JP7432532B2 - Ｔ細胞アクティベーターとして有用な置換ナフチリジノン化合物 - Google Patents

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Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、2018年6月27日出願の米国仮出願番号第62/690,439号および2019年4月30日出願の米国仮出願番号第62/840,459号に対する優先権を主張するものであって、各内容は全て本明細書に援用される。
(本発明の説明)
本発明は一般に、T細胞を活性化させ、T細胞増殖を促進、および/または抗腫瘍活性を発現する置換ナフチリジノン化合物に関する。本明細書で提供されるものには、置換ナフチリジノン化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法がある。本発明はさらに、増殖性障害(例えばがん、およびウイルス感染)の治療に有用な本発明の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物に関する。
ヒトのがんは、多数の遺伝的およびエピジェネティックな変化を包含し、免疫系が認識する可能性があるネオアンチゲンを生産する(Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74)。TおよびBリンパ球から成る適応免疫系は、強力な抗がん作用を示す潜在力を有し、多様な腫瘍抗原に応答する、広範囲の能力および高い特異性を備えている。さらにこの免疫系は、相当な柔軟性および記憶成分を有する。適応免疫系のこれら全ての特性を上手く利用することで、あらゆるがん治療方法の中で免疫療法が特徴的なものになる。しかしながら、がんに対する内因性免疫応答は前臨床のモデルおよび患者において観測されてはいるが、この応答は効果が無く、確立されたがんは「自己」として見なされ、免疫系に耐容性を示している。この耐容状態がもたらされることで、腫瘍が複数の異なるメカニズムを利用し、積極的に抗腫瘍免疫を打ち破り得る。これらのメカニズムには、機能不全なT細胞のシグナル伝達(Mizoguchi et al., (1992) Science 258:1795-98)、抑制的制御性細胞(Facciabene et al., (2012) Cancer Res. 72:2162-71)、および内因性「免疫チェックポイント」の利用が挙げられ、これらは適応免疫応答の強度を低下させ、腫瘍による副次的な損傷から正常組織を保護して免疫破壊を逃れる機能がある(Topalian et al., (2012) Curr. Opin. Immunol. 24:1-6; Mellman et al. (2011) Nature 480:480-489)。
ジアシルグリセロールキナーゼ(DGK)は、ジアシルグリセロールのホスファチジン酸への変換を仲介し、それによってTCRシグナル伝達経路を介して伝搬するT細胞の機能を停止させる脂質キナーゼである。それ故、DGKは細胞内のチェックポイントとして機能し、DGKを阻害することで、T細胞のシグナル伝達経路およびT細胞活性化を促進することが期待されている。これを支持する証拠として、DGKαまたはDGKζのいずれかのノックアウトマウスモデルでは過剰反応性T細胞表現型および改良抗腫瘍免疫活性を示すことが挙げられる(Riese M.J. et al., Journal of Biological Chemistry, (2011) 7: 5254-5265; Zha Y et al., Nature Immunology, (2006) 12:1343; Olenchock B.A. et al., (2006) 11: 1174-81)。さらに、ヒト腎細胞がん患者から摘出された腫瘍湿潤リンパ球は、DGKαを過剰発現しており、T細胞の機能の阻害することが確認されている(Prinz, P.U. et al., J Immunology (2012) 12:5990-6000)。それ故、DGKαおよびDGKζはがん免疫療法の標的として見なされている(Riese M.J. et al., Front Cell Dev Biol. (2016) 4: 108; Chen, S.S. et al., Front Cell Dev Biol. (2016) 4: 130; Avila-Flores, A. et al., Immunology and Cell Biology (2017) 95: 549-563; Noessner, E., Front Cell Dev Biol. (2017) 5: 16; Krishna, S., et al., Front Immunology (2013) 4:178; Jing, W. et al., Cancer Research (2017) 77: 5676-5686)。
DGKαおよびDGKζの一方または両方の阻害剤として有用な化合物が必要とされている。さらに、DGKαおよびDGKζの一方または両方の阻害剤として有用な、その他のジアシルグリセロールキナーゼ、タンパク質キナーゼ、および/またはその他の脂質キナーゼに対する選択性を有する化合物が必要とされている。
従って、T細胞活性を修復し、抗原閾値を引き下げ、抗腫瘍機能を強化し、および/または1つ以上の内因性免疫チェックポイント(例えばPD-1、LAG-3およびTGFβ)の抑制効果を克服するのに安全で有効な薬剤は、増殖性障害(例えばがん、ならびにウイルス感染)の患者の治療に重要な付加である。
出願人は、DGKαおよびDGKζの一方または両方の阻害剤としての活性を有する化合物を見出した。さらに出願人は、DGKαおよびDGKζの一方または両方の阻害剤としての活性を有し、その他のジアシルグリセロールキナーゼ、タンパク質キナーゼ、および/またはその他の脂質キナーゼに対する選択性を有する化合物を見出した。これらの化合物は、望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数、およびそれらのドラッグアビリティに重要な毒性値を有する、有用な医薬品を提供する。
本発明は、DGKα、DGKζ、またはDGKαおよびDGKζの両方の阻害剤として有用である、式(I)の置換ナフチリジノン化合物を提供し、その塩およびプロドラッグを含む。
また本発明は、式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
また本発明は、DGKα、DGKζ、またはDGKαおよびDGKζの両方の活性に関する疾患または障害の治療方法を提供し、この方法は、哺乳動物の患者に式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。
また本発明は、式(I)の化合物および/またはその塩を製造するための操作および中間体を提供する。
また本発明は、治療に用いる式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩を提供する。
また本発明は、増殖性障害(例えばがんおよびウイルス感染症)の治療剤の製造のための、式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩の使用法を提供する。
式(I)の化合物および式(I)の化合物を含む組成物は、ウイルス感染および様々な増殖性障害(例えばがん)の治療、予防、または治癒に用いられ得る。これらの化合物を含む医薬組成物は、様々な治療分野(例えばウイルス感染およびがん)における疾患または障害の治療、予防、または進行の抑制に有用である。
上記およびその他の本発明の特徴は、開示に伴い範囲を広げて記載される。
本発明の詳細な説明
本発明の第1態様は、少なくとも1つの式(I):
Figure 0007432532000001
 ［式中、
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0～4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0～4個のR1aで置換されたC3-4シクロアルキル、0～4個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nRe、または-P(O)ReReであり;
各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、または-NRaRaであり;
各Raは、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;
各Reは、独立して、0～4個のR1aで置換された、C3-4シクロアルキルまたはC1-3アルキルであり;
R2は、H、0～4個のR2aで置換されたC1-3アルキル、または0～4個のR2aで置換されたC3-4シクロアルキルであり;
各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2アルキル)、C3-4シクロアルキル、C3-4アルケニル、またはC3-4アルキニルであり;
R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C3-4シクロアルキル、C3-4フルオロシクロアルキル、または-NO2であり;
R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4b、または-CR4aR4bR4cであり;
R4aおよびR4bは、独立して:
(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1-3フルオロアルコキシ、-NRaRa、-S(O)2Re、または-NRaS(O)2Reから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-6アルキルであるか;
(ii) それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、C1-4アルコキシ、-O(C1-4ヒドロキシアルキル)、-O(CH)1-3O(C1-3アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-O(CH)1-3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、-P(O)(C1-3アルキル)2、-S(O)2(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2(C3-6シクロアルキル)、-O(CH2)1-2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルピペリジニル、およびRdから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または
(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-4アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、およびC3-6シクロアルキルから選択される0～3個の置換基で置換されているか;
またはR4aおよびR4bは、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0～3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3～6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、=O、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRcであるか、またはC3-6シクロアルキル、3～6員のヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリール、および二環ヘテロアリールから選択される環であり、それぞれの環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRcRcから独立して選択される0～3個の置換基で置換され;
R4cは、それぞれF、Cl、-OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-CNから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R4dは、-OCH3であり;
各Rcは、独立して、HまたはC1-2アルキルであり;
Rdは、F、Cl、-CN、-CH3、および-OCH3から選択される0～1個の置換基で置換されたフェニルであり;
各R5は、独立して、-CN、0～4個のRgで置換されたC1-6アルキル、0～4個のRgで置換されたC2-4アルケニル、0～4個のRgで置換されたC2-4アルキニル、0～4個のRgで置換されたC3-4シクロアルキル、0～4個のRgで置換されたフェニル、0～4個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0～4個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1-2(0～4個のRgで置換されたヘテロシクリル)、-(CH2)1-2NRcC(O)(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2NRcC(O)O(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2NRcS(O)2(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)O(C3-4シクロアルキル)、-C(O)NRaRa、または-C(O)NRa(C3-4シクロアルキル)であり;
各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、または-NRcRcであり;
mは、1、2、または3であり;および
nは、0、1、または2である］
の化合物、またはその塩を提供する。
本発明の第2態様は、少なくとも1つの式(I):
［ここで、
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0～4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0～4個のR1aで置換されたC3-4シクロアルキル、0～4個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nRe、または-P(O)ReReであり;
各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、または-NRaRaであり;
各Raは、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;
各Reは、独立して、0～4個のR1aで置換された、C3-4シクロアルキルまたはC1-3アルキルであり;
R2は、H、0～4個のR2aで置換されたC1-3アルキル、または0～4個のR2aで置換されたC3-4シクロアルキルであり;
各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2アルキル)、C3-4シクロアルキル、C3-4アルケニル、またはC3-4アルキニルであり;
R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C3-4シクロアルキル、C3-4フルオロシクロアルキル、または-NO2であり;
R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4b、または-CR4aR4bR4cであり;
R4aおよびR4bは、独立して:
(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-6アルキルであるか;
(ii) それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、-S(O)2(C1-3アルキル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、メチルピペリジニル、およびRdから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または
(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-4アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、および-NRaC(O)O(C1-4アルキル)から選択される0～3個の置換基で置換されているか;
またはR4aおよびR4bは、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0～3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3～6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRcであるか、またはC3-6シクロアルキル、3～6員のヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリール、および二環ヘテロアリールから選択される環であり、それぞれの環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRcRcから独立して選択される0～3個の置換基で置換され;
R4cは、それぞれF、Cl、-OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-CNから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R4dは、-OCH3であり;
各Rcは、独立して、HまたはC1-2アルキルであり;
Rdは、F、Cl、-CH3、および-OCH3から選択される0～1個の置換基で置換されたフェニルであり;
各R5は、独立して、-CN、0～4個のRgで置換されたC1-6アルキル、0～4個のRgで置換されたC2-4アルケニル、0～4個のRgで置換されたC2-4アルキニル、0～4個のRgで置換されたC3-4シクロアルキル、0～4個のRgで置換されたフェニル、0～4個のRgで置換されたピリジニル、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)O(C3-4シクロアルキル)、-C(O)NRaRa、-C(O)NHNHC(O)CH3、または-C(O)NRa(C3-4シクロアルキル)であり;
各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルコキシ、またはC1-3フルオロアルコキシであり;
mは、1、2、または3であり;および
nは、0、1、または2である］
の化合物、またはその塩を提供する。
本発明の第3態様は、少なくとも1つの式(I):
［ここで、
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0～4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0～4個のR1aで置換されたC3-4シクロアルキル、0～4個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nRe、または-P(O)ReReであり;
各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、または-NRaRaであり;
各Raは、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;
各Reは、独立して、0～4個のR1aで置換された、C3-4シクロアルキルまたはC1-3アルキルであり;
R2は、H、0～4個のR2aで置換されたC1-3アルキル、または0～4個のR2aで置換されたC3-4シクロアルキルであり;
各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2アルキル)、C3-4シクロアルキル、C3-4アルケニル、またはC3-4アルキニルであり;
R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C3-4シクロアルキル、C3-4フルオロシクロアルキル、または-NO2であり;
R4は、-CH2R4a、-CHR4aR4b、または-CR4aR4bR4cであり;
R4aおよびR4bは、独立して:
(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-6アルキルであるか;
(ii) それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、およびRdから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか;または
(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-4アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、および-NRaC(O)O(C1-4アルキル)から選択される0～3個の置換基で置換されているか;
またはR4aおよびR4bは、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0～3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3～6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRcであるか、またはC3-6シクロアルキル、3～6員のヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリール、および二環ヘテロアリールから選択される環であり、それぞれの環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRcRcから独立して選択される0～3個の置換基で置換され;
R4cは、それぞれF、Cl、-OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-CNから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
各Rcは、独立して、HまたはC1-2アルキルであり;
Rdは、F、Cl、-CH3、および-OCH3から選択される0～1個の置換基で置換されたフェニルであり;
各R5は、独立して、-CN、0～4個のRgで置換されたC1-6アルキル、0～4個のRgで置換されたC2-4アルケニル、0～4個のRgで置換されたC2-4アルキニル、0～4個のRgで置換されたC3-4シクロアルキル、0～4個のRgで置換されたフェニル、0～4個のRgで置換されたピリジニル、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)O(C3-4シクロアルキル)、-C(O)NRaRa、-C(O)NHNHC(O)CH3、または-C(O)NRa(C3-4シクロアルキル)であり;
各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルコキシ、またはC1-3フルオロアルコキシであり;
mは、1、2、または3であり;および
nは、0、1、または2である］
の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0～4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0～3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0～3個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3、または-P(O)(CH3)2であり;各R1aは、独立して、F、Cl、または-CNであり;各Raは、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;R2は、Hまたは0～2個のR2aで置換されたC1-2アルキルであり;各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2アルキル)、シクロプロピル、C3-4アルケニル、またはC3-4アルキニルであり;R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-2アルキル、-CF3、シクロプロピル、または-NO2であり;R4aおよびR4bは、独立して:(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRaRaから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-4アルキルであるか;(ii) それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、C1-4アルコキシ、-O(C1-4ヒドロキシアルキル)、-O(CH)1-2O(C1-2アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-O(CH)1-2NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、-P(O)(C1-2アルキル)2、-S(O)2(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2(C3-4シクロアルキル)、-O(CH2)1-2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルピペリジニル、およびRdから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-3アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、およびC3-4シクロアルキルから選択される0～3個の置換基で置換されているか;またはR4aおよびR4bは、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0～3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3～6員のヘテロシクリルを形成し;各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、=O、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRcであるか、またはC3-6シクロアルキル、3～6員のヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリール、および二環ヘテロアリールから選択される環であり、それぞれの環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-NRcRcから独立して選択される0～3個の置換基で置換され;R4cは、それぞれF、Cl、-OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-CNから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;および各R5は、独立して、-CN、0～4個のRgで置換されたC1-5アルキル、0～4個のRgで置換されたC2-3アルケニル、0～4個のRgで置換されたC2-3アルキニル、0～4個のRgで置換されたC3-4シクロアルキル、0～3個のRgで置換されたフェニル、0～3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0～3個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1-2(0～4個のRgで置換されたヘテロシクリル)、-(CH2)1-2NRcC(O)(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2NRcC(O)O(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2NRcS(O)2(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)O(C3-4シクロアルキル)、-C(O)NRaRa、または-C(O)NRa(C3-4シクロアルキル)である］の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0～4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0～3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0～3個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3、または-P(O)(CH3)2であり;各R1aは、独立して、F、Cl、または-CNであり;各Raは、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;各Reは、独立して、0～4個のR1aで置換された、C3-4シクロアルキルまたはC1-2アルキルであり;R2は、Hまたは0～2個のR2aで置換されたC1-2アルキルであり;各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2アルキル)、シクロプロピル、C3-4アルケニル、またはC3-4アルキニルであり;R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-2アルキル、-CF3、シクロプロピル、または-NO2であり;R4aおよびR4bは、独立して:(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、および-NRaRaから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-4アルキルであるか;(ii) それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、-S(O)2(C1-3アルキル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、メチルピペリジニル、およびRdから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-3アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、および-NRaC(O)O(C1-4アルキル)から選択される0～3個の置換基で置換されているか;またはR4aおよびR4bは、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0～3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3～6員のヘテロシクリルを形成し;各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRcであるか、またはC3-6シクロアルキル、3～6員のヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリール、および二環ヘテロアリールから選択される環であり、それぞれの環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-NRcRcから独立して選択される0～3個の置換基で置換され;R4cは、それぞれF、Cl、-OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-CNから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;および各R5は、独立して、-CN、0～4個のRgで置換されたC1-5アルキル、0～4個のRgで置換されたC2-3アルケニル、0～4個のRgで置換されたC2-3アルキニル、0～4個のRgで置換されたC3-4シクロアルキル、0～3個のRgで置換されたフェニル、0～3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0～3個のRgで置換されたピリジニル、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)O(C3-4シクロアルキル)、-C(O)NRaRa、または-C(O)NRa(C3-4シクロアルキル)であり;mは、1、2、または3であり;およびnは、0、1、または2である］の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0～4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0～3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0～3個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3、または-P(O)(CH3)2であり;各R1aは、独立して、F、Cl、または-CN;各Raは、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;各Reは、独立して、0～4個のR1aで置換された、C3-4シクロアルキルまたはC1-2アルキルであり;R2は、Hまたは0～2個のR2aで置換されたC1-2アルキルであり;各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2アルキル)、シクロプロピル、C3-4アルケニル、またはC3-4アルキニルであり;R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-2アルキル、-CF3、シクロプロピル、または-NO2であり;R4aおよびR4bは、独立して:(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRaRaから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-4アルキルであるか;(ii) それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、およびRdから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-3アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、および-NRaC(O)O(C1-4アルキル)から選択される0～3個の置換基で置換されているか;またはR4aおよびR4bは、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0～3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3～6員のヘテロシクリルを形成し;各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRcであるか、またはC3-6シクロアルキル、3～6員のヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリール、および二環ヘテロアリールから選択される環であり、それぞれの環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-NRcRcから独立して選択される0～3個の置換基で置換され;R4cは、それぞれF、Cl、-OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-CNから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;各R5は、独立して、-CN、0～4個のRgで置換されたC1-5アルキル、0～4個のRgで置換されたC2-3アルケニル、0～4個のRgで置換されたC2-3アルキニル、0～4個のRgで置換されたC3-4シクロアルキル、0～3個のRgで置換されたフェニル、0～3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0～3個のRgで置換されたピリジニル、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)O(C3-4シクロアルキル)、-C(O)NRaRa、または-C(O)NRa(C3-4シクロアルキル)であり;各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルコキシ、またはC1-3フルオロアルコキシであり;mは、1、2、または3であり;およびnは、0、1、または2である］の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R1は、H、Cl、Br、-CN、または-OCH3であり;R2は、-CH3であり;R3は、H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、シクロプロピル、または-NO2であり;R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、または-CHR4aR4bであり;R4aは、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-OCH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、チオフェニル、フルオロフェニル、およびメチルピペリジニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、キノリニル、またはナフチリジニルであり;R4bは、(i) -CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CF2CH2OH、-CF2CH2OCH3、-CH2SCH3、シクロプロピル、-CH2(シクロヘキシル)、または-CH2(シクロプロピル-オキサジアゾリル)であるか;または(ii) それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-OCH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、チオフェニル、フルオロフェニル、およびメチルピペリジニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、キノリニル、またはナフチリジニルであるか;またはR4aおよびR4bは、結合する炭素原子と一体になって、フルオロフェニルで置換されたオキソテトラヒドロフラニルまたはシクロプロピルを形成し;各R5は、独立して、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCHF2、-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)OCH3、-CH2NHS(O)2CH3、-C(O)C(CH3)2、-CH2(ヒドロキシアゼチジニル)、-CH2(モルホリニル)、-CH2(メチルピペラジニル)、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(シクロプロピル)、-C(O)O(シクロプロピル)、シクロプロピル、フェニル、メチルオキサジアゾリル、またはメチルピリジニルであり;およびmは、1または2である］の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R1は、H、Br、-CN、または-OCH3であり;R2は、-CH3であり;R3は、H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、シクロプロピル、または-NO2であり;R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、または-CHR4aR4bであり;R4aは、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、フルオロフェニル、およびメチルピペリジニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、キノリニル、またはナフチリジニルであり;R4bは、(i) -CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CH2(シクロヘキシル)、またはシクロプロピルであるか;または(ii) それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、フルオロフェニル、およびメチルピペリジニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、キノリニル、またはナフチリジニルであり;R4dは、-OCH3であり;各R5は、独立して、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHC(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-CH2OCH3、-C(O)C(CH3)2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(シクロプロピル)、-C(O)O(シクロプロピル)、シクロプロピル、フェニル、メチルオキサジアゾリル、またはメチルピリジニルであり;およびmは、1または2である］の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R1は、H、Br、-CN、または-OCH3であり;R2は、-CH3であり;R3は、H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、シクロプロピル、または-NO2であり;R4は、-CH2R4aまたは-CHR4aR4bであり;R4aは、それぞれF、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、および-OCF3から独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルであり;R4bは、-CH3、-C(CH3)3、またはF、Cl、-CH3、および-CH2OHから選択される0～1個の置換基で置換されたフェニルであり;各R5は、独立して、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHC(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-CH2OCH3、-C(O)C(CH3)2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(シクロプロピル)、-C(O)O(シクロプロピル)、シクロプロピル、フェニル、メチルオキサジアゾリル、またはメチルピリジニルであり;およびmは、1または2である］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、各R5が、独立して、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHC(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-CH2OCH3、-C(O)C(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)O(シクロプロピル)、シクロプロピル、フェニル、メチルオキサジアゾリル、またはメチルピリジニルである化合物が含まれる。
ある実施態様において、R4が、-CH2R4a、-CD2R4a、または-CH2CH2R4aである、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4が、-CH2R4aまたは-CD2R4aである化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-C(O)CH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、シアノシクロプロピル、およびフェニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、またはキノリニルである化合物も含まれる。
ある実施態様において、R4が、-CHR4aR4b、-CDR4aR4b、または-CH2CHR4aR4dである、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4が、-CHR4aR4bまたは-CDR4aR4bである化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、およびシクロプロピルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、またはチアゾリルであり;R4bが、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CF2CH2OH、-CF2CH2OCH3、-CH2SCH3、シクロプロピル、-CH2(シクロヘキシル)、または-CH2(シクロプロピル-オキサジアゾリル)であり;およびR4dが、-OCH3である化合物も含まれる。
ある実施態様において、R4が、-CHR4aR4bまたは-CHR4bCH2R4aである、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4が、-CHR4aR4bである化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4aおよびR4bが、独立して、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-OCH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、チオフェニル、フルオロフェニル、およびメチルピペリジニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、キノリニル、またはナフチリジニルである化合物も含まれる。
ある実施態様において、R4が、-CH2R4a、-CD2R4a、-CHR4aR4b、または-CDR4aR4bである、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4が、-CH2R4a、または-CHR4aR4bである化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4が、-CH2R4a、-CD2R4a、-CHR4aR4b、または-CDR4aR4bである化合物も含まれる。
ある実施態様において、R4が、-CHR4aR4bであり;R4aが、それぞれF、Cl、Br、-CN、-CH3、および-OCF3から独立して選択される0～2個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルであり;およびR4bが、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-OCH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、チオフェニル、フルオロフェニル、およびメチルピペリジニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、キノリニル、またはナフチリジニルである、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様において、式(II):
Figure 0007432532000002
 ［式中、R5a、R5b、R5c、ならびにR5dのうちの1、2、または3個は、それぞれR5であり、およびR5a、R5b、R5c、ならびにR5dの残りは、それぞれ水素である］の構造を有する、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、各R5が、独立して、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHC(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-CH2OCH3、-C(O)C(CH3)2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(シクロプロピル)、-C(O)O(シクロプロピル)、シクロプロピル、フェニル、メチルオキサジアゾリル、またはメチルピリジニルである化合物が含まれる。
ある実施態様において、式(II):
Figure 0007432532000003
 ［式中、
(i) R5aは、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、シクロプロピル、-C(O)NH(シクロプロピル)、またはフェニルであり;およびR5b、R5c、ならびにR5dは、それぞれHであるか;
(ii) R5aは、シクロプロピルであり;R5bは、Hであり;R5cは、シクロプロピルであり;およびR5dは、Hであるか;
(iii) R5bは、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)C(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-C(O)NH(シクロプロピル)、-C(O)O(シクロプロピル)、またはメチルオキサジアゾリルであり;およびR5a、R5c、ならびにR5dは、それぞれHであるか;
(iv) R5bは、-CH3またはメチル-ピリジニルであり;R5cは、-CH3であり;およびR5aならびにR5dは、それぞれHであるか;
(v) R5aは、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、または-CH2OCH3であり;R5cは、-CH3であり;およびR5bならびにR5dは、それぞれHであるか;または
(vi) R5aは、-CH3であり;R5bは、-CH3または-CH2OCF2であり;およびR5cならびにR5dは、それぞれHであるか;
(vii) R5aは、-CH3であり;R5cは、-CH2CH3、-CH2CN、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2OH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)OCH3、-CH2NHS(O)2CH3、-CH2(モルホリニル)、-CH2(ヒドロキシアゼチジニル)、または-CH2(メチルピペラジニル)であり;およびR5bならびにR5dは、それぞれHであるか;または
(viii) R5aは、-CH2CH3であり;R5cは、-CH2CH3または-CH2OCH3であり;R5bならびにR5dは、それぞれHであり;
およびR1、R2、R3、ならびにR4は、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の構造を有する、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R1が、Cl、-CN、または-OCH3であり;R2が、-CH3であり;およびR3が、H、F、Cl、または-CNである化合物が含まれる。
ある実施態様において、式(II):
Figure 0007432532000004
 ［式中、
(i) R5aは、-CN、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、シクロプロピル、-C(O)NH(シクロプロピル)、またはフェニルであり;およびR5b、R5c、ならびにR5dは、それぞれHであるか;
(ii) R5aは、シクロプロピルであり;R5bは、Hであり;R5cは、シクロプロピルであり;およびR5dは、Hであるか;
(iii) R5bは、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-C(O)NH(シクロプロピル)、-C(O)O(シクロプロピル)、またはメチルオキサジアゾリルであり;およびR5a、R5c、ならびにR5dは、それぞれHであるか;
(iv) R5bは、-CH3であり;R5cは、-CH3であり;およびR5aならびにR5dは、それぞれHであるか;
(v) R5aは、-CH3、-CH2CH3、または-CH(CH3)2であり;R5cは、-CH3であり;およびR5bならびにR5dは、それぞれHであるか;
(vi) R5aは、-CH3であり;R5cは、-CH2OHであり;およびR5aならびにR5dは、それぞれHであるか;
(vii) R5aは、-CH3または-CH2CH3であり;R5cは、-CH2CH3または-CH2OCH3であり;およびR5bならびにR5dは、それぞれHであるか;または
(viii) R5aは、-CH3であり;R5bは、-CH3であり;およびR5cならびにR5dは、それぞれHであり;
およびR1、R2、R3、ならびにR4は、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の構造を有する、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様において、式(II)［ここで、
(i) R5aは、-CN、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、シクロプロピル、-C(O)NH(シクロプロピル)、またはフェニルであり;およびR5b、R5c、ならびにR5dは、それぞれHであるか;
(ii) R5aは、シクロプロピルであり;R5bは、Hであり;R5cは、シクロプロピルであり;およびR5dは、Hであるか;
(iii) R5bは、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-C(O)NH(シクロプロピル)、-C(O)O(シクロプロピル)、またはメチルオキサジアゾリルであり;およびR5a、R5c、ならびにR5dは、それぞれHであるか;
(iv) R5bは、-CH3またはメチル-ピリジニルであり;R5cは、-CH3であり;およびR5aならびにR5dは、それぞれHであるか;
(v) R5aは、-CH3または-CH(CH3)2であり;R5cは、-CH3であり;およびR5bならびにR5dは、それぞれHであるか;または
(vi) R5aは、-CH3であり;R5bは、-CH3であり;およびR5cならびにR5dは、それぞれHであり;
およびR1、R2、R3、ならびにR4は、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の構造を有する、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、
(i) R5aが、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CH2OH、-C(O)OCH3、シクロプロピル、またはフェニルであり;およびR5b、R5c、ならびにR5dが、それぞれHであるか;
(ii) R5aが、シクロプロピルであり;R5bが、Hであり;R5cが、シクロプロピルであり;およびR5dが、Hであるか;
(iii) R5bが、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-C(O)O(シクロプロピル)、またはメチルオキサジアゾリルであり;およびR5a、R5c、ならびにR5dが、それぞれHであるか;
(iv) R5bが、-CH3またはメチル-ピリジニルであり;R5cが、-CH3であり;およびR5aならびにR5dが、それぞれHであるか;
(v) R5aが、-CH3または-CH(CH3)2であり;R5cが、-CH3であり;およびR5bならびにR5dが、それぞれHであるか;または
(vi) R5aが、-CH3であり;R5bが、-CH3であり;およびR5cならびにR5dが、それぞれHである化合物が含まれる。
ある実施態様において、式(II)［ここで、R5aは、-CH3であり;R5cは、-CH3であり;およびR5bならびにR5dは、それぞれHであり;およびR1、R2、R3、ならびにR4は、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の構造を有する、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様において、式(II)［ここで、R5aは、-CH2CH3であり;R5cは、-CH2CH3であり;およびR5bならびにR5dは、それぞれHであり;およびR1、R2、R3、ならびにR4は、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の構造を有する、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様において、式(II)［ここで、R5bは、-CH3であり;R5cは、-CH2CH3であり;およびR5bならびにR5dは、それぞれHであり;およびR1、R2、R3、ならびにR4は、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の構造を有する、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様において、式(II)［ここで、R5bは、-CH2CH3であり;R5cは、-CH3であり;およびR5bならびにR5dは、それぞれHであり;およびR1、R2、R3、ならびにR4は、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の構造を有する、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様において、式(II)［ここで、R5aは、-CH3であり;およびR5b、R5c、ならびにR5dは、それぞれHであり;およびR1、R2、R3、ならびにR4は、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の構造を有する、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0～4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0～3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0～3個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3、または-P(O)(CH3)2であり;およびR1a、Ra、R2、R3、R4、R5、m、ならびにnは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R1が、H、F、Cl、Br、-CN、0～4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0～3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0～3個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、または-NRaRaである化合物が含まれる。またこの実施態様には、R1が、H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、シクロプロピル、または-NRaRaであり;および各R1aが、独立して、Hまたは-CH3である化合物も含まれる。さらに、この実施態様には、R1が、H、Br、-CN、または-OCH3である化合物が含まれる。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R2は、H、0～3個のR2aで置換されたC1-3アルキル、または0～3個のR2aで置換されたC3-4シクロアルキルであり;およびR1、R2a、R3、R4、R5ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R2が、H、0～2個のR2aで置換されたC1-2アルキル、または0～2個のR2aで置換されたシクロプロピルである化合物が含まれる。またこの実施態様には、R2が、Hまたは0～2個のR2aで置換されたC1-2アルキルである化合物も含まれる。さらに、この実施態様には、R2が、-CH3である化合物が含まれる。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C3-4シクロアルキル、または-NO2であり;およびR1、R2、R4、R5ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R3が、H、F、Cl、Br、-CN、C1-2アルキル、-CF3、シクロプロピル、または-NO2である化合物が含まれる。またこの実施態様には、R3が、H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、シクロプロピル、または-NO2である化合物も含まれる。さらに、この実施態様には、R3が、H、F、Cl、または-CNである化合物が含まれる。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CH2R4a、-CHR4aR4b、または-CR4aR4bR4cであり;R4aおよびR4bは、独立して:(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRaRaから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-4アルキルであるか;(ii) それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、およびRdから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-3アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、および-NRaC(O)O(C1-4アルキル)から選択される0～3個の置換基で置換されているか;またはR4aおよびR4bは、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0～3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3～6員のヘテロシクリルを形成し;およびR1、R2、R3、R5、Ra、Rc、Rd、Rf、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、および-OCF3から独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニルまたはヘテロアリールであり;およびR4bが、C1-3アルキル、またはF、Cl、-CH3、および-CH2OHから選択される0～1個の置換基で置換されたフェニルである化合物が含まれる。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4aおよびR4bは、独立して:(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-6アルキルであるか;(ii) それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、およびRdから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、5～14員のヘテロシクリル、5～10員のアリール、または5～10員のヘテロアリールであるか;または(iii) C3-6シクロアルキル、5～14員のヘテロシクリル、5～10員のアリール、または5～10員のヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-4アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、および-NRaC(O)O(C1-4アルキル)から選択される0～3個の置換基で置換されているか;またはR4aおよびR4bは、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0～3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3～6員のヘテロシクリルを形成し;およびR1、R2、R3、R5、Ra、Rc、Rd、Rf、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4aおよびR4bが、独立して:(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-6アルキルであるか;(ii) それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、およびRdから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、5～6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフタレニル、5～6員のヘテロアリールであるか;または(iii) C3-6シクロアルキル、5～6員のヘテロシクリル、5～10員のアリール、または5～6員のヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-4アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、および-NRaC(O)O(C1-4アルキル)から選択される0～3個の置換基で置換されているか;またはR4aおよびR4bが、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0～3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3～6員のヘテロシクリルを形成する化合物が含まれる。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CH2R4aまたは-CHR4aR4bであり;およびR1、R2、R3、R4a、R4b、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4aおよびR4bが、独立して:(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRaRaから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-4アルキルであるか;(ii) それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、およびRdから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-3アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、および-NRaC(O)O(C1-4アルキル)から選択される0～3個の置換基で置換されており;およびRa、Rc、ならびにRdが、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される化合物が含まれる。この実施態様には、R4aおよびR4bが、独立して:(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-6アルキルであるか;(ii) それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、およびRdから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、5～6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフタレニル、5～6員のヘテロアリールであるか;または(iii) C3-6シクロアルキル、5～6員のヘテロシクリル、5～10員のアリール、または5～6員のヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-4アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、および-NRcRcから選択される0～3個の置換基で置換されており;およびRa、Rc、ならびにRdが、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、および-OCF3から独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルであり;およびR4bが、-CH3、-C(CH3)3、またはF、Cl、-CH3、および-CH2OHから選択される0～1個の置換基で置換されたフェニルである化合物も含まれる。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CH2R4aであり;およびR1、R2、R3、R4a、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4aが、(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRaRaから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-4アルキルであるか;(ii) それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、およびRdから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-3アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、および-NRcRcから選択される0～3個の置換基で置換されており;およびRa、Rc、ならびにRdが、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、および-OCF3から独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルである化合物も含まれる。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CH2R4a、-CD2R4a、または-CH2CH2R4aであり;およびR1、R2、R3、R4a、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4が、-CH2R4aまたは-CD2R4aである化合物が含まれる。また、この実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-C(O)CH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、シアノシクロプロピル、およびフェニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、またはキノリニルである化合物が含まれる。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CHR4aR4bであり;およびR1、R2、R3、R4a、R4b、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4aおよびR4bが、独立して、(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRaRaから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-4アルキルであるか;(ii) それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、およびRdから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-3アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、および-NRcRcから選択される0～3個の置換基で置換されており;およびRa、Rc、ならびにRdが、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、および-OCF3から独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルであり;およびR4bが、C1-3アルキル、またはF、Cl、-CH3、および-CH2OHから選択される0～1個の置換基で置換されたフェニルである化合物も含まれる。さらに、この実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、および-OCF3から独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルであり;およびR4bが、-CH3または-C(CH3)3である化合物が含まれる。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CHR4aR4bであり;R4aは、(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRaRaから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-4アルキルであるか;(ii) それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、およびRdから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-3アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、および-NRcRcから選択される0～3個の置換基で置換されおり;R4bは、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRaRaから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-4アルキルであり;およびR1、R2、R3、R5、Ra、Rc、Rd、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4aが、(i) それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、およびRdから独立して選択される0～3個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、5～14員のヘテロシクリル、5～10員のアリール、または5～10員のヘテロアリールであるか;または(ii) C3-6シクロアルキル、5～14員のヘテロシクリル、5～10員のアリール、または5～10員のヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-4アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、および-NRaC(O)O(C1-4アルキル)から独立して選択される0～4個の置換基で置換されている化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、およびRdから独立して選択される0～3個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、5～14員のヘテロシクリル、5～10員のアリール、または5～10員のヘテロアリールである化合物も含まれる。さらに、この実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、および-OCF3から独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルである化合物が含まれる。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CHR4aR4b、-CDR4aR4b、または-CH2CHR4aR4dであり;R4aは、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、およびシクロプロピルであり;R4bは、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CH2(シクロヘキシル)、またはシクロプロピルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、またはチアゾリルであり;R4dは、-OCH3であり;およびR1、R2、R3、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CHR4aR4bまたは-CDR4aR4bであり;R4aは、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、およびシクロプロピルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、またはチアゾリルであり;R4bは、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CH2(シクロヘキシル)、またはシクロプロピルであり;およびR1、R2、R3、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CH2R4a、-CD2R4a、または-CH2CH2R4a、-CHR4aR4b、-CDR4aR4b、または-CH2CHR4aR4dであり;R4aは、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、およびフェニル;R4bは、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CH2(シクロヘキシル)、またはシクロプロピルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、またはナフチリジニルであり;R4dは、-OCH3であり;およびR1、R2、R3、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4が、-CH2R4a、-CD2R4a、または-CH2CH2R4a、-CHR4aR4b、または-CDR4aR4bである化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4が、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、または-CHR4aR4bである化合物も含まれる。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CHR4aR4bであり;R4aおよびR4bは、独立して、それぞれF、Cl、Br、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-CF3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フルオロフェニル、およびメチルピペリジニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、またはピラゾロ[1,5-a]ピリジニルであり;およびR1、R2、R3、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CHR4aR4bであり;R4aは、それぞれF、Cl、Br、-CN、-CH3、および-OCF3から独立して選択される0～2個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルであり;R4bは、それぞれF、Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、およびメチルピペリジニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、またはジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセピニルであり;およびR1、R2、R3、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CHR4aR4bであり;R4aおよびR4bは、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0～3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3～6員のヘテロシクリルを形成し;およびR1、R2、R3、R5、Rf、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4aおよびR4bが、結合する炭素原子と一体になって、0～3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルを形成する化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4aおよびR4bが、結合する炭素原子と一体になって、0～3個のRfで置換された3～6員のヘテロシクリルを形成する化合物も含まれる。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、
Figure 0007432532000005
Figure 0007432532000006
 であるか;
Figure 0007432532000007
Figure 0007432532000008
 であるか;または
Figure 0007432532000009
 であり;およびR1、R2、R3、R5ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R1が、H、Br、-CN、または-OCH3であり;R2が、-CH3であり;およびR3が、H、F、Cl、または-CNである化合物が含まれる。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、
Figure 0007432532000010
 であり;およびR1、R2、R3、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R1が、H、Br、-CN、または-OCH3であり;R2が、-CH3であり;およびR3が、H、F、Cl、または-CNである化合物が含まれる。またこの実施態様には、R1が、-CNであり;R2が、-CH3であり;およびR3が、H、F、または-CNである化合物も含まれる。
ある実施態様において、該化合物が、式(III):
Figure 0007432532000011
 ［式中、R1は、-CNであり;R2は、-CH3であり;R3は、H、F、または-CNであり;R5aおよびR5cは、独立して、H、-CH3、または-CH2CH3であり;少なくとも1個のR5aおよびR5cは、-CH3または-CH2CH3であり;およびR4は、
Figure 0007432532000012
Figure 0007432532000013
 であるか;
Figure 0007432532000014
Figure 0007432532000015
 であるか;または
Figure 0007432532000016
 である］の構造を有する、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4が、
Figure 0007432532000017
 である化合物が含まれる。
ある実施態様において、該化合物が、
Figure 0007432532000018
 である、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様において、該化合物は、式(III)
Figure 0007432532000019
 の構造を有し、R1、R2、R3、ならびにR4が、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R1が、H、F、Cl、Br、-CN、0～4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0～3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0～3個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3、または-P(O)(CH3)2であり;各R1aが、独立して、F、Cl、または-CNであり;各Raが、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;R2が、Hまたは0～2個のR2aで置換されたC1-2アルキルであり;各R2aが、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2アルキル)、シクロプロピル、C3-4アルケニル、またはC3-4アルキニルであり;R3が、H、F、Cl、Br、-CN、C1-2アルキル、-CF3、シクロプロピル、または-NO2であり;R4が、-CH2R4a、-CHR4aR4b、または-CR4aR4bR4cであり;R4aおよびR4bが、独立して、(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRaRaから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-4アルキルであるか;(ii) それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、およびRdから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-3アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、および-NRaC(O)O(C1-4アルキル)から選択される0～3個の置換基で置換されているか;またはR4aおよびR4bが、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0～3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3～6員のヘテロシクリルを形成し;各Rfが、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-32フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRcであるか、またはC3-6シクロアルキル、3～6員のヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリール、および二環ヘテロアリールから選択される環であり、それぞれの環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-NRcRcから独立して選択される0～3個の置換基で置換されており;R4cが、それぞれF、Cl、-OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-CNから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;各Rcが、独立して、HまたはC1-2アルキルであり;Rdが、F、Cl、-CH3、および-OCH3から選択される0～1個の置換基で置換されたフェニルであり;およびnが、0、1、または2である化合物が含まれる。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-C(CH3)R4aであり;およびR1、R2、R3、R4a、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、および-OCF3から独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルである化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、および-OCF3から独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルであり;R1が、-CNであり;R2が、-CH3であり;およびR3が、水素または-CNである化合物も含まれる。さらに、この実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、および-OCF3から独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルである化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4aが、F、Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、および-OCF3から独立して選択される1～2個の置換基で置換されたフェニルであり;R1が、-CNであり;R2が、-CH3であり;R3が、水素または-CNであり;mが、1または2であり;および各R5が、独立して、-CN、-CH3、または-CH2CH3である化合物も含まれる。
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-C(CH3)R4aであり;R4aは、F、Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、および-OCF3から独立して選択される1～2個の置換基で置換されたフェニルであり;およびR1、R2、R3、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4aが、F、-CF3、-OCHF2、および-OCF3から独立して選択される1～2個の置換基で置換されたフェニルである化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4aが、-CF3、-OCHF2、および-OCF3で置換されたフェニルであり;R1が、-CNであり;R2が、-CH3であり;およびR3が、水素または-CNである化合物も含まれる。さらに、この実施態様には、R4aが、-CF3、-OCHF2、および-OCF3で置換されたフェニルであり;R1が、-CNであり;R2が、-CH3であり;R3が、水素または-CNであり;mは、1または2であり;および各R5が、独立して、-CN、-CH3、または-CH2CH3である化合物が含まれる。
ある実施態様において、該化合物が、式(IV):
Figure 0007432532000020
 ［式中、Rxは、-CF3、-OCHF2、または-OCF3であり;およびR1、R2、R3、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の構造を有する、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R1が、-CNであり;R2が、-CH3であり;R3が、水素または-CNであり;mが、1または2であり;および各R5は、独立して、-CH3または-CH2CH3である化合物が含まれる。
ある実施態様において、該化合物が、式(IVA):
Figure 0007432532000021
 ［式中、Rxは、-CF3、-OCHF2、または-OCF3であり;およびR1、R2、R3、R5a、およびR5cは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の構造を有する、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R1が、-CNであり;R2が、-CH3であり;R3が、水素または-CNであり;およびR5aおよびR5cが、独立して、-CH3または-CH2CH3である化合物が含まれる。またこの実施態様には、Rxが、-CF3または-OCF3である化合物も含まれる。さらに、この実施態様には、R5aが、-CH3であり;およびR5cが、-CH3であるか;またはR5aが、-CH2CH3であり;およびR5cが、-CH2CH3である化合物が含まれる。
ある実施態様において、化合物が、8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1-2);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(3);8-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(4);4-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(5);8-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(6);4-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(7);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(フルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(8);4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(フルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(9);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(10);(S)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(11); (S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(12);(S)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(13);4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(14);4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(15-16);4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(17);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(18);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(19);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(20);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(21);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(22);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(23-24);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(25);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(26);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(27);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(28);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(29);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(30);(R)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(31);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(32);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(33);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(34);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(35);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(36);(S)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(37);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(38);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(39-40);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(41-42);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-シアノピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(43);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-シアノピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(44-45);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド(46-48);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(49);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(50-51);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(52);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(53-54);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(55); 1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(56);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(57-58); 1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド(59);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-N-シクロプロピル-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(60-61); イソプロピル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(62-63); イソプロピル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(64-65);メチル(S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(66);メチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート(67-68);メチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート(69-70);メチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート(71-72);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(73);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-3-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(74-75);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3-クロロ-6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(76-77);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(78-79);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(80-81);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチル-5-(2-メチルピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(84);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソブチリルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(86-87);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(88-89);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-フルオロ-3-メチルブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(90-91);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(92-93);メチル1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-3-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(94-95);メチル1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(96-97);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(98);(R)-8-(4-(
ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(99);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(100-101);(R)-4-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(102);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(103); (R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・ジメチルホルムアミド(104);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・ジメチルホルムアミド(105);シクロプロピル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(106-107);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(108-109);6-ブロモ-4-((2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(110);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(111-112);メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(113);メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(114);メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(115);メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(116-117);4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(118);8-((2R,5S)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(119);8-((2R,5S)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(120);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(121-122);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(123-124);8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-イソプロピル-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(125);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(126);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(127);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(128);8-((2S)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(129-130);8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(131);8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(132);8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(133);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(134);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(135);メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(136-137);4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(138);4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド(139-140);4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(141-142);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-シアノピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(143-144);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-シアノピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(145);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(146-148);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(フルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(149-151);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジシクロプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(152-153);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-フェニルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(154-156);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(157);4-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(158);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(159);4-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(160);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(161);メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(3-ブロモ-6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(162);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(163);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(167);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(168);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(169);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(170);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(171);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(172);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(173);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(174); (R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(175);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(176);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(177);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(178);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(179);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(180);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(181);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(182);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(183-184);8-[(2S,5R)-4-[1-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルプロピル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(185-186);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(187);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(188);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(189-190);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロ
ピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(191-192);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(193-194);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(6-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(197-198);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(197-198);8-[(2S,5R)-4-[(5-クロロピリジン-2-イル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(199-200);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(201-202);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(203-204);8-[(2S,5R)-4-[(2-エトキシピリジン-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(205-206);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(207-208);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(209-210);8-[(2S,5R)-4-[(5-クロロピリジン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(211-212);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(213-214);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(215-216);7-クロロ-8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(217-218);3-クロロ-4-{4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(219-220);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{フェニル[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(221-222);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(223-224);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(2-エチル-4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(225-226);8-[(2S,5R)-4-[(2-エチル-4-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(227-228);8-[(2S,5R)-4-[(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(229-230);4-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(2-エチル-4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(231-232);4-[(2S,5R)-4-[(2-エチル-4-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(233-234);4-[(2S,5R)-4-[(2-エチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(235-236);8-[(2S,5R)-4-(ジフェニルメチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(237);4-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(238-239);4-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(240);4-[(2S,5R)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(241);8-[(2S,5R)-4-{[2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(242);8-[(2S,5R)-4-{[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(243);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(244);8-[(2S,5R)-4-[(2-ヒドロキシフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(245);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(246);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(247);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(248);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(249);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(250);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(251);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(252);8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(253);8-[(2S,5R)-4-{[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(254);8-[(2S,5R)-4-[(2-フルオロ-6-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(255);8-[(2S,5R)-4-[1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(256);8-[(2S,5R)-4-[ビス(3-クロロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(257);8-[(2S,5R)-4-[ビス(2-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(258);8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(259);8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロ-6-シアノフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(260);8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(261);8-[(2S,5R)-4-[(2,5-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(262);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(263);8-[(2S,5R)-4-ベンジル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(264);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジメチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(265);8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(266);8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(267);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(268);8-[(2S,5R)-4-[(2-シアノ-6-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(269);8-[(2S,5R)-4-[ビス(3-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(270);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(271);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(272);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(273);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(274);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(275);8-[(2S,5R)-4-[(2,3-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(276);8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(277);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(278);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]-5-メ
チル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(279);8-[(2S,5R)-4-{[2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(280);8-[(2S,5R)-4-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(281);8-[(2S,5R)-4-[(3-クロロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(282);8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(283);8-[(2S,5R)-4-[(2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(284);8-[(2S,5R)-4-[(2-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(285);8-[(2S,5R)-4-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(286);8-[(2S,5R)-4-[(2-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(287);8-[(2S,5R)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(288);8-[(2S,5R)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(289);8-[(2S,5R)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(290);8-[(2S,5R)-4-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(291);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(292);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(293);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(294);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(295);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(296);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(297);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-シアノフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(298);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(299);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(300);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(301);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(302);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(303);8-((2S,5R)-4-((2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(304);8-((2S,5R)-4-((2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(305);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(306);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(307);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(308-309);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA塩(310-311);8-((3R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリミジン-4-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(312-313);8-((3R)-4-((4-クロロフェニル)(2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(314);8-((3R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-メチルピリミジン-4-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(315-316);8-((3R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリミジン-5-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(317-318);8-((3R)-4-((4-クロロフェニル)(ピリミジン-4-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(319-320);8-((3R)-4-((2-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(321);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(322);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(323-324);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(325-326);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(327-328);8-((2S,5R)-4-((2,6-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(329および336);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(330-331);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(332);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-((2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(333-334);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(335);8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(337-339);8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-[(ピリジン-2-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(340-341);8-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(ピリジン-2-イル(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(342-343);8-((2S,5R)-4-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(344);8-((2R,5S)-2,5-ジメチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(345-346);8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(347-349);8-((2S,5R)-4-((5-エチルピリジン-2-イル)(3-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(350-351);8-((2S,5R)-4-(2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(352);8-((2S,5R)-4-(1-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(353および356-357);8-((2S,5R)-4-((5-エチルピリジン-2-イル)(3-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(354);8-((2S,5R)-4-((3-クロロフェニル)(5-エチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(355);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(358-359);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(360-361);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(362および364);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(363および365);8-((2S,5R)-4-((3,4-ジフルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(366);8-((2S,5R)-4-((6-フルオロピリジン-2-イル)(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニト
リル(367-368);8-((2S,5R)-4-((3-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(369);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(370-371);8-((2S,5R)-4-((3-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(372);8-((2S,5R)-4-((3-クロロ-4-メチルフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(373および380);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(374および379);8-((2S,5R)-4-((3,4-ジフルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(375-376);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(ピリジン-2-イル(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(377-378);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(381および382);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリダジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(383-384);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(385);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(386);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(387-388);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-メチルピリミジン-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(389);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(390);8-((2S,5R)-4-((5-フルオロピリジン-3-イル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(391);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリミジン-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(392);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリミジン-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(393-394);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(395);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(ピリミジン-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(396-397);8-((2S,5R)-4-((3-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(398);8-((2S,5R)-4-((3-クロロ-4-メチルフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(399);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(400);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-メチルピリミジン-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(401);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリミジン-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(402);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(403);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(404);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(ピリジン-2-イル(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(405);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(406);8-((2S,5R)-4-(ビス(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(407);8-((2S,5R)-4-((2-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(408-409);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(410);8-((2S,5R)-4-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(411);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(412);8-((3R)-4-((4-クロロフェニル)(2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(413-414);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(415);8-((2S,5R)-4-((5-フルオロピリジン-3-イル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(416);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(417);8-((2S,5R)-5-エチル-4-((4-フルオロフェニル)(2-メチルピリミジン-4-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(418-419);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(420-421);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(422-423);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル-1-d)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルおよび7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル-1-d)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(424-425);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル-1-d)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(426-427);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル-1-d)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(428-429);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル-d2)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(430);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(431);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(432);8-((2S,5R)-4-(1-(2-クロロ-4-フルオロ-3-メチルフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(433);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(434);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(435-436);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(437、439、および442);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(438および440-441);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(443);8-((2S,5R)-4-((5-フルオロピリジン-2-イル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(444);8-((2S,5R)-4-((3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-6-イル)(3-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(445);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(446);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(447);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(448);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(449);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((6-メチルピリジン-2-イル)(p-トリル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(450);8-((2S,5R)-4-((3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-6-イル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル
-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(451);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(452);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(453);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((5-メチルピリジン-2-イル)(p-トリル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(454、457);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(455-456);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-フルオロ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(458-459);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((4-メチルピリジン-2-イル)(p-トリル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(460-461);8-((2S,5R)-4-((5-フルオロピリジン-2-イル)(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(462、466、468);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(463-464);8-((2S,5R)-4-((2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(465、467);8-((2S,5R)-4-((3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-6-イル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(469);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(470);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(471);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(4-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(472-474);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(475);8-((2S,5R)-4-((6-フルオロピリジン-2-イル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(476、478-479);8-((2S,5R)-4-(シクロプロピル(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(480-481);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(482-483);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(484);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((4-メチルピリジン-2-イル)(p-トリル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(485);8-((2S,5R)-4-(1-(2-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(486);8-((2S,5R)-4-(1-(2-クロロ-4-フルオロ-3-メチルフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(487);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(488-489、555);8-[(2S,5R)-4-[2-フルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(556);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(557-558);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(559-560);8-((2S,5R)-4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(561);8-((2S,5R)-4-(4-(1-シアノシクロプロピル)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(567);8-((2S,5R)-4-((1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(568-569);7-(ジフルオロメチル)-8-((2S,5R)-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(570);8-((2S,5R)-4-(3-(ジメチルアミノ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(573);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-d)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(574-575);8-((2S,5R)-4-(2-シアノ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(581);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(582-583);8-((2S,5R)-4-(3-シアノ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(584);8-((2S,5R)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(585);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(586);8-((2S,5R)-4-(4-(tert-ブチル)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(587);8-((2S,5R)-4-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(588);8-((2S,5R)-4-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(589);8-((2S,5R)-4-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(590);8-((2S,5R)-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(591);8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(592);8-((2S,5R)-4-(2-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(593);8-((2S,5R)-4-(3-イソプロポキシベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(594);8-((2S,5R)-4-(2-イソプロポキシベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(595);8-((2S,5R)-4-((1-エチル-3-フルオロ-1H-インドール-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(596);8-((2S,5R)-4-(4-フルオロ-2-イソプロポキシベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(598);8-((2S,5R)-4-(3-エトキシベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(599);8-((2S,5R)-4-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(601);8-((2S,5R)-4-(4-イソプロピルベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(602);8-((2S,5R)-4-(4-クロロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(603);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((1-メチル-1H-インドール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(606);8-((2S,5R)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(607);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(608);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(609);8-((2S,5R)-4-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(610);8-((2S,5R)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(611);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(623);8-((2S,5R)-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(624);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(625);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(626);8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(627-628);8-((2S,5R)-4-(3-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5
,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(629);tert-ブチル8-{[(2R,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]メチル}-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カルボキシレート(630);8-[(2S,5R)-4-[(4-アセチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(631);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(632);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[2-(4-メチルフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(633);8-[(2S,5R)-4-[(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(634);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(635);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(636-637);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[1-(キノリン-5-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(638-639);8-[(2S,5R)-4-[1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(640-641);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(642-643);8-[(2S,5R)-4-[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(644-645);8-[(2S,5R)-4-[1-(4-シクロプロピル-1,3-チアゾール-2-イル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(646-647);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[1-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(648-649);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[1-(キノキサリン-6-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(650-651);8-[(2S,5R)-4-{1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(652-653);8-[(2S,5R)-4-[1-(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(654-655);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(656-657);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メトキシフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(658-659);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-メトキシフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(660-661);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(662-663);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[2-(モルホリン-4-イル)フェニル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(664-665);8-[(2S,5R)-4-{[4-(ジフルオロメチル)フェニル](4-フルオロフェニル)メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(666-667);8-[(2S,5R)-4-[(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(668-669);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(670-671);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[3-(モルホリン-4-イル)フェニル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(672-673);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピラジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(674-675);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピリミジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(676-677);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(678-679);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(680-681);8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(682-683);8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(684-685);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(686-687);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-メタンスルホニルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(688-689);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)[5-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(690-691);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(692-693);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)({ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル})メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(694-695);8-[(2S,5R)-4-{[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル](4-フルオロフェニル)メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(696-697);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)({ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル})メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(698-699);8-((2S,5R)-4-((4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(700-701);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(702-703);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(704-705);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(706-707);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(708);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-オキサゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(709-710);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(711-712);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(713-714);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-チアゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(715-716);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(717-718);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-チアゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(719-720);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(721-722);8-[(2S,5R)-4-[(2-シクロプロピル-1,3-チアゾール-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(723-724);8-[(2S,5R)-4-[(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(725-726);8-[(2S,5R)-4-[(2-シクロプロピル-1,3-チアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(727-728);8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピルイソキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(729-730);8-((2S,5R)-4-((5-(tert-ブチル)イソキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(731-732);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(733-734);8-((2S,5R)-4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(735-736);8-[(2S,5R)-4-[(3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(737-738);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[3-(オキサン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル
]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(739-740);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(741-742);8-[(2S,5R)-4-{[3-(ジフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル](4-フルオロフェニル)メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(743-744);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(745-746);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[3-(プロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(747-748);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[3-(モルホリン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(749-750);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(751-752);8-[(2S,5R)-4-[(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(753-754);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(755);tert-ブチル3-(5-{[(2R,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル](4-フルオロフェニル)メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(756-757);8-[(2S,5R)-4-[(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(758-759);8-[(2S,5R)-4-[(4-ブロモフェニル)(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(760-761);8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(762-763);8-((2S,5R)-4-((5-(tert-ブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(764-765);8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(766-767);8-((2S,5R)-4-((3-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(768-769);8-((2S,5R)-4-((1-(tert-ブチル)-1H-テトラゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(770-771);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(772-773);8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(774-775);8-((2S,5R)-4-((4-シクロプロピルオキサゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(776-777);8-[(2S,5R)-4-[(4-tert-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(778-779);8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(780-781);8-[(2S,5R)-4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(782-783);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[1-(4-メチルフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(784-785);4-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]エチル}安息香酸(786-787);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(788);8-[(2S,5R)-4-[1-(4-ブロモフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(789-790);8-[(2S,5R)-4-[1-(4-クロロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(791-792);メチル4-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]エチル}ベンゾエート(793-794);メチル3-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]エチル}ベンゾエート(795-796);8-[(2S,5R)-4-[1-(2-フルオロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(797-798);8-[(2S,5R)-4-[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(799-800);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(801-802);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[1-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(803-804);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(805);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(806);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(807-808);8-[(2S,5R)-4-[(2-エチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(809-810);8-[(2S,5R)-4-[(4-エチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(811-812);8-[(2S,5R)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(813-814);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(815-816);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(817-818);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(819および822);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(820-821);8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(823-824);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(825-826);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(827-828);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(829-830);8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(831-832);8-[(2S,5R)-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(833);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(834-835);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(836-837);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メトキシフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(838-839);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(840-841);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(842-843);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(844-845);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(846-847);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(848-849);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]-2,
5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(850-851);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(852-853);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-チアゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(854-855);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(856-857);8-[(2S,5R)-4-[(2-シクロプロピル-1,3-チアゾール-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(858-859);8-[(2S,5R)-4-[(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(860-861);8-[(2S,5R)-4-[(3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(862-863);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(864-865);8-[(2S,5R)-4-[(5-tert-ブチル-1,2-オキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(866-867);8-[(2S,5R)-4-[(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(868-869);8-[(3R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(870);8-[(3R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(871);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-シアノフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(872-873);8-[(3R)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(874-875);8-[(3R)-4-[(2-エチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(876-877);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(878-879);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(880-881);8-[(3R)-4-[(2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(882-883);8-[(3R)-4-[(4-エチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(884-885);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(フェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(886-887);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(888-889);8-[(3R)-4-[(3-フルオロピリジン-2-イル)(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(890および892);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(891および893);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(894-895);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(896-897);8-[(3R)-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(898-899);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(900-901);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(902-903);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(904);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(905-906);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(907);8-[(3R)-4-[(5-シアノピリジン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(908);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(909);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(910);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(911);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(912);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(913);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(914);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(915);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(916-917);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(918-919);8-[(3R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(920);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(921-922);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(923);8-[(3R)-4-[(5-シアノピリジン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(924);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(925);8-[(3R)-4-[(3-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(926-927);8-[(3R)-4-[(3-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(928-929);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(930-931);8-[(3R)-4-[(5-クロロピリジン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(932-933);8-[(3R)-4-[(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(934-935);8-[(3R)-4-[(5-クロロピリジン-2-イル)(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(936-937);8-[(3R)-4-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(938);8-[(3R)-4-[(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(939-940);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(941-942);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピラジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(943);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(944-945);8-[(3R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(946-947);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(948-949);8-[(3R)-4-[1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(950-951);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[1-(4-メチルフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナ
フチリジン-2,7-ジカルボニトリル(952-953);8-[(3R)-4-[1-(4-シアノフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(954-955);8-[(3R)-4-[1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(956);8-[(3R)-4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(957および959);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(958および962);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(960-961);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[1-(ピリジン-2-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(963および965);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[1-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(964);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(966および968);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[1-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(967);8-[(3R)-4-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(969-970);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(971-972);4-{1-[(2R)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]エチル}安息香酸(973);8-[(3R)-4-[1-(4-ブロモフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(974-975);8-[(3R)-4-[1-(2,5-ジメチルフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(976-977);8-[(3R)-4-[1-(4-クロロフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(978-979);メチル4-{1-[(2R)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]エチル}ベンゾエート(980-981);メチル3-{1-[(2R)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]エチル}ベンゾエート(982-983);8-[(3R)-4-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(984);8-[(3R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(985);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(986);8-[(3R)-4-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(987);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(988);8-[(3R)-4-[(6-シアノピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(989);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(ピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(990);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(991);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(キノリン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(992);8-[(3R)-4-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(993);8-[(3R)-4-({[1,1'-ビフェニル]-4-イル}メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(994);8-[(3R)-4-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(995);8-[(3R)-4-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(996);8-[(3R)-4-[(2-クロロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(997);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(ピリジン-3-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(998);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(999);8-[(3R)-4-[(3,5-ジメチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1000);8-[(3R)-4-[(5-フルオロ-2-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1001);8-[(3R)-4-[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1002);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1003);8-[(3R)-4-({[1,1'-ビフェニル]-3-イル}メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1004);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1005);8-[(3R)-4-[(2-フルオロ-5-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1006);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(4-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1007);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1008);8-[(3R)-4-[(2-シアノフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1009);8-[(3R)-4-[(3-フルオロ-2-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1010);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1011);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(3-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1012);8-[(3R)-4-[(4-tert-ブチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1013);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1014);8-[(3R)-4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1015);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1016-1017);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1018-1019);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-オキサゾール-4-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1022-1023);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1024-1025);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1026-1027);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-チアゾール-4-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1028);8-[(3R)-4-[(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1029-1030);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1031);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1032);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1033-1034);8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1035-1036);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1037-1038);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1039-1040);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(3-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1041-1042);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1043-1044);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1045-1046);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1047-1048);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)エチ
ル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1049-1050);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1051-1052);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1053-1054);8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1055-1056);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-{1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1057-1058);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1059-1060);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1061);8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1062);8-[(2S,5R)-4-[(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1063);8-[(2S,5R)-4-[(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1064-1065);8-[(2S,5R)-4-[(4-シクロプロピル-1,3-チアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1066-1067);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-オキサゾール-4-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1068-1069);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-チアゾール-4-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1070-1071);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1072-1073);8-[(2S,5R)-4-[(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1074-1075);8-[(2S,5R)-4-ベンジル-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1076);8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1077);8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1078);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1079);8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1080);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-{[2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1081);8-[(2S,5R)-4-[(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1082);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1083-1084);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-{1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1085-1086);8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1087-1088);8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-[1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1089-1090);8-[(2S,5R)-4-[1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1091-1092);8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1093-1094);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-{1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1095-1096);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1097);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1098);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1099);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1100-1101);8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1102-1103);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1104-1105);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1106-1107);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[(3-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1108-1109);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1110-1111);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1112-1113);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1114-1115);8-[(2S,5R)-4-[(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1116-1117);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1118);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1119);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1120);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1121-1122);8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1123-1124);8-[(2S,5R)-2-エチル-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1125-1126);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1127-1128);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1129-1130);8-[(2S,5R)-2-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1131-1132);8-[(2S,5R)-2-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1133-1134);8-[(2S,5R)-2-エチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1135-1136);8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1137-1138);8-[(2S,5R)-4-[1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1139-1140);8-[(2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1141-1142);8-[(2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1143-1144);8-[(2S,5R)-4-{1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1145);8-[(2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1146-1147);8-[(2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1148);8-[(2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1149);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1150);8-[(2S,5S)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキ
シメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1151);8-[(2S,5S)-4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1152);8-[(2S,5S)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1153-1154);8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1155);8-[(2S,5S)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1156);8-((2S,5S)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1157-1158);8-((2S,5S)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1159-1160);8-[(2S,5S)-5-(メトキシメチル)-2-メチル-4-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1161);8-[(2S,5S)-5-(メトキシメチル)-2-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1162-1163);8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(エトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1164);N-(((2R,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)アセトアミド(1165);メチル(((2R,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)カルバメート(1166);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチル-5-(モルホリノメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1167);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-5-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1168);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1169);8-((2S,5S)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチル-5-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1170-1171);8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1172);8-[(2R,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1173);8-[(2R,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1174-1175);8-[(2R,5R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1176-1177);8-[(2R,5R)-4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1178-1179);8-[(2R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1180-1181);8-[(2R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1182);8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1183);8-(4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジフルオロメトキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1184-1185);8-{4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-3-[(ジフルオロメトキシ)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1186-1187);8-((2S,5R)-4-(2-(ジフルオロメトキシ)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1188-1189);8-[(2S,5R)-4-{シクロプロピル[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1190);4-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(1191-1192);8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-フェニルブチル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1193-1194);8-[(2S,5R)-4-{2-シクロヘキシル-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1195-1196);8-[(2S,5R)-4-{[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1197);8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1198-1199);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1200-1201);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1202-1203);8-((2S,5R)-4-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1204-1205);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1206-1207);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1208-1209);8-((2S,5R)-4-(1-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1210-1211);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1212-1213);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピルフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1214-1215);8-((2S,5R)-4-(1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1216-1217);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1218-1219);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピルフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1220-1221);8-((2S,5R)-4-(1-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1222-1223);8-((2S,5R)-4-(1-(5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1224-1225);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1226-1227);8-((2S,5R)-4-(1-(5-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1228-1229);8-((2S,5R)-4-(1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1230);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1231-1232);8-((2S,5R)-4-(1-(4-イソプロピルフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1233-1234);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(3,4,5-トリフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1235);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1236-1237);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1238-1239);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1240-1241);8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1242-1243);8-((2S,5R)-4-(1-(2,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1244-1245);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4,5-ジメトキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1246-1247);8-((2S,5R)-4-(1-(4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1249-1250);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-シアノシクロプロピル)-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1251-1252);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニト
リル(1253-1254);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1255);8-((2S,5R)-4-(1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1256-1257);8-((2S,5R)-4-(1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1258-1259);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1260-1261);8-((2S,5R)-4-(1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1262);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1263-1264);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(メトキシメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1265-1266);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1267-1268);8-((2S,5R)-4-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1269-1270);8-((2S,5R)-4-(1-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1271-1272);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1273-1274);8-((2S,5R)-4-(4-エトキシ-2,6-ジフルオロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1275-1276);8-((2S,5R)-4-(2-メトキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1277-1278);8-((2S,5R)-4-(2-ヒドロキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1279-1280);8-((2S,5R)-4-(1-(5-シクロプロピルイソキサゾール-3-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1281-1282);8-((2S,5R)-4-(1-(5-(tert-ブチル)イソキサゾール-3-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1283-1284);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1285-1286);8-((2S,5R)-4-((2-(ジメチルホスホリル)フェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1287-1288);8-((2S,5R)-4-(4-(ジメチルホスホリル)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1289);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1290-1291);8-((2S,5R)-4-((4-(ジメチルホスホリル)フェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1292-1293);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1294-1295);8-((2S,5R)-4-((3-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1296-1297);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(3-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1298-1299);8-((2S,5R)-4-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1300-1301);8-((2S,5R)-4-(1-(4-メトキシ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1302-1303);8-((2S,5R)-4-(1-(4-メトキシ-3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1304-1305);8-((2S,5R)-4-(1-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1306-1307);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1308-1309);8-((2S,5R)-4-(2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1310-1311);8-((2S,5R)-4-(2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1312-1313);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロ-2-(メトキシメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1314-1315);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロ-3-(メトキシメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1316-1317);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルチオ)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1318-1319);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シアノ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1320-1321);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シアノ-3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1322-1323);8-((2S,5R)-4-(1-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1324-1325);8-((2S,5R)-4-(2-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1326-1327);8-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1328-1329);8-((2S,5R)-4-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1330);8-((2S,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1331);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1332);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1333-1334);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1335);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1336-1337);8-((2S,5R)-4-((4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1338-1339);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1340-1341);8-((2S,5R)-4-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1342);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1343-1344);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1345-1346);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1347);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-イソプロポキシフェニル)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1348-1349);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1350-1351);8-((2S,5R)-4-(1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1352-1353);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(3,4,5-トリフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1354);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピルフェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1355-1356);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1357-1358);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1359-1360);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-((4-フルオロフェニル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1361-1362);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カ
ルボニトリル(1363);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1364-1365);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1366-1367);8-((2S,5R)-4-(1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1368-1369);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1370);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1371-1372);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1373-1374);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1375-1376);8-((2S,5R)-2-エチル-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1377-1378);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1379);8-((2S,5R)-2-エチル-4-(1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1380-1381);8-((2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-(1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1382-1383);8-((2S,5R)-2-エチル-4-(1-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1384-1385);8-((2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1386-1387);8-((2S,5S)-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1388-1389);8-((2S,5S)-4-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1390);8-((2S,5S)-4-((4-フルオロフェニル)(イソキサゾール-3-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1391-1392);8-((2S,5S)-4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1393-1394);8-((2S,5S)-4-((4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1395-1396);8-((2S,5S)-5-(エトキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1397-1398);8-((2S,5S)-4-((4-フルオロフェニル)(イソキサゾール-3-イル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1399-1400);8-((2S,5S)-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1401-1402);8-((2S,5S)-5-(エトキシメチル)-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1403-1404);8-((2S,5S)-5-((2-メトキシエトキシ)メチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1405-1406);8-((2S,5S)-4-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-2-エチル-5-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1407);8-((2S,5S)-2-エチル-5-(メトキシメチル)-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1408-1409);N-(((2S,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド(1410);8-((2S,5R)-5-(シアノメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1411-1412);8-((2S,5R)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1413-1414);5-メチル-8-((2S,5R)-2-メチル-5-(モルホリノメチル)-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1415-1416);5-メチル-8-((2S,5R)-2-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1417-1418);8-((2R,5R)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1419-1420);8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1421);8-((2S,5R)-4-((4-シアノチオフェン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1422);8-((2S,5R)-4-((1-シクロプロピル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1423);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1424);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((3-フェニルイソキサゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1425);8-((2S,5R)-4-((3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1426);8-((2S,5R)-4-((3-(2-シアノフェニル)イソキサゾール-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1427);8-((2S,5R)-4-(イソキサゾール-4-イルメチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1428);8-((2S,5R)-4-((2-(3-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1429-1430);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1431);8-((2S,5R)-4-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1432);8-((2S,5R)-4-(ベンゾ[d]イソキサゾール-3-イルメチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1433);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((2-(チオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1434);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1435);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1436);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1437-1438);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1439-1440);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(tert-ブトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1441-1442);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(tert-ブトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1443-1444);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-シクロプロピルエトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1445-1446);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-イソプロポキシフェニル)プロピル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1447-1448);8-((2S,5R)-4-(1-(4-イソプロポキシフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1449-1450);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1451);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1452);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-シクロプロピルエトキシ)フェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1453);または8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1454)である、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。
本発明は、その精神、または不可欠な特性から離れることなく、その他の特定の形態で実施されてもよい。本発明は、本明細書に記載の本発明の態様および/または実施態様のあらゆる組み合わせを含む。本発明のありとあらゆる実施態様は、更なる実施態様を説明するために、いずれの他の実施態様と組み合わせてもよいことが理解される。また、実施形態の個々の要素は、更なる実施態様を説明するために、あらゆる実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わされることを意味することが理解される。
(定義)
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解され得る。明瞭にするために、別の実施態様の文脈の前後に記載される本発明のある特徴を、組み合わせて1つの実施態様を形成してもよいと理解される。逆にまた、簡潔にするために単一の実施態様の文脈に記載される本発明の種々の特徴を、組み合わせてそのサブコンビネーションを形成してもよい。ここで例示または好適として特定される実施態様は、実例を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
本明細書において特に断りが無い限り、単数形で表される参照は複数も含んでもよい。例えば、「a」および「an」は「1」、または「1以上」のどちらを参照してもよい。
本明細書で用いるフレーズ「化合物および/またはその塩」は、少なくとも1つの化合物、少なくとも1つの化合物の塩、またはその組み合わせをいう。例えば、式(I)の化合物および/またはその塩には、式(I)の化合物;2つの式(I)の化合物;式(I)の化合物の塩;式(I)の化合物、および1つ以上の式(I)の化合物の塩;および2つ以上の式(I)の化合物の塩を含む。
特に断りが無い限り、原子価が満たされていないいずれの原子にも、原子価を満たすために十分な水素原子が含まれると見なされる。
ここに記載の定義は、引用により本願明細書に組み込まれた、あらゆる特許、特許出願および/または特許出願公報に記載の定義にも優先する。
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、（特定の場合で限定されない限り）個々にまたはより大きな基の一部として、明細書を通して使用される用語に適用される。
本明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。
当該分野にて使用される慣習に従って、
Figure 0007432532000022
 は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である結合を表すために、本願明細書の構造式にて使用される。
本明細書で用いる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、F、Cl、Br、およびIをいう。
用語「シアノ」は、基-CNをいう。
用語「アミノ」は、基-NH2をいう。
用語「オキソ」は、基=Oをいう。
本明細書で使用される用語「アルキル」とは、例えば、1～12個の炭素原子、1～6個の炭素原子および1～4個の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例は、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびi-プロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチル、および4-メチルペンチルが挙げられる。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定の基が含有し得る炭素原子の数をより具体的に限定する。例えば、「C1-4アルキル」は、1～4個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。
本明細書で用いる用語「フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換された、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを示す。例えば、「C1-4フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換された、C1、C2、C3、およびC4アルキル基を包含することを意味する。フルオロアルキル基の代表例には、以下に限定されないが、-CF3および-CH2CF3が挙げられる。
用語「ヒドロキシアルキル」は、1つ以上のヒドロキシル基で置換された分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を含む。例えば、「ヒドロキシアルキル」には、-CH2OH、-CH2CH2OH、およびC1-4ヒドロキシアルキルが挙げられる。
用語「アルケニル」は、2～12個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルをいう。そのような基の例として、エテニルまたはアリルが挙げられる。例えば、「C2-6アルケニル」は、2～6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を表す。
用語「アルキニル」は、2～12個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルをいう。そのような基の例として、エチニルが挙げられる。例えば、「C2-6アルキニル」は、2～6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を表す。
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、飽和環炭素原子より1個の水素原子を取り除くことにより、非芳香族単環式または多環式炭化水素分子より誘導される基をいう。シクロアルキル基の代表例は、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に限定する。例えば、「C3-6シクロアルキル」は、3～6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
本明細書で用いる用語「フルオロシクロアルキル」は、1つ以上のフッ素原子で置換されたシクロアルキル基を包含することを意図する。
本明細書で使用される用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子の一部に接続するアルキル基であり、例えば、メトキシ基(-OCH3)をいう。例えば、「C1-3アルコキシ」は、1～3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
用語「フルオロアルコキシ」および「-O(フルオロアルキル)」は、酸素結合(-O-)を介して結合する、上記に記載のフルオロアルキル基を表す。例えば、「C1-4フルオロアルコキシ」は、C1、C2、C3、およびC4フルオロアルコキシ基を包含することを意図する。
用語「カルボシクロ」、「炭素環」または「カルボシクリル」は、同義で用いられてもよく、全ての環の全ての原子が炭素である、少なくとも1つの飽和または部分飽和非芳香環を有する環状基をいう。カルボシクリル環は、非置換であり得るか、または原子価の許す限り1つ以上の置換基を有し得る。それ故、この用語には、非芳香環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル環)が含まれる。二環カルボシクリル基の例として、インダニル、インデニル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ヘキサヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、デカヒドロナフタレニル、ビシクロヘプタニル、ビシクロオクタニル、およびビシクロノナニルが挙げられる。
本明細書で用いる用語「アリール」は、芳香環を含む分から芳香環に結合する1つの水素を除去することにより得られる原子群をいう。アリール基の代表的な例として、以下に限らないが、フェニルおよびナフチルが挙げられる。アリール環は、非置換であり得るか、または原子価の許す限り1つ以上の置換基を有し得る。
本明細書で用いる用語「ベンジル」は、水素原子の1つがフェニル基に置き換えられたメチル基をいう。フェニル環は、非置換であり得るか、または原子価の許す限り1つ以上の置換基を有し得る。
用語「ヘテロ原子」は、酸素(O)、硫黄(S)、および窒素(N)をいう。
用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環」、または「ヘテロシクリル」は、同義で用いられてもよく、少なくとも1つの飽和または部分飽和非芳香環を有する環状基をいい、ここで該環の1つ以上が少なくとも1個のヘテロ原子(O、SまたはN)を有し、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくはO、Sおよび/またはNから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を有するこのような基の環には、各環のヘテロ原子の総数が4個以下となる条件かつ、さらに環が少なくとも1個の炭素原子を含む条件で、1または2個の酸素または硫黄原子、および/または1～4個の窒素原子が含まれ得る。窒素および硫黄原子は適宜酸化されてもよく、窒素原子は適宜四級化されてもよい。ヘテロシクロ基は、いずれの利用可能な窒素または炭素原子で結合してもよい。ヘテロシクロ環は、非置換であり得るか、または原子価の許す限り1つ以上の置換基を有し得る。
単環ヘテロシクリル基の例には、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニル スルホン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの環に少なくとも1個のヘテロ原子(O、SまたはN)を有し、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくはO、S、および/またはNから独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有する、置換および非置換芳香族の5または6員の単環状基および9または10員の二環状基をいう。ヘテロ原子を含む各環のヘテロアリール基は、各環のヘテロ原子の総数が4個以下であり、各環が少なくとも1個の炭素原子を含む条件で、1または2個の酸素または硫黄原子、および/または1～4個の窒素原子が含まれ得る。二環状基を構成する縮合環は、芳香族であり、炭素原子のみを含み得る。窒素および硫黄原子は適宜酸化されてもよく、窒素原子は適宜四級化されてもよい。二環ヘテロアリール基は、芳香環のみを含まなければならない。ヘテロアリール基は、いずれの利用可能な窒素または炭素原子で結合してもよい。ヘテロアリール環システムは、非置換であり得るか、または1つ以上の置換基を有し得る。
単環ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられる。
二環ヘテロアリール基の例には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、およびピロロピリジルが挙げられる。
本明細書で使用されるフレーズ「医薬的に許容される」とは、通常の医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題、もしくは合併症を起こすことなく接触させるのに適しており、合理的なベネフィット/リスク比をもたらす、化合物、物質、組成物、および/または投与剤形のことを示す。
式(I)の化合物は塩を形成し得て、その塩もまた本発明の範囲である。特に断りが無い限り、発明に関する化合物への言及はその1つ以上の塩への言及を含むと理解される。用語「塩」は、無機および/または有機の酸および塩基により形成される酸塩および/または塩基塩を表す。さらに、用語「塩」には、例えば式(I)の化合物が、塩基性部分(例えばアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環)および酸性部分(例えばカルボン酸)の両方を有する場合には、双性イオン(分子内塩)が含まれ得る。医薬的に許容される(すなわち、無毒かつ生理学的に許容される)塩とは、例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性に有意に寄与しないような許容される金属塩およびアミン塩が好ましい。しかしながら、その他の塩も、例えば、製造過程で使用され得る単離または精製のステップにおいて有用な場合もあり、それ故、その他の塩も本発明の範囲であると考えられる。式(I)の化合物の塩は、例えば、式(I)の化合物を一定量の酸または塩基(例えば1当量)と反応させることで、溶媒中、例えば塩を沈殿させるか、または水溶液を次いで凍結乾燥させることにより形成してもよい。
酸付加塩の例として、酢酸塩(例えば、酢酸またはトリハロ酢酸(例えば、トリフルオロ酢酸)から調製される酢酸塩)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸から調製)、臭化水素酸塩(臭化水素から調製)、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸から調製)、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸から調製)、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば硫酸から調製)、スルホン酸塩(例えば本明細書に記載のもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(例えばトシレート)、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
塩基塩の例として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム、リチウム、およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウムおよびマグネシウム塩)、バリウム、亜鉛、およびアルミニウム塩、有機塩基塩、例えば、有機アミン(例えばトリアルキルアミン(例えばトリエチルアミン)、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン)、または類似の医薬的に許容されるアミン、およびアミノ酸塩(例えばアルギニン、リシン)などが挙げられる。塩基性含窒素基は、試薬(例えば低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド)、ジアルキル硫酸塩(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド)、およびその他の基)により四級化されていてもよい。好ましい塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が挙げられる。
式(I)の化合物は、非晶質固体または結晶固体として提供され得る。式(I)の化合物は、凍結乾燥により固体として提供され得る。
さらに、式(I)の化合物の溶媒和物(例、水和物)も本発明の範囲であると考えられるべきである。用語「溶媒和物」とは、式(I)の化合物と1つまたはそれ以上の有機または無機溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を含む。場合によっては、例えば1つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、溶媒和物を単離することが可能である。「溶媒和物」は溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の例として、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレート、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和物の方法は当該分野にて公知である。
プロドラッグの様々な形態は当該分野にて周知であり:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991);および
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
加えて、式(I)の化合物は、その調製の後で、単離かつ精製され、式(I)の化合物を99%以上の量で含有する（「実質的に純粋な」）組成物を得て、次にそれをここに記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式(I)の化合物もまた、ここで本発明の一部であると考えられる。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離しても、効果的な治療剤に製剤化しても分解しない、十分に強固な化合物であることを意図とする。本発明は安定な化合物を具現化するものとする。
「治療上の有効量」とは、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤として作用するのに効果的な、またはウイルス感染症および増殖性障害(例えばがん)の治療または予防に効果的な、本発明の化合物単体の量、または特許請求の範囲の化合物を組み合わせた量、あるいは本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせた量が含まれることを意図する。
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること;(b)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと;および/または(C)病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を生じさせることを包含する。
本発明の化合物は、本発明の化合物に含まれる原子の全ての同位体を含有することを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限らないが、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体には13Cおよび14Cが含まれる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に当業者に公知の従来の技法、または本明細書に記載されているものと類似の方法により、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて製造することが出来る。
式(I)に記載の化合物および/またはその医薬的に許容される塩は、治療する症状に対して適切ないずれかの手段により投与され得て、それは部位特異的治療の必要性または運搬されるべき式(I)の化合物の量に依存し得る。
また、本発明には、式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩;および毒性がなく、医薬的に許容される1つ以上の担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書で「担体」と総称される物質)および、所望により他の活性成分とを含む、医薬組成物の類が含まれる。式(I)の化合物は、いずれかの適切な経路により、好ましくはそのような経路に適応する医薬組成物の形態、および予定される治療に効果的な投薬量で投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的、経粘膜的、または血管内的、静脈内的、腹腔内的、皮下的、筋肉内的、および胸骨内的を含む非経口的に、医薬的に許容される従来の担体、アジュバント、およびビークルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、医薬担体には、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を包含してもよい。該混合物は、例えば滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えばクロスポビドン)などの添加成分を包含してもよい。担体混合物はゼラチンカプセルに充填されてもよいか、または錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば経口剤形または点滴として投与されてもよい。
経口投与用として、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは特定の活性成分量を有する投与単位剤形で製剤化される。例えば、医薬組成物は、約0.1から1000mg、好ましくは約0.25から250mg、より好ましくは約0.5から100mgの範囲の活性成分量を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたはその他の哺乳類に投与する適切な1日用量は、患者の病状およびその他の要因によって大幅に変更されてもよいが、慣用的方法を用いて決定され得る。
経口投与用として、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは特定の活性成分量を有する投与単位剤形で製剤化される。例えば、医薬組成物は、約0.1から1000mg、好ましくは約0.25から250mg、より好ましくは約0.5から100mgの範囲の活性成分量を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたはその他の哺乳類に投与する適切な1日用量は、患者の病状およびその他の要因によって大幅に変更されてもよいが、慣用的方法を用いて決定され得る。
本明細書で検討される医薬組成物はいずれも、例えば、許容され、かつ適切ないずれかの経口製剤を介して経口的に運搬され得る。経口製剤の例として、以下に限らないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物を製造する分野で公知のいずれかの方法に従って製造され得る。医薬的に飲みやすい製剤を提供するために、本発明に記載の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、および防腐剤から選択される少なくとも1つの物質を包含し得る。
錠剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つの医薬的に許容される塩と、少なくとも1つの毒性がなく医薬的に許容される、錠剤の製造に適切な添加剤を混合することで製造され得る。添加剤の例として、以下に限らないが、例えば、不活性希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウム)、造粒剤および崩壊剤(例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸)、結合剤(例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびアラビアガム)、および滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルク)が挙げられる。さらに、錠剤は被膜されていないか、または不快な薬物の嫌な味をマスキングするため、またはその消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させ、より長期間にわたって活性成分の効果を持続させるために、公知の技術で被膜され得る。水可溶性味マスキング材料の例として、以下に限らないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。時間遅延材料の例として、以下に限らないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
ハードゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩を、少なくとも1つの不活性固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、およびカオリン)と混合することにより製造され得る。
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩を、少なくとも1つの水可溶性担体(例えば、ポリエチレングリコール)、および少なくとも1つの油性媒体(例えば、ピーナツ油、液体パラフィン、およびオリーブ油)と混合することに製造され得る。
水性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩を、少なくとも1つの水性懸濁液の製造に適切な添加剤を混合することにより製造され得る。水性懸濁液の製造に適切な添加剤の例としては、以下に限らないが、例えば、懸濁化剤(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアラビアガム)、分散剤または湿潤剤(例えば、天然に存在するフォスファチド(例えばレシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、およびエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。また、水性懸濁液は、少なくとも1つの防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびn-プロピルp-ヒドロキシ安息香酸)、少なくとも1つの着色剤、少なくとも1つの風味剤、および/または少なくとも1つの甘味剤(以下に限らないが、例えば、スクロース、サッカリン、およびアスパルテーム)を包含し得る。
油性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩を、植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、およびココナッツ油)、または鉱油(例えば液体パラフィン)のいずれかに懸濁することにより製造され得る。また、油性懸濁液は、少なくとも1つの濃化剤(例えば、蜜蝋、固形パラフィン、およびセチルアルコール)を包含し得る。飲みやすい油性懸濁液を提供するために、少なくとも1つの既に上記に記載の甘味剤、および/または少なくとも1つの風味剤が油性懸濁液に添加され得る。油性懸濁液は、さらに少なくとも1つの防腐剤(以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、ブチルヒドロキシアニソール、およびα-トコフェロール)を包含し得る。
分散性粉末および顆粒は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩を、少なくとも1つの分散剤および/または湿潤剤、少なくとも1つの懸濁化剤、および/または少なくとも1つの防腐剤を混合することにより製造され得る。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁化剤は既に上記に記載されている。防腐剤の例として以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられる。さらに、分散性粉末および顆粒は、また、少なくとも1つの賦形剤(以下に限らないが、例えば、甘味剤、風味剤、および着色剤)を包含し得る。
少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つの医薬的に許容される塩のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造され得る。式(I)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成されてもよい。該油相は以下に限らないが、例えば、植物油(例えば、オリーブ油および落花生油)、鉱油(例えば液体パラフィン)、およびその混合物により提供され得る。油相は乳化剤のみを包含するものであってもよいが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪または油、または脂肪および油の両方の混合物を包含してもよい。適切な乳化剤には、以下に限らないが、例えば、天然に存在するフォスファチド(例えば大豆レシチン)、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル(例えばソルビタンモノオレエート)、および部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油および脂肪の両方を包含することも好ましい。併せて、乳化剤は、安定化剤と共に、または無しで、いわゆる乳化ワックスを作り上げ、およびそのワックスは、油および脂肪と共にクリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。エマルジョンはまた、甘味剤、風味剤、防腐剤、および/または抗酸化剤を包含し得る。本発明の製剤中での使用に適切な乳化剤およびエマルジョン安定化剤には、単体またはワックスと一緒になったTween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル；または当該分野に公知の他の物質が挙げられる。
また、式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩は、例えば、いずれの医薬的に許容され、かつ適切な注射形態を介して静脈内、皮下内、および/または筋肉内に運搬され得る。注射形態の例として、以下に限らないが、例えば、許容されるビークルおよび溶媒(例えば、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液)を含む無菌水溶液、無菌水中油型マイクロエマルジョン、および水性または油性懸濁液が挙げられる。
非経口投与用製剤は、水性または非水性等張無菌注射液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤中での使用について記載される1つ以上の担体または希釈剤を用いるか、または他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いることにより、無菌粉末または顆粒から調製されてもよい。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム、および/または様々な緩衝液に溶解させてもよい。その他のアジュバントおよび投与方法は、医薬分野において公知であり、広く知られている。また、その活性成分は適切な担体(例えば、生理食塩水、デキストロース、または水)、またはシクロデキストリン(すなわちCaptisol)、可溶化共溶媒(すなわちプロピレングリコール)、または可溶化ミセル(すなわちTween 80)との組成物として、注射により投与されてもよい。
また、無菌注射製剤とは、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液(例えば1,3-ブタンジオール中の溶液)であってもよい。許容されるビークルおよび溶媒のうち、使用されてもよいものは、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液である。さらに、無菌不揮発油は、溶媒または懸濁媒体として慣例的に用いられている。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの無菌不揮発油が用いられてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射製剤として使用される。
無菌注射水中油型マイクロエマルジョンは、例えば以下によって製造され得る。1)少なくとも1つの式(I)の化合物を油相(例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物)に溶解し、2)油相を含有する式(I)を、水およびグリセロールの混合物と組み合わせ、3)その組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成する。
無菌水性懸濁液または無菌油性懸濁液は、当業者に公知の方法に従って製造され得る。例えば、無菌水溶液または無菌水性懸濁液は、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば1,3-ブタンジオール)を用いて調製され得、無菌油性懸濁液は、無菌の毒性のない許容される溶媒または懸濁媒体(例えば、無菌不揮発油(例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド)、および脂肪酸(例えばオレイン酸)を用いて製造され得る。
本発明の医薬組成物に使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビークルには、以下に限らないが、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、自己乳化ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)(例えばd-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート)、医薬剤形に用いられる界面活性剤(例えば、Tween、ポリエトキシ化ヒマシ油(例えばCREMOPHOR界面活性剤(BASF)、またはその他の類似するポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えばヒト血清アルブミン)、緩衝液物質(例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム)、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂)が挙げられる。また、シクロデキストリン(例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体(例えば、2-および3-ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、またはその他の可溶化誘導体)も、本明細書に記載の式の化合物の運搬を増進するために有利に使用されてもよい。
本発明の医薬的に活性な化合物は、患者(例えば、ヒトおよびその他の哺乳類)に投与する薬剤を調製するために、従来の薬学の方法に従って処理され得る。医薬組成物は、従来の製薬操作(例えば滅菌処理)に供されてもよく、および/または従来のアジュバント(例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液など)を包含してもよい。錠剤および丸剤は、加えて腸溶性被覆剤を用いて調製され得る。また、そのような組成物は、アジュバント(例えば湿潤剤、甘味剤、風味剤、および芳香剤)も包含し得る。
本発明の化合物および/または組成物を用いて病状を治療するために投与される化合物の量、および投与計画は、様々な要因(例えば、年齢、体重、性別、患者の病状、疾患のタイプ、疾患の危篤度、投与経路および投与頻度、および利用される特定の化合物)に依存する。それ故、投与計画は大幅に変更されてもよいが、標準的方法を用いて規定通りに決定され得る。1日用量は、約0.001から100mg/体重kg、好ましくは約0.0025から約50mg/体重kgの間、および最も好ましくは約0.005から10mg/体重kgの間が適切であり得る。1日用量は1日に1から4回投与され得る。その他の投与計画として、週に1回および2日に1回のサイクルが挙げられる。
治療目的のために、本発明の活性化合物は、通常意図された投与経路に適切な1つ以上のアジュバントと組み合わせられる。経口的に投与される場合、該化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、マグネシウムオキシド、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合されてもよく、次いで簡便な投与用に錠剤化またはカプセル化されてもよい。そのようなカプセルまたは錠剤は放出制御製剤を包含してもよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物を分散して提供されてもよい。
本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩、およびいずれの医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビークルから選択される添加剤を適宜包含する。本発明の別の組成物には、本明細書に記載の式(I)の化合物、またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビークルを包含する。
(有用性)
式(I)の化合物は、がんの治療に有用である。
別の実施態様において、本発明は、T細胞におけるDGKの標的阻害に関連する複数の疾患または障害の治療および/または予防において、同時、別々または連続で用いる、式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体と、別の治療薬の組み合わせ医薬を提供する。
別の態様において、本発明は、T細胞におけるDGKの標的阻害に関連する病状に罹患しているか、または感染しやすい患者の治療方法を提供する。多数の病状が治療され得る。この方法は、治療上有効量の式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体を含む組成物を患者に投与することを特徴とする。例えば、本明細書に記載の化合物は、ウイルス感染症および増殖性疾患(例えばがん)を治療または予防するために用いられてもよい。
式(I)の化合物および少なくとも1つの式(I)の化合物を含む医薬組成物は、T細胞におけるDGKの標的阻害に関連するあらゆる疾患または病状の治療または予防に有用である。その疾患または病状にはウイルスおよびその他の感染症(例えば、皮膚感染症、GI感染症、尿路感染症、泌尿性器感染症、全身性感染症)、および増殖性疾患(例えばがん)が含まれる。式(I)の化合物および少なくとも1つの式(I)の化合物を含む医薬組成物を、動物、好ましくは哺乳動物(例えば、家畜動物、ネコ、イヌ、マウス、ラット)、およびより好ましくはヒトに投与し得る。この化合物または医薬組成物を患者に送達するために、あらゆる投与方法が用いられてもよい。ある実施態様において、式(I)の化合物または少なくとも式(I)の化合物を含む医薬組成物は、経口的に投与される。他の実施態様において、式(I)または少なくとも式(I)の化合物を含む医薬組成物は、非経口的に投与される。
式(I)の化合物は、ジアシルグリセロールキナーゼαおよびζ(DGKα/ζ)の活性を阻害し得る。例えば、式(I)の化合物は、DGKαおよびDGKζの調節が必要な細胞または個体において、阻害量の式(I)の化合物、またはその塩を投与することでDGKαおよびDGKζの活性を阻害するために用いられ得る。
本発明はさらに、活性または発現(例えば個体(例えば患者)におけるDGKαおよびDGKζの異常活性および/または過剰発現)に関する疾患を、その治療が必要な個体に、治療上有効量または用量の式(I)の化合物またはその医薬組成物を投与することにより治療する方法を提供する。疾患の例には、直接的または間接的にDGKαおよびDGKζ酵素の発現または活性(例えば過剰発現または異常活性)が関わるあらゆる疾患、障害または病状が含まれ得る。またDGKαおよびDGKζ関連疾患には、DGKαおよびDGKζ酵素活性を調節することにより予防、改善、または回復し得る、あらゆる疾患、障害または病状が含まれ得る。DGKαおよびDGKζ関連疾患の例には、がんおよびウイルス感染症(例えばHIV感染症、肝炎B、および肝炎C)が挙げられる。
ある態様において、式(I)の化合物は、免疫腫瘍薬剤の投与前に連続的に投与される。別の態様において、式(I)の化合物は、免疫腫瘍薬剤と同時に投与される。また別の態様において、式(I)の化合物は、免疫腫瘍薬剤の投与後に続けて投与される。
別の態様において、式(I)の化合物は、免疫腫瘍薬剤と共に製剤されてもよい。
免疫腫瘍薬剤には、例えば、低分子薬、抗体、またはその他の生物学的分子または低分子が含まれる。生物学的免疫腫瘍薬剤の例には、以下に限らないが、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが含まれる。ある態様において、抗体とはモノクローナル抗体である。別の態様において、モノクローナル抗体とはヒト化抗体またはヒト抗体である。
ある態様において、免疫腫瘍薬剤とは、T細胞上の(i) (共刺激を含む)刺激受容体のアゴニスト、または(ii) (共阻害性を含む)阻害性シグナルのアンタゴニストであり、両方とも結果として(しばしば免疫チェックポイントレギュレーターとして称される)抗原特異的T細胞応答を増幅する。
特定の刺激分子および阻害分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー（IgSF）に属す。共刺激受容体、または共抑制性受容体に結合する、膜結合リガンドの、ある重要なファミリーはB7ファミリーであり、これには、B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)、およびB7-H6が含まれる。共刺激受容体、または共抑制性受容体に結合する、膜結合リガンドの別のファミリーとは、同種TNF受容体ファミリーに結合するTNFファミリー分子であり、これにはCD40およびCD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、リンホトキシンα/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、リンホトキシンα 1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFRが含まれる。
ある態様において、T細胞応答は、式(I)の化合物および1つ以上の下記との組み合わせにより刺激され得る。
(i)T細胞活性化を阻害するタンパク質アンタゴニスト(例えば免疫チェックポイント阻害剤)、例えばCTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、ガレクチン9、CEACAM-1、BTLA、CD69、ガレクチン1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1、およびTIM-4、および
(ii)T細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えばB7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3およびCD28H。
がん治療のために、式(I)の化合物と組み合わせられ得る別の薬剤には、NK細胞上の抑制性受容体のアンタゴニスト、またはNK細胞上の活性化受容体のアゴニストが含まれ得る。例えば、式(I)の化合物は、例えばリリルマブといったKIRのアンタゴニストと組み合わされ得る。
組み合わせ治療に用いる、さらに別の薬剤には、マクロファージまたは単球を阻害または激減させる薬剤を含み、以下に限定されないが、CSF-1Rアンタゴニスト、例えばRG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)またはFPA-008(WO11/140249; WO13169264; WO14/036357)を含むCSF-1Rアンタゴニスト抗体が挙げられる。
別の態様において、式(I)の化合物は、ポジティブな共刺激受容体を結合させるアゴニスティック薬剤、抑制性受容体を介したシグナル伝達を減衰させるブロッキング剤、アンタゴニスト、および抗腫瘍T細胞の頻度を全身的に増加させる1つ以上の薬剤、腫瘍微小環境において、異なる免疫抑制経路を克服する薬剤（例えば、抑制性受容体の関与（例えばPD-L1/PD-1相互作用）のブロック、Tregs細胞の激減または阻害（例えば抗CD25モノクローナル抗体（例えばダクリズマブ）の使用、または体外での抗CD25ビーズの枯渇による）、IDOのような代謝酵素の阻害、またはT細胞アナジーまたはT細胞の枯渇の回復/阻止）、および自然免疫活性化および/または腫瘍部分の炎症を引き起こさせる薬剤の1つ以上を用いて使用され得る。
ある態様において、免疫腫瘍薬剤は、CTLA-4アンタゴニストであり、例えばアンタゴニスティックCTLA-4抗体である。適切なCTLA-4抗体には、例えば、ヤーボイ(イピリムマブ)またはトレメリムマブが挙げられる。
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、PD-1アンタゴニストであり、例えばアンタゴニスティックPD-1抗体である。適切なPD-1抗体には、例えば、オプジーボ(ニボルマブ)、キイトルーダ(ペムブロリズマブ)、またはMEDI-0680(AMP-514; WO2012/145493)が挙げられる。免疫腫瘍薬剤には、PD-1結合への特異性は疑問視されているが、ピディリズマブ（CT-011）もまた挙げられ得る。PD-1受容体をターゲットとした別のアプローチには、IgG1のFc部分を融合させたPD-L2（B7-DC）の細胞外ドメインからなる組み換えタンパク質があり、AMP-224と称される。
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、PD-L1アンタゴニストであり、例えばアンタゴニスティックPD-L1抗体である。適切なPD-L1抗体には、例えば、MPDL3280A(RG7446; WO2010/077634)、デュルバルマブ(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)、およびMSB0010718C(WO2013/79174)が挙げられる。
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、LAG-3アンタゴニストであり、例えばアンタゴニスティックLAG-3抗体である。適切なLAG3抗体には、例えば、BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)、またはIMP-731またはIMP-321(WO08/132601、WO09/44273)が挙げられる。
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、CD137(4-1BB)アゴニストであり、例えばアゴニスティックCD137抗体である。適切なCD137抗体には、例えば、ウレルマブおよびPF-05082566(WO12/32433)が挙げられる。
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、GITRアゴニストであり、例えばアゴニスティックGITR抗体である。適切なGITR抗体には、例えばBMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO06/105021、WO09/009116)およびMK-4166(WO11/028683)が挙げられる。
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、IDOアンタゴニストである。適切なIDOアンタゴニストには、例えばINCB-024360(WO2006/122150、WO07/75598、WO08/36653、WO08/36642)、インドキシモド、BMS-986205、またはNLG-919(WO09/73620、WO09/1156652、WO11/56652、WO12/142237)が挙げられる。
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、OX40アゴニストであり、例えばアゴニスティックOX40抗体である。適切なOX40抗体には、例えばMEDI-6383またはMEDI-6469が挙げられる。
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、OX40Lアンタゴニストであり、例えばアンタゴニスティックOX40抗体である。適切なOX40Lアンタゴニストには、例えばRG-7888(WO06/029879)が挙げられる。
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、CD40アゴニストであり、例えばアゴニスティックCD40抗体である。さらに別の実施態様において、免疫腫瘍薬剤は、CD40アンタゴニストであり、例えばアンタゴニスティックCD40抗体である。適切なCD40抗体には、例えばルカツムマブまたは、ダセツズマブが挙げられる。
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、CD27アゴニストであり、例えば、アンタゴニスティックCD27抗体である。適当なCD27抗体には、例えばバルリルマブが挙げられる。
別の態様において、免疫腫瘍薬剤で、B7H3に対する薬とは、MGA271(WO11/109400)である。
組み合わせ治療は、逐次的方法でこれらの治療薬の投与を含むことが意図される、即ち各治療薬は種々の異なる時点で投与され、ならびにこれらの治療薬または少なくとも2つの治療薬が、実質的に同時的手法で投与される。実質的な同時投与とは、例えば、各治療薬の固定比にて単一投与剤形、または治療薬各々についての複数の単一投与剤形で患者に投与することにより達成され得る。各治療薬の連続的または実質的な同時投与とは、例えば、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路および粘膜の膜組織を介する直接吸収などの任意の適切な経路により実施され得るが、これらに限定されるものではない。治療薬は、同一経路または異なる経路により投与され得る。例えば、選択された組み合わせにおける第1治療薬は静脈内注射により投与され得るが、この組み合わせの内の別の治療薬は経口投与されてもよい。あるいは、例えば、全ての治療薬が経口投与されても、または全ての治療薬が静脈注射により投与されてもよい。上記の治療薬の投与を、更に他の生物学的活性成分および非薬物療法(例えば、手術または放射線治療)と合わせて、組み合わせ治療を行なうことも出来る。この組み合わせ治療が更に非薬剤処置を含む場合、治療薬および非薬剤治療の組み合わせに関する共同作用から生じる有用な効果が達成される限り、非薬剤処置はいずれの適切な時点でも行なうことが出来る。例えば、好適な症例では、この有用な効果は、非薬物処置が、治療薬の投与から一時的に、おそらく数日または数週間、休止される場合であっても達成される。
本明細書で用いる用語「細胞」は、インビトロ、エクスビボまたはインビボの細胞を指すことを意図する。一部の実施態様において、エクスビボ細胞は、生物(例えば哺乳動物)から摘出した組織サンプルの一部であり得る。一部の実施態様において、インビトロ細胞は、細胞培養中の細胞であり得る。一部の実施態様において、インビボ細胞は、生物(例えば哺乳動物)中の生きた細胞である。
本明細書で用いる用語「接触」は、インビトロシステムまたはインビボシステムの指示された部分の接合をいう。例えば、DGKαおよびDGKζ酵素と式(I)の化合物を「接触」させることは、本発明の化合物をDGKαおよびDGKζを持つ個体または患者(例えばヒト)に投与すること、ならびに、例えば、細胞を含むサンプルまたはDGKαおよびDGKζ酵素を含む精製物に式(I)の化合物を導入することが挙げられる。
用語「DGKαおよびDGKζ阻害剤」は、T細胞におけるジアシルグリセロールキナーゼαおよび/またはジアシルグリセロールキナーゼζ(DGKαおよびDGKζ)の活性の阻害が可能であり、T細胞に刺激をもたらす薬剤をいう。DGKαおよびDGKζ阻害剤は、可逆性または不可逆性DGKαおよびDGKζ阻害剤であり得る。「可逆性DGKαおよびDGKζ阻害剤」は、触媒部位または非触媒部位のいずれかでDGKαおよびDGKζ酵素活性を可逆的に阻害する化合物であり、「不可逆性DGKαおよびDGKζ阻害剤」は、酵素と共有結合を形成することにより、不可逆的にDGKαおよびDGKζ酵素活性を損なわせる化合物である。
式(I)の化合物で治療されてもよいがんのタイプには、以下に限らないが、脳がん、皮膚がん、膀胱がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、血液がん、肺がん、骨がんが含まれる。そのようながんのタイプの例には、神経芽腫、腸癌（例えば、直腸がん、結腸がん、家族性大腸腺腫症、および遺伝性非ポリポーシス大腸癌）、食道癌、口唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、腎臓がん、腎実質がん、卵巣がん、頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、乳癌、泌尿器癌、黒色腫、脳 腫瘍例えば神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢性神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、成人T細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫が挙げられる。
DGKαおよびDGKζに関する疾患、障害または病状の治療に、1つ以上の別の医薬品または治療方法(例えば、抗ウイルス薬、化学療法剤またはその他の抗がん剤、免疫エンハンサー、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法(例えば、IL2およびGM-CSF)、および/またはチロシンキナーゼ阻害剤)が、式(I)の化合物と適宜組み合わせて用いられ得る。上記薬剤は、本化合物と単一の投与形態で組み合わせ得るか、または薬剤を同時、または順に異なる投与形態で投与され得る。
適切な化学療法剤またはその他の抗がん剤には、例えばアルキル化剤(以下に限らないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホン酸、ニトロソウレア類およびトリアゼンを含む)、例えばウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(シトキサン(登録商標))、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミドが含まれる。
黒色腫の治療において、式(I)の化合物と組み合わせて用いる適切な薬剤には、ダカルバジン(DTIC)が挙げられ、適宜その他の化学療法剤(例えばカルムスチン(BCNU)およびシスプラチン);DTIC、BCNU、シスプラチンおよびタモキシフェンから成る「Dartmouthレジメン」;シスプラチン、ビンブラスチン、およびDTIC、テモゾロミドまたはヤーボイTMの組み合わせ)と共に用いる。また式(I)の化合物は、黒色腫の治療において、免疫療法薬(例えばサイトカイン(インターフェロンα、インターロイキン2、および腫瘍壊死因子(TNF)など))とも組み合わせられ得る。
また式(I)の化合物は、黒色腫の治療において、ワクチン療法とも組み合わせて用いられ得る。抗黒色腫ワクチンは、ウイルスにより引き起こされる疾患(例えばポリオ、麻疹、およびムンプス)を予防するために用いられる抗ウイルスワクチンと幾つかの点で類似している。弱毒化させた黒色腫細胞または抗原と呼ばれる黒色腫細胞の一部を患者に注射して体の免疫系を刺激し、黒色腫細胞を破壊してもよい。
腕または脚に限定された黒色腫もまた、1つ以上の式(I)の化合物を含む薬剤を組み合わせて、温熱灌流療法を用いて処理され得る。この治療プロトコルでは、一時的に疾患部位の四肢の循環系を体の他の循環系から独立させ、該当四肢の動脈に高濃度の化学療法剤を注入することで、内臓に曝せば深刻な副作用を起こし得る高用量を腫瘍部位に投与する。通常、この治療では体液を38.9℃～40℃に加温させる。メルファランがこの化学療法において最も頻繁に用いられる薬である。これには腫瘍壊死因子(TNF)と呼ばれる別の薬剤も用いられ得る。
適切な化学療法剤またはその他の抗がん剤には、例えば、代謝拮抗剤(以下に限らないが葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤など)、例えばメトトレキサート、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビンが挙げられる。
適切な化学療法剤またはその他の抗がん剤にはさらに、例えば、ある自然生成物およびそれらの誘導体(例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン)、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、シタラビン、パクリタキセル(タキソール)、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンC、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン(特にIFNα)、エトポシド、およびテニポシドが挙げられる。
その他の細胞障害性薬剤には、ナベルビン、CPT-11、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン、およびドロロキシフェンが含まれる。
また、適切な細胞障害性薬剤には、例えばエピポドフィロトキシン;抗悪性腫瘍酵素;トポイソメラーゼ阻害剤;プロカルバジン;ミトキサントロン;白金配位複合体(例えばシスプラチンおよびカルボプラチン);生物反応修飾物質;成長阻害剤;抗ホルモン治療剤;ロイコボリン;テガフール;および造血成長因子がある。
その他の抗がん剤には、抗体医薬、例えばトラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))、共刺激分子に対する抗体(例えばCTLA-4、4-1BBおよびPD-1)、またはサイトカインに対する抗体(IL-1OまたはTGF-β)が挙げられる。
またその他の抗がん剤には、免疫細胞移動を遮断する抗がん剤、例えばケモカイン受容体(例えばCCR2およびCCR4)に対するアンタゴニストも挙げられる。
またその他の抗がん剤には、免疫系を増強させる抗がん剤、例えばアジュバントまたは養子T細胞移植も挙げられる。
抗がんワクチンには、樹状細胞、合成ペプチド、DNAワクチンおよび組み換えウイルスが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、少なくとも1つのシグナル伝達阻害剤(STI)を適宜含み得る。「シグナル伝達阻害剤」は、がん細胞の正常機能においてシグナル伝達経路中の1つ以上の重要なステップを選択的に阻害し、それによりアポトーシスを引き起こす薬剤である。適切なSTIには、以下に限らないが、(i)bcr/ablキナーゼ阻害剤(例えばSTI 571(グリベック(登録商標));(ii)上皮細胞増殖因子(EGF)受容体阻害剤(例えばキナーゼ阻害剤(イレッサ(登録商標)、SSI-774)および抗体(Imclone: C225 [Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)]、およびAbgenix: ABX-EGF);(iii)her-2/neu受容体阻害剤(例えばファルネシル基転移酵素阻害剤(FTI)(例えばL-744,832(Kohl et al., Nat. Med., 1(8):792-797 (1995));(iv)AktファミリーキナーゼまたはAkt経路の阻害剤(例えばラパマイシン(例えばSekulic et al., Cancer Res., 60:3504-3513(2000)を参照));(v)細胞周期キナーゼ阻害剤(例えばフラボピリドールおよびUCN-O1(例えばSausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (2003)を参照);および(vi)ホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤(例えばLY294002(例えばVlahos et al., J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994)を参照))が挙げられる。あるいは、少なくとも1つのSTIおよび少なくとも1つの式(I)の化合物は、別々の医薬組成物に配合され得る。本発明の特定の実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および少なくとも1つのSTIは、同時または順に患者に投与され得る。言い換えれば、少なくとも1つの式(I)の化合物が初めに投与され得るか、少なくとも1つのSTIが初めに投与され得るか、または少なくとも1つの式(I)の化合物および少なくとも1つのSTIが同時に投与され得る。さらに、1つ以上の式(I)の化合物および/またはSTIが用いられる場合、化合物は任意の順序で投与され得る。
さらに本発明は、患者の慢性ウイルス感染症を治療する、少なくとも1つの式(I)の化合物、適宜少なくとも1つの化学療法剤、および適宜少なくとも1つの抗ウイルス薬を医薬的に許容される担体中に含む医薬組成物を提供する。
また、有効量の上記医薬組成物の投与による患者の慢性ウイルス感染症の治療方法を提供する。
本発明の特定の実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および少なくとも1つの化学療法剤が同時または順に患者に投与される。言い換えれば、少なくとも1つの式(I)の化合物が初めに投与され得るか、少なくとも1つの化学療法剤が初めに投与され得るか、または少なくとも1つの式(I)の化合物および少なくとも1つの化学療法剤が同時に投与され得る。さらに、1つ以上の式(I)の化合物および/または化学療法剤が用いられる場合、化合物は任意の順で投与され得る。同様に、あらゆる抗ウイルス薬またはSTIは、式(I)の化合物の投与と比較して、任意の時点で投与され得る。
本組み合わせ治療を用いて治療され得る慢性ウイルス感染症には、以下に限らないが、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)により引き起こされる疾患が挙げられる。特に、寄生虫感染症(例えばマラリア)は、寄生虫症の治療で公知の化合物を抗ウイルス薬の代わりに適宜加えて、上記の方法により治療され得る。
式(I)の化合物と組み合わせた使用が検討される適切な抗ウイルス薬には、ヌクレオシド系およびヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬(NRTI)、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬(NNRTI)、プロテアーゼ阻害薬およびその他の抗ウイルス薬が含まれ得る。
適切なNRTIの例には、ジドブジン(AZT);ジダノシン(ddI);ザルシタビン(ddC);スタブジン(d4T);ラミブジン(3TC);アバカビル(1592U89);アデホビルピボキシル[ビス(POM)-PMEA];ロブカビル;BCH-I0652;エムトリシタビン[(-)-FTC];β-L-FD4(β-L-D4Cとも称され、名称はβ-L-2',3'-ジデオキシ-5-フルオロ-シチジンである);DAPD、((-)-β-D-2,6-ジアミノ-プリンジオキソラン);およびロデノシン(FddA)が挙げられる。代表的で適切なNNRTIには、ネビラピン(BI-RG-587);デラビルジン(BHAP、U-90152);エファビレンツ(DMP-266);PNU-142721;AG-1549;MKC-442(1-(エトキシ-メチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-(2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン);および(+)-カラノリドA(NSC-675451)およびBが挙げられる。代表的で適切なプロテアーゼ阻害薬には、サキナビル(Ro 31-8959);リトナビル(ABT-538);インジナビル(MK-639);ネルフィナビル(AG-1343);アンプレナビル(141W94);ラシナビル;DMP-450;BMS-2322623;ABT-378;およびAG-1549が挙げられる。その他の抗ウイルス薬には、ヒドロキシ尿素、リバビリン、IL-2、IL-12、ペンタフシドおよびYissum Project No.11607が挙げられる。
また本発明は、例えば、DGKαおよびDGKζ関連疾患または障害、および本明細書に記載のその他の疾患の治療または予防において有用な医薬キットを含み、それには治療上有効量の式(I)の化合物を含む医薬組成物を包含する、1つ以上の容器を含む。そのようなキットには、さらに、所望により、1つ以上の様々な従来の医薬キットの構成要素(例えば、1つ以上の医薬的に許容される担体を含む容器、別の容器)が含まれ、それらは当業者にとって容易に明らかである。投与すべき成分量、投与指針、および/または成分の混合指針を示す、添付文書またはラベルのいずれかでの説明書もキットに含まれ得る。
組み合わせ治療は、逐次的方法でこれらの治療薬の投与を含むことが意図される、即ち各治療薬は種々の異なる時点で投与され、ならびにこれらの治療薬または少なくとも2つの治療薬が、実質的に同時的手法で投与される。実質的な同時投与とは、例えば、各治療薬の固定比にて単一投与剤形、または治療薬各々についての複数の単一投与剤形で患者に投与することにより達成され得る。各治療薬の連続的または実質的な同時投与とは、例えば、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路および粘膜の膜組織を介する直接吸収などの任意の適切な経路により実施され得るが、これらに限定されるものではない。治療薬は、同一経路または異なる経路により投与され得る。例えば、選択された組み合わせにおける第1治療薬は静脈内注射により投与され得るが、この組み合わせの内の別の治療薬は経口投与されてもよい。あるいは、例えば、全ての治療薬が経口投与されても、または全ての治療薬が静脈注射により投与されてもよい。組み合わせ治療には、上記した治療薬に更に他の生物学的活性成分および非薬物療法(例えば、手術または放射線治療)を組み合わせて、の投与を行なうこともできる。この組み合わせ治療が更に非薬剤処置を含む場合、治療薬および非薬剤治療の組み合わせに関する共同作用から生じる有用な効果が達成される限り、非薬剤処置はいずれの適切な時点でも行なうことができる。例えば、好適な症例では、この有用な効果は、非薬物処置が、治療薬の投与から一時的に、おそらく数日または数週間、休止される場合であっても達成される。
本発明は、治療上有効な量の1つ以上の式(I)の化合物を含み、1つ以上の医薬的に許容される担体（添加剤）および/または希釈剤、および所望により上記の1つ以上の別の治療薬と共に製剤化される医薬的に許容される組成物もまた提供する。
本発明の化合物は、本明細書に記載のあらゆる用途のために、任意の適切な手段(例えば、経口投与(例えば錠剤、カプセル(それぞれ徐放性製剤または時限放出型製剤を含む)、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル、チンキ剤、懸濁液(ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、噴霧乾燥分散液を含む)、シロップ、およびエマルジョン);舌下投与;口腔投与;非経口投与(例えば皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射、または点滴技法(例えば、無菌注射剤水溶液または非水溶液または懸濁液));経鼻膜への投与を含む経鼻投与(例えば吸入スプレー);局所投与(例えばクリーム製剤または軟膏の形態);または直腸投与(例えば坐薬形態))により投与され得る。これらは単体で投与されてもよいが、一般には選択された投与経路および標準的な薬学的基準を基に選ばれた医薬担体と共に投与される。
本明細書で用いるフレーズ「医薬的に許容される担体」とは、医薬的に許容される物質、組成物または、ビークルを意味し、例えば、液体増量剤または固体増量剤、希釈剤、賦形剤、加工助剤（例えば滑沢剤、タルクマグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは亜鉛、またはステアリン酸）、または溶媒封入剤が挙げられ、それらはある臓器、または体の一部から異なる臓器へ、または異なる体の一部への特定の化合物の運搬または送達に関与する。各担体は製剤中の他の成分(すなわち、投与方法および投与形態の性質によって異なるアジュバント、賦形剤またはビークル(例えば希釈剤、防腐剤、増量剤、流量調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、風味剤、香料、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および調剤用薬)を含む)と相溶し得るという意味、かつ患者にとって有害でないという意味において「許容され」なければならない。
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物と、少なくとも1つの別の医薬的に許容される担体を組み合わせて含む組成物を意味する。
医薬的に許容される担体は、十分当業者の専門技術内である多くの要因に従って処方される。医薬的に許容される担体は、十分当業者の専門技術内である多くの要因に従って処方される。これらの要因には、以下に限らないが、処方される活性剤のタイプおよび性質、その活性剤を含有する組成物が投与される患者、その組成物の意図された投与経路、および目標とされる治療指標が挙げられる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに様々な固体および半固体の投与剤形を包含する。そのような担体は、活性剤に加え、多くの異なる成分および添加剤を包含することができ、かかる付加的な成分は様々な理由で、例えば、当業者に周知の活性剤、結合剤などの安定化の理由で製剤中に含まれる。適当な医薬的に許容される担体、およびそれを選択する際の要因の説明は、入手が容易な様々な文献、例えば、Allen, L. V. Jr. et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition (2012), Pharmaceutical Pressに記載されている。
本発明の化合物の投与計画は、既知の要因(例えば特定の薬剤の薬力学特性およびその投与方法および投与経路;レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、病状、および体重;症状の性質および範囲;併用治療の種類;治療の頻度;投与経路、患者の腎臓および肝臓の機能、および所望の効果)により当然異なる。
一般的なガイダンスでは、各活性成分の1日経口用量は、意図した効果を得るために用いる際、約0.001～約5000mg/日、好ましくは約0.01～約1000mg/日、最も好ましくは約0.1～約250mg/日の間の範囲となる。静脈内投与における定速注入の最も好ましい用量は、約0.01～約10mg/kg/分の範囲である。本発明の化合物は、1日1回の用量で投与され得るか、または1日の総用量を2回、3回、または4回に分割した用量を投与され得る。
本化合物は一般に、意図した投与形態(例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤)に対して適切に選択され、適切な医薬希釈剤、賦形剤、または(本明細書で医薬担体と総称される)担体との混合物で投与され、従来の薬学的基準と一致するものである。
投与に適切な剤形(医薬組成物)は、投与単位あたり約1mg～約2000mgの活性成分を包含し得る。これらの医薬組成物において、活性成分は、通常、組成物の総重量の約0.1～95%の重量で存在する。
典型的な経口投与用のカプセルには、少なくとも1つの本発明の化合物(250mg)、ラクトース(75mg)、およびステアリン酸マグネシウム(15mg)が含まれる。この混合物は60メッシュで篩過され、No.Lのゼラチンカプセルに充填される。
典型的な注射製剤は、少なくとも1つの本発明の化合物(250mg)を無菌状態でバイアルに加え、無菌状態で凍結乾燥および密封することで製造される。使用の際は、バイアルの内容物を生理食塩水(2mL)と混合し、注射製剤を調製する。
本発明は、治療上有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を活性成分として、単体、または医薬担体との組み合わせで含む医薬組成物をその範囲に含む。本発明の化合物は、単体、本発明の他の化合物との組み合わせ、または1つ以上の他の治療剤(例えば、抗がん剤またはその他の医薬活性物質)との組み合わせで適宜使用され得る。
選択される投与経路に関わらず、適切な水和形態で使用され得る本発明の化合物および/または本発明の医薬組成物は、当業者には公知の従来の方法により医薬的に許容され得る投薬形態にて製剤化される。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性がなく、特定の患者、組成物および投与様式に対して治療効果を得るために有効な活性成分の量を含むように変更され得る。
選択される投与量レベルは、用いる本発明の特定の化合物あるいはそのエステル、塩またはアミドの活性、用いる特定の化合物の投与経路、投与時間、排泄または代謝速度、吸収の速度および程度、治療期間、用いる特定化合物と組み合わせて使用される他の薬剤、化合物および/または物質、治療する患者の年齢、性別、体重、症状、健康状態、ならびに既往歴、および医学分野では公知の要素を含む、様々な要素に依存する。
当分野における通常の技術常識を有する医師または獣医は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定でき、かつ処方することができる。例えば、医師または獣医は、治療効果を得るために、医薬組成物中で用いる本発明の化合物の投薬量を、必要量よりもより低いレベルにて開始することができ、効果が得られるまで徐々に投与量を増大させることができる。
一般的に、本発明の化合物の適切な1日用量とは、治療効果を得るために有効な最低用量の化合物量である。そのような有効用量は、一般的に、上記の要素によって決定される。一般的に、患者への本発明の化合物の用量は、経口、静脈内、脳室内および皮下投与では、約0.01～約50 mg/kg 体重/日である。
所望により、活性化合物の効果的な1日用量は、2回、3回、4回、5回、6回またはそれ以上に分割した投与量で、1日を通して適当な間隔で、適宜単位投与形態で投与され得る。本発明のある態様において、投薬は1日1回である。
本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、医薬製剤(組成物)として化合物を投与することが好ましい。
上記のその他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、例えば、米医薬品便覧(PDR)に記載の量、またはそうでなければ当業者によって特に定められた量で使用されてもよい。本発明の方法において、その他の治療剤は、本発明の化合物の投与の前、同時、または後に投与されてもよい。
(製造方法)
本発明の化合物は、有機化学の当業者が利用可能な多くの方法により合成され得る。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームは、下記に記載されている。本スキームは、実例であり、当業者が本明細書に記載の化合物を製造するために用い得る、可能な技法の制限を目的とするものではない。本発明の化合物を製造するための様々な方法は、当業者に明白である。一般スキームに記載の方法により製造された本発明の化合物の実施例は、以下に記載の実施例セクションで示される。ホモキラルな実施例の製造は、当業者に公知の技法により行われ得る。例えば、ホモキラル化合物は、ラセミ生成物またはジアステレオマーをキラル相分取HPLCで分離することにより製造され得る。あるいは、化合物は、エナンチオマーリッチまたはジアステレオマーリッチな生成物を与える公知の方法により製造され得る。
本セクションに記載の反応および技法は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施され、もたらされる変換に適切である。また、以下に記載の合成方法の説明において、提示した反応条件(溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワ－クアップ方法を含む)は全て、該反応の標準である条件となるように選択されていると理解され、それは当業者によって容易に認識されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基が、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基がそのように制限されることは当業者にとっては容易に明白であり、存在する置換基が適さない場合、代替案が必要とされる。該反応は本発明の化合物を得るために、合成ステップの順序の変更またはある特定の反応過程を異なるものに選択する判断が必要な場合もある。また、この分野のあらゆる合成経路計画における、もう１つの重要な検討対象は、本発明に記載の所望の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の賢明な選択であると認識される。熟練した実験者に対し、多くの保護基の代替案を記載している権威ある文献としてWutsおよびGreene著のGreene's Protective Groups in Organic Synthesis(Fourth Edition，Wiley & Sons， 2007)が挙げられる。
下記の実施例は特定の、および好ましい本発明の実施態様を説明するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。化学的略語および記号、並びに科学的略語および記号は、特に断りが無いない限りその一般的および慣用的意味をもつ。実施例および本明細書の各所に用いられる、さらなる略語は上記で定義される。共通の中間体は、一般に1つ以上の実施例の製造に有用であり、順次名前を付けられ(例えば、中間体1、中間体2など)、省略される(例えば、Int.1またはI1、Int.2またはI2など)。実施例の化合物は、それらが製造される実施例およびステップにより特定され(例えば、「1-A」は実施例1のステップAを表す)、または化合物が実施例の表題化合物である場合のみ、実施例により特定される(例えば、「1」は実施例1の表題化合物を表す)。ある場合には、中間体または実施例の代替製造方法が記載される。合成分野の熟練の化学者は頻繁に、1つ以上の検討(例えば、より短い反応時間、より安価な出発物質、操作および精製の容易さ、より高い収率、触媒の容易さ、毒性試薬の回避、特殊な機器での利用可能性、およびステップ数の削減など)に基づいて望ましい代替製造方法を考案しうる。代替製造方法を記載する意図は、本発明の実施例をさらに製造し易くするためである。ある場合には、概略した実施例および請求項におけるいくつかの官能基は、当業者に公知の生物学的等比体積置換(例えば、カルボン酸基をテトラゾールまたはホスフェート部分と置換)により置換されてもよい。重水素化ジメチルスルホキシドで測定した1H NMRデータは、データ処理において水抑制を用いた。記載のスペクトルは、水抑制の効果のため補正されていない。3.35ppmの水抑制周波数に隣接するプロトンは、シグナル強度が減少されて示された。
(略語)
Figure 0007432532000023
Figure 0007432532000024
中間体1
1-(tert-ブチル)3-メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート
Figure 0007432532000025
 4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(1.5g、6.29mmol)/アセトニトリル(15mL)の溶液に、1-(tert-ブチル)3-メチルピペラジン-1,3-ジカルボキシレート(1.842g、7.54mmol)、続いてDIPEA(3.29mL、18.86mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、揮発性溶媒を除去し、得られた残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(100mL x 2)で逆抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標); 5～10%EtOAc/石油エーテル; 40gカラム)で精製し、1-(tert-ブチル)3-メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート(2.15g、4.82mmol、77%収率)を得た。
LCMS: m/z=447.4(M+H); 保持時間 2.16分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体2
tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000026
 1-(tert-ブチル)3-メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート(1.0g、2.24mmol)/エタノール(20mL)の溶液に、室温でNaBH4(0.85g、22.4mmol)および塩化カルシウム(1.24g、11.2mmol)を加えた。この反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gフラッシュカラム、溶離剤: 50～80% EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(535mg、57.1%収率)を得た。
LCMS: m/z=419.2(M+H); 保持時間3.304分;(LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体4
(1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-イル)メタノール・HCl
Figure 0007432532000027
 tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(50mg、0.12mmol)/DCM(1mL)の溶液に、HCl(0.3mL、1.2mmol、4Mジオキサン溶液)を加え、この反応混合物を3時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧除去し、得られた粗製生成物をヘキサンでトリチュレートした。この固体を焼結漏斗で濾過し、真空乾燥し、(1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-イル)メタノール塩酸塩(41mg、96%収率)を得た。
LCMS: m/z=319.2(M+H); 保持時間 2.28分;(LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
実施例1および2
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000028
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(中間体32)(100mg、0.300mmol)/アセトニトリル(3mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.157mL、0.900mmol)および(1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-イル)メタノール(143mg、0.450mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取キラルHPLC(HPLCメソッド: カラム: Sunfire C18、150 x 19mm ID、5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 0～100%Bで18分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 17mL/分)で精製し、ピーク1(エナンチオマー1)およびピーク2(エナンチオマー2)を得た。フラクション1(ピーク1)を減圧濃縮し、得られた残渣をEtOH/H2O(1:5)で希釈し、凍結乾燥し、実施例1(2.7mg、1.7%収率)を得た。
LCMS: m/z=502.2(M+H); 保持時間 1.977分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1mm)、2.5μ; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ ppm 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.7, 5.7Hz, 4H), 7.15 (q, J=8.8Hz, 4H), 6.11 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.40 (br. s., 2H),3.88 (d, J=11.0Hz, 1H),3.83-3.70 (m,3H),3.53 (s,3H),3.34 (br. s., 1H),3.23 (br. s., 1H), 2.89-2.79 (m, 2H)
フラクション2(ピーク2)を減圧濃縮し、得られた残渣をEtOH/H2O(1:5)で希釈し、凍結乾燥し、実施例2(3.4mg、2.2%収率)を得た。
LCMS: m/z=502.2(M+H); 保持時間 1.978分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1mm)、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ ppm 8.7, 5.7Hz, 4H), 7.15 (q, J=8.8Hz, 4H), 6.11 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.40 (t, J=5.1Hz, 1H),3.89 (d, J=9.8Hz, 1H),3.81-3.67 (m,3H),3.53 (s,3H),3.35 (d, J=2.4Hz, 1H),3.26-3.19 (m, 1H), 2.91-2.80 (m,3H)
中間体5
tert-ブチル(2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000029
 4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(3.76g、15.75mmol)/アセトニトリル(15mL)の溶液に、tert-ブチル(2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.25g、10.50mmol)、続いてDIPEA(5.50mL、31.5mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮して揮発性物質を除去し、得られた残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(100mL x 2)で逆抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);5～10% EtOAc/石油エーテル; 80gカラム)で精製し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(3.55g、81%収率)を得た。
LCMS: m/z=417.4(M+H); 保持時間 1.561分;(LCMS条件: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体6
(2R,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジンヒドロクロライド
Figure 0007432532000030
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(600mg、1.441mmol)/DCM(10mL)の溶液に、HCl(1.801mL、7.20mmol)/ジオキサン(4M)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧除去し、得られた粗製物質をヘキサンでトリチュレートした。この固体を焼結漏斗で濾過し、真空乾燥し、(2R,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン塩酸塩(437mg、86%収率)を得た。
LCMS: m/z=317.4(M+H); 保持時間 1.53分;(LCMS条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
実施例3
8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000031
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(40mg、0.12mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.063mL、0.360mmol)および(2R,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン(57.0mg、0.18mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(15mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(HPLCメソッド: カラム: DAD 1: Bridge Phenyl(250mm x 4.6mm) 5μm、DAD-2: Inersil ODS(250mm X 4.6mm) 5μm、流速: 2mL/分; 移動相 A:10mM酢酸アンモニウム水溶液(pH: 4.5)、移動相 B: メタノール:アセトニトリル: 50: 50、グラジエント=60～100%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(7.6mg、12.2%収率)を得た。
LCMS: m/z、500.3(M+H); 保持時間 2.47分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.67-7.49 (m, 4H), 7.24-7.04 (m, 4H), 6.00 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.58 (br. s., 1H),3.54-3.66 (m, 2H),3.51 (s,3H),3.15-3.02 (m, 1H), 2.86 (dd, J=11.6,3.5Hz, 1H), 2.38-2.24 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.4Hz,,3H), 1.06 (d, J=6.4Hz,3H)
中間体7
tert-ブチル(2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000032
 ビス(4-フルオロフェニル)メチルトリフルオロメタンスルホン酸(500mg、1.419mmol)/アセトニトリル(6mL)の溶液に、tert-ブチル(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(365mg、1.703mmol)、続いてDIPEA(0.744mL、4.26mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、揮発性物質を除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(50mL x 2)で逆抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)、5～10% EtOAc/石油エーテル; 12gカラム)で精製し、tert-ブチル(2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(195mg、33.0%収率)を得た。
LCMS: m/z=417.2(M+H); 保持時間 4.125分;(LCMS条件: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体8
(2S,5R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン・HCl
Figure 0007432532000033
 tert-ブチル(2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(190mg、0.456mmol)/DCM(10mL)の溶液に、HCl(0.570mL、2.281mmol)溶液/ジオキサン(4M)を加えた。この反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物を減圧除去し、得られた粗製生成物をヘキサンでトリチュレートした。この固体を焼結漏斗で濾過し、真空乾燥し、(2S,5R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン塩酸塩(142mg、88%収率)を得た。
LCMS: m/z=317.4(M+H); 保持時間 1.33分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
実施例4
8-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000034
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(45.3mg、0.136mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.06mL、0.34mmol)および(2S,5R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン塩酸塩(40mg、0.113mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(15mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(HPLCメソッド: カラム: DAD 1: Bridge Phenyl(250mm x 4.6mm) 5μm; DAD-2: Inersil ODS(250mm x 4.6mm) 5μm; 流速: 2mL/分; 移動相 A:10mM酢酸アンモニウム水溶液(pH:4.5); 移動相 B: メタノール:アセトニトリル(50:50); グラジエント=70～100%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 温度: 50℃; 検出: UV(220nm))で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(8.6mg、15.19%収率)を得た。
LCMS: m/z=500.3(M+H); 保持時間 2.398分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1mm)、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.69-7.49 (m, 4H), 7.15 (q, J=8.8Hz, 4H), 6.00 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.59 (br. s., 1H),3.69 (d, J=12.7Hz, 1H),3.60-3.45 (m, 4H),3.07 (d, J=7.1Hz, 1H), 2.86 (dd, J=11.9,3.5Hz, 1H), 2.33 (d, J=11.2Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.6Hz,3H), 1.06 (d, J=6.6Hz,3H)
実施例5
4-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007432532000035
 6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(80mg、0.194mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.102mL、0.582mmol)および(2S,5R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン塩酸塩(75mg、0.214mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(15mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gフラッシュカラム、溶離剤: 50～80% EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、4-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(95mg、85%収率)を得た。
LCMS: m/z=578.2(M+H); 保持時間3.916分
実施例6
8-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
Figure 0007432532000036
 4-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(80mg、0.138mmol)/NMP(3mL)の溶液に、亜鉛(1.81mg、0.028mmol)、dppf(4.60mg、8.30μmol)、およびシアン化亜鉛(32.5mg、0.277mmol)を加えた。この反応混合物をN2で脱気し、
続いてPd2(dba)3(12.66mg、0.014mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で3時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Sunfire C18、19 x 150mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 40～100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 19mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(4.1mg、5.48%収率)を得た。
LCMS: m/z=525.3(M+H); 保持時間 2.256分; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.16 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.62 (dd, J=11.0, 8.6Hz, 2H), 7.63 (dd, J=10.9, 8.7Hz, 2H), 7.25-7.06 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 4.24 (d, J=10.5Hz, 1H),3.60-3.47 (m,3H),3.42 (d, J=12.0Hz, 1H),3.15-3.08 (m, 1H),3.03 (br. s., 1H), 2.40 (d, J=11.5Hz, 1H), 1.44 (d, J=6.6Hz,3H), 0.91 (d, J=6.4Hz,3H)
中間体9
tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(フルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000037
 tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(150mg、0.358mmol)/DCM(5mL)の溶液に、DCM(2mL)で希釈したDAST(0.095mL、0.717mmol)を0℃で滴下して加えた。この反応混合物を室温に加温し、5時間撹拌した。この反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(フルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレートを得た。
LCMS: m/z=421.2(M+H); 保持時間 4.114分(LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体10
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(フルオロメチル)ピペラジン・HCl
Figure 0007432532000038
 tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(フルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(180mg、0.428mmol)/DCM(10mL)の溶液に、HCl(2.14mL、4.28mmol)/ジオキサン溶液(4M)を加えた。この反応混合物を3時間撹拌し、減圧濃縮し、得られた粗製物質をヘキサンでトリチュレートした。この固体を焼結漏斗で濾過し、真空乾燥し、1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(フルオロメチル)ピペラジン・HCl(115mg、75%収率)を得た。
LCMS: m/z=321.2(M+H); 保持時間 2.698分(LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
実施例8
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(フルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000039
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(39.2mg、0.118mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.044mL、0.252mmol)および1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(フルオロメチル)ピペラジン塩酸塩(30mg、0.084mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(15mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Sunfire C18、19 x 150mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム(酢酸でpH 4.5に調整); 移動相 B: メタノール: アセトニトリル(1:1); グラジエント: 50～100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 17mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(フルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(6.8mg、15.2%収率)を得た。
LCMS: m/z=504.3(M+H); 保持時間 2.16分(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.17 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.55-7.33 (m, 4H), 7.21-7.05 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.89 (s, 1H), 4.43-4.31 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H),3.77-3.62 (m, 2H),3.54 (s,3H), 2.26-2.91(m, 4H)
実施例9
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(フルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007432532000040
 6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(20mg、0.05mmol)/アセトニトリル(1mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.025mL、0.146mmol)および1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(フルオロメチル)ピペラジン塩酸塩(26.0mg、0.07mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 15%Bで0分間溶出後、15～50%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(フルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(6.7mg、22.5%収率)を得た。
LCMS: m/z=582.2(M+H); 保持時間 2.171分(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.96 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.59 (br. s., 4H), 7.24-7.04 (m, 4H), 5.31 (br. s., 1H), 4.20 (d, J=13.7Hz, 1H), 4.09 (d, J=11.0Hz, 1H),3.64 (br. s., 2H),3.52 (s,3H),3.26 (br. s., 1H),3.18 (s, 2H), 2.88 (br. s., 1H), 2.61 (br. s., 1H)
中間体11
tert-ブチル(S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000041
 4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(0.784g、3.28mmol)/アセトニトリル(10mL)の溶液に、tert-ブチル(S)-3-イソプロピルピペラジン-1-カルボキシレート(0.5g、2.19mmol)、続いてDIPEA(1.147mL、6.57mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、揮発性物質を除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(20mL x 2)で逆抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)、5～10% EtOAc/石油エーテル; カラム24g)で精製し、tert-ブチル(S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-カルボキシレート(425mg、45.1%収率)を得た。
LCMS: m/z=431.2(M+H); 保持時間 2.215分(LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体12
(S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-イソプロピルピペラジン・HCl
Figure 0007432532000042
 tert-ブチル(S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-カルボキシレート(250mg、0.581mmol)/DCM(1mL)の溶液に、HCl(0.176mL、5.81mmol)/ジオキサン溶液(4M)を加えた。この反応混合物を3時間撹拌した。この反応混合物を減圧除去し、得られた粗製生成物をヘキサンでトリチュレートした。この固体を焼結漏斗で濾過し、真空乾燥し、((S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-イソプロピルピペラジン塩酸塩を得た。
LCMS: m/z=331.4(M+H); 保持時間 1.54分(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
実施例10
(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000043
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(50mg、0.15mmol)/アセトニトリル(3mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.079mL、0.450mmol)および(S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-イソプロピルピペラジン塩酸塩(83mg、0.225mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(15mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(HPLCメソッド: カラム: Sunfire C18、150 x 4.6mm、5μm; 移動相 A: 0.05%TFA水溶液; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 0～100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 1mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(48.2mg、61.9%収率)を得た。
LCMS: m/z=514.3(M+H); 保持時間 2.521分(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1mm)、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.58-7.42 (m, 4H), 7.26-7.03 (m, 4H), 6.12 (s, 1H), 5.50 (s, 1H),3.82 (dd, J=12.7,3.7Hz, 1H),3.62-3.47 (m, 4H),3.36 (br. s., 1H),3.15-3.01 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.6Hz,3H), 0.94 (d, J=6.6Hz,3H); 1つのプロトンがDMSO-d6で埋もれている。
実施例11
(S)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007432532000044
 6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(99mg、0.24mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.114mL、0.654mmol)および(S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-イソプロピルピペラジン塩酸塩(80mg、0.22mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(15mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gフラッシュカラム、溶離剤: 50～80% EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、(S)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(79mg、0.133mmol、61.1%収率)を得た。
LCMS: m/z=594.2(M+H); 保持時間 1.45分(LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
実施例12
(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
Figure 0007432532000045
 (S)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(70mg、0.118mmol)/NMP(5mL)の溶液に、亜鉛(1.55mg、0.024mmol)、dppf(3.93mg、7.09μmol)およびシアン化亜鉛(27.7mg、0.236mmol)を加えた。この反応混合物をN2で脱気し、Pd2(dba)3(10.82mg、0.012mmol)を加えた。反応混合物を80℃で3時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 40%Bで0分間溶出後、40～73%Bで22分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(8.5mg、12.4%収率)を得た。
LCMS: m/z=539.3(M+H); 保持時間 2.307分(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.25 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.15 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.59-7.41 (m, 4H), 7.16 (td, J=8.9, 7.2Hz, 4H), 5.56 (s, 1H), 4.26 (dd, J=13.3,3.3Hz, 1H),3.91 (d, J=12.7Hz, 1H),3.80-3.67 (m, 2H),3.53 (s,3H),3.41-3.32 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.48 (d, J=3.7Hz, 1H), 2.26 (dd, J=14.4, 7.1Hz, 1H), 1.06 (d, J=6.8Hz,3H), 0.71 (d, J=6.6Hz,3H)
実施例15および16
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007432532000046
 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(80mg、0.138mmol)/NMP(5mL)の溶液に、亜鉛(1.802mg、0.028mmol)、dppf(4.58mg、8.27μmol)およびシアン化亜鉛(32.4mg、0.276mmol)を加えた。この反応混合物をN2で脱気し、Pd2(dba)3(12.62mg、0.014mmol)を加えた。反応混合物を80℃で3時間加熱した。得られた反応物質を水で希釈し、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗製物質を分取HPLCで精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(55mg、76%収率)をラセミ混合物として得た。このラセミ混合物を、キラル分離によりエナンチオマー1および2に分離した。
キラル分離HPLCメソッド: カラム: DAD-1: Cellulose-2(250 X 4.6mm)、5μm; DAD-2 Cellulose-4(250 X 4.6mm)、5μm; 移動相: メタノール(0.1%DEA含有); 流速: 2mL/分
エナンチオマー1(実施例15、5.4mg、9.8%収率); LCMS: m/z=527.2(M+H); 保持時間 1.888分(HPLCメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ ppm 8.26 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.1, 5.9Hz, 4H), 7.27-7.04 (m, 4H), 5.24 (s, 1H), 4.43 (br. s., 1H), 4.21 (d, J=14.2Hz, 1H), 4.12 (d, J=12.7Hz, 1H), 3.89 (dd, J=13.0,3.4Hz, 1H), 3.69-3.45 (m, 6H), 3.12 (t, J=10.3Hz, 1H), 2.84 (d, J=3.4Hz, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H)
エナンチオマー2(ピーク2)(実施例16、4.1mg、7.36%収率); LCMS: m/z=527.2(M+H); 保持時間 1.888分(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ ppm 8.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.1, 5.9Hz, 4H), 7.33-7.04 (m, 4H), 5.24 (s, 1H), 4.43 (t, J=5.1Hz, 1H), 4.21 (d, J=14.2Hz, 1H), 4.12 (d, J=12.7Hz, 1H), 3.89 (dd, J=12.6,3.1Hz, 1H), 3.69-3.49 (m, 5H), 3.12 (t, J=10.4Hz, 1H), 2.84 (d, J=4.2Hz, 1H), 2.66-2.55 (m, 2H)
実施例17
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007432532000047
 6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(20mg、0.049mmol)/アセトニトリル(1mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.025mL、0.146mmol)および(1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-イル)メタノール塩酸塩(20.6mg、0.058mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 15%Bで0分間溶出後、15～60%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(3.3mg、11.7%収率)を得た。
LCMS: m/z=582.2(M+H); 保持時間 2.394分(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ ppm 7.98 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.50 (td, J=9.1, 5.5Hz, 4H), 7.26-7.03 (m, 4H), 5.30 (d, J=3.9Hz, 1H), 5.18 (d, J=5.1Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.21 (dd, J=15.2, 8.8Hz, 1H),3.88-4.18(m, 2H),3.54 (s,3H),3.00-3.10 (m, 1H), 2.87-2.99 (m, 2H), 2.68-2.71 (m, 1H)
実施例18
8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000048
 8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(50mg、0.1mmol)/DCM(3mL)の撹拌溶液に、NCS(26.7mg、0.2mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 40%Bで0分間溶出後、40～79%Bで15分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(39.6mg、72.6%収率)を得た。
LCMS: m/z=534.2(M+H); 保持時間 2.554分(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ ppm 8.25-8.10 (m, 2H), 7.59 (dd, J=7.6, 5.6Hz, 4H), 7.15 (td, J=8.8, 4.6Hz, 4H), 4.77 (s, 1H), 4.19 (d, J=9.8Hz, 1H), 4.12 (br. s., 1H),3.64 (s,3H),3.12 (dd, J=11.2,3.7Hz, 1H), 2.99-2.83 (m, 2H), 2.28 (d, J=9.0Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.6Hz,3H), 0.97 (d, J=6.1Hz,3H)
実施例19
8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000049
 8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(300mg、0.601mmol)/DMF(8mL)の撹拌溶液に、NBS(160mg、0.901mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)、40～80% EtOAc/石油エーテル; 80gカラム)で精製し、8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(305mg、88%収率)を得た。
LCMS: m/z=580.2(M+H); 保持時間 1.297分(LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
実施例20
8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000050
 8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(50mg、0.086mmol)/ジオキサン(5mL)の溶液に、Na2CO3(27.5mg、0.259mmol)およびシクロプロピルボロン酸(14.85mg、0.173mmol)を加えた。この反応混合物をN2で脱気し、PdCl2(dppf)(6.32mg、8.64μmol)を加えた。この反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物から揮発性溶媒を除去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 15%Bで0分間溶出後、15～85%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(7.7mg、16.5%収率)を得た。
LCMS: m/z=540.3(M+H); 保持時間 2.730分(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ ppm 8.16-7.98 (m, 2H), 7.60-7.37 (m, 4H), 7.29-7.06 (m, 4H), 4.98 (s, 1H), 4.20 (br. s., 1H),3.81 (br. s., 1H),3.53 (s,3H),3.20-3.12 (m, 1H),3.08-2.97 (m, 1H), 2.74 (br. s., 1H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.43 (d, J=5.6Hz, 1H), 1.10 (d, J=6.6Hz,3H), 1.02 (d, J=6.1Hz, 4H), 0.92-0.79 (m, 1H), 0.71 (dd, J=6.1, 2.9Hz, 1H)
実施例22
8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000051
 8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(50mg、0.086mmol)/ジオキサン(4mL)の溶液に、K2CO3(35.8mg、0.259mmol)およびメチルボロン酸(7.76mg、0.130mmol)を加えた。この反応混合物を10分間N2で脱気し、PdCl2(dppf)(6.32mg、8.64μmol)を加えた。この反応混合物を110℃で12時間加熱した。反応混合物から揮発性溶媒を除去した。得られた残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(20mL x 2)で逆抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(メソッド: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 42%Bで2分間溶出後、42～82%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15 m/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(11.0mg、24.8%)を得た。
LCMS: m/z=514.3(M+H); 保持時間 2.647分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.20-8.02 (m, 2H), 7.67-7.40 (m, 4H), 7.26-7.02 (m, 4H), 4.98 (s, 1H),3.99 (br. s., 1H),3.73 (br. s., 1H),3.61 (s,3H),3.12-2.86 (m, 2H), 2.75 (d, J=7.6Hz, 1H), 2.21-2.00 (m, 4H), 1.17-0.92 (m, 6H)
中間体12
2-シクロプロピルピラジン
Figure 0007432532000052
 2-クロロピラジン(500mg、4.37mmol)/トルエン(20mL)および水(2mL)の溶液に、Cs2CO3(4267mg、13.10mmol)およびシクロプロピルボロン酸(750mg、8.73mmol)を加えた。この反応混合物を10分間N2で脱気し、PdCl2(dppf)(319mg、0.437mmol)を加えた。この反応混合物を110℃で12時間加熱した。反応混合物から揮発性溶媒を除去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製化合物をCombi(24gシリカゲルカラム、溶離剤:30～50%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、2-シクロプロピルピラジン(259mg、2.156mmol、49.4%収率)を得た。
LCMS: m/z=121.4(M+H); 保持時間 0.81分(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体13
2-シクロプロピルピペラジン・2HCl
Figure 0007432532000053
 2-シクロプロピルピラジン(255mg、2.122mmol)/AcOH(10mL)の溶液に、酸化白金(IV)(24.10mg、0.106mmol)を加えた。この溶液をH2雰囲気下(風船)で3時間撹拌した。この反応混合物をセライト濾過し、酢酸およびDCMで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。得られた固体を、HCl/ジオキサンで減圧下で洗浄し、2-シクロプロピルピペラジン二塩酸塩(385mg、91%収率)を得た。
LCMS: m/z=127.2(M+H); 保持時間 0.361分(LCMSメソッド: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体14
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-シクロプロピルピペラジン
Figure 0007432532000054
 4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(0.528g、2.213mmol)/アセトニトリル(10mL)の溶液に、2-シクロプロピルピペラジン塩酸塩(0.3g、1.844mmol)、続いてDIPEA(1.611mL、9.22mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮して揮発性物質を除去し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(10mL x 2)で逆抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)、5～10% メタノール/CHCl3; 24gカラム)で精製し、1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-シクロプロピルピペラジン(123mg、0.375mmol、20.31%収率)を得た。
LCMS: m/z=329.2(M+H); 保持時間3.645分(LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
実施例23および24
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000055
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(82mg、0.247mmol)/アセトニトリル(7mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.108mL、0.617mmol)および1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-シクロプロピルピペラジン塩酸塩(75mg、0.206mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した(エナンチオマーの混合物)。各エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。エナンチオマー混合物のキラル分離(HPLCメソッド: カラム: Cellulose-C4(250 x 21mm) 5μm; 移動相: メタノール(0.1%DEA含有); 検出: UV(254nm); 流速: 20mL/分)により、各エナンチオマーを得た。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、各エナンチオマーを得た。
エナンチオマー1(実施例23、5.0mg、4.71%収率); LCMS: m/z=512.2(M+H); 保持時間 2.362分(LCMSメソッド: カラム: Cellulose-C4(250 x 21mm) 5μm; 移動相: メタノール(0.1%DEA含有); 検出: UV(254nm)流速: 20mL/分); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 4H), 7.23-7.10 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.18 (d, J=10.0Hz, 1H),3.66-3.57 (m, 1H),3.54 (s,3H),3.22 (d, J=13.0Hz, 1H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.87 (br. s., 1H), 0.41 (dd, J=8.9, 4.5Hz, 1H), 0.30 (dd, J=7.7, 4.0Hz, 1H), -0.11 (dd, J=9.3, 4.9Hz, 1H), -0.41 (dd, J=9.3, 4.2Hz, 1H)
エナンチオマー2: (実施例24、4.4mg、4.1%収率); LCMS: m/z=512.2(M+H); 保持時間 2.362分(LCMSメソッド: カラム: Cellulose-C4(250 x 21mm) 5μm; 移動相: メタノール(0.1%DEA含有); 検出: UV(254nm)流速: 20mL/分); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 4H), 7.22-7.12 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.18 (d, J=9.8Hz, 1H),3.61 (dd, J=11.9, 9.2Hz, 1H),3.54 (s,3H),3.22 (d, J=12.2Hz, 1H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.87 (d, J=4.9Hz, 1H), 0.46-0.37 (m, 1H), 0.34-0.26 (m, 1H), -0.11 (dd, J=9.3, 4.4Hz, 1H), -0.41 (dd, J=9.2, 4.3Hz, 1H)
中間体15
tert-ブチル(2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000056
 4,4'-(ブロモメチレン)ビス(クロロベンゼン)(0.147g、0.467mmol)/アセトニトリル(2mL)の溶液に、tert-ブチル(2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.05g、0.233mmol)、続いてDIPEA(0.122mL、0.700mmol)を加えた。この反応混合物を82℃で終夜撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮して揮発性物質を除去し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(50mL x 2)で逆抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)、5～10% EtOAc/石油エーテル; 12gカラム)で精製し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(90mg、86%収率)を得た。
LCMS: m/z=451.2(M+H); 保持時間 2.532分(カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体16
(2R,5S)-1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン・HCl
Figure 0007432532000057
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.3g、0.668mmol)/DCM(10mL)の溶液に、HCl(0.834mL、3.34mmol)/ジオキサン(4M)を加えた。この反応混合物を3時間撹拌した。この反応混合物を減圧除去し、得られた粗製物質をヘキサンでトリチュレートした。この固体を焼結漏斗で濾過し、真空乾燥し、(2R,5S)-1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン塩酸塩(粗製=286mg)を得た。
LCMS: m/z=349.0(M+H); 保持時間 1.73分(カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
実施例25
8-((2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000058
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(0.065g、0.194mmol)/アセトニトリル(2mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.068mL、0.39mmol)および(2R,5S)-1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン塩酸塩(0.05g、0.13mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 41%Bで2分間溶出後、41～82%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(7.3mg、10.6%収率)を得た。
LCMS: m/z=532.1(M+H); 保持時間 2.636分(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.38 (t, J=8.4Hz, 4H), 6.00 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.60 (br. s., 1H),3.68 (d, J=11.7Hz, 1H),3.61-3.45 (m, 4H),3.06 (br. s., 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.6Hz,3H), 1.06 (d, J=6.6Hz,3H)
実施例26
8-((2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000059
 8-((2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(40mg、0.075mmol)/DCM(3mL)の撹拌溶液に、NCS(20.06mg、0.150mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた粗製物質の分析LCMSにて、生成物の形成が示された。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(HPLCメソッド: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10%Bで0分間溶出後、10～45%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(25.2mg、52%)を得た。
LCMS: m/z=566.2(M+H); 保持時間 2.873分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.27-8.07 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.6Hz, 4H), 7.38 (dd, J=8.4, 5.3Hz, 4H), 4.78 (s, 1H), 4.19 (d, J=9.8Hz, 1H), 4.11 (br. s., 1H),3.64 (s,3H),3.22-3.05 (m, 1H), 2.98-2.78 (m, 2H), 2.27 (d, J=9.3Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.6Hz,3H), 0.97 (d, J=6.1Hz,3H)
中間体17
エチル3-アミノピコリネート
Figure 0007432532000060
 3-アミノピコリン酸(150g、1086mmol)/エタノール(1500mL)の撹拌した懸濁液に、0～5℃でH2SO4(463mL、8688mmol)を滴下漏斗(1L)を介して60分かけて加えた。添加完了後、この反応混合物は透明褐色溶液に変化した。これを90℃で24時間還流した。この反応混合物を室温に冷却し、オーバーヘッドを撹拌しながらビーカー(10L)中の粒状の氷に注ぎ、NH4OH溶液(～2L必要)を用いてpH～9に塩基性化し、室温で60分間撹拌した。ビーカー中に固形物質が見られ、これをブフナー漏斗で濾過し、水(1L)で洗浄し、真空ラインで乾燥し、生成物(60g)を帯黄色固体として得た。生成物を含む母液をDCM(3 x 1000mL)を用いて3回抽出し、有機層を合わせて食塩水(1 x 1.5L)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、濃縮して、最初の化合物(60g)を含むエチル3-アミノピコリネート(116g、691mmol、63.6%収率)を得た。
LCMS: m/z=167.2(M+H); RT 0.783分; メソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出(流速 1.0mL/分)し、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
中間体18
エチル3-アセトアミドピコリネート
Figure 0007432532000061
 エチル3-アミノピコリネート(115g、692mmol)/THF(1000mL)の撹拌溶液に、Ac2O(588mL、6228mmol)を室温で加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下、60℃で～7-8時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、揮発性溶媒を真空ライン(水浴温度～50℃)で濃縮し、続いて高真空下、50℃で酢酸を濃縮し、灰白色固体を得た。得られた固体を石油エーテル(500mL)でトリチュレートし、30分間室温で撹拌し、次いでブフナー漏斗で濾過し、石油エーテル(500mL)で洗浄濾過し、室温で3時間真空乾燥し、エチル3-アセトアミドピコリネート(139g、641mmol、93%収率)を灰白色固体として得た。
LCMS: m/z=209.3(M+H); 保持時間 0.76分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
中間体19
エチル3-(N-メチルアセトアミド)ピコリネート
Figure 0007432532000062
 エチル3-アセトアミドピコリネート(75g、360mmol)および炭酸セシウム(176g、540mmol)/DMF(750mL)の撹拌した薄褐色懸濁液に、ヨウ化メチル(36.0mL、576mmol)を室温で加えた(僅かな発熱が観測された)。得られた褐色混合物の一部を室温で～8時間撹拌した。この反応液を水(1500mL)でクエンチし(僅かな発熱が観測された)、DCM(3 x 1000mL)で抽出した。分離した有機層を水(2 x 1000mL)で洗浄し、水層をDCM(2 x 500mL)で再抽出した。有機層を合わせて食塩水(2 x 1000mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、～50℃で濃縮し、次いで～60℃で真空乾燥し、(DMFを少量含む)褐色溶液を得た。この物質を高真空下58℃で25分間乾燥してDMFを除去し、褐色固体を得た。これを石油エーテル(1000mL)に溶解し、30分間室温で撹拌し、ブフナー漏斗で濾過し、石油エーテル(500mL)で洗浄濾過し、真空ラインで8時間乾燥し、エチル3-(N-メチルアセトアミド)ピコリネート(70g、302mmol、84%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=223.2(M+H); 保持時間 0.641分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 X 3mm, 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
中間体20
2-(エトキシカルボニル)-3-(N-メチルアセトアミド)ピリジン1-オキシド
Figure 0007432532000063
 エチル3-(N-メチルアセトアミド)ピコリネート(70g、315mmol)/DCM(700mL)の撹拌した透明褐色溶液に、0～5℃で過酸化水素尿素(44.4g、472mmol)、続いてトリフルオロ無水酢酸(66.7mL、472mmol)をゆっくりと40分かけて滴下漏斗(100ｍL)を介して加えた。この反応混合物をトリフルオロ無水酢酸を加えて凝固させた。添加完了後、反応混合物を室温で～2時間撹拌した。得られた反応液を10%NaHCO3溶液(700mL)でクエンチした。この反応混合物をDCM(3 x 500mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(2 x 500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、2-(エトキシカルボニル)-3-(N-メチルアセトアミド)ピリジン1-オキシド(70g、285mmol、90%収率)を薄黄色固体として得た。
LCMS: m/z=239.0(M+H); 保持時間 0.482分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
中間体21
エチル6-シアノ-3-(N-メチルアセトアミド)ピコリネート
Figure 0007432532000064
 エチル3-(N-メチルアセトアミド)-1-(l1-オキシダニル)-1l4-ピリジン-2-カルボキシレート(50g、210mmol)/DCM(500mL)の撹拌した淡黄色溶液に、室温でトリメチルシリルシアニド(39.4mL、294mmol)を加えた。この反応混合物を10分間撹拌し、この混合物を-10℃に冷却した。次に、ベンゾイルクロライド(34.1mL、294mmol)を滴下漏斗(50mL)を介して15分かけて加え、続いてTEA(41.0mL、294mmol)を滴下漏斗(50mL)を介してゆっくりと20分かけて加えた。TEA添加の間に発熱反応が見られた。この反応混合物は不透明な混合物(TEA塩)に変化した。これを2.5時間同温度で撹拌した。得られた反応液を10%NaHCO3溶液(500mL)でクエンチし、DCM(3 x300mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(2 x 250mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、濃縮して薄黄色粗製物質を得た。得られた粗製物質を順相RediSepシリカカラム(ISCO(登録商標)、溶離剤: EA/石油エーテル)で精製した。この生成物を65～70%のEA/石油エーテルで単離し、フラクションを濃縮して、エチル6-シアノ-3-(N-メチルアセトアミド)ピコリネート(43g、83%収率)を薄褐色液体として得た。
LCMS: m/z=248.0(M+H); 保持時間 1.255分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 X 3mm- 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
中間体22
8-ヒドロキシ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000065
 エチル6-シアノ-3-(N-メチルアセトアミド)ピコリネート(0.9g、3.64mmol)/テトラヒドロフラン(10mL)の撹拌溶液に、KHMDS(4.80mL、4.37mmol)を-78℃で10分かけて加えた。この反応混合物を15分間撹拌した。反応混合物をゆっくりと30分かけて室温に加温し、次いでさらに90分間撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却した。得られた反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(70mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(2 x 100mL)で希釈した。水層を回収し、HCl(1.5N)で酸性化し、pH～3.0に調整した。この混合物を15分間撹拌し、固形生成物を形成し、これをブフナー漏斗で濾過し、8-ヒドロキシ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(550mg、75%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=202.0(M+H); 保持時間 0.361分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
中間体23
8-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000066
 8-ヒドロキシ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(0.55g、2.73mmol)/アセトニトリル(10mL)の撹拌溶液に、POCl3(1.53mL、16.4mmol)を加えた。この反応混合物を85℃に5分かけて加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質を得た。この反応混合物を0℃に冷却した。得られた反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)でクエンチした。得られた反応液をDCM(3 x 100mL)で希釈した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、8-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(0.25g、29.1%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=220.2(M+H); 保持時間 1.528分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 X 3mm- 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
中間体24
1-(tert-ブチル)3-メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート
Figure 0007432532000067
 1-(tert-ブチル)3-メチルピペラジン-1,3-ジカルボキシレート(0.6g、2.46mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、DIPEA(1.29mL、7.37mmol)および4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(0.703g、2.95mmol)を加えた。この反応混合物を85℃に10分かけて加熱し、36時間撹拌した。この反応混合物を高真空下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製化合物をISCO(登録商標)(24gシリカゲルカラム; 8%～12%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、1-(tert-ブチル)3-メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート(140mg、0.285mmol、11.62%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=447.2(M+H); 保持時間 4.147分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
中間体25
メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート・HCl
Figure 0007432532000068
 1-(tert-ブチル)3-メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート(70mg、0.157mmol)/HClジオキサン溶液(1.0mL、4.00mmol)の撹拌溶液を、室温で2時間撹拌した。この反応混合物を高真空下で濃縮し、メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート塩酸塩(49mg、53.4%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=347.3(M+H); 保持時間 1.46分; LC-MSメソッド:カラムAQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.2分かけて溶出、流速 0.7mL/分
実施例27
メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0007432532000069
 8-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(22.90mg、0.104mmol)/DMA(1mL)およびt-ブタノール(4mL)の撹拌溶液に、メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレートTFA塩(40mg、0.087mmol)および炭酸セシウム(85mg、0.261mmol)を窒素雰囲気下で加え、続いてクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(3.37mg、4.34μmol)を加えた。反応容器を70℃のオイルバスに浸けた。湯浴温度を2分かけて90℃に上げ、この反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、高真空下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Sunfire C18、19 x 150mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム(酢酸でpH 4.5に調整); 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント:30～100%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 17mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(3.5mg、6.23μmol、7.17%収率)を得た。
LCMS: m/z=530.2(M+H); 保持時間 2.20分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 検出: 220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.22-7.08 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.78 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.64 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.15(dd, J=12.5, 3.9Hz, 1H), 3.04 (td, J=11.7, 2.9Hz, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H)
中間体26
tert-ブチル(R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000070
 tert-ブチル(R)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.0g、4.99mmol)/アセトニトリル(10mL)の撹拌溶液に、DIPEA(2.62mL、14.98mmol)および4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(1.4g、6mmol)を加えた。この反応混合物を10分かけて85℃に加熱し、16時間を撹拌した。この反応混合物を高真空下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製化合物をISCO(登録商標)(24gシリカゲルカラム; 溶離剤: 8～12%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル(R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.45g、72.2%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=403.2(M+H); 保持時間 1.127分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 80%Bで0.5分かけて溶出後(流速 1.0mL/分)、次いで98%Bで2.5分間溶出(流速 1.0mL/分); その後のグラジエント: 98%Bで1分かけて溶出(流速 1.0mL/分)
中間体27
(R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン・TFA
Figure 0007432532000071
 tert-ブチル(R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.45g、1.118mmol)/DCM(8mL)の撹拌溶液に、TFA(0.431mL、5.59mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた残渣をDCMおよび石油エーテルでトリチュレートし、15分間撹拌し、褐色固体を得た。これをブフナー漏斗で濾過し、(R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジンTFA塩(320mg、56.4%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=303.2(M+H); 保持時間 2.409分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
実施例28
(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000072
 8-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(40mg、0.182mmol)および炭酸セシウム(178mg、0.546mmol)/DMA(1mL)およびt-ブタノール(4mL)の撹拌溶液に、(R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジンTFA塩(76mg、0.182mmol)を窒素雰囲気下で加え、続いてクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(7.07mg、9.11μmol)を加えた。反応容器を70℃のオイルバスに浸けた。湯浴温度を2分かけて90℃に上げ、この反応混合物を16時間撹拌した。この反応混合物をセライト濾過し、高真空下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Sunfire C18、19 x 150mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム(酢酸でpH 4.5に調整); 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント:30～100%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 17mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(6.0mg、6.5%収率)を得た。
LCMS: m/z=486.2(M+H); 保持時間 2.33分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 検出: 220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.12-8.16 (m, 1H), 8.05-8.08 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 4H), 7.12-7.18 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.97-4.10 (m, 1H), 3.52-3.59 (m, 4H), 3.08-3.20 (m, 2H), 2.95-3.02 (m, 1H), 2.69-2.74 (m, 1H), 2.44-2.48 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.4Hz, 3H)
実施例29
(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000073
 (R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(40mg、0.082mmol)/DCM(5mL)の撹拌溶液に、NCS(22.00mg、0.165mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応液を水(5mL)でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル(3 x 10mL)で希釈した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Sunfire C18、19 x 150mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム(酢酸でpH 4.5に調整); 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント:30～100%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 17mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(18.0mg、42.0%収率)を得た。
LCMS: m/z=520.2(M+H); 保持時間 2.475分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃; 0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 検出: 220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.17 (q, J=8.8Hz, 2H), 7.55 (dd, J=10.5, 8.6Hz, 2H), 7.57(dd, J=10.4, 8.7Hz, 2H), 7.15 (td, J=8.8, 1.7Hz, 4H), 4.86 (s, 1H), 3.85 (dd, J=12.0, 2.7Hz,1H), 3.74-3.53 (m, 4H), 3.47-3.33 (m, 2H), 2.93 (t, J=9.5Hz, 2H), 2.44 (d, J=11.5Hz, 1H),1.04 (d, J=6.6Hz, 3H)
実施例30
(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000074
 (R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(40mg、0.082mmol)/アセトニトリル(6mL)の撹拌溶液に、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)(37.9mg、0.107mmol)/THFおよびH2O(0.5:0.5mL)を0℃で滴下して加えた。この反応混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、さらに1.5時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10%Bで0分間溶出後、10～40%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(2.2mg、5.3%収率)を得た。
LCMS: m/z=504.2(M+H); 保持時間 2.385分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 検出: 220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.11-8.19 (m, 2H), 7.50-7.59 (m, 4H), 7.11-7.20 (m, 4H), 4.86 (s, 1H), 3.49-3.65 (m, 6H), 3.43 (br d, J=2.0Hz, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H)
中間体28
6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸
Figure 0007432532000075
 6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(0.6g、2.14mmol)/DCM(8mL)の撹拌溶液に、TEA(0.896mL、6.43mmol)およびDMAP(0.026g、0.214mmol)を0℃で加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.724mL、4.28mmol)を加えた。この反応混合物をゆっくりと室温に加温し、3時間撹拌した。得られた反応液を水(50mL)でクエンチした。この反応混合物をDCM(3 x 100mL)で希釈した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、褐色固体を得た。得られた粗製化合物をDCMおよびヘキサン(1:4)でトリチュレートし、6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(700mg、79%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=414.1(M+H); 保持時間 0.65分; LC-MSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.3分間溶出(流速 0.7mL/分)
実施例31
(R)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007432532000076
 6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(100mg、0.243mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.127mL、0.728mmol)および(R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン塩酸塩(82mg、0.243mmol)を加えた。この反応混合物を85℃に5分かけて加熱し、1時間撹拌した。この反応混合物を高真空下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製化合物をISCO(登録商標)(12gシリカゲルカラム; 60～67%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、(R)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(90mg、42.7%収率)を褐色ガムとして得た。
LCMS: m/z=566.0(M+2H); 保持時間 2.23分; LC-MSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.2分かけて溶出(流速 0.7mL/分)
実施例32
(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
Figure 0007432532000077
 (R)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(90mg、0.159mmol)/NMP(5mL)の撹拌溶液に、亜鉛(2.085mg、0.032mmol)およびシアン化亜鉛(37.4mg、0.319mmol)を窒素下で加えた。3分間窒素でパージを続け、dppf(5.30mg、9.57μmol)およびPd2(dba)3(14.6mg、0.016mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて80℃に加熱し、4時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、高真空下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製物質を分取HPLC(HPLCメソッド: カラム: SUNFIRE C18(150mm x 19mm ID、5μm); 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 40～60%Bで3.0分かけて溶出後(流速 17mL/分)、次いで60～100%Bで17分かけて溶出(流速 17mL/分))で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、高真空下で濃縮した。次いでサンプルをEtOH/H2O(1:3)で希釈し、終夜凍結乾燥し、(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(50mg、61.4%収率)を淡黄色固体として得た。
LCMS: m/z=511.2(M+H); 保持時間3.520分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μ); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.15 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.56 (dd, J=11.9, 8.7Hz, 2H), 7.57 (dd, J=11.7, 8.8Hz, 2H), 7.16 (t, J=8.9Hz, 4H), 4.90 (s, 1H), 4.10 (d,J=13.0Hz, 1H), 4.01 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.86 (dd, J=12.2, 2.9Hz, 1H), 3.66-3.55 (m, 1H),3.53 (s, 3H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 1.03 (d, J=6.6Hz, 3H)
中間体29
4,4'-(ブロモメチレン)ビス(クロロベンゼン)
Figure 0007432532000078
 ビス(4-クロロフェニル)メタノール(0.75g、2.96mmol)/DCM(10mL)の撹拌溶液に、BBr3/DCM(3.6mL、3.60mmol)を0℃で滴下して加えた。この反応混合物を1時間撹拌した。得られた反応液を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3 x 100mL)で希釈した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、4,4'-(ブロモメチレン)ビス(クロロベンゼン)(700mg、74.8%収率)を褐色固体として得た。
LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 40～100%Bで25分かけて溶出後(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで5分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100%Bで2分かけて溶出(流速 1.5mL/分); グラジエント: 100%Bで4分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
中間体30
tert-ブチル(R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000079
 tert-ブチル(R)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.5mmol)/アセトニトリル(6mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.262mL、1.5mmol)および4,4'-(ブロモメチレン)ビス(クロロベンゼン)(237mg、0.75mmol)を加えた。この反応混合物を10分かけて85℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製化合物をISCO(登録商標)(24gシリカゲルカラム; 8～12%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル(R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(180mg、83%収率)を褐色ガムとして得た。
LCMS: m/z=437.2(M+H); 保持時間 1.945分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 80%Bで0.5分かけて溶出後(流速 1.0mL/分)、80～98%Bで2.5分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで98%Bで1.0分間溶出(流速 1.0mL/分)
中間体31
(R)-1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン・HCl
Figure 0007432532000080
 tert-ブチル(R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(130mg、0.3mmol)/HClジオキサン溶液(5.0mL、165mmol)を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を高真空下で濃縮し、(R)-1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン塩酸塩(105mg、95%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=337.0(M+H); 保持時間 2.457分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm); 移動相 A: Milli-Q水(0.1%TFA含有); 移動相 B: アセトニトリル(0.1%TFA含有); グラジエント: 20～100%Bで4.0分かけて溶出後(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出し(流速 1.5mL/分)、100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
中間体32
6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸
Figure 0007432532000081
 8-ヒドロキシ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(0.3g、1.49mmol)、DMAP(0.018g、0.15mmol)およびTEA(0.312mL、2.24mmol)/DCM(30mL)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.269mL、1.640mmol)/DCM(3mL)を0℃で滴下して加えた。この反応混合物を3時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(0.45g、81%収率)を淡黄色固体として得た。
LCMS: m/z=334.2(M+H); 保持時間 1.40分; LC-MSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm)1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.2分かけて溶出(流速 0.7mL/分)
実施例34
(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000082
 (R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(45mg、0.087mmol)/アセトニトリル(6mL)の撹拌溶液に、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)(40.0mg、0.113mmol)/THF:H2O(0.5:0.5mL)を0℃で滴下して加えた。この反応混合物を1.5時間撹拌した。この反応混合物をゆっくりと室温に加温し、さらに1.5時間を撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 110%Bで0分間溶出後、10～40%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1mg、2.2%収率)を得た。
LCMS: m/z=536.2(M+H); 保持時間 2.69分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.21-8.09 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.3Hz,2H), 7.39 (dd, J=8.6, 2.2Hz, 4H), 4.87 (s, 1H), 3.67-3.54 (m, 4H), 3.52 (d,J=12.5Hz, 2H), 2.92 (d, J=14.4Hz, 2H), 2.78 (d, J=10.8Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H); 1つのプロトンが残存溶媒のピークに埋もれている。
中間体33
tert-ブチル(S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000083
 tert-ブチル(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.0g、10mmol)/アセトニトリル(20mL)の撹拌溶液に、DIPEA(5.23mL、30mmol)および4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(3.57g、15mmol)を加えた。この反応混合物を3分かけて50℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、粗製生成物を得た。これをISCO(登録商標)(40gシリカゲルカラム; 8～12%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル(S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.0g、24.9%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=403.3(M+H); 保持時間 3.01分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
中間体34
(S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン
Figure 0007432532000084
 tert-ブチル(S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.0g、2.485mmol)/HClジオキサン溶液(3.0mL、12.00mmol)を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を高真空下で濃縮し、(S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン塩酸塩(0.7g、86%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=303.2(M+H); 保持時間 1.834分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
実施例35
(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000085
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(70mg、0.210mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.110mL、0.630mmol)および(S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン塩酸塩(71.2mg、0.21mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて85℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、高真空下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Sunfire C18、19 x 150mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント:30～100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 17mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(25mg、24.2%収率)を得た。
LCMS: m/z=486.3(M+H); 保持時間 2.218分; LC-MSメソッド: カラム; X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 検出: 220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.63-7.42 (m,4H), 7.24-7.04 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.02 (d, J=11.7Hz, 1H), 3.65-3.44 (m,4H), 3.23-3.04 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 1H), 2.79-2.64 (m, 2H),,1.17 (d, J=6.4Hz, 3H)
実施例36
(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000086
 (S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(30mg、0.062mmol)/DCM(4mL)の撹拌溶液に、NCS(16.50mg、0.124mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応液を水(5mL)でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル(3 x 10mL)で希釈した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 34%Bで2分間溶出後、34～75%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(21mg、64.8%収率)を得た。
LCMS: m/z=520.2(M+H); 保持時間 2.937分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 検出: 220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.17 (q, J=8.8Hz, 2H), 7.55 (dd, J=10.5, 8.8Hz, 2H), 7.57(dd, J=10.5, 8.8Hz, 2H), 7.15 (td, J=8.8, 1.5Hz, 4H), 4.86 (s, 1H), 3.85 (dd, J=12.0, 2.7Hz,1H), 3.71-3.55 (m, 4H), 3.47-3.32 (m, 2H), 3.03-2.82 (m, 2H), 2.44 (d, J=11.5Hz, 1H), 1.04(d, J=6.6Hz, 3H)
実施例37
(S)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007432532000087
 6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(100mg、0.243mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.127mL、0.728mmol)および(S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジンTFA塩(101mg、0.243mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて85℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製化合物をISCO(登録商標)(12gシリカゲルカラム; 12～15%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、(S)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(100mg、67.9%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=564.0(M+H); 保持時間3.958分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
実施例38
(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
Figure 0007432532000088
 (S)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(80mg、0.142mmol)/NMP(5mL)の撹拌溶液に、亜鉛(1.853mg、0.028mmol)およびシアン化亜鉛(33.3mg、0.283mmol)を窒素下で加えた。窒素で3分間パージを続け、dppf(4.71mg、8.50μmol)およびPd2(dba)3(12.98mg、0.014mmol)を加え、さらに3分間パージを続けた。この反応混合物を5分かけて80℃に加熱し、1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(メソッド: カラム; Sunfire C18(150 x 4.6mm) 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 30～60%Bで2.0分かけて溶出後(流速 20mL/分)、次いで60～100%Bで18分間溶出; 流速 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(20mg、27.1%収率)を得た。
LCMS: m/z=511.2(M+H); 保持時間 2.158分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 検出: 220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.25 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.56 (dd, J=11.9, 3.1Hz, 2H), 7.56 (dd, J=14.2, 12.0Hz, 2H), 7.16 (t, J=8.9Hz, 4H), 4.91 (s, 1H), 4.10(d, J=13.2Hz, 1H), 4.01 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.53 (s,3H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.92 (t, J=10.0Hz, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 1.04 (d,J=6.4Hz, 3H)
実施例39および40
メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0007432532000089
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(130mg、0.39mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.204mL、1.17mmol)およびメチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート塩酸塩(149mg、0.390mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて85℃に加熱し、1時間同温度で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製化合物をISCO(登録商標)(24gシリカゲルカラム; 60～64%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(ラセミ体)を褐色固体として得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。
キラル分離メソッド: カラム: DAD-1:(R、R) Whelk-01(250 x 4.6mm)、5μm; DAD-2: Chiralpak AD-H(250 x 4.6mm)、5μ; メソッド: 4.0_50_120; 共溶媒: メタノール(0.2%アンモニア含有)
実施例39: エナンチオマー1: (14.2mg、35.1%収率); LCMS: m/z=530.2(M+H); 保持時間 2.210分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 検出: 220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.64-7.50 (m,2H), 7.43-7.29 (m, 2H), 7.23-7.05 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.78 (d, J=12.5Hz,1H), 3.64 (d, J=11.0Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.46-3.34 (m, 2H), 3.15 (dd, J=12.3,4.0Hz, 1H), 3.04 (td, J=11.9, 3.3Hz, 1H), 2.71-2.62 (m, 1H)
実施例40: エナンチオマー2: (15.4mg、38.1%収率); LCMS: m/z=530.2(M+H); 保持時間 2.210分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm) 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 検出: 220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.25-7.05 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.78 (d,J=12.5Hz, 1H), 3.64 (d, J=10.5Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.15(dd, J=12.6, 4.0Hz, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H)
中間体35
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸
Figure 0007432532000090
 1-(tert-ブチル)3-メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート(750mg、1.680mmol)/テトラヒドロフラン(6mL)および水(3mL)の撹拌溶液に、LiOH(201mg、8.40mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて60℃に加熱し、36時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、次いでHCl(1.5N)で酸性化し、pH～6に調製した。得られた反応液を水(50mL)でクエンチした。この反応混合物をDCM(3 x 100mL)で希釈した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸(520mg、44.4%収率)を褐色油状物として得た。
LCMS: m/z=431.5(M-H); 保持時間 1.45分; LC-MSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm)1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.2分かけて溶出(流速 0.7mL/分)
中間体36
tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-カルバモイルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000091
 1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸(0.25g、0.58mmol)/DMF(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.303mL、1.73mmol)およびHATU(0.33g、0.87mmol)を加えた。この反応混合物を5分間撹拌し、塩化アンモニウム(0.046g、0.87mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた反応液を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3 x 100mL)で希釈した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-カルバモイルピペラジン-1-カルボキシレート(280mg、43.8%収率)を褐色ガムとして得た。
LCMS: m/z=432.4(M+H); 保持時間 1.78分; LC-MSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.3分間溶出(流速 0.7mL/分)
中間体37
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキサミド・HCl
Figure 0007432532000092
 tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-カルバモイルピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.464mmol)/HClジオキサン溶液(1.0mL、4.00mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を高真空下で濃縮し、1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキサミド塩酸塩(200mg、64.5%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=332.3(M+H); 保持時間 1.06分; LC-MSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm)1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.2分かけて溶出(流速 0.7mL/分)
実施例41および42
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド
Figure 0007432532000093
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(80mg、0.24mmol)/アセトニトリル(9mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.13mL、0.72mmol)および1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキサミド塩酸塩(88mg、0.24mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて85℃に加熱し、1時間を撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Sunfire C18、19 x 150mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム(酢酸でpH 4.5に調整); 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 20～100%Bで16分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 17mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、生成物をエナンチオマーの混合物として得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。エナンチオマー混合物のキラル分離メソッド(カラム:Lux Cellulose-4(250 X 4.6)mm、5.0μm; 定組成モード、共溶媒: メタノール(0.2%NH4OH含有)/アセトニトリル(1:1); 共溶媒比率: 50%、カラム温度:30℃; 背圧: 100bar; 全体流速: 4g/分)により、エナンチオマー1およびエナンチオマー2を得た。
実施例41: エナンチオマー1(3.6mg、2.9%収率); LCMS: m/z=515.2(M+H); 保持時間 1.788分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 検出: 220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.47 (s, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H), 8.04-8.08 (m, 1H), 7.63-7.76 (m, 1H), 7.54-7.63 (m, 4H), 7.15 (m, J=8.8, 8.8, 3.9Hz, 4H), 6.04 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.18 (br d, J=9.5Hz, 1H), 3.72-3.81 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.15-3.18 (m, 1H), 2.54-2.57 (m, 1H)
実施例42: エナンチオマー2: (4.1mg、3.3%収率); LCMS: m/z=515.2(M+H); 保持時間 1.788分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 検出: 220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.47 (s, 1H), 8.13-8.16 (m, 1H), 8.04-8.08 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 4H), 7.13-7.19 (m, 4H), 6.04 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.15-4.22 (m, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.14-3.29 (m, 3H)
実施例43
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-シアノピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000094
 1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(0.02g、0.039mmol)/DCM(5mL)の撹拌溶液に、TEA(0.022mL、0.155mmol)を0℃で加え、続いてTFAA(10.98μL、0.078mmol)を加えた。この反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 30%Bで2分間溶出後、30～75%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-シアノピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(5.2mg、25.9%収率)を得た。
LCMS: m/z=497.2(M+H); 保持時間 2.056分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 検出: 220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.18 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.11 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.6, 5.4Hz, 2H), 7.55 (dd, J=8.9, 5.5Hz, 2H), 7.29-7.11 (m, 4H), 6.17 (s, 1H), 4.69-4.57(m, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.81 (d, J=10.3Hz, 1H), 3.60-3.49 (m, 3H), 3.11 (dd, J=13.1, 2.8Hz,1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.83 (d, J=11.7Hz, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H)
実施例44および45
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-シアノピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000095
 実施例43を、キラルHPLCを用いて2つのエナンチオマーに分離した。
キラル分離メソッド: カラム: Lux-cellulose C4 (250 x 21.2)mm、5μ; 移動相 A: 移動相 B: アセトニトリル(0.1%DEA含有): メタノール(10:90); 流速: 21mL/分; グラジエント: 0～100%B20分かけて溶出
実施例44: エナンチオマー1: (7.5mg、9.6%収率); LCMS: m/z=497.3(M+H); 保持時間 1.977分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15-8.20 (m, 1H), 8.06-8.15 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.20 (td, J=8.9, 6.7Hz, 4H), 6.16 (s, 1H), 4.60-4.68 (m, 2H), 3.99-4.02 (m, 1H), 3.78-3.87 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.09-3.15 (m, 1H), 2.99-3.07 (m, 1H), 2.80-2.86 (m, 1H), 2.54-2.58 (m, 1H)
実施例45: エナンチオマー2: (7.5mg、9.6%収率); LCMS: m/z=497.3(M+H); 保持時間 1.977分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.16-8.20 (m, 1H), 8.09-8.13 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 4.60-4.66 (m, 2H), 3.99-4.02 (m, 1H), 3.79-3.86 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.09-3.14 (m, 1H), 2.98-3.07 (m, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.54-2.58 (m, 1H)
中間体38
tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000096
 1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸(0.15g、0.347mmol)/DMF(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.182mL、1.041mmol)およびHATU(0.198g、0.520mmol)を加えた。この反応混合物を5分間撹拌し、シクロプロパンアミン(0.020g、0.347mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた反応液を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3 x 100mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、51.4%収率)を褐色ガムとして得た。
LCMS: m/z=472.5(M+H); 保持時間 1.91分; LC-MSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm)1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.2分かけて溶出(流速 0.7mL/分)
中間体39
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド・HCl
Figure 0007432532000097
 tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.11g、0.233mmol)/HClジオキサン溶液(1.5mL、49.4mmol)の溶液を撹拌した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を高真空下で濃縮し、1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド・HCl(0.11g、79%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=372.2(M+H); 保持時間 2.276分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
実施例46～48
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド
Figure 0007432532000098
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(80mg、0.240mmol)/アセトニトリル(9mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.126mL、0.72mmol)および1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド塩酸塩(144mg、0.24mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて85℃に加熱し、1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製物質のサンプルを分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 20%Bで5分間かけて溶出後、20～55%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、ラセミ体の1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド(実施例46)を得た。続いてキラル分離により、エナンチオマー1および2を得た。
キラル分離メソッド: カラム: DAD-1 Cellulose-2(250 x 4.6)mm、5μ; DAD-2 Cellulose-4(250 x 4.6)mm、5μ; 移動相: アセトニトリル(0.1%DEA): IPA(70:30); 流速: 2.0mL/分
実施例47: エナンチオマー1: (12.9mg、9.5%収率); LCMS: m/z=555.3(M+H); 保持時間 1.979分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 7.98 (d, J=3.7Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 2H), 7.46 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 6.03 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.22-4.35 (m, 1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.13-3.16 (m, 1H), 2.52-2.54 (m, 1H), 2.45-2.48 (m, 1H), 0.48-0.61 (m, 2H), 0.18-0.35 (m, 2H)
実施例48: エナンチオマー2: (12.9mg、9.64%収率); LCMS: m/z=555.3(M+H); 保持時間 1.980分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.98 (d, J=3.7Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.4, 5.7Hz, 2H), 7.46 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.15 (td, J=8.8, 2.0Hz, 4H),6.03 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.39-4.23 (m, 1H), 3.78 (dt, J=12.2, 6.0Hz, 1H), 3.68 (br. s., 1H),3.62 (dd, J=13.1, 3.5Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.38 (br. s., 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.15 (t, J=3.8Hz, 1H), 2.47 (br. s., 1H), 0.61-0.44 (m,2H),0.35-0.17 (m, 2H)
メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0007432532000099
 6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(120mg、0.291mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.153mL、0.873mmol)およびメチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート塩酸塩(111mg、0.291mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて85℃に加熱し、1時間撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製化合物をISCO(登録商標)(12gシリカゲルカラム; 12～15%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(120mg、0.197mmol、67.7%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=608.1(M+H); 保持時間 2.37分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.95 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.46 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 2H), 7.16 (q, J=8.9Hz, 4H), 5.23 (s, 1H), 4.44 (d,J=12.7Hz, 1H), 4.20 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.64-3.48 (m, 6H), 3.46 (s, 3H), 3.37 (br. s., 1H),2.73-2.63 (m, 1H)
実施例50～51
メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0007432532000100
 メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(100mg、0.164mmol)/NMP(3mL)の撹拌溶液に、亜鉛(2.149mg、0.033mmol)およびシアン化亜鉛(38.6mg、0.329mmol)を窒素下で加えた。窒素で3分間パージを続け、dppf(5.47mg、9.86μmol)およびPd2(dba)3(15.05mg、0.016mmol)を加え、さらに3分間パージを続けた。この反応混合物を5分かけて80℃に加熱し、1時間撹拌した。得られた反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル(3 x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(メソッド: カラム: Lux-cellulose C4(250 x 21.2)mm、5μ; 移動相 A: 移動相 B: アセトニトリル(0.1%DEA): メタノール(70:30); 流速: 21mL/分; グラジエント: 0～100%B20分かけて溶出)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、生成物をエナンチオマーの混合物として得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。
キラル分離メソッド: カラム: X-Bridge Phenyl(250mm x 19mm ID、5μm); 移動相 A: 緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム水溶液(pH 4.5); 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 50～80%Bで20分かけて溶出(流速 17mL/分)
実施例50: エナンチオマー1: (6.4mg、0.011mmol、6.9%収率); LCMS: m/z=555.2(M+H); 保持時間 2.179分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.47 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.26-7.04 (m, 4H), 5.21 (s, 1H), 4.53 (d, J=13.0Hz, 1H), 4.18 (d, J=11.2Hz, 1H), 3.97 (dd, J=13.3, 3.5Hz, 1H), 3.72-3.52 (m, 5H),3.48 (s, 3H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.69 (d, J=12.5Hz, 1H)
実施例51: エナンチオマー2: (7.4mg、8.0%収率); LCMS: m/z=555.2(M+H); 保持時間 2.179分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μ; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.26 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.16 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 2H), 7.47 (dd, J=8.7, 5.7Hz, 2H), 7.16 (q, J=9.0Hz, 4H), 5.21 (s, 1H), 4.53 (d,J=13.2Hz, 1H), 4.18 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.97 (dd, J=13.1, 3.8Hz, 1H), 3.66-3.50 (m, 5H),3.48 (s, 3H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2.69 (d, J=12.0Hz, 1H)
中間体40
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボン酸・HCl
Figure 0007432532000101
 1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸(190mg、0.439mmol)/HClジオキサン(1.0mL、4.00mmol)の撹拌溶液を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を高真空下で濃縮し、1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボン酸塩酸塩(145mg、80.0%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=333.2(M+H); 保持時間 2.99分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
実施例52
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸
Figure 0007432532000102
 6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(180mg、0.437mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.229mL、1.310mmol)および1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボン酸塩酸塩(161mg、0.437mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて85℃に加熱し、1時間撹拌した。この反応混合物を高真空下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製化合物をISCO(登録商標)(12gシリカゲルカラム; 62～65%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(150mg、48.5%収率)を得た。
LCMS: m/z=594.1(M+H); 保持時間 1.73分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 12.47-12.69 (m, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 7.86-7.93 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.16 (s, 4H), 5.39 (s, 1H), 4.41-4.55 (m, 1H), 4.27-4.37 (m, 1H), 3.87-3.99 (m, 1H), 3.40-3.54 (m, 6H), 2.63-2.69 (m, 1H)
実施例53-54
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸
Figure 0007432532000103
 1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(80mg、0.135mmol)/NMP(5mL)の撹拌溶液に、亜鉛(1.760mg、0.027mmol)およびシアン化亜鉛(31.6mg、0.269mmol)を窒素下で加えた。窒素で3分間パージを続け、dppf(4.48mg、8.08μmol)およびPd2(dba)3(12.32mg、0.013mmol)を加え、さらに3分間パージを続けた。この反応混合物を5分かけて80℃に加熱し、1時間撹拌した。得られた反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(3 x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(メソッド: カラム: Sunfire C18(250 x 4.6mm) 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 40%Bで2.0分かけて溶出後(流速 1mL/分)、40～80%Bで13分かけて溶出し、80～100%Bで15分かけて溶出し、次いで100%Bで1分間溶出(流速 1mL/分))で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、生成物をエナンチオマーの混合物として得た。このエナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。
キラル分離メソッド: カラム: DAD-1 Cellulose-2(250 x 4.6)mm、5μ; DAD-2 Cellulose-4(250 x 4.6)mm、5μ; 移動相: アセトニトリル(0.1%DEA): IPA(90:10); 流速: 2.0mL/分
実施例53: エナンチオマー1: (6.8mg、9.0%収率); LCMS: m/z=541.3(M+H); 保持時間 1.760分; LC-MS: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.08 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.60(dd, J=8.7, 5.5Hz, 2H), 7.52-7.38 (m, 2H), 7.12-6.96 (m, 4H), 5.51 (s, 1H), 4.68 (d, J=13.7Hz, 1H), 4.45 (d, J=11.0Hz, 1H), 4.07 (d, J=11.2Hz, 1H), 3.76-3.56 (m, 5H), 3.42 (br. s., 1H), 2.76 (d, J=12.0Hz, 1H)
実施例54: エナンチオマー2: (11.2mg、14.78%収率); LCMS: m/z=541.2(M+H); 保持時間 1.759分; LC-MS: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.10 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.60(dd, J=8.7, 5.5Hz, 2H), 7.49 (dd, J=8.4, 5.5Hz, 2H), 7.07 (q, J=8.8Hz, 4H), 5.43 (s, 1H), 4.69(d, J=12.7Hz, 1H), 4.44 (d, J=12.5Hz, 1H), 4.07 (d, J=10.5Hz, 1H), 3.76 (d, J=6.6Hz, 1H),3.72-3.61 (m, 3H), 3.57 (t, J=9.7Hz, 2H), 3.25 (d, J=7.6Hz, 1H)
実施例55
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸
Figure 0007432532000104
 メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(200mg、0.378mmol)/DMF(8mL)の撹拌溶液に、塩化リチウム(160mg、3.78mmol)を加えた。この反応混合物をマイクロ波で10分かけて150℃に加熱し、1.5時間撹拌した。この反応混合物をセライト濾過し、高真空下で濃縮し、褐色ガム(180mg、92%収率)を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10%Bで0分間溶出後、10～40%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(7.1mg、34.8%収率)を得た。
LCMS: m/z=516.2(M+H); 保持時間 1.616分; LC-MS: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 12.43 (br. s., 1H), 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8Hz,1H), 7.57 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 2H), 7.40 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.24-7.03 (m, 4H), 6.13 (s,1H), 5.33 (s, 1H), 4.48 (d, J=9.5Hz, 1H), 4.02 (d, J=13.4Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.42-3.33 (m,3H), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H)
実施例56
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド
Figure 0007432532000105
 6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(150mg、0.364mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.191mL、1.092mmol)および1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキサミド塩酸塩(134mg、0.364mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて85℃に加熱し、1時間撹拌した。得られた反応液を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3 x 100mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(170mg、26%収率)を褐色ガムとして得た。
LCMS: m/z=595.3(M+H); 保持時間 1.69分; LC-MSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.2分かけて溶出(流速 0.7mL/分)
実施例57～58
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド
Figure 0007432532000106
 1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(80mg、0.135mmol)/NMP(5mL)の撹拌溶液に、亜鉛(1.763mg、0.027mmol)およびシアン化亜鉛(31.7mg、0.270mmol)を窒素下で加えた。窒素で3分間パージを続け、dppf(4.48mg、8.09μmol)およびPd2(dba)3(12.34mg、0.013mmol)を加え、さらに3分間パージを続けた。この反応混合物を5分かけて80℃に加熱し、1時間撹拌した。得られた反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3 x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(メソッド: カラム: Inersil ODS(250mm x 20mm ID、5μm); 移動相 A: 緩衝液: 0.1%TFA水溶液; 移動相 B: アセトニトリル; 流速:17mL/分; グラジエント: 20～40%Bで2分かけて溶出後、40～80%Bで13分かけて溶出し、80～100%Bで1分かけて溶出)で精製し、生成物をエナンチオマーの混合物として得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。
キラル分離メソッド: カラム: DAD-1 Cellulose-2(250 x 4.6)mm、5μ; DAD-2 Cellulose-4(250 x 4.6)mm、5μ; 移動相: アセトニトリル(0.1%DEA): IPA(70:30); 流速: 2.0mL/分
実施例57: エナンチオマー1: (1.0mg、1.4%収率); LCMS: m/z=540.3(M+H); 保持時間 1.707分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.24-8.27 (m, 1H), 8.15 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66-7.77 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 7.13-7.20 (m, 4H), 5.51 (s, 1H), 4.36-4.44 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 2H), 3.65-3.73 (m, 1H), 3.49-3.58 (m, 4H), 3.21-3.25 (m, 1H), 2.69-2.75 (m, 1H)
実施例58: エナンチオマー2: (1.2mg、1.7%収率); LCMS: m/z=540.3(M+H); 保持時間 1.707分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.24-8.28 (m, 1H), 8.15 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.66-7.77 (m, 4H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 4H), 5.51 (s, 1H), 4.36-4.42 (m, 1H), 4.05-4.16 (m, 2H), 3.64-3.72 (m, 1H), 3.49-3.57 (m, 4H), 3.21-3.24 (m, 1H), 2.70-2.75 (m, 1H)
中間体41
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド・HCl
Figure 0007432532000107
 tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(140mg、0.297mmol)/HClジオキサン溶液(1.5mL、49.4mmol)を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を高真空下で濃縮し、1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド塩酸塩(100mg、83%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=372.4(M+H); 保持時間 1.21分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(0.1%TFA含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(0.1%TFA含有)); 検出: 220nm
実施例59
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド
Figure 0007432532000108
 6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(150mg、0.364mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.191mL、1.092mmol)および1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド塩酸塩(148mg、0.364mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて85℃に加熱し、1時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製化合物をISCO(登録商標)(12gシリカゲルカラム; 60～64%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド(80mg、21.9%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=635.3(M+H); 保持時間 1.88分; LC-MS: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
実施例60～61
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-N-シクロプロピル-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド
Figure 0007432532000109
 1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド(80mg、0.126mmol)/NMP(5mL)の撹拌溶液に、亜鉛(1.651mg、0.025mmol)およびシアン化亜鉛(29.7mg、0.253mmol)を窒素下で加えた。窒素で3分間パージを続け、dppf(4.20mg、7.58μmol)およびPd2(dba)3(11.56mg、0.013mmol)を加え、さらに3分間パージを続けた。この反応混合物を5分かけて80℃に加熱し、1時間撹拌した。得られた反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル(3 x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(メソッド: カラム: Sunfire C18(150 x 19mm) 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 50～68%Bで19分かけて溶出(流速 17mL/分))で精製した。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。
キラル分離メソッド: カラム: DAD-1 Cellulose-2(250 x 4.6)mm、5μ; DAD-2 Cellulose-4(250 x 4.6)mm、5μm; 移動相: アセトニトリル(0.1%DEA); 流速: 2.0mL/分
実施例60: エナンチオマー1: (4mg、5.46%収率); LCMS: m/z=580.3(M+H); 保持時間 1.894分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.26 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.22-8.02 (m, 2H), 7.68 (dd, J=11.7,8.6Hz, 2H), 7.70 (dd, J=11.6, 8.7Hz, 2H), 7.28-7.05 (m, 4H), 5.42 (s, 1H), 4.36 (d, J=12.7Hz,1H), 4.16 (dd, J=13.2, 3.7Hz, 1H), 4.05 (d, J=13.9Hz, 1H), 3.67 (t, J=10.8Hz, 1H), 3.54 (s,3H), 3.45 (t, J=10.4Hz, 1H), 3.23 (br. s., 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 0.67-0.48 (m, 2H), 0.47-0.37 (m, 1H), 0.36-0.27 (m, 1H)
実施例61: エナンチオマー2: (4mg、5.5%収率); LCMS: m/z=580.3(M+H); 保持時間 1.894分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.20-8.03 (m, 2H), 7.68 (dd, J=11.6,8.4Hz, 2H), 7.70 (dd, J=11.6, 8.7Hz, 2H), 7.16 (td, J=8.8, 1.5Hz, 4H), 5.42 (s, 1H), 4.36 (d,J=11.5Hz, 1H), 4.16 (dd, J=13.2, 3.4Hz, 1H), 4.05 (d, J=13.9Hz, 1H), 3.67 (t, J=10.6Hz, 1H),3.54 (s, 3H), 3.45 (t, J=10.4Hz, 1H), 3.23 (br. s., 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H),0.65-0.49 (m, 2H), 0.47-0.40 (m, 1H), 0.36-0.23 (m, 1H)
中間体42
1-(tert-ブチル)3-イソプロピル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート
Figure 0007432532000110
 1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸(250mg、0.578mmol)/DMF(8mL)の撹拌溶液に、K2CO3(80mg、0.578mmol)および2-ヨードプロパン(0.347mL、3.47mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応液を水(50mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3 x 100mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧除去し、生成物(270mg、84%収率)を褐色油状物として得た。
LCMS: m/z=475.5(M+H); 保持時間 1.60分; LC-MSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm)1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.3分間溶出(流速 0.7mL/分)
中間体43
イソプロピル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート・HCl
Figure 0007432532000111
 1-(tert-ブチル)3-イソプロピル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート(270mg、0.569mmol)/HClジオキサン溶液(1.5mL、6.00mmol)を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を高真空下で濃縮し、イソプロピル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート塩酸塩(230mg、90%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=375.2(M+H); 保持時間 1.606分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
実施例62～63
イソプロピル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0007432532000112
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(100mg、0.300mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.157mL、0.900mmol)およびイソプロピル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート塩酸塩(123mg、0.300mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて85℃に加熱し、1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、高真空下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製物質を分取HPLC(メソッド: カラム: SUNFIRE C18(150mm x 19mm ID,5μm); 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 40～60%Bで3.0分かけて溶出後(流速 17mL/分)、次いで60～100%Bで17分かけて溶出(流速 17mL/分))で精製し、生成物をエナンチオマーの混合物として得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。
キラル分離: メソッド: カラム: DAD-1 Cellulose-2(250 x 4.6)mm、5μ; DAD-2 Cellulose-4(250 x 4.6)mm、5μ; 移動相: メタノール(0.1%DEA含有); 流速: 2.0mL/分
実施例62: エナンチオマー1: (17.5mg、10.0%収率); LCMS: m/z=558.3(M+H); 保持時間 2.156分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.8, 5.4Hz, 2H), 7.43-7.30 (m, 2H), 7.23-7.06 (m, 4H), 6.12 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.74 (dt, J=12.5, 6.3Hz, 1H), 4.65 (d, J=13.2Hz, 1H), 4.01 (d, J=10.3Hz, 1H), 3.58-3.50 (m, 3H), 3.47(dd, J=13.1, 3.8Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 1H), 1.12 -0.95 (m, 3H), 0.93-0.85 (m, 3H)
実施例63: エナンチオマー2: (20.7mg、11.4%収率); LCMS: m/z=558.3(M+H); 保持時間 2.157分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.27 (d, J=8.8Hz, 1H) 8.17 (d, J=9.0Hz, 1H) 7.59-7.66 (m, 2H) 7.45-7.50 (m, 2H) 7.12-7.21 (m, 4H) 5.32 (s, 1H) 4.72-4.80 (m, 1H) 4.46-4.54 (m, 1H) 4.25-4.37 (m, 1H) 3.94-4.02 (m, 1H) 3.47-3.57 (m, 5H) 2.66-2.73 (m, 2H) 1.03 (d, J=6.4Hz, 3H) 0.95 (d, J=6.4Hz, 3H)
実施例64～65
イソプロピル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0007432532000113
 3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(40mg、0.112mmol)/アセトニトリル(6mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.059mL、0.335mmol)およびイソプロピル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート塩酸塩(45.9mg、0.112mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて85℃に加熱し、1時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、高真空下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 18%Bで2分かけて溶出し、18～67%Bで25分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、この生成物をエナンチオマーの混合物として得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。
キラル分離: メソッド: カラム: DAD-1 Cellulose-2(250 x 4.6)mm、5μ; DAD-2 Cellulose-4(250 x 4.6)mm、5μ; 移動相: アセトニトリル(0.1%DEA): IPA(70:30); 流速: 2.0mL/分
実施例64: エナンチオマー1: (5.6mg、8.6%収率); LCMS: m/z=583.3(M+H); 保持時間 2.21分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.27 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.17 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.54-7.39 (m, 2H), 7.16 (q, J=9.0Hz, 4H), 5.32 (s, 1H), 4.76 (quin, J=6.2Hz, 1H), 4.50 (d, J=13.2Hz, 1H), 4.37-4.21 (m, 1H), 3.98 (dd,=13.1, 3.3Hz, 1H), 3.65-3.44 (m, 4H), 3.37 (br. s., 1H), 2.81-2.62 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.4Hz, 3H)
実施例65: エナンチオマー2: (5.2mg、8.0%収率); LCMS: m/z=583.3(M+H); 保持時間 2.21分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.27 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.17 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.54-7.40 (m, 2H), 7.16 (q, J=9.0Hz, 4H),,5.32 (s, 1H), 4.76 (dt, J=12.5, 6.2Hz, 1H), 4.50 (d, J=13.2Hz, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 3.98(dd, J=13.2, 3.4Hz, 1H), 3.63-3.45 (m, 5H), 2.77-2.63 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.4Hz, 3H)
中間体44
1-(tert-ブチル)2-メチル(S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1,2-ジカルボキシレート
Figure 0007432532000114
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(220mg、0.660mmol)/アセトニトリル(6mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.346mL、1.981mmol)および1-(tert-ブチル)2-メチル(S)-ピペラジン-1,2-ジカルボキシレート(161mg、0.660mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて85℃に加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製化合物をISCO(登録商標)(12gシリカゲルカラム; 68～73%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、1-(tert-ブチル)2-メチル(S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1,2-ジカルボキシレート(230mg、80%収率)を褐色ガムとして得た。
LCMS: m/z=428.2(M+H); 保持時間 2.367分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
中間体45
メチル(S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート・TFA
Figure 0007432532000115
 1-(tert-ブチル)2-メチル(S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1,2-ジカルボキシレート(230mg、0.538mmol)/DCM(5mL)の撹拌溶液に、TFA(0.415mL、5.38mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を高真空下で濃縮し、メチル(S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレートTFA塩(230mg、80%収率)を褐色ガムとして得た。
LCMS: m/z=328.2(M+H); 保持時間 0.751分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm); 移動相 A: Milli-Q水(0.1%TFA含有); 移動相 B: アセトニトリル(0.1%TFA含有); グラジエント: 20～100%Bで4.0分かけて溶出後(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出 流速 1.5mL/分、100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
実施例66
メチル(S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0007432532000116
 メチル(S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレートTFA塩(60mg、0.136mmol)/アセトニトリル(6mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.024mL、0.136mmol)および4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(32.4mg、0.136mmol)を加えた。この反応混合物を3分かけて80℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、高真空下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Inersil ODS、21 x 250mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム(酢酸でpH 4.5に調整); 移動相 B: メタノール: アセトニトリル(1:1); グラジエント: 70～100%Bで25分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 18mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、メチル(S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(9.6mg、13.15%収率)を得た。
LCMS: m/z=530.2(M+H); 保持時間 2.1分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.16 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 2H), 7.43-7.30 (m, 2H), 7.24-7.04 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.78 (d,J=12.5Hz, 1H), 3.64 (d, J=10.3Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.46-3.34 (m, 2H), 3.20 -3.12 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H)
実施例67～68
メチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0007432532000117
 メチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(150mg、0.458mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.240mL、1.375mmol)および1-(クロロ(4-フルオロフェニル)メチル)-4-フルオロ-2-メトキシベンゼン(123mg、0.458mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて85℃に加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、高真空下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製物質を分取HPLC(メソッド: カラム: SUNFIRE C18(150mm x 19mm ID、5μm); 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 40～60%Bで3.0分かけて溶出後(流速 17mL/分)次いで60～100%Bで17分かけて溶出; 流速 17mL/分)で精製した。
異性体A(ジアステレオマー混合物): 実施例67
異性体B(ジアステレオマー混合物): 実施例68
エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。
実施例69～70
メチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0007432532000118
 エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。
異性体A(ジアステレオマー混合物、実施例67)のキラル分離メソッド: カラム: セルロース C5(250 x 4.6)mm、5μ; 移動相 A: メタノール(0.1%DEA含有); 流速: 1.0mL/分
異性体1(ホモキラル): 実施例69: (4.2mg、34.1%収率); LCMS: m/z=560.2(M+H); 保持時間 2.091分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.55-7.34 (m,3H), 7.15 (t, J=8.9Hz, 2H), 6.88 (dd, J=11.4, 2.6Hz, 1H), 6.77 (td, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.13 (s,1H), 5.52 (s, 1H), 4.67 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.85-3.71 (m, 3H), 3.60 (s, 4H), 3.56-3.47 (m,4H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.23 (dd, J=12.5, 3.9Hz, 1H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H)
異性体2(ホモキラル): 実施例70: (1.8mg、15.0%収率); LCMS: m/z=560.2(M+H); 保持時間 2.091分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.55-7.36 (m,3H), 7.15 (t, J=8.9Hz, 2H), 6.88 (dd, J=11.5, 2.4Hz, 1H), 6.77 (td, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.13 (s,1H), 5.52 (s, 1H), 4.67 (d, J=12.7Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (s, 4H), 3.56-3.48 (m, 4H), 3.43 -3.33 (m, 1H), 3.23 (dd, J=12.5, 3.9Hz, 1H), 3.14-3.03 (m, 1H), 2.55 (d, J=11.7Hz, 1H)
実施例71～72
メチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0007432532000119
 キラル分離メソッド: カラム: Chiralcel ODH(250 x 4.6)mm; 5μm; 定組成モード、共溶媒: メタノール(0.2%NH4OH含有)およびアセトニトリル(1:1); 共溶媒比率:30%、カラム温度:30℃; 背圧: 100bar; 全体流速: 4g/分
異性体B(ジアステレオマー混合物、実施例68)のキラル分離
異性体1(ホモキラル): 実施例71: (4.9mg、37.8%収率); LCMS: m/z=560.2(M+H); 保持時間 2.11分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.0Hz,1H), 7.78 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.37-7.19 (m, 2H), 7.19-7.02 (m, 2H), 6.92-6.76 (m, 2H), 6.21 -6.06 (m, 1H), 5.55-5.37 (m, 1H), 4.81 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.60 (s, 4H), 3.58-3.44 (m,4H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H)
異性体2(ホモキラル): 実施例72: (4.7mg、36.2%収率); LCMS: m/z=560.3(M+H); 保持時間 2.11分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.13-8.18 (m, 1H) 8.06-8.10 (m, 1H) 7.79 (t, J=7.8Hz, 1H) 7.23-7.29 (m, 2H) 7.08-7.15 (m, 2H) 6.81-6.88 (m, 2H) 6.14 (s, 1H) 5.47 (s, 1H) 4.79-4.84 (m, 1H) 3.76 (s, 3H) 3.59-3.65 (m, 1H) 3.58 (s, 3H) 3.53 (s, 3H) 3.35-3.45 (m, 1H) 2.96-3.12 (m, 2H) 2.69-2.73 (m, 1H) 2.52-2.54 (m, 1H)
中間体46
8-ヒドロキシ-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000120
 8-ヒドロキシ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1g、4.97mmol)/酢酸(10mL)の撹拌溶液に、硝酸(0.666mL、14.91mmol)を加えた。この混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、10分間撹拌し、得られた固体を濾過し、8-ヒドロキシ-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(0.805g、65.1%収率)を淡黄色固体として得た。
LCMS: m/z=247.2(M+H); 保持時間 1.190分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
中間体47
6-シアノ-1-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸
Figure 0007432532000121
 8-ヒドロキシ-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(0.25g、1.016mmol)/乾燥DCM(10mL)の懸濁液に、TEA(0.212mL、1.523mmol)、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.183mL、1.117mmol)を窒素雰囲気下0℃で加えた。この反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、6-シアノ-1-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(0.25g、48.8%収率)を薄褐色固体として得た。
LCMS: m/z=379.2(M+H); 保持時間 1.66分; LC-MSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.2分かけて溶出(流速 0.7mL/分)
実施例73
メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0007432532000122
 6-シアノ-1-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(80mg、0.212mmol)/アセトニトリル(6mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.111mL、0.635mmol)およびメチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート塩酸塩(81mg、0.212mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて85℃に加熱し、1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、高真空下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Sunfire C18、19 x 150mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム(酢酸でpH 4.5に調整); 移動相 B: メタノール: アセトニトリル(1:1); グラジエント: 60～80%で15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 17mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、この生成物をエナンチオマーの混合物として得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。
キラル分離メソッド: カラム: Chiralcel ODH(250 x 4.6)mm; 5μm; 定組成モード、共溶媒: メタノール(0.2%NH4OH含有)およびアセトニトリル(1:1); 共溶媒比率: 25%、カラム温度:30℃; 背圧: 100bar; 全体流速:3g/分
実施例73: エナンチオマー1: (3.0mg、2.4%収率); LCMS: m/z=575.2(M+H); 保持時間 2.206分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.29 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.22 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.6, 5.9Hz, 2H), 7.42 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 2H), 7.24-7.06 (m, 4H), 5.25 (s, 1H), 3.79 (d,J=10.3Hz, 2H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.53 (s, 4H), 3.28 (br. s., 3H)
実施例74～75
メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-3-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0007432532000123
 メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(90mg、0.170mmol)/アセトニトリル(6mL)の0℃の撹拌溶液に、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)(78mg、0.221mmol)/THFおよびH2O(0.5:0.5mL)を滴下して加えた。この反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、さらに1.5時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(カラム: Sun fire OBD(250 x30 ID) 5μm; 移動相 A: Milli-Q水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: アセトニトリル; 流速: 25mL/分; グラジエント: 60～100%B20分かけて溶出)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、この生成物をエナンチオマーの混合物として得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。
キラル分離メソッド: カラム: セルロース C4(250 x 21)mm、5μ; 移動相 A: 移動相 B: 100% メタノール; 流速: 20mL/分
実施例74: エナンチオマー1: (2.7mg、2.9%収率); LCMS: m/z=548.2(M+H); 保持時間 2.15分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.25-7.99 (m, 2H), 7.59 (dd, J=8.7, 5.7Hz, 2H), 7.40 (dd, J=8.7, 5.7Hz, 2H), 7.26-7.04 (m, 4H), 5.19 (s, 1H), 4.07 (d, J=13.9Hz, 1H), 3.71-3.57 (m,5H), 3.55 (s, 3H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.35 (br. s., 1H), 2.59 (d, J=11.2Hz, 1H)
実施例75: エナンチオマー2: (4.0mg、7.25 4.27%収率); LCMS: m/z=548.2(M+H); 保持時間 2.15分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.28-8.09 (m, 2H), 7.59 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 2H), 7.40 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 2H), 7.24-7.03 (m, 4H), 5.19 (s, 1H), 4.07 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.70-3.57 (m,5H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2.59 (d, J=11.2Hz, 1H)
実施例76～77
メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3-クロロ-6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0007432532000124
 メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(120mg、0.227mmol)/DCM(8mL)の撹拌溶液に、NCS(60.5mg、0.453mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応液を水(5mL)でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル(3 x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50%Bで0分間溶出後、50～72%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、この生成物をエナンチオマーの混合物として得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。
キラル分離メソッド: カラム: Lux-cellulose C2(250 x 21.2)mm、5μ; 移動相: アセトニトリル(0.1%水酸化アンモニウム含有): メタノール(70:30); 流速: 20mL/分
実施例76: エナンチオマー1: (20.3mg、15.9%収率); LCMS: m/z=564.2(M+H); 保持時間 2.35分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.28-8.10 (m, 2H), 7.61 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 2H), 7.51-7.34(m, 2H), 7.23-7.06 (m, 4H), 5.33 (s, 1H), 3.95 (dd, J=12.7, 3.4Hz, 1H), 3.79 (d, J=12.7Hz,1H), 3.64 (s, 3H), 3.56-3.41 (m, 6H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.59 (d, J=11.2Hz, 1H)
実施例77: エナンチオマー2: (17.5mg、0.031mmol、13.69%収率); LCMS: m/z=564.2(M+H); 保持時間 2.35分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.28-8.09 (m, 2H), 7.61 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 2H), 7.49-7.38(m, 2H), 7.24-7.05 (m, 4H), 5.33 (s, 1H), 3.95 (dd, J=12.7, 3.4Hz, 1H), 3.79 (d, J=12.2Hz,1H), 3.64 (s, 3H), 3.55-3.41 (m, 6H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.59 (d, J=10.5Hz, 1H)
中間体48
tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000125
 1-(tert-ブチル)3-メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート(0.3g、0.672mmol)/テトラヒドロフラン(5mL)の撹拌溶液に、0℃でメチルマグネシウムクロリド/THF(1.120mL、3.36mmol)を窒素下で3分かけて滴下して加えた。この反応混合物をゆっくりと室温に加温し、3時間撹拌した。得られた反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル(3 x 100mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(290mg、92%収率)を褐色油状物として得た。
LCMS: m/z=447.3(M+H); 保持時間3.58分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
中間体49
2-(1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-イル)プロパン-2-オール・HCl
Figure 0007432532000126
 tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(240mg、0.537mmol)/HClジオキサン溶液(3.0mL、99mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を高真空下で濃縮し、2-(1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-イル)プロパン-2-オール塩酸塩(180mg、65.6%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=347.3(M+H); 保持時間 1.26分; LC-MSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm)1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.2分かけて溶出(流速 0.7mL/分)
実施例78～79
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000127
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(100mg、0.300mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.157mL、0.900mmol)および2-(1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-イル)プロパン-2-オール塩酸塩(115mg、0.300mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて85℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(メソッド: カラム: SUNFIRE C18(150mm x 19mm ID、5μm); 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 40%Bで2.0分かけて溶出後、40～60%Bで1.0分かけて溶出し、60～100%Bで17分かけて溶出(流速 17mL/分))で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、この生成物をエナンチオマーの混合物として得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。
キラル分離メソッド: カラム: セルロース C4(250 x 21)mm、5μ; 移動相 A: 移動相 B: アセトニトリル(0.1%DEA含有): メタノール(70:30); 流速: 20mL/分
実施例78: エナンチオマー1: (34mg、20.1%収率); LCMS: m/z=530.3(M+H); 保持時間 1.961分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.18 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 2H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.17-7.01 (m, 4H), 5.94 (s, 1H), 5.49 (s, 1H),3.93-3.87 (m, 1H), 3.68 (dd, J=13.4, 6.4Hz, 1H), 3.61-3.51 (m, 3H), 3.48-3.33 (m, 1H), 3.28- 3.19 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.78 (q, J=7.3Hz, 3H), 1.18-1.05 (m, 6H)
実施例79: エナンチオマー2: (34mg、20.7%収率); LCMS: m/z=530.3(M+H); 保持時間 1.961min;LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.18 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.8Hz, 1H),7.48 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.37 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 2H), 7.20-6.98 (m, 4H), 5.94 (s, 1H),5.49 (s, 1H), 3.89 (dd, J=13.3, 5.0Hz, 1H), 3.68 (dd, J=13.3, 6.2Hz, 1H), 3.60- 3.50 (m, 3H), 3.48-3.31 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.15 (d, J=12.0Hz, 1H), 2.75 (q, J=7.1Hz, 3H), 1.17-1.01 (m, 6H)
実施例80～81
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000128
 8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(0.1g、0.189mmol)/DCM(5mL)の0℃の撹拌溶液に、DAST(0.050mL、0.378mmol)を加えた。この反応混合物をゆっくりと室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3 x 50mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(メソッド: カラム: Sun fire C18(150 x 20mm) 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 60～100%Bで16分かけて溶出後、100～60%Bで1分かけて溶出(流速 20mL/分))で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、この生成物をエナンチオマーの混合物として得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。
キラル分離メソッド: カラム: Chiralcel ODH(250 x 4.6)mm; 5μm; 定組成モード、共溶媒: メタノール(0.2%NH4OH含有)/アセトニトリル(1:1); 共溶媒比率: 25%、カラム温度:30℃; 背圧: 100bar; 全体流速:3g/分
実施例80: エナンチオマー1: (7mg、6.8%収率); LCMS: m/z=532.2(M+H); 保持時間 2.292分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.18 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.34 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 2H), 7.11 (td, J=8.9, 6.7Hz, 4H), 5.91 (s, 1H), 5.36(s, 1H), 4.06 (dd, J=13.3, 5.7Hz, 1H), 3.75 (dd, J=13.4, 6.8Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.27 (d,J=10.8Hz, 2H), 3.23-3.09 (m, 2H), 2.77 (d, J=12.0Hz, 1H), 1.45 (s, 2H), 1.40 (s, 1H), 1.37 (s,1H), 1.31 (s, 2H)
実施例81: エナンチオマー2: (9mg、9.0%収率); LCMS: m/z=532.3(M+H); 保持時間 2.292分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.18 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 2H), 7.34 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 2H), 7.11 (td, J=8.8, 6.6Hz, 4H), 5.91 (s, 1H), 5.36(s, 1H), 4.06 (dd, J=13.1, 5.0Hz, 1H), 3.75 (dd, J=13.2, 7.1Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.30-3.11(m, 4H), 2.77 (d, J=13.4Hz, 1H), 1.45 (s, 2H), 1.40 (s, 1H), 1.37 (s, 1H), 1.31 (s, 2H)
中間体54
5-メチル-8-(3-メチル-5-(2-メチルピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000129
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(120mg、0.360mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.189mL、1.080mmol)および2-メチル-6-(2-メチルピリジン-4-イル)ピペラジン(103mg、0.540mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて85℃に加熱し、1時間撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、5-メチル-8-(3-メチル-5-(2-メチルピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(100mg、74.2%収率)を褐色ガムとして得た。
LCMS: m/z=375.2(M+H); 保持時間 1.473分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
実施例84
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチル-5-(2-メチルピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000130
 5-メチル-8-(3-メチル-5-(2-メチルピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(60mg、0.160mmol)/アセトニトリル(6mL)の撹拌溶液に、ナトリウムtert-ブトキシド(77mg、0.801mmol)および4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(57.4mg、0.240mmol)を加えた。この反応混合物を85℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、高真空下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製物質を分取HPLC(メソッド: カラム: X-Bridge Phenyl(250mm x 19mm ID、5μm); 移動相 A: 緩衝液: 10mM重炭酸アンモニウム水溶液(pH～9.5); 移動相 B: アセトニトリル: メタノール(1:1); グラジエント: 70～85%Bで11分かけて溶出(流速 17mL/分))で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチル-5-(2-メチルピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(8.2mg、8.9%収率)を得た。
LCMS: m/z=577.3(M+H); 保持時間 2.132分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.32 (d, J=4.9Hz, 1H), 8.16 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.11 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 2H), 7.25-7.02 (m, 7H), 6.99 (br. s., 2H), 6.33 (br. s., 1H), 4.00 (br. s.,1H), 3.51 (s, 3H), 3.20 (d, J=11.7Hz, 1H), 3.08 (br. s., 1H), 2.96 (d, J=9.8Hz, 2H), 2.83 (br. s.,1H), 2.40 (s, 3H), 1.09-0.90 (m, 3H)
中間体57
tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソブチリルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000131
 1-(tert-ブチル)3-メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート(0.4g、0.896mmol)/テトラヒドロフラン(6mL)の撹拌溶液に、0℃でイソプロピルマグネシウムクロリド/THF(2.240mL、4.48mmol)を窒素下で3分かけて滴下して加えた。この反応混合物をゆっくりと室温に加温し、3時間撹拌した。得られた反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3 x 100mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソブチリルピペラジン-1-カルボキシレート(400mg、97%収率)を褐色油状物として得た。
LCMS: m/z=459.2(M+H); 保持時間 4.25分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
中間体58
1-(1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
Figure 0007432532000132
 tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソブチリルピペラジン-1-カルボキシレート(80mg、0.174mmol)/HClジオキサン溶液(26.5μL、0.872mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を高真空下で濃縮し、1-(1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オン塩酸塩(71mg、78%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=359.2(M+H); 保持時間 2.373分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm); 移動相 A: Milli-Q水(0.1%TFA含有); 移動相 B: アセトニトリル(0.1%TFA含有); グラジエント: 20～100%Bで4.0分かけて溶出後(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出 流速 1.5mL/分、100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
実施例86～87
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソブチリルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000133
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(60mg、0.18mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.094mL、0.540mmol)および1-(1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オン塩酸塩(71.1mg、0.18mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて85℃に加熱し、1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(メソッド: カラム: X-Bridge Phenyl(250mm x 19mm ID、5μm); 移動相 A: 緩衝液: 10mM重炭酸アンモニウム水溶液(pH～9.5); 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 50～75%Bで12分かけて溶出(流速 17mL/分))で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、この生成物をエナンチオマーの混合物として得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。
キラル分離メソッド: カラム: セルロース C4(250 x 21)mm、5μ; 移動相 A: 移動相 B: メタノール(0.1%DEA含有); 流速: 20mL/分
実施例86: エナンチオマー1: (3.2mg、3.2%収率); LCMS: m/z=542.3(M+H); 保持時間 2.31分; LC-MSメソッド: カラム: X: Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μ; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.18 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.7, 5.7Hz, 2H), 7.37 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 2H), 7.15 (q, J=8.6Hz, 4H), 6.16 (s, 1H), 5.26 (s,1H), 5.01 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.63-3.51 (m, 4H), 3.48 (t, J=12.0Hz, 1H), 3.24(dd, J=13.1, 4.3Hz, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.62 (d, J=12.2Hz, 1H), 0.85(d, J=6.4Hz, 3H), 0.55 (d, J=7.1Hz, 3H)
実施例87: エナンチオマー2: (3.4mg、3.4%収率); LCMS: m/z=542.2(M+H); 保持時間 2.31分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.18 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.10 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 2H), 7.37 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.15 (q, J=8.6Hz, 4H), 6.16 (s, 1H), 5.26 (s,1H), 5.01 (d, J=13.0Hz, 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.63-3.51 (m, 4H), 3.48 (t, J=11.5Hz, 1H), 3.24(dd, J=13.1, 4.3Hz, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.62 (d, J=11.5Hz, 1H), 0.85 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.55 (d, J=7.1Hz, 3H)
中間体59
tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000134
 tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソブチリルピペラジン-1-カルボキシレート(320mg、0.698mmol)/テトラヒドロフラン(5mL)の0℃の撹拌溶液に、メチルマグネシウムクロリド/THF(1.163mL、3.49mmol)を3分かけて窒素下で滴下して加えた。この反応混合物をゆっくりと室温に加温し、3時間撹拌した。得られた反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3 x 100mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(230mg、36.1%収率)を褐色油状物として得た。
LCMS: m/z=475.5(M+H); 保持時間 1.32分; LC-MSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm)1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.3分間溶出(流速 0.7mL/分)
中間体60
2-(1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-イル)-3-メチルブタン-2-オール・HCl
Figure 0007432532000135
 tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(230mg、0.485mmol)/HClジオキサン溶液(3.0mL、99mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を高真空下で濃縮し、2-(1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-イル)-3-メチルブタン-2-オール塩酸塩(200mg、50.2%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=375.2(M+H); 保持時間 2.574分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm); 移動相 A: Milli-Q水(0.1%TFA含有); 移動相 B: アセトニトリル(0.1%TFA含有); グラジエント: 20～100%Bで4.0分かけて溶出後(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出し(流速 1.5mL/分)、100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
実施例88～89
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000136
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(80mg、0.240mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.126mL、0.720mmol)および2-(1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-イル)-3-メチルブタン-2-オール・HCl(99mg、0.240mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて85℃に加熱し、1時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(メソッド: カラム: sun fire C18(150mm x 19mm ID、5μm); 移動相 A: 0.1%TFA水溶液; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 20%Bで2.0分かけて溶出後、20～60%Bで13分かけて溶出(流速 20mL/分))で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、この生成物をジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマー1(ラセミ体/主成生成物)およびジアステレオマー2(ラセミ体/副成生成物)のエナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。
キラル分離メソッド: カラム: Lux-cellulose C4(250 x 21.2)mm、5μ; 移動相 A: 移動相 B: メタノール(0.1%DEA含有); 流速: 20mL/分
実施例88: ジアステレオマー1、エナンチオマー1: (9.3mg、6.7%収率); LCMS: m/z=558.3(M+H); 保持時間 2.21分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.20 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 2H), 7.35 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 2H), 7.07 (td, J=8.8, 5.4Hz, 4H), 5.87 (s, 1H), 5.42(s, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.61-3.46 (m, 5H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.11 (br. s., 2H), 2.90 (s,1H), 2.74 (s, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.82(d, J=6.8Hz, 3H), 0.52 (d, J=6.6Hz, 3H)
実施例89: ジアステレオマー1: エナンチオマー2: (5.6mg、4.0%収率); LCMS: m/z=558.2(M+H); 保持時間 2.195分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15-8.21 (m, 1H) 8.08-8.13 (m, 1H) 7.45-7.52 (m, 2H) 7.32-7.39 (m, 2H) 7.02-7.12 (m, 4H) 5.87 (s, 1H) 5.42 (s, 1H) 4.08 (br d, J=4.9Hz, 1H) 3.50-3.61 (m, 5H) 3.26-3.29 (m, 1H) 3.07-3.13 (m, 2H) 2.79-2.86 (m, 1H) 2.52-2.55 (m, 1H) 1.92-2.00 (m, 1H) 1.02 (s, 3H) 0.82 (d, J=6.6Hz, 3H) 0.52 (d, J=6.6Hz, 3H)
実施例90および91
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-フルオロ-3-メチルブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA
Figure 0007432532000137
 8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(80mg、0.143mmol)/DCM(5mL)の0℃の撹拌溶液に、DAST(0.038mL、0.287mmol)を加えた。この反応混合物をゆっくりと室温に加温し、2時間撹拌した。この反応混合物を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3 x 50mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(メソッド: カラム: SUNFIRE C18(150mm x 19mm ID、5μm); 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 70～85.33%Bで9.5分かけて溶出(流速 17mL/分))で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、ジアステレオマーの混合物を得た。ジアステレオマー1(ラセミ体/主成生成物)およびジアステレオマー2(ラセミ体/副成生成物)のエナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。
キラル分離メソッド: カラム: DAD-1 Cellulose-2(250 x 4.6)mm、5μ; DAD-2 Cellulose-4(250 x 4.6)mm、5μ; 移動相: アセトニトリル(0.1%DEA):IPA(70:30); 流速: 2.0mL/分
実施例90: ジアステレオマー1、エナンチオマー1(ホモキラル):(3.1mg、3.2%収率); LCMS: m/z=560.3(M+H); 保持時間 2.506分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.21 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.4, 5.5Hz, 2H), 7.33 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 2H), 7.22-6.99 (m, 4H), 5.95 (s, 1H), 5.30 (s, 1H),4.23 (dd, J=13.4, 6.6Hz, 1H), 3.76 (dd, J=13.3, 7.2Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.47-3.39 (m, 1H),3.29 (br. s., 1H), 3.26-3.15 (m, 3H), 2.90 (t, J=6.6Hz, 1H), 1.33- 1.12 (m, 3H), 0.83 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.55 (d, J=7.1Hz, 3H)
実施例91: ジアステレオマー1、エナンチオマー2(ホモキラル):(2.1mg、2.2%収率); LCMS: m/z=560.3(M+H); 保持時間 2.506分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.21 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 2H), 7.33 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 2H), 7.15 (t, J=8.9Hz, 2H), 7.08 (t, J=8.9Hz, 2H),5.95 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.23 (dd, J=13.3, 6.7Hz, 1H), 3.76 (dd, J=13.3, 7.5Hz, 1H), 3.57 (s,3H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.29 (br. s., 1H), 3.24-3.15 (m, 3H), 2.95-2.87 (m, 1H), 1.35-1.18 (m, 3H), 0.83 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.55 (d, J=7.1Hz, 3H)
中間体61
tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000138
 1-(tert-ブチル)3-メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート(1.5g、3.36mmol)/エタノール(15mL)の0℃の撹拌溶液に、NaBH4(0.635g、16.80mmol)および塩化カルシウム(1.864g、16.80mmol)を加えた。この反応混合物をゆっくりと室温に加温し、24時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、DCM(200mL)を加えた。この反応混合物をセライト濾過した。この反応液を水(100mL)でクエンチし、混合物をDCM(3 x 100mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製化合物をISCO(登録商標)(24gシリカゲルカラム; 13%～17%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.8g、56.3%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=419.2(M+H); 保持時間3.39分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
中間体62
tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000139
 tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(150mg、0.358mmol)/DMF(8mL)の0℃の撹拌溶液に、NaH(43.0mg、1.075mmol)を加えた。この反応混合物を10分間0℃で撹拌し、続いてヨウ化メチル(0.034mL、0.538mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。得られた反応液を水(50mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3 x 100mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.15g、97%収率)を褐色ガムとして得た。
LCMS: m/z=433.5(M+H); 保持時間 2.31分; LC-MSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm)1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.2分かけて溶出(流速 0.7mL/分)
中間体63
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン・HCl
Figure 0007432532000140
 tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.1g、0.231mmol)/HClジオキサン溶液(3.0mL、99mmol)を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を高真空下で濃縮し、1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン塩酸塩(85mg、100%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=333.2(M+H); 保持時間 2.16分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm); 移動相 A: Milli-Q水(0.1%TFA含有); 移動相 B: アセトニトリル(0.1%TFA含有); グラジエント: 20～100%Bで4.0分かけて溶出後(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出 流速 1.5mL/分、100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
実施例92～93
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000141
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(100mg、0.300mmol)/アセトニトリル(6mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.157mL、0.900mmol)および1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン塩酸塩(111mg、0.300mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて85℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 18%Bで0分間溶出後、18～50%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、この生成物をエナンチオマーの混合物として得た。エナンチオマーを、キラルHPLC(キラル分離メソッド: カラム: セルロース C4(250 x 21)mm、5μ; 移動相 A: 移動相 B: アセトニトリル(0.1%DEA含有); 流速: 20mL/分)を用いて分離した。このエナンチオマーの混合物からエナンチオマー1およびエナンチオマー2を得た。
実施例92: エナンチオマー1: (24.9mg、16.03%収率); LCMS: m/z=516.2(M+H); 保持時間 2.21分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.62-7.41 (m,4H), 7.15 (td, J=8.9, 2.3Hz, 4H), 6.11 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.13 (d, J=11.2Hz, 1H), 3.77 (d,J=6.6Hz, 2H), 3.62 (d, J=11.7Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.25-3.08 (m, 5H), 2.96 (br. s., 1H), 2.80- 2.71 (m, 1H), 2.55 (br. s., 1H)
実施例93: エナンチオマー2: (27.7mg、0.053mmol、17.74%収率); LCMS: m/z=516.2(M+H); 保持時間 2.21分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.53 (dt, J=8.7, 5.4Hz, 4H), 7.15 (td, J=8.9, 2.3Hz, 4H), 6.11 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.13 (d, J=12.0Hz,1H), 3.77 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.62 (d, J=13.0Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.22-3.09 (m, 5H), 2.96 (br.s, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H)
中間体65
1-(tert-ブチル)3-メチル4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート
Figure 0007432532000142
 1-(tert-ブチル)3-メチルピペラジン-1,3-ジカルボキシレート(250mg、1.023mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.536mL、3.07mmol)および4,4'-(ブロモメチレン)ビス(クロロベンゼン)(485mg、1.535mmol)を加えた。この反応混合物を10分かけて85℃に加熱し、16時間撹拌した。この反応混合物を高真空下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製化合物をISCO(登録商標)(24gシリカゲルカラム; 8%～12%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、1-(tert-ブチル)3-メチル4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート(280mg、57.1%収率)を褐色ガムとして得た。
LCMS: m/z=481.2(M+2H); 保持時間 1.803分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 80%Bで0.5分かけて溶出後、80～98%Bで2.5分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで98%Bで1分間溶出(流速 1.0mL/分)
中間体66
メチル1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート・HCl
Figure 0007432532000143
 1-(tert-ブチル)3-メチル4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート(400mg、0.834mmol)/HClジオキサン溶液(5.0mL、165mmol)を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を高真空下で濃縮し、メチル1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート塩酸塩(320mg、86%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=379.2(M+H); 保持時間 2.44分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm); 移動相 A: Milli-Q水(0.1%TFA含有); 移動相 B: アセトニトリル(0.1%TFA含有); グラジエント: 20～100%Bで4.0分かけて溶出後(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出 流速 1.5mL/分、100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
実施例94～95
メチル1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-3-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0007432532000144
 メチル1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(80mg、0.142mmol)/アセトニトリル(6mL)の0℃の撹拌溶液に、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)(65.5mg、0.185mmol)/THFおよびH2O(0.5:0.5mL)を0℃で滴下して加えた。この反応混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、さらに3時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(メソッド: カラム: SUNFIRE C18(150mm x 19mm ID、5μm); 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 50～86%Bで15分かけて溶出後(流速 17mL/分))で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、生成物をエナンチオマーの混合物として得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。
キラル分離メソッド: カラム: Lux-cellulose C2(250 x 21.2)mm、5μ; 移動相: アセトニトリル(0.1%水酸化アンモニウム含有): メタノール(70:30); 流速: 20mL/分
実施例94: エナンチオマー1: (1.5mg、1.9%収率); LCMS: m/z=580.1(M+H); 保持時間 2.52分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.23-8.07 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.49-7.30 (m,6H), 5.19 (s, 1H), 4.07 (d, J=12.7Hz, 1H), 3.70-3.57 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.39 (m,2H), 2.59 (d, J=11.7Hz, 2H), 2.11 (s, 1H)
実施例95: エナンチオマー2: (1.5mg、1.9%収率); LCMS: m/z=580.1(M+H); 保持時間 2.52分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.23-8.09 (m, 2H), 7.58 (d,J=8.6Hz, 2H), 7.49-7.32 (m, 6H), 5.19 (s, 1H), 4.07 (d, J=11.2Hz, 1H), 3.72-3.56 (m, 5H),3.54 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 2H), 2.59 (d, J=11.0Hz, 1H), 2.11 (s, 1H)
実施例96～97
メチル1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0007432532000145
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(85mg、0.255mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.134mL、0.765mmol)およびメチル1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート塩酸塩(106mg、0.255mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて85℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(メソッド: カラム: Sun fire C18(250 x 4.6mm)3.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 40%Bで2分かけて溶出後、40～60%Bで1分かけて溶出し、60～100%Bで17分かけて溶出(流速: 1mL/分))で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、生成物をエナンチオマーの混合物として得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。
キラル分離メソッド: カラム: Chiral Pak IG(250 x 4.6)mm; 5μ; 共溶媒: メタノール(0.2%NH4OH含有)+アセトニトリル(1:1); 共溶媒比率: 40%、カラム温度:30℃; 背圧: 100bar; 全体流速: 4g/分
実施例96: エナンチオマー1: (3mg、2.1%収率); LCMS: m/z=562.2(M+H); 保持時間 2.49分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.47-7.29 (m, 6H), 6.14 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.79 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.9Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.16 (dd, J=12.5, 3.9Hz, 1H), 3.10 -2.99 (m, 1H), 2.65 (d, J=14.4Hz, 1H)
実施例97: エナンチオマー2: (4mg、2.8%収率); LCMS: m/z=562.2(M+H); 保持時間 2.49分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.46-7.30 (m, 6H), 6.15 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.79 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.65 (d, J=9.8Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.56-3.47 (m, 3H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.16 (dd, J=12.3, 3.5Hz, 1H),3.09-2.99 (m, 1H), 2.65 (d, J=13.9Hz, 1H)
実施例98
(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000146
 (R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(220mg、0.453mmol)/DMF(8mL)の撹拌溶液に、NBS(121mg、0.680mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製化合物をISCO(登録商標)(12gシリカゲルカラム; 56%～60%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(150mg、58.7%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=564.2(M+H); 保持時間 4.045分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
実施例99
(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000147
 (R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(70mg、0.124mmol)/ジオキサン(5mL)の撹拌溶液に、メチルボロン酸(11.14mg、0.186mmol)およびK2CO3(51.4mg、0.372mmol)を窒素下で加えた。窒素で3分間パージを続け、PdCl2(dppf)(9.07mg、0.012mmol)を加えた。さらに3分間パージを続けた。この反応混合物を5分かけて85℃に加熱し、16時間撹拌した。この反応混合物をカートリッジで濾過し、高真空下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製物質を分取HPLC(メソッド: カラム: Sun fire C18(150 x 19mm) 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 50～68%Bで19分かけて溶出(流速 17mL/分))で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(17.9mg、28.9%収率)を得た。
LCMS: m/z=500.3(M+H); 保持時間: 1.73分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(0.1%TFA含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(0.1%TFA含有)); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.19-7.98 (m, 2H), 7.54 (dd, J=10.5, 8.8Hz, 2H), 7.56 (dd,=10.5, 8.8Hz, 2H), 7.15 (td, J=8.9, 4.0Hz, 4H), 4.87 (s, 1H), 3.84 (d, J=9.3Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.07 (d, J=11.7Hz, 1H), 2.97-2.74 (m, 2H), 2.40 (d, J=11.5Hz, 1H),2.16 (s, 3H), 1.06 (d, J=6.4Hz, 3H)
実施例100～101
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000148
 8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(90mg、0.179mmol)/DCM(6mL)の撹拌溶液に、NCS(47.9mg、0.359mmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。得られた反応液を水(5mL)でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル(3 x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取LC-MSで精製した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10%Bで0分間溶出後、10～40%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、生成物をエナンチオマーの混合物として得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。
キラル分離メソッド: カラム: セルロース C5(250 x30)mm、5μ; 移動相 A: メタノール(0.1%アンモニア含有); 流速:30mL/分
実施例100: エナンチオマー1: (9.8mg、10.2%収率); LCMS: m/z=536.2(M+H); 保持時間 2.33分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.18 (q, J=8.8Hz, 2H), 7.66-7.49 (m, 4H), 7.15 (td, J=8.9,3.5Hz, 4H), 5.20 (s, 1H), 4.25 (br. s., 1H), 3.80 (d, J=10.0Hz, 2H), 3.73-3.60 (m, 5H), 3.57 (d,J=12.2Hz, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.48 (br. s., 1H)
実施例101: エナンチオマー2: (6.5mg、6.8%収率); LCMS: m/z=536.2(M+H); 保持時間 2.33分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.18 (q, J=8.8Hz, 2H), 7.67-7.46 (m, 4H), 7.15 (td, J=8.9,3.4Hz, 4H), 5.20 (s, 1H), 4.24 (t, J=5.3Hz, 1H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.73-3.60 (m, 5H), 3.57(d, J=12.2Hz, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.07 (t, J=10.1Hz, 1H), 2.74 (br. s., 1H), 2.48 (br. s., 1H)
中間体67
tert-ブチル(R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000149
 tert-ブチル(R)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、2.496mmol)/アセトニトリル(6mL)の撹拌溶液に、DIPEA(1.308mL、7.49mmol)および4,4'-(ブロモメチレン)ビス(クロロベンゼン)(1183mg、3.74mmol)を加えた。この反応混合物を10分かけて85℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製化合物をISCO(登録商標)(24gシリカゲルカラム; 8%～12%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル(R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(180mg、83%収率)を褐色ガムとして得た。
LCMS: m/z=437.2(M+H); 保持時間 2.24分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 80%Bで0.5分かけて溶出後、80～98%Bで2.5分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで98%Bで1分間溶出(流速 1.0mL/分)
中間体68
(R)-1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン
Figure 0007432532000150
 tert-ブチル(R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(170mg、0.390mmol)/HClジオキサン(3.0mL、99mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を高真空下で濃縮し、塩酸塩(110mg、84%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=336.2(M+H); 保持時間 2.39分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm); 移動相 A: Milli-Q水(0.1%TFA含有); 移動相 B: アセトニトリル(0.1%TFA含有); グラジエント: 20～100%Bで4.0分かけて溶出後(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出 流速 1.5mL/分、100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
実施例102
(R)-4-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007432532000151
 6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(100mg、0.243mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.127mL、0.728mmol)および(R)-1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン塩酸塩(90mg、0.243mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて85℃に加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製化合物をISCO(登録商標)(12gシリカゲルカラム; 58%～62%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、(R)-4-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(110mg、50.8%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=598.0(M+H); 保持時間 4.41分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
実施例103
(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
Figure 0007432532000152
 (R)-4-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(80mg、0.134mmol)/NMP(5mL)の撹拌溶液に、亜鉛(1.751mg、0.027mmol)およびシアン化亜鉛(31.5mg、0.268mmol)を窒素下で加えた。窒素でパージを3分間続けた。次に、dppf(4.45mg、8.04μmol)およびPd2(dba)3(12.26mg、0.013mmol)を加え、さらに3分間パージを続けた。この反応混合物を5分かけて80℃に加熱し、4時間撹拌した。得られた反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル(3 x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(メソッド: DAD 1: Bridge Phenyl(250mm x 4.6mm) 5μm; DAD-2: Inersil ODS(250mm x 4.6mm) 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液(pH 4.5); 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント:30～60%Bで2分かけて溶出後、60～100%Bで14分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 100～20%Bで1分かけて溶出; 流速: 2mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(35.0mg、47.6%収率)を得た。
LCMS: m/z=543.2(M+H); 保持時間 2.729分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.25 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.15 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.6Hz, 4H), 4.92 (s, 1H), 4.10 (d, J=13.7Hz, 1H),4.00 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.87 (dd, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 3.60 (t, J=10.3Hz, 1H), 3.53 (s, 3H),3.09-2.97 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.4Hz, 3H); 1つのプロトンピークが溶媒ピークに埋もれている。
実施例104
(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・ジメチルホルムアミド
Figure 0007432532000153
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(60mg、0.180mmol)/アセトニトリル(6mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.094mL、0.540mmol)および(R)-1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン・HCl(66.9mg、0.180mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて85℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 12%Bで2分間溶出後、12～60%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・ジメチルホルムアミド(15.4mg、14.5%収率)を得た。
LCMS: m/z=518.2(M+H); 保持時間 2.585分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.39 (dd, J=8.6, 3.7Hz, 4H), 6.08 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.02 (d,J=10.5Hz, 1H), 3.63-3.47 (m, 4H), 3.21-3.05 (m, 2H), 2.98 (d, J=6.4Hz, 1H), 2.90 (s, 1H),2.46 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=6.4Hz, 3H)
実施例105
(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・ジメチルホルムアミド
Figure 0007432532000154
 (R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(45mg、0.087mmol)/DCM(5mL)の撹拌溶液に、NCS(23.18mg、0.174mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(3 x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取LC-MS(メソッド)で精製した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10%Bで0分間溶出後、10～40%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・ジメチルホルムアミド(5.2mg、9.6%収率)を得た。
LCMS: m/z=552.2(M+H); 保持時間 2.779分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.17 (q, J=8.8Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.39 (dd, J=8.6, 1.2Hz, 4H), 4.87 (s, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.72-3.53 (m, 4H),3.45-3.32 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.44 (d, J=11.7Hz, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.12 -0.94 (m, 3H)
中間体69
1-(tert-ブチル)3-シクロプロピル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート
Figure 0007432532000155
 1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸(350mg、0.809mmol)/DCM(8mL)の撹拌溶液に、DCC(501mg、2.428mmol)およびDMAP(99mg、0.809mmol)、続いてシクロプロパノール(94mg、1.619mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応液を水(50mL)でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル(3 x 100mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製化合物をISCO(登録商標)(24gシリカゲルカラム; 11%～15%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、褐色ガム(50mg、13.1%収率)を得た。
LCMS: m/z=473.2(M+H); 保持時間 4.201分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
中間体70
シクロプロピル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート・HCl
Figure 0007432532000156
 1-(tert-ブチル)3-シクロプロピル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート(50mg、0.106mmol)/HClジオキサン(16.07μL、0.529mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を高真空下で濃縮し、シクロプロピル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート・HCl(46mg、61.7%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=373.2(M+H); 保持時間 2.329分
実施例106および107
シクロプロピル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0007432532000157
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(50mg、0.150mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.079mL、0.450mmol)およびシクロプロピル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート・HCl(61.3mg、0.150mmol)を加えた。この反応混合物を5分かけて85℃に加熱し、1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(メソッド: カラム: SUNFIRE C18(150mm x 19mm ID、5μm); 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 40%Bで2.0分かけて溶出後、40～60%Bで1.0分かけて溶出し、60～100%Bで17分かけて溶出(流速 17mL/分))で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、生成物をエナンチオマーの混合物として得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。
キラル分離メソッド: カラム: Chiralcel ODH(250 x 4.6)mm; 5μm; 定組成モード、共溶媒: メタノール(0.2%NH4OH含有)+アセトニトリル(1:1); 共溶媒比率:30%、カラム温度:30℃; 背圧: 100bar; 全体流速: 4g/分
実施例106: エナンチオマー1: (10.7mg、12.3%収率); LCMS: m/z=556.3(M+H); 保持時間 2.27分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14-8.19 (m, 1H) 8.07-8.11 (m, 1H) 7.55-7.60 (m, 2H) 7.35-7.40 (m, 2H) 7.12-7.19 (m, 4H) 6.13 (s, 1H) 5.17 (s, 1H) 4.57-4.68 (m, 1H) 3.84-3.99 (m, 2H) 3.54 (s, 3H) 3.33-3.38 (m, 2H) 3.01-3.14 (m, 1H) 2.57-2.64 (m, 1H) 2.52-2.54 (m, 1H) 0.50-0.67 (m, 2H) 0.26-0.37 (m, 2H)
実施例107: エナンチオマー2: (5.0mg、5.7%収率); LCMS: m/z=556.3(M+H); 保持時間 2.27分; LC-MSメソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 検出: 220nm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.17 (d, J=8.8Hz, 1H) 8.06-8.12 (m, 1H) 7.57 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 2H) 7.38 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 2H) 7.13-7.20 (m, 4H) 6.13 (s, 1H) 5.17 (s, 1H) 4.58-4.65 (m, 1H) 3.84-3.97 (m, 2H) 3.54 (s, 3H) 3.33-3.38 (m, 3H) 3.03-3.14 (m, 1H) 2.57-2.64 (m, 1H)
中間体71
(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール
Figure 0007432532000158
 4-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒド(5g、32.4mmol)/テトラヒドロフラン(10mL)の溶液に、(4-フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(64.9mL、64.9mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応液を飽和NH4Cl溶液でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(50mL)で2回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固し、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール(4.5g、41.0%収率)を灰白色固体として得た。
LC-MSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm) 1.7μm、移動相 A:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5) 移動相 B:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、流速: 0.7mL/分; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4): δ 7.92 (d, J = 12.00Hz, 1H), 7.76 (d, J = 12.00Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 6.85-6.94 (m, 3H), 5.84 (s, 1H), 3.78 (s, 3H)
中間体72
1-(クロロ(4-フルオロフェニル)メチル)-4-フルオロ-2-メトキシベンゼン
Figure 0007432532000159
 (4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール(200mg、0.799mmol)/ジクロロメタン(40mL)の溶液に、塩化チオニル(0.175mL、2.398mmol)を加えた。この反応混合物を45℃で3時間加熱した。反応混合物を高真空下で蒸発乾固し、1-(クロロ(4-フルオロフェニル)メチル)-4-フルオロ-2-メトキシベンゼン(170mg、69.7%収率)を褐色液体として得た。
メソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm) 1.7μm、移動相 A:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5) 移動相 B:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、流速: 0.7mL/分
中間体73
tert-ブチル(2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000160
 1-(クロロ(4-フルオロフェニル)メチル)-4-フルオロ-2-メトキシベンゼン(200mg、0.744mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、tert-ブチル(2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(239mg、1.117mmol)およびDIPEA(0.390mL、2.233mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で4時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固し、tert-ブチル(2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(160mg、39.5%収率)を灰白色固体として得た。
LCMS: m/z=447.4(M+H); 保持時間 1.75および1.76分(ジアステレオマー混合物)
メソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm) 1.7μm、移動相 A:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、流速: 0.7mL/分
中間体74
(2R,5S)-1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン
Figure 0007432532000161
 tert-ブチル(2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.448mmol)/1,4-ジオキサン(5mL)の溶液に、HCl/ジオキサン(1.120mL、4.48mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。この固体をジエチルエーテルで洗浄し、(2R,5S)-1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン・HCl(190mg、82%収率)を灰白色固体として得た。
LCMS: m/z=347.4(M+H); 保持時間 1.48および1.56分(ジアステレオマー混合物)
メソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm、移動相 A:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、流速: 0.7mL/分
実施例108および109
8-((2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000162
 (2R,5S)-1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン・HCl(100mg、0.261mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、DIPEA(0.137mL、0.784mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(104mg、0.313mmol)を加えた。この反応物質を80℃で16時間加熱し、蒸発乾固した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: XBridge Phenyl、21 x 250mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 10mM重炭酸アンモニウム(pH～9.5); 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 60～100%Bで14分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 18mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、この生成物をジアステレオマーの混合物として得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。ジアステレオマーの混合物のキラル分離(分取HPLCメソッド: カラム: C2/160(250 x 20mm、5μ; 移動相 A: アセトニトリル; 移動相 B:アセトニトリル(0.1%DEA); 流速: 20mL/分)により、ジアステレオマー1(ホモキラル、保持時間: 12.690分)、およびジアステレオマー2(ホモキラル、保持時間: 14.178分)を得た。
実施例108: ジアステレオマー1: (6.3mg、4.4%収率); LCMS: m/z=530.3(M+H); 保持時間 1.508分; メソッド: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm、移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(0.1%TFA含有)、移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(0.1%TFA含有)、流速: 1.1mL/分; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.13 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.5, 5.5Hz, 2H), 7.13 (t, J=8.8Hz, 2H), 6.90-6.66 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.57 (br. s., 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.58-3.42 (m, 4H), 3.01 (d, J=6.5Hz, 1H), 2.82 (dd, J=11.5, 3.5Hz, 1H), 2.39 (d, J=11.0Hz, 1H), 1.45-1.20 (m, 3H), 1.04 (d, J=6.5Hz, 3H)
実施例109: ジアステレオマー2: (3.7mg、2.5%収率); LCMS: m/z=530.3(M+H); 保持時間 1.568分; メソッド: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μ、移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(0.1%TFA含有)、移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(0.1%TFA含有)、流速: 1.1mL/分; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 1H), 7.49 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 2H), 7.12 (t, J=8.8Hz, 2H), 6.89 (dd, J=11.6, 2.6Hz, 1H), 6.81 (td, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.56 (br. s., 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (d, J=12.7Hz, 1H), 3.60-3.46 (m, 4H), 3.16 (br. s., 1H), 2.82 (dd, J=12.1, 3.5Hz, 1H), 2.30 (d, J=12.2Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.6Hz, 3H)
実施例110
6-ブロモ-4-((2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007432532000163
 (2R,5S)-1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン・HCl(150mg、0.392mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、DIPEA(0.205mL、1.175mmol)および6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(194mg、0.470mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。得られた粗製物質をISCO(登録商標)(カラム: 40g RediSepシリカ、溶出溶媒: 0～50% EtOAc/石油エーテル)で精製した。この生成物を35%のEtOAc/石油エーテルで溶出し、6-ブロモ-4-((2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(110mg、33.7%収率)を得た。
LCMS: m/z=610.4(M+H); 保持時間 1.35および1.39分; メソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm)1.7μm、移動相 A:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5) 移動相 B:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、流速: 0.7mL/分
実施例111および112
8-((2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
Figure 0007432532000164
 6-ブロモ-4-((2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(120mg、0.197mmol)/NMP(1mL)の溶液に、亜鉛(2.58mg、0.039mmol)、dppf(6.56mg、0.012mmol)およびシアン化亜鉛(46.3mg、0.394mmol)を加えた。この反応混合物をN2で脱気し、N2下でPd2(dba)3(18.06mg、0.020mmol)を加えた。得られた反応物質にマイクロ波を80℃で2時間照射した。この反応混合物を蒸発乾固し、分取HPLC(メソッド:移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液、移動相 B: アセトニトリル、カラム: Sunfire C18、21.2x150mm、5μm、流速: 20mL/分(ジアステレオマーの混合物))で精製した。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。ジアステレオマーの混合物のキラル分離(カラム: Cellulose-C4(250 x21mm) 5μ、移動相 A: アセトニトリル、移動相 B: メタノール 流速: 20mL/分)により、ジアステレオマー1(ホモキラル; 保持時間: 17.824分)、およびジアステレオマー2(ホモキラル; 保持時間: 20.415分)を得た。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、実施例111および実施例112を得た。
実施例111: ジアステレオマー1: (1.5mg、1.3%収率); LCMS: m/z=555.3(M+H); 保持時間 1.644分; メソッド: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm、移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(0.1%TFA含有)、移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(0.1%TFA含有)、流速: 1.1mL/分; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.25 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.84-7.69 (m, 1H), 7.54 (dd, J=8.5, 6.0Hz, 2H), 7.13 (t, J=8.8Hz, 2H), 6.89-6.64 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.75 (br. s., 1H), 4.22 (dd, J=12.8, 3.3Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61-3.48 (m, 3H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.08 (dd, J=11.5, 3.5Hz, 1H), 2.98 (d, J=6.0Hz, 1H), 2.44 (br. s., 1H), 1.44 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.0Hz, 3H)
実施例112: ジアステレオマー2:(5.6mg、5.1%収率); LCMS: m/z=555.3(M+H); 保持時間 1.768分; メソッド: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm、移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(0.1%TFA含有)、移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(0.1%TFA含有)、流速: 1.1mL/分; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.25 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.81-7.68 (m, 1H), 7.52 (dd, J=8.5, 5.5Hz, 2H), 7.12 (t, J=8.8Hz, 2H), 6.94-6.73 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.75 (br. s., 1H), 4.22 (dd, J=12.5, 3.0Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.64-3.48 (m, 3H), 3.42 (d, J=11.5Hz, 1H), 3.14-3.00 (m, 2H), 2.37 (d, J=11.5Hz, 1H), 1.42 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.5Hz, 3H)
中間体75
メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート・HCl
Figure 0007432532000165
 1-(tert-ブチル)2-メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1,2-ジカルボキシレート(3g、6.72mmol)/1,4-ジオキサン(10mL)の溶液に、HCl/1,4-ジオキサン(16.80mL、67.2mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発乾固した。得られた粗製物質をジエチルエーテルで洗浄し、メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート・HCl(2.5g、70%収率)を灰白色固体として得た。
LCMS: m/z=347.4(M+H); 保持時間 1.61分; メソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、流速: 0.7mL/分
実施例114
メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0007432532000166
 メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(70mg、0.115mmol)/NMP(1mL)の溶液に、亜鉛(1.504mg、0.023mmol)、dppf(3.83mg、6.90μmol)、およびシアン化亜鉛(27.0mg、0.230mmol)を加えた。この反応混合物をN2で脱気し、Pd2(dba)3(10.54mg、0.012mmol)をN2下で加えた。反応物質にマイクロ波を80℃で2時間照射した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 35%Bで2分間溶出後、35～60%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(3.5mg、5.4%収率)を得た。
LCMS: m/z=555.2(M+H); 保持時間 2.162分; メソッド: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm、移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)、移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)、流速: 1.1mL/分; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.25 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.17 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.56-7.38 (m, 4H), 7.18 (q, J=8.8Hz, 4H), 5.36 (br. s., 1H), 4.51 (s, 1H), 4.16-4.05 (m, 1H), 3.94 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.26 (d, J=12.0Hz, 1H), 2.84 (d, J=9.5Hz, 1H), 2.40 (dd, J=11.9, 3.8Hz, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H)
実施例115
メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0007432532000167
 メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート・HCl(111mg、0.291mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、DIPEA(0.085mL、0.485mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で30分間加熱した。次に、6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(100mg、0.243mmol)を加え、16時間加熱を続けた。この反応混合物を蒸発乾固した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 15%Bで0分間溶出後、15-55%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(4.6mg、3.1%収率)を得た。
LCMS: m/z=610.2(M+H); 保持時間 2.344分; メソッド: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm、移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)、移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)、流速: 1.1mL/分; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.95 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 4H), 7.17 (q, J=9.0Hz, 4H), 5.40 (br. s., 1H), 4.50 (s, 1H), 4.08 (br. s., 1H), 3.89 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.25 (br. s., 1H), 2.82 (d, J=8.8Hz, 1H), 2.41 (d, J=7.8Hz, 1H), 2.24 (d, J=10.0Hz, 1H)
実施例116および117
メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0007432532000168
 メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(60mg、0.099mmol)/NMP(1mL)の溶液に、亜鉛(1.289mg、0.020mmol)、dppf(3.28mg、5.92μmol)およびシアン化亜鉛(23.16mg、0.197mmol)を加えた。この反応混合物をN2で脱気し、Pd2(dba)3(9.03mg、9.86μmol)をN2下で加えた。得られた反応物質にマイクロ波を80℃で2時間照射した。この反応物質を水で希釈し、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。得られた粗製物質を分取HPLC(カラム: X-Bridge Phenyl(250mm x 19mm ID、5μm); 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム(pH 4.5); 移動相 B: アセトニトリル、流速: 17mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて蒸発乾固し、メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(40mg、69.5%収率; エナンチオマーの混合物)を得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。エナンチオマーの混合物のキラル分離(カラム:Lux Cellulose-2(250 x4.6)mm; 5μm、メタノール(0.2%NH4OH含有)/アセトニトリル(1:1))により、エナンチオマー1(保持時間: 5.52分)、およびエナンチオマー2(保持時間: 6.46分)を得た。
実施例116: エナンチオマー1: (6.7mg、10.4%収率); LCMS: m/z=555.2(M+H); 保持時間3.229分; メソッド: カラム: Kinetex XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm)、移動相 A: NH4COOH水溶液(10mM): アセトニトリル(98:2)、移動相 B: NH4COOH水溶液(10mM): アセトニトリル(2:98); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.29-8.21 (m, 1H), 8.20-8.11 (m, 1H), 7.46 (br. s., 4H), 7.18 (q, J=8.9Hz, 4H), 5.36 (br. s., 1H), 4.51 (s, 1H), 4.24-4.01 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.07 (s, 4H)
実施例117: エナンチオマー2: (8.1mg、12.5%収率); LCMS: m/z=555.2(M+H); 保持時間3.229分; メソッド: カラム: Kinetex XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm)、移動相 A: NH4COOH水溶液(10mM): アセトニトリル(98:2)、移動相 B: NH4COOH水溶液(10mM):アセトニトリル(2:98); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.30-8.20 (m, 1H), 8.19-8.10 (m, 1H), 7.53-7.38 (m, 4H), 7.18 (q, J=9.0Hz, 4H), 5.36 (br. s., 1H), 4.51 (s, 1H), 4.19-4.05 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.84 (d, J=10.0Hz, 1H), 2.41 (dd, J=3.8, 11.8Hz, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.03 (s, 2H)
中間体77
tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000169
 1-(tert-ブチル)2-メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1,2-ジカルボキシレート(2.3g、5.15mmol)/エタノール(25mL)の溶液に、塩化カルシウム(2.86g、25.8mmol)を室温で加えた。この反応混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.559g、41.2mmol)を加えた。得られた反応物質を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固した。得られた反応物質に水を加えた。反応物質を酢酸エチル(50mL)で2回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固し、tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.9g、70.5%収率)を灰白色固体として得た。
LCMS: m/z=419.4(M+H); 保持時間 2.05分; メソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0x50mm) 1.7μm、移動相 A:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5) 移動相 B:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、流速: 0.7mL/分
中間体78
(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-イル)メタノール
Figure 0007432532000170
 tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(70mg、0.167mmol)/1,4-ジオキサン(4mL)の溶液に、HCl/ジオキサン(0.051mL、1.673mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-イル)メタノール・HCl(50mg、94%収率)を灰白色固体として得た。
LCMS: m/z=319.4(M+H); 保持時間 1.19分; メソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm、移動相 A:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5) 移動相 B:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、流速: 0.7mL/分
実施例118
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007432532000171
 (4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-イル)メタノール・HCl(103mg、0.291mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、DIPEA(0.085mL、0.485mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で30分間加熱した。次に、6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(100mg、0.243mmol)を加え、この反応物質の加熱を16時間続けた。反応物質を蒸発乾固した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 30%Bで0分間溶出後、30～65%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(2.2mg、1.5%収率)を得た。
LCMS: m/z=580.2(M+H); 保持時間 2.217分; メソッド: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm、移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)、移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)、流速: 1.1mL/分; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.93-7.97 (m, 1H) 7.86-7.90 (m, 1H) 7.48-7.56 (m, 4H) 7.13-7.20 (m, 4H) 4.80-4.92 (m, 1H) 4.59-4.69 (m, 1H) 4.43 (s, 1H) 3.97-4.13 (m, 2H) 3.61-3.68 (m, 1H) 3.49-3.55 (m, 4H) 2.80-2.91 (m, 2H) 2.43-2.46 (m, 1H) 2.01-2.10 (m, 1H)
実施例119
8-((2R,5S)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000172
 (2S,5R)-1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン・HCl(100mg、0.261mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、DIPEA(0.137mL、0.784mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(104mg、0.313mmol)を加えた。この反応物質を80℃で16時間加熱し、蒸発乾固した。得られた粗製物質を分取HPLC(カラム: XBridge Phenyl(250mm x 19mm ID、5μm); 移動相 A: 10mM重炭酸アンモニウム水溶液(pH 9.5)、移動相 B: アセトニトリル、流速: 19mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、この生成物をジアステレオマーの混合物として得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。ジアステレオマーの混合物のキラル分離(Chiralpak IG(250 x 4.6)mm; 5、10mM酢酸アンモニウム/エタノール)により、ジアステレオマー1(ホモキラル; 保持時間: 6.8分)、およびジアステレオマー2(ホモキラル; 保持時間: 7.52分)を得た。
実施例119: ジアステレオマー1:(8.0mg、5.7%収率); LCMS: m/z=530.3(M+H); 保持時間 1.573分; メソッド: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm、移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(0.1%TFA含有)、移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(0.1%TFA含有)、流速: 1.1mL/分; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.5Hz, 1H) 8.04-8.09 (m, 1H) 7.71-7.78 (m, 1H) 7.52 (dd, J=8.8, 5.8Hz, 2H) 7.14 (t, J=8.8Hz, 2H) 6.78-6.85 (m, 2H) 6.00 (s, 1H) 4.99 (s, 1H) 4.53-4.64 (m, 1H) 3.80 (s, 3H) 3.67-3.74 (m, 1H) 3.50-3.56 (m, 4H) 2.98-3.06 (m, 1H) 2.79-2.87 (m, 1H) 2.37-2.43 (m, 1H) 1.31 (d, J=6.5Hz, 3H) 1.04 (d, J=6.5Hz, 3H)
実施例120
8-((2R,5S)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000173
 (2S,5R)-1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン・HCl(40mg、0.104mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、DIPEA(0.055mL、0.313mmol)および6-シアノ-1-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(47.4mg、0.125mmol)を加えた。この反応物質を80℃で16時間加熱し、蒸発乾固した。得られた粗製物質を分取HPLC(カラム: DAD-1: Cellulose-2(250 X 4.6mm)、5μ DAD-2: Cellulose-4(250 X 4.6mm)、5μm、移動相: メタノール(0.1%DEA含有) 流速: 2.0mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、蒸発乾固し、8-((2R,5S)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(15.4mg、25.7%収率)を得た。
LCMS: m/z=575.3(M+H); 保持時間 1.661および1.776分; メソッド: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm、移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(0.1%TFA含有)、移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(0.1%TFA含有)、流速: 1.1mL/分; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.28 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.21 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.78-7.59 (m, 1H), 7.51 (ddd, J=8.7, 5.6, 3.1Hz, 2H), 7.12 (td, J=8.9, 2.4Hz, 2H), 6.91-6.72 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 3.83 (d, J=9.0Hz, 3H), 3.75 (d, J=10.5Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.15-2.98 (m, 2H), 2.64 (t, J=12.3Hz, 1H), 2.30 (d, J=11.7Hz, 1H), 1.36 (dd, J=13.6, 6.7Hz, 3H), 0.90 (t, J=6.6Hz, 3H)
実施例121および122
8-((2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000174
 (2R,5S)-1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン・HCl(40mg、0.104mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、DIPEA(0.055mL、0.313mmol)および6-シアノ-1-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(47.4mg、0.125mmol)を加えた。この反応物質を80℃で16時間加熱し、蒸発乾固した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Sunfire C18、19 x 150mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム(酢酸でpH 4.5に調整); 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 60～100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 19mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、ジアステレオマーの混合物を得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。ジアステレオマーの混合物のキラル分離(カラム: DAD-1 Cellulose-2(250 X 4.6mm)、5μ、DAD-2 Cellulose-4(250 X 4.6mm)、5μ、移動相: アセトニトリル:メタノール＝70:30 (0.1%DEA含有); 流速:2.0mL/分)により、ジアステレオマー1(ホモキラル; 保持時間: 5.217分)、およびジアステレオマー2(ホモキラル; 保持時間: 5.642分)を得た。
実施例121: ジアステレオマー1: (1.2mg、2.0%収率); LCMS: m/z=575.3(M+H); 保持時間 1.662分; メソッド: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm、移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(0.1%TFA含有)、移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(0.1%TFA含有)、流速: 1.1mL/分; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.28 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.6, 7.1Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.11 (t, J=8.9Hz, 2H), 6.89-6.73 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (dd, J=11.9, 2.8Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.09 (dd, J=11.7, 3.9Hz, 1H), 2.91 (d, J=6.6Hz, 1H), 2.62 (d, J=11.5Hz, 1H), 2.39 (d, J=11.0Hz, 1H), 1.37 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.4Hz, 3H)
実施例122: ジアステレオマー2: (3.6mg、6.0%収率); LCMS: m/z=575.3(M+H); 保持時間 1.774分; メソッド: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm、移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(0.1%TFA含有)、移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(0.1%TFA含有)、流速: 1.1mL/分; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.29 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.21 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.6, 7.1Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.12 (t, J=8.9Hz, 2H), 6.87 (dd, J=11.5, 2.4Hz, 1H), 6.79 (td, J=8.4, 2.7Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (dd, J=12.1, 3.3Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.29 (d, J=13.0Hz, 1H), 1.34 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.6Hz, 3H)
中間体79
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,3-ジメチルピペラジン
Figure 0007432532000175
 4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(200mg、0.838mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、2,3-ジメチルピペラジン(115mg、1.006mmol)およびDIPEA(0.439mL、2.51mmol)を加えた。この反応物質を80℃で4時間加熱した。反応物質を水で希釈し、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した(250mg、59.4%収率)。
LCMS: m/z=317.4(M+H); 保持時間 1.41分; メソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm、移動相 A:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5) 移動相 B:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、流速: 0.7mL/分
実施例123および124
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000176
 1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,3-ジメチルピペラジン(200mg、0.567mmol)/アセトニトリル(10mL)の溶液に、DIPEA(0.297mL、1.700mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(227mg、0.680mmol)を加えた。この反応物質を80℃で16時間加熱し、蒸発乾固した。得られた粗製物質を分取HPLC(カラム: Kinetex XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm) 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(2:98))で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、蒸発乾固し、ジアステレオマーの混合物を得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。ジアステレオマーの混合物のキラル分離(カラム: DAD-1: Cellulose-2(250 X 4.6mm)、5μ、DAD-2: Cellulose-4(250 X 4.6mm)、5μ、移動相: アセトニトリル:メタノール＝90:10(0.1%DEA含有); 流速: 2.0mL/分)により、ジアステレオマー1(ホモキラル; 保持時間: 6.754分)、およびジアステレオマー2(ホモキラル; 保持時間 8.197分)を得た。
実施例123: ジアステレオマー1: (3.5mg、1.2%収率); LCMS: m/z=500.3(M+H); 保持時間 1.831分; メソッド: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm、移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(0.1%TFA含有)、移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(0.1%TFA含有)、流速: 1.1mL/分; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.8Hz, 1H) 8.04-8.10 (m, 1H) 7.59-7.65 (m, 2H) 7.52-7.57 (m, 2H) 7.12-7.18 (m, 4H) 6.03 (s, 1H) 4.70-4.78 (m, 2H) 3.53 (s, 3H) 3.35-3.45 (m, 1H) 3.19-3.26 (m, 1H) 2.80-2.87 (m, 1H) 2.63-2.72 (m, 1H) 2.54-2.57 (m, 1H) 1.28 (d, J=6.8Hz, 3H) 1.19 (d, J=6.6Hz, 3H)
実施例124: ジアステレオマー2: (3.5mg、1.2%収率); LCMS: m/z=500.3(M+H); 保持時間 1.830分; メソッド: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm、移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(0.1%TFA含有)、移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(0.1%TFA含有)、流速: 1.1mL/分; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.7, 5.7Hz, 2H), 7.55 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 2H), 7.15 (td, J=8.7, 6.5Hz, 4H), 6.03 (s, 1H), 4.80-4.67 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.83 (d, J=5.1Hz, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.55 (br. s., 1H), 1.28 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.4Hz, 3H)
中間体80
L-バリル-L-アラニン
Figure 0007432532000177
 ((ベンジルオキシ)カルボニル)-L-バリル-L-アラニン(1g、3.10mmol)/メタノール(20mL)の溶液に、Pd-C(0.330g、0.310mmol)をN2下で加えた。この反応混合物を水素圧下で16時間撹拌した。反応混合物をでセライト濾過した。セライトをメタノール(40mL)で洗浄した。得られた透明濾液を回収し、蒸発乾固し、L-バリル-L-アラニン(3.5mg、1.2%収率)を白色固体として得た。
LCMS: m/z=189.2(M+H); 保持時間 0.17分; カラム: Kinetex XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm)、移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98)
中間体81
(3S,6S)-3-イソプロピル-6-メチルピペラジン-2,5-ジオン
Figure 0007432532000178
 L-バリル-L-アラニン(260mg、1.381mmol)をバイアル(5mL)に加え、200℃で30分間加熱した。この固体をバイアルの壁面から回収し、(3S,6S)-3-イソプロピル-6-メチルピペラジン-2,5-ジオン(235mg、99%収率)を灰白色固体として得た。
LCMS: m/z=171.2(M+H); 保持時間 0.22分; カラム: Kinetex XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm)、移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(2:98)
中間体82
(2S,5S)-2-イソプロピル-5-メチルピペラジン
Figure 0007432532000179
 (3S,6S)-3-イソプロピル-6-メチルピペラジン-2,5-ジオン(250mg、1.469mmol)/テトラヒドロフラン(5mL)の溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体(5.88mL、5.88mmol)を0℃で加えた。この反応物質を70℃で16時間加熱した。反応液をメタノールでクエンチした。得られた反応物質を30分間撹拌し、蒸発乾固し、(2S,5S)-2-イソプロピル-5-メチルピペラジン(220mg、96%収率)を無色の液体として得た。
LCMS: m/z=143.2(M+H); 保持時間 0.45分; カラム: Kinetex XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm)、移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(2:98)
中間体83
(2S,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-イソプロピル-2-メチルピペラジン
Figure 0007432532000180
 (2S,5S)-2-イソプロピル-5-メチルピペラジン(100mg、0.703mmol)、4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(0.131mL、0.703mmol)/アセトニトリル(2mL)の溶液に、DIPEA(0.246mL、1.406mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。得られた粗製物質をISCO(登録商標)(カラム: 24gRediSepシリカ、溶出溶媒: 0～20%メタノール/クロロホルム)で精製した。この生成物を5%メタノール/クロロホルムで溶出し、(2S,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-イソプロピル-2-メチルピペラジン(80mg、21.47%収率)を褐色液体として得た。
LCMS: m/z=345.2(M+H); 保持時間 1.60分; カラム: Luna3.0 C18(2) 100Å; LCカラム(20 X 4.0mm) Mercury MS TM、移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(2:98)
実施例125
8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-イソプロピル-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000181
 (2S,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-イソプロピル-2-メチルピペラジン(27mg、0.078mmol)、6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(20.90mg、0.063mmol)/アセトニトリル(2mL)の溶液に、DIPEA(0.041mL、0.235mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で2時間加熱し、蒸発乾固した。得られた粗製物質を分取HPLC(カラム: X-Bridge Phenyl(250mm x 19mm ID、5μm)、移動相 A: 緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム水溶液(pH～4.5)、移動相 B: アセトニトリル、流速: 17mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて蒸発乾固し、8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-イソプロピル-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1mg、2.4%収率)を得た。
LCMS: m/z=528.3(M+H); 保持時間 2.517分; メソッド: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm、移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)、移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)、流速: 1.1mL/分; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.16 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.8, 5.8Hz, 2H), 7.30 (dd, J=8.5, 5.5Hz, 2H), 7.22-6.97 (m, 4H), 6.02 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.16 (br. s., 1H), 3.89 (br. s., 1H), 3.60-3.50 (m, 3H), 3.21 (dd, J=13.3, 9.8Hz, 1H), 2.72 (dd, J=13.3, 6.8Hz, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.19-1.06 (m, 3H), 1.03-0.86 (m, 6H); 1つのプロトンピークが溶媒ピークに埋もれている。
中間体84
tert-ブチル3-(2-アセチルヒドラジン-1-カルボニル)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000182
 1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸(450mg、1.041mmol)/DMF(2mL)の溶液に、HATU(791mg、2.081mmol)およびDIPEA(0.363mL、2.081mmol)を加えた。この反応混合物を10分間撹拌し、アセトヒドラジド(116mg、1.561mmol)を加え、16時間撹拌を続けた。冷水をこの反応混合物に加え、固体を分離し、濾過し、水で洗浄した。この固体をジエチルエーテル(20mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させ、tert-ブチル3-(2-アセチルヒドラジン-1-カルボニル)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(300mg、49.6%収率)を得た。
LCMS: m/z=489.2(M+H); 保持時間 2.782分; メソッド: カラム: Kinetex XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm)、移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(2:98)
中間体85
tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000183
 tert-ブチル3-(2-アセチルヒドラジン-1-カルボニル)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(350mg、0.716mmol)/テトラヒドロフラン(2mL)の溶液に、バージェス試薬(512mg、2.149mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で16時間加熱した。LCMSにて、24%の出発物質および37%の生成物が示された。再度バージェス試薬(512mg、2.149mmol)を加え、さらに16時間加熱を続けた。得られた反応物質を加熱して乾燥させた。得られた粗製物質をISCO(登録商標)(カラム: 40g RediSepシリカ、溶出溶媒: 0～50% EtOAc/石油エーテル)で精製した。この生成物を45%EtOAc/石油エーテルで溶出し、tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(250mg、70.5%収率)を得た。
LCMS: m/z=471.2(M+H); 保持時間 2.084分; カラム: Luna3.0 C18(2) 100Å; LCカラム(20 x 4.0mm) Mercury MS TM、移動相 A: Milli-Q水(0.1%TFA含有)、移動相 B: アセトニトリル(0.1%TFA含有)
中間体86
2-(1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-イル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール
Figure 0007432532000184
 tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(230mg、0.489mmol)/ジクロロメタン(5mL)の溶液に、TFA(0.377mL、4.89mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発乾固した。
メソッド: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm、移動相 A:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5) 移動相 B:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、流速: 0.7mL/分
実施例126
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000185
 2-(1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-イル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール(50mg、0.135mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(36.0mg、0.108mmol)/アセトニトリル(4mL)の溶液に、DIPEA(0.071mL、0.405mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で2時間加熱し、蒸発乾固した。得られた粗製物質を分取HPLC(カラム: XBridge Phenyl(250mm x 19mm ID、5μm) 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液 移動相 B: アセトニトリル:MeOH 流速: 17mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、蒸発乾固し、8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(7.1mg、9.14%収率)を得た。
LCMS: m/z=554.3(M+H); 保持時間 2.178分; メソッド: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm、移動相 A:95%水:5%アセトニトリル: 0.1%TFA、移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(0.1%TFA含有)、流速: 1.1mL/分; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.08-8.14 (m, 1H) 8.06 (s, 1H) 7.54-7.59 (m, 2H) 7.25-7.29 (m, 2H) 7.09-7.19 (m, 4H) 6.12 (s, 1H) 5.01 (s, 1H) 4.71-4.77 (m, 1H) 4.14-4.18 (m, 1H) 3.61-3.68 (m, 1H) 3.51 (s, 3H) 3.34-3.39 (m, 2H) 3.15-3.23 (m, 1H) 2.69-2.75 (m, 1H) 2.43 (s, 3H)
中間体87
tert-ブチル(S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000186
 tert-ブチル(S)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(150mg、0.700mmol)、6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(187mg、0.560mmol)/アセトニトリル(2mL)の溶液に、DIPEA(0.244mL、1.400mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。得られた粗製物質をISCO(登録商標)(カラム: 24gRediSepシリカ、溶出溶媒: 0～50%EtOAc/石油エーテル)で精製した。この生成物を30%EtOAc/石油エーテルで溶出し、tert-ブチル(S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(55mg、0.082mmol、11.66%収率)を得た。
LCMS: m/z=398.4(M+H); 保持時間 1.63分; メソッド: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm、移動相 A:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5) 移動相 B:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、流速: 0.7mL/分
中間体88
(S)-8-(2-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000187
 tert-ブチル(S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(50mg、0.126mmol)/ジクロロメタン(5mL)の溶液に、TFA(0.097mL、1.258mmol)を室温で加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、蒸発乾固した。得られた半固体をジエチルエーテルで洗浄し、(S)-8-(2-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(38mg、68%収率)を固体として得た。
LCMS: m/z=298.4(M+H); 保持時間 0.65分; メソッド: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5) 移動相 B:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、流速: 0.7mL/分
実施例127
(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000188
 (S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン(75mg、0.213mmol)・TFA塩および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(56.7mg、0.170mmol)/アセトニトリル(2mL)の溶液に、DIPEA(0.074mL、0.425mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で2時間加熱し、蒸発乾固した。得られた粗製物質を分取HPLC(カラム: SUNFIRE C18(150mm x 19mm ID、5μm); 移動相 A: 緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム水溶液; 移動相 B: アセトニトリル 流速: 17mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて蒸発乾固し、(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(5mg、3.3%収率)を得た。
LCMS: m/z=500.3(M+H); 保持時間 2.92分; メソッド: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm、移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)、移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)、流速: 1.1mL/分; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.12-8.16 (m, 1H) 8.05-8.08 (m, 1H) 7.44-7.59 (m, 4H) 7.11-7.23 (m, 4H) 6.03 (s, 1H) 4.57-4.70 (m, 1H) 4.40 (s, 1H) 3.53 (s, 3H) 3.34-3.49 (m, 2H) 2.70-2.82 (m, 2H) 2.25 (dd, J=11.5, 2.9Hz, 1H) 1.99-2.18 (m, 2H) 1.62-1.77 (m, 1H) 0.67 (t, J=7.5Hz, 3H)
中間体89
tert-ブチル(S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000189
 tert-ブチル(S)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(150mg、0.700mmol)および4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(0.131mL、0.700mmol)/アセトニトリル(2mL)の溶液に、DIPEA(0.244mL、1.400mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で2時間加熱し、水で希釈した。この混合物を酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。得られた粗製物質をISCO(登録商標)(カラム: 24gRediSepシリカ、溶出溶媒: 0～50% EtOAc/石油エーテル)で精製した。この生成物を30%EtOAc/石油エーテルで溶出し、tert-ブチル(S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(50mg、8.8%収率)を得た。
LCMS: m/z=417.4(M+H); 保持時間 2.39分; メソッド: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm、移動相 A:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、流速: 0.7mL/分
中間体90
(S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン
Figure 0007432532000190
 tert-ブチル(S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(50mg、0.120mmol)/1,4-ジオキサン(5mL)の溶液に、HCl/ジオキサン(0.036mL、1.200mmol)を室温で加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、蒸発乾固した。得られた半固体をジエチルエーテルで洗浄し、(S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン・HCl(35mg、32.3%収率)を固体として得た。
LCMS: m/z=317.4(M+H); 保持時間 1.50分; メソッド: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm、移動相 A:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5) 移動相 B:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、流速: 0.7mL/分
実施例128
(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000191
 (S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン・HCl(75mg、0.213mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(56.7mg、0.170mmol)/アセトニトリル(2mL)の溶液に、DIPEA(0.074mL、0.425mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で2時間加熱し、蒸発乾固した。得られた粗製物質を分取HPLC(カラム: SUNFIRE C18(150mm x 19mm ID、5μm) 移動相 A: 緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム水溶液 移動相 B: アセトニトリル 流速:17mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて蒸発乾固し、(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(39mg、36.4%収率)を得た。
LCMS: m/z=500.3(M+H); 保持時間 2.92分; メソッド: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm、移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)、移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)、流速: 1.1mL/分; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.4, 5.7Hz, 2H), 7.51 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 2H), 7.15 (t, J=8.6Hz, 4H), 6.11 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.23 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.40 (d, J=11.5Hz, 1H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.99 (d, J=10.8Hz, 1H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.76-1.60 (m, 1H), 0.77 (t, J=7.3Hz, 3H); 1つのプロトンピークが溶媒ピークに埋もれている。
中間体91
tert-ブチル(S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000192
 tert-ブチル(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(361mg、1.800mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、室温でDIPEA(0.786mL、4.50mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で15分間加熱し、6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(500mg、1.500mmol)を加えた。反応混合物を85℃で終夜加熱し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gフラッシュカラム、溶離剤: 30%EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、tert-ブチル(S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、31.6%収率)を得た。
LCMS: m/z=384.4(M+H); 保持時間 1.49分; LCMSメソッド: 移動相 A:緩衝液: アセトニトリル(95:5) 移動相 B:緩衝液: アセトニトリル(5:95) メソッド:%B: 0分-20%: 1.1分-90%: 1.7分-90%; カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm 流速: 0.7mL/分
中間体92
(S)-5-メチル-8-(2-メチルピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA
Figure 0007432532000193
 tert-ブチル(S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、0.313mmol)/DCM(5mL)の溶液に、0℃でTFA(0.241mL、3.13mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、これを減圧濃縮した。得られた残渣を石油エーテル:ジエチルエーテル(1:1)の混合物で洗浄し、高真空下で乾燥し、(S)-5-メチル-8-(2-メチルピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(130mg、91%収率)を得た。
LCMS: m/z=284.2(M+H); 保持時間 0.46分; LCMSメソッド: 移動相 A:緩衝液:アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95); メソッド:%B: 0分-20%: 1.1分-90%: 1.7分-90%; カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm 流速: 0.7mL/分
実施例129および130
8-((2S)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000194
 (S)-5-メチル-8-(2-メチルピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA塩(70mg、0.176mmol)/アセトニトリル(2mL)の溶液に、室温でDIPEA(0.092mL、0.528mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で15分間加熱し、1-(クロロ(4-フルオロフェニル)メチル)-4-フルオロ-2-メトキシベンゼン(47.3mg、0.176mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌し、これを減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAcに溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ジアステレオマーの混合物を得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。ジアステレオマーの混合物のキラル分離(インジェクション体積: 10; 機器メソッド: 3gr-15%-100bar; 共溶媒: メタノール(0.2%NH4OH含有)/アセトニトリル(1:1); カラム: Chiralcel OJH(250 x 4.6)mm)により、ジアステレオマー1(ホモキラル)およびジアステレオマー2(ホモキラル)を得た。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。
実施例129: ジアステレオマー1:(3mg、3.3%収率); LCMS: m/z=516.2(M+H); 保持時間 2.242分; LCMSメソッド A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) 流速: 1.1mL/分 温度: 50℃; カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.6, 7.1Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.12 (t, J=8.9Hz, 2H), 6.93-6.75 (m, 2H),6.04 (s, 1H), 4.87 (br. s., 1H), 4.72 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.34(br. s., 1H), 2.88 (d, J=9.8Hz, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.35 (dd, J=11.7, 3.4Hz, 1H), 2.18 -2.03 (m, 1H), 1.24-1.09 (m, 3H)
実施例130: ジアステレオマー2:(4.5mg、4.81%収率); LCMS: m/z=516.3(M+H); 保持時間 1.329分; LCMSメソッド A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) 流速: 1.1mL/分 温度: 50℃; カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.66-7.57 (m,1H), 7.45 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 2H), 7.19-7.03 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.88-6.75 (m, 2H), 6.04 (s,1H), 4.89 (br. s., 1H), 4.70 (s, 1H), 3.87-3.72 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.41-3.34 (m, 2H), 2.94 (dd, J=12.7, 6.8Hz, 1H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.14 (t, J=11.1Hz, 1H), 1.34-1.08 (m, 4H)
中間体93
tert-ブチル(2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000195
 4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(130mg、0.545mmol)/アセトニトリル(20mL)の溶液に、室温でtert-ブチル(2R,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(128mg、0.599mmol)およびDIPEA(0.285mL、1.634mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で終夜加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をDCMに溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gフラッシュカラム、溶離剤:30%EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、tert-ブチル(2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(150mg、58.2%収率)を得た。
LCMS: m/z=417.4(M+H); 保持時間 1.72分; LCMSメソッド: 移動相 A:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5) 移動相 B:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95); メソッド:%B: 0分-20:2分-100: 2.3分-100 流速: 0.7mL/分 カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm
中間体94
(2R,5R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン・HCl
Figure 0007432532000196
 tert-ブチル(2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、0.288mmol)/ジオキサン(5mL)の溶液に、0℃でHCl/ジオキサン(0.088mL、2.88mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル:石油エーテル(1:1)で洗浄し、高真空下で乾燥し、(2R,5R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン・HCl(100mg、58.4%収率)を得た。
LCMS: m/z=317.4(M+H); 保持時間 1.38分; LCMSメソッド: 移動相 A: 緩衝液:アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 緩衝液:アセトニトリル(5:95); メソッド:%B: 0分-20%: 1.1分-90%: 1.7分-90%; カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm、流速: 0.7mL/分
実施例131
8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000197
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(100mg、0.300mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、室温で(2R,5R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン・HCl(116mg、0.330mmol)およびDIPEA(0.157mL、0.900mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で終夜撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣をDCMに溶解し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 30%Bで2分間溶出後、30～72%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(16.2mg、10.4%収率)を得た。
LCMS: m/z=500.2(M+H); 保持時間 2.303分; LCMSメソッド: A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 2H), 7.35 (dd, J=8.7, 5.7Hz, 2H), 7.25-7.07 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 5.30 (s, 1H),4.50 (br. s., 1H), 3.53 (s, 3H), 3.36 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H),2.37 (dd, J=12.2, 3.9Hz, 1H), 1.34-1.23 (m, 3H), 1.19 (d, J=6.4Hz, 3H)
実施例132
8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000198
 8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(30mg、0.060mmol)/ジクロロメタン(2mL)の溶液に、室温でNCS(16.04mg、0.120mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた反応液を10%NaHCO3溶液でクエンチした。この反応混合物をDCMで抽出し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50%Bで0分間溶出後、50～77%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(7.6mg、23.7%収率)を得た。
LCMS: m/z=534.3(M+H); 保持時間 1.534分; LCMSメソッド: A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) 流速: 1.1mL/分 温度: 50℃カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.23 (s, 2H), 7.64-7.45 (m, 4H), 7.24-7.07 (m, 4H), 4.88 (s,1H), 4.16 (br. s., 1H), 3.83-3.56 (m, 4H), 3.01-2.83 (m, 2H), 2.48 (br. s., 1H), 2.45-2.36 (m,1H), 1.24 (d, J=6.1Hz, 3H), 0.76 (d, J=6.4Hz, 3H)
中間体95
tert-ブチル(2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000199
 4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(200mg、0.838mmol)/アセトニトリル(20mL)の溶液に、室温でtert-ブチル(2S,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(198mg、0.922mmol)およびDIPEA(0.439mL、2.51mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜加熱し、減圧濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をDCM(100mL)に溶解し、水(20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gフラッシュカラム、溶離剤:30%EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、tert-ブチル(2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、51.8%収率)を得た。
LCMS: m/z=417.4(M+H); 保持時間 1.74分; LCMSメソッド: 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)メソッド:%B: 0分-20%:1.1分-90%: 1.7分-90%; カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm、流速: 0.7mL/分
中間体96
(2S,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン
Figure 0007432532000200
 tert-ブチル(2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、0.288mmol)/ジオキサン(5mL)の溶液に、0℃でHCl/ジオキサン(0.088mL、2.88mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル:石油エーテル(1:1)で洗浄し、高真空下で乾燥し、(2S,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン・HCl(90mg、61.3%収率)を得た。
LCMS: m/z=317.4(M+H); 保持時間 1.30分; LCMSメソッド: 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)メソッド:%B: 0分-20%:1.1分-90%: 1.7分-90% カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm、流速: 0.7mL/分
実施例133
8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000201
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(70mg、0.210mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、室温で(2S,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン・HCl(82mg、0.231mmol)およびDIPEA(0.110mL、0.630mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をDCMに溶解し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 15%Bで0分間溶出後、15～55%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(8.7mg、7.8%収率)を得た。
LCMS: m/z=500.2(M+H); 保持時間 2.296分; LCMSメソッド: A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) 流速: 1.1mL/分 温度: 50℃カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.50-7.29 (m,4H), 7.27-7.02 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 3.53 (s, 3H), 3.42-3.34(m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.36 (dd, J=11.5, 7.6Hz, 1H), 1.34-1.22 (m,3H), 1.19 (d, J=6.4Hz, 3H)
中間体97
tert-ブチル(S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000202
 tert-ブチル(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(361mg、1.800mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、室温でDIPEA(0.786mL、4.50mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で15分間加熱し、6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(500mg、1.500mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gフラッシュカラム、溶離剤:30% EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、tert-ブチル(S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、31.6%収率)を得た。
LCMS: m/z=384.4(M+H); 保持時間 1.49分; LCMSメソッド: 移動相 A:緩衝液:アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 緩衝液:アセトニトリル(5:95)メソッド:%B: 0分-20%:1.1分-90%:1.7分-90%; カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm、流速: 0.7mL/分
中間体98
(S)-5-メチル-8-(2-メチルピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA
Figure 0007432532000203
 tert-ブチル(S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、0.313mmol)/DCM(5mL)の溶液に、0℃でTFA(0.241mL、3.13mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を石油エーテル:ジエチルエーテル(1:1)の混合物で洗浄し、高真空下で乾燥し、(S)-5-メチル-8-(2-メチルピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(130mg、91%収率)を得た。
LCMS: m/z=284.2(M+H); 保持時間 0.46分; LCMSメソッド: 移動相 A:10mMNH4OAc:アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(5:95)メソッド:%B: 0分-20%: 1.1分-90%:1.7分-90%; カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm、流速: 0.7mL/分
実施例134
(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000204
 (S)-5-メチル-8-(2-メチルピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(40mg、0.101mmol)/アセトニトリル(2mL)の溶液に、室温でDIPEA(0.053mL、0.302mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で15分間加熱し、4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(24.02mg、0.101mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をDCMに溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 15%Bで0分間溶出後、15～55%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(7.7mg、15.0%収率)を得た。
LCMS: m/z=486.3(M+H); 保持時間 2.22分; LCMSメソッド: A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1mm)、2.5μm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.13-8.19 (m, 1H) 8.06-8.10 (m, 1H) 7.43-7.57 (m, 4H) 7.11-7.20 (m, 4H) 6.04 (s, 1H) 4.82-4.92 (m, 1H) 4.43 (s, 1H) 3.53 (s, 3H) 3.35-3.47 (m, 2H) 2.74-2.84 (m, 1H) 2.60-2.70 (m, 1H) 2.31-2.42 (m, 1H) 2.10-2.21 (m, 1H) 1.21 (d, J=6.6Hz, 3H)
中間体99
tert-ブチル(R)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000205
 tert-ブチル(R)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(144mg、0.720mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、室温でDIPEA(0.314mL、1.800mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で15分間加熱し、6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(200mg、0.600mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜加熱し、減圧濃縮した。得られた残渣をDCMに溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、tert-ブチル(R)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、33.0%収率)を得た。
LCMS: m/z=384.4(M+H); 保持時間 1.50分; LCMSメソッド: 移動相 A: 緩衝液:アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 緩衝液:アセトニトリル(5:95)メソッド:%B: 0分-20%:1.1分-90%: 1.7分-90%; カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm、流速: 0.7mL/分
中間体100
(R)-5-メチル-8-(2-メチルピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA
Figure 0007432532000206
 tert-ブチル(R)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、0.313mmol)/DCM(5mL)の溶液に、0℃でTFA(0.241mL、3.13mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を石油エーテル: EtOAc(1:1)の混合物で洗浄し、高真空下で乾燥し、(R)-5-メチル-8-(2-メチルピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(130mg、91%収率)を得た。
LCMS: m/z=284.4(M+H); 保持時間 0.46分; LCMSメソッド: 移動相 A: 緩衝液:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液:アセトニトリル(5:95)メソッド:%B: 0分-20%: 1.1分-90%: 1.7分-90%; カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm、流速: 0.7mL/分
実施例135
(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000207
 (R)-5-メチル-8-(2-メチルピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(100mg、0.252mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、室温でDIPEA(0.132mL、0.755mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で15分間加熱し、4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(60.1mg、0.252mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣をDCMに溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 30%Bで3分間溶出後、30～70%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(17.7mg、14.3%収率)を得た。
LCMS: m/z=486.3(M+H); 保持時間 2.223分; LCMSメソッド: A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) 流速: 1.1mL/分 温度: 50℃カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.61-7.41 (m,4H), 7.27-7.05 (m, 4H), 6.04 (s, 1H), 4.87 (br. s., 1H), 4.43 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.45-3.34(m, 2H), 2.79 (d, J=9.3Hz, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H),1.32-1.13 (m, 3H)
中間体101
1-(tert-ブチル)2-メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1,2-ジカルボキシレート
Figure 0007432532000208
 4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(4g、16.76mmol)/アセトニトリル(20mL)の溶液に、室温で1-(tert-ブチル)2-メチルピペラジン-1,2-ジカルボキシレート(8.19g、33.5mmol)、DIPEA(5.85mL、33.5mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で終夜加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をDCMに溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gフラッシュカラム、溶離剤:30% EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、1-(tert-ブチル)2-メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1,2-ジカルボキシレート(5g、26.4%収率)を得た。
LCMS: m/z=447.6(M+H); 保持時間 2.22分; LCMSメソッド: 移動相 A: 緩衝液:アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 緩衝液:アセトニトリル(5:95)メソッド:%B: 0分-20%:1.1分-90%: 1.7分-90%; カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm、流速: 0.7mL/分
中間体102
メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート・HCl
Figure 0007432532000209
 1-(tert-ブチル)2-メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1,2-ジカルボキシレート(1g、2.240mmol)/ジオキサン(5mL)の溶液に、室温でHCl/1,4-ジオキサン(5.60mL、22.40mmol)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、石油エーテル:ジエチルエーテル(1:1)の混合物で洗浄し、高真空下で乾燥し、メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート・HCl(900mg、94%収率)を得た。
LCMS: m/z=347.2(M+H); 保持時間 2.67分; LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm) 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(98:2) 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液 アセトニトリル(2:98)
実施例136～137
メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0007432532000210
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(200mg、0.600mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、室温でメチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート・HCl(230mg、0.600mmol)およびDIPEA(0.314mL、1.800mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で終夜撹拌した。得られた反応液を水でクエンチした。この反応混合物をDCM(2 x 100mL)で抽出し、有機層を合わせて水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gフラッシュカラムおよび100% EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、エナンチオマーの混合物を得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。エナンチオマー混合物のキラル分離(カラム:Lux C5(250 x30x5) PRHP112F250-0001; 移動相 A:移動相 B=メタノール(0.1%DEA含有):アセトニトリル(70:30); 溶解度: DMSO:メタノール 流速: 35; グラジエント: ISO)により、実施例136(エナンチオマー1)および実施例137(エナンチオマー2)を得た。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。
実施例136: エナンチオマー1: (8.9mg、2.8%収率); LCMS: m/z=530.2(M+H); 保持時間 2.18分; LCMSメソッド: A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)、B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) 流速: 1.1mL/分 温度: 50℃カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.54-7.34 (m,4H), 7.30-7.06 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 4.47 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.60-3.38(m, 5H), 3.28 (d, J=11.7Hz, 1H), 2.80 (d, J=9.5Hz, 1H), 2.54 (d, J=6.6Hz, 1H), 2.45 (dd, J=11.4, 3.3Hz, 1H), 2.24-2.11 (m, 1H)
実施例137: エナンチオマー2: (8.4mg、2.6%収率); LCMS: m/z=530.3(M+H); 保持時間 2.183分; LCMSメソッド: A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) 流速: 1.1mL/分 温度: 50℃カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.54-7.37 (m,4H), 7.29-7.07 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 4.46 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.60-3.40(m, 5H), 3.28 (d, J=11.5Hz, 1H), 2.80 (d, J=10.3Hz, 1H), 2.45 (dd, J=11.5, 3.4Hz, 1H), 2.20 (td, J=11.1, 4.5Hz, 1H)
実施例138
4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸
Figure 0007432532000211
 メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(60mg、0.113mmol)/DMF(2mL)の溶液に、室温で塩化リチウム(48.0mg、1.133mmol)を加えた。この反応混合物を150℃で30分間保持した。反応混合物をシリンジフィルターで濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 12%Bで2分間溶出後、12～42%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(8.9mg、14.2%収率)を得た。
LCMS: m/z=516.2(M+H); 保持時間 1.702分; LCMSメソッド: A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分 温度: 50℃カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.08 (dd, J=8.9, 4.3Hz, 1H), 7.99 (dd, J=9.0, 5.1Hz,1H), 7.62-7.36 (m, 4H), 7.13-6.94 (m, 4H), 6.22 (s, 1H), 5.89 (br. s.,1H), 4.40 (s, 1H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.59-3.45 (m, 2H), 2.96 (d, J=11.0Hz,1H), 2.52 (dd, J=11.5, 3.7Hz, 1H), 2.38-2.26 (m, 1H)
中間体103
4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸
Figure 0007432532000212
 1-(tert-ブチル)2-メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1,2-ジカルボキシレート(1.8g、4.03mmol)/THF(10mL)および水(5mL)の溶液に、LiOH(0.483g、20.16mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、反応混合物から揮発性溶媒を減圧除去した。得られた残渣を水に溶解し、水層をジエチルエーテル(2 x 50mL)で洗浄した。水層をHCl(1.5N)で酸性化し、EtOAc(2 x 100mL)で抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸(1.5g、61.1%収率)を得た。
LCMS: m/z=433.4(M+H); 保持時間 1.39分; LCMSメソッド: 移動相 A: 緩衝液:アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 緩衝液:アセトニトリル(5:95)メソッド:%B: 0分-20%: 1.1分-90%: 1.7分-90%; カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm、流速: 0.7mL/分
中間体104
tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(シクロプロピルカルバモイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000213
 4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸(500mg、1.156mmol)/DMF(2mL)の溶液に、室温でHATU(528mg、1.387mmol)、DIPEA(0.606mL、3.47mmol)およびシクロプロパンアミン(0.160mL、2.312mmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌し、得られた反応液を水でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(2 x 100mL)で抽出し、有機層を合わせて水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gフラッシュカラム; 40% EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(シクロプロピルカルバモイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(450mg、79%収率)を得た。
LCMS: m/z=472.2(M+H); 保持時間3.434分; LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(98:2) 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(2:98)
中間体105
4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド・HCl
Figure 0007432532000214
 tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(シクロプロピルカルバモイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(350mg、0.742mmol)/ジオキサン(5mL)の溶液に、室温でHCl/1,4-ジオキサン(5mL、20.00mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣を石油エーテル:ジエチルエーテル(1:1)の混合物で洗浄し、高真空下で乾燥し、4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド・HCl(300mg、50.5%収率)を得た。
LCMS: m/z=372.5(M+H); 保持時間 1.46分; LCMSメソッド: 移動相 A: 緩衝液:アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 緩衝液:アセトニトリル(5:95)メソッド:%B: 0分-20%: 1.1分-90%: 1.7分-90%; カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm、流速: 0.7mL/分
実施例139～140
4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド
Figure 0007432532000215
 4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド・HCl(98mg、0.240mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、室温でDIPEA(0.126mL、0.720mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で15分間加熱し、6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(80mg、0.240mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜加熱し、減圧濃縮した。得られた残渣をDCM(100mL)に溶解し、有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gフラッシュカラムおよび100% EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 15%Bで0分間溶出後、15～60%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミドを得た。エナンチオマーを、キラルHPLC(キラル分離: カラム: C2/160(250 X 20)mm、5μ 移動相 A: 移動相 B: メタノール(0.1%DEA含有); 流速: 20mL/分; 時間(分)/%B: 0/100、15/100)を用いて分離し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。
実施例139: エナンチオマー1: (6.4mg、4.6%収率); LCMS: m/z=555.3(M+H); 保持時間 2.001分; LCMSメソッド: A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)。流速: 1.1mL/分 温度: 50℃カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.8Hz, 1H) 8.04-8.10 (m, 1H) 7.76-7.80 (m, 1H) 7.41-7.48 (m, 4H) 7.10-7.19 (m, 4H) 6.07 (s, 1H) 5.33 (br s, 1H) 4.40 (s, 1H) 3.77-3.87 (m, 1H) 3.53 (s, 3H) 3.44-3.50 (m, 1H) 3.17-3.24 (m, 1H) 2.71-2.78 (m, 1H) 2.58-2.65 (m, 1H) 2.33 (s, 1H) 2.13-2.22 (m, 1H) 0.54-0.75 (m, 2H) 0.29-0.48 (m, 2H)
実施例140: エナンチオマー2: (5.6mg、4.1%収率); LCMS: m/z=555.3(M+H); 保持時間 2.001分; LCMSメソッド: A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分 温度: 50℃; カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.8Hz, 1H) 8.03-8.11 (m, 1H) 7.78 (d, J=3.9Hz, 1H) 7.40-7.47 (m, 4H) 7.09-7.19 (m, 4H) 6.07 (s, 1H) 5.31-5.37 (m, 1H) 4.40 (s, 1H) 3.77-3.87 (m, 1H) 3.53 (s, 3H) 3.44-3.50 (m, 1H) 3.17-3.23 (m, 1H) 2.72-2.78 (m, 1H) 2.59-2.66 (m, 1H) 2.34 (br d, J=1.7Hz, 1H) 2.14-2.23 (m, 1H) 0.64-0.73 (m, 1H) 0.54-0.63 (m, 1H) 0.40-0.49 (m, 1H) 0.29-0.38 (m, 1H)
中間体106
tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-カルバモイルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000216
 4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸(500mg、1.156mmol)/DMF(2mL)の溶液に、室温でHATU(879mg、2.312mmol)、DIPEA(0.606mL、3.47mmol)および塩化アンモニウム(124mg、2.312mmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応液を水でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(2 x 100mL)で抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gフラッシュカラム; 30% EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-カルバモイルピペラジン-1-カルボキシレート(400mg、52.1%収率)を得た。
LCMS: m/z=432.4(M+H); 保持時間 1.81分; LCMSメソッド: 移動相 A: 緩衝液:アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 緩衝液:アセトニトリル(5:95)メソッド:%B: 0分-20%: 1.1分-90%: 1.7分-90%; カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm、流速: 0.7mL/分
中間体107
4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキサミド
Figure 0007432532000217
 tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-カルバモイルピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.232mmol)/ジオキサン(5mL)の溶液に、室温でHCl/1,4-ジオキサン(0.579mL、2.318mmol)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣を石油エーテル: ジエチルエーテル(1:1)の混合物で洗浄し、高真空下で乾燥し、4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキサミド・HCl(75mg、45.9%収率)を得た。
LCMS: m/z=332.3(M+H); 保持時間 1.25分; LCMSメソッド: 移動相 A: 緩衝液:アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 緩衝液:アセトニトリル(5:95)メソッド:%B: 0分-20%: 1.1分 -90%: 1.7分-90%; カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm、流速: 0.7mL/分
実施例141および142
4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド
Figure 0007432532000218
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(200mg、0.600mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、室温で4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキサミド・HCl(221mg、0.600mmol)およびDIPEA(0.314mL、1.800mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で終夜撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣をDCMに溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、エナンチオマーの混合物を得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。エナンチオマー混合物のキラル分離(メソッド: カラム: DAD-1 Cellulose-2(250 X 4.6mm)、5μm、DAD-2 Cellulose-4(250 X 4.6mm)、5μ; 移動相: アセトニトリル(0.1%DEA):メタノール:70:30; 流速: 2.0mL/分)により、実施例141(エナンチオマー1)および実施例142(エナンチオマー2)を得た。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。
実施例141: エナンチオマー1: (5.9mg、1.9%収率); LCMS: m/z=515.2(M+H); 保持時間 1.846分; LCMSメソッド: A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) 流速: 1.1mL/分 温度: 50℃カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.57-7.34 (m,4H), 7.28-7.06 (m, 5H), 6.99 (br. s., 1H), 6.08 (s, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 4.45 (s, 1H), 3.86 -3.69 (m, 1H), 3.62-3.41 (m, 4H), 3.28 (br. s., 1H), 2.75 (d, J=10.0Hz, 1H), 2.38 (dd, J=11.9, 3.8Hz, 1H), 2.26-2.11 (m, 1H)
実施例142: エナンチオマー2: (6.4mg、2.1%収率); LCMS: m/z=515.2(M+H); 保持時間 1.846分; LCMSメソッド: A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) 流速: 1.1mL/分 温度: 50℃カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.61-7.38 (m,4H), 7.31-7.05 (m, 5H), 6.99 (br. s., 1H), 6.08 (s, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 4.45 (s, 1H), 3.85 -3.71 (m, 1H), 3.61-3.42 (m, 4H), 3.28 (br. s., 1H), 2.75 (d, J=10.3Hz, 1H), 2.38 (dd, J=11.7,3.9Hz, 1H), 2.25-2.11 (m, 1H)
実施例143および144
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-シアノピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000219
 4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(200mg、0.389mmol)/DCM(5mL)の溶液に、0℃でTEA(0.217mL、1.555mmol)およびトリフルオロ無水酢酸(0.110mL、0.777mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応液を10%NaHCO3溶液でクエンチした。反応混合物をDCMで抽出し、有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、エナンチオマーの混合物を得た。エナンチオマーを、キラルHPLC(キラル分離メソッド: 移動相 B: 0.1%DEA アセトニトリル、カラム: Celulose-C5(30 x 250mm)、5μm; グラジエント: 時間: 0.00 20.00 %B: 100 100; 流速:30mL/分)を用いて分離した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。
実施例143: エナンチオマー1: (2.4mg、1.2%収率); LCMS: m/z=497.2(M+H); 保持時間 2.096分;A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) 流速: 1.1mL/分 温度: 50℃カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.22 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.16 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.52 (dt, J=8.6, 5.5Hz, 4H), 7.30-7.10 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 4.67 (s, 1H), 3.58 (s, 3H),3.48 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.10 (d, J=11.7Hz, 1H) 2.90-2.86 (m, 1H), 2.28 (t, J=11.4Hz, 1H) (1つのプロトンが残存のDMSO-d6ピークで埋もれている)
実施例144: エナンチオマー2: (2mg、1.0%収率); LCMS: m/z=497.2(M+H); 保持時間 2.097分; LCMSメソッド: A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.21 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.62-7.41 (m,4H), 7.21 (td, J=8.9, 2.3Hz, 4H), 6.35 (s, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 4.67 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.47(d, J=11.5Hz, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.10 (d, J=11.7Hz, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H)
実施例145
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-シアノピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000220
 4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(30mg、0.058mmol)/DCM(5mL)の溶液に、0℃でTEA(0.033mL、0.233mmol)およびトリフルオロ無水酢酸(0.016mL、0.117mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応液を10%NaHCO3溶液でクエンチした。この反応混合物をDCMで抽出し、有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Sunfire C18、21 x 150mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム(酢酸でpH 4.5に調整); 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 50～70%Bで9分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-シアノピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(2.5mg、8.4%収率)を得た。
LCMS: m/z=497.2(M+H); 保持時間 2.02分; LCMSメソッド: A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) 流速: 1.1mL/分 温度: 50℃カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.21 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.16 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.52 (dt, J=8.7, 5.6Hz, 4H), 7.32-7.12 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 4.67 (s, 1H), 3.58 (s, 3H),3.47 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.26 (br. s., 1H), 3.10 (d, J=12.5Hz, 1H), 2.87 (d, J=13.4Hz, 1H), 2.28(t, J=10.4Hz, 1H); 1つのプロトンピークが水分ピークで不明瞭であった。
実施例146～148
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000221
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(650mg、1.951mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、室温で(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-イル)メタノール・HCl(692mg、1.951mmol)およびDIPEA(1.022mL、5.85mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAcに溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製化合物をISCO(登録商標)(24gシリカゲルカラム; 20%～40%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、フラクションを減圧濃縮し、エナンチオマーの混合物を得た。この化合物をさらに分取HPLC(条件: カラム: Sunfire C18、19 x 150mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム(酢酸でpH 4.5に調整); 移動相 B: メタノール: アセトニトリル(1:1); グラジエント: 60～100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 17mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。実施例146(ラセミ体: カラム: セルロースC2(250 x 21mm) 5μ; 移動相 A: アセトニトリル(0.1%DEA):IPA(90:10) 移動相 B: 流速: 20mL/分)のエナンチオマーの混合物のキラル分離から、エナンチオマー1およびエナンチオマー2を得た。
実施例147: エナンチオマー1: (7.5mg、0.7%収率); LCMS: m/z=502.3(M+H); 保持時間 1.525分; LCMSメソッド: A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) 流速: 1.1mL/分 温度: 50℃カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.13-8.17 (m, 1H) 8.04-8.07 (m, 1H) 7.46-7.51 (m, 4H) 7.12-7.19 (m, 4H) 6.02 (s, 1H) 4.90-4.99 (m, 1H) 4.41 (s, 1H) 3.80-3.87 (m, 1H) 3.65-3.70 (m, 1H) 3.53 (s, 3H) 3.35-3.44 (m, 2H) 3.27-3.33 (m, 1H) 2.86-2.95 (m, 1H) 2.27-2.32 (m, 1H) 2.05-2.18 (m, 1H)
実施例148: エナンチオマー2: (5.7mg、0.5%収率); LCMS: m/z=502.3(M+H); 保持時間 1.522分; LCMSメソッド: A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.12-8.16 (m, 1H) 8.04-8.07 (m, 1H) 7.46-7.51 (m, 4H) 7.12-7.18 (m, 4H) 6.02 (s, 1H) 4.91-5.01 (m, 1H) 4.41 (s, 1H) 3.82-3.86 (m, 1H) 3.65-3.70 (m, 1H) 3.53 (s, 3H) 2.87-2.94 (m, 1H) 2.81-2.84 (m, 1H) 2.27-2.32 (m, 1H) 2.10-2.18 (m, 1H) (2プロトンピークが水分ピークで不明瞭であった)
実施例149～151
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(フルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000222
 8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(140mg、0.279mmol)/DCM(5mL)の溶液に、0℃でDAST(0.037mL、0.279mmol)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。得られた反応液をNaHCO3溶液でクエンチし、反応混合物を酢酸エチル(2 x 100mL)で抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、エナンチオマーの混合物(実施例149)を得た。得られた粗製生成物を分取HPLC(分取LCMSメソッド: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 30%Bで5分間溶出後、30～66%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。定比率のエナンチオマーの混合物(実施例149: ラセミ体: キラル分離カラム:Lux-cellulose C4(250 X 21.2)mm、5μ; 移動相 A: 移動相 B: メタノール 流速: 20mL/分)からエナンチオマー1およびエナンチオマー2を得た。
実施例150: エナンチオマー1: (2mg、1.4%収率); LCMS: m/z=504.2(M+H); 保持時間 2.20分; LCMSメソッド: A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) 流速: 1.1mL/分 温度: 50℃; カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.16 (d, J=8.8Hz, 1H) 8.05-8.12 (m, 1H) 7.44-7.55 (m, 4H) 7.12-7.20 (m, 4H) 6.10 (s, 1H) 5.28-5.39 (m, 1H) 4.93-5.14 (m, 1H) 4.55-4.74 (m, 1H) 4.43 (s, 1H) 3.48-3.55 (m, 4H) 3.24-3.29 (m, 1H) 2.82-2.89 (m, 2H) 2.36-2.42 (m, 1H) 2.13-2.21 (m, 1 H)
実施例151: エナンチオマー2: (2mg、1.4%収率); LCMS: m/z=504.2(M+H); 保持時間 2.207分; LCMSメソッド: A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.16 (d, J=8.8Hz, 1H) 8.06-8.11 (m, 1H) 7.45-7.56 (m, 4H) 7.13-7.20 (m, 4H) 6.10 (s, 1H) 5.28-5.38 (m, 1H) 4.93-5.13 (m, 1H) 4.56-4.74 (m, 1H) 4.43 (s, 1H) 3.48-3.56 (m, 4H) 3.25-3.29 (m, 1H) 2.81-2.88 (m, 2H) 2.36-2.43 (m, 1H) 2.12-2.23 (m, 1H)
中間体108
2,5-ジシクロプロピルピペラジン・二酢酸塩
Figure 0007432532000223
 2,5-ジシクロプロピルピラジン(100mg、0.624mmol)/酢酸(5mL)の溶液に、室温で酸化白金(IV)(35mg、0.154mmol)を加えた。この反応容器を真空にし、水素入り風船を取り付けた。この反応混合物を水素雰囲気下室温で5時間撹拌した。水素風船を除去し、この反応混合物をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をジエチルエーテル:石油エーテル(1:1)で洗浄し、高真空下で乾燥し、2,5-ジシクロプロピルピペラジン・二酢酸塩(130mg、52.2%収率)を得た。
LCMS: m/z=167.4(M+H); 保持時間 0.45分; LCMSメソッド: 移動相 A: 緩衝液:アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 緩衝液:アセトニトリル(5:95)メソッド:%B: 0分-20%: 1.1分-90%: 1.7分-90% カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm); 1.7μm、流速: 0.7mL/分
中間体109
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジシクロプロピルピペラジン
Figure 0007432532000224
 4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(60mg、0.251mmol)/アセトニトリル(20mL)の溶液に、室温で2,5-ジシクロプロピルピペラジン(41.8mg、0.251mmol)およびDIPEA(0.132mL、0.754mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で終夜加熱した。得られた粗製反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をDCMに溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gフラッシュカラム; 5%メタノール/CHCl3)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジシクロプロピルピペラジン(40mg、16.0%収率)を得た。
LCMS: m/z=369.4(M+H); 保持時間 1.65および1.71分; LCMSメソッド: 移動相 A: 緩衝液:アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 緩衝液:アセトニトリル(5:95); メソッド:%B: 0分-20%: 1.1分-90%: 1.7分-90%; カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm、流速: 0.7mL/分
実施例152および153
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジシクロプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000225
 1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジシクロプロピルピペラジン(65mg、0.176mmol)/アセトニトリル(2mL)の溶液に、室温でDIPEA(0.092mL、0.529mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で10分間撹拌し、6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(58.8mg、0.176mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜加熱した。この反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をDCMに溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。異性体混合物のキラル分離(カラム: Cellulose-C4(250 x 21mm) 5μm; 移動相 A: 移動相 B: メタノール 流速: 20mL/分)により、異性体1および異性体2を得た。
実施例152: 異性体1:(0.6mg、0.6%収率); LCMS: m/z=552.3(M+H); 保持時間 1.81分; LCMSメソッド: A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分 温度: 50℃カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.11-8.15 (m, 1H) 8.03-8.09 (m, 1H) 7.45-7.52 (m, 2H) 7.28-7.34 (m, 2H) 7.12-7.24 (m, 4H) 6.07 (s, 1H) 5.84 (s, 1H) 3.91-3.97 (m, 1H) 3.51-3.58 (m, 4H) 2.79-2.84 (m, 1H) 2.35-2.38 (m, 1H) 1.99-2.06 (m, 1H) 1.78-1.88 (m, 1H) 0.98-1.11 (m, 1H) 0.83-0.89 (m, 1H) 0.67-0.74 (m, 1H) 0.52-0.61 (m, 1H) 0.41-0.48 (m, 2H) 0.32-0.41 (m, 1H) 0.23-0.31 (m, 1H) -0.08--0.02 (m, 1H) -0.28--0.15 (m, 1H)
実施例153: 異性体2:(0.5mg、1.0%収率); LCMS: m/z=552.3(M+H); 保持時間 2.55分; LCMSメソッド: A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.18-8.09 (m, 1H), 8.09-7.99 (m, 1H), 7.48 (dd, J=8.0, 5.5Hz, 2H), 7.30 (dd, J=8.5, 5.5Hz, 2H), 7.26-6.98 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.92 (br.s., 1H), 3.59-3.49 (m, 3H), 3.42 (d, J=1.0Hz, 2H), 2.82 (d, J=9.0Hz, 1H), 2.36 (br. s., 1H),2.03 (d, J=9.0Hz, 1H), 1.83 (br. s., 2H), 0.86 (d, J=8.0Hz, 1H), 0.70 (br. s., 1H),0.55 (d, J=5.0Hz, 1H), 0.43 (br. s., 1H), 0.37 (br. s., 1H), 0.28 (d, J=5.5Hz, 1H), -0.04 (d, J=4.5Hz, 1H), -0.22 (br. s., 1H)
中間体111
tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-フェニルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000226
 4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(75mg、0.314mmol)/アセトニトリル(20mL)の溶液に、室温でtert-ブチル2-フェニルピペラジン-1-カルボキシレート(91mg、0.346mmol)およびDIPEA(0.165mL、0.943mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で終夜加熱し、減圧濃縮した。得られた残渣をDCMに溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gフラッシュカラム、溶離剤:30% EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、生成物:tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-フェニルピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、65.2%収率)を得た。
LCMS: m/z=465.5(M+H); 保持時間 1.63分; LCMSメソッド: 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)メソッド:%B: 0分-20:2分-100:2.3分-100 流速: 0.7mL/分 カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm
中間体112
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-フェニルピペラジン・HCl
Figure 0007432532000227
 tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-フェニルピペラジン-1-カルボキシレート(80mg、0.172mmol)/ジオキサン(5mL)の溶液に、0℃でHCl/ジオキサン(0.052mL、1.722mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣を石油エーテル:ジエチルエーテル(1:1)で洗浄し、高真空下で乾燥し、1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-フェニルピペラジン・HCl(60mg、58.8%収率)を得た。
LCMS: m/z=365.4(M+H); 保持時間 0.80分; LCMSメソッド: 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)メソッド:%B: 0分-20:2分-100: 2.3分-100; 流速: 0.7mL/分 カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm
実施例154～156
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-フェニルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000228
 1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-フェニルピペラジン・HCl(80mg、0.200mmol)/アセトニトリル(2mL)の溶液に、室温でDIPEA(0.105mL、0.599mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で10分間撹拌し、6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(66.5mg、0.200mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜加熱し、減圧濃縮した。得られた残渣をDCMに溶解し、有機層を水(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、実施例154(ラセミ体)を得た。エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。
キラル分離メソッド: カラム/寸法:Lux Amylose-2(250 X 4.6)mm、5μm; CO2(%):共溶媒(エタノール(0.2%DEA含有))(%)= 85%:15%; 全体流速: 4.0g/分; 背圧: 100bar; 温度:30℃; UV: 225nm
実施例155: エナンチオマー1: (6.4mg、5.86%収率); LCMS: m/z=548.2(M+H); 保持時間 2.405分; LCMSメソッド: A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14-8.20 (m, 1H) 8.05-8.09 (m, 1H) 7.41-7.51 (m, 4H) 7.31-7.34 (m, 2H) 7.24-7.29 (m, 2H) 7.10-7.21 (m, 5H) 6.00 (s, 1H) 5.28-5.38 (m, 1H) 4.50 (s, 1H) 3.78-3.88 (m, 1H) 3.48 (s, 3H) 3.25 (br d, J=16.4Hz, 1H) 2.61-2.77 (m, 3H) 2.52-2.58 (m, 1H)
実施例156: エナンチオマー2: (5.5mg、4.93%収率); LCMS: m/z=548.2(M+H); 保持時間 2.404分; LCMSメソッド: A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有) B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15-8.18 (m, 1H) 8.07 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.41-7.50 (m, 4H) 7.31-7.34 (m, 2H) 7.24-7.29 (m, 2H) 7.10-7.21 (m, 5H) 6.00 (s, 1H) 5.27-5.38 (m, 1H) 4.50 (s, 1H) 3.76-3.89 (m, 1H) 3.48 (s, 3H) 3.21-3.28 (m, 1H) 2.66-2.76 (m, 3H) (1つのプロトンが残存の溶媒ピークで不明瞭であった。)
実施例157
8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000229
 8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(50mg、0.055mmol)/アセトニトリル(1mL)の溶液に、Selectfluor(19.50mg、0.055mmol)を加え、水(0.15mL)およびTHF(0.15mL)に溶解した。この反応混合物を窒素下に置き、0℃で撹拌し、1.5時間かけて室温に加温し、次いで3時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 31%Bで2分間溶出後、31～75%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(3.6mg、12.6%収率)を得た。
LCMS: m/z=518.3(M+H); 保持時間 2.391分; メソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.26-8.03 (m, 2H), 7.67-7.50 (m, 4H), 7.15 (td, J=8.8, 6.4Hz, 4H), 4.77 (s, 1H), 4.20 (d, J=6.6Hz, 1H), 4.01 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.07-2.91 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.29 (d, J=9.8Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.00 (d,J=6.4Hz, 3H)
実施例158
4-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007432532000230
 6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(0.1g、0.243mmol)および(2R,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン・HCl(0.077g、0.243mmol)/アセトニトリル(10mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.127mL、0.728mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で2時間加熱した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製化合物をCombi(24gカラムシリカ、溶離剤: 0～5%メタノール/DCM)で精製し、4-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(65mg、38.7%収率)を半固体として得た。
LCMS: m/z=580.2(M+H); 保持時間 2.30分; メソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 緩衝液:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液:アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.3分間溶出(流速 0.7mL/分)
実施例159
8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
Figure 0007432532000231
 4-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(50mg、0.086mmol)、dppf(2.88mg、5.19μmol)、亜鉛(1.130mg、0.017mmol)およびシアン化亜鉛(20.30mg、0.173mmol)/NMP(1mL)の撹拌溶液を、窒素雰囲気下で1分間脱気した。次に、Pd2(dba)3(7.92mg、8.64μmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 12%Bで2分間溶出後、12～57%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(8.9mg、19.6%収率)を得た。
LCMS: m/z=525.3(M+H); 保持時間 2.361分; メソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.16 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.62 (dd, J=10.9, 5.3Hz, 2H), 7.64 (dd, J=10.9, 5.5Hz, 2H), 7.26-7.07 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.42 (d, J=11.2Hz, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 3.03 (br. s., 1H), 2.41 (d,J=12.0Hz, 1H), 1.44 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.94-0.86 (m, 3H)
実施例160
4-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007432532000232
 4-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(50mg、0.086mmol)/酢酸エチル(2mL)の撹拌溶液に、10%Pd-C(60mg、0.056mmol)を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。この反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧除去し、得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 20%Bで0分間溶出後、20～75%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、4-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(18.9mg、43.8%収率)を得た。
LCMS: m/z=500.3(M+H); 保持時間 2.5763分; メソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.53 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.6, 4.4Hz, 1H), 7.67-7.44 (m, 4H), 7.15 (td, J=8.8, 2.9Hz, 4H), 4.90 (br. s., 1H), 4.71 (s,1H), 4.26 (d, J=9.3Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.39 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.14 (d, J=8.3Hz, 1H), 3.02 (d, J=6.4Hz, 1H), 2.35 (d, J=11.7Hz, 1H), 1.41 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4Hz, 3H)
実施例161
8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000233
 (2R,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン・HCl(78mg、0.222mmol)/乾燥アセトニトリル(3mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.032mL、0.185mmol)、続いて6-シアノ-1-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(70mg、0.185mmol)を加えた。反応混合物を85℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 20%Bで0分間溶出後、20～75%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(82.8mg、80%収率)を得た。
LCMS: m/z=545.2(M+H); 保持時間 2.383分; メソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.29 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.21 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.59 (ddd, J=8.8, 5.4, 3.4Hz, 4H), 7.13 (td, J=8.8, 1.7Hz, 4H), 4.76 (s, 1H), 4.65 (d, J=5.9Hz, 1H), 3.75 (dd, J=12.0, 2.9Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.11 (dd, J=11.4, 3.5Hz, 1H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.64 (d, J=11.5Hz, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.6Hz, 3H)
中間体113
7-ブロモ-8-ヒドロキシ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000234
 8-ヒドロキシ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1000mg、4.97mmol)/乾燥DMF(10mL)の撹拌溶液に、NBS(973mg、5.47mmol)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を得た。得られた残渣を水に溶解し、10分間撹拌した。得られた固形物質を濾過し、石油エーテルで洗浄し、7-ブロモ-8-ヒドロキシ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(0.8g、56.9%収率)を灰白色固体として得た。
LCMS: m/z=282(M+H); 保持時間 1.599分; メソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
中間体114
3-ブロモ-6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸
Figure 0007432532000235
 7-ブロモ-8-ヒドロキシ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(0.175g、0.625mmol)およびTEA(0.131mL、0.937mmol)/乾燥DCM(10mL)の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.137mL、0.812mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、水、続いて食塩水で洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、3-ブロモ-6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(190mg、53.9%収率)を淡黄色固体として得た。
LCMS: m/z=414(M+H); 保持時間 1.61分; メソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.3分間溶出(流速 0.7mL/分)
実施例162
メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(3-ブロモ-6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0007432532000236
 メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート・HCl(134mg、0.349mmol)およびDIPEA(0.127mL、0.728mmol)/アセトニトリル(2mL)の溶液を、室温で5分間撹拌した。次に、3-ブロモ-6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(120mg、0.291mmol)を加え、反応混合物を85℃で3時間加熱した。この反応混合物を減圧除去し、得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Sunfire C18、19 x 150mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 50～80%Bで16分間溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 17mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(3-ブロモ-6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(5.4mg、3.01%収率)を得た。
LCMS: m/z=610.1(M+H); 保持時間 2.330分; メソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.17-8.21 (m, 1H) 8.11-8.16 (m, 1H) 7.42-7.51 (m, 4H) 7.13-7.21 (m, 5H) 4.78-4.83 (m, 1H) 4.48 (s, 1H) 4.04-4.14 (m, 1H) 3.74 (s, 3H) 3.64 (s, 3H) 3.52-3.59 (m, 1H) 3.08-3.15 (m, 1H) 2.69-2.75 (m, 1H) 2.53-2.55 (m, 1H) 2.35-2.41 (m, 1H)
中間体115
8-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000237
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(300mg、0.900mmol)および2,6-ジメチルピペラジン(103mg、0.900mmol)/アセトニトリル(10mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.472mL、2.70mmol)を加えた。反応混合物を85℃で16時間加熱し、溶媒を減圧除去し、8-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(0.22g、74.0%収率)を薄褐色固体として得た。
LCMS: m/z=298.4(M+H); 保持時間 0.62分; メソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.3分間溶出(流速 0.7mL/分)
実施例163
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000238
 8-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(101mg、0.341mmol)およびビス(4-フルオロフェニル)メチルトリフルオロメタンスルホン酸(150mg、0.426mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.223mL、1.277mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で16時間加熱した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 15%Bで0分間溶出後、15～55%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(7.1mg、3.3%収率)を得た。
LCMS: m/z=500.3(M+H); 保持時間 2.410分; メソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.13 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.3, 5.8Hz, 4H), 7.13 (t, J=8.5Hz, 4H), 6.09 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.83 (d, J=11.0Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.15-2.96 (m, 4H), 1.18 (d, J=6.5Hz, 6H)
中間体122
tert-ブチル(R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000239
 (R)-1-Boc-3-イソプロピル-ピペラジン(100mg、0.438mmol)および4,4'-(ブロモメチレン)ビス(クロロベンゼン)(180mg、0.569mmol)/アセトニトリル(4mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.229mL、1.314mmol)を加えた。反応混合物を85℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗製物質をDCMに溶解し、分取TLCプレートにロードした。このプレートを5%EA+PEを用いて溶出させ、生成物をマークし、そのシリカを10%メタノール/DCMに溶解し、10分間撹拌し、濾液を減圧除去し、tert-ブチル(R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-カルボキシレート(190mg、84%収率)を半固体として得た。
LCMS: m/z=464.2(M+H); 保持時間 4.233分; メソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
中間体123
(R)-1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2-イソプロピルピペラジン・HCl
Figure 0007432532000240
 tert-ブチル(R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-カルボキシレート(190mg、0.410mmol)/DCM(4mL)の撹拌溶液に、HCl/ジオキサン(6mL、197mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、(R)-1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2-イソプロピルピペラジン・HCl(160mg、81%収率)を灰白色固体として得た。
LCMS: m/z=363.3(M+H); 保持時間 1.92分; メソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.3分間溶出(流速 0.7mL/分)
実施例167
(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000241
 (R)-1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2-イソプロピルピペラジン・HCl(0.07g、0.175mmol)/乾燥アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.092mL、0.525mmol)、続いて6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(0.064g、0.193mmol)を加えた。反応混合物を85℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 20%Bで0分間溶出後、20～85%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(33.9mg、35.2%収率)を得た。
LCMS: m/z=546.2(M+H); 保持時間 2.975分; メソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.55-7.44 (m,4H), 7.44-7.31 (m, 4H), 6.12 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.81 (dd, J=13.0, 3.7Hz, 1H), 3.62-3.44(m, 4H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.54 (br. s.,2H), 2.26 (d, J=8.6Hz, 1H), 1.09 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.6Hz, 3H)
中間体124
tert-ブチル(R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000242
 (R)-1-Boc-3-イソプロピル-ピペラジン(100mg、0.438mmol)およびビス(4-フルオロフェニル)メタノール(0.113mL、0.657mmol)/アセトニトリル(4mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.229mL、1.314mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、得られた粗製物質をDCMに溶解し、分取TLCプレートにロードした。このプレートを5%EA+PEを用いて溶出させ、生成物をマークし、そのシリカを10%メタノール/DCMに溶解し、10分間撹拌し、濾液を減圧除去し、tert-ブチル(R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-カルボキシレート(80mg、34.4%収率)を半固体として得た。
LCMS: m/z=431.4(M+H); 保持時間 1.80分; メソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.3分間溶出(流速 0.7mL/分)
中間体125
(R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-イソプロピルピペラジン・HCl
Figure 0007432532000243
 tert-ブチル(R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-カルボキシレート(80mg、0.186mmol)/乾燥DCM(3mL)の撹拌溶液に、HCl/ジオキサン(3.0mL、12.00mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧除去し、(R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-イソプロピルピペラジン・HCl(60mg、76%収率)を灰白色固体として得た。
LCMS: m/z=331.4(M+H); 保持時間 2.469分;(LCMS)メソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm); 移動相 A: Milli-Q水(0.1%TFA含有); 移動相 B: アセトニトリル(0.1%TFA含有); グラジエント: 20～100%Bで4.0分かけて溶出後(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出 流速 1.5mL/分、100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
実施例168
(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000244
 (R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-イソプロピルピペラジン・HCl(60mg、0.164mmol)/アセトニトリル(2mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.086mL、0.491mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(59.9mg、0.180mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 9%Bで2分間溶出後、9～38%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(40.7mg、48.5%収率)を得た。
LCMS: m/z=514.3(M+H); 保持時間 2.492分; メソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.62-7.44 (m,4H), 7.28-7.06 (m, 4H), 6.12 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.82 (dd, J=12.5, 3.9Hz, 1H), 3.66-3.44 (m, 4H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.21-2.99 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.55 (br. s., 1H), 2.30-2.17 (m,1H), 1.09 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.4Hz, 3H)
実施例169
(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
Figure 0007432532000245
 (R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-イソプロピルピペラジン・HCl(30mg、0.082mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.043mL、0.245mmol)および3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(32.2mg、0.090mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 35%Bで0分間溶出後、35～82%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(17.6mg、40.0%収率)を得た。
LCMS: m/z=539.3(M+H); 保持時間 2.439分; メソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.25 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.15 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.59-7.37 (m,4H), 7.27-7.05 (m, 4H), 5.56 (s, 1H), 4.26 (dd, J=13.2, 3.4Hz, 1H), 3.91 (d, J=12.7Hz, 1H), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.42-3.32 (m, 1H), 2.56 (d, J=14.7Hz, 1H), 2.48 (d, J=3.9,Hz, 1H), 2.26 (dd, J=14.1, 7.2Hz, 1H), 1.06 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.71 (d, J=6.6Hz, 3H)
中間体126
tert-ブチル(R)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000246
 (R)-1-BOC-3-エチルピペラジン(100mg、0.467mmol)/DMA(2mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.244mL、1.400mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(171mg、0.513mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で16時間加熱した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製化合物をCombi(40gカラムシリカ、溶離剤: 100～80%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル(R)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(180mg、87%収率)を半固体として得た。
LCMS: m/z=398.2(M+H); 保持時間 2.702分; メソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 40～100%Bで25分かけて溶出後(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで5分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100%Bで2分かけて溶出(流速 1.5mL/分); グラジエント: 100%Bで4分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
中間体127
(R)-8-(2-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA
Figure 0007432532000247
 tert-ブチル(R)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(180mg、0.453mmol)/DCM(3mL)の撹拌溶液に、TFA(0.035mL、0.453mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、(R)-8-(2-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルTFA塩(100mg、42.9%収率)をガムとして得た。
LCMS: m/z=298.4(M+H); 保持時間 0.66分; メソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.3分間溶出(流速 0.7mL/分)
実施例170
(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000248
 (R)-8-(2-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(100mg、0.243mmol)/アセトニトリル(3mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.127mL、0.729mmol)および4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(0.091mL、0.486mmol)を加えた。反応混合物を85℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 15%Bで0分間溶出後、15～65%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(13.8mg、10.8%収率)を得た。
LCMS: m/z=500.2(M+H); 保持時間 2.601分; メソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 2H), 7.53 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 2H), 7.24-7.06 (m,4H), 6.02 (s, 1H), 4.63 (br. s., 1H), 4.40 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.43 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.25 (dd, J=11.4, 3.3Hz, 1H), 2.17-1.98 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 1H), 0.67 (t, J=7.5,Hz, 3H)
中間体128
tert-ブチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000249
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(0.373g、1.120mmol)およびtert-ブチル2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.2g、0.933mmol)/アセトニトリル(10mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.489mL、2.80mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、得られた粗製化合物をCombi(24gカラムシリカ、溶離剤: 50～60%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.22g、55.1%収率)をガムとして得た。
LCMS: m/z=398.4(M+H); 保持時間 0.65分; メソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.3分間溶出(流速 0.7mL/分)
中間体129
8-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA
Figure 0007432532000250
 tert-ブチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.1g、0.252mmol)/乾燥DCM(2mL)の撹拌溶液に、TFA(0.5mL、6.49mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製化合物を得て、DCMおよび石油エーテルでトリチュレートし、8-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(0.099g、81%収率)を半固体として得た。
LCMS: m/z=298.4(M+H); 保持時間 0.61分; メソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm)1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.3分間溶出(流速 0.7mL/分)
実施例171
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000251
 8-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(50mg、0.168mmol)、およびDIPEA(0.088mL、0.504mmol)/アセトニトリル(2mL)の撹拌溶液に、ビス(4-フルオロフェニル)メチルトリフルオロメタンスルホン酸(71.1mg、0.202mmol)を加えた。反応混合物を85℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 40%Bで0分間溶出後、40～74%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(6mg、7.1%収率)を得た。
LCMS: m/z=500.3(M+H); 保持時間 2.456分; メソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 4H), 7.24-6.97 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.62-3.48 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 2.61 (br. s., 2H), 1.24 (s, 3H), 1.16 (s, 6H); 1つのプロトンピークは水分で不明瞭であった。
中間体130
tert-ブチル(R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000252
 tert-ブチル(R)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.3g、1.400mmol)およびDIPEA(0.733mL、4.20mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(0.392mL、2.100mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、得られた粗製化合物をCombi(40gカラムシリカ、溶離剤: 5～10%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル(R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.331g、48.8%収率)を無色ガムとして得た。
LCMS: m/z=417.4(M+H); 保持時間 1.62分; メソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.3分間溶出(流速 0.7mL/分)
中間体131
(R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン・HCl
Figure 0007432532000253
 tert-ブチル(R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.2g、0.480mmol)/DCM(2mL)の撹拌溶液に、HCl/ジオキサン(4mL、132mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、(R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン・HCl(0.169g、73.8%収率))を灰白色固体として得た。
LCMS: m/z=317.4(M+H); 保持時間 1.46分; メソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.3分間溶出(流速 0.7mL/分)
実施例172
(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000254
 (R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン・HCl(0.169g、0.479mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.251mL、1.437mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(0.176g、0.527mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、得られた粗製物質を分取HPLC(カラム: X-Bridge Phenyl(250mm x 4.6mm ID、5μm)、移動相 A: 緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム水溶液; 移動相 B: アセトニトリル 流速:1mL/分 グラジエント: 10～40%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(90mg、37.2%収率)を得た。
LCMS: m/z=500.2(M+H); 保持時間3.822分; メソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.18-8.12 (m, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.61-7.47 (m, 4H), 7.15 (td, J=9.0, 1.0Hz, 4H), 6.11 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.23 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.41 (d, J=11.5Hz, 1H), 3.12-2.97 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.54 (d, J=6.0Hz, 2H), 1.94 (ddd, J=13.3, 9.3, 7.5Hz, 1H), 1.70 (dd, J=12.5, 7.5Hz, 1H), 0.77 (t, J=7.5Hz, 3H)
実施例173
(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
Figure 0007432532000255
 (R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン・HCl(30mg、0.085mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.045mL、0.255mmol)を加え、続いて3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(33.5mg、0.094mmol)を滴下して加えた。反応混合物を85℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 25%Bで0分間溶出後、25～78%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(12.4mg、27.8%収率)を得た。
LCMS: m/z=525.3(M+H); 保持時間 2.364分; メソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.25 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.15 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.65-7.44 (m,4H), 7.16 (t, J=8.7Hz, 4H), 5.15 (s, 1H), 4.07 (d, J=13.0Hz, 1H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.62 (t, J=10.1Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.05 (t, J=10.3Hz, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.56 (d, J=13.0Hz, 1H), 1.78-1.64 (m, 1H), 1.62-1.47 (m, 1H), 0.63 (t, J=7.5Hz, 3H)
実施例174
(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000256
 (R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(55mg、0.110mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶解し、溶液を調製した。この溶液を0℃に冷却し、水(0.15mL)およびTHF(0.15mL)に溶解したSelectfluor(50.7mg、0.143mmol)を加えた。この反応混合物を窒素下に置き、0℃で撹拌し、1.5時間かけて室温に加温し、次いで3時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 35%Bで0分間溶出後、35～100%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(4.3mg、7.6%収率)を得た。
LCMS: m/z=518.3(M+H); 保持時間 2.669分; メソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.24-8.03 (m, 2H), 7.67-7.37 (m, 4H), 7.14 (t, J=8.7Hz,4H), 5.03 (s, 1H), 3.72-3.52 (m, 4H), 3.52-3.35 (m, 3H), 2.76 (dt, J=12.4, 6.1Hz, 2H) 2.03 -1.90 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 1H), 0.66 (t, J=7.3Hz, 3H)
実施例175
(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000257
 (R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(40mg、0.080mmol)/乾燥DCM(3mL)の撹拌溶液に、NCS(16.04mg、0.120mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 35%Bで0分間溶出後、35～100%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(31.4mg、69.1%収率)を得た。
LCMS: m/z=534.3(M+H); 保持時間 2.752分; メソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.17 (q, J=8.8Hz, 2H), 7.68-7.46 (m, 4H), 7.25-7.06 (m,4H), 5.05 (s, 1H), 3.82 (d, J=10.0Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.49-3.33 (m,2H), 2.98 (t, J=9.7Hz, 1H), 2.45 (br. s., 1H), 2.08 (s, 1H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.67 (br. s., 1H),0.53 (t, J=7.5Hz, 3H)
中間体132
tert-ブチル(R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000258
 tert-ブチル(R)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.18g、0.840mmol)およびDIPEA(0.440mL、2.52mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.440mL、2.52mmol)を加え、続いて4,4'-(ブロモメチレン)ビス(クロロベンゼン)(0.292g、0.924mmol)を加えた。反応混合物を85℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、得られた粗製化合物をCombi(24gカラムシリカ、溶離剤: 5～10%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル(R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.37g、98%収率)を無色ガムとして得た。
LCMS: m/z=449.2(M+H); 保持時間 2.02分; メソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出、流速 1.5mL/分
中間体133
(R)-1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン・HCl
Figure 0007432532000259
 tert-ブチル(R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.37g、0.823mmol)/乾燥DCM(3mL)の撹拌溶液に、HCl/ジオキサン(9mL、36.0mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、(R)-1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン・HCl(0.3g、83%収率)を灰白色固体として得た。
LCMS: m/z=349.3(M+H); 保持時間 1.79分; メソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.3分間溶出(流速 0.7mL/分)
実施例176
(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000260
 (R)-1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン・HCl(0.1g、0.259mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.136mL、0.778mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(0.095g、0.285mmol)を加えた。反応混合物を85℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、得られた粗製化合物をcombo(12gカラムシリカ、溶離剤: 5～10%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(125mg、49.8%収率)をガムとして得た。
LCMS: m/z=532.3(M+H); 保持時間 2.32分; メソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.3分間溶出(流速 0.7mL/分)
実施例177
(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000261
 (R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(30mg、0.056mmol)/乾燥DCM(3mL)の撹拌溶液に、NCS(11.28mg、0.085mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 35%Bで0分間溶出後、35～100%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(12.9mg、40.4%収率)を得た。
LCMS: m/z=566.2(M+H); 保持時間 2.864分; メソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.17 (q, J=9.0Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.55-7.44 (m,2H), 7.39 (dd, J=8.6, 1.5Hz, 4H), 5.06 (s, 1H), 3.82 (dd, J=12.5, 2.4Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.48-3.33 (m, 2H), 3.00 (dd, J=11.0, 8.6Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.46,(d, J=12.2Hz, 1H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.67 (d, J=7.3Hz, 1H), 0.54 (t, J=7.3Hz, 3H)
実施例178
(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000262
 (R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(90mg、0.169mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶解し、溶液を調製した。溶液を0℃に冷却し、水(0.2mL)およびテトラヒドロフラン(0.2mL)に溶解したSelectfluor(78mg、0.220mmol)を加えた。この反応混合物を窒素下に置き、0℃で撹拌し、1.5時間かけて室温に加温し、次いで3時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 35%Bで0分間溶出後、35～100%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(2mg、2.1%収率)を得た。
LCMS: m/z=550.2(M+H); 保持時間 2.783分; メソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.21-8.09 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.6Hz,2H), 7.39 (dd, J=8.6, 1.2Hz, 4H), 5.05 (s, 1H), 3.72-3.56 (m, 4H), 3.51-3.39 (m, 3H), 2.78 (dd, J=13.0, 5.9Hz, 1H), 2.45 (br. s., 2H), 1.96 (d, J=8.1Hz, 1H), 1.71 (br. s., 1H), 0.68 (t, J=7.5Hz, 3H)
実施例179
(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
Figure 0007432532000263
 (R)-1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン・HCl(30mg、0.078mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.041mL、0.233mmol)および3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(30.6mg、0.086mmol)を加えた。反応混合物を85℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 35%Bで0分間溶出後、35～82%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(18.5mg、42.7%収率)を得た。
LCMS: m/z=557.2(M+H); 保持時間 2.635分; メソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.25 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.15 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.6Hz, 4H), 5.17 (s, 1H), 4.07 (d, J=13.7Hz, 1H), 3.94 (br. s., 2H), 3.62 (t, J=10.1Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.06 (t, J=10.4Hz, 1H), 2.66 (d, J=9.8Hz, 1H), 2.56 (br. s., 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.62-1.50 (m, 1H), 0.64 (t, J=7.3Hz, 3H)
実施例180
(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000264
 (R)-1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン・HCl(0.05g、0.130mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.068mL、0.389mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(0.048g、0.143mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で2時間加熱した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10%Bで0分間溶出後、10～45%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(23.5mg、33.4%収率)を得た。
LCMS: m/z=532.2(M+H); 保持時間 2.873分; メソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.1Hz, 4H), 6.12 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.23 (d, J=11.2Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.42 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.10 (d, J=11.5Hz, 2H), 3.03 (d, J=10.3,Hz, 2H), 2.75 (d, J=14.9Hz, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.71 (br. s., 1H), 0.78 (t, J=7.2Hz, 3H)
中間体134
tert-ブチル(R)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-3-イソプロピルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000265
 (R)-1-Boc-3-イソプロピル-ピペラジン(180mg、0.788mmol)/DMA(1mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.413mL、2.365mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(263mg、0.788mmol)を加えた。反応混合物を85℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗製物質をDCMに溶解し、分取TLCプレートにロードした。このプレートを5%酢酸エチル/石油エーテルを用いて溶出させ、生成物をマークし、そのシリカを10%メタノール/DCMに溶解し、10分間撹拌した。これを濾過し、DCMで洗浄し、濾液を減圧除去し、tert-ブチル(R)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-3-イソプロピルピペラジン-1-カルボキシレート(140mg、41.9%収率)を半固体として得た。
LCMS: m/z=412.2(M+H); 保持時間 2.888分; メソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
中間体135
(R)-8-(2-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA
Figure 0007432532000266
 tert-ブチル(R)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-3-イソプロピルピペラジン-1-カルボキシレート(140mg、0.340mmol)/DCM(3mL)の撹拌溶液に、TFA(3mL、38.9mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、(R)-8-(2-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルTFA塩(70mg、33.9%収率)をガムとして得た。
LCMS: m/z=312.2(M+H); 保持時間 0.81分; メソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.3分間溶出(流速 0.7mL/分)
実施例181
(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000267
 (R)-8-(2-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(60mg、0.141mmol)/アセトニトリル(3mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.074mL、0.423mmol)および4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(0.053mL、0.282mmol)を加えた。反応混合物を85℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 15%Bで0分間溶出後、15～70%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(9.2mg、12.7%収率)を得た。
LCMS: m/z=m/z=514.3(M+H); 保持時間 2.656分; メソッド: カラム: X Bridge BEH XP C18(50 x 2.1mm 2.5μm; 流速 1.1mL/分; グラジエント時間: 3分; 温度: 50℃、0%B～100%B; 検出: 220nm(溶媒 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 溶媒 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.13 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.4Hz, 4H), 7.25-7.04 (m, 4H), 6.04 (s, 1H), 4.36 (br. s., 2H), 3.51 (br. s., 5H), 2.92-2.73 (m, 3H), 2.18 (d, J=8.8Hz, 1H), 2.06 (br. s., 1H), 0.77 (d, J=6.6Hz, 4H), 0.81 (d, J=6.6Hz, 2H)
中間体136
メチル2-エチル-4-フルオロベンゾエート
Figure 0007432532000268
 メチル2-エチル-4-フルオロベンゾエートを、WO 2017/048950に開示の一般的な方法に従って調製した。丸底フラスコ(250mL)中、窒素下で臭化亜鉛(8g、35.5mmol)をTHF(88mL)に溶解した。臭化エチルマグネシウム(3Mエーテル溶液、11.78mL、35.3mmol)を10分かけて滴下して加えた。グリニャール試薬として形成された濃厚なスラリーを加えたが、グリニャール試薬の約1/2量を加えるとこの反応混合物は希薄になった。反応混合物をドライアイス浴中で冷却すると、非常に濃厚なスラリーが形成された。Pd(dppf)([1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II))(1.293g、1.767mmol)およびメチル2-ブロモ-4-フルオロベンゾエート(4.12g、17.67mmol)を上記スラリーの上に加えた。冷浴を外した。温度を上昇させ、得られた反応液を手動で混合し、撹拌子が回転し始めるまで均一化させた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。TLC分析(ヘキサン:酢酸エチル(2:1))にて、出発物質と共に、変換された約50%のRf値のより大きな生成物が示された。この反応混合物を3時間加熱還流した。TLCにて出発物質が消費されたことが示された。この反応混合物を冷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム(100mL)を加えた。この混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンでクロマトグラフィー(80gシリカゲルカラム)を行い、メチル2-エチル-4-フルオロベンゾエート(2.7g、14.82mmol、84%収率)を得た。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.93 (dd, J=8.8, 6.1Hz, 1H), 7.00 (dd, J=9.9, 2.6Hz, 1H), 6.94 (td, J=8.3, 2.7Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.03 (q, J=7.3Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.5Hz, 3H)
中間体137
(2-エチル-4-フルオロフェニル)メタノール
Figure 0007432532000269
 (2-エチル-4-フルオロフェニル)メタノールを、Vadola, P. A. et al., J. Org. Chem. 2012, 77, 6689-6702に記載の一般的な方法に従って調製した。オーブンで乾燥させた丸底フラスコ(500mL)に、水素化アルミニウムリチウム(LAH)/THF(11.11mL、22.23mmol)を窒素下で乾燥THF(30mL)に希釈し、冷浴で冷却した。オーブンで乾燥させた滴下漏斗を用いて、メチル2-エチル-4-フルオロベンゾエート(2.7g、14.82mmol)/THF(60mL)をLAH溶液に滴下して加えた。この反応混合物を室温に加温した。得られた反応液をTLC(30%酢酸エチル/ヘキサン)でモニターした。出発物質を完全に還元後、反応混合物を0℃に冷却した。得られた反応液を水(3mL)でクエンチして5分撹拌後、20%KOH(9mL)を加えて5分撹拌し、最後に水(15mL)を加えた。5分間撹拌後、この懸濁液を濾過し、濾液をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた物質を酢酸エチルに再溶解し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮し、(2-エチル-4-フルオロフェニル)メタノール(2.3g、100%収率)を得た。
中間体138
2-エチル-4-フルオロベンズアルデヒド
Figure 0007432532000270
 2-エチル-4-フルオロベンズアルデヒドを、Wipf, P. et al., Org. Lett., 2003, 5 (7), pp 1155-1158に開示の一般的な方法に従って調製した。乾燥させた丸底フラスコ(500mL)に、(2-エチル-4-フルオロフェニル)メタノール(2.3g、14.8mmol)をジクロロメタン(74.0mL)に溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム(6.38g、29.6mmol)を加えた。1時間後、TLC(酢酸エチル:ヘキサン(1:2))にて、反応が完了したことが示された。この反応混合物をシリカゲルで濾過した。シリカゲルは、廃液にUVで検出される物質がなくなるまでジクロロメタンで溶出した。有機層を合わせて溶媒を除去し、2-エチル-4-フルオロベンズアルデヒド(2g、13.14mmol、89%収率)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 10.24 (s, 1H), 7.87 (dd, J=8.4, 6.0Hz, 1H), 7.10-6.98 (m, 2H), 3.10 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.31 (t, J=7.6Hz, 3H)
中間体139
(2-エチル-4-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール(ラセミ体)
Figure 0007432532000271
 乾燥させた丸底フラスコ(250mL)に、2-エチル-4-フルオロベンズアルデヒド(1g、6.57mmol)をTHF(32.9mL)に溶解し、窒素下、冷浴で冷却した。この冷却溶液に、(4-フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(3.94mL、7.89mmol、2Mエーテル溶液)を加えた。この反応混合物を0℃で45分間撹拌し、次いで室温で10分間撹拌した。得られた反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(3mL)を加えてクエンチした。この混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を食塩水で一度抽出し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー(24g; 0～60%酢酸エチル/ヘキサン)を行った。得られたサンプルを高真空下で終夜乾燥し、(2-エチル-4-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール(2g、55%)を結晶固体として得た。NMR分析にて、この物質の純度が>95%であることが示された。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.44 (dd, J=9.3, 5.9Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.04 (t, J=8.6Hz, 2H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.05 (d, J=3.2Hz, 1H), 2.79-2.46 (m, 2H), 2.09 (d, J=3.9Hz, 1H), 1.16 (t, J=7.5Hz, 3H); 分析LCMS条件: 注入量=3μL、2%Bから始めて最終98％Bで溶出、グラジエント時間: 1.5分、流速 0.8mL/分、波長 220nm、溶媒ペア: アセトニトリル/水/TFA、溶媒 A: 100%水(0.05%TFA含有)、溶媒 B: 100%アセトニトリル(0.05%TFA含有)、カラム: Acquity BEH C18 21 X 50mm 1.7μm、オーブン温度=40℃; LCMS結果; 保持時間 1.6分、観測質量: 231.0(M+-OH)
中間体140
1-(ブロモ(フェニル)メチル)-4-フルオロベンゼン(ラセミ体)
Figure 0007432532000272
 (4-フルオロフェニル)(フェニル)メタノール(52mg、0.257mmol)およびトリフェニルホスフィン(70.8mg、0.270mmol)をテトラヒドロフラン(1029μL)中で混合した。この反応混合物を0℃に冷却し、均一になるまで2分間撹拌した。四臭化炭素(90mg、0.270mmol)を加え、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。固体を濾過して除去し、透明溶液を真空濃縮し、1-(ブロモ(フェニル)メチル)-4-フルオロベンゼンをラセミ混合物として得た。
中間体141
1-(ブロモ(4-クロロフェニル)メチル)-4-フルオロベンゼン(ラセミ体)
Figure 0007432532000273
 (4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール(52mg、0.220mmol)およびトリフェニルホスフィン(60.5mg、0.231mmol)をテトラヒドロフラン(879μl)中で混合し、0℃に冷却し、均一になるまで2分間撹拌した。四臭化炭素(77mg、0.231mmol)を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。固体を濾過して除去し、透明溶液を真空濃縮し、1-(ブロモ(4-クロロフェニル)メチル)-4-フルオロベンゼンをラセミ混合物として得た。
中間体142
立体化学: A
(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド
Figure 0007432532000274
 (シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイドを、Zaragoza, F., et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 2518-2521に記載の一般的な方法に従って調製した。丸底フラスコ(1L)に、トリメチルホスフィン/トルエン(100mL、100mmol)をTHF(50.0mL)およびトルエン(50.0mL)で希釈し、冷浴で冷却した。この反応混合物にヨードアセトニトリル(7mL、16.7g、68.3mmol)を滴下して加える間、激しく撹拌し、褐色沈殿を得た。冷浴を外し、この反応混合物を終夜室温で撹拌した。フラスコをソニケーター中に置き、固体の塊を破砕した。この反応混合物をさらに4時間撹拌した。得られた固体を濾過して回収し、真空乾燥し、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(16.6g、68.3mmol、68.3%収率)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ4.03 (d, J=16.4Hz, 2H), 2.05 (d, J=15.4Hz, 9H)
中間体143
立体化学: H
8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA
Figure 0007432532000275
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(65g、195mmol)およびtert-ブチル(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(43.9g、205mmol)/アセトニトリル(1.3L)の溶液に、DIPEA(0.102L、585mmol)を加えた。この溶液を80℃で6時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた粗製残渣はシリカゲルでクロマトグラフィー(生成物: Rf=0.4; 100%酢酸エチル)を行った。生成物: tert-ブチル(2R,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(75g、189mmol、97%収率)を得た。
LCMS: m/z=398.2(M+H); 保持時間 2.7分; メソッド: カラム: Kinetex XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm)、流速 1mL/分; グラジエント時間: 4分; 20%B～100%B; 検出: 254nm(溶媒 A: 98%水: 2%アセトニトリル; 10mMギ酸アンモニウム; 溶媒 B: 2%水: 98%アセトニトリル; 10mMギ酸アンモニウム
tert-ブチル(2R,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(30g、75mmol)/酢酸エチル(1000mL)の溶液に、0℃でHCl(4M)/ジオキサン(189mL、755mmol)を加え、6時間撹拌しながら温度を室温まで加温した。LC/MS分析にて、～90%の生成物質量(保持時間: 0.60)および～4%のアミド化副生成物の質量(ニトリルの加水分解と一致、保持時間: 0.44)が示された。この反応混合物をメチルt-ブチルエーテル(MTBE、2000mL)で希釈し、15分間撹拌し、生成物塩酸塩を濾過し、MTBE(100mL)で洗浄した。塩酸塩を水(300mL)に溶解し、10%重炭酸ナトリウム水溶液を用いてpHを～8に調整した。有機層をDCM(5 x 250mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2 x300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(20g、65.2mmol、86%収率)を得た。
LCMS: m/z=298.2(M+H); 保持時間 0.5分; メソッド: カラム: Kinetex XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm)、流速 1mL/分; グラジエント時間: 4分; 20%B～100%B; 検出: 254nm(溶媒 A: 98%水: 2%アセトニトリル; 10mMギ酸アンモニウム; 溶媒 B: 2%水: 98%アセトニトリル; 10mMギ酸アンモニウム; 1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.79 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.70 (d, J= 12,3.2Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.80 (dd, J= 8.8Hz, 1H) 3.70 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.19 (d, J= 6Hz, 3H), 1.15 (d, J= 6Hz, 3H); 13C NMR(75MHz、クロロホルム-d) δ 161.9, 155.0, 138.5, 137.0, 128.2, 125.0, 122.2, 117.2, 111.3, 56.5, 51.9, 50.0, 49.5, 29.0, 18.8, 15.4
中間体144
エチル3-アミノ-6-ブロモピコリネート
Figure 0007432532000276
 メカニカルスターラー、滴下漏斗および熱電対温度プローブを取り付けた三口丸底フラスコ(250mL)中、エチル3-アミノピコリネート(8.0g、48.1mmol)を水(66mL)に懸濁させた。硫酸(1.7mL、31.9mmol)および酢酸(3.31mL、57.8mmol)をゆっくりと加える間、フラスコを室温の水浴に浸けて温度を制御した。この反応混合物に、臭素(2.5mL、48.5mmol)/酢酸(17.5mL、306mmol)の溶液を周囲温度で15分かけて激しく撹拌しながら加え、反応混合物の内部温度を23℃未満に維持した。水浴を外し、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。得られた反応懸濁液を濾過し、少量の水で濯ぎ、次いで室温で減圧乾燥し、エチル3-アミノ-6-ブロモピコリネート(9.305g)を黄色固体として得た。
LCMS: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 100%水(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 100%アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 40℃; グラジエント: 2～98%Bで1.5分かけて溶出後、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速: 0.8mL/分; 検出: UV(220nm)保持時間 0.94分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 245.0; 1H NMR(DMSO-d6) δ 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.88 (br. s., 2H), 4.29 (q, J=7.1Hz, 2H), 1.31 (t, J=7.1Hz, 3H)
中間体145
エチル3-アセトアミド-6-ブロモピコリネート
Figure 0007432532000277
 エチル3-アミノ-6-ブロモピコリネート(1.31g、5.35mmol)をTHF(6mL)に溶解し、続いて無水酢酸(1.6mL、16.96mmol)を加えた。反応混合物は懸濁液/一部溶液であった。この反応混合物を窒素雰囲気下に置き、加熱還流した。反応混合物は、15分以内に均一になった。反応混合物を4時間還流した。反応液の揮発性溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去した。少量の酢酸エチルを反応残渣に加え、ほとんど無色の固体を濾過し、減圧乾燥し、エチル3-アセトアミド-6-ブロモピコリネート(787mg)を得た。
LCMS: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 100%水(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 100%アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 40℃; グラジエント: 2～98%Bで1.5分かけて溶出後、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速: 0.8mL/分; 検出: UV(220nm)保持時間 0.98分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 287.0; 1H NMR(DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.33 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.2Hz, 3H)
濾液から溶媒を除去し、さらに生成物(純度87%、695mg)を得た。
中間体146
エチル6-ブロモ-3-(N-メチルアセトアミド)ピコリネート
Figure 0007432532000278
 エチル3-アセトアミド-6-ブロモピコリネート(5g、17.41mmol)をDMF(100mL)に溶解して溶液を調製した。次に、炭酸セシウム(8.15g、25.01mmol)およびヨウ化メチル(1.75mL、28.0mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、室温で2時間40分撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーター/真空ポンプの組み合わせを用いて減圧除去した。酢酸エチルおよびDCMをクロロホルムおよびトルエンと共に反応残渣に加えた。この混合物をセライト濾過し、塩を除去した。溶媒を再びロータリーエバポレーターを用いて減圧除去した。得られた反応残渣を再びクロロホルムおよびトルエンに溶解し、セライト濾過し、わずかに残った不溶性物質を除去した。溶媒を減圧下で除去し、生成物(5.35g)を橙色油状物として得た。
LCMS; カラム: Waters Acquity BEH 2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 10:90 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0%B～100%Bで2分かけて溶出し、次いで100%Bで1分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 1μL; 保持時間 1.07分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量:301.1; プロトンNMRでは、制限された回転(回転異性体)の特徴が示された。1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.72 (d, J=8.4Hz, 0.8H), 7.66 (d, J=8.4Hz, 0.2H), 7.51 (d, J=8.4Hz, 0.8H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 0.2H), 4.50-4.36 (m, 2.0H), 3.37 (s, 0.6H), 3.19 (s, 2.4H), 2.24 (s, 0.6H), 1.82 (s, 2.5H), 1.43-1.36 (m, 3.1H)
中間体147
6-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
Figure 0007432532000279
 丸底フラスコ(25mL)に、KHMDS(4.3mL、2.150mmol、0.5Mトルエン溶液)をチャージし、窒素下に置き、-78℃に冷却した。このKHMDS溶液に、エチル6-ブロモ-3-(N-メチルアセトアミド)ピコリネート(215mg、0.714mmol)/THF(2.5mL)の溶液を約3分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を室温に加温し、酢酸エチルおよび水の混合溶液(1:1)を加え、分液漏斗(60mL)に注いだ。層を分離した。水層を1N塩酸(2.5mL)で酸性化し、ロータリーエバポレーターで真空ポンプを用いて濃縮した。得られた粗製残渣は、水(7mL)を加えた三角フラスコ中で撹拌した。黄色固体を回収し、真空乾燥し、表題化合物(130.2mg、72%)を得た。
LCMS; カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18 2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 100 水(0.05%TFA含有); 移動相 B: 100 アセトニトリル(0.05%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント: 2%B～98%Bで1.5分かけて溶出し、次いで100%Bで1分間溶出; 流速: 0.8mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積:3μL; 保持時間 0.8分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 254.9、256.9
中間体148
6-ブロモ-4-ヒドロキシ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
Figure 0007432532000280
 KHMDS(0.5Mトルエン溶液、27.2mL、13.58mmol)の溶液に、エチル3-アセトアミド-6-ブロモピコリネート(1.3g、4.53mmol)/THF(20mL)の溶液を-78℃でゆっくりと加えた。この反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで冷浴を外した。室温に加温後、黄色溶液が薄橙色に変化した。酢酸エチル、続いて水を加えると、色は黄色に戻った。層を分離し、黄色水層をHCl(1N)で処理すると、白色固体が沈殿した。この黄色固体を濾過して回収し、生成物(950mg、76%)を得た。
LCMS; カラム: Waters Acquity BEH 2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 10:90 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント 0%B～100%Bで2分かけて溶出し、次いで100%Bで1分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)インジェクション体積: 1μL; 保持時間 0.7分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 240.9 242.9
中間体149
6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸
Figure 0007432532000281
 丸底フラスコ中、6-ブロモ-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2,4(1H,3H)-ジオン(200mg、0.784mmol)を、DMAP(9.58mg、0.078mmol)、DIPEA(0.205mL、1.176mmol)およびDCM(20mL)と混合した。得られた懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.141mL、0.863mmol)/ジクロロメタン(2mL)の溶液を0℃で滴下して加えた。この溶液を3時間撹拌した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。溶媒を減圧除去し、得られた粗製生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル(1:1); 24gシリカゲルカラム)で精製し、生成物(260mg、86%)を白色固体として得た。
分析LCMS条件: 注入量= 1μL、最初: 0%B、最後: 100%B、グラジエント時間: 2分(流速 1mL/分)、波長 220nm、溶媒ペア: アセトニトリル/水/TFA、溶媒 A: 10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFA、溶媒 B: 90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFA、カラム: Acquity BEH C18 21 X 50mm 1.7μm、オーブン温度=40℃; LCMS結果; 保持時間 1.5分、観測質量:386.7,388.7(M+)
中間体150
立体化学: H
tert-ブチル(2R,5S)-4-(6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000282
 (2R,5S)-tert-ブチル2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(156mg、0.705mmol)および6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(260mg、0.672mmol)/アセトニトリル(6.7mL)の混合物に、DIPEA(0.352mL、2.015mmol)を加えた。反応液を80℃で終夜加熱した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。溶媒を除去し、得られた粗製物質をシリカゲルカラム(グラジエント: 1～20%メタノール/ジクロロメタン)で精製し、表題化合物(0.28g、92%収率)を得た。
分析LCMS条件: 注入量= 1μL、最初: 0%B、最後: 100%B、グラジエント時間: 2分(流速 1mL/分)、波長 220nm、溶媒ペア: アセトニトリル/水/TFA、溶媒 A: 10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFA、溶媒 B: 90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFA、カラム: Acquity BEH C18 21 X 50mm 1.7μm、オーブン温度=40℃; LCMS結果; 保持時間 1.7分、観測質量: 451.0、453.1(M+1)
中間体151
tert-ブチル(2R,5S)-4-(6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000283
 tert-ブチル(2R,5S)-4-(6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(270mg、0.598mmol)、酢酸パラジウム(II)(13.43mg、0.060mmol)、炭酸セシウム(195mg、0.598mmol)、および2-(ジ-1-アダマンチルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(77mg、0.120mmol)をマイクロ波チューブに窒素下でチャージした。アセトニトリル(2mL)およびメタノール(0.1mL)を加え、この混合物を80℃で6時間加熱した。LC/MSにて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質の一部を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 26%Bで0分間溶出後、26～66%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製し、分析サンプルを得た。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物の収量は、9.3mgであり、LCMS分析によるその推定純度は、95%であった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 97.1%; 観測質量: 403.16; 保持時間: 1.85分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 95.1%; 観測質量: 403.17; 保持時間: 1.66分; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.96 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.44-4.28 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.31-3.17 (m, 1H), 3.14 (br s, 1H), 3.09-2.93 (m, 1H), 1.43 (br s, 9H), 1.20 (br d, J=6.7Hz, 3H), 0.96 (br d, J=6.4Hz, 3H)
中間体152
4-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン・TFA
Figure 0007432532000284
 tert-ブチル(2R,5S)-4-(6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(220mg、0.547mmol)/ジクロロメタン(4mL)溶液に、TFA(0.758mL、9.84mmol)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。溶媒を除去し、得られた粗製物質はこれ以上精製せずに用いた。
分析LCMS条件: 注入量=3μL、2%Bから始めて最終98％Bで溶出、グラジエント時間: 1.5分、流速 0.8mL/分、波長 220nm、溶媒ペア: アセトニトリル/水/TFA、溶媒 A: 100%水(0.05%TFA含有)、溶媒 B: 100%アセトニトリル(0.05%TFA含有)、カラム: Acquity BEH C18 21 X 50mm 1.7μm、オーブン温度=40℃; LCMS結果; 保持時間 1.1分、観測質量:303.3(M+1); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 7.95 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.09 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.57-3.43 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.16 (dd, J=12.3, 3.3Hz, 1H), 3.05 (td, J=6.8, 2.9Hz, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 1.02 (dd, J=7.8, 6.4Hz, 6H)
実施例182
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000285
 密封した2ドラムの反応容器に、8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(41.1mg、100μmol)、(4-フルオロフェニル)(フェニル)メタノール(28.3mg、140μmol)および(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(48.6mg、200μmol)をアセトニトリル(200μl)中で混合した。ヒューニッヒ塩基(75μL、429μmol)を加え、反応混合物を110℃で2時間加熱した。この反応混合物を直接シリカゲルカラム(12g)に注入し、20～100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、実施例182をジアステレオマー混合物として得た。
分析LCMS条件: 注入量=3μL、最初: 0%B、最後: 100%B、グラジエント時間: 2分(流速 1mL/分)、波長 220nm、溶媒ペア: アセトニトリル/水/TFA、溶媒 A: 10%アセトニトリル、90%水/0.05%TFA、溶媒 B: 10%水、90%アセトニトリル/0.05%TFA、カラム: Acquity BEH C18 21 X 50mm 1.7μm、オーブン温度=40℃; LCMS結果; 保持時間 1.4分、観測質量: 482.5(M+)
得られた粗製物質をさらに分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 47%Bで0分間溶出後、47～87%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、表題化合物(30%収率、14.4mg)を得た。
理論分子量: 481.575; LCMS条件 QC-ACN-TFA-XB: 観測MSイオン: 482.2、保持時間 1.6分; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.18-8.10 (m, 1H), 8.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.68-7.48 (m, 4H), 7.39-7.26 (m, 2H), 7.25-7.08 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.59 (br d, J=6.7Hz, 1H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.55 (br d, J=12.8Hz, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.36 (br dd, J=17.4, 11.9Hz, 1H), 1.35-1.28 (m, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.07 (br t, J=5.6Hz, 3H)
実施例183および184
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000286
 実施例182を、キラル固相クロマトグラフィー(カラム: Chiralpak OJ-H、21 x 250mm; 5μ、移動相: 90%CO2/10% メタノール、流速: 条件: 45mL/分、検出波長: 225nm、インジェクションの詳細: 500μL、15mgをメタノール/アセトニトリル(1mL)に溶解)を用いて各ジアステレオマーに分離した。
第一溶出ジアステレオマー、実施例183(66.4mg)を収率20.2%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: アセトニトリル:水(5:95、10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: アセトニトリル:水(95:5、10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 482.1; 保持時間: 2.49分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: アセトニトリル:水(5:95、0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: アセトニトリル:水(95:5、0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 482.11; 保持時間: 1.75分
第二溶出ジアステレオマー、実施例184(71.7mg)を収率21.9%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: アセトニトリル:水(5:95、10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 482.11; 保持時間: 2.51分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 482.1; 保持時間: 1.76分
実施例185および186
8-[(2S,5R)-4-[1-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルプロピル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000287
 2ドラムバイアル中、8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(60mg、0.117mmol)、1-(1-クロロ-2,2-ジメチルプロピル)-4-フルオロ-2-メトキシベンゼン(32.3mg、0.140mmol)およびヨウ化ナトリウム(175mg、1.167mmol)を窒素下で密封した。ヒューニッヒ塩基(0.102mL、0.583mmol)およびアセトニトリル(2mL)を加えた。この反応混合物をマイクロウェーブリアクター中、110℃で5時間加熱した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示され、M+1およびM+42(M+アセトニトリル)の両方が観測された。このジアステレオマーを非キラル分取HPLCを用いて分離した。
第一溶出ジアステレオマー、実施例185(4.2mg)を収率7.3%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: アセトニトリル:水(95:5、0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 98.3%; 観測質量: 492.2; 保持時間: 1.55分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: アセトニトリル:水(5:95、10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 97.7%; 観測質量: 492.21; 保持時間: 2.75分
第二溶出ジアステレオマー、実施例186(3.7mg)を収率6.4%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: アセトニトリル:水(95:5、0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 98.4%; 観測質量: 492.18; 保持時間: 1.58分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: アセトニトリル:水(5:95、10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 99.2%; 観測質量: 492.21; 保持時間: 2.79分
中間体153
(4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノール
Figure 0007432532000288
 乾燥させた丸底フラスコ(250mL)に、3-フルオロピコリンアルデヒド(677mg、5.41mmol)をTHF(20mL)に溶解し、窒素下、冷浴中で冷却した。この冷却溶液に、(4-クロロフェニル)マグネシウムブロミド/ジエチルエーテル(6.49mL、6.49mmol)を加えた。この反応混合物を0℃で45分間撹拌し、室温10分間撹拌した。得られた反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(3mL)を加えてクエンチし、この混合物を酢酸エチルおよび食塩水の間に分配した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー(24g; 0～60%酢酸エチル/ヘキサン)を行った。生成物を含むフラクションを合わせて濃縮し、高真空下で終夜乾燥した。NMR分析にて、この物質が純度>95%であることが示された。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.43 (br d, J=2.9Hz, 1H), 7.48-7.17 (m, 6H), 5.98 (br s, 1H), 5.29 (br d, J=4.4Hz, 1H); 分析LCMS条件: 注入量=3μL、2%Bから始めて最終98％Bで溶出、グラジエント時間: 1.5分、流速 0.8mL/分、波長 220nm、溶媒ペア: アセトニトリル/水/TFA、溶媒 A: 100%水(0.05%TFA含有)、溶媒 B: 100%アセトニトリル(0.05%TFA含有)、カラム: Acquity BEH C18 21 X 50mm 1.7μm、オーブン温度=40℃; LCMS結果; 保持時間 1.3分、観測質量: 237.9(M+1)
中間体154
2-(クロロ(4-クロロフェニル)メチル)-3-フルオロピリジン
Figure 0007432532000289
 丸底フラスコ(250mL)中、(4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノール(750mg、3.16mmol)をジクロロメタン(15.779mL)に溶解し、塩化チオニル(4.61mL、63.1mmol)を加えた。反応容器を密封し、終夜40℃で加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、氷浴中の飽和炭酸カリウム(100mL)に注いだ。この混合物をジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、2-(クロロ(4-クロロフェニル)メチル)-3-フルオロピリジン(793mg、3.10mmol、98%収率)を得た。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.50 (d, J=4.6Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.43 (ddd, J=9.7, 8.4, 1.2Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.31 (dd, J=8.3, 4.2Hz, 1H), 6.40 (s, 1H)
中間体155
(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノール
Figure 0007432532000290
 乾燥させた丸底フラスコ(250mL)中、3-フルオロピコリンアルデヒド(545mg、4.36mmol)をTHF(20mL)に溶解し、冷浴中窒素下で冷却した。この冷却溶液に(4-フルオロフェニル)マグネシウムブロミド/ジエチルエーテル(2.61mL、5.23mmol)を加えた。この反応混合物を0℃で45分間撹拌し、室温で10分間撹拌した。得られた反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(3mL)を加えてクエンチした。この混合物を酢酸エチルおよび食塩水の間に分配した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム(24g; 0～60%酢酸エチル/ヘキサン)でクロマトグラフィーを行った。生成物を含むフラクションを合わせて濃縮し、高真空下で終夜乾燥した。NMR分析にて、この物質が純度>95%であることが示された。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.44 (br d, J=3.2Hz, 1H), 7.52-7.23 (m, 4H), 7.02 (br t, J=8.3Hz, 2H), 5.99 (br d, J=6.1Hz, 1H), 5.27 (br d, J=6.4Hz, 1H)
分析LCMS条件: 注入量=3μL、2%Bから始めて最終98％Bで溶出、グラジエント時間: 1.5分、流速 0.8mL/分、波長 220nm、溶媒ペア: アセトニトリル/水/TFA、溶媒 A: 100%水(0.05%TFA含有)、溶媒 B: 100%アセトニトリル(0.05%TFA含有)、カラム: Acquity BEH C18 21 X 50mm 1.7μm、オーブン温度=40℃; LCMS結果; 保持時間 1.2分、観測質量: 221.9(M+1)
中間体156
2-(クロロ(4-フルオロフェニル)メチル)-3-フルオロピリジン
Figure 0007432532000291
 丸底フラスコ(250mL)中、(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノール(613mg、2.77mmol)をジクロロメタン(12mL)に溶解し、塩化チオニル(4.04mL、55.4mmol)を加えた。この反応容器を密封し、40℃で終夜加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、氷浴中の飽和炭酸カリウム(100mL)に注いだ。この混合物をジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、2-(クロロ(4-フルオロフェニル)メチル)-3-フルオロピリジン(798mg、3.33mmol)を無色の油状物として得た。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.51 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 2H), 7.43 (ddd, J=9.7, 8.4, 1.2Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.07 (t, J=8.7Hz, 2H), 6.42 (s, 1H)
中間体157および158
tert-ブチル(2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000292
 丸底フラスコ中、2-(クロロ(4-フルオロフェニル)メチル)-3-フルオロピリジン(790mg、3.30mmol)をアセトニトリル(16.5mL)に溶解した。この溶液に、ヨウ化カリウム(54.7mg、0.330mmol)、トリエチルアミン(0.919mL、6.59mmol)およびtert-ブチル(2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(706mg、3.30mmol)を順に加えた。75℃で5時間加熱後、TLC(2:3 酢酸エチル/ヘキサン)では、僅かな出発物質およびRf値の小さい2つの新たな化合物が示された。LC/MSにて、2つの主成生成物のそれぞれの分子量が2つの分離可能なジアステレオマーと一致した。得られた粗製物質をシリカゲルカラム(24g、10～50%酢酸エチル/ヘキサン)でクロマトグラフィーを行い、単離体1および単離体2と名前を付けた2つの主成フラクションに分離した。LCMSにて、各フラクションは、少量の他方のジアステレオマーが混在する、1つのジアステレオマーと一致するが示された。
中間体157: 単離体1、第一溶出フラクション; 分析LCMS条件: 注入量=1μL、最初: 0%B、最後: 100%B、グラジエント時間: 2分(流速 1mL/分)、波長 220nm、溶媒ペア: アセトニトリル/水/TFA、溶媒 A: 10%アセトニトリル/90%水(0.05%TFA含有)、溶媒 B: 10％水/90%アセトニトリル(0.05%TFA含有)、カラム: Acquity BEH C18 21 X 50mm 1.7μm、オーブン温度=40℃; LCMS結果; 保持時間 1.27分、観測質量: 418.5(MH+)
中間体158: 単離体2、第二溶出フラクション; 分析LCMS条件: 注入量=1μL、最初: 0%B、最後: 100%B、グラジエント時間: 2分(流速 1mL/分)、波長 220nm、溶媒ペア: アセトニトリル/水/TFA、溶媒 A: 10%アセトニトリル/90%水/0.05%TFA、溶媒 B: 10 水 90%アセトニトリル/0.05%TFA、カラム: Acquity BEH C18 21 X 50mm 1.7μm、オーブン温度=40℃; LCMS結果; 保持時間 1.31分、観測質量: 418.1(MH+)
中間体159および160
(2R,5S)-1-((4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン・HCl
Figure 0007432532000293
 tert-ブチル(2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレートの各分離ジアステレオマー(422mg、1.011mmol)/ジクロロメタン(20mL)溶液を冷浴中で冷却し、塩酸(4M)/ジオキサン(4mL、16.00mmol)を加えた。この反応混合物を終夜室温で撹拌し、反応が完了したことをTLCにより判断した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下で乾燥した。
中間体159: 第一溶出サンプルからのジアステレオマー1： tert-ブチル(2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(350mg、0.989mmol、98%収率); 分析LCMS条件: 注入量=1μL、最初: 0%B、最後: 100%B、グラジエント時間: 2分(流速 1mL/分)、波長 220nm、溶媒ペア: アセトニトリル/水/TFA、溶媒 A: 10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFA、溶媒 B: 10 水 90%アセトニトリル/0.1%TFA、カラム: Acquity BEH C18 21 X 50mm 1.7μm、オーブン温度=40℃; LCMS結果; 保持時間 1.3分、観測質量:318.0(MH+)
中間体160: 第二溶出サンプルからのジアステレオマー2 : tert-ブチル(2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(350mg、0.989mmol、98%収率); 分析LCMS条件: 注入量=1μL、最初: 0%B、最後: 100%B、グラジエント時間: 2分(流速 1mL/分)、波長 220nm、溶媒ペア: アセトニトリル/水/TFA、溶媒 A: 10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFA、溶媒 B: 10％水/90%アセトニトリル/0.1%TFA、カラム: Acquity BEH C18 21 X 50mm 1.7μm、オーブン温度=40℃; LCMS結果; 保持時間 1.4分、観測質量:318.0(MH+)
実施例187
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000294
 中間体159(ジアステレオマー1)の(2R,5S)-1-((4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン・HCl(317mg、1.000mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(333mg、1mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解した。ヒューニッヒ塩基(700μL、4.00mmol)を加え、反応混合物を80℃で終夜加熱した。得られた粗製物質をシリカゲルカラム(24g)でカラムクロマトグラフィー(0～15%メタノール/酢酸エチル)を行い、8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(73mg、0.143mmol、14%収率)を得た。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.43 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.33 (ddd, J=10.1, 8.5, 1.2Hz, 1H), 7.18 (dt, J=8.4, 4.2Hz, 1H), 7.03 (t, J=8.7Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.14 (dd, J=11.5, 3.7Hz, 1H), 2.27 (br d, J=10.8Hz, 1H), 1.38 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.4Hz, 3H); 分析LCMS条件: 注入量=1μL、最初: 0%B、最後: 100%B、グラジエント時間: 2分(流速 1mL/分)、波長 220nm、溶媒ペア: アセトニトリル/水/TFA、溶媒 A: 10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFA、溶媒 B: 10 水/90%アセトニトリル/0.1%TFA、カラム: Acquity BEH C18 21 X 50mm 1.7μm、オーブン温度=40℃; LCMS結果; 保持時間 1.7分、観測質量: 501.1(MH+)
実施例188
立体化学 H
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000295
 実施例188を、実施例187の一般的な方法に従って中間体160(ジアステレオマー2)の(2R,5S)-1-((4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジンから調製した。化合物(175mg)を収率35%で単離した。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.49(d、J=4.6 Hz、1H)、7.80-7.74(m、1H)、7.70-7.65(m、3H)、7.38(td、J=9.2、1.2 Hz、1H)、7.20(dt、J=8.4、4.2 Hz、1H)、7.01(t、J=8.7 Hz、2H)、6.13(s、1H)、5.16(s、1H)、4.51(br s、1H)、3.86(br d、J=11.0 Hz、1H)、3.72(dd、J=12.2、3.2 Hz、1H)、3.63(s、3H)、3.21-3.13(m、1H)、3.03(dd、J=11.9、3.5 Hz、1H)、1.38(d、J=6.6 Hz、3H)、1.19(d、J=6.6 Hz、3H); 分析LCMS条件: 注入量=1μL、最初: 0%B、最後: 100%B、グラジエント時間: 2分(流速 1mL/分)、波長 220nm、溶媒ペア: アセトニトリル/水/TFA、溶媒 A: 10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFA、溶媒 B: 10%水/90%アセトニトリル/0.1%TFA、カラム: Acquity BEH C18 21 X 50mm 1.7μm、オーブン温度=40℃; LCMS結果; 保持時間 1.7分、観測質量: 501.1(MH+)
実施例189および190
8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000296
 丸底フラスコ(100mL)中、2-(クロロ(4-クロロフェニル)メチル)-3-フルオロピリジン(775mg、3.03mmol)をアセトニトリル(8400μL)に溶解した。この溶液に、8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(500mg、1.681mmol)、トリエチルアミン(469μl、3.36mmol)およびヨウ化カリウム(27.9mg、0.168mmol)を順に加えた。反応混合物を窒素下で密封し、75℃で2時間加熱した。得られた粗製物質はカラムクロマトグラフィー(0～100%酢酸エチル/ヘキサン)を行った。2つのブロードなピークを分離し、それぞれ適切な分子量で単離した。LCMSへの同時注入では2つのピークが示され、プロトンNMRシフトは似ているが同一ではなく、ジアステレオマーと一致するものであった。
実施例189: ジアステレオマー1(425mg、0.806mmol、47.9%収率); 分析LCMS条件: 注入量=1μL、最初: 0%B、最後: 100%B、グラジエント時間: 2分(流速 1mL/分)、波長 220nm、溶媒ペア: アセトニトリル/水/TFA、溶媒 A: 10%アセトニトリル/90%水/0.05%TFA、溶媒 B: 10 水 90%アセトニトリル(0.05%TFA含有)、カラム: Acquity BEH C18 21 X 50mm 1.7μm、オーブン温度=40℃; LCMS結果; 保持時間 1.8分、観測質量: 517.1(MH+); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.40 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 3H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.16 (dt, J=8.4, 4.2Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.54 (br s, 1H), 3.78 (br d, J=9.0Hz, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.12 (dd, J=11.5, 3.4Hz, 1H), 2.24 (br d, J=11.5Hz, 1H), 1.35 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.16 (d, J=6.6Hz, 3H)
実施例190: ジアステレオマー2:(50mg、0.081mmol、4.83%収率); 分析LCMS条件: 注入量=1μL、最初: 0%B、最後: 100%B、グラジエント時間: 2分(流速 1mL/分)、波長 220nm、溶媒ペア: アセトニトリル/水/TFA、溶媒 A: 10%アセトニトリル/90%水/0.05%TFA、溶媒 B: 10 水 90%アセトニトリル(0.05%TFA含有)、カラム: Acquity BEH C18 21 X 50mm 1.7μm、オーブン温度=40℃; LCMS結果; 保持時間 1.8分、観測質量: 517.1(MH+); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.48 (d, J=4.6Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.66 (dd, J=12.1, 8.7Hz, 3H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.23-7.13 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 3.86 (br d, J=10.8Hz, 1H), 3.71 (dd, J=12.2, 2.9Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.19-3.11 (m, 1H), 3.04 (dd, J=11.7, 3.4Hz, 1H), 2.47 (dd, J=11.9, 1.1Hz, 1H), 1.38 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.4Hz, 3H)
中間体161
(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メタノール
Figure 0007432532000297
 (4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メタノールは、中間体153:(4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールの製造に記載の一般的な方法に従って調製した。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.44 (br s, 1H), 7.47-7.27 (m, 5H), 7.19 (br s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 5.04-4.49 (br m, 1H)
実施例191および192
8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000298
 (8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルは、実施例182: 8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルの製造に記載の一般的な方法に従って調製した。このジアステレオマーをキラル固相クロマトグラフィー(カラム: Chiral AD、30 x 250mm、5μ、移動相: 70%CO2/30%IPA(0.1%DEA含有)、流速: 条件: 100mL/分、検出波長: 220nm、インジェクションの詳細: 1000μL; 15.8mgをメタノール(3mL)に溶解)を用いて分離した。
実施例191: 第一溶出ジアステレオマー(5.5mg)を収率6.6%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 517.25; 保持時間: 1.61分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 98.9%; 観測質量: 517.07; 保持時間: 2.26分
実施例192: 第二溶出ジアステレオマー(6.4mg)を収率7.7%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 96.3%; 観測質量: 517.22; 保持時間: 1.67分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 516.97; 保持時間: 2.26分
中間体162
(4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メタノール
Figure 0007432532000299
 (4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メタノールを、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールの調製に用いる一般的な方法に従って調製した。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.44 (br s, 1H), 7.49-7.27 (m, 3H), 7.18 (br d, J=3.9Hz, 1H), 7.05 (br t, J=7.9Hz, 2H), 5.77 (br s, 1H), 4.78 (br s, 1H)
実施例193および194
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000300
 このジアステレオマーを、実施例183～184の製造に用いる一般的な方法に従って調製した。
実施例193: 第一溶出ジアステレオマー(16.4mg)を収率20.4%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 501.17; 保持時間: 2.26分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 501.18、501.18; 保持時間: 1.42、1.45分
実施例194: 第二溶出ジアステレオマー(6.8mg)を収率8.4%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 97.8%; 観測質量: 501.2; 保持時間: 1.51分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 501.02; 保持時間: 2.11分
中間体163
(4-クロロフェニル)(6-フルオロピリジン-2-イル)メタノール
Figure 0007432532000301
 (4-クロロフェニル)(6-フルオロピリジン-2-イル)メタノールを、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールの製造に用いる一般的な方法に従って調製した。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.78 (q, J=7.8Hz, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.11 (dd, J=7.3, 2.2Hz, 1H), 6.86 (dd, J=8.1, 2.4Hz, 1H), 5.75 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.09 (d, J=4.6Hz, 1H)
実施例195および196
8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(6-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000302
 上記ジアステレオマーを、実施例182: 8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルの製造に用いる一般的な方法に従って調製および分離した。
実施例195: 第一溶出ジアステレオマー(4.1mg)を収率4.9%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 95.8%; 観測質量: 516.92; 保持時間: 1.7分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 98.7%; 観測質量: 516.93; 保持時間: 2.37分
実施例196: 第二溶出ジアステレオマー(4mg)を収率4.8%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 97.9%; 観測質量: 517.05、517.1; 保持時間: 1.61、1.71分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 98.7%; 観測質量: 517.18; 保持時間: 2.37分
中間体164
(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メタノール
Figure 0007432532000303
 (4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メタノールを、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールの製造に用いる一般的な方法に従って調製した。
1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 8.59 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.65 (td, J=7.6, 1.7Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.6, 5.4Hz, 2H), 7.23 (dd, J=7.2, 5.0Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.7Hz, 2H), 5.75 (d, J=2.0Hz, 1H), 5.43-5.14(m, 1H)
実施例197および198
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000304
 上記ジアステレオマーを、実施例183～184の製造に用いる一般的な方法に従って調製および分離した。
実施例197: 第一溶出ジアステレオマー(5.8mg)を収率7.5%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 98.6%; 観測質量: 483.24; 保持時間: 1.96分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 483.23; 保持時間: 1.47分
実施例198: 第二溶出ジアステレオマー(5.2mg)を収率6.7%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 93.7%; 観測質量: 483.24; 保持時間: 1.95分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 99.3%; 観測質量: 483.21; 保持時間: 1.46分;
中間体165
(5-クロロピリジン-2-イル)(p-トリル)メタノール
Figure 0007432532000305
 (5-クロロピリジン-2-イル)(p-トリル)メタノールを、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールの製造に用いる一般的な方法に従って調製した。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.53 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.3, 1.7Hz, 1H), 7.26 (br d, J=7.8Hz, 2H), 7.21-7.11 (m, 3H), 5.75 (br s, 1H), 4.72 (br s, 1H), 2.36 (s, 3H)
実施例199および200
8-[(2S,5R)-4-[(5-クロロピリジン-2-イル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000306
 上記ジアステレオマーを、実施例183～184の製造に用いる一般的な方法に従って調製および分離した。
実施例199: 第一溶出ジアステレオマー(7.5mg)を収率9.1%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 99.1%; 観測質量: 513.27; 保持時間: 1.58分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 513.03; 保持時間: 2.36分
実施例200: 第二溶出ジアステレオマー(7mg)を収率8.5%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 98.8%; 観測質量: 513.25; 保持時間: 1.6分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 513.43; 保持時間: 2.37分
中間体166
(4-クロロフェニル)(5-クロロピリジン-2-イル)メタノール
Figure 0007432532000307
 (4-クロロフェニル)(5-クロロピリジン-2-イル)メタノールを、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールの製造に用いる一般的な方法に従って調製した。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.54 (br s, 1H), 7.64 (br d, J=7.3Hz, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.15 (br d, J=8.3Hz, 1H), 5.74 (br d, J=3.4Hz, 1H), 4.76 (br d, J=3.9Hz, 1H)
実施例201および202
8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000308
 上記ジアステレオマーを、実施例183～184の製造に記載の一般的な方法に従って調製および分離した。
実施例201: 第一溶出ジアステレオマー(2.6mg)を収率3%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 95.6%; 観測質量: 533.2; 保持時間: 1.66分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 98.8%; 観測質量: 533.12; 保持時間: 2.43分
実施例202: 第二溶出ジアステレオマー(2.8mg)を収率3.3%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 94.9%; 観測質量: 533.23; 保持時間: 1.75分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 532.97; 保持時間: 2.43分
中間体167
(4-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メタノール
Figure 0007432532000309
 (4-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メタノールを、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールの製造に用いる一般的な方法に従って調製した。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.53(t、J=7.7 Hz、1H)、7.42-7.31(m、2H)、7.12-6.98(m、3H)、6.88(d、J=7.6 Hz、1H)、5.75-5.63(m、2H)、2.62(s、3H); 分析LCMS条件: 注入量=3μL、2%Bから始めて最終98％Bで溶出、グラジエント時間: 1.5分、流速 0.8mL/分、波長 220nm、溶媒ペア: アセトニトリル/水/TFA、溶媒 A: 100%水(0.05%TFA含有)、溶媒 B: 100%アセトニトリル(0.05%TFA含有)、カラム: Acquity BEH C18 21 X 50mm 1.7um、オーブン温度=40℃; LCMS結果; 保持時間 1.1分、観測質量: 218.3(M+1)および200.2(M+-OH)
実施例203および204
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000310
 上記ジアステレオマーを、実施例183～184の製造に記載の一般的な方法に従って調製および分離した。
実施例203: 第一溶出ジアステレオマー(6.7mg)を収率11.5%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 96.0%; 観測質量: 497.3; 保持時間: 1.45分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 96.8%; 観測質量: 497.25; 保持時間: 2.09分
実施例204: 第二溶出ジアステレオマー(7.8mg)を収率13.4%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた
ンジェクション1条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 97.6%; 観測質量: 497.08; 保持時間: 1.45分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 97.9%; 観測質量: 497.31; 保持時間: 2.08分
中間体168
(2-エトキシピリジン-3-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール
Figure 0007432532000311
 (2-エトキシピリジン-3-イル)(4-フルオロフェニル)メタノールを、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールの製造に記載の一般的な方法に従って調製した。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.09(br d、J=4.6 Hz、1H)、7.56(d、J=7.3 Hz、1H)、7.37(dd、J=7.9、5.7 Hz、2H)、7.04(t、J=8.6 Hz、2H)、6.90(dd、J=6.8、5.4 Hz、1H)、5.95(d、J=3.7 Hz、1H)、4.40(q、J=6.9 Hz、2H)、2.98(br d、J=4.6 Hz、1H)、1.36(t、J=7.1 Hz、3H); 分析LCMS条件: 注入量=1μL、最初: 0%B、最後: 100%B、グラジエント時間: 1.5分(流速 1mL/分)、波長 200nm、溶媒ペア: アセトニトリル/水/TFA、溶媒 A: 10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFA、溶媒 B: 10%水/90%アセトニトリル/0.1%TFA、カラム: Acquity BEH 21 X 50mm 1.7μm、オーブン温度=40℃; LCMS結果; 保持時間 1.2分、観測質量: 248.1(M+)
実施例205および206
8-[(2S,5R)-4-[(2-エトキシピリジン-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000312
 上記ジアステレオマーを、実施例183～184の製造に用いる一般的な方法に従って調製および分離した。
実施例205: 第一溶出ジアステレオマー(5.8mg)を収率6.8%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 94.4%; 観測質量: 527.19; 保持時間: 2.41分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 98.8%; 観測質量: 527.12; 保持時間: 1.71分
実施例206: 第二溶出ジアステレオマー(6.9mg)を収率8.1%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 98.8%; 観測質量: 527.1; 保持時間: 2.39分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 98.8%; 観測質量: 527.17; 保持時間: 1.68分
中間体169
(4-フルオロフェニル)(2-イソプロポキシピリジン-3-イル)メタノール
Figure 0007432532000313
 (4-フルオロフェニル)(2-イソプロポキシピリジン-3-イル)メタノールを、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールの製造に用いる一般的な方法に従って調製した。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.09 (br d, J=4.9Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.36 (dd, J=7.6, 5.6Hz, 2H), 7.04 (t, J=8.3Hz, 2H), 6.91-6.84 (m, 1H), 5.91 (d, J=4.9Hz, 1H), 5.37 (dt, J=12.3, 6.1Hz, 1H), 3.02 (d, J=5.4Hz, 1H), 1.29 (dd, J=8.2, 6.7Hz, 6H); 13C NMR(101MHz、クロロホルム-d) δ 163.4, 160.9, 160.1, 145.9, 138.3, 138.3, 135.7, 128.3, 128.3, 126.3, 116.5, 115.1, 114.9, 71.5, 68.4, 22.0; 19F NMR(376MHz、クロロホルム-d) δ -115(s, 1F); 分析LCMS条件: 注入量=3μL、2%Bから始めて最終98％Bで溶出、グラジエント時間: 1.5分、流速 0.8mL/分、波長 220、溶媒ペア: アセトニトリル/水/TFA、溶媒 A: 100%水(0.05%TFA含有)、溶媒 B: 100%アセトニトリル(0.05%TFA含有)、カラム: Acquity BEH C18 21 X 50mm 1.7 um、オーブン温度=40℃; LCMS結果; 保持時間 1.8分、観測質量: 262.0(M+)
実施例207および208
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000314
 上記ジアステレオマーを、実施例183～184の製造に記載の一般的な工程に従って調製および分離した。
実施例207: 第一溶出ジアステレオマー(6.1mg)を収率7%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 96.3%; 観測質量: 541.29; 保持時間: 2.53分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 96.6%; 観測質量: 541.26; 保持時間: 1.83分
実施例208: 第二溶出ジアステレオマー(8.6mg)を収率9.9%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 96.9%; 観測質量: 541.32; 保持時間: 2.5分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 97.7%; 観測質量: 541.26; 保持時間: 1.85分
中間体170
(4-フルオロフェニル)(2-メトキシピリジン-3-イル)メタノール
Figure 0007432532000315
 (4-フルオロフェニル)(2-メトキシピリジン-3-イル)メタノールを、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールの製造に用いる一般的な方法に従って調製した。1H NMR分析にて、この物質が純度>95%であることが示された。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.12 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.3, 5.6Hz, 2H), 7.05 (t, J=8.6Hz, 2H), 6.91 (dd, J=7.3, 5.1Hz, 1H), 5.98 (d, J=4.6Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.92 (d, J=4.6Hz, 1H)
実施例209および210
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000316
 上記ジアステレオマーを、実施例183～184の製造に用いる一般的な方法に従って調製および分離した。
実施例209: 第一溶出ジアステレオマー(4.6mg)を収率5.6%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 96.3%; 観測質量: 513.19; 保持時間: 2.28分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 513.25; 保持時間: 1.68分
実施例210: 第二溶出ジアステレオマー(7.5mg)を収率9.1%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 97.6%; 観測質量: 513.27; 保持時間: 2.26分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 95.7%; 観測質量: 513.29; 保持時間: 1.58分
中間体171
(5-クロロピリジン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール
Figure 0007432532000317
 (5-クロロピリジン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノールを、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールの製造に用いる一般的な方法に従って調製した。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.52 (br s, 1H), 7.63 (br d, J=7.8Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.15 (br d, J=8.3Hz, 1H), 7.04 (br t, J=8.2Hz, 2H), 5.75 (br s, 1H), 4.84 (br s, 1H)
実施例211および212
8-[(2S,5R)-4-[(5-クロロピリジン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000318
 上記ジアステレオマーを、実施例183～184の製造に用いる一般的な方法に従って調製および分離した。
実施例211: 第一溶出ジアステレオマー(3.2mg)を収率3.8%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 97.6%; 観測質量: 517.22; 保持時間: 1.5分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 517.04; 保持時間: 2.27分
実施例212: 第二溶出ジアステレオマー(3.2mg)を収率3.8%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 96.6%; 観測質量: 517.23; 保持時間: 1.57分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 517.04; 保持時間: 2.27分
中間体172
(4-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メタノール
Figure 0007432532000319
 (4-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メタノールを、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールの製造に用いる一般的な方法に従って調製した。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.38 (br s, 1H), 7.45 (br d, J=6.8Hz, 1H), 7.32 (br s, 4H), 7.05 (br d, J=7.3Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 5.58-5.22 (m, 1H)
実施例213～214
8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000320
 上記ジアステレオマーを、実施例183～184の製造に用いる一般的な方法に従って調製および分離した。
実施例213: 第一溶出ジアステレオマー(9.3mg)を収率13.4%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 513.1; 保持時間: 2.26分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 513.07; 保持時間: 1.63分
実施例214: 第二溶出ジアステレオマー(31.4mg)を収率45.3%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 513.13; 保持時間: 2.27分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 513.12; 保持時間: 1.64分
中間体173
(3-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メタノール
Figure 0007432532000321
 (3-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メタノールを、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールの製造に用いる一般的な方法に従って調製した。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.41 (br s, 1H), 7.47 (br d, J=4.2Hz, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.09 (br s, 2H), 6.97 (br s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 5.33 (br s, 1H)
実施例215～216
8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000322
 上記ジアステレオマーを、実施例183～184の製造に用いる一般的な方法に従って調製および分離した。
実施例215: 第一溶出ジアステレオマー(8.6mg)を収率12.8%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 497.07; 保持時間: 2.09分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 99.3%; 観測質量: 497.17; 保持時間: 1.46分
実施例216: 第二溶出ジアステレオマー(8.8mg)を収率13.1%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 497.12; 保持時間: 2.1分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 497.21; 保持時間: 1.47分
実施例217および218
7-クロロ-8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000323
 8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(30mg、0.062mmol)のジアステレオマー混合物/DMF(1mL)溶液を調製した。N-クロロスクシンイミド(12.48mg、0.093mmol)を加え、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 44%Bで0分間溶出後、44～84%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。ジアステレオマーの混合物を含む固体(22.8mg)を単離した。このジアステレオマーは、キラル固相クロマトグラフィー(カラム: Chiral OD、30 x 250mm、5μ、移動相: 70%CO2/30%メタノール(0.1%ジエチルアミン含有)、流速: 条件: 100mL/分、検出波長: 220nm、インジェクションの詳細: 1300μL; 22.8mgをメタノール(3mL)に溶解)を用いて分離した。
実施例217: 第一溶出ジアステレオマー(9.2mg)を収率28.8%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 97.2%; 観測質量: 516.1; 保持時間: 2.68分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 97.3%
実施例218: 第二溶出ジアステレオマー(9.1mg)を収率28.4%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 97.1%; 観測質量: 516.09; 保持時間: 2.68分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 97.1%; 観測質量: 516.34; 保持時間: 1.79分
実施例219および220
3-クロロ-4-{4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン
Figure 0007432532000324
 上記ジアステレオマーを、実施例217～218: 7-クロロ-8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルと同様の方法で調製および分離した。
実施例219: 第一溶出ジアステレオマー(13.2mg)を収率72.4%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 493.17; 保持時間: 2.62分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 520; 保持時間: 1.51分
実施例220: 第二溶出ジアステレオマー(5.9mg)を収率32.3%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 493.21; 保持時間: 2.54分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 520; 保持時間: 1.5分
中間体174
フェニル(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノール
Figure 0007432532000325
 フェニル(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノールを、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールの製造に用いる一般的な方法に従って調製した。
1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.43 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 4H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 5.88 (d, J=3.4Hz, 1H), 2.25 (d, J=3.5Hz, 1H)
実施例221および222
8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{フェニル[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000326
 上記ジアステレオマーを、実施例183～184の製造に用いる一般的な方法に従って調製および分離した。
実施例221: 第一溶出ジアステレオマー(6.7mg)を収率7.6%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 98.8%; 観測質量: 548.26; 保持時間: 2.04分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 98.8%; 観測質量: 548; 保持時間: 2.59分
実施例222: 第二溶出ジアステレオマー(6.4mg)を収率7.3%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 98.5%; 観測質量: 548.28; 保持時間: 2.02分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 98.6%; 観測質量: 548.14; 保持時間: 2.59分
中間体175
(4-フルオロフェニル)(m-トリル)メタノール
Figure 0007432532000327
 (4-フルオロフェニル)(m-トリル)メタノールを、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールの製造に用いる一般的な方法に従って調製した。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.37 (dd, J=7.7, 5.7Hz, 2H), 7.25 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.12 (br d, J=7.3Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.3Hz, 2H), 5.82 (d, J=2.9Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (d, J=3.2Hz, 1H); 分析LCMS条件: 注入量=3μL、最初: 0%B、最後: 100%B、グラジエント時間: 2分(流速 1mL/分)、波長 220nm、溶媒ペア: アセトニトリル/水/TFA、溶媒 A: 10%アセトニトリル、90%水/0.05%TFA、溶媒 B: 10%水、90%アセトニトリル(0.05%TFA含有)、カラム: Acquity BEH C18 21 X 50mm 1.7μm、オーブン温度=40℃; LCMS結果; 保持時間 1.6分、観測質量: 198.9(M+-OH)
実施例223および224
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000328
 上記ジアステレオマーを、実施例183～184の製造に用いる一般的な方法に従って調製および分離した。
実施例223: 第一溶出ジアステレオマー(5.7mg)を収率9.8%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 496.21; 保持時間: 2.65分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 496.21; 保持時間: 1.7分
実施例224: 第二溶出ジアステレオマー(5.3mg)を収率9.1%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 96.0%; 観測質量: 496.18; 保持時間: 2.54分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 96.1%; 観測質量: 496.19; 保持時間: 1.83分
中間体176
(4-クロロフェニル)(2-エチル-4-フルオロフェニル)メタノール
Figure 0007432532000329
 (4-クロロフェニル)(2-エチル-4-フルオロフェニル)メタノールを中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールの製造に用いる一般的な方法に従って調製した。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.39 (dd, J=8.3, 6.1Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.04 (d, J=3.2Hz, 1H), 2.77-2.53 (m, 2H), 2.09 (d, J=3.7Hz, 1H), 1.18 (t, J=7.6Hz, 3H); 分析LCMS条件: 注入量=3μL、2%Bから始めて最終98％Bで溶出、グラジエント時間: 1.5分、流速 0.8mL/分、波長 220nm、溶媒ペア: アセトニトリル/水/TFA、溶媒 A: 100%水/0.05%TFA、溶媒 B: 100%アセトニトリル(0.05%TFA含有)、カラム: Acquity BEH C18 21 X 50mm 1.7μm、オーブン温度=40℃; LCMS結果; 保持時間 1.7分、観測質量: 246.9、248.7(M+-OH)
実施例225および226
8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(2-エチル-4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000330
 上記ジアステレオマーを、実施例183～184の製造に用いる一般的な方法に従って調製および分離した。
実施例225: 第一溶出ジアステレオマー(12.3mg)を収率16.7%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 544.26; 保持時間: 2.8分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 544.15; 保持時間: 2.23分
実施例226: 第二溶出ジアステレオマー(12.4mg)を収率16.9%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 544.18; 保持時間: 2.79分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 544.24; 保持時間: 2.23分
実施例227および228
8-[(2S,5R)-4-[(2-エチル-4-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000331
 上記ジアステレオマーを、実施例183～184を製造するために用いる一般的な工程に従って調製および分離した。
実施例227: 第一溶出ジアステレオマー(16.5mg)を収率23.2%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 95.9%; 観測質量: 528.33; 保持時間: 2.64分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 528.12; 保持時間: 2.01分
実施例228: 第二溶出ジアステレオマー(14.9mg)を収率20.9%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 528.16; 保持時間: 2.68分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 528.14; 保持時間: 2.12分
中間体177
(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール
Figure 0007432532000332
 (2-エトキシ-4-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノールを、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールの製造に用いる一般的な方法に従って調製した。NMR分析にて、この物質が純度>95%であることが示された。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.36 (dd, J=7.5, 6.0Hz, 2H), 7.24 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.03 (t, J=8.3Hz, 2H), 6.66 (br t, J=8.4Hz, 1H), 6.61 (br d, J=10.8Hz, 1H), 6.01 (d, J=5.1Hz, 1H), 4.02 (q, J=6.8Hz, 2H), 2.83 (d, J=5.1Hz, 1H), 1.38 (t, J=6.8Hz, 3H); 分析LCMS条件: 注入量=3μL、2%Bから始めて最終98％Bで溶出、グラジエント時間: 1.5分、流速 0.8mL/分、波長 220、溶媒ペア: アセトニトリル/水/TFA、溶媒 A: 100%水(0.05%TFA含有)、溶媒 B: 100%アセトニトリル(0.05%TFA含有)、カラム: Acquity BEH C18 21 X 50mm 1.7μm、オーブン温度=40℃LCMS結果; 保持時間 1.8分、観測質量: 247.0(M+-OH)
実施例229および230
8-[(2S,5R)-4-[(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000333
 上記ジアステレオマーを、実施例183～184の製造に用いる一般的な方法に従って調製および分離した。
実施例229: 第一溶出ジアステレオマー(12.2mg)を収率19.2%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 96.6%; 観測質量: 544.32; 保持時間: 2.7分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 544.17; 保持時間: 1.83分
実施例230: 第二溶出ジアステレオマー(15.4mg)を収率24.2%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 97.1%; 観測質量: 544.06; 保持時間: 2.69分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 544.15; 保持時間: 1.81分
実施例231および232
4-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(2-エチル-4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン
Figure 0007432532000334
 上記ジアステレオマーを、実施例183～184の製造に用いる一般的な方法に従って調製および分離した。
実施例231: 第一溶出ジアステレオマー(6.6mg)を収率7.3%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 548.96; 保持時間: 2.84分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 549.22; 保持時間: 2.28分
実施例232: 第二溶出ジアステレオマー(8.7mg)を収率9.6%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 548.9; 保持時間: 2.82分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 548.92; 保持時間: 2.28分
実施例233および234
4-[(2S,5R)-4-[(2-エチル-4-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン
Figure 0007432532000335
 上記ジアステレオマーを、実施例183～184の製造に用いる一般的な方法に従って調製および分離した。
実施例233: 第一溶出ジアステレオマー(11.4mg)を収率13%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 95.9%; 観測質量: 532.94; 保持時間: 2.7分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)インジェクション2の結果: 純度: 96.4%; 観測質量: 532.93; 保持時間: 2.08分
実施例234: 第二溶出ジアステレオマー(13.2mg)を収率15%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 98.1%; 観測質量: 532.95; 保持時間: 2.7分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 94.8%; 観測質量: 532.96; 保持時間: 2.08分
中間体178
(2-エチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール
Figure 0007432532000336
 (2-エチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノールを、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールの製造に用いる一般的な方法に従って調製した。NMR分析にて、この物質が純度>95%であることが示された。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.47 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.36-7.21 (m, 6H(残存のクロロホルムにより大きく一体化)), 7.03 (t, J=8.6Hz, 2H), 6.10 (br s, 1H), 2.77-2.52 (m, 2H), 1.17 (t, J=7.6Hz, 3H); 分析LCMS条件: 注入量=1μL、最初: 0%B、最後: 100%B、グラジエント時間: 1.5分(流速 1mL/分)、波長 200、溶媒ペア: アセトニトリル/水/TFA、溶媒 A: 10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFA、溶媒 B: 10%水/90%アセトニトリル/0.1%TFA、カラム: Acquity BEH 21 X 50mm 1.7μm、オーブン温度=40℃; LCMS結果; 保持時間 1.4分、観測質量: 213.1(M+-OH)
実施例235および236
4-[(2S,5R)-4-[(2-エチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン
Figure 0007432532000337
 上記ジアステレオマーを、実施例183～184の製造に用いる一般的な方法に従って調製および分離した。
実施例235: 第一溶出ジアステレオマー(9.7mg)を収率11.4%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 514.98; 保持時間: 2.76分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)インジェクション2の結果: 純度: 94.1%; 観測質量: 514.98; 保持時間: 2分
実施例236: 第二溶出ジアステレオマー(10.5mg)を収率12.4%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 95.8%; 観測質量: 514.96; 保持時間: 2.76分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 514.97; 保持時間: 1.99分
実施例237
8-[(2S,5R)-4-(ジフェニルメチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000338
 密封した2ドラムの反応容器に、8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(41.1mg、100μmol)、ジフェニルメタノール(25.8mg、140μmol)および(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(48.6mg、200μmol)をアセトニトリル(200μl)中で混合した。ヒューニッヒ塩基(75μL、429μmol)を加え、反応混合物を110℃で3時間加熱した。LCMS分析にて、生成物の存在が示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 42%Bで0分間溶出後、42～82%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。
理論分子量: 463.585; LCMS条件 QC-ACN-TFA-XB: 観測MSイオン: 464.2; 保持時間 1.54分
実施例238および239
4-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン
Figure 0007432532000339
 4-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(50mg、0.165mmol)および1-(ブロモ(フェニル)メチル)-4-フルオロベンゼン(70.1mg、0.265mmol)をジイソプロピルエチルアミン(0.173mL、0.992mmol)/アセトニトリル(3mL)中で混合した。この反応混合物を55℃で終夜加熱した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 38%Bで0分間溶出後、38～78%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。
理論分子量: 486.591; LCMS条件 QC-ACN-TFA-XB: 観測MSイオン: 487.2、保持時間 1.62分
上記ジアステレオマーを、実施例183～184の製造に用いる一般的な方法に従って分離した。
実施例238: 第一溶出ジアステレオマー(5.9mg)を収率7.3%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 487.1; 保持時間: 1.59分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 487.45; 保持時間: 1.75分
実施例239: 第二溶出ジアステレオマー(6mg)を収率7.5%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 95.8%; 観測質量: 487.22; 保持時間: 1.6分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 487.45; 保持時間: 1.76分
実施例240
4-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン
Figure 0007432532000340
 4-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(50mg、0.165mmol)および1-(ブロモ(4-クロロフェニル)メチル)-4-フルオロベンゼン(49.5mg、0.165mmol)を、ジイソプロピルエチルアミン(0.173mL、0.992mmol)/アセトニトリル(3mL)中で混合し、反応混合物を55℃で終夜加熱した。LC/MSにて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 42%Bで0分間溶出後、42～82%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。
理論分子量: 521.03; LCMS条件 QC-ACN-AA-XB: 観測MSイオン: 521.1、保持時間 2.77分
中間体179
4,4'-(ブロモメチレン)ビス(フルオロベンゼン)
Figure 0007432532000341
 4,4'-(ブロモメチレン)ビス(フルオロベンゼン)を、1-(ブロモ(4-クロロフェニル)メチル)-4-フルオロベンゼンを製造するために用いる一般的な方法に従って調製した。
実施例241
4-[(2S,5R)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン
Figure 0007432532000342
 4-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(128mg、0.424mmol)/アセトニトリル(3mL)の溶液を、4,4'-(ブロモメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(100mg、0.353mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.185mL、1.060mmol)と混合した。この反応混合物をマイクロウェーブリアクター中、80℃で8時間加熱した。LC/MSにて、出発物質が消費されたことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 40%Bで0分間溶出後、40～80%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。
理論分子量: 504.582; LCMS条件 QC-ACN-TFA-XB: 観測MSイオン: 505.2、保持時間 1.51分
実施例242
8-[(2S,5R)-4-{[2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000343
 8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(30mg、0.081mmol)のDMF(2mL)溶液に、2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロベンズアルデヒド(16.86mg、0.097mmol)を加えた。この溶液を室温で1時間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(15.22mg、0.242mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 31%Bで0分間溶出後、31～71%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物の収量は13.0mgであり、LCMS分析による推定純度は100%であった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 456.08; 保持時間: 1.39分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 456.07; 保持時間: 2.22分;%B 3分かけて、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 456.07; 保持時間: 2.22分
実施例243
8-[(2S,5R)-4-{[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000344
 実施例243は、実施例242: 8-[(2S,5R)-4-{[2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルを製造するために用いる一般的な方法に従って製造した。上記化合物(11mg)を収率27.7%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 490.12; 保持時間: 2.55分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 490.11; 保持時間: 1.55分
実施例244
8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000345
 実施例244は、実施例242: 8-[(2S,5R)-4-{[2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルを製造するために用いる一般的な方法に従って製造した。上記化合物(17mg)を収率47.9%で単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 438.13; 保持時間: 2.33分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 438.12; 保持時間: 1.35分
実施例245
8-[(2S,5R)-4-[(2-ヒドロキシフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000346
 実施例245は、実施例242: 8-[(2S,5R)-4-{[2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルを製造するために用いる一般的な方法に従って製造した。上記化合物(15.6mg)を収率47.7%で単離し、分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 404.16; 保持時間: 2.02分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 404.14; 保持時間: 1.23分;
実施例246
8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000347
 2-(ブロモメチル)-1,3,5-トリフルオロベンゼン(0.015mL、0.114mmol)および8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA塩(170mg、14.5%wt、0.06mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.063mL、0.360mmol)を加えた。この混合物を55℃で2時間撹拌した。LCMSにて、完全に生成物に変換されたことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 32%Bで0分間溶出後、32～72%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 441.458)の収量は、24.3mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 442.13; 保持時間: 1.22分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 442.12; 保持時間: 2.24分
実施例247
8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000348
 8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA塩(68.6mg、60%wt、0.1mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(48.6mg、0.200mmol)および(4-クロロフェニル)(p-トリル)メタノール(28.5mg、0.120mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.105mL、0.600mmol)を加えた。反応混合物を110℃で2時間撹拌し、さらに(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(48.6mg、0.200mmol)、(4-クロロフェニル)(p-トリル)メタノール(28.5mg、0.120mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.058mL、0.300mmol)を加えた。この反応混合物を110℃でさらに2時間撹拌した。得られた粗製反応混合物をRediSep Rf(12g)に直接注入し、フラッシュクロマトグラフィー(20～100%酢酸エチル/ヘキサン)を行った。生成物を含むフラクションを合わせて、真空乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 51%Bで0分間溶出後、51～91%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションは、MSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。ジアステレオマーの生成物の収量は、23.6mgであった。このジアステレオマー生成物を、SFCキラルクロマトグラフィー(条件: カラム: Chiral AD、30 x 250mm、粒子径 5μm; 移動相: 75%CO2/25%IPA(0.1%DEA含有); 流速: 100mL/分; カラム温度: 25℃)を用いて2つのジアステレオマーに分割した。実施例249(理論分子量: 512.05)を第一溶出ピークで>95%で回収した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 97.2%; 観測質量: 512.1; 保持時間: 2.67分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 98.3%; 観測質量: 512.44; 保持時間: 1.91分
中間体180
(3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール
Figure 0007432532000349
 (3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノールは、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールを製造するために用いる一般的な方法に従って製造した。NMR分析にて、この物質が純度>95%であることが示された。
1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.40-7.30 (m, 3H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 1H), 5.84 (d, J=3.4Hz, 1H)
実施例248
8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000350
 8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(68.6mg、60%wt、0.1mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(48.6mg、0.200mmol)および(3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール(26.4mg、0.120mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.105mL、0.600mmol)を加えた。反応混合物を110℃で2時間撹拌した。さらに(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(48.6mg、0.200mmol)、(3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール(26.4mg、0.120mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.058mL、0.300mmol)を加えた。この反応混合物を110℃でさらに2時間撹拌した。得られた粗製反応混合物をSi-RediSep Rf(12g)に直接注入し、フラッシュクロマトグラフィー(20～100%酢酸エチル/ヘキサン)を行った。生成物を含むフラクションを合わせて、真空乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 41%Bで0分間溶出後、41～81%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。ジアステレオマーの生成物の収量は、20.9mgであった。実施例248(理論分子量: 499.566)を、SFCキラルクロマトグラフィー(条件: カラム: Chiral AD、30 x 250mm、粒子径 5μm; 移動相: 80%CO2/20%IPA(0.1%DEA含有); 流速: 100mL/分; カラム温度: 25℃)を用いて2つのジアステレオマーに分割した。実施例250を第二溶出ピークで>90%で回収した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 96.3%; 観測質量: 500.12; 保持時間: 2.40分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 98.1%; 観測質量: 500.37; 保持時間: 1.86分
実施例249
8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000351
 実施例249(理論分子量: 499.566)を、実施例248の製造に用いる一般的な方法に従って調製および分離した。実施例249を第一溶出ピークで>95%で回収した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 96.3%; 観測質量: 500.12; 保持時間: 2.40分
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 97.0%; 観測質量: 500.37; 保持時間: 1.87分
実施例250
8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000352
 実施例250(理論分子量: 512.05)を、実施例247の製造に用いる一般的な方法に従って調製および分離した。実施例250を第二溶出ピークで>90%で回収した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)純度: 96.4%; 観測質量: 512.01; 保持時間: 2.67分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 97.4%; 観測質量: 512.22; 保持時間: 1.89分
中間体181
(4-フルオロフェニル)(p-トリル)メタノール
Figure 0007432532000353
 (4-フルオロフェニル)(p-トリル)メタノールは、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールを製造するために用いる一般的な方法に従って製造した。
1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.40-7.33 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.17 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.83 (d, J=1.8Hz, 1H), 2.36 (s, 3H)
実施例251
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000354
 8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(68.6mg、60%wt、0.1mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(48.6mg、0.200mmol)および(4-フルオロフェニル)(p-トリル)メタノール(26.0mg、0.120mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.105mL、0.600mmol)を加えた。この反応混合物を110℃で2時間撹拌し、続いて再度(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(48.6mg、0.200mmol)、(4-フルオロフェニル)(p-トリル)メタノール(26.0mg、0.120mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.058mL、0.300mmol)を加えた。この反応混合物を110℃でさらに2時間撹拌した。得られた粗製反応混合物をSi-RediSep Rf(12g)に直接注入し、フラッシュクロマトグラフィー(20～100%酢酸エチル/ヘキサン)を行った。生成物を含むフラクションを合わせて、真空乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 20%Bで0分間溶出後、20～60%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。ジアステレオマー生成物・TFA塩の収量は、47.1mgであった。このジアステレオマー生成物(理論分子量: 495.602)をSFCキラルクロマトグラフィー(条件: カラム: Chiral AD、30 x 250mm、粒子径 5μm; 移動相: 80%CO2/20%IPA(0.1%DEA含有); 流速: 100mL/分; カラム温度: 25℃)を用いて2つのジアステレオマーに分割した。表題化合物を第二溶出ピークで>91%で回収した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 97.6%; 観測質量: 496.26; 保持時間: 2.52分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 98.2%; 観測質量: 496.28; 保持時間: 1.73分
実施例252
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000355
 実施例252(理論分子量: 495.602)を、実施例251の製造に用いる一般的な方法に従って調製および分離した。実施例252を第一溶出ピークで>95%で回収した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 97.4%; 観測質量: 496.14; 保持時間: 2.52分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 97.0%; 観測質量: 496.3; 保持時間: 1.71分
実施例253
8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000356
 4-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゾニトリル(16.05mg、0.075mmol)および8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(142mg、14.5%wt、0.05mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.300mmol)を加えた。この混合物を55℃で2時間撹拌した。LCMSにて、完全に生成物に変換されたことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 28%Bで0分間溶出後、28～68%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 430.487)の収量は、18.0mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 99.4%; 観測質量: 431.13; 保持時間: 2.12分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 99.1%; 観測質量: 431.12; 保持時間: 1.14分
実施例254
8-[(2S,5R)-4-{[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000357
 2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)臭化ベンジル(25.7mg、0.100mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(34.0mg、60%wt、0.05mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.300mmol)を加えた。この混合物を55℃で2時間撹拌した。LCMSにて、完全に生成物に変換されたことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 40%Bで0分間溶出後、40～80%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 473.476)の収量は、23.4mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 474.11; 保持時間: 1.31分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 474.11; 保持時間: 2.44分
実施例255
8-[(2S,5R)-4-[(2-フルオロ-6-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000358
 2-(ブロモメチル)-1-フルオロ-3-メチルベンゼン(20.31mg、0.100mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(34.0mg、60%wt、0.05mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.300mmol)を加えた。この混合物を55℃で2時間撹拌した。LCMSにて、完全に生成物に変換されたことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 39%Bで0分間溶出後、39～79%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 419.504)の収量は、16.0mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 97.6%; 観測質量: 420.14; 保持時間: 1.19分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 420.14; 保持時間: 2.39分
実施例256
8-[(2S,5R)-4-[1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000359
 2-(1-ブロモエチル)-1,3-ジフルオロベンゼン(15.12mg、0.065mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(34.0mg、60%wt、0.05mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.300mmol)を加えた。この混合物を55℃で2時間撹拌した。LCMSにて、完全に生成物に変換されたことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 37%Bで0分間溶出後、37～77%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 437.495)の収量は、12.1mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 438.14; 保持時間: 2.36分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 438.14; 保持時間: 1.2分
実施例257
8-[(2S,5R)-4-[ビス(3-クロロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000360
 8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(48.0mg、60%wt、0.07mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(68.0mg、0.280mmol)およびビス(3-クロロフェニル)メタノール(53.2mg、0.210mmol)/プロパンニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.122mL、0.700mmol)を加えた。反応混合物を110℃で2時間撹拌した。次に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(42.5mg、0.125mmol)、ビス(3-クロロフェニル)メタノール(53.2mg、0.210mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.043mL、0.245mmol)を追加した。この反応混合物を110℃でさらに2時間撹拌した。得られた粗製反応混合物をSi-RediSep Rf(12g)に直接注入し、フラッシュクロマトグラフィー(20～100%酢酸エチル/ヘキサン)を行った。生成物を含むフラクションを合わせて、真空乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50%Bで0分間溶出後、50～90%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 532.47)の収量は、6.6mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 532.09; 保持時間: 2.25分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 532.1; 保持時間: 2.77分
実施例258
8-[(2S,5R)-4-[ビス(2-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000361
 8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(48.0mg、60%wt、0.07mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(68.0mg、0.280mmol)およびビス(2-フルオロフェニル)メタノール(46.2mg、0.210mmol)/プロパンニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.122mL、0.700mmol)を加えた。この反応混合物を110℃で2時間撹拌した。次に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(42.5mg、0.125mmol)、ビス(2-フルオロフェニル)メタノール(46.2mg、0.210mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.043mL、0.245mmol)を追加した。この反応混合物を110℃でさらに2時間撹拌した。得られた粗製反応混合物をSi-RediSep Rf(12g)に直接注入し、フラッシュクロマトグラフィー(20～100%酢酸エチル/ヘキサン)を行った。生成物を含むフラクションを合わせて、真空乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 42%Bで0分間溶出後、42～82%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 499.566)の収量は、6.3mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 500.15; 保持時間: 1.95分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 500.16; 保持時間: 2.52分
実施例259
8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000362
 8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(48.0mg、60%wt、0.07mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(68.0mg、0.280mmol)および(2-クロロフェニル)(フェニル)メタノール(45.9mg、0.210mmol)/プロパンニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.122mL、0.700mmol)を加えた。この反応混合物を110℃で2時間撹拌した。次に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(42.5mg、0.125mmol)、(2-クロロフェニル)(フェニル)メタノール(45.9mg、0.210mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.043mL、0.245mmol)を追加した。この反応混合物を110℃でさらに2時間撹拌した。得られた粗製反応混合物をSi-RediSep Rf(12g)に直接注入し、フラッシュクロマトグラフィー(20～100%酢酸エチル/ヘキサン)を行った。生成物を含むフラクションを合わせて、真空乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 47%Bで0分間溶出後、47～87%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。ジアステレオマーの生成物(理論分子量: 498.03)の収量は、7.8mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 498.14; 保持時間: 1.93分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 498.11; 保持時間: 2.66分
実施例260
8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロ-6-シアノフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000363
 2-(ブロモメチル)-3-クロロベンゾニトリル(23.05mg、0.100mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(34.0mg、60%wt、0.05mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.300mmol)を加えた。この混合物を55℃で2時間撹拌した。LCMSにて、完全に生成物に変換されたことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 34%Bで0分間溶出後、34～74%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 446.94)の収量は、16.4mgであった。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終純度を決定するために用いられた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 447.1; 保持時間: 2.21分
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 447.1; 保持時間: 1.34分
実施例261
8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000364
 2-(ブロモメチル)-1-クロロ-3-フルオロベンゼン(22.35mg、0.100mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(34.0mg、60%wt、0.05mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.300mmol)を加えた。この混合物を55℃で2時間撹拌した。LCMSにて、完全に生成物に変換されたことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 39%Bで0分間溶出後、39～79%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 439.92)の収量は、15.8mgであった。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終純度を決定するために用いられた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 440.1; 保持時間: 2.38分
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 440.1; 保持時間: 1.18分
実施例262
8-[(2S,5R)-4-[(2,5-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000365
 2-(ブロモメチル)-1,4-ジフルオロベンゼン(20.70mg、0.100mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(34.0mg、60%wt、0.05mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.300mmol)を加えた。この混合物を55℃で2時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 33%Bで0分間溶出後、33～73%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 423.468)の収量は、22.5mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 424.1; 保持時間: 2.24分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 424.11; 保持時間: 1.15分
実施例263
8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000366
 2,6-ジクロロ臭化ベンジル(23.99mg、0.100mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(34.0mg、60%wt、0.05mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.300mmol)を加えた。この混合物を55℃で2時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 44%Bで0分間溶出後、44～84%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物(理論分子量: 456.37)を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 456.04; 保持時間: 1.26分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 456.03; 保持時間: 2.56分
実施例264
8-[(2S,5R)-4-ベンジル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000367
 (ブロモメチル)ベンゼン(17.10mg、0.100mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(34.0mg、60%wt、0.05mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.300mmol)を加えた。この混合物を55℃で2時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 28%Bで0分間溶出後、28～68%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量:387.487)の収量は、16.5mgであった。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終純度を決定するために用いられた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量:388.1; 保持時間: 2.16分
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量:388.1; 保持時間: 1.14分
実施例265
8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジメチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000368
 2-(ブロモメチル)-1,3-ジメチルベンゼン(19.91mg、0.100mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(34.0mg、60%wt、0.05mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.300mmol)を加えた。この混合物を55℃で2時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 43%Bで0分間溶出後、43～83%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 415.541)の収量は、18.1mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 416.16; 保持時間: 1.26分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 416.15; 保持時間: 2.53分
実施例266
8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000369
 2-クロロ-3,6-ジフルオロ臭化ベンジル(24.15mg、0.100mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(34.0mg、60%wt、0.05mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.300mmol)を加えた。この混合物を55℃で2時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 38%Bで0分間溶出後、38～78%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 457.91)の収量は、22.2mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 458.06; 保持時間: 2.38分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 458.06; 保持時間: 1.23分
実施例267
8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000370
 4-(ブロモメチル)-3,5-ジフルオロベンゾニトリル(23.20mg、0.100mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(34.0mg、60%wt、0.05mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.300mmol)を加えた。この混合物を55℃で2時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 25%Bで0分間溶出後、25～65%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 448.478)の収量は、16.8mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 449.14; 保持時間: 1.12分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 449.12; 保持時間: 2.08分
実施例268
8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000371
 4-クロロ-2,6-ジフルオロ臭化ベンジル(24.15mg、0.100mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(34.0mg、60%wt、0.05mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.300mmol)を加えた。この混合物を55℃で2時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 40%Bで0分間溶出後、40～80%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 457.91)の収量は、18.5mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 458.05; 保持時間: 2.43分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 458.07; 保持時間: 1.25分
実施例269
8-[(2S,5R)-4-[(2-シアノ-6-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000372
 2-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゾニトリル(21.40mg、0.100mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(34.0mg、60%wt、0.05mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.300mmol)を加えた。この混合物を55℃で2時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 24%Bで0分間溶出後、24～64%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 430.487)の収量は、19.6mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 431.12; 保持時間: 1.14分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 431.1; 保持時間: 2.07分
実施例270
8-[(2S,5R)-4-[ビス(3-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000373
8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(68.6mg、60%wt、0.1mmol)、ビス(3-フルオロフェニル)メタノール(66.1mg、0.300mmol)および(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(146.0mg、0.6mmol)/プロパンニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.175mL、1.000mmol)を加えた。この反応混合物を110℃で5時間撹拌した。得られた粗製反応混合物をSi-RediSep Rf(12g)に直接注入し、フラッシュクロマトグラフィー(20～100%酢酸エチル/ヘキサン)を行った。生成物を含むフラクションを合わせて、真空乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 43%Bで0分間溶出後、43～83%Bで22分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 499.566)の収量は、11.6mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 92.0%; 観測質量: 500.18; 保持時間: 1.93分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 98.9%; 観測質量: 500.15; 保持時間: 2.6分
実施例271
8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000374
 2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロベンゼン(20.70mg、0.100mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(34.0mg、60%wt、0.05mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.300mmol)を加えた。この混合物を55℃で2時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 34%Bで0分間溶出後、34～74%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 423.468)の収量は、17.2mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 424.11; 保持時間: 2.26分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 424.12; 保持時間: 1.11分
中間体182
(2,6-ジフルオロフェニル)(フェニル)メタノール
Figure 0007432532000375
 (2,6-ジフルオロフェニル)(フェニル)メタノールは、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールを製造するために用いる一般的な方法に従って製造した。
1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ7.45-7.40 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.34-7.22 (m, 2H, overlapping with residual chloroform), 6.98-6.88 (m, 2H), 6.27 (d, J=9.0Hz, 1H)
実施例272
8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000376
 (2,6-ジフルオロフェニル)(フェニル)メタノール(66.1mg、0.300mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(97.0mg、0.4mmol)および8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(68.6mg、60%wt、0.1mmol)/プロパンニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.175mL、1.000mmol)を加えた。この反応混合物を110℃で5時間撹拌した。上記反応混合物に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(97.0mg、0.4mmol)、(2,6-ジフルオロフェニル)(フェニル)メタノール(66.1mg、0.300mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.14mL、0.8mmol)を追加した。この反応混合物を110℃でさらに2時間撹拌した。得られた粗製反応混合物をSi-RediSep Rf(12g)に直接注入し、フラッシュクロマトグラフィー(20～100%酢酸エチル/ヘキサン)を行った。得られたジアステレオマー生成物の混合物を含むフラクションを合わせて、真空乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 28%Bで0分間溶出後、28-68%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。2つのジアステレオマーを上記の条件で分離した。第二溶出ピークを含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。この生成物のTFA塩(理論分子量: 499.566)の収量は、6.0mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 99.1%; 観測質量: 500.16; 保持時間: 2分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 99.1%; 観測質量: 500.16; 保持時間: 2.64分
実施例273
8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA
Figure 0007432532000377
 実施例273を、実施例272の製造に用いる一般的な方法に従って調製および分離した。実施例273を第一溶出ピークで回収した。この生成物のTFA塩(理論分子量: 499.566)の収量は、7.7mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 98.9%; 観測質量: 500.14; 保持時間: 2.63分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 99.1%; 観測質量: 500.15; 保持時間: 1.72分
中間体183
(2,6-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール
Figure 0007432532000378
 (2,6-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノールは、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールを製造するために用いる一般的な方法に従って製造した。
1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.39 (dd, J=8.5, 5.4Hz, 2H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.99-6.89 (m, 2H), 6.24 (d, J=8.9Hz, 1H)
実施例274
8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000379
 (2,6-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール(71.5mg、0.300mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(97.0mg、0.4mmol)および8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(68.6mg、60%wt、0.1mmol)/プロパンニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.175mL、1.000mmol)を加えた。この反応混合物を110℃で5時間撹拌した。次に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(97.0mg、0.4mmol)、(2,6-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール(71.5mg、0.300mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.14mL、0.8mmol)を追加した。この反応混合物を110℃でさらに2時間撹拌した。得られた粗製反応混合物をSi-RediSep Rf(12g)に直接注入し、フラッシュクロマトグラフィー(20～100%酢酸エチル/ヘキサン)を行った。得られたジアステレオマー生成物の混合物を含むフラクションを合わせて、真空乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 34%Bで0分間溶出後、34～74%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。2つのジアステレオマーを上記の条件で分離した。第二溶出ピークを含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。この生成物のTFA塩(理論分子量: 517.556)の収量は、9.2mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 99.1%; 観測質量: 518.17; 保持時間: 2.15分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 99.0%; 観測質量: 518.16; 保持時間: 2.65分
実施例275
8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000380
 実施例275を、実施例274の製造に用いる一般的な方法に従って調製および分離した。実施例275を第一溶出ピークで回収した。この生成物のTFA塩(理論分子量: 517.556)の収量は、10.4mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 97.4%; 観測質量: 518.16; 保持時間: 1.85分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 97.3%; 観測質量: 518.16; 保持時間: 2.64分
中間体184
(2,3-ジフルオロフェニル)(フェニル)メタノール
Figure 0007432532000381
 (2,3-ジフルオロフェニル)(フェニル)メタノールは、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールを製造するために用いる一般的な方法に従って製造した。
1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.45-7.42 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.16-7.03 (m, 2H), 6.19 (d, J=3.8Hz, 1H)
実施例276
8-[(2S,5R)-4-[(2,3-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000382
 (2,3-ジフルオロフェニル)(フェニル)メタノール(66.1mg、0.300mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(97.0mg、0.4mmol)および8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(68.6mg、60%wt、0.1mmol)/プロパンニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.175mL、1.000mmol)を加えた。反応混合物を110℃で5時間撹拌した。この反応混合物に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(97.0mg、0.4mmol)、(2,3-ジフルオロフェニル)(フェニル)メタノール(66.1mg、0.300mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.14mL、0.8mmol)を追加した。この反応混合物を110℃でさらに2時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 28%Bで0分間溶出後、28～68%Bで24分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。ジアステレオマーの生成物の収量(理論分子量: 499.566)は、14.2mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 96.7%; 観測質量: 500.17; 保持時間: 2.65分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 93.7%; 観測質量: 500.16; 保持時間: 1.97分
実施例277
8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000383
 1-(ブロモメチル)-2,4-ジフルオロベンゼン(20.70mg、0.100mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(34.0mg、60%wt、0.05mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.300mmol)を加えた。この混合物を55℃で2時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 36%Bで0分間溶出後、36～76%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 423.468)の収量は、20.6mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 424.1; 保持時間: 2.19分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 424.11; 保持時間: 1.19分
実施例278
8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000384
 2-(クロロメチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(19.56mg、0.100mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(34.0mg、60%wt、0.05mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.300mmol)を加えた。この混合物を55℃で2時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 31%Bで0分間溶出後、31～71%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物の収量(理論分子量: 456.473)は、20.1mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 457.11; 保持時間: 1.24分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 457.12; 保持時間: 2.2分
実施例279
8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000385
 3-(クロロメチル)-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(20.96mg、0.100mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(34.0mg、60%wt、0.05mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.300mmol)を加えた。この混合物を55℃で2時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 36%Bで0分間溶出後、36～76%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 470.5)の収量は、20.5mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 99.4%; 観測質量: 471.13; 保持時間: 1.27分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 471.14; 保持時間: 2.32分
実施例280
8-[(2S,5R)-4-{[2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000386
 4-(ブロモメチル)-2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(27.0mg、0.100mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(34.0mg、60%wt、0.05mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.300mmol)を加えた。この混合物を55℃で2時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 42%Bで0分間溶出後、42～82%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 486.499)の収量は、21.4mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 487.11; 保持時間: 2.5分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 487.13; 保持時間: 1.41分
実施例281
8-[(2S,5R)-4-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000387
 2-クロロ-3-(クロロメチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(23.00mg、0.100mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(34.0mg、60%wt、0.05mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.300mmol)を加えた。この混合物を55℃で2時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 39%Bで0分間溶出後、39～79%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 490.92)の収量は、20.2mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 99.5%; 観測質量: 491.07; 保持時間: 1.4分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 491.08; 保持時間: 2.43分;
実施例282
8-[(2S,5R)-4-[(3-クロロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000388
 (3-クロロフェニル)(フェニル)メタノール(42.6mg、0.195mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(63.2mg、0.26mmol)および8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(44.6mg、60%wt、0.065mmol)/プロパンニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.114mL、0.65mmol)を加えた。この反応混合物を110℃で5時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50%Bで0分間溶出後、50～90%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。ジアステレオマー生成物(理論分子量: 498.03)の収量は、7.4mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 99.4%; 観測質量: 498.12; 保持時間: 2.74分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 98.1%; 観測質量: 498.13; 保持時間: 1.83分
中間体185
(2,4-ジフルオロフェニル)(フェニル)メタノール
Figure 0007432532000389
 (2,4-ジフルオロフェニル)(フェニル)メタノールは、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールを製造するために用いる一般的な方法に従って製造した。
1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.50 (td, J=8.4, 6.6Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.13 (d, J=3.8Hz, 1H)
実施例283
8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000390
 (2,4-ジフルオロフェニル)(フェニル)メタノール(66.1mg、0.300mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(97.0mg、0.4mmol)および8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(68.6mg、60%wt、0.1mmol)/プロパンニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.175mL、1.000mmol)を加えた。反応混合物を110℃で5時間撹拌した。この反応混合物に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(97.0mg、0.4mmol)、(2,4-ジフルオロフェニル)(フェニル)メタノール(66.1mg、0.300mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.14mL、0.8mmol)を追加した。この反応混合物を100℃でさらに12時間撹拌した。得られた粗製反応混合物をSi-RediSep Rf(12g)に直接注入し、フラッシュクロマトグラフィー(20～100%酢酸エチル/ヘキサン)を行った。得られたジアステレオマー生成物の混合物を含むフラクションを合わせて、真空乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 48%Bで0分間溶出後、48～88%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。ジアステレオマー生成物(理論分子量: 499.566)の収量は、20.3mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 97.2%; 観測質量: 500.16; 保持時間: 1.88分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 98.6%; 観測質量: 500.16; 保持時間: 2.67分
中間体186
(2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール
Figure 0007432532000391
 (2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノールは、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールを製造するために用いる一般的な方法に従って製造した。
1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.51 (td, J=7.6, 1.7Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.6, 5.4Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.18 (td, J=7.6, 1.1Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 3H), 6.15 (d, J=3.8Hz, 1H), 2.35 (d, J=4.0Hz, 1H)
実施例284
8-[(2S,5R)-4-[(2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000392
 (2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール(49.5mg、0.225mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(72.9mg、0.300mmol)および8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(51.4mg、60%wt、0.075mmol)/プロパンニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.131mL、0.750mmol)を加えた。この反応混合物を110℃で5時間撹拌した。次に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(72.9mg、0.300mmol)、(2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール(49.5mg、0.225mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.105mL、0.60mmol)を追加した。この反応混合物を100℃でさらに12時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 44%Bで0分間溶出後、44～84%Bで22分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。ジアステレオマーの生成物(理論分子量: 499.566)の収量は、12.2mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)インジェクション1の結果: 純度: 98.6%; 観測質量: 500.16; 保持時間: 1.83分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 99.0%; 観測質量: 500.15; 保持時間: 2.64分
中間体187
(2-フルオロフェニル)(フェニル)メタノール
Figure 0007432532000393
 (2-フルオロフェニル)(フェニル)メタノールは、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールを製造するために用いる一般的な方法に従って製造した。
1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.53 (td, J=7.6, 1.8Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.6, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.18 (td, J=7.6, 1.1Hz, 1H), 7.04 (ddd, J=10.5, 8.3, 1.1Hz, 1H), 6.18 (d, J=4.1Hz, 1H), 2.29 (dd, J=4.2, 0.8Hz, 1H)
実施例285
8-[(2S,5R)-4-[(2-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000394
 (2-フルオロフェニル)(フェニル)メタノール(39.4mg、0.195mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(63.2mg、0.26mmol)および8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(44.6mg、60%wt、0.065mmol)/プロパンニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.114mL、0.65mmol)を加えた。反応混合物を110℃で5時間撹拌した。この反応混合物に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(63.2mg、0.26mmol)、(2-フルオロフェニル)(フェニル)メタノール(39.4mg、0.195mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.091mL、0.52mmol)を追加した。この反応混合物を100℃でさらに12時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 41%Bで0分間溶出後、41～81%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。ジアステレオマーの生成物(理論分子量: 481.575)の収量は、14.7mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 482.18; 保持時間: 2.63分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 98.0%; 観測質量: 482.18; 保持時間: 1.73分
実施例286
8-[(2S,5R)-4-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000395
 1-(ブロモメチル)-2,3-ジフルオロベンゼン(20.70mg、0.100mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(34.0mg、60%wt、0.05mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.300mmol)を加えた。この混合物を55℃で2時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 36%Bで0分間溶出後、36～76%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 423.468)の収量は、18.6mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 424.1; 保持時間: 2.33分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 424.1; 保持時間: 1.16分
実施例287
8-[(2S,5R)-4-[(2-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000396
 1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼン(18.90mg、0.100mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(34.0mg、60%wt、0.05mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.300mmol)を加えた。この混合物を55℃で2時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 29%Bで0分間溶出後、29～69%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 405.477)の収量は、20.2mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 406.14; 保持時間: 1.12分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 406.14; 保持時間: 2.3分
中間体188
(3,5-ジフルオロフェニル)(フェニル)メタノール
Figure 0007432532000397
 (3,5-ジフルオロフェニル)(フェニル)メタノールは、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールを製造するために用いる一般的な方法に従って製造した。
1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.43-7.31 (m, 5H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.71 (tt, J=8.9, 2.3Hz, 1H), 5.80 (s, 1H)
実施例288
8-[(2S,5R)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000398
 (3,5-ジフルオロフェニル)(フェニル)メタノール(26.4mg、0.120mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(48.6mg、0.2mmol)および8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(68.6mg、60%wt、0.1mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.105mL、0.6mmol)を加えた。反応混合物を110℃で2時間撹拌した。この反応混合物に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(194mg、0.8mmol)、(3,5-ジフルオロフェニル)(フェニル)メタノール(79.2mg、0.360mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.21mL、1.2mmol)を追加した。この反応混合物を110℃でさらに12時間撹拌した。得られた粗製反応混合物をSi-RediSep Rf(12g)に直接注入し、フラッシュクロマトグラフィー(20～100%酢酸エチル/ヘキサン)を行った。得られたジアステレオマー生成物の混合物を含むフラクションを合わせて、真空乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 45%Bで0分間溶出後、45～95%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションは、MSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。ジアステレオマーの生成物(理論分子量: 499.566)の収量は、11.9mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 500.15、500.15; 保持時間: 1.94、1.99分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 500.18; 保持時間: 2.61分
中間体189
(3,5-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール
Figure 0007432532000399
 (3,5-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノールは、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールを製造するために用いる一般的な方法に従って製造した。
1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.35-7.27 (m, 2H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.90 (dd, J=8.2, 1.8Hz, 2H), 6.72 (tt, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 5.74 (s, 1H)
実施例289
8-[(2S,5R)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000400
 (3,5-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール(28.6mg、0.120mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(48.6mg、0.2mmol)および8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(68.6mg、60%wt、0.1mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.105mL、0.6mmol)を加えた。反応混合物を110℃で2時間撹拌した。次に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(194mg、0.8mmol)、(3,5-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール(85.8mg、0.360mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.21mL、1.2mmol)を追加した。この反応混合物を110℃でさらに12時間撹拌した。得られた粗製反応混合物をSi-RediSep Rf(12g)に直接注入し、フラッシュクロマトグラフィー(20～100%酢酸エチル/ヘキサン)を行った。得られたジアステレオマー生成物の混合物を含むフラクションを合わせて、真空乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 42%Bで0分間溶出後、42～82%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。ジアステレオマーの生成物(理論分子量: 517.556)の収量は、11.6mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 518.15; 保持時間: 2.61分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 518.12、518.12; 保持時間: 2.08、2.11分
実施例290
8-[(2S,5R)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000401
 1-(ブロモメチル)-3,5-ジフルオロベンゼン(34.9mg、0.160mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(55mg、60%wt、0.08mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.084mL、0.480mmol)を加えた。この混合物を55℃で1時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 36%Bで0分間溶出後、36～76%Bで23分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 423.468)の収量は、28.0mgであった。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終純度を決定するために用いられた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 424.1; 保持時間: 2.35分
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 424.1; 保持時間: 1.16分
実施例291
8-[(2S,5R)-4-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000402
 4-(ブロモメチル)-1,2-ジフルオロベンゼン(34.9mg、0.160mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(55mg、60%wt、0.08mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.084mL、0.480mmol)を加えた。この混合物を55℃で1時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 35%Bで0分間溶出後、35～75%Bで23分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 423.468)の収量は、27.4mgであった。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終純度を決定するために用いられた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 424.1; 保持時間: 2.32分
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 424.1; 保持時間: 1.18分
実施例292
8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000403
 1-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゼン(38.6mg、0.200mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(68.6mg、60%wt、0.1mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.105mL、0.600mmol)を加えた。この混合物を55℃で1時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 32%Bで0分間溶出後、32～72%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 405.477)の収量は、37.4mgであった。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終純度を決定するために用いられた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 406.2; 保持時間: 2.27分
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 406.2; 保持時間: 1.14分
中間体190
(3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール
Figure 0007432532000404
 (3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノールは、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールを製造するために用いる一般的な方法に従って製造した。
1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.38-7.29 (m, 3H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 1H), 5.84 (d, J=3.4Hz, 1H), 2.26 (d, J=3.5Hz, 1H)
実施例293
8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000405
 (3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール(26.4mg、0.120mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(48.6mg、0.2mmol)および8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(68.6mg、60%wt、0.1mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.105mL、0.6mmol)を加えた。反応混合物を110℃で2時間撹拌した。次に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(194mg、0.8mmol)、(3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール(79.2mg、0.360mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.21mL、1.2mmol)を追加した。この反応混合物を110℃でさらに12時間撹拌した。得られた粗製反応混合物をSi-RediSep Rf(12g)に直接注入し、フラッシュクロマトグラフィー(20～100%酢酸エチル/ヘキサン)を行った。得られたジアステレオマー生成物の混合物を含むフラクションを合わせて、真空乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 41%Bで0分間溶出後、41～81%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。ジアステレオマーの生成物の収量(理論分子量: 499.566)は、20.9mgであった。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終純度を決定するために用いられた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 500.2; 保持時間: 2.57分
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 95.2%; 観測質量: 500.2; 保持時間: 1.81分;
中間体191
(4-フルオロフェニル)(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール
Figure 0007432532000406
 (4-フルオロフェニル)(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノールは、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールを製造するために用いる一般的な方法に従って製造した。
1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.61 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.10-6.98 (m, 2H), 5.88 (s, 1H)
実施例294
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000407
 (4-フルオロフェニル)(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(32.4mg、0.120mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(48.6mg、0.2mmol)および8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(68.6mg、60%wt、0.1mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.105mL、0.6mmol)を加えた。この反応混合物を110℃で2時間撹拌した。次に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(194mg、0.8mmol)、(4-フルオロフェニル)(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(97.2mg、0.360mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.21mL、1.2mmol)を追加した。この反応混合物を110℃でさらに12時間撹拌した。得られた粗製反応混合物をSi-RediSep Rf(12g)に直接注入し、フラッシュクロマトグラフィー(20～100%酢酸エチル/ヘキサン)を行った。得られたジアステレオマー生成物の混合物を含むフラクションを合わせて、真空乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 46%Bで0分間溶出後、46～86%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。ジアステレオマーの生成物(理論分子量: 549.574)の収量は、16.8mgであった。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終純度を決定するために用いられた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 550.2; 保持時間: 2.71分
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 550.2; 保持時間: 2.10分
中間体192
(4-フルオロフェニル)(p-トリル)メタノール
Figure 0007432532000408
 (4-フルオロフェニル)(p-トリル)メタノールは、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールを製造するために用いる一般的な方法に従って製造した。
1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.40-7.32 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.17 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.08-6.97 (m, 2H), 5.83 (d, J=1.8Hz, 1H), 2.16 (d, J=3.2Hz, 1H)
実施例295
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000409
 (4-フルオロフェニル)(p-トリル)メタノール(26.0mg、0.120mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(48.6mg、0.2mmol)および8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(68.6mg、60%wt、0.1mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.105mL、0.6mmol)を加えた。反応混合物を110℃で2時間撹拌した。この反応混合物に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(48.6mg、0.2mmol)、(4-フルオロフェニル)(p-トリル)メタノール(13.0mg、0.060mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.3mmol)を追加した。反応混合物を110℃でさらに12時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 20%Bで0分間溶出後、20～60%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。得られたジアステレオマー生成物のTFA塩(理論分子量: 495.602)の収量は、47.1mgであった。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終純度を決定するために用いられた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 94.3%; 観測質量: 496.2; 保持時間: 2.55分
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 95.6%; 観測質量: 496.2; 保持時間: 1.75分
実施例296
8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000410
 (3-フルオロフェニル)(フェニル)メタノール(24.27mg、0.120mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(48.6mg、0.2mmol)および8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(68.6mg、60%wt、0.1mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.105mL、0.6mmol)を加えた。反応混合物を110℃で2時間撹拌した。この反応混合物に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(48.6mg、0.2mmol)、(3-フルオロフェニル)(フェニル)メタノール(12.1mg、0.060mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.3mmol)を追加した。反応混合物を110℃でさらに12時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 42%Bで0分間溶出後、42～82%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。ジアステレオマーの生成物(理論分子量: 481.575)の収量は、15.9mgであった。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終純度を決定するために用いられた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 482.2; 保持時間: 2.57分
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 482.2; 保持時間: 1.68分
実施例297
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000411
 1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(30.2mg、0.160mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(55mg、60%wt、0.08mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.084mL、0.480mmol)を加えた。この混合物を55℃で1時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 35%Bで0分間溶出後、35～75%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 405.477)の収量は、28.4mgであった。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終純度を決定するために用いられた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 406.1; 保持時間: 2.25分
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 406.2; 保持時間: 1.13分
実施例298
8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-シアノフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000412
 4-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾニトリル(27.3mg、0.120mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(48.6mg、0.2mmol)および8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(68.6mg、60%wt、0.1mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.105mL、0.6mmol)を加えた。反応混合物を110℃で2時間撹拌した。次に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(97.2mg、0.4mmol)、4-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾニトリル(54.6mg、0.240mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.105mL、0.6mmol)を追加した。この反応混合物を110℃でさらに12時間撹拌した。得られた粗製反応混合物をSi-RediSep Rf(12g)に直接注入し、フラッシュクロマトグラフィー(20～100%酢酸エチル/ヘキサン)を行った。得られたジアステレオマー生成物の混合物を含むフラクションを合わせて、真空乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 40%Bで0分間溶出後、40～80%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。ジアステレオマーの生成物(理論分子量: 506.585)の収量は、11.1mgであった。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終純度を決定するために用いられた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 507.2; 保持時間: 2.40分
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 507.2; 保持時間: 1.86分
実施例299
8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000413
 (4-クロロフェニル)(p-トリル)メタノール(28.5mg、0.120mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(48.6mg、0.2mmol)および8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(68.6mg、60%wt、0.1mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.105mL、0.6mmol)を加えた。反応混合物を110℃で2時間撹拌した。この反応混合物に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(48.6mg、0.2mmol)、(4-クロロフェニル)(p-トリル)メタノール(28.5mg、0.120mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.3mmol)を追加した。この反応混合物を110℃でさらに12時間撹拌した。得られた粗製反応混合物をSi-RediSep Rf(12g)に直接注入し、フラッシュクロマトグラフィー(20～100%酢酸エチル/ヘキサン)を行った。得られたジアステレオマー生成物の混合物を含むフラクションを合わせて、真空乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 51%Bで0分間溶出後、51～91%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。ジアステレオマーの生成物(理論分子量: 512.05)の収量は、23.6mgであった。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終純度を決定するために用いられた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 512.2; 保持時間: 2.83分
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 512.2; 保持時間: 1.86分
中間体193
(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール
Figure 0007432532000414
 (4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノールは、中間体153: (4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールを製造するために用いる一般的な方法に従って製造した。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.40-7.29 (m, 6H), 7.09-6.98 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 2.23 (br d, J=2.5Hz, 1H)
実施例300
8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000415
 (4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール(28.4mg、0.120mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(48.6mg、0.2mmol)および8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(68.6mg、60%wt、0.1mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.105mL、0.6mmol)を加えた。反応混合物を110℃で2時間撹拌した。次に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(48.6mg、0.2mmol)、(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール(28.4mg、0.120mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.3mmol)を追加した。この反応混合物を110℃でさらに12時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 45%Bで0分間溶出後、45～85%Bで27分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。ジアステレオマーの生成物(理論分子量: 516.02)の収量は、14.1mgであった。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終純度を決定するために用いられた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 516.2; 保持時間: 2.72分
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 516.2; 保持時間: 1.90分;
実施例301
8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000416
 (シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(46.2mg、0.19mmol)、ジ-p-トリルメタノール(23.46mg、0.108mmol)、および8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(72.4mg、54%wt、0.095mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.10mL、0.57mmol)を加えた。この反応混合物を110℃で2時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 55%Bで0分間溶出後、55～95%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物(理論分子量: 491.639)の収量は、23.4mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 492.21; 保持時間: 2.77分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 492.2; 保持時間: 1.71分
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J = 8.5Hz, 1H) 8.04-8.09 (m, 1H) 7.81 (s, 4H) 7.57-7.63 (m, 2H) 7.12-7.19 (m, 2H) 6.00 (s, 1H) 4.82 (s, 1H) 4.52-4.63 (m, 1H) 3.64-3.76 (m, 1H) 3.51-3.58 (m, 4H) 2.99-3.10 (m, 1H) 2.86 (br d, J = 8.5Hz, 1H) 2.28-2.37 (m, 1H) 1.31 (d, J = 6.5Hz, 3H) 1.07 (d, J = 6.5Hz, 3H); 13C NMR(100.66MHz、DMSO-d6) δ ppm 162.4, 160.9, 159.9, 153.5, 148.0, 138.7, 138.6, 135.0, 132.6, 129.3 (d, J = 8.0 Hz), 128.8 (d, J = 10.0 Hz), 124.0, 122.8, 118.6, 117.5, 115.6, 115.4, 109.8, 104.8, 69.0, 51.8, 49.4, 48.9, 47.2, 28.6, 13.4, 7.4
実施例302
8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000417
 1-(ブロモ(4-クロロフェニル)メチル)-4-フルオロベンゼン(359mg、1.2mmol)および8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(288mg、0.7mmol)/アセトニトリル(4mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.734mL、4.20mmol)を加えた。反応液を55℃で16時間撹拌した。得られた粗製反応混合物をDCM/NaHCO3水溶液の間に分配し、濃縮した有機層から得た残渣をSi-RediSepRf(40g)にチャージし、フラッシュクロマトグラフィー(20～100%酢酸エチル/ヘキサン)で溶出した。得られたジアステレオマー生成物の混合物を含むフラクションを合わせて、真空乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 53%Bで0分間溶出後、53～93%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。このジアステレオマー生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。乾燥させた生成物を、SFCキラルクロマトグラフィー(条件: カラム: Chiral AD、30 x 250mm; 粒子径 5μm; 移動相: 70%CO2/30%IPA(0.1%DEA含有); 流速: 100mL/分; カラム温度: 25°C; 検出波長: 220nm)を用いて2つのジアステレオマーに分離した。表題化合物を第一溶出ピークで>95%で回収した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 516.18; 保持時間: 2.59分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 516.22; 保持時間: 2.07分
実施例303
8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000418
 実施例303を、実施例302に記載の一般的な工程に従って調製および精製した。実施例303を第二溶出ピークで>95%で回収した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 97.5%; 観測質量: 516.22; 保持時間: 2.6分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 98.0%; 観測質量: 515.91; 保持時間: 2.07分
実施例304
8-((2S,5R)-4-((2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000419
 8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(97mg、0.3mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(182mg、0.750mmol)および(2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール(92mg、0.420mmol)/アセトニトリル(909μL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(236μL、1.350mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波合成装置で、110℃で2時間撹拌した。この反応混合物に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(182mg、0.750mmol)、(2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール(92mg、0.420mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.184mL、1.050mmol)を追加した。反応液を110℃でさらに2時間撹拌した。得られた粗製反応混合物をDCM/NaHCO3水溶液の間に分配した。濃縮した有機層から得られた残渣をSi-RediSep Rf(24g)にチャージし、フラッシュクロマトグラフィー(20～100%酢酸エチル/ヘキサン)を行った。生成物を含むフラクションを合わせて、真空乾燥した。ジアステレオマーの生成物の収量は、110mgであった。このジアステレオマーの物質をSFCキラルクロマトグラフィー(条件: カラム: Chiralpak IC、21 x 250mm、粒子径 5μm; 移動相:35%IPA/65%CO2; 流速: 条件: 45mL/分、150Bar; カラム温度: 40℃; 検出波長: 225nm)を用いて2つのジアステレオマーに分割した。表題化合物を第一溶出ピークで>99.5%で回収した。このホモキラルな生成物の収量は、46mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 500.19; 保持時間: 2.43分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 95.2%; 観測質量: 500.14; 保持時間: 1.88分
実施例305
8-((2S,5R)-4-((2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000420
 実施例305を、実施例304を製造する一般的な工程に従って調製および精製した。実施例305を第二溶出ピークで97.4%で回収した。このホモキラルな生成物の収量は、39mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 500.2; 保持時間: 2.41分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 95.2%; 観測質量: 500.17; 保持時間: 1.92分
実施例306
8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000421
 4-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾニトリル(4.91g、21.18mmol)/DCM(52.4mL)およびDMF(0.524mL)の溶液に、-20℃で臭化チオニル(2.171mL、27.5mmol)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物をリン酸緩衝液(pH 7.4)/EtOAcで2回抽出し、次いで食塩水/EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、次いで真空濃縮し、ブロモベンズヒドラル: 4-(ブロモ(4-フルオロフェニル)メチル)ベンゾニトリル(6.3g、21.28mmol)を得た。
8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(6.27g、21.1mmol)および4-(ブロモ(4-フルオロフェニル)メチル)ベンゾニトリル(6.25g、21.10mmol)/アセトニトリル(140mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(18.43mL、106mmol)を加えた。この混合物を55℃で24時間撹拌し、得られた粗製反応混合物をDCMおよびNaHCO3水溶液の間に分配した。濃縮した有機層から得た残渣をSi-RediSep Rf(220g)にチャージし、フラッシュクロマトグラフィー(20～100%酢酸エチル/ヘキサン)を行った。生成物を含むフラクションを合わせて、真空乾燥した。ジアステレオマーの生成物の収量は、7.8gであった。このジアステレオマーの物質をSFCキラルクロマトグラフィー(条件: カラム: Cellulose-4(5 x 25cm、5μm、#548090); 移動相: CO2/MeOH:MeCN(1:1、0.1%NH4OH含有)=60/40; 流速: 条件:340mL/分、100Bar; カラム温度: 35℃; 検出波長: 220nm)を用いて2つのジアステレオマーに分割し、表題化合物を第二溶出ピークで>99.5%で回収した。このホモキラルな生成物の収量は、3.4gであった。
分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 100%水(0.05%TFA含有); 移動相 B: 100%アセトニトリル/0.05%TFA; 温度: 50℃; グラジエント: 2%B～98%Bで1.5分かけて溶出し、次いで98%Bで1.50分間溶出; 流速: 0.8mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 507.30; 保持時間: 1.75分
実施例307
8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000422
 実施例307を、実施例306を製造する一般的な工程に従って調製および精製した。実施例307を第一溶出ピークで>99.5%で回収した。このホモキラルな生成物の収量は、3.3gであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 100%水(0.05%TFA含有); 移動相 B: 100%アセトニトリル/0.05%TFA; 温度: 50℃; グラジエント: 2%B～98%Bで1.5分かけて溶出し、次いで98%Bで1.50分間溶出; 流速: 0.8mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 507.30; 保持時間: 1.76分
実施例308および309
8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000423
 1-(1-ブロモエチル)-4-フルオロベンゼン(579mg、2.85mmol)および8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(485mg、1.5mmol)/アセトニトリル(4mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(1.048mL、6.00mmol)を加えた。反応混合物を55℃で16時間撹拌した。得られた粗製反応混合物をDCM/NaHCO3水溶液に分配した。濃縮した有機層から得られた残渣をSi-RediSep Rf(40g)にチャージし、フラッシュクロマトグラフィー(20～100%酢酸エチル/ヘキサン)を行った。生成物を含むフラクションを合わせて、真空乾燥した。ジアステレオマーの生成物の収量は、480mgであった。このジアステレオマー生成物をSFCキラルクロマトグラフィー(条件: カラム: Chiralpak IF、30 x 250mm; 粒子径 5μm; 移動相: 20%MeOH/80%CO2(0.1%NH4OH含有); 流速: 85mL/分、150Bar; カラム温度: 40℃; 検出波長: 226nm)を用いて2つのジアステレオマーに分割した。第一溶出ジアステレオマー(100%)の収量は、142mgであった。第二溶出ジアステレオマー(97%)の収量は、161mgであった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 420.2; 保持時間: 2.06分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 420.2; 保持時間: 1.18分
実施例310
8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA塩
Figure 0007432532000424
 8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(285mg、0.958mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(466mg、1.916mmol)、および4-(ヒドロキシ(p-トリル)メチル)ベンゾニトリル(262mg、1.150mmol)/アセトニトリル(4mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.837mL、4.79mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波合成装置中、110℃で2時間撹拌した。この反応混合物に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(466mg、1.916mmol)、4-(ヒドロキシ(p-トリル)メチル)ベンゾニトリル(262mg、1.150mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.502mL、2.87mmol)を追加した。この反応混合物を110℃でさらに2時間撹拌した。得られた粗製反応混合物をDCM/NaHCO3水溶液に分配して濃縮し、有機層から得た残渣をSi-RediSepRf(40g)にチャージし、フラッシュクロマトグラフィー(20～100%酢酸エチル/ヘキサン)を行った。生成物を含むフラクションを合わせて、真空乾燥した。ジアステレオマーの生成物の収量は、180mgであった。得られたジアステレオマー生成物は分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 19%Bで0分間溶出後、19～59%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)を用いて分割した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。上記ジアステレオマーを別々に回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。第一溶出ジアステレオマー(実施例310)の収量は、73mgであった。第二溶出ジアステレオマーの収量は、86mgであった。収量はこの生成物のTFA塩を基に計算した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 503.21; 保持時間: 1.82分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量: 503.18; 保持時間: 2.49分
実施例312および313
8-((3R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリミジン-4-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
Figure 0007432532000425
 (4-フルオロフェニル)(ピリミジン-4-イル)メタノール(250mg、1.224mmol)/DCM(3mL)およびDMF(0.030mL)の溶液に、-20℃で臭化チオニル(0.125mL、1.592mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。それを次いで濾過し、4-(ブロモ(4-フルオロフェニル)メチル)ピリミジン(232mg、0.869mmol、70.9%収率)を灰白色固体として得た。
LC/MS: 保持時間 1.97分、267.0(MH+); 1H NMR(400MHz、アセトニトリル-d3) δ 9.46 (s, 1H), 8.99 (dd, J=6.4, 1.0Hz, 1H), 8.24 (dd, J=6.4, 1.0Hz, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.55 (s, 1H)
(R)-5-メチル-8-(3-メチルピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(40mg、0.130mmol)/アセトニトリル(1.5mL)の溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.113mL、0.649mmol)および4-(ブロモ(4-フルオロフェニル)メチル)ピリミジン(52.0mg、0.195mmol)を加えた。反応混合物を65℃で終夜加熱した。LC/MSにて、生成物の形成が示された。得られた粗製物質を次いで分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 27%Bで0分間溶出後、27～57%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。2つのジアステレオマーを8-((3R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリミジン-4-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリルとして得た。
QCメソッド1:分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
QCメソッド2:分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
表1の化合物は、同様の反応条件を用いて(R)-5-メチル-8-(3-メチルピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリルから製造した。
Figure 0007432532000426
Figure 0007432532000427
Figure 0007432532000428
Figure 0007432532000429
Figure 0007432532000430
Figure 0007432532000431
Figure 0007432532000432
Figure 0007432532000433
実施例337～339
8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000434
 8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(29.7mg、0.1mmol)および1-(1-ブロモプロピル)-2,4-ジフルオロベンゼン(25.9mg、0.110mmol)/アセトニトリル(0.3mL)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(87μL、0.500mmol)を加えた。この混合物をホットプレートで、55℃で16時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 3%Bで0分間溶出後、3～43%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。立体化学: D
上記ジアステレオマーの混合物: 実施例337を、SFCキラルクロマトグラフィー(条件: カラム: Chiral OD、30 x 250mm; 粒子径 5μm; 移動相: 15%IPA/85%CO2(0.1%DEA含有); 流速: 100mL/分; 検出波長: 220nm)を用いてさらに分割し、2つのホモキラルジアステレオマーに単離した。
実施例338(異性体1)を第一溶出ピークで95%で回収した。立体化学: H
実施例339(異性体2)を第二溶出ピークで95%で回収した。立体化学: H
実施例340および341
8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-[(ピリジン-2-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000435
 2-(クロロ(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)ピリジン(102mg、0.353mmol)/アセトニトリル(2mL)溶液に、8-((2S,5R)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(55mg、0.177mmol)、ヨウ化カリウム(2.93mg、0.018mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.093mL、0.530mmol)を加えた。この混合物を75℃で終夜加熱した。24時間後、LC/MS分析にて反応が完了したことが示された。この反応混合物を濾過し、分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 46%Bで0分間溶出後、46～86%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、実施例340(9.5mg)および実施例341(11.9mg)を得た。立体化学: H
表3の化合物を、実施例337および340に記載の一般的な方法に従って、ピペラジンの窒素をアルキルクロライドまたはブロマイドのいずれかでアルキル化することにより調製した。アルキル化によりジアステレオマーの混合物が生じた場合、その混合物を分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000436
Figure 0007432532000437
Figure 0007432532000438
Figure 0007432532000439
Figure 0007432532000440
Figure 0007432532000441
Figure 0007432532000442
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Figure 0007432532000448
Figure 0007432532000449
Figure 0007432532000450
Figure 0007432532000451
Figure 0007432532000452
Figure 0007432532000453
Figure 0007432532000454
実施例424および425
7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル-1-d)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルおよび7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル-1-d)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000455
 8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルビス-ヒドロクロライド(120mg、0.309mmol)を、耐圧バイアル(20mL)中の1-(4-フルオロフェニル)エタン-l-d-1-オール(98mg、0.694mmol)およびDIEA(0.28mL、1.603mmol)/アセトニトリル(4mL)に加えた。(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(155mg、0.638mmol)を加え、混合物を窒素下に置き、110℃で終夜加熱した。次に、1-(4-フルオロフェニル)エタン-1-d-1-オール(57mg、0.404mmol)、DIEA(0.054mL、0.309mmol)および(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(75mg、0.309mmol)を追加し、さらに5時間加熱を続けた。この混合物を次いで冷却し、減圧濃縮した。褐色/琥珀色残渣(562mg)をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤: 15%EtOAc/DCM)を用いてフラクションに分けた。均一なフラクションを合わせて減圧濃縮し、褐色油状物(62mg)を得た。この物質を次いでSFCキラルクロマトグラフィーを用いてフラクションに分け、2つの生成物を得た。
実施例424: 15.5mg; 分析LC/MSによって決定された純度は100%であった。プロトンNMRは重水素化DMSOで測定した。プロトンNMR:3.38ppmでの水抑制が隣接のピーク強度を減少させたと考えられる。NMRデータは訂正されていない。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.18-8.11 (m, 2.0H), 7.45 (dd, J=8.2, 5.8Hz, 2.0H), 7.14 (t, J=8.7Hz, 2.0H), 3.89 (br s, 1.0H), 3.77 (br d, J=12.2Hz, 1.0H), 3.62 (s, 2.2H), 3.24 (br d, J=4.6Hz, 0.4H), 3.06-2.95 (m, 0.7H), 2.68 (br dd, J=11.4, 2.9Hz, 0.9H), 2.06 (br dd, J=11.6, 4.9Hz, 1.0H), 1.25 (s, 3.0H), 1.08 (d, J=6.4Hz, 3.0H), 0.98 (br d, J=6.1Hz, 3.0H)
実施例425: 16.5mg; 分析LC/MSによって決定された純度は100%であった。プロトンNMRは重水素化DMSOで測定した。プロトンNMR:3.38ppmでの水抑制が隣接のピーク強度を減少させたと考えられる。NMRデータは訂正されていない。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.20-8.09 (m, 2.0H), 7.40 (br t, J=6.9Hz, 2.0H), 7.17 (br t, J=8.5Hz, 2.0H), 4.07 (br s, 1.1H), 3.61 (s, 2.1H), 3.54 (br d, J=12.2Hz, 0.6H), 3.12-3.05 (m, 0.5H), 2.90-2.83 (m, 0.7H), 2.30 (br dd, J=10.4, 4.9Hz, 1.1H), 1.31 (s, 2.8H), 1.10 (br d, J=6.4Hz, 3.0H), 1.00 (br d, J=6.1Hz, 3.0H)
キラルSFC分離メソッドは、下記の詳細な実験条件に記載のように確立された。約62mgのサンプルを2つのピークに分割し、MeOH(0.1%DEA含有)で回収した。単離体のキラル純度は、下記の分析クロマトグラフィー条件を用いて決定された。
Figure 0007432532000456
 キラルSFC分取クロマトグラフィー条件:
機器: Waters 100 Prep SFC
カラム: Chiral IC、21 x 250mm; 5μ
移動相: 70%CO2/30%MeOH(0.1%DEA含有)
流速: 条件: 60mL/分
検出波長: 220nm
インジェクションの詳細: 300μL(62mgをMeOH(3mL)に溶解)
表4Aの実施例は、実施例182、424、および425に記載の一般的な工程に従って、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイドを用いて適当なピペラジンおよびアルコールから製造した。この反応によりジアステレオマーの混合物が生じた場合、その混合物を分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000457
Figure 0007432532000458
Figure 0007432532000459
Figure 0007432532000460
Figure 0007432532000461
Figure 0007432532000462
Figure 0007432532000463
Figure 0007432532000464
Figure 0007432532000465
Figure 0007432532000466
Figure 0007432532000467
Figure 0007432532000468
Figure 0007432532000469
Figure 0007432532000470
Figure 0007432532000471
Figure 0007432532000472
Figure 0007432532000473
Figure 0007432532000474
実施例556
8-[(2S,5R)-4-[2-フルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000475
 密封したバイアル中、8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(70μL、0.166mmol)をジクロロメタン(828μL)に溶解し、冷浴で冷却した。5分間撹拌後、ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオライド(36.6mg、0.166mmol)を加えた。得られた反応液を密封し、ゆっくりと3時間かけて室温に加温した。LC/MS分析にて、出発物質が消費されたことが示され、新たに出現した主成ピークが生成物と一致した。ガスの発生が止まるまで飽和炭酸ナトリウム水溶液を滴下して加えた。水層を2回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて窒素気流下で乾燥した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 30%Bで0分間溶出後、30～70%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、42mgの表題化合物を得た。立体化学: D
実施例557および558
8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000476
 粗製2-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール・TFA(546mg、1.490mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(497mg、1.490mmol)をアセトニトリル(14.9mL)に溶解した。ヒューニッヒ塩基(0.260mL、1.490mmol)を加え、この反応混合物を80℃で終夜加熱した。得られた粗製物質は、シリカゲルカラム(24g)でカラムクロマトグラフィー(0～15%メタノール/ジクロロメタン)を行い、生成物をジアステレオマーの混合物として得た。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 15%Bで0分間溶出後、15～55%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。実施例557(3.3mg)を第一溶出生成物として単離し、LCMS分析によるその推定純度は100%であった。実施例558(16.7mg)を第二溶出生成物として単離し、LCMS分析によるその推定純度は98%であった。
実施例559-561
8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(559-560)および8-((2S,5R)-4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000477
 中間体559A、560A、および561A: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(559Aおよび560A)および8-((2S,5R)-4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(561A)
Figure 0007432532000478
 2-(4-フルオロフェニル)オキシラン(0.022mL、0.180mmol)および8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(44.6mg、0.15mmol)/MeCN(0.3mL)の混合物を、マイクロ波合成装置中100℃で10時間加熱した。3つの中間体を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 18%Bで0分間溶出後、18～58%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で分離した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。中間体559Aを含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。中間体560Aを含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。中間体561Aを含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。
実施例559: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(異性体1)
中間体559A(9mg、0.021mmol)およびヨードメタン(4.52μL、0.072mmol)/DMF(0.3mL)の混合物に、NaH(2.89mg、0.072mmol、60%粉末)、続いてTHF(0.3mL)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 31%Bで0分間溶出後、31～71%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。実施例559を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。立体化学: H
実施例560: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(異性体2)
実施例560を、実施例559の製造において一般的な工程に従って、中間体559Aの代わりに中間体560Aを用いて調製した。立体化学: H
実施例561: 8-((2S,5R)-4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
実施例561を、実施例559の製造において一般的な工程に従って、中間体559Aの代わりに中間体561Aを用いて調製した。立体化学: H
Figure 0007432532000479
実施例573
8-((2S,5R)-4-(3-(ジメチルアミノ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000480
 3-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド(8.95mg、0.060mmol)および8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(0.018g、0.06mmol)/DCE(0.3mL)の混合物に、酢酸(0.014mL、0.240mmol)、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.025g、0.120mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 39%Bで0分間溶出後、39～79%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。立体化学: H
実施例574および575
8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-d)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000481
 8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(100mg、0.336mmol)、4'-フルオロプロピオフェノン(0.056mL、0.404mmol)、およびチタン(IV)イソプロポキシド(0.4mL、1.365mmol)/無水THF(0.5mL)の混合物を1ドラムバイアルに加え、窒素下で密封した。この混合物を70℃で終夜加熱し、その間に混合物は橙色溶液になった。冷却後、シアノ重水素化ホウ素ナトリウム(44.0mg、0.668mmol)およびメタノール-d4(0.4mL、Aldrich、>99.8%D原子)を加え、45℃で2時間加熱を続けた。この反応混合物を次いで冷却し、D2O(1mL)を加えてクエンチした。得られた混合物を水およびクロロホルムに懸濁させた。この懸濁液を濾過し、固形物質をクロロホルムで洗浄し、洗浄溶液を濾液に合わせて分液漏斗に移した。有機層を回収し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣(142mg)を次いでフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤: 15%EtOAc/DCM)を用いてフラクションに分けた。均一なフラクションを合わせて、減圧濃縮し、淡黄色発泡体(57.8mg)を得た。この物質をアセトニトリル(2mL)に溶解し、分取HPLCを用いてさらに精製した。[カラム: Sunfire C18 19mm x 150mm、溶媒 A: 10%ACN-90%H2O-0.1%TFA、溶媒 B: 90%ACN-10%H2O-0.1%TFA: 最初: 10%B、最後: 100%B、グラジエント時間: 20分; 検出: UV、波長: 220nm]。主成ピークを回収し、減圧濃縮した。得られた残渣をDCMおよびNa2CO3溶液(1M)の間に分配した。有機層を回収し、水層はDCMで再抽出した。抽出層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、淡黄色固体(32.2mg)を得た。この物質を次いでSFCキラルクロマトグラフィーを用いてフラクションに分け、2つのジアステレオマー生成物を得た。
実施例574の収量は6.9mgであり、分析LC/MSによって決定されたその純度は95%であった。プロトンNMRは重水素化DMSOで測定した。3.52ppmでの水抑制により、隣接のピーク強度が減少し、残存の水によりピークの一部が不明瞭になったと考えられる。NMRは訂正されていない。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=8.8Hz, 1.0H), 8.05-8.00 (m, 1.0H), 7.34 (br dd, J=8.4, 5.6Hz, 2.1H), 7.13 (br t, J=8.7Hz, 2.0H), 5.98 (s, 1.0H), 4.39 (br s, 0.8H), 2.72 (br dd, J=11.6, 3.1Hz, 1.0H), 2.06 (br d, J=11.3Hz, 1.0H), 1.94-1.79 (m, 0.8H), 1.55-1.38 (m, 0.8H), 1.12 (br d, J=6.4Hz, 3.0H), 1.06 (br d, J=6.4Hz, 3.1H), 0.64-0.54 (m, 3.0H)
実施例575の収量は3.4mgであり、分析LC/MSによって決定されたその純度は95%であった。プロトンNMRは重水素化DMSOで測定した。3.50ppmでの水抑制により、隣接のピーク強度が減少し、残存の水によりピークの一部が不明瞭になったと考えられる。NMRは訂正されていない。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.13-8.08 (m, 1.0H), 8.05-8.01 (m, 1.1H), 7.37 (dd, J=8.2, 5.8Hz, 2.0H), 7.16 (t, J=8.7Hz, 2.0H), 6.00 (s, 1.0H), 4.46 (br s, 0.7H), 3.36 (br s, 0.6H), 2.97 (dd, J=11.1, 3.2Hz, 0.9H), 2.75-2.67 (m, 1.0H), 2.63 (br dd, J=11.4, 3.2Hz, 0.9H), 1.89-1.75 (m, 0.8H), 1.58-1.47 (m, 0.8H), 1.21 (d, J=6.4Hz, 3.0H), 0.97 (d, J=6.4Hz, 3.0H), 0.66-0.56 (m, 3.0H)
キラルSFC分離メソッドは、下記の詳細な実験条件に記載のように確立された。約33.5mgのサンプルを2つのピークに分割し、IPA(0.1%DEA含有)で回収した。単離体のキラル純度は、下記の分析クロマトグラフィー条件を用いて決定した。
Figure 0007432532000482
 分取キラルSFCクロマトグラフィー条件:
機器: Waters 100 Prep SFC
カラム: Chiral AD、30 x 250mm; 5μ
移動相: 85%CO2/15%MeOH(0.1%DEA含有)
流速: 条件: 100mL/分
検出波長: 220nm
インジェクションの詳細: 400μL(29.2mgをMeOH(3mL)に溶解)
表7の化合物は、実施例573～575を製造するために用いる条件と同様の反応条件を用いて、(R)-5-メチル-8-(3-メチルピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリルまたは8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルビス-ヒドロクロライドから製造した。この反応によりジアステレオマーの混合物が生じた場合、その混合物を分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000483
Figure 0007432532000484
Figure 0007432532000485
Figure 0007432532000486
Figure 0007432532000487
Figure 0007432532000488
Figure 0007432532000489
Figure 0007432532000490
Figure 0007432532000491
LCMSメソッド
メソッド A: カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm)
メソッド B: カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 0.1%TFA: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 0.1%TFA: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm)
メソッド C: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
メソッド D: カラム: Ascentis Express C8(50 x 2.1mm) 2.7μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(2:98)、グラジエント=0～100%Bで1.5分かけて溶出後、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
表8の実施例は、実施例246に記載の一般的な工程に従って、ペラジン窒素をアルキルクロライドまたはブロマイドのいずれかでアルキル化することにより製造した。得られた粗製物質を分取HPLCで精製し、生成物を得た。
Figure 0007432532000492
Figure 0007432532000493
表9の化合物は、実施例308および309に記載のように、対応するα-メチルベンジルクロライド/ブロマイドを用いて、適当なピペラジンから製造した。合成によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000494
Figure 0007432532000495
Figure 0007432532000496
Figure 0007432532000497
Figure 0007432532000498
表10の化合物は、実施例302に記載のように、対応するベンズヒドリルクロライド/ブロマイドを用いて、適当なピペラジンから製造した。合成によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000499
Figure 0007432532000500
Figure 0007432532000501
Figure 0007432532000502
Figure 0007432532000503
Figure 0007432532000504
Figure 0007432532000505
Figure 0007432532000506
Figure 0007432532000507
Figure 0007432532000508
実施例700および701
8-((2S,5R)-4-((4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000509
 中間体700A: (4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール
Figure 0007432532000510
 4-シクロプロピルチアゾール-2-カルボアルデヒド(0.3g、1.96mmol)/テトラヒドロフラン(8mL)の撹拌溶液に、0℃で(4-フルオロフェニル)マグネシウムブロミド1M溶液/THF(3.1mL、3.1mmol)を窒素下で3分かけて滴下して加えた。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、3時間撹拌した。得られた反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)でクエンチした。この反応混合物をEtOAc(3 x 100mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧除去し、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム; 12%～15%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、(4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール(0.42g、1.685mmol、86%収率)を褐色油状物として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.49-7.40 (m, 2H), 7.22-7.10 (m, 3H), 6.77-6.70 (m, 1H), 5.90-5.83 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 0.88-0.81 (m, 2H), 0.75-0.66 (m, 2H)
中間体700B: 2-(クロロ(4-フルオロフェニル)メチル)-4-シクロプロピルチアゾール
Figure 0007432532000511
 (4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール(0.15g、0.60mmol)/DCM(4mL)の撹拌溶液に、塩化チオニル(0.178mL、2.41mmol)を0℃で加えた。反応混合物を40℃で3時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.66-7.56 (m, 2H), 7.33 (s, 3H), 5.55-5.11 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 1H), 0.94-0.83 (m, 3H), 0.78-0.67 (m, 1H)
実施例700および701: 8-((2S,5R)-4-((4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・HCl(80mg、0.24mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.21mL、1.2mmol)を加えた。この反応混合物を5分間撹拌し、次いで2-(クロロ(4-フルオロフェニル)メチル)-4-シクロプロピルチアゾール(77mg、0.29mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で16時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取キラルHPLC(キラルHPLCメソッド: カラム: Cellulose-C4(250 X 21.2)mm、5μ、移動相: アセトニトリル(0.1%TFA含有):MeOH(0.1%DEA含有)=90:10、定組成)で精製し、ピーク1(実施例700)およびピーク2(実施例701)を得た。
実施例700(1.6mg、2.97μmol、1.24%収率): LCMS: m/z 529.2(M+H); 保持時間 2.27分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.17-8.11 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.69-7.50 (m, 2H), 7.27-7.13 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.61-4.47(m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 4H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.4Hz, 3H), 0.90-0.80 (m,2H), 0.76-0.63 (m, 2H)
実施例701 (1.5mg、2.84μmol、1.2%収率): LCMS: m/z 529.2(M+H); 保持時間 2.30分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.17-8.10 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 5.5, 8.7Hz, 2H), 7.29-7.13 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.63-4.50, (m, 1H), 3.62 (br d, J = 12.2Hz, 1H), 3.54-3.44 (m, 4H), 3.07 (br dd, J = 2.4, 3.4Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 3.4, 12.0Hz, 1H), 2.23 (br d, J = 11.0,Hz, 1H), 1.19 (dd, J = 6.5, 13.6Hz, 6H), 0.91-0.83 (m, 2H), 0.77-0.68 (m, 2H)
表11の実施例は、実施例700および701に記載の一般的な工程に従い、合成手順において4-シクロプロピルチアゾール-2-カルボアルデヒドを適当なヘテロ環アルデヒドに置き換えて、適当なピペラジンから製造した。合成によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000512
Figure 0007432532000513
Figure 0007432532000514
Figure 0007432532000515
Figure 0007432532000516
Figure 0007432532000517
実施例729および730
8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピルイソキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000518
 中間体729A: 5-シクロプロピル-N-メトキシ-N-メチルイソキサゾール-3-カルボキサミド
Figure 0007432532000519
 5-シクロプロピルイソキサゾール-3-カルボン酸(650mg、4.24mmol)/DMF(2mL)の溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(497mg、5.09mmol)、DIPEA(2.22mL、12.73mmol)および1-プロパンホスホン酸無水物(3.75mL、6.37mmol)を室温で加えた。反応混合物を同温度で16時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧除去し、乾燥した。得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(カラム: 24gシリカ; 溶出溶媒: 0～50%EtOAc/石油エーテル)で精製した。この生成物を30%EtOAc/石油エーテルで溶出し、5-シクロプロピル-N-メトキシ-N-メチルイソキサゾール-3-カルボキサミド(450mg、2.16mmol、50.8%収率)を得た。
LCMS: m/z 197.1(M+H); 保持時間 1.07分; カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)
中間体729B: (5-シクロプロピルイソキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン
Figure 0007432532000520
 5-シクロプロピル-N-メトキシ-N-メチルイソキサゾール-3-カルボキサミド(350mg、1.78mmol)/テトラヒドロフラン(20mL)の溶液に、(4-フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(4.46mL、3.57mmol)を0℃で加えた。添加完了後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル(40mL)で2回抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固し、(5-シクロプロピルイソキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(300mg、69.8%収率)を無色の粘性油状物として得た。
LCMS: m/z、232.1(M+H); 保持時間 1.92分; カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)
中間体729C: (5-シクロプロピルイソキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール
Figure 0007432532000521
 (5-シクロプロピルイソキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(300mg、1.30mmol)/MeOH(5mL)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(98mg、2.59mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固し、(5-シクロプロピルイソキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール(250mg、83%収率)を無色液体として得た。
1H NMR(300MHz、クロロホルム-d) δ ppm 7.40-7.27 (m, 2H), 7.05-6.90 (m, 2H), 5.82 (d, J=3.6Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.03-0.93 (m, 2H), 0.91-0.79 (m, 2H)
中間体729D: 3-(ブロモ(4-フルオロフェニル)メチル)-5-シクロプロピルイソキサゾール
Figure 0007432532000522
 (5-シクロプロピルイソキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール(100mg、0.43mmol)/ジクロロメタン(5mL)の溶液に、臭化アセチル(0.063mL、0.86mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(20mL)で2回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固し、3-(ブロモ(4-フルオロフェニル)メチル)-5-シクロプロピルイソキサゾール(100mg、28.4%収率)を淡黄色液体として得た。
1H NMR(300MHz、クロロホルム-d) δ ppm 7.56-7.33 (m, 2H), 7.15-6.96 (m, 2H), 6.10 (d, J=15.0Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 2.08-1.88 (m, 1H), 1.15-0.88 (m, 4H)
実施例729および730:8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピルイソキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・HCl(100mg、0.3mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.16mL、0.9mmol)および3-(ブロモ(4-フルオロフェニル)メチル)-5-シクロプロピルイソキサゾール(115mg、0.39mmol)を加えた。反応混合物を80℃で終夜撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得て、それを分取HPLC(分取HPLCメソッド: LUX COLUMN C2(250mm x 21.2mm ID、5μm) 移動相 A: アセトニトリル(0.1%DEA)、移動相 B: MeOH(0.1%DEA含有)、%B: 0/0、12/100; 流速: 20mL/分)で精製し、実施例729および730を得た。
実施例729:(10mg、6.19%収率); LCMS: m/z、513.2(M+H); 保持時間 2.188分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.13 (d, J=8.8Hz, 1H) 8.03-8.08 (m, 1H) 7.58 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 2H) 7.15-7.21 (m, 2H) 6.40 (s, 1H) 6.00 (s, 1H) 4.79 (s, 1H) 4.50 (br s, 1H) 3.64-3.72 (m, 1H) 3.49-3.55 (m, 4H) 2.98-3.07 (m, 1H) 2.79-2.91 (m, 1H) 2.16-2.25 (m, 1H) 2.03-2.15 (m, 1H) 1.19 (d, J=6.6Hz, 3H) 1.12 (d, J=6.6Hz, 3H) 0.98-1.05 (m, 2H) 0.84-0.90 (m, 2H)
実施例730:(10mg、6.19%収率); LCMS: m/z、513.2(M+H); 保持時間 2.16分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A: 95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.13 (d, J=8.8Hz, 1H) 8.02-8.08 (m, 1H) 7.59-7.66 (m, 2H) 7.17-7.24 (m, 2H) 6.36 (s, 1H) 5.98 (s, 1H) 4.78 (s, 1H) 4.50-4.64 (m, 1H) 3.61-3.71 (m, 1H) 3.51 (s, 3H) 3.44 (br dd, J=12.3, 3.1Hz, 1H) 2.89-2.99 (m, 2H) 2.21-2.28 (m, 1H) 2.04-2.14 (m, 1H) 1.26 (d, J=6.6Hz, 3H) 0.99-1.07 (m, 5H) 0.77-0.91 (m, 2H)
表12の実施例は、実施例729および730に記載の一般的な工程に従い、合成手順において5-シクロプロピルイソキサゾール-3-カルボン酸を適当なイソキサゾール-3-カルボン酸に置き換えて、適当なピペラジンから製造した。合成によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000523
実施例735および736
8-((2S,5R)-4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000524
 中間体735A: 2-((2R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸
Figure 0007432532000525
 tert-ブチル(2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.5g、7.0mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.98g、7.0mmol)およびグリオキシル酸(0.39mL、7.0mmol)を室温で加えた。反応混合物を85℃で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、褐色固体を得た。ジエチルエーテル(50mL)をこの固体に加え、混合物を10分間撹拌し、続いてこの固体を濾過した。濾液を濃縮し、2-((2R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(1.34g、29.3%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z、367.1(M+H); 保持時間 ,0.99および1.04分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体735B: tert-ブチル(2S,5R)-4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000526
 2-((2R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(400mg、1.1mmol)、(Z)-N'-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシミドアミド(219mg、2.18mmol)/DMF(8.0mL)の撹拌溶液に、BOP(724mg、1.64mmol)およびトリエチルアミン(0.46mL、3.27mmol)を室温で加えた。混合物を2時間室温で撹拌した。この反応混合物を110℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0%～100%酢酸エチル/石油エーテル)を用いて精製した。フラクションを減圧濃縮し、tert-ブチル(2S,5R)-4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(400mg、85%収率)を得た。
LCMS: m/z、431.2(M+H); 保持時間 2.28分; LC-MSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm); 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:02); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20%～100%Bで2分かけて溶出後、次いで100%Bで0.2分かけて溶出 流速 0.7mL/分
中間体735C: 3-シクロプロピル-5-(((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール
Figure 0007432532000527
 tert-ブチル(2S,5R)-4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(400mg、0.93mmol)/DCM(8.0mL)の撹拌溶液に、TFA(0.8mL、10.38mmol)を加えた。この混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、3-シクロプロピル-5-(((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾールTFA塩(250mg、81%収率)を褐色半固体として得た。
LCMS: m/z、331.0(M+H); 保持時間 0.94-1.06分; LCMSメソッド: カラム: Luna3.0 C18(2) 100Å;LCカラム(20 X 4.0mm) Mercury MS TM; 移動相 A: Milli-Q水(0.1%TFA含有); 移動相 B: アセトニトリル(0.1%TFA含有); グラジエント: 20～100%Bで2.8分かけて溶出後(流速 2.0mL/分)、次いで100%Bで0.1分間溶出し(流速 1.5mL/分)、100～20%Bで0.2分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
実施例735および736: 8-((2S,5R)-4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(200mg、0.6mmol)、3-シクロプロピル-5-(((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール・TFA(347mg、0.78mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム(151mg、1.8mmol)を加えた。反応混合物を85℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、粗製生成物を得て、これを分取HPLCで精製した。
キラル分離メソッド: カラム: DAD-1-Cellulose-2(250 X 4.6mm)、5μ; DAD-2-Cellulose-4(250 X 4.6mm)、5μ; 移動相: アセトニトリル(0.1%DEA)、流速:2.0mL/分
実施例735:(13.4mg、17.4%収率): LCMS: m/z、514.2(M+H); 保持時間 2.18分; LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.19-8.13 (m, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.66 (dd, J=5.6, 8.6Hz, 2H), 7.25 (t, J=8.8Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 4H), 3.18 (d, J=5.1Hz, 1H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.20 (dd, J=1.8, 11.6Hz, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.21-1.11 (m, 6H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.94-0.88 (m, 2H)
実施例736:(12.4mg、16.1%収率): LCMS: m/z、514.2(M+H); 保持時間 2.18分; LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.18-8.12 (m, 1H), 8.10-8.02 (m, 1H), 7.69-7.58 (m, 2H), 7.27 (t, J=8.8Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.61-4.50 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.47 (dd, J=3.2, 12.5Hz, 1H), 3.20-3.09 (m,H) 3.02-2.87 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.22 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.19-0.99 (m, 6H), 0.96-0.78 (m, 2H)
表13の実施例は、実施例735および736に記載の一般的な方法に従い、合成手順において(Z)-N'-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシミドアミドを適当なアミドキシムに置き換えて、適当なピペラジンから製造した。反応によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000528
Figure 0007432532000529
Figure 0007432532000530
Figure 0007432532000531
Figure 0007432532000532
表14の実施例は、実施例735および736に記載の一般的な工程に従い、合成手順において4-フルオロフェニルボロン酸を適当なアリールボロン酸に置き換えて、適当なピペラジンから製造した。合成によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000533
実施例762および763
8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000534
 中間体762A: tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-(2-(シクロプロパンカルボニル)ヒドラジニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000535
 2-((2R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(0.4g、1.1mmol)/DMF(5mL)の溶液に、HATU(0.83g、2.2mmol)、DIPEA(0.58mL、3.27mmol)およびシクロプロパンカルボン酸ヒドラジド(0.11g、1.1mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮してDMFを除去し、水(2 x 10mL)で洗浄し、酢酸エチル(2 x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、これを減圧濃縮し、粗製化合物をガム状液体として得た。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 10%MeOH/DCM)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-(2-(シクロプロパンカルボニル)ヒドラジニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(450mg、46.0%収率)を得た。
LCMS: m/z 449.3(M+H); 保持時間 1.60-1.62分; (LCMSメソッド: カラム: Aquity UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体762B: 2-シクロプロピル-5-(((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール
Figure 0007432532000536
tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-(2-(シクロプロパンカルボニル)ヒドラジニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.13g、0.29mmol)/アセトニトリル(2mL)の溶液に、塩化ホスホリル(0.03mL、0.348mmol)を室温で加えた。反応混合物を85℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧濃縮し、粗製化合物: 2-シクロプロピル-5-(((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール(130mg、54.3%収率)をガム状液体として得た。
LCMS: m/z、331.2(M+H); 保持時間 2.28分;(LCMSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
実施例762および763: 8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
2-シクロプロピル-5-(((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール(119mg、0.36mmol)/アセトニトリル(2mL)の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム(91mg、1.08mmol)を室温で加えた。この混合物を85℃で16時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、粗製化合物をガム状液体として得た。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12g、溶離剤: 10%MeOH/DCM)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルを褐色ガム状液体として得た。得られた粗製物質を分取HPLC、続いてキラルHPLC(キラルHPLCメソッド: カラム: INERTSIL ODS(250mm x 19mm ID、5μm); 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 0～100%Bで18分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 18mL/分)で精製した。
実施例762を含むフラクションを減圧濃縮し、得られた残渣をEtOH/水混合溶媒(1:5)で希釈し、凍結乾燥し、実施例762(7.0mg、3.76%収率)を得た。
LCMS: m/z、514.2(M+H); 保持時間 2.99分;(LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 98%水: 2%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 2%水: 98%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 2H), 1.17-1.13 (m, 8H), 1.00-0.97 (m, 2H)
実施例763を含むフラクションを減圧濃縮し、得られた残渣をEtOH/水混合溶媒(1:5)で希釈し、凍結乾燥し、実施例763(6.4mg、3.39%収率)を得た。
LCMS: m/z、514.2(M+H); 保持時間 2.98分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A: 98%水:2%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 2%水:98%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.57 (br. s., 1H), 3.60 (d, J=11.0Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.13 (dd, J=8.0, 2.5Hz, 2H), 1.03 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.00-0.91 (m, 2H)
実施例764および765
8-((2S,5R)-4-((5-(tert-ブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000537
 中間体764A: tert-ブチル(2S,5R)-4-(シアノ(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000538
 tert-ブチル(2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、2.3mmol)および4-フルオロベンズアルデヒド(290mg、2.3mmol)/アセトニトリル(5.0mL)の溶液に、トリメチルシリルシアニド(0.31mL、2.3mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を16時間室温で撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、黄色液体を得た。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 10%酢酸エチル/石油エーテル)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(シアノ(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(550mg、67.9%収率)を得た。
LCMS: m/z 348.2(M+H); 保持時間 2.07分; LCMSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体764B: tert-ブチル(2S,5R)-4-((Z)-2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシイミノ)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000539
 生成物: tert-ブチル(2S,5R)-4-(シアノ(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、1.44mmol)/エタノール(15mL)の混合物に、ヒドロキシルアミン(0.13mL、2.16mmol)を加えた。得られた混合物を室温で20時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12g、溶離剤: 0～100% EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、tert-ブチル(2S,5R)-4-((E)-2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシイミノ)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(400mg、73.1%収率)を得た。
LCMS: m/z、381.3(M+H); 保持時間 1.60分; LCMSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体764C: tert-ブチル(2S,5R)-4-((5-(tert-ブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000540
 tert-ブチル(2S,5R)-4-((Z)-2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシイミノ)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.26mmol)、DIPEA(0.14mL、0.8mmol)/DMF(2.0mL)の撹拌溶液に、ピバロイルクロライド(47.5mg、0.39mmol)を室温で加えた。この混合物を16時間撹拌した。反応混合物を90℃で12時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、DCM(100mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(12g、溶離剤: 0～100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、フラクションを減圧濃縮し、tert-ブチル(2S,5R)-4-((5-(tert-ブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(80mg、68%収率)を得た。
LCMS: m/z 447.3(M+H); 保持時間 2.05および2.08分; LCMSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体764D: 5-(tert-ブチル)-3-(((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール
Figure 0007432532000541
tert-ブチル(2S,5R)-4-((5-(tert-ブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(80mg、0.18mmol)/DCM(2mL)の溶液に、室温でTFA(0.18mL、2.33mmol)を加えた。反応混合物を4時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮した。DCM(5mL)および得られた混合物を再度減圧濃縮した。得られた粗製物質を真空乾燥し、5-(tert-ブチル)-3-(((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール(41mg、0.16mmol、66%収率)をTFA塩として得た。
LCMS: m/z、347.2(M+H); 保持時間 1.12分;(LCMSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
実施例764および765: 8-((2S,5R)-4-((5-(tert-ブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
5-(tert-ブチル)-3-(((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール(41.6mg、0.12mmol)/乾燥アセトニトリル(3mL)の溶液に、6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(40mg、0.120mmol)、重炭酸ナトリウム(30.3mg、0.36mmol)をアルゴン雰囲気下室温で加えた。反応混合物を10分間室温で撹拌した。この反応混合物を85℃で16時間加熱し、室温に冷却し、蒸発乾固した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、溶離剤: 0～10%MeOH/CHCl3)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、8-((2S,5R)-4-((5-(tert-ブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルのアステレオマーの混合物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC、続いてキラル分離(キラル分離メソッド: カラム: Cellulose-2(250 X 4.6)mm、5μ 移動相: メタノール(0.1%TFA含有)、流速: 1.0mL/分)で精製した。
実施例764:(1mg、1.6%収率); LCMS: m/z、530.2(M+H); 保持時間 2.35分; LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.17-8.12 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 6.2, 8.4Hz, 2H), 7.23 (t, J = 8.9Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), 3.56 (br dd, J = 2.0, 3.4Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.46 (br d, J = 0.7Hz, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.28-1.14 (m, 3H), 1.04 (d, J = 6.6Hz, 3H)
実施例765:(1mg、1.6%収率); LCMS: m/z、530.2(M+H); 保持時間 2.33分; LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.16-8.12 (m, 1H), 8.08-7.99 (m, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.46-4.35 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 4H), 2.99-2.85 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.21-1.09 (m, 6H)
実施例766および767
8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000542
 中間体766A: tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-(2-(シクロプロピル(イミノ)メチル)ヒドラジニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000543
 2-((2R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(600mg、1.64mmol)/EtOAc(4mL)の撹拌溶液に、ベンジルヒドラジンカルボキシレート(272mg、1.64mmol)、Et3N(0.46mL、3.27mmol)、続いて1-プロパンホスホン酸無水物(1250mg、1.97mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(2 X 100mL)で抽出し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-(2-ベンジルオキシ)カルボニル)ヒドラジニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(700mg、83%収率)を得た。
LCMS: m/z、515.4(M+H); 保持時間 1.89分および1.92分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.2分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体766B: tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドラジニル-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000544
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)ヒドラジニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(800mg、1.56mmol)/EtOH(15mL)の撹拌溶液に、Pd-C(10%炭素担体、83mg、0.78mmol)を加え、水素ブラダーを用いて～1気圧で16時間水素化を行った。この反応混合物をセライト濾過し、過剰のEtOHで洗浄し、濾液を減圧濃縮し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドラジニル-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(600mg、1.10mmol、71.0%収率)を得た。
LCMS: m/z、381.3(M+H); 保持時間 1.47分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.3分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体766C: tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-(2-(シクロプロピル(イミノ)メチル)ヒドラジニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000545
 メチルシクロプロパンカルバミデート・HCl(125mg、0.92mmol)/ベンゼン(5mL)の撹拌溶液に、Et3N(0.36mL、2.58mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌した。この反応混合物を濾過した。濾液をtert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドラジニル-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(350mg、0.92mmol)に加え、85℃で2時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(2 X 100mL)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル12gカラム、5%MeOH/CHCl3)で精製し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-(2-(シクロプロピル(イミノ)メチル)ヒドラジニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、48.6%収率)を得た。
LCMS: m/z、448.3(M+H); 保持時間 1.46分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.3分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体766D: tert-ブチル(2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000546
 丸底フラスコ中、tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-(2-(シクロプロピル(イミノ)メチル)ヒドラジニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)を180℃で2～5分間を加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム、溶離剤: 3%MeOH/CHCl3)で精製した。フラクションを濃縮し、tert-ブチル(2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、52.1%収率)を得た。
LCMS: m/z、430.3(M+H); 保持時間 1.73分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.3分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体766E: (2R,5S)-1-((5-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン
Figure 0007432532000547
 tert-ブチル(2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.23mmol)/DCM(4mL)の撹拌溶液に、TFA(0.18mL、2.33mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、(2R,5S)-1-((5-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン・TFA塩(70mg、73.0%収率)を得た。
LCMS: m/z、330.1(M+H); 保持時間 0.80分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.3分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)
実施例766および767: 8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
(2R,5S)-1-((5-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン・TFA塩(70mg、0.21mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.15mL、0.85mmol)を加え、2～5分間室温で撹拌した。次いで6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(70.8mg、0.212mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で4時間加熱した。溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これをSFC(カラム/寸法: Whelk(R,R)(250 X 21)mm、5μm、%CO2: 65%、%共溶媒(=アセトニトリル:MeOH(50:50)): 35%、全体流速: 80.0g/分、背圧: 100bar、温度:30℃、UV: 225nm)で精製した。
実施例766:(4.3mg、4.13%収率); LCMS: m/z、513.2(M+H); 保持時間 1.67分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.18-8.10 (m, 1H), 8.08-8.00 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 5.7, 8.4Hz,2H), 7.13 (t, J = 8.7Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.77 (s,1H), 4.42 (br d, J = 2.2Hz, 1H), 3.57-3.48 (m, 5H),3.42 (br s, 1H), 2.93 (br dd, J = 3.1, 6.0Hz, 1H), 2.82 (br dd, J = 3.4, 11.5Hz, 1H), 2.23-2.17 (m,1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.11 (dd, J = 6.6, 12.5Hz, 6H), 0.92 (br dd, J = 2.2, 8.3Hz, 2H), 0.84-0.77(m, 2H)
実施例767:(4.5mg、4.13%収率); LCMS: m/z、513.2(M+H); 保持時間 1.66分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 13.62-13.16 (m, 1H), 8.18-8.10 (m, 1H), 8.08-8.00 (m, 1H),7.67 (dd, J = 5.9, 8.3Hz, 2H), 7.17 (br t, J = 8.8Hz, 2H),5.97 (s, 1H), 4.86-4.74 (m, 1H), 4.57-4.34(m, 2H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.17-2.04(m,1H), 1.30-1.16 (m, 4H), 1.01 (d, J = 6.6Hz, 2H), 0.96-0.70 (m, 4H)
実施例768および769
8-((2S,5R)-4-((3-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000548
 中間体768A: tert-ブチル(2S,5R)-4-((3-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000549
 2-((2R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(300mg、0.82mmol)/DMF(3mL)の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボキシミドアミド・HCl(148mg、1.23mmol)、DIPEA(0.57mL、3.27mmol)、続いてHATU(342mg、0.90mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、16時間撹拌した。メチルヒドラジン硫酸塩(130mg、0.9mmol)を反応混合物に加え、80℃で1時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(2 X 50mL)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム)で精製し、35%EtOAc/石油エーテルで溶出し、所望のフラクションを濃縮し、tert-ブチル(2S,5R)-4-((3-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、33.0%収率)を得た。
LCMS: m/z 444(M+H); 保持時間 1.93分および1.97分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体768B: (2R,5S)-1-((3-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン
Figure 0007432532000550
 tert-ブチル(2S,5R)-4-((3-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、0.27mmol)/DCM(3mL)の撹拌溶液に、TFA(0.52 m、6.76mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、(2R,5S)-1-((3-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン・TFAを得た。
LCMS: m/z、344(M+H); 保持時間 0.88分および0.96分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
実施例768および769: 8-((2S,5R)-4-((3-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
(2R,5S)-1-((3-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン(100mg、0.29mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.26mL、1.46mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した。次に、6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(146mg、0.44mmol)を加え、この反応混合物を80℃で3時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、減圧除去し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(HPLCメソッド: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 10%Bで0分間溶出後、10～35%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。
実施例768:(28mg、17.7%収率); LCMS: m/z、527.2(M+H); 保持時間 1.86分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(0.1%TFA含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(0.1%TFA含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%).); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.19-8.12 (m, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 5.6, 8.3Hz,2H), 7.26 (br t, J = 8.6Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.47-5.30 (m, 1H), 4.64-4.51 (m, 1H), 3.80 (s, 3H),3.71-3.58 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.20-3.02 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.6Hz, 3H),1.13 (br d, J = 5.4Hz,3H), 0.90 (dd, J = 3.4, 8.3Hz, 2H), 0.85-0.67 (m, 2H); 1つのプロトンピークが残存の溶媒ピークに埋もれている。
実施例769:(16mg、10.3%収率); LCMS: m/z、527.3(M+H); 保持時間 1.61分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(0.1%TFA含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(0.1%TFA含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.20-8.13 (m, 1H), 8.10-8.02 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 5.5, 8.4Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8.8Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.27-5.18(m, 1H), 4.59-4.50 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72 -3.58 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.24-3.10 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 1.99-1.88(m, 1H),1.18 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.93-0.85 (m, 2H), 0.82-0.73 (m, 2H)
実施例770および771
8-((2S,5R)-4-((1-(tert-ブチル)-1H-テトラゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000551
 中間体770A: tert-ブチル(2S,5R)-4-(4-フルオロベンゾイル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000552
 4-フルオロ安息香酸(0.98g、7mmol)/DMF(10mL)の溶液に、TEA(1.95mL、14.0mmol)、BOP(2.06g、4.67mmol)およびtert-ブチル(2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.0g、4.67mmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(12gカラムシリカ、溶離剤: 25～40%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(4-フルオロベンゾイル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.1g、70.1%収率)を灰白色固体として得た。
LCMS: m/z、337.2(M+H); 保持時間 1.95分; LCMSメソッドカラム名: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm 緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム 移動相 A:緩衝液 アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95); メソッド: 0分-20%B:2分-100%B:2.2分-100%B; 流速: 0.7mL/分
中間体770B: tert-ブチル(2S,5R)-4-((1-(tert-ブチル)-1H-テトラゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000553
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(4-フルオロベンゾイル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(350mg、1.040mmol)/DCM(8mL)の溶液に、カルボニルクロロビス(トリフェニルホスフィン)イリジウム(I)(40.6mg、0.05mmol)、AcOH(0.119mL、2.08mmol)、および1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(0.4mL、2.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で5～10分間撹拌し、tert-ブチルイソシアニド(173mg、2.08mmol)およびTMS-N3(0.28mL、2.08mmol)を加えた。この反応混合物を室温で14時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(12gカラムシリカ、溶離剤: 15～30%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル(2S,5R)-4-((1-(tert-ブチル)-1H-テトラゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、43.0%収率)を灰白色固体として得た。
LCMS: m/z 447.2(M+H); 保持時間: 2.30分; LCMSメソッド情報:LCMSメソッドカラム名: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm 緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95); メソッド: 0分-20％B:2分-100％B:+2.2分-100％B; 流速: 0.7mL/分
中間体770C: ((2R,5S)-1-((1-(tert-ブチル)-1H-テトラゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジンHCl塩
Figure 0007432532000554
 tert-ブチル(2S,5R)-4-((1-(tert-ブチル)-1H-テトラゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)/DCM(4mL)の溶液に、HCl(4N)/ジオキサン(0.11mL、0.45mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、(2R,5S)-1-((1-(tert-ブチル)-1H-テトラゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン・HCl(85mg、54.8%収率)をジアステレオマーの混合物として得た。
LCMS: m/z、347.2(M+H); 保持時間 1.10および1.20分; LCMSメソッドカラム名: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm 緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95); メソッド: 0分-20%B:2分-100%B:2.2分-100%B; 流速: 0.7mL/分
実施例770および771:8-((2S,5R)-4-((1-(tert-ブチル)-1H-テトラゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
(2R,5S)-1-((1-(tert-ブチル)-1H-テトラゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン・HCl(100mg、0.29mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、DIPEA(0.050mL、0.289mmol)を室温で加えた。5分後、6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(96mg、0.29mmol)を加え、反応混合物を85℃で3時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Cellulose-4(250 X 21.2)mm、5μ; 移動相: MeOH(0.1%DEA含有); 流速: 20mL/分)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、ピーク1(実施例770)およびピーク2(実施例771)を得た。
実施例770:(4.9mg、3.05%収率); LCMS: m/z 530.2(M+H); 保持時間 1.99分; LCMS条件 カラム: Waters XBridge BEH C18 XP(50 x 2.1mm) 2.5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1.1mL/分; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 2H), 7.23 (t, J=8.9Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.30 (br. s., 1H), 3.61-3.47 (m, 4H), 3.17 (d, J=6.8Hz, 1H), 2.92 (dd, J=11.9, 3.3Hz, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 1.66 (s, 9H), 1.09-1.05 (m, 3H), 1.00 (d, J=6.6Hz, 3H)
実施例771:(3.1mg、1.926%収率); LCMS: m/z 530.2(M+H); 保持時間 1.99分; LCMS条件: カラム: Waters XBridge BEH C18 XP(50 x 2.1mm) 2.5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1.1mL/分; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.13 (br d, J=9.3Hz, 1H) 8.01-8.09 (m, 1H) 7.64 (br t, J=6.5Hz, 2H) 7.22 (br t, J=8.3Hz, 2H) 5.95-6.02 (m, 1H) 5.66-5.72 (m, 1H) 4.37-4.49 (m, 1H) 3.57-3.63 (m, 1H) 3.51 (s, 3H) 3.49-3.49 (m, 1H) 3.14-3.23 (m, 2H) 2.11-2.17 (m, 1H) 1.68 (s, 9H) 1.08 (br d, J=6.6Hz, 3H) 0.93 (br d, J=6.1Hz, 3H)
実施例772および773
8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000555
 中間体772A: tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(2-イソブチリルヒドラジニル)-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000556
 2-((2R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(500mg、1.37mmol)/EtOAc(6mL)の撹拌溶液に、イソブチロヒドラジド(139mg、1.36mmol)、Et3N(0.38mL、2.73mmol)、続いて1-プロパンホスホン酸無水物(1042mg、1.64mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、16時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(2-イソブチリルヒドラジニル)-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.55g、1.22mmol、89%収率)を得た。
LCMS: m/z、451.5(M+H); 保持時間 1.64分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.3分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体772B: 2-(((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール
Figure 0007432532000557
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(2-イソブチリルヒドラジニル)-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(600mg、1.33mmol)/トルエン(6mL)の撹拌溶液に、ローソン試薬(539mg、1.33mmol)を室温で加えた。反応混合物を110℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム)で精製し、35%EtOAc/石油エーテルで溶出し、所望のフラクションを濃縮し、2-(((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール(200mg、21.5%収率)を得た。
LCMS: m/z、349.5(M+H); 保持時間 0.95および1.1分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.3分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
実施例772および773: 8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
2-(((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール(100mg、0.29mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.25mL、1.44mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した。次に、6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(96mg、0.29mmol)を加え、この反応混合物を80℃で3時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、減圧除去し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(メソッド: カラム: YMC EXRS(250mm x 19mm ID,5μm); 移動相 A: 10mM重炭酸アンモニウム水溶液(pH 9.5); 移動相 B: アセトニトリル; 流速: 17mL/分; グラジエント(時間/%B): 0/50、2/60、15/75)で精製した。
実施例772:(4mg、2.5%収率); LCMS: m/z、532(M+H); 保持時間: 3.26分; (LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.27 (t, J=8.1Hz, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.5-4.60 (m, 1H), 3.60- 3.65 (m , 1H), 3.52 (s,3H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.29-3.19 (m, 3H), 1.35-1.23 (m, 9H), 1.05 (d, J=6.4Hz, 3H)
実施例773:(6mg、3.81%収率); LCMS: m/z、532(M+H); 保持時間: 3.27分;(LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm) 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.61 (dd, J=5.5, 8.7Hz, 2H), 7.25 (t, J=8.8Hz, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.31 (s,1H), 4.5-4.60 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.89-3.01 (m, 2H), 1.36-1.32 (m, 7H), 1.28-1.16 (m, 6H)
実施例774および775
8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-
ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000558
 中間体774A: tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-(2-(シクロプロパンカルボニル)ヒドラジニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000559
 2-((2R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(300mg、0.82mmol)/EtOAc(6mL)の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボン酸ヒドラジド(90mg、0.901mmol)、Et3N(0.23mL、1.64mmol)、続いて1-プロパンホスホン酸無水物(391mg、1.23mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、16時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-(2-(シクロプロパンカルボニル)ヒドラジニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(400mg、54.5%収率)を得た。
LCMS: m/z 449.4(M+H); 保持時間 1.62および1.64分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.3分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体774B: tert-ブチル(2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000560
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-(2-(シクロプロパンカルボニル)ヒドラジニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(300mg、0.67mmol)/トルエン(1mL)の撹拌溶液に、ローソン試薬(271mg、0.67mmol)を加えた。この反応混合物を110℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム; 溶離剤: 35%EtOAc/石油エーテル)で精製した。所望のフラクションを濃縮し、tert-ブチル(2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(130mg、43.5%収率)を得た。
LCMS: m/z、447.3(M+H); 保持時間 2.18および2.22分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.3分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体774C: 2-シクロプロピル-5-(((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-1,3,4-チアジアゾール
Figure 0007432532000561
 tert-ブチル(2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(130mg、0.29mmol)/EtOAc(3mL)の撹拌溶液に、HCl(4M)/ジオキサン溶液(0.73mL、2.9mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、2-シクロプロピル-5-(((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-1,3,4-チアジアゾール(80mg、79%収率)を得た。
LCMS: m/z、347.1(M+H); 保持時間 0.90および1.1分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.3分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
実施例774および775: 8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
2-シクロプロピル-5-(((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-1,3,4-チアジアゾール(100mg、0.29mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.202mL、1.155mmol)を加えた。反応混合物を5分間室温で撹拌した。次に、6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(115mg、0.35mmol)を加え、この反応混合物を80℃で4時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、減圧除去し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 15%Bで0分間溶出後、15～55%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、実施例774(2mg、1.308%収率)および実施例775(1mg、0.65%収率)を得た。
実施例774:LCMS: m/z、530.2(M+H); 保持時間 1.98分; (LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.17-8.10 (m, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 5.6, 8.8Hz, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.20 (s, 1H),4.64-4.56 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 4H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.89 (d, J = 7.3Hz, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 4H), 1.19-1.11 (m,4H), 1.04 (d, J = 6.6Hz, 2H)
実施例775:LCMS: m/z、530.2(M+H); 保持時間 2.02分; (LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.18-8.11 (m, 1H), 8.09-8.01 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.29-7.17 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.60-4.50(m, 1H), 3.69 (br dd, J = 2.1, 12.1Hz, 1H), 3.54-3.49 (m, 4H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 3.1, 11.4Hz, 1H), 2.46 (d, J = 3.4Hz, 1H), 2.28 (br d, J = 10.8Hz,1H), 1.27-1.15 (m, 8H), 1.03-0.97 (m, 2H)
実施例776および777
8-((2S,5R)-4-((4-シクロプロピルオキサゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000562
 中間体776A: tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000563
 2-((2R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(400mg、1.1mmol)/テトラヒドロフラン(8mL)の溶液に、TEA(0.46mL、3.27mmol)およびクロロギ酸エチル(0.16mL、1.64mmol)を室温で加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、水酸化アンモニウム(0.21mL、5.46mmol)を加えた。得られた反応混合物を30分間撹拌し、蒸発乾固し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(350mg、19.3%)を得た。
LCMS: m/z、366.5(M+H); 保持時間 1.57分;メソッド情報: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm、移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)、流速: 0.7mL/分
中間体776B: tert-ブチル(2S,5R)-4-((4-シクロプロピルオキサゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000564
 2-ブロモ-1-シクロプロピルエタン-1-オン(161mg、0.99mmol)、tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(300mg、0.82mmol)、およびトリフルオロメタンスルホン酸銀(264mg、1.03mmol)/酢酸エチル(4mL)の混合物を60℃で加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、焼結漏斗で濾過した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固し、tert-ブチル(2S,5R)-4-((4-シクロプロピルオキサゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(220mg、24.9%収率)を得た。
LCMS: m/z、330.2(M-Boc); 保持時間 1.57分; メソッド情報: Luna 3.0 C18(2); 100Å; LCカラム(20 X 4.0mm) Mercury MS TM、移動相 A: Milli-Q水(0.1%TFA含有)、移動相 B: アセトニトリル(0.1%TFA含有)、流速: 1.5mL/分
中間体776C: 4-シクロプロピル-2-(((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)オキサゾール・HCl
Figure 0007432532000565
 tert-ブチル(2S,5R)-4-((4-シクロプロピルオキサゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(400mg、0.93mmol)/1,4-ジオキサン(5mL)の溶液に、HCl/ジオキサン(0.28mL、9.31mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固し、4-シクロプロピル-2-(((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)オキサゾール・HCl(280mg、18.1%収率)を得た。
LCMS: m/z、330.1(M+H); 保持時間 1.31分;メソッド情報: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm、移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)、移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有)、流速: 0.7mL/分
実施例776および777: 8-((2S,5R)-4-((4-シクロプロピルオキサゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
4-シクロプロピル-2-(((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)オキサゾール・HCl(300mg、0.82mmol)/アセトニトリル(3mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.43mL、2.46mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(328mg、0.98mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で終夜撹拌した。LCMSにて、粗製物質に生成物の形成が示された。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取キラルHPLC(キラル分取HPLCメソッド: Cellulose-2(250 X 4.6mm)、5μ 移動相: アセトニトリル(0.1%DEA))で精製し、実施例776および777を得た。
実施例776:(8.1mg、1.9%収率); LCMS: m/z、513.2(M+H); 保持時間 2.188分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.18-8.12 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 5.7, 8.4Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.8Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.45 (td, J = 2.5, 3.8Hz, 1H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 4H), 2.86 (dd, J = 3.4, 11.7Hz, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.17 (dd, J = 1.5, 12.0Hz, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.15 (dd, J = 6.6, 12.5Hz, 6H), 0.88-0.76 (m, 2H), 0.69-0.60 (m, 2H)
実施例777:(3.4mg、2.2%収率); LCMS: m/z、513.2(M+H); 保持時間 2.19分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.21-8.11 (m, 1H), 8.09-8.00 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 5.9, 8.1Hz, 2H), 7.23 (t, J = 8.7Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.54 (br d, J = 2.7Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.63 (br d, J = 13.0Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.45 (br dd, J = 2.3, 12.1Hz, 1H), 3.05 (br dd, J = 2.7, 11.2Hz, 1H), 2.94 (br d, J = 6.1Hz, 1H), 2.00 (br d, J = 11.2Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.03 (dd, J = 6.2, 11.6Hz, 3H), 0.81 (br d, J = 8.1Hz, 2H), 0.70-0.57 (m, 2H)
表15の化合物は、実施例776および777に記載の一般的な工程に従い、合成手順において2-ブロモ-1-シクロプロピルエタン-1-オンを適当な臭化アシルに置き換えて、適当なピペラジンから製造した。合成によりジアステレオマーの混合物を得た場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった
Figure 0007432532000566
実施例780および781
8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
Figure 0007432532000567
 中間体780A: エチル3-アミノ-6-ブロモピコリネート
Figure 0007432532000568
 エチル3-アミノピコリネート(12.0g、72.2mmol)/水(54mL)の懸濁液に、硫酸(3.9mL、72.2mmol)および酢酸(4.1mL、72.2mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌した。次に、臭素(3.72mL、72.2mmol)/酢酸(15mL)をゆっくりと滴下漏斗で15分かけて加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応液を水(500mL)でクエンチした。反応混合物をブフナー漏斗で濾過し、エチル3-アミノ-6-ブロモピコリネート(12.9g、47.4mmol、65.6%収率)を淡黄色固体として得た。
LCMS: m/z、247.1(M+2); 保持時間 1.18分;(LC-MSメソッド情報: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.2分かけて溶出、流速 0.7mL/分)
中間体780B: エチル6-ブロモ-3-(2-シアノアセトアミド)ピコリネート
Figure 0007432532000569
 エチル3-アミノ-6-ブロモピコリネート(2.0g、8.16mmol)/DMF(15mL)の撹拌溶液に、2-シアノ酢酸(1.39g、16.32mmol)およびTEA(2.84mL、20.4mmol)、続いて1-プロパンホスホン酸無水物(10.8mL、18mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を水(100mL)でクエンチし、15分間撹拌し、固体を得た。これをブフナー漏斗で濾過し、エチル6-ブロモ-3-(2-シアノアセトアミド)ピコリネート(2.45g、7.85mmol、96%収率)を黄色固体として得た。
LCMS: m/z 314.0(M+2); 保持時間 2.023分;(LC-MSメソッド情報: カラム: KINETEX-XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出、流速 1.5mL/分)
中間体780C: エチル6-シアノ-3-(2-シアノアセトアミド)ピコリネート
Figure 0007432532000570
 エチル6-ブロモ-3-(2-シアノアセトアミド)ピコリネート(200mg、0.64mmol)/NMP(8mL)の撹拌溶液に、亜鉛(8.38mg、0.128mmol)およびシアン化亜鉛(150mg、1.28mmol)を窒素下で加えた。窒素で3分間パージを続け、dppf(21.3mg、0.04mmol)およびPd2(dba)3(58.7mg、0.06mmol)を加えた。さらに3分間窒素パージを続けた。反応混合物を80℃で1時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却した。得られた反応液を水でクエンチした。この反応混合物をセライト濾過した。濾液を酢酸エチル(3 x 100mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラム(12g、溶離剤: 34%～39%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、エチル6-シアノ-3-(2-シアノアセトアミド)ピコリネート(70mg、0.271mmol、42.3%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z 257.2(M-H); 保持時間 1.10分;(LC-MSメソッド情報: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.3分間溶出、流速 0.7mL/分)
中間体780D: 6,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
Figure 0007432532000571
 エチル6-シアノ-3-(2-シアノアセトアミド)ピコリネート(70mg、0.27mmol)/DCM(5mL)の撹拌溶液に、トリメチルアミン(0.11mL、0.81mmol)を加えた。反応混合物を45℃に加温し、3時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。次に、10%酢酸エチル/ヘキサンを加えた。得られた反応混合物を15分間撹拌した。ブフナー漏斗で濾過し、6,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(54mg、0.26mmol、94%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z 211.1(M-H); 保持時間 0.41分;(LC-MSメソッド情報: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)、緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム; グラジエント: 20～100%Bで2.0分かけて溶出後、次いで100%Bで0.3分間溶出(流速 0.7mL/分)
中間体780E: 5-メチル-6,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
Figure 0007432532000572
 6,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(50mg、0.24mmol)/DMF(3mL)の撹拌溶液に、NaH(28.3mg、0.71mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでヨウ化メチル(0.05mL、0.7mmol)を加えた。この反応混合物を室温でさらに3時間撹拌した。得られた反応混合物を水(10mL)でクエンチし、0℃でHCl(1.5N)を加えて酸性化し、pH～6に調整した。この反応混合物を15分間撹拌し、固体残渣を得た。これをブフナー漏斗で濾過し、5-メチル-6,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(20mg、0.088mmol、37.5%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z、225.0(M-H); 保持時間 1.30分;(LC-MSメソッド情報: カラム: KINETEX- XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:02); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
中間体780F: 3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸
Figure 0007432532000573
 5-メチル-6,8-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(0.3g、1.33mmol)/DCM(8mL)の撹拌溶液に、TEA(0.56mL、3.9mmol)およびDMAP(0.02g、0.14mmol)を0℃で加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.45mL、2.7mmol)を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、1.5時間撹拌した。得られた反応液を水(50mL)でクエンチし、この反応混合物をDCM(3 x 100mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧除去し、3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(0.32g、67.3%)を褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ ppm 8.06-8.03 (d, 1H), 7.95-7.92 (d, 1H), 3.80 (s, 3H)
中間体780G: tert-ブチル(2R,5S)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000574
(2R,5S)-tert-ブチル2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(126mg、0.59mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.2mL、1.17mmol)および3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(140mg、0.39mmol)を加えた。反応混合物を85℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧除去し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をシリカゲルカラム(24g、溶離剤: 100～80%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル(2R,5S)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、0.24mmol、61.8%収率)を薄褐色固体として得た。
LCMS: m/z、423.0(M+H); 保持時間 1.58分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体780H: 8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA
Figure 0007432532000575
 tert-ブチル(2R,5S)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(80mg、0.19mmol)/DCM(10mL)の撹拌溶液に、TFA(1mL、12.98mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(80mg、0.115mmol、61.0%収率)をガムとして得た。
LCMS: m/z、323.3(M+H); 保持時間 0.59分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
実施例780および781: 8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(60mg、0.19mmol)/アセトニトリル(2mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.1mL、0.6mmol)、続いて2-(1-ブロモエチル)-1,3-ジフルオロベンゼン(61.7mg、0.28mmol)を加えた。反応混合物を85℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(分取HPLCメソッド: カラム: DAD 1: Bridge Phenyl(250mm x 4.6mm) 5μm、DAD-2: Inersil ODS(250mm x 4.6mm) 5μm ID、5μm) 移動相 10mM酢酸アンモニウム水溶液(pH: 4.5)、MeOH: アセトニトリル: 50: 50; 移動相 A: アセトニトリル(0.1%DEA)、移動相 B: MeOH(0.1%DEA含有)、%B: 0/70、20/100; 流速: 2mL/分)で精製し、実施例780および781を得た。
実施例780:(8.9mg、10.23%収率); LCMS: m/z、463.2(M+H); 保持時間 2.349分; (LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A: 95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.32-8.22 (m, 1H), 8.21-8.10 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 1H), 7.14-6.99 (m, 2H), 4.84 (br. s., 1H), 4.15 (q, J=6.5Hz, 1H), 3.96 (dd, J=3.5, 12.5Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.25-3.14 (m, 1H), 2.88-2.73 (m, 2H), 1.45 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.36 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.5Hz, 3H); 1つのプロトンピークが残存の水ピークに埋もれている。
実施例781:(8.9mg、10.23%収率); LCMS: m/z、463.2(M+H); 保持時間 2.383分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A: 95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.31-8.23 (m, 1H), 8.19-8.09 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.12-6.99 (m, 2H), 4.71-4.59 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 5H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 3H), 1.22-1.12 (m, 3H), 1.01-0.91 (m, 3H)
表16の実施例は、実施例780および781に記載の一般的な工程に従い、合成手順において2-(1-ブロモエチル)-1,3-ジフルオロベンゼンを適当なα-メチルベンジルブロマイドに置き換えて、適当なピペラジンから製造した。反応によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000576
Figure 0007432532000577
Figure 0007432532000578
Figure 0007432532000579
Figure 0007432532000580
Figure 0007432532000581
表17の実施例は、実施例780および781に記載の一般的な工程に従い、合成手順において2-(1-ブロモエチル)-1,3-ジフルオロベンゼンを適当なベンズヒドリルクロライド/ブロマイドに置き換えて、適当なピペラジンから製造した。反応によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000582
Figure 0007432532000583
Figure 0007432532000584
Figure 0007432532000585
Figure 0007432532000586
Figure 0007432532000587
Figure 0007432532000588
Figure 0007432532000589
Figure 0007432532000590
表18の実施例は、実施例700および701に記載の一般的な工程に従い、合成手順において4-シクロプロピルチアゾール-2-カルボアルデヒドを適当なヘテロ環アルデヒドおよび中間体780Hに置き換えて、適当なピペラジンから製造した。反応によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000591
Figure 0007432532000592
Figure 0007432532000593
表19の実施例は、実施例735および736に記載の一般的な工程に従い、合成手順において(Z)-N'-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシミドアミドを適当なアミドキシムおよび中間体780Fに置き換えて、適当なピペラジンから製造した。反応によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000594
表20の実施例は、実施例729および730に記載の一般的な工程に従い、合成手順において5-シクロプロピルイソキサゾール-3-カルボン酸を適当なイソキサゾール-3-カルボン酸に置き換えて、中間体780Fを用いて適当なピペラジンから製造した。反応によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000595
Figure 0007432532000596
表21の実施例は、実施例780および781に記載の一般的な工程に従い、合成手順において2-(1-ブロモエチル)-1,3-ジフルオロベンゼンを適当なベンズヒドリルクロライド/ブロマイドに置き換えて、適当なピペラジンから製造した。合成によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000597
Figure 0007432532000598
Figure 0007432532000599
Figure 0007432532000600
Figure 0007432532000601
Figure 0007432532000602
Figure 0007432532000603
Figure 0007432532000604
Figure 0007432532000605
Figure 0007432532000606
Figure 0007432532000607
Figure 0007432532000608
Figure 0007432532000609
Figure 0007432532000610
Figure 0007432532000611
Figure 0007432532000612
Figure 0007432532000613
Figure 0007432532000614
Figure 0007432532000615
Figure 0007432532000616
表22の実施例は、実施例780および781に記載の一般的な工程に従い、合成手順において2-(1-ブロモエチル)-1,3-ジフルオロベンゼンを適当なα-メチルベンジルクロライド/ブロマイドに置き換えて、適当なピペラジンから製造した。合成によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000617
Figure 0007432532000618
Figure 0007432532000619
Figure 0007432532000620
Figure 0007432532000621
Figure 0007432532000622
Figure 0007432532000623
Figure 0007432532000624
Figure 0007432532000625
表23の実施例は、実施例780および781に記載の一般的な工程に従い、合成手順において2-(1-ブロモエチル)-1,3-ジフルオロベンゼンを適当なベンジルクロライド/ブロマイドに置き換えて、適当なピペラジンから製造した。合成によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000626
Figure 0007432532000627
Figure 0007432532000628
Figure 0007432532000629
Figure 0007432532000630
Figure 0007432532000631
Figure 0007432532000632
Figure 0007432532000633
表24の実施例は、実施例700および701に記載の一般的な工程に従い、合成手順において4-シクロプロピルチアゾール-2-カルボアルデヒドを適当なヘテロ環アルデヒドおよび中間体780Fに置き換えて、適当なピペラジンから製造した。合成によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000634
Figure 0007432532000635
Figure 0007432532000636
表25の実施例は、実施例735および736に記載の一般的な工程に従い、合成手順において(Z)-N'-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシミドアミドおよび中間体780Fに置き換えて、適当なピペラジンから製造した。反応によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000637
表26の化合物は、実施例302に記載のように、対応するベンズヒドリルクロライド/ブロマイドを用いて適当なピペラジンから製造した。この反応によりジアステレオマーの混合物が生じた場合、その混合物を分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000638
Figure 0007432532000639
Figure 0007432532000640
Figure 0007432532000641
Figure 0007432532000642
表27の化合物は、実施例308および309に記載のように、対応するベンジルクロライド/ブロマイドを用いて適当なピペラジンから製造した。合成によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、その混合物は、分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった
Figure 0007432532000643
Figure 0007432532000644
Figure 0007432532000645
表28の化合物は、実施例246に記載の工程のように、対応するベンジルクロライド/ブロマイドを用いて適当なピペラジンから製造した。得られた粗製物質を分取HPLCで精製し、生成物を得た。
Figure 0007432532000646
表29の実施例は、実施例735および736に記載の一般的な工程に従って、適当なピペラジンから製造した。反応によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000647
表30の実施例は、実施例700および701に記載の一般的な工程に従い、合成手順において4-シクロプロピルチアゾール-2-カルボアルデヒドを適当なヘテロ環アルデヒドおよび中間体780Fに置き換えて、適当なピペラジンから製造した。合成によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000648
Figure 0007432532000649
表31の実施例は、実施例729および730に記載の一般的な工程に従い、合成手順において5-シクロプロピルイソキサゾール-3-カルボン酸を適当なイソキサゾール-3-カルボン酸に置き換えて、中間体780Fを用いて適当なピペラジンから製造した。合成によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000650
表32の化合物は、実施例246に記載のように、対応するベンジルクロライド/ブロマイドを用いて適当なピペラジンから製造した。得られた粗製物質を分取HPLCで精製し、生成物を得た。
Figure 0007432532000651
Figure 0007432532000652
表33の化合物は、実施例308および309に記載のように、対応するα-メチルベンジルクロライド/ブロマイドを用いて適当なピペラジンから製造した。合成によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、その混合物は、分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000653
Figure 0007432532000654
Figure 0007432532000655
Figure 0007432532000656
表34の化合物は、実施例302に記載のように、対応するベンズヒドリルクロライド/ブロマイドを用いて適当なピペラジンから製造した。この反応によりジアステレオマーの混合物が生じた場合、その混合物を分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000657
Figure 0007432532000658
Figure 0007432532000659
Figure 0007432532000660
Figure 0007432532000661
表35の実施例は、実施例729および730に記載の一般的な工程に従って、適当なピペラジンから製造した。合成によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000662
表36の実施例は、実施例735および736に記載の一般的な工程に従って、適当なピペラジンから製造した。合成によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000663
表37の化合物は、実施例302に記載のように、対応するベンズヒドリルクロライド/ブロマイドを用いて適当なピペラジンから製造した。合成によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、その混合物は、分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000664
Figure 0007432532000665
Figure 0007432532000666
Figure 0007432532000667
Figure 0007432532000668
表38の化合物は、実施例308/309に記載のように、対応するα-アルキルベンジルクロライド/ブロマイドを用いて適当なピペラジンから製造した。合成によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、その混合物は、分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000669
Figure 0007432532000670
Figure 0007432532000671
Figure 0007432532000672
表39の化合物は、実施例246に記載の一般的な工程に従って、ピペラジン窒素をアルキルクロライドまたはブロマイドのいずれかでアルキル化することにより製造した。得られた粗製物質を分取HPLCで精製し、生成物を得た。
Figure 0007432532000673
実施例1150
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000674
 中間体1150A: メチル((ベンジルオキシ)カルボニル)-D-セリル-L-アラニナート
Figure 0007432532000675
 ジイソプロピルエチルアミン(75mL、430mmol)を、メチルL-アラニナート(20g、143mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(33.0g、172mmol)、((ベンジルオキシ)カルボニル)-D-セリン(34.3g、143mmol)/ジクロロメタン(36mL)の冷却混合物に滴下して加えた。この混合物を窒素下、周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を40℃で減圧除去後、得られた残渣を飽和炭酸ナトリウム(200mL)、水(200mL)で希釈し、EtOAc(500mL X 2)で抽出した。有機層を合わせて1.5M塩酸(200mL)、飽和食塩水(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、40℃で減圧濃縮し、メチル((ベンジルオキシ)カルボニル)-D-セリル-L-アラニナート(30g、64.6%収率)を無色固体として得た。
LCMS: m/z、325.1(M+H); 保持時間 0.90分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体1150B: (3R,6S)-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピペラジン-2,5-ジオン
Figure 0007432532000676
 メチル((ベンジルオキシ)カルボニル)-D-セリル-L-アラニナート(10g、30.8mmol)/MeOH(100mL)の撹拌溶液に、Pd-C(10%炭素担体、0.66g、6.17mmol)を加えた。この反応混合物を水素ブラダー下、1気圧で16時間撹拌した。この反応混合物をセライト濾過し、過剰のMeOH(150mL)で洗浄し、濾液を70℃で16時間還流した。溶媒を減圧除去し、(3R,6S)-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピペラジン-2,5-ジオン(4.5g、92%収率)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.09 (s, 1H) 7.91 (br s, 1H) 5.13 (br s, 1H) 3.92 (q, J=6.9Hz, 1H) 3.49-3.77 (m, 3H) 1.23 (d, J=7.1Hz, 3H)
中間体1150C: ((2S,5S)-5-メチルピペラジン-2-イル)メタノール
Figure 0007432532000677
 (3R,6S)-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピペラジン-2,5-ジオン(5g、31.6mmol)に、ボラン/THF(1M、237mL、237mmol)の溶液を加えた。この混合物を70℃で18時間加熱した。この反応混合物を0℃に冷却した。メタノール(65mL)を徐々に加え、続いて5M塩酸(16mL)を加え、反応混合物を70℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、得られた固体を濾過し、ケーキをTHF(40mL)で洗浄し、乾燥し、((2S,5S)-5-メチルピペラジン-2-イル)メタノール・2HCl(4.4g、68.5%収率)を灰白色固体として得た。
1H NMR(300MHz、D2O) δ ppm 3.80-3.89(m、1H)、3.53-3.73(m, 1H) 3.53-3.73 (m, 5H) 3.10-3.33 (m, 2H) 1.35 (d, J=6.4Hz, 3H)
中間体1150D: 8-((2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000678
 ((2S,5S)-5-メチルピペラジン-2-イル)メタノール・2HCl(500mg、2.46mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(2.58mL、14.77mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(820mg、2.46mmol)を室温で順に加えた。この反応混合物を85℃で6時間加熱した。溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(15%MeOH(10%NH3水溶液)/CHCl3)で精製し、8-((2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(250mg、32.4%収率)を得た。
LCMS: m/z、314.3(M+H); 保持時間 0.54分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
実施例1150: 8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-((2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(40mg、0.13mmol)、6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(25mg、0.075mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.09mL、0.51mmol)を加えた。5分後、室温で4,4'-(ブロモメチレン)ビス(メチルベンゼン)(70.3mg、0.26mmol)を加え、この反応混合物を85℃で6時間加熱した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製生成物を分取HPLC(カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 15%Bで0分間溶出後、15～46%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2S,5S)-4-(ジ-p-トリルメチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(2mg、3.09%収率)を得た。
LCMS: m/z 508.3(M+H); 保持時間 2.296分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.17-8.10 (m, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.11 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.07 (d,J=8.1Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.82-4.73 (m, 1H), 4.31 (t, J=4.4Hz, 1H), 3.77-3.64 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.52 (s, 4H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.6Hz, 3H)
表40の実施例は、実施例1150に記載の一般的な工程に従い、合成手順において(4,4'-(ブロモメチレン)ビス(メチルベンゼン)を適当なベンズヒドリルブロマイドに置き換えて製造した。合成によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000679
実施例1155
8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000680
 中間体A85: tert-ブチル(2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000681
 ((2S,5S)-5-メチルピペラジン-2-イル)メタノール・2HCl(2.1g、10.34mmol)/MeOH(10mL)の氷冷撹拌溶液に、Et3N(4.32mL、31.0mmol)を加えた。5分後、Boc無水物(5.76mL、24.81mmol)/MeOH(14.5mL)を15分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌し、続いて50℃で16時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣をEtOH(40mL)に溶解した。NaOH(2.1g、52mmol)水溶液(40mL)を加え、反応混合物を100℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、HCl水溶液(1.5N、～300mL)でpH 9に中和し、クロロホルム(3 x 100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、tert-ブチル(2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.0g、84%収率)を得た。
LCMS: m/z 231.3(M+H); 保持時間 0.70分; (LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)); 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 4.06-4.14 (m, 1H) 3.76 (dd, J=13.8, 1.8Hz, 1H) 3.57-3.65 (m, 1H) 3.52 (dd, J=10.8, 6.8Hz, 1H) 3.22 (dd, J=13.8, 4.3Hz, 1H) 3.03 (dd, J=13.1, 5.0Hz, 1H) 2.88-2.96 (m, 1H) 2.52 (dd, J=13.1, 3.0Hz, 1H) 1.46 (s, 9H) 1.23 (d, J=7.0Hz, 3H)
中間体1155B: tert-ブチル(2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000682
 tert-ブチル(2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.5g、2.17mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(1.2mL、6.51mmol)、および4,4'-(ブロモメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(0.62g、2.2mmol)を順に室温で加え、続いて80℃で3時間加熱した。溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gシリカゲルフラッシュカラム、溶離剤: 0～7%MeOH/DCM)で精製し、tert-ブチル(2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(650mg、69.2%収率)を灰白色固体として得た。
LCMS: m/z 433.3(M+H); 保持時間 2.12分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.2分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体1155C: ((2S,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メタノールヒドロクロライド
Figure 0007432532000683
 tert-ブチル(2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(300mg、0.7mmol)/DCM(5mL)の撹拌溶液に、HCl(4N)/ジオキサン溶液(1.73mL、6.94mmol)を室温で滴下して加えた。3時間撹拌後、溶媒を減圧除去し、アセトニトリル(3 X 10mL)で共沸し、粗製物質をジエチルエーテル(10mL)でトリチュレートし、乾燥し、((2S,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メタノールヒドロクロライド(235mg、92%収率)を灰白色固体として得た。
LCMS: m/z 333.2(M+H); 保持時間 1.19分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.2分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体1155D: 8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000684
 ((2S,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メタノールヒドロクロライド(230mg、0.624mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.33mL、1.9mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(208mg、0.624mmol)を順に室温で加え、続いて80℃で4時間加熱した。溶媒を減圧除去し、粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gフラッシュカラム、溶離剤: 40～100%EtOAc/ヘキサン、続いて0～10%MeOH/CHCl3)で精製し、8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(160mg、49.8%収率)を得た。
LCMS: m/z、516.6(M+H); 保持時間 0.79分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(3.0x50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.3分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
実施例1155: 8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(30mg、0.06mmol)/THF(2mL)の撹拌溶液に、NaH(4.65mg、0.12mmol、60%)を0℃で加えた。5分間撹拌後、ヨウ化メチル(5.46μL、0.09mmol)を加えた。反応混合物を室温まで加温した。この反応混合物を4時間室温で撹拌した。得られた反応液を氷冷水でクエンチし、EtOAc(3 X 20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物を分取HPLC(カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 40%Bで3分間溶出後、40～61%Bで15分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(5.9mg、18.2%収率)を得た。
LCMS: m/z、530.2(M+H); 保持時間 2.286分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.13-8.17 (m, 1H), 8.03-8.10 (m, 1H), 7.50-7.64 (m, 4H), 7.06-7.21 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.64 -4.75 (m, 1H), 3.64-3.76 (m, 3H), 3.49-3.55 (m, 4H) 3.05 (s, 3H) 3.00 (td, J=6.24, 1.47Hz, 1H) 2.81-2.88 (m, 1H) 2.35-2.42 (m, 1H) 1.29 (d, J = 6.36Hz, 3H)
表41の実施例は、実施例1155に記載の一般的な工程に従って、合成手順において(4,4'-(ブロモメチレン)ビス(フルオロベンゼン)を適当なベンズヒドリルブロマイドに置き換えて製造した。
Figure 0007432532000685
実施例1157および1158
8-((2S,5S)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000686
 中間体1157A: tert-ブチル(2S,5S)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000687
 tert-ブチル(2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(250mg、1.09mmol)/アセトニトリル(10mL)の溶液に、DIPEA(1.9mL、11mmol)を室温で加えた。5分後、4-(ブロモ(4-フルオロフェニル)メチル)ベンゾニトリル(315mg、1.09mmol)を加え、続いて80℃で2時間加熱した。溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(0～10%MeOH/DCM; 12gカラム)で精製し、tert-ブチル(2S,5S)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(250mg、52.4%収率)をジアステレオマー混合物として得た。
LCMS: m/z、438.3(M-H); 保持時間 1.96および2.04分;(LCMSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、メソッド: 0分-20%B:2分-100%B:2.3分-100%B、温度: 27℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体1157B: tert-ブチル(2S,5S)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000688
 tert-ブチル(2S,5S)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.46mmol)/THF(2mL)の溶液に、NaH(32.8mg、1.37mmol、60%)を0℃で加えた。反応混合物を5分間撹拌し、ヨウ化メチル(0.09mL、1.4mmol)を加え、この反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌し、反応混合物を0℃に冷却した。得られた反応液を氷冷水でクエンチし、反応混合物をEtOAc(2 X 50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(5～10%MeOH/DCM; 12gカラム)で精製し、tert-ブチル(2S,5S)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(140mg、67.8%収率)をジアステレオマー混合物として得た。
LCMS: m/z 454.3(M+H); 保持時間 2.16および2.18分;(LCMSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、メソッド: 0分-20%B:2分-100%B:2.3分-100%B、温度: 27℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体1157C: 4-((4-フルオロフェニル)((2S,5S)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリルヒドロクロライド
Figure 0007432532000689
 tert-ブチル(2S,5S)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.44mmol)/DCM(4mL)の溶液に、HCl(4N)/ジオキサン溶液(1.1mL、4.41mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、4-((4-フルオロフェニル)((2S,5S)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(140mg、90%収率)を得た。
LCMS: m/z 354.4(M+H); 保持時間 1.45分;(LCMSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、メソッド: 0分-20%B:2分-100%B:2.3分-100%B、温度: 27℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
実施例1157および1158:8-((2S,5S)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
4-((4-フルオロフェニル)((2S,5S)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(140mg、0.4mmol)/アセトニトリル(4mL)の溶液に、DIPEA(0.7mL、3.96mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(158mg、0.475mmol)を順に室温で加え、続いて80℃で3時間加熱した。溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(75～90%EtOAc/ヘキサン; 12gカラム)で精製し、8-((2S,5S)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルをジアステレオマーの混合物として得た。このジアステレオマー混合物をさらに分取HPLCメソッド(カラム: YMC EXRS(250mm x 20mm ID、5μm); 移動相 A: 10mM重炭酸アンモニウム水溶液(pH～9.5); 移動相 B: アセトニトリル: MeOH(50: 50); 流速: 20mL/分; グラジエント: 0～100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出)で精製した。フラクションを濃縮し、実施例1157(20mg、9.13%収率)および実施例1158(20mg、9.13%収率)を得た。
実施例1157:LCMS: 537.2 m/z (M+H); 保持時間3.260分 カラム: Kinetex XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm)、移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(2:98); 流速: 1mL/分; グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで0.6分間溶出; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.13-8.17 (m, 1H) 8.05-8.09 (m, 1H) 7.72-7.81 (m, 4H) 7.59-7.65 (m, 2H) 7.14-7.21 (m, 2H) 6.07 (s, 1H) 5.11 (s, 1H) 4.67-4.76 (m, 1H) 3.66-3.73 (m, 3H) 3.56 (br d, J=3.0Hz, 1H) 3.53 (s, 3H) 3.05 (s, 3H) 2.97-3.03 (m, 1H) 2.86-2.93 (m, 1H) 2.34-2.37 (m, 1H) 1.30 (d, J=6.5Hz, 3H)
実施例1158:LCMS: 537.2 m/z、(M+H); 保持時間3.307分 カラム: Kinetex XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm)、移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); 流速: 1mL/分; グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出後 次いで100%Bで0.6分間溶出; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.13-8.17 (m, 1H) 8.05-8.10 (m, 1H) 7.77-7.83 (m, 4H) 7.57 (dd, J=8.8, 5.8Hz, 2H) 7.15 (t, J=8.8Hz, 2H) 6.06 (s, 1H) 5.12 (s, 1H) 4.68 (br s, 1H) 3.60-3.84 (m, 3H) 3.54-3.58 (m, 1H) 3.53 (s, 3H) 3.06 (s, 3H) 2.95-3.02 (m, 1H) 2.83-2.89 (m, 1H) 2.36-2.42 (m, 1H) 1.30 (d, J=6.5Hz, 3H)
実施例1159および1160
8-((2S,5S)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000690
 中間体1159A: メチルN-ベンジル-N-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-O-メチル-D-セリル)-L-アラニナート
Figure 0007432532000691
 メチルベンジル-L-アラニナート(1g、5.17mmol)/DMF(10mL)の溶液に、HATU(2.95g、7.76mmol)、DIPEA(2.71mL、15.52mmol)、続いてN-(tert-ブトキシカルボニル)-O-メチル-D-セリン(1.13g、5.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出し、水(30mL)、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0～50%EtOAc/石油エーテル; 24gカラム)で精製し、メチルN-ベンジル-N-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-O-メチル-D-セリル)-L-アラニナート(1.6g、77%収率)を得た。
LCMS: m/z 395.2(M+H); 保持時間 2.75分;(LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体1159B: (3S,6R)-1-ベンジル-6-(メトキシメチル)-3-メチルピペラジン-2,5-ジオン
Figure 0007432532000692
 メチルN-ベンジル-N-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-O-メチル-D-セリル)-L-アラニナート(1.3g、3.30mmol)/DCM(10mL)の溶液に、0℃でTFA(3.81mL、49.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0～10%MeOH/クロロホルム; 24gカラム)で精製し、(3S,6R)-1-ベンジル-6-(メトキシメチル)-3-メチルピペラジン-2,5-ジオン(0.6g、68.0%収率)を得た。
LCMS: m/z、263.2(M+H); 保持時間 1.34分;(LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体1159C: (2S,5S)-1-ベンジル-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン
Figure 0007432532000693
 (3S,6R)-1-ベンジル-3-(メトキシメチル)-6-メチルピペラジン-2,5-ジオン(1.3g、4.96mmol)/テトラヒドロフラン(7mL)の撹拌溶液を0℃に冷却し、BH3-THF(24.8mL、24.8mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温まで加温し、65℃で12時間加熱した。この反応混合物を0℃に冷却し、得られた反応液をMeOH(5mL)およびHCl(11N、0.5mL)でクエンチした。この反応混合物を3時間還流し、減圧濃縮し、(2S,5S)-1-ベンジル-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン(0.8g、68.2%収率)を得た。
LCMS: m/z 235.4(M+H); 保持時間 0.43分;(LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体1159D: (2S,5S)-4-ベンジル-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000694
 (2S,5S)-1-ベンジル-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン(0.8g、3.41mmol)/DCM(15mL)の溶液に、TEA(0.714mL、5.12mmol)およびBoc無水物(0.793mL,3.41mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(2 x 30mL)で抽出し、氷冷水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0～50%EtOAc/石油エーテル; 24gシリカカラム)で精製し、(2S,5S)-4-ベンジル-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.4g、35.0%収率)を得た。
LCMS: m/z 335.2(M+H); 保持時間3.75分;(LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体1159E: tert-ブチル(2S,5S)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000695
 tert-ブチル(2S,5S)-4-ベンジル-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.4g、1.2mmol)/MeOH(5mL)の撹拌溶液に、10%Pd-C(0.04g、0.36mmol)およびAcOH(0.07mL、1.2mmol)を加えた。反応混合物を5kgの圧力下、室温で水素化した。この反応混合物をセライト濾過し、過剰のメタノール(20mL)で洗浄し、濾液を減圧濃縮し、tert-ブチル(2S,5S)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(250mg、85%収率)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 3.94-4.11 (m, 1H) 3.40-3.64 (m, 2H) 3.20-3.29 (m, 3H) 2.94-3.11 (m, 2H) 2.65 (br d, J=13.6Hz, 1H) 1.95-1.92 (m, 2H) 1.40 (d, J=1.5Hz, 9H) 0.92-1.10 (m, 3H)
中間体1159F: tert-ブチル(2S,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000696
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(0.25g、0.75mmol)/アセトニトリル(2mL)の溶液に、重炭酸ナトリウム(0.32g、3.75mmol)およびtert-ブチル(2S,5S)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.18g、0.75mmol)を加えた。反応混合物を80℃で12時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0～100%EtOAc/石油エーテル; 24gカラム)で精製し、tert-ブチル(2S,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(150mg、39.3%収率)を得た。
LCMS:428.2 m/z (M+H); 保持時間 2.66分; (LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体1159G: 8-((2S,5S)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000697
 tert-ブチル(2S,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(150mg、0.35mmol)/DCM(5mL)の溶液に、2,6-ルチジン(0.245mL、2.11mmol)およびTMS-OTf(0.45mL、2.46mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル(2 x 10mL)で共沸し、8-((2S,5S)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(120mg、89%収率)を得た。
LCMS: m/z、328.2(M+H); 保持時間 0.52分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
実施例1159および1160: 8-((2S,5S)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-((2S,5S)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(70mg、0.214mmol)/アセトニトリル(2mL)の溶液に、1-(1-ブロモエチル)-4-フルオロベンゼン(65.1mg、0.32mmol)および重炭酸ナトリウム(35.9mg、0.43mmol)を加えた。反応混合物を80℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製生成物をEtOAc(2 X 25mL)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 18%Bで2分かけて溶出後、18～59%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。このジアステレオマー混合物をさらに分取HPLCメソッド(カラム: Cellulose-4(250 x 4.6mm) 5μm、移動相: アセトニトリル(0.1%DEA); 流速: 1.0mL/分)で精製し、カラムフラクションを濃縮し、実施例1159(3.9mg、4%収率)および実施例1160(3.6mg、4%収率)を得た。
実施例1159:LCMS:450.2 m/z、(M+H); 保持時間 2.11分; カラム: Waters Xbridge BEH C18 XP(50 x 2.1mm) 2.5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1.1mL/分; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.20-8.14 (m, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 5.9,8.6Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.8Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.71-3.61(m, 1H), 3.57-3.45 (m, 5H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.94 (dd, J = 3.7, 11.5Hz, 1H), 2.82 -2.73 (m, 2H),1.28 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.4Hz, 3H)
実施例1160:LCMS: 450.2 m/z (M+H); 保持時間 2.13分; カラム: Waters XBridge BEH C18 XP(50 x 2.1mm) 2.5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1.1mL/分; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.19-8.12 (m, 1H), 8.10-8.02 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 5.6, 8.6Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.9Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.47 (br dd, J = 1.6, 3.3Hz, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.63 (d, J = 6.6Hz, 2H), 3.56-3.48 (m, 4H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.72 (dd, J =3.2, 11.7Hz, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.4Hz, 3H)
表42の実施例は、実施例1159および1160に記載の一般的な工程に従い、合成手順において1-(1-ブロモエチル)-4-フルオロベンゼンを適当なベンジルブロマイドに置き換えて製造した。反応によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった
Figure 0007432532000698
実施例1164
8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(エトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000699
 中間体1164A: tert-ブチル(2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(エトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000700
 tert-ブチル(2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.23mmol)/THF(5mL)の冷却撹拌溶液に、水素化ナトリウム(11.1mg、0.46mmol)をアルゴン下で加え、10分間撹拌した。ヨードエタン(0.04mL、0.46mmol)を加え、反応混合物を室温まで加温し、6時間撹拌した。得られた反応液を氷冷水でクエンチし、この反応混合物をEtOAc(3 X 30mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12gフラッシュカラム、溶離剤: 40～60%EtOAc/ヘキサン)精製し、tert-ブチル(2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(エトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(45mg、42.3%収率)を灰白色固体として得た。
LCMS: m/z、461.6(M+H); 保持時間 1.68分;(LCMSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、メソッド: 0分-20%B:2分-100%B:2.3分-100%B; 温度: 27℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体1164B: (2S,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(エトキシメチル)-5-メチルピペラジンヒドロクロライド
Figure 0007432532000701
 tert-ブチル(2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(エトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(40mg、0.09mmol)/DCM(4mL)の撹拌溶液に、HCl(4N)/ジオキサン溶液(0.217mL、0.87mmol)を室温で滴下して加えた。4時間撹拌後、溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これをジエチルエーテルでトリチュレートし、(2S,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(エトキシメチル)-5-メチルピペラジンヒドロクロライド(30mg、87%収率)を得た。
LCMS: m/z、361.5(M+H); 保持時間 1.72分;(LCMSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、メソッド: 0分-20%B:2分-100%B:2.3分-100%B; 温度: 27℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
実施例1164: 8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(エトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
(2S,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(エトキシメチル)-5-メチルピペラジンヒドロクロライド(30mg、0.076mmol)/アセトニトリル(1mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.04mL、0.23mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(25.2mg、0.08mmol)を順に室温で加えた。反応混合物を80℃で4時間加熱し、この反応混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(カラム: Waters XBridge C18、19 x 150mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 15～50%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(エトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(16mg、38.6%収率)を得た。
LCMS: m/z、544.2(M+H); 保持時間 2.408分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.11-8.19 (m, 1H) 8.01-8.10 (m, 1H) 7.45-7.64 (m, 4H) 7.15 (dt, J=11.19, 8.83Hz, 4H) 6.09 (s, 1H) 5.00 (s, 1H), 4.64-4.76 (m, 1H) 3.61-3.76 (m, 3H) 3.47-3.60 (m, 4H) 3.11-3.27 (m, 2H) 2.95-3.04 (m, 1H) 2.85 (dd, J=11.49, 3.42Hz, 1H) 2.35-2.42 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.60Hz, 3H) 0.94 (t, J=6.97Hz, 3H)
実施例1165
N-(((2R,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)アセトアミド
Figure 0007432532000702
 中間体1165A: 8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(クロロメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000703
 8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(170mg、0.33mmol)/DCM(5mL)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.14mL、1mmol)、Mesyl-Cl(0.05mL、0.66mmol)および触媒量のDMAPを窒素下、0℃で順に加えた。反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。この反応混合物をDCM(2 X 30mL)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(クロロメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(150mg、85%収率)を得た。
LCMS: m/z、534.2(M+H); 保持時間 2.08分; (LCMSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、メソッド: 0分-20%B:2分-100%B:2.3分-100%B; 温度: 27℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体1165B: 8-((2S,5S)-5-(アジドメチル)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000704
 8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(クロロメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(70mg、0.13mmol)/DMF(3mL)の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(25.6mg、0.39mmol)を室温で加えた。反応混合物を80℃で終夜加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(3 X 30mL)で抽出し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12gフラッシュカラム、溶離剤: 25～100% EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、8-((2S,5S)-5-(アジドメチル)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(60mg、85%収率)を淡黄色固体として得た。
LCMS: m/z、541.2(M+H); 保持時間 2.07分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体1165C: 8-((2S,5R)-5-(アミノメチル)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000705
 8-((2S,5S)-5-(アジドメチル)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(60mg、0.11mmol)/THF(2mL)および水(1mL)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(87mg、0.33mmol)を加えた。反応混合物を65℃で6時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、トルエン(3 X 5mL)で共沸し、乾燥し、8-((2S,5R)-5-(アミノメチル)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(50mg、88%収率)を得た。
LCMS: m/z、515.4(M+H); 保持時間 1.49分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
実施例1165: N-(((2R,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)アセトアミド
8-((2S,5R)-5-(アミノメチル)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(25mg、0.05mmol)/ピリジン(1mL)の撹拌溶液に、Ac2O(0.02mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。この反応混合物をDCM(3 X 20mL)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(カラム: Waters XBridge C18、19 x 150mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 15～50%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、N-(((2R,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)アセトアミド(2mg、7.10%収率)を得た。
LCMS: m/z、557.3(M+H); 保持時間 1.98分; (LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.19-8.10 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.54 (ddd, J = 5.9, 8.7, 15.0Hz, 4H), 7.45 (br t, J = 4.9Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 5.6, 8.6Hz, 4H), 6.03 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.91-4.73 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 5H), 3.41 (br s, 2H), 3.02-2.85 (m, 2H), 2.35 (br d, J = 12.0Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.6Hz, 3H)
実施例1166
メチル(((2R,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)カルバメート
Figure 0007432532000706
 8-((2S,5R)-5-(アミノメチル)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(25mg、0.05mmol)/DCM(1mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.025mL、0.146mmol)、クロロギ酸メチル(8μL、0.1mmol)を0℃で順に加えた。反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。この反応混合物をDCM(3 X 20mL)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得て、これを分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、19 x 150mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: アセトニトリル; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、メチル(((2R,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)カルバメート(1mg、3.6%収率)を得た。
LCMS: m/z 573.3(M+H); 保持時間 2.121分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.17-8.10 (m, 1H), 8.09-8.00 (m, 1H), 7.63-7.44 (m, 4H), 7.22-7.07 (m, 4H), 6.85 (br d, J = 1.7Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 5H), 3.36 (br s, 5H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.35 (br d, J = 12.2Hz, 1H), 1.18 (br d, J = 6.4Hz, 3H)
実施例1167
8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチル-5-(モルホリノメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000707
 8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(クロロメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(70mg、0.13mmol)/アセトニトリル(3mL)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(54.3mg、0.39mmol)、ヨウ化カリウム(37.0mg、0.22mmol)、モルホリン(0.02mL)を室温で順に加えた。反応混合物を70℃で終夜加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、シリンジフィルターを介して濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 20%Bで2分間溶出後、20～60%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチル-5-(モルホリノメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(16mg、20.88%収率)を得た。
LCMS: m/z、585.2(M+H); 保持時間 2.325分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.12-8.19 (m, 1 H) 8.01-8.09 (m, 1 H) 7.48-7.67 (m, 4 H) 7.15 (dt, J=11.86, 8.86Hz, 4 H) 6.19 (s, 1 H) 4.94 (s, 1H) 4.64-4.75 (m, 1 H) 3.82-3.92 (m, 1 H) 3.60 (br dd, J=12.84, 2.08Hz, 1 H) 3.51 (s, 3 H) 3.24-3.32 (m, 3 H) 2.95-3.07 (m, 1 H) 2.81 (dd, J=11.86,3.30Hz, 1 H) 2.60 (br t, J=11.00Hz, 1 H) 2.32-2.44 (m, 2 H) 1.92-2.02 (m, 2 H) 1.74-1.90 (m, 2 H) 1.35 (d, J=6.60Hz, 3H); 1つのプロトンピークが水のピークで埋もれている。
表43の実施例は、実施例1167に記載の一般的な工程に従って、合成手順においてモルホリンを適当なアミンに置き換えて製造した。この反応混合物を分取HPLCで精製し、純粋な生成物を得た。
Figure 0007432532000708
実施例1170および1171
8-((2S,5S)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチル-5-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000709
 中間体1170A: tert-ブチル(2S,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-エチル-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000710
 中間体1170Aは、中間体1159Fに記載の一般的な方法に従って、合成手順においてメチルベンジル-L-アラニナートをメチル(S)-2-(ベンジルアミノ)ブタノエートに置き換えて合成した。
LCMS: m/z、386.2、(M+H-56); 保持時間: 1.67分; LCMSメソッドカラム名: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)メソッド:0分-20%B:2分-100%B:2.2分-100%B; 流速: 0.7mL/分
中間体1170B: 8-((2S,5S)-2-エチル-5-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA塩
Figure 0007432532000711
 tert-ブチル(2S,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-エチル-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.23mmol)/DCM(4mL)の溶液に、0℃でTFA(0.02mL、0.24mmol)を加えた。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、8-((2S,5S)-2-エチル-5-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA塩(60mg、78%収率)を得た。
LCMS: m/z 342.2 (M+H); 保持時間: 0.77分; LCMSメソッドカラム名: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm 緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)メソッド:0分-20%B:2分-100%B:2.2分-100%B; 流速: 0.7mL/分
実施例1170および1171: 8-((2S,5S)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチル-5-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-((2S,5S)-2-エチル-5-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA塩(60mg、0.18mmol)/アセトニトリル(4mL)の溶液に、重炭酸ナトリウム(14.8mg、0.18mmol)を室温で加えた。5分後、4-(ブロモ(4-フルオロフェニル)メチル)ベンゾニトリル(51.0mg、0.18mmol)を加え、続いて85℃で14時間加熱した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製物質を分取HPLC(カラム:X-Bridgeフェニル(250 x19)mm 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液(pH:4.5); 移動相 B: アセトニトリル:メタノール(1:1); 流速: 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、実施例1170(5.4mg、5.0%収率)および実施例1171(4.8mg、4.76%収率)を得た。
実施例1170:LCMS: m/z 551.2(M+H); 保持時間 2.16分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.63 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 2H), 7.17 (t, J=8.8Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.44 (br. s., 1H), 3.76 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.02-2.95 (m, 4H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.42 (d, J=12.0Hz, 2H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.76 (br. s., 1H), 0.67 (t, J=7.5Hz, 3H)
実施例1171:LCMS: m/z 551.2(M+H); 保持時間 2.16分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.84-7.76 (m, 4H), 7.57 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.16 (t, J=8.8Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.41 (br. s., 1H), 3.82-3.69 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 5H), 3.03 (s, 3H), 2.95 (br. s., 1H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.47 (d, J=12.5Hz, 1H), 2.21-2.06 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H), 0.67 (t, J=7.3Hz, 3H)
実施例1172
8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000712
 中間体1172A: tert-ブチル(2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレートカルボキシレート
Figure 0007432532000713
 tert-ブチル(2R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.43mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、DIPEA(0.76mL、4.34mmol)を室温で加えた。5分後、4,4'-(ブロモメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(148mg、0.52mmol)を加え、反応混合物を80℃で12時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、得られた粗製生成物をCombiflash(12gシリカゲルカラム、溶離剤: 5～10%MeOH/DCM)で精製した。所望のフラクションを濃縮し、tert-ブチル(2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(130mg、69.2%収率)を灰白色固体として得た。
LCMS: m/z,433.4(M+H); 保持時間 2.15分; LCMSメソッドカラム名: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm 緩衝液:10mM酢酸アンモニウム 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)メソッド: 0分-20%B:2分-100%B:2.2分-100%B; 流速: 0.7mL/分
中間体1172B: ((2R,5R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メタノールヒドロクロライド
Figure 0007432532000714
 tert-ブチル(2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.23mmol)/DCM(4mL)の溶液に、HCl(4N)/ジオキサン(0.58mL、2.31mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、固形物質を乾燥し、((2R,5R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メタノールヒドロクロライド(70mg、91%収率)をガム状固体として得た。
LCMS: m/z、333.2(M+H); 保持時間 1.44分; LCMSメソッドカラム名: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm 緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)メソッド: 0分-20%B:2分-100%B:2.2分-100%B; 流速: 0.7mL/分
実施例1172: 8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
((2R,5R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メタノールヒドロクロライド(59.8mg、0.18mmol)/アセトニトリル(2mL)の溶液に、DIPEA(0.08mL、0.54mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(50mg、0.15mmol)/アセトニトリル(2mL)を加えた。この反応混合物を80℃で2時間加熱した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製物質を分取HPLC(カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 15%Bで2分間溶出後、15～55%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(3.2mg、4.00%収率)を得た。
LCMS: m/z、516.3(M+H); 保持時間 2.10分; LCMS条件: カラム: Waters XBridge BEH C18 XP(50 x 2.1mm) 2.5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1.1mL/分; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.17-8.10 (m, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.59 (dd, J=5.6, 8.8Hz, 2H), 7.53 (dd, J=5.6, 8.6Hz, 2H), 7.20-7.05 (m, 4H),6.13 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.85-4.74 (m, 1H), 4.36 (t, J=4.6Hz, 1H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 3H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.35 (br dd, J=1.7, 13.4Hz, 1H), 1.24 (d, J=6.6Hz, 3H)
表44の実施例は、実施例1172に記載の一般的な工程に従って、合成手順において4,4'-(ブロモメチレン)ビス(フルオロベンゼン)を適当なベンズヒドリルブロマイドまたはベンジルブロマイドに置き換えて製造した。合成によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、その混合物は、分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000715
Figure 0007432532000716
Figure 0007432532000717
実施例1183
8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000718
 中間体1183A: tert-ブチル(2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000719
 tert-ブチル(2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(150mg、0.35mmol)/THF(4mL)の溶液に、NaH(20.8mg、0.87mmol)を0℃で加えた。反応混合物を5分間撹拌し、ヨウ化メチル(0.07mL、1.04mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、得られた反応液を氷冷水でクエンチした。この反応混合物をEtOAc(2 X 50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、tert-ブチル(2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、77%収率)を得た。
LCMS: m/z、447.4(M+H); 保持時間 2.33分; LCMSメソッドカラム名: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)メソッド:0分-20%B:2分-100%B:2.2分-100%B; 流速: 0.7mL/分
中間体1183B: (2R,5R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジンヒドロクロライド
Figure 0007432532000720
 tert-ブチル(2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.23mmol)/DCM(2mL)の溶液に、HCl(4M)/ジオキサン溶液(1mL)を0℃で加えた。この反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、(2R,5R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジンヒドロクロライド(65mg、84%収率)を得た。
LCMS: m/z 347.3(M+H); 保持時間 1.49分; LCMSメソッドカラム名: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 緩衝液: 10mM酢酸アンモニウム 移動相 A: 緩衝液: アセトニトリル(95:5) 移動相 B: 緩衝液: アセトニトリル(5:95)メソッド:0分-20%B:2分-100%B:2.2分-100%B; 流速: 0.7mL/分
実施例1183: 8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
(2R,5R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジンヒドロクロライド(50mg、0.14mmol)/アセトニトリル(4mL)の溶液に、DIPEA(0.03mL、0.14mmol)を室温で加えた。5分後、6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(48.1mg、0.14mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製物質を分取HPLC(カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 18%Bで2分かけて溶出し、18～67%Bで25分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(14.4mg、18.8%収率)を得た。
LCMS: m/z 530.2(M+H); 保持時間 2.31分;カラム: Waters XBridge BEH C18 XP(50 x 2.1mm) 2.5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1.1mL/分; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.10-8.18 (m, 1H) 8.01-8.08 (m, 1H) 7.46-7.68 (m, 4H) 7.14 (dt, J=11.74, 8.80Hz, 4H) 6.05 (s, 1H) 4.98 (s, 1H), 4.60-4.75 (m, 1H) 3.63-3.79 (m, 3H) 3.45-3.57 (m, 4H) 3.04 (s, 4H) 2.83 (br dd, J=11.74, 3.18Hz, 1H) 2.37 (br d, J=11.25Hz, 1H) 1.28 (d, J=6.36Hz, 3H)
実施例1184および1185
8-(4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジフルオロメトキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000721
 中間体1184A: tert-ブチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000722
 6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(3.47g、10.4mmol)/アセトニトリル(15mL)の溶液に、tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.5g、6.94mmol)、続いてDIPEA(3.63mL、20.81mmol)を加えた。反応混合物を85℃で終夜撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、揮発性物質を除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(150mL X 2)で逆抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5～10%メタノール/クロロホルム; 40gシリカゲルカラム)で精製し、tert-ブチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.415g、6.05mmol、87%収率)を得た。
LCMS: m/z=400.1(M+H); 保持時間 1.18分; (LCMS条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体1184B: tert-ブチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2-((ジフルオロメトキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000723
 tert-ブチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.27g、0.68mmol)/CH2Cl2(3mL)および水(3mL)の溶液に、酢酸カリウム(0.27g、2.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、(ブロモジフルオロメチル)トリメチルシラン(1.05mL、6.8mmol)を加えた。この反応混合物を同温度で10時間撹拌した。10時間後、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、水(10mL)で処理し、CH2Cl2(3 x 15mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、tert-ブチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2-((ジフルオロメトキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(175mg、0.389mmol、57.6%収率)を得た。
LCMS: m/z=450.1(M+H); 保持時間 1.50分;(LCMS条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体1184C: 8-(3-((ジフルオロメトキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・HCl
Figure 0007432532000724
 tert-ブチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2-((ジフルオロメトキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(170mg、0.38mmol)/酢酸エチル(5mL)の溶液に、HCl(4N)/ジオキサン溶液(0.1mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、ヘキサンでトリチュレートし、8-(3-((ジフルオロメトキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・HCl(134mg、0.35mmol、92%収率)を得た。
LCMS: m/z=350.1(M+H); 保持時間 0.88分;(LCMS条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
実施例1184および1185: 8-(4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジフルオロメトキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-(3-((ジフルオロメトキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・HCl(80mg、0.21mmol)/アセトニトリル(3mL)の溶液に、DIPEA(0.11mL、0.62mmol)、続いて1-(ブロモメチル)-2-クロロ-4-フルオロベンゼン(93mg、0.42mmol)を加えた。反応混合物を85℃で終夜撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、揮発性物質を除去し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(20mL x 2)で逆抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製化合物を分取HPLC(メソッド情報: カラム: Chiralpak-ADH(250*4.6) 5μm; 移動相 A(n-ヘキサン(0.1%アンモニア含有)):移動相 B(IPA(0.1%アンモニア含有))=70:30; 流速:1mL/分)で精製し、実施例1184(4.4mg、4.3%)および実施例1185(6.0mg、5.9%)を得た。
実施例1184: LCMS: m/z、492.1(M+H); 保持時間 2.21分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm) 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.22-8.15 (m, 1H), 8.13-8.05 (m, 1H), 7.61 (dd, J=6.5, 8.7Hz, 1H), 7.43 (dd, J=2.6, 8.9Hz, 1H), 7.24 (dt, J=2.7, 8.4Hz, 1H), 6.91-6.45 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.31 (dd, J=5.0, 10.6Hz, 1H), 4.14 (dd, J=5.9, 10.8Hz, 1H), 4.00 (d, J=14.2Hz, 1H), 3.70 (d, J=14.4Hz, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.55 (s, 1H)
実施例1185: LCMS: m/z、492.2(M+H); 保持時間 2.21分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.21-8.16 (m, 1H), 8.13-8.05 (m, 1H), 7.61 (dd, J=6.4, 8.6Hz, 1H), 7.43 (dd, J=2.6, 8.9Hz, 1H), 7.24 (dt, J=2.7, 8.6Hz, 1H), 6.92-6.50 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.31 (dd, J=5.0, 10.6Hz, 1H), 4.14 (dd, J=5.9, 10.8Hz, 1H), 4.00 (d, J=14.2Hz, 1H), 3.70 (d, J=14.2Hz, 1H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.55 (s, 1H)
表45の実施例は、実施例1184および1185に記載の一般的な工程に従って、合成手順において1-(ブロモメチル)-2-クロロ-4-フルオロベンゼンを適当なベンズヒドリルブロマイドまたはベンジルブロマイドに置き換えて製造した。合成によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、その混合物は、分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000725
実施例1188および1189
8-((2S,5R)-4-(2-(ジフルオロメトキシ)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000726
 中間体1188A: tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000727
 tert-ブチル(2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.5g、7mmol)/アセトニトリル(15mL)の撹拌溶液に、DIPEA(3.7mL、21mmol)およびメチル2-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)アセテート(1.9g、7.7mmol)を加えた。反応混合物を85℃に10分かけて加熱し、16時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、褐色ガム状固体を得た。得られた粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(24gシリカゲルカラム; 5%～10%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.35g、6.18mmol、88%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z 379.3(M-H); 保持時間 1.13分; カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)
中間体1188B: tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000728
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.9g、2.37mmol)/エタノール(10mL)の撹拌溶液に、NaBH4(0.45g、11.83mmol)および塩化カルシウム(1.3g、11.83mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。得られた反応液を水(10mL)でクエンチし、この反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(3 x 100mL)で抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧除去し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.75g、90%収率)を褐色油状物として得た。
LCMS: m/z、353.5(M+H); 保持時間 1.84分; カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)
中間体1188C: 2-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール・HCl
Figure 0007432532000729
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(300mg、0.85mmol)/DCM(5mL)の撹拌溶液に、HCl/ジオキサン(2mL、65.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、褐色固体としてを得た。得られた粗製化合物をDCMおよびヘキサン(1:4)でトリチュレートし、固体残渣を得た。固形物質を濾過し、2-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール・HCl(0.2g、71%収率)を褐色油状物として得た。
LCMS: m/z、253.4(M+H); 保持時間 0.45分; カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.2分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
中間体1188D: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000730
 2-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール・HCl(208mg、0.72mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.31mL、1.8mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌し、6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(200mg、0.6mmol)を加えた。この反応混合物を85℃に5分かけて加熱し、3時間撹拌した。得られた反応混合物をセライト濾過し、高真空ポンプ下で濃縮し、褐色ガムを得た。得られた粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(24gシリカゲルカラム; 88%～95%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(200mg、0.46mmol、77%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z、436.2(M+H); 保持時間 1.12～1.15分; カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.2分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)
実施例1188および1189: 8-((2S,5R)-4-(2-(ジフルオロメトキシ)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(100mg、0.23mmol)/DCM(3mL)および水(3mL)の撹拌溶液に、(ブロモジフルオロメチル)トリメチルシラン(466mg、2.30mmol)およびKOAc(90mg、0.918mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応液を水(5mL)でクエンチし、この反応混合物を酢酸エチル(3 x 10mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧除去し、褐色油状物を得た。得られた粗製物質を分取HPLC(カラム: Cellulose 4(250 x 21.2)mm、5μm; 移動相: アセトニトリル(0.1%DEA); 流速: 20mL/分; 定組成)で精製し、8-((2S,5R)-4-(2-(ジフルオロメトキシ)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルを得た。
実施例1188:(1.0mg、1.94μmol、0.84%収率); LCMS: m/z、486.2(M+H); 保持時間 2.147分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.11-8.17 (m, 1H) 8.04-8.09 (m, 1H) 7.43-7.53 (m, 2H) 7.21 (t, J=8.80Hz, 2H) 6.63 (s, 1H) 6.02 (s, 1H) 4.32-4.44 (m, 1H), 4.13(dd, J=10.39, 5.26Hz, 1H) 3.98-4.08 (m, 1H) 3.90 (t, J=5.38Hz, 1H) 3.68-3.77 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H) 3.52 (s, 4H) 1.21 (d, J=6.36Hz, 3H) 1.02 (d, J=6.36Hz, 3H)
実施例1189:(1.0mg、2.06μmol、0.9%収率); LCMS: m/z、486.1(M+H); 保持時間 2.161分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.13-8.17 (m, 1H) 8.02-8.08 (m, 1H) 7.42-7.49 (m, 2H) 7.11-7.22 (m, 2H) 6.56-6.67 (m, 1H) 6.01 (s, 1H) 4.31-4.43 (m, 1H) 4.14-4.22 (m, 1H) 4.05 (dd, J=10.39, 6.24Hz, 1H) 3.82 (t, J=5.14Hz, 1H) 3.67-3.76 (m, 1H) 3.52 (s, 4H) 3.32 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 1H) 2.09-2.15 (m, 1H) 1.19 (d, J=6.11Hz, 3H) 1.09 (d, J=6.36Hz, 3H)
表46の実施例は、実施例1188～1189に記載の一般的な工程に従って製造した。
Figure 0007432532000731
Figure 0007432532000732
Figure 0007432532000733
実施例1200および1201
8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000734
 中間体1200A: 1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)エタン-1-オール
Figure 0007432532000735
 4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアルデヒド(0.65g、3.96mmol)/テトラヒドロフラン(10mL)の撹拌溶液に、メチルマグネシウムクロリド(1.98mL、5.94mmol、3M THF溶液)を窒素下0℃で5分かけて滴下して加えた。反応混合物をゆっくりと室温に加温した。この反応混合物を2時間撹拌した。得られた反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(80mL)でクエンチした。得られた反応混合物を酢酸エチル(3 x 100mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.4-7.29 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.85-6.74 (m, 1H), 5.17 (d, J = 4.5Hz, 1H), 4.98-4.84 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.0Hz, 3H), 0.97-0.86 (m, 2H), 0.68-0.58 (m, 2H)
中間体1200B: 1-(1-クロロエチル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンゼン
Figure 0007432532000736
 1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)エタン-1-オール(0.6g、3.33mmol)/DCM(4mL)の撹拌溶液に、SOCl2(0.97mL、13.32mmol)を室温で加えた。反応混合物を40℃で3時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、1-(1-クロロエチル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンゼン(0.59g、91%収率)を褐色油状物として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.59-7.37 (m, 1H), 7.06-6.85 (m, 2H), 5.50-5.42 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.81 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.04-0.92 (m, 2H), 0.78-0.65 (m, 2H)
実施例1200および1201: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(100mg、0.30mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌した懸濁液に、DIPEA(0.16mL、0.9mmol)および1-(1-クロロエチル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンゼン(71.4mg、0.36mmol)を室温で加えた。この反応混合物を85℃で16時間加熱し、室温に冷却し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(分取HPLCメソッド情報: カラム:CELLULOSE 5[250 X30mm]、5μ; 移動相: MeOH(0.1%DEA含有); 定組成)で精製し、実施例1200および実施例1201を得た。
実施例1200:(28.6mg、20%収率); LCMS: m/z=460.3(M+H); 保持時間 2.46分 [LCMSメソッド情報: A:95%水:5%アセトニトリル(10mM NH4OAc含有); B:5%水:95%アセトニトリル(10mM NH4OAc含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; カラム: Ascentis Express C18(50 x 2.1)mm、2.7μm; 時間(分): 0～3; %B: 0～100); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.18-8.12 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.34-7.43 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 1.5, 8.1Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 1.7, 12.0Hz,1H), 5.99 (s, 1H), 4.63 (br d, J = 3.7Hz, 1H), 3.97 (q, J = 6.8Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.35 (br d, J = 3.2Hz, 1H), 2.98, (dd, J = 3.4, 11.5Hz, 1H), 2.80 (br dd, J = 3.1, 5.7Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 2.3, 11.6Hz, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.6Hz, 3H) 1.23 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.00 (d, J = 6.6Hz,3H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.73-0.65 (m, 2H)
実施例1200:(30.4mg、21%収率); LCMS: m/z=460.3(M+H); 保持時間 2.47分 [LCMSメソッド: A: 95%水:5%アセトニトリル(10mM NH4OAc含有); B: 5%水:95%アセトニトリル(10mM NH4OAc含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; カラム: Ascentis Express C18(50 x 2.1)mm、2.7μm; 時間(分): 0～3; %B: 0～100); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.19-8.13 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.37-7.46 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 1.5, 8.1Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1.7, 12.0Hz,1H), 6.01 (s, 1H), 4.43-4.31 (m, 1H), 3.93-3.74 (m, 3H), 3.57-3.43 (m, 3H), 3.17 (d, J = 4.6Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 3.2, 11.5Hz, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.97-0.91 (m, 2H), 0.73-0.66 (m, 2H)
表47の実施例は、実施例1200および1201に記載の一般的な方法から、適当なアルデヒドを用いて製造した。反応によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000737
Figure 0007432532000738
Figure 0007432532000739
Figure 0007432532000740
Figure 0007432532000741
Figure 0007432532000742
Figure 0007432532000743
Figure 0007432532000744
Figure 0007432532000745
Figure 0007432532000746
Figure 0007432532000747
実施例1251および1252
8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-シアノシクロプロピル)-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000748
 中間体1251A: 1-(4-アセチル-3-フルオロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
Figure 0007432532000749
 1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(0.15g、0.63mmol)/1,4-ジオキサン(5mL)の撹拌溶液に、トリブチル(1-エトキシビニル)すず(0.25mL、0.75mmol)およびPd(PPh3)4(36.1mg、0.03mmol)を室温で加えた。反応混合物を窒素で脱気し、90℃で16時間加熱した。室温に冷却し、揮発性溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24g、溶出溶媒: 0～50% EtOAc/石油エーテル)で精製し、1-(4-アセチル-3-フルオロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(80mg、63%収率)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.79-7.89 (m, 1H), 7.45-7.05 (m, 2H), 2.57 (d, J = 4.1Hz, 3H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H)
中間体1251B: 1-(3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
Figure 0007432532000750
 1-(4-アセチル-3-フルオロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(120mg、0.59mmol)/メタノール(5mL)の溶液に、NaBH4(45mg、1.18mmol)を室温で加えた。反応混合物を2時間撹拌した。得られた反応液を水(5mL)でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル(2 x 20mL)で抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、減圧除去し、1-(3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(100mg、83%収率)を得た。
1H NMR(300MHz、クロロホルム-d) δ ppm 7.44-7.54 (m, 1H), 7.09 (br d, J = 8.1Hz, 1H), 6.95 (d, J = 11.4Hz, 1H), 5.18 (br dd, J = 3.8, 5.9Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1Hz, 2H)
中間体1251C: 1-(4-(1-クロロエチル)-3-フルオロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
Figure 0007432532000751
 1-(3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(80mg、0.39mmol)/ジクロロメタン(1.0mL)の溶液に、SOCl2(0.14mL、1.95mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物から揮発性溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ ppm 7.36-7.46 (m, 1H), 6.79-6.65 (m, 1H), 6.60 (dd, J = 2.5, 12.0Hz, 1H), 5.38 (q, J = 7.0Hz, 1H), 1.84 (d, J = 6.5Hz, 3H), 0.75-0.60 (m, 2H), 0.42-0.25 (m, 2H)
実施例1251および1252: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-シアノシクロプロピル)-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(100mg、0.3mmol)ヒドロクロライド/アセトニトリル(2.0mL)の撹拌した懸濁液に、DIPEA(0.16mL、0.9mmol)および1-(4-(1-クロロエチル)-3-フルオロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(80mg、0.36mmol)を室温で加えた。反応混合物を80℃で4時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル(40mL)に溶解し、水(5mL x 2)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧除去し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(メソッド情報: カラム: CELLULOSE 5(250 X 4.6mm)、5μ; 移動相 A: アセトニトリル(0.1%DEA); 移動相 B: メタノール(0.1%DEA含有))で精製し、実施例1251および1252を得た。
実施例1251:(7mg、5%収率); LCMS: m/z=485.2(M+H); 保持時間 1.25分 [LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 0.1%TFA: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 0.1%TFA: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm)]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.20-8.14 (m, 1H), 8.11-8.03 (m, 1H), 7.53-7.63 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 1.8, 8.2Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.0, 11.5Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.71-4.58 (m, 1H), 4.03 (q, J = 6.4Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.37 (d, J = 3.2Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 3.5, 11.1Hz, 1H), 2.82-2.70 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.6Hz, 3H) 1.24 (d, J=6.6Hz, 3H) 1.02 (d, J = 6.4Hz, 3H)
実施例1252:(8.9mg、6%収率); LCMS: m/z=485.2(M+H); 保持時間 1.26分 [LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 0.1%TFA:アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 0.1%TFA:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm)]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.20-8.13 (m, 1H), 8.11-8.01 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 2.0, 8.1Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.0, 11.5Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.46-4.34 (m, 1H), 3.94-3.75 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 5H), 3.17 (d, J = 5.4Hz, 1H), 2.81-2.73 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.6Hz, 3H)
表48の実施例は、適当なブロマイドを用いて実施例1251および1252に記載の一般的な方法から製造した。反応によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000752
Figure 0007432532000753
Figure 0007432532000754
実施例1267および1268
8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000755
 8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(100mg、0.3mmol)/アセトニトリル(2mL)の懸濁液に、DIPEA(0.16mL、0.90mmol)および1-(1-ブロモエチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(97mg、0.36mmol)を室温で加えた。反応混合物を80℃で4時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、減圧除去し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(メソッド情報: カラム: Cellulose-2(250 X 4.6mm)、5μ; 移動相: メタノール(0.1%DEA含有))で精製し、実施例1267および1268を得た。
実施例1267: 純粋なフラクションを濃縮乾固させ、実施例1267(6.3mg、4%収率)を得た。LCMS: m/z=486.2(M+H); 保持時間 1.44分 [LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 0.1%TFA: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 0.1%TFA: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm)]。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.19-8.14 (m, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (br d, J = 8.3Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.66 (br dd, J = 2.8, 3.8Hz, 1H), 3.78 (q, J = 6.5Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 3.5, 11.4Hz, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 1.23-1.29 (m, 6H) 1.03 (d, J = 6.4Hz, 3H)
実施例1268:(14mg、9%収率); LCMS: m/z=486.2(M+H); 保持時間 1.44分; LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 0.1%TFA:アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 0.1%TFA:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.19-8.12 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.23 (br d, J = 7.3Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.45-4.32 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 5H), 2.78 (dd, J = 3.7, 12.0Hz, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.4Hz, 3H)
表49の実施例は、実施例1267および1268に記載の一般的な工程から、適当なベンジルブロマイド/クロライドを用いて製造した。反応によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000756
Figure 0007432532000757
実施例1277および1278
8-((2S,5R)-4-(2-メトキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000758
 中間体1277A: tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-メトキシ-2-オキソ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000759
 tert-ブチル(2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.35g、1.63mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.9mL、4.9mmol)およびメチル2-ブロモ-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アセテート(0.54g、1.79mmol)を室温で加えた。反応混合物を85℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(24g; 6%～10%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-メトキシ-2-オキソ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.52g、74%収率)を得た。
LCMS: m/z=432.2(M+H); 保持時間 2.19分; LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm)、1.7μm; 移動相 A: 0.1%TFA水溶液; 移動相 B: アセトニトリル(0.1%TFA含有); グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)
中間体1277B: tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-ヒドロキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000760
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-メトキシ-2-オキソ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.15g、0.35mmol)/エタノール(5mL)の溶液に、NaBH4(0.07g、1.74mmol)および塩化カルシウム(0.19g、1.74mmol)を室温で加えた。反応混合物を3時間撹拌した。得られた反応液を水(10mL)でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル(3 x 100mL)で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧除去し、粗製生成物を得た。
LCMS: m/z=404.2(M+H); 保持時間 1.84分; LCMSメソッド: カラム: Ascentis Express C8(50 x 2.1mm) 2.7μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(2:98)、グラジエント=0～100%Bで1.5分かけて溶出後、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
中間体1277C: tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-メトキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000761
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-ヒドロキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.25g、0.62mmol)/DMF(5mL)の撹拌溶液に、NaH(50mg、1.24mmol、60%w/w)を0℃で加えた。30分後、ヨウ化メチル(0.06mL、0.93mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた反応液を水(50mL)でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル(3 x 100mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧除去し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム; 42%～48%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-メトキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(110mg、42%収率)を得た。
LCMS: m/z=418.2(M+H); 保持時間 2.25分; LCMSメソッド: カラム: Ascentis Express C8(50 x 2.1mm) 2.7μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(2:98)、グラジエント=0～100%Bで1.5分かけて溶出後、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
中間体1277D: (2R,5S)-1-(2-メトキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン・TFA
Figure 0007432532000762
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-メトキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(110mg、0.26mmol)/DCM(3mL)の溶液に、TFA(0.2mL、2.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、粗製生成物: (2R,5S)-1-(2-メトキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン・TFA(100mg、88%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=318.2(M+H); 保持時間 0.87分 [LCMSメソッド: カラム: Ascentis Express C8(50 x 2.1mm) 2.7μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(2:98)、グラジエント=0～100%Bで1.5分かけて溶出後、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)]
実施例1277および1278: 8-((2S,5R)-4-(2-メトキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
(2R,5S)-1-(2-メトキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン・TFA(0.10g、0.24mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.13mL、0.72mmol)、6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(0.08g、0.24mmol)を室温で加えた。反応混合物を85℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(メソッド情報:カラムCellulose-2(250 X 4.6mm)、5μ、移動相: アセトニトリル(0.1%DEA)、定組成)で精製し、実施例1277および1278を得た。
実施例1277:(3.5mg、3%収率); LCMS: m/z=501.3(M+H); 保持時間 1.99分 [LCMSメソッド: カラム: Ascentis Express C8(50 x 2.1mm) 2.7μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(2:98)、グラジエント=0～100%Bで1.5分かけて溶出後、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 1.6, 8.4Hz, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.03 (s,1H), 4.50-4.33 (m, 1H), 4.11 (t, J = 5.6Hz, 1H), 3.69-3.81 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.35 (br s, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.17 (br dd, J = 3.4, 11.7Hz, 1H), 2.76-2.63 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.4Hz, 3H)
実施例1278:(11.9mg、10%収率); LCMS: m/z=501.2(M+H); 保持時間 1.96分 [LCMSメソッド: カラム: Ascentis Express C8(50 x 2.1mm) 2.7μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(2:98)、グラジエント=0～100%Bで1.5分かけて溶出後、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 2.1, 8.2Hz, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 8.10-8.01 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.03 (s,1H), 4.35 (br dd, J = 2.1, 3.3Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.3Hz, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 5.0, 10.1Hz, 1H), 3.66-3.43 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 3.18 (d, J = 5.4Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 3.7, 11.7Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 2.3, 11.6Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.4Hz, 3H)
実施例1279および1280
8-((2S,5R)-4-(2-ヒドロキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000763
 中間体1279A: 2-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オール
Figure 0007432532000764
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-ヒドロキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、0.29mmol)/DCM(3mL)の溶液に、TFA(0.2mL、2.6mmol)を室温で加えた。反応混合物を2時間撹拌し、この反応混合物を減圧濃縮し、2-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オール(100mg、63%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=304.2(M+H); 保持時間 0.53分 [LCMSメソッド: カラム: Ascentis Express C8(50 x 2.1mm) 2.7μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(2:98)、グラジエント=0～100%Bで1.5分かけて溶出後、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)]
実施例1279および1280: 8-((2S,5R)-4-(2-ヒドロキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
2-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オール・TFA(0.1g、0.24mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.13mL、0.72mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(0.08g、0.24mmol)を室温で加えた。反応混合物を85℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(メソッド情報:カラム: Cellulose-2(250 X 4.6mm)、5μ; 移動相: 0.1%DEA MeOH; 定組成)で精製し、実施例1279および1280を得た。
実施例1279:(9.1mg、8%収率); LCMS: m/z=487.2(M+H); 保持時間 1.65分 [LCMSメソッド: カラム: Ascentis Express C8(50 x 2.1mm) 2.7μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(2:98)、グラジエント=0～100%Bで1.5分かけて溶出後、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.24-8.12 (m, 2H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.65 (br t, J = 4.8Hz, 1H), 4.53-4.38 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.90-3.73 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.26 (br d, J = 7.3Hz, 1H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 1H), 1.27-1.14 (m, 3H), 1.12-1.03 (m, 3H)
実施例1280:(11.1mg、9.3%収率); LCMS: m/z=487.2(M+H); 保持時間 1.65分 [LCMSメソッド: カラム: Ascentis Express C8(50 x 2.1mm) 2.7μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(2:98)、グラジエント=0～100%Bで1.5分かけて溶出後、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.89 (d, J = 1.0Hz, 1H), 8.25-8.12 (m, 2H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.70-4.59 (m,1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.65 (br s, 1H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.92 (dd, J = 3.7, 12.0Hz, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.4Hz, 3H)
実施例1281および1282
8-((2S,5R)-4-(1-(5-シクロプロピルイソキサゾール-3-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000765
 8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(130mg、0.44mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、DIPEA(0.38mL、2.19mmol)、1-(5-シクロプロピルイソキサゾール-3-イル)エタン-1-オール(94mg、0.61mmol)および(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(212mg、0.87mmol)を室温で加えた。反応混合物をマイクロウェーブリアクター中、110℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、減圧除去し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(メソッド情報: カラム: DAD:1-XBRIDGE C18(150 X4.6)mm 5μ; DAD:2-SUNFIRE C18(150 X 4.6)mm 5μ; 移動相: A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液 B: ACN; 流速:2.0mL/分)で精製した。フラクションを濃縮し、キラル分取HPLC(キラル分取メソッド: カラム: DAD-1-Cellulose-2(250 X 4.6mm)、5μ; DAD-2-Cellulose-4(250 X 4.6mm)、5μ; 移動相 A: ACN(0.1%DEA含有); 移動相 B: MeOH(0.1%DEA含有))で精製し、実施例1281(5.0mg、3%収率)および実施例1282(4.4mg、2%収率)を得た。
実施例1281:(5.0mg、3%収率); LCMS: m/z=433.2(M+H); 保持時間 1.80分 [LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm)]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.20-8.13 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.34-4.06 (m, 1H), 3.96 (q, J = 6.5Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 3.4, 11.5Hz, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.45 (br d, J = 4.6Hz, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.09-0.99 (m, 5H), 0.94-0.87 (m, 2H)
実施例1282(4.4mg、2%収率); LCMS: m/z=433.2(M+H); 保持時間 1.18分(カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 0.1%TFA: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 0.1%TFA: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm)]。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.19-8.14 (m, 1H), 8.11-8.03 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.37-4.27 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 4H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 3.5, 11.6Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 3.1, 11.6Hz, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.08-1.12 (m, 6H) 1.07-1.02 (m, 2H), 0.93-0.81 (m, 2H)
表50の実施例は、実施例1281および1282に記載の一般的な方法から、適当なアルコールを用いて製造した。反応によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000766
表51の実施例は、実施例735および736に記載の一般的な方法から、適当なボロン酸を用いて製造した。反応によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000767
実施例1287および1288
8-((2S,5R)-4-((2-(ジメチルホスホリル)フェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000768
 中間体1287A: (2-ブロモフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール
Figure 0007432532000769
 2-ブロモベンズアルデヒド(2.0g、10.81mmol)/乾燥テトラヒドロフラン(20mL)の撹拌溶液に、(4-フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(10mL、10mmol、1M THF溶液)を0℃で加えた。反応混合物を16時間室温で撹拌した。得られた反応液を飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機層を水(20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧除去し、粗製化合物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(24g、溶離剤: 0～30%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、(2-ブロモフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール(2.1g、89%収率)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ ppm 7.50-7.62 (m, 2H), 7.34-7.46 (m, 3H), 7.14-7.24 (m, 1H), 6.92-7.07 (m, 2H), 6.20 (s, 1H)
中間体1287B: 1-ブロモ-2-(ブロモ(4-フルオロフェニル)メチル)ベンゼン
Figure 0007432532000770
 (2-ブロモフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール(500mg、1.78mmol)/DCM(10mL)の撹拌溶液に、BBr3(3.56mL、3.56mmol、1M DCM溶液)を室温で滴下して加えた。反応混合物を4時間撹拌し、得られた反応液を飽和NaHCO3水溶液(20mL)でクエンチした。この反応混合物をDCM(100mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、1-ブロモ-2-(ブロモ(4-フルオロフェニル)メチル)ベンゼン(580mg、95%収率)を得た。
LCMS: m/z、263.1(M-Br); 保持時間 2.13分; LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.3分間溶出; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)
中間体1287C: tert-ブチル(2S,5R)-4-((2-ブロモフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000771
 tert-ブチル(2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、2.33mmol)/乾燥アセトニトリル(3.0mL)の溶液に、1-ブロモ-2-(ブロモ(4-フルオロフェニル)メチル)ベンゼン(883mg、2.57mmol)およびDIPEA(1.22mL、7.0mmol)を室温で加えた。反応混合物を85℃で24時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをCombiFlash(12gシリカゲルクロマトグラフィー、溶離剤: 0～100%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル(2S,5R)-4-((2-ブロモフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.45g、40%収率)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ ppm 7.75-7.89 (m, 1H), 7.25-7.60 (m, 4H), 6.91-7.17 (m, 3H), 5.02 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.51-3.72 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.57-2.71 (m, 1H), 2.17-2.31 (m, 1H), 1.37-1.65 (m, 9H), 1.14-1.33 (m, 3H), 0.82-1.05 (m, 3H)
中間体1287D: tert-ブチル(2S,5R)-4-((2-(ジメチルホスホリル)フェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000772
 tert-ブチル(2S,5R)-4-((2-ブロモフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(75mg、0.16mmol)、ジメチルホスフィンオキシド(15mg、0.19mmol)、XantPhos(6mg、9.43μmol)およびリン酸三カリウム(33mg、0.19mmol)/DMF(2mL)の撹拌した懸濁液をアルゴンで10分間パージし、続いて酢酸パラジウム(II)(2mg、7.85μmol)を加えた。反応混合物を120℃で終夜加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12g、溶離剤: 0～50%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル(2S,5R)-4-((2-(ジメチルホスホリル)フェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(50mg、67%収率)を得た。
LCMS: m/z、475.5(M+H); 保持時間 1.94および1.98分; [LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.3分間溶出; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
中間体1287E: (2-(((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド・TFA
Figure 0007432532000773
 tert-ブチル(2S,5R)-4-((2-(ジメチルホスホリル)フェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(50mg、0.11mmol)/DCM(2mL)の撹拌溶液に、TFA(0.11mL、1.37mmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、(2-(((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)フェニル)ジメチルホスフィンオキシドTFA塩を褐色半固体として得た。
LCMS: m/z、375.4(M+H); 保持時間 1.03分; LC-MSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20%～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.2分かけて溶出 流速 0.7mL/分、検出: UV(220nm)
実施例1287および1288: 8-((2S,5R)-4-((2-(ジメチルホスホリル)フェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
(2-(((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド・TFA(88mg、0.18mmol)/乾燥アセトニトリル(3mL)の懸濁液に、6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(60mg、0.18mmol)および重炭酸ナトリウム(45mg、0.54mmol)をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を85℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取キラルHPLC(キラルHPLCメソッド: カラム:LUX COLUMN C4(250 x 21.2) 5μm、移動相: MeOH(0.1%DEA含有)、流速: 23mL/分)で精製し、実施例1287および1288を得た。
実施例1287(2mg、2%収率); LCMS: m/z、558.3(M+H); 保持時間 1.85分; [LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1mm) 2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL /分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%)]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.20-8.01 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 6.0, 8.4Hz, 2H), 7.59-7.42 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.59 (br s, 1H), 3.73-3.45 (m, 5H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.96 (br dd, J = 3.3, 11.4Hz, 1H), 2.35-2.21 (m, 1H), 1.83-1.61(m, 6H), 1.33-1.15 (m, 3H), 1.11-0.95 (m, 3H)
実施例1288:(2mg、1.8%収率); LCMS: m/z、558.2(M+H); 保持時間 1.89分; [LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1mm) 2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%)]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.41-8.09 (m, 1H), 8.09-7.99 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 5.9, 8.3Hz, 2H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 1H), 7.07-7.17 (m, 2H), 6.52 (br s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.77-4.55 (m, 1H), 3.72-3.46 (m, 5H), 3.17-3.07 (m, 1H), 3.02-2.86 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 3.3, 11.4Hz, 1H), 2.27 (br d, J = 11.2Hz, 1H), 1.85-1.71 (m, 3H), 1.61-1.47 (m, 3H), 1.30 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.24-1.06 (m, 3H)
表52の化合物は、実施例1287および1288に記載のように、対応するブロマイドを用いて製造した。反応によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000774
Figure 0007432532000775
実施例1296および1297
8-((2S,5R)-4-((3-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000776
 中間体1296A: 8-((2S,5R)-4-((3-(アゼチジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA
Figure 0007432532000777
 tert-ブチル3-(5-(((2R,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(0.15g、0.24mmol)/DCM(5mL)の撹拌溶液に、TFA(0.18mL、2.39mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製化合物を得た。これを分取HPLCで精製し、8-((2S,5R)-4-((3-(アゼチジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(150mg、99%収率)を得た。
LCMS: m/z 529.3(M+H); 保持時間 1.56分;カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.20-7.95 (m, 2H), 7.75-7.61 (m, 2H), 7.37-7.19 (m, 2H), 6.04 (br d, J = 15.4Hz, 1H), 5.38-5.26 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 6H), 3.17 (d, J = 4.9Hz, 1H), 3.01-2.77 (m, 2H), 1.28-0.80 (m, 10H)
実施例1296および1297: 8-((2S,5R)-4-((3-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-((2S,5R)-4-((3-(アゼチジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(0.07g、0.13mmol)/DCM(5mL)の溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.07mL、0.53mmol)およびアセチルクロライド(0.02mL、0.27mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた反応液を飽和NaHCO3水溶液(5mL)でクエンチした。この混合物をDCM(100mL)に溶解し、水(20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧除去し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12g、溶離剤: 10%MeOH/DCM)で精製し、所望のフラクションを減圧濃縮し、8-((2S,5R)-4-((3-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルを得た。これを分取HPLC、続いてキラルHPLC(キラル分離メソッド: カラム: Cellulose-2(250 x 4.6mm)、5μm; 移動相: アセトニトリル(0.1%DEA): メタノール(90:10))で精製し、実施例1296および1297を得た。
実施例1296:(4.7mg、6%収率); LCMS: m/z 571.3m/z、(M+H); 保持時間 1.74分; [LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1mm) 2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.18-8.10 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 5.4, 8.6Hz, 2H), 7.21-7.31 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.55-4.34 (m, 2H), 4.29-4.15 (m, 2H), 4.11-3.99 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.67-3.47 (m, 5H), 2.98-2.82 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 3H), 1.17 (m, 6H)
実施例1297:(4.2mg、5.3%収率); LCMS: m/z 571.2(M+H); 保持時間 1.73分; [LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1mm) 2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル;10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル;10mM酢酸アンモニウム; 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.18-8.12 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.35 (d, J = 2.2Hz, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 4.42-4.54 (m, 1H), 4.27-4.15 (m, 2H), 4.05-3.87 (m, 2H), 3.62-3.46 (m, 5H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.00 (br dd, J = 1.8, 2.8Hz, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.76 (d, J = 3.2Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.6Hz, 3H)
実施例1298および1299
8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(3-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000778
 8-((2S,5R)-4-((3-(アゼチジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(0.05g、0.1mmol)/THF(1mL)およびMeOH(1mL)の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド(4.3mg、0.14mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(0.01g、0.19mmol)を加え、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応液を飽和NaHCO3水溶液(5mL)でクエンチした。この反応混合物をDCM(100mL)に溶解し、水(20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、8-((2S,5R)-4-((3-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルを得た。これを分取HPLC、続いてキラルHPLC(キラル分離メソッド: カラム: Cellulose-4(250 x 4.6mm) 5μm; 移動相: アセトニトリル(0.1%DEA): イソプロパノール(90:10)、定組成)で精製し、実施例1298および1299を得た。
実施例1298(3.6mg、7%収率); LCMS: m/z 543.2(M+H); 保持時間 1.74分; [LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1mm) 2.5μm; 移動相 A: 95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 5%水:95%アセトニトリル;10mM酢酸アンモニウム; 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ ppm 8.15-8.13 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.69-7.66(m, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.63-4.51 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 6H), 3.30-3.13 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.34-1.22 (m, 6H)
実施例1299(2.1mg、4%収率); LCMS: m/z、543.3(M+H); 保持時間 1.73分; [LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1mm) 2.5μm; 移動相 A: 95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15-8.13 (m, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.37-4.49 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 7H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.32-2.09 (m, 4H), 1.23-1.13 (m, 6H)
実施例1300および1301
8-((2S,5R)-4-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000779
 中間体1300A: N-メトキシ-N-メチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド1,1-ジオキシド
Figure 0007432532000780
 テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸1,1-ジオキシド(1.0g、5.61mmol)/DCM(15mL)の撹拌溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.91g、5.61mmol)を室温で加えた。1時間後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(0.82g、8.42mmol)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、DCM(2 x 50mL)で抽出した。有機層を合わせて水(50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧除去し、N-メトキシ-N-メチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド1,1-ジオキシド(1.2g、97%収率)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 3.70 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.10-3.06 (m, 6H), 2.07-1.92 (m, 4H)
中間体1300B: (1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン
Figure 0007432532000781
 N-メトキシ-N-メチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド1,1-ジオキシド(0.700g、3.16mmol)/テトラヒドロフラン(7mL)の撹拌溶液に、(4-フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(11.9mL、9.49mmol、0.8M THF溶液)を0℃で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。得られた反応液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル(2 x 40mL)で抽出し、有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(12g、溶離剤: 0～30%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(620mg、76%収率)を得た。
LCMS: m/z、274.0(M+NH4); 保持時間 1.02分; LCMSメソッド: カラム: Luna3.0 C18(2) 100Å;LCカラム(20 X 4.0mm) Mercury MS TM; 移動相 A: 10mMNH4OAc水溶液:アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMNH4OAc水溶液:アセトニトリル(2:98); グラジエント: 15～100%Bで2.5分かけて溶出後(流速 1.5mL/分)、次いで100%Bで0.3分間溶出し(流速 2.0mL/分)、次いで100～15%Bで0.1 分かけて溶出; 15%Bで0.1分間溶出(流速 1.5mL/分)
中間体1300C: 4-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド
Figure 0007432532000782
 (1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(620mg、2.42mmol)/MeOH(6mL)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(275mg、7.26mmol)を室温で加えた。反応混合物を16時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(20mL)で2回抽出し、有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、4-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド(550mg、88%収率)を白色固体として得た。
LCMS: m/z、276.2(M+NH4); 保持時間 1.00分;[LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.2分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
実施例1300および1301: 8-((2S,5R)-4-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(170mg、0.57mmol)/アセトニトリル(2mL)の撹拌溶液に、4-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド(222mg、0.86mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(278mg、1.14mmol)、およびDIPEA(0.5mL、2.86mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波で、110℃で2時間加熱した。室温に冷却し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC、続いてキラルHPLC(キラルHPLCメソッド: カラム: Cellulose 4(250mm x30mm)、5μm、移動相: アセトニトリル: MeOH=70:30(0.1%DEA含有))で精製し、実施例1300および1301を得た。
実施例1300(4.1mg、1.3%収率); LCMS: m/z、538.3(M+H); 保持時間 1.8分; [LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1mm) 2.5μm; 移動相 A: 95%水:5%アセトニトリル;10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: 5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.16-8.14 (m, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.38 (dd, J=5.7, 8.7Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.66 (d, J=6.6Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.48 (dd, J=3.4, 12.5Hz, 1H), 3.20-3.12 (m, 4H), 3.10-2.96 (m, 4H), 2.48 (br dd, J=1.7, 3.7Hz, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 1H), 1.23-1.16 (m, 4H) 0.98 (d, J=6.4Hz, 3H)
実施例1301(1mg、0.33%収率); LCMS: m/z、538.3(M+H); 保持時間 1.82分; [LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル;10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: 5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度:50°C; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.16-8.14 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.35 (dd, J=5.7, 8.7Hz, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 6H), 3.33-3.10 (m, 2H), 2.98 (br d, J=12.5Hz, 2H), 2.67-2.52 (m, 1H), 2.33-2.32 (m,1H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.37-1.13 (m, 1H), 1.23-1.08 (m, 7H)
実施例1302および1303
8-((2S,5R)-4-(1-(4-メトキシ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000783
 中間体1302A: 5-(1-ヒドロキシエチル)-2-メトキシフェノール
Figure 0007432532000784
 3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(2g、13.15mmol)/THF(30mL)の溶液に、メチルマグネシウムクロリド(9.6mL、28.9mmol、3M THF溶液)を0℃で5分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を4時間室温で撹拌した。得られた反応液を飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、有機層を水(20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24g、溶離剤: 0～100%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、5-(1-ヒドロキシエチル)-2-メトキシフェノール(2.2g、定量的な収率)を白色固体として得た。
LCMS: m/z; 167.1(M-H); 保持時間 0.58分; [LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.2分かけて溶出; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
中間体1302B: 5-(1-クロロエチル)-2-メトキシフェノール
Figure 0007432532000785
 5-(1-ヒドロキシエチル)-2-メトキシフェノール(340mg、2.02mmol)/DCM(3mL)の撹拌溶液に、塩化チオニル(0.44mL、6.06mmol)を室温で滴下して加えた。この反応混合物を3時間撹拌し、蒸発乾固し、5-(1-クロロエチル)-2-メトキシフェノール(375mg、99%収率)を得た。
LCMS: m/z、151.0(M-Cl); 保持時間 0.95分; [LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.2分かけて溶出; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
中間体1302C: 8-((2S,5R)-4-(1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000786
 8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(200mg、0.67mmol)/乾燥アセトニトリル(3mL)の溶液に、5-(1-クロロエチル)-2-メトキシフェノール(251mg、1.35mmol)、DIPEA(0.35mL、2.02mmol)を室温で加えた。反応混合物を85℃で24時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12g、溶離剤: 10%MeOH/DCM)で精製した。所望のフラクションを減圧濃縮し、8-((2S,5R)-4-(1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(250mg、83%収率)を得た。
LCMS: m/z 448.2(M+H); 保持時間 1.45および1.46分; [LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.2分かけて溶出; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
実施例1302および1303: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-メトキシ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-((2S,5R)-4-(1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(100mg、0.22mmol)/乾燥DMF(3mL)の撹拌溶液に、K2CO3(93mg、0.67mmol)をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を5分間撹拌し、1-ブロモ-2-メトキシエタン(62mg、0.45mmol)を加えた。この反応混合物を85℃16時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、セライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC、続いてキラルHPLC(キラルHPLCメソッド: カラム: CELLULOSE 5(250mm x30mm) 5μm、移動相: MeOH(0.1%DEA含有)、定組成)で精製し、実施例1302および1303を得た。
実施例1302(7.7mg、6.7%収率); LCMS: m/z、506.3(M+H); 保持時間 1.9分; [LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1mm) 2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%]
実施例1303(6.6mg、5.8%収率); LCMS: m/z、506.4(M+H); 保持時間 1.92分; [LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1mm) 2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%)
表53の化合物は、実施例1302および1303に記載のように、対応するアルキルブロマイドを用いてフェノール中間体から製造した。反応によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いてこの混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000787
実施例1306および1307
8-((2S,5R)-4-(1-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
Figure 0007432532000788
 中間体1306A: tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000789
 tert-ブチル(2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、2.33mmol)/乾燥アセトニトリル(10mL)の撹拌溶液に、2-ブロモプロピオン酸メチル(468mg、2.80mmol)およびDIPEA(1.22mL、7.00mmol)を室温で加えた。反応混合物を85℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをCombiflash(シリカゲルクロマトグラフィー24g、溶離剤: 0～30%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(620mg、88%収率)を薄黄色液体として得た。
LCMS: m/z、301.2(M+H); 保持時間 2.941および3.094分;カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
中間体1306B: 2-((2R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)プロパン酸
Figure 0007432532000790
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(320mg、1.07mmol)/乾燥MeOH(6.0mL)の溶液に、水(1.5mL)およびKOH(179mg、3.20mmol)を室温で加えた。反応混合物を6時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをトルエン(3 x 10mL)で希釈し、濃縮し、高真空下で乾燥し、2-((2R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)プロパン酸のカリウム塩(350mg、86%収率)を灰白色固体として得た。
LCMS: m/z、287.3(M+H); 保持時間 0.67および0.69分; LCMSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20%～100%Bで2分かけて溶出後、次いで100%Bで0.2分かけて溶出(流速 0.7mL/分)
中間体1306C: tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000791
 2-((2R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)プロパン酸・カリウム塩(450mg、1.38mmol)/DMF(8.0mL)の撹拌溶液に、BOP(1.22g、2.77mmol)およびトリエチルアミン(0.58mL、4.15mmol)を室温で加えた。2時間後、反応混合物を100℃で16時間加熱し、室温に冷却し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(24g、0～100%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、フラクションを減圧濃縮し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(450mg、93%収率)を得た。
LCMS: m/z、351.2(M+H); 保持時間 2.218分; [LCMSメソッド: カラム: Luna3.0 C18(2) 100Å; LCカラム(20 X 4.0mm) Mercury MS TM; 移動相 A: Milli-Q水(0.1%TFA含有); 移動相 B: アセトニトリル(0.1%TFA含有); グラジエント: 15～100%Bで2.5分かけて溶出後(流速 1.5mL/分)、次いで100%Bで0.3分間溶出し(流速 2.0mL/分)、次いで100～15%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分); 15%Bで0.1分間溶出、流速 1.5mL/分]
中間体1306D: 3-シクロプロピル-5-(1-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エチル)-1,2,4-オキサジアゾール・TFA
Figure 0007432532000792
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(450mg、1.28mmol)/DCM(8mL)の溶液に、TFA(0.1mL、1.28mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、3-シクロプロピル-5-(1-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エチル)-1,2,4-オキサジアゾールのTFA塩(320mg、68.4%収率)を得た。
LCMS: m/z、251.0(M+H); 保持時間 0.87分; LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm); 移動相 A: Milli-Q水(0.1%TFA含有); 移動相 B: アセトニトリル(0.1%TFA含有); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出 流速 1.5mL/分、次いで100～20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分); 20%Bで1分間溶出(流速 1.5mL/分)
実施例1306および1307: 8-((2S,5R)-4-(1-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
3-シクロプロピル-5-(1-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エチル)-1,2,4-オキサジアゾール・TFA(132mg、0.36mmol)/アセトニトリル(4mL)の撹拌溶液に、3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(100mg、0.28mmol)およびDIPEA(0.15mL、0.84mmol)を加えた。反応混合物を85℃で3時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC、続いてキラルSFC(キラルSFCメソッド: カラム:Lux Cellulose-2(250 x 50mm) 5μm、%CO2=65%; %溶媒(メタノール)=35%、全体流速: 4.0g/分; 背圧: 120bar; 温度:35℃; UV 検出: 235 nm)で精製し、実施例1306および1307を得た。
実施例1306:(42.2mg、64.6%収率):LCMS: m/z、459.2(M+H); 保持時間 1.86分; LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A: 95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.33-8.24 (m, 1H), 8.24-8.11 (m, 1H), 4.70-4.48 (m, 1H), 4.34 (q, J=7.0Hz, 1H), 3.91 (dd, J=3.1, 12.3Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (br s, 1H), 3.27 (dd, J=4.4, 12.7Hz, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.41 (dd, J=5.1, 11.5Hz, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.16 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.92 (d, J=6.1Hz, 5H)
実施例1307:(18.4mg、28.2%収率):LCMS: m/z、459.2(M+H); 保持時間 1.88分; LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A: 95%水:5%アセトニトリル;10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: 5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.30-8.24 (m, 1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 4.77-4.67 (m, 1H), 4.24 (q, J=7.0Hz, 1H), 4.11 (dd, J=3.3, 12.6Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.21 (dd, J=3.5, 11.6Hz, 1H), 2.48 (br d, J=3.4Hz, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.42 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.12-1.02 (m, 2H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.86 (d, J=6.4Hz, 3H)
実施例1308および1309
8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000793
 中間体1308A: tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000794
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、1.314mmol)/乾燥テトラヒドロフラン(6mL)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(2.63mL、5.26mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応液を飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機層を水(20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧除去し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(12g、溶離剤: 0～100%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(410mg、82%収率)を得た。
LCMS: m/z、381.2(M+H); 保持時間3.63分; カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
中間体1308B: 1-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール・TFA
Figure 0007432532000795
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.53mmol)/DCM(4mL)の溶液に、TFA(0.4mL、5.26mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、1-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-オールのTFA塩(200mg、96%収率)を得た。
LCMS: m/z 281.4(M+H); 保持時間 1.09分; LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.3分間溶出; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)
実施例1308および1309: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
1-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール・TFA(84mg、0.3mmol)/乾燥アセトニトリル(3mL)の懸濁液に、6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(100mg、0.3mmol)および重炭酸ナトリウム(76mg、0.9mmol)をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を85℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC、続いてキラルHPLC(キラルHPLCメソッド: カラム: Cellulose 4(250mm x 21.2mm) 5μm、移動相: MeOH(0.1%DEA含有)、流速: 20mL/分)で精製し、実施例1308および1309を得た。
実施例1308:(24mg、16%収率):LCMS: m/z 464.2(M+H); 保持時間 2.0分; [LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1mm) 2.5μm; 移動相 A: 95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 5%水:95%アセトニトリル;10mM酢酸アンモニウム; 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.12-8.17 (m, 1H) 8.03-8.08 (m, 1H) 7.50 (dd, J=8.4, 6.0Hz, 2H) 7.13-7.21 (m, 2H) 6.06 (s, 1H) 4.55 (s, 1H) 4.15-4.26 (m, 1H) 3.50-3.57 (m, 5H) 3.42-3.50 (m, 3H) 2.73-2.82 (m, 1H) 1.13 (d, J=6.1Hz, 3H) 1.09 (s, 6H) 0.97 (d, J=6.4Hz, 3H)
実施例1309:(15.4mg、11%収率):LCMS: m/z 464.2(M+H); 保持時間 1.98分; [LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1mm) 2.5μm; 移動相 A: 95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL /分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.10-8.15 (m, 1 H) 8.01-8.07 (m, 1 H) 7.48 (dd, J=8.56, 5.87Hz, 2 H) 7.10-7.16 (m, 2 H) 5.97 (s, 1 H) 4.52-4.63 (m, 1 H) 4.32 (s, 1 H) 3.54-3.64 (m, 3 H) 3.49-3.53 (m, 4 H) 2.79 (d, J=1.71Hz, 2 H) 1.24 (d, J=6.60Hz, 3 H) 1.15 (s, 3 H) 0.98-1.08 (m, 6H)
実施例1310および1311
8-((2S,5R)-4-(2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000796
 中間体1310A: tert-ブチル(2S,5R)-4-(4-フルオロベンゾイル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000797
 4-フルオロ安息香酸(330mg、2.36mmol)/DMF(5mL)の溶液に、DIPEA(0.6mL、3.53mmol)およびHATU(1.35g、3.53mmol)を室温で加えた。反応混合物を30分間撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却し、tert-ブチル(2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(505mg、2.36mmol)/DMF(5mL)を窒素雰囲気下で滴下して加え、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた混合物をEtOAc(2 X 50mL)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(カラム: 24gシリカ; 溶出溶媒: 45～50%EtOAc/石油エーテル)で精製し、(2S,5R)-4-(4-フルオロベンゾイル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(400mg、50%収率)を得た。
LCMS: m/z 337.3(M+H); 保持時間 1.70分; カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)
中間体1310B: tert-ブチル(2S,5R)-4-(3-エトキシ-2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000798
 ステップ1: tert-ブチル(2S,5R)-4-(4-フルオロベンゾイル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(1g、2.97mmol)/DCM(10mL)の溶液に、カルボニルクロロビス(トリフェニルホスフィン)イリジウム(I)(0.23g、0.30mmol)を室温で加えた。10分後、1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(1.1mL、5.95mmol)を加え、この反応混合物を10分間撹拌した。
ステップ2: 二つ口丸底フラスコに、亜鉛(1.3g、19.32mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に懸濁させ、この混合物を70℃で5分間還流した。次に、エチル2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセテート(3.9g、19.32mmol)を70℃で加えた。5分後、ステップ1の溶液を加え、反応混合物を70℃でさらに2時間保ち、次いで室温に冷却した。得られた反応液を10%NaHCO3水溶液でクエンチし、この混合物をEtOAc(3 x 50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(カラム: 24gシリカ; 溶出溶媒: 40～50%EtOAc/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(3-エトキシ-2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(600mg、45%収率)をジアステレオマーの混合物として得た。
LCMS: m/z 445.4(M+H); 保持時間 2.27分; カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)
中間体1310C: tert-ブチル(2S,5R)-4-(2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000799
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(3-エトキシ-2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)/THF(2mL)の溶液に、LAH(0.4mL、0.90mmol、2.4M THF溶液)を0℃で2分間かけて滴下した。反応混合物を3時間室温で撹拌し、この反応混合物を0℃に冷却した。得られた反応液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、この混合物をEtOAc(2 X 25mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(カラム: 12gシリカ; 溶出溶媒: 2～3%MeOH/クロロホルム)で精製し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、66%収率)をジアステレオマーの混合物として得た。
LCMS: m/z 403.4(M+H); 保持時間 1.99分; カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)
中間体1310D: 3-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-3-(4-フルオロフェニル)プロパン-1-オール・TFA
Figure 0007432532000800
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、0.30mmol)/DCM(4mL)の溶液に、TFA(0.23mL、2.98mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、溶媒を減圧除去し、3-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-3-(4-フルオロフェニル)プロパン-1-オール・TFA(120mg、97%)をジアステレオマーの混合物として得た。
LCMS: m/z、303.3(M+H); 保持時間 0.80分; カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)
実施例1310および1311: 8-((2S,5R)-4-(2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
3-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-3-(4-フルオロフェニル)プロパン-1-オール・TFA(135mg、0.45mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌した懸濁液に、DIPEA(0.4mL、2.24mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(100mg、0.22mmol)を加えた。反応混合物を80℃で3時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(カラム: 12gシリカ; 溶出溶媒: 2～3%MeOH/クロロホルム)で精製し、ジアステレオマーの混合物を得た。この混合物を分取HPLC(キラル分離メソッド: カラム: Cellulose-2(250 X 4.6)mm、5μ 移動相: 10mM酢酸アンモニウム/MeOH、流速: 20mL/分; 定組成)で精製し、実施例1310および1311を得た。
実施例1310:(8.7mg、8%収率); LCMS: m/z、486.2(M+H); 保持時間 1.80分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.19-8.13 (m, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 7.52 (dd, J=5.7, 8.2Hz, 2H), 7.21-7.30 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.45-4.34(m, 1H), 4.03 (br d, J=1.2Hz, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.68-3.50 (m, 5H), 3.23-3.07 (m, 3H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.36 (br dd, J=7.2, 11.6Hz, 1H), 1.07-1.02 (m, 6H)
実施例1311:(7.4mg、7%収率); LCMS: m/z、486.2(M+H); 保持時間 1.81分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.13 (d, J=8.8Hz, 1H) 8.02-8.08 (m, 1H) 7.54 (dd, J=8.4, 5.7Hz, 2H) 7.17-7.26 (m, 2H) 5.99 (s, 1H) 5.53 (t, J=6.1Hz, 1H) 4.51-4.60 (m, 1H) 4.32-4.44 (m, 1H) 3.83-4.00 (m, 1H) 3.42-3.70 (m, 7H) 2.83 (dd, J=11.6, 3.1Hz, 1H) 2.63 (br d, J=11.2Hz, 1H) 1.18 (d, J=6.6Hz, 3H) 1.05 (d, J=6.4Hz, 3H)
実施例1312および1313
8-((2S,5R)-4-(2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000801
 中間体1312A: tert-ブチル(2S,5R)-4-(2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000802
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.50mmol)/THF(4mL)の撹拌溶液に、NaH(60mg、1.50mmol、60%w/w)を0℃で加えた。反応混合物を5分間撹拌し、ヨウ化メチル(0.062mL、0.99mmol)を0℃加え、この反応混合物を室温で4時間撹拌した。得られた反応液を氷冷水でクエンチし、EtOAc(2 X 50mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(カラム: 12gシリカ; 溶出溶媒: 2～3%MeOH/クロロホルム)で精製し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(150mg、73%収率)をジアステレオマーの混合物として得た。
LCMS: m/z、417.4(M+H); 保持時間 2.25分; カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)
中間体1312B: (2R,5S)-1-(2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン・TFA
Figure 0007432532000803
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.24mmol)/DCM(4mL)の溶液に、TFA(0.2mL、2.40mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、溶媒を減圧除去し、(2R,5S)-1-(2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン・TFA(80mg、77%収率)をジアステレオマーの混合物として得た。
LCMS: m/z、317.3(M+H); 保持時間 1.11分; カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)
実施例1312および1313: 8-((2S,5R)-4-(2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000804
 (2R,5S)-1-(2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン・TFA(150mg、0.35mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.6mL、3.49mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(175mg、0.52mmol)を加えた。反応混合物を80℃で3時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(カラム: 12gシリカ; 溶出溶媒: 2～3%MeOH/クロロホルム)で精製し、ジアステレオマーの混合物を得た。このジアステレオマーの混合物をさらに分取HPLC(キラル分離メソッド: カラム: Cellulose-2(250 X 4.6)mm、5μm、移動相 A: ACN(0.1%DEA含有)、移動相 B: MeOH(0.1%DEA含有)、グラジエント=0～100%Bで12分かけて溶出)で精製し、実施例1312および1313を得た。
実施例1312:(7.1mg、4%収率); LCMS: m/z、500.3(M+H); 保持時間 2.09分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm)1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.16 (d, J=8.8Hz, 1H) 8.06-8.11 (m, 1H) 7.53 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 2H) 7.21-7.34 (m, 2H) 6.15 (s, 1H) 4.31-4.44 (m, 1H) 3.98-4.10 (m, 1H) 3.78-3.94 (m, 1H) 3.52-3.65 (m, 5H) 3.34 (s, 3 H, merged with solvent moisture peak), 3.09-3.23 (m, 2H) 2.72-2.82 (m, 1H) 2.29-2.36 (m, 1H) 1.06 (d, J=6.1Hz, 3H) 1.02 (d, J=6.4Hz, 3H)
実施例1313:(10mg、6%収率); LCMS: m/z、500.2(M+H); 保持時間 2.11分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm)1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.98-8.12 (m, 1H) 7.51-7.60 (m, 2H) 7.19-7.26 (m, 2H) 6.00 (s, 1H) 4.54-4.63 (m, 1H) 4.30-4.42 (m, 1H) 3.86-4.01 (m, 1H) 3.49-3.71 (m, 5H) 3.42-3.47 (m, 1H) 3.34 (s, 3H) 2.79-2.87 (m, 1H) 2.64-2.67 (m, 1H) 2.62-2.70 (m, 1H) 1.19 (d, J=6.6Hz, 3H) 1.05 (d, J=6.1Hz, 3H)
実施例1314および1315
8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロ-2-(メトキシメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000805
 中間体1314A: 1-(4-フルオロ-2-(メトキシメチル)フェニル)エタン-1-オール
Figure 0007432532000806
 1-ブロモ-4-フルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゼン(1g、4.57mmol)/THF(10mL)の撹拌溶液に、n-ブチルリチウム(2.2mL、5.48mmol、2.5M n-ヘキサン溶液)を-78℃で滴下して加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いでアセトアルデヒド(1.3mL、22.83mmol)を加えた。この反応混合物をゆっくりと室温に加温した。得られた反応混合物を12時間撹拌し、0℃に冷却した。この反応液を飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(3 X 50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(カラム: 24gシリカ; 溶出溶媒: 65～70%EtOAc/石油エーテル)で精製し、1-(4-フルオロ-2-(メトキシメチル)フェニル)エタン-1-オール(0.3g、36%収率)をラセミ体として得た。
LCMS: m/z、202.2(M+H); 保持時間 1.50分;(LC-MSメソッド情報: カラム: KINETEX- XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出、流速 1.5mL/分)
中間体1314B: 1-(1-クロロエチル)-4-フルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゼン
Figure 0007432532000807
 1-(4-フルオロ-2-(メトキシメチル)フェニル)エタン-1-オール(0.2g、1.09mmol)/DCM(5mL)の溶液に、塩化チオニル(0.4mL、5.43mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、アセトニトリル(2 X 5mL)で共沸し、乾燥して、1-(1-クロロエチル)-4-フルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゼン(150mg、68%収率)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.67 (dd, J=8.3, 5.8Hz, 1H) 7.14-7.28 (m, 2H) 5.53 (q, J=6.9Hz, 1H) 4.63 (d, J=12.5Hz, 1H) 4.49 (d, J=13.1Hz, 1H) 3.34 (s, 3H) 1.80 (d, J=7.0Hz, 3H)
実施例1325および1326: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロ-2-(メトキシメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(0.1g、0.34mmol)/アセトニトリル(3mL)の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム(0.14g、1.68mmol)および1-(1-クロロエチル)-4-フルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゼン(0.07g、0.34mmol)を室温で加えた。反応混合物を80℃で12時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(キラル分離メソッド: カラム: Cellulose-5(250 X30)mm、5μm、移動相: MeOH(0.1%DEA含有)、流速:35mL/分、定組成)で精製し、実施例1314および1315を得た。
実施例1314:(19mg、12%収率); LCMS: m/z、464.2(M+H); 保持時間 2.24分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.21-8.13 (m, 1H), 8.11-8.00 (m, 1H), 7.59 (dd, J=6.4, 8.3Hz, 1H), 7.24-7.09 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.82-4.70 (m,1H), 4.67-4.53 (m, 2H), 3.88 (q, J=6.1Hz, 1H), 3.57-3.42 (m, 4H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.98 (dd, J=3.4, 11.5Hz, 1H), 2.89-2.76 (m, 2H),1.26 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.4Hz, 3H)
実施例1315:(25mg、16%収率); LCMS: m/z、464.2(M+H); 保持時間 2.21分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H) 8.00-8.13 (m, 1H) 7.63 (dd, J=9.4, 6.0Hz, 1H) 7.07-7.16 (m, 2H) 6.02 (s, 1H) 4.47-4.59 (m, 2H) 4.29-4.42 (m, 1H) 3.66-3.87 (m, 2H) 3.45-3.60 (m, 5H) 3.34 (s, 3 H, 水分のピークで不明瞭), 2.70-2.80 (m, 1H) 1.96-2.05 (m, 1H) 1.25 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.18 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.06 (d, J=6.6Hz, 3H)
表54の実施例は、実施例1314および1315に記載の一般的な方法に従って、適当な臭化アリールを用いて製造した。反応によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった
Figure 0007432532000808
実施例1318および1319
8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルチオ)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000809
 中間体1318A: 1-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルチオ)エタン-1-オン
Figure 0007432532000810
 2-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オン(3g、13.82mmol)/MeOH(30mL)の溶液に、ナトリウムチオメトキシド(1.94g、27.6mmol)を0℃で少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、EtOAc(100mL)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(カラム: 40gシリカ; 溶出溶媒: 40～45%EtOAc/石油エーテル)で精製し、1-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルチオ)エタン-1-オン(2g、79%収率)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.08 (dd, J=5.5, 9.0Hz, 2H) 7.47-7.21 (m, 2H) 3.96 (s, 2H) 2.04 (s, 3H)
中間体1318B: 1-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルチオ)エタン-1-オール
Figure 0007432532000811
 1-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルチオ)エタン-1-オン(0.6g、3.26mmol)/MeOH(10mL)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.37g、9.77mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、メタノールを減圧除去した。この混合物をEtOAc(3 x 50mL)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(カラム: 12gシリカ; 溶出溶媒: 40～45%EtOAc/石油エーテル)で精製し、1-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルチオ)エタン-1-オール(0.5g、82%収率)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.35-7.44 (m, 2H) 7.09-7.20 (m, 2H) 5.42-5.54 (m, 1H) 4.62-4.75 (m, 1H) 2.69 (dd, J=8.7, 6.5Hz, 2H) 2.00 (s, 3H)
中間体1318C: (2-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)エチル)(メチル)スルファン
Figure 0007432532000812
 2-(メチルチオ)-1-フェニルエタン-1-オール(0.4g、2.38mmol)/DCM(5mL)の溶液に、塩化チオニル(0.9mL、11.89mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、アセトニトリル(2 X 5mL)で希釈し、溶媒を濃縮し、乾燥し、(2-クロロ-2-フェニルエチル)(メチル)スルファン(0.3g、68%収率)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.51-7.59 (m, 2H) 7.16-7.25 (m, 2H) 5.31 (t, J=7.5Hz, 1H) 3.19-3.23 (m, 2H) 2.00 (s, 3H)
実施例1318および1319: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルチオ)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(0.3g、1.01mmol)/アセトニトリル(3mL)の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム(0.42g、5.04mmol)および(2-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)エチル)(メチル)スルファン(0.21g、1.01mmol)を室温で加えた。反応混合物を80℃で12時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(キラル分離メソッド: カラム: Cellulose-4(250 X 21.2)mm、5μ、移動相: 10mM酢酸アンモニウム/MeOH、流速: 20mL/分、定組成)で精製し、実施例1318および実施例1319を得た。
実施例1318:(6mg、1.3%); LCMS: m/z 466.2(M+H); 保持時間 2.16分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.19-8.12 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 3.83 (dd, J=4.9, 8.3Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.4Hz, 3H)
実施例1319:(1.0mg 0.2%); LCMS: m/z 466.3(M+H); 保持時間 2.19分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.12-8.19 (m, 1H) 8.05-8.08 (m, 1H) 7.38-7.45 (m, 2H) 7.19-7.26 (m, 2H) 6.01 (s, 1H) 4.31-4.43 (m, 1H) 3.72 (br d, J=3.7Hz, 2H) 3.48-3.58 (m, 5H) 2.95-3.03 (m, 1H) 2.72-2.88 (m, 2H) 2.10-2.16 (m, 1H) 1.90 (s, 3H) 1.16 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.09 (d, J=6.6Hz, 3H)
実施例1320および1321
8-((2S,5R)-4-(1-(4-シアノ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000813
 中間体1320A: 1-ブロモ-4-(1-ブロモエチル)-2-フルオロベンゼン
Figure 0007432532000814
 1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)エタン-1-オール(1g、4.57mmol)/DCM(5mL)の撹拌溶液に、BBr3(9.1mL、9.13mmol、1M DCM溶液)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた反応液を氷冷水(30mL)でクエンチした。この反応混合物をEtOAc(2 X 30mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、1-ブロモ-4-(1-ブロモエチル)-2-フルオロベンゼン(1.1g、85%収率)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.69-7.73 (m, 1H) 7.47-7.66 (m, 1H) 7.25-7.39 (m, 1H) 5.50 (q, J=6.8Hz, 1H) 1.98 (d, J=6.8Hz, 3H)
中間体1320B: tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000815
 tert-ブチル(2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.5g、2.33mmol)/アセトニトリル(10mL)の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム(0.98g、11.67mmol)および1-ブロモ-4-(1-ブロモエチル)-2-フルオロベンゼン(0.66g、2.33mmol)を室温で加えた。反応混合物を80℃で12時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(カラム: 24gシリカ; 溶出溶媒: 40～45%EtOAc/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.3g、27%収率)のジアステレオマーの混合物を灰白色固体として得た。
LCMS: m/z、416.2(M+2); 保持時間3.55分;(LC-MSメソッド情報: カラム: KINETEX- XB-C18(75 x 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20～100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100～20%Bで0.1分かけて溶出、流速 1.5mL/分)
中間体1320C: tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000816
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.6g、3.85mmol)/DMF(5mL)の撹拌溶液に、亜鉛(0.38g、5.78mmol)およびシアン化亜鉛(1.35g、11.56mmol)をアルゴン雰囲気下で加え、続いてジクロロ[9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン]パラジウム(II)(0.29g、0.38mmol)およびTEA(2.2mL、15.41mmol)を加えた。反応混合物を90℃で12時間加熱し、この反応混合物を室温に冷却した。セライト濾過し、EtOAc(30mL)で洗浄し、濾液を減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(カラム: 40gシリカ; 溶出溶媒: 40～45%EtOAc/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.2g、86%収率)を得た。
LCMS: m/z 362.1(M+H); 保持時間 2.17分; カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)
中間体1320D: tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-シアノ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000817
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(300mg、0.83mmol)/DMSO(5mL)の溶液に、2-メトキシエタン-1-オール(63mg、0.83mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(190mg、1.66mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(30mL)で抽出し、水および食塩水で洗浄し、抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(カラム: 12gシリカ; 溶出溶媒: 40～45%EtOAc/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-シアノ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(250mg、72%収率)のジアステレオマーの混合物を得た。
LCMS: m/z 418.2(M+H); 保持時間 2.09分; カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)
中間体1320E: 4-(1-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エチル)-2-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリル・TFA
Figure 0007432532000818
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-シアノ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(150mg、0.36mmol)/DCM(5mL)の撹拌溶液に、TFA(0.14mL、1.80mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、溶媒を減圧除去し、乾燥し、4-(1-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エチル)-2-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリル・TFA(120mg、63%収率)のジアステレオマー混合物を得た。
LCMS: m/z、318.2(M+H); 保持時間 0.89分; カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)
実施例1320および1321: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-シアノ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
4-(1-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エチル)-2-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリル(100mg、0.32mmol)/アセトニトリル(3mL)の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム(130mg、1.57mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(105mg、0.32mmol)を室温で加えた。反応混合物を80℃で12時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(キラル分離メソッド: カラム: Cellulose-5(250 x19)mm、5μm、移動相: ACN(0.1%DEA含有):MeOH(1:1)、流速: 20mL/分、定組成)で精製し、実施例1320および1321を得た。
実施例1320:(2.6mg、1.6%); LCMS: m/z 501.3(M+H); 保持時間 1.99分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.13-8.18 (m, 1H) 8.05-8.09 (m, 1H) 7.69 (d, J=7.8Hz, 1H) 7.29 (s, 1H) 7.15 (d, J=7.8Hz, 1H) 5.99 (s, 1H) 4.63-4.74 (m, 1H) 4.27-4.34 (m, 2H) 3.66-3.79 (m, 3H) 3.52 (s, 3H) 3.37-3.47 (m, 2H) 3.34 (s, 3H) 3.00 (dd, J=11.4, 3.3Hz, 1H) 2.76 (br d, J=2.2Hz, 2H) 1.24-1.29 (m, 6H) 1.03 (d, J=6.4Hz, 3H)
実施例1321:(4.7mg、3.0%)。LCMS: m/z、501.3(M+H); 保持時間 1.99分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm)1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14-8.18 (m, 1H) 8.06-8.10 (m, 1H) 7.68 (d, J=7.8Hz, 1H) 7.29 (s, 1H) 7.10-7.15 (m, 1H) 6.02 (s, 1H) 4.37-4.46 (m, 1H) 4.29-4.36 (m, 1H) 4.18-4.25 (m, 1H) 3.75-3.83 (m, 1H) 3.72 (t, J=4.4Hz, 2H) 3.50-3.66 (m, 6H) 3.34 (s, 3H) 2.75-2.83 (m, 1H) 2.01-2.11 (m, 1H) 1.29 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.18 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.13 (d, J=6.6Hz, 3H)
表55の実施例は、実施例1320および1321に記載の一般的な工程に従って、適当な2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オールを用いて製造した。反応によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000819
実施例1324および1325
8-((2S,5R)-4-(1-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000820
 中間体1324A: 1-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン
Figure 0007432532000821
 1-(6-フルオロピリジン-3-イル)エタン-1-オン(0.6g、4.31mmol)/DMSO(5mL)の溶液に、プロパン-2-オール(0.26g、4.31mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(0.97g、8.63mmol)を0℃で順に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(2 x 20mL)で洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(カラム: 12gシリカ; 溶出溶媒: 30～40%EtOAc/石油エーテル)で精製し、1-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン(0.4g、52%収率)を得た。
LCMS: m/z、180.1(M+H); 保持時間 1.37分; カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)
中間体1324B: 1-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)エタン-1-オール
Figure 0007432532000822
 1-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン(0.4g、2.23mmol)/MeOH(10mL)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.25g、6.70mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。メタノールを減圧除去し、得られた粗製生成物をEtOAc(3 X 50mL)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、1-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)エタン-1-オール(250mg、40%収率)のラセミ体混合物を得た。
LCMS: m/z、182.1(M+H); 保持時間 1.01分; カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)
実施例1324および1325: 8-((2S,5R)-4-(1-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(200mg、0.67mmol)/アセトニトリル(3mL)の撹拌溶液に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(327mg、1.34mmol)、1-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)エタン-1-オール(122mg、0.67mmol)およびDIPEA(0.4mL、2.02mmol)を室温で加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、100℃で2時間加熱した。この反応混合物を減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(キラル分離メソッド: カラム: Cellulose-4(250 x 19)mm、5μ、移動相: 10mM酢酸アンモニウム/MeOH、流速: 20mL/分、定組成)で精製し、実施例1324および1325を得た。
実施例1324:(4.7mg、2%収率); LCMS: m/z、461.2(M+H); 保持時間 2.21分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14-8.18 (m, 1H) 8.05-8.12 (m, 2H) 7.68-7.72 (m, 1H) 6.75 (d, J=8.6Hz, 1H) 6.00 (s, 1H) 5.23 (quin, J=6.2Hz, 1H) 4.57-4.64 (m, 1H) 3.68 (q, J=6.6Hz, 1H) 3.52 (s, 3H) 3.36-3.43 (m, 2H) 2.98 (dd, J=11.7, 3.4Hz, 1H) 2.67-2.78 (m, 2H) 1.25-1.31 (m, 9H) 1.23 (d, J=6.6Hz, 3H) 1.02 (d, J=6.6Hz, 3H)
実施例1325:(2.8mg、1%収率); LCMS: m/z、461.2(M+H); 保持時間 2.24分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.13-8.18 (m, 1H) 8.04-8.09 (m, 2H) 7.68 (dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H) 6.71 (d, J=8.6Hz, 1H) 6.01 (s, 1H) 5.17-5.26 (m, 1H) 4.32-4.40 (m, 1H) 3.71-3.79 (m, 1H) 3.48-3.59 (m, 6H) 2.70-2.80 (m, 1H) 2.09 (dd, J=12.2, 1.5Hz, 1H) 1.27-1.29 (m, 9H) 1.16 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.07 (d, J=6.4Hz, 3H)
実施例1326および1327
8-((2S,5R)-4-(2-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000823
 中間体1326A: 3-((2R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸
Figure 0007432532000824
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシ-3-オキソプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.0g、2.53mmol)/THF(20mL)および水(10mL)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.53g、12.67mmol)を室温で加えた。反応混合物を16時間撹拌した。この反応混合物をHCl水溶液(1.5N)で中和し、EtOAc(2 X 100mL)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、3-((2R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸(0.85g、88%収率)を得た。
LCMS: m/z、381.3(M+H); 保持時間 1.11分; [LCMSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、メソッド: 0分-20%B:2分-100%B:2.3分-100%B、温度: 27℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
中間体1326B: tert-ブチル(2S,5R)-4-(3-((((E)-アミノ(シクロプロピル)メチレン)アミノ)オキシ)-1-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000825
 3-((2R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸(500mg、1.31mmol)/EtOAc(10mL)の溶液に、(E)-N'-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシミドアミド(145mg、1.45mmol)、Et3N(0.37mL、2.63mmol)および1-プロパンホスホン酸無水物(50%EtOAc溶液、1mL、1.58mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(2 X 50mL)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(3-((((E)-アミノ(シクロプロピル)メチレン)アミノ)オキシ)-1-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、82%収率)をジアステレオマーの混合物として得た。
LCMS: m/z、463.4(M+H); 保持時間 1.81分; [LCMSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、メソッド: 0分-20%B:2分-100%B:2.3分-100%B、温度: 27℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
中間体1326C: tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000826
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(3-((((E)-アミノ(シクロプロピル)メチレン)アミノ)オキシ)-1-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(320mg、0.69mmol)/1,4-ジオキサン(6mL)の撹拌溶液に、Et3N(0.4mL、2.77mmol)を室温で加えた。反応混合物をマイクロ波で160℃1時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/n-ヘキサン; 24gカラム)で精製し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(175mg、57%収率)をジアステレオマーの混合物として得た。
LCMS: m/z 445.4(M+H); 保持時間 2.15分; [LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.3分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
中間体1326D: 3-シクロプロピル-5-(2-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)エチル)-1,2,4-オキサジアゾール
Figure 0007432532000827
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(2-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(150mg、0.34mmol)/DCM(1mL)の溶液に、2,6-ルチジン(0.24mL、2.02mmol)およびTMS-OTf(0.43mL、2.36mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物をDCM(2 X 30mL)で抽出し、NaHCO3水溶液、水および食塩水で洗浄した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、乾燥し、3-シクロプロピル-5-(2-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)エチル)-1,2,4-オキサジアゾール(70mg、60%収率)を得た。
LCMS: m/z 345.2(M+H); 保持時間 1.08および1.11分;[LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.3分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
実施例1326および1327: 8-((2S,5R)-4-(2-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
3-シクロプロピル-5-(2-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)エチル)-1,2,4-オキサジアゾール(70mg、0.20mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.15mL、0.81mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(68mg、0.20mmol)を室温で加えた。反応混合物を80℃で4時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(キラル分離メソッド: カラム: Cellulose-4(250 x 4.6)mm、5μ、移動相: MeOH(0.1%DEA含有)、定組成)で精製し、実施例1326および1327を得た。
実施例1326: (14mg、13%収率); LCMS: m/z 528.2(M+H); 保持時間 2.13分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.13-8.17 (m, 1H) 8.05-8.08 (m, 1H) 7.33 (dd, J=8.4, 5.7Hz, 2H) 7.08-7.20 (m, 2H) 6.01 (s, 1H) 4.30-4.44 (m, 1H) 4.00-4.14 (m, 1H) 3.66-3.76 (m, 1H) 3.45-3.61 (m, 6H) 3.10-3.20 (m, 1H) 2.74-2.82 (m, 1H) 2.18-2.27 (m, 1H) 1.97-2.08 (m, 1H) 1.14 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.04 (d, J=6.6Hz, 3H) 0.99-1.02 (m, 2H) 0.70-0.85 (m, 2H)
実施例1327: (3.6mg、3%収率); LCMS: m/z 528.2(M+H); 保持時間 2.10分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H) 8.02-8.11 (m, 1H) 7.39 (dd, J=8.1, 5.6Hz, 2H) 7.13-7.23 (m, 2H) 6.03 (s, 1H) 4.20-4.29 (m, 2H) 3.62-3.72 (m, 1H) 3.53 (s, 3H) 3.37-3.45 (m, 1H) 3.10-3.24 (m, 3H) 2.75-2.85 (m, 1H) 1.99-2.07 (m, 1H) 1.12 (d, J=6.1Hz, 3H) 0.99-1.04 (m, 2H) 0.95 (d, J=6.4Hz, 3H) 0.71-0.87 (m, 2H)
実施例1328および1329
8-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000828
 Selectfluor(登録商標)(0.125g、0.35mmol)/アセトニトリル(2mL)の溶液に、室温で8-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(0.16g、0.32mmol)/アセトニトリル(2mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。得られた反応液を水でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル(2 x 100mL)で抽出し、有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(メソッド情報: LC条件: カラム: Sunfire C18(150mm x 19.2mm ID、5μ); 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液; 移動相 B: アセトニトリル:MeOH; 流速: 18mL/分)で精製し、実施例1328および1329を得た。
実施例1328:(3.4mg、2.0%収率); LCMS: m/z=518.2(M+H); 保持時間 2.54分 [LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm)]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.23-8.08 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.1Hz, 2H), 4.22-4.12 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 4H), 3.11 (dd, J=3.1, 11.1Hz, 1H), 3.03-2.89 (m, 1H), 2.45-2.51 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.73-1.51 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.58 (t, J=7.3Hz, 3H)
実施例1329:(4.4mg、2.6%収率); LCMS: m/z=518.2(M+H); 保持時間 2.62分 [LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.20-8.04 (m, 2H), 7.55 (d, J=7.3Hz, 2H), 7.31 (br d, J=7.6Hz, 2H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.91-3.77 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.17-3.07 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 1H), 1.61-1.47 (m, 1H), 1.25 (br d, J=6.4Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.79 (br t, J=7.5Hz, 3H)
実施例1330
8-((2S,5R)-4-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000829
 中間体1330A: 4-(ジフルオロメトキシ)ベンジルメタンスルホン酸
Figure 0007432532000830
 (4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)メタノール(0.5g、2.8mmol)/DCM(2mL)の溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.8mL、5.7mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.34mL、4.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた反応液を水でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル(2 x 100mL)で抽出し、有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧除去し、4-(ジフルオロメトキシ)ベンジルメタンスルホン酸(0.5g、69%収率)を得た。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ ppm 7.49-7.35 (m, 2H), 7.22-7.06 (m, 2H), 6.77-6.27 (m, 1H), 4.65-4.53 (m, 2H), 3.41-3.26 (m, 3H)
実施例1330: 8-((2S,5R)-4-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-((2S,5R)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(0.03g、0.1mmol)/アセトニトリル(2mL)の溶液に、DIPEA(0.05mL、0.29mmol)および4-(ジフルオロメトキシ)ベンジルメタンスルホン酸(49mg、0.193mmol)を室温で加えた。反応混合物を85℃で終夜加熱し、得られた反応液を水でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル(2 x 100mL)で抽出し、有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧除去し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(メソッド情報: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水溶液; 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水溶液; グラジエント: 21%Bで0分間溶出後、21～65%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製し、8-((2S,5R)-4-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(8.3mg、18.2%収率)を得た。
LCMS: m/z=468.2(M+H); 保持時間 2.18分 [LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm)1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.19-8.12 (m, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.48-6.97 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 4.37 (br dd, J=1.0, 2.9Hz, 1H), 3.73-3.60 (m, 3H), 3.57-3.44 (m, 4H), 2.93 (dd, J=3.4, 11.5Hz, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.28 (dd, J=3.3, 11.6Hz, 1H), 1.79-1.57 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.85 (t, J=7.3Hz, 3H)
表56の実施例は、実施例1330に記載の一般的な工程に従って、適当なアルコールを用いて製造した。
Figure 0007432532000831
実施例1333および1334
8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000832
 中間体1333A: N-メトキシ-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-カルボキサミド
Figure 0007432532000833
 2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-カルボン酸(1.0g、5.07mmol)/DMF(15mL)の溶液に、1-プロパンホスホン酸無水物(6.34mL、10.15mmol、50%/酢酸エチル)、続いてDIPEA(2.66mL、15.22mmol)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(0.99g、10.15mmol)を室温で加えた。反応混合物を5時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、揮発性物質を除去し、得られた粗製生成物を酢酸エチル(150mL)に溶解し、水(100mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(50mL x 2)で逆抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(1～5%メタノール/クロロホルム; 40gカラム)で精製し、N-メトキシ-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-カルボキサミド(925mg、76%収率)を得た。
LCMS: m/z=241.1(M+H); 保持時間 1.17分 [LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
中間体1333B: (4-フルオロフェニル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メタノン
Figure 0007432532000834
 N-メトキシ-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-カルボキサミド(500mg、2.08mmol)/テトラヒドロフラン(10mL)の溶液に、0℃で4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(4.16mL、4.16mmol、1.0M THF溶液)を加えた。反応混合物を室温に加温し、この反応混合物を終夜撹拌した。得られた反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチし、この反応混合物を酢酸エチル(2 x 50mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧除去し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(50～100%EA/石油エーテル; 24gカラム)で精製し、(4-フルオロフェニル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メタノン(355mg、62.0%収率)を得た。
LCMS: m/z=276.2(M+H); 保持時間 1.86分 [LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
中間体1333C: (4-フルオロフェニル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メタノール
Figure 0007432532000835
 (4-フルオロフェニル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メタノン(425mg、1.54mmol)/MeOH(5mL)の溶液に、4～5℃でNaBH4(117mg、3.09mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、揮発性物質を除去し、得られた粗製生成物を酢酸エチル(60mL)に溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(50mL x 2)で逆抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(50～100%酢酸エチル/石油エーテル; 24gカラム)で精製し、(4-フルオロフェニル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メタノール(421mg、98%収率)を得た。
LCMS: m/z=276.1(M-H); 保持時間 1.57分 [LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
中間体1333D: 4-(クロロ(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)チアゾール
Figure 0007432532000836
 (4-フルオロフェニル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メタノール(420mg、1.52mmol)/CH2Cl2(10mL)の撹拌溶液に、窒素下0℃でSOCl2(1.11mL、15.15mmol)を3分かけて滴下して加えた。この反応混合物をゆっくりと室温に加温し、3時間撹拌した。反応混合物から揮発性溶媒を減圧除去した。得られた粗製生成物をDCMに溶解し、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、4-(クロロ(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)チアゾール(471mg)を得た。得られた粗製物質は、さらに精製せずに次のステップに用いた。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (s, 1H), 7.52-7.65 (m, 2H), 7.19-7.29 (m, 2H), 6.75 (s, 1H)
実施例1333および1334: 8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(80mg、0.27mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、DIPEA(0.24mL、1.35mmol)、続いて4-(クロロ(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)チアゾール(80mg、0.27mmol)を加えた。反応混合物を85℃で終夜撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、揮発性物質を除去し、得られた粗製生成物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(20mL x 2)で逆抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(メソッド情報:カラム: セルロース 2(250 X 4.6mm)、5μ; 移動相: アセトニトリル(0.1%DEA); 定組成)で精製し、実施例1333および1334を得た。
実施例1333:(11mg、7.3%収率); LCMS: m/z=557.2(M+H); 保持時間 2.33分 [LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm)]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.27 (s, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.64 (dd, J=5.7, 8.7Hz, 2H), 7.13-7.23 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.42-4.54 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.52 (s, 4H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.6Hz, 3H)
実施例1334:(11mg、7.3%収率); LCMS: m/z=557.2(M+H); 保持時間 2.35分 [LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm)]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.19-8.12 (m, 2H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.73-7.61 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 4H), 2.97 (br dd, J=2.9, 11.2Hz, 2H), 2.24 (br d, J=11.5Hz, 1H), 1.26 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.10-1.02 (m, 3H)
実施例1335
8-((2S,5R)-4-(ビス(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000837
 中間体1335A: ジメチル4,4'-(((2R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチレン)ジベンゾエート
Figure 0007432532000838
 tert-ブチル(2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.2g、0.93mmol)/アセトニトリル(6mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.5mL、2.80mmol)およびジメチル4,4'-(ブロモメチレン)ジベンゾエート(0.373g、1.03mmol)を室温で加えた。反応混合物を85℃で16時間加熱した。この反応混合物から揮発性溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24g、12%～17%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、ジメチル4,4'-(((2R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチレン)ジベンゾエート(140mg、30.2%収率)を得た。
LCMS: m/z=497.2(M+H); 保持時間 2.52分 [LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mMNH4OAc: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
中間体1335B: tert-ブチル(2S,5R)-4-(ビス(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000839
 ジメチル4,4'-(((2R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチレン)ジベンゾエート(140mg、0.28mmol)/テトラヒドロフラン(8mL)の溶液に、LiBH4(49.1mg、2.26mmol)およびメタノール(0.1mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、得られた反応液を水(20mL)でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル(3 x 50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧除去し、粗製生成物を得た。
LCMS: m/z=441.2(M+H); 保持時間 1.75分 [LCMSメソッド: カラム: Ascentis Express C8(50 x 2.1mm) 2.7μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(2:98)、グラジエント=0～100%Bで1.5分かけて溶出後、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)]
中間体1335C: ((((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチレン)ビス(4,1-フェニレン))ジメタノール
Figure 0007432532000840
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(ビス(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.1g、0.23mmol)/DCM(8mL)の溶液に、HCl/ジオキサン(0.5mL、16.46mmol、4Mジオキサン溶液)を室温で加えた。反応混合物を1時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、DCMおよびヘキサン(1:4)でトリチュレートし、固体生成物を得た。これをブフナー漏斗で濾過し、(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチレン)ビス(4,1-フェニレン))ジメタノールヒドロクロライド(82mg、96%)を得た。
LCMS: m/z=341.2(M+H); 保持時間 0.44分 [LCMSメソッド: カラム: Ascentis Express C8(50 x 2.1mm) 2.7μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(2:98)、グラジエント=0～100%Bで1.5分かけて溶出後、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)]
実施例1335: 8-((2S,5R)-4-(ビス(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
(((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチレン)ビス(4,1-フェニレン))ジメタノールヒドロクロライド(0.079g、0.21mmol)/アセトニトリル(6mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.11mL、0.63mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(0.07g、0.21mmol)を室温で加えた。反応混合物を85℃で16時間加熱した。この反応混合物をシリンジフィルターを介して濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(メソッド情報: カラム: Inersil ODS、250 x 20mm ID、5μm; 移動相 A: 10mMNH4OAc水溶液; 移動相 B: メタノール; グラジエント: 10～100%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 17mL/分)で精製し、8-((2S,5R)-4-(ビス(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(54mg、49.0%収率)を淡黄色固体として得た。
LCMS: m/z=524.2(M+H); 保持時間 2.17分 [LCMSメソッド: カラム: Ascentis Express C8(50 x 2.1mm) 2.7μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(2:98)、グラジエント=0～100%Bで1.5分かけて溶出後、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)]; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.17-8.10 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 4H), 7.29-7.20 (m, 4H), 6.01 (s, 1H), 5.11-5.01 (m, 2H), 4.62-4.54 (m, 2H), 4.45-4.38 (m, 4H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 4H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 3H), 1.10-1.01 (m, 3H)
実施例1336および1337
8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000841
 中間体1336A: エチル6-ブロモ-3-(N-(4-メトキシベンジル)アセトアミド)ピコリネート
Figure 0007432532000842
 エチル3-アセトアミド-6-ブロモピコリネート(1.0g、3.48mmol)/DMF(15mL)の溶液に、Cs2CO3(3.40g、10.45mmol)および1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(0.705mL、6.97mmol)を室温で加えた。反応混合物を16時間撹拌し、反応液を水(100mL)でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル(3 x 100mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧除去し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(24g、40%-60%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、エチル6-ブロモ-3-(N-(4-メトキシベンジル)アセトアミド)ピコリネート(1.1g、78%収率)を得た。
LCMS: m/z=409.0(M+H); 保持時間 1.53分 [LCMSメソッド: カラム: Luna 3.0 C18(2) 100Å; LCカラム(20 x 4.0mm) Mercury MS TM; 移動相 A: 10mMNH4OAc水溶液: ACN(98:2); 移動相 B: 10mMNH4OAc水溶液:ACN(2:98); グラジエント=15～100%Bで2.5分かけて溶出後、次いで100%Bで2.6分間溶出; 流速: 1.5mL/分; 検出: UV(220nm)]
中間体1336B: 6-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
Figure 0007432532000843
 エチル6-ブロモ-3-(N-(4-メトキシベンジル)アセトアミド)ピコリネート(0.2g、0.49mmol)/テトラヒドロフラン(6mL)の撹拌溶液に、KHMDS(1.57mL、1.57mmol、1M THF溶液)/THF(3mL)を-78℃で10分かけて滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。得られた反応液を水(15mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(2 x 50mL)で洗浄し、水層を回収し、HCl(1.5N)で酸性化し、pH～3.0に調整し、15分間撹拌した。得られた粗製生成物をブフナー漏斗で濾過し、6-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(110mg、62.0%収率)を得た。
LCMS: m/z=361.0(M+H); 保持時間 0.99分 [LCMSメソッド: カラム: Luna3.0 C18(2) 100Å; LCカラム(20 x 4.0mm) Mercury MS TM; 移動相 A: 10mMNH4OAc水溶液: ACN(98:2); 移動相 B: 10mMNH4OAc水溶液:ACN(2:98); グラジエント=15～100%Bで2.5分かけて溶出、次いで100%Bで2.6分間溶出; 流速: 1.5mL/分; 検出: UV(220nm)]
中間体1336C: 6-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸
Figure 0007432532000844
 6-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(0.3g、0.831mmol)/DCM(6mL)の溶液に、TEA(0.347mL、2.492mmol)およびDMAP(10.15mg、0.083mmol)を0℃で加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.281mL、1.661mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、この反応混合物を次いで水(50mL)でクエンチし、DCM(3 x 50mL)で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧除去し、6-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル(350mg、85%収率)を得た。得られた粗製物質は、さらに精製せずに次のステップに用いた。
LCMS: m/z=493.0(M+2); 保持時間 2.13分 [LCMSメソッド: カラム: Luna3.0 C18(2) 100Å; LCカラム(20 x 4.0mm) Mercury MS TM; 移動相 A: 10mMNH4OAc水溶液:ACN(98:2); 移動相 B: 10mMNH4OAc水溶液:ACN(2:98); グラジエント=15～100%Bで2.5分かけて溶出、次いで100%Bで2.6分間溶出; 流速: 1.5mL/分; 検出: UV(220nm)]
中間体1336D: 4-(((2R,5S)-4-(6-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)ベンゾニトリル
Figure 0007432532000845
 4-(((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)ベンゾニトリル・TFA(310mg、0.71mmol)/アセトニトリル(8mL)の溶液に、DIPEA(0.37mL、2.13mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌し、6-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(350mg、0.71mmol)を加え、85℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、粗製化合物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(24g、34%～40%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、4-(((2R,5S)-4-(6-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)ベンゾニトリル(120mg、25.4%収率)を得た。
LCMS: m/z=666.0(M+H); 保持時間 2.62分 [LCMSメソッド: カラム: Luna3.0 C18(2) 100Å; LCカラム(20 x 4.0mm) Mercury MS TM; 移動相 A: 10mMNH4OAc水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMNH4OAc水溶液:アセトニトリル(2:98); グラジエント=15～100%Bで2.5分かけて溶出、次いで100%Bで2.6分間溶出; 流速: 1.5mL/分; 検出: UV(220nm)]
中間体1336E: 8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000846
 4-(((2R,5S)-4-(6-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)ベンゾニトリル(140mg、0.21mmol)/NMP(5mL)の溶液に、亜鉛(2.8mg、0.04mmol)、dppf(7.0mg、0.013mmol)およびシアン化亜鉛(49mg、0.42mmol)を室温で加えた。反応混合物をN2で脱気し、Pd2(dba)3(19mg、0.02mmol)を加え、この反応混合物を90℃で16時間加熱した。得られた反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2 x 20mL)で2回抽出し、有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、減圧除去し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(24g、10%～50%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(105mg、37%収率)を得た。
LCMS: m/z=613.2(M+H); 保持時間 1.09分 [LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)
実施例1336および1337: 8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(50mg、0.082mmol)/TFA(0.5mL、6.49mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(0.2mL、2.252mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を10%NaHCO3水溶液に注ぎ、ジクロロメタン(2 x 20mL)で2回抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、減圧除去し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(メソッド情報: カラム: Cellulose-4(150 x 19)mm; 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム/MeOH; 流速: =20mL/分)で精製し、実施例1336および1337を得た。
実施例1336:(9mg、22%収率); LCMS: m/z=491.2(M-H); 保持時間 2.94分 [LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.69-11.44 (m, 1H), 8.01 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.80-7.81 (m, 4H), 7.72 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.68-4.53 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.55 (dd, J=3.3, 12.8Hz, 1H), 3.03 (dd, J=2.8, 5.3Hz, 1H), 2.85 (dd, J=3.0, 12.0Hz, 1H), 2.37-2.27 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.5Hz, 3H)
実施例1337:(8mg、19.3%収率); LCMS: m/z=493.2(M+H); 保持時間 2.95分 [LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.01 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.70-7.82 (m, 5H), 7.60-7.67 (m, 2H) 7.13-7.22 (m, 2H) 5.84 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 3.78-3.65 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.85 (dd, J=3.8, 11.8Hz, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.5Hz, 3H)
表57の実施例は、実施例337および340に記載の一般的な工程に従って、適当な置換ピペラジンおよびハロベンジル/α-メチルベンジル/ベンズヒドリルを用いて製造した。反応によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000847
Figure 0007432532000848
Figure 0007432532000849
Figure 0007432532000850
Figure 0007432532000851
Figure 0007432532000852
Figure 0007432532000853
Figure 0007432532000854
Figure 0007432532000855
Figure 0007432532000856
Figure 0007432532000857
表58の実施例は、中間体1155Dに記載の一般的な方法に従って、適当なベンジルブロマイド/クロライドを用いて製造した。反応によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000858
Figure 0007432532000859
実施例1393および1394
8-((2S,5S)-4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000860
 中間体1393A: tert-ブチル(2S,5S)-4-(2-エトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000861
 tert-ブチル(2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、2.17mmol)/乾燥アセトニトリル(10mL)の溶液に、エチル2-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)アセテート(624mg、2.39mmol)およびDIPEA(1.14mL、6.51mmol)を室温で加えた。反応混合物を85℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(24g、溶離剤: 0～10%MeOH/CHCl3)で精製し、tert-ブチル(2S,5S)-4-(2-エトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(755mg、85%収率)を得た。
LCMS: m/z、412.3(M+H); 保持時間 1.97および2.01分; LC-MSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20%～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.2分かけて溶出(流速 0.7mL/分)
中間体1393B: 2-((2S,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸
Figure 0007432532000862
 NaH(48.7mg、1.22mmol、60%w/w)/DMF(5.0mL)の撹拌した懸濁液に、tert-ブチル(2S,5S)-4-(2-エトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(250mg、0.61mmol)を0℃で加えた。30分後、MeI(0.08mL、1.22mmol)を加えた。この反応混合物を16時間室温で撹拌した。得られた反応液を氷水(10mL)でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧除去し、2-((2S,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸のナトリウム塩(220mg、85%収率)を得た。
LCMS: m/z、397.2(M+H); 保持時間 0.33分; LC-MSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20%～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.2分かけて溶出(流速 0.7mL/分)
中間体1393C: tert-ブチル(2S,5S)-4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000863
 2-((2S,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(200mg、0.5mmol)、(Z)-N'-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシミドアミド(101mg、1.01mmol)/DMF(8.0mL)の撹拌溶液に、BOP(335mg、0.76mmol)およびトリエチルアミン(0.21mL、1.51mmol)を室温で加えた。反応混合物を2時間室温で撹拌し、110℃16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、粗製化合物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(12g、0～100%酢酸エチル/石油エーテル)を用いて精製し、生成物を含むフラクションを減圧濃縮し、tert-ブチル(2S,5S)-4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(155mg、67%収率)を得た。
LCMS: m/z、461.2(M+H); 保持時間 1.30分; LC-MSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20%～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.2分かけて溶出(流速 0.7mL/分)
中間体1393D: 3-シクロプロピル-5-((4-フルオロフェニル)((2S,5S)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール・TFA
Figure 0007432532000864
 tert-ブチル(2S,5S)-4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(110mg、0.24mmol)/DCM(3mL)の撹拌溶液に、TFA(0.3mL、3.89mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、3-シクロプロピル-5-((4-フルオロフェニル)((2S,5S)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾールのTFA塩(85mg、75%収率)を得た。
LCMS: m/z、361.2(M+H); 保持時間 1.21および1.28分; LC-MSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20%～100%Bで2分かけて溶出後、次いで100%Bで0.2分かけて溶出(流速 0.7mL/分)
実施例1393および1394: 8-((2S,5S)-4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
3-シクロプロピル-5-((4-フルオロフェニル)((2S,5S)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール(70mg、0.19mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(64.7mg、0.19mmol)およびDIPEA(0.1mL、0.58mmol)を室温で加えた。反応混合物を85℃で16時間加熱し、この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC、続いてキラルHPLC(キラルHPLCメソッド: カラム: Cellulose-2(250 x 4.6mm) 5μm、移動相: MeOH(0.1%DEA含有): アセトニトリル(50:50)、流速: 1.0mL/分)で精製し、実施例1393および1394を得た。
実施例1393:(4.2mg、4.0%収率):LCMS: m/z 544.3(M+H); 保持時間 2.11分; LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.19-8.13 (m, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.64-7.51 (m, 2H), 7.30-7.17 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.54-4.40 (m, 1H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.63-3.48 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.87 (dd, J=3.5, 11.6Hz, 1H), 2.37 (dd, J=3.5, 11.6Hz, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.14-1.05 (m, 5H), 0.95-0.81 (m, 2H)
実施例1394:(5.0mg、4.6%収率):LCMS: m/z 544.3(M+H); 保持時間 2.11分; LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル;10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.20-8.12 (m, 1H), 8.10-7.98 (m, 1H), 7.56-7.44 (m, 2H), 7.29-7.15 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.57-4.44 (m, 1H), 3.77 (br d, J=11.2Hz, 1H), 3.63 (dd, J=6.1, 9.8Hz, 1H), 3.56-3.45 (m, 5H), 3.25 (dd, J=3.4, 11.7Hz, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.29 (dd, J=2.4, 11.7Hz, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.07 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 2H), 0.94-0.80 (m, 2H)
表59の実施例は、実施例1393および1394に記載の一般的な工程に従って、適当なベンジルブロマイド/クロライドを用いて製造した。反応によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000865
Figure 0007432532000866
Figure 0007432532000867
実施例1405および1406
8-((2S,5S)-5-((2-メトキシエトキシ)メチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000868
 中間体1405A: tert-ブチル(2S,5S)-5-((2-メトキシエトキシ)メチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000869
 tert-ブチル(2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.48mmol)/THF(8mL)の溶液に、NaH(57mg、1.43mmol、60%w/w)を0℃で加えた。5分後、1-ブロモ-2-メトキシエタン(75mg、0.53mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水でクエンチし、EtOAc(2 X 50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(5～10%MeOH/DCM; 12gカラム)で精製し、tert-ブチル(2S,5S)-5-((2-メトキシエトキシ)メチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレートのジアステレオマー混合物(100mg、44%収率)を得た。
LCMS: m/z、477.8(M+H); 保持時間 1.53および1.55分; [LCMSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、メソッド: 0分-20%B:2分-100%B:2.3分-100%B、温度: 27℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
中間体1405B: (2S,5S)-2-((2-メトキシエトキシ)メチル)-5-メチル-1-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン・HCl
Figure 0007432532000870
 tert-ブチル(2S,5S)-5-((2-メトキシエトキシ)メチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.21mmol)/DCM(6mL)の溶液に、HCl(4N)/ジオキサン(0.3mL、1.05mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、(2S,5S)-2-((2-メトキシエトキシ)メチル)-5-メチル-1-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペリジンヒドロクロライド(65mg、76%収率)のジアステレオマー混合物を得た。
LCMS: m/z、377.2(M+H); 保持時間 1.27および1.36分;[LCMSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、メソッド: 0分-20%B:2分-100%B:2.3分-100%B、温度: 27℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
実施例1405および1406: 8-((2S,5S)-5-((2-メトキシエトキシ)メチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
(2S,5S)-2-((2-メトキシエトキシ)メチル)-5-メチル-1-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペリジンヒドロクロライド(80mg、0.19mmol)/アセトニトリル(8mL)の溶液に、重炭酸ナトリウム(148mg、1.76mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(59mg、0.18mmol)を室温で順に加えた。反応混合物を80℃で14時間加熱し、この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、生成物のジアステレオマー混合物を得た。これをさらに分取HPLC(キラル分離メソッド: カラム: Cellulose-5(250*19)mm、5μ、移動相: MeOH(0.1%DEA含有)、流速: 20mL/分、定組成)で精製し、実施例1405および1406を得た。
実施例1405:(7.5mg、7%収率); LCMS: m/z、560.3(M+H); 保持時間 2.32分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.16-8.19 (m, 1H) 8.06-8.10 (m, 1H) 7.51-7.56 (m, 2H) 7.34 (d, J=7.8Hz, 2H) 6.04 (s, 1H) 4.60-4.74 (m, 1H) 3.90-4.05 (m, 1H) 3.58-3.73 (m, 2H) 3.34-3.55 (m, 6H) 3.23 (br d, J=1.0Hz, 3H) 3.08 (s, 3H) 2.91-3.00 (m, 1H) 2.76-2.86 (m, 2H) 1.28 (d, J=6.6Hz, 3H) 1.19 (d, J=6.6Hz, 3H)
実施例1406:(5.4mg、5%収率); LCMS: m/z、560.3(M+H); 保持時間 2.33分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.16 (d, J=8.8Hz, 1H) 8.04-8.10 (m, 1H) 7.50 (d, J=8.8Hz, 2H) 7.32 (d, J=7.8Hz, 2H) 6.08 (s, 1H) 4.39-4.59 (m, 1H) 3.78-3.95 (m, 2H) 3.50-3.72 (m, 6H) 3.43-3.50 (m, 1H) 3.35-3.40 (m, 2H) 3.29-3.33 (m, 2H) 3.14 (s, 3H) 2.75 (dd, J=11.9, 3.8Hz, 1H) 2.25 (dd, J=11.9, 3.8Hz, 1H) 1.34 (d, J=6.6Hz, 3H) 1.06 (d, J=6.6Hz, 3H)
表60の実施例は、実施例1170および1171に記載の一般的な工程に従って、適当なベンジルブロマイド/クロライドを用いて製造した。反応によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000871
実施例1410
N-(((2S,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-
ナフチリジン-4-イル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド
Figure 0007432532000872
 中間体1410A: tert-ブチル(2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチル-5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000873
 tert-ブチル(2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(620mg、1.43mmol)/DCM(10mL)の撹拌溶液に、Et3N(0.6mL、4.3mmol)およびDMAP(9mg、0.07mmol)、続いてメタンスルホニルクロライド(0.23mL、2.87mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、得られた反応液を水でクエンチした。この反応混合物をDCM(2 x 30mL)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、tert-ブチル(2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチル-5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(650mg、89%収率)を得た。
LCMS: m/z、511.2(M+H); 保持時間 1.24分; [LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.3分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
中間体1410B: tert-ブチル(2S,5S)-5-(アジドメチル)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000874
 tert-ブチル(2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチル-5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(600mg、1.17mmol)/DMF(15mL)の撹拌溶液に、TBAI(43mg、0.12mmol)およびtert-ブチル(2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチル-5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(600mg、1.18mmol)を室温で加えた。反応混合物を80℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(3～5%MeOH/DCM; 12gカラム)で精製し、tert-ブチル(2S,5S)-5-(アジドメチル)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、93%収率)を得た。
LCMS: m/z、458.2(M+H); 保持時間 2.26分;[LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.3分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
中間体1410C: tert-ブチル(2S,5R)-5-(アミノメチル)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000875
 tert-ブチル(2S,5S)-5-(アジドメチル)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.44mmol)/THF(8mL)および水(4mL)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(345mg、1.31mmol)を室温で加えた。反応混合物を65℃で16時間加熱し、この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、tert-ブチル(2S,5R)-5-(アミノメチル)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレートを得た。これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
LCMS: m/z、432.3(M+H); 保持時間 1.81分; [LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.3分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
中間体1410D: tert-ブチル(2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチル-5-(メチルスルホンアミドメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000876
 tert-ブチル(2S,5R)-5-(アミノメチル)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.23mmol)/DCM(4mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.08mL、0.46mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.03mL、0.35mmol)を室温で加えた。反応混合物を3時間撹拌し、得られた反応液を水でクエンチした。この反応混合物をEtOAc(2 X30mL)で抽出し、水および食塩水で洗浄し、有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、tert-ブチル(2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチル-5-(メチルスルホンアミドメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(120mg)の粗製生成物を得た。
LCMS: m/z、510.1(M+H); 保持時間 2.04分; [LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.3分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
中間体1410E: N-(((2S,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミドヒドロクロライド
Figure 0007432532000877
 tert-ブチル(2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチル-5-(メチルスルホンアミドメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.20mmol)/DCM(20mL)の撹拌溶液に、HCl(4M)/ジオキサン(1mL、3.92mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、N-(((2S,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミドヒドロクロライドを得た。これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
LCMS: m/z、410.2(M+H); 保持時間 1.23分;[LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mMNH4OAc: アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.3分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
実施例1410: N-(((2S,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド
N-(((2S,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド(100mg、0.24mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.2mL、1.22mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(81mg、0.24mmol)を室温で加えた。反応混合物を80℃で3時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 40%Bで3分間溶出後、40～61%Bで15分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、N-(((2S,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド(8.4mg、6%収率)を得た。
LCMS: m/z、593.2(M+H); 保持時間 2.06分; [LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H) 8.06-8.10 (m, 1H) 7.50-7.63 (m, 4H) 7.10-7.19 (m, 4H) 6.72-6.83 (m, 1H) 6.09 (s, 1H) 5.03 (s, 1H) 4.95 (br s, 1H) 3.53 (s, 3H) 3.44-3.50 (m, 1H) 3.33-3.43 (m, 2H) 3.24-3.31 (m, 1H) 2.90-3.03 (m, 2H) 2.65 (s, 3H) 2.34-2.40 (m, 1H) 1.16 (d, J=6.6Hz, 3H)
実施例1411および1412
8-((2S,5R)-5-(シアノメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000878
 中間体1411A: tert-ブチル(2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000879
 tert-ブチル(2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.0g、4.34mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム(0.37g、4.34mmol)および1-(1-ブロモエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.2g、4.34mmol)を室温で加えた。反応混合物を85℃で14時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、EtOAc(2 X 100mL)で抽出し、水で洗浄した。有機抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gシリカゲルカラム、溶離剤: 0～7%MeOH/DCM)で精製し、tert-ブチル(2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.0g、55%収率)のジアステレオマー混合物を得た。
LCMS: m/z、419.3(M+H); 保持時間 2.35分; [LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.2分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
中間体1411B: ((2S,5S)-5-メチル-1-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-2-イル)メタノールヒドロクロライド
Figure 0007432532000880
 tert-ブチル(2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.48mmol)/DCM(5mL)の撹拌溶液に、HCl(4N)/ジオキサン溶液(0.6mL、2.39mmol)を0℃で滴下して加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、乾燥し、((2S,5S)-5-メチル-1-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-2-イル)メタノールヒドロクロライド(130mg、85%収率)のジアステレオマー混合物を得た。
LCMS: m/z、319.1(M+H); 保持時間 1.06および1.15分; [LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.2分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
中間体1411C: 8-((2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000881
 ((2S,5S)-5-メチル-1-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-2-イル)メタノール・HCl(400mg、1.26mmol)/アセトニトリル(8mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.7mL、3.75mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(420mg、1.26mmol)を室温で順に加えた。反応混合物を80℃で14時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gフラッシュカラム、溶離剤: 40～100%EtOAc/ヘキサン、続いて0～10%MeOH/CHCl3)で精製し、8-((2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(400mg、64%収率)のジアステレオマーの混合物を得た。
LCMS: m/z、502.4(M+H); 保持時間 1.86分;[LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(3.0x50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.3分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
実施例1411および1412: 8-((2S,5S)-5-(クロロメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-((2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(500mg、1.00mmol)/DCM(10mL)の撹拌溶液に、TEA(0.42mL、2.99mmol)、メタンスルホニルクロライド(0.16mL、1.99mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(12mg、0.10mmol)を順に0℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物をDCM(2 X 50mL)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、8-((2S,5S)-5-(クロロメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(450mg、87%収率)のジアステレオマー混合物を得た。
LCMS: m/z、520.2(M+H); 保持時間 2.20および2.23分;[LCMSメソッド: カラム: AQUITY UPLC BEH C18(3.0 x 50mm) 1.7μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、メソッド: 0分-20%B:2分-100%B:2.3分-100%B; 温度: 27℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
8-((2S,5S)-5-(クロロメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(100mg、0.19mmol)/DMSO(5mL)の撹拌溶液に、KCN(63mg、0.96mmol)を室温で加えた。反応混合物を70℃で終夜加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(2 X 50mL)で抽出し、水で洗浄した。有機抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(キラル分離メソッド: カラム: Cellulose-5(250 x 19)mm、5μ、移動相: MeOH(0.1%DEA含有)、流速: 20mL/分、定組成)で精製し、実施例1411および1412を得た。
実施例1411:(12.2mg、12%収率)); LCMS: m/z、511.2(M+H); 保持時間 2.2分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.22-8.16 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.84-4.75 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.44 (br s, 2H), 3.10-3.03 (m, 1H), 3.02-2.80 (m, 4H), 1.30 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.6Hz, 3H)
実施例1412:(18mg、18%収率); LCMS: m/z、511.2(M+H); 保持時間 2.20分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.20-8.14 (m, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.54 (br dd, J=2.9, 6.4Hz, 1H), 3.83-3.73 (m, 2H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.74 (dd, J=3.4, 12.2Hz, 1H), 2.20 (dd, J =2.3, 12.1Hz, 1H), 1.35 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.6Hz, 3H)
実施例1413および1414
8-((2S,5R)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000882
 8-((2S,5S)-5-(クロロメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(100mg、0.19mmol)/アセトニトリル(3mL)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(80mg、0.58mmol)、ヨウ化カリウム(54mg、0.33mmol)、ジメチルアミンヒドロクロライド(24mg、0.29mmol)を室温で順に加えた。反応混合物を70℃で終夜加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、シリンジフィルターを介して濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(キラル分離メソッド: カラム: Cellulose-5(250 x 19)mm、5μ、移動相: MeOH(0.1%DEA含有)、流速: 20mL/分、定組成)で精製し、実施例1413および1414を得た。
実施例1413:(14mg、13%収率); LCMS: m/z、529.3(M+H); 保持時間 2.16分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.11-8.20 (m, 1H) 8.03-8.10 (m, 1H) 7.53 (d, J=8.3Hz, 2H) 7.31-7.40 (m, 2H) 6.08 (s, 1H) 4.70-4.81 (m, 1H) 3.91-4.00 (m, 1H) 3.58-3.68 (m, 1H) 3.52 (s, 3H) 3.35-3.43 (m, 1H) 2.87-2.97 (m, 1H) 2.74-2.83 (m, 1H) 2.65-2.73 (m, 1H) 2.10-2.23 (m, 1H) 1.84 (br s, 6H) 1.28-1.25 (m, 6H); 1Hが水のピークで埋もれている可能性がある。
実施例1414:(21mg、20%収率); LCMS: m/z、529.3(M+H); 保持時間 2.17分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.12-8.17 (m, 1H) 8.04-8.08 (m, 1H) 7.49-7.54 (m, 2H) 7.32 (d, J=7.8Hz, 2H) 6.16 (s, 1H) 4.49-4.57 (m, 1H) 3.78-3.87 (m, 2H) 3.49-3.66 (m, 4H) 3.30-3.32 (m, 2H, 水分のピークで不明瞭), 2.58-2.79 (m, 2H) 1.99-2.28 (m, 7H) 1.34 (d, J=5.4Hz, 3H) 1.11 (d, J=5.4Hz, 3H)
表61の実施例は、実施例1413および1414に記載の一般的な方法に従って、適当なアミンを用いて製造した。反応によりジアステレオマーの混合物が得られた場合、最終段階で分取クロマトグラフィーまたは分取キラルクロマトグラフィーのいずれかを用いて、その混合物を分離した。絶対立体化学は、新たに形成された炭素-窒素結合においては得られなかった。
Figure 0007432532000883
実施例1419および1420
8-((2R,5R)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000884
 中間体1419A: tert-ブチル(2R,5R)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000885
 tert-ブチル(2R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.43mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.8mL、4.34mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(145mg、0.43mmol)を室温で加えた。反応混合物を80℃で3時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(カラム: 12gシリカ; 溶出溶媒: 2～3%MeOH(10%NH4OH/クロロホルム))で精製し、tert-ブチル(2R,5R)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、67%収率)を得た。
LCMS: m/z、414.2(M+H); 保持時間 1.36分; [LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～100%Bで2分かけて溶出、次いで100%Bで0.3分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
中間体1419B: 8-((2R,5R)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA塩
Figure 0007432532000886
 tert-ブチル(2R,5R)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(70mg、0.17mmol)/DCM(4mL)の溶液に、TFA(0.07mL、0.85mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、乾燥し、8-((2R,5R)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルのTFA塩(48mg、69%収率)を得た。
LCMS: m/z、314.2(M+H); 保持時間 0.63分; カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)
実施例1419および1420: 8-((2R,5R)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-((2R,5R)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA塩(80mg、0.25mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌した懸濁液に、重炭酸ナトリウム(65mg、0.75mmol)および1-(1-ブロモエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(69mg、0.25mmol)を室温で加え、80℃で12時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(メソッド: カラム: Sunfire C18(150 X 19)mm、5μm、移動相 A: ACN(0.1%DEA含有)、移動相 B: IPA(0.1%DEA含有)、グラジエント=0～50%Bで12分かけて溶出 流速: 20mL/分)で精製し、実施例1419および1420を得た。
実施例1419:(3.2mg、2%収率); LCMS: m/z 502.3(M+H); 保持時間 2.11分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.19-8.14 (m, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.79-4.67 (m, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.30 (dd, J=2.6, 4.0Hz, 1H), 3.09 (br d, J=11.2Hz, 1H), 2.92 (dd, J=3.7, 11.7Hz, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.4Hz, 3H)
実施例1420:(3.1mg、2%収率); LCMS: m/z 502.3(M+H); 保持時間 2.12分; カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム: アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.19-8.14 (m, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.79-4.67 (m, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.30 (dd, J=2.6, 4.0Hz, 1H), 3.09 (br d, J=11.2Hz, 1H), 2.92 (dd, J=3.7, 11.7Hz, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.4Hz, 3H)
実施例1421
8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000887
 中間体1421A: tert-ブチル(2R,5R)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000888
 NaH(20mg、0.48mmol、60%w/w)/THF(4mL)の撹拌した懸濁液に、tert-ブチル(2R,5R)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.24mmol)を0℃で加えた。5分後、MeI(0.03mL、0.48mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。得られた反応液を氷冷水でクエンチし、この反応混合物をEtOAc(2 X 30mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、tert-ブチル(2R,5R)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、97%収率)を得た。
LCMS: m/z、428.4(M+H); 保持時間 1.63分; カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)
中間体1421B: 8-((2R,5R)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA塩
Figure 0007432532000889
 tert-ブチル(2R,5R)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(80mg、0.19mmol)/DCM(4mL)の溶液に、TFA(0.07mL、0.94mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、乾燥し、8-((2R,5R)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルのTFA塩(45mg、74%収率)を得た。
LCMS: m/z、328.2(M+H); 保持時間 0.78分; カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)
実施例1421: 8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-((2R,5R)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル TFA(30mg、0.09mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌した懸濁液に、DIPEA(0.5mL、0.28mmol)および4,4'-(ブロモメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(26mg、0.09mmol)を室温で加えた。反応混合物を80℃で14時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 15%Bで0分間溶出後、15～55%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分、カラム温度: 25℃)で精製し、8-((2S,5R)-4-(4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(4.3mg、6%収率)を得た。
LCMS: m/z、530.1(M+H); 保持時間 1.82分; [LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50°C; 時間(分): 0～3; %B: 0～100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.15-8.12 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.54 (dd, J=5.5, 8.8Hz, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.54-3.57 (m, 1H) 3.52 (s, 3H) 3.13 (s, 3H) 3.05-3.09 (m, 1H) 3.05-3.09 (m, 1H), 2.83-2.80 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.5Hz, 3H)
実施例1422
8-((2S,5R)-4-((4-シアノチオフェン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000890
 8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(0.03g、0.101mmol)/アセトニトリル(4mL)の溶液に、室温でDIEA(0.039mL、0.222mmol)および5-(クロロメチル)チオフェン-3-カルボニトリル(0.016g、0.101mmol)を加えた。反応容器に蓋をし、80℃で終夜加熱した。反応の進行をLCMS(Acquity UPLC BEH C18; 2.1 X 50mm 1.7μm カラム; 0～100%B; グラジエント2分、溶出時間3分、流速: 0.8mL/分(溶媒 A: 90%水/10%メタノール(0.1%TFA); 溶媒 B: 10%水/90%メタノール(0.1%TFA))でモニターした。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣をメタノールに再溶解し、逆相HPLCで精製し、8-((2S,5R)-4-((4-シアノチオフェン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(6.9mg、17%収率)を得た。
LC-MS: 観測ピーク(M+H) 419; Rt: 1.17分
得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水溶液; 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 31%Bで0分間溶出後、31～71%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物の収量は、6.9mgであった。LCMS分析によるその推定純度は、96%であった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。QCの条件は、上記に記載の条件1および2であった。
1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.19-8.13 (m, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.90 (dd, J=7.2, 1.7Hz, 2H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.34-4.20 (m, 1H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.47 (br dd, J=7.0, 1.9Hz, 2H), 3.05 (br dd, J=11.0, 3.1Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.43 (br dd, J=11.4, 3.7Hz, 1H), 1.16 (dd, J=6.2, 3.5Hz, 6H)
表62の実施例は、実施例1422に記載の一般的な方法を用いて、(R)-7-フルオロ-5-メチル-8-(3-メチルピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルから製造した。
Figure 0007432532000891
Figure 0007432532000892
Figure 0007432532000893
Figure 0007432532000894
実施例1439および1440
8-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000895
 中間体1439A: 4-(シクロプロピルメトキシ)ベンズアルデヒド
Figure 0007432532000896
 4-ヒドロキシベンズアルデヒド(3g、24.57mmol)/アセトニトリル(10mL)の溶液に、室温で(ブロモメチル)シクロプロパン(3.65g、27.0mmol)および炭酸カリウム(6.79g、49.1mmol)を加えた。反応バイアルに蓋をし、80℃で終夜加熱した。反応の進行をLC-MS(Acquity UPLC BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm カラム; 0～100%B; グラジエント2分、溶出時間3分、流速: 0.8mL/分(溶媒 A: 90%水/10%メタノール(0.1%TFA含有): 溶媒 B: 10%水/90%メタノール(0.1%TFA含有))でモニターした。この反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(ISCOカラム40g、溶離剤: ヘキサン/酢酸エチルのグラジエント(100:0～20:80、500mL))で精製した。所望のフラクションを濃縮し、4-(シクロプロピルメトキシ)ベンズアルデヒド(3.62g、20.54mmol、84%収率)を得た。
LC-MS: 177(M+H)、Rt=0.9分
中間体1439B: 1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロパン-1-オール
Figure 0007432532000897
 4-(シクロプロピルメトキシ)ベンズアルデヒド(3.2g、18.16mmol)/THF(30mL)の氷冷溶液に、臭化エチルマグネシウム(7.57mL、22.70mmol、Et2O溶液)を滴下して加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、反応の進行をLCMS(Acquity UPLC BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm カラム; 0～100%B; 2分グラジエント; 流速: 0.8mL/分、溶媒 A: 100%水(0.1%TFA含有): 溶媒 B: 100%アセトニトリル(0.1%TFA含有))でモニターした。出発物質が消費されたことが示された。得られた反応液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、この反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCOカラム40g、ヘキサン/酢酸エチルのグラジエント(100:0～0:100、500mL))で精製した。所望のフラクションを濃縮し、1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロパン-1-オール(3.29g、15.95mmol、88%収率)を得た。
1H NMR(499MHz、クロロホルム-d) δ 7.28-7.23 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 2H), 4.54 (t, J=6.7Hz, 1H), 3.81 (d, J=6.8Hz, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.88-1.69 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 1H), 0.91 (t, J=7.4Hz, 3H), 0.70-0.63 (m, 2H), 0.40-0.33 (m, 2H)
実施例1439および1440: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(0.05g、0.168mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、室温で1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロパン-1-オール(0.052g、0.252mmol)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド(0.082g、0.336mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.147mL、0.841mmol)を加えた。反応バイアルを密封し、110℃で終夜加熱した。反応の進行をLCMS(Acquity UPLC BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm カラム; 0～100%B; 2 分グラジエント、流速: 0.8mL/分(溶媒 A: 100%水(0.1%TFA含有): 溶媒 B: 100%アセトニトリル(0.1%TFA含有))でモニターした。一部、生成物の形成が出発物質と共に観測された。次に、1.5当量のアルコール、2.0当量のホスホニウムアイオダイドおよび5.0当量のDIEAを加え、16時間以上加熱を続けた。LCMSにて、さらに生成物の形成が示された。この反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、得られた残渣をDMFに再溶解した。この混合物を濾過し、逆相HPLC(上記に記載と同じ条件)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、実施例1439(1.4mg)を得た。LCMS分析によるその推定純度は、100%であった (Rt=1.66分、観測MSイオン: 486.08)。実施例1440(第二ピーク)の収量は1.5mgであり、LCMS分析によるその推定純度は、97%であった(Rt=1.74分、観測MSイオン: 486.12)。
QC条件: 1および2; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.88 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.62 (d, J=8.5Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.13 (br dd, J=3.2, 1.5Hz, 1H), 3.54 (d, J=6.9Hz, 2H), 3.27 (br s, 2H), 3.01 (br dd, J=9.3, 3.1Hz, 1H), 2.45 (br dd, J=11.7, 3.2Hz, 1H), 2.31 (s, 4H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.30-1.18 (m, 1H), 1.03-0.92 (m, 1H), 0.88 (br d, J=6.5Hz, 3H), 0.83 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.42-0.26 (m, 5H), 0.13-0.01 (m, 2H)
表63の実施例は、実施例1439および1440の一般的な方法を用いて、8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルから製造した。
Figure 0007432532000898
Figure 0007432532000899
Figure 0007432532000900
実施例1454
8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007432532000901
 中間体1454A: tert-ブチル(2S,5R)-4-(4-フルオロベンゾイル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000902
 4-フルオロベンゾイルクロライド(1.0g、7.14mmol)/アセトニトリル(10mL)の撹拌溶液に、DIPEA(3.74mL、21.41mmol)およびHATU(3.53g、9.28mmol)を室温で加えた。30分後、tert-ブチル(2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.83g、8.56mmol)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、揮発性物質を除去し、得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水(50mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(100mL x 2)で逆抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(50～100%EtOAc/石油エーテル; 40gカラム)で精製し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(4-フルオロベンゾイル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.99g、83%収率)を得た。
LCMS: m/z=337.1(M+H); 保持時間 1.62分;[LCMS条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
中間体1454B: tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007432532000903
 メチルチタニウムトリイソプロポキシド(3.0mL、2.97mmol、1M DCM溶液)/テトラヒドロフラン(15mL)の撹拌溶液に、-78℃で臭化エチルマグネシウム(6mL、5.95mmol、1M THF溶液)を加えた。30分後、tert-ブチル(2S,5R)-4-(4-フルオロベンゾイル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、1.49mmol/THF(5.0mL))の溶液を加えた。この反応混合物を30分間-78℃で撹拌し、次いで、1時間室温で撹拌した。この反応混合物を水(100mL)に注ぎ、エーテル(50mL x 3)で抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(5～10%酢酸エチル/石油エーテル; 24gカラム)で精製し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(425mg、82%収率)を得た。
LCMS: m/z=349.2(M+H); 保持時間 4.21分;[LCMS条件: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20～100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
中間体1454C: (2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イウムクロライド
Figure 0007432532000904
 tert-ブチル(2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.57mmol)/DCM(10mL)の溶液に、HCl(4N)/ジオキサン溶液(0.17mL、5.74mmol)を室温で加えた。反応混合物を3時間撹拌した。この反応混合物を減圧除去し、(2R,5S)-1-(1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン塩酸塩(131mg、80%収率)を得た。
LCMS: m/z=249.3(M+H); 保持時間 1.08分; [LCMS条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mMNH4OAc:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20～90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm)]
実施例1454: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
(2R,5S)-1-(1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)-2,5-ジメチルピペラジンヒドロクロライド(50mg、0.17mmol)/アセトニトリル(3mL)の撹拌した懸濁液に、DIPEA(0.09mL、0.53mmol)および6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(88mg、0.26mmol)を室温で加えた。反応混合物を85℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、揮発性物質を除去し、得られた残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解し、水(15mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(20mL x 2)で逆抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10%Bで0分間溶出後、10～45%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(3.6mg、5%収率)を得た。
LCMS: m/z=432.2(M+H); 保持時間 2.1分;[LCMS条件: カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm)、2.5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5)、移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=0～100%Bで3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.12-8.16 (m, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 7.39-7.50 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 2H) 6.17 (s, 1H), 3.68-3.82 (m, 1H), 3.48-3.61 (m, 4H), 3.16-3.24 (m, 1H), 2.69-2.84 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 1H), 1.13-1.20 (m, 1H) 0.98-1.09 (m, 6H), 0.76-0.96 (m, 3H)
(生物学的アッセイ)
本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の生物学的アッセイにより確認され得る。下記に例示の生物学的アッセイを、本発明の化合物を用いて行った。
1. インビトロでのDGK阻害アッセイ
DGKαおよびDGKζの反応を、押出処理したリポソーム(DGKαおよびDGKζのLIPGLOアッセイ)または洗剤/脂質ミセル基質(DGKαおよびDGKζアッセイ)のいずれかを用いて行った。この反応を、アッセイ緩衝液(MOPS(50mM、pH 7.5)、NaCl(100mM)、MgCl2(10mM)、CaCl2(1μm)、およびDTT(1mM))中で行った。洗剤/脂質ミセル基質を用いた反応には、オクチルβ-D-グルコピラノシド(50mM)も含まれていた。この脂質基質濃度は、洗剤/脂質ミセル反応液においてPS 11mMおよびDAG 1mMであった。この脂質基質濃度は、押出処理したリポソーム反応液においてPS 2mM、DAG 0.25mM、およびPC 2.75mMであった。得られた反応液を、ATP(150μm)中で行った。DGKαおよびDGKζの酵素濃度は、5nMであった。
この化合物阻害実験は、以下のように行われた。DMSOに溶解した各試験化合物の50nLの液滴(各化合物を最高濃度10mMから3倍連続希釈で11ポイント)を、白色1536ウェルプレート(Corning 3725)のウェルに移した。最終反応濃度の2倍希釈の酵素/基質溶液(5mL)を、2.5mLの4倍希釈酵素溶液(DGKαまたはDGKζ(20nM)/アッセイ緩衝液(調製法は下記に記載))および2.5mLの4倍希釈リポソーム溶液または4倍希釈洗剤/脂質ミセル溶液(下記に記載の組成物)のいずれかを混合して調製し、室温で10分間インキュベートした。次に、2倍希釈酵素/基質溶液(1μL)を試験化合物を含むウェルに加え、ATP(1μL、300μM)を加えて反応を開始した。この反応を1時間続け、その後2μLのGlo試薬(Promega V9101)を加え、40分間インキュベートした。次に、キナーゼ検出試薬(4μL)を加え、30分間インキュベートした。マイクロプレートリーダー(EnVision)を用いて発光を測定した。酵素を入れていないコントロール反応からの阻害を100%、ビークルのみの反応からの阻害0%として得られたATP変換率から、阻害率を算出した。試験化合物を11の濃度で評価し、IC50を決定した。
4倍希釈洗剤/脂質ミセルの調製
洗剤/脂質ミセルを丸底フラスコ(2L)中で、ホスファチジルセリン(15g、Avanti 840035P)およびジアシルグリセロール(1g、800811O)を混合し、クロロホルム(150mL)に溶解して調製した。クロロホルムをロータリーエバポレーターを用いて高真空下で除去した。得られた無色粘着性油状物を400mLのMOPS(50mM、pH 7.5)、NaCl(100mM)、NaF(20mM)、MgCl2(10mM)、CaCl2(1μm)、およびDTT(1mM)、およびオクチルグルコシド(200mM)液に激しく混合して再懸濁した。この脂質/洗剤溶液を5mLずつに分け、-80℃で保存した。
4倍希釈リポソームの調製
脂質組成物は、4倍希釈リポソーム溶液において5mol% DAG(Avanti 800811O)、40mol% PS(Avanti 840035P)、および55mol% PC(Avanti 850457)であり、合計脂質濃度は15.2mg/mLであった。このPC、DAG、およびPSをクロロホルムに溶解し、混合し、減圧乾燥し、薄いフィルムを得た。これらの脂質をMOPS(50mM、pH 7.5)、NaCl(100mM)、MgCl2(5mM)混合液に20mMで水和させ、5回凍結融解を繰り返した。この脂質懸濁液を100nmのポリカーボネートフィルターを介して11回押出を行った。動的光散乱法を行い、リポソームサイズを確認した(半径50～60nm)。リポソーム調製液を4℃で4週間の間保存した。
ヒトDGKαおよびDGKζにおけるバキュロウイルス発現
ヒトDGK-α-TVMV-His-pFBgateおよびヒトDGK-ζ-転写バリアント-2-TVMV-His-pFBgateのバキュロウイルスサンプルを、Bac-to-Bacバキュロウイルス発現システム(Invitrogen)を用いて、メーカーのプロトコルに従って調製した。DGKαおよびDGKζの発現に用いたDNA配列は、それぞれSEQ ID NO1および3である。バキュロウイルスの増幅は、ウイルス/細胞が1:1500の比率の感染Sf9細胞を用いて行い、遺伝子導入後、65時間27℃で増殖させた。
各タンパク質の発現のスケールアップは、Cellbag 50L WAVEバイオリアクターシステム20/50(GE Healthcare Bioscience)中行った。ESF921昆虫細胞培地(Expression System)中で培養した2 x 106細胞/mLのSf9細胞(12L、Expression System、Davis、CA)を、ウイルス/細胞が1:200の比率のウイルスストック溶液を用いて感染させ、感染後66～68時間27℃で増殖させた。SORVALL(登録商標)RC12BP遠心機(2000rpm、20分間4℃)で遠心分離して感染細胞培養液を得た。ペレット状の細胞を、精製するまで-70℃で保存した。
ヒトDGKαおよびDGKζの精製
TVMV切断可能な、C末端Hex-Hisタグ配列(それぞれSEQ ID NO2および4)を含む全長ヒトDGKαおよびDGKζをそれぞれ発現し、上記に記載の方法で製造したものを、Sf9バキュロウイルス感染昆虫細胞ペーストから精製した。窒素キャビテーション法を用いて窒素ボム(Parr Instruments)で細胞を溶解させ、その溶解物を遠心分離により清澄化した。清澄化した溶解物を、AKTA Purifier Plusシステムで3連続カラムクロマトグラフィーのステップを用いて精製し、～90%均質にした。3ステップカラムクロマトグラフィーには、ニッケル親和性レジンキャプチャー(すなわちHisTrap FF crude、GE Healthcare)、続くサイズ排除クロマトグラフィー(すなわちDGK-α: HiLoad 26/600 Superdex 200 prep grade、GE Healthcare、およびDGK-ζ: HiPrep 26/600 Sephacryl S 300_HR、GE Healthcare)が用いられた。第3ステップはイオン交換クロマトグラフィーであり、2つのアイソフォームによって異なる。DGKαは、Qセファロースアニオン交換クロマトグラフィー(GE Healthcare)を用いて精製した。DGKζは、SPセファロースカチオン交換クロマトグラフィー(GE Healthcare)を用いて精製した。これらのタンパク質が、濃度≧2mg/mLで精製された。製剤用緩衝液は、両タンパク質で同一であり: Hepes(50mM、pH 7.2)、NaCl(500mM)、グリセロール(10%v/v)、TCEP(1mM)、およびEDTA(0.5mM)であった。
2. Raji CD4 T細胞IL2アッセイ
1536ウェルIL-2アッセイを、4μLの体積中で、予め活性化させたCD4 T細胞およびRaji細胞を用いて行った。アッセイの前に、CD4 T細胞をα-CD3、α-CD28およびPHA(それぞれ1.5μg/mL、1μg/mL、および10μg/mL)で処理し、予め活性化させた。Raji細胞をブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB、10,000ng/mL)で処理した。連続希釈した化合物を初めに1536ウェルアッセイプレート(Corning、#3727)に移し、続いて予め活性化させたCD4 T細胞(2μL、最終密度: 6000細胞/ウェル)およびSEB処理したRaji細胞(2μL、2000細胞/ウェル)を加えた。37℃/5%CO2インキュベーターで24時間インキュベーション後、IL-2検出試薬(4μL)をアッセイプレート(Cisbio、#64IL2PEC)に加えた。このアッセイプレートをEnvisionリーダーで測定した。化合物の細胞毒性を評価するために、Raji細胞またはCD4 T細胞のいずれかを連続希釈した化合物と共にインキュベートした。24時間インキュベーション後、CellTiter-Glo(4μL、Promega、#G7572)を加え、プレートをEnvisionリーダーで測定した。50%有効濃度(IC50)を4変数ロジスティック方程式: y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))を用いて算出した。ここで、AおよびBはそれぞれ最小%および最大%の活性化率または阻害率を表し、CはIC50、Dは曲線の傾き、およびxは化合物濃度を表す。
3. CellTiter-Glo CD8T細胞増殖アッセイ
凍結されたナイーヴなヒトCD8 T細胞をRPMI+10%FBS中で融解し、2時間37℃でインキュベートし、細胞数を数えた。384ウェル組織培養プレートを、抗ヒトCD3(20μL、0.1μg/mL in plain RPMI)で終夜4℃でコーティングし、これをプレートから除去し、CD8 T細胞(20k/40μL)を可溶性抗ヒトCD28(0.5μg/mL)と共に各ウェルに加えた。試験化合物を、細胞を固定後即座に細胞プレートに分注した。37℃のインキュベーターで72時間インキュベーション後、CellTiter-Glo試薬(10μL、Promegaカタログ番号G7570)を各ウェルに加えた。プレートを5分間激しく振蕩し、室温でさらに15分間インキュベートし、CD8 T細胞の増殖をEnvisionで測定した。分析において、抗CD3(0.1μg/mL)および抗CD28(0.5μg/mL)による刺激のCD8 T細胞シグナルはバックグラウンドであった。基準化合物:8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(3μM)は100%阻害の範囲を設定するために用いられ、EC50は絶対50%のデータを正規化するために用いられた。
4. DGK AP1レポーターアッセイ
Cignal Lenti AP1レポーター(luc)キット(SABiosciences(CLS-011L))を用いてJurkat AP1ルシフェラーゼレポーターを行った。
試験化合物をEcho LDVプレートから384ウェルプレート(白色、固相、opaque PE CulturPlate 6007768)の各ウェルにEcho550の器具を用いて移した。サンプルサイズは30nL/ウェルであり、1ソースプレートに対して1デスティネーションプレートであった。細胞を清潔なコニカルチューブ(50mL)に移し、細胞懸濁液(40mL、20mLを2倍希釈)を調製した。細胞を遠心分離(1200rpm、5分、周囲温度)により濃縮した。上清を除去し、全ての細胞をRPMI(Gibco 11875)+10%FBSに懸濁し、1.35x106細胞/mLの濃度にした。この細胞懸濁液を、手動でマルチチャンネルピペットを用いて試験化合物を含む384ウェルTCプレートに30μL/ウェルずつ加え、4.0x104細胞/ウェルとした。この細胞プレートを37℃および5%CO2下で20分間インキュベートした。
インキュベーションの間、αCD3(3μL、1.3mg/mL)を培地(10mL)と混合して、抗CD3抗体(αCD3)溶液を調製した[最終濃度=0.4μg/mL]。次に、αCD3(1.5μL、1.3mg/mL)を培地(0.5mL)と混合した[最終濃度=4μg/mL]。20分後、培地(10μL)を縦1列目の全てのウェル(横A～M列のウェル)に加え、縦1列目の横N～P列にαCD3(10μL、4μg/mL)/ウェルを参照用に加えた。次いでマルチチャンネルピペットを用いて、αCD3(10μL、0.4μg/mL)/ウェルを加えた。αCD3刺激+/-化合物処理細胞を37℃、5%CO2で6時間インキュベートした。
このインキュベーションの間、Steady-Glo(Promega E2520)試薬をゆっくりと周囲温度に融解した。次に、Multidrop Combiディスペンサーを用いてSteady-Glo試薬を加えた(20μL/ウェル)。遠心分離(2000rpm、周囲温度、10秒)により気泡を除去した。この細胞を室温で5分間インキュベートした。Envisionプレートリーダー機器を用いて発光のプロトコルに則って発光量(RLU)を測定し、サンプルを解析した。基準化合物:8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルを用いて100%の阻害を正規化し、データを分析した。
5. マウス細胞障害性Tリンパ球アッセイ
抗原特異的細胞障害性T細胞(CTL)アッセイは、DGKαおよびDGKζ阻害剤能を機能的に評価し、エフェクターT細胞介在の腫瘍細胞殺活性を高めるために開発された。OT-1トランスジェニックマウスから単離したCD8+T細胞は、オボアルブミン由来のペプチドSIINFEKLを呈する抗原発現細胞、MC38を認識する。同種の抗原を認識することでOT-1抗原特異的CD8+T細胞の細胞障害活性が開始される。
機能的なCTL細胞を以下のように調製した。8～12週齢マウスのOT-1脾細胞を単離し、SIINFEKLペプチド(1μg/mL)およびmIL2(10U/mL)の存在下で増殖させた。3日後、mIL2(U/mL)を含む新しい培地を加えた。増殖5日目に、CD8+T細胞を単離し、使用に備えた。活性化CTL細胞は、6ヶ月間凍結保存され得る。これとは別に、100万個のMC38腫瘍細胞をSIINFEKL-OVAペプチド(1μg/mL)で37℃3時間パルスした。この細胞を新しい培地で3回洗浄し、過剰なペプチドを除去した。最後に、96ウェルプレート(U底)中、DGK阻害剤で予め1時間処理したCTL細胞を、抗原をロードしたMC38腫瘍細胞(比率1:10)と混合した。この細胞を次いで700rpm5分間で遠心分離し、インキュベーター中終夜37℃で静置した。24時間後、AlphaLisa(Perkin Elmerから購入)でIFN-γサイトカインレベルを分析するために上清を回収した。
6. PHA増殖アッセイ
凍結ストック溶液のフィトヘマグルチニン(PHA)刺激芽細胞を、10%ウシ胎児血清(Sigma Aldrich、St.Louis, MO)が追加されたRPMI培地(Gibco、ThermoFisher Scientific、Waltham、MA)中で1時間インキュベートし、384ウェルプレート(10,000細胞/ウェル)の各ウェルに加えた。試験化合物を384ウェルプレートの各ウェルに移し、処理した芽細胞をヒトIL2(20ng/mL)を含む組織培地中で37℃、5%CO2で72時間静置し、MTS試薬[3-(4,5-ジメチル-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム](Promega、Madison、WI)を用いてメーカーの説明書に従って増殖率を測定した。阻害率は、IL2刺激(0%阻害)および刺激無しのコントロール(100%阻害)の間の値と比較して算出した。決定された阻害濃度(IC50)は、IL2刺激処理および刺激無しの処理の間で倍々希釈による50%阻害を基に算出された。
7. ヒトCD8 T細胞IFN-γアッセイ
凍結されたナイーヴなヒトCD8 T細胞をAIM-V培地中で融解し、37℃で2時間インキュベートし、細胞数を数えた。384ウェル組織培養プレートに、抗ヒトCD3/PBS(0.05μg/mL、20μL)を終夜4℃でコーティングし、これをプレートから除去し、40,000細胞/CD8 T細胞(40μL)および可溶性抗ヒトCD28(0.1μg/mL)を各ウェルに加えた。細胞を固定後、試験化合物をEcho liquid handlerを用いて細胞プレートに即座に移した。37℃のインキュベーターで20時間インキュベーション後、上清(3μL/ウェル)を新たな384ウェル白色アッセイプレートに移し、サイトカインを測定した。
インターフェロン-γ(IFN-γ)をAlphaLISAキット(Cat#AL217)を用いて、メーカー(Perkin Elmer)の説明書に記載の通りに定量した。各ウェルから得た数値は、IFN-γ濃度(pg/mL)に変換される。試験化合物のEC50値は、抗CD3(0.05μg/mL)および抗CD28(0.1μg/mL)をベースラインとして、および基準化合物:8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(3μM)と抗CD3および抗CD28の共刺激を100%活性として設定して決定した。
8. ヒトCD8 T細胞pERKアッセイ
凍結されたナイーヴなヒトCD8 T細胞をAIM-V培地中で融解し、37℃で2時間インキュベートし、細胞数を数えた。CD8+T細胞を384ウェル組織培養プレートにAIM-V培地中、20,000細胞/ウェルの濃度で加えた。1つの化合物を各ウェルに加え、次いでビーズ固定抗ヒトCD3および抗CD28mAbを最終濃度0.3μg/mLで加えた。細胞を37℃で10分間インキュベートした。AlphaLISA Surefireキット(Perkin Elmer、cat# ALSU-PERK-A)の溶解緩衝液を加えて反応を止めた。溶解物(5μL/ウェル)を新たな384ウェル白色アッセイプレートに移し、pERKの活性を測定した。
化合物のEC50は、抗CD3および抗CD28をベースラインとして、8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(3μM)と抗CD3および抗CD28の共刺激を100%活性として設定して決定した。
9. ヒト全血IFN-γアッセイ
健康なドナーから得たヒト静脈全血(22.5μL/ウェル)を、95%空気/5%CO2の加湿インキュベーター中、1時間37℃で試験化合物を用いて予め処理した。抗ヒトCD3(2.5μL)および抗CD28mAb(最終濃度 1μg/mL)を用いて血液を37℃で各24時間刺激した。上清中のIFN-γを、AlphaLISAキット(Cat#AL217)を用いて測定した。
化合物のEC50は、抗CD3および抗CD28をベースラインとして、基準化合物:8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(3μM)と抗CD3および抗CD28の共刺激を100%活性として設定して決定した。
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Figure 0007432532000917
Figure 0007432532000918
Figure 0007432532000919
Figure 0007432532000920
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Figure 0007432532000922
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Figure 0007432532000927
Figure 0007432532000928
Figure 0007432532000929
Figure 0007432532000930
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Figure 0007432532000934
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Figure 0007432532000938
Figure 0007432532000939
Figure 0007432532000940
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Figure 0007432532000944
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Figure 0007432532000949
Figure 0007432532000950
表Aには、DGKαおよびDGKζリポソーム(LIPGLO)アッセイで測定した、インビトロでのDGK阻害IC50活性値が列記されている。
本発明の化合物は、DGKαおよびDGKζ酵素の一方または両方の阻害剤としての活性を有し、それ故、DGKαおよびDGKζ活性の阻害に関連する疾患の治療に用いられ得る。
hDGKα-(M1-S735)-Ct-TVMV-Hisでコードされたヌクレオチド配列:
Figure 0007432532000951
 (SEQ ID NO: 1)
hDGKα-(M1-S735)-Ct-TVMV-Hisのアミノ酸配列:
Figure 0007432532000952
 (SEQ ID NO: 2)
hDGKζ-(M1-A928)-転写バリアント-2 Ct-TVMV-Hisでコードされたヌクレオチド配列:
Figure 0007432532000953
Figure 0007432532000954
 (SEQ ID NO:3)
hDGKζ-(M1-A928)-転写バリアント-2 Ct-TVMV-Hisのアミノ酸配列:
Figure 0007432532000955
 (SEQ ID NO: 4)

Claims (16)

  1. 式(I):
    Figure 0007432532000956
     ［式中、
    R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0～4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0～4個のR1aで置換されたC3-4シクロアルキル、0～4個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nRe、または-P(O)ReReであり;
    各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、または-NRaRaであり;
    各Raは、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;
    各Reは、独立して、0～4個のR1aで置換された、C3-4シクロアルキルまたはC1-3アルキルであり;
    R2は、H、0～4個のR2aで置換されたC1-3アルキル、または0～4個のR2aで置換されたC3-4シクロアルキルであり;
    各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2アルキル)、C3-4シクロアルキル、C3-4アルケニル、またはC3-4アルキニルであり;
    R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C3-4シクロアルキル、C3-4フルオロシクロアルキル、または-NO2であり;
    R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4b、-CR4aR4bR4c、または-CHR4bCH2R4aであり;
    R4aおよびR4bは、独立して:
    (i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1-3フルオロアルコキシ、-NRaRa、-S(O)2Re、または-NRaS(O)2Reから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-6アルキルであるか;
    (ii) それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、C1-4アルコキシ、-O(C1-4ヒドロキシアルキル)、-O(CH2)1-3O(C1-3アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1-3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、-P(O)(C1-3アルキル)2、-S(O)2(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2(C3-6シクロアルキル)、-O(CH2)1-2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルピペリジニル、およびRdから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または
    (iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-4アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、およびC3-6シクロアルキルから選択される0～3個の置換基で置換されているか;
    またはR4aおよびR4bは、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0～3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3～6員のヘテロシクリルを形成し;
    各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRcであるか、またはC3-6シクロアルキル、3～6員のヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリール、および二環ヘテロアリールから選択される環であり、それぞれの環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRcRcから独立して選択される0～3個の置換基で置換され;
    R4cは、それぞれF、Cl、-OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-CNから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
    R4dは、-OCH3であり;
    各Rcは、独立して、HまたはC1-2アルキルであり;
    Rdは、F、Cl、-CN、-CH3、および-OCH3から選択される0～1個の置換基で置換されたフェニルであり;
    各R5は、独立して、-CN、0～4個のRgで置換されたC1-6アルキル、0～4個のRgで置換されたC2-4アルケニル、0～4個のRgで置換されたC2-4アルキニル、0～4個のRgで置換されたC3-4シクロアルキル、0～4個のRgで置換されたフェニル、0～3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、メチルオキサジアゾリル、0～4個のRgで置換されたピリジニル、メチルピリジニル、-(CH2)1-2(0～4個のRgで置換されたヘテロシクリル)、-(CH2)1-2NRcC(O)(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2NRcC(O)O(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2NRcS(O)2(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)O(C3-4シクロアルキル)、-C(O)NRaRa、または-C(O)NRa(C3-4シクロアルキル)であり;
    各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、または-NRcRcであり;
    mは、1、2、または3であり;および
    nは、0、1、または2である］
    の化合物、またはその塩。
  2. R1が、H、F、Cl、Br、-CN、0～4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0～3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0～3個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3、または-P(O)(CH3)2であり;
    各R1aが、独立して、F、Cl、または-CNであり;
    各Raが、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;
    R2が、Hまたは0～2個のR2aで置換されたC1-2アルキルであり;
    各R2aが、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2アルキル)、シクロプロピル、C3-4アルケニル、またはC3-4アルキニルであり;
    R3が、H、F、Cl、Br、-CN、C1-2アルキル、-CF3、シクロプロピル、または-NO2であり;
    R4aおよびR4bが、独立して:
    (i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRaRaから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-4アルキルであるか;
    (ii) それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、C1-4アルコキシ、-O(C1-4ヒドロキシアルキル)、-O(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1-2NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、-P(O)(C1-2アルキル)2、-S(O)2(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2(C3-4シクロアルキル)、-O(CH2)1-2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルピペリジニル、およびRdから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または
    (iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-3アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、およびC3-4シクロアルキルから選択される0～3個の置換基で置換されているか;
    またはR4aおよびR4bが、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0～3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3～6員のヘテロシクリルを形成し;
    各Rfが、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRcであるか、またはC3-6シクロアルキル、3～6員のヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリール、および二環ヘテロアリールから選択される環であり、それぞれの環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-NRcRcから独立して選択される0～3個の置換基で置換され;
    R4cが、それぞれF、Cl、-OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-CNから独立して選択される0～4個の置換基で置換されたC1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;および
    各R5が、独立して、-CN、0～4個のRgで置換されたC1-5アルキル、0～4個のRgで置換されたC2-3アルケニル、0～4個のRgで置換されたC2-3アルキニル、0～4個のRgで置換されたC3-4シクロアルキル、0～3個のRgで置換されたフェニル、0～3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0～3個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1-2(0～4個のRgで置換されたヘテロシクリル)、-(CH2)1-2NRcC(O)(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2NRcC(O)O(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2NRcS(O)2(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)O(C3-4シクロアルキル)、-C(O)NRaRa、または-C(O)NRa(C3-4シクロアルキル)である、
    請求項1に記載の化合物、またはその塩。
  3. R1が、H、Cl、Br、-CN、または-OCH3であり;
    R2が、-CH3であり;
    R3が、H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、シクロプロピル、または-NO2であり;
    R4が、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、または-CHR4aR4bであり;
    R4aが、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-OCH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、チオフェニル、フルオロフェニル、およびメチルピペリジニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、キノリニル、またはナフチリジニルであり;
    R4bが、
    (i) -CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CF2CH2OH、-CF2CH2OCH3、-CH2SCH3、シクロプロピル、-CH2(シクロヘキシル)、または-CH2(シクロプロピル-オキサジアゾリル)であるか;または
    (ii) それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-OCH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、チオフェニル、フルオロフェニル、およびメチルピペリジニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、キノリニル、またはナフチリジニルであるか;
    またはR4aおよびR4bが、結合する炭素原子と一体になって、フルオロフェニルで置換されたシクロプロピルを形成し;
    各R5が、独立して、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCHF2、-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)OCH3、-CH2NHS(O)2CH3、-C(O)C(CH3)2、-CH2(ヒドロキシアゼチジニル)、-CH2(モルホリニル)、-CH2(メチルピペラジニル)、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(シクロプロピル)、-C(O)O(シクロプロピル)、シクロプロピル、フェニル、メチルオキサジアゾリル、またはメチルピリジニルであり;および
    mが、1または2である、
    請求項1に記載の化合物、またはその塩。
  4. R4が、-CH2R4a、-CD2R4a、または-CH2CH2R4aであり;および
    R4aが、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-C(O)CH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、シアノシクロプロピル、およびフェニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、またはキノリニルである、
    請求項1に記載の化合物、またはその塩。
  5. R4が、-CHR4aR4b、-CDR4aR4b、または-CH2CHR4aR4dであり;
    R4aが、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、およびシクロプロピルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、またはチアゾリルであり;
    R4bが、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CF2CH2OH、-CF2CH2OCH3、-CH2SCH3、シクロプロピル、-CH2(シクロヘキシル)、または-CH2(シクロプロピル-オキサジアゾリル)であり;および
    R4dが、-OCH3である、
    請求項1に記載の化合物、またはその塩。
  6. R4が、-CHR4aR4bまたは-CHR4bCH2R4aであり;
    R4aおよびR4bが、独立して、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-OCH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、チオフェニル、フルオロフェニル、およびメチルピペリジニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、キノリニル、またはナフチリジニルである、
    請求項1に記載の化合物、またはその塩。
  7. R4が、-CHR4aR4bであり;
    R4aが、それぞれF、Cl、Br、-CN、-CH3、および-OCF3から独立して選択される0～2個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルであり;および
    R4bが、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-OCH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、チオフェニル、フルオロフェニル、およびメチルピペリジニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、キノリニル、またはナフチリジニルである、
    請求項1に記載の化合物、またはその塩。
  8. 下記の構造:
    Figure 0007432532000957
     ［式中、
    (i) R5aは、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、シクロプロピル、-C(O)NH(シクロプロピル)、またはフェニルであり;およびR5b、R5c、ならびにR5dは、それぞれHであるか;
    (ii) R5aは、シクロプロピルであり;R5bは、Hであり;R5cは、シクロプロピルであり;およびR5dは、Hであるか;
    (iii) R5bは、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)C(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-C(O)NH(シクロプロピル)、または-C(O)O(シクロプロピル)であり;およびR5a、R5c、ならびにR5dは、それぞれHであるか;
    (iv) R5bは、-CH3であり;R5cは、-CH3であり;およびR5aならびにR5dは、それぞれHであるか;
    (v) R5aは、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、または-CH2OCH3であり;R5cは、-CH3であり;およびR5bならびにR5dは、それぞれHであるか;または
    (vi) R5aは、-CH3であり;R5bは、-CH3または-CH2OCF2であり;およびR5cならびにR5dは、それぞれHであるか;
    (vii) R5aは、-CH3であり;R5cは、-CH2CH3、-CH2CN、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2OH、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)OCH3、-CH2NHS(O)2CH3、-CH2(モルホリニル)、-CH2(ヒドロキシアゼチジニル)、または-CH2(メチルピペラジニル)であり;およびR5bならびにR5dは、それぞれHであるか;または
    (viii) R5aは、-CH2CH3であり;R5cは、-CH2CH3または-CH2OCH3であり;およびR5bならびにR5dは、それぞれHである］
    を有する、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
  9. R1が、Cl、-CN、または-OCH3であり;
    R2が、-CH3であり;および
    R3が、H、F、Cl、または-CNである、
    請求項4に記載の化合物、またはその塩。
  10. 下記の構造:
    Figure 0007432532000958
     ［式中、
    R1は、-CNであり;
    R2は、-CH3であり;
    R3は、H、F、または-CNであり;
    R4は、
    Figure 0007432532000959
     である］
    を有する、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
  11. 化合物が、8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1-2);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(3);8-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(4);4-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(5);8-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(6);4-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(7);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(フルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(8);4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(フルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(9);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(10);(S)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(11);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(12);(S)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(13);4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(14);4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(15-16);4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(17);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(18);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(19);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(20);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(21);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(22);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(23-24);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(25);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(26);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(27);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(28);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(29);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(30);(R)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(31);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(32);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(33);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(34);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(35);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(36);(S)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(37);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(38);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(39-40);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(41-42);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-シアノピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(43);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-シアノピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(44-45);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド(46-48);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(49);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(50-51);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(52);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(53-54);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(55);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(56);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(57-58);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド(59);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-N-シクロプロピル-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(60-61); イソプロピル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(62-63); イソプロピル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(64-65);メチル(S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(66);メチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート(67-68);メチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート(69-70);メチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート(71-72);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(73);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-3-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(74-75);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3-クロロ-6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(76-77);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(78-79);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(80-81);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチル-5-(2-メチルピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(84);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソブチリルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(86-87);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(88-89);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-フルオロ-3-メチルブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(90-91);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(92-93);メチル1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-3-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(94-95);メチル1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(96-97);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(98);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メ
    チル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(99);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(100-101);(R)-4-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(102);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(103);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・ジメチルホルムアミド(104);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・ジメチルホルムアミド(105);シクロプロピル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(106-107);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(108-109);6-ブロモ-4-((2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(110);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(111-112);メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(113);メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(114);メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(115);メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(116-117);4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(118);8-((2R,5S)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(119);8-((2R,5S)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(120);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(121-122);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(123-124);8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-イソプロピル-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(125);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(126);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(127);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(128);8-((2S)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(129-130);8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(131);8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(132);8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(133);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(134);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(135);メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(136-137);4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(138);4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド(139-140);4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(141-142);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-シアノピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(143-144);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-シアノピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(145);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(146-148);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(フルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(149-151);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジシクロプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(152-153);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-フェニルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(154-156);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(157);4-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(158);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(159);4-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(160);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(161);メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(3-ブロモ-6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(162);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(163);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(167);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(168);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(169);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(170);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(171);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(172);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(173);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(174);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(175);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(176);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(177);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(178);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(179);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(180);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(181);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(182);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(183-184);8-[(2S,5R)-4-[1-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルプロピル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(185-186);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(187);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(188);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(189-190);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5
    -ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(191-192);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(193-194);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(6-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(195-196);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(197-198);8-[(2S,5R)-4-[(5-クロロピリジン-2-イル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(199-200);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(201-202);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(203-204);8-[(2S,5R)-4-[(2-エトキシピリジン-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(205-206);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(207-208);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(209-210);8-[(2S,5R)-4-[(5-クロロピリジン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(211-212);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(213-214);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(215-216);7-クロロ-8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(217-218);3-クロロ-4-{4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(219-220);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{フェニル[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(221-222);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(223-224);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(2-エチル-4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(225-226);8-[(2S,5R)-4-[(2-エチル-4-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(227-228);8-[(2S,5R)-4-[(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(229-230);4-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(2-エチル-4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(231-232);4-[(2S,5R)-4-[(2-エチル-4-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(233-234);4-[(2S,5R)-4-[(2-エチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(235-236);8-[(2S,5R)-4-(ジフェニルメチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(237);4-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(238-239);4-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(240);4-[(2S,5R)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(241);8-[(2S,5R)-4-{[2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(242);8-[(2S,5R)-4-{[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(243);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(244);8-[(2S,5R)-4-[(2-ヒドロキシフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(245);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(246);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(247);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(248);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(249);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(250);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(251);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(252);8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(253);8-[(2S,5R)-4-{[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(254);8-[(2S,5R)-4-[(2-フルオロ-6-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(255);8-[(2S,5R)-4-[1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(256);8-[(2S,5R)-4-[ビス(3-クロロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(257);8-[(2S,5R)-4-[ビス(2-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(258);8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(259);8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロ-6-シアノフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(260);8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(261);8-[(2S,5R)-4-[(2,5-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(262);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(263);8-[(2S,5R)-4-ベンジル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(264);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジメチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(265);8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(266);8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(267);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(268);8-[(2S,5R)-4-[(2-シアノ-6-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(269);8-[(2S,5R)-4-[ビス(3-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(270);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(271);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(272);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(273);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(274);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(275);8-[(2S,5R)-4-[(2,3-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(276);8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(277);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(278);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ
    -1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(279);8-[(2S,5R)-4-{[2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(280);8-[(2S,5R)-4-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(281);8-[(2S,5R)-4-[(3-クロロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(282);8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(283);8-[(2S,5R)-4-[(2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(284);8-[(2S,5R)-4-[(2-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(285);8-[(2S,5R)-4-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(286);8-[(2S,5R)-4-[(2-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(287);8-[(2S,5R)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(288);8-[(2S,5R)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(289);8-[(2S,5R)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(290);8-[(2S,5R)-4-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(291);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(292);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(293);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(294);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(295);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(296);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(297);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-シアノフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(298);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(299);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(300);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(301);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(302);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(303);8-((2S,5R)-4-((2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(304);8-((2S,5R)-4-((2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(305);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(306);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(307);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(308-309);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA塩(310-311);8-((3R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリミジン-4-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(312-313);8-((3R)-4-((4-クロロフェニル)(2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(314);8-((3R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-メチルピリミジン-4-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(315-316);8-((3R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリミジン-5-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(317-318);8-((3R)-4-((4-クロロフェニル)(ピリミジン-4-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(319-320);8-((3R)-4-((2-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(321);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(322);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(323-324);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(325-326);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(327-328);8-((2S,5R)-4-((2,6-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(329および336);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(330-331);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(332);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-((2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(333-334);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(335);8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(337-339);8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-[(ピリジン-2-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(340-341);8-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(ピリジン-2-イル(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(342-343);8-((2S,5R)-4-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(344);8-((2R,5S)-2,5-ジメチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(345-346);8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(347-349);8-((2S,5R)-4-((5-エチルピリジン-2-イル)(3-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(350-351);8-((2S,5R)-4-(2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(352);8-((2S,5R)-4-(1-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(353および356-357);8-((2S,5R)-4-((5-エチルピリジン-2-イル)(3-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(354);8-((2S,5R)-4-((3-クロロフェニル)(5-エチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(355);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(358-359);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(360-361);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(362および364);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(363および365);8-((2S,5R)-4-((3,4-ジフルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(366);8-((2S,5R)-4-((6-フルオロピリジン-2-イル)(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(367-368);8-((2S,5R)-4
    -((3-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(369);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(370-371);8-((2S,5R)-4-((3-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(372);8-((2S,5R)-4-((3-クロロ-4-メチルフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(373および380);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(374および379);8-((2S,5R)-4-((3,4-ジフルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(375-376);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(ピリジン-2-イル(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(377-378);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(381および382);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリダジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(383-384);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(385);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(386);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(387-388);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-メチルピリミジン-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(389);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(390);8-((2S,5R)-4-((5-フルオロピリジン-3-イル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(391);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリミジン-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(392);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリミジン-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(393-394);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(395);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(ピリミジン-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(396-397);8-((2S,5R)-4-((3-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(398);8-((2S,5R)-4-((3-クロロ-4-メチルフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(399);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(400);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-メチルピリミジン-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(401);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリミジン-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(402);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(403);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(404);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(ピリジン-2-イル(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(405);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(406);8-((2S,5R)-4-(ビス(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(407);8-((2S,5R)-4-((2-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(408-409);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(410);8-((2S,5R)-4-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(411);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(412);8-((3R)-4-((4-クロロフェニル)(2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(413-414);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(415);8-((2S,5R)-4-((5-フルオロピリジン-3-イル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(416);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(417);8-((2S,5R)-5-エチル-4-((4-フルオロフェニル)(2-メチルピリミジン-4-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(418-419);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(420-421);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(422-423);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル-1-d)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルおよび7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル-1-d)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(424-425);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル-1-d)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(426-427);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル-1-d)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(428-429);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル-d2)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(430);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(431);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(432);8-((2S,5R)-4-(1-(2-クロロ-4-フルオロ-3-メチルフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(433);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(434);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(435-436);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(437、439、および442);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(438および440-441);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(443);8-((2S,5R)-4-((5-フルオロピリジン-2-イル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(444);8-((2S,5R)-4-((3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-6-イル)(3-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(445);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(446);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(447);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(448);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(449);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((6-メチルピリジン-2-イル)(p-トリル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(450);8-((2S,5R)-4-((3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-6-イル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5
    -ナフチリジン-2-カルボニトリル(451);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(452);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(453);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((5-メチルピリジン-2-イル)(p-トリル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(454、457);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(455-456);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-フルオロ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(458-459);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((4-メチルピリジン-2-イル)(p-トリル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(460-461);8-((2S,5R)-4-((5-フルオロピリジン-2-イル)(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(462、466、468);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(463-464);8-((2S,5R)-4-((2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(465、467);8-((2S,5R)-4-((3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-6-イル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(469);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(470);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(471);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(4-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(472-474);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(475);8-((2S,5R)-4-((6-フルオロピリジン-2-イル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(476、478-479);8-((2S,5R)-4-(シクロプロピル(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(480-481);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(482-483);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(484);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((4-メチルピリジン-2-イル)(p-トリル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(485);8-((2S,5R)-4-(1-(2-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(486);8-((2S,5R)-4-(1-(2-クロロ-4-フルオロ-3-メチルフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(487);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(488-489、555);8-[(2S,5R)-4-[2-フルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(556);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(557-558);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(559-560);8-((2S,5R)-4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(561);8-((2S,5R)-4-(4-(1-シアノシクロプロピル)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(567);8-((2S,5R)-4-((1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(568-569);7-(ジフルオロメチル)-8-((2S,5R)-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(570);8-((2S,5R)-4-(3-(ジメチルアミノ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(573);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-d)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(574-575);8-((2S,5R)-4-(2-シアノ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(581);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(582-583);8-((2S,5R)-4-(3-シアノ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(584);8-((2S,5R)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(585);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(586);8-((2S,5R)-4-(4-(tert-ブチル)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(587);8-((2S,5R)-4-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(588);8-((2S,5R)-4-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(589);8-((2S,5R)-4-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(590);8-((2S,5R)-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(591);8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(592);8-((2S,5R)-4-(2-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(593);8-((2S,5R)-4-(3-イソプロポキシベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(594);8-((2S,5R)-4-(2-イソプロポキシベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(595);8-((2S,5R)-4-((1-エチル-3-フルオロ-1H-インドール-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(596);8-((2S,5R)-4-(4-フルオロ-2-イソプロポキシベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(598);8-((2S,5R)-4-(3-エトキシベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(599);8-((2S,5R)-4-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(601);8-((2S,5R)-4-(4-イソプロピルベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(602);8-((2S,5R)-4-(4-クロロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(603);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((1-メチル-1H-インドール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(606);8-((2S,5R)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(607);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(608);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(609);8-((2S,5R)-4-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(610);8-((2S,5R)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(611);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(623);8-((2S,5R)-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(624);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(625);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(626);8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(627-628);8-((2S,5R)-4-(3-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジ
    ン-2-カルボニトリル(629);tert-ブチル8-{[(2R,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]メチル}-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カルボキシレート(630);8-[(2S,5R)-4-[(4-アセチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(631);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(632);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[2-(4-メチルフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(633);8-[(2S,5R)-4-[(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(634);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(635);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(636-637);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[1-(キノリン-5-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(638-639);8-[(2S,5R)-4-[1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(640-641);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(642-643);8-[(2S,5R)-4-[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(644-645);8-[(2S,5R)-4-[1-(4-シクロプロピル-1,3-チアゾール-2-イル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(646-647);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[1-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(648-649);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[1-(キノキサリン-6-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(650-651);8-[(2S,5R)-4-{1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(652-653);8-[(2S,5R)-4-[1-(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(654-655);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(656-657);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メトキシフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(658-659);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-メトキシフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(660-661);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(662-663);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[2-(モルホリン-4-イル)フェニル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(664-665);8-[(2S,5R)-4-{[4-(ジフルオロメチル)フェニル](4-フルオロフェニル)メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(666-667);8-[(2S,5R)-4-[(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(668-669);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(670-671);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[3-(モルホリン-4-イル)フェニル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(672-673);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピラジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(674-675);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピリミジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(676-677);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(678-679);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(680-681);8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(682-683);8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(684-685);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(686-687);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-メタンスルホニルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(688-689);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)[5-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(690-691);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(692-693);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)({ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル})メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(694-695);8-[(2S,5R)-4-{[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル](4-フルオロフェニル)メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(696-697);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)({ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル})メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(698-699);8-((2S,5R)-4-((4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(700-701);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(702-703);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(704-705);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(706-707);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(708);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-オキサゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(709-710);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(711-712);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(713-714);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-チアゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(715-716);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(717-718);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-チアゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(719-720);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(721-722);8-[(2S,5R)-4-[(2-シクロプロピル-1,3-チアゾール-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(723-724);8-[(2S,5R)-4-[(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(725-726);8-[(2S,5R)-4-[(2-シクロプロピル-1,3-チアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(727-728);8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピルイソキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(729-730);8-((2S,5R)-4-((5-(tert-ブチル)イソキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(731-732);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(733-734);8-((2S,5R)-4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(735-736);8-[(2S,5R)-4-[(3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(737-738);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[3-(オキサン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1
    -イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(739-740);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(741-742);8-[(2S,5R)-4-{[3-(ジフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル](4-フルオロフェニル)メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(743-744);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(745-746);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[3-(プロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(747-748);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[3-(モルホリン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(749-750);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(751-752);8-[(2S,5R)-4-[(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(753-754);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(755);tert-ブチル3-(5-{[(2R,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル](4-フルオロフェニル)メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(756-757);8-[(2S,5R)-4-[(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(758-759);8-[(2S,5R)-4-[(4-ブロモフェニル)(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(760-761);8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(762-763);8-((2S,5R)-4-((5-(tert-ブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(764-765);8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(766-767);8-((2S,5R)-4-((3-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(768-769);8-((2S,5R)-4-((1-(tert-ブチル)-1H-テトラゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(770-771);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(772-773);8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(774-775);8-((2S,5R)-4-((4-シクロプロピルオキサゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(776-777);8-[(2S,5R)-4-[(4-tert-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(778-779);8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(780-781);8-[(2S,5R)-4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(782-783);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[1-(4-メチルフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(784-785);4-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]エチル}安息香酸(786-787);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(788);8-[(2S,5R)-4-[1-(4-ブロモフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(789-790);8-[(2S,5R)-4-[1-(4-クロロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(791-792);メチル4-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]エチル}ベンゾエート(793-794);メチル3-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]エチル}ベンゾエート(795-796);8-[(2S,5R)-4-[1-(2-フルオロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(797-798);8-[(2S,5R)-4-[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(799-800);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(801-802);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[1-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(803-804);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(805);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(806);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(807-808);8-[(2S,5R)-4-[(2-エチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(809-810);8-[(2S,5R)-4-[(4-エチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(811-812);8-[(2S,5R)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(813-814);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(815-816);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(817-818);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(819および822);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(820-821);8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(823-824);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(825-826);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(827-828);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(829-830);8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(831-832);8-[(2S,5R)-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(833);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(834-835);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(836-837);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メトキシフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(838-839);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(840-841);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(842-843);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(844-845);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(846-847);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(848-849);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル
    ]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(850-851);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(852-853);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-チアゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(854-855);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(856-857);8-[(2S,5R)-4-[(2-シクロプロピル-1,3-チアゾール-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(858-859);8-[(2S,5R)-4-[(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(860-861);8-[(2S,5R)-4-[(3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(862-863);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(864-865);8-[(2S,5R)-4-[(5-tert-ブチル-1,2-オキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(866-867);8-[(2S,5R)-4-[(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(868-869);8-[(3R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(870);8-[(3R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(871);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-シアノフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(872-873);8-[(3R)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(874-875);8-[(3R)-4-[(2-エチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(876-877);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(878-879);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(880-881);8-[(3R)-4-[(2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(882-883);8-[(3R)-4-[(4-エチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(884-885);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(フェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(886-887);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(888-889);8-[(3R)-4-[(3-フルオロピリジン-2-イル)(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(890および892);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(891および893);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(894-895);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(896-897);8-[(3R)-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(898-899);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(900-901);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(902-903);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(904);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(905-906);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(907);8-[(3R)-4-[(5-シアノピリジン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(908);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(909);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(910);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(911);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(912);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(913);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(914);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(915);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(916-917);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(918-919);8-[(3R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(920);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(921-922);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(923);8-[(3R)-4-[(5-シアノピリジン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(924);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(925);8-[(3R)-4-[(3-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(926-927);8-[(3R)-4-[(3-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(928-929);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(930-931);8-[(3R)-4-[(5-クロロピリジン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(932-933);8-[(3R)-4-[(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(934-935);8-[(3R)-4-[(5-クロロピリジン-2-イル)(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(936-937);8-[(3R)-4-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(938);8-[(3R)-4-[(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(939-940);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(941-942);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピラジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(943);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(944-945);8-[(3R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(946-947);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(948-949);8-[(3R)-4-[1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(950-951);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[1-(4-メチルフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニト
    リル(952-953);8-[(3R)-4-[1-(4-シアノフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(954-955);8-[(3R)-4-[1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(956);8-[(3R)-4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(957および959);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(958および962);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(960-961);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[1-(ピリジン-2-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(963および965);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[1-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(964);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(966および968);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[1-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(967);8-[(3R)-4-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(969-970);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(971-972);4-{1-[(2R)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]エチル}安息香酸(973);8-[(3R)-4-[1-(4-ブロモフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(974-975);8-[(3R)-4-[1-(2,5-ジメチルフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(976-977);8-[(3R)-4-[1-(4-クロロフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(978-979);メチル4-{1-[(2R)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]エチル}ベンゾエート(980-981);メチル3-{1-[(2R)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]エチル}ベンゾエート(982-983);8-[(3R)-4-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(984);8-[(3R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(985);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(986);8-[(3R)-4-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(987);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(988);8-[(3R)-4-[(6-シアノピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(989);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(ピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(990);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(991);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(キノリン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(992);8-[(3R)-4-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(993);8-[(3R)-4-({[1,1'-ビフェニル]-4-イル}メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(994);8-[(3R)-4-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(995);8-[(3R)-4-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(996);8-[(3R)-4-[(2-クロロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(997);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(ピリジン-3-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(998);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(999);8-[(3R)-4-[(3,5-ジメチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1000);8-[(3R)-4-[(5-フルオロ-2-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1001);8-[(3R)-4-[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1002);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1003);8-[(3R)-4-({[1,1'-ビフェニル]-3-イル}メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1004);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1005);8-[(3R)-4-[(2-フルオロ-5-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1006);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(4-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1007);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1008);8-[(3R)-4-[(2-シアノフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1009);8-[(3R)-4-[(3-フルオロ-2-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1010);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1011);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(3-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1012);8-[(3R)-4-[(4-tert-ブチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1013);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1014);8-[(3R)-4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1015);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1016-1017);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1018-1019);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-オキサゾール-4-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1022-1023);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1024-1025);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1026-1027);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-チアゾール-4-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1028);8-[(3R)-4-[(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1029-1030);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1031);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1032);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1033-1034);8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1035-1036);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1037-1038);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1039-1040);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(3-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1041-1042);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1043-1044);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1045-1046);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1047-1048);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メ
    チル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1049-1050);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1051-1052);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1053-1054);8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1055-1056);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-{1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1057-1058);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1059-1060);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1061);8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1062);8-[(2S,5R)-4-[(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1063);8-[(2S,5R)-4-[(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1064-1065);8-[(2S,5R)-4-[(4-シクロプロピル-1,3-チアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1066-1067);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-オキサゾール-4-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1068-1069);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-チアゾール-4-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1070-1071);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1072-1073);8-[(2S,5R)-4-[(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1074-1075);8-[(2S,5R)-4-ベンジル-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1076);8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1077);8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1078);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1079);8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1080);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-{[2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1081);8-[(2S,5R)-4-[(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1082);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1083-1084);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-{1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1085-1086);8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1087-1088);8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-[1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1089-1090);8-[(2S,5R)-4-[1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1091-1092);8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1093-1094);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-{1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1095-1096);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1097);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1098);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1099);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1100-1101);8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1102-1103);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1104-1105);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1106-1107);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[(3-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1108-1109);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1110-1111);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1112-1113);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1114-1115);8-[(2S,5R)-4-[(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1116-1117);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1118);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1119);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1120);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1121-1122);8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1123-1124);8-[(2S,5R)-2-エチル-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1125-1126);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1127-1128);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1129-1130);8-[(2S,5R)-2-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1131-1132);8-[(2S,5R)-2-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1133-1134);8-[(2S,5R)-2-エチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1135-1136);8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1137-1138);8-[(2S,5R)-4-[1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1139-1140);8-[(2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1141-1142);8-[(2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1143-1144);8-[(2S,5R)-4-{1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1145);8-[(2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1146-1147);8-[(2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1148);8-[(2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1149);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1150);8-[(2S,5S)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジ
    ン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1151);8-[(2S,5S)-4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1152);8-[(2S,5S)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1153-1154);8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1155);8-[(2S,5S)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1156);8-((2S,5S)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1157-1158);8-((2S,5S)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1159-1160);8-[(2S,5S)-5-(メトキシメチル)-2-メチル-4-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1161);8-[(2S,5S)-5-(メトキシメチル)-2-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1162-1163);8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(エトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1164);N-(((2R,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)アセトアミド(1165);メチル(((2R,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)カルバメート(1166);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチル-5-(モルホリノメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1167);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-5-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1168);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1169);8-((2S,5S)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチル-5-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1170-1171);8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1172);8-[(2R,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1173);8-[(2R,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1174-1175);8-[(2R,5R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1176-1177);8-[(2R,5R)-4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1178-1179);8-[(2R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1180-1181);8-[(2R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1182);8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1183);8-(4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジフルオロメトキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1184-1185);8-{4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-3-[(ジフルオロメトキシ)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1186-1187);8-((2S,5R)-4-(2-(ジフルオロメトキシ)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1188-1189);8-[(2S,5R)-4-{シクロプロピル[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1190);4-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(1191-1192);8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-フェニルブチル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1193-1194);8-[(2S,5R)-4-{2-シクロヘキシル-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1195-1196);8-[(2S,5R)-4-{[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1197);8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1198-1199);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1200-1201);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1202-1203);8-((2S,5R)-4-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1204-1205);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1206-1207);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1208-1209);8-((2S,5R)-4-(1-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1210-1211);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1212-1213);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピルフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1214-1215);8-((2S,5R)-4-(1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1216-1217);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1218-1219);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピルフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1220-1221);8-((2S,5R)-4-(1-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1222-1223);8-((2S,5R)-4-(1-(5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1224-1225);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1226-1227);8-((2S,5R)-4-(1-(5-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1228-1229);8-((2S,5R)-4-(1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1230);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1231-1232);8-((2S,5R)-4-(1-(4-イソプロピルフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1233-1234);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(3,4,5-トリフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1235);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1236-1237);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1238-1239);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1240-1241);8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1242-1243);8-((2S,5R)-4-(1-(2,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1244-1245);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4,5-ジメトキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1246-1247);8-((2S,5R)-4-(1-(4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1249-1250);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-シアノシクロプロピル)-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1251-1252);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1253-1254);8-((2S,5R)
    -4-(1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1255);8-((2S,5R)-4-(1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1256-1257);8-((2S,5R)-4-(1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1258-1259);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1260-1261);8-((2S,5R)-4-(1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1262);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1263-1264);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(メトキシメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1265-1266);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1267-1268);8-((2S,5R)-4-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1269-1270);8-((2S,5R)-4-(1-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1271-1272);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1273-1274);8-((2S,5R)-4-(4-エトキシ-2,6-ジフルオロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1275-1276);8-((2S,5R)-4-(2-メトキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1277-1278);8-((2S,5R)-4-(2-ヒドロキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1279-1280);8-((2S,5R)-4-(1-(5-シクロプロピルイソキサゾール-3-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1281-1282);8-((2S,5R)-4-(1-(5-(tert-ブチル)イソキサゾール-3-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1283-1284);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1285-1286);8-((2S,5R)-4-((2-(ジメチルホスホリル)フェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1287-1288);8-((2S,5R)-4-(4-(ジメチルホスホリル)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1289);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1290-1291);8-((2S,5R)-4-((4-(ジメチルホスホリル)フェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1292-1293);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1294-1295);8-((2S,5R)-4-((3-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1296-1297);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(3-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1298-1299);8-((2S,5R)-4-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1300-1301);8-((2S,5R)-4-(1-(4-メトキシ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1302-1303);8-((2S,5R)-4-(1-(4-メトキシ-3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1304-1305);8-((2S,5R)-4-(1-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1306-1307);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1308-1309);8-((2S,5R)-4-(2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1310-1311);8-((2S,5R)-4-(2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1312-1313);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロ-2-(メトキシメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1314-1315);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロ-3-(メトキシメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1316-1317);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルチオ)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1318-1319);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シアノ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1320-1321);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シアノ-3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1322-1323);8-((2S,5R)-4-(1-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1324-1325);8-((2S,5R)-4-(2-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1326-1327);8-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1328-1329);8-((2S,5R)-4-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1330);8-((2S,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1331);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1332);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1333-1334);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1335);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1336-1337);8-((2S,5R)-4-((4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1338-1339);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1340-1341);8-((2S,5R)-4-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1342);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1343-1344);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1345-1346);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1347);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-イソプロポキシフェニル)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1348-1349);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1350-1351);8-((2S,5R)-4-(1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1352-1353);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(3,4,5-トリフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1354);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピルフェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1355-1356);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1357-1358);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1359-1360);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-((4-フルオロフェニル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1361-1362);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1363);8-((2S,
    5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1364-1365);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1366-1367);8-((2S,5R)-4-(1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1368-1369);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1370);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1371-1372);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1373-1374);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1375-1376);8-((2S,5R)-2-エチル-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1377-1378);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1379);8-((2S,5R)-2-エチル-4-(1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1380-1381);8-((2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-(1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1382-1383);8-((2S,5R)-2-エチル-4-(1-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1384-1385);8-((2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1386-1387);8-((2S,5S)-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1388-1389);8-((2S,5S)-4-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1390);8-((2S,5S)-4-((4-フルオロフェニル)(イソキサゾール-3-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1391-1392);8-((2S,5S)-4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1393-1394);8-((2S,5S)-4-((4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1395-1396);8-((2S,5S)-5-(エトキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1397-1398);8-((2S,5S)-4-((4-フルオロフェニル)(イソキサゾール-3-イル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1399-1400);8-((2S,5S)-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1401-1402);8-((2S,5S)-5-(エトキシメチル)-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1403-1404);8-((2S,5S)-5-((2-メトキシエトキシ)メチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1405-1406);8-((2S,5S)-4-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-2-エチル-5-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1407);8-((2S,5S)-2-エチル-5-(メトキシメチル)-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1408-1409);N-(((2S,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド(1410);8-((2S,5R)-5-(シアノメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1411-1412);8-((2S,5R)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1413-1414);5-メチル-8-((2S,5R)-2-メチル-5-(モルホリノメチル)-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1415-1416);5-メチル-8-((2S,5R)-2-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1417-1418);8-((2R,5R)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1419-1420);8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1421);8-((2S,5R)-4-((4-シアノチオフェン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1422);8-((2S,5R)-4-((1-シクロプロピル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1423);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1424);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((3-フェニルイソキサゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1425);8-((2S,5R)-4-((3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1426);8-((2S,5R)-4-((3-(2-シアノフェニル)イソキサゾール-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1427);8-((2S,5R)-4-(イソキサゾール-4-イルメチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1428);8-((2S,5R)-4-((2-(3-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1429-1430);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1431);8-((2S,5R)-4-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1432);8-((2S,5R)-4-(ベンゾ[d]イソキサゾール-3-イルメチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1433);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((2-(チオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1434);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1435);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1436);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1437-1438);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1439-1440);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(tert-ブトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1441-1442);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(tert-ブトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1443-1444);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-シクロプロピルエトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1445-1446);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-イソプロポキシフェニル)プロピル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1447-1448);8-((2S,5R)-4-(1-(4-イソプロポキシフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1449-1450);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1451);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1452);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-シクロプロピルエトキシ)フェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1453);または8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1454)である化合物、またはその塩。
  12. 化合物が、
    Figure 0007432532000960
     である、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
  13. 請求項1～12のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  14. がんまたはウイルス感染症の治療のための、請求項1～12のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  15. 上記がんが、結腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、腎臓がん、頭頸部癌、リンパ腫、白血病および黒色腫から選択される、請求項14の医薬組成物。
  16. ジアシルグリセロールキナーゼα(DGKα)およびジアシルグリセロールキナーゼζ(DGKζ)から選択される、少なくとも1つのジアシルグリセロールキナーゼの活性を阻害するための、請求項1～12のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111471059B (zh) * 2019-01-23 2022-12-02 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Pde9抑制剂及其用途
AR119821A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t
US20230064809A1 (en) 2019-11-28 2023-03-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminoquinolones as dgkalpha inhibitors for immune activation
CN115210225A (zh) 2019-11-28 2022-10-18 拜耳公司 取代的氨基喹诺酮类作为免疫激活的dgkalpha抑制剂
US20230148194A1 (en) 2019-11-28 2023-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminoquinolones as dgkalpha inhibitors for immune activation
KR20220118481A (ko) * 2019-12-19 2022-08-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Dgk 억제제 및 체크포인트 길항제의 조합물
CN114846015B (zh) * 2019-12-23 2024-07-30 百时美施贵宝公司 用作t细胞激活剂的经取代的杂芳基化合物
AR120823A1 (es) * 2019-12-23 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t
IL294270A (en) * 2019-12-23 2022-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted piperazine derivatives are useful as t-cell activators
US11845723B2 (en) 2019-12-24 2023-12-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
AR120896A1 (es) * 2019-12-25 2022-03-30 Astellas Pharma Inc COMPUESTO DE PIRIDAZINIL-TIAZOLCARBOXAMIDA COMO INHIBIDORES DE DGKz
WO2021214019A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminothiazoles as dgkzeta inhibitors for immune activation
WO2021258010A1 (en) * 2020-06-19 2021-12-23 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime compounds useful as t cell activators
CN116615199A (zh) * 2020-11-26 2023-08-18 株式会社Lg化学 作为二酰基甘油激酶抑制剂的杂环化合物及其用途
AU2021389180A1 (en) * 2020-11-30 2023-06-29 Astellas Pharma Inc. Heteroaryl carboxamide compound
WO2022133083A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Gossamer Bio Services, Inc. Compounds useful as t cell activators
WO2022187406A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a t cell therapy and a dgk inhibitor
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
US11976072B2 (en) 2021-06-23 2024-05-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023122777A1 (en) * 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime derivatives useful as t cell activators
WO2023150186A1 (en) * 2022-02-01 2023-08-10 Arvinas Operations, Inc. Dgk targeting compounds and uses thereof
WO2023165525A1 (en) * 2022-03-01 2023-09-07 Insilico Medicine Ip Limited Diacylglycerol kinase (dgk) alpha inhibitors and uses thereof
TW202342478A (zh) * 2022-03-01 2023-11-01 香港商英矽智能科技知識產權有限公司 二醯基甘油激酶（ＤＧＫ）α抑制劑及其用途
WO2023165504A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Insilico Medicine Ip Limited Diacylglycerol kinase (dgk) alpha inhibitors and uses thereof
AU2023235233A1 (en) 2022-03-14 2024-09-12 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds
WO2023184327A1 (en) * 2022-03-31 2023-10-05 InventisBio Co., Ltd. Kinase inhibitors, preparation methods and uses thereof
WO2024054944A1 (en) 2022-09-08 2024-03-14 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a t cell therapy and continuous or intermittent dgk inhibitor dosing
WO2024165468A1 (en) 2023-02-06 2024-08-15 Bayer Aktiengesellschaft Combination of ccr8 antibodies with dgk inhibitors in the treatment of cancer
CN116375654A (zh) * 2023-03-22 2023-07-04 湖北三峡实验室 一种由双甘肽制备2,5-二酮哌嗪的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050266510A1 (en) 2004-01-08 2005-12-01 Gajewski Thomas G T cell anergy is reversed by active Ras and regulated by diacylglycerol kinase
JP2007503388A (ja) 2003-08-22 2007-02-22 アバニール・ファーマシューティカルズ マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての置換ナフチリジン誘導体、およびヒト疾患の治療におけるそれらの使用
JP2009530384A (ja) 2006-03-21 2009-08-27 アヴァニール ファーマシューティカルズ 腫瘍壊死因子アルファ阻害（抑制）剤及びそれらのヒトの病気処理における使用
WO2017177037A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating cancer

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4324893A (en) 1979-04-18 1982-04-13 American Home Products Corporation 4-Amino-3-carboxy or cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine derivatives
UY27304A1 (es) 2001-05-24 2002-12-31 Avanir Pharmaceuticals Inhibidores del factor inhibidor de la migración de los macrófagos y métodos para su identificación
RU2005102004A (ru) 2002-06-27 2005-10-20 Шеринг Акциенгезельшафт (De) Замещенные хинолины как антагонисты рецептора ccr5
GB0230018D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Syngenta Ltd Fungicides
TW200418829A (en) 2003-02-14 2004-10-01 Avanir Pharmaceutics Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
EP1613318A4 (en) 2003-03-26 2009-03-11 Bayer Pharmaceuticals Corp COMPOUNDS AND ITS USE FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND RELATED DISEASES
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2533626A1 (en) 2003-07-22 2005-02-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Quinolinone derivatives as inhibitors of c-fms kinase
TWI380996B (zh) 2004-09-17 2013-01-01 Hoffmann La Roche 抗ｏｘ４０ｌ抗體
WO2006105021A2 (en) 2005-03-25 2006-10-05 Tolerrx, Inc. Gitr binding molecules and uses therefor
WO2006122150A1 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Incyte Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
KR101888321B1 (ko) 2005-07-01 2018-08-13 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체
EP1971583B1 (en) 2005-12-20 2015-03-25 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP2007308402A (ja) 2006-05-17 2007-11-29 Sumitomo Chemical Co Ltd シンナモイル化合物及びその用途
JP2007308441A (ja) 2006-05-22 2007-11-29 Sumitomo Chemical Co Ltd 含複素環化合物及びその用途
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
JP5319532B2 (ja) 2006-09-19 2013-10-16 インサイト・コーポレイション インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
JP5932217B2 (ja) 2007-07-12 2016-06-08 ジーアイティーアール， インコーポレイテッド Ｇｉｔｒ結合分子を使用する併用療法
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
JP5583592B2 (ja) 2007-11-30 2014-09-03 ニューリンク ジェネティクス コーポレイション Ｉｄｏ阻害剤
JP2011523616A (ja) 2008-05-29 2011-08-18 サン−ゴバン サントル ドゥ ルシェルシェ エ デトゥードゥ ユーロペン チタン酸アルミニウムを含有する多孔質構造体
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
WO2010042489A2 (en) 2008-10-06 2010-04-15 Emory University Aminoquinoline derived heat shock protein 90 inhibitors, methods of preparing same, and methods for their use
CN102245640B (zh) 2008-12-09 2014-12-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
US20110319416A1 (en) 2009-01-28 2011-12-29 Emory University Subunit Selective NMDA Receptor Antagonists For The Treatment Of Neurological Conditions
SG178991A1 (en) 2009-09-03 2012-04-27 Schering Corp Anti-gitr antibodies
WO2011056652A1 (en) 2009-10-28 2011-05-12 Newlink Genetics Imidazole derivatives as ido inhibitors
NZ599516A (en) 2009-12-10 2013-11-29 Hoffmann La Roche Antibodies binding preferentially human csf1r extracellular domain 4 and their use
MX345232B (es) 2010-03-04 2017-01-20 Macrogenics Inc Anticuerpos reactivos con b7-h3, fragmentos inmunologicamente activos de los mismos y sus usos.
JP5989547B2 (ja) 2010-03-05 2016-09-07 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ヒトｃｓｆ−１ｒに対する抗体及びその使用
CN102918060B (zh) 2010-03-05 2016-04-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗人csf-1r抗体及其用途
TR201900368T4 (tr) 2010-05-04 2019-02-21 Five Prime Therapeutics Inc Csf1r'ye bağlanan antikorlar.
US9050334B2 (en) 2010-07-16 2015-06-09 Innov88 Llc MIF inhibitors and their uses
NZ714128A (en) 2010-09-09 2017-10-27 Pfizer 4-1bb binding molecules
WO2012142498A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Innovimmune Biotherapeutics, Inc. Mif inhibitors and their uses
NO2694640T3 (ja) 2011-04-15 2018-03-17
EP2699264B1 (en) 2011-04-20 2018-03-14 Medlmmune, LLC Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1
PT2785375T (pt) 2011-11-28 2020-10-29 Merck Patent Gmbh Anticorpos anti-pd-l1 e usos destes
WO2013087699A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against human csf-1r and uses thereof
EP2812355A4 (en) 2012-02-06 2016-03-02 Hoffmann La Roche COMPOSITIONS AND METHODS OF USE OF CSF1R INHIBITORS
WO2013118071A1 (en) 2012-02-09 2013-08-15 Glenmark Pharmaceuticals S.A. BICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
RU2670743C9 (ru) 2012-05-11 2018-12-19 Файв Прайм Терапьютикс, Инк. Способы лечения состояний антителами, которые связывают рецептор колониестимулирующего фактора 1 (csf1r)
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
WO2014036357A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
US9937205B2 (en) 2012-09-04 2018-04-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibition of diacylglycerol kinase to augment adoptive T cell transfer
CN107849022A (zh) 2015-04-10 2018-03-27 亚瑞克西斯制药公司 取代的喹唑啉化合物和其使用方法
DK3889145T3 (da) 2015-12-17 2024-03-18 Merck Patent Gmbh 8-cyano-5-piperidino-quinoliner som TLR7/8-antagonister og anvendelser deraf til behandling af immunsygdomme
CN107216325B (zh) 2016-03-22 2019-06-25 上海医药工业研究院 萘啶酮类化合物、及其制备方法和应用
MX2019007643A (es) 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibirores de kras g12c para tratar el cancer de pulmon, pancreatico o colorrectal.
WO2018134885A1 (ja) 2017-01-17 2018-07-26 初実 田中 支援奨励システムおよび支援奨励方法
GB201700814D0 (en) 2017-01-17 2017-03-01 Liverpool School Tropical Medicine Compounds
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
US20200231551A1 (en) 2017-06-26 2020-07-23 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and uses thereof
TW201938158A (zh) 2018-03-07 2019-10-01 美商普萊恩醫療公司 胺基酸化合物及使用方法
US20210238136A1 (en) 2018-06-07 2021-08-05 Daiichi Sankyo Company, Limited Azetidine derivative, and prodrug thereof
JP7561632B2 (ja) 2018-06-27 2024-10-04 キネタ， インコーポレイテッド プロテアソーム活性増強化合物
SG11202013029UA (en) 2018-06-27 2021-01-28 Oscotec Inc Pyridopyrimidinone derivatives for use as axl inhibitors
JOP20200318A1 (ar) 2018-06-27 2020-12-10 Biogen Ma Inc عوامل تثبيط ask1
TWI841573B (zh) 2018-06-27 2024-05-11 美商普萊恩醫療公司 具有未分支連接子之胺基酸化合物及使用方法
CR20210050A (es) 2018-06-27 2021-06-10 Reborna Biosciences Inc Agente profiláctico o terapéutico para atrofia muscular espinal
TWI833770B (zh) 2018-06-27 2024-03-01 美商Ionis製藥公司 用於減少 lrrk2 表現之化合物及方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007503388A (ja) 2003-08-22 2007-02-22 アバニール・ファーマシューティカルズ マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての置換ナフチリジン誘導体、およびヒト疾患の治療におけるそれらの使用
US20050266510A1 (en) 2004-01-08 2005-12-01 Gajewski Thomas G T cell anergy is reversed by active Ras and regulated by diacylglycerol kinase
JP2009530384A (ja) 2006-03-21 2009-08-27 アヴァニール ファーマシューティカルズ 腫瘍壊死因子アルファ阻害（抑制）剤及びそれらのヒトの病気処理における使用
WO2017177037A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating cancer

Also Published As

Publication number Publication date
US20200109140A1 (en) 2020-04-09
EP3814348B9 (en) 2023-11-01
US10669272B2 (en) 2020-06-02
ZA202100555B (en) 2022-07-27
PT3814348T (pt) 2023-10-17
DK3814348T3 (da) 2023-10-30
IL279728B1 (en) 2023-03-01
CN112654621B (zh) 2024-05-14
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SG11202012972YA (en) 2021-01-28
MX2020013817A (es) 2021-03-09
JP2021529191A (ja) 2021-10-28
AU2019291794A1 (en) 2021-02-11
LT3814348T (lt) 2023-10-10
FI3814348T3 (fi) 2023-09-22
IL279728B2 (en) 2023-07-01
BR112020026681A2 (pt) 2021-04-06
US11713316B2 (en) 2023-08-01
WO2020006018A1 (en) 2020-01-02
US10954238B1 (en) 2021-03-23
KR20210024586A (ko) 2021-03-05
TW202019924A (zh) 2020-06-01
RS64641B1 (sr) 2023-10-31
AU2019291794B2 (en) 2022-06-16
CL2020003260A1 (es) 2021-04-23
ES2960754T3 (es) 2024-03-06
EP3814348A1 (en) 2021-05-05
US20220324859A1 (en) 2022-10-13
PE20210469A1 (es) 2021-03-08
HRP20231253T1 (hr) 2024-02-02
PL3814348T3 (pl) 2023-09-11
CA3104654A1 (en) 2020-01-02
IL279728A (en) 2021-03-01
CN112654621A (zh) 2021-04-13
HUE064531T2 (hu) 2024-04-28
EP3814348B1 (en) 2023-08-02

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