BR112020026681A2 - Compostos naftiridinona substituídos úteis como ativadores de célula t - Google Patents

Compostos naftiridinona substituídos úteis como ativadores de célula t Download PDF

Info

Publication number
BR112020026681A2
BR112020026681A2 BR112020026681-7A BR112020026681A BR112020026681A2 BR 112020026681 A2 BR112020026681 A2 BR 112020026681A2 BR 112020026681 A BR112020026681 A BR 112020026681A BR 112020026681 A2 BR112020026681 A2 BR 112020026681A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
methyl
oxo
naphthyridine
dihydro
carbonitrile
Prior art date
Application number
BR112020026681-7A
Other languages
English (en)
Inventor
Upender Velaparthi
Ivar M. McDonald
Richard E. Olson
Hasibur Rahaman
Prasada Rao Jalagam
Saumya Roy
Gopikishan TONUKUNURU
Jayakumar Sankara Warrier
Sivasudar Velaiah
John S. Tokarski
Xiaofan Zheng
Louis S. Chupak
Kotha Rathnakar Reddy
Bireshwar Dasgupta
Thiruvenkadam Raja
Chetan Padmakar Darne
Min Ding
Robert G. Gentles
Yazhong Huang
Manjunatha Narayana Rao Kamble
Scott W. Martin
Raju Mannoori
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of BR112020026681A2 publication Critical patent/BR112020026681A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

compostos naftiridinona substituídos úteis como ativadores de célula t. a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (i) ou um sal do mesmo, em que: r1, r2, r3, r4, r5 e m são aqui definidos. referem-se também a métodos de uso de tais compostos para inibir a atividade de uma ou ambas de diacilglicerol cinase alfa (dgkalfa) e diacilglicerol cinase zeta (dgkzeta) e composições farmacêuticas compreendendo tais compostos. os compostos são úteis no tratamento de infecções virais e distúrbios proliferativos, tal como câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSTOS NAFTIRIDINONA SUBSTITUÍDOS ÚTEIS COMO ATIVA- DORES DE CÉLULA T".
REFERÊNCIA CRUZADA
[001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido de Pa- tente Provisório U.S. No. de Série 62/690.439, depositado em 27 de junho de 2018, e Pedido de Patente Provisório U.S. No. de Série 62/840.459, depositado em 30 de abril de 2019, cada um aqui incorpo- rado em sua totalidade.
DESCRIÇÃO
[002] A presente invenção refere-se em geral a compostos nafti- ridinona substituídos que ativam células T, promovem proliferação de célula T e/ou exibem atividade antitumor. São providos aqui compos- tos naftiridinona substituídos, composições compreendendo tais com- postos e métodos de seu uso. A invenção refere-se ainda a composi- ções farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção que são úteis para o tratamento de distúrbios proliferativos, tais como câncer e infecções virais.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] Os cânceres humanos carregam várias alterações genéti- cas e epigenéticas, gerando neoantígenos potencialmente reconhecí- veis pelo sistema imune (Sjoblom e outros (2006) Science 314:268- 74). O sistema imune adaptativo, compreendido de linfócitos T e B, tem potencial anticâncer poderoso, com uma ampla capacidade e es- pecificidade excelente para responder a diversos antígenos de tumor. Ainda, o sistema imune demonstra considerável plasticidade e um componente de memória. O aproveitamento bem-sucedido de todos esses atributos do sistema imune adaptativo tornaria a imunoterapia única dentre todas as modalidades de tratamento de câncer. No entan- to, embora uma resposta imune endógena a câncer seja observada em modelos e pacientes pré-clínicos, essa resposta é ineficaz, e cân- ceres estabelecidos são vistos como "auto" e tolerados pelo sistema imune. Contribuindo para esse estado de tolerância, os tumores po- dem explorar vários mecanismos distintos para ativamente subverter imunidade antitumor. Esses mecanismos incluem sinalização de célula T disfuncional (Mizoguchi e outros, (1992) Science 258:1795-98), célu- las reguladoras supressivas (Facciabene e outros, (2012) Cancer Res. 72:2162-71) e a cooptação de "pontos de checagem imune", que ser- vem para submodular a intensidade de respostas imunes adaptativas e proteger tecidos normais de dano colateral, por tumores para evadir a destruição imune (Topalian e outros, (2012) Curr. Opin. Immunol. 24:1-6; Mellman e outros, (2011) Nature 480:480-489).
[004] Diacilglicerol cinases (DGKs) são cinases de lipídeo que fazem a mediação da conversão de diacilglicerol em ácido fosfatídico dessa maneira terminando as funções de célula T propagadas através da via de sinalização de TCR. Sendo assim, DGKs servem como pon- tos de checagem intracelulares e inibição de DGKs é esperada melho- rar as vias de sinalização de célula T e ativação de célula T. Evidência de suporte incluem modelos de camundongo de inativação ou de DGK ou DGK que mostram fenótipo de célula T hiper-responsivo e atividade imune antitumor melhorada (Riese M.J. e outros, Journal of Biological Chemistry, (2011) 7: 5254-5265; Zha, Y. e outros, Nature Immunology, (2006) 12:1343; Olenchock B.A. e outros, (2006) 11: 1174-81). Ainda, linfócitos de infiltração em tumor isolados de pacien- tes com carcinoma de célula renal humanos foram observados supe- rexpressar DGK que resultou em função de célula T inibida (Prinz, P.U. e outros, J Immunology (2012) 12:5990-6000). Portanto, DGK e DGK são vistos como alvos para imunoterapia para câncer (Riese M.J. e outros, Front Cell Dev Biol. (2016) 4: 108; Chen, S.S. e outros, Front Cell Dev Biol. (2016) 4: 130; Avila-Flores, A. e outros, Immuno-
logy and Cell Biology (2017) 95: 549-563; Noessner, E., Front Cell Dev Biol. (2017) 5: 16; Krishna, S. e outros, Front Immunology (2013) 4:178; Jing, W. e outros, Cancer Research (2017) 77: 5676-5686.
[005] Permanece uma necessidade de compostos úteis como inibidores de uma ou ambas DGK e DGK. Ainda, permanece a ne- cessidade de compostos úteis como inibidores de ambas DGK e DGK que tenham seletividade com relação a outras diacilglicerol ci- nases, proteína cinases e/ou outras lipídeo cinases.
[006] Portanto, um agente que seja seguro e eficaz na restaura- ção de ativação de células T, diminuindo o limiar de antígeno, aumen- tando a funcionalidade antitumor e/ou superando os efeitos supressi- vos de um ou mais pontos de checagem imune endógenos, tais como PD-1, LAG-3 e TGF, seria uma adição importante para o tratamento de pacientes com distúrbios proliferativos, tal como câncer, bem como infecções virais.
[007] As requerentes desenvolveram compostos que têm ativida- de como inibidores de uma ou ambas DGK e DGK. Ainda, as reque- rentes desenvolveram compostos que têm atividade como inibidores de ambas DGK e DGK e têm seletividade com relação a outras dia- cilglicerol cinases, proteína cinases e/ou outras lipídeo cinases. Esses compostos são providos para serem úteis como agentes farmacêuticos com estabilidade, biodisponibilidade, índice terapêutico e valores de toxicidade desejáveis que são importantes para sua drogabilidade.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] A presente invenção provê compostos nafitiridinona substi- tuídos de Fórmula (I), que são úteis como inibidores de DGK, DGK ou ambas DGK e DGK, incluindo sais e profármacos dos mesmos.
[009] A presente invenção também provê composições farmacêu- ticas compreendendo um composto de Fórmula (I) e/ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo; e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0010] A presente invenção também provê um método de trata- mento de uma doença ou distúrbio associado com a atividade de DGK, DGK ou ambas DGK e DGK, o método compreendendo administrar a um paciente mamífero um composto de Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0011] A presente invenção também provê processos e intermedi- ários para fabricação dos compostos de Fórmula (I) e/ou sais dos mesmos.
[0012] A presente invenção também provê um composto de Fór- mula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em terapia.
[0013] A presente invenção também provê o uso dos compostos de Fórmula (I) e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para a fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios proliferativos, tais como câncer e infecções virais.
[0014] Os compostos de Fórmula (I) e composições compreen- dendo os compostos de Fórmula (I) podem ser usados em tratamento, prevenção ou cura de infecções virais e vários distúrbios proliferativos, tal como câncer. As composições farmacêuticas compreendendo es- ses compostos são úteis em tratamento, prevenção ou diminuição da progressão de doenças ou distúrbios em uma variedade de áreas te- rapêuticas, tais como infecções virais e câncer.
[0015] Essas e outras características da invenção serão mostra- das em forma expandida conforme a invenção continua.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0016] O primeiro aspecto da presente invenção provê pelo menos um composto de Fórmula (I):
(I) ou um sal do mesmo, em que: R1 é H, F, Cl, Br, -CN, C1-3 alquila substituída com zero a 4 R1a, C3-4 cicloalquila substituída com zero a 4 R1a, C1-3 alcóxi substituí- do com zero a 4 R1a, -NRaRa, -S(O)nRe ou -P(O)ReRe; cada R1a é independentemente F, Cl, -CN, -OH, -OCH3 ou - NRaRa; cada Ra é independentemente H ou C1-3 alquila; cada Re é independentemente C3-4 cicloalquila ou C1-3 alqui- la substituída com zero a 4 R1a; R2 é H, C1-3 alquila substituída com zero a 4 R2a ou C3-4 ci- cloalquila substituída com zero a 4 R2a; cada R2a é independentemente F, Cl, -CN, -OH, -O(C1-2 al- quila), C3-4 cicloalquila, C3-4 alquenila ou C3-4 alquinila R3 é H, F, Cl, Br, -CN, C1-3 alquila, C1-2 fluoralquila, C3-4 ci- cloalquila, C3-4 fluorcicloalquila ou -NO2; R4 é-CH2R4a, -CH2CH2R4a, -CH2CHR4aR4d, -CHR4aR4b ou - CR4aR4bR4c; R4a e R4b são independentemente: (i) C1-6 alquila substituída com zero a 4 substituintes inde- pendentemente selecionados de F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -SCH3, C1-3 fluoralcóxi, -NRaRa, -S(O)2Re ou -NRaS(O)2Re; (ii) C3-6 cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila, cada uma substituída com zero a 4 substituintes independentemente seleci- onados de F, Cl, Br, -CN, -OH, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, C1-4 hidro- xialquila, -(CH2)1-2O(C1-3 alquila), C1-4 alcóxi, -O(C1-4 hidroxialquila), -
O(CH)1-3O(C1-3 alquila), C1-3 fluoralcóxi, -O(CH)1-3NRcRc, - OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -C(O)(C1-4 alquila), -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 alquila), -NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alquila), -NRaC(O)(C1-3 alquila), - NRaC(O)O(C1-4 alquila), -P(O)(C1-3 alquila)2, -S(O)2(C1-3 alquila), - O(CH2)1-2(C3-6 cicloalquila), -O(CH2)1-2(morfolinila), ciclopropila, ciano- ciclopropila, metilazetidinila, acetilazetidinila, (terc- butoxicarbonil)azetidinila, triazolila, tetraidropiranila, morfolinila, tiofeni- la, metilpiperidinila e Rd; ou (iii) C1-4 alquila substituída com um grupo cíclico seleciona- do de C3-6 cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, o dito grupo cí- clico substituído com zero a 3 substituintes independentemente seleci- onados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alquila), -NRaC(O)(C1-3 alquila), -NRaC(O)O(C1-4 alquila) e C3-6 cicloal- quila; ou R4a e R4b junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam uma C3-6 cicloalquila ou uma heterociclila de 3 a 6 membros, cada uma substituída com zero a 3 Rf; cada Rf é independentemente F, Cl, Br, -OH, -CN, =O, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, - OCH2CCH, -NRcRc ou um grupo cíclico selecionado de C3-6 cicloalqui- la, heterociclila de 3 a 6 membros, fenila, heteroarila monocíclica e he- teroarila bicíclica, cada grupo cíclico substituído com zero a 3 substi- tuintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi e -NRcRc; R4c é C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila, cada uma substituída com zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, - OH, C1-2 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi e -CN; R4d é -OCH3; cada Rc é independentemente H ou C1-2 alquila;
Rd é fenila substituída com zero a 1 substituinte seleciona- do de F, Cl, -CN, -CH3 e -OCH3; cada R5 é independentemente -CN, C1-6 alquila substituída com zero a 4 Rg, C2-4 alquenila substituída com zero a 4 Rg, C2-4 al- quinila substituída com zero a 4 Rg, C3-4 cicloalquila substituída com zero a 4 Rg, fenila substituída com zero a 4 Rg, oxadiazolila substituída com zero a 4 Rg, piridinila substituída com zero a 4 Rg, -(CH2)1- 2(heterociclila substituída com zero a 4 Rg), -(CH2)1-2NRcC(O)(C1-4 al- quila), -(CH2)1-2NRcC(O)O(C1-4 alquila), -(CH2)1-2NRcS(O)2(C1-4 alquila), -C(O)(C1-4 alquila), -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 alquila), -C(O)O(C3-4 cicloal- quila), -C(O)NRaRa ou -C(O)NRa(C3-4 cicloalquila); cada Rg é independentemente F, Cl, -CN, -OH, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, -O(CH2)1-2O(C1-2 alquila) ou -NRcRc; m é 1, 2 ou 3; e n é zero, 1 ou 2.
[0017] O segundo aspecto da presente invenção provê pelo me- nos um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que: R1 é H, F, Cl, Br, -CN, C1-3 alquila substituída com zero a 4 R1a, C3-4 cicloalquila substituída com zero a 4 R1a, C1-3 alcóxi substituí- do com zero a 4 R1a, -NRaRa, -S(O)nRe ou -P(O)ReRe; cada R1a é independentemente F, Cl, -CN, -OH, -OCH3 ou - NRaRa; cada Ra é independentemente H ou C1-3 alquila; cada Re é independentemente C3-4 cicloalquila ou C1-3 alqui- la substituída com zero a 4 R1a; R2 é H, C1-3 alquila substituída com zero a 4 R2a ou C3-4 ci- cloalquila substituída com zero a 4 R2a; cada R2a é independentemente F, Cl, -CN, -OH, -O(C1-2 al- quila), C3-4 cicloalquila, C3-4 alquenila ou C3-4 alquinila R3 é H, F, Cl, Br, -CN, C1-3 alquila, C1-2 fluoralquila, C3-4 ci-
cloalquila, C3-4 fluorcicloalquila ou -NO2; R4 é -CH2R4a, -CH2CH2R4a, -CH2CHR4aR4d, -CHR4aR4b ou - CR4aR4bR4c; R4a e R4b são independentemente: (i) C1-6 alquila substituída com zero a 4 substituintes inde- pendentemente selecionados de F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, C1-3 fluo- ralcóxi e -NRaRa; (ii) C3-6 cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila, cada uma substituída com zero a 4 substituintes independentemente seleci- onados de F, Cl, Br, -CN, -OH, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, -CH2OH, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -C(O)(C1-3 alquila), -C(O)OH, -C(O)O(C1-3 alquila), -NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alqui- la), -NRaC(O)(C1-3 alquila), -NRaC(O)O(C1-4 alquila), -S(O)2(C1-3 alqui- la), ciclopropila, cianociclopropila, (terc-butoxicarbonil)azetidinila, te- traidropiranila, morfolinila, metilpiperidinila e Rd; ou (iii) C1-4 alquila substituída com um grupo cíclico seleciona- do de C3-6 cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, o dito grupo cí- clico substituído com zero a 3 substituintes independentemente seleci- onados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alquila), -NRaC(O)(C1-3 alquila) e -NRaC(O)O(C1-4 alquila); ou R4a e R4b junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam uma C3-6 cicloalquila ou uma heterociclila de 3 a 6 membros, cada uma substituída com zero a 3 Rf; cada Rf é independentemente F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 al- quila, C1-3 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, - OCH2CCH, -NRcRc ou um grupo cíclico selecionado de C3-6 cicloalqui- la, heterociclila de 3 a 6 membros, fenila, heteroarila monocíclica e he- teroarila bicíclica, cada grupo cíclico substituído com zero a 3 substi- tuintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi e -NRcRc; R4c é C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila, cada uma substituída com zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, - OH, C1-2 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi e -CN; R4d é -OCH3; cada Rc é independentemente H ou C1-2 alquila; Rd é fenila substituída com zero a 1 substituinte seleciona- do de F, Cl, -CH3 e -OCH3; cada R5 é independentemente -CN, C1-6 alquila substituída com zero a 4 Rg, C2-4 alquenila substituída com zero a 4 Rg, C2-4 al- quinila substituída com zero a 4 Rg, C3-4 cicloalquila substituída com zero a 4 Rg, fenila substituída com zero a 4 Rg, piridinila substituída com zero a 4 Rg, -C(O)(C1-4 alquila), -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 alquila), - C(O)O(C3-4 cicloalquila), -C(O)NRaRa, -C(O)NHNHC(O)CH3 ou - C(O)NRa(C3-4 cicloalquila); cada Rg é independentemente F, Cl, -CN, -OH, C1-3 alcóxi ou C1-3 fluoralcóxi; m é 1, 2 ou 3; e n é zero, 1 ou 2.
[0018] O terceiro aspecto da presente invenção provê pelo menos um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que: R1 é H, F, Cl, Br, -CN, C1-3 alquila substituída com zero a 4 R1a, C3-4 cicloalquila substituída com zero a 4 R1a, C1-3 alcóxi substituí- do com zero a 4 R1a, -NRaRa, -S(O)nRe ou -P(O)ReRe; cada R1a é independentemente F, Cl, -CN, -OH, -OCH3 ou - NRaRa; cada Ra é independentemente H ou C1-3 alquila; cada Re é independentemente C3-4 cicloalquila ou C1-3 alqui- la substituída com zero a 4 R1a; R2 é H, C1-3 alquila substituída com zero a 4 R2a ou C3-4 ci-
cloalquila substituída com zero a 4 R2a; cada R2a é independentemente F, Cl, -CN, -OH, -O(C1-2 al- quila), C3-4 cicloalquila, C3-4 alquenila ou C3-4 alquinila R3 é H, F, Cl, Br, -CN, C1-3 alquila, C1-2 fluoralquila, C3-4 ci- cloalquila, C3-4 fluorcicloalquila ou -NO2; R4 é -CH2R4a, -CHR4aR4b ou -CR4aR4bR4c; R4a e R4b são independentemente: (i) C1-6 alquila substituída com zero a 4 substituintes inde- pendentemente selecionados de F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, C1-3 fluo- ralcóxi e -NRaRa; (ii) C3-6 cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma substituída com zero a 4 substituintes independentemente seleci- onados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, -CH2OH, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -NRcRc, - NRaS(O)2(C1-3 alquila), -NRaC(O)(C1-3 alquila), -NRaC(O)O(C1-4 alquila) e Rd; ou (iii) C1-4 alquila substituída com um grupo cíclico seleciona- do de C3-6 cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, o dito grupo cí- clico substituído com zero a 3 substituintes independentemente seleci- onados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alquila), -NRaC(O)(C1-3 alquila) e -NRaC(O)O(C1-4 alquila); ou R4a e R4b junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam uma C3-6 cicloalquila ou uma heterociclila de 3 a 6 membros, cada uma substituída com zero a 3 Rf; cada Rf é independentemente F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 al- quila, C1-3 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, - OCH2CCH, -NRcRc ou um grupo cíclico selecionado de C3-6 cicloalqui- la, heterociclila de 3 a 6 membros, fenila, heteroarila monocíclica e he- teroarila bicíclica, cada grupo cíclico substituído com zero a 3 substi-
tuintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi e -NRcRc; R4c é C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila, cada uma substituída com zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, - OH, C1-2 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi e -CN; cada Rc é independentemente H ou C1-2 alquila; Rd é fenila substituída com zero a 1 substituinte seleciona- do de F, Cl, -CH3 e -OCH3; cada R5 é independentemente -CN, C1-6 alquila substituída com zero a 4 Rg, C2-4 alquenila substituída com zero a 4 Rg, C2-4 al- quinila substituída com zero a 4 Rg, C3-4 cicloalquila substituída com zero a 4 Rg, fenila substituída com zero a 4 Rg, piridinila substituída com zero a 4 Rg, -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 alquila), -C(O)O(C3-4 cicloalqui- la), -C(O)NRaRa, -C(O)NHNHC(O)CH3 ou -C(O)NRa(C3-4 cicloalquila); cada Rg é independentemente F, Cl, -CN, -OH, C1-3 alcóxi ou C1-3 fluoralcóxi; m é 1, 2 ou 3; e n é zero, 1 ou 2.
[0019] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que: R1 é H, F, Cl, Br, -CN, C1-3 alquila substituída com zero a 4 R1a, ciclopropila substituída com zero a 3 R1a, C1-3 alcóxi substituído com zero a 3 R1a, -NRaRa, -S(O)nCH3 ou - P(O)(CH3)2; cada R1a é independentemente F, Cl ou -CN; cada Ra é independentemente H ou C1-3 alquila; R2 é H ou C1-2 alquila substituída com zero a 2 R2a; cada R2a é independentemente F, Cl, -CN, -OH, - O(C1-2 alquila), ciclopropila, C3-4 alquenila ou C3-4 alquinila R3 é H, F, Cl, Br, -CN, C1-2 alquila, -CF3, ciclopropila ou -NO2; R4a e R4b são inde- pendentemente: (i) C1-4 alquila substituída com zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -SCH3, C1-3 fluoralcóxi e -NRaRa; (ii) C3-6 cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila, cada uma substituída com zero a 4 substituintes indepen- dentemente selecionados de F, Cl, Br, -CN, -OH, C1-6 alquila, C1-3 fluo- ralquila, -CH2OH, -(CH2)1-2O(C1-2 alquila), C1-4 alcóxi, -O(C1-4 hidroxial- quila), -O(CH)1-2O(C1-2 alquila), C1-3 fluoralcóxi, -O(CH)1-2NRcRc, - OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -C(O)(C1-4 alquila), -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 alquila), -NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alquila), -NRaC(O)(C1-3 alquila), - NRaC(O)O(C1-4 alquila), -P(O)(C1-2 alquila)2, -S(O)2(C1-3 alquila), - O(CH2)1-2(C3-4 cicloalquila), -O(CH2)1-2(morfolinila), ciclopropila, ciano- ciclopropila, metilazetidinila, acetilazetidinila, (terc- butoxicarbonil)azetidinila, triazolila, tetraidropiranila, morfolinila, tiofeni- la, metilpiperidinila e Rd; ou (iii) C1-3 alquila substituída com um grupo cíclico selecionado de C3-6 cicloalquila, heterociclila, fenila e heteroari- la, o dito grupo cíclico substituído com zero a 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-3 alquila, C1-2 fluo- ralquila, C1-3 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, - NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alquila), -NRaC(O)(C1-3 alquila), -NRaC(O)O(C1-4 alquila) e C3-4 cicloalquila; ou R4a e R4b junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam uma C3-6 cicloalquila ou uma hete- rociclila de 3 a 6 membros, cada uma substituída com zero a 3 Rf; ca- da Rf é independentemente F, Cl, Br, -OH, -CN, =O, C1-4 alquila, C1-2 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, - NRcRc ou um grupo cíclico selecionado de C3-6 cicloalquila, heterocicli- la de 3 a 6 membros, fenila, heteroarila monocíclica e heteroarila bicí- clica, cada grupo cíclico substituído com zero a 3 substituintes inde- pendentemente selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-4 alquila, C1-2 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi e -NRcRc; R4c é C1-4 alquila ou C3-6 cicloalquila, cada uma substituída com zero a 4 substituintes inde- pendentemente selecionados de F, Cl, -OH, C1-2 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi e -CN; e cada R5 é independentemente -CN, C1-5 alquila substituída com zero a 4 Rg, C2-3 alquenila substituída com zero a 4 Rg, C2-3 al-
quinila substituída com zero a 4 Rg, C3-4 cicloalquila substituída com zero a 4 Rg, fenila substituída com zero a 3 Rg, oxadiazolila substituída com zero a 3 Rg, piridinila substituída com zero a 3 Rg, -(CH2)1- 2(heterociclila substituída com zero a 4 Rg), -(CH2)1-2NRcC(O)(C1-4 al- quila), -(CH2)1-2NRcC(O)O(C1-4 alquila), -(CH2)1-2NRcS(O)2(C1-4 alquila), -C(O)(C1-4 alquila), -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 alquila), -C(O)O(C3-4 cicloal- quila), -C(O)NRaRa ou -C(O)NRa(C3-4 cicloalquila).
[0020] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que: R1 é H, F, Cl, Br, -CN, C1-3 alquila substituída com zero a 4 R1a, ciclopropila substituída com zero a 3 R1a, C1-3 alcóxi substituído com zero a 3 R1a, -NRaRa, -S(O)nCH3 ou - P(O)(CH3)2; cada R1a é independentemente F, Cl ou -CN; cada Ra é independentemente H ou C1-3 alquila; cada Re é independentemente C3-4 cicloalquila ou C1-2 alquila substituída com zero a 4 R1a; R2 é H ou C1-2 alquila substituída com zero a 2 R2a; cada R2a é independente- mente F, Cl, -CN, -OH, -O(C1-2 alquila), ciclopropila, C3-4 alquenila ou C3-4 alquinila R3 é H, F, Cl, Br, -CN, C1-2 alquila, -CF3, ciclopropila ou - NO2; R4a e R4b são independentemente: (i) C1-4 alquila substituída com zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, C1-3 fluoralcóxi, C3-6 cicloalquila e -NRaRa; (ii) C3-6 cicloal- quila, heterociclila, fenila ou heteroarila, cada uma substituída com ze- ro a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -CN, -OH, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, -CH2OH, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -C(O)(C1-3 alquila), -C(O)OH, -C(O)O(C1- 3 alquila), -NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alquila), -NRaC(O)(C1-3 alquila), - NRaC(O)O(C1-4 alquila), -S(O)2(C1-3 alquila), ciclopropila, cianociclo- propila, (terc-butoxicarbonil)azetidinila, tetraidropiranila, morfolinila, metilpiperidinila e Rd; ou (iii) C1-3 alquila substituída com um grupo cí- clico selecionado de C3-6 cicloalquila, heterociclila, fenila e heteroarila, o dito grupo cíclico substituído com zero a 3 substituintes independen-
temente selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-3 alquila, C1-2 fluoral- quila, C1-3 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, - NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alquila), -NRaC(O)(C1-3 alquila) e - NRaC(O)O(C1-4 alquila); ou R4a e R4b junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam uma C3-6 cicloalquila ou uma heteroci- clila de 3 a 6 membros, cada uma substituída com zero a 3 Rf; cada Rf é independentemente F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-4 alquila, C1-2 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -NRcRc ou um grupo cíclico selecionado de C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, fenila, heteroarila monocíclica e heteroarila bicíclica, cada grupo cíclico substituído com zero a 3 substituintes independentemen- te selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-4 alquila, C1-2 fluoralquila, C1- 3 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi e -NRcRc; R4c é C1-4 alquila ou C3-6 cicloalquila, cada uma substituída com zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, -OH, C1-2 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi e -CN; e cada R5 é independentemente -CN, C1-5 alquila substituída com zero a 4 Rg, C2-3 alquenila substituída com zero a 4 Rg, C2-3 alquinila substituída com zero a 4 Rg, C3-4 cicloalquila substituída com zero a 4 Rg, fenila substituída com zero a 3 Rg, oxadiazolila substituída com zero a 3 Rg, piridinila substituída com zero a 3 Rg, -C(O)(C1-4 alquila), -C(O)OH, - C(O)O(C1-4 alquila), -C(O)O(C3-4 cicloalquila), -C(O)NRaRa ou - C(O)NRa(C3-4 cicloalquila); m é 1, 2 ou 3; en é zero, 1 ou 2.
[0021] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que: R1 é H, F, Cl, Br, -CN, C1-3 alquila substituída com zero a 4 R1a, ciclopropila substituída com zero a 3 R1a, C1-3 alcóxi substituído com zero a 3 R1a, -NRaRa, -S(O)nCH3 ou - P(O)(CH3)2; cada R1a é independentemente F, Cl ou -CN; cada Ra é independentemente H ou C1-3 alquila; cada Re é independentemente C3-4 cicloalquila ou C1-2 alquila substituída com zero a 4 R1a; R2 é H ou C1-2 alquila substituída com zero a 2 R2a; cada R2a é independente-
mente F, Cl, -CN, -OH, -O(C1-2 alquila), ciclopropila, C3-4 alquenila ou C3-4 alquinila R3 é H, F, Cl, Br, -CN, C1-2 alquila, -CF3, ciclopropila ou - NO2; R4a e R4b são independentemente: (i) C1-4 alquila substituída com zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, C1-3 fluoralcóxi e -NRaRa; (ii) C3-6 cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila, cada uma substituída com zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, -CH2OH, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, - OCH2CCH, -NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alquila), -NRaC(O)(C1-3 alquila), - NRaC(O)O(C1-4 alquila) e Rd; ou (iii) C1-3 alquila substituída com um grupo cíclico selecionado de C3-6 cicloalquila, heterociclila, fenila e he- teroarila, o dito grupo cíclico substituído com zero a 3 substituintes in- dependentemente selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-3 alquila, C1- 2 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alquila), -NRaC(O)(C1-3 alquila) e - NRaC(O)O(C1-4 alquila); ou R4a e R4b junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam uma C3-6 cicloalquila ou uma heteroci- clila de 3 a 6 membros, cada uma substituída com zero a 3 Rf; cada Rf é independentemente F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-4 alquila, C1-2 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -NRcRc ou um grupo cíclico selecionado de C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, fenila, heteroarila monocíclica e heteroarila bicíclica, cada grupo cíclico substituído com zero a 3 substituintes independentemen- te selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-4 alquila, C1-2 fluoralquila, C1- 3 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi e -NRcRc; R4c é C1-4 alquila ou C3-6 cicloalquila, cada uma substituída com zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, -OH, C1-2 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi e -CN; cada R5 é independentemente -CN, C1-5 alquila substituída com zero a 4 Rg, C2- 3 alquenila substituída com zero a 4 Rg, C2-3 alquinila substituída com zero a 4 Rg, C3-4 cicloalquila substituída com zero a 4 Rg, fenila substi-
tuída com zero a 3 Rg, oxadiazolila substituída com zero a 3 Rg, piri- dinila substituída com zero a 3 Rg, -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 alquila), - C(O)O(C3-4 cicloalquila), -C(O)NRaRa ou -C(O)NRa(C3-4 cicloalquila); cada Rg é independentemente F, Cl, -CN, -OH, C1-3 alcóxi ou C1-3 fluo- ralcóxi; m é 1, 2 ou 3; e n é zero, 1 ou 2.
[0022] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que: R1 é H, Cl, Br, -CN ou -OCH3; R2 é- CH3; R3 é H, F, Cl, Br, -CN, -CH3, ciclopropila ou -NO2; R4 é -CH2R4a, - CH2CH2R4a, -CH2CHR4aR4d ou -CHR4aR4b; R4a é fenila, piridinila, piri- midinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, isoti- azolila, oxazolila, oxadiazolila, tetrazolila, tiadiazolila, tiazolila, triazolila, tiofenila, tetraidropiranila, di-hidrobenzo[b][1,4]dioxinila, di- hidrobenzo[b][1,4]dioxepinila, di-hidrobenzofuranila, ben- zo[d]isoxazolila, benzoxazinila, benzoxazinonila, indazolila, indolila, benzo[d][1,3]dioxolila, pirazol[1,5-a]piridinila, dioxidotetraidrotiopiranila, quinolinila ou naftiridinila, cada uma substituída com zero a 3 substi- tuintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CHF2, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, - OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OCH2C(CH3)2OH, - OCH2CH2OCH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, - C(O)C(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -N(CH3)2, - P(O)(CH3)2, -S(O)2CH3, -OCH2(ciclopropila), -OCH2CH2(ciclopropila), - OCH2CH2(morfolinila), ciclopropila, cianociclopropila, metilazetidinila, acetilazetidinila, (terc-butoxicarbonil)azetidinila, triazolila, tetraidropira- nila, morfolinila, fenila, fluorfenila, cianofenila, tiofenila, fluorfenila e me- tilpiperidinila; R4b é: (i) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2F, -CF3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CH2OCHF2, -CF2CH2OH, - CF2CH2OCH3, -CH2SCH3, ciclopropila, -CH2(cicloexila) ou - CH2(ciclopropil-oxadiazolila); ou (ii) fenila, piridinila, pirimidinila, pirazi- nila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxazoli-
la, oxadiazolila, tetrazolila, tiadiazolila, tiazolila, triazolila, tiofenila, te- traidropiranila, di-hidrobenzo[b][1,4]dioxinila, di- hidrobenzo[b][1,4]dioxepinila, di-hidrobenzofuranila, ben- zo[d]isoxazolila, benzoxazinila, benzoxazinonila, indazolila, indolila, benzo[d][1,3]dioxolila, pirazol[1,5-a]piridinila, dioxidotetraidrotiopiranila, quinolinila ou naftiridinila, cada uma substituída com zero a 3 substi- tuintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CHF2, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, - OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OCH2C(CH3)2OH, - OCH2CH2OCH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, - C(O)C(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -N(CH3)2, - P(O)(CH3)2, -S(O)2CH3, -OCH2(ciclopropila), -OCH2CH2(ciclopropila), - OCH2CH2(morfolinila), ciclopropila, cianociclopropila, metilazetidinila, acetilazetidinila, (terc-butoxicarbonil)azetidinila, triazolila, tetraidropira- nila, morfolinila, fenila, fluorfenila, cianofenila, tiofenila, fluorfenila e me- tilpiperidinila; ou R4a e R4b junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam oxotetraidrofuranila ou ciclopropila substituída com fluorfenila; cada R5 é independentemente -CN, -CH3, -CH2CH3, - CH(CH3)2, -CH2F, -C(CH3)2F, -CF(CH3)CH(CH3)2, -CH2CN, -CH2OH, - C(CH3)2OH, -C(CH3)(OH)CH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, - CH2OCHF2, -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NHC(O)CH3, - CH2NHC(O)OCH3, -CH2NHS(O)2CH3, -C(O)C(CH3)2, - CH2(hidroxiazetidinila), -CH2(morfolinila), -CH2(metilpiperazinila), - C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)2, -C(O)NH2, - C(O)NH(ciclopropila), -C(O)O(ciclopropila), ciclopropila, fenila, meti- loxadiazolila ou metilpiridinila; e m é 1 ou 2.
[0023] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que: R1 é H, Br, -CN ou -OCH3; R2 é - CH3; R3 é H, F, Cl, Br, -CN, -CH3, ciclopropila ou -NO2; R4 é -CH2R4a, - CH2CH2R4a, -CH2CHR4aR4d ou -CHR4aR4b; R4a é fenila, piridinila, piri-
midinila, pirazinila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxa- zolila, oxadiazolila, tetrazolila, tiadiazolila, tiazolila, triazolila, tetraidropi- ranila, di-hidrobenzo[b][1,4]dioxinila, di-hidrobenzo[b][1,4]dioxepinila, di-hidrobenzofuranila, benzoxazinila, benzoxazinonila, indazolila, indo- lila, benzo[d][1,3]dioxolila, pirazol[1,5-a]piridinila, quinolinila ou naftiri- dinila, cada uma substituída com zero a 3 substituintes independente- mente selecionados de F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCHF2, - OCF3, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -N(CH3)2, - S(O)2CH3, ciclopropila, cianociclopropila, (terc- butoxicarbonil)azetidinila, tetraidropiranila, morfolinila, fenila, fluorfenila e metilpiperidinila; R4b é: (i) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C(CH3)3, - CH2F, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCHF2, -CH2(cicloexila) ou Ci- clopropila; ou (ii) fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, imi- dazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, oxadiazolila, tetrazolila, tia- diazolila, tiazolila, triazolila, tetraidropiranila, di- hidrobenzo[b][1,4]dioxinila, di-hidrobenzo[b][1,4]dioxepinila, di- hidrobenzofuranila, benzoxazinila, benzoxazinonila, indazolila, indolila, benzo[d][1,3]dioxolila, pirazol[1,5-a]piridinila, quinolinila ou naftiridinila, cada uma substituída com zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, - C(CH3)3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCHF2, - OCF3, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -N(CH3)2, - S(O)2CH3, ciclopropila, cianociclopropila, (terc- butoxicarbonil)azetidinila, tetraidropiranila, morfolinila, fenila, fluorfenila e metilpiperidinila; R4d é -OCH3; cada R5 é independentemente -CN, - CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHC(CH3)2, -CH2F, -C(CH3)2F, - CF(CH3)CH(CH3)2, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -C(CH3)(OH)CH(CH3)2, - CH2OCH3, -C(O)C(CH3)2, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)2, - C(O)NH2, -C(O)NH(ciclopropila), -C(O)O(ciclopropila), ciclopropila, fe-
nila, metiloxadiazolila ou metilpiridinila; e m é 1 ou 2.
[0024] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que: R1 é H, Br, -CN ou -OCH3; R2 é - CH3; R3 é H, F, Cl, Br, -CN, -CH3, ciclopropila ou -NO2; R4 é -CH2R4a ou -CHR4aR4b; R4a é fenila ou piridinila, cada uma substituída com zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHF2, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -OCH2CH3, - OCH(CH3)2 e -OCF3; R4b é -CH3, -C(CH3)3 ou fenila substituída com zero a 1 substituinte selecionado de F, Cl, -CH3 e -CH2OH; cada R5 é independentemente -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHC(CH3)2, - CH2F, -C(CH3)2F, -CF(CH3)CH(CH3)2, -CH2OH, -C(CH3)2OH, - C(CH3)(OH)CH(CH3)2, -CH2OCH3, -C(O)C(CH3)2, -C(O)OH, - C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(ciclopropila), - C(O)O(ciclopropila), ciclopropila, fenila, metiloxadiazolila ou metilpiri- dinila; em é 1 ou 2. Incluídos nesta modalidade estão compostos em que cada R5 é independentemente -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, - CHC(CH3)2, -CH2F, -C(CH3)2F, -CF(CH3)CH(CH3)2, -CH2OH, - C(CH3)2OH, -C(CH3)(OH)CH(CH3)2, -CH2OCH3, -C(O)C(CH3)2, - C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)2, -C(O)O(ciclopropila), ciclopropila, fenila, metiloxadiazolila ou metilpiridinila.
[0025] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que R4 é -CH2R4a, -CD2R4a ou - CH2CH2R4a. Incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4 és -CH2R4a our -CD2R4a. Também incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4a é fenila, piridinila, tetraidropiranila, benzoxazini- la, benzo[d][1,3]dioxolila, benzoxazinonila, indazolila, indolila ou quino- linila, cada uma substituída com zero a 3 substituintes independente- mente selecionados de F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCHF2, - OCF3, -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3, -N(CH3)2, cianociclopropila e fenila.
[0026] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que R4 é -CHR4aR4b, -CDR4aR4b ou - CH2CHR4aR4d. Incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4 é -CHR4aR4b ou -CDR4aR4b. Também incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4a é fenila, piridinila, di-hidrobenzofuranila, benzodioxolila, isoxazolila, naftiridinila, quinolinila ou tiazolila, cada uma substituída com zero a 3 substituintes independentemente seleci- onados de F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, - C(O)OH, -C(O)OCH3 e ciclopropila; R4b é -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2F, -CF3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CH2OCHF2, -CF2CH2OH, -CF2CH2OCH3, -CH2SCH3, ciclopropila, - CH2(cicloexila) ou -CH2(ciclopropil-oxadiazolila); e R4d é -OCH3.
[0027] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que R4 é -CHR4aR4b ou -CHR4bCH2R4a. Incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4 é -CHR4aR4b. Também incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4a e R4b são independentemente fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piri- dazinila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, oxadi- azolila, tetrazolila, tiadiazolila, tiazolila, triazolila, tiofenila, tetraidropira- nila, di-hidrobenzo[b][1,4]dioxinila, di-hidrobenzo[b][1,4]dioxepinila, di- hidrobenzofuranila, benzo[d]isoxazolila, benzoxazinila, benzoxazinoni- la, indazolila, indolila, benzo[d][1,3]dioxolila, pirazol[1,5-a]piridinila, dio- xidotetraidrotiopiranila, quinolinila ou naftiridinila, cada uma substituída com zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CHF2, -CF3, - CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, - OCH2C(CH3)2OH, -OCH2CH2OCH3, -OCHF2, -OCF3, - OCH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, -C(O)C(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, - C(O)OC(CH3)3, -N(CH3)2, -P(O)(CH3)2, -S(O)2CH3, -OCH2(ciclopropila), -OCH2CH2(ciclopropila), -OCH2CH2(morfolinila), ciclopropila, cianoci-
clopropila, metilazetidinila, acetilazetidinila, (terc- butoxicarbonil)azetidinila, triazolila, tetraidropiranila, morfolinila, fenila, fluorfenila, cianofenila, tiofenila, fluorfenila e metilpiperidinila.
[0028] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que R4 é -CH2R4a, -CD2R4a, -CHR4aR4b ou -CDR4aR4b. Incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4 é -CH2R4a ou -CHR4aR4b. Também incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4 é -CH2R4a, -CD2R4a, -CHR4aR4b ou -CDR4aR4b.
[0029] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que R4 é -CHR4aR4b: R4a é fenila ou piri- dinila, cada uma substituída com zero a 2 substituintes independente- mente selecionados de F, Cl, Br, -CN, -CH3 e -OCF3; e R4b é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, iso- xazolila, isotiazolila, oxazolila, oxadiazolila, tetrazolila, tiadiazolila, ti- azolila, triazolila, tiofenila, tetraidropiranila, di- hidrobenzo[b][1,4]dioxinila, di-hidrobenzo[b][1,4]dioxepinila, di- hidrobenzofuranila, benzo[d]isoxazolila, benzoxazinila, benzoxazinoni- la, indazolila, indolila, benzo[d][1,3]dioxolila, pirazol[1,5-a]piridinila, dio- xidotetraidrotiopiranila, quinolinila ou naftiridinila, cada uma substituída com zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CHF2, -CF3, - CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, - OCH2C(CH3)2OH, -OCH2CH2OCH3, -OCHF2, -OCF3, - OCH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, -C(O)C(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, - C(O)OC(CH3)3, -N(CH3)2, -P(O)(CH3)2, -S(O)2CH3, -OCH2(ciclopropila), -OCH2CH2(ciclopropila), -OCH2CH2(morfolinila), ciclopropila, cianoci- clopropila, metilazetidinila, acetilazetidinila, (terc- butoxicarbonil)azetidinila, triazolila, tetraidropiranila, morfolinila, fenila, fluorfenila, cianofenila, tiofenila, fluorfenila e metilpiperidinila.
[0030] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido tendo a estrutura de Fórmula (II): (II) em que um, dois ou três de R5a, R5b, R5c e R5d são, cada um, R5 e o restante de R5a, R5b, R5c e R5d é cada um hidrogênio. Incluídos nesta modalidade estão compostos em que cada R5 é independentemente - CN, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHC(CH3)2, -CH2F, -C(CH3)2F, - CF(CH3)CH(CH3)2, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -C(CH3)(OH)CH(CH3)2, - CH2OCH3, -C(O)C(CH3)2, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)2, - C(O)NH2, -C(O)NH(ciclopropila), -C(O)O(ciclopropila), ciclopropila, fe- nila, metiloxadiazolila ou metilpiridinila.
[0031] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido tendo a estrutura de Fórmula (II): (II) em que: (i) R5a é -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CH2OH, - C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, ciclopropila, -C(O)NH(ciclopropila) ou fenila e R5b, R5c e R5d são cada um H; (ii) R5a é ciclopropila, R5b é H, R5c é ciclopropila e R5d é H; (iii) R5b é -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, - C(CH3)2F, -CF(CH3)CH(CH3)2, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, - C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)C(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)2, -
C(O)NH2, -C(CH3)(OH)CH(CH3)2, -C(O)NH(ciclopropila), - C(O)O(ciclopropila) ou metiloxadiazolila e R5a, R5c e R5d são cada um H; (iv) R5b é -CH3 ou metil-piridinila, R5c é -CH3 e R5a e R5d são cada um H; (v) R5a é -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH ou -CH2OCH3, R5c é -CH3 e R5b e R5d são cada um H; ou (vi) R5a é -CH3, R5b é -CH3 ou -CH2OCF2 e R5c e R5d são cada um H; (vii) R5a é -CH3, R5c é -CH2CH3, -CH2CN, -CH2OH, - CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2OH3, -CH2N(CH3)2, - CH2NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)OCH3, -CH2NHS(O)2CH3, - CH2(morfolinila), -CH2(hidroxiazetidinila) ou -CH2(metilpiperazinila) e R5b e R5d são cada um H; ou (viii) R5a é -CH2CH3, R5c é -CH2CH3 ou -CH2OCH3 e R5b e R5d são cada um H; e R1, R2, R3, e R4 são definidos no primeiro aspecto, no se- gundo aspecto ou no terceiro aspecto. Incluídos nesta modalidade es- tão compostos em que R1 é Cl, -CN ou -OCH3; R2 é -CH3; e R3 é H, F, Cl ou -CN.
[0032] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido tendo a estrutura de Fórmula (II): (II) em que: (i) R5a é -CN, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CH2OH, - C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, ciclopropila, -C(O)NH(ciclopropila) ou fenila e R5b, R5c e R5d são cada um H; (ii) R5a é ciclopropila, R5b é H, R5c é Ciclopropila e R5d é H; (iii) R5b é -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, - C(CH3)2F, -CF(CH3)CH(CH3)2, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, - C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)2, -C(O)NH2, - C(CH3)(OH)CH(CH3)2, -C(O)NH(ciclopropila), -C(O)O(ciclopropila) ou metiloxadiazolila e R5a, R5c e R5d são cada um H; (iv) R5b é -CH3, R5c é -CH3 e R5a e R5d são cada um H; (v) R5a é -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2, R5c é -CH3 e R5b e R5d são cada um H; (v) R5a é -CH3, R5c é -CH2OH e R5b e R5d são cada um H; (vii) R5a é -CH3 ou -CH2CH3, R5c é -CH2CH3 ou -CH2OCH3 e R5b e R5d são cada um H; ou (viii) R5a é -CH3, R5b é -CH3 e R5c e R5d são cada um H; e R1, R2, R3 e R4 são definidos no primeiro aspecto, no se- gundo aspecto ou no terceiro aspecto.
[0033] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido tendo a estrutura de Fórmula (II) em que: (i) R5a é -CN, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CH2OH, - C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, ciclopropila, -C(O)NH(ciclopropila) ou fenila e R5b, R5c e R5d são cada um H; (ii) R5a é Ciclopropila, R5b é H, R5c é Ciclopropila e R5d é H; (iii) R5b é -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, - C(CH3)2F, -CF(CH3)CH(CH3)2, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, - C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)2, -C(O)NH2, - C(CH3)(OH)CH(CH3)2, -C(O)NH(ciclopropila), -C(O)O(ciclopropila) ou metiloxadiazolila e R5a, R5c e R5d são cada um H; (iv) R5b é -CH3 ou metil-piridinila, R5c é -CH3 e R5a e R5d são cada um H; (v) R5a é -CH3 ou -CH(CH3)2, R5c é -CH3 e R5b e R5d são ca-
da um H; ou (vi) R5a é -CH3, R5b é -CH3 e R5c e R5d são cada um H; e R1, R2, R3 e R4 são definidos no primeiro aspecto, no se- gundo aspecto ou no terceiro aspecto. Incluídos nesta modalidade es- tão compostos em que: (i) R5a é -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CH2OH, -C(O)OCH3, ciclopropila ou fenila, e R5b, R5c e R5d são cada um H; (ii) R5a é Ciclopropila, R5b é H, R5c é Ciclopropila e R5d é H; (iii) R5b é -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, - C(CH3)2F, -CF(CH3)CH(CH3)2, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, - C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)2, -C(CH3)(OH)CH(CH3)2, - C(O)O(ciclopropila) ou metiloxadiazolila e R5a, R5c e R5d são cada um H; (iv) R5b é -CH3 ou metil-piridinila, R5c é -CH3, e R5a e R5d são cada um H; (v) R5a é -CH3 ou -CH(CH3)2, R5c é -CH3 e R5b e R5d são ca- da um H; ou (vi) R5a é -CH3, R5b é -CH3, e R5c e R5d são cada um H.
[0034] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido tendo a estrutura de Fórmula (II) em que R5a é -CH3, R5c é -CH3 e R5b e R5d são cada um H; e R1, R2, R3 e R4 são de- finidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no terceiro aspec- to.
[0035] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido tendo a estrutura de Fórmula (II) em que R5a é -CH2CH3, R5c é -CH2CH3 e R5b e R5d são cada um H; e R1, R2, R3 e R4 são definidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no terceiro aspecto.
[0036] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido tendo a estrutura de Fórmula (II) em que R5b é
-CH3, R5c é -CH2CH3, e R5b e R5d são cada um H; e R1, R2, R3 e R4 são definidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no terceiro as- pecto.
[0037] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido tendo a estrutura de Fórmula (II) em que R5b é -CH2CH3, R5c é -CH3, e R5b e R5d são cada um H; e R1, R2, R3 e R4 são definidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no terceiro as- pecto.
[0038] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido tendo a estrutura de Fórmula (II) em que R5a é -CH3 e R5b, R5c e R5d são cada um H; e R1, R2, R3 e R4 são definidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no terceiro aspecto.
[0039] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que: R1 é H, F, Cl, Br, -CN, C1-3 alquila substituída com zero a 4 R1a, ciclopropila substituída com zero a 3 R1a, C1-3 alcóxi substituído com zero a 3 R1a, -NRaRa, -S(O)nCH3 ou - P(O)(CH3)2; e R1a, Ra, R2, R3, R4, R5, m e n são definidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no terceiro aspecto. Incluídos nesta modalidade estão compostos em que R1 é H, F, Cl, Br, -CN, C1-3 alqui- la substituída com zero a 4 R1a, ciclopropila substituída com zero a 3 R1a, C1-3 alcóxi substituído com zero a 3 R1a ou -NRaRa. Também inclu- ídos nesta modalidade estão compostos em que R1 é H, F, Cl, Br, -CN, -CH3, ciclopropila ou -NRaRa; e cada R1a é independentemente H ou - CH3. Adicionalmente, incluídos nesta modalidade estão compostos em que R1 é H, Br, -CN ou -OCH3.
[0040] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que: R2 é H, C1-3 alquila substituída com zero a 3 R2a ou C3-4 cicloalquila substituída com zero a 3 R2a; e R1, R2a, R3, R4, R5 e m são definidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no terceiro aspecto. Incluídos nesta modalidade estão compostos em que R2 é H, C1-2 alquila substituída com zero a 2 R2a ou ciclopropila substituída com zero a 2 R2a. Também incluídos nesta modalidade es- tão compostos em que R2 é H ou C1-2 alquila substituída com zero a 2 R2a. Adicionalmente, incluídos nesta modalidade estão compostos em que R2 é -CH3.
[0041] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que: R3 é H, F, Cl, Br, -CN, C1-3 alquila, C1-2 fluoralquila, C3-4 cicloalquila ou -NO2; e R1, R2, R4, R5 e m são de- finidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no terceiro aspec- to. Incluídos nesta modalidade estão compostos em que R3 é H, F, Cl, Br, -CN, C1-2 alquila, -CF3, ciclopropila ou -NO2. Também incluídos nesta modalidade estão compostos em que R3 é H, F, Cl, Br, -CN, - CH3, ciclopropila ou -NO2. Adicionalmente, incluídos nesta modalidade estão compostos em que R3 é H, F, Cl ou -CN.
[0042] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que: R4 é-CH2R4a, -CHR4aR4b ou - CR4aR4bR4c; R4a e R4b são independentemente: (i) C1-4 alquila substitu- ída com zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, C1-3 fluoralcóxi e -NRaRa; (ii) C3-6 cicloalquila, he- terociclila, fenila ou heteroarila, cada uma substituída com zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, -CH2OH, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, - OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alquila), - NRaC(O)(C1-3 alquila), -NRaC(O)O(C1-4 alquila) e Rd; ou (iii) C1-3 alquila substituída com um grupo cíclico selecionado de C3-6 cicloalquila, hete- rociclila, fenila e heteroarila, o dito grupo cíclico substituído com zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -OH, - CN, C1-3 alquila, C1-2 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi, - OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alquila), - NRaC(O)(C1-3 alquila) e -NRaC(O)O(C1-4 alquila); ou R4a e R4b junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam uma C3-6 cicloalquila ou uma heterociclila de 3 a 6 membros, cada uma substitu- ída com zero a 3 Rf; e R1, R2, R3, R5, Ra, Rc, Rd, Rf e m são definidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no terceiro aspecto. Inclu- ídos nesta modalidade estão compostos em que R4a é fenila ou hete- roarila, cada uma substituída com zero a 3 substituintes independen- temente selecionados de F, Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, - CHF2, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 e -OCF3; e R4b é C1-3 alquila ou fenila substituída com zero a 1 substituinte selecionado de F, Cl, -CH3 e -CH2OH.
[0043] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que: R4a e R4b são independentemente: (i) C1-6 alquila substituída com zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, C1-3 fluoralcóxi e -NRaRa; (ii) C3-6 cicloalquila, heterociclila de 5 a 14 membros, arila de 5 a 10 mem- bros ou heteroarila de 5 a 10 membros, cada uma substituída com ze- ro a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, - OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, -CH2OH, C1-3 alcóxi, C1-3 fluo- ralcóxi, -OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alquila), -NRaC(O)(C1-3 alquila), -NRaC(O)O(C1-4 alquila) e Rd; ou (iii) C1-4 alquila substituída com um grupo cíclico selecionado de C3-6 cicloalquila, hete- rociclila de 5 a 14 membros, arila de 5 a 10 membros ou heteroarila de 5 a 10 membros, o dito grupo cíclico substituído com zero a 3 substi- tuintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, - OCH2CCH, -NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alquila), -NRaC(O)(C1-3 alquila) e - NRaC(O)O(C1-4 alquila); ou R4a e R4b junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam uma C3-6 cicloalquila ou uma heteroci- clila de 3 a 6 membros, cada uma substituída com zero a 3 Rf; e R1, R2, R3, R5, Ra, Rc, Rd, Rf e m são definidos no primeiro aspecto, no se-
gundo aspecto ou no terceiro aspecto. Incluídos nesta modalidade es- tão compostos em que R4a e R4b são independentemente: (i) C1-6 alqui- la substituída com zero a 4 substituintes independentemente selecio- nados de F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, C1-3 fluoralcóxi e -NRaRa; (ii) C3-6 ci- cloalquila, heterociclila de 5 a 6 membros, fenila, naftalenila, heteroari- la de 5 a 6 membros, cada uma substituída com zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, -CH2OH, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, - OCH2CCH, -NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alquila), -NRaC(O)(C1-3 alquila), - NRaC(O)O(C1-4 alquila) e Rd; ou (iii) C1-4 alquila substituída com um grupo cíclico selecionado de C3-6 cicloalquila, heterociclila de 5 a 6 membros, arila de 5 a 10 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros, o dito grupo cíclico substituído com zero a 3 substituintes independen- temente selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoral- quila, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, - NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alquila), -NRaC(O)(C1-3 alquila) e - NRaC(O)O(C1-4 alquila); ou R4a e R4b junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam uma C3-6 cicloalquila ou uma heteroci- clila de 3 a 6 membros, cada uma substituída com zero a 3 Rf.
[0044] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que: R4 é -CH2R4a ou -CHR4aR4b; e R1, R2, R3, R4a, R4b, R5 e m são definidos no primeiro aspecto, no segundo as- pecto ou no terceiro aspecto. Incluídos nesta modalidade estão com- postos em que R4a e R4b são independentemente: (i) C1-4 alquila subs- tituída com zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, C1-3 fluoralcóxi e -NRaRa; (ii) C3-6 cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila, cada uma substituída com zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, -CH2OH, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, - OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alquila), -
NRaC(O)(C1-3 alquila), -NRaC(O)O(C1-4 alquila) e Rd; ou (iii) C1-3 alquila substituída com um grupo cíclico selecionado de C3-6 cicloalquila, hete- rociclila, fenila e heteroarila, o dito grupo cíclico substituído com zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -OH, - CN, C1-3 alquila, C1-2 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi, - OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alquila), - NRaC(O)(C1-3 alquila) e -NRaC(O)O(C1-4 alquila); e Ra, Rc, e Rd são de- finidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no terceiro aspec- to. Incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4a e R4b são independentemente: (i) C1-6 alquila substituída com zero a 4 substituin- tes independentemente selecionados de F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, C1-3 fluoralcóxi e -NRaRa; (ii) C3-6 cicloalquila, heterociclila de 5 a 6 mem- bros, fenila, naftalenila, heteroarila de 5 a 6 membros, cada uma subs- tituída com zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, -CH2OH, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -NRcRc, e Rd; ou (iii) C1-4 alquila substituída com um grupo cíclico selecionado de C3-6 cicloalqui- la, heterociclila de 5 a 6 membros, arila de 5 a 10 membros ou hetero- arila de 5 a 6 membros, o dito grupo cíclico substituído com zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, - OCH2CH=CH2, -OCH2CCH e -NRcRc,; e Ra, Rc, e Rd são definidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no terceiro aspecto. Tam- bém incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4a é fenila ou piridinila, cada uma substituída com zero a 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de F, Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, - CH(CH3)2, -CHF2, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 e - OCF3; e R4b é -CH3, -C(CH3)3 ou fenila substituída com zero a 1 substi- tuinte selecionado de F, Cl, -CH3 e -CH2OH.
[0045] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que: R4 é -CH2R4a; e R1, R2, R3, R4a, R5 e m são definidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no tercei- ro aspecto. Incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4a é: (i) C1-4 alquila substituída com zero a 4 substituintes independente- mente selecionados de F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, C1-3 fluoralcóxi e - NRaRa; (ii) C3-6 cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila, cada uma substituída com zero a 4 substituintes independentemente seleci- onados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -NRcRc, e Rd; ou (iii) C1-3 alquila substituída com um grupo cíclico selecionado de C3-6 cicloalqui- la, heterociclila, fenila e heteroarila, o dito grupo cíclico substituído com zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, - OH, -CN, C1-3 alquila, C1-2 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi, - OCH2CH=CH2, -OCH2CCH e -NRcRc; e Ra, Rc, e Rd são definidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no terceiro aspecto. Tam- bém incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4a é fenila ou piridinila, cada uma substituída com zero a 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de F, Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, - CH(CH3)2, -CHF2, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 e - OCF3.
[0046] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que: R4 é -CH2R4a, -CD2R4a ou - CH2CH2R4a; e R1, R2, R3, R4a, R5 e m são definidos no primeiro aspec- to, no segundo aspecto ou no terceiro aspecto. Incluídos nesta moda- lidade estão compostos em que R4 é -CH2R4a ou -CD2R4a. Também, incluídos nestamodalidade estão compostos em que R4a é fenila, piri- dinila, tetraidropiranila, benzoxazinila, benzo[d][1,3]dioxolila, benzoxa- zinonila, indazolila, indolila ou quinolinila, cada uma substituída com zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, - CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -
OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCHF2, -OCF3, -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3, - N(CH3)2, cianociclopropila e fenila.
[0047] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que: R4 é -CHR4aR4b; e R1, R2, R3, R4a, R4b, R5 e m são definidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no terceiro aspecto. Incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4a e R4b são independentemente (i) C1-4 alquila substituída com zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, C1-3 fluoralcóxi e -NRaRa; (ii) C3-6 cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila, cada uma substituída com zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, -CH2OH, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, - OCH2CCH, -NRcRc, e Rd; ou (iii) C1-3 alquila substituída com um gru- po cíclico selecionado de C3-6 cicloalquila, heterociclila, fenila e hetero- arila, o dito grupo cíclico substituído com zero a 3 substituintes inde- pendentemente selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-3 alquila, C1-2 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, -OCH2CCH e -NRcRc; e Ra, Rc, e Rd são definidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no terceiro aspecto. Também incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4a é fenila ou piridinila, cada uma substituí- da com zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHF2, -CF3, -CH2OH, - OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 e -OCF3; e R4b é C1-3 alquila ou fenila substituída com zero a 1 substituinte selecionado de F, Cl, -CH3 e - CH2OH. Adicionalmente, incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4a é fenila ou piridinila, cada uma substituída com zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, -CN, -OH, - CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHF2, -CF3, -CH2OH, OCH3, -OCH2CH3, - OCH(CH3)2 e -OCF3; e R4b é -CH3 or -C(CH3)3.
[0048] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que: R4 é -CHR4aR4b; R4a é: (i) C1-4 alquila substituída com zero a 4 substituintes independentemente seleciona- dos de F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, C1-3 fluoralcóxi e -NRaRa; (ii) C3-6 ciclo- alquila, heterociclila, fenila ou heteroarila, cada uma substituída com zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, - OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, -CH2OH, C1-3 alcóxi, C1-3 fluo- ralcóxi, -OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -NRcRc, e Rd; ou (iii) C1-3 alquila substituída com um grupo cíclico selecionado de C3-6 cicloalquila, hete- rociclila, fenila e heteroarila, o dito grupo cíclico substituído com zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -OH, - CN, C1-3 alquila, C1-2 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi, - OCH2CH=CH2, -OCH2CCH e -NRcRc; R4b é C1-4 alquila substituída com zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, - CN, -OH, -OCH3, C1-3 fluoralcóxi e -NRaRa; e R1, R2, R3, R5, Ra, Rc, Rd e m são definidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no ter- ceiro aspecto.
Incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4a é (i) C3-6 cicloalquila, heterociclila de 5 a 14 membros, arila de 5 a 10 membros ou heteroarila de 5 a 10 membros, cada uma substituída com zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, -CH2OH, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -NRcRc, e Rd; ou (ii) C1-4 al- quila substituída com um grupo cíclico selecionado de C3-6 cicloalquila, heterociclila de 5 a 14 membros, arila de 5 a 10 membros ou heteroari- la de 5 a 10 membros, o dito grupo cíclico substituído com a 4 substi- tuintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, - OCH2CCH, -NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alquila), -NRaC(O)(C1-3 alquila) e - NRaC(O)O(C1-4 alquila). Também incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4a é C3-6 cicloalquila, heterociclila de 5 a 14 mem- bros, arila de 5 a 10 membros ou heteroarila de 5 a 10 membros, cada uma substituída com zero a 3 substituintes independentemente seleci- onados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, -CH2OH, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -NRcRc, - NRaS(O)2(C1-3 alquila), -NRaC(O)(C1-3 alquila), -NRaC(O)O(C1-4 alquila) e Rd. Adicionalmente, incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4a é fenila ou piridinila, cada uma substituída com zero a 3 substi- tuintes independentemente selecionados de F, Cl, -CN, -OH, -CH3, - CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHF2, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -OCH2CH3, - OCH(CH3)2 e -OCF3.
[0049] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que: R4 é -CHR4aR4b, -CDR4aR4b ou - CH2CHR4aR4d; R4a é fenila, piridinila, di-hidrobenzofuranila, benzodio- xolila, isoxazolila, naftiridinila, quinolinila ou tiazolila, cada uma substi- tuída com zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, -C(O)OH, - C(O)OCH3 e ciclopropila; R4b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - C(CH3)3, -CH2F, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCHF2, - CH2(cicloexila) ou ciclopropila; R4d é -OCH3; e R1, R2, R3, R5 e m são definidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no terceiro as- pecto.
[0050] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que: R4 é -CHR4aR4b ou -CDR4aR4b; R4a é fenila, piridinila, di-hidrobenzofuranila, benzodioxolila, isoxazolila, nafti- ridinila, quinolinila ou tiazolila, cada uma substituída com zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, -C(O)OH, -C(O)OCH3 e ciclopropi- la; R4b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2F, -CF3, - CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCHF2, -CH2(cicloexila) ou ciclopropila; e R1, R2, R3, R5 e m são definidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no terceiro aspecto.
[0051] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que: R4 é -CH2R4a, -CD2R4a ou - CH2CH2R4a, -CHR4aR4b, -CDR4aR4b ou -CH2CHR4aR4d; R4a é fenila, pi- ridinila, tetraidropiranila, benzoxazinila, benzo[d][1,3]dioxolila, di- hidrobenzofuranila, benzodioxolila, benzoxazinonila, indazolila, indolila, isoxazolila, tiazolila, quinolinila ou naftiridinila, cada uma substituída com zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CHF2, -CF3, - OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCHF2, -OCF3, -C(O)CH3, -C(O)OH, - C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -N(CH3)2, ciclopropila, cianociclopropila e fenila; R4b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2F, -CF3, - CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCHF2, -CH2(cicloexila) ou Ciclopropila; R4d é -OCH3; e R1, R2, R3, R5 e m são definidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no terceiro aspecto. Incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4 é -CH2R4a, -CD2R4a ou -CH2CH2R4a, - CHR4aR4b ou -CDR4aR4b. Também incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4 é -CH2R4a, -CH2CH2R4a ou -CHR4aR4b.
[0052] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que: R4 é -CHR4aR4b; R4a e R4b são inde- pendentemente fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, imi- dazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, oxadiazolila, tetrazolila, tia- diazolila, tiazolila, triazolila, di-hidrobenzo[b][1,4]dioxinila, di- hidrobenzo[b][1,4]dioxepinila, di-hidrobenzofuranila, ben- zo[d][1,3]dioxolila ou pirazol[1,5-a]piridinila, cada uma substituída com zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, - CN, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CH3, - OCH(CH3)2, -OCF3, -CF3, -S(O)2CH3, ciclopropila, (terc- butoxicarbonil)azetidinila, tetraidropiranila, morfolinila, fluorfenila e me- tilpiperidinila; e R1, R2, R3, R5 e m são definidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no terceiro aspecto.
[0053] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que: R4 é -CHR4aR4b: R4a é fenila ou piri- dinila, cada uma substituída com zero a 2 substituintes independente- mente selecionados de F, Cl, Br, -CN, -CH3 e -OCF3; R4b é fenila, piri- dinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, imidazolila, isotiazolila, isoxa- zolila, oxadiazolila, oxazolila, pirazolila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetraidropiranila, pirazol[1,5-a]piridinila, benzodioxolila, di- hidrobenzofuranila, benzo[d][1,3]dioxolila ou di- hidrobenzo[b][1,4]dioxepinila, cada uma substituída com zero a 3 subs- tituintes independentemente selecionados de F, Cl, -CN, -CH3, - CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, - OCH(CH3)2, -OCF3, -S(O)2CH3, ciclopropila, (terc- butoxicarbonil)azetidinila, tetraidropiranila, morfolinila e metilpiperidini- la; e R1, R2, R3, R5 e m são definidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no terceiro aspecto.
[0054] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que: R4 é -CHR4aR4b; R4a e R4b junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam uma C3-6 ciclo- alquila ou uma heterociclila de 3 a 6 membros, cada uma substituída com zero a 3 Rf; e R1, R2, R3, R5, Rf e m são definidos no primeiro as- pecto, no segundo aspecto ou no terceiro aspecto. Incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4a e R4b junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam uma C3-6 cicloalquila subs- tituída com zero a 3 Rf. Também incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4a e R4b junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam uma heterociclila substituída de 3 a 6 mem- bros com zero a 3 Rf.
[0055] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que R4 é:
(i)
ou ;
(ii)
ou ; ou
(iii)
ou ;e R1, R2, R3, R5 e m são definidos no primeiro aspecto, no segundo as- pecto ou no terceiro aspecto. Incluídos nesta modalidade estão com- postos em que R1 é H, Br, -CN ou -OCH3; R2 é -CH3; e R3 é H, F, Cl ou -CN.
[0056] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que R4 é: ou ; e R1, R2, R3, R5 e m são definidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no terceiro aspecto. Incluídos nesta modalidade estão compostos em que R1 é H, Br, -CN ou -OCH3; R2 é -CH3; e R3 é H, F, Cl ou -CN. Também incluídos nesta modalidade estão compostos em que R1 é -CN; R2 é - CH3; e R3 é H, F ou -CN.
[0057] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que o dito composto tem a estrutura de Fórmula (III): (III) em que R1 é –CN; R2 é –CH3; R3 é H, F ou -CN; R5a e R5c são inde- pendentemente H, -CH3 ou –CH2CH3, em que pelo menos um de R5a e R5c é –CH3 ou –CH2CH3; e R4 é: (i)
ou ;
(ii)
ou ; ou (iii) ou .
[0058] Incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4 é:
ou .
[0059] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que o dito composto é: ou .
[0060] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que o dito composto tem a estrutura de Fórmula (III):
(III) e R1, R2, R3, e R4 são definidos no primeiro aspecto, no segundo as- pecto ou no terceiro aspecto.
Incluídos nesta modalidade estão com- postos em que R1 é H, F, Cl, Br, -CN, C1-3 alquila substituída com zero a 4 R1a, ciclopropila substituída com zero a 3 R1a, C1-3 alcóxi substituí- do com zero a 3 R1a, -NRaRa, -S(O)nCH3 ou -P(O)(CH3)2; cada R1a é independentemente F, Cl ou -CN; cada Ra é independentemente H ou C1-3 alquila; R2 é H ou C1-2 alquila substituída com zero a 2 R2a; cada R2a é independentemente F, Cl, -CN, -OH, -O(C1-2 alquila), ciclopropila, C3-4 alquenila ou C3-4 alquinila R3 é H, F, Cl, Br, -CN, C1-2 alquila, -CF3, ciclopropila ou -NO2; R4 é-CH2R4a, -CHR4aR4b ou -CR4aR4bR4c; R4a e R4b são independentemente: (i) C1-4 alquila substituída com zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, -CN, -OH, - OCH3, C1-3 fluoralcóxi e -NRaRa; (ii) C3-6 cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila, cada uma substituída com zero a 4 substituintes inde- pendentemente selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, -CH2OH, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, - OCH2CCH, -NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alquila), -NRaC(O)(C1-3 alquila), - NRaC(O)O(C1-4 alquila) e Rd; ou (iii) C1-3 alquila substituída com um grupo cíclico selecionado de C3-6 cicloalquila, heterociclila, fenila e he- teroarila, o dito grupo cíclico substituído com zero a 3 substituintes in- dependentemente selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-3 alquila, C1- 2 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alquila), -NRaC(O)(C1-3 alquila) e - NRaC(O)O(C1-4 alquila); ou R4a e R4b junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam uma C3-6 cicloalquila ou uma heteroci-
clila de 3 a 6 membros, cada uma substituída com zero a 3 Rf; cada Rf é independentemente F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-4 alquila, C1-32 fluoralqui- la, C1-3 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -NRcRc ou um grupo cíclico selecionado de C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, fenila, heteroarila monocíclica e heteroarila bicíclica, cada grupo cíclico substituído com zero a 3 substituintes independentemen- te selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-4 alquila, C1-2 fluoralquila, C1- 3 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi e -NRcRc; R4c é C1-4 alquila ou C3-6 cicloalquila, cada uma substituída com zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, -OH, C1-2 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi e -CN; cada Rc é independentemente H ou C1-2 alquila; Rd é fenila substituída com ze- ro a 1 substituinte selecionado de F, Cl, -CH3 e -OCH3; en é zero, 1 ou
2.
[0061] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que R4 é-C(CH3)R4a; e R1, R2, R3, R4a, R5 e m são definidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no ter- ceiro aspecto. Incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4a é fenila ou piridinila, cada uma substituída com zero a 3 substituin- tes independentemente selecionados de F, Cl, -CN, -CH3, -CF3, - OCH3, -OCHF2 e -OCF3. Também incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4a é fenila ou piridinila, cada uma substituída com zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCHF2 e -OCF3; R1 é-CN; R2 é-CH3; e R3 é hidro- gênio ou -CN. Adicionalmente, incluídos nesta modalidade estão com- postos em que R4a é fenila ou piridinila, cada uma substituída com zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCHF2 e -OCF3. Também incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4a é fenila substituída com 1 a 2 substituin- tes independentemente selecionados de F, Cl, -CN, -CH3, -CF3, - OCH3, -OCHF2 e -OCF3; R1 é-CN; R2 é-CH3; R3 é hidrogênio ou -CN;
m é 1 ou 2; e cada R5 é independentemente -CN, -CH3 ou -CH2CH3.
[0062] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que R4 é -C(CH3)R4a; R4a é fenila substitu- ída com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCHF2 e -OCF3; e R1, R2, R3, R5 e m são definidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no terceiro as- pecto. Incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4a é feni- la substituída com 1 a 2 substituintes independentemente seleciona- dos de F, -CF3, -OCHF2 e -OCF3. Também incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4a é fenila substituída com -CF3, -OCHF2 e - OCF3; R1 é -CN; R2 é -CH3; e R3 é hidrogênio ou -CN. Adicionalmente, incluídos nesta modalidade estão compostos em que R4a é fenila subs- tituída com -CF3, -OCHF2 e -OCF3; R1 é -CN; R2 é -CH3; R3 é hidrogê- nio ou -CN; m é 1 ou 2; e cada R5 é independentemente -CN, -CH3 ou -CH2CH3.
[0063] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que o dito composto tem a estrutura de Fórmula(IV): (IV) em que Rx é -CF3, -OCHF2 ou -OCF3; e R1, R2, R3, R5 e m são defini- dos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no terceiro aspecto. Incluídos nesta modalidade estão compostos em que R1 é -CN; R2 é - CH3; R3 é hidrogênio ou -CN; m é 1 ou 2; e cada R5 é independente- mente -CH3 ou -CH2CH3.
[0064] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que o dito composto tem a estrutura de Fórmula (IVA): (IVA) em que Rx é -CF3, -OCHF2 ou -OCF3; e R1, R2, R3, R5a e R5c são defi- nidos no primeiro aspecto, no segundo aspecto ou no terceiro aspecto. Incluídos nesta modalidade estão compostos em que R1 é -CN; R2 é - CH3; R3 é hidrogênio ou -CN; e R5a e R5c são independentemente -CH3 ou -CH2CH3. Também incluídos nesta modalidade estão compostos em que Rx é -CF3 ou -OCF3. Adicionalmente, incluídos nesta modali- dade estão compostos em que R5a é -CH3 e R5c é -CH3; ou R5a é - CH2CH3 e R5c é -CH2CH3.
[0065] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo é provido, em que o dito composto é: 8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-(hidroximetil) piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1-2); 8-((2S,5R)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (3); 8-((2R,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (4); 4-((2R,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin- 1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (5); 8-((2R,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (6); 4-((2R,5S)-4- (bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (7); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)- 3-(fluormetil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-
carbonitrila (8); 4-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(fluormetil)piperazin-1-il)- 6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (9); (S)- 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-isopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (10); (S)-4-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-isopropilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (11); (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)- 3-isopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (12); (S)-4-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-isopropilpiperazin- 1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (13); 4-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il)-6-bromo- 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (14); 4-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (15-16); 4-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (17); 8-((2S,5R)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (18); 8-((2S,5R)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-bromo-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (19); 8-((2S,5R)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-ciclopropil-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (20); 8-((2S,5R)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-bromo-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (21); 8-((2S,5R)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5,7-dimetil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (22); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- ciclopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (23-24); 8-((2S,5R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (25); 8-((2S,5R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-
carbonitrila (26); 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (27); (R)-8- (4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (28); (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)- 3-metilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (29); (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)- 7-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (30); (R)- 4-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (31); (R)-8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (32); (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (33); (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-7- flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (34); (S)-8- (4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (35); (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)- 3-metilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (36); (S)-4-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)- 6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (37); (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (38); 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4- (6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2- carboxilato de metila (39-40); 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxamida (41-42); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-cianopiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (43); 8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-cianopiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (44-45); 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-N-ciclopropilpiperazina-2- carboxamida (46-48); 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-bromo-3-ciano-1-
metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (49); 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (50-51); ácido 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxílico (52); ácido 1-(bis(4- fluorfenil)metil)-4-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin- 4-il)piperazina-2-carboxílico (53-54); ácido 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4- (6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2- carboxílico (55); 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-bromo-3-ciano-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxamida (56); 1-(bis (4-fluorfenil)metil)-4-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxamida (57-58); 1-(bis(4- fluorfenil)metil)-4-(6-bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)-N-ciclopropilpiperazina-2-carboxamida (59); 1-(bis(4- fluorfenil)metil)-N-ciclopropil-4-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxamida (60-61); 1-(bis(4- fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4- il)piperazina-2-carboxilato de isopropila (62-63); 1-(bis(4- fluorfenil)metil)-4-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin- 4-il)piperazina-2-carboxilato de isopropila (64-65); (S)-1-(bis(4- fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4- il)piperazina-2-carboxilato de metila (66); 4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-1-((4-flúor-2-metoxifenil)(4- fluorfenil)methil)piperazina-2-carboxilato de metila (67-68); 4-(6-ciano- 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-1-((4-flúor-2-metoxifenil)(4- fluorfenil)methil)piperazina-2-carboxilato de metila (69-70); 4-(6-ciano- 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-1-((4-flúor-2-metoxifenil)(4- fluorfenil)methil)piperazina-2-carboxilato de metila (71-72); 1-(bis(4- fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-3-nitro-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (73); 1-(bis(4-
fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-3-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (74-75); 1-(bis(4- fluorfenil)metil)-4-(3-cloro-6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (76-77); 8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-(2-hidroxipropan-2-il)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (78-79); 8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-(2-fluorpropan-2-il)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (80-81); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- metil-5-(2-metilpiridin-4-il)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (84); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- isobutirilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (86-87); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(2-hidróxi-3- metilbutan-2-il)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (88-89); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(2-flúor-3- metilbutan-2-il)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila, TFA (90-91); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- (metoximetil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (92-93); 1-(bis(4-clorofenil)metil)-4-(6-ciano-3-flúor-1-metil- 2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (94-95); 1-(bis(4-clorofenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (96-97); (R)-8-(4- (bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-7-bromo-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (98); (R)-8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5,7-dimetil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (99); 8-(4-(bis (4-fluorfenil)metil)-3- (hidroximetil)piperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (100-101); (R)-4-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3- metilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3- carbonitrila (102); (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (103); (R)-8-
(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, dimetilformamida (104); (R)-8-(4- (bis(4-clorofenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, dimetilformamida (105); 1-(bis(4- fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4- il)piperazina-2-carboxilato de ciclopropila (106-107); 8-((2S,5R)-4-((4- flúor-2-metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (108-109); 6-bromo-4- ((2S,5R)-4-((4-flúor-2-metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3- carbonitrila (110); 8-((2S,5R)-4-((4-flúor-2-metoxifenil)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (111-112); 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(6- bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina- 2-carboxilato de metila (113); 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(3,6-diciano-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (114); 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(6-bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (115); 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (116-117); 4-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (118); 8-((2R,5S)-4-((4-flúor-2- metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (119); 8-((2R,5S)-4-((4-flúor-2- metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-7-nitro-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (120); 8-((2S,5R)-4-((4- flúor-2-metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-7- nitro-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (121-122); 8-(4- (bis(4-fluorfenil)metil)-2,3-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (123-124); 8-((2S,5S)-4-(bis(4-
fluorfenil)metil)-2-isopropil-5-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (125); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (126); (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil) metil)-2- etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (127); (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (128); 8-((2S)-4-((4-flúor-2- metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (129-130); 8-((2R,5R)-4-(bis(4- fluorfenil) metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (131); 8-((2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (132); 8-((2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (133); (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-metilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (134); (R)-8-(4- (bis(4-fluorfenil)metil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (135); 4-(bis(4-fluorfenil) metil)-1-(6-ciano- 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (136-137); ácido 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(6-ciano-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxílico (138); 4- (bis(4-fluorfenil)metil)-1-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)-N-ciclopropilpiperazina-2-carboxamida (139-140); 4- (bis(4-fluorfenil)metil)-1-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxamida (141-142); 8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2-cianopiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (143-144); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- cianopiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (145); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-(hidroximetil)piperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (146-148);
8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-(fluormetil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (149-151); 8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2,5-diciclopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (152-153); 8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2-phenylpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (154-156); 8-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (157); 4-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina- 3-carbonitrila (158); 8-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (159); 4-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3- carbonitrila (160); 8-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-7-nitro-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (161); 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(3-bromo-6-ciano-1-metil- 2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (162); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (163); (R)-8-(4-(bis(4- clorofenil)metil)-3-isopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (167); (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- isopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (168); (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-isopropilpiperazin-1- il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (169); (R)- 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (170); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3,3- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (171); (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (172); (R)-8-(4- (bis(4-fluorfenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-
naftiridina-2,7-dicarbonitrila (173); (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- etilpiperazin-1-il)-7-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (174); (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-7- cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (175); (R)- 8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (176); (R)-8-(4-(bis(4- clorofenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (177); (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3- etilpiperazin-1-il)-7-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (178); (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (179); (R)-8-(4- (bis(4-clorofenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (180); (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- isopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (181); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(fenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (182); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(fenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (183-184); 8-[(2S,5R)-4-[1-(4-flúor-2-metoxifenil)-2,2- dimetilpropil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (185-186); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(3- fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (187); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(3- fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (188); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(3- fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (189-190); 8-[(2S,5R)-4-[(4- clorofenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (191-192); 8-[(2S,5R)-4- [(4-fluorfenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-
oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (193-194); 8-[(2S,5R)-4- [(4-clorofenil)(6-fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (197-198); 8-[(2S,5R)-4- [(4-fluorfenil)(piridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (197-198); 8-[(2S,5R)-4-[(5- cloropiridin-2-il)(4-metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (201-202); 8-[(2S,5R)-4- [(4-clorofenil)(5-cloropiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (201-202); 8-[(2S,5R)-4- [(4-fluorfenil)(6-metilpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (203-204); 8-[(2S,5R)-4- [(2-ethoxypiridin-3-il)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (205-206); 8-[(2S,5R)-4- [(4-fluorfenil)[2-(propan-2-ilóxi)piridin-3-il]metil]-2,5-dimetilpiperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (207-208); 8- [(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(2-metoxipiridin-3-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (209-210); 8-[(2S,5R)-4-[(5-cloropiridin-2-il)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (211-212); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(5-metilpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (213-214); 8-[(2S,5R)-4-[(3-fluorfenil)(5-metilpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (215-216); 7-cloro-8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (217-218); 3- cloro-4-{4-[(4-fluorfenil)(fenil)metil]piperazin-1-il}-6-metóxi-1-metil-1,2- di-hidro-1,5-naftiridin-2-ona (219-220); 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-{fenil[4- (trifluormetóxi)fenil]metil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (221-222); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(3- metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-
naftiridina-2-carbonitrila (223-224); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(2-etil-4- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (225-226); 8-[(2S,5R)-4-[(2-etil-4-fluorfenil)(4- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (227-228); 8-[(2S,5R)-4-[(2-etóxi-4- fluorfenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (229-230); 4-[(2S,5R)-4-[(4- clorofenil)(2-etil-4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-6-metóxi-1- metil-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-2-ona (231-232); 4-[(2S,5R)-4-[(2-etil-4- fluorfenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-6-metóxi-1-metil- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-2-ona (233-234); 4-[(2S,5R)-4-[(2-etilfenil)(4- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-6-metóxi-1-metil-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-2-ona (235-236); 8-[(2S,5R)-4-(difenilmetil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (237); 4-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(fenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-6-metóxi-1-metil-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-2-ona (238-239); 4-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-6-metóxi-1-metil-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-2-ona (240); 4-[(2S,5R)-4-[bis(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-6- metóxi-1-metil-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-2-ona (241); 8-[(2S,5R)-4-{[2- (difluormetil)-4-fluorfenil]metil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (242); 8-[(2S,5R)-4-{[2-flúor-4- (trifluormetóxi)fenil]metil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (243); 8-[(2S,5R)-4-[(4-cloro-2- hidroxifenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (244); 8-[(2S,5R)-4-[(2-hidroxifenil)metil]- 2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (245); 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-[(2,4,6- trifluorfenil)metil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (246); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(4-
metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (247); 8-[(2S,5R)-4-[(3-fluorfenil)(4- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (248); 8-[(2S,5R)-4-[(3-fluorfenil)(4- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (249); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(4- metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (250); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(4- metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (251); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(4- metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (252); 8-[(2S,5R)-4-[(4-ciano-2-fluorfenil)metil]- 2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (253); 8-[(2S,5R)-4-{[2-flúor-6-(trifluormetil)fenil]metil}-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (254); 8-[(2S,5R)-4-[(2-flúor-6-metilfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (255); 8-[(2S,5R)-4-[1-(2,6-difluorfenil)etil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (256); 8-[(2S,5R)-4-[bis(3-clorofenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (257); 8-[(2S,5R)-4-[bis(2-fluorfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (258); 8-[(2S,5R)-4-[(2-clorofenil)(fenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (259); 8-[(2S,5R)-4-[(2-cloro-6-cianofenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (260); 8-[(2S,5R)-4-[(2-cloro-6-fluorfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (261); 8-[(2S,5R)-4-[(2,5-difluorfenil)metil]-2,5-
dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (262); 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-diclorofenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (263); 8-[(2S,5R)-4-benzil-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (264); 8-[(2S,5R)-4- [(2,6-dimetilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (265); 8-[(2S,5R)-4-[(2-cloro-3,6- difluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (266); 8-[(2S,5R)-4-[(4-ciano-2,6- difluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (267); 8-[(2S,5R)-4-[(4-cloro-2,6- difluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (268); 8-[(2S,5R)-4-[(2-ciano-6- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (269); 8-[(2S,5R)-4-[bis(3-fluorfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (270); 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-difluorfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (271); 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-difluorfenil)(fenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (272); 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-difluorfenil)(fenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila, TFA (273); 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-difluorfenil)(4- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (274); 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-difluorfenil)(4- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (275); 8-[(2S,5R)-4-[(2,3- difluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (276); 8-[(2S,5R)-4-[(2,4- difluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-
1,5-naftiridina-2-carbonitrila (277); 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-{[6- (trifluormetil)piridin-2-il]metil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (278); 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-{[2-metil-6- (trifluormetil)piridin-3-il]metil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (279); 8-[(2S,5R)-4-{[2-metóxi-6- (trifluormetil)piridin-4-il]metil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (280); 8-[(2S,5R)-4-{[2-cloro-6- (trifluormetil)piridin-3-il]metil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (281); 8-[(2S,5R)-4-[(3- clorofenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (282); 8-[(2S,5R)-4-[(2,4- difluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (283); 8-[(2S,5R)-4-[(2-fluorfenil)(4- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (284); 8-[(2S,5R)-4-[(2-fluorfenil)(fenil)metil]- 2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (285); 8-[(2S,5R)-4-[(2,3-difluorfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (286); 8-[(2S,5R)-4-[(2-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (287); 8- [(2S,5R)-4-[(3,5-difluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (288); 8-[(2S,5R)- 4-[(3,5-difluorfenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (289); 8-[(2S,5R)-4-[(3,5- difluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (290); 8-[(2S,5R)-4-[(3,4-difluorfenil)metil]- 2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (291); 8-[(2S,5R)-4-[(3-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (292); 8- [(2S,5R)-4-[(3-fluorfenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-
metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (293); 8-[(2S,5R)- 4-[(4-fluorfenil)[4-(trifluormetil)fenil]metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (294); 8-[(2S,5R)- 4-[(4-fluorfenil)(4-metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (295); 8-[(2S,5R)-4-[(3- fluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (296); 8-[(2S,5R)-4-[(4- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (297); 8-((2S,5R)-4-((4-clorofenil)(4- cianofenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (298); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(4- metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (299); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(4- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (300); 8-[(2S,5R)-4-[bis(4-metilfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (301); 8-((2S,5R)-4-((4-clorofenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (302); 8-((2S,5R)-4-((4-clorofenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (303); 8-((2S,5R)-4-((2-fluorfenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (304); 8-((2S,5R)-4-((2-fluorfenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (305); 8-((2S,5R)-4-((4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (306); 8-((2S,5R)-4-((4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (307); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (308-309);
8-((2S,5R)-4-((4-cianofenil)(p-tolil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, Sal de TFA (310- 311); 8-((3R)-4-((4-fluorfenil)(pirimidin-4-il)metil)-3-metilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (312-313); 8- ((3R)-4-((4-clorofenil)(2-metilpirimidin-5-il)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (314); 8-((3R)- 4-((4-fluorfenil)(2-metilpirimidin-4-il)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (315-316); 8-((3R)-4- ((4-fluorfenil)(pirimidin-5-il)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (317-318); 8-((3R)-4-((4- clorofenil)(pirimidin-4-il)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (319-320); 8-((3R)-4-((2-(terc- butil)pirimidin-4-il)(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (321); 8-((2S,5R)-4-((4- cianofenil)(p-tolil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-flúor-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (322); 8-((2S,5R)-4-((4- clorofenil)(4-(trifluormetóxi)fenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-flúor- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (323-324); 7- flúor-8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(4-(trifluormetil)fenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (325-326); 8-((2S,5R)-4-((4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (327-328); 8-((2S,5R)-4-((2,6-difluorfenil)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (329 e 336); 7-flúor-8-((2S,5R)-4-((3- fluorfenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (330-331); 7-flúor-8-((2S,5R)-4- ((4-fluorfenil)(p-tolil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (332); 7-flúor-8-((2S,5R)-4-((2- fluorfenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-
di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (333-334); 7-flúor-8-((2S,5R)-4- ((4-fluorfenil)(p-tolil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (335); 8-((2S,5R)-4-(1-(2,4- difluorfenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (337-339); 8-[(2S,5R)-5-etil-2-metil-4- [(piridin-2-il)[4-(trifluormetóxi)fenil] metil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (340-341); 8-((2S,5R)-5-etil-2- metil-4-(piridin-2-il(4-(trifluormetóxi)fenil)metil)piperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (342-343); 8-((2S,5R)-4- (1-(3,4-difluorfenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (344); 8-((2R,5S)-2,5-dimetil-4-(1-(4- (trifluormetil)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (345-346); 8-((2S,5R)-4-(1-(2,4- difluorfenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (347-349); 8-((2S,5R)-4-((5-etilpiridin-2- il)(3-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (350-351); 8-((2S,5R)-4-(2-metóxi-4- (trifluormetóxi)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (352); 8-((2S,5R)-4-(1-(5-cloro-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (353 e 356-357); 8-((2S,5R)-4-((5- etilpiridin-2-il)(3-fluorfenil) metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (354); 8-((2S,5R)-4-((3- clorofenil)(5-etilpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (354-355); 8-((2S,5R)-4-((4- fluorfenil)(tetraidro-2H-piran-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (358-359); 8-((2S,5R)-4- ((4-cianofenil)(5-metilpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (360-361); 8-((2S,5R)-4- ((4-clorofenil)(4-metilpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-
6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (362 e 364); 8-((2S,5R)- 4-((4-clorofenil)(5-metilpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (363-365); 8- ((2S,5R)-4-((3,4-difluorfenil)(piridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (366); 8- ((2S,5R)-4-((6-fluorpiridin-2-il)(4-(trifluormetóxi)fenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (367-368); 8-((2S,5R)-4-((3-clorofenil)(5-metilpiridin-2- il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (369); 8-((2S,5R)-4-((3-fluorfenil)(5- (trifluormetil)piridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (370-371); 8-((2S,5R)-4-((3- clorofenil)(5-metilpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (372); 8-((2S,5R)-4-((3- cloro-4-metilfenil)(5-metilpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (373 e 380); 8- ((2S,5R)-4-((3-fluorfenil)(piridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (374 e 379); 8- ((2S,5R)-4-((3,4-difluorfenil)(piridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (375-376); 8- ((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(piridin-2-il(4-(trifluormetóxi)fenil)metil) piperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (377-378); 8-((2S,5R)-4-((4-clorofenil)(piridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (381 e 382); 8- ((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(piridazin-3-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (383-384); 8- ((2S,5R)-4-((4-clorofenil) (2-metilpirimidin-5-il)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (385); 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(5-fluorpiridin-3-il)metil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-
carbonitrila (386); 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(tetraidro-2H-piran-4- il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (387-388); 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(2- metilpirimidin-4-il) metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (389); 8-((2S,5R)-4-((3-fluorfenil)(6- metilpiridin-3-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (390); 8-((2S,5R)-4-((5-fluorpiridin-3- il)(p-tolil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (391); 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(pirimidin-4- il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (392); 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil) (pirimidin-5- il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (393-394); 8-((2S,5R)-4-((3-fluorfenil)(6- metilpiridin-3-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (395); 8-((2S,5R)-4-((4- clorofenil)(pirimidin-4-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (396-397); 8-((2S,5R)-4-((3- clorofenil)(5-metilpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (398); 8-((2S,5R)-4-((3- cloro-4-metilfenil)(5-metilpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (399); 8-((2S,5R)- 4-((4-fluorfenil)(5-fluorpiridin-3-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (400); 8-((2S,5R)-4-((4- fluorfenil)(2-metilpirimidin-4-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (401); 8-((2S,5R)-4-((4- fluorfenil)(pirimidin-4-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (402); 8-((2S,5R)-4-((4- clorofenil)(piridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (403); 8-((2S,5R)-4-((3- fluorfenil)(piridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-
di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (404); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4- (piridin-2-il(4-(trifluormetóxi) fenil)metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (405); 8-((2S,5R)-4-((4- fluorfenil)(2-metilpirimidin-5-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (406); 8-((2S,5R)-4-(bis(5- fluorpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (407); 8-((2S,5R)-4-((2-(terc- butil)pirimidin-4-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (408-409); 8-((2S,5R)-4- ((4-fluorfenil)(2-metilpirimidin-5-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (410); 8-((2S,5R)- 4-(1-(3,4-difluorfenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (411); 8-((2S,5R)-4-(1-(2-flúor-4- (trifluormetil)fenil) etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (412); 8-((3R)-4-((4-clorofenil)(2- metilpirimidin-5-il)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (413-414); 8-((2S,5R)-4-((4- fluorfenil)(5-fluorpiridin-3-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (415); 8-((2S,5R)-4-((5- fluorpiridin-3-il)(p-tolil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (416); 8-((2S,5R)-4-((3- fluorfenil)(6-metilpiridin-3-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (417); 8-((2S,5R)-5-etil-4- ((4-fluorfenil)(2-metilpirimidin-4-il)metil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (418-419); 8-((2S,5R)-5- etil-4-(1-(2-flúor-4-(trifluormetóxi)fenil)propil)-2-metilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (420-421); 8- ((2S,5R)-4-((4-clorofenil) (piridin-2-il)metil)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (422-423); 7- flúor-8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)etil-1-d)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-
metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila e 7-flúor-8- ((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)etil-1-d)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (424-425); 7-flúor-8- ((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)etil-1-d)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (426-427); 8-((2S,5R)-4- (1-(4-fluorfenil)etil-1-d)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (428-429); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4- ((2,4,6-trifluorfenil)metil-d2)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (430); 8-((2S,5R)-4-(1-(2-flúor-4- (trifluormetil)fenil) etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (431); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(1- (2,4,6-trifluorfenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (432); 8-((2S,5R)-4-(1-(2-cloro-4-flúor-3- metilfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (433); 8-((2S,5R)-4-(1-(2-flúor-4- (trifluormetil)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (434); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(1-(4- (trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (435-436); 8-((2S,5R)-4-(1-(2-flúor-4- (trifluormetóxi) fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (437, 439 e 442); 8-((2S,5R)-4-(1-(2- flúor-4-(trifluormetóxi)fenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (438 e 440-441); 8- ((2S,5R)-4-((4-clorofenil)(6-metilpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (443); 8- ((2S,5R)-4-((5-fluorpiridin-2-il)(p-tolil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (444); 8-((2S,5R)- 4-((3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-6-il)(3-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (445); 8-((2S,5R)-4-((4-clorofenil)(4-fluorpiridin-2-il)metil)-
2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (446); 8-((2S,5R)-4-((4-clorofenil)(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (447); 8-((2S,5R)-4-((4- clorofenil)(4-metilpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (448); 8-((2S,5R)-4-((4- fluorfenil)(5-metilpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (449); 8-((2S,5R)-2,5- dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)(p-tolil)metil) piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (450); 8-((2S,5R)-4-((3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-6-il)(5-metilpiridin-2-il)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (451); 8-((2S,5R)-4-((4-cianofenil)(5-metilpiridin-2-il)metil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (452-453); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-((5-metilpiridin-2-il)(p- tolil)metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (454, 457); 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(4-metilpiridin-2- il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (455-456); 8-((2S,5R)-4-((4-clorofenil)(4-flúor- 2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (458-459); 8- ((2S,5R)-2,5-dimetil-4-((4-metilpiridin-2-il)(p-tolil)metil)piperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (460-461); 8- ((2S,5R)-4-((5-fluorpiridin-2-il)(4-(trifluormetóxi)fenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (462, 466, 468); 8-((2S,5R)-4-((4-cianofenil)(5-fluorpiridin-2- il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (463-464); 8-((2S,5R)-4-((2,2-dimetil-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)(5-fluorpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (465, 467); 8-
((2S,5R)-4-((3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-6-il)(5-metilpiridin-2- il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (469); 8-((2S,5R)-4-((3-fluorfenil)(6-metilpiridin- 2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (470); 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(6-fluorpiridin- 2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (471); 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(4-fluorpiridin- 2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (472-474); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-((1-metil- 1H-indazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (475); 8-((2S,5R)-4-((6-fluorpiridin-2-il)(p- tolil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (476, 478-479); 8-((2S,5R)-4-(ciclopropil(2- flúor-4-(trifluormetóxi)fenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (480-481); 8-((2S,5R)-5- etil-4-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (482-483); 8-((2S,5R)-4-((4- fluorfenil)(4-metilpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (484); 8-((2S,5R)-2,5- dimetil-4-((4-metilpiridin-2-il)(p-tolil)metil) piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (485); 8-((2S,5R)-4-(1-(2-cloro- 4,5-difluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (486); 8-((2S,5R)-4-(1-(2-cloro-4-flúor-3- metilfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (487); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(1-(2,4,6- trifluorfenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (488-489, 555); 8-[(2S,5R)-4-[2-flúor-1-(4-fluorfenil)etil]- 2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (556); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-hidroxietil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-
carbonitrila (557-558); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-metoxietil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (559-560); 8-((2S,5R)-4-(2-(4-fluorfenil)-2-metoxietil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (561); 8-((2S,5R)-4-(4-(1-cianociclopropil)benzil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (567); 8-((2S,5R)-4-((1-etil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)metil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (568-569); 7-(difluormetil)-8-((2S,5R)-4-(2-flúor-4- (trifluormetóxi)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (570); 8-((2S,5R)-4-(3- (dimetilamino)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (573); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- fluorfenil)propil-1-d)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (574-575); 8-((2S,5R)-4-(2-ciano-4- (trifluormetóxi) benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (581); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4- (2,2,2-triflúor-1-(4-fluorfenil)etil) piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (582-583); 8-((2S,5R)-4-(3-ciano-4- (trifluormetóxi)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (584); 8-((2S,5R)-4-(4-flúor-3- (trifluormetóxi)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (585); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(3- (trifluormetóxi)benzil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (586); 8-((2S,5R)-4-(4-(terc-butil)benzil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (587); 8-((2S,5R)-4-(4-(difluormetóxi)benzil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (588); 8-((2S,5R)-4-((2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-
naftiridina-2-carbonitrila (589); 8-((2S,5R)-4-(4-(difluormetóxi)-2- fluorbenzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (590); 8-((2S,5R)-4-(2-flúor-4- (trifluormetóxi)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (591); 8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-diflúor-4- hidroxifenil)-2,2,2-trifluoretil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (592); 8-((2S,5R)-4-(2-bromo- 4-(trifluormetóxi)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (593); 8-((2S,5R)-4-(3- isopropoxibenzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (594); 8-((2S,5R)-4-(2-isopropoxibenzil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (595); 8-((2S,5R)-4-((1-etil-3-flúor-1H-indol-4-il)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (596); 8-((2S,5R)-4-(4-flúor-2-isopropoxibenzil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (598); 8-((2S,5R)-4-(3-etoxibenzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (599); 8- ((2S,5R)-4-(2-metóxi-5-(trifluormetóxi)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (601); 8- ((2S,5R)-4-(4-isopropilbenzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (602); 8-((2S,5R)-4-(4- clorobenzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (603); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-((1-metil-1H- indol-4-il)metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (606); 8-((2S,5R)-4-(2-cloro-4-(trifluormetóxi)benzil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (607); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(2-metil-4- (trifluormetóxi)benzil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (608); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(4-
(trifluormetóxi)benzil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (609); 8-((2S,5R)-4-(3-flúor-4- (trifluormetóxi)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (610); 8-((2S,5R)-4-(3-cloro-4- (trifluormetóxi)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (611); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4- ((tetraidro-2H-piran-4-il)metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (623); 8-((2S,5R)-4-(2-flúor-4- (trifluormetóxi)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (624); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4- (2,2,2-triflúor-1-(2-flúor-4-hidroxifenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (625); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4- (2,2,2-triflúor-1-(4-hidroxifenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (626); 8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-diflúor-4- hidroxifenil)-2,2,2-trifluoretil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (627-628); 8-((2S,5R)-4-(3- bromo-4-(trifluormetóxi)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (629); 8-{[(2R,5S)-4-(6-ciano- 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazin-1- il]metil}-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato de terc-butila (630); 8-[(2S,5R)-4-[(4-acetil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-8-il)metil]- 2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (631); 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(2-feniletil)piperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (632); 8-[(2S,5R)- 2,5-dimetil-4-[2-(4-metilfenil)etil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (633); 8-[(2S,5R)-4-[(3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-8-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (634); 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-[(4- metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-5-il)metil]piperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (635); 8-[(2S,5R)-
2,5-dimetil-4-{1-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]etil}piperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (636-637); 8-[(2S,5R)-2,5- dimetil-4-[1-(quinolin-5-il)etil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (638-639); 8-[(2S,5R)-4-[1-(5-fluorpiridin-2- il)etil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (640-641); 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-{1-[5- (trifluormetil)piridin-2-il]etil} piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (642-643); 8-[(2S,5R)-4-[1-(5-metoxipiridin- 2-il)etil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (644-645); 8-[(2S,5R)-4-[1-(4-ciclopropil-1,3- tiazol-2-il)etil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (646-647); 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-[1-(5-metil- 1,2-oxazol-3-il)etil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (648-649); 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-[1- (quinoxalin-6-il) etil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (650-651); 8-[(2S,5R)-4-{1-[4- (difluormetóxi)fenil]etil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (652-653); 8-[(2S,5R)-4-[1-(2,2- diflúor-2H-1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (654-655); 8-[(2S,5R)-4- [(4-clorofenil)(2,2-diflúor-2H-1,3-benzodioxol-5-il)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (656-657); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(4-metoxifenil)metil]- 2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (658-659); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(3-metoxifenil)metil]- 2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (660-661); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil) [4-(morpholin-4- il)fenil]metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (662-663); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)[2- (morpholin-4-il)fenil]metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-
hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (664-665); 8-[(2S,5R)-4-{[4- (difluormetil) fenil](4-fluorfenil)metil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (666-667); 8-[(2S,5R)-4- [(2,2-diflúor-2H-1,3-benzodioxol-4-il)(4-fluorfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (668-669); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil) (fenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (670-671); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)[3-(morpholin-4- il)fenil]metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (672-673); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(pirazin-2- il) metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (674-675); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(pirimidin- 2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (676-677); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)[6- (trifluormetil)piridin-2-il]metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (678-679); 8-[(2S,5R)-4-[(4- fluorfenil)[5-(trifluormetil)piridin-2-il]metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (680-681); 8- [(2S,5R)-4-[(2,4-difluorfenil)(piridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (682-683); 8- [(2S,5R)-4-[(2,4-difluorfenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (684-685); 8-[(2S,5R)-4-[(3-fluorfenil)(5-metoxipiridin-2- il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (686-687); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(3- metanossulfonilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (688-689); 8-[(2S,5R)-4-[(3- fluorfenil)[5-(propan-2-ilóxi)piridin-2-il]metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (690-691); 8- [(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(2,4,6-trifluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-
il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (692-693); 8- [(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)({pirazol[1,5-a]piridin-7-il})metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (694-695); 8-[(2S,5R)-4-{[6-(difluormetil)piridin-2-il](4- fluorfenil)metil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (696-697); 8-[(2S,5R)-4-[(4- fluorfenil)({pirazol[1,5-a]piridin-3-il})metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (698-699); 8- ((2S,5R)-4-((4-ciclopropiltiazol-2-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5, 6-di-hidro-1, 5-naftiridina-2- carbonitrila (700-701); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (702-703); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(1-metil- 1H-imidazol-5-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (704-705); 8-[(2S,5R)-4-[(4- fluorfenil)(1,2-oxazol-3-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (706-707); 8-[(2S,5R)-4-[(4- fluorfenil)(1-metil-1H-imidazol-4-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (708); 8-[(2S,5R)- 4-[(4-fluorfenil)(1,3-oxazol-4-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (709-710); 8-[(2S,5R)-4- [(4-fluorfenil)(1,3-tiazol-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (711-712); 8-[(2S,5R)-4- [(4-fluorfenil)(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (713-714); 8- [(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(1,2-tiazol-4-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (715-716); 8- [(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(1,3-oxazol-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (717-718); 8- [(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(1,2-tiazol-5-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-
metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (719-720); 8- [(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(1,3-tiazol-4-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (721-722); 8- [(2S,5R)-4-[(2-ciclopropil-1,3-tiazol-4-il)(4-fluorfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (723-724); 8-[(2S,5R)-4-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)(4- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (725-726); 8-[(2S,5R)-4-[(2-ciclopropil-1,3- tiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (727-728); 8-((2S,5R)-4-((5- ciclopropilisoxazol-3-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (729-730); 8- ((2S,5R)-4-((5-(terc-butil)isoxazol-3-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (731-732); 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(5-metilisoxazol-3- il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (733-734); 8-((2S,5R)-4-((3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (735-736); 8-[(2S,5R)-4-[(3- terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (737-738); 8- [(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)[3-(oxan-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (739-740); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)[3-(4-fluorfenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il]metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (741-742); 8-[(2S,5R)-4-{[3-(difluormetil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il](4-fluorfenil)metil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (743-744); 8-[(2S,5R)-4- [(4-fluorfenil)(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (745-746); 8-
[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)[3-(propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (747-748); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)[3-(morpholin-4-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il]metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (749-750); 8-[(2S,5R)-4-[(4- fluorfenil)[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (751-752); 8-[(2S,5R)-4-[(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)(4- fluorfenil) metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (753-754); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(1,2,4- oxadiazol-5-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (755); 3-(5-{[(2R,5S)-4-(6-ciano-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il](4- fluorfenil)metil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)azetidina-1-carboxilato de terc- butila (756-757); 8-[(2S,5R)-4-[(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)[4- (trifluormetóxi)fenil]metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (758-759); 8-[(2S,5R)-4-[(4- bromofenil)(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (760-761); 8-((2S,5R)-4-((5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (762-763); 8-((2S,5R)-4-((5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (764-765); 8-((2S,5R)-4-((5-ciclopropil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (766-767); 8-((2S,5R)-4- ((3-ciclopropil-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (768-769); 8-((2S,5R)-4-((1-(terc-butil)-1H-tetrazol-5-il)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-
naftiridina-2-carbonitrila (770-771); 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(5- isopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (772-773); 8-((2S,5R)-4- ((5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (774-775); 8-((2S,5R)-4-((4-ciclopropiloxazol-2-il)(4- fluorfenil) metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (776-777); 8-[(2S,5R)-4-[(4-terc-butil-1,3- oxazol-2-il)(4-fluorfenil) metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (778-779); 8-((2S,5R)-4-(1- (2,6-difluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (780-781); 8-[(2S,5R)-4-[1-(4- fluorfenil)etil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (782-783); 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-[1-(4- metilfenil)etil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (784-785); ácido 4-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-diciano-1-metil- 2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazin-1- il]etil}benzoico(786-787); 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-{1-[4- (trifluormetil)fenil]etil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (788); 8-[(2S,5R)-4-[1-(4-bromofenil)etil]- 2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (789-790); 8-[(2S,5R)-4-[1-(4-clorofenil)etil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (791-792); 4-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]etil}benzoato de me- tila (793-794); 3-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]etil}benzoato de metila (795- 796); 8-[(2S,5R)-4-[1-(2-fluorfenil) etil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (797-798); 8- [(2S,5R)-4-[1-(5-metoxipiridin-2-il)etil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-
6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (799-800); 8- [(2S,5R)-2,5-dimetil-4-{1-[4-(trifluormetóxi)fenil]etil}piperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (801-802); 8- [(2S,5R)-2,5-dimetil-4-[1-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)etil]piperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (803-804); 8- [(2S,5R)-4-[bis(4-clorop henil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (805); 8-[(2S,5R)-4- [bis(4-metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (806); 8-[(2S,5R)-4-[(4- fluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (807-808); 8-[(2S,5R)-4-[(2- etilfenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (809-810); 8-[(2S,5R)-4-[(4- etilfenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (811-812); 8-[(2S,5R)-4-[(3,5- difluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (813-814); 8-[(2S,5R)-4-[(4- fluorfenil) (6-metilpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (815-816); 8-[(2S,5R)- 4-[(4-fluorfenil)(4-metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (817-818); 8-[(2S,5R)- 4-[(4-clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (819 e 822); 8- [(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(3-fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (820-821); 8-[(2S,5R)-4-[(4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (823-824); 8- [(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(4-metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (825-826); 8- [(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-
il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (827-828); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (829- 830); 8-[(2S,5R)-4-[(2-cloro-4-fluorfenil)(5-metilpiridin-2-il)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (831-832); 8-[(2S,5R)-4-[(5-fluorpiridin-2-il)(4- metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (833); 8-[(2S,5R)-4-[(4- clorofenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (834-835); 8-[(2S,5R)-4-[(4- fluorfenil)[5-(trifluormetil)piridin-2-il] metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (836-837); 8- [(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(4-metoxifenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (838-839); 8- [(2S,5R)-4-[(3-fluorfenil)[5-(trifluormetil)piridin-2-il]metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (840-841); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(piridin-2-il)metil]- 2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (842-843); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)[6- (trifluormetil)piridin-2-il]metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (844-845); 8-[(2S,5R)-4- [(4-fluorfenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (846-847); 8- [(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (848-849); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(1,2-oxazol-3- il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (850-851); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(1- metil-1H-imidazol-4-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (852-853); 8-[(2S,5R)-4-[(4-
fluorfenil)(1,2-tiazol-5-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (854-855); 8-[(2S,5R)-4- [(4-fluorfenil)(1,3-tiazol-4-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (856-857); 8-[(2S,5R)- 4-[(2-ciclopropil-1,3-tiazol-4-il)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (858-859); 8-[(2S,5R)-4-[(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (860-861); 8-[(2S,5R)-4-[(3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5- il)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (862-863); 8-[(2S,5R)-4-[(4- fluorfenil)(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (864-865); 8- [(2S,5R)-4-[(5-terc-butil-1,2-oxazol-3-il) (4-fluorfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (866-867); 8-[(2S,5R)-4-[(5-ciclopropil-1,2-oxazol-3-il)(4- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (868-869); 8-[(3R)-4-[bis(4-metilfenil)metil]- 3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (870); 8-[(3R)-4-[(4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (871); 8-[(3R)-4-[(4-clorofenil)(4-cianofenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (872-873); 8-[(3R)-4-[(3,5-difluorfenil) (fenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (874-875); 8-[(3R)-4-[(2-etilfenil)(4-fluorfenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (876-877); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)(fenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (878-879); 8-[(3R)-4-[(3-fluorfenil)(4-fluorfenil)metil]-3-
metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (880-881); 8-[(3R)-4-[(2-fluorfenil)(4-fluorfenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (882-883); 8-[(3R)-4-[(4-etilfenil)(4-fluorfenil) metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (884-885); 8-[(3R)-4-[(4-clorofenil)(fenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (886-887); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)(4-metilfenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (888-889); 8-[(3R)-4-[(3-fluorpiridin-2-il)(4-metilfenil)metil]- 3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (890 e 892); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)(3-fluorpiridin-2- il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (891 e 893); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil) (2-metoxipiridin- 3-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (894-895); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)[5- (trifluormetil)piridin-2-il]metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (896-897); 8-[(3R)-4-[(5- fluorpiridin-2-il)(4-metilfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (898-899); 8-[(3R)-4-[(4- clorofenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (900-901); 8-[(3R)-4-[(4- fluorfenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (902-903); 8-[(3R)-4-[(4- fluorfenil)(5-metilpiridin-2-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (904); 8-[(3R)-4-[(4- fluorfenil)(6-metilpiridin-2-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (905-906); 8-[(3R)-4-[(4- clorofenil)(4-metilfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (907); 8-[(3R)-4-[(5-cianopiridin-
2-il)(4-fluorfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (908); 8-[(3R)-4-[(4-clorofenil)(3- fluorpiridin-2-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (909); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)[4- (trifluormetil)fenil]metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (910); 8-[(3R)-4-[(3-fluorfenil)(5- fluorpiridin-2-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (911); 8-[(3R)-4-[(3-fluorfenil)(5- metilpiridin-2-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (912); 8-[(3R)-4-[(4-clorofenil) (3- fluorpiridin-2-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (913); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)[4- (trifluormetil) fenil]metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (914); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)(5- metilpiridin-2-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (915); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)(3- metilfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (916-917); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)(piridin-2- il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (918-919); 8-[(3R)-4-[(4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil]- 3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (920); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)[6-(trifluormetil) piridin-2- il]metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (921-922); 8-[(3R)-4-[(3-fluorfenil)(5-metilpiridin-2- il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (923); 8-[(3R)-4-[(5-cianopiridin-2-il)(4-fluorfenil)metil]- 3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (924); 8-[(3R)-4-[(3-fluorfenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (925); 8-[(3R)-4-[(3-clorofenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-3-
metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (926-927); 8-[(3R)-4-[(3-clorofenil) (5-metilpiridin-2- il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (928-929); 8-[(3R)-4-[(4-clorofenil)(5-cloropiridin-2- il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (930-931); 8-[(3R)-4-[(5-cloropiridin-2-il)(4- fluorfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (932-933); 8-[(3R)-4-[(2,2-dimetil-2,3-di- hidro-1-benzofuran-7-il)(4-fluorfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (934-935); 8-[(3R)-4- [(5-cloropiridin-2-il)(4-metilfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (936-937); 8-[(3R)-4- [(2-cloro-4-fluorfenil)(5-metilpiridin-2-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (938); 8-[(3R)- 4-[(2,2-diflúor-2H-1,3-benzodioxol-4-il)(4-fluorfenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (939-940); 8-[(3R)-4-[(4-clorofenil)(2,2-diflúor-2H-1,3- benzodioxol-5-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (941-942); 8-[(3R)-4-[(4- fluorfenil)(pirazin-2-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (943); 8-[(3R)-4-[(4-clorofenil)(4- metilfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (944-945); 8-[(3R)-4-[(2,4-difluorfenil)(4- fluorfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (946-947); 8-[(3R)-4-[(3-fluorfenil)[5- (trifluormetil)piridin-2-il]metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (948-949); 8-[(3R)-4-[1-(2,6- difluorfenil)etil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (950-951); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-[1-(4- metilfenil)etil]piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-
dicarbonitrila (952-953); 8-[(3R)-4-[1-(4-cianofenil)etil]-3-metilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (954- 955); 8-[(3R)-4-[1-(3,4-difluorfenil)etil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (956); 8-[(3R)-4-[1-(4- fluorfenil)etil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (957 e 959); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-{1-[4- (trifluormetóxi)fenil]etil} piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (958 e 962); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-{1-[4- (trifluormetil)fenil]etil}piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (960-961); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-[1-(piridin-2- il)etil]piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (963 e 965); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-[1-(6-metilpiridin-2- il)etil]piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (964); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-{1-[2-(trifluormetil)fenil]etil}piperazin-1- il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (966 e968); 5- metil-8-[(3R)-3-metil-4-[1-(6-metilpiridin-2-il)etil]piperazin-1-il]-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (967); 8-[(3R)-4-[1-(2,4- difluorfenil)etil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7- dicarbonitrila (969-970); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-{1-[3- (trifluormetil)fenil]etil}piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (971-972); ácido 4-{1-[(2R)-4-(3,6-diciano-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2-metilpiperazin-1-il]etil}benzoico (973-974); 8-[(3R)-4-[1-(4-bromofenil)etil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (974-975); 8-[(3R)-4- [1-(2,5-dimetilfenil)etil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (976-977); 8-[(3R)-4-[1-(4-clorofenil) etil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (978-979); 4-{1-[(2R)-4-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2-metilpiperazin-1-il]etil}benzoato de metila (980-981); 3-{1-[(2R)-4-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-
naftiridin-4-il)-2-metilpiperazin-1-il]etil}benzoato de metila (982-983); 8- [(3R)-4-[(2-cloro-6-fluorfenil) metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (984); 8-[(3R)-4-[(2,4- difluorfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (985); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-[(2,4,6- trifluorfenil)metil]piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (986); 8-[(3R)-4-[(3,4-difluorfenil)metil]-3-metilpiperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (987); 5- metil-8-[(3R)-3-metil-4-[(6-metilpiridin-2-il)metil]piperazin-1-il]-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (988); 8-[(3R)-4-[(6- cianopiridin-2-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (989); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-[(piridin- 2-il)metil]piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (990); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-{[6-(trifluormetil)piridin-2- il]metil}piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (991); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-[(quinolin-2-il) metil]piperazin-1-il]-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (992); 8-[(3R)-4-[(2- cloro-4-fluorfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (993); 8-[(3R)-4-({[1,1'-bifenil]-4-il} me- til)-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (994); 8-[(3R)-4-[(4-flúor-3-metilfenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (995); 8-[(3R)-4-[(3,4-diclorofenil)metil]-3-metilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (996); 8- [(3R)-4-[(2-clorofenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (997); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4- [(piridin-3-il)metil]piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (998); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-{[2- (trifluormetóxi)fenil]metil}piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (999); 8-[(3R)-4-[(3,5-dimetilfenil)metil]-3-
metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (1000); 8-[(3R)-4-[(5-flúor-2-metilfenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (1001); 8-[(3R)-4-[(3-flúor-4-metilfenil) metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (1002); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-{[3- (trifluormetil)fenil]metil} piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (1003); 8-[(3R)-4-({[1,1'-bifenil]-3-il}metil)-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (1004); 8-[(3R)-4-[(3-fluorfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1005); 8- [(3R)-4-[(2-flúor-5-metilfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1006); 5-metil-8-[(3R)-3- metil-4-[(4-metilfenil)metil]piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1007); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-{[3- (trifluormetóxi)fenil] metil}piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1008); 8-[(3R)-4-[(2-cianofenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (1009); 8-[(3R)-4-[(3-flúor-2-metilfenil) metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (1010); 8-[(3R)-4-[(4-clorofenil)metil]-3-metilpiperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1011); 5- metil-8-[(3R)-3-metil-4-[(3-metilfenil)metil]piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1012); 8-[(3R)-4-[(4-terc- butilfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1013); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-{[2- (trifluormetil)fenil]metil}piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (1014); 8-[(3R)-4-[(4-cloro-3-fluorfenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (1015); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)(1-metil-1H-pirazol-4-
il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (1016-1017); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)(1-metil-1H- imidazol-5-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1018-1019); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)(1,3- oxazol-4-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1022-1023); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)(1,3- tiazol-2-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1024-1025); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)(1- metil-1H-imidazol-4-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1026-1027); 8-[(3R)-4-[(4- fluorfenil)(1,2-tiazol-4-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1028); 8-[(3R)-4-[(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1029-1030); 8- [(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dietilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1031); 8-[(2S,5R)- 4-[bis(4-clorofenil) metil]-2,5-dietilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1032); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(5- fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dietilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1033-1034); 8-[(2S,5R)-4-[(4-cianofenil)(4- fluorfenil)metil]-2,5-dietilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1035-1036); 8-[(2S,5R)-2,5-dietil-4-[(4- fluorfenil)(3-fluorpiridin-2-il)metil] piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1037-1038); 8-[(2S,5R)-2,5-dietil-4- [(4-fluorfenil)[5-(trifluormetil)piridin-2-il] metil]piperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1039-1040); 8-[(2S,5R)- 2,5-dietil-4-[(3-fluorfenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil] piperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1041-1042); 8- [(2S,5R)-2,5-dietil-4-[(4-fluorfenil)(piridin-2-il)metil]piperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1043-1044); 8-
[(2S,5R)-2,5-dietil-4-[(4-fluorfenil)[6-(trifluormetil)piridin-2- il]metil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1045-1046); 8-[(2S,5R)-2,5-dietil-4-[(3-fluorfenil)(5- metoxipiridin-2-il)metil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1047-1048); 8-[(2S,5R)-2,5-dietil-4-[1-(4- fluorfenil)etil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1049-1050); 8-[(2S,5R)-2,5-dietil-4-{1-[4-(trifluormetil)fenil] etil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1051-1052); 8-[(2S,5R)-2,5-dietil-4-{1-[4- (trifluormetóxi)fenil]etil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1053-1054); 8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4- difluorfenil)etil]-2,5-dietilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1055-1056); 8-[(2S,5R)-2,5-dietil-4-{1-[2-flúor- 4-(trifluormetóxi)fenil]propil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1057-1058); 8-[(2S,5R)-2,5-dietil-4-{1-[4- (trifluormetóxi)fenil]propil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1059-1060); 8-[(2S,5R)-2,5-dietil-4-[(4- fluorfenil) metil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (1061); 8-[(2S,5R)-4-[(2,4-difluorfenil)metil]-2,5- dietilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1062); 8-[(2S,5R)-4-[(2,2-diflúor-2H-1,3-benzodioxol-5- il)metil]-2,5-dietilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (1063); 8-[(2S,5R)-4-[(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dietilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1064-1065); 8-[(2S,5R)-4-[(4-ciclopropil- 1,3-tiazol-2-il)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dietilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1066-1067); 8-[(2S,5R)-2,5- dietil-4-[(4-fluorfenil)(1,3-oxazol-4-il)metil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1068-1069); 8-[(2S,5R)-2,5- dietil-4-[(4-fluorfenil) (1,3-tiazol-4-il)metil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-
5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1070-1071); 8-[(2S,5R)-2,5- dietil-4-[(4-fluorfenil)(1,2-oxazol-3-il)metil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1072-1073); 8-[(2S,5R)-4-[(5- ciclopropil-1,2-oxazol-3-il)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dietilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1074-1075); 8- [(2S,5R)-4-benzil-5-etil-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1076); 8-[(2S,5R)-4-[(2,4-difluorfenil) me- til]-5-etil-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (1077); 8-[(2S,5R)-4-[(2-cloro-4-fluorfenil)metil]-5-etil-2- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1078); 8-[(2S,5R)-5-etil-4-[(4-fluorfenil)metil]-2- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1079); 8-[(2S,5R)-5-etil-2-metil-4-[(2,4,6- trifluorfenil)metil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1080); 8-[(2S,5R)-5-etil-4-{[2-metóxi-4- (trifluormetóxi)fenil]metil}-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1081); 8-[(2S,5R)-4-[(2,2-diflúor-2H- 1,3-benzodioxol-5-il)metil]-5-etil-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1082); 8-[(2S,5R)-5-etil-4-[1-(4- fluorfenil)etil]-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1083-1084); 8-[(2S,5R)-5-etil-4-{1-[2-flúor-4- (trifluormetil)fenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1085-1086); 8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4- difluorfenil)etil]-5-etil-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1087-1088); 8-[(2S,5R)-5-etil-2-metil-4-[1- (2,4,6-trifluorfenil)etil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1089-1090); 8-[(2S,5R)-4-[1-(3,4- difluorfenil)etil]-5-etil-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1091-1092); 8-[(2S,5R)-5-etil-2-metil-4-{1- [4-(trifluormetil)fenil]etil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-
naftiridina-2-carbonitrila (1093-1094); 8-[(2S,5R)-5-etil-4-{1-[2-flúor-4- (trifluormetóxi)fenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1095-1096); 8-[(2S,5R)-4-[bis(4- fluorfenil)metil]-5-etil-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1097); 8-[(2S,5R)-4-[bis(4-metilfenil)metil]- 5-etil-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1098); 8-[(2S,5R)-4-[bis(4-clorofenil)metil]-5-etil-2- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1099); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(4-fluorfenil)metil]-5-etil- 2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1100-1101); 8-[(2S,5R)-4-[(4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil]- 5-etil-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1102-1103); 8-[(2S,5R)-5-etil-4-[(4-fluorfenil)(3-fluorpiridin- 2-il)metil]-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1104-1105); 8-[(2S,5R)-5-etil-4-[(4- fluorfenil)[5-(trifluormetil)piridin-2-il]metil]-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1106-1107); 8- [(2S,5R)-5-etil-4-[(3-fluorfenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-2-metilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1108- 1109); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-5-etil-2- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1110-1111); 8-[(2S,5R)-5-etil-4-[(4-fluorfenil)[6- (trifluormetil)piridin-2-il]metil]-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1112-1113); 8-[(2S,5R)-5-etil-4-[(4- fluorfenil)(1,2-oxazol-3-il)metil]-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1114-1115); 8-[(2S,5R)-4-[(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil]-5-etil-2-metilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1116- 1117); 8-[(2S,5R)-4-[bis(4-fluorfenil)metil]-2-etil-5-metilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1118); 8-[(2S,5R)-
4-[bis(4-metilfenil)metil]-2-etil-5-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1119); 8-[(2S,5R)-4-[bis(4- clorofenil)metil]-2-etil-5-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1120); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(4- metilfenil)metil]-2-etil-5-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1121-1122); 8-[(2S,5R)-4-[(4-cianofenil)(4- fluorfenil)metil]-2-etil-5-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1123-1124); 8-[(2S,5R)-2-etil-4-[(3- fluorfenil)(5-metilpiridin-2-il)metil]-5-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1125-1126); 8-[(2S,5R)-4-[(4- clorofenil)(4-fluorfenil)metil]-2-etil-5-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1127-1128); 8-[(2S,5R)-4-[(4- clorofenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-2-etil-5-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1129-1130); 8-[(2S,5R)- 2-etil-4-[(4-fluorfenil)[5-(trifluormetil)piridin-2-il]metil]-5-metilpiperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1131-1132); 8-[(2S,5R)-2-etil-4-[(4-fluorfenil)[6-(trifluormetil)piridin-2-il]metil]-5- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1133-1134); 8-[(2S,5R)-2-etil-4-[1-(4-fluorfenil)etil]-5- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1135-1136); 8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-difluorfenil) etil]-2-etil-5- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1137-1138); 8-[(2S,5R)-4-[1-(3,4-difluorfenil)etil]-2-etil-5- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1139-1140); 8-[(2S,5R)-2-etil-5-metil-4-{1-[4- (trifluormetóxi)fenil]etil} piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1141-1142); 8-[(2S,5R)-2-etil-5-metil-4-{1-[4- (trifluormetil)fenil]etil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1143-1144); 8-[(2S,5R)-4-{1-[4- (difluormetóxi)fenil]etil}-2-etil-5-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-
hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1145); 8-[(2S,5R)-2-etil-5-metil-4-{1- [4-(trifluormetóxi)fenil]propil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1146-1147); 8-[(2S,5R)-2-etil-5-metil-4- [(2,4,6-trifluorfenil)metil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1148); 8-[(2S,5R)-2-etil-5-metil-4-[(3,4,5- trifluorfenil)metil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1149); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- (hidroximetil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1150); 8-[(2S,5S)-4-[bis(4-fluorfenil)metil]-5-(hidroximetil)- 2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1151); 8-[(2S,5S)-4-[bis(4-clorofenil)metil]-5-(hidroximetil)- 2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1152); 8-[(2S,5S)-4-[(3-fluorfenil)(5-metilpiridin-2-il)metil]- 5-(hidroximetil)-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1153-1154); 8-((2S,5S)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1155); 8-[(2S,5S)-4-[bis(4- metilfenil) metil]-5-(metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1156); 8-((2S,5S)-4-((4- cianofenil)(4-fluorfenil) metil)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1157-1158); 8- ((2S,5S)-4-(1-(4-fluorfenil)etil)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1159-1160); 8- [(2S,5S)-5-(metoximetil)-2-metil-4-[(3,4,5-trifluorfenil)metil]piperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1161); 8- [(2S,5S)-5-(metoximetil)-2-metil-4-{1-[4- (trifluormetóxi)fenil]etil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1162-1163); 8-((2S,5S)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-5-(etoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1164); N-(((2R,5S)-1-(bis(4-
fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)- 5-metilpiperazin-2-il)metil)acetamida (1165); (((2R,5S)-1-(bis(4- fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)- 5-metilpiperazin-2-il)metil)carbamato de metila (1166); 8-((2S,5R)-4- (bis(4-fluorfenil)metil)-2-metil-5-(morfolinometil)piperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1167); 8-[(2S,5R)-4- [bis(4-fluorfenil)metil]-5-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil]-2-metilpiperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1168); 8- [(2S,5R)-4-[bis(4-fluorfenil)metil]-5-[(dimetilamino)metil]-2- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1169); 8-((2S,5S)-4-((4-cianofenil) (4-fluorfenil) metil)-2- etil-5-(metoximetil) piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1170-1171); 8-((2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil) metil)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1172); 8-[(2R,5R)-4-[bis(4-metilfenil)metil]- 5-(hidroximetil)-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1173); 8-[(2R,5R)-4-[(4-clorofenil)(4- fluorfenil)metil]-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1174-1175); 8-[(2R,5R)-4-[(4- cianofenil)(4-fluorfenil)metil]-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1176-1177); 8- [(2R,5R)-4-[1-(4-fluorfenil) etil]-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1178-1179); 8- [(2R,5R)-5-(hidroximetil)-2-metil-4-{1-[4- (trifluormetóxi)fenil]etil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1180-1181); 8-[(2R,5R)-5-(hidroximetil)-2- metil-4-[(2,4,6-trifluorfenil)metil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1182); 8-((2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil) metil)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1183); 8-(4-(2-cloro-4-fluorbenzil)-3-
((difluormetóxi) metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1184-1185); 8-{4-[bis(4-fluorfenil)metil]-3- [(difluormetóxi)metil]piperazin-1-il}-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1186-1187); 8-((2S,5R)-4-(2-(difluormetóxi)-1- (4-fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1188-1189); 8-[(2S,5R)-4-{ciclopropil[4- (trifluormetóxi)fenil]metil}-5-etil-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1190); 4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-{1- [4-(trifluormetóxi)fenil]etil}piperazin-1-il]-1,6-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridina-3-carbonitrila (1191-1192); 8-[(2S,5R)-5-etil-2-metil-4-(1- fenilbutil)piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1193-1194); 8-[(2S,5R)-4-{2-cicloexil-1-[4- (trifluormetóxi)fenil] etil}-5-etil-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1195-1196); 8-[(2S,5R)-4-{[2,4- bis(trifluormetil)fenil]metil}-5-etil-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1197); 8-[(2S,5R)-5-etil-2-metil-4- {1-[4-(trifluormetóxi)fenil] propil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1198-1199); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- ciclopropil-2-fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1200-1201); 8-((2S,5R)-4-(1-(2- flúor-5-(trifluormetóxi)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1202-1203); 8-((2S,5R)-4-(1- (3-flúor-4-(trifluormetóxi)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1204-1205); 8-((2S,5R)- 4-(1-(2-flúor-5-(trifluormetóxi)fenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1206-1207); 8- ((2S,5R)-4-(1-(2-flúor-3-(trifluormetóxi)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1208-1209); 8-((2S,5R)-4-(1-(3-flúor-5-(trifluormetóxi)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1210-
1211); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(1-(2-(trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1212- 1213); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-ciclopropilfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1214-1215); 8- ((2S,5R)-4-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-4-il)etil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1216-1217); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-ciclopropil-2- fluorfenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1218-1219); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- ciclopropilfenil) propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1220-1221); 8-((2S,5R)-4-(1-(6- (difluormetil)piridin-2-il)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1222-1223); 8-((2S,5R)-4-(1-(5- (difluormetóxi)piridin-2-il)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1224-1225); 8-((2S,5R)-4-(1- (4-ciano-2-fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1226-1227); 8-((2S,5R)-4-(1-(5- (difluormetóxi)-2-fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1228-1229); 8-((2S,5R)-4-(1- (4-cloro-2-fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1230); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-flúor-3- metoxifenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1231-1232); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- isopropilfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1233-1234); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4- (3,4,5-trifluorbenzil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1235); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-flúor-2- metoxifenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1236-1237); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1H-1,2,4- triazol-1-il) fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-
1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1238-1239); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(1- (3,4,5-trifluorfenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1240-1241); 8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-diflúor-4- metoxifenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1242-1243); 8-((2S,5R)-4-(1-(2,5-diflúor-4- metoxifenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1244-1245); 8-((2S,5R)-4-(1-(2-flúor-4,5- dimetoxifenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1246-1247); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-metóxi-3- (trifluormetil)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1248-1249); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1- cianociclopropil)-2-fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1250-1251); 8-((2S,5R)- 4-(1-(4-(1-cianociclopropil)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1253-1254); 8-((2S,5R)- 4-(1-(4-flúor-3-metilfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1255); 8-((2S,5R)-4-(1-(3-cloro-4- fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1256-1257); 8-((2S,5R)-4-(1-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1258-1259); 8-((2S,5R)- 2,5-dimetil-4-(1-(2-metilbenzo[d]oxazol-4-il)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1260-1261); 8-((2S,5R)- 4-(1-(3-ciano-4-fluorfenil) etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1262); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil- 4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-il)etil) piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1263-1264); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- (metoximetil)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1265-1266); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil- 4-(1-(3-(trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-
1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1267-1268); 8-((2S,5R)-4-(1-(3-flúor-4- (trifluormetóxi)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1269-1270); 8-((2S,5R)-4-(1-(3- (difluormetóxi)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1271-1272); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil- 4-(1-(2-(trifluormetil)tiazol-4-il)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1273-1274); 8-((2S,5R)-4-(4-etóxi- 2,6-difluorbenzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1275-1276); 8-((2S,5R)-4-(2-metóxi-1-(5- (trifluormetil)piridin-2-il) etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1277-1278); 8-((2S,5R)-4-(2- hidróxi-1-(5-(trifluormetil)piridin-2-il) etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1279-1280); 8- ((2S,5R)-4-(1-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1281-1282); 8- ((2S,5R)-4-(1-(5-(terc-butil)isoxazol-3-il)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1283-1284); 8- ((2S,5R)-4-((4-clorofenil)(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1285-1286); 8-((2S,5R)-4-((2-(dimetilfosforil)fenil)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1287-1288); 8-((2S,5R)-4-(4- (dimetilfosforil)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1289); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- (dimetilfosforil)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1290-1291); 8-((2S,5R)-4-((4- (dimetilfosforil)fenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1292-1293); 8- ((2S,5R)-4-(1-(4-(dimetilfosforil)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1294-1295);
8-((2S,5R)-4-((3-(1-acetilazetidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1296-1297); 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(3-(1- metilazetidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1298-1299); 8- ((2S,5R)-4-((1,1-dioxidotetraidro-2H-tiopiran-4-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1300-1301); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-metóxi-3-(2- metoxietóxi)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1302-1303); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- metóxi-3-(2-morfolinoetóxi)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1304-1305); 8-((2S,5R)- 4-(1-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1306-1307); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-hidróxi-2-metilpropil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1308-1309); 8-((2S,5R)-4-(2,2-diflúor-1-(4-fluorfenil)-3- hidroxipropil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1310-1311); 8-((2S,5R)-4-(2,2-diflúor-1-(4- fluorfenil)-3-metoxipropil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1312-1313); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- flúor-2-(metoximetil) fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1314-1315); 8-((2S,5R)-4-(1- (4-flúor-3-(metoximetil) fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1316-1317); 8-((2S,5R)- 4-(1-(4-fluorfenil)-2-(metilthio)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1318-1319); 8-((2S,5R)- 4-(1-(4-ciano-3-(2-metoxietóxi)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1320-1321); 8- ((2S,5R)-4-(1-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etóxi)fenil)etil)-2,5-
dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1322-1323); 8-((2S,5R)-4-(1-(6-isopropoxipiridin-3-il)etil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1324-1325); 8-((2S,5R)-4-(2-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol- 5-il)-1-(4-fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1326-1327); 8-((2S,5R)-5-etil-2- metil-4-(1-(4-(trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-7-flúor-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1328-1329); 8-((2S,5R)- 4-(4-(difluormetóxi)benzil)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1330); 8-((2S,5R)-4-(4-cloro-2- fluorbenzil)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1331); 8-((2S,5R)-5-etil-4-(3-flúor-4- (trifluormetóxi)benzil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1332); 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(2- (trifluormetil)tiazol-4-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1333-1334); 8-((2S,5R)-4-(bis(4- (hidroximetil)fenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1335); 8-((2S,5R)-4-((4- cianofenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1336-1337); 8-((2S,5R)-4-((4- ciclopropiltiazol-2-il)(4-fluorfenil) metil)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1338-1339); 8- ((2S,5R)-4-(1-(4-ciclopropil-2-fluorfenil)etil)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1340-1341); 8- ((2S,5R)-4-(4-(difluormetóxi)benzil)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1342); 8-((2S,5R)-4-(1- (4-(difluormetóxi)fenil)etil)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1343-1344); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- cianofenil)etil)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1345-1346); 8-((2S,5R)-5-etil-4-(2-flúor-4-
(trifluormetóxi)benzil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1347); 8-((2S,5R)-5-etil-4-(1-(4- isopropoxifenil)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1348-1349); 8-((2S,5R)-5-etil-4-(1-(4- metoxifenil) etil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1350-1351); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-cloro-2- fluorfenil)etil)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1352-1353); 8-((2S,5R)-2,5-dietil-4-(3,4,5- trifluorbenzil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1354); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-ciclopropilfenil)etil)-2,5- dietilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1355-1356); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-ciclopropil-2-fluorfenil)etil)- 2,5-dietilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1357-1358); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-ciclopropil-2- fluorfenil)propil)-2,5-dietilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1359-1360); 8-((2S,5R)-2,5-dietil-4-((4- fluorfenil)(2-(trifluormetil)tiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1361-1362); 8-((2S,5R)-2,5- dietil-4-(4-(trifluormetóxi) benzil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1363); 8-((2S,5R)-2,5-dietil-4-(1-(2- flúor-4-(trifluormetil)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1364-1365); 8-((2S,5R)-2,5-dietil-4-(1-(4- metoxifenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (1366-1367); 8-((2S,5R)-4-(1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-2,5-dietilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1368-1369); 8-((2S,5R)-2,5- dietil-4-(2-flúor-4-(trifluormetóxi)benzil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1370); 8-((2S,5R)-2,5-dietil-4-(1- (2-flúor-4-trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1371-1372); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-
(difluormetóxi)fenil) etil)-2,5-dietilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1373-1374); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- (difluormetóxi)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1375-1376); 8-((2S,5R)-2-etil-4- (1-(2-flúor-4-(trifluormetóxi)fenil)propil)-5-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1377-1378); 8-((2S,5R)- 4-(1-(4-(difluormetóxi)fenil)etil)-2-etil-5-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1379); 8-((2S,5R)-2-etil- 4-(1-(2-flúor-5-(trifluormetóxi)fenil)propil)-5-metilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1380-1381); 8- ((2S,5R)-2-etil-5-metil-4-(1-(3,4,5-trifluorfenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1382-1383); 8- ((2S,5R)-2-etil-4-(1-(3-flúor-5-(trifluormetóxi)fenil)etil)-5-metilpiperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1384- 1385); 8-((2S,5S)-5-(hidroximetil)-2-metil-4-(1-(4- (trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1386-1387); 8-((2S,5S)-4-((4-fluorfenil)(5- (trifluormetil)piridin-2-il)metil)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1388-1389); 8- ((2S,5S)-4-((2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-5-(hidroximetil)-2- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1390); 8-((2S,5S)-4-((4-fluorfenil)(isoxazol-3-il)metil)-5- (hidroximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1391-1392); 8-((2S,5S)-4-((3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1393-1394); 8- ((2S,5S)-4-((4-ciclopropiltiazol-2-il)(4-fluorfenil)metil)-5-(metoximetil)-2- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1395-1396); 8-((2S,5S)-5-(etoximetil)-2-metil-4-(1-(4- (trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-
naftiridina-2-carbonitrila (1397-1398); 8-((2S,5S)-4-((4- fluorfenil)(isoxazol-3-il)metil)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1399-1400); 8- ((2S,5S)-4-((4-fluorfenil)(5-(trifluormetil)piridin-2-il)metil)-5- (metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1401-1402); 8-((2S,5S)-5-(etoximetil)-4-((4- fluorfenil)(5-(trifluormetil)piridin-2-il)metil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1403-1404); 8- ((2S,5S)-5-((2-metoxietóxi)metil)-2-metil-4-(1-(4-(trifluormetóxi)fenil) etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1405-1406); 8-((2S,5S)-4-((2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol- 5-il)metil)-2-etil-5-(metoximetil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1407); 8-((2S,5S)-2-etil-5-(metoximetil)-4- (1-(4-(trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1408-1409); N-(((2S,5S)-1-(bis(4- fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)- 5-metilpiperazin-2-il)metil)metanossulfonamida (1410); 8-((2S,5R)-5- (cianometil)-2-metil-4-(1-(4-(trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1411-1412); 8- ((2S,5R)-5-((dimetilamino) metil)-2-metil-4-(1-(4-(trifluormetóxi)fenil)etil) piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1413-1414); 5-metil-8-((2S,5R)-2-metil-5-(morfolinometil)-4-(1-(4- (trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (1415-1416); 5-metil-8-((2S,5R)-2-metil-5-((4- metilpiperazin-1-il)metil)-4-(1-(4-(trifluormetóxi)fenil)etil) piperazin-1-il)- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1417-1418); 8- ((2R,5R)-2-(hidroximetil)-5-metil-4-(1-(4-(trifluormetóxi)fenil)etil) pipera- zin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1419- 1420); 8-((2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-(metoximetil)-5- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-
carbonitrila (1421); 8-((2S,5R)-4-((4-cianotiofen-2-il)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1422); 8-((2S,5R)-4-((1-ciclopropil-1H-tetrazol-5-il)metil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1423); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-((5-metilisoxazol-3- il)metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1424); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-((3-fenilisoxazol-5- il)metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1425); 8-((2S,5R)-4-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1426); 8-((2S,5R)-4-((3-(2-cianofenil)isoxazol-5-il) metil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1427); 8-((2S,5R)-4-(isoxazol-4-ilmetil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1428); 8-((2S,5R)-4-((2-(3-fluorfenil)-5-metiloxazol-4- il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1429-1430); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-((5- metilisoxazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1431); 8-((2S,5R)-4-((5-isopropil-1,2,4- oxadiazol-3-il) metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1432); 8-((2S,5R)-4- (benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1433); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4- ((2-(tiofen2-il)oxazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1434); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-((1-metil- 1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1435); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-((5- (trifluormetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1436); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4- (1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-
hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1437-1438); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- (ciclopropilmetóxi)fenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1439-1440); 8-((2S,5R)-4-(1- (4-(terc-butóxi)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1441-1442); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- (terc-butóxi)fenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1443-1444); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2- ciclopropiletóxi)fenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1445-1446); 8-((2S,5R)-5-etil-4- (1-(4-isopropoxifenil)propil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1447-1448); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- isopropoxifenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1449-1450); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- (ciclopropilmetóxi)fenil)propil)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1451); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2- hidróxi-2-metilpropóxi)fenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1452); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- (2-ciclopropiletóxi)fenil)propil)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1453); ou 8-((2S,5R)-4-(1-(4- fluorfenil)ciclopropil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1454).
[0066] A presente invenção pode ser concretizada em outras for- mas específicas sem se afastar do espírito ou atributos essenciais da mesma. A presente invenção compreende todas as combinações dos aspectos e/ou modalidades da invenção observados aqui. É compre- endido que qualquer uma e todas as modalidades da presente inven- ção podem ser tomadas em conjunto com qualquer outra modalidade ou modalidades para descrever modalidades adicionais. Deve ser também compreendido que cada elemento individual das modalidades pretende ser combinado com qualquer um e todos os outros elemen-
tos de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional.
DEFINIÇÕES
[0067] As características e vantagens da invenção podem ser mais prontamente compreendidas por aqueles de habilidade comum na téc- nica quando da leitura da descrição detalhada que segue. Deve ser compreendido que certas características da invenção que são, por questão de clareza, descritas acima e abaixo no contexto de modali- dades separadas, podem ser também combinadas para formar uma modalidade única. Por outro lado, várias características da invenção que são, por questão de brevidade, descritas no contexto de uma mo- dalidade única, podem ser também combinadas de modo a formar subcombinações das mesmas. Modalidades identificadas aqui como exemplares ou preferidas são pretendidas ser ilustrativas e não limi- tantes.
[0068] A menos que especificamente declarado de outro modo aqui, referências feitas no singular podem também incluir o plural. Por exemplo, "um" e "uma" podem ser referir a ou um ou um ou mais.
[0069] Como aqui usado, a expressão "compostos e/ou sais dos mesmos" se refere a pelo menos um composto, pelo menos um sal dos compostos ou uma combinação dos mesmos. Por exemplo, com- postos de Fórmula (I) e/ou sais dos mesmos incluem um composto de Fórmula (I); dois compostos de Fórmula (I); um sal de um composto de Fórmula (I); um composto de Fórmula (I) e um ou mais sais do com- posto de Fórmula (I); e dois ou mais sais de um composto de Fórmula (I).
[0070] A menos que de outro modo indicado, qualquer átomo com valências não satisfeitas é suposto ter átomos de hidrogênio suficien- tes para satisfazer as valências.
[0071] As definições mostradas aqui precedem de definições mostradas em qualquer patente, pedido de patente e/ou publicação de pedido de patente incorporado aqui a título de referência.
[0072] São listadas abaixo definições de vários termos usados pa- ra descrever a presente invenção. Essas definições se aplicam aos termos como eles são usados em todo o presente pedido (a menos que eles sejam limitados em casos específicos) ou individualmente ou como parte de um grupo maior.
[0073] Em todo o pedido, grupos e substituintes dos mesmos po- dem ser escolhidos por um versado no campo para prover porções e compostos estáveis.
[0074] De acordo com uma convenção usada na técnica, é usado em fórmulas estruturais aqui para mostrar a ligação que é o ponto de ligação da porção ou substituinte ao núcleo ou estrutura prin- cipal.
[0075] Os termos "halo" e "halogênio", como aqui usado, se refe- rem a F, Cl, Br e I.
[0076] O termo "ciano" se refere ao grupo –CN.
[0077] O termo "amino" se refere ao grupo –NH2.
[0078] O termo "oxo" se refere ao grupo =O.
[0079] O termo "alquila" como aqui usado se refere a ambos gru- pos hidrocarbonetos alifáticos saturados retos e de cadeia ramificada contendo, por exemplo, de a partir de 1 a 12 átomos de carbono, de a partir de 1 a 6 átomos de carbono e de a partir de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e i-propila), butila (por exemplo, n-butila, i-butila, sec-butila e t-butila) e pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila), n-hexila, 2-metilpentila, 2- etilbutila, 3-metilpentila e 4-metilpentila. Quando números aparecem em um subscrito após o símbolo "C", o subscrito define com mais es- pecificidade o número de átomos de carbono que um grupo particular pode conter. Por exemplo, "C1-4 alquila" significa grupos alquila de ca- deia reta e ramificada com um a quatro átomos de carbono.
[0080] O termo "fluoralquila" como aqui usado pretende incluir am- bos grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia reta ou ra- mificada substituídos com um ou mais átomos de flúor. Por exemplo, "C1-4 fluoralquila" pretende incluir grupos C1, C2, C3 e C4 alquila substi- tuídos com um ou mais átomos de flúor. Exemplos representativos de grupos fluoralquila incluem, mas não estão limitados a, -CF3 e - CH2CF3.
[0081] O termo "hidroxialquila" inclui ambos os grupos alquila satu- rados de cadeia reta ou ramificada com um ou mais grupos hidroxila. Por exemplo, "hidroxialquila" inclui ˗CH2OH, ˗CH2CH2OH e C1˗4 hidro- xialquila.
[0082] O termo "alquenila" se refere a um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo de a partir de 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos de tais grupos incluem etinila ou alila. Por exemplo, "C2-6 alquenila" significa grupos alquenila de cadeias reta e ramificada com dois a seis átomos de carbono.
[0083] O termo "alquinila" se refere a um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo de a partir de 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono para carbono. Exemplos de tais grupos incluem etinila. Por exemplo, "C2-6 alquinila" significa grupos alquinila de cadeias reta e ramificada com dois a seis átomos de carbono.
[0084] O termo "cicloalquila", como aqui usado, se refere a um grupo derivado de uma molécula de hidrocarboneto monocíclica ou policíclica não aromática através da remoção de um átomo de hidro- gênio de um átomo de carbono do anel saturado. Exemplos represen- tativos de grupos cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, ci-
clopropila, ciclopentila e cicloexila. Quando números aparecem em um subscrito após o símbolo "C", o subscrito define com mais especifici- dade o número de átomos de carbono que um grupo cicloalquila parti- cular pode conter. Por exemplo, "C3-6 cicloalquila" significa grupos ci- cloalquila com três a seis átomos de carbono.
[0085] O termo "fluorcicloalquila" como aqui usado pretende incluir um grupo cicloalquila substituído com um ou mais átomos de flúor.
[0086] O termo "alcóxi", como aqui usado, se refere a um grupo alquila ligado à porção molecular parental através de um átomo de oxigênio, por exemplo, grupo metóxi (-OCH3). Por exemplo, "C1-3 alcó- xi" significa grupos alcóxi com um a três átomos de carbono.
[0087] Os termos "fluoralcóxi" e "-O(fluoralquila)" representam um grupo fluoralquila como definido acima ligado através de uma ligação oxigênio (-O-). Por exemplo, "C1-4 fluoralcóxi" pretende incluir grupos C1, C2, C3 e C4 fluoralcóxi.
[0088] Os termos "carbociclo", "carbocíclico" e "carbociclila" po- dem ser usados intercomutavelmente e se referem a grupos cíclicos tendo pelo menos um anel não aromático saturado ou parcialmente saturado em que todos os átomos de todos os anéis são carbono. O anel carbociclila pode ser não substituído ou pode conter um ou mais substituintes conforme a valência permitir. Portanto, o termo inclui anéis não aromáticos tais como, por exemplo, anéis cicloalquila, ciclo- alquenila e cicloalquinila. Grupos carbociclila bicíclicos exemplares in- cluem indanila, indenila, di-hidronaftalenila, tetraidronaftenila, hexai- dronaftalenila, octaidronaftalenila, decaidronaftalenila, bicicloeptanila, biciclooctanila e biciclononanila.
[0089] O termo "arila" como aqui usado se refere a um grupo de átomos derivados de uma molécula contendo anel(éis) aromático(s) através da remoção de um hidrogênio que é ligado ao(s) anel(éis) aromático(s). Exemplos representativos de grupos arila incluem, mas não estão limitados a, fenila e naftila. O anel arila pode ser não substi- tuído ou pode conter um ou mais substituintes conforme a valência permitir.
[0090] O termo "benzila", como aqui usado, se refere a um grupo metila em que um dos átomos de hidrogênio é substituído por um gru- po fenila. O anel fenila pode ser não substituído ou pode conter um ou mais substituintes conforme a valência permitir.
[0091] O termo "heteroátomo" se refere a oxigênio (O), enxofre (S) e nitrogênio (N).
[0092] Os termos "heterociclo", "heterocíclico" e "heterociclila" po- dem ser usados intercomutavelmente e se referem a grupos cíclicos tendo pelo menos um anel não aromático saturado ou parcialmente saturado e em que um ou mais dos anéis têm pelo menos um heteroá- tomo (O, S ou N), o dito anel contendo heteroátomo tendo preferivel- mente 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e/ou N. O anel de tal grupo contendo um heteroátomo pode conter um ou dois átomos de oxigênio ou enxofre e/ou de um a quatro átomos de nitrogênio contanto que o número total de heteroátomos em cada anel seja quatro ou menos e ainda contanto que o anel contenha pelo me- nos um átomo de carbono. Os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e os átomos de nitrogênio podem ser op- cionalmente quaternizados. O grupo heterociclo pode ser ligado a qualquer átomo de nitrogênio ou carbono disponível. O anel heteroci- clo pode ser não substituído ou pode conter um ou mais substituintes conforme a valência permitir.
[0093] Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplares incluem pirrolidinila, imidazolinila, oxazolidinila, isoxazolinila, tiazolidinila, isoti- azolidinila, tetraidrofuranila, piperidinila, piperazinila, 2 oxopiperazinila, 2 oxopiperidinila, 2 oxopirrolodinila, 2 oxoazepinila, azepinila, 4 piperi- donila, tetraidropiranila, morfolinila, tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfo-
linila, tiamorfolinil sulfona, 1,3 dioxolano, tetraidro-1,1 dioxotienila, di- hidroisoindolila e tetrahidroquinolinila.
[0094] O termo "heteroarila" se refere a grupos monocíclicos de 5 ou 6 membros aromáticos substituídos e não substituídos e grupos bicíclicos de 9 ou 10 membros que têm pelo menos um heteroátomo (O, S ou N) em pelo menos um dos anéis, o dito anel contendo hete- roátomo tendo preferivelmente 1, 2 ou 3 heteroátomos independente- mente selecionados de O, S e/ou N. Cada anel do grupo heteroarila contendo um heteroátomo pode conter um ou dois átomos de oxigênio ou enxofre e/ou de um a quatro átomos de nitrogênio contanto que o número total de heteroátomos em cada anel seja quatro ou menos e cada anel tenha pelo menos um átomo de carbono. Os anéis fundidos completando o grupo bicíclico são aromáticos e podem conter apenas átomos de carbono. Os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser op- cionalmente oxidados e os átomos de nitrogênio podem ser opcional- mente quaternizados. Grupos heteroarila bicíclicos podem incluir ape- nas anéis aromáticos. O grupo heteroarila pode ser ligado em qualquer átomo de nitrogênio ou carbono disponível de qualquer anel. O siste- ma de anel heteroarila pode ser não substituído ou pode conter um ou mais substituintes.
[0095] Grupos heteroarila monocíclicos exemplares incluem pirroli- la, pirazolila, pirazolinila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tia- diazolila, isotiazolila, furanila, tiofenila, oxadiazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila e triazinila.
[0096] Grupos heteroarila bicíclicos exemplares incluem indolila, benzotiazolila, benzodioxolila, benzoxazolila, benzotienila, quinolinila, tetraidroisoquinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofuranila, cromonila, coumarinila, benzopiranila, cino- linila, quinoxalinila, indazolila e pirrolpiridila.
[0097] A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de julgamento médico importante, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alér- gica ou outro problema ou complicação, comensurado com uma razão benefício/risco razoável.
[0098] Os compostos de Fórmula (I) podem formar sais que estão também dentro do escopo da presente invenção. A menos que de ou- tro modo indicado, referência a um composto inventivo é compreendi- da incluir referência a um ou mais sais do mesmo. O termo "sal(is)" significa sais ácidos e/ou básicos formados com ácidos e bases inor- gânicos e/ou orgânicos. Ainda, o termo "sal(is) pode incluir zwitteríons (sais internos), por exemplo, quando um composto de Fórmula (I) con- tém ambas uma porção básica, tal como uma amina ou uma piridina ou anel imidazol, e uma porção ácida, tal como um ácido carboxílico. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologicamen- te aceitáveis) são preferidos, tais como, por exemplo, sais de metal e amina aceitáveis em que os cátions não contribuem significantemente para a toxicidade ou atividade biológica do sal. No entanto, outros sais podem ser úteis, por exemplo, em etapas de isolamento ou purificação que podem ser empregadas durante a preparação e, então, são com- preendidos no escopo da presente invenção. Sais dos compostos da fórmula (I) podem ser formados, por exemplo, reagindo um composto da Fórmula (I) com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como um em que o sal preci- pita ou em um meio aquoso seguido por liofilização.
[0099] Sais de adição de ácidos exemplares incluem acetatos (tais como aqueles formados com ácido acético ou ácido tri-haloacético, por exemplo, ácido trifluoracético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspar- tatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butirato,
citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, diglu- conatos, dodecilsulfatos, etanossulfonato, fumaratos, glucoeptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridratos (formados com ácido clorídrico), bromidratos (formados com brometo de hidrogênio), iodratos, maleatos (formados com ácido maleico), 2- hidroxietanossulfonatos, lactatos, metanossulfonatos (formados com ácido metanossulfônico), 2-naftalenossulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfato, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalato, propionato, salicilatos, succinatos, sulfatos (tais como aqueles formados com ácido sulfúrico), sulfonatos (tais como aqueles mencio- nados aqui), tartratos, tiocianatos, toluenossulfonato tais como tosila- tos, undecanoato e similar.
[00100] Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal alcalino tais como sais de sódio, lítio e potássio; sais de metal alcalina-terroso tais como sais de cálcio e magnésio; sais de bário, zinco e alumínio; sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas or- gânicas) tais como trialquilaminas tais como trietilamina, procaína, di- benzilamina, N-benzil-β-fenetilamina, 1-efenamina, N,N’- dibenziletileno-diamina, desidroabietilamina, N-etilpiperidina, benzila- mina, dicicloexilamina ou aminas e sais farmaceuticamente aceitáveis similares com aminoácidos tais como arginina, lisina e similar. Grupos contendo nitrogênio básicos podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquila inferior (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila), haletos de ca- deia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, lauri- la, miristila e estearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila) e outros. Sais preferidos incluem sais de monoclori- drato, hidrogenossulfonato, metanossulfonato, fosfato ou nitrato.
[00101] Os compostos de Fórmula (I) podem ser providos como só-
lidos amorfos ou sólidos cristalinos. Liofilização pode ser empregada para prover os compostos de Fórmula (I) como um sólido.
[00102] Deve ser ainda compreendido que solvatos (por exemplo, hidratos) dos Compostos de Fórmula (I) estão também dentro do es- copo da presente invenção. O termo "solvato" significa uma associa- ção física de um composto de Fórmula (I) com uma ou mais moléculas solventes, seja orgânico ou inorgânico. Essa associação física inclui ligação hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isola- mento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas solventes são incorporados ao látice de cristal do sólido cristalino. "Solvato" compre- ende ambos solvatos em fase de solução e isoláveis. Solvatos exem- plares incluem hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, sol- vatos de acetonitrila e solvatos de acetato de etila. Métodos de solva- ção são conhecidos na técnica.
[00103] Várias formas de profármacos são bem conhecidas na téc- nica e são descritas em: a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth e outros, Ch 31, (Academic Press, 1996); b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (El- sevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard–Larson e H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 – 191 (Har- wood Academic Publishers, 1991); e d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
[00104] Ainda, compostos de Fórmula (I), subsequente à sua prepa- ração, podem ser isolados e purificados para obter uma composição contendo uma quantidade em peso igual a ou maior do que 99% de um composto de Fórmula (I) ("substancialmente puro"), que é então usado ou formulado como descrito aqui. Tais compostos "substancial-
mente puros" de Fórmula (I) são também compreendidos aqui como parte da presente invenção.
[00105] "Composto estável" e "estrutura estável" pretendem indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver a isola- mento para um grau útil de pureza a partir de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico eficaz. A presente invenção pre- tende concretizar compostos estáveis.
[00106] "Quantidade terapeuticamente eficaz" pretende incluir uma quantidade de um composto da presente invenção sozinho ou uma quantidade da combinação de compostos reivindicados ou uma quan- tidade de um composto da presente invenção em combinação com outros ingredientes ativos eficazes para agir como um inibidor de DGK e/ou DGK e/ou eficaz para tratar ou prevenir infecções virais e distúrbios proliferativos, tal como câncer.
[00107] Como aqui usado, "tratar" ou "tratamento" compreende o tratamento de um estado de doença em um mamífero, particularmente em um humano, e inclui: (a) prevenir o estado de doença de ocorrer em um mamífero, em particular, quando tal mamífero é predisposto ao estado de doença, mas não foi ainda diagnosticado como tendo-a; (b) inibir o estado de doença, isto é, parar seu desenvolvimento; e/ou (c) aliviar o estado de doença, isto é, causar regressão do estado de do- ença.
[00108] Os compostos da presente invenção pretendem incluir to- dos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas números de massa diferentes. A título de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem deutério (D) e trítio (T). Isó- 13 14 topos de carbono incluem Ce C. Compostos isotopicamente mar- cados da invenção podem ser em geral preparados através de técni- cas convencionais conhecidas daqueles versados no campo ou atra-
vés de processos análogos àqueles descritos aqui, usando um rea- gente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado de outra forma empregado.
[00109] Os compostos de acordo com a Fórmula (I) e/ou sais far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser administrados através de qualquer meio adequado para a condição a ser tratada, o que pode depender da necessidade de tratamento específico para sítio ou quantidade de composto de Fórmula (I) a ser aplicado.
[00110] Também está compreendida na invenção uma classe de composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I) e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; e um ou mais carreadores e/ou diluentes e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitá- veis, não tóxicos (coletivamente referidos aqui como materiais "carrea- dores") e, se desejado, outros ingredientes ativos. Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados através de qualquer via adequa- da, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica adap- tada para tal via e em uma dose eficaz para o tratamento pretendido. Os compostos e composições da presente invenção podem, por exemplo, ser administrados oralmente, mucosalmente ou parenteral- mente incluindo intravascularmente, intravenosamente, intraperitone- almente, subcutaneamente, intramuscularmente e intrasternalmente em formulações de unidade de dosagem contendo carreadores, adju- vantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis convencionais. Por exemplo, o carreador farmacêutico pode conter uma mistura de mani- tol ou lactose e celulose microcristalina. A mistura pode conter compo- nentes adicionais tal como um agente lubrificante, por exemplo, estea- rato de magnésio, e um agente desintegrante tal como crospovidona. A mistura de carreador pode ser enchida em uma cápsula de gelatina ou prensada como um comprimido. A composição farmacêutica pode ser administrada como uma forma de dosagem oral ou uma infusão,
por exemplo.
[00111] Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar na forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, cápsula lí- quida, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é preferivel- mente feita na forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente ativo. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser provida como um comprimido ou cápsula com- preendendo uma quantidade de ingrediente ativo na faixa de a partir de cerca de 0,1 a 1000 mg, preferivelmente de a partir de cerca de 0,25 a 250 mg e mais preferivelmente de a partir de cerca de 0,5 a 100 mg. Uma dose diária adequada para um humano ou outro mamífero pode variar amplamente dependendo da condição do paciente e ou- tros fatores, mas pode ser determinada usando métodos de rotina.
[00112] Qualquer composição farmaceutica compreendida aqui po- de, por exemplo, ser administrada oralmente por meio de quaisquer preparações orais aceitáveis e adequadas. Preparações orais exem- plares incluem, mas não estão limitadas a, por exemplo, comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas e oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou macias, cápsulas líquidas, xaropes e elixires. Composições farmacêuticas pretendidas para ad- ministração oral podem ser preparadas de acordo com quaisquer mé- todos conhecidos na técnica para fabricação de composições farma- cêuticas pretendidas para administração oral. A fim de prover prepara- ções farmaceuticamente palatáveis, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode conter pelo menos um agente seleciona- do de agentes adoçantes, agentes saborizantes, agentes de colora- ção, demulcentes, antioxidantes e agentes de conservação.
[00113] Um comprimido pode, por exemplo, ser preparado mistu- rando pelo menos um composto de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com pelo menos um exci-
piente farmaceuticamente aceitável não tóxico adequado para a fabri- cação de comprimidos. Excipientes exemplares incluem, mas não es- tão limitados a, por exemplo, diluentes inertes, tais como, por exemplo, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio e fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração tais como, por exemplo, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido de milho e ácido algínico; agentes de ligação tais como, por exemplo, amido, gelatina, polivinil-pirrolidona e acácia; agentes lubrificantes tais como, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Ainda, um comprimido pode ser ou não revestido ou revestido através de técnicas conhecidas ou para mascarar o gosto ruim de um fármaco com gosto desagradável ou retardar a desintegração e absorção do ingrediente ativo no trato gastrintestinal dessa maneira sustentando os efeitos do ingrediente ativo por um período mais longo. Materiais de mascaramento de gosto solúveis em água exemplares incluem, mas não estão limitados a, hidroxipropil-metilcelulose ou hidroxipropil- celulose. Materiais de retardo de tempo exemplares incluem, mas não estão limitados a, etil celulose e butirato acetato de celulose.
[00114] Cápsulas de gelatina dura podem, por exemplo, ser prepa- radas misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal do mesmo com pelo menos um diluente sólido inerte tal como, por exemplo, carbonato de cálcio; fosfato de cálcio; e caulim.
[00115] Cápsulas de gelatina macia podem, por exemplo, ser pre- paradas misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com pelo me- nos um carreador solúvel em água tal como, por exemplo, polietileno glicol; e pelo menos um meio de óleo tal como, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida e óleo de oliva.
[00116] Uma suspensão aquosa pode ser preparada, por exemplo, misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com pelo menos um excipiente adequado para a fabricação de uma suspensão aquosa. Excipientes exemplares adequados para a fabricação de uma suspen- são aquosa incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, agentes de suspensão tais como, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, alginato de sódio, ácido algí- nico, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou umectantes tais como, por exemplo, um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina; produtos de condensação de óxido de alquileno com ácidos graxos tais como, por exemplo, esteara- to de polioxietileno; produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa tais como, por exemplo, heptadeca- etileno-oxicetanol; produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol tais como, por exemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitol; e produtos de conden- sação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol tais como, por exemplo, mono-oleato de polietileno sorbitano. Uma suspensão aquosa pode também conter pe- lo menos um conservante tal como, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila e n-propila; pelo menos um agente de coloração; pelo menos um agente saborizante; e/ou pelo menos um agente adoçante incluindo, mas não limitado a, por exemplo, sacarose, sacarina e aspartame.
[00117] Suspensões oleosas podem, por exemplo, ser preparadas suspendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) e/ou pelo me- nos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou em um óleo ve- getal tal como, por exemplo, óleo de amendoim; óleo de oliva; óleo de sésamo; óleo de coco; ou em óleo mineral tal como, por exemplo, pa- rafina líquida. Uma suspensão oleosa pode também conter pelo me- nos um agente de espessamento tal como, por exemplo, cera de abe- lha; parafina dura; e álcool cetílico. A fim de prover uma suspensão oleosa palatável, pelo menos um dos agentes adoçantes já descritos acima e/ou pelo menos um agente saborizante pode ser adicionado à suspensão oleosa. Uma suspensão oleosa pode conter ainda pelo menos um conservante incluindo, mas não limitado a, por exemplo, um antioxidante tal como, por exemplo, hidroxianisol butilado e alfa- tocoferol.
[00118] Pós e grânulos dispersáveis podem, por exemplo, ser pre- parados misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com pelo me- nos um agente de dispersão e/ou umectante; pelo menos um agente de suspensão; e/ou pelo menos um conservante. Agentes dispersan- tes, agentes umectantes e agentes de suspensão adequados são co- mo já descrito acima. Conservantes adequados incluem, mas não es- tão limitados a, por exemplo, antioxidantes, por exemplo, ácido ascór- bico. Ainda, pós e grânulos dispersáveis podem também conter pelo menos um excipiente incluindo, mas não limitado a, por exemplo, agentes adoçantes; agentes saborizantes; e agentes de coloração.
[00119] Uma emulsão de pelo menos um composto de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode, por exemplo, ser preparado como uma emulsão óleo-em-água. A fase oleosa das emulsões compreendendo compostos de Fórmula (I) pode ser constituída de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. A fase de óleo pode ser provida por, mas não é limitada a, por exem- plo, um óleo vegetal tal como, por exemplo, óleo de oliva e óleo de amendoim; um óleo mineral tal como, por exemplo, parafina líquida; e misturas dos mesmos. Enquanto a fase pode compreender apenas um emulsificante, ela pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com ambos uma gordu- ra e um óleo. Agentes emulsificantes adequados incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, lecitina de soja; ésteres ou ésteres parciais derivados de áci- dos graxos e anidridos de hexitol tais como, por exemplo, mono-oleato de sorbitano; e produtos de condensação de ésteres parciais com óxi- do de etileno tais como, pr exemplo, mono-oleato de polioxietileno sor- bitano. Preferivelmente, um emulsificante hidrofílico está incluído junto com um emulsificante lipofílico que age como um estabilizador. É tam- bém preferível incluir ambos um óleo e uma gordura. Juntos, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizador(es) forma(m) a chamada cera emulsificante e cera junto com o óleo e gordura formam a cha- mada base de unguento emulsificante que forma a fase dispersa ole- osa das formulações de creme. Uma emulsão pode também conter um agente adoçante, um agente saborizante, um conservante e/ou um antioxidante. Emulsificantes e estabilizadores de emulsão adequados para uso na formulação da presente invenção incluem Tween 60, Span 80, álcool de cetoestearila, álcool de miristila, monoestearato de glicerila, lauril sulfato de sódio, diestearato de glicerila sozinha ou com uma cera ou outros materiais bem conhecidos na técnica.
[00120] Os compostos de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal far- maceuticamente aceitável dos mesmos podem, por exemplo, ser tam- bém administrado intravenosamente, subcutaneamente e/ou intramus- cularmente por meio de qualquer forma injetável farmaceuticamente aceitável e adequada. Formas injetáveis exemplares incluem, mas não estão limitadas a, por exemplo, soluções aquosas estéreis compreen- dendo veículos e solventes aceitáveis tais como, por exemplo, água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica; microemul- sões óleo-em-água estéreis; e suspensões aquosas ou oleaginosas.
[00121] Formulações para administração parenteral podem estar na forma de soluções ou suspensões de injeção estéreis isotônicas aquo- sas ou não aquosas. Essas soluções e suspensões podem ser prepa- radas a partir de pós ou grânulos estéreis usando um ou mais dos car-
readores ou diluentes mencionados para uso nas formulações para administração oral ou através do uso de outros agentes de dispersão ou umectantes ou agentes de suspensão adequados. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietileno glicol, propileno glicol, eta- nol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool de benzila, cloreto de sódio, goma tragacanto e/ou vários tampões. Outros adjuvantes e modos de administração são bem conhecidos e amplamente conhecidos na técnica farmacêutica. O ingrediente ativo também pode ser administrado através de injeção como uma composição com carreadores adequados incluindo solução salina, dextrose ou água ou com ciclodextrina (isto é, Captisol), solubi- lização de cossolvente (isto é, propileno glicol) ou solubilização micelar (isto é, Tween 80).
[00122] A preparação injetável estéril pode ser também uma solu- ção ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parente- ralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Ainda, óleos fixos, estéreis, são empregados con- vencionalmente como um solvente ou meio de suspensão. Para esse propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ainda, ácidos graxos tais como áci- do oleico encontram uso na preparação de injetáveis.
[00123] Uma microemulsão óleo-em-água injetável estéril pode, por exemplo, ser preparada através de 1) dissolução de pelo menos um composto de Fórmula (I) em uma fase oleosa tal como, por exemplo, uma mistura de óleo de soja e lecitina; 2) combinação da Fórmula (I) contendo fase oleosa com uma mistura de água e glicerol; e 3) pro- cessamento da combinação para formar uma microemulsão.
[00124] Uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril pode ser pre-
parada de acordo com métodos já conhecidos na técnica. Por exem- plo, uma solução ou suspensão aquosa estéril pode ser preparado com um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico tal como, por exemplo, 1,3-butano diol; e uma suspensão oleaginosa es- téril pode ser preparada com um solvente ou meio de suspensão não tóxico estéril aceitável tal como, por exemplo, óleos fixos estéreis, por exemplo, mono- ou diglicerídeos sintéticos; e ácidos graxos tais como, por exemplo, ácido oleico.
[00125] Carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições farmacêuticas da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, trocadores iô- nicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, sistemas de administra- ção de fármaco autoemulsificantes (SEDDS) tais como succinato de d- alfa-tocoferol polietilenoglicol 1000, tensoativos usados em formas de dosagem farmacêuticas tais como Tweens, óleo de rícino polietoxilado tal como tensoativo CREMOPHOR (BASF) ou outras matrizes de ad- ministração poliméricas similares, proteínas do soro, tal como albumi- na do soro humano, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogeno fosfato dissódico, hidrogeno fosfato potássico, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polieti- leno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, políme- ros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanoli- na. Ciclodextrinas tais como alfa-, beta- e gama-ciclodextrina ou deri- vados quimicamente modificados tais como hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2, e 3-hidroxipropilciclodextrinas ou outros derivados solubili- zados podem ser também vantajosamente usados para melhorar a administração de compostos das fórmulas descritos aqui.
[00126] Os compostos farmaceuticamente ativos da presente in- venção podem ser processados de acordo com métodos convencio- nais de farmácia para produzir agentes medicinais para administração a pacientes, incluindo humanos e outros mamíferos. As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas con- vencionais tal como esterilização e/ou podem conter adjuvantes con- vencionais, tais como conservantes, estabilizadores, agentes umectan- tes, emulsificantes, tampões, etc. Comprimidos e pílulas podem ser ainda preparados com revestimentos entéricos. Tais composições po- dem também compreender adjuvantes, tais como agentes umectantes, adoçantes, saborizantes e de perfume.
[00127] As quantidades de compostos que são administradas e o regime de dosagem para tratamento de uma condição de doença com os compostos e/ou composições da presente invenção dependem de uma variedade de fatores, incluindo a idade, peso, sexo, a condição médica do indivíduo, o tipo de doença, a severidade da doença, a via e frequência de administração e o composto particular empregado. En- tão, o regime de dosagem pode variar amplamente, mas pode ser de- terminado rotineiramente usando métodos padrão. Uma dose diária de cerca de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferivelmente entre cerca de 0,0025 e cerca de 50 mg/kg de peso corporal e sobretudo preferivelmente entre cerca de 0,005 a 10 mg/kg de peso corporal, po- de ser apropriada. A dose diária pode ser administrada em uma a qua- tro doses por dia. Outros programas de dosagem incluem uma dose por semana e uma dose por ciclo de dois dias.
[00128] Para propósitos terapêuticos, os compostos ativos da pre- sente invenção são comumente combinados com um ou mais adjuvan- tes apropriados para a via de administração indicada. Se administra- dos oralmente, os compostos podem ser misturados com lactose, sa- carose, amido em pó, ésteres de celulose de ácidos alcanoicos, alquil ésteres de celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico e sulfúri- co, gelatina, goma acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e/ou álcool de polivinila e então moldados em comprimido ou encapsulados para administração conveniente. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberação controlada conforme provido em uma dispersão de composto ativo em hidroxipropilmetil celulose.
[00129] Composições farmacêuticas da presente invenção compre- endem pelo menos um composto de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e opcionalmente um agen- te adicional selecionado de qualquer carreador, adjuvante e veículo farmaceuticamente aceitável. Composições alternativas da presente invenção compreendem um composto da Fórmula (I) descrito aqui ou um profármaco do mesmo e um carreador, adjuvante ou veículo far- maceuticamente aceitável.
UTILIDADE
[00130] Os compostos de Fórmula (I) são úteis para o tratamento de câncer.
[00131] Em uma outra modalidade, a presente invenção provê uma preparação combinada de um composto de Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um estereoisômero do mes- mo ou um tautômero do mesmo e agente(s) terapêutico(s) adicio- nal(ais) para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento e/ou profilaxia de doenças ou distúrbios múltiplos associados com ini- bição direcionada a DGK em células T.
[00132] Em um outro aspecto, a invenção provê um método de tra- tamento de um paciente sofrendo de ou suscetível a uma condição médica que é associada com inibição direcionada a DGK em células T. Várias condições médicas podem ser tratadas. O método compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo um composto de Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um estereoisômero do mesmo ou um tautômero do mesmo. Por exemplo, os compostos des- critos aqui também podem ser usados para tratar infecções virais e doenças proliferativas tais como câncer.
[00133] Os compostos de Fórmula (I) e composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) são úteis em tratamento ou prevenção de qualquer doença ou condições que são associadas com inibição direcionada a DGK em células T. Essas in- cluem infecções virais e outras (por exemplo, infecções de pele, infec- ção GI, infecções do trato urinário, infecções genitourinárias, infecções sistêmicas) e doenças proliferativas (por exemplo, câncer). Os com- postos de Fórmula (I) e composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) podem ser administrados a animais, preferivelmente mamíferos (por exemplo, animais domestica- dos, gatos, cachorros, camundongos, ratos) e mais preferivelmente humanos. Qualquer método de administração pode ser usado para administrar o composto ou composição farmacêutica ao paciente. Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou composição farma- ceutica compreendendo pelo menos o composto de Fórmula (I) é ad- ministrado oralmente. Em outras modalidades, a Fórmula (I) ou com- posição farmaceutica compreendendo pelo menos o composto de Fórmula (I) é administrada parenteralmente.
[00134] Os compostos de Fórmula (I) podem inibir a atividade da diacilglicerol cinase alfa e zeta (DGK/). Por exemplo, os compostos de Fórmula (I) podem ser usados para inibir atividade de DGK e DGK em uma célula ou em um indivíduo com necessidade de modu- lação de DGK e DGK através da administração de uma quantidade de inibição de um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo.
[00135] A presente invenção provê ainda métodos de tratamento de doenças associadas com atividade ou expressão, incluindo atividade anormal e/ou superexpressão, de DGK e DGK em um indivíduo (por exemplo, paciente) através da administração ao indivíduo com neces- sidade de tal tratamento de uma quantidade ou dose terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou composição farmacêutica do mesmo. Exemplos de doenças podem incluir qualquer doença, distúr- bio ou condição que seja diretamente ou indiretamente ligado à ex- pressão ou atividade de enzimas DGK e DGK, tal como superex- pressão ou atividade anormal. Uma doença associada a DGK e DGK pode também incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que possa ser prevenido, melhorado ou curado pela modulação da ati- vidade das enzimas DGK e DGK. Exemplos de doenças associadas a DGK e DGK incluem câncer e infecções virais tal como infecção por HIV, hepatite B e hepatite C.
[00136] Em um aspecto, o(s) composto(s) de Fórmula (I) é/são se- quencialmente administrados antes da administração do agente de imuno-oncologia. Em um outro aspecto, composto(s) de Fórmula (I) é/são administrado(s) concomitantemente com o agente de imuno- oncologia. Em ainda um outro aspecto, composto(s) de Fórmula (I) é/são sequencialmente administrados após administração do agente de imuno-oncologia.
[00137] Em um outro aspecto, composto(s) de Fórmula (I) pode(m) ser coformulados com um agente de imuno-oncologia.
[00138] Agentes de imuno-oncologia incluem, por exemplo, um fár- maco de molecula pequena, anticorpo ou outra molécula biológica ou pequena. Exemplos de agentes de imuno-oncologia biológicos inclu- em, mas não estão limitados a, vacinas para câncer, antibióticos e ci- tocinas. Em um aspecto, o anticorpo é um anticorpo monoclonal. Em um outro aspecto, o anticorpo monoclonal é humanizado ou humano.
[00139] Em um aspecto, o agente de imuno-oncologia é (i) um ago-
nista de um receptor estimulador (incluindo um coestimulador) ou (ii) um antagonista de um sinal inibidor (incluindo um coinibidor) em célu- las T, ambos resultam em amplificação de respostas de célula T espe- cíficas de antígeno (frequentemente referidos como reguladores de ponto de checagem imune).
[00140] Certas moléculas estimuladoras e inibidoras são membros da superfamília da imunoglobulina (IgSF). Uma família importante de ligantes ligados à membrana que se ligam a receptores coestimulado- res ou coinibidores é a família b7, que inclui B7-1, B7-2, B7-H1 (PD- L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA) e B7-H6. Uma outra família de ligantes ligados à membrana que se li- gam a receptores coestimuladores ou coinibidores é a família TNF de moléculas que se ligam a membros da família de receptor TNF cogna- to, que inclui CD40 e CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, Linfotoxina α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, Linfotoxina α 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR.
[00141] Em um aspecto, as respostas de célula T podem ser esti- muladas por uma combinação de um composto de Fórmula (I) e um ou mais de (i) um antagonista de uma proteína que inibe ativação de célu- la T (por exemplo, inibidores de ponto de checagem imune) tais como CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, Galectina 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, Galectina-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1 e TIM-4 e (ii) um agonista de uma proteí- na que estimula ativação de célula T tais como B7-1, B7-2, CD28, 4- 1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 e CD28H.
[00142] Outros agentes que podem ser combinados com compos- tos de Fórmula (I) para o tratamento de câncer incluem antagonistas de receptores inibidores em células T ou agonistas de receptores de ativação em células NK. Por exemplo, compostos de Fórmula (I) po- dem ser combinados com antagonistas de KIR, tal como lirilumabe.
[00143] Ainda outros agentes para terapias de combinação incluem agentes que inibem ou depletam macrófagos ou monócitos, incluindo, mas não limitado a, antagonistas de CSF-1R tais como anticorpos an- tagonistas de CSF-1R incluindo RG7155 (WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) or FPA-008 (WO11/140249; WO13169264; WO14/036357).
[00144] Em ainda um outro aspecto, compostos de Fórmula (I) po- dem ser usados com um ou mais de agentes agonísticos que ligam receptores coestimuladores positivos, agentes de bloqueio que atenu- am sinalização através de receptores inibidores, antagonistas e um ou mais agentes que aumentam sistemicamente a frequência de células T antitumor, agentes que superam vias imunossupressivas distintas den- tro do microambiente do tumor (por exemplo, bloqueiam envolvimento de receptor inibidor (por exemplo, interações PD-L1/PD-1), depletam ou inibem Tregs (por exemplo, usando um anticorpo monoclonal anti- CD25 (por exemplo, daclizumabe) ou através de depleção de esfera anti-CD25 ex vivo), inibem enzimas metabólicas tal como IDO ou re- vertem/previnem anergia ou exaustão de célula T) e agentes que dis- param ativação imune inata e/ou inflamação em sítios de tumor.
[00145] Em um aspecto, o agente de imuno-oncologia é um anta- gonista de CLTA-4, tal como um anticorpo para CTLA-4 antagonístico. Anticorpos para CTLA-4 adequados incluem, por exemplo, YERVOY (ipilimumabe) ou tremelimumabe.
[00146] Em um outro aspecto, o agente de imuno-oncologia é um antagonista de PD-1, tal como um anticorpo para PD-1 antagonístico. Anticorpos para PD-1 adequados incluem, por exemplo, OPDIVO (ni- volumabe), KEYTRUDA (pembrolizumabe) ou MEDI-0680 (AMP-514; WO2012/145493). O agente de imuno-oncologia pode também incluir pidilizumabe (CT-011), embora sua especificidade para ligação a PD-1 tenha sido questionada. Uma outra abordagem para se direcionar ao receptor de PD-1 é a proteína recombinante composta do domínio ex- tracelular de PD-L2 (B7-DC) fundido à porção Fc de IgG1, chamada AMP-224.
[00147] Em um outro aspecto, o agente de imuno-oncologia é um antagonista de PD-L1, tal como um anticorpo para PD-L1 antagonísti- co. Anticorpos para PD-L1 adequados incluem, por exemplo, MPDL3280A (RG7446; WO2010/077634), durvalumabe (MEDI4736), BMS-936559 (WO2007/005874) e MSB0010718C (WO2013/79174).
[00148] Em um outro aspecto, o agente de imuno-oncologia é um antagonista de LAG-3, tal como um anticorpo para LAG-3 antagonísti- co. Anticorpos para LAG3 adequados incluem, por exemplo, BMS- 986016 (WO10/19570, WO14/08218) ou IMP-731 ou IMP-321 (WO08/132601, WO09/44273).
[00149] Em um outro aspecto, o agente de imuno-oncologia é um agonista de CD137 (4-1BB), tal como um anticorpo para CD137 ago- nístico. Anticorpos para CD137 adequados incluem, por exemplo, ure- lumabe e PF-05082566 (WO12/32433).
[00150] Em um outro aspecto, o agente de imuno-oncologia é um agonista de GITR, tal como um anticorpo para GITR agonístico. Anti- corpos para GITR adequados incluem, por exemplo, BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO06/105021, WO09/009116) e MK-4166 (WO11/028683).
[00151] Em um outro aspecto, o agente de imuno-oncologia é um antagonista de IDO. Antagonistas de IDO adequados incluem, por exemplo, INCB-024360 (WO2006/122150, WO07/75598, WO08/36653, WO08/36642), indoximode, BMS-986205 ou NLG-919 (WO09/73620, WO09/1156652, WO11/56652, WO12/142237).
[00152] Em um outro aspecto, o agente de imuno-oncologia é um agonista de OX40, tal como um anticorpo para OX40 agonístico. Anti- corpos para OX40 adequados incluem, por exemplo, MEDI-6383 ou MEDI-6469.
[00153] Em um outro aspecto, o agente de imuno-oncologia é um antagonista de OX40L, tal como um anticorpo para OX40 antagonísti- co. Antagonistas de OX40L adequados incluem, por exemplo, RG- 7888 (WO06/029879).
[00154] Em um outro aspecto, o agente de imuno-oncologia é um agonista de CD40, tal como um anticorpo para CD40 agonístico. Em ainda uma outra modalidade, o agente de imuno-oncologia é um anta- gonista de CD40, tal como um anticorpo para CD40 antagonístico. An- ticorpos para CD40 adequados incluem, por exemplo, lucatumumabe ou dacetuzumabe.
[00155] Em um outro aspecto, o agente de imuno-oncologia é um agonista de CD27, tal como um anticorpo para CD27 agonístico. Anti- corpos para CD27 adequados incluem, por exemplo, varlilumabe.
[00156] Em um outro aspecto, o agente de imuno-oncologia é MGA271 (para B7H3) (WO11/109400).
[00157] A terapia de combinação pretende compreender adminis- tração desses agentes terapêuticos de uma maneira sequencial, isto é, em que cada agente terapêutico é administrado em um momento dife- rente, bem como administração desses agentes terapêuticos ou pelo menos dois dos agentes terapêuticos, de uma maneira substancial- mente simultânea. Administração substancialmente simultânea pode ser obtida, por exemplo, administrando ao indivíduo uma forma de do- sagem única tendo uma razão fixa de cada agente terapêutico ou em formas de dosagem múltiplas, únicas, para cada um dos agentes tera- pêuticos. Administração sequencial ou substancialmente simultânea de cada agente terapêutico pode ser realizada através de qualquer via apropriada incluindo, mas não limitado a, vias orais, vias intravenosas, vias intramusculares e absorção direta através de tecidos da membra- na da mucosa. Os agentes terapêuticos podem ser administrados através da mesma via ou através de vias diferentes. Por exemplo, um primeiro agente terapêutico da combinação selecionada pode ser ad- ministrado através de injeção intravenosa enquanto os outros agentes terapêuticos da combinação podem ser administrados oralmente. Al- ternativamente, por exemplo, todos os agentes terapêuticos podem ser administrados oralmente ou todos os agentes terapêuticos podem ser administrados através de injeção intravenosa. Terapia de combinação pode também compreender a administração dos agentes terapêuticos como descrito acima em combinação adicional com outros ingredien- tes biologicamente ativos e terapias não fármaco (por exemplo, cirur- gia ou tratamento com radiação). Onde a terapia de combinação com- preende ainda um tratamento não fármaco, o tratamento não fármaco pode ser conduzido a qualquer momento adequado contanto que um efeito benéfico a partir da coação da combinação dos agentes terapêu- ticos e tratamento não fármaco seja obtido. Por exemplo, em casos apropriados, o efeito benéfico é ainda obtido quando o tratamento não fármaco é temporariamente removido da administração dos agentes terapêuticos, talvez por dias ou até mesmo semanas.
[00158] Como aqui usado, o termo "célula" pretende se referir a uma célula que está in vitro, ex vivo ou in vivo. Em algumas modalida- des, uma célula ex vivo pode ser parte de uma amostra de tecido exci- sada de um organismo tal como um mamífero. Em algumas modalida- des, uma célula in vitro pode ser uma célula em uma cultura de célula. Em algumas modalidaides, uma célula in vivo é uma célula vivendo em um organismo tal como um mamífero.
[00159] Como aqui usado, o termo "contato" se refere a trazer para perto porções indicadas em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por exemplo, "contato" das enzimas DGK e DGK com um composto de Fórmula (I) inclui a administração de um composto da presente in- venção a um indivíduo ou paciente, tal como um humano, tendo DGK e DGK, bem como, por exemplo, introdução de um composto de Fórmula (I) em uma amostra contendo uma preparação celular ou puri- ficada contendo enzimas DGK e DGK.
[00160] O termo inibidor de "DGK e DGK" se refere a um agente capaz de inibir a atividade de diacilglicerol cinase alfa e/ou diacilglice- rol cinase zeta (DGK e DGK) em células T resultando em estimula- ção de célula T. O inibidor de DGK e DGK pode ser um inibidor de DGK e DGK reversível ou irreversível. "Um inibidor de DGK e DGK reversível" é um composto que inibe reversivelmente atividade de enzimas DGK e DGK ou no sítio catalítico ou em um sítio não catalítico e "um inibidor de DGK e DGK irreversível" é um composto que destrói irreversivelmente atividade de enzimas DGK e DGK através da formação de uma ligação covalente com a enzima.
[00161] Tipos de cânceres que podem ser tratados com o composto de Fórmula (I) incluem, mas não estão limitados a, cânceres de cére- bro, cânceres de pele, cânceres de bexiga, cânceres ovarianos, cân- ceres de mama, canceres gástricos, canceres pancreáticos, canceres de próstata, canceres de cólon, canceres do sangue, canceres de pulmão e canceres ósseos. Exemplos de tais tipos de câncer incluem neuroblastoma, carcinoma do intestino tais como carcinoma do reto, carcinoma do cólon, carcinoma poliposo adenomatoso familiar e cân- cer colorretal não poliposo hereditário, carcinoma esofageal, carcino- ma labial, carcinoma de laringe, carcinoma de hipofaringe, carcinoma de língua, carcinoma da glândula salivar, carcinoma gástrico, adeno-
carcinoma, carcinoma de tireoide medular, carcinoma de tireoide papi- lar, carcinoma renal, carcinoma do parênquima renal, carcinoma ovari- ano, carcinoma de cérvice, carcinoma do corpo uterino, carcinoma do endométrio, carcinoma do córion, carcinoma pancreático, carcinoma de próstata, carcinoma de testículos, carcinoma de mama, carcinoma urinário, melanoma, tumores cerebrais tais como glioblastoma, astroci- toma, meningioma, meduloblastoma e tumores neuroectodermais peri- féricos, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma de Burkitt, leucemia linfática aguda (ALL), leucemia linfática crônica (CLL), leu- cemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crônica (CML), linfo- ma e leucemia de célula T do adulto, linfoma de célula B grande difusa (DLBCL), carcinoma hepatocelular, carcinoma da vesícula biliar, carci- noma brônquico, carcinoma de pulmão de pequenas células, carcino- ma de pulmão de não pequenas células, mieloma múltiplo, basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma coroide, seminoma, rabdomios- sarcoma, craniofaringioma, osteossarcoma, condrossarcoma, mios- sarcoma, lipossarcoma, fibrossarcoma, sarcoma de Ewing e plasmoci- toma.
[00162] Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais ou métodos de tratamento tais como, por exemplo, agentes antivirais, agentes quimioterapêuticos ou outros anticâncer, imunopotencializadores, imu- nossupressores, radiação, vacinas antitumor e antivirais, terapia com citocina (por exemplo, IL2 e GM-CSF) e/ou inibidores de tirosina ci- nase podem ser opcionalmente usados em combinação com os com- postos de Fórmula (I) para tratamento de doenças, distúrbios ou con- dições associados com DGK e DGK. Os agentes podem ser combi- nados com os presentes compostos em uma forma de dosagem única ou os agentes podem ser administrados simultaneamente ou sequen- cialmente como formas de dosagem separadas.
[00163] Agentes quimioterapêuticos ou outros anticâncer adequa-
dos incluem, por exemplo, agentes de alquilação (incluindo, sem limi- tação, nitrogênio mostardas, ederivados de etilenimina, alquil sulfona- tos, nitrosoureias e triazenos) tais como mostarda, clormetina, ciclofos- famida (CYTOXAN®), ifosfamida, melfalano, clorambucil, pipobroman, trietileno-melamina, trietilenotiofosforamina, bussulfano, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina e temozolomida.
[00164] No tratamento de melanoma, agentes adequados para uso em combinação com os compostos de Fórmula (I) incluem: dacarbazi- na (DTIC), opcionalmente, junto com outros fármacos de quimioterapia tais como carmustina (BCNU) e cisplatina; o "regime Dartmouth", que consiste em DTIC, BCNU, cisplatina e tamoxifeno; uma combinação de cisplatina, vimblastina e DTIC, temozolomida ou YERVOY™. Com- postos de Fórmula (I) também podem ser combinados com fármacos de imunoterapia, incluindo citocinas tais como interferon alfa, interleu- cina 2 e fator de necrose de tumor (TNF) no tratamento de melanoma.
[00165] Compostos de Fórmula (I) podem ser também usados em combinação com terapia de vacina no tratamento de melanoma. Vaci- nas antimelanoma são, de algumas maneiras, iguais a vacinas antiví- rus que são usadas para prevenir doenças causadas por vírus tais como pólio, sarampo e caxumba. Células de melanoma enfraquecidas ou partes de células de melanoma chamadas antígenos podem ser injetadas em um paciente para estimular o sistema imune do corpo a destruir células de melanoma.
[00166] Melanomas que são confinados nos braços ou pernas po- dem ser também tratados com uma combinação de agentes incluindo um ou mais compostos de Fórmula (I) usando uma técnica de perfu- são hipertérmica de membro isolada. Esse protocolo de tratamento separa temporariamente a circulação do membro envolvido do resto do corpo e injeta doses altas de quimioterapia na artéria que alimenta o membro, dessa maneira provendo doses altas para a área do tumor sem expor órgãos internos a essas doses que de outro modo poderia causar efeitos colaterais severos. Geralmente o fluido é aquecido para 38,9º C até 40º C. Melfalano é o fármaco mais frequentemente usado no procedimento de quimioterapia. Esse pode ser dado com um outro agente chamado fator de necrose de tumor (TNF).
[00167] Quimioterapêuticos ou outros agentes anticâncer adequa- dos incluem, por exemplo, antempotabólitos (incluindo, sem limitação, antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de puri- na e inibidores de adenosina desaminase) tais como metotrexato, 5- fluoruracila, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fos- fato de fludarabina, pentostatina e gemcitabina.
[00168] Quimioterapêuticos ou outros agentes anticâncer adequa- dos incluem ainda, por exemplo, certos produtos naturais e seus deri- vados (por exemplo, vinca alcaloides, antibióticos antitumor, enzimas, linfocinas e epipodofilotoxinas) tais como vimblastina, vincristina, vin- desina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epir- rubicina, idarrubicina, ara-C, paclitaxel (Taxol), mitramicina, deoxico- formicina, mitomicina-C, L-asparaginase, interferons (especialmente IFN-α) etoposídeo e teniposídeo.
[00169] Outros agentes citotóxicos incluem navelbene, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina e droloxafina.
[00170] São também adequados agentes citotóxicos tais como epi- dofilotoxina; uma enzima antineoplástica; um inibidor de topoisomera- se; procarbazina; mitoxantrona; complexos de coordenação de platina tais como cisplatina e carboplatina; modificadores de resposta biológi- ca; inibidores de crescimento; agentes terapêuticos anti-hormonais; leucovorina; tegafur; fatores de crescimento hematopoiéticos.
[00171] Outro(s) agente(s) anticâncer incluem terapêuticos de anti- corpo tal como trastuzumabe (HERCEPTIN®), anticorpos para molé- culas coestimuladoras tais como CTLA-4, 4-1BB e PD-1 ou anticorpos para citocinas (IL-1º ou TGF-β).
[00172] Outros agentes anticâncer também incluem aqueles que bloqueiam migração de célula imune tais como antagonistas para re- ceptores de quimiocina, incluindo CCR2 e CCR4.
[00173] Outros agentes anticâncer também incluem aqueles que ampliam o sistema imune tais como adjuvantes ou transferência de célula T adotiva.
[00174] Vacinas anticâncer incluem células dendríticas, peptídeos sintéticos, vacinas de DNA e vírus recombinantes.
[00175] A composição farmacêutica da invenção pode incluir opcio- nalmente pelo menos um inibidor de transdução de sinal (STI). Um "inibidor de transdução de sinal" é um agente que inibe seletivamente uma ou mais etapas vitais em vias de sinalização, na função normal de células de câncer, dessa maneira levando à apoptose. STIs adequa- dos incluem, mas não estão limitados a: (i) inibidores de bcr/abl cinase tal como, por exemplo, STI 571 (GLEEVEC®; (ii) inibidores de receptor de fator de crescimento epidermal (EGF) tais como, por exemplo, ini- bidores de cinase (IRESSA®, SSI-774) e anticorpos (Imclone: C225 [Goldstein e outros, Clin. Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)] e Abgenix: ABX-EGF); (iii) inibidores de receptor de her-2/neu tais como inibidores de farnesil transferase (FTI) tais como, por exemplo, L-744,832 (Kohl e outros, Nat. Med., 1(8):792-797 (1995)); (iv) inibidores e cinases da família Akt ou da via de Akt, tal como, por exemplo, rapamicina (vide, por exemplo, Sekulic e outros, Cancer Res., 60:3504-3513 (2000)); (v) inibidores de cinase do ciclo celular tais como, por exemplo, flavopiri- dol e UCN-O1 (vide, por exemplo, Sausville, Curr. Med. Chem. Anti- Canc. Agents, 3:47-56 (2003)); e (vi) inibidores de fosfaticil inositol ci- nase tal como, por exemplo, LY294002 (vide, por exemplo, Vlahos e outros, J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994)). Alternativamente, pelo menos um STI e pelo menos um composto de Fórmula (I) podem estar em composições farmacêuticas separadas. Em uma modalidade es- pecífica da presente invenção, pelo menos um composto de Fórmula (I) e pelo menos um STI podem ser administrados ao paciente conco- mitantemente ou sequencialmente. Em outras palavras, pelo menos um composto de Fórmula (I) pode ser administrado primeiro, pelo me- nos um STI pode ser administrado primeiro ou pelo menos um com- posto de Fórmula (I) e pelo menos um STI pode ser administrado ao mesmo tempo. Ainda, quando mais do que um composto de Fórmula (I) e/ou STI é usado, os compostos podem ser administrados em qual- quer ordem.
[00176] A presente invenção provê ainda uma composição farma- cêutica para o tratamento de infecção viral crônica em um paciente compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (I), opcional- mente pelo menos um fármaco quimioterapêutico e, opcionalmente, pelo menos um agente antiviral, em um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00177] É também provido um método para tratamento de uma in- fecção viral crônica em um paciente através da administração de uma quantidade eficaz da composição farmacêutica acima.
[00178] Em uma modalidade específica da presente invenção, pelo menos um composto de Fórmula (I) e pelo menos um agente quimiote- rapêutico são administrados ao paciente concomitantemente ou se- quencialmente. Em outras palavras, pelo menos um composto de Fórmula (I) pode ser administrado primeiro, pelo menos um agente quimioterapêutico pode ser administrado primeiro ou pelo menos um composto de Fórmula (I) e o pelo menos um STI podem ser adminis- trados ao mesmo tempo. Ainda, quando mais de um composto de Fórmula (I) e/ou agente quimioterapêutico é usado, os compostos po- dem ser administrados em qualquer ordem. Similarmente, qualquer agente antiviral ou STI pode ser também administrado em qualquer ponto em comparação com a administrado do composto de Fórmula (I).
[00179] Infecções virais crônicas que podem ser tratadas usando o presente tratamento combinatorial incluem, mas não estão limitadas a, doenças causadas por: vírus da hepatite C (HCV), papiloma vírus hu- mano (HPV), citomegalovírus (CMV), vírus herpes simplex (HSV), ví- rus epstein-Barr (EBV), vírus varicella zoster, coxsackie vírus, vírus da imunodeficiência humana (HIV). Notadamente, infecções parasíticas (por exemplo, malária) podem ser também tratadas pelos métodos acima em que compostos conhecidos tratar condições parasíticas são opcionalmente adicionados no lugar dos agentes antivirais.
[00180] Agentes antivirais adequados compreendidos para uso em combinação com o composto de Fórmula (I) podem compreender ini- bidores de transcriptase reversa de nucleosídeo e nucleotídeo (NRTIs), inibidores de transcriptase reversa não nucleosídeo (NNR- TIs), inibidores de protease e outros agentes antivirais.
[00181] Exemplos de NRTIs adequados incluem zidovudina (AZT); didanosina (ddl); zalcitabina (ddC); estavudina (d4T); lamivudina (3TC); abacavir (1592U89); adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA]; lobu- cavir; BCH-I0652; emitricitabina [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (também cha- mada beta-L-D4C e chamada beta-L-2′,3′-dicleóxi-5-flúor-citideno); DAPD, ((-)-beta-D-2,6-diamina-purine dioxolano); elodenosina (FddA). NNRTIs adequados típicos incluem nevirapina (BI-RG-587); delavira- dina (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etóxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)- pirimidinediona); e(+)-calanolida A (NSC-675451) e B. Inibidores de protease adequados típicos incluem saquinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir; DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; eAG-1549. Outros agentes antivirais incluem hidroxiureia, ribavirina, IL-2, IL-12,
pentafusídeo e Yissum Project No.11607.
[00182] A presente invenção inclui também estojos farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças ou distúr- bios associados com DGK e DGK e outras doenças referidas aqui que incluem um ou mais recipientes contendo uma composição farma- cêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I). Tais estojos podem incluir ainda, se de- sejado, um ou mais de vários componentes de estojo farmacêutico convencionais tais como, por exemplo, recipientes com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais, co- mo será prontamente aparente àqueles versados na técnica. Instru- ções, ou como bulas ou rótulos, indicando quantidades dos componen- tes a serem administrados, orientações para administração e/ou orien- tações para mistura dos componentes, podem também ser incluídas no estojo.
[00183] A terapia de combinação pretende compreender adminis- tração desses agentes terapêuticos de uma maneira sequencial, isto é, em que cada agente terapêutico é administrado em um momento dife- rente, bem como administrado desses agentes terapêuticos ou pelo menos dois dos agentes terapêuticos de uma maneira substancial- mente simultânea. Administração substancialmente simultânea pode ser realizada, por exemplo, através da administração ao indivíduo de uma forma de dosagem única tendo uma razão fixa de cada agente terapêutico ou em formas de dosagem únicas, múltiplas, para cada um dos agentes terapêuticos. Administração sequencial ou substancial- mente simultânea de cada agente terapêutico pode ser realizada atra- vés de qualquer via apropriada incluindo, mas não limitada a, viras orais, vias intravenosas, vias intramusculares e absorção direta atra- vés de tecidos da membrana da mucosa. Os agentes terapêuticos po- dem ser administrados através da mesma via ou através de vias dife-
rentes. Por exemplo, um primeiro agente terapêutico da combinação selecionada pode ser administrado através de injeção intravenosa en- quanto os outros agentes terapêuticos da combinação podem ser ad- ministrados oralmente. Alternativamente, por exemplo, todos os agen- tes terapêuticos podem ser administrados oralmente ou todos os agen- tes terapêuticos podem ser administrados através de injeção intrave- nosa. Terapia de combinação pode também compreender a adminis- tração dos agentes terapêuticos como acima descrito em combinação ainda com outros ingredientes biologicamente ativos e terapias não fármaco (por exemplo, cirurgia ou tratamento com radiação). Onde a terapia de combinação compreende ainda um tratamento não fármaco, o tratamento não fármaco pode ser conduzido em qualquer momento adequado contanto que um efeito benéfico da coação da combinação dos agentes terapêuticos e tratamento não fármaco seja obtido. Por exemplo, em casos apropriados, o efeito benéfico é ainda obtido quando o tratamento não fármaco é temporariamente removido da administração dos agentes terapêuticos, talvez por dias ou até mesmo semanas.
[00184] A invenção também provê composições farmaceuticamente aceitáveis que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos de Fórmula (I), formulados junto com um ou mais carreadores (aditivos) e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicio- nais descritos acima.
[00185] Os compostos da presente invenção podem ser administra- dos para qualquer um dos usos descritos aqui através de quaisquer meios adequados, por exemplo, oralmente, tais como comprimidos, cápsulas (cada uma das quais inclui formulações de liberação susten- tada ou liberação temporária), pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões (incluindo nanossuspensões, microssuspensões, disper-
sões secas por pulverização), xaropes e emulsões; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como através de técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intrasternal (por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas in- jetáveis estéreis); nasalmente, incluindo administração às membranas nasais, tal como através de spray de inalação; topicamente, tal como na forma de um creme ou unguento; ou retalmente tal como na forma de supositórios. Eles podem ser administrados sozinhos, mas geral- mente serão administrados com um carreador farmacêutico seleciona- do com base na via de administração escolhida e prática farmacêutica padrão.
[00186] A expressão "carreador farmaceuticamente aceitável" como aqui usado significa um material, composição ou veículo farmaceuti- camente aceitável, tal como uma carga líquida ou sólida, diluente, ex- cipiente, auxiliar de fabricação (por exemplo, lubrificante, talco de magnésio, cálcio ou estearato de zinco ou ácido esteárico) ou material de encapsulação de solvente, envolvido na realização ou transporte do composto objeto a partir de um órgão ou porção do corpo para um ou- tro órgão ou porção do corpo. Cada carreador deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação incluindo, isto é, adjuvante, excipiente ou veículo, tais como diluentes, agentes de conservação, cargas, agentes de regulagem de fluxo, agentes de desintegração, agentes umectantes, agentes emulsifican- tes, agentes de suspensão, agentes adoçantes, agentes saborizantes, agentes de perfume, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubrificantes e agentes de dispersão, dependendo da natureza do modo de administração e formas de dosagem; e não prejudiciais para o paciente.
[00187] O termo "composição farmacêutica" significa uma composi- ção compreendendo um composto da invenção em combinação com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável adicional.
[00188] Carreadores farmaceuticamente aceitáveis são formulados de acordo com vários fatores dentro da competência daqueles de habi- lidade comum na técnica. Esses incluem, sem limitação: o tipo e natu- reza do agente ativo sendo formulado; o indivíduo ao qual a composi- ção contendo agente deve ser administrada; a via de administração pretendida da composição; e a indicação terapêutica sendo direciona- da. Carreadores farmaceuticamente aceitaveis incluem ambos meios líquidos aquosos e não aquosos, bem como uma variedade de formas de dosagem sólidas e semissólidas. Tais carreadores podem incluir vários ingredientes e aditivos diferentes em adição ao agente ativo, tais como ingredientes adicionais sendo incluídos na formulação por uma variedade de razões, por exemplo, estabilização do agente ativo, ligantes, etc., bem conhecidos daqueles de habilidade comum na téc- nica. Descrições de carreadores e fatores farmaceuticamente aceita- veis adequados envolvidos em sua seleção são encontradas em uma variedade de fontes prontamente disponíveis tal como, por exemplo, Allen, L. V. Jr. E outros, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22a Edição (2012), Pharmaceutical Press.
[00189] O regime de dosagem para os compostos da presente in- venção, certamente, variará dependendo de fatores conhecidos, tais como as características farmacodinâmicas do agente particular e seu modo e via de administração; a espécie, idade, sexo, saúde, condição médica e peso do recipiente; a natureza e grau dos sintomas; o tipo de tratamento concomitante; a frequência de tratamento; a via de admi- nistração, as funções renal e hepática do paciente e o efeito desejado.
[00190] Por meio de orientação geral, a dosagem oral diária de ca- da ingrediente ativo, quando usado para os efeitos indicados, variará entre cerca de 0,001 a cerca de 5000 mg por dia, preferivelmente en- tre cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg por dia e sobretudo preferivel-
mente entre cerca de 0,1 a cerca de 250 mg por dia. Intravenosamen- te, as doses mais preferidas variarão de a partir de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg/minuto durante uma infusão de taxa constante. Os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma dose diária única ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia.
[00191] Os compostos são administrados tipicamente em mistura com diluentes, excipientes ou carreadores farmacêuticos adequados (coletivamente referidos aqui como carreadores farmacêuticos) ade- quadamente selecionados com relação à forma pretendida de adminis- tração, por exemplo, comprimidos orais, cápsulas, elixires e xaropes e de acordo com práticas farmacêuticas convencionais.
[00192] Formas de dosagem (composições farmacêuticas) adequa- das para administração podem conter de a partir de cerca de 1 mili- grama a cerca de 2000 miligramas de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Nessas composições farmacêuticas, o ingrediente ativo es- tará comumente presente em uma quantidade de cerca de 0,1-95% em peso com base no peso total da composição.
[00193] Uma cápsula típica para administração oral contém pelo menos um dos compostos da presente invenção (250 mg), lactose (75 mg) e estearato de magnésio (15 mg). A mistura é passada através de uma peneira de malha 60 e embalada em uma cápsula de gelatina No. L.
[00194] Uma preparação injetável típica é produzida ponto assepti- camente pelo menos um dos compostos da presente invenção (250 mg) em um frasco, secando por congelamento assepticamente e ve- dando. Para uso, os teores do frasco são misturados com 2 mL de so- lução salina fisiológica para produzir uma preparação injetável.
[00195] A presente invenção inclui em seu escopo composições farmacêuticas compreendendo, como um ingrediente ativo, uma quan-
tidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção, sozinho ou em combinação com um carreador far- macêutico. Opcionalmente, os compostos da presente invenção po- dem ser usados sozinhos, em combinação com outros compostos da invenção ou em combinação com um ou mais outro(s) agente(s) tera- pêutico(s), por exemplo, um agente anticâncer ou outro material far- maceuticamente ativo.
[00196] Sem importar a via de administração selecionada, os com- postos da presente invenção, que podem ser usados em uma forma hidratada adequada, e/ou as composições farmacêuticas da presente invenção, são formulados em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis através de métodos convencionais conhecidos daqueles de habilidade na técnica.
[00197] Os níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas da presente invenção podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz pa- ra obter a resposta terapêutica para um paciente, composição e modo de administração particular, sem ser tóxica para o paciente.
[00198] O nível do dosagem selecionado dependerá de uma varie- dade de fatores incluindo a atividade do composto particular da pre- sente invenção empregado ou do éster, sal ou amida do mesmo, da via de administração, do momento de administração, da taxa de ex- creção ou metabolismo do composto particular sendo empregado, da taxa e grau de absorção, da duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais usados em combinação com o composto particular empregado, a idade, sexo, peso, condição, saúde geral e história médica anterior do paciente sendo tratado e fatores similares bem conhecidos na técnica de medicina.
[00199] Um médico ou veterinário tendo habilidade comum na téc- nica pode prontamente determinar e prescrever a quantidade eficaz da composição farmacêutica requerida. Por exemplo, o médico ou veteri- nário poderia iniciar as doses dos compostos da invenção empregados na composição farmacêutica em níveis menores do que aqueles re- queridos a fim de obter o efeito terapêutico e gradualmente aumentar a dosagem até que o efeito fosse obtido.
[00200] Em geral, uma dose diária adequada de um composto da invenção será aquela quantidade do composto que é a dose mais bai- xa eficaz para produzir um efeito terapêutico. Tal dose eficaz depende- rá geralmente dos fatores descritos acima. Em geral, doses orais, in- travenosas, intracerebroventriculares e subcutâneas dos compostos da presente invenção para um paciente variarão de a partir de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg por quilograma de peso corporal por dia.
[00201] Se desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdo- ses administradas separadamente em intervalos apropriados durante o dia, opcionalmente em formas de dosagem unitária. Em certos aspec- tos da invenção, a dosagem é uma administração por dia.
[00202] Embora seja possível que um composto da presente inven- ção seja administrado sozinho, é preferível administrar o composto como uma formulação farmacêutica (composição).
[00203] Os outros agentes terapêuticos acima, quando empregados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser usados, por exemplo, naquelas quantidades indicadas na Physicians’ Desk Reference (PDR) ou como determinado de outro modo por um versado de habilidade comum na técnica. Nos métodos da presente invenção, tal(ais) outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser admi- nistrado(s) antes da, simultaneamente com ou seguindo a administra- ção dos compostos inventivos.
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
[00204] Os compostos da presente invenção podem ser sintetiza-
dos através de quaisquer métodos disponíveis para aqueles versados na técnica de química orgânica. Esquemas sintéticos gerais para pre- paração dos compostos da presente invenção são descritos abaixo. Esses esquemas são ilustrativos e não pretendem limitar as técnicas possíveis que um versado na técnica pode usar para preparar os com- postos revelados aqui. Métodos diferentes para preparar os compostos da presente invenção serão evidentes àqueles versados na técnica. Exemplos de compostos da presente invenção preparados através dos métodos descritos nos esquemas gerais são dados na seção de Exemplos mostrada a seguir. Preparação de exemplos homoquirais pode ser realizada através de técnicas conhecidas do versado. Por exemplo, compostos homoquirais podem ser preparados através da separação de produtos racêmicos ou diastereômeros através de HPLC preparativa de fase quiral. Alternativamente, os compostos exemplares podem ser preparados através de métodos conhecidos prover produ- tos enantiomericamente ou diastereomericamente enriquecidos.
[00205] As reações e técnicas descritas nesta seção são realizadas em solventes apropriados para os reagentes e materiais empregados e são adequadas para as transformações sendo realizadas. Também, na descrição dos métodos sintéticos dada abaixo, deve ser compreen- dido que todas as condições de reação propostas, incluindo escolha de solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de processamento, são escolhidas ser condições padrão para essa reação, o que deve ser prontamente re- conhecido pelo versado na técnica. É compreendido por um versado na técnica de síntese orgânica que funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e reações propostos. Tais restrições aos substituintes que são compatíveis com as condições de reação serão prontamente aparentes a um versado na técnica, com alternativas requeridas quando substituintes incompa-
tíveis estão presentes. Isso vai algumas vezes necessitar um julga- mento para modificar a ordem das etapas sintéticas ou selecionar um esquema de processo particular com relação a outro a fim de obter um composto da invenção. Será também reconhecido que uma outra grande consideração no planejamento de qualquer via sintética está no campo de escolha criteriosa de um grupo de proteção usado para proteção de grupos funcionais reativos presentes nos compostos des- critos na presente invenção. Um relato oficial que descreve as muitas alternativas para o praticante treinado é Wuts e Greene, Greene’s Pro- tective Groups in Organic Synthesis, Quarta Edição, Wiley e Sons (2007).
EXEMPLOS
[00206] Os exemplos que seguem ilustram as modalidaides particu- lares e preferidas da presente invenção e não limitam o escopo da presente invenção. Abreviações e símbolos químicos bem como abre- viações e símbolos científicos têm seus significados comuns e costu- meiros a menos que de outro modo especificado. Abreviações adicio- nais empregadas nos Exemplos e em qualquer outro ponto no presen- te pedido são definidas acima. Intermediários comuns são geralmente úteis para a preparação de mais de um Exemplo e são identificados sequencialmente (por exemplo, Intermediário 1, Intermediário 2, etc.) e são abreviados como Int. 1 ou I1, Int. 2 ou I2, etc. Os compostos dos Exemplos são identificados pelo exemplo e etapa na qual eles são preparados (por exemplo, "1-A" significa o Exemplo 1, etapa A) ou pelo exemplo apenas onde o composto é o composto título do exemplo (por exemplo, "1" significa o composto título do Exemplo 1). Em alguns ca- sos, preparações alternadas de intermediários ou exemplos são des- critas. Frequentemente os químicos versados na técnica de síntese podem elaborar preparações alternativas que podem ser desejáveis com base em uma ou mais considerações tal como tempo de reação mais curto, materiais de partida mais baratos, facilidade de operação ou isolamento, rendimento melhorado, condescendente à catálise, evi- tação de reagentes tóxicos, acessibilidade de instrumentação especia- lizada e número diminuído de etapas lineares, etc. A intenção em des- crever preparações alternativas é ainda permitir a preparação dos exemplos da presente invenção. Em alguns casos, alguns grupos fun- cionais nos exemplos e reivindicações mostrados podem ser substituí- dos através de substituições bioisostéricas bem conhecidas na técni- ca, por exemplo, substituição de um grupo de ácido carboxílico com uma porção tetrazol ou uma fosfato. Dados de 1H RMN coletados em sulfóxido de dimetila deuterado usaram supressão de água no proces- samento de dados. Os espectros reportados são não corrigidos para os efeitos de supressão de água. Prótons adjacentes à frequência de supressão de água de 3,35 ppm exibem intensidade de sinal diminuí- da.
ABREVIAÇÕES Ac acetila ACN acetonitrila AcOH ácido acético Ac2O anidrido acético anhyd. anidro aq. aquoso Bn benzila BOC terc-butoxicarbonila BOP hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris- (dimetilamino)-fosfônio Bu butila CV Volumes de Coluna DAST trifluoreto de dietilaminoenxofre DCM diclorometano
DEA dietilamina DIEA or DIPEA diisopropiletilamina DMA N,N-dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno Et etila EtOAc acetato de etila Et2O éter de dietila EtOH etanol Et3N trietil amina h, horas ou hrs hora(s) HATU hexafluorfosfato de (1-[bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio 3-óxido) HCl ácido clorídrico HPLC cromatografia líquida de alta pressão KHMDS bis(trimetilsilil)amida de potássio KOAc acetato de potássio LAH hidreto de lítio alumínio LC cromatografia líquida LCMS cromatografia líquida-espectrometria de massa M molar mM millimolar Me metila MeI iodeto de metila MeOH metanol Mesyl-Cl cloreto de metanossulfonila MHz megahertz mins minuto(s)
M+1 (M+H)+ MS espectrometria de massa n ou N normal NBS N-bromossuccinimida NCS N-clorossuccinimida NH4OAc acetato de amônio nM nanomolar NMP N-metilpirrolidinona Pd2(dba)3 tris-(dibenzilidenoacetona)dipaládio PdCl2(dppf) [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) Pd(PPh3)4 tetracis(trifenilfosfino)paládio pet ether éter de petróleo Ph fenila POCl3 oxicloreto fosforoso rt ou tempo Ret tempo de retenção sat. saturado Selectfluor® bis(tetrafluorborato) de 1-clorometil-4-flúor-1,4- diazoniabiciclo[2,2,2]octano t-BuOH butanol terciário TBAI iodeto de tetrabutilamônio TEA trietilamina TFA ácido trifluoracético TFAA anidrido trifluoracético THF tetraidrofurano TLC cromatografia de camada fina TMS-OTf triflato de trimetilsilila Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9 dimetilxanteno INTERMEDIÁRIO 1 3-metil 4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-1,3-dicarboxilato de 1-(terc- butila)
(I-1)
[00207] A uma solução de 4,4'-(clorometileno)bis(fluorbenzeno) (1,5 g, 6,29 mmol) em acetonitrila (15 mL) foi adicionado 3-metil piperazina- 1,3-dicarboxilato de 1-(terc-butila) (1,842 g, 7,54 mmol), seguido por DIPEA (3,29 mL, 18,86 mmol). A mistura de reação foi agitada a 85 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pres- são reduzida para remover os voláteis e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (150 mL) e lavado com água. A camada aquosa foi retroextraída com acetato de etila (100 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e o fil- trado foi concentrado sob pressão reduzida para prover o produto bru- to. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel em ISCO® (EtOAc 5-10%/éter de petróleo; coluna de 40 g) para prover o 3-metil 4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-1,3-dicarboxilato de 1-(terc- butila) (2,15 g, 4,82 mmol, 77% de rendimento). LCMS: m/z = 447,4 (M+H); rt 2,16 min. (Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, en- tão uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). INTERMEDIÁRIO 2 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila
(I-2)
[00208] A uma solução de 3-metil 4-(bis(4- fluorfenil)metil)piperazina-1,3-dicarboxilato de 1-(terc-butila) (1,0 g, 2,24 mmol) em etanol (20 mL) em temperatura ambiente foram adicio- nados NaBH4 (0,85 g, 22,4 mmol) e cloreto de cálcio (1,24 g, 11,2 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover o produto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de colu- na de sílica gel usando coluna flash de 24 g, eluindo com EtOAc 50- 80% em éter de petróleo. As frações foram concentradas sob pressão reduzida para prover 4-(bis(4-fluorfenil) metil)-3- (hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (535 mg, 57,1% de rendimento). LCMS: m/z = 419,2 (M+H); rt 3,304 min. (Método LCMS: Coluna: Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2,6 µm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amô- nio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minu- tos, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). INTERMEDIÁRIO 4 (1-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazin-2-il)metanol, HCl (I-4)
[00209] A uma solução de 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(hidroximetil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,12 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado HCl (0,3 mL, 1,2 mmol, 4 M em dioxana) e a mistu- ra de reação foi agitada por 3 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e o produto bruto foi triturado com hexano. O sólido foi filtrado em funil sinterizado, seco sob vácuo para prover o sal de HCl de (1-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazin-2-il)metanol (41 mg, 96% de rendimento). LCMS: m/z = 319,2 (M+H); rt 2,28 min. (Método LCMS: Coluna: Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2,6 µm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minutos, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Tempe- ratura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). EXEMPLOS 1 E 2 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1-2)
[00210] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (Intermediário 32) (100 mg, 0,300 mmol) em acetonitrila (3 mL) foram adicionados DIPEA (0,157 mL, 0,900 mmol) e (1-(bis(4-fluorfenil)metil) piperazin-2-il) me- tanol (143 mg, 0,450 mmol). A mistura de reação foi agitada a 85 °C de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL). A camada or- gânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para prover o produto bruto, que foi purificado atra- vés de HPLC preparativa quiral (Método de HPLC: Coluna: Sunfire
C18, 150 x 19 mm ID, 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio em água 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: B 0-100% durante 18 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Fluxo: 17 mL/min) para prover pico-1 (Enantiômero 1) e pico-2 (Enantiômero 2). A fração-1 (pico-1) foi concentrada sob pressão reduzida e o resí- duo foi diluído com (EtOH/H2O, 1:5) e liofilizado para prover Exemplo 1 (2,7 mg, 1,7% de rendimento); LCMS: m/z = 502,2 (M+H); rt 1,977 min; (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x2,1 mm), 2,5μ; Fa- se móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fa- se móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,7, 5,7 Hz, 4H), 7,15 (q, J=8,8 Hz, 4H), 6,11 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,40 (s amplo, 2H), 3,88 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,83-3,70 (m, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,34 (s amplo, 1H), 3,23 (s amplo, 1H), 2,89-2,79 (m, 2H). A fração-2 (pico-2) foi concentrada sob pressão re- duzida e o resíduo foi diluído com (EtOH/H2O,1:5) e liofilizado para prover Exemplo 2 (3,4 mg, 2,2% de rendimento); LCMS: m/z = 502,2 (M+H); rt 1,978 min; (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x2,1 mm), 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,7, 5,7 Hz, 4H), 7,15 (q, J=8,8 Hz, 4H), 6,11 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,40 (t, J=5,1 Hz, 1H), 3,89 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,81-3,67 (m, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,35 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,26-3,19 (m, 1H), 2,91-2,80 (m, 3H). INTERMEDIÁRIO 5 (2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
(I-5)
[00211] A uma solução de 4,4'-(clorometileno)bis(fluorbenzeno) (3,76 g, 15,75 mmol) em acetonitrila (15 mL) foi adicionadO (2S,5R)- 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (2,25 g, 10,50 mmol), seguido por DIPEA (5,50 mL, 31,5 mmol). A mistura de reação foi agi- tada a 85 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concen- trada sob pressão reduzida para remover voláteis, o resíduo foi dissol- vido em acetato de etila (150 mL) e lavado com água. A camada aquosa foi retroextraída com acetato de etila (100 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e con- centrada sob pressão reduzida para prover o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de sílica gel em ISCO® (EtOAc 5- 10%/éter de petróleo; coluna de 80 g) para prover (2S,5R)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (3,55 g, 81% de rendimento). LCMS: m/z = 417,4 (M+H); rt 1,561 min. (Con- dição de LCMS: Coluna: Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2,6 µm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minutos, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). INTERMEDIÁRIO 6 cloridrato de (2R,5S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina
(I-6)
[00212] A uma solução de (2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (600 mg, 1,441 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado HCl 4M (1,801 mL, 7,20 mmol) em dioxa- na. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e o material bruto foi triturado com hexano. O sólido foi filtrado através de um funil sinterizado, seco sob vácuo para prover o sal de HCl de (2R,5S)-1- (bis(4-fluorfenil) metil)-2,5-dimetilpiperazina (437 mg,, 86% de rendi- mento). LCMS: m/z = 317,4 (M+H); rt 1,53 min. (Condição de LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). EXEMPLO 3 8-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (3)
[00213] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6-
ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (40 mg, 0,12 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,063 mL, 0,360 mmol) e (2R,5S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina (57,0 mg, 0,18 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C de um dia pa- ra o outro.
O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (15 mL). A camada orgânica foi lava- da com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzi- da para prover o produto bruto, que foi purificado através de HPLC preparativa. (Método de HPLC: Coluna: DAD 1: Bridge Phenyl (250 mm x 4,6 mm) 5 μm, DAD-2: Inersil ODS (250MMX 4,6MM) 5 μm, Flu- xo: 2 mL/min; Fase móvel A:acetato de amônio em água 10 mM pH: 4,5, Fase móvel B: metanol:acetonitrila: 50: 50, Gradiente = B 60- 100% durante 15 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover 8-((2S,5R)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (7,6 mg, 12,2% de rendimento); LCMS: m/z, 500,3 (M+H); rt 2,47 min. (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,67-7,49 (m, 4H), 7,24-7,04 (m, 4H), 6,00 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,58 (s amplo, 1H), 3,54-3,66 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,15-3,02 (m, 1H), 2,86 (dd, J=11,6, 3,5 Hz, 1H), 2,38-2,24 (m, 1H), 1,30 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,06 (d, J=6,4 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 7 (2R,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
(I-7)
[00214] A uma solução de trifluormetanossulfonato de bis(4- fluorfenil)metila (500 mg, 1,419 mmol) em acetonitrila (6 mL) foi adicio- nado (2R,5S)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (365 mg, 1,703 mmol), seguido por DIPEA (0,744 mL, 4,26 mmol). A mistu- ra de reação foi agitada a 85 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover voláteis, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A cama- da aquosa foi retroextraída com acetato de etila (50 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel em ISCO® (EtOAc 5-10%/éter de petró- leo; coluna de 12 g) para prover (2R,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (195 mg, 33,0% de ren- dimento); LCMS: m/z = 417,2 (M+H); rt 4,125 min. (Condição de LCMS: Coluna: Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2,6 µm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minutos, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Tempe- ratura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). INTERMEDIÁRIO 8 (2S,5R)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina, HCl (I-8)
[00215] A uma solução de (2R,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-
dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (190 mg, 0,456 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada solução de HCl 4M (0,570 mL, 2,281 mmol) em dioxana. A mistura de reação foi agitada por 3 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e o produto bruto foi triturado com hexano. O sólido foi filtrado em funil sinterizado e seco sob vácuo para prover o sal de HCl de (2S,5R)-1-(bis(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina (142 mg, 88% de rendimento); LCMS: m/z = 317,4 (M+H); rt 1,33 min. (Método LCMS: Coluna: Wa- ters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: ace- tato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatu- ra: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). EXEMPLO 4 8-((2R,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (4)
[00216] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (45,3 mg, 0,136 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,06 mL, 0,34 mmol) e sal de HCl de (2S,5R)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazina (40 mg, 0,113 mmol). A mistura de reação foi agitada a 85 °C de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (15 mL). A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concen-
trada sob pressão reduzida.
O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa. (Método de HPLC: coluna: DAD 1: Bridge Phenyl (250 mm x 4,6 mm) 5 μm; DAD-2: Inersil ODS (250 mm x 4,6 mm) 5 μm; Fluxo: 2mL/min; Fase móvel A:acetato de amônio em água 10 mM pH:4,5; Fase móvel B: metanol:acetonitrila: 50: 50; Gradiente = B 70- 100% durante 15 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Temperatura: 50 °C; Detecção: UV a 220 nm). Frações conten- do o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação cen- trífuga para prover 8-((2R,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (8,6 mg, 15,19% de rendimento); LCMS: m/z = 500,3 (M+H); rt 2,398 min. (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x2,1mm), 2,5μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,69-7,49 (m, 4H), 7,15 (q, J=8,8 Hz, 4H), 6,00 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,59 (s amplo, 1H), 3,69 (d, J=12,7 Hz, 1H), 3,60-3,45 (m, 4H), 3,07 (d, J=7,1 Hz, 1H), 2,86 (dd, J=11,9, 3,5 Hz, 1H), 2,33 (d, J=11,2 Hz, 1H), 1,30 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,06 (d, J=6,6 Hz, 3H). EXEMPLO 5 4-((2R,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-bromo-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila
(5)
[00217] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (80 mg, 0,194 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,102 mL, 0,582 mmol) e sal de HCl de (2S,5R)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazina (75 mg, 0,214 mmol). A mistura de reação foi agitada a 85 °C de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (15 mL). A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel usando coluna flash de 24 g, elu- indo com EtOAc 50-80% em éter de petróleo. As frações foram con- centradas sob pressão reduzida para prover 4-((2R,5S)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (95 mg, 85% de rendimento); LCMS: m/z = 578,2 (M+H); rt 3,916 min. EXEMPLO 6 8-((2R,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (6)
[00218] A uma solução de 4-((2R,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina- 3-carbonitrila (80 mg, 0,138 mmol) em NMP (3 mL) foram adicionados zinco (1,81 mg, 0,028 mmol), dppf (4,60 mg, 8,30 µmol) e cianida de zinco (32,5 mg, 0,277 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com N2 seguido pela adição de Pd2(dba)3 (12,66 mg, 0,014 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80 °C por 3 h. A mistura de rea- ção foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 e evapo- rada até secagem sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa usando as condições que seguem: Colu- na: Sunfire C18, 19 x 150 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: ace- tato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: B 40- 100% durante 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Fluxo: 19 mL/min. Frações contendo o produto foram combina- das e secas por meio de evaporação centrífuga para prover 8- ((2R,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (4,1 mg, 5,48% de rendimento); LCMS: m/z = 525,3 (M+H); rt 2,256 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,26 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=11,0, 8,6 Hz, 2H), 7,63 (dd, J=10,9, 8,7 Hz, 2H), 7,25-7,06 (m, 4H), 4,74 (s, 2H), 4,24 (d, J=10,5 Hz, 1H), 3,60-3,47 (m, 3H), 3,42 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 3,03 (s amplo, 1H), 2,40 (d, J=11,5 Hz, 1H), 1,44 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,4 Hz, 3H) ppm. INTERMEDIÁRIO 9 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(fluormetil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (I-9)
[00219] A uma solução de 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(hidroximetil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,358 mmol) em DCM (5 mL) a 0 C foi adicionado DAST (0,095 mL, 0,717 mmol) diluído com 2 mL de DCM em gotas. A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 5 h. A mistura de reação foi diluí-
da com DCM (20 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A ca- mada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão redu- zida para prover 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(fluormetil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila; LCMS: m/z = 421,2 (M+H); rt 4,114 min (Mé- todo LCMS: Coluna: Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2,6 µm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minutos, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Tempe- ratura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). INTERMEDIÁRIO 10 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-(fluormetil)piperazina, HCl (I-10)
[00220] A uma solução de 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(fluormetil) pi- perazina-1-carboxilato de terc-butila (180 mg, 0,428 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado HCl (2,14 mL, 4,28 mmol) como uma solução 4 M em dioxana. A mistura de reação foi agitada por 3 h, evaporada sob pressão reduzida e o material bruto foi triturado com hexano. O sólido foi filtrado em funil sinterizado, seco sob vácuo para prover 1-(bis(4- fluorfenil)metil)-2-(fluormetil)piperazina, HCl (115 mg, 75% de rendi- mento); LCMS: m/z = 321,2 (M+H); rt 2,698 min (Método LCMS: Colu- na: Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2,6 µm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amô- nio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minu- tos, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). EXEMPLO 8 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(fluormetil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-
5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
[00221] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (39,2 mg, 0,118 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,044 mL, 0,252 mmol) e sal de HCl de 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- (fluormetil)piperazina (30 mg, 0,084 mmol). A mistura de reação foi agitada a 85 °C de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (15 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado atra- vés de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Sunfire C18, 19 x 150 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM pH-4,5 com ácido acético; Fase móvel B: metanol: acetonitrila (1:1); Gradiente: 5B 0-100% durante 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Fluxo: 17 mL/min. As fra- ções contendo o produto foram combinadas e secas por meio de eva- poração centrífuga para prover 8-(4-(bis(4-fluorfenil) metil)-3- (fluormetil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (6,8 mg, 15,2% de rendimento); LCMS: m/z = 504,3 (M+H); rt 2,16 min (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,17 (d, J=8,8 Hz,
1H), 8,07 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,55-7,33 (m, 4H), 7,21-7,05 (m, 4H), 6,08 (s, 1H), 5,06 (s amplo, 1H), 4,94 (s amplo, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,43-4,31 (m, 1H), 4,28-4,20 (m, 1H), 3,77-3,62 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,26- 2,91(m, 4H). EXEMPLO 9 4-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(fluormetil)piperazin-1-il)-6-bromo-1-metil- 2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (9)
[00222] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (20 mg, 0,05 mmol) em acetonitrila (1 mL) foram adicionados DIPEA (0,025 mL, 0,146 mmol) e sal de HCl de 1-(bis(4-fluorfenil) metil)-2- (fluormetil)piperazina (26,0 mg, 0,07 mmol). A mistura de reação foi agitada a 85 °C por 12 h. O solvente foi removido sob pressão reduzi- da e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de HPLC pre- parativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com ácido trifluoracético 0,1%; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 15%, B 15-50% durante 25 minutos, então uma perma- nência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Tempera- tura da Coluna: 25 C. As frações contendo o produto foram combina-
das e secas por meio de evaporação centrífuga para prover 4-(4- (bis(4-fluorfenil)metil)-3-(fluormetil)piperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (6,7 mg, 22,5% de rendi- mento); LCMS: m/z = 582,2 (M+H); rt 2,171 min (Método LCMS: Colu- na: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,96 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,59 (s amplo, 4H), 7,24-7,04 (m, 4H), 5,31 (s amplo, 1H), 4,20 (d, J=13,7 Hz, 1H), 4,09 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,64 (s amplo, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,26 (s amplo, 1H), 3,18 (s, 2H), 2,88 (s amplo, 1H), 2,61 (s amplo, 1H). INTERMEDIÁRIO 11 (S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-isopropilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (I-11)
[00223] A uma solução de 4,4'-(clorometileno)bis(fluorbenzeno) (0,784 g, 3,28 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado (S)-3- isopropilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,5 g, 2,19 mmol), se- guido por DIPEA (1,147 mL, 6,57 mmol). A mistura de reação foi agi- tada a 85 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concen- trada sob pressão reduzida para remover voláteis e o resíduo foi dis- solvido em acetato de etila e lavado com água. A camada aquosa foi retroextraída com acetato de etila (20 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado através de croma-
tografia de sílica gel em ISCO® (EtOAc 5-10%/éter de petróleo; coluna de 24 g) para prover o (S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- isopropilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (425 mg, 45,1% de ren- dimento); LCMS: m/z = 431,2 (M+H); rt 2,215 min (Método LCMS: Co- luna: Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2,6 µm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amô- nio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minu- tos, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). INTERMEDIÁRIO 12 (S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-isopropilpiperazina, HCl (I-12)
[00224] A uma solução de (S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- isopropilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (250 mg, 0,581 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado HCl (0,176 mL, 5,81 mmol) como uma solução 4 M em dioxana. A mistura de reação foi agitada por 3 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e o produto bru- to foi triturado com hexano. O sólido foi filtrado em funil sinterizado, seco sob vácuo para prover o sal de HCl de ((S)-1-(bis(4- fluorfenil)metil)-2-isopropilpiperazina. LCMS: m/z = 331,4 (M+H); rt 1,54 min (Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm).
EXEMPLO 10 (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-isopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (10)
[00225] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (50 mg, 0,15 mmol) em acetonitrila (3 mL) foram adicionados DIPEA (0,079 mL, 0,450 mmol) e o sal de HCl de (S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- isopropilpiperazina (83 mg, 0,225 mmol). A mistura de reação foi agi- tada a 85 °C de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pres- são reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (15 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concen- trada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa (Método de HPLC: Coluna: Sunfire C18, 150 x 4,6 mm, 5 µm; Fase móvel A: TFA 0,05% em água; Fase móvel B: aceto- nitrila; Gradiente: B 0-100% durante 20 minutos, então uma perma- nência de 5 minutos em B 100%; Fluxo: 1 mL/min). As frações conten- do o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação cen- trífuga para prover (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-isopropilpiperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (48,2 mg, 61,9% de rendimento); LCMS: m/z = 514,3 (M+H); rt 2,521 min (Méto- do LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x2,1 mm), 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo:
1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,16 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,58-7,42 (m, 4H), 7,26-7,03 (m, 4H), 6,12 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,82 (dd, J=12,7, 3,7 Hz, 1H), 3,62-3,47 (m, 4H), 3,36 (s amplo, 1H), 3,15-3,01 (m, 2H), 2,61-2,53 (m, 1H), 2,30-2,21 (m, 1H), 1,08 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J=6,6 Hz, 3H). One proton merged with DMSO-d6. EXEMPLO 11 (S)-4-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-isopropilpiperazin-1-il)-6-bromo-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (11)
[00226] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (99 mg, 0,24 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,114 mL, 0,654 mmol) e sal de HCl de (S)-1-(bis(4-fluorfenil) metil)-2- isopropilpiperazina (80 mg, 0,22 mmol). A mistura de reação foi agita- da a 85 °C de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pres- são reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (15 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel usando coluna flash de 24 g, elu- indo com EtOAc 50-80% em éter de petróleo. As frações foram con- centradas sob pressão reduzida para prover (S)-4-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-isopropilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (79 mg, 0,133 mmol, 61,1% de ren-
dimento); LCMS: m/z = 594,2 (M+H); rt 1,45 min (Método LCMS: Colu- na: Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2,6 µm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amô- nio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minu- tos, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). EXEMPLO 12 (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-isopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (12)
[00227] A uma solução de (S)-4-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- isopropilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridina-3-carbonitrila (70 mg, 0,118 mmol) em NMP (5 mL) foram adicionados zinco (1,55 mg, 0,024 mmol), dppf (3,93 mg, 7,09 µmol) e cianida de zinco (27,7 mg, 0,236 mmol). A mistura de reação foi des- gaseificada sob N2 e Pd2(dba)3 (10,82 mg, 0,012 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 3 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 e evaporada até secagem sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase mó- vel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase mó- vel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradien-
te: uma permanência de 0 minuto em B 40%, B 40-73% durante 22 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrí- fuga para prover (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-isopropilpiperazin-1- il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (8,5 mg, 12,4% de rendimento); LCMS: m/z = 539,3 (M+H); rt 2,307 min (Méto- do LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,25 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,59-7,41 (m, 4H), 7,16 (td, J=8,9, 7,2 Hz, 4H), 5,56 (s, 1H), 4,26 (dd, J=13,3, 3,3 Hz, 1H), 3,91 (d, J=12,7 Hz, 1H), 3,80-3,67 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,41-3,32 (m, 1H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,48 (d, J=3,7 Hz, 1H), 2,26 (dd, J=14,4, 7,1 Hz, 1H), 1,06 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,71 (d, J=6,6 Hz, 3H). EXEMPLOS 15 E 16 4-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il)-6-bromo-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (15-16)
[00228] A uma solução de 4-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- (hidroximetil)piperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridina-3-carbonitrila (80 mg, 0,138 mmol) em NMP (5 mL) foram adicionados zinco (1,802 mg, 0,028 mmol), dppf (4,58 mg, 8,27 µmol) e cianida de zinco (32,4 mg, 0,276 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada sob N2 e Pd2(dba)3 (12,62 mg, 0,014 mmol) foi adicio- nado.
A mistura de reação foi aquecida para 80 °C por 3 h.
A massa de reação diluída com água e extraída duas vezes com acetato de eti- la (20 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 e eva- porada até secagem sob pressão reduzida.
O material bruto foi purifi- cado através de HPLC preparativa.
As frações contendo o produto fo- ram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para pro- ver 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (55 mg, 76% de ren- dimento) como uma mistura racêmica.
A mistura racêmica foi separa- da através de separação quiral para enantiômeros 1 e 2. Separação quiral (Método de HPLC: Coluna: DAD-1: CELLULOSE-2 (250 X 4,6mm), 5 mícrons; DAD-2 CELLULOSE-4 (250 X 4,6 mm), 5 μm; Fa- se Móvel: DEA 0,1% em metanol; Fluxo: 2 mL/min): Enantiômero 1 (Exemplo 15, 5,4 mg, 9,8% de rendimento); LCMS: m/z = 527,2 (M+H); rt 1,888 min (Método de HPLC: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,26 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=8,1, 5,9 Hz, 4H), 7,27-7,04 (m, 4H), 5,24 (s, 1H), 4,43 (s amplo, 1H), 4,21 (d, J=14,2 Hz, 1H), 4,12 (d, J=12,7 Hz, 1H), 3,89 (dd, J=13,0, 3,4 Hz, 1H), 3,69-3,45 (m, 6H), 3,12 (t, J=10,3 Hz, 1H), 2,84 (d, J=3,4 Hz, 1H), 2,66-2,56 (m, 1H). Enantiômero 2 (Pico-2) (Exemplo 16, 4,1 mg, 7,36% de rendimento); LCMS: m/z = 527,2 (M+H); rt 1,888 min (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água
5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,26 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=8,1, 5,9 Hz, 4H), 7,33-7,04 (m, 4H), 5,24 (s, 1H), 4,43 (t, J=5,1 Hz, 1H), 4,21 (d, J=14,2 Hz, 1H), 4,12 (d, J=12,7 Hz, 1H), 3,89 (dd, J=12,6, 3,1 Hz, 1H), 3,69-3,49 (m, 5H), 3,12 (t, J=10,4 Hz, 1H), 2,84 (d, J=4,2 Hz, 1H), 2,66-2,55 (m, 2H). EXEMPLO 17 4-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il)-6-bromo-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (17)
[00229] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato 6- bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (20 mg, 0,049 mmol) em acetonitrila (1 mL) foram adicionados DIPEA (0,025 mL, 0,146 mmol) e sal de HCl de (1-(bis(4-fluorfenil) metil)piperazin-2- il)metanol (20,6 mg, 0,058 mmol). A mistura de reação foi agitada a 85 °C por 12 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (10 mL). A camada orgânica foi lava- da com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão redu- zida. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com TFA 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com ácido trifluoracé- tico 0,1%; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 15%, B 15- 60% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B
100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. A coleta da fração foi disparada através de sinais de MS. As frações con- tendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover 4-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(hidroximetil) pipe- razin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3- carbonitrila (3,3 mg, 11,7% de rendimento); LCMS: m/z = 582,2 (M+H); rt 2,394 min (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,98 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,50 (td, J=9,1, 5,5 Hz, 4H), 7,26-7,03 (m, 4H), 5,30 (d, J=3,9 Hz, 1H), 5,18 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,45-4,36 (m, 1H), 4,21 (dd, J=15,2, 8,8 Hz, 1H), 3,88-4,18(m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 1H), 2,87-2,99 (m, 2H), 2,68-2,71 (m, 1H). EXEMPLO 18 8-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-cloro-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (18)
[00230] A uma solução agitada de 8-((2S,5R)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (50 mg, 0,1 mmol) em DCM (3 mL) foi adicio- nado NCS (26,7 mg, 0,2 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida.
O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as con- dições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 40%, B 40-79% durante 15 minutos, então uma permanência de 5 mi- nutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C.
As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover 8-((2S,5R)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (39,6 mg, 72,6% de rendimento); LCMS: m/z = 534,2 (M+H); rt 2,554 min (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,25-8,10 (m, 2H), 7,59 (dd, J=7,6, 5,6 Hz, 4H), 7,15 (td, J=8,8, 4,6 Hz, 4H), 4,77 (s, 1H), 4,19 (d, J=9,8 Hz, 1H), 4,12 (s amplo, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,12 (dd, J=11,2, 3,7 Hz, 1H), 2,99-2,83 (m, 2H), 2,28 (d, J=9,0 Hz, 1H), 1,30 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6,1 Hz, 3H). EXEMPLO 19 8-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-bromo-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(19)
[00231] A uma solução agitada de 8-((2S,5R)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (300 mg, 0,601 mmol) em DMF (8 mL) foi adi- cionado NBS (160 mg, 0,901 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi removido sob pres- são reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel em ISCO® (EtOAc 40-80%/Éter de petróleo; coluna de 80 g) para prover 8-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil) metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-7-bromo-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (305 mg, 88% de rendimento); LCMS: m/z = 580,2 (M+H); rt 1,297 min (Método LCMS: Coluna: Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2,6 µm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minutos, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). EXEMPLO 20 8-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7- ciclopropil-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(20)
[00232] A uma solução de 8-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-7-bromo-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (50 mg, 0,086 mmol) em dioxana (5 mL) foram adiciona- dos Na2CO3 (27,5 mg, 0,259 mmol) e ácido ciclopropilborônico (14,85 mg, 0,173 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada sob N2 e PdCl2(dppf) (6,32 mg, 8,64 µmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 16 h. Os voláteis foram removidos da mistu- ra de reação. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A camada aquosa foi retroextraída com acetato de etila. A ca- mada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase mó- vel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase mó- vel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradien- te: uma permanência de 0 minuto em B 15%, B 15-85% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. A coleta da fração foi disparada através de sinais de MS. As frações contendo o produto fo- ram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para pro- ver 8-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7- ciclopropil-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (7,7 mg, 16,5% de rendimento); LCMS: m/z = 540,3 (M+H); rt 2,730 min (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm;
Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,16-7,98 (m, 2H), 7,60-7,37 (m, 4H), 7,29-7,06 (m, 4H), 4,98 (s, 1H), 4,20 (s amplo, 1H), 3,81 (s amplo, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,20-3,12 (m, 1H), 3,08-2,97 (m, 1H), 2,74 (s amplo, 1H), 2,18-2,03 (m, 2H), 1,43 (d, J=5,6 Hz, 1H), 1,10 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,02 (d, J=6,1 Hz, 4H), 0,92-0,79 (m, 1H), 0,71 (dd, J=6,1, 2,9 Hz, 1H). EXEMPLO 22 8-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5,7-dimetil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (22)
[00233] A uma solução de 8-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-7-bromo-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (50 mg, 0,086 mmol) em dioxana (4 mL) foram adiciona- dos K2CO3 (35,8 mg, 0,259 mmol) e ácido metil borônico (7,76 mg, 0,130 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com N2 por 10 min e PdCl2(dppf) (6,32 mg, 8,64 µmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para 110 °C por 12 h. Os voláteis foram removidos da mistura de reação. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL) e lavado com água. A camada aquosa foi retroextraída com aceta- to de etila (20 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para prover produto bruto que foi purificado através de purificação por HPLC preparativa (Método: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x
19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência por 2 min em B 42%, B 42-82% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 m/min; Temperatura da Coluna: 25 C. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover 8-((2S,5R)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5,7-dimetil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (11,0 mg, 24,8%). LCMS: m/z = 514,3 (M+H); rt 2,647 min. (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,20-8,02 (m, 2H), 7,67-7,40 (m, 4H), 7,26-7,02 (m, 4H), 4,98 (s, 1H), 3,99 (s amplo, 1H), 3,73 (s amplo, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,12-2,86 (m, 2H), 2,75 (d, J=7,6 Hz, 1H), 2,21-2,00 (m, 4H), 1,17-0,92 (m, 6H). INTERMEDIÁRIO 12 2-ciclopropilpirazina (I-12)
[00234] A uma solução de 2-cloropirazina (500 mg, 4,37 mmol) em tolueno (20 mL)/água (2 mL) foram adicionados Cs2CO3 (4267 mg, 13,10 mmol) e ácido ciclopropilborônico (750 mg, 8,73 mmol). A mistu- ra de reação foi desgaseificada com N2 por 10 min e PdCl2(dppf) (319 mg, 0,437 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para 110 °C por 12 h. Os voláteis foram removidos da mistura de reação. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A cama- da aquosa foi retroextraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de Combi (coluna de sílica gel de 24 g, eluído com acetato de etila 30-50%/éter de petróleo) para prover 2-ciclopropilpirazina (259 mg, 2,156 mmol, 49,4% de rendimento); LCMS: m/z = 121,4 (M+H); rt 0,81 min (Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase mó- vel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20- 90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). INTERMEDIÁRIO 13 2-ciclopropilpiperazina, 2 HCl (I-13)
[00235] A uma solução de 2-ciclopropilpirazina (255 mg, 2,122 mmol) em AcOH (10 mL) foi adicionado óxido de platina (IV) (24,10 mg, 0,106 mmol). A solução foi agitada em uma atmosfera de H2 (Ba- lão) por 3 h. A mistura de reação foi filtrada através de almofada de celite, lavada com ácido acético e DCM. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido foi lavado com HCl em dioxana sob pres- são reduzida para prover o sal de diHCl de 2-ciclopropilpiperazina (385 mg, 91% de rendimento); LCMS: m/z = 127,2 (M+H); rt 0,361 min (LCMS Método: Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2,6 µm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minutos, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Tempe- ratura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). INTERMEDIÁRIO 14 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-ciclopropilpiperazina
(I-14)
[00236] A uma solução de 4,4'-(clorometileno)bis(fluorbenzeno) (0,528 g, 2,213 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado sal de HCl de 2-ciclopropilpiperazina (0,3 g, 1,844 mmol), seguido por DIPEA (1,611 mL, 9,22 mmol). A mistura de reação foi agitada a 85 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão re- duzida para remover voláteis e dissolvida em acetato de etila e lavada com água. A camada aquosa foi retroextraída com acetato de etila (10 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel em ISCO® (metanol 5- 10%/CHCl3; coluna de 24 g) para prover 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- ciclopropilpiperazina (123 mg, 0,375 mmol, 20,31% de rendimento); LCMS: m/z = 329,2 (M+H); rt 3,645 min (Método LCMS: Coluna: Kine- tex XB-C18 (3 x 75 mm) 2,6 µm; Fase móvel A: formato de amô- nio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amô- nio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minu- tos, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). EXEMPLOS 23 E 24 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-ciclopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(23-24)
[00237] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (82 mg, 0,247 mmol) em acetonitrila (7 mL) foram adicionados DIPEA (0,108 mL, 0,617 mmol) e o sal de HCl de 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-ciclopropilpiperazina (75 mg, 0,206 mmol). A mistura de reação foi agitada a 85 °C de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o re- síduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida (mistura enantiomérica). Enantiômeros individuais foram se- parados usando HPLC quiral. Separação quiral (Método de HPLC: co- luna: Cellulose-C4 (250*21mm) 5 µm; Fase Móvel: DEA 0,1% em me- tanol; Detecção: UV a 254 nm. Taxa de fluxo: 20 mL/min) de mistura enantiomérica proveu enantiômeros individuais. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover enantiômeros individuais.
[00238] Enantiômero 1 (Exemplo 23, 5,0 mg, 4,71% de rendimento); LCMS: m/z = 512,2 (M+H); rt 2,362 min (Método LCMS: Coluna: Cellu- lose-C4 (250*21mm) 5 µm; Fase Móvel: DEA 0,1% em metanol; De- tecção: UV a 254 nm. Taxa de fluxo: 20 mL/min); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=8,8, 5,6 Hz, 4H), 7,23-7,10 (m, 4H), 6,10 (s, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,18 (d, J=10,0 Hz, 1H), 3,66-3,57 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,22 (d, J=13,0 Hz, 1H), 2,93-2,82 (m, 2H), 2,37-2,32 (m, 1H), 2,22-2,14 (m, 1H), 1,87 (s amplo, 1H), 0,41 (dd, J=8,9, 4,5 Hz, 1H), 0,30 (dd, J=7,7,
4,0 Hz, 1H), -0,11 (dd, J=9,3, 4,9 Hz, 1H), -0,41 (dd, J=9,3, 4,2 Hz, 1H).
[00239] Enantiômero 2: (Exemplo 24, 4,4 mg, 4,1% de rendimento); LCMS: m/z = 512,2 (M+H); rt 2,362 min (Método LCMS: Coluna: Cellu- lose-C4 (250*21mm) 5 µm; Fase Móvel: DEA 0,1% em metanol; De- tecção: UV a 254 nm. Taxa de fluxo: 20 mL/min); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=8,7, 5,5 Hz, 4H), 7,22-7,12 (m, 4H), 6,10 (s, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,18 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,61 (dd, J=11,9, 9,2 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,22 (d, J=12,2 Hz, 1H), 2,93-2,80 (m, 2H), 2,37-2,32 (m, 1H), 2,23-2,12 (m, 1H), 1,87 (d, J=4,9 Hz, 1H), 0,46-0,37 (m, 1H), 0,34-0,26 (m, 1H), -0,11 (dd, J=9,3, 4,4 Hz, 1H), -0,41 (dd, J=9,2, 4,3 Hz, 1H). INTERMEDIÁRIO 15 (2S,5R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (I-15)
[00240] A uma solução de 4,4'-(bromometileno)bis(clorobenzeno) (0,147 g, 0,467 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado (2S,5R)- 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,05 g, 0,233 mmol), seguido por DIPEA (0,122 mL, 0,700 mmol). A mistura de reação foi agitada a 82 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida para remover voláteis e dissolvida em acetato de etila e lavada com água. A camada aquosa foi retroextraída com acetato de etila (50 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel em ISCO® (EtOAc 5-10%/éter de petróleo; coluna de 12 g)
para prover (2S,5R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (90 mg, 86% de rendimento); LCMS: m/z = 451,2 (M+H); rt 2,532 min (Coluna: Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2,6 µm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minutos, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detec- ção: UV a 220 nm). INTERMEDIÁRIO 16 (2R,5S)-1-(bis(4-clorofenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina, HCl (I-16)
[00241] A uma solução de (2S,5R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,3 g, 0,668 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado HCl (0,834 mL, 3,34 mmol) em dioxana 4 M. A mistura de reação foi agitada por 3 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e o material bruto foi triturado com hexano. O sólido foi filtrado em um funil sinterizado e seco sob vácuo para prover sal de HCl de (2R,5S)-1-(bis(4-clorofenil)metil)-2,5- dimetilpiperazina (Bruto = 286 mg). LCMS: m/z = 349,0 (M+H); rt 1,73 min (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase mó- vel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20- 90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). EXEMPLO 25 8-((2S,5R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-
oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (25)
[00242] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (0,065 g, 0,194 mmol) em acetonitrila (2 mL) foram adicionados DIPEA (0,068 mL, 0,39 mmol) e sal de HCl de (2R,5S)-1-(bis(4-clorofenil)metil)-2,5- dimetilpiperazina (0,05 g, 0,13 mmol). A mistura de reação foi agitada a 85 °C de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (20 mL). A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concen- trada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 2 minutos em B 41%, B 41-82% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. As frações contendo o produ- to foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover 8-((2S,5R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (7,3 mg, 10,6% de rendimento); LCMS: m/z = 532,1 (M+H); rt 2,636 min (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B:
água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,38 (t, J=8,4 Hz, 4H), 6,00 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,60 (s amplo, 1H), 3,68 (d, J=11,7 Hz, 1H), 3,61-3,45 (m, 4H), 3,06 (s amplo, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,34-2,29 (m, 1H), 1,30 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,06 (d, J=6,6 Hz, 3H). EXEMPLO 26 8-((2S,5R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-cloro-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (26)
[00243] A uma solução agitada de 8-((2S,5R)-4-(bis(4- clorofenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (40 mg, 0,075 mmol) em DCM (3 mL) foi adici- onado NCS (20,06 mg, 0,150 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O LCMS bruto mos- trou formação do produto. O solvente foi removido sob pressão reduzi- da e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para prover produto bruto, que foi purificado através de HPLC preparativa para purificação. (Método de HPLC: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 10%, B 10-45%durante 25 minu-
tos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover 8-((2S,5R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)-7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (25,2 mg, 52%).); LCMS: m/z = 566,2 (M+H); rt 2,873 min. (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,27-8,07 (m, 2H), 7,59 (d, J=8,6 Hz, 4H), 7,38 (dd, J=8,4, 5,3 Hz, 4H), 4,78 (s, 1H), 4,19 (d, J=9,8 Hz, 1H), 4,11 (s amplo, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,22-3,05 (m, 1H), 2,98-2,78 (m, 2H), 2,27 (d, J=9,3 Hz, 1H), 1,30 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6,1 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 17 3-Aminopicolinato de etila (I-17)
[00244] A uma suspensão agitada de ácido 3-aminopicolínico (150 g, 1086 mmol) em etanol (1500 mL) a 0-5 °C foi adicionado H2SO4 (463 mL, 8688 mmol) através de um funil de adição de 1 L durante 60 min. Após término da adição, a mistura de reação se tornou uma solu- ção marrom claro que foi refluxada a 90 °C por 24 h. A mistura de rea- ção foi esfriada para temperatura ambiente e despejada em peletes de gelo em um béquer de 10 L com agitação na parte superior, basificada usando solução de NH4OH (~2 L requeridos) para pH ~9 e agitada em temperatura ambiente por 60 min. Material sólido foi observado no bé- quer, que foi filtrado em um funil Buchner, lavado com água (1 L) e se- co sob vácuo de linha para prover 60 g de produto como um sólido amarelado. O licor mãe continha produto que foi extraído três vezes usando DCM (3 x 1000 mL), a camada orgânica combinada lavada com solução de salmoura (1 x 1,5 L) e então seca em Na2SO4 e con- centrada para prover 3-aminopicolinato de etila (116 g, 691 mmol, 63,6% de rendimento) incluindo primeiros 60 g de composto. LCMS: m/z = 167,2 (M+H); RT 0,783 min; Método: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 X 3mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM:acetonitrila(2:98); Gradiente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: 100-20% B duran- te 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. INTERMEDIÁRIO 18 3-acetamidopicolinato de etila (I-18)
[00245] A uma solução agitada de 3-aminopicolinato de etila (115 g, 692 mmol) em THF (1000 mL) foi adicionado Ac2O (588 mL, 6228 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida pa- ra 60 °C sob atmosfera de nitrogênio por ~7-8 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e os voláteis foram evaporados em temperatura de banho de água (~ 50 °C) sob vácuo de linha, se- guido por ácido acético sob vácuo alto a 50 °C para prover um sólido esbranquiçado. O sólido foi triturado com éter de petróleo (500 mL), agitado por 30 min em temperatura ambiente, então filtrado em um fu- nil Buchner e lavado com éter de petróleo (500 mL) quando da filtra- gem, seco sob vácuo em temperatura ambiente por 3 h para prover 3- acetamidopicolinato de etila (139 g, 641 mmol, 93% de rendimento)
como um sólido esbranquiçado; LCMS: m/z = 209,3 (M+H); rt 0,76 min; Método LC-MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 X 3mm- 2,6μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM:acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. INTERMEDIÁRIO 19 3-(N-metilacetamido)picolinato de etila (I-19)
[00246] A uma suspensão marrom claro agitada de 3- acetamidopicolinato de etila (75 g, 360 mmol) e carbonato de césio (176 g, 540 mmol) em DMF (750 mL) foi adicionado iodeto de metila (36,0 mL, 576 mmol) em temperatura ambiente (leve exoterma obser- vado). A mistura marrom parcial resultante foi agitada em temperatura ambiente por ~8 h. A reação foi arrefecida com água (1500 mL) [leve exoterma observado] e extraída com DCM (3 x 1000 mL). A camada orgânica separada lavada com água (2 x 1000 mL) e a camada aquo- sa foi novamente extraída com DCM (2 x 500 mL). As soluções orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 1000 mL), secas em Na2SO4 e concentradas a ~50 °C e então secas sob vácuo a ~60 °C para prover uma solução colorida marrom (contém um pouco de DMF). O material foi seco sob vácuo alto para remover DMF a 58° C por 25 min para prover um sólido marrom que foi dissolvido em éter de petróleo (1000 mL), agitado por 30 min em temperatura ambiente, fil- trado em um funil Buchner, lavado com éter de petróleo (500 mL)
quando da filtragem, seco sob vácuo de linha por 8 h para prover 3-(N- metilacetamido)picolinato de etila (70 g, 302 mmol, 84% de rendimen- to) como um sólido marrom; LCMS: m/z = 223,2 (M+H); rt 0,641 min; Método LC-MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 X 3mm- 2,6μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM:acetonitrila (2:98); Gradi- ente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, en- tão uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. INTERMEDIÁRIO 20 1-óxido de 2-(etoxicarbonil)-3-(N-metilacetamido)piridina (I-20)
[00247] A uma solução transparente marrom agitada de 3-(N- metilacetamido)picolinato de etila (70 g, 315 mmol) em DCM (700 mL) a 0-5 °C foi adicionado peróxido de hidrogênio ureia (44,4 g, 472 mmol), seguido por anidrido trifluoracético (66,7 mL, 472 mmol) lenta- mente durante 40 min através de um funil de adição de 100 mL. A mis- tura de reação solidificou durante a adição de anidrido trifluoracético. Após término da adição, a mistura de reação foi agitada em temperatu- ra ambiente por ~2 h. A solução foi arrefecida com solução de NaHCO3 10% (700 mL). A mistura de reação foi extraída com DCM (3 x 500 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (2 x 500 mL), seca em Na2SO4 e concentrada para prover 1- óxido de 2-(etoxicarbonil)-3-(N-metilacetamido) piridina (70 g, 285 mmol, 90% de rendimento) como um sólido amarelo claro; LCMS: m/z = 239,0 (M+H); rt 0,482 min; Método LC-MS: Coluna-KINETEX-XB-
C18 (75 X 3mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM:acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. INTERMEDIÁRIO 21 6-Ciano-3-(N-metilacetamido)picolinato de etila (I-21)
[00248] A uma solução amarelo pálido agitada de 3-(N- metilacetamido)-1-(l1-oxidanil)-1l4-piridina-2-carboxilato de etila (50 g, 210 mmol) em DCM (500 mL) em temperatura ambiente foi adicionada trimetilsilil cianida (39,4 mL, 294 mmol). A mistura de reação foi agita- da por 10 min e a mistura esfriada para -10 °C. Em seguida, cloreto de benzoíla (34,1 mL, 294 mmol) foi adicionado através de um funil de adição de 50 mL durante 15 min seguido por TEA (41,0 mL, 294 mmol) através de um funil de adição de 50 mL ligeiramente durante 20 min. Uma reação exotérmica foi observada durante adição de TEA. A mis- tura de reação se transformou em uma mistura turva (sal de TEA) que foi agitada por 2,5 h na mesma temperatura. A reação foi arrefecida com solução de NaHCO3 10% (500 mL) e extraída com DCM (3 x 300 mL). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 250 mL) então seca em Na2SO4 e concentrada para prover um material bruto amarelo claro. O material bruto foi purificado através de coluna de sílica RediSep de fase normal em ISCO® usando EA/éter de petró- leo como eluente. O produto foi isolado através de EA 65-70%/éter de petróleo , frações foram concentradas para prover 6-ciano-3-(N-
metilacetamido)picolinato de etila (43 g, 83% de rendimento) como um líquido marrom claro; LCMS: m/z = 248,0 (M+H); rt 1,255 min; Método LC-MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 X 3mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM:acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. INTERMEDIÁRIO 22 8-Hidróxi-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (I-22)
[00249] A uma solução agitada de 6-ciano-3-(N- metilacetamido)picolinato de etila (0,9 g, 3,64 mmol) em tetraidrofura- no (10 mL) foi adicionado KHMDS (4,80 mL, 4,37 mmol) a -78 C du- rante 10 min. A mistura de reação foi agitada por 15 min. A mistura de reação foi lentamente aquecida para temperatura ambiente durante 30 min e então agitada por mais 90 min. A mistura de reação foi esfriada para 0 C. A reação foi arrefecida com solução de bicarbonato de só- dio saturada (70 mL). A mistura foi diluída com acetato de etila (2x100 mL). A camada aquosa foi coletada e acidificada com HCl 1,5 N para ajustar o pH para ~3,0. A mistura foi agitada por 15 min para formar uma massa sólida, que foi filtrada em um funil Buchner para prover 8- hidróxi-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (550 mg, 75% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z = 202,0 (M+H); rt 0,361 min; Método LC-MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: ace- tonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM:acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% duran- te 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. INTERMEDIÁRIO 23 8-Cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (I-23)
[00250] A uma solução agitada de 8-hidróxi-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (0,55 g, 2,73 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado POCl3 (1,53 mL, 16,4 mmol). A mistura de rea- ção foi aquecida para 85 C durante 5 min e foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover material bruto. A mistura de reação foi esfriada para 0 C. A reação foi arrefecida com solução de bicarbonato de sódio saturada (50 mL). A reação foi diluída com DCM (3 x 100 mL). A camada orgânica combi- nada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover 8-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (0,25 g, 29,1% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z = 220,2 (M+H); rt 1,528 min; Método LC-MS: Co- luna-KINETEX-XB-C18 (75 X 3mm- 2,6μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM:acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% du- rante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradi- ente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. INTERMEDIÁRIO 24 3-metil 4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-1,3-dicarboxilato de 1-(terc- butila)
(I-24)
[00251] A uma solução agitada de 3-metil piperazina-1,3- dicarboxilato de 1-(terc-butila) (0,6 g, 2,46 mmol) em acetonitrila (8 mL) foram adicionados DIPEA (1,29 mL, 7,37 mmol) e 4,4'- (clorometileno)bis(fluorbenzeno) (0,703 g, 2,95 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 10 min e foi agitada por 36 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover uma goma marrom. O produto bruto foi purificado através de ISCO® usando a coluna de sílica gel de 24 g; acetato de etila 8%-12%/éter de petró- leo para prover 3-metil 4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-1,3- dicarboxilato de 1-(terc-butila) (140 mg, 0,285 mmol, 11,62% de ren- dimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z = 447,2 (M+H); rt 4,147 min; Método LC-MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM:acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. INTERMEDIÁRIO 25 1-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-2-carboxilato de metila, HCl (I-25)
[00252] Uma solução agitada de 3-metil 4-(bis(4-fluorfenil)metil) pi-
perazina-1,3-dicarboxilato de 1-(terc-butila) (70 mg, 0,157 mmol) em HCl em dioxana (1,0 mL, 4,00 mmol) foi agitada em temperatura ambi- ente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover um sal de HCl de 1-(bis(4-fluorfenil)metil) piperazina-2- carboxilato de metila (49 mg, 53,4% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z = 347,3 (M+H); rt 1,46 min. Método LC-MS: Colu- na AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. EXEMPLO 27 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (27)
[00253] A uma solução agitada de 8-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (22,90 mg, 0,104 mmol) em DMA (1 mL) e t-butanol (4 mL) foi adicionado o sal de TFA de 1-(bis(4- fluorfenil)metil)piperazina-2-carboxilato de metila (40 mg, 0,087 mmol) e carbonato de césio (85 mg, 0,261 mmol) sob uma atmosfera de ni- trogênio, seguido pela adição de cloro (2-dicicloexilfosfina-2′,6′- diisopropóxi-1,1′-bifenil)[2-(2′-amina-1,1′-bifenil)] paládio(II) (3,37 mg, 4,34 µmol). O recipiente de reação foi imerso em um banho de óleo a 70 C. A temperatura do banho foi aumentada para 90 C durante 2 min e a mistura de reação foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi filtrada em um leito de celite e foi concentrada sob vácuo alto para prover uma goma marrom. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Sunfire C18, 19 x 150 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM pH 4,5 com ácido acético; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: B 30-100% durante 15 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Fluxo: 17 mL/min. As frações contendo o pro- duto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (3,5 mg, 6,23 µmol, 7,17% de rendimento). LCMS: m/z = 530,2 (M+H); rt 2,20 min. Método LC-MS: Coluna-X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,16 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=8,8, 5,6 Hz, 2H), 7,42-7,28 (m, 2H), 7,22- 7,08 (m, 4H), 6,14 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,78 (d, J=12,2 Hz, 1H), 3,64 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,45-3,35 (m, 2H), 3,15(dd, J=12,5, 3,9 Hz, 1H), 3,04 (td, J=11,7, 2,9 Hz, 1H), 2,71-2,63 (m, 1H). INTERMEDIÁRIO 26 (R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (I-26)
[00254] A uma solução agitada de (R)-3-metilpiperazina-1-
carboxilato de terc-butila (1,0 g, 4,99 mmol) em acetonitrila (10 mL) foram adicionados DIPEA (2,62 mL, 14,98 mmol) e 4,4'-(clorometilene) bis(fluorbenzeno) (1,4 g, 6 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 10 min e foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover uma goma marrom. O pro- duto bruto foi purificado através de ISCO® (usando coluna de sílica gel de 24 g; usando acetato de etila 8-12%/éter de petróleo) para prover (R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (1,45 g, 72,2% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z = 403,2 (M+H); rt 1,127 min; Método LC-MS: Coluna-KINETEX- XB-C18 (75 X 3 mm- 2,6μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 80% durante 0,5 minuto, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência de 2,5 minutos em B 98% taxa de fluxo de 1,0 mL/min; então Gradiente: B 98% duran- te 1 minuto, taxa de fluxo de 1,0 mL/min. INTERMEDIÁRIO 27 (R)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-metilpiperazina, TFA (I-27)
[00255] A uma solução agitada de (R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,45 g, 1,118 mmol) em DCM (8 mL) foi adicionado TFA (0,431 mL, 5,59 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover uma goma marrom. O resíduo foi triturado com DCM e éter de petróleo e foi agitada por 15 min para prover um sólido marrom que foi filtrado em um funil Buchner para prover um sal de TFA de (R)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-
metilpiperazina (320 mg, 56,4% de rendimento) como um sólido mar- rom. LCMS: m/z = 303,2 (M+H); rt 2,409 min; Método LC-MS: Coluna- KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% du- rante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradi- ente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. EXEMPLO 28 (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (28)
[00256] A uma solução agitada de 8-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (40 mg, 0,182 mmol) e carbonato de césio (178 mg, 0,546 mmol) em DMA (1 mL) e t-butanol (4 mL) foi adi- cionado o sal de TFA de (R)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-metilpiperazina (76 mg, 0,182 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido pela adição de cloro (2-dicicloexilfosfina-2′,6′-diisopropóxi-1,1′-bifenil)[2-(2′- amina-1,1′-bifenil)] paládio(II) (7,07 mg, 9,11 µmol). O recipiente de reação foi imerso em um banho de óleo a 70 C. A temperatura do ba- nho foi aumentada para 90 C durante 2 min e a mistura de reação foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e concentrada sob vácuo alto para prover uma goma marrom. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as con- dições que seguem: Coluna: Sunfire C18, 19 x 150 mm, partículas de
5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM pH 4,5 com ácido acé- tico; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: B 30-100% durante 15minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Fluxo: 17 mL/min. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover (R)-8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (6,0 mg, 6,5% de rendimento). LCMS: m/z = 486,2 (M+H); rt 2,33 min. Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gra- diente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,12- 8,16 (m, 1 H), 8,05-8,08 (m, 1 H), 7,50-7,57 (m, 4 H), 7,12-7,18 (m, 4 H), 6,08 (s, 1 H), 4,85 (s, 1 H), 3,97-4,10 (m, 1 H), 3,52-3,59 (m, 4 H), 3,08-3,20 (m, 2 H), 2,95-3,02 (m, 1 H), 2,69-2,74 (m, 1 H), 2,44-2,48 (m, 1 H), 1,18 (d, J=6,4 Hz, 3 H). EXEMPLO 29 (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (29)
[00257] A uma solução agitada de (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (40 mg, 0,082 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado NCS (22,00 mg, 0,165 mmol). A mistura de reação foi agitada em tempera-
tura ambiente por 16 h.
A reação foi arrefecida com água (5 mL). A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (3x10 mL). A cama- da orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover um óleo marrom.
O ma- terial bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condi- ções que seguem: Coluna: Sunfire C18, 19 x 150 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM pH-4,5 com ácido acéti- co; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: B 30-100% durante 15 minu- tos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Fluxo: 17 mL/min.
As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover (R)-8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (18,0 mg, 42,0% de rendimento); LCMS: m/z = 520,2 (M+H); rt 2,475 min.
Método LC-MS: Coluna-X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitri- la 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,17 (q, J=8,8 Hz, 2H), 7,55 (dd, J=10,5, 8,6 Hz, 2H), 7,57(dd, J=10,4, 8,7 Hz, 2H), 7,15 (td, J=8,8, 1,7 Hz, 4H), 4,86 (s, 1H), 3,85 (dd, J=12,0, 2,7 Hz,1H), 3,74-3,53 (m, 4H), 3,47-3,33 (m, 2H), 2,93 (t, J=9,5 Hz, 2H), 2,44 (d, J=11,5 Hz, 1H),1,04 (d, J=6,6 Hz, 3H). EXEMPLO 30 (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-7-flúor-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(30)
[00258] A uma solução agitada de (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (40 mg, 0,082 mmol) em acetonitrila (6 mL) a 0 C foi adi- cionado bis(tetrafluorborato) de 1-clorometil-4-flúor-1 4-diazoniabiciclo 2,2,2 octano (37,9 mg, 0,107 mmol) em THF\H2O (0,5\0,5 mL) em go- tas a 0 C. A mistura de reação foi agitada por 1,5 h. A mistura de rea- ção foi lentamente aquecida para temperatura ambiente e foi agitada por mais 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão redu- zida para prover um óleo marrom. O material bruto foi purificado atra- vés de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: permanência em 0 minuto em B 10%, B 10-40% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. As frações contendo o produ- to foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-7-flúor-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (2,2 mg, 5,3% de rendimento); LCMS: m/z = 504,2 (M+H); rt 2,385 min. Método LC-MS: Coluna-X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B:
água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,11-8,19 (m, 2 H), 7,50-7,59 (m, 4 H), 7,11- 7,20 (m, 4 H), 4,86 (s, 1 H), 3,49-3,65 (m, 6 H), 3,43 (d amplo, J=2,0 Hz, 1 H), 2,91-2,98 (m, 1 H), 2,72-2,79 (m, 1 H), 2,41-2,47 (m, 1 H), 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3 H). INTERMEDIÁRIO 28 trifluormetanossulfonato de 6-bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-ila (I-28)
[00259] A uma solução agitada de 6-bromo-1-metil-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetraidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (0,6 g, 2,14 mmol) em DCM (8 mL) foram adicionados TEA (0,896 mL, 6,43 mmol) e DMAP (0,026 g, 0,214 mmol) a 0 C, seguido pela adição de anidrido trifluor- metanossulfônico (0,724 mL, 4,28 mmol). A mistura de reação foi len- tamente aquecida para temperatura ambiente e foi agitada por 3 h. A reação foi arrefecida com água (50 mL). A mistura de reação foi diluída com DCM (3x100 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sul- fato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover um sólido marrom. O composto bruto foi triturado com DCM e hexano (1:4) para prover trifluormetanossulfonato de 6-bromo-3-ciano- 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (700 mg, 79% de rendi- mento) como um sólido marrom; LCMS: m/z = 414,1 (M+H); rt 0,65 min. Método LC-MS: Coluna- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gra- diente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. EXEMPLO 31
(R)-4-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (31)
[00260] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (100 mg, 0,243 mmol) em acetonitrila (8 mL) foram adicionados DIPEA (0,127 mL, 0,728 mmol) e sal de HCl de (R)-1-(bis(4-fluorfenil) metil)-2- metilpiperazina (82 mg, 0,243 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 5 min e foi agitada por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover uma goma marrom. O produto bruto foi purificado através de ISCO® usando coluna de sílica gel de 12 g; acetato de etila 60-67%/éter de petróleo para prover (R)-4-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (90 mg, 42,7% de rendimento) como uma goma marrom; LCMS: m/z = 566,0 (M+2H); rt 2,23 min. Método LC-MS: Coluna- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetoni- trila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. EXEMPLO 32 (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila
(32)
[00261] A uma solução agitada de (R)-4-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- metilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3- carbonitrila (90 mg, 0,159 mmol) em NMP (5 mL) foram adicionados zinco (2,085 mg, 0,032 mmol) e cianida de zinco (37,4 mg, 0,319 mmol) sob nitrogênio. A purga com nitrogênio foi continuada por 3 min e dppf (5,30 mg, 9,57 µmol) e Pd2(dba)3 (14,6 mg, 0,016 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida para 80 C durante 5 min e foi agitada por 4 h. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite e foi concentrada sob vácuo alto para prover uma goma marrom. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa. Método de HPLC: Coluna- SUNFIRE C18 (150 mm x 19 mm ID, 5 μm); Fase mó- vel A: acetato de amônio em água 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: B 40-60% durante 3,0 minutos, taxa de fluxo de 17 mL/min, então uma permanência de 17 min em B 60-100% taxa de fluxo de 17 mL/min. Frações contendo o produto foram combinadas e concentra- das sob vácuo. Então a amostra foi diluída com (EtOH\H2O, 1:3) e foi liofilizada de um dia para o outro para prover (R)-8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (50 mg, 61,4% de rendimento) como sólido amarelo pálido. LCMS: m/z = 511,2 (M+H); rt 3,520 min. Método LC- MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6μ); Fase móvel A: for- mato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B
20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,26 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=11,9, 8,7 Hz, 2H), 7,57 (dd, J=11,7, 8,8 Hz, 2H), 7,16 (t, J=8,9 Hz, 4H), 4,90 (s, 1H), 4,10 (d,J=13,0 Hz, 1H), 4,01 (d, J=12,5 Hz, 1H), 3,86 (dd, J=12,2, 2,9 Hz, 1H), 3,66-3,55 (m, 1H),3,53 (s, 3H), 3,08-2,97 (m, 1H), 2,97-2,90 (m, 1H), 2,90 (s, 1H), 1,03 (d, J=6,6 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 29 4,4'-(bromometileno)bis(clorobenzeno) (I-29)
[00262] A uma solução agitada de bis(4-clorofenil)metanol (0,75 g, 2,96 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado BBr3 em DCM (3,6 mL, 3,60 mmol) em gotas a 0 C. A mistura de reação foi agitada por 1 h. A reação foi arrefecida com água (50 mL) e foi diluída com acetato de etila (3x100 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover 4,4'-(bromometileno)bis(clorobenzeno) (700 mg, 74,8% de rendimento) como um sólido marrom. Método LC-MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 40-100% durante 25 minutos, ta- xa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência de 5 minutos em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: 100% B durante 2 minutos, taxa de fluxo de 1,5 mL/min; Gradiente: B 100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. INTERMEDIÁRIO 30
(R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (I-30)
[00263] A uma solução agitada de (R)-3-metilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,5 mmol) em acetonitrila (6 mL) foram adicionados DIPEA (0,262 mL, 1,5 mmol) e 4,4'- (bromometileno)bis(clorobenzeno) (237 mg, 0,75 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 10 min e foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover uma goma marrom. O produto bruto foi purificado através de ISCO® (usan- do coluna de sílica gel de 24 g; usando acetato de etila 8-12%/éter de petróleo) para prover de (R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-metilpiperazina- 1-carboxilato de terc-butila (180 mg, 83% de rendimento) como uma goma marrom; LCMS: m/z = 437,2 (M+H); rt 1,945 min. Método LC- MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 80% durante 0,5 minuto, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, B 80-98% duran- te 2,5 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência de 1,0 minuto em B 98% taxa de fluxo de 1,0 mL/min. INTERMEDIÁRIO 31 (R)-1-(bis(4-clorofenil)metil)-2-metilpiperazina, HCl (I-31)
[00264] A uma solução agitada de (R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-3- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (130 mg, 0,3 mmol) em HCl em dioxana (5,0 mL, 165 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover sal de HCl de (R)-1-(bis(4-clorofenil)metil)- 2-metilpiperazina (105 mg, 95% de rendimento) como um sólido mar- rom; LCMS: m/z = 337,0 (M+H); rt 2,457 min. Método LC-MS: Coluna- KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: TFA 0,1% em Milli-Q water; Fase móvel B: TFA 0,1% em acetonitrila; Gradiente: B 20-100% durante 4,0 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min, B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. INTERMEDIÁRIO 32 trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-ila CH3
N O NC N O O
S CF3 O (I-32)
[00265] A uma mistura de 8-hidróxi-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (0,3 g, 1,49 mmol), DMAP (0,018 g, 0,15 mmol) e TEA (0,312 mL, 2,24 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado em gotas anidrido trifluormetanossulfônico (0,269 mL, 1,640 mmol) em DCM (3 mL) a 0 C. A mistura de reação foi agitada por 3 h. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com água, a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-ila (0,45 g, 81% de rendimento) como um sólido ama- relo pálido; LCMS: m/z = 334,2 (M+H); rt 1,40 min. Método LC-MS: Co- luna-AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm)1,7 μm; Fase móvel A:
Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. EXEMPLO 34 (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-7-flúor-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (34)
[00266] A uma solução agitada de (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (45 mg, 0,087 mmol) em acetonitrila (6 mL) a 0 C foi adi- cionado bis(tetrafluorborato) de 1-clorometil-4-flúor-1 4-diazoniabiciclo 2,2,2 octano (40,0 mg, 0,113 mmol) em THF/H2O (0,5/0,5 mL) em go- tas. A mistura de reação foi agitada por 1,5 h. A mistura de reação foi lentamente aquecida para temperatura ambiente e foi agitada por mais 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover um óleo marrom. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 1 permanência em 0 minuto em B 10%, B 10-40% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. As frações contendo o produ- to foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-7-flúor-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1 mg, 2,2% de rendimento). LCMS: m/z = 536,2 (M+H); rt 2,69 min. Método LC-MS: Coluna-X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,21-8,09 (m, 2H), 7,52 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,3 Hz,2H), 7,39 (dd, J=8,6, 2,2 Hz, 4H), 4,87 (s, 1H), 3,67-3,54 (m, 4H), 3,52 (d,J=12,5 Hz, 2H), 2,92 (d, J=14,4 Hz, 2H), 2,78 (d, J=10,8 Hz, 1H), 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3H). Um próton se fundiu com pico de solvente residual. INTERMEDIÁRIO 33 (S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (I-33)
[00267] A uma solução agitada de (S)-3-metilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (2,0 g, 10 mmol) em acetonitrila (20 mL) fo- ram adicionados DIPEA (5,23 mL, 30 mmol) e 4,4'- (clorometileno)bis(fluorbenzeno) (3,57 g, 15 mmol). A mistura de rea- ção foi aquecida para 50 C durante 3 min e agitada por 16 h. A mistu- ra de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover produto bruto, que foi purificado através de ISCO® (usando coluna de sílica gel de 40 g; usando acetato de etila 8-12%/éter de petróleo) para prover (S)-4- (bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 24,9% de rendimento) como um sólido marrom; LCMS: m/z = 403,3
(M+H); rt 3,01 min; Método LC-MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: ace- tonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% duran- te 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. INTERMEDIÁRIO 34 (S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-metilpiperazina (I-34)
[00268] A uma solução agitada de (S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 2,485 mmol) em HCl em dioxana (3,0 mL, 12,00 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover um sal de HCl de (S)-1-(bis(4- fluorfenil)metil)-2-metilpiperazina (0,7 g, 86% de rendimento) como um sólido marrom; LCMS: m/z = 303,2 (M+H); rt 1,834 min. Método LC- MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. EXEMPLO 35 (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(35)
[00269] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (70 mg, 0,210 mmol) em acetonitrila (8 mL) foram adicionados DIPEA (0,110 mL, 0,630 mmol) e sal de HCl de (S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-metilpiperazina (71,2 mg, 0,21 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 5 min e foi agitada por 2 h. A mistura de reação foi filtrada e foi concentrada sob vácuo alto para prover uma goma marrom. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Sunfire C18, 19 x 150 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: B 30-100% durante 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Fluxo: 17 mL/min. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (25 mg, 24,2% de rendi- mento); LCMS: m/z = 486,3 (M+H); rt 2,218 min. Método LC-MS: Co- luna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,63-7,42 (m,4H), 7,24-7,04 (m, 4H), 6,07 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,02 (d, J=11,7 Hz, 1H), 3,65-3,44 (m,4H), 3,23-3,04 (m, 2H), 3,04-2,93 (m,
1H), 2,79-2,64 (m, 2H),,1,17 (d, J=6,4 Hz, 3H). EXEMPLO 36 (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (36)
[00270] A uma solução agitada de (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (30 mg, 0,062 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado NCS (16,50 mg, 0,124 mmol). A mistura de reação foi agitada em tempera- tura ambiente por 16 h. A reação foi arrefecida com água (5 mL). A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (3 x 10 mL). A ca- mada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover um óleo marrom. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as con- dições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 2 min em B 34%, B 34-75% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- metilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (21 mg, 64,8% de rendimento); LCMS: m/z = 520,2 (M+H); rt 2,937 min. Método LC-MS: Coluna-X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitora- mento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,17 (q, J=8,8 Hz, 2H), 7,55 (dd, J=10,5, 8,8 Hz, 2H), 7,57(dd, J=10,5, 8,8 Hz, 2H), 7,15 (td, J=8,8, 1,5 Hz, 4H), 4,86 (s, 1H), 3,85 (dd, J=12,0, 2,7 Hz,1H), 3,71-3,55 (m, 4H), 3,47-3,32 (m, 2H), 3,03-2,82 (m, 2H), 2,44 (d, J=11,5 Hz, 1H), 1,04(d, J=6,6 Hz, 3H). EXEMPLO 37 (S)-4-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (37)
[00271] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (100 mg, 0,243 mmol) em acetonitrila (8 mL) foram adicionados DIPEA (0,127 mL, 0,728 mmol) e sal de TFA de (S)-1-(bis(4-fluorfenil) metil)-2- metilpiperazina (101 mg, 0,243 mmol). A mistura de reação foi aqueci- da para 85 C durante 5 min e foi agitada por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover uma goma marrom. O pro- duto bruto foi purificado através de ISCO® (usando coluna de sílica gel de 12 g; usando acetato de etila 12-15%/éter de petróleo) para prover (S)-4-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (100 mg, 67,9% de rendi- mento) como um sólido marrom; LCMS: m/z = 564,0 (M+H); rt 3,958 min. Método LC-MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. EXEMPLO 38 (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (38)
[00272] A uma solução agitada de (S)-4-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- metilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3- carbonitrila (80 mg, 0,142 mmol) em NMP (5 mL) foram adicionados zinco (1,853 mg, 0,028 mmol) e cianida de zinco (33,3 mg, 0,283 mmol) sob nitrogênio. A purga de nitrogênio foi continuada por 3 min., dppf (4,71 mg, 8,50 µmol) e Pd2(dba)3 (12,98 mg, 0,014 mmol) foram adicionados e purga foi continuada por mais 3 min. A mistura de rea- ção foi aquecida para 80 C durante 5 min e foi agitada por 1 h. A mis- tura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover um óleo marrom. O material bruto foi purificado através do Método de HPLC preparativa: Coluna- Sunfire C18 (150 x 4,6 mm) 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM puro em água; Fase móvel B: ace- tonitrila; Gradiente: B 30-60% durante 2,0 minutos, taxa de fluxo de 20 mL/min, então uma permanência de 18 min em B 60-100% taxa de fluxo de 20 mL/min. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover (S)-8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (20 mg, 27,1% de rendimento); LCMS: m/z = 511,2 (M+H); rt 2,158 min. Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,25 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=11,9, 3,1 Hz, 2H), 7,56 (dd, J=14,2, 12,0 Hz, 2H), 7,16 (t, J=8,9 Hz, 4H), 4,91 (s, 1H), 4,10(d, J=13,2 Hz, 1H), 4,01 (d, J=12,2 Hz, 1H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,68-3,55 (m, 1H), 3,53 (s,3H), 3,09-2,97 (m, 1H), 2,92 (t, J=10,0 Hz, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H), 1,04 (d,J=6,4 Hz, 3H). EXEMPLOS 39 E 40 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (39-40)
[00273] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (130 mg, 0,39 mmol) em acetonitrila (8 mL) foram adicionados DIPEA (0,204 mL, 1,17 mmol) e sal de HCl de 1-(bis(4-fluorfenil)metil) piperazina-2-carboxilato de metila (149 mg, 0,390 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 5 min e foi agitada por 1 h na mesma temperatura. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover uma goma marrom. O produto bruto foi purificado através de ISCO® (coluna de sílica gel de 24 g; usando acetato de etila 60-64%/éter de petróleo) para prover 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (race- mato) como um sólido marrom. Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Método de separação quiral: Coluna- DAD-1: (R, R) Whelk-01 (250 x 4,6 mm), 5 μm; DAD-2: CHIRALPAK AD-H (250 x 4,6mm), 5 μ; Método: 4,0_50_120; Cossolvente: amônio 0,2% em me- tanol.
[00274] Exemplo 39: Enantiômero 1: (14,2 mg, 35,1% de rendimen- to); LCMS: m/z = 530,2 (M+H); rt 2,210 min; Método LC-MS: Coluna-X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,64-7,50 (m,2H), 7,43-7,29 (m, 2H), 7,23-7,05 (m, 4H), 6,14 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,78 (d, J=12,5 Hz,1H), 3,64 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,46-3,34 (m, 2H), 3,15 (dd, J=12,3,4,0 Hz, 1H), 3,04 (td, J=11,9, 3,3 Hz, 1H), 2,71-2,62 (m, 1H).
[00275] Exemplo 40: Enantiômero 2; (15,4 mg, 38,1% de rendimen- to); LCMS: m/z = 530,2 (M+H); rt 2,210 min; Método LC-MS: Coluna-X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,15 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,57 (dd,
J=8,8, 5,6 Hz, 2H), 7,43-7,32 (m, 2H), 7,25-7,05 (m, 4H), 6,14 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,78 (d,J=12,5 Hz, 1H), 3,64 (d, J=10,5 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,45-3,36 (m, 2H), 3,15(dd, J=12,6, 4,0 Hz, 1H), 3,09-2,99 (m, 1H), 2,71-2,63 (m, 1H). INTERMEDIÁRIO 35 ácido 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(terc-butoxicarbonil)piperazina-2- carboxílico (I-35)
[00276] A uma solução agitada de 3-metil 4-(bis(4-fluorfenil)metil) piperazina-1,3-dicarboxilato de 1-(terc-butila) (750 mg, 1,680 mmol) em tetraidrofurano (6 mL) e água (3 mL) foi adicionado LiOH (201 mg, 8,40 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 60 C durante 5 min e foi agitada por 36 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, então acidificada com HCl 1,5N para ajustar o pH para ~6. A reação foi arrefecida com água (50 mL). A mistura de rea- ção foi diluída com DCM (3x100 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover ácido 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(terc- butoxicarbonil)piperazina-2-carboxílico (520 mg, 44,4% de rendimento) como um óleo marrom. LCMS: m/z = 431,5 (M-H); rt 1,45 min. Método LC-MS: Coluna- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm)1,7 μm; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetoni- trila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. INTERMEDIÁRIO 36 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-carbamoilpiperazina-1-carboxilato de terc-
butila (I-36)
[00277] A uma solução agitada de ácido 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4- (terc-butoxicarbonil) piperazina-2-carboxílico (0,25 g, 0,58 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,303 mL, 1,73 mmol) e HATU (0,33 g, 0,87 mmol). A mistura de reação foi agitada por 5 min e clore- to de amônio (0,046 g, 0,87 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A reação foi arrefecida com água (50 mL) e foi diluída com acetato de etila (3x100 mL). A ca- mada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover 4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-carbamoilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (280 mg, 43,8% de rendimento) como uma goma marrom. LCMS: m/z = 432,4 (M+H); rt 1,78 min. Método LC-MS: Coluna- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95), Tampão: acetato de amô- nio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. INTERMEDIÁRIO 37 1-(Bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-2-carboxamida, HCl (I-37)
[00278] Uma solução de 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- carbamoilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,464 mmol)
em HCl em dioxana (1,0 mL, 4,00 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover sal de HCl de 1-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-2- carboxamida (200 mg, 64,5% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z = 332,3 (M+H); rt 1,06 min. Método LC-MS: Coluna- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: Tam- pão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. EXEMPLOS 41 E 42 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxamida (41-42)
[00279] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (80 mg, 0,24 mmol) em acetonitrila (9 mL) foram adicionados DIPEA (0,13 mL, 0,72 mmol) e sal de HCl de 1-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-2-carboxamida (88 mg, 0,24 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 5 min e foi agitada por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover uma goma marrom. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que se- guem: Coluna: Sunfire C18, 19 x 150 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM pH-4,5 com ácido acético; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: B 20-100% durante 16 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Fluxo: 17 mL/min. As fra- ções contendo o produto foram combinadas e secas por meio de eva- poração centrífuga para prover produto como mistura enantiomérica. Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Método de separação quiral: Coluna: Lux Cellulose-4 (250 X 4,6) mm, 5,0 μm; Modo Isocrático, Cossolvente: NH4OH 0,2% em metanol +acetonitrila (1:1); Porcentagem de cossolvente: 50%, Temperatura da Coluna: 30 C; Retropressão: 100 bars; Taxa de Fluxo Total: 4 g/min de mistura enantiomérica proveu Enantiômero 1 e Enantiômero 2.
[00280] Exemplo 41: Enantiômero 1 (3,6 mg, 2,9% de rendimento); LCMS: m/z = 515,2 (M+H); rt 1,788 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,47 (s, 1 H), 8,13-8,17 (m, 1 H), 8,04-8,08 (m, 1 H), 7,63- 7,76 (m, 1 H), 7,54-7,63 (m, 4 H), 7,15 (m, J=8,8, 8,8, 3,9 Hz, 4 H), 6,04 (s, 1 H), 5,33 (s, 1 H), 4,18 (d amplo, J=9,5 Hz, 1 H), 3,72-3,81 (m, 1 H), 3,62-3,70 (m, 1 H), 3,52 (s, 3 H), 3,20-3,27 (m, 2 H), 3,15- 3,18 (m, 1 H), 2,54-2,57 (m, 1 H).
[00281] Exemplo 42: Enantiômero 2: (4,1 mg, 3,3% de rendimento); LCMS: m/z = 515,2 (M+H); rt 1,788 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,47 (s, 1 H), 8,13-8,16 (m, 1 H), 8,04-8,08 (m, 1 H), 7,70-
7,75 (m, 1 H), 7,54-7,64 (m, 4 H), 7,13-7,19 (m, 4 H), 6,04 (s, 1 H), 5,33 (s, 1 H), 4,15-4,22 (m, 1 H), 3,73-3,80 (m, 1 H), 3,62-3,70 (m, 1 H), 3,52 (s, 3 H), 3,35-3,40 (m, 1 H), 3,14-3,29 (m, 3 H). EXEMPLO 43 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-cianopiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (43)
[00282] A uma solução agitada de 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2- carboxamida (0,02 g, 0,039 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TEA (0,022 mL, 0,155 mmol) a 0 C, seguido pela adição de TFAA (10,98 µL, 0,078 mmol). A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e foi agitada por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanên- cia de 2 min em B 30%, B 30-75% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. A coleta da fração foi disparada atra- vés de sinais de MS. As frações contendo o produto foram combina- das e secas por meio de evaporação centrífuga para prover 8-(4- (bis(4-fluorfenil)metil)-3-cianopiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-
1,5-naftiridina-2-carbonitrila (5,2 mg, 25,9% de rendimento); LCMS: m/z = 497,2 (M+H); rt 2,056 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitri- la 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=8,6, 5,4 Hz, 2H), 7,55 (dd, J=8,9, 5,5 Hz, 2H), 7,29-7,11 (m, 4H), 6,17 (s, 1H), 4,69- 4,57(m, 2H), 4,01 (s, 1H), 3,81 (d, J=10,3 Hz, 1H), 3,60-3,49 (m, 3H), 3,11 (dd, J=13,1, 2,8 Hz,1H), 3,07-2,98 (m, 1H), 2,83 (d, J=11,7 Hz, 1H), 2,57-2,53 (m, 1H). EXEMPLOS 44 E 45 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-cianopiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (44-45)
[00283] O Exemplo 43 foi separado em dois enantiômeros usando HPLC quiral. Método de separação quiral: Método: Coluna- Lux- cellulose C4 (250 x 21,2) mm, 5 mícrons; Fase M. A: Fase M. B: DEA 0,1% em acetonitrila: metanol (10:90); Fluxo: 21 mL/min; Gradiente: B 0-100% durante 20 minutos.
[00284] Exemplo 44: Enantiômero 1: (7,5 mg, 9,6% de rendimento); LCMS: m/z = 497,3 (M+H); rt 1,977 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para
Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,15-8,20 (m, 1 H), 8,06-8,15 (m, 1 H), 7,60-7,65 (m, 2 H), 7,53-7,57 (m, 2 H), 7,20 (td, J=8,9, 6,7 Hz, 4 H), 6,16 (s, 1 H), 4,60- 4,68 (m, 2 H), 3,99-4,02 (m, 1 H), 3,78-3,87 (m, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,09-3,15 (m, 1 H), 2,99-3,07 (m, 1 H), 2,80-2,86 (m, 1 H), 2,54-2,58 (m, 1 H).
[00285] Exemplo 45: Enantiômero 2: (7,5 mg, 9,6% de rendimento); LCMS: m/z = 497,3 (M+H); rt 1,977 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,16-8,20 (m, 1 H), 8,09-8,13 (m, 1 H), 7,60-7,65 (m, 2 H), 7,52-7,57 (m, 2 H), 7,16-7,24 (m, 4 H), 6,16 (s, 1 H), 4,60-4,66 (m, 2 H), 3,99-4,02 (m, 1 H), 3,79-3,86 (m, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,09-3,14 (m, 1 H), 2,98-3,07 (m, 1 H), 2,82 (s, 1 H), 2,54-2,58 (m, 1 H). INTERMEDIÁRIO 38 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(ciclopropilcarbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (I-38)
[00286] A uma solução agitada de ácido 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4- (terc-butoxicarbonil) piperazina-2-carboxílico (0,15 g, 0,347 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,182 mL, 1,041 mmol) e
HATU (0,198 g, 0,520 mmol). A mistura de reação foi agitada por 5 min e ciclopropanamina (0,020 g, 0,347 mmol) foi adicionada. A mistu- ra de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A reação foi arrefecida com água (50 mL) e foi extraída com acetato de etila (3x100 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio ani- dro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover 4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-(ciclopropilcarbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (200 mg, 51,4% de rendimento) como uma goma marrom. LCMS: m/z = 472,5 (M+H); rt 1,91 min. Método LC-MS: Coluna- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm)1,7 μm; Fase móvel A: Tam- pão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. INTERMEDIÁRIO 39 1-(Bis(4-fluorfenil)metil)-N-ciclopropilpiperazina-2-carboxamida, HCl (I-39)
[00287] A uma solução agitada de 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- (ciclopropilcarbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,11 g, 0,233 mmol) em HCl em dioxana (1,5 mL, 49,4 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1h. A mistura de rea- ção foi concentrada sob vácuo alto para prover 1-(bis(4-fluorfenil) me- til)-N-ciclopropilpiperazina-2-carboxamida, HCl (0,11 g, 79% de rendi- mento) como um sólido marrom. LCMS: m/z = 372,2 (M+H); rt 2,276 min. Método LC-MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2);
Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. EXEMPLOS 46 A 48 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)-N-ciclopropilpiperazina-2-carboxamida (46-48)
[00288] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (80 mg, 0,240 mmol) em acetonitrila (9 mL) foram adicionados DIPEA (0,126 mL, 0,72 mmol) e sal de HCl de 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-N-ciclopropilpiperazina- 2-carboxamida (144 mg, 0,24 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 5 min e foi agitada por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover uma goma marrom. Uma amostra do material bruto foi purificada através de HPLC prepa- rativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência por 5 minutos em B 20%, B 20-55% durante 25 minutos, então uma per- manência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Tempe- ratura da Coluna: 25 C. A coleta da fração foi disparada através de sinais de MS. As frações contendo o produto foram combinadas e se- cas por meio de evaporação centrífuga para prover 1-(bis(4- fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)- N-ciclopropilpiperazina-2-carboxamida racêmico (Exemplo 46), segui- do por separação quiral proveu os enantiômeros 1 e 2. Método de se- paração quiral: Método: Coluna-DAD-1 Cellulose-2 (250 x 4,6) mm, 5 mícrons; DAD-2 Cellulose-4 (250 x 4,6) mm, 5 mícrons; Fase M: DEA 0,1% em acetonitrila: IPA (70:30); Taxa de fluxo: 2,0 mL/min.
[00289] Exemplo 47: Enantiômero 1: (12,9 mg, 9,5% de rendimen- to); LCMS: m/z = 555,3 (M+H); rt 1,979 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,16 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,04-8,09 (m, 1 H), 7,98 (d, J=3,7 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J=8,6, 5,6 Hz, 2 H), 7,46 (dd, J=8,6, 5,6 Hz, 2 H), 7,11-7,18 (m, 4 H), 6,03 (s, 1 H), 5,21 (s, 1 H), 4,22-4,35 (m, 1 H), 3,67-3,75 (m, 1 H), 3,59-3,65 (m, 1 H), 3,52 (s, 3 H), 3,33-3,39 (m, 1 H), 3,22-3,30 (m, 1 H), 3,13-3,16 (m, 1 H), 2,52-2,54 (m, 1 H), 2,45- 2,48 (m, 1 H), 0,48-0,61 (m, 2 H), 0,18-0,35 (m, 2 H).
[00290] Exemplo 48: Enantiômero 2: (12,9 mg, 9,64% de rendimen- to); LCMS: m/z = 555,3 (M+H); rt 1,980 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,16 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J=3,7Hz, 1H), 7,55 (dd, J=8,4, 5,7 Hz, 2H), 7,46 (dd, J=8,8, 5,6 Hz,
2H), 7,15 (td, J=8,8, 2,0 Hz, 4H),6,03 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,39-4,23 (m, 1H), 3,78 (dt, J=12,2, 6,0 Hz, 1H), 3,68 (s amplo, 1H),3,62 (dd, J=13,1, 3,5 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,38 (s amplo, 1H), 3,30-3,22 (m, 1H), 3,15 (t, J=3,8Hz, 1H), 2,47 (s amplo, 1H), 0,61-0,44 (m,2H),0,35- 0,17 (m, 2H).
EXEMPLO 49 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (49)
[00291] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (120 mg, 0,291 mmol) em acetonitrila (8 mL) foram adicionados DIPEA (0,153 mL, 0,873 mmol) e sal de HCl de 1-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-2- carboxilato de metila (111 mg, 0,291 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 5 min e foi agitada por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover uma goma marrom. O produto bruto foi purificado através de ISCO® (usando coluna de síli- ca gel de 12 g; usando acetato de etila 12-15%/éter de petróleo) para prover 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (120 mg, 0,197 mmol, 67,7% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z = 608,1 (M+H); rt 2,37 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,95 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=8,8, 5,6 Hz, 2H), 7,46 (dd, J=8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,16 (q, J=8,9 Hz, 4H), 5,23 (s, 1H), 4,44 (d,J=12,7 Hz, 1H), 4,20 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,64-3,48 (m, 6H), 3,46 (s, 3H), 3,37 (s amplo, 1H),2,73-2,63 (m, 1H). EXEMPLOS 50 E 51 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (50-51)
[00292] A uma solução agitada de 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6- bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina- 2-carboxilato de metila (100 mg, 0,164 mmol) em NMP (3 mL) foram adicionados zinco (2,149 mg, 0,033 mmol) e cianida de zinco (38,6 mg, 0,329 mmol) sob nitrogênio. A purga de nitrogênio foi continuada por 3 min, dppf (5,47 mg, 9,86 µmol) e Pd2(dba)3 (15,05 mg, 0,016 mmol) foram adicionados e purga foi continuada por mais 3 min. A mistura de reação foi aquecida para 80 C durante 5 min e foi agitada por 1 h. A reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio sa- turada (5 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover um óleo marrom. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa (Method) Método: Coluna- Lux-cellulose C4 (250 x 21,2) mm, 5 mí- crons; Fase M. A: Fase M. B: DEA 0,1% em acetonitrila: metanol (70:30); Fluxo: 21 mL/min; Gradiente: B 0-100% durante 20 minutos. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover produto como uma mistura enanti- omérica. Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Mé- todo de separação quiral: Coluna- X-Bridge Phenyl (250 mm x 19 mm ID, 5 μm); Fase móvel A: Tampão: acetato de amônio em água 10 mM pH-4,5; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: B 50-80% durante 20 minutos, taxa de fluxo de 17 mL/min.
[00293] Exemplo 50: Enantiômero 1: (6,4 mg, 0,011 mmol, 6,9% de rendimento); LCMS: m/z = 555,2 (M+H); rt 2,179 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,26 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=8,8, 5,6 Hz, 2H), 7,47 (dd, J=8,8, 5,6 Hz, 2H), 7,26-7,04 (m, 4H), 5,21 (s, 1H), 4,53 (d, J=13,0 Hz, 1H), 4,18 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,97 (dd, J=13,3, 3,5 Hz, 1H), 3,72-3,52 (m, 5H),3,48 (s, 3H), 3,38-3,32 (m, 1H), 2,69 (d, J=12,5 Hz, 1H).
[00294] Exemplo 51: Enantiômero 2: (7,4 mg, 8,0% de rendimento); LCMS: m/z = 555,2 (M+H); rt 2,179 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μ; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-
d6) δ ppm 8,26 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,47 (dd, J=8,7, 5,7 Hz, 2H), 7,16 (q, J=9,0 Hz, 4H), 5,21 (s, 1H), 4,53 (d,J=13,2 Hz, 1H), 4,18 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,97 (dd, J=13,1, 3,8 Hz, 1H), 3,66-3,50 (m, 5H),3,48 (s, 3H), 3,37-3,32 (m, 1H), 2,69 (d, J=12,0 Hz, 1H). INTERMEDIÁRIO 40 ácido 1-(bis (4-fluorfenil)metil)piperazina-2-carboxílico, HCl (I-40)
[00295] Uma solução agitada de ácido 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4- (terc-butoxicarbonil) piperazina-2-carboxílico (190 mg, 0,439 mmol) em HCl em dioxana (1,0 mL, 4,00 mmol) foi agitada em temperatura ambi- ente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover sal de HCl de ácido 1-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-2- carboxílico (145 mg, 80,0% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z = 333,2 (M+H); rt 2,99 min. Método LC-MS: Coluna- KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% du- rante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradi- ente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. EXEMPLO 52 ácido 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxílico
(52)
[00296] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (180 mg, 0,437 mmol) em acetonitrila (8 mL) foram adicionados DIPEA (0,229 mL, 1,310 mmol) e sal de HCl de ácido 1-(bis(4-fluorfenil) me- til)piperazina-2-carboxílico (161 mg, 0,437 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 5 min e foi agitada por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover uma goma mar- rom. O produto bruto foi purificado através de ISCO® (usando coluna de sílica gel de 12 g; usando acetato de etila 62-65%/éter de petróleo) para prover ácido 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-bromo-3-ciano-1-metil- 2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxílico (150 mg, 48,5% de rendimento). LCMS: m/z = 594,1 (M+H); rt 1,73 min; Método LC-MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,47-12,69 (m, 1 H), 7,94-7,96 (m, 1 H), 7,86-7,93 (m, 1 H), 7,58-7,66 (m, 2 H), 7,43-7,49 (m, 2 H), 7,16 (s, 4 H), 5,39 (s, 1 H), 4,41-4,55 (m, 1 H), 4,27-4,37 (m, 1 H), 3,87-3,99 (m, 1 H), 3,40-3,54 (m, 6 H), 2,63-2,69 (m, 1 H). EXEMPLOS 53 E 54 ácido 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-
1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxílico (53-54)
[00297] A uma solução agitada de ácido 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4- (6-bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4- il)piperazina-2-carboxílico (80 mg, 0,135 mmol) em NMP (5 mL) foram adicionados zinco (1,760 mg, 0,027 mmol) e cianida de zinco (31,6 mg, 0,269 mmol) sob nitrogênio. A purga de nitrogênio foi continuada por 3 min., dppf (4,48 mg, 8,08 µmol) e Pd2(dba)3 (12,32 mg, 0,013 mmol) foram adicionados e purga foi continuada por mais 3 min. A mistura de reação foi aquecida para 80 C durante 5 min e foi agitada por 1 h. A reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio sa- turada (5 mL) e foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e eva- porada sob pressão reduzida para prover um óleo marrom. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa: Método: Coluna- Sunfire C18 (250 x 4,6 mm) 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: B 40% durante 2,0 mi- nutos, taxa de fluxo de 1 mL/min, B 40-80% durante 13 minutos, B 80- 100% durante 15 minutos, então uma permanência de 1 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1 mL/min. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover produto como mistura de enantiômero. Os enantiômeros foram sepa- rados usando HPLC quiral. Método de separação quiral: Método: Co- luna-DAD-1 Cellulose-2 (250 x 4,6) mm, 5 mícrons; DAD-2 Cellulose-4 (250 x 4,6) mm, 5 mícrons; Fase M: DEA 0,1% em acetonitrila: IPA
(90:10); Taxa de fluxo: 2,0 mL/min.
[00298] Exemplo 53: Enantiômero 1: (6,8 mg, 9,0% de rendimento); LCMS: m/z = 541,3 (M+H); rt 1,760 min; LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitri- la 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,08 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,60(dd, J=8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,52-7,38 (m, 2H), 7,12-6,96 (m, 4H), 5,51 (s, 1H), 4,68 (d, J=13,7Hz, 1H), 4,45 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,07 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,76- 3,56 (m, 5H), 3,42 (s amplo, 1H), 2,76 (d, J=12,0 Hz, 1H).
[00299] Exemplo 54: Enantiômero 2: (11,2 mg, 14,78% de rendi- mento); LCMS: m/z = 541,2 (M+H); rt 1,759 min; LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,10 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,60(dd, J=8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,49 (dd, J=8,4, 5,5 Hz, 2H), 7,07 (q, J=8,8 Hz, 4H), 5,43 (s, 1H), 4,69(d, J=12,7 Hz, 1H), 4,44 (d, J=12,5 Hz, 1H), 4,07 (d, J=10,5 Hz, 1H), 3,76 (d, J=6,6 Hz, 1H),3,72-3,61 (m, 3H), 3,57 (t, J=9,7 Hz, 2H), 3,25 (d, J=7,6 Hz, 1H). EXEMPLO 55 ácido 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxílico
(55)
[00300] A uma solução agitada de 1-(bis (4-fluorfenil)metil)-4-(6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2- carboxilato de metila (200 mg, 0,378 mmol) em DMF (8 mL) foi adicio- nado cloreto de lítio (160 mg, 3,78 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 150 C durante 10 min em um micro-ondas e foi agitada por 1,5 h. A mistura de reação foi filtrada em um leito de celite e foi concentrada sob vácuo alto para prover uma goma marrom (180 mg, 92% de rendimento). O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanên- cia de 0 minuto em B 10%, B 10-40% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. A coleta da fração foi disparada atra- vés de sinais de MS. As frações contendo o produto foram combina- das e secas por meio de evaporação centrífuga para prover ácido 1- (bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxílico (7,1 mg, 34,8% de rendimento); LCMS: m/z = 516,2 (M+H); rt 1,616 min; LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitri-
la 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm12,43 (s amplo, 1H), 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,8 Hz,1H), 7,57 (dd, J=8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,40 (dd, J=8,8, 5,6 Hz, 2H), 7,24-7,03 (m, 4H), 6,13 (s,1H), 5,33 (s, 1H), 4,48 (d, J=9,5 Hz, 1H), 4,02 (d, J=13,4 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,42-3,33 (m,3H), 3,11-2,99 (m, 1H), 2,60-2,54 (m, 1H). EXEMPLO 56 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxamida (56)
[00301] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (150 mg, 0,364 mmol) em acetonitrila (8 mL) foram adicionados DIPEA (0,191 mL, 1,092 mmol) e sal de HCl de 1-(bis(4-fluorfenil) metil)piperazina-2- carboxamida (134 mg, 0,364 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 5 min e agitada por 1 h. A reação foi arrefecida com água (50 mL) e foi extraída com acetato de etila (3x100 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtra- da e evaporada sob pressão reduzida para prover 1-(bis(4- fluorfenil)metil)-4-(6-bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxamida (170 mg, 26% de rendimento) como uma goma marrom. LCMS: m/z = 595,3 (M+H); rt 1,69 min. Mé- todo LC-MS: Coluna- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm;
Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. EXEMPLOS 57 E 58 1-(bis (4-fluorfenil)metil)-4-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxamida (57-58)
[00302] A uma solução agitada de 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6- bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina- 2-carboxamida (80 mg, 0,135 mmol) em NMP (5 mL) foram adiciona- dos zinco (1,763 mg, 0,027 mmol) e cianida de zinco (31,7 mg, 0,270 mmol) sob nitrogênio. A purga com nitrogênio foi continuada por 3 min e dppf (4,48 mg, 8,09 µmol) e Pd2 (dba)3 (12,34 mg, 0,013 mmol) fo- ram adicionados. Purga foi continuada por mais 3 min. A mistura de reação foi aquecida para 80 C durante 5 min e foi agitada por 1 h. A reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio saturada (5 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e eva- porada sob pressão reduzida para prover um óleo marrom. O material bruto foi purificado para prover produto como mistura enantiomérica por meio de HPLC preparativa (Método) Coluna: Inersil ODS (250 mm x 20 mm ID, 5 μm); Fase móvel A=Tampão: TFA 0,1% em H2O; Fase móvel B= acetonitrila; Taxa de fluxo: 17 mL/min; Gradiente: 20-40% B durante 2 minutos, 40-80% B durante 13 minutos, B 80-100% durante
1 minuto. Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Mé- todo de separação quiral: Método: Coluna-DAD-1 Cellulose-2 (250 x 4,6) mm, 5 mícrons; DAD-2 Cellulose-4 (250 x 4,6) mm, 5 mícrons; Fase M: DEA 0,1% em acetonitrila: IPA(70:30); Taxa de fluxo: 2,0 mL/min.
[00303] Exemplo 57: Enantiômero 1: (1,0 mg, 1,4% de rendimento); LCMS: m/z = 540,3 (M+H); rt 1,707 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,24-8,27 (m, 1 H), 8,15 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,66-7,77 (m, 4 H), 7,28 (s, 1 H), 7,13-7,20 (m, 4 H), 5,51 (s, 1 H), 4,36-4,44 (m, 1 H), 4,06-4,16 (m, 2 H), 3,65-3,73 (m, 1 H), 3,49-3,58 (m, 4 H), 3,21-3,25 (m, 1 H), 2,69-2,75 (m, 1 H).
[00304] Exemplo 58: Enantiômero 2: (1,2 mg, 1,7% de rendimento); LCMS: m/z = 540,3 (M+H); rt 1,707 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,24-8,28 (m, 1 H), 8,15 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,84-7,87 (m, 1 H), 7,66-7,77 (m, 4 H), 7,27-7,30 (m, 1 H), 7,13-7,19 (m, 4 H), 5,51 (s, 1 H), 4,36-4,42 (m, 1 H), 4,05-4,16 (m, 2 H), 3,64-3,72 (m, 1 H), 3,49- 3,57 (m, 4 H), 3,21-3,24 (m, 1 H), 2,70-2,75 (m, 1 H). INTERMEDIÁRIO 41 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-N-ciclopropilpiperazina-2-carboxamida, HCl
(I-41)
[00305] Uma solução agitada de 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- (ciclopropilcarbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (140 mg, 0,297 mmol) em HCl em dioxana (1,5 mL, 49,4 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover sal de HCl de 1-(bis(4-fluorfenil) metil)-N- ciclopropilpiperazina-2-carboxamida (100 mg, 83% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z = 372,4 (M+H); rt 1,21 min. Méto- do LC-MS: Coluna-X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; 0,1% TFA; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; 0,1% TFA). EXEMPLO 59 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-il)-N-ciclopropilpiperazina-2-carboxamida (59)
[00306] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (150 mg, 0,364 mmol) em acetonitrila (8 mL) foram adicionados DIPEA (0,191 mL, 1,092 mmol) e sal de HCl de 1-(bis(4-fluorfenil) metil)-N- ciclopropilpiperazina-2-carboxamida (148 mg, 0,364 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 5 min e foi agitada por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover uma goma marrom. O produto bruto foi purificado através de ISCO® (usando coluna de sílica gel de 12 g; usando acetato de etila 60- 64%/éter de petróleo) para prover 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-bromo- 3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-N- ciclopropilpiperazina-2-carboxamida (80 mg, 21,9% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z = 635,3 (M+H); rt 1,88 min. LC- MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. EXEMPLOS 60 E 61 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-N-ciclopropil-4-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxamida (60-61)
[00307] A uma solução agitada de 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6- bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-N- ciclopropilpiperazina-2-carboxamida (80 mg, 0,126 mmol) em NMP (5 mL) foram adicionados zinco (1,651 mg, 0,025 mmol) e cianida de zin- co (29,7 mg, 0,253 mmol) sob nitrogênio. A purga com nitrogênio foi continuada por 3 min e dppf (4,20 mg, 7,58 µmol) e Pd2(dba)3 (11,56 mg, 0,013 mmol) foram adicionados. A purga foi continuada por mais 3 min. A mistura de reação foi aquecida para 80 C durante 5 min e foi agitada por 1 h. A reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio saturada (5 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover um óleo marrom. O material bruto foi purificado através de HPLC pre- parativa. Método: Coluna- Sunfire C18 (150 x 19 mm) 5 μm; Fase mó- vel A: acetato de amônio em água 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: B durante 50-68% 19 minutos, taxa de fluxo de 17 mL/min. Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Método de separação quiral: Método: Coluna-DAD-1 Cellulose-2 (250 x 4,6) mm, 5 mícrons; DAD-2 Cellulose-4 (250 x 4,6) mm, 5 µm; Fase M: DEA 0,1% em acetonitrila; Taxa de fluxo: 2,0 mL/min.
[00308] Exemplo 60: Enantiômero 1: (4 mg, 5,46% de rendimento); LCMS: m/z = 580,3 (M+H); rt 1,894 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,26 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,22-8,02 (m, 2H), 7,68 (dd, J=11,7,8,6 Hz, 2H), 7,70 (dd, J=11,6, 8,7 Hz, 2H), 7,28-7,05 (m, 4H), 5,42 (s, 1H), 4,36 (d, J=12,7 Hz,1H), 4,16 (dd, J=13,2, 3,7 Hz, 1H), 4,05 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,67 (t, J=10,8 Hz, 1H), 3,54 (s,3H), 3,45 (t, J=10,4 Hz, 1H), 3,23 (s amplo, 1H), 2,68-2,61 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 1H), 0,67-0,48 (m, 2H), 0,47-0,37 (m, 1H), 0,36-0,27 (m, 1H).
[00309] Exemplo 61: Enantiômero 2: (4 mg, 5,5% de rendimento); LCMS: m/z = 580,3 (M+H); rt 1,894 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,26 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,20-8,03 (m, 2H), 7,68 (dd, J=11,6,8,4 Hz, 2H), 7,70 (dd, J=11,6, 8,7 Hz, 2H), 7,16 (td, J=8,8, 1,5 Hz, 4H), 5,42 (s, 1H), 4,36 (d,J=11,5 Hz, 1H), 4,16 (dd, J=13,2, 3,4 Hz, 1H), 4,05 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,67 (t, J=10,6 Hz, 1H),3,54 (s, 3H), 3,45 (t, J=10,4 Hz, 1H), 3,23 (s amplo, 1H), 2,71-2,61 (m, 1H), 2,48-2,42 (m, 1H),0,65-0,49 (m, 2H), 0,47-0,40 (m, 1H), 0,36-0,23 (m, 1H). INTERMEDIÁRIO 42 3-isopropil 4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-1,3-dicarboxilato de 1- (terc-butila) (I-42)
[00310] A uma solução agitada de ácido 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4- (terc-butoxicarbonil) piperazina-2-carboxílico (250 mg, 0,578 mmol) em DMF (8 mL) foram adicionados K2CO3 (80 mg, 0,578 mmol) e 2- iodopropano (0,347 mL, 3,47 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A reação foi arrefecida com água (50 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3x100 mL). A ca- mada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover (270 mg, 84% de ren- dimento) como um óleo marrom. LCMS: m/z = 475,5 (M+H); rt 1,60 min. Método LC-MS: Coluna- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm)1,7 μm; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gra- diente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. INTERMEDIÁRIO 43 1-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-2-carboxilato de isopropila, HCl (I-43)
[00311] Uma solução agitada de 3-isopropil 4-(bis(4-fluorfenil)metil) piperazina-1,3-dicarboxilato de 1-(terc-butila) (270 mg, 0,569 mmol) em HCl em dioxana (1,5 mL, 6,00 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover sal de HCl de 1-(bis(4-fluorfenil)metil) piperazina-2- carboxilato de isopropila (230 mg, 90% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z = 375,2 (M+H); rt 1,606 min. Método LC-MS: Co- luna-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanên- cia por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gra- diente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. EXEMPLOS 62 E 63 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de isopropila
(62-63)
[00312] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (100 mg, 0,300 mmol) em acetonitrila (8 mL) foram adicionados DIPEA (0,157 mL, 0,900 mmol) e sal de HCl de 1-(bis(4-fluorfenil)metil) piperazina-2- carboxilato de isopropila (123 mg, 0,300 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 5 min e foi agitada por 1 h. A mistura de reação foi filtrada e foi concentrada sob vácuo alto para prover uma goma marrom. O material bruto foi purificado através de HPLC prepa- rativa. Método: Coluna- SUNFIRE C18 (150 mm x 19 mm ID,5 μm); Fase móvel A: acetato de amônio em água 10 mM; Fase móvel B: ace- tonitrila; Gradiente: B 40-60% durante 3,0 minutos, taxa de fluxo de 17 mL/min, então uma permanência de 17 min em B 60-100% taxa de fluxo de 17 mL/min. Para dar o produto como mistura enantiomérica. Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Separação quiral: Método: Coluna-DAD-1 Cellulose-2 (250 x 4,6) mm, 5 mícrons; DAD-2 Cellulose-4 (250 x 4,6) mm, 5 mícrons; Fase M: DEA 0,1% em metanol; Taxa de fluxo: 2,0 mL/min.
[00313] Exemplo 62: Enantiômero 1: (17,5 mg, 10,0% de rendimen- to); LCMS: m/z = 558,3 (M+H); rt 2,156 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace-
tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,16 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=8,8, 5,4 Hz, 2H), 7,43-7,30 (m, 2H), 7,23-7,06 (m, 4H), 6,12 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,74 (dt, J=12,5, 6,3 Hz, 1H), 4,65 (d, J=13,2 Hz, 1H), 4,01 (d, J=10,3 Hz, 1H), 3,58-3,50 (m, 3H), 3,47(dd, J=13,1, 3,8 Hz, 1H), 3,38-3,33 (m, 2H), 3,19-3,09 (m, 1H), 2,66-2,54 (m, 1H), 1,12 - 0,95 (m, 3H), 0,93-0,85 (m, 3H).
[00314] Exemplo 63: Enantiômero 2: (20,7 mg, 11,4% de rendimen- to); LCMS: m/z = 558,3 (M+H); rt 2,157 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,27 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,59-7,66 (m, 2 H), 7,45-7,50 (m, 2 H), 7,12-7,21 (m, 4 H), 5,32 (s, 1 H), 4,72- 4,80 (m, 1 H), 4,46-4,54 (m, 1 H), 4,25-4,37 (m, 1 H), 3,94-4,02 (m, 1 H), 3,47-3,57 (m, 5 H), 2,66-2,73 (m, 2 H), 1,03 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 0,95 (d, J=6,4 Hz, 3 H). EXEMPLOS 64 E 65 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de isopropila (64-65)
[00315] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 3,6-
diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (40 mg, 0,112 mmol) em acetonitrila (6 mL) foram adicionados DIPEA (0,059 mL, 0,335 mmol) e sal de HCl de 1-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-2- carboxilato de isopropila (45,9 mg, 0,112 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 5 min e agitada por 1 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo alto para prover uma goma marrom. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 2 mi- nutos em B 18%, B 18-67% durante 25 minutos, então uma perma- nência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Tempera- tura da Coluna: 25 C. A coleta da fração foi disparada através de si- nais de MS. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover o produto como uma mistura enantiomérica. Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Separação quiral: Método: Coluna-DAD-1 Cellulose-2 (250 x 4,6) mm, 5 mícrons; DAD-2 Cellulose-4 (250 x 4,6) mm, 5 mí- crons; Fase M: DEA 0,1% em acetonitrila: IPA(70:30); Taxa de fluxo: 2,0 mL/min.
[00316] Exemplo 64: Enantiômero 1: (5,6 mg, 8,6% de rendimento); LCMS: m/z = 583,3 (M+H); rt 2,21 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,27 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,8, 5,6 Hz, 2H), 7,54-7,39 (m, 2H), 7,16 (q, J=9,0 Hz, 4H), 5,32 (s,
1H), 4,76 (quin, J=6,2 Hz, 1H), 4,50 (d, J=13,2 Hz, 1H), 4,37-4,21 (m, 1H), 3,98 (dd,=13,1, 3,3 Hz, 1H), 3,65-3,44 (m, 4H), 3,37 (s amplo, 1H), 2,81-2,62 (m, 2H), 1,03 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,4 Hz, 3H).
[00317] Exemplo 65: Enantiômero 2: (5,2 mg, 8,0% de rendimento); LCMS: m/z = 583,3 (M+H); rt 2,21 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,27 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,8, 5,6 Hz, 2H), 7,54-7,40 (m, 2H), 7,16 (q, J=9,0 Hz, 4H),,5,32 (s, 1H), 4,76 (dt, J=12,5, 6,2 Hz, 1H), 4,50 (d, J=13,2 Hz, 1H), 4,35-4,24 (m, 1H), 3,98(dd, J=13,2, 3,4 Hz, 1H), 3,63-3,45 (m, 5H), 2,77-2,63 (m, 2H), 1,03 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,4 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 44 2-metil (S)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4- il)piperazina-1,2-dicarboxilato 1-(terc-butila) (I-44)
[00318] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (220 mg, 0,660 mmol) em acetonitrila (6 mL) foram adicionados DIPEA (0,346 mL, 1,981 mmol) e 2-metil (S)-piperazina-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butila) (161 mg, 0,660 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 5 min e foi agitada por 3 h. A mistura de reação foi concentra- da sob vácuo alto para prover uma goma marrom. O produto bruto foi purificado através de ISCO® (usando coluna de sílica gel de 12 g; usando acetato de etila 68-73%/éter de petróleo) para prover 2-metil (S)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina- 1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butila) (230 mg, 80% de rendimento) como uma goma marrom. LCMS: m/z = 428,2 (M+H); rt 2,367 min. Método LC-MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. INTERMEDIÁRIO 45 (S)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina- 2-carboxilato de metila, TFA (I-45)
[00319] A uma solução agitada de 2-metil (S)-4-(6-ciano-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-1,2-dicarboxilato de 1- (terc-butila) (230 mg, 0,538 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (0,415 mL, 5,38 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatu- ra ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover sal de TFA de (S)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (230 mg, 80% de rendimento) como uma goma marrom. LCMS: m/z = 328,2 (M+H); rt 0,751 min. Método LC-MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: TFA 0,1% em Milli-Q water; Fase móvel B: TFA
0,1% em acetonitrila; Gradiente: B 20-100% durante 4,0 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min, B 100-20% durante 0,1 minuto, ta- xa de fluxo de 1,5 mL/min. EXEMPLO 66 (S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (66)
[00320] A uma solução agitada de sal de TFA de (S)-4-(6-ciano-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (60 mg, 0,136 mmol) em acetonitrila (6 mL) foram adicionados DIPEA (0,024 mL, 0,136 mmol) e 4,4'-(clorometileno)bis(fluorbenzeno) (32,4 mg, 0,136 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80 C durante 3 min e foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo alto para prover uma goma marrom. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Inersil ODS, 21 x 250 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM pH-4,5 com ácido acético; Fase móvel B: metanol: acetonitrila (1:1); Gradiente: B 70-100% duran- te 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Flu- xo: 18 mL/min. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover (S)-1-(bis(4- fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il) piperazina-2-carboxilato de metila (9,6 mg, 13,15% de rendimento);
LCMS: m/z = 530,2 (M+H); rt 2,1 min; Método LC-MS: Coluna- X Brid- ge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,16 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,43-7,30 (m, 2H), 7,24-7,04 (m, 4H), 6,14 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,78 (d,J=12,5 Hz, 1H), 3,64 (d, J=10,3 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,46-3,34 (m, 2H), 3,20 -3,12 (m, 1H), 3,09-2,99 (m, 1H), 2,68-2,61 (m, 1H). EXEMPLOS 67 E 68 4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-1-((4-flúor-2- metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)piperazina-2-carboxilato de metila (67-68)
[00321] A uma solução agitada de 4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (150 mg, 0,458 mmol) em acetonitrila (8 mL) foram adicionados DIPEA (0,240 mL, 1,375 mmol) e 1-(cloro(4-fluorfenil)metil)-4-flúor-2-metoxibenzeno (123 mg, 0,458 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 5 min e foi agitada por 3 h. A mistura de reação foi filtrada e foi concentrada sob vácuo alto para prover uma goma marrom. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa: Método: Coluna- SUNFIRE C18 (150 mm x 19 mm ID, 5 μm); Fase móvel A: acetato de amônio em água 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: B 40- 60% durante 3,0 minutos, taxa de fluxo de 17 mL/min, então uma per- manência de 17 min em B 60-100% taxa de fluxo de 17 mL/min. Isô- mero-A (Mistura de diastereômero): Exemplo 67; e Isômero-B (Mistura de diastereômero): Exemplo 68. Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. EXEMPLOS 69 E 70 4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-1-((4-flúor-2- metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)piperazina-2-carboxilato de metila (69-70)
[00322] Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Método de separação quiral para Isômero-A (Mistura de diastereôme- ro): Exemplo 67: Método: Coluna- Cellulose C5 (250 x 4,6) mm, 5 mí- crons; Fase M. A: DEA 0,1% em metanol; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min. Isômero-1 (Homoquiral): Exemplo 69: (4,2 mg, 34,1% de rendimento); LCMS: m/z = 560,2 (M+H); rt 2,091 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,55-7,34 (m,3H), 7,15 (t, J=8,9 Hz, 2H), 6,88 (dd, J=11,4, 2,6 Hz, 1H), 6,77 (td, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,13 (s,1H), 5,52 (s, 1H), 4,67 (d, J=12,2 Hz, 1H),
3,85-3,71 (m, 3H), 3,60 (s, 4H), 3,56-3,47 (m,4H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,23 (dd, J=12,5, 3,9 Hz, 1H), 3,14-3,04 (m, 1H), 2,59-2,53 (m, 1H). Isômero-2 (Homoquiral): Exemplo 70: (1,8 mg, 15,0% de rendimento); LCMS: m/z = 560,2 (M+H); rt 2,091 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,55-7,36 (m,3H), 7,15 (t, J=8,9 Hz, 2H), 6,88 (dd, J=11,5, 2,4 Hz, 1H), 6,77 (td, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,13 (s,1H), 5,52 (s, 1H), 4,67 (d, J=12,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (s, 4H), 3,56-3,48 (m, 4H), 3,43 -3,33 (m, 1H), 3,23 (dd, J=12,5, 3,9 Hz, 1H), 3,14-3,03 (m, 1H), 2,55 (d, J=11,7 Hz, 1H). EXEMPLOS 71 E 72 4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-1-((4-flúor-2- metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)piperazina-2-carboxilato de metila (71-72)
[00323] Método se separação quiral: Coluna: Chiralcel ODH (250 x 4,6) mm; 5 μm; Modo Isocrático, Cossolvente: NH4OH 0,2% em meta- nol e acetonitrila (1:1); Porcentagem de cossolvente: 30%, Temperatu- ra da Coluna: 30º C; Retropressão: 100 bars; Fluxo total: 4 g/min. Se- paração quiral de Isômero-B (Mistura de diastereômero) Exemplo 68. Isômero-1 (Homoquiral): Exemplo 71: (4,9 gm 37,8% de rendimento);
LCMS: m/z = 560,2 (M+H); rt 2,11 min; Método de LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50º C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitorando em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm (8,15 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,0 Hz,1H), 7,78 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,37-7,19 (m, 2H), 7,19-7,02 (m, 2H), 6,92-6,76 (m, 2H), 6,21 -6,06 (m, 1H), 5,55-5,37 (m, 1H), 4,81 (d, J=12,5 Hz, 1H), 3,85-3,70 (m, 4H), 3,60 (s, 4H), 3,58-3,44 (m,4H), 3,44-3,36 (m, 1H), 3,11-3,00 (m, 1H), 2,76-2,67 (m, 1H), Isômero-2 (Homoquiral): Exemplo 72: (4,7 mg, 36,2% de rendimento); LCMS: m/z = 560,3 (M+H); rt 2,11 min; Mé- todo de LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento a 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,13-8,18 (m, 1 H), 8,06-8,10 (m, 1 H), 7,79 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,23-7,29 (m, 2 H), 7,08-7,15 (m, 2 H), 6,81- 6,88 (m, 2 H), 6,14 (s, 1 H), 5,47 (s, 1 H), 4,79-4,84 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,59-3,65 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,53 (s, 3 H), 3,35-3,45 (m, 1 H), 2,96-3,12 (m, 2 H), 2,69-2,73 (m, 1 H), 2,52-2,54 (m, 1 H), INTERMEDIÁRIO 46 8-Hidróxi-5-metil-7-nitro-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (I-46)
[00324] A uma solução agitada de 8-hidróxi-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1 g, 4,97 mmol) em ácido acético (10 mL) foi adicionado ácido nítrico (0,666 mL, 14,91 mmol). A mistura foi aquecida para 80 C por 1 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e diluída com água, agitada por 10 min e o sóli- do resultante foi filtrado para prover 8-hidróxi-5-metil-7-nitro-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (0,805 g, 65,1% de rendimento) como sólido amarelo pálido; LCMS: m/z = 247,2 (M+H); rt 1,190 min. Método LC-MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gra- diente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, en- tão uma permanência por 0,6 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. INTERMEDIÁRIO 47 trifluormetanossulfonato 6-ciano-1-metil-3-nitro-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-ila (I-47)
[00325] A uma suspensão de 8-hidróxi-5-metil-7-nitro-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (0,25 g, 1,016 mmol) em DCM seco (10 mL) foi adicionado TEA (0,212 mL, 1,523 mmol) seguido por ani- drido trifluormetanossulfônico (0,183 mL, 1,117 mmol) sob atmosfera de nitrogênio a 0 C. A mistura de reação foi agitada por 3 h. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com água, a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-3-nitro-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridin-4-ila (0,25 g, 48,8% de rendimento) como um sólido marrom claro; LCMS: m/z = 379,2 (M+H); rt 1,66 min. Método LC-MS: Coluna- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetonitrila
(5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% du- rante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. EXEMPLO 73 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-3-nitro-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (73)
[00326] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-3-nitro-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (80 mg, 0,212 mmol) em acetonitrila (6 mL) foram adicionados DIPEA (0,111 mL, 0,635 mmol) e sal de HCl de 1-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-2- carboxilato de metila (81 mg, 0,212 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 5 min e foi agitada por 1 h. A mistura de reação foi filtrada e foi concentrada sob vácuo alto para prover uma goma marrom. O material bruto foi purificado através de HPLC prepa- rativa com as condições que seguem: Coluna: Sunfire C18, 19 x 150 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM pH- 4,5 com ácido acético; Fase móvel B: metanol: acetonitrila (1:1); Gra- diente: 60-80% durante 15 minutos, então uma permanência de 5 mi- nutos em B 100%; Fluxo: 17 mL/min. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover o produto como uma mistura enantiomérica. Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Método de separação quiral: Coluna: Chiralcel ODH (250 x 4,6) mm; 5 μm; Modo Isocrático, Cos-
solvente: NH4OH 0,2% em metanol e acetonitrila (1:1); Porcentagem de cossolvente: 25%. Temperatura da Coluna: 30 C; Retropressão: 100 bars; Fluxo Total: 3 g/min. Exemplo 73: Enantiômero 1: (3,0 mg, 2,4% de rendimento); LCMS: m/z = 575,2 (M+H); rt 2,206 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,29 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=8,6, 5,9 Hz, 2H), 7,42 (dd, J=8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,24-7,06 (m, 4H), 5,25 (s, 1H), 3,79 (d,J=10,3 Hz, 2H), 3,65-3,55 (m, 4H), 3,53 (s, 4H), 3,28 (s amplo, 3H). EXEMPLOS 74 E 75 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-3-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (74-75)
[00327] A uma solução agitada de 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2- carboxilato de metila (90 mg, 0,170 mmol) em acetonitrila (6 mL) a 0 C foi adicionado bis(tetrafluorborato) de 1-clorometil-4-flúor-1 4- diazoniabiciclo 2,2,2 octano (78 mg, 0,221 mmol) em THF\H2O (0,5\0,5 mL) em gotas. A mistura de reação foi agitada a 0 C por 1,5 h. A mis- tura de reação foi lentamente aquecida para temperatura ambiente e agitada por mais 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada sob pres- são reduzida para prover um óleo marrom. O material bruto foi purifi- cado através de HPLC preparativa (Método) Coluna: Sunfire OBD (250 x 30 ID) 5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM em Milli Q wa- ter; Fase móvel B: acetonitrila; Taxa de fluxo: 25 mL/min; Gradiente: B 60-100% durante 20 minutos. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover o produto como uma mistura enantiomérica. Os enantiômeros foram se- parados usando HPLC quiral. Método de separação quiral: Coluna- Cellulose C4 (250 x 21) mm, 5 mícrons; Fase M. A: Fase M. B: 100% metanol; Taxa de fluxo: 20 mL/min.
[00328] Exemplo 74: Enantiômero 1: (2,7 mg, 2,9% de rendimento); LCMS: m/z = 548,2 (M+H); rt 2,15 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,25-7,99 (m, 2H), 7,59 (dd, J=8,7, 5,7 Hz, 2H), 7,40 (dd, J=8,7, 5,7 Hz, 2H), 7,26-7,04 (m, 4H), 5,19 (s, 1H), 4,07 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,71-3,57 (m,5H), 3,55 (s, 3H), 3,49-3,38 (m, 2H), 3,35 (s amplo, 1H), 2,59 (d, J=11,2 Hz, 1H).
[00329] Exemplo 75: Enantiômero 2: (4,0 mg, 7,25 4,27% de rendi- mento); LCMS: m/z = 548,2 (M+H); rt 2,15 min; Método LC-MS: Colu- na- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,28-8,09 (m, 2H), 7,59 (dd, J=8,6, 5,6 Hz, 2H),
7,40 (dd, J=8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,24-7,03 (m, 4H), 5,19 (s, 1H), 4,07 (d, J=12,2 Hz, 1H), 3,70-3,57 (m,5H), 3,55 (s, 3H), 3,50-3,37 (m, 2H), 3,37-3,32 (m, 1H), 2,59 (d, J=11,2 Hz, 1H). EXEMPLOS 76 E 77 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(3-cloro-6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (76-77)
[00330] A uma solução agitada de 1-(bis (4-fluorfenil) metil)-4-(6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2- carboxilato de metila (120 mg, 0,227 mmol) em DCM (8 mL) foi adicio- nado NCS (60,5 mg, 0,453 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A reação foi arrefecida com água (5 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover um óleo mar- rom. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: permanência 0 minuto em B 50%, B 50-72% durante 15 minutos, então uma permanência de 5 mi- nutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. A coleta da fração foi disparada através de sinais de MS. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover o produto como uma mistura enan- tiomérica. Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Mé- todo de separação quiral: Método: Coluna- Lux-cellulose C2 (250 x 21,2) mm, 5 mícrons; Fase M: Hidróxido de Amônio 0,1% em acetoni- trila: metanol (70:30); Taxa de fluxo: 20 mL/min.
[00331] Exemplo 76: Enantiômero 1: (20,3 mg, 15,9% de rendimen- to); LCMS: m/z = 564,2 (M+H); rt 2,35 min; Método LC-MS: Coluna-X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,28-8,10 (m, 2H), 7,61 (dd, J=8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,51-7,34(m, 2H), 7,23-7,06 (m, 4H), 5,33 (s, 1H), 3,95 (dd, J=12,7, 3,4 Hz, 1H), 3,79 (d, J=12,7 Hz,1H), 3,64 (s, 3H), 3,56-3,41 (m, 6H), 3,41-3,33 (m, 1H), 2,59 (d, J=11,2 Hz, 1H).
[00332] Exemplo 77: Enantiômero 2: (17,5 mg, 0,031 mmol, 13,69% de rendimento); LCMS: m/z = 564,2 (M+H); rt 2,35 min; Método LC- MS: Coluna-X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solven- te B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,28-8,09 (m, 2H), 7,61 (dd, J=8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,49-7,38(m, 2H), 7,24-7,05 (m, 4H), 5,33 (s, 1H), 3,95 (dd, J=12,7, 3,4 Hz, 1H), 3,79 (d, J=12,2 Hz,1H), 3,64 (s, 3H), 3,55-3,41 (m, 6H), 3,41- 3,33 (m, 1H), 2,59 (d, J=10,5 Hz, 1H). INTERMEDIÁRIO 48 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(2-hidroxipropan-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
(I-48)
[00333] A uma solução agitada de 3-metil 4-(bis(4-fluorfenil)metil) piperazina-1,3-dicarboxilato de 1-(terc-butila) (0,3 g, 0,672 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) a 0 C foi adicionado cloreto de metil magnésio em THF (1,120 mL, 3,36 mmol) em gotas sob nitrogênio durante 3 min. A mistura de reação foi lentamente aquecida para temperatura ambi- ente e foi agitada por 3 h. A reação foi arrefecida com solução de clo- reto de amônio saturada (50 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3x100 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(2-hidroxipropan-2-il)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (290 mg, 92% de rendimento) como um óleo marrom. LCMS: m/z = 447,3 (M+H); rt 3,58 min; Método LC-MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanên- cia por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gra- diente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. INTERMEDIÁRIO 49 2-(1-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazin-2-il)propan-2-ol, HCl (I-49)
[00334] 4-(bis(4-Fluorfenil)metil)-3-(2-hidroxipropan-2-il)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (240 mg, 0,537 mmol) em HCl em dioxana (3,0 mL, 99 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover sal de HCl de 2-(1-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazin-2-il) pro- pan-2-ol (180 mg, 65,6% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z = 347,3 (M+H); rt 1,26 min. Método LC-MS: Coluna- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm)1,7 μm; Fase móvel A: Tam- pão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. EXEMPLOS 78 E 79 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(2-hidroxipropan-2-il)piperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (78-79)
[00335] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (100 mg, 0,300 mmol) em acetonitrila (8 mL) foram adicionados DIPEA (0,157 mL, 0,900 mmol) e sal de HCl de 2-(1-(bis(4-fluorfenil)metil) piperazin-2- il)propan-2-ol (115 mg, 0,300 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 5 min e foi agitada por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover um óleo marrom. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa (Método) Mé-
todo: Coluna- SUNFIRE C18 (150 mm x 19 mm ID, 5 μm); Fase móvel A: acetato de amônio em água 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: B 40% durante 2,0 minutos, B 40-60% durante 1,0 minuto, B 60-100% durante 17 minutos, taxa de fluxo de 17 mL/min. As fra- ções contendo o produto foram combinadas e secas por meio de eva- poração centrífuga para prover o produto como uma mistura enantio- mérica. Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Méto- do de separação quiral: Método: Coluna- Cellulose C4 (250 x 21) mm, 5 mícrons; Fase M. A: Fase M. B: DEA 0,1% em acetonitrila: metanol (70:30); Taxa de fluxo: 20 mL/min.
[00336] Exemplo 78: Enantiômero 1: (34 mg, 20,1% de rendimento); LCMS: m/z = 530,3 (M+H); rt 1,961 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,43-7,31 (m, 2H), 7,17-7,01 (m, 4H), 5,94 (s, 1H), 5,49 (s, 1H),3,93-3,87 (m, 1H), 3,68 (dd, J=13,4, 6,4 Hz, 1H), 3,61-3,51 (m, 3H), 3,48-3,33 (m, 1H), 3,28- 3,19 (m, 1H), 3,18-3,11 (m, 1H), 2,78 (q, J=7,3Hz, 3H), 1,18-1,05 (m, 6H).
[00337] Exemplo 79: Enantiômero 2: (34 mg, 20,7% de rendimento); LCMS: m/z = 530,3 (M+H); rt 1,961min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,8 Hz, 1H),7,48 (dd,
J=8,8, 5,6 Hz, 2H), 7,37 (dd, J=8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,20-6,98 (m, 4H), 5,94 (s, 1H),5,49 (s, 1H), 3,89 (dd, J=13,3, 5,0 Hz, 1H), 3,68 (dd, J=13,3, 6,2 Hz, 1H), 3,60- 3,50 (m, 3H), 3,48-3,31 (m, 1H), 3,29-3,19 (m, 1H), 3,15 (d, J=12,0 Hz, 1H), 2,75 (q, J=7,1 Hz, 3H), 1,17-1,01 (m, 6H). EXEMPLOS 80 E 81 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(2-fluorpropan-2-il)piperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (80-81)
[00338] A uma solução agitada de 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(2- hidroxipropan-2-il)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (0,1 g, 0,189 mmol) em DCM (5 mL) a 0 C foi adicionado DAST (0,050 mL, 0,378 mmol). A mistura de reação foi len- tamente aquecida para temperatura ambiente e foi agitada por 2 h. A mistura de reação foi arrefecida com água (20 mL) e foi extraída com acetato de etila (3x50 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover um óleo marrom. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa (Método) Método: Coluna- Sunfire C18 (150 x 20 mm) 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio em água 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: B 60-100% durante 16 minutos, B 100-60% durante 1 minuto, taxa de fluxo de 20 mL/min. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evapora- ção centrífuga para prover o produto como uma mistura enantiomérica.
Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Método de separação quiral: Coluna: Chiralcel ODH (250 x 4,6) mm; 5 μm; Modo Isocrático, Cossolvente: NH4OH 0,2% em metanol + acetonitrila (1:1); Porcentagem de cossolvente: 25%, Temperatura da Coluna: 30 C; Retropressão: 100 bars; Fluxo Total: 3 g/min.
[00339] Exemplo 80: Enantiômero 1: (7 mg, 6,8% de rendimento); LCMS: m/z = 532,2 (M+H); rt 2,292 min; Método LC-MS: Coluna-X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,8, 5,6 Hz, 2H), 7,34 (dd, J=8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,11 (td, J=8,9, 6,7 Hz, 4H), 5,91 (s, 1H), 5,36(s, 1H), 4,06 (dd, J=13,3, 5,7 Hz, 1H), 3,75 (dd, J=13,4, 6,8 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,27 (d,J=10,8 Hz, 2H), 3,23- 3,09 (m, 2H), 2,77 (d, J=12,0 Hz, 1H), 1,45 (s, 2H), 1,40 (s, 1H), 1,37 (s,1H), 1,31 (s, 2H).
[00340] Exemplo 81: Enantiômero 2: (9 mg, 9,0% de rendimento); LCMS: m/z = 532,3 (M+H); rt 2,292 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,18 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,34 (dd, J=8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,11 (td, J=8,8, 6,6 Hz, 4H), 5,91 (s, 1H), 5,36(s, 1H), 4,06 (dd, J=13,1, 5,0 Hz, 1H), 3,75 (dd, J=13,2, 7,1 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,30-3,11(m, 4H), 2,77 (d, J=13,4 Hz, 1H), 1,45 (s, 2H), 1,40 (s, 1H), 1,37 (s, 1H), 1,31 (s, 2H).
INTERMEDIÁRIO 54 5-metil-8-(3-metil-5-(2-metilpiridin-4-il)piperazin-1-il)-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (I-54)
[00341] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (120 mg, 0,360 mmol) em acetonitrila (8 mL) foram adicionados DIPEA (0,189 mL, 1,080 mmol) e 2-metil-6-(2-metilpiridin-4-il)piperazina (103 mg, 0,540 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 5 min e foi agitada por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover 5-metil-8-(3-metil-5-(2-metilpiridin-4-il)piperazin-1-il)-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (100 mg, 74,2% de rendimen- to) como uma goma marrom; LCMS: m/z = 375,2 (M+H); rt 1,473 min. Método LC-MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gra- diente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, en- tão uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. EXEMPLO 84 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metil-5-(2-metilpiridin-4-il)piperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(84)
[00342] A uma solução agitada de 5-metil-8-(3-metil-5-(2- metilpiridin-4-il)piperazin-1-il)-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (60 mg, 0,160 mmol) em acetonitrila (6 mL) foram adicio- nados terc-butóxido de sódio (77 mg, 0,801 mmol) e 4,4'- (clorometileno)bis(fluorbenzeno) (57,4 mg, 0,240 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C e foi agitada por 16 h. A mistura de re- ação foi filtrada e foi concentrada sob vácuo alto para prover uma go- ma marrom. O material bruto foi purificado através de HPLC preparati- va (Método) Método: Coluna- X-Bridge Phenyl (250 mm x 19 mm ID, 5 μm); Fase móvel A: Tampão: Tampão: bicarbonato de amônio 10 mM em água pH-9,5; Fase móvel B: acetonitrila: metanol (1:1); gradiente: B 70-85% durante 11 minutos, taxa de fluxo de 17 mL/min. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evapora- ção centrífuga para prover 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metil-5-(2- metilpiridin-4-il)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (8,2 mg, 8,9% de rendimento); LCMS: m/z = 577,3 (M+H); rt 2,132 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,32 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,39-
7,25 (m, 2H), 7,25-7,02 (m, 7H), 6,99 (s amplo, 2H), 6,33 (s amplo, 1H), 4,00 (s amplo,1H), 3,51 (s, 3H), 3,20 (d, J=11,7 Hz, 1H), 3,08 (s amplo, 1H), 2,96 (d, J=9,8 Hz, 2H), 2,83 (s amplo,1H), 2,40 (s, 3H), 1,09-0,90 (m, 3H). INTERMEDIÁRIO 57 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-isobutirilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (I-57)
[00343] A uma solução agitada de 3-metil 4-(bis(4-fluorfenil)metil) piperazina-1,3-dicarboxilato de 1-(terc-butila) (0,4 g, 0,896 mmol) em tetraidrofurano (6 mL) a 0 C foi adicionado cloreto de isopropil mag- nésio em THF (2,240 mL, 4,48 mmol) em gotas sob nitrogênio durante 3 min. A mistura de reação foi lentamente aquecida para temperatura ambiente e foi agitada por 3 h. A reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio saturada (50 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3x100 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-isobutirilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (400 mg, 97% de rendimento) como um óleo marrom. LCMS: m/z = 459,2 (M+H); rt 4,25 min. Método LC-MS: Coluna-KINETEX-XB- C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min.
INTERMEDIÁRIO 58 1-(1-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazin-2-il)-2-metilpropan-1-ona (I-58)
[00344] A uma solução agitada de 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- isobutirilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,174 mmol) em HCl em dioxana (26,5 µL, 0,872 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover sal de HCl de 1-(1-(bis(4- fluorfenil)metil)piperazin-2-il)-2-metilpropan-1-ona (71 mg, 78% de ren- dimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z = 359,2 (M+H); rt 2,373 min. Método LC-MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: TFA 0,1% em Milli-Q water; Fase móvel B: TFA 0,1% em acetonitrila; Gradiente: B 20-100% durante 4,0 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min, B 100-20% durante 0,1 minuto, ta- xa de fluxo de 1,5 mL/min. EXEMPLOS 86 E 87 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-isobutirilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (86-87)
[00345] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (60 mg, 0,18 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,094 mL, 0,540 mmol) e sal de HCl de 1-(1-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazin-2-il)-2- metilpropan-1-ona (71,1 mg, 0,18 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 5 min e foi agitada por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover um óleo mar- rom. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa (Mé- todo) Método: Coluna- X-Bridge Phenyl (250 mm x 19 mm ID, 5 μm); Fase móvel A: Tampão: Tampão: bicarbonato de amônio 10 mM em água pH-9,5; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: B 50-75% durante 12 minutos, taxa de fluxo de 17 mL/min. As frações contendo o produ- to foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover o produto como uma mistura enantiomérica. Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Método de separação quiral: Método: Coluna- Cellulose C4 (250 x 21) mm, 5 mícrons; Fase M. A: Fase M. B: DEA 0,1% em metanol; Taxa de fluxo: 20 mL/min.
[00346] Exemplo 86: Enantiômero 1: (3,2 mg, 3,2% de rendimento); LCMS: m/z = 542,3 (M+H); rt 2,31 min; Método LC-MS: Coluna- X: Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5μ; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=8,7, 5,7 Hz, 2H), 7,37 (dd, J=8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,15 (q, J=8,6 Hz, 4H), 6,16 (s, 1H), 5,26 (s,1H), 5,01 (d, J=12,2 Hz, 1H), 3,77 (s amplo, 1H), 3,63-3,51 (m, 4H), 3,48 (t, J=12,0 Hz, 1H), 3,24(dd, J=13,1, 4,3 Hz, 1H), 3,17-3,08 (m, 1H), 3,05-2,96 (m, 1H), 2,62 (d, J=12,2 Hz, 1H), 0,85(d, J=6,4 Hz, 3H), 0,55 (d, J=7,1 Hz, 3H).
[00347] Exemplo 87: Enantiômero 2: (3,4 mg, 3,4% de rendimento); LCMS: m/z = 542,2 (M+H); rt 2,31 min; Método LC-MS: Coluna-X Brid- ge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,37 (dd, J=8,8, 5,6 Hz, 2H), 7,15 (q, J=8,6 Hz, 4H), 6,16 (s, 1H), 5,26 (s,1H), 5,01 (d, J=13,0 Hz, 1H), 3,77 (s amplo, 1H), 3,63-3,51 (m, 4H), 3,48 (t, J=11,5 Hz, 1H), 3,24(dd, J=13,1, 4,3 Hz, 1H), 3,17-3,10 (m, 1H), 3,06-2,97 (m, 1H), 2,62 (d, J=11,5 Hz, 1H), 0,85 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,55 (d, J=7,1 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 59 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(2-hidróxi-3-metilbutan-2-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (I-59)
[00348] A uma solução agitada de 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- isobutirilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (320 mg, 0,698 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) a 0 C foi adicionado cloreto de metil mag- nésio em THF (1,163 mL, 3,49 mmol) em gotas sob nitrogênio durante 3 min. A mistura de reação foi lentamente aquecida para temperatura ambiente e foi agitada por 3 h. A reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio saturada (50 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfa- to de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(2-hidróxi-3-metilbutan-2-il)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (230 mg, 36,1% de rendimento) como um óleo marrom. LCMS: m/z = 475,5 (M+H); rt 1,32 min. Método LC-MS: Coluna- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm)1,7 μm; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. INTERMEDIÁRIO 60 2-(1-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazin-2-il)-3-metilbutan-2-ol, HCl (I-60)
[00349] Uma solução de 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(2-hidróxi-3- metilbutan-2-il) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (230 mg, 0,485 mmol) em HCl em dioxana (3,0 mL, 99 mmol) foi agitada em tempera- tura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover sal de HCl de 2-(1-(bis(4-fluorfenil)metil) piperazin-2- il)-3-metilbutan-2-ol (200 mg, 50,2% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z = 375,2 (M+H); rt 2,574 min. Método LC-MS: Co- luna-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: TFA 0,1% em Milli-Q water; Fase móvel B: TFA 0,1% em acetonitrila; Gradiente: B 20-100% durante 4,0 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min, B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. EXEMPLOS 88 E 89 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(2-hidróxi-3-metilbutan-2-il)piperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(88-89)
[00350] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (80 mg, 0,240 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,126 mL, 0,720 mmol) e 2-(1-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazin-2-il)-3-metilbutan-2-ol, HCl (99 mg, 0,240 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C du- rante 5 min e agitada por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover um óleo marrom. O material bruto foi pu- rificado através de HPLC preparativa (Método) Método: Coluna- sun- fire C18 (150 mm x 19 mm ID, 5 μm); Fase móvel A: TFA 0,1% em água; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: B 20% durante 2,0 minu- tos, B 20-60% durante 13 minutos, taxa de fluxo de 20 mL/min. As fra- ções contendo o produto foram combinadas e secas por meio de eva- poração centrífuga para prover o produto como uma mistura diastere- omérica. Diastereômero 1 (Racemato/Maior) e Diastereômero 2 (Ra- cemato/Menor); os enantiômeros foram separados usando HPLC qui- ral. Método de separação quiral: Método: Coluna- Lux-cellulose C4 (250 x 21,2) mm, 5 mícrons; Fase M. A: Fase M. B: DEA 0,1% em me- tanol; Taxa de fluxo: 20 mL/min.
[00351] Exemplo 88: Diastereômero 1, Enantiômero 1: (9,3 mg, 6,7% de rendimento); LCMS: m/z = 558,3 (M+H); rt 2,21 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm
(Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,20 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,35 (dd, J=8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,07 (td, J=8,8, 5,4 Hz, 4H), 5,87 (s, 1H), 5,42(s, 1H), 4,14-4,05 (m, 2H), 3,61-3,46 (m, 5H), 3,30-3,25 (m, 1H), 3,11 (s amplo, 2H), 2,90 (s,1H), 2,74 (s, 1H), 1,02 (s, 3H), 0,82(d, J=6,8 Hz, 3H), 0,52 (d, J=6,6 Hz, 3H).
[00352] Exemplo 89: Diastereômero 1: Enantiômero 2: (5,6 mg, 4,0% de rendimento); LCMS: m/z = 558,2 (M+H); rt 2,195 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15-8,21 (m, 1 H), 8,08-8,13 (m, 1 H), 7,45-7,52 (m, 2 H), 7,32-7,39 (m, 2 H), 7,02-7,12 (m, 4 H), 5,87 (s, 1 H), 5,42 (s, 1 H), 4,08 (d amplo, J=4,9 Hz, 1 H), 3,50-3,61 (m, 5 H), 3,26-3,29 (m, 1 H), 3,07-3,13 (m, 2 H), 2,79-2,86 (m, 1 H), 2,52-2,55 (m, 1 H), 1,92-2,00 (m, 1 H), 1,02 (s, 3 H), 0,82 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 0,52 (d, J=6,6 Hz, 3 H). EXEMPLOS 90 E 91 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(2-flúor-3-metilbutan-2-il)piperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, TFA
(90-91)
[00353] A uma solução agitada de 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(2- hidróxi-3-metilbutan-2-il)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (80 mg, 0,143 mmol) em DCM (5 mL) a 0 C foi adicionado DAST (0,038 mL, 0,287 mmol). A mistura de reação foi lentamente aquecida para temperatura ambiente e foi agitada por 2 h. A mistura de reação foi arrefecida com água (20 mL) e foi extraída com acetato de etila (3x50 mL). A camada orgânica combinada foi se- ca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão redu- zida para prover um óleo marrom. O material bruto foi purificado atra- vés de HPLC preparativa (Método) Método: Coluna- SUNFIRE C18 (150 mm x 19 mm ID, 5 μm); Fase móvel A: acetato de amônio em água 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: B 70-85,33% du- rante 9,5 minutos, taxa de fluxo de 17 mL/min. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover uma mistura diastereomérica: Diastereômero 1 (Racema- to/Maior) e Diastereômero 2 (Racemato/Menor); Os enantiômeros fo- ram separados usando HPLC quiral. Método de separação quiral: Mé- todo: Coluna-DAD-1 Cellulose-2 (250 x 4,6) mm, 5 mícrons; DAD-2 Cellulose-4 (250 x 4,6) mm, 5 mícrons; Fase M: DEA 0,1% em acetoni- trila:IPA (70:30); Taxa de fluxo: 2,0 mL/min.
[00354] Exemplo 90: Diastereômero 1, Enantiômero 1 (homoquiral): (3,1 mg, 3,2% de rendimento); LCMS: m/z = 560,3 (M+H); rt 2,506 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm;
taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,21 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=8,4, 5,5 Hz, 2H), 7,33 (dd, J=8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,22-6,99 (m, 4H), 5,95 (s, 1H), 5,30 (s, 1H),4,23 (dd, J=13,4, 6,6 Hz, 1H), 3,76 (dd, J=13,3, 7,2 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,47-3,39 (m, 1H),3,29 (s amplo, 1H), 3,26-3,15 (m, 3H), 2,90 (t, J=6,6 Hz, 1H), 1,33- 1,12 (m, 3H), 0,83 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,55 (d, J=7,1 Hz, 3H).
[00355] Exemplo 91: Diastereômero 1, Enantiômero 2 (homoquiral): (2,1 mg, 2,2% de rendimento); LCMS: m/z = 560,3 (M+H); rt 2,506 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,21 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,33 (dd, J=8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,15 (t, J=8,9 Hz, 2H), 7,08 (t, J=8,9 Hz, 2H),5,95 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,23 (dd, J=13,3, 6,7 Hz, 1H), 3,76 (dd, J=13,3, 7,5 Hz, 1H), 3,57 (s,3H), 3,47-3,39 (m, 1H), 3,29 (s amplo, 1H), 3,24-3,15 (m, 3H), 2,95- 2,87 (m, 1H), 1,35-1,18 (m, 3H), 0,83 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,55 (d, J=7,1 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 61 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila
(I-61)
[00356] A uma solução agitada de 3-metil 4-(bis(4-fluorfenil)metil) piperazina-1,3-dicarboxilato de 1-(terc-butila) (1,5 g, 3,36 mmol) em etanol (15 mL) a 0 C foram adicionados NaBH4 (0,635 g, 16,80 mmol) e cloreto de cálcio (1,864 g, 16,80 mmol). A mistura de reação foi len- tamente aquecida para temperatura ambiente e foi agitada por 24 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e DCM (200 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite. A reação foi arrefecida com água (100 mL). A mistura foi extraída com DCM (3x100 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover um óleo marrom. O produto bruto foi purificado através de ISCO® (usando coluna de sílica gel de 24 g; usando acetato de etila 13%- 17%/éter de petróleo) para prover 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- (hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,8 g, 56,3% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z = 419,2 (M+H); rt 3,39 min. Método LC-MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. INTERMEDIÁRIO 62 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(metoximetil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila
(I-62)
[00357] A uma solução agitada de 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- (hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,358 mmol) em DMF (8 mL) a 0 C foi adicionado NaH (43,0 mg, 1,075 mmol). A mistura de reação foi agitada por 10 min a 0 C, seguido pela adição de iodeto de metila (0,034 mL, 0,538 mmol). A mistura de rea- ção foi aquecida para temperatura ambiente e foi agitada por 3 h. A reação foi arrefecida com água (50 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3x100 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(metoxImetil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,15 g, 97% de rendimento) como uma goma marrom. LCMS: m/z = 433,5 (M+H); rt 2,31 min. Método LC-MS: Colu- na- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm)1,7 μm; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. INTERMEDIÁRIO 63 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-(metoximetil)piperazina, HCl (I-63)
[00358] Uma solução agitada de 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- (metoximetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,1 g, 0,231 mmol)
em HCl em dioxana (3,0 mL, 99 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover sal de HCl de 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- (metoximetil)piperazina (85 mg, 100% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z = 333,2 (M+H); rt 2,16 min. Método LC-MS: Colu- na-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: TFA 0,1% em Milli-Q water; Fase móvel B: TFA 0,1% em acetonitrila; Gradiente: B 20-100% durante 4,0 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min, B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. EXEMPLOS 92 E 93 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(metoximetil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (92-93)
[00359] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (100 mg, 0,300 mmol) em acetonitrila (6 mL) foram adicionados DIPEA (0,157 mL, 0,900 mmol) e sal de HCl de 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- (metoximetil)piperazina (111 mg, 0,300 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 5 min e foi agitada por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover um óleo mar- rom. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com ácido trifluoracético 0,1%; Gradiente: uma permanência por 0 minuto em B 18%, B 18-50% durante 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Co- luna: 25 C. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover o produto como uma mistura enantiomérica. Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Método de separação quiral: Método: Coluna- Cellulose C4 (250 x 21) mm, 5 mícrons; Fase M. A: Fase M. B: DEA 0,1% em acetonitrila; Taxa de fluxo: 20 mL/min. A mistura enantiomérica proveu Enantiômero 1 e Enantiômero 2.
[00360] Exemplo 92: Enantiômero 1: (24,9 mg, 16,03% de rendi- mento); LCMS: m/z = 516,2 (M+H); rt 2,21 min; Método LC-MS: Colu- na-X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,62-7,41 (m,4H), 7,15 (td, J=8,9, 2,3 Hz, 4H), 6,11 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,13 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,77 (d,J=6,6 Hz, 2H), 3,62 (d, J=11,7 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,25-3,08 (m, 5H), 2,96 (s amplo, 1H), 2,80- 2,71 (m, 1H), 2,55 (s amplo, 1H).
[00361] Exemplo 93: Enantiômero 2: (27,7 mg, 0,053 mmol, 17,74% de rendimento); LCMS: m/z = 516,2 (M+H); rt 2,21 min; Método LC- MS: Coluna-X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solven- te B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,53 (dt, J=8,7, 5,4 Hz, 4H), 7,15 (td, J=8,9, 2,3 Hz, 4H), 6,11 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,13 (d, J=12,0 Hz,1H), 3,77 (d, J=6,4 Hz, 2H), 3,62 (d, J=13,0 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,22-3,09 (m, 5H), 2,96 (s amplo, 1H), 2,81-2,70 (m, 1H), 2,57-2,53 (m, 1H). INTERMEDIÁRIO 65 3-metil 4-(bis(4-clorofenil)metil)piperazina-1,3-dicarboxilato1-(terc- butila) (I-65)
[00362] A uma solução agitada de 3-metil piperazina-1,3- dicarboxilato de 1-(terc-butila) (250 mg, 1,023 mmol) em acetonitrila (8 mL) foram adicionados DIPEA (0,536 mL, 3,07 mmol) e 4,4'- (bromometileno)bis(clorobenzeno) (485 mg, 1,535 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 10 min e foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover uma goma marrom. O produto bruto foi purificado através de ISCO® (usan- do coluna de sílica gel de 24 g; usando acetato de etila 8%-12%/éter de petróleo) para prover 3-metil 4-(bis(4-clorofenil)metil) piperazina- 1,3-dicarboxilato de 1-(terc-butila) (280 mg, 57,1% de rendimento) co- mo uma goma marrom. LCMS: m/z = 481,2 (M+2H); rt 1,803 min; Mé- todo LC-MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gra- diente: B 80% durante 0,5 minuto, B 80-98% B durante 2,5 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 1 minuto em B 98% taxa de fluxo de 1,0 mL/min.
INTERMEDIÁRIO 66 1-(bis(4-clorofenil)metil)piperazina-2-carboxilato de metila, HCl (I-66)
[00363] Uma solução de 3-metil 4-(bis(4-clorofenil)metil) piperazina- 1,3-dicarboxilato de 1-(terc-butila) (400 mg, 0,834 mmol) em HCl em dioxana (5,0 mL, 165 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover sal de HCl de 1-(bis(4-clorofenil)metil)piperazina-2-carboxilato de meti- la (320 mg, 86% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z = 379,2 (M+H); rt 2,44 min. Método LC-MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: TFA 0,1% em Milli-Q water; Fase móvel B: TFA 0,1% em acetonitrila; Gradiente: B 20-100% durante 4,0 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min, B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. EXEMPLOS 94 E 95 1-(bis(4-clorofenil)metil)-4-(6-ciano-3-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (94-95)
[00364] A uma solução agitada de 1-(bis(4-clorofenil)metil)-4-(6-
ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2- carboxilato de metila (80 mg, 0,142 mmol) em acetonitrila (6 mL) a 0 C foi adicionado bis(tetrafluorborato) de 1-clorometil-4-flúor-1 4- diazoniabiciclo 2,2,2 octano (65,5 mg, 0,185 mmol) em THF\H2O (0,5\0,5 mL) em gotas a 0 C. A mistura de reação foi agitada por 1,5 h. A mistura de reação foi lentamente aquecida para temperatura am- biente e agitada por mais 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover um óleo marrom. O material bruto foi pu- rificado através de HPLC preparativa (Método) Método: Coluna- SUN- FIRE C18 (150 mm x 19 mm ID, 5 μm); Fase móvel A: acetato de amônio em água 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 50- 86% B durante 15 minutos, taxa de fluxo de 17 mL/min. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evapora- ção centrífuga para prover produto como uma mistura enantiomérica. Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Método de separação quiral: Método: Coluna- Lux-cellulose C2 (250 x 21,2) mm, 5 mícrons; Fase M: Hidróxido de Amônio 0,1% em acetonitrila: metanol (70:30); Taxa de fluxo: 20 mL/min.
[00365] Exemplo 94: Enantiômero 1: (1,5 mg, 1,9% de rendimento); LCMS: m/z = 580,1 (M+H); rt 2,52 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,23-8,07 (m, 2H), 7,58 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,49-7,30 (m,6H), 5,19 (s, 1H), 4,07 (d, J=12,7 Hz, 1H), 3,70-3,57 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,50-3,39 (m,2H), 2,59 (d, J=11,7 Hz, 2H), 2,11 (s, 1H).
[00366] Exemplo 95: Enantiômero 2: (1,5 mg, 1,9% de rendimento); LCMS: m/z = 580,1 (M+H); rt 2,52 min; Método LC-MS: Coluna- X
Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,23-8,09 (m, 2H), 7,58 (d,J=8,6 Hz, 2H), 7,49-7,32 (m, 6H), 5,19 (s, 1H), 4,07 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,72-3,56 (m, 5H),3,54 (s, 3H), 3,49-3,39 (m, 2H), 2,59 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,11 (s, 1H). EXEMPLOS 96 E 97 1-(bis(4-clorofenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (96-97)
[00367] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (85 mg, 0,255 mmol) em acetonitrila (8 mL) foram adicionados DIPEA (0,134 mL, 0,765 mmol) e sal de HCl de 1-(bis(4-clorofenil)metil) piperazina-2- carboxilato de metila (106 mg, 0,255 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 5 min e foi agitada por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover um óleo mar- rom. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa (Mé- todo) Método: Coluna-Sunfire C18 (250 x 4,6 mm) 3,5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio em água 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 40% B durante 2 minutos, B 40-60% durante 1 minuto, B 60-100% durante 17 minuto, Taxa de fluxo: 1 mL/min. As frações con-
tendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover produto como uma mistura enantiomérica. Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Método de sepa- ração quiral: Coluna: Chiral Pak IG (250 x 4,6) mm; 5 μ; Cossolvente: NH4OH 0,2% em metanol + acetonitrila (1:1); Porcentagem de cossol- vente: 40%, Temperatura da Coluna: 30 C; Retropressão: 100 bars; Fluxo Total: 4 g/min.
[00368] Exemplo 96: Enantiômero 1: (3 mg, 2,1% de rendimento); LCMS: m/z = 562,2 (M+H); rt 2,49 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm8,16 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,6Hz, 2H), 7,47-7,29 (m, 6H), 6,14 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,79 (d, J=12,5 Hz, 1H), 3,65 (d, J=13,9Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,47-3,35 (m, 2H), 3,16 (dd, J=12,5, 3,9 Hz, 1H), 3,10 -2,99 (m, 1H), 2,65 (d, J=14,4 Hz, 1H).
[00369] Exemplo 97: Enantiômero 2: (4 mg, 2,8% de rendimento); LCMS: m/z = 562,2 (M+H); rt 2,49 min; Método LC-MS: Coluna-X Brid- ge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm8,16 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,6Hz, 2H), 7,46-7,30 (m, 6H), 6,15 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,79 (d, J=12,2 Hz, 1H), 3,65 (d, J=9,8Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,56-3,47 (m, 3H), 3,46-3,36 (m, 2H), 3,16 (dd, J=12,3, 3,5 Hz, 1H),3,09-2,99 (m, 1H),
2,65 (d, J=13,9 Hz, 1H). EXEMPLO 98 (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-7-bromo-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (98)
[00370] A uma solução agitada de (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (220 mg, 0,453 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionado NBS (121 mg, 0,680 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover uma goma marrom. O produto bruto foi purificado através de ISCO® (usando coluna de sílica gel de 12 g; usando acetato de etila 56%-60%/éter de petróleo) para prover (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)- 3-metilpiperazin-1-il)-7-bromo-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (150 mg, 58,7% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z = 564,2 (M+H); rt 4,045 min. Método LC-MS: Coluna- KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% du- rante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradi- ente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. EXEMPLO 99 (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5,7-dimetil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(99)
[00371] A uma solução agitada de (R)-8-(4-(bis (4-fluorfenil)metil)-3- metilpiperazin-1-il)-7-bromo-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (70 mg, 0,124 mmol) em dioxana (5 mL) foram adicionados ácido metilborônico (11,14 mg, 0,186 mmol) e K2CO3 (51,4 mg, 0,372 mmol) sob nitrogênio. A purga com nitrogênio foi continuada por 3 min e PdCl2(dppf) (9,07 mg, 0,012 mmol) foi adicionado. A purga foi conti- nuada por mais 3 min. A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 5 min e foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de cartucho e foi concentrada sob vácuo alto para prover uma goma marrom. O material bruto foi purificado através de HPLC prepa- rativa (Método) Método: Coluna- Sunfire C18 (150 x 19 mm) 5 μm; Fa- se móvel A: acetato de amônio em água 10 mM; Fase móvel B: aceto- nitrila; Gradiente: B durante 50-68% 19 minutos, taxa de fluxo de 17 mL/min. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover (R)-8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5,7-dimetil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (17,9 mg, 28,9% de rendimento). LCMS: m/z = 500,3 (M+H); rt1,73 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gra- diente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; TFA 0,1%; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; TFA 0,1%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,19-7,98 (m, 2H), 7,54 (dd, J=10,5,
8,8 Hz, 2H), 7,56 (dd,=10,5, 8,8 Hz, 2H), 7,15 (td, J=8,9, 4,0 Hz, 4H), 4,87 (s, 1H), 3,84 (d, J=9,3 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,47-3,33 (m, 2H), 3,07 (d, J=11,7 Hz, 1H), 2,97-2,74 (m, 2H), 2,40 (d, J=11,5 Hz, 1H),2,16 (s, 3H), 1,06 (d, J=6,4 Hz, 3H). EXEMPLOS 100 E 101 8-(4-(bis (4-fluorfenil)metil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il)-7-cloro-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (100-101)
[00372] A uma solução agitada de 8-(4-(bis (4-fluorfenil) metil)-3- (hidroximetil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (90 mg, 0,179 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado NCS (47,9 mg, 0,359 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatu- ra ambiente por 4 h. A reação foi arrefecida com água (5 mL). A mistu- ra de reação foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e eva- porada sob pressão reduzida para prover um óleo marrom. O material bruto foi purificado por meio de LC-MS preparativa. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que se- guem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 10%, B 10-40% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover produto como uma mistura enanti- omérica. Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Mé- todo de separação quiral: Método: Coluna- Cellulose C5 (250 x 30) mm, 5 mícrons; Fase M. A: amônia 0,1% em metanol; Taxa de fluxo: 30 mL/min.
[00373] Exemplo 100: Enantiômero 1: (9,8 mg, 10,2% de rendimen- to); LCMS: m/z = 536,2 (M+H); rt 2,33 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm8,18 (q, J=8,8 Hz, 2H), 7,66-7,49 (m, 4H), 7,15 (td, J=8,9,3,5 Hz, 4H), 5,20 (s, 1H), 4,25 (s amplo, 1H), 3,80 (d, J=10,0 Hz, 2H), 3,73-3,60 (m, 5H), 3,57 (d,J=12,2 Hz, 1H), 3,42-3,36 (m, 1H), 3,11- 3,03 (m, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,48 (s amplo, 1H).
[00374] Exemplo 101: Enantiômero 2: (6,5 mg, 6,8% de rendimen- to); LCMS: m/z = 536,2 (M+H); rt 2,33 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,18 (q, J=8,8 Hz, 2H), 7,67-7,46 (m, 4H), 7,15 (td, J=8,9,3,4 Hz, 4H), 5,20 (s, 1H), 4,24 (t, J=5,3 Hz, 1H), 3,86-3,74 (m, 2H), 3,73- 3,60 (m, 5H), 3,57(d, J=12,2 Hz, 1H), 3,42-3,35 (m, 1H), 3,07 (t, J=10,1 Hz, 1H), 2,74 (s amplo, 1H), 2,48 (s amplo, 1H). INTERMEDIÁRIO 67 (R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-
butila (I-67)
[00375] A uma solução agitada de (R)-3-metilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,496 mmol) em acetonitrila (6 mL) foram adicionados DIPEA (1,308 mL, 7,49 mmol) e 4,4'- (bromometileno)bis(clorobenzeno) (1183 mg, 3,74 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 10 min e foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover uma goma marrom. O produto bruto foi purificado através de ISCO® (usan- do coluna de sílica gel de 24 g; usando acetato de etila 8%-12%/éter de petróleo) para prover (R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-metilpiperazina- 1-carboxilato de terc-butila (180 mg, 83% de rendimento) como uma goma marrom. LCMS: m/z = 437,2 (M+H); rt 2,24 min. Método LC-MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 80% du- rante 0,5 minuto, B 80-98% B durante 2,5 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 1 minuto em B 98% taxa de fluxo de 1,0 mL/min. INTERMEDIÁRIO 68 (R)-1-(bis(4-clorofenil)metil)-2-metilpiperazina (I-68)
[00376] Uma solução de (R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-
metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (170 mg, 0,390 mmol) em HCl em dioxana (3,0 mL, 99 mmol) foi agitada em temperatura ambi- ente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover sal de HCl de (110 mg, 84% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z = 336,2 (M+H); rt 2,39 min. Método LC-MS: Colu- na-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: TFA 0,1% em Milli-Q water; Fase móvel B: TFA 0,1% em acetonitrila; Gradiente: B 20-100% durante 4,0 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min, B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. EXEMPLO 102 (R)-4-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (102)
[00377] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (100 mg, 0,243 mmol) em acetonitrila (8 mL) foram adicionados DIPEA (0,127 mL, 0,728 mmol) e sal de HCl de (R)-1-(bis(4-clorofenil)metil)-2- metilpiperazina, HCl (90 mg, 0,243 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 5 min e foi agitada por 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover uma goma marrom. O produto bruto foi purificado através de ISCO® (usando coluna de síli- ca gel de 12 g; usando acetato de etila 58%-62%/éter de petróleo) pa- ra prover (R)-4-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-6-bromo- 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (110 mg, 50,8%
de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z = 598,0 (M+H); rt 4,41 min. Método LC-MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. EXEMPLO 103 (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (103)
[00378] A uma solução agitada de (R)-4-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3- metilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3- carbonitrila (80 mg, 0,134 mmol) em NMP (5 mL) foram adicionados zinco (1,751 mg, 0,027 mmol) e cianida de zinco (31,5 mg, 0,268 mmol) sob nitrogênio. A purga de nitrogênio foi continuada por 3 min. Em seguida, dppf (4,45 mg, 8,04 µmol) e Pd2(dba)3 (12,26 mg, 0,013 mmol) foram adicionados e purga foi continuada por mais 3 min. A mistura de reação foi aquecida para 80 C durante 5 min e foi agitada por 4 h. A reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio sa- turada (5 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover um óleo marrom.
O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa (Método) DAD 1: Bridge phenyl (250 mm x 4,6 mm) 5 μm; DAD-2: Inersil ODS (250 mm x 4,6 mm) 5 μm; MPA: acetato de amônio em água 10 mM pH: 4,5; MPB: acetonitrila; Gradiente: 30-60%B durante 2 minutos, B 60-100% durante 14 minutos, então uma permanência por 4 minutos em B 100%; B 100-20% durante 1 minuto; Taxa de fluxo: 2 mL/min.
As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover (R)-8-(4-(bis(4- clorofenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (35,0 mg, 47,6% de rendimento); LCMS: m/z = 543,2 (M+H); rt 2,729 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitri- la 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,25 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,6Hz, 2H), 7,57 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,6 Hz, 4H), 4,92 (s, 1H), 4,10 (d, J=13,7 Hz, 1H),4,00 (d, J=12,2 Hz, 1H), 3,87 (dd, J=12,8, 2,8 Hz, 1H), 3,60 (t, J=10,3 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H),3,09-2,97 (m, 1H), 2,96-2,86 (m, 1H), 1,04 (d, J=6,4 Hz, 3H). Um pico de próton fundiu com pico de sol- vente residual.
EXEMPLO 104 (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, dimetilformamida
(104)
[00379] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (60 mg, 0,180 mmol) em acetonitrila (6 mL) foram adicionados DIPEA (0,094 mL, 0,540 mmol) e (R)-1-(bis(4-clorofenil)metil)-2-metilpiperazina, HCl (66,9 mg, 0,180 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 5 min e foi agitada por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover um óleo marrom. O material bruto foi pu- rificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência por 2 minutos em B 12%, B 12-60% du- rante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evapora- ção centrífuga para prover (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila, dimetilformamida (15,4 mg, 14,5% de rendimento); LCMS: m/z = 518,2 (M+H); rt 2,585 min; Método LC-MS: Coluna-X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitri- la 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila
95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,6Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,39 (dd, J=8,6, 3,7 Hz, 4H), 6,08 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,02 (d,J=10,5 Hz, 1H), 3,63-3,47 (m, 4H), 3,21-3,05 (m, 2H), 2,98 (d, J=6,4 Hz, 1H), 2,90 (s, 1H),2,46 (s amplo, 1H), 1,18 (d, J=6,4 Hz, 3H). EXEMPLO 105 (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, dimetilformamida (105)
[00380] A uma solução agitada de (R)-8-(4-(bis (4-clorofenil)metil)- 3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (45 mg, 0,087 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado NCS (23,18 mg, 0,174 mmol). A mistura de reação foi agitada em tempera- tura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida com água (5 mL) e foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover um óleo marrom. O material bruto foi purificado por meio de LC-MS preparativa (Método). O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que se- guem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 10%, B 10-40% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B
100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover(R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3- metilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila, dimetilformamida (5,2 mg, 9,6% de rendimento); LCMS: m/z = 552,2 (M+H); rt 2,779 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitri- la 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,17 (q, J=8,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,57 (d, J=8,6Hz, 2H), 7,39 (dd, J=8,6, 1,2 Hz, 4H), 4,87 (s, 1H), 3,90-3,81 (m, 1H), 3,72-3,53 (m, 4H),3,45-3,32 (m, 2H), 3,00-2,85 (m, 1H), 2,44 (d, J=11,7 Hz, 1H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,12 -0,94 (m, 3H). INTERMEDIÁRIO 69 3-ciclopropil 4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-1,3-dicarboxilato de 1- (terc-butila) (I-69)
[00381] A uma solução agitada de ácido 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4- (terc-butoxicarbonil) piperazina-2-carboxílico (350 mg, 0,809 mmol) em DCM (8 mL) foram adicionados DCC (501 mg, 2,428 mmol) e DMAP (99 mg, 0,809 mmol) seguido pela adição de ciclopropanol (94 mg, 1,619 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambien- te por 16 h. A reação foi arrefecida com água (50 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). A camada orgâ-
nica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evapora- da sob pressão reduzida para prover um óleo marrom. O produto bruto foi purificado através de ISCO® (usando coluna de sílica gel de 24 g; usando acetato de etila 11%-15%/éter de petróleo) para prover uma goma marrom (50 mg, 13,1% de rendimento). LCMS: m/z = 473,2 (M+H); rt 4,201 min. Método LC-MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: ace- tonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% duran- te 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. INTERMEDIÁRIO 70 1-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-2-carboxilato de ciclopropila, HCl (I-70)
[00382] Uma solução agitada de 3-ciclopropil 4-(bis(4- fluorfenil)metil)piperazina-1,3-dicarboxilato de 1-(terc-butila) (50 mg, 0,106 mmol) em HCl em dioxana (16,07 μL, 0,529 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto para prover 1-(bis-(4-fluorfenil)metil)piperazina-2- carboxilato de ciclopropila, HCl como um sólido marrom (46 mg, 61,7% de rendimento); LCMS: m/z = 373,2 (M+H); rt 2,329 min. EXEMPLOS 106 E 107 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de ciclopropila
(106-107)
[00383] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (50 mg, 0,150 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,079 mL, 0,450 mmol) e 1-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-2-carboxilato de ciclopropi- la, HCl (61,3 mg, 0,150 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 5 min e foi agitada por 1 h. A mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida para prover um óleo marrom. O mate- rial bruto foi purificado através do Método de HPLC preparativa: Colu- na- SUNFIRE C18 (150 mm x 19 mm ID, 5 μm); Fase móvel A: acetato de amônio em água 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: B 40% durante 2,0 minutos, B 40-60% durante 1,0 minuto, B 60-100% durante 17 minutos, taxa de fluxo de 17 mL/min. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrí- fuga para prover produto como uma mistura enantiomérica. Os enanti- ômeros foram separados usando HPLC quiral. Método de separação quiral: Coluna: Chiralcel ODH (250 x 4,6) mm; 5 μm; Modo Isocrático, Cossolvente: NH4OH 0,2% em metanol + acetonitrila (1:1); Porcenta- gem de cossolvente: 30%, Temperatura da Coluna: 30 C; Retropres- são: 100 bars; Fluxo Total: 4 g/min.
[00384] Exemplo 106: Enantiômero 1: (10,7 mg, 12,3% de rendi- mento); LCMS: m/z = 556,3 (M+H); rt 2,27 min; Método LC-MS: Colu- na- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B
0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14-8,19 (m, 1 H), 8,07-8,11 (m, 1 H), 7,55- 7,60 (m, 2 H), 7,35-7,40 (m, 2 H), 7,12-7,19 (m, 4 H), 6,13 (s, 1 H), 5,17 (s, 1 H), 4,57-4,68 (m, 1 H), 3,84-3,99 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 3,33-3,38 (m, 2 H), 3,01-3,14 (m, 1 H), 2,57-2,64 (m, 1 H), 2,52-2,54 (m, 1 H), 0,50-0,67 (m, 2 H), 0,26-0,37 (m, 2 H).
[00385] Exemplo 107: Enantiômero 2: (5,0 mg, 5,7% de rendimen- to); LCMS: m/z = 556,3 (M+H); rt 2,27 min; Método LC-MS: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,17 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,06-8,12 (m, 1 H), 7,57 (dd, J=8,7, 5,5 Hz, 2 H), 7,38 (dd, J=8,6, 5,6 Hz, 2 H), 7,13-7,20 (m, 4 H), 6,13 (s, 1 H), 5,17 (s, 1 H), 4,58-4,65 (m, 1 H), 3,84-3,97 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 3,33-3,38 (m, 3 H), 3,03-3,14 (m, 1 H), 2,57-2,64 (m, 1 H). INTERMEDIÁRIO 71 (4-Flúor-2-metoxifenil)(4-fluorfenil)metanol (I-71)
[00386] A uma solução de 4-flúor-2-metoxibenzaldeído (5 g, 32,4 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado brometo de (4- fluorfenil)magnésio (64,9 mL, 64,9 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A reação foi arrefecida com solução de NH4Cl saturada. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e evaporada até secagem para prover (4-flúor-2- metoxifenil) (4-fluorfenil)metanol (4,5 g, 41,0% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Método LC-MS: Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0x50 mm) 1,7 μm, Fase móvel A:acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5) Fase móvel B:acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Fluxo: 0,7 mL/min. 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4): δ 7,92 (d, J = 12,00 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 12,00 Hz, 1H), 7,21-7,27 (m, 2H), 6,85-6,94 (m, 3H), 5,84 (s, 1H), 3,78 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 72 1-(Cloro(4-fluorfenil)metil)-4-flúor-2-metoxibenzeno (I-72)
[00387] A uma solução de (4-flúor-2-metoxifenil)(4-fluorfenil)metanol (200 mg, 0,799 mmol) em diclorometano (40 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,175 mL, 2,398 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 45 C por 3 h. A mistura de reação foi evaporada até secagem sob vácuo alto para prover 1-(cloro(4-fluorfenil)metil)-4-flúor-2- metoxibenzeno (170 mg, 69,7% de rendimento) como um líquido mar- rom. Método: Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0x50 mm) 1,7 μm, Fase móvel A:acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5) Fase M. B:acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Fluxo: 0,7 mL/min. INTERMEDIÁRIO 73 (2S,5R)-4-((4-flúor-2-metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (I-73)
[00388] A uma solução de 1-(cloro(4-fluorfenil)metil)-4-flúor-2-
metoxibenzeno (200 mg, 0,744 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados (2S,5R)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (239 mg, 1,117 mmol) e DIPEA (0,390 mL, 2,233 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80 C por 4 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila (20 mL). A ca- mada orgânica foi separada e seca em Na2SO4 e evaporada até seca- gem para prover (2S,5R)-4-((4-flúor-2-metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)- 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (160 mg, 39,5% de rendimento) como um sólido esbranquiçado; LCMS: m/z = 447,4 (M+H); rt 1,75 e 1,76 min (Mistura de diastereômero). Método: Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0x50mm) 1,7 μm, Fase móvel A:acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5) Fase M. B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Fluxo: 0,7 mL/min. INTERMEDIÁRIO 74 (2R,5S)-1-((4-flúor-2-metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazina (I-74)
[00389] A uma solução de (2S,5R)-4-((4-flúor-2-metoxifenil)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,448 mmol) em 1,4-dioxana (5 mL) foi adicionado HCl em dioxa- na (1,120 mL, 4,48 mmol). A mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente por 16 h e então evaporada até secagem. O sólido foi lavado com éter de dietila para prover (2R,5S)-1-((4-flúor-2- metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina, HCl (190 mg, 82% de rendimento) como um sólido esbranquiçado; LCMS: m/z = 347,4 (M+H); rt 1,48 e 1,56 min (Mistura de diastereômero). Método: Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0x50 mm)1,7 μm, Fase móvel A:acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5) Fase M. B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Fluxo: 0,7 mL/min. EXEMPLOS 108 E 109 8-((2S,5R)-4-((4-flúor-2-metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (108-109)
[00390] A uma solução de (2R,5S)-1-((4-flúor-2-metoxifenil)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina, HCl (100 mg, 0,261 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,137 mL, 0,784 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-ila (104 mg, 0,313 mmol). A massa de reação foi aquecida para 80 C por 16 h e evaporada até secagem. O material bruto foi pu- rificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Xbridge fenila, 21 x 250 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: bicarbonato de amônio 10 mM pH-9,5; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: B 60-100% durante 14 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Fluxo: 18 mL/min. As frações contendo o pro- duto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover o produto como uma mistura diastereomérica. Os enanti- ômeros foram separados usando HPLC quiral. Separação quiral (Prep Método de HPLC: Coluna: C2/160(250 x 20 mm, 5 mícrons; Fase M. A: acetonitrila; Fase M. B: DEA 0,1% em acetonitrila; Taxa de fluxo: 20 mL/min.) de mistura diastereomérica proveu Diastereômero 1 (homo- quiral); rt 12,690 min e Diastereômero 2 (homoquiral); rt 14,178 min.
[00391] Exemplo 108: Diastereômero 1: (6,3 mg, 4,4% de rendi- mento); LCMS: m/z = 530,3 (M+H); rt 1,508 min; Método: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm, Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; TFA 0,1%, Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; TFA 0,1%, Fluxo: 1,1 mL/min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,13 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,73 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=8,5, 5,5 Hz, 2H), 7,13 (t, J=8,8 Hz, 2H), 6,90-6,66 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,57 (s amplo, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,58-3,42 (m, 4H), 3,01 (d, J=6,5 Hz, 1H), 2,82 (dd, J=11,5, 3,5 Hz, 1H), 2,39 (d, J=11,0 Hz, 1H), 1,45-1,20 (m, 3H), 1,04 (d, J=6,5 Hz, 3H).
[00392] Exemplo 109: Diastereômero 2: (3,7 mg, 2,5% de rendi- mento); LCMS: m/z = 530,3 (M+H); rt 1,568 min; Método: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5μ, Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; TFA 0,1%, Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; TFA 0,1%, Fluxo: 1,1 mL/min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,71-7,61 (m, 1H), 7,49 (dd, J=8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,12 (t, J=8,8 Hz, 2H), 6,89 (dd, J=11,6, 2,6 Hz, 1H), 6,81 (td, J=8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,56 (s amplo, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (d, J=12,7 Hz, 1H), 3,60-3,46 (m, 4H), 3,16 (s amplo, 1H), 2,82 (dd, J=12,1, 3,5 Hz, 1H), 2,30 (d, J=12,2 Hz, 1H), 1,29 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,02 (d, J=6,6 Hz, 3H). EXEMPLO 110 6-Bromo-4-((2S,5R)-4-((4-flúor-2-metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3- carbonitrila
(110)
[00393] A uma solução de (2R,5S)-1-((4-flúor-2-metoxifenil)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina, HCl (150 mg, 0,392 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,205 mL, 1,175 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-ila (194 mg, 0,470 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80 °C por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e evaporada até secagem. O bruto foi purificado através de ISCO® (Coluna: RediSep 40 g de sílica, Atividade do solvente: EtOAc 0-50% em éter de petróleo). O produto foi eluído em EtOAc 35% em éter de petróleo para prover 6-bromo-4- ((2S,5R)-4-((4-flúor-2-metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3- carbonitrila (110 mg, 33,7% de rendimento); LCMS: m/z = 610,4 (M+H); rt 1,35 e 1,39 min. Método: Coluna: AQUITY UPLC BEH C18(3,0x50 mm) 1,7 μm, Fase móvel A:acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5) Fase M. B:acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Fluxo: 0,7 mL/min. EXEMPLOS 111 E 112 8-((2S,5R)-4-((4-flúor-2-metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila
(111-112)
[00394] A uma solução de 6-bromo-4-((2S,5R)-4-((4-flúor-2- metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (120 mg, 0,197 mmol) em NMP (1 mL) foram adicionados zinco (2,58 mg, 0,039 mmol), dppf (6,56 mg, 0,012 mmol) e cianida de zinco (46,3 mg, 0,394 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada sob N2 e Pd2(dba)3 (18,06 mg, 0,020 mmol) foi adicionado sob N2. A massa da reação foi irradiada sob micro-ondas para 80 °C por 2 h. A mistura de reação foi evapora- da até secagem e purificada através de HPLC preparativa. Método: (Fase móvel A: acetato de amônio em água 10 mM, Fase móvel B: acetonitrila, Coluna: Sunfire C18, 21,2x150 mm, 5 μm, Fluxo: 20 mL/min) (Mistura diastereomérica). Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Separação quiral (Coluna: Cellulose-C4 (250 x21 mm) 5 mícrons, Fase móvel A: acetonitrila, Fase móvel B: metanol, Fluxo: 20 mL/min) de mistura diastereomérica proveu Diastereômero 1 (homoquiral); rt 17,824 min e Diastereômero 2 (homoquiral); rt 20,415 min. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover Exemplo 111 e Exemplo
112.
[00395] Exemplo 111: Diastereômero 1: (1,5 mg, 1,3% de rendi- mento); LCMS: m/z = 555,3 (M+H); rt 1,644 min; Método: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm, Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; TFA 0,1%, Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; TFA 0,1%, Fluxo: 1,1 mL/min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,25 (d, J=9,0
Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,84-7,69 (m, 1H), 7,54 (dd, J=8,5, 6,0 Hz, 2H), 7,13 (t, J=8,8 Hz, 2H), 6,89-6,64 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,75 (s amplo, 1H), 4,22 (dd, J=12,8, 3,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,61-3,48 (m, 3H), 3,46-3,35 (m, 1H), 3,08 (dd, J=11,5, 3,5 Hz, 1H), 2,98 (d, J=6,0 Hz, 1H), 2,44 (s amplo, 1H), 1,44 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,88 (d, J=6,0 Hz, 3H).
[00396] Exemplo 112: Diastereômero 2: (5,6 mg, 5,1% de rendi- mento); LCMS: m/z = 555,3 (M+H); rt 1,768 min; Método: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm, Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; TFA 0,1%, Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; TFA 0,1%, Fluxo: 1,1 mL/min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,25 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,81-7,68 (m, 1H), 7,52 (dd, J=8,5, 5,5 Hz, 2H), 7,12 (t, J=8,8 Hz, 2H), 6,94-6,73 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,75 (s amplo, 1H), 4,22 (dd, J=12,5, 3,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,64-3,48 (m, 3H), 3,42 (d, J=11,5 Hz, 1H), 3,14-3,00 (m, 2H), 2,37 (d, J=11,5 Hz, 1H), 1,42 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,85 (d, J=6,5 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 75 4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-2-carboxilato de metila, HCl (I-75)
[00397] A uma solução de 2-metil 4-(bis(4- fluorfenil)metil)piperazina-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butila) (3 g, 6,72 mmol) em 1,4-dioxana (10 mL) foi adicionado HCl em 1,4-dioxana (16,80 mL, 67,2 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatu- ra ambiente por 16 h e evaporada até secagem. O material bruto foi lavado com éter de dietila para prover 4-(bis(4- fluorfenil)metil)piperazina-2-carboxilato de metila, HCl (2,5 g, 70% de rendimento) como um sólido esbranquiçado; LCMS: m/z = 347,4
(M+H); rt 1,61 min. Método: Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0x50 mm) 1,7 μm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5) Fase M. B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Fluxo: 0,7 mL/min. EXEMPLO 114 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (114)
[00398] A uma solução de 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(6-bromo-3- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2- carboxilato de metila (70 mg, 0,115 mmol) em NMP (1 mL) foram adi- cionados zinco (1,504 mg, 0,023 mmol), dppf (3,83 mg, 6,90 µmol) e cianida de zinco (27,0 mg, 0,230 mmol). A mistura de reação foi des- gaseificada sob N2 e Pd2(dba)3 (10,54 mg, 0,012 mmol) foi adicionado sob N2. A massa da reação foi irradiada sob micro-ondas para 80 °C por 2 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída duas ve- zes com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e evaporada até secagem. O material bruto foi purifi- cado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Co- luna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradi- ente: uma permanência de 2 minutos em B 35%, B 35-60% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. A coleta da fração foi disparada através de sinais de MS. As frações contendo o produto fo- ram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para pro- ver 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (3,5 mg, 5,4% de rendimento); LCMS: m/z = 555,2 (M+H); rt 2,162 min. Método: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm, Fase móvel A: água 95%: aceto- nitrila 5%; acetato de amônio 10 mM, Fase móvel B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM, Fluxo: 1,1 mL/min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,25 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,56-7,38 (m, 4H), 7,18 (q, J=8,8 Hz, 4H), 5,36 (s am- plo, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,16-4,05 (m, 1H), 3,94 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,26 (d, J=12,0 Hz, 1H), 2,84 (d, J=9,5 Hz, 1H), 2,40 (dd, J=11,9, 3,8 Hz, 1H), 2,31-2,23 (m, 1H). EXEMPLO 115 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(6-bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato metila (115)
[00399] A uma solução de 4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-2- carboxilato de metila, HCl (111 mg, 0,291 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,085 mL, 0,485 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 30 minutos. Em seguida, trifluormetanossulfona- to de 6-bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (100 mg, 0,243 mmol) foi adicionado e aquecimento foi continuado por 16 h. A mistura de reação foi evaporada até secagem. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que se-
guem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 15%, B 15-55% durante 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. Fra- ções contendo o produto foram combinadas e secas por meio de eva- poração centrífuga para prover 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(6-bromo-3- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il) piperazina-2- carboxilato de metila (4,6 mg, 3,1% de rendimento); LCMS: m/z = 610,2 (M+H); rt 2,344 min. Método: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm, Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM, Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM, Fluxo: 1,1 mL/min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,95 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,51-7,39 (m, 4H), 7,17 (q, J=9,0 Hz, 4H), 5,40 (s amplo, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,08 (s amplo, 1H), 3,89 (d, J=12,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,25 (s amplo, 1H), 2,82 (d, J=8,8 Hz, 1H), 2,41 (d, J=7,8 Hz, 1H), 2,24 (d, J=10,0 Hz, 1H). EXEMPLOS 116 E 117 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (116-117)
[00400] A uma solução de 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(6-bromo-3- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-
carboxilato de metila (60 mg, 0,099 mmol) em NMP (1 mL) foram adi- cionados zinco (1,289 mg, 0,020 mmol), dppf (3,28 mg, 5,92 µmol) e cianida de zinco (23,16 mg, 0,197 mmol). A mistura de reação foi des- gaseificada sob N2 e Pd2(dba)3 (9,03 mg, 9,86 µmol) foi adicionado sob N2. A massa da reação foi irradiada sob micro-ondas para 80 °C por 2 h. A massa de reação foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e evaporada até secagem. O material bruto foi purificado atra- vés de HPLC preparativa (Coluna: X-Bridge Phenyl (250 mm x 19 mm ID, 5 μm). Fase móvel A=acetato de amônio 10 mM pH 4,5 Fase móvel B= acetonitrila, Fluxo 17mL/min). Frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas até secagem para prover 4-(bis(4- fluorfenil)metil)-1-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin- 4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (40 mg, 69,5% de rendimento; Mistura de enantiômero). Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Separação quiral (Coluna: Lux Cellulose-2 (250 x4,6) mm; 5 μm, NH4OH 0,2% em metanol + acetonitrila (1:1) de mistura de enantiômero proveu Enantiômero 1; rt 5,52 min e Enantiômero 2; rt 6,46 min.
[00401] Exemplo 116: Enantiômero 1: (6,7 mg, 10,4% de rendimen- to); LCMS: m/z = 555,2 (M+H); rt 3,229 min; Método: Coluna-Kinetex XB-C18 (75X3 mm-2,6 μm), Fase móvel A: NH4COOH 10 mM em água: acetonitrila (98:2), Fase móvel B: NH4COOH 10 mM em água: acetonitrila (2:98). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29-8,21 (m, 1H), 8,20-8,11 (m, 1H), 7,46 (s amplo, 4H), 7,18 (q, J=8,9 Hz, 4H), 5,36 (s amplo, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,24-4,01 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,90-2,77 (m, 1H), 2,07 (s, 4H).
[00402] Exemplo 117: Enantiômero 2: (8,1 mg, 12,5% de rendimen- to); LCMS: m/z = 555,2 (M+H); rt 3,229 min; Método: Coluna-Kinetex XB-C18 (75X3 mm- 2,6 μm), Fase móvel A: 10 mM NH4COOH em água: acetonitrila (98:2), Fase móvel B: 10 mM NH4COOH em água:acetonitrila (2:98). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30-8,20 (m, 1H), 8,19-8,10 (m, 1H), 7,53-7,38 (m, 4H), 7,18 (q, J=9,0 Hz, 4H), 5,36 (s amplo, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,19-4,05 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,84 (d, J=10,0 Hz, 1H), 2,41 (dd, J=3,8, 11,8 Hz, 1H), 2,31-2,21 (m, 1H), 2,03 (s, 2H). INTERMEDIÁRIO 77 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (I-77)
[00403] A uma solução de 2-metil 4-(bis(4- fluorfenil)metil)piperazina-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butil) (2,3 g, 5,15 mmol) em etanol (25 mL) foi adicionado cloreto de cálcio (2,86 g, 25,8 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi esfriada para 0 °C e boroidreto de sódio (1,559 g, 41,2 mmol) foi adicionado. A mas- sa de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi evaporada até secagem. Água foi adicionada à massa de reação. A massa de reação foi extraída duas vezes com acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e evaporada até secagem para prover 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- (hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,9 g, 70,5% de rendimento) como um sólido esbranquiçado; LCMS: m/z = 419,4 (M+H); rt 2,05 min. Método: Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0x50 mm) 1,7 μm, Fase móvel A:acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5) Fase M. B:acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Fluxo: 0,7 mL/min. INTERMEDIÁRIO 78
(4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazin-2-il)metanol (I-78)
[00404] A uma solução de 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-(hidroximetil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (70 mg, 0,167 mmol) em 1,4- dioxana (4 mL) foi adicionado HCl em dioxana (0,051 mL, 1,673 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi evaporada até secagem e lavada com éter de dietila (10 mL) para prover (4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazin-2- il)metanol, HCl (50 mg, 94% de rendimento) como um sólido esbran- quiçado; LCMS: m/z = 319,4 (M+H); rt 1,19 min. Método: Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm, Fase móvel A:acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5) Fase M. B:acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Fluxo: 0,7 mL/min. EXEMPLO 118 4-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)-6-bromo-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (118)
[00405] A uma solução de (4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazin-2-il) metanol, HCl (103 mg, 0,291 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicio- nado DIPEA (0,085 mL, 0,485 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 30 minutos. Em seguida, trifluormetanossulfonato de 6-
bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (100 mg, 0,243 mmol) foi adicionado e aquecimento da massa de reação conti- nuado por 16 h.
A massa de reação foi evaporada até secagem.
O ma- terial bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condi- ções que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 30%, B 30-65% durante 20 minutos, então uma permanência de 5 mi- nutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C.
A coleta da fração foi disparada através de sinais de MS.
As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover 4-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- (hidroximetil)piperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridina-3-carbonitrila (2,2 mg, 1,5% de rendimento); LCMS: m/z = 580,2 (M+H); rt 2,217 min.
Método: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm, Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM, Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM, Fluxo: 1,1 mL/min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,93-7,97 (m, 1 H), 7,86-7,90 (m, 1 H), 7,48-7,56 (m, 4 H), 7,13- 7,20 (m, 4 H), 4,80-4,92 (m, 1 H), 4,59-4,69 (m, 1 H), 4,43 (s, 1 H), 3,97-4,13 (m, 2 H), 3,61-3,68 (m, 1 H), 3,49-3,55 (m, 4 H), 2,80-2,91 (m, 2 H), 2,43-2,46 (m, 1 H), 2,01-2,10 (m, 1 H). EXEMPLO 119 8-((2R,5S)-4-((4-flúor-2-metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila
(119)
[00406] A uma solução de (2S,5R)-1-((4-flúor-2-metoxifenil)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina, HCl (100 mg, 0,261 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,137 mL, 0,784 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-ila (104 mg, 0,313 mmol). A massa de reação foi aquecida para 80 °C por 16 h e evaporada até secagem. O material bruto foi pu- rificado através de HPLC preparativa (Coluna: Xbridge Phenyl (250 mm x 19 mm ID, 5 μm). Fase móvel A=bicarbonato de amônio 10 mM pH 9,5 em H2O, Fase móvel B= acetonitrila, Fluxo 19 mL/min). As fra- ções contendo o produto foram combinadas e secas por meio de eva- poração centrífuga para prover o produto como mistura diastereoméri- ca. Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Separa- ção quiral (Chiralpak IG (250 x 4,6) mm; 5, acetato de amônio 10 mM em etanol) de mistura diastereomérica proveu Diastereômero 1 (ho- moquiral); rt 6,8 min e Diastereômero 2 (homoquiral); rt 7,52 min.
[00407] Exemplo 119: Diastereômero 1: (8,0 mg, 5,7% de rendi- mento); LCMS: m/z = 530,3 (M+H); rt 1,573 min; Método: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm, Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; TFA 0,1%, Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; TFA 0,1%, Fluxo: 1,1 mL/min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,04-8,09 (m, 1 H), 7,71-7,78 (m, 1 H), 7,52 (dd, J=8,8, 5,8 Hz, 2 H), 7,14 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 6,78-6,85 (m, 2 H), 6,00 (s, 1 H), 4,99 (s, 1 H), 4,53-4,64 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,67-3,74 (m, 1 H), 3,50-3,56 (m, 4 H), 2,98-3,06 (m, 1 H), 2,79-2,87 (m, 1 H), 2,37-2,43 (m, 1 H),
1,31 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 1,04 (d, J=6,5 Hz, 3 H). EXEMPLO 120 8-((2R,5S)-4-((4-flúor-2-metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-7-nitro-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (120)
[00408] A uma solução de (2S,5R)-1-((4-flúor-2-metoxifenil)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina, HCl (40 mg, 0,104 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,055 mL, 0,313 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-3-nitro-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-ila (47,4 mg, 0,125 mmol). A massa de reação foi aque- cida para 80 °C por 16 h e evaporada até secagem. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa (Coluna: DAD-1: Cellulose- 2 (250 X 4,6 mm), 5 mícrons DAD-2: CELLULOSE-4 (250 X 4,6 mm), 5 µm, FASE MÓVEL: DEA 0,1% em metanol FLUXO: 2,0 mL\min). Fra- ções contendo o produto foram combinadas e evaporadas até seca- gem para prover 8-((2R,5S)-4-((4-flúor-2-metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-7-nitro-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (15,4 mg, 25,7% de rendimento); LCMS: m/z = 575,3 (M+H); rt 1,661 e 1,776 min; Método: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm, Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; TFA 0,1%, Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; TFA 0,1%, Fluxo: 1,1 mL/min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,28 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,78-7,59 (m, 1H), 7,51 (ddd, J=8,7, 5,6, 3,1 Hz, 2H), 7,12 (td, J=8,9, 2,4 Hz, 2H), 6,91-6,72 (m, 2H), 5,09 (s, 1H),
4,65 (s amplo, 1H), 3,83 (d, J=9,0 Hz, 3H), 3,75 (d, J=10,5 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,15-2,98 (m, 2H), 2,64 (t, J=12,3 Hz, 1H), 2,30 (d, J=11,7 Hz, 1H), 1,36 (dd, J=13,6, 6,7 Hz, 3H), 0,90 (t, J=6,6 Hz, 3H). EXEMPLOS 121 E 122 8-((2S,5R)-4-((4-flúor-2-metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-7-nitro-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (121-122)
[00409] A uma solução de (2R,5S)-1-((4-flúor-2-metoxifenil)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina, HCl (40 mg, 0,104 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,055 mL, 0,313 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-3-nitro-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-ila (47,4 mg, 0,125 mmol). A massa de reação foi aque- cida para 80 °C por 16 h e evaporada até secagem. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que se- guem: Coluna: Sunfire C18, 19 x 150 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM pH-4,5 com ácido acético; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: B 60-100% durante 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Fluxo: 19 mL/min. As fra- ções contendo o produto foram combinadas e secas por meio de eva- poração centrífuga para prover a mistura diastereomérica. Os enanti- ômeros foram separados usando HPLC quiral. Separação quiral (Co- luna: DAD-1 CELLULOSE-2 (250 X 4,6 mm), 5 mícrons, DAD-2 CELLULOSE-4 (250 X 4,6 mm), 5 mícrons, Fase Móvel: DEA 0,1% em (acetonitrila:metanol):70:30 FLUXO:2,0 mL\min) de mistura diastereo-
mérica proveu Diastereômero 1 (homoquiral); rt 5,217 min e Diaste- reômero 2 (homoquiral); rt 5,642 min.
[00410] Exemplo 121: Diastereômero 1: (1,2 mg, 2,0% de rendi- mento); LCMS: m/z = 575,3 (M+H); rt 1,662 min; Método: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm, Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; TFA 0,1%, Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; TFA 0,1%, Fluxo: 1,1 mL/min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,28 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=8,6, 7,1 Hz, 1H), 7,58-7,45 (m, 2H), 7,11 (t, J=8,9 Hz, 2H), 6,89-6,73 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,65 (s amplo, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (dd, J=11,9, 2,8 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,09 (dd, J=11,7, 3,9 Hz, 1H), 2,91 (d, J=6,6 Hz, 1H), 2,62 (d, J=11,5 Hz, 1H), 2,39 (d, J=11,0 Hz, 1H), 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,4 Hz, 3H).
[00411] Exemplo 122: Diastereômero 2: (3,6 mg, 6,0% de rendi- mento); LCMS: m/z = 575,3 (M+H); rt 1,774 min; Método: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm, Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; TFA 0,1%, Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; TFA 0,1%, Fluxo: 1,1 mL/min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,29 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=8,6, 7,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=8,8, 5,6 Hz, 2H), 7,12 (t, J=8,9 Hz, 2H), 6,87 (dd, J=11,5, 2,4 Hz, 1H), 6,79 (td, J=8,4, 2,7 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,65 (s amplo, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (dd, J=12,1, 3,3 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,10-2,98 (m, 2H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,29 (d, J=13,0 Hz, 1H), 1,34 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,89 (d, J=6,6 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 79 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,3-dimetilpiperazina (I-79)
[00412] A uma solução de 4,4'-(clorometileno)bis(fluorbenzeno) (200 mg, 0,838 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados 2,3- dimetilpiperazina (115 mg, 1,006 mmol) e DIPEA (0,439 mL, 2,51 mmol). A massa de reação foi aquecida para 80 °C por 4 h. A massa de reação foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e evaporada até secagem (250 mg, 59,4% de rendimento); LCMS: m/z = 317,4 (M+H); rt 1,41 min. Método: Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm, Fase móvel A:acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5) Fase móvel B:acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Fluxo: 0,7 mL/min. EXEMPLOS 123 E 124 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,3-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (123-124)
[00413] A uma solução de 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,3- dimetilpiperazina (200 mg, 0,567 mmol) em acetonitrila (10 mL) foram adicionados DIPEA (0,297 mL, 1,700 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (227 mg, 0,680 mmol). A massa de reação foi aquecida para 80 °C por 16 h e evapo- rada até secagem. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa (Coluna-Kinetex XB-C18 (75X3 mm- 2,6 μm) Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2), Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM:acetonitrila (2:98). Frações con- tendo o produto foram combinadas e evaporadas até secagem para prover uma mistura diastereomérica. Os enantiômeros foram separa- dos usando HPLC quiral. Separação quiral (Coluna: DAD-1: CELLU- LOSE-2 (250 X 4,6mm), 5 mícrons, DAD-2: CELLULOSE-4 (250 X 4,6mm), 5 mícrons, Fase Móvel: DEA 0,1% em (acetonitrila:metanol) 90:10 FLUXO: 2,0 mL\min) de mistura diastereomérica proveu Diaste- reômero 1 (homoquiral); rt 6,754 min e Diastereômero 2 (homoquiral); rt 8,197 min.
[00414] Exemplo 123: Diastereômero 1: (3,5 mg, 1,2% de rendi- mento); LCMS: m/z = 500,3 (M+H); rt 1,831 min; Método: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm, Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; TFA 0,1%, Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; TFA 0,1%, Fluxo: 1,1 mL/min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,04-8,10 (m, 1 H), 7,59-7,65 (m, 2 H), 7,52-7,57 (m, 2 H), 7,12-7,18 (m, 4 H), 6,03 (s, 1 H), 4,70-4,78 (m, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 3,35-3,45 (m, 1 H), 3,19-3,26 (m, 1 H), 2,80-2,87 (m, 1 H), 2,63-2,72 (m, 1 H), 2,54-2,57 (m, 1 H), 1,28 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,19 (d, J=6,6 Hz, 3 H).
[00415] Exemplo 124: Diastereômero 2: (3,5 mg, 1,2% de rendi- mento); LCMS: m/z = 500,3 (M+H); rt 1,830 min; Método: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm, Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; TFA 0,1%, Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; TFA 0,1%, Fluxo: 1,1 mL/min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,7, 5,7 Hz, 2H), 7,55 (dd, J=8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,15 (td, J=8,7, 6,5 Hz, 4H), 6,03 (s, 1H), 4,80-4,67 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,43-3,34 (m, 1H), 3,24-3,17 (m, 1H), 2,83 (d, J=5,1 Hz, 1H), 2,71-2,65 (m, 1H), 2,55 (s amplo, 1H), 1,28 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,19 (d, J=6,4 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 80 L-valil-L-alanina
(I-80)
[00416] A uma solução de ((benzilóxi)carbonil)-L-valil-L-alanina (1 g, 3,10 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado Pd-C (0,330 g, 0,310 mmol) sob N2. A mistura de reação foi agitada sob pressão de hidro- gênio por 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite. O leito foi lavado com metanol (40 mL). O filtrado transparente foi coletado e evaporado até secagem para prover L-valil-L-alanina (3,5 mg, 1,2% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: m/z = 189,2 (M+H); rt 0,17 min; Coluna-Kinetex XB-C18 (75X3 mm-2,6 μm), Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM:acetonitrila (98:2), Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98). INTERMEDIÁRIO 81 (3S,6S)-3-isopropil-6-metilpiperazina-2,5-diona (I-81)
[00417] L-valil-L-alanina (260 mg, 1,381 mmol) foi posta em um frasco de 5 mL e aquecida para 200 °C por 30 minutos. O sólido cole- tado nas paredes laterais do frasco para prover a (3S,6S)-3-isopropil- 6-metilpiperazina-2,5-diona (235 mg, 99% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS: m/z = 171,2 (M+H); rt 0,22 min; Coluna- Kinetex XB-C18 (75X3 mm-2,6 μm), Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM:acetonitrila (98:2), Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM:acetonitrila (2:98). INTERMEDIÁRIO 82 (2S,5S)-2-isopropil-5-metilpiperazina (I-82)
[00418] A uma solução de (3S,6S)-3-isopropil-6-metilpiperazina-2,5- diona (250 mg, 1,469 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado complexo de borano tetraidrofurano (5,88 mL, 5,88 mmol) a 0 C. A massa de reação foi aquecida para 70 °C por 16 h. A reação foi arre- fecida com metanol. A massa de reação foi agitada for 30 min. e eva- porada até secagem para prover (2S,5S)-2-isopropil-5-metilpiperazina (220 mg, 96% de rendimento) como um líquido incolor; LCMS: m/z = 143,2 (M+H); rt 0,45 min; Coluna-Kinetex XB-C18 (75X 3 mm-2,6 μm), Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM:acetonitrila (98:2), Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM:acetonitrila (2:98). INTERMEDIÁRIO 83 (2S,5S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-5-isopropil-2-metilpiperazina (I-83)
[00419] A uma solução de (2S,5S)-2-isopropil-5-metilpiperazina (100 mg, 0,703 mmol), 4,4'-(clorometileno)bis(fluorbenzeno) (0,131 mL, 0,703 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado DIPEA (0,246 mL, 1,406 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80 °C por 2 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e evaporada até secagem. O material bruto foi purificado atra- vés de ISCO® (Coluna: RediSep 24 g de sílica, Atividade do solvente: metanol 0-20% em clorofórmio). O produto foi eluído em metanol 5% em clorofórmio para prover (2S,5S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-5-isopropil- 2-metilpiperazina (80 mg, 21,47% de rendimento) como um líquido marrom; LCMS: m/z = 345,2 (M+H); rt 1,60 min; Coluna-Luna 3,0 C18(2) coluna LC 100 Å (20 X 4,0 mm) Mercury MS TM, Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM:acetonitrila (98:2), Fase móvel
B: formato de amônio em água 10 mM:acetonitrila (2:98). EXEMPLO 125 8-((2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-isopropil-5-metilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (125)
[00420] A uma solução de (2S,5S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-5- isopropil-2-metilpiperazina (27 mg, 0,078 mmol), trifluormetanossulfo- nato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (20,90 mg, 0,063 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado DIPEA (0,041 mL, 0,235 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80 °C por 2 h e evaporada até secagem. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa (Coluna: X-Bridge Phenyl (250mm x 19mm ID, 5 μm), Fase móvel A: Tampão: acetato de amônio em água 10 mM pH- 4,5, Fase móvel B: acetonitrila, Fluxo: 17 mL/min). Frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas até secagem para prover 8- ((2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-isopropil-5-metilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1 mg, 2,4% de rendimento); LCMS: m/z = 528,3 (M+H); rt 2,517 min. Método: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm, Fase móvel A: água 95%: aceto- nitrila 5%; acetato de amônio 10 mM, Fase móvel B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM, Fluxo: 1,1 mL/min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,16 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=8,8, 5,8 Hz, 2H), 7,30 (dd, J=8,5, 5,5 Hz, 2H), 7,22-6,97 (m, 4H), 6,02 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,16 (s amplo, 1H), 3,89 (s amplo, 1H), 3,60-3,50 (m, 3H), 3,21 (dd, J=13,3, 9,8 Hz, 1H),
2,72 (dd, J=13,3, 6,8 Hz, 1H), 2,42-2,35 (m, 1H), 1,24 (s, 1H), 1,19- 1,06 (m, 3H), 1,03-0,86 (m, 6H). Um pico de próton fundiu com pico de solvente residual. INTERMEDIÁRIO 84 3-(2-acetilidrazina-1-carbonil)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (I-84)
[00421] A uma solução de ácido 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(terc- butoxicarbonil)piperazina-2-carboxílico (450 mg, 1,041 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados HATU (791 mg, 2,081 mmol) e DIPEA (0,363 mL, 2,081 mmol). A mistura de reação foi agitada por 10 minu- tos, acetoidrazida (116 mg, 1,561 mmol) foi adicionada e agitação foi continuada por 16 h. Água fria foi adicionada à mistura de reação e os sólidos foram separados, filtrados e lavados com água. OS sólidos fo- ram lavados com éter de dietila (20 mL) e evaporados sob vácuo alto para prover 3-(2-acetil-hidrazina-1-carbonil)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 49,6% de rendimento); LCMS: m/z = 489,2 (M+H); rt 2,782 min; Método: Co- luna-Kinetex XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm), Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM:acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM:acetonitrila (2:98). INTERMEDIÁRIO 85 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
(I-85)
[00422] A uma solução de 3-(2-acetil-hidrazina-1-carbonil)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (350 mg, 0,716 mmol) em tetraidrofurano (2 mL) foi adicionado reagente Burgess (512 mg, 2,149 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80 °C por 16 h. LCMS mostrou 24% de material de partida e 37% de produto. Um outro lote de reagente Burgess (512 mg, 2,149 mmol) foi adicionado e aquecimento foi continuado por mais 16 h. A massa de reação foi aquecida até secagem. O material bruto foi purificado através de IS- CO® (Coluna: RediSep 40g de sílica, Atividade do solvente: EtOAc 0- 50% em éter de petróleo). O produto foi eluído em EtOAc 45% em éter de petróleo para prover 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (250 mg, 70,5% de rendimento); LCMS: m/z = 471,2 (M+H); rt 2,084 min; Coluna-Luna 3,0 C18(2) coluna LC 100 Å (20 x 4,0 mm) Mercury MS TM, Fase mó- vel A: TFA 0,1% em Milli-Q water, Fase móvel B: TFA 0,1% em aceto- nitrila. INTERMEDIÁRIO 86 2-(1-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazin-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol (I-86)
[00423] A uma solução de 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (230 mg, 0,489 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado TFA (0,377 mL, 4,89 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h e evaporada até secagem. Método: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50mm) 1,7 μm, Fase móvel A:acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5) Fase móvel B:acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Flu- xo: 0,7 mL/min. EXEMPLO 126 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (126)
[00424] A uma solução de 2-(1-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazin-2-il)- 5-metil-1,3,4-oxadiazol (50 mg, 0,135 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (36,0 mg, 0,108 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi adicionado DIPEA (0,071 mL, 0,405 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80 °C por 2 h e evapo- rada até secagem. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa (Coluna: Xbridge Phenyl (250 mm x 19 mm ID, 5 μm) Fase móvel A=acetato de amônio em água 10 mM Fase móvel B: acetonitri- la:MeOH Fluxo 17 mL/min). Frações contendo o produto foram combi- nadas e evaporadas até secagem para prover 8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (7,1 mg, 9,14% de rendi- mento); LCMS: m/z = 554,3 (M+H); rt 2,178 min. Método: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm, Fase móvel A: água 95%: acetonitrila
5%: TFA 0,1%, Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; TFA 0,1%, Fluxo: 1,1 mL/min. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,08-8,14 (m, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,54-7,59 (m, 2 H), 7,25-7,29 (m, 2 H), 7,09- 7,19 (m, 4 H), 6,12 (s, 1 H), 5,01 (s, 1 H), 4,71-4,77 (m, 1 H), 4,14-4,18 (m, 1 H), 3,61-3,68 (m, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 3,34-3,39 (m, 2 H), 3,15- 3,23 (m, 1 H), 2,69-2,75 (m, 1 H), 2,43 (s, 3 H). INTERMEDIÁRIO 87 (S)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-3- etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (I-87)
[00425] A uma solução de (S)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (150 mg, 0,700 mmol), trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (187 mg, 0,560 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado DIPEA (0,244 mL, 1,400 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80 °C por 2 h. A mistura de rea- ção foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e evapo- rada até secagem. O material bruto foi purificado através de ISCO® (Coluna: RediSep 24 g de sílica, Atividade do solvente: EtOAc 0-50% em éter de petróleo). O produto foi eluído em EtOAc 30% em éter de petróleo para prover (S)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (55 mg, 0,082 mmol, 11,66% de rendimento); LCMS: m/z = 398,4 (M+H); rt 1,63 min. Método: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm, Fase móvel A:acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5) Fase móvel B:acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Fluxo: 0,7 mL/min.
INTERMEDIÁRIO 88 (S)-8-(2-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (I-88)
[00426] A uma solução de (S)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-il)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,126 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado TFA (0,097 mL, 1,258 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agita- da em temperatura ambiente por 2 h e evaporada até secagem. O se- missólido foi lavado com éter de dietila para prover (S)-8-(2- etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila, TFA (38 mg, 68% de rendimento) como um sólido; LCMS: m/z = 298,4 (M+H); rt 0,65 min. Método: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B:acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Flu- xo: 0,7 mL/min. EXEMPLO 127 (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (127)
[00427] A uma solução de (S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-
etilpiperazina (75 mg, 0,213 mmol), sal de TFA e trifluormetanossulfo- nato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (56,7 mg, 0,170 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado DIPEA (0,074 mL, 0,425 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80 °C por 2 h e evaporada até secagem. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa (Coluna: SUNFIRE C18 (150 mm x 19 mm ID, 5 μm). Fase móvel A= Tampão: acetato de amônio em água 10 mM Fa- se móvel B = acetonitrila Fluxo: 17 mL/min). Frações contendo o pro- duto foram combinadas e evaporadas até secagem para prover (S)-8- (4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (5 mg, 3,3% de rendimento); LCMS: m/z = 500,3 (M+H); rt 2,92 min; Método: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm, Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM, Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM, Fluxo: 1,1 mL/min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,12-8,16 (m, 1 H), 8,05-8,08 (m, 1 H), 7,44-7,59 (m, 4 H), 7,11- 7,23 (m, 4 H), 6,03 (s, 1 H), 4,57-4,70 (m, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,34-3,49 (m, 2 H), 2,70-2,82 (m, 2 H), 2,25 (dd, J=11,5, 2,9 Hz, 1 H), 1,99-2,18 (m, 2 H), 1,62-1,77 (m, 1 H), 0,67 (t, J=7,5 Hz, 3 H). INTERMEDIÁRIO 89 (S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (I-89)
[00428] A uma solução de (S)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (150 mg, 0,700 mmol) e 4,4'-(clorometileno)bis(fluorbenzeno) (0,131 mL, 0,700 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado DIPEA (0,244 mL, 1,400 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80 °C por 2 h e diluída com água. A mistura foi extraída duas vezes com ace-
tato de etila (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e evaporada até secagem. O bruto foi purificado através de ISCO® (Coluna: RediSep 24 g de sílica, Atividade do solvente: EtOAc 0-50% em éter de petróleo). O produto foi eluído em EtOAc 30% em éter de petróleo para prover (S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 8,8% de rendimento); LCMS: m/z = 417,4 (M+H); rt 2,39 min. Método: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm, Fase móvel A:acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5) Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Fluxo: 0,7 mL/min. INTERMEDIÁRIO 90 (S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-etilpiperazina (I-90)
[00429] A uma solução de (S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,120 mmol) em 1,4- dioxana (5 mL) foi adicionado HCl em dioxana (0,036 mL, 1,200 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente por 2 h e evaporada até secagem. O semissólido obti- do foi lavado com éter de dietila para prover (S)-1-(bis(4- fluorfenil)metil)-2-etilpiperazina, HCl (35 mg, 32,3% de rendimento) como um sólido; LCMS: m/z = 317,4 (M+H); rt 1,50 min. Método: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm, Fase móvel A:acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5) Fase móvel B:acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Fluxo: 0,7 mL/min. EXEMPLO 128 (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(128)
[00430] A uma solução de (S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- etilpiperazina, HCl (75 mg, 0,213 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (56,7 mg, 0,170 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado DIPEA (0,074 mL, 0,425 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80 °C por 2 h e evapo- rada até secagem. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa (Coluna: SUNFIRE C18 (150 mm x 19 mm ID, 5 μm) Fase móvel A: Tampão: acetato de amônio em água 10 mM Fase móvel B: acetonitrila Fluxo:17 mL/min). Frações contendo o produto foram com- binadas e evaporadas até secagem para prover (S)-8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (39 mg, 36,4% de rendimento); LCMS: m/z = 500,3 (M+H); rt 2,92 min; Método: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm, Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM, Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM, Fluxo: 1,1 mL/min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=8,4, 5,7 Hz, 2H), 7,51 (dd, J=8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,15 (t, J=8,6 Hz, 4H), 6,11 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,23 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,40 (d, J=11,5 Hz, 1H), 3,12-3,02 (m, 2H), 2,99 (d, J=10,8 Hz, 1H), 2,76-2,64 (m, 1H), 2,00-1,86 (m, 1H), 1,76-1,60 (m, 1H), 0,77 (t, J=7,3 Hz, 3H). Um pico de próton fundiu com pico de solvente residual. INTERMEDIÁRIO 91 (S)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-3-
metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (I-91)
[00431] A uma solução de (S)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (361 mg, 1,800 mmol) em acetonitrila (5 mL) em temperatu- ra ambiente foi adicionado DIPEA (0,786 mL, 4,50 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C POR 15 min e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (500 mg, 1,500 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para 85 C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL) e a camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca em sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel usando coluna flash de 24 g, eluindo com EtOAc 30% em éter de petróleo. As frações foram concentradas sob pressão reduzida para prover o (S)-4- (6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-3-metilpiperazina- 1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 31,6% de rendimento); LCMS: m/z = 384,4 (M+H); rt 1,49 min; Método LCMS: Fase móvel A:Tampão: acetonitrila (95:5) Fase móvel B:Tampão: acetonitrila (5:95) Méto- do:%B: 0 min-20%: 1,1 min -90%:1,7 min -90% Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm Fluxo: 0,7 mL/min. INTERMEDIÁRIO 92 (S)-5-metil-8-(2-metilpiperazin-1-il)-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila, TFA
(I-92)
[00432] A uma solução de (S)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,313 mmol) em DCM (5 mL) a 0 C foi adicionado TFA (0,241 mL, 3,13 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura am- biente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo foi lavado com uma mistura de éter de petróleo:éter de dietila (1:1) e seco sob vácuo alto para prover (S)-5-metil-8-(2- metilpiperazin-1-il)-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, TFA (130 mg, 91% de rendimento); LCMS: m/z = 284,2 (M+H); rt 0,46 min. Método LCMS: Fase móvel A:Tampão:acetonitrila (95:5) Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95) Método:%B: 0 min-20%: 1,1 min -90%: 1,7 min-90% Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm Fluxo: 0,7 mL/min. EXEMPLOS 129 E 130 8-((2S)-4-((4-flúor-2-metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)-2-metilpiperazin-1- il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (129-130)
[00433] A uma solução de (S)-5-metil-8-(2-metilpiperazin-1-il)-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, sal de TFA (70 mg, 0,176 mmol) em acetonitrila (2 mL) em temperatura ambiente foi adicionado DIPEA (0,092 mL, 0,528 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C por 15 min e 1-(cloro(4-fluorfenil)metil)-4-flúor-2-metoxibenzeno (47,3 mg, 0,176 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 85 C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com água, salmoura e seco em sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para prover uma mistura diastereomérica. Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Separação quiral (Vol. Inj.: 10; Método Instrumento: 3gr-15%-100 bar; Cossolvente: NH4OH 0,2% em metanol + acetonitrila (1:1) Coluna: Chiralcel OJH (250 x 4,6) mm. Separação da mistura diastereomérica proveu Diaste- reômero 1 (homoquiral) e Diastereômero 2 (homoquiral). Frações con- tendo os produtos foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga.
[00434] Exemplo 129: Diastereômero 1: (3 mg, 3,3% de rendimen- to); LCMS: m/z = 516,2 (M+H); rt 2,242 min; Método LCMS A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM B: água 5%: acetoni- trila 95%; acetato de amônio 10 mM Fluxo: 1,1 mL/min Temp: 50 °C. Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=8,6, 7,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8,8, 5,6 Hz, 2H), 7,12 (t, J=8,9 Hz, 2H), 6,93-6,75 (m, 2H),6,04 (s, 1H), 4,87 (s amplo, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,46-3,37 (m, 1H), 3,34(s amplo, 1H), 2,88 (d, J=9,8 Hz, 1H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,35 (dd, J=11,7, 3,4 Hz, 1H), 2,18 -2,03 (m, 1H), 1,24-1,09 (m, 3H).
[00435] Exemplo 130: Diastereômero 2: (4,5 mg, 4,81% de rendi- mento); LCMS: m/z = 516,3 (M+H); rt 1,329 min; Método LCMS A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM Fluxo: 1,1 mL/min
Temp: 50 °C; Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,66-7,57 (m,1H), 7,45 (dd, J=8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,19- 7,03 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,88-6,75 (m, 2H), 6,04 (s,1H), 4,89 (s am- plo, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,87-3,72 (m, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,41-3,34 (m, 2H), 2,94 (dd, J=12,7, 6,8 Hz, 1H), 2,79-2,67 (m, 1H), 2,55 (s, 1H), 2,36-2,27 (m, 1H), 2,14 (t, J=11,1Hz, 1H), 1,34-1,08 (m, 4H). INTERMEDIÁRIO 93 (2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (I-93)
[00436] A uma solução de 4,4'-(clorometileno)bis(fluorbenzeno) (130 mg, 0,545 mmol) em acetonitrila (20 mL) em temperatura ambien- te foram adicionados (2R,5R)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (128 mg, 0,599 mmol) e DIPEA (0,285 mL, 1,634 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80 C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com água, salmoura e seco em sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purifi- cado através de cromatografia de coluna de sílica gel usando coluna flash de 24 g, eluindo com EtOAc 30% em éter de petróleo. As frações foram concentradas sob pressão reduzida para prover (2R,5R)-4- (bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 58,2% de rendimento); LCMS: m/z = 417,4 (M+H); rt 1,72 min. Método LCMS: Fase M. A:acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5) Fase móvel B:acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95) Mé- todo:%B: 0 min-20:2 min-100: 2,3 min-100 Fluxo: 0,7 mL/min Coluna:
AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm. INTERMEDIÁRIO 94 (2R,5R)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina, HCl (I-94)
[00437] A uma solução de (2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,288 mmol) em dioxana (5 mL) a 0 C foi adicionado HCl em dioxana (0,088 mL, 2,88 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resí- duo foi lavado com éter de dietila 1:1: éter de petróleo e seco sob vá- cuo alto para prover (2R,5R)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazina, HCl (100 mg, 58,4% de rendimento); LCMS: m/z = 317,4 (M+H); rt 1,38 min. Método LCMS: Fase móvel A: Tam- pão:acetonitrila (95:5) Fase móvel B: Tampão:acetonitrila (5:95) Méto- do:%B: 0 min-20%: 1,1min -90%:1,7min-90% Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm, Fluxo: 0,7 mL/min. EXEMPLO 131 8-((2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (131)
[00438] A uma solução de trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-
metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (100 mg, 0,300 mmol) em acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente foram adicionados (2R,5R)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina, HCl (116 mg, 0,330 mmol) e DIPEA (0,157 mL, 0,900 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 C de um dia para o outro.
A mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com água, salmoura e seco em sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida.
O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanên- cia de 2 minutos em B 30%, B 30-72% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C.
As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover 8- ((2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (16,2 mg, 10,4% de ren- dimento); LCMS: m/z = 500,2 (M+H); rt 2,303 min; Método LCMS: A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,35 (dd, J=8,7, 5,7 Hz, 2H), 7,25-7,07 (m, 4H), 6,07 (s, 1H), 5,30 (s, 1H),4,50 (s amplo, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,36 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,28-3,20 (m, 1H), 2,67-2,55 (m, 2H),2,37 (dd, J=12,2, 3,9 Hz, 1H), 1,34-1,23 (m, 3H), 1,19 (d, J=6,4 Hz, 3H). EXEMPLO 132 8-((2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-
metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (132)
[00439] A uma solução de 8-((2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (30 mg, 0,060 mmol) em diclorometano (2 mL) em tempe- ratura ambiente foi adicionado NCS (16,04 mg, 0,120 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o ou- tro. A reação foi arrefecida com solução de NaHCO3 10%. A mistura de reação foi extraída com DCM e lavada com água, salmoura e seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partícu- las de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 50%, B 50-77% durante 15 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. A coleta da fração foi disparada através de sinais de MS. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evapora- ção centrífuga para prover 8-((2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (7,6 mg, 23,7% de rendimento); LCMS: m/z = 534,3 (M+H); rt 1,534 min. Método LCMS: A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM Fluxo: 1,1 mL/min Temp: 50 °C Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x
2,1) mm, 2,5 μm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,23 (s, 2H), 7,64-7,45 (m, 4H), 7,24-7,07 (m, 4H), 4,88 (s,1H), 4,16 (s amplo, 1H), 3,83-3,56 (m, 4H), 3,01-2,83 (m, 2H), 2,48 (s amplo, 1H), 2,45-2,36 (m,1H), 1,24 (d, J=6,1 Hz, 3H), 0,76 (d, J=6,4 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 95 (2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (I-95)
[00440] A uma solução de 4,4'-(clorometileno)bis(fluorbenzeno) (200 mg, 0,838 mmol) em acetonitrila (20 mL) em temperatura ambien- te foram adicionados (2S,5S)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (198 mg, 0,922 mmol) e DIPEA (0,439 mL, 2,51 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C de um dia para o outro e concentrada sob pressão reduzida para prover resíduo. O resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL) e lavado com água (20 mL), salmoura (20 mL), seco em sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzi- da. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel usando coluna flash de 24 g, eluindo com EtOAc 30% em éter de petróleo. As frações foram concentradas sob pressão reduzida para prover (2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (200 mg, 51,8% de rendimento); LCMS: m/z = 417,4 (M+H); rt 1,74 min. Método LCMS: Fase móvel A: Tampão: ace- tonitrila (95:5) Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95) Método:%B: 0 min-20%:1,1min -90%: 1,7 min-90% Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm, Fluxo: 0,7 mL/min. INTERMEDIÁRIO 96 (2S,5S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina
(I-96)
[00441] A uma solução de (2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,288 mmol) em dioxana (5 mL) a 0 C foi adicionado HCl em dioxana (0,088 mL, 2,88 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter de dietila:éter de petróleo (1:1) e seco sob vácuo alto para prover (2S,5S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina, HCl (90 mg, 61,3% de rendimento); LCMS: m/z = 317,4 (M+H); rt 1,30 min. Método LCMS: Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5) Fase móvel B: Tam- pão: acetonitrila (5:95) Método:%B: 0 min-20%:1,1min -90%: 1,7 min- 90% Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm, Fluxo: 0,7 mL/min. EXEMPLO 133 8-((2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (133)
[00442] A uma solução de trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (70 mg, 0,210 mmol) em acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente foram adicionados (2S,5S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina, HCl (82 mg,
0,231 mmol) e DIPEA (0,110 mL, 0,630 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 C de um dia para o outro.
A mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em DCM, la- vado com água, salmoura e seco em sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida.
O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanên- cia de 0 minuto em B 15%, B 15-55% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C.
As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover 8- ((2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (8,7 mg, 7,8% de rendi- mento); LCMS: m/z = 500,2 (M+H); rt 2,296 min.
Método LCMS: A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM Fluxo: 1,1 mL/min Temp: 50 °C Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,50-7,29 (m,4H), 7,27-7,02 (m, 4H), 6,07 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,50 (s amplo, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,42-3,34(m, 1H), 3,29-3,21 (m, 1H), 2,67-2,54 (m, 2H), 2,36 (dd, J=11,5, 7,6 Hz, 1H), 1,34-1,22 (m,3H), 1,19 (d, J=6,4 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 97 (S)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-3- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
(I-97)
[00443] A uma solução de (S)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (361 mg, 1,800 mmol) em acetonitrila (5 mL) em temperatu- ra ambiente foi adicionado DIPEA (0,786 mL, 4,50 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C for 15 min e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (500 mg, 1,500 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para 85 C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL). A ca- mada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca em sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel usando coluna flash de 24 g, eluindo com EtOAc 30% em éter de petróleo. As frações foram concentradas sob pressão reduzida para prover (S)-4- (6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-3-metilpiperazina- 1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 31,6% de rendimento); LCMS: m/z = 384,4 (M+H); rt 1,49 min. Método LCMS: Fase móvel A:Tampão:acetonitrila (95:5) Fase móvel B: Tampão:acetonitrila (5:95) Método:%B: 0 min-20%:1,1min -90%:1,7min-90% Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm, Fluxo: 0,7 mL/min. INTERMEDIÁRIO 98 (S)-5-metil-8-(2-metilpiperazin-1-il)-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila, TFA
(I-98)
[00444] A uma solução de (S)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,313 mmol) em DCM (5 mL) a 0 C foi adicionado TFA (0,241 mL, 3,13 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura am- biente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo foi lavado com uma mistura de éter de petróleo:éter de dietila (1:1) e seco sob vácuo alto para prover (S)-5-metil-8-(2- metilpiperazin-1-il)-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, TFA (130 mg, 91% de rendimento); LCMS: m/z = 284,2 (M+H); rt 0,46 min. Método LCMS: Fase móvel A:10 mM NH4OAc:acetonitrila (95:5) Fase móvel B: 10 mM NH4OAc:acetonitrila (5:95) Método:%B: 0 min-20%: 1,1 min -90%:1,7min-90% Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm, Fluxo: 0,7 mL/min. EXEMPLO 134 (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (134)
[00445] A uma solução de (S)-5-metil-8-(2-metilpiperazin-1-il)-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, TFA (40 mg, 0,101 mmol)
em acetonitrila (2 mL) em temperatura ambiente foi adicionado DIPEA (0,053 mL, 0,302 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 85 C for 15 min e 4,4'-(clorometileno)bis(fluorbenzeno) (24,02 mg, 0,101 mmol) foi adicionado.
A mistura de reação foi agitada a 85 C de um dia para o outro.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com água e salmoura, seco em sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida.
O material bruto foi purifi- cado através de HPLC preparativa usando as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 15%, B 15-55% duran- te 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C.
As frações con- tendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-metilpiperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (7,7 mg, 15,0% de rendimento); LCMS: m/z = 486,3 (M+H); rt 2,22 min.
Método LCMS: A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min Temp: 50 °C Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm), 2,5 μm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,13-8,19 (m, 1 H), 8,06-8,10 (m, 1 H), 7,43-7,57 (m, 4 H), 7,11-7,20 (m, 4 H), 6,04 (s, 1 H), 4,82- 4,92 (m, 1 H), 4,43 (s, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,35-3,47 (m, 2 H), 2,74-2,84 (m, 1 H), 2,60-2,70 (m, 1 H), 2,31-2,42 (m, 1 H), 2,10-2,21 (m, 1 H), 1,21 (d, J=6,6 Hz, 3 H). INTERMEDIÁRIO 99 (R)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-3- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
(I-99)
[00446] A uma solução de (R)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (144 mg, 0,720 mmol) em acetonitrila (5 mL) em temperatu- ra ambiente foi adicionado DIPEA (0,314 mL, 1,800 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C por 15 min e trifluormetanossulfona- to de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (200 mg, 0,600 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para 85 C de um dia para o outro e concentrada sob pressão reduzida. O re- síduo foi dissolvido em DCM, lavado com água e salmoura e seco em sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para prover (R)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-3- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 33,0% de rendi- mento); LCMS: m/z = 384,4 (M+H); rt 1,50 min. Método LCMS: Fase móvel A: Tampão:acetonitrila (95:5) Fase móvel B: Tampão:acetonitrila (5:95) Método:%B: 0 min-20%:1,1 min -90%:1,7 min-90% Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm, Fluxo: 0,7 mL/min. INTERMEDIÁRIO 100 (R)-5-metil-8-(2-metilpiperazin-1-il)-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila, TFA (I-100)
[00447] A uma solução de (R)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,313 mmol) em DCM (5 mL) a 0 C foi adicionado TFA (0,241 mL, 3,13 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura am- biente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo foi lavado com mistura de éter de petróleo: EtOAc (1:1) e seco sob vácuo alto para prover (R)-5-metil-8-(2-metilpiperazin-1-il)- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, TFA (130 mg, 91% de rendimento); LCMS: m/z = 284,4 (M+H); rt 0,46 min. Método LCMS: Fase móvel A: Tampão:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tam- pão:acetonitrila (5:95) Método:%B: 0 min-20%: 1,1 min -90%: 1,7 min- 90% Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm, Fluxo: 0,7 mL/min. EXEMPLO 135 (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (135)
[00448] A uma solução de (R)-5-metil-8-(2-metilpiperazin-1-il)-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, TFA (100 mg, 0,252 mmol) em acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente foi adicionado DIPEA (0,132 mL, 0,755 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C por 15 min e 4,4'-(clorometileno)bis(fluorbenzeno) (60,1 mg, 0,252 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 85 C de um dia para o outro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com água e salmoura, seco em sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purifi- cado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Co-
luna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradi- ente: uma permanência de 3 minutos em B 30%, B 30-70% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrí- fuga para prover (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-metilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (17,7 mg, 14,3% de rendimento); LCMS: m/z = 486,3 (M+H); rt 2,223 min. Método LCMS: A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM Fluxo: 1,1 mL/min Temp: 50 °C Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,61-7,41 (m,4H), 7,27-7,05 (m, 4H), 6,04 (s, 1H), 4,87 (s amplo, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,45-3,34(m, 2H), 2,79 (d, J=9,3 Hz, 1H), 2,71-2,61 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H),1,32-1,13 (m, 3H). INTERMEDIÁRIO 101 2-metil 4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-1,2-dicarboxilato de 1-(terc- butila) (I-101)
[00449] A uma solução de 4,4'-(clorometileno)bis(fluorbenzeno) (4 g, 16,76 mmol) em acetonitrila (20 mL) em temperatura ambiente fo- ram adicionados 2-metil piperazina-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butila) (8,19 g, 33,5 mmol), DIPEA (5,85 mL, 33,5 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80 C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com água e salmoura, seco em sulfato de sódio e con- centrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel usando coluna flash de 24 g, eluindo com EtOAc 30% em éter de petróleo. As frações foram con- centradas sob pressão reduzida para prover 2-metil 4-(bis(4- fluorfenil)metil)piperazina-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butila) (5 g, 26,4% de rendimento); LCMS: m/z = 447,6 (M+H); rt 2,22 min. Método LCMS: Fase móvel A: Tampão:acetonitrila (95:5) Fase móvel B: Tam- pão:acetonitrila (5:95) Método:%B: 0 min-20%:1,1 min -90%:1,7 min- 90% Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm, Fluxo: 0,7 mL/min. INTERMEDIÁRIO 102 4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-2-carboxilato de metila, HCl (I-102)
[00450] A uma solução de 2-metil 4-(bis(4- fluorfenil)metil)piperazina-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butila) (1 g, 2,240 mmol) em dioxana (5 mL) em temperatura ambiente foi adicionado HCl em 1,4-dioxana (5,60 mL, 22,40 mmol). A mistura de reação foi agita- da em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi concen- trada sob pressão reduzida e lavada em mistura de éter de petró- leo:éter de dietila (1:1) e seca sob vácuo alto para prover 4-(bis(4- fluorfenil)metil)piperazina-2-carboxilato de metila, HCl (900 mg, 94% de rendimento); LCMS: m/z = 347,2 (M+H); rt 2,67 min. Método LCMS: Coluna-Kinetex XB-C18 (75 X 3 mm- 2,6 μm) Fase M A: formato de amônio em água 10 mM:acetonitrila (98:2) Fase M B: formato de amô- nio em água 10 mM acetonitrila (2:98).
EXEMPLOS 136 E 137 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (136-137)
[00451] A uma solução de trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (200 mg, 0,600 mmol) em acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente foram adicionados 4- (bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-2-carboxilato de metila, HCl (230 mg, 0,600 mmol) e DIPEA (0,314 mL, 1,800 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 C de um dia para o outro. A reação foi arrefecida com água. A mistura de reação foi extraída com DCM (2 x 100 mL), a ca- mada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura e seca em sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de síli- ca gel usando coluna flash de 24 g e EtOAc 100% em éter de petróleo. As frações foram concentradas sob pressão reduzida para prover uma mistura enantiomérica. Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Separação quiral: (Coluna: Lux C5 (250 x30x5) PRHP112F250-0001 Fase móvel A- Pureza Bruta:-Fase móvel B- DEA 0,1% em metanol:acetonitrila (70:30) Solubilidade: DMSO:metanol Fluxo: 35 gradiente ISO) de mistura enantiomérica proveu Exemplo 136 (Enantiômero 1) e Exemplo 137 (Enantiômero 2). Frações conten- do os produtos foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga.
[00452] Exemplo 136: Enantiômero 1: (8,9 mg, 2,8% de rendimen-
to); LCMS: m/z = 530,2 (M+H); rt 2,18 min; Método LCMS: A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM, B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM Fluxo: 1,1 mL/min Temp: 50 °C Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,54-7,34 (m,4H), 7,30-7,06 (m, 4H), 6,14 (s, 1H), 5,80 (s amplo, 1H), 4,47 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,60-3,38(m, 5H), 3,28 (d, J=11,7 Hz, 1H), 2,80 (d, J=9,5 Hz, 1H), 2,54 (d, J=6,6 Hz, 1H), 2,45 (dd, J=11,4, 3,3 Hz, 1H), 2,24-2,11 (m, 1H).
[00453] Exemplo 137: Enantiômero 2: (8,4 mg, 2,6% de rendimen- to); LCMS: m/z = 530,3 (M+H); rt 2,183 min. Método LCMS: A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM Fluxo: 1,1 mL/min Temp: 50 °C Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,54-7,37 (m,4H), 7,29-7,07 (m, 4H), 6,14 (s, 1H), 5,80 (s amplo, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,60-3,40(m, 5H), 3,28 (d, J=11,5 Hz, 1H), 2,80 (d, J=10,3 Hz, 1H), 2,45 (dd, J=11,5, 3,4 Hz, 1H), 2,20 (td, J=11,1, 4,5 Hz, 1H). EXEMPLO 138 ácido 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxílico (138)
[00454] A uma solução de 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(6-ciano-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (60 mg, 0,113 mmol) em DMF (2 mL) em temperatura ambiente foi adicionado cloreto de lítio (48,0 mg, 1,133 mmol). A mistura de rea- ção foi mantida em 150 C por 30 min.
A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de seringa e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 2 mi- nutos em B 12%, B 12-42% durante 25 minutos, então uma perma- nência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Tempera- tura da Coluna: 25 C.
A coleta da fração foi disparada através de si- nais de MS.
As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover ácido 4-(bis(4- fluorfenil)metil)-1-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4- il)piperazina-2-carboxílico (8,9 mg, 14,2% de rendimento); LCMS: m/z = 516,2 (M+H); rt 1,702 min.
Método LCMS: A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min Temp: 50 °C Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm. 1H RMN (400 MHz, METANOL- d4)  8,08 (dd, J=8,9, 4,3 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=9,0, 5,1 Hz,1H), 7,62- 7,36 (m, 4H), 7,13-6,94 (m, 4H), 6,22 (s, 1H), 5,89 (s amplo,1H), 4,40 (s, 1H), 3,79-3,68 (m, 1H), 3,59-3,45 (m, 2H), 2,96 (d, J=11,0 Hz,1H), 2,52 (dd, J=11,5, 3,7 Hz, 1H), 2,38-2,26 (m, 1H). INTERMEDIÁRIO 103 ácido 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(terc-butoxicarbonil)piperazina-2- carboxílico
(I-103)
[00455] A uma solução de 2-metil 4-(bis(4- fluorfenil)metil)piperazina-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butila) (1,8 g, 4,03 mmol) em THF (10 mL) e água (5 mL) foi adicionado LiOH (0,483 g, 20,16 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi- ente de um dia para o outro. Os voláteis foram removidos da mistura de reação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e a camada aquosa foi lavada com éter de dietila (2 x 50 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCl 1,5 N e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura e seca em sulfato de sódio. O solvente foi concentrado sob pressão re- duzida para prover ácido 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(terc- butoxicarbonil)piperazina-2-carboxílico (1,5 g, 61,1% de rendimento); LCMS: m/z = 433,4 (M+H); rt 1,39 min. Método LCMS: Fase móvel A: Tampão:acetonitrila (95:5) Fase móvel B: Tampão:acetonitrila (5:95) Método:%B: 0 min-20%: 1,1 min -90%: 1,7 min-90% Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm, Fluxo: 0,7 mL/min. INTERMEDIÁRIO 104 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-(ciclopropilcarbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (I-104)
[00456] A uma solução de ácido 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(terc- butoxicarbonil)piperazina-2-carboxílico (500 mg, 1,156 mmol) em DMF
(2 mL) em temperatura ambiente foram adicionados HATU (528 mg, 1,387 mmol), DIPEA (0,606 mL, 3,47 mmol) e ciclopropanamina (0,160 mL, 2,312 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura am- biente por 4 h. A reação foi arrefecida com água. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL), a camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura e seca em sulfato de só- dio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel usando coluna flash de 24 g e EtOAc 40% em éter de petróleo. As frações fo- ram concentradas sob pressão reduzida para prover 4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2-(ciclopropilcarbamoil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (450 mg, 79% de rendimento); LCMS: m/z = 472,2 (M+H); rt 3,434 min. Método LCMS: Coluna-Kinetex XB-C18 (75 X 3 mm-2,6 μm). Fase M A: formato de amônio em água 10 mM:acetonitrila (98:2) Fase M B: formato de amônio em água 10 mM:acetonitrila (2:98). INTERMEDIÁRIO 105 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-N-ciclopropilpiperazina-2-carboxamida, HCl (I-105)
[00457] A uma solução de 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- (ciclopropilcarbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (350 mg, 0,742 mmol) em dioxana (5 mL) em temperatura ambiente foi adicio- nado HCl em 1,4-dioxana (5 mL, 20,00 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e concentra- da sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com mistura de éter de petróleo:éter de dietila (1:1) e seco sob vácuo alto para prover 4-(bis(4- fluorfenil)metil)-N-ciclopropilpiperazina-2-carboxamida, HCl (300 mg, 50,5% de rendimento); LCMS: m/z = 372,5 (M+H); rt 1,46 min. Método
LCMS: Fase móvel A: Tampão:acetonitrila (95:5) Fase móvel B: Tam- pão:acetonitrila (5:95) Método:%B: 0 min-20%: 1,1 min -90%: 1,7 min - 90% Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm, Fluxo: 0,7 mL/min. EXEMPLOS 139 E 140 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)-N-ciclopropilpiperazina-2-carboxamida (139-140)
[00458] A uma solução de 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-N- ciclopropilpiperazina-2-carboxamida, HCl (98 mg, 0,240 mmol) em acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente foi adicionado DIPEA (0,126 mL, 0,720 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C por 15 min e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridin-4-ila (80 mg, 0,240 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para 85 C de um dia para o outro e concentra- da sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca em sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel usando coluna flash de 24 g e EtOAc 100% em éter de petróleo. As frações foram concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que se- guem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 15%, B 15-60% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(6-ciano- 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-N-ciclopropilpiperazina-2- carboxamida. Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Separação quiral: Coluna: C2/160(250 X 20) mm, 5 mícrons Fase M. A: Fase M. B: DEA 0,1% em metanol. Fluxo: 20 mL/min Tempo (min)/%B: 0/100, 15/100, Frações contendo os produtos foram combi- nadas e secas por meio de evaporação centrífuga.
[00459] Exemplo 139: Enantiômero 1: (6,4 mg, 4,6% de rendimen- to); LCMS: m/z = 555,3 (M+H); rt 2,001 min; Método LCMS: A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM B: água 5%: acetoni- trila 95%; acetato de amônio 10 mM. Fluxo: 1,1 mL/min Temp: 50 °C Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,04-8,10 (m, 1 H), 7,76-7,80 (m, 1 H), 7,41-7,48 (m, 4 H), 7,10-7,19 (m, 4 H), 6,07 (s, 1 H), 5,33 (s amplo, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 3,77-3,87 (m, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,44-3,50 (m, 1 H), 3,17-3,24 (m, 1 H), 2,71-2,78 (m, 1 H), 2,58-2,65 (m, 1 H), 2,33 (s, 1 H), 2,13-2,22 (m, 1 H), 0,54-0,75 (m, 2 H), 0,29- 0,48 (m, 2 H).
[00460] Exemplo 140: Enantiômero 2: (5,6 mg, 4,1% de rendimen- to); LCMS: m/z = 555,3 (M+H); rt 2,001 min; Método LCMS: A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min Temp: 50 °C; Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,03-8,11 (m, 1 H), 7,78 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,40-7,47 (m, 4 H), 7,09-7,19 (m, 4
H), 6,07 (s, 1 H), 5,31-5,37 (m, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 3,77-3,87 (m, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,44-3,50 (m, 1 H), 3,17-3,23 (m, 1 H), 2,72-2,78 (m, 1 H), 2,59-2,66 (m, 1 H), 2,34 (d amplo, J=1,7 Hz, 1 H), 2,14-2,23 (m, 1 H), 0,64-0,73 (m, 1 H), 0,54-0,63 (m, 1 H), 0,40-0,49 (m, 1 H), 0,29- 0,38 (m, 1 H). INTERMEDIÁRIO 106 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-carbamoilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (I-106)
[00461] A uma solução de ácido 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(terc- butoxicarbonil)piperazina-2-carboxílico (500 mg, 1,156 mmol) em DMF (2 mL) em temperatura ambiente foram adicionados HATU (879 mg, 2,312 mmol), DIPEA (0,606 mL, 3,47 mmol) e cloreto de amônio (124 mg, 2,312 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura am- biente por 4 h. A reação foi arrefecida com água. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura e seca em sulfato de só- dio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel usando coluna flash de 24 g e EtOAc 30% em éter de petróleo. As frações fo- ram concentradas sob pressão reduzida para prover 4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2-carbamoilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (400 mg, 52,1% de rendimento); LCMS: m/z = 432,4 (M+H); rt 1,81 min. Mé- todo LCMS: Fase móvel A: Tampão:acetonitrila (95:5) Fase móvel B: Tampão:acetonitrila (5:95) Método: %B: 0 min-20%: 1,1min -90%: 1,7min-90% Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm, Fluxo: 0,7 mL/min.
INTERMEDIÁRIO 107 4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-2-carboxamida (I-107)
[00462] A uma solução de 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- carbamoilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,232 mmol) em dioxana (5 mL) em temperatura ambiente foi adicionado HCl em 1,4-dioxana (0,579 mL, 2,318 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com mistura de éter de petróleo: éter de dietila (1:1) e seco sob vácuo alto para prover 4-(bis(4- fluorfenil)metil)piperazina-2-carboxamida, HCl (75 mg, 45,9% de ren- dimento); LCMS: m/z = 332,3 (M+H); rt 1,25 min. Método LCMS: Fase móvel A: Tampão:acetonitrila (95:5) Fase móvel B: Tampão:acetonitrila (5:95) Método:%B: 0 min-20%: 1,1 min -90%: 1,7 min-90% Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm, Fluxo: 0,7 mL/min. EXEMPLOS 141 E 142 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxamida (141-142)
[00463] A uma solução de trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (200 mg, 0,600 mmol) em acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente foram adicionados 4- (bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-2-carboxamida, HCl (221 mg, 0,600 mmol) e DIPEA (0,314 mL, 1,800 mmol). A mistura de reação foi agi- tada a 80 C de um dia para o outro e concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com água e salmoura, seco em sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida para prover uma mistura enantiomérica. Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Método de separação quiral: Coluna: DAD-1 CELLULOSE-2 (250 X 4,6 mm), 5 µm, DAD-2 CELLULOSE-4 (250 X 4,6 mm), Fase Móvel 5 mícrons: DEA 0,1% em acetonitri- la:metanol:70:30 Fluxo: 2,0 mL\min de mistura enantiomérica proveu Exemplo 141 (Enantiômero 1) e Exemplo 142 (Enantiômero 2). Fra- ções contendo o produto foram combinadas e secas por meio de eva- poração centrífuga.
[00464] Exemplo 141: Enantiômero 1: (5,9 mg,, 1,9% de rendimen- to); LCMS: m/z = 515,2 (M+H); rt 1,846 min; Método LCMS: A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM Fluxo: 1,1 mL/min Temp: 50 °C Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,57-7,34 (m,4H), 7,28-7,06 (m, 5H), 6,99 (s amplo, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,33 (s amplo, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,86 -3,69 (m, 1H), 3,62-3,41 (m, 4H), 3,28 (s amplo, 1H), 2,75 (d, J=10,0 Hz, 1H), 2,38 (dd, J=11,9, 3,8 Hz, 1H), 2,26-2,11 (m, 1H).
[00465] Exemplo 142: Enantiômero 2: (6,4 mg, 2,1% de rendimen- to); LCMS: m/z = 515,2 (M+H); rt 1,846 min; Método LCMS: A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM B: água 5%: acetoni- trila 95%; acetato de amônio 10 mM Fluxo: 1,1 mL/min Temp: 50 °C Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1H),
7,61-7,38 (m,4H), 7,31-7,05 (m, 5H), 6,99 (s amplo, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,33 (s amplo, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,85 -3,71 (m, 1H), 3,61-3,42 (m, 4H), 3,28 (s amplo, 1H), 2,75 (d, J=10,3 Hz, 1H), 2,38 (dd, J=11,7,3,9 Hz, 1H), 2,25-2,11 (m, 1H). EXEMPLOS 143 E 144 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-cianopiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (143-144)
[00466] A uma solução de 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(6-ciano-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxamida (200 mg, 0,389 mmol) em DCM (5 mL) a 0 C foram adicionados TEA (0,217 mL, 1,555 mmol) e anidrido trifluoracético (0,110 mL, 0,777 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A reação foi arrefecida com solução de NaHCO3 10%. A mistura de reação foi extraída com DCM e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida para prover uma mistura enantiomérica. Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Método de separação quiral: MPB: DEA 0,1% acetonitrila, Coluna: Celulose-C5 (30*250mm), 5 μm Gradiente: -Tempo: 0,00 20,00% de B; Conc.: 100 100; Fluxo: 30 mL/min. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga.
[00467] Exemplo 143: Enantiômero 1: (2,4 mg, 1,2% de rendimen- to); LCMS: m/z = 497,2 (M+H); rt 2,096 min. A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,22 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,52 (dt, J=8,6, 5,5 Hz, 4H), 7,30-7,10 (m, 4H), 6,35 (s, 1H), 5,89 (s amplo, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,58 (s, 3H),3,48 (d, J=12,5 Hz, 1H), 3,29-3,22 (m, 1H), 3,10 (d, J=11,7 Hz, 1H) 2,90-2,86 (m, 1H), 2,28 (t, J=11,4 Hz, 1H) (um próton fundiu com pico residual de DMSO-d6).
[00468] Exemplo 144: Enantiômero 2: (2 mg, 1,0% de rendimento); LCMS: m/z = 497,2 (M+H); rt 2,097 min. Método LCMS: A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min. Temp: 50 °C Co- luna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,21 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,62- 7,41 (m,4H), 7,21 (td, J=8,9, 2,3 Hz, 4H), 6,35 (s, 1H), 5,89 (s amplo, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,47(d, J=11,5 Hz, 1H), 3,29-3,21 (m, 1H), 3,10 (d, J=11,7 Hz, 1H), 2,93-2,82 (m, 1H), 2,32 -2,21 (m, 1H). EXEMPLO 145 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-cianopiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (145)
[00469] A uma solução de 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(6-ciano-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxamida (30 mg, 0,058 mmol) em DCM (5 mL) a 0 C foram adicionados TEA (0,033 mL, 0,233 mmol) e anidrido trifluoracético (0,016 mL, 0,117 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h.
A reação foi arrefecida com solução de NaHCO3 10%. A mistura de reação foi extraída com DCM.
A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio e concentrado sob pressão re- duzida.
O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Sunfire C18, 21 x 150 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM pH-4,5 com ácido acético; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: B 50-70% durante 9 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Fluxo: 20 mL/min.
As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover a 8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2-cianopiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (2,5 mg, 8,4% de rendimento); LCMS: m/z = 497,2 (M+H); rt 2,02 min.
Método LCMS: A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,21 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,52 (dt, J=8,7, 5,6 Hz, 4H), 7,32-7,12 (m, 4H), 6,35 (s, 1H), 5,89 (s amplo, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,58 (s, 3H),3,47 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,26 (s amplo, 1H), 3,10 (d, J=12,5 Hz, 1H), 2,87 (d, J=13,4 Hz, 1H), 2,28(t, J=10,4 Hz, 1H). Um pico de próton foi obscurecido com pico de umidade.
EXEMPLOS 146 A 148 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(146-148)
[00470] A uma solução de trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (650 mg, 1,951 mmol) em acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente foram adicionados (4- (bis(4-fluorfenil)metil)piperazin-2-il)metanol, HCl (692 mg, 1,951 mmol) e DIPEA (1,022 mL, 5,85 mmol). A mistura de reação foi agitada a 85 C de um dia para o outro e concentrada sob pressão reduzida. O re- síduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água e salmoura, seco em sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de ISCO® (usando coluna de sílica gel de 24 g; usando acetato de etila 20%-40%/éter de petróleo). As frações foram concentradas sob pressão reduzida para uma mistura enantiomérica. O composto foi purificado mais através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Sunfire C18, 19 x 150 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM pH-4,5 com ácido acético; Fase móvel B: metanol: acetonitrila (1:1); Gradiente: B 60- 100% durante 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Fluxo: 17 mL/min. Frações contendo o produto foram combina- das e secas por meio de evaporação centrífuga.
[00471] Exemplo 146: Racemato: Separação quiral Coluna: Cellulo- se C2 (250 * 21 mm) Fase Móvel A 5 mícrons: DEA 0,1% em acetoni- trila:IPA (90:10); Fase móvel B: Fluxo: 20 mL/min de mistura enantio- mérica proveu Enantiômero 1 e Enantiômero 2.
[00472] Exemplo 147: Enantiômero 1: (7,5 mg, 0,7% de rendimen- to); LCMS: m/z = 502,3 (M+H); rt 1,525 min; Método LCMS: A: água
95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; B: água 5%: acetoni- trila 95%; acetato de amônio 10 mM Fluxo: 1,1 mL/min Temp: 50 °C Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,13-8,17 (m, 1 H), 8,04-8,07 (m, 1 H), 7,46- 7,51 (m, 4 H), 7,12-7,19 (m, 4 H), 6,02 (s, 1 H), 4,90-4,99 (m, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 3,80-3,87 (m, 1 H), 3,65-3,70 (m, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,35-3,44 (m, 2 H), 3,27-3,33 (m, 1 H), 2,86-2,95 (m, 1 H), 2,27-2,32 (m, 1 H), 2,05-2,18 (m, 1 H).
[00473] Exemplo 148: Enantiômero 2: (5,7 mg, 0,5% de rendimen- to); LCMS: m/z = 502,3 (M+H); rt 1,522 min; Método LCMS: A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,12-8,16 (m, 1 H), 8,04-8,07 (m, 1 H), 7,46-7,51 (m, 4 H), 7,12-7,18 (m, 4 H), 6,02 (s, 1 H), 4,91-5,01 (m, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 3,82-3,86 (m, 1 H), 3,65-3,70 (m, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 2,87-2,94 (m, 1 H), 2,81-2,84 (m, 1 H), 2,27-2,32 (m, 1 H), 2,10- 2,18 (m, 1 H), (2 picos de próton obscurecidos com pico de umidade). EXEMPLOS 149 A 151 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-(fluormetil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (149-151)
[00474] A uma solução de 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- (hidroximetil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (140 mg, 0,279 mmol) em DCM (5 mL) a 0 C foi adiciona-
do DAST (0,037 mL, 0,279 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. A reação foi arrefecida com solução de NaHCO3. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e sal- moura e seca em sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pres- são reduzida para prover uma mistura enantiomérica (Exemplo 149). O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa (Método Prep LCMS: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 5 min em B 30%, B 30-66% du- rante 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. A coleta da fração foi disparada através de sinais de MS. Frações contendo o pro- duto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga.
[00475] Exemplo 149: Racemato: Separação quiral Coluna: Lux- cellulose C4 (250 X 21,2) mm, Fase M. A 5 mícrons: Fase M. B: meta- nol Fluxo: 20 mL/min isocrático de mistura enantiomérica proveu Enan- tiômero 1 e Enantiômero 2.
[00476] Exemplo 150: Enantiômero 1: (2 mg, 1,4% de rendimento); LCMS: m/z = 504,2 (M+H); rt 2,20 min; Método LCMS: A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM Fluxo: 1,1 mL/min Temp: 50 °C Colu- na: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,16 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,05-8,12 (m, 1 H), 7,44-7,55 (m, 4 H), 7,12-7,20 (m, 4 H), 6,10 (s, 1 H), 5,28-5,39 (m, 1 H), 4,93- 5,14 (m, 1 H), 4,55-4,74 (m, 1 H), 4,43 (s, 1 H), 3,48-3,55 (m, 4 H), 3,24-3,29 (m, 1 H), 2,82-2,89 (m, 2 H), 2,36-2,42 (m, 1 H), 2,13-2,21 (m, 1 H).
[00477] Exemplo 151: Enantiômero 2: (2 mg, 1,4% de rendimento);
LCMS: m/z = 504,2 (M+H); rt 2,207 min; Método LCMS: A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C Co- luna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,16 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,06-8,11 (m, 1 H), 7,45-7,56 (m, 4 H), 7,13-7,20 (m, 4 H), 6,10 (s, 1 H), 5,28-5,38 (m, 1 H), 4,93- 5,13 (m, 1 H), 4,56-4,74 (m, 1 H), 4,43 (s, 1 H), 3,48-3,56 (m, 4 H), 3,25-3,29 (m, 1 H), 2,81-2,88 (m, 2 H), 2,36-2,43 (m, 1 H), 2,12-2,23 (m, 1 H). INTERMEDIÁRIO 108 2,5-diciclopropilpiperazina, sal de diacetato (I-108)
[00478] A uma solução de 2,5-diciclopropilpirazina (100 mg, 0,624 mmol) em ácido acético (5 mL) em temperatura ambiente foi adiciona- do óxido de platina(IV) (35 mg, 0,154 mmol). O recipiente de reação foi evacuado e um balão de hidrogênio foi aplicado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 5 h. O balão de hidrogênio foi removido e a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover resíduo. O resíduo foi lavado com éter de dietila 1:1: éter de petróleo e seco sob vácuo alto para prover a 2,5- diciclopropilpiperazina, sal de ácido diacético (130 mg, 52,2% de ren- dimento); LCMS: m/z = 167,4 (M+H); rt 0,45 min. Método LCMS: Fase móvel A: Tampão:acetonitrila (95:5) Fase móvel B: Tampão:acetonitrila (5:95) Método:%B: 0 min-20%: 1,1 min -90%: 1,7 min-90% Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm, Fluxo: 0,7 mL/min. INTERMEDIÁRIO 109 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-diciclopropilpiperazina
(I-109)
[00479] A uma solução de 4,4’-(clorometileno)bis(fluorbenzeno) (60 mg, 0,251 mmol) em acetonitrila (20 mL) em temperatura ambiente foram adicionados 2,5-diciclopropilpiperazina (41,8 mg, 0,251 mmol) e DIPEA (0,132 mL, 0,754 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80 C de um dia para o outro. A mistura de reação bruta foi concentra- da sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com água e salmoura, seco em sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromato- grafia de coluna de sílica gel usando coluna flash de 24 g e metanol 5% em CHCl3. As frações foram concentradas sob pressão reduzida para prover 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-diciclopropilpiperazina (40 mg, 16,0% de rendimento); LCMS: m/z = 369,4 (M+H); rt 1,65 e 1,71 min. Método LCMS: Fase móvel A: Tampão:acetonitrila (95:5) Fase móvel B: Tampão:acetonitrila (5:95) Método:%B: 0 min-20%: 1,1 min -90%: 1,7 min-90% Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm, Fluxo: 0,7 mL/min. EXEMPLOS 152 E 153 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-diciclopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (152-153)
[00480] A uma solução de 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- diciclopropilpiperazina (65 mg, 0,176 mmol) em acetonitrila (2 mL) em temperatura ambiente foi adicionado DIPEA (0,092 mL, 0,529 mmol). A mistura de reação foi agitada a 85 C por 10 min e trifluormetanos- sulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (58,8 mg, 0,176 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para 85 C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com água e salmoura, seco em sulfato de sódio e concentrado sob pressão re- duzida. Separação quiral Coluna: Cellulose-C4 (250*21 mm) 5 µm; Fa- se móvel A: Fase móvel B: metanol Fluxo: 20 mL/min de mistura iso- mérica deu Isômero 1 e Isômero 2.
[00481] Exemplo 152: Isômero 1: (0,6 mg, 0,6% de rendimento); LCMS: m/z = 552,3 (M+H); rt 1,81 min. Método LCMS: A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM. Fluxo: 1,1 mL/min Temp: 50 °C Colu- na: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,11-8,15 (m, 1 H), 8,03-8,09 (m, 1 H), 7,45-7,52 (m, 2 H), 7,28-7,34 (m, 2 H), 7,12-7,24 (m, 4 H), 6,07 (s, 1 H), 5,84 (s, 1 H), 3,91-3,97 (m, 1 H), 3,51-3,58 (m, 4 H), 2,79-2,84 (m, 1 H), 2,35- 2,38 (m, 1 H), 1,99-2,06 (m, 1 H), 1,78-1,88 (m, 1 H), 0,98-1,11 (m, 1 H), 0,83-0,89 (m, 1 H), 0,67-0,74 (m, 1 H), 0,52-0,61 (m, 1 H), 0,41- 0,48 (m, 2 H), 0,32-0,41 (m, 1 H), 0,23-0,31 (m, 1 H), -0,08--0,02 (m, 1 H), -0,28--0,15 (m, 1 H).
[00482] Exemplo 153: Isômero 2: (0,5 mg, 1,0% de rendimento); LCMS: m/z = 552,3 (M+H); rt 2,55 min. Método LCMS: A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C Co- luna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,18-8,09 (m, 1H), 8,09-7,99 (m, 1H), 7,48 (dd,
J=8,0, 5,5Hz, 2H), 7,30 (dd, J=8,5, 5,5 Hz, 2H), 7,26-6,98 (m, 4H), 6,07 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 3,92 (s amplo, 1H), 3,59-3,49 (m, 3H), 3,42 (d, J=1,0 Hz, 2H), 2,82 (d, J=9,0 Hz, 1H), 2,36 (s amplo, 1H),2,03 (d, J=9,0 Hz, 1H), 1,83 (s amplo, 2H), 0,86 (d, J=8,0 Hz, 1H), 0,70 (s am- plo, 1H),0,55 (d, J=5,0 Hz, 1H), 0,43 (s amplo, 1H), 0,37 (s amplo, 1H), 0,28 (d, J=5,5 Hz, 1H), -0,04 (d, J=4,5 Hz, 1H), -0,22 (s amplo, 1H). INTERMEDIÁRIO 111 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-fenilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (I-111)
[00483] A uma solução de 4,4’-(clorometileno)bis(fluorbenzeno) (75 mg, 0,314 mmol) em acetonitrila (20 mL) em temperatura ambiente foram adicionados 2-fenilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (91 mg, 0,346 mmol) e DIPEA (0,165 mL, 0,943 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80 C de um dia para o outro e concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com água e salmoura, seco em sulfato de sódio e concentrado sob pressão redu- zida. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel usando coluna flash de 24 g, eluindo com EtOAc 30% em éter de petróleo. As frações foram concentradas sob pressão reduzida para prover o produto 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-fenilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (100 mg, 65,2% de rendimento); LCMS: m/z = 465,5 (M+H); rt 1,63 min. Método LCMS: Fase M. A: acetato de amô- nio 10 mM:acetonitrila (95:5) Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95) Método:%B: 0 min-20:2min-100:2,3min-100 Flu- xo: 0,7 mL/min Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm.
INTERMEDIÁRIO 112 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-fenilpiperazina, HCl (I-112)
[00484] A uma solução de 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-fenilpiperazina- 1-carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,172 mmol) em dioxana (5 mL) a 0 C foi adicionado HCl em dioxana (0,052 mL, 1,722 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter de petróleo:éter de dietila (1:1) e seco sob vácuo alto para prover 1-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-fenilpiperazina, HCl (60 mg, 58,8% de rendimento); LCMS: m/z = 365,4 (M+H); rt 0,80 min. Método LCMS: Fase M. A: ace- tato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95) Método:%B: 0 min-20:2 min-100: 2,3min-100; Fluxo: 0,7 mL/min Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm. EXEMPLOS 154 A 156 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-fenilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (154-156)
[00485] A uma solução de 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-fenilpiperazina, HCl (80 mg, 0,200 mmol) em acetonitrila (2 mL) em temperatura ambi-
ente foi adicionado DIPEA (0,105 mL, 0,599 mmol). A mistura de rea- ção foi agitada a 85 C por 10 min e trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (66,5 mg, 0,200 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para 85 C de um dia para o outro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e a camada orgânica foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão re- duzida para prover Exemplo 154 (Racemate). Os enantiômeros foram separados usando HPLC quiral. Método de separação quiral: Colu- na/dimensões: Lux Amylose-2 (250 X 4,6) mm, 5 μm; % CO2: 85%; % Cossolvente: 15% de DEA 0,2%em etanol; Fluxo Total: 4,0 g/min; Re- tropressão: 100 bar; Temperatura: 30 °C; UV: 225 nm.
[00486] Exemplo 155: Enantiômero 1: (6,4 mg, 5,86% de rendimen- to); LCMS: m/z = 548,2 (M+H); rt 2,405 min. Método LCMS: A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM B: água 5%: acetoni- trila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14-8,20 (m, 1 H), 8,05-8,09 (m, 1 H), 7,41- 7,51 (m, 4 H), 7,31-7,34 (m, 2 H), 7,24-7,29 (m, 2 H), 7,10-7,21 (m, 5 H), 6,00 (s, 1 H), 5,28-5,38 (m, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 3,78-3,88 (m, 1 H), 3,48 (s, 3 H), 3,25 (d amplo, J=16,4 Hz, 1 H), 2,61-2,77 (m, 3 H), 2,52- 2,58 (m, 1 H).
[00487] Exemplo 156: Enantiômero 2: (5,5 mg, 4,93% de rendimen- to); LCMS: m/z = 548,2 (M+H); rt 2,404 min. Método LCMS: A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM B: água 5%: acetoni- trila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15-8,18 (m, 1 H), 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,41-7,50 (m, 4 H), 7,31-7,34 (m, 2 H), 7,24-7,29 (m, 2 H), 7,10-7,21 (m, 5 H), 6,00 (s, 1 H), 5,27-5,38 (m, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 3,76-3,89 (m,
1 H), 3,48 (s, 3 H), 3,21-3,28 (m, 1 H), 2,66-2,76 (m, 3 H), (1H obscu- recido com pico de solvente residual). EXEMPLO 157 8-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-flúor-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (157)
[00488] A uma solução de 8-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (50 mg, 0,055 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi adicionado Selectfluor (19,50 mg, 0,055 mmol) dissolvido em água (0,15 mL) e THF (0,15 mL) a C. A mistura de reação foi posta sob nitrogênio e agitada a 0 °C, aquecida para temperatura ambiente durante 1,5 h e então agitada por 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 2 minutos em B 31%, B 31-75% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Co- luna: 25 C. A coleta da fração foi disparada através de sinais de MS. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover 8-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (3,6 mg, 12,6% de rendimento); LCMS: m/z =
518,3 (M+H); rt 2,391 min; Método: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; moni- toramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,26-8,03 (m, 2H), 7,67-7,50 (m, 4H), 7,15 (td, J=8,8, 6,4 Hz, 4H), 4,77 (s, 1H), 4,20 (d, J=6,6 Hz, 1H), 4,01 (d, J=12,2 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,07-2,91 (m, 2H), 2,90 (s, 1H), 2,29 (d, J=9,8 Hz, 1H), 1,30 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,00 (d,J=6,4 Hz, 3H). EXEMPLO 158 4-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-bromo-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (158)
[00489] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (0,1 g, 0,243 mmol) e (2R,5S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina, HCl (0,077 g, 0,243 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado DI- PEA (0,127 mL, 0,728 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produ- to bruto foi purificado através de Combi (coluna de sílica de 24 g, eluí- do com metanol 0-5%/DCM) para prover 4-((2S,5R)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (65 mg, 38,7% de rendimento) como um semissólido; LCMS: m/z = 580,2 (M+H); rt 2,30 min. Método: Colu-
na-AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: Tampão:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão:acetonitrila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. EXEMPLO 159 8-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (159)
[00490] Uma solução agitada de 4-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridina-3-carbonitrila (50 mg, 0,086 mmol), dppf (2,88 mg, 5,19 µmol), zinco (1,130 mg, 0,017 mmol) e cianida de zinco (20,30 mg, 0,173 mmol) em NMP (1 mL) foi desgaseificada por 1 min sob uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, Pd2(dba)3 (7,92 mg, 8,64 µmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 80 °C por 2 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com ácido trifluoracético 0,1%; Gradiente: uma permanên- cia de 2 minutos em B 12%, B 12-57% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min;
Temperatura da Coluna: 25 C. A coleta da fração foi disparada atra- vés de sinais de MS. As frações contendo o produto foram combina- das e secas por meio de evaporação centrífuga para prover 8- ((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (8,9 mg, 19,6% de rendimento); LCMS: m/z = 525,3 (M+H); rt 2,361 min. Método: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,26 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=10,9, 5,3 Hz, 2H), 7,64 (dd, J=10,9, 5,5 Hz, 2H), 7,26-7,07 (m, 4H), 4,74 (s, 2H), 4,27-4,18 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,42 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,17-3,08 (m, 1H), 3,03 (s amplo, 1H), 2,41 (d,J=12,0 Hz, 1H), 1,44 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,94-0,86 (m, 3H). EXEMPLO 160 4-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (160)
[00491] A uma solução agitada de 4-((2S,5R)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (50 mg, 0,086 mmol) em acetato de etila (2 mL) foi adicionado Pd-C 10% (60 mg, 0,056 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h sob uma at- mosfera de hidrogênio.
A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite, lavada com acetato de etila e o filtrado foi evapora- do sob pressão reduzida.
O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 20%, B 20-75% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C.
As frações contendo o produ- to foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover 4-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (18,9 mg, 43,8% de rendimento); LCMS: m/z = 500,3 (M+H); rt 2,5763 min.
Método: Co- luna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,53 (d, J=3,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,67-7,44 (m, 4H), 7,15 (td, J=8,8, 2,9 Hz, 4H), 4,90 (s amplo, 1H), 4,71 (s,1H), 4,26 (d, J=9,3 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,39 (d, J=13,2 Hz, 1H), 3,14 (d, J=8,3 Hz, 1H), 3,02 (d, J=6,4 Hz, 1H), 2,35 (d, J=11,7 Hz, 1H), 1,41 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,89 (d, J=6,4 Hz, 3H). EXEMPLO 161 8-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-7- nitro-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(161)
[00492] A uma solução agitada de (2R,5S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)- 2,5-dimetilpiperazina, HCl (78 mg, 0,222 mmol) em acetonitrila seca (3 mL) foi adicionado DIPEA (0,032 mL, 0,185 mmol), seguido por trifluo- rmetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-3-nitro-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-ila (70 mg, 0,185 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 85 °C por 2 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambi- ente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que se- guem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 20%, B 20-75% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. A coleta da fração foi disparada através de sinais de MS. As frações con- tendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover 8-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-7-nitro-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (82,8 mg, 80% de rendimento); LCMS: m/z = 545,2 (M+H); rt 2,383 min. Método: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Tempera- tura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,29 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,59 (ddd, J=8,8, 5,4, 3,4 Hz, 4H), 7,13 (td, J=8,8, 1,7 Hz, 4H), 4,76 (s, 1H), 4,65 (d, J=5,9 Hz, 1H), 3,75 (dd, J=12,0, 2,9 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,11 (dd, J=11,4, 3,5 Hz, 1H), 3,02-2,91 (m, 1H), 2,64 (d, J=11,5 Hz, 1H), 2,37-2,29 (m, 1H), 1,36 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J=6,6 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 113 7-bromo-8-hidróxi-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (I-113)
[00493] A uma solução agitada de 8-hidróxi-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1000 mg, 4,97 mmol) em DMF seco (10 mL) foi adicionado NBS (973 mg, 5,47 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover resíduo. O resíduo foi dissolvido em água e agitado por 10 min. O material sólido foi filtrado e lavado com éter de petróleo para prover 7-bromo-8-hidróxi-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (0,8 g, 56,9% de rendimento) como um sólido esbranquiçado; LCMS: m/z = 282 (M+H); rt 1,599 min. Mé- todo: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então gradiente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. INTERMEDIÁRIO 114 3-bromo-trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-
1,5-naftiridin-4-ila (I-114)
[00494] A uma solução agitada de 7-bromo-8-hidróxi-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (0,175 g, 0,625 mmol) e TEA (0,131 mL, 0,937 mmol) em DCM seco (10 mL) foi adicionado anidrido trifluormetanossulfônico (0,137 mL, 0,812 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de rea- ção foi diluída com DCM e lavada com água, seguido por lavagem com salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover 3-bromo- trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-ila (190 mg, 53,9% de rendimento) como um sólido amarelo pálido; LCMS: m/z = 414 (M+H); rt 1,61 min. Método: Coluna- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: Tampão: aceto- nitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95), Tampão: ace- tato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. EXEMPLO 162 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(3-bromo-6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila
(162)
[00495] Uma solução de 4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazina-2- carboxilato de metila, HCl (134 mg, 0,349 mmol) e DIPEA (0,127 mL, 0,728 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi agitada em temperatura ambi- ente por 5 min. Em seguida, 3-bromo-trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (120 mg, 0,291 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 3 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as con- dições que seguem: Coluna: Sunfire C18, 19 x 150 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: aceto- nitrila; Gradiente: B 50-80% durante 16 minutos, então uma perma- nência de 5 minutos em B 100%; Fluxo: 17 mL/min. As frações con- tendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(3-bromo-6-ciano-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (5,4 mg, 3,01% de rendimento); LCMS: m/z = 610,1 (M+H); rt 2,330 min. Método: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Tempera- tura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,17-8,21 (m, 1 H), 8,11- 8,16 (m, 1 H), 7,42-7,51 (m, 4 H), 7,13-7,21 (m, 5 H), 4,78-4,83 (m, 1
H), 4,48 (s, 1 H), 4,04-4,14 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 3,52- 3,59 (m, 1 H), 3,08-3,15 (m, 1 H), 2,69-2,75 (m, 1 H), 2,53-2,55 (m, 1 H), 2,35-2,41 (m, 1 H).
INTERMEDIÁRIO 115 8-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (I-115)
[00496] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (300 mg, 0,900 mmol) e 2,6-dimetilpiperazina (103 mg, 0,900 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado DIPEA (0,472 mL, 2,70 mmol). A mistura de re- ação foi aquecida para 85 °C por 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover 8-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (0,22 g, 74,0% de rendi- mento) como sólido marrom. LCMS: m/z = 298,4 (M+H); rt 0,62 min. Método: Coluna- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetoni- trila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. EXEMPLO 163 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(163
[00497] A uma solução agitada de 8-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (101 mg, 0,341 mmol) e trifluormetanossulfonato de bis(4-fluorfenil)metila (150 mg, 0,426 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,223 mL, 1,277 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purifi- cado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Co- luna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradi- ente: uma permanência de 0 minuto em B 15%, B 15-55% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrí- fuga para prover 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (7,1 mg, 3,3% de rendimento); LCMS: m/z = 500,3 (M+H); rt 2,410 min. Método: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,13 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,5 Hz, 1H),
7,59 (dd, J=8,3, 5,8 Hz, 4H), 7,13 (t, J=8,5 Hz, 4H), 6,09 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 3,83 (d, J=11,0 Hz, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,15-2,96 (m, 4H), 1,18 (d, J=6,5 Hz, 6H). INTERMEDIÁRIO 122 (R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-isopropilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (I-122)
[00498] A uma solução agitada de (R)-1-Boc-3-isopropil-piperazina (100 mg, 0,438 mmol) e 4,4’-(bromometileno)bis(clorobenzeno) (180 mg, 0,569 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi adicionado DIPEA (0,229 mL, 1,314 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e o sol- vente foi removido sob pressão reduzida para prover composto bruto. O composto bruto foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e evapo- rada sob pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em DCM carregado em uma placa de TLC Prep. A placa foi desenvolvida usan- do EA+PE 5%, o produto foi marcado, a sílica foi dissolvida em meta- nol 10%/DCM, agitada por 10 min, o filtrado foi removido sob pressão reduzida para prover (R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-3- isopropilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (190 mg, 84% de ren- dimento) como um semissólido; LCMS: m/z = 464,2 (M+H); rt 4,233 min. Método: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gra- diente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, en-
tão uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. INTERMEDIÁRIO 123 (R)-1-(bis(4-clorofenil)metil)-2-isopropilpiperazina, HCl (I-123)
[00499] A uma solução agitada de (R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-3- isopropilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (190 mg, 0,410 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado HCl em dioxana (6 mL, 197 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O sol- vente foi removido sob pressão reduzida para prover (R)-1-(bis(4- clorofenil)metil)-2-isopropilpiperazina, HCl (160 mg, 81% de rendimen- to) como um sólido esbranquiçado; LCMS: m/z = 363,3 (M+H); rt 1,92 min. Método: Coluna- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. EXEMPLO 167 (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-isopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(167)
[00500] A uma solução agitada de (R)-1-(bis(4-clorofenil)metil)-2- isopropilpiperazina, HCl (0,07 g, 0,175 mmol) em acetonitrila seca (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,092 mL, 0,525 mmol), seguido pela adi- ção de trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-ila (0,064 g, 0,193 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 2 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 20%, B 20-85% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Co- luna: 25 C. A coleta da fração foi disparada através de sinais de MS. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3- isopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (33,9 mg, 35,2% de rendimento); LCMS: m/z = 546,2 (M+H); rt 2,975 min. Método: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitora- mento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,55-7,44 (m,4H), 7,44-7,31 (m, 4H), 6,12 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,81 (dd, J=13,0, 3,7 Hz, 1H), 3,62-3,44(m, 4H), 3,40-3,33 (m, 1H), 3,16-3,03 (m, 2H), 2,54 (s amplo,2H), 2,26 (d, J=8,6 Hz, 1H), 1,09 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,94 (d, J=6,6 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 124 (R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-isopropilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (I-124)
[00501] A uma solução agitada de (R)-1-Boc-3-isopropil-piperazina (100 mg, 0,438 mmol) e bis(4-fluorfenil)metanol (0,113 mL, 0,657 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi adicionado DIPEA (0,229 mL, 1,314 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 16 h. A mistu- ra de reação foi esfriada para temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em DCM carregado em uma placa de TLC Prep. A placa foi desenvolvida usando EA+PE 5% e o produto foi marcado e a sílica foi dissolvida em metanol 10%/DCM, agitada por 10 min, o filtrado foi removido sob pressão reduzida para prover (R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- isopropilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (80 mg, 34,4% de ren- dimento como um semissólido; LCMS: m/z = 431,4 (M+H); rt 1,80 min. Método: Coluna- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetoni- trila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B
100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. INTERMEDIÁRIO 125 (R)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-isopropilpiperazina, HCl (I-125)
[00502] A uma solução agitada de (R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- isopropilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,186 mmol) em DCM seco (3 mL) foi adicionado HCl em dioxana (3,0 mL, 12,00 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover (R)-1- (bis(4-fluorfenil)metil)-2-isopropilpiperazina, HCl (60 mg, 76% de ren- dimento) como um sólido esbranquiçado; LCMS: m/z = 331,4 (M+H); rt 2,469 min. (LCMS) Método: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: TFA 0,1% em Milli-Q water; Fase móvel B: TFA 0,1% em acetonitrila; Gradiente: B 20-100% durante 4,0 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min, B 100-20% durante 0,1 minu- to, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. EXEMPLO 168 (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-isopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(168)
[00503] A uma solução agitada de (R)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- isopropilpiperazina, HCl (60 mg, 0,164 mmol) em acetonitrila (2 mL) foram adicionados DIPEA (0,086 mL, 0,491 mmol) e trifluormetanos- sulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (59,9 mg, 0,180 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 2 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e o sol- vente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purifica- do através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Colu- na: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradi- ente: uma permanência de 2 minutos em B 9%, B 9-38% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrí- fuga para prover (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil) metil)-3-isopropilpiperazin-1- il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (40,7 mg, 48,5% de rendimento); LCMS: m/z = 514,3 (M+H); rt 2,492 min. Méto- do: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solven- te B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM. 1H RMN (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,62-7,44 (m,4H), 7,28-7,06 (m, 4H), 6,12 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,82 (dd, J=12,5, 3,9 Hz, 1H), 3,66-3,44 (m, 4H), 3,41-3,33 (m, 1H), 3,21- 2,99 (m, 2H), 2,90 (s, 1H), 2,55 (s amplo, 1H), 2,30-2,17 (m,1H), 1,09 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J=6,4 Hz, 3H). EXEMPLO 169 (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-isopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (169)
[00504] A uma solução agitada de (R)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- isopropilpiperazina, HCl (30 mg, 0,082 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,043 mL, 0,245 mmol) e trifluormetanos- sulfonato de 3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (32,2 mg, 0,090 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 2 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi puri- ficado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 35%, B 35-82% duran- te 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. As frações con- tendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil) metil)-3- isopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (17,6 mg, 40,0% de rendimento); LCMS: m/z = 539,3 (M+H); rt 2,439 min. Método: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitora- mento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,25 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,59-7,37 (m,4H), 7,27-7,05 (m, 4H), 5,56 (s, 1H), 4,26 (dd, J=13,2, 3,4 Hz, 1H), 3,91 (d, J=12,7 Hz, 1H), 3,83-3,64 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,42-3,32 (m, 1H), 2,56 (d, J=14,7 Hz, 1H), 2,48 (d, J=3,9, Hz, 1H), 2,26 (dd, J=14,1, 7,2 Hz, 1H), 1,06 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,71 (d, J=6,6 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 126 (R)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-3- etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (I-126)
[00505] A uma solução agitada de (R)-1-BOC-3-etil piperazina (100 mg, 0,467 mmol) em DMA (2 mL) foram adicionados DIPEA (0,244 mL, 1,400 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (171 mg, 0,513 mmol). A mistura de rea- ção foi aquecida para 85 °C por 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de Combi (co- luna de sílica de 40 g, eluído com acetato de etila 100-80%/éter de pe- tróleo) para prover (R)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-
naftiridin-4-il)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (180 mg, 87% de rendimento) como um semissólido; LCMS: m/z = 398,2 (M+H); rt 2,702 min. Método: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 40-100% durante 25 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência de 5 minutos em B 100% taxa de flu- xo de 1,5 mL/min; então Gradiente: 100% B durante 2 minutos, taxa de fluxo de 1,5 mL/min; Gradiente: B 100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. INTERMEDIÁRIO 127 (R)-8-(2-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila, TFA (I-127)
[00506] A uma solução agitada de (R)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (180 mg, 0,453 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (0,035 mL, 0,453 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambien- te por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover sal de TFA de (R)-8-(2-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (100 mg, 42,9% de rendimento) como uma goma; LCMS: m/z = 298,4 (M+H); rt 0,66 min. Método: Coluna- AQUI- TY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%, taxa de fluxo de
0,7 mL/min. EXEMPLO 170 (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (170)
[00507] A uma solução agitada de (R)-8-(2-etilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, TFA (100 mg, 0,243 mmol) em acetonitrila (3 mL) foram adicionados DIPEA (0,127 mL, 0,729 mmol) e 4,4'-(clorometileno) bis(fluorbenzeno) (0,091 mL, 0,486 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 16 h. A mistu- ra de reação foi esfriada para temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 15%, B 15-65% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. A coleta da fração foi dispara- da através de sinais de MS. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (13,8 mg, 10,8% de rendimento); LCMS: m/z = 500,2 (M+H); rt 2,601 min. Método: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitri- la 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,53 (dd, J=8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,24-7,06 (m,4H), 6,02 (s, 1H), 4,63 (s amplo, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,43 (d, J=6,6 Hz, 2H), 2,83- 2,69 (m, 2H), 2,25 (dd, J=11,4, 3,3 Hz, 1H), 2,17-1,98 (m, 2H), 1,74- 1,62 (m, 1H), 0,67 (t, J=7,5,Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 128 4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2,2- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (I-128)
[00508] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (0,373 g, 1,120 mmol) e 2,2-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,2 g, 0,933 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado DIPEA (0,489 mL, 2,80 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 16 h. A mistu- ra de reação foi esfriada para temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de Combi (coluna de sílica de 24 g, eluído com acetato de etila 50- 60%/éter de petróleo) para prover 4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2,2-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (0,22 g, 55,1% de rendimento) como uma goma; LCMS: m/z = 398,4 (M+H); rt 0,65 min. Método: Coluna- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma perma- nência de 0,3 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. INTERMEDIÁRIO 129 8-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila, TFA (I-129)
[00509] A uma solução agitada de 4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2,2-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (0,1 g, 0,252 mmol) em DCM seco (2 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL, 6,49 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover composto bruto e triturado com DCM e éter de petróleo para prover 8-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila, TFA (0,099 g, 81% de rendimento) como um semissólido; LCMS: m/z = 298,4 (M+H); rt 0,61 min. Método: Coluna- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm)1,7 μm; Fase móvel A: Tam- pão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. EXEMPLO 171 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3,3-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(171)
[00510] A uma solução agitada de 8-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, TFA (50 mg, 0,168 mmol) e DIPEA (0,088 mL, 0,504 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado trifluormetanossulfonato de bis(4-fluorfenil)metila (71,1 mg, 0,202 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 2 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e o sol- vente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purifica- do através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Colu- na: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradi- ente: uma permanência de 0 minuto em B 40%, B 40-74% durante 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. A coleta da fração foi disparada através de sinais de MS. As frações contendo o produto fo- ram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para pro- ver 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3,3-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (6 mg, 7,1% de rendimento); LCMS: m/z = 500,3 (M+H); rt 2,456 min. Método: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitri- la 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=8,6, 5,6 Hz, 4H), 7,24-6,97 (m, 4H), 6,08 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 3,62-3,48 (m, 4H), 3,39 (s, 2H), 2,61 (s amplo, 2H), 1,24 (s, 3H), 1,16 (s, 6H). Um pico de próton foi obscurecido pela umidade. INTERMEDIÁRIO 130 (R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (I-130)
[00511] A uma solução agitada de (R)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,3 g, 1,400 mmol) e DIPEA (0,733 mL, 4,20 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado 4,4'-(clorometileno)bis(fluorbenzeno) (0,392 mL, 2,100 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi puri- ficado através de Combi (coluna de sílica 40 g, eluída com acetato de etila 5-10%/éter de petróleo) para prover (R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,331 g, 48,8% de rendimen- to) como uma goma incolor; LCMS: m/z = 417,4 (M+H); rt 1,62 min. Método: Coluna- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetoni- trila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. INTERMEDIÁRIO 131 (R)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-etilpiperazina, HCl
(I-131)
[00512] A uma solução agitada de (R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,2 g, 0,480 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl em dioxana (4 mL, 132 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover (R)-1-(bis(4- fluorfenil)metil)-2-etilpiperazina, HCl (0,169 g, 73,8% de rendimento)) como um sólido esbranquiçado; LCMS: m/z = 317,4 (M+H); rt 1,46 min. Método: Coluna- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. EXEMPLO 172 (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (172)
[00513] A uma solução agitada de (R)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- etilpiperazina, HCl (0,169 g, 0,479 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,251 mL, 1,437 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (0,176 g, 0,527 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 2 h.
A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e o solvente foi re- movido sob pressão reduzida.
O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa Coluna: X-Bridge Phenyl (250mm x 4,6 mm ID, 5 μm), Fase móvel A=Tampão: acetato de amônio em água 10 mM; Fa- se móvel B= acetonitrila Fluxo:1 mL/min Gradiente: B 10-40% durante 15 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Fluxo: 15 mL/min.
As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover (R)-8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (90 mg, 37,2% de rendimento); LCMS: m/z = 500,2 (M+H); rt 3,822 min.
Método: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: ace- tonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% duran- te 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,18-8,12 (m, 1H), 8,10-8,05 (m, 1H), 7,61-7,47 (m, 4H), 7,15 (td, J=9,0, 1,0 Hz, 4H), 6,11 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,23 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,41 (d, J=11,5 Hz, 1H), 3,12-2,97 (m, 2H), 2,76- 2,66 (m, 1H), 2,54 (d, J=6,0 Hz, 2H), 1,94 (ddd, J=13,3, 9,3, 7,5 Hz, 1H), 1,70 (dd, J=12,5, 7,5 Hz, 1H), 0,77 (t, J=7,5 Hz, 3H). EXEMPLO 173 (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila
(173)
[00514] A uma solução agitada de (R)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- etilpiperazina, HCl (30 mg, 0,085 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adi- cionado DIPEA (0,045 mL, 0,255 mmol) seguido pela adição em gotas de trifluormetanossulfonato de 3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-ila (33,5 mg, 0,094 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 2 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as con- dições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência por 0 minuto em B 25%, B 25-78% durante 20 minutos, então uma permanência de 5 mi- nutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover (R)-8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (12,4 mg, 27,8% de rendimento); LCMS: m/z = 525,3 (M+H); rt 2,364 min. Método: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gra- diente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,25
(d, J=8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,65-7,44 (m,4H), 7,16 (t, J=8,7 Hz, 4H), 5,15 (s, 1H), 4,07 (d, J=13,0 Hz, 1H), 4,00-3,86 (m, 2H), 3,62 (t, J=10,1 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,05 (t, J=10,3 Hz, 1H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,56 (d, J=13,0 Hz, 1H), 1,78-1,64 (m, 1H), 1,62-1,47 (m, 1H), 0,63 (t, J=7,5 Hz, 3H). EXEMPLO 174 (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-7-flúor-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (174)
[00515] Uma solução foi preparada dissolvendo (R)-8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (55 mg, 0,110 mmol) em acetonitrila (2 mL). A solução foi esfriada para 0 °C e Selectfluor (50,7 mg, 0,143 mmol) dis- solvido em água (0,15 mL) e THF (0,15 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi posta sob nitrogênio, agitada a 0 °C, aquecida para tem- peratura ambiente durante 1,5 h e então agitada por 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência por 0 min em B 35%, B 35-100% durante 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. As frações contendo o produ-
to foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-7-flúor-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (4,3 mg, 7,6% de rendimento); LCMS: m/z = 518,3 (M+H); rt 2,669 min. Método: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,24-8,03 (m, 2H), 7,67-7,37 (m, 4H), 7,14 (t, J=8,7 Hz,4H), 5,03 (s, 1H), 3,72-3,52 (m, 4H), 3,52-3,35 (m, 3H), 2,76 (dt, J=12,4, 6,1 Hz, 2 H), 2,03 -1,90 (m, 1H), 1,80-1,62 (m, 1H), 0,66 (t, J=7,3 Hz, 3H). EXEMPLO 175 (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (175)
[00516] A uma solução agitada de (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (40 mg, 0,080 mmol) em DCM seco (3 mL) foi adicionado NCS (16,04 mg, 0,120 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi agitada em tempera- tura ambiente por 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência por 0 min em B 35%, B 35-100% durante 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Colu- na: 25 C. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover (R)-8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (31,4 mg, 69,1% de rendimento); LCMS: m/z = 534,3 (M+H); rt 2,752 min. Método: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gra- diente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,17 (q, J=8,8 Hz, 2H), 7,68-7,46 (m, 4H), 7,25-7,06 (m,4H), 5,05 (s, 1H), 3,82 (d, J=10,0 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,58 (d, J=13,2 Hz, 1H), 3,49- 3,33 (m,2H), 2,98 (t, J=9,7 Hz, 1H), 2,45 (s amplo, 1H), 2,08 (s, 1H), 1,82-1,70 (m, 1H), 1,67 (s amplo, 1H),0,53 (t, J=7,5 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 132 (R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (I-132)
[00517] A uma solução agitada de (R)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,18 g, 0,840 mmol) e DIPEA (0,440 mL, 2,52 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,440 mL, 2,52 mmol) segui- do pela adição de 4,4'-(bromometileno) bis(clorobenzeno) (0,292 g,
0,924 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado atra- vés de Combi (coluna de sílica de 24 g, eluído com acetato de etila 5- 10%/éter de petróleo) para prover (R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-3- etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,37 g, 98% de rendimento) como uma goma incolor; LCMS: m/z = 449,2 (M+H); rt 2,02 min. Méto- do: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min INTERMEDIÁRIO 133 (R)-1-(bis(4-clorofenil)metil)-2-etilpiperazina, HCl.
(I-133)
[00518] A uma solução agitada de (R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-3- etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,37 g, 0,823 mmol) em DCM seco (3 mL) foi adicionado HCl em dioxana (9 mL, 36,0 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O sol- vente foi removido sob pressão reduzida para prover (R)-1-(bis(4- clorofenil)metil)-2-etilpiperazina, HCl (0,3 g, 83% de rendimento) como um sólido esbranquiçado; LCMS: m/z = 349,3 (M+H); rt 1,79 min. Mé- todo: Coluna- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetoni- trila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100%
durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. EXEMPLO 176 (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (176)
[00519] A uma solução agitada de (R)-1-(bis(4-clorofenil)metil)-2- etilpiperazina, HCl (0,1 g, 0,259 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,136 mL, 0,778 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (0,095 g, 0,285 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 2 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e o solvente foi re- movido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de combo (coluna de sílica 12 g, eluído com acetato de etila 5-10%/éter de petróleo) para prover (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-etilpiperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (125 mg, 49,8% de rendimento) como uma goma; LCMS: m/z = 532,3 (M+H); rt 2,32 min. Método: Coluna- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tam- pão: acetonitrila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,3 minu- to em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. EXEMPLO 177 (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(177)
[00520] A uma solução agitada de (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3- etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (30 mg, 0,056 mmol) em DCM seco (3 mL) foi adicionado NCS (11,28 mg, 0,085 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura am- biente por 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O ma- terial bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condi- ções que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência por 0 min em B 35%, B 35-100% durante 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3- etilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (12,9 mg, 40,4% de rendimento); LCMS: m/z = 566,2 (M+H); rt 2,864 min. Método: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitora- mento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,17 (q, J=9,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,55-7,44 (m,2H), 7,39 (dd, J=8,6, 1,5
Hz, 4H), 5,06 (s, 1H), 3,82 (dd, J=12,5, 2,4 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,58 (d, J=12,5 Hz, 1H), 3,48-3,33 (m, 2H), 3,00 (dd, J=11,0, 8,6 Hz, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,46,(d, J=12,2 Hz, 1H), 1,85-1,71 (m, 1H), 1,67 (d, J=7,3 Hz, 1H), 0,54 (t, J=7,3 Hz, 3H). EXEMPLO 178 (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-7-flúor-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (178)
[00521] Uma solução foi preparada dissolvendo (R)-8-(4-(bis(4- clorofenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (90 mg, 0,169 mmol) em acetonitrila (3 mL). A solução foi esfriada para 0 °C e Selectfluor (78 mg, 0,220 mmol) dis- solvido em água (0,2 mL) e tetraidrofurano (0,2 mL) foram adiciona- dos. A mistura de reação foi posta sob nitrogênio, agitada a 0 °C, aquecida para temperatura ambiente durante 1,5 h e então agitada por 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que se- guem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência por 0 min em B 35%, B 35-100% durante 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-
etilpiperazin-1-il)-7-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (2 mg, 2,1% de rendimento); LCMS: m/z = 550,2 (M+H); rt 2,783 min. Método: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Tempera- tura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,21-8,09 (m, 2H), 7,57 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,6 Hz,2H), 7,39 (dd, J=8,6, 1,2 Hz, 4H), 5,05 (s, 1H), 3,72-3,56 (m, 4H), 3,51-3,39 (m, 3H), 2,78 (dd, J=13,0, 5,9 Hz, 1H), 2,45 (s amplo, 2H), 1,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 1,71 (s amplo, 1H), 0,68 (t, J=7,5 Hz, 3H). EXEMPLO 179 (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (179)
[00522] A uma solução agitada de (R)-1-(bis(4-clorofenil)metil)-2- etilpiperazina, HCl (30 mg, 0,078 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,041 mL, 0,233 mmol) e trifluormetanossulfonato de 3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (30,6 mg, 0,086 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 2 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado atra- vés de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel
A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 35%, B 35-82% durante 20 minu- tos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C.
As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (18,5 mg, 42,7% de rendimento); LCMS: m/z = 557,2 (M+H); rt 2,635 min.
Método: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,25 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,40 (d, J=8,6 Hz, 4H), 5,17 (s, 1H), 4,07 (d, J=13,7 Hz, 1H), 3,94 (s amplo, 2H), 3,62 (t, J=10,1 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,06 (t, J=10,4 Hz, 1H), 2,66 (d, J=9,8 Hz, 1H), 2,56 (s amplo, 1H), 1,70 (s amplo, 1H), 1,62-1,50 (m, 1H), 0,64 (t, J=7,3 Hz, 3H). EXEMPLO 180 (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(180)
[00523] A uma solução agitada de (R)-1-(bis(4-clorofenil)metil)-2- etilpiperazina, HCl (0,05 g, 0,130 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,068 mL, 0,389 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (0,048 g, 0,143 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 2 h.
O solven- te foi removido sob pressão reduzida.
O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase mó- vel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase mó- vel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradien- te: uma permanência de 0 minuto em B 10%, B 10-45% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C.
As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrí- fuga para prover (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (23,5 mg, 33,4% de rendimento); LCMS: m/z = 532,2 (M+H); rt 2,873 min.
Método: Co- luna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,39 (d, J=7,1 Hz, 4H), 6,12 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,23 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,42 (d, J=12,2 Hz, 1H), 3,10 (d, J=11,5 Hz, 2H), 3,03 (d, J=10,3, Hz, 2H), 2,75 (d, J=14,9 Hz, 1H), 1,93 (s, 1H), 1,71 (s amplo, 1H), 0,78 (t, J=7,2 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 134 (R)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-3-
isopropilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (I-134)
[00524] A uma solução agitada de (R)-1-Boc-3-isopropil-piperazina (180 mg, 0,788 mmol) em DMA (1 mL) foram adicionados DIPEA (0,413 mL, 2,365 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil- 2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (263 mg, 0,788 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água, a camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em DCM e carregado em uma placa de TLC prep. A placa foi desenvolvi- da usando acetato de etila 5% em éter de petróleo e o produto foi mar- cado e a sílica foi dissolvida em metanol 10%/DCM, agitada for 10 min, filtrada e lavada com DCM, o filtrado foi removido sob pressão reduzi- da para prover (R)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin- 4-il)-3-isopropilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (140 mg, 41,9% de rendimento) como um semissólido; LCMS: m/z = 412,2 (M+H); rt 2,888 min. Método: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase móvel A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20-100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. INTERMEDIÁRIO 135
(R)-8-(2-isopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila, TFA (I-135)
[00525] A uma solução agitada de (R)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-3-isopropilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (140 mg, 0,340 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL, 38,9 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover sal de TFA de (R)-8-(2-isopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (70 mg, 33,9% de rendimento) como uma goma; LCMS: m/z = 312,2 (M+H); rt 0,81 min. Método: Coluna- AQUI- TY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. EXEMPLO 181 (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-isopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (181)
[00526] A uma solução agitada de (R)-8-(2-isopropilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, TFA (60 mg, 0,141 mmol) em acetonitrila (3 mL) foram adicionados DIPEA (0,074 mL, 0,423 mmol) e 4,4'-(clorometileno) bis(fluorbenzeno) (0,053 mL, 0,282 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 16 h.
A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
O material bruto foi purificado atra- vés de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 15%, B 15-70% durante 25 minu- tos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C.
A coleta da fração foi dis- parada através de sinais de MS.
As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-isopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (9,2 mg, 12,7% de rendimen- to); LCMS: m/z = m/z = 514,3 (M+H); rt 2,656 min.
Método: Coluna- X Bridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm 2,5 μm; taxa de fluxo de 1,1 mL/min; tempo de gradiente 3 min; Temperatura: 50 °C, Solvente B 0% para Solvente B 100%; monitoramento em 220 nm (Solvente A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Solvente B: água 5%: ace- tonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,13 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J=5,4Hz, 4H), 7,25-7,04 (m, 4H), 6,04 (s, 1H), 4,36 (s amplo, 2H), 3,51 (s amplo, 5H), 2,92-2,73 (m, 3H), 2,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 2,06 (s amplo, 1H), 0,77 (d, J=6,6 Hz, 4H), 0,81 (d, J=6,6 Hz, 2H). INTERMEDIÁRIO 136 2-etil-4-fluorbenzoato de metila
(I-136)
[00527] 2-Etil-4-fluorbenzoato de metila foi preparado de acordo com o método geral revelado no WO 2017/048950.
[00528] Brometo de zinco (8 g, 35,5 mmol) foi dissolvido em THF (88 mL) em um frasco de fundo redondo de 250 mL sob nitrogênio. Brometo de etilmagnésio (3 M em éter, 11,78 mL, 35,3 mmol) foi adici- onado em gotas durante 10 minutos. Uma pasta espessa se formou conforme o reagente Grignard era adicionado, mas a mistura de rea- ção afinou após aproximadamente ½ do reagente ter sido adicionado. A mistura de reação foi esfriada em um banho de gelo seco para for- mar uma pasta fluida muito espessa. Pd(dppf) ([1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II)) (1,293 g, 1,767 mmol) e 2-bromo-4-fluorbenzoato de metila (4,12 g, 17,67 mmol) foram adicio- nados à parte superior da pasta fluida. O banho de resfriamento foi removido. Conforme a temperatura aumentava, a reação foi misturada com a mão para homogeneizá-la até que a barra de agitação começou a agitar. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Análise TLC em hexanos:acetato de etila 2:1 mostrou material de partida com cerca de 50% de conversão em um produto Rf superior. A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 3 horas. Material de partida foi mostrado ser consumido por TLC. A mis- tura de reação foi esfriada em um banho gelado e 100 mL de cloreto de amônio saturado foram adicionados. A mistira foi dividida entre ace- tato de etila e água. A porção orgânica foi concentrada e cromatogra- fada com acetato de etila e hexanos em uma coluna de sílica gel de 80 g para prover 2-etil-4-fluorbenzoato de metila (2,7 g, 14,82 mmol, 84% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,93 (dd, J=8,8, 6,1 Hz, 1H), 7,00 (dd, J=9,9, 2,6 Hz, 1H), 6,94 (td, J=8,3, 2,7 Hz, 1H),
3,91 (s, 3H), 3,03 (q, J=7,3 Hz, 2H), 1,26 (t, J=7,5 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 137 (2-Etil-4-fluorfenil)metanol (I-137)
[00529] (2-Etil-4-fluorfenil)metanol foi preparado usando o procedi- mento geral descrito em Vadola, P. A. e outros, J. Org. Chem. 2012, 77, 6689−6702.
[00530] Em um frasco de fundo redondo de 500 ML seco ao forno, hidreto de lítio alumínio (LAH) em THF (11,1 mL, 22,23 mmol) foi diluí- do com THF seco (30 mL) sob nitrogênio e esfriado em um banho de gelo. Usando um funil de gotejamento seco ao forno, 2-etil-4- fluorbenzoato de metila (2,7 g, 14,82 mmol) em THF (60 mL) foi adici- onado em gotas à solução de LAH. A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente. A reação foi monitorada através de TLC em acetato de etila 30% em hexanos. Após término da reação do ma- terial de partida, a mistura de reação foi esfriada para 0o C. A reação foi arrefecida com água (3 mL), agitada 5 minutos com KOH 20% (9 mL), agitada 5 minutos e finalmente água (15 mL). Depois de agitar por 5 minutos, a suspensão foi filtrada, o filtrado seco em MgSO4 e concentrado a vácuo. O material foi redissolvido em acetato de etila, seco em MgSO4 e concentrado a vácuo para prover (2-etil-4-fluorfenil) metanol (2,3 g, 100% de rendimento). INTERMEDIÁRIO 138 2-Etil-4-fluorbenzaldeído (I-138)
[00531] 2-Etil-4-fluorbenzaldeído foi preparado de acordo com o método geral revelado em Wipf, P. e outros, Org. Lett., 2003, 5 (7), pp 1155–1158. Em um frasco de fundo redondo de 500 mL, (2-etil-4- fluorfenil)metanol (2,3 g, 14,8 mmol) foi dissolvido em diclorometano (74,0 mL) e clorocromato de piridínio (6,38 g, 29,6 mmol) foi adiciona- do. Depois de 1 hora, TLC em 1:2 de acetato de etila:hexanos mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de sílica gel. A sílica gel foi eluída com diclorometano até que a atividade de UV não foi detectada no efluente. As porções orgânicas foram combinadas e o solvente foi removido para prover 2- etil-4-fluorbenzaldeído (2 g, 13,14 mmol, 89% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10,24 (s, 1H), 7,87 (dd, J=8,4, 6,0 Hz, 1H), 7,10-6,98 (m, 2H), 3,10 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,31 (t, J=7,6 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 139 (2-Etil-4-fluorfenil)(4-fluorfenil)metanol (racêmico) (I-139)
[00532] Em um frasco de fundo redondo, seco, de 250 mL, 2-etil-4- fluorbenzaldeído (1 g, 6,57 mmol) foi dissolvido em THF (32,9 mL) e esfriado em um banho gelado sob nitrogênio. A essa solução, brometo de (4-fluorfenil)magnésio (3,94 mL, 7,89 mmol, 2M em éter) foi adicio- nado. A mistura de reação foi agitada a 0 C por 45 minutos e então em temperatura ambiente por 10 minutos. A reação foi arrefecida pela adição de 3 mL de cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A porção orgânica foi extraída uma vez com salmoura, concentrada e o resíduo cromatografado em uma coluna de sílica gel de 24 g com acetato de etila 0-60% em hexa- nos. A amostra foi seca sob vácuo alto de um dia para o outro para prover (2-etil-4-fluorfenil)(4-fluorfenil)metanol (2g, 55%) como um sóli-
do cristalino. Análise de RMN mostrou que esse material é >95% puro. 1 H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,44 (dd, J=9,3, 5,9 Hz, 1H), 7,33- 7,29 (m, 2H), 7,04 (t, J=8,6 Hz, 2H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,05 (d, J=3,2 Hz, 1H), 2,79-2,46 (m, 2H), 2,09 (d, J=3,9 Hz, 1H), 1,16 (t, J=7,5 Hz, 3H). Condições de LC/MS analíticas: Vol. Injeção= 3 L, %B inicial 2, %B final 98, Tempo de Gradiente 1,5 Minuto, Taxa de fluxo de 0,8 mL/min, Comprimento de onda 220 nm, Par de Solvente acetonitri- la/água/TFA, Solvente A água 100%/TFA 0,05%, Solvente B acetonitri- la 100%/TFA 0,05%, Coluna Acquity BEH C18 21, X 50 mm 1,7 m, Temp. Forno= 40 °C. Resultados de LC/MS; tempo de retenção 1,6 minuto, massa observada 231,0 (M+-OH). INTERMEDIÁRIO 140 1-(Bromo(fenil)metil)-4-fluorbenzeno (racêmico) Br F (I-140)
[00533] (4-fluorfenil)(fenil)metanol (52 mg, 0,257 mmol) e trifenilfos- fina (70,8 mg, 0,270 mmol) foram combinados em tetraidrofurano (1029 µL). A mistura de reação foi esfriada para 0 °C e agitada por 2 minutos até homogeneidade. Perbromometano (90 mg, 0,270 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambi- ente por 2 horas. Análise LC/MS indicou que a reação estava comple- ta. Os sólidos foram removidos através de filtragem e a solução trans- parente foi concentrada sob vácuo para prover 1-(bromo(fenil)metil)-4- fluorbenzeno como uma mistura racêmica. INTERMEDIÁRIO 141 1-(Bromo(4-clorofenil)metil)-4-fluorbenzeno (racêmico) Br F Cl (I-141)
[00534] (4-clorofenil)(4-fluorfenil)metanol (52 mg, 0,220 mmol) e tri-
fenilfosfina (60,5 mg, 0,231 mmol) foram combinados em tetraidrofura- no (879 µl), esfriados para 0 °C e agitados por 2 minutos até homoge- neidade. Perbromometano (77 mg, 0,231 mmol) foi adicionado e a re- ação agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Análise LC/MS indicou que a reação estava completa. Os sólidos foram removidos através de filtragem e a solução transparente foi concentrada sob vá- cuo para prover 1-(bromo(4-clorofenil) metil)-4-fluorbenzeno como uma mistura racêmica. INTERMEDIÁRIO 142 Estereoquímica: A Iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (I-142)
[00535] Iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio foi preparado de acor- do com o método geral descrito em Zaragoza, F. e outros, J. Org. Chem. 2001, 66, 2518-2521. Em um frasco de fundo redondo de 1 L, trimetilfosfina em tolueno (100 mL, 100 mmol) foi diluída com THF (50,0 mL) e tolueno (50,0 mL) e esfriada em um banho gelado. A mis- tura de reação foi agitada vigorosamente enquanto iodoacetonitrila (7 mL, 16,7 g, 68,3 mmol) foi adicionada em gotas para produzir um pre- cipitado castanho. O banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambien- te. O frasco foi posto em um sonificador para quebrar quaisquer sóli- dos em grumos. A mistura de reação foi agitada por mais 4 horas. Os sólidos foram coletados através de filtragem e secos sob vácuo para prover iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (16,6 g, 68,3 mmol, 68,3% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,03 (d, J=16,4 Hz, 2H), 2,05 (d, J=15,4 Hz, 9H). INTERMEDIÁRIO 143 Estereoquímica: H
8-((2S,5R)-2,5-Dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila, TFA (I-143)
[00536] A uma solução de trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (65 g, 195 mmol) e de (2R,5S)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato terc-butila (43,9 g, 205 mmol) em acetonitrila (1,3 L) foi adicionado DIPEA (0,102 L, 585 mmol). A solução foi agitada a 80 C por 6 horas. O solvente foi remo- vido e o resíduo bruto cromatografado em sílica gel (Rf do produto 0,4 em acetato de etila 100%). O produto, (2R,5S)-4-(6-ciano-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (75 g, 189 mmol, 97% de rendimento) foi obtido. LCMS: m/z = 398,2 (M+H); rt 2,7 min. Método: Coluna- Kinetex XB-C18 (75X3 mm-2,6 μm), taxa de fluxo de 1 mL/min; Tempo de Gradiente 4 min; Solvente B 20% para Solvente B 100%; monitoramento em 254 nm (Solvente A: 98% água: 2% acetonitrila; formato de amônio 10 mM; Solvente B: 2% água: 98% acetonitrila; formato de amônio 10 mM.
[00537] A uma solução de (2R,5S)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (30 g, 75 mmol) em acetato de etila (1000 mL) a 0 C foi adicio- nado HCl (4 M em dioxana) (189 mL, 755 mmol) e a temperatura foi deixada atingir a temperatura ambiente enquanto agitando por 6 h. Análise LC/MS mostrou ~90% de massa de produto em RT 0,60 junto com ~4% de uma massa de subproduto de amida (consistente com hidrólise de nitrila) em RT 0,44. A mistura de reação foi diluída com t- butil éter de metila (MTBE, 2000 mL), agitada for 15 min e o sal de HCl de produto foi filtrado, lavado com MTBE (100 ml). O sal de HCl foi dissolvido em água (300 mL) e o pH ajustado para ~8 usando bicarbo- nato de sódio aquoso 10%. A porção orgânica foi extraída com DCM (5x250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 300 mL), secas em sulfato de sódio e concentradas para prover 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (20 g, 65,2 mmol, 86% de rendimento). LCMS: m/z = 298,2 (M+H); rt 0,5 min. Método: Coluna- Kinetex XB- C18 (75X3mm-2,6μm), taxa de fluxo de 1 mL/min; Tempo de Gradien- te 4 min; Solvente B 20% para Solvente B 100%; monitoramento em 254 nm (Solvente A: 98% água: 2% acetonitrila; formato de amônio 10 mM; Solvente B: 2% água: 98% acetonitrila; formato de amônio 10 mM. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 12,3,2 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,80 (dd, J= 8,8 Hz, 1H) 3,70 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,19 (d, J= 6 Hz, 3H), 1,15 (d, 13 J= 6 Hz, 3H). C RMN (75 MHz, Clorofórmio-d) δ 161,9, 155,0, 138,5, 137,0, 128,2, 125,0, 122,2, 117,2, 111,3, 56,5, 51,9, 50,0, 49,5, 29,0, 18,8, 15,4, INTERMEDIÁRIO 144 3-amina-6-bromopicolinato de etila (I-144)
[00538] 3-Aminopicolinato de etila (8,0 g, 48,1 mmol) foi suspenso em água (66 mL) em um frasco de fundo redondo de três gargalos de 250 mL equipado com um agitador mecânico, funil de adição e sonda de temperatura de termopar. Ácido sulfúrico (1,7 mL, 31,9 mmol) e ácido acético (3,31 mL, 57,8 mmol) foram adicionados lentamente en- quanto o frasco era imerso em um banho de água em temperatura ambiente para controlar a temperatura. À mistura de reação, uma so- luçãode bromo (2,5 mL, 48,5 mmol) em ácido acético (17,5 mL, 306 mmol) foi adicionada durante 15 minutos em temperatura ambiente com agitação vigorosa enquanto mantendo a temperatura interna da mistura de reação abaixo de 23º C. O banho de água foi removido e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A suspensão de reação foi filtrada e enxaguada com uma quantidade pequena de água e então seca a vácuo em temperatura ambiente para prover 3-amina-6-bromopicolinato de etila (9,305 g) como um sólido amarelo. LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase móvel A: 100% água com ácido trifluo- racético 0,05%; Fase móvel B: acetonitrila 100% com ácido trifluoracé- tico 0,05%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 2-98% durante 1,5 minu- to, então uma permanência de 0,5 minuto em B 98%; Fluxo: 0,8 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Tempo de retenção 0,94 min.; Adu- tos Obs.: [M+H]; Massas Obs.: 245,0. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,44 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,88 (s amplo, 2H), 4,29 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J=7,1 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 145 3-Acetamido-6-bromopicolinato de etila (I-145)
[00539] 3-amina-6-bromopicolinato de etila (1,31 g, 5,35 mmol) foi dissolvido em THF (6 mL) seguido pela adição de anidrido acético (1,6 mL, 16,96 mmol). A mistura de reação era uma suspensão/solução parcial. A mistura de reação foi posta sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecida para refluxo. A mistura de reação se tornou homogênea dentro de 15 minutos. A mistura de reação foi refluxada por 4 h. Os voláteis da reação foram removidos a vácuo usando um evaporador giratório. Uma quantidade pequena de acetato de etila foi adicionada ao resíduo de reação e um sólido quase incolor foi filtrado e seco a vácuo para prover 3-acetamido-6-bromopicolinato de etila (787 mg). LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partícu- las de 1,7 μm; Fase móvel A: 100% água com ácido trifluoracético 0,05%; Fase móvel B: acetonitrila 100% com ácido trifluoracético 0,05%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 2-98% durante 1,5 minuto, então uma permanência de 0,5 minuto em B 98%; Fluxo: 0,8 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Tempo de retenção 0,98 min.; Adutos Obs.: [M+H]; Massas Obs.: 287,0. 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,40 (s, 1H), 8,32 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,33 (q, J=7,1 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,2 Hz, 3H). Remoção de solvente do fitlrado proveu mais 695 mg de produto (87% pure). INTERMEDIÁRIO 146 6-bromo-3-(N-metilacetamido)picolinato de etila (I-146)
[00540] Uma solução foi preparada dissolvendo 3-acetamido-6- bromopicolinato de etila (5 g, 17,41 mmol) em DMF (100 mL). Em se- guida, carbonato de césio (8,15 g, 25,01 mmol) e iodeto de metila (1,75 mL, 28,0 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi posta sob uma atmosfera de nitrogênio e agitada em temperatura ambiente por 2 horas e 40 minutos. O solvente foi removido a vácuo usando uma combinação de evaporador giratório/bomba de vácuo. Acetato de etila e DCM foram adicionados ao resíduo de reação junto com cloro- fórmio e tolueno. A mistura foi filtrada em uma almofada de celite para remover sais. Os solventes foram novamente removidos a vácuo usando um evaporador giratório. O resíduo de reação foi novamente dissolvido em clorofórmio e tolueno e filtrado através de um leito de celite para remover traços de insolúveis ainda presentes. Remoção de solventes a vácuo proveu 5,35 g do produto como um óleo laranja. LCMS; Coluna: Waters Acquity BEH 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 m; Fase móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente B 0% para B 100% durante 2 minutos, então permanência por 1 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Volume de Injeção: 1 μL. Tempo de retenção 1,07 min.; Adutos Obs.: [M+H]; Massas Obs.: 301,1. RMN de próton mostra características de rotação restrita (rotâmeros); 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,72 (d, J=8,4 Hz, 0,8H), 7,66 (d, J=8,4 Hz, 0,2H), 7,51 (d, J=8,4 Hz, 0,8H), 7,45 (d, J=8,4 Hz, 0,2H), 4,50-4,36 (m, 2,0H), 3,37 (s, 0,6H), 3,19 (s, 2,4H), 2,24 (s, 0,6H), 1,82 (s, 2,5H), 1,43-1,36 (m, 3,1H). INTERMEDIÁRIO 147 6-Bromo-4-hidróxi-1-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (I-147)
[00541] Um frasco de fundo redondo de 25 mL foi carregado com KHMDS (4,3 mL, 2,150 mmol) (0,5 M em tolueno), posto sob nitrogê- nio e esfriado para -78 ºC. À solução de KHMDS foi lentamente adicio- nada uma solução de 6-bromo-3-(N-metilacetamido)picolinato de etila (215mg, 0,714 mmol) em THF (2,5 mL) durante aproximadamente 3 minutos. A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e uma mistura 1:1 de acetato de etila e água foi adicionada para en- cher o funil de separação de 60 mL. As fases foram deixadas separar. A fase aquosa foi acidificada com 2,5 mL de ácido clorídrico 1N e con- centrada no evaporador giratório usando uma bomba de vácuo. O re- síduo bruto foi serpenteado em um frasco Erlenmeyer com 7 mL de água. Um sólido amarelo coletado e seco sob vácuo para prover o composto título (130,2 mg, 72%). LCMS; Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 2,1 mm x 50 mm, partícula de 1,7 μm; Fase móvel A: 100 água com TFA 0,05%; Fase móvel B: 100 acetonitrila TFA 0,05%; Temperatura: 40 °C; Gradiente B 2% para B 98% durante 1,5 minuto, então permanência por 1 min em B 100%; Fluxo: 0,8 mL/min; Detec- ção: MS e UV (220 nm). Volume de Injeção: 3 μL. Tempo de retenção 0,8 min.; Adutos Obs.: [M+H]; Massas Obs.: 254,9, 256,9. INTERMEDIÁRIO 148 6-Bromo-4-hidróxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
H
N O Br N O (I-148)
[00542] A uma solução de KHMDS (0,5 M em tolueno) (27,2 mL, 13,58 mmol) a -78 °C foi lentamente adicionada uma solução de 3- acetamido-6-bromopicolinato de etila (1,3 g, 4,53 mmol) em THF (20 mL). A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 1 hora e então o ba- nho de resfriamento foi removido. Depois de aquecer para a tempera- tura ambiente, a solução amarela se tornou laranja claro. Acetato de etila seguido por água foram adicionados e a cor voltou para amarelo. As fases foram separadas e a camada aquosa amarela foi tratada com HCl (1N) e sólido branco precipitou. O sólido amarelo foi coletado atra- vés de filtragem para prover o produto (950 mg, 76%). LCMS; Coluna: Waters Acquity BEH 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 m; Fase mó- vel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente B 0% para B 100% durante 2 minutos, então permanência por 1 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Volume de Inje- ção: 1 μL. Tempo de retenção 0,7 min.; Adutos Obs.: [M+H]; Massas Obs.: 240,9 242,9. INTERMEDIÁRIO 149
6-Bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila trifluormetanos- sulfonato CH3
N O Br N
O O
S CF3 O (I-149)
[00543] Em um frasco de fundo redondo, 6-bromo-1-metil-1,5- naftiridina-2,4(1H,3H)-diona (200 mg, 0,784 mmol) foi combinada com DMAP (9,58 mg, 0,078 mmol), DIPEA (0,205 mL, 1,176 mmol) e DCM (20 mL). À suspensão resultante, uma solução de anidrido trifluorme- tanossulfônico (0,141 mL, 0,863 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionada em gotas a 0 °C. A solução foi agitada por 3 horas. Análise LC/MS indicou que a reação estava completa. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o bruto foi purificado através de cromatografia com 1:1 hexano:acetato de etila em uma coluna de sílica gel de 24 g para prover o produto como sólido branco (260 mg, 86%). Condições de LC/MS analíticas: Vol. Injeção= 1 L, %B inicial 0, %B final 100, Tempo de Gradiente 2 Minutos, Taxa de fluxo de 1 mL/min, Compri- mento de onda 220 nm, Par de Solvente acetonitrila/água/TFA, Sol- vente A acetonitrila 10%/Água 90%/TFA 0,1%, Solvente B Acetonitrila 90%/Água 10%/TFA 0,1%, Coluna Acquity BEH C18 21, X 50 mm 1,7 m, Temp. Forno= 40 °C. Resultados de LC/MS; tempo de retenção 1,5 minuto, massa observada 386,7,388,7 (M+). INTERMEDIÁRIO 150 Estereoquímica: H (2R,5S)-4-(6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
(I-150)
[00544] A uma mistura de 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato (2R,5S)-de terc-butila (156 mg, 0,705 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (260 mg, 0,672 mmol) em acetonitrila (6,7 mL) foi adicionado DIPEA (0,352 mL, 2,015 mmol). A reação foi aquecida a 80 °C de um dia para o outro. Análise LC/MS indicou que a reação estava completa. O solvente foi removido e o material bruto purificado em uma coluna de sílica gel usando a gradiente de 1-20% de metanol em diclorometano para dar o composto título (0,28 g, 92% de rendimento). Condições de LC/MS analíticas: Vol. Injeção= 1 L, %B inicial 0, %B final 100, Tempo de Gradiente 2 Minutos, Taxa de fluxo de 1 mL/min, Comprimento de on- da 220 nm, Par de Solvente acetonitrila/água/TFA, Solvente A acetoni- trila 10%/Água 90%/TFA 0,1%, Solvente B acetonitrila 90%/água 10%/TFA 0,1%, Coluna Acquity BEH C18 21, X 50 mm 1,7 m, Temp. Forno= 40 °C. Resultados de LC/MS; tempo de retenção 1,7 minutos, massa observada 451,0, 453,1 (M+1). INTERMEDIÁRIO 151 (2R,5S)-4-(6-metóxi-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
(I-151)
[00545] (2R,5S)-4-(6-Bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin- 4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (270 mg, 0,598 mmol), acetato de paládio(II) (13,43 mg, 0,060 mmol), carbonato de césio (195 mg, 0,598 mmol) e 2-(di-1-adamantilfosfino)-3,6-dimetóxi- 2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenila (77 mg, 0,120 mmol) foram carregados em um tubo de micro-ondas sob nitrogênio. Acetonitrila (2 mL) e meta- nol (0,1 mL) foram adicionados e a mistura aquecida a 80 °C por 6 hrs. LC/MS indicou término da reação. Uma porção do material bruto foi purificada através de LC/MS preparativa para obter uma amostra ana- lítica com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 26%, B 26-66% durante 20 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Co- luna: 25 C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendimento do produto foi 9,3 mg e e sua pureza estimada através de análise LCMS foi 95%. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Tem- peratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detec- ção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 97,1%; Massa observada: 403,16; Tempo de Retenção: 1,85 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partícu- las de 1,7 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluo- racético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluo- racético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% du- rante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pure- za: 95,1%; Massa observada: 403,17; Tempo de Retenção: 1,66 min. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J=9,2 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,99 (s amplo, 1H), 4,44-4,28 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,31-3,17 (m, 1H), 3,14 (s amplo, 1H), 3,09-2,93 (m, 1H), 1,43 (s amplo, 9H), 1,20 (d amplo, J=6,7 Hz, 3H), 0,96 (d amplo, J=6,4 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 152 4-((2S,5R)-2,5-Dimetilpiperazin-1-il)-6-metóxi-1-metil-1,5-naftiridin- 2(1H)-ona, TFA (I-152)
[00546] A uma solução de diclorometano (4 mL) de (2R,5S)-4-(6- metóxi-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (220 mg, 0,547 mmol) foi adicionado TFA (0,758 mL, 9,84 mmol). A mistura de reação foi agita- da em temperatura ambiente por 3 horas. Análise LC/MS indicou que a reação estava completa. O solvente foi removido e o material bruto foi usado sem purificação adicional. Condições de LC/MS analíticas: Vol.
Injeção= 3 L, %B inicial 2, %B final 98, Tempo de Gradiente 1,5 minu- to, Taxa de fluxo de 0,8 mL/min, Comprimento de onda 220 nm, Par de Solvente acetonitrila/água/TFA, Solvente A água 100%/TFA 0,05%, Solvente B acetonitrila 100%/TFA 0,05%, Coluna Acquity BEH C18 21, X 50 mm 1,7 m, Temp. Forno= 40 °C. Resultados de LC/MS; tempo de retenção 1,1 minuto, massa observada 303,3 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,74-3,64 (m, 1H), 3,57-3,43 (m, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,16 (dd, J=12,3, 3,3 Hz, 1H), 3,05 (td, J=6,8, 2,9 Hz, 1H), 2,60- 2,53 (m, 1H), 1,02 (dd, J=7,8, 6,4 Hz, 6H). EXEMPLO 182 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (182)
[00547] Em um recipiente de reação de 2 dram vedado, 8-((2S,5R)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila, TFA (41,1 mg, 100 µmol), (4-fluorfenil)(fenil)metanol (28,3 mg, 140 µmol) e iodeto de (cianometil) trimetilfosfônio (48,6 mg, 200 µmol) foram combinados em acetonitrila (200 µl). Base de Hunig (75 µL, 429 µmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 110 °C por 2 horas. A mistura de reação foi injetada diretamente em uma coluna de sílica gel de 12 g e eluída com acetato de etila 20-100% em hexanos para prover Exemplo 182 como uma mistura diastereomérica. Condições de LC/MS analíticas: Vol. Injeção= 3 L, %B inicial 0, %B final 100, Tempo de Gradiente 2 Minutos, Taxa de fluxo de 1 mL/min, Comprimento de onda 220 nm, Par de Solvente acetonitrila/água/TFA, Solvente A acetonitrila 10%, Água 90%/TFA 0,05%, Solvente B Água 10%, acetonitrila 90%/TFA 0,05%, Coluna Acquity BEH C18 21, X 50 mm 1,7 m, Temp. Forno= 40 °C. Resultados de LC/MS; tempo de re- tenção 1,4 minutos, massa observada 482,5 (M+).
[00548] O material bruto foi purificado mais através de LC/MS pre- parativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 47%, B 47-87% durante 20 minutos, então uma perma- nência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Tempera- tura da Coluna: 25 C. A coleta da fração foi disparada através de si- nais de MS. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover 14,4 mg do composto título (30% de rendimento). Peso molecular calculado 481,575. Condi- ções de LC/MS QC-ACN-TFA-XB: EM iônica observada 482,2, tempo de retenção 1,6 minuto. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,18-8,10 (m, 1H), 8,06 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,68-7,48 (m, 4H), 7,39-7,26 (m, 2H), 7,25- 7,08 (m, 3H), 6,00 (s, 1H), 4,67 (s amplo, 1H), 4,59 (d amplo, J=6,7 Hz, 1H), 3,76-3,62 (m, 1H), 3,55 (d amplo, J=12,8 Hz, 1H), 3,15-3,04 (m, 1H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,36 (dd amplo, J=17,4, 11,9 Hz, 1H), 1,35- 1,28 (m, 3H), 1,24 (s, 1H), 1,07 (t amplo, J=5,6 Hz, 3H). EXEMPLOS 183 E 184 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(183-184)
[00549] O Exemplo 182 foi separado em diastereômeros individuais usando cromatografia de fase sólida quiral: Coluna: Chiralpak OJ-H, 21 x 250 mm; 5 mícrons, Fase Móvel: 90% CO2/metanol 10%, Condi- ções de Fluxo: 45 mL/min, Comprimento de onda do detector: 225 nm, Detalhes da Injeção: 500 μL, 15 mg dissolvidos em 1 mL de meta- nol/acetonitrila.
[00550] O primeiro diastereômero de eluição, Exemplo 183 (66,4 mg), foi isolado em 20,2% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma per- manência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa obser- vada: 482,1; Tempo de Retenção: 2,49 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 482,11; Tempo de Retenção: 1,75 min.
[00551] O segundo diastereômero em eluição, Exemplo 184 (71,7 mg), foi isolado em 21,9% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma per- manência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa obser- vada: 482,11; Tempo de Retenção: 2,51 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 482,1; Tempo de Retenção: 1,76 min. EXEMPLOS 185 E 186 8-[(2S,5R)-4-[1-(4-flúor-2-metoxifenil)-2,2-dimetilpropil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (185-186)
[00552] Em um frasco de 2 dram, 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, TFA (60 mg, 0,117 mmol), 1-(1-cloro-2,2-dimetilpropil)-4-flúor-2-metoxibenzeno (32,3 mg, 0,140 mmol) e iodeto de sódio (175 mg, 1,167 mmol) foram vedados sob nitrogênio. Base de Hunig (0,102 mL, 0,583 mmol) e ace- tonitrila (2 mL) foram adicionadas. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C por 5 horas em um reator de micro-ondas. Análise LC/MS indi- cou que a reação estava completa, com ambos M+1 e M+42 (M+acetonitrila) observados.
[00553] Os diastereômeros foram separados usando HPLC prepa- rativa não quiral. O primeiro diastereômero de eluição, Exemplo 185 (4,2 mg), foi isolado em 7,3% de rendimento. LC/MS analítica foi usa- da para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Tempe- ratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 98,3%; Massa ob- servada: 492,2; Tempo de Retenção: 1,55 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pure- za: 97,7%; Massa observada: 492,21; Tempo de Retenção: 2,75 min.
[00554] O segundo diastereômero em eluição, Exemplo 186 (3,7 mg), foi isolado em 6,4% de rendimento. LC/MS analítica foi usada pa- ra determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma-
nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 98,4%; Massa observada: 492,18; Tempo de Retenção: 1,58 min. Condições de injeção 2: Colu- na: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Tem- peratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detec- ção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 99,2%; Massa observada: 492,21; Tempo de Retenção: 2,79 min. INTERMEDIÁRIO 153 (4-Clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol
OH
N Cl F (I-153)
[00555] Em um frasco de fundo redondo, seco, de 250 mL, 3- fluorpicolinaldeído (677 mg, 5,41 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) e esfriado em um banho gelado sob nitrogênio. A essa solução fria, brometo de (4-clorofenil)magnésio em éter de dietila (6,49 mL, 6,49 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 45 minutos e Temperatura ambiente por 10 minutos. A reação foi arrefe- cida pela adição de 3 mL de cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura foi dividida entre acetato de etila e salmoura. A porção orgâni- ca foi concentrada e o resíduo cromatografado em uma coluna de síli- ca gel de 24 g com acetato de etila 0-60% em hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas, concentradas e secas sob vá- cuo alto de um dia para o outro. Análise de RMN mostrou que esse material é >95% puro. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,43 (d am- plo, J=2,9 Hz, 1H), 7,48-7,17 (m, 6H), 5,98 (s amplo, 1H), 5,29 (d am- plo, J=4,4 Hz, 1H). Condições de LC/MS analíticas: Vol. Injeção= 3 L, %B inicial 2, %B final 98, Tempo de Gradiente 1,5 minuto, Taxa de flu-
xo de 0,8 mL/min, Comprimento de onda 220 nm, Par de Solvente acetonitrila/água/TFA, Solvente A água 100%/TFA 0,05%, Solvente B acetonitrila 100%/TFA 0,05%, Coluna Acquity BEH C18 21, X 50 mm 1,7 m, Temp. Forno= 40 °C. Resultados de LC/MS; tempo de reten- ção 1,3 minuto, massa observada 237,9 (M+1). INTERMEDIÁRIO 154 2-(Cloro(4-clorofenil)metil)-3-fluorpiridina Cl
N Cl F (I-154)
[00556] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, (4-clorofenil)(3- fluorpiridin-2-il)metanol (750 mg, 3,16 mmol) foi dissolvido em dicloro- metano (15,779 mL) e cloreto de tionila (4,61 mL, 63,1 mmol) foi adici- onado. O recipiente de reação foi vedado e aquecido a 40 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e despejada em 100 mL de carbonato de potássio saturado em um banho de água gelada. A mistura foi dividida entre diclorome- tano e água. As porções orgânicas foram combinadas, secas em sulfa- to de magnésio e filtradas. O solvente foi removido para prover 2- (cloro(4-clorofenil)metil)-3-fluorpiridina (793 mg, 3,10 mmol, 98% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,50 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,43 (ddd, J=9,7, 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,31 (dd, J=8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 155 (4-Fluorfenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol
OH
N F F (I-155)
[00557] Em um frasco de fundo redondo, seco, de 250 mL, 3- fluorpicolinaldeído (545 mg, 4,36 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) e esfriado em um banho gelado sob nitrogênio. A essa solução fria,
brometo de (4-fluorfenil)magnésio em éter de dietila (2,61 mL, 5,23 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 45 minutos e temperatura ambiente por 10 minutos. A reação foi arrefeci- da pela adição de 3 mL de cloreto de amônio aquoso saturado. A mis- tura foi dividida entre acetato de etila e salmoura. A porção orgânica foi concentrada e o resíduo cromatografado em uma coluna de sílica gel de 24 g com acetato de etila 0-60% em hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto de um dia para o outro. Análise de RMN mostrou que esse material é >95% puro. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,44 (d amplo, J=3,2 Hz, 1H), 7,52-7,23 (m, 4H), 7,02 (t amplo, J=8,3 Hz, 2H), 5,99 (d am- plo, J=6,1 Hz, 1H), 5,27 (d amplo, J=6,4 Hz, 1H). Condições de LC/MS analíticas: Vol. Injeção= 3 L, %B inicial 2, %B final 98, Tempo de Gradiente 1,5 minuto, Taxa de fluxo de 0,8 mL/min, Comprimento de onda 220 nm, Par de Solvente Acetonitrila/água/TFA, Solvente A água 100%/TFA 0,05%, Solvente B acetonitrila 100%/TFA 0,05%, Coluna Acquity BEH C18 21, X 50 mm 1,7 m, Temp. Forno= 40 °C. Resulta- dos de LC/MS; tempo de retenção 1,2 minutos, massa observada 221,9 (M+1). INTERMEDIÁRIO 156 2-(Cloro(4-fluorfenil)metil)-3-fluorpiridina Cl
N F F (I-156)
[00558] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, (4-fluorfenil)(3- fluorpiridin-2-il)metanol (613 mg, 2,77 mmol) foi dissolvido em dicloro- metano (12 mL) e cloreto de tionila (4,04 mL, 55,4 mmol) foi adiciona- do. O recipiente de reação foi vedado e aquecido a 40 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambi- ente e despejada em 100 mL de carbonato de potássio saturado em um banho de água gelada. A mistura foi dividida entre diclorometano e água. As porções orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de magnésio e filtradas. O solvente foi removido para prover 2-(cloro(4- fluorfenil)metil)-3-fluorpiridina (798 mg, 3,33 mmol) como um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,51 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=8,7, 5,3 Hz, 2H), 7,43 (ddd, J=9,7, 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,07 (t, J=8,7 Hz, 2H), 6,42 (s, 1H). INTERMEDIÁRIOS 157 E 158 (2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(3-fluorpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazina- 1-carboxilato de terc-butila (I-157 e I-158)
[00559] Em um frasco de fundo redondo, 2-(cloro(4-fluorfenil)metil)- 3-fluorpiridina (790 mg, 3,30 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (16,5 mL). A essa solução, iodeto de potássio (54,7 mg, 0,330 mmol), tieti- lamina (0,919 mL, 6,59 mmol) e (2S,5R)-2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (706 mg, 3,30 mmol) foram adicionados se- quencialmente. Depois de aquecer a 75 °C por 5 horas, TLC em 2:3 de acetato de etila/hexanos mostrou um traço de material de partida e dois compostos novos de rf inferior. LS\MS estava de acordo com 2 produtos principais cada um tendo o PM correto correspondendo aos dois diastereômero separáveis. O material bruto foi cromatografado em uma coluna de sílica gel de 24 g com acetato de etila 10-50% em hexanos para separar duas frações principais identificadas Isolado-1 e Isolado-02. LCMS mostrou que cada fração estava de acordo com um diastereômero único contaminado com uma quantidade pequena do outro diastereômero.
[00560] Intermediário 157: Isolado-1. Primeira fração de eluição. Condições de LC/MS analíticas: Vol. Injeção= 1 L, %B inicial 0, %B final 100, Tempo de Gradiente 2 Minutos, Taxa de fluxo de 1 mL/min, Comprimento de onda 220 nm, Par de Solvente Acetonitrila/água/TFA, Solvente A acetonitrila 10%/Água 90%/TFA 0,05%, Solvente B Água 10%/acetonitrila 90%/TFA 0,05%, Coluna Acquity BEH C18 21, X 50 mm 1,7 m, Temp. Forno= 40 °C. Resultados de LC/MS; tempo de re- tenção 1,27 minutos, massa observada 418,5 (MH+).
[00561] Intermediário 158: Isolado-2. Segunda fração de eluição. Condições de LC/MS analíticas: Vol. Injeção= 1 L, %B inicial 0, %B final 100, Tempo de Gradiente 2 Minutos, Taxa de fluxo de 1 mL/min, Comprimento de onda 220 nm, Par de Solvente acetonitrila/água/TFA, Solvente A acetonitrila 10%/Água 90%/TFA 0,05%, Solvente B Água 10%/acetonitrila 90% /TFA 0,05%, Coluna Acquity BEH C18 21, X 50 mm 1,7 m, Temp. Forno= 40 °C. Resultados de LC/MS; tempo de re- tenção 1,31 minutos, massa observada 418,1 (MH+). INTERMEDIÁRIOS 159 E 160 (2R,5S)-1-((4-Fluorfenil)(3-fluorpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazina, HCl (I-159 e I-160)
[00562] Uma solução de cada diastereômero separado de (2S,5R)- 4-((4-fluorfenil)(3-fluorpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (422 mg, 1,011 mmol) em diclorometano (20 mL) foi esfriada em um banho gelado e ácido clorídrico (4 M em dioxa- na) (4 mL, 16,00 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A reação foi julgada estar completa através de TLC. O solvente foi removido e o resíduo seco sob vácuo alto.
[00563] Intermediário 159: Diastereômero 1 da primeira amostra de eluição de (2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(3-fluorpiridin-2-il)metil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (350 mg, 0,989 mmol, 98% de rendimento). Condições de LC/MS analíticas: Vol. Injeção= 1 L, %B inicial 0, %B final 100, Tempo de Gradiente 2 Minutos, Taxa de fluxo de 1 mL/min, Comprimento de onda 220 nm, Par de Solvente acetonitrila/água/TFA, Solvente A acetonitrila 10%/Água 90%/TFA 0,1%, Solvente B Água 10%/acetonitrila 90%/TFA 0,1%, Coluna Acqui- ty BEH C18 21, X 50 mm 1,7 m, Temp. Forno= 40 °C. Resultados de LC/MS; tempo de retenção 1,3 minuto, massa observada 318,0 (MH+).
[00564] Intermediário 160: Diastereômero 2 da segunda amostra de eluição de (2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(3-fluorpiridin-2-il)metil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (350 mg, 0,989 mmol, 98% de rendimento). Condições de LC/MS analíticas: Vol. Injeção= 1 L, %B inicial 0, %B final 100, Tempo de Gradiente 2 Minutos, Taxa de fluxo de 1 mL/min, Comprimento de onda 220 nm, Par de Solvente acetonitrila/água/TFA, Solvente A acetonitrila 10%/Água 90%/TFA 0,1%, Solvente B Água 10%/acetonitrila 90%/TFA 0,1%, Coluna Acqui- ty BEH C18 21, X 50 mm 1,7 m, Temp. Forno= 40 °C. Resultados de LC/MS; tempo de retenção 1,4 minutos, massa observada 318,0 (MH+). EXEMPLO 187 8-[(2S,5R)-4-[(4-Fluorfenil)(3-fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(187)
[00565] Intermediário 159, Diastereômero 1 de (2R,5S)-1-((4- fluorfenil)(3-fluorpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazina, HCl (317 mg, 1,000 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (333 mg, 1 mmol) foram dissolvidos em ace- tonitrila (10 mL). Base de Hunig (700 µL, 4,00 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C de um dia para o outro. O ma- terial bruto foi cromatografado com metanol 0-15% em acetato de etila em uma coluna de sílica gel de 24 g para prover 8-((2S,5R)-4-((4- fluorfenil)(3-fluorpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (73 mg, 0,143 mmol, 14% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,43 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,72-7,64 (m, 3H), 7,33 (ddd, J=10,1, 8,5, 1,2 Hz, 1H), 7,18 (dt, J=8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,03 (t, J=8,7 Hz, 2H), 6,11 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,57 (s amplo, 1H), 3,86-3,76 (m, 1H), 3,68- 3,63 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,27-3,19 (m, 1H), 3,14 (dd, J=11,5, 3,7 Hz, 1H), 2,27 (d amplo, J=10,8 Hz, 1H), 1,38 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,18 (d, J=6,4 Hz, 3H). Condições de LC/MS analíticas: Vol. Injeção= 1 L, %B inicial 0, %B final 100, Tempo de Gradiente 2 Minutos, Taxa de fluxo de 1 mL/min, Comprimento de onda 220 nm, Par de Solvente acetoni- trila/água/TFA, Solvente A acetonitrila 10%/Água 90%/TFA 0,1%, Sol- vente B water 10%/acetonitrila 90%/TFA 0,1%, Coluna Acquity BEH C18 21, X 50 mm 1,7 m, Temp. Forno= 40 °C. Resultados de LC/MS; tempo de retenção 1,7 minutos, massa observada 501,1 (MH+).
EXEMPLO 188 Estereoquímica H 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(3-fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (188)
[00566] O Exemplo 188 foi preparado a partir do Intermediário 160, Diastereômero 2 de (2R,5S)-1-((4-fluorfenil)(3-fluorpiridin-2-il)metil)- 2,5-dimetilpiperazina, de acordo com o procedimento geral do Exem- plo 187. O composto (175 mg) foi isolado em 35% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d)  8,49 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,80- 7,74 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 3H), 7,38 (td, J=9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,20 (dt, J=8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,01 (t, J=8,7 Hz, 2H), 6,13 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,51 (s amplo, 1H), 3,86 (d amplo, J=11,0 Hz, 1H), 3,72 (dd, J=12,2, 3,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,21-3,13 (m, 1H), 3,03 (dd, J=11,9, 3,5 Hz, 1H), 1,38 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,19 (d, J=6,6 Hz, 3H). Condições de LC/MS analíticas: Vol. Injeção= 1 L, %B inicial 0, %B final 100, Tem- po de Gradiente 2 Minutos, Taxa de fluxo de 1 mL/min, Comprimento de onda 220 nm, Par de Solvente acetonitrila/água/TFA, Solvente A acetonitrila 10%/Água 90%/TFA 0,1%, Solvente B água 10%/acetonitrila 90%/TFA 0,1%, Coluna Acquity BEH C18 21, X 50 mm 1,7 m, Temp. Forno= 40 °C. Resultados de LC/MS; tempo de re- tenção 1,7 minutos, massa observada 501,1 (MH+). EXEMPLOS 189 E 190 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-
1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (189-190)
[00567] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, 2-(cloro(4- clorofenil)metil)-3-fluorpiridina (775 mg, 3,03 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (8400 µl). A essa solução, 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (500 mg, 1,681 mmol), tietilamina (469 µl, 3,36 mmol) e iodeto de potássio (27,9 mg, 0,168 mmol) foram adicionados sequencialmente. A mistura de reação foi vedada sob nitrogênio e aquecida a 75 °C por 2 horas. O material bruto foi cromatografado com acetato de etila 0-100% em he- xanos. Dois picos amplos separados e foram isolados, cada um com a massa correta. Coinjeção em LCMS mostrou dois picos e mudanças de H RMN foram similares, mas não idênticas, de acordo com diaste- reômeros.
[00568] Exemplo 189: Diastereômero 1 (425 mg, 0,806 mmol, 47,9% de rendimento); Condições de LC/MS analíticas: Vol. Injeção= 1 L, %B inicial 0, %B final 100, Tempo de Gradiente 2 Minutos, Taxa de fluxo de 1 mL/min, Comprimento de onda 220 nm, Par de Solvente acetonitrila/água/TFA, Solvente A acetonitrila 10%/Água 90%/TFA 0,05%, Solvente B Água 10%/acetonitrila 90%/TFA 0,05%, Coluna Ac- quity BEH C18 21, X 50 mm 1,7 m, Temp. Forno= 40 °C. Resultados de LC/MS; tempo de retenção 1,8 minutos, massa observada 517,1 (MH+). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,40 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,79-7,72 (m, 1H), 7,69-7,61 (m, 3H), 7,36-7,26 (m, 3H), 7,16 (dt,
J=8,4, 4,2 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,54 (s amplo, 1H), 3,78 (d amplo, J=9,0 Hz, 1H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,25-3,16 (m, 1H), 3,12 (dd, J=11,5, 3,4 Hz, 1H), 2,24 (d amplo, J=11,5 Hz, 1H), 1,35 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,16 (d, J=6,6 Hz, 3H).
[00569] Exemplo 190: Diastereômero 2: (50 mg, 0,081 mmol, 4,83% de rendimento); Condições de LC/MS analíticas: Vol. Injeção= 1 L, %B inicial 0, %B final 100, Tempo de Gradiente 2 Minutos, Taxa de fluxo de 1 mL/min, Comprimento de onda 220 nm, Par de Solvente acetonitrila/água/TFA, Solvente A acetonitrila 10%/Água 90%/TFA 0,05%, Solvente B Água 10%/acetonitrila 90%/TFA 0,05%, Coluna Ac- quity BEH C18 21, X 50 mm 1,7 m, Temp. Forno= 40 °C. Resultados de LC/MS; tempo de retenção 1,8 minutos, massa observada 517,1 (MH+). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,48 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,81-7,74 (m, 1H), 7,66 (dd, J=12,1, 8,7 Hz, 3H), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,34-7,27 (m, 3H), 7,23-7,13 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,49 (s amplo, 1H), 3,86 (d amplo, J=10,8 Hz, 1H), 3,71 (dd, J=12,2, 2,9 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,19-3,11 (m, 1H), 3,04 (dd, J=11,7, 3,4 Hz, 1H), 2,47 (dd, J=11,9, 1,1 Hz, 1H), 1,38 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,19 (d, J=6,4 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 161 (4-Clorofenil)(5-fluorpiridin-2-il)metanol
OH
N Cl F (161)
[00570] (4-Clorofenil)(5-fluorpiridin-2-il)metanol foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito para a preparação de In- termediário 153 (4-clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,44 (s amplo, 1H), 7,47-7,27 (m, 5H), 7,19 (s amplo, 1H), 5,76 (s amplo, 1H), 5,04-4,49 (m amplo, 1H). Exemplos 191 E 192 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-
1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (191-192)
[00571] (8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila foi preparada de acordo com o procedimento geral descrito para a preparação de Exemplo 182, 8-[(2S,5R)-4-[(4- fluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila. Os diastereômeros foram separados usando cromatografia de fase sólida quiral: Coluna: Chiral AD, 30 x 250 mm, 5 mícrons, Fase Móvel: CO2 70%/IPA 30% c/DEA 0,1%, Condições de Fluxo: 100 mL/min, Comprimento de onda do detector: 220 nm, Detalhes da Injeção: 1000 μL 15,8 mg dissolvidos em 3 mL de metanol.
[00572] Exemplo 191: O primeiro diastereômero de eluição (5,5 mg) foi isolado em 6,6% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para de- terminar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observa- da: 517,25; Tempo de Retenção: 1,61 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM;
Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 98,9%; Massa observada: 517,07; Tempo de Retenção: 2,26 min.
[00573] Exemplo 192: O segundo diastereômero de eluição (6,4 mg) foi isolado em 7,7% de rendimento. LC/MS analítica foi usada pa- ra determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 96,3%; Massa observada: 517,22; Tempo de Retenção: 1,67 min. Condições de injeção 2: Colu- na: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Tem- peratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detec- ção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 516,97; Tempo de Retenção: 2,26 min. INTERMEDIÁRIO 162 (4-Fluorfenil)(5-fluorpiridin-2-il)metanol
OH
N F F (I-162)
[00574] (4-Fluorfenil)(5-fluorpiridin-2-il)metanol foi preparado de acordo com o procedimento geral usado para preparar Intermediário 153 (4-clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (400 MHz, CLO-
ROFÓRMIO-d) δ 8,44 (s amplo, 1H), 7,49-7,27 (m, 3H), 7,18 (d amplo, J=3,9 Hz, 1H), 7,05 (t amplo, J=7,9 Hz, 2H), 5,77 (s amplo, 1H), 4,78 (s amplo, 1H). EXEMPLOS 193 E 194 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (193-194)
[00575] Os diastereômeros foram preparados de acordo com o pro- cedimento geral usado para preparar os Exemplos 183-184.
[00576] Exemplo 193: O primeiro diastereômero de eluição (16,4 mg) foi isolado em 20,4% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma per- manência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa obser- vada: 501,17; Tempo de Retenção: 2,26 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%;
Massa observada: 501,18, 501,18; Tempo de Retenção: 1,42, 1,45 min.
[00577] Exemplo 194: O segundo diastereômero de eluição (6,8 mg) foi isolado em 8,4% de rendimento. LC/MS analítica foi usada pa- ra determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 97,8%; Massa observada: 501,2; Tempo de Retenção: 1,51 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Tem- peratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detec- ção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 501,02; Tempo de Retenção: 2,11 min. INTERMEDIÁRIO 163 (4-Clorofenil)(6-fluorpiridin-2-il)metanol
OH
N F Cl (I-163)
[00578] (4-Clorofenil)(6-fluorpiridin-2-il)metanol foi preparado de acordo com o procedimento geral usado para preparar Intermediário 153, (4-clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (400 MHz, CLO- ROFÓRMIO-d) δ 7,78 (q, J=7,8 Hz, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,11 (dd, J=7,3, 2,2 Hz, 1H), 6,86 (dd, J=8,1, 2,4 Hz, 1H), 5,75 (d, J=4,4 Hz, 1H), 4,09 (d, J=4,6 Hz, 1H). EXEMPLOS 195 E 196
8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(6-fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (195-196)
[00579] Os diastereômeros foram preparados e separados de acor- do com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 182, 8- [(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila.
[00580] Exemplo 195: O primeiro diastereômero de eluição (4,1 mg) foi isolado em 4,9% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para de- terminar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 95,8%; Massa observada: 516,92; Tempo de Retenção: 1,7 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Tem- peratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detec- ção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 98,7%; Massa observada: 516,93; Tempo de Retenção: 2,37 min.
[00581] Exemplo 196: O segundo diastereômero de eluição (4 mg)
foi isolado em 4,8% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para de- terminar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 97,9%; Massa observada: 517,05, 517,1; Tempo de Retenção: 1,61, 1,71 min. Condições de in- jeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pure- za: 98,7%; Massa observada: 517,18; Tempo de Retenção: 2,37 min. INTERMEDIÁRIO 164 (4-Fluorfenil)(piridin-2-il)metanol
OH
N F (I-164)
[00582] (4-Fluorfenil)(piridin-2-il)metanol foi preparado de acordo com o procedimento geral usado para preparar Intermediário 153, (4- clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓR- MIO-d) δ 8,59 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,65 (td, J=7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=8,6, 5,4 Hz, 2H), 7,23 (dd, J=7,2, 5,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,04 (t, J=8,7 Hz, 2H), 5,75 (d, J=2,0 Hz, 1H), 5,43-5,14 (m, 1H). Exemplos 197 E 198 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(piridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(197-198)
[00583] Os diastereômeros foram preparados e separados de acor- do com o procedimento geral usado para preparar os Exemplos 183-
184.
[00584] Exemplo 197: O primeiro diastereômero de eluição (5,8 mg) foi isolado em 7,5% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para de- terminar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 98,6%; Massa observada: 483,24; Tempo de Retenção: 1,96 min. Condições de injeção 2: Colu- na: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Tempe- ratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa ob- servada: 483,23; Tempo de Retenção: 1,47 min.
[00585] Exemplo 198: O segundo diastereômero de eluição (5,2 mg) foi isolado em 6,7% de rendimento. LC/MS analítica foi usada pa- ra determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A:
acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 93,7%; Massa observada: 483,24; Tempo de Retenção: 1,95 min. Condições de injeção 2: Colu- na: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Tempe- ratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 99,3%; Massa ob- servada: 483,21; Tempo de Retenção: 1,46 min. INTERMEDIÁRIO 165 (5-Cloropiridin-2-il)(p-tolil)metanol (I-165)
[00586] (5-Cloropiridin-2-il)(p-tolil)metanol foi preparado de acordo com o procedimento geral usado para preparar Intermediário 153, (4- clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓR- MIO-d) δ 8,53 (s, 1H), 7,61 (dd, J=8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,26 (d amplo, J=7,8 Hz, 2H), 7,21-7,11 (m, 3H), 5,75 (s amplo, 1H), 4,72 (s amplo, 1H), 2,36 (s, 3H). Exemplos 199 E 200 8-[(2S,5R)-4-[(5-cloropiridin-2-il)(4-metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(201-202)
[00587] Os diastereômeros foram preparados e separados de acor- do com o procedimento geral usado para preparar os Exemplos 183-
184.
[00588] Exemplo 199: O primeiro diastereômero de eluição (7,5 mg) foi isolado em 9,1% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para de- terminar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 99,1%; Massa observada: 513,27; Tempo de Retenção: 1,58 min. Condições de injeção 2: Colu- na: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Tem- peratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detec- ção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 513,03; Tempo de Retenção: 2,36 min.
[00589] Exemplo 200: O segundo diastereômero de eluição (7 mg) foi isolado em 8,5% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para de- terminar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A:
acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 98,8%; Massa observada: 513,25; Tempo de Retenção: 1,6 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Tem- peratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detec- ção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 513,43; Tempo de Retenção: 2,37 min. INTERMEDIÁRIO 166 (4-Clorofenil)(5-cloropiridin-2-il)metanol
OH
N Cl Cl (I-166)
[00590] (4-Clorofenil)(5-cloropiridin-2-il)metanol foi preparado de acordo com o procedimento geral usado para preparar Intermediário 153, (4-clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (400 MHz, CLO- ROFÓRMIO-d) δ 8,54 (s amplo, 1H), 7,64 (d amplo, J=7,3 Hz, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,15 (d amplo, J=8,3 Hz, 1H), 5,74 (d amplo, J=3,4 Hz, 1H), 4,76 (d amplo, J=3,9 Hz, 1H). Exemplos 201 E 202 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(5-cloropiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(201-202)
[00591] Os diastereômeros foram preparados e separados de acor- do com o procedimento geral descrito para a preparação dos Exem- plos 183-184.
[00592] Exemplo 201: O primeiro diastereômero de eluição (2,6 mg) foi isolado em 3% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para de- terminar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 95,6%; Massa observada: 533,2; Tempo de Retenção: 1,66 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Tem- peratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detec- ção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 98,8%; Massa observada: 533,12; Tempo de Retenção: 2,43 min.
[00593] Exemplo 202: O segundo diastereômero de eluição (2,8 mg) foi isolado em 3,3% de rendimento. LC/MS analítica foi usada pa- ra determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A:
acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 94,9%; Massa observada: 533,23; Tempo de Retenção: 1,75 min. Condições de injeção 2: Colu- na: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Tem- peratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detec- ção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 532,97; Tempo de Retenção: 2,43 min. INTERMEDIÁRIO 167 (4-Fluorfenil)(6-metilpiridin-2-il)metanol (I-167)
[00594] (4-Fluorfenil)(6-metilpiridin-2-il)metanol foi preparado de acordo com o procedimento geral usado para preparar Intermediário 153, (4-clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (400 MHz, CLO- ROFÓRMIO-d) δ 7,53 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,42-7,31 (m, 2H), 7,12-6,98 (m, 3H), 6,88 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,75-5,63 (m, 2H), 2,62 (s, 3H). Condi- ções de LC/MS analíticas: Vol. Injeção= 3 L, %B inicial 2, %B final 98, Tempo de Gradiente 1,5 minuto, Taxa de fluxo de 0,8 mL/min, Com- primento de onda 220 nm, Par de Solvente Acetonitrila/água/TFA, Sol- vente A água 100%/TFA 0,05%, Solvente B acetonitrila 100%/TFA 0,05%, Coluna Acquity BEH C18 21, X 50 mm 1,7um, Temp. Forno= 40 °C. Resultados de LC/MS; tempo de retenção 1,1 minutos, massa observada é 218,3 (M+1) e 200,2 (M+-OH). Exemplos 203 E 204
8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(6-metilpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (203-204)
[00595] Os diastereômeros foram preparados e separados de acor- do com o procedimento geral descrito para preparar os Exemplos 183-
184.
[00596] Exemplo 203: O primeiro diastereômero de eluição (6,7 mg) foi isolado em 11,5% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 96,0%; Massa observada: 497,3; Tempo de Retenção: 1,45 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Tem- peratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detec- ção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 96,8%; Massa observada: 497,25; Tempo de Retenção: 2,09 min.
[00597] Exemplo 204: O segundo diastereômero de eluição (7,8 mg) foi isolado em 13,4% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 97,6%; Massa observada: 497,08; Tempo de Retenção: 1,45 min. Condições de injeção 2: Colu- na: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Tem- peratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detec- ção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 97,9%; Massa observada: 497,31; Tempo de Retenção: 2,08 min. INTERMEDIÁRIO 168 (2-Etoxipiridin-3-il)(4-fluorfenil)metanol (I-168)
[00598] (2-Etoxipiridin-3-il)(4-fluorfenil)metanol foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito para preparar Intermediário 153, (4-clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (400 MHz, CLO- ROFÓRMIO-d) δ 8,09 (d amplo, J=4,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=7,9, 5,7 Hz, 2H), 7,04 (t, J=8,6 Hz, 2H), 6,90 (dd, J=6,8, 5,4 Hz, 1H), 5,95 (d, J=3,7 Hz, 1H), 4,40 (q, J=6,9 Hz, 2H), 2,98 (d amplo, J=4,6 Hz, 1H), 1,36 (t, J=7,1 Hz, 3H). Condições de LC/MS analíticas: Vol. Injeção= 1 L, %B inicial 0, %B final 100, Tempo de Gradiente 1,5 minuto, Taxa de fluxo de 1 mL/min, Comprimento de onda 200 nm, Par de Solvente acetonitrila/água/TFA, Solvente A acetonitrila 10%/Água 90%/TFA 0,1%, Solvente B água 10%/acetonitrila 90%/TFA 0,1%, Co-
luna Acquity BEH 21, X 50 mm 1,7 m, Temp. Forno= 40 °C. Resulta- dos de LC/MS; tempo de retenção 1,2 minutos, massa observada 248,1 (M+). Exemplos 205 E 206 8-[(2S,5R)-4-[(2-Etoxipiridin-3-il)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (205-206)
[00599] Os diastereômeros foram preparados e separados de acor- do com o procedimento geral usado para preparar os Exemplos 183-
184.
[00600] Exemplo 205: O primeiro diastereômero de eluição (5,8 mg) foi isolado em 6,8% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para de- terminar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 94,4%; Massa observada: 527,19; Tempo de Retenção: 2,41 min. Condições de injeção 2: Colu- na: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Tempe- ratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 98,8%; Massa ob- servada: 527,12; Tempo de Retenção: 1,71 min.
[00601] Exemplo 206: O segundo diastereômero de eluição (6,9 mg) foi isolado em 8,1% de rendimento. LC/MS analítica foi usada pa- ra determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 98,8%; Massa observada: 527,1; Tempo de Retenção: 2,39 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Tempe- ratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 98,8%; Massa ob- servada: 527,17; Tempo de Retenção: 1,68 min. INTERMEDIÁRIO 169 (4-Fluorfenil)(2-isopropoxipiridin-3-il)metanol (I-169)
[00602] (4-Fluorfenil)(2-isopropoxipiridin-3-il)metanol foi preparado de acordo com o procedimento geral usado para preparar Intermediá- rio 153, (4-clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,09 (d amplo, J=4,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=7,6, 5,6 Hz, 2H), 7,04 (t, J=8,3 Hz, 2H), 6,91-6,84 (m, 1H),
5,91 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,37 (dt, J=12,3, 6,1 Hz, 1H), 3,02 (d, J=5,4 Hz, 1H), 1,29 (dd, J=8,2, 6,7 Hz, 6H). 13C RMN (101 MHz, Clorofórmio-d) δ 163,4, 160,9, 160,1, 145,9, 138,3, 138,3, 135,7, 128,3, 128,3, 126,3, 19 116,5, 115,1, 114,9, 71,5, 68,4, 22,0, F RMN (376 MHz, Clorofórmio- d) δ -115 (s, 1F). Condições de LC/MS analíticas: Vol. Injeção= 3 L, %B inicial 2, %B final 98, Tempo de Gradiente 1,5 minuto, Taxa de flu- xo de 0,8 mL/min, Comprimento de onda 220, Par de Solvente Aceto- nitrila/água/TFA, Solvente A água 100%/TFA 0,05%, Solvente B ace- tonitrila 100%/TFA 0,05%, Coluna Acquity BEH C18 21, X 50 mm 1,7 um, Temp. Forno= 40 °C. Resultados de LC/MS; tempo de retenção 1,8 minutos, massa observada 262,0 (M+). Exemplos 207 E 208 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)[2-(propan-2-ilóxi)piridin-3-il]metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (207-208)
[00603] Os diastereômeros foram preparados e separados de acor- do com o procedimento geral descrito na preparação dos Exemplos 183-184.
[00604] Exemplo 207: O primeiro diastereômero de eluição (6,1 mg) foi isolado em 7% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para de- terminar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B:
acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 96,3%; Massa observada: 541,29; Tempo de Retenção: 2,53 min. Condições de injeção 2: Colu- na: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Tempe- ratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 96,6%; Massa ob- servada: 541,26; Tempo de Retenção: 1,83 min.
[00605] Exemplo 208: O segundo diastereômero de eluição (8,6 mg) foi isolado em 9,9% de rendimento. LC/MS analítica foi usada pa- ra determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 96,9%; Massa observada: 541,32; Tempo de Retenção: 2,5 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Tempe- ratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 97,7%; Massa ob- servada: 541,26; Tempo de Retenção: 1,85 min. INTERMEDIÁRIO 170
(4-Fluorfenil)(2-metoxipiridin-3-il)metanol (I-170)
[00606] (4-Fluorfenil)(2-metoxipiridin-3-il)metanol foi preparado de acordo com o procedimento geral usado para preparar Intermediário 153, (4-clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H Análise de RMN mos- trou que esse material é >95% puro. 1H RMN (400 MHz, CLORO- FÓRMIO-d) δ 8,12 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=8,3, 5,6 Hz, 2H), 7,05 (t, J=8,6 Hz, 2H), 6,91 (dd, J=7,3, 5,1 Hz, 1H), 5,98 (d, J=4,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,92 (d, J=4,6 Hz, 1H). Exemplos 209 E 210 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(2-metoxipiridin-3-il)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (209-210)
[00607] Os diastereômeros foram preparados e separados de acor- do com o procedimento geral usado para preparar os Exemplos 183-
184.
[00608] Exemplo 209: O primeiro diastereômero de eluição (4,6 mg) foi isolado em 5,6% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para de- terminar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50
°C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 96,3%; Massa observada: 513,19; Tempo de Retenção: 2,28 min. Condições de injeção 2: Colu- na: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Tempe- ratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa ob- servada: 513,25; Tempo de Retenção: 1,68 min.
[00609] Exemplo 210: O segundo diastereômero de eluição (7,5 mg) foi isolado em 9,1% de rendimento. LC/MS analítica foi usada pa- ra determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 97,6%; Massa observada: 513,27; Tempo de Retenção: 2,26 min. Condições de injeção 2: Colu- na: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Tempe- ratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 95,7%; Massa ob- servada: 513,29; Tempo de Retenção: 1,58 min. INTERMEDIÁRIO 171 (5-Cloropiridin-2-il)(4-fluorfenil)metanol
OH
N F Cl (I-171)
[00610] (5-Cloropiridin-2-il)(4-fluorfenil)metanol foi preparado de acordo com o procedimento geral usado para preparar Intermediário 153, (4-clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (400 MHz, CLO- ROFÓRMIO-d) δ 8,52 (s amplo, 1H), 7,63 (d amplo, J=7,8 Hz, 1H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,15 (d amplo, J=8,3 Hz, 1H), 7,04 (t amplo, J=8,2 Hz, 2H), 5,75 (s amplo, 1H), 4,84 (s amplo, 1H). EXEMPLOS 211 E 212 8-[(2S,5R)-4-[(5-cloropiridin-2-il)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (211-212)
[00611] Os diastereômeros foram preparados e separados de acor- do com o procedimento geral usado para preparar os Exemplos 183-
184.
[00612] Exemplo 211: O primeiro diastereômero de eluição (3,2 mg) foi isolado em 3,8% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para de- terminar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 97,6%; Massa observada:
517,22; Tempo de Retenção: 1,5 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Tem- peratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detec- ção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 517,04; Tempo de Retenção: 2,27 min.
[00613] Exemplo 212: O segundo diastereômero de eluição (3,2 mg) foi isolado em 3,8% de rendimento. LC/MS analítica foi usada pa- ra determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 96,6%; Massa observada: 517,23; Tempo de Retenção: 1,57 min. Condições de injeção 2: Colu- na: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Tem- peratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detec- ção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 517,04; Tempo de Retenção: 2,27 min. INTERMEDIÁRIO 172 (4-Clorofenil)(5-metilpiridin-2-il)metanol (I-172)
[00614] (4-Clorofenil)(5-metilpiridin-2-il)metanol foi preparado de acordo com o procedimento geral usado para preparar Intermediário 153, (4-clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (400 MHz, CLO- ROFÓRMIO-d) δ 8,38 (s amplo, 1H), 7,45 (d amplo, J=6,8 Hz, 1H), 7,32 (s amplo, 4H), 7,05 (d amplo, J=7,3 Hz, 1H), 5,72 (s amplo, 1H), 5,58-5,22 (m, 1H). Exemplos 213 A 214 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(5-metilpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (213-214)
[00615] Os diastereômeros foram preparados e separados de acor- do com o procedimento geral usado para preparar os Exemplos 183-
184.
[00616] Exemplo 213: O primeiro diastereômero de eluição (9,3 mg) foi isolado em 13,4% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observa- da: 513,1; Tempo de Retenção: 2,26 min. Condições de injeção 2: Co- luna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fa- se móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Tempe- ratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa ob- servada: 513,07; Tempo de Retenção: 1,63 min.
[00617] Exemplo 214: O segundo diastereômero de eluição (31,4 mg) foi isolado em 45,3% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma per- manência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa obser- vada: 513,13; Tempo de Retenção: 2,27 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 513,12; Tempo de Retenção: 1,64 min. INTERMEDIÁRIO 173 (3-Fluorfenil)(5-metilpiridin-2-il)metanol (I-173)
[00618] (3-Fluorfenil)(5-metilpiridin-2-il)metanol foi preparado de acordo com o procedimento geral usado para preparar Intermediário 153, (4-clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (400 MHz, CLO-
ROFÓRMIO-d) δ 8,41 (s amplo, 1H), 7,47 (d amplo, J=4,2 Hz, 1H), 7,31 (s amplo, 1H), 7,20 (s amplo, 1H), 7,09 (s amplo, 2H), 6,97 (s amplo, 1H), 5,74 (s amplo, 1H), 5,33 (s amplo, 1H). Exemplos 215 A 216 8-[(2S,5R)-4-[(3-fluorfenil)(5-metilpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (215-216)
[00619] Os diastereômeros foram preparados e separados de acor- do com o procedimento geral usado para preparar os Exemplos 183-
184.
[00620] Exemplo 215: O primeiro diastereômero de eluição (8,6 mg) foi isolado em 12,8% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observa- da: 497,07; Tempo de Retenção: 2,09 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De-
tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 99,3%; Massa observada: 497,17; Tempo de Retenção: 1,46 min.
[00621] Exemplo 216: O segundo diastereômero de eluição (8,8 mg) foi isolado em 13,1% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma per- manência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa obser- vada: 497,12; Tempo de Retenção: 2,1 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 497,21; Tempo de Retenção: 1,47 min. EXEMPLOS 217 E 218 7-cloro-8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (217-218)
[00622] Uma solução de DMF (1 mL) de uma mistura de diastereô- meros de 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(fenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-
il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (30 mg, 0,062 mmol) foi preparada. N-Clorosuccinimida (12,48 mg, 0,093 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Análise LC/MS indicou que a reação estava completa. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partí- culas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: um tempo de permanência de 0 minuto em B 44%, B 44-84% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Colu- na: 25 C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Fra- ções contendo o produto foram combinadas e secas por meio de eva- poração centrífuga. Um sólido (22,8 mg) contendo uma mistura de di- astereômeros foi isolada.
[00623] Os diastereômeros foram separados usando cromatografia de fase sólida quiral: Coluna: Chiral OD, 30 x 250 mm, 5 mícrons, Fa- se Móvel: CO2 70%/ metanol 30% c/dietil amina 0,1%, Condições de Fluxo: 100 mL/min, Comprimento de onda do detector: 220 nm, Deta- lhes da Injeção: 1300 μL 22,8 mg dissolvidos em 3 mL de metanol.
[00624] Exemplo 217: O primeiro diastereômero de eluição (9,2 mg) foi isolado em 28,8% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 97,2%; Massa observada: 516,1; Tempo de Retenção: 2,68 min. Condições de injeção 2: Coluna:
Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Tempe- ratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 97,3%.
[00625] Exemplo 218: O segundo diastereômero de eluição (9,1 mg) foi isolado em 28,4% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma per- manência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 97,1%; Massa obser- vada: 516,09; Tempo de Retenção: 2,68 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 97,1%; Massa observada: 516,34; Tempo de Retenção: 1,79 min. EXEMPLOS 219 E 220 3-cloro-4-{4-[(4-fluorfenil)(fenil)metil]piperazin-1-il}-6-metóxi-1-metil- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-2-ona
(219-220)
[00626] Os diastereômeros foram preparados e separados de uma maneira similar aos Exemplos 217-218, 7-cloro-8-[(2S,5R)-4-[(4- fluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila.
[00627] Exemplo 219: O primeiro diastereômero de eluição (13,2 mg) foi isolado em 72,4% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma per- manência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa obser- vada: 493,17; Tempo de Retenção: 2,62 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 520; Tempo de Retenção: 1,51 min.
[00628] Exemplo 220: O segundo diastereômero de eluição (5,9 mg) foi isolado em 32,3% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Wa-
ters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma per- manência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa obser- vada: 493,21; Tempo de Retenção: 2,54 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 520; Tempo de Retenção: 1,5 min. INTERMEDIÁRIO 174 Fenil(4-(trifluormetóxi)fenil)metanol
OH OCF3 (I-174)
[00629] Fenil(4-(trifluormetóxi)fenil)metanol foi preparado de acordo com o procedimento geral usado para preparar Intermediário 153, (4- clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓR- MIO-d) δ 7,43 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,40-7,35 (m, 4H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,24-7,16 (m, 2H), 5,88 (d, J=3,4 Hz, 1H), 2,25 (d, J=3,5 Hz, 1H). EXEMPLOS 221 E 222 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-{fenil[4-(trifluormetóxi)fenil]metil}piperazin-1-il]- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(221-222)
[00630] Os diastereômeros foram preparados e separados de acor- do com o procedimento geral usado para preparar os Exemplos 183-
184.
[00631] Exemplo 221: O primeiro diastereômero de eluição (6,7 mg) foi isolado em 7,6% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para de- terminar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 98,8%; Massa observada: 548,26; Tempo de Retenção: 2,04 min. Condições de injeção 2: Colu- na: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Tem- peratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detec- ção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 98,8%; Massa observada: 548; Tempo de Retenção: 2,59 min.
[00632] Exemplo 222: O segundo diastereômero de eluição (6,4 mg) foi isolado em 7,3% de rendimento. LC/MS analítica foi usada pa- ra determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A:
acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 98,5%; Massa observada: 548,28; Tempo de Retenção: 2,02 min. Condições de injeção 2: Colu- na: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Tem- peratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detec- ção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 98,6%; Massa observada: 548,14; Tempo de Retenção: 2,59 min. INTERMEDIÁRIO 175 (4-Fluorfenil)(m-tolil)metanol (I-175)
[00633] (4-Fluorfenil)(m-tolil)metanol foi preparado de acordo com o procedimento geral usado para preparar Intermediário 153, (4- clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓR- MIO-d) δ 7,37 (dd, J=7,7, 5,7 Hz, 2H), 7,25 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,22- 7,15 (m, 2H), 7,12 (d amplo, J=7,3 Hz, 1H), 7,04 (t, J=8,3 Hz, 2H), 5,82 (d, J=2,9 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,18 (d, J=3,2 Hz, 1H). Condições de LC/MS analíticas: Vol. Injeção= 3 L, %B inicial 0, %B final 100, Tem- po de Gradiente 2 Minutos, Taxa de fluxo de 1 mL/min, Comprimento de onda 220 nm, Par de Solvente acetonitrila/água/TFA, Solvente A acetonitrila 10%, Água 90%/TFA 0,05%, Solvente B Água 10%, aceto- nitrila 90%/TFA 0,05%, Coluna Acquity BEH C18 21, X 50 mm 1,7 m, Temp. Forno= 40 °C. Resultados de LC/MS; tempo de retenção 1,6 minuto, massa observada 198,9 (M+-OH).
EXEMPLOS 223 E 224 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(3-metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (223-224)
[00634] Os diastereômeros foram preparados e separados de acor- do com o procedimento geral usado para preparar os Exemplos 183-
184.
[00635] Exemplo 223: O primeiro diastereômero de eluição (5,7 mg) foi isolado em 9,8% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para de- terminar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observa- da: 496,21; Tempo de Retenção: 2,65 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 496,21; Tempo de Retenção: 1,7 min.
[00636] Exemplo 224: O segundo diastereômero de eluição (5,3 mg) foi isolado em 9,1% de rendimento. LC/MS analítica foi usada pa- ra determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 96,0%; Massa observada: 496,18; Tempo de Retenção: 2,54 min. Condições de injeção 2: Colu- na: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Tempe- ratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 96,1%; Massa ob- servada: 496,19; Tempo de Retenção: 1,83 min. INTERMEDIÁRIO 176 (4-Clorofenil)(2-etil-4-fluorfenil)metanol (I-176)
[00637] (4-Clorofenil)(2-etil-4-fluorfenil)metanol foi preparado de acordo com o procedimento geral usado para preparar Intermediário 153, (4-clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (400 MHz, CLO- ROFÓRMIO-d) δ 7,39 (dd, J=8,3, 6,1 Hz, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,94 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,04 (d, J=3,2 Hz, 1H), 2,77-2,53 (m, 2H), 2,09 (d, J=3,7 Hz, 1H), 1,18 (t, J=7,6 Hz, 3H). Condições de LC/MS analíticas: Vol. Injeção= 3 L, %B inicial 2, %B final 98, Tempo de Gradiente 1,5 minuto, Taxa de fluxo de 0,8 mL/min, Comprimento de onda 220 nm, Par de Solvente acetonitrila/água/TFA, Solvente A água 100%/TFA 0,05%, Solvente B acetonitrila 100%/TFA 0,05%, Co- luna Acquity BEH C18 21, X 50 mm 1,7 m, Temp. Forno= 40 °C. Re- sultados de LC/MS; tempo de retenção 1,7 minutos, massa observada 246,9, 248,7 (M+-OH). Exemplos 225 E 226 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(2-etil-4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (225-226)
[00638] Os diastereômeros foram preparados e separados de acor- do com o procedimento geral usado para preparar os Exemplos 183-
184.
[00639] Exemplo 225: O primeiro diastereômero de eluição (12,3 mg) foi isolado em 16,7% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma per- manência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa obser- vada: 544,26; Tempo de Retenção: 2,8 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%;
Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 544,15; Tempo de Retenção: 2,23 min.
[00640] Exemplo 226: O segundo diastereômero de eluição (12,4 mg) foi isolado em 16,9% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma per- manência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa obser- vada: 544,18; Tempo de Retenção: 2,79 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 544,24; Tempo de Retenção: 2,23 min. EXEMPLOS 227 E 228 8-[(2S,5R)-4-[(2-etil-4-fluorfenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (227-228)
[00641] Os diastereômeros foram preparados e separados de acor- do com os procedimentos gerais usados para preparar os Exemplos 183-184.
[00642] Exemplo 227: O primeiro diastereômero de eluição (16,5 mg) foi isolado em 23,2% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma per- manência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 95,9%; Massa obser- vada: 528,33; Tempo de Retenção: 2,64 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 528,12; Tempo de Retenção: 2,01 min.
[00643] Exemplo 228: O segundo diastereômero de eluição (14,9 mg) foi isolado em 20,9% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma per- manência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa obser- vada: 528,16; Tempo de Retenção: 2,68 min. Condições de injeção 2:
Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 528,14; Tempo de Retenção: 2,12 min. INTERMEDIÁRIO 177 (2-Etóxi-4-fluorfenil)(4-fluorfenil)metanol (I-177)
[00644] (2-Etóxi-4-fluorfenil)(4-fluorfenil)metanol foi preparado de acordo com o procedimento geral usado para preparar Intermediário 153, (4-clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. Análise de RMN mostrou que esse material é >95% puro. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,36 (dd, J=7,5, 6,0 Hz, 2H), 7,24 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,03 (t, J=8,3 Hz, 2H), 6,66 (t amplo, J=8,4 Hz, 1H), 6,61 (d amplo, J=10,8 Hz, 1H), 6,01 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,02 (q, J=6,8 Hz, 2H), 2,83 (d, J=5,1 Hz, 1H), 1,38 (t, J=6,8 Hz, 3H). Condições de LC/MS analíticas: Vol. Injeção= 3 L, %B inicial 2, %B final 98, Tempo de Gradiente 1,5 minuto, Taxa de flu- xo de 0,8 mL/min, Comprimento de onda 220, Par de Solvente acetoni- trila/água/TFA, Solvente A água 100%/TFA 0,05%, Solvente B acetoni- trila 100%/TFA 0,05%, Coluna Acquity BEH C18 21, X 50 mm 1,7 m, Temp. Forno= 40 °C. Resultados de LC/MS; tempo de retenção 1,8 minutos, massa observada 247,0 (M+-OH). EXEMPLOS 229 E 230 8-[(2S,5R)-4-[(2-etóxi-4-fluorfenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila
(229-230)
[00645] Os diastereômeros foram preparados e separados de acor- do com o procedimento geral usado para preparar os Exemplos 183-
184.
[00646] Exemplo 229: O primeiro diastereômero de eluição (12,2 mg) foi isolado em 19,2% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma per- manência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 96,6%; Massa obser- vada: 544,32; Tempo de Retenção: 2,7 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 544,17; Tempo de Retenção: 1,83 min.
[00647] Exemplo 230: O segundo diastereômero de eluição (15,4 mg) foi isolado em 24,2% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel
A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma per- manência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 97,1%; Massa obser- vada: 544,06; Tempo de Retenção: 2,69 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 544,15; Tempo de Retenção: 1,81 min. EXEMPLOS 231 E 232 4-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(2-etil-4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-6-metóxi-1-metil-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-2-ona (231-232)
[00648] Os diastereômeros foram preparados e separados de acor- do com o procedimento geral usado para preparar os Exemplos 183-
184.
[00649] Exemplo 231: O primeiro diastereômero de eluição (6,6 mg) foi isolado em 7,3% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para de- terminar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B:
acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observa- da: 548,96; Tempo de Retenção: 2,84 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 549,22; Tempo de Retenção: 2,28 min.
[00650] Exemplo 232: O segundo diastereômero de eluição (8,7 mg) foi isolado em 9,6% de rendimento. LC/MS analítica foi usada pa- ra determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observa- da: 548,9; Tempo de Retenção: 2,82 min. Condições de injeção 2: Co- luna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fa- se móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Tempe- ratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa ob- servada: 548,92; Tempo de Retenção: 2,28 min. EXEMPLOS 233 E 234
4-[(2S,5R)-4-[(2-etil-4-fluorfenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-6-metóxi-1-metil-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-2-ona (233-234)
[00651] Os diastereômeros foram preparados e separados de acor- do com o procedimento geral usado para preparar os Exemplos 183-
184.
[00652] Exemplos 233: O primeiro diastereômero de eluição (11,4 mg) foi isolado em 13% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 95,9%; Massa observada: 532,94; Tempo de Retenção: 2,7 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Tempe- ratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 96,4%; Massa ob- servada: 532,93; Tempo de Retenção: 2,08 min.
[00653] Exemplos 234: O segundo diastereômero de eluição (13,2 mg) foi isolado em 15% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 98,1%; Massa observada: 532,95; Tempo de Retenção: 2,7 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Tempe- ratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 94,8%; Massa ob- servada: 532,96; Tempo de Retenção: 2,08 min. INTERMEDIÁRIO 178 (2-Etilfenil)(4-fluorfenil)metanol (I-178)
[00654] (2-Etilfenil)(4-fluorfenil)metanol foi preparado de acordo com o procedimento geral usado para preparar Intermediário 153, (4- clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il) metanol. Análise de RMN mostrou que es- se material é >95% puro. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,47 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,36-7,21 (m, 6H (integra alto devido a clorofórmio resi- dual), 7,03 (t, J=8,6 Hz, 2H), 6,10 (s amplo, 1H), 2,77-2,52 (m, 2H), 1,17 (t, J=7,6 Hz, 3H). Condições de LC/MS analíticas: Vol. Injeção= 1 L, %B inicial 0, %B final 100, Tempo de Gradiente 1,5 minuto, Taxa de fluxo de 1 mL/min, Comprimento de onda 200, Par de Solvente ace- tonitrila/água/TFA, Solvente A acetonitrila 10%/Água 90%/TFA 0,1%,
Solvente B água 10%/acetonitrila 90%/TFA 0,1%, Coluna Acquity BEH 21, X 50 mm 1,7 m, Temp. Forno= 40 °C. Resultados de LC/MS; tempo de retenção 1,4 minutos, massa observada 213,1 (M+-OH). EXEMPLOS 235 E 236 4-[(2S,5R)-4-[(2-etilfenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-6- metóxi-1-metil-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-2-ona (235-236)
[00655] Os diastereômeros foram preparados e separados de acor- do com o procedimento geral usado para preparar os Exemplos 183-
184.
[00656] Exemplo 235: O primeiro diastereômero de eluição (9,7 mg) foi isolado em 11,4% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observa- da: 514,98; Tempo de Retenção: 2,76 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en-
tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 94,1%; Massa observada: 514,98; Tempo de Retenção: 2 min.
[00657] Exemplo 236: O segundo diastereômero de eluição (10,5 mg) foi isolado em 12,4% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma per- manência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 95,8%; Massa obser- vada: 514,96; Tempo de Retenção: 2,76 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 514,97; Tempo de Retenção: 1,99 min. EXEMPLO 237 8-[(2S,5R)-4-(difenilmetil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (237)
[00658] Em um recipiente de reação de 2 dram vedado, 8-((2S,5R)-
2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila, TFA (41,1 mg, 100 µmol), difenil metanol (25,8 mg, 140 µmol) e iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (48,6 mg, 200 µmol) fo- ram combinados em acetonitrila (200 µl). Base de Hunig (75 µL, 429 µmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 110 °C por 3 horas. Análise LC/MS mostrou a presença de produto. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência em 0 minuto em B 42%, B 42-82% du- rante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produ- to foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. Pe- so molecular calculado 463,585. Condições de LC/MS QC-ACN-TFA- XB: EM iônica observada 464,2, tempo de retenção 1,54 minutos. EXEMPLOS 238 E 239 4-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-6- metóxi-1-metil-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-2-ona (238-239)
[00659] 4-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-metóxi-1-metil-1,5- naftiridin-2(1H)-ona (50 mg, 0,165 mmol) e 1-(bromo(fenil)metil)-4- fluorbenzeno (70,1 mg, 0,265 mmol) foram combinados com diisopropil etil amina(0,173 mL, 0,992 mmol) em acetonitrila (3 mL). A mistura de reação foi aquecida a 55 °C de um dia para o outro. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: com uma permanência de 0 minuto em B 38%, B 38-78% durante 25 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. Cole- ta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífu- ga. Peso molecular calculado 486,591. Condições de LC/MS QC-ACN- TFA-XB: EM iônica observada 487,2, tempo de retenção 1,62 minutos.
[00660] Os diastereômeros foram separados de acordo com o pro- cedimento geral usado para preparar os Exemplos 183-184.
[00661] Exemplo 238: O primeiro diastereômero de eluição (5,9 mg) foi isolado em 7,3% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para de- terminar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observa- da: 487,1; Tempo de Retenção: 1,59 min. Condições de injeção 2: Co- luna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fa- se móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Tempe- ratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa ob- servada: 487,45; Tempo de Retenção: 1,75 min.
[00662] Exemplo 239: O segundo diastereômero de eluição (6 mg) foi isolado em 7,5% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para de- terminar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 95,8%; Massa observada: 487,22; Tempo de Retenção: 1,6 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Tempe- ratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa ob- servada: 487,45; Tempo de Retenção: 1,76 min. EXEMPLO 240 4-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-6- metóxi-1-metil-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-2-ona (240)
[00663] 4-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-metóxi-1-metil-1,5- naftiridin-2(1H)-ona (50 mg, 0,165 mmol) e 1-(bromo(4-
clorofenil)metil)-4-fluorbenzeno (49,5 mg, 0,165 mmol) foram combina- dos com diisopropil etil amina (0,173 mL, 0,992 mmol) em acetonitrila (3 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 55 °C de um dia para o outro. LC/MS indicou que a reação estava completa. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência em 0 minuto em B 42%, B 42-82% du- rante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. A coleta da fração foi disparada através de sinais de MS. Frações contendo o pro- duto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. Peso molecular calculado 521,03. Condições de LC/MS QC-ACN-AA- XB: EM iônica observada 521,1, tempo de retenção 2,77 minutos. INTERMEDIÁRIO 179 4,4’-(Bromometileno)bis(fluorbenzeno) (I-179)
[00664] 4,4’-(Bromometileno)bis(fluorbenzeno) foi preparado de acordo com o procedimento geral usado para preparar 1-(bromo(4- clorofenil)metil)-4-fluorbenzeno. EXEMPLO 241 4-[(2S,5R)-4-[bis(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-6-metóxi-1- metil-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-2-ona
(241)
[00665] Uma solução de 4-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6- metóxi-1-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (128 mg, 0,424 mmol) em ace- tonitrila (3 mL) foi combinada com 4,4’- (bromometileno)bis(fluorbenzeno) (100 mg, 0,353 mmol) e diisopropil etil amina (0,185 mL, 1,060 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um reator de micro-ondas por 8 horas. LC/MS indicou que o material de partida foi consumido. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 40%, B 40-80% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. Coleta de fração foi disparada por sinais de UV. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. Peso molecular calculado 504,582. Condições de LC/MS QC-ACN-TFA-XB: EM iônica observa- da 505,2, tempo de retenção 1,51 minuto. EXEMPLO 242 8-[(2S,5R)-4-{[2-(difluormetil)-4-fluorfenil]metil}-2,5-dimetilpiperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(242)
[00666] A uma solução de DMF (2 mL) de 8-((2S,5R)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (30 mg, 0,081 mmol) foi adicionado 2-(difluormetil)-4- fluorbenzaldeído (16,86 mg, 0,097 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Cianoboroidreto de sódio (15,22 mg, 0,242 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente de um dia para o outro. Análise LC/MS indicou que a reação estava completa. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanên- cia de 0 min em B 31%, B 31-71% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. Coleta de fração foi disparada por si- nais de MS e UV. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendimento do produto foi 13,0 mg e a pureza estimada através de análise LCMS foi 100%. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partícu- las de 1,7 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluo- racético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluo- racético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% du-
rante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pure- za: 100,0%; Massa observada: 456,08; Tempo de Retenção: 1,39 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 456,07; Tempo de Re- tenção: 2,22 min.%B durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Re- sultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 456,07; Tempo de Retenção: 2,22 min. EXEMPLO 243 8-[(2S,5R)-4-{[2-flúor-4-(trifluormetóxi)fenil]metil}-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (243)
[00667] O Exemplo 243 foi preparado de acordo com o processo geral usado para preparar o Exemplo 242, 8-[(2S,5R)-4-{[2- (difluormetil)-4-fluorfenil]metil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila.
[00668] O composto (11 mg) foi isolado em 27,7% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partícu-
las de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Flu- xo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 490,12; Tempo de Retenção: 2,55 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 490,11; Tempo de Retenção: 1,55 min. EXEMPLO 244 8-[(2S,5R)-4-[(4-cloro-2-hidroxifenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (244)
[00669] O Exemplo 244 foi preparado de acordo com o processo geral usado para preparar o Exemplo 242, 8-[(2S,5R)-4-{[2- (difluormetil)-4-fluorfenil]metil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila.
[00670] O composto (17 mg) foi isolado em 47,9% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partícu-
las de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Flu- xo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 438,13; Tempo de Retenção: 2,33 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 438,12; Tempo de Retenção: 1,35 min. EXEMPLO 245 8-[(2S,5R)-4-[(2-hidroxifenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (245)
[00671] O Exemplo 245 foi preparado de acordo com o processo geral usado para preparar o Exemplo 242, 8-[(2S,5R)-4-{[2- (difluormetil)-4-fluorfenil]metil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila.
[00672] O composto (15,6 mg) foi isolado em 47,7% de rendimento. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partícu-
las de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Flu- xo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 404,16; Tempo de Retenção: 2,02 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 404,14; Tempo de Retenção: 1,23 min. EXEMPLO 246 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-[(2,4,6-trifluorfenil)metil]piperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (246)
[00673] A uma mistura de 2-(bromometil)-1,3,5-trifluorbenzeno (0,015 mL, 0,114 mmol) e 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, sal de TFA (170 mg, 14,5% em peso, 0,06 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,063 mL, 0,360 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 2 horas. LCMS indicou conversão completa em produto. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 32%, B 32-72% durante 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C.
Cole- ta de fração foi disparada por sinais de MS e UV.
Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífu- ga.
O rendimento do produto foi 24,3 mg.
Peso molecular calculado 441,458. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final.
Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 442,13; Tempo de Re- tenção: 1,22 min.
Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 442,12; Tempo de Retenção: 2,24 min.
EXEMPLO 247 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(4-metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(247)
[00674] À mistura de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, sal de TFA (68,6 mg, 60% em peso, 0,1 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (48,6 mg, 0,200 mmol) e (4-clorofenil)(p-tolil)metanol (28,5 mg, 0,120 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,105 mL, 0,600 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 2 horas e mais iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (48,6 mg, 0,200 mmol), (4- clorofenil)(p-tolil)metanol (28,5 mg, 0,120 mmol) e base de Hunig (0,058 mL, 0,300 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por mais 2 horas. A mistura de reação bruta foi inje- tada diretamente em Rf Si-RediSep de 12 g para cromatografia flash por acetato de etila 20-100% em hexanos. Frações contendo produto foram combinadas e secas por vácuo. O material resultante foi purifi- cado mais por meio de LC/MS preparativa com as condições que se- guem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 51%, B 51-91% duran- te 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25°C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto fo- ram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendi- mento do produto diastereomérico foi 23,6 mg.
[00675] O produto diastereomérico foi separado em dois diastereô-
meros usando SFC-cromatografia quiral com as condições que se- guem: Coluna: Chiral AD, 30 x 250 mm, partículas de 5 mícrons; Fase Móvel: 75% CO2/25% IPA w/DEA 0,1%; Taxa de fluxo: 100 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. O Exemplo 249 foi coletado como o pico do 1o eluente, >95% de. Peso molecular calculado 512,05. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de inje- ção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pure- za: 97,2%; Massa observada: 512,1; Tempo de Retenção: 2,67 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 98,3%; Massa observada: 512,44; Tempo de Re- tenção: 1,91 min. INTERMEDIÁRIO 180 (3-fluorfenil)(4-fluorfenil)metanol
OH
F F (I-180)
[00676] (3-Fluorfenil)(4-fluorfenil)metanol foi preparado de acordo com o processo geral usado para preparar o Intermediário 153, (4- clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il) metanol. Análise de RMN mostrou que es- se material é >95% puro. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ
7,40-7,30 (m, 3H), 7,18-7,10 (m, 2H), 7,09-7,02 (m, 2H), 7,02-6,95 (m, 1H), 5,84 (d, J=3,4 Hz, 1H). EXEMPLO 248 8-[(2S,5R)-4-[(3-fluorfenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (248)
[00677] À mistura de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, TFA (68,6 mg, 60% em peso, 0,1 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (48,6 mg, 0,200 mmol) e (3-fluorfenil) (4-fluorfenil)metanol (26,4 mg, 0,120 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,105 mL, 0,600 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 2 horas. Iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio adicional (48,6 mg, 0,200 mmol), (3- fluorfenil)(4-fluorfenil)metanol (26,4 mg, 0,120 mmol) e base de Hunig (0,058 mL, 0,300 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por mais 2 horas. A mistura de reação bruta foi inje- tada diretamente em Rf Si-RediSep de 12 g para cromatografia flash por acetato de etila 20-100% em hexanos. Frações contendo produto foram combinadas e secas por vácuo. O material resultante foi purifi- cado mais por meio de LC/MS preparativa com as condições que se- guem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 41%, B 41-81% duran- te 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto fo- ram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendi- mento do produto diastereomérico foi 20,9 mg.
[00678] O Exemplo 248 foi separado em dois diastereômeros usan- do SFC-cromatografia quiral com as condições que seguem: Coluna: Chiral AD, 30 x 250 mm, partículas de 5 mícrons; Fase Móvel: CO2 80%/IPA 20% c/DEA 0,1%; Taxa de fluxo: 100 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. O Exemplo 250 foi coletado como o 2o pico eluente, >90% de. Peso molecular calculado 499,566. LC/MS analítica foi usa- da para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Tem- peratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detec- ção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 96,3%; Massa observada: 500,12; Tempo de Retenção: 2,40 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partícu- las de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluo- racético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluo- racético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% du- rante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pure- za: 98,1%; Massa observada: 500,37; Tempo de Retenção: 1,86 min. EXEMPLO 249 8-[(2S,5R)-4-[(3-fluorfenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(249)
[00679] O Exemplo 249 foi preparado e separado de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 248. O Exemplo 249 foi coletado como o pico do 1o eluente, >95% de. Peso molecular calculado 499,566. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitri- la 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Re- sultados de injeção 1: Pureza: 96,3%; Massa observada: 500,12; Tempo de Retenção: 2,40 min. Condições de injeção 2: Coluna: Wa- ters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Tempe- ratura: 50 °C; Gradiente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 97,0%; Massa observada: 500,37; Tempo de Retenção: 1,87 min. EXEMPLO 250 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(4-metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(250)
[00680] O Exemplo 250 foi preparado e separado de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 247. O Exemplo 250 foi coletado como o 2o pico eluente, >90% de. Peso molecular cal- culado 512,05. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Pureza: 96,4%; Massa observada: 512,01; Tempo de Retenção: 2,67 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 97,4%; Massa observada: 512,22; Tempo de Re- tenção: 1,89 min. INTERMEDIÁRIO 181 (4-fluorfenil)(p-tolil)metanol (I-181)
[00681] (4-Fluorfenil)(p-tolil)metanol foi preparado de acordo com o processo geral usado para preparar o Intermediário 153, (4- clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓR- MIO-d) δ 7,40-7,33 (m, 2H), 7,26 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,17 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,06-7,00 (m, 2H), 5,83 (d, J=1,8 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H). EXEMPLO 251 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(4-metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (251)
[00682] À mistura de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, TFA (68,6 mg, 60% em peso, 0,1 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (48,6 mg, 0,200 mmol) e (4-fluorfenil)(p-tolil)metanol (26,0 mg, 0,120 mmol) em aceto- nitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,105 mL, 0,600 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 2 horas, seguido por uma segunda adição de iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (48,6 mg, 0,200 mmol), (4-fluorfenil)(p-tolil)metanol (26,0 mg, 0,120 mmol) e ba- se de Hunig (0,058 mL, 0,300 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por mais 2 horas. A mistura de reação bruta foi injetada direta- mente em Rf Si-RediSep de 12 g para cromatografia flash por acetato de etila 20-100% em hexanos. Frações contendo produto foram com- binadas e secas por vácuo. O material resultante foi purificado mais por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Colu- na: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B:
acetonitrila 95:5: água com ácido trifluoracético 0,1%; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 20%, B 20-60% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendimento do produto diastereomérico sal de TFA foi 47,1 mg.
[00683] O produto diastereomérico foi separado em dois diastereô- meros usando SFC-cromatografia quiral com as condições que se- guem: Coluna: Chiral AD, 30 x 250 mm, partículas de 5 mícrons; Fase Móvel: CO2 80%/IPA 20% c/DEA 0,1%; Taxa de fluxo: 100 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. O composto título foi coletado como o 2o pico eluente, >91% de. Peso molecular calculado 495,602. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de inje- ção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pure- za: 97,6%; Massa observada: 496,26; Tempo de Retenção: 2,52 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 98,2%; Massa observada: 496,28; Tempo de Re- tenção: 1,73 min. EXEMPLO 252
8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(4-metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (252)
[00684] O Exemplo 252 foi preparado e separado de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 251. Exemplo 252 foi coletado como o 1o pico eluente, >95% de. Peso molecular calcula- do 495,602. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 97,4%; Massa observada: 496,14; Tempo de Re- tenção: 2,52 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 97,0%; Massa observada: 496,3; Tempo de Retenção: 1,71 min. EXEMPLO 253 8-[(2S,5R)-4-[(4-ciano-2-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(253)
[00685] A uma mistura de 4-(bromometil)-3-fluorbenzonitrila (16,05 mg, 0,075 mmol) e 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, TFA (142 mg, 14,5% em pe- so, 0,05 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,052 mL, 0,300 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 2 horas. LCMS indicou conversão completa em produto. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que se- guem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 28%, B 28-68% duran- te 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto fo- ram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendi- mento do produto foi 18,0 mg. Peso molecular calculado 430,487. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partícu- las de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Flu- xo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 99,4%; Massa observada: 431,13; Tempo de Retenção: 2,12 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 99,1%; Massa observada: 431,12; Tempo de Re- tenção: 1,14 min. EXEMPLO 254 8-[(2S,5R)-4-{[2-flúor-6-(trifluormetil)fenil]metil}-2,5-dimetilpiperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (254)
[00686] A uma mistura de brometo de 2-flúor-6-(trifluormetil)benzila (25,7 mg, 0,100 mmol) e 5-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (34,0 mg, 60% em peso, 0,05 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,052 mL, 0,300 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 2 horas. LCMS in- dicou conversão completa em produto. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Colu- na: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 40%, B 40-80% durante 20 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendimento do produto foi 23,4 mg. Peso molecular calculado 473,476. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Tempe- ratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa ob- servada: 474,11; Tempo de Retenção: 1,31 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pure- za: 100,0%; Massa observada: 474,11; Tempo de Retenção: 2,44 min. EXEMPLO 255 8-[(2S,5R)-4-[(2-flúor-6-metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (255)
[00687] A uma mistura de 2-(bromometil)-1-flúor-3-metilbenzeno (20,31 mg, 0,100 mmol) e 5-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (34,0 mg, 60% em peso, 0,05 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,052 mL, 0,300 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 2 horas.
LCMS in- dicou conversão completa em produto.
O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Colu- na: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 39%, B 39-79% durante 20 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C.
Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV.
Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga.
O rendimento do produto foi 16,0 mg.
Peso molecular calculado 419,504. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final.
Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Tempe- ratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 97,6%; Massa ob- servada: 420,14; Tempo de Retenção: 1,19 min.
Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pure- za: 100,0%; Massa observada: 420,14; Tempo de Retenção: 2,39 min.
EXEMPLO 256 8-[(2S,5R)-4-[1-(2,6-difluorfenil)etil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-
oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (256)
[00688] A uma mistura de 2-(1-bromoetil)-1,3-difluorbenzeno (15,12 mg, 0,065 mmol) e 5-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (34,0 mg, 60% em peso, 0,05 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,052 mL, 0,300 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 2 horas. LCMS indicou con- versão completa em produto. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBrid- ge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetoni- trila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetoni- trila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma per- manência de 0 minuto em B 37%, B 37-77% durante 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por si- nais de MS e UV. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendimento do produto foi 12,1 mg. Peso molecular calculado 437,495. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma per- manência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa obser-
vada: 438,14; Tempo de Retenção: 2,36 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 438,14; Tempo de Retenção: 1,2 min. EXEMPLO 257 8-[(2S,5R)-4-[bis(3-clorofenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (257)
[00689] À mistura de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, TFA (48,0 mg, 60% em peso, 0,07 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (68,0 mg, 0,280 mmol) e bis(3-clorofenil)metanol (53,2 mg, 0,210 mmol) em propanoni- trila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,122 mL, 0,700 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 2 horas. Em seguida, iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio adicional (42,5 mg, 0,125 mmol), bis(3- clorofenil)metanol (53,2 mg, 0,210 mmol) e base de Hunig (0,043 mL, 0,245 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por mais 2 horas. A mistura de reação bruta foi injetada diretamente em Rf Si-RediSep de 12 g para cromatografia flash por acetato de etila 20-100% em hexanos. Frações contendo produto foram combinadas e secas por vácuo. O material resultante foi purificado mais por meio de
LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanên- cia de 0 minuto em B 50%, B 50-90% durante 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C.
Coleta de fração foi disparada por si- nais de MS e UV.
Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga.
O rendimento do produto foi 6,6 mg.
Peso molecular calculado 532,47. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final.
Condições de injeção 1: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observa- da: 532,09; Tempo de Retenção: 2,25 min.
Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 532,1; Tempo de Retenção: 2,77 min.
EXEMPLO 258 8-[(2S,5R)-4-[bis(2-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(258)
[00690] À mistura de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, TFA (48,0 mg, 60% em peso, 0,07 mmol), ideto de (cianometil)trimetilfosfônio (68,0 mg, 0,280 mmol) e bis(2-fluorfenil)metanol (46,2 mg, 0,210 mmol) em propanoni- trila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,122 mL, 0,700 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 2 horas. Em seguida, iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio adicional (42,5 mg, 0,125 mmol), bis(2- fluorfenil)metanol (46,2 mg, 0,210 mmol) e base de Hunig (0,043 mL, 0,245 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por mais 2 horas. A mistura de reação bruta foi injetada diretamente em Rf Si-RediSep de 12 g para cromatografia flash por acetato de etila 20-100% em hexanos. Frações contendo produto foram combinadas e secas por vácuo. O material resultante foi purificado mais por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanên- cia em 0 minuto em B 42%, B 42-82% durante 20 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por si- nais de MS e UV. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendimento do produto foi 6,3 mg. Peso molecular calculado 499,566. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Wa-
ters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observa- da: 500,15; Tempo de Retenção: 1,95 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 500,16; Tempo de Retenção: 2,52 min. EXEMPLO 259 8-[(2S,5R)-4-[(2-clorofenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (259)
[00691] À mistura de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, TFA (48,0 mg, 60% em peso, 0,07 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (68,0 mg, 0,280 mmol) e (2-clorofenil)(fenil)metanol (45,9 mg, 0,210 mmol) em propa- nonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,122 mL, 0,700 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 2 horas. Em se- guida, iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio adicional (42,5 mg, 0,125 mmol), (2-clorofenil)(fenil)metanol (45,9 mg, 0,210 mmol) e base de Hunig (0,043 mL, 0,245 mmol) foram adicionados.
A mistura de reação foi agitada a 110 °C por mais 2 horas.
A mistura de reação bruta foi injetada diretamente em Rf Si-RediSep de 12 g para cromatografia flash por acetato de etila 20-100% em hexanos.
Frações contendo produto foram combinadas e secas por vácuo.
O material resultante foi purificado mais por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 47%, B 47-87% duran- te 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C.
Coleta de fração foi disparada por sinais de UV.
Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga.
O rendimento do produto diastereomérico foi 7,8 mg.
Peso molecular calculado 498,03. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final.
Con- dições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 498,14; Tempo de Retenção: 1,93 min.
Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm).
Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 498,11; Tempo de Retenção: 2,66 min. EXEMPLO 260 8-[(2S,5R)-4-[(2-cloro-6-cianofenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (260)
[00692] A uma mistura de 2-(bromometil)-3-clorobenzonitrila (23,05 mg, 0,100 mmol) e 5-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (34,0 mg, 60% em peso, 0,05 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,052 mL, 0,300 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 2 horas. LCMS indicou con- versão completa em produto. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBrid- ge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetoni- trila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetoni- trila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma per- manência de 0 minuto em B 34%, B 34-74% durante 20 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por si- nais de MS e UV. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendimento do produto foi 16,4 mg. Peso molecular calculado 446,94. Duas injeções de LC/MS analíticas foram usadas para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partí- culas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 447,1; Tempo de Retenção: 2,21 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0- 100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Resultados de inje- ção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 447,1; Tempo de Retenção: 1,34 min. EXEMPLO 261 8-[(2S,5R)-4-[(2-cloro-6-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (261)
[00693] A uma mistura de 2-(bromometil)-1-cloro-3-fluorbenzeno (22,35 mg, 0,100 mmol) e 5-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (34,0 mg, 60% em peso, 0,05 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,052 mL, 0,300 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 2 horas. LCMS in- dicou conversão completa em produto. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Colu- na: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A:
acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 39%, B 39-79% durante 20 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C.
Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV.
Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga.
O rendimento do produto foi 15,8 mg.
Peso molecular calculado 439,92. Duas injeções de LC/MS analíticas foram usadas para determinar a pureza final.
Condi- ções de injeção 1: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 440,1; Tempo de Retenção: 2,38 min.
Condições de injeção 2: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: 5:95 Acetonitri- la:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
Resulta- dos de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 440,1; Tempo de Retenção: 1,18 min.
EXEMPLO 262 8-[(2S,5R)-4-[(2,5-difluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(262)
[00694] A uma mistura de 2-(bromometil)-1,4-difluorbenzeno (20,70 mg, 0,100 mmol) e 5-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (34,0 mg, 60% em peso, 0,05 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,052 mL, 0,300 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 2 horas. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que se- guem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 33%, B 33-73% duran- te 20 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto fo- ram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendi- mento do produto foi 22,5 mg. Peso molecular calculado 423,468. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partícu- las de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Flu- xo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 424,1; Tempo de Retenção: 2,24 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x
50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 424,11; Tempo de Retenção: 1,15 min. EXEMPLO 263 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-diclorofenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (263)
[00695] A uma mistura de brometo de 2,6-diclorobenzila (23,99 mg, 0,100 mmol) e 5-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (34,0 mg, 60% em peso, 0,05 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,052 mL, 0,300 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 2 horas. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que se- guem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: um tempo de permanência de 0 minuto em B 44%, B 44- 84% durante 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Cole- ta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífu-
ga. Peso molecular calculado 456,37. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observa- da: 456,04; Tempo de Retenção: 1,26 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 456,03; Tempo de Retenção: 2,56 min. EXEMPLO 264 8-[(2S,5R)-4-benzil-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (264)
[00696] A uma mistura de (bromometil)benzeno (17,10 mg, 0,100 mmol) e 5-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila, TFA (34,0 mg, 60% em peso, 0,05 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,052 mL, 0,300 mmol). A mis- tura foi agitada a 55 °C por 2 horas. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 28%, B 28-68% durante 20 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C.
Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV.
Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga.
O rendimento do produto foi 16,5 mg.
Peso molecular calculado 387,487, Duas injeções de LC/MS analíticas foram usadas para determinar a pureza final.
Condi- ções de injeção 1: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 388,1; Tempo de Retenção: 2,16 min.
Condições de injeção 2: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
Resulta- dos de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 388,1; Tempo de Retenção: 1,14 min.
EXEMPLO 265 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-dimetilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(265)
[00697] A uma mistura de 2-(bromometil)-1,3-dimetilbenzeno (19,91 mg, 0,100 mmol) e 5-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (34,0 mg, 60% em peso, 0,05 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,052 mL, 0,300 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 2 horas. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que se- guem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 43%, B 43-83% duran- te 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto fo- ram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendi- mento do produto foi 18,1 mg. Peso molecular calculado 415,541. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partícu- las de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluo- racético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluo- racético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% du- rante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pure- za: 100,0%; Massa observada: 416,16; Tempo de Retenção: 1,26 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 416,15; Tempo de Re- tenção: 2,53 min. EXEMPLO 266 8-[(2S,5R)-4-[(2-cloro-3,6-difluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (266)
[00698] A uma mistura de brometo de 2-cloro-3,6-difluorbenzila (24,15 mg, 0,100 mmol) e 5-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (34,0 mg, 60% em peso, 0,05 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,052 mL, 0,300 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 2 horas. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: com uma permanência de 0 minuto em B 38%, B 38- 78% durante 20 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Cole- ta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífu-
ga. O rendimento do produto foi 22,2 mg. Peso molecular calculado 457,91. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Con- dições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Flu- xo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 458,06; Tempo de Retenção: 2,38 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 458,06; Tempo de Retenção: 1,23 min. EXEMPLO 267 8-[(2S,5R)-4-[(4-ciano-2,6-difluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (267)
[00699] A uma mistura de 4-(bromometil)-3,5-difluorbenzonitrila (23,20 mg, 0,100 mmol) e 5-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (34,0 mg, 60% em peso, 0,05 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,052 mL, 0,300 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 2 horas.
O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 25%, B 25-65% durante 25 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C.
Cole- ta de fração foi disparada por sinais de MS e UV.
Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífu- ga.
O rendimento do produto foi 16,8 mg.
Peso molecular calculado 448,478. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final.
Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 449,14; Tempo de Re- tenção: 1,12 min.
Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 449,12; Tempo de Retenção: 2,08 min.
EXEMPLO 268 8-[(2S,5R)-4-[(4-cloro-2,6-difluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(268)
[00700] A uma mistura de brometo de 4-cloro-2,6-difluorbenzila (24,15 mg, 0,100 mmol) e 5-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (34,0 mg, 60% em peso, 0,05 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,052 mL, 0,300 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 2 horas. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 40%, B 40-80% durante 20 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Cole- ta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífu- ga. O rendimento do produto foi 18,5 mg. Peso molecular calculado 457,91. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Con- dições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Flu- xo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 458,05; Tempo de Retenção: 2,43 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x
50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 458,07; Tempo de Retenção: 1,25 min. EXEMPLO 269 8-[(2S,5R)-4-[(2-ciano-6-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (269)
[00701] A uma mistura de 2-(bromometil)-3-fluorbenzonitrila (21,40 mg, 0,100 mmol) e 5-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (34,0 mg, 60% em peso, 0,05 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,052 mL, 0,300 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 2 horas. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que se- guem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 24%, B 24-64% duran- te 25 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto fo- ram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendi-
mento do produto foi 19,6 mg. Peso molecular calculado 430,487. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partícu- las de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluo- racético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluo- racético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% du- rante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pure- za: 100,0%; Massa observada: 431,12; Tempo de Retenção: 1,14 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 431,1; Tempo de Re- tenção: 2,07 min. EXEMPLO 270 8-[(2S,5R)-4-[bis(3-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (270)
[00702] À mistura de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, TFA (68,6 mg, 60% em peso, 0,1 mmol), bis(3-fluorfenil)metanol (66,1 mg, 0,300 mmol) e iode- to de (cianometil)trimetilfosfônio (146,0 mg, 0,6 mmol) em propanonitri-
la (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,175 mL, 1,000 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 5 horas.
A mistura de rea- ção bruta foi injetada diretamente em Rf Si-RediSep de 12 g para cro- matografia flash por acetato de etila 20-100% em hexanos.
Frações contendo produto foram combinadas e secas por vácuo.
O material resultante foi purificado mais por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partí- culas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 43%, B 43-83% durante 22 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C.
Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV.
Frações conten- do produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrí- fuga.
O rendimento do produto foi 11,6 mg.
Peso molecular calculado 499,566. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final.
Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 92,0%; Massa observada: 500,18; Tempo de Re- tenção: 1,93 min.
Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 98,9%; Massa observada: 500,15;
Tempo de Retenção: 2,6 min. EXEMPLO 271 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-difluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (271)
[00703] A uma mistura de 2-(bromometil)-1,3-difluorbenzeno (20,70 mg, 0,100 mmol) e 5-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (34,0 mg, 60% em peso, 0,05 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,052 mL, 0,300 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 2 horas. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que se- guem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 34%, B 34-74% duran- te 20 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto fo- ram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendi- mento do produto foi 17,2 mg. Peso molecular calculado 423,468. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partícu- las de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100%
durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Flu- xo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 424,11; Tempo de Retenção: 2,26 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 424,12; Tempo de Retenção: 1,11 min. INTERMEDIÁRIO 182 (2,6-difluorfenil)(fenil)metanol
OH F F (I-182)
[00704] (2,6-Difluorfenil)(fenil)metanol foi preparado de acordo com o processo geral usado para preparar o Intermediário 153, (4- clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓR- MIO-d) δ 7,45-7,40 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,34-7,22 (m, 2H, so- brepondo com clorofórmio residual), 6,98-6,88 (m, 2H), 6,27 (d, J=9,0 Hz, 1H). EXEMPLO 272 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-difluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(272)
[00705] À mistura de (2,6-difluorfenil)(fenil)metanol (66,1 mg, 0,300 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (97,0 mg, 0,4 mmol) e 8- ((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila, TFA (68,6 mg, 60% em peso, 0,1 mmol) em propanonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,175 mL, 1,000 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 5 horas. À mistura de reação acima foram adicionados iodeto de cianome- til)trimetilfosfônio extra (97,0 mg, 0,4 mmol), (2,6- difluorfenil)(fenil)metanol (66,1 mg, 0,300 mmol) e base de Hunig (0,14 mL, 0,8 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por mais 2 horas. A mistura de reação bruta foi injetada diretamente em Rf Si- RediSep de 12 g para cromatografia flash por acetato de etila 20-100% em hexanos. Frações contendo a mistura de produto diastereomérico foram combinadas e secas a vácuo. O material resultante foi purificado mais por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase mó- vel A: acetonitrila 5:95: água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase mó- vel B: acetonitrila 95:5: água com ácido trifluoracético 0,1%; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 28%, B 28-68% durante 25 minu- tos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Coleta de fração foi dispa- rada por sinais de MS e UV. Os dois diastereômeros foram separados sob a condição acima. As frações contendo o 2o pico eluente foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendimento do produto como sal de TFA foi 6,0 mg. Peso molecular calculado 499,566. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 99,1%; Massa observada: 500,16; Tempo de Re- tenção: 2 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 99,1%; Massa observada: 500,16; Tempo de Retenção: 2,64 min. EXEMPLO 273 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-difluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, TFA (273)
[00706] O Exemplo 273 foi preparado e separado de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 272. O Exemplo 273 foi coletado como o 1o pico eluente. O rendimento do produto co- mo um sal de TFA foi 7,7 mg. Peso molecular calculado 499,566.
LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partícu- las de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Flu- xo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 98,9%; Massa observada: 500,14; Tempo de Retenção: 2,63 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 99,1%; Massa observada: 500,15; Tempo de Re- tenção: 1,72 min. INTERMEDIÁRIO 183 (2,6-difluorfenil)(4-fluorfenil)metanol
OH F F F (183)
[00707] (2,6-Difluorfenil)(4-fluorfenil)metanol foi preparado de acor- do com o processo geral usado para preparar o Intermediário 153, (4- clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓR- MIO-d) δ 7,39 (dd, J=8,5, 5,4 Hz, 2H), 7,33-7,23 (m, 2H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,99-6,89 (m, 2H), 6,24 (d, J=8,9 Hz, 1H). EXEMPLO 274 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-difluorfenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(274)
[00708] À mistura de (2,6-difluorfenil)(4-fluorfenil)metanol (71,5 mg, 0,300 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (97,0 mg, 0,4 mmol) e 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila, TFA (68,6 mg, 60% em peso, 0,1 mmol) em propanonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,175 mL, 1,000 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 5 horas. Em se- guida, iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio adicional (97,0 mg, 0,4 mmol), (2,6-difluorfenil)(4-fluorfenil)metanol (71,5 mg, 0,300 mmol) e base de Hunig (0,14 mL, 0,8 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por mais 2 horas. A mistura de reação bru- ta foi injetada diretamente em Rf Si-RediSep de 12 g para cromatogra- fia flash por acetato de etila 20-100% em hexanos. Frações contendo a mistura de produto diastereomérico foram combinadas e secas a vá- cuo. O material resultante foi purificado mais por meio de LC/MS pre- parativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com ácido trifluoracético 0,1%; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 34%, B 34-74% durante 25 minutos, então uma perma- nência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Tempera- tura da Coluna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Os dois diastereômeros foram separados sob a condição acima. As frações contendo o 2o pico eluente foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendimento do produto como sal de
TFA foi 9,2 mg. Peso molecular calculado 517,556. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Tempe- ratura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 99,1%; Massa ob- servada: 518,17; Tempo de Retenção: 2,15 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pure- za: 99,0%; Massa observada: 518,16; Tempo de Retenção: 2,65 min. EXEMPLO 275 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-difluorfenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (275)
[00709] Exemplo 275 foi preparado e separado de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 274. O Exemplo 275 foi coletado como o 1o pico eluente. O rendimento do produto co- mo sal de TFA foi 10,4 mg. Peso molecular calculado 517,556. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de inje-
ção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pure- za: 97,4%; Massa observada: 518,16; Tempo de Retenção: 1,85 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 97,3%; Massa observada: 518,16; Tempo de Re- tenção: 2,64 min. INTERMEDIÁRIO 184 (2,3-difluorfenil)(fenil)metanol
OH F
F (I-184)
[00710] (2,3-Difluorfenil)(fenil)metanol foi preparado de acordo com o processo geral usado para preparar o Intermediário 153, (4- clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓR- MIO-d) δ 7,45-7,42 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,16-7,03 (m, 2H), 6,19 (d, J=3,8 Hz, 1H). EXEMPLO 276 8-[(2S,5R)-4-[(2,3-difluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(276)
[00711] À mistura de (2,3-difluorfenil)(fenil)metanol (66,1 mg, 0,300 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (97,0 mg, 0,4 mmol) e 8- ((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila, TFA (68,6 mg, 60% em peso, 0,1 mmol) em propanonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,175 mL, 1,000 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 5 horas. À mistura de reação acima foram adicionados iodeto de cianome- til)trimetilfosfônio extra (97,0 mg, 0,4 mmol), (2,3- difluorfenil)(fenil)metanol (66,1 mg, 0,300 mmol) e base de Hunig (0,14 mL, 0,8 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por mais 2 horas. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com ácido trifluoracético 0,1%; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 28%, B 28-68% durante 24 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Co- luna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendimento do produto diastereomérico foi 14,2 mg. Peso molecular calculado 499,566. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel
B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma per- manência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 96,7%; Massa obser- vada: 500,17; Tempo de Retenção: 2,65 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 93,7%; Massa observada: 500,16; Tempo de Retenção: 1,97 min. EXEMPLO 277 8-[(2S,5R)-4-[(2,4-difluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (277)
[00712] A uma mistura de 1-(bromometil)-2,4-difluorbenzeno (20,70 mg, 0,100 mmol) e 5-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (34,0 mg, 60% em peso, 0,05 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,052 mL, 0,300 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 2 horas. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que se- guem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM;
Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 36%, B 36-76% duran- te 20 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C.
Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV.
Frações contendo o produto fo- ram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga.
O rendi- mento do produto foi 20,6 mg.
Peso molecular calculado 423,468. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final.
Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partícu- las de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Flu- xo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 424,1; Tempo de Retenção: 2,19 min.
Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 424,11; Tempo de Retenção: 1,19 min.
EXEMPLO 278 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-{[6-(trifluormetil)piridin-2-il]metil}piperazin-1-il]- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(278)
[00713] A uma mistura de 2-(clorometil)-6-(trifluormetil)piridina (19,56 mg, 0,100 mmol) e 5-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (34,0 mg, 60% em peso, 0,05 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,052 mL, 0,300 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 2 horas. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 min em B 31%, B 31-71% du- rante 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produ- to foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendimento do produto foi 20,1 mg. Peso molecular calculado 456,473. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partícu- las de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluo- racético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluo- racético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% du- rante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pure- za: 100,0%; Massa observada: 457,11; Tempo de Retenção: 1,24 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 457,12; Tempo de Re- tenção: 2,2 min. EXEMPLO 279 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-{[2-metil-6-(trifluormetil)piridin-3- il]metil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (279)
[00714] A uma mistura de 3-(clorometil)-2-metil-6- (trifluormetil)piridina (20,96 mg, 0,100 mmol) e 5-metil-6-oxo-8- (piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (34,0 mg, 60% em peso, 0,05 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,052 mL, 0,300 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 2 horas. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS prepa- rativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 36%, B 36-76% durante 20 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Co- luna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV.
Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendimento do produto foi 20,5 mg. Peso molecular calculado 470,5. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 99,4%; Massa observada: 471,13; Tempo de Retenção: 1,27 min. Condições de injeção 2: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Temperatu- ra: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa ob- servada: 471,14; Tempo de Retenção: 2,32 min. EXEMPLO 280 8-[(2S,5R)-4-{[2-metóxi-6-(trifluormetil)piridin-4-il]metil}-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (280)
[00715] A uma mistura de 4-(bromometil)-2-metóxi-6-
(trifluormetil)piridina (27,0 mg, 0,100 mmol) e 5-metil-6-oxo-8- (piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (34,0 mg, 60% em peso, 0,05 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,052 mL, 0,300 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 2 horas.
O material bruto foi purificado por meio de LC/MS prepa- rativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência em 0 minuto em B 42%, B 42-82% durante 20 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Co- luna: 25 °C.
Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV.
Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga.
O rendimento do produto foi 21,4 mg.
Peso molecular calculado 486,499. LC/MS analítica foi usada para determi- nar a pureza final.
Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 487,11; Tempo de Retenção: 2,5 min.
Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observa- da: 487,13; Tempo de Retenção: 1,41 min.
EXEMPLO 281 8-[(2S,5R)-4-{[2-cloro-6-(trifluormetil)piridin-3-il]metil}-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (281)
[00716] A uma mistura de 2-cloro-3-(clorometil)-6- (trifluormetil)piridina (23,00 mg, 0,100 mmol) e 5-metil-6-oxo-8- (piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (34,0 mg, 60% em peso, 0,05 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,052 mL, 0,300 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 2 horas. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS prepa- rativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 39%, B 39-79% durante 20 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Co- luna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendimento do produto foi 20,2 mg. Peso molecular calculado 490,92. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradi-
ente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 99,5%; Massa observada: 491,07; Tempo de Retenção: 1,4 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observa- da: 491,08; Tempo de Retenção: 2,43 min. EXEMPLO 282 8-[(2S,5R)-4-[(3-clorofenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (282)
[00717] À mistura de (3-clorofenil)(fenil)metanol (42,6 mg, 0,195 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (63,2 mg, 0,26 mmol) e 8- ((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila, TFA (44,6 mg, 60% em peso, 0,065 mmol) em propanonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,114 mL, 0,65 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 5 horas. O mate- rial bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condi- ções que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio
10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 50%, B 50- 90% durante 20 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Cole- ta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífu- ga. O rendimento de produto diastereomérico foi 7,4 mg. Peso molecu- lar calculado 498,03. LC/MS analítica foi usada para determinar a pu- reza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 99,4%; Massa observada: 498,12; Tempo de Retenção: 2,74 min. Condições de injeção 2: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 98,1%; Massa observada: 498,13; Tempo de Retenção: 1,83 min. INTERMEDIÁRIO 185 (2,4-difluorfenil)(fenil)metanol
OH F F (I-185)
[00718] (2,4-difluorfenil)(fenil)metanol foi preparado de acordo com o processo geral usado para preparar o Intermediário 153, (4- clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓR-
MIO-d) δ 7,50 (td, J=8,4, 6,6 Hz, 1H), 7,44-7,35 (m, 4H), 7,34-7,29 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,13 (d, J=3,8 Hz, 1H). EXEMPLO 283 8-[(2S,5R)-4-[(2,4-difluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (283)
[00719] À mistura de (2,4-difluorfenil)(fenil)metanol (66,1 mg, 0,300 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (97,0 mg, 0,4 mmol) e 8- ((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila, TFA (68,6 mg, 60% em peso, 0,1 mmol) em propanonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,175 mL, 1,000 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 5 horas. À mistura de reação acima foram adicionados iodeto de cianome- til)trimetilfosfônio extra (97,0 mg, 0,4 mmol), (2,4- difluorfenil)(fenil)metanol (66,1 mg, 0,300 mmol) e base de Hunig (0,14 mL, 0,8 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100 °C por mais 12 horas. A mistura de reação bruta foi injetada diretamente em Rf Si- RediSep de 12 g para cromatografia flash por acetato de etila 20-100% em hexanos. Frações contendo a mistura de produto diastereomérico foram combinadas e secas a vácuo. O material resultante foi purificado mais por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase mó- vel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase mó- vel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradien- te: uma permanência de 0 minuto em B 48%, B 48-88% durante 20 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendimento de produto diastereomérico foi 20,3 mg. Peso molecular calculado 499,566. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 97,2%; Massa observada: 500,16; Tempo de Re- tenção: 1,88 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 98,6%; Massa observada: 500,16; Tempo de Retenção: 2,67 min. INTERMEDIÁRIO 186 (2-fluorfenil)(4-fluorfenil)metanol
F OH F (I-186)
[00720] (2-fluorfenil)(4-fluorfenil)metanol foi preparado de acordo com o processo geral usado para preparar o Intermediário 153, (4- clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓR- MIO-d) δ 7,51 (td, J=7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,6, 5,4 Hz, 2H),
7,32-7,26 (m, 1H), 7,18 (td, J=7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,08-7,00 (m, 3H), 6,15 (d, J=3,8 Hz, 1H), 2,35 (d, J=4,0 Hz, 1H). EXEMPLO 284 8-[(2S,5R)-4-[(2-fluorfenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (284)
[00721] À mistura de (2-fluorfenil)(4-fluorfenil)metanol (49,5 mg, 0,225 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (72,9 mg, 0,300 mmol) e 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila, TFA (51,4 mg, 60% em peso, 0,075 mmol) em propanonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,131 mL, 0,750 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 5 ho- ras. Em seguida, iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio adicional (72,9 mg, 0,300 mmol), (2-fluorfenil)(4-fluorfenil)metanol (49,5 mg, 0,225 mmol) e base de Hunig (0,105 mL, 0,60 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 100 °C por mais 12 horas. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: um tempo de permanência de 0 minuto em B 44%, B 44-84% durante 22 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações conten-
do o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação cen- trífuga. O rendimento do produto diastereomérico foi 12,2 mg. Peso molecular calculado 499,566. LC/MS analítica foi usada para determi- nar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 98,6%; Massa observada: 500,16; Tempo de Retenção: 1,83 min. Condições de injeção 2: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma per- manência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 99,0%; Massa obser- vada: 500,15; Tempo de Retenção: 2,64 min. INTERMEDIÁRIO 187 (2-fluorfenil)(fenil)metanol
F OH F (I-187)
[00722] (2-Fluorfenil)(fenil)metanol foi preparado de acordo com o processo geral usado para preparar o Intermediário 153, (4- clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓR- MIO-d) δ 7,53 (td, J=7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J=7,6, 2H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,32-7,23 (m, 3H), 7,18 (td, J=7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J=10,5, 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,18 (d, J=4,1 Hz, 1H), 2,29 (dd, J=4,2, 0,8 Hz, 1H).
EXEMPLO 285 8-[(2S,5R)-4-[(2-fluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (285)
[00723] À mistura de (2-fluorfenil)(fenil)metanol (39,4 mg, 0,195 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (63,2 mg, 0,26 mmol) e 8- ((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila, TFA (44,6 mg, 60% em peso, 0,065 mmol) em propanonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,114 mL, 0,65 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 5 horas. À mistura de reação acima foram adicionados iodeto de cianome- til)trimetilfosfônio extra (63,2 mg, 0,26 mmol), (2- fluorfenil)(fenil)metanol (39,4 mg, 0,195 mmol) e base de Hunig (0,091 mL, 0,52 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100 °C por mais 12 horas. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 41%, B 41-81% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Co- luna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendimento do produto diastereomérico foi 14,7 mg. Peso molecular calculado 481,575. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Wa- ters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma per- manência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa obser- vada: 482,18; Tempo de Retenção: 2,63 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 98,0%; Massa observada: 482,18; Tempo de Retenção: 1,73 min. EXEMPLO 286 8-[(2S,5R)-4-[(2,3-difluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (286)
[00724] A uma mistura de 1-(bromometil)-2,3-difluorbenzeno (20,70 mg, 0,100 mmol) e 5-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (34,0 mg, 60% em peso, 0,05 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,052 mL, 0,300 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 2 horas. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que se-
guem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 36%, B 36-76% duran- te 20 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C.
Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV.
Frações contendo o produto fo- ram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga.
O rendi- mento do produto foi 18,6 mg.
Peso molecular calculado 423,468. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final.
Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partícu- las de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Flu- xo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 424,1; Tempo de Retenção: 2,33 min.
Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 424,1; Tempo de Re- tenção: 1,16 min.
EXEMPLO 287 8-[(2S,5R)-4-[(2-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(287)
[00725] A uma mistura de 1-(bromometil)-2-fluorbenzeno (18,90 mg, 0,100 mmol) e 5-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (34,0 mg, 60% em peso, 0,05 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,052 mL, 0,300 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 2 horas. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que se- guem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 29%, B 29-69% duran- te 25 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto fo- ram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendi- mento do produto foi 20,2 mg. Peso molecular calculado 405,477. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partícu- las de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluo- racético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluo- racético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% du- rante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pure- za: 100,0%; Massa observada: 406,14; Tempo de Retenção: 1,12 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 406,14; Tempo de Re- tenção: 2,3 min. INTERMEDIÁRIO 188 (3,5-difluorfenil)(fenil)metanol
OH
F F (I-188)
[00726] (3,5-difluorfenil)(fenil)metanol foi preparado de acordo com o processo geral usado para preparar o Intermediário 153, (4- 1 clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il) metanol. H RMN (500 MHz, CLORO- FÓRMIO-d) δ 7,43-7,31 (m, 5H), 6,98-6,90 (m, 2H), 6,71 (tt, J=8,9, 2,3 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H). EXEMPLO 288 8-[(2S,5R)-4-[(3,5-difluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (288)
[00727] À mistura de (3,5-difluorfenil)(fenil)metanol (26,4 mg, 0,120 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (48,6 mg, 0,2 mmol) e 8-
((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila, TFA (68,6 mg, 60% em peso, 0,1 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,105 mL, 0,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 2 horas.
À mistura de reação acima foram adicionados iodeto de cianome- til)trimetilfosfônio extra (194 mg, 0,8 mmol), (3,5- difluorfenil)(fenil)metanol (79,2 mg, 0,360 mmol) e base de Hunig (0,21 mL, 1,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por mais 12 horas.
A mistura de reação bruta foi injetada diretamente em Rf Si- RediSep de 12 g para cromatografia flash por acetato de etila 20-100% em hexanos.
Frações contendo a mistura de produto diastereomérico foram combinadas e secas a vácuo.
O material resultante foi purificado mais por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase mó- vel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase mó- vel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradien- te: uma permanência de 0 minuto em B 45%, B 45-95% durante 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C.
Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV.
Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga.
O rendimento do produto diastereomérico foi 11,9 mg.
Peso molecular calculado 499,566. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final.
Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 500,15, 500,15; Tempo de Retenção: 1,94, 1,99 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma perma- nência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observa- da: 500,18; Tempo de Retenção: 2,61 min. INTERMEDIÁRIO 189 (3,5-difluorfenil)(4-fluorfenil)metanol
OH F
F F (I-189)
[00728] (3,5-difluorfenil)(4-fluorfenil)metanol foi preparado de acor- do com o processo geral usado para preparar o Intermediário 153, (4- clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓR- MIO-d) δ 7,35-7,27 (m, 2H), 7,10-7,01 (m, 2H), 6,90 (dd, J=8,2, 1,8 Hz, 2H), 6,72 (tt, J=8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H). EXEMPLO 289 8-[(2S,5R)-4-[(3,5-difluorfenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (289)
[00729] À mistura de (3,5-difluorfenil)(4-fluorfenil)metanol (28,6 mg,
0,120 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (48,6 mg, 0,2 mmol) e 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila, TFA (68,6 mg, 60% em peso, 0,1 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,105 mL, 0,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 2 horas.
Em se- guida, iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio adicional (194 mg, 0,8 mmol), (3,5-difluorfenil)(4-fluorfenil)metanol (85,8 mg, 0,360 mmol) e base de Hunig (0,21 mL, 1,2 mmol) foram adicionados.
A mistura de reação foi agitada a 110 °C por mais 12 horas.
A mistura de reação bruta foi injetada diretamente em Rf Si-RediSep de 12 g para cromato- grafia flash por acetato de etila 20-100% em hexanos.
Frações con- tendo a mistura de produto diastereomérico foram combinadas e secas a vácuo.
O material resultante foi purificado mais por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência em 0 minuto em B 42%, B 42-82% durante 20 minutos, então uma perma- nência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Tempera- tura da Coluna: 25 °C.
Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV.
Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga.
O rendimento do produto diastereomé- rico foi 11,6 mg.
Peso molecular calculado 517,556. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final.
Condições de injeção 1: Co- luna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fa- se móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fa- se móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, en- tão uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%;
Massa observada: 518,15; Tempo de Retenção: 2,61 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partícu- las de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluo- racético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluo- racético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% du- rante 3 min, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pure- za: 100,0%; Massa observada: 518,12, 518,12; Tempo de Retenção: 2,08, 2,11 min. EXEMPLO 290 8-[(2S,5R)-4-[(3,5-difluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (290)
[00730] A uma mistura de 1-(bromometil)-3,5-difluorbenzeno (34,9 mg, 0,160 mmol) e 5-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (55 mg, 60% em peso, 0,08 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,084 mL, 0,480 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 1 hora. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que se- guem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 36%, B 36-76% duran- te 23 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto fo- ram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendi- mento do produto foi 28,0 mg. Peso molecular calculado 423,468. Du- as injeções de LC/MS analíticas foram usadas para determinar a pure- za final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Resulta- dos de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 424,1; Tempo de Retenção: 2,35 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 424,1; Tempo de Retenção: 1,16 min. EXEMPLO 291 8-[(2S,5R)-4-[(3,4-difluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (291)
[00731] A uma mistura de 4-(bromometil)-1,2-difluorbenzeno (34,9 mg, 0,160 mmol) e 5-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (55 mg, 60% em peso, 0,08 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,084 mL, 0,480 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 1 hora O material bruto foi pu- rificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que se- guem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 35%, B 35-75% duran- te 23 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C.
Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV.
Frações contendo o produto fo- ram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga.
O rendi- mento do produto foi 27,4 mg.
Peso molecular calculado 423,468, Du- as injeções de LC/MS analíticas foram usadas para determinar a pure- za final.
Condições de injeção 1: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
Resulta- dos de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 424,1; Tempo de Retenção: 2,32 min.
Condições de injeção 2: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 424,1; Tempo de Retenção: 1,18 min.
EXEMPLO 292 8-[(2S,5R)-4-[(3-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (292)
[00732] A uma mistura de 1-(bromometil)-3-fluorbenzeno (38,6 mg, 0,200 mmol) e 5-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (68,6 mg, 60% em peso, 0,1 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,105 mL, 0,600 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 1 hora O material bruto foi pu- rificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que se- guem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 32%, B 32-72% duran- te 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto fo- ram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendi- mento do produto foi 37,4 mg. Peso molecular calculado 405,477. Du- as injeções de LC/MS analíticas foram usadas para determinar a pure- za final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Resulta- dos de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 406,2; Tempo de Retenção: 2,27 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 406,2; Tempo de Retenção: 1,14 min. INTERMEDIÁRIO 190 (3-fluorfenil)(4-fluorfenil)metanol
OH
F F (I-190)
[00733] (3-Fluorfenil)(4-fluorfenil)metanol foi preparado de acordo com o processo geral usado para preparar o Intermediário 153, (4- 1 clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il) metanol. H RMN (500 MHz, CLORO- FÓRMIO-d) δ 7,38-7,29 (m, 3H), 7,17-7,10 (m, 2H), 7,08-7,02 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 1H), 5,84 (d, J=3,4 Hz, 1H), 2,26 (d, J=3,5 Hz, 1H). EXEMPLO 293 8-[(2S,5R)-4-[(3-fluorfenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (293)
[00734] À mistura de (3-fluorfenil)(4-fluorfenil)metanol (26,4 mg,
0,120 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (48,6 mg, 0,2 mmol) e 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila, TFA (68,6 mg, 60% em peso, 0,1 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,105 mL, 0,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 2 horas.
Em se- guida, iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio adicional (194 mg, 0,8 mmol), (3-fluorfenil)(4-fluorfenil)metanol (79,2 mg, 0,360 mmol) e base de Hunig (0,21 mL, 1,2 mmol) foram adicionados.
A mistura de reação foi agitada a 110 °C por mais 12 horas.
A mistura de reação bruta foi injetada diretamente em Rf Si-RediSep de 12 g para cromatografia flash por acetato de etila 20-100% em hexanos.
Frações contendo a mistura de produto diastereomérico foram combinadas e secas a vá- cuo.
O material resultante foi purificado mais por meio de LC/MS pre- parativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 41%, B 41-81% durante 25 minutos, então uma perma- nência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Tempera- tura da Coluna: 25 °C.
Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV.
Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga.
O rendimento do produto diastereomé- rico foi 20,9 mg.
Peso molecular calculado 499,566. Duas injeções de LC/MS analíticas foram usadas para determinar a pureza final.
Condi- ções de injeção 1: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
Resultados de injeção 1:
Pureza: 100,0%; Massa observada: 500,2; Tempo de Retenção: 2,57 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Resulta- dos de injeção 2: Pureza: 95,2%; Massa observada: 500,2; Tempo de Retenção: 1,81 min. INTERMEDIÁRIO 191 (4-fluorfenil)(4-(trifluormetil)fenil)metanol
OH F3C F (I-191)
[00735] (4-fluorfenil)(4-(trifluormetil)fenil)metanol foi preparado de acordo com o processo geral usado para preparar o Intermediário 153, (4-clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (500 MHz, CLORO- FÓRMIO-d) δ 7,61 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,10-6,98 (m, 2H), 5,88 (s, 1H). EXEMPLO 294 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)[4-(trifluormetil)fenil]metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (294)
[00736] À mistura de (4-fluorfenil)(4-(trifluormetil)fenil)metanol (32,4 mg, 0,120 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (48,6 mg, 0,2 mmol) e 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila, TFA (68,6 mg, 60% em peso, 0,1 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,105 mL, 0,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 2 horas.
Em se- guida, iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio adicional (194 mg, 0,8 mmol), (4-fluorfenil)(4-(trifluormetil)fenil)metanol (97,2 mg, 0,360 mmol) e base de Hunig (0,21 mL, 1,2 mmol) foram adicionados.
A mistura de reação foi agitada a 110 °C por mais 12 horas.
A mistura de reação bruta foi injetada diretamente em Rf Si-RediSep de 12 g para cromato- grafia flash por acetato de etila 20-100% em hexanos.
Frações con- tendo a mistura de produto diastereomérico foram combinadas e secas a vácuo.
O material resultante foi purificado mais por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 46%, B 46-86% durante 25 minutos, então uma perma- nência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Tempera- tura da Coluna: 25 °C.
Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV.
Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga.
O rendimento do produto diastereomé- rico foi 16,8 mg.
Peso molecular calculado 549,574. Duas injeções de LC/MS analíticas foram usadas para determinar a pureza final.
Condi- ções de injeção 1: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
Resultados de injeção 1:
Pureza: 100,0%; Massa observada: 550,2; Tempo de Retenção: 2,71 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Resulta- dos de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 550,2; Tempo de Retenção: 2,10 min. INTERMEDIÁRIO 192 (4-fluorfenil)(p-tolil)metanol (I-192)
[00737] (4-Fluorfenil)(p-tolil)metanol foi preparado de acordo com o processo geral usado para preparar o Intermediário 153, (4- clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓR- MIO-d) δ 7,40-7,32 (m, 2H), 7,26 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,17 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,08-6,97 (m, 2H), 5,83 (d, J=1,8 Hz, 1H), 2,16 (d, J=3,2 Hz, 1H). EXEMPLO 295 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(4-metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (295)
[00738] À mistura de (4-fluorfenil)(p-tolil)metanol (26,0 mg, 0,120 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (48,6 mg, 0,2 mmol) e 8-
((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila, TFA (68,6 mg, 60% em peso, 0,1 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,105 mL, 0,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 2 horas.
À mistura de reação acima foram adicionados iodeto de cianome- til)trimetilfosfônio extra (48,6 mg, 0,2 mmol), (4-fluorfenil)(p- tolil)metanol (13,0 mg, 0,060 mmol) e base de Hunig (0,052 mL, 0,3 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por mais 12 horas.
O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partí- culas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com ácido trifluo- racético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com ácido trifluo- racético 0,1%; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 20%, B 20-60% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C.
Coleta de fração foi disparada por sinais de UV.
Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífu- ga.
O rendimento do produto diastereomérico como sal de TFA foi 47,1 mg.
Peso molecular calculado 495,602. Duas injeções de LC/MS analí- ticas foram usadas para determinar a pureza final.
Condições de inje- ção 1: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partícu- las de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
Resultados de injeção 1: Pureza: 94,3%; Massa observada: 496,2; Tempo de Retenção: 2,55 min.
Con- dições de injeção 2: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Resultados de injeção 2: Pureza: 95,6%; Massa observada: 496,2; Tempo de Retenção: 1,75 min. EXEMPLO 296 8-[(2S,5R)-4-[(3-fluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (296)
[00739] À mistura de (3-fluorfenil)(fenil)metanol (24,27 mg, 0,120 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (48,6 mg, 0,2 mmol) e 8- ((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila, TFA (68,6 mg, 60% em peso, 0,1 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,105 mL, 0,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 2 horas. À mistura de reação acima foram adicionados iodeto de cianome- til)trimetilfosfônio extra (48,6 mg, 0,2 mmol), (3-fluorfenil)(fenil)metanol (12,1 mg, 0,060 mmol) e base de Hunig (0,052 mL, 0,3 mmol). A mis- tura de reação foi agitada a 110 °C por mais 12 horas. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência em 0 minuto em B 42%, B 42-82% du- rante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%;
Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produ- to foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendimento do produto diastereomérico foi 15,9 mg. Peso molecular calculado 481,575. Duas injeções de LC/MS analíticas foram usadas para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Wa- ters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Tem- peratura: 50 °C; Gradiente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa obser- vada: 482,2; Tempo de Retenção: 2,57 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 482,2; Tempo de Retenção: 1,68 min. EXEMPLO 297 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (297)
[00740] A uma mistura de 1-(bromometil)-4-fluorbenzeno (30,2 mg,
0,160 mmol) e 5-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (55 mg, 60% em peso, 0,08 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,084 mL, 0,480 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 1 hora O material bruto foi pu- rificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que se- guem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 35%, B 35-75% duran- te 20 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C.
Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV.
Frações contendo o produto fo- ram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga.
O rendi- mento do produto foi 28,4 mg.
Peso molecular calculado 405,477, Du- as injeções de LC/MS analíticas foram usadas para determinar a pure- za final.
Condições de injeção 1: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
Resulta- dos de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 406,1; Tempo de Retenção: 2,25 min.
Condições de injeção 2: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 406,2; Tempo de Retenção: 1,13 min.
EXEMPLO 298 8-((2S,5R)-4-((4-clorofenil)(4-cianofenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (298)
[00741] À mistura de 4-((4-clorofenil)(hidróxi)metil)benzonitrila (27,3 mg, 0,120 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (48,6 mg, 0,2 mmol) e 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila, TFA (68,6 mg, 60% em peso, 0,1 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,105 mL, 0,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 2 horas. Em se- guida, iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio adicional (97,2 mg, 0,4 mmol), 4-((4-clorofenil)(hidróxi)metil)benzonitrila (54,6 mg, 0,240 mmol) e base de Hunig (0,105 mL, 0,6 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por mais 12 horas. A mistura de reação bruta foi injetada diretamente em Rf Si-RediSep de 12 g para cromatografia flash por acetato de etila 20-100% em hexanos. Frações contendo a mistura de produto diastereomérico foram combinadas e secas a vácuo. O material resultante foi purificado mais por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanên- cia de 0 minuto em B 40%, B 40-80% durante 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por si-
nais de MS e UV. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendimento do produto diastereomérico foi 11,1 mg. Peso molecular calculado 506,585. Duas injeções de LC/MS analíticas foram usadas para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Resulta- dos de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 507,2; Tempo de Retenção: 2,40 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 507,2; Tempo de Retenção: 1,86 min. EXEMPLO 299 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(4-metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (299)
[00742] À mistura de (4-clorofenil)(p-tolil)metanol (28,5 mg, 0,120 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (48,6 mg, 0,2 mmol) e 8-
((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila, TFA (68,6 mg, 60% em peso, 0,1 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,105 mL, 0,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 2 horas.
À mistura de reação acima foram adicionados iodeto de cianome- til)trimetilfosfônio extra (48,6 mg, 0,2 mmol), (4-clorofenil)(p- tolil)metanol (28,5 mg, 0,120 mmol) e base de Hunig (0,052 mL, 0,3 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por mais 12 horas.
A mistura de reação bruta foi injetada diretamente em Rf Si-RediSep de 12 g para cromatografia flash por acetato de etila 20-100% em hexa- nos.
Frações contendo a mistura de produto diastereomérico foram combinadas e secas a vácuo.
O material resultante foi purificado mais por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Colu- na: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 51%, B 51-91% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C.
Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV.
Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga.
O rendimento do produto diastereomérico foi 23,6 mg.
Peso molecular calculado 512,05. Duas injeções de LC/MS analíticas foram usadas para determinar a pureza final.
Condições de injeção 1: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
Resulta- dos de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 512,2; Tempo de
Retenção: 2,83 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 512,2; Tempo de Retenção: 1,86 min. INTERMEDIÁRIO 193 (4-clorofenil)(4-fluorfenil)metanol
OH Cl F (I-193)
[00743] (4-Clorofenil)(4-fluorfenil)metanol foi preparado de acordo com o processo geral usado para preparar o Intermediário 153, (4- clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metanol. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓR- MIO-d) δ 7,40-7,29 (m, 6H), 7,09-6,98 (m, 2H), 5,82 (s, 1H), 2,23 (d amplo, J=2,5 Hz, 1H). EXEMPLO 300 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila CH3
N O
NC N N CH3 H3C N F Cl (300)
[00744] À mistura de (4-clorofenil)(4-fluorfenil)metanol (28,4 mg, 0,120 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (48,6 mg, 0,2 mmol) e 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-
naftiridina-2-carbonitrila, TFA (68,6 mg, 60% em peso, 0,1 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,105 mL, 0,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 2 horas.
Em se- guida, iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio adicional (48,6 mg, 0,2 mmol), (4-clorofenil)(4-fluorfenil)metanol (28,4 mg, 0,120 mmol) e base de Hunig (0,052 mL, 0,3 mmol) foram adicionados.
A mistura de rea- ção foi agitada a 110 °C por mais 12 horas.
O material bruto foi purifi- cado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase mó- vel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase mó- vel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradien- te: uma permanência de 0 minuto em B 45%, B 45-85% durante 27 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C.
Coleta de fração foi disparada por sinais de UV.
Frações contendo o produto foram combi- nadas e secas por meio de evaporação centrífuga.
O rendimento do produto diastereomérico foi 14,1 mg.
Peso molecular calculado 516,02. Duas injeções de LC/MS analíticas foram usadas para determinar a pureza final.
Condições de injeção 1: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitri- la 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
Resulta- dos de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 516,2; Tempo de Retenção: 2,72 min.
Condições de injeção 2: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0-100% durante 3 minutos, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 516,2; Tempo de Retenção: 1,90 min. EXEMPLO 301 8-[(2S,5R)-4-[bis(4-metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (301)
[00745] À mistura de iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (46,2 mg, 0,19 mmol), di-p-tolilmetanol (23,46 mg, 0,108 mmol) e 8-((2S,5R)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila, TFA (72,4 mg, 54% em peso, 0,095 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,10 mL, 0,57 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 2 horas. O material bruto foi purifi- cado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase mó- vel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase mó- vel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradien- te: uma permanência de 0 minuto em B 55%, B 55-95% durante 20 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. O rendimento do produto foi 23,4 mg. Peso molecular calculado 491,639. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de inje- ção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de
1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pure- za: 100,0%; Massa observada: 492,21; Tempo de Retenção: 2,77 min.
Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 492,2; Tempo de Re- tenção: 1,71 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,04-8,09 (m, 1 H), 7,81 (s, 4 H), 7,57-7,63 (m, 2 H), 7,12- 7,19 (m, 2 H), 6,00 (s, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,52-4,63 (m, 1 H), 3,64-3,76 (m, 1 H), 3,51-3,58 (m, 4 H), 2,99-3,10 (m, 1 H), 2,86 (d amplo, J = 8,5 Hz, 1 H), 2,28-2,37 (m, 1 H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). 13C RMN (100,66 MHz, DMSO-d6) δ ppm 162,4, 160,9, 159,9, 153,5, 148,0, 138,7, 138,6, 135,0, 132,6, 129,3 (d, J = 8,0 Hz), 128,8 (d, J = 10,0 Hz), 124,0, 122,8, 118,6, 117,5, 115,6, 115,4, 109,8, 104,8, 69,0, 51,8, 49,4, 48,9, 47,2, 28,6, 13,4, 7,4. EXEMPLO 302 8-((2S,5R)-4-((4-clorofenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(302)
[00746] À mistura de 1-(bromo(4-clorofenil)metil)-4-fluorbenzeno (359 mg, 1,2 mmol) e 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, TFA (288 mg, 0,7 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi adicionada base de Hunig (0,734 mL, 4,20 mmol). A reação foi agitada a 55 °C por 16 horas. A mistura de reação bruta foi dividida entre DCM /NaHCO3 (aq). O resíduo a partir da ca- mada orgânica concentrada foi carregado em 40g-Si-RediSepRf para cromatografia flash e eluída com acetato de etila 20-100% em hexa- nos. Frações contendo a mistura de produto diastereomérico foram combinadas e secas a vácuo. O material resultante foi purificado mais por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Colu- na: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 53%, B 53-93% durante 20 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto diastereomérico foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga.
[00747] O produto seco foi separado em dois diastereômeros usan- do cromatografia SFC-quiral com as condições que seguem: Coluna: Chiral AD, 30 x 250 mm. partículas de 5 mícrons; Fase Móvel: CO2 70%/IPA 30% c/DEA 0,1%; Taxa de fluxo: 100 mL/min; Temperatura da Coluna: 25°C; Comprimento de onda do detector: 220nm. O com-
posto título foi coletado como o 1o pico eluente, >95% de.
[00748] LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 516,18; Tempo de Re- tenção: 2,59 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 516,22; Tempo de Retenção: 2,07 min. EXEMPLO 303 8-((2S,5R)-4-((4-clorofenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (303)
[00749] O Exemplo 303 foi preparado e purificado de acordo com os procedimentos gerais para Exemplo 302. O Exemplo 303 foi coleta- do como o 2o pico eluente, >95% de.
[00750] LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final.
Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 97,5%; Massa observada: 516,22; Tempo de Re- tenção: 2,6 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 98,0%; Massa observada: 515,91; Tempo de Retenção: 2,07 min. EXEMPLO 304 8-((2S,5R)-4-((2-fluorfenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (304)
[00751] À mistura de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (97 mg, 0,3 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (182 mg, 0,750 mmol) e (2-fluorfenil)(4- fluorfenil)metanol (92 mg, 0,420 mmol) em acetonitrila (909 µL)) foi adicionada base de Hunig (236 µL, 1,350 mmol). A mistura de reação foi agitada em sintetizador de micro-ondas a 110 °C por 2 horas. A uma mistura de reação foram adicionados iodeto de (cianome- til)trimetilfosfônio extra (182 mg, 0,750 mmol), (2-fluorfenil)(4- fluorfenil)metanol (92 mg, 0,420 mmol) e base de Hunig (0,184 mL, 1,050 mmol). A reação foi agitada a 110 °C por mais 2 horas. A mistu- ra de reação bruta foi dividida em DCM /NaHCO3 (aq). O resíduo da camada orgânica concentrada foi carregado em 24 g-Si-RediSep Rf para cromatografia flash através de acetato de etial 20-100% em he- xanos. Frações contendo produto foram combinadas e secas por vá- cuo. O rendimento do produto diastereomérico foi 110 mg. O material diastereomérico foi separado em dois diastereômeros usando croma- tografia SFC-quiral com as condições que seguem: Coluna: Chiralpak IC, 21 x 250 mm, partículas de 5 mícrons; Fase Móvel: IPA 35%/CO2 65%; Condições de Fluxo: 45 mL/min, 150 Bar; Temperatura da Colu- na: 40 °C; Comprimento de onda do detector: 225 nm. O composto título foi coletado como o 1o pico eluente, >99,5% de. O rendimento do produto homoquiral foi 46 mg.
[00752] LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 500,19; Tempo de Re- tenção: 2,43 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm).
Resultados de injeção 2: Pureza: 95,2%; Massa observada: 500,14; Tempo de Retenção: 1,88 min. EXEMPLO 305 8-((2S,5R)-4-((2-fluorfenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (305)
[00753] O Exemplo 305 foi preparado e purificado de acordo com os procedimentos gerais para preparação do Exemplo 304. O Exemplo 305 foi coletado como o 2o pico eluente, 97,4% de. O rendimento do produto homoquiral foi 39 mg.
[00754] LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 500,2; Tempo de Re- tenção: 2,41 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 95,2%; Massa observada: 500,17;
Tempo de Retenção: 1,92 min. EXEMPLO 306 8-((2S,5R)-4-((4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (306)
[00755] A uma solução de 4-((4-fluorfenil)(hidróxi)metil)benzonitrila (4,91 g, 21,18 mmol) em DCM (52,4 ml) e DMF (0,524 ml) a -20 °C foi adicionado brometo de tionila (2,171 ml, 27,5 mmol). A mistura foi agi- tada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi extraída com pH 7,4 tampão de fosfato/EtOAc duas vezes e então ex- traída com salmoura/EtOAc; a camada orgânica foi seca com MgSO4, então concentrada a vácuo para obter bromobenzidral, 4-(bromo(4- fluorfenil)metil)benzonitrila (6,3 g, 21,28 mmol).
[00756] A uma mistura de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (6,27 g, 21,1 mmol) e 4-(bromo(4-fluorfenil)metil)benzonitrila (6,25 g, 21,10 mmol) em acetonitrila (140 ml) foi adicionada base de Hunig (18,43 ml, 106 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 24 horas. A mistura de reação bruta foi dividida entre DCM e NaHCO3 (aq). O resíduo da camada or- gânica concentrada foi carregado em 220 g-Si-RediSep Rf para cro- matografia flash por acetato de etila 20-100% em hexanos. Frações contendo produto foram combinadas e secas por vácuo. O rendimento do produto diastereomérico foi 7,8 gram. O material diastereomérico foi separado em dois diastereômeros usando cromatografia SFC-quiral com as condições que seguem: Coluna: Cellulose-4 (5×25 cm, 5 μm,
#548090); Fase Móvel: CO2/MeOH:MeCN (1:1) c/ NH4OH 0,1% (60/40); Condições de Fluxo: 340 mL/min, 100 Bar; Temperatura da Coluna: 35 °C; Comprimento de onda do detector: 220 nm. O compos- to título foi coletado como o 2o pico eluente, >99,5% de. O rendimento do produto homoquiral foi 3,4 gram.
[00757] LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters Aquity BEH C18 2,1 X 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: água 100%/TFA 0,05%; Fase mó- vel B: acetonitrila 100%/TFA 0,05%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 2% para B 98% durante 1,5 min, então uma permanência de 1,50 min em B 98%; Fluxo: 0,8 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resulta- dos de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 507,30; Tempo de Retenção: 1,75 min. EXEMPLO 307 8-((2S,5R)-4-((4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (307)
[00758] O Exemplo 307 foi preparado e purificado de acordo com os procedimentos gerais para preparação do Exemplo 306. O Exemplo 307 foi coletado como o 1o pico eluente, >99,5% de. O rendimento do produto homoquiral foi 3,3 gram.
[00759] LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters Aquity BEH C18 2,1 X 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: água 100%/TFA 0,05%; Fase mó- vel B: acetonitrila 100%/TFA 0,05%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B
2% para B 98% durante 1,5 min, então uma permanência de 1,50 min em B 98%; Fluxo: 0,8 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resulta- dos de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 507,30; Tempo de Retenção: 1,76 min. EXEMPLOS 308 E 309 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (308-309)
[00760] À mistura de 1-(1-bromoetil)-4-fluorbenzeno (579 mg, 2,85 mmol) e 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (485 mg, 1,5 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi adicionada base de Hunig (1,048 mL, 6,00 mmol). A mistura de re- ação foi agitada a 55 °C por 16 horas. A mistura de reação bruta foi dividida em DCM /NaHCO3 (aq). O resíduo da camada orgânica con- centrada foi carregado em 40 g-Si-RediSep Rf para cromatografia flash usando acetato de etila 20-100% em hexanos. Frações contendo produto foram combinadas e secas por vácuo. O rendimento do produ- to diastereomérico foi 480 mg. O produto diastereomérico foi separado em dois diastereômeros usando SFC-cromatografia quiral com as condições que seguem: Coluna: Chiralpak IF, 30 x 250 mm. partículas de 5 mícrons; Fase Móvel: MeOH 20%/CO2 80% c/NH4OH 0,1%; Taxa de fluxo: 85 mL/min, 150 Bar; Temperatura da Coluna: 40 °C; Compri- mento de onda do detector: 226 nm. O rendimento do 1o diastereôme- ro de eluição (100% de) foi 142 mg. O rendimento do 2o diastereômero de eluição (97% de) was 161 mg.
[00761] LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 420,2; Tempo de Re- tenção: 2,06 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 420,2; Tempo de Retenção: 1,18 min. EXEMPLO 310 8-((2S,5R)-4-((4-cianofenil)(p-tolil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, Sal de TFA (310)
[00762] À mistura de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (285 mg, 0,958 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (466 mg, 1,916 mmol) e 4- (hidroxi(p-tolil)metil) benzonitrila (262 mg, 1,150 mmol) em acetonitrila (4 mL)) foi adicionada base de Hunig (0,837 mL, 4,79 mmol). A mistura de reação foi agitada em um sintetizador de micro-ondas a 110 °C por 2 horas. À mistura de reação acima foram adicionados iodeto de (cia- nometil)trimetilfosfônio extra (466 mg, 1,916 mmol), 4-(hidroxi(p- tolil)metil) benzonitrila (262 mg, 1,150 mmol) e Hunig’s base (0,502 mL, 2,87 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por mais 2 horas. A mistura de reação bruta foi dividida em DCM/NaHCO3 aquoso (aq.) O resíduo da camada orgânica concentrada foi carregado em 40g-Si-RediSepRf para cromatografia flash com acetato de etila 20- 100% em hexanos. Frações contendo produto foram combinadas e secas por vácuo. O rendimento do produto diastereomérico foi 180 mg.
[00763] O produto diastereomérico foi separado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com ácido trifluoracético 0,1%; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 19%, B 19-59% durante 25 minutos, então uma perma- nência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Tempera- tura da Coluna: 25 °C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Os diastereômeros foram coletados separadamente. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evapora- ção centrífuga. O rendimento do primeirodiastereômero de eluição (Exemplo 310) foi 73 mg. O rendimento do segundo diastereômero de eluição) foi 86 mg. Os rendimento são calculados com base no produto como sal de TFA.
[00764] LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B
100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 1: Pureza: 100,0%; Massa observada: 503,21; Tempo de Re- tenção: 1,82 min. Condições de injeção 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). Resultados de injeção 2: Pureza: 100,0%; Massa observada: 503,18; Tempo de Retenção: 2,49 min. EXEMPLOS 312 E 313 8-((3R)-4-((4-fluorfenil)(pirimidin-4-il)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (312-313)
[00765] A -20 °C, a uma solução de (4-fluorfenil)(pirimidin-4- il)metanol (250 mg, 1,224 mmol) em DCM (3 mL) e DMF (0,030 mL) foi adicionado brometo de tionila (0,125 mL, 1,592 mmol) em gotas. A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 2 horas. Ela foi então filtrada para prover as 4-(bromo(4- fluorfenil)metil) pirimidina (232 mg, 0,869 mmol, 70,9% de rendimento) um sólido esbranquiçado. LC/MS: tempo de retenção 1,97 minutos, 267,0 (MH+). 1H RMN (400 MHz, ACETONITRILA-d3) δ 9,46 (s, 1H), 8,99 (dd, J=6,4, 1,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J=6,4, 1,0 Hz, 1H), 7,73-7,63 (m, 2H), 7,26-7,15 (m, 2H), 6,55 (s, 1H).
[00766] A uma solução de (R)-5-metil-8-(3-metilpiperazin-1-il)-6-
oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (40 mg, 0,130 mmol) em acetonitrila (1,5 ml), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,113 ml, 0,649 mmol) e 4-(bromo(4-fluorfenil)metil) pirimidina (52,0 mg, 0,195 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 65 C de um dia para o outro. LC/MS mostrou formação dos produtos. O mate- rial bruto foi então purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partí- culas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 27%, B 27-57% durante 20 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações conten- do os produtos foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. Dois diastereômeros foram obtidos como 8-((3R)-4-((4- fluorfenil) (pirimidin-4-il)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila.
[00767] Método QC 1: LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amô- nio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amô- nio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% duran- te 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm).
[00768] Método QC 2: LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com ácido trifluoracé- tico 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com ácido trifluoracéti- co 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0% para B 100% durante 3 min, então uma permanência de 0,50 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm).
[00769] Os compostos da Tabela 1 foram preparados a partir de (R)-5-metil-8-(3-metilpiperazin-1-il)-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila usando condições de reação similares. TABELA 1 Método Íon MS Estere- RT No. Ex. Estrutura QC Obs. oquím. (min) 312 1,0 495,3 H 1,66 313 1,0 495,1 H 1,72 314 1,0 524,9 H 1,97
Método Íon MS Estere- RT No.
Ex.
Estrutura QC Obs. oquím. (min)
315 1,0 509,2 H 1,72
316 1,0 509,1 H 1,68
317 1,0 495,1 H 1,77
318 2,0 495,0 H 1,62
Método Íon MS Estere- RT No.
Ex.
Estrutura QC Obs. oquím. (min)
319 2,0 511,2 H 1,34
320 1,0 511,3 H 1,38
321 1,0 551,4 D 2,38
TABELA 2 No. Método Íon MS Estere- Estrutura RT Ex. QC Obs. oquím.
322 1 521,2 D 2,66 323 1,0 600,2 H 2,80 324 1 600,1 H 2,80 325 2 568,3 H 2,16
No. Método Íon MS Estere- Estrutura RT Ex. QC Obs. oquím.
326 2 568,3 H 2,15 327 1 525,1 H 2,30 328 1 525,1 H 2,29 329 2,0 535,9 H 1,91
No. Método Íon MS Estere- Estrutura RT Ex. QC Obs. oquím.
330 2,0 518,1 H 1,86 331 1,0 518,2 H 2,45 332 1,0 514,2 H 2,57 333 2,0 518,3 H 1,91
No. Método Íon MS Estere- Estrutura RT Ex. QC Obs. oquím.
334 1,0 518,1 H 2,53 335 2,0 514,3 H 1,74 336 2,0 536,2 H 2,18 EXEMPLOS 337-339 8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-difluorfenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(337-339)
[00770] A uma mistura de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (29,7 mg, 0,1 mmol) e 1-(1-bromopropil)-2,4-difluorbenzeno (25,9 mg, 0,110 mmol) em acetonitrila (0,3 mL) foi adicionada base de Hunig (87 µL, 0,500 mmol). A mistura foi agitada em placa quente a 55 °C por 16 horas. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partí- culas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com ácido trifluo- racético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com ácido trifluo- racético 0,1%; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 3%, B 3-43% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações conten- do o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação cen- trífuga. Estereoquímica: D.
[00771] A mistura diastereomérica do Exemplo 337 foi separada mais para separar dois diastereômeros homoquirais usando cromato- grafia SFC-quiral com as condições que seguem: Coluna: Chiral OD, 30 x 250 mm. partículas de 5 mícrons; Fase Móvel: 15% IPA/85% CO2 w/DEA 0,1%; Taxa de fluxo: 100 mL/min; Comprimento de onda do detector: 220 nm.
[00772] O Exemplo 338 (Isômero 1) foi coletado como o primeiro pico eluente em 95% de. Estereoquímica: H.
[00773] O Exemplo 339 (Isômero 2) foi coletado como o primeiro pico eluente em 95% de. Estereoquímica: H. EXEMPLOS 340 E 341 8-[(2S,5R)-5-etil-2-metil-4-[(piridin-2-il)[4-(trifluormetóxi)fenil] me- til]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (340-341)
[00774] A uma solução de acetonitrila (2 mL) de 2-(cloro(4- (trifluormetóxi)fenil) metil)piridina (102 mg, 0,353 mmol) foram adicio- nados 8-((2S,5R)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (55 mg, 0,177 mmol), iodeto de potássio (2,93 mg, 0,018 mmol) e base de Hunig (0,093 mL, 0,530 mmol). A mistura foi aquecida a 75 °C de um dia para o outro. Depois de 24 ho- ras, análise LC/MS indicou que a reação estava completada. A mistura de reação foi filtrada e purificada por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 46%, B 46-86% durante 20 minutos, então uma permanência de 4 mi- nutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo os produtos foram combinadas e secas por meio de evapo- ração centrífuga para prover Exemplo 340 (9,5 mg) e Exemplo 341 (11,9 mg). Estereoquímica: H.
[00775] Os compostos da Tabela 3 foram preparados de acordo com o método geral revelado nos Exemplos 337 e 340 através de al- quilação da nitrogênio piperazina ou com um cloreto ou brometo de alquila. Quando a alquilação proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada usando ou cromatografia preparativa ou cromato- grafia quiral preparativa. A estereoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém-formada. TABELA 3 Método Íon MS Estereo- RT/ Ex. No. Estrutura QC Obs. quím. Met.
2,62 344 1,0 452,2 H
A 345 A 2,38 346 1,0 470,1 H
A
Método Íon MS Estereo- RT/ Ex. No. Estrutura QC Obs. quím. Met.
2,16 350 1,0 511,4 H
B 2,17 351 1,0 511,4 H
B 2,39 352 1,0 502,2 H
A 1,55 353 2,0 492,2 D
A
Método Íon MS Estereo- RT/ Ex. No. Estrutura QC Obs. quím. Met.
2,16 354 1,0 511,5 D
B 1,65 355 2,0 527,2 D
B 2,55 356 1,0 492,1 H
A 1,61 357 2,0 492,1 H
A
Método Íon MS Estereo- RT/ Ex. No. Estrutura QC Obs. quím. Met.
2,33 358 1,0 490,2 H
B 2,38 359 1,0 490,2 H
B 1,48 360 2,0 504,2 H
B 2,12 361 1,0 504,2 H
B
Método Íon MS Estereo- RT/ Ex. No. Estrutura QC Obs. quím. Met.
2,14 362 1,0 513,2 H
B 2,2 363 1,0 513,2 H
B 2,16 364 1,0 513,4 H
B 2,27 365 1,0 513,2 H
B
Método Íon MS Estereo- RT/ Ex. No. Estrutura QC Obs. quím. Met.
501,32, 2,03 366 2,0 D 501,32 B 2,37 367 1,0 567,1 H
B 2,37 368 1,0 567,2 H
B 2,17 369 1,0 513,2 H
B
Método Íon MS Estereo- RT/ Ex. No. Estrutura QC Obs. quím. Met.
2,49 370 1,0 551,2 H
B 2,5 371 1,0 551,2 H
B 2,19 372 1,0 513,2 H
B 373 2,0 527,3 H 1,68
Método Íon MS Estereo- RT/ Ex. No. Estrutura QC Obs. quím. Met.
1,39 374 2,0 483,3 H
B 2,12 375 1,0 501,2 H
B 2,11 376 1,0 501,2 H
B 2,23 377 1,0 549,3 H
B
Método Íon MS Estereo- RT/ Ex. No. Estrutura QC Obs. quím. Met.
2,23 378 1,0 549,1 H
B 1,92 379 1,0 483,2 H
B 2,32 380 1,0 527,2 H
B 2,15 381 1,0 499,3 H
B
Método Íon MS Estereo- RT/ Ex. No. Estrutura QC Obs. quím. Met.
2,16 382 1,0 499,3 H
B 1,43 383 2,0 484,2 H
B 1,34 384 2,0 483,9 H
B 1,95 385 1,0 514,2 H
B
Método Íon MS Estereo- RT/ Ex. No. Estrutura QC Obs. quím. Met.
2,01 386 1,0 501,2 H
B 2,29 387 1,0 490,2 H
B 1,44 388 2,0 490,2 H
B 1,91 389 1,0 497,9 H
B
Método Íon MS Estereo- RT/ Ex. No. Estrutura QC Obs. quím. Met.
2,02 390 1,0 497,3 D
B 1,8 391 2,0 497,6 H
B 1,25 392 2,0 484,3 H
B 1,75 393 1,0 484,2 H
B
Método Íon MS Estereo- RT/ Ex. No. Estrutura QC Obs. quím. Met.
1,8 394 1,0 484,3 H
B 2,03 395 1,0 497,2 H
B 1,44 396 2,0 500,4 H
B 1,57 397 2,0 500,3 H
B
Método Íon MS Estereo- RT/ Ex. No. Estrutura QC Obs. quím. Met.
513,16, 1,52 398 1,0 D 513,16 B 2,29 399 1,0 527,2 D
B 2,01 400 1,0 501,2 D
B 1,45 401 2,0 498,1 H
B
Método Íon MS Estereo- RT/ Ex. No. Estrutura QC Obs. quím. Met.
1,35 402 2,0 484,3 H
B 2,13 403 1,0 499,3 D
B 1,92 404 1,0 483,4 D
B 2,2 405 1,0 549,3 D
B
Método Íon MS Estereo- RT/ Ex. No. Estrutura QC Obs. quím. Met.
1,64 406 2,0 498,2 H
B 1,35 407 2,0 502,2 H
B 1,62 408 2,0 540,0 H
B CH3
N O
NC N N CH3 2,56 409 1,0 540,2 H
B H3C N H3C CH3
N CH3
N F
Método Íon MS Estereo- RT/ Ex. No. Estrutura QC Obs. quím. Met.
1,81 410 1,0 498,2 H
B 1,46 411 2,0 452,2 H
A 1,38 412 2,0 488,2 H
A 1,93 413 1,0 525,1 H
B
Método Íon MS Estereo- RT/ Ex. No. Estrutura QC Obs. quím. Met.
1,9 414 2,0 514,0 H
B 2,1 415 1,0 501,1 H
B 1,8 416 2,0 497,2 H
B 2,03 417 1,0 497,3 H B
Método Íon MS Estereo- RT/ Ex. No. Estrutura QC Obs. quím. Met.
2,0 418 1,0 512,2 H
B 2,0 419 1,0 512,2 H
B 1,8 420 1,0 532,1 H
B 1,7 421 2,0 532,1 H
B
Método Íon MS Estereo- RT/ Ex. No. Estrutura QC Obs. quím. Met.
1,6 422 2,0 512,9 H
B 2,3 423 1,0 513,1 H
B EXEMPLOS 424 E 425 7-flúor-8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)etil-1-d)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila e 7-flúor-8- ((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)etil-1-d)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (424-425)
[00776] bis-Cloridrato de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7- flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (120 mg, 0,309 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-(4-fluorfenil)etan-l-d-1-
ol (98 mg, 0,694 mmol) e DIEA (0,28 ml, 1,603 mmol) em acetonitrila (4 mL) em um frasco de pressão de 20 mL. Iodeto de (cianome- til)trimetilfosfônio (155 mg, 0,638 mmol) foi adicionado e a mistura foi postasob nitrogênio e aquecida a 110 C de um dia para o outro. Em seguida, mais 1-(4-fluorfenil)etan-1-d-1-ol (57 mg, 0,404 mmol), DIEA (0,054 ml, 0,309 mmol) e iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (75 mg, 0,309 mmol) foram adicionados e aquecimento foi continuado por mais 5 h. A mistura foi então esfriada e evaporada in vacuo. O resíduo de cor marrom/âmbar (562 mg) foi adsorvido em sílica gel e fracionado usando cromatografia flash usando EtOAc 15% em DCM como eluen- te. Frações homogêneas foram combinadas e evaporadas sob pres- são reduzida para prover 62 mg de um óleo colorido marrom. Esse material foi então fracionado usando cromatografia SFC-quiral para prover dois produtos.
[00777] Exemplo 424: 15,5 mg; a pureza era 100% conforme de- terminado através de LC/MS analítica. RMN de próton foi adquirida em DMSO deuterado. RMN de próton: Supressão de água em 3,38 ppm parece ter reduzido as intensidades de pico adjacentes. Dados de RMN são reportados não corrigidos. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,18-8,11 (m, 2,0H), 7,45 (dd, J=8,2, 5,8 Hz, 2,0H), 7,14 (t, J=8,7 Hz, 2,0H), 3,89 (s amplo, 1,0H), 3,77 (d amplo, J=12,2 Hz, 1,0H), 3,62 (s, 2,2H), 3,24 (d amplo, J=4,6 Hz, 0,4H), 3,06-2,95 (m, 0,7H), 2,68 (dd amplo, J=11,4, 2,9 Hz, 0,9H), 2,06 (dd amplo, J=11,6, 4,9 Hz, 1,0H), 1,25 (s, 3,0H), 1,08 (d, J=6,4 Hz, 3,0H), 0,98 (d amplo, J=6,1 Hz, 3,0H).
[00778] Exemplo 425: 16,5 mg; a pureza era 100% conforme de- terminado através de LC/MS analítica. RMN de próton foi adquirida em DMSO deuterado. RMN de próton: Supressão de água em 3,38 ppm parece ter reduzido as intensidades de pico adjacentes. Dados de RMN são reportados não corrigidos: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ
8,20-8,09 (m, 2,0H), 7,40 (t amplo, J=6,9 Hz, 2,0H), 7,17 (t amplo, J=8,5 Hz, 2,0H), 4,07 (s amplo, 1,1H), 3,61 (s, 2,1H), 3,54 (d amplo, J=12,2 Hz, 0,6H), 3,12-3,05 (m, 0,5H), 2,90-2,83 (m, 0,7H), 2,30 (dd amplo, J=10,4, 4,9 Hz, 1,1H), 1,31 (s, 2,8H), 1,10 (d amplo, J=6,4 Hz, 3,0H), 1,00 (d amplo, J=6,1 Hz, 3,0H).
[00779] Um método de separação de SFC quiral foi desenvolvido como descrito nos detalhes experimentais abaixo. Aproximadamente 62 mg de amostra foram divididos em dois picos coletados em MeOH c/DEA 0,1%. A pureza quiral para os isolados foi determinada usando as condições cromatográficas analíticas abaixo.
Isolado Pureza Quiral Primeiro pico de eluição >95% Segundo pico de eluição =94% Condições Cromatogrfáficas Preparativas de SFC Quiral: Instrumento: Waters 100 Prep SFC Coluna: Chiral IC, 21 x 250 mm. 5 mícrons Fase Móvel: CO2 70%/ MeOH 30% c/DEA 0,1% Condições de Fluxo: 60 mL/min Comprimento de onda do detector: 220 nm Detalhes da Injeção: 300 μL 62 mg dissolvidos em 3 mL de MeOH
[00780] Os Exemplos na Tabela 4A foram preparados a partir da piperazina e do álcool apropriados usando iodeto de (cianome- til)trimetilfosfônio de acordo com os procedimentos gerais revelados nos Exemplos 182, 424 e 425. Quando a reação proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia quiral preparativa. A estereoquímica ab- soluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém-formada.
TABELA 4A Método Íon MS Estere- Ex. No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
424 2,0 439,2 H 1,21 425 2,0 439,2 H 1,21 426 2,0 421,3 H 1,18 427 2,0 421,3 H 1,19
Método Íon MS Estere- Ex. No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
428 H 429 H 430 1,0 441,2 H 2,28 431 1,0 488,2 D 2,64
Método Íon MS Estere- Ex. No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
432 1,0 456,1 H 2,51 433 1,0 468,2 H 2,82 434 2,0 488,2 H 1,41 435 2,0 486,2 H 1,53
Método Íon MS Estere- Ex. No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
436 2,0 486,2 H 1,52 437 2,0 504,2 D 1,72 438 2,0 518,2 D 1,66 439 1,0 504,1 H 2,67
Método Íon MS Estere- Ex. No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
440 2,0 518,3 H 1,67 441 1,0 518,3 H 2,78 442 1,0 504,3 H 2,67 443 1,0 513,1 H 2,28
Método Íon MS Estere- Ex. No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
444 1,0 497,2 H 2,12 445 1,0 554,1 H 2,36 446 1,0 517,2 D 2,43 447 1,0 556,4 H 2,55
Método Íon MS Estere- Ex. No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
448 1,0 513,1 H 2,25 449 1,0 497,2 H 1,47 450 1,0 493,2 H 1,99 451 1,0 551,2 H 2,28
Método Íon MS Estere- Ex. No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
452 1,0 508,2 D 2,20 453 1,0 504,2 D 2,2 454 1,0 493,4 H 2,15 455 1,0 496,9 H 2,10
Método Íon MS Estere- Ex. No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
456 1,0 497,2 H 2,10 457 1,0 493,4 H 2,16 458 1,0 586,0 H 2,83
Método Íon MS Estere- Ex. No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
459 1,0 585,9 H 2,82 460 1,0 493,3 H 2,15 461 1,0 493,3 H 2,16 462 1,0 567,2 D 2,49
Método Íon MS Estere- Ex. No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
463 1,0 508,2 H 2,12 464 1,0 508,2 H 2,13 465 1,0 553,0 H 2,34 466 1,0 567,2 H 2,50
Método Íon MS Estere- Ex. No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
467 1,0 553,3 H 2,36 468 1,0 567,2 H 2,50 469 1,0 551,2 H 2,3 470 1,0 497,1 H 2,19
Método Íon MS Estere- Ex. No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
471 2,0 501,3 H 1,44 472 2,0 501,3 D 2,33 473 2,0 501,3 H 1,51 474 2,0 501,2 H 1,48
Método Íon MS Estere- Ex. No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
475 H 476 1,0 497,2 D 2,24 477 1,0 497,1 H 2,13 478 1,0 497,2 H 2,14
Método Íon MS Estere- Ex. No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
479 1,0 497,1 H 2,24 480 2,0 530,4 H 1,81 481 1,0 530,4 H 2,61 CH3
N O
NC N N CH3 482 2,0 446,3 H 2,25 H3C
N H3C CH3
O
Método Íon MS Estere- Ex. No. Estrutura RT QC Obs. oquím. CH3
N O
NC N N CH3 483 2,0 446,3 H 2,18 H3C
N H3C CH3
O 484 1,0 497,3 D 2,0 485 1,0 493,4 D 2,1 486 1,0 472,1 H 1,5
Método Íon MS Estere- Ex. No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
487 1,0 468,2 H 2,8 488 1,0 456,1 H 2,5 489
TABELA 4B Íon MS Método Estere- Ex.No. Estrutura RT Obs. QC oquím.
555 EXEMPLO 556 8-[(2S,5R)-4-[2-flúor-1-(4-fluorfenil)etil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (556)
[00781] Em um frasco vedado, 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2- hidroxietil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (70 µL, 0,166 mmol) foi dissolvida em dicloro- metano (828 µL) e esfriada em um banho gelado. Depois de agitar por 5 minutos, trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (36,6 mg, 0,166 mmol) foi adicionado. A reação foi vedada e deixada lentamente aque- cer para a temperatura ambiente durante 3 horas. Análise LC/MS mos- trou que o material de partida foi consumido em um pico maior novo presente consistente com o produto. Uma solução saturada de carbo- nato de sódio aquoso foi adicionada em gotas até que evolução do gás cessou. A porção aquosa foi extraída 2 vezes com diclorometano. As porções orgânicas combinadas foram secas sob uma corrente de ni- trogênio. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 30%, B 30-70% durante 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Co- luna: 25 C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover 42 mg do composto título. Estereo- química: D EXEMPLOS 557 E 558 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-hidroxietil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (557-558)
[00782] 2-((2R,5S)-2,5-Dimetilpiperazin-1-il)-2-(4-fluorfenil)etan-1-ol bruto, TFA (546 mg, 1,490 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (497 mg, 1,490 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (14,9 mL). Base de Hunig (0,260 mL, 1,490 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aque- cida a 80 °C de um dia para o outro. O material bruto foi cromatografa- do com metanol 0-15% em diclorometano em uma coluna de sílica gel de 24 g para dar o produto como uma mistura de diastereômeros. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partí- culas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 15%, B 15-55% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C.
Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV.
Frações conten- do os produtos foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga.
O Exemplo 557 (3,3 mg) foi isolado como o primeiro produ- to de eluição e sua pureza estimada através de análise LCMS foi 100%. O Exemplo 558 (16,7 mg) foi isolado como o segundo produto de eluição e e sua pureza estimada através de análise LCMS foi 98%. EXEMPLOS 559 A 561 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-metoxietil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (559-560) e 8- ((2S,5R)-4-(2-(4-fluorfenil)-2-metoxietil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (561)
(559-560) (561) Intermediários 559A, 560A e 561A: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2- hidroxietil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (559A e 560A) e 8-((2S,5R)-4-(2-(4-fluorfenil)- 2-hidroxietil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (561A)
(559A-560A) (561A)
[00783] A mistura de 2-(4-fluorfenil)oxirano (0,022 mL, 0,180 mmol) e 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (44,6 mg, 0,15 mmol) em MeCN (0,3 mL) foi aquecida em um sintetizador de micro-ondas a 100 °C por 10 horas. Os três intermediários foram separados por meio de LC/MS preparati- va com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência por 0 minuto em B 18%, B 18-58% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Co- luna: 25 C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo Intermediários 559A foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. Frações contendo Intermediários 560A foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. Fra- ções contendo Intermediários 561A foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga. Exemplo 559: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-metoxietil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila, Isômero 1
[00784] À mistura de Intermediário 559A (9 mg, 0,021 mmol) e io- dometano (4,52 µL, 0,072 mmol) em DMF (0,3 mL) foi adicioando NaH (2,89 mg, 0,072 mmol) pó 60%, seguido por adição de THF (0,3 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 min em B 31%, B 31-71% du- rante 20 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. Coleta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo the Exemplo 559 foram combinadas e secas por meio de evaporação cen- trífuga. Estereoquímica: H. Exemplo 560: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-metoxietil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila, Isômero 2
[00785] O Exemplo 560 foi preparado de acordo com o procedimen- to geral para a preparação do Exemplo 559, exceto que o Intermediá- rio 560A foi usado no lugar do Intermediário 559A. Estereoquímica: H. Exemplo 561: 8-((2S,5R)-4-(2-(4-fluorfenil)-2-metoxietil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila
[00786] O Exemplo 561 foi preparado de acordo com o procedimen- to geral para a preparação de Exemplo 559, exceto que o Intermediá- rio 561A foi usado no lugar do Intermediário 559A. Estereoquímica: H
TABELA 5 Método Íon MS Estere- No. Ex. Estrutura RT QC Obs. oquím.
567 2,0 453,2 H 1,27 568 H 569 H
Método Íon MS Estere- No. Ex. Estrutura RT QC Obs. oquím.
570 1,0 540,2 H 2,6 EXEMPLO 573 8-((2S,5R)-4-(3-(dimetilamino)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (573)
[00787] A uma mistura de 3-(dimetilamino) benzaldeído (8,95 mg, 0,060 mmol) e 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (0,018 g, 0,06 mmol) em DCE (0,3 mL) foi adicionado ácido acético (0,014 mL, 0,240 mmol), então adici- onado triacetoxiboroidreto de sódio (0,025 g, 0,120 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. O mate- rial bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as condi- ções que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 39%, B 39- 79% durante 20 minutos, então uma permanência de 4 minutos em B
100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. Cole- ta de fração foi disparada por sinais de MS e UV. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífu- ga. Estereoquímica: H. EXEMPLOS 574 E 575 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)propil-1-d)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (574-575)
[00788] Uma mistura de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (100 mg, 0,336 mmol), 4'-fluorpropiofenona (0,056 mL, 0,404 mmol) e isopropóxido de titâ- nio(IV) (0,4 mL, 1,365 mmol) em THF anidro (0,5 mL) foram postos em um frasco de 1 dram e vedados sob nitrogênio. A mistura foi aquecida a 70 C de um dia para o outro, tempo durante o qual ela se tornou uma solução colorida laranja. Depois de esfriamento, cianoborodeuté- rio de sódio (44,0 mg, 0,668 mmol) e metanol-d4 (0,4 mL) (Aldrich >99,8 átomo%D) foram adicionados e aquecimento foi continuado a 45 C por 2 h. A mistura de reação foi então esfriada e arrefecida pela adição de 1 mL de D2O. A mistura resultante foi suspensa em água e clorofórmio. Essa suspensão foi filtrada, o material sólido foi lavado com clorofórmio e as lavagens combinadas com o filtrado e transferi- das para um funil de separação. A camada orgânica foi coletada, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo (142 mg) foi então fracionador usando cromatografia flash usando sílica gel eluída com EtOAc 15% em DCM. Frações homogêneas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para provere 57,8 mg de uma es- puma amarelo pálido. Esse material foi dissolvido em 2 mL de acetoni- trila e purificado mais usando HPLC preparativa. [Coluna: Sunfire C18 19mm x 150 mm, Solvente A: 10% ACN-H2O 90%-TFA 0,1%, Solvente B: ACN 90%- H2O 10%-TFA 0,1%: %B inicial 10, %B final 100. Tempo de Gradiente 20 min. Coleta através de UV, Comprimento de onda, 220 nm.]. O pico principal foi coletado e concentrado in vacuo. O resí- duo foi dividido entre DCM e solução de Na2CO3 1 M. A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi novamente extraída com DCM. Os ex- tratos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados para prover 32,2 mg de um sólido amarelo pálido. Esse material foi então fracionado usando cromatografia SFC-quiral para prover dois produtos diastereoméricos.
[00789] O rendimento do Exemplo 574 foi 6,9 mg e sua pureza foi 95% conforme determinado através de LC/MS analítica. RMN de pró- ton foi adquirida em DMSO deuterado. Supressão de água em 3,52 ppm pareceu ter reduzido intensidades de pico adjacentes e obscure- cido alguns picos com água residual restante. RMN é reportada não corrigida: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J=8,8 Hz, 1,0H), 8,05-8,00 (m, 1,0H), 7,34 (dd amplo, J=8,4, 5,6 Hz, 2,1H), 7,13 (t am- plo, J=8,7 Hz, 2,0H), 5,98 (s, 1,0H), 4,39 (s amplo, 0,8H), 2,72 (dd am- plo, J=11,6, 3,1 Hz, 1,0H), 2,06 (d amplo, J=11,3 Hz, 1,0H), 1,94-1,79 (m, 0,8H), 1,55-1,38 (m, 0,8H), 1,12 (d amplo, J=6,4 Hz, 3,0H), 1,06 (d amplo, J=6,4 Hz, 3,1H), 0,64-0,54 (m, 3,0H).
[00790] O rendimento do Exemplo 575 foi 3,4 mg e sua pureza foi 95% conforme determinado através de LC/MS analítica. RMN de pró- ton foi adquirida em DMSO deuterado. Supressão de água em 3,50 ppm pareceu ter reduzido intensidades de pico adjacentes e obscure- cido alguns picos com água residual restante. RMN é reportada não corrigida: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,13-8,08 (m, 1,0H), 8,05- 8,01 (m, 1,1H), 7,37 (dd, J=8,2, 5,8 Hz, 2,0H), 7,16 (t, J=8,7 Hz, 2,0H), 6,00 (s, 1,0H), 4,46 (s amplo, 0,7H), 3,36 (s amplo, 0,6H), 2,97 (dd, J=11,1, 3,2 Hz, 0,9H), 2,75-2,67 (m, 1,0H), 2,63 (dd amplo, J=11,4, 3,2 Hz, 0,9H), 1,89-1,75 (m, 0,8H), 1,58-1,47 (m, 0,8H), 1,21 (d, J=6,4 Hz, 3,0H), 0,97 (d, J=6,4 Hz, 3,0H), 0,66-0,56 (m, 3,0H).
[00791] Um método de separação de SFC quiral foi desenvolvido como descrito nos detalhes experimentais abaixo. Aproximadamente 33,5 mg de amostras foram separados em dois picos coletados em IPA c/DEA 0,1%. A pureza quiral para os isolados foi determinada usando as condições cromatográficas analíticas abaixo.
Isolado Pureza Quiral Primeiro pico de eluição >95% Segundo pico de eluição >95% Condições Cromatográficas de SFC Quiral Preparativa: Instrumento: Waters 100 Prep SFC Coluna: Chiral AD, 30 x 250 mm. 5 mícrons Fase Móvel: CO2 85%/MeOH 15% c/DEA 0,1% Condições de Fluxo: 100 mL/min Comprimento de onda do detector: 220 nm Detalhes da Injeção: 400 μL 29,2 mg dissolvidos em 3 mL MeOH
[00792] Os compostos da Tabela 7 foram preparados a partir de (R)-5-metil-8-(3-metilpiperazin-1-il)-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila ou bis-cloridrato 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)- 7-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila de usan- do condições de reação similares àquelas usadas para preparar os Exemplos 573 a 575. Quando a reação proveu uma mistura de diaste- reômeros, a mistura foi separada usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia quiral preparativa. A estereoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém-formada. TABELA 7 Método Íon MS Estere- Ex.No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
581 2,0 497,1 H 1,51 582 2,0 474,2 H 2,23 583 2,0 474,2 H 2,25 584 1,0 497,2 H 2,33
Método Íon MS Estere- Ex.No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
585 2,0 490,1 H 1,49 586 2,0 472,2 H 1,44 587 1,0 444,2 H 2,61 CH3
N O
NC N N CH3 588 2,0 454,1 H 1,39 H3C N F2HC
O
Método Íon MS Estere- Ex.No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
589 2,0 468,2 H 1,46 CH3
N O
NC N N CH3 590 2,0 472,2 H 1,6 H3C N F2HC
O F 591 2,0 490,2 H 1,43 592 1,0 508,2 D 1,97
Método Íon MS Estere- Ex.No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
593 1,0 551,4 H 2,74 594 595 596
Método Íon MS Estere- Ex.No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
598 599 601 1,0 502,2 H 2,42 602 2,0 430,2 H 1,5
Método Íon MS Estere- Ex.No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
604 606 1,0 441,2 H 2,19 607 2,0 506,1 H 1,59 608 1,0 486,1 H 2,67
Método Íon MS Estere- Ex.No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
609 1,0 472,1 H 2,5 610 2,0 490,2 H 1,54 611 2,0 506,1 H 1,61 623 2,0 396,2 H 1,2
Método Íon MS Estere- Ex.No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
624 1,0 490,2 H 2,5 625 1,0 490,2 D 2,43 626 2,0 472,1 D 1,38 627 1,0 508,3 H 1,89
Método Íon MS Estere- Ex.No. Estrutura RT QC Obs. oquím.
628 1,0 508,1 H 1,89 629 1,0 550,1 H 2,7 Método de LCMS
[00793] Método A: Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
[00794] Método B: Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 μm; Fase móvel A: TFA 0,1%: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: TFA 0,1%: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
[00795] Método C: Coluna: Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2,6 µm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase mó- vel B: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 20-
100% durante 4 minutos, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
[00796] Método D: Coluna: Ascentis Express C8 (50 x 2,1 mm) 2,7 μm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = 0 - B 100% durante 1,5 minuto, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detec- ção: UV a 220 nm.
[00797] Os exemplos na Tabela 8 foram preparados de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 246 através de alquilação da nitrogênio piperazina ou com um cloreto ou brometo de alquila. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa para obter o produto. TABELA 8 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,54 630 545,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,6 631 487,2 H
A 1,95 632 402,2 H
A 2,09 633 416,2 H
A 1,54 634 445,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,11 635 473,2 H
A
[00798] Os compostos da Tabela 9 foram preparados a partir da piperazino apropriada usando o cloreto/bromato de -metil benzila cor- respondente como descrito para os Exemplos 308 e 309. A quando a síntese proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia quiral preparativa. A estereoquímica absoluta não foi designada à liga- ção carbono-nitrogênio recém-formada. TABELA 9 RT e Mé- Estereo- Ex.No. Estrutura todo M+H quím.
LCMS 2,09 636 471,2 H
A
RT e Mé- Estereo- Ex.No. Estrutura todo M+H quím.
LCMS 2,08 637 471,2 H
A 1,91 638 453,2 H
B 1,89 639 453,2 H
B 1,77 640 421,2 H
A
RT e Mé- Estereo- Ex.No. Estrutura todo M+H quím.
LCMS 1,79 641 421,1 H
A 2,08 642 471,2 H
A 2,08 643 471,2 H
A 1,72 644 433,2 H
A
RT e Mé- Estereo- Ex.No. Estrutura todo M+H quím.
LCMS 1,68 645 433,2 H
A 2,03 646 449,2 H
A 2,03 647 449,2 H
A 1,62 648 407,2 H
A
RT e Mé- Estereo- Ex.No. Estrutura todo M+H quím.
LCMS 1,70 649 407,2 H
A 1,79 650 454,2 H
A 1,8 651 454,1 H
A 2,19 652 468,2 H
A
RT e Mé- Estereo- Ex.No. Estrutura todo M+H quím.
LCMS 2,22 653 468,2 H
A 2,46 654 482,2 H
A 2,48 655 482,2 H
A
[00799] Os compostos da Tabela 10 foram preparados a partir da piperazina apropriada usando o cloreto/brometo de benzidrila corres- pondente como descrito para o Exemplo 302. Quando a síntese pro- veu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia quiral pre- parativa. A estereoquímica absoluta não foi designada à ligação car- bono-nitrogênio recém-formada.
TABELA 10 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,72 656 579,2 H
A 2,71 657 579,2 H
A CH3
N O
NC N N CH3 2,39 658 512,3 H
A H3C N CH3
F O CH3
N O
NC N N CH3 2,40 659 512,3 H
A H3C N CH3
F O
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS CH3
N O
NC N N CH3 2,32 660 512,3 H
A H3C N
O CH3
F CH3
N O
NC N N CH3 2,32 661 512,2 H
A H3C N
O CH3
F 2,40 662 567,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,36 663 567,3 H
A 2,36 664 567,3 H
A 2,38 665 567,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,63 666 532,2 H
A 2,63 667 532,2 H
A 2,54 668 562,2 H
A 2,5 669 562,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,52 670 498,2 H
A 2,54 671 498,2 H
A 2,26 672 567,3 H
A 2,27 673 567,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,90 674 484,2 H
A 1,90 675 484,2 H
A 1,79 676 484,2 H
A 1,80 677 484,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,49 678 551,2 H
A 2,48 679 551,2 H
A 2,62 680 551,2 H
A 2,62 681 551,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,00 682 501,1 H
A 2,00 683 501,2 H
A 2,15 684 519,2 H
A 2,15 685 519,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,02 686 513,2 H
A 2,03 687 513,2 H
A CH3
N O
NC N N CH3 1,92 688 560,2 H
A H3C N SO2CH3
F CH3
N O
NC N N CH3 1,99 689 560,2 H
A H3C N SO2CH3
F
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,27 690 541,2 H
A 2,26 691 541,2 H
A 2,47 692 536,2 H
A 2,47 693 536,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,27 694 522,2 H
A 2,27 695 522,2 H
A 2,19 696 533,2 H
A 2,18 697 533,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,25 698 522,2 H
A 2,25 699 522,2 H
A EXEMPLOS 700 E 701 8-((2S, 5R)-4-((4-ciclopropiltiazol-2-il) (4-fluorfenil) metil)-2, 5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (700-701) Intermediário 700A: (4-ciclopropiltiazol-2-il)(4-fluorfenil) metanol
(700A)
[00800] A uma solução agitada de 4-ciclopropiltiazol-2-carbaldeído (0,3 g, 1,96 mmol) em tetraidrofurano (8 mL) a 0 C foi adicionada so- lução de brometo de (4-fluorfenil)magnésio 1M em THF (3,1 mL, 3,1 mmol) em gotas sob nitrogênio durante 3 min. A mistura de reação foi lentamente aquecida para temperatura ambiente e foi agitada por 3 h. A reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio aquosa sa- turada(50 mL). A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio ani- dro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter composto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de colu- na flash (usando coluna de sílica gel de 12 g; usando acetato de etila 12%-15%/éter de petr.) para prover (4-ciclopropiltiazol-2-il)(4- fluorfenil)metanol (0,42 g, 1,685 mmol, 86% de rendimento) como um óleo marrom. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,49-7,40 (m, 2H), 7,22-7,10 (m, 3H), 6,77-6,70 (m, 1H), 5,90-5,83 (m, 1H), 2,06-1,95 (m, 1H), 0,88-0,81 (m, 2H), 0,75-0,66 (m, 2H). Intermediário 700B: 2-(cloro (4-fluorfenil) metil)-4-ciclopropiltiazol (700B)
[00801] A uma solução agitada de (4-ciclopropiltiazol-2-il)(4- fluorfenil)metanol (0,15 g, 0,60 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,178 mL, 2,41 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi aquecida para 40 C por 3 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida para prover o produto bruto. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,66-7,56 (m, 2H), 7,33 (s, 3H), 5,55-5,11 (m, 1H), 2,11-1,95 (m, 1H), 0,94-0,83 (m, 3H), 0,78-0,67 (m, 1H).
Exemplos 700 e 701: 8-((2S, 5R)-4-((4-ciclopropiltiazol-2-il) (4- fluorfenil) metil)-2, 5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila
[00802] A uma solução agitada de 8-((2S, 5R)-2,5-dimetilpiperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5, 6-di-hidro-1, 5-naftiridina-2-carbonitrila, HCl (80 mg, 0,24 mmol) em acetonitrila (8 mL) foi adicionado DIPEA (0,21 mL, 1,2 mmol). A mistura de reação foi agitada por 5 min e então 2-(cloro (4-fluorfenil) metil)-4-ciclopropiltiazol (77 mg, 0,29 mmol) foi adiciona- do. A mistura de reação foi aquecida para 85 C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para prover produto bruto que foi purificado através de HPLC preparativa quiral. (Chiral Método de HPLC: Coluna: CELLU- LOSE-C4 (250 X 21,2) mm, 5 mícrons, Fase M: TFA 0,1% em acetoni- trila, DEA 0,1% em MeOH 90:10, ISOCRETIC para obter Pico 1 (Exemplo 700) e Pico 2 (Exemplo 701).
[00803] Exemplo 700: (1,6 mg, 2,97 µmol, 1,24% de rendimento). LCMS: m/z, 529,2 (M+H); rt 2,27 min; (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: aceto- nitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetoni- trila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,17-8,11 (m, 1H), 8,09-8,02 (m, 1H), 7,69-7,50 (m, 2H), 7,27-7,13 (m, 3H), 6,00 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,61-4,47(m, 1H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,54-3,44 (m, 4H), 3,06-2,93 (m, 2H), 2,42-2,35 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,90-0,80 (m,2H), 0,76-0,63 (m, 2H).
[00804] Exemplo 701: (1,5 mg, 2,84 µmol, 1,2% de rendimento). LCMS: m/z, 529,2 (M+H); rt 2,30 min; (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: aceto- nitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetoni-
trila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,17-8,10 (m, 1H), 8,09-8,02 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 5,5, 8,7 Hz, 2H), 7,29-7,13 (m, 3H), 6,01 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,63-4,50, (m, 1H), 3,62 (d amplo, J = 12,2 Hz, 1H), 3,54-3,44 (m, 4H), 3,07 (dd amplo, J = 2,4, 3,4 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 3,4, 12,0 Hz, 1H), 2,23 (d amplo, J = 11,0, Hz, 1H), 1,19 (dd, J = 6,5, 13,6 Hz, 6H), 0,91-0,83 (m, 2H), 0,77-0,68 (m, 2H).
[00805] Os exemplos na Tabela 11 foram preparados a partir da piperazina apropriada de acordo com o procedimento geral descrito nos Exemplos 700 e 701, substituindo 4-ciclopropiltiazol-2-carbaldeído com o aldeído heterocíclico apropriado na sequência sintética. Quando a síntese proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi sepa- rada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromato- grafia quiral preparativa. A estereoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém-formada. TABELA 11 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,873 702 486,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,878 703 486,2 H
A 1,759 704 486,3 H
A 1,771 705 486,3 H
A 1,998 706 473,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,983 707 473,2 H
A 1,741 708 486,3 H
A 1,901 709 473,2 H
A 1,89 710 473,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,004 711 489,2 H
A 1,983 712 489,2 H
A 1,855 713 486,2 H
A 1,831 714 486,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,835 715 489,2 H
A 2,377 716 489,1 H
A 1,917 717 473,2 H
A 1,916 718 473,1 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,047 719 489,1 H
A 2,066 720 489,1 H
A 1,922 721 489,1 H
A 1,922 722 489,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,277 723 529,2 H
A 2,299 724 529,2 H
A 2 725 512,3 H
A 2,01 726 512,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,221 727 529,2 H
A 2,2 728 529,3 H
A EXEMPLOS 729 E 730 8-((2S,5R)-4-((5-ciclopropilisoxazol-3-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (729-730) Intermediário 729A: 5-ciclopropil-N-metóxi-N-metilisoxazol-3- carboxamida
(729A)
[00806] A uma solução de metilisoxazol-ácido 5-ciclopropilisoxazol- 3-carboxílico (650 mg, 4,24 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados Cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (497 mg, 5,09 mmol), DIPEA (2,22 mL, 12,73 mmol) e anidrido 1-propanossulfônico (3,75 mL, 6,37 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 e evaporada sob pressão re- duzida até secagem. O produto bruto foi purificado através de croma- tografia de coluna flash (Coluna: sílica 24 g; Atividade do solvente: EtOAc 0-50% em éter de petróleo). O produto foi eluído em EtOAc 30% em éter de petróleo para prover 5-ciclopropil-N-metóxi-N- metilisoxazol-3-carboxamida (450 mg, 2,16 mmol, 50,8% de rendimen- to). LCMS: m/z, 197,1 (M+H); rt 1,07 min; Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amô- nio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, en- tão uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Intermediário 729B: (5-ciclopropilisoxazol-3-il)(4-fluorfenil)metanona (729B)
[00807] A uma solução de 5-ciclopropil-N-metóxi-N-metilisoxazol-3- carboxamida (350 mg, 1,78 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) foi adi- cionado brometo de (4-fluorfenil)magnésio (4,46 mL, 3,57 mmol) a 0 °C. Após adição completa, a mistura de reação foi agitada em tempe-
ratura ambiente por 16 h. A reação foi arrefecida com solução de NH4Cl aquosa saturada. A mistura de reação foi extraída duas vezes com acetato de etila (40 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 e evaporada até secagem para obter (5- ciclopropilisoxazol-3-il)(4-fluorfenil)metanona (300 mg, 69,8% de ren- dimento) como um óleo viscoso incolor. LCMS: m/z, 232,1 (M+H); rt 1,92 min; Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Intermediário 729C: (5-ciclopropilisoxazol-3-il)(4-fluorfenil)metanol (729C)
[00808] A uma solução de (5-ciclopropilisoxazol-3-il)(4- fluorfenil)metanona (300 mg, 1,30 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicio- nado boroidreto de sódio (98 mg, 2,59 mmol) a 0 C. A mistura de rea- ção foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e evaporada até secagem para obter o (5-ciclopropilisoxazol-3-il)(4- fluorfenil)metanol (250 mg, 83% de rendimento) como um líquido inco- lor. 1H RMN (300MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,40-7,27 (m, 2H), 7,05- 6,90 (m, 2H), 5,82 (d, J=3,6 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 1,96-1,82 (m, 1H), 1,03-0,93 (m, 2H), 0,91-0,79 (m, 2H). Intermediário 729D: 3-(bromo(4-fluorfenil)metil)-5-ciclopropilisoxazol (729D)
[00809] A uma solução de (5-ciclopropilisoxazol-3-il)(4- fluorfenil)metanol (100 mg, 0,43 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado brometo de acetila (0,063 mL, 0,86 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída duas ve- zes com diclorometano (20 mL). A camada orgânica foi separada, se- ca em Na2SO4 e evaporada até secagem para prover 3-(bromo(4- fluorfenil)metil)-5-ciclopropilisoxazol (100 mg, 28,4% de rendimento) como um líquido amarelo pálido. 1H RMN (300MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,56-7,33 (m, 2H), 7,15-6,96 (m, 2H), 6,10 (d, J=15,0 Hz, 1H), 5,84 (s, 1H), 2,08-1,88 (m, 1H), 1,15-0,88 (m, 4H). Exemplos 729 e 730: 8-((2S,5R)-4-((5-ciclopropilisoxazol-3-il)(4- fluorfenil) metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila
[00810] A uma solução agitada de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, HCl (100 mg, 0,3 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,16 mL, 0,9 mmol) e 3-(bromo(4-fluorfenil)metil)-5-ciclopropilisoxazol (115 mg, 0,39 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C de um dia pa- ra o outro. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em ace- tato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida para prover pro- duto bruto, que foi purificado através de HPLC preparativa (Prep Mé- todo de HPLC: LUX COLUNA C2(250 mm x 21,2 mm ID, 5 μm) Fase móvel A-DEA 0,1% em acetonitrila, Fase móvel B-DEA 0,1% em MeOH, %B-0/0, 12/100 Fluxo: 20 mL/min) para prover Exemplos 729 e
730.
[00811] Exemplo 729: (10 mg, 6,19% de rendimento); LCMS: m/z, 513,2 (M+H); rt 2,188 min; (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP
C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,13 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,03-8,08 (m, 1 H), 7,58 (dd, J=8,6, 5,6 Hz, 2 H), 7,15-7,21 (m, 2 H), 6,40 (s, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 4,50 (s amplo, 1 H), 3,64-3,72 (m, 1 H), 3,49-3,55 (m, 4 H), 2,98-3,07 (m, 1 H), 2,79-2,91 (m, 1 H), 2,16-2,25 (m, 1 H), 2,03-2,15 (m, 1 H), 1,19 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,12 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 0,98-1,05 (m, 2 H), 0,84-0,90 (m, 2 H).
[00812] Exemplo 730: (10 mg, 6,19% de rendimento); LCMS: m/z, 513,2 (M+H); rt 2,16 min; (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,13 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,02-8,08 (m, 1 H), 7,59-7,66 (m, 2 H), 7,17-7,24 (m, 2 H), 6,36 (s, 1 H), 5,98 (s, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,50-4,64 (m, 1 H), 3,61-3,71 (m, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 3,44 (dd amplo, J=12,3, 3,1 Hz, 1 H), 2,89-2,99 (m, 2 H), 2,21-2,28 (m, 1 H), 2,04-2,14 (m, 1 H), 1,26 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 0,99-1,07 (m, 5 H), 0,77-0,91 (m, 2 H).
[00813] Os exemplos na Tabela 12 foram preparados a partir da piperazina apropriada de acordo com o procedimento geral descrito nos Exemplos 729 e 730, substituindo metilisoxazol-ácido 5- ciclopropilisoxazol-3-carboxílico com o ácido isoxazol-3-carboxílico apropriado na sequência sintética. Quando a síntese proveu uma mis- tura de diastereômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia quiral preparativa. A estereoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono- nitrogênio recém-formada.
TABELA 12 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,349 731 529,2 H
A 2,338 732 529,3 H
A 2,059 733 487,1 H
A 2,039 734 487,2 H
A
EXEMPLOS 735 E 736 8-((2S,5R)-4-((3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (735-736) Intermediário 735A: ácido 2-((2R, 5S)-4-(terc-butoxicarbonil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-2-(4-fluorfenil)acético (735A)
[00814] A uma solução de (2S,5R)-2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato (1,5 g, 7,0 mmol) de terc-butila em acetonitrila (5 mL) foram adicionados ácido (4-fluorfenil)borônico (0,98 g, 7,0 mmol) ácido glioxí- lico (0,39 mL, 7,0 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de rea- ção foi agitada a 85 C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada para prover um sólido marrom. Éter de dietila (50 mL) foi adicionado ao sólido e a mistura foi agitada por 10 minutos, seguido pela filtragem do sólido. O filtrado foi concentrado para prover ácido 2-((2R,5S)-4- (terc-butoxicarbonil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-2-(4-fluorfenil)acético (1,34 g, 29,3% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z, 367,1 (M+H); rt 0,99 e 1,04 min. (Método LCMS: Coluna: Waters Ac- quity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, en- tão uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 735B: (2S,5R)-4-((3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (735B)
[00815] A uma solução agitada de ácido 2-((2R,5S)-4-(terc- butoxicarbonil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-2-(4-fluorfenil)acético (400 mg, 1,1 mmol), (Z)-N'- hidroxiciclopropano carboximidamida (219 mg, 2,18 mmol) em DMF (8,0 mL), BOP (724 mg, 1,64 mmol) e trietil amina (0,46 mL, 3,27 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. A mistura de re- ação foi aquecida para 110 °C por 16 h. A mistura de reação foi esfria- da para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para prover produto bruto, que foi purificado através de usando croma- tografia flash de sílica gel usando acetato detila 0%-100%/éter de pet.). As frações foram concentradas sob pressão reduzida para pro- ver (2S,5R)-4-((3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (400 mg, 85% de rendi- mento). LCMS: m/z, 431,2 (M+H); rt 2,28 min. Método LC-MS: Coluna- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm); Fase móvel A: aceta- to de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:02); Fase móvel B: ace- tato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20%- 100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100% taxa de fluxo de 0,7 mL/min. Intermediário 735C: 3-ciclopropil-5-(((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)(4-fluorfenil)metil)-1,2,4-oxadiazol
(735C)
[00816] A uma solução agitada de (2S,5R)-4-((3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il) (4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (400 mg, 0,93 mmol) em DCM (8,0 mL) foi adicionado TFA (0,8 mL, 10,38 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover um sal de TFA de 3-ciclopropil-5-(((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)(4- fluorfenil)metil)-1,2,4-oxadiazol (250 mg, 81% de rendimento) como um semissólido marrom. LCMS: m/z, 331,0 (M+H); rt 0,94-1,06 min. Méto- do LCMS: Coluna-Luna 3,0 C18(2) 100 Å; LC coluna (20 X 4,0 mm) Mercury MS TM; Fase móvel A: TFA 0,1% em Milli-Q water; Fase mó- vel B: TFA 0,1% em acetonitrila; Gradiente: 20-B 100% durante 2,8 minutos, taxa de fluxo de 2,0 mL/min, então uma permanência de 0,1 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 1,5 mL/min, B 100-20% durante 0,2 minutos, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. Exemplos 735 e 736: 8-((2S,5R)-4-((3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila
[00817] A uma solução agitada de trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (200 mg, 0,6 mmol), 3-ciclopropil-5-(((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)(4-fluorfenil)metil)- 1,2,4-oxadiazol, TFA (347 mg, 0,78 mmol) em acetonitrila (8 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (151 mg, 1,8 mmol). A mistura de re- ação foi aquecida para 85 °C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida para prover produto bruto, que foi purificado por meio de HPLC preparativa. Método de Separação Quiral: Coluna: DAD-1-Cellulose-2 (250 X 4,6 mm), 5 mícrons; DAD-2-Cellulose-4 (250 X 4,6 mm), 5 mícrons. Fase Móvel: DEA 0,1% em acetonitrila, Fluxo:2,0mL\min.
[00818] Exemplo 735: (13,4 mg, 17,4% de rendimento): LCMS: m/z, 514,2 (M+H); rt 2,18 min; Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min) Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,19-8,13 (m, 1H), 8,09-8,03 (m, 1H), 7,66 (dd, J=5,6, 8,6 Hz, 2H), 7,25 (t, J=8,8 Hz, 2H), 6,04 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,48-4,38 (m, 1H), 3,63-3,47 (m, 4H), 3,18 (d, J=5,1 Hz, 1H), 2,91-2,83 (m, 2H), 2,20 (dd, J=1,8, 11,6 Hz, 1H), 2,17-2,09 (m, 1H), 1,21-1,11 (m, 6H), 1,11-1,03 (m, 2H), 0,94-0,88 (m, 2H).
[00819] Exemplo 736: (12,4 mg, 16,1% de rendimento): LCMS: m/z, 514,2 (M+H); rt 2,18 min; Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min) Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,18-8,12 (m, 1H), 8,10-8,02 (m, 1H), 7,69-7,58 (m, 2H), 7,27 (t, J=8,8 Hz, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,61-4,50 (m, 1H), 3,66-3,56 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,47 (dd, J=3,2, 12,5 Hz, 1H), 3,20-3,09 (m, H), 3,02-2,87 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 2H), 1,22 (d, J=6,6 Hz, 2H), 1,19-0,99 (m, 6H), 0,96-0,78 (m, 2H).
[00820] Os exemplos na Tabela 13 foram preparados a partir da piperazina apropriada de acordo com o procedimento geral revelado nos Exemplos 735 e 736, substituindo (Z)-N'- hidroxiciclopropano car- boximidamida com amidoximas apropriadas na sequência sintética. Quando a reação proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia preparativa quiral. A estereoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém-formada. TABELA 13 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,67 737 531,2 H
A 2,67 738 531,2 H
A 2,04 739 558,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,04 740 558,3 H
A 2,46 741 568,3 H
A 2,44 742 568,3 H
A 2,1 743 524,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,1 744 524,3 H
A 2,02 745 488,2 H
A 2,02 746 488,2 H
A 2,279 747 516,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,269 748 516,2 H
A 2,061 749 559,3 H
A 2,068 750 559,2 H
A 2,805 751 571,4 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,765 752 571,2 H
A 2,078 753 502,2 H
A 2,117 754 502,2 H
A 1,135 755 474,2 D
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,269 756 629,3 H
A 2,260 757 629,3 H
A
[00821] Os exemplos na Tabela 14 foram preparados a partir da piperazina apropriada de acordo com o procedimento geral descrito nos Exemplos 735 e 736, substituindo ácido 4-flúor fenilborônico com o ácido aril borônico apropriado na sequência sintética. Quando a sín- tese proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia quiral preparativa. A estereoquímica absoluta não foi designada à liga- ção carbono-nitrogênio recém-formada.
TABELA 14 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 3,79 758 580,2 H
C 3,77 759 580,2 H
C 2,37 760 575,2 H
A 2,37 761 575,2 H
A
EXEMPLOS 762 E 763 8-((2S,5R)-4-((5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (762-763) Intermediário 762A: (2S,5R)-4-(2-(2-(ciclopropanocarbonil)hidrazineil)- 1-(4-fluorfenil)-2-oxoetil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (762A)
[00822] A uma solução de ácido 2-((2R,5S)-4-(terc-butoxicarbonil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-2-(4-fluorfenil)acético (0,4 g, 1,1 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados HATU (0,83 g, 2,2 mmol), DIPEA (0,58 mL, 3,27 mmol) e ciclopropanocarboidrazida (0,11 g, 1,1 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover DMF e lavada com água (2 x10 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio, que foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto bruto como um líquido parecido com goma. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de síli- ca gel eluindo com MeOH 10% em DCM. As frações foram concentra-
das sob pressão reduzida para prover (2S,5R)-4-(2-(2- (ciclopropanocarbonil)hidrazineil)-1-(4-fluorfenil)-2-oxoetil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (450 mg, 46,0% de ren- dimento). LCMS: m/z, 449,3 (M+H); rt 1,60-1,62 min. (Método LCMS: Coluna: Aquity UPLC BEH C18(3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (98:2), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minutos, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Tem- peratura: 27 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 762B: 2-ciclopropil-5-(((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)(4-fluorfenil)metil)-1,3,4-oxadiazol (762B)
[00823] A uma solução de (2S,5R)-4-(2-(2- (ciclopropanocarbonil)hidrazineil)-1-(4-fluorfenil)-2-oxoetil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,13 g, 0,29 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado cloreto de fosforila (0,03 mL, 0,348 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 85 °C por 2 h. A mistura de reação foi deixada ir para temperatura ambi- ente e então concentrada sob pressão reduzida para dar o composto bruto, 2-ciclopropil-5-(((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)(4- fluorfenil)metil)-1,3,4-oxadiazol (130 mg, 54,3% de rendimento), como um líquido parecido com goma. LCMS: m/z, 331,2 (M+H); rt 2,28 min. (Método LCMS: Coluna: AQUITY UPLC BEH C18(3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 4 minutos, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detec-
ção: UV a 220 nm). Exemplos 762 e 763: 8-((2S,5R)-4-((5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2- il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila
[00824] A uma solução agitada de 2-ciclopropil-5-(((2R,5S)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)(4-fluorfenil)metil)-1,3,4-oxadiazol (119 mg, 0,36 mmol) em acetonitrila (2 mL), bicarbonato de sódio (91 mg, 1,08 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura foi refluxada a 85 C por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto bruto como um líquido parecido com goma. O produto bruto foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel de 12 g eluindo com MeOH 10% em DCM. As frações foram con- centradas sob pressão reduzida para prover 8-((2S,5R)-4-((5- ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila como líquido parecido com goma marrom. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa seguido por HPLC quiral. (Chiral Método de HPLC: Coluna: INERTSIL ODS (250mm x 19mm ID, 5 μm); Fase móvel A: acetato de amônio em água 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila; Gradi- ente: B 0-100% durante 18 minutos, então uma permanência de 5 mi- nutos em B 100%; Fluxo: 18 mL/min).
[00825] A fração contendo Exemplo 762 foi concentrada sob pres- são reduzida e o resíduo foi diluído com mistura EtOH água (1:5) e lio- filizado para prover Exemplo 762 (7,0 mg, 3,76% de rendimento); LCMS: m/z, 514,2 (M+H); rt 2,99 min; (Método LCMS: Coluna: Coluna- Kinetex XB-C18 (75 X3 mm-2,6 μm); Fase móvel A: água 98%: aceto- nitrila 2%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 2%: acetoni- trila 98%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,26
– 7,22 (m, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,43 – 4,41 (m, 1H), 3,62 – 3,58 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,90 – 2,86 (m, 2H), 2,27-2,15 (m, 2H), 1,17 – 1,13 (m, 8H), 1,00 – 0,97 (m, 2H).
[00826] A fração contendo Exemplo 763 foi concentrada sob pres- são reduzida e o resíduo foi diluído com mistura de EtOH água (1:5) e liofilizado para prover Exemplo 763 (6,4 mg, 3,39% de rendimento); LCMS: m/z, 514,2 (M+H); rt 2,98 min; (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 98%: aceto- nitrila 2%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 2%: acetoni- trila 98%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=8,8, 5,3 Hz, 2H), 7,28 – 7,26 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,57 (s amplo, 1H), 3,60 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,46 – 3,42 (m, 1H), 3,09 – 3,05 (m, 1H), 2,96 – 2,92 (m, 1H), 2,10 – 2,06 (m, 1H), 2,13 – 2,09 (m, 1H), 1,22 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,13 (dd, J=8,0, 2,5 Hz, 2H), 1,03 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,00-0,91 (m, 2H). EXEMPLOS 764 E 765 8-((2S,5R)-4-((5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (764-765) Intermediário 764A: (2S,5R)-4-(ciano(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
(764A)
[00827] A uma solução de (2S,5R)-2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,3 mmol) e 4-fluorbenzaldeído (290 mg, 2,3 mmol) em acetonitrila (5,0 mL), cianida de trimetilsilila (0,31 mL, 2,3 mmol) foi adicionada sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover um líquido amarelo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila 10%em éter de petró- leo. As frações foram concentradas sob pressão reduzida para prover (2S,5R)-4-(ciano(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (550 mg, 67,9% de rendimento). LCMS: m/z, 348,2 (M+H); rt 2,07min. Método LCMS: Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: ace- tonitrila (98:2), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minutos, então uma perma- nência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 764B: (2S,5R)-4-((Z)-2-amina-1-(4-fluorfenil)-2-(hidróxi- imino)etil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (764B)
[00828] A uma mistura do produto de (2S,5R)-4-(ciano(4-fluorfenil) metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,44 mmol) em etanol (15 mL) foi adicionada hidroxilamina (0,13 mL, 2,16 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 20 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi purificada através de cromatografia de sílica gel (12 g) usando EtO- Ac/Éter de petróleo 0-100% como eluente. As frações foram concen- tradas sob pressão reduzida para prover (2S,5R)-4-((E)-2-amina-1-(4- fluorfenil)-2-(hidróxi-imino)etil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (400 mg, 73,1% de rendimento). LCMS: m/z, 381,3 (M+H); rt 1,60 min. Método LCMS: Coluna: AQUITY UPLC BEH C18(3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (98:2), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minutos, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm).
Intermediário 764C: (2S,5R)-4-((5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (764C)
[00829] A uma solução agitada de (2S,5R)-4-((Z)-2-amina-1-(4- fluorfenil)-2-(hidróxi-imino)etil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,26 mmol), DIPEA (0,14 mL, 0,8 mmol) em DMF (2,0 mL), cloreto de pivaloíla (47,5 mg, 0,39 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 16 h. A mistura de re- ação foi aquecida para 90 °C por 12 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, dissol- vida em DCM (100 mL), lavada com NaHCO3 aquoso saturado (20 mL), água (20 mL), salmoura (20 mL), seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de sílica gel (12 g) usando EtOAc 0- 100%/Éter de petróleo como eluente. As frações foram concentradas sob pressão reduzida para prover (2S,5R)-4-((5-(terc-butil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (80 mg, 68% de rendimento). LCMS: m/z, 447,3 (M+H); rt 2,05 e 2,08 min. Método LCMS: Coluna: AQUITY UPLC BEH C18(3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitri- la (98:2), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minutos, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 764D: 5-(terc-butil)-3-(((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)(4-fluorfenil)metil)-1,2,4-oxadiazol (764D)
[00830] A uma solução de (2S,5R)-4-((5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol- 3-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,18 mmol) em DCM (2 mL) em temperatura ambiente foi adi- cionado TFA (0,18 mL, 2,33 mmol). A mistura de reação foi agitada por 4 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. DCM (5 mL) e a mistura passaram novamente por evaporador rotativo. O material bruto foi seco sob vácuo para obter 5-(terc-butil)-3-(((2R,5S)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)(4-fluorfenil)metil)-1,2,4-oxadiazol (41 mg, 0,16 mmol, 66% de rendimento) como um sal de TFA. LCMS: m/z, 347,2 (M+H); rt 1,12 min. (Método LCMS: Coluna: AQUITY UPLC BEH C18(3,0 x 50mm) 1,7 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 4 minutos, en- tão uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Exemplos 764 e 765: 8-((2S,5R)-4-((5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila
[00831] A uma solução de 5-(terc-butil)-3-(((2R,5S)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)(4-fluorfenil)metil)-1,2,4-oxadiazol (41,6 mg, 0,12 mmol) em acetonitrila seca (3 mL), trifluormetanossulfonato de 6- ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (40 mg, 0,120 mmol), bicarbonato de sódio (30,3 mg, 0,36 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e evaporada até secagem. O resí- duo foi purificado através de cromatografia de sílica gel (12 g) usando MeOH 0-10%/CHCl3 como eluente. As frações foram concentradas sob pressão reduzida para prover uma mistura diastereomérica de 8- ((2S,5R)-4-((5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila. O material bruto foi purificado através de HPLC preparati- va seguido por separação quiral. Método de Separação Quiral: Coluna: Cellulose-2 (250 X 4,6) mm, Fase Móvel 5 mícrons: TFA 0,1% em Me- tanol, Fluxo: 1,0 mL\min.
[00832] Exemplo 764: (1 mg, 1,6% de rendimento); LCMS: m/z, 530,2 (M+H); rt 2,35 min; Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,17-
8,12 (m, 1H), 8,09-8,02 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 6,2, 8,4 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,98 (s, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,62-4,53 (m, 1H), 3,56 (dd amplo, J = 2,0, 3,4 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,46 (d amplo, J = 0,7 Hz, 1H), 3,07-3,01 (m, 1H), 2,96-2,90 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,28-1,14 (m, 3H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[00833] Exemplo 765: (1 mg, 1,6% de rendimento); LCMS: m/z, 530,2 (M+H); rt 2,33 min; Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,16- 8,12 (m, 1H), 8,08-7,99 (m, 1H), 7,72-7,60 (m, 2H), 7,25-7,16 (m, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,46-4,35 (m, 1H), 3,68-3,61 (m, 1H), 3,56- 3,50 (m, 4H), 2,99-2,85 (m, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,21-1,09 (m, 6H). EXEMPLOS 766 E 767 8-((2S,5R)-4-((5-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (766-767) Intermediário 766A: (2S,5R)-4-(2-(2-(ciclopropil(imino)metil)hidrazineil)- 1-(4-fluorfenil)-2-oxoetil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila
(766A)
[00834] A uma solução agitada de ácido 2-((2R,5S)-4-(terc- butoxicarbonil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-2-(4-fluorfenil)acético (600 mg, 1,64 mmol) em EtOAc (4 mL) foram adicionados hidrazinocarboxilato de benzila (272 mg, 1,64 mmol), Et3N (0,46 mL, 3,27 mmol), seguido por anidrido 1-propanossulfônico (1250 mg, 1,97 mmol) a 0 °C. A mis- tura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 X 100 mL), lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada para prover (2S,5R)-4-(2-(2-benzilóxi) carbonil)hidrazineil)-1-(4-fluorfenil)-2- oxoetil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (700 mg, 83% de rendimento). LCMS: m/z, 515,4 (M+H); rt 1,89 & 1,92 min. (Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase mó- vel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20- 100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 766B: (2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-hidrazineil-2-oxoetil)- 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (766B)
[00835] A uma solução agitada de (2S,5R)-4-(2-(2- ((benzilóxi)carbonil) hidrazineil)-1-(4-fluorfenil)-2-oxoetil)-2,5-
dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (800 mg, 1,56 mmol) em EtOH (15 mL) foi adicionado Pd-C (10% em carbono) (83 mg, 0,78 mmol) e hidrogenada usando uma lâmina de hidrogel em pressão ~ 1 atm por 16 h. A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de celi- te, lavada com EtOH em excesso e o filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida para prover (2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-hidrazineil-2- oxoetil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (600 mg, 1,10 mmol, 71,0% de rendimento). LCMS: m/z, 381,3 (M+H); rt 1,47 min. (Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,3 minu- to em B 100%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detec- ção: UV a 220 nm). Intermediário 766C: (2S,5R)-4-(2-(2- (ciclopropil(imino)metil)hidrazineil)-1-(4-fluorfenil)-2-oxoetil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (766C)
[00836] A uma solução agitada de ciclopropanocarbimidato de meti- la, HCl (125 mg, 0,92 mmol) em benzeno (5 mL) foi adicionado Et3N (0,36 mL, 2,58 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 min. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi adicionado ao (2S,5R)-4-(1- (4-luorofenil)-2-hidrazineil-2-oxoetil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (350 mg, 0,92 mmol) e aquecido a 85 °C por 2 h. A mis- tura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e extraída com EtOAc (2 X 100 mL), lavada com água, salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada para prover produto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash usando coluna de sílica gel de 12 g e eluído com MeOH 5%/CHCl3 para prover (2S,5R)-4-(2-(2- ciclopropil(imino)metil)hidrazineil)-1-(4-fluorfenil)-2-oxoetil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 48,6% de ren- dimento). LCMS: m/z, 448,3 (M+H); rt 1,46 min. (Método LCMS: Colu- na: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%; Tempera- tura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 766D: (2S,5R)-4-((5-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (766D)
[00837] Em um frasco de fundo redondo, (2S,5R)-4-(2-(2- (ciclopropil(imino)metil) hidrazineil)-1-(4-fluorfenil)-2-oxoetil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,45 mmol) foi aquecido a 180 °C por 2-5 min. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e o produto bruto foi purificado através de cro- matografia flash usando coluna de sílica gel de 12 g e eluído com MeOH 3%/CHCl3. As frações foram concentradas para prover (2S,5R)- 4-((5-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)(4-fluorfenil) metil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 52,1% de ren- dimento). LCMS: m/z, 430,3 (M+H); rt 1,73 min. (Método LCMS: Colu- na: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%; Tempera-
tura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 766E: (2R,5S)-1-((5-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)(4- fluorfenil) metil)-2,5-dimetilpiperazina (766E)
[00838] A uma solução agitada de (2S,5R)-4-((5-ciclopropil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,23 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (0,18 mL, 2,33 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 3 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para prover (2R,5S)-1-((5-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol- 3-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina, sal de TFA (70 mg, 73,0% de rendimento). LCMS: m/z, 330,1 (M+H); rt 0,80 min. (Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Exemplos 766 e 767: 8-((2S,5R)-4-((5-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3- il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila
[00839] A uma solução agitada de (2R,5S)-1-((5-ciclopropil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina, sal de TFA (70 mg, 0,21 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,15 mL, 0,85 mmol) e agitada por 2-5 min em temperatura ambiente. Então 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4- iltrifluormetanossulfonato (70,8 mg, 0,212 mmol) foi adicionado. A mis-
tura de reação foi aquecida a 80 °C por 4 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter produto bruto que foi purificado atra- vés de SFC. Coluna/dimensões: Whelk(R,R)(250 X 21) mm, 5 μm,% CO2: 65%,% Cossolvente: 35% de acetonitrila: MeOH (50: 50), Fluxo Total: 80,0g/min, Retropressão: 100 bar, Temperatura: 30 °C, UV: 225 nm.
[00840] Exemplo 766: (4,3 mg, 4,13% de rendimento); LCMS: m/z, 513,2 (M+H); rt 1,67 min; (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,18- 8,10 (m, 1H), 8,08-8,00 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 5,7, 8,4 Hz,2H), 7,13 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,00 (s, 1H), 4,77 (s,1H), 4,42 (d amplo, J = 2,2 Hz, 1H), 3,57-3,48 (m, 5H),3,42 (s amplo, 1H), 2,93 (dd amplo, J = 3,1, 6,0 Hz, 1H), 2,82 (dd amplo, J = 3,4, 11,5 Hz, 1H), 2,23-2,17 (m,1H), 2,01-1,90 (m, 1H), 1,11 (dd, J = 6,6, 12,5 Hz, 6H), 0,92 (dd amplo, J = 2,2, 8,3 Hz, 2H), 0,84-0,77(m, 2H).
[00841] Exemplo 767: (4,5 mg, 4,13% de rendimento); LCMS: m/z, 513,2 (M+H); rt 1,66 min; (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,62- 13,16 (m, 1H), 8,18-8,10 (m, 1H), 8,08-8,00 (m, 1H),7,67 (dd, J = 5,9, 8,3 Hz, 2H), 7,17 (t amplo, J = 8,8 Hz, 2H),5,97 (s, 1H), 4,86-4,74 (m, 1H), 4,57-4,34(m, 2H), 3,70-3,59 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,45-3,39 (m, 1H), 2,97-2,86 (m, 2H), 2,17-2,04(m,1H), 1,30-1,16 (m, 4H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,96-0,70 (m, 4H). EXEMPLOS 768 E 769
8-((2S,5R)-4-((3-ciclopropil-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (768-769) Intermediário 768A: (2S,5R)-4-((3-ciclopropil-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5- il) (4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (768A)
[00842] A uma solução agitada de ácido 2-((2R,5S)-4-(terc- butoxicarbonil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-2-(4-fluorfenil)acético (300 mg, 0,82 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados ciclopropanocarboximi- damida, HCl (148 mg, 1,23 mmol), DIPEA (0,57 mL, 3,27 mmol) segui- do por HATU (342 mg, 0,90 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi dei- xada atingir a temperatura ambiente e agitada por 16 h. Sulfato de me- til hidrazina (130 mg, 0,9 mmol) foi adicionado à mistura de reação e aquecido a 80 °C por 1 h. A mistura de reação foi esfriada para tempe- ratura ambiente e extraída com EtOAc (2 X 50 mL), lavada com água, salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada para prover produto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash usando coluna de sílica gel 12 g e eluído com EtOAc 35% em éter de pet. As frações requeridas foram concentradas para prover (2S,5R)-4-((3- ciclopropil-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-
dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 33,0% de ren- dimento). LCMS: m/z, 444 (M+H); rt 1,93 & 1,97 min. (Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 768B: (2R,5S)-1-((3-ciclopropil-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5- il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina (768B)
[00843] A uma solução agitada de (2S,5R)-4-((3-ciclopropil-1-metil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,27 mmol) em DCM (3 mL) foi adi- cionado TFA (0,52 m, 6,76 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi dei- xada atingir a temperatura ambiente e agitada por 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para prover (2R,5S)-1-((3-ciclopropil- 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina, TFA. LCMS: m/z, 344 (M+H); rt 0,88 & 0,96 min. (Método LCMS: Colu- na: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Tempe- ratura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Exemplos 768 e 769: 8-((2S,5R)-4-((3-ciclopropil-1-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
[00844] A uma solução agitada de (2R,5S)-1-((3-ciclopropil-1-metil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina (100 mg, 0,29 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,26 mL, 1,46 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 min. Em seguida, trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (146 mg, 0,44 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 3 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida para obter produto bruto, que foi purificado através de HPLC preparati- va (Método de HPLC: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com ácido trifluoracético 0,1%; Gradiente: a permanência em 0 minuto em B 10%, B 10-35% durante 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C).
[00845] Exemplo 768: (28 mg, 17,7% de rendimento); LCMS: m/z, 527,2 (M+H); rt 1,86 min; (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; TFA 0,1%; Fase móvel B: água 5%:acetonitrila 95%; TFA 0,1%; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%).). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,19-8,12 (m, 1H), 8,11-8,02 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 5,6, 8,3 Hz,2H), 7,26 (t amplo, J = 8,6 Hz, 2H), 6,04 (s, 1H), 5,47-5,30 (m, 1H), 4,64-4,51 (m, 1H), 3,80 (s, 3H),3,71-3,58 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,20-3,02 (m, 2H), 1,98-1,87 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 3H),1,13 (d amplo, J = 5,4 Hz,3H), 0,90 (dd, J = 3,4, 8,3 Hz, 2H), 0,85- 0,67 (m, 2H). Um pico de próton fundiu com pico residual de solvente.
[00846] Exemplo 769: (16 mg, 10,3% de rendimento); LCMS: m/z, 527,3 (M+H); rt 1,61 min; (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; TFA 0,1%; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; TFA 0,1%; Fluxo:
1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,20-8,13 (m, 1H), 8,10-8,02 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 5,5, 8,4 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,06 (s, 1H), 5,27- 5,18(m, 1H), 4,59-4,50 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,72 -3,58 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,24-3,10 (m, 1H), 3,05-2,93 (m, 1H), 2,47-2,36 (m, 1H), 1,99- 1,88(m, 1H),1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93- 0,85 (m, 2H), 0,82-0,73 (m, 2H). EXEMPLOS 770 E 771 8-((2S,5R)-4-((1-(terc-butil)-1H-tetrazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (770-771) Intermediário 770A: (2S,5R)-4-(4-fluorbenzoil)-2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (770A)
[00847] A uma solução de ácido 4-fluorbenzoic (0,98 g, 7 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados TEA (1,95 mL, 14,0 mmol), BOP (2,06 g, 4,67 mmol) e (2S,5R)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (1,0 g, 4,67 mmol). A mistura de reação foi agitada em tempera- tura ambiente por 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado através de cromatografia flash (coluna de sílica 12 g, eluído com acetato de etila 25-40%/Éter de petróleo) para obter (2S,5R)-4-(4-fluorbenzoil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,1 g, 70,1% de rendimento) como um sólido esbranquiça- do; LCMS: m/z, 337,2 (M+H); rt 1,95 min. Nome da Coluna do Método de LCMS: AQUITY UPLC BEH C18(3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Tampão: acetato de amônio 10 mM; Fase móvel A: Tampão:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão:acetonitrila (5:95) Método:%B: 0 min-20:2 min - 100:2,2 min-100; Fluxo: 0,7 mL/min. Intermediário 770B: (2S,5R)-4-((1-(terc-butil)-1H-tetrazol-5-il)(4- fluorfenil) metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (770B)
[00848] A uma solução de (2S,5R)-4-(4-fluorbenzoil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (350 mg, 1,040 mmol) em DCM (8 mL) foram adicionados carbonil clorobis(trifenilfosfino)irídio(I) (40,6 mg, 0,05 mmol), AcOH (0,119 mL, 2,08 mmol) e 1,1,3,3- tetrametildissiloxano (0,4 mL, 2,1 mmol). A mistura de reação foi agita- da em temperatura ambiente por 5-10 min e (173 mg, 2,08 mmol) e TMS-N3 (0,28 mL, 2,08 mmol) isocianida de terc-butila foram adiciona- dos. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 14 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado através de cromatografia flash (coluna de sílica 12 g, eluída com acetato de etila 15-30%/Éter de petróleo) para obter (2S,5R)-4- ((1-(terc-butil)-1H-tetrazol-5-il) (4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina- 1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 43,0% de rendimento) como um sólido esbranquiçado; LCMS: m/z, 447,2 (M+H); ret. Tempo 2,30 min. Inf. Método LCMS: Nome da Coluna do Método de LCMS: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm Tampão: acetato de amônio 10 mM Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5) Fase móvel B: Tam- pão:acetonitrila (5:95) Método B: 0 min-20:2 min -100:+2,2 min-100 Fluxo: 0,7 mL/min. Intermediário 770C: ((2R,5S)-1-((1-(terc-butil)-1H-tetrazol-5-il) (4- fluorfenil) metil)-2,5-dimetilpiperazina, sal de HCl (770C)
[00849] A uma solução de (2S,5R)-4-((1-(terc-butil)-1H-tetrazol-5-il) (4-fluorfenil) metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,45 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado HCl 4 N em dioxana (0,11 mL, 0,45 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter (2R,5S)-1-((1-(terc-butil)-1H-tetrazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazina, HCl (85 mg, 54,8% de rendimento) como uma mistu- ra diastereomérica; LCMS: m/z, 347,2 (M+H); rt 1,10 e 1,20 min; Nome da Coluna do Método de LCMS: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm Tampão: acetato de amônio 10 mM; Fase móvel A: Tam- pão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95); Mé- todo:%B: 0 min-20:2 min -100: 2,2 min-100 Fluxo: 0,7 mL/min. Exemplos 770 e 771: 8-((2S,5R)-4-((1-(terc-butil)-1H-tetrazol-5-il)(4- fluorfenil) metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila
[00850] A uma solução de (2R,5S)-1-((1-(terc-butil)-1H-tetrazol-5- il)(4-fluorfenil) metil)-2,5-dimetilpiperazina, HCl (100 mg, 0,29 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,050 mL, 0,289 mmol) em temperatura ambiente. Depois de 5 min, trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (96 mg, 0,29 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 85 °C por 3 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e eva- porada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: CELLULO- SE-4 (250 X 21,2) mm, Fase M 5 mícrons: DEA 0,1% em MeOH; Flu- xo: 20 mL/min; Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para obter Pico 1 (Exemplo 770) e Pico 2 (Exemplo 771).
[00851] Exemplo 770: (4,9 mg, 3,05% de rendimento); LCMS: m/z, 530,2 (M+H); rt 1,99 min. Coluna de condição de LC MS: Waters XBridge BEH C18 XP (50 x 2,1 mm) 2,5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gra- diente: 0-B 100% durante 3 minutos; Fluxo: 1,1 mL/min. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,23 (t, J=8,9 Hz, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,30 (s amplo, 1H), 3,61-3,47 (m, 4H), 3,17 (d, J=6,8 Hz, 1H), 2,92 (dd, J=11,9, 3,3 Hz, 1H), 2,72-2,59 (m, 2H), 1,66 (s, 9H), 1,09-1,05 (m, 3H), 1,00 (d, J=6,6 Hz, 3H).
[00852] Exemplo 771: (3,1 mg, 1,926% de rendimento); LCMS: m/z, 530,2 (M+H); rt 1,99 min. Condição de LC MS: Coluna: Waters XBrid- ge BEH C18 XP (50 x 2,1 mm) 2,5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-B 100% durante 3 minutos; Fluxo: 1,1mL/min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,13 (d amplo, J=9,3 Hz, 1 H), 8,01-8,09 (m, 1 H), 7,64 (t amplo, J=6,5 Hz, 2 H), 7,22 (t amplo, J=8,3 Hz, 2 H), 5,95-6,02 (m, 1 H), 5,66-5,72 (m, 1 H), 4,37-4,49 (m, 1 H), 3,57-3,63 (m, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 3,49-3,49 (m, 1 H), 3,14-3,23 (m, 2 H), 2,11-2,17 (m, 1 H), 1,68 (s, 9 H), 1,08 (d amplo, J=6,6 Hz, 3 H), 0,93 (d amplo, J=6,1 Hz, 3 H).
EXEMPLOS 772 E 773 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(5-isopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (772-773) Intermediário 772A: (2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-(2-isobutirilidrazineil)- 2-oxoetil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (772A)
[00853] A uma solução agitada de ácido 2-((2R,5S)-4-(terc- butoxicarbonil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-2-(4-fluorfenil)acético (500 mg, 1,37 mmol) em EtOAc (6 mL) foram adicionados isobutiroidrazida (139mg, 1,36 mmol), Et3N (0,38 mL, 2,73 mmol) seguido por anidrido 1-propanofosfônico (1042 mg, 1,64 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistu- ra de reação foi extraída com acetato de etila, lavada com água, sal- moura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para ob- ter (2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-(2-isobutirilidrazineil)-2-oxoetil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,55 g, 1,22 mmol, 89% de rendimento). LCMS: m/z, 451,5 (M+H); rt 1,64 min. (Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B:
acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 772B: 2-(((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)(4- fluorfenil)metil)-5-isopropil-1,3,4-tiadiazol (772B)
[00854] A uma solução agitada de (2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-(2- isobutirilidrazineil)-2-oxoetil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (600 mg, 1,33 mmol) em tolueno (6 mL) foi adicionado rea- gente de Lawesson (539 mg, 1,33 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e evaporada sob pressão redu- zida para dar produto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em uma coluna de sílica gel de 12 g e eluído com EtOAc 35%/éter de pet. As frações requeridas foram concentradas pa- ra prover 2-(((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)(4-fluorfenil)metil)-5- isopropil-1,3,4-tiadiazol (200 mg, 21,5% de rendimento). LCMS: m/z, 349,5 (M+H); rt 0,95 e 1,1 min. (Método LCMS: Coluna: Waters Acqui- ty UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, en- tão uma permanência de 0,3 minuto em B 100%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Exemplos 772 e 773: 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(5-isopropil-1,3,4- tiadiazol-2-il) metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila
[00855] A uma solução agitada de 2-(((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin- 1-il)(4-fluorfenil) metil)-5-isopropil-1,3,4-tiadiazol (100 mg, 0,29 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,25 mL, 1,44 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 min. Em seguida, 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4- iltrifluormetanossulfonato (96 mg, 0,29 mmol) foi adicionado e a mistu- ra de reação foi aquecida a 80 °C por 3 h. A mistura de reação foi es- friada para temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida para obter produto bruto, que foi purificado através de método de HPLC prep. como segue: Coluna: YMC EXRS (250 mm x 19 mm ID,5 m); Fase móvel A= bicarbonato de amônio 10 mM em água pH 9,5; Fase móvel B= acetonitrila; Fluxo 17 mL/min; Grad (T/%B): 0/50, 2/60, 15/75).
[00856] Exemplo 772: (4 mg, 2,5% de rendimento); LCMS: m/z, 532 (M+H); rt 3,26 min; (Método LCMS: Coluna-Kinetex XB-C18 (75 X 3 mm-2,6 μm) Fase M A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitri- la (98:2), Fase M B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,27 (t, J=8,1 Hz, 2H), 6,01 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,5-4,60 (m, 1H), 3,60- 3,65 (m , 1H), 3,52 (s,3H), 3,45-3,35 (m, 2H), 3,29-3,19 (m, 3H), 1,35-1,23 (m, 9H), 1,05 (d, J=6,4 Hz, 3H).
[00857] Exemplo 773: (6 mg, 3,81% de rendimento); LCMS: m/z, 532 (M+H); rt 3,27 min; (Método LCMS: Coluna-Kinetex XB-C18 (75 X 3 mm-2,6 μm) Fase M A: formato de amônio em água 10 mM: acetoni- trila (98:2), Fase M B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=5,5, 8,7 Hz, 2H), 7,25 (t, J=8,8 Hz, 2H), 6,02 (s, 1H), 5,31 (s,1H), 4,5-4,60 (m, 1H), 3,65-3,70 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,45-3,34 (m, 2H), 2,89-3,01 (m, 2H), 1,36-1,32 (m, 7H),
1,28-1,16 (m, 6H). EXEMPLOS 774 E 775 8-((2S,5R)-4-((5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (774-775) Intermediário 774A: (2S,5R)-4-(2-(2-(ciclopropanocarbonil)hidrazineil)- 1-(4-fluorfenil)-2-oxoetil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (774A)
[00858] A uma solução agitada de ácido 2-((2R,5S)-4-(terc- butoxicarbonil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-2-(4-fluorfenil)acético (300 mg, 0,82 mmol) em EtOAc (6 mL) foram adicionados ciclopropanocarboi- drazida (90 mg, 0,901 mmol), Et3N (0,23 mL, 1,64 mmol) seguido por anidrido 1-propanossulfônico (391 mg, 1,23 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, lavada com água, salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para dar (2S,5R)-4-(2-(2-(ciclopropanocarbonil)hidrazineil)-1-(4- fluorfenil)-2-oxoetil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (400 mg, 54,5% de rendimento). LCMS: m/z, 449,4 (M+H); rt 1,62 e1,64 min. (Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, en- tão uma permanência de 0,3 minuto em B 100%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 774B: (2S,5R)-4-((5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (774B)
[00859] A uma solução agitada de (2S,5R)-4-(2-(2- (ciclopropanocarbonil) hidrazineil)-1-(4-fluorfenil)-2-oxoetil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,67 mmol) em tolueno (1 mL) foi adicionado reagente de Lawesson (271 mg, 0,67 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 110 °C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida para prover produto bruto, que foi purificado através de cromatografia flash usando coluna de sílica gel de 12 g e eluído com EtOAc 35% em éter de petróleo. As frações requeridas foram concentradas para prover (2S,5R)-4-((5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2- il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (130 mg, 43,5% de rendimento). LCMS: m/z, 447,3 (M+H); rt 2,18 e 2,22 min. (Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm).
Intermediário 774C: 2-ciclopropil-5-(((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)(4-fluorfenil)metil)-1,3,4-tiadiazol (774C)
[00860] A uma solução agitada de (2S,5R)-4-((5-ciclopropil-1,3,4- tiadiazol-2-il) (4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (130 mg, 0,29 mmol) em EtOAc (3 mL) foi adicionado HCl (4 M em dioxana) (0,73 mL, 2,9 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para prover 2-ciclopropil-5- (((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)(4-fluorfenil)metil)-1,3,4-tiadiazol (80 mg, 79% de rendimento). LCMS: m/z, 347,1 (M+H); rt 0,90 e 1,1 min. (Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,3 minu- to em B 100%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detec- ção: UV a 220 nm). Exemplos 774 e 775: 8-((2S,5R)-4-((5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila
[00861] A uma solução agitada de 2-ciclopropil-5-(((2R,5S)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)(4-fluorfenil)metil)-1,3,4-tiadiazol (100 mg, 0,29 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,202 mL, 1,155 mmol). A mistura de reação foi agitada por 5 min em temperatura am- biente. Em seguida, trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (115 mg, 0,35 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 4 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida para obter produto bruto que foi purificado por meio de HPLC prepara- tiva. Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 15%, B 15-55% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. Fra- ções contendo o produto foram combinadas e secas por meio de eva- poração centrífuga para dar o Exemplo 774 (2 mg, 1,308% de rendi- mento) e o Exemplo 775 (1 mg, 0,65% de rendimento).
[00862] Exemplo 774: LCMS: m/z, 530,2 (M+H); rt 1,98 min; (Méto- do LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,17-8,10 (m, 1H), 8,08-8,01 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 5,6, 8,8 Hz, 2H), 7,30-7,21 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,20 (s, 1H),4,64-4,56 (m, 1H), 3,66-3,60 (m, 1H), 3,54-3,50 (m, 4H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,47-2,43 (m, 1H), 1,29-1,23 (m, 4H), 1,19-1,11 (m,4H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 2H).
[00863] Exemplo 775: LCMS: m/z, 530,2 (M+H); rt 2,02 min; (Méto- do LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,18-8,11 (m, 1H), 8,09-8,01 (m, 1H), 7,62-7,52 (m, 2H), 7,29-7,17 (m, 2H), 6,01 (s, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,60- 4,50(m, 1H), 3,69 (dd amplo, J = 2,1, 12,1 Hz, 1H), 3,54-3,49 (m, 4H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 3,1, 11,4 Hz, 1H), 2,46 (d, J = 3,4 Hz,
1H), 2,28 (d amplo, J = 10,8 Hz,1H), 1,27-1,15 (m, 8H), 1,03-0,97 (m, 2H). EXEMPLOS 776 E 777 8-((2S,5R)-4-((4-ciclopropiloxazol-2-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (776-777) Intermediário 776A: (2S,5R)-4-(2-amina-1-(4-fluorfenil)-2-oxoetil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (776A)
[00864] A uma solução de ácido 2-((2R,5S)-4-(terc-butoxicarbonil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-2-(4-fluorfenil)acético (400 mg, 1,1 mmol) em tetraidrofurano (8 mL) foram adicionados TEA (0,46 mL, 3,27 mmol) e cloroformiato de etila(0,16 mL, 1,64 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Em seguida, hidróxido de amônio (0,21 mL, 5,46 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 30 min e evaporada até secagem para prover (2S,5R)-4-(2-amina-1-(4-fluorfenil)-2-oxoetil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (350 mg, 19,3%). LCMS: m/z, 366,5 (M+H); rt 1,57 min; Método Info: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm, Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; ace-
tato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%:acetonitrila 95%; ace- tato de amônio 10 mM, Fluxo: 0,7 mL/min. Intermediário 776B: (2S,5R)-4-((4-ciclopropiloxazol-2-il)(4-fluorfenil) metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (776B)
[00865] Uma mistura de 2-bromo-1-ciclopropiletan-1-ona (161 mg, 0,99 mmol), (2S,5R)-4-(2-amina-1-(4-fluorfenil)-2-oxoetil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,82 mmol) e trifluormetanossulfonato de prata (264 mg, 1,03 mmol) em acetato de etila (4 mL) foi aquecida para 60 °C. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e filtrada através de um funil sinterizado. Água foi adicionada e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 e evaporada até secagem para obter (2S,5R)-4-((4-ciclopropiloxazol-2- il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (220 mg, 24,9% de rendimento). LCMS: m/z, 330,2 (M-Boc); rt 1,57 min; Método Info: Luna 3,0 C18(2) coluna LC 100 Å (20X4,0mm) Mer- cury MS TM, Fase móvel A: TFA 0,1% em Milli-Q water, Fase móvel B: TFA 0,1% em acetonitrila, Fluxo: 1,5 mL/min. Intermediário 776C: 4-ciclopropil-2-(((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)(4-fluorfenil)metil)oxazol, HCl (776C)
[00866] A uma solução de de (2S,5R)-4-((4-ciclopropiloxazol-2-il)(4-
fluorfenil) metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato terc-butila (400 mg, 0,93 mmol) em 1,4-dioxana (5 mL) foi adicionado HCl em dioxana (0,28 mL, 9,31 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi evaporada até secagem para prover 4-ciclopropil-2-(((2R,5S)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)(4-fluorfenil) metil)oxazol, HCl (280 mg, 18,1% de rendimento). LCMS: m/z, 330,1 (M+H); rt 1,31 min; Método Info: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm, Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM, Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM, Fluxo: 0,7 mL/min. Exemplos 776 e 777: 8-((2S,5R)-4-((4-ciclopropiloxazol-2-il)(4- fluorfenil) metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila
[00867] A uma solução agitada de 4-ciclopropil-2-(((2R,5S)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)(4-fluorfenil)metil)oxazol, HCl (300 mg, 0,82 mmol) em acetonitrila (3 mL) foram adicionados DIPEA (0,43 mL, 2,46 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-ila (328 mg, 0,98 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C de um dia para o outro. A LCMS bruta tinha mostrado formação do produto. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi la- vada com salmoura, seca em Na2SO4, concentrada sob pressão redu- zida para prover produto bruto que foi purificado através de HPLC pre- parativa quiral (Método Prep Quiral de HPLC: CELLULOSE-2 (250 X 4,6 mm), Fase M 5 mícrons: DEA 0,1% em acetonitrila) para prover Exemplos 776 e 777.
[00868] Exemplo 776: (8,1 mg, 1,9% de rendimento); LCMS: m/z, 513,2 (M+H); rt 2,188 min; (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%;
acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,18- 8,12 (m, 1H), 8,10-8,03 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 5,7, 8,4 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,03 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,45 (td, J = 2,5, 3,8 Hz, 1H), 3,63-3,55 (m, 1H), 3,55-3,46 (m, 4H), 2,86 (dd, J = 3,4, 11,7 Hz, 1H), 2,77-2,69 (m, 1H), 2,17 (dd, J = 1,5, 12,0 Hz, 1H), 1,84-1,75 (m, 1H), 1,15 (dd, J = 6,6, 12,5 Hz, 6H), 0,88-0,76 (m, 2H), 0,69-0,60 (m, 2H).
[00869] Exemplo 777: (3,4 mg, 2,2% de rendimento); LCMS: m/z, 513,2 (M+H); rt 2,19 min; (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,21- 8,11 (m, 1H), 8,09-8,00 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 5,9, 8,1 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,99 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,54 (d amplo, J = 2,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,63 (d amplo, J = 13,0 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,45 (dd amplo, J = 2,3, 12,1 Hz, 1H), 3,05 (dd amplo, J = 2,7, 11,2 Hz, 1H), 2,94 (d amplo, J = 6,1 Hz, 1H), 2,00 (d amplo, J = 11,2 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,03 (dd, J = 6,2, 11,6 Hz, 3H), 0,81 (d amplo, J = 8,1 Hz, 2H), 0,70-0,57 (m, 2H).
[00870] Os compostos da Tabela 15 foram preparados a partir da piperazina apropriada de acordo com o procedimento geral descrito nos Exemplos 776 e 777, substituindo 2-bromo-1-ciclopropiletan-1-ona com os brometos de acila apropriados na sequência sintética. A sínte- se proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia preparativa quiral. A estereoquímica absoluta não foi designada à liga- ção carbono-nitrogênio recém-formada
TABELA 15 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,39 778 529,3 H
A 2,39 779 529,3 H
A EXEMPLOS 780 E 781 8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-difluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (780-781) Intermediário 780A: 3-amina-6-bromopicolinato de etila
(780A)
[00871] A uma suspensão de 3-aminopicolinato de etila (12,0 g, 72,2 mmol) em água (54 mL) foram adicionados ácido sulfúrico (3,9 mL, 72,2 mmol) e ácido acético (4,1 mL, 72,2 mmol). A mistura de rea- ção foi agitada por 5 min. Em seguida, bromo (3,72 mL, 72,2 mmol) em ácido acético (15 mL) foi lentamente adicionado através de um fu- nil de adição durante 15 min. A mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente por 16 h. A reação foi arrefecida com água (500 mL). A mistura de reação foi filtrada através de um funil Buchner para obter 3-amina-6-bromopicolinato de etila (12,9 g, 47,4 mmol, 65,6% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. LCMS: m/z, 247,1 (M+2); rt 1,18 min. (Inf. de Método de LC-MS: Coluna- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95), Tampão: acetato de amô- nio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min). Intermediário 780B: 6-bromo-3-(2-cianoacetamido) picolinato de etila (780B)
[00872] A uma solução agitada de 3-amina-6-bromopicolinato de etila (2,0 g, 8,16 mmol) em DMF (15 mL) foram adicionados ácido 2- cianoacético (1,39 g, 16,32 mmol) e TEA (2,84 mL, 20,4 mmol), segui- do por anidrido 1-propanossulfônico (10,8 mL, 18 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida com água (100 mL) e foi agitada por 15 min para obter um sólido que foi filtrado através de um funil Buchner para obter
6-bromo-3-(2-cianoacetamido)picolinato de etila (2,45 g, 7,85 mmol, 96% de rendimento) como sólido amarelo; LCMS: m/z, 314,0 (M+2); rt 2,023 min. (Inf. de Método de LC-MS: Coluna-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase M A: formato de amônio em água 10 mM: aceto- nitrila (98:2); Fase M B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitri- la (2:98); Gradiente: 20-B 100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência de 0,6 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradiente: B 100-20% durante 0,1 minu- to, taxa de fluxo de 1,5 mL/min). Intermediário 780C: 6-ciano-3-(2-cianoacetamido)picolinato de etila (780C)
[00873] A uma solução agitada de 6-bromo-3-(2- cianoacetamido)picolinato de etila (200 mg, 0,64 mmol) em NMP (8 mL) foram adicionados zinco (8,38 mg, 0,128 mmol) e cianida de zinco (150 mg, 1,28 mmol) sob nitrogênio. A purga com nitrogênio foi conti- nuada por 3 min e dppf (21,3 mg, 0,04 mmol) e Pd2(dba)3 (58,7 mg, 0,06 mmol) foram adicionados. Purga com nitrogênio foi continuada por mais 3 min. A mistura de reação foi aquecida para 80 C por 1 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente. A reação foi arrefecida com água. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de sal- moura (50 mL) e foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evapo- rada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de coluna de sílica gel (12 g, eluindo com acetato de etila 34%-39%/Éter de petróleo) para obter 6-ciano-3-(2-cianoacetamido)picolinato de etila (70 mg, 0,271 mmol, 42,3% de rendimento) como um sólido marrom.
LCMS: m/z, 257,2 (M-H); rt 1,10 min. (Inf. de Método de LC-MS: Colu- na- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min). Intermediário 780D: 6,8-dioxo-5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (780D)
[00874] A uma solução agitada de 6-ciano-3-(2-cianoacetamido) picolinato de etila (70 mg, 0,27 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada trimetilamina (0,11 mL, 0,81 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 45 C e foi agitada por 3 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Em segui- da, 10% acetato de etila in hexano foram adicionados. A mistura de reação foi agitada por 15 min e foi filtrada através de um funil Buchner para obter 6, 8-dioxo-5, 6, 7, 8-tetraidro-1, 5-naftiridina-2, 7- dicarbonitrila (54 mg, 0,26 mmol, 94% de rendimento) como sólido marrom. LCMS: m/z, 211,1 (M-H); rt 0,41 min. (Inf. de Método de LC- MS: Coluna- AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: Tampão: acetoni- trila (5:95), Tampão: acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 20-100% durante 2,0 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. Intermediário 780E: 5-metil-6,8-dioxo-5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila
(780E)
[00875] A uma solução agitada de 6,8-dioxo-5,6,7,8-tetraidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (50 mg, 0,24 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado NaH (28,3 mg, 0,71 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, então iodeto de metila (0,05 mL, 0,7 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por mais 3 h. A mistura de reação foi arrefecida com água (10 mL) e foi acidificada com HCl 1,5 N para ajustar o pH ~6 a 0 C. A mistura de reação foi agitada por 15 min para obter um resí- duo sólido que foi filtrado através de um funil Bucher para obter 5- metil-6,8-dioxo-5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (20 mg, 0,088 mmol, 37,5% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z, 225,0 (M-H); rt 1,30 min. (Inf. de Método de LC-MS: Colu- na-KINETEX- XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase M A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:02); Fase M B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: 20-B 100% du- rante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência de 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradien- te: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. Intermediário 780F: trifluormetanossulfonato de 3,6-diciano-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (780F)
[00876] A uma solução agitada de 5-metil-6,8-dioxo-5,6,7,8- tetraidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (0,3 g, 1,33 mmol) em DCM (8 mL) foram adicionados TEA (0,56 mL, 3,9 mmol) e DMAP (0,02 g, 0,14 mmol) a 0 C, seguido por anidrido trifluormetanossulfônico (0,45 mL, 2,7 mmol). A mistura de reação foi lentamente aquecida para tempera- tura ambiente e foi agitada por 1,5 h. A reação foi arrefecida com água (50 mL). A mistura de reação foi extraída com DCM (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtra- da e evaporada sob pressão reduzida para obter trifluormetanossulfo- nato de 3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (0,32 g, 67,3%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,06-8,03 (d, 1H), 7,95-7,92 (d, 1H), 3,80 (s, 3H). Intermediário 780G: (2R,5S)-4-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (780G)
[00877] A uma solução agitada de 2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato de (2R,5S)-terc-butila (126 mg, 0,59 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,2 mL, 1,17 mmol) e trifluormeta- nossulfonato de 3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4- ila (140 mg, 0,39 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 2 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida para obter produto bruto. O produto bruto foi purificado através de coluna de sílica gel (24 g, eluída com acetato de etila 100-80%/Éter de petróleo) para prover (2R,5S)-4-(3,6- diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,24 mmol, 61,8% de rendimento) como um sólido marrom claro. LCMS: m/z, 423,0 (M+H); rt 1,58 min; (Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amô-
nio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, en- tão uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 780H: 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila.TFA (780H)
[00878] A uma solução agitada de (2R,5S)-4-(3,6-diciano-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,19 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (1 mL, 12,98 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila, TFA (80 mg, 0,115 mmol, 61,0% de rendimento) como uma goma. LCMS: m/z, 323,3 (M+H); rt 0,59 min; (Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Exemplos 780 e 781: 8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-difluorfenil)etil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila
[00879] A uma solução agitada de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila,TFA (60 mg, 0,19 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado DIPEA (0,1 mL, 0,6 mmol), seguido por 2-(1-bromoetil)-1,3-difluorbenzeno (61,7 mg, 0,28 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida para obter produto bruto, que foi purificado através de HPLC preparativa (Prep Método de HPLC: colu- na: DAD 1: Bridge Phenyl (250 mm x 4,6 mm) 5 μm, DAD-2: Inersil ODS (250 mm X 4,6 mm) 5 μm ID, 5 μm) Fase móvel acetato de amô- nio em água 10 mM pH: 4,5, MeOH: acetonitrila: 50: 50 A-DEA 0,1% em acetonitrila, Fase móvel B-DEA 0,1% em MeOH,%B-0/70, 20/100 Fluxo: 2 mL/min) para prover Exemplos 780 e 781.
[00880] Exemplo 780: (8,9 mg, 10,23% de rendimento); LCMS: m/z, 463,2 (M+H); rt 2,349 min; (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,32- 8,22 (m, 1H), 8,21-8,10 (m, 1H), 7,44-7,31 (m, 1H), 7,14-6,99 (m, 2H), 4,84 (s amplo, 1H), 4,15 (q, J=6,5 Hz, 1H), 3,96 (dd, J=3,5, 12,5 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,25-3,14 (m, 1H), 2,88-2,73 (m, 2H), 1,45 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,36 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,90 (d, J=6,5 Hz, 3H), um próton fun- diu com água residual.
[00881] Exemplo 781: (8,9 mg, 10,23% de rendimento); LCMS: m/z, 463,2 (M+H); rt 2,383 min; (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,31-
8,23 (m, 1H), 8,19-8,09 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 1H), 7,12-6,99 (m, 2H), 4,71-4,59 (m, 1H), 4,17-4,02 (m, 2H), 3,54-3,46 (m, 5H), 3,18-3,11 (m, 1H), 2,22-2,14 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 3H), 1,22-1,12 (m, 3H), 1,01-0,91 (m, 3H).
[00882] Os exemplos na Tabela 16 foram preparados a partir da piperazina apropriada de acordo com o procedimento geral descrito nos Exemplos 780 e 781 substituindo 2-(1-bromoetil)-1,3- difluorbenzeno com os brometos de -metil benzila apropriados na se- quência sintética. Quando a reação proveu uma mistura de diastereô- meros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia preparativa quiral. A estereoquímica ab- soluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém-formada. TABELA 16 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,24 782 445,3 H
A 2,24 783 445,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,37 784 441,3 H
A 2,36 785 441,3 H
A 1,22 786 471,2 H
A 1,21 787 471,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,4 788 495,2 H
A 2,40 789 505,1 H
A 2,40 790 505,1 H
A 2,41 791 461,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,4 792 461,2 H
A 2,11 793 485,2 H
A 2,10 794 485,2 H
A 2,14 795 485,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,14 796 485,2 H
A 2,24 797 445,2 H
A 2,22 798 445,2 H
A CH3
N O
NC N CN N CH3 1,73 799 458,2 H
A H3C N
N H3C CH3
O
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS CH3
N O
NC N CN N CH3 1,14 800 458,2 H
T H3C N
N H3C CH3
O 2,43 801 511,2 H
A 2,43 802 511,2 H
A 1,75 803 432,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,75 804 432,2 H
A
[00883] Os exemplos na Tabela 17 foram preparados a partir da piperazina apropriada de acordo com o procedimento geral descrito nos Exemplos 780 e 781, substituindo 2-(1-bromoetil)-1,3- difluorbenzeno com os cloreto/brometos de benzidrila apropriados na sequência sintética. Quando a reação proveu uma mistura de diaste- reômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromato- grafia preparativa ou cromatografia preparativa quiral. A estereoquími- ca absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém- formada. TABELA 17 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,78 805 557,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,56 806 517,3 H
A 2,34 807 507,3 H
A 2,35 808 507,2 H
A 2,52 809 535,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,51 810 535,3 H
A 2,56 811 535,3 H
A 2,1 812 535,3 H
A 2,37 813 525,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,38 814 525,3 H
A 2,23 815 522,2 H
A 2,30 816 522,2 H
A 2,45 817 521,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,45 818 521,2 H
A 2,23 819 542,2 H
A 1,56 820 526,3 H
A 1,46 821 526,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,22 822 542,2 H
A 2,36 823 532,2 H
A 2,33 824 532,2 H
A 2,62 825 537,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,62 826 537,3 H
A 2,12 827 526,2 H
A 2,13 828 526,2 H
A 2,37 829 542,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,4 830 542,2 H
A 2,2 831 556,2 H
A 2,22 832 556,2 H
A 2,18 833 522,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,47 834 523,2 H
A 2,47 835 523,2 H
A 2,29 836 576,2 H
A 2,3 837 576,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS CH3
N O
NC N CN N CH3 2,29 838 537,2 H
A H3 C N
N CH3
F O CH3
N O
NC N CN N CH3 1,8 839 537,3 H
B H3 C N
N CH3
F O 2,29 840 576,2 H
A 2,30 841 576,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,98 842 508,2 H
A 1,97 843 508,2 H
A 2,29 844 576,2 H
A 2,30 845 576,2 H
A
[00884] Os exemplos na Tabela 18 foram preparados a partir da piperazina apropriada de acordo com o procedimento geral descrito nos Exemplos 700 e 701, substituindo 4-ciclopropiltiazol-2-carbaldeído com o aldeído heterocíclico apropriado e Intermediário 780H na se- quência sintética. Quando a reação proveu uma mistura de diastereô- meros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia preparativa quiral. A estereoquímica ab- soluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém-formada. TABELA 18 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,87 846 511,3 H
A 1,87 847 511,2 H
A 1,70 848 511,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,73 849 511,3 H
A 1,98 850 498,1 H
A 2,00 851 498,2 H
A 1,74 852 511,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,71 853 511,2 H
A 2,01 854 514,1 H
A 2,02 855 514,2 H
A 1,94 856 514,7 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,94 857 514,1 H
A 1,66 858 554,2 H
A 2,25 859 554,2 H
A
[00885] Os exemplos na Tabela 19 foram preparados a partir da piperazina apropriada de acordo com o procedimento geral descrito nos Exemplos 735 e 736 substituindo (Z)-N'- hidroxiciclopropano car- boximidamida com as amidoximas apropriadas e Intermediário 780F na sequência sintética. Quando a reação proveu uma mistura de dias- tereômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou croma- tografia preparativa ou cromatografia preparativa quiral. A estereoquí-
mica absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém- formada. TABELA 19 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,18 860 539,2 H
A 2,18 861 539,2 H
A 2,37 862 555,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,37 863 555,2 H
A
[00886] Os exemplos na Tabela 20 foram preparados a partir da piperazina apropriada de acordo com o procedimento geral descrito nos Exemplos 729 e 730, substituindo ácido metilisoxazol 5- ciclopropilisoxazol-3-carboxílico com o ácido isoxazol-3-carboxílico apropriado e usando Intermediário 780F na sequência sintética. Quan- do a reação proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi se- parada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou croma- tografia preparativa quiral. A estereoquímica absoluta não foi designa- da à ligação carbono-nitrogênio recém-formada. TABELA 20 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,07 864 512,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,06 865 512,2 H
A 2,38 866 554,3 H
A 2,39 867 554,2 H
A 2,17 868 538,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,19 869 538,2 H
A
[00887] Os exemplos na Tabela 21 foram preparados a partir da piperazina apropriada de acordo com o procedimento geral descrito nos Exemplos 780 e 781, substituindo 2-(1-bromoetil)-1,3- difluorbenzeno com os cloreto/brometos de benzidrila apropriados na sequência sintética. Quando a síntese proveu uma mistura de diaste- reômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromato- grafia preparativa ou cromatografia quiral preparativa. A estereoquími- ca absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém- formada. TABELA 21 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,49 870 503,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,1 871 518,3 H
A 2,24 872 534,3 H
A 2,23 873 534,2 H
A 2,32 874 511,2 D
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,33 875 511,2 H
A 2,45 876 521,3 H
A 2,45 877 521,3 H
A 2,27 878 493,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,27 879 493,2 H
A 2,29 880 511,2 H
A 2,28 881 511,2 H
A 2,27 882 511,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,29 883 511,3 H
A CH3
N O
NC N CN N 2,49 884 521,3 H
A H3C N CH3
F CH3
N O
NC N CN N 2,49 885 521,3 H
A H3C N CH3
F 2,41 886 509,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,4 887 509,2 H
A 2,39 888 507,3 H
A 2,39 889 507,3 H
A 2,0 890 508,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,93 891 512,2 H
A 2,07 892 508,3 H
A 1,36 893 512,3 H
A 2,13 894 524,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,16 895 524,3 H
A 2,19 896 562,3 H
A 2,22 897 562,2 H
A 2,07 898 508,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,11 899 508,3 H
A 2,12 900 528,2 H
A 2,17 901 528,2 H
A 1,98 902 512,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,01 903 512,2 H
A 2,07 904 508,2 H
A 1,99 905 508,2 H
A 2,02 906 508,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS Mistura 2,83 907 523,2 de diaste-
A reômero 1,90 908 519,2 H
A 2,08 909 528,2 H
A 2,54 910 561,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,99 911 512,2 H
A 1,98 912 508,2 H
A 2,16 913 528,2 H
A 2,53 914 561,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,11 915 508,2 H
A 2,37 916 507,3 H
A 2,37 917 507,2 H
A 1,83 918 494,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,87 919 494,2 H
A 3,44 920 518,2 H
C 2,41 921 562,2 H
A 2,53 922 562,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,43 923 508,3 H
B 1,94 924 519,2 H
A 2,03 925 512,2 H
A 2,15 926 528,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,11 927 528,2 H
A 2,1 928 524,2 H
A 2,15 929 524,2 H
A 2,32 930 546,1 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,36 931 546,2 H
A 2,18 932 528,2 H
A 2,21 933 528,2 H
A 2,52 934 563,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,55 935 563,3 H
A 2,23 936 524,2 H
A 2,20 937 524,2 H
A 2,16 938 542,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,41 939 573,2 H
A 2,42 940 573,2 H
A 2,57 941 589,2 H
A 2,57 942 589,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,72 943 495,2 H
A 2,53 944 523,2 H
A 2,54 945 523,2 H
A 2,34 946 529,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,35 Homo 947 529,1 A quiral 2,19 948 562,5 H
A 2,23 949 562,5 H
A
[00888] Os exemplos na Tabela 22 foram preparados a partir da piperazina apropriada de acordo com o procedimento geral descrito nos Exemplos 780 e 781, substituindo 2-(1-bromoetil)-1,3- difluorbenzeno os cloretos/brometos de α-metil benzila apropriados na sequência sintética. Quando a síntese proveu uma mistura de diaste- reômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromato- grafia preparativa ou cromatografia quiral preparativa. A estereoquími-
ca absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém- formada. TABELA 22 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,09 950 449,2 H
A 2,17 951 449,2 H
A 2,13 952 427,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,34 953 427,3 H
A 1,90 954 438,3 H
A 1,76 955 438,3 H
A 1,96 956 449,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,88 957 431,2 H
A 1,39 958 497,3 H
A 2,06 959 431,2 H
A 2,12 960 481,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,28 961 481,2 H
A 2,32 962 497,3 H
A 1,43 963 414,1 H
A 1,60 964 428,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,54 965 414,3 H
A 2,28 966 481,2 H
A 1,69 967 428,2 H
A 2,30 968 481,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,97 969 449,2 H
A 2,09 970 449,2 H
A 2,13 971 481,2 H
A 2,29 972 481,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 0,93 973 457,2 H
A 2,06 974 491,1 H
A 2,25 975 491,1 H
A 2,29 976 441,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,22 977 441,3 H
A 2,02 978 447,1 H
A 2,20 979 447,2 H
A 1,70 980 471,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,96 981 471,2 H
A 1,70 982 471,2 H
A 1,95 983 471,2 H
A
[00889] Os exemplos na Tabela 23 foram preparados a partir da piperazina apropriada de acordo com o procedimento geral descrito nos Exemplo 780 e 781, substituindo 2-(1-bromoetil)-1,3- difluorbenzeno com os cloretos/brometos de benzila apropriados na sequência sintética. Quando a síntese proveu uma mistura de diaste- reômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromato- grafia preparativa ou cromatografia quiral preparativa. A estereoquími-
ca absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém- formada. TABELA 23 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,30 984 451,1 H
A 1,88 985 435,2 H
A 1,90 986 453,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,95 987 435,2 H
A 1,57 988 414,2 H
A 1,56 989 425,2 H
A 1,40 990 400,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,89 991 468,2 H
A 1,80 992 450,2 H
A 2,14 993 452,2 H
A 1,43 994 475,2 H
B
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,97 995 431,2 H
A 2,27 996 467,1 H
A 2,07 997 433,2 H
A 1,30 998 400,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,17 999 483,2 H
A 2,07 1000 427,2 H
A 2,1 1001 431,2 H
A 2,01 1002 431,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,10 1003 467,2 H
A 2,19 1004 475,2 H
A 1,90 1005 417,2 H
A 1,95 1006 431,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,96 1007 413,2 H
A 2,16 1008 483,2 H
A 1,76 1009 424,2 H
A 2,10 1010 431,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,04 1011 433,2 H
A 1,14 1012 413,3 H
B 2,32 1013 455,3 H
A 2,21 1014 467,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,07 1015 451,1 H
A
[00890] Os exemplos na Tabela 24 foram preparados a partir da piperazina apropriada de acordo com o procedimento geral descrito nos Exemplos 700 e 701, substituindo 4-ciclopropiltiazol-2-carbaldeído com o aldeído heterocíclico apropriado e Intermediário 780F na se- quência sintética. Quando a síntese proveu uma mistura de diaste- reômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromato- grafia preparativa ou cromatografia quiral preparativa. A estereoquími- ca absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém- formada. TABELA 24 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,78 1016 497,2 H
C
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,91 1017 497,2 H
C 1,57 1018 497,2 H
A 1,63 1019 497,2 H
A 1,72 1022 484,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,81 1023 484,2 H
A 1,85 1024 500,1 H
A 1,92 1025 500,2 H
A 1,72 1026 497,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,80 1027 497,2 H
A 1,95 1028 500,1 H
A
[00891] Os exemplos na Tabela 25 foram preparados a partir da piperazina apropriada de acordo com o procedimento geral descrito nos Exemplos 735 e 736 substituindo (Z)-N'- hidroxiciclopropano car- boximidamida e Intermediário 780F na sequência sintética. Quando a reação proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia preparativa quiral. A estereoquímica absoluta não foi designada à liga- ção carbono-nitrogênio recém-formada.
TABELA 25 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,03 1029 525,2 H
A 2,12 1030 525,2 H
A
[00892] Os compostos da Tabela 26 foram preparados a partir da piperazina apropriada usando cloreto/brometo de benzidrila corres- pondentes como descrito para o Exemplo 302. Quando a reação pro- veu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia quiral preparativa. A este- reoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém-formada.
TABELA 26 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,68 1031 544,2 H
A 1,93 1032 560,2 H
C 2,67 1033 545,2 H
A 2,69 1034 545,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,5 1035 535,2 H
A 2,49 1036 535,2 H
A 2,27 1037 529,2 H
A 2,24 1038 529,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,46 1039 579,2 H
A 2,46 1040 579,2 H
A 2,27 1041 529,2 H
A 2,27 1042 529,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,15 1043 511,2 H
A 2,14 1044 511,2 H
A 2,43 1045 579,2 H
A 2,44 1046 579,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,16 1047 541,3 H
A 2,18 1048 541,3 H
A
[00893] Os compostos da Tabela 27 foram preparados a partir da piperazina apropriada usando cloreto/brometo de benzila correspon- dentes como descrito para os Exemplos 308 e 309. Quando a síntese preveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia quiral preparativa. A estereoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono- nitrogênio recém-formada
TABELA 27 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,47 1049 448,2 H
A 2,47 1050 448,2 H
A 2,53 1051 498,2 H
A 2,54 1052 498,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,61 1053 514,2 H
A 2,62 1054 514,2 H
A 2,47 1055 466,2 H
A 2,48 1056 466,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,73 1057 546,2 H
A 2,75 1058 546,2 H
A 2,70 1059 528,2 H
A 2,74 1060 528,3 H
A
[00894] Os compostos da Tabela 28 foram preparados a partir da piperazina apropriada usando o cloreto/brometo de benzila correspon- dente como descrito no procedimento para o Exemplo 246. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa para obter o produto. TABELA 28 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,31 1061 434,2 H
A 2,35 1062 452,2 H
A 2,50 1063 496,2 H
A
[00895] Os exemplos na Tabela 29 foram preparados a partir da piperazina apropriada de acordo com o procedimento geral descrito nos Exemplos 735 e 736. Quando a reação proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia preparativa quiral. A este- reoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém-formada. TABELA 29 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,38 1064 542,2 H
A 2,36 1065 542,2 H
A
[00896] Os exemplos na Tabela 30 foram preparados a partir da piperazina apropriada de acordo com o procedimento geral descrito nos Exemplos 700 e 701, substituindo 4-ciclopropiltiazol-2-carbaldeído com o aldeído heterocíclico apropriado e Intermediário 780F na se- quência sintética. Quando a síntese proveu uma mistura de diaste- reômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromato- grafia preparativa ou cromatografia quiral preparativa. A estereoquími- ca absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém- formada.
TABELA 30 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,43 1066 557,3 H
A 2,47 1067 557,3 H
A 2,08 1068 501,2 H
A 2,06 1069 501,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,14 1070 517,2 H
A 2,15 1071 517,2 H
A
[00897] Os exemplos na Tabela 31 foram preparados a partir da piperazina apropriada de acordo com o procedimento geral descrito nos Exemplos 729 e 730, substituindo ácido metilisoxazol 5- ciclopropilisoxazol-3-carboxílico com o ácido isoxazol-3-carboxílico apropriado e usando Intermediário 780F na sequência sintética. Quan- do a síntese proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi se- parada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou croma- tografia quiral preparativa. A estereoquímica absoluta não foi designa- da à ligação carbono-nitrogênio recém-formada.
TABELA 31 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,16 1072 501,2 H
A 2,13 1073 501,2 H
A 2,34 1074 541,3 H
A 2,32 1075 541,3 H
A
[00898] Os compostos da Tabela 32 foram preparados a partir da piperazina apropriada usando cloreto/brometo de benzila correspon- dente como descrito para o Exemplo 246. O material bruto foi purifica- do através de HPLC preparativa para obter o produto. TABELA 32 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,16 1076 402,1 H
A 2,22 1077 438,1 H
A 2,40 1078 454,1 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,18 1079 420,2 H
A 2,22 1080 456,2 H
A 2,41 1081 516,3 H
A 2,38 1082 482,2 H
A
[00899] Os compostos da Tabela 33 foram preparados a partir da piperazina apropriada usando cloreto/brometo de α-metil benzila cor- respondente como descrito para os Exemplos 308 e 309. Quando a síntese proveu uma mistra de diastereômeros, a mistura foi separada usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia quiral preparati- va. A estereoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono- nitrogênio recém-formada. TABELA 33 RT e Ex. Estereo- Estrutura Método M+H No. quím.
LCMS 2,32 1083 434,2 H
A 2,38 1084 434,2 H
A 2,52 1085 502,2 H
A
RT e Ex. Estereo- Estrutura Método M+H No. quím.
LCMS 2,57 1086 502,2 H
A 2,34 1087 452,3 H
A 2,38 1088 452,2 H
A 2,35 1089 470,2 H
A
RT e Ex. Estereo- Estrutura Método M+H No. quím.
LCMS 2,38 1090 470,2 H
A 2,33 1091 452,2 H
A 2,38 1092 452,2 H
A 2,48 1093 484,2 H
A
RT e Ex. Estereo- Estrutura Método M+H No. quím.
LCMS 2,52 1094 484,3 H
A 2,55 1095 518,2 H
A 2,59 1096 518,2 H
A
[00900] Os compostos da Tabela 34 foram preparados a partir da piperazina apropriada usando cloreto/brometo de benzidrila corres- pondente como descrito para o Exemplo 302. Quando a reação proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia quiral preparativa. A este- reoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém-formada.
TABELA 34 RT e Ex. Estereo- Estrutura Método M+H No. quím.
LCMS 2,46 1097 514,2 H
A 2,67 1098 506,3 H
A 2,75 1099 548,2 H
A 2,58 1100 530,2 H
A
RT e Ex. Estereo- Estrutura Método M+H No. quím.
LCMS 2,58 1101 530,2 H
A 2,29 1102 521,2 H
A 2,27 1103 521,2 H
A 2,51 1104 515,2 H
A
RT e Ex. Estereo- Estrutura Método M+H No. quím.
LCMS 2,46 1105 515,2 H
A 2,39 1106 565,2 H
A 2,40 1107 565,2 H
A 2,2 1108 515,2 H
A
RT e Ex. Estereo- Estrutura Método M+H No. quím.
LCMS 2,18 1109 515,3 H
A 2,34 1110 531,2 H
A 2,33 1111 531,2 H
A 2,37 1112 565,2 H
A
RT e Ex. Estereo- Estrutura Método M+H No. quím.
LCMS 2,39 1113 565,2 H
A
[00901] Os exemplos na Tabela 35 foram preparados a partir da piperazina apropriada de acordo com o procedimento geral descrito nos Exemplos 729 e 730. Quando a síntese proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia quiral preparativa. A este- reoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém-formada. TABELA 35 RT e Ex. Estereo- Estrutura Método M+H No. quím.
LCMS 2,04 1114 487,2 H
A
RT e Ex. Estereo- Estrutura Método M+H No. quím.
LCMS 2,05 1115 487,2 H
A
[00902] Os exemplos na Tabela 36 foram preparados a partir da piperazina apropriada de acordo com o procedimento geral descrito nos Exemplos 735 e 736. Quando a síntese proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia quiral preparativa. A este- reoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém-formada. TABELA 36 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,27 1116 528,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,59 1117 528,2 H
A
[00903] Os compostos da Tabela 37 foram preparados a partir da piperazina apropriada usando cloreto/brometo de benzidrila corres- pondente como descrito para o Exemplo 302. Quando a síntese pro- veu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia quiral preparativa. A este- reoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém-formada. TABELA 37 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,42 1118 514,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,64 1119 506,3 H
A 2,7 1120 548,2 H
A 2,69 1121 527,2 H
A 2,69 1122 527,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,28 1123 521,2 H
A 2,28 1124 521,2 H
A 2,16 1125 511,2 H
A 2,44 1126 511,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,87 1127 532,2 H
A 2,87 1128 532,2 H
A 2,3 1129 531,2 H
A 2,32 1130 531,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,34 1131 565,2 H
A 2,34 1132 565,2 H
A 2,37 1133 565,2 H
A 2,38 1134 565,2 H
A
[00904] Os compostos da Tabela 38 foram preparados a partir da piperazina apropriada usando cloreto/brometo de -alquil benzila cor- respondente como descrito para os Exemplos 308/309. Quando a sín- tese proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia quiral preparati- va. A estereoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono- nitrogênio recém-formada. TABELA 38 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,36 1135 434,2 H
A 2,34 1136 434,2 H
A 2,37 1137 452,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,35 1138 452,2 H
A 2,37 1139 452,2 H
A 2,35 1140 452,2 H
A 2,56 1141 500,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,55 1142 500,2 H
A 2,49 1143 484,2 H
A 2,49 1144 484,2 H
A 2,29 1145 482,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,63 1146 514,2 H
A 2,63 1147 514,2 H
A
[00905] Os compostos da Tabela 39 foram preparados de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 246 através de alquila- ção da nitrogênio piperazina ou com um cloreto ou brometo de alquila. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa para obter o produto.
TABELA 39 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,22 1148 456,2 H
A 2,31 1149 456,1 H
A EXEMPLO 1150 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1150) Intermediário 1150A: ((benzilóxi)carbonil)-D-seril-L-alaninato de metila
HO (R)
H N CH3 CbzHN (S) O CO2CH3 (1150)
[00906] Diisopropiletilamina (75 mL, 430 mmol) foi adicionada em gotas a uma mistura esfriada de L-alaninato de metila (20 g, 143 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (33,0 g, 172 mmol), ((benzilóxi)carbonil)-D-serina (34,3 g, 143 mmol) em diclo- rometano (36 mL). A mistura resultante foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente por 16 h. Após remoção do solvente in vacuo a 40 C, o resíduo foi diluído com carbonato de sódio saturado (200 mL), água (200 mL) e extraído com EtOAc (500 mL X 2). As fases orgâni- cas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico 1,5 M (200 mL), solução de salmoura saturada (200 mL), secas em sulfato de sódio e concentradas in vacuo a 40 C para prover ((benzilóxi)carbonil)-D- seryl-L-alaninato de metila (30 g, 64,6% de rendimento) como um sóli- do incolor. LCMS: m/z, 325,1 (M+H); rt 0,90 min. (Método LCMS: Co- luna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase mó- vel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: ace- tato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% duran- te 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Tem- peratura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 1150B: (3R,6S)-3-(hidroximetil)-6-metilpiperazina-2,5- diona (1150B)
[00907] A uma solução agitada de ((benzilóxi)carbonil)-D-seril-L- alaninato de metila (10 g, 30,8 mmol) em MeOH (100 mL) foi adiciona- do Pd-C (10% on carbon) (0,66 g, 6,17 mmol). A mistura de reação foi agitada sob uma lâmina de hidrogênio em 1 atm por 16 h. A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de Celite, lavada com MeOH em excesso (150 mL) e o filtrado foi refluxado a 70 °C por 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover (3R,6S)-3- (hidroximetil)-6-metilpiperazina-2,5-diona (4,5 g, 92% de rendimento). 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,09 (s, 1 H), 7,91 (s amplo, 1 H), 5,13 (s amplo, 1 H), 3,92 (q, J=6,9 Hz, 1 H), 3,49-3,77 (m, 3 H), 1,23 (d, J=7,1 Hz, 3 H). Intermediário 1150C: ((2S,5S)-5-metilpiperazin-2-il)metanol (1150C)
[00908] À (3R,6S)-3-(hidroximetil)-6-metilpiperazina-2,5-diona (5 g, 31,6 mmol) foi adicionada uma solução de borano em THF (1M, 237 mL, 237 mmol). A mistura foi aquecida para 70 C por 18 h. A mistura de reação foi esfriada para 0 C. Metanol (65 mL) foi adicionado gra- dualmente, seguido por ácido clorídrico 5 M (16 mL) e a mistura de reação foi aquecida para 70 C por 2 h. A mistura de reação foi esfria- da para temperatura ambiente, o sólido resultante foi filtrado, a torta foi lavada com THF (40 mL) e seca para prover ((2S,5S)-5-metilpiperazin- 2-il)metanol, 2 HCl (4,4 g, 68,5% de rendimento) como um sólido es- branquiçado. 1H RMN (300 MHz, D2O) δ ppm 3,80-3,89 (m, 1 H), 3,53- 3,73 (m, 5 H), 3,10-3,33 (m, 2 H), 1,35 (d, J=6,4 Hz, 3 H). Intermediário 1150D: 8-((2S,5S)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1150D)
[00909] A uma solução agitada de ((2S,5S)-5-metilpiperazin-2-
il)metanol, 2 HCl (500 mg, 2,46 mmol) em acetonitrila (5 mL), DIPEA (2,58 mL, 14,77 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (820 mg, 2,46 mmol) foram adicio- nados sequencialmente em temperatura ambiente. A mistura de rea- ção foi aquecida a 85 °C por 6 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover produto bruto que foi purificado por meio de cro- matografia de sílica gel (MeOH 15% (NH3 aq.10%)\CHCl3) para prover 8-((2S,5S)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (250 mg, 32,4% de rendimento). LCMS: m/z, 314,3 (M+H); rt 0,54 min. (Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amô- nio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minu- to, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Exemplo 1150: 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(hidroximetil)piperazin-1- il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
[00910] A uma solução agitada de 8-((2S,5S)-5-(hidroximetil)-2- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (40 mg, 0,13 mmol), trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (25 mg, 0,075 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,09 mL, 0,51 mmol). Depois de 5 min em temperatura ambiente, 4,4'- (bromometileno)bis(metilbenzeno) (70,3 mg, 0,26 mmol) foi adiciona- do. A mistura de reação foi aquecida a 85 °C por 6 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa. Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com ácido trifluoracético 0,1%; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B
15%, B 15-46% durante 20 minutos, então uma permanência de 5 mi- nutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover 8-((2S,5S)-4-(di-p- tolilmetil)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (2 mg, 3,09% de rendimento). LCMS: m/z, 508,3 (M+H); rt 2,296 min; (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,17-8,10 (m, 1H), 8,08-8,01 (m, 1H), 7,41 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,11 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,07 (d,J=8,1 Hz, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,82-4,73 (m, 1H), 4,31 (t, J=4,4 Hz, 1H), 3,77-3,64 (m, 2H), 3,63-3,57 (m, 1H), 3,52 (s, 4H), 2,96-2,82 (m, 2H), 2,43-2,38 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,23 (d, J=6,6 Hz, 3H).
[00911] Os exemplos na Tabela 40 foram preparados de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 1150, substituindo (4,4'-(bromometileno)bis(metilbenzeno) com os brometos de benzidrila apropriados na sequência sintética. Quando a síntese proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia quiral preparati- va. A estereoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono- nitrogênio recém-formada.
TABELA 40 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,07 1151 516,2 H
A 2,35 1152 549,1 H
A 1,80 1153 513,2 H
A 1,82 1154 513,2 H
A
EXEMPLO 1155 8-((2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazin-1- il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1155) Intermediário A85: de (2S,5S)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato terc-butila (1155A)
[00912] A uma solução agitada, gelada, de ((2S,5S)-5- metilpiperazin-2-il)metanol, 2 HCl (2,1 g, 10,34 mmol) em MeOH (10 mL), Et3N (4,32 mL, 31,0 mmol) foi adicionado. Depois de 5 min., Boc- anidrido (5,76 mL, 24,81 mmol) em MeOH (14,5 mL) foi adicionado em gotas durante um período de 15 min. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente, agitada por 1 h seguido por aqueci- mento a 50 °C por 16 h. A mistura de reação foi concentrada e o resí- duo foi dissolvido em EtOH (40 mL). Uma solução de NaOH (2,1 g, 52 mmol) em água (40 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi aque- cida a 100 C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada para tempera- tura ambiente, neutralizada com HCl aquoso 1,5 N (~300 mL) para pH 9 e extraída com clorofórmio (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos com- binados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados pa- ra prover (2S,5S)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 84% de rendimento). LCMS: m/z, 231,3 (M+H); rt 0,70 min. (Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitri- la (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 4,06-4,14 (m, 1 H), 3,76 (dd, J=13,8, 1,8 Hz, 1 H), 3,57-3,65 (m, 1 H), 3,52 (dd, J=10,8, 6,8 Hz, 1 H), 3,22 (dd, J=13,8, 4,3 Hz, 1 H), 3,03 (dd, J=13,1, 5,0 Hz, 1 H), 2,88-2,96 (m, 1 H), 2,52 (dd, J=13,1, 3,0 Hz, 1 H), 1,46 (s, 9 H), 1,23 (d, J=7,0 Hz, 3 H). Intermediário 1155B: (2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-5-(hidroximetil)- 2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1155B)
[00913] A uma solução agitada de (2S,5S)-5-(hidroximetil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,5 g, 2,17 mmol) em ace- tonitrila (5 mL), DIPEA (1,2 mL, 6,51 mmol) e 4,4'- (bromometileno)bis(fluorbenzeno) (0,62 g, 2,2 mmol) foram adiciona- dos sequencialmente em temperatura ambiente, seguido por aqueci- mento a 80 °C por 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover o produto bruto que foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel usando uma coluna flash de sílica gel de 24 g, eluindo com MeOH 0-7% em DCM para prover (2S,5S)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (650 mg, 69,2% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS: m/z, 433,3 (M+H); rt 2,12 min. (Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos,
então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 1155C: cloridrato de ((2S,5S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-5- metilpiperazin-2-il) metanol (1155C)
[00914] A uma solução agitada de (2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)- 5-(hidroximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,7 mmol) em DCM (5 mL), HCl (4N em dioxana) (1,73 mL, 6,94 mmol) foi adicionado em gotas em temperatura ambiente. Depois de agitar por 3 h, solvente foi removido sob pressão reduzida, codestilado com acetonitrila (3X10 mL), o bruto foi triturado com éter de dietila (10 mL) e seco para prover cloridrato de ((2S,5S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-5- metilpiperazin-2-il)metanol (235 mg, 92% de rendimento) como um só- lido esbranquiçado. LCMS: m/z, 333,2 (M+H); rt 1,19 min. (Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase mó- vel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20- 100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 1155D: 8-((2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-5- (hidroximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila
(1155D)
[00915] A uma solução agitada de cloridrato de ((2S,5S)-1-(bis(4- fluorfenil)metil)-5-metilpiperazin-2-il)metanol (230 mg, 0,624 mmol) em acetonitrila (5 mL), DIPEA (0,33 mL, 1,9 mmol) e trifluormetanossulfo- nato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (208 mg, 0,624 mmol) foram adicionados sequencialmente em temperatura am- biente seguido por aquecimento a 80 °C por 4 h. O solvente foi remo- vido sob pressão reduzida, o bruto foi purificado através de cromato- grafia de coluna de sílica gel usando coluna flash de 24 g, eluindo com EtOAc40-100%/hexano seguido por MeOH 0-10% em CHCl3 para pro- ver 8-((2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (160 mg, 49,8% de rendimento). LCMS: m/z, 516,6 (M+H); rt 0,79 min. (Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (3,0x50mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase mó- vel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20- 100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Exemplo 1155: 8-((2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-5-(metoximetil)-2- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila
[00916] A uma solução agitada de 8-((2S,5S)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (30 mg, 0,06 mmol) em THF (2 mL), NaH (4,65 mg, 0,12 mmol, 60%) foi adicionado a 0 °C. Depois de agitar por 5 min., iodeto de metila (5,46 µL, 0,09 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente. A mis- tura de reação foi agitada por 4 h em temperatura ambiente. A reação foi arrefecida com água gelada e extraída com EtOAc (3 X 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio e concentrados para prover produto bruto. O pro- duto bruto foi purificado através de HPLC preparativa. Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 3 min em B 40%, B 40-61% durante 15 minutos, en- tão uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. A coleta da fração foi dispara- da através de sinais de MS. Frações contendo o produto foram combi- nadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover 8- ((2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil) metil)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (5,9 mg, 18,2% de rendimento). LCMS: m/z, 530,2 (M+H); rt 2,286 min; (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,13-8,17 (m, 1H), 8,03-8,10 (m, 1H), 7,50-7,64 (m, 4H), 7,06-7,21 (m, 4H), 6,07 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,64 - 4,75 (m, 1H), 3,64-3,76 (m, 3H), 3,49-3,55 (m, 4H) 3,05 (s, 3H) 3,00 (td, J=6,24, 1,47 Hz, 1H) 2,81-2,88 (m, 1H) 2,35-2,42 (m, 1H) 1,29 (d, J = 6,36 Hz, 3H).
[00917] Os exemplos na Tabela 41 foram preparados de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 1155, substituindo
(4,4'-(bromometileno)bis(fluorbenzeno) com os brometos de benzidrila apropriados na sequência sintética. TABELA 41 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,52 1156 522,3 H
A EXEMPLOS 1157 E 1158 8-((2S,5S)-4-((4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil)-5-(metoximetil)-2- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1157-1158) Intermediário 1157A: (2S,5S)-4-((4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil)-5- (hidroximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1157A)
[00918] A uma solução de de (2S,5S)-5-(hidroximetil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato terc-butila (250 mg, 1,09 mmol) em ace- tonitrila (10 mL) foi adicionado DIPEA (1,9 mL, 11 mmol) em tempera- tura ambiente. Depois de 5 min, 4-(bromo(4-fluorfenil)metil)benzonitrila (315 mg, 1,09 mmol) foi adicionada seguido por aquecimento a 80 °C por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter pro- duto bruto, que foi purificado através de cromatografia flash (MeOH 0- 10% em DCM; coluna de 12 g) para prover (2S,5S)-4-((4-cianofenil)(4- fluorfenil)metil)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (250 mg, 52,4% de rendimento) como uma mistura diastereomé- rica. LCMS: m/z, 438,3 (M-H); rt 1,96 e 2,04 min. (Método LCMS: Co- luna: AQUITY UPLC BEH C18(3,0 x 50 mm) 1,7 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Método:%B: 0 min-20:2 min-100:2,3 min-100, Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 1157B: (2S,5S)-4-((4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil)-5- (metoximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1157B)
[00919] A uma solução de (2S,5S)-4-((4-cianofenil)(4- fluorfenil)metil)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (200 mg, 0,46 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado NaH (32,8 mg, 1,37 mmol, 60%) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 5 min. Iodeto de metila (0,09 mL, 1,4 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 2 h. A mistura de reação foi esfriada para 0 °C. A rea- ção foi arrefecida com água gelada. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 X 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram la- vados com salmoura, secos em Na2SO4 e concentrados para prover produto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash de sílica gel (MeOH 5-10% em DCM; coluna de 12 g) para prover (2S,5S)-4-((4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil)-5-(metoximetil)- 2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (140 mg, 67,8% de ren- dimento) como uma mistura diastereomérica. LCMS: m/z, 454,3 (M+H); rt 2,16 e2,18 min. (Método LCMS: Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Método:%B: 0 min-20:2 min-100:2,3 min-100, Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 1157C: cloridrato de 4-((4-fluorfenil)((2S,5S)-2- (metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il)metil)benzonitrila (1157C)
[00920] A uma solução de (2S,5S)-4-((4-cianofenil)(4- fluorfenil)metil)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (200mg, 0,44 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado HCl 4N em dioxana (1,1 mL, 4,41 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover 4-((4- fluorfenil)((2S,5S)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1- il)metil)benzonitrila (140 mg, 90% de rendimento). LCMS: m/z, 354,4 (M+H); rt 1,45 min. (Método LCMS: Coluna: AQUITY UPLC BEH C18(3,0 x 50 mm) 1,7 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: ace-
tonitrila (5:95), Método:%B: 0 min-20:2 min-100:2,3 min-100, Tempera- tura: 27 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Exemplos 1157 e 1158: 8-((2S,5S)-4-((4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil)- 5-(metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila
[00921] A uma solução de 4-((4-fluorfenil)((2S,5S)-2-(metoximetil)- 5-metilpiperazin-1-il)metil)benzonitrila (140 mg, 0,4 mmol) em acetoni- trila (4 mL), DIPEA (0,7 mL, 3,96 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (158 mg, 0,475 mmol) foram adicionados sequencialmente em temperatura ambiente seguido por aquecimento a 80 °C por 3 h. Solvente foi removido sob pressão reduzida para obter produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de coluna flash (75-90% EtOAc in hexano; coluna de 12 g) para prover 8-((2S,5S)-4-((4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil)-5- (metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila como uma mistura diastereomérica. A mistura diastereomérica foi purificada mais através do método de HPLC prep. como segue: coluna: YMC EXRS (250mm x 20mm ID, 5 μm); Fase móvel A= bicarbonato de amônio 10 mM em água pH-9,5; Fase móvel B= acetonitrila: MeOH (50: 50); Fluxo: 20 mL/min; Gradiente: B 0- 100% durante 20 minutos, então uma permanência de 1 minuto em B 100%. As frações foram concentradas para prover Exemplo 1157 (20 mg, 9,13% de rendimento) eExemplo 1158 (20 mg, 9,13% de rendi- mento).
[00922] Exemplo 1157: LCMS: 537,2 m/z, (M+H); rt 3,260 min Co- luna: Coluna-Kinetex XB-C18 (75 X 3 mm-2,6 µm), Fase M A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase M B: formato de amônio em água 10 mM:acetonitrila (2:98); Fluxo: 1 mL/min; Gradien- te: B 20-100% durante 4 minutos então permanência em 0,6 min em B 100%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,13-8,17 (m, 1 H), 8,05-
8,09 (m, 1 H), 7,72-7,81 (m, 4 H), 7,59-7,65 (m, 2 H), 7,14-7,21 (m, 2 H), 6,07 (s, 1 H), 5,11 (s, 1 H), 4,67-4,76 (m, 1 H), 3,66-3,73 (m, 3 H), 3,56 (d amplo, J=3,0 Hz, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97-3,03 (m, 1 H), 2,86-2,93 (m, 1 H), 2,34-2,37 (m, 1 H), 1,30 (d, J=6,5 Hz, 3 H).
[00923] Exemplo 1158: LCMS: 537,2 m/z, (M+H); rt 3,307 min Co- luna: Coluna-Kinetex XB-C18 (75 X 3 mm-2,6 µm), Fase M A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase M B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Fluxo: 1 mL/min; Gradien- te: B 20-100% durante 4 minutos então permanência em 0,6 min em B 100%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,13-8,17 (m, 1 H), 8,05- 8,10 (m, 1 H), 7,77-7,83 (m, 4 H), 7,57 (dd, J=8,8, 5,8 Hz, 2 H), 7,15 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 6,06 (s, 1 H), 5,12 (s, 1 H), 4,68 (s amplo, 1 H), 3,60- 3,84 (m, 3 H), 3,54-3,58 (m, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 2,95-3,02 (m, 1 H), 2,83-2,89 (m, 1 H), 2,36-2,42 (m, 1 H), 1,30 (d, J=6,5 Hz, 3 H). EXEMPLOS 1159 E 1160 8-((2S,5S)-4-(1-(4-fluorfenil)etil)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1159-1160) Intermediário 1159A: N-benzil-N-(N-(terc-butoxicarbonil)-O-metil-D- seril)-L-alaninato de metila
(1159A)
[00924] A uma solução de benzil-L-alaninato de metila (1 g, 5,17 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados HATU (2,95 g, 7,76 mmol), DIPEA (2,71 mL, 15,52 mmol) seguido por N-(terc-butoxicarbonil)-O- metil-D-serina (1,13 g, 5,17 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2x50mL), lavada com água (30 mL), salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para prover produto bru- to. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash (EtOAc 0-50%/Éter de petróleo; coluna de 24 g) para prover N-benzil-N-(N- (terc-butoxicarbonil)-O-metil-D-seril)-L-alaninato de metila (1,6 g, 77% de rendimento). LCMS: m/z, 395,2 (M+H); rt 2,75 min. (Método LCMS: Coluna: Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2,6 µm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amô- nio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minu- tos, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 1159B: (3S,6R)-1-benzil-6-(metoximetil)-3- metilpiperazina-2,5-diona (1159B)
[00925] A uma solução de N-benzil-N-(N-(terc-butoxicarbonil)-O- metil-D-seril)-L-alaninato de metil (1,3g, 3,30 mmol) em DCM (10 mL) a 0 C foi adicionado TFA (3,81 mL, 49,4 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover produto bruto. O produ- to bruto foi purificado através de cromatografia flash (MeOH 0-10% /clorofórmio; coluna de 24 g) para prover (3S,6R)-1-benzil-6- (metoximetil)-3-metilpiperazina-2,5-diona (0,6 g, 68,0% de rendimen- to). LCMS: m/z, 263,2 (M+H); rt 1,34 min. (Método LCMS: Coluna: Ki- netex XB-C18 (3 x 75 mm) 2,6 µm; Fase móvel A: formato de amô- nio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amô- nio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minu- tos, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 1159C: (2S,5S)-1-benzil-5-(metoximetil)-2- metilpiperazina (1159C)
[00926] Uma solução agitada de (3S, 6R)-1-benzil-3-(metoximetil)- 6-metilpiperazina-2,5-diona (1,3 g, 4,96 mmol) em tetraidrofurano (7 mL) foi esfriada para 0 C e BH3-THF (24,8 mL, 24,8 mmol) foi adicio- nado em gotas. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e aquecida a 65 C por 12 h. A mistura de reação foi esfriada para 0 C. A reação foi arrefecida com MeOH (5 mL) eHCl (11 N, 0,5 mL). A mistura de reação foi refluxada por 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter (2S,5S)-1-benzil-5- (metoximetil)-2-metilpiperazina (0,8 g, 68,2% de rendimento). LCMS: m/z, 235,4 (M+H); rt 0,43 min. (Método LCMS: Coluna: Kinetex XB- C18 (3 x 75 mm) 2,6 µm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minutos, então uma perma-
nência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 1159D: (2S,5S)-4-benzil-2-(metoximetil)-5- metilpiperazina-1-carboxilato (1159D)
[00927] A uma solução de (2S,5S)-1-benzil-5-(metoximetil)-2- metilpiperazina (0,8 g, 3,41mmol) em DCM (15 mL) foram adicionados TEA (0,714 mL, 5,12 mmol) e Boc-anidrido (0,793 mL,3,41 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL), lavada com água gelada (20 mL), seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão re- duzida para obter produto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash (EtOAc 0-50% em éter de petróleo; coluna de sílica de 24 g) para prover (2S,5S)-4-benzil-2-(metoximetil)-5- metilpiperazina-1-carboxilato (0,4 g, 35,0% de rendimento). LCMS: m/z, 335,2 (M+H); rt 3,75 min. (Método LCMS: Coluna: Kinetex XB- C18 (3 x 75 mm) 2,6 µm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minutos, então uma perma- nência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 1159E: (2S,5S)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (1159E)
[00928] A uma solução agitada de (2S,5S)-4-benzil-2-(metoximetil)- 5-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,4 g, 1,2 mmol) em MeOH (5 mL) foram adicionados Pd-C 10% (0,04 g, 0,36 mmol) e AcOH (0,07 mL, 1,2 mmol). A mistura de reação foi hidrogenada sob pressão de 5 kg em temperatura ambiente. A mistura de reação foi fil- trada em uma almofada de Celite, lavada com excesso em metanol (20 mL) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter (2S,5S)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (250 mg, 85% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,94-4,11 (m, 1 H), 3,40-3,64 (m, 2 H), 3,20-3,29 (m, 3 H), 2,94-3,11 (m, 2 H), 2,65 (d amplo, J=13,6 Hz, 1 H), 1,95-1,92 (m, 2 H), 1,40 (d, J=1,5 Hz, 9 H), 0,92-1,10 (m, 3 H). Intermediário 1159F: (2S,5S)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (1159F)
[00929] A uma solução de trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (0,25 g, 0,75 mmol) em ace- tonitrila (2 mL) foram adicionados bicarbonato de sódio (0,32 g, 3,75 mmol) e (2S,5S)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,18 g, 0,75 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 C por 12 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover produto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash (EtOAc 0-100% em éter de petróleo; coluna de 24 g) para prover (2S,5S)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-
butila (150 mg, 39,3% de rendimento). LCMS:428,2 m/z, (M+H); rt 2,66 min. (Método LCMS: Coluna: Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2,6 µm; Fa- se móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 20- 100% durante 4 minutos, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 1159G: 8-((2S,5S)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1159G)
[00930] A uma solução de (2S,5S)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,35 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados 2,6-lutidina (0,245 mL, 2,11 mmol) e TMS-OTf (0,45 mL, 2,46 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 4 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão re- duzida e codestilada com acetonitrila (2 x 10 mL) para prover 8- ((2S,5S)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (120 mg, 89% de rendimento). LCMS: m/z, 328,2 (M+H); rt 0,52 min. (Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Exemplos 1159 e1160: 8-((2S,5S)-4-(1-(4-fluorfenil)etil)-5-
(metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila
[00931] A uma solução de 8-((2S,5S)-5-(metoximetil)-2- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (70 mg, 0,214 mmol) em acetonitrila (2 mL) foram adicio- nados 1-(1-bromoetil)-4-fluorbenzeno (65,1 mg, 0,32 mmol) e bicarbo- nato de sódio (35,9 mg, 0,43 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão re- duzida. O produto bruto foi extraído com EtOAc (2 X 25 mL), lavado com água, salmoura, seco em Na2SO4 e concentrado sob pressão re- duzida para obter produto bruto. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa. Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 2 minutos em B 18%, B 18-59% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 mi- nutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. A mistura diastereomérica foi purificada mais através do Método de HPLC prep. como Coluna: Cellulose-4 (250 x 4,6 mm) 5 µm, Fase Móvel: DEA 0,1% em acetonitrila; Fluxo: 1,0 mL/min e frações de colu- na foram concentradas para prover Exemplo 1159 (3,9 mg, 4% de rendimento) eExemplo 1160 (3,6 mg, 4% de rendimento).
[00932] Exemplo 1159: LCMS:450,2 m/z, (M+H); rt 2,11 min; Colu- na: Waters Xbridge BEH C18 XP (50 x 2,1 mm) 2,5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-B 100% durante 3 minutos; Fluxo: 1,1 mL/min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,20-8,14 (m, 1H), 8,11-8,02 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 5,9,8,6 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,72-4,63 (m, 1H), 3,98-3,91 (m, 1H), 3,71-3,61(m, 1H), 3,57-3,45 (m,
5H), 3,41-3,34 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,94 (dd, J = 3,7, 11,5 Hz, 1H), 2,82 -2,73 (m, 2H),1,28 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[00933] Exemplo 1160: LCMS: 450,2 m/z, (M+H); rt 2,13 min. Colu- na: Waters XBridge BEH C18 XP (50 x 2,1 mm) 2,5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-B 100% durante 3 minutos; Fluxo: 1,1mL/min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,19-8,12 (m, 1H), 8,10-8,02 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 5,6, 8,6 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,47 (dd amplo, J = 1,6, 3,3 Hz, 1H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,84-3,78 (m, 1H), 3,63 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,56-3,48 (m, 4H), 3,42-3,35 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,72 (dd, J =3,2, 11,7 Hz, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[00934] Os exemplos na Tabela 42 foram preparados de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplos 1159 e 1160 substi- tuindo 1-(1-bromoetil)-4-fluorbenzeno com os brometos de benzila apropriados na sequência sintética. Quando a reação proveu uma mis- tura de diastereômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia preparativa quiral. A estereoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono- nitrogênio recém-formada.
TABELA 42 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,13 1161 472,1 H
A 2,34 1162 516,2 H
A 2,36 1163 516,2 H
A EXEMPLO 1164 8-((2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-5-(etoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(1164) Intermediário 1164A: (2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-5-(etoximetil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1164A)
[00935] A uma solução agitada gelada de (2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil) metil)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,23 mmol) em THF (5 mL), hidreto de sódio (11,1 mg, 0,46 mmol) foi adicionado sob argônio e agitada por 10 min. Iodoetano (0,04 mL, 0,46 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 6 h. A reação foi arrefeci- da com água gelada. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3X30 mL). A porção orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfa- to de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel usando coluna flash de 12 g, elu- indo com EtOAc 40-60%/Hexano para prover (2S,5S)-4-(bis(4- fluorfenil) metil)-5-(etoximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (45 mg, 42,3% de rendimento) como sólido esbranquiçado. LCMS: m/z, 461,6 (M+H); rt 1,68 min. (Método LCMS: Coluna: AQUI- TY UPLC BEH C18(3,0 x 50 mm) 1,7μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Método:%B: 0min-20:2min-100:2,3min-100;
Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 1164B: cloridrato de (2S,5S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- (etoximetil)-5-metilpiperazina (1164B)
[00936] A uma solução agitada de (2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)- 5-(etoximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (40 mg, 0,09 mmol) em DCM (4 mL), HCl (4 N em dioxana) (0,217 mL, 0,87 mmol) foi adicionado em gotas em temperatura ambiente. Depois de agitar por 4 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi triturado com éter de dietila para prover clori- drato de (2S,5S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-(etoximetil)-5- metilpiperazina (30 mg, 87% de rendimento). LCMS: m/z, 361,5 (M+H); rt 1,72 min. (Método LCMS: Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Método:%B: 0 min-20:2 min-100:2,3 min-100; Temperatura: 27 °C; Ta- xa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Exemplo 1164: 8-((2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-5-(etoximetil)-2- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila
[00937] A uma solução agitada de cloridrato de (2S,5S)-1-(bis(4- fluorfenil)metil)-2-(etoximetil)-5-metilpiperazina (30 mg, 0,076 mmol) em acetonitrila (1 mL), DIPEA (0,04 mL, 0,23 mmol) e trifluormetanos- sulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (25,2 mg, 0,08 mmol) foram adicionados sequencialmente em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 4 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente.
O solvente foi re- movido sob pressão reduzida para prover produto bruto, que foi purifi- cado por meio de HPLC preparativa.
Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: B 15-50% durante 20 minu- tos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Fluxo: 15 mL/min.
A coleta da fração foi disparada através de sinais de MS.
Fra- ções contendo o produto foram combinadas e secas por meio de eva- poração centrífuga para prover 8-((2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-5- (etoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (16 mg, 38,6% de rendimento). LCMS: m/z, 544,2 (M+H); rt 2,408 min. (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,11- 8,19 (m, 1 H), 8,01-8,10 (m, 1 H), 7,45-7,64 (m, 4 H), 7,15 (dt, J=11,19, 8,83 Hz, 4 H), 6,09 (s, 1 H), 5,00 (s, 1H), 4,64-4,76 (m, 1 H), 3,61-3,76 (m, 3 H), 3,47-3,60 (m, 4 H), 3,11-3,27 (m, 2 H), 2,95-3,04 (m, 1 H), 2,85 (dd, J=11,49, 3,42 Hz, 1 H), 2,35-2,42 (m, 1H), 1,30 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 0,94 (t, J=6,97 Hz, 3 H). EXEMPLO 1165 N-(((2R,5S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridin-4-il)-5-metilpiperazin-2-il)metil)acetamida
(1165)
Intermediário 1165A: 8-((2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-5-(clorometil)- 2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1165A)
[00938] A uma solução agitada de 8-((2S,5S)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (170 mg, 0,33 mmol) em DCM (5 mL), trietilamina (0,14 mL, 1 mmol), Mesila-Cl (0,05 mL, 0,66 mmol) e quantidade catalítica de DMAP foram adicionados sequencialmente a 0 °C sob nitrogênio. A mistura de reação foi deixada atingir a tempera- tura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi extraída com DCM (2 X 30 mL), lavada com água, salmoura e seca em sulfato de sódio. Solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 8-((2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-5-(clorometil)-2- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (150 mg, 85% de rendimento). LCMS: m/z, 534,2 (M+H); rt 2,08 min. (Método LCMS: Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Método:%B: 0 min-20:2 min-100:2,3 min-100; Temperatura: 27 °C; Ta- xa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 1165B: 8-((2S,5S)-5-(azidometil)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)- 2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila
(1165B)
[00939] A uma solução agitada de 8-((2S,5S)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-5-(clorometil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (70 mg, 0,13 mmol) em DMF (3 mL), azida de sódio (25,6 mg, 0,39 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e extraída com EtOAc (3 X 30 mL), lavada com água, salmoura e seca em sulfato de sódio. Solvente foi removido sob pressão reduzida para prover produto bruto, que foi purificado através de coluna de cromato- grafia de sílica gel usando coluna flash de 12 g, eluindo com EtOAc 25-100% em éter de petróleo. As frações foram concentradas sob pressão reduzida para obter 8-((2S,5S)-5-(azidometil)-4-(bis(4- fluorfenil) metil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (60 mg, 85% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. LCMS: m/z, 541,2 (M+H); rt 2,07 min. (Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 1165C: 8-((2S,5R)-5-(aminometil)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila
(1165C)
[00940] A uma solução agitada de 8-((2S,5S)-5-(azidometil)-4- (bis(4-fluorfenil) metil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (60 mg, 0,11 mmol) em THF (2 mL)/água (1 mL), trifenilfosfina (87 mg, 0,33 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 65 °C por 6 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão re- duzida, codestilado com tolueno (3 X 5 mL) e seco para prover 8- ((2S,5R)-5-(aminometil)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-metilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (50 mg, 88% de rendimento). LCMS: m/z, 515,4 (M+H); rt 1,49 min. (Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Exemplo 1165: N-(((2R,5S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil- 2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-5-metilpiperazin-2- il)metil)acetamida
[00941] A uma solução agitada de 8-((2S,5R)-5-(aminometil)-4- (bis(4-fluorfenil) metil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (25 mg, 0,05 mmol) em piridina (1 mL), Ac2O (0,02 mL) foi adicionado a 0 C. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro.
A mistura de reação foi extraída com DCM (3 X 20 mL), lavada com água, salmoura e seca em sulfato de sódio.
O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover o produto bruto, que foi purificado por meio de HPLC preparativa.
Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM; Fa- se móvel B: acetonitrila; Gradiente: B 15-50% durante 20 minutos, en- tão uma permanência de 5 minutos em B 100%; Fluxo: 15 mL/min.
A coleta da fração foi disparada através de sinais de MS.
Frações con- tendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover N-(((2R,5S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano- 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-5-metilpiperazin-2- il)metil)acetamida (2 mg, 7,10% de rendimento). LCMS: m/z, 557,3 (M+H); rt 1,98 min. (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; 1 %B: 0-100%). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,19-8,10 (m, 1H), 8,09-8,02 (m, 1H), 7,54 (ddd, J = 5,9, 8,7, 15,0 Hz, 4H), 7,45 (t amplo, J = 4,9 Hz, 1H), 7,13 (dt, J = 5,6, 8,6 Hz, 4H), 6,03 (s, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,91-4,73 (m, 1H), 3,61-3,49 (m, 5H), 3,41 (s amplo, 2H), 3,02- 2,85 (m, 2H), 2,35 (d amplo, J = 12,0 Hz, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H). EXEMPLO 1166 (((2R,5S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-il)-5-metilpiperazin-2-il)metil)carbamato de metila
(1166);
[00942] A uma solução agitada de 8-((2S,5R)-5-(aminometil)-4- (bis(4-fluorfenil) metil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (25 mg, 0,05 mmol) em DCM (1 mL), DI- PEA (0,025 mL, 0,146 mmol), mclorofórmioato de etila (8 µL, 0,1 mmol) foram adicionados sequencialmente a 0 C. A mistura de rea- ção foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada de um dia pa- ra o outro. A mistura de reação foi extraída com DCM (3 X 20 mL), la- vada com água, salmoura e seca em sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter produto bruto, que foi purifi- cado por meio de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila; Tem- peratura da Coluna: 25 C. A coleta da fração foi disparada através de sinais de MS. As frações contendo o produto foram combinadas e se- cas por meio de evaporação centrífuga para prover (((2R,5S)-1-(bis(4- fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)- 5-metilpiperazin-2-il)metil)carbamato de metila (1 mg, 3,6% de rendi- mento). LCMS: m/z, 573,3 (M+H); rt 2,121 min. (Método LCMS: Colu- na: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50°C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,17-8,10 (m, 1H), 8,09-8,00 (m, 1H), 7,63-7,44 (m,
4H), 7,22-7,07 (m, 4H), 6,85 (d amplo, J = 1,7 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,90-4,75 (m, 1H), 3,58-3,47 (m, 5H), 3,36 (s amplo, 5H), 3,04-2,91 (m, 2H), 2,35 (d amplo, J = 12,2 Hz, 1H), 1,18 (d amplo, J = 6,4 Hz, 3H). EXEMPLO 1167 8-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-metil-5-(morfolinometil)piperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1167)
[00943] A uma solução agitada de 8-((2S,5S)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-5-(clorometil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (70 mg, 0,13 mmol) em acetonitrila (3 mL), carbonato de potássio (54,3 mg, 0,39 mmol), iodeto de potás- sio (37,0 mg, 0,22 mmol), morfolina (0,02 mL) foram adicionados se- quencialmente em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 70 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfri- ada para temperatura ambiente, filtrada através de filtro de seringa, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover o produto bruto. O produto bruto was purified via HPLC preparativa com as con- dições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com ácido trifluoracético 0,1%; Gradiente: uma permanência de 2 minutos em B 20%, B 20-60% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 mi- nutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. A coleta da fração foi disparada através de sinais de MS. As frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para obter 8-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- metil-5-(morfolinometil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (16 mg, 20,88% de rendimento). LCMS: m/z, 585,2 (M+H); rt 2,325 min. (Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50°C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,12- 8,19 (m, 1 H) 8,01-8,09 (m, 1 H) 7,48-7,67 (m, 4 H) 7,15 (dt, J=11,86, 8,86 Hz, 4 H) 6,19 (s, 1 H) 4,94 (s, 1H) 4,64-4,75 (m, 1 H) 3,82-3,92 (m, 1 H) 3,60 (dd amplo, J=12,84, 2,08 Hz, 1 H) 3,51 (s, 3 H) 3,24-3,32 (m, 3 H) 2,95-3,07 (m, 1 H) 2,81 (dd, J=11,86,3,30 Hz, 1 H) 2,60 (t am- plo, J=11,00 Hz, 1 H) 2,32-2,44 (m, 2 H) 1,92-2,02 (m, 2 H) 1,74-1,90 (m, 2 H) 1,35 (d, J=6,60 Hz, 3 H). Um pico de próton fundiu com pico de umidade.
[00944] Os exemplos na Tabela 43 foram preparados de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 1167, substituindo morfolina com as aminas apropriadas na sequência sintética. A mistu- ra de reação foi purificada através de HPLC preparativa para obter o produto puro.
TABELA 43 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,91 1168 571,2 H
A 2,15 1169 543,2 H
A EXEMPLOS 1170 E 1171 8-((2S,5S)-4-((4-cianofenil) (4-fluorfenil) metil)-2-etil-5-(metoximetil) piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1170-1171) Intermediário 1170A: (2S,5S)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)-5-etil-2-(metoximetil) piperazina-1-carboxilato de terc- butila
(1170A)
[00945] O Intermediário 1170A foi sintetizado de acordo com o pro- cedimento geral descrito para Intermediário 1159F, substituindo benzil- L-alaninato de metila com (S)-2-(benzylamino)butanoato de metila na sequência sintética. LCMS: m/z, 386,2, (M+H-56); rt-1,67 min. Nome da Coluna do Método de LCMS: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm Tampão: acetato de amônio 10 mM Fase móvel A: Tam- pão: acetonitrila (95:5) Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95) Mé- todo:%B:0min-20:2 min -100:2,2 min-100 Fluxo: 0,7 mL/min. Intermediário 1170B: 8-((2S,5S)-2-etil-5-(metoximetil) piperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila. Sal de TFA (1170B)
[00946] A uma solução de (2S,5S)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridin-4-il)-5-etil-2-(metoximetil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,23 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (0,02 mL, 0,24 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 2 h. A mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida para obter 8-((2S,5S)-2-etil-5- (metoximetil) piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila, sal de TFA (60 mg, 78% de rendimento). LCMS: m/z, 342,2, (M+H); rt-0,77 min. Nome da Coluna do Método de LCMS:
AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm Tampão: acetato de amônio 10 mM Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5) Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95) Método:%B:0 min-20:2 min -100:2,2 min-100 Fluxo: 0,7 mL/min. Exemplos 1170 e 1171: 8-((2S,5S)-4-((4-cianofenil) (4-fluorfenil) metil)- 2-etil-5-(metoximetil) piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila
[00947] A uma solução de 8-((2S,5S)-2-etil-5- (metoximetil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila, sal de TFA (60 mg, 0,18 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (14,8 mg, 0,18 mmol) em temperatura ambiente. Depois de 5 min, 4-(bromo(4-fluorfenil)metil)benzonitrila (51,0 mg, 0,18 mmol) foi adicionada seguido por aquecimento a 85 °C por 14 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa. Coluna:X- Bridgephenyl (250 x19) mm 5 μm Fase móvel A- acetato de amônio em água 10 mM, pH:4,5 Fase móvel B- acetonitrila: Metanol (1:1) Flu- xorato: 20 mL/min. Frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio de evaporação centrífuga para prover Exemplo 1170 (5,4 mg, 5,0% de rendimento) e Exemplo 1171 (4,8 mg, 4,76% de ren- dimento).
[00948] Exemplo 1170: LCMS: m/z, 551,2 (M+H); rt 2,16 min. (Mé- todo LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fa- se móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fa- se móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,74 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,63 (dd, J=8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,17 (t, J=8,8 Hz, 2H), 6,05 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,44 (s amplo, 1H), 3,76 (d, J=13,2 Hz, 1H), 3,68-3,61 (m, 2H), 3,60-
3,53 (m, 1H), 3,02-2,95 (m, 4H), 2,85-2,79 (m, 1H), 2,42 (d, J=12,0 Hz, 2H), 2,16-2,06 (m, 2H), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,76 (s amplo, 1H), 0,67 (t, J=7,5 Hz, 3H).
[00949] Exemplo A1171: LCMS: m/z, 551,2 (M+H); rt 2,16 min. (Mé- todo LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fa- se móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fa- se móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,84-7,76 (m, 4H), 7,57 (dd, J=8,8, 5,6 Hz, 2H), 7,16 (t, J=8,8 Hz, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,41 (s amplo, 1H), 3,82-3,69 (m, 2H), 3,65-3,50 (m, 5H), 3,03 (s, 3H), 2,95 (s amplo, 1H), 2,82-2,74 (m, 1H), 2,47 (d, J=12,5 Hz, 1H), 2,21-2,06 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 1H), 0,67 (t, J=7,3 Hz, 3H). EXEMPLO 1172 8-((2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil) metil)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazin-1- il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1172) Intermediário 1172A: (2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-5-(hidroximetil)- 2-metilpiperazina-1-carboxilatocarboxilato de terc-butila (1172A)
[00950] A uma solução de (2R,5R)-5-(hidroximetil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,43 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,76 mL, 4,34 mmol) em temperatura ambiente. Depois de 5 min, 4,4'-(bromometileno) bis(fluorbenzeno) (148 mg, 0,52 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 12 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão redu- zida e o produto bruto foi purificado através de Combiflash usando a coluna de sílica gel de 12 g e eluído com MeOH 5-10% em DCM. As frações requeridas concentradas para obter (2R,5R)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (130 mg, 69,2% de rendimento) como um sólido esbranquiçado; LCMS: m/z,433,4 (M+H); rt 2,15 min. Nome da Coluna do Método de LCMS: AQUITY UPLC BEH C18(3,0 x 50 mm) 1,7 μm Tampão:acetato de amônio 10 mM Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5) Fase mó- vel B: Tampão: acetonitrila (5:95) Método:%B: 0 min-20:2min -100: 2,2 min-100 Fluxo: 0,7 mL/min. Intermediário 1172B: cloridrato de ((2R,5R)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-5- metilpiperazin-2-il) metanol (1172B)
[00951] A uma solução de (2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil) metil)-5- (hidroximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,23 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado HCl 4N em dioxana (0,58 mL, 2,31 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada atingir a tem- peratura ambiente e agitada por 2 h. O solvente foi removido sob pres- são reduzida e o material sólido foi seco para prover cloridrato de ((2R,5R)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-5-metilpiperazin-2-il)metanol (70 mg,
91% de rendimento) como um sólido parecido com goma. LCMS: m/z, 333,2 (M+H); rt 1,44 min. Nome da Coluna do Método de LCMS: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm Tampão: acetato de amônio 10 mM Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5) Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95) Método:%B: 0 min-20:2 min -100: 2,2 min-100 Fluxo: 0,7 mL/min. Exemplo 1172: 8-((2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil) metil)-5-(hidroximetil)-2- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila
[00952] A uma solução de cloridrato de ((2R,5R)-1-(bis(4-fluorfenil) metil)-5-metilpiperazin-2-il) metanol (59,8 mg, 0,18 mmol) em acetoni- trila (2 mL) foi adicionado DIPEA (0,08 mL, 0,54 mmol) em temperatu- ra ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 min e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridin-4-ila (50 mg, 0,15 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 2 h. O sol- vente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purifica- do através de HPLC preparativa. Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 2 minutos em B 15%, B 15-55% durante 25 minutos, então uma per- manência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Tempe- ratura da Coluna: 25 C. Coleta de fração foi disparada por sinais. Fra- ções contendo o produto foram combinadas e secas por meio de eva- poração centrífuga para obter 8-((2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-5- (hidroximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (3,2 mg, 4,00% de rendimento); LCMS: m/z, 516,3 (M+H); rt 2,10 min. Condição de LCMS: Coluna: Waters XBridge BEH C18 XP(50 x 2,1 mm) 2,5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95:
água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradi- ente: 0-B 100% durante 3 minutos; Fluxo: 1,1 mL/min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,17-8,10 (m, 1H), 8,08-8,02 (m, 1H), 7,59 (dd, J=5,6, 8,8 Hz, 2H), 7,53 (dd, J=5,6, 8,6 Hz, 2H), 7,20-7,05 (m, 4H),6,13 (s, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,85-4,74 (m, 1H), 4,36 (t, J=4,6 Hz, 1H), 3,76- 3,67 (m, 2H), 3,63-3,57 (m, 1H), 3,55-3,47 (m, 3H), 2,92-2,81 (m, 2H), 2,35 (dd amplo, J=1,7, 13,4 Hz, 1H), 1,24 (d, J=6,6 Hz, 3H).
[00953] Os exemplos na Tabela 44 foram preparados de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 1172, substituindo 4,4'- (bromometileno)bis(fluorbenzeno) com os brometos de benzidrila ou brometos de benzila apropriados na sequência sintética. Quando a síntese proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia quiral preparati- va. A estereoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono- nitrogênio recém-formada. TABELA 44 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,27 1173 508,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,20 1174 533,2 H
A 2,22 1175 533,1 H
A 1,91 1176 523,2 H
A 1,85 1177 523,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,79 1178 436,1 H
A 1,80 1179 436,1 H
A 2,07 1180 502,1 H
A 2,09 1181 502,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 1,73 1182 458,2 H
A EXEMPLO 1183 8-((2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil) metil)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazin-1- il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1183) Intermediário 1183A: (2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-5-(metoximetil)- 2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1183A)
[00954] A uma solução de (2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil) metil)-5- (hidroximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,35 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado NaH (20,8 mg, 0,87 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi agitada por 5 min. Iodeto de metila (0,07 mL, 1,04 mmol) foi adicionado em gotas, A mistura de reação foi dei- xada atingir a temperatura ambiente e agitada por 2 h. A mistura de reação foi esfriada para 0 °C. A reação foi arrefecida com água gelada. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 X 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para obter (2R,5R)-4- (bis(4-fluorfenil) metil)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 77% de rendimento). LCMS: m/z, 447,4 (M+H); rt 2,33 min. Nome da Coluna do Método de LCMS: AQUITY UPLC BEH C18(3,0 x 50 mm) 1,7 μm Tampão: acetato de amônio 10 mM Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5) Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95) Método: %B: 0 min-20:2 min -100:2,2 min-100 Fluxo: 0,7 mL/min. Intermediário 1183B: cloridrato de (2R,5R)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- (metoximetil)-5-metilpiperazina (1183B)
[00955] A uma solução de (2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil) metil)-5- (metoximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,23 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl 4M em dioxana (1 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter cloridrato de (2R,5R)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-(metoximetil)-5- metilpiperazina (65 mg, 84% de rendimento). LCMS: m/z, 347,3 (M+H); rt 1,49 min. Nome da Coluna do Método de LCMS: AQUITY UPLC BEH C18(3,0 x 50 mm) 1,7 μm Tampão: acetato de amônio 10 mM Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5) Fase móvel B: Tampão: acetonitrila (5:95) Método:%B:0 min-20:2 min -100:2,2 min-100 Fluxo:
0,7 mL/min. Exemplo 1183: 8-((2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil) metil)-5-(metoximetil)-2- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila
[00956] A uma solução de cloridrato de (2R,5R)-1-(bis(4-fluorfenil) metil)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazina (50 mg, 0,14 mmol) em aceto- nitrila (4 mL) foi adicionado DIPEA (0,03 mL, 0,14 mmol) em tempera- tura ambiente. Depois de 5 min., 6-ciano-,1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-ila trifluormetanossulfonato (48,1 mg, 0,14 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 2 h. O sol- vente foi removido sob pressão reduzida e o material bruto foi purifica- do através de HPLC preparativa. Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 2 minutos em B 18%, B 18-67% durante 25 minutos, então uma per- manência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Tempe- ratura da Coluna: 25 C. Frações contendo o produto foram combina- das e secas por meio de evaporação centrífuga para obter 8-((2R,5R)- 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (14,4 mg, 18,8% de ren- dimento). LCMS: m/z, 530,2 (M+H); rt 2,31 min. Coluna: Waters XBrid- ge BEH C18 XP (50 x 2,1 mm) 2,5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-B 100% durante 3 minutos; Fluxo: 1,1 mL/min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,10-8,18 (m, 1 H), 8,01-8,08 (m, 1 H), 7,46-7,68 (m, 4 H), 7,14 (dt, J=11,74, 8,80 Hz, 4 H), 6,05 (s, 1 H), 4,98 (s, 1H), 4,60- 4,75 (m, 1 H), 3,63-3,79 (m, 3 H), 3,45-3,57 (m, 4 H), 3,04 (s, 4 H), 2,83 (dd amplo, J=11,74, 3,18 Hz, 1 H), 2,37 (d amplo, J=11,25 Hz, 1
H), 1,28 (d, J=6,36 Hz, 3 H). EXEMPLOS 1184 E 1185 8-(4-(2-cloro-4-fluorbenzil)-3-((difluormetóxi)metil)piperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1184-1185) Intermediário 1184A: 4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)-2-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1184A)
[00957] A uma solução de trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (3,47 g, 10,4 mmol) em ace- tonitrila (15 mL) foi adicionado 2-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato terc-butila (1,5 g, 6,94 mmol), seguido por DIPEA (3,63 mL, 20,81 mmol). A mistura de reação foi agitada a 85 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remo- ver voláteis e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A camada aquosa foi retroextraída com acetato de etila (150 mL X 2). A camada orgânica combinada recebeu um fluxo de salmoura, seca em Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida para prover pro- duto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash (5-metanol 10%/clorofórmio; coluna de sílica gel de 40 g) para prover 4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2- (hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (2,415 g, 6,05 mmol, 87% de rendimento). LCMS: m/z = 400,1 (M+H); rt 1,18 min. (Condição de LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 1184B: 4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)-2-((difluormetóxi)metil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (1184B)
[00958] A uma solução de 4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)-2-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,27 g, 0,68 mmol) em CH2Cl2 (3 mL)/água (3 mL) foi adicionado ace- tato de potássio (0,27 g, 2,7 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 min e (bromodifluormetil) trimetilsilano (1,05 mL, 6,8 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 h. Depois de 10 h, A mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (20 mL) e foi tratada com água (10 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 × 15 mL). A camada orgânica foi combinada e seca em sulfato de sódio anidro para prover 4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2-((difluormetóxi) metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (175 mg, 0,389 mmol, 57,6% de rendimento). LCMS: m/z = 450,1 (M+H); rt 1,50 min. (Condição de LCMS: Coluna: Waters Ac-
quity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, en- tão uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 1184C: 8-(3-((difluormetóxi)metil)piperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila HCl (1184C)
[00959] A uma solução de 4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)-2-((difluormetóxi)metil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (170 mg, 0,38 mmol) em acetato de etila (5 mL) foi adicionado HCl 4N em dioxana (0,1 mL). A mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e triturada com hexano para obter 8-(3- ((difluormetóxi) metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila, HCl (134 mg, 0,35 mmol, 92% de rendimen- to). LCMS: m/z = 350,1 (M+H); rt 0,88 min. (Condição de LCMS: Colu- na: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Tempe- ratura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Exemplo 1184 e 1185: 8-(4-(2-cloro-4-fluorbenzil)-3- ((difluormetóxi)metil) piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila
[00960] A uma solução de 8-(3-((difluormetóxi)metil)piperazin-1-il)-
5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, HCl (80 mg, 0,21 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi adicionado DIPEA (0,11 mL, 0,62 mmol), seguido por 1-(bromometil)-2-cloro-4-fluorbenzeno (93 mg, 0,42 mmol). A mistura de reação foi agitada a 85 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover voláteis e dissolvida em acetato de etila, lavada com água. A camada aquosa foi retroextraída com acetato de etila (20 mL x 2). A camada orgânica combinada recebeu fluxo de salmoura, seca em Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida para prover produto bruto. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa (Método info: COLUNA: CHIRALPAK-ADH (250*4,6) 5 μm; Fase M.-A:amônia 0,1% em n-hexano:70; Fase M.-B:amônia 0,1% em IPA:30; FLU- XO:1mL/min) para prover Exemplo 1184 (4,4 mg, 4,3%) e Exemplo 1185 (6,0 mg, 5,9%).
[00961] Exemplo 1184: LCMS: m/z, 492,1 (M+H); rt 2,21 min; Colu- na: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: aceta- to de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,22-8,15 (m, 1H), 8,13-8,05 (m, 1H), 7,61 (dd, J=6,5, 8,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=2,6, 8,9 Hz, 1H), 7,24 (dt, J=2,7, 8,4 Hz, 1H), 6,91-6,45 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,31 (dd, J=5,0, 10,6 Hz, 1H), 4,14 (dd, J=5,9, 10,8 Hz, 1H), 4,00 (d, J=14,2 Hz, 1H), 3,70 (d, J=14,4 Hz, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,50-3,42 (m, 1H), 3,29-3,21 (m, 1H), 3,11-3,04 (m, 1H), 2,92-2,82 (m, 1H), 2,55 (s, 1H).
[00962] Exemplo 1185: LCMS: m/z, 492,2 (M+H); rt 2,21 min; Colu- na: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: aceta- to de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,21-8,16 (m, 1H), 8,13-8,05 (m, 1H), 7,61 (dd, J=6,4, 8,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=2,6, 8,9 Hz, 1H), 7,24 (dt, J=2,7, 8,6 Hz, 1H), 6,92-6,50 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,31 (dd, J=5,0, 10,6 Hz, 1H), 4,14 (dd, J=5,9, 10,8 Hz, 1H), 4,00 (d, J=14,2 Hz, 1H), 3,70 (d, J=14,2 Hz, 1H), 3,65-3,57 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,50-3,42 (m, 1H), 3,30-3,23 (m, 1H), 3,11-3,03 (m, 1H), 2,91-2,83 (m, 1H), 2,55 (s, 1H).
[00963] Os exemplos na Tabela 45 foram preparados de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplos 1184 e 1185, substi- tuindo 1-(bromometil)-2-cloro-4-fluorbenzeno com os brometos de benzidrila ou brometos de benzila apropriados na sequência sintética. Quando a síntese proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia quiral preparativa. A estereoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém-formada. TABELA 45 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,29 1186 552,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura Método M+H quím.
LCMS 2,29 1187 552,2 H
A EXEMPLOS 1188 E 1189 8-((2S,5R)-4-(2-(difluormetóxi)-1-(4-fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1188-1189) Intermediário 1188A: (2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-metóxi-2-oxoetil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1188A)
[00964] A uma solução agitada de (2S,5R)-2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (1,5 g, 7, mmol) em acetonitrila (15 mL) foram adicionados DIPEA (3,7 mL, 21 mmol) e 2-bromo-2-(4- fluorfenil)acetato de metila (1,9 g, 7,7 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 10 min e foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter uma goma sólida parecida com goma. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash (usando coluna de sílica gel de 24 g; usando ace- tato de etila 5% -10%/éter de pet.) para obter (2S,5R)-4-(1-(4- fluorfenil)-2-metóxi-2-oxoetil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (2,35 g, 6,18 mmol, 88% de rendimento) como sólido mar- rom. LCMS: m/z, 379,3 (M-H); rt 1,13 min; Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amô- nio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, en- tão uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Intermediário 1188B: (2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-hidroxietil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1188B)
[00965] A uma solução agitada de (2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2- metóxi-2-oxoetil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,9 g, 2,37 mmol) em etanol (10 mL) foram adicionados NaBH4 (0,45 g, 11,83 mmol) e cloreto de cálcio (1,3 g, 11,83 mmol). A mistura de rea- ção foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. A reação foi arrefe- cida com água (10 mL). A mistura de reação foi concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila (3 x 100 mL) e lavado com brine. A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter (2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-hidroxietil)-2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,75 g, 90% de rendimento) como um óleo marrom. LCMS: m/z, 353,5 (M+H); rt 1,84 min; Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amô- nio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, en- tão uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Intermediário 1188C: 2-((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-2-(4- fluorfenil)etan-1-ol, HCl (1188C)
[00966] A uma solução agitada de (2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2- hidroxietil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,85 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl em dioxana (2 mL, 65,8 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para ob- ter como um sólido marrom. O composto bruto foi triturado com DCM e hexano (1:4) para obter um resíduo sólido. O material sólido foi filtrado para obter 2-((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-2-(4-fluorfenil)etan-1-ol, HCl (0,2 g, 71% de rendimento) como um óleo marrom. LCMS: m/z, 253,4 (M+H); rt 0,45 min; Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Intermediário 1188D: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-hidroxietil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila
(1188D)
[00967] A uma solução agitada de 2-((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin- 1-il)-2-(4-fluorfenil)etan-1-ol, HCl (208 mg, 0,72 mmol) em acetonitrila (8 mL) foi adicionado DIPEA (0,31 mL, 1,8 mmol). A mistura de reação foi agitada por 5 min e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (200 mg, 0,6 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para 85 C durante 5 min e foi agita- da por 3 h. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite e foi con- centrada sob bomba de vácuo alto para obter uma goma marrom. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash (usando co- luna de sílica gel de 24 g; usando 88% -95% acetato de etila/éter de pet.) para obter 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-hidroxietil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (200 mg, 0,46 mmol, 77% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z, 436,2 (M+H); rt 1,12 -1,15 min; Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Exemplos 1188 e 1189: 8-((2S,5R)-4-(2-(difluormetóxi)-1-(4- fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila
[00968] A uma solução agitada de 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-
hidroxietil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (100 mg, 0,23 mmol) em DCM (3 mL)/água (3 mL) foram adicionados (bromodifluormetil) trimetilsilano (466 mg, 2,30 mmol) e KOAc (90 mg, 0,918 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A reação arrefecida com água (5 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter um óleo marrom. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa (Coluna: Cellulose 4 (250 x 21,2) mm, 5 μm; Fase M: DEA 0,1% em acetonitrila; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Isocrático) para obter 8-((2S,5R)-4-(2- (difluormetóxi)-1-(4-fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila.
[00969] Exemplo 1188: (1,0 mg, 1,94 µmol, 0,84% de rendimento). LCMS: m/z, 486,2 (M+H); rt 2,147 min; Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: ace- tonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,11-8,17 (m, 1 H), 8,04-8,09 (m, 1 H), 7,43- 7,53 (m, 2 H), 7,21 (t, J=8,80 Hz, 2 H), 6,63 (s, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 4,32-4,44 (m, 1H), 4,13(dd, J=10,39, 5,26 Hz, 1 H), 3,98-4,08 (m, 1 H), 3,90 (t, J=5,38 Hz, 1 H), 3,68-3,77 (m, 1H), 2,09-2,15 (m, 1 H), 3,52 (s, 4 H), 1,21 (d, J=6,36 Hz, 3 H), 1,02 (d, J=6,36 Hz, 3 H).
[00970] Exemplo 1189: (1,0 mg, 2,06 µmol, 0,9% de rendimento). LCMS: m/z, 486,1 (M+H); rt 2,161 min; Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: ace- tonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,13-8,17 (m, 1 H), 8,02-8,08 (m, 1 H), 7,42- 7,49 (m, 2 H), 7,11-7,22 (m, 2 H), 6,56-6,67 (m, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 4,31-4,43 (m, 1 H), 4,14-4,22 (m, 1 H), 4,05 (dd, J=10,39, 6,24 Hz, 1 H), 3,82 (t, J=5,14 Hz, 1 H), 3,67-3,76 (m, 1 H), 3,52 (s, 4 H), 3,32 (m, 1H), 2,77-2,82 (m, 1 H), 2,09-2,15 (m, 1 H), 1,19 (d, J=6,11 Hz, 3 H), 1,09 (d, J=6,36 Hz, 3 H).
[00971] Os exemplos na Tabela 46 foram preparados de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplos 1188-1189. TABELA 46 IDs Íon MS Estere- Mé- Ex.No. Estrutura Método RT Obs. oquím. todo
QC 1190 2 526,1 D 1,81 A 1191 2 499,9 H 1,58 B
IDs Íon MS Estere- Mé- Ex.No. Estrutura Método RT Obs. oquím. todo
QC 1192 1 499,9 H 2,53 B 1193 1 444,1 H 2,78 A 1194 1 444,1 H 2,72 A 1195 2 582,2 H 2,09 A
IDs Íon MS Estere- Mé- Ex.No. Estrutura Método RT Obs. oquím. todo
QC 1196 1 582,2 H 2,96 A 1197 1 538,3 H 2,71 A 1198 1 514,3 H 2,79 A 1199 1 514,3 H 2,68 A
EXEMPLOS 1200 E 1201 8-((2S,5R)-4-(1-(4-ciclopropil-2-fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1200-1201) Intermediário 1200A: 1-(4-ciclopropil-2-fluorfenil)etan-1-ol (1200A)
[00972] A uma solução agitada de 4-ciclopropil-2-fluorbenzaldeído (0,65 g, 3,96 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado cloreto de metilmagnésio (1,98 mL, 5,94 mmol, 3M em THF) em gotas a 0 C sob nitrogênio durante 5 min. A mistura de reação foi lentamente aquecida para temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 2 h. A reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio aquosa saturada(80 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfa- to de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover o produto bruto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,4-7,29 (m, 1H), 6,96-6,88 (m, 1H), 6,85-6,74 (m, 1H), 5,17 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,98-4,84 (m, 1H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,97- 0,86 (m, 2H), 0,68-0,58 (m, 2H). Intermediário 1200B: 1-(1-cloroetil)-4-ciclopropil-2-fluorbenzeno (1200B)
[00973] A uma solução agitada de 1-(4-ciclopropil-2-fluorfenil)etan- 1-ol (0,6 g, 3,33 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado SOCl2 (0,97 mL, 13,32 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aque- cida a 40 C por 3 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para obter 1-(1- cloroetil)-4-ciclopropil-2-fluorbenzeno (0,59 g, 91% de rendimento) co- mo um óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,59-7,37 (m, 1H), 7,06-6,85 (m, 2H), 5,50-5,42 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 1H), 1,81 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,04-0,92 (m, 2H), 0,78-0,65 (m, 2H). Exemplos 1200 e 1201: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-ciclopropil-2-fluorfenil)etil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila
[00974] A uma suspensão agitada de sal de cloridrato de 8- ((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (100 mg, 0,30 mmol) em acetonitrila (8 mL) foram adicionados DIPEA (0,16 mL, 0,9 mmol) e 1-(1-cloroetil)-4- ciclopropil-2-fluorbenzeno (71,4 mg, 0,36 mmol) em temperatura ambi- ente. A mistura de reação foi aquecida a 85 C por 16 h, esfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de HPLC preparativa (Prep Método de HPLC info: Coluna CELLULOSE 5 [250 X 30mm], 5 mí- crons; Fase M: DEA 0,1% em MeOH; ISOCRÁTICO) para obter Exemplo 1200 e Exemplo 1201.
[00975] Exemplo 1200: (28,6 mg, 20% de rendimento). LCMS: m/z = 460,3 (M+H); tempo de retenção 2,46 min [Método LCMS info: A: água 95%: acetonitrila 5%; 10 mM NH4OAc; B: água 5%: acetonitrila 95%; 10 mM NH4OAc; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Coluna: As- centis Express C18 (50 x 2,1) mm, 2,7 μm; Tempo (min): 0-3%B: 0- 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,18-8,12 (m, 1H), 8,09- 8,02 (m, 1H), 7,34-7,43 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 6,86
(dd, J = 1,7, 12,0 Hz,1H), 5,99 (s, 1H), 4,63 (d amplo, J = 3,7 Hz, 1H), 3,97 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,45-3,38 (m, 1H), 3,35 (d amplo, J = 3,2 Hz, 1H), 2,98, (dd, J = 3,4, 11,5 Hz, 1H), 2,80 (dd amplo, J = 3,1, 5,7 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 2,3, 11,6 Hz, 1H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,26 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,23 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz,3H), 0,98-0,91 (m, 2H), 0,73-0,65 (m, 2H).
[00976] Exemplo 1200: (30,4 mg, 21% de rendimento). LCMS: m/z = 460,3 (M+H); tempo de retenção 2,47 min [Método LCMS: A: água 95%: acetonitrila 5%; 10 mM NH4OAc; B: água 5%: acetonitrila 95%;10 mM NH4OAc; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Coluna: Ascentis Ex- press C18 (50 x 2,1) mm, 2,7 μm; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,19-8,13 (m, 1H), 8,10-8,03 (m, 1H), 7,37-7,46 (m, 1H), 6,94 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1,7, 12,0 Hz,1H), 6,01 (s, 1H), 4,43-4,31 (m, 1H), 3,93-3,74 (m, 3H), 3,57- 3,43 (m, 3H), 3,17 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 3,2, 11,5 Hz, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,98-1,85 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,97-0,91 (m, 2H), 0,73-0,66 (m, 2H).
[00977] Os exemplos na Tabela 47 foram preparados a partir do procedimento geral descrito nos Exemplos 1200 e 1201, usando o al- deído apropriado. Quando a reação proveu uma mistura de diastereô- meros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia preparativa quiral. A estereoquímica ab- soluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém-formada.
TABELA 47 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,49 1202 504,2 H
A 2,50 1203 504,2 H
A 2,50 1204 504,2 H
A 2,46 1205 504,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,52 1206 518,2 H
A 2,55 1207 518,2 H
A 2,44 1208 504,2 H
A 2,45 1209 504,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,49 1210 504,2 H
A 2,49 1211 504,1 H
A 2,5 1212 486,2 H
A 2,48 1213 486,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,46 1214 442,2 H
A 2,49 1215 442,2 H
A 2,41 1216 482,2 H
A 2,36 1217 482,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,57 1218 474,3 H
A 2,59 1219 474,3 H
A 2,55 1220 456,3 H
A 2,59 1221 456,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 1,96 1222 453,2 H
A 1,95 1223 H 453,2 A 1,84 1224 469,2 H
A 1,85 1225 469,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,08 1226 445,1 H
A 2,05 1227 445,2 H
A 2,26 1228 486,3 H
A 2,25 1229 486,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,41 1230 454,1 H
A 2,14 1231 450,2 H
A 2,16 1232 450,2 H
A 2,53 1233 444,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,56 1234 444,3 H
A 2,21 1235 442,1 H
A 2,21 1236 450,2 H
A 2,17 1237 450,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 1,76 1238 469,2 H
A 1,78 1239 469,1 H
A 2,32 1240 456,1 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,35 1241 456,1 H
A 2,22 1242 468,3 H
A 2,23 1243 468,3 H
A 2,17 1244 468,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,18 1245 468,3 H A 2,02 1246 480,3 H
A 2,01 1247 480,3 H
A CH3
N O
NC N N CH3 2,28 1249 500,3 H
A H3C N CF3 H3C CH3
O
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS CH3
N O
NC N N CH3 2,31 1250 500,3 H
A H3C N CF3 H3C CH3
O EXEMPLOS 1251 E 1252 8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-cianociclopropil)-2-fluorfenil)etil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1251-1252) Intermediário 1251A: 1-(4-acetil-3-fluorfenil)ciclopropano-1-carbonitrila (1251A)
[00978] A uma solução agitada de 1-(4-bromo-3- fluorfenil)ciclopropano-1-carbonitrila (0,15 g, 0,63 mmol) em 1,4- dioxana (5 mL) foram adicionados tributil(1-etoxivinil)estanana (0,25 mL, 0,75 mmol) e Pd(PPh3)4 (36,1 mg, 0,03 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio e aquecida a 90 °C por 16 h, esfriada para temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de coluna de cromatografia de sílica gel (24g, Atividade do solvente: EtOAc 0-50% em éter de petróleo) pa- ra prover 1-(4-acetil-3-fluorfenil)ciclopropano-1-carbonitrila (80 mg, 63% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,79-7,89 (m, 1H), 7,45-7,05 (m, 2H), 2,57 (d, J = 4,1 Hz, 3H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,73-1,62 (m, 2H). Intermediário 1251B: 1-(3-flúor-4-(1-hidroxietil)fenil)ciclopropano-1- carbonitrila (1251B)
[00979] A uma solução de 1-(4-acetil-3-fluorfenil)ciclopropano-1- carbonitrila (120 mg, 0,59 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado NaBH4 (45 mg, 1,18 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 2 h. A reação foi arrefecida com água (5 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). A ca- mada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro, evaporada sob pressão reduzida para obter 1-(3-flúor-4-(1- hidroxietil)fenil)ciclopropano-1-carbonitrila (100 mg, 83% de rendimen- to). 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,44-7,54 (m, 1H), 7,09 (d amplo, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,18 (dd amplo, J = 3,8, 5,9 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,45-1,35 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 2H). Intermediário 1251C: 1-(4-(1-cloroetil)-3-fluorfenil)ciclopropano-1- carbonitrila (1251C)
[00980] A uma solução de 1-(3-flúor-4-(1- hidroxietil)fenil)ciclopropano-1-carbonitrila (80 mg, 0,39 mmol) em di-
clorometano (1,0 mL) foi adicionado SOCl2 (0,14 mL, 1,95 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Os voláteis foram removidos da mistura de reação sob pressão redu- zida para obter o produto bruto. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,36-7,46 (m, 1H), 6,79-6,65 (m, 1H), 6,60 (dd, J = 2,5, 12,0 Hz, 1H), 5,38 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 1,84 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,75-0,60 (m, 2H), 0,42-0,25 (m, 2H). Exemplos 1251 e 1252: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-cianociclopropil)-2- fluorfenil) etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila
[00981] A uma suspensão agitada de cloridrato de 8-((2S,5R)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (100 mg, 0,3 mmol) em acetonitrila (2,0 mL) foram adicio- nados DIPEA (0,16 mL, 0,9 mmol) e 1-(4-(1-cloroetil)-3- fluorfenil)ciclopropano-1-carbonitrila (80 mg, 0,36 mmol) em tempera- tura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 4 h, esfri- ada para temperatura ambiente, dissolvida em acetato de etila (40 mL) e lavada com água (5 mL x 2). A camada orgânica seca em Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por meio de HPLC preparativa (Informação do Méto- do: Coluna CELLULOSE 5 [(250 X 4,6mm), 5 mícrons; FASE MÓVEL A: DEA 0,1% em acetonitrila; FASE MÓVEL B: DEA 0,1% em metanol] para obter Exemplos 1251 e 1252,
[00982] Exemplo 1251: (7 mg, 5% de rendimento). LCMS: m/z = 485,2 (M+H); tempo de retenção 1,25 min [Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 μm; Fase móvel A: TFA 0,1%: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: TFA 0,1%: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,20-8,14 (m, 1H), 8,11-8,03 (m, 1H), 7,53-7,63 (m,
1H), 7,27 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 2,0, 11,5 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,71-4,58 (m, 1H), 4,03 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,46- 3,40 (m, 1H), 3,37 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 3,5, 11,1 Hz, 1H), 2,82-2,70 (m, 2H), 1,80-1,75 (m, 2H), 1,61-1,56 (m, 2H), 1,28 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,24 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[00983] Exemplo 1252: (8,9 mg, 6% de rendimento). LCMS: m/z = 485,2 (M+H); tempo de retenção 1,26 min [Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 μm; Fase móvel A: TFA 0,1%: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: TFA 0,1%: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,20-8,13 (m, 1H), 8,11-8,01 (m, 1H), 7,55-7,65 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,0, 11,5 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,46-4,34 (m, 1H), 3,94-3,75 (m, 2H), 3,58-3,46 (m, 5H), 3,17 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,81-2,73 (m, 1H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,60-1,53 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[00984] Os exemplos na Tabela 48 foram preparados a partir do procedimento geral descrito nos Exemplos 1251 e1252, usando bro- meto apropriado. Quando a reação proveu uma mistura de diastereô- meros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia preparativa quiral. A estereoquímica ab- soluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém-formada.
TABELA 48 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,09 1253 467,2 H
A 1,23 1254 467,2 H
B 2,42 1255 434,2 H
A 2,35 1256 454,1 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,38 1257 454,1 H
A 2,00 1258 460,3 H
A 2,04 1259 460,1 H
A 1,99 1260 457,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 1,99 1261 457,3 H
A 2,05 1262 445,3 H
A 2,01 1263 473,3 H
A 2,04 1264 473,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,07 1265 446,3 H
A 2,1 1266 446,3 H
A EXEMPLOS 1267 E 1268 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(1-(3-(trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1267-1268)
[00985] A uma suspensão de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (100 mg, 0,3 mmol) em acetonitrila (2 mL) foram adicionados DIPEA (0,16 mL, 0,90 mmol) e 1-(1-bromoetil)-3-(trifluormetóxi)benzeno (97 mg, 0,36 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 4 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e evapora- da sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por meio de HPLC preparativa (Informação do Método: Coluna CELLULOSE-2 [(250 X 4,6mm), 5 mícrons; FASE MÓVEL: DEA 0,1% em metanol] para obter Exemplos 1267e 1268.
[00986] Exemplo 1267: As frações puras foram evaporadas até se- cagem para prover Exemplo 1267 (6,3 mg, 4% de rendimento). LCMS: m/z = 486,2 (M+H); tempo de retenção 1,44 min [Método LCMS: Colu- na: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 μm; Fase móvel A: TFA 0,1%: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: TFA 0,1%: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,19-8,14 (m, 1H), 8,11-8,04 (m, 1H), 7,44-7,52 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,25 (d amplo, J = 8,3 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,66 (dd amplo, J = 2,8, 3,8 Hz, 1H), 3,78 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,47- 3,36 (m, 2H), 3,01 (dd, J = 3,5, 11,4 Hz, 1H), 2,80-2,70 (m, 2H), 1,23- 1,29 (m, 6 H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[00987] Exemplo 1268: (14 mg, 9% de rendimento). LCMS: m/z = 486,2 (M+H); tempo de retenção 1,44 min [Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 μm; Fase móvel A: TFA 0,1%: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: TFA 0,1%: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,19-8,12 (m, 1H), 8,10-8,03 (m, 1H), 7,51-7,43 (m, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,23 (d amplo, J = 7,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,45-4,32 (m, 1H), 3,85-3,76 (m, 1H), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,59-3,49 (m, 5H), 2,78 (dd, J = 3,7, 12,0 Hz, 1H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Os exemplos na Tabela 49 foram preparados a partir do procedimento geral como descrito nos Exemplos 1267 e 1268, usando brome- to/cloreto de benzila apropriado. Quando a reação proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia preparativa quiral. A este- reoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém-formada. TABELA 49 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,51 1269 504,2 H
A 2,46 1270 504,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,20 1271 468,2 H
A 2,22 1272 468,2 H
A 2,03 1273 477,2 H
A 2,09 1274 477,1 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,21 1275 468,3 H
A CH3
N O
NC N N CH3 2,05 1276 454,2 H
A H3C N F CH3
F O EXEMPLOS 1277 E 1278 8-((2S,5R)-4-(2-metóxi-1-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)etil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1277-1278) Intermediário 1277A: (2S,5R)-4-(2-metóxi-2-oxo-1-(5-(trifluormetil) piri- din-2-il)etil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
(1277A)
[00988] A uma solução agitada de (2S,5R)-2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,35 g, 1,63 mmol) em acetonitrila (8 mL) foram adicionados DIPEA (0,9 mL, 4,9 mmol) e 2-bromo-2-(5- (trifluormetil)piridin-2-il)acetato de metila (0,54 g, 1,79 mmol) em tem- peratura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 85 C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, concen- trada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purifi- cado através de cromatografia de sílica gel (24 g; usando 6% -10% etil acetate/éter de petróleo) para obter (2S,5R)-4-(2-metóxi-2-oxo-1-(5- (trifluormetil)piridin-2-il)etil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (0,52 g, 74% de rendimento). LCMS: m/z = 432,2 (M+H); tempo de retenção 2,19 min [Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm), 1,7 µm; Fase móvel A: TFA 0,1% em água; Fase móvel B: TFA 0,1% em acetonitrila; Gradiente = B 20-90% duran- te 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Tem- peratura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1277B: (2S,5R)-4-(2-hidróxi-1-(5-(trifluormetil)piridin-2-il) etil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1277B)
[00989] A uma solução de (2S,5R)-4-(2-metóxi-2-oxo-1-(5- (trifluormetil) piridin-2-il)etil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-
butila (0,15 g, 0,35 mmol) em etanol (5 mL) foram adicionados NaBH4 (0,07 g, 1,74 mmol) e cloreto de cálcio (0,19 g, 1,74 mmol) em tempe- ratura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 3 h. A reação foi arrefecida com água (10 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL), a camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida para ob- ter o produto bruto. LCMS: m/z = 404,2 (M+H); tempo de retenção 1,84 min [Método LCMS: Coluna: Ascentis Express C8 (50 x 2,1 mm) 2,7 μm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 0-100% durante 1,5 minuto, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detec- ção: UV a 220 nm]. Intermediário 1277C: (2S,5R)-4-(2-metóxi-1-(5-(trifluormetil)piridin-2-il) etil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1277C)
[00990] A uma solução agitada de (2S,5R)-4-(2-hidróxi-1-(5- (trifluormetil) piridin-2-il)etil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (0,25 g, 0,62 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (50 mg, 1,24 mmol, 60% p/p) a 0 C. Depois de 30 min., iodeto de metila (0,06 mL, 0,93 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A reação foi arrefecida com água (50 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL), a camada orgânica seca em sulfato de sódio anidro, filtrada, eva- porada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purifi- cado através de cromatografia de sílica gel (coluna de sílica gel de 12 g; usando acetato de etila 42%-48%/éter de petróleo) para obter (2S,5R)-4-(2-metóxi-1-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)etil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (110 mg, 42% de rendi- mento). LCMS: m/z = 418,2 (M+H); tempo de retenção 2,25 min [Mé- todo LCMS: Coluna: Ascentis Express C8 (50 x 2,1 mm) 2,7 μm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 0-100% durante 1,5 minuto, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1277D: (2R,5S)-1-(2-metóxi-1-(5-(trifluormetil)piridin-2- il)etil)-2,5-dimetilpiperazina.TFA (1277D)
[00991] A uma solução de (2S,5R)-4-(2-metóxi-1-(5- (trifluormetil)piridin-2-il)etil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (110 mg, 0,26 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (0,2 mL, 2,6 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi- ente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzi- da para obter o produto bruto (2R,5S)-1-(2-metóxi-1-(5- (trifluormetil)piridin-2-il)etil)-2,5-dimetilpiperazina.TFA (100 mg, 88% de rendimento) como sólido marrom. LCMS: m/z = 318,2 (M+H); tempo de retenção 0,87 min [Método LCMS: Coluna: Ascentis Express C8 (50 x 2,1 mm) 2,7 μm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 0-100% durante 1,5 minuto, então uma perma- nência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm].
Exemplos 1277 e 1278: 8-((2S,5R)-4-(2-metóxi-1-(5- (trifluormetil)piridin-2-il) etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
[00992] A uma solução agitada de (2R,5S)-1-(2-metóxi-1-(5- (trifluormetil)piridin-2-il) etil)-2,5-dimetilpiperazina, TFA (0,10 g, 0,24 mmol) em acetonitrila (8 mL) foi adicionado DIPEA (0,13 mL, 0,72 mmol), trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-ila (0,08 g, 0,24 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 85 C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão re- duzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de HPLC preparativa (Informação do Método: Coluna CELLULOSE-2 (250 X 4,6mm), 5 mícrons, FASE MÓVEL: DEA 0,1% em acetonitrila, Isocráti- co) para obter Exemplos 1277 e 1278.
[00993] Exemplo 1277: (3,5 mg, 3% de rendimento). LCMS: m/z = 501,3 (M+H); tempo de retenção 1,99 min [Método LCMS: Coluna: As- centis Express C8 (50 x 2,1 mm) 2,7 μm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amô- nio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 0-100% durante 1,5 minu- to, então a permanência em 0,6 min em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,94 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 8,17-8,12 (m, 1H), 8,09-8,03 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,03 (s,1H), 4,50-4,33 (m, 1H), 4,11 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,69-3,81 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,47-3,41 (m, 1H), 3,35 (s amplo, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,17 (dd amplo, J = 3,4, 11,7 Hz, 1H), 2,76-2,63 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[00994] Exemplo 1278: (11,9 mg, 10% de rendimento). LCMS: m/z = 501,2 (M+H); tempo de retenção 1,96 min [Método LCMS: Coluna: Ascentis Express C8 (50 x 2,1 mm) 2,7 μm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amô- nio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 0-100% durante 1,5 minu- to, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 2,1, 8,2 Hz, 1H), 8,17-8,12 (m, 1H), 8,10-8,01 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,03 (s,1H), 4,35 (dd amplo, J = 2,1, 3,3 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,87-3,80 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 5,0, 10,1 Hz, 1H), 3,66-3,43 (m, 5H), 3,21 (s, 3H), 3,18 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 3,7, 11,7 Hz, 1H), 2,13 (dd, J = 2,3, 11,6 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H). EXEMPLOS 1279 E 1280 8-((2S,5R)-4-(2-hidróxi-1-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)etil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1279-1280) Intermediário 1279A: 2-((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-2-(5- (trifluormetil) piridin-2-il)etan-1-ol (1279A)
[00995] A uma solução de (2S,5R)-4-(2-hidróxi-1-(5- (trifluormetil)piridin-2-il)etil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-
butila (120 mg, 0,29 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (0,2 mL, 2,6 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agi- tada por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzi- da para obter 2-((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-2-(5- (trifluormetil)piridin-2-il)etan-1-ol (100 mg, 63% de rendimento) como sólido marrom. LCMS: m/z = 304,2 (M+H); tempo de retenção 0,53 min [Método LCMS: Coluna: Ascentis Express C8 (50 x 2,1 mm) 2,7 μm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase mó- vel B: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 0- 100% durante 1,5 minuto, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Exemplos 1279 e 1280: 8-((2S,5R)-4-(2-hidróxi-1-(5- (trifluormetil)piridin-2-il) etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
[00996] A uma solução agitada de 2-((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin- 1-il)-2-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)etan-1-ol, TFA (0,1 g, 0,24 mmol) em acetonitrila (8 mL) foram adicionados DIPEA (0,13 mL, 0,72 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-ila (0,08 g, 0,24 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 85 C por 16 h. A mistura de reação foi esfri- ada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de HPLC prepa- rativa (Informação do Método: Coluna CELLULOSE-2 (250 X 4,6mm), 5 mícrons; FASE MÓVEL: DEA 0,1% MeOH; Isocrático) para obter Exemplos 1279 e 1280.
[00997] Exemplo 1279: (9,1 mg, 8% de rendimento). LCMS: m/z = 487,2 (M+H); tempo de retenção 1,65 min [Método LCMS: Coluna: As- centis Express C8 (50 x 2,1 mm) 2,7 μm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amô-
nio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 0-100% durante 1,5 minu- to, então a permanência em 0,6 min em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,94 (s, 1H), 8,24-8,12 (m, 2H), 8,11-8,02 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,65 (t amplo, J = 4,8 Hz, 1H), 4,53-4,38 (m, 1H), 4,04-3,94 (m, 1H), 3,90-3,73 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,49-3,43 (m, 1H), 3,26 (d amplo, J = 7,3 Hz, 1H), 2,80-2,69 (m, 2H), 2,57-2,53 (m, 1H), 1,27-1,14 (m, 3H), 1,12-1,03 (m, 3H).
[00998] Exemplo 1280: (11,1 mg, 9,3% de rendimento). LCMS: m/z = 487,2 (M+H); tempo de retenção 1,65 min [Método LCMS: Coluna: Ascentis Express C8 (50 x 2,1 mm) 2,7 μm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amô- nio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 0-100% durante 1,5 minu- to, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,89 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,25-8,12 (m, 2H), 8,10-8,04 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,70-4,59 (m,1H), 4,45-4,30 (m, 1H), 3,98-3,89 (m, 1H), 3,85-3,73 (m, 2H), 3,65 (s amplo, 1H), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,92 (dd, J = 3,7, 12,0 Hz, 1H), 2,14-2,06 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H). EXEMPLOS 1281 E 1282 8-((2S,5R)-4-(1-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1281-1282)
[00999] A uma solução de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (130 mg, 0,44 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,38 mL, 2,19 mmol), 1-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)etan-1-ol (94 mg, 0,61 mmol) e io- deto de (cianometil) trimetil fosfônio (212 mg, 0,87 mmol) em tempera- tura ambiente.
A mistura de reação foi aquecida a 110 °C em um rea- tor de micro-ondas por 2 h.
A mistura de reação foi esfriada para tem- peratura ambiente, diluída com água e extraída duas vezes com aceta- to de etila (20 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de HPLC preparativa (Informação do Méto- do: Coluna: DAD:1-XBRIDGE C18 (150 X4,6) mm 5 mícrons DAD:2- SUNFIRE C18 (150 X4,6) mm 5 mícrons; FASE MÓVEL: A: acetato de amônio em água 10 mM B: ACN; FLUXO:2,0mL/min). As frações fo- ram evaporadas e pegas para purificação de HPLC Prep quiral (Méto- do Prep Quiral: Coluna: DAD-1-CELLULOSE-2 ( 250 X 4,6mm), 5 mí- crons; DAD-2-CELLULOSE-4 ( 250 X 4,6mm), 5 mícrons; FASE MÓ- VEL A: DEA 0,1% em ACN; FASE MÓVEL B: DEA 0,1% em MeOH) para obter Exemplo 1281: (5,0 mg, 3% de rendimento). LCMS: m/z = 433,2 (M+H); tempo de retenção 1,80 min [Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,20-8,13 (m, 1H), 8,10-8,03 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,34-4,06 (m, 1H), 3,96 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,52-3,45 (m, 1H), 3,25-3,18 (m, 1H), 3,03 (dd, J = 3,4, 11,5 Hz, 1H), 2,84-2,74 (m, 1H), 2,45 (d amplo, J = 4,6 Hz, 1H), 2,18-2,09 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,09-0,99 (m, 5H), 0,94-0,87 (m, 2H); eExample 1282 (4,4 mg, 2% de rendimento). LCMS: m/z = 433,2 (M+H); tempo de retenção 1,18 min (Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 μm; Fase móvel A: TFA 0,1%: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: TFA 0,1%: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,19-8,14 (m, 1H), 8,11-8,03 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,37-4,27 (m, 1H), 3,80-3,73 (m, 1H), 3,69-3,63 (m, 1H), 3,55-3,48 (m, 4H), 3,42-3,36 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 3,5, 11,6 Hz, 1H), 2,18 (dd, J = 3,1, 11,6 Hz, 1H), 2,15-2,08 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,08-1,12 (m, 6 H), 1,07-1,02 (m, 2H), 0,93-0,81 (m, 2H).
[001000] Os exemplos na Tabela 50 foram preparados a partir do procedimento geral descrito nos Exemplos 1281 e 1282, usando álcool apropriado. Quando a reação proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia prepa- rativa ou cromatografia preparativa quiral. A estereoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém-formada. TABELA 50 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 1,41 1283 449,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 1,38 1284 449,3 H
A
[001001] Os exemplos na Tabela 51 foram preparados a partir do procedimento geral descrito nos Exemplos 735 e 736, usando ácido borônico apropriado. Quando a reação proveu uma mistura de diaste- reômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromato- grafia preparativa ou cromatografia preparativa quiral. A estereoquími- ca absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém- formada. TABELA 51 RT e Ex.No. Estrutura M+H Estereoq. Método
LCMS 2,31 1285 530,2 H
A
RT e Ex.No. Estrutura M+H Estereoq. Método
LCMS 2,3 1286 530,3 H
A EXEMPLOS 1287 E 1288 8-((2S,5R)-4-((2-(dimetilfosforil)fenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1287-1288) Intermediário 1287A: (2-bromofenil)(4-fluorfenil)metanol (1287A)
[001002] A uma solução agitada de 2-bromobenzaldeído (2,0 g, 10,81 mmol) em tetraidrofurano seco (20 mL) foi adicionado brometo de (4-fluorfenil)magnésio (10 mL, 10 mmol, 1M em THF) a 0 C. A mis- tura de reação foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. A reação foi arrefecida com solução de NH4Cl aquosa saturada (20 mL). A mis- tura de reação foi extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (20 mL), salmoura (20 mL), seca em Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o com- posto bruto que foi purificado através de cromatografia de sílica gel de 24 g usando acetato de etila 0-30%/éter de petróleo como eluente para obter (2-bromofenil)(4-fluorfenil) metanol (2,1 g, 89% de rendimento). 1 H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,50-7,62 (m, 2H), 7,34-7,46 (m, 3H), 7,14-7,24 (m, 1H), 6,92-7,07 (m, 2H), 6,20 (s, 1H). Intermediário 1287B: 1-bromo-2-(bromo(4-fluorfenil)metil)benzeno (1287B)
[001003] A uma solução agitada de (2-bromofenil)(4- fluorfenil)metanol (500 mg, 1,78 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado em gotas BBr3 (3,56 mL, 3,56 mmol, 1 M em DCM) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 4 h. A reação foi arrefe- cida com solução de NaHCO3 saturada (20 mL). A mistura de reação foi extraída com DCM (100 mL). A camada orgânica foi seca em sulfa- to de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover 1-bromo-2-(bromo(4-fluorfenil)metil) benzeno (580 mg, 95% de rendimento). LCMS: m/z, 263,1 (M-Br); tempo de retenção 2,13 min. Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,3 minu- to em B 100%; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Intermediário 1287C: (2S,5R)-4-((2-bromofenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
(1287C)
[001004] A uma solução de (2S,5R)-2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,33 mmol) em acetonitrila seca (3,0 mL) foram adicionados 1-bromo-2-(bromo(4-fluorfenil)metil)benzeno (883 mg, 2,57 mmol) e DIPEA (1,22 mL, 7,0 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 85 °C por 24 h. A mistu- ra de reação foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de sílica gel de 12 g Combi flash usando ace- tato de etila 0-100%/éter de petróleo como eluente para obter (2S,5R)- 4-((2-bromofenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,45 g, 40% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,75-7,89 (m, 1H), 7,25-7,60 (m, 4H), 6,91-7,17 (m, 3H), 5,02 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,51-3,72 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,57-2,71 (m, 1H), 2,17-2,31 (m, 1H), 1,37-1,65 (m, 9H), 1,14- 1,33 (m, 3H), 0,82-1,05 (m, 3H). Intermediário 1287D: (2S,5R)-4-((2-(dimetilfosforil)fenil)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1287D)
[001005] Uma suspensão agitada de (2S,5R)-4-((2-bromofenil)(4- fluorfenil) metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (75 mg, 0,16 mmol), óxido de dimetilfosfina (15 mg, 0,19 mmol), XantPhos (6 mg, 9,43 µmol) e Fosfato de potássio, tribásico (33 mg, 0,19 mmol)
em DMF (2 mL) foi purgada com argônio por 10 min, seguido por adi- ção de acetato de paládio(II) (2 mg, 7,85 µmol). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzi- da e foi purificada através de cromatografia de sílica gel de 12 g usan- do acetato de etila 0-50%/éter de petróleo como eluente para obter (2S,5R)-4-((2-(dimetilfosforil)fenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 67% de rendi- mento). LCMS: m/z, 475,5 (M+H); tempo de retenção 1,94 e 1,98 min. [Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,3 minu- to em B 100%; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1287E: (2-(((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)(4- fluorfenil)metil) fenil)óxido de dimetilfosfina, TFA (1287E)
[001006] A uma solução agitada de (2S,5R)-4-((2- (dimetilfosforil)fenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,11 mmol) em DCM (2 mL) foi adici- onado TFA (0,11 mL, 1,37 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover o sal de TFA de óxido de (2-(((2R,5S)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)(4-fluorfenil)metil)fenil) dimetilfosfina como um se- missólido marrom. LCMS: m/z, 375,4 (M+H); tempo de retenção 1,03 min. Método LC-MS: Coluna-AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: acetato de amônio em água 10 mM: acetonitrila
(98:2); Fase móvel B: acetato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20% -100% durante 2 minutos, então uma perma- nência de 0,2 minuto em B 100% taxa de fluxo de 0,7 mL/min, Detec- ção: UV a 220 nm. Exemplos 1287 e 1288: 8-((2S,5R)-4-((2-(dimetilfosforil)fenil)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila
[001007] A uma suspensão de óxido de (2-(((2R,5S)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)(4-fluorfenil) metil)fenil)dimetilfosfina, TFA (88 mg, 0,18 mmol) em acetonitrila seca (3 mL), foram adicionados trifluorme- tanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (60 mg, 0,18 mmol) e bicarbonato de sódio (45 mg, 0,54 mmol) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 16 h. A mistura de reação foi esfri- ada para temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida para prover o produto bruto, que foi purificado através de HPLC prepa- rativa quiral (Chiral Método de HPLC: Coluna: LUX COLUNA C4 (250 x 21,2) 5 μm, Fase Móvel: DEA 0,1% em MeOH, Fluxo: 23 mL/min) para prover Exemplos 1287 e 1288.
[001008] Exemplo 1287 (2 mg, 2% de rendimento); LCMS: m/z, 558,3 (M+H); tempo de retenção 1,85 min; [Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm) 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL /min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%)]; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,20-8,01 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 6,0, 8,4 Hz, 2H), 7,59-7,42 (m, 2H), 7,36-7,24 (m, 1H), 7,08-7,18 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,59 (s amplo, 1H), 3,73-3,45 (m, 5H), 3,16-3,06 (m, 1H), 2,96 (dd amplo, J = 3,3, 11,4 Hz, 1H), 2,35-2,21 (m, 1H), 1,83- 1,61(m, 6H), 1,33-1,15 (m, 3H), 1,11-0,95 (m, 3H).
[001009] Exemplo 1288: (2 mg, 1,8% de rendimento); LCMS: m/z, 558,2 (M+H); tempo de retenção 1,89 min; [Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm) 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%)]; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,41-8,09 (m, 1H), 8,09-7,99 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 5,9, 8,3 Hz, 2H), 7,63-7,50 (m, 2H), 7,38-7,26 (m, 1H), 7,07-7,17 (m, 2H), 6,52 (s amplo, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,77-4,55 (m, 1H), 3,72-3,46 (m, 5H), 3,17- 3,07 (m, 1H), 3,02-2,86 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 3,3, 11,4 Hz, 1H), 2,27 (d amplo, J = 11,2 Hz, 1H), 1,85-1,71 (m, 3H), 1,61-1,47 (m, 3H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,24-1,06 (m, 3H).
[001010] Os compostos da Tabela 52 foram preparados usando o bromo correspondente como descrito para os Exemplos 1287 e 1288. Quando a reação proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia preparativa quiral. A estereoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém-formada. TABELA 52 RT e Ex.No. Estrutura M+H Estereoq. Método
LCMS 1,27 1289 464,2 H
A
RT e Ex.No. Estrutura M+H Estereoq. Método
LCMS 1,47 1290 478,2 H
A 1291 1,49 478,2 H
A 1,73 1292 558,2 H
A
RT e Ex.No. Estrutura M+H Estereoq. Método
LCMS 1,32 1293 558,3 H
B 1,48 1294 503,2 H
A 1,50 1295 503,2 H
A EXEMPLOS 1296 E 1297 8-((2S,5R)-4-((3-(1-acetilazetidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila
(1296-1297) Intermediário 1296A: 8-((2S,5R)-4-((3-(azetidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5- il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila, TFA (1296A)
[001011] A uma solução agitada de 3-(5-(((2R,5S)-4-(6-ciano-1-metil- 2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)(4- fluorfenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)azetidina-1-carboxilato de terc- butila (0,15 g, 0,24 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (0,18 mL, 2,39 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura am- biente por 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para ob- ter o composto bruto, que foi purificado através de HPLC prep para obter 8-((2S,5R)-4-((3-(azetidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila, TFA (150 mg, 99% de rendimento). LCMS: m/z, 529,3 (M+H); tempo de retenção 1,56 min. Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: ace- tonitrila (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura:
50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,20-7,95 (m, 2H), 7,75-7,61 (m, 2H), 7,37-7,19 (m, 2H), 6,04 (d amplo, J = 15,4 Hz, 1H), 5,38-5,26 (m, 1H), 3,82-3,73 (m, 2H), 3,61-3,50 (m, 6H), 3,17 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,01- 2,77 (m, 2H), 1,28-0,80 (m, 10H). Exemplos 1296 e 1297: 8-((2S,5R)-4-((3-(1-acetilazetidin-3-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il) (4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
[001012] A uma solução de 8-((2S,5R)-4-((3-(azetidin-3-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (0,07 g, 0,13 mmol) em DCM (5 mL) a 0 C foram adicionados tietilamina (0,07 mL, 0,53 mmol) e cloreto de acetila (0,02 mL, 0,27 mmol). A mistura de reação foi agita- da em temperatura ambiente por 3 h. A reação foi arrefecida com so- lução de NaHCO3 aquosa saturada (5 mL). A mistura foi dissolvida em DCM (100 mL) e lavada com água (20 mL), salmoura (20 mL), seca em sulfato de sódio anidro, evaporada sob pressão reduzida para ob- ter o produto bruto, que foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel de 12 g eluindo com MeOH 10% em DCM. As frações de- sejadas foram concentradas sob pressão reduzida para prover 8- ((2S,5R)-4-((3-(1-acetilazetidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila que foi purificado através de HPLC preparativa seguido por HPLC quiral. (Método de Separação Quiral: Coluna: Cellu- lose-2 (250 x 4,6 mm), 5 m; Fase Móvel: DEA 0,1% em acetonitrila: metanol (90:10)) para prover Exemplos 1296 e 1297.
[001013] Exemplo 1296: (4,7 mg, 6% de rendimento); LCMS: m/z, 571,3m/z, (M+H); tempo de retenção 1,74 min; [Método LCMS: Colu- na: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1mm) 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água
5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18-8,10 (m, 1H), 8,10-8,03 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 5,4, 8,6 Hz, 2H), 7,21-7,31 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,55-4,34 (m, 2H), 4,29-4,15 (m, 2H), 4,11-3,99 (m, 1H), 3,98-3,91 (m, 1H), 3,67-3,47 (m, 5H), 2,98-2,82 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 3H), 1,17 (m, 6H).
[001014] Exemplo 1297: (4,2 mg, 5,3% de rendimento); LCMS: m/z, 571,2 (M+H); tempo de retenção 1,73 min; [Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm) 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%;acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%;acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,18-8,12 (m, 1H), 8,10-8,03 (m, 1H), 7,74-7,64 (m, 2H), 7,22- 7,32 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,64-4,54 (m, 1H), 4,42-4,54 (m, 1H), 4,27-4,15 (m, 2H), 4,05-3,87 (m, 2H), 3,62-3,46 (m, 5H), 3,18-3,12 (m, 1H), 3,00 (dd amplo, J = 1,8, 2,8 Hz, 1H), 2,24-2,14 (m, 1H), 1,76 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H). EXEMPLOS 1298 E 1299 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(3-(1-metilazetidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5- il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1298-1299)
[001015] A uma solução agitada de 8-((2S,5R)-4-((3-(azetidin-3-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-
6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (0,05 g, 0,1 mmol) em THF (1 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado formaldeído (4,3 mg, 0,14 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Cianoboroidreto de sódio (0,01 g, 0,19 mmol) foi adicionado e a mis- tura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A reação foi arrefecida com solução de NaHCO3 aquosa saturada (5 mL). A mis- tura de reação foi dissolvida em DCM (100 mL) e lavada com água (20 mL), salmoura (20 mL), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para prover 8-((2S,5R)-4-((3-(1- acetilazetidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila que foi purificada através de HPLC preparativa seguido por HPLC quiral. (Método de Separação Quiral: Coluna: Cellulose-4 (250 x 4,6 mm) 5 m; Fase Móvel: DEA 0,1% em acetonitrila: isopropanol (90:10), Isocrático) para prover Exemplos 1298 e 1299.
[001016] Exemplo 1298 (3,6 mg, 7% de rendimento); LCMS: m/z 543,2 (M+H); tempo de retenção 1,74 min; [Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1mm) 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%:acetonitrila 95%;acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,15-8,13 (m, 1H), 8,07-8,04 (m, 1H), 7,69-7,66(m, 2H), 7,29-7,24 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,63-4,51 (m, 1H), 3,72-3,67 (m, 2H), 3,58-3,48 (m, 6H), 3,30-3,13 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,16-2,07 (m, 1H), 1,34-1,22 (m, 6H).
[001017] Exemplo 1299 (2,1 mg, 4% de rendimento); LCMS: m/z, 543,3 (M+H); tempo de retenção 1,73 min; [Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm) 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp:
50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15-8,13 (m, 1H), 8,07-8,05 (m, 1H), 7,70-7,66 (m, 2H), 7,27- 7,23 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,37-4,49 (m, 1H), 3,74-3,68 (m, 1H), 3,62-3,46 (m, 7H), 3,30-3,22 (m, 2H), 3,19-3,16 (m, 2H), 2,32- 2,09 (m, 4H), 1,23-1,13 (m, 6H). EXEMPLOS 1300 E 1301 8-((2S,5R)-4-((1,1-dioxidotetraidro-2H-tiopiran-4-il)(4-fluorfenil)metil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila CH3
N O
NC N N CH3 H3C N
O S
F O (1300-1301) Intermediário 1300A: 1,1-dióxido de N-metóxi-N-metiltetraidro-2H- tiopiran-4-carboxamida (1300A)
[001018] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de ácido tetraidro-2H- tiopiran-4-carboxílico (1,0 g, 5,61 mmol) em DCM (15 mL) foi adiciona- do 1,1′-carbonildiimidazol (0,91 g, 5,61 mmol) em temperatura ambien- te. Depois de 1 h, Cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (0,82 g, 8,42 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 16 h. A mis- tura de reação foi diluída com água e extraída com DCM (2 x 50 mL), a camada orgânica combinada foi lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter 1,1-dióxido de N-metóxi-N-metiltetraidro-2H-tiopiran-4- carboxamida (1,2 g, 97% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-
d6) δ ppm 3,70 (s, 3H), 3,28-3,20 (m, 2H), 3,10-3,06 (m, 6H), 2,07-1,92 (m, 4H).
Intermediário 1300B: (1,1-dioxidotetraidro-2H-tiopiran-4-il)(4-fluorfenil) metanona (1300B)
[001019] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-metóxi-N- metiltetraidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (0,700 g, 3,16 mmol) em te- traidrofurano (7 mL) foi adicionado brometo de (4-fluorfenil)magnésio (11,9 mL, 9,49 mmol, 0,8 M em THF) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A reação foi arrefecida com solução de NH4Cl aquosa saturada. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 40 mL), a camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e evaporada até secagem para prover o pro- duto bruto, que foi purificado através de cromatografia de sílica gel de 12 g usando acetato de etila 0-30%/éter de petróleo como eluente para obter (1,1-dioxidotetraidro-2H-tiopiran-4-il)(4-fluorfenil)metanona (620 mg, 76% de rendimento). LCMS: m/z, 274,0 (M+NH4); tempo de reten- ção 1,02 min; Método LCMS: Coluna-Luna 3,0 C18 (2) 100 Å; LC co- luna (20 X 4,0 mm) Mercury MS TM; Fase móvel A: 10 mM NH4OAc em água: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: NH4OAc 10 mM em água: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 15-100% durante 2,5 minutos, taxa de fluxo de 1,5 mL/min, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100% taxa de fluxo de 2,0 mL/min, então B 100-15% durante 0,1 minu- to; permanência de 0,1 minuto em B 15%, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. Intermediário 1300C: 1,1-dióxido de 4-((4- fluorfenil)(hidróxi)metil)tetraidro-2H-tiopirano
(1300C)
[001020] A uma solução de (1,1-dioxidotetraidro-2H-tiopiran-4-il)(4- fluorfenil) metanona (620 mg, 2,42 mmol) em MeOH (6 mL) foi adicio- nado boroidreto de sódio (275 mg, 7,26 mmol) em temperatura ambi- ente. A mistura de reação foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila (20 mL), a camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentra- da sob pressão reduzida para obter 1,1-dióxido de 4-((4- fluorfenil)(hidróxi)metil)tetraidro-2H-tiopirano (550 mg, 88% de rendi- mento) como um sólido branco. LCMS: m/z, 276,2 (M+NH4); tempo de retenção 1,00 min. [Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitri- la (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma per- manência de 0,2 minuto em B 100%; Temperatura: 50 °C; Taxa de flu- xo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Exemplos 1300 e 1301: 8-((2S,5R)-4-((1,1-dioxidotetraidro-2H-tiopiran- 4-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
[001021] A uma solução agitada de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (170 mg, 0,57 mmol) em acetonitrila (2 mL) foram adicionados 1,1-dióxido de 4- ((4-fluorfenil)(hidróxi)metil)tetraidro-2H-tiopirano 1,1-dioxide (222 mg, 0,86 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (278 mg, 1,14 mmol) e DIPEA (0,5 mL, 2,86 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 110 °C em um micro-ondas por 2 h, esfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para prover o produto bruto, que foi purificado através de HPLC preparativa seguido por HPLC quiral. (Chi-
ral Método de HPLC: Coluna: Cellulose 4 (250 mm x 30 mm), 5 μm, Fase Móvel: DEA 0,1% in (acetonitrila: MeOH = 70:30)) para prover Exemplos 1300 e 1301).
[001022] Exemplo 1300 (4,1 mg, 1,3% de rendimento); LCMS: m/z, 538,3 (M+H); tempo de retenção 1,8 min; [Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1mm) 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%;acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,16-8,14 (m, 1H), 8,08-8,06 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 5,7, 8,7 Hz, 2H), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,66 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 3,4, 12,5 Hz, 1H), 3,20-3,12 (m, 4H), 3,10 – 2,96 (m, 4H), 2,48 (dd amplo, J = 1,7, 3,7 Hz, 1H), 2,22 – 2,10 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 1H), 1,50-1,35 (m, 1H), 1,23-1,16 (m, 4H) 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[001023] Exemplo 1301 (1 mg, 0,33% de rendimento); LCMS: m/z, 538,3 (M+H); tempo de retenção 1,82 min; [Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%;acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp:50°C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,16-8,14 (m, 1H), 8,07-8,04 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 5,7, 8,7 Hz, 2H), 7,20-7,16 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,10 – 3,90 (m, 1H), 3,59-3,49 (m, 6H), 3,33-3,10 (m, 2H), 2,98 (d amplo, J = 12,5 Hz, 2H), 2,67-2,52 (m, 1H), 2,33-2,32 (m,1H), 2,20-2,10 (m, 2H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,37-1,13 (m, 1H), 1,23-1,08 (m, 7H). EXEMPLOS 1302 E 1303 8-((2S,5R)-4-(1-(4-metóxi-3-(2-metoxietóxi)fenil)etil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila
(1302-1303) Intermediário 1302A: 5-(1-hidroxietil)-2-metoxifenol (1302A)
[001024] A uma solução de 3-hidróxi-4-metoxibenzaldeído (2 g, 13,15 mmol) em THF (30 mL), cloreto de metilmagnésio (9,6 mL, 28,9 mmol, 3M em THF) a 0 °C foi adicionado lentamente durante 5 min. A mistura de reação foi agitada por 4 h em temperatura ambiente. A rea- ção foi arrefecida com solução de NH4Cl aquosa saturada (20 mL). A mistura de reação foi dissolvida em acetato de etila (100 mL), a cama- da orgânica foi lavada com água (20 mL), salmoura (20 mL), seca em Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para prover o produ- to bruto, que foi purificado em cromatografia de coluna de sílica gel de 24 g eluindo com acetato de etila 0-100% em éter de petróleo para ob- ter 5-(1-hidroxietil)-2-metoxifenol (2,2 g, rendimento quantitativo) como um sólido branco. LCMS: m/z, 167,1 (M-H); tempo de retenção 0,58 min., [Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1302B: 5-(1-cloroetil)-2-metoxifenol
(1302B)
[001025] A uma solução agitada de 5-(1-hidroxietil)-2-metoxifenol (340 mg, 2,02 mmol) em DCM (3 mL), cloreto de tionila (0,44 mL, 6,06 mmol) foi adicionado em gotas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 3 h e evaporada até secagem para obter 5-(1- cloroetil)-2-metoxifenol (375 mg, 99% de rendimento). LCMS: m/z, 151,0 (M-Cl); tempo de retenção 0,95 min; [Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1302C: 8-((2S,5R)-4-(1-(3-hidróxi-4-metoxifenil)etil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1302C)
[001026] A uma solução de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (200 mg, 0,67 mmol) em acetonitrila seca (3 mL), 5-(1-cloroetil)-2-metoxifenol (251 mg, 1,35 mmol), DIPEA (0,35 mL, 2,02 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 85 °C por 24 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para prover o produto bruto, que foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel de 12 g eluin- do com MeOH 10% em DCM. As frações desejadas foram concentra- das sob pressão reduzida para prover 8-((2S,5R)-4-(1-(3-hidróxi-4- metoxifenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (250 mg, 83% de rendimento). LCMS: m/z, 448,2 (M+H); tempo de retenção 1,45 e1,46 min; [Método LCMS: Co- luna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase mó- vel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Exemplos 1302 e 1303: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-metóxi-3-(2- metoxietóxi)fenil) etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
[001027] A uma solução agitada de 8-((2S,5R)-4-(1-(3-hidróxi-4- metoxifenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (100 mg, 0,22 mmol) em DMF seco (3 mL), K2CO3 (93 mg, 0,67 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada por 5 min e 1-bromo-2-metoxietano (62 mg, 0,45 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 85 °C por 16 h. A mistura de reação foi esfri- ada para temperatura ambiente, filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover produto bruto, que foi purificado através de HPLC preparativa seguido por HPLC quiral. [Chiral Método de HPLC: Coluna: CELLULOSE 5 (250 mm x 30 mm) 5 m, Fase Móvel: DEA 0,1% em MeOH, ISOCRÁTICO) para prover Exemplos 1302 e 1303.
[001028] Exemplo 1302 (7,7 mg, 6,7% de rendimento); LCMS: m/z, 506,3 (M+H); tempo de retenção 1,9 min; [Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm) 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%:
acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%].
[001029] Exemplo 1303 (6,6 mg, 5,8% de rendimento); LCMS: m/z, 506,4 (M+H); tempo de retenção 1,92 min; [Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm) 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%).
[001030] Os compostos da Tabela 53 foram preparados a partir do intermediário fenol usando os brometos de alquila correspondentes como descrito para os Exemplos 1302 e 1303. Quando a reação pro- veu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia preparativa quiral. A estereoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono- nitrogênio recém-formada. TABELA 53 RT e Ex.No. Estrutura M+H Estereoq. Método
LCMS 1,77 1304 561,4 H
A
RT e Ex.No. Estrutura M+H Estereoq. Método
LCMS 1,79 1305 561,4 H
A EXEMPLOS 1306 E 1307 8-((2S,5R)-4-(1-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (1306-1307) Intermediário 1306A: (2S,5R)-4-(1-metóxi-1-oxopropan-2-il)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1306A)
[001031] A uma solução agitada de (2S,5R)-2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,33 mmol) em acetonitrila seca (10 mL), 2-bromopropanoato de metila (468 mg, 2,80 mmol) e DIPEA (1,22 mL, 7,00 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistu-
ra de reação foi aquecida para 85 °C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão redu- zida para obter o produto bruto, que foi purificado através de Cromato- grafia Combi flash de sílica gel de 24 g usando 0-30% acetato de etila em éter de petróleo como eluente para obter (2S,5R)-4-(1-metóxi-1- oxopropan-2-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (620 mg, 88% de rendimento) como um líquido amarelo claro. LCMS: m/z, 301,2 (M+H); tempo de retenção 2,941 r 3,094 min. Coluna: Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2,6 µm; Fase móvel A: formato de amô- nio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amô- nio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minu- tos, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Intermediário 1306B: ácido 2-((2R,5S)-4-(terc-butoxicarbonil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il) propanoico (1306B)
[001032] A uma solução de (2S,5R)-4-(1-metóxi-1-oxopropan-2-il)- 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (320 mg, 1,07 mmol) em MeOH seco (6,0 mL), água (1,5 mL) e KOH (179 mg, 3,20 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 6 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão re- duzida para obter produto bruto, que foi diluído com tolueno (3 x 10 mL), evaporado e seco sob vácuo alto para prover sal de potássio de ácido 2-((2R,5S)-4-(terc-butoxicarbonil)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)propanoico (350 mg, 86% de rendimento) como um sólido esbran- quiçado. LCMS: m/z, 287,3 (M+H); tempo de retenção 0,67 e 0,69 min. Método LC-MS: Coluna-AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: acetato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: acetato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20%-100% durante 2 minutos, então uma perma- nência de 0,2 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. Intermediário 1306C: (2S,5R)-4-(1-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)etil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1306C)
[001033] A uma solução agitada de ácido 2-((2R,5S)-4-(terc- butoxicarbonil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)propanoico, sal de potássio (450 mg, 1,38 mmol) em DMF (8,0 mL), BOP (1,22 g, 2,77 mmol) e trietil amina (0,58 mL, 4,15 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. Depois de 2 h, a mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 16 h, esfriada para temperatura ambiente, concentrada sob pres- são reduzida para prover o produto bruto, que foi purificado on croma- tografia de sílica gel de 24 g usando acetato de etila 0-100%/éter de petróleo. As frações foram concentradas sob pressão reduzida para prover (2S,5R)-4-(1-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (450 mg, 93% de rendi- mento). LCMS: m/z, 351,2 (M+H); tempo de retenção 2,218 min. [Mé- todo LCMS: Coluna-Luna 3,0 C18 (2) coluna LC 100 Å (20 X 4,0 mm) Mercury MS TM; Fase móvel A: TFA 0,1% em Milli-Q Water; Fase mó- vel B: TFA 0,1% em acetonitrila; Gradiente: B 15-100% durante 2,5 minutos, taxa de fluxo de 1,5 mL/min, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100% taxa de fluxo de 2,0 mL/min, então B 100-15% du- rante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min; permanência de 0,1 mi- nuto em B 15%, taxa de fluxo de 1,5 mL/min]. Intermediário 1306D: 3-ciclopropil-5-(1-((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-
il)etil)-1,2,4-oxadiazol, TFA (1306D)
[001034] A uma solução de (2S,5R)-4-(1-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il) etil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (450 mg, 1,28 mmol) em DCM (8 mL) foi adicionado TFA (0,1 mL, 1,28 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover o sal de TFA de 3-ciclopropil-5-(1-((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)etil)-1,2,4- oxadiazol (320 mg, 68,4% de rendimento). LCMS: m/z, 251,0 (M+H); tempo de retenção 0,87 min. Método LCMS: Coluna-Kinetex XB-C18 (75 x 3 mm-2,6 μm); Fase móvel A: TFA 0,1% em Milli-Q Water; Fase móvel B: TFA 0,1% em acetonitrila; Gradiente: 20-B 100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência de 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min, então B 100-20% du- rante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min; permanência de 1 minu- to em B 20%, taxa de fluxo de 1,5 mL/min. Exemplos 1306 e 1307: 8-((2S,5R)-4-(1-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol- 5-il)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila
[001035] A uma solução agitada de 3-ciclopropil-5-(1-((2R,5S)-2,5- dimetilpiperazin-1-il) etil)-1,2,4-oxadiazol, TFA (132 mg, 0,36 mmol) em acetonitrila (4 mL), trifluormetanossulfonato de 3,6-diciano-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (100 mg, 0,28 mmol) e DIPEA (0,15 mL, 0,84 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 85 °C por 3 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambi- ente e evaporada sob pressão reduzida para prover o produto bruto, que foi purificado através de HPLC preparativa seguido por SFC qui-
ral(Método de SFC quiral: Coluna: Luxcellulose-2 (250 x 50 mm) 5 μm,% CO2 = 65%; Porcentagem de Solvente: 35% de Metanol (100%), Fluxo Total: 4,0 g/min. Retropressão: 120 bar; temperatura: 35 C; UV Detecção: 235 nm] para prover Exemplos 1306 e 1307.
[001036] Exemplo 1306: (42,2 mg, 64,6% de rendimento): LCMS: m/z, 459,2 (M+H); tempo de retenção 1,86 min; Método LCMS: Colu- na: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,33-8,24 (m, 1H), 8,24-8,11 (m, 1H), 4,70-4,48 (m, 1H), 4,34 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 3,1, 12,3 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,34 (s amplo, 1H), 3,27 (dd, J = 4,4, 12,7 Hz, 1H), 3,06-2,97 (m, 1H), 2,41 (dd, J = 5,1, 11,5 Hz, 1H), 2,18-2,08 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,11-1,03 (m, 2H), 0,92 (d, J = 6,1 Hz, 5H).
[001037] Exemplo 1307: (18,4 mg, 28,2% de rendimento): LCMS: m/z, 459,2 (M+H); tempo de retenção 1,88 min; Método LCMS: Colu- na: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%;acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,30-8,24 (m, 1H), 8,20-8,13 (m, 1H), 4,77-4,67 (m, 1H), 4,24 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 3,3, 12,6 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,42-3,33 (m, 2H), 3,21 (dd, J = 3,5, 11,6 Hz, 1H), 2,48 (d amplo, J = 3,4 Hz, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,12-1,02 (m, 2H), 0,95-0,88 (m, 2H), 0,86 (d, J = 6,4 Hz, 3H). EXEMPLOS 1308 E 1309 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-hidróxi-2-metilpropil)-2,5-
dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1308-1309)
[001038] Intermediário 1308A: (2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-hidróxi-2- metilpropil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1308B)
[001039] A uma solução de (2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-metóxi-2- oxoetil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,314 mmol) em tetraidrofurano seco (6 mL) foi adicionado brometo de metilmagnésio (2,63 mL, 5,26 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A reação foi arrefecida com solução de NH4Cl aquosa saturada (20 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (100 mL), a camada orgânica foi lava- da com água (20 mL), salmoura (20 mL), seca em Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de sílica gel de 12 g usando aceta- to de etila 0-100%/éter de petróleo como eluente para obter (2S,5R)-4- (1-(4-fluorfenil)-2-hidróxi-2-metilpropil)-2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (410 mg, 82% de rendimento). LCMS: m/z, 381,2 (M+H); tempo de retenção 3,63 min; Coluna: Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2,6 µm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM
(98:2), Fase móvel B: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minutos, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Intermediário 1308B: 1-((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(4- fluorfenil)-2-metilpropan-2-ol, TFA (1308B)
[001040] A uma solução de (2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-hidróxi-2- metilpropil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,53 mmol) em DCM (4 mL), foi adicionado TFA (0,4 mL, 5,26 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover o sal de TFA de 1- ((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(4-fluorfenil)-2-metilpropan-2-ol (200 mg, 96% de rendimento). LCMS: m/z, 281,4 (M+H); tempo de re- tenção 1,09 min.; Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitri- la (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma per- manência de 0,3 minuto em B 100%; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; De- tecção: UV a 220 nm. Exemplos 1308 e 1309: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-hidróxi-2- metilpropil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila
[001041] A uma suspensão de 1-((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1- (4-fluorfenil)-2-metilpropan-2-ol, TFA (84 mg, 0,3 mmol) em acetonitrila seca (3 mL), trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridin-4-ila (100 mg, 0,3 mmol) e bicarbonato de sódio (76 mg, 0,9 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente sob at- mosfera de argônio. A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para prover o produto bruto, que foi purificado através de HPLC preparativa seguido por HPLC quiral (Chi- ral Método de HPLC: Coluna: Cellulose 4 (250 mm x 21,2 mm) 5 m, Fase Móvel: DEA 0,1% em MeOH, Fluxo: 20 mL/min) para prover Exemplos 1308 e 1309.
[001042] Exemplos 1308: (24 mg, 16% de rendimento): LCMS: m/z, 464,2 (M+H); tempo de retenção 2,0 min; [Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm) 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%;acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,12-8,17 (m, 1 H), 8,03-8,08 (m, 1 H), 7,50 (dd, J=8,4, 6,0 Hz, 2 H), 7,13-7,21 (m, 2 H), 6,06 (s, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,15-4,26 (m, 1 H), 3,50-3,57 (m, 5 H), 3,42-3,50 (m, 3 H), 2,73-2,82 (m, 1 H), 1,13 (d, J=6,1 Hz, 3 H), 1,09 (s, 6 H), 0,97 (d, J=6,4 Hz, 3 H).
[001043] Exemplo 1309: (15,4 mg, 11% de rendimento): LCMS: m/z, 464,2 (M+H); tempo de retenção 1,98 min; [Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1 mm) 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL /min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,10-8,15 (m, 1 H) 8,01-8,07 (m, 1 H) 7,48 (dd, J=8,56, 5,87 Hz, 2 H) 7,10-7,16 (m, 2 H) 5,97 (s, 1 H) 4,52-4,63 (m, 1 H) 4,32 (s, 1 H) 3,54-3,64 (m, 3 H) 3,49-3,53 (m, 4 H) 2,79 (d, J=1,71 Hz, 2 H) 1,24 (d, J=6,60 Hz, 3 H) 1,15 (s, 3 H) 0,98-1,08 (m, 6 H). EXEMPLOS 1310 E 1311 8-((2S,5R)-4-(2,2-diflúor-1-(4-fluorfenil)-3-hidroxipropil)-2,5-
dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1310-1311) Intermediário 1310A: (2S,5R)-4-(4-fluorbenzoil)-2,5-dimetilpiperazina- 1-carboxilato de terc-butila (1310A)
[001044] A uma solução de ácido 4-fluorbenzoico (330 mg, 2,36 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,6 mL, 3,53 mmol) e HATU (1,35 g, 3,53 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 30 min. A mistura de reação foi esfriada para 0 °C, (2S,5R)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (505 mg, 2,36 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado em gotas sob atmosfera de nitrogênio e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Solvente foi removido sob pressão reduzida, a mistura foi ex- traída com EtOAc (2 X 50 mL), lavada com água, salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado através de cromatografia de coluna flash (Coluna: sílica de 24 g; Atividade do solvente: EtOAc 45-50% em éter de petróleo) para obter (2S,5R)-4-(4-fluorbenzoil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato (400 mg, 50% de rendimento). LCMS: m/z, 337,3 (M+H); tempo de retenção 1,70 min; Coluna: Waters Acqui-
ty UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Intermediário 1310B: (2S,5R)-4-(3-etóxi-2,2-diflúor-1-(4-fluorfenil)-3- oxopropil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1310B)
[001045] Etapa-1: A uma solução de (2S,5R)-4-(4-fluorbenzoil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1 g, 2,97 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado clorobis(trifenilfosfino)irídio(I) carbonila (0,23 g, 0,30 mmol) em temperatura ambiente. Depois de 10 min, 1,1,3,3- tetrametildissiloxano (1,1 mL, 5,95 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 10 min.
[001046] Etapa-2: Em um frasco de fundo redondo separado, zinco (1,3 g, 19,32 mmol) foi suspenso em tetraidrofurano (10 mL) e a mistu- ra foi refluxada a 70 °C por 5 min. Em seguida, 2-bromo-2,2- difluoracetato de etila (3,9 g, 19,32 mmol) foi adicionado a 70 °C. De- pois de 5 min, a solução da Etapa-1 foi adicionada e a mistura de rea- ção foi mantida em 70 °C por mais 2 h e então esfriada para tempera- tura ambiente. A reação foi arrefecida com NaHCO3 aquoso 10% e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos em sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produ- to bruto, que foi purificado através de cromatografia de coluna flash (Coluna: sílica de 24 g; Atividade do solvente: EtOAc 40-50% em éter de petróleo) para obter (2S,5R)-4-(3-etóxi-2,2-diflúor-1-(4-fluorfenil)-3-
oxopropil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (600 mg, 45% de rendimento) como uma mistura diastereomérica. LCMS: m/z, 445,4 (M+H); tempo de retenção 2,27 min; Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amô- nio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, en- tão uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Intermediário 1310C: (2S,5R)-4-(2,2-diflúor-1-(4-fluorfenil)-3- hidroxipropil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1310C)
[001047] A uma solução de (2S,5R)-4-(3-etóxi-2,2-diflúor-1-(4- fluorfenil)-3-oxopropil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,45 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado LAH (0,4 mL, 0,90 mmol, 2,4 M em THF) em gotas durante um período de 2 min a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. A mis- tura de reação foi esfriada para 0 °C. A reação foi arrefecida com solu- ção de NH4Cl aquosa saturada e a mistura foi extraída com EtOAc (2 X 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de coluna flash (Coluna: sílica de 12 g; Atividade do solvente: MeOH 2-3% em clorofórmio) para obter (2S,5R)-4-(2,2-diflúor-1-(4-fluorfenil)-3- hidroxipropil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 66% de rendimento) como uma mistura diastereomérica. LCMS: m/z, 403,4 (M+H); tempo de retenção 1,99 min; Coluna: Waters Acqui- ty UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Intermediário 1310D: 3-((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-2,2-diflúor-3- (4-fluorfenil)propan-1-ol.TFA (1310D)
[001048] A uma solução de (2S,5R)-4-(2,2-diflúor-1-(4-fluorfenil)-3- hidroxipropil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,30 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (0,23 mL, 2,98 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambien- te por 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover 3-((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-2,2-diflúor-3-(4-fluorfenil)propan-1- ol, TFA (120 mg, 97%) como uma mistura diastereomérica. LCMS: m/z, 303,3 (M+H); tempo de retenção 0,80 min; Coluna: Waters Acqui- ty UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, en- tão uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Exemplos 1310 e 1311: 8-((2S,5R)-4-(2,2-diflúor-1-(4-fluorfenil)-3- hidroxipropil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila
[001049] A uma suspensão agitada de 3-((2R,5S)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-2,2-diflúor-3-(4-fluorfenil)propan-1-ol, TFA (135 mg, 0,45 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,4 mL, 2,24 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-
1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (100 mg, 0,22 mmol). A mistura de rea- ção foi aquecida a 80 °C por 3 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de coluna flash (Coluna: sílica de 12 g; Atividade do solvente: MeOH 2-3% em clorofórmio) para obter uma mistura diastereomérica. A mis- tura foi purificada através de HPLC preparativa (Método de Separação Quiral: Coluna: Cellulose-2 (250 X 4,6) mm, Fase Móvel 5 mícrons: acetato de amônio 10 mM em MeOH, Taxa de fluxo: 20 mL/min; Iso- crático) para obter Exemplos 1310 e 1311.
[001050] Exemplo 1310: (8,7 mg, 8% de rendimento); LCMS: m/z, 486,2 (M+H); tempo de retenção 1,80 min; Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitri- la (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,19-8,13 (m, 1H), 8,11-8,05 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 5,7, 8,2 Hz, 2H), 7,21-7,30 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,45-4,34(m, 1H), 4,03 (d amplo, J = 1,2 Hz, 1H), 3,90-3,75 (m, 1H), 3,68-3,50 (m, 5H), 3,23-3,07 (m, 3H), 2,79-2,71 (m, 1H), 2,36 (dd amplo, J = 7,2, 11,6 Hz, 1H), 1,07-1,02 (m, 6H).
[001051] Exemplo 1311: (7,4 mg, 7% de rendimento). LCMS: m/z, 486,2 (M+H); tempo de retenção 1,81 min; Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitri- la (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,13 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,02-8,08 (m, 1 H), 7,54 (dd, J=8,4, 5,7 Hz, 2 H), 7,17-7,26 (m, 2 H), 5,99 (s, 1 H), 5,53 (t, J=6,1 Hz, 1 H), 4,51-4,60 (m, 1 H), 4,32-4,44 (m, 1 H), 3,83-4,00 (m, 1
H), 3,42-3,70 (m, 7 H), 2,83 (dd, J=11,6, 3,1 Hz, 1 H), 2,63 (d amplo, J=11,2 Hz, 1 H), 1,18 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,05 (d, J=6,4 Hz, 3 H). EXEMPLOS 1312 E 1313 8-((2S,5R)-4-(2,2-diflúor-1-(4-fluorfenil)-3-metoxipropil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1312-1313) Intermediário 1312A: (2S,5R)-4-(2,2-diflúor-1-(4-fluorfenil)-3- metoxipropil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1312A)
[001052] A uma solução agitada de (2S,5R)-4-(2,2-diflúor-1-(4- fluorfenil)-3-hidroxipropil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (200 mg, 0,50 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado NaH (60 mg, 1,50 mmol, 60% p/p) a 0 C. A mistura de reação foi agitada por 5 min. Iodeto de metila (0,062 mL, 0,99 mmol) foi adicionado a 0 C e a mis- tura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A reação foi arrefecida com água gelada e extraída com EtOAc (2 X 50 mL), os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio anidro e concentrados para obter o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de coluna flash (Coluna: sílica de 12 g; Atividade do solvente: MeOH 2-3% em clorofórmio) para obter (2S,5R)-4-(2,2-
diflúor-1-(4-fluorfenil)-3-metoxipropil)-2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (150 mg, 73% de rendimento) como uma mis- tura diastereomérica. LCMS: m/z, 417,4 (M+H); tempo de retenção 2,25 min; Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Intermediário 1312B: (2R,5S)-1-(2,2-diflúor-1-(4-fluorfenil)-3- metoxipropil)-2,5-dimetilpiperazina, TFA (1312B)
[001053] A uma solução de (2S,5R)-4-(2,2-diflúor-1-(4-fluorfenil)-3- metoxipropil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,24 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (0,2 mL, 2,40 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambien- te por 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover (2R,5S)-1-(2,2-diflúor-1-(4-fluorfenil)-3-metoxipropil)-2,5- dimetilpiperazina, TFA (80 mg, 77% de rendimento) como uma mistura diastereomérica. LCMS: m/z, 317,3 (M+H); tempo de retenção 1,11 min; Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase mó- vel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20- 90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Exemplos 1312 e 1313: 8-((2S,5R)-4-(2,2-diflúor-1-(4-fluorfenil)-3-
metoxipropil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1312-1313)
[001054] A uma solução agitada de (2R,5S)-1-(2,2-diflúor-1-(4- fluorfenil)-3-metoxipropil)-2,5-dimetilpiperazina, TFA (150 mg, 0,35 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,6 mL, 3,49 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-ila (175 mg, 0,52 mmol). A mistura de reação foi aque- cida a 80 °C por 3 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de coluna flash (Coluna: sílica de 12 g; Atividade do solvente: MeOH 2-3% em clorofórmio) para obter uma mistura diastereomérica. A mistura de di- astereômeros foi purificada mais através de HPLC preparativa (Método de Separação Quiral: Coluna: Cellulose-2 (250 X 4,6) mm, 5 m, Fase móvel A: DEA 0,1% em ACN, Fase móvel B: DEA 0,1% em MeOH, Gradiente = B 0-100% durante 12 minutos) para obter Exemplos 1312 e 1313.
[001055] Exemplo 1312: (7,1 mg, 4% de rendimento); LCMS: m/z, 500,3 (M+H); tempo de retenção 2,09 min; Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitri- la (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,16 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,06-8,11 (m, 1 H),
7,53 (dd, J=8,6, 5,6 Hz, 2 H), 7,21-7,34 (m, 2 H), 6,15 (s, 1 H), 4,31- 4,44 (m, 1 H), 3,98-4,10 (m, 1 H), 3,78-3,94 (m, 1 H), 3,52-3,65 (m, 5 H), 3,34 (s, 3 H, fundido com pico de umidade de solvente), 3,09-3,23 (m, 2 H), 2,72-2,82 (m, 1 H), 2,29-2,36 (m, 1 H), 1,06 (d, J=6,1 Hz, 3 H), 1,02 (d, J=6,4 Hz, 3 H).
[001056] Exemplo 1313: (10 mg, 6% de rendimento). LCMS: m/z, 500,2 (M+H); tempo de retenção 2,11 min; Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitri- la (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,98-8,12 (m, 1 H), 7,51-7,60 (m, 2 H), 7,19-7,26 (m, 2 H), 6,00 (s, 1 H), 4,54-4,63 (m, 1 H), 4,30-4,42 (m, 1 H), 3,86-4,01 (m, 1 H), 3,49-3,71 (m, 5 H), 3,42- 3,47 (m, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 2,79-2,87 (m, 1 H), 2,64-2,67 (m, 1 H), 2,62-2,70 (m, 1 H), 1,19 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,05 (d, J=6,1 Hz, 3 H). EXEMPLOS 1314 E 1315 8-((2S,5R)-4-(1-(4-flúor-2-(metoximetil)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1314-1315) Intermediário 1314A: 1-(4-flúor-2-(metoximetil)fenil)etan-1-ol (1314A)
[001057] A uma solução agitada de 1-bromo-4-flúor-2-
(metoximetil)benzeno (1g, 4,57 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado n-butil lítio (2,2 mL, 5,48 mmol, 2,5 M em n-hexano) em gotas a -78 C. A mistura de reação foi agitada por 1 h e então acetaldeído (1,3 mL, 22,83 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi lentamente aque- cida para temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 12 h e esfriada para 0 C. A reação foi arrefecida com solução de NH4Cl aquosa saturada (10 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (3 X 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos em sulfato de sódio anidro e concentrados para prover o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de coluna flash (Coluna: sílica de 24 g; Atividade do solvente: EtOAc 65- 70% em éter de petróleo) para obter 1-(4-flúor-2-(metoximetil) fe- nil)etan-1-ol (0,3 g, 36% de rendimento) como um racemato. LCMS: m/z, 202,2 (M+H); tempo de retenção 1,50 min. (Inf. de Método de LC- MS: Coluna-KINETEX- XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm); Fase M A: forma- to de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase M B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: 20-B 100% durante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanên- cia de 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gra- diente: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min). Intermediário 1314B: 1-(1-cloroetil)-4-flúor-2-(metoximetil)benzeno (1314B)
[001058] A uma solução de 1-(4-flúor-2-(metoximetil)fenil)etan-1-ol (0,2 g, 1,09 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,4 mL, 5,43 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi agitada em temperatu- ra ambiente por 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, codestilado com acetonitrila (2 X 5 mL) e seco para prover 1-(1- cloroetil)-4-flúor-2-(metoximetil)benzeno (150 mg, 68% de rendimento).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,67 (dd, J=8,3, 5,8 Hz, 1 H), 7,14-7,28 (m, 2 H), 5,53 (q, J=6,9 Hz, 1 H), 4,63 (d, J=12,5 Hz, 1 H), 4,49 (d, J=13,1 Hz, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 1,80 (d, J=7,0 Hz, 3 H). Exemplos 1325 e 1326: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-flúor-2- (metoximetil)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
[001059] A uma solução agitada de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (0,1 g, 0,34 mmol) em acetonitrila (3 mL) foram adicionados bicarbonato de sódio (0,14 g, 1,68 mmol) e 1-(1-cloroetil)-4-flúor-2-(metoximetil)benzeno (0,07 g, 0,34 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 80 C por 12 h. A mistura de reação foi esfriada para tem- peratura ambiente e solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de HPLC preparativa (Método de Separação Quiral: Coluna: Cellulose-5 (250 X 30) mm, 5 μm, Fase Móvel: DEA 0,1% em MeOH, Taxa de fluxo: 35 mL/min, Iso- crático) para obter Exemplos 1314 e 1315.
[001060] Exemplo 1314: (19 mg, 12% de rendimento); LCMS: m/z, 464,2 (M+H); tempo de retenção 2,24 min; Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitri- la (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,21-8,13 (m, 1H), 8,11-8,00 (m, 1H), 7,59 (dd, J = 6,4, 8,3 Hz, 1H), 7,24-7,09 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 4,82-4,70 (m,1H), 4,67-4,53 (m, 2H), 3,88 (q, J = 6,1 Hz, 1H), 3,57-3,42 (m, 4H), 3,39- 3,36 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,98 (dd, J = 3,4, 11,5 Hz, 1H), 2,89-2,76 (m, 2H),1,26 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[001061] Exemplo 1315: (25 mg, 16% de rendimento). LCMS: m/z,
464,2 (M+H); tempo de retenção 2,21 min; Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitri- la (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,00-8,13 (m, 1 H), 7,63 (dd, J=9,4, 6,0 Hz, 1 H), 7,07-7,16 (m, 2 H), 6,02 (s, 1 H), 4,47- 4,59 (m, 2 H), 4,29-4,42 (m, 1 H), 3,66-3,87 (m, 2 H), 3,45-3,60 (m, 5 H), 3,34 (s, 3 H, obscured with moisture peak), 2,70-2,80 (m, 1 H), 1,96-2,05 (m, 1 H), 1,25 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,18 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,06 (d, J=6,6 Hz, 3 H).
[001062] Os exemplos na Tabela 54 foram preparados de acordo com o Método geral descrito para os Exemplos 1314 e 1315 usando os brometos de alquila apropriados. Quando a reação proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia preparativa qui- ral. A estereoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono- nitrogênio recém-formada TABELA 54 RT e Ex.No. Estrutura M+H Estereoq. Método
LCMS 2,17 1316 464,2 H
A
RT e Ex.No. Estrutura M+H Estereoq. Método
LCMS 2,29 1317 464,2 H
A EXEMPLOS 1318 E 1319 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-(metiltio)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1318-1319) Intermediário 1318A: 1-(4-fluorfenil)-2-(metiltio)etan-1-ona (1318A)
[001063] A uma solução de 2-bromo-1-(4-fluorfenil)etan-1-ona (3 g, 13,82 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado tiometóxido de sódio (1,94 g, 27,6 mmol) em porções a 0 C. A mistura de reação foi agita- da em temperatura ambiente por 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, extraído com EtOAc (100 mL), lavado com água, salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash (Coluna: sílica de 40 g; Atividade do solvente: EtOAc 40- 45% em éter de petróleo) para obter 1-(4-fluorfenil)-2-(metiltio)etan-1- ona (2 g, 79% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,08 (dd, J=5,5, 9,0 Hz, 2 H), 7,47-7,21 (m, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 2,04 (s, 3 H). Intermediário 1318B: 1-(4-fluorfenil)-2-(metiltio)etan-1-ol (1318B)
[001064] A uma solução de 1-(4-fluorfenil)-2-(metiltio)etan-1-ona (0,6 g, 3,26 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (0,37 g, 9,77 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente por 2 h. A reação foi arrefecida com solução de NH4Cl aquosa saturada. Metanol foi evaporada sob pressão reduzida. A mis- tura foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL), lavada com água, salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de coluna flash (Coluna: sílica de 12 g; Atividade do solvente: EtOAc 40-45% em éter de petróleo) para obter 1-(4-fluorfenil)-2-(metiltio)etan- 1-ol (0,5 g, 82% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,35-7,44 (m, 2 H), 7,09-7,20 (m, 2 H), 5,42-5,54 (m, 1 H), 4,62-4,75 (m, 1 H), 2,69 (dd, J=8,7, 6,5 Hz, 2 H), 2,00 (s, 3 H). Intermediário 1318C: (2-cloro-2-(4-fluorfenil)etil)(metil)sulfano (1318C)
[001065] A uma solução de 2-(metiltio)-1-feniletan-1-ol (0,4 g, 2,38 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,9 mL, 11,89 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambien- te por 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, diluído com acetonitrila (2X5 mL), solvente foi evaporado e seco para prover (2- cloro-2-feniletil)(metil)sulfano (0,3 g, 68% de rendimento). 1H RMN
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,51-7,59 (m, 2 H), 7,16-7,25 (m, 2 H), 5,31 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 3,19-3,23 (m, 2 H), 2,00 (s, 3 H). Exemplos 1318 e 1319: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-(metiltio)etil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila
[001066] A uma solução agitada de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (0,3 g, 1,01 mmol) em acetonitrila (3 mL) foram adicionados bicarbonato de sódio (0,42 g, 5,04 mmol) e (2-cloro-2-(4-fluorfenil) etil)(metil)sulfano (0,21 g, 1,01 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aqueci- da a 80 C por 12 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de HPLC preparativa (Método de Separação Quiral: Coluna: Cellulose-4 (250 X 21,2) mm, 5 mícrons, Fase Móvel: acetato de amônio 10 mM em MeOH, Taxa de fluxo: 20 mL/min, Isocrático) para obter Exemplo 1318 e Exemplo 1319.
[001067] Exemplo 1318: (6 mg, 1,3%); LCMS: m/z, 466,2 (M+H); tempo de retenção 2,16 min; Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,19-8,12 (m, 1H), 8,10-8,03 (m, 1H), 7,51-7,40 (m, 2H), 7,24-7,14 (m, 2H), 6,03 (s, 1H), 4,52-4,43 (m, 1H), 3,83 (dd, J=4,9, 8,3 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,44-3,37 (m, 1H), 3,31-3,25 (m, 1H), 3,08-2,96 (m, 2H), 2,87-2,78 (m, 1H), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,69-2,62 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,4 Hz, 3H).
[001068] Exemplo 1319: (1,0 mg 0,2%). LCMS: m/z, 466,3 (M+H); tempo de retenção 2,19 min; Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila
(95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,12-8,19 (m, 1 H), 8,05-8,08 (m, 1 H), 7,38-7,45 (m, 2 H), 7,19-7,26 (m, 2 H), 6,01 (s, 1 H), 4,31-4,43 (m, 1 H), 3,72 (d am- plo, J=3,7 Hz, 2 H), 3,48-3,58 (m, 5 H), 2,95-3,03 (m, 1 H), 2,72-2,88 (m, 2 H), 2,10-2,16 (m, 1 H), 1,90 (s, 3 H), 1,16 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,09 (d, J=6,6 Hz, 3 H). EXEMPLOS 1320 E 1321 8-((2S,5R)-4-(1-(4-ciano-3-(2-metoxietóxi)fenil)etil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1320-1321) Intermediário 1320A: 1-bromo-4-(1-bromoetil)-2-fluorbenzeno (1320A)
[001069] A uma solução agitada de 1-(4-bromo-3-fluorfenil)etan-1-ol (1 g, 4,57 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado BBr3 (9,1 mL, 9,13 mmol, 1 M em DCM) a 0 C. A mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente por 3 h. A reação foi arrefecida com água gelada (30 mL). A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 X 30 mL), se- ca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida pa- ra obter 1-bromo-4-(1-bromoetil)-2-fluorbenzeno (1,1 g, 85% de rendi- mento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,69-7,73 (m, 1 H), 7,47-
7,66 (m, 1 H), 7,25-7,39 (m, 1 H), 5,50 (q, J=6,8 Hz, 1 H), 1,98 (d, J=6,8 Hz, 3 H). Intermediário 1320B: (2S,5R)-4-(1-(4-bromo-3-fluorfenil)etil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1320B)
[001070] A uma solução agitada de (2S,5R)-2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,5 g, 2,33 mmol) em acetonitrila (10 mL) foram adicionados bicarbonato de sódio (0,98 g, 11,67 mmol) e 1- bromo-4-(1-bromoetil)-2-fluorbenzeno (0,66 g, 2,33 mmol) em tempe- ratura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 80 C por 12 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de coluna flash (Coluna: sílica de 24 g; Atividade do solvente: EtOAc 40-45% em éter de petróleo) para obter uma mistura diastereomérica de (2S,5R)-4-(1-(4-bromo-3- fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,3 g, 27% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS: m/z, 416,2 (M+2); tempo de retenção 3,55 min. (Inf. de Método de LC-MS: Coluna-KINETEX- XB-C18 (75 x 3 mm- 2,6 μm ); Fase M A: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase M B: formato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: 20-B 100% du- rante 4 minutos, taxa de fluxo de 1,0 mL/min, então uma permanência de 0,6 minuto em B 100% taxa de fluxo de 1,5 mL/min; então Gradien- te: B 100-20% durante 0,1 minuto, taxa de fluxo de 1,5 mL/min). Intermediário 1320C: (2S,5R)-4-(1-(4-ciano-3-fluorfenil)etil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
(1320C)
[001071] A uma solução agitada de (2S,5R)-4-(1-(4-bromo-3- fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,6 g, 3,85 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados zinco (0,38 g, 5,78 mmol) e cianida de zinco (1,35 g, 11,56 mmol) sob uma atmosfera de argônio, seguido por dicloro[9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno] paládio(II) (0,29 g, 0,38 mmol) e TEA (2,2 mL, 15,41 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 C por 12 h. A mistura de reação foi esfri- ada para temperatura ambiente, filtrada através de almofada de Celite, lavada com EtOAc (30 mL) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de cro- matografia de coluna flash (Coluna: sílica de 40 g; Atividade do solven- te: EtOAc 40-45% em éter de petróleo) para obter (2S,5R)-4-(1-(4- ciano-3-fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,2 g, 86% de rendimento). LCMS: m/z, 362,1 (M+H); tempo de reten- ção 2,17 min; Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Intermediário 1320D: (2S,5R)-4-(1-(4-ciano-3-(2-metoxietóxi)fenil) etil)- 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
(1320D)
[001072] A uma solução de (2S,5R)-4-(1-(4-ciano-3-fluorfenil)etil)- 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,83 mmol) em DMSO (5 mL) foram adicionados 2-metoxietan-1-ol (63 mg, 0,83 mmol) e Terc-butóxido de potássio (190 mg, 1,66 mmol) a 0 C. A mis- tura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (30 mL), lavada com solução de água e salmoura, os extratos orgânicos foram secos em sulfato de só- dio anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de coluna flash (Co- luna: sílica de 12 g; Atividade do solvente: EtOAc 40-45% em éter de petróleo) para obter mistura diastereomérica de (2S,5R)-4-(1-(4-ciano- 3-(2-metoxietóxi)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (250 mg, 72% de rendimento). LCMS: m/z, 418,2 (M+H); tempo de retenção 2,09 min; Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Intermediário 1320E: 4-(1-((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)etil)-2-(2- metoxietóxi)benzonitrila, TFA
(1320E)
[001073] A uma solução agitada de (2S,5R)-4-(1-(4-ciano-3-(2- metoxietóxi) fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,36 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (0,14 mL, 1,80 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e se- ca para prover a mistura diastereomérica da 4-(1-((2R,5S)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)etil)-2-(2-metoxietóxi)benzonitrila, TFA (120 mg, 63% de rendimento). LCMS: m/z, 318,2 (M+H); tempo de retenção 0,89 min; Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Exemplos 1320 e 1321: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-ciano-3-(2- metoxietóxi)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
[001074] A uma solução agitada de 4-(1-((2R,5S)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)etil)-2-(2-metoxietóxi)benzonitrila (100 mg, 0,32 mmol) em acetonitrila (3 mL) foram adicionados bicarbonato de sódio (130 mg, 1,57 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (105 mg, 0,32 mmol) em temperatu- ra ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 80 C por 12 h. A mis- tura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi pu-
rificado através de HPLC preparativa (Método de Separação Quiral: Coluna: Cellulose-5 (250 x19) mm, 5 μm, Fase Móvel: DEA 0,1% em ACN:MeOH (1:1), Taxa de fluxo: 20 mL/min, Isocrático) para obter Exemplos 1320 e 1321.
[001075] Exemplo 1320: (2,6 mg, 1,6%); LCMS: m/z, 501,3 (M+H); tempo de retenção 1,99 min; Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,13-8,18 (m, 1 H), 8,05-8,09 (m, 1 H), 7,69 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,15 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 4,63-4,74 (m, 1 H), 4,27-4,34 (m, 2 H), 3,66-3,79 (m, 3 H), 3,52 (s, 3 H), 3,37- 3,47 (m, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,00 (dd, J=11,4, 3,3 Hz, 1 H), 2,76 (d am- plo, J=2,2 Hz, 2 H), 1,24-1,29 (m, 6 H), 1,03 (d, J=6,4 Hz, 3 H).
[001076] Exemplo 1321: (4,7 mg, 3,0%). LCMS: m/z, 501,3 (M+H); tempo de retenção 1,99 min; Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14-8,18 (m, 1 H), 8,06-8,10 (m, 1 H), 7,68 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,10-7,15 (m, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 4,37-4,46 (m, 1 H), 4,29-4,36 (m, 1 H), 4,18-4,25 (m, 1 H), 3,75-3,83 (m, 1 H), 3,72 (t, J=4,4 Hz, 2 H), 3,50-3,66 (m, 6 H), 3,34 (s, 3 H), 2,75-2,83 (m, 1 H), 2,01-2,11 (m, 1 H), 1,29 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,18 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,13 (d, J=6,6 Hz, 3 H).
[001077] Os exemplos na Tabela 55 foram preparados de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplos 1320 e 1321 usando o 2-(dimetilamino)etan-1-ol apropriado. Quando a reação proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia preparativa qui- ral. A estereoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono- nitrogênio recém-formada TABELA 55 RT e Ex.No. Estrutura M+H Estereoq. Método
LCMS 1,68 1322 514,3 H
A 1,69 1323 514,3 H
A EXEMPLOS 1324 E 1325 8-((2S,5R)-4-(1-(6-isopropoxipiridin-3-il)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(1324-1325) Intermediário 1324A: 1-(6-isopropoxipiridin-3-il)etan-1-ona (1324A)
[001078] A uma solução de 1-(6-fluorpiridin-3-il)etan-1-ona (0,6 g, 4,31 mmol) em DMSO (5 mL), propan-2-ol (0,26 g, 4,31 mmol) e terc- butóxido de potássio (0,97 g, 8,63 mmol) foram adicionados sequenci- almente a 0 C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi- ente por 2 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL) e la- vada com água (2 x 20mL), a camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o pro- duto bruto, que foi purificado através de cromatografia de coluna flash (Coluna: sílica de 12 g; Atividade do solvente: EtOAc 30-40% em éter de petróleo) para obter 1-(6-isopropoxipiridin-3-il)etan-1-ona (0,4 g, 52% de rendimento). LCMS: m/z, 180,1 (M+H); tempo de retenção 1,37 min; Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Intermediário 1324B: 1-(6-isopropoxipiridin-3-il)etan-1-ol
(1324B)
[001079] A uma solução agitada de 1-(6-isopropoxipiridin-3-il)etan-1- ona (0,4 g, 2,23 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (0,25 g, 6,70 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A reação foi arrefecida com solução de NH4Cl aquosa saturada. Metanol foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi extraído com EtOAc (3 X 50 mL), lavado com água, salmoura, seco em sulfato de sódio anidro e concentrado para obter uma mistura racêmica de 1-(6-isopropoxipiridin-3-il)etan-1-ol (250 mg, 40% de rendimento). LCMS: m/z, 182,1 (M+H); tempo de retenção 1,01 min; Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Exemplos 1324 e 1325: 8-((2S,5R)-4-(1-(6-isopropoxipiridin-3-il)etil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila
[001080] A uma solução agitada de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (200 mg, 0,67 mmol) em acetonitrila (3 mL) foram adicionados iodeto de (cia- nometil)trimetilfosfônio (327 mg, 1,34 mmol), 1-(6-isopropoxipiridin-3- il)etan-1-ol (122 mg, 0,67 mmol) e DIPEA (0,4 mL, 2,02 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 100 C sob irradiação de micro-ondas por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de HPLC preparativa (Método de Separação Quiral: Coluna: Cellulose-4 (250 x 19) mm, 5 mícrons, Fase Móvel: acetato de amônio
10 mM em MeOH, Taxa de fluxo: 20 mL/min, Isocrático) para obter Exemplos 1324 e 1325.
[001081] Exemplo 1324: (4,7 mg, 2% de rendimento); LCMS: m/z, 461,2 (M+H); tempo de retenção 2,21 min; Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitri- la (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14-8,18 (m, 1 H), 8,05-8,12 (m, 2 H), 7,68- 7,72 (m, 1 H), 6,75 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 5,23 (quin, J=6,2 Hz, 1 H), 4,57-4,64 (m, 1 H), 3,68 (q, J=6,6 Hz, 1 H), 3,52 (s, 3 H), 3,36-3,43 (m, 2 H), 2,98 (dd, J=11,7, 3,4 Hz, 1 H), 2,67-2,78 (m, 2 H), 1,25-1,31 (m, 9 H), 1,23 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,02 (d, J=6,6 Hz, 3 H).
[001082] Exemplo 1325: (2,8 mg, 1% de rendimento). LCMS: m/z, 461,2 (M+H); tempo de retenção 2,24 min; Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitri- la (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,13-8,18 (m, 1 H), 8,04-8,09 (m, 2 H), 7,68 (dd, J=8,6, 2,4 Hz, 1 H), 6,71 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 5,17- 5,26 (m, 1 H), 4,32-4,40 (m, 1 H), 3,71-3,79 (m, 1 H), 3,48-3,59 (m, 6 H), 2,70-2,80 (m, 1 H), 2,09 (dd, J=12,2, 1,5 Hz, 1 H), 1,27-1,29 (m, 9 H), 1,16 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,07 (d, J=6,4 Hz, 3 H). EXEMPLOS 1326 E 1327 8-((2S,5R)-4-(2-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-(4-fluorfenil)etil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila
(1326-1327)
[001083] Intermediário 1326A: ácido 3-((2R,5S)-4-(terc- butoxicarbonil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-3-(4-fluorfenil)propanoico (1326A)
[001084] A uma solução de (2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-3-metóxi-3- oxopropil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 2,53 mmol) em THF (20 mL) e água (10 mL) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (0,53 g, 12,67 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi neutra- lizada com HCl aquoso 1,5 N e extraída com EtOAc (2 X 100 mL), la- vada com água, salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concen- trada para prover ácido 3-((2R,5S)-4-(terc-butoxicarbonil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-3-(4-fluorfenil) propanoico (0,85 g, 88% de rendi- mento). LCMS: m/z, 381,3 (M+H); tempo de retenção 1,11 min. [Méto- do LCMS: Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 µm; Fa- se móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Método:%B: 0 min- 20:2 min-100: 2,3 min-100, Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1326B: (2S,5R)-4-(3-((((E)-
amino(ciclopropil)metileno)amino) óxi)-1-(4-fluorfenil)-3-oxopropil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1326B)
[001085] A uma solução de ácido 3-((2R,5S)-4-(terc-butoxicarbonil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-3-(4-fluorfenil)propanoico (500 mg, 1,31 mmol) em EtOAc (10 mL) foram adicionados (E)-N'- hidroxiciclopropanocarboximidamida (145 mg, 1,45 mmol), Et3N (0,37 mL, 2,63 mmol) e anidrido 1-propanossulfônico (50% in EtOAc) (1 mL, 1,58 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2X 50 mL), lavada com água, salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada para obter (2S,5R)-4-(3-((((E)-amino(ciclopropil)metileno) amino)óxi)-1-(4-fluorfenil)-3-oxopropil)-2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 82% de rendimento) como uma mis- tura diastereomérica. LCMS: m/z, 463,4 (M+H); tempo de retenção 1,81 min. [Método LCMS: Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Método:%B: 0 min-20:2 min-100:2,3 min-100, Temperatura: 27 °C; Ta- xa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1326C: (2S,5R)-4-(2-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1- (4-fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
(1326C)
[001086] A uma solução agitada de (2S,5R)-4-(3-((((E)- amino(ciclopropil) metileno)amino)óxi)-1-(4-fluorfenil)-3-oxopropil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (320 mg, 0,69 mmol) em 1,4-dioxana (6 mL) foi adicionado Et3N (0,4 mL, 2,77 mmol) em tempe- ratura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 160 °C sob micro- ondas por 1 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura am- biente e solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o pro- duto bruto, que foi purificado através de cromatografia de coluna flash de sílica gel (EtOAc 30% em n-hexano; coluna de 24 g) para prover (2S,5R)-4-(2-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-(4-fluorfenil)etil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (175 mg, 57% de rendi- mento) como uma mistura diastereomérica. LCMS: m/z, 445,4 (M+H); tempo de retenção 2,15 min. [Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: 10 mM NH4OAc:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: 10 mM NH4OAc:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma perma- nência de 0,3 minuto em B 100%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1326D: 3-ciclopropil-5-(2-((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)-2-(4-fluorfenil)etil)-1,2,4-oxadiazol (1326D)
[001087] A uma solução de (2S,5R)-4-(2-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)-1-(4-fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,34 mmol) em DCM (1 mL) foram adicionados 2,6-lutidina (0,24 mL, 2,02 mmol) e TMS-OTf (0,43 mL, 2,36 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi extraída com DCM (2 X 30 mL), lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada, água e salmoura. Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio anidro, con- centrados e secos para prover 3-ciclopropil-5-(2-((2R,5S)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-2-(4-fluorfenil)etil)-1,2,4-oxadiazol (70 mg, 60% de rendimento). LCMS: m/z, 345,2 (M+H); tempo de retenção 1,08 e 1,11 min. [Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: 10 mM NH4OAc:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: 10 mM NH4OAc:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Exemplos 1326 e 1327: 8-((2S,5R)-4-(2-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol- 5-il)-1-(4-fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
[001088] A uma solução agitada de 3-ciclopropil-5-(2-((2R,5S)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-2-(4-fluorfenil)etil)-1,2,4-oxadiazol (70 mg, 0,20 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,15 mL, 0,81 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-ila (68 mg, 0,20 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 4 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de HPLC preparativa (Método de Separação Quiral: Coluna: cellulose- 4 (250 x 4,6) mm, 5 mícrons, Fase Móvel: DEA 0,1% em MeOH, Iso-
crático) para obter Exemplos 1326 e 1327.
[001089] Exemplo 1326: (14 mg, 13% de rendimento); LCMS: m/z, 528,2 (M+H); tempo de retenção 2,13 min; Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitri- la (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,13-8,17 (m, 1 H), 8,05-8,08 (m, 1 H), 7,33 (dd, J=8,4, 5,7 Hz, 2 H), 7,08-7,20 (m, 2 H), 6,01 (s, 1 H), 4,30-4,44 (m, 1 H), 4,00-4,14 (m, 1 H), 3,66-3,76 (m, 1 H), 3,45-3,61 (m, 6 H), 3,10- 3,20 (m, 1 H), 2,74-2,82 (m, 1 H), 2,18-2,27 (m, 1 H), 1,97-2,08 (m, 1 H), 1,14 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,04 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 0,99-1,02 (m, 2 H), 0,70-0,85 (m, 2 H).
[001090] Exemplo 1327: (3,6 mg, 3% de rendimento). LCMS: m/z, 528,2 (M+H); tempo de retenção 2,10 min; Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitri- la (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,02-8,11 (m, 1 H), 7,39 (dd, J=8,1, 5,6 Hz, 2 H), 7,13-7,23 (m, 2 H), 6,03 (s, 1 H), 4,20- 4,29 (m, 2 H), 3,62-3,72 (m, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,37-3,45 (m, 1 H), 3,10-3,24 (m, 3 H), 2,75-2,85 (m, 1 H), 1,99-2,07 (m, 1 H), 1,12 (d, J=6,1 Hz, 3 H), 0,99-1,04 (m, 2 H), 0,95 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 0,71-0,87 (m, 2 H). EXEMPLOS 1328 E 1329 8-((2S,5R)-5-etil-2-metil-4-(1-(4-(trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-7- flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(1328-1329)
[001091] A uma solução de Selectfluor® (0,125 g, 0,35 mmol) em acetonitrila (2 mL) em temperatura ambiente foi adicionada 8-((2S,5R)- 5-etil-2-metil-4-(1-(4-(trifluormetóxi)fenil) etil)piperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (0,16 g, 0,32 mmol) em acetonitrila (2 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. A reação foi arrefecida com água. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A camada orgâ- nica combinada foi lavada com água, salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para ob- ter o produto bruto que foi purificado através de HPLC preparativa (In- formação do Método: LC conditions: Coluna: Sunfire C18 (150mm x 19,2mm ID, 5u); Fase móvel A=10 mM AA em água; Fase móvel B = acetonitrila:MeOH; Fluxo 18mL/min) para obter Exemplos 1328 e
1329.
[001092] Exemplo 1328: (3,4 mg, 2,0% de rendimento). LCMS: m/z = 518,2 (M+H); tempo de retenção 2,54 min [Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,23-8,08 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,22-4,12 (m, 1H), 4,02-3,91 (m, 1H), 3,70-3,57 (m, 4H), 3,11 (dd, J = 3,1, 11,1 Hz, 1H), 3,03-2,89 (m, 1H), 2,45-2,51 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H), 1,73-1,51 (m, 2H), 1,33
(d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,58 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[001093] Exemplo 1329: (4,4 mg, 2,6% de rendimento). LCMS: m/z = 518,2 (M+H); tempo de retenção 2,62 min [Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,20-8,04 (m, 2H), 7,55 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,31 (d amplo, J = 7,6 Hz, 2H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,91- 3,77 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,17-3,07 (m, 2H), 3,01-2,91 (m, 1H), 2,11- 2,00 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 1H), 1,61-1,47 (m, 1H), 1,25 (d amplo, J = 6,4 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,79 (t amplo, J = 7,5 Hz, 3H). EXEMPLO 1330 8-((2S,5R)-4-(4-(difluormetóxi)benzil)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1330) Intermediário 1330A: metanossulfonato de 4-(difluormetóxi)benzila (1330A)
[001094] A uma solução de (4-(difluormetóxi)fenil)metanol (0,5 g, 2,8 mmol) em DCM (2 mL) a 0 C foram adicionados tietilamina (0,8 mL, 5,7 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,34 mL, 4,31 mmol). A mis- tura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A reação foi arrefecida com água. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL), a camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca em sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter metanossulfonato de 4- (difluormetóxi)benzila (0,5 g, 69% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,49-7,35 (m, 2H), 7,22-7,06 (m, 2H), 6,77-6,27 (m, 1H), 4,65-4,53 (m, 2H), 3,41-3,26 (m, 3H). Exemplo 1330: 8-((2S,5R)-4-(4-(difluormetóxi)benzil)-5-etil-2- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila
[001095] A uma solução de 8-((2S,5R)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (0,03 g, 0,1 mmol) em acetonitrila (2 mL) foram adicionados DIPEA (0,05 mL, 0,29 mmol) e metanossulfonato de 4-(difluormetóxi)benzila (49 mg, 0,193 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 85 C de um dia para o outro. A reação foi arrefecida com água. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL), a camada orgâ- nica combinada foi lavada com água, salmoura e seca em sulfato de sódio anidro, evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de HPLC preparativa (Informação do Método: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: permanência em 0 minuto em B 21%, B 21-65% du- rante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C) para obter 8-((2S,5R)-4-(4-(difluormetóxi)benzil)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (8,3 mg, 18,2% de rendimento). LCMS: m/z = 468,2 (M+H); tempo de retenção 2,18 min [Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase mó-
vel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 0- 100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,19-8,12 (m, 1H), 8,11-8,04 (m, 1H), 7,48-6,97 (m, 5H), 6,09 (s, 1H), 4,37 (dd amplo, J = 1,0, 2,9 Hz, 1H), 3,73-3,60 (m, 3H), 3,57-3,44 (m, 4H), 2,93 (dd, J = 3,4, 11,5 Hz, 1H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,28 (dd, J = 3,3, 11,6 Hz, 1H), 1,79-1,57 (m, 2H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[001096] Os exemplos na Tabela 56 foram preparados de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 1330 com o álcool apropriado. TABELA 56 RT e Ex.No. Estrutura M+H Estereoq. Método
LCMS 2,11 1331 441,2 H
A 2,46 1332 504,3 H
A EXEMPLOS 1333 E 1334 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(2-(trifluormetil)tiazol-4-il)metil)-2,5-
dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1333-1334) Intermediário 1333A: N-metóxi-N-metil-2-(trifluormetil)tiazol-4- carboxamida (1333A)
[001097] A uma solução de ácido 2-(trifluormetil)tiazol-4-carboxílico (1,0 g, 5,07 mmol) em DMF (15 mL) foram adicionados anidrido 1- propanossulfônico (6,34 mL, 10,15 mmol, 50% em acetato de etila), seguido por DIPEA (2,66 mL, 15,22 mmol) e cloridrato de N,O-dimetil- hidroxilamina (0,99 g, 10,15 mmol) em temperatura ambiente. A mistu- ra de reação foi agitada por 5 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover voláteis e o produto bruto foi dis- solvido em acetato de etila (150 mL), lavado com água (100 mL), a camada aquosa foi retroextraída com acetato de etila (50 mL x 2) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, concentrada sob pressão reduzida para obter o produ- to bruto, que foi purificado através de cromatografia de sílica gel (me- tanol 1-5%/clorofórmio; coluna de 40 g) para prover N-metóxi-N-metil- 2-(trifluormetil)tiazol-4-carboxamida (925 mg, 76% de rendimento). LCMS: m/z = 241,1 (M+H); tempo de retenção 1,17 min [Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: NH4OAc 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B:
NH4OAc 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatu- ra: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1333B: (4-fluorfenil)(2-(trifluormetil)tiazol-4-il)metanona (1333B)
[001098] A uma solução de N-metóxi-N-metil-2-(trifluormetil)tiazol-4- carboxamida (500 mg, 2,08 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) a 0 C foi adicionado brometo de 4-fluorfenilmagnésio (4,16 mL, 4,16 mmol, 1,0 M em THF). A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio aquosa satu- rada (20 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de sílica gel (EA 50- 100%/Éter de petróleo; coluna de 24 g) para prover (4-fluorfenil) (2- (trifluormetil)tiazol-4-il)metanona (355 mg, 62,0% de rendimento). LCMS: m/z = 276,2 (M+H); tempo de retenção 1,86 min [Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: 10 mM NH4OAc:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: 10 mM NH4OAc:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 mi- nuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1333C: (4-fluorfenil)(2-(trifluormetil)tiazol-4-il)metanol (1333C)
[001099] A uma solução de (4-fluorfenil)(2-(trifluormetil)tiazol-4-
il)metanona (425 mg, 1,54 mmol) em MeOH (5 mL) a 4-5 C foi adicio- nado NaBH4 (117 mg, 3,09 mmol) em porções. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover voláteis e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila (60 mL) e foi lavado com água. A camada aquosa foi retroextraída com acetato de etila (50 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de sílica gel (acetato de etila 50-100%/éter de petróleo; coluna de 24 g) para prover (4-fluorfenil)(2-(trifluormetil)tiazol-4-il)metanol (421 mg, 98% de rendi- mento). LCMS: m/z = 276,1 (M-H); tempo de retenção 1,57 min [Méto- do LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: 10 mM NH4OAc:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: 10 mM NH4OAc:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatu- ra: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1333D: 4-(cloro(4-fluorfenil)metil)-2-(trifluormetil)tiazol (1333D)
[001100] A uma solução agitada de (4-fluorfenil)(2-(trifluormetil)tiazol- 4-il)metanol (420 mg, 1,52 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) a 0 C foi adicio- nado SOCl2 (1,11 mL, 15,15 mmol) em gotas sob nitrogênio durante 3 min. A mistura de reação foi lentamente aquecida para temperatura ambiente e foi agitada por 3 h. Os voláteis foram removidos da mistura de reação sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em DCM e foi lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para obter 4-(cloro(4-fluorfenil)metil)-2-(trifluormetil)tiazol (471 mg). O mate-
rial bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (s, 1H), 7,52-7,65 (m, 2H), 7,19-7,29 (m, 2H), 6,75 (s, 1H). Exemplos 1333 e 1334: 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(2- (trifluormetil)tiazol-4-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
[001101] A uma solução de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (80 mg, 0,27 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,24 mL, 1,35 mmol), seguido por 4-(cloro(4-fluorfenil)metil)-2-(trifluormetil)tiazol (80 mg, 0,27 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 85 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzi- da para remover voláteis e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água. A camada aquosa foi retroextraída com aceta- to de etila (20 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de HPLC prepa- rativa (Informação do Método: Coluna Cellulose 2 (250 X 4,6 mm), 5 mícrons; Fase Móvel: DEA 0,1% em acetonitrila; Isocrático) para obter Exemplos 1333 e 1334.
[001102] Exemplo 1333: (11 mg, 7,3% de rendimento). LCMS: m/z = 557,2 (M+H); tempo de retenção 2,33 min [Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,27 (s, 1H), 8,18-8,11 (m, 1H), 8,10-8,03 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 5,7, 8,7 Hz, 2H), 7,13-7,23 (m, 2H), 6,01 (s, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,42-4,54 (m, 1H), 3,71-3,62 (m, 1H), 3,52 (s, 4H), 2,96-2,84 (m, 2H), 2,26-2,17 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz,
3H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[001103] Exemplo 1334: (11 mg, 7,3% de rendimento). LCMS: m/z = 557,2 (M+H); tempo de retenção 2,35 min [Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,19-8,12 (m, 2H), 8,09-8,03 (m, 1H), 7,73-7,61 (m, 2H), 7,16-7,26 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,64-4,52 (m, 1H), 3,65-3,56 (m, 1H), 3,54-3,43 (m, 4H), 2,97 (dd amplo, J = 2,9, 11,2 Hz, 2H), 2,24 (d amplo, J = 11,5 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,10-1,02 (m, 3H). EXEMPLO 1335 8-((2S,5R)-4-(bis(4-(hidroximetil)fenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1335) Intermediário 1335A: 4,4'-(((2R,5S)-4-(terc-butoxicarbonil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)metileno)dibenzoato de dimetila (1335A)
[001104] A uma solução agitada de de (2S,5R)-2,5-dimetilpiperazina-
1-carboxilato (0,2 g, 0,93 mmol) terc-butila em acetonitrila (6 mL) foram adicionados DIPEA (0,5 mL, 2,80 mmol) e 4,4'- (bromometileno)dibenzoato de dimetila (0,373 g, 1,03 mmol) em tem- peratura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 85 C por 16 h. Os voláteis foram removidos da mistura de reação sob pressão redu- zida para obter o produto bruto, que foi purificado através de coluna de cromatografia de sílica gel (24 g, acetato de etila 12%-17%/éter de pe- tróleo) para obter 4,4'-(((2R,5S)-4-(terc-butoxicarbonil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il) metileno)dibenzoato de dimetila (140 mg, 30,2% de rendimento). LCMS: m/z = 497,2 (M+H); tempo de retenção 2,52 min [Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: NH4OAc 10 mM: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: NH4OAc 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1335B: (2S,5R)-4-(bis(4-(hidroximetil)fenil)metil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1335B)
[001105] A uma solução de 4,4'-(((2R,5S)-4-(terc-butoxicarbonil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)metileno)dibenzoato de dimetila (140 mg, 0,28 mmol) em tetraidrofurano (8 mL) foram adicionados LiBH4 (49,1 mg, 2,26 mmol) e metanol (0,1 mL) a 0 C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A reação foi arrefecida com água (20 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. LCMS: m/z = 441,2 (M+H); tempo de retenção 1,75 min [Método LCMS: Coluna: Ascentis Express C8 (50 x 2,1 mm) 2,7 μm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 0-100% durante 1,5 minuto, então a permanên- cia em 0,6 min em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1335C: ((((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)metileno)bis(4,1-fenileno))dimetanol (1335C)
[001106] A uma solução de (2S,5R)-4-(bis(4-(hidroximetil)fenil)metil)- 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,1 g, 0,23 mmol) em DCM (8 mL) foi adicionado HCl em dioxana (0,5 mL, 16,46 mmol, 4 M em dioxana) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agita- da por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, triturada com DCM e hexano (1:4) para obter produto sólido, que foi filtrado através de um funil Buchner para obter cloridrato de (2R,5S)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il) metileno)bis(4,1-fenileno))dimetanol (82 mg, 96%). LCMS: m/z = 341,2 (M+H); tempo de retenção 0,44 min [Método LCMS: Coluna: Ascentis Express C8 (50 x 2,1 mm) 2,7 μm; Fase mó- vel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 0-100% durante 1,5 minuto, então a permanência em 0,6 min em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Exemplo 1335: 8-((2S,5R)-4-(bis(4-(hidroximetil)fenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila
[001107] A uma solução agitada de cloridrato de (((2R,5S)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)metileno)bis(4,1-fenileno))dimetanol (0,079 g, 0,21 mmol) em acetonitrila (6 mL) foram adicionados DIPEA (0,11 mL, 0,63 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-ila (0,07 g, 0,21 mmol) em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi aquecida a 85 C por 16 h.
A mistura de reação foi filtrada através de filtro de seringa e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de HPLC preparativa (Informação do Método: Coluna: Inersil ODS, 250 x 20 mm ID, 5 µm; Fase móvel A: NH4OAc 10 mM em água; Fase mó- vel B: Metanol; Gradiente: B 10-100% durante 25 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Fluxo: 17 mL/min) para obter 8-((2S,5R)-4-(bis(4-(hidroximetil)fenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (54 mg, 49,0% de rendimento) como um sólido amarelo pálido.
LCMS: m/z = 524,2 (M+H); tempo de retenção 2,17 min [Método LCMS: Coluna: Ascentis Express C8 (50 x 2,1 mm) 2,7 μm; Fase móvel A: formato de amô- nio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amô- nio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 0-100% durante 1,5 minu- to, então a permanência em 0,6 min em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,17-8,10 (m, 1H), 8,09-8,02 (m, 1H), 7,45-7,55 (m, 4H), 7,29-7,20 (m, 4H), 6,01 (s, 1H), 5,11-5,01 (m, 2H), 4,62-4,54 (m, 2H), 4,45-4,38 (m, 4H), 3,75-3,67 (m, 1H), 3,55-3,49 (m, 4H), 3,18- 3,09 (m, 1H), 2,90-2,82 (m, 1H), 1,35-1,28 (m, 3H), 1,10-1,01 (m, 3H). EXEMPLOS 1336 E 1337 8-((2S,5R)-4-((4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(1336-1337) Intermediário 1336A: 6-bromo-3-(N-(4- methoxybenzil)acetamido)picolinato de etila (1336A)
[001108] A uma solução de 3-Acetamido-6-bromopicolinato de etila (1,0 g, 3,48 mmol) em DMF (15 mL) foram adicioandos Cs2CO3 (3,40 g, 10,45 mmol) e 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (0,705 mL, 6,97 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 16 h. A reação foi arrefecida com água (100 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de sílica gel (24 g, usando acetato de etila 40%-60%/éter de petróleo) para obter 6-bromo-3-(N-(4-methoxybenzil) acetamido)picolinato de etila (1,1 g, 78% de rendimento). LCMS: m/z = 409,0 (M+H); tempo de retenção 1,53 min [Método LCMS: Coluna- Luna 3,0 C18(2) coluna LC 100 Å (20 x 4,0 mm) Mercury MS TM; Fase M A: NH4OAc 10 mM em água: ACN (98:2); Fase M B: NH4OAc 10 mM em água:ACN (2:98); Gradiente = B 15-100% durante 2,5 minutos, então uma permanência de 2,6 min em B 100%; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1336B: 6-bromo-4-hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-1,5-
naftiridin-2(1H)-ona (1336B)
[001109] A uma solução agitada 6-bromo-3-(N-(4- metoxIbenzil)acetamido) picolinato de etila (0,2 g, 0,49 mmol) em te- traidrofurano (6 mL) foi adicionado em gotas KHMDS (1,57 mL, 1,57 mmol, 1M em THF) em THF (3 mL) a -78 C durante 10 min. A mistura de reação foi agitada a 0 C por 1 h. A reação foi arrefecida com água (15 mL). A mistura foi lavada com acetato de etila (2 x 50 mL). A ca- mada aquosa foi coletada, acidificada com HCl 1,5 N para ajustar o pH~3,0 e foi agitada por 15 min. O produto bruto obtido foi filtrado através de um funil Buchner para obter 6-bromo-4-hidróxi-1-(4- metoxibenzil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (110 mg, 62,0% de rendimento). LCMS: m/z = 361,0 (M+H); tempo de retenção 0,99 min [Método LCMS: Coluna-Luna 3,0 C18(2) coluna LC 100 Å (20 x 4,0 mm) Mer- cury MS TM; Fase M A: NH4OAc 10 mM em água: ACN (98:2); Fase M B: NH4OAc 10 mM em água:ACN (2:98); Gradiente = B 15-100% du- rante 2,5 minutos, então uma permanência de 2,6 min em B 100%; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1336C: trifluormetanossulfonato de 6-bromo-1-(4- metoxibenzil)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (1336C)
[001110] A uma solução de 6-bromo-4-hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-1,5- naftiridin-2(1H)-ona (0,3 g, 0,831 mmol) em DCM (6 mL) foram adicio- nados TEA (0,347 mL, 2,492 mmol) e DMAP (10,15 mg, 0,083 mmol) a 0 C, seguido por anidrido trifluormetanossulfônico (0,281 mL, 1,661 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura de reação foi então arrefecida com água (50 mL) e foi extraída com DCM (3 x 50 mL), a camada orgânica combinada foi se- ca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão redu- zida para obter (6-bromo-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-ila (350 mg, 85% de rendimento). O material bruto foi leva- do para a etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: m/z = 493,0 (M+2); tempo de retenção 2,13 min [Método LCMS: Coluna- Luna 3,0 C18(2) coluna LC 100 Å (20 x 4,0mm) Mercury MS TM; Fase M A: NH4OAc 10 mM em água:ACN (98:2); Fase M B: NH4OAc 10 mM em água:ACN (2:98); Gradiente = B 15-100% durante 2,5 minutos, en- tão uma permanência de 2,6 min em B 100%; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1336D: 4-(((2R,5S)-4-(6-bromo-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)(4- fluorfenil)metil)benzonitrila (1336D)
[001111] A uma solução de 4-(((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)(4- fluorfenil)metil) benzonitrila, TFA (310 mg, 0,71 mmol) em acetonitrila (8 mL) foi adicionado DIPEA (0,37 mL, 2,13 mmol). A mistura de rea- ção foi agitada por 5 min e foi adicionado trifluormetanossulfonato de 6-bromo-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (350 mg, 0,71 mmol) e aquecido a 85 C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzi-
da para obter o composto bruto, que foi purificado através de cromato- grafia de sílica gel (24 g, usando acetato de etila 34%-40%/Éter de pe- tróleo ) para obter 4-(((2R,5S)-4-(6-bromo-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)(4- fluorfenil)metil) benzonitrila (120 mg, 25,4% de rendimento). LCMS: m/z = 666,0 (M+H); tempo de retenção 2,62 min [Método LCMS: Colu- na-Luna 3,0 C18(2) coluna LC 100 Å (20 x 4,0mm) Mercury MS TM; Fase M A: NH4OAc 10 mM em água: acetonitrila (98:2); Fase M B: NH4OAc 10 mM em água: acetonitrila (2:98); Gradiente = B 15-100% durante 2,5 minutos, então uma permanência de 2,6 min em B 100%; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1336E: 8-((2S,5R)-4-((4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-(4-metoxibenzil)-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1336E)
[001112] A uma solução de 4-(((2R,5S)-4-(6-bromo-1-(4- metoxibenzil)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazin- 1-il)(4-fluorfenil)metil) benzonitrila (140 mg, 0,21 mmol) em NMP (5 mL) foram adicionados zinco (2,8 mg, 0,04 mmol), dppf (7,0 mg, 0,013 mmol) e cianida de zinco (49 mg, 0,42 mmol) em temperatura ambien- te. A mistura de reação foi desgaseificada sob N2, Pd2(dba)3 (19 mg, 0,02 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída duas ve- zes com acetato de etila (2 x 20 mL), a camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de sílica gel (24 g, usando acetato de etila 10%-50%/éter de petróleo) pa- ra obter 8-((2S,5R)-4-((4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-(4-metoxibenzil)-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (105 mg, 37% de rendimento). LCMS: m/z = 613,2 (M+H); tempo de retenção 1,09 min [Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: NH4OAc 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: NH4OAc 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, en- tão uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Exemplos 1336 e 1337: 8-((2S,5R)-4-((4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
[001113] A uma solução de 8-((2S,5R)-4-((4-cianofenil)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-(4-metoxibenzil)-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (50 mg, 0,082 mmol) em TFA (0,5 mL, 6,49 mmol) foi adicionado ácido tríflico (0,2 mL, 2,252 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi despejada em solução de NaHCO3 aquosa 10% e extraída duas vezes com diclorometano (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro, evaporada sob pres- são reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de HPLC preparativa (Informação do Método: Coluna: Cellulose-4(150 x 19) mm-5μm; Fase móvel A= acetato de amônio 10 mM em MeOH; Fluxo =20mL/min) para obter Exemplos 1336 e 1337.
[001114] Exemplo 1336: (9 mg, 22% de rendimento). LCMS: m/z = 491,2 (M- H); tempo de retenção 2,94 min [Método LCMS: Coluna: Ki- netex XB-C18 (3 x 75 mm) 2,6 µm; Fase móvel A: formato de amô- nio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amô- nio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minu-
tos, então a permanência em 0,6 min em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,69-11,44 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,80-7,81 (m, 4H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,10- 7,20 (m, 2H), 5,84 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,68-4,53 (m, 1H), 3,78-3,66 (m, 1H), 3,55 (dd, J = 3,3, 12,8 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 2,8, 5,3 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, 1H), 2,37-2,27 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
[001115] Exemplo 1337: (8 mg, 19,3% de rendimento). LCMS: m/z = 493,2 (M+H); tempo de retenção 2,95 min [Método LCMS: Coluna: Ki- netex XB-C18 (3 x 75 mm) 2,6 µm; Fase móvel A: formato de amô- nio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amô- nio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minu- tos, então a permanência em 0,6 min em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70-7,82 (m, 5H), 7,60-7,67 (m, 2 H), 7,13-7,22 (m, 2H) 5,84 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,67- 4,56 (m, 1H), 3,78-3,65 (m, 1H), 3,59-3,50 (m, 1H), 3,08-3,01 (m, 1H), 2,85 (dd, J = 3,8, 11,8 Hz, 1H), 2,36-2,28 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
[001116] Os exemplos na Tabela 57 foram preparados de acordo com os procedimentos gerais descritos nos Exempos 337 e 340 usan- do a piperazina substituída apropriada e halo benzil/alfa-metil ben- zil/benzidrila. Quando a reação proveu uma mistura de diastereôme- ros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia preparativa quiral. A estereoquímica ab- soluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém-formada.
TABELA 57 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,34 1338 543,2 H
A 2,39 1339 543,2 H
A CH3
N O
NC N N CH3 2,54 1340 474,3 H H3C A
N F H3C 2,59 1341 474,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,184 1342 468,2 H
A 2,276 1343 H 482,3 A 2,329 1344 482,3 H
A 2,107 1345 441,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 1,17 1346 441,2 H
B 2,46 1347 504,3 H
A 2,45 1348 474,3 H
A 2,51 1349 474,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,18 1350 446,3 H
A 2,25 1351 446,3 H
A 2,53 1352 468,2 H
A 2,57 1353 468,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,41 1354 470,1 H
A 2,66 1355 470,3 H
A 2,67 1356 470,3 H
A 2,66 1357 488,4 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,67 1358 488,3 H
A 2,76 1359 502,4 H
A 2,78 1360 502,3 H
A 2,49 1361 585,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,49 1362 585,2 H
A 2,54 1363 500,2 H
A 2,55 1364 516,2 H
A 2,61 1365 516,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,37 1366 460,3 H
A 2,36 1367 460,4 H
A 2,60 1368 510,3 H
A 2,61 1369 510,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,57 1370 518,3 H
A 2,64 1371 532,2 H
A 2,66 1372 532,2 H
A 2,39 1373 496,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,40 1374 496,2 H
A 2,21 1375 493,2 H
A 2,2 1376 493,2 H
A 2,74 1377 532,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,73 1378 532,2 H
A 2,31 1379 482,2 H
A 2,62 1380 532,2 H
A 2,61 1381 532,2 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,43 1382 470,2 H
A 2,42 1383 470,2 H
A 2,57 1384 518,3 H
A
RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,57 1385 518,3 H
A
[001117] Os exemplos na Tabela 58 foram preparados de acordo com o Método geral descrito para o Intermediário 1155D, usando bro- metos/cloretos de benzila apropriados. Quando a reação proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia preparativa qui- ral. A estereoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono- nitrogênio recém-formada. TABELA 58 RT e Ex.No. Estrutura M+H Estereoq. Método
LCMS 2,08 1386 502,2 H
A
RT e Ex.No. Estrutura M+H Estereoq. Método
LCMS 2,08 1387 502,2 H
A 2,02 1388 567,2 H
A 2,00 1389 567,2 H
A 1,94 1390 484,1 H
A
RT e Ex.No. Estrutura M+H Estereoq. Método
LCMS 1,62 1391 489,3 H
A 1,69 1392 489,3 H
A EXEMPLOS 1393 E 1394 8-((2S,5S)-4-((3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)-5- (metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1393-1394) Intermediário 1393A: (2S,5S)-4-(2-etóxi-1-(4-fluorfenil)-2-oxoetil)-5- (hidroximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
(1393A)
[001118] A uma solução de (2S,5S)-5-(hidroximetil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,17 mmol) em acetonitrila seca (10 mL) 2-bromo-2-(4-fluorfenil)acetate de etila (624 mg, 2,39 mmol) e DIPEA (1,14 mL, 6,51 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida para 85 °C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de sílica gel de 24 g usando MeOH 0-10%/CHCl3 como eluente para obter (2S,5S)-4-(2-etóxi-1-(4- fluorfenil)-2-oxoetil)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (755 mg, 85% de rendimento). LCMS: m/z, 412,3 (M+H); tempo de retenção 1,97 e2,01 min. Método LC-MS: Coluna-AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: acetato de amô- nio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: acetato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20%-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. Intermediário 1393B: ácido 2-((2S,5S)-4-(terc-butoxicarbonil)-2- (metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il)-2-(4-fluorfenil)acético (1393B)
[001119] A uma suspensão agitada de NaH (48,7 mg, 1,22 mmol, 60% p/p) em DMF (5,0 mL) foi adicionado (2S,5S)-4-(2-etóxi-1-(4-
fluorfenil)-2-oxoetil)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (250 mg, 0,61 mmol) a 0 °C. Depois de 30 minutos, MeI (0,08 mL, 1,22 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. A reação foi arrefecida com água gelada (10 mL). A mistura de reação foi extraída em acetato de etila (100 mL), a camada orgânica separada, seca em Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o sal de sódio de ácido 2- ((2S,5S)-4-(terc-butoxicarbonil)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il)-2- (4-fluorfenil) acético (220 mg, 85% de rendimento). LCMS: m/z, 397,2 (M+H); tempo de retenção 0,33 min. Método LC-MS: Coluna-AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: acetato de amô- nio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: acetato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gradiente: B 20%-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. Intermediário 1393C: (2S,5S)-4-((3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)(4- fluorfenil)metil)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (1393C)
[001120] A uma solução agitada de ácido 2-((2S,5S)-4-(terc- butoxicarbonil)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il)-2-(4- fluorfenil)acético (200 mg, 0,5 mmol), (Z)-N'- hidroxiciclopropano car- boximidamida (101 mg, 1,01 mmol) em DMF (8,0 mL), BOP (335 mg, 0,76 mmol) e trietil amina (0,21 mL, 1,51 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 2 h em temperatura ambiente e aquecida a 110 °C por 16 h. A mistura de rea- ção foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para prover composto bruto, que foi purificado através de cromatografia flash de sílica gel de 12 g usando acetato de etila 0- 100%/éter de petróleo), as frações contendo o produto foram concen- tradas sob pressão reduzida para prover (2S,5S)-4-((3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)-5-(metoximetil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (155 mg, 67% de rendimen- to). LCMS: m/z, 461,2 (M+H); tempo de retenção 1,30 min. Método LC- MS: Coluna-AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase mó- vel A: acetato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (98:2); Fase móvel B: acetato de amônio em água 10 mM: acetonitrila (2:98); Gra- diente: B 20%-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. Intermediário 1393D: 3-ciclopropil-5-((4-fluorfenil)((2S,5S)-2- (metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il)metil)-1,2,4-oxadiazol, TFA (1393D)
[001121] A uma solução agitada de (2S,5S)-4-((3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il) (4-fluorfenil)metil)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (110 mg, 0,24 mmol) em DCM (3 mL) foi adi- cionado TFA (0,3 mL, 3,89 mmol). A mistura foi agitada em temperatu- ra ambiente por 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida pa- ra prover o sal de TFA de 3-ciclopropil-5-((4-fluorfenil)((2S,5S)-2- (metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il)metil)-1,2,4-oxadiazol (85 mg, 75% de rendimento). LCMS: m/z, 361,2 (M+H); tempo de retenção 1,21 e 1,28 min. Método LC-MS: Coluna-AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: acetato de amônio em água 10 mM: ace- tonitrila (98:2); Fase móvel B: acetato de amônio em água 10 mM: ace- tonitrila (2:98); Gradiente: B 20%-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%, taxa de fluxo de 0,7 mL/min. Exemplos 1393 e 1394: 8-((2S,5S)-4-((3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)(4-fluorfenil)metil)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
[001122] A uma solução agitada de 3-ciclopropil-5-((4- fluorfenil)((2S,5S)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il)metil)-1,2,4- oxadiazol (70 mg, 0,19 mmol) em acetonitrila (8 mL), trifluormetanos- sulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (64,7 mg, 0,19 mmol) e DIPEA (0,1 mL, 0,58 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 85 °C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida para prover o produto bruto, que foi purificado através de HPLC preparativa seguido por HPLC quiral (Chi- ral Método de HPLC: Coluna: Cellulose-2 (250 x 4,6 mm) 5 μm, Fase Móvel: DEA 0,1% em MeOH: acetonitrila (50:50), Fluxo: 1,0 mL/min) para prover Exemplos 1393 e 1394.
[001123] Exemplo 1393: (4,2 mg, 4,0% de rendimento): LCMS: m/z, 544,3 (M+H); tempo de retenção 2,11 min; Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,19-8,13 (m, 1H), 8,11-8,02 (m, 1H), 7,64-7,51 (m, 2H), 7,30-7,17 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,54-4,40 (m, 1H), 3,86-3,71 (m, 2H), 3,63-3,48 (m, 5H), 3,11 (s, 3H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 3,5, 11,6 Hz, 1H), 2,37 (dd, J = 3,5, 11,6 Hz, 1H), 2,18- 2,10 (m, 1H), 1,14-1,05 (m, 5H), 0,95-0,81 (m, 2H).
[001124] Exemplo 1394: (5,0 mg, 4,6% de rendimento): LCMS: m/z, 544,3 (M+H); tempo de retenção 2,11 min; Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água
95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%:acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,20-8,12 (m, 1H), 8,10-7,98 (m, 1H), 7,56-7,44 (m, 2H), 7,29-7,15 (m, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,57-4,44 (m, 1H), 3,77 (d amplo, J = 11,2 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 6,1, 9,8 Hz, 1H), 3,56- 3,45 (m, 5H), 3,25 (dd, J = 3,4, 11,7 Hz, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,29 (dd, J = 2,4, 11,7 Hz, 1H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,07 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 2H), 0,94-0,80 (m, 2H).
[001125] Os exemplos na Tabela 59 foram preparados de acordo com os procedimentos gerais descritos nos Exemplos 1393 e 1394, usando os brometos/cloretos de benzila apropriados. Quando a reação proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada no es- tágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia pre- parativa quiral. A estereoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém-formada. TABELA 59 Estereo- RT e Ex.No. Estrutura M+H quím. Método
LCMS 2,2 1395 559,2 H
A
Estereo- RT e Ex.No. Estrutura M+H quím. Método
LCMS 2,24 1396 559,2 H
A 2,46 1397 530,2 H
A 2,47 1398 530,3 H
A 1,9 1399 503,3 H
A
Estereo- RT e Ex.No. Estrutura M+H quím. Método
LCMS 1,87 1400 503,3 H
A 2,21 1401 581,3 H
A 2,22 1402 581,3 H
A 2,3 1403 595,3 H
A
Estereo- RT e Ex.No. Estrutura M+H quím. Método
LCMS 2,31 1404 595,2 H
A EXEMPLOS 1405 E 1406 8-((2S,5S)-5-((2-metoxietóxi)metil)-2-metil-4-(1-(4-(trifluormetóxi)fenil) etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1405-1406) Intermediário 1405A: (2S,5S)-5-((2-metoxietóxi)metil)-2-metil-4-(1-(4- (trifluormetóxi)fenil)etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1405A)
[001126] A uma solução de (2S,5S)-5-(hidroximetil)-2-metil-4-(1-(4- (trifluormetóxi)fenil)etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,48 mmol) em THF (8 mL) foi adicionado NaH (57 mg, 1,43 mmol,
60% p/p) a 0 °C. Depois de 5 min, 1-bromo-2-metoxietano (75 mg, 0,53 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi esfriada para 0 °C, arrefecida com água gelada e extraída com EtOAc (2 X 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4 anidro e concentrados para obter o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de coluna flash de sílica gel (MeOH 5-10% em DCM; coluna de 12 g) para prover a mistura diaste- reomérica do (2S,5S)-5-((2-metoxietóxi)metil)-2-metil-4-(1-(4- (trifluormetóxi)fenil)etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 44% de rendimento). LCMS: m/z, 477,8 (M+H); tempo de retenção 1,53 e 1,55 min. [Método LCMS: Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Método:%B: 0 min-20:2 min-100:2,3 min-100, Temperatura: 27 °C; Ta- xa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1405B: (2S,5S)-2-((2-metoxietóxi)metil)-5-metil-1-(1-(4- (trifluormetóxi)fenil)etil)piperazine.HCl (1405B)
[001127] A uma solução de (2S,5S)-5-((2-metoxietóxi)metil)-2-metil- 4-(1-(4-(trifluormetóxi)fenil)etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,21 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado HCl 4N em dioxa- na (0,3 mL, 1,05 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter a mistura diastereomérica do cloridra- to de (2S,5S)-2-((2-metoxietóxi)metil)-5-metil-1-(1-(4-
(trifluormetóxi)fenil)etil)piperizina (65 mg, 76% de rendimento). LCMS: m/z, 377,2 (M+H); tempo de retenção 1,27 e 1,36 min. [Método LCMS: Coluna: AQUITY UPLC BEH C18(3,0 x 50 mm) 1,7 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Método:%B: 0 min-20:2 min-100:2,3 min-100, Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Exemplos 1405 e 1406: 8-((2S,5S)-5-((2-metoxietóxi)metil)-2-metil-4- (1-(4-(trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila
[001128] A uma solução de cloridrato de (2S,5S)-2-((2- metoxietóxi)metil)-5-metil-1-(1-(4-(trifluormetóxi)fenil)etil)piperizine (80 mg, 0,19 mmol) em acetonitrila (8 mL), bicarbonato de sódio (148 mg, 1,76 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridin-4-ila (59 mg, 0,18 mmol) foram adicionados se- quencialmente em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 14 h. A mistura de reação foi esfriada para tem- peratura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida pa- ra obter a mistura diastereomérica do produto, que foi purificado mais através de HPCL preparativa (Método de Separação Quiral: Coluna: Cellulose-5 (250*19) mm, 5 mícrons, Fase Móvel: DEA 0,1% em MeOH, Taxa de fluxo: 20 mL/min, Isocrático) para obter Exemplos 1405 e 1406.
[001129] Exemplo 1405: (7,5 mg, 7% de rendimento); LCMS: m/z, 560,3 (M+H); tempo de retenção 2,32 min; Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitri- la (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,16-8,19 (m, 1 H), 8,06-8,10 (m, 1 H), 7,51-
7,56 (m, 2 H), 7,34 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 6,04 (s, 1 H), 4,60-4,74 (m, 1 H), 3,90-4,05 (m, 1 H), 3,58-3,73 (m, 2 H), 3,34-3,55 (m, 6 H), 3,23 (d am- plo, J=1,0 Hz, 3 H), 3,08 (s, 3 H), 2,91-3,00 (m, 1 H), 2,76-2,86 (m, 2 H), 1,28 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,19 (d, J=6,6 Hz, 3 H).
[001130] Exemplo 1406: (5,4 mg, 5% de rendimento). LCMS: m/z, 560,3 (M+H); tempo de retenção 2,33 min; Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitri- la (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,16 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,04-8,10 (m, 1 H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,32 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 6,08 (s, 1 H), 4,39-4,59 (m, 1 H), 3,78-3,95 (m, 2 H), 3,50-3,72 (m, 6 H), 3,43-3,50 (m, 1 H), 3,35-3,40 (m, 2 H), 3,29-3,33 (m, 2 H), 3,14 (s, 3 H), 2,75 (dd, J=11,9, 3,8 Hz, 1 H), 2,25 (dd, J=11,9, 3,8 Hz, 1 H), 1,34 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,06 (d, J=6,6 Hz, 3 H).
[001131] Os exemplos na Tabela 60 foram preparados de acordo com os procedimentos gerais descritos para os Exemplos 1170 e 1171 usando os brometos/cloretos de benzila apropriados. Quando a reação proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada no es- tágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia pre- parativa quiral. A estereoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém-formada.
TABELA 60 RT e Estereo- Ex.No. Estrutura M+H Método quím.
LCMS 2,32 1407 512,2 H
A 2,47 1408 530,3 H
A 2,45 1409 530,2 H
A EXEMPLO 1410 N-(((2S,5S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5- naftiridin-4-il)-5-metilpiperazin-2-il)metil)metanossulfonamida
(1410) Intermediário 1410A: (2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-metil-5- (((metilsulfonil)óxi)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1410A)
[001132] A uma solução agitada de (2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)- 5-(hidroximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (620 mg, 1,43 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados Et3N (0,6 mL, 4,3 mmol) e DMAP (9 mg, 0,07 mmol) seguido por cloreto de metanossul- fonila (0,23 mL, 2,87 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A reação foi arrefecida com água. A mistura de reação foi extraída com DCM (2 x 30 mL), lavada com água, salmoura e seca em sulfato de sódio anidro, evaporada sob pressão reduzida para prover (2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-metil- 5-(((metilsulfonil)óxi)metil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (650 mg, 89% de rendimento). LCMS: m/z, 511,2 (M+H); tempo de retenção 1,24 min. [Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: 10 mM NH4OAc:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: NH4OAc 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20- 100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm].
Intermediário 1410B: (2S,5S)-5-(azidometil)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1410B)
[001133] A uma solução agitada de (2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)- 2-metil-5-(((metilsulfonil)óxi)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (600 mg, 1,17 mmol) em DMF (15 mL) foram adicionados TBAI (43 mg, 0,12 mmol) e (2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-metil-5- (((metilsulfonil)óxi)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (600 mg, 1,18 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aqueci- da a 80 °C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e solvente foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de coluna flash de sílica gel MeOH 3-5% em DCM; coluna de 12 g) para prover (2S,5S)-5-(azidometil)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 93% de rendimento). LCMS: m/z, 458,2 (M+H); tempo de retenção 2,26 min. [Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: 10 mM NH4OAc:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: 10 mM NH4OAc:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1410C: (2S,5R)-5-(aminometil)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)- 2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
(1410C)
[001134] A uma solução agitada de (2S,5S)-5-(azidometil)-4-(bis(4- fluorfenil) metil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,44 mmol) em THF (8 mL) e água (4 mL) foi adicionada trifenilfosfina (345 mg, 1,31 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 65 °C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e solvente foi removido sob pressão reduzida para prover (2S,5R)-5-(aminometil)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila que foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: m/z, 432,3 (M+H); tempo de retenção 1,81 min. [Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: 10 mM NH4OAc:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: NH4OAc 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma perma- nência de 0,3 minuto em B 100%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1410D: (2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-metil-5- (metilsulfonamidometil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1410D)
[001135] A uma solução agitada de (2S,5R)-5-(aminometil)-4-(bis(4- fluorfenil) metil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,23 mmol) em DCM (4 mL) foram adicionados DIPEA (0,08 mL, 0,46 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,03 mL, 0,35 mmol) em tempe-
ratura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 3 h. A reação foi arrefecida com água. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 X 30 mL), lavada com água e salmoura, os extratos orgânicos combina- dos foram secos em sulfato de sódio anidro, concentrados sob pres- são reduzida para obter (2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-metil-5- (metilsulfonamidometil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg) de produto bruto. LCMS: m/z, 510,1 (M+H); tempo de retenção 2,04 min. [Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: 10 mM NH4OAc:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: NH4OAc 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1410E: cloridrato de N-(((2S,5S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)- 5-metilpiperazin-2-il) metil)metanossulfonamida (1410E)
[001136] A uma solução agitada de (2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)- 2-metil-5-(metilsulfonamidometil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,20 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado HCl 4M (em dioxana) (1 mL, 3,92 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover cloridrato de N-(((2S,5S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)- 5-metilpiperazin-2-il) metil)metanossulfonamida que foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: m/z, 410,2 (M+H); tempo de retenção 1,23 min. [Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: NH4OAc 10 mM: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: NH4OAc 10 mM:acetonitrila (5:95),
Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Exemplo 1410: N-(((2S,5S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil- 2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-5-metilpiperazin-2- il)metil)metanossulfonamida
[001137] A uma solução agitada de N-(((2S,5S)-1-(bis(4- fluorfenil)metil)-5-metilpiperazin-2-il)metil)metanossulfonamida (100 mg, 0,24 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,2 mL, 1,22 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (81 mg, 0,24 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 3 h e então esfriada para temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pres- são reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de HPLC preparativa. Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 µm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 3 min em B 40%, B 40-61% durante 15 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. Frações contendo o produto foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para obter N-(((2S,5S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)- 4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-5- metilpiperazin-2-il)metil)metanossulfonamida (8,4 mg, 6% de rendi- mento). LCMS: m/z, 593,2 (M+H); tempo de retenção 2,06 min; [Méto- do LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50 °C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,06-8,10 (m, 1
H), 7,50-7,63 (m, 4 H), 7,10-7,19 (m, 4 H), 6,72-6,83 (m, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 5,03 (s, 1 H), 4,95 (s amplo, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,44-3,50 (m, 1 H), 3,33-3,43 (m, 2 H), 3,24-3,31 (m, 1 H), 2,90-3,03 (m, 2 H), 2,65 (s, 3 H), 2,34-2,40 (m, 1 H), 1,16 (d, J=6,6 Hz, 3 H). EXEMPLOS 1411 E 1412 8-((2S,5R)-5-(cianometil)-2-metil-4-(1-(4- (trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1411-1412) Intermediário 1411A: (2S,5S)-5-(hidroximetil)-2-metil-4-(1-(4- (trifluormetóxi)fenil)etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1412A)
[001138] A uma solução agitada de (2S,5S)-5-(hidroximetil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 4,34 mmol) em ace- tonitrila (8 mL), bicarbonato de sódio (0,37 g, 4,34 mmol) e 1-(1- bromoetil)-4-(trifluormetóxi)benzeno (1,2 g, 4,34 mmol) foram adicio- nados em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 85 °C por 14 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura am- biente, o solvente foi removido sob pressão reduzida, extraído com EtOAc (2 X 100 mL) e lavado com água. Os extratos orgânicos combi- nados foram secos em sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de coluna de cromatografia de sílica gel usando a coluna de sílica gel de 24 g, eluindo com MeOH 0-7% em DCM para prover mistura diaste- reomérica de (2S,5S)-5-(hidroximetil)-2-metil-4-(1-(4- (trifluormetóxi)fenil)etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 55% de rendimento). LCMS: m/z, 419,3 (M+H); tempo de retenção 2,35 min. [Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1411B: cloridrato de ((2S,5S)-5-metil-1-(1-(4- (trifluormetóxi)fenil)etil) piperazin-2-il)metanol (1411B)
[001139] A uma solução agitada de (2S,5S)-5-(hidroximetil)-2-metil- 4-(1-(4-(trifluormetóxi)fenil)etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,48 mmol) em DCM (5 mL), HCl (4N em dioxana) (0,6 mL, 2,39 mmol) foi adicionado em gotas a 0 C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e seco para prover mistura diastereomérica de clori- drato de ((2S,5S)-5-metil-1-(1-(4-(trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-2- il)metanol (130 mg, 85% de rendimento). LCMS: m/z, 319,1 (M+H); tempo de retenção 1,06 e 1,15 min. [Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio
10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,2 minuto em B 100%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1411C: 8-((2S,5S)-5-(hidroximetil)-2-metil-4-(1-(4- (trifluormetóxi) fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1411C)
[001140] A uma solução agitada de ((2S,5S)-5-metil-1-(1-(4- (trifluormetóxi)fenil) etil)piperazin-2-il)metanol, HCl (400 mg, 1,26 mmol) em acetonitrila (8 mL), DIPEA (0,7 mL, 3,75 mmol) e trifluorme- tanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-ila (420 mg, 1,26 mmol) foram adicionados sequencialmente em tempera- tura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 14 h. A mistura de reação foi esfriada para em temperatura ambiente e o sol- vente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de coluna de cromatografia de sílica gel usando coluna flash de 24 g, eluindo com EtOAc 40-100%/hexano se- guido por MeOH 0-10% em CHCl3 para prover a mistura diastereomé- rica da 8-((2S,5S)-5-(hidroximetil)-2-metil-4-(1-(4- (trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (400 mg, 64% de rendimento). LCMS: m/z, 502,4 (M+H); tempo de retenção 1,86 min. [Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (3,0x50mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%; Tempera- tura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Exemplos 1411 e 1412: 8-((2S,5S)-5-(clorometil)-2-metil-4-(1-(4- (trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila
[001141] A uma solução agitada de 8-((2S,5S)-5-(hidroximetil)-2- metil-4-(1-(4-(trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (500 mg, 1,00 mmol) em DCM (10 mL), TEA (0,42 mL, 2,99 mmol), cloreto de metanossulfonila (0,16 mL, 1,99 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (12 mg, 0,10 mmol) foram adicio- nados sequencialmente a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi extraída com DCM (2 X 50 mL), lavada com água, salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. Solvente foi removido sob pressão reduzida para obter a mistura diastereomérica da 8-((2S,5S)-5-(clorometil)-2- metil-4-(1-(4-(trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (450 mg, 87% de rendimento). LCMS: m/z, 520,2 (M+H); tempo de retenção 2,20 e 2,23 min. [Método LCMS: Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 μm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Método:%B: 0 min-20:2 min-100: 2,3 min-100; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm].
[001142] A uma solução agitada de 8-((2S,5S)-5-(clorometil)-2-metil- 4-(1-(4-(trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (100 mg, 0,19 mmol) em DMSO (5 mL), foi adicionado KCN (63 mg, 0,96 mmol) em temperatura ambiente. A mis- tura de reação foi aquecida a 70 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, extraída com EtOAc (2 X 50 mL) e lavada com água. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio anidro e con- centrados para obter o produto bruto, que foi purificado através de HPLC preparativa (Método de Separação Quiral: Coluna: Cellulose-5 (250 x 19) mm, 5 mícrons, Fase Móvel: DEA 0,1% em MeOH, Taxa de fluxo: 20 mL/min, Isocrático) para obter Exemplos 1411 e 1412.
[001143] Exemplo 1411: (12,2 mg, 12% de rendimento)); LCMS: m/z, 511,2 (M+H); tempo de retenção 2,2 min; Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitri- la (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,22-8,16 (m, 1H), 8,13-8,07 (m, 1H), 7,63-7,52 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,84-4,75 (m, 1H), 3,95- 3,88 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,44 (s amplo, 2H), 3,10-3,03 (m, 1H), 3,02- 2,80 (m, 4H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[001144] Exemplo 1412: (18 mg, 18% de rendimento). LCMS: m/z, 511,2 (M+H); tempo de retenção 2,20 min; Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitri- la (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,20-8,14 (m, 1H), 8,12-8,06 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,14 (s, 1H), 4,54 (dd amplo, J = 2,9, 6,4 Hz, 1H), 3,83-3,73 (m, 2H), 3,73-3,61 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,06-2,95 (m, 1H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,74 (dd, J = 3,4, 12,2 Hz, 1H), 2,20 (dd, J =2,3, 12,1 Hz, 1H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H). EXEMPLOS 1413 E 1414 8-((2S,5R)-5-((dimetilamino)metil)-2-metil-4-(1-(4- (trifluormetóxi)fenil)etil) piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-
naftiridina-2-carbonitrila (1413-1414)
[001145] A uma solução agitada de 8-((2S,5S)-5-(clorometil)-2-metil- 4-(1-(4-(trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (100 mg, 0,19 mmol) em acetonitrila (3 mL), carbonato de potássio (80 mg, 0,58 mmol), iodeto de potássio (54 mg, 0,33 mmol), cloridrato de dimetilamina (24 mg, 0,29 mmol) foram adicionados sequencialmente em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 70 °C de um dia para o outro. A mistura de rea- ção foi esfriada para temperatura ambiente, filtrada através de filtro de seringa e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de HPLC preparativa (Método de Separação Quiral: Coluna: Cellulose-5 (250 x 19) mm, 5 mícrons, Fase Móvel: DEA 0,1% em MeOH, Taxa de fluxo: 20 mL/min, Isocráti- co) para obter Exemplos 1413 e 1414.
[001146] Exemplo 1413: (14 mg, 13% de rendimento); LCMS: m/z, 529,3 (M+H); tempo de retenção 2,16 min; Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitri- la (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,11-8,20 (m, 1 H), 8,03-8,10 (m, 1 H), 7,53 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,31-7,40 (m, 2 H), 6,08 (s, 1 H), 4,70-4,81 (m, 1 H), 3,91-4,00 (m, 1 H), 3,58-3,68 (m, 1 H), 3,52 (s, 3 H), 3,35-3,43 (m, 1 H), 2,87-2,97 (m, 1 H), 2,74-2,83 (m, 1 H), 2,65-2,73 (m, 1 H), 2,10-
2,23 (m, 1 H), 1,84 (s amplo, 6 H), 1,28-1,25 (m, 6 H), (1H pode ter obscurecido com pico de umidade).
[001147] Exemplo 1414: (21 mg, 20% de rendimento). LCMS: m/z, 529,3 (M+H); tempo de retenção 2,17 min; Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitri- la (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,12-8,17 (m, 1 H), 8,04-8,08 (m, 1 H), 7,49- 7,54 (m, 2 H), 7,32 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 6,16 (s, 1 H), 4,49-4,57 (m, 1 H), 3,78-3,87 (m, 2 H), 3,49-3,66 (m, 4 H), 3,30-3,32 (m, 2H, obscurecido com pico de umidade), 2,58-2,79 (m, 2 H), 1,99-2,28 (m, 7 H), 1,34 (d, J=5,4 Hz, 3 H), 1,11 (d, J=5,4 Hz, 3 H).
[001148] Os exemplos na Tabela 61 foram preparados de acordo com o procedimento geral descrito para os Exemplos 1413 e 1414 usando as aminas apropriadas. Quando a reação proveu uma mistura de diastereômeros, a mistura foi separada no estágio final usando ou cromatografia preparativa ou cromatografia preparativa quiral. A este- reoquímica absoluta não foi designada à ligação carbono-nitrogênio recém-formada TABELA 61 RT e Ex. Estereo- Estrutura M+H Método No. quím.
LCMS 2,34 1415 571,3 H
A
RT e Ex. Estereo- Estrutura M+H Método No. quím.
LCMS 2,35 1416 571,3 H
A 2,08 1417 584,3 H
A 2,09 1418 584,3 H
A EXEMPLOS 1419 E 1420 8-((2R,5R)-2-(hidroximetil)-5-metil-4-(1-(4-(trifluormetóxi)fenil)etil) pipe- razin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(1419-1420) Intermediário 1419A: (2R,5R)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (1419A)
[001149] A uma solução agitada de (2R,5R)-5-(hidroximetil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,43 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,8 mL, 4,34 mmol) e trifluormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-ila (145 mg, 0,43 mmol) em temperatura ambiente. A mistu- ra de reação foi aquecida a 80 °C por 3 h. A mistura de reação foi es- friada para temperatura ambiente e solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de cro- matografia de coluna flash (Coluna: sílica de 12 g; Atividade do solven- te: MeOH 2-3% (NH4OH 10% em clorofórmio) para obter o (2R,5R)-4- (6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-5-(hidroximetil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 67% de rendimen- to). LCMS: m/z, 414,2 (M+H); tempo de retenção 1,36 min. [Método LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: NH4OAc 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B:
NH4OAc 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-100% durante 2 minutos, então uma permanência de 0,3 minuto em B 100%; Tempera- tura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1419B: 8-((2R,5R)-2-(hidroximetil)-5-metilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila.sal de TFA (1419B)
[001150] A uma solução de (2R,5R)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridin-4-il)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (70 mg, 0,17 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (0,07 mL, 0,85 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente por 2 h. Solvente foi removido sob pressão reduzida e seco para prover sal de TFA de 8-((2R,5R)-2-(hidroximetil)-5- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (48 mg, 69% de rendimento). LCMS: m/z, 314,2 (M+H); tempo de retenção 0,63 min; Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, en- tão uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Exemplos 1419 e 1420: 8-((2R,5R)-2-(hidroximetil)-5-metil-4-(1-(4- (trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila
[001151] A uma suspensão agitada de 8-((2R,5R)-2-(hidroximetil)-5- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila, sal de TFA (80 mg, 0,25 mmol) em acetonitrila (5 mL) fo-
ram adicionados bicarbonato de sódio (65 mg, 0,75 mmol) e 1-(1- bromoetil)-4-(trifluormetóxi)benzeno (69 mg, 0,25 mmol) em tempera- tura ambiente e aquecidos a 80 C por 12 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e solvente foi removido sob pres- são reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de HPLC preparativa (Método: Coluna: Sunfire C18 (150 X 19) mm, 5 m, Fase móvel A: DEA 0,1% em ACN, Fase móvel B: DEA 0,1% in IPA, Gradiente = B 0-50% durante 12 minutos Taxa de fluxo: 20 mL/min) para obter Exemplo 1419 e 1420.
[001152] Exemplo 1419: (3,2 mg, 2% de rendimento); LCMS: m/z, 502,3 (M+H); tempo de retenção 2,11 min; Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitri- la (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,19-8,14 (m, 1H), 8,10-8,00 (m, 1H), 7,57-7,46 (m, 2H), 7,34 (d, J=8,1 Hz, 2H), 6,00 (s, 1H), 4,79-4,67 (m, 1H), 4,65- 4,59 (m, 1H), 3,87-3,77 (m, 1H), 3,77-3,63 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,30 (dd, J=2,6, 4,0 Hz, 1H), 3,09 (d amplo, J=11,2 Hz, 1H), 2,92 (dd, J=3,7, 11,7 Hz, 1H), 2,79-2,70 (m, 1H), 1,25 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,4 Hz, 3H).
[001153] Exemplo 1420: (3,1 mg, 2% de rendimento). LCMS: m/z, 502,3 (M+H); tempo de retenção 2,12 min; Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitri- la (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,19-8,14 (m, 1H), 8,10-8,00 (m, 1H), 7,57-7,46 (m, 2H), 7,34 (d, J=8,1 Hz, 2H), 6,00 (s, 1H), 4,79-4,67 (m, 1H), 4,65- 4,59 (m, 1H), 3,87-3,77 (m, 1H), 3,77-3,63 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,30
(dd, J=2,6, 4,0 Hz, 1H), 3,09 (d amplo, J=11,2 Hz, 1H), 2,92 (dd, J=3,7, 11,7 Hz, 1H), 2,79-2,70 (m, 1H), 1,25 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,4 Hz, 3H). EXEMPLO 1421 8-((2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1- il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1421) Intermediário 1421A: (2R,5R)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (1421A)
[001154] A uma suspensão agitada de NaH (20 mg, 0,48 mmol, 60% p/p) em THF (4 mL) foi adicionado (2R,5R)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,24 mmol) a 0 °C. Depois de 5 min, MeI (0,03 mL, 0,48 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agi- tada em temperatura ambiente por 4 h. A reação foi arrefecida com água gelada. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 X 30 mL), seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter (2R,5R)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-
4-il)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 97% de rendimento). LCMS: m/z, 428,4 (M+H); tempo de retenção 1,63 min; Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Intermediário 1421B: 8-((2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, sal de TFA (1421B)
[001155] A uma solução de (2R,5R)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridin-4-il)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,19 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (0,07 mL, 0,94 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente por 2 h. Solvente foi removido sob pressão reduzida e seco para prover sal de TFA de 8-((2R,5R)-2-(metoximetil)-5- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (45 mg, 74% de rendimento). LCMS: m/z, 328,2 (M+H); tempo de retenção 0,78 min; Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, en- tão uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Exemplo 1421: 8-((2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-(metoximetil)-5-
metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila
[001156] A uma suspensão agitada de 8-((2R,5R)-2-(metoximetil)-5- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila TFA (30 mg, 0,09 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adi- cionados DIPEA (0,5 mL, 0,28 mmol) e 4,4'- (bromometileno)bis(fluorbenzeno) (26 mg, 0,09 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 14 h. A mistu- ra de reação foi esfriada para temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi pu- rificado através de HPLC preparativa (Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência de 0 minuto em B 15%, B 15-55% durante 25 minutos, então uma perma- nência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min, Tempera- tura da Coluna: 25 C) para prover 8-((2S,5R)-4-(4-(4-fluorfenil)tiazol- 2-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (4,3 mg, 6% de rendimento). LCMS: m/z, 530,1 (M+H); tempo de retenção 1,82 min; [Método LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2,1) mm, 2,5 μm; Fase móvel A: água 95%: acetonitrila 5%; acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: água 5%: acetonitrila 95%; acetato de amônio 10 mM; Fluxo: 1,1 mL/min; Temp: 50°C; Tempo (min): 0-3; %B: 0-100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15- 8,12 (m, 1H), 8,08-8,04 (m, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,54 (dd, J=5,5, 8,8 Hz, 2H), 7,18-7,14 (m, 2H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,01 (s, 1H), 4,83-4,77 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 3,84-3,77 (m, 1H), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,54-3,57 (m, 1 H), 3,52 (s, 3 H), 3,13 (s, 3 H), 3,05-3,09 (m, 1 H), 3,05-3,09 (m, 1H), 2,83-2,80 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H). EXEMPLO 1422
8-((2S,5R)-4-((4-cianotiofen-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1422)
[001157] A uma solução de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (0,03 g, 0,101 mmol) em acetonitrila (4 mL) em temperatura ambiente foram adicio- nados DIEA (0,039 mL, 0,222 mmol) e 5-(clorometil) tiofeno-3- carbonitrila (0,016 g, 0,101 mmol). O recipiente de reação foi tampado e aquecido a 80º C de um dia para ou outro. O progresso da reação foi monitorado através de LC-MS (Acquity UPLC BEH C18 2,1 X 50 mm 1,7 m coluna. B 0-100%; gradiente de 2 minutos, tempo de atividade de 3 minutos 0,8 mL/min taxa de fluxo de (Solvente A: Água 90%, me- tanol 10%, TFA 0,1%: Solvente B: água 10%, metanol 90%, TFA 0,1%). A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi redissolvido em metanol e purificado através de HPLC de fase reversa para obter 8-((2S,5R)-4-((4-cianotiofen-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (6,9 mg, 17% de rendi- mento). LC-MS: Mostrou (M+H) pico em 419; Rt: 1,17 min.
[001158] O material bruto foi purificado por meio de LC/MS prepara- tiva com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma permanência em zero mi- nuto em B 31%, B 31-71% durante 20 minutos, então uma permanên- cia de 4 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. O rendimento do produto foi 6,9 mg e e sua pureza estimada através de análise LCMS foi 96%. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final. Condições para QC foram Condições 1 e 2 como mencionado antes. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,19- 8,13 (m, 1H), 8,11-8,04 (m, 1H), 7,90 (dd, J=7,2, 1,7 Hz, 2H), 7,58-7,48 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,34-4,20 (m, 1H), 3,98-3,80 (m, 2H), 3,63-3,53 (m, 2H), 3,47 (dd amplo, J=7,0, 1,9 Hz, 2H), 3,05 (dd amplo, J=11,0, 3,1 Hz, 2H), 2,55 (s, 1H), 2,43 (dd amplo, J=11,4, 3,7 Hz, 1H), 1,16 (dd, J=6,2, 3,5 Hz, 6H).
[001159] Os exemplos na Tabela 62 foram preparados a partir de (R)-7-flúor-5-metil-8-(3-metilpiperazin-1-il)-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila usando o Método geral descrito no Exemplo
1422. TABELA 62 Método Íon MS Estereo- Ex.No. Estrutura RT QC Obs. quím.
1423 1 420,03 H 1,54 1424 1 393,37 H 1,49
Método Íon MS Estereo- Ex.No. Estrutura RT QC Obs. quím.
1425 1 455,05 H 2,01 1426 1 407,04 H 1,68 1427 1 480,18 H 1,87 1428 1 379,04 H 1,45
Método Íon MS Estereo- Ex.No. Estrutura RT QC Obs. quím.
1429 1 487,22 H 2,16 1430 1 486,91 H 2,13 CH3
N O
NC N 1431 N CH3 1 393,06 H 1,57 H3C N CH3
O
N 1432 1 422,08 H 1,24
Método Íon MS Estereo- Ex.No. Estrutura RT QC Obs. quím.
1433 1 429,08 H 1,95 1434 1 461,24 H 1,86 1435 1 393,14 H 1,02 1436 1 448,06 H 1,52
Método Íon MS Estereo- Ex.No. Estrutura RT QC Obs. quím.
1437 1 408,3 H 1,34 1438 1 408,3 H 1,39 EXEMPLOS 1439 E 1440 8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ciclopropilmetóxi)fenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1439-1440) Intermediário 1439A: 4-(ciclopropilmetóxi)benzaldeído (1439A)
[001160] A uma solução de 4-hidroxibenzaldeído (3 g, 24,57 mmol) em acetonitrila (10 mL) em temperatura ambiente foram adicionados
(bromometil)ciclopropano (3,65 g, 27,0 mmol) e Carbonato de potássio (6,79 g, 49,1 mmol). O frasco de reação foi tampado e aquecido a 80 C de um dia para o outro. O progresso da reação foi monitorado atra- vés de LC-MS (Acquity UPLC BEH C18 2,1 X 50 mm 1,7 m coluna. B 0-100%; gradiente de 2 minutos, tempo de atividade de 3 minutos 0,8 mL/min taxa de fluxo de (Solvente A: Água 90%, metanol 10%, TFA 0,1%: Solvente B: água 10%, metanol 90%, TFA 0,1%). A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi redissolvido em diclo- rometano e purificado através de cromatografia de sílica gel usando coluna ISCO de 40 g e eluído com hexaos, gradiente de acetato de etila (100:0 to 20:80, 500 mL). As frações requeridas foram concentra- das para obter 4-(ciclopropilmetóxi)benzaldeído (3,62 g, 20,54 mmol, 84% de rendimento). LC-MS: (M+H) pico em 177, Rt = 0,9 min. Intermediário 1439B: 1-(4-(ciclopropilmetóxi)fenil)propan-1-ol (1439B)
[001161] A uma solução gelada de 4-(ciclopropilmetóxi)benzaldeído (3,2 g, 18,16 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado em gotas brometo de etilmagnésio (7,57 mL, 22,70 mmol) (M em Et2O). A mistura de rea- ção foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O progresso da rea- ção foi monitorado através de LC-MS (Acquity UPLC BEH C18 2,1 X 50 mm 1,7 m coluna. B 0-100%; tempo de atividade de gradiente de 2 minutos mL/min taxa de fluxo de 0,8 (Solvente A: água 100%, TFA 0,1%: Solvente B: acetonitrila 100%, TFA 0,1%). Nenhum material de partida foi observado. A reação foi arrefecida com NH4Cl aquoso satu- rado. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila. A fase orgâ- nica foi lavada com água, salmoura e seca (MgSO4). O filtrado sofreu evaporação giratória e o resíduo foi purificado através de cromatogra- fia de sílica gel usando coluna ISCO de 40 g e eluído com hexanos, gradiente de acetato de etila (100:0 a 0:100, 500 mL). As frações re-
queridas foram concentradas para obter 1-(4- (ciclopropilmetóxi)fenil)propan-1-ol (3,29 g, 15,95 mmol, 88% de ren- dimento). 1H RMN (499 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,28-7,23 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 2H), 4,54 (t, J=6,7 Hz, 1H), 3,81 (d, J=6,8 Hz, 2H), 1,96 (s, 1H), 1,88-1,69 (m, 2H), 1,33-1,25 (m, 1H), 0,91 (t, J=7,4 Hz, 3H), 0,70-0,63 (m, 2H), 0,40-0,33 (m, 2H). Exemplos 1439 e 1440: 8-((2S,5R)-4-(1-(4- (ciclopropilmetóxi)fenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
[001162] A uma solução de 8-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (0,05 g, 0,168 mmol) em acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente foram adicio- nados 1-(4-(ciclopropilmetóxi)fenil)propan-1-ol (0,052 g, 0,252 mmol), iodeto de (cianometil)trimetilfosfônio (0,082 g, 0,336 mmol) e base de Hunig (0,147 mL, 0,841 mmol). O frasco de reação foi vedado e aque- cido a 110 C de um dia para o outro. O progresso da reação foi moni- torado através de LC-MS (Acquity UPLC BEH C18 2,1 X 50 mm 1,7 m coluna. B 0-100%; tempo de atividade de gradiente de 2 minutos mL/min taxa de fluxo de 0,8 (Solvente A: água 100%, TFA 0,1%: Sol- vente B: acetonitrila 100%, TFA 0,1%). A mesma formação de produto foi observada junto com material de partida. Em seguida, 1,5 equiv. do álcool, 2,0 equiv. de iodeto de fosfônio e 5,0 equiv. de DIEA foram adi- cionados e o aquecimento foi continuado por mais 16 horas. LC-MS mostrou mais produto. A mistura de reação foi esfriada para tempera- tura ambiente, concentrada e o resíduo foi redissolvido em DMF. A mistura foi filtrada e purificada através de HPLC de fase reversa se- gundo as mesmas condições que as mencionadas anteriormente. Fra- ções contendo o produto foram combinadas e secas por meio de eva- poração centrífuga para obter Exemplo 1439 (1,4 mg) e sua pureza estimada através de análise LCMS foi 100%. Rt = 1,66 min, Obs MS ion: 486,08. O redimento do segundo pico do Exemplo 1440 foi 1,5 mg e sua pureza estimada através de análise LCMS foi 97%. Rt = 1,74 min, Obs MS ion: 486,12. Condições de QC 1 e 2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,83-7,77 (m, 1H), 6,96 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,62 (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,13 (dd amplo, J=3,2, 1,5 Hz, 1H), 3,54 (d, J=6,9 Hz, 2H), 3,27 (s amplo, 2H), 3,01 (dd am- plo, J=9,3, 3,1 Hz, 1H), 2,45 (dd amplo, J=11,7, 3,2 Hz, 1H), 2,31 (s, 4H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,70-1,58 (m, 1H), 1,30-1,18 (m, 1H), 1,03-0,92 (m, 1H), 0,88 (d amplo, J=6,5 Hz, 3H), 0,83 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,42- 0,26 (m, 5H), 0,13-0,01 (m, 2H).
[001163] Os exemplos na Tabela 63 foram preparados a partir de 8- ((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila usando o Método geral dos Exemplos 1439 e
1440. TABELA 63 Método Íon MS Estereo- Ex.No. Estrutura RT QC Obs. quím.
1441 1 473,9 H 1,46 1442 1 474,17 H 1,47
Método Íon MS Estereo- Ex.No. Estrutura RT QC Obs. quím.
1443 1 488,46 H 1,57 1444 1 488,49 H 1,57 1445 1 500,19 H 1,72 1446 1 500,09 H 1,73
Método Íon MS Estereo- Ex.No. Estrutura RT QC Obs. quím.
1447 1 488,32 H 2,71 1448 1 488,07 H 2,78 1449 1 474,05 H 1,59 1450 1 474,14 H 1,7
Método Íon MS Estereo- Ex.No. Estrutura RT QC Obs. quím.
1451 1 500,5 D 2,71 1452 1 504,5 D 1,79 1453 1 514,12 D 2,80 EXEMPLO 1454 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)ciclopropil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila
(1454) Intermediário 1454A: (2S,5R)-4-(4-fluorbenzoil)-2,5-dimetilpiperazina- 1-carboxilato de terc-butila (1454A)
[001164] A uma solução agitada de cloreto de 4-fluorbenzoíla (1,0 g, 7,14 mmol) em acetonitrila (10 mL) foram adicionados DIPEA (3,74 mL, 21,41 mmol) e HATU (3,53 g, 9,28 mmol) em temperatura ambien- te. Depois de 30 min, o (2S,5R)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,83 g, 8,56 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover voláteis e o resíduo dissolvido em acetato de etila (100 mL) e lavado com água (50 mL). A camada aquo- sa foi retroextraída com acetato de etila (100 mL x 2) e a camada or- gânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de sílica gel (EtOAc 50-100% em éter de petróleo; coluna de 40 g) para prover (2S,5R)-4-(4- fluorbenzoil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,99 g, 83% de rendimento). LCMS: m/z = 337,1 (M+H); tempo de retenção 1,62 min. [Condição de LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH
C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: 10 mM NH4OAc:acetonitrila (95:5); Fase móvel B: 10 mM NH4OAc:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, então uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Intermediário 1454B: (2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)ciclopropil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1454B)
[001165] A uma solução agitada de triisopropóxido de metil titânio (3,0 mL, 2,97 mmol, 1 M em DCM) em tetraidrofurano (15 mL) a -78 C foi adicionado brometo de etilmagnésio (6 mL, 5,95 mmol, 1M em THF). Depois de 30 min, uma solução de (2S,5R)-4-(4-fluorbenzoil)- 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,49 mmol em 5,0 mL de THF) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 30 min a -78 C e então, 1 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi despejada em água (100 mL) e extraída com éter (50 mL x 3), A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, concentrada sob pressão reduzida para obter o produ- to bruto, que foi purificado através de cromatografia de sílica gel (ace- tato de etila 5-10%/éter de petróleo; coluna de 24 g) para prover (2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)ciclopropil)-2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (425 mg, 82% de rendimento). LCMS: m/z = 349,2 (M+H); tempo de retenção 4,21 min. [Condição de LCMS: Colu- na: Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2,6 µm; Fase móvel A: formato de amônio:acetonitrila 10 mM (98:2), Fase móvel B: formato de amô- nio:acetonitrila 10 mM (2:98), Gradiente = B 20-100% durante 4 minu-
tos, então uma permanência por 0,6 minuto em B 100%; Temperatura: 27 °C; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Intermediário 1454C: cloreto de (2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)ciclopropil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-io (1454C)
[001166] A uma solução de (2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)ciclopropil)-2,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,57 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado HCl 4N (0,17 mL, 5,74 mmol) (em dioxa- na) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 3 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para obter o sal de HCl de (2R,5S)-1-(1-(4-fluorfenil)ciclopropil)-2,5- dimetilpiperazina (131 mg, 80% de rendimento). LCMS: m/z = 249,3 (M+H); tempo de retenção 1,08 min. [Condição de LCMS: Coluna: Wa- ters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm, Fase móvel A: 10 mM NH4OAc: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: NH4OAc 10 mM:acetonitrila (5:95), Gradiente = B 20-90% durante 1,1 minuto, en- tão uma permanência de 0,6 minuto em B 90%; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção: UV a 220 nm]. Exemplo 1454: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)ciclopropil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila
[001167] A uma suspensão agitada de cloridrato de (2R,5S)-1-(1-(4- fluorfenil)ciclopropil)-2,5-dimetilpiperazina (50 mg, 0,17 mmol) em ace- tonitrila (3 mL) foram adicionados DIPEA (0,09 mL, 0,53 mmol) e triflu- ormetanossulfonato de 6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin- 4-ila (88 mg, 0,26 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de rea-
ção foi aquecida a 85 °C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada pa- ra temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida para re- mover voláteis e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (20 mL), lavado com água (15 mL). A camada aquosa foi retroextraída com acetato de etila (20 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, concentrada sob pressão re- duzida para obter o produto bruto, que foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila 5:95: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: a permanência em 0 minuto em B 10%, B 10-45% durante 20 minutos, então uma permanência de 5 minutos em B 100%; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Temperatura da Coluna: 25 C. Coleta de fração foi disparada por si- nais. Frações contendo o produto foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para obter 8-((2S,5R)-4-(1-(4- fluorfenil)ciclopropil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (3,6 mg, 5% de rendimento). LCMS: m/z = 432,2 (M+H); tempo de retenção 2,1 min. [Condição de LCMS: Coluna: XBridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 µm; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (95:5), Fase móvel B: acetato de amônio 10 mM: acetonitrila (5:95), Gradiente = B 0-100% durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,12-8,16 (m, 1H), 8,04-8,09 (m, 1H), 7,39-7,50 (m, 2H), 7,15-7,24 (m, 2 H), 6,17 (s, 1H), 3,68-3,82 (m, 1H), 3,48-3,61 (m, 4H), 3,16-3,24 (m, 1H), 2,69-2,84 (m, 2H), 2,36-2,44 (m, 1H), 1,13-1,20 (m, 1 H), 0,98-1,09 (m, 6H), 0,76- 0,96 (m, 3H).
ENSAIOS BIOLÓGICOS
[001168] As propriedades farmacológicas dos compostos da presen-
te invenção podem ser confirmadas por vários ensaios biológicos. Os ensaios biológicos exemplificados, que seguem, foram realizados com compostos da invenção.
1. Ensaios de Inibição de DGK in vitro
[001169] As reações de DGK e DGK foram realizadas usando ou lipossoma extrudado (ensaios LIPGLO de DGK e DGK) ou substrato micelar de detergente/lipídeo (ensaios de DGK e DGK). As reações foram realizadas em MOPS 50 MM pH 7,5, NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, CaCl2 1 μM e DTT 1 mM (tampão de ensaio). As reações usando um substrato micelar de detergente/lipídeo também continham octil B- D-glucopiranosídeo 50 mM. As concentrações de substrato de lipídeo eram PB 11 mM e DAG 1 mM para as reações micelares de detergen- te/lipídeo. As concentrações de substrato de lipídeo foram PS 2 mM, DAG 0,25 mM e PC 2,75 mM para as reações de lipossoma extruda- das. As reações foram realizadas em ATP 150 μM. As concentrações de enzima para DGK e DGK eram 5 nM.
[001170] Os estudos de inibição de composto foram realizados como segue: gotículas de 50 nL de cada composto de teste (concentração superior de 10 mM com 11 pontos, série de diluição de 3 vezes para cada composto) solubilizadas em DMSO foram transferidas para po- ços com uma placa de 1536 poços branca (Corning 3725). Uma solu- ção de enzima/substrato 5 mL em concentração de reação final 2x foi preparada combinando 2,5 mL de solução de enzima 4x (DGK ou DGK 20 nM (preparado como descrito abaixo) em tampão de ensaio) e 2,5 mL ou de lipossoma 4x ou solução micelar de detergente/lipídeo 4x (composições descritas abaixo) e incubados em temperatura ambi- ente por 10 minutos. Em seguida, 1 μL de solução de enzima/substrato 2x foi adicionado aos poços contendo o composto de teste e reações foram iniciadas com a adição de 1 μL de ATP 300 uM. As reações fo- ram deixadas prosseguir por 1 h, depois do que 2 μL de Glo Reagent
(Promega V9101) foram adicionados e incubados por 40 minutos. Em seguida, 4 μL de Kinase Detection Reagent foram adicionados e incu- bados por 30 minutos. Luminescência foi registrada usando uma leito- ra de microplaca EnVision. A inibição percentual foi calculada a partir da conversão de ATP gerada por quaisquer reações de controle de enzima para inibição de 100% e reações apenas com veículo para ini- bição de 0%. Os compostos foram avaliados em 11 concentrações pa- ra determinar IC50. Preparação de Micela de Detergente/Lipídeo 4x
[001171] A micela de detergente/lipídeo foi preparada combinando 15 g de fosfatidilserina (Avanti 840035P) e 1 g de diacilglicerol (800811O) e dissolvendo em 150 mL de clorofórmio em um frasco de fundo redondo de 2 L. Clorofórmio foi removido sob vácuo alto através de evaporação giratória. O óleo pegajoso, incolor, resultante foi res- suspenso em 400 mL de MOPS 50 Mm pH 7,5, NaCl 100 mM, NaF 20 mM, MgCl2 10 mM, CaCl2 1 μM, DTT 1 mM e octil glucosídeo 200 mM através de mistura vigorosa. A solução de lipídeo/detergente foi dividi- da em alíquotas de 5 mL e armazenada a -80º C. Preparação de Lipossoma 4x
[001172] A composição de lipídeo era DAG 5% (Avanti 800811O), PS 40% em mol (Avanti 840035P) e PC 55% em mol (Avanti 850457) em uma concentração de lipídeo total de 15,2 mg/mL para a solução de lipossoma 4x. O PC, DAG e PS foram dissolvidos em clorofórmio, combinados e secos in vacuo para uma película fina. Os lipídeos fo- ram hidratados para 20 mM em MOPS 50 mM pH 7,5, NaCl 100 mM, MgCl2 5 mM e foram congelados-descongelados cinco vezes. A sus- pensão de lipídeo foi extrudada através de um filtro de policarbonato de 100 nm onze vezes. Difração de luz dinâmica foi realizada para confirmar o tamanho do lipossoma (raio de 50-60 nm). A preparação de lipossoma foi armazenada a 4º C por até quatro semanas.
Expressão de Baculovírus de DGK e DGK 20 Humanas
[001173] Amostras de baculovírus de DGK-alpha-TVMV-His-pFBgate humana e DGK-zeta-variante de transcrito-2-TVMV-His-pFBgate hu- mana foram geradas usando o sistema de expressão de baculovírus Bac-para-Bac (Invitrogen) de acordo com o protocolo do fabricante. O DNA usado para expressão de DGK-alfa e DGK-beta tem SEQ ID NOs: 1 e 3, respectivamente. Amplificação de baculovírus foi obtida usando células Sf9 infectadas em razões de vírus/célula de 1:1500 e cultivadas por 65 horas a 27º C pós-transfecção.
[001174] O aumento de expressão para cada proteína foi realizado no Cellbag 50L WAVE-Bioreactor System 20/50 da GE Healthcare Bioscience. 12 L de 2 x 106 células/mL de células Sf9 (Expression Sys- tem, Davis, CA) cultivadas em meio de inseto ESF921 (Expression System) foram infectados com estoque de vírus em razões de ví- rus/célula de 1:200 e cultivadas por 66-68 horas a 27º C pós-infecção. A cultura de célula infectada foi coletada através de centrifugação a 2000 rpm por 20 min a 4º C em uma centrífuga SORVALL® RC12BP. Os peletes de célula foram armazenados a -70º C até purificação. Purificação de DGK-alfa e DGK-zeta humanas
[001175] DGK e DGK humanas de comprimento integral, cada uma expressa contendo uma sequência com marcador Hexa-His C- terminal clivável com TVMV (SEQ ID NOs: 2 e 4, respectivamente) e produzidas como acima descrito, foram purificadas a partir de pasta de célula de inseto infectada com baculovírus. As células foram lisadas usando Método de cavitação de nitrogênio com uma bomba de nitro- gênio (Parr Instruments) e os lisatos foram clarificados através de cen- trifugação. Os lisatos clarificados foram purificados para ~90% de ho- mogeneidade, usando três etapas de cromatografia de coluna suces- sivas em um sistema ÄKTA Purifier Plus. A cromatografia de coluna de três etapas incluía captura de resina de afinidade de níquel (isto é,
HisTrap FF crude, GE Healthcare), seguido por cromatografia de ex- clusão de tamanho (isto é, HiLoad 26/600 Superdex 200 prep grade, GE Healthcare para DGK-alfa e HiPrep 26/600 Sephacryl S 300_HR, GE Healthcare para DGK-zeta). A terceira etapa foi cromatografia de troca iônica e diferia por duas isoformas. DGKα foi polida usando cro- matografia de troca aniônica Q-Sepharose (GE Healthcare). DGK foi polida usando cromatografia de troca catiônica SP Sepharose (GE Healthcare). As proteínas foram administradas em concentrações de ≥ 2 mg/mL. Os tampões de formulação eram idênticos para ambas as proteínas: Hepes 50 mM, pH 7,2, NaCl 500 mM, glicerol 10% v/v, TCEP 1 mM e EDTA 0,5 mM.
2. Ensaio IL2 de célula T CD4 Raji
[001176] Um ensaio IL-2 de 1536 poços foi realizado em volume de 4 μl usando células T CD4 e células Raji preativadas. Antes do ensaio, as células T CD4 foram preativadas através de tratamento com -CD3, -CD28 e PHA a 1,5 µg/mL, 1 µg/mL e 10 µg/mL, respectivamente. Células Raji foram tratadas com enterotoxina Staphylococcal B (SEB) a 10.000 ng/mL. Compostos serialmente diluídos foram primeiro trans- feridos para placa de ensaio de 1536 poços (Corning, No. 3727), se- guido por adição de 2 μL de células T CD4 preativadas (densidade fi- nal em 6000 células/poço) e 2 μL de células Raji tratadas com SEB (2000 células/poço). Depois de incubação por 24 horas em uma incu- badora de CO2 5%/37º C, 4 μl de reagente de detecção IL-2 foram adi- cionados à placa de ensaio (Cisbio, No. 64IL2PEC). As placas de en- saio foram lidas em uma leitora Envision. Para avaliar a citotoxicidade do composto, ou células Raji ou T CD4 foram incubadas com os com- postos serialmente diluídos. Depois de incubação por 24 horas, 4 4 µL de Cell Titer Glo (Promega, No. G7572) foram adicionados e as placas foram lidas em uma leitora Envision. A concentração 50% eficaz (IC50) foi calculada usando a fórmula logística de quatro parâmetros y =
A+((B-A)/(1+((C/x)^D))), onde A e B denotam ativação ou inibição % mínima e máxima, respectivamente, C é a IC50, D é declive e x repre- senta concentração do composto.
3. Ensaio de Proliferação de Célula T CD8 CellTiter-Glo
[001177] Células T CD8 humanas puras foram descongeladas em RPMI+FBS 10%, incubadas por 2 h a 37º C e contadas. A placa de cultura de tecido de 384 poços foi revestida de um dia para o outro a 4º C com 20 μl de CD3 anti-humano a 0,1 g/mL em RPMI plano, que foi removido da placa antes de 20k/40 L de células T CD8 com 0,5 g/ml de CD28 anti-humano solúvel terem sido adicionadas a cada poço. Os compostos foram ecoados para a placa de célula imediata- mente após as células serem plaqueadas. Depois de 72 horas de in- cubação a 37º C, 10 L de reagente CellTiter-glo (número de catálogo Promega G7570) foram adicionados a cada poço. A placa foi vigoro- samente agitada por 5 min, incubada em temperatura ambiente por mais 15 min e lida em Envision para proliferação de célula T CD8. Em análise, sinal de célula T CD8 estimulada com 0,1 g/mL de anti-CD3 e 0,5 g/mL de anti-CD28 era base. O composto de referência 8-(4- (bis(4-fluorfenil)metil) piperazin-1-il)-5-metil-7-nitro-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila, a 3 M, foi usado para ajustar a faixa para 100% e valor de EC50 era 50% absoluto para normalizar os dados.
4. Ensaio de Repórter-AP1 de DGK
[001178] O Repórter da luciferase de AP1 de Jurkat foi gerado usan- do o Cignal Lenti AP1 Reporter (luc) Kit da SABiosciences (CLS-011L).
[001179] Os compostos foram transferidos de uma placa Echo LDV para poços individuais de uma placa de 384 poços (PE CulturPlate 6007768 opaca, fundo sólido, branca) usando um instrumento Echo550. O tamanho da amostra era 30 nL por poço; e uma placa de destino por placa-fonte. As suspensões celulares foram preparadas transferindo 40 mL de células (2x20 mL) para tubos cônicos de 50 mL limpos. As células foram concentradas através de centrifugação (1200 rpm; 5 min; temperatura ambiente). O sobrenadante foi removido e as células foram ressuspensas em RPMI (Gibco 11875) + FBS 10% para fazer uma concentração de 1,35x106 células. As células foram adicio- nadas manualmente usando uma pipeta de múltiplos canais, 30 μL/poço de suspensão celular a uma placa de TC de 384 poços con- tendo os compostos, 4,0x104 células por poço. As placas celulares fo- ram incubadas por 20 minutos a 37º C e CO2 5%.
[001180] Durante a incubação, soluções de anticorpos anti-CD3 (αCD3) foram preparadas misturando 3 μL de aCD3 (1,3 mg/mL) com 10 mL de meio [conc. final = 0,4 μg/mL]. Em seguida, 1,5 μL de αCD3 (1,3 mg/mL) foi misturado com 0,5 mL de meio [conc. final = 4 μg/ml]. Depois de 20 minutos, 10 μL de meio foram adicionados a todos os poços na coluna 1, poços A a M e 10 μL de αCD3 (4 ug/mL) por poço foram adicionados na coluna 1, fileiras N a P para referência. Então usando uma pipeta de múltiplos canais, 10 μL de αCD3 (4 ug/mL) por poço foram adicionados. As células tratadas com composto +/- estimu- ladas com αCD3 foram incubadas a 37º C, CO2 5% por 6 horas.
[001181] Durante esse período de incubação, reagente Steady-Glo (Promega E2520) foi lentamente descongelado para temperatura am- biente. Em seguida, 20 μL de reagente Steady-Glo por poço foram adicionados usando um aplicador Combi de multigotejamento. Bolhas foram removidas através de centrifugação (2000 rpm, temperatura ambiente, 10 seg). As células foram incubadas em temperatura ambi- ente por 5 min. As amostras foram caracterizadas medindo as Unida- des de Luz Relativas (RLU) usando um Envision Plate Reader Instru- ment em um protocolo de luminescência. Os dados foram analisados usando o composto de referência 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazin- 1-il)-5-metil-7-nitro-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, para normalizar inibição de 100%.
5. Ensaio Linfocítico T Citotóxico de Murino
[001182] Um ensaio de célula T citolítica (CTL) específica de antige- no foi desenvolvido para avaliar funcionalmente a habilidade de inibi- dores de DGK e DGK em melhorar a atividade de morte de célula de tumor mediada por célula T efetora. Células T CD8+ isoladas do camundongo transgênico OT-1 reconhecem células apresentando an- tígenos, MC38, que apresentam o peptídeo derivado de ovalbumina SIINFEKL. Reconhecimento do antígeno cognato inicia a atividade ci- tolítica das células T CD8+ específicas de antígeno de OT-1.
[001183] Células CTL funcionais foram geradas como segue: esple- nócitos de OCT-1 de camundongos de 8-12 semanas de vida foram isolados e expandidos na presença do peptídeo SIINFEKL a 1 g/mL e mIL2 a 10 U/mL. Depois de três dias, meio fresco com mIL2 Ul/ml foi adicionado. No dia 5 da expansão, as células T CD8+ foram isoladas e prontas para uso. células CTL ativadas podem ser armazenadas con- geladas por 6 meses. Separadamente, um milhão de células de tumor MC38 foram pulsadas com 1 g/mL de peptídeo SIINFEKL-OVA por 3 horas a 37º C. As células foram lavadas (3X) com meio fresco para remover peptídeo em excesso. Finalmente, células CTL que foram pretratadas com inibidores de DGK por 1 hora em uma placa de fundo em U de 96 poços foram combinadas com as células de tumor MC38 carregadas com antígeno em uma razão 1:10. As células foram então giradas a 700 rpm por 5 min e postas em uma incubadora de um dia para o outro a 37º C. Depois de 24 horas, o sobrenadante foi coletado para análise de níveis de IFN- citocina pelo AlphaLisa comprado da Perkin Elmer.
6. Ensaio de Proliferação de PHA
[001184] Blastócitos estimulados com fitoemaglutinina (PHA) de es- toques congelados foram incubados em meio RPMI (Gibco, Thermo- Fisher Scientific, Waltham, MA) suplementado com soro bovino fetal
10% (Sigma Aldrich, St. Louis, MO) por uma hora antes da adição a poços individuais de uma placa de 384 poços (10.000 células por po- ço). Os compostos foram transferidos para poços individuais de uma placa de 384 poços e as células tratadas são mantidas em CO2 5%, 37º C, por 72 h em meio de cultura contendo IL2 humano (20 ng/mL) antes da medição do crescimento usando reagente MTS [3-(4,5- dimetil-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazólio] se- guindo as instruções do fabricante (Promega, Madison, WI). A inibição percentual foi calculada comparando valores entre controle estimulado com IL2 (inibição de 0%) e não estimulado (inibição de 100%). As de- terminações de concentração de inibição (IC50) foram calculadas com base em inibição de 50% na indução de vezes entre tratamentos esti- mulados com IL2 e não estimulados.
7. Ensaio de IFN- de células T CD8 Humanas
[001185] Células T CD8 humanas puras congeladas foram descon- geladas em meio AIM-V, incubadas por 2 h em 37º C e contadas. A placa de cultura de tecido de 384 poços foi revestida de um dia para o outro a 4º C com 20 l de CD3 anti-humano a 0,05 g/mL em PBS, que foi removido da placa antes de 40.000 células por 40 microlitros de células T CD8 com 0,1 g/mL de CD28 anti-humano solúvel terem sido adicionadas a cada poço. Os compostos foram transferidos usan- do um manuseador de líquido Echo para a placa de células imediata- mente após as células terem sido plaqueadas. Após 20 h de incuba- ção em incubadora a 37º C, 3 microlitros por cavidade de sobrenadan- tes foram transferidos para uma placa de ensaio branca de 384 poços nova para medição de citocina.
[001186] Interferon-γ (IFN-γ) foi quantificado usando o AlphLISA kit (No. CatAL217) como descrito pelo manual do fabricante (Perkin El- mer). As contagens de cada poço foram convertidas para concentra- ção de IFN-γ (pg/mL). Os valores de EC50 de composto foram determi-
nados configurando 0,05 g/mL de anti-CD3 mais 0,1 g/mL de anti- CD28 como a linha basal e coestimulação de 3 M do composto de referência, 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil) piperazin-1-il)-5-metil-7-nitro-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, com um anti-CD3 mais anti-CD28 como ativação de 100%.
8. Ensaio pERK de células T CD8 humanas
[001187] Células T CD8 humanas puras congeladas foram descon- geladas em meio AIM-V, incubadas por 2 h em 37º C e contadas. As células T positivas para CD8 foram adicionadas à placa de cultura de tecido de 384 poços a 20.000 células por poço em meio AIM-V. Um composto foi adicionado a cada poço, então mAb anti-humano CD3 e anti-CD28 ligado à esfera foram adicionados em concentração final de 0,3 g/mL. As células foram incubadas a 37º C por 10 minutos. A rea- ção foi parada adicionando tampão de lise do AlphaLISA Surefire kit. (Perkin Elmer, No. Cat ALSU-PERK-A). Lisato (5 L por poço) foi transferido para uma placa de ensaio branca de 384 poços para medi- ção de ativação de pERK.
[001188] A EC50 do composto foi determinada como configuração de anti-CD3 mais anti-CD28 como linha basal e coestimulação de 3 M de 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazin-1-il)-5-metil-7-nitro-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila com anti-CD3 mais anti-CD28 como 100% de ativação.
9. Ensaio de IFN-γ de Sangue Humano Integral
[001189] Sangue venoso humano integral (22,5 μL por poço), obtido de doadores saudáveis, foi pretratado com compostos por uma hora a 37º C em uma incubadora de CO2 5%/ar 95%. O sangue foi estimula- do com 2,5 μL de mAb CD3 anti-humano e anti-CD28 em uma concen- tração final de 1 μg/mL cada por 24 horas a 37º C. IFN-γ nos sobrena- dantes foi medido usando AlphLISA kit (No. Cat. AL217).
[001190] A EC50 do composto foi determinado configurando anti-CD3 mais anti-CD28 como linha basal e coestimulação de 3 μM do compos- to de referência, 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil) piperazin-1-il)-5-metil-7- nitro-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, com um anti-CD3 mais anti-CD28 como 100% de ativação.
TABELA A Valores de Atividade de IC50 de Inibição de DGK in vitro x. IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No. LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 1 3,0 0,48 0,096 0,23 0,82 2 2,6 3,3 0,12 0,21 2,7 3 0,19 0,40 0,043 0,070 0,46 4 8,1 1,7 0,30 0,32 3,5 5 23 42 - - - 6 25 16 0,56 - - 8 17 5,0 0,23 1,0 14 9 2,1 9,5 - - 1,6 10 97 5,1 0,15 - 5,0 11 3,6 240 - - - 12 2,7 58 10 - 13 15 5,1 6,6 10 0,91 - 16 7,5 12 0,53 1,4 - 17 2,3 19 6,5 - - 18 0,80 12 0,25 10 20 19 42 240 10 8,7 20 20 95 130 10 10 20 22 44 37 10 10 20 23 240 100 - 1,4 10 24 1,5 3,9 - 0,20 13 25 0,65 0,25 0,0043 0,041 0,39 26 24 3,0 2,3 10 20 27 240 1,7 0,062 0,064 0,52 28 4,6 2,1 0,038 0,57 5,3 29 1,5 0,46 0,018 0,037 1,3 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 30 0,50 0,43 0,43 0,015 1,6 32 0,98 0,85 0,017 0,043 0,40 34 0,69 0,51 0,18 - 1,3 35 21 0,77 0,061 1,1 2,2 36 3,3 3,3 1,2 1,2 4,6 38 2,2 1,8 0,067 0,078 3,2 39 240 9,4 0,22 1,9 9,7 40 1,2 0,63 0,028 0,071 0,78 41 14 46 1,5 - - 42 180 9,7 0,61 2,6 3,1 43 6,2 3,1 0,087 - 1,2 44 2,9 5,5 0,46 0,59 3,9 45 7,2 2,4 0,53 0,91 2,3 46 240 3,5 4,7 - - 47 260 5,2 10 - 5,0 48 240 20 3,8 - - 49 25 8,7 0,49 - 6,3 50 2,2 0,75 0,072 0,15 1,5 51 - 2,1 0,51 1,9 1,6 52 24 150 - - - 53 140 94 10 - - 54 200 120 10 10 - 55 240 180 6,4 - - 57 52 140 6,0 - - 58 7,2 180 - - - 60 240 72 10 10 - 61 240 170 10 10 - 62 240 15 1,8 10 - 63 240 240 0,21 1,6 - 64 240 240 10 8,8 - 65 240 - 1,7 8,4 16 66 2,4 1,2 0,16 0,066 - 67 48 0,92 0,030 - -
x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 68 18 0,25 0,011 - - 69 21 0,85 - 0,22 2,5 70 220 19 - - 10 71 240 52 - 3,8 10 72 40 0,76 - 0,078 1,2 73 0,52 0,31 - 0,15 0,29 74 23 8,6 - 0,29 8,6 75 0,99 0,40 - 0,023 - 76 3,4 5,2 10 0,28 1,6 77 81 240 10 3,3 1,7 78 18 1,9 0,21 2,0 8,4 79 6,7 240 10 8,0 10 80 0,67 240 - 3,1 10 81 25 16 1,7 0,58 8,7 84 81 240 10 10 20 85 240 240 - 10 20 86 7,4 1,2 - 0,20 2,9 87 28 6,6 - 0,45 - 88 140 240 2,0 0,99 10 89 240 77 - 2,6 20 90 240 240 - 4,8 20 91 240 240 - - - 92 96 5,4 9,7 0,69 9,0 93 4,3 0,68 0,063 0,081 1,4 94 27 4,4 0,40 - - 95 2,6 0,76 0,021 - - 96 240 14 - - 13 97 14 1,7 0,057 0,096 1,7 99 7,0 2,8 0,17 1,2 2,8 100 1,9 3,1 0,089 0,11 1,4 101 3,3 1,6 0,077 0,14 2,3 102 2,9 8,3 - - - 103 0,77 0,83 0,028 0,076 0,73 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 104 4,4 4,4 0,18 0,56 6,5 105 1,4 0,82 - 0,074 4,3 106 240 13 0,61 2,9 8,5 107 40 0,20 0,027 0,75 11 108 3,4 0,13 0,033 0,13 0,44 109 24 0,10 0,015 0,48 1,3 111 62 1,6 0,073 - - 112 77 2,6 - 1,6 7,0 114 0,42 1,6 0,057 - 0,49 115 1,0 8,8 0,39 - 2,0 116 9,5 3,6 0,16 0,56 3,3 117 0,35 7,2 0,28 0,27 2,5 118 10 63 0,71 - - 119 29 1,7 0,61 6,3 5,1 120 110 240 1,0 4,7 20 121 240 52 - - - 122 210 4,8 - 3,8 10 123 2,4 240 - 2,4 35 124 9,9 15 - 0,39 4,8 125 36 240 - - - 126 230 31 - 10 20 127 1,5 2,3 - 0,36 4,3 128 47 2,0 1,4 0,94 20 129 12 0,82 - 0,71 5,4 130 18 0,96 - 0,75 4,0 131 10 15 0,40 5,9 12 132 51 2,7 2,1 7,1 8,3 133 6,4 12 0,84 1,1 5,8 134 13 4,9 0,59 0,39 - 135 110 10 10 3,6 61 136 25 39 0,95 0,52 - 137 240 33 1,5 10 - 138 82 95 10 - -
x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 139 240 110 50 10 - 140 150 25 6,6 10 - 141 240 200 - - - 142 40 65 10 - - 143 5,4 6,4 - 0,33 5,7 144 1,4 2,4 1,2 - - 145 9,0 23 - - - 146 84 14 0,66 - - 147 48 15 2,0 - - 148 240 75 0,42 - - 149 35 21 - - - 150 240 29 10 - - 151 3,6 8,8 0,15 - - 152 7,7 240 - - - 153 240 240 - - - 155 240 240 - 10 20 156 8,5 9,8 - 0,40 6,9 157 0,35 0,38 0,072 0,078 0,53 158 3,6 13 0,11 - - 159 2,8 0,96 0,035 0,14 1,0 160 2,4 44 10 10 20 161 68 29 0,52 1,5 8,6 162 1,9 2,4 - - - 163 16 12 1,5 2,1 - 167 7,7 58 10 10 20 168 7,5 240 10 0,51 10 169 3,2 77 0,44 2,6 13 170 240 7,0 0,19 2,6 12 171 0,24 94 10 - - 172 1,9 1,4 0,036 0,039 1,3 173 0,95 1,4 0,025 0,045 0,99 174 0,82 0,43 0,034 0,11 2,2 175 2,4 0,33 0,051 0,61 4,3 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 177 5,5 2,7 0,13 0,87 5,0 178 0,61 0,39 - - 0,58 179 0,88 0,88 0,052 0,049 1,0 180 4,1 1,5 0,070 0,40 0,83 181 240 240 10 10 20 182 0,87 1,6 0,030 - 0,68 183 0,66 0,42 0,039 0,033 0,70 184 0,46 0,51 0,047 0,064 0,57 185 4,4 0,21 10 - 2,0 186 3,3 14 10 - 20 187 0,18 1,3 0,11 - 1,4 188 0,69 3,8 0,014 - 0,66 189 0,20 0,55 0,10 - 1,2 190 0,22 1,1 0,17 - 0,70 191 0,20 0,59 0,031 - 0,43 192 0,12 1,5 0,056 - 0,60 194 0,20 0,68 0,040 - 0,98 195 1,1 1,1 0,0099 - 1,8 196 1,3 3,0 0,047 - 1,4 197 0,20 3,7 0,035 0,082 1,1 198 0,24 0,87 0,021 - 0,59 199 0,10 0,10 0,061 - 0,25 200 0,061 0,20 0,040 - 0,54 201 0,45 0,79 0,031 - 0,50 202 0,11 0,49 0,0083 - 0,38 203 0,19 0,029 0,032 - 0,29 204 1,3 0,22 0,012 - 0,62 205 37 0,67 0,15 - 0,99 206 24 0,44 0,039 - 1,4 207 71 3,1 0,43 - 3,5 208 11 0,68 0,25 - 1,0 209 15 0,32 0,17 - 1,5 210 14 0,26 0,13 0,12 1,1 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 211 0,039 0,15 0,029 - 0,80 212 0,21 0,59 0,057 - 0,89 213 0,36 0,79 1,1 - 0,46 214 0,072 0,29 0,12 - 0,62 215 0,66 0,53 0,033 - 2,1 216 0,18 0,21 0,074 - 0,13 217 50 140 7,8 - 20 218 9,5 >250 10 - 20 220 15 0,36 3,3 - 21 221 1,2 0,75 0,042 - 3,0 222 0,29 0,71 0,046 - 0,68 223 0,28 0,034 0,029 - 0,87 224 1,5 0,057 0,024 - 1,0 225 - 0,57 0,061 - 7,6 226 67 1,4 0,067 - 1,7 227 >250 1,0 0,016 - 13 228 58 1,4 0,031 - 2,8 229 58 0,45 1,0 - 8,3 230 26 0,49 0,37 - 5,3 231 240 3,7 1,1 - 20 232 240 1,7 10 - 20 233 27 3,6 10 - 20 234 240 8,7 2,5 - 20 235 81 4,8 1,5 - 20 236 240 11 10 - 20 237 0,93 1,4 0,039 - - 238 17 79 5,0 - - 239 5,9 64 10 - - 240 15 20 12 - - 241 8,3 17 1,6 - 16 242 4,4 0,97 0,17 - 1,5 243 0,29 1,9 0,16 - 1,5 244 0,26 1,1 0,11 - 1,7 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 245 0,0086 1,1 0,75 - 5,2 246 0,12 0,46 0,027 - 0,55 247 0,37 0,21 0,12 0,11 0,39 248 1,3 0,79 0,053 - 0,71 249 0,82 0,44 0,032 - 0,69 250 0,60 0,63 0,12 0,19 0,71 251 0,67 0,32 0,023 0,032 0,44 252 0,66 0,44 0,16 0,022 0,43 253 0,20 0,69 0,087 - 3,0 254 0,14 1,6 0,21 - 2,2 255 0,77 1,7 0,18 - 3,2 256 0,14 0,57 0,022 - 0,65 257 25 0,83 0,81 - 6,2 258 0,24 0,82 0,056 - 1,4 259 3,1 0,84 0,55 - 2,1 260 3,8 1,1 0,9 - 4,4 261 0,39 1,1 0,23 - 0,88 262 0,64 2,5 0,31 - 7,1 263 6,5 1,7 0,61 - 6,3 264 0,035 3,0 0,26 - 11 265 23 2,6 1,6 - 3,8 266 1,4 2,1 1,1 - 2,8 267 0,39 1,6 10 - - 268 0,23 1,2 0,054 - 1,7 269 78 240 1,2 - 8,8 270 3,4 0,57 0,062 - 2,0 271 0,13 1,9 0,55 - 1,4 272 0,99 0,45 0,079 - 2,5 273 3,8 15 - - 7,1 274 5,7 2,5 0,042 - 3,6 275 1,9 3,6 0,23 - 3,7 276 1,2 1,0 0,18 - 2,4 277 0,25 1,5 0,066 - 0,84 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 278 0,87 1,5 2,2 - 3,2 279 2,3 4,6 1,2 - 3,7 280 7,9 7,3 0,68 - 7,7 281 2,8 4,4 0,56 - 2,7 282 1,2 0,94 0,069 - 3,8 283 0,65 1,1 0,068 - 0,89 284 0,25 0,51 0,036 - 0,78 285 0,27 0,68 0,15 - 1,5 286 1,9 3,2 0,37 - 2,2 287 0,034 1,6 12 - 7,1 288 2,0 2,2 0,026 - 0,81 289 3,0 0,76 0,22 - 1,0 290 1,7 3,5 2,0 - 7,9 291 0,60 1,5 0,034 0,47 1,3 292 0,28 3,0 1,7 - 2,2 293 0,33 0,16 - - 0,46 294 0,19 0,33 0,020 - 0,56 295 1,8 1,3 0,20 - 0,64 296 0,63 0,90 0,40 - 1,2 297 0,015 0,74 0,49 - 1,5 298 1,5 2,4 0,029 - 0,57 299 1,7 1,1 0,017 - 0,65 300 0,89 1,0 0,021 - 0,12 301 1,5 0,87 0,0095 0,072 0,52 302 0,17 0,64 0,023 0,024 0,57 303 0,50 0,69 0,16 0,057 0,65 304 0,19 0,26 0,0085 0,047 0,49 305 0,58 0,33 0,026 0,023 0,68 306 0,47 1,3 0,054 0,053 0,53 307 0,47 1,0 0,030 0,031 0,33 308 0,025 0,16 0,29 0,081 0,52 309 0,72 0,49 0,036 - 0,88 310 1,3 1,6 - - 1,9 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 312 0,71 3,4 - - - 313 2,3 4,8 - - - 314 8,5 31 - - - 315 4,1 1,8 - - - 316 2,4 0,93 - - - 317 3,8 13 - - - 318 4,9 14 - - 7,4 319 2,2 6,6 - - 1,6 320 9,3 28 - - - 321 4,3 0,24 - - 0,95 322 2,7 2,2 - - 2,2 323 2,1 - - - 5,7 324 1,2 4,1 - - 4,7 325 0,68 2,3 - - 3,2 326 - 6,5 - - 20 327 3,2 4,9 1,2 - 0,70 328 1,2 2,6 6,0 - 1,0 329 3,6 4,5 - - 13 330 0,26 0,50 - - 1,2 331 1,7 1,9 - - 20 332 3,1 1,0 - - 1,9 333 0,83 1,1 - - 1,2 334 0,50 0,56 - - 1,9 335 1,2 2,5 - - 1,2 336 0,74 0,23 - - 2,0 337 0,57 0,46 0,048 - 0,44 338 0,15 0,33 0,020 - 0,13 339 1,7 3,7 - - - 340 0,32 0,22 - - 0,08 341 0,069 0,55 - - 0,12 344 1,0 1,0 0,024 - 0,46 345 4,0 33 - - 6,8 346 1,3 1,5 - - 1,1 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 350 1,9 1,8 0,20 - 0,85 351 0,64 1,3 0,031 - 0,089 352 0,52 1,7 - - 0,79 353 72 1,4 - - - 354 0,45 1,0 - - 0,35 355 0,89 0,74 - - 0,34 356 >250 0,42 - - 20 357 - 0,89 - - 13 358 9,0 21 - - 1,0 359 0,28 1,1 0,038 - 0,66 360 0,57 2,5 0,13 - 0,31 361 0,21 1,1 - - 1,1 362 0,23 0,34 0,23 - 0,72 363 0,15 0,40 0,099 - 0,13 364 1,6 3,9 - - - 365 0,27 0,77 - - 0,36 366 0,57 2,0 - - 0,49 367 1,3 2,7 0,013 - 0,46 368 1,7 2,5 0,010 - 0,46 369 2,8 1,4 0,15 - 0,48 370 1,1 0,76 - - - 371 3,0 2,1 - - - 372 0,55 0,27 0,022 - 0,27 373 6,5 0,74 0,18 - 0,32 374 0,57 3,8 - - - 375 0,27 2,7 0,049 - 0,33 376 2,9 1,1 0,028 - 0,38 377 0,31 3,9 - - - 378 0,69 2,5 0,0053 - 0,49 379 2,0 2,1 - - 1,1 380 3,1 1,6 - - 0,63 381 0,36 0,50 0,0039 - 0,18 382 0,22 2,5 - - 2,6 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 383 5,6 13 - - 3,2 384 1,5 6,9 - - - 385 3,3 6,3 - - - 386 2,3 4,6 - - - 387 1,5 3,1 - - 3,6 388 8,5 14 - - - 389 2,2 1,1 0,025 - 0,28 390 17 7,4 - - 2,6 391 3,1 2,4 0,081 - 0,89 392 0,18 2,1 0,066 - 0,33 393 1,6 7,1 - - 3,5 394 42 49 - - 18 395 48 7,8 - - 6,3 396 1,3 3,6 - - 0,19 397 1,8 16 - - - 398 1,1 1,4 - - 0,41 399 2,3 0,69 - - 0,57 400 4,2 3,2 - - - 401 7,8 4,5 - - 0,93 402 0,82 9,3 - - - 403 0,14 0,46 - - 0,17 404 0,36 4,1 - - - 405 0,46 4,0 - - - 406 2,4 2,8 - - 11 407 0,029 1,0 - - 20 408 7,5 0,80 - - 0,80 409 5,3 0,053 - - 0,43 411 22 19 - - - 412 12 13 - - - 413 12 15 - - - 414 24 11 - - 8,5 415 35 19 - - 16 416 21 14 - - 5,2 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 417 20 11 - - 7,7 418 1,5 0,13 - - 0,28 419 0,95 0,34 - - 0,96 420 0,31 0,25 - - 0,15 421 7,8 1,8 - - 2,6 422 0,12 0,089 - - 0,22 423 0,027 0,17 - - 0,74 424 0,29 37 - - 16 425 0,058 1,5 0,11 - 0,27 426 0,77 11 - - 2,3 427 0,032 1,2 0,047 - 0,20 428 0,25 0,70 - - 20 429 0,86 16 - - 2,4 430 0,41 2,0 0,046 - 0,50 431 7,3 1,1 - - 1,6 432 0,51 0,50 0,015 - 0,067 433 79 0,24 - - 1,3 434 1,8 0,70 0,0057 - 0,60 435 1,1 4,9 - - 2,5 436 0,065 0,81 - - 0,44 437 0,40 0,67 - - 0,54 438 0,32 0,81 - - 0,74 439 - 0,32 - - 0,68 440 0,081 0,32 - - 1,0 441 1,5 2,4 - - 7,9 442 1,4 1,8 - - 7,5 443 1,4 0,11 0,094 - 0,37 444 0,13 0,76 0,049 - 0,51 445 40 0,42 - - 2,6 446 1,7 2,1 - - 1,1 447 7,7 0,29 0,050 - 0,60 448 0,66 0,66 - - 1,1 450 2,6 0,29 0,070 - 0,28 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 451 24 0,53 - - 7,6 452 0,29 1,9 0,20 - 0,55 453 0,31 1,0 - - 2,8 454 0,23 0,54 - - 0,47 455 1,0 2,4 0,097 - 0,74 456 0,23 1,0 - - 1,1 457 0,14 1,1 - - 0,59 458 1,1 0,11 - - 0,51 459 36 1,1 - - - 460 0,030 0,038 0,027 - 0,52 461 1,4 3,6 - - 2,1 462 0,14 1,8 0,020 - 0,45 463 0,33 4,6 - - 3,7 464 0,28 1,7 - - - 465 0,20 0,98 - - 20 466 0,19 1,8 - - 5,5 467 0,98 0,45 - - 20 468 0,14 1,6 - - 1,3 469 1,7 0,51 - - 3,2 470 13 2,0 - - 0,37 471 0,25 0,52 0,20 - 0,57 472 1,3 2,9 - - 1,3 473 1,7 4,0 - - 0,88 474 0,26 1,2 - - 0,26 475 16 2,0 - - 20 476 0,94 0,30 0,16 - 0,63 477 0,27 0,30 0,0096 - 0,95 478 2,1 2,4 - - 3,8 479 0,91 1,9 - - 2,1 480 1,6 1,8 - - 4,9 481 1,4 1,8 - - - 482 0,13 0,17 - - 0,29 483 3,3 3,9 - - 4,3 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 486 27 14 - - - 487 41 11 - - - 488 15 11 - - - 556 2,6 6,0 - - - 557 0,50 5,3 - - 1,6 558 10 100 - - 15 559 0,065 2,7 - - 0,27 560 0,58 2,9 - - - 561 7,1 10 - - - 567 2,8 18 - - 20 568 23 20 - - 20 569 22 0,49 - - 15 570 >250 >250 - - - 573 4,3 0,64 - - - 574 1,8 28 - - 7,3 575 0,18 1,6 - - 0,36 581 1,3 6,7 - - 2,7 582 0,44 6,0 - - 1,7 583 0,10 0,95 - - 0,46 584 5,9 7,9 - - 3,4 585 9,3 1,5 - - 2,1 586 7,3 5,6 - - 2,3 587 4,6 6,6 - - 2,3 588 0,091 7,4 - - - 589 1,9 4,1 0,039 - 0,94 590 0,33 5,1 - - 1,9 591 3,1 3,9 - - 19 592 5,5 19 - - 3,6 593 3,1 5,9 - - 1,2 594 7,0 1,4 - - - 595 0,39 4,7 - - - 596 8,9 0,58 - - 15 598 0,34 1,8 - - -
x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 599 3,1 1,9 - - - 601 2,1 7,7 - - 3,3 602 0,85 3,7 - - 1,1 604 0,31 2,0 - - 4,8 606 5,2 0,066 - - 1,1 607 1,9 7,6 - - 2,0 608 1,6 9,2 - - - 609 0,021 13 - - 2,2 610 0,69 13 - - 1,8 611 6,8 21 - - 3,7 623 130 >250 - - 20 624 0,66 24 - - - 625 0,23 2,4 - - 0,70 626 1,7 7,9 - - 2,5 627 5,4 5,9 - - 5,1 628 5,9 7,4 - - 4,8 629 11 18 - - 4,2 630 0,39 13 - - - 631 1,4 4,3 - - - 632 6,5 11 - - - 633 6,7 10 - - - 634 4,3 9,0 - - 2,9 635 8,0 150 - - - 636 12 8,0 - - 3,9 637 0,17 0,84 - - 10 638 110 1,8 - - 20 639 98 18 - - 20 640 0,036 3,9 - - 1,6 641 1,7 15 - - 5,9 642 0,19 - - 3,3 643 0,31 1,6 - - 5,3 644 0,16 0,50 - - 3,8 645 1,9 18 - - 17 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 646 1,6 2,7 - - 6,7 647 0,22 0,075 - - 5,2 648 0,59 3,9 - - - 649 3,6 3,4 - - 20 650 2,5 0,011 - - 0,29 651 50 0,95 - - 20 652 0,018 0,25 - - - 653 0,094 1,1 - - - 654 2,0 0,13 - - 0,40 655 4,2 1,3 - - 6,6 656 23 4,0 - - - 657 2,4 1,6 0,027 0,66 658 0,69 0,59 - - 1,5 659 1,4 0,31 - - 17 660 17 0,51 - - 0,66 661 4,1 1,7 - - 1,0 662 >250 >250 - - 20 663 >250 24 - - 20 664 >250 4,5 - - - 665 >250 >250 - - - 666 0,72 2,0 0,0056 - 0,92 667 2,8 2,7 0,027 - 0,85 668 120 3,1 0,035 - 0,60 669 140 4,8 0,096 - 0,86 670 1,1 3,6 - - 2,8 671 3,3 3,2 - - 1,2 672 92 1,7 - - 9,5 673 4,7 2,3 - - 1,3 674 0,40 4,3 - - - 675 4,6 23 - - - 676 0,062 5,4 - - 1,8 677 0,15 2,7 - - 1,8 678 3,6 1,5 - - 0,44 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 679 5,4 0,72 - - 1,3 680 1,2 2,5 - - 0,48 681 0,10 0,35 - - 0,27 682 0,58 1,5 0,039 - 0,32 683 0,47 23 - - 1,5 684 0,0069 0,49 - - 0,35 685 0,30 1,0 0,012 - 0,10 686 4,3 3,4 - - 0,56 687 1,6 0,73 0,017 - 0,27 688 83 24 - - 13 689 7,6 3,0 - - 1,5 690 1,5 0,39 - - 3,5 691 4,5 0,56 - - 2,7 692 0,81 2,5 - - 0,68 693 2,2 0,57 - - 0,29 694 0,84 0,12 - - - 695 12 0,28 - - 4,9 696 0,24 0,24 - - 0,42 697 0,74 0,059 - - 0,20 698 1,7 0,40 - - 1,0 699 47 2,1 - - 0,98 700 0,38 0,095 - - 0,12 701 0,21 0,032 - - 0,05 702 1,3 2,9 - - 4,7 703 4,0 2,5 - - 1,2 704 86 46 - - 17 705 220 19 - - 9,1 706 1,3 12 - - 2,9 707 0,15 1,7 0,044 - 0,40 708 1,0 37 - - - 709 0,67 14 - - 2,1 710 0,12 2,6 0,022 - 0,55 711 0,069 3,6 - - 1,7 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 712 0,32 0,72 - - 2,8 713 6,6 51 - - 13 714 18 28 - - 3,9 715 0,36 3,9 0,042 - 0,68 716 6,6 20 - - 3,1 717 0,22 8,1 - - 1,6 718 0,090 4,6 - - 0,83 719 0,40 0,38 - - 0,50 720 1,1 0,94 - - 1,9 721 0,072 1,1 - - 3,5 722 0,12 0,56 - - 0,84 723 0,31 0,011 - - 0,45 724 0,084 0,098 - - 0,26 725 0,55 0,49 - - 1,5 726 1,9 0,059 - - 0,80 727 37 1,6 - - 1,3 728 0,063 0,044 - - 0,92 729 1,1 1,8 - - 2,2 730 0,044 0,64 - - 0,87 731 8,5 0,33 - - 0,95 732 0,044 0,15 - - 0,44 733 4,1 1,5 - - 3,5 734 0,18 0,29 - - 1,4 735 0,24 0,061 0,00074 - 0,14 736 0,16 0,48 0,025 - 0,15 737 1,1 0,13 0,00031 - 0,043 738 0,019 0,16 - - 0,082 739 0,13 0,76 0,052 - 0,19 740 0,61 1,3 - - 0,12 741 0,87 1,4 0,0037 - 0,21 742 0,15 0,79 0,0015 - 0,14 743 0,12 1,6 - - 0,42 744 0,049 0,62 - - 0,31 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 745 0,38 0,47 - - 1,1 746 - 0,17 - - 0,96 747 0,30 0,069 - - 0,18 748 0,054 0,22 - - 0,41 749 0,67 0,58 - - 1,2 750 0,48 0,24 - - 0,15 751 - 17 - - 4,5 752 1,0 4,1 - - 1,7 753 0,40 0,16 - - 0,64 754 0,058 0,23 - - 0,091 755 2,6 61 - - 18 756 0,19 1,9 - - 6,0 757 0,023 0,16 - - 1,0 758 0,86 0,075 - - 0,30 759 0,085 0,29 - - 0,27 760 0,070 0,022 - - 0,048 761 0,048 0,041 - - 0,17 763 4,5 0,76 - - 1,8 764 0,051 0,53 - - - 765 0,62 0,13 - - - 766 0,66 9,4 - - 3,5 767 0,44 6,6 - - 2,3 768 14 3,2 - - 1,8 769 16 0,20 - - 0,46 770 21 1,7 - - 8,5 771 6,3 8,5 - - 10 772 0,0047 0,027 - - 1,4 773 0,76 0,70 - - 7,9 774 0,63 1,1 - - - 775 5,8 6,6 - - - 776 0,055 0,038 - - - 777 0,068 0,75 - - 0,77 778 0,15 0,34 - - -
x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 779 0,11 0,012 - - 0,010 780 1,5 31 - - 14 781 0,074 0,12 - - 0,83 782 0,18 3,4 - - 1,1 783 1,2 >250 - - - 784 1,2 2,6 - - 2,0 785 0,69 >250 - - 6,4 786 >250 83 - - - 787 200 83 - - - 788 4,8 >250 - - - 789 1,2 7,0 - - - 790 0,61 >250 - - - 791 1,9 5,7 - - 1,3 792 1,5 83 - - 21 793 6,9 11 - - - 794 24 120 - - - 795 13 160 - - 20 796 240 2,2 - - 20 797 1,8 8,6 - - 1,8 798 9,8 >250 - - 20 799 0,86 9,9 - - 20 800 0,38 0,33 - - 5,9 801 0,068 2,2 - - 13 802 1,3 24 - - 10 803 2,0 7,0 - - 20 804 6,9 32 - - 20 805 11 1,7 - - 9,8 806 6,3 0,39 0,018 - 0,69 807 5,0 2,6 - - 2,5 808 4,2 1,6 - - 1,3 809 140 2,3 - - 20 810 240 23 - - 20 811 9,3 2,6 - - 2,1 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 812 17 0,51 - - 2,8 813 85 3,7 - - 20 814 35 1,0 - - 5,5 815 7,7 4,1 - - 1,9 816 2,6 3,1 - - 1,1 817 22 8,6 - - 1,1 818 58 7,3 - - 4,2 819 2,3 2,9 - - 2,2 820 0,92 2,0 - - 2,2 821 2,7 6,5 - - 3,4 822 2,7 13 - - 3,2 823 18 40 - - 7,6 824 16 11 - - 3,2 825 23 3,2 - - - 826 43 3,1 - - - 827 4,4 10 - - 1,3 828 4,2 16 - - 2,7 829 5,5 8,0 - - 1,2 830 1,5 9,6 - - 1,9 831 42 6,5 - - 2,5 832 19 2,7 - - 1,8 833 2,0 2,8 0,32 - 0,68 834 22 6,0 - - 3,6 835 11 11 - - 20 836 4,7 4,9 - - 1,1 837 5,7 35 - - - 838 - 2,1 - - 17 839 - 3,3 - - 20 840 22 2,8 - - 0,81 841 83 11 - - 3,3 842 1,2 3,3 - - 20 843 0,75 0,88 - - 3,8 844 100 5,2 - - 2,7 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 845 2,5 6,2 - - 1,5 846 12 8,6 - - 5,1 847 22 7,4 - - 5,0 848 230 100 - - 20 849 >250 130 - - 20 850 0,51 5,4 - - 3,6 851 1,3 27 - - 20 852 1,3 5,7 - - - 853 19 38 - - 20 854 5,1 1,9 - - 10 855 27 20 - - - 856 0,33 5,6 - - - 857 1,0 1,9 - - 1,4 858 0,48 0,15 - - 1,7 859 3,0 0,36 - - 3,7 860 0,41 1,3 - - 0,72 861 0,42 0,63 - - 0,42 862 0,29 0,60 - - 1,2 863 0,53 0,19 - - 0,72 864 0,17 1,0 - - 6,5 865 18 14 - - - 866 0,39 0,94 - - 2,3 867 >250 7,9 - - 20 868 0,44 2,4 - - 2,2 869 17 14 - - - 870 2,5 0,31 - - 1,4 871 1,1 1,3 - - 3,0 872 1,5 1,4 - - - 873 2,6 7,2 - - - 874 14 2,2 - - - 875 1,7 0,51 - - 3,1 876 2,4 0,51 - - 2,2 877 5,1 0,24 - - 6,0 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 878 1,9 1,3 - - 0,57 879 0,60 1,1 - - 1,2 880 6,5 2,5 - - 20 881 5,3 3,0 - - 2,1 882 0,82 0,96 - - 1,7 883 1,5 0,84 - - 0,83 884 4,6 2,4 - - 2,2 885 3,0 1,2 - - 2,4 886 1,3 0,49 0,0096 - 0,60 887 0,42 0,47 - - 1,6 888 0,51 0,33 - - 1,2 889 1,3 0,37 0,22 - 0,67 890 11 8,4 - - 6,6 891 3,1 3,0 - - 2,8 892 1,8 1,3 - - 5,0 893 0,92 0,72 - - 1,7 894 8,6 0,68 - - 4,0 895 0,71 2,7 - - 1,8 896 0,19 0,60 0,15 - 0,21 897 0,25 5,1 - - 13 898 0,34 0,70 - - 0,48 899 0,63 1,7 - - 0,99 900 2,6 0,80 - - - 901 0,39 1,7 - - - 902 0,25 2,6 - - 2,2 903 0,63 3,5 0,14 - 0,73 904 0,17 1,4 - - 0,52 905 4,6 1,2 - - 1,3 906 1,0 0,94 0,067 - 0,81 907 4,4 1,5 0,070 - 0,73 908 0,77 3,9 - - 1,4 909 3,4 16 - - - 910 3,0 11 - - 20 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 911 0,69 1,2 - - 0,34 912 2,1 0,58 - - - 913 2,1 5,5 - - - 914 1,3 1,5 - - 1,9 915 0,74 1,3 0,10 - 0,55 916 - 0,45 - - 1,9 917 6,1 0,70 - - 0,85 918 0,052 0,38 0,13 - 0,38 919 0,98 5,8 - - 1,4 920 4,9 13 - - 1,9 921 23 3,1 - - 1,5 922 1,5 0,78 0,16 - 0,43 923 5,5 1,9 - - 0,80 924 3,2 10 - - 4,0 925 2,5 2,8 0,091 - 0,71 926 2,5 4,0 - - 1,2 927 2,6 1,6 0,30 - 0,80 928 2,4 1,5 - - 1,7 929 7,7 1,1 - - 1,3 930 0,64 1,3 - - 1,3 931 0,80 2,7 - - 932 0,15 1,2 0,052 - 0,31 933 0,20 1,0 0,35 - 0,55 934 8,6 5,4 - - 935 1,9 1,8 - - 936 1,0 3,3 - - 937 0,34 1,1 - - 938 5,9 2,8 - - 939 83 4,0 - - 2,6 940 25 7,2 - - 2,2 941 4,3 20 - - 20 942 26 2,8 - - 20 943 1,1 6,7 - -
x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 944 37 41 - - 6,7 945 9,8 9,3 - - 1,6 946 0,59 0,73 - - 0,68 947 2,0 0,27 - - 0,34 948 0,60 0,31 - - 0,34 949 6,6 1,1 - - 20 950 0,21 0,37 - - 3,8 951 3,7 9,8 - - 20 952 0,59 2,3 - 5,9 3,0 953 1,1 15 - 1,7 - 954 0,13 6,5 - - 20 955 0,22 3,0 - - 20 956 0,78 7,5 - - 4,0 957 0,26 8,6 - - 1,7 958 0,49 28 - - 20 959 2,4 5,9 - - 5,4 960 6,7 6,6 - - 20 961 1,5 - - 20 962 1,5 >250 - - 20 963 1,4 180 - - 20 964 1,9 32 - - 13 965 0,96 60 - - 966 61 >250 - - 20 967 2,8 51 - - 18 968 >250 >250 - - 20 969 0,76 1,2 - - 1,3 970 0,87 28 - - 11 971 1,8 4,9 - - - 972 20 15 - - - 973 >250 >250 - - - 974 1,1 7,6 - - 20 975 0,33 83 - - 20 976 17 6,4 - - 20 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 977 48 1,0 - - 4,9 978 1,3 4,9 - - - 979 0,91 55 - - 20 980 5,7 13 - - - 981 2,1 28 - - 13 982 8,1 1,7 - - 20 983 3,5 7,2 - - 13 984 1,5 0,88 - - - 985 2,2 3,0 - 4,1 9,7 986 4,2 2,6 - 3,7 20 987 2,9 1,8 - - 7,3 988 2,8 5,3 - - 20 989 5,2 32 - - 20 990 0,74 25 - - 20 991 0,31 0,80 - - 11 992 1,3 3,2 - - 5,8 993 1,3 3,9 - - 3,8 994 6,4 110 - - 20 995 3,2 5,6 - - 2,5 996 4,1 5,8 - - 20 997 1,1 3,3 - - 20 998 21 >250 - - - 999 0,27 - - - 17 1000 2,7 6,2 - - 4,0 1001 1,5 4,6 - - 4,7 1002 2,7 4,7 - - 5,5 1003 2,8 3,9 - - 20 1004 3,9 11 - - 3,5 1005 0,87 7,7 - - 20 1006 2,6 7,0 - - 11 1007 0,42 3,9 - - - 1008 1,7 7,1 - - - 1009 1,8 6,7 - - 20 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 1010 1,8 1,0 - - 2,0 1011 1,2 8,3 - - 20 1012 0,35 1,4 - - - 1013 7,3 47 - - 1,4 1014 1,3 1,9 - - 20 1015 1,4 8,2 - - 2,7 1016 3,3 7,5 - - 3,3 1017 7,2 8,4 - - 3,3 1018 81 74 - - 20 1019 32 5,9 - - 20 1020 32 21 - - 20 1021 5,7 19 - - 8,9 1022 2,9 12 - - 2,5 1023 3,6 13 - - 3,5 1024 0,44 2,2 - - 1,2 1025 1,2 19 - - 2,0 1026 20 65 - - 20 1027 29 2,2 - - 7,3 1028 1,5 7,0 - - 2,8 1029 0,45 2,1 - - 3,6 1030 2,2 1,1 - - 0,67 1031 0,26 0,24 0,0013 - 0,085 1032 0,31 0,28 - - 0,28 1033 0,098 0,059 0,19 - 0,12 1034 0,064 0,34 0,017 - 0,23 1035 0,37 1,1 - - 0,29 1036 0,30 0,52 - - 0,20 1037 0,049 0,28 0,014 - 0,13 1038 0,077 0,85 0,021 - 0,28 1039 0,11 0,087 - - 0,091 1040 0,042 0,059 - - 0,057 1041 0,036 0,043 - - 0,23 1042 0,17 0,063 - - 0,13 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 1043 0,049 0,29 - - 0,39 1044 - 0,070 - - 0,35 1045 0,56 0,12 - - 0,17 1046 0,090 0,054 - - 0,14 1047 0,21 0,27 - - - 1048 0,083 0,15 - - 0,19 1049 0,015 0,042 - - 0,13 1050 0,51 0,90 - - 4,4 1051 0,27 0,21 - - 0,042 1052 2,5 2,0 - - 0,19 1053 0,021 0,14 - - 0,21 1054 0,47 0,59 - - 2,7 1055 0,017 0,016 - - 0,016 1056 0,88 0,59 - - 0,58 1057 0,023 0,040 - - - 1058 0,75 0,57 - - - 1059 0,0090 0,044 - - - 1060 0,34 0,63 - - 2,5 1061 0,011 0,10 - - - 1062 0,058 0,076 - - 0,11 1063 1,1 1,8 - - 0,43 1064 0,080 0,039 - - - 1065 - 0,031 - - - 1066 0,028 0,030 - - - 1067 0,079 0,047 - - 0,011 1068 0,043 0,092 - - 0,25 1069 0,060 0,91 - - 2,1 1070 0,013 0,18 - - 1,1 1071 0,014 0,044 - - 0,19 1072 0,10 0,75 - - 0,77 1073 0,033 0,12 - - 0,21 1074 0,044 0,047 - - 0,042 1075 0,011 0,027 - - 0,037 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 1076 0,11 1,0 - - 1,7 1077 0,46 0,32 - - 0,14 1078 2,7 0,11 - - 0,97 1079 0,028 0,089 - - 0,65 1080 0,64 0,69 - - 0,24 1081 1,5 0,68 - - 0,25 1082 5,2 1,5 - - 0,58 1083 0,037 0,079 - - 0,075 1084 1,7 5,0 - - 2,6 1085 0,36 0,032 - - 0,16 1086 6,2 2,1 - - 2,5 1087 0,072 0,086 - - - 1088 3,4 4,9 - - - 1089 0,51 0,12 - - - 1090 4,1 1,8 - - - 1091 0,23 0,11 - - 0,14 1092 3,7 4,0 - - 3,2 1093 0,25 0,18 - - 0,13 1094 0,46 2,1 - - - 1095 0,027 0,018 - - - 1096 2,2 1,4 - - - 1097 0,40 0,21 - - 0,66 1098 0,57 0,30 - - 0,15 1099 1,7 1,5 0,0025 - 0,22 1100 0,39 0,37 0,0046 - 0,12 1101 0,35 0,24 - - 0,23 1102 0,64 1,4 0,031 - 0,22 1103 0,25 0,27 0,021 - 0,26 1104 0,25 0,90 0,056 - 0,30 1105 0,15 0,44 0,20 - 0,32 1106 0,27 0,12 - - 0,52 1107 0,065 0,13 - - 0,077 1108 0,031 0,090 - - -
x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 1109 0,73 0,47 - - 0,92 1110 - 0,16 - - 1,3 1111 0,20 0,078 - - 0,31 1112 1,2 0,15 - - 0,17 1113 0,62 0,31 - - 1,0 1114 0,056 0,40 - - 0,10 1115 0,084 1,4 - - 0,80 1116 0,031 0,013 - - - 1117 0,015 0,017 - - 0,15 1118 0,40 0,58 - - 0,36 1119 1,0 0,43 - - 17 1120 0,11 0,075 0,032 - 0,68 1121 1,8 2,7 - - - 1122 0,71 0,84 - - - 1123 1,2 4,7 - - 2,6 1124 0,88 3,1 - - 1,4 1125 0,36 1,5 - - 0,17 1126 1,2 3,0 - - 0,95 1127 0,68 2,4 - - 0,52 1128 0,73 0,94 - - 0,55 1129 0,11 1,8 - - 0,41 1130 0,17 0,43 - - 0,28 1131 0,073 0,18 - - 0,43 1132 0,62 0,79 - - 1,6 1133 1,6 0,13 - - 0,57 1134 0,36 0,13 - - 0,34 1135 0,018 0,36 0,022 - 0,32 1136 1,1 11 - - 2,3 1137 0,026 0,045 - - 0,29 1138 0,98 1,4 - - 3,7 1139 0,064 0,10 - - 1,1 1140 1,6 0,99 - - 3,4 1141 0,0083 0,37 - - 0,47 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 1142 0,70 1,6 - - 1,2 1143 1,4 13 - - 4,0 1144 0,26 1,5 - - 0,25 1145 0,31 0,86 - - 3,3 1146 0,013 0,41 - - 1,2 1147 1,2 3,6 - - 9,0 1148 0,038 0,16 - - 1,2 1149 0,65 3,5 - - 0,51 1150 18 18 - - - 1151 9,6 22 - - - 1152 7,4 24 10 - 0,78 1153 6,6 32 - - - 1154 8,1 50 - - 2,4 1155 1,8 0,66 0,0035 - 0,86 1156 2,5 0,44 0,019 - 0,34 1157 4,2 0,70 - - 0,27 1158 6,5 1,3 - - 0,35 1159 0,36 0,13 - - 0,30 1160 1,5 1,7 - - 1,1 1161 18 0,33 - - 15 1162 0,48 0,55 - - - 1163 10 7,5 - - - 1164 18 0,67 0,017 - 0,34 1165 3,4 1,1 - - 0,24 1166 1,8 0,37 - - 0,35 1167 50 6,6 0,047 - 0,97 1168 83 60 - - 20 1169 39 6,2 - - 2,3 1170 0,76 0,17 - - 0,23 1171 1,5 0,35 - - 0,17 1172 22 3,2 - - 0,42 1173 10 0,98 - - 1,4 1174 11 0,43 - - 1,4 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 1175 21 1,0 - - 20 1176 12 2,9 - - - 1177 10 0,62 - - - 1178 43 0,72 - - 3,1 1179 >250 0,85 - - 20 1180 7,6 1,4 - 1181 77 2,5 - 1182 34 1,2 20 1183 >250 8,9 9,2 1184 110 11 - - - 1185 81 2,4 - - 4,3 1186 >250 30 - - - 1187 150 2,9 - - - 1188 0,029 0,78 - - - 1189 0,81 2,6 - - 1,2 1190 2,3 5,9 - - 1,2 1191 0,20 42 - - 20 1192 2,3 130 - - 20 1193 0,20 0,68 - - 2,8 1194 0,019 0,10 - - 0,19 1195 0,83 0,28 - - - 1196 1,4 0,27 - - - 1197 9,5 1,6 - - 3,5 1198 0,99 1,1 - - 1,7 1199 0,020 0,037 - - 0,034 1200 0,25 0,053 - - 0,23 1201 13 3,4 - - 5,6 1202 2,2 - - - 1,3 1203 3,0 1,6 - - 20 1204 0,12 0,47 - - 0,54 1205 1,7 2,7 - - 8,0 1206 - - - - 2,1 1207 14 1,4 - - 13 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 1208 1,1 0,037 - - 1,0 1209 20 1,2 - - 12 1210 9,3 0,018 - - 0,88 1211 13 0,67 - - 8,3 1212 23 0,11 - - 11 1213 56 3,6 - - 8,4 1214 0,075 0,075 - - 0,22 1215 0,72 0,68 - - 7,2 1216 83 0,15 - - 1,8 1217 37 2,1 - - 4,6 1218 0,067 0,069 - - 0,32 1219 0,067 0,069 - - 0,32 1220 0,11 0,095 - - 0,12 1221 0,85 2,7 - - 4,2 1222 0,016 0,11 - - 0,52 1223 0,016 0,11 - - 0,52 1224 0,041 1,4 - - 1,8 1225 0,15 1,2 - - 7,7 1226 0,75 1,7 - - 8,7 1227 0,051 0,11 - - 0,67 1228 5,4 3,0 - - - 1229 0,30 0,16 - - 0,51 1230 - 0,16 - - 0,10 1231 3,8 0,11 - - 1,2 1232 33 1,4 - - 20 1233 0,29 0,10 - - 0,38 1234 2,2 1,4 - - 5,4 1235 1,1 0,63 - - 3,3 1236 11 0,043 - - 1,3 1237 6,1 0,58 - - 12 1238 0,20 3,2 - - 9,7 1239 26 23 - - 20 1240 3,5 0,15 - - -
x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 1241 3,8 0,60 - - - 1242 0,20 0,019 - - 0,18 1243 2,7 0,25 - - 3,8 1244 0,66 0,030 - - 0,12 1245 4,1 1,4 - - 4,9 1246 11 0,10 - - 2,1 1247 24 7,4 - - 20 1249 51 0,64 - - 17 1250 20 1,7 - - 18 1251 1,6 0,25 - - 3,9 1252 5,7 3,1 - - 7,7 1253 1,9 0,34 - - 1,8 1254 1,9 0,34 - - 1,8 1255 3,1 2,0 - - 2,9 1256 0,68 0,18 - - 0,48 1257 7,9 1,1 - - 1,7 1258 2,2 0,015 - - 2,6 1259 5,6 0,67 - - 4,9 1260 54 0,086 - - - 1261 4,2 1,1 - - - 1262 5,4 1,3 - - - 1263 0,95 0,15 - - - 1264 10 3,6 - - - 1265 0,049 0,048 - - 0,12 1266 - - - - 1,4 1267 3,5 0,11 - - 0,73 1268 2,1 1,0 - - 5,2 1269 0,12 0,47 - - 0,54 1270 1,7 2,7 - - 8,0 1271 0,15 0,030 - - - 1272 5,0 0,66 - - - 1273 0,18 0,36 - - 1,7 1274 0,59 - - - 3,3 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 1275 0,14 0,26 - - 0,19 1276 0,071 0,24 - - 0,49 1277 0,069 0,61 - - 1,4 1278 0,22 0,40 - - 2,0 1279 1,4 1,4 - - - 1280 1,3 8,5 - - 9,9 1281 0,49 1,1 - - 1,6 1282 1,4 2,1 - - 5,2 1283 4,1 7,6 - - 4,0 1284 0,76 - - - 2,8 1285 0,026 0,017 - - 0,092 1286 0,038 0,10 - - 0,27 1287 250 3,7 - - 8,4 1288 290 - - - 8,8 1289 51 130 - - 20 1290 170 43 - - 20 1291 97 96 - - 20 1292 8,0 4,1 - - 12 1293 100 6,1 - - - 1294 250 220 - - 20 1295 130 47 - - - 1296 2,4 5 - - 20 1297 0,22 0,092 - - 2,7 1298 2,6 2,7 - - 13 1299 89 26 - - 15 1300 14 1,8 - - 7,0 1301 91 3,6 - - - 1302 130 6,6 - - 20 1303 65 2,9 - - 20 1304 110 17 - - - 1305 130 7,5 - - 20 1306 9,4 1,1 - - 2,9 1307 5,6 14 - - 20 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 1308 20 2,2 - - 2,1 1309 4,6 13 - - 7,9 1310 6,2 7,5 - - 3,6 1311 120 19 - - 11 1312 0,10 0,15 - - 0,33 1313 2,2 5,3 - - 4,8 1314 10 0,049 - - 0,46 1315 79 1,4 - - 20 1316 1,8 0,018 - - 4,5 1317 8,0 0,97 - - 2,9 1318 0,0062 0,034 - - 0,088 1319 0,099 0,61 - - - 1320 75 0,16 - - 7,0 1321 7,5 0,31 - - 3,0 1322 130 53 - - - 1323 130 7,1 - - - 1324 12 0,14 - - 0,69 1325 1,3 0,91 - - 1,8 1326 1,2 0,47 - - 1,7 1327 0,20 0,29 - - 0,18 1328 4,9 1,5 - - 3,4 1329 1,5 26 - - 3,6 1330 0,044 0,38 - - 1,5 1331 - 0,31 - - 0,44 1332 0,53 0,61 - - 4,4 1333 0,37 0,16 - - 0,31 1334 0,11 0,14 - - 0,26 1336 1,8 14 - - 11 1337 1,8 8,2 - - 2,7 1338 0,069 0,029 - - 0,13 1339 0,27 0,16 - - 0,10 1340 0,63 0,040 - - 0,080 1341 4,4 1,4 - - 2,0 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 1342 0,044 0,38 - - 1,5 1343 0,0044 0,016 - - 0,051 1344 0,0044 0,016 - - 0,051 1345 0,041 0,075 - - 0,48 1346 0,052 0,45 - - 6,0 1347 - 0,17 - - 0,73 1348 0,11 0,015 - - 0,029 1349 5,4 2,2 - - 0,58 1350 0,097 0,011 - - 0,030 1351 1,1 0,78 - - 0,74 1352 0,12 0,016 - - 0,028 1353 0,46 0,51 - - - 1354 1,6 0,84 - - 1,2 1355 0,062 0,033 - - 0,028 1356 1,9 3,4 - - 1,3 1357 0,12 0,020 - - - 1358 1,7 0,68 - - 1,2 1359 0,052 0,025 - - 0,044 1360 0,83 0,11 - - 0,70 1361 0,011 0,011 - - - 1362 0,16 0,050 - - - 1363 0,045 0,55 - - 0,43 1364 0,15 0,029 - - 0,058 1365 0,48 0,48 - - 2,2 1366 0,024 0,015 - - 0,011 1367 0,17 2,9 - - 1,9 1368 0,33 0,034 - - 0,063 1369 1,4 0,75 - - 1,3 1370 0,023 0,14 - - 0,24 1371 0,021 0,058 - - 0,15 1372 0,46 1,7 - - 1,4 1373 0,0095 0,032 - - 0,095 1374 0,29 0,28 - - 2,7 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 1375 0,19 0,89 - - 1,8 1376 0,84 17 - - - 1377 0,029 0,27 - - 2,0 1378 1,4 2,8 - - 9,5 1379 0,0088 0,16 - - 0,51 1380 0,85 0,18 - - 0,47 1381 19 2,1 - - 20 1382 0,66 0,060 - - 1383 0,97 0,48 - - 7,0 1384 9,4 0,26 - - 8,0 1385 5,9 0,70 - - 5,3 1386 0,14 2,2 - - 3,9 1387 2,6 12 - - 20 1388 1,1 2,8 - - 0,88 1389 0,17 0,88 - - 0,92 1390 4,0 15 - - 14 1391 0,15 2,0 - - 0,70 1392 1,9 3,8 - - 14 1393 0,022 0,016 - - 1394 0,053 0,037 - - 0,45 1395 - 0,070 - - 0,19 1396 0,062 0,012 - - 0,026 1397 1,3 0,054 - - - 1398 5,5 1,6 - - - 1399 0,16 0,45 - - 3,0 1400 0,053 0,020 - - 0,12 1401 0,30 0,049 - - 0,47 1402 0,30 0,10 - - 0,26 1403 1,1 0,045 - - 1,9 1404 0,90 0,050 - - 0,9 1405 0,96 0,057 - - 0,48 1406 2,7 0,95 - - 12 1407 7,1 0,35 - - 4,4 x.
IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No.
LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 1408 0,019 0,083 - - 1409 9,2 0,81 - - 2,3 1410 22 0,098 - - 1,8 1411 0,20 1,2 - - 2,2 1412 0,29 1,7 - - 1,6 1413 - 1,8 - - 1,4 1414 40 4,9 - - 10 1415 19 1,8 - - 6,9 1416 48 52 - - 20 1417 26 65 - - 11 1418 67 62 - - 20 1419 0,075 0,68 - - 1,1 1420 0,82 1,7 - - 1,7 1421 2,1 0,47 - - 1,5 1422 0,29 4,2 - - 6,9 1423 50 44 - - 20 1424 3,7 14 - - 20 1425 5,9 4,9 - - 20 1426 33 4,0 - - 20 1427 21 5,2 - - 20 1428 34 53 - - 20 1429 48 18 - - 20 1430 21 4,7 - - 7,0 1431 59 12 - - 13 1432 2,1 7,7 - - 20 1433 2,5 2,8 - - 13 1434 2,1 0,96 - - 21 1435 160 250 - - - 1436 11 5,6 - - - 1437 150 250 - - - 1438 250 250 - - - 1439 0,20 0,65 - - 0,25 1440 1,6 1,1 - - 2,1 x. IC50 DGKa IC50 DGKz EC50I IC50 EC50 No. LIPGLO LIPGLO NFG INFg Agonista Nor- (M) (M) HuCD8 msCTL malizado de Normalizado (M) INFg de San- gue Integral (M) (M) 1441 20 4,8 - - 5,4 1442 0,065 1,0 - - 0,53 1443 0,056 0,24 - - 0,81 1444 10 0,48 - - - 1445 5,4 3,6 - - 5,3 1446 0,26 0,23 - - 0,23 1447 0,28 0,024 - - 0,050 1448 4,2 1,7 - - 1,6 1449 0,61 0,35 - - 0,87 1450 22 3,6 - - 6,8 1454 1,6 45 - - 10
[001191] A Tabela 1 lista valores de atividade de IC50 de inibição de DGK in vitro medidos nos ensaios de lipossoma de DGK e DGK (LIPGLO).
[001192] Os compostos da presente invenção possuem atividade como inibidor(es) de uma ou ambas as enzimas DGK e DGK e, por- tanto, podem ser usados no tratamento de doenças associadas com a inibição de atividade de DGK e DGK. Sequência de nucleotídeo codificando hDGK-(M1-S735)-Ct-TVMV- His: 1 ATGGCCAAGG AGAGGGGCCT AATAAGCCCC AGTGATTTTG CCCAGCTGCA 51 AAAATACATG GAATACTCCA CCAAAAAGGT CAGTGATGTC CTAAAGCTCT 101 TCGAGGATGG CGAGATGGCT AAATATGTCC AAGGAGATGC CATTGGGTAC 151 GAGGGATTCC AGCAATTCCT GAAAATCTAT CTCGAAGTGG ATAATGTTCC 201 CAGACACCTA AGCCTGGCAC TGTTTCAATC CTTTGAGACT GGTCACTGCT 251 TAAATGAGAC AAATGTGACA AAAGATGTGG TGTGTCTCAA TGATGTTTCC 301 TGCTACTTTT CCCTTCTGGA GGGTGGTCGG CCAGAAGACA AGTTAGAATT 351 CACCTTCAAG CTGTACGACA CGGACAGAAA TGGGATCCTG GACAGCTCAG 401 AAGTGGACAA AATTATCCTA CAGATGATGC GAGTGGCTGA ATACCTGGAT 451 TGGGATGTGT CTGAGCTGAG GCCGATTCTT CAGGAGATGA TGAAAGAGAT
501 TGACTATGAT GGCAGTGGCT CTGTCTCTCA AGCTGAGTGG GTCCGGGCTG 551 GGGCCACCAC CGTGCCACTG CTAGTGCTGC TGGGTCTGGA GATGACTCTG 601 AAGGACGACG GACAGCACAT GTGGAGGCCC AAGAGGTTCC CCAGACCAGT 651 CTACTGCAAT CTGTGCGAGT CAAGCATTGG TCTTGGCAAA CAGGGACTGA 701 GCTGTAACCT CTGTAAGTAC ACTGTTCACG ACCAGTGTGC CATGAAAGCC 751 CTGCCTTGTG AAGTCAGCAC CTATGCCAAG TCTCGGAAGG ACATTGGTGT 801 CCAATCACAT GTGTGGGTGC GAGGAGGCTG TGAGTCCGGG CGCTGCGACC 851 GCTGTCAGAA AAAGATCCGG ATCTACCACA GTCTGACCGG GCTGCATTGT 901 GTATGGTGCC ACCTAGAGAT CCACGATGAC TGCCTGCAAG CGGTGGGCCA 951 TGAGTGTGAC TGTGGGCTGC TCCGGGATCA CATCCTGCCT CCATCTTCCA 1001 TCTATCCCAG TGTCCTGGCC TCTGGACCGG ATCGTAAAAA TAGCAAAACA 1051 AGCCAGAAGA CCATGGATGA TTTAAATTTG AGCACCTCTG AGGCTCTGCG 1101 GATTGACCCT GTTCCTAACA CCCACCCACT TCTCGTCTTT GTCAATCCTA 1151 AGAGTGGCGG GAAGCAGGGG CAGAGGGTGC TCTGGAAGTT CCAGTATATA 1201 TTAAACCCTC GACAGGTGTT CAACCTCCTA AAGGATGGTC CTGAGATAGG 1251 GCTCCGATTA TTCAAGGATG TTCCTGATAG CCGGATTTTG GTGTGTGGTG 1301 GAGACGGCAC AGTAGGCTGG ATTCTAGAGA CCATTGACAA AGCTAACTTG 1351 CCAGTTTTGC CTCCTGTTGC TGTGTTGCCC CTGGGTACTG GAAATGATCT 1401 GGCTCGATGC CTAAGATGGG GAGGAGGTTA TGAAGGACAG AATCTGGCAA 1451 AGATCCTCAA GGATTTAGAG ATGAGTAAAG TGGTACATAT GGATCGATGG 1501 TCTGTGGAGG TGATACCTCA ACAAACTGAA GAAAAAAGTG ACCCAGTCCC 1551 CTTTCAAATC ATCAATAACT ACTTCTCTAT TGGCGTGGAT GCCTCTATTG 1601 CTCATCGATT CCACATCATG CGAGAGAAAT ATCCGGAGAA GTTCAACAGC 1651 AGAATGAAGA ACAAGCTATG GTACTTCGAA TTTGCCACAT CTGAATCCAT 1701 CTTCTCAACA TGCAAAAAGC TGGAGGAGTC TTTGACAGTT GAGATCTGTG 1751 GGAAACCGCT GGATCTGAGC AACCTGTCCC TAGAAGGCAT CGCAGTGCTA 1801 AACATCCCTA GCATGCATGG TGGCTCCAAC CTCTGGGGTG ATACCAGGAG 1851 ACCCCATGGG GATATCTATG GGATCAACCA GGCCTTAGGT GCTACAGCTA 1901 AAGTCATCAC CGACCCTGAT ATCCTGAAAA CCTGTGTACC AGACCTAAGT 1951 GACAAGAGAC TGGAAGTGGT TGGGCTGGAG GGTGCAATTG AGATGGGCCA 2001 AATCTATACC AAGCTCAAGA ATGCTGGACG TCGGCTGGCC AAGTGCTCTG 2051 AGATCACCTT CCACACCACA AAAACCCTTC CCATGCAAAT TGACGGAGAA 2101 CCCTGGATGC AGACGCCCTG TACAATCAAG ATCACCCACA AGAACCAGAT 2151 GCCCATGCTC ATGGGCCCAC CCCCCCGCTC CACCAATTTC TTTGGCTTCT 2201 TGAGCGGATC CTCGGAGACA GTGCGGTTTC AGGGACACCA CCACCATCAC 2251 CACTGA (SEQ ID NO: 1)
Sequência de aminoácido de hDGK-(M1-S735)-Ct-TVMV-His: 0001 MAKERGLISP SDFAQLQKYM EYSTKKVSDV LKLFEDGEMA KYVQGDAIGY EGFQQFLKIY 0060 0061 LEVDNVPRHL SLALFQSFET GHCLNETNVT KDVVCLNDVS CYFSLLEGGR PEDKLEFTFK 0120 0121 LYDTDRNGIL DSSEVDKIIL QMMRVAEYLD WDVSELRPIL QEMMKEIDYD GSGSVSQAEW 0180 0181 VRAGATTVPL LVLLGLEMTL KDDGQHMWRP KRFPRPVYCN LCESSIGLGK QGLSCNLCKY 0240 0241 TVHDQCAMKA LPCEVSTYAK SRKDIGVQSH VWVRGGCESG RCDRCQKKIR IYHSLTGLHC 0300 0301 VWCHLEIHDD CLQAVGHECD CGLLRDHILP PSSIYPSVLA SGPDRKNSKT SQKTMDDLNL 0360
0361 STSEALRIDP VPNTHPLLVF VNPKSGGKQG QRVLWKFQYI LNPRQVFNLL KDGPEIGLRL 0420 0421 FKDVPDSRIL VCGGDGTVGW ILETIDKANL PVLPPVAVLP LGTGNDLARC LRWGGGYEGQ 0480 0481 NLAKILKDLE MSKVVHMDRW SVEVIPQQTE EKSDPVPFQI INNYFSIGVD ASIAHRFHIM 0540 0541 REKYPEKFNS RMKNKLWYFE FATSESIFST CKKLEESLTV EICGKPLDLS NLSLEGIAVL 0600 0601 NIPSMHGGSN LWGDTRRPHG DIYGINQALG ATAKVITDPD ILKTCVPDLS DKRLEVVGLE 0660 0661 GAIEMGQIYT KLKNAGRRLA KCSEITFHTT KTLPMQIDGE PWMQTPCTIK ITHKNQMPML 0720 0721 MGPPPRSTNF FGFLSGSSET VRFQGHHHHH H 0751 (SEQ ID NO: 2)
Sequência de nucleotídeo codificando hDGK-(M1-A928)-variante de transcrito-2 Ct-TVMV-His: 1 ATGGAGCCGC GGGACGGTAG CCCCGAGGCC CGGAGCAGCG ACTCCGAGTC 51 GGCTTCCGCC TCGTCCAGCG GCTCCGAGCG CGACGCCGGT CCCGAGCCGG 101 ACAAGGCGCC GCGGCGACTC AACAAGCGGC GCTTCCCGGG GCTGCGGCTC 151 TTCGGGCACA GGAAAGCCAT CACGAAGTCG GGCCTCCAGC ACCTGGCCCC 201 CCCTCCGCCC ACCCCTGGGG CCCCGTGCAG CGAGTCAGAG CGGCAGATCC 251 GGAGTACAGT GGACTGGAGC GAGTCAGCGA CATATGGGGA GCACATCTGG 301 TTCGAGACCA ACGTGTCCGG GGACTTCTGC TACGTTGGGG AGCAGTACTG 351 TGTAGCCAGG ATGCTGCAGA AGTCAGTGTC TCGAAGAAAG TGCGCAGCCT 401 GCAAGATTGT GGTGCACACG CCCTGCATCG AGCAGCTGGA GAAGATAAAT 451 TTCCGCTGTA AGCCGTCCTT CCGTGAATCA GGCTCCAGGA ATGTCCGCGA 501 GCCAACCTTT GTACGGCACC ACTGGGTACA CAGACGACGC CAGGACGGCA 551 AGTGTCGGCA CTGTGGGAAG GGATTCCAGC AGAAGTTCAC CTTCCACAGC 601 AAGGAGATTG TGGCCATCAG CTGCTCGTGG TGCAAGCAGG CATACCACAG 651 CAAGGTGTCC TGCTTCATGC TGCAGCAGAT CGAGGAGCCG TGCTCGCTGG 701 GGGTCCACGC AGCCGTGGTC ATCCCGCCCA CCTGGATCCT CCGCGCCCGG 751 AGGCCCCAGA ATACTCTGAA AGCAAGCAAG AAGAAGAAGA GGGCATCCTT 801 CAAGAGGAAG TCCAGCAAGA AAGGGCCTGA GGAGGGCCGC TGGAGACCCT 851 TCATCATCAG GCCCACCCCC TCCCCGCTCA TGAAGCCCCT GCTGGTGTTT 901 GTGAACCCCA AGAGTGGGGG CAACCAGGGT GCAAAGATCA TCCAGTCTTT 951 CCTCTGGTAT CTCAATCCCC GACAAGTCTT CGACCTGAGC CAGGGAGGGC 1001 CCAAGGAGGC GCTGGAGATG TACCGCAAAG TGCACAACCT GCGGATCCTG 1051 GCGTGCGGGG GCGACGGCAC GGTGGGCTGG ATCCTCTCCA CCCTGGACCA 1101 GCTACGCCTG AAGCCGCCAC CCCCTGTTGC CATCCTGCCC CTGGGTACTG 1151 GCAACGACTT GGCCCGAACC CTCAACTGGG GTGGGGGCTA CACAGATGAG 1201 CCTGTGTCCA AGATCCTCTC CCACGTGGAG GAGGGGAACG TGGTACAGCT 1251 GGACCGCTGG GACCTCCACG CTGAGCCCAA CCCCGAGGCA GGGCCTGAGG 1301 ACCGAGATGA AGGCGCCACC GACCGGTTGC CCCTGGATGT CTTCAACAAC 1351 TACTTCAGCC TGGGCTTTGA CGCCCACGTC ACCCTGGAGT TCCACGAGTC 1401 TCGAGAGGCC AACCCAGAGA AATTCAACAG CCGCTTTCGG AATAAGATGT 1451 TCTACGCCGG GACAGCTTTC TCTGACTTCC TGATGGGCAG CTCCAAGGAC 1501 CTGGCCAAGC ACATCCGAGT GGTGTGTGAT GGAATGGACT TGACTCCCAA 1551 GATCCAGGAC CTGAAACCCC AGTGTGTTGT TTTCCTGAAC ATCCCCAGGT 1601 ACTGTGCGGG CACCATGCCC TGGGGCCACC CTGGGGAGCA CCACGACTTT 1651 GAGCCCCAGC GGCATGACGA CGGCTACCTC GAGGTCATTG GCTTCACCAT
1701 GACGTCGTTG GCCGCGCTGC AGGTGGGCGG ACACGGCGAG CGGCTGACGC 1751 AGTGTCGCGA GGTGGTGCTC ACCACATCCA AGGCCATCCC GGTGCAGGTG 1801 GATGGCGAGC CCTGCAAGCT TGCAGCCTCA CGCATCCGCA TCGCCCTGCG 1851 CAACCAGGCC ACCATGGTGC AGAAGGCCAA GCGGCGGAGC GCCGCCCCCC 1901 TGCACAGCGA CCAGCAGCCG GTGCCAGAGC AGTTGCGCAT CCAGGTGAGT 1951 CGCGTCAGCA TGCACGACTA TGAGGCCCTG CACTACGACA AGGAGCAGCT 2001 CAAGGAGGCC TCTGTGCCGC TGGGCACTGT GGTGGTCCCA GGAGACAGTG 2051 ACCTAGAGCT CTGCCGTGCC CACATTGAGA GACTCCAGCA GGAGCCCGAT 2101 GGTGCTGGAG CCAAGTCCCC GACATGCCAG AAACTGTCCC CCAAGTGGTG 2151 CTTCCTGGAC GCCACCACTG CCAGCCGCTT CTACAGGATC GACCGAGCCC 2201 AGGAGCACCT CAACTATGTG ACTGAGATCG CACAGGATGA GATTTATATC 2251 CTGGACCCTG AGCTGCTGGG GGCATCGGCC CGGCCTGACC TCCCAACCCC 2301 CACTTCCCCT CTCCCCACCT CACCCTGCTC ACCCACGCCC CGGTCACTGC 2351 AAGGGGATGC TGCACCCCCT CAAGGTGAAG AGCTGATTGA GGCTGCCAAG 2401 AGGAACGACT TCTGTAAGCT CCAGGAGCTG CACCGAGCTG GGGGCGACCT 2451 CATGCACCGA GACGAGCAGA GTCGCACGCT CCTGCACCAC GCAGTCAGCA 2501 CTGGCAGCAA GGATGTGGTC CGCTACCTGC TGGACCACGC CCCCCCAGAG 2551 ATCCTTGATG CGGTGGAGGA AAACGGGGAG ACCTGTTTGC ACCAAGCAGC 2601 GGCCCTGGGC CAGCGCACCA TCTGCCACTA CATCGTGGAG GCCGGGGCCT 2651 CGCTCATGAA GACAGACCAG CAGGGCGACA CTCCCCGGCA GCGGGCTGAG 2701 AAGGCTCAGG ACACCGAGCT GGCCGCCTAC CTGGAGAACC GGCAGCACTA 2751 CCAGATGATC CAGCGGGAGG ACCAGGAGAC GGCTGTGGGA TCCTCGGAGA 2801 CAGTGCGGTT TCAGGGACAC CACCACCATC ACCACTGA (SEQ ID NO: 3)
Sequência de aminoácido de hDGK-(M1-A928)-variante de transcrito- 2 Ct-TVMV-His: 0001 MEPRDGSPEA RSSDSESASA SSSGSERDAG PEPDKAPRRL NKRRFPGLRL FGHRKAITKS 0060 0061 GLQHLAPPPP TPGAPCSESE RQIRSTVDWS ESATYGEHIW FETNVSGDFC YVGEQYCVAR 0120 0121 mLQKSVSRRK CAACKIVVHT PCIEQLEKIN FRCKPSFRES GSRNVREPTF VRHHWVHRRR 0180 0181 QDGKCRHCGK GFQQKFTFHS KEIVAISCSW CKQAYHSKVS CFMLQQIEEP CSLGVHAAVV 0240 0241 IPPTWILRAR RPQNTLKASK KKKRASFKRK SSKKGPEEGR WRPFIIRPTP SPLMKPLLVF 0300 0301 VNPKSGGNQG AKIIQSFLWY LNPRQVFDLS QGGPKEALEM YRKVHNLRIL ACGGDGTVGW 0360 0361 ILSTLDQLRL KPPPPVAILP LGTGNDLART LNWGGGYTDE PVSKILSHVE EGNVVQLDRW 0420 0421 DLHAEPNPEA GPEDRDEGAT DRLPLDVFNN YFSLGFDAHV TLEFHESREA NPEKFNSRFR 0480 0481 NKMFYAGTAF SDFLMGSSKD LAKHIRVVCD GMDLTPKIQD LKPQCVVFLN IPRYCAGTMP 0540 0541 WGHPGEHHDF EPQRHDDGYL EVIGFTMTSL AALQVGGHGE RLTQCREVVL TTSKAIPVQV 0600 0601 DGEPCKLAAS RIRIALRNQA TMVQKAKRRS AAPLHSDQQP VPEQLRIQVS RVSMHDYEAL 0660 0661 HYDKEQLKEA SVPLGTVVVP GDSDLELCRA HIERLQQEPD GAGAKSPTCQ KLSPKWCFLD 0720 0721 ATTASRFYRI DRAQEHLNYV TEIAQDEIYI LDPELLGASA RPDLPTPTSP LPTSPCSPTP 0780 0781 RSLQGDAAPP QGEELIEAAK RNDFCKLQEL HRAGGDLMHR DEQSRTLLHH AVSTGSKDVV 0840 0841 RYLLDHAPPE ILDAVEENGE TCLHQAAALG QRTICHYIVE AGASLMKTDQ QGDTPRQRAE 0900 0901 KAQDTELAAY LENRQHYQMI QREDQETAVG SSETVRFQGH HHHHH 0945 (SEQ ID NO: 4)

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): (I) ou um sal do mesmo, em que: R1 é H, F, Cl, Br, -CN, C1-3 alquila substituída com zero a 4 R1a, C3-4 cicloalquila substituída com zero a 4 R1a, C1-3 alcóxi substituí- do com zero a 4 R1a, -NRaRa, -S(O)nRe ou -P(O)ReRe; cada R1a é independentemente F, Cl, -CN, -OH, -OCH3 ou - NRaRa; cada Ra é independentemente H ou C1-3 alquila; cada Re é independentemente C3-4 cicloalquila ou C1-3 alqui- la substituída com zero a 4 R1a; R2 é H, C1-3 alquila substituída com zero a 4 R2a ou C3-4 ci- cloalquila substituída com zero a 4 R2a; cada R2a é independentemente F, Cl, -CN, -OH, -O(C1-2 al- quila), C3-4 cicloalquila, C3-4 alquenila ou C3-4 alquinila R3 é H, F, Cl, Br, -CN, C1-3 alquila, C1-2 fluoralquila, C3-4 ci- cloalquila, C3-4 fluorcicloalquila ou -NO2; R4 é -CH2R4a, -CH2CH2R4a, -CH2CHR4aR4d, -CHR4aR4b ou - CR4aR4bR4c; R4a e R4b são independentemente: (i) C1-6 alquila substituída com zero a 4 substituintes inde- pendentemente selecionados de F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -SCH3, C1-3 fluoralcóxi, -NRaRa, -S(O)2Re ou -NRaS(O)2Re; (ii) C3-6 cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila, cada uma substituída com zero a 4 substituintes independentemente seleci- onados de F, Cl, Br, -CN, -OH, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, C1-4 hidro- xialquila, -(CH2)1-2O(C1-3 alquila), C1-4 alcóxi, -O(C1-4 hidroxialquila), - O(CH)1-3O(C1-3 alquila), C1-3 fluoralcóxi, -O(CH)1-3NRcRc, - OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -C(O)(C1-4 alquila), -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 alquila), -NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alquila), -NRaC(O)(C1-3 alquila), - NRaC(O)O(C1-4 alquila), -P(O)(C1-3 alquila)2, -S(O)2(C1-3 alquila), - O(CH2)1-2(C3-6 cicloalquila), -O(CH2)1-2(morfolinila), ciclopropila, ciano- ciclopropila, metilazetidinila, acetilazetidinila, (terc- butoxicarbonil)azetidinila, triazolila, tetraidropiranila, morfolinila, tiofeni- la, metilpiperidinila e Rd; ou (iii) C1-4 alquila substituída com um grupo cíclico seleciona- do de C3-6 cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, o dito grupo cí- clico substituído com zero a 3 substituintes independentemente seleci- onados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alquila), -NRaC(O)(C1-3 alquila), -NRaC(O)O(C1-4 alquila) e C3-6 cicloal- quila; ou R4a e R4b junto com o átomo de carbono ao qual eles es- tão ligados formam uma C3-6 cicloalquila ou uma heterociclila de 3 a 6 membros, cada uma substituída com zero a 3 Rf; cada Rf é independentemente F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 al- quila, C1-3 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, - OCH2CCH, -NRcRc ou um grupo cíclico selecionado de C3-6 cicloalqui- la, heterociclila de 3 a 6 membros, fenila, heteroarila monocíclica e he- teroarila bicíclica, cada grupo cíclico substituído com zero a 3 substi- tuintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi e -NRcRc; R4c é C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila, cada uma substituída com zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, -
OH, C1-2 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi e -CN; R4d é -OCH3; cada Rc é independentemente H ou C1-2 alquila; Rd é fenila substituída com zero a 1 substituinte seleciona- do de F, Cl, -CN, -CH3 e -OCH3; cada R5 é independentemente -CN, C1-6 alquila substituída com zero a 4 Rg, C2-4 alquenila substituída com zero a 4 Rg, C2-4 al- quinila substituída com zero a 4 Rg, C3-4 cicloalquila substituída com zero a 4 Rg, fenila substituída com zero a 4 Rg, oxadiazolila substituída com zero a 3 Rg, piridinila substituída com zero a 4 Rg, -(CH2)1- 2(heterociclila substituída com zero a 4 Rg), -(CH2)1-2NRcC(O)(C1-4 al- quila), -(CH2)1-2NRcC(O)O(C1-4 alquila), -(CH2)1-2NRcS(O)2(C1-4 alquila), -C(O)(C1-4 alquila), -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 alquila), -C(O)O(C3-4 cicloal- quila), -C(O)NRaRa ou -C(O)NRa(C3-4 cicloalquila); cada Rg é independentemente F, Cl, -CN, -OH, C1-3 alcóxi, C1-3 fluoralcóxi, -O(CH2)1-2O(C1-2 alquila) ou -NRcRc; m é 1, 2 ou 3; e n é zero, 1 ou 2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é H, F, Cl, Br, -CN, C1-3 alquila substituída com zero a 4 R1a, ciclopropila substituída com zero a 3 R1a, C1-3 alcóxi substituído com zero a 3 R1a, -NRaRa, -S(O)nCH3 ou -P(O)(CH3)2; cada R1a é independentemente F, Cl ou -CN; cada Ra é independentemente H ou C1-3 alquila; R2 é H ou C1-2 alquila substituída com zero a 2 R2a; cada R2a é independentemente F, Cl, -CN, -OH, -O(C1-2 al- quila), ciclopropila, C3-4 alquenila ou C3-4 alquinila R3 é H, F, Cl, Br, -CN, C1-2 alquila, -CF3, ciclopropila ou - NO2;
R4a e R4b são independentemente: (i) C1-4 alquila substituída com zero a 4 substituintes inde- pendentemente selecionados de F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -SCH3, C1-3 fluoralcóxi e -NRaRa; (ii) C3-6 cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila, cada uma substituída com zero a 4 substituintes independentemente seleci- onados de F, Cl, Br, -CN, -OH, C1-6 alquila, C1-3 fluoralquila, -CH2OH, - (CH2)1-2O(C1-2 alquila), C1-4 alcóxi, -O(C1-4 hidroxialquila), -O(CH)1- 2O(C1-2 alquila), C1-3 fluoralcóxi, -O(CH)1-2NRcRc, -OCH2CH=CH2, - OCH2CCH, -C(O)(C1-4 alquila), -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 alquila), - NRcRc, -NRaS(O)2(C1-3 alquila), -NRaC(O)(C1-3 alquila), -NRaC(O)O(C1-4 alquila), -P(O)(C1-2 alquila)2, -S(O)2(C1-3 alquila), -O(CH2)1-2(C3-4 ciclo- alquila), -O(CH2)1-2(morfolinila), ciclopropila, cianociclopropila, metila- zetidinila, acetilazetidinila, (terc-butoxicarbonil)azetidinila, triazolila, te- traidropiranila, morfolinila, tiofenila, metilpiperidinila e Rd; ou (iii) C1-3 alquila substituída com um grupo cíclico seleciona- do de C3-6 cicloalquila, heterociclila, fenila e heteroarila, o dito grupo cíclico substituído com zero a 3 substituintes independentemente sele- cionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-3 alquila, C1-2 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, -OCH2CCH, -NRcRc, - NRaS(O)2(C1-3 alquila), -NRaC(O)(C1-3 alquila), -NRaC(O)O(C1-4 alquila) e C3-4 cicloalquila; ou R4a e R4b junto com o átomo de carbono ao qual eles es- tão ligados formam uma C3-6 cicloalquila ou uma heterociclila de 3 a 6 membros, cada uma substituída com zero a 3 Rf; cada Rf é independentemente F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-4 al- quila, C1-2 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi, -OCH2CH=CH2, - OCH2CCH, -NRcRc ou um grupo cíclico selecionado de C3-6 cicloalqui- la, heterociclila de 3 a 6 membros, fenila, heteroarila monocíclica e he- teroarila bicíclica, cada grupo cíclico substituído com zero a 3 substi-
tuintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-4 alquila, C1-2 fluoralquila, C1-3 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi e -NRcRc; R4c é C1-4 alquila ou C3-6 cicloalquila, cada uma substituída com zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, - OH, C1-2 alcóxi, C1-2 fluoralcóxi e -CN; e cada R5 é independentemente -CN, C1-5 alquila substituí- da com zero a 4 Rg, C2-3 alquenila substituída com zero a 4 Rg, C2-3 alquinila substituída com zero a 4 Rg, C3-4 cicloalquila substituída com zero a 4 Rg, fenila substituída com zero a 3 Rg, oxadiazolila substituída com zero a 3 Rg, piridinila substituída com zero a 3 Rg, -(CH2)1- 2(heterociclila substituída com zero a 4 Rg), -(CH2)1-2NRcC(O)(C1-4 al- quila), -(CH2)1-2NRcC(O)O(C1-4 alquila), -(CH2)1-2NRcS(O)2(C1-4 alquila), -C(O)(C1-4 alquila), -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 alquila), -C(O)O(C3-4 cicloal- quila), -C(O)NRaRa ou -C(O)NRa(C3-4 cicloalquila).
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é H, Cl, Br, -CN ou -OCH3; R2 é -CH3; R3 é H, F, Cl, Br, -CN, -CH3, ciclopropila ou -NO2; R4 é -CH2R4a, -CH2CH2R4a, -CH2CHR4aR4d ou -CHR4aR4b; R4a é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pi- razolila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, oxadiazolila, te- trazolila, tiadiazolila, tiazolila, triazolila, tiofenila, tetraidropiranila, di- hidrobenzo[b][1,4]dioxinila, di-hidrobenzo[b][1,4]dioxepinila, di- hidrobenzofuranila, benzo[d]isoxazolila, benzoxazinila, benzoxazinoni- la, indazolila, indolila, benzo[d][1,3]dioxolila, pirazol[1,5-a]piridinila, dio- xidotetraidrotiopiranila, quinolinila ou naftiridinila, cada uma substituída com zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CHF2, -CF3, - CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -
OCH2C(CH3)2OH, -OCH2CH2OCH3, -OCHF2, -OCF3, - OCH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, -C(O)C(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, - C(O)OC(CH3)3, -N(CH3)2, -P(O)(CH3)2, -S(O)2CH3, -OCH2(ciclopropila), -OCH2CH2(ciclopropila), -OCH2CH2(morfolinila), ciclopropila, cianoci- clopropila, metilazetidinila, acetilazetidinila, (terc- butoxicarbonil)azetidinila, triazolila, tetraidropiranila, morfolinila, fenila, fluorfenila, cianofenila, tiofenila, fluorfenila e metilpiperidinila; R4b é: (i) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2F, -CF3, - CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CH2OCHF2, -CF2CH2OH, - CF2CH2OCH3, -CH2SCH3, ciclopropila, -CH2(cicloexila) ou - CH2(ciclopropil-oxadiazolila); ou (ii) fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pira- zolila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, oxadiazolila, tetra- zolila, tiadiazolila, tiazolila, triazolila, tiofenila, tetraidropiranila, di- hidrobenzo[b][1,4]dioxinila, di-hidrobenzo[b][1,4]dioxepinila, di- hidrobenzofuranila, benzo[d]isoxazolila, benzoxazinila, benzoxazinoni- la, indazolila, indolila, benzo[d][1,3]dioxolila, pirazol[1,5-a]piridinila, dio- xidotetraidrotiopiranila, quinolinila ou naftiridinila, cada uma substituída com zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CHF2, -CF3, - CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, - OCH2C(CH3)2OH, -OCH2CH2OCH3, -OCHF2, -OCF3, - OCH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, -C(O)C(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, - C(O)OC(CH3)3, -N(CH3)2, -P(O)(CH3)2, -S(O)2CH3, -OCH2(ciclopropila), -OCH2CH2(ciclopropila), -OCH2CH2(morfolinila), ciclopropila, cianoci- clopropila, metilazetidinila, acetilazetidinila, (terc- butoxicarbonil)azetidinila, triazolila, tetraidropiranila, morfolinila, fenila, fluorfenila, cianofenila, tiofenila, fluorfenila e metilpiperidinila; ou R4a e R4b junto com o átomo de carbono ao qual eles es-
tão ligados formam ciclopropila substituída com fluorfenila; cada R5 é independentemente -CN, -CH3, -CH2CH3, - CH(CH3)2, -CH2F, -C(CH3)2F, -CF(CH3)CH(CH3)2, -CH2CN, -CH2OH, - C(CH3)2OH, -C(CH3)(OH)CH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, - CH2OCHF2, -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NHC(O)CH3, - CH2NHC(O)OCH3, -CH2NHS(O)2CH3, -C(O)C(CH3)2, - CH2(hidroxiazetidinila), -CH2(morfolinila), -CH2(metilpiperazinila), - C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)2, -C(O)NH2, - C(O)NH(ciclopropila), -C(O)O(ciclopropila), ciclopropila, fenila, meti- loxadiazolila ou metilpiridinila; e m é 1 ou 2.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R4 é-CH2R4a, -CD2R4a ou -CH2CH2R4a; e R4a é fenila, piridinila, tetraidropiranila, benzoxazinila, ben- zo[d][1,3]dioxolila, benzoxazinonila, indazolila, indolila ou quinolinila, cada uma substituída com zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, - C(CH3)3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCHF2, - OCF3, -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3, -N(CH3)2, cianociclopropila e fenila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R4 é -CHR4aR4b, -CDR4aR4b ou -CH2CHR4aR4d; R4a é fenila, piridinila, di-hidrobenzofuranila, benzodioxolila, isoxazolila, naftiridinila, quinolinila ou tiazolila, cada uma substituída com zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, -C(O)OH, - C(O)OCH3 e ciclopropila; R4b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2F, -CF3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CH2OCHF2, -CF2CH2OH, -
CF2CH2OCH3, -CH2SCH3, ciclopropila, -CH2(cicloexila) ou - CH2(ciclopropil-oxadiazolila); e R4d é -OCH3.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R4 é -CHR4aR4b ou -CHR4bCH2R4a; R4a e R4b são independentemente fenila, piridinila, pirimi- dinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, isoti- azolila, oxazolila, oxadiazolila, tetrazolila, tiadiazolila, tiazolila, triazolila, tiofenila, tetraidropiranila, di-hidrobenzo[b][1,4]dioxinila, di- hidrobenzo[b][1,4]dioxepinila, di-hidrobenzofuranila, ben- zo[d]isoxazolila, benzoxazinila, benzoxazinonila, indazolila, indolila, benzo[d][1,3]dioxolila, pirazol[1,5-a]piridinila, dioxidotetraidrotiopiranila, quinolinila ou naftiridinila, cada uma substituída com zero a 3 substi- tuintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CHF2, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, - OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OCH2C(CH3)2OH, - OCH2CH2OCH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, - C(O)C(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -N(CH3)2, - P(O)(CH3)2, -S(O)2CH3, -OCH2(ciclopropila), -OCH2CH2(ciclopropila), - OCH2CH2(morfolinila), ciclopropila, cianociclopropila, metilazetidinila, acetilazetidinila, (terc-butoxicarbonil)azetidinila, triazolila, tetraidropira- nila, morfolinila, fenila, fluorfenila, cianofenila, tiofenila, fluorfenila e me- tilpiperidinila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R4 é -CHR4aR4b: R4a é fenila ou piridinila, cada uma substituída com zero a 2 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -CN, -CH3 e -OCF3; e
R4b é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pi- razolila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, oxadiazolila, te- trazolila, tiadiazolila, tiazolila, triazolila, tiofenila, tetraidropiranila, di- hidrobenzo[b][1,4]dioxinila, di-hidrobenzo[b][1,4]dioxepinila, di- hidrobenzofuranila, benzo[d]isoxazolila, benzoxazinila, benzoxazinoni- la, indazolila, indolila, benzo[d][1,3]dioxolila, pirazol[1,5-a]piridinila, dio- xidotetraidrotiopiranila, quinolinila ou naftiridinila, cada uma substituída com zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CHF2, -CF3, - CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, - OCH2C(CH3)2OH, -OCH2CH2OCH3, -OCHF2, -OCF3, - OCH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, -C(O)C(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, - C(O)OC(CH3)3, -N(CH3)2, -P(O)(CH3)2, -S(O)2CH3, -OCH2(ciclopropila), -OCH2CH2(ciclopropila), -OCH2CH2(morfolinila), ciclopropila, cianoci- clopropila, metilazetidinila, acetilazetidinila, (terc- butoxicarbonil)azetidinila, triazolila, tetraidropiranila, morfolinila, fenila, fluorfenila, cianofenila, tiofenila, fluorfenila e metilpiperidinila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura: em que: (i) R5a é -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CH2OH, - C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, ciclopropila, -C(O)NH(ciclopropila) ou fenila, e R5b, R5c, e R5d são cada um H; (ii) R5a é ciclopropila, R5b é H, R5c é Ciclopropila e R5d é H; (iii) R5b é -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -
C(CH3)2F, -CF(CH3)CH(CH3)2, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, - C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)C(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)2, - C(O)NH2, -C(CH3)(OH)CH(CH3)2, -C(O)NH(ciclopropila), - C(O)O(ciclopropila) ou metiloxadiazolila e R5a, R5c e R5d são cada um H; (iv) R5b é -CH3 ou metilpiridinila, R5c é -CH3 e R5a e R5d são cada um H; (v) R5a é -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH ou -CH2OCH3, R5c é -CH3 e R5b e R5d são cada um H; ou (vi) R5a é -CH3, R5b é -CH3 ou -CH2OCF2 e R5c e R5d são cada um H; (vii) R5a é -CH3, R5c é -CH2CH3, -CH2CN, -CH2OH, - CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2OH3, -CH2N(CH3)2, - CH2NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)OCH3, -CH2NHS(O)2CH3, - CH2(morfolinila), -CH2(hidroxiazetidinila) ou -CH2(metilpiperazinila) e R5b e R5d são cada um H; ou (viii) R5a é -CH2CH3, R5c é -CH2CH3 ou -CH2OCH3 e R5b e R5d são cada um H.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 4, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é Cl, -CN ou -OCH3; R2 é -CH3; e R3 é H, F, Cl ou -CN.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, que apresenta a estrutura:
caracterizado pelo fato de que: R1 é -CN; R2 é -CH3; R3 é H, F ou -CN; R4 é: Cl CH3 ou .
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o dito composto é: 8-(4- (bis(4-fluorfenil)metil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1-2); 8-((2S,5R)-4-(bis(4- fluorfenil) metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (3); 8-((2R,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (4); 4-((2R,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin- 1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (5); 8-((2R,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (6); 4-((2R,5S)-4- (bis(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-
1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (7); 8-(4-(bis(4-fluorfenil) me- til)-3-(fluormetil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (8); 4-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(fluormetil)piperazin-1- il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (9); (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-isopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (10); (S)-4-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-isopropilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (11); (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)- 3-isopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (12); (S)-4-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-isopropilpiperazin- 1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (13); 4-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il)-6-bromo- 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (14); 4-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (15-16); 4-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (17); 8-((2S,5R)-4-(bis(4- fluorfenil) metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (18); 8-((2S,5R)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-bromo-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (19); 8-((2S,5R)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-ciclopropil-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (20); 8-((2S,5R)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-bromo-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (21); 8-((2S,5R)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5,7-dimetil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (22); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- ciclopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (23-24); 8-((2S,5R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-
carbonitrila (25); 8-((2S,5R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (26); 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (27); (R)-8- (4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (28); (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)- 3-metilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (29); (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)- 7-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (30); (R)- 4-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (31); (R)-8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (32); (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (33); (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-7- flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (34); (S)-8- (4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (35); (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)- 3-metilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (36); (S)-4-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)- 6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (37); (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (38); 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4- (6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il) piperazina-2- carboxilato de metila (39-40); 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxamida (41-42); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-cianopiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (43); 8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-cianopiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (44-45); 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-
metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-N-ciclopropilpiperazina-2- carboxamida (46-48); 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-bromo-3-ciano-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (49); 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (50-51); ácido 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxílico (52); ácido 1-(bis(4- fluorfenil)metil)-4-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin- 4-il)piperazina-2-carboxílico (53-54); ácido 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4- (6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2- carboxílico (55); 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-bromo-3-ciano-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxamida (56); 1-(bis (4-fluorfenil)metil)-4-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxamida (57-58); 1-(bis(4-fluorfenil) me- til)-4-(6-bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-N- ciclopropilpiperazina-2-carboxamida (59); 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-N- ciclopropil-4-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il) piperazina-2-carboxamida (60-61); 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano- 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de isopropila (62-63); 1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de isopropila (64- 65); (S)-1-(bis(4-fluorfenil) metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (66); 4-(6-ciano-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-1-((4-flúor-2-metoxifenil)(4- fluorfenil)methil)piperazina-2-carboxilato de metila (67-68); 4-(6-ciano- 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-1-((4-flúor-2-metoxifenil)(4- fluorfenil)methil)piperazina-2-carboxilato de metila (69-70); 4-(6-ciano- 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-1-((4-flúor-2-metoxifenil)(4- fluorfenil)methil)piperazina-2-carboxilato de metila (71-72); 1-(bis(4- fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-3-nitro-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-
naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (73); 1-(bis(4- fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-3-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (74-75); 1-(bis(4- fluorfenil)metil)-4-(3-cloro-6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (76-77); 8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-(2-hidroxipropan-2-il)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (78-79); 8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-(2-fluorpropan-2-il)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (80-81); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- metil-5-(2-metilpiridin-4-il) piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (84); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- isobutirilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (86-87); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(2-hidróxi-3- metilbutan-2-il)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (88-89); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-(2-flúor-3- metilbutan-2-il)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila, TFA (90-91); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- (metoximetil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (92-93); 1-(bis(4-clorofenil)metil)-4-(6-ciano-3-flúor-1-metil- 2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (94-95); 1-(bis(4-clorofenil) metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (96-97); (R)-8-(4- (bis(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-7-bromo-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (98); (R)-8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5,7-dimetil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (99); 8-(4-(bis (4-fluorfenil)metil)-3- (hidroximetil)piperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (100-101); (R)-4-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3- metilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3- carbonitrila (102); (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-
5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (103); (R)-8- (4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, dimetilformamida (104); (R)-8-(4- (bis(4-clorofenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, dimetilformamida (105); 1-(bis(4- fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4- il)piperazina-2-carboxilato de ciclopropila (106-107); 8-((2S,5R)-4-((4- flúor-2-metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (108-109); 6-bromo-4- ((2S,5R)-4-((4-flúor-2-metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3- carbonitrila (110); 8-((2S,5R)-4-((4-flúor-2-metoxifenil)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (111-112); 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(6- bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina- 2-carboxilato de metila (113); 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(3,6-diciano-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il) piperazina-2-carboxilato de metila (114); 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(6-bromo-3-ciano-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (115); 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (116-117); 4-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (118); 8-((2R,5S)-4-((4-flúor-2- metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (119); 8-((2R,5S)-4-((4-flúor-2- metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-7-nitro-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (120); 8-((2S,5R)-4-((4- flúor-2-metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-7- nitro-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (121-122); 8-(4- (bis(4-fluorfenil) metil)-2,3-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-
hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (123-124); 8-((2S,5S)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2-isopropil-5-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (125); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (126); (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (127); (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (128); 8-((2S)-4-((4-flúor-2- metoxifenil)(4-fluorfenil)metil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (129-130); 8-((2R,5R)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (131); 8-((2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (132); 8-((2S,5S)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (133); (S)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-metilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (134); (R)-8-(4- (bis(4-fluorfenil)metil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (135); 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(6-ciano- 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (136-137); ácido 4-(bis(4-fluorfenil) metil)-1-(6-ciano-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxílico (138); 4- (bis(4-fluorfenil)metil)-1-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)-N-ciclopropilpiperazina-2-carboxamida (139-140); 4- (bis(4-fluorfenil)metil)-1-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxamida (141-142); 8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2-cianopiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (143-144); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- cianopiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (145); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-(hidroximetil)piperazin-
1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (146-148); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-(fluormetil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (149-151); 8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2,5-diciclopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (152-153); 8-(4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2-fenilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (154-156); 8-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (157); 4-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina- 3-carbonitrila (158); 8-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil) metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (159); 4-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3- carbonitrila (160); 8-((2S,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-7-nitro-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (161); 4-(bis(4-fluorfenil)metil)-1-(3-bromo-6-ciano-1-metil- 2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)piperazina-2-carboxilato de metila (162); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (163); (R)-8-(4-(bis(4- clorofenil)metil)-3-isopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (167); (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- isopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (168); (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-isopropilpiperazin-1- il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (169); (R)- 8-(4-(bis(4-fluorfenil) metil)-2-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (170); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3,3- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (171); (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (172); (R)-8-(4-
(bis(4-fluorfenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (173); (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- etilpiperazin-1-il)-7-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (174); (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil) metil)-3-etilpiperazin-1-il)-7- cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (175); (R)- 8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (176); (R)-8-(4-(bis(4- clorofenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (177); (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3- etilpiperazin-1-il)-7-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (178); (R)-8-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (179); (R)-8-(4- (bis(4-clorofenil)metil)-3-etilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (180); (R)-8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2- isopropilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (181); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(fenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (182); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(fenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (183-184); 8-[(2S,5R)-4-[1-(4-flúor-2-metoxifenil)-2,2- dimetilpropil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (185-186); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(3- fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (187); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(3- fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (188); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(3- fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (189-190); 8-[(2S,5R)-4-[(4- clorofenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (191-192); 8-[(2S,5R)-4-
[(4-fluorfenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (193-194); 8-[(2S,5R)-4- [(4-clorofenil)(6-fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (197-198); 8-[(2S,5R)-4- [(4-fluorfenil)(piridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (197-198); 8-[(2S,5R)-4-[(5- cloropiridin-2-il)(4-metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (201-202); 8-[(2S,5R)-4- [(4-clorofenil)(5-cloropiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (201-202); 8-[(2S,5R)-4- [(4-fluorfenil)(6-metilpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (203-204); 8-[(2S,5R)-4- [(2-etoxipiridin-3-il)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (205-206); 8-[(2S,5R)-4- [(4-fluorfenil)[2-(propan-2-ilóxi)piridin-3-il]metil]-2,5-dimetilpiperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (207-208); 8- [(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(2-metoxipiridin-3-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (209-210); 8-[(2S,5R)-4-[(5-cloropiridin-2-il)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (211-212); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(5-metilpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (213-214); 8-[(2S,5R)-4-[(3-fluorfenil)(5-metilpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (215-216); 7-cloro-8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (217-218); 3- cloro-4-{4-[(4-fluorfenil)(fenil) metil]piperazin-1-il}-6-metóxi-1-metil-1,2- di-hidro-1,5-naftiridin-2-ona (219-220); 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-{fenil[4- (trifluormetóxi)fenil]metil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (221-222); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(3-
metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (223-224); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(2-etil-4- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (225-226); 8-[(2S,5R)-4-[(2-etil-4-fluorfenil)(4- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (227-228); 8-[(2S,5R)-4-[(2-etóxi-4- fluorfenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (229-230); 4-[(2S,5R)-4-[(4- clorofenil)(2-etil-4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-6-metóxi-1- metil-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-2-ona (231-232); 4-[(2S,5R)-4-[(2-etil-4- fluorfenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-6-metóxi-1-metil- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-2-ona (233-234); 4-[(2S,5R)-4-[(2-etilfenil)(4- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-6-metóxi-1-metil-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-2-ona (235-236); 8-[(2S,5R)-4-(difenilmetil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (237); 4-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil) (fenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-6-metóxi-1-metil-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-2-ona (238-239); 4-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-6-metóxi-1-metil-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-2-ona (240); 4-[(2S,5R)-4-[bis(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-6- metóxi-1-metil-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-2-ona (241); 8-[(2S,5R)-4-{[2- (difluormetil)-4-fluorfenil]metil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (242); 8-[(2S,5R)-4-{[2-flúor-4- (trifluormetóxi)fenil] metil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (243); 8-[(2S,5R)-4-[(4-cloro-2- hidroxifenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (244); 8-[(2S,5R)-4-[(2-hidroxifenil)metil]- 2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (245); 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-[(2,4,6- trifluorfenil)metil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-
naftiridina-2-carbonitrila (246); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(4-metilfenil) metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (247); 8-[(2S,5R)-4-[(3-fluorfenil)(4- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (248); 8-[(2S,5R)-4-[(3-fluorfenil)(4- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (249); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(4- metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (250); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(4- metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (251); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(4-metilfenil) metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (252); 8-[(2S,5R)-4-[(4-ciano-2-fluorfenil)metil]- 2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (253); 8-[(2S,5R)-4-{[2-flúor-6-(trifluormetil)fenil]metil}-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (254); 8-[(2S,5R)-4-[(2-flúor-6-metilfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (255); 8-[(2S,5R)-4-[1-(2,6-difluorfenil)etil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (256); 8-[(2S,5R)-4-[bis(3-clorofenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (257); 8-[(2S,5R)-4-[bis(2-fluorfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (258); 8-[(2S,5R)-4-[(2-clorofenil)(fenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (259); 8-[(2S,5R)-4-[(2-cloro-6-cianofenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (260); 8-[(2S,5R)-4-[(2-cloro-6-fluorfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-
carbonitrila (261); 8-[(2S,5R)-4-[(2,5-difluorfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (262); 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-diclorofenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (263); 8-[(2S,5R)-4-benzil-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (264); 8-[(2S,5R)-4- [(2,6-dimetilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (265); 8-[(2S,5R)-4-[(2-cloro-3,6- difluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (266); 8-[(2S,5R)-4-[(4-ciano-2,6- difluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (267); 8-[(2S,5R)-4-[(4-cloro-2,6- difluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (268); 8-[(2S,5R)-4-[(2-ciano-6- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (269); 8-[(2S,5R)-4-[bis(3-fluorfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (270); 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-difluorfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (271); 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-difluorfenil)(fenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (272); 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-difluorfenil) (fenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila, TFA (273); 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-difluorfenil)(4- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (274); 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-difluorfenil)(4- fluorfenil) metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (275); 8-[(2S,5R)-4-[(2,3- difluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (276); 8-[(2S,5R)-4-[(2,4-
difluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (277); 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-{[6- (trifluormetil)piridin-2-il]metil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (278); 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-{[2-metil-6- (trifluormetil)piridin-3-il]metil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (279); 8-[(2S,5R)-4-{[2-metóxi-6- (trifluormetil) piridin-4-il]metil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (280); 8-[(2S,5R)-4-{[2-cloro-6- (trifluormetil)piridin-3-il]metil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (281); 8-[(2S,5R)-4-[(3- clorofenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (282); 8-[(2S,5R)-4-[(2,4- difluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (283); 8-[(2S,5R)-4-[(2-fluorfenil)(4- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (284); 8-[(2S,5R)-4-[(2-fluorfenil)(fenil) metil]- 2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (285); 8-[(2S,5R)-4-[(2,3-difluorfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (286); 8-[(2S,5R)-4-[(2-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (287); 8- [(2S,5R)-4-[(3,5-difluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (288); 8-[(2S,5R)- 4-[(3,5-difluorfenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (289); 8-[(2S,5R)-4-[(3,5- difluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (290); 8-[(2S,5R)-4-[(3,4-difluorfenil)metil]- 2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (291); 8-[(2S,5R)-4-[(3-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (292); 8-
[(2S,5R)-4-[(3-fluorfenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (293); 8-[(2S,5R)- 4-[(4-fluorfenil)[4-(trifluormetil)fenil]metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (294); 8-[(2S,5R)- 4-[(4-fluorfenil)(4-metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (295); 8-[(2S,5R)-4-[(3- fluorfenil)(fenil) metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (296); 8-[(2S,5R)-4-[(4- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (297); 8-((2S,5R)-4-((4-clorofenil)(4- cianofenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (298); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(4- metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (299); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(4-fluorfenil) metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (300); 8-[(2S,5R)-4-[bis(4-metilfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (301); 8-((2S,5R)-4-((4-clorofenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (302); 8-((2S,5R)-4-((4-clorofenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (303); 8-((2S,5R)-4-((2-fluorfenil)(4-fluorfenil) metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (304); 8-((2S,5R)-4-((2-fluorfenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (305); 8-((2S,5R)-4-((4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (306); 8-((2S,5R)-4-((4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (307); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-
1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (308-309); 8-((2S,5R)-4-((4-cianofenil)(p-tolil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila, Sal de TFA (310- 311); 8-((3R)-4-((4-fluorfenil)(pirimidin-4-il)metil)-3-metilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (312-313); 8- ((3R)-4-((4-clorofenil)(2-metilpirimidin-5-il)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (314); 8-((3R)- 4-((4-fluorfenil)(2-metilpirimidin-4-il)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (315-316); 8-((3R)-4- ((4-fluorfenil)(pirimidin-5-il)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (317-318); 8-((3R)-4-((4- clorofenil) (pirimidin-4-il)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (319-320); 8-((3R)-4-((2-(terc- butil)pirimidin-4-il)(4-fluorfenil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (321); 8-((2S,5R)-4-((4- cianofenil)(p-tolil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-flúor-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (322); 8-((2S,5R)-4-((4- clorofenil)(4-(trifluormetóxi)fenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-flúor- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (323-324); 7- flúor-8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(4-(trifluormetil) fenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (325-326); 8-((2S,5R)-4-((4-cianofenil)(4-fluorfenil) metil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (327-328); 8-((2S,5R)-4-((2,6-difluorfenil)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (329 e 336); 7-flúor-8-((2S,5R)-4-((3- fluorfenil) (4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (330-331); 7-flúor-8-((2S,5R)-4- ((4-fluorfenil)(p-tolil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (332); 7-flúor-8-((2S,5R)-4-((2-
fluorfenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (333-334); 7-flúor-8-((2S,5R)-4- ((4-fluorfenil)(p-tolil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (335); 8-((2S,5R)-4-(1-(2,4- difluorfenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (337-339); 8-[(2S,5R)-5-etil-2-metil-4- [(piridin-2-il)[4-(trifluormetóxi)fenil] metil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (340-341); 8-((2S,5R)-5-etil-2- metil-4-(piridin-2-il(4-(trifluormetóxi)fenil) metil)piperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (342-343); 8-((2S,5R)-4- (1-(3,4-difluorfenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (344); 8-((2R,5S)-2,5-dimetil-4-(1-(4- (trifluormetil)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (345-346); 8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-difluorfenil) propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (347-349); 8-((2S,5R)-4-((5-etilpiridin-2-il)(3- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (350-351); 8-((2S,5R)-4-(2-metóxi-4- (trifluormetóxi)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (352); 8-((2S,5R)-4-(1-(5-cloro-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (353 e 356-357); 8-((2S,5R)-4-((5- etilpiridin-2-il)(3-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (354); 8-((2S,5R)-4-((3- clorofenil)(5-etilpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (354-355); 8-((2S,5R)-4-((4- fluorfenil)(tetraidro-2H-piran-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (358-359); 8-((2S,5R)-4- ((4-cianofenil)(5-metilpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (360-361); 8-((2S,5R)-4-
((4-clorofenil)(4-metilpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (362 e 364); 8-((2S,5R)- 4-((4-clorofenil)(5-metilpiridin-2-il) metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (363-365); 8- ((2S,5R)-4-((3,4-difluorfenil)(piridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (366); 8- ((2S,5R)-4-((6-fluorpiridin-2-il)(4-(trifluormetóxi)fenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (367-368); 8-((2S,5R)-4-((3-clorofenil)(5-metilpiridin-2- il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (369); 8-((2S,5R)-4-((3-fluorfenil)(5- (trifluormetil)piridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (370-371); 8-((2S,5R)-4-((3- clorofenil)(5-metilpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (372); 8-((2S,5R)-4-((3- cloro-4-metilfenil)(5-metilpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (373 e 380); 8- ((2S,5R)-4-((3-fluorfenil)(piridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (374 e 379); 8- ((2S,5R)-4-((3,4-difluorfenil)(piridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (375-376); 8- ((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(piridin-2-il(4-(trifluormetóxi)fenil) metil)piperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (377-378); 8-((2S,5R)-4-((4-clorofenil)(piridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (381 e 382); 8- ((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(piridazin-3-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (383-384); 8- ((2S,5R)-4-((4-clorofenil)(2-metilpirimidin-5-il)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (385); 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil) (5-fluorpiridin-3-il)metil)-
2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (386); 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(tetraidro-2H-piran-4- il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (387-388); 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(2- metilpirimidin-4-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (389); 8-((2S,5R)-4-((3-fluorfenil)(6- metilpiridin-3-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (390); 8-((2S,5R)-4-((5-fluorpiridin-3- il)(p-tolil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (391); 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(pirimidin-4- il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (392); 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(pirimidin-5- il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (393-394); 8-((2S,5R)-4-((3-fluorfenil)(6- metilpiridin-3-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (395); 8-((2S,5R)-4-((4- clorofenil)(pirimidin-4-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (396-397); 8-((2S,5R)-4-((3- clorofenil)(5-metilpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (398); 8-((2S,5R)-4-((3- cloro-4-metilfenil)(5-metilpiridin-2-il) metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (399); 8-((2S,5R)- 4-((4-fluorfenil)(5-fluorpiridin-3-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (400); 8-((2S,5R)-4-((4- fluorfenil)(2-metilpirimidin-4-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (401); 8-((2S,5R)-4-((4- fluorfenil)(pirimidin-4-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (402); 8-((2S,5R)-4-((4- clorofenil)(piridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (403); 8-((2S,5R)-4-((3-
fluorfenil)(piridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (404); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4- (piridin-2-il(4-(trifluormetóxi) fenil)metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (405); 8-((2S,5R)-4-((4- fluorfenil)(2-metilpirimidin-5-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (406); 8-((2S,5R)-4-(bis(5- fluorpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (407); 8-((2S,5R)-4-((2-(terc- butil)pirimidin-4-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (408-409); 8-((2S,5R)-4- ((4-fluorfenil)(2-metilpirimidin-5-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (410); 8-((2S,5R)- 4-(1-(3,4-difluorfenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (411); 8-((2S,5R)-4-(1-(2-flúor-4- (trifluormetil)fenil) etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (412); 8-((3R)-4-((4-clorofenil)(2- metilpirimidin-5-il)metil)-3-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (413-414); 8-((2S,5R)-4-((4- fluorfenil)(5-fluorpiridin-3-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (415); 8-((2S,5R)-4-((5- fluorpiridin-3-il)(p-tolil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (416); 8-((2S,5R)-4-((3- fluorfenil)(6-metilpiridin-3-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (417); 8-((2S,5R)-5-etil-4- ((4-fluorfenil)(2-metilpirimidin-4-il)metil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (418-419); 8-((2S,5R)-5- etil-4-(1-(2-flúor-4-(trifluormetóxi)fenil)propil)-2-metilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (420-421); 8- ((2S,5R)-4-((4-clorofenil) (piridin-2-il)metil)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (422-423); 7-
flúor-8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)etil-1-d)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila e 7-flúor-8- ((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)etil-1-d)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (424-425); 7-flúor-8- ((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)etil-1-d)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (426-427); 8-((2S,5R)-4- (1-(4-fluorfenil)etil-1-d)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (428-429); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4- ((2,4,6-trifluorfenil)metil-d2)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (430); 8-((2S,5R)-4-(1-(2-flúor-4- (trifluormetil)fenil) etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (431); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(1- (2,4,6-trifluorfenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (432); 8-((2S,5R)-4-(1-(2-cloro-4-flúor-3- metilfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (433); 8-((2S,5R)-4-(1-(2-flúor-4- (trifluormetil)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (434); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(1-(4- (trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (435-436); 8-((2S,5R)-4-(1-(2-flúor-4- (trifluormetóxi) fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (437, 439 e 442); 8-((2S,5R)-4-(1-(2- flúor-4-(trifluormetóxi)fenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (438 e 440-441); 8- ((2S,5R)-4-((4-clorofenil)(6-metilpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (443); 8- ((2S,5R)-4-((5-fluorpiridin-2-il)(p-tolil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (444); 8-((2S,5R)- 4-((3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-6-il)(3-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-
carbonitrila (445); 8-((2S,5R)-4-((4-clorofenil)(4-fluorpiridin-2-il)metil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (446); 8-((2S,5R)-4-((4-clorofenil)(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (447); 8-((2S,5R)-4-((4- clorofenil)(4-metilpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (448); 8-((2S,5R)-4-((4- fluorfenil)(5-metilpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (449); 8-((2S,5R)-2,5- dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)(p-tolil)metil) piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (450); 8-((2S,5R)-4-((3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-6-il)(5-metilpiridin-2-il)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (451); 8-((2S,5R)-4-((4-cianofenil)(5-metilpiridin-2-il)metil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (452-453); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-((5-metilpiridin-2-il)(p- tolil)metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (454, 457); 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(4-metilpiridin-2- il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (455-456); 8-((2S,5R)-4-((4-clorofenil)(4-flúor- 2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (458-459); 8- ((2S,5R)-2,5-dimetil-4-((4-metilpiridin-2-il)(p-tolil)metil)piperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (460-461); 8- ((2S,5R)-4-((5-fluorpiridin-2-il)(4-(trifluormetóxi)fenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (462, 466, 468); 8-((2S,5R)-4-((4-cianofenil)(5-fluorpiridin-2- il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (463-464); 8-((2S,5R)-4-((2,2-dimetil-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)(5-fluorpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-
5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (465, 467); 8- ((2S,5R)-4-((3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-6-il)(5-metilpiridin-2- il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (469); 8-((2S,5R)-4-((3-fluorfenil)(6-metilpiridin- 2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (470); 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(6-fluorpiridin- 2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (471); 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(4-fluorpiridin- 2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (472-474); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-((1-metil- 1H-indazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (475); 8-((2S,5R)-4-((6-fluorpiridin-2-il)(p- tolil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (476, 478-479); 8-((2S,5R)-4-(ciclopropil(2- flúor-4-(trifluormetóxi)fenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (480-481); 8-((2S,5R)-5- etil-4-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (482-483); 8-((2S,5R)-4-((4- fluorfenil)(4-metilpiridin-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (484); 8-((2S,5R)-2,5- dimetil-4-((4-metilpiridin-2-il)(p-tolil)metil) piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (485); 8-((2S,5R)-4-(1-(2-cloro- 4,5-difluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (486); 8-((2S,5R)-4-(1-(2-cloro-4-flúor-3- metilfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (487); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(1-(2,4,6- trifluorfenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (488-489, 555); 8-[(2S,5R)-4-[2-flúor-1-(4-fluorfenil)etil]- 2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (556); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-hidroxietil)-2,5-
dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (557-558); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-metoxietil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (559-560); 8-((2S,5R)-4-(2-(4-fluorfenil)-2-metoxietil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (561); 8-((2S,5R)-4-(4-(1-cianociclopropil)benzil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (567); 8-((2S,5R)-4-((1-etil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)metil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (568-569); 7-(difluormetil)-8-((2S,5R)-4-(2-flúor-4- (trifluormetóxi)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (570); 8-((2S,5R)-4-(3- (dimetilamino)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (573); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- fluorfenil)propil-1-d)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (574-575); 8-((2S,5R)-4-(2-ciano-4- (trifluormetóxi) benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (581); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4- (2,2,2-triflúor-1-(4-fluorfenil)etil) piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (582-583); 8-((2S,5R)-4-(3-ciano-4- (trifluormetóxi)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (584); 8-((2S,5R)-4-(4-flúor-3- (trifluormetóxi)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (585); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(3- (trifluormetóxi)benzil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (586); 8-((2S,5R)-4-(4-(terc-butil)benzil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (587); 8-((2S,5R)-4-(4-(difluormetóxi)benzil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (588); 8-((2S,5R)-4-((2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-
il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (589); 8-((2S,5R)-4-(4-(difluormetóxi)-2- fluorbenzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (590); 8-((2S,5R)-4-(2-flúor-4- (trifluormetóxi)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (591); 8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-diflúor-4- hidroxifenil)-2,2,2-trifluoretil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (592); 8-((2S,5R)-4-(2-bromo- 4-(trifluormetóxi)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (593); 8-((2S,5R)-4-(3- isopropoxibenzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (594); 8-((2S,5R)-4-(2-isopropoxibenzil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (595); 8-((2S,5R)-4-((1-etil-3-flúor-1H-indol-4-il)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (596); 8-((2S,5R)-4-(4-flúor-2-isopropoxibenzil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (598); 8-((2S,5R)-4-(3-etoxibenzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (599); 8- ((2S,5R)-4-(2-metóxi-5-(trifluormetóxi)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (601); 8- ((2S,5R)-4-(4-isopropilbenzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (602); 8-((2S,5R)-4-(4- clorobenzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (603); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-((1-metil-1H- indol-4-il)metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (606); 8-((2S,5R)-4-(2-cloro-4-(trifluormetóxi)benzil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (607); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(2-metil-4- (trifluormetóxi)benzil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-
naftiridina-2-carbonitrila (608); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(4- (trifluormetóxi)benzil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (609); 8-((2S,5R)-4-(3-flúor-4- (trifluormetóxi)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (610); 8-((2S,5R)-4-(3-cloro-4- (trifluormetóxi)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (611); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4- ((tetraidro-2H-piran-4-il)metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (623); 8-((2S,5R)-4-(2-flúor-4- (trifluormetóxi)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (624); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4- (2,2,2-triflúor-1-(2-flúor-4-hidroxifenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (625); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4- (2,2,2-triflúor-1-(4-hidroxifenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (626); 8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-diflúor-4- hidroxifenil)-2,2,2-trifluoretil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (627-628); 8-((2S,5R)-4-(3- bromo-4-(trifluormetóxi)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (629); 8-{[(2R,5S)-4-(6-ciano- 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazin-1- il]metil}-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato de terc-butila (630); 8-[(2S,5R)-4-[(4-acetil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-8-il)metil]- 2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (631); 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(2-feniletil)piperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (632); 8-[(2S,5R)- 2,5-dimetil-4-[2-(4-metilfenil)etil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (633); 8-[(2S,5R)-4-[(3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-8-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (634); 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-[(4- metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-5-il)metil]piperazin-1-il]-5-
metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (635); 8-[(2S,5R)- 2,5-dimetil-4-{1-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]etil}piperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (636-637); 8-[(2S,5R)-2,5- dimetil-4-[1-(quinolin-5-il)etil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (638-639); 8-[(2S,5R)-4-[1-(5-fluorpiridin-2- il)etil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (640-641); 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-{1-[5- (trifluormetil)piridin-2-il]etil} piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (642-643); 8-[(2S,5R)-4-[1-(5-metoxipiridin- 2-il)etil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (644-645); 8-[(2S,5R)-4-[1-(4-ciclopropil-1,3- tiazol-2-il)etil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (646-647); 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-[1-(5-metil- 1,2-oxazol-3-il)etil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (648-649); 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-[1- (quinoxalin-6-il) etil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (650-651); 8-[(2S,5R)-4-{1-[4- (difluormetóxi)fenil]etil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (652-653); 8-[(2S,5R)-4-[1-(2,2- diflúor-2H-1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (654-655); 8-[(2S,5R)-4- [(4-clorofenil)(2,2-diflúor-2H-1,3-benzodioxol-5-il)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (656-657); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(4-metoxifenil)metil]- 2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (658-659); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(3-metoxifenil)metil]- 2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (660-661); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil) [4-(morpholin-4- il)fenil]metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (662-663); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)[2-
(morpholin-4-il)fenil]metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (664-665); 8-[(2S,5R)-4-{[4- (difluormetil) fenil](4-fluorfenil)metil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (666-667); 8-[(2S,5R)-4- [(2,2-diflúor-2H-1,3-benzodioxol-4-il)(4-fluorfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (668-669); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil) (fenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (670-671); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)[3-(morpholin-4- il)fenil]metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (672-673); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(pirazin-2- il) metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (674-675); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(pirimidin- 2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (676-677); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)[6- (trifluormetil)piridin-2-il]metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (678-679); 8-[(2S,5R)-4-[(4- fluorfenil)[5-(trifluormetil)piridin-2-il]metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (680-681); 8- [(2S,5R)-4-[(2,4-difluorfenil)(piridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (682-683); 8- [(2S,5R)-4-[(2,4-difluorfenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (684-685); 8-[(2S,5R)-4-[(3-fluorfenil)(5-metoxipiridin-2- il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (686-687); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(3- metanossulfonilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (688-689); 8-[(2S,5R)-4-[(3- fluorfenil)[5-(propan-2-ilóxi)piridin-2-il]metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (690-691); 8-
[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(2,4,6-trifluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (692-693); 8- [(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)({pirazol[1,5-a]piridin-7-il})metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (694-695); 8-[(2S,5R)-4-{[6-(difluormetil)piridin-2-il](4- fluorfenil)metil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (696-697); 8-[(2S,5R)-4-[(4- fluorfenil)({pirazol[1,5-a]piridin-3-il})metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (698-699); 8- ((2S,5R)-4-((4-ciclopropiltiazol-2-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5, 6-di-hidro-1, 5-naftiridina-2- carbonitrila (700-701); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (702-703); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(1-metil- 1H-imidazol-5-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (704-705); 8-[(2S,5R)-4-[(4- fluorfenil)(1,2-oxazol-3-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (706-707); 8-[(2S,5R)-4-[(4- fluorfenil)(1-metil-1H-imidazol-4-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (708); 8-[(2S,5R)- 4-[(4-fluorfenil)(1,3-oxazol-4-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (709-710); 8-[(2S,5R)-4- [(4-fluorfenil)(1,3-tiazol-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (711-712); 8-[(2S,5R)-4- [(4-fluorfenil)(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (713-714); 8- [(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(1,2-tiazol-4-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (715-716); 8- [(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(1,3-oxazol-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (717-718); 8-
[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(1,2-tiazol-5-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (719-720); 8- [(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(1,3-tiazol-4-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (721-722); 8- [(2S,5R)-4-[(2-ciclopropil-1,3-tiazol-4-il)(4-fluorfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (723-724); 8-[(2S,5R)-4-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)(4- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (725-726); 8-[(2S,5R)-4-[(2-ciclopropil-1,3- tiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (727-728); 8-((2S,5R)-4-((5- ciclopropilisoxazol-3-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (729-730); 8- ((2S,5R)-4-((5-(terc-butil)isoxazol-3-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (731-732); 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(5-metilisoxazol-3- il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (733-734); 8-((2S,5R)-4-((3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (735-736); 8-[(2S,5R)-4-[(3- terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-il)(4-fluorfenil) metil]-2,5-dimetilpiperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (737-738); 8- [(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)[3-(oxan-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (739-740); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)[3-(4-fluorfenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il]metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (741-742); 8-[(2S,5R)-4-{[3-(difluormetil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il](4-fluorfenil)metil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (743-744); 8-[(2S,5R)-4- [(4-fluorfenil) (3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-
il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (745-746); 8- [(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)[3-(propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (747-748); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil) [3-(morpholin-4-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il]metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (749-750); 8-[(2S,5R)-4-[(4- fluorfenil)[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (751-752); 8-[(2S,5R)-4-[(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)(4- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (753-754); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(1,2,4- oxadiazol-5-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (755); 3-(5-{[(2R,5S)-4-(6-ciano-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il](4- fluorfenil)metil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)azetidina-1-carboxilato de terc- butila (756-757); 8-[(2S,5R)-4-[(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)[4- (trifluormetóxi)fenil]metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (758-759); 8-[(2S,5R)-4-[(4- bromofenil)(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (760-761); 8-((2S,5R)-4-((5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (762-763); 8-((2S,5R)-4-((5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (764-765); 8-((2S,5R)-4-((5-ciclopropil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (766-767); 8-((2S,5R)-4- ((3-ciclopropil-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (768-769); 8-((2S,5R)-4-((1-(terc-butil)-1H-tetrazol-5-il)(4-
fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (770-771); 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(5- isopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (772-773); 8-((2S,5R)-4- ((5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (774-775); 8-((2S,5R)-4-((4-ciclopropiloxazol-2-il)(4- fluorfenil) metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (776-777); 8-[(2S,5R)-4-[(4-terc-butil-1,3- oxazol-2-il)(4-fluorfenil) metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (778-779); 8-((2S,5R)-4-(1- (2,6-difluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (780-781); 8-[(2S,5R)-4-[1-(4- fluorfenil)etil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (782-783); 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-[1-(4- metilfenil)etil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (784-785); ácido 4-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-diciano-1-metil- 2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazin-1- il]etil}benzoico (786-787); 8-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-{1-[4- (trifluormetil)fenil]etil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (788); 8-[(2S,5R)-4-[1-(4-bromofenil)etil]- 2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (789-790); 8-[(2S,5R)-4-[1-(4-clorofenil)etil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (791-792); 4-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]etil}benzoato de me- tila (793-794); 3-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,5-naftiridin-4-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]etil}benzoato de metila (795- 796); 8-[(2S,5R)-4-[1-(2-fluorfenil) etil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (797-798); 8-
[(2S,5R)-4-[1-(5-metoxipiridin-2-il)etil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (799-800); 8- [(2S,5R)-2,5-dimetil-4-{1-[4-(trifluormetóxi)fenil]etil}piperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (801-802); 8- [(2S,5R)-2,5-dimetil-4-[1-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)etil]piperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (803-804); 8- [(2S,5R)-4-[bis(4-clorofenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (805); 8-[(2S,5R)-4- [bis(4-metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (806); 8-[(2S,5R)-4-[(4- fluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (807-808); 8-[(2S,5R)-4-[(2- etilfenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (809-810); 8-[(2S,5R)-4-[(4- etilfenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (811-812); 8-[(2S,5R)-4-[(3,5- difluorfenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (813-814); 8-[(2S,5R)-4-[(4- fluorfenil) (6-metilpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (815-816); 8-[(2S,5R)- 4-[(4-fluorfenil)(4-metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (817-818); 8-[(2S,5R)- 4-[(4-clorofenil)(3-fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (819 e 822); 8- [(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(3-fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (820-821); 8-[(2S,5R)-4-[(4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (823-824); 8- [(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(4-metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (825-826); 8-
[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (827-828); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (829- 830); 8-[(2S,5R)-4-[(2-cloro-4-fluorfenil)(5-metilpiridin-2-il)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (831-832); 8-[(2S,5R)-4-[(5-fluorpiridin-2-il)(4- metilfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (833); 8-[(2S,5R)-4-[(4- clorofenil)(fenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (834-835); 8-[(2S,5R)-4-[(4- fluorfenil)[5-(trifluormetil)piridin-2-il] metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (836-837); 8- [(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(4-metoxifenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (838-839); 8- [(2S,5R)-4-[(3-fluorfenil)[5-(trifluormetil)piridin-2-il]metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (840-841); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(piridin-2-il)metil]- 2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (842-843); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)[6- (trifluormetil)piridin-2-il]metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (844-845); 8-[(2S,5R)-4- [(4-fluorfenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (846-847); 8- [(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (848-849); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(1,2-oxazol-3- il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (850-851); 8-[(2S,5R)-4-[(4-fluorfenil)(1- metil-1H-imidazol-4-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-
di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (852-853); 8-[(2S,5R)-4-[(4- fluorfenil)(1,2-tiazol-5-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (854-855); 8-[(2S,5R)-4- [(4-fluorfenil)(1,3-tiazol-4-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (856-857); 8-[(2S,5R)- 4-[(2-ciclopropil-1,3-tiazol-4-il)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (858-859); 8-[(2S,5R)-4-[(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (860-861); 8-[(2S,5R)-4-[(3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5- il)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (862-863); 8-[(2S,5R)-4-[(4- fluorfenil)(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (864-865); 8- [(2S,5R)-4-[(5-terc-butil-1,2-oxazol-3-il) (4-fluorfenil)metil]-2,5- dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (866-867); 8-[(2S,5R)-4-[(5-ciclopropil-1,2-oxazol-3-il)(4- fluorfenil)metil]-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (868-869); 8-[(3R)-4-[bis(4-metilfenil)metil]- 3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (870); 8-[(3R)-4-[(4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (871); 8-[(3R)-4-[(4-clorofenil)(4-cianofenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (872-873); 8-[(3R)-4-[(3,5-difluorfenil) (fenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (874-875); 8-[(3R)-4-[(2-etilfenil)(4-fluorfenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (876-877); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)(fenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-
dicarbonitrila (878-879); 8-[(3R)-4-[(3-fluorfenil)(4-fluorfenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (880-881); 8-[(3R)-4-[(2-fluorfenil)(4-fluorfenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (882-883); 8-[(3R)-4-[(4-etilfenil)(4-fluorfenil) metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (884-885); 8-[(3R)-4-[(4-clorofenil)(fenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (886-887); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)(4-metilfenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (888-889); 8-[(3R)-4-[(3-fluorpiridin-2-il)(4-metilfenil)metil]- 3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (890 e 892); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)(3-fluorpiridin-2- il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (891 e 893); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil) (2-metoxipiridin- 3-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (894-895); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)[5- (trifluormetil)piridin-2-il]metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (896-897); 8-[(3R)-4-[(5- fluorpiridin-2-il) (4-metilfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (898-899); 8-[(3R)-4-[(4- clorofenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (900-901); 8-[(3R)-4-[(4- fluorfenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (902-903); 8-[(3R)-4-[(4- fluorfenil)(5-metilpiridin-2-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (904); 8-[(3R)-4-[(4- fluorfenil)(6-metilpiridin-2-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (905-906); 8-[(3R)-4-[(4- clorofenil)(4-metilfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-
hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (907); 8-[(3R)-4-[(5-cianopiridin- 2-il)(4-fluorfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (908); 8-[(3R)-4-[(4-clorofenil)(3- fluorpiridin-2-il) metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (909); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)[4- (trifluormetil)fenil]metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (910); 8-[(3R)-4-[(3-fluorfenil)(5- fluorpiridin-2-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (911); 8-[(3R)-4-[(3-fluorfenil)(5- metilpiridin-2-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (912); 8-[(3R)-4-[(4-clorofenil) (3- fluorpiridin-2-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (913); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)[4- (trifluormetil) fenil]metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (914); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)(5- metilpiridin-2-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (915); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)(3- metilfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (916-917); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)(piridin-2- il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (918-919); 8-[(3R)-4-[(4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil]- 3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (920); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)[6-(trifluormetil) piridin-2- il]metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (921-922); 8-[(3R)-4-[(3-fluorfenil)(5-metilpiridin-2- il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (923); 8-[(3R)-4-[(5-cianopiridin-2-il)(4-fluorfenil)metil]- 3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (924); 8-[(3R)-4-[(3-fluorfenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-
dicarbonitrila (925); 8-[(3R)-4-[(3-clorofenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (926-927); 8-[(3R)-4-[(3-clorofenil) (5-metilpiridin-2- il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (928-929); 8-[(3R)-4-[(4-clorofenil)(5-cloropiridin-2- il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (930-931); 8-[(3R)-4-[(5-cloropiridin-2-il)(4- fluorfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (932-933); 8-[(3R)-4-[(2,2-dimetil-2,3-di- hidro-1-benzofuran-7-il)(4-fluorfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (934-935); 8-[(3R)-4- [(5-cloropiridin-2-il)(4-metilfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (936-937); 8-[(3R)-4- [(2-cloro-4-fluorfenil)(5-metilpiridin-2-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (938); 8-[(3R)- 4-[(2,2-diflúor-2H-1,3-benzodioxol-4-il)(4-fluorfenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (939-940); 8-[(3R)-4-[(4-clorofenil)(2,2-diflúor-2H-1,3- benzodioxol-5-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (941-942); 8-[(3R)-4-[(4- fluorfenil)(pirazin-2-il) metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (943); 8-[(3R)-4-[(4-clorofenil)(4- metilfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (944-945); 8-[(3R)-4-[(2,4-difluorfenil)(4- fluorfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (946-947); 8-[(3R)-4-[(3-fluorfenil)[5- (trifluormetil)piridin-2-il]metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (948-949); 8-[(3R)-4-[1-(2,6- difluorfenil)etil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (950-951); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-[1-(4-
metilfenil)etil]piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (952-953); 8-[(3R)-4-[1-(4-cianofenil)etil]-3-metilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (954- 955); 8-[(3R)-4-[1-(3,4-difluorfenil)etil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (956); 8-[(3R)-4-[1-(4- fluorfenil)etil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (957 e 959); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-{1-[4- (trifluormetóxi)fenil]etil} piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (958 e 962); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-{1-[4- (trifluormetil)fenil]etil}piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (960-961); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-[1-(piridin-2- il)etil]piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (963 e 965); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-[1-(6-metilpiridin-2-il) etil]piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (964); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-{1-[2-(trifluormetil)fenil]etil}piperazin-1- il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (966 e 968); 5- metil-8-[(3R)-3-metil-4-[1-(6-metilpiridin-2-il)etil]piperazin-1-il]-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (967); 8-[(3R)-4-[1-(2,4- difluorfenil)etil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-di-carbonitrila (969-970); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-{1-[3- (trifluormetil)fenil]etil}piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (971-972); ácido 4-{1-[(2R)-4-(3,6-diciano-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2-metilpiperazin-1-il]etil}benzoico (973-974); 8-[(3R)-4-[1-(4-bromofenil)etil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (974-975); 8-[(3R)-4- [1-(2,5-dimetilfenil)etil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (976-977); 8-[(3R)-4-[1-(4-clorofenil) etil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (978-979); 4-{1-[(2R)-4-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,5-naftiridin-4-il)-2-metilpiperazin-1-il]etil}benzoato de metila
(980-981); 3-{1-[(2R)-4-(3,6-diciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5- naftiridin-4-il)-2-metilpiperazin-1-il]etil}benzoato de metila (982-983); 8- [(3R)-4-[(2-cloro-6-fluorfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (984); 8-[(3R)-4-[(2,4- difluorfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (985); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-[(2,4,6- trifluorfenil)metil]piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (986); 8-[(3R)-4-[(3,4-difluorfenil)metil]-3-metilpiperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (987); 5- metil-8-[(3R)-3-metil-4-[(6-metilpiridin-2-il)metil]piperazin-1-il]-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (988); 8-[(3R)-4-[(6- cianopiridin-2-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (989); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-[(piridin- 2-il)metil]piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (990); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-{[6-(trifluormetil)piridin-2- il]metil}piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (991); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-[(quinolin-2-il)metil]piperazin-1-il]-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (992); 8-[(3R)-4-[(2-cloro-4- fluorfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (993); 8-[(3R)-4-({[1,1'-bifenil]-4-il}metil)-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (994); 8-[(3R)-4-[(4-flúor-3-metilfenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (995); 8-[(3R)-4-[(3,4-diclorofenil)metil]-3-metilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (996); 8- [(3R)-4-[(2-clorofenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (997); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4- [(piridin-3-il)metil]piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (998); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-{[2- (trifluormetóxi)fenil]metil} piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-
naftiridina-2,7-dicarbonitrila (999); 8-[(3R)-4-[(3,5-dimetilfenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (1000); 8-[(3R)-4-[(5-flúor-2-metilfenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (1001); 8-[(3R)-4-[(3-flúor-4-metilfenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (1002); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-{[3- (trifluormetil)fenil]metil}piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (1003); 8-[(3R)-4-({[1,1'-bifenil]-3-il}metil)-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (1004); 8-[(3R)-4-[(3-fluorfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1005); 8- [(3R)-4-[(2-flúor-5-metilfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1006); 5-metil-8-[(3R)-3- metil-4-[(4-metilfenil) metil]piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1007); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-{[3- (trifluormetóxi)fenil]metil}piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1008); 8-[(3R)-4-[(2-cianofenil) metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (1009); 8-[(3R)-4-[(3-flúor-2-metilfenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7- dicarbonitrila (1010); 8-[(3R)-4-[(4-clorofenil)metil]-3-metilpiperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1011); 5- metil-8-[(3R)-3-metil-4-[(3-metilfenil) metil]piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1012); 8-[(3R)-4-[(4-terc- butilfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1013); 5-metil-8-[(3R)-3-metil-4-{[2- (trifluormetil)fenil]metil}piperazin-1-il]-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (1014); 8-[(3R)-4-[(4-cloro-3-fluorfenil)metil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-
dicarbonitrila (1015); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2,7-dicarbonitrila (1016-1017); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)(1-metil-1H- imidazol-5-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1018-1019); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)(1,3- oxazol-4-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1022-1023); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)(1,3- tiazol-2-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1024-1025); 8-[(3R)-4-[(4-fluorfenil)(1- metil-1H-imidazol-4-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1026-1027); 8-[(3R)-4-[(4- fluorfenil)(1,2-tiazol-4-il)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1028); 8-[(3R)-4-[(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1029-1030); 8- [(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dietilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1031); 8-[(2S,5R)- 4-[bis(4-clorofenil) metil]-2,5-dietilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1032); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(5- fluorpiridin-2-il)metil]-2,5-dietilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1033-1034); 8-[(2S,5R)-4-[(4-cianofenil)(4- fluorfenil)metil]-2,5-dietilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1035-1036); 8-[(2S,5R)-2,5-dietil-4-[(4- fluorfenil)(3-fluorpiridin-2-il)metil] piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1037-1038); 8-[(2S,5R)-2,5-dietil-4- [(4-fluorfenil)[5-(trifluormetil)piridin-2-il] metil]piperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1039-1040); 8-[(2S,5R)- 2,5-dietil-4-[(3-fluorfenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil] piperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1041-1042); 8- [(2S,5R)-2,5-dietil-4-[(4-fluorfenil)(piridin-2-il)metil]piperazin-1-il]-5-
metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1043-1044); 8- [(2S,5R)-2,5-dietil-4-[(4-fluorfenil)[6-(trifluormetil)piridin-2- il]metil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1045-1046); 8-[(2S,5R)-2,5-dietil-4-[(3-fluorfenil)(5- metoxipiridin-2-il)metil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1047-1048); 8-[(2S,5R)-2,5-dietil-4-[1-(4- fluorfenil)etil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1049-1050); 8-[(2S,5R)-2,5-dietil-4-{1-[4-(trifluormetil)fenil] etil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1051-1052); 8-[(2S,5R)-2,5-dietil-4-{1-[4- (trifluormetóxi)fenil]etil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1053-1054); 8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4- difluorfenil)etil]-2,5-dietilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1055-1056); 8-[(2S,5R)-2,5-dietil-4-{1-[2-flúor- 4-(trifluormetóxi)fenil]propil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1057-1058); 8-[(2S,5R)-2,5-dietil-4-{1-[4- (trifluormetóxi)fenil]propil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1059-1060); 8-[(2S,5R)-2,5-dietil-4-[(4- fluorfenil) metil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (1061); 8-[(2S,5R)-4-[(2,4-difluorfenil)metil]-2,5- dietilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1062); 8-[(2S,5R)-4-[(2,2-diflúor-2H-1,3-benzodioxol-5- il)metil]-2,5-dietilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (1063); 8-[(2S,5R)-4-[(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dietilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1064-1065); 8-[(2S,5R)-4-[(4-ciclopropil- 1,3-tiazol-2-il)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dietilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1066-1067); 8-[(2S,5R)-2,5- dietil-4-[(4-fluorfenil)(1,3-oxazol-4-il)metil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1068-1069); 8-[(2S,5R)-2,5-
dietil-4-[(4-fluorfenil) (1,3-tiazol-4-il)metil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1070-1071); 8-[(2S,5R)-2,5- dietil-4-[(4-fluorfenil)(1,2-oxazol-3-il) metil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1072-1073); 8-[(2S,5R)-4-[(5- ciclopropil-1,2-oxazol-3-il)(4-fluorfenil)metil]-2,5-dietilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1074-1075); 8- [(2S,5R)-4-benzil-5-etil-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1076); 8-[(2S,5R)-4-[(2,4-difluorfenil) me- til]-5-etil-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (1077); 8-[(2S,5R)-4-[(2-cloro-4-fluorfenil)metil]-5-etil-2- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1078); 8-[(2S,5R)-5-etil-4-[(4-fluorfenil)metil]-2- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1079); 8-[(2S,5R)-5-etil-2-metil-4-[(2,4,6- trifluorfenil)metil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1080); 8-[(2S,5R)-5-etil-4-{[2-metóxi-4- (trifluormetóxi)fenil]metil}-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1081); 8-[(2S,5R)-4-[(2,2-diflúor-2H- 1,3-benzodioxol-5-il)metil]-5-etil-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1082); 8-[(2S,5R)-5-etil-4-[1-(4- fluorfenil)etil]-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1083-1084); 8-[(2S,5R)-5-etil-4-{1-[2-flúor-4- (trifluormetil)fenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1085-1086); 8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4- difluorfenil)etil]-5-etil-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1087-1088); 8-[(2S,5R)-5-etil-2-metil-4-[1- (2,4,6-trifluorfenil)etil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1089-1090); 8-[(2S,5R)-4-[1-(3,4- difluorfenil)etil]-5-etil-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1091-1092); 8-[(2S,5R)-5-etil-2-metil-4-{1-
[4-(trifluormetil)fenil]etil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1093-1094); 8-[(2S,5R)-5-etil-4-{1-[2-flúor-4- (trifluormetóxi)fenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1095-1096); 8-[(2S,5R)-4-[bis(4- fluorfenil)metil]-5-etil-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1097); 8-[(2S,5R)-4-[bis(4-metilfenil)metil]- 5-etil-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1098); 8-[(2S,5R)-4-[bis(4-clorofenil)metil]-5-etil-2- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1099); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(4-fluorfenil)metil]-5-etil- 2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1100-1101); 8-[(2S,5R)-4-[(4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil]- 5-etil-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1102-1103); 8-[(2S,5R)-5-etil-4-[(4-fluorfenil)(3-fluorpiridin- 2-il)metil]-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1104-1105); 8-[(2S,5R)-5-etil-4-[(4- fluorfenil)[5-(trifluormetil)piridin-2-il]metil]-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1106-1107); 8- [(2S,5R)-5-etil-4-[(3-fluorfenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-2-metilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1108- 1109); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-5-etil-2- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1110-1111); 8-[(2S,5R)-5-etil-4-[(4-fluorfenil)[6- (trifluormetil)piridin-2-il]metil]-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1112-1113); 8-[(2S,5R)-5-etil-4-[(4- fluorfenil)(1,2-oxazol-3-il)metil]-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1114-1115); 8-[(2S,5R)-4-[(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil]-5-etil-2-metilpiperazin- 1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1116- 1117); 8-[(2S,5R)-4-[bis(4-fluorfenil)metil]-2-etil-5-metilpiperazin-1-il]-5-
metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1118); 8-[(2S,5R)- 4-[bis(4-metilfenil)metil]-2-etil-5-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1119); 8-[(2S,5R)-4-[bis(4- clorofenil)metil]-2-etil-5-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1120); 8-[(2S,5R)-4-[(4-clorofenil)(4- metilfenil)metil]-2-etil-5-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1121-1122); 8-[(2S,5R)-4-[(4-cianofenil)(4- fluorfenil)metil]-2-etil-5-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1123-1124); 8-[(2S,5R)-2-etil-4-[(3- fluorfenil)(5-metilpiridin-2-il)metil]-5-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1125-1126); 8-[(2S,5R)-4-[(4- clorofenil)(4-fluorfenil)metil]-2-etil-5-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1127-1128); 8-[(2S,5R)-4-[(4- clorofenil)(5-fluorpiridin-2-il)metil]-2-etil-5-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1129-1130); 8-[(2S,5R)- 2-etil-4-[(4-fluorfenil)[5-(trifluormetil)piridin-2-il]metil]-5-metilpiperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1131-1132); 8-[(2S,5R)-2-etil-4-[(4-fluorfenil)[6-(trifluormetil)piridin-2-il]metil]-5- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1133-1134); 8-[(2S,5R)-2-etil-4-[1-(4-fluorfenil)etil]-5- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1135-1136); 8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-difluorfenil) etil]-2-etil-5- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1137-1138); 8-[(2S,5R)-4-[1-(3,4-difluorfenil)etil]-2-etil-5- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1139-1140); 8-[(2S,5R)-2-etil-5-metil-4-{1-[4- (trifluormetóxi)fenil]etil} piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1141-1142); 8-[(2S,5R)-2-etil-5-metil-4-{1-[4- (trifluormetil)fenil]etil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1143-1144); 8-[(2S,5R)-4-{1-[4-
(difluormetóxi)fenil]etil}-2-etil-5-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1145); 8-[(2S,5R)-2-etil-5-metil-4-{1- [4-(trifluormetóxi)fenil]propil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1146-1147); 8-[(2S,5R)-2-etil-5-metil-4- [(2,4,6-trifluorfenil)metil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1148); 8-[(2S,5R)-2-etil-5-metil-4-[(3,4,5- trifluorfenil)metil]piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1149); 8-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)-3- (hidroximetil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1150); 8-[(2S,5S)-4-[bis(4-fluorfenil)metil]-5-(hidroximetil)- 2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1151); 8-[(2S,5S)-4-[bis(4-clorofenil)metil]-5-(hidroximetil)- 2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1152); 8-[(2S,5S)-4-[(3-fluorfenil)(5-metilpiridin-2-il)metil]- 5-(hidroximetil)-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1153-1154); 8-((2S,5S)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1155); 8-[(2S,5S)-4-[bis(4- metilfenil) metil]-5-(metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1156); 8-((2S,5S)-4-((4- cianofenil)(4-fluorfenil) metil)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1157-1158); 8- ((2S,5S)-4-(1-(4-fluorfenil)etil)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1159-1160); 8- [(2S,5S)-5-(metoximetil)-2-metil-4-[(3,4,5-trifluorfenil)metil]piperazin-1- il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1161); 8- [(2S,5S)-5-(metoximetil)-2-metil-4-{1-[4- (trifluormetóxi)fenil]etil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1162-1163); 8-((2S,5S)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-5-(etoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-
hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1164); N-(((2R,5S)-1-(bis(4- fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)- 5-metilpiperazin-2-il)metil)acetamida (1165); metil (((2R,5S)-1-(bis(4- fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)- 5-metilpiperazin-2-il)metil)carbamato (1166); 8-((2S,5R)-4-(bis(4- fluorfenil)metil)-2-metil-5-(morfolinometil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1167); 8-[(2S,5R)-4-[bis(4- fluorfenil)metil]-5-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil]-2-metilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1168); 8-[(2S,5R)- 4-[bis(4-fluorfenil)metil]-5-[(dimetilamino)metil]-2-metilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1169); 8-((2S,5S)- 4-((4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil)-2-etil-5-(metoximetil)piperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1170-1171); 8- ((2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1172); 8- [(2R,5R)-4-[bis(4-metilfenil)metil]-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazin-1-il]- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1173); 8- [(2R,5R)-4-[(4-clorofenil)(4-fluorfenil)metil]-5-(hidroximetil)-2- metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1174-1175); 8-[(2R,5R)-4-[(4-cianofenil)(4-fluorfenil)metil]- 5-(hidroximetil)-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1176-1177); 8-[(2R,5R)-4-[1-(4-fluorfenil) etil]- 5-(hidroximetil)-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1178-1179); 8-[(2R,5R)-5-(hidroximetil)-2- metil-4-{1-[4-(trifluormetóxi)fenil]etil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1180-1181); 8-[(2R,5R)-5- (hidroximetil)-2-metil-4-[(2,4,6-trifluorfenil)metil]piperazin-1-il]-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1182); 8-((2R,5R)-4- (bis(4-fluorfenil)metil)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1183); 8-(4-(2-cloro-4-
fluorbenzil)-3-((difluormetóxi) metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1184-1185); 8-{4-[bis(4- fluorfenil)metil]-3-[(difluormetóxi)metil]piperazin-1-il}-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1186-1187); 8-((2S,5R)-4-(2- (difluormetóxi)-1-(4-fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1188-1189); 8-[(2S,5R)- 4-{ciclopropil[4-(trifluormetóxi)fenil]metil}-5-etil-2-metilpiperazin-1-il]-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1190); 4-[(2S,5R)- 2,5-dimetil-4-{1-[4-(trifluormetóxi)fenil]etil}piperazin-1-il]-1,6-dimetil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,5-naftiridina-3-carbonitrila (1191-1192); 8-[(2S,5R)- 5-etil-2-metil-4-(1-fenilbutil)piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1193-1194); 8-[(2S,5R)-4-{2-cicloexil-1-[4- (trifluormetóxi)fenil] etil}-5-etil-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1195-1196); 8-[(2S,5R)-4-{[2,4- bis(trifluormetil)fenil]metil}-5-etil-2-metilpiperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1197); 8-[(2S,5R)-5-etil-2-metil-4- {1-[4-(trifluormetóxi)fenil] propil}piperazin-1-il]-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1198-1199); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- ciclopropil-2-fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1200-1201); 8-((2S,5R)-4-(1-(2- flúor-5-(trifluormetóxi)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1202-1203); 8-((2S,5R)-4-(1- (3-flúor-4-(trifluormetóxi)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1204-1205); 8-((2S,5R)- 4-(1-(2-flúor-5-(trifluormetóxi)fenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1206-1207); 8- ((2S,5R)-4-(1-(2-flúor-3-(trifluormetóxi)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1208-1209); 8-((2S,5R)-4-(1-(3-flúor-5-(trifluormetóxi)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1210-
1211); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(1-(2-(trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1212- 1213); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-ciclopropilfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1214-1215); 8- ((2S,5R)-4-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-4-il)etil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1216-1217); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-ciclopropil-2- fluorfenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1218-1219); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- ciclopropilfenil) propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1220-1221); 8-((2S,5R)-4-(1-(6- (difluormetil)piridin-2-il)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1222-1223); 8-((2S,5R)-4-(1-(5- (difluormetóxi)piridin-2-il)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1224-1225); 8-((2S,5R)-4-(1- (4-ciano-2-fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1226-1227); 8-((2S,5R)-4-(1-(5- (difluormetóxi)-2-fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1228-1229); 8-((2S,5R)-4-(1- (4-cloro-2-fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1230); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-flúor-3- metoxifenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1231-1232); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- isopropilfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1233-1234); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4- (3,4,5-trifluorbenzil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1235); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-flúor-2- metoxifenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1236-1237); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1H-1,2,4- triazol-1-il) fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-
1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1238-1239); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(1- (3,4,5-trifluorfenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1240-1241); 8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-diflúor-4- metoxifenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1242-1243); 8-((2S,5R)-4-(1-(2,5-diflúor-4- metoxifenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1244-1245); 8-((2S,5R)-4-(1-(2-flúor-4,5- dimetoxifenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1246-1247); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-metóxi-3- (trifluormetil)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1248-1249); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1- cianociclopropil)-2-fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1250-1251); 8-((2S,5R)- 4-(1-(4-(1-cianociclopropil)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1253-1254); 8-((2S,5R)- 4-(1-(4-flúor-3-metilfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1255); 8-((2S,5R)-4-(1-(3-cloro-4- fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1256-1257); 8-((2S,5R)-4-(1-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1258-1259); 8-((2S,5R)- 2,5-dimetil-4-(1-(2-metilbenzo[d]oxazol-4-il)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1260-1261); 8-((2S,5R)- 4-(1-(3-ciano-4-fluorfenil) etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1262); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil- 4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-il)etil) piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1263-1264); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- (metoximetil)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1265-1266); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil- 4-(1-(3-(trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-
1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1267-1268); 8-((2S,5R)-4-(1-(3-flúor-4- (trifluormetóxi)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1269-1270); 8-((2S,5R)-4-(1-(3- (difluormetóxi)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1271-1272); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil- 4-(1-(2-(trifluormetil)tiazol-4-il)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1273-1274); 8-((2S,5R)-4-(4-etóxi- 2,6-difluorbenzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1275-1276); 8-((2S,5R)-4-(2-metóxi-1-(5- (trifluormetil)piridin-2-il) etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1277-1278); 8-((2S,5R)-4-(2- hidróxi-1-(5-(trifluormetil)piridin-2-il) etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1279-1280); 8- ((2S,5R)-4-(1-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1281-1282); 8- ((2S,5R)-4-(1-(5-(terc-butil)isoxazol-3-il)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1283-1284); 8- ((2S,5R)-4-((4-clorofenil)(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1285-1286); 8-((2S,5R)-4-((2-(dimetilfosforil)fenil)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1287-1288); 8-((2S,5R)-4-(4- (dimetilfosforil)benzil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1289); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- (dimetilfosforil)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1290-1291); 8-((2S,5R)-4-((4- (dimetilfosforil)fenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1292-1293); 8- ((2S,5R)-4-(1-(4-(dimetilfosforil)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1294-1295);
8-((2S,5R)-4-((3-(1-acetilazetidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)(4- fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1296-1297); 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(3-(1- metilazetidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1298-1299); 8- ((2S,5R)-4-((1,1-dioxidotetraidro-2H-tiopiran-4-il)(4-fluorfenil)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1300-1301); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-metóxi-3-(2- metoxietóxi)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1302-1303); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- metóxi-3-(2-morfolinoetóxi)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1304-1305); 8-((2S,5R)- 4-(1-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1306-1307); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-fluorfenil)-2-hidróxi-2-metilpropil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1308-1309); 8-((2S,5R)-4-(2,2-diflúor-1-(4-fluorfenil)-3- hidroxipropil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1310-1311); 8-((2S,5R)-4-(2,2-diflúor-1-(4- fluorfenil)-3-metoxipropil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1312-1313); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- flúor-2-(metoximetil) fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1314-1315); 8-((2S,5R)-4-(1- (4-flúor-3-(metoximetil) fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1316-1317); 8-((2S,5R)- 4-(1-(4-fluorfenil)-2-(metilthio)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1318-1319); 8-((2S,5R)- 4-(1-(4-ciano-3-(2-metoxietóxi)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1320-1321); 8- ((2S,5R)-4-(1-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etóxi)fenil)etil)-2,5-
dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1322-1323); 8-((2S,5R)-4-(1-(6-isopropoxipiridin-3-il)etil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1324-1325); 8-((2S,5R)-4-(2-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol- 5-il)-1-(4-fluorfenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1326-1327); 8-((2S,5R)-5-etil-2- metil-4-(1-(4-(trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-7-flúor-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1328-1329); 8-((2S,5R)- 4-(4-(difluormetóxi)benzil)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1330); 8-((2S,5R)-4-(4-cloro-2- fluorbenzil)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1331); 8-((2S,5R)-5-etil-4-(3-flúor-4- (trifluormetóxi)benzil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1332); 8-((2S,5R)-4-((4-fluorfenil)(2- (trifluormetil)tiazol-4-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1333-1334); 8-((2S,5R)-4-(bis(4- (hidroximetil)fenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1335); 8-((2S,5R)-4-((4- cianofenil)(4-fluorfenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1336-1337); 8-((2S,5R)-4-((4- ciclopropiltiazol-2-il)(4-fluorfenil) metil)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1338-1339); 8- ((2S,5R)-4-(1-(4-ciclopropil-2-fluorfenil)etil)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1340-1341); 8- ((2S,5R)-4-(4-(difluormetóxi)benzil)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1342); 8-((2S,5R)-4-(1- (4-(difluormetóxi)fenil)etil)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1343-1344); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- cianofenil)etil)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1345-1346); 8-((2S,5R)-5-etil-4-(2-flúor-4-
(trifluormetóxi)benzil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1347); 8-((2S,5R)-5-etil-4-(1-(4- isopropoxifenil)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1348-1349); 8-((2S,5R)-5-etil-4-(1-(4- metoxifenil) etil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1350-1351); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-cloro-2- fluorfenil)etil)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1352-1353); 8-((2S,5R)-2,5-dietil-4-(3,4,5- trifluorbenzil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1354); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-ciclopropilfenil)etil)-2,5- dietilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1355-1356); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-ciclopropil-2-fluorfenil)etil)- 2,5-dietilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1357-1358); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-ciclopropil-2- fluorfenil)propil)-2,5-dietilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1359-1360); 8-((2S,5R)-2,5-dietil-4-((4- fluorfenil)(2-(trifluormetil)tiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1361-1362); 8-((2S,5R)-2,5- dietil-4-(4-(trifluormetóxi) benzil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1363); 8-((2S,5R)-2,5-dietil-4-(1-(2- flúor-4-(trifluormetil)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1364-1365); 8-((2S,5R)-2,5-dietil-4-(1-(4- metoxifenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (1366-1367); 8-((2S,5R)-4-(1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-2,5-dietilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1368-1369); 8-((2S,5R)-2,5- dietil-4-(2-flúor-4-(trifluormetóxi)benzil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1370); 8-((2S,5R)-2,5-dietil-4-(1- (2-flúor-4-(trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1371-1372); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-
(difluormetóxi)fenil) etil)-2,5-dietilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1373-1374); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- (difluormetóxi)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2,7-dicarbonitrila (1375-1376); 8-((2S,5R)-2-etil-4- (1-(2-flúor-4-(trifluormetóxi)fenil)propil)-5-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1377-1378); 8-((2S,5R)- 4-(1-(4-(difluormetóxi)fenil)etil)-2-etil-5-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1379); 8-((2S,5R)-2-etil- 4-(1-(2-flúor-5-(trifluormetóxi)fenil)propil)-5-metilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1380-1381); 8- ((2S,5R)-2-etil-5-metil-4-(1-(3,4,5-trifluorfenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1382-1383); 8- ((2S,5R)-2-etil-4-(1-(3-flúor-5-(trifluormetóxi)fenil)etil)-5-metilpiperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1384- 1385); 8-((2S,5S)-5-(hidroximetil)-2-metil-4-(1-(4- (trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1386-1387); 8-((2S,5S)-4-((4-fluorfenil)(5- (trifluormetil)piridin-2-il)metil)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1388-1389); 8- ((2S,5S)-4-((2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-5-(hidroximetil)-2- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1390); 8-((2S,5S)-4-((4-fluorfenil)(isoxazol-3-il)metil)-5- (hidroximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1391-1392); 8-((2S,5S)-4-((3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1393-1394); 8- ((2S,5S)-4-((4-ciclopropiltiazol-2-il)(4-fluorfenil)metil)-5-(metoximetil)-2- metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1395-1396); 8-((2S,5S)-5-(etoximetil)-2-metil-4-(1-(4- (trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-
naftiridina-2-carbonitrila (1397-1398); 8-((2S,5S)-4-((4- fluorfenil)(isoxazol-3-il) metil)-5-(metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1399-1400); 8- ((2S,5S)-4-((4-fluorfenil)(5-(trifluormetil)piridin-2-il)metil)-5- (metoximetil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1401-1402); 8-((2S,5S)-5-(etoximetil)-4-((4- fluorfenil)(5-(trifluormetil)piridin-2-il)metil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1403-1404); 8- ((2S,5S)-5-((2-metoxietóxi)metil)-2-metil-4-(1-(4- (trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1405-1406); 8-((2S,5S)-4-((2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-etil-5-(metoximetil)piperazin-1-il)- 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1407); 8- ((2S,5S)-2-etil-5-(metoximetil)-4-(1-(4-(trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin- 1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1408- 1409); N-(((2S,5S)-1-(bis(4-fluorfenil)metil)-4-(6-ciano-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,5-naftiridin-4-il)-5-metilpiperazin-2- il)metil)metanossulfonamida (1410); 8-((2S,5R)-5-(cianometil)-2-metil- 4-(1-(4-(trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1411-1412); 8-((2S,5R)-5-((dimetilamino) metil)-2-metil-4-(1-(4-(trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1413-1414); 5-metil-8- ((2S,5R)-2-metil-5-(morfolinometil)-4-(1-(4- (trifluormetóxi)fenil)etil)piperazin-1-il)-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina- 2-carbonitrila (1415-1416); 5-metil-8-((2S,5R)-2-metil-5-((4- metilpiperazin-1-il)metil)-4-(1-(4-(trifluormetóxi)fenil)etil) piperazin-1-il)- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1417-1418); 8- ((2R,5R)-2-(hidroximetil)-5-metil-4-(1-(4-(trifluormetóxi)fenil)etil) pipera- zin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1419- 1420); 8-((2R,5R)-4-(bis(4-fluorfenil)metil)-2-(metoximetil)-5-
metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1421); 8-((2S,5R)-4-((4-cianotiofen-2-il)metil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1422); 8-((2S,5R)-4-((1-ciclopropil-1H-tetrazol-5-il)metil)- 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2- carbonitrila (1423); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-((5-metilisoxazol-3-il) me- til)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1424); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-((3-fenilisoxazol-5-il)metil)piperazin-1- il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1425); 8- ((2S,5R)-4-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5- metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1426); 8-((2S,5R)- 4-((3-(2-cianofenil)isoxazol-5-il) metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil- 6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1427); 8-((2S,5R)-4- (isoxazol-4-ilmetil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1428); 8-((2S,5R)-4-((2-(3-fluorfenil)-5- metiloxazol-4-il)metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1429-1430); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil- 4-((5-metilisoxazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1431); 8-((2S,5R)-4-((5-isopropil-1,2,4- oxadiazol-3-il) metil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1432); 8-((2S,5R)-4- (benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1433); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4- ((2-(tiofen2-il)oxazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro- 1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1434); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-((1-metil- 1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- naftiridina-2-carbonitrila (1435); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-((5- (trifluormetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1436); 8-((2S,5R)-2,5-dimetil-4- (1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)piperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di-
hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1437-1438); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- (ciclopropilmetóxi)fenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1439-1440); 8-((2S,5R)-4-(1- (4-(terc-butóxi)fenil)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1441-1442); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- (terc-butóxi)fenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1443-1444); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2- ciclopropiletóxi)fenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6- di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1445-1446); 8-((2S,5R)-5-etil-4- (1-(4-isopropoxifenil)propil)-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1447-1448); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- isopropoxifenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1449-1450); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- (ciclopropilmetóxi)fenil)propil)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1451); 8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2- hidróxi-2-metilpropóxi)fenil)propil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6- oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1452); 8-((2S,5R)-4-(1-(4- (2-ciclopropiletóxi)fenil)propil)-5-etil-2-metilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo- 5,6-di-hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1453); ou 8-((2S,5R)-4-(1-(4- fluorfenil)ciclopropil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-6-oxo-5,6-di- hidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrila (1454).
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o dito composto é:
ou .
13. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo; e um carreador farmaceuticamente aceitável.
14. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de câncer ou infecções virais.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14 caracterizado pe- lo fato de que o dito câncer é selecionado de câncer de cólon, câncer pancreático, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer ovariano, câncer cervical, câncer renal, câncer da cabeça e pescoço, linfoma, leucemia e melanoma.
16. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de ser para inibição da atividade de pelo menos uma diacilglicerol cinase selecionada de diacilglicerol ci- nase alfa (DGKα) e diacilglicerol cinase zeta (DGK).
17. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma com- posição farmacêutica ou um medicamento para tratamento de câncer ou infecções virais, e/ou para inibição da atividade de pelo menos uma diacilglicerol cinase selecionada de diacilglicerol cinase alfa (DGKα) e diacilglicerol cinase zeta (DGK).
18. Invenção caracterizada em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou uso ou qualquer outro tipo de reivindicação englobada pela matéria inicialmente descrita, revela- da ou ilustrada no pedido de patente.
BR112020026681-7A 2018-06-27 2019-06-26 Compostos naftiridinona substituídos úteis como ativadores de célula t BR112020026681A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862690439P 2018-06-27 2018-06-27
US62/690,439 2018-06-27
US201962840459P 2019-04-30 2019-04-30
US62/840,459 2019-04-30
PCT/US2019/039135 WO2020006018A1 (en) 2018-06-27 2019-06-26 Substituted naphthyridinone compounds useful as t cell activators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020026681A2 true BR112020026681A2 (pt) 2021-04-06

Family

ID=67439335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020026681-7A BR112020026681A2 (pt) 2018-06-27 2019-06-26 Compostos naftiridinona substituídos úteis como ativadores de célula t

Country Status (25)

Country Link
US (3) US10669272B2 (pt)
EP (1) EP3814348B9 (pt)
JP (1) JP7432532B2 (pt)
KR (1) KR20210024586A (pt)
CN (1) CN112654621A (pt)
AU (1) AU2019291794B2 (pt)
BR (1) BR112020026681A2 (pt)
CA (1) CA3104654A1 (pt)
CL (1) CL2020003260A1 (pt)
DK (1) DK3814348T3 (pt)
ES (1) ES2960754T3 (pt)
FI (1) FI3814348T3 (pt)
HR (1) HRP20231253T1 (pt)
IL (1) IL279728B2 (pt)
LT (1) LT3814348T (pt)
MX (1) MX2020013817A (pt)
PE (1) PE20210469A1 (pt)
PL (1) PL3814348T3 (pt)
PT (1) PT3814348T (pt)
RS (1) RS64641B1 (pt)
SG (1) SG11202012972YA (pt)
SI (1) SI3814348T1 (pt)
TW (1) TW202019924A (pt)
WO (1) WO2020006018A1 (pt)
ZA (1) ZA202100555B (pt)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111471059B (zh) * 2019-01-23 2022-12-02 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Pde9抑制剂及其用途
AR119821A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t
WO2021105117A1 (en) 2019-11-28 2021-06-03 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminoquinolones as dgkalpha inhibitors for immune activation
CN115210238A (zh) 2019-11-28 2022-10-18 拜耳公司 作为用于免疫激活的DGKα抑制剂的取代的氨基喹诺酮类
WO2021105115A1 (en) 2019-11-28 2021-06-03 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminoquinolones as dgkalpha inhibitors for immune activation
WO2021127554A1 (en) * 2019-12-19 2021-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of dgk inhibitors and checkpoint antagonists
CN114846015A (zh) * 2019-12-23 2022-08-02 百时美施贵宝公司 用作t细胞激活剂的经取代的杂芳基化合物
AR120823A1 (es) 2019-12-23 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t
IL294270A (en) * 2019-12-23 2022-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted piperazine derivatives are useful as t-cell activators
AU2020412875A1 (en) 2019-12-24 2022-06-23 Carna Biosciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
AR120896A1 (es) * 2019-12-25 2022-03-30 Astellas Pharma Inc COMPUESTO DE PIRIDAZINIL-TIAZOLCARBOXAMIDA COMO INHIBIDORES DE DGKz
WO2021214019A1 (en) * 2020-04-24 2021-10-28 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminothiazoles as dgkzeta inhibitors for immune activation
WO2021258010A1 (en) * 2020-06-19 2021-12-23 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime compounds useful as t cell activators
US20240043403A1 (en) 2020-11-30 2024-02-08 Astellas Pharma Inc. Heteroaryl carboxamide compound
AU2021400725A1 (en) 2020-12-16 2023-08-03 Gossamer Bio Services, Inc. Compounds useful as t cell activators
EP4301755A1 (en) 2021-03-03 2024-01-10 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a t cell therapy and a dgk inhibitor
CN117396478A (zh) 2021-06-23 2024-01-12 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
IL309378A (en) * 2021-06-23 2024-02-01 Gilead Sciences Inc DIACYLGLYERCOL KINASE MODULATING COMPOUNDS
WO2023122777A1 (en) * 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime derivatives useful as t cell activators
WO2023150186A1 (en) * 2022-02-01 2023-08-10 Arvinas Operations, Inc. Dgk targeting compounds and uses thereof
WO2023165509A1 (en) * 2022-03-01 2023-09-07 Insilico Medicine Ip Limited Diacylglycerol kinase (dgk) alpha inhibitors and uses thereof
WO2023165525A1 (en) * 2022-03-01 2023-09-07 Insilico Medicine Ip Limited Diacylglycerol kinase (dgk) alpha inhibitors and uses thereof
WO2023184327A1 (en) * 2022-03-31 2023-10-05 InventisBio Co., Ltd. Kinase inhibitors, preparation methods and uses thereof
WO2024054944A1 (en) 2022-09-08 2024-03-14 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a t cell therapy and continuous or intermittent dgk inhibitor dosing

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4324893A (en) 1979-04-18 1982-04-13 American Home Products Corporation 4-Amino-3-carboxy or cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine derivatives
UY27304A1 (es) 2001-05-24 2002-12-31 Avanir Pharmaceuticals Inhibidores del factor inhibidor de la migración de los macrófagos y métodos para su identificación
AU2003247772A1 (en) 2002-06-27 2004-01-19 Schering Aktiengesellschaft Substituted quinoline ccr5 receptor antagonists
GB0230018D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Syngenta Ltd Fungicides
TW200418829A (en) 2003-02-14 2004-10-01 Avanir Pharmaceutics Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
JP2006521400A (ja) 2003-03-26 2006-09-21 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 糖尿病及び関連障害の処置のための化合物及びそれらの使用
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
KR20060097105A (ko) 2003-07-22 2006-09-13 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｃ-ｆｍｓ 키나아제 저해제로서의 퀴놀리논 유도체
CN1839133A (zh) * 2003-08-22 2006-09-27 阿文尼尔药品公司 作为巨噬细胞移动抑制因子的抑制剂的取代的二氮杂萘衍生物及其在治疗人类疾病中的应用
US7381401B2 (en) 2004-01-08 2008-06-03 The University Of Chicago T cell anergy is reversed by active Ras and regulated by diacylglycerol kinase
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
PT2343320T (pt) 2005-03-25 2018-01-23 Gitr Inc Anticorpos anti-gitr e as suas utilizações
PL2559690T3 (pl) 2005-05-10 2016-09-30 Modulatory 2,3-dioksygenazy indoloaminy i sposoby ich zastosowania
HUE026039T2 (en) 2005-07-01 2016-05-30 Squibb & Sons Llc Human monoclonal antibodies programmed for death ligand 1 (PD-L1)
WO2007075598A2 (en) 2005-12-20 2007-07-05 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
GB0605689D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic compounds
JP2007308402A (ja) 2006-05-17 2007-11-29 Sumitomo Chemical Co Ltd シンナモイル化合物及びその用途
JP2007308441A (ja) 2006-05-22 2007-11-29 Sumitomo Chemical Co Ltd 含複素環化合物及びその用途
EP2064207B1 (en) 2006-09-19 2013-11-06 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
EP3124046B1 (en) 2007-07-12 2019-12-25 GITR, Inc. Combination therapies employing gitr binding molecules
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
US10047066B2 (en) 2007-11-30 2018-08-14 Newlink Genetics Corporation IDO inhibitors
US20110176972A1 (en) 2008-05-29 2011-07-21 Saint-Gobain Centre De Recherches et D'Etudes Eur Cellular structure containing aluminium titanate
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
WO2010042489A2 (en) 2008-10-06 2010-04-15 Emory University Aminoquinoline derived heat shock protein 90 inhibitors, methods of preparing same, and methods for their use
CN114835812A (zh) 2008-12-09 2022-08-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
US20110319416A1 (en) 2009-01-28 2011-12-29 Emory University Subunit Selective NMDA Receptor Antagonists For The Treatment Of Neurological Conditions
ES2788869T3 (es) 2009-09-03 2020-10-23 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos anti-GITR
ES2601226T3 (es) 2009-10-28 2017-02-14 Newlink Genetics Corporation Derivados de imidazol como inhibidores de IDO
DK2949670T3 (da) 2009-12-10 2019-05-13 Hoffmann La Roche Antistoffer, der fortrinsvis binder humant ekstracellulært CSF1R-domæne 4 og anvendelse deraf
PE20130479A1 (es) 2010-03-04 2013-05-12 Macrogenics Inc Anticuerpos reactivos con b7-h3, fragmentos inmulogicamente activos de los mismos y usos de los mismos
MX336682B (es) 2010-03-05 2016-01-27 Hoffmann La Roche Anticuerpos contra csf-1r humanos y usos de los mismos.
EP2542587A1 (en) 2010-03-05 2013-01-09 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies against human csf-1r and uses thereof
NZ603193A (en) 2010-05-04 2014-07-25 Five Prime Therapeutics Inc Antibodies that bind csf1r
WO2012009649A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Anderson Gaweco Mif inhibitors and their uses
MY162737A (en) 2010-09-09 2017-07-14 Pfizer 4-1bb binding molecules
EP2696682B1 (en) 2011-04-13 2018-03-21 Innovimmune Biotherapeutics, Inc. Mif inhibitors and their uses
NO2694640T3 (pt) 2011-04-15 2018-03-17
RU2625034C2 (ru) 2011-04-20 2017-07-11 МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи Антитела и другие молекулы, которые связывают в7-н1 и pd-1
AU2012344260B2 (en) 2011-11-28 2017-09-07 Merck Patent Gmbh Anti-PD-L1 antibodies and uses thereof
JP6242804B2 (ja) 2011-12-15 2017-12-06 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ヒトｃｓｆ−１ｒに対する抗体及びその使用
RU2014136332A (ru) 2012-02-06 2016-03-27 Дженентек, Инк. Композиции и способы применения ингибиторов csf1r
US9006257B2 (en) 2012-02-09 2015-04-14 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic compounds as mPGES-1 inhibitors
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
JP2015517490A (ja) 2012-05-11 2015-06-22 ファイブ プライム セラピューティックス インコーポレイテッド コロニー刺激因子１受容体（ｃｓｆ１ｒ）を結合させる抗体を用いて状態を治療する方法
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
AU2013308635A1 (en) 2012-08-31 2015-03-12 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R)
WO2014039513A2 (en) 2012-09-04 2014-03-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibition of diacylglycerol kinase to augment adoptive t cell transfer
KR20180005178A (ko) 2015-04-10 2018-01-15 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용방법
CN113603675A (zh) 2015-12-17 2021-11-05 默克专利有限公司 多环tlr7/8拮抗剂及其在治疗免疫失调中的用途
CN107216325B (zh) 2016-03-22 2019-06-25 上海医药工业研究院 萘啶酮类化合物、及其制备方法和应用
WO2017177037A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating cancer
ES2894255T3 (es) 2016-12-22 2022-02-14 Amgen Inc Derivados de benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibidores de KRAS G12C para tratar el cáncer de pulmón, pancreático o colorrectal
WO2018134885A1 (ja) 2017-01-17 2018-07-26 初実 田中 支援奨励システムおよび支援奨励方法
GB201700814D0 (en) 2017-01-17 2017-03-01 Liverpool School Tropical Medicine Compounds
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2019005883A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 University Of Virginia Patent Foundation COMPOSITIONS AND USES THEREOF
CR20200452A (es) 2018-03-07 2020-11-19 Pliant Therapeutics Inc Compuestos de aminoacidos y métodos de uso
TW202016071A (zh) 2018-06-07 2020-05-01 日商第一三共股份有限公司 四氫吖唉衍生物及其前藥
KR20210025625A (ko) 2018-06-27 2021-03-09 리보르나 바이오사이언시스, 아이엔씨. 척수성 근위축증 예방제 또는 치료제
KR20210014212A (ko) 2018-06-27 2021-02-08 주식회사 오스코텍 Axl 억제제로 사용하기 위한 피리도피리미디논 유도체
TW202010492A (zh) 2018-06-27 2020-03-16 美商普萊恩醫療公司 具有未分支連接子之胺基酸化合物及使用方法
AU2019295765A1 (en) 2018-06-27 2021-01-21 Yumanity, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
AU2019294838A1 (en) 2018-06-27 2021-01-07 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing LRRK2 expression
EA202190034A1 (ru) 2018-06-27 2021-04-08 Байоджен Ма Инк. Вещества, ингибирующие ask1

Also Published As

Publication number Publication date
LT3814348T (lt) 2023-10-10
HRP20231253T1 (hr) 2024-02-02
SI3814348T1 (sl) 2023-10-30
IL279728B1 (en) 2023-03-01
KR20210024586A (ko) 2021-03-05
US20200109140A1 (en) 2020-04-09
CN112654621A (zh) 2021-04-13
SG11202012972YA (en) 2021-01-28
EP3814348A1 (en) 2021-05-05
US10954238B1 (en) 2021-03-23
ES2960754T3 (es) 2024-03-06
AU2019291794B2 (en) 2022-06-16
CL2020003260A1 (es) 2021-04-23
MX2020013817A (es) 2021-03-09
AU2019291794A1 (en) 2021-02-11
FI3814348T3 (fi) 2023-09-22
JP2021529191A (ja) 2021-10-28
EP3814348B9 (en) 2023-11-01
ZA202100555B (en) 2022-07-27
WO2020006018A1 (en) 2020-01-02
JP7432532B2 (ja) 2024-02-16
PT3814348T (pt) 2023-10-17
IL279728B2 (en) 2023-07-01
PL3814348T3 (pl) 2023-09-11
DK3814348T3 (da) 2023-10-30
TW202019924A (zh) 2020-06-01
PE20210469A1 (es) 2021-03-08
RS64641B1 (sr) 2023-10-31
US11713316B2 (en) 2023-08-01
EP3814348B1 (en) 2023-08-02
CA3104654A1 (en) 2020-01-02
IL279728A (en) 2021-03-01
US10669272B2 (en) 2020-06-02
US20220324859A1 (en) 2022-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112020026681A2 (pt) Compostos naftiridinona substituídos úteis como ativadores de célula t
AU2019291792B2 (en) Naphthyridinone compounds useful as T cell activators
US11584747B2 (en) Substituted pyridopyrimidinonyl compounds useful as T cell activators
CA3162979A1 (en) Substituted piperazine derivatives useful as t cell activators
CA3162992A1 (en) Substituted quinolinonyl piperazine compounds useful as t cell activators
CA3214244A1 (en) Pyridinyl substituted oxoisoindoline compounds
WO2020023356A1 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
EA043061B1 (ru) Замещенные нафтиридиноновые соединения, полезные в качестве активаторов т-клеток
WO2024036100A1 (en) Substituted tetrazolyl compounds useful as t cell activators

Legal Events

Date Code Title Description
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]