep二氧化硅，溶剂运行：0-20％甲醇/氯仿)提纯。产物用5％甲醇/氯仿洗脱，得到呈棕色液体状的(2S，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-5-异丙基-2-甲基哌嗪(80mg，21.47％产率)；LCMS：m/z＝345.2(M+H)；rt 1.60 min；柱-Luna 3.0 C18(2)LC柱(20X4.0mm)Mercury MS TM，移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)。
实施例125
8-((2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-异丙基-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(2S，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-5-异丙基-2-甲基哌嗪(27mg，0.078mmol)、三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(20.90mg，0.063mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.041mL，0.235mmol)。将反应混合物加热至80℃维持2小时且蒸发至干。粗物质经由制备型HPLC(柱：X-Bridge Phenyl(250mm x 19mm ID，5μm)，移动相A：缓冲液：10mM乙酸铵水溶液pH 4.5，移动相B：乙腈，流量：17mL/min)提纯。合并含有产物的洗脱级分且蒸发至干，产生8-((2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-异丙基-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1mg，2.4％产率)；LCMS：m/z＝528.3(M+H)；rt 2.517 min。方法：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm，移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(d，J＝9.0Hz，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，5.8Hz，2H)，7.30(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，7.22-6.97(m，4H)，6.02(s，1H)，5.32(s，1H)，4.16(br.s.，1H)，3.89(br.s.，1H)，3.60-3.50(m，3H)，3.21(dd，J＝13.3，9.8Hz，1H)，2.72(dd，J＝13.3，6.8Hz，1H)，2.42-2.35(m，1H)，1.24(s，1H)，1.19-1.06(m，3H)，1.03-0.86(m，6H)。一个质子峰与残余溶剂峰重合。
中间体84
3-(2-乙酰基肼-1-羰基)-4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(450mg，1.041mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(791mg，2.081mmol)及DIPEA(0.363mL，2.081mmol)。搅拌反应混合物10分钟，添加乙酰肼(116mg，1.561mmol)，且继续搅拌16小时。将冷水添加至反应混合物中，且分离固体，过滤且用水洗涤。固体用乙醚(20mL)洗涤且在高真空下蒸发，产生3-(2-乙酰基肼-1-羰基)-4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，49.6％产率)；LCMS：m/z＝489.2(M+H)；rt 2.782 min；方法：柱-Kinetex XB-C18(75x3mm-2.6μm)，移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)。
中间体85
4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-(2-乙酰基肼-1-羰基)-4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.716mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加伯格斯试剂(Burgess reagent)(512mg，2.149mmol)。加热反应混合物至80℃维持16小时。LCMS展示24％起始物质及37％产物。添加另一批伯格斯试剂(512mg，2.149mmol)且持续加热另外16小时。将反应物料加热至干燥。粗物质通过(柱：40g RediSep二氧化硅，溶剂运行：0-50％EtOAc/石油醚)提纯。产物用45％EtOAc/石油醚洗脱，得到4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，70.5％产率)；LCMS：m/z＝471.2(M+H)；rt 2.084 min；柱-Luna3.0 C18(2)LC柱(20x4.0mm)Mercury MS TM，移动相A：0.1％TFA/Milli-Q水，移动相B：0.1％TFA/乙腈。
中间体86
2-(1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑
向4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.489mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加TFA(0.377mL，4.89mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时且蒸发至干。方法：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，流量：0.7mL/min。
实施例126
8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向2-(1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑(50mg，0.135mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(36.0mg，0.108mmol)于乙腈(4mL)中的溶液中添加DIPEA(0.071mL，0.405mmol)。将反应混合物加热至80℃维持2小时且蒸发至干。粗物质经由制备型HPLC(柱：Xbridge Phenyl(250mm x 19mmID，5μm)，移动相A＝10mM乙酸铵水溶液，移动相B：乙腈∶MeOH，流量17mL/min)提纯。合并含有产物的洗脱级分且蒸发至干，产生8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(7.1mg，9.14％产率)；LCMS：m/z＝554.3(M+H)；rt 2.178min。方法：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm，移动相A：95％水∶5％乙腈；0.1％TFA，移动相B：5％水∶95％乙腈；0.1％TFA，流量：1.1mL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.08-8.14(m，1H)，8.06(s，1H)，7.54-7.59(m，2H)，7.25-7.29(m，2H)，7.09-7.19(m，4H)，6.12(s，1H)，5.01(s，1H)，4.71-4.77(m，1H)，4.14-4.18(m，1H)，3.61-3.68(m，1H)，3.51(s，3H)，3.34-3.39(m，2H)，3.15-3.23(m，1H)，2.69-2.75(m，1H)，2.43(s，3H)。
中间体87
(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(S)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.700mmol)、三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(187mg，0.560mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.244mL，1.400mmol)。加热反应混合物至80℃维持2小时。将反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。分离有机层，经Na2SO4干燥且蒸发至干燥。粗物质通过(柱：24g RediSep二氧化硅，溶剂运行：0-50％EtOAc/石油醚)提纯。产物用30％EtOAc/石油醚洗脱，得到(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(55mg，0.082mmol，11.66％产率)；LCMS：m/z＝398.4(M+H)；rt1.63min。方法：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，流量：0.7mL/min。
中间体88
(S)-8-(2-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.126mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加TFA(0.097mL，1.258mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时且蒸发至干。用乙醚洗涤半固体，产生呈固体状的(S)-8-(2-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(38mg，68％产率)；LCMS：m/z＝298.4(M+H)；rt 0.65 min。方法：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，流量：0.7mL/min。
实施例127
(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪(75mg，0.213mmol)的TFA盐及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(56.7mg，0.170mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.074mL，0.425mmol)。将反应混合物加热至80℃维持2小时且蒸发至干。粗物质经由制备型HPLC提纯(柱：SUNFIRE C18(150mm x 19mm ID，5μm)。移动相A＝缓冲液∶10mM乙酸铵水溶液；移动相B＝乙腈，流量：17mL/min)。合并含有产物的洗脱级分且蒸发至干，产生(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(5mg，3.3％产率)；LCMS：m/z＝500.3(M+H)；rt 2.92 min；方法：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm，移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.12-8.16(m，1H)，8.05-8.08(m，1H)，7.44-7.59(m，4H)，7.11-7.23(m，4H)，6.03(s，1H)，4.57-4.70(m，1H)，4.40(s，1H)，3.53(s，3H)，3.34-3.49(m，2H)，2.70-2.82(m，2H)，2.25(dd，J＝11.5，2.9Hz，1H)，1.99-2.18(m，2H)，1.62-1.77(m，1H)，0.67(t，J＝7.5Hz，3H)。
中间体89
(S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(S)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.700mmol)及4，4′-(氯亚甲基)双(氟苯)(0.131mL，0.700mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.244mL，1.400mmol)。将反应混合物加热至80℃维持2小时且用水稀释。用乙酸乙酯(20mL)萃取混合物两次。分离有机层，经Na2SO4干燥且蒸发至干燥。粗物质通过(柱：24g RediSep二氧化硅，溶剂运行：0-50％EtOAc/石油醚)提纯。产物用30％EtOAc/石油醚洗脱，得到(S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，8.8％产率)；LCMS：m/z＝417.4(M+H)；rt 2.39min。方法：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，流量：0.7mL/min。
中间体90
(S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪
在室温，向(S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.120mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加二噁烷中的HCl(0.036mL，1.200mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时且蒸发至干。将所得半固体用乙醚洗涤，产生呈固体状的(S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪，HCl(35mg，32.3％产率)；LCMS：m/z＝317.4(M+H)；rt1.50 min。方法：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，流量：0.7mL/min。
实施例128
(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪，HCl(75mg，0.213mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(56.7mg，0.170mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.074mL，0.425mmol)。将反应混合物加热至80℃维持2小时且蒸发至干。粗物质经由制备型HPLC(柱：SUNFIRE C18(150mm x 19mm ID，5μm)，移动相A：缓冲液∶10mM乙酸铵水溶液，移动相B：乙腈，流量：17mL/min)提纯。合并含有产物的洗脱级分且蒸发至干，产生(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(39mg，36.4％产率)；LCMS：m/z＝500.3(M+H)；rt 2.92 min；方法：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm，移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.4，5.7Hz，2H)，7.51(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.15(t，J＝8.6Hz，4H)，6.11(s，1H)，4.98(s，1H)，4.23(d，J＝12.0Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.40(d，J＝11.5Hz，1H)，3.12-3.02(m，2H)，2.99(d，J＝10.8Hz，1H)，2.76-2.64(m，1H)，2.00-1.86(m，1H)，1.76-1.60(m，1H)，0.77(t，J＝7.3Hz，3H)。一个质子峰与残余溶剂峰重合。
中间体91
(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(361mg，1.800mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.786mL，4.50mmol)。将反应混合物加热至85℃维持15分钟且添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(500mg，1.500mmol)。将反应混合物加热至85℃过夜。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，且有机层用水、盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。粗残余物通过使用24g快速柱的硅胶柱色谱、用30％EtOAc/石油醚洗脱加以提纯。在减压下浓缩洗脱级分，产生(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，31.6％产率)；LCMS：m/z＝384.4(M+H)；rt 1.49 min；LCMS方法：移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)，移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20％：1.1min-90％：1.7分钟-90％，柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，流量：0.7mL/min。
中间体92
(S)-5-甲基-8-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA
在0℃，向(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.313mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.241mL，3.13mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物。残余物用石油醚∶乙醚(1∶1)混合物洗涤且在高真空下干燥，产生(S)-5-甲基-8-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(130mg，91％产率)；LCMS：m/z＝284.2(M+H)；rt 0.46min。LCMS方法：移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)，移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20％：1.1min-90％：1.7min-90％，柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)，1.7μm，流量：0.7mL/min。
实施例129及130
8-((2S)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向(S)-5-甲基-8-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈的TFA盐(70mg，0.176mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.092mL，0.528mmol)。将反应混合物加热至85℃维持15分钟且添加1-(氯(4-氟苯基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯(47.3mg，0.176mmol)。在85℃搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于EtOAc中且用水、盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到非对映异构体混合物。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离(注射体积：10，仪器方法：3gr-15％-100巴，共溶剂：0.2％NH4OH/甲醇+乙腈(1∶1)，柱：Chiralcel OJH(250x4.6)mm。分离非对映异构体混合物，得到非对映异构体1(同手性)及非对映异构体2(同手性)。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。
实施例129：非对映异构体1：(3mg，3.3％产率)；LCMS：m/z＝516.2(M+H)；rt 2.242min；LCMS方法，A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min，温度：50℃。柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.6，7.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.12(t，J＝8.9Hz，2H)，6.93-6.75(m，2H)，6.04(s，1H)，4.87(br.s.，1H)，4.72(s，1H)，3.81(s，3H)，3.53(s，3H)，3.46-3.37(m，1H)，3.34(br.s.，1H)，2.88(d，J＝9.8Hz，1H)，2.61-2.52(m，1H)，2.35(dd，J＝11.7，3.4Hz，1H)，2.18-2.03(m，1H)，1.24-1.09(m，3H)。F
实施例130：非对映异构体2：(4.5mg，4.81％产率)；LCMS：m/z＝516.3(M+H)；rt1.329 min；LCMS方法A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min，温度：50℃；柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66-7.57(m，1H)，7.45(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.19-7.03(m，2H)，6.96(s，1H)，6.88-6.75(m，2H)，6.04(s，1H)，4.89(br.s.，1H)，4.70(s，1H)，3.87-3.72(m，3H)，3.53(s，3H)，3.41-3.34(m，2H)，2.94(dd，J＝12.7，6.8Hz，1H)，2.79-2.67(m，1H)，2.55(s，1H)，2.36-2.27(m，1H)，2.14(t，J＝11.1Hz，1H)，1.34-1.08(m，4H)。
中间体93
(2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向4，4′-(氯亚甲基)双(氟苯)(130mg，0.545mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中添加(2R，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(128mg，0.599mmol)及DIPEA(0.285mL，1.634mmol)。将反应混合物加热至80℃过夜。在减压下浓缩反应混合物，将残余物溶解于DCM中且用水、盐水洗涤且经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过使用24g快速柱的硅胶柱色谱、用30％EtOAc/石油醚洗脱加以提纯。在减压下浓缩洗脱级分，产生(2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，58.2％产率)；LCMS：m/z＝417.4(M+H)；rt 1.72 min。LCMS方法：移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20∶2min-100：2.3min-100，流量：0.7mL/min，柱：AQUITYUPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm。
中间体94
(2R，5R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪，HCl
在0℃，向(2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.288mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加二噁烷中的HCl(0.088mL，2.88mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物且残余物用1∶1乙醚∶石油醚洗涤且在高真空下干燥，产生(2R，5R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪，HCl(100mg，58.4％产率)；LCMS：m/z＝317.4(M+H)；rt 1.38 min。LCMS方法：移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)，移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20％：1.1min-90％：1.7min-90％，柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，流量：0.7mL/min。
实施例131
8-((2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(100mg，0.300mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加(2R，5R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪，HCl(116mg，0.330mmol)及DIPEA(0.157mL，0.900mmol)。在80℃搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM中且用水、盐水洗涤且经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在30％B保持2分钟，30-72％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生8-((2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(16.2mg，10.4％产率)；LCMS：m/z＝500.2(M+H)；rt 2.303 min；LCMS方法：A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃，柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.7，5.7Hz，2H)，7.25-7.07(m，4H)，6.07(s，1H)，5.30(s，1H)，4.50(br.s.，1H)，3.53(s，3H)，3.36(d，J＝12.0Hz，1H)，3.28-3.20(m，1H)，2.67-2.55(m，2H)，2.37(dd，J＝12.2，3.9Hz，1H)，1.34-1.23(m，3H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例132
8-((2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向8-((2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(30mg，0.060mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加NCS(16.04mg，0.120mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。用10％NaHCO3溶液淬灭反应。将反应混合物用DCM萃取且用水、盐水洗涤，且经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在50％B保持0分钟，50-77％B历时15分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生8-((2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(7.6mg，23.7％产率)；LCMS：m/z＝534.3(M+H)；rt 1.534 min。LCMS方法：A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min，温度：50℃，柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.23(s，2H)，7.64-7.45(m，4H)，7.24-7.07(m，4H)，4.88(s，1H)，4.16(br.s.，1H)，3.83-3.56(m，4H)，3.01-2.83(m，2H)，2.48(br.s.，1H)，2.45-2.36(m，1H)，1.24(d，J＝6.1Hz，3H)，0.76(d，J＝6.4Hz，3H)。
中间体95
(2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向4，4′-(氯亚甲基)双(氟苯)(200mg，0.838mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中添加(2S，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(198mg，0.922mmol)及DIPEA(0.439mL，2.51mmol)。将反应混合物加热至85℃过夜，且在减压下浓缩，产生残余物。将残余物溶解于DCM(100mL)中且用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤且经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过使用24g快速柱的硅胶柱色谱、用30％EtOAc/石油醚洗脱加以提纯。在减压下浓缩洗脱级分，产生(2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，51.8％产率)；LCMS：m/z＝417.4(M+H)；rt 1.74 min。LCMS方法：移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)，移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20％：1.1min-90％：1.7min-90％，柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，流量：0.7mL/min。
中间体96
(2S，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪
在0℃，向(2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.288mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液添加二噁烷中的HCl(0.088mL，2.88mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时且在减压下浓缩。残余物用乙醚∶石油醚(1∶1)洗涤且在高真空下干燥，产生(2S，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪，HCl(90mg，61.3％产率)；LCMS：m/z＝317.4(M+H)；rt 1.30 min。LCMS方法：移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)，移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20％：1.1min-90％：1.7min-90％，柱：AQUITY UPLCBEH C18(3.0x50mm)1.7μm，流量：0.7mL/min。
实施例133
8-((2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(70mg，0.210mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加(2S，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪，HCl(82mg，0.231mmol)及DIPEA(0.110mL，0.630mmol)。在80℃搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM中，用水、盐水洗涤且经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mmx 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在15％B保持0分钟，15-55％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生8-((2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(8.7mg，7.8％产率)；LCMS：m/z＝500.2(M+H)；rt 2.296 min。LCMS方法：A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min，温度：50℃，柱：XBridge BEH XPC18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50-7.29(m，4H)，7.27-7.02(m，4H)，6.07(s，1H)，5.30(s，1H)，4.50(br.s.，1H)，3.53(s，3H)，3.42-3.34(m，1H)，3.29-3.21(m，1H)，2.67-2.54(m，2H)，2.36(dd，J＝11.5，7.6Hz，1H)，1.34-1.22(m，3H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)。
中间体97
(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(361mg，1.800mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.786mL，4.50mmol)。将反应混合物加热至85℃维持15分钟且添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(500mg，1.500mmol)。将反应混合物加热至85℃过夜。在减压下浓缩反应混合物且将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中。将有机层用水、盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。粗残余物通过使用24g快速柱的硅胶柱色谱、用30％EtOAc/石油醚洗脱加以提纯。在减压下浓缩洗脱级分，产生(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，31.6％产率)；LCMS：m/z＝384.4(M+H)；rt 1.49 min。LCMS方法：移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)，移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20％：1.1min-90％：1.7min-90％，柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，流量：0.7mL/min。
中间体98
(S)-5-甲基-8-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA
在0℃，向(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.313mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.241mL，3.13mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物。残余物用石油醚∶乙醚(1∶1)混合物洗涤且在高真空下干燥，产生(S)-5-甲基-8-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(130mg，91％产率)；LCMS：m/z＝284.2(M+H)；rt 0.46min。LCMS方法：移动相A：10mM NH4OAc∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM NH4OAc∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20％：1.1min-90％：1.7min-90％，柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，流量：0.7mL/min。
实施例134
(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向(S)-5-甲基-8-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈TFA(40mg，0.101mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.053mL，0.302mmol)。将反应混合物在85℃加热15分钟且添加4，4′-(氯亚甲基)双(氟苯)(24.02mg，0.101mmol)。在85℃搅拌反应混合物过夜。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于DCM中且用水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：WatersXBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在15％B保持0分钟，15-55％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(7.7mg，15.0％产率)；LCMS：m/z＝486.3(M+H)；rt 2.22 min；LCMS方法：A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃，柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.13-8.19(m，1H)，8.06-8.10(m，1H)，7.43-7.57(m，4H)，7.11-7.20(m，4H)，6.04(s，1H)，4.82-4.92(m，1H)，4.43(s，1H)，3.53(s，3H)，3.35-3.47(m，2H)，2.74-2.84(m，1H)，2.60-2.70(m，1H)，2.31-2.42(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，1.21(d，J＝6.6Hz，3H)。
中间体99
(R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(144mg，0.720mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.314mL，1.800mmol)。将反应混合物加热至85℃维持15分钟且添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(200mg，0.600mmol)。将反应混合物加热至85℃过夜且在减压下浓缩。将残余物溶解于DCM中，用水及盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，产生(R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，33.0％产率)；LCMS：m/z＝384.4(M+H)；rt 1.50min。LCMS方法：移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)，移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20％：1.1min-90％：1.7min-90％，柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，流量：0.7mL/min。
中间体100
(R)-5-甲基-8-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA
在0℃，向(R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.313mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.241mL，3.13mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物。残余物用石油醚∶EtOAc(1∶1)混合物洗涤且在高真空下干燥，产生(R)-5-甲基-8-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(130mg，91％产率)；LCMS：m/z＝284.4(M+H)；rt 0.46min。LCMS方法：移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)，移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20％：1.1min-90％：1.7min-90％，柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，流量：0.7mL/min。
实施例135
(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向(R)-5-甲基-8-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(100mg，0.252mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.132mL，0.755mmol)。将反应混合物加热至85℃维持15分钟且添加4，4′-(氯亚甲基)双(氟苯)(60.1mg，0.252mmol)。在85℃搅拌反应混合物过夜且在减压下浓缩。将残余物溶解于DCM中且用水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：WatersXBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在30％B保持3分钟，30-70％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(17.7mg，14.3％产率)；LCMS：m/z＝486.3(M+H)；rt 2.223 min；LCMS方法：A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃，柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.61-7.41(m，4H)，7.27-7.05(m，4H)，6.04(s，1H)，4.87(br.s.，1H)，4.43(s，1H)，3.53(s，3H)，3.45-3.34(m，2H)，2.79(d，J＝9.3Hz，1H)，2.71-2.61(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.20-2.12(m，1H)，1.32-1.13(m，3H)。
中间体101
4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1，2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯
在室温，向4，4′-(氯亚甲基)双(氟苯)(4g，16.76mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中添加哌嗪-1，2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(8.19g，33.5mmol)、DIPEA(5.85mL，33.5mmol)。将反应混合物加热至80℃过夜。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM中，用水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过使用24g快速柱的硅胶柱色谱、用30％EtOAc/石油醚洗脱加以提纯。在减压下浓缩洗脱级分，产生4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1，2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(5g，26.4％产率)；LCMS：m/z＝447.6(M+H)；rt 2.22min。LCMS方法：移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)，移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20％：1.1min-90％：1.7min-90％，柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，流量：0.7mL/min。
中间体102
4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯，HCl
在室温，向4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1，2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(1g，2.240mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加1，4-二噁烷中的HCl(5.60mL，22.40mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。在减压下浓缩反应混合物且用石油醚∶乙醚(1∶1)混合物洗涤且在高真空下干燥，产生4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯，HCl(900mg，94％产率)；LCMS：m/z＝347.2(M+H)；rt 2.67min。LCMS方法：柱-Kinetex XB-C18(75X 3mm-2.6μm)，移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)。
实施例136至137
4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
在室温，将4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯，HCl(230mg，0.600mmol)及DIPEA(0.314mL，1.800mmol)添加至三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(200mg，0.600mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中。在80℃搅拌反应混合物过夜。用水淬灭反应。将反应混合物用DCM(2x100mL)萃取，合并的有机层用水及盐水洗涤，且经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。粗产物通过使用24g快速柱及100％EtOAc/石油醚的硅胶柱色谱加以提纯。在减压下浓缩洗脱级分，产生对映异构体混合物。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离：(柱：Lux C5(250x30x5)PRHP112F250-0001，移动相A-粗物质纯度：-移动相B-0.1％DEA/甲醇∶乙腈(70∶30)，溶解性：DMSO∶甲醇，流量：35梯度ISO)对映异构体混合物，得到实施例136(对映异构体1)及实施例137(对映异构体2)。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。
实施例136：非对映异构体1：(8.9mg，2.8％产率)；LCMS：m/z＝530.2(M+H)；rt2.18 min；LCMS方法：A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min，温度：50℃；柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54-7.34(m，4H)，7.30-7.06(m，4H)，6.14(s，1H)，5.80(br.s.，1H)，4.47(s，1H)，3.69(s，3H)，3.60-3.38(m，5H)，3.28(d，J＝11.7Hz，1H)，2.80(d，J＝9.5Hz，1H)，2.54(d，J＝6.6Hz，1H)，2.45(dd，J＝11.4，3.3Hz，1H)，2.24-2.11(m，1H)。
实施例137：非对映异构体2：(8.4mg，2.6％产率)；LCMS：m/z＝530.2(M+H)；rt2.183 min。LCMS方法：A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min，温度：50℃；柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54-7.37(m，4H)，7.29-7.07(m，4H)，6.14(s，1H)，5.80(br.s.，1H)，4.46(s，1H)，3.69(s，3H)，3.60-3.40(m，5H)，3.28(d，J＝11.5Hz，1H)，2.80(d，J＝10.3Hz，1H)，2.45(dd，J＝11.5，3.4Hz，1H)，2.20(td，J＝11.1，4.5Hz，1H)。
实施例138
4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸
在室温，向4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(60mg，0.113mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加氯化锂(48.0mg，1.133mmol)。将反应混合物在150℃维持30分钟。反应混合物经由注射器过滤器过滤且在减压下浓缩滤液。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在12％B保持2分钟，12-42％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸(8.9mg，14.2％产率)；LCMS：m/z＝516.2(M+H)；rt 1.702 min。LCMS方法：A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min，温度：50℃，柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.08(dd，J＝8.9，4.3Hz，1H)，7.99(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)，7.62-7.36(m，4H)，7.13-6.94(m，4H)，6.22(s，1H)，5.89(b r.s.，1H)，4.40(s，1H)，3.79-3.68(m，1H)，3.59-3.45(m，2H)，2.96(d，J＝11.0Hz，1H)，2.52(dd，J＝11.5，3.7Hz，1H)，2.38-2.26(m，1H)。
中间体103
4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸
向4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1，2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(1.8g，4.03mmol)于THF(10mL)及水(5mL)中的溶液中添加LiOH(0.483g，20.16mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。在减压下从反应混合物中移除挥发物。将残余物溶解于水中且水层用乙醚(2x50mL)洗涤。将水层用1.5N HCl酸化且用EtOAc(2×100mL)萃取。合并有机层，用水及盐水洗涤，且经硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶剂，产生4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(1.5g，61.1％产率)；LCMS：m/z＝433.4(M+H)；rt 1.39 min。LCMS方法：移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)，移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20％：1.1min-90％：1.7min-90％，柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，流量：0.7mL/min。
中间体104
4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(环丙基氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(500mg，1.156mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(528mg，1.387mmol)、DIPEA(0.606mL，3.47mmol)及环丙胺(0.160mL，2.312mmol)。在室温搅拌反应混合物4小时。用水淬灭反应。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取反应混合物，合并的有机层用水及盐水洗涤，且经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。粗产物通过使用24g快速柱及40％EtOAc/石油醚的硅胶柱色谱加以提纯。在减压下浓缩洗脱级分，产生4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(环丙基氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450mg，79％产率)；LCMS：m/z＝472.2(M+H)；rt 3.434 min。LCMS方法：柱-Kinetex XB-C18(75X3mm-2.6μm)。移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)。
中间体105
4-(双(4-氟苯基)甲基)-N-环丙基哌嗪-2-甲酰胺，HCl
在室温，向4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(环丙基氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.742mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加1，4-二噁烷中的HCl(5mL，20.00mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜且在减压下浓缩。残余物用石油醚∶乙醚(1∶1)混合物洗涤且在高真空下干燥，产生4-(双(4-氟苯基)甲基)-N-环丙基哌嗪-2-甲酰胺，HCl(300mg，50.5％产率)；LCMS：m/z＝372.5(M+H)；rt 1.46 min。LCMS方法：移动相A：缓冲液∶乙腈(95：5)，移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20％：1.1min-90％：1.7min-90％，柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，流量：0.7mL/min。
实施例139至140
4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-N-环丙基哌嗪-2-甲酰胺
在室温，向4-(双(4-氟苯基)甲基)-N-环丙基哌嗪-2-甲酰胺，HCl(98mg，0.240mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.126mL，0.720mmol)。将反应混合物加热至85℃维持15分钟且添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(80mg，0.240mmol)。将反应混合物加热至85℃过夜且在减压下浓缩。将残余物溶解于DCM(100mL)中，有机层用水及盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。粗产物通过使用24g快速柱及100％EtOAc/石油醚的硅胶柱色谱加以提纯。在减压下浓缩洗脱级分。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在15％B保持0分钟，15-60％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-N-环丙基哌嗪-2-甲酰胺。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离：柱：C2/160(250X20)mm，5微米，移动相A：移动相B：0.1％DEA/甲醇。流量：20mL/min，时间(min)/％B：0/100、15/100。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。
实施例139：对映异构体1：(6.4mg，4.6％产率)；LCMS：m/z＝555.3(M+H)；rt 2.001min；LCMS方法：A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵。流量：1.1mL/min，温度：50℃，柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，8.04-8.10(m，1H)，7.76-7.80(m，1H)，7.41-7.48(m，4H)，7.10-7.19(m，4H)，6.07(s，1H)，5.33(br s，1H)，4.40(s，1H)，3.77-3.87(m，1H)，3.53(s，3H)，3.44-3.50(m，1H)，3.17-3.24(m，1H)，2.71-2.78(m，1H)，2.58-2.65(m，1H)，2.33(s，1H)，2.13-2.22(m，1H)，0.54-0.75(m，2H)，0.29-0.48(m，2H)。
实施例140：非对映异构体2：(5.6mg，4.1％产率)；LCMS：m/z＝555.3(M+H)；rt2.001 min；LCMS方法：A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min，温度：50℃；柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03-8.11(m，1H)，7.78(d，J＝3.9Hz，1H)，7.40-7.47(m，4H)，7.09-7.19(m，4H)，6.07(s，1H)，5.31-5.37(m，1H)，4.40(s，1H)，3.77-3.87(m，1H)，3.53(s，3H)，3.44-3.50(m，1H)，3.17-3.23(m，1H)，2.72-2.78(m，1H)，2.59-2.66(m，1H)，2.34(br d，J＝1.7Hz，1H)，2.14-2.23(m，1H)，0.64-0.73(m，1H)，0.54-0.63(m，1H)，0.40-0.49(m，1H)，0.29-0.38(m，1H)。
中间体106
4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-氨基甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(500mg，1.156mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(879mg，2.312mmol)、DIPEA(0.606mL，3.47mmol)及氯化铵(124mg，2.312mmol)。在室温搅拌反应混合物4小时。用水淬灭反应。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用水及盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。粗产物通过使用24g快速柱及30％EtOAc/石油醚的硅胶柱色谱加以提纯。在减压下浓缩洗脱级分，得到4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-氨基甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，52.1％产率)；LCMS：m/z＝432.4(M+H)；rt 1.81 min。LCMS方法：移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)，移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20％：1.1min-90％：1.7min-90％，柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，流量：0.7mL/min。
中间体107
4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酰胺
在室温，向4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-氨基甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.232mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加1，4-二噁烷中的HCl(0.579mL，2.318mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时，且在减压下浓缩。残余物用石油醚：乙醚(1∶1)混合物洗涤且在高真空下干燥，产生4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酰胺，HCl(75mg，45.9％产率)；LCMS：m/z＝332.3(M+H)；rt 1.25 min。LCMS方法：移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)，移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20％：1.1min-90％：1.7min-90％，柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，流量：0.7mL/min。
实施例141及142
4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酰胺
在室温，将4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯，HCl(221mg，0.600mmol)及DIPEA(0.314mL，1.800mmol)添加至三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(200mg，0.600mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中。在80℃搅拌反应混合物过夜且在减压下浓缩。将残余物溶解于DCM中，用水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥，且在减压下浓缩，产生对映异构体混合物。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离(方法：柱：DAD-1Cellulose-2(250X4.6mm)，5μm，DAD-2 Cellulose-4(250X4.6mm)，5微米，移动相：0.1％DEA/乙腈∶甲醇：70∶30，流量：2.0mL/min)对映异构体混合物，得到实施例141(对映异构体1)及实施例142(对映异构体2)。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。
实施例141：非对映异构体1：(5.9mg，1.9％产率)；LCMS：m/z＝515.2(M+H)；rt1.846 min；LCMS方法：A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min，温度：50℃；柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57-7.34(m，4H)，7.28-7.06(m，5H)，6.99(br.s.，1H)，6.08(s，1H)，5.33(br.s.，1H)，4.45(s，1H)，3.86-3.69(m，1H)，3.62-3.41(m，4H)，3.28(br.s.，1H)，2.75(d，J＝10.0Hz，1H)，2.38(dd，J＝11.9，3.8Hz，1H)，2.26-2.11(m，1H)。
实施例142：非对映异构体2：(6.4mg，2.1％产率)；LCMS：m/z＝515.2(M+H)；rt1.846 min；LCMS方法：A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min，温度：50℃；柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61-7.38(m，4H)，7.31-7.05(m，5H)，6.99(br.s.，1H)，6.08(s，1H)，5.33(br.s.，1H)，4.45(s，1H)，3.85-3.71(m，1H)，3.61-3.42(m，4H)，3.28(br.s.，1H)，2.75(d，J＝10.3Hz，1H)，2.38(dd，J＝11.7，3.9Hz，1H)，2.25-2.11(m，1H)。
实施例143及144
8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在0℃，向4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酰胺(200mg，0.389mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(0.217mL，1.555mmol)及三氟乙酸酐(0.110mL，0.777mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。用10％NaHCO3溶液淬灭反应。用DCM萃取反应混合物且有机层用水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，产生对映异构体混合物。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离方法：MPB：0.1％DEA/乙腈，柱：Cellulose-C5(30*250mm)，5μm，梯度：-时间：0.0020.00％B浓度：100100，流量：30mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。
实施例143：非对映异构体1：(2.4mg，1.2％产率)；LCMS：m/z＝497.2(M+H)；rt2.096 min，A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min，温度：50℃；柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52(dt，J＝8.6，5.5Hz，4H)，7.30-7.10(m，4H)，6.35(s，1H)，5.89(br.s.，1H)，4.67(s，1H)，3.58(s，3H)，3.48(d，J＝12.5Hz，1H)，3.29-3.22(m，1H)，3.10(d，J＝11.7Hz，1H)2.90-2.86(m，1H)，2.28(t，J＝11.4Hz，1H)(一个质子与DMSO-d6残余峰重合)。
实施例144：非对映异构体2：(2mg，1.0％产率)；LCMS：m/z＝497.2(M+H)；rt 2.097min；LCMS方法：A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min，温度：50℃；柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62-7.41(m，4H)，7.21(td，J＝8.9，2.3Hz，4H)，6.35(s，1H)，5.89(br.s.，1H)，4.67(s，1H)，3.58(s，3H)，3.47(d，J＝11.5Hz，1H)，3.29-3.21(m，1H)，3.10(d，J＝11.7Hz，1H)，2.93-2.82(m，1H)，2.32-2.21(m，1H)。
实施例145
8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在0℃，向4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酰胺(30mg，0.058mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(0.033mL，0.233mmol)及三氟乙酸酐(0.016mL，0.117mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。用10％NaHCO3溶液淬灭反应。用DCM萃取反应混合物。将有机层用水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Sunfire C18，21x150mm，5μm颗粒；移动相A：10mM乙酸铵pH 4.5+乙酸；移动相B：乙腈；梯度：50-70％B历时9分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(2.5mg，8.4％产率)；LCMS：m/z＝497.2(M+H)；rt 2.02 min。LCMS方法：A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min，温度：50℃，柱：XBridgeBEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52(dt，J＝8.7，5.6Hz，4H)，7.32-7.12(m，4H)，6.35(s，1H)，5.89(br.s.，1H)，4.67(s，1H)，3.58(s，3H)，3.47(d，J＝12.0Hz，1H)，3.26(br.s.，1H)，3.10(d，J＝12.5Hz，1H)，2.87(d，J＝13.4Hz，1H)，2.28(t，J＝10.4Hz，1H)。一个质子峰被水分峰遮蔽。
实施例146至148
8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(650mg，1.951mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加(4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)甲醇，HCl(692mg，1.951mmol)及DIPEA(1.022mL，5.85mmol)。在85℃搅拌反应混合物过夜且在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，用水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗化合物通过(使用24g硅胶柱；使用20％-40％乙酸乙酯/石油醚)提纯。在减压下浓缩洗脱级分，产生对映异构体混合物。化合物通过使用以下条件的制备型HPLC进一步提纯：柱：Sunfire C18，19x150mm，5μm颗粒；移动相A：10mM乙酸铵pH 4.5+乙酸；移动相B：甲醇∶乙腈(1∶1)；梯度：60-100％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：17mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。
实施例146：外消旋物：手性分离(柱：CelluloseC2(250*21mm)5微米，移动相A：0.1％DEA/乙腈∶IPA(90∶10)，移动相B：流量：20mL/min)对映异构体混合物，得到对映异构体1及对映异构体2。
实施例147：非对映异构体1：(7.5mg，0.7％产率)；LCMS：m/z＝502.3(M+H)；rt1.525 min；LCMS方法：A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min，温度：50℃；柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.13-8.17(m，1H)，8.04-8.07(m，1H)，7.46-7.51(m，4H)，7.12-7.19(m，4H)，6.02(s，1H)，4.90-4.99(m，1H)，4.41(s，1H)，3.80-3.87(m，1H)，3.65-3.70(m，1H)，3.53(s，3H)，3.35-3.44(m，2H)，3.27-3.33(m，1H)，2.86-2.95(m，1H)，2.27-2.32(m，1H)，2.05-2.18(m，1H)。
实施例148：非对映异构体2：(5.7mg，0.5％产率)；LCMS：m/z＝502.3(M+H)；rt1.522 min；LCMS方法：A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min，温度：50℃；柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.12-8.16(m，1H)，8.04-8.07(m，1H)，7.46-7.51(m，4H)，7.12-7.18(m，4H)，6.02(s，1H)，4.91-5.01(m，1H)，4.41(s，1H)，3.82-3.86(m，1H)，3.65-3.70(m，1H)，3.53(s，3H)，2.87-2.94(m，1H)，2.81-2.84(m，1H)，2.27-2.32(m，1H)，2.10-2.18(m，1H)，(2个质子峰被水分峰遮蔽)。
实施例149至151
8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在0℃，向8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(140mg，0.279mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DAST(0.037mL，0.279mmol)。在室温搅拌反应物30分钟。用NaHCO3溶液淬灭反应。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用水及盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，产生对映异构体混合物(实施例149)。粗产物通过制备型HPLC提纯(制备型LCMS方法：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在30％B保持5分钟，30-66％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。
实施例149：外消旋物：手性分离(柱：Lux-CelluloseC4(250×21.2)mm，5微米，移动相A：移动相B：甲醇，流量：20mL/min，等度)对映异构体混合物，得到对映异构体1及对映异构体2。
实施例150：非对映异构体1：(2mg，1.4％产率)；LCMS：m/z＝504.2(M+H)；rt 2.20min；LCMS方法：A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min，温度：50℃；柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.05-8.12(m，1H)，7.44-7.55(m，4H)，7.12-7.20(m，4H)，6.10(s，1H)，5.28-5.39(m，1H)，4.93-5.14(m，1H)，4.55-4.74(m，1H)，4.43(s，1H)，3.48-3.55(m，4H)，3.24-3.29(m，1H)，2.82-2.89(m，2H)，2.36-2.42(m，1H)，2.13-2.21(m，1H)。
实施例151：非对映异构体2：(2mg，1.4％产率)；LCMS：m/z＝504.2(M+H)；rt 2.207min；LCMS方法：A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min，温度：50℃；柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06-8.11(m，1H)，7.45-7.56(m，4H)，7.13-7.20(m，4H)，6.10(s，1H)，5.28-5.38(m，1H)，4.93-5.13(m，1H)，4.56-4.74(m，1H)，4.43(s，1H)，3.48-3.56(m，4H)，3.25-3.29(m，1H)，2.81-2.88(m，2H)，2.36-2.43(m，1H)，2.12-2.23(m，1H)。
中间体108
2，5-二环丙基哌嗪，二乙酸盐
在室温，向2，5-二环丙基哌嗪(100mg，0.624mmol)于乙酸(5mL)中的溶液中添加氧化铂(IV)(35mg，0.154mmol)。将反应容器抽真空且施加氢气球。在室温、在氢气氛围下搅拌反应混合物5小时。移除氢气球且反应混合物经由硅藻土床过滤。在减压下浓缩滤液，产生残余物。将残余物用1∶1乙醚∶石油醚洗涤且在高真空下干燥，产生2，5-二环丙基哌嗪，二乙酸盐(130mg，52.2％产率)；LCMS：m/z＝167.4(M+H)；rt 0.45 min。LCMS方法：移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)，移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20％：1.1min-90％：1.7min-90％，柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，流量：0.7mL/min。
中间体109
1-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二环丙基哌嗪
在室温，向4，4′-(氯亚甲基)双(氟苯)(60mg，0.251mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中添加2，5-二环丙基哌嗪(41.8mg，0.251mmol)及DIPEA(0.132mL，0.754mmol)。将反应混合物加热至80℃过夜。在减压下浓缩粗反应混合物。将残余物溶解于DCM中且用水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗产物通过使用24g快速柱及5％甲醇/CHCl3的硅胶柱色谱加以提纯。在减压下浓缩洗脱级分，产生1-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二环丙基哌嗪(40mg，16.0％产率)；LCMS：m/z＝369.4(M+H)；rt 1.65及1.71min。LCMS方法：移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)，移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20％：1.1min-90％：1.7min-90％，柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，流量：0.7mL/min。
实施例152及153
8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二环丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向1-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二环丙基哌嗪(65mg，0.176mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.092mL，0.529mmol)。在85℃搅拌反应混合物10分钟且添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(58.8mg，0.176mmol)。将反应混合物加热至85℃过夜。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM中，用水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。手性分离(柱：Cellulose-C4(250*21mm)5μm；移动相A：移动相B：甲醇，流量：20mL/min)异构体混合物，得到异构体1及异构体2。
实施例152：异构体1：(0.6mg，0.6％产率)；LCMS：m/z＝552.3(M+H)；rt 1.81 min；LCMS方法：A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min，温度：50℃；柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.11-8.15(m，1H)，8.03-8.09(m，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.28-7.34(m，2H)，7.12-7.24(m，4H)，6.07(s，1H)，5.84(s，1H)，3.91-3.97(m，1H)，3.51-3.58(m，4H)，2.79-2.84(m，1H)，2.35-2.38(m，1H)，1.99-2.06(m，1H)，1.78-1.88(m，1H)，0.98-1.11(m，1H)，0.83-0.89(m，1H)，0.67-0.74(m，1H)，0.52-0.61(m，1H)，0.41-0.48(m，2H)，0.32-0.41(m，1H)，0.23-0.31(m，1H)，-0.08--0.02(m，1H)，-0.28--0.15(m，1H)。
实施例153：异构体2：(0.5mg，1.0％产率)；LCMS：m/z＝552.3(M+H)；rt 2.55 min；LCMS方法：A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min，温度：50℃；柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.18-8.09(m，1H)，8.09-7.99(m，1H)，7.48(dd，J＝8.0，5.5Hz，2H)，7.30(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，7.26-6.98(m，4H)，6.07(s，1H)，5.84(s，1H)，3.92(br.s.，1H)，3.59-3.49(m，3H)，3.42(d，J＝1.0Hz，2H)，2.82(d，J＝9.0Hz，1H)，2.36(br.s.，1H)，2.03(d，J＝9.0Hz，1H)，1.83(br.s.，2H)，0.86(d，J＝8.0Hz，1H)，0.70(br.s.，1H)，0.55(d，J＝5.0Hz，1H)，0.43(br.s.，1H)，0.37(br.s.，1H)，0.28(d，J＝5.5Hz，1H)，-0.04(d，J＝4.5Hz，1H)，-0.22(br.s.，1H)。
中间体111
4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向4，4′-(氯亚甲基)双(氟苯)(75mg，0.314mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中添加2-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(91mg，0.346mmol)及DIPEA(0.165mL，0.943mmol)。将反应混合物加热至80℃过夜且在减压下浓缩。将残余物溶解于DCM中，用水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过使用24g快速柱的硅胶柱色谱、用30％EtOAc/石油醚洗脱加以提纯。在减压下浓缩洗脱级分，得到产物4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，65.2％产率)；LCMS：m/z＝465.5(M+H)；rt 1.63 min。LCMS方法：移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20：2min-100：2.3min-100，流量：0.7mL/min，柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm。
中间体112
1-(双(4-氟苯基)甲基)-3-苯基哌嗪，HCl
在0℃，向4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.172mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加二噁烷中的HCl(0.052mL，1.722mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时且在减压下浓缩。残余物用石油醚∶乙醚(1∶1)洗涤且在高真空下干燥，产生1-(双(4-氟苯基)甲基)-3-苯基哌嗪，HCl(60mg，58.8％产率)；LCMS：m/z＝365.4(M+H)；rt0.80 min。LCMS方法：移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20：2min-100：2.3min-100，流量：0.7mL/min，柱：AQUITY UPLC BEHC18(3.0x50mm)1.7μm。
实施例154至156
8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-苯基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向1-(双(4-氟苯基)甲基)-3-苯基哌嗪，HCl(80mg，0.200mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.105mL，0.599mmol)。在85℃搅拌反应混合物10分钟且添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(66.5mg，0.200mmol)。将反应混合物加热至85℃过夜且在减压下浓缩。将残余物溶解于DCM中，且有机层用水(50mL)及盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到实施例154(外消旋物)。使用手性HPLC分离对映异构体。手性分离(方法：柱/尺寸：Lux直链淀粉-2(250X4.6)mm，5μm；％CO2：85％；％共溶剂：15％含0.2％DEA的乙醇；总流量：4.0g/min；背压：100巴；温度：30℃；UV：225nm。
实施例155：对映异构体1：(6.4mg，5.86％产率)；LCMS：m/z＝548.2(M+H)；rt2.405 min。LCMS方法：A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min，温度：50℃，柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14-8.20(m，1H)，8.05-8.09(m，1H)，7.41-7.51(m，4H)，7.31-7.34(m，2H)，7.24-7.29(m，2H)，7.10-7.21(m，5H)，6.00(s，1H)，5.28-5.38(m，1H)，4.50(s，1H)，3.78-3.88(m，1H)，3.48(s，3H)，3.25(br d，J＝16.4Hz，1H)，2.61-2.77(m，3H)，2.52-2.58(m，1H)。
实施例156：非对映异构体2：(5.5mg，4.93％产率)；LCMS：m/z＝548.2(M+H)；rt2.404 min；LCMS方法：A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵，B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：1.1mL/min，温度：50℃；柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15-8.18(m，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41-7.50(m，4H)，7.31-7.34(m，2H)，7.24-7.29(m，2H)，7.10-7.21(m，5H)，6.00(s，1H)，5.27-5.38(m，1H)，4.50(s，1H)，3.76-3.89(m，1H)，3.48(s，3H)，3.21-3.28(m，1H)，2.66-2.76(m，3H)，(1H被溶剂残余峰遮蔽)。
实施例157
8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在℃，向8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(50mg，0.055mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中添加溶解于水(0.15mL)及THF(0.15mL)中的Selectfluor(19.50mg，0.055mmol)。将反应混合物置放在氮气下且在0℃搅拌，经1.5小时升温至室温，且接着搅拌3小时。在减压下移除溶剂。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在31％B保持2分钟，31-75％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(3.6mg，12.6％产率)；LCMS：m/z＝518.3(M+H)；rt 2.391 min；方法：柱-XBridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.26-8.03(m，2H)，7.67-7.50(m，4H)，7.15(td，J＝8.8，6.4Hz，4H)，4.77(s，1H)，4.20(d，J＝6.6Hz，1H)，4.01(d，J＝12.2Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.07-2.91(m，2H)，2.90(s，1H)，2.29(d，J＝9.8Hz，1H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H)，1.00(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例158
4-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈
向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(0.1g，0.243mmol)及(2R，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪，HCl(0.077g，0.243mmol)于乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.127mL，0.728mmol)。加热反应混合物至85℃维持2小时。在减压下移除溶剂。粗化合物通过Combi(24g柱二氧化硅，用0-5％甲醇/DCM洗脱)提纯，得到呈半固体状的4-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(65mg，38.7％产率)；LCMS：m/z＝580.2(M+H)；rt 2.30。方法：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.3分钟，流量0.7mL/min。
实施例159
8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈
4-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(50mg，0.086mmol)、dppf(2.88mg，5.19μmol)、锌(1.130mg，0.017mmol)及氰化锌(20.30mg，0.173mmol)于中NMP(1mL)的搅拌溶液在氮气氛围下除气1分钟。接着，添加Pd2(dba)3(7.92mg，8.64μmol)且将反应混合物加热至80℃维持2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；梯度：在12％B保持2分钟，12-57％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(8.9mg，19.6％产率)；LCMS：m/z＝525.3(M+H)；rt 2.361 min。方法：柱-X Bridge BEHXP C18(50×2.1mm，2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝10.9，5.3Hz，2H)，7.64(dd，J＝10.9，5.5Hz，2H)，7.26-7.07(m，4H)，4.74(s，2H)，4.27-4.18(m，1H)，3.54(s，3H)，3.42(d，J＝11.2Hz，1H)，3.17-3.08(m，1H)，3.03(br.s.，1H)，2.41(d，J＝12.0Hz，1H)，1.44(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94-0.86(m，3H)。
实施例160
4-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈
向4-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(50mg，0.086mmol)于乙酸乙酯(2mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd-C(60mg，0.056mmol)。在室温，在氢气氛围下搅拌反应混合物16小时。反应混合物经由硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，且在减压下蒸发滤液。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在20％B保持0分钟，20-75％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生4-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-3-甲腈(18.9mg，43.8％产率)；LCMS：m/z＝500.3(M+H)；rt 2.5763 min。方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm，2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.53(d，J＝3.2Hz，1H)，8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.6，4.4Hz，1H)，7.67-7.44(m，4H)，7.15(td，J＝8.8，2.9Hz，4H)，4.90(br.s.，1H)，4.71(s，1H)，4.26(d，J＝9.3Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.39(d，J＝13.2Hz，1H)，3.14(d，J＝8.3Hz，1H)，3.02(d，J＝6.4Hz，1H)，2.35(d，J＝11.7Hz，1H)，1.41(d，J＝6.6Hz，3H)，0.89(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例161
8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(2R，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪，HCl(78mg，0.222mmol)于无水乙腈(3mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.032mL，0.185mmol)，随后添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-3-硝基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(70mg，0.185mmol)。在85℃加热反应混合物2小时。使反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在20％B保持0分钟，20-75％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(82.8mg，80％产率)；LCMS：m/z＝545.2(M+H)；rt 2.383 min。方法：柱-X Bridge BEH XPC18(50×2.1mm，2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，8.21(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(ddd，J＝8.8，5.4，3.4Hz，4H)，7.13(td，J＝8.8，1.7Hz，4H)，4.76(s，1H)，4.65(d，J＝5.9Hz，1H)，3.75(dd，J＝12.0，2.9Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.11(dd，J＝11.4，3.5Hz，1H)，3.02-2.91(m，1H)，2.64(d，J＝11.5Hz，1H)，2.37-2.29(m，1H)，1.36(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)。
中间体113
7-溴-8-羟基-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-羟基-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(1000mg，4.97mmol)于无水DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加NBS(973mg，5.47mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。在减压下移除溶剂，产生残余物。将残余物溶解于水中且搅拌10分钟。过滤固体物质且用石油醚洗涤，产生呈灰白色固体状的7-溴-8-羟基-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(0.8g，56.9％产率)；LCMS：m/z＝282(M+H)；rt 1.599 min。方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液：乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
中间体114
三氟甲烷磺酸3-溴-6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯
在0℃，向7-溴-8-羟基-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(0.175g，0.625mmol)及TEA(0.131mL，0.937mmol)于无水DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(0.137mL，0.812mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。将反应混合物用DCM稀释且用水洗涤，随后用盐水洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发，产生呈淡黄色固体的三氟甲烷磺酸3-溴-6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(190mg，53.9％产率)；LCMS：m/z＝414(M+H)；rt 1.61 min。方法：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.3分钟，流量0.7mL/min。
实施例162
4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(3-溴-6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
将4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯HCl(134mg，0.349mmol)及DIPEA(0.127mL，0.728mmol)于乙腈(2mL)中的溶液在室温搅拌5分钟。接着，添加三氟甲烷磺酸3-溴-6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(120mg，0.291mmol)，且将反应混合物加热至85℃维持3小时。在减压下蒸发反应混合物。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Sunfire C18，19x150mm，5μm颗粒；移动相A：10mM乙酸铵；移动相B：乙腈；梯度：50-80％B历时16分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：17mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(3-溴-6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(5.4mg，3.01％产率)；LCMS：m/z＝610.1(M+H)；rt 2.330 min。方法：柱-X Bridge BEHXP C18(50×2.1mm，2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17-8.21(m，1H)，8.11-8.16(m，1H)，7.42-7.51(m，4H)，7.13-7.21(m，5H)，4.78-4.83(m，1H)，4.48(s，1H)，4.04-4.14(m，1H)，3.74(s，3H)，3.64(s，3H)，3.52-3.59(m，1H)，3.08-3.15(m，1H)，2.69-2.75(m，1H)，2.53-2.55(m，1H)，2.35-2.41(m，1H)。
中间体115
8-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(300mg，0.900mmol)及2，6-二甲基哌嗪(103mg，0.900mmol)于乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.472mL，2.70mmol)。将反应混合物加热至85℃维持16小时。在减压下移除溶剂，产生呈浅棕色固体状的8-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(0.22g，74.0％产率)。LCMS：m/z＝298.4(M+H)；rt 0.62 min。方法：柱-AQUITY UPLCBEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.3分钟，流量0.7mL/min。
实施例163
8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(101mg，0.341mmol)及三氟甲烷磺酸双(4-氟苯基)甲基酯(150mg，0.426mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.223mL，1.277mmol)。将反应混合物加热至85℃维持16小时。在减压下移除溶剂。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridgeC18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在15％B保持0分钟，15-55％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(7.1mg，3.3％产率)；LCMS：m/z＝500.3(M+H)；rt 2.410 min。方法：柱-X Bridge BEH XPC18(50×2.1mm，2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.3，5.8Hz，4H)，7.13(t，J＝8.5Hz，4H)，6.09(s，1H)，5.16(s，1H)，3.83(d，J＝11.0Hz，2H)，3.53(s，3H)，3.15-2.96(m，4H)，1.18(d，J＝6.5Hz，6H)。
中间体122
(R)-4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(R)-1-Boc-3-异丙基-哌嗪(100mg，0.438mmol)及4，4′-(溴亚甲基)双(氯苯)(180mg，0.569mmol)于乙腈(4mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.229mL，1.314mmol)。将反应混合物加热至85℃维持16小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂，产生粗化合物。将粗化合物溶解于乙酸乙酯中且用水洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发。将粗物质溶解于制备型TLC盘上所装载的DCM中。该盘使用5％EA+PE显影，标记产物，将二氧化硅溶解于10％甲醇/DCM中，搅拌10分钟，在减压下移除滤液，产生呈半固体状的(R)-4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(190mg，84％产率)；LCMS：m/z＝464.2(M+H)；rt 4.233 min。方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
中间体123
(R)-1-(双(4-氯苯基)甲基)-2-异丙基哌嗪，HCl
向(R)-4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(190mg，0.410mmol)于DCM(4mL)中的搅拌溶液中添加二噁烷中的HCl(6mL，197mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。在减压下移除溶剂，产生呈灰白色固体状的(R)-1-(双(4-氯苯基)甲基)-2-异丙基哌嗪HCl(160mg，81％产率)；LCMS：m/z＝363.3(M+H)；rt 1.92 min。方法：柱-AQUITY UPLCBEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.3分钟，流量0.7mL/min。
实施例167
(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(R)-1-(双(4-氯苯基)甲基)-2-异丙基哌嗪HCl(0.07g，0.175mmol)于无水乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.092mL，0.525mmol)，随后添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(0.064g，0.193mmol)。加热反应混合物至85℃维持2小时。使反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在20％B保持0分钟，20-85％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(33.9mg，35.2％产率)；LCMS：m/z＝546.2(M+H)；rt 2.975 min。方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55-7.44(m，4H)，7.44-7.31(m，4H)，6.12(s，1H)，5.51(s，1H)，3.81(dd，J＝13.0，3.7Hz，1H)，3.62-3.44(m，4H)，3.40-3.33(m，1H)，3.16-3.03(m，2H)，2.54(br.s.，2H)，2.26(d，J＝8.6Hz，1H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)。
中间体124
(R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(R)-1-Boc-3-异丙基-哌嗪(100mg，0.438mmol)及双(4-氟苯基)甲醇(0.113mL，0.657mmol)于乙腈(4mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.229mL，1.314mmol)。将反应混合物加热至85℃维持16小时。使反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂。将粗物质溶解于制备型TLC盘上所装载的DCM中。该盘使用5％EA+PE显影且标记产物且将二氧化硅溶解于10％甲醇/DCM中，搅拌10分钟，在减压下移除滤液，产生呈半固体状的(R)-4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg，34.4％产率)；LCMS：m/z＝431.4(M+H)；rt1.80 min。方法：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.3分钟，流量0.7mL/min。
中间体125
(R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-异丙基哌嗪，HCl
向(R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.186mmol)于无水DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加二噁烷中的HCl(3.0mL，12.00mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。在减压下移除溶剂，产生呈灰白色固体状的(R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-异丙基哌嗪，HCl(60mg，76％产率)；LCMS：m/z＝331.4(M+H)；rt 2.469 min。(LCMS)方法：柱-KINETEX-XB-C18(75X3mm-2.6μm)；移动相A：0.1％TFA/Milli-Q水；移动相B：0.1％TFA/乙腈；梯度：20-100％B历时4.0分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min，100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
实施例168
(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-异丙基哌嗪，HCl(60mg，0.164mmol)于乙腈(2mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.086mL，0.491mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(59.9mg，0.180mmol)。加热反应混合物至85℃维持2小时。使反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在9％B保持2分钟，9-38％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(40.7mg，48.5％产率)；LCMS：m/z＝514.3(M+H)；rt 2.492min。方法：柱-X Bridge BEHXP C18(50×2.1mm，2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62-7.44(m，4H)，7.28-7.06(m，4H)，6.12(s，1H)，5.49(s，1H)，3.82(dd，J＝12.5，3.9Hz，1H)，3.66-3.44(m，4H)，3.41-3.33(m，1H)，3.21-2.99(m，2H)，2.90(s，1H)，2.55(br.s.，1H)，2.30-2.17(m，1H)，1.09(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例169
(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈
向(R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-异丙基哌嗪，HCl(30mg，0.082mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.043mL，0.245mmol)及三氟甲烷磺酸3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(32.2mg，0.090mmol)。加热反应混合物至85℃维持2小时。使反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在35％B保持0分钟，35-82％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(17.6mg，40.0％产率)；LCMS：m/z＝539.3(M+H)；rt2.439 min。方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm，2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，8.15(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59-7.37(m，4H)，7.27-7.05(m，4H)，5.56(s，1H)，4.26(dd，J＝13.2，3.4Hz，1H)，3.91(d，J＝12.7Hz，1H)，3.83-3.64(m，2H)，3.53(s，3H)，3.42-3.32(m，1H)，2.56(d，J＝14.7Hz，1H)，2.48(d，J＝3.9，Hz，1H)，2.26(dd，J＝14.1，7.2Hz，1H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H)，0.71(d，J＝6.6Hz，3H)。
中间体126
(R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(R)-1-BOC-3-乙基哌嗪(100mg，0.467mmol)于DMA(2mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.244mL，1.400mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(171mg，0.513mmol)。将反应混合物加热至85℃维持16小时。在减压下移除溶剂。粗化合物通过Combi(40g柱二氧化硅，用100-80％乙酸乙酯/石油醚洗脱)提纯，得到呈半固体状的(R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180mg，87％产率)；LCMS：m/z＝398.2(M+H)；rt 2.702 min。方法：柱-KINETEX-XB-C18(75X3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：40-100％B历时25分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持5分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100％B历时2分钟，流量1.5mL/min；梯度：100％B历时4分钟，流量1.5mL/min。
中间体127
(R)-8-(2-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA
向(R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.453mmol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.035mL，0.453mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。在减压下移除溶剂，产生呈胶状的(R)-8-(2-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈的TFA盐(100mg，42.9％产率)；LCMS：m/z＝298.4(M+H)；rt 0.66 min。方法：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.3分钟，流量0.7mL/min。
实施例170
(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(R)-8-(2-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(100mg，0.243mmol)于乙腈(3mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.127mL，0.729mmol)及4，4′-(氯亚甲基)双(氟苯)(0.091mL，0.486mmol)。将反应混合物加热至85℃维持16小时。使反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在15％B保持0分钟，15-65％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(13.8mg，10.8％产率)；LCMS：m/z＝500.2(M+H)；rt 2.601 min。方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm，2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.53(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.24-7.06(m，4H)，6.02(s，1H)，4.63(br.s.，1H)，4.40(s，1H)，3.52(s，3H)，3.43(d，J＝6.6Hz，2H)，2.83-2.69(m，2H)，2.25(dd，J＝11.4，3.3Hz，1H)，2.17-1.98(m，2H)，1.74-1.62(m，1H)，0.67(t，J＝7.5，Hz，3H)。
中间体128
4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2，2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(0.373g，1.120mmol)及2，2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.933mmol)于乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.489mL，2.80mmol)。将反应混合物加热至85℃维持16小时。使反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂。粗化合物通过Combi(24g柱二氧化硅，用50-60％乙酸乙酯/石油醚洗脱)提纯，产生呈胶状的4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2，2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.22g，55.1％产率)；LCMS：m/z＝398.4(M+H)；rt0.65 min。方法：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.3分钟，流量0.7mL/min。
中间体129
8-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA
向4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2，2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.252mmol)于无水DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.5mL，6.49mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。在减压下移除溶剂，产生粗化合物且与DCM及石油醚一起湿磨，产生呈半固体状的8-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(0.099g，81％产率)；LCMS：m/z＝298.4(M+H)；rt 0.61 min。方法：柱-AQUITYUPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.3分钟，流量0.7mL/min。
实施例171
8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(50mg，0.168mmol)及DIPEA(0.088mL，0.504mmol)于乙腈(2mL)中的搅拌溶液中添加三氟甲烷磺酸双(4-氟苯基)甲酯(71.1mg，0.202mmol)。加热反应混合物至85℃维持2小时。使反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在40％B保持0分钟，40-74％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(6mg，7.1％产率)；LCMS：m/z＝500.3(M+H)；rt2.456 min。方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm，2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.6，5.6Hz，4H)，7.24-6.97(m，4H)，6.08(s，1H)，5.53(s，1H)，3.62-3.48(m，4H)，3.39(s，2H)，2.61(br.s.，2H)，1.24(s，3H)，1.16(s，6H)。一个质子峰被水分遮蔽。
中间体130
(R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(R)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.3g，1.400mmol)及DIPEA(0.733mL，4.20mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加4，4′-(氯亚甲基)双(氟苯)(0.392mL，2.100mmol)。将反应混合物加热至85℃维持16小时。使反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂。粗化合物通过Combi(40g柱二氧化硅，用5-10％乙酸乙酯/石油醚洗脱)提纯，得到呈无色胶状的(R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.331g，48.8％产率)；LCMS：m/z＝417.4(M+H)；rt 1.62 min。方法：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.3分钟，流量0.7mL/min。
中间体131
(R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪，HCl
向(R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.480mmol)于DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加二噁烷中的HCl(4mL，132mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。在减压下移除溶剂，产生呈灰白色固体状的(R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪，HCl(0.169g，73.8％产率)；LCMS：m/z＝317.4(M+H)；rt 1.46 min。方法：柱-AQUITY UPLCBEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.3分钟，流量0.7mL/min。
实施例172
(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪，HCl(0.169g，0.479mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.251mL，1.437mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(0.176g，0.527mmol)。加热反应混合物至85℃维持2小时。使反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂。粗物质经由制备型HPLC提纯(柱：X-Bridge Phenyl(250mm×4.6mm ID，5μm)，移动相A＝缓冲液∶10mM乙酸铵水溶液；移动相B＝乙腈，流量：1mL/min，梯度：10-40％B历时15分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min)。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(90mg，37.2％产率)；LCMS：m/z＝500.2(M+H)；rt 3.822 min。方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液：乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18-8.12(m，1H)，8.10-8.05(m，1H)，7.61-7.47(m，4H)，7.15(td，J＝9.0，1.0Hz，4H)，6.11(s，1H)，4.99(s，1H)，4.23(d，J＝12.0Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.41(d，J＝11.5Hz，1H)，3.12-2.97(m，2H)，2.76-2.66(m，1H)，2.54(d，J＝6.0Hz，2H)，1.94(ddd，J＝13.3，9.3，7.5Hz，1H)，1.70(dd，J＝12.5，7.5Hz，1H)，0.77(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例173
(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈
向(R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪，HCl(30mg，0.085mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.045mL，0.255mmol)，随后逐滴添加三氟甲烷磺酸3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(33.5mg，0.094mmol)。加热反应混合物至85℃维持2小时。使反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在25％B保持0分钟，25-78％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(12.4mg，27.8％产率)；LCMS：m/z＝525.3(M+H)；rt 2.364 min。方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，8.15(d，J＝9.0Hz，1H)，7.65-7.44(m，4H)，7.16(t，J＝8.7Hz，4H)，5.15(s，1H)，4.07(d，J＝13.0Hz，1H)，4.00-3.86(m，2H)，3.62(t，J＝10.1Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.05(t，J＝10.3Hz，1H)，2.70-2.62(m，1H)，2.56(d，J＝13.0Hz，1H)，1.78-1.64(m，1H)，1.62-1.47(m，1H)，0.63(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例174
(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
通过将(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(55mg，0.110mmol)溶解于乙腈(2mL)中来制备溶液。将溶液冷却至0℃且添加溶解于水(0.15mL)及THF(0.15mL)中的Selectfluor(50.7mg，0.143mmol)。将反应混合物置放在氮气下，在0℃搅拌，经1.5小时升温至室温，且接着搅拌3小时。在减压下移除溶剂。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在35％B保持0分钟，35-100％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(4.3mg，7.6％产率)；LCMS：m/z＝518.3(M+H)；rt 2.669 min。方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm，2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.24-8.03(m，2H)，7.67-7.37(m，4H)，7.14(t，J＝8.7Hz，4H)，5.03(s，1H)，3.72-3.52(m，4H)，3.52-3.35(m，3H)，2.76(dt，J＝12.4，6.1Hz，2H)，2.03-1.90(m，1H)，1.80-1.62(m，1H)，0.66(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例175
(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在0℃，向(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(40mg，0.080mmol)于无水DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加NCS(16.04mg，0.120mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。在减压下移除溶剂。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在35％B保持0分钟，35-100％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(31.4mg，69.1％产率)；LCMS：m/z＝534.3(M+H)；rt 2.752 min。方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17(q，J＝8.8Hz，2H)，7.68-7.46(m，4H)，7.25-7.06(m，4H)，5.05(s，1H)，3.82(d，J＝10.0Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.58(d，J＝13.2Hz，1H)，3.49-3.33(m，2H)，2.98(t，J＝9.7Hz，1H)，2.45(b r.s.，1H)，2.08(s，1H)，1.82-1.70(m，1H)，1.67(br.s.，1H)，0.53(t，J＝7.5Hz，3H)。
中间体132
(R)-4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(R)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.18g，0.840mmol)及DIPEA(0.440mL，2.52mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.440mL，2.52mmol)，随后添加4，4′-(溴亚甲基)双(氯苯)(0.292g，0.924mmol)。将反应混合物加热至85℃维持16小时。使反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂。粗化合物通过Combi(24g柱二氧化硅，用5-10％乙酸乙酯/石油醚洗脱)提纯，得到呈无色胶状的(R)-4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.37g，98％产率)；LCMS：m/z＝449.2(M+H)；rt 2.02 min。方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
中间体133
(R)-1-(双(4-氯苯基)甲基)-2-乙基哌嗪，HCl
向(R)-4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.37g，0.823mmol)于无水DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加二噁烷中的HCl(9mL，36.0mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。在减压下移除溶剂，产生呈灰白色固体状的(R)-1-(双(4-氯苯基)甲基)-2-乙基哌嗪，HCl(0.3g，83％产率)；LCMS：m/z＝349.3(M+H)；rt 1.79 min。方法：柱-AQUITY UPLCBEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.3分钟，流量0.7mL/min。
实施例176
(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(R)-1-(双(4-氯苯基)甲基)-2-乙基哌嗪，HCl(0.1g，0.259mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.136mL，0.778mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(0.095g，0.285mmol)。加热反应混合物至85℃维持2小时。使反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂。粗化合物通过combo(12g柱二氧化硅，用5-10％乙酸乙酯/石油醚洗脱)提纯，产生呈胶状的(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(125mg，49.8％产率)；LCMS：m/z＝532.3(M+H)；rt 2.32 min。方法：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.3分钟，流量0.7mL/min。
实施例177
(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(30mg，0.056mmol)于无水DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加NCS(11.28mg，0.085mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。在减压下移除溶剂。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在35％B保持0分钟，35-100％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(12.9mg，40.4％产率)；LCMS：m/z＝566.2(M+H)；rt 2.864 min。方法：柱-X Bridge BEHXP C18(50×2.1mm，2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17(q，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H)，7.55-7.44(m，2H)，7.39(dd，J＝8.6，1.5Hz，4H)，5.06(s，1H)，3.82(dd，J＝12.5，2.4Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.58(d，J＝12.5Hz，1H)，3.48-3.33(m，2H)，3.00(dd，J＝11.0，8.6Hz，1H)，2.58-2.52(m，1H)，2.46，(d，J＝12.2Hz，1H)，1.85-1.71(m，1H)，1.67(d，J＝7.3Hz，1H)，0.54(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例178
(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
通过将(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(90mg，0.169mmol)溶解于乙腈(3mL)中来制备溶液。将溶液冷却至0℃且添加溶解于水(0.2mL)及四氢呋喃(0.2mL)中的Selectfluor(78mg，0.220mmol)。将反应混合物置放在氮气下，在0℃搅拌，经1.5小时升温至室温，且接着搅拌3小时。在减压下移除溶剂。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在35％B保持0分钟，35-100％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(2mg，2.1％产率)；LCMS：m/z＝550.2(M+H)；rt 2.783 min。方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm，2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.21-8.09(m，2H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.6，1.2Hz，4H)，5.05(s，1H)，3.72-3.56(m，4H)，3.51-3.39(m，3H)，2.78(dd，J＝13.0，5.9Hz，1H)，2.45(br.s.，2H)，1.96(d，J＝8.1Hz，1H)，1.71(br.s.，1H)，0.68(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例179
(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈
向(R)-1-(双(4-氯苯基)甲基)-2-乙基哌嗪，HCl(30mg，0.078mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.041mL，0.233mmol)及三氟甲烷磺酸3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(30.6mg，0.086mmol)。加热反应混合物至85℃维持2小时。使反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在35％B保持0分钟，35-82％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(18.5mg，42.7％产率)；LCMS：m/z＝557.2(M+H)；rt2.635 min。方法：柱-X Bridge BEHXP C18(50×2.1mm，2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，8.15(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H)，7.40(d，J＝8.6Hz，4H)，5.17(s，1H)，4.07(d，J＝13.7Hz，1H)，3.94(br.s.，2H)，3.62(t，J＝10.1Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.06(t，J＝10.4Hz，1H)，2.66(d，J＝9.8Hz，1H)，2.56(br.s.，1H)，1.70(br.s.，1H)，1.62-1.50(m，1H)，0.64(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例180
(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(R)-1-(双(4-氯苯基)甲基)-2-乙基哌嗪，HCl(0.05g，0.130mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.068mL，0.389mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(0.048g，0.143mmol)。加热反应混合物至85℃维持2小时。在减压下移除溶剂。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在10％B保持0分钟，10-45％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(23.5mg，33.4％产率)；LCMS：m/z＝532.2(M+H)；rt 2.873 min。方法：柱-X Bridge BEH XPC18(50×2.1mm，2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，7.39(d，J＝7.1Hz，4H)，6.12(s，1H)，5.00(s，1H)，4.23(d，J＝11.2Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.42(d，J＝12.2Hz，1H)，3.10(d，J＝11.5Hz，2H)，3.03(d，J＝10.3，Hz，2H)，2.75(d，J＝14.9Hz，1H)，1.93(s，1H)，1.71(br.s.，1H)，0.78(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体134
(R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-3-异丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(R)-1-Boc-3-异丙基-哌嗪(180mg，0.788mmol)于DMA(1mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.413mL，2.365mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(263mg，0.788mmol)。将反应混合物加热至85℃维持16小时。使反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中且用水洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发。将粗物质溶解于DCM中且装载于制备型TLC盘上。该盘使用5％乙酸乙酯/石油醚显影且标记产物且将二氧化硅溶解于10％甲醇/DCM中，搅拌10分钟，过滤且用DCM洗涤，在减压下移除滤液，产生呈半固体状的(R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-3-异丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(140mg，41.9％产率)；LCMS：m/z＝412.2(M+H)；rt 2.888 min。方法：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min。
中间体135
(R)-8-(2-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA
向(R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-3-异丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.340mmol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加TFA(3mL，38.9mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。在减压下移除溶剂，产生呈胶状的(R)-8-(2-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈的TFA盐(70mg，33.9％产率)；LCMS：m/z＝312.2(M+H)；rt 0.81 min。方法：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.3分钟，流量0.7mL/min。
实施例181
(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(R)-8-(2-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(60mg，0.141mmol)于乙腈(3mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.074mL，0.423mmol)及4，4′-(氯亚甲基)双(氟苯)(0.053mL，0.282mmol)。将反应混合物加热至85℃维持16小时。使反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在15％B保持0分钟，15-70％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，产生(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(9.2mg，12.7％产率)；LCMS：m/z＝m/z＝514.3(M+H)；rt 2.656 min。方法：柱-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm，2.5μm；流量1.1mL/min；梯度时间3分钟；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(d，J＝9.0Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(d，J＝5.4Hz，4H)，7.25-7.04(m，4H)，6.04(s，1H)，4.36(br.s.，2H)，3.51(br.s.，5H)，2.92-2.73(m，3H)，2.18(d，J＝8.8Hz，1H)，2.06(br.s.，1H)，0.77(d，J＝6.6Hz，4H)，0.81(d，J＝6.6Hz，2H)。
中间体136
2-乙基-4-氟苯甲酸甲酯
根据WO 2017/048950中所公开的通用方法制备2-乙基-4-氟苯甲酸甲酯。在氮气下，将溴化锌(8g，35.5mmol)溶解于250mL圆底烧瓶中的THF(88mL)中。经10分钟逐滴添加溴化乙基镁(3M，于乙醚中，11.78mL，35.3mmol)。添加格林纳试剂时，形成稠浆液，但在添加试剂的约1/2之后，反应混合物变稀。将反应混合物在干冰浴中冷却而形成极稠浆液。将Pd(dppf)([1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))(1.293g，1.767mmol)及2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(4.12g，17.67mmol)添加至浆液顶部。移除冷却浴。随着温度增加，用手混合反应物以使其均质化直至搅拌棒开始搅拌。在室温搅拌反应混合物过夜。2∶1己烷∶乙酸乙酯中的TLC分析展示起始物质约50％转化为较高Rf产物。在回流下加热反应混合物3小时。TLC展示起始物质耗尽。将反应混合物在冰浴上冷却且添加100mL饱和氯化铵。将混合物分配于乙酸乙酯与水之间。浓缩有机部分且在80g硅胶柱上用乙酸乙酯及己烷色谱，得到2-乙基-4-氟苯甲酸甲酯(2.7g，14.82mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.93(dd，J＝8.8，6.1Hz，1H)，7.00(dd，J＝9.9，2.6Hz，1H)，6.94(td，J＝8.3，2.7Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.03(q，J＝7.3Hz，2H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H)。
中间体137
(2-乙基-4-氟苯基)甲醇
使用Vadola，P.A.等人，J.Org.Chem.2012，77，6689-6702所述的通用程序制备(2-乙基-4-氟苯基)甲醇。
在烘箱干燥的500mL圆底烧瓶中，将存在于THF(11.11mL，22.23mmol)中的氢化锂铝(LAH)在氮气下用无水THF(30mL)稀释且在冰浴上冷却。使用烘箱干燥的滴液漏斗，将含有2-乙基-4-氟苯甲酸甲酯(2.7g，14.82mmol)的THF(60mL)逐滴添加至LAH溶液中。将反应混合物升温至室温。通过使用30％乙酸乙酯/己烷的TLC监测反应。起始物质完全还原之后，将反应混合物冷却至0℃。反应物用水(3mL)淬灭，搅拌5分钟，用20％KOH(9mL)淬灭，搅拌5分钟且最终用水(15mL)淬灭。搅拌5分钟之后，过滤悬浮液，滤液经MgSO4干燥且真空浓缩。将物质再溶解于乙酸乙酯中，经MgSO4干燥，且真空浓缩，得到(2-乙基-4-氟苯基)甲醇(2.3g，100％产率)。
中间体138
2-乙基-4-氟苯甲醛
根据Wipf，P.等人，Org.Lett.，2003，5(7)，第1155-1158页中所公开的通用方法制备2-乙基-4-氟苯甲醛。在500mL干燥圆底烧瓶中，将(2-乙基-4-氟苯基)甲醇(2.3g，14.8mmol)溶解于二氯甲烷(74.0mL)中，且添加氯铬酸吡啶鎓(6.38g，29.6mmol)。1小时之后，使用1∶2的乙酸乙酯∶己烷的TLC展示反应完成。反应混合物经由硅胶塞过滤。硅胶用二氯甲烷洗脱，直至流出物中检测不到UV活性。合并有机部分且移除溶剂，得到呈淡黄色油状的2-乙基-4-氟苯甲醛(2g，13.14mmol，89％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.24(s，1H)，7.87(dd，J＝8.4，6.0Hz，1H)，7.10-6.98(m，2H)，3.10(q，J＝7.5Hz，2H)，1.31(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间体139
(2-乙基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(外消旋物)
在250mL干燥圆底烧瓶中，将2-乙基-4-氟苯甲醛(1g，6.57mmol)溶解于THF(32.9mL)中且在氮气下、在冰浴上冷却。向此冷溶液中添加溴化(4-氟苯基)镁(3.94mL，7.89mmol，2M，于乙醚中)。将反应混合物在0℃搅拌45分钟且接着在室温搅拌10分钟。通过添加3mL饱和氯化铵水溶液来淬灭反应。将混合物分配于乙酸乙酯与水之间。将有机部分用盐水萃取一次，浓缩且残余物在使用0-60％乙酸乙酯/己烷的24g硅胶柱上色谱。样品在高真空下干燥过夜，得到呈结晶固体状的(2-乙基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(2g，55％)。NMR分析显示此物质＞95％纯度。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.44(dd，J＝9.3，5.9Hz，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，6.98-6.91(m，2H)，6.05(d，J＝3.2Hz，1H)，2.79-2.46(m，2H)，2.09(d，J＝3.9Hz，1H)，1.16(t，J＝7.5Hz，3H)。分析型LC\MS条件：注射体积＝3μL，起始2％B，最后98％B，梯度时间1.5分钟，流量0.8mL/min，波长220nm，溶剂对：乙腈/水/TFA，溶剂A：100％水/0.05％TFA，溶剂B：100％乙腈/0.05％TFA，柱：Acquity BEH C1821.X50mm 1.7μm，烘箱温度＝40℃。LC\MS结果；保留时间1.6分钟，观测质量231.0(M+-OH)。
中间体140
1-(溴(苯基)甲基)-4-氟苯(外消旋物)
将(4-氟苯基)(苯基)甲醇(52mg，0.257mmol)及三苯膦(70.8mg，0.270mmol)合并于四氢呋喃(1029μL)中。将反应混合物冷却至0℃且搅拌2分钟直至均匀。添加全溴甲烷(90mg，0.270mmol)且在室温搅拌反应混合物2小时。LC/MS分析指示反应完成。通过过滤移除固体且在真空下浓缩透明溶液，得到呈外消旋混合物形式的1-(溴(苯基)甲基)-4-氟苯。
中间体141
1-(溴(4-氯苯基)甲基)-4-氟苯(外消旋物)
将(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲醇(52mg，0.220mmol)及三苯膦(60.5mg，0.231mmol)合并于四氢呋喃(879μl)中，冷却至0℃且搅拌2分钟直至均匀。添加全溴甲烷(77mg，0.231mmol)且在室温搅拌反应物2小时。LC/MS分析指示反应完成。通过过滤移除固体且在真空下浓缩透明溶液，得到呈外消旋混合物形式的1-(溴(4-氯苯基)甲基)-4-氟苯。
中间体142
立体化学：A
碘化(氰基甲基)三甲基鏻
根据Zaragoza，F.等人，J.Org.Chem.2001，66，2518-2521中所述的通用方法，制备碘化(氰基甲基)三甲基鏻。在1L圆底烧瓶中，将甲苯(100mL，100mmol)中的三甲基膦用THF(50.0mL)及甲苯(50.0mL)稀释，且在冰浴上冷却。剧烈搅拌反应混合物，同时逐滴添加碘乙腈(7mL，16.7g，68.3mmol)而产生褐色沉淀物。移除冷却浴且在室温搅拌反应混合物过夜。将烧瓶置放于音波处理器中以破碎任何结块的固体。将反应混合物再搅拌4小时。通过过滤收集固体且在真空下干燥，得到碘化(氰基甲基)三甲基鏻(16.6g，68.3mmol，68.3％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.03(d，J＝16.4Hz，2H)，2.05(d，J＝15.4Hz，9H)。
中间体143
立体化学：H
8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(65g，195mmol)及(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(43.9g，205mmol)于乙腈(1.3L)中的溶液中添加DIPEA(0.102L，585mmol)。在80℃搅拌溶液6小时。移除溶剂且粗残余物在硅胶上色谱(产物Rf 0.4，于100％乙酸乙酯中)。获得产物(2R，5S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(75g，189mmol，97％产率)。LCMS：m/z＝398.2(M+H)；rt 2.7 min。方法：柱-Kinetex XB-C18(75X3mm-2.6μm)，流量1mL/min；梯度时间4分钟；20％溶剂B至100％溶剂B；在254nm监测(溶剂A：98％水∶2％乙腈；10mM甲酸铵；溶剂B：2％水∶98％乙腈；10mM甲酸铵。
在0℃，向(2R，5S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30g，75mmol)于乙酸乙酯(1000mL)中的溶液中添加HCl(4M，于二噁烷中)(189mL，755mmol)，且使温度达到室温，同时搅拌6小时。LC/MS分析展示0.60RT下的约90％产物质量，以及0.44RT下的约4％酰胺副产物质量(与腈水解一致)。将反应混合物用甲基叔丁基醚(MTBE，2000mL)稀释，搅拌15分钟，且过滤产物的HCl盐，用MTBE(100ml)洗涤。将HCl盐溶解于水(300ml)中且使用10％碳酸氢钠水溶液将pH调节至约8。用DCM(5x250ml)萃取有机部分。将合并的有机层用水(2x300mL)洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩，得到8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(20g，65.2mmol，86％产率)。LCMS：m/z＝298.2(M+H)；rt 0.5 min。方法：柱-Kinetex XB-C18(75X3mm-2.6μm)，流量1mL/min；梯度时间4分钟；20％溶剂B至100％溶剂B；在254nm监测(溶剂A：98％水∶2％乙腈；10mM甲酸铵；溶剂B：2％水∶98％乙腈；10mM甲酸铵。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(d，J＝12，3.2Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.80(dd，J＝8.8Hz，1H)3.70(m，1H)，3.65(s，3H)，3.29(m，2H)，2.80(m，2H)，1.19(d，J＝6Hz，3H)，1.15(d，J＝6Hz，3H).13C NMR(75MHz，氯仿-d)δ161.9，155.0，138.5，137.0，128.2，125.0，122.2，117.2，111.3，56.5，51.9，50.0，49.5，29.0，18.8，15.4。
中间体144
3-氨基-6-溴吡啶甲酸乙酯
在配备有机械搅拌器、加料漏斗及热电偶温度探针的250mL三颈圆底烧瓶中，将3-氨基吡啶甲酸乙酯(8.0g，48.1mmol)悬浮于水(66mL)中。缓慢添加硫酸(1.7mL，31.9mmol)及乙酸(3.31mL，57.8mmol)，同时将烧瓶浸没于室温水浴中以控制温度。在环境温度，在剧烈搅拌下，历经15分钟将溴(2.5mL，48.5mmol)于乙酸(17.5mL，306mmol)中的溶液添加至反应混合物中，同时维持反应混合物的内部温度低于23℃。移除水浴且在环境温度下搅拌反应混合物2小时。过滤反应悬浮液且用少量水冲洗，且接着在室温真空干燥，产生呈黄色固体状的3-氨基-6-溴吡啶甲酸乙酯(9.305g)。LCMS：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：100％水+0.05％三氟乙酸；移动相B：100％乙腈+0.05％三氟乙酸；温度：40℃；梯度：2-98％B历时1.5分钟，接着在98％B保持0.5分钟；流量：0.8mL/min；检测：220nmUV。保留时间0.94分钟；加合物观测值：[M+H]；质量观测值：245.0。1H NMR(DMSO-d6)δ7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，1H)，6.88(br.s.，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)。
中间体145
3-乙酰氨基-6-溴吡啶甲酸乙酯
将3-氨基-溴吡啶甲酸乙酯(1.31g，5.35mmol)溶解于THF(6mL)中，随后添加乙酸酐(1.6mL，16.96mmol)。反应混合物为悬浮液/部分溶液。将反应混合物置放在氮气氛围下且加热至回流。反应混合物在15分钟内变得均匀。使反应混合物回流4小时。使用旋转式蒸发器真空移除反应挥发物。添加少量乙酸乙酯至反应残余物中且滤出接近无色的固体且真空干燥，产生3-乙酰氨基-6-溴吡啶甲酸乙酯(787mg)。LCMS：柱：Waters Acquity UPLC BEHC18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：100％水+0.05％三氟乙酸；移动相B：100％乙腈+0.05％三氟乙酸；温度：40℃；梯度：2-98％B历时1.5分钟，接着在98％B保持0.5分钟；流量：0.8mL/min；检测：220nm UV。保留时间0.98分钟；加合物观测值：[M+H]；质量观测值：287.0。1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，8.32(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。自滤液移除溶剂，得到额外695mg产物(87％纯度)。
中间体146
6-溴-3-(N-甲基乙酰氨基)吡啶甲酸乙酯
通过将3-乙酰氨基-溴吡啶甲酸乙酯(5g，17.41mmol)溶解于DMF(100mL)中来制备溶液。接着，添加碳酸铯(8.15g，25.01mmol)及碘甲烷(1.75mL，28.0mmol)。将反应混合物置放在氮气氛围下且在室温搅拌2小时40分钟。使用旋转式蒸发器/真空泵浦组合来真空移除溶剂。将乙酸乙酯及DCM与氯仿及甲苯一起添加至反应残余物中。混合物经由硅藻土垫过滤以移除盐。使用旋转式蒸发器再次真空移除溶剂。再次将反应残余物溶解于氯仿及甲苯中且经由硅藻土床过滤以移除仍存在的痕量不溶物。真空移除溶剂，产生5.35g呈橙色油状的产物。LCMS；柱：Waters Acquity BEH 2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；移动相A：10∶90乙腈∶水+0.1％TFA；移动相B：90∶10乙腈∶水+0.1％TFA；温度：40℃；梯度0％B至100％B历时2分钟，接着在100％B保持1分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射体积：1μL。保留时间1.07分钟；加合物观测值：[M+H]；质量观测值：301.1。质子NMR展示位阻旋转的特征(旋转异构体)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.72(d，J＝8.4Hz，0.8H)，7.66(d，J＝8.4Hz，0.2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，0.8H)，7.45(d，J＝8.4Hz，0.2H)，4.50-4.36(m，2.0H)，3.37(s，0.6H)，3.19(s，2.4H)，2.24(s，0.6H)，1.82(s，2.5H)，1.43-1.36(m，3.1H)。
中间体147
6-溴-4-羟基-1-甲基-1，5-萘啶-2(1H)-酮
将KHMDS(4.3mL，2.150mmol)(0.5M，于甲苯中)装入25mL圆底烧瓶中，置放在氮气下且冷却至-78℃。历经约3分钟，向KHMDS溶液中缓慢添加6-溴-3-(N-甲基乙酰氨基)吡啶甲酸乙酯(215mg，0.714mmol)于THF(2.5mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温且添加乙酸乙酯与水的1∶1混合物以填充60mL分液漏斗。分离各相。水相用2.5mL 1N盐酸酸化且在使用真空泵的旋转式蒸发器上浓缩。使粗残余物在具有7mL水的锥形瓶(Erlenmeyer flask)中涡旋。收集黄色固体，且在真空下干燥，得到标题化合物(130.2mg，72％)。LCMS：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；移动相A：具有0.05％TFA的100水；移动相B：具有0.05％TFA的100乙腈；温度：40℃；梯度2％B至98％B历时1.5分钟，接着在100％B保持1分钟；流量：0.8mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射体积：3μL。保留时间0.8分钟；加合物观测值：[M+H]；质量观测值：254.9，256.9。
中间体148
6-溴-4-羟基-1，5-萘啶-2(1H)-酮
在-78℃，向KHMDS溶液(0.5M，于甲苯中)(27.2mL，13.58mmol)中缓慢添加3-乙酰氨基-6-溴吡啶甲酸乙酯(1.3g，4.53mmol)于THF(20mL)中的溶液。在-78℃搅拌反应混合物1小时且接着移除冷却浴。升温至室温之后，黄色溶液变成浅橙色。添加乙酸乙酯，随后添加水且颜色变回至黄色。分离各相且黄色水层用HCl(1N)处理且白色固体沉淀。通过过滤收集黄色固体，得到产物(950mg，76％)。LCMS：柱：Waters Acquity BEH 2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；移动相A：10∶90乙腈∶水+0.1％TFA；移动相B：90∶10乙腈∶水+0.1％TFA；温度：40℃；梯度0％B至100％B历时2分钟，接着在100％B保持1分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射体积：1μL。保留时间0.7分钟；加合物观测值：[M+H]；质量观测值：240.9，242.9。
中间体149
三氟甲烷磺酸6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯
在圆底烧瓶中，将6-溴-1-甲基-1，5-萘啶-2，4(1H，3H)-二酮(200mg，0.784mmol)与DMAP(9.58mg，0.078mmol)、DIPEA(0.205mL，1.176mmol)及DCM(20mL)合并。在0℃向所得悬浮液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(0.141mL，0.863mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液。搅拌溶液3小时。LC/MS分析指示反应完成。在减压下移除溶剂且粗物质通过在24g硅胶柱上用1∶1己烷∶乙酸乙酯色谱加以提纯，得到呈白色固体状的产物(260mg，86％)。分析型LC\MS条件：注射体积＝1μL，起始0％B，最后100％B，梯度时间2分钟，流量1mL/min，波长220nm，溶剂对：乙腈/水/TFA，溶剂A：10％乙腈/90％水/0.1％TFA，溶剂B：90％乙腈/10％水/0.1％TFA，柱：Acquity BEH C18 21.X50mm1.7μm，烘箱温度＝40℃。LC\MS结果；保留时间1.5分钟，质量观测值386.7，388.7(M+)。
中间体150
立体化学：H
(2R，5S)-4-(6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(156mg，0.705mmol)及三氟甲烷磺酸6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(260mg，0.672mmol)于乙腈(6.7mL)中的混合物中添加DIPEA(0.352mL，2.015mmol)。在80℃加热反应物过夜。LC/MS分析指示反应完成。移除溶剂且粗物质在使用梯度1-20％甲醇/二氯甲烷的硅胶柱上提纯，得到标题化合物(0.28g，92％产率)。分析型LC\MS条件：注射体积＝1μL，起始0％B，最后100％B，梯度时间2分钟，流量1mL/min，波长220nm，溶剂对：乙腈/水/TFA，溶剂A：10％乙腈/90％水/0.1％TFA，溶剂B：90％乙腈/10％水/0.1％TFA，柱：Acquity BEH C18 21.X50mm 1.7μm，烘箱温度＝40℃。LC\MS结果：保留时间1.7分钟，质量观测值451.0，453.1(M+1)。
中间体151
(2R，5S)-4-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，将(2R，5S)-4-(6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(270mg，0.598mmol)、乙酸钯(II)(13.43mg，0.060mmol)、碳酸铯(195mg，0.598mmol)及2-(二-1-金刚烷基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯(77mg，0.120)装入微波管中。添加乙腈(2mL)及甲醇(0.1mL)且在80℃加热混合物6小时。LC/MS指示反应完成。一部分粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯以获得分析样品：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在26％B保持0分钟，26-66％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为9.3mg，且其根据LCMS分析的估计纯度为95％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.1％；质量观测值：403.16；保留时间：1.85分钟。注射2条件；柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.1％；质量观测值：403.17；保留时间：1.66分钟。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.96(d，J＝9.2Hz，1H)，7.12(d，J＝9.2Hz，1H)，5.93(s，1H)，4.99(br s，1H)，4.44-4.28(m，2H)，3.91(s，3H)，3.56(s，3H)，3.31-3.17(m，1H)，3.14(br s，1H)，3.09-2.93(m，1H)，1.43(br s，9H)，1.20(br d，J＝6.7Hz，3H)，0.96(br d，J＝6.4Hz，3H)。
中间体152
4-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-1-甲基-1，5-萘啶-2(1H)-酮，TFA
向(2R，5S)-4-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.547mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中添加TFA(0.758mL，9.84mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。LC/MS分析指示反应完成。移除溶剂且粗物质不经进一步提纯即使用。分析型LC\MS条件：注射体积＝3μL，起始2％B，最后98％B，梯度时间1.5分钟，流量0.8mL/min，波长220nm，溶剂对：乙腈/水/TFA，溶剂A：100％水/0.05％TFA，溶剂B：100％乙腈/0.05％TFA，柱：Acquity BEH C18 21.X50mm 1.7μm，烘箱温度＝40℃。LC\MS结果：保留时间1.1分钟，质量观测值303.3(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(d，J＝9.3Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.04(s，1H)，3.90(s，3H)，3.74-3.64(m，1H)，3.57-3.43(m，3H)，3.31(s，3H)，3.16(dd，J＝12.3，3.3Hz，1H)，3.05(td，J＝6.8，2.9Hz，1H)，2.60-2.53(m，1H)，1.02(dd，J＝7.8，6.4Hz，6H)。
实施例182
8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在2打兰(dram)密封反应容器中，将8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(41.1mg，100μmol)、(4-氟苯基)(苯基)甲醇(28.3mg，140μmol)及碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6mg，200μmol)合并于乙腈(200μl)中。添加亨尼格碱(Hunig′s Base)(75μL，429μmol)且在110℃加热反应混合物2小时。将反应混合物直接注射至12g硅胶柱上且用20-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到呈非对映异构体混合物形式的实施例182。分析型LC\MS条件：注射体积＝3μL，起始0％B，最后100％B，梯度时间2分钟，流量1mL/min，波长220nm，溶剂对：乙腈/水/TFA，溶剂A：10％乙腈、90％水/0.05％TFA，溶剂B：10％水、90％乙腈/0.05％TFA，柱：Acquity BEH C18 21.X50mm 1.7μm，烘箱温度＝40℃。LC\MS结果；保留时间1.4分钟，质量观测值482.5(M+)。
粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS进一步提纯：柱：XBridge C18，200mm x19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在47％B保持0分钟，47-87％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，得到14.4mg标题化合物(产率30％)。分子量计算值481.575。LC\MS条件：QC-ACN-TFA-XB：MS离子观测值482.2，保留时间1.6分钟。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.18-8.10(m，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68-7.48(m，4H)，7.39-7.26(m，2H)，7.25-7.08(m，3H)，6.00(s，1H)，4.67(br s，1H)，4.59(br d，J＝6.7Hz，1H)，3.76-3.62(m，1H)，3.55(br d，J＝12.8Hz，1H)，3.15-3.04(m，1H)，2.90-2.81(m，1H)，2.36(br dd，J＝17.4，11.9Hz，1H)，1.35-1.28(m，3H)，1.24(s，1H)，1.07(br t，J＝5.6Hz，3H)。
实施例183及184
8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
利用手性固相色谱将实施例182分离成单独的非对映异构体：柱：Chiralpak OJ-H，21x250mm；5微米，移动相：90％CO2/10％甲醇，流动条件：45mL/min，检测波长：225nm，注射详情：500μL，15mg溶解于1mL甲醇/乙腈中。
分离出第一洗脱的非对映异构体：实施例183(66.4mg)，20.2％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：482.1；保留时间：2.49分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：482.11；保留时间：1.75分钟。
分离出第二洗脱的非对映异构体：实施例184(71.7mg)，21.9％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：482.11；保留时间：2.51分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：482.1；保留时间：1.76分钟。
实施例185及186
8-[(2S，5R)-4-[1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2-二甲基丙基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在氮气下，将8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(60mg，0.117mmol)、1-(1-氯-2，2-二甲基丙基)-4-氟-2-甲氧基苯(32.3mg，0.140mmol)及碘化钠(175mg，1.167mmol)密封于2打兰小瓶中。添加亨尼格碱(0.102mL，0.583mmol)及乙腈(2mL)。将反应混合物在微波反应器中、在110℃加热5小时。LC/MS分析指示反应完成，其中均观测到M+1与M+42(M+乙腈)。
利用非手性制备型HPLC分离非对映异构体。分离出第一洗脱的非对映异构体：实施例185(4.2mg)，7.3％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.3％；质量观测值：492.2；保留时间：1.55分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.7％；质量观测值：492.21；保留时间：2.75分钟。
分离出第二洗脱的非对映异构体，实施例186(3.7mg)，6.4％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.4％；质量观测值：492.18；保留时间：1.58分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.2％；质量观测值：492.21；保留时间：2.79分钟。
中间体153
(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇
在250mL干燥圆底烧瓶中，将3-氟吡啶甲醛(677mg，5.41mmol)溶解于THF(20mL)中且在氮气下、在冰浴上冷却。向此冷溶液中添加含有溴化(4-氯苯基)镁的乙醚(6.49mL，6.49mmol)。将反应混合物在0℃搅拌45分钟且在室温搅拌10分钟。通过添加3mL饱和氯化铵水溶液来淬灭反应。将混合物分配于乙酸乙酯与盐水之间。浓缩有机部分且残余物在使用0-60％乙酸乙酯/己烷的24g硅胶柱上色谱。合并含有产物的洗脱级分，浓缩且在高真空下干燥过夜。NMR分析显示此物质＞95％纯度。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.43(br d，J＝2.9Hz，1H)，7.48-7.17(m，6H)，5.98(br s，1H)，5.29(br d，J＝4.4Hz，1H)。分析型LC\MS条件：注射体积＝3μL，起始2％B，最后98％B，梯度时间1.5分钟，流量0.8mL/min，波长220nm，溶剂对：乙腈/水/TFA，溶剂A：100％水/0.05％TFA，溶剂B：100％乙腈/0.05％TFA，柱：Acquity BEH C1821.X50mm 1.7μm，烘箱温度＝40℃。LC\MS结果；保留时间1.3分钟，质量观测值237.9(M+1)。
中间体154
2-(氯(4-氯苯基)甲基)-3-氟吡啶
在250mL圆底烧瓶中，将(4-氯苯基)(3-氟吡啶基-2-基)甲醇(750mg，3.16mmol)溶解于二氯甲烷(15.779mL)中，且添加亚硫酰氯(4.61mL，63.1mmol)。密封反应容器且在40℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温且倾入冰水浴上的100mL饱和碳酸钾中。将混合物分配于二氯甲烷与水之间。合并有机部分，经硫酸镁干燥且过滤。移除溶剂，得到2-(氯(4-氯苯基)甲基)-3-氟吡啶(793mg，3.10mmol，98％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.50(d，J＝4.6Hz，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(ddd，J＝9.7，8.4，1.2Hz，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，7.31(dd，J＝8.3，4.2Hz，1H)，6.40(s，1H)。
中间体155
(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇
在250mL干燥圆底烧瓶中，将3-氟吡啶甲醛(545mg，4.36mmol)溶解于THF(20mL)中且在氮气下、在冰浴上冷却。向此冷溶液中添加含有溴化(4-氟苯基)镁的乙醚(2.61mL，5.23mmol)。将反应混合物在0℃搅拌45分钟，且在室温搅拌10分钟。通过添加3mL饱和氯化铵水溶液来淬灭反应。将混合物分配于乙酸乙酯与盐水之间。浓缩有机部分且残余物在使用0-60％乙酸乙酯/己烷的24g硅胶柱上色谱。合并含有产物的洗脱级分，浓缩且在高真空下干燥过夜。NMR分析显示此物质＞95％纯度。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.44(br d，J＝3.2Hz，1H)，7.52-7.23(m，4H)，7.02(br t，J＝8.3Hz，2H)，5.99(br d，J＝6.1Hz，1H)，5.27(br d，J＝6.4Hz，1H)。分析型LC\MS条件：注射体积＝3μL，起始2％B，最后98％B，梯度时间1.5分钟，流量0.8mL/min，波长220nm，溶剂对：乙腈/水/TFA，溶剂A：100％水/0.05％TFA，溶剂B：100％乙腈/0.05％TFA，柱：Acquity BEH C18 21.X50mm 1.7μm，烘箱温度＝40℃。LC\MS结果：保留时间1.2分钟，质量观测值221.9(M+1)。
中间体156
2-(氯(4-氟苯基)甲基)-3-氟吡啶
在250mL圆底烧瓶中，将(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇(613mg，2.77mmol)溶解于二氯甲烷(12mL)中且添加亚硫酰氯(4.04mL，55.4mmol)。密封反应容器且在40℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温且倾入冰水浴上的100mL饱和碳酸钾中。将混合物分配于二氯甲烷与水之间。合并有机部分，经硫酸镁干燥且过滤。移除溶剂，产生呈透明油状的2-(氯(4-氟苯基)甲基)-3-氟吡啶(798mg，3.33mmol)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.51(d，J＝4.4Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.7，5.3Hz，2H)，7.43(ddd，J＝9.7，8.4，1.2Hz，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.07(t，J＝8.7Hz，2H)，6.42(s，1H)。
中间体157及158
(2S，5R)-4-((4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在圆底烧瓶中，将2-(氯(4-氟苯基)甲基)-3-氟吡啶(790mg，3.30mmol)溶解于乙腈(16.5mL)中。向此溶液中依序添加碘化钾(54.7mg，0.330mmol)、三乙胺(0.919mL，6.59mmol)及(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(706mg，3.30mmol)。在75℃加热5小时之后，使用2：3的乙酸乙酯/己烷的TLC展示痕量起始物质及较低rf的两种新化合物。LS\MS与2种主要产物一致，其各自具有对应于两种可分离非对映异构体的正确MW。粗物质在使用10-50％乙酸乙酯/己烷的24g硅胶柱上色谱，以分离出两种主要洗脱级分：经标记的分离物-1及分离物-02。LCMS展示各洗脱级分与混杂有少量另一种非对映异构体的单一非对映异构体一致。
中间体157：分离物-1：第一洗脱的洗脱级分。分析型LC\MS条件：注射体积＝1μL，起始0％B，最后100％B，梯度时间2分钟，流量1mL/min，波长220nm，溶剂对：乙腈/水/TFA，溶剂A：10％乙腈/90％水/0.05％TFA，溶剂B：10水/90％乙腈/0.05％TFA，柱：Acquity BEHC18 21.X50mm 1.7μm，烘箱温度＝40℃。LC\MS结果；保留时间1.27分钟，质量观测值418.5(MH+)。
中间体158：分离物-2：第二洗脱的洗脱级分。分析型LC/MS条件：注射体积＝1μL，起始0％B，最后100％B，梯度时间2分钟，流量1mL/min，波长220nm，溶剂对：乙腈/水/TFA，溶剂A：10％乙腈/90％水/0.05％TFA，溶剂B：10％水/90％乙腈/0.05％TFA，柱：Acquity BEHC18 21.X50mm 1.7μm，烘箱温度＝40℃。LC\MS结果：保留时间1.31分钟，质量观测值418.1(MH+)。
中间体159及160
(2R，5S)-1-((4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪，HCl
将(2S，5R)-4-((4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的各自经分离的非对映异构体(422mg，1.011mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液在冰浴上冷却且添加盐酸(4M于二噁烷中)(4mL，16.00mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。根据TLC判断反应完成。移除溶剂且在高真空下干燥残余物。
中间体159：得自(2S，5R)-4-((4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的第一洗脱样品的非对映异构体1(350mg，0.989mmol，98％产率)。分析型LC\MS条件：注射体积＝1μL，起始0％B，最后100％B，梯度时间2分钟，流量1mL/min，波长220nm，溶剂对：乙腈/水/TFA，溶剂A：10％乙腈/90％水/0.1％TFA，溶剂B：10％水/90％乙腈/0.1％TFA，柱：Acquity BEH C18 21.X50mm 1.7μm，烘箱温度＝40℃。LC\MS结果：保留时间1.3分钟，质量观测值318.0(MH+)。
中间体160：得自(2S，5R)-4-((4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的第二洗脱样品的非对映异构体2(350mg，0.989mmol，98％产率)。分析型LC\MS条件：注射体积＝1μL，起始0％B，最后100％B，梯度时间2分钟，流量1mL/min，波长220nm，溶剂对：乙腈/水/TFA，溶剂A：10％乙腈/90％水/0.1％TFA，溶剂B：10％水/90％乙腈/0.1％TFA，柱：Acquity BEH C18 21.X50mm 1.7μm，烘箱温度＝40℃。LC\MS结果：保留时间1.4分钟，质量观测值318.0(MH+)。
实施例187
8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体159：将(2R，5S)-1-((4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪HCl的非对映异构体1(317mg，1.000mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(333mg，1mmol)溶解于乙腈(10mL)中。添加亨尼格碱(700μL，4.00mmol)且在80℃加热反应混合物过夜。粗物质在24g硅胶柱上用0-15％甲醇/乙酸乙酯色谱，得到8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(73mg，0.143mmol，14％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.43(d，J＝4.4Hz，1H)，7.79-7.74(m，1H)，7.72-7.64(m，3H)，7.33(ddd，J＝10.1，8.5，1.2Hz，1H)，7.18(dt，J＝8.4，4.2Hz，1H)，7.03(t，J＝8.7Hz，2H)，6.11(s，1H)，5.19(s，1H)，4.57(br s，1H)，3.86-3.76(m，1H)，3.68-3.63(m，1H)，3.62(s，3H)，3.27-3.19(m，1H)，3.14(dd，J＝11.5，3.7Hz，1H)，2.27(br d，J＝10.8Hz，1H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)。分析型LC\MS条件：注射体积＝1μL，起始0％B，最后100％B，梯度时间2分钟，流量1mL/min，波长220nm，溶剂对：乙腈/水/TFA，溶剂A：10％乙腈/90％水/0.1％TFA，溶剂B：10％水/90％乙腈/0.1％TFA，柱：Acquity BEH C18 21.X50mm 1.7μm，烘箱温度＝40℃。LC\MS结果；保留时间1.7分钟，质量观测值501.1(MH+)。
实施例188
立体化学H
8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
实施例188由中间体160，(2R，5S)-1-((4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪的非对映异构体2，根据实施例187的通用程序制备。分离出化合物(175mg)，35％产率。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.49(d，J＝4.6Hz，1H)，7.80-7.74(m，1H)，7.70-7.65(m，3H)，7.38(td，J＝9.2，1.2Hz，1H)，7.20(dt，J＝8.4，4.2Hz，1H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，6.13(s，1H)，5.16(s，1H)，4.51(br s，1H)，3.86(br d，J＝11.0Hz，1H)，3.72(dd，J＝12.2，3.2Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.21-3.13(m，1H)，3.03(dd，J＝11.9，3.5Hz，1H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)。分析型LC\MS条件：注射体积＝1μL，起始0％B，最后100％B，梯度时间2分钟，流量1mL/min，波长220nm，溶剂对：乙腈/水/TFA，溶剂A：10％乙腈/90％水/0.1％TFA，溶剂B：10％水/90％乙腈/0.1％TFA，柱：Acquity BEH C18 21.X50mm1.7μm，烘箱温度＝40℃。LC\MS结果；保留时间1.7分钟，质量观测值501.1(MH+)。
实施例189及190
8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在100mL圆底烧瓶中，将2-(氯(4-氯苯基)甲基)-3-氟吡啶(775mg，3.03mmol)溶解于乙腈(8400μl)中。向此溶液中依序添加8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(500mg，1.681mmol)、三乙胺(469μl，3.36mmol)及碘化钾(27.9mg，0.168mmol)。将反应混合物在氮气下密封且在75℃加热2小时。将粗物质用0-100％乙酸乙酯/己烷色谱分离。分离且隔离两个各具有正确质量的宽峰。注入LCMS表明两个峰及H NMR位移相似，但不相同，此与非对映异构体一致。
实施例189：非对映异构体1(425mg，0.806mmol，47.9％产率)；分析型LC\MS条件：注射体积＝1μL，起始0％B，最后100％B，梯度时间2分钟，流量1mL/min，波长220nm，溶剂对：乙腈/水/TFA，溶剂A：10％乙腈/90％水/0.05％TFA，溶剂B：10％水/90％乙腈/0.05％TFA，柱：Acquity BEH C18 21.X50mm 1.7μm，烘箱温度＝40℃。LC\MS结果；保留时间1.8分钟，质量观测值517.1(MH+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.40(d，J＝4.4Hz，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.69-7.61(m，3H)，7.36-7.26(m，3H)，7.16(dt，J＝8.4，4.2Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.17(s，1H)，4.54(brs，1H)，3.78(br d，J＝9.0Hz，1H)，3.65-3.60(m，1H)，3.59(s，3H)，3.25-3.16(m，1H)，3.12(dd，J＝11.5，3.4Hz，1H)，2.24(br d，J＝11.5Hz，1H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H)，1.16(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例190：非对映异构体2：(50mg，0.081mmol，4.83％产率)；分析型LC\MS条件：注射体积＝1μL，起始0％B，最后100％B，梯度时间2分钟，流量1mL/min，波长220nm，溶剂对：乙腈/水/TFA，溶剂A：10％乙腈/90％水/0.05％TFA，溶剂B：10％水/90％乙腈/0.05％TFA，柱：Acquity BEH C18 21.X50mm 1.7μm，烘箱温度＝40℃。LC\MS结果；保留时间1.8分钟，质量观测值517.1(MH+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.48(d，J＝4.6Hz，1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.66(dd，J＝12.1，8.7Hz，3H)，7.41-7.34(m，1H)，7.34-7.27(m，3H)，7.23-7.13(m，1H)，6.12(s，1H)，5.15(s，1H)，4.49(br s，1H)，3.86(br d，J＝10.8Hz，1H)，3.71(dd，J＝12.2，2.9Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.19-3.11(m，1H)，3.04(dd，J＝11.7，3.4Hz，1H)，2.47(dd，J＝11.9，1.1Hz，1H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)。
中间体161
(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲醇
根据关于中间体153(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的制备所述的通用程序制备(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲醇。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.44(br s，1H)，7.47-7.27(m，5H)，7.19(br s，1H)，5.76(br s，1H)，5.04-4.49(br m，1H)。
实施例191及192
8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
根据关于实施例182(8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈)的制备所述的通用程序制备(8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈。利用手性固相色谱分离非对映异构体：柱：手性AD，30×250mm，5微米，移动相：70％CO2/30％IPAw/0.1％DEA，流动条件：100mL/min，检测波长：220nm，注射详情：1000μL，15.8mg溶解于3mL甲醇中。
实施例191：分离出第一洗脱的非对映异构体(5.5mg)，6.6％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：517.25；保留时间：1.61分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.9％；质量观测值：517.07；保留时间：2.26分钟。
实施例192：分离出第二洗脱的非对映异构体(6.4mg)，7.7％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.3％；质量观测值：517.22；保留时间：1.67分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：516.97；保留时间：2.26分钟。
中间体162
(4-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲醇
根据用于制备中间体153(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用程序制备(4-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲醇。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.44(br s，1H)，7.49-7.27(m，3H)，7.18(br d，J＝3.9Hz，1H)，7.05(br t，J＝7.9Hz，2H)，5.77(br s，1H)，4.78(br s，1H)。
实施例193及194
8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
根据用于制备实施例183-184的通用程序制备非对映异构体。
实施例193：分离出第一洗脱的非对映异构体(16.4mg)，20.4％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：501.17；保留时间：2.26分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：501.18，501.18；保留时间：1.42，1.45分钟。
实施例194：分离出第二洗脱的非对映异构体(6.8mg)，8.4％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.8％；质量观测值：501.2；保留时间：1.51分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：501.02；保留时间：2.11分钟。
中间体163
(4-氯苯基)(6-氟吡啶-2-基)甲醇
根据用于制备中间体153(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用程序制备(4-氯苯基)(6-氟吡啶-2-基)甲醇。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.78(q，J＝7.8Hz，1H)，7.35(m，5H)，7.11(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，5.75(d，J＝4.4Hz，1H)，4.09(d，J＝4.6Hz，1H)。
实施例195及196
8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(6-氟吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
根据用于制备实施例182，8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈的通用程序制备且分离非对映异构体。
实施例195：分离出第一洗脱的非对映异构体(4.1mg)，4.9％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.8％；质量观测值：516.92；保留时间：1.7分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.7％；质量观测值：516.93；保留时间：2.37分钟。
实施例196：分离出第二洗脱的非对映异构体(4mg)，4.8％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.9％；质量观测值：517.05，517.1；保留时间：1.61，1.71分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.7％；质量观测值：517.18；保留时间：2.37分钟。
中间体164
(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用程序制备(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲醇。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.59(d，J＝4.9Hz，1H)，7.65(td，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.6，5.4Hz，2H)，7.23(dd，J＝7.2，5.0Hz，1H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，5.75(d，J＝2.0Hz，1H)，5.43-5.14(m，1H)。
实施例197及198
8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
根据用于制备实施例183-184的通用程序制备及分离非对映异构体。
实施例197：分离出第一洗脱的非对映异构体(5.8mg)，7.5％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.6％；质量观测值：483.24；保留时间：1.96分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：483.23；保留时间：1.47分钟。
实施例198：分离出第二洗脱的非对映异构体(5.2mg)，6.7％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：93.7％；质量观测值：483.24；保留时间：1.95分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.3％；质量观测值：483.21；保留时间：1.46分钟。
中间体165
(5-氯吡啶-2-基)(对甲苯基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用程序制备(5-氯吡啶-2-基)(对甲苯基)甲醇。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.53(s，1H)，7.61(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.26(br d，J＝7.8Hz，2H)，7.21-7.11(m，3H)，5.75(br s，1H)，4.72(br s，1H)，2.36(s，3H)。
实施例199及200
8-[(2S，5R)-4-[(5-氯吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
根据用于制备实施例183-184的通用程序制备及分离非对映异构体。
实施例199：分离出第一洗脱的非对映异构体(7.5mg)，9.1％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.1％；质量观测值：513.27；保留时间：1.58分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：513.03：保留时间：2.36分钟。
实施例200：分离出第二洗脱的非对映异构体(7mg)，8.5％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.8％；质量观测值：513.25；保留时间：1.6分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：513.43；保留时间：2.37分钟。
中间体166
(4-氯苯基)(5-氯吡啶-2-基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用程序制备(4-氯苯基)(5-氯吡啶-2-基)甲醇。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.54(br s，1H)，7.64(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.33(m，4H)，7.15(br d，J＝8.3Hz，1H)，5.74(br d，J＝3.4Hz，1H)，4.76(br d，J＝3.9Hz，1H)。
实施例201及202
8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氯吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
根据关于实施例183-184的制备所述的通用程序制备及分离非对映异构体。
实施例201：分离出第一洗脱的非对映异构体(2.6mg)，3％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.6％；质量观测值：533.2；保留时间：1.66分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.8％；质量观测值：533.12；保留时间：2.43分钟。
实施例202：分离出第二洗脱的非对映异构体(2.8mg)，3.3％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：94.9％；质量观测值：533.23；保留时间：1.75分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：532.97；保留时间：2.43分钟。
中间体167
(4-氟苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用程序制备(4-氟苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲醇。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.53(t，J＝7.7Hz，1H)，7.42-7.31(m，2H)，7.12-6.98(m，3H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，5.75-5.63(m，2H)，2.62(s，3H)。分析型LC\MS条件：注射体积＝3μL，起始2％B，最后98％B，梯度时间1.5分钟，流量0.8mL/min，波长220nm，溶剂对：乙腈/水/TFA，溶剂A：100％水/0.05％TFA，溶剂B：100％乙腈/0.05％TFA，柱：Acquity BEH C18 21.X50mm 1.7um，烘箱温度＝40℃。LC\MS结果：保留时间1.1分钟，质量观测值218.3(M+1)及200.2(M+-OH)。
实施例203及204
8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
根据制备实施例183-184所述的通用程序制备及分离非对映异构体。
实施例203：分离出第一洗脱的非对映异构体(6.7mg)，11.5％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.0％；质量观测值：497.3；保留时间：1.45分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.8％；质量观测值：497.25；保留时间：2.09分钟。
实施例204：分离出第二洗脱的非对映异构体(7.8mg)，13.4％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.6％；质量观测值：497.08；保留时间：1.45分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.9％；质量观测值：497.31；保留时间：2.08分钟。
中间体168
(2-乙氧基吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲醇
根据制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇所述的通用程序制备(2-乙氧基吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲醇。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.09(br d，J＝4.6Hz，1H)，7.56(d，J＝7.3Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.9，5.7Hz，2H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，6.90(dd，J＝6.8，5.4Hz，1H)，5.95(d，J＝3.7Hz，1H)，4.40(q，J＝6.9Hz，2H)，2.98(br d，J＝4.6Hz，1H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)。分析型LC\MS条件：注射体积＝1μL，起始0％B，最终100％B，梯度时间1.5分钟，流量1mL/min，波长200nm，溶剂对：乙腈/水/TFA，溶剂A：10％乙腈/90％水/0.1％TFA，溶剂B：10％水/90％乙腈/0.1％TFA，柱：Acquity BEH 21.X50mm 1.7μm，烘箱温度＝40℃。LC\MS结果；保留时间1.2分钟，质量观测值248.1(M+)。
实施例205及206
8-[(2S，5R)-4-[(2-乙氧基吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
根据用于制备实施例183-184的通用程序制备及分离非对映异构体。
实施例205：分离出第一洗脱的非对映异构体(5.8mg)，6.8％产率。使用分析型LC\MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：94.4％；质量观测值：527.19；保留时间：2.41分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.8％；质量观测值：527.12；保留时间：1.71分钟。
实施例206：分离出第二洗脱的非对映异构体(6.9mg)，8.1％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.8％；质量观测值：527.1；保留时间：2.39分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈：水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min：检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.8％；质量观测值：527.17；保留时间：1.68分钟。
中间体169
(4-氟苯基)(2-异丙氧基吡啶-3-基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用程序制备(4-氟苯基)(2-异丙氧基吡啶-3-基)甲醇。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.09(br d，J＝4.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.3Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.6，5.6Hz，2H)，7.04(t，J＝8.3Hz，2H)，6.91-6.84(m，1H)，5.91(d，J＝4.9Hz，1H)，5.37(dt，J＝12.3，6.1Hz，1H)，3.02(d，J＝5.4Hz，1H)，1.29(dd，J＝8.2，6.7Hz，6H)。13C NMR(101MHz，氯仿-d)δ163.4，160.9，160.1，145.9，138.3，138.3，135.7，128.3，128.3，126.3，116.5，115.1，114.9，71.5，68.4，22.0。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-115(s，1F)。分析型LC\MS条件：注射体积＝3μL，起始2％B，最终98％B，梯度时间1.5分钟，流量0.8mL/min，波长220，溶剂对：乙腈/水/TFA，溶剂A：100％水/0.05％TFA，溶剂B：100％乙腈/0.05％TFA，柱：Acquity BEH C18 21.X50mm 1.7μm，烘箱温度＝40℃。LC\MS结果；保留时间1.8分钟，质量观测值262.0(M+)。
实施例207及208
8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)[2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
根据关于实施例183-184的制备所述的通用程序制备及分离非对映异构体。
实施例207：分离出第一洗脱的非对映异构体(6.1mg)，7％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.3％；质量观测值：541.29；保留时间：2.53分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.6％；质量观测值：541.26；保留时间：1.83分钟。
实施例208：分离出第二洗脱的非对映异构体(8.6mg)，9.9％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.9％；质量观测值：541.32；保留时间：2.5分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.7％；质量观测值：541.26；保留时间：1.85分钟。
中间体170
(4-氟苯基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用程序制备(4-氟苯基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇。1H NMR分析显示此物质＞95％纯度。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.12(d，J＝4.9Hz，1H)，7.54(d，J＝7.1Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.3，5.6Hz，2H)，7.05(t，J＝8.6Hz，2H)，6.91(dd，J＝7.3，5.1Hz，1H)，5.98(d，J＝4.6Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.92(d，J＝4.6Hz，1H)。
实施例209及210
8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
根据用于制备实施例183-184的通用程序制备及分离非对映异构体。
实施例209：分离出第一洗脱的非对映异构体(4.6mg)，5.6％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.3％；质量观测值：513.19；保留时间：2.28分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：513.25；保留时间：1.68分钟。
实施例210：分离出第二洗脱的非对映异构体(7.5mg)，9.1％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.6％；质量观测值：513.27；保留时间：2.26分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.7％；质量观测值：513.29；保留时间：1.58分钟。
中间体171
(5-氯吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用程序制备(5-氯吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲醇。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.52(br s，1H)，7.63(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.29(m，2H)，7.15(br d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(br t，J＝8.2Hz，2H)，5.75(br s，1H)，4.84(br s，1H)。
实施例211及212
8-[(2S，5R)-4-[(5-氯吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
根据用于制备实施例183-184的通用程序制备及分离非对映异构体。
实施例211：分离出第一洗脱的非对映异构体(3.2mg)，3.8％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.6％；质量观测值：517.22；保留时间：1.5分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：517.04；保留时间：2.27分钟。
实施例212：分离出第二洗脱的非对映异构体(3.2mg)，3.8％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.6％；质量观测值：517.23；保留时间：1.57分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：517.04；保留时间：2.27分钟。
中间体172
(4-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用程序制备(4-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲醇。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.38(br s，1H)，7.45(br d，J＝6.8Hz，1H)，7.32(br s，4H)，7.05(br d，J＝7.3Hz，1H)，5.72(br s，1H)，5.58-5.22(m，1H)。
实施例213至214
8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
根据用于制备实施例183-184的通用程序制备及分离非对映异构体。
实施例213：分离出第一洗脱的非对映异构体(9.3mg)，13.4％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：513.1；保留时间：2.26分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：513.07；保留时间：1.63分钟。
实施例214：分离出第二洗脱的非对映异构体(31.4mg)，45.3％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：513.13；保留时间：2.27分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：513.12；保留时间：1.64分钟。
中间体173
(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用程序制备(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲醇。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.41(br s，1H)，7.47(brd，J＝4.2Hz，1H)，7.31(brs，1H)，7.20(brs，1H)，7.09(br s，2H)，6.97(br s，1H)，5.74(br s，1H)，5.33(br s，1H)。
实施例215至216
8-[(2S，5R)-4-[(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
根据用于制备实施例183-184的通用程序制备及分离非对映异构体。
实施例215：分离出第一洗脱的非对映异构体(8.6mg)，12.8％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：497.07；保留时间：2.09分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.3％；质量观测值：497.17；保留时间：1.46分钟。
实施例216：分离出第二洗脱的非对映异构体(8.8mg)，13.1％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：497.12；保留时间：2.1分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：497.21；保留时间：1.47分钟。
实施例217及218
7-氯-8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
制备8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈非对映异构体混合物(30mg，0.062mmol)的DMF(1mL)溶液。添加N-氯丁二酰亚胺(12.48mg，0.093mmol)且在室温搅拌反应混合物2小时。LC/MS分析指示反应完成。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在44％B保持0分钟，44-84％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。分离含有非对映异构体混合物的固体(22.8mg)。
利用手性固相色谱分离非对映异构体：柱：手性OD，30×250mm，5微米，移动相：70％CO2/30w％甲醇/0.1％二乙胺，流动条件：100mL/min，检测波长：220nm，注射详情：1300μL，22.8mg溶解于3mL甲醇中。
实施例217：分离出第一洗脱的非对映异构体(9.2mg)，28.8％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.2％；质量观测值：516.1；保留时间：2.68分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.3％。
实施例218：分离出第二洗脱的非对映异构体(9.1mg)，28.4％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.1％；质量观测值：516.09；保留时间：2.68分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.1％；质量观测值：516.34；保留时间：1.79分钟。
实施例219及220
3-氯-4-{4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]哌嗪-1-基}-6-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-1，5-萘啶-2-酮
通过与实施例217-218，7-氯-8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈类似的方式制备及分离非对映异构体。
实施例219：分离出第一洗脱的非对映异构体(13.2mg)，72.4％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：493.17；保留时间：2.62分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：520；保留时间：1.51分钟。
实施例220：分离出第二洗脱的非对映异构体(5.9mg)，32.3％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：493.21；保留时间：2.54分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：520；保留时间：1.5分钟。
中间体174
苯基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用程序制备苯基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.43(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40-7.35(m，4H)，7.35-7.29(m，1H)，7.24-7.16(m，2H)，5.88(d，J＝3.4Hz，1H)，2.25(d，J＝3.5Hz，1H)。
实施例221及222
8-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-{苯基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
根据用于制备实施例183-184的通用程序制备及分离非对映异构体。
实施例221：分离出第一洗脱的非对映异构体(6.7mg)，7.6％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.8％；质量观测值：548.26；保留时间：2.04分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.8％；质量观测值：548；保留时间：2.59分钟。
实施例222：分离出第二洗脱的非对映异构体(6.4mg)，7.3％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.5％；质量观测值：548.28；保留时间：2.02分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.6％；质量观测值：548.14；保留时间：2.59分钟。
中间体175
(4-氟苯基)(间甲苯基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用程序制备(4-氟苯基)(间甲苯基)甲醇。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.37(dd，J＝7.7，5.7Hz，2H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22-7.15(m，2H)，7.12(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.04(t，J＝8.3Hz，2H)，5.82(d，J＝2.9Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.18(d，J＝3.2Hz，1H)。分析型LC\MS条件：注射体积＝3μL，起始0％B，最终100％B，梯度时间2分钟，流量1mL/min，波长220nm，溶剂对：乙腈/水/TFA，溶剂A：10％乙腈、90％水/0.05％TFA，溶剂B：10％水、90％乙腈/0.05％TFA，柱：Acquity BEHC18 21.X50mm 1.7μm，烘箱温度＝40℃。LC\MS结果；保留时间1.6分钟，观测质量198.9(M+-OH)。
实施例223及224
8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(3-甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
根据用于制备实施例183-184的通用程序制备及分离非对映异构体。
实施例223：分离出第一洗脱的非对映异构体(5.7mg)，9.8％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：496.21；保留时间：2.65分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：496.21；保留时间：1.7分钟。
实施例224：分离出第二洗脱的非对映异构体(5.3mg)，9.1％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.0％；质量观测值：496.18；保留时间：2.54分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.1％；质量观测值：496.19；保留时间：1.83分钟。
中间体176
(4-氯苯基)(2-乙基-4-氟苯基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用程序制备(4-氯苯基)(2-乙基-4-氟苯基)甲醇。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.39(dd，J＝8.3，6.1Hz，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.26(s，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，6.04(d，J＝3.2Hz，1H)，2.77-2.53(m，2H)，2.09(d，J＝3.7Hz，1H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)。分析型LC\MS条件：注射体积＝3μL，起始2％B，最终98％B，梯度时间1.5分钟，流量0.8mL/min，波长220nm，溶剂对：乙腈/水/TFA，溶剂A：100％水/0.05％TFA，溶剂B：100％乙腈/0.05％TFA，柱：Acquity BEH C1821.X50mm 1.7μm，烘箱温度＝40℃。LC\MS结果；保留时间1.7分钟，质量观测值246.9，248.7(M+-OH)。
实施例225及226
8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(2-乙基-4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
根据用于制备实施例183-184的通用程序制备及分离非对映异构体。
实施例225：分离出第一洗脱的非对映异构体(12.3mg)，16.7％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：544.26；保留时间：2.8分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：544.15；保留时间：2.23分钟。
实施例226：分离出第二洗脱的非对映异构体(12.4mg)，16.9％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：544.18；保留时间：2.79分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：544.24；保留时间：2.23分钟。
实施例227及228
8-[(2S，5R)-4-[(2-乙基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
根据用于制备实施例183-184的通用程序制备及分离非对映异构体。
实施例227分离出第一洗脱的非对映异构体(16.5mg)，23.2％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.9％；质量观测值：528.33；保留时间：2.64分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：528.12；保留时间：2.01分钟。
实施例228：分离出第二洗脱的非对映异构体(14.9mg)，20.9％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：528.16；保留时间：2.68分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：528.14；保留时间：2.12分钟。
中间体177
(2-乙氧基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用程序制备(2-乙氧基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇。NMR分析展示此物质＞95％纯度。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.36(dd，J＝7.5，6.0Hz，2H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，7.03(t，J＝8.3Hz，2H)，6.66(br t，J＝8.4Hz，1H)，6.61(br d，J＝10.8Hz，1H)，6.01(d，J＝5.1Hz，1H)，4.02(q，J＝6.8Hz，2H)，2.83(d，J＝5.1Hz，1H)，1.38(t，J＝6.8Hz，3H)。分析型LC\MS条件：注射体积＝3μL，起始2％B，最后98％B，梯度时间1.5分钟，流量0.8mL/min，波长220，溶剂对：乙腈/水/TFA，溶剂A：100％水/0.05％TFA，溶剂B：100％乙腈/0.05％TFA，柱：Acquity BEH C1821.X50mm 1.7μm，烘箱温度＝40℃。LC\MS结果；保留时间1.8分钟，质量观测值247.0(M+-OH)。
实施例229及230
8-[(2S，5R)-4-[(2-乙氧基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
根据用于制备实施例183-184的通用程序制备及分离非对映异构体。
实施例229：分离出第一洗脱的非对映异构体(12.2mg)，19.2％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.6％；质量观测值：544.32；保留时间：2.7分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：544.17；保留时间：1.83分钟。
实施例230：分离出第二洗脱的非对映异构体(15.4mg)，24.2％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.1％；质量观测值：544.06；保留时间：2.69分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：544.15；保留时间：1.81分钟。
实施例231及232
4-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(2-乙基-4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-1，5-萘啶-2-酮
根据用于制备实施例183-184的通用程序制备及分离非对映异构体。
实施例231：分离出第一洗脱的非对映异构体(6.6mg)，7.3％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：548.96；保留时间：2.84分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：549.22；保留时间：2.28分钟。
实施例232：分离出第二洗脱的非对映异构体(8.7mg)，9.6％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：548.9；保留时间：2.82分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：548.92；保留时间：2.28分钟。
实施例233及234
4-[(2S，5R)-4-[(2-乙基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-1，5-萘啶-2-酮
根据用于制备实施例183-184的通用程序制备及分离非对映异构体。
实施例233：分离出第一洗脱的非对映异构体(11.4mg)，13％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min：检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.9％：质量观测值：532.94：保留时间：2.7分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.4％；质量观测值：532.93；保留时间：2.08分钟。
实施例234：分离出第二洗脱的非对映异构体(13.2mg)，15％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.1％；质量观测值：532.95；保留时间：2.7分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.8％；质量观测值：532.96；保留时间：2.08分钟。
中间体178
(2-乙基苯基)(4-氟苯基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用程序制备(2-乙基苯基)(4-氟苯基)甲醇。NMR分析显示此物质＞95％纯度。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.47(d，J＝7.1Hz，1H)，7.36-7.21(m，6H(由于残余氯仿而高度整合)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，6.10(br s，1H)，2.77-2.52(m，2H)，1.17(t，J＝7.6Hz，3H)。分析型LC\MS条件：注射体积＝1μL，起始0％B，最后100％B，梯度时间1.5分钟，流量1mL/min，波长220，溶剂对：乙腈/水/TFA，溶剂A：10％乙腈/90％水/0.1％TFA，溶剂B：10％水/90％乙腈/0.1％TFA，柱：Acquity BEH 21.X50mm 1.7μm，烘箱温度＝40℃。LC\MS结果；保留时间分钟，质量观测值213.1(M+-OH)。
实施例235及236
4-[(2S，5R)-4-[(2-乙基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-1，5-萘啶-2-酮
根据用于制备实施例183-184的通用程序制备及分离非对映异构体。
实施例235：分离出第一洗脱的非对映异构体(9.7mg)，11.4％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：514.98；保留时间：2.76分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.1％；质量观测值：514.98；保留时间：2分钟。
实施例236：分离出第二洗脱的非对映异构体(10.5mg)，12.4％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.8％；质量观测值：514.96；保留时间：2.76分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：514.97；保留时间：1.99分钟。
实施例237
8-[(2S，5R)-4-(二苯基甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在密封的2打兰反应容器中，将8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(41.1mg，100μmol)、二苯基甲醇(25.8mg，140μmol)及碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6mg，200μmol)合并于乙腈(200μl)中。添加亨尼格碱(75μL，429μmol)且在110℃加热反应混合物3小时。LC\MS分析表明存在产物。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在42％B保持0分钟，42-82％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。分子量计算值463.585。LC\MS条件QC-ACN-TFA-XB：MS离子观测值464.2，保留时间1.54分钟。
实施例238及239
4-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-1，5-萘啶-2-酮
将4-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-1-甲基-1，5-萘啶-2(1H)-酮(50mg，0.165mmol)及1-(溴(苯基)甲基)-4-氟苯(70.1mg，0.265mmol)与二异丙基乙胺(0.173mL，0.992mmol)合并于中乙腈(3mL)。在55℃加热反应混合物过夜。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在38％B保持0分钟，38-78％B历时25分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。分子量计算值486.591。LC\MS条件QC-ACN-TFA-XB：MS离子观测值487.2，保留时间1.62分钟。
根据用于制备实施例183-184的通用程序分离非对映异构体。
实施例238：分离出第一洗脱的非对映异构体(5.9mg)，7.3％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：487.1；保留时间：1.59分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：487.45；保留时间：1.75分钟。
实施例239：分离出第二洗脱的非对映异构体(6mg)，7.5％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.8％；质量观测值：487.22；保留时间：1.6分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：487.45；保留时间：1.76分钟。
实施例240
4-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-1，5-萘啶-2-酮
将4-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-1-甲基-1，5-萘啶-2(1H)-酮(50mg，0.165mmol)及1-(溴(4-氯苯基)甲基)-4-氟苯(49.5mg，0.165mmol)与二异丙基乙胺(0.173mL，0.992mmol)合并于乙腈(3mL)中且在55℃加热反应混合物过夜。LC/MS指示反应完成。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在42％B保持0分钟，42-82％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。分子量计算值521.03。LC\MS条件QC-ACN-AA-XB：MS离子观测值521.1，保留时间2.77分钟。
中间体179
4，4′-(溴亚甲基)双(氟苯)
根据用于制备1-(溴(4-氯苯基)甲基)-4-氟苯的通用程序制备4，4′-(溴亚甲基)双(氟苯)。
实施例241
4-[(2S，5R)-4-[双(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-1，5-萘啶-2-酮
将4-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-1-甲基-1，5-萘啶-2(1H)-酮(128mg，0.424mmol)于乙腈(3mL)中的溶液与4，4′-(溴亚甲基)双(氟苯)(100mg，0.353mmol)及二异丙基乙胺(0.185mL，1.060mmol)合并。将反应混合物在微波反应器中、在80℃加热8小时。LC/MS表明起始物质耗尽。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在40％B保持0分钟，40-80％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。分子量计算值504.582。LC\MS条件QC-ACN-TFA-XB：MS离子观测值505.2，保留时间1.51分钟。
实施例242
8-[(2S，5R)-4-{[2-(二氟甲基)-4-氟苯基]甲基}-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(30mg，0.081mmol)的DMF(2mL)溶液中添加2-(二氟甲基)-4-氟苯甲醛(16.86mg，0.097mmol)。在室温搅拌溶液1小时。添加氰基硼氢化钠(15.22mg，0.242mmol)且在室温搅拌反应混合物过夜。LC/MS分析指示反应完成。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在31％B保持0分钟，31-71％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为13.0mg，且根据LCMS分析的估计纯度为100％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：456.08；保留时间：1.39分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：456.07；保留时间：2.22分钟，％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：456.07；保留时间：2.22分钟。
实施例243
8-[(2S，5R)-4-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
实施例243为根据用于制备实施例242，8-[(2S，5R)-4-{[2-(二氟甲基)-4-氟苯基]甲基}-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈的通用方法制备。
分离出化合物化合物(11mg)，27.7％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：490.12；保留时间：2.55分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：490.11；保留时间：1.55分钟。
实施例244
8-[(2S，5R)-4-[(4-氯-2-羟基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
实施例244为根据用于制备实施例242，8-[(2S，5R)-4-{[2-(二氟甲基)-4-氟苯基]甲基}-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈的通用方法制备。
分离出化合物(17mg)，47.9％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：438.13；保留时间：2.33分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：438.12；保留时间：1.35分钟。
实施例245
8-[(2S，5R)-4-[(2-羟基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
实施例245为根据用于制备实施例242，8-[(2S，5R)-4-{[2-(二氟甲基)-4-氟苯基]甲基}-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈的通用方法制备。
分离出化合物(15.6mg)，47.7％产率。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：404.16；保留时间：2.02分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：404.14；保留时间：1.23分钟。
实施例246
8-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向2-(溴甲基)-1，3，5-三氟苯(0.015mL，0.114mmol)及8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA盐(170mg，14.5wt％，0.06mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.063mL，0.360mmol)。在55℃搅拌混合物2小时。LCMS指示完全转化为产物。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在32％B保持0分钟，32-72％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为24.3mg。分子量计算值441.458。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：442.13；保留时间：1.22分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：442.12；保留时间：2.24分钟。
实施例247
8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA盐(68.6mg，60wt％，0.1mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6mg，0.200mmol)及(4-氯苯基)(对甲苯基)甲醇(28.5mg，0.120mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.105mL，0.600mmol)。在110℃搅拌反应混合物2小时，且添加额外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6mg，0.200mmol)、(4-氯苯基)(对甲苯基)甲醇(28.5mg，0.120mmol)及亨尼格碱(0.058mL，0.300mmol)。在110℃再搅拌反应混合物2小时。将粗反应混合物直接注射于12gSi-RediSep Rf上，以便通过20-100％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱。合并含有产物的洗脱级分且真空干燥。所得物质经由使用以下条件的制备型LC/MS进一步提纯：柱：XBridgeC18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在51％B保持0分钟，51-91％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。非对映异构体产物的产量为23.6mg。
通过使用SFC-手性色谱、在以下条件下将非对映异构体产物拆分成两种非对映异构体：柱：手性AD，30×250mm，5微米颗粒；移动相：75％CO2/25％IPA w/0.1％DEA；流量：100mL/min；柱温：25℃。实施例249以第1洗脱峰(＞95％de)收集。分子量计算值512.05。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.2％；质量观测值：512.1；保留时间：2.67分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.3％；质量观测值：512.44；保留时间：1.91分钟。
中间体180
(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用方法制备(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇。NMR分析显示此物质＞95％纯度。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.40-7.30(m，3H)，7.18-7.10(m，2H)，7.09-7.02(m，2H)，7.02-6.95(m，1H)，5.84(d，J＝3.4Hz，1H)。
实施例248
8-[(2S，5R)-4-[(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(68.6mg，60wt％，0.1mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6mg，0.200mmol)及(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(26.4mg，0.120mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.105mL，0.600mmol)。在110℃搅拌反应混合物2小时。添加额外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6mg，0.200mmol)、(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(26.4mg，0.120mmol)及亨尼格碱(0.058mL，0.300mmol)。在110℃再搅拌反应混合物2小时。将粗反应混合物直接注射于12gSi-RediSep Rf上，以便通过20-100％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱。合并含有产物的洗脱级分且真空干燥。所得物质经由使用以下条件的制备型LC/MS进一步提纯：柱：XBridgeC18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在41％B保持0分钟，41-81％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。非对映异构体产物的产量为20.9mg。
通过使用SFC-手性色谱、在以下条件下将实施例248拆分成两种非对映异构体：柱：手性AD，30×250mm，5微米颗粒；移动相：80％CO2/20％IPAw/0.1％DEA；流量：100mL/min；柱温度：25℃。实施例250以第2洗脱峰(＞90％de)收集。分子量计算值499.566。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.3％；质量观测值：500.12；保留时间：2.40分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.1％；质量观测值：500.37；保留时间：1.86分钟。
实施例249
8-[(2S，5R)-4-[(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
根据用于制备实施例248的通用程序制备且分离实施例249。实施例249以第1洗脱峰(＞95％de)收集。分子量计算值499.566。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.3％；质量观测值：500.12；保留时间：2.40分钟。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.0％；质量观测值：500.37；保留时间：1.87分钟。
实施例250
8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
根据用于制备实施例247的通用程序制备及分离实施例250。实施例250以第2洗脱峰(＞90％de)收集。分子量计算值512.05。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。纯度：96.4％；质量观测值：512.01；保留时间：2.67分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.4％；质量观测值：512.22；保留时间：1.89分钟。
中间体181
(4-氟苯基)(对甲苯基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用程序制备(4-氟苯基)(对甲苯基)甲醇。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.40-7.33(m，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，7.17(d，J＝7.8Hz，2H)，7.06-7.00(m，2H)，5.83(d，J＝1.8Hz，1H)，2.36(s，3H)。
实施例251
8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(68.6mg，60wt％，0.1mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6mg，0.200mmol)及(4-氟苯基)(对甲苯基)甲醇(26.0mg，0.120mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.105mL，0.600mmol)。在110℃搅拌反应混合物2小时，随后第二次添加碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6mg，0.200mmol)、(4-氟苯基)(对甲苯基)甲醇(26.0mg，0.120mmol)及亨尼格碱(0.058mL，0.300mmol)。在110℃再搅拌反应混合物2小时。将粗反应混合物直接注射于12gSi-RediSep Rf上，以便通过20-100％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱。合并含有产物的洗脱级分且真空干燥。所得物质经由使用以下条件的制备型LC/MS进一步提纯：柱：XBridgeC18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；梯度：在20％B保持0分钟，20-60％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。非对映异构体产物三氟乙酸盐的产量为47.1mg。
通过使用SFC-手性色谱、在以下条件下将非对映异构体产物拆分成两种非对映异构体：柱：手性AD，30×250mm，5微米颗粒；移动相：80％CO2/20％IPA w/0.1％DEA；流量：100mL/min；柱温度：25℃。标题化合物以第2洗脱峰(＞91％de)收集。分子量计算值495.602。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.6％；质量观测值：496.26；保留时间：2.52分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.2％；质量观测值：496.28；保留时间：1.73分钟。
实施例252
8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
根据用于制备实施例251的通用程序制备及分离实施例252。实施例252以第1洗脱峰(＞95％de)收集。分子量计算值495.602。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.4％；质量观测值：496.14；保留时间：2.52分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.0％；质量观测值：496.3；保留时间：1.71分钟。
实施例253
8-[(2S，5R)-4-[(4-氰基-2-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向4-(溴甲基)-3-氟苯甲腈(16.05mg，0.075mmol)及8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(142mg，14.5wt％，0.05mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.052mL，0.300mmol)。在55℃搅拌混合物2小时。LCMS指示完全转化为产物。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridgeC18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在28％B保持0分钟，28-68％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为18.0mg。分子量计算值430.487。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.4％；质量观测值：431.13；保留时间：2.12分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.1％；质量观测值：431.12；保留时间：1.14分钟。
实施例254
8-[(2S，5R)-4-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基溴(25.7mg，0.100mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(34.0mg，60wt％，0.05mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.052mL，0.300mmol)。在55℃搅拌混合物2小时。LCMS指示完全转化为产物。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在40％B保持0分钟，40-80％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为23.4mg。分子量计算值473.476。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：474.11；保留时间：1.31分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：474.11；保留时间：2.44分钟。
实施例255
8-[(2S，5R)-4-[(2-氟-6-甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向2-(溴甲基)-1-氟-3-甲基苯(20.31mg，0.100mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈TFA(34.0mg，60wt％，0.05mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.052mL，0.300mmol)。在55℃搅拌混合物2小时。LCMS指示完全转化为产物。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在39％B保持0分钟，39-79％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为16.0mg。分子量计算值419.504。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.6％；质量观测值：420.14；保留时间：1.19分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：420.14；保留时间：2.39分钟。
实施例256
8-[(2S，5R)-4-[1-(2，6-二氟苯基)乙基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向2-(1-溴乙基)-1，3-二氟苯(15.12mg，0.065mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(34.0mg，60wt％，0.05mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.052mL，0.300mmol)。在55℃搅拌混合物2小时。LCMS指示完全转化为产物。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在37％B保持0分钟，37-77％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为12.1mg。分子量计算值437.495。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：438.14；保留时间：2.36分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：438.14；保留时间：1.2分钟。
实施例257
8-[(2S，5R)-4-[双(3-氯苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(48.0mg，60wt％，0.07mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(68.0mg，0.280mmol)及双(3-氯苯基)甲醇(53.2mg，0.210mmol)于丙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.122mL，0.700mmol)。在110℃搅拌反应混合物2小时。接着，添加额外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(42.5mg，0.125mmol)、双(3-氯苯基)甲醇(53.2mg，0.210mmol)及亨尼格碱(0.043mL，0.245mmol)。在110℃再搅拌反应混合物2小时。将粗反应混合物直接注射于12gSi-RediSep Rf上，以便通过20-100％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱。合并含有产物的洗脱级分且真空干燥。所得物质经由使用以下条件的制备型LC/MS进一步提纯：柱：XBridgeC18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在50％B保持0分钟，50-90％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为6.6mg。分子量计算值532.47。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：532.09；保留时间：2.25分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：532.1；保留时间：2.77分钟。
实施例258
8-[(2S，5R)-4-[双(2-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(48.0mg，60wt％，0.07mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(68.0mg，0.280mmol)及双(2-氟苯基)甲醇(46.2mg，0.210mmol)于丙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.122mL，0.700mmol)。在110℃搅拌反应混合物2小时。接着，添加额外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(42.5mg，0.125mmol)、双(2-氟苯基)甲醇(46.2mg，0.210mmol)及亨尼格碱(0.043mL，0.245mmol)。在110℃再搅拌反应混合物2小时。将粗反应混合物直接注射于12gSi-RediSep Rf上，以便通过20-100％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱。合并含有产物的洗脱级分且真空干燥。所得物质经由使用以下条件的制备型LC/MS进一步提纯：柱：XBridgeC18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在42％B保持0分钟，42-82％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为6.3mg。分子量计算值499.566。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：500.15；保留时间：1.95分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：500.16；保留时间：2.52分钟。
实施例259
8-[(2S，5R)-4-[(2-氯苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(48.0mg，60wt％，0.07mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(68.0mg，0.280mmol)及(2-氯苯基)(苯基)甲醇(45.9mg，0.210mmol)于丙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.122mL，0.700mmol)。在110℃搅拌反应混合物2小时。接着，添加额外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(42.5mg，0.125mmol)、(2-氯苯基)(苯基)甲醇(45.9mg，0.210mmol)及亨尼格碱(0.043mL，0.245mmol)。在110℃再搅拌反应混合物2小时。将粗反应混合物直接注射于12gSi-RediSep Rf上，以便通过20-100％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱。合并含有产物的洗脱级分且真空干燥。所得物质经由使用以下条件的制备型LC/MS进一步提纯：柱：XBridgeC18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在47％B保持0分钟，47-87％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。非对映异构体产物的产量为7.8mg。分子量计算值498.03。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：498.14；保留时间：1.93分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：498.11；保留时间：2.66分钟。
实施例260
8-[(2S，5R)-4-[(2-氯-6-氰基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向2-(溴甲基)-3-氯苯甲腈(23.05mg，0.100mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(34.0mg，60wt％，0.05mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.052mL，0.300mmol)。在55℃搅拌混合物2小时。LCMS指示完全转化为产物。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在34％B保持0分钟，34-74％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为16.4mg。分子量计算值446.94。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：447.1；保留时间：2.21分钟。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：447.1；保留时间：1.34分钟。
实施例261
8-[(2S，5R)-4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向2-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯(22.35mg，0.100mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(34.0mg，60wt％，0.05mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.052mL，0.300mmol)。在55℃搅拌混合物2小时。LCMS指示完全转化为产物。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在39％B保持0分钟，39-79％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为15.8mg。分子量计算值439.92。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：440.1；保留时间：2.38分钟。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：440.1；保留时间：1.18分钟。
实施例262
8-[(2S，5R)-4-[(2，5-二氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向2-(溴甲基)-1，4-二氟苯(20.70mg，0.100mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(34.0mg，60wt％，0.05mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.052mL，0.300mmol)。在55℃搅拌混合物2小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在33％B保持0分钟，33-73％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为22.5mg。分子量计算值423.468。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：424.1；保留时间：2.24分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：424.11；保留时间：1.15分钟。
实施例263
8-[(2S，5R)-4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向2，6-二氯苯甲基溴化物(23.99mg，0.100mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(34.0mg，60wt％，0.05mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.052mL，0.300mmol)。在55℃搅拌混合物2小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在44％B保持0分钟，44-84％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。分子量计算值456.37。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：456.04；保留时间：1.26分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：456.03；保留时间：2.56分钟。
实施例264
8-[(2S，5R)-4-苯甲基-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(溴甲基)苯(17.10mg，0.100mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(34.0mg，60wt％，0.05mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.052mL，0.300mmol)。在55℃搅拌混合物2小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在28％B保持0分钟，28-68％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为16.5mg。分子量计算值387.487。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：388.1；保留时间：2.16分钟。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：388.1；保留时间：1.14分钟。
实施例265
8-[(2S，5R)-4-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向2-(溴甲基)-1，3-二甲基苯(19.91mg，0.100mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(34.0mg，60wt％，0.05mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.052mL，0.300mmol)。在55℃搅拌混合物2小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在43％B保持0分钟，43-83％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量∶20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为18.1mg。分子量计算值415.541。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：416.16；保留时间：1.26分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：416.15；保留时间：2.53分钟。
实施例266
8-[(2S，5R)-4-[(2-氯-3，6-二氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向2-氯-3，6-二氟苯甲基溴化物(24.15mg，0.100mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(34.0mg，60wt％，0.05mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.052mL，0.300mmol)。在55℃搅拌混合物2小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在38％B保持0分钟，38-78％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为22.2mg。分子量计算值457.91。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：458.06；保留时间：2.38分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：458.06；保留时间：1.23分钟。
实施例267
8-[(2S，5R)-4-[(4-氰基-2，6-二氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向4-(溴甲基)-3，5-二氟苯甲腈(23.20mg，0.100mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(34.0mg，60wt％，0.05mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.052mL，0.300mmol)。在55℃搅拌混合物2小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在25％B保持0分钟，25-65％B历时25分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为16.8mg。分子量计算值448.478。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：449.14；保留时间：1.12分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：449.12；保留时间：2.08分钟。
实施例268
8-[(2S，5R)-4-[(4-氯-2，6-二氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向4-氯-2，6-二氟苯甲基溴化物(24.15mg，0.100mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(34.0mg，60wt％，0.05mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.052mL，0.300mmol)。在55℃搅拌混合物2小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在40％B保持0分钟，40-80％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为18.5mg。分子量计算值457.91。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：458.05；保留时间：2.43分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：458.07；保留时间：1.25分钟。
实施例269
8-[(2S，5R)-4-[(2-氰基-6-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向2-(溴甲基)-3-氟苯甲腈(21.40mg，0.100mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(34.0mg，60wt％，0.05mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.052mL，0.300mmol)。在55℃搅拌混合物2小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在24％B保持0分钟，24-64％B历时25分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为19.6mg。分子量计算值430.487。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：431.12；保留时间：1.14分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：431.1；保留时间：2.07分钟。
实施例270
8-[(2S，5R)-4-[双(3-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(68.6mg，60wt％，0.1mmol)、双(3-氟苯基)甲醇(66.1mg，0.300mmol)及碘化(氰基甲基)三甲基鏻(146.0mg，0.6mmol)于丙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.175mL，1.000mmol)。在110℃搅拌反应混合物5小时。将粗反应混合物直接注射于12g Si-RediSepRf上，以便通过20-100％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱。合并含有产物的洗脱级分且真空干燥。所得物质经由使用以下条件的制备型LC/MS进一步提纯：柱：XBridge C18，200mm x19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在43％B保持0分钟，43-83％B历时22分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为11.6mg。分子量计算值499.566。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：92.0％；质量观测值：500.18；保留时间：1.93分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.9％；质量观测值：500.15；保留时间：2.6分钟。
实施例271
8-[(2S，5R)-4-[(2，6-二氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向2-(溴甲基)-1，3-二氟苯(20.70mg，0.100mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(34.0mg，60wt％，0.05mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.052mL，0.300mmol)。在55℃搅拌混合物2小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在34％B保持0分钟，34-74％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为17.2mg。分子量计算值423.468。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：424.11；保留时间：2.26分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：424.12；保留时间：1.11分钟。
中间体182
(2，6-二氟苯基)(苯基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用程序制备(2，6-二氟苯基)(苯基)甲醇。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.45-7.40(m，2H)，7.40-7.35(m，2H)，7.34-7.22(m，2H，与残余氯仿重叠)，6.98-6.88(m，2H)，6.27(d，J＝9.0Hz，1H)。
实施例272
8-[(2S，5R)-4-[(2，6-二氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(2，6-二氟苯基)(苯基)甲醇(66.1mg，0.300mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(97.0mg，0.4mmol)及8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(68.6mg，60wt％，0.1mmol)于丙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.175mL，1.000mmol)。在110℃搅拌反应混合物5小时。向以上反应混合物中添加额外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(97.0mg，0.4mmol)、(2，6-二氟苯基)(苯基)甲醇(66.1mg，0.300mmol)及亨尼格碱(0.14mL，0.8mmol)。在110℃再搅拌反应混合物2小时。将粗反应混合物直接注射于12g Si-RediSep Rf上，以便通过20-100％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱。合并含有非对映异构体产物混合物的洗脱级分且真空干燥。所得物质经由使用以下条件的制备型LC/MS进一步提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；梯度：在28％B保持0分钟，28-68％B历时25分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。在上述条件下分离两种非对映异构体。合并含有第2洗脱峰的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。呈三氟乙酸盐形式的产物的产量为6.0mg。分子量计算值499.566。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.1％；质量观测值：500.16；保留时间：2分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.1％；质量观测值：500.16；保留时间：2.64分钟。
实施例273
8-[(2S，5R)-4-[(2，6-二氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA
根据用于制备实施例272的通用程序制备及分离实施例273。实施例273以第1洗脱峰形式收集。呈TFA盐形式的产物的产量为7.7mg。分子量计算值499.566。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.9％；质量观测值：500.14；保留时间：2.63分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.1％；质量观测值：500.15；保留时间：1.72分钟。
中间体183
(2，6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用方法制备(2，6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲醇。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.39(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，7.33-7.23(m，2H)，7.11-7.01(m，2H)，6.99-6.89(m，2H)，6.24(d，J＝8.9Hz，1H)。
实施例274
8-[(2S，5R)-4-[(2，6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(2，6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(71.5mg，0.300mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(97.0mg，0.4mmol)及8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(68.6mg，60wt％，0.1mmol)于丙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.175mL，1.000mmol)。在110℃搅拌反应混合物5小时。接着，添加额外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(97.0mg，0.4mmol)、(2，6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(71.5mg，0.300mmol)及亨尼格碱(0.14mL，0.8mmol)。在110℃再搅拌反应混合物2小时。将粗反应混合物直接注射于12gSi-RediSep Rf上，以便通过20-100％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱。合并含有非对映异构体产物混合物的洗脱级分且真空干燥。所得物质经由使用以下条件的制备型LC/MS进一步提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；梯度：在34％B保持0分钟，34-74％B历时25分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。在上述条件下分离两种非对映异构体。合并含有第2洗脱峰的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。呈TFA盐形式的产物的产量为9.2mg。分子量计算值517.556。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.1％；质量观测值：518.17；保留时间：2.15分钟。注射2条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.0％；质量观测值：518.16；保留时间：2.65分钟。
实施例275
8-[(2S，5R)-4-[(2，6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
根据用于制备实施例274的通用程序制备及分离实施例275。实施例275以第1洗脱峰形式收集。呈TFA盐形式的产物的产量为10.4mg。分子量计算值517.556。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.4％；质量观测值：518.16；保留时间：1.85分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.3％；质量观测值：518.16；保留时间：2.64分钟。
中间体184
(2，3-二氟苯基)(苯基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用方法制备(2，3-二氟苯基)(苯基)甲醇。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.45-7.42(m，2H)，7.40-7.35(m，2H)，7.35-7.29(m，2H)，7.16-7.03(m，2H)，6.19(d，J＝3.8Hz，1H)。
实施例276
8-[(2S，5R)-4-[(2，3-二氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(2，3-二氟苯基)(苯基)甲醇(66.1mg，0.300mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(97.0mg，0.4mmol)及8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(68.6mg，60wt％，0.1mmol)于丙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.175mL，1.000mmol)。在110℃搅拌反应混合物5小时。向以上反应混合物中添加额外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(97.0mg，0.4mmol)、(2，3-二氟苯基)(苯基)甲醇(66.1mg，0.300mmol)及亨尼格碱(0.14mL，0.8mmol)。在110℃再搅拌反应混合物2小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；梯度：在28％B保持0分钟，28-68％B历时24分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。非对映异构体产物的产量为14.2mg。分子量计算值499.566。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.7％；质量观测值：500.17；保留时间：2.65分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：93.7％；质量观测值：500.16；保留时间：1.97分钟。
实施例277
8-[(2S，5R)-4-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向1-(溴甲基)-2，4-二氟苯(20.70mg，0.100mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(34.0mg，60wt％，0.05mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.052mL，0.300mmol)。在55℃搅拌混合物2小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在36％B保持0分钟，36-76％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为20.6mg。分子量计算值423.468。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：424.1；保留时间：2.19分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：424.11；保留时间：1.19分钟。
实施例278
8-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向2-(氯甲基)-6-(三氟甲基)吡啶(19.56mg，0.100mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(34.0mg，60wt％，0.05mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.052mL，0.300mmol)。在55℃搅拌混合物2小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在31％B保持0分钟，31-71％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为20.1mg。分子量计算值456.473。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：457.11；保留时间：1.24分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：457.12；保留时间：2.2分钟。
实施例279
8-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-{[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向3-(氯甲基)-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶(20.96mg，0.100mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(34.0mg，60wt％，0.05mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.052mL，0.300mmol)。在55℃搅拌混合物2小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在36％B保持0分钟，36-76％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为20.5mg。分子量计算值470.5。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.4％；质量观测值：471.13；保留时间：1.27分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：471.14；保留时间：2.32分钟。
实施例280
8-[(2S，5R)-4-{[2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向4-(溴甲基)-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶(27.0mg，0.100mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(34.0mg，60wt％，0.05mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.052mL，0.300mmol)。在55℃搅拌混合物2小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在42％B保持0分钟，42-82％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为21.4mg。分子量计算值486.499。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：487.11；保留时间：2.5分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：487.13；保留时间：1.41分钟。
实施例281
8-[(2S，5R)-4-{[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向2-氯-3-(氯甲基)-6-(三氟甲基)吡啶(23.00mg，0.100mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(34.0mg，60wt％，0.05mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.052mL，0.300mmol)。在55℃搅拌混合物2小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在39％B保持0分钟，39-79％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为20.2mg。分子量计算值490.92。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.5％；质量观测值：491.07；保留时间：1.4分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：491.08；保留时间：2.43分钟。
实施例282
8-[(2S，5R)-4-[(3-氯苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(3-氯苯基)(苯基)甲醇(42.6mg，0.195mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(63.2mg，0.26mmol)及8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(44.6mg，60wt％，0.065mmol)于丙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.114mL，0.65mmol)。在100℃搅拌反应混合物5小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在50％B保持0分钟，50-90％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。非对映异构体产物的产量为7.4mg。分子量计算值498.03。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.4％；质量观测值：498.12；保留时间：2.74分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.1％；质量观测值：498.13；保留时间：1.83分钟。
中间体185
(2，4-二氟苯基)(苯基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用方法制备(2，4-二氟苯基)(苯基)甲醇。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.50(td，J＝8.4，6.6Hz，1H)，7.44-7.35(m，4H)，7.34-7.29(m，1H)，6.94-6.87(m，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.13(d，J＝3.8Hz，1H)。
实施例283
8-[(2S，5R)-4-[(2，4-二氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(2，4-二氟苯基)(苯基)甲醇(66.1mg，0.300mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(97.0mg，0.4mmol)及8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(68.6mg，60wt％，0.1mmol)于丙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.175mL，1.000mmol)。在110℃搅拌反应混合物5小时。向以上反应混合物中添加额外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(97.0mg，0.4mmol)、(2，4-二氟苯基)(苯基)甲醇(66.1mg，0.300mmol)及亨尼格碱(0.14mL，0.8mmol)。在100℃再搅拌反应混合物12小时。将粗反应混合物直接注射于12g Si-RediSep Rf上，以便通过20-100％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱。合并含有非对映异构体产物混合物的洗脱级分且真空干燥。所得物质经由使用以下条件的制备型LC/MS进一步提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在48％B保持0分钟，48-88％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。非对映异构体产物的产量为20.3mg。分子量计算值499.566。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.2％；质量观测值：500.16；保留时间：1.88分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.6％；质量观测值：500.16；保留时间：2.67分钟。
中间体186
(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用方法制备(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.51(td，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.6，5.4Hz，2H)，7.32-7.26(m，1H)，7.18(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.08-7.00(m，3H)，6.15(d，J＝3.8Hz，1H)，2.35(d，J＝4.0Hz，1H)。
实施例284
8-[(2S，5R)-4-[(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(49.5mg，0.225mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(72.9mg，0.300mmol)及8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(51.4mg，60wt％，0.075mmol)于丙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.131mL，0.750mmol)。在110℃搅拌反应混合物5小时。接着，添加额外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(72.9mg，0.300mmol)、(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(49.5mg，0.225mmol)及亨尼格碱(0.105mL，0.60mmol)。在100℃再搅拌反应混合物12小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在44％B保持0分钟，44-84％B历时22分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。非对映异构体产物的产量为12.2mg。分子量计算值499.566。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.6％；质量观测值：500.16；保留时间：1.83分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.0％；质量观测值：500.15；保留时间：2.64分钟。
中间体187
(2-氟苯基)(苯基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用方法制备(2-氟苯基)(苯基)甲醇。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.53(td，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6，2H)，7.40-7.33(m，2H)，7.32-7.23(m，3H)，7.18(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.04(ddd，J＝10.5，8.3，1.1Hz，1H)，6.18(d，J＝4.1Hz，1H)，2.29(dd，J＝4.2，0.8Hz，1H)。
实施例285
8-[(2S，5R)-4-[(2-氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(2-氟苯基)(苯基)甲醇(39.4mg，0.195mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(63.2mg，0.26mmol)及8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(44.6mg，60wt％，0.065mmol)于丙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.114mL，0.65mmol)。在110℃搅拌反应混合物5小时。向以上反应混合物中添加额外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(63.2mg，0.26mmol)、(2-氟苯基)(苯基)甲醇(39.4mg，0.195mmol)及亨尼格碱(0.091mL，0.52mmol)。在100℃再搅拌反应混合物12小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在41％B保持0分钟，41-81％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。非对映异构体产物的产量为14.7mg。分子量计算值481.575。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：482.18；保留时间：2.63分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.0％；质量观测值：482.18；保留时间：1.73分钟。
实施例286
8-[(2S，5R)-4-[(2，3-二氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向1-(溴甲基)-2，3-二氟苯(20.70mg，0.100mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(34.0mg，60wt％，0.05mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.052mL，0.300mmol)。在55℃搅拌混合物2小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在36％B保持0分钟，36-76％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为18.6mg。分子量计算值423.468。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：424.1；保留时间：2.33分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：424.1；保留时间：1.16分钟。
实施例287
8-[(2S，5R)-4-[(2-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向1-(溴甲基)-2-氟苯(18.90mg，0.100mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(34.0mg，60wt％，0.05mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.052mL，0.300mmol)。在55℃搅拌混合物2小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在29％B保持0分钟，29-69％B历时25分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为20.2mg。分子量计算值405.477。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：406.14；保留时间：1.12分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：406.14；保留时间：2.3分钟。
中间体188
(3，5-二氟苯基)(苯基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用方法制备(3，5-二氟苯基)(苯基)甲醇。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.43-7.31(m，5H)，6.98-6.90(m，2H)，6.71(tt，J＝8.9，2.3Hz，1H)，5.80(s，1H)。
实施例288
8-[(2S，5R)-4-[(3，5-二氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(3，5-二氟苯基)(苯基)甲醇(26.4mg，0.120mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6mg，0.2mmol)及8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(68.6mg，60wt％，0.1mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.105mL，0.6mmol)。在110℃搅拌反应混合物2小时。向以上反应混合物中添加额外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(194mg，0.8mmol)、(3，5-二氟苯基)(苯基)甲醇(79.2mg，0.360mmol)及亨尼格碱(0.21mL，1.2mmol)。在110℃再搅拌反应混合物12小时。将粗反应混合物直接注射于12g Si-RediSep Rf上，以便通过20-100％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱。合并含有非对映异构体产物混合物的洗脱级分且真空干燥。所得物质经由使用以下条件的制备型LC/MS进一步提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在45％B保持0分钟，45-95％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。非对映异构体产物的产量为11.9mg。分子量计算值499.566。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：500.15，500.15；保留时间：1.94，1.99分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：500.18；保留时间：2.61分钟。
中间体189
(3，5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用方法制备(3，5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲醇。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.35-7.27(m，2H)，7.10-7.01(m，2H)，6.90(dd，J＝8.2，1.8Hz，2H)，6.72(tt，J＝8.8，2.3Hz，1H)，5.74(s，1H)。
实施例289
8-[(2S，5R)-4-[(3，5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(3，5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(28.6mg，0.120mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6mg，0.2mmol)及8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(68.6mg，60wt％，0.1mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.105mL，0.6mmol)。在110℃搅拌反应混合物2小时。接着，添加额外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(194mg，0.8mmol)、(3，5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(85.8mg，0.360mmol)及亨尼格碱(0.21mL，1.2mmol)。在110℃再搅拌反应混合物12小时。将粗反应混合物直接注射于12gSi-RediSep Rf上，以便通过20-100％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱。合并含有非对映异构体产物混合物的洗脱级分且真空干燥。所得物质经由使用以下条件的制备型LC/MS进一步提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在42％B保持0分钟，42-82％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。非对映异构体产物的产量为11.6mg。分子量计算值517.556。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：518.15；保留时间：2.61分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：518.12，518.12；保留时间：2.08，2.11分钟。
实施例290
8-[(2S，5R)-4-[(3，5-二氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向1-(溴甲基)-3，5-二氟苯(34.9mg，0.160mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(55mg，60wt％，0.08mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.084mL，0.480mmol)。在55℃搅拌混合物1小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在36％B保持0分钟，36-76％B历时23分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为28.0mg。分子量计算值423.468。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量∶1.0mL/min；检测：220nm UV。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：424.1；保留时间：2.35分钟。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nmUV。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：424.1；保留时间：1.16分钟。
实施例291
8-[(2S，5R)-4-[(3，4-二氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向4-(溴甲基)-1，2-二氟苯(34.9mg，0.160mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(55mg，60wt％，0.08mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.084mL，0.480mmol)。在55℃搅拌混合物1小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在35％B保持0分钟，35-75％B历时23分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为27.4mg。分子量计算值423.468。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：424.1；保留时间：2.32分钟。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nmUV。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：424.1；保留时间：1.18分钟。
实施例292
8-[(2S，5R)-4-[(3-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向1-(溴甲基)-3-氟苯(38.6mg，0.200mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(68.6mg，60wt％，0.1mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.105mL，0.600mmol)。在55℃搅拌混合物1小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在32％B保持0分钟，32-72％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为37.4mg。分子量计算值405.477。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：406.2；保留时间：2.27分钟。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：406.2；保留时间：1.14分钟。
中间体190
(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用方法制备(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.38-7.29(m，3H)，7.17-7.10(m，2H)，7.08-7.02(m，2H)，7.01-6.96(m，1H)，5.84(d，J＝3.4Hz，1H)，2.26(d，J＝3.5Hz，1H)。
实施例293
8-[(2S，5R)-4-[(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(26.4mg，0.120mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6mg，0.2mmol)及8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(68.6mg，60wt％，0.1mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.105mL，0.6mmol)。在110℃搅拌反应混合物2小时。接着，添加额外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(194mg，0.8mmol)、(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(79.2mg，0.360mmol)及亨尼格碱(0.21mL，1.2mmol)。在110℃再搅拌反应混合物12小时。将粗反应混合物直接注射于12gSi-RediSep Rf上，以便通过20-100％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱。合并含有非对映异构体产物混合物的洗脱级分且真空干燥。所得物质经由使用以下条件的制备型LC/MS进一步提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在41％B保持0分钟，41-81％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。非对映异构体产物的产量为20.9mg。分子量计算值499.566。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：500.2；保留时间：2.57分钟。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。注射2结果：纯度：95.2％；质量观测值：500.2；保留时间：1.81分钟。
中间体191
(4-氟苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用方法制备(4-氟苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲醇。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.61(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38-7.29(m，2H)，7.10-6.98(m，2H)，5.88(s，1H)。
实施例294
8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(4-氟苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲醇(32.4mg，0.120mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6mg，0.2mmol)及8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(68.6mg，60wt％，0.1mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.105mL，0.6mmol)。在110℃搅拌反应混合物2小时。接着，添加额外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(194mg，0.8mmol)、(4-氟苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲醇(97.2mg，0.360mmol)及亨尼格碱(0.21mL，1.2mmol)。在110℃再搅拌反应混合物12小时。将粗反应混合物直接注射于12g Si-RediSep Rf上，以便通过20-100％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱。合并含有非对映异构体产物混合物的洗脱级分且真空干燥。所得物质经由使用以下条件的制备型LC/MS进一步提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈：水+10mM乙酸铵；梯度：在46％B保持0分钟，46-86％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。非对映异构体产物的产量为16.8mg。分子量计算值549.574。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95：5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：550.2；保留时间：2.71分钟。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nmUV。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：550.2；保留时间：2.10分钟。
中间体192
(4-氟苯基)(对甲苯基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用程序制备(4-氟苯基)(对甲苯基)甲醇。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.40-7.32(m，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，7.17(d，J＝7.8Hz，2H)，7.08-6.97(m，2H)，5.83(d，J＝1.8Hz，1H)，2.16(d，J＝3.2Hz，1H)。
实施例295
8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(4-氟苯基)(对甲苯基)甲醇(26.0mg，0.120mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6mg，0.2mmol)及8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(68.6mg，60wt％，0.1mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.105mL，0.6mmol)。在110℃搅拌反应混合物2小时。向以上反应混合物中添加额外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6mg，0.2mmol)、(4-氟苯基)(对甲苯基)甲醇(13.0mg，0.060mmol)及亨尼格碱(0.052mL，0.3mmol)。在110℃再搅拌反应混合物12小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；梯度：在20％B保持0分钟，20-60％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。呈TFA盐形式的非对映异构体产物的产量为47.1mg。分子量计算值495.602。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。注射1结果：纯度：94.3％；质量观测值：496.2；保留时间：2.55分钟。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。注射2结果：纯度：95.6％；质量观测值：496.2；保留时间：1.75分钟。
实施例296
8-[(2S，5R)-4-[(3-氟苯基)(苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(3-氟苯基)(苯基)甲醇(24.27mg，0.120mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6mg，0.2mmol)及8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(68.6mg，60wt％，0.1mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.105mL，0.6mmol)。在110℃搅拌反应混合物2小时。向以上反应混合物中添加额外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6mg，0.2mmol)、(3-氟苯基)(苯基)甲醇(12.1mg，0.060mmol)及亨尼格碱(0.052mL，0.3mmol)。在110℃再搅拌反应混合物12小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在42％B保持0分钟，42-82％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。非对映异构体产物的产量为15.9mg。分子量计算值481.575。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：482.2；保留时间：2.57分钟。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：482.2；保留时间：1.68分钟。
实施例297
8-[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向1-(溴甲基)-4-氟苯(30.2mg，0.160mmol)及5-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(55mg，60wt％，0.08mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.084mL，0.480mmol)。在55℃搅拌混合物1小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在35％B保持0分钟，35-75％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为28.4mg。分子量计算值405.477。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：406.1；保留时间：2.25分钟。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：406.2；保留时间：1.13分钟。
实施例298
8-((2S，5R)-4-((4-氯苯基)(4-氰基苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)苯甲腈(27.3mg，0.120mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6mg，0.2mmol)及8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(68.6mg，60wt％，0.1mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.105mL，0.6mmol)。在110℃搅拌反应混合物2小时。接着，添加额外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(97.2mg，0.4mmol)、4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)苯甲腈(54.6mg，0.240mmol)及亨尼格碱(0.105mL，0.6mmol)。在110℃再搅拌反应混合物12小时。将粗反应混合物直接注射于12g Si-RediSep Rf上，以便通过20-100％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱。合并含有非对映异构体产物混合物的洗脱级分且真空干燥。所得物质经由使用以下条件的制备型LC/MS进一步提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在40％B保持0分钟，40-80％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。非对映异构体产物的产量为11.1mg。分子量计算值506.585。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：507.2；保留时间：2.40分钟。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：507.2；保留时间：1.86分钟。
实施例299
8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(4-氯苯基)(对甲苯基)甲醇(28.5mg，0.120mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6mg，0.2mmol)及8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(68.6mg，60wt％，0.1mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.105mL，0.6mmol)。在110℃搅拌反应混合物2小时。向以上反应混合物中添加额外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6mg，0.2mmol)、(4-氯苯基)(对甲苯基)甲醇(28.5mg，0.120mmol)及亨尼格碱(0.052mL，0.3mmol)。在110℃再搅拌反应混合物12小时。将粗反应混合物直接注射于12g Si-RediSep Rf上，以便通过20-100％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱。合并含有非对映异构体产物混合物的洗脱级分且真空干燥。所得物质经由使用以下条件的制备型LC/MS进一步提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在51％B保持0分钟，51-91％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。非对映异构体产物的产量为23.6mg。分子量计算值512.05。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersAcquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：512.2；保留时间：2.83分钟。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：512.2；保留时间：1.86分钟。
中间体193
(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲醇
根据用于制备中间体153，(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇的通用方法制备(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲醇。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.40-7.29(m，6H)，7.09-6.98(m，2H)，5.82(s，1H)，2.23(br d，J＝2.5Hz，1H)。
实施例300
8-[(2S，5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲醇(28.4mg，0.120mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6mg，0.2mmol)及8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(68.6mg，60wt％，0.1mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.105mL，0.6mmol)。在110℃搅拌反应混合物2小时。接着，添加额外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6mg，0.2mmol)、(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲醇(28.4mg，0.120mmol)及亨尼格碱(0.052mL，0.3mmol)。在110℃再搅拌反应混合物12小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在45％B保持0分钟，45-85％B历时27分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。非对映异构体产物的产量为14.1mg。分子量计算值516.02。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：516.2；保留时间：2.72分钟。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：516.2；保留时间：1.90分钟。
实施例301
8-[(2S，5R)-4-[双(4-甲基苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向碘化(氰基甲基)三甲基鏻(46.2mg，0.19mmol)、二-对甲苯基甲醇(23.46mg，0.108mmol)及8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(72.4mg，54wt％，0.095mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.10mL，0.57mmol)。在110℃搅拌反应混合物2小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在55％B保持0分钟，55-95％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。产物产量为23.4mg。分子量计算值491.639。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：492.21；保留时间：2.77分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：492.2；保留时间：1.71分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，8.04-8.09(m，1H)，7.81(s，4H)，7.57-7.63(m，2H)，7.12-7.19(m，2H)，6.00(s，1H)，4.82(s，1H)，4.52-4.63(m，1H)，3.64-3.76(m，1H)，3.51-3.58(m，4H)，2.99-3.10(m，1H)，2.86(br d，J＝8.5Hz，1H)，2.28-2.37(m，1H)，1.31(d，J＝6.5Hz，3H)，1.07(d，J＝6.5Hz，3H)。13C NMR(100.66MHz，DMSO-d6)δppm 162.4，160.9，159.9，153.5，148.0，138.7，138.6，135.0，132.6，129.3(d，J＝8.0Hz)，128.8(d，J＝10.0Hz)，124.0，122.8，118.6，117.5，115.6，115.4，109.8，104.8，69.0，51.8，49.4，48.9，47.2，28.6，13.4，7.4。
实施例302
8-((2S，5R)-4-((4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向1-(溴(4-氯苯基)甲基)-4-氟苯(359mg，1.2mmol)及8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(288mg，0.7mmol)于乙腈(4mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.734mL，4.20mmol)。在55℃搅拌反应物16小时。将粗反应混合物分配于DCM/NaHCO3(aq)之间。将得自浓缩有机层的残余物装在40g-Si-RediSepRf上进行快速色谱且用20-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。合并含有非对映异构体产物混合物的洗脱级分且真空干燥。所得物质经由使用以下条件的制备型LC/MS进一步提纯：柱：XBridgeC18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在53％B保持0分钟，53-93％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有非对映异构体产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。
通过使用SFC-手性色谱、在以下条件下将干燥产物分离成两种非对映异构体：柱：手性AD，30×250mm，5微米颗粒；移动相：70％CO2/30％IPA w/0.1％DEA；流量：100mL/min；柱温：25℃；检测波长：220nm。标题化合物以第1洗脱峰(＞95％de)收集。
使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：516.18；保留时间：2.59分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：516.22；保留时间：2.07分钟。
实施例303
8-((2S，5R)-4-((4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
实施例303为根据实施例302的通用程序制备及提纯。实施例303以第2洗脱峰(＞95％de)收集。
使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.5％；质量观测值：516.22；保留时间：2.6分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.0％；质量观测值：515.91；保留时间：2.07分钟。
实施例304
8-((2S，5R)-4-((2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(97mg，0.3mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(182mg，0.750mmol)及(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(92mg，0.420mmol)于乙腈(909μL)中的混合物中添加亨尼格碱(236μL，1.350mmol)。将反应混合物在微波合成仪上、在110℃搅拌2小时。向反应混合物中添加额外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(182mg，0.750mmol)、(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(92mg，0.420mmol)及亨尼格碱(0.184mL，1.050mmol)。在110℃再搅拌反应物2小时。将粗反应混合物分配于DCM/NaHCO3(aq)中。将得自浓缩有机层的残余物装在24g Si-RediSep Rf上以便通过20-100％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱。合并含有产物的洗脱级分且真空干燥。非对映异构体产物的产量为110mg。通过使用SFC-手性色谱、在以下条件下将非对映异构体物质拆分成两种非对映异构体：柱：Chiralpak IC，21x250mm，5微米颗粒；移动相：35％IPA/65％CO2；流动条件：45mL/min，150巴；柱温：40℃；检测波长：225nm。标题化合物以第1洗脱峰(＞99.5％de)收集。同手性产物的产量为46mg。
使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：500.19；保留时间：2.43分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.2％；质量观测值：500.14；保留时间：1.88分钟。
实施例305
8-((2S，5R)-4-((2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
实施例305为根据用于制备实施例304的通用程序制备及提纯。实施例305以第2洗脱峰(97.4％de)收集。同手性产物的产量为39mg。
使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：500.2；保留时间：2.41分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.2％；质量观测值：500.17；保留时间：1.92分钟。
实施例306
8-((2S，5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在-20℃，向4-((4-氟苯基)(羟基)甲基)苯甲腈(4.91g，21.18mmol)于DCM(52.4ml)及DMF(0.524ml)中的溶液中添加亚硫酰溴(2.171ml，27.5mmol)。在室温搅拌混合物16小时。将反应混合物用pH 7.4磷酸盐缓冲液/EtOAc萃取两次且接着用盐水/EtOAc萃取；有机层经MgSO4脱水，接着真空浓缩以获得溴二苯甲醇(bromobenzhydral)，4-(溴(4-氟苯基)甲基)苯甲腈(6.3g，21.28mmol)。
向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(6.27g，21.1mmol)及4-(溴(4-氟苯基)甲基)苯甲腈(6.25g，21.10mmol)于乙腈(140ml)中的混合物中添加亨尼格碱(18.43ml，106mmol)。在55℃搅拌混合物24小时。将粗反应混合物分配于DCM及NaHCO3(水溶液)之间。将得自浓缩有机层的残余物装在220g Si-RediSep Rf上以便通过20-100％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱。合并含有产物的洗脱级分且真空干燥。非对映异构体产物的产量为7.8克。通过使用SFC-手性色谱、在以下条件下将非对映异构体物质拆分成两种非对映异构体：柱：Cellulose-4(5×25cm，5μm，#548090)；移动相：CO2/MeOH：MeCN(1∶1)w 0.1％NH4OH(60/40)；流动条件：340mL/min，100巴；柱温：35℃；检测波长：220nm。标题化合物以第2洗脱峰(＞99.5％de)收集。同手性产物的产量为3.4克。
使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Aquity BEH C182.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：100％水/0.05％TFA；移动相B：100％乙腈/0.05％TFA；温度：50℃；梯度：2％B至98％B历时1.5分钟，接着在98％B保持1.50分钟；流量：0.8mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：507.30；保留时间：1.75分钟。
实施例307
8-((2S，5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
实施例307为根据用于制备实施例306的通用程序制备及提纯。实施例307以第1洗脱峰(＞99.5％de)收集。同手性产物的产量为3.3克。
使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：100％水/0.05％TFA；移动相B：100％乙腈/0.05％TFA；温度：50℃；梯度：2％B至98％B历时1.5分钟，接着在98％B保持1.50分钟；流量：0.8mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：507.30；保留时间：1.76分钟。
实施例308及309
8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向1-(1-溴乙基)-4-氟苯(579mg，2.85mmol)及8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(485mg，1.5mmol)于乙腈(4mL)中的混合物中添加亨尼格碱(1.048mL，6.00mmol)。在55℃搅拌反应混合物16小时。将粗反应混合物分配于DCM/NaHCO3(水溶液)中。将得自浓缩有机层的残余物装在40g Si-RediSep Rf上以便使用20-100％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱。合并含有产物的洗脱级分且真空干燥。非对映异构体产物的产量为480mg。通过使用SFC-手性色谱、在以下条件下将非对映异构体产物拆分成两种非对映异构体：柱：Chiralpak IF，30×250mm，5微米颗粒；移动相：20％MeOH/80％CO2w/0.1％NH4OH；流量：85mL/min，150巴；柱温：40℃；检测波长：226nm。第一洗脱的非对映异构体(100％de)的产量为142mg。第2洗脱的非对映异构体(97％de)的产量为161mg。
使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：420.2；保留时间：2.06分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：420.2；保留时间：1.18分钟。
实施例310
8-((2S，5R)-4-((4-氰基苯基)(对甲苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA盐
向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(285mg，0.958mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(466mg，1.916mmol)及4-(羟基(对甲苯基)甲基)苯甲腈(262mg，1.150mmol)于乙腈(4mL)中的混合物中添加亨尼格碱(0.837mL，4.79mmol)。将反应混合物在微波合成仪上、在110℃搅拌2小时。向以上反应混合物中添加额外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(466mg，1.916mmol)、4-(羟基(对甲苯基)甲基)苯甲腈(262mg，1.150mmol)及亨尼格碱(0.502mL，2.87mmol)。在110℃再搅拌反应混合物2小时。将粗反应混合物分配于DCM/NaHCO3(水溶液)中。将得自浓缩有机层的残余物装在40g Si-RediSepRf上以便利用20-100％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱。合并含有产物的洗脱级分且真空干燥。非对映异构体产物的产量为180mg。
非对映异构体产物经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；梯度：在19％B保持0分钟，19-59％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。分别收集非对映异构体。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。第一洗脱的非对映异构体(实施例310)的产量为73mg。第二洗脱的非对映异构体的产量为86mg。基于呈TFA盐形式的产物计算产量。
使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；质量观测值：503.21；保留时间：1.82分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；质量观测值：503.18；保留时间：2.49分钟。
实施例312及313
8-((3R)-4-((4-氟苯基)(嘧啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈
在-20℃，向(4-氟苯基)(嘧啶-4-基)甲醇(250mg，1.224mmol)于DCM(3mL)及DMF(0.030mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰溴(0.125mL，1.592mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌2小时。接着过滤，产生灰白色固体4-(溴(4-氟苯基)甲基)嘧啶(232mg，0.869mmol，70.9％产量)。LC/MS：保留时间1.97分钟，267.0(MH+)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ9.46(s，1H)，8.99(dd，J＝6.4，1.0Hz，1H)，8.24(dd，J＝6.4，1.0Hz，1H)，7.73-7.63(m，2H)，7.26-7.15(m，2H)，6.55(s，1H)。
向(R)-5-甲基-8-(3-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(40mg，0.130mmol)于乙腈(1.5ml)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.113ml，0.649mmol)及4-(溴(4-氟苯基)甲基)嘧啶(52.0mg，0.195mmol)。在65℃加热反应混合物过夜。LC/MS表明产物形成。粗物质接着经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridgeC18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在27％B保持0分钟，27-57％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。获得8-((3R)-4-((4-氟苯基)(嘧啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈的两种非对映异构体。
QC方法1：使用分析型LC/MS测定最终纯度：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
QC方法2：使用分析型LC/MS测定最终纯度。柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.50分钟；流量：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
使用类似反应条件由(R)-5-甲基-8-(3-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈制备表1中的化合物。
表1
表2
实施例337-339
8-((2S，5R)-4-(1-(2，4-二氟苯基)丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(29.7mg，0.1mmol)及1-(1-溴丙基)-2，4-二氟苯(25.9mg，0.110mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物中添加亨尼格碱(87μL，0.500mmol)。将混合物在55℃热板上搅拌16小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；梯度：在3％B保持0分钟，3-43％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。立体化学：D。
通过使用SFC-手性色谱、在以下条件下进一步分离实施例337的非对映异构体混合物以解析两种同手性非对映异构体：柱：手性OD，30×250mm，5微米颗粒；移动相：15％IPA/85％CO2 w/0.1％DEA；流量：100mL/min；检测波长：220nm。
实施例338(异构体1)以第一洗脱峰收集(95％de)。立体化学：H。
实施例339(异构体2)以第二洗脱峰收集(95％de)。立体化学：H。
实施例340及341
8-[(2S，5R)-5-乙基-2-甲基-4-[(吡啶-2-基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向2-(氯(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)吡啶(102mg，0.353mmol)的乙腈(2mL)溶液中添加8-((2S，5R)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(55mg，0.177mmol)、碘化钾(2.93mg，0.018mmol)及亨尼格碱(0.093mL，0.530mmol)。在75℃加热混合物过夜。24小时之后，LC/MS分析表明反应完成。过滤反应混合物且经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在46％B保持0分钟，46-86％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例340(9.5mg)及实施例341(11.9mg)。立体化学：H。
表3的化合物为根据实施例337及340中所公开的通用方法、通过用烷基氯化物或溴化物使哌嗪氮发生烷基化而制备。当烷基化得到非对映异构体混合物时，利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮-键处不指定绝对立体化学。
表3
实施例424及425
7-氟-8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基-1-d)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈及7-氟-8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基-1-d)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在20mL压力瓶中，将8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈双盐酸盐(120mg，0.309mmol)添加至1-(4-氟苯基)乙-1-d-1-醇(98mg，0.694mmol)及DIEA(0.28ml，1.603mmol)于乙腈(4mL)中的溶液中。添加碘化(氰基甲基)三甲基鏻(155mg，0.638mmol)且将混合物置放于氮气下且在110℃加热过夜。接着，添加额外的1-(4-氟苯基)乙-1-d-1-醇(57mg，0.404mmol)、DIEA(0.054ml，0.309mmol)及碘化(氰基甲基)三甲基鏻(75mg，0.309mmol)且再继续加热5小时。接着冷却混合物且真空蒸发。使棕色/琥珀色残余物(562mg)吸附于硅胶上且使用15％EtOAc/DCM作为洗脱剂、利用快速色谱进行分级分离。合并均匀洗脱级分且在减压下蒸发，产生62mg棕色油状物。接着利用SFC-手性色谱将此物质分级分离，得到两种产物。
实施例424：15.5mg；纯度为100％，如通过分析型LC/MS所测定。在氚化DMSO中获取质子NMR。质子NMR：3.38ppm的水抑制似乎已减小邻近峰强度。NMR资料未校正报导。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.18-8.11(m，2.0H)，7.45(dd，J＝8.2，5.8Hz，2.0H)，7.14(t，J＝8.7Hz，2.0H)，3.89(br s，1.0H)，3.77(br d，J＝12.2Hz，1.0H)，3.62(s，2.2H)，3.24(br d，J＝4.6Hz，0.4H)，3.06-2.95(m，0.7H)，2.68(br dd，J＝11.4，2.9Hz，0.9H)，2.06(br dd，J＝11.6，4.9Hz，1.0H)，1.25(s，3.0H)，1.08(d，J＝6.4Hz，3.0H)，0.98(br d，J＝6.1Hz，3.0H)。
实施例425：16.5mg；纯度为100％，如通过分析型LC/MS所测定。在氚化DMSO中获取质子NMR。质子NMR：3.38ppm的水抑制似乎已减小邻近峰强度。NMR资料未校正报导：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.20-8.09(m，2.0H)，7.40(br t，J＝6.9Hz，2.0H)，7.17(br t，J＝8.5Hz，2.0H)，4.07(br s，1.1H)，3.61(s，2.1H)，3.54(br d，J＝12.2Hz，0.6H)，3.12-3.05(m，0.5H)，2.90-2.83(m，0.7H)，2.30(br dd，J＝10.4，4.9Hz，1.1H)，1.31(s，2.8H)，1.10(br d，J＝6.4Hz，3.0H)，1.00(br d，J＝6.1Hz，3.0H)。
如以下实验细节中所述，开发手性SFC分离方法。将约62mg样品拆分成两个峰，在MeOHw/0.1％DEA中收集。利用下述分析型色谱条件测定分离物的手性纯度。
分离物 手性纯度
第一洗脱峰 ＞95％
第二洗脱峰 ＝94％
手性SFC制备型色谱条件：
仪器：Waters 100 Prep SFC
柱：手性IC，21x250mm，5微米
移动相：70％CO2/30％MeOH w/0.1％DEA
流动条件：60mL/min
检测波长：220nm
注射细节：300μL，62mg溶解于3mL MeOH中
表4A中的实施例为根据实施例182、424及425中所公开的通用程序、使用碘化(氰基甲基)三甲基鏻、由适当哌嗪及醇制备。当反应得到非对映异构体混合物时，利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表4A
表4B
实施例556
8-[(2S，5R)-4-[2-氟-1-(4-氟苯基)乙基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在密封小瓶中，将8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(70μL，0.166mmol)溶解于二氯甲烷(828μL)中且在冰浴上冷却。搅拌5分钟之后，添加双(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(36.6mg，0.166mmol)。密封反应物且历时3小时使其缓慢升温至室温。LC/MS分析表明，起始物质耗尽且存在与产物一致的新主峰。逐滴添加碳酸钠饱和水溶液，直至气体逸出停止。水性部分用二氯甲烷萃取2次。合并的有机部分在氮气流下干燥。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在30％B保持0分钟，30-70％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，得到42mg标题化合物。立体化学：D
实施例557及558
8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
将粗制的2-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙-1-醇TFA(546mg，1.490mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(497mg，1.490mmol)溶解于乙腈(14.9mL)中。添加亨尼格碱(0.260mL，1.490mmol)且在80℃加热反应混合物过夜。粗物质在24g硅胶柱上用0-15％甲醇/二氯甲烷色谱，得到呈非对映异构体的混合物形式的产物。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在15％B保持0分钟，15-55％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。实施例557(3.3mg)以第一洗脱产物形式分离，且根据LCMS分析估算的其纯度为100％。实施例558(16.7mg)以第二洗脱产物形式分离，且根据LCMS分析估算的其纯度为98％。
实施例559至561
8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(559-560)及8-((2S，5R)-4-(2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(561)
中间体559A、560A及561A：8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(559A及560A)及8-((2S，5R)-4-(2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(561A)
将2-(4-氟苯基)氧杂环丙烷(0.022mL，0.180mmol)及8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(44.6mg，0.15mmol)于MeCN(0.3mL)中的混合物在微波合成仪中、在100℃加热10小时。三种中间体经由使用以下条件的制备型LC/MS分离：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在18％B保持0分钟，18-58％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有中间体559A的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。合并含有中间体560A的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。合并含有中间体561A的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。
实施例559：8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，异构体1
向中间体559A(9mg，0.021mmol)及碘甲烷(4.52μL，0.072mmol)于DMF(0.3mL)中的混合物中添加NaH(2.89mg，0.072mmol)(60％粉末)，随后添加THF(0.3mL)。在室温搅拌混合物1小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在31％B保持0分钟，31-71％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有实施例559的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。立体化学：H
实施例560：8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，异构体2
实施例560为根据用于制备实施例559的通用程序制备，但其中使用中间体560A替代中间体559A。立体化学：H
实施例561：8-((2S，5R)-4-(2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
实施例561为根据用于制备实施例559的通用程序制备，但其中使用中间体561A替代中间体559A。立体化学：H
表5
实施例573
8-((2S，5R)-4-(3-(二甲基氨基)苯甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向3-(二甲基氨基)苯甲醛(8.95mg，0.060mmol)及8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(0.018g，0.06mmol)于DCE(0.3mL)中的混合物中添加乙酸(0.014mL，0.240mmol)，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.025g，0.120mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈：水+10mM乙酸铵；梯度：在39％B保持0分钟，39-79％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS及UV信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥。立体化学：H。
实施例574及575
8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)丙基-1-d)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
将8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(100mg，0.336mmol)、4′-氟苯丙酮(0.056mL，0.404mmol)及异丙醇钛(IV)(0.4mL，1.365mmol)于无水THF(0.5mL)中的混合物置放于1打兰小瓶中且在氮气下密封。在70℃加热混合物过夜，在此期间，其变成橙色溶液。冷却后，添加硼氚化钠(44.0mg，0.668mmol)及甲醇-d4(0.4mL)(Aldrich＞99.8原子％D)且在45℃继续加热2小时。接着冷却反应混合物且通过添加1mL D2O淬灭。将所得混合物悬浮于水及氯仿中。过滤此悬浮液，用氯仿洗涤固体物质且将洗涤液与滤液合并且转移至分液漏斗中。收集有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物(142mg)接着使用快速色谱、使用硅胶、经15％EtOAc/DCM洗脱来分级分离。合并均匀洗脱级分且在减压下蒸发，得到57.8mg浅黄色泡沫。将此物质溶解于2mL乙腈中且使用制备型HPLC进一步提纯。[柱：Sunfire C18 19mm x 150mm，溶剂A：10％ACN-90％H2O-0.1％TFA，溶剂B：90％ACN-10％H2O-0.1％TFA：起始10％B，最终100％B，梯度时间20分钟，根据UV收集，波长220nm]。收集主峰且真空浓缩。将残余物分配于DCM与1M Na2CO3溶液之间。收集有机相且水相用DCM再萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到32.2mg浅黄色固体。此物质接着使用SFC-手性色谱分级分离，得到两种非对映异构产物。
实施例574的产量为6.9mg，且其纯度为95％，如通过分析型LC/MS所测定。在氚化DMSO中获取质子NMR。3.52ppm处的水抑制似乎使邻近峰强度减小及使一些峰被其余残余水遮蔽。NMR未校正报导：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，J＝8.8Hz，1.0H)，8.05-8.00(m，1.0H)，7.34(br dd，J＝8.4，5.6Hz，2.1H)，7.13(br t，J＝8.7Hz，2.0H)，5.98(s，1.0H)，4.39(brs，0.8H)，2.72(br dd，J＝11.6，3.1Hz，1.0H)，2.06(br d，J＝11.3Hz，1.0H)，1.94-1.79(m，0.8H)，1.55-1.38(m，0.8H)，1.12(br d，J＝6.4Hz，3.0H)，1.06(brd，J＝6.4Hz，3.1H)，0.64-0.54(m，3.0H)。
实施例575的产量为3.4mg，且其纯度为95％，如通过分析型LC/MS所测定。在氚化DMSO中获取质子NMR。3.50ppm处的水抑制似乎使邻近峰强度减小及使一些峰被其余残余水遮蔽。NMR未校正报导：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.13-8.08(m，1.0H)，8.05-8.01(m，1.1H)，7.37(dd，J＝8.2，5.8Hz，2.0H)，7.16(t，J＝8.7Hz，2.0H)，6.00(s，1.0H)，4.46(brs，0.7H)，3.36(br s，0.6H)，2.97(dd，J＝11.1，3.2Hz，0.9H)，2.75-2.67(m，1.0H)，2.63(brdd，J＝11.4，3.2Hz，0.9H)，1.89-1.75(m，0.8H)，1.58-1.47(m，0.8H)，1.21(d，J＝6.4Hz，3.0H)，0.97(d，J＝6.4Hz，3.0H)，0.66-0.56(m，3.0H)。
如以下实验细节中所述，开发手性SFC分离方法。将约33.5mg样品拆分成两个峰，在IPAw/0.1％DEA中收集。利用下述分析型色谱条件测定分离物的手性纯度。
分离物 手性纯度
第一洗脱峰 ＞95％
第二洗脱峰 ＞95％
手性SFC制备型色谱条件：
仪器：Waters 100 Prep SFC
柱：手性AD，30×250mm，5微米
移动相：85％CO2/15％MeOH w/0.1％DEA
流动条件：100mL/min
检测波长：220nm
注射细节：400μL，29.2mg溶解于3mL MeOH中
使用与用于制备实施例573至575的反应条件类似的反应条件，由(R)-5-甲基-8-(3-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈或8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈双盐酸盐制备表7中的化合物。当反应得到非对映异构体混合物时，利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表7
LCMS方法
方法A：柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。
方法B：柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：0.1％TFA∶乙腈(95∶5)，移动相B：0.1％TFA∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。
方法C：柱：Kinetex XB-C18(3x75mm)2.6μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。
方法D：柱：Ascentis Express C8(50×2.1mm)2.7μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝0-100％B历时1.5分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。
表8中的实施例为根据实施例246中所述的通用程序、通过用烷基氯化物或溴化物使哌嗪氮发生烷基化而制备。通过制备型HPLC提纯粗物质以获得产物。
表8
根据针对实施例308及309所述、使用相应的α-甲基苯甲基氯化物/溴化物、由适当哌嗪制备表9中的化合物。当合成得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表9
根据实施例302所述、使用相应的二苯甲基氯化物/溴化物、由适当哌嗪制备表10中的化合物。当合成得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表10
实施例700及701
8-((2S，5R)-4-((4-环丙基噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体700A：(4-环丙基噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲醇
在0℃，在氮气下，历经3分钟向4-环丙基噻唑-2-甲醛(0.3g，1.96mmol)于四氢呋喃(8mL)中的搅拌溶液中逐滴添加溴化(4-氟苯基)镁于THF(3.1mL，3.1mmol)中的1M溶液。使反应混合物缓慢升温至室温且搅拌3小时。用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应。用EtOAc(3×100mL)萃取反应混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，获得粗化合物。粗化合物通过快速柱色谱(使用12g硅胶柱；使用12％-15％乙酸乙酯/石油醚)提纯，产生呈棕色油状的(4-环丙基噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲醇(0.42g，1.685mmol，86％产量)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.49-7.40(m，2H)，7.22-7.10(m，3H)，6.77-6.70(m，1H)，5.90-5.83(m，1H)，2.06-1.95(m，1H)，0.88-0.81(m，2H)，0.75-0.66(m，2H)。
中间体700B：2-(氯(4-氟苯基)甲基)-4-环丙基噻唑
在0℃，向(4-环丙基噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲醇(0.15g，0.60mmol)于DCM(4mL)中的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(0.178mL，2.41mmol)。将反应混合物加热至40℃维持3小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩，产生粗产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.66-7.56(m，2H)，7.33(s，3H)，5.55-5.11(m，1H)，2.11-1.95(m，1H)，0.94-0.83(m，3H)，0.78-0.67(m，1H)。
实施例700及701：8-((2S，5R)-4-((4-环丙基噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，HCl(80mg，0.24mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.21mL，1.2mmol)。搅拌反应混合物5分钟且接着添加2-(氯(4-氟苯基)甲基)-4-环丙基噻唑(77mg，0.29mmol)。将反应混合物加热至85℃维持16小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩，产生粗产物，通过制备型手性HPLC提纯(手性HPLC方法：柱：Cellulose-C4(250×21.2)mm，5微米，移动相：0.1％TFA/乙腈，0.1％DEA/MeOH 90∶10，ISOCRETIC)，获得峰1(实施例700)及峰2(实施例701)。
实施例700：(1.6mg，2.97μmol，1.24％产率)。LCMS：m/z，529.2(M+H)；rt 2.27min；(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17-8.11(m，1H)，8.09-8.02(m，1H)，7.69-7.50(m，2H)，7.27-7.13(m，3H)，6.00(s，1H)，5.02(s，1H)，4.61-4.47(m，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.54-3.44(m，4H)，3.06-2.93(m，2H)，2.42-2.35(m，1H)，1.27(d，J＝6.6Hz，3H)，1.02(d，J＝6.4Hz，3H)，0.90-0.80(m，2H)，0.76-0.63(m，2H)。
实施例701：(1.5mg，2.84μmol，1.2％产率)。LCMS：m/z，529.2(M+H)；rt 2.30min；(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17-8.10(m，1H)，8.09-8.02(m，1H)，7.56(dd，J＝5.5，8.7Hz，2H)，7.29-7.13(m，3H)，6.01(s，1H)，5.09(s，1H)，4.63-4.50，(m，1H)，3.62(br d，J＝12.2Hz，1H)，3.54-3.44(m，4H)，3.07(br dd，J＝2.4，3.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝3.4，12.0Hz，1H)，2.23(br d，J＝11.0，Hz，1H)，1.19(dd，J＝6.5，13.6Hz，6H)，0.91-0.83(m，2H)，0.77-0.68(m，2H)。
表11中的实施例为根据实施例700及701中所述的通用程序、在合成顺序中用适当杂环醛取代的4-环丙基噻唑-2-甲醛、由适当的哌嗪制备。当合成得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表11
实施例729及730
8-((2S，5R)-4-((5-环丙基异噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体729A：5-环丙基-N-甲氧基-N-甲基异噁唑-3-甲酰胺
在室温，向5-环丙基异噁唑-3-甲酸(650mg，4.24mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(497mg，5.09mmol)、DIPEA(2.22mL，12.73mmol)及1-丙烷膦酸酐(3.75mL，6.37mmol)。在相同温度搅拌反应混合物16小时。将反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下蒸发至干。通过快速柱色谱(柱：24g二氧化硅；溶剂运行：0-50％EtOAc/石油醚)提纯粗产物。产物用30％EtOAc/石油醚洗脱，产生5-环丙基-N-甲氧基-N-甲基异噁唑-3-甲酰胺(450mg，2.16mmol，50.8％产率)。LCMS：m/z，197.1(M+H)；rt 1.07min；柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV。
中间体729B：(5-环丙基异噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲酮
在0℃，向5-环丙基-N-甲氧基-N-甲基异噁唑-3-甲酰胺(350mg，1.78mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加溴化(4-氟苯基)镁(4.46mL，3.57mmol)。完全添加之后，在室温搅拌反应混合物16小时。用NH4Cl饱和水溶液淬灭反应。用乙酸乙酯(40mL)萃取反应混合物两次。合并的有机层经Na2SO4干燥且蒸发至干，获得呈无色黏油状的(5-环丙基异噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲酮(300mg，69.8％产量)。LCMS：m/z，232.1(M+H)；rt 1.92 min；柱：WatersAcquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV。
中间体729C：(5-环丙基异噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲醇
在0℃，向(5-环丙基异噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲酮(300mg，1.30mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加硼氢化钠(98mg，2.59mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。将反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。分离有机层，经Na2SO4干燥且蒸发至干，获得呈无色液体的(5-环丙基异噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲醇(250mg，83％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 7.40-7.27(m，2H)，7.05-6.90(m，2H)，5.82(d，J＝3.6Hz，1H)，5.70(s，1H)，1.96-1.82(m，1H)，1.03-0.93(m，2H)，0.91-0.79(m，2H)。
中间体729D：3-(溴(4-氟苯基)甲基)-5-环丙基异噁唑
在室温，向(5-环丙基异噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲醇(100mg，0.43mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加乙酰基溴化物(0.063mL，0.86mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。将反应混合物用水稀释且用二氯甲烷(20mL)萃取两次。分离有机层，经Na2SO4干燥且蒸发至干，产生呈淡黄色液体状的3-(溴(4-氟苯基)甲基)-5-环丙基异噁唑(100mg，28.4％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 7.56-7.33(m，2H)，7.15-6.96(m，2H)，6.10(d，J＝15.0Hz，1H)，5.84(s，1H)，2.08-1.88(m，1H)，1.15-0.88(m，4H)。
实施例729及730：8-((2S，5R)-4-((5-环丙基异噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈HCl(100mg，0.3mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.16mL，0.9mmol)及3-(溴(4-氟苯基)甲基)-5-环丙基异噁唑(115mg，0.39mmol)。在80℃搅拌反应混合物过夜。使反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到粗产物，通过制备型HPLC提纯(Prep HPLC方法：LUX柱C2(250mm x 21.2mm ID，5μm)，移动相A-0.1％DEA/乙腈，移动相B-0.1％DEA/MeOH，％B-0/0，12/100；流量：20mL/min)，得到实施例729及730。
实施例729：(10mg，6.19％产率)；LCMS：m/z，513.2(M+H)；rt 2.188 min；(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03-8.08(m，1H)，7.58(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.15-7.21(m，2H)，6.40(s，1H)，6.00(s，1H)，4.79(s，1H)，4.50(brs，1H)，3.64-3.72(m，1H)，3.49-3.55(m，4H)，2.98-3.07(m，1H)，2.79-2.91(m，1H)，2.16-2.25(m，1H)，2.03-2.15(m，1H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)，1.12(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98-1.05(m，2H)，0.84-0.90(m，2H)。
实施例730：(10mg，6.19％产率)；LCMS：m/z，513.2(M+H)；rt 2.16 min；(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02-8.08(m，1H)，7.59-7.66(m，2H)，7.17-7.24(m，2H)，6.36(s，1H)，5.98(s，1H)，4.78(s，1H)，4.50-4.64(m，1H)，3.61-3.71(m，1H)，3.51(s，3H)，3.44(br dd，J＝12.3，3.1Hz，1H)，2.89-2.99(m，2H)，2.21-2.28(m，1H)，2.04-2.14(m，1H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99-1.07(m，5H)，0.77-0.91(m，2H)。
表12中的实施例为根据实施例729及730中所述的通用程序、在合成顺序中用适当异噁唑-3-甲酸取代5-环丙基异噁唑-3-甲酸、由适当的哌嗪制备。当合成得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表12
实施例735及736
8-((2S，5R)-4-((3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体735A：2-((2R，5S)-4-(叔丁氧基羰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸
在室温，向(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g，7.0mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加(4-氟苯基)硼酸(0.98g，7.0mmol)及乙醛酸(0.39mL，7.0mmol)。在85℃搅拌反应混合物2小时。浓缩反应混合物，产生棕色固体。将乙醚(50mL)添加至固体中且搅拌混合物10分钟，随后过滤固体。浓缩滤液，产生呈棕色固体状的2-((2R，5S)-4-(叔丁氧基羰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸(1.34g，29.3％产率)。LCMS：m/z，367.1(M+H)；rt，0.99及1.04min。(LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体735B：(2S，5R)-4-((3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向2-((2R，5S)-4-(叔丁氧基羰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸(400mg，1.1mmol)、(Z)-N′-羟基环丙烷亚胺代甲酰胺(219mg，2.18mmol)于DMF(8.0mL)中的搅拌溶液中添加BOP(724mg，1.64mmol)及三乙胺(0.46mL，3.27mmol)。在室温搅拌混合物2小时。将反应混合物加热至110℃维持16小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩，产生粗产物，使用0％-100％乙酸乙酯/石油醚、使用硅胶快速色谱提纯。在减压下浓缩洗脱级分，产生(2S，5R)-4-((3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，85％产率)。LCMS：m/z，431.2(M+H)；rt 2.28 min。LC-MS方法：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0x 50mm)1.7μm)；移动相A：10mM乙酸铵水溶液∶乙腈(98∶02)；移动相B：10mM乙酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20％-100％B历时2分钟，接着在100％B下保持0.2分钟，流量0.7mL/min。
中间体735C：3-环丙基-5-(((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1，2，4-噁二唑
向(2S，5R)-4-((3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.93mmol)于DCM(8.0mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.8mL，10.38mmol)。在室温搅拌混合物4小时。在减压下移除溶剂，产生呈棕色半固体状的3-环丙基-5-(((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1，2，4-噁二唑的TFA盐(250mg，81％产率)。LCMS：m/z，331.0(M+H)；rt 0.94-1.06 min。LCMS方法：柱-Luna 3.0 C18(2)LC柱(20X4.0mm)Mercury MS TM；移动相A：0.1％TFA/Milli-Q水；移动相B：0.1％TFA/乙腈；梯度：20-100％B历时2.8分钟，流量2.0mL/min，接着在100％B保持0.1分钟，流量1.5mL/min，100-20％B历时0.2分钟，流量1.5mL/min。
实施例735及736：8-((2S，5R)-4-((3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(200mg，0.6mmol)、3-环丙基-5-(((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1，2，4-噁二唑，TFA(347mg，0.78mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠(151mg，1.8mmol)。将反应混合物加热至85℃维持16小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下蒸发，产生粗产物，经由制备型HPLC提纯。手性分离方法：柱：DAD-1-Cellulose-2(250X4.6mm)，5微米；DAD-2-Cellulose-4(250X4.6mm)，5微米。移动相：0.1％DEA/乙腈，流量：2.0mL/min。
实施例735：(13.4mg，17.4％产率)：LCMS：m/z，514.2(M+H)；rt 2.18 min；(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.19-8.13(m，1H)，8.09-8.03(m，1H)，7.66(dd，J＝5.6，8.6Hz，2H)，7.25(t，J＝8.8Hz，2H)，6.04(s，1H)，5.25(s，1H)，4.48-4.38(m，1H)，3.63-3.47(m，4H)，3.18(d，J＝5.1Hz，1H)，2.91-2.83(m，2H)，2.20(dd，J＝1.8，11.6Hz，1H)，2.17-2.09(m，1H)，1.21-1.11(m，6H)，1.11-1.03(m，2H)，0.94-0.88(m，2H)。
实施例736：(12.4mg，16.1％产率)：LCMS：m/z，514.2(M+H)；rt 2.18min；LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)时间(min)：0-3；％B：0-100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18-8.12(m，1H)，8.10-8.02(m，1H)，7.69-7.58(m，2H)，7.27(t，J＝8.8Hz，2H)，6.00(s，1H)，5.25(s，1H)，4.61-4.50(m，1H)，3.66-3.56(m，1H)，3.52(s，3H)，3.47(dd，J＝3.2，12.5Hz，1H)，3.20-3.09(m，H)，3.02-2.87(m，1H)，2.17-2.08(m，2H)，1.22(d，J＝6.6Hz，2H)，1.19-0.99(m，6H)，0.96-0.78(m，2H)。
表13中的实施例为根据实施例735及736中所公开的通用程序、在合成顺序中用适当酰胺肟取代(Z)-N′-羟基环丙烷亚胺代甲酰胺、由适当的哌嗪制备。当反应得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表13
表14中的实施例为根据实施例735及736中所述的通用程序、在合成顺序中用适当的芳基硼酸取代4-氟苯基硼酸、由适当的哌嗪制备。当合成得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表14
实施例762及763
8-((2S，5R)-4-((5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体762A：(2S，5R)-4-(2-(2-(环丙烷羰基)肼基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向2-((2R，5S)-4-(叔丁氧基羰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸(0.4g，1.1mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(0.83g，2.2mmol)、DIPEA(0.58mL，3.27mmol)及环丙烷甲酰肼(0.11g，1.1mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物以移除DMF且用水(2x10mL)洗涤且用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到呈胶液状的粗化合物。通过硅胶柱色谱、用10％MeOH/DCM洗脱来提纯粗产物。在减压下浓缩洗脱级分，产生(2S，5R)-4-(2-(2-(环丙烷羰基)肼基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450mg，46.0％产率)。LCMS：m/z，449.3(M+H)；rt 1.60-1.62 min。(LCMS方法：柱：Aquity UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体762B：2-环丙基-5-(((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1，3，4-噁二唑
在室温，向(2S，5R)-4-(2-(2-(环丙烷羰基)肼基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.13g，0.29mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中添加磷酰氯(0.03mL，0.348mmol)。在85℃搅拌反应混合物2小时。使反应混合物达到室温且接着在减压下浓缩，得到呈胶液状的粗化合物2-环丙基-5-(((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1，3，4-噁二唑(130mg，54.3％产率)。LCMS：m/z，331.2(M+H)；rt 2.28 min。(LCMS方法：柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
实施例762及763：8-((2S，5R)-4-((5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向2-环丙基-5-(((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1，3，4-噁二唑(119mg，0.36mmol)于乙腈(2mL)中的搅拌溶液添加碳酸氢钠(91mg，1.08mmol)。使混合物在85℃回流16小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈胶液状的粗化合物。通过12g硅胶柱色谱、通过用10％MeOH/DCM洗脱来提纯粗产物。在减压下浓缩洗脱级分，产生呈棕色胶液状的8-((2S，5R)-4-((5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈。经由制备型HPLC、随后通过手性HPLC提纯粗物质。(手性HPLC方法：柱：INERTSIL ODS(250mm x 19mm ID，5μm)；移动相A：10mM乙酸铵水溶液；移动相B：乙腈；梯度：0-100％B历时18分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：18mL/min)。
含有实施例762的洗脱级分在减压下浓缩且残余物用EtOH水混合物(1∶5)稀释且冻干，产生实施例762(7.0mg，3.76％产率)；LCMS：m/z，514.2(M+H)；rt 2.99 min；(LCMS方法：柱：柱-Kinetex XB-C18(75 X 3mm-2.6μm)；移动相A：98％水∶2％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：2％水∶98％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝9.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69-7.60(m，2H)，7.26-7.22(m，2H)，6.03(s，1H)，5.18(s，1H)，4.43-4.41(m，1H)，3.62-3.58(m，2H)，3.52(s，3H)，2.90-2.86(m，2H)，2.27-2.15(m，2H)，1.17-1.13(m，8H)，1.00-0.97(m，2H)。
将含有实施例763的洗脱级分在减压下浓缩且残余物用EtOH水混合物(1∶5)稀释且冻干，产生实施例763(6.4mg，3.39％产率)；LCMS：m/z，514.2(M+H)；rt 2.98 min；(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm；移动相A：98％水∶2％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：2％水∶98％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝9.0Hz，1H)，8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.8，5.3Hz，2H)，7.28-7.26(m，2H)，5.99(s，1H)，5.17(s，1H)，4.57(br.s.，1H)，3.60(d，J＝11.0Hz，1H)，3.52(s，3H)，3.46-3.42(m，1H)，3.09-3.05(m，1H)，2.96-2.92(m，1H)，2.10-2.06(m，1H)，2.13-2.09(m，1H)，1.22(d，J＝6.5Hz，3H)，1.13(dd，J＝8.0，2.5Hz，2H)，1.03(d，J＝6.5Hz，3H)，1.00-0.91(m，2H)。
实施例764及765
8-((2S，5R)-4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体764A：(2S，5R)-4-(氰基(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛围下，向(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.3mmol)及4-氟苯甲醛(290mg，2.3mmol)于乙腈(5.0mL)中的溶液中添加三甲基硅烷基氰化物(0.31mL，2.3mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。减压浓缩反应混合物，得到黄色固体。粗产物通过硅胶柱色谱、用10％乙酸乙酯/石油醚洗脱来提纯。在减压下浓缩洗脱级分，产生(2S，5R)-4-(氰基(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(550mg，67.9％产率)。LCMS：m/z，348.2(M+H)；rt 2.07 min。LCMS方法：柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体764B：(2S，5R)-4-((Z)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2S，5R)-4-(氰基(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的产物(500mg，1.44mmol)于乙醇(15mL)中的混合物中添加羟胺(0.13mL，2.16mmol)。所得混合物在室温搅拌20小时。在减压下浓缩反应混合物且通过硅胶(12g)色谱、通过使用0-100％EtOAc/石油醚作为洗脱剂来提纯。在减压下浓缩洗脱级分，产生(2S，5R)-4-((E)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，73.1％产率)。LCMS：m/z，381.3(M+H)；rt 1.60 min。LCMS方法：柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：0.7mL/min；检测：220nmUV)。
中间体764C：(2S，5R)-4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向(2S，5R)-4-((Z)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.26mmol)、DIPEA(0.14mL，0.8mmol)于DMF(2.0mL)中的搅拌溶液中添加特戊酰氯(47.5mg，0.39mmol)。搅拌混合物16小时。将反应混合物加热至90℃维持12小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩，溶解于DCM(100mL)中，用NaHCO3饱和水溶液(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，获得粗产物，其通过硅胶(12g)色谱、通过使用0-100％EtOAc/石油醚作为洗脱剂来提纯。在减压下浓缩洗脱级分，产生(2S，5R)-4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg，68％产率)。LCMS：m/z，447.3(M+H)；rt 2.05及2.08min。LCMS方法：柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体764D：5-(叔丁基)-3-(((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1，2，4-噁二唑
在室温，向(2S，5R)-4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.18mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.18mL，2.33mmol)。搅拌反应混合物4小时。在减压下浓缩反应混合物。再次将DCM(5mL)及混合物旋转蒸发。在真空下干燥粗物质，获得呈TFA盐形式的5-(叔丁基)-3-(((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1，2，4-噁二唑(41mg，0.16mmol，66％产率)。LCMS：m/z，347.2(M+H)；rt 1.12 min。(LCMS方法：柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
实施例764及765：8-((2S，5R)-4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在氩气氛围下，在室温，向5-(叔丁基)-3-(((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1，2，4-噁二唑(41.6mg，0.12mmol)于无水乙腈(3mL)中的溶液中添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(40mg，0.120mmol)、碳酸氢钠(30.3mg，0.36mmol)。在室温搅拌反应混合物10分钟。将反应混合物加热至85℃维持16小时。将反应混合物冷却至室温且蒸发至干燥。残余物通过硅胶(12g)色谱、通过使用0-10％MeOH/CHCl3作为洗脱剂来提纯。在减压下浓缩洗脱级分，产生8-((2S，5R)-4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈的非对映异构体混合物。经由制备型HPLC、随后通过手性分离来提纯粗物质。手性分离方法：柱：Cellulose-2(250X4.6)mm，5微米，移动相：0.1％TFA/甲醇，流量：1.0mL/min。
实施例764：(1mg，1.6％产率)；LCMS：m/z，530.2(M+H)；rt 2.35 min；LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17-8.12(m，1H)，8.09-8.02(m，1H)，7.71(dd，J＝6.2，8.4Hz，2H)，7.23(t，J＝8.9Hz，2H)，5.98(s，1H)，5.01(s，1H)，4.62-4.53(m，1H)，3.56(br dd，J＝2.0，3.4Hz，1H)，3.51(s，3H)，3.46(br d，J＝0.7Hz，1H)，3.07-3.01(m，1H)，2.96-2.90(m，2H)，1.36(s，9H)，1.28-1.14(m，3H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例765：(1mg，1.6％产率)；LCMS：m/z，530.2(M+H)；rt 2.33 min；LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16-8.12(m，1H)，8.08-7.99(m，1H)，7.72-7.60(m，2H)，7.25-7.16(m，2H)，6.03(s，1H)，5.01(s，1H)，4.46-4.35(m，1H)，3.68-3.61(m，1H)，3.56-3.50(m，4H)，2.99-2.85(m，3H)，1.37(s，9H)，1.21-1.09(m，6H)。
实施例766及767
8-((2S，5R)-4-((5-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体766A：(2S，5R)-4-(2-(2-(环丙基(亚氨基)甲基)肼基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向2-((2R，5S)-4-(叔丁氧基羰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸(600mg，1.64mmol)于EtOAc(4mL)中的搅拌溶液中添加苯甲基肼甲酸酯(272mg，1.64mmol)、Et3N(0.46mL，3.27mmol)，随后添加1-丙烷膦酸酐(1250mg，1.97mmol)。使反应混合物达到室温且搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(2X100mL)萃取，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到(2S，5R)-4-(2-(2-苯甲基氧基)羰基)肼基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg，83％产率)。LCMS：m/z，515.4(M+H)；rt 1.89及1.92min。(LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.2分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体766B：(2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-肼基-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2S，5R)-4-(2-(2-((苯甲基氧基)羰基)肼基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800mg，1.56mmol)于EtOH(15mL)中的搅拌溶液中添加Pd-C(10％/碳)(83mg，0.78mmol)且使用氢气气囊在约1atm压力下氢化16小时。反应混合物经由硅藻土垫过滤，用过量EtOH洗涤且在减压下浓缩滤液，得到(2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-肼基-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.10mmol，71.0％产率)。LCMS：m/z，381.3(M+H)；rt 1.47 min。(LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.3分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体766C：(2S，5R)-4-(2-(2-(环丙基(亚氨基)甲基)肼基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向环丙烷亚胺代甲酸甲酯，HCl(125mg，0.92mmol)于苯(5mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(0.36mL，2.58mmol)。搅拌反应混合物30分钟。过滤反应混合物。将滤液添加至(2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-肼基-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.92mmol)中且在85℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc(2×100mL)萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗产物。通过使用硅胶12g柱且用5％MeOH/CHCl3洗脱的快速色谱提纯粗产物，得到(2S，5R)-4-(2-(2-环丙基(亚氨基)甲基)肼基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，48.6％产率)。LCMS：m/z，448.3(M+H)；rt 1.46 min。(LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.3分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体766D：(2S，5R)-4-((5-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(2S，5R)-4-(2-(2-(环丙基(亚氨基)甲基)肼基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)在圆底烧瓶中，在180℃加热2-5分钟。将反应混合物冷却至室温，且粗产物经由使用12g硅胶柱且用3％MeOH/CHCl3洗脱的快速色谱提纯。浓缩洗脱级分，得到(2S，5R)-4-((5-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，52.1％产率)。LCMS：m/z，430.3(M+H)；rt 1.73min。(LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.3分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体766E：(2R，5S)-1-((5-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪
在0℃，向(2S，5R)-4-((5-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)于DCM(4mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.18mL，2.33mmol)。使反应混合物达到室温且搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂，得到(2R，5S)-1-((5-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪的TFA盐(70mg，73.0％产率)。LCMS：m/z，330.1(M+H)；rt 0.80 min。(LCMS方法：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.3分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
实施例766及767：8-((2S，5R)-4-((5-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(2R，5S)-1-((5-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪的TFA盐(70mg，0.21mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.15mL，0.85mmol)，且在室温搅拌2-5分钟。接着添加三氟甲磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(70.8mg，0.212mmol)。在80℃加热反应混合物4小时。在减压下蒸发溶剂，获得粗产物，通过SFC提纯。柱/尺寸：Whelk(R，R)(250×21)mm，5μm，％CO2：65％，％共溶剂：35％乙腈∶MeOH(50∶50)，总流量：80.0g/min，背压：100巴，温度：30℃，UV：225nm。
实施例766：(4.3mg，4.13％产率)；LCMS：m/z，513.2(M+H)；rt 1.67 min；(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18-8.10(m，1H)，8.08-8.00(m，1H)，7.62(dd，J＝5.7，8.4Hz，2H)，7.13(t，J＝8.7Hz，2H)，6.00(s，1H)，4.77(s，1H)，4.42(br d，J＝2.2Hz，1H)，3.57-3.48(m，5H)，3.42(br s，1H)，2.93(br dd，J＝3.1，6.0Hz，1H)，2.82(br dd，J＝3.4，11.5Hz，1H)，2.23-2.17(m，1H)，2.01-1.90(m，1H)，1.11(dd，J＝6.6，12.5Hz，6H)，0.92(br dd，J＝2.2，8.3Hz，2H)，0.84-0.77(m，2H)。
实施例767：(4.5mg，4.13％产率)；LCMS：m/z，513.2(M+H)；rt 1.66 min；(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.62-13.16(m，1H)，8.18-8.10(m，1H)，8.08-8.00(m，1H)，7.67(dd，J＝5.9，8.3Hz，2H)，7.17(brt，J＝8.8Hz，2H)，5.97(s，1H)，4.86-4.74(m，1H)，4.57-4.34(m，2H)，3.70-3.59(m，1H)，3.51(s，3H)，3.45-3.39(m，1H)，2.97-2.86(m，2H)，2.17-2.04(m，1H)，1.30-1.16(m，4H)，1.01(d，J＝6.6Hz，2H)，0.96-0.70(m，4H)。
实施例768及769
8-((2S，5R)-4-((3-环丙基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体768A：(2S，5R)-4-((3-环丙基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向2-((2R，5S)-4-(叔丁氧基羰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸(300mg，0.82mmol)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加环丙烷亚胺代甲酰胺，HCl(148mg，1.23mmol)、DIPEA(0.57mL，3.27mmol)，随后添加HATU(342mg，0.90mmol)。使反应混合物达到室温且搅拌16小时。将硫酸甲基肼(130mg，0.9mmol)添加至反应混合物中且在80℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc(2×50mL)萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗产物。经由快速色谱、通过使用12硅胶柱且用35％EtOAc/石油醚洗脱来提纯粗产物。浓缩所需洗脱级分，得到(2S，5R)-4-((3-环丙基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，33.0％产率)。LCMS：m/z，444(M+H)；rt 1.93&1.97min。(LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体768B：(2R，5S)-1-((3-环丙基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪
在0℃，向(2S，5R)-4-((3-环丙基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.27mmol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.52m，6.76mmol)。使反应混合物达到室温且搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂，得到(2R，5S)-1-((3-环丙基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪，TFA。LCMS：m/z，344(M+H)；rt 0.88及0.96min。(LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEHC18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
实施例768及769：8-((2S，5R)-4-((3-环丙基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(2R，5S)-1-((3-环丙基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪(100mg，0.29mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.26mL，1.46mmol)。在室温搅拌反应混合物5分钟。接着，添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(146mg，0.44mmol)且在80℃加热反应混合物3小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下蒸发，获得粗产物，通过制备型HPLC提纯(HPLC方法：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；梯度：在10％B保持0分钟，10-35％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃)。
实施例768：(28mg，17.7％产率)；LCMS：m/z，527.2(M+H)；rt 1.86 min；(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；0.1％TFA；移动相B：5％水∶95％乙腈；0.1％TFA；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.19-8.12(m，1H)，8.11-8.02(m，1H)，7.71(dd，J＝5.6，8.3Hz，2H)，7.26(br t，J＝8.6Hz，2H)，6.04(s，1H)，5.47-5.30(m，1H)，4.64-4.51(m，1H)，3.80(s，3H)，3.71-3.58(m，2H)，3.50(s，3H)，3.20-3.02(m，2H)，1.98-1.87(m，1H)，1.23(d，J＝6.6Hz，3H)，1.13(br d，J＝5.4Hz，3H)，0.90(dd，J＝3.4，8.3Hz，2H)，0.85-0.67(m，2H)。一个质子峰与残余溶剂峰重合。
实施例769：(16mg，10.3％产率)；LCMS：m/z，527.3(M+H)；rt 1.61 min；(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；0.1％TFA；移动相B：5％水∶95％乙腈；0.1％TFA；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.20-8.13(m，1H)，8.10-8.02(m，1H)，7.66(dd，J＝5.5，8.4Hz，2H)，7.22(t，J＝8.8Hz，2H)，6.06(s，1H)，5.27-5.18(m，1H)，4.59-4.50(m，1H)，3.88(s，3H)，3.72-3.58(m，2H)，3.53(s，3H)，3.24-3.10(m，1H)，3.05-2.93(m，1H)，2.47-2.36(m，1H)，1.99-1.88(m，1H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)，1.10(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93-0.85(m，2H)，0.82-0.73(m，2H)。
实施例770及771
8-((2S，5R)-4-((1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体770A：(2S，5R)-4-(4-氟苯甲酰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-氟苯甲酸(0.98g，7mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加TEA(1.95mL，14.0mmol)、BOP(2.06g，4.67mmol)及(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪基-1-羧酸叔丁酯(1.0g，4.67mmol)。在室温搅拌反应混合物4小时。在减压下移除溶剂且粗化合物通过快速色谱(12g柱二氧化硅，用25-40％乙酸乙酯/石油醚洗脱)来提纯，获得呈灰白色固体状的(2S，5R)-4-(4-氟苯甲酰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.1g，70.1％产率)；LCMS：m/z，337.2(M+H)；rt 1.95 min。LCMS方法柱名称：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，缓冲液：10mM乙酸铵，移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)，移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20：2min-100：2.2min-100，流量：0.7mL/min。
中间体770B：(2S，5R)-4-((1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2S，5R)-4-(4-氟苯甲酰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，1.040mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加羰基氯双(三苯膦)铱(I)(40.6mg，0.05mmol)、AcOH(0.119mL，2.08mmol)及1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(0.4mL，2.1mmol)。在室温搅拌反应混合物5至10分钟，且添加叔丁胩(173mg，2.08mmol)及TMS-N3(0.28mL，2.08mmol)。在室温搅拌反应混合物14小时。在减压下移除溶剂且粗化合物通过快速色谱(12g柱二氧化硅，用15-30％乙酸乙酯/石油醚洗脱)提纯，获得呈灰白色固体状的(2S，5R)-4-((1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，43.0％产率)；LCMS：m/z，447.2(M+H)；保留时间2.30分钟。LCMS方法信息：LCMS方法柱名称：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，缓冲液：10mM乙酸铵，移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)，移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，方法B：0min-20：2min-100：+2.2min-100，流量：0.7mL/min。
中间体770C：((2R，5S)-1-((1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪，HCl盐
向(2S，5R)-4-((1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加含4N HCl的二噁烷(0.11mL，0.45mmol)。在室温搅拌混合物2小时。在减压下移除溶剂，获得呈非对映异构体混合物形式的(2R，5S)-1-((1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪，HCl(85mg，54.8％产率)；LCMS：m/z，347.2(M+H)；rt 1.10及1.20min；LCMS方法柱名称：AQUITYUPLC BEH C18(3.0x50mm)，1.7μm，缓冲液：10mM乙酸铵，移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)，移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20：2min-100：2.2min-100，流量：0.7mL/min。
实施例770及771：8-((2S，5R)-4-((1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向(2R，5S)-1-((1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪，HCl(100mg，0.29mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.050mL，0.289mmol)。5分钟之后，添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(96mg，0.29mmol)且在85℃加热反应混合物3小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下蒸发。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Cellulose-4(250×21.2)mm，5微米，移动相：0.1％DEA/MeOH；流量：20mL/min；合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，获得峰1(实施例770)及峰2(实施例771)。
实施例770：(4.9mg，3.05％产率)；LCMS：m/z，530.2(M+H)；rt 1.99 min。LC MS条件：柱：Waters XBridge BEH C18 XP(50×2.1mm)2.5μm；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mm乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟；流量：1.1mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝8.6Hz，1H)，8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.23(t，J＝8.9Hz，2H)，6.03(s，1H)，5.70(s，1H)，4.30(br.s.，1H)，3.61-3.47(m，4H)，3.17(d，J＝6.8Hz，1H)，2.92(dd，J＝11.9，3.3Hz，1H)，2.72-2.59(m，2H)，1.66(s，9H)，1.09-1.05(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例771：(3.1mg，1.926％产率)；LCMS：m/z，530.2(M+H)；rt 1.99 min。LC MS条件：柱：Waters XBridge BEH C18 XP(50×2.1mm)2.5μm；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟；流量：1.1mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(br d，J＝9.3Hz，1H)，8.01-8.09(m，1H)，7.64(br t，J＝6.5Hz，2H)，7.22(br t，J＝8.3Hz，2H)，5.95-6.02(m，1H)，5.66-5.72(m，1H)，4.37-4.49(m，1H)，3.57-3.63(m，1H)，3.51(s，3H)，3.49-3.49(m，1H)，3.14-3.23(m，2H)，2.11-2.17(m，1H)，1.68(s，9H)，1.08(br d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(br d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例772及773
8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(5-异丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体772A：(2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-(2-异丁酰基肼基)-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向2-((2R，5S)-4-(叔丁氧基羰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸(500mg，1.37mmol)于EtOAc(6mL)中的搅拌溶液中添加异丁酰基酰肼(139mg，1.36mmol)、Et3N(0.38mL，2.73mmol)，随后添加1-丙烷膦酸酐(1042mg，1.64mmol)。使反应混合物达到室温且搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到(2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-(2-异丁酰基肼基)-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.55g，1.22mmol，89％产率)。LCMS：m/z，451.5(M+H)；rt1.64 min。(LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.3分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体772B：2-(((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-5-异丙基-1，3，4-噻二唑
在室温，向(2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-(2-异丁酰基肼基)-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.33mmol)于甲苯(6mL)中的搅拌溶液添加劳森试剂(Lawesson′s reagent)(539mg，1.33mmol)。在110℃加热反应混合物16小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下蒸发，得到粗产物。粗产物在12g硅胶柱上用35％EtOAc/石油醚洗脱、经由快速色谱加以提纯。浓缩所需洗脱级分，得到2-(((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-5-异丙基-1，3，4-噻二唑(200mg，21.5％产率)。LCMS：m/z，349.5(M+H)；rt 0.95及1.1min。(LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.3分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
实施例772及773：8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(5-异丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向2-(((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-5-异丙基-1，3，4-噻二唑(100mg，0.29mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.25mL，1.44mmol)。在室温搅拌反应混合物5分钟。接着，添加三氟甲磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(96mg，0.29mmol)且在80℃加热反应混合物3小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下蒸发，获得粗产物，通过如下制备型HPLC方法提纯：柱：YMC EXRS(250mm x 19mmID，5μm)；移动相A＝10mm碳酸氢铵水溶液pH 9.5；移动相B＝乙腈；流量17mL/min；梯度(T/％B)：0/50，2/60，15/75)。
实施例772：(4mg，2.5％产率)；LCMS：m/z，532(M+H)；rt 3.26 min；(LCMS方法：柱-Kinetex XB-C18(75X3mm-2.6μm)，移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵水溶液：乙腈(2∶98)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝8.3Hz，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，1H)，7.67(s，2H)，7.27(t，J＝8.1Hz，2H)，6.01(s，1H)，5.24(s，1H)，4.5-4.60(m，1H)，3.60-3.65(m，1H)，3.52(s，3H)，3.45-3.35(m，2H)，3.29-3.19(m，3H)，1.35-1.23(m，9H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例773：(6mg，3.81％产率)；LCMS：m/z，532(M+H)；rt 3.27 min；(LCMS方法：柱-Kinetex XB-C18(75X3mm-2.6μm)，移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝5.5，8.7Hz，2H)，7.25(t，J＝8.8Hz，2H)，6.02(s，1H)，5.31(s，1H)，4.5-4.60(m，1H)，3.65-3.70(m，1H)，3.52(s，3H)，3.45-3.34(m，2H)，2.89-3.01(m，2H)，1.36-1.32(m，7H)，1.28-1.16(m，6H)。
实施例774及775
8-((2S，5R)-4-((5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体774A：(2S，5R)-4-(2-(2-(环丙烷羰基)肼基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向2-((2R，5S)-4-(叔丁氧基羰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸(300mg，0.82mmol)于EtOAc(6mL)中的搅拌溶液中添加环丙烷甲酰肼(90mg，0.901mmol)、Et3N(0.23mL，1.64mmol)，随后添加1-丙烷膦酸酐(391mg，1.23mmol)。使反应混合物达到室温且搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到(2S，5R)-4-(2-(2-(环丙烷羰基)肼基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，54.5％产率)。LCMS：m/z，449.4(M+H)；rt 1.62及1.64min。(LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.3分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体774B：(2S，5R)-4-((5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2S，5R)-4-(2-(2-(环丙烷羰基)肼基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.67mmol)于甲苯(1mL)中的搅拌溶液中添加劳森试剂(271mg，0.67mmol)。在110℃加热反应混合物16小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下蒸发，产生粗产物，通过使用12g硅胶柱且用35％EtOAc/石油醚洗脱的快速色谱来提纯。浓缩所需洗脱级分，得到(2S，5R)-4-((5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg，43.5％产率)。LCMS：m/z，447.3(M+H)；rt2.18and2.22min。(LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.3分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体774C：2-环丙基-5-(((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1，3，4-噻二唑
在0℃，向(2S，5R)-4-((5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.29mmol)于EtOAc(3mL)中的搅拌溶液中添加HCl(4M，于二噁烷中)(0.73mL，2.9mmol)。使反应混合物达到室温且搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂，得到2-环丙基-5-(((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1，3，4-噻二唑(80mg，79％产率)。LCMS：m/z，347.1(M+H)；rt 0.90及1.1min。(LCMS方法：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.3分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
实施例774及775：8-((2S，5R)-4-((5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向2-环丙基-5-(((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1，3，4-噻二唑(100mg，0.29mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.202mL，1.155mmol)。在室温搅拌反应混合物5分钟。接着，添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(115mg，0.35mmol)且在80℃加热反应混合物4小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下蒸发，获得粗产物，经由制备型HPLC提纯。柱：Waters XBridge C18，150mm x19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在15％B保持0分钟，15-55％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例774(2mg，1.308产率％)及实施例775(1mg，产率0.65％)。
实施例774：LCMS：m/z，530.2(M+H)；rt 1.98 min；(LCMS方法：柱：XBridge BEH XPC18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17-8.10(m，1H)，8.08-8.01(m，1H)，7.63(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)，7.30-7.21(m，2H)，6.00(s，1H)，5.20(s，1H)，4.64-4.56(m，1H)，3.66-3.60(m，1H)，3.54-3.50(m，4H)，3.08-3.00(m，2H)，2.89(d，J＝7.3Hz，1H)，2.47-2.43(m，1H)，1.29-1.23(m，4H)，1.19-1.11(m，4H)，1.04(d，J＝6.6Hz，2H)。
实施例775：LCMS：m/z，530.2(M+H)；rt 2.02 min；(LCMS方法：柱：XBridge BEH XPC18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18-8.11(m，1H)，8.09-8.01(m，1H)，7.62-7.52(m，2H)，7.29-7.17(m，2H)，6.01(s，1H)，5.27(s，1H)，4.60-4.50(m，1H)，3.69(br dd，J＝2.1，12.1Hz，1H)，3.54-3.49(m，4H)，3.05-3.01(m，1H)，2.87(dd，J＝3.1，11.4Hz，1H)，2.46(d，J＝3.4Hz，1H)，2.28(br d，J＝10.8Hz，1H)，1.27-1.15(m，8H)，1.03-0.97(m，2H)。
实施例776及777
8-((2S，5R)-4-((4-环丙基噁唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体776A：(2S，5R)-4-(2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向2-((2R，5S)-4-(叔丁氧基羰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸(400mg，1.1mmol)于四氢呋喃(8mL)中的溶液中添加TEA(0.46mL，3.27mmol)及氯甲酸乙酯(0.16mL，1.64mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。接着，添加氢氧化铵(0.21mL，5.46mmol)。搅拌反应混合物30分钟且蒸发至干燥，产生(2S，5R)-4-(2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，19.3％)。LCMS：m/z，366.5(M+H)；rt 1.57min；方法信息：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：0.7mL/min。
中间体776B：(2S，5R)-4-((4-环丙基噁唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将2-溴-1-环丙基乙-1-酮(161mg，0.99mmol)、(2S，5R)-4-(2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.82mmol)及三氟甲烷磺酸银(264mg，1.03mmol)于乙酸乙酯(4mL)中的混合物加热至60℃。将反应混合物冷却至室温且经由烧结漏斗过滤。添加水且用乙酸乙酯(20mL)萃取混合物两次。合并的有机层经Na2SO4干且蒸发至干，获得(2S，5R)-4-((4-环丙基噁唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(220mg，24.9％产率)。LCMS：m/z，330.2(M-Boc)；rt 1.57 min；方法信息：Luna 3.0C18(2)LC柱(20X4.0mm)Mercury MS TM，移动相A：0.1％TFA/Milli-Q水，移动相B：0.1％TFA/乙腈，流量：1.5mL/min。
中间体776C：4-环丙基-2-(((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)噁唑，HCl
在室温，向(2S，5R)-4-((4-环丙基噁唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.93mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加二噁烷中的HCl(0.28mL，9.31mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。将反应混合物蒸发至干，产生4-环丙基-2-(((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)噁唑，HCl(280mg，18.1％产率)。LCMS：m/z，330.1(M+H)；rt 1.31 min；方法信息：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵，流量：0.7mL/min。
实施例776及777：8-((2S，5R)-4-((4-环丙基噁唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向4-环丙基-2-(((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)噁唑，HCl(300mg，0.82mmol)于乙腈(3mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.43mL，2.46mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(328mg，0.98mmol)。在80℃搅拌反应混合物过夜。粗LCMS已展示产物形成。在减压下移除溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到粗产物，通过制备型手性HPLC(手性制备型HPLC方法：Cellulose E-2(250×4.6mm)，5微米，移动相：0.1％DEA/乙腈)来提纯，得到实施例776及777。
实施例776：(8.1mg，1.9％产率)；LCMS：m/z，513.2(M+H)；rt 2.188 min；(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18-8.12(m，1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.85(s，1H)，7.63(dd，J＝5.7，8.4Hz，2H)，7.21(t，J＝8.8Hz，2H)，6.03(s，1H)，4.92(s，1H)，4.45(td，J＝2.5，3.8Hz，1H)，3.63-3.55(m，1H)，3.55-3.46(m，4H)，2.86(dd，J＝3.4，11.7Hz，1H)，2.77-2.69(m，1H)，2.17(dd，J＝1.5，12.0Hz，1H)，1.84-1.75(m，1H)，1.15(dd，J＝6.6，12.5Hz，6H)，0.88-0.76(m，2H)，0.69-0.60(m，2H)。
实施例777：(3.4mg，2.2％产率)；LCMS：m/z，513.2(M+H)；rt 2.19 min；(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.21-8.11(m，1H)，8.09-8.00(m，1H)，7.84(s，1H)，7.64(dd，J＝5.9，8.1Hz，2H)，7.23(t，J＝8.7Hz，2H)，5.99(s，1H)，4.95(s，1H)，4.54(br d，J＝2.7Hz，1H)，3.78(s，1H)，3.63(br d，J＝13.0Hz，1H)，3.52(s，3H)，3.45(br dd，J＝2.3，12.1Hz，1H)，3.05(br dd，J＝2.7，11.2Hz，1H)，2.94(br d，J＝6.1Hz，1H)，2.00(brd，J＝11.2Hz，1H)，1.22(d，J＝6.4Hz，3H)，1.03(dd，J＝6.2，11.6Hz，3H)，0.81(br d，J＝8.1Hz，2H)，0.70-0.57(m，2H)。
表15中的化合物为根据实施例776及777中所述的通用程序、在合成顺序中用适当酰基溴化物取代2-溴-1-环丙基乙-1-酮、由适当哌嗪制备。合成得到非对映异构体混合物，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表15
实施例780及781
8-((2S，5R)-4-(1-(2，6-二氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈
中间体780A：3-氨基-6-溴吡啶甲酸乙酯
向3-氨基吡啶甲酸乙酯(12.0g，72.2mmol)于水(54mL)中的悬浮液中添加硫酸(3.9mL，72.2mmol)及乙酸(4.1mL，72.2mmol)。搅拌反应混合物5分钟。接着，历经15分钟经由加料漏斗缓慢添加含有溴(3.72mL，72.2mmol)的乙酸(15mL)。在室温搅拌反应混合物16小时。用水(500mL)淬灭反应。经由布氏漏斗(Buchner funnel)过滤反应混合物，获得呈淡黄色固体的3-氨基-6-溴吡啶甲酸乙酯(12.9g，47.4mmol，65.6％产率)。LCMS：m/z，247.1(M+2)；rt 1.18 min。(LC-MS方法信息：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.2分钟，流量0.7mL/min)。
中间体780B：6-溴-3-(2-氰基乙酰氨基)吡啶甲酸乙酯
向3-氨基-6-溴吡啶甲酸乙酯(2.0g，8.16mmol)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加2-氰基乙酸(1.39g，16.32mmol)及TEA(2.84mL，20.4mmol)，随后添加1-丙烷膦酸酐(10.8mL，18mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭且搅拌15分钟，获得固体，经由布氏漏斗过滤，获得呈黄色固体状的6-溴-3-(2-氰基乙酰氨基)吡啶甲酸乙酯(2.45g，7.85mmol，96％产率)；LCMS：m/z，314.0(M+2)；rt 2.023 min。(LC-MS方法信息：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液：乙腈(98：2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min)。
中间体780C：6-氰基-3-(2-氰基乙酰氨基)吡啶甲酸乙酯
在氮气下，向6-溴-3-(2-氰基乙酰氨基)吡啶甲酸乙酯(200mg，0.64mmol)于NMP(8mL)中的搅拌溶液中添加锌(8.38mg，0.128mmol)及氰化锌(150mg，1.28mmol)。继续用氮气净化3分钟且添加dppf(21.3mg，0.04mmol)及Pd2(dba)3(58.7mg，0.06mmol)。再继续用氮气净化3分钟。将反应混合物加热至80℃维持1小时。将反应混合物冷却至室温。用水淬灭反应。经由硅藻土垫过滤反应混合物。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取滤液。将合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤且经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。粗化合物通过硅胶柱(12g，用34％-39％乙酸乙酯/石油醚洗脱)来提纯，获得呈棕色固体状的6-氰基-3-(2-氰基乙酰氨基)吡啶甲酸乙酯(70mg，0.271mmol，42.3％产率)。LCMS：m/z，257.2(M-H)；rt 1.10 min。(LC-MS方法信息：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95：5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.3分钟，流量0.7mL/min)。
中间体780D：6，8-二氧代-5，6，7，8-四氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈
向6-氰基-3-(2-氰基乙酰氨基)吡啶甲酸乙酯(70mg，0.27mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加三甲胺(0.11mL，0.81mmol)。使反应混合物升温至45℃且搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩。接着，添加10％乙酸乙酯/己烷。搅拌反应混合物15分钟且经由布氏漏斗过滤，获得呈棕色固体状的6，8-二氧代-5，6，7，8-四氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(54mg，0.26mmol，94％产率)。LCMS：m/z，211.1(M-H)；rt 0.41 min。(LC-MS方法信息：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)；移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，缓冲液：10mM乙酸铵；梯度：20-100％B历时2.0分钟，接着在100％B保持0.3分钟，流量0.7mL/min)。
中间体780E：5-甲基-6，8-二氧代-5，6，7，8-四氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈
在0℃，向6，8-二氧代-5，6，7，8-四氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(50mg，0.24mmol)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加NaH(28.3mg，0.71mmol)。在室温搅拌反应混合物30分钟，接着添加碘甲烷(0.05mL，0.7mmol)。在室温再搅拌反应混合物3小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，且在0℃用1.5N HCl酸化以将pH调节至约6。搅拌反应混合物15分钟，获得固体残余物，经由布氏漏斗过滤，获得呈棕色固体状的5-甲基-6，8-二氧代-5，6，7，8-四氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(20mg，0.088mmol，37.5％产率)。LCMS：m/z，225.0(M-H)；rt 1.30 min。(LC-MS方法信息：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶02)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着为梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min)。
中间体780F：三氟甲烷磺酸3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯
在0℃，向5-甲基-6，8-二氧代-5，6，7，8-四氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈(0.3g，1.33mmol)于DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.56mL，3.9mmol)及DMAP(0.02g，0.14mmol)，随后添加三氟甲烷磺酸酐(0.45mL，2.7mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温且搅拌1.5小时。用水(50mL)淬灭反应。用DCM(3×100mL)萃取反应混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，获得呈棕色固体状的三氟甲烷磺酸3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(0.32g，67.3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.06-8.03(d，1H)，7.95-7.92(d，1H)，3.80(s，3H)。
中间体780G：(2R，5S)-4-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(126mg，0.59mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.2mL，1.17mmol)及三氟甲烷磺酸3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(140mg，0.39mmol)。加热反应混合物至85℃维持2小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下蒸发，获得粗产物。粗产物通过硅胶柱(24g，用100-80％乙酸乙酯/石油醚洗脱)提纯，产生呈淡棕色固体状的(2R，5S)-4-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.24mmol，61.8％产率)。LCMS：m/z，423.0(M+H)；rt 1.58 min；(LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体780H：8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA
向(2R，5S)-4-(3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.19mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1mL，12.98mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。在减压下移除溶剂，获得呈胶状的8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(80mg，0.115mmol，61.0％产率)。LCMS：m/z，323.3(M+H)；rt 0.59 min；(LCMS方法：柱：WatersAcquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
实施例780及781：8-((2S，5R)-4-(1-(2，6-二氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈
向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈，TFA(60mg，0.19mmol)于乙腈(2mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.1mL，0.6mmol)，随后添加2-(1-溴乙基)-1，3-二氟苯(61.7mg，0.28mmol)。将反应混合物加热至85℃维持16小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，获得粗产物，通过制备型HPLC提纯(制备型HPLC方法：柱：DAD 1：Bridge Phenyl(250mm×4.6mm)5μm，DAD-2：Inersil ODS(250mm×4.6mm)5μm ID，5μm)，移动相10mM乙酸铵水溶液pH：4.5，MeOH∶乙腈：50∶50，A-0.1％DEA/乙腈，移动相B-0.1％DEA/MeOH，％B-0/70，20/100，流量：2mL/min)产生实施例780及781。
实施例780：(8.9mg，10.23％产率)；LCMS：m/z，463.2(M+H)；rt 2.349 min；(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.32-8.22(m，1H)，8.21-8.10(m，1H)，7.44-7.31(m，1H)，7.14-6.99(m，2H)，4.84(br.s.，1H)，4.15(q，J＝6.5Hz，1H)，3.96(dd，J＝3.5，12.5Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.25-3.14(m，1H)，2.88-2.73(m，2H)，1.45(d，J＝6.5Hz，3H)，1.36(d，J＝6.5Hz，3H)，0.90(d，J＝6.5Hz，3H)，一个质子与残余水重合。
实施例781：(8.9mg，10.23％产率)；LCMS：m/z，463.2(M+H)；rt 2.383min；(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.31-8.23(m，1H)，8.19-8.09(m，1H)，7.41-7.32(m，1H)，7.12-6.99(m，2H)，4.71-4.59(m，1H)，4.17-4.02(m，2H)，3.54-3.46(m，5H)，3.18-3.11(m，1H)，2.22-2.14(m，1H)，1.50-1.40(m，3H)，1.22-1.12(m，3H)，1.01-0.91(m，3H)。
表16中的实施例为根据实施例780及781中所述的通用程序、在合成顺序中用适当的α-甲基苯甲基溴化物取代2-(1-溴乙基)-1，3-二氟苯、由适当的哌嗪制备。当反应得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表16
表17中的实施例为根据实施例780及781中所述的通用程序、在合成顺序中用适当的二苯甲基氯化物/溴化物取代2-(1-溴乙基)-1，3-二氟苯、由适当的哌嗪制备。当反应得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表17
表18中的实施例为根据实施例700及701中所述的通用程序、在合成顺序中用适当的杂环醛及中间体780H取代4-环丙基噻唑-2-甲醛、由适当的哌嗪制备。当反应得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表18
表19中的实施例为根据实施例735及736中所述的通用程序、在合成顺序中用适当酰胺肟及中间体780F取代(Z)-N′-羟基环丙烷亚胺代甲酰胺、由适当的哌嗪制备。当反应得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表19
表20中的实施例为根据实施例729及730所述的通用程序、在合成顺序中用适当的异噁唑-3-甲酸取代5-环丙基异噁唑-3-甲酸且使用中间体780F、由适当哌嗪制备。当反应得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表20
表21中的实施例为根据实施例780及781中所述的通用程序、在合成顺序中用适当的二苯甲基氯化物/溴化物取代2-(1-溴乙基)-1，3-二氟苯、由适当的哌嗪制备。当合成得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表21
表22中的实施例为根据实施例780及781中所述的通用程序、在合成顺序中用适当的α-甲基苯甲基氯化物/溴化物取代2-(1-溴乙基)-1，3-二氟苯、由适当的哌嗪制备。当合成得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表22
表23中的实施例为根据实施例780及781中所述的通用程序、在合成顺序中用适当的苯甲基氯化物/溴化物取代2-(1-溴乙基)-1，3-二氟苯、由适当的哌嗪制备。当合成得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表23
表24中的实施例为根据实施例700及701中所述的通用程序、在合成顺序中用适当的杂环醛及中间体780F取代4-环丙基噻唑-2-甲醛、由适当的哌嗪制备。当合成得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表24
表25中的实施例为根据实施例735及736中所述的通用程序、在合成顺序中取代(Z)-N′-羟基环丙烷亚胺代甲酰胺及中间体780F、由适当的哌嗪制备。当反应得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表25
根据实施例302所述、使用相应的二苯甲基氯化物/溴化物、由适当哌嗪制备表26中的化合物。当反应得到非对映异构体混合物时，利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表26
根据针对实施例308及309所述、使用相应的苯甲基氯化物/溴化物、由适当哌嗪制备表27中的化合物。当合成得到非对映异构体混合物时，利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表27
根据实施例246的程序中所述、使用相应的苯甲基氯化物/溴化物、由适当的哌嗪制备表28中的化合物。通过制备型HPLC提纯粗物质以获得产物。
表28
表29中的实施例为根据实施例735及736所述的通用程序、由适当的哌嗪制备。当反应得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表29
表30中的实施例为根据实施例700及701中所述的通用程序、在合成顺序中用适当的杂环醛及中间体780F取代4-环丙基噻唑-2-甲醛、由适当的哌嗪制备。当合成得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表30
表31中的实施例为根据实施例729及730所述的通用程序、在合成顺序中用适当的异噁唑-3-甲酸取代5-环丙基异噁唑-3-甲酸且使用中间体780F、由适当哌嗪制备。当合成得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表31
根据实施例246所述、使用相应的苯甲基氯化物/溴化物、由适当的哌嗪制备表32中的化合物。通过制备型HPLC提纯粗物质以获得产物。
表32
根据针对实施例308及309所述、使用相应的α-甲基苯甲基氯化物/溴化物、由适当哌嗪制备表33中的化合物。当合成得到非对映异构体混合物时，利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表33
根据实施例302所述、使用相应的二苯甲基氯化物/溴化物、由适当哌嗪制备表34中的化合物。当反应得到非对映异构体混合物时，利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表34
表35中的实施例为根据实施例729及730所述的通用程序、由适当的哌嗪制备。当合成得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表35
表36中的实施例为根据实施例735及736所述的通用程序、由适当的哌嗪制备。当合成得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表36
根据实施例302所述、使用相应的二苯甲基氯化物/溴化物、由适当哌嗪制备表37中的化合物。当合成得到非对映异构体混合物时，利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表37
根据实施例308/309所述、使用相应的α-烷基苯甲基氯化物/溴化物、由适当的哌嗪制备表38中的化合物。当合成得到非对映异构体混合物时，利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表38
表39中的实施例为根据实施例246中所述的通用程序、通过用烷基氯化物或溴化物使哌嗪氮发生烷基化而制备。通过制备型HPLC提纯粗物质以获得产物。
表39
实施例1150
8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1150A：((苯甲基氧基)羰基)-D-丝氨酰基-L-丙氨酸甲酯
将二异丙基乙胺(75mL，430mmol)逐滴添加至L-丙氨酸甲酯(20g，143mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(33.0g，172mmol)、((苯甲基氧基)羰基)-D-丝氨酸(34.3g，143mmol)于二氯甲烷(36mL)中的经冷却的混合物中。所得混合物在氮气下、在环境温度下搅拌16小时。在40℃真空移除溶剂之后，残余物用饱和碳酸钠(200mL)、水(200mL)稀释且用EtOAc(500mL×2)萃取。合并的有机相用1.5M盐酸(200mL)、饱和盐水溶液(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥且在40℃真空浓缩，得到呈无色固体的((苯甲基氧基)羰基)-D-丝氨酰基-L-丙氨酸甲酯(30g，64.6％产率)。LCMS：m/z，325.1(M+H)；rt 0.90 min。(LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体1150B：(3R，6S)-3-(羟基甲基)-6-甲基哌嗪-2，5-二酮
向((苯甲基氧基)羰基)-D-丝氨酰基-L-丙氨酸甲酯(10g，30.8mmol)于MeOH(100mL)中的搅拌溶液中添加Pd-C(10％/碳)(0.66g，6.17mmol)。将反应混合物在氢气气囊下、在1atm下搅拌16小时。反应混合物经由硅藻土垫过滤，用过量MeOH(150mL)洗涤且滤液在70℃回流16小时。在减压下移除溶剂，得到(3R，6S)-3-(羟基甲基)-6-甲基哌嗪-2，5-二酮(4.5g，92％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.09(s，1H)，7.91(br s，1H)，5.13(brs，1H)，3.92(q，J＝6.9Hz，1H)，3.49-3.77(m，3H)，1.23(d，J＝7.1Hz，3H)。
中间体1150C：((2S，5S)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇
向(3R，6S)-3-(羟基甲基)-6-甲基哌嗪-2，5-二酮(5g，31.6mmol)中添加硼烷于THF中的溶液(1M，237mL，237mmol)。将混合物加热至70℃维持18小时。将反应混合物冷却至0℃。逐渐添加甲醇(65mL)，随后添加5M盐酸(16mL)且将反应混合物加热至70℃维持2小时。将反应混合物冷却至室温，过滤所得固体，用THF(40mL)洗涤滤饼且干燥，得到呈灰白色固体状的((2S，5S)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇，2HCl(4.4g，68.5％产率)。1H NMR(300MHz，D2O)δppm 3.80-3.89(m，1H)，3.53-3.73(m，5H)，3.10-3.33(m，2H)，1.35(d，J＝6.4Hz，3H)。
中间体1150D：8-((2S，5S)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向((2S，5S)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇2HCl(500mg，2.46mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中依序添加DIPEA(2.58mL，14.77mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(820mg，2.46mmol)。在85℃加热反应混合物6小时。在减压下移除溶剂，得到粗产物，经由硅胶色谱(15％MeOH(10％NH3水溶液)\CHCl3)提纯，得到8-((2S，5S)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(250mg，32.4％产率)。LCMS：m/z，314.3(M+H)；rt 0.54 min。(LCMS方法：柱：WatersAcquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
实施例1150：8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-((2S，5S)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(40mg，0.13mmol)、三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(25mg，0.075mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.09mL，0.51mmol)。在室温5分钟之后，添加4，4′-(溴亚甲基)双(甲基苯)(70.3mg，0.26mmol)。在85℃加热反应混合物6小时。在减压下移除溶剂且通过制备型HPLC提纯粗产物。柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；梯度：在15％B保持0分钟，15-46％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，得到8-((2S，5S)-4-(二-对-甲苯基甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(2mg，3.09％产率)。LCMS：m/z，508.3(M+H)；rt 2.296 min；(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17-8.10(m，1H)，8.08-8.01(m，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，7.11(d，J＝7.8Hz，2H)，7.07(d，J＝8.1Hz，2H)，6.12(s，1H)，4.84(s，1H)，4.82-4.73(m，1H)，4.31(t，J＝4.4Hz，1H)，3.77-3.64(m，2H)，3.63-3.57(m，1H)，3.52(s，4H)，2.96-2.82(m，2H)，2.43-2.38(m，1H)，2.24(s，3H)，2.21(s，3H)，1.23(d，J＝6.6Hz，3H)。
表40中的实施例为根据实施例1150中所述的通用程序、在合成顺序中用适当的二苯甲基溴化物取代(4，4′-(溴亚甲基)双(甲基苯)来制备。当合成得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表40
实施例1155
8-((2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体A85：(2S，5S)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向((2S，5S)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇，2HCl(2.1g，10.34mmol)于MeOH(10mL)中的经冰冷却的搅拌溶液中添加Et3N(4.32mL，31.0mmol)。5分钟后，历时15分钟逐滴添加含Boc酸酐(5.76mL，24.81mmol)的MeOH(14.5mL)。使反应混合物达到室温，搅拌1小时，随后在50℃加热16小时。浓缩反应混合物且将残余物溶解于EtOH(40mL)中。添加NaOH(2.1g，52mmol)于水(40mL)中的溶液且在100℃加热反应混合物16小时。将反应混合物冷却至室温，用1.5NHCl水溶液(约300mL)中和至pH 9且用氯仿(3×100mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到(2S，5S)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g，84％产率)。LCMS：m/z，231.3(M+H)；rt 0.70 min。(LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 4.06-4.14(m，1H)，3.76(dd，J＝13.8，1.8Hz，1H)，3.57-3.65(m，1H)，3.52(dd，J＝10.8，6.8Hz，1H)，3.22(dd，J＝13.8，4.3Hz，1H)，3.03(dd，J＝13.1，5.0Hz，1H)，2.88-2.96(m，1H)，2.52(dd，J＝13.1，3.0Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.23(d，J＝7.0Hz，3H)。
中间体1155B：(2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向(2S，5S)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5g，2.17mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中依序添加DIPEA(1.2mL，6.51mmol)及4，4′-(溴亚甲基)双(氟苯)(0.62g，2.2mmol)，随后在80℃加热3小时。在减压下移除溶剂，得到粗产物，通过使用24g硅胶快速柱、用0-7％MeOH/DCM洗脱的硅胶柱色谱来提纯，得到呈灰白色固体状的(2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(650mg，69.2％产率)。LCMS：m/z，433.3(M+H)；rt 2.12 min。(LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.2分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体1155C：((2S，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇盐酸盐
在室温，向(2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.7mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加HCl(4N，于二噁烷中)(1.73mL，6.94mmol)。搅拌3小时之后，在减压下移除溶剂，与乙腈(3X10mL)共蒸馏，将粗物质与乙醚(10mL)一起湿磨且干燥，得到呈灰白色固体状的((2S，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇盐酸盐(235mg，92％产率)。LCMS：m/z，333.2(M+H)；rt 1.19min。(LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.2分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体1155D：8-((2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向((2S，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇盐酸盐(230mg，0.624mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中依序添加DIPEA(0.33mL，1.9mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(208mg，0.624mmol)，随后在80℃加热4小时。在减压下移除溶剂，粗物质通过硅胶柱色谱(使用24g快速柱，用40-100％EtOAc/己烷、随后0-10％MeOH/CHCl3洗脱)提纯，得到8-((2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(160mg，49.8％产率)。LCMS：m/z，516.6(M+H)；rt 0.79 min。(LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18(3.0x50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.3分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
实施例1155：8-((2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在0℃，向8-((2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(30mg，0.06mmol)于THF(2mL)中的搅拌溶液中添加NaH(4.65mg，0.12mmol，60％)。搅拌5分钟之后，添加碘甲烷(5.46μL，0.09mmol)。使反应混合物达到室温。在室温搅拌反应混合物4小时。将反应混合物用冰冷的水淬灭且用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC提纯粗产物。柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在40％B保持3分钟，40-61％B历时15分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，得到8-((2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(5.9mg，18.2％产率)。LCMS：m/z，530.2(M+H)；rt 2.286 min；(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.13-8.17(m，1H)，8.03-8.10(m，1H)，7.50-7.64(m，4H)，7.06-7.21(m，4H)，6.07(s，1H)，5.00(s，1H)，4.64-4.75(m，1H)，3.64-3.76(m，3H)，3.49-3.55(m，4H)3.05(s，3H)3.00(td，J＝6.24，1.47Hz，1H)2.81-2.88(m，1H)2.35-2.42(m，1H)1.29(d，J＝6.36Hz，3H)。
表41中的实施例为根据实施例1155中所述的通用程序、在合成顺序中用适当的二苯甲基溴化物取代(4，4′-(溴亚甲基)双(氟苯)来制备。
表41
实施例1157及1158
8-((2S，5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1157A：(2S，5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向(2S，5S)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，1.09mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中添加DIPEA(1.9mL，11mmol)。5分钟之后，添加4-(溴(4-氟苯基)甲基)苯甲腈(315mg，1.09mmol)，随后在80℃加热2小时。在减压下移除溶剂，获得粗产物，通过快速色谱(0-10％MeOH/DCM；12g柱)来提纯，得到呈非对映异构体混合物形式的(2S，5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，52.4％产率)。LCMS：m/z，438.3(M-H)；rt 1.96及2.04min。(LCMS方法：柱：AQUITY UPLC BEHC18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20：2min-100：2.3min-100，温度：27℃；流量：0.7mL/min；检测：220nmUV)。
中间体1157B：(2S，5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向(2S，5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.46mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加NaH(32.8mg，1.37mmol，60％)。搅拌反应混合物5分钟。添加碘甲烷(0.09mL，1.4mmol)且使反应混合物达到室温。搅拌反应混合物2小时。使反应混合物冷却至0℃。用冰冷的水淬灭反应。用EtOAc(2×50mL)萃取反应混合物。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶快速柱色谱(5-10％MeOH/DCM；12g柱)提纯，得到呈非对映异构体混合物形式的(2S，5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(140mg，67.8％产率)。LCMS：m/z，454.3(M+H)；rt 2.16及2.18min。(LCMS方法：柱：AQUITYUPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20：2min-100：2.3min-100，温度：27℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体1157C：4-((4-氟苯基)((2S，5S)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈盐酸盐
在0℃，向(2S，5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.44mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加4N二噁烷中的HCl(1.1mL，4.41mmol)。使反应混合物达到室温且搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物，得到4-((4-氟苯基)((2S，5S)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈(140mg，90％产率)。LCMS：m/z，354.4(M+H)；rt 1.45 min。(LCMS方法：柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20：2min-100：2.3min-100，温度：27℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
实施例1157及1158：8-((2S，5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向4-((4-氟苯基)((2S，5S)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈(140mg，0.4mmol)于乙腈(4mL)中的溶液中依序添加DIPEA(0.7mL，3.96mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(158mg，0.475mmol)，随后在80℃加热3小时。在减压下移除溶剂，获得粗产物，通过快速柱色谱(75-90％EtOAc/己烷；12g柱)提纯，得到呈非对映异构体混合物形式的8-((2S，5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈。将非对映异构体混合物通过如下制备型HPLC方法进一步提纯：柱：YMC EXRS(250mm×20mmID，5μm)；移动相A＝10mM碳酸氢铵水溶液pH 9.5；移动相B＝乙腈∶MeOH(50∶50)；流量：20mL/min；梯度：0-100％B历时20分钟，接着在100％B保持1分钟。浓缩洗脱级分，得到实施例1157(20mg，9.13％产率)及实施例1158(20mg，9.13％产率)。
实施例1157：LCMS：537.2m/z，(M+H)；rt 3.260 min，柱：柱-Kinetex XB-C18(75X3mm-2.6μm)，移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；流量：1mL/min；梯度：20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.13-8.17(m，1H)，8.05-8.09(m，1H)，7.72-7.81(m，4H)，7.59-7.65(m，2H)，7.14-7.21(m，2H)，6.07(s，1H)，5.11(s，1H)，4.67-4.76(m，1H)，3.66-3.73(m，3H)，3.56(br d，J＝3.0Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.05(s，3H)，2.97-3.03(m，1H)，2.86-2.93(m，1H)，2.34-2.37(m，1H)，1.30(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例1158：LCMS：537.2m/z，(M+H)；rt 3.307 min，柱：柱-Kinetex XB-C18(75X3mm-2.6μm)，移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；流量：1mL/min；梯度：20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.13-8.17(m，1H)，8.05-8.10(m，1H)，7.77-7.83(m，4H)，7.57(dd，J＝8.8，5.8Hz，2H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，6.06(s，1H)，5.12(s，1H)，4.68(br s，1H)，3.60-3.84(m，3H)，3.54-3.58(m，1H)，3.53(s，3H)，3.06(s，3H)，2.95-3.02(m，1H)，2.83-2.89(m，1H)，2.36-2.42(m，1H)，1.30(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例1159及1160
8-((2S，5S)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1159A：N-苯甲基-N-(N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-D-丝氨酰基)-L-丙氨酸甲酯
向苯甲基-L-丙氨酸甲酯(1g，5.17mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(2.95g，7.76mmol)、DIPEA(2.71mL，15.52mmol)，随后添加N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-D-丝氨酸(1.13g，5.17mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。将反应混合物用EtOAc(2x50mL)萃取，用水(30mL)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速色谱(0-50％EtOAc/石油醚；24g柱)提纯，得到N-苯甲基-N-(N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-D-丝氨酰基)-L-丙氨酸甲酯(1.6g，77％产率)。LCMS：m/z，395.2(M+H)；rt 2.75min。(LCMS方法：柱：Kinetex XB-C18(3x75mm)2.6μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV)。
中间体1159B：(3S，6R)-1-苯甲基-6-(甲氧基甲基)-3-甲基哌嗪-2，5-二酮
向N-苯甲基-N-(N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-D-丝氨酰基)-L-丙氨酸甲酯(1.3g，3.30mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(3.81mL，49.4mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。在减压下浓缩反应混合物，得到粗产物。粗产物通过快速色谱(0-10％MeOH/氯仿；24g柱)提纯，得到(3S，6R)-1-苯甲基-6-(甲氧基甲基)-3-甲基哌嗪-2，5-二酮(0.6g，68.0％产率)。LCMS：m/z，263.2(M+H)；rt 1.34 min。(LCMS方法：柱：Kinetex XB-C18(3x75mm)2.6μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV)。
中间体1159C：(2S，5S)-1-苯甲基-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪
将(3S，6R)-1-苯甲基-3-(甲氧基甲基)-6-甲基哌嗪-2，5-二酮(1.3g，4.96mmol)于四氢呋喃(7mL)中的搅拌溶液冷却至0℃且逐滴添加BH3-THF(24.8mL，24.8mmol)。使反应混合物达到室温且在65℃加热12小时。使反应混合物冷却至0℃。反应用MeOH(5mL)及HCl(11N，0.5mL)淬灭。使反应混合物回流3小时。减压浓缩反应混合物，获得(2S，5S)-1-苯甲基-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪(0.8g，68.2％产率)。LCMS：m/z，235.4(M+H)；rt 0.43min。(LCMS方法：柱：Kinetex XB-C18(3x75mm)2.6μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV)。
中间体1159D：(2S，5S)-4-苯甲基-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-甲酸酯
向(2S，5S)-1-苯甲基-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪(0.8g，3.41mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加TEA(0.714mL，5.12mmol)及Boc酸酐(0.793mL，3.41mmol)。在室温搅拌反应混合物12小时。将反应混合物用EtOAc(2×30mL)萃取，用冰冷水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，获得粗产物。粗产物通过快速色谱提纯(0-50％EtOAc/石油醚；24g二氧化硅柱)，得到(2S，5S)-4-苯甲基-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-甲酸酯(0.4g，35.0％产率)。LCMS：m/z，335.2(M+H)；rt 3.75 min。(LCMS方法：柱：Kinetex XB-C18(3x75mm)2.6μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV)。
中间体1159E：(2S，5S)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2S，5S)-4-苯甲基-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.4g，1.2mmol)于MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd-C(0.04g，0.36mmol)及AcOH(0.07mL，1.2mmol)。将反应混合物在室温、在5kg压力下氢化。反应混合物经由硅藻土垫过滤，用过量甲醇(20mL)洗涤，且在减压下浓缩滤液，获得(2S，5S)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.94-4.11(m，1H)，3.40-3.64(m，2H)，3.20-3.29(m，3H)，2.94-3.11(m，2H)，2.65(br d，J＝13.6Hz，1H)，1.95-1.92(m，2H)，1.40(d，J＝1.5Hz，9H)，0.92-1.10(m，3H)。
中间体1159F：(2S，5S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(0.25g，0.75mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(0.32g，3.75mmol)及(2S，5S)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.18g，0.75mmol)。在80℃搅拌反应混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物，得到粗产物。粗产物通过快速色谱(0-100％EtOAc/石油醚；24g柱)提纯，得到(2S，5S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，39.3％产率)。LCMS：428.2m/z，(M+H)；rt 2.66min。(LCMS方法：柱：Kinetex XB-C18(3x75mm)2.6μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV)。
中间体1159G：8-((2S，5S)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在0℃，向(2S，5S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.35mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加2，6-二甲基吡啶(0.245mL，2.11mmol)及TMS-OTf(0.45mL，2.46mmol)。使反应混合物达到室温且搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩且与乙腈(2x10mL)共蒸馏，得到8-((2S，5S)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(120mg，89％产率)。LCMS：m/z，328.2(M+H)；rt 0.52 min。(LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEHC18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
实施例1159及1160：8-((2S，5S)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-((2S，5S)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(70mg，0.214mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中添加1-(1-溴乙基)-4-氟苯(65.1mg，0.32mmol)及碳酸氢钠(35.9mg，0.43mmol)。在80℃搅拌反应混合物过夜。在减压下移除溶剂。粗产物用EtOAc(2×25mL)萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，获得粗产物。经由制备型HPLC提纯粗物质。柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在18％B保持2分钟，18-59％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。非对映异构体混合物通过制备型HPLC方法进一步提纯：柱：Cellulose-4(250x4.6mm)5μm，移动相：0.1％DEA/乙腈；流量：1.0mL/min，且浓缩柱洗脱级分，得到实施例1159(3.9mg，4％产率)及实施例1160(3.6mg，4％产率)。
实施例1159：LCMS：450.2m/z，(M+H)；rt 2.11 min；柱：Waters XBridge BEH C18XP(50×2.1mm)2.5μm；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mm乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟；流量：1.1mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.20-8.14(m，1H)，8.11-8.02(m，1H)，7.43(dd，J＝5.9，8.6Hz，2H)，7.18(t，J＝8.8Hz，2H)，6.04(s，1H)，4.72-4.63(m，1H)，3.98-3.91(m，1H)，3.71-3.61(m，1H)，3.57-3.45(m，5H)，3.41-3.34(m，1H)，3.07(s，3H)，2.94(dd，J＝3.7，11.5Hz，1H)，2.82-2.73(m，2H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H)，1.21(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例1160：LCMS：450.2m/z，(M+H)；rt 2.13 min。柱：Waters XBridge BEH C18XP(50×2.1mm)2.5μm；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mm乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟；流量：1.1mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.19-8.12(m，1H)，8.10-8.02(m，1H)，7.41(dd，J＝5.6，8.6Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，6.07(s，1H)，4.47(br dd，J＝1.6，3.3Hz，1H)，3.93-3.86(m，1H)，3.84-3.78(m，1H)，3.63(d，J＝6.6Hz，2H)，3.56-3.48(m，4H)，3.42-3.35(m，1H)，3.22(s，3H)，2.72(dd，J＝3.2，11.7Hz，1H)，2.27-2.18(m，1H)，1.33(d，J＝6.4Hz，3H)，1.07(d，J＝6.4Hz，3H)。
表42中的实施例为根据实施例1159及1160中所述的通用程序、在合成顺序中用适当的苯甲基溴化物取代1-(1-溴乙基)-4-氟苯来制备。当反应得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表42
实施例1164
8-((2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(乙氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1164A：(2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(乙氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在氩气下，向(2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)于THF(5mL)中的经冰冷却的搅拌溶液中添加氢化钠(11.1mg，0.46mmol)且搅拌10分钟。添加碘乙烷(0.04mL，0.46mmol)且使反应混合物达到室温且搅拌6小时。用冰冷水淬灭反应。用EtOAc(3×30mL)萃取反应混合物。有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱(使用12g快速柱，用40-60％EtOAc/己烷洗脱)提纯，得到呈灰白色固体状的(2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(乙氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45mg，42.3％产率)。LCMS：m/z，461.6(M+H)；rt 1.68 min。(LCMS方法：柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x 50mm)1.7μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20：2min-100：2.3min-100，温度：27℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体1164B：(2S，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(乙氧基甲基)-5-甲基哌嗪盐酸盐
在室温，向(2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(乙氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.09mmol)于DCM(4mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含有HCl(4N，于二噁烷中)(0.217mL，0.87mmol)。搅拌4小时之后，在减压下移除溶剂，获得粗产物，与乙醚一起湿磨，得到(2S，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(乙氧基甲基)-5-甲基哌嗪盐酸盐(30mg，87％产率)。LCMS：m/z，361.5(M+H)；rt 1.72min。(LCMS方法：柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20：2min-100：2.3min-100，温度：27℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
实施例1164：8-((2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(乙氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向(2S，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(乙氧基甲基)-5-甲基哌嗪盐酸盐(30mg，0.076mmol)于乙腈(1mL)中的搅拌溶液中依序添加DIPEA(0.04mL，0.23mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(25.2mg，0.08mmol)。在80℃加热反应混合物4小时。将反应混合物冷却至室温。在减压下移除溶剂，得到粗产物，经由制备型HPLC提纯。柱：Waters XBridge C18，19x150mm，5μm颗粒；移动相A：10mM乙酸铵；移动相B：乙腈；梯度：15-50％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，得到8-((2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(乙氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(16mg，38.6％产率)。LCMS：m/z，544.2(M+H)；rt 2.408 min。(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.11-8.19(m，1H)，8.01-8.10(m，1H)，7.45-7.64(m，4H)，7.15(dt，J＝11.19，8.83Hz，4H)，6.09(s，1H)，5.00(s，1H)，4.64-4.76(m，1H)，3.61-3.76(m，3H)，3.47-3.60(m，4H)，3.11-3.27(m，2H)，2.95-3.04(m，1H)，2.85(dd，J＝11.49，3.42Hz，1H)，2.35-2.42(m，1H)，1.30(d，J＝6.60Hz，3H)，0.94(t，J＝6.97Hz，3H)。
实施例1165
N-(((2R，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)乙酰胺
中间体1165A：8-((2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在0℃，在氮气下，向8-((2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(170mg，0.33mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中依序添加三乙胺(0.14mL，1mmol)、甲磺酰氯(0.05mL，0.66mmol)及催化量的DMAP。使反应混合物达到室温且搅拌过夜。将反应混合物用DCM(2×30mL)萃取，用水、盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在减压下移除溶剂，获得8-((2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(150mg，85％产率)。LCMS：m/z，534.2(M+H)；rt 2.08 min。(LCMS方法：柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm、)1.7μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20：2min-100：2.3min-100，温度：27℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体1165B：8-((2S，5S)-5-(叠氮基甲基)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向8-((2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(70mg，0.13mmol)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(25.6mg，0.39mmol)。在80℃加热反应混合物过夜。使反应混合物冷却至室温且用EtOAc(3×30mL)萃取，用水、盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在减压下移除溶剂，得到粗产物，通过硅胶柱色谱(使用12g快速柱，用25-100％EtOAc/石油醚洗脱)来提纯。在减压下浓缩洗脱级分，获得呈淡黄色固体状的8-((2S，5S)-5-(叠氮基甲基)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(60mg，85％产率)。LCMS：m/z，541.2(M+H)；rt 2.07 min。(LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体1165C：8-((2S，5R)-5-(氨基甲基)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-((2S，5S)-5-(叠氮基甲基)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(60mg，0.11mmol)于THF(2mL)/水(1mL)中的搅拌溶液中添加三苯膦(87mg，0.33mmol)。在65℃加热反应混合物6小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂，与甲苯(3×5mL)共蒸馏且干燥，得到8-((2S，5R)-5-(氨基甲基)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(50mg，88％产率)。LCMS：m/z，515.4(M+H)；rt 1.49 min。(LCMS方法：柱：WatersAcquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
实施例1165：N-(((2R，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)乙酰胺
在0℃，向8-((2S，5R)-5-(氨基甲基)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(25mg，0.05mmol)于吡啶(1mL)中的搅拌溶液中添加Ac2O(0.02mL)。使反应混合物达到室温且搅拌过夜。将反应混合物用DCM(3×20mL)萃取，用水、盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在减压下移除溶剂，得到粗产物，经由制备型HPLC提纯。柱：Waters XBridge C18，19x150mm，5μm颗粒；移动相A：10mM乙酸铵；移动相B：乙腈；梯度：15-50％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，得到N-(((2R，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)乙酰胺(2mg，7.10％产率)。LCMS：m/z，557.3(M+H)；rt 1.98min。(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.19-8.10(m，1H)，8.09-8.02(m，1H)，7.54(ddd，J＝5.9，8.7，15.0Hz，4H)，7.45(brt，J＝4.9Hz，1H)，7.13(dt，J＝5.6，8.6Hz，4H)，6.03(s，1H)，5.01(s，1H)，4.91-4.73(m，1H)，3.61-3.49(m，5H)，3.41(br s，2H)，3.02-2.85(m，2H)，2.35(br d，J＝12.0Hz，1H)，1.60(s，3H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例1166
(((2R，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)氨基甲酸甲酯
在0℃，向8-((2S，5R)-5-(氨基甲基)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(25mg，0.05mmol)于DCM(1mL)中的搅拌溶液中依序添加DIPEA(0.025mL，0.146mmol)、氯甲酸甲酯(8μL，0.1mmol)。使反应混合物达到室温且搅拌过夜。将反应混合物用DCM(3×20mL)萃取，用水、盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在减压下移除溶剂，获得粗产物，经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridgeC18，19×150mm，5μm颗粒；移动相A：10mM乙酸铵；移动相B：乙腈；柱温度：25℃。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，得到(((2R，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)氨基甲酸甲酯(1mg，3.6％产率)。LCMS：m/z，573.3(M+H)；rt 2.121 min。(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17-8.10(m，1H)，8.09-8.00(m，1H)，7.63-7.44(m，4H)，7.22-7.07(m，4H)，6.85(br d，J＝1.7Hz，1H)，6.03(s，1H)，5.03(s，1H)，4.90-4.75(m，1H)，3.58-3.47(m，5H)，3.36(br s，5H)，3.04-2.91(m，2H)，2.35(br d，J＝12.2Hz，1H)，1.18(br d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例1167
8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基-5-(吗啉代甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向8-((2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(70mg，0.13mmol)于乙腈(3mL)中的搅拌溶液中依序添加碳酸钾(54.3mg，0.39mmol)、碘化钾(37.0mg，0.22mmol)、吗啉(0.02mL)。在70℃加热反应混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，经由注射器过滤器过滤，在减压下浓缩滤液，得到粗产物。粗物质经由使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水+0.1％三氟乙酸；梯度：在20％B保持2分钟，20-60％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。通过MS信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，获得8-((2S，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基-5-(吗啉代甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(16mg，20.88％产率)。LCMS：m/z，585.2(M+H)；rt 2.325 min。(LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.12-8.19(m，1H)8.01-8.09(m，1H)7.48-7.67(m，4H)7.15(dt，J＝11.86，8.86Hz，4H)6.19(s，1H)4.94(s，1H)4.64-4.75(m，1H)3.82-3.92(m，1H)3.60(br dd，J＝12.84，2.08Hz，1H)3.51(s，3H)3.24-3.32(m，3H)2.95-3.07(m，1H)2.81(dd，J＝11.86，3.30Hz，1H)2.60(br t，J＝11.00Hz，1H)2.32-2.44(m，2H)1.92-2.02(m，2H)1.74-1.90(m，2H)1.35(d，J＝6.60Hz，3H)。一个质子峰与水分峰重合。
表43中的实施例为根据实施例1167中所述的通用程序、在合成顺序中用适当胺取代吗啉来制备。通过制备型HPLC提纯反应混合物，获得纯产物。
表43
实施例1170及1171
8-((2S，5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1170A：(2S，5S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-5-乙基-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
中间体1170A为根据针对中间体1159F所述的通用程序，通过在合成顺序中用(S)-2-(苯甲基氨基)丁酸甲酯取代苯甲基-L-丙氨酸甲酯来合成。LCMS：m/z，386.2，(M+H-56)；rt-1.67min。LCMS方法：柱名称：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，缓冲液：10mM乙酸铵，移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)，移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20：2min-100：2.2min-100.流量：0.7mL/min。
中间体1170B：8-((2S，5S)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA盐
在0℃，向(2S，5S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-5-乙基-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(0.02mL，0.24mmol)。使反应混合物达到室温且搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物，获得8-((2S，5S)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA盐(60mg，78％产率)。LCMS：m/z，342.2，(M+H)；rt-0.77min。LCMS方法：柱名称：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，缓冲液：10mM乙酸铵，移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)，移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20：2min-100：2.2min-100.流量：0.7mL/min。
实施例1170及1171：8-((2S，5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向8-((2S，5S)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA盐(60mg，0.18mmol)于乙腈(4mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(14.8mg，0.18mmol)。5分钟之后，添加4-(溴(4-氟苯基)甲基)苯甲腈(51.0mg，0.18mmol)，随后在85℃加热14小时。在减压下移除溶剂。经由制备型HPLC提纯粗物质。柱：X-Bridgephenyl(250x19)mm 5μm，移动相A-10mM乙酸铵水溶液，pH：4.5；移动相B-乙腈∶甲醇(1∶1)，流量：20mL/min。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例1170(5.4mg，5.0％产率)及实施例1171(4.8mg，4.76％产率)。
实施例1170：LCMS：m/z，551.2(M+H)；rt 2.16min。(LCMS方法：柱：XBridge BEH XPC18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.74(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.17(t，J＝8.8Hz，2H)，6.05(s，1H)，5.09(s，1H)，4.44(br.s.，1H)，3.76(d，J＝13.2Hz，1H)，3.68-3.61(m，2H)，3.60-3.53(m，1H)，3.02-2.95(m，4H)，2.85-2.79(m，1H)，2.42(d，J＝12.0Hz，2H)，2.16-2.06(m，2H)，1.91-1.81(m，1H)，1.76(br.s.，1H)，0.67(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例A1171：LCMS：m/z，551.2(M+H)；rt 2.16 min。(LCMS方法：柱：XBridgeBEHXP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84-7.76(m，4H)，7.57(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.16(t，J＝8.8Hz，2H)，6.03(s，1H)，5.11(s，1H)，4.41(br.s.，1H)，3.82-3.69(m，2H)，3.65-3.50(m，5H)，3.03(s，3H)，2.95(br.s.，1H)，2.82-2.74(m，1H)，2.47(d，J＝12.5Hz，1H)，2.21-2.06(m，1H)，1.88-1.74(m，1H)，0.67(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例1172
8-((2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1172A：(2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向(2R，5R)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.43mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.76mL，4.34mmol)。5分钟之后，添加4，4′-(溴亚甲基)双(氟苯)(148mg，0.52mmol)且在80℃加热反应混合物12小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下移除溶剂且粗产物通过Combiflash(使用12g硅胶柱且用5-10％MeOH/DCM洗脱)提纯。浓缩所需洗脱级分，获得呈灰白色固体状的(2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg，69.2％产率)；LCMS：m/z，433.4(M+H)；rt2.15min。LCMS方法：柱名称：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，缓冲液：10mM乙酸铵，移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)，移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20：2min-100：2.2min-100，流量：0.7mL/min。
中间体1172B：((2R，5R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇盐酸盐
在0℃，向(2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加4N二噁烷中的HCl(0.58mL，2.31mmol)。使反应混合物达到室温且搅拌2小时。在减压下移除溶剂且干燥固体物质，得到呈胶质固体状的((2R，5R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇盐酸盐(70mg，91％产率)。LCMS：m/z，333.2(M+H)；rt 1.44 min。LCMS方法：柱名称：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，缓冲液：10mM乙酸铵，移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)，移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20：2min-100：2.2min-100，流量：0.7mL/min。
实施例1172：8-((2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向((2R，5R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇盐酸盐(59.8mg，0.18mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.08mL，0.54mmol)。在室温搅拌反应混合物10分钟且添加含三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(50mg，0.15mmol)的乙腈(2mL)。在80℃加热反应混合物2小时。在减压下移除溶剂。经由制备型HPLC提纯粗物质。柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在15％B保持2分钟，15-55％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。通过信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，获得8-((2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(3.2mg，4.00％产率)；LCMS：m/z，516.3(M+H)；rt 2.10 min。LCMS条件：柱：WatersXBridge BEH C18XP(50×2.1mm)2.5μm；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟；流量：1.1mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17-8.10(m，1H)，8.08-8.02(m，1H)，7.59(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)，7.53(dd，J＝5.6，8.6Hz，2H)，7.20-7.05(m，4H)，6.13(s，1H)，5.01(s，1H)，4.85-4.74(m，1H)，4.36(t，J＝4.6Hz，1H)，3.76-3.67(m，2H)，3.63-3.57(m，1H)，3.55-3.47(m，3H)，2.92-2.81(m，2H)，2.35(br dd，J＝1.7，13.4Hz，1H)，1.24(d，J＝6.6Hz，3H)。
表44中的实施例为根据实施例1172中所述的通用程序、在合成顺序中用适当的二苯甲基溴化物或苯甲基溴化物取代4，4′-(溴亚甲基)双(氟苯)来制备。当合成得到非对映异构体混合物时，利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表44
实施例1183
8-((2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1183A：(2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向(2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.35mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加NaH(20.8mg，0.87mmol)。搅拌反应混合物5分钟。逐滴添加碘甲烷(0.07mL，1.04mmol)，使反应混合物达到室温且搅拌2小时。使反应混合物冷却至0℃。用冰冷的水淬灭反应。用EtOAc(2×50mL)萃取反应混合物。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，获得(2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，77％产率)。LCMS：m/z，447.4(M+H)；rt 2.33 min。LCMS方法：柱名称：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，缓冲液：10mM乙酸铵，移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)，移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20：2min-100：2.2min-100，流量：0.7mL/min。
中间体1183B：(2R，5R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪盐酸盐
在0℃，向(2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加4M二噁烷中的HCl(1mL)。使反应混合物达到室温且搅拌2小时。在减压下移除溶剂，获得(2R，5R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪盐酸盐(65mg，84％产率)。LCMS：m/z，347.3(M+H)；rt 1.49 min。LCMS方法：柱名称：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm，缓冲液：10mM乙酸铵，移动相A：缓冲液∶乙腈(95∶5)，移动相B：缓冲液∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20：2min-100：2.2min-100，流量：0.7mL/min。
实施例1183：8-((2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向(2R，5R)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪盐酸盐(50mg，0.14mmol)于乙腈(4mL)中的溶液中添加DIPEA(0.03mL，0.14mmol)。5分钟之后，添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(48.1mg，0.14mmol)。在80℃加热反应混合物2小时。在减压下移除溶剂且经由制备型HPLC提纯粗物质。柱：WatersXBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在18％B保持2分钟，18-67％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，获得8-((2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(14.4mg，18.8％产率)。LCMS：m/z，530.2(M+H)；rt 2.31min。柱：Waters XBridge BEH C18 XP(50×2.1mm)2.5μm；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mm乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟；流量：1.1mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.10-8.18(m，1H)，8.01-8.08(m，1H)，7.46-7.68(m，4H)，7.14(dt，J＝11.74，8.80Hz，4H)，6.05(s，1H)，4.98(s，1H)，4.60-4.75(m，1H)，3.63-3.79(m，3H)，3.45-3.57(m，4H)，3.04(s，4H)，2.83(br dd，J＝11.74，3.18Hz，1H)，2.37(brd，J＝11.25Hz，1H)，1.28(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例1184及1185
8-(4-(2-氯-4-氟苯甲基)-3-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1184A：4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(3.47g，10.4mmol)于乙腈(15mL)中的溶液中添加2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g，6.94mmol)，随后添加DIPEA(3.63mL，20.81mmol)。在85℃搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物以移除挥发物且将残余物溶解于乙酸乙酯中且用水洗涤。将水层用乙酸乙酯(150mL×2)反萃取。将合并的有机层用盐水冲洗，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到粗产物。粗产物经由快速色谱(5-10％甲醇/氯仿；40g硅胶柱)提纯，得到4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.415g，6.05mmol，87％产率)。LCMS：m/z＝400.1(M+H)；rt 1.18 min。(LCMS条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体1184B：4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.27g，0.68mmol)于CH2Cl2(3mL)/水(3mL)中的溶液中添加乙酸钾(0.27g，2.7mmol)。在室温搅拌反应混合物10分钟，且添加(溴二氟甲基)三甲基硅烷(1.05mL，6.8mmol)。在相同温度搅拌反应混合物10小时。10小时之后，反应混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，且用水(10mL)处理且用CH2Cl2(3×15mL)萃取。合并有机层且经无水硫酸钠干燥，得到4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(175mg，0.389mmol，57.6％产率)。LCMS：m/z＝450.1(M+H)；rt 1.50 min。(LCMS条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体1184C：8-(3-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈HCl
向4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.38mmol)于乙酸乙酯(5mL)中的溶液中添加4N二噁烷中的HCl(0.1mL)。在室温搅拌反应混合物3小时。在减压下浓缩反应混合物且与己烷一起湿磨，获得8-(3-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈HCl(134mg，0.35mmol，92％产率)。LCMS：m/z＝350.1(M+H)；rt 0.88 min。(LCMS条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
实施例1184及1185：8-(4-(2-氯-4-氟苯甲基)-3-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-(3-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈HCl(80mg，0.21mmol)于乙腈(3mL)中的溶液中添加DIPEA(0.11mL，0.62mmol)，随后添加1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯(93mg，0.42mmol)。在85℃搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物以移除挥发物且溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤。将水层用乙酸乙酯(20mL×2)反萃取。将合并的有机层用盐水冲洗，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到粗产物。粗化合物通过制备型HPLC提纯(方法信息：柱：CHIRALPAK-ADH(250*4.6)5μm；移动相-A：0.1％氨/正己烷：70；移动相-B：0.1％氨/IPA：30；流量：1mL/min)，得到实施例1184(4.4mg，4.3％)及实施例1185(6.0mg，5.9％)。
实施例1184：LCMS：m/z，492.1(M+H)；rt 2.21min；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.22-8.15(m，1H)，8.13-8.05(m，1H)，7.61(dd，J＝6.5，8.7Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.6，8.9Hz，1H)，7.24(dt，J＝2.7，8.4Hz，1H)，6.91-6.45(m，1H)，6.14(s，1H)，4.31(dd，J＝5.0，10.6Hz，1H)，4.14(dd，J＝5.9，10.8Hz，1H)，4.00(d，J＝14.2Hz，1H)，3.70(d，J＝14.4Hz，1H)，3.56(m，2H)，3.55(s，3H)，3.50-3.42(m，1H)，3.29-3.21(m，1H)，3.11-3.04(m，1H)，2.92-2.82(m，1H)，2.55(s，1H)。
实施例1185：LCMS：m/z，492.2(M+H)；rt 2.21 min；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.21-8.16(m，1H)，8.13-8.05(m，1H)，7.61(dd，J＝6.4，8.6Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.6，8.9Hz，1H)，7.24(dt，J＝2.7，8.6Hz，1H)，6.92-6.50(m，1H)，6.14(s，1H)，4.31(dd，J＝5.0，10.6Hz，1H)，4.14(dd，J＝5.9，10.8Hz，1H)，4.00(d，J＝14.2Hz，1H)，3.70(d，J＝14.2Hz，1H)，3.65-3.57(m，2H)，3.55(s，3H)，3.50-3.42(m，1H)，3.30-3.23(m，1H)，3.11-3.03(m，1H)，2.91-2.83(m，1H)，2.55(s，1H)。
表45中的实施例为根据实施例1184及1185中所述的通用程序、在合成顺序中用适当的二苯甲基溴化物或苯甲基溴化物取代1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯来制备。当合成得到非对映异构体混合物时，利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表45
实施例1188及1189
8-((2S，5R)-4-(2-(二氟甲氧基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1188A：(2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g，7.mmol)于乙腈(15mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(3.7mL，21mmol)及2-溴-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯(1.9g，7.7mmol)。历经10分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物，获得棕色胶质固体。通过快速色谱(使用24g硅胶柱；使用5％至10％乙酸乙酯/石油醚)提纯粗化合物，获得呈棕色固体的(2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.35g，6.18mmol，88％产率)。LCMS：m/z，379.3(M-H)；rt 1.13 min；柱：WatersAcquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV。
中间体1188B：(2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.9g，2.37mmol)于乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加NaBH4(0.45g，11.83mmol)及氯化钙(1.3g，11.83mmol)。在室温搅拌反应混合物24小时。用水(10mL)淬灭反应。在减压下浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取且用盐水洗涤。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，获得呈棕色油状的(2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.75g，90％产率)。LCMS：m/z，353.5(M+H)；rt 1.84min；柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV。
中间体1188C：2-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙-1-醇，HCl
向(2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.85mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加HCl的二噁烷溶液(2mL，65.8mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，获得棕色固体。用DCM及己烷(1∶4)湿磨粗化合物，获得固体残余物。过滤固体物质，获得呈棕色油状的2-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙-1-醇，HCl(0.2g，71％产率)。LCMS：m/z，253.4(M+H)；rt0.45 min；柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.2分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
中间体1188D：8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向2-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙-1-醇HCl(208mg，0.72mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.31mL，1.8mmol)。搅拌反应混合物5分钟且添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(200mg，0.6mmol)。历经5分钟将反应混合物加热至85℃且搅拌3小时。反应混合物经由硅藻土床过滤且在高真空泵下浓缩，获得棕色胶状物。粗化合物通过快速色谱(使用24g硅胶柱；使用88％-95％乙酸乙酯/石油醚)来提纯，获得呈棕色固体状的8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(200mg，0.46mmol，77％产率)。LCMS：m/z，436.2(M+H)；rt 1.12-1.15min；柱：WatersAcquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.2分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV)。
实施例1188及1189：8-((2S，5R)-4-(2-(二氟甲氧基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(100mg，0.23mmol)于DCM(3mL)/水(3mL)中的搅拌溶液中添加(溴二氟甲基)三甲基硅烷(466mg，2.30mmol)及KOAc(90mg，0.918mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。用水(5mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3x10mL)萃取反应混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，获得棕色油状物。粗物质通过制备型HPLC(柱：Cellulose4(250×21.2)mm，5μM；移动相：0.1％DEA/乙腈；流量：20mL/min；等度)提纯，获得8-((2S，5R)-4-(2-(二氟甲氧基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈。
实施例1188：(1.0mg，1.94μmol，0.84％产率)。LCMS：m/z，486.2(M+H)；rt 2.147min；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.11-8.17(m，1H)，8.04-8.09(m，1H)，7.43-7.53(m，2H)，7.21(t，J＝8.80Hz，2H)，6.63(s，1H)，6.02(s，1H)，4.32-4.44(m，1H)，4.13(dd，J＝10.39，5.26Hz，1H)，3.98-4.08(m，1H)，3.90(t，J＝5.38Hz，1H)，3.68-3.77(m，1H)，2.09-2.15(m，1H)，3.52(s，4H)，1.21(d，J＝6.36Hz，3H)，1.02(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例1189：(1.0mg，2.06μmol，0.9％产率)。LCMS：m/z，486.1(M+H)；rt 2.161min；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.13-8.17(m，1H)，8.02-8.08(m，1H)，7.42-7.49(m，2H)，7.11-7.22(m，2H)，6.56-6.67(m，1H)，6.01(s，1H)，4.31-4.43(m，1H)，4.14-4.22(m，1H)，4.05(dd，J＝10.39，6.24Hz，1H)，3.82(t，J＝5.14Hz，1H)，3.67-3.76(m，1H)，3.52(s，4H)，3.32(m，1H)，2.77-2.82(m，1H)，2.09-2.15(m，1H)，1.19(d，J＝6.11Hz，3H)，1.09(d，J＝6.36Hz，3H)。
表46中的实施例为根据实施例1188-1189中所述的通用程序制备。
实施例1200及1201
8-((2S，5R)-4-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1200A：1-(4-环丙基-2-氟苯基)乙-1-醇
在0℃，在氮气下，经5分钟向4-环丙基-2-氟苯甲醛(0.65g，3.96mmol)于四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加氯化甲基镁(1.98mL，5.94mmol，3M于THF中)。使反应混合物缓慢升温至室温。搅拌反应混合物2小时。用氯化铵饱和水溶液(80mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取反应混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生粗产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.4-7.29(m，1H)，6.96-6.88(m，1H)，6.85-6.74(m，1H)，5.17(d，J＝4.5Hz，1H)，4.98-4.84(m，1H)，1.94-1.83(m，1H)，1.28(d，J＝6.0Hz，3H)，0.97-0.86(m，2H)，0.68-0.58(m，2H)。
中间体1200B：1-(1-氯乙基)-4-环丙基-2-氟苯
在室温，向1-(4-环丙基-2-氟苯基)乙-1-醇(0.6g，3.33mmol)于DCM(4mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(0.97mL，13.32mmol)。在40℃加热反应混合物3小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩，获得呈棕色油状的1-(1-氯乙基)-4-环丙基-2-氟苯(0.59g，91％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.59-7.37(m，1H)，7.06-6.85(m，2H)，5.50-5.42(m，1H)，2.03-1.90(m，1H)，1.81(d，J＝7.0Hz，3H)，1.04-0.92(m，2H)，0.78-0.65(m，2H)。
实施例1200及1201：8-((2S，5R)-4-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈盐酸盐(100mg，0.30mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌悬浮液添加DIPEA(0.16mL，0.9mmol)及1-(1-氯乙基)-4-环丙基-2-氟苯(71.4mg，0.36mmol)。将反应混合物在85℃加热16小时，冷却至室温且在减压下浓缩，获得粗产物，通过制备型HPLC提纯(制备型HPLC方法信息：柱Cellulose5[250×30mm]，5微米；移动相：0.1％DEA/MeOH；等度)，获得实施例1200及实施例1201。
实施例1200：(28.6mg，20％产率)。LCMS：m/z＝460.3(M+H)；保留时间2.46分钟[LCMS方法信息：A：95％水∶5％乙腈；10mM NH4OAc；B：5％水∶95％乙腈；10mM NH4OAc；流量：1.1mL/min；温度：50℃；柱：Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；时间(min)：0-3％B：0-100)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18-8.12(m，1H)，8.09-8.02(m，1H)，7.34-7.43(m，1H)，6.95(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，6.86(dd，J＝1.7，12.0Hz，1H)，5.99(s，1H)，4.63(br d，J＝3.7Hz，1H)，3.97(q，J＝6.8Hz，1H)，3.52(s，3H)，3.45-3.38(m，1H)，3.35(br d，J＝3.2Hz，1H)，2.98，(dd，J＝3.4，11.5Hz，1H)，2.80(br dd，J＝3.1，5.7Hz，1H)，2.71(dd，J＝2.3，11.6Hz，1H)，1.96-1.86(m，1H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H)，1.23(d，J＝6.4Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98-0.91(m，2H)，0.73-0.65(m，2H)。
实施例1200：(30.4mg，21％产率)。LCMS：m/z＝460.3(M+H)；保留时间2.47分钟[LCMS方法：A：95％水∶5％乙腈；10mM NH4OAc；B：5％水∶95％乙腈；10mM NH4OAc；流量：1.1mL/min；温度：50℃；柱：Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；时间(min)：0-3；％B：0-100)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.19-8.13(m，1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.37-7.46(m，1H)，6.94(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，6.83(dd，J＝1.7，12.0Hz，1H)，6.01(s，1H)，4.43-4.31(m，1H)，3.93-3.74(m，3H)，3.57-3.43(m，3H)，3.17(d，J＝4.6Hz，1H)，2.75(dd，J＝3.2，11.5Hz，1H)，2.17-2.10(m，1H)，1.98-1.85(m，1H)，1.27(d，J＝6.6Hz，3H)，1.16(d，J＝6.4Hz，3H)，1.10(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97-0.91(m，2H)，0.73-0.66(m，2H)。
表47中的实施例为根据实施例1200及1201中所述的通用程序，使用适当醛来制备。当反应得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表47
实施例1251及1252
8-((2S，5R)-4-(1-(4-(1-氰基环丙基)-2-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1251A：1-(4-乙酰基-3-氟苯基)环丙烷-1-甲腈
在室温，向1-(4-溴-3-氟苯基)环丙烷-1-甲腈(0.15g，0.63mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.25mL，0.75mmol)及Pd(PPh3)4(36.1mg，0.03mmol)。将反应混合物用氮气除气且在90℃加热16小时，冷却至室温且在减压下移除挥发物，获得粗产物，通过硅胶柱色谱来提纯(24g，溶剂运行：0-50％EtOAc/石油醚)，产生1-(4-乙酰基-3-氟苯基)环丙烷-1-甲腈(80mg，63％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.79-7.89(m，1H)，7.45-7.05(m，2H)，2.57(d，J＝4.1Hz，3H)，1.94-1.85(m，2H)，1.73-1.62(m，2H)。
中间体1251B：1-(3-氟-4-(1-羟基乙基)苯基)环丙烷-1-甲腈
在室温，向1-(4-乙酰基-3-氟苯基)环丙烷-1-甲腈(120mg，0.59mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加NaBH4(45mg，1.18mmol)。搅拌反应混合物2小时。用水(5mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取反应混合物。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发，获得1-(3-氟-4-(1-羟基乙基)苯基)环丙烷-1-甲腈(100mg，83％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm7.44-7.54(m，1H)，7.09(br d，J＝8.1Hz，1H)，6.95(d，J＝11.4Hz，1H)，5.18(br dd，J＝3.8，5.9Hz，1H)，4.12(q，J＝7.1Hz，1H)，1.50(d，J＝6.4Hz，3H)，1.45-1.35(m，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，2H)。
中间体1251C：1-(4-(1-氯乙基)-3-氟苯基)环丙烷-1-甲腈
在0℃，向1-(3-氟-4-(1-羟基乙基)苯基)环丙烷-1-甲腈(80mg，0.39mmol)于二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中添加SOCl2(0.14mL，1.95mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。在减压下从反应混合物中移除挥发物，获得粗产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.36-7.46(m，1H)，6.79-6.65(m，1H)，6.60(dd，J＝2.5，12.0Hz，1H)，5.38(q，J＝7.0Hz，1H)，1.84(d，J＝6.5Hz，3H)，0.75-0.60(m，2H)，0.42-0.25(m，2H)。
实施例1251及1252：8-((2S，5R)-4-(1-(4-(1-氰基环丙基)-2-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(100mg，0.3mmol)盐酸盐于乙腈(2.0mL)中的搅拌悬浮液中添加DIPEA(0.16mL，0.9mmol)及1-(4-(1-氯乙基)-3-氟苯基)环丙烷-1-甲腈(80mg，0.36mmol)。将反应混合物在80℃加热4小时，冷却至室温，溶解于乙酸乙酯(40mL)中且用水(5mL×2)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发，获得粗产物，经由制备型HPLC提纯(方法信息：柱：Cellulose5[(250X4.6mm)，5微米；移动相A：0.1％DEA/乙腈；移动相B：0.1％DEA/甲醇]，获得实施例1251及1252。
实施例1251：(7mg，5％产率)。LCMS：m/z＝485.2(M+H)；保留时间1.25分钟[LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：0.1％TFA∶乙腈(95∶5)，移动相B：0.1％TFA∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.20-8.14(m，1H)，8.11-8.03(m，1H)，7.53-7.63(m，1H)，7.27(dd，J＝1.8，8.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝2.0，11.5Hz，1H)，6.00(s，1H)，4.71-4.58(m，1H)，4.03(q，J＝6.4Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.46-3.40(m，1H)，3.37(d，J＝3.2Hz，1H)，3.00(dd，J＝3.5，11.1Hz，1H)，2.82-2.70(m，2H)，1.80-1.75(m，2H)，1.61-1.56(m，2H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H)，1.24(d，J＝6.6Hz，3H)，1.02(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例1252：(8.9mg，6％产率)。LCMS：m/z＝485.2(M+H)；保留时间1.26分钟[LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：0.1％TFA∶乙腈(95∶5)，移动相B：0.1％TFA∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.20-8.13(m，1H)，8.11-8.01(m，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.25(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.0，11.5Hz，1H)，6.02(s，1H)，4.46-4.34(m，1H)，3.94-3.75(m，2H)，3.58-3.46(m，5H)，3.17(d，J＝5.4Hz，1H)，2.81-2.73(m，1H)，1.81-1.74(m，2H)，1.60-1.53(m，2H)，1.29(d，J＝6.4Hz，3H)，1.17(d，J＝6.4Hz，3H)，1.12(d，J＝6.6Hz，3H)。
表48中的实施例为根据实施例1251及1252中所述的通用程序、使用适当溴化物制备。当反应得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表48
实施例1267及1268
8-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(100mg，0.3mmol)于乙腈(2mL)中的悬浮液中添加DIPEA(0.16mL，0.90mmol)及1-(1-溴乙基)-3-(三氟甲氧基)苯(97mg，0.36mmol)。在80℃加热反应混合物4小时。将反应混合物冷却至室温且用水稀释且用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发，获得粗产物，经由制备型HPLC提纯(方法信息：柱：Cellulose-2[(250×4.6mm)，5微米；移动相：0.1％DEA/甲醇]，获得实施例1267及1268。
实施例1267：将纯洗脱级分蒸发至干燥，得到实施例1267(6.3mg，4％产率)。LCMS：m/z＝486.2(M+H)；保留时间1.44分钟[LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：0.1％TFA∶乙腈(95∶5)，移动相B：0.1％TFA∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.19-8.14(m，1H)，8.11-8.04(m，1H)，7.44-7.52(m，2H)，7.39(s，1H)，7.25(br d，J＝8.3Hz，1H)，6.00(s，1H)，4.66(br dd，J＝2.8，3.8Hz，1H)，3.78(q，J＝6.5Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.47-3.36(m，2H)，3.01(dd，J＝3.5，11.4Hz，1H)，2.80-2.70(m，2H)，1.23-1.29(m，6H)，1.03(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例1268：(14mg，9％产率)。LCMS：m/z＝486.2(M+H)；保留时间1.44分钟[LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：0.1％TFA∶乙腈(95∶5)，移动相B：0.1％TFA∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.19-8.12(m，1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.51-7.43(m，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，2H)，7.23(br d，J＝7.3Hz，1H)，6.02(s，1H)，4.45-4.32(m，1H)，3.85-3.76(m，1H)，3.68-3.60(m，1H)，3.59-3.49(m，5H)，2.78(dd，J＝3.7，12.0Hz，1H)，2.11-2.00(m，1H)，1.29(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)，1.10(d，J＝6.4Hz，3H)。
根据实施例1267及1268中所述的通用程序，使用适当的苯甲基溴化物/氯化物制备表49中的实施例。当反应得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表49
实施例1277及1278
8-((2S，5R)-4-(2-甲氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1277A：(2S，5R)-4-(2-甲氧基-2-氧代-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.35g，1.63mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.9mL，4.9mmol)及2-溴-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(0.54g，1.79mmol)。在85℃加热反应混合物16小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩，获得粗产物，通过硅胶色谱(24g；使用6％至10％乙酸乙酯/石油醚)提纯，获得(2S，5R)-4-(2-甲氧基-2-氧代-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.52g，74％产率)。LCMS：m/z＝432.2(M+H)；保留时间2.19分钟[LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)，1.7μm；移动相A：0.1％TFA/水；移动相B：0.1％TFA/乙腈；梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1277B：(2S，5R)-4-(2-羟基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向(2S，5R)-4-(2-甲氧基-2-氧代-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.35mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加NaBH4(0.07g，1.74mmol)及氯化钙(0.19g，1.74mmol)。搅拌反应混合物3小时。用水(10mL)淬灭反应。将反应混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发，获得粗产物。LCMS：m/z＝404.2(M+H)；保留时间1.84分钟[LCMS方法：柱：AscentisExpress C8(50×2.1mm)2.7μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝0-100％B历时1.5分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1277C：(2S，5R)-4-(2-甲氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向(2S，5R)-4-(2-羟基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.62mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加NaH(50mg，1.24mmol，60％w/w)。30分钟后，添加碘甲烷(0.06mL，0.93mmol)且在室温搅拌反应混合物3小时。用水(50mL)淬灭反应。将反应混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸发，获得粗产物，通过硅胶色谱提纯(12g硅胶柱；使用42％-48％乙酸乙酯/石油醚)，获得(2S，5R)-4-(2-甲氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(110mg，42％产率)。LCMS：m/z＝418.2(M+H)；保留时间2.25分钟[LCMS方法：柱：Ascentis Express C8(50×2.1mm)2.7μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝0-100％B历时1.5分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1277D：(2R，5S)-1-(2-甲氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪.TFA
向(2S，5R)-4-(2-甲氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.26mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(0.2mL，2.6mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物，获得呈棕色固体状的粗产物(2R，5S)-1-(2-甲氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪.TFA(100mg，88％产率)。LCMS：m/z＝318.2(M+H)；保留时间0.87分钟[LCMS方法：柱：Ascentis Express C8(50×2.1mm)2.7μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝0-100％B历时1.5分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV]。
实施例1277及1278：8-((2S，5R)-4-(2-甲氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向(2R，5S)-1-(2-甲氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪，TFA(0.10g，0.24mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.13mL，0.72mmol)、三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(0.08g，0.24mmol)。在85℃加热反应混合物16小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩，获得粗产物，通过制备型HPLC(方法信息：柱：Cellulose-2(250×4.6mm)，5微米，移动相：0.1％DEA/乙腈，等度)提纯，获得实施例1277及1278。
实施例1277：(3.5mg，3％产率)。LCMS：m/z＝501.3(M+H)；保留时间1.99分钟[LCMS方法：柱：Ascentis Express C8(50×2.1mm)2.7μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝0-100％B历时1.5分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.94(s，1H)，8.21(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，8.17-8.12(m，1H)，8.09-8.03(m，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.50-4.33(m，1H)，4.11(t，J＝5.6Hz，1H)，3.69-3.81(m，2H)，3.52(s，3H)，3.47-3.41(m，1H)，3.35(br s，1H)，3.21(s，3H)，3.17(br dd，J＝3.4，11.7Hz，1H)，2.76-2.63(m，2H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，1.08(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例1278：(11.9mg，10％产率)。LCMS：m/z＝501.2(M+H)；保留时间1.96分钟[LCMS方法：柱：Ascentis Express C8(50×2.1mm)2.7μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98：2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝0-100％B历时1.5分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nmUV]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，8.20(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)，8.17-8.12(m，1H)，8.10-8.01(m，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.35(br dd，J＝2.1，3.3Hz，1H)，3.99(t，J＝5.3Hz，1H)，3.87-3.80(m，1H)，3.73(dd，J＝5.0，10.1Hz，1H)，3.66-3.43(m，5H)，3.21(s，3H)，3.18(d，J＝5.4Hz，1H)，2.92(dd，J＝3.7，11.7Hz，1H)，2.13(dd，J＝2.3，11.6Hz，1H)，1.17(d，J＝6.4Hz，3H)，1.11(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例1279及1280
8-((2S，5R)-4-(2-羟基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1279A：2-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-醇
在室温，向(2S，5R)-4-(2-羟基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.29mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(0.2mL，2.6mmol)。搅拌反应混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物，获得呈棕色固体状的2-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-醇(100mg，63％产率)。LCMS：m/z＝304.2(M+H)；保留时间0.53分钟[LCMS方法：柱：Ascentis Express C8(50×2.1mm)2.7μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98：2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝0-100％B历时1.5分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV]。
实施例1279及1280：8-((2S，5R)-4-(2-羟基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向2-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-醇，TFA(0.1g，0.24mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.13mL，0.72mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(0.08g，0.24mmol)。在85℃加热反应混合物16小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩，获得粗产物，通过制备型HPLC(方法信息：柱：Cellulose-2(250×4.6mm)，5微米；移动相：0.1％DEA MeOH；等度)提纯，获得实施例1279及1280。
实施例1279：(9.1mg，8％产率)。LCMS：m/z＝487.2(M+H)；保留时间1.65分钟[LCMS方法：柱：Ascentis Express C8(50×2.1mm)2.7μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝0-100％B历时1.5分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.94(s，1H)，8.24-8.12(m，2H)，8.11-8.02(m，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.65(brt，J＝4.8Hz，1H)，4.53-4.38(m，1H)，4.04-3.94(m，1H)，3.90-3.73(m，2H)，3.53(s，3H)，3.49-3.43(m，1H)，3.26(br d，J＝7.3Hz，1H)，2.80-2.69(m，2H)，2.57-2.53(m，1H)，1.27-1.14(m，3H)，1.12-1.03(m，3H)。
实施例1280：(11.1mg，9.3％产率)。LCMS：m/z＝487.2(M+H)；保留时间1.65分钟[LCMS方法：柱：Ascentis Express C8(50×2.1mm)2.7μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝0-100％B历时1.5分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.89(d，J＝1.0Hz，1H)，8.25-8.12(m，2H)，8.10-8.04(m，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.70-4.59(m，1H)，4.45-4.30(m，1H)，3.98-3.89(m，1H)，3.85-3.73(m，2H)，3.65(br s，1H)，3.62-3.55(m，2H)，3.53(s，3H)，2.92(dd，J＝3.7，12.0Hz，1H)，2.14-2.06(m，1H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)，1.13(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例1281及1282
8-((2S，5R)-4-(1-(5-环丙基异噁唑-3-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(130mg，0.44mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.38mL，2.19mmol)、1-(5-环丙基异噁唑-3-基)乙-1-醇(94mg，0.61mmol)及碘化(氰基甲基)三甲基鏻(212mg，0.87mmol)。将反应混合物在微波反应器中、在110℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发，获得粗产物，通过制备型HPLC提纯(方法信息：柱：DAD：1-XBRIDGE C18(150X4.6)mm，5微米；DAD：2-SUNFIRE C18(150X4.6)mm，5微米；移动相：A：10mM乙酸铵水溶液，B：ACN；流量：2.0mL/min)。蒸发洗脱级分且获取用于手性制备型HPLC提纯(手性制备型方法：柱：DAD-1-Cellulose-2(250X4.6mm)，5微米；DAD-2-Cellulose-4(250X4.6mm)，5微米；移动相A：0.1％DEA/ACN；移动相B：0.1％DEA/MeOH)，获得实施例1281：(5.0mg，3％产率)。LCMS：m/z＝433.2(M+H)；保留时间1.80分钟[LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.20-8.13(m，1H)，8.10-8.03(m，1H)，6.23(s，1H)，6.09(s，1H)，4.34-4.06(m，1H)，3.96(q，J＝6.5Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.52-3.45(m，1H)，3.25-3.18(m，1H)，3.03(dd，J＝3.4，11.5Hz，1H)，2.84-2.74(m，1H)，2.45(br d，J＝4.6Hz，1H)，2.18-2.09(m，1H)，1.33(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)，1.09-0.99(m，5H)，0.94-0.87(m，2H)；及实施例1282(4.4mg，2％产率)。LCMS：m/z＝433.2(M+H)；保留时间1.18分钟[柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：0.1％TFA∶乙腈(95∶5)，移动相B：0.1％TFA∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.19-8.14(m，1H)，8.11-8.03(m，1H)，6.16(s，1H)，6.04(s，1H)，4.37-4.27(m，1H)，3.80-3.73(m，1H)，3.69-3.63(m，1H)，3.55-3.48(m，4H)，3.42-3.36(m，1H)，2.79(dd，J＝3.5，11.6Hz，1H)，2.18(dd，J＝3.1，11.6Hz，1H)，2.15-2.08(m，1H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08-1.12(m，6H)，1.07-1.02(m，2H)，0.93-0.81(m，2H)。
表50中的实施例为根据实施例1281及1282中所述的通用程序、使用适当醇来制备。当反应得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表50
表51中的实施例为根据实施例735及736中所述的通用程序、使用适当硼酸制备。当反应得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表51
实施例1287及1288
8-((2S，5R)-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1287A：(2-溴苯基)(4-氟苯基)甲醇
在0℃，向2-溴苯甲醛(2.0g，10.81mmol)于无水四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中添加溴化(4-氟苯基)镁(10mL，10mmol，1M于THF中)。在室温搅拌反应混合物16小时。用NH4Cl饱和水溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(100mL)萃取反应混合物。将有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发，获得粗化合物，使用0-30％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂、通过24g硅胶色谱法提纯，获得(2-溴苯基)(4-氟苯基)甲醇(2.1g，89％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.50-7.62(m，2H)，7.34-7.46(m，3H)，7.14-7.24(m，1H)，6.92-7.07(m，2H)，6.20(s，1H)。
中间体1287B：1-溴-2-(溴(4-氟苯基)甲基)苯
在室温，向(2-溴苯基)(4-氟苯基)甲醇(500mg，1.78mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加BBr3(3.56mL，3.56mmol，1M于DCM中)。搅拌反应混合物4小时。用NaHCO3饱和水溶液(20mL)淬灭反应。用DCM(100mL)萃取反应混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，产生1-溴-2-(溴(4-氟苯基)甲基)苯(580mg，95％产率)。LCMS：m/z，263.1(M-Br)；保留时间2.13分钟。LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.3分钟；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV。
中间体1287C：(2S，5R)-4-((2-溴苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪基-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.33mmol)于无水乙腈(3.0mL)中的溶液中添加1-溴-2-(溴(4-氟苯基)甲基)苯(883mg，2.57mmol)及DIPEA(1.22mL，7.0mmol)。在85℃加热反应混合物24小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩，获得粗产物，通过Combi flash 12g硅胶色谱、使用0-100％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂来提纯，获得(2S，5R)-4-(2-溴苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.45g，40％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.75-7.89(m，1H)，7.25-7.60(m，4H)，6.91-7.17(m，3H)，5.02(d，J＝9.6Hz，1H)，4.12(m，1H)，3.51-3.72(m，1H)，3.30(m，1H)，2.93(m，1H)，2.57-2.71(m，1H)，2.17-2.31(m，1H)，1.37-1.65(m，9H)，1.14-1.33(m，3H)，0.82-1.05(m，3H)。
中间体1287D：(2S，5R)-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(2S，5R)-4-((2-溴苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.16mmol)、二甲基膦氧化物(15mg，0.19mmol)、XantPhos(6mg，9.43μmol)及磷酸三钾(33mg，0.19mmol)于DMF(2mL)中的搅拌悬浮液用氩气净化10分钟，随后添加乙酸钯(II)(2mg，7.85μmol)。在120℃加热反应混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩且使用0-50％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂、通过12g硅胶色谱来提纯，获得(2S，5R)-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，67％产率)。LCMS：m/z，475.5(M+H)；保留时间1.94及1.98分钟。[LCMS方法：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.3分钟；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1287E：(2-(((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)苯基)二甲基膦氧化物，TFA
向(2S，5R)-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.11mmol)于DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.11mL，1.37mmol)。在室温搅拌反应混合物4小时。在减压下移除溶剂，得到呈棕色半固体状的(2-(((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)苯基)二甲基膦氧化物的TFA盐。LCMS：m/z，375.4(M+H)；保留时间1.03分钟。LC-MS方法：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：10mm乙酸铵水溶液：乙腈(98：2)；移动相B：10mm乙酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20％-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.2分钟，流量0.7mL/min，检测：220nm UV。
实施例1287及1288：8-((2S，5R)-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，在氩气氛围下，向(2-(((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)苯基)二甲基膦氧化物，TFA(88mg，0.18mmol)于无水乙腈(3mL)中的悬浮液中添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(60mg，0.18mmol)及碳酸氢钠(45mg，0.54mmol)。将反应混合物加热至85℃维持16小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩，得到粗产物，通过制备型手性HPLC(手性HPLC方法：柱：LUX柱C4(250×21.2)5μm，移动相：0.1％DEA/MeOH，流量：23mL/min)提纯，得到实施例1287及1288。
实施例1287(2mg，2％产率)；LCMS：m/z，558.3(M+H)；保留时间1.85分钟；[LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.20-8.01(m，2H)，7.85(dd，J＝6.0，8.4Hz，2H)，7.59-7.42(m，2H)，7.36-7.24(m，1H)，7.08-7.18(m，2H)，6.51(s，1H)，6.39(s，1H)，5.99(s，1H)，4.59(br s，1H)，3.73-3.45(m，5H)，3.16-3.06(m，1H)，2.96(br dd，J＝3.3，11.4Hz，1H)，2.35-2.21(m，1H)，1.83-1.61(m，6H)，1.33-1.15(m，3H)，1.11-0.95(m，3H)。
实施例1288：(2mg，1.8％产率)；LCMS：m/z，558.2(M+H)；保留时间1.89min；[LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.41-8.09(m，1H)，8.09-7.99(m，1H)，7.71(dd，J＝5.9，8.3Hz，2H)，7.63-7.50(m，2H)，7.38-7.26(m，1H)，7.07-7.17(m，2H)，6.52(br s，1H)，5.99(s，1H)，4.77-4.55(m，1H)，3.72-3.46(m，5H)，3.17-3.07(m，1H)，3.02-2.86(m，1H)，2.82(dd，J＝3.3，11.4Hz，1H)，2.27(br d，J＝11.2Hz，1H)，1.85-1.71(m，3H)，1.61-1.47(m，3H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H)，1.24-1.06(m，3H)。
根据实施例1287及1288所述、使用相应的溴化物制备表52中的化合物。当反应得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表52
实施例1296及1297
8-((2S，5R)-4-((3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1296A：8-((2S，5R)-4-((3-(氮杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA
向3-(5-(((2R，5S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.24mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.18mL，2.39mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。在减压下移除溶剂，获得粗产物，通过制备型HPLC提纯，获得8-((2S，5R)-4-((3-(氮杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA(150mg，99％产率)。LCMS：m/z，529.3(M+H)；保留时间1.56min.柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.20-7.95(m，2H)，7.75-7.61(m，2H)，7.37-7.19(m，2H)，6.04(br d，J＝15.4Hz，1H)，5.38-5.26(m，1H)，3.82-3.73(m，2H)，3.61-3.50(m，6H)，3.17(d，J＝4.9Hz，1H)，3.01-2.77(m，2H)，1.28-0.80(m，10H)。
实施例1296及1297：8-((2S，5R)-4-((3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在0℃，向8-((2S，5R)-4-((3-(氮杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(0.07g，0.13mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.07mL，0.53mmol)及乙酰氯(0.02mL，0.27mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。用NaHCO3饱和水溶液(5mL)淬灭反应。将混合物溶解于DCM(100mL)中，且用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，获得粗产物，在12g硅胶柱色谱上通过用10％MeOH/DCM洗脱来提纯。在减压下浓缩所需洗脱级分，得到8-((2S，5R)-4-((3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，通过制备型HPLC然后手性HPLC(手性分离方法：柱：Cellulose-2(250x4.6mm)，5μm；移动相：0.1％DEA/乙腈∶甲醇(90∶10))来提纯，得到实施例1296及1297。
实施例1296：(4.7mg，6％产率)；LCMS：m/z，571.3m/z，(M+H)；保留时间1.74分钟；[LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1mm)2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18-8.10(m，1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.69(dd，J＝5.4，8.6Hz，2H)，7.21-7.31(m，2H)，6.04(s，1H)，5.36(s，1H)，4.55-4.34(m，2H)，4.29-4.15(m，2H)，4.11-3.99(m，1H)，3.98-3.91(m，1H)，3.67-3.47(m，5H)，2.98-2.82(m，2H)，1.83-1.72(m，3H)，1.17(m，6H)。
实施例1297：(4.2mg，5.3％产率)；LCMS：m/z，571.2(M+H)；保留时间1.73分钟；[LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18-8.12(m，1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.74-7.64(m，2H)，7.22-7.32(m，2H)，6.00(s，1H)，5.35(d，J＝2.2Hz，1H)，4.64-4.54(m，1H)，4.42-4.54(m，1H)，4.27-4.15(m，2H)，4.05-3.87(m，2H)，3.62-3.46(m，5H)，3.18-3.12(m，1H)，3.00(br dd，J＝1.8，2.8Hz，1H)，2.24-2.14(m，1H)，1.76(d，J＝3.2Hz，3H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，1.03(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例1298及1299
8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-((2S，5R)-4-((3-(氮杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(0.05g，0.1mmol)于THF(1mL)及MeOH(1mL)中的搅拌溶液中添加甲醛(4.3mg，0.14mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。添加氰基硼氢化钠(0.01g，0.19mmol)且在室温搅拌反应混合物16小时。用NaHCO3饱和水溶液(5mL)淬灭反应。将反应混合物溶解于DCM(100mL)中且用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，得到8-((2S，5R)-4-((3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，通过制备型HPLC然后手性HPLC(手性分离方法：柱：Cellulose-4(250x4.6mm)5μm；移动相：0.1％DEA/乙腈：异丙醇(90∶10)，等度)来提纯，得到实施例1298及1299。
实施例1298(3.6mg，7％产率)；LCMS：m/z 543.2(M+H)；保留时间1.74分钟；[LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1mm)2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.15-8.13(m，1H)，8.07-8.04(m，1H)，7.69-7.66(m，2H)，7.29-7.24(m，2H)，6.00(s，1H)，5.32(s，1H)，4.63-4.51(m，1H)，3.72-3.67(m，2H)，3.58-3.48(m，6H)，3.30-3.13(m，4H)，2.21(s，3H)，2.16-2.07(m，1H)，1.34-1.22(m，6H)。
实施例1299(2.1mg，4％产率)；LCMS：m/z，543.3(M+H)；保留时间1.73分钟；[LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15-8.13(m，1H)，8.07-8.05(m，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.27-7.23(m，2H)，6.04(s，1H)，5.32(s，1H)，4.37-4.49(m，1H)，3.74-3.68(m，1H)，3.62-3.46(m，7H)，3.30-3.22(m，2H)，3.19-3.16(m，2H)，2.32-2.09(m，4H)，1.23-1.13(m，6H)。
实施例1300及1301
8-((2S，5R)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1300A：N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1，1-二氧化物
在室温，向四氢-2H-噻喃-4-甲酸1，1-二氧化物(1.0g，5.61mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加1，1′-羰基二咪唑(0.91g，5.61mmol)。1小时之后，添加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.82g，8.42mmol)且搅拌反应混合物16小时。用水稀释反应混合物且用DCM(2×50mL)萃取，合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发，获得N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1，1-二氧化物(1.2g，97％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.70(s，3H)，3.28-3.20(m，2H)，3.10-3.06(m，6H)，2.07-1.92(m，4H)。
中间体1300B：(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(4-氟苯基)甲酮
在0℃，向N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1，1-二氧化物(0.700g，3.16mmol)于四氢呋喃(7mL)中的搅拌溶液中添加溴化(4-氟苯基)镁(11.9mL，9.49mmol，0.8M于THF中)。在室温搅拌反应混合物4小时。用NH4Cl饱和水溶液淬灭反应。用乙酸乙酯(2×40mL)萃取反应混合物，合并的有机层经无水Na2SO4干燥，且蒸发至干燥，得到粗产物，通过12g硅胶色谱、使用0-30％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂来提纯，获得(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(4-氟苯基)甲酮(620mg，76％产率)。LCMS：m/z，274.0(M+NH4)；保留时间1.02分钟；LCMS方法：柱-Luna 3.0 C18(2)LC柱(20X4.0mm)Mercury MS TM；移动相A：10mM NH4OAc水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM NH4OAc水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：15-100％B历时2.5分钟，流量1.5mL/min，接着在100％B保持0.3分钟流量2.0mL/min，接着100-15％B历时0.1分钟；在15％B保持0.1分钟，流量1.5mL/min。
中间体1300C：4-((4-氟苯基)(羟基)甲基)四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物
在室温，向(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(4-氟苯基)甲酮(620mg，2.42mmol)于MeOH(6mL)中的溶液中添加硼氢化钠(275mg，7.26mmol)。搅拌反应混合物16小时。将反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯(20mL)萃取两次，分离有机层，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，获得呈白色固体状的4-((4-氟苯基)(羟基)甲基)四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物(550mg，88％产率)。LCMS：m/z，276.2(M+NH4)；保留时间1.00min。[LCMS方法：柱：WatersAcquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.2分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
实施例1300及1301：8-((2S，5R)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(170mg，0.57mmol)于乙腈(2mL)中的搅拌溶液中添加4-((4-氟苯基)(羟基)甲基)四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物(222mg，0.86mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(278mg，1.14mmol)及DIPEA(0.5mL，2.86mmol)。将反应混合物在微波中、在110℃加热2小时，冷却至室温且在减压下浓缩，得到粗产物，通过制备型HPLC然后手性HPLC(手性HPLC方法：柱：Cellulose 4(250mm x 30mm)，5μm，移动相：0.1％DEA/(乙腈∶MeOH＝70∶30))来提纯，得到实施例1300及1301。
实施例1300(4.1mg，1.3％产率)；LCMS：m/z，538.3(M+H)；保留时间1.8分钟；[LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1mm)2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16-8.14(m，1H)，8.08-8.06(m，1H)，7.38(dd，J＝5.7，8.7Hz，2H)，7.25-7.20(m，2H)，6.07(s，1H)，4.40(m，1H)，3.66(d，J＝6.6Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.48(dd，J＝3.4，12.5Hz，1H)，3.20-3.12(m，4H)，3.10-2.96(m，4H)，2.48(brdd，J＝1.7，3.7Hz，1H)，2.22-2.10(m，1H)，2.05-1.90(m，1H)，1.50-1.35(m，1H)，1.23-1.16(m，4H)0.98(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例1301(1mg，0.33％产率)；LCMS：m/z，538.3(M+H)；保留时间1.82分钟；[LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16-8.14(m，1H)，8.07-8.04(m，1H)，7.35(dd，J＝5.7，8.7Hz，2H)，7.20-7.16(m，2H)，5.99(s，1H)，4.40(m，1H)，4.10-3.90(m，1H)，3.59-3.49(m，6H)，3.33-3.10(m，2H)，2.98(br d，J＝12.5Hz，2H)，2.67-2.52(m，1H)，2.33-2.32(m，1H)，2.20-2.10(m，2H)，2.06-1.98(m，1H)，1.37-1.13(m，1H)，1.23-1.08(m，7H)。
实施例1302及1303
8-((2S，5R)-4-(1-(4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1302A：5-(1-羟基乙基)-2-甲氧苯酚
在0℃，经5分钟向3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(2g，13.15mmol)于THF(30mL)中的溶液中缓慢添加氯化甲基镁(9.6mL，28.9mmol，3M于THF中)。在室温搅拌反应混合物4小时。用NH4Cl饱和水溶液(20mL)淬灭反应。将反应混合物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发，得到粗产物，在24g硅胶柱色谱上、用0％至100％乙酸乙酯/石油醚洗脱来提纯，获得呈白色固体状的5-(1-羟基乙基)-2-甲氧苯酚(2.2g，定量产率)。LCMS：m/z，167.1(M-H)；保留时间0.58分钟，[LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.2分钟；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1302B：5-(1-氯乙基)-2-甲氧苯酚
在室温，向5-(1-羟基乙基)-2-甲氧苯酚(340mg，2.02mmol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中逐滴添加亚硫酰氯(0.44mL，6.06mmol)。搅拌反应混合物3小时且蒸发至干燥，获得5-(1-氯乙基)-2-甲氧苯酚(375mg，99％产率)。LCMS：m/z，151.0(M-Cl)；保留时间0.95分钟；[LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.2分钟；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1302C：8-((2S，5R)-4-(1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(200mg，0.67mmol)于无水乙腈(3mL)中的溶液中添加5-(1-氯乙基)-2-甲氧苯酚(251mg，1.35mmol)、DIPEA(0.35mL，2.02mmol)。在85℃加热反应混合物24小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩，得到粗产物，在12g硅胶柱色谱上、用10％MeOH/DCM洗脱来提纯。在减压下浓缩所需洗脱级分，得到8-((2S，5R)-4-(1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(250mg，83％产率)。LCMS：m/z，448.2(M+H)；保留时间1.45及1.46分钟；[LCMS方法：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.2分钟；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
实施例1302及1303：8-((2S，5R)-4-(1-(4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，在氩气氛围下，向8-((2S，5R)-4-(1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(100mg，0.22mmol)于无水DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(93mg，0.67mmol)。搅拌反应混合物5分钟且添加1-溴-2-甲氧乙烷(62mg，0.45mmol)。85℃加热反应混合物16小时。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤且在减压下浓缩滤液，得到粗产物，通过制备型HPLC然后手性HPLC[手性HPLC方法：柱：CELLULOSE 5(250mm x 30mm)5μm，移动相：0.1％DEA/MeOH，等度)来提纯，得到实施例1302及1303。
实施例1302(7.7mg，6.7％产率)；LCMS：m/z，506.3(M+H)；保留时间1.9分钟；[LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％]。
实施例1303(6.6mg，5.8％产率)；LCMS：m/z，506.4(M+H)；保留时间1.92分钟；[LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)。
根据实施例1302及1303所述，使用相应的烷基溴化物由苯酚中间体制备表53中的化合物。当反应得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表53
实施例1306及1307
8-((2S，5R)-4-(1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈
中间体1306A：(2S，5R)-4-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.33mmol)于无水乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加2-溴丙酸甲酯(468mg，2.80mmol)及DIPEA(1.22mL，7.00mmol)。将反应混合物加热至85℃持续16小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩，获得粗产物，通过Combi flash 24g硅胶色谱、使用0-30％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂来提纯，获得呈淡黄色液体状的(2S，5R)-4-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(620mg，88％产率)。LCMS：m/z，301.2(M+H)；保留时间2.941及3.094分钟。柱：Kinetex XB-C18(3x75mm)2.6μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。
中间体1306B：2-((2R，5S)-4-(叔丁氧基羰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)丙酸
在室温，向(2S，5R)-4-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(320mg，1.07mmol)于无水MeOH(6.0mL)中的溶液中添加水(1.5mL)及KOH(179mg，3.20mmol)。搅拌反应混合物6小时。在减压下浓缩反应混合物，获得粗产物，用甲苯(3×10mL)稀释，蒸发且在高真空中干燥，得到呈灰白色固体状的2-((2R，5S)-4-(叔丁氧基羰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)丙酸的钾盐(350mg，86％产率)。LCMS：m/z，287.3(M+H)；保留时间0.67及0.69分钟。LC-MS方法：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：10mM乙酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM乙酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20％-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.2分钟，流量0.7mL/min。
中间体1306C：(2S，5R)-4-(1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向2-((2R，5S)-4-(叔丁氧基羰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)丙酸的钾盐(450mg，1.38mmol)于DMF(8.0mL)中的搅拌溶液中添加BOP(1.22 g，2.77mmol)及三乙胺(0.58mL，4.15mmol)。2小时之后，在100℃加热反应混合物16小时，冷却至室温，在减压下浓缩，得到粗产物，在24 g硅胶色谱上，通过使用0-100％乙酸乙酯/石油醚来提纯。在减压下浓缩洗脱级分，产生(2S，5R)-4-(1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450mg，93％产率)。LCMS：m/z，351.2(M+H)；保留时间2.218分钟。[LCMS方法：柱-Luna 3.0C18(2)LC柱(20X4.0mm)Mercury MS TM；移动相A：0.1％TFA/Milli-Q水；移动相B：0.1％TFA/乙腈；梯度：15-100％B历时2.5分钟，流量1.5mL/min，接着在100％B保持0.3分钟流量2.0mL/min，接着100-15％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min；在15％B保持0.1分钟，流量1.5mL/min]。
中间体1306D：3-环丙基-5-(1-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)-1，2，4-噁二唑，TFA
向(2S，5R)-4-(1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450mg，1.28mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加TFA(0.1mL，1.28mmol)。在室温搅拌反应混合物4小时。在减压下移除溶剂，得到3-环丙基-5-(1-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)-1，2，4-噁二唑的TFA盐(320mg，68.4％产率)。LCMS：m/z，251.0(M+H)；保留时间0.87分钟。LCMS方法：柱-KinetexXB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：0.1％TFA/Milli-Q水；移动相B：0.1％TFA/乙腈；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟流量1.5mL/min，接着100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min；在20％B保持1分钟，流量1.5mL/min。
实施例1306及1307：8-((2S，5R)-4-(1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2，7-二甲腈
向3-环丙基-5-(1-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)-1，2，4-噁二唑，TFA(132mg，0.36mmol)于乙腈(4mL)中的搅拌溶液中添加三氟甲烷磺酸3，6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(100mg，0.28mmol)及DIPEA(0.15mL，0.84mmol)。在85℃加热反应混合物3小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下蒸发，得到粗产物，通过制备型HPLC然后手性SFC(手性SFC方法：柱：Luxcellulose-2(250x50mm)5μm，CO2％＝65％；溶剂百分比：35％甲醇(100％)，总流量：4.0g/min。背压：120巴；温度35℃；UV检测：235nm]来提纯，得到实施例1306及1307。
实施例1306：(42.2mg，64.6％产率)：LCMS：m/z，459.2(M+H)；保留时间1.86分钟；LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.33-8.24(m，1H)，8.24-8.11(m，1H)，4.70-4.48(m，1H)，4.34(q，J＝7.0Hz，1H)，3.91(dd，J＝3.1，12.3Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.34(br s，1H)，3.27(dd，J＝4.4，12.7Hz，1H)，3.06-2.97(m，1H)，2.41(dd，J＝5.1，11.5Hz，1H)，2.18-2.08(m，1H)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(d，J＝6.4Hz，3H)，1.11-1.03(m，2H)，0.92(d，J＝6.1Hz，5H)。
实施例1307：(18.4mg，28.2％产率)：LCMS：m/z，459.2(M+H)；保留时间1.88分钟；LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50x2.1)mm，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.30-8.24(m，1H)，8.20-8.13(m，1H)，4.77-4.67(m，1H)，4.24(q，J＝7.0Hz，1H)，4.11(dd，J＝3.3，12.6Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.42-3.33(m，2H)，3.21(dd，J＝3.5，11.6Hz，1H)，2.48(br d，J＝3.4Hz，1H)，2.17-2.10(m，1H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H)，1.24(d，J＝6.6Hz，3H)，1.12-1.02(m，2H)，0.95-0.88(m，2H)，0.86(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例1308及1309
8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1308A：(2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向(2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.314mmol)于无水四氢呋喃(6mL)中的溶液中添加溴化甲基镁(2.63mL，5.26mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。用NH4Cl饱和水溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(100mL)萃取反应混合物，有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发，获得粗产物，通过12g硅胶色谱、使用0-100％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂来提纯，获得(2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(410mg，82％产率)。LCMS：m/z，381.2(M+H)；保留时间3.63分钟；柱：Kinetex XB-C18(3x75mm)2.6μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。
中间体1308B：1-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇，TFA
向(2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.53mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(0.4mL，5.26mmol)，且在室温搅拌混合物4小时。在减压下移除溶剂，得到1-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇的TFA盐(200mg，96％产率)。LCMS：m/z，281.4(M+H)；保留时间1.09分钟；LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.3分钟；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV。
实施例1308及1309：8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，在氩气氛围下，向1-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇，TFA(84mg，0.3mmol)于无水乙腈(3mL)中的悬浮液中添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(100mg，0.3mmol)及碳酸氢钠(76mg，0.9mmol)。将反应混合物加热至85℃持续16小时。将反应混合物冷却至室温，且在减压下浓缩，得到粗产物，通过制备型HPLC然后手性HPLC(手性HPLC方法：柱：Cellulose 4(250mm x21.2mm)5μm，移动相：0.1％DEA/MeOH，流量：20mL/min)来提纯，得到实施例1308及1309。
实施例1308：(24mg，16％产率)：LCMS：m/z，464.2(M+H)；保留时间2.0分钟；[LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.12-8.17(m，1H)，8.03-8.08(m，1H)，7.50(dd，J＝8.4，6.0Hz，2H)，7.13-7.21(m，2H)，6.06(s，1H)，4.55(s，1H)，4.15-4.26(m，1H)，3.50-3.57(m，5H)，3.42-3.50(m，3H)，2.73-2.82(m，1H)，1.13(d，J＝6.1Hz，3H)，1.09(s，6H)，0.97(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例1309：(15.4mg，11％产率)：LCMS：m/z，464.2(M+H)；保留时间1.98分钟；[LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.10-8.15(m，1H)8.01-8.07(m，1H)7.48(dd，J＝8.56，5.87Hz，2H)7.10-7.16(m，2H)5.97(s，1H)4.52-4.63(m，1H)4.32(s，1H)3.54-3.64(m，3H)3.49-3.53(m，4H)2.79(d，J＝1.71Hz，2H)1.24(d，J＝6.60Hz，3H)1.15(s，3H)0.98-1.08(m，6H)。
实施例1310及1311
8-((2S，5R)-4-(2，2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1310A：(2S，5R)-4-(4-氟苯甲酰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向4-氟苯甲酸(330mg，2.36mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.6mL，3.53mmol)及HATU(1.35g，3.53mmol)。搅拌反应混合物30分钟。将反应混合物冷却至0℃，在氮气气氛下逐滴添加(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(505mg，2.36mmol)的DMF(5mL)溶液，且在室温搅拌反应混合物16小时。在减压下移除溶剂，用EtOAc(2×50mL)萃取混合物，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗产物，通过快速柱色谱(柱：24g二氧化硅；溶剂运行：45-50％EtOAc/石油醚)来提纯，获得(2S，5R)-4-(4-氟苯甲酰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(400mg，50％产率)。LCMS：m/z，337.3(M+H)；保留时间1.70分钟；柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV。
中间体1310B：(2S，5R)-4-(3-乙氧基-2，2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤-1：在室温，向(2S，5R)-4-(4-氟苯甲酰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，2.97mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加羰基氯双(三苯基膦)铱(I)(0.23g，0.30mmol)。10分钟之后，添加1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(1.1mL，5.95mmol)且搅拌反应混合物10分钟。
步骤-2：在单独圆底烧瓶中，将锌(1.3g，19.32mmol)悬浮于四氢呋喃(10mL)中，且使混合物在70℃回流5分钟。随后，在70℃添加，2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯(3.9g，19.32mmol)。5分钟之后，添加步骤-1溶液，且再在70℃维持反应混合物2小时，且接着冷却至室温。用10％NaHCO3水溶液淬灭反应且用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗产物，通过快速柱色谱(柱：24g二氧化硅；溶剂运行：40-50％EtOAc/石油醚)来提纯，获得呈非对映异构混合物形式的(2S，5R)-4-(3-乙氧基-2，2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，45％产率)。LCMS：m/z，445.4(M+H)；保留时间2.27分钟；柱：Waters AcquityUPLC BEH C18(2.1×50mm、)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV。
中间体1310C：(2S，5R)-4-(2，2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，历经2分钟，向(2S，5R)-4-(3-乙氧基-2，2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)于THF(2mL)中的溶液中逐滴添加LAH(0.4mL，0.90mmol，2.4M于THF中)。在室温搅拌反应混合物3小时。将反应混合物冷却至0℃。用NH4Cl饱和水溶液淬灭反应，且用EtOAc(2×25mL)萃取混合物。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下浓缩，获得粗产物，通过快速柱色谱(柱：12g二氧化硅；溶剂运行：2-3％MeOH/氯仿)来提纯，获得呈非对映异构混合物形式的(2S，5R)-4-(2，2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，66％产率)。LCMS：m/z，403.4(M+H)；保留时间1.99分钟；柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV。
中间体1310D：3-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2，2-二氟-3-(4-氟苯基)丙-1-醇.TFA
在0℃，向(2S，5R)-4-(2，2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.30mmol)于DCM(4L)中的溶液中添加TFA(0.23mL，2.98mmol)。在室温搅拌反应混合物4小时。在减压下移除溶剂，得到呈非对映异构混合物形式的3-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2，2-二氟-3-(4-氟苯基)丙-1-醇，TFA(120mg，97％)。LCMS：m/z，303.3(M+H)；保留时间0.80分钟；柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV。
实施例1310及1311：8-((2S，5R)-4-(2，2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向3-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2，2-二氟-3-(4-氟苯基)丙-1-醇TFA(135mg，0.45mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌悬浮液中添加DIPEA(0.4mL，2.24mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(100mg，0.22mmol)。在80℃加热反应混合物3小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂，获得粗产物，通过快速柱色谱(柱：12g二氧化硅；溶剂运行：2-3％MeOH/氯仿)来提纯，获得非对映异构混合物。通过制备型HPLC(手性分离方法：柱：Cellulose-2(250X4.6)mm，5微米移动相：10mM乙酸铵/MeOH，流量：20mL/min；等度)提纯混合物，获得实施例1310及1311。
实施例1310：(8.7mg，8％产率)；LCMS：m/z，486.2(M+H)；保留时间1.80分钟；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.19-8.13(m，1H)，8.11-8.05(m，1H)，7.52(dd，J＝5.7，8.2Hz，2H)，7.21-7.30(m，2H)，6.15(s，1H)，4.45-4.34(m，1H)，4.03(br d，J＝1.2Hz，1H)，3.90-3.75(m，1H)，3.68-3.50(m，5H)，3.23-3.07(m，3H)，2.79-2.71(m，1H)，2.36(br dd，J＝7.2，11.6Hz，1H)，1.07-1.02(m，6H)。
实施例1311：(7.4mg，7％产率)。LCMS：m/z，486.2(M+H)；保留时间1.81分钟；柱：XBridge BEHXP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nmUV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02-8.08(m，1H)，7.54(dd，J＝8.4，5.7Hz，2H)，7.17-7.26(m，2H)，5.99(s，1H)，5.53(t，J＝6.1Hz，1H)，4.51-4.60(m，1H)，4.32-4.44(m，1H)，3.83-4.00(m，1H)，3.42-3.70(m，7H)，2.83(dd，J＝11.6，3.1Hz，1H)，2.63(br d，J＝11.2Hz，1H)，1.18(d，J＝6.6Hz，3H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例1312及1313
8-((2S，5R)-4-(2，2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1312A：(2S，5R)-4-(2，2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向(2S，5R)-4-(2，2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.50mmol)于THF(4mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60mg，1.50mmol，60％w/w)。搅拌反应混合物5分钟。在0℃，添加碘代甲烷(0.062mL，0.99mmol)且在室温搅拌反应混合物4小时。用冰冷的水淬灭反应且用EtOAc(2×50mL)萃取，经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且浓缩，获得粗产物，通过快速柱色谱(柱：12g二氧化硅；溶剂运行：2-3％MeOH/氯仿)来提纯，获得呈非对映异构混合物形式的(2S，5R)-4-(2，2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，73％产率)。LCMS：m/z，417.4(M+H)；保留时间2.25分钟；柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV。
中间体1312B：(2R，5S)-1-(2，2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基丙基)-2，5-二甲基哌嗪，TFA
在0℃，向(2S，5R)-4-(2，2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.24mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(0.2mL，2.40mmol)。在室温搅拌反应混合物4小时。在减压下移除溶剂，得到呈非对映异构混合物形式的(2R，5S)-1-(2，2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基丙基)-2，5-二甲基哌嗪，TFA(80mg，77％产率)。LCMS：m/z，317.3(M+H)；保留时间1.11分钟；柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV。
实施例1312及1313：8-((2S，5R)-4-(2，2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向(2R，5S)-1-(2，2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基丙基)-2，5-二甲基哌嗪，TFA(150mg，0.35mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.6mL，3.49mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(175mg，0.52mmol)。在80℃加热反应混合物3小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂，获得粗产物，通过快速柱色谱(柱：12g二氧化硅；溶剂运行：2-3％MeOH/氯仿)来提纯，获得非对映异构混合物。通过制备型HPLC(手性分离方法：柱：Cellulose-2(250X4.6)mm，5μm，移动相A：0.1％DEA/ACN，移动相B：0.1％DEA/MeOH，梯度＝0-100％B历时12分钟)进一步提纯非对映异构体的混合物，获得实施例1312及1313。
实施例1312：(7.1mg，4％产率)；LCMS：m/z，500.3(M+H)；保留时间2.09分钟；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06-8.11(m，1H)，7.53(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.21-7.34(m，2H)，6.15(s，1H)，4.31-4.44(m，1H)，3.98-4.10(m，1H)，3.78-3.94(m，1H)，3.52-3.65(m，5H)，3.34(s，3H，与溶剂水分峰重合)，3.09-3.23(m，2H)，2.72-2.82(m，1H)，2.29-2.36(m，1H)，1.06(d，J＝6.1Hz，3H)，1.02(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例1313：(10mg，6％产率)。LCMS：m/z，500.2(M+H)；保留时间2.11分钟；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98-8.12(m，1H)，7.51-7.60(m，2H)，7.19-7.26(m，2H)，6.00(s，1H)，4.54-4.63(m，1H)，4.30-4.42(m，1H)，3.86-4.01(m，1H)，3.49-3.71(m，5H)，3.42-3.47(m，1H)，3.34(s，3H)，2.79-2.87(m，1H)，2.64-2.67(m，1H)，2.62-2.70(m，1H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)，1.05(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例1314及1315
8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟-2-(甲氧基甲基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1314A：1-(4-氟-2-(甲氧基甲基)苯基)乙-1-醇
在-78℃，向1-溴-4-氟-2-(甲氧基甲基)苯(1g，4.57mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加正丁基锂(2.2mL，5.48mmol，2.5M于正己烷中)。搅拌反应混合物1小时且接着添加乙醛(1.3mL，22.83mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温。搅拌反应混合物12小时且冷却至0℃。用NH4Cl饱和水溶液(10mL)淬灭反应。用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且浓缩，得到粗产物，通过快速柱色谱(柱：24g二氧化硅；溶剂运行：65-70％EtOAc/石油醚)来提纯，获得呈外消旋物的1-(4-氟-2-(甲氧基甲基)苯基)乙-1-醇(0.3g，36％产率)。LCMS：m/z，202.2(M+H)；保留时间1.50分钟(LC-MS方法信息：柱-KINETEX-XB-C18(75x3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(98：2)；移动相B：10mM甲酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min)。
中间体1314B：1-(1-氯乙基)-4-氟-2-(甲氧基甲基)苯
在0℃，向1-(4-氟-2-(甲氧基甲基)苯基)乙-1-醇(0.2g，1.09mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.4mL，5.43mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。在减压下移除溶剂，与乙腈(2×5mL)共蒸馏且干燥，得到1-(1-氯乙基)-4-氟-2-(甲氧基甲基)苯(150mg，68％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.67(dd，J＝8.3，5.8Hz，1H)，7.14-7.28(m，2H)，5.53(q，J＝6.9Hz，1H)，4.63(d，J＝12.5Hz，1H)，4.49(d，J＝13.1Hz，1H)，3.34(s，3H)，1.80(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例1325及1326：8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟-2-(甲氧基甲基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(0.1g，0.34mmol)于乙腈(3mL)中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠(0.14g，1.68mmol)及1-(1-氯乙基)-4-氟-2-(甲氧基甲基)苯(0.07g，0.34mmol)。在80℃加热反应混合物12小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂，获得粗产物，通过制备型HPLC(手性分离方法：柱：Cellulose-5(250X30)mm，5μm，移动相：0.1％DEA/MeOH，流量：35mL/min，等度)来提纯，获得实施例1314及1315。
实施例1314：(19mg，12％产率)；LCMS：m/z，464.2(M+H)；保留时间2.24分钟；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.21-8.13(m，1H)，8.11-8.00(m，1H)，7.59(dd，J＝6.4，8.3Hz，1H)，7.24-7.09(m，2H)，5.99(s，1H)，4.82-4.70(m，1H)，4.67-4.53(m，2H)，3.88(q，J＝6.1Hz，1H)，3.57-3.42(m，4H)，3.39-3.36(m，1H)，3.34(s，3H)，2.98(dd，J＝3.4，11.5Hz，1H)，2.89-2.76(m，2H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H)，1.22(d，J＝6.6Hz，3H)，1.01(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例1315：(25mg，16％产率)。LCMS：m/z，464.2(M+H)；保留时间2.21分钟；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00-8.13(m，1H)，7.63(dd，J＝9.4，6.0Hz，1H)，7.07-7.16(m，2H)，6.02(s，1H)，4.47-4.59(m，2H)，4.29-4.42(m，1H)，3.66-3.87(m，2H)，3.45-3.60(m，5H)，3.34(s，3H，经水分峰掩蔽)，2.70-2.80(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，1.25(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)，1.06(d，J＝6.6Hz，3H)。
表54中的实施例为根据实施例1314及1315所述的通用方法、使用合适芳基溴化物来制备。当反应得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表54
实施例1318及1319
8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-(甲基硫基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1318A：1-(4-氟苯基)-2-(甲基硫基)乙-1-酮
在0℃，向2-溴-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(3g，13.82mmol)于MeOH(30mL)中的搅拌溶液中逐份添加硫代甲醇钠(1.94g，27.6mmol)。在室温搅拌反应混合物4小时。在减压下移除溶剂，用EtOAc(100mL)萃取，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱(柱：40g二氧化硅；溶剂运行：40-45％EtOAc/石油醚)提纯，获得1-(4-氟苯基)-2-(甲基硫基)乙-1-酮(2g，79％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(dd，J＝5.5，9.0Hz，2H)，7.47-7.21(m，2H)，3.96(s，2H)，2.04(s，3H)。
中间体1318B：1-(4-氟苯基)-2-(甲基硫基)乙-1-醇
在0℃，向1-(4-氟苯基)-2-(甲基硫基)乙-1-酮(0.6g，3.26mmol)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(0.37g，9.77mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。在减压下蒸发甲醇。用EtOAc(3×50mL)萃取混合物，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗产物，通过快速柱色谱(柱：12g二氧化硅；溶剂运行：40-45％EtOAc/石油醚)提纯，获得1-(4-氟苯基)-2-(甲基硫基)乙-1-醇(0.5g，82％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.35-7.44(m，2H)，7.09-7.20(m，2H)，5.42-5.54(m，1H)，4.62-4.75(m，1H)，2.69(dd，J＝8.7，6.5Hz，2H)，2.00(s，3H)。
中间体1318C：(2-氯-2-(4-氟苯基)乙基)(甲基)硫烷
在0℃，向2-(甲基硫基)-1-苯基乙-1-醇(0.4g，2.38mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(0.9mL，11.89mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。在减压下移除溶剂，用乙腈(2×5mL)稀释，蒸发溶剂并干燥，产生(2-氯-2-苯基乙基)(甲基)硫烷(0.3g，68％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.51-7.59(m，2H)，7.16-7.25(m，2H)，5.31(t，J=7.5Hz，1H)，3.19-3.23(m，2H)，2.00(s，3H)。
实施例1318及1319：8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-(甲基硫基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(0.3g，1.01mmol)于乙腈(3mL)中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠(0.42g，5.04mmol)及(2-氯-2-(4-氟苯基)乙基)(甲基)硫烷(0.21g，1.01mmol)。在80℃加热反应混合物12小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下移除溶剂，获得粗产物，通过制备型HPLC提纯(手性分离方法：柱：Cellulose-4(250×21.2)mm，5微米，移动相：10mM乙酸铵/MeOH，流量：20mL/min，等度)，获得实施例1318及实施例1319。
实施例1318：(6mg，1.3％)；LCMS：m/z，466.2(M+H)；保留时间2.16分钟；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.19-8.12(m，1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.51-7.40(m，2H)，7.24-7.14(m，2H)，6.03(s，1H)，4.52-4.43(m，1H)，3.83(dd，J＝4.9，8.3Hz，1H)，3.52(s，3H)，3.44-3.37(m，1H)，3.31-3.25(m，1H)，3.08-2.96(m，2H)，2.87-2.78(m，1H)，2.78-2.70(m，1H)，2.69-2.62(m，1H)，1.92(s，3H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.00(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例1319：(1.0mg，0.2％)。LCMS：m/z，466.3(M+H)；保留时间2.19分钟；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.12-8.19(m，1H)，8.05-8.08(m，1H)，7.38-7.45(m，2H)，7.19-7.26(m，2H)，6.01(s，1H)，4.31-4.43(m，1H)，3.72(br d，J＝3.7Hz，2H)，3.48-3.58(m，5H)，2.95-3.03(m，1H)，2.72-2.88(m，2H)，2.10-2.16(m，1H)，1.90(s，3H)，1.16(d，J＝6.4Hz，3H)，1.09(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例1320及1321
8-((2S，5R)-4-(1-(4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1320A：1-溴-4-(1-溴乙基)-2-氟苯
在0℃，向1-(4-溴-3-氟苯基)乙-1-醇(1g，4.57mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加BBr3(9.1mL，9.13mmol，1M于DCM中)。在室温搅拌反应混合物3小时。用冰冷的水(30mL)淬灭反应。用EtOAc(2×30mL)萃取反应混合物，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得1-溴-4-(1-溴乙基)-2-氟苯(1.1g，85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.69-7.73(m，1H)，7.47-7.66(m，1H)，7.25-7.39(m，1H)，5.50(q，J＝6.8Hz，1H)，1.98(d，J＝6.8Hz，3H)。
中间体1320B：(2S，5R)-4-(1-(4-溴-3-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5g，2.33mmol)于乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠(0.98g，11.67mmol)及1-溴-4-(1-溴乙基)-2-氟苯(0.66g，2.33mmol)。在80℃加热反应混合物12小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂，获得粗产物，通过快速柱色谱(柱：24g二氧化硅；溶剂运行：40-45％EtOAc/石油醚)提纯，获得呈灰白色固体的(2S，5R)-4-(1-(4-溴-3-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物(0.3g，27％产率)。LCMS：m/z，416.2(M+2)；保留时间3.55min。(LC-MS方法信息：柱-KINETEX-XB-C18(75×3mm-2.6μm)；移动相A：10mM甲酸铵/水∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM甲酸铵/水∶乙腈(2∶98)；梯度：20-100％B历时4分钟，流量1.0mL/min，接着在100％B保持0.6分钟，流量1.5mL/min；接着梯度：100-20％B历时0.1分钟，流量1.5mL/min)。
中间体1320C：(2S，5R)-4-(1-(4-氰基-3-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在氩气氛围下，向(2S，5R)-4-(1-(4-溴-3-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.6g，3.85mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加锌(0.38g，5.78mmol)及氰化锌(1.35g，11.56mmol)，随后添加二氯[9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨]钯(II)(0.29g，0.38mmol)及TEA(2.2mL，15.41mmol)。在90℃加热反应混合物12小时。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土垫过滤，用EtOAc(30mL)洗涤并在减压下浓缩滤液，获得粗产物，通过快速柱色谱(柱：40g二氧化硅；溶剂运行：40-45％EtOAc/石油醚)提纯，获得(2S，5R)-4-(1-(4-氰基-3-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g，86％产率)。LCMS：m/z，362.1(M+H)；保留时间2.17min；柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV。
中间体1320D：(2S，5R)-4-(1-(4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向(2S，5R)-4-(1-(4-氰基-3-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.83mmol)于DMSO(5mL)中的搅拌溶液中添加2-甲氧基乙-1-醇(63mg，0.83mmol)及叔丁醇钾(190mg，1.66mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。用EtOAc(30mL)萃取反应混合物，用水及盐水溶液洗涤，有机萃取液经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗产物，通过快速柱色谱(柱：12g二氧化硅；溶剂运行：40-45％EtOAc/石油醚)提纯，获得(2S，5R)-4-(1-(4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物(250mg，72％产率)。LCMS：m/z，418.2(M+H)；保留时间2.09min；柱：WatersAcquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV。
中间体1320E：4-(1-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈，TFA
在0℃，向(2S，5R)-4-(1-(4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.36mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.14mL，1.80mmol)。在室温搅拌反应混合物4小时。在减压下移除溶剂并干燥，得到4-(1-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈，TFA的非对映异构体混合物(120mg，63％产率)。LCMS：m/z，318.2(M+H)；保留时间0.89min；柱：Waters Acquity UPLCBEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95：5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV。
实施例1320及1321：8-((2S，5R)-4-(1-(4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向4-(1-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(100mg，0.32mmol)于乙腈(3mL)中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠(130mg，1.57mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(105mg，0.32mmol)。在80℃加热反应混合物12小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下移除溶剂，获得粗产物，通过制备型HPLC提纯(手性分离方法：柱：Cellulose-5(250×19)mm，5μm，移动相：0.1％DEA/ACN∶MeOH(1∶1)，流量：20mL/min，等度)，获得实施例1320及1321。
实施例1320：(2.6mg，1.6％)；LCMS：m/z，501.3(M+H)；保留时间1.99分钟；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.13-8.18(m，1H)，8.05-8.09(m，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，5.99(s，1H)，4.63-4.74(m，1H)，4.27-4.34(m，2H)，3.66-3.79(m，3H)，3.52(s，3H)，3.37-3.47(m，2H)，3.34(s，3H)，3.00(dd，J＝11.4，3.3Hz，1H)，2.76(br d，J＝2.2Hz，2H)，1.24-1.29(m，6H)，1.03(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例1321：(4.7mg，3.0％)。LCMS：m/z，501.3(M+H)；保留时间1.99分钟；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14-8.18(m，1H)，8.06-8.10(m，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.10-7.15(m，1H)，6.02(s，1H)，4.37-4.46(m，1H)，4.29-4.36(m，1H)，4.18-4.25(m，1H)，3.75-3.83(m，1H)，3.72(t，J＝4.4Hz，2H)，3.50-3.66(m，6H)，3.34(s，3H)，2.75-2.83(m，1H)，2.01-2.11(m，1H)，1.29(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)，1.13(d，J＝6.6Hz，3H)。
表55中的实施例为根据实施例1320及1321中所描述的通用程序，使用适当2-(二甲基氨基)乙-1-醇制备。当反应得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表55
实施例1324及1325
8-((2S，5R)-4-(1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1324A：1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)乙-1-酮
在0℃，向1-(6-氟吡啶-3-基)乙-1-酮(0.6g，4.31mmol)于DMSO(5mL)中的搅拌溶液中依序添加丙-2-醇(0.26g，4.31mmol)及叔丁醇钾(0.97g，8.63mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。用EtOAc(20mL)稀释反应混合物并用水(2×20mL)洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，获得粗产物，通过快速柱色谱(柱：12g二氧化硅；溶剂运行：30-40％EtOAc/石油醚)提纯，获得1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(0.4g，52％产率)。LCMS：m/z，180.1(M+H)；保留时间1.37min；柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV。
中间体1324B：1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)乙-1-醇
在0℃，向1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(0.4g，2.23mmol)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(0.25g，6.70mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。在减压下蒸发甲醇。用EtOAc(3×50mL)萃取粗产物，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，获得1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)乙-1-醇的外消旋混合物(250mg，40％产率)。LCMS：m/z，182.1(M+H)；保留时间1.01分钟；柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV。
实施例1324及1325：8-((2S，5R)-4-(1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(200mg，0.67mmol)于乙腈(3mL)中的搅拌溶液中添加碘化(氰基甲基)三甲基鏻(327mg，1.34mmol)、1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)乙-1-醇(122mg，0.67mmol)及DIPEA(0.4mL，2.02mmol)。在微波照射下，在100℃加热反应混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物，获得粗产物，通过制备型HPLC提纯(手性分离方法：柱：Cellulose-4(250×19)mm，5微米，移动相：10mM乙酸铵/MeOH，流量：20mL/min，等度)，获得实施例1324及1325。
实施例1324：(4.7mg，2％产率)；LCMS：m/z，461.2(M+H)；保留时间2.21分钟；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14-8.18(m，1H)，8.05-8.12(m，2H)，7.68-7.72(m，1H)，6.75(d，J＝8.6Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.23(quin，J＝6.2Hz，1H)，4.57-4.64(m，1H)，3.68(q，J＝6.6Hz，1H)，3.52(s，3H)，3.36-3.43(m，2H)，2.98(dd，J＝11.7，3.4Hz，1H)，2.67-2.78(m，2H)，1.25-1.31(m，9H)，1.23(d，J＝6.6Hz，3H)，1.02(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例1325：(2.8mg，1％产率)。LCMS：m/z，461.2(M+H)；保留时间2.24分钟；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.13-8.18(m，1H)，8.04-8.09(m，2H)，7.68(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.6Hz，1H)，6.01(s，1H)，5.17-5.26(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，3.71-3.79(m，1H)，3.48-3.59(m，6H)，2.70-2.80(m，1H)，2.09(dd，J＝12.2，1.5Hz，1H)，1.27-1.29(m，9H)，1.16(d，J＝6.4Hz，3H)，1.07(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例1326及1327
8-((2S，5R)-4-(2-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1326A：3-((2R，5S)-4-(叔丁氧基羰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸
在室温，向(2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.53mmol)于THF(20mL)及水(10mL)中的搅拌溶液中添加单水合氢氧化锂(0.53g，12.67mmol)。搅拌反应混合物16小时。用1.5N HCl水溶液中和反应混合物且用EtOAc(2×100mL)萃取，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到3-((2R，5S)-4-(叔丁氧基羰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸(0.85g，88％产率)。LCMS：m/z，381.3(M+H)；保留时间1.11分钟。[LCMS方法：柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0×50mm)1.7μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20：2min-100：2.3min-100，温度：27℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1326B：(2S，5R)-4-(3-((((E)-氨基(环丙基)亚甲基)氨基)氧基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向3-((2R，5S)-4-(叔丁氧基羰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸(500mg，1.31mmol)于EtOAc(10mL)中的搅拌溶液中添加(E)-N′-羟基环丙烷亚胺代甲酰胺(145mg，1.45mmol)、Et3N(0.37mL，2.63mmol)及1-丙烷膦酸酐(50％于EtOAc中)(1mL，1.58mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。用EtOAc(2×50mL)萃取反应混合物，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，获得呈非对映异构体混合物形式的(2S，5R)-4-(3-((((E)-氨基(环丙基)亚甲基)氨基)氧基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，82％产率)。LCMS：m/z，463.4(M+H)；保留时间1.81分钟。[LCMS方法：柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0×50mm)1.7μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20：2min-100：2.3min-100，温度：27℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1326C：(2S，5R)-4-(2-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向(2S，5R)-4-(3-((((E)-氨基(环丙基)亚甲基)氨基)氧基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(320mg，0.69mmol)于1，4-二噁烷(6mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(0.4mL，2.77mmol)。在微波下，在160℃加热反应混合物1小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂，获得粗产物，通过硅胶快速柱色谱(30％EtOAc/正己烷；24g柱)提纯，得到呈非对映异构体混合物形式的(2S，5R)-4-(2-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(175mg，57％产率)。LCMS：m/z，445.4(M+H)；保留时间2.15分钟。[LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEHC18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM NH4OAc∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM NH4OAc∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.3分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1326D：3-环丙基-5-(2-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙基)-1，2，4-噁二唑
在0℃，向(2S，5R)-4-(2-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.34mmol)于DCM(1mL)中的搅拌溶液中添加2，6-二甲基吡啶(0.24mL，2.02mmol)及TMS-OTf(0.43mL，2.36mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。用DCM(2×30mL)萃取反应混合物，用NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤。合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，浓缩并干燥，得到3-环丙基-5-(2-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙基)-1，2，4-噁二唑(70mg，60％产率)。LCMS：m/z，345.2(M+H)；保留时间1.08分钟及1.11分钟。[LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM NH4OAc∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM NH4OAc∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.3分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
实施例1326及1327：8-((2S，5R)-4-(2-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向3-环丙基-5-(2-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙基)-1，2，4-噁二唑(70mg，0.20mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.15mL，0.81mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(68mg，0.20mmol)。在80℃加热反应混合物4小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂，获得粗产物，通过制备型HPLC提纯(手性分离方法：柱：Cellulose-4(250×4.6)mm，5微米，移动相：0.1％DEA/MeOH，等度)，获得实施例1326及1327。
实施例1326：(14mg，13％产率)；LCMS：m/z，528.2(M+H)；保留时间2.13分钟；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.13-8.17(m，1H)，8.05-8.08(m，1H)，7.33(dd，J＝8.4，5.7Hz，2H)，7.08-7.20(m，2H)，6.01(s，1H)，4.30-4.44(m，1H)，4.00-4.14(m，1H)，3.66-3.76(m，1H)，3.45-3.61(m，6H)，3.10-3.20(m，1H)，2.74-2.82(m，1H)，2.18-2.27(m，1H)，1.97-2.08(m，1H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99-1.02(m，2H)，0.70-0.85(m，2H)。
实施例1327：(3.6mg，3％产率)。LCMS：m/z，528.2(M+H)；保留时间2.10分钟；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02-8.11(m，1H)，7.39(dd，J＝8.1，5.6Hz，2H)，7.13-7.23(m，2H)，6.03(s，1H)，4.20-4.29(m，2H)，3.62-3.72(m，1H)，3.53(s，3H)，3.37-3.45(m，1H)，3.10-3.24(m，3H)，2.75-2.85(m，1H)，1.99-2.07(m，1H)，1.12(d，J＝6.1Hz，3H)，0.99-1.04(m，2H)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H)，0.71-0.87(m，2H)。
实施例1328及1329
8-((2S，5R)-5-乙基-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向(0.125g，0.35mmol)于乙腈(2mL)中的搅拌溶液中添加含8-((2S，5R)-5-乙基-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(0.16g，0.32mmol)的乙腈(2mL)。在室温搅拌反应混合物30分钟。用水淬灭反应。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取反应混合物。用水、盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，获得粗产物，通过制备型HPLC提纯(方法信息：LC条件：柱：Sunfire C18(150mm×19.2mm ID，5u)；移动相A＝10mM AA/水；移动相B＝乙腈∶MeOH；流量18mL/min)，获得实施例1328及1329。
实施例1328：(3.4mg，2.0％产率)。LCMS：m/z＝518.2(M+H)；保留时间2.54分钟[LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.23-8.08(m，2H)，7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，4.22-4.12(m，1H)，4.02-3.91(m，1H)，3.70-3.57(m，4H)，3.11(dd，J＝3.1，11.1Hz，H)，2.31-2.22(m，1H)，1.73-1.51(m，2H)，1.33(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)，0.58(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例1329：(4.4mg，2.6％产率)。LCMS：m/z＝518.2(M+H)；保留时间2.62分钟[LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.20-8.04(m，2H)，7.55(d，J＝7.3Hz，2H)，7.31(br d，J＝7.6Hz，2H)，4.00-3.92(m，1H)，3.91-3.77(m，2H)，3.61(s，3H)，3.17-3.07(m，2H)，3.01-2.91(m，1H)，2.11-2.00(m，1H)，1.81-1.65(m，1H)，1.61-1.47(m，1H)，1.25(br d，J＝6.4Hz，3H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H)，0.79(br t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例1330
8-((2S，5R)-4-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1330A：甲烷磺酸4-(二氟甲氧基)苯甲酯
在0℃，向(4-(二氟甲氧基)苯基)甲醇(0.5g，2.8mmol)于DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.8mL，5.7mmol)及甲烷磺酰氯(0.34mL，4.31mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。用水淬灭反应。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取反应混合物，用水、盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸钠干燥，且在减压下蒸发，获得甲烷磺酸4-(二氟甲氧基)苯甲酯(0.5g，69％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.49-7.35(m，2H)，7.22-7.06(m，2H)，6.77-6.27(m，1H)，4.65-4.53(m，2H)，3.41-3.26(m，3H)。
实施例1330：8-((2S，5R)-4-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向8-((2S，5R)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(0.03g，0.1mmol)于乙腈(2mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.05mL，0.29mmol)及甲烷磺酸4-(二氟甲氧基)苯甲酯(49mg，0.193mmol)。在85℃加热反应混合物过夜。用水淬灭反应。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取反应混合物，用水、盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，获得粗产物，通过制备型HPLC提纯(方法信息：柱：Waters XBridge C18，150mm×19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在21％B保持0分钟，21-65％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃)，获得8-((2S，5R)-4-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(8.3mg，18.2％产率)。LCMS：m/z＝468.2(M+H)；保留时间2.18分钟[LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.19-8.12(m，1H)，8.11-8.04(m，1H)，7.48-6.97(m，5H)，6.09(s，1H)，4.37(br dd，J＝1.0，2.9Hz，1H)，3.73-3.60(m，3H)，3.57-3.44(m，4H)，2.93(dd，J＝3.4，11.5Hz，1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.28(dd，J＝3.3，11.6Hz，1H)，1.79-1.57(m，2H)，1.13(d，J＝6.4Hz，3H)，0.85(t，J＝7.3Hz，3H)。
表56中的实施例为根据实施例1330中所描述的通用程序，用适当醇制备。
表56
实施例1333及1334
8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1333A：N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺
在室温，向2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸(1.0g，5.07mmol)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加1-丙烷膦酸酐(6.34mL，10.15mmol，50％于乙酸乙酯中)，随后添加DIPEA(2.66mL，15.22mmol)及N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.99g，10.15mmol)。搅拌反应混合物5小时。在减压下浓缩反应混合物以移除挥发物且将粗产物溶解于乙酸乙酯(150mL)中，用水(100mL)洗涤，水层用乙酸乙酯(50mL×2)反萃取且合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，获得粗产物，通过硅胶色谱(1-5％甲醇/氯仿；40g柱)提纯，得到N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺(925mg，76％产率)。LCMS：m/z＝241.1(M+H)；保留时间1.17分钟[LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mMNH4OAc∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM NH4OAc∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1333B：(4-氟苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲酮
在0℃，向N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺(500mg，2.08mmol)于四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中添加溴化4-氟苯基镁(4.16mL，4.16mmol，1.0M于THF中)。将反应混合物升温至室温。搅拌反应混合物过夜。用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取反应混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，获得粗产物，通过硅胶色谱(50-100％EA/石油醚；24g柱)提纯，得到(4-氟苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲酮(355mg，62.0％产率)。LCMS：m/z＝276.2(M+H)；保留时间1.86分钟[LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM NH4OAc∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM NH4OAc∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1333C：(4-氟苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲醇
在4-5℃，向(4-氟苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲酮(425mg，1.54mmol)于MeOH(5mL)中的搅拌溶液中逐份添加NaBH4(117mg，3.09mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物以移除挥发物且将粗产物溶解于乙酸乙酯(60mL)中并用水洗涤。将水层用乙酸乙酯(50mL×2)反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，获得粗产物，通过硅胶色谱(50-100％乙酸乙酯/石油醚；24g柱)提纯，得到(4-氟苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲醇(421mg，98％产率)。LCMS：m/z＝276.1(M-H)；保留时间1.57分钟[LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mMNH4OAc∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM NH4OAc∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1333D：4-(氯(4-氟苯基)甲基)-2-(三氟甲基)噻唑
在氮气下，在0℃，经3分钟向(4-氟苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲醇(420mg，1.52mmol)于CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加SOCl2(1.11mL，15.15mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌3小时。在减压下从反应混合物中移除挥发物。将粗产物溶解于DCM中并用水及盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得4-(氯(4-氟苯基)甲基)-2-(三氟甲基)噻唑(471mg)。粗物质不经进一步提纯即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(s，1H)，7.52-7.65(m，2H)，7.19-7.29(m，2H)，6.75(s，1H)。
实施例1333及1334：8-((2S，5R)-4-((4-氟苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(80mg，0.27mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.24mL，1.35mmol)，随后添加4-(氯(4-氟苯基)甲基)-2-(三氟甲基)噻唑(80mg，0.27mmol)并在85℃搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物以移除挥发物并将粗产物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤。用乙酸乙酯(20mL×2)反萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，获得粗产物，通过制备型HPLC提纯(方法信息：柱Cellulose2(250×4.6mm)，5微米；移动相：0.1％DEA/乙腈；等度)，获得实施例1333及1334。
实施例1333：(11mg，7.3％产率)。LCMS：m/z＝557.2(M+H)；保留时间2.33分钟[LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.27(s，1H)，8.18-8.11(m，1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.64(dd，J＝5.7，8.7Hz，2H)，7.13-7.23(m，2H)，6.01(s，1H)，5.07(s，1H)，4.42-4.54(m，1H)，3.71-3.62(m，1H)，3.52(s，4H)，2.96-2.84(m，2H)，2.26-2.17(m，1H)，1.20(d，J＝6.6Hz，3H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例1334：(11mg，7.3％产率)。LCMS：m/z＝557.2(M+H)；保留时间2.35分钟[LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.19-8.12(m，2H)，8.09-8.03(m，1H)，7.73-7.61(m，2H)，7.16-7.26(m，2H)，6.00(s，1H)，5.06(s，1H)，4.64-4.52(m，1H)，3.65-3.56(m，1H)，3.54-3.43(m，4H)，2.97(br dd，J＝2.9，11.2Hz，2H)，2.24(br d，J＝11.5Hz，1H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H)，1.10-1.02(m，3H)。
实施例1335
8-((2S，5R)-4-(双(4-(羟基甲基)苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1335A：4，4′-(((2R，5S)-4-(叔丁氧基羰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)亚甲基)二苯甲酸二甲酯
在室温，向(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.93mmol)于乙腈(6mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.5mL，2.80mmol)及4，4′-(溴亚甲基)二苯甲酸二甲酯(0.373g，1.03mmol)。在85℃加热反应混合物16小时。在减压下从反应混合物中移除挥发物，获得粗产物，通过硅胶柱色谱(24g，12％-17％乙酸乙酯/石油醚)提纯，获得4，4′-(((2R，5S)-4-(叔丁氧基羰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)亚甲基)二苯甲酸二甲酯(140mg，30.2％产率)。LCMS：m/z＝497.2(M+H)；保留时间2.52分钟[LCMS方法：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM NH4OAc∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mMNH4OAc∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1335B：(2S，5R)-4-(双(4-(羟基甲基)苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向4，4′-(((2R，5S)-4-(叔丁氧基羰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)亚甲基)二苯甲酸二甲酯(140mg，0.28mmol)于四氢呋喃(8mL)中的搅拌溶液中添加LiBH4(49.1mg，2.26mmol)及甲醇(0.1mL)。在室温搅拌反应混合物2小时。用水(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取反应混合物，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发，获得粗产物。LCMS：m/z＝441.2(M+H)；保留时间1.75分钟[LCMS方法：柱：Ascentis Express C8(50×2.1mm)2.7μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝0-100％B历时1.5分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1335C：((((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)亚甲基)双(4，1-亚苯基))二甲醇
在室温，向(2S，5R)-4-(双(4-(羟基甲基)苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.23mmol)于DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加含HCl的二噁烷(0.5mL，16.46mmol，4M于二噁烷中)。搅拌反应混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，与DCM及己烷(1∶4)一起湿磨，获得固体产物，经由布氏漏斗过滤，获得(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)亚甲基)双(4，1-亚苯基))二甲醇盐酸盐(82mg，96％)。LCMS：m/z＝341.2(M+H)；保留时间0.44分钟[LCMS方法：柱：Ascentis Express C8(50×2.1mm)2.7μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝0-100％B历时1.5分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV]。
实施例1335：8-((2S，5R)-4-(双(4-(羟基甲基)苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向(((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)亚甲基)双(4，1-亚苯基))二甲醇盐酸盐(0.079g，0.21mmol)于乙腈(6mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.11mL，0.63mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(0.07g，0.21mmol)。在85℃加热反应混合物16小时。反应混合物经由注射器过滤器过滤且在减压下浓缩滤液，获得粗产物，通过制备型HPLC提纯(方法信息：柱：Inersil ODS，250×20mm ID，5μm；移动相A：10mM NH4OAc/水；移动相B：甲醇；梯度：10-100％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：17mL/min)，获得呈淡黄色固体的8-((2S，5R)-4-(双(4-(羟基甲基)苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(54mg，49.0％产率)。LCMS：m/z＝524.2(M+H)；保留时间2.17分钟[LCMS方法：柱：Ascentis Express C8(50×2.1mm)2.7μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝0-100％B历时1.5分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nmUV]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17-8.10(m，1H)，8.09-8.02(m，1H)，7.45-7.55(m，4H)，7.29-7.20(m，4H)，6.01(s，1H)，5.11-5.01(m，2H)，4.62-4.54(m，2H)，4.45-4.38(m，4H)，3.75-3.67(m，1H)，3.55-3.49(m，4H)，3.18-3.09(m，1H)，2.90-2.82(m，1H)，1.35-1.28(m，3H)，1.10-1.01(m，3H)。
实施例1336及1337
8-((2S，5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1336A：6-溴-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰氨基)吡啶甲酸乙酯
在室温，向3-乙酰氨基-6-溴吡啶甲酸乙酯(1.0g，3.48mmol)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(3.40g，10.45mmol)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.705mL，6.97mmol)。搅拌反应混合物16小时。用(100mL)水淬灭反应。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取反应混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，获得粗产物，通过硅胶色谱(24g，使用40％-60％乙酸乙酯/石油醚)提纯，获得6-溴-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰氨基)吡啶甲酸乙酯(1.1g，78％产率)。LCMS：m/z＝409.0(M+H)；保留时间1.53分钟[LCMS方法：柱-Luna 3.0 C18(2)LC柱(20×4.0mm)Mercury MS TM；移动相A：10mM NH4OAc/水∶ACN(98∶2)；移动相B：10mM NH4OAc/水∶ACN(2∶98)；梯度＝15-100％B历时2.5分钟，接着在100％B保持2.6分钟；流量：1.5mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1336B：6-溴-4-羟基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1，5-萘啶-2(1H)-酮
在-78℃，经10分钟向6-溴-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰氨基)吡啶甲酸乙酯(0.2g，0.49mmol)于四氢呋喃(6mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含KHMDS(1.57mL，1.57mmol，1M于THF中)的THF(3mL)。在0℃搅拌反应混合物1小时。用水(15mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤混合物。收集水层，用1.5N HCl酸化以将pH值调节至约3.0并搅拌15分钟。所得粗产物经由布氏漏斗过滤，获得6-溴-4-羟基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1，5-萘啶-2(1H)-酮(110mg，62.0％产率)。LCMS：m/z＝361.0(M+H)；保留时间0.99分钟[LCMS方法：柱-Luna 3.0C18(2)LC柱(20×4.0mm)Mercury MS TM；移动相A：10mM NH4OAc/水∶ACN(98∶2)；移动相B：10mM NH4OAc/水∶ACN(2∶98)；梯度＝15-100％B历时2.5分钟，接着2.6分钟在100％B保持；流量：1.5mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1336C：三氟甲烷磺酸6-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯
在0℃，向6-溴-4-羟基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1，5-萘啶-2(1H)-酮(0.3g，0.831mmol)于DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.347mL，2.492mmol)及DMAP(10.15mg，0.083mmol)，随后添加三氟甲烷磺酸酐(0.281mL，1.661mmol)。在室温搅拌反应混合物1.5小时。接着用水(50mL)淬灭反应混合物并用DCM(3×50mL)萃取，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，获得三氟甲烷磺酸6-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(350mg，85％产率)。粗物质不经进一步提纯即用于下一步骤。LCMS：m/z＝493.0(M+2)；保留时间2.13分钟[LCMS方法：柱-Luna 3.0 C18(2)LC柱(20×4.0mm)Mercury MS TM；移动相A：10mM NH4Oac/水∶ACN(98∶2)；移动相B：10mM NH4OAc/水∶ACN(2∶98)；梯度＝15-100％B历时2.5分钟，接着在100％B保持2.6分钟；流量：1.5mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1336D：4-(((2R，5S)-4-(6-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)苯甲腈
向4-(((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)苯甲腈，TFA(310mg，0.71mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.37mL，2.13mmol)。搅拌反应混合物5分钟并添加三氟甲烷磺酸6-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(350mg，0.71mmol)且在85℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩，获得粗化合物，通过硅胶色谱(24g，使用34％-40％乙酸乙酯/石油醚)提纯，获得4-(((2R，5S)-4-(6-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)苯甲腈(120mg，25.4％产率)。LCMS：m/z＝666.0(M+H)；保留时间2.62分钟[LCMS方法：柱-Luna 3.0 C18(2)LC柱(20×4.0mm)Mercury MS TM；移动相A：10mMNH4OAc/水∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM NH4OAc/水∶乙腈(2∶98)；梯度＝15-100％B历时2.5分钟，接着在100％B保持2.6分钟；流量：1.5mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1336E：8-((2S，5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-(4-甲氧基苯甲基)-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向4-(((2R，5S)-4-(6-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)苯甲腈(140mg，0.21mmol)于NMP(5mL)中的搅拌溶液中添加锌(2.8mg，0.04mmol)、dppf(7.0mg，0.013mmol)及氰化锌(49mg，0.42mmol)。将反应混合物在N2下除气，添加Pd2(dba)3(19mg，0.02mmol)，并在90℃加热反应混合物16小时。用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取两次，合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发，获得粗产物，通过硅胶色谱(24g，使用10％-50％乙酸乙酯/石油醚)提纯，获得8-((2S，5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-(4-甲氧基苯甲基)-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(105mg，37％产率)。LCMS：m/z＝613.2(M+H)；保留时间1.09分钟[LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μm，移动相A：10mM NH4OAc∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM NH4OAc∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV。
实施例1336及1337：8-((2S，5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在0℃，向8-((2S，5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-(4-甲氧基苯甲基)-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(50mg，0.082mmol)于TFA(0.5mL，6.49mmol)中的溶液中添加三氟甲磺酸(0.2mL，2.252mmol)。在室温搅拌反应混合物4小时。将反应混合物倒入10％NaHCO3水溶液中且用二氯甲烷(2×20mL)萃取两次。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗产物，通过制备型HPLC(方法信息：柱：Cellulose-4(150×19)mm-5μm；移动相A＝10mM乙酸铵/MeOH；流量＝20mL/min)提纯以获得实施例1336及1337。
实施例1336：(9mg，22％产率)。LCMS：m/z＝491.2(M-H)；保留时间2.94min[LCMS方法：柱：Kinetex XB-C18(3×75mm)，2.6μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.69-11.44(m，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80-7.81(m，4H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.10-7.20(m，2H)，5.84(s，1H)，4.82(s，1H)，4.68-4.53(m，1H)，3.78-3.66(m，1H)，3.55(dd，J＝3.3，12.8Hz，1H)，3.03(dd，J＝2.8，5.3Hz，1H)，2.85(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，2.37-2.27(m，1H)，1.30(d，J＝6.5Hz，3H)，1.06(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例1337：(8mg，19.3％产率)。LCMS：m/z＝493.2(M+H)；保留时间2.95min[LCMS方法：柱：Kinetex XB-C18(3×75mm)，2.6μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70-7.82(m，5H)，7.60-7.67(m，2H)，7.13-7.22(m，2H)5.84(s，1H)，4.82(s，1H)，4.67-4.56(m，1H)，3.78-3.65(m，1H)，3.59-3.50(m，1H)，3.08-3.01(m，1H)，2.85(dd，J＝3.8，11.8Hz，1H)，2.36-2.28(m，1H)，1.30(d，J＝6.5Hz，3H)，1.06(d，J＝6.5Hz，3H)。
使用适合的经取代的哌嗪及卤代苯甲基/α-甲基苯甲基/二苯甲基，根据实施例337及340中描述的通用程序制备表57中的实施例。当反应得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表57
使用适合的苯甲基溴/苯甲基氯，根据关于中间体1155D所描述的通用方法制备表58中的实施例。当反应得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表58
实施例1393及1394
8-((2S，5S)-4-((3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1393A：(2S，5S)-4-(2-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向(2S，5S)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.17mmol)于无水乙腈(10mL)中的溶液中添加2-溴-2-(4-氟苯基)乙酸乙酯(624mg，2.39mmol)及DIPEA(1.14mL，6.51mmol)。将反应混合物加热至85℃维持16小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩，获得粗产物，使用0-10％MeOH/CHCl3作为洗脱剂通过24g硅胶色谱提纯，获得(2S，5S)-4-(2-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(755mg，85％产率)。LCMS：m/z，412.3(M+H)；保留时间1.97及2.01min。LC-MS方法：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0×50mm)，1.7μm；移动相A：10mM乙酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM乙酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20％-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.2分钟，流量0.7mL/min。
中间体1393B：2-((2S，5S)-4-(叔丁氧基羰基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸
在0℃，向NaH(48.7mg，1.22mmol，60％w/w)于DMF(5.0mL)的经搅拌悬浮液中添加(2S，5S)-4-(2-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.61mmol)。在30分钟后，添加MeI(0.08mL，1.22mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。用冰水(10mL)淬灭反应物。在乙酸乙酯(100mL)中萃取反应混合物，分离有机层，经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发，获得2-((2S，5S)-4-(叔丁氧基羰基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸的钠盐(220mg，85％产率)。LCMS：m/z，397.2(M+H)；保留时间0.33min。LC-MS方法：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0×50mm)，1.7μm；移动相A：10mM乙酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM乙酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20％-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.2分钟，流量0.7mL/min。
中间体1393C：(2S，5S)-4-((3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向2-((2S，5S)-4-(叔丁氧基羰基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸(200mg，0.5mmol)、(Z)-N′-羟基环丙烷亚胺代甲酰胺(101mg，1.01mmol)于DMF(8.0mL)中的搅拌溶液中添加BOP(335mg，0.76mmol)及三乙胺(0.21mL，1.51mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时且加热至110℃维持16小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩，得到粗化合物，使用0-100％乙酸乙酯/石油醚，使用12g硅胶快速色谱提纯，在减压下浓缩含有产物的洗脱级分，得到(2S，5S)-4-((3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(155mg，67％产率)。LCMS：m/z，461.2(M+H)；保留时间1.30min。LC-MS方法：柱-AQUITY UPLC BEH C18(3.0×50mm)，1.7μm；移动相A：10mM乙酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM乙酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20％-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.2分钟，流量0.7mL/min。
中间体1393D：3-环丙基-5-((4-氟苯基)((2S，5S)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑，TFA
向(2S，5S)-4-((3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.24mmol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.3mL，3.89mmol)。在室温搅拌混合物4小时。在减压下移除溶剂，得到3-环丙基-5-((4-氟苯基)((2S，5S)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑的TFA盐(85mg，75％产率)。LCMS：m/z，361.2(M+H)；保留时间1.21及1.28min。LC-MS方法：柱-AQUITY UPLCBEH C18(3.0×50mm)，1.7μm；移动相A：10mM乙酸铵水溶液∶乙腈(98∶2)；移动相B：10mM乙酸铵水溶液∶乙腈(2∶98)；梯度：20％-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.2分钟，流量0.7mL/min。
实施例1393及1394：8-((2S，5S)-4-((3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向3-环丙基-5-((4-氟苯基)((2S，5S)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑(70mg，0.19mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(64.7mg，0.19mmol)及DIPEA(0.1mL，0.58mmol)。在85℃加热反应混合物16小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下蒸发，得到粗产物，相继通过制备型HPLC及手性HPLC(手性HPLC方法：柱：Cellulose-2(250×4.6mm)，5μm，移动相：0.1％DEA/MeOH∶乙腈(50∶50)，流量：1.0mL/min)提纯，得到实施例1393及1394。
实施例1393：(4.2mg，4.0％产率)：LCMS：m/z，544.3(M+H)；保留时间2.11min；LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.19-8.13(m，1H)，8.11-8.02(m，1H)，7.64-7.51(m，2H)，7.30-7.17(m，2H)，6.07(s，1H)，5.50(s，1H)，4.54-4.40(m，1H)，3.86-3.71(m，2H)，3.63-3.48(m，5H)，3.11(s，3H)，3.03-2.94(m，1H)，2.87(dd，J＝3.5，11.6Hz，1H)，2.37(dd，J＝3.5，11.6Hz，1H)，2.18-2.10(m，1H)，1.14-1.05(m，5H)，0.95-0.81(m，2H)。
实施例1394：(5.0mg，4.6％产率)：LCMS：m/z，544.3(M+H)；保留时间2.11min；LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.20-8.12(m，1H)，8.10-7.98(m，1H)，7.56-7.44(m，2H)，7.29-7.15(m，2H)，6.03(s，1H)，5.58(s，1H)，4.57-4.44(m，1H)，3.77(brd，J＝11.2Hz，1H)，3.63(dd，J＝6.1，9.8Hz，1H)，3.56-3.45(m，5H)，3.25(dd，J＝3.4，11.7Hz，1H)，3.15-3.08(m，1H)，3.00(s，3H)，2.29(dd，J＝2.4，11.7Hz，1H)，2.18-2.10(m，1H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)，1.07(dd，J＝2.0，8.3Hz，2H)，0.94-0.80(m，2H)。
使用适合的苯甲基溴/苯甲基氯，根据实施例1393及1394中描述的通用程序制备表59中的实施例。当反应得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表59
实施例1405及1406
8-((2S，5S)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1405A：(2S，5S)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向(2S，5S)-5-(羟基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.48mmol)于THF(8mL)中的溶液中添加NaH(57mg，1.43mmol，60％w/w)。在5分钟之后，添加1-溴-2-甲氧基乙烷(75mg，0.53mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。将反应混合物冷却至0℃，用冰冷的水淬灭且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩，获得粗产物，通过硅胶快速柱色谱(5-10％MeOH/DCM；12g柱)提纯，得到(2S，5S)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的非对映异构混合物(100mg，44％产率)。LCMS：m/z，477.8(M+H)；保留时间1.53及1.55min。[LCMS方法：柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20：2min-100：2.3min-100，温度：27℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1405B：(2S，5S)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-5-甲基-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪，HCl
在0℃，向(2S，5S)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加4NHCl/二噁烷(0.3mL，1.05mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物，获得(2S，5S)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-5-甲基-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪盐酸盐的非对映异构混合物(65mg，76％产率)。LCMS：m/z，377.2(M+H)；保留时间1.27及1.36min。[LCMS方法：柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0×50mm)1.7μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20：2min-100：2.3min-100，温度：27℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
实施例1405及1406：8-((2S，5S)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向(2S，5S)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-5-甲基-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪盐酸盐(80mg，0.19mmol)于乙腈(8mL)中的溶液中相继添加碳酸氢钠(148mg，1.76mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(59mg，0.18mmol)。在80℃加热反应混合物14小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂，获得产物的非对映异构混合物，通过制备型HPLC(手性分离方法：柱：Cellulose-5(250×19)mm，5微米，移动相：0.1％DEA/MeOH，流量：20mL/min，等度)进一步提纯，得到实施例1405及1406。
实施例1405：(7.5mg，7％产率)；LCMS：m/z，560.3(M+H)；保留时间2.32min；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16-8.19(m，1H)，8.06-8.10(m，1H)，7.51-7.56(m，2H)，7.34(d，J＝7.8Hz，2H)，6.04(s，1H)，4.60-4.74(m，1H)，3.90-4.05(m，1H)，3.58-3.73(m，2H)，3.34-3.55(m，6H)，3.23(br d，J＝1.0Hz，3H)，3.08(s，3H)，2.91-3.00(m，1H)，2.76-2.86(m，2H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例1406：(5.4mg，5％产率)。LCMS：m/z，560.3(M+H)；保留时间2.33min；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.04-8.10(m，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32(d，J＝7.8Hz，2H)，6.08(s，1H)，4.39-4.59(m，1H)，3.78-3.95(m，2H)，3.50-3.72(m，6H)，3.43-3.50(m，1H)，3.35-3.40(m，2H)，3.29-3.33(m，2H)，3.14(s，3H)，2.75(dd，J＝11.9，3.8Hz，1H)，2.25(dd，J＝11.9，3.8Hz，1H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H)，1.06(d，J＝6.6Hz，3H)。
使用适合的苯甲基溴/苯甲基氯，根据关于实施例1170及1171所描述的通用程序制备表60中的实施例。当反应得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表60
实施例1410
N-(((2S，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺
中间体1410A：(2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向(2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(620mg，1.43mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中相继添加Et3N(0.6mL，4.3mmol)及DMAP(9mg，0.07mmol)以及甲磺酰氯(0.23mL，2.87mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。用水淬灭反应物。将反应混合物用DCM(2×30mL)萃取，用水、盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到(2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(650mg，89％产率)。LCMS：m/z，511.2(M+H)；保留时间1.24min。[LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)，1.7μm，移动相A：10mM NH4OAc∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM NH4OAc∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.3分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1410B：(2S，5S)-5-(叠氮基甲基)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向(2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.17mmol)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加TBAI(43mg，0.12mmol)及(2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.18mmol)。在80℃加热反应混合物16小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩溶剂，得到粗产物，通过硅胶快速柱色谱(3-5％MeOH/DCM；12g柱)提纯，得到(2S，5S)-5-(叠氮基甲基)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，93％产率)。LCMS：m/z，458.2(M+H)；保留时间2.26min。[LCMS方法：柱：WatersAcquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)，1.7μm，移动相A：10mM NH4OAc∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM NH4OAc∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.3分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1410C：(2S，5R)-5-(氨基甲基)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向(2S，5S)-5-(叠氮基甲基)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.44mmol)于THF(8mL)及水(4mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(345mg，1.31mmol)。在65℃加热反应混合物16小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂，得到(2S，5R)-5-(氨基甲基)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其未经进一步提纯即用于下一步骤中。LCMS：m/z，432.3(M+H)；保留时间1.81min。[LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)，1.7μm，移动相A：10mM NH4OAc∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM NH4OAc∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.3分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1410D：(2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基-5-(甲基磺酰氨基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向(2S，5R)-5-(氨基甲基)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)于DCM(4mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.08mL，0.46mmol)及甲磺酰氯(0.03mL，0.35mmol)。搅拌反应混合物3小时。用水淬灭反应物。将反应混合物用EtOAc(2×30mL)萃取，用水及盐水洗涤，合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗产物(2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基-5-(甲基磺酰氨基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg)。LCMS：m/z，510.1(M+H)；保留时间2.04min。[LCMS方法：柱：WatersAcquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)，1.7μm，移动相A：10mM NH4OAc∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM NH4OAc∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.3分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1410E：N-(((2S，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺盐酸盐
在0℃，向(2S，5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基-5-(甲基磺酰氨基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.20mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加4M HCl(于二噁烷中)(1mL，3.92mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。在减压下移除溶剂，得到N-(((2S，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺盐酸盐，其未经进一步提纯即用于下一步骤中。LCMS：m/z，410.2(M+H)；保留时间1.23min。[LCMS方法：柱：WatersAcquityUPLC BEH C18(2.1×50mm)，1.7μm，移动相A：10mM NH4OAc∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mMNH4OAc∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.3分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
实施例1410：N-(((2S，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺
在室温，向N-(((2S，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺(100mg，0.24mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.2mL，1.22mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(81mg，0.24mmol)。将反应混合物在80℃加热3小时，且接着冷却至室温。在减压下移除溶剂，得到粗产物，通过制备型HPLC提纯。柱：Waters XBridge C18，150mm×19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在40％B保持3分钟，40-61％B历时15分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温度：25℃。合并含有产物的洗脱级分且通过离心蒸发干燥，得到N-(((2S，5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺(8.4mg，6％产率)。LCMS：m/z，593.2(M+H)；保留时间2.06min；LCMS方法：柱：XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06-8.10(m，1H)，7.50-7.63(m，4H)，7.10-7.19(m，4H)，6.72-6.83(m，1H)，6.09(s，1H)，5.03(s，1H)，4.95(br s，1H)，3.53(s，3H)，3.44-3.50(m，1H)，3.33-3.43(m，2H)，3.24-3.31(m，1H)，2.90-3.03(m，2H)，2.65(s，3H)，2.34-2.40(m，1H)，1.16(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例1411及1412
8-((2S，5R)-5-(氰基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1411A：(2S，5S)-5-(羟基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向(2S，5S)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.34mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠(0.37g，4.34mmol)及1-(1-溴乙基)-4-(三氟甲氧基)苯(1.2g，4.34mmol)。在85℃加热反应混合物14小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下移除溶剂，用EtOAc(2×100mL)萃取且用水洗涤。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到粗产物，用0-7％MeOH/DCM洗脱，使用24g硅胶柱通过硅胶柱色谱提纯，得到(2S，5S)-5-(羟基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的非对映异构混合物(1.0g，55％产率)。LCMS：m/z，419.3(M+H)；保留时间2.35min。[LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)，1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.2分钟；温度：50℃：流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1411B：((2S，5S)-5-甲基-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-2-基)甲醇盐酸盐
在0℃，向(2S，5S)-5-(羟基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.48mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加HCl(4N于二噁烷中)(0.6mL，2.39mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。在减压下移除溶剂且干燥，得到((2S，5S)-5-甲基-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-2-基)甲醇盐酸盐的非对映异构混合物(130mg，85％产率)。LCMS：m/z，319.1(M+H)；保留时间1.06及1.15min。[LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)，1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.2分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1411C：8-((2S，5S)-5-(羟基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向((2S，5S)-5-甲基-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-2-基)甲醇，HCl(400mg，1.26mmol)于乙腈(8mL)中的搅拌溶液中相继添加DIPEA(0.7mL，3.75mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(420mg，1.26mmol、)。在80℃加热反应混合物14小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂，得到粗产物，相继用40-100％EtOAc/己烷及0-10％MeOH/CHCl3洗脱，使用24g快速柱通过硅胶柱色谱提纯，得到8-((2S，5S)-5-(羟基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈的非对映异构混合物(400mg，64％产率)。LCMS：m/z，502.4(M+H)；保留时间1.86min。[LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(3.0×50mm)，1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.3分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
实施例1411及1412：8-((2S，5S)-5-(氯甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在0℃，向8-((2S，5S)-5-(羟基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(500mg，1.00mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中相继添加TEA(0.42mL，2.99mmol)、甲磺酰氯(0.16mL，1.99mmol)及4-二甲基氨基吡啶(12mg，0.10mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物用DCM(2×50mL)萃取，用水、盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥。在减压下移除溶剂，得到8-((2S，5S)-5-(氯甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈的非对映异构混合物(450mg，87％产率)。LCMSm/z，520.2(M+H)；保留时间2.20及2.23min。[LCMS方法：柱：AQUITY UPLC BEH C18(3.0×50mm)，1.7μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，方法：％B：0min-20：2min-100：2.3min-100，温度：27℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
在室温，向8-((2S，5S)-5-(氯甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(100mg，0.19mmol)于DMSO(5mL)中的搅拌溶液中添加KCN(63mg，0.96mmol)。在70℃加热反应混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(2×50mL)萃取且用水洗涤。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且浓缩，得到粗产物，通过制备型HPLC(手性分离方法：柱：Cellulose-5(250×19)mm，5微米，移动相：0.1％DEA/MeOH，流量：20mL/min，等度)提纯，得到实施例1411及1412。
实施例1411：(12.2mg，12％产率)；LCMS：m/z，511.2(M+H)；保留时间2.2min；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.22-8.16(m，1H)，8.13-8.07(m，1H)，7.63-7.52(m，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，6.10(s，1H)，4.84-4.75(m，1H)，3.95-3.88(m，1H)，3.55(s，3H)，3.44(br s，2H)，3.10-3.03(m，1H)，3.02-2.80(m，4H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例1412：(18mg，18％产率)。LCMS：m/z，511.2(M+H)；保留时间2.20min；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.20-8.14(m，1H)，8.12-8.06(m，1H)，7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，6.14(s，1H)，4.54(br dd，J＝2.9，6.4Hz，1H)，3.83-3.73(m，2H)，3.73-3.61(m，2H)，3.55(s，3H)，3.06-2.95(m，1H)，2.88-2.80(m，1H)，2.74(dd，J＝3.4，12.2Hz，1H)，2.20(dd，J＝2.3，12.1Hz，1H)，1.35(d，J＝6.4Hz，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例1413及1414
8-((2S，5R)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向8-((2S，5S)-5-(氯甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(100mg，0.19mmol)于乙腈(3mL)中的搅拌溶液中相继添加碳酸钾(80mg，0.58mmol)、碘化钾(54mg，0.33mmol)、二甲胺盐酸盐(24mg，0.29mmol)。在70℃加热反应混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，经由注射器过滤器过滤且在减压下浓缩滤液，得到粗产物，通过制备型HPLC(手性分离方法：柱：Cellulose-5(250×19)mm，5微米，移动相：0.1％DEA/MeOH，流量：20mL/min，等度)提纯，得到实施例1413及1414。
实施例1413：(14mg，13％产率)；LCMS：m/z，529.3(M+H)；保留时间2.16min；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.11-8.20(m，1H)，8.03-8.10(m，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.31-7.40(m，2H)，6.08(s，1H)，4.70-4.81(m，1H)，3.91-4.00(m，1H)，3.58-3.68(m，1H)，3.52(s，3H)，3.35-3.43(m，1H)，2.87-2.97(m，1H)，2.74-2.83(m，1H)，2.65-2.73(m，1H)，2.10-2.23(m，1H)，1.84(br s，6H)，1.28-1.25(m，6H)，(1H可能已被水分峰遮蔽)。
实施例1414：(21mg，20％产率)。LCMS：m/z，529.3(M+H)；保留时间2.17min；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.12-8.17(m，1H)，8.04-8.08(m，1H)，7.49-7.54(m，2H)，7.32(d，J＝7.8Hz，2H)，6.16(s，1H)，4.49-4.57(m，1H)，3.78-3.87(m，2H)，3.49-3.66(m，4H)，3.30-3.32(m，2H，被水分峰遮蔽)，2.58-2.79(m，2H)，1.99-2.28(m，7H)，1.34(d，J＝5.4Hz，3H)，1.11(d，J＝5.4Hz，3H)。
使用适合的胺，根据关于实施例1413及1414所描述的通用程序制备表61中的实施例。当反应得到非对映异构体混合物时，在最后阶段利用制备型色谱或制备型手性色谱来分离混合物。在新形成的碳-氮键处不指定绝对立体化学。
表61
实施例1419及1420
8-((2R，5R)-2-(羟基甲基)-5-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1419A：(2R，5R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向(2R，5R)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.43mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.8mL，4.34mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(145mg，0.43mmol)。在80℃加热反应混合物3小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂，得到粗产物，通过快速柱色谱(柱：12g二氧化硅；溶剂操作：2-3％MeOH(10％NH4OH/氯仿)提纯)，得到(2R，5R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，67％产率)。LCMS：m/z，414.2(M+H)；保留时间1.36min。[LCMS方法：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18(2.1×50mm)，1.7μm，移动相A：10mM NH4OAc∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM NH4OAc∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-100％B历时2分钟，接着在100％B保持0.3分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1419B：8-((2R，5R)-2-(羟基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA盐
在0℃，向(2R，5R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.17mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(0.07mL，0.85mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。在减压下移除溶剂且干燥，得到8-((2R，5R)-2-(羟基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈的TFA盐(48mg，69％产率)。LCMS：m/z，314.2(M+H)；保留时间0.63min；柱：Waters AcquityUPLC BEH C18(2.1×50mm)，1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV。
实施例1419及1420：8-((2R，5R)-2-(羟基甲基)-5-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向8-((2R，5R)-2-(羟基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA盐(80mg，0.25mmol)于乙腈(5mL)中的经搅拌悬浮液中添加碳酸氢钠(65mg，0.75mmol)及1-(1-溴乙基)-4-(三氟甲氧基)苯(69mg，0.25)且在80℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂，得到粗产物，通过制备型HPLC(方法：柱：Sunfire C18(150×19)mm，5μm，移动相A：0.1％DEA/ACN，移动相B：0.1％DEA/IPA，梯度＝0-50％B历时12分钟，流量：20mL/min)提纯，得到实施例1419及1420。
实施例1419：(3.2mg，2％产率)；LCMS：m/z，502.3(M+H)；保留时间2.11min；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.19-8.14(m，1H)，8.10-8.00(m，1H)，7.57-7.46(m，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，6.00(s，1H)，4.79-4.67(m，1H)，4.65-4.59(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.77-3.63(m，2H)，3.52(s，3H)，3.30(dd，J＝2.6，4.0Hz，1H)，3.09(br d，J＝11.2Hz，1H)，2.92(dd，J＝3.7，11.7Hz，1H)，2.79-2.70(m，1H)，1.25(d，J＝6.4Hz，3H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例1420：(3.1mg，2％产率)。LCMS：m/z，502.3(M+H)；保留时间2.12min；柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.19-8.14(m，1H)，8.10-8.00(m，1H)，7.57-7.46(m，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，6.00(s，1H)，4.79-4.67(m，1H)，4.65-4.59(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.77-3.63(m，2H)，3.52(s，3H)，3.30(dd，J＝2.6，4.0Hz，1H)，3.09(br d，J＝11.2Hz，1H)，2.92(dd，J＝3.7，11.7Hz，1H)，2.79-2.70(m，1H)，1.25(d，J＝6.4Hz，3H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例1421
8-((2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1421A：(2R，5R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向NaH(20mg，0.48mmol，60％w/w)于THF(4mL)中的经搅拌悬浮液中添加(2R，5R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.24mmol)。在5分钟之后，添加MeI(0.03mL，0.48mmol)。在室温搅拌反应混合物4小时。用冰冷的水淬灭反应物。将反应混合物用EtOAc(2×30mL)萃取，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到(2R，5R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，97％产率)。LCMS：m/z，428.4(M+H)；保留时间1.63min；柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)，1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV。
中间体1421B：8-((2R，5R)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈，TFA盐
在0℃，向(2R，5R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.19mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(0.07mL，0.94mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。在减压下移除溶剂且干燥，得到8-((2R，5R)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈的TFA盐(45mg，74％产率)。LCMS：m/z，328.2(M+H)；保留时间0.78min；柱：WatersAcquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)，1.7μm，移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV。
实施例1421∶8-((2R，5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向8-((2R，5R)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈TFA(30mg，0.09mmol)于乙腈(5mL)中的经搅拌悬浮液中添加DIPEA(0.5mL，0.28mmol)及4，4′-(溴亚甲基)双(氟苯)(26mg，0.09mmol)。在80℃加热反应混合物14小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂，得到粗产物，通过制备型HPLC(柱：Waters XBridge C18，150mm×19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在15％B保持0分钟，15-55％B历时25分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃)提纯，得到8-((2S，5R)-4-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(4.3mg，6％产率)。LCMS：m/z，530.1(M+H)；保留时间1.82min；[LCMS方法：柱：XBridge BEHXP C18(50×2.1mm)，2.5μm；移动相A：95％水∶5％乙腈；10mM乙酸铵；移动相B：5％水∶95％乙腈；10mM乙酸铵；流量：1.1mL/min；温度：50℃；时间(min)：0-3；％B：0-100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15-8.12(m，1H)，8.08-8.04(m，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.54(dd，J＝5.5，8.8Hz，2H)，7.18-7.14(m，2H)，7.13-7.09(m，2H)，6.01(s，1H)，4.83-4.77(m，1H)，4.69(s，1H)，3.84-3.77(m，1H)，3.75-3.69(m，1H)，3.54-3.57(m，1H)，3.52(s，3H)，3.13(s，3H)，3.05-3.09(m，1H)，3.05-3.09(m，1H)，2.83-2.80(m，1H)，1.02(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例1422
8-((2S，5R)-4-((4-氰基噻吩-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(0.03g，0.101mmol)于乙腈(4mL)中的溶液中添加DIEA(0.039mL，0.222mmol)及5-(氯甲基)噻吩-3-甲腈(0.016g，0.101mmol)。封盖反应容器且在80℃加热过夜。通过LC-MS(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm柱，0-100％B；2分钟梯度，3分钟运行时间，流量：0.8mL/min(溶剂A：90％水、10％甲醇、0.1％TFA；溶剂B：10％水、90％甲醇、0.1％TFA)监测反应进程。浓缩反应混合物且使残余物再溶解于甲醇中，且通过反相HPLC提纯，得到8-((2S，5R)-4-((4-氰基噻吩-2-基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(6.9mg，17％产率)。LC-MS：显示419处的(M+H)峰；Rt：1.17min。
粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在31％B保持零分钟，31-71％B历时20分钟，接着在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。产物产量为6.9mg，且其根据LCMS分析的估计纯度为96％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。QC的条件为如先前所提及的条件1及2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.19-8.13(m，1H)，8.11-8.04(m，1H)，7.90(dd，J＝7.2，1.7Hz，2H)，7.58-7.48(m，3H)，7.00(s，1H)，6.12(s，1H)，4.34-4.20(m，1H)，3.98-3.80(m，2H)，3.63-3.53(m，2H)，3.47(br dd，J＝7.0，1.9Hz，2H)，3.05(br dd，J＝11.0，3.1Hz，2H)，2.55(s，1H)，2.43(br dd，J＝11.4，3.7Hz，1H)，1.16(dd，J＝6.2，3.5Hz，6H)。
使用实施例1422中描述的通用方法，由(R)-7-氟-5-甲基-8-(3-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈制备表62中的实施例。
表62
实施例1439及1440
8-((2S，5R)-4-(1-(4-(环丙基甲氧基)苯基)丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1439A：4-(环丙基甲氧基)苯甲醛
在室温，向4-羟基苯甲醛(3g，24.57mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中添加(溴甲基)环丙烷(3.65g，27.0mmol)及碳酸钾(6.79g，49.1mmol)。封盖反应瓶且在80℃加热过夜。通过LC-MS(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm柱，0-100％B；2分钟梯度，3分钟运行时间，流量：0.8mL/min(溶剂A：90％水、10％甲醇、0.1％TFA；溶剂B：10％水、90％甲醇、0.1％TFA)监测反应进程。过滤且浓缩反应混合物。使残余物再溶解于二氯甲烷中且使用40gISCO柱及用己烷、乙酸乙酯梯度(100∶0至20∶80，500mL)洗脱，通过硅胶色谱提纯。浓缩所需洗脱级分，得到4-(环丙基甲氧基)苯甲醛(3.62g，20.54mmol，84％产率)。LC-MS：177处的(M+H)峰，Rt＝0.9min。
中间体1439B：1-(4-(环丙基甲氧基)苯基)丙-1-醇
向冰冷的4-(环丙基甲氧基)苯甲醛(3.2g，18.16mmol)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加溴化乙基镁(7.57mL，22.70mmol)(M于Et2O中)。在室温搅拌反应混合物2小时。通过LC-MS(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm柱，0-100％B；2分钟梯度运行时间，流量：0.8mL/min(溶剂A：100％水、0.1％TFA；溶剂B：100％乙腈、0.1％TFA)监测反应进程。未观测到起始物质。用NH4Cl饱和水溶液淬灭反应物。用乙酸乙酯稀释反应混合物。有机相用水、盐水洗涤且干燥(MgSO4)。旋转蒸发滤液且使用40gISCO柱及用己烷、乙酸乙酯梯度(100∶0至0∶100，500mL)洗脱，通过硅胶色谱提纯残余物。浓缩所需洗脱级分，得到1-(4-(环丙基甲氧基)苯基)丙-1-醇(3.29g，15.95mmol，88％产率)。1H NMR(499MHz，氯仿-d)δ7.28-7.23(m，2H)，6.92-6.87(m，2H)，4.54(t，J＝6.7Hz，1H)，3.81(d，J＝6.8Hz，2H)，1.96(s，1H)，1.88-1.69(m，2H)，1.33-1.25(m，1H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)，0.70-0.63(m，2H)，0.40-0.33(m，2H)。
实施例1439及1440：8-((2S，5R)-4-(1-(4-(环丙基甲氧基)苯基)丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(0.05g，0.168mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加1-(4-(环丙基甲氧基)苯基)丙-1-醇(0.052g，0.252mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(0.082g，0.336mmol)及亨尼格碱(0.147mL，0.841mmol)。密封反应瓶且在110℃加热过夜。通过LC-MS(Acquity UPLC BEHC18，2.1×50mm，1.7μm柱，0-100％B；2分钟梯度运行时间，流量：0.8mL/min(溶剂A：100％水、0.1％TFA；溶剂B：100％乙腈、0.1％TFA)监测反应进程。观测到一些产物形成及起始物质。接着，添加1.5当量乙醇、2.0当量碘化鏻及5.0当量DIEA且再继续加热16小时。LC-MS显示更多的产物。将反应混合物冷却至室温，浓缩且使残余物再溶解于DMF中。过滤混合物且根据与如先前所提及相同的条件通过反相HPLC提纯。合并含有产物的洗脱级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例1439(1.4mg)且其根据LCMS分析的估计纯度为100％。Rt＝1.66min，Obs MS离子：486.08。实施例1440的第二峰产量为1.5mg，且其根据LCMS分析的估计纯度为97％。Rt＝1.74min，观测MS离子：486.12。QC条件1及2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83-7.77(m，1H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，5.74(s，1H)，4.13(br dd，J＝3.2，1.5Hz，1H)，3.54(d，J＝6.9Hz，2H)，3.27(br s，2H)，3.01(br dd，J＝9.3，3.1Hz，1H)，2.45(br dd，J＝11.7，3.2Hz，1H)，2.31(s，4H)，1.92-1.84(m，1H)，1.70-1.58(m，1H)，1.30-1.18(m，1H)，1.03-0.92(m，1H)，0.88(br d，J＝6.5Hz，3H)，0.83(d，J＝6.5Hz，3H)，0.42-0.26(m，5H)，0.13-0.01(m，2H)。
使用实施例1439及1440的通用方法，由8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈制备表63中的实施例。
表63
实施例1454
8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)环丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
中间体1454A：(2S，5R)-4-(4-氟苯甲酰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向4-氟苯甲酰氯(1.0g，7.14mmol)于乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(3.74mL，21.41mmol)及HATU(3.53g，9.28mmol)。在30分钟之后，添加(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.83g，8.56mmol)且搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物以移除挥发物，且使残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中且用水(50mL)洗涤。用乙酸乙酯(100mL×2)反萃取水层且合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩以获得粗产物，通过硅胶色谱(50-100％EtOAc/石油醚；40g柱)提纯，得到(2S，5R)-4-(4-氟苯甲酰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.99g，83％产率)。LCMS：m/z＝337.1(M+H)；保留时间1.62min。[LCMS条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)，1.7μm，移动相A：10mM NH4OAc∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM NH4OAc∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
中间体1454B：(2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)环丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在-78℃，向三异丙醇甲基钛(3.0mL，2.97mmol，1M于DCM中)于四氢呋喃(15mL)中的搅拌溶液中添加溴化乙基镁(6mL，5.95mmol，1M于THF中)。在30分钟之后，添加(2S，5R)-4-(4-氟苯甲酰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.49mmol于5.0mL THF中)的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，且接着在室温搅拌1小时。将反应混合物倒入水(100mL)中且用乙醚(50mL×3)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱(5-10％乙酸乙酯/石油醚；24g柱)提纯，得到(2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)环丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(425mg，82％产率)。LCMS：m/z＝349.2(M+H)；保留时间4.21min。LCMS条件：柱：KinetexXB-C18(3×75mm)，2.6μm；移动相A：10mM甲酸铵∶乙腈(98∶2)，移动相B：10mM甲酸铵∶乙腈(2∶98)，梯度＝20-100％B历时4分钟，接着在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流量：1.0mL/min；检测：220nm UV。
中间体1454C：氯化(2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)环丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-鎓
在室温，向(2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)环丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.57mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加4N HCl(0.17mL，5.74mmol)(于二噁烷中)。搅拌反应混合物3小时。在减压下蒸发反应混合物，得到(2R，5S)-1-(1-(4-氟苯基)环丙基)-2，5-二甲基哌嗪的HCl盐(131mg，80％产率)。LCMS：m/z＝249.3(M+H)；保留时间1.08min。[LCMS条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)，1.7μm，移动相A：10mM NH4OAc∶乙腈(95∶5)；移动相B：10mM NH4OAc∶乙腈(5∶95)，梯度＝20-90％B历时1.1分钟，接着在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流量：0.7mL/min；检测：220nm UV]。
实施例1454：8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)环丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈
在室温，向(2R，5S)-1-(1-(4-氟苯基)环丙基)-2，5-二甲基哌嗪盐酸盐(50mg，0.17mmol)于乙腈(3mL)中的经搅拌悬浮液中添加DIPEA(0.09mL，0.53mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-萘啶-4-基酯(88mg，0.26mmol)。在85℃加热反应混合物16小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩以移除挥发物且使残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)中，用水(15mL)洗涤。用乙酸乙酯(20mL×2)反萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到粗产物，通过使用以下条件的制备型HPLC提纯：柱：Waters XBridge C18，150mm×19mm，5μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水+10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水+10mM乙酸铵；梯度：在10％B保持0分钟，10-45％B历时20分钟，接着在100％B保持5分钟；流量：15mL/min；柱温：25℃。通过信号触发洗脱级分收集。合并含有产物的洗脱级分且通过离心蒸发干燥，得到8-((2S，5R)-4-(1-(4-氟苯基)环丙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈(3.6mg，5％产率)。LCMS：m/z＝432.2(M+H)；保留时间2.1min。LCMS条件：柱：XBridge BEH XP C18(2.1×50mm)，2.5μm；移动相A：10mM乙酸铵∶乙腈(95∶5)，移动相B：10mM乙酸铵∶乙腈(5∶95)，梯度＝0-100％B历时3分钟；温度：50℃；流量：1.1mL/min；检测：220nm UV。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.12-8.16(m，1H)，8.04-8.09(m，1H)，7.39-7.50(m，2H)，7.15-7.24(m，2H)，6.17(s，1H)，3.68-3.82(m，1H)，3.48-3.61(m，4H)，3.16-3.24(m，1H)，2.69-2.84(m，2H)，2.36-2.44(m，1H)，1.13-1.20(m，1H)，0.98-1.09(m，6H)，0.76-0.96(m，3H)。
生物分析
本发明化合物的药理学特性可通过多种生物分析证实。已对本发明化合物进行下文所例示的生物分析。
1.体外DGK抑制分析
使用挤出的脂质体(DGKα及DGKζLIPGLO分析)或洗涤剂/脂质微胞基质(DGKα及DGKζ分析)进行DGKα及DGKζ反应。在50mM MOPS pH 7.5、100mM NaCl、10mM MgCl2、1μM CaCl2及1mM DTT(分析缓冲液)中进行反应。使用洗涤剂/脂质微胞基质的反应物还含有50mM辛基B-D-葡萄吡喃糖苷。对于洗涤剂/脂质微胞反应物而言，脂质基质浓度为11mM PS及1mM DAG。对于挤出的脂质体反应物而言，脂质基质浓度为2mM PS、0.25mM DAG及2.75mM PC。在150μMATP中进行反应。DGKα及DGKζ的酶浓度为5nM。
化合物抑制研究如下进行：将各种测试化合物溶解于DMSO中的50nL微滴(各种化合物的最高浓度10mM，11点，3倍连续稀释)转移至白色1536孔盘(Corning 3725)的各孔中。通过将2.5mL 4x酶溶液(20nM DGKα或DGKζ(如下文所述制备)，存在于分析缓冲液中)与2.5mL 4x脂质体或4x洗涤剂/脂质微胞溶液(下文所述的组成)合并来制备2x最终反应浓度的5mL酶/基质溶液，且在室温培育10分钟。接着，将1μL 2x酶/基质溶液添加至含有测试化合物的孔中且经由添加1μL 300uM ATP来起始反应。允许反应进行1小时，随后添加2μL Glo试剂(Promega V9101)且培育40分钟。接着，添加4μL激酶检测试剂且培育30分钟。使用EnVision微量培养盘读取器记录发光。根据ATP转化来计算抑制百分比，无酶对照反应所产生的ATP转化对应于100％抑制且单独媒剂反应对应于0％抑制。评估11种浓度的化合物以测定IC50。
4x洗涤剂/脂质微胞制备
通过在2L圆底烧瓶中将15g磷脂酰丝氨酸(Avanti 840035P)与1g二酰基甘油(800811O)合并且溶解于150mL氯仿中来制备洗涤剂/脂质微胞。在高真空下通过旋转蒸发来移除氯仿。通过剧烈混合而将所得无色黏油再悬浮于400mL50mM MOPS pH7.5、100mMNaCl、20mM NaF、10mM MgCl2、1μM CaCl2、1mM DTT及200mM辛基葡糖苷中。将脂质/洗涤剂溶液分成5mL等分试样且在-80℃储存。
4x脂质体制备
脂质组成为5mol％DAG(Avanti 800811O)、40mol％PS(Avanti 840035P)及55mol％PC(Avanti 850457)，4x脂质体溶液的总脂质浓度为15.2mg/mL。将PC、DAG及PS溶解于氯仿中，合并且真空干燥成薄膜。使脂质在50mM MOPS pH7.5、100mM NaCl、5mM MgCl2中水合至20mM，且冷冻-解冻五次。脂质悬浮液经由100nm聚碳酸酯过滤器挤出十一次。执行动态光散射以证实脂质体尺寸(50-60nm半径)。脂质体制剂在4℃储存长达四周。
人类DGKα及DGKζ的杆状病毒表现
使用Bac对Bac杆状病毒表达系统(Invitrogen)，根据制造商方案，产生人类DGK-α-TVMV-His-pFBgate及人类DGK-ξ-转录物变体-2-TVMV-His-pFBgate杆状病毒样品。用于表现DGK-α及DGK-ξ的DNA分别具有SEQ ID NO：1及3。使用被感染的Sf9细胞，以1∶1500病毒/细胞比率达成杆状病毒扩增，且在转染后，在27℃生长65小时。
在得自GE Healthcare Bioscience的Cellbag 50L WAVE生物反应器系统20/50中，使各种蛋白质的表现按比例增加。ESF921昆虫培养基(Expression System)中所生长的12 L Sf9细胞(2×106个细胞/毫升)(Expression System，Davis，CA)以1∶200病毒/细胞比率感染病毒原液，且在感染后，在27℃生长66-68小时。通过在RC12BP离心机中、在4℃以2000rpm离心20分钟来收获所感染的细胞培养物。细胞集结粒在-70℃储存直至提纯。
人类DGK-α及DGK-ξ提纯
自Sf9杆状病毒感染的昆虫细胞浆中提纯全长人类DGKα及DGKζ，其各自通过含有TVMV可裂解C末端Hexa-His标签序列(分别为SEQ ID NO：2及4)而表达，且如上文所述产生。利用氮气空化方法、使用氮气弹(Parr Instruments)溶解细胞，且通过离心澄清溶解物。在Purifier Plus系统上，使用三个连续柱色谱步骤将澄清的溶解物提纯至约90％同质率。三步柱色谱包括镍亲和树脂捕捉(亦即，粗HisTrap FF，GE Healthcare)，随后为尺寸排阻色谱(亦即，DGK-α为制备级HiLoad 26/600 Superdex 200，GE Healthcare；且DGK-ξ为HiPrep 26/600 Sephacryl S 300_HR，GE Healthcare)。第三步骤为离子交换色谱，且对于两种同功异型物而言为不同的。使用Q-琼脂糖阴离子交换色谱(GE Healthcare)精制DGKα。使用SP琼脂糖阳离子交换色谱(GE Healthcare)精制DGKζ。蛋白质递送浓度≥2mg/mL。两种蛋白质的调配缓冲剂相同：50mM Hepes pH 7.2、500mM NaCl、10v/v％甘油、1mM TCEP及0.5mM EDTA。
2.拉吉(Raji)CD4 T细胞IL2分析
使用预活化的CD4T细胞及拉吉细胞，以4μL体积进行1536孔IL-2分析。分析之前，通过分别为1.5μg/mL、1μg/mL及10μg/mL的α-CD3、α-CD28及PHA处理而使CD4 T细胞预活化。用10,000ng/mL的葡萄球菌肠毒素B(SEB)处理拉吉细胞。首先将连续稀释的化合物转移至1536孔分析盘(Corning，#3727)中，随后添加2μL预活化CD4 T细胞(最终密度为6000个细胞/孔)及2μL经SEB处理的拉吉细胞(每孔2000个细胞)。在37℃/5％CO2培育箱中培育24小时之后，将4μl IL-2检测试剂添加至分析盘(Cisbio，#64IL2PEC)中。在Envision读取器上读取分析盘。为了评估化合物的细胞毒性，将拉吉或CD4 T细胞与连续稀释的化合物一起培育。培育24小时之后，添加4μL Cell Titer Glo(Promega，#G7572)，且在Envision读取器上读盘。使用四参数对数逻辑式y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))计算50％有效浓度(IC50)，其中A及B分别表示最小及最大活化或抑制％，C为IC50，D为希尔斜率(hill slope)且x表示化合物浓度。
3.CellTiter-Glo CD8T细胞增殖分析
使冷冻的原生人类CD8T细胞在RPMI+10％FBS中解冻，在37℃培育2小时且计数。384孔组织培养盘在4℃用20μl含有0.1μg/mL抗人类CD3的普通RPMI涂布过夜，自培养盘移除，随后向各孔中添加每40μL 20k个CD8 T细胞与0.5μg/ml可溶性抗人类CD28。接种细胞之后，立即用echo将化合物转移至细胞盘中。在37℃培育箱中培育72小时之后，向各孔中添加10μL CellTiter-Glo试剂(Promega目录号G7570)。将培养盘剧烈振荡5分钟，在室温再培育15分钟且在Envision上读取以测定CD8 T细胞增殖。在分析中，0.1μg/mL抗CD3及0.5μg/mL抗CD28刺激的CD8T细胞信号为背景。使用3μM的参考化合物8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈设定100％范围且EC50为根据绝对50％以使数据标准化。
4.DGK AP1-报导子分析
使用得自SABiosciences的Cignal Lenti AP1报导子(luc)试剂盒(CLS-011L)产生Jurkat AP1-荧光素酶报告子。
使用Echo550仪器将化合物自Echo LDV盘转移至384孔盘(白色，实心底，不透明PECulturPlate 6007768)的个别孔中。样品大小为每孔30nL；且每个源盘一个目的盘。通过将40mL细胞(2×20mL)转移至洁净的50mL锥形管中来制备细胞悬浮液。通过离心(1200rpm；5分钟；环境温度)浓缩细胞。移除上清液且将所有细胞悬浮于RPMI(Gibco 11875)+10％FBS中以达成1.35x106个细胞/毫升浓度。使用多通道移液管，以人工方式将细胞(每孔30微升细胞悬浮液)添加至含有化合物的384孔TC盘中(每孔4.0x104个细胞)。在37℃及5％CO2下培育细胞盘20分钟。
在培育期间，通过将3μL aCD3(1.3mg/mL)与10mL培养基[最终浓度＝0.4μg/mL]混合来制备抗CD3抗体(αCD3)溶液。接着，将1.5μl aCD3(1.3mg/mL)与0.5mL培养基[最终浓度＝4μg/ml]混合。20分钟之后，将10μL培养基添加至第1行的所有孔(孔A至M)中，且在第1行、第N至P列中每孔添加10μLαCD3(4ug/mL)用作参考。接着使用多通道移液管每孔添加10μLαCD3(0.4ug/mL)。经αCD3刺激+/-经化合物处理的细胞在37℃、5％CO2下培育6小时。
在此培育期期间，使Steady-Glo(Promega E2520)试剂缓慢解冻至环境温度。接着，使用多点Combi分配器每孔添加20μL Steady-Glo试剂。通过离心(2000rpm，环境温度，10秒)移除气泡。在室温培育细胞5分钟。通过使用Envision读盘器仪器、依发光方案量测相对光单位(RLU)来表征样品。通过利用参考化合物8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈使100％抑制标准化来分析数据。
5.鼠类细胞毒性T淋巴球分析
开发抗原特异性溶胞T细胞(CTL)分析来评估DGKα及DGKζ抑制剂在功能上增强效应T细胞介导肿瘤细胞杀死活性的能力。自OT-1转殖基因小鼠分离的CD8+ T细胞识别呈递卵白蛋白衍生肽SIINFEKL的抗原呈递细胞MC38。同源抗原的识别起始OT-1抗原特异性CD8+T细胞的溶胞活性。
功能CTL细胞如下产生：自8-12周龄小鼠分离OT-1脾细胞且在1μg/mL的SIINFEKL肽及10U/mL的mIL2存在下扩增。三天之后，添加含有mIL2 U/ml的新鲜培养基。扩增第5天，分离CD8 T细胞且准备使用。活化的CTL细胞可以冷冻储存6个月。一百万个MC38肿瘤细胞在37℃分别经1μg/mL SIINFEKL-OVA肽脉冲3小时。用新鲜培养基洗涤细胞(3次)以移除过量肽。最后，将96孔U底盘中经DGK抑制剂预处理1小时的CTL细胞与载有抗原的MC38肿瘤细胞以1∶10比率合并。接着以700rpm使细胞离心5分钟且置放于37℃培育箱中过夜。24小时之后，收集上清液以便通过购自Perkin Elmer的AlphaLisa分析IFN-γ细胞因子含量。
6.PHA增殖分析
将来自冷冻原液的经植物凝血素(PHA)刺激的胚细胞在补充有10％胎牛血清(Sigma Aldrich，St.Louis，MO)的RPMI培养基(Gibco，ThermoFisher Scientific，Waltham，MA)中培育一小时，随后添加至384孔盘的个别孔中(每孔10,000个细胞)。将化合物转移至384孔盘的个别孔中且使经处理的细胞在含有人类IL2(20ng/mL)的培养基中、在37℃、5％CO2下维持72小时，随后使用MTS试剂[3-(4，5-二甲基-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓]、依照制造商说明书(Promega，Madison，WI)量测生长。计算抑制百分比，比较经IL2刺激(0％抑制)与未刺激的对照组(100％抑制)之间的数值。基于对IL2刺激处理与未刺激处理之间的诱导倍数的50％抑制来计算抑制浓度(IC50)测定值。
7.人类CD8 T细胞IFN-γ分析
使冷冻的原生人类CD8 T细胞在AIM-V培养基中解冻，在37℃培育2小时且计数。384孔组织培养盘在4℃用20μL含有0.05μg/mL抗人类CD3的PBS涂布过夜，自培养盘移除，随后向各孔中添加每40微升40,000个细胞(CD8 T细胞)与0.1μg/mL可溶性抗人类CD28。接种细胞之后，立即使用Echo液体处置器将化合物转移至细胞盘中。在37℃培育箱中培育20小时后，将每孔3微升上清液转移至新的384孔白色分析盘中以便量测细胞因子。
使用AlphLISA试剂盒(Cat#AL217)，如制造商手册(Perkin Elmer)所述，定量干扰素-γ(IFN-γ)。将各孔计数换算成IFN-γ浓度(pg/mL)。通过将0.05μg/mL抗CD3加0.1μg/mL抗CD28设定为基线及将3μM参考化合物8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈与抗CD3加抗CD28的共刺激设定为100％活化来测定化合物EC50值。
8.人类CD8 T细胞pERK分析
使冷冻的原生人类CD8 T细胞在AIM-V培养基中解冻，在37℃培育2小时且计数。CD8阳性T细胞于AIM-V培养基中以每孔20,000个细胞添加至384孔组织培养盘中。向各孔中添加一种化合物，接着添加最终浓度为0.3μg/mL的珠粒结合的抗人类CD3及抗CD28mAb。在37℃培育细胞10分钟。通过添加来自AlphaLISA Surefire试剂盒(Perkin Elmer，目录号ALSU-PERK-A)的溶解缓冲液来停止反应。将溶解物(5微升/孔)转移至新的384孔白色分析盘中以便量测pERK活化。
通过将抗CD3加抗CD28设定为基线及将3μM 8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈与抗CD3加抗CD28的共刺激设定为100％活化来测定化合物EC50。
9.人类全血IFN-γ分析
获自健康供者的人类静脉全血(每孔22.5μL)在增湿的95％空气/5％CO2培育箱中、在37℃用化合物预处理一小时。血液在37℃用最终浓度各为1μg/mL的2.5μL抗人类CD3及抗CD28 mAb刺激24小时。使用AlphLISA试剂盒(目录号AL217)量测上清液中的IFN-γ。
通过将抗CD3加抗CD28设定为基线及将3μM参考化合物8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-2-甲腈与抗CD3加抗CD28的共刺激设定为100％活化来测定化合物EC50。
表A
体外DGK抑制IC50活性值
表1列举DGKα及DGKζ脂质体(LIPGLO)分析中所量测的体外DGK抑制IC50活性值。
本发明化合物具有DGKα及DGKζ酶中之一或两者的抑制剂活性，且因此可以用于治疗与DGKα及DGKζ活性抑制有关的疾病。
编码hDGKα-(M1-S735)-Ct-TVMV-His的核苷酸序列：
hDGKα-(M1 S735)-Ct-TVMV-His氨基酸序列：
编码hDGKζ-(M1-A928)-转录物变体-2Ct-TVMV-His的核苷酸序列：
hDGKζ-(M1-A928)-转录物变体-2 Ct-TVMV-His氨基酸序列：
序列表
<110> 百时美施贵宝公司
<120> 可作为T细胞活化剂的经取代萘啶酮化合物
<130> 13151-WO-PCT
<160> 4
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 2256
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1
atggccaagg agaggggcct aataagcccc agtgattttg cccagctgca aaaatacatg 60
gaatactcca ccaaaaaggt cagtgatgtc ctaaagctct tcgaggatgg cgagatggct 120
aaatatgtcc aaggagatgc cattgggtac gagggattcc agcaattcct gaaaatctat 180
ctcgaagtgg ataatgttcc cagacaccta agcctggcac tgtttcaatc ctttgagact 240
ggtcactgct taaatgagac aaatgtgaca aaagatgtgg tgtgtctcaa tgatgtttcc 300
tgctactttt cccttctgga gggtggtcgg ccagaagaca agttagaatt caccttcaag 360
ctgtacgaca cggacagaaa tgggatcctg gacagctcag aagtggacaa aattatccta 420
cagatgatgc gagtggctga atacctggat tgggatgtgt ctgagctgag gccgattctt 480
caggagatga tgaaagagat tgactatgat ggcagtggct ctgtctctca agctgagtgg 540
gtccgggctg gggccaccac cgtgccactg ctagtgctgc tgggtctgga gatgactctg 600
aaggacgacg gacagcacat gtggaggccc aagaggttcc ccagaccagt ctactgcaat 660
ctgtgcgagt caagcattgg tcttggcaaa cagggactga gctgtaacct ctgtaagtac 720
actgttcacg accagtgtgc catgaaagcc ctgccttgtg aagtcagcac ctatgccaag 780
tctcggaagg acattggtgt ccaatcacat gtgtgggtgc gaggaggctg tgagtccggg 840
cgctgcgacc gctgtcagaa aaagatccgg atctaccaca gtctgaccgg gctgcattgt 900
gtatggtgcc acctagagat ccacgatgac tgcctgcaag cggtgggcca tgagtgtgac 960
tgtgggctgc tccgggatca catcctgcct ccatcttcca tctatcccag tgtcctggcc 1020
tctggaccgg atcgtaaaaa tagcaaaaca agccagaaga ccatggatga tttaaatttg 1080
agcacctctg aggctctgcg gattgaccct gttcctaaca cccacccact tctcgtcttt 1140
gtcaatccta agagtggcgg gaagcagggg cagagggtgc tctggaagtt ccagtatata 1200
ttaaaccctc gacaggtgtt caacctccta aaggatggtc ctgagatagg gctccgatta 1260
ttcaaggatg ttcctgatag ccggattttg gtgtgtggtg gagacggcac agtaggctgg 1320
attctagaga ccattgacaa agctaacttg ccagttttgc ctcctgttgc tgtgttgccc 1380
ctgggtactg gaaatgatct ggctcgatgc ctaagatggg gaggaggtta tgaaggacag 1440
aatctggcaa agatcctcaa ggatttagag atgagtaaag tggtacatat ggatcgatgg 1500
tctgtggagg tgatacctca acaaactgaa gaaaaaagtg acccagtccc ctttcaaatc 1560
atcaataact acttctctat tggcgtggat gcctctattg ctcatcgatt ccacatcatg 1620
cgagagaaat atccggagaa gttcaacagc agaatgaaga acaagctatg gtacttcgaa 1680
tttgccacat ctgaatccat cttctcaaca tgcaaaaagc tggaggagtc tttgacagtt 1740
gagatctgtg ggaaaccgct ggatctgagc aacctgtccc tagaaggcat cgcagtgcta 1800
aacatcccta gcatgcatgg tggctccaac ctctggggtg ataccaggag accccatggg 1860
gatatctatg ggatcaacca ggccttaggt gctacagcta aagtcatcac cgaccctgat 1920
atcctgaaaa cctgtgtacc agacctaagt gacaagagac tggaagtggt tgggctggag 1980
ggtgcaattg agatgggcca aatctatacc aagctcaaga atgctggacg tcggctggcc 2040
aagtgctctg agatcacctt ccacaccaca aaaacccttc ccatgcaaat tgacggagaa 2100
ccctggatgc agacgccctg tacaatcaag atcacccaca agaaccagat gcccatgctc 2160
atgggcccac ccccccgctc caccaatttc tttggcttct tgagcggatc ctcggagaca 2220
gtgcggtttc agggacacca ccaccatcac cactga 2256
<210> 2
<211> 751
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
Met Ala Lys Glu Arg Gly Leu Ile Ser Pro Ser Asp Phe Ala Gln Leu
1 5 10 15
Gln Lys Tyr Met Glu Tyr Ser Thr Lys Lys Val Ser Asp Val Leu Lys
20 25 30
Leu Phe Glu Asp Gly Glu Met Ala Lys Tyr Val Gln Gly Asp Ala Ile
35 40 45
Gly Tyr Glu Gly Phe Gln Gln Phe Leu Lys Ile Tyr Leu Glu Val Asp
50 55 60
Asn Val Pro Arg His Leu Ser Leu Ala Leu Phe Gln Ser Phe Glu Thr
65 70 75 80
Gly His Cys Leu Asn Glu Thr Asn Val Thr Lys Asp Val Val Cys Leu
85 90 95
Asn Asp Val Ser Cys Tyr Phe Ser Leu Leu Glu Gly Gly Arg Pro Glu
100 105 110
Asp Lys Leu Glu Phe Thr Phe Lys Leu Tyr Asp Thr Asp Arg Asn Gly
115 120 125
Ile Leu Asp Ser Ser Glu Val Asp Lys Ile Ile Leu Gln Met Met Arg
130 135 140
Val Ala Glu Tyr Leu Asp Trp Asp Val Ser Glu Leu Arg Pro Ile Leu
145 150 155 160
Gln Glu Met Met Lys Glu Ile Asp Tyr Asp Gly Ser Gly Ser Val Ser
165 170 175
Gln Ala Glu Trp Val Arg Ala Gly Ala Thr Thr Val Pro Leu Leu Val
180 185 190
Leu Leu Gly Leu Glu Met Thr Leu Lys Asp Asp Gly Gln His Met Trp
195 200 205
Arg Pro Lys Arg Phe Pro Arg Pro Val Tyr Cys Asn Leu Cys Glu Ser
210 215 220
Ser Ile Gly Leu Gly Lys Gln Gly Leu Ser Cys Asn Leu Cys Lys Tyr
225 230 235 240
Thr Val His Asp Gln Cys Ala Met Lys Ala Leu Pro Cys Glu Val Ser
245 250 255
Thr Tyr Ala Lys Ser Arg Lys Asp Ile Gly Val Gln Ser His Val Trp
260 265 270
Val Arg Gly Gly Cys Glu Ser Gly Arg Cys Asp Arg Cys Gln Lys Lys
275 280 285
Ile Arg Ile Tyr His Ser Leu Thr Gly Leu His Cys Val Trp Cys His
290 295 300
Leu Glu Ile His Asp Asp Cys Leu Gln Ala Val Gly His Glu Cys Asp
305 310 315 320
Cys Gly Leu Leu Arg Asp His Ile Leu Pro Pro Ser Ser Ile Tyr Pro
325 330 335
Ser Val Leu Ala Ser Gly Pro Asp Arg Lys Asn Ser Lys Thr Ser Gln
340 345 350
Lys Thr Met Asp Asp Leu Asn Leu Ser Thr Ser Glu Ala Leu Arg Ile
355 360 365
Asp Pro Val Pro Asn Thr His Pro Leu Leu Val Phe Val Asn Pro Lys
370 375 380
Ser Gly Gly Lys Gln Gly Gln Arg Val Leu Trp Lys Phe Gln Tyr Ile
385 390 395 400
Leu Asn Pro Arg Gln Val Phe Asn Leu Leu Lys Asp Gly Pro Glu Ile
405 410 415
Gly Leu Arg Leu Phe Lys Asp Val Pro Asp Ser Arg Ile Leu Val Cys
420 425 430
Gly Gly Asp Gly Thr Val Gly Trp Ile Leu Glu Thr Ile Asp Lys Ala
435 440 445
Asn Leu Pro Val Leu Pro Pro Val Ala Val Leu Pro Leu Gly Thr Gly
450 455 460
Asn Asp Leu Ala Arg Cys Leu Arg Trp Gly Gly Gly Tyr Glu Gly Gln
465 470 475 480
Asn Leu Ala Lys Ile Leu Lys Asp Leu Glu Met Ser Lys Val Val His
485 490 495
Met Asp Arg Trp Ser Val Glu Val Ile Pro Gln Gln Thr Glu Glu Lys
500 505 510
Ser Asp Pro Val Pro Phe Gln Ile Ile Asn Asn Tyr Phe Ser Ile Gly
515 520 525
Val Asp Ala Ser Ile Ala His Arg Phe His Ile Met Arg Glu Lys Tyr
530 535 540
Pro Glu Lys Phe Asn Ser Arg Met Lys Asn Lys Leu Trp Tyr Phe Glu
545 550 555 560
Phe Ala Thr Ser Glu Ser Ile Phe Ser Thr Cys Lys Lys Leu Glu Glu
565 570 575
Ser Leu Thr Val Glu Ile Cys Gly Lys Pro Leu Asp Leu Ser Asn Leu
580 585 590
Ser Leu Glu Gly Ile Ala Val Leu Asn Ile Pro Ser Met His Gly Gly
595 600 605
Ser Asn Leu Trp Gly Asp Thr Arg Arg Pro His Gly Asp Ile Tyr Gly
610 615 620
Ile Asn Gln Ala Leu Gly Ala Thr Ala Lys Val Ile Thr Asp Pro Asp
625 630 635 640
Ile Leu Lys Thr Cys Val Pro Asp Leu Ser Asp Lys Arg Leu Glu Val
645 650 655
Val Gly Leu Glu Gly Ala Ile Glu Met Gly Gln Ile Tyr Thr Lys Leu
660 665 670
Lys Asn Ala Gly Arg Arg Leu Ala Lys Cys Ser Glu Ile Thr Phe His
675 680 685
Thr Thr Lys Thr Leu Pro Met Gln Ile Asp Gly Glu Pro Trp Met Gln
690 695 700
Thr Pro Cys Thr Ile Lys Ile Thr His Lys Asn Gln Met Pro Met Leu
705 710 715 720
Met Gly Pro Pro Pro Arg Ser Thr Asn Phe Phe Gly Phe Leu Ser Gly
725 730 735
Ser Ser Glu Thr Val Arg Phe Gln Gly His His His His His His
740 745 750
<210> 3
<211> 2838
<212> DNA
<213> 智人
<400> 3
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actgagatcg cacaggatga gatttatatc ctggaccctg agctgctggg ggcatcggcc 2280
cggcctgacc tcccaacccc cacttcccct ctccccacct caccctgctc acccacgccc 2340
cggtcactgc aaggggatgc tgcaccccct caaggtgaag agctgattga ggctgccaag 2400
aggaacgact tctgtaagct ccaggagctg caccgagctg ggggcgacct catgcaccga 2460
gacgagcaga gtcgcacgct cctgcaccac gcagtcagca ctggcagcaa ggatgtggtc 2520
cgctacctgc tggaccacgc ccccccagag atccttgatg cggtggagga aaacggggag 2580
acctgtttgc accaagcagc ggccctgggc cagcgcacca tctgccacta catcgtggag 2640
gccggggcct cgctcatgaa gacagaccag cagggcgaca ctccccggca gcgggctgag 2700
aaggctcagg acaccgagct ggccgcctac ctggagaacc ggcagcacta ccagatgatc 2760
cagcgggagg accaggagac ggctgtggga tcctcggaga cagtgcggtt tcagggacac 2820
caccaccatc accactga 2838
<210> 4
<211> 945
<212> PRT
<213> 智人
<400> 4
Met Glu Pro Arg Asp Gly Ser Pro Glu Ala Arg Ser Ser Asp Ser Glu
1 5 10 15
Ser Ala Ser Ala Ser Ser Ser Gly Ser Glu Arg Asp Ala Gly Pro Glu
20 25 30
Pro Asp Lys Ala Pro Arg Arg Leu Asn Lys Arg Arg Phe Pro Gly Leu
35 40 45
Arg Leu Phe Gly His Arg Lys Ala Ile Thr Lys Ser Gly Leu Gln His
50 55 60
Leu Ala Pro Pro Pro Pro Thr Pro Gly Ala Pro Cys Ser Glu Ser Glu
65 70 75 80
Arg Gln Ile Arg Ser Thr Val Asp Trp Ser Glu Ser Ala Thr Tyr Gly
85 90 95
Glu His Ile Trp Phe Glu Thr Asn Val Ser Gly Asp Phe Cys Tyr Val
100 105 110
Gly Glu Gln Tyr Cys Val Ala Arg Met Leu Gln Lys Ser Val Ser Arg
115 120 125
Arg Lys Cys Ala Ala Cys Lys Ile Val Val His Thr Pro Cys Ile Glu
130 135 140
Gln Leu Glu Lys Ile Asn Phe Arg Cys Lys Pro Ser Phe Arg Glu Ser
145 150 155 160
Gly Ser Arg Asn Val Arg Glu Pro Thr Phe Val Arg His His Trp Val
165 170 175
His Arg Arg Arg Gln Asp Gly Lys Cys Arg His Cys Gly Lys Gly Phe
180 185 190
Gln Gln Lys Phe Thr Phe His Ser Lys Glu Ile Val Ala Ile Ser Cys
195 200 205
Ser Trp Cys Lys Gln Ala Tyr His Ser Lys Val Ser Cys Phe Met Leu
210 215 220
Gln Gln Ile Glu Glu Pro Cys Ser Leu Gly Val His Ala Ala Val Val
225 230 235 240
Ile Pro Pro Thr Trp Ile Leu Arg Ala Arg Arg Pro Gln Asn Thr Leu
245 250 255
Lys Ala Ser Lys Lys Lys Lys Arg Ala Ser Phe Lys Arg Lys Ser Ser
260 265 270
Lys Lys Gly Pro Glu Glu Gly Arg Trp Arg Pro Phe Ile Ile Arg Pro
275 280 285
Thr Pro Ser Pro Leu Met Lys Pro Leu Leu Val Phe Val Asn Pro Lys
290 295 300
Ser Gly Gly Asn Gln Gly Ala Lys Ile Ile Gln Ser Phe Leu Trp Tyr
305 310 315 320
Leu Asn Pro Arg Gln Val Phe Asp Leu Ser Gln Gly Gly Pro Lys Glu
325 330 335
Ala Leu Glu Met Tyr Arg Lys Val His Asn Leu Arg Ile Leu Ala Cys
340 345 350
Gly Gly Asp Gly Thr Val Gly Trp Ile Leu Ser Thr Leu Asp Gln Leu
355 360 365
Arg Leu Lys Pro Pro Pro Pro Val Ala Ile Leu Pro Leu Gly Thr Gly
370 375 380
Asn Asp Leu Ala Arg Thr Leu Asn Trp Gly Gly Gly Tyr Thr Asp Glu
385 390 395 400
Pro Val Ser Lys Ile Leu Ser His Val Glu Glu Gly Asn Val Val Gln
405 410 415
Leu Asp Arg Trp Asp Leu His Ala Glu Pro Asn Pro Glu Ala Gly Pro
420 425 430
Glu Asp Arg Asp Glu Gly Ala Thr Asp Arg Leu Pro Leu Asp Val Phe
435 440 445
Asn Asn Tyr Phe Ser Leu Gly Phe Asp Ala His Val Thr Leu Glu Phe
450 455 460
His Glu Ser Arg Glu Ala Asn Pro Glu Lys Phe Asn Ser Arg Phe Arg
465 470 475 480
Asn Lys Met Phe Tyr Ala Gly Thr Ala Phe Ser Asp Phe Leu Met Gly
485 490 495
Ser Ser Lys Asp Leu Ala Lys His Ile Arg Val Val Cys Asp Gly Met
500 505 510
Asp Leu Thr Pro Lys Ile Gln Asp Leu Lys Pro Gln Cys Val Val Phe
515 520 525
Leu Asn Ile Pro Arg Tyr Cys Ala Gly Thr Met Pro Trp Gly His Pro
530 535 540
Gly Glu His His Asp Phe Glu Pro Gln Arg His Asp Asp Gly Tyr Leu
545 550 555 560
Glu Val Ile Gly Phe Thr Met Thr Ser Leu Ala Ala Leu Gln Val Gly
565 570 575
Gly His Gly Glu Arg Leu Thr Gln Cys Arg Glu Val Val Leu Thr Thr
580 585 590
Ser Lys Ala Ile Pro Val Gln Val Asp Gly Glu Pro Cys Lys Leu Ala
595 600 605
Ala Ser Arg Ile Arg Ile Ala Leu Arg Asn Gln Ala Thr Met Val Gln
610 615 620
Lys Ala Lys Arg Arg Ser Ala Ala Pro Leu His Ser Asp Gln Gln Pro
625 630 635 640
Val Pro Glu Gln Leu Arg Ile Gln Val Ser Arg Val Ser Met His Asp
645 650 655
Tyr Glu Ala Leu His Tyr Asp Lys Glu Gln Leu Lys Glu Ala Ser Val
660 665 670
Pro Leu Gly Thr Val Val Val Pro Gly Asp Ser Asp Leu Glu Leu Cys
675 680 685
Arg Ala His Ile Glu Arg Leu Gln Gln Glu Pro Asp Gly Ala Gly Ala
690 695 700
Lys Ser Pro Thr Cys Gln Lys Leu Ser Pro Lys Trp Cys Phe Leu Asp
705 710 715 720
Ala Thr Thr Ala Ser Arg Phe Tyr Arg Ile Asp Arg Ala Gln Glu His
725 730 735
Leu Asn Tyr Val Thr Glu Ile Ala Gln Asp Glu Ile Tyr Ile Leu Asp
740 745 750
Pro Glu Leu Leu Gly Ala Ser Ala Arg Pro Asp Leu Pro Thr Pro Thr
755 760 765
Ser Pro Leu Pro Thr Ser Pro Cys Ser Pro Thr Pro Arg Ser Leu Gln
770 775 780
Gly Asp Ala Ala Pro Pro Gln Gly Glu Glu Leu Ile Glu Ala Ala Lys
785 790 795 800
Arg Asn Asp Phe Cys Lys Leu Gln Glu Leu His Arg Ala Gly Gly Asp
805 810 815
Leu Met His Arg Asp Glu Gln Ser Arg Thr Leu Leu His His Ala Val
820 825 830
Ser Thr Gly Ser Lys Asp Val Val Arg Tyr Leu Leu Asp His Ala Pro
835 840 845
Pro Glu Ile Leu Asp Ala Val Glu Glu Asn Gly Glu Thr Cys Leu His
850 855 860
Gln Ala Ala Ala Leu Gly Gln Arg Thr Ile Cys His Tyr Ile Val Glu
865 870 875 880
Ala Gly Ala Ser Leu Met Lys Thr Asp Gln Gln Gly Asp Thr Pro Arg
885 890 895
Gln Arg Ala Glu Lys Ala Gln Asp Thr Glu Leu Ala Ala Tyr Leu Glu
900 905 910
Asn Arg Gln His Tyr Gln Met Ile Gln Arg Glu Asp Gln Glu Thr Ala
915 920 925
Val Gly Ser Ser Glu Thr Val Arg Phe Gln Gly His His His His His
930 935 940
His
945

Claims (14)

1.一种式(I)化合物，
或其盐，其中：
R1为H、Cl、Br、-CN或-OCH3；
R2为-CH3；
R3为H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、环丙基或-NO2；
R4为-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d或-CHR4aR4b；
R4a为各经0至3个取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、三唑基、噻吩基、四氢吡喃基、二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基、二氢苯并[b][1,4]二氧杂环庚基、二氢苯并呋喃基、苯并[d]异噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、二氧化四氢噻喃基、喹啉基或萘啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-OCH2(环丙基)、-OCH2CH2(环丙基)、-OCH2CH2(吗啉基)、环丙基、氰基环丙基、甲基氮杂环丁烷基、乙酰基氮杂环丁烷基、(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷基、三唑基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、氟苯基、氰基苯基、噻吩基、氟苯基及甲基哌啶基；
R4b为：
(i)-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CF2CH2OH、-CF2CH2OCH3、-CH2SCH3、环丙基、-CH2(环己基)，或-CH2(环丙基-噁二唑基)；或
(ii)各经0至3个取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、三唑基、噻吩基、四氢吡喃基、二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基、二氢苯并[b][1,4]二氧杂环庚基、二氢苯并呋喃基、苯并[d]异噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、二氧化四氢噻喃基、喹啉基或萘啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-OCH2(环丙基)、-OCH2CH2(环丙基)、-OCH2CH2(吗啉基)、环丙基、氰基环丙基、甲基氮杂环丁烷基、乙酰基氮杂环丁烷基、(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷基、三唑基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、氟苯基、氰基苯基、噻吩基、氟苯基及甲基哌啶基；
或R4a与R4b连同其所连接的碳原子一起形成经氟苯基取代的环丙基；
R4d为-OCH3；
各R5独立地为-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCHF2、-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)OCH3、-CH2NHS(O)2CH3、-C(O)C(CH3)2、-CH2(羟基氮杂环丁烷基)、-CH2(吗啉基)、-CH2(甲基哌嗪基)、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(环丙基)、-C(O)O(环丙基)、环丙基、苯基、甲基噁二唑基或甲基吡啶基；且
m为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中：
R4为-CH2R4a或-CH2CH2R4a；且
R4a为各经0至3个取代基取代的苯基、吡啶基、四氢吡喃基、苯并噁嗪基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基或喹啉基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-C(O)CH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、氰基环丙基及苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中：
R4为-CHR4aR4b或-CH2CHR4aR4d；
R4a为各经0至3个取代基取代的苯基、吡啶基、二氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、异噁唑基、萘啶基、喹啉基或噻唑基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)OCH3及环丙基；
R4b为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CF2CH2OH、-CF2CH2OCH3、-CH2SCH3、环丙基、-CH2(环己基)或-CH2(环丙基-噁二唑基)；且
R4d为-OCH3。
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中：
R4为-CHR4aR4b或-CHR4bCH2R4a；
R4a及R4b独立地为各经0至3个取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、三唑基、噻吩基、四氢吡喃基、二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基、二氢苯并[b][1,4]二氧杂环庚基、二氢苯并呋喃基、苯并[d]异噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、二氧化四氢噻喃基、喹啉基或萘啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-OCH2(环丙基)、-OCH2CH2(环丙基)、-OCH2CH2(吗啉基)、环丙基、氰基环丙基、甲基氮杂环丁烷基、乙酰基氮杂环丁烷基、(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷基、三唑基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、氟苯基、氰基苯基、噻吩基、氟苯基及甲基哌啶基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中：
R4为-CHR4aR4b；
R4a为各经0至2个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-CH3及-OCF3；且
R4b为各经0至3个取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、三唑基、噻吩基、四氢吡喃基、二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基、二氢苯并[b][1,4]二氧杂环庚基、二氢苯并呋喃基、苯并[d]异噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、二氧化四氢噻喃基、喹啉基或萘啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-OCH2(环丙基)、-OCH2CH2(环丙基)、-OCH2CH2(吗啉基)、环丙基、氰基环丙基、甲基氮杂环丁烷基、乙酰基氮杂环丁烷基、(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷基、三唑基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、氟苯基、氰基苯基、噻吩基、氟苯基及甲基哌啶基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物具有以下结构：
其中：
(i)R5a为-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、环丙基、-C(O)NH(环丙基)或苯基，且R5b、R5c及R5d各自为H；
(ii)R5a为环丙基，R5b为H，R5c为环丙基，且R5d为H；
(iii)R5b为-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)C(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-C(O)NH(环丙基)、-C(O)O(环丙基)或甲基噁二唑基，且R5a、R5c及R5d各自为H；
(iv)R5b为-CH3或甲基吡啶基，R5c为-CH3，且R5a及R5d各自为H；
(v)R5a为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH或-CH2OCH3，R5c为-CH3，且R5b及R5d各自为H；或
(vi)R5a为-CH3，R5b为-CH3或-CH2OCF2，且R5c及R5d各自为H；
(vii)R5a为-CH3、R5c为-CH2CH3、-CH2CN、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2OH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)OCH3、-CH2NHS(O)2CH3、-CH2(吗啉基)、-CH2(羟基氮杂环丁烷基)或-CH2(甲基哌嗪基)，且R5b及R5d各自为H；或
(viii)R5a为-CH2CH3，R5c为-CH2CH3或-CH2OCH3，且R5b及R5d各自为H。
7.根据权利要求2所述的化合物或其盐，其中：
R1为Cl、-CN或-OCH3；
R2为-CH3；且
R3为H、F、Cl或-CN。
8.根据权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物具有以下结构：
其中：
R1为-CN；
R2为-CH3；
R3为H、F或-CN；
R4为：
9.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物为：8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2R,5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；4-((2R,5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈；8-((2R,5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；4-((2R,5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(氟甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(氟甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈；(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(S)-4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈；(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；(S)-4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈；4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈；4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈；4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈；8-((2S,5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-环丙基-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5,7-二甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-环丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(双(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(双(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(R)-4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(S)-4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈；(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酰胺；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)-N-环丙基哌嗪-2-甲酰胺；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酰胺；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酰胺；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)-N-环丙基哌嗪-2-甲酰胺；1-(双(4-氟苯基)甲基)-N-环丙基-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酰胺；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸异丙酯；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸异丙酯；(S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯；4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯；4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯；4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-3-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(3-氯-6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羟基丙-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(2-氟丙-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丁酰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羟基-3-甲基丁-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(2-氟-3-甲基丁-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈，TFA；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；1-(双(4-氯苯基)甲基)-4-(6-氰基-3-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯；1-(双(4-氯苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5,7-二甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(R)-4-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈；(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈，二甲基甲酰胺；(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈，二甲基甲酰胺；1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸环丙酯；8-((2S,5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；6-溴-4-((2S,5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯；4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(3,6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯；4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯；4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(3,6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯；4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈；8-((2R,5S)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2R,5S)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-异丙基-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2R,5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2R,5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(S)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯；4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸；4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)-N-环丙基哌嗪-2-甲酰胺；4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酰胺；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2,5-二环丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-苯基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；4-((2S,5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈；8-((2S,5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；4-((2S,5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈；8-((2S,5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；4-(双(4-氟苯基)甲基)-1-(3-溴-6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；(R)-8-(4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；(R)-8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(6-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(5-氯吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氯吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2-乙氧基吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(5-氯吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；7-氯-8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；3-氯-4-{4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]哌嗪-1-基}-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{苯基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(3-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(2-乙基-4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2-乙基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2-乙氧基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；4-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(2-乙基-4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮；4-[(2S,5R)-4-[(2-乙基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮；4-[(2S,5R)-4-[(2-乙基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮；8-[(2S,5R)-4-(二苯基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；4-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮；4-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮；4-[(2S,5R)-4-[双(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮；8-[(2S,5R)-4-{[2-(二氟甲基)-4-氟苯基]甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯-2-羟基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2-羟基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氰基-2-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2-氟-6-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[双(3-氯苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[双(2-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2-氯苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2-氯-6-氰基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2,5-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二氯苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-苯甲基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2-氯-3,6-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2-氰基-6-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[双(3-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈，TFA；8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-{[2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-{[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(3-氯苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2,4-二氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2,3-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(3,5-二氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(3,5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(3,5-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(3,4-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-氰基苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[双(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(对甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈，TFA盐；8-((3R)-4-((4-氟苯基)(嘧啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-((3R)-4-((4-氯苯基)(2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-((3R)-4-((4-氟苯基)(2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-((3R)-4-((4-氟苯基)(嘧啶-5-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-((3R)-4-((4-氯苯基)(嘧啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-((3R)-4-((2-(叔丁基)嘧啶-4-基)(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(对甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；7-氟-8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((2,6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；7-氟-8-((2S,5R)-4-((3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；7-氟-8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(对甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；7-氟-8-((2S,5R)-4-((2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；7-氟-8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(对甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-二氟苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-[(吡啶-2-基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(3,4-二氟苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2R,5S)-2,5-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-二氟苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((5-乙基吡啶-2-基)(3-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((5-乙基吡啶-2-基)(3-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((3-氯苯基)(5-乙基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((3,4-二氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((6-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((3-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((3-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((3-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((3-氯-4-甲基苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((3-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((3,4-二氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(哒嗪-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(5-氟吡啶-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((3-氟苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((5-氟吡啶-3-基)(对甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(嘧啶-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(嘧啶-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((3-氟苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(嘧啶-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((3-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((3-氯-4-甲基苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(5-氟吡啶-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(嘧啶-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((3-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(双(5-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((2-(叔丁基)嘧啶-4-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(3,4-二氟苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((3R)-4-((4-氯苯基)(2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(5-氟吡啶-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((5-氟吡啶-3-基)(对甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((3-氟苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-5-乙基-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；7-氟-8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基-1-d)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈及7-氟-8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基-1-d)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；7-氟-8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基-1-d)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基-1-d)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((2,4,6-三氟苯基)甲基-d2)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((5-氟吡啶-2-基)(对甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚-6-基)(3-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)(对甲苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚-6-基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((5-甲基吡啶-2-基)(对甲苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((4-甲基吡啶-2-基)(对甲苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((5-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)(5-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚-6-基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((3-氟苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(6-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(4-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((1-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((6-氟吡啶-2-基)(对甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(环丙基(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-5-乙基-4-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((4-甲基吡啶-2-基)(对甲苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氯-4,5-二氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[2-氟-1-(4-氟苯基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；7-(二氟甲基)-8-((2S,5R)-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(3-(二甲基氨基)苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)丙基-1-d)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(2-氰基-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(4-(叔丁基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-二氟-4-羟基苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(2-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(3-异丙氧基苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(2-异丙氧基苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((1-乙基-3-氟-1H-吲哚-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(4-氟-2-异丙氧基苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(3-乙氧基苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(4-异丙基苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(4-氯苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-(2-氟-4-羟基苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-(4-羟基苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-二氟-4-羟基苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-{[(2R,5S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯；8-[(2S,5R)-4-[(4-乙酰基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[2-(4-甲基苯基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-5-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[1-(喹啉-5-基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[1-(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[1-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[1-(喹喔啉-6-基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[1-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(3-甲氧基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-{[4-(二氟甲基)苯基](4-氟苯基)甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊二烯-4-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[3-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(吡嗪-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(嘧啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2,4-二氟苯基)(吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2,4-二氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(3-甲烷磺酰基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)[5-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(2,4,6-三氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)({吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基})甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-{[6-(二氟甲基)吡啶-2-基](4-氟苯基)甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)({吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基})甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-环丙基噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,2-噁唑-3-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,3-噁唑-4-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,3-噻唑-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,2-噻唑-4-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,3-噁唑-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,2-噻唑-5-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,3-噻唑-4-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2-环丙基-1,3-噻唑-4-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2-环丙基-1,3-噻唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((5-环丙基异噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((5-(叔丁基)异噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[3-(噁烷-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-{[3-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基](4-氟苯基)甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[3-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[3-(吗啉-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；3-(5-{[(2R,5S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基](4-氟苯基)甲基}-1,2,4-噁二唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；8-[(2S,5R)-4-[(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-溴苯基)(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((5-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((3-环丙基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-环丙基噁唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-叔丁基-1,3-噁唑-2-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[1-(4-氟苯基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[1-(4-甲基苯基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；4-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[1-(4-溴苯基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[1-(4-氯苯基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；4-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸甲酯；3-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸甲酯；8-[(2S,5R)-4-[1-(2-氟苯基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[1-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[双(4-氯苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[双(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2-乙基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-乙基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(3,5-二氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2-氯-4-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(5-氟吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,2-噁唑-3-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,2-噻唑-5-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,3-噻唑-4-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2-环丙基-1,3-噻唑-4-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(5-叔丁基-1,2-噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[双(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(4-氰基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(3,5-二氟苯基)(苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(2-乙基苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-乙基苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(3-氟吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(5-氟吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(5-氰基吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(3-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(5-氰基吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(3-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(3-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(5-氯吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(5-氯吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(2-氯-4-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊二烯-4-基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(2,4-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[1-(4-甲基苯基)乙基]哌嗪-1-基]-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[1-(4-氰基苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[1-(3,4-二氟苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[1-(吡啶-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[1-(2,4-二氟苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；4-{1-[(2R)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸；8-[(3R)-4-[1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[1-(2,5-二甲基苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；4-{1-[(2R)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸甲酯；3-{1-[(2R)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸甲酯；8-[(3R)-4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(3,4-二氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(6-氰基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-基]-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(喹啉-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-({[1,1'-联苯基]-4-基}甲基)-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(3,4-二氯苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(2-氯苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(5-氟-2-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-({[1,1'-联苯基]-3-基}甲基)-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(2-氟-5-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(2-氰基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(3-氟-2-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(3-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-叔丁基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(1,3-噁唑-4-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(1,3-噻唑-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(1,2-噻唑-4-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(3R)-4-[(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[双(4-氯苯基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(3-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基)[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(3-氟苯基)(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[1-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-二氟苯基)乙基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-{1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]丙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基)(1,3-噁唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基)(1,3-噻唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基)(1,2-噁唑-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-苯甲基-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2,4-二氟苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-{1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-二氟苯基)乙基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-[1-(2,4,6-三氟苯基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[1-(3,4-二氟苯基)乙基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-{1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[双(4-氟苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[双(4-甲基苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[双(4-氯苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-[(4-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-[(3-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-[(4-氟苯基)[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-[(4-氟苯基)(1,2-噁唑-3-基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[双(4-氟苯基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[双(4-甲基苯基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[双(4-氯苯基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2-乙基-4-[(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2-乙基-4-[(4-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2-乙基-4-[(4-氟苯基)[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2-乙基-4-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-二氟苯基)乙基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[1-(3,4-二氟苯基)乙基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2-乙基-5-甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2-乙基-5-甲基-4-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2-乙基-5-甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2-乙基-5-甲基-4-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-2-乙基-5-甲基-4-[(3,4,5-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-(4-(双(4-氟苯基)甲基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5S)-4-[双(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5S)-4-[双(4-氯苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5S)-4-[(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5S)-4-[双(4-甲基苯基)甲基]-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5S)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5S)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-[(3,4,5-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5S)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5S)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(乙氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；N-(((2R,5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)乙酰胺；(((2R,5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)氨基甲酸甲酯；8-((2S,5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基-5-吗啉代甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[双(4-氟苯基)甲基]-5-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-[双(4-氟苯基)甲基]-5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2R,5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2R,5R)-4-[双(4-甲基苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2R,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2R,5R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2R,5R)-4-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2R,5R)-5-(羟基甲基)-2-甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2R,5R)-5-(羟基甲基)-2-甲基-4-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2R,5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-(4-(2-氯-4-氟苯甲基)-3-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-{4-[双(4-氟苯基)甲基]-3-[(二氟甲氧基)甲基]哌嗪-1-基}-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(2-(二氟甲氧基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-{环丙基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；4-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈；8-[(2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-(1-苯基丁基)哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-{2-环己基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-4-{[2,4-双(三氟甲基)苯基]甲基}-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-[(2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-环丙基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-环丙基苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氰基-2-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-异丙基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,4,5-三氟苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(3,4,5-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-氰基环丙基)-2-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟-3-甲基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(3-氰基-4-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(2-甲氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(2-羟基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(5-环丙基异噁唑-3-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(二甲基磷酰基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-(二甲基磷酰基)苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(二甲基磷酰基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-((2S,5R)-4-((3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟-2-(甲氧基甲基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-(甲基硫基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(2-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(4-氯-2-氟苯甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-5-乙基-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(双(4-(羟基甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-环丙基噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)乙基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氰基苯基)乙基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-5-乙基-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-5-乙基-4-(1-(4-异丙氧基苯基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-5-乙基-4-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二乙基-4-(3,4,5-三氟苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-环丙基苯基)乙基)-2,5-二乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)乙基)-2,5-二乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)丙基)-2,5-二乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二乙基-4-((4-氟苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二乙基-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二乙基-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二乙基-4-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-2,5-二乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二乙基-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二乙基-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2,7-二甲腈；8-((2S,5R)-2-乙基-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2-乙基-4-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2-乙基-5-甲基-4-(1-(3,4,5-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2-乙基-4-(1-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5S)-5-(羟基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5S)-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5S)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5S)-4-((4-氟苯基)(异噁唑-3-基)甲基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5S)-4-((3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5S)-4-((4-环丙基噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5S)-5-(乙氧基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5S)-4-((4-氟苯基)(异噁唑-3-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5S)-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5S)-5-(乙氧基甲基)-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5S)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5S)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5S)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；N-(((2S,5S)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺；8-((2S,5R)-5-(氰基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；5-甲基-8-((2S,5R)-2-甲基-5-吗啉基甲基)-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；5-甲基-8-((2S,5R)-2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2R,5R)-2-(羟基甲基)-5-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2R,5R)-4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((4-氰基噻吩-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((1-环丙基-1H-四唑-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((3-苯基异噁唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((3-(2-氰基苯基)异噁唑-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(异噁唑-4-基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((2-(3-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((5-甲基异噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-((5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(环丙基甲氧基)苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(叔丁氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(叔丁氧基)苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-环丙基乙氧基)苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-5-乙基-4-(1-(4-异丙氧基苯基)丙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-异丙氧基苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(环丙基甲氧基)苯基)丙基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-环丙基乙氧基)苯基)丙基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈；或8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)环丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈。
10.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物为：
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载剂。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗癌症或病毒感染的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症选自结肠癌、胰脏癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肾癌、头颈癌、淋巴瘤、白血病及黑素瘤。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求11所述的药物组合物在制备用于抑制选自二酰基甘油激酶α及二酰基甘油激酶ξ的至少一种二酰基甘油激酶的活性的药物中的用途。
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