EA043061B1

EA043061B1 - Замещенные нафтиридиноновые соединения, полезные в качестве активаторов т-клеток

Info

Publication number: EA043061B1
Application number: EA202092901
Authority: EA
Inventors: Упендер Велапарти; Луис С. Чупак; Четан Падмакар Дарне; Мин Динг; Роберт Г. ДЖЕНТЛЗ; Ячжун Хуан; Манджуната Нараяна Рао Камбле; Скотт В. Мартин; Раджу Маннури; Ивар М. Макдоналд; Ричард Е. Олсон; Хасибур Рахаман; Прасада Рао Джалагам; Саумья Рой; Гопикишан Тонукунуру; Сивасудар Велайа; Джайакумар Санкара Варрьер; Сяофань Чжэн; Джон С. Токарски; Бирешвар ДАСГУПТА
Original assignee: Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date: 2018-06-27
Filing date: 2019-06-26
Publication date: 2023-04-20

Description

Перекрестная ссылка

Заявка на настоящий патент испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент

США № 62/690439, поданной 27 июня 2018 г., и предварительной заявке на патент США № 62/840459, поданной 30 апреля 2019 г., содержание которых полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Описание

Настоящее изобретение в общем относится к замещенным нафтиридиноновым соединениям, которые активируют Т-клетки, способствуют пролиферации Т-клеток и/или проявляют противоопухолевую активность. В настоящем документе представлены замещенные нафтиридиноновые соединения, композиции, содержащие такие соединения, и способы их применения. Изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение по изобретению, которые полезны для лечения пролиферативных нарушений, таких как рак, и вирусных инфекций.

Уровень техники

Онкологические заболевания человека несут в себе многочисленные генетические и эпигенетические изменения, генерирующие неоантигены, потенциально распознаваемые иммунной системой (Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74). Адаптивная иммунная система, состоящая из Т- и В-лимфоцитов, обладает мощным противоопухолевым потенциалом с широкими возможностями и исключительной специфичностью для ответа на различные опухолевые антигены. Кроме того, иммунная система демонстрирует значительную пластичность и компонент памяти. Успешное применение всех этих возможностей адаптивной иммунной системы сделало бы иммунотерапию уникальной среди всех способов лечения рака. Однако, хотя на доклинических моделях и у пациентов наблюдается эндогенный иммунный ответ на рак, этот ответ является неэффективным, и диагностированные виды рака рассматриваются как собственные и пропускаются иммунной системой.

Обусловливая это состояние иммунологической толерантности, опухоли могут использовать несколько различных механизмов для активного разрушения противоопухолевого иммунитета. Эти механизмы включают дисфункциональную Т-клеточную сигнализацию (Mizoguchi et al., (1992) Science 258:1795-98), супрессивные регуляторные клетки (Facciabene et al., (2012) Cancer Res. 72:2162-71) и использование эндогенных иммунных контрольных точек, которые служат для снижения интенсивности адаптивных иммунных ответов и защиты здоровых тканей от побочного повреждения опухолями, чтобы избежать уничтожения иммунной системой (Topalian et al., (2012) Curr. Opin. Immunol. 24:1-6; Mellman et al. (2011) Nature 480:480-489).

Диацилглицеринкиназы (DGK) представляют собой липидкиназы, которые опосредуют превращение диацилглицерина в фосфатидную кислоту, тем самым прекращая функции Т-клеток, передающиеся по пути передачи сигналов TCR. Таким образом, DGK служат в качестве внутриклеточных контрольных точек, и ожидается, что ингибирование DGK усилит Т-клеточные сигнальные пути и активацию Тклеток. Подтверждающие доказательства включают нокаутные мышиные модели или DGKa, или DGKZ, которые демонстрируют гиперчувствительный Т-клеточный фенотип и улучшенную противоопухолевую иммунную активность (Riese M.J. et al., Journal of Biological Chemistry, (2011) 7:5254-5265; Zha Y et al., Nature Immunology, (2006) 12:1343; Olenchock B.A. et al., (2006) 11:1174-81).

Кроме того, было установлено, что инфильтрирующие опухоль лимфоциты, выделенные у пациентов с почечно-клеточной карциномой человека, сверхэкспрессируют DGKa, что приводит к ингибированию функции Т-клеток (Prinz, P.U. et al., J Immunology (2012) 12:5990-6000). Таким образом, DGKa и DGKZ, рассматриваются как мишени для иммунотерапии рака (Riese MJ et al., Front Cell Dev Biol. (2016) 4:108; Chen, S.S. et al., Front Cell Dev Biol. (2016)4:130; Avila-Flores, A. et al., Immunology and Cell Biology (2017) 95:549-563; Noessner, E., Front Cell Dev Biol. (2017) 5:16; Krishna, S., et al., Front Immunology (2013) 4:178; Jing, W. et al., Cancer Research (2017) 77:5676-5686).

Сохраняется потребность в соединениях, полезных в качестве ингибиторов одной или обеих DGKa и DGKZ. Кроме того, сохраняется потребность в соединениях, применяемых в качестве ингибиторов одной из DGKa и DGKZ, которые обладают селективностью по отношению к другим диацилглицеринкиназам, протеинкиназам и/или другим липидкиназам.

Соответственно, агент, который является безопасным и эффективным для восстановления активации Т-клеток, снижения антигенного порога, усиления противоопухолевой функции и/или преодоления ингибирующих действий одной или более эндогенных иммунных контрольных точек, таких как PD-1, LAG-3 и TGFe, будет важным дополнением для лечения пациентов с пролиферативными расстройствами, такими как рак, а также вирусными инфекциями.

Заявители обнаружили соединения, которые обладают активностью в качестве ингибиторов одной или обеих DGKa и DGKZ. Кроме того, заявители обнаружили соединения, которые обладают активностью в качестве ингибиторов одной или обеих DGKa и DGKZ и обладают избирательностью по отношению к другим диацилглицеринкиназам, протеинкиназам и/или другим липидкиназам. Эти соединения предложены для применения в качестве лекарственных препаратов с желаемой стабильностью, биодоступностью, терапевтическим индексом и значениями токсичности, которые важны для их лекарственной

- 1 043061 способности.

Сущность изобретения

В настоящем изобретении предложены замещенные нафтиридиноновые соединения формулы (I), которые полезны в качестве ингибиторов DGKa, DGKZ или как DGKa, так и DGKZ, включая их соли и пролекарства.

В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

В настоящем изобретении также предложен способ лечения заболевания или нарушения, связанного с активностью DGKa, DGKZ или как DGKa, так и DGKZ, при этом способ включает введение пациенту-млекопитающему соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли.

В настоящем изобретении также предложены способы и промежуточные соединения для получения соединений формулы (I) и/или их солей.

В настоящем изобретении также предложено соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.

В настоящем изобретении также предложено применение соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства для лечения пролиферативных нарушений, таких как рак, и вирусных инфекций.

Соединения формулы (I) и композиции, содержащие соединения формулы (I), могут применяться для терапии, профилактики или лечения вирусных инфекций и различных пролиферативных нарушений, таких как рак. Фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, полезны для лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболеваний или нарушений в различных терапевтических областях, таких как вирусные инфекции и рак.

Эти и другие отличительные признаки изобретения будут изложены в расширенной форме по мере продолжения раскрытия.

Подробное описание

Первый аспект настоящего изобретения относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I)

или его соли, где

R₁ представляет собой Н, F, Cl, Br, -CN, C_1-3алкил, замещенный от 0 до 4 R_1a, C_3-4циклоалкил, замещенный от 0 до 4 R_1a, C_1-3алкокси, замещенный от 0 до 4 R_1a, -NRaRa, -S(O)nRe или -P(O)ReRe;

каждый R_1a независимо представляет собой F, Cl, -CN, -ОН, -OCH₃ или -NR_aR_a;

каждый R_a независимо представляет собой Н или C_1-3αлкил;

каждый Re независимо представляет собой C_3-4циклоалкил или C_1-3алкил, замещенный от 0 до 4 R_1a;

R2 представляет собой Н, C_1-3алкил, замещенный от 0 до 4 R2_a, или C_3-4циклоалкил, замещенный от 0 до 4 R2a;

каждый R_2a независимо представляет собой F, Cl, -CN, -ОН, -O(C_1-2алкил), C_3-4циклоалкил, C_3-4алкенил, или C_3-4алкинил;

R₃ представляет собой Н, F, Cl, Br, -CN, C_1-3алкил, C_1-2фторалкил, C_3-4циклоалкил, C_3-4фторциклоалкил или -NO2;

R4 представляет собой -CH2R4_a, -CH₂CH₂R_4a, -CH₂CHR_4aR_4d, -CHR_4aR_4b или -CR_4aR_4bR_4c;

R4_a и R_4b независимо представляют собой:

(i) C_1-6алкил, замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -ОН, OCH₃, -SCH₃, С_1-3фторалкокси, -NR_aR_a, -S(O)2R_e или -NR_aS(O)2R_e;

(ii) C_3-6циклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил, где каждый замещен от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -ОН, C_1-6алкила, C_1-3фторαлкила, C_1-4гидроксиалкила, -(CH₂)_1-2O(C_1-3алкил), C_1-4алкокси, -O(C_1-4гидроксиалкил), -O(CH)_1-3O(C_1-3алкил), C1-зфторалкокси, -O(CH)1-3NRcRc, -ОСН2СН=СН2, -OCH_;C CH, -C(O)(C1-4алкил), -С(О)ОН, -C(O)O(C1-4алкил), -NRcRc, -NRaS(O)2(C1-залкил), -NRaC(O)(C1-залкил), -NRaC(O)O(C1-4алкил), -P(O)(C_1-3алкил)₂, -S(O)₂(C_1-3алкил), -О(СН₂)_1-2(C_3-6циклоалкил), -О(СН₂)_1-2(морфолинил), циклопропила, цианоциклопропила, метилазетидинила, ацетилазетидинила, (трет-бутоксикарбонил)азетидинила, триазолила, тетрагидропиранила, морфолинила, тиофенила, метилпиперидинила и R_a; или (iii) C_1-4алкил, замещенный одной циклической группой, выбранной из C_3-6циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где указанная циклическая группа замещена от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C_1-6алкила, C_1-3фторалкила, C_1-3алкокси, C_1-3фторалкокси,

- 2 043061

ОСН2СН=СН2, -OCH2C CH, -NRcRc, -NR_aS(O)₂(C₁.₃алкил), -NR_aC(O)(C_1-3алкил), -NR_aC(O)O(C_1-4алкил), и C₃.₆циклоалкила; или R4_a и R_4b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C₃.₆циклоалкил или от 3- до 6-членный гетероциклил, где каждый замещен от 0 до 3 R_f; каждый Rf независимо представляет собой F, Cl, Br, -ОН, -CN, =O, C₁.₆алкил, C₁.₃фторалкил, C₁.₃алкокси, C₁.₃фторалкокси, -ОСН₂СН=СН₂, -OCH₂C=CH, -NR_cR_c, или циклическую группу, выбранную из C₃.₆циклоалкила, от 3- до 6-членного гетероциклила, фенила, моноциклического гетероарила и бициклического гетероарила, где каждая циклическая группа замещена от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₆алкила, C₁.₃фторалкила, C₁.₃алкокси, C₁.₃фторалкокси, и -NRcRc; R_4cпредставляет собой C₁.₆алкил или C₃.₆циkлоалкил, где каждый замещен от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -ОН, C₁.₂алkOkсu, C₁.₂фторалκоκси, и -CN;

R4_d представляет собой -OCH₃;

каждый R_c независимо представляет собой Н или C₁.₂алкил;

Rd представляет собой фенил, замещенный от 0 до 1 заместителем, выбранным из F, Cl, -CN, -CH3, и -OCH3;

каждый R₅ независимо представляет собой -CN, C₁.₆алкил, замещенный от 0 до 4 Rg, С₂-₄алкенил, замещенный от 0 до 4 Rg, C₂.₄алкинил, замещенный от 0 до 4 Rg, C₃.₄циклоалкил, замещенный от 0 до 4 Rg, фенил, замещенный от 0 до 4 Rg, оксадиазолил, замещенный от 0 до 4 Rg, пиридинил, замещенный от 0 до 4 Rg, -(СН₂)1_₂(гетероциклил, замещенный от 0 до 4 Rg), -(CH₂)₁.₂NR_cC(O)(C₁.₄алкил), -(CH₂)₁.₂NR_cC(O)O(C₁.₄алкил), -(CH₂)₁.₂NR_cS(O)₂(C₁.₄алкил), -C(O)(C₁.₄алкил), -С(О)ОН, -C(O)O(C₁.₄алкил), -С(О)О(C₃.₄циклоалкил), -C(O)NR_aR_a или -C(O)NR_a(C₃.₄циkлоалкил);

каждый Rg независимо представляет собой F, Cl, -CN, -ОН, C₁.₃алкокси, C₁.₃фторалкокси, -O(CH₂)l.₂O(C₁.₂алkил) или -NRcRc;

m имеет значения 1, 2 или 3; и n имеет значения 0, 1 или 2.

Второй аспект настоящего изобретения относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) или его соли, где

R1 представляет собой Н, F, Cl, Br, -CN, C₁.₃алкил, замещенный от 0 до 4 R_1a, C₃.₄циклоалкил, замещенный от 0 до 4 R_1a, C₁.₃алкокси, замещенный от 0 до 4 R_1a, -NR_aR_a, -S(O)_nRe или -P(O)R_eRe;

каждый R_a независимо представляет собой Н или C₁.₃алкил;

каждый R_e независимо представляет собой C₃.₄циkлоалкил или C₁.₃алкил, замещенный от 0 до 4 R_1a;

R2 представляет собой Н, C₁.₃алкил, замещенный от 0 до 4 R_2a, или C₃.₄циклоалкил, замещенный от 0 до 4 R2a;

каждый R_2a независимо представляет собой F, Cl, -CN, -ОН, -O(C₁.₂алкил), C₃.₄циклоалкил, C₃.₄алкенил, или C₃.₄алкинил;

R₃ представляет собой Н, F, Cl, Br, -CN, C₁.₃алкил, C₁.₂фторалкил, C₃.₄циклоалкил, C₃.₄фторциклоалкил или -NO2;

R4 представляет собой -CH2R4_a, -CH₂CH₂R4_a, -CH₂CHR_4aR_4d, -CHR_4aR_4b или -CR_4aR_4bR_4c;

R4_a и R4_b независимо представляют собой:

(i) C₁.₆алкил, замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -ОН, OCH₃, C₁.₃фторалkоkсu и -NR_aR_a;

(ii) C₃.₆циклоалκил, гетероциклил, фенил или гетероарил, где каждый замещен от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -ОН, C₁.₆алкила, C₁.₃фторалкила, -CH2OH, C₁.₃алкокси, C₁.₃фторалкокси, -OCH₂CH=CH₂, -OCH₂C=CH, -C(O)(C₁.₃алкил), -С(О)ОН, -C(O)O(C₁.₃алкил), -NRcRc, -NR_aS(O)₂(C₁.₃алкил), -NR_aC(O)(C₁.₃алкил), -NR_aC(O)O(C₁.₄алкил), -S(o)₂(C₁.₃алкил), циклопропила, цианоциклопропила, (трет-бутоксикарбонил)азетидинила, тетрагидропиранила, морфолинила, метилпиперидинила и R_d; или (iii) C₁.₄алкил, замещенный одной циклической группой, выбранной из C₃.₆циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где указанная циклическая группа замещена от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₆алкила, C₁.₃фторалкила, C₁.₃алкокси, C₁.₃фторалкокси, ОСН₂СН=СН₂, -()C К С Н -NRcRc, -NR_aS(O)₂(C₁.₃алкил), -NR_aC(O)(C₁.₃алкил), и -NR_aC(O)O(C₁.₄алкил);

или R4_a и R4_b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C₃.₆циклоалкил или от 3- до 6-членный гетероциклил, каждый замещенный от 0 до 3 R_f;

каждый Rf независимо представляет собой F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₆алкил, C₁.₃фторалкил, C₁.₃алкокси, C₁.₃фторалкокси, -OCH₂CH=CH₂, -OCH₂C=CH, -NR_cR_c, или циклическую группу, выбранную из C₃.₆циkлоалкила, от 3- до 6-членного гетероциклила, фенила, моноциклического гетероарила и бициклического гетероарила, где каждая циклическая группа замещена от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₆алкила, C₁.₃фторалкила, C₁.₃алкокси, C₁.₃фторалкокси, и NRcRc;

R4_c представляет собой C₁.₆алкил или C₃.₆циклоалкил, каждый замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -ОН, Cl.₂алkоксu, C₁.₂фторалкокси, и -CN;

- 3 043061

R_4d представляет собой -OCH₃;

каждый R_c независимо представляет собой Н или С_1-2алкил;

Rd представляет собой фенил, замещенный от 0 до 1 заместителем, выбранным из F, Cl, -CH₃, и

-ОСНз;

каждый R₅ независимо представляет собой -CN, C₁.₆алкил, замещенный от 0 до 4 Rg, С_2-4алкенил, замещенный от 0 до 4 Rg, C_2-4алкинил, замещенный от 0 до 4 Rg, C_3-4циклоалкил, замещенный от 0 до 4 Rg, фенил, замещенный от 0 до 4 Rg, пиридинил, замещенный от 0 до 4 Rg, -C(O)(C₁.₄алкил), -С(О)ОН, -C(O)O(C₁.₄алкил), -С(О)О(C₃.₄циклоалкил), -C(O)NR_aR_a,

-C(o)nHNHC(O)CH₃ или -C(O)NR_a(C₃.₄циклоалкил);

каждый Rg независимо представляет собой F, Cl, -CN, -ОН, C₁.₃алкокси, или C₁.₃фторалкокси;

Третий аспект настоящего изобретения относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) или его соли, где

R1 представляет собой Н, F, Cl, Br, -CN, C₁.₃алкил, замещенный от 0 до 4 R_1a, C₃.₄циклоалкил, замещенный от 0 до 4 R_1a, Cl.₃αлкоксu, замещенный от 0 до 4 R_1a, -NR_aR_a, -S(O)_nRe или -P(O)R_eRe;

каждый R_e независимо представляет собой C₃.₄циклоалкил или C₁.₃алкил, замещенный от 0 до 4 R_1a;

R2 представляет собой Н, C₁.₃алкил, замещенный от 0 до 4 R_2a, или C₃.₄циклоалкил, замещенный от 0 до 4 R_2a;

каждый R_2a независимо представляет собой F, Cl, -CN, -ОН, -O(C₁.₂алкил), C₃.₄циклоалкил, C₃.₄aлкенил, или C₃.₄алкинил;

R4 представляет собой -CH₂R4_a, -CHR_4aR4_b или -CR4_aR_4bR_4c;

R4_a и R_4b независимо представляют собой:

(i) C₁.₆алкил, замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -ОН, OCH₃, C₁.₃фторалкокси и -NR_aR_a;

(ii) C₃.₆циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где каждый замещен от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₆алкила, C₁.₃фторалкила, -CH2OH, C₁.₃алкокси, C1_ ₃фторалкокси, -ОСН₂СН=СН₂, -ООН' СИ,. -NR_cR_c, -NR_aS(O)₂(C₁.₃алкил), -NR_aC(O)(C₁.₃αлкил), -NR_aC(O)O(C₁.₄алкил), и R_a; или (iii) С1-₄алкил, замещенный одной циклической группой, выбранной из C₃.6циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где указанная циклическая группа замещена от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₆алкила, C₁.₃фторалкила, C₁.₃алкокси, C₁.₃фторалкокси, ОСН₂СН=СН₂, -OCH2C СН, -NRcRc, -NR_aS(O)₂(C₁.₃алкил), -NR_aC(O)(C₁.₃алкил) и -NR_aC(O)O(C₁.₄алкил);

или R4_a и R4_b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C₃.6циклоалкил или от 3- до 6-членный гетероциклил, каждый замещенный от 0 до 3 R_f;

каждый Rf независимо представляет собой F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₆алкил, C₁.₃фторалкил, C₁.₃алкокси, C₁.₃фторалкокси, -ОСН₂СН=СН₂, -(X.'H2CH.'II, -NR_cR_c, или циклическую группу, выбранную из C₃.₆циклоалкила, от 3- до 6-членного гетероциклила, фенила, моноциклического гетероарила и бициклического гетероарила, где каждая циклическая группа замещена от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₆алкила, C₁.₃фторалкила, C₁.₃алкокси, C₁.₃фторалкокси и NRcRc;

R4_c представляет собой C₁.₆алкил или C₃.₆циклоалкил, каждый замещен от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -ОН, C₁.₂алкокси, C₁.₂фторалкокси, и -CN;

Rd представляет собой фенил, замещенный от 0 до 1 заместителем, выбранным из F, Cl, -CH3 и -OCH3;

каждый R₅ независимо представляет собой -CN, C₁.₆алкил, замещенный от 0 до 4 Rg, С_2-4алкенил, замещенный от 0 до 4 Rg, C₂.₄алкинил, замещенный от 0 до 4 Rg, C₃.₄циклоалкил, замещенный от 0 до 4 Rg, фенил, замещенный от 0 до 4 Rg, пиридинил, замещенный от 0 до 4 Rg, -C(O)OH, -C(O)O(C₁.₄алкил), -С(О)О(C₃.₄циклоалкил), -C(O)NR_aR_a, -C(O)NHNHC(O)CH₃ или -C(O)NR_a(C₃.₄циклоалкил);

каждый Rg независимо представляет собой F, Cl, -CN, -ОН, C₁.₃алкокси или C₁.₃фторалкокси;

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где

R1 представляет собой Н, F, Cl, Br, -CN, C₁.₃алкил, замещенный от 0 до 4 R_1a, циклопропил, замещенный от 0 до 3 R_1a, C₁.₃алкокси, замещенный от 0 до 3 R_1a, -NR_aR_a, -S(O)_nCH₃ или -Р(О)(CH₃)₂; где ка- 4 043061 ждый R_1a независимо представляет собой F, Cl или -CN; каждый R_a независимо представляет собой Н или C₁.₃αлкил; R2 представляет собой Н или С_1-2алкил, замещенный от 0 до 2 R_2a; каждый R_2a независимо представляет собой F, Cl, -CN, -ОН, -O(C_1-2алкил), циклопропил, C₃.₄αлкенил, или C_3-4алкинил; R₃ представляет собой Н, F, Cl, Br, -CN, C₁.₂алкuл, -CF₃, циклопропил или -NO2; R_4a и R_4b независимо представляют собой:

(i) C₁.₄алкил, замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -ОН, OCH₃, -SCH₃, C₁.₃фторалкокси, и -NR_aR_a;

(ii) C₃.₆циклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил, где каждый замещен от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -ОН, C₁.₆алкила, C₁.₃фторалкила, -CH2OH, -(CH₂)₁.₂O(C₁.₂алкил), C₁.₄алкокси, -O(C₁.₄гидроксиалкил), -O(CH)₁.₂O(C₁.₂αлкил), C₁.₃фторалкокси, -O(CH)₁_2NR_cR_c, -ОСН₂СН=СН₂, -OCH2C CH, -C(O)(C₁.₄αлкил), -С(О)ОН, -C(O)O(C₁.₄алкил), -NR_cRc, -NR_aS(O)₂(C₁.₃алкил), -NR_aC(O)(C₁.₃αлкил), -NR_aC(O)O(C₁.₄алкил), -P(O)(Cl.₂алкuл)₂, -S(O)₂(C₁.₃алкил), -О(СН₂)₁.₂(C₃.₄циклоалкил), -О(СН₂)₁_₂(морфолинил), циклопропила, цианоциклопропила, метилазетидинила, ацетилазетидинила, (трет-бутоксикарбонил)азетидинила, триазолила, тетрагидропиранила, морфолинила, тиофенила, метилпиперидинила и Rd; или (iii) C₁.₃αлкил, замещенный одной циклической группой, выбранной из C₃.₆циклоалкила, гетероциклила, фенила и гетероарила, где указанная циклическая группа замещена от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₃алкила, C₁.₂фторалкила, C₁.₃αлкокси, C₁.₂фторалкокси, -ОСН2СН=СН2, -ОСН2С СН, -NRcRc, -NRaS(O)2(C1.залкил), -NRaC(O)(C1.залкил), -NRaC(O)O(C1.₄αлкил), и C₃.₄циклоалкила; или R_4a и R_4b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C₃.₆циклоалкил или от 3- до 6-членный гетероциклил, каждый замещенный от 0 до 3 Rf; где каждый Rf независимо представляет собой F, Cl, Br, -ОН, -CN, =O, C₁.₄алкил, C₁.₂фторалкил, C₁.₃алкокси, C₁.₂фторалкокси, -ОСН₂СН=СН₂, -OCH₂C=CH, -NR_cR_c, или циклическую группу, выбранную из C₃.₆циклоалкила, от 3- до 6-членного гетероциклила, фенила, моноциклического гетероарила и бициклического гетероарила, где каждая циклическая группа замещена от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₄алкила, C₁.₂фторалкила, C₁.₃алкокси, C₁.₂фторалкокси, и -NRcRc; R4_cпредставляет собой C₁.₄αлкил или C₃.₆циклоалкил, каждый замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -ОН, Cl.₂αлкокси, C₁.₂фторалкокси, и -CN; и каждый R5 независимо представляет собой -CN, C₁.₅алкил, замещенный от 0 до 4 Rg, С_2-3алкенил, замещенный от 0 до 4 Rg, С_2-3алкинил, замещенный от 0 до 4 Rg, C₃.₄циклоалкил, замещенный от 0 до 4 Rg, фенил, замещенный от 0 до 3 Rg, оксадиазолил, замещенный от 0 до 3 R_g, пиридинил, замещенный от 0 до 3 R_g, -(СН₂)₁_₂(гетероциклил, замещенный от 0 до 4 Rg), -(CH₂)₁.₂NR_cC(O)(C₁.₄αлкил), -(CH₂)₁.₂NR_cC(O)O(C₁.₄алкил), -(CH₂)₁.₂NR_cS(O)₂(C₁.₄алкил), -C(O)(C₁.₄алкил), -С(О)ОН,

-C(O)O(C₁.₄алкил), -С(О)О(C₃.₄циклоалкил), -C(O)NR_aR_a или -C(O)NR_a(C₃.₄циклоалкил).

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R1 представляет собой Н, F, Cl, Br, -CN, C₁.₃алкил, замещенный от 0 до 4 R_1a, циклопропил, замещенный от 0 до 3 R_1a, С_1-3алкокси, замещенный от 0 до 3 R_1a, -NR_aR_a, -S(O)_nCH₃ или -Р(О)(CH₃)₂; каждый R_1a независимо представляет собой F, Cl или -CN; каждый R_a независимо представляет собой Н или C₁.₃алкил; каждый R_e независимо представляет собой C₃.₄циклоалкил или C₁.₂алкил, замещенный от 0 до 4 R_1a; R2 представляет собой Н или C₁.₂алкил, замещенный от 0 до 2 R_2a; каждый R_2a независимо представляет собой F, Cl, CN, -ОН, -O(C₁.₂алкил), циклопропил, C₃.₄αлкенил, или C₃.₄алкинил; R₃ представляет собой Н, F, Cl, Br, CN, C₁.₂алкил, -CF₃, циклопропил или -NO2; R4_a и R_4b независимо представляют собой:

(i) C₁.₄алкил, замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -ОН, OCH₃, C₁.₃фторалкокси, C₃.₆циклоалкил, и -NR_aR_a;

(ii) C₃.₆циклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил, где каждый замещен от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -ОН, С1_₆алкила, C₁.₃фторалкила, -СН2ОН, C₁.₃αлкокси, C₁.₃фторалкокси, -ОСН₂СН=СН₂, -OCH₂C=CH, -C(O)(C₁.₃αлкил), -С(О)ОН, -C(O)O(C₁.₃алкил), -Nr_cR_c, -NR_aS(O)₂(C₁.₃алкил), -NR_aC(O)(C₁.₃алкил), -NR_aC(O)O(C₁.₄αлкил), -S(O)₂(C₁.₃алкил), циклопропила, цианоциклопропила, (трет-бутоксикарбонил)азетидинила, тетрагидропиранила, морфолинила, метилпиперидинила и Rd; или (iii) C₁.₃αлкил, замещенный одной циклической группой, выбранной из C₃.₆циклоалкила, гетероциклила, фенила и гетероарила, где указанная циклическая группа замещена от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₃алкила, C₁.₂фторалкила, C₁.₃αлкокси, C₁.₂фторалкокси, -ОСН₂СН=СН₂, -OCH2C CH, -NR_cRc, -NR_aS(O)₂(C₁.₃алкил), -NR_aC(O)(C₁.₃αлкил), и -NR_aC(O)O(C₁.₄алкил); или R4_a и R4_b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C₃.₆циклоалкил или от 3- до 6-членный гетероциклил, каждый замещенный от 0 до 3 R_f; где каждый Rf независимо представляет собой F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₄алкил, C₁.₂фторалкил, C₁.₃αлкокси, C₁.₂фторалкокси, -ОСН₂СН=СН₂, -OCH2C^CH, -NR_cR_c, или циклическую группу, выбранную из C₃.₆циклоалкила, от 3- до 6-членного гетероциклила, фенила, моноциклического гетероарила и бициклического гетероарила, где каждая циклическая группа замещена от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, ОН, -CN, С1_₄алкила, C₁.₂фторалкила, C₁.₃алкокси, C₁.₂фторалкокси, и -NR_cR_c; R4_c представляет собой

- 5 043061

Смалкил или С₃.₆циклоалкил, каждый замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -ОН, C_1-2алкокси, C_1-2фторалкокси, и -CN; и каждый R5 независимо представляет собой -CN, С_1-5алкил, замещенный от 0 до 4 Rg, С_2-3алкенил, замещенный от 0 до 4 Rg, С_2-3алкинил, замещенный от 0 до 4 Rg, C_3-4циклоалкил, замещенный от 0 до 4 Rg, фенил, замещенный от 0 до 3 Rg, оксадиазолил, замещенный от 0 до 3 Rg, пиридинил, замещенный от 0 до 3 Rg, -C(O)(C_1-4алкил), -С(О)ОН, -C(O)O(C_1-4алкил), -С(О)О(C_3-4циклоалкил), -C(O)NR_aR_a или -C(O)NR_a(C_3-4циклоалкил); m имеет значения 1, 2 или 3; и n имеет значения 0, 1 или 2.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R1 представляет собой Н, F, Cl, Br, -CN, C_1-3алкил, замещенный от 0 до 4 R_1a, циклопропил, замещенный от 0 до 3 R_1a, C_1-3алкокси, замещенный от 0 до 3 R_1a, -NR_aR_a, -S(O)_nCH₃ или -P(O)(CH₃)₂; каждый R_1a независимо представляет собой F, Cl или -CN; каждый R_a независимо представляет собой Н или С_1-3алкил; каждый R_e независимо представляет собой C₃.₄циклоалкил или С1-₂алкил, замещенный от 0 до 4 R_1a; R2 представляет собой Н или C₁.₂алкил, замещенный от 0 до 2 R_2a; каждый R_2a независимо представляет собой F, Cl, -CN, -ОН, -O(C₁.₂алкил), циклопропил, С_3-4алкенил, или C₃.₄алкинил; R₃ представляет собой Н, F, Cl, Br, -CN, C₁.₂алкил, -CF₃, циклопропил или -NO2; R4_a и R4_b независимо представляют собой: (i) С_1-4алкил, замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -ОН, -OCH₃, C₁.₃фторалкокси, и -NR_aR_a; (ii) C₃.₆циклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил, где каждый замещен от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₆алкила, С_1-3фторалкила, -CH2OH, C₁.₃алкокси, С_1-3фторалкокси, -OCH₂CH=CH₂, -OCH₂C=CH, -NR_cR_c, -NR_aS(O)₂(C₁.₃алкил), -NR_aC(O)(C₁.₃алкил), -NR_aC(O)O(C₁.₄алкил), и Rd; или (iii) С_1-3алкил, замещенный одной циклической группой, выбранной из C₃.₆циклоалкила, гетероциклила, фенила и гетероарила, где указанная циклическая группа замещена от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₃алкила, C₁.₂фторалкила, C₁.₃алкокси, С1-₂фторалкокси, -OCH₂CH=CH₂, -OCH₂C=CH, -NRcRc, -NR_aS(O)₂(C₁.₃алкил), -NR_aC(O)(C₁.₃алкил), и -NR_aC(O)O(C₁.₄алкил); или R4_a и R4_b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C₃.₆циклоалкил или от 3- до 6-членный гетероциклил, каждый замещенный от 0 до 3 R_f; где каждый R_f независимо представляет собой F, Cl, Br, -ОН, -CN, Cl.₄алkил, C₁.₂фторалкил, C₁.₃алкокси, C₁.₂фторалкокси, -OCH₂CH=CH₂, -OCH₂C=CH, -NR_cR_c, или циклическую группу, выбранную из C₃.₆циклоалкила, от 3- до 6-членного гетероциклила, фенила, моноциклического гетероарила и бициклического гетероарила, где каждая циклическая группа замещена от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₄алкила, C₁.₂фторалкила, C₁.₃алкокси, C₁.₂фторалкокси, и -NR_cR_c; R_4c представляет собой C₁.₄алкил или C₃.₆циклоалкил, каждый замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -ОН, C₁.₂алкокси, C1.2фторαлkOkси, и -CN; каждый R5 независимо представляет собой -CN, С_1-5алкил, замещенный от 0 до 4 Rg, C₂.₃алкенил, замещенный от 0 до 4 Rg, C₂.₃алкинил, замещенный от 0 до 4 Rg, С_3-4циклоалкил, замещенный от 0 до 4 R_g, фенил, замещенный от 0 до 3 R_g, оксадиазолил, замещенный от 0 до 3 R_g, пиридинил, замещенный от 0 до 3 Rg, -С(О)ОН, -C(O)O(C₁.₄алкил), -С(О)О(C₃.₄циkлоалкил), -C(O)NR_aR_a, или -C(O)NR_a(C₃.₄циклоалкил); где каждый Rg независимо представляет собой F, Cl, -CN, -ОН, C₁.₃алкокси, или C₁.₃фторалкокси; m имеет значения 1, 2 или 3; и n имеет значения 0, 1 или 2. В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R1 представляет собой Н, Cl, Br, -CN или -OCH3; R2 представляет собой -CH3; R3 представляет собой Н, F, Cl, Br, -CN, -CH3, циклопропил или -NO2; R4 представляет собой -CH₂R4_a, -CH₂CH₂R4_a, -CH₂CHR_4aR_4d или -CHR_4aR_4b; R4_a представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, триазолил, тиофенил, тетрагидропиранил, дигидробензо[b][1,4]диоксинил, дигидробензо[b][1,4]диоксепинил, дигидробензофуранил, бензо[й]изоксазолил, бензоксазинил, бензоксазинонил, индазолил, индолил, бензо[й][1,3]диоксолил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, диоксидотетрагидротиопиранил, хинолинил или нафтиридинил, где каждый замещен от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -ОН, -CH₃, -СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -С(СНз)з, -CHF2, -CF3, -СН2ОН, -СН2ОСН3, -OCH3, -ОСН2СН3, -ОСН(СТз)2, -ОС(СТз)з, -ОСН2С(СНз)2ОН, -OCH2CH2OCH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2N(CH3)2, -С(О)СНз, -С(О)С(СНз)з, -С(О)ОН, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH₃)₃, -N(CH₃)₂, -P(O)(CH₃)₂, -S(o)₂CH₃, -ОСН₂(циклопропил), -ОСН₂СН₂(циклопропил), -OCH₂CH₂(морфолинил), циклопропила, цианоциклопропила, метилазетидинила, ацетилазетидинила, (трет-бутоксикарбонил)азетидинила, триазолила, тетрагидропиранила, морфолинила, фенила, фторфенила, цианофенила, тиофенила, фторфенила и метилпиперидинила; R4_b представляет собой: (i) -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -С(СН₃)₃, -CH2F, -CF₃, -СН2ОН, -C(CH₃)₂OH, -СН2ОСН3, -ch₂ochf₂, CF2CH2OH, -CF₂CH₂OCH₃, -CH₂SCH₃, циклопропил, -СН₂(циклогексил) или -СН₂(циклопропилоксадиазолил); или (п)фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, триазолил, тиофенил, тетрагидропиранил, дигидробензо[b][1,4]диоксинил, дигидробензо[b][1,4]диоксепинил, дигидробензофуранил, бензо[й]изоксазолил, бензоксазинил, бензоксазинонил, индазолил, индолил, бензо[й][1,3]диоксолил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, диоксидотетрагидротиопиранил, хинолинил или нафтиридинил, где каждый замещен от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -ОН,

- 6 043061

-СНз, -СН2СН3, -СН(СНз)2, -С(СНз)з, -CHF2, -CF3, -СН2ОН, -СН2ОСН3, -OCH3, -OCH2CH3, -ОСН(СНз)2,

-ОС(СНз)з, -ОСН2С(СН3)2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH3,

-С(О)С(CHз)з, -С(О)ОН, -С(О)ОСН3, -С(О)ОС(СН3)3, -NCH3K -Ρ(0)№)2, -S(O)2CH3,

-ОСН₂(циклопропил), -ОСН₂СН₂(циклопропил), -ОСН₂СН₂(морфолинил), циклопропила, цианоциклопропила, метилазетидинила, ацетилазетидинила, (трет-бутоксикарбонил)азетидинила, триазолила, тетрагидропиранила, морфолинила, фенила, фторфенила, цианофенила, тиофенила, фторфенила и метилпиперидинила; или R_4a и R_4b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют оксотетрагидрофуранил или циклопропил, замещенный фторфенилом; каждый R5 независимо представляет собой -CN, -СН3, -CH2CH3, -СН(CHз)2, -CH2F, -C(CH3)2F, -CF(CH3)CH(CH3)2, -CH2CN, -СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -С(СН3)(ОН)СН(СН3)2, -СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3, -CH2OCHF2, -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)OCH3, -CH2NHS(O)2CH3, -C(O)C(CH3)2, -СН2(гидроксиазетидинил), -СН2(морфолинил), -СН2(метилпиперазинил), -С(О)ОН, -С(О)ОСН3, -С(О)ОС(СН3)2, -C(O)NH2, -С(О)NH(циклопропил), -С(О)О(циклопропил), циклопропил, фенил, метилоксадиазолил или метилпиридинил; и m имеет значения 1 или 2. В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R1 представляет собой Н, Br, -CN или -ОСН₃; R2 представляет собой -СН₃; R₃представляет собой Н, F, Cl, Br, -CN, -СН₃, циклопропил или -NO2; R₄ представляет собой -CH₂R4_a, -CH₂CH₂R4_a, -CH₂CHR_4aR_4d или -CHR_4aR4_b; R4_a представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, триазолил, тетрагидропиранил, дигидробензо[Ь][1,4]диоксинил, дигидробензо[Ь][1,4]диоксепинил, дигидробензофуранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, индазолил, индолил, бензо[й][1,3]диоксолил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, хинолинил или нафтиридинил, где каждый замещен от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -ОН, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -С(СН3)3, -CHF2, -CF3, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -OCHF2, -OCF3, -С(О)СН3, -С(О)ОН, -С(О)ОСН3, -С(О)ОС(СН3)3, -N(CH3)2, -S(O)2CH3, циклопропила, цианоциклопропила, (третбутоксикарбонил)азетидинила, тетрагидропиранила, морфолинила, фенила, фторфенила и метилпиперидинила; R_4b представляет собой: (i) -СН₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -С(СН₃)₃, -CH2F, -CF₃, -СН2ОН, -СН₂ОСН₃, -CH₂OCHF₂, -СН₂(циклогексил) или циклопропил; или (ii) фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, триазолил, тетрагидропиранил, дигидробензо[Ь][1,4]диоксинил, дигидробензо[Ь][1,4]диоксепинил, дигидробензофуранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, индазолил, индолил, бензо[й][1,3]диоксолил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, хинолинил или нафтиридинил, где каждый замещен от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -ОН, -CH3, -CH2CH3, -СН(СН3)2, -С(CHз)з, -CHF2, -CF3, -OCH3, -ОСН2СН3, -ОСН(CHз)2, -OCHF2, -OCF3, -С(О)СН3, -С(О)ОН, -ОДОСН3, -С(О)ОС(СН3)3, -N(CH3)2, -S(O)2CH3, циклопропила, цианоциклопропила, (третбутоксикарбонил)азетидинила, тетрагидропиранила, морфолинила, фенила, фторфенила и метилпиперидинила; R4_d представляет собой -OCH₃; каждый R₅ независимо представляет собой -CN, -CH₃, -CH₂CH₃, -СН(CHз)2, -СНС(СН3)2, -CH2F, -C(CH3)2F, -CF(CH3)CH(CH3)2, -СН2ОН, -С(CHз)2ОН, -С(CHз)(ОН)СН(CHз)2, -CH2OCH3, -С(О)С(CHз)₂, -С(О)ОН, -С(О)OCHз, -С(О)ОС(CHз)2, -C(O)NH2, -С(О)NH(циклопропил), -С(О)О(циклопропил), циклопропил, фенил, метилоксадиазолил или метилпиридинил; и m имеет значения 1 или 2.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R1 представляет собой Н, Br, -CN или -OCH₃; R₂ представляет собой -CH₃; R₃ представляет собой Н, F, Cl, Br, -CN, -CH3, циклопропил или -NO2; R4 представляет собой -CH2R4a или -CHR4aR4b; R4a представляет собой фенил или пиридинил, где каждый замещен от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, CN, -ОН, -CH3, -CH2CH3, -СН(CHз)2, -CHF2, -CF3, -СН2ОН, -OCH3, -OCH2CH3, -ОСН(СН3)2 и -OCF3; Rb представляет собой -CH₃, -С(CH₃)₃ или фенил, замещенный от 0 до 1 заместителем, выбранным из F, Cl, CH₃, и -СН2ОН; каждый R₅ независимо представляет собой -CN, -CH₃, -CH₂CH₃, -СН(CH₃)₂, -СНС(CHз)2, -CH2F, -C(CH3)2F, -CF(CH3)CH(CH3)2, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -С(CHз)(ОН)СН(CHз)2, -CH2OCH3, -С(О)С(CHз)₂, -С(О)ОН, -С(О)OCHз, -С(О)ОС(CHз)2, -C(O)NH2, -С(О)NH(циклопропил), -С(О)О(циклопропил), циклопропил, фенил, метилоксадиазолил или метилпиридинил; и m имеет значения 1 или 2. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых каждый R₅ независимо представляет собой -CH₃, -CH₂CH₃, -СН(CH₃)₂, -СНС(CH₃)₂, -CH2F, -C(CH₃)₂F, -CF(CH₃)CH(CH₃)₂, -CH2OH, -С(CHз)2ОН, -С(CHз)(ОН)СН(CHз)2, -CH2OCH3, -С(О)С(CHз)2, -С(О)OCHз, -С(О)ОС(CHз)2, -С(О)О(циклопропил), циклопропил, фенил, метилоксадиазолил или метилпиридинил.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R4 представляет собой -CH₂R4_a, -CD₂R4_a или -CH₂CH₂R4_a. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых R4 представляет собой -CH₂R4_a или -CD₂R4_a. Также в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R4a представляет собой фенил, пиридинил, тетрагидропиранил, бензоксазинил, бензо[й][1,3]диоксолил, бензоксазинонил, индазолил, индолил или хинолинил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -ОН, -СН3, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -С(СН3)3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -ОСН(СН3)2, -OCHF2, -OCF3, -C(O)CH3, -С(О)ОС(CHз)з, -N(CH3)2, цианоциклопропила и фенила.

- 7 043061

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R₄ представляет собой -CHR_4aR₄b, -CDR_4aR₄b или -CH2CHR_4aR_4d. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых R₄ представляет собой -CHR_4aR4b или -CDR_4aR_4b. Также в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R_4a представляет собой фенил, пиридинил, дигидробензофуранил, бензодиоксолил, изоксазолил, нафтиридинил, хинолинил или тиазолил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -ОН, -CH₃, -CF₃, -OCH₃, -OCHF2, -OCF₃, -С(О)ОН, -C(O)OCH₃, и циклопропила; R_4b представляет собой -СН_з, -СН₂СН_з, -CH2CH2CH3, -С(СН_з)_з, -CH2F, -CF3, -CH2OH, -С(СНз)2ОН, -CH2OCH3, -CH2OCHF2, -CF2CH2OH, -CF2CH2OCH3, -CH2SCH3, циклопропил, -СН₂(циклогексил) или -СН₂(циклопропил-оксадиазолил); и R_4d представляет собой -OCH3. В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R₄ представляет собой -CHR_4aR_4b или -CHR_4bCH₂R_4a. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых R₄представляет собой -CHR4aR4_b. Также в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R_4a и R_4b независимо представляют собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, триазолил, тиофенил, тетрагидропиранил, дигидробензо[b][1,4]диоксинил, дигидробензо[b][1,4]диоксепинил, дигидробензофуранил, бензо[б]изоксазолил, бензоксазинил, бензоксазинонил, индазолил, индолил, бензо[б][1,3]диоксолил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, диоксидотетрагидротиопиранил, хинолинил или нафтиридинил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -ОН, -СНз, -СН2СН3, -СН(СНз)2, -С(СНз)з, -CHF2, -CF3, -СН2ОН, -СН2ОСН3, -OCH3, -OCH2CH3, -ОСН(СНз)2, -ОС(СНз)з, -ОСН2С(СНз)2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2N(CH3)2, -С(О)СНз, -С(О)С(СНз)з, -С(О)ОН, -С(О)ОСНз, -С(О)ОС(СНз)з, -N(CH3)2, -Р(О)(СН_з)₂, -S(O)₂CH₃, -ОСН₂(циклопропил), -ОСН₂СН₂(циклопропил), -ОСН₂СН₂(морфолинил), циклопропила, цианоциклопропила, метилазетидинила, ацетилазетидинила, (третбутоксикарбонил)азетидинила, триазолила, тетрагидропиранила, морфолинила, фенила, фторфенила, цианофенила, тиофенила, фторфенила и метилпиперидинила.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R₄ представляет собой -CH₂R4a, -CD₂R4a, -CHR4aR4_b или -CDR_4aR4_b. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых R₄ представляет собой -CH₂R4a или -CHR4aR_4b. Также в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R4 представляет собой -CH₂R_4a, -CD₂R4a, -CHR4aR4_b или -CDR4aR_4b.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R4 представляет собой -CHR4aR_4b: R_4a представляет собой фенил или пиридинил, где каждый замещен от 0 до 2 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -СН_з и -OCF3; и R4_b представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, триазолил, тиофенил, тетрагидропиранил, дигидробензо[b][1,4]диоксинил, дигидробензо[b][1,4]диоксепинил, дигидробензофуранил, бензо[б]изоксазолил, бензоксазинил, бензоксазинонил, индазолил, индолил, бензо[б][1,3]диоксолил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, диоксидотетрагидротиопиранил, хинолинил или нафтиридинил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -ОН, -СН_з, -СН₂СН_з, -СН(СН_з)₂, -С(СНз)з, -CHF2, -CF3, -СН2ОН, -СН2ОСН3, -OCH3, -ОСН2СН3, -ОСН(СНз)2, -ОС(СНз)з, -ОСН2С(СНз)2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2N(CH3)2, -С(О)СНз, -С(О)С(СНз)з, -С(О)ОН, -С(О)ОСНз, -С(О)ОС(СН_з)_з, -N(CH₃)₂, -Р(О)(СН_з)₂, -S(O)₂CH₃, -ОСН₂(циклопропил), -ОСН₂СН₂(циклопропил), -ОСН₂СН₂(морфолинил), циклопропила, цианоциклопропила, метилазетидинила, ацетилазетидинила, (трет-бутоксикарбонил)азетидинила, триазолила, тетрагидропиранила, морфолинила, фенила, фторфенила, цианофенила, тиофенила, фторфенила и метилпиперидинила. В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, имеющее структуру формулы (II)

где один, два или три R_5a, R_5b, R_5c и R_5d, каждый, представляют собой R₅, и оставшиеся R_5a, R_5b, R_5c и R_5d, каждый, представляют собой водород. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых каждый R5 независимо представляет собой -CN, -СН_з, -СН₂СН_з, -СН(СН_з)₂, -СНС(СН_з)₂, -CH2F, -C(CH₃)₂F, -CF(CH₃)CH(CH₃)₂, -СН2ОН, -С(СН_з)₂ОН, -С(СН_з)(ОН)СН(СН_з)₂, -СН₂ОСН_з, -С(О)С(СН_з)₂, -С(О)ОН, -С(О)ОСНз, -С(О)ОС(СНз)2, -C(O)NH2, -С(О)NH(циклопропил), -С(О)О(циклопропил), циклопропил, фенил, метилоксадиазолил или метилпиридинил.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, имеющее структуру формулы (II)

- 8 043061

где (i) R5_a представляет собой -CN, -CH₃, -СН2СН3, -СН(СН₃)2, -CH2F, -CH2OH, -С(О)ОН, -С(О)ОСН₃, -C(O)NH2, циклопропил, -С(О)NH(циклопропил) или фенил, и R5_b, R5_c и R5_d, каждый, представляют собой Н;

(ii) R5_a представляет собой циклопропил, R5_b представляет собой Н, R5_c представляет собой циклопропил, и R5_d представляет собой Н;

(iii) R5_b представляет собой -CN, -CH3, -СН2СН3, -СН(СН₃)2, -CH2F, -C(CH₃)2F, -CF(CH₃)CH(CH₃)2, -СН2ОН, -С(СН₃)₂ОН, -CH2OCH3, -С(О)ОН, -С(О)ОСН₃, -С(О)С(СН₃)₂, -С(О)ОСН₃, -С(О)ОС(СН₃)₂, -C(O)NH2, -С(СН₃)(ОН)СН(СН₃)₂, -С(О)NH(циклопропил), -С(О)О(циклопропил) или метилоксадиазолил, и R5_a, R5_c и R5_d, каждый, представляют собой Н;

(iv) R5_b представляет собой -CH3 или метилпиридинил, R5_c представляет собой -CH3, и R5_a и R5_d, каждый, представляют собой Н;

(v) R5a представляет собой -CH3, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2ОН или -CH2OCH3, R5c представляет собой -CH₃, и R_5b и R_5d, каждый, представляют собой Н; или (vi) R5a представляет собой -CH3, R5b представляет собой -CH3 или -CH2OCF2, и R5c и R5d, каждый, представляют собой Н;

(vii) R5a представляет собой -CH3, R5c представляет собой -CH2CH3, -CH2CN, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -СН2ОСН2СН2ОН3, -CH2N(CH₃)2, -CH2NHC(O)CH₃, -CH2NHC(O)OCH₃, -CH2NHS(O)2CH₃, -СН₂(морфолинил), -СН₂(гидроксиазетидинил) или -СН₂(метилпиперазинил), и R_5b и R_5d, каждый, представляют собой Н; или (viii) R_5a представляет собой -СН₂СН₃, R_5c представляет собой -СН₂СН₃ или -СН₂ОСН₃, и R_5b и R_5d, каждый, представляют собой Н;

и R1, R2, R₃, и R₄ определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых Rj представляет собой Cl, -CN или -ОСН3; R2 представляет собой -СН3; и R3 представляет собой Н, F, Cl или -CN.

где (i) R5a представляет собой -CN, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CH2OH, -С(О)ОН, -С(О)ОСН3, -C(O)NH2, циклопропил, -С(О)NH(циклопропил) или фенил, и R5_b, R5_c и R5_d, каждый, представляют собой Н;

(ii) R_5a представляет собой циклопропил, R_5b представляет собой Н, R_5c представляет собой циклопропил, и R_5d представляет собой Н;

(iii) R5b представляет собой -CN, -СН3, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -CH2F, -C(CH3)2F, -CF(CH3)CH(CH3)2, -CH2OH, -С(СНз)2ОН, -СН2ОСН3, -С(О)СН₃, -С(О)ОН, -С(О)ОСНз, -С(О)ОС(СНз)2, -C(O)NH₂, -C(CH₃)(OH)CH(CH₃)₂, -С(О)NH(циклопропил), -С(О)О(циклопропил) или метилоксадиазолил, и R5_a, R5_cи R_5d, каждый, представляют собой Н;

(iv) R5b представляет собой -СН3, R5c представляет собой -СН3, и R5a и R5d, каждый, представляют собой Н;

(v) R5a представляет собой -СН3, -СН2СН3 или -СН(СН3)2, R5c представляет собой -СН3, и R5b и R5d, каждый, представляют собой Н;

(vi) R5a представляет собой -СН3, R5c представляет собой -СН2ОН, и R5b и R5d, каждый, представляют собой Н;

(vii) R5a представляет собой -CH3 или -CH2CH3, R5c представляет собой -CH2CH3 или -СН2ОСН3, и R_5b и R_5d, каждый, представляют собой Н; или (viii) R_5a представляет собой -CH₃, R_5b представляет собой -CH₃, и R_5c и R_5d, каждый, представляют собой Н;

и R1, R2, R₃, и R₄ определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте.

- 9 043061

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, имеющее структуру формулы (II), где (i) R_5a представляет собой -CN, -CH2CH3, -СН(СН₃)2, -CH2F, -СН2ОН, -С(О)ОН, -С(О)ОСН₃,

-C(O)NH2, циклопропил, -С(О)NH(циклопропил) или фенил, и R_5b, R_5c и R5d, каждый, представляют собой Н;

(iii) R_5b представляет собой -CN, -CH3, -СН2СН3, -СН(СН₃)2, -CH2F, -C(CH₃)2F, -CF(CH₃)CH(CH₃)2, -СН2ОН, -С(СНз)2ОН, -CH2OCH3, -С(О)ОН, -С(О)ОСНз, -С(О)ОС(СНз)2, -C(O)NH2, -С(СН₃)(ОН)СН(СН₃)₂, -С(О)NH(циклопропил), -С(О)О(циклопропил) или метилоксадиазолил, и R_5a, R_5cи R_5d, каждый, представляют собой Н;

(iv) R_5b представляет собой -CH3 или метил-пиридинил, R_5c представляет собой -CH3, и R_5a и R_5d, каждый, представляют собой Н;

(v) R_5a представляет собой -CH₃ или -СН(СН₃)₂, R_5c представляет собой -CH3, и R_5b и R_5d, каждый, представляют собой Н; или (vi) R_5a представляет собой -CH₃, R_5b представляет собой -CH3, и R_5c и R_5d, каждый, представляют собой Н;

и R1, R2, R₃, и R₄ определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых:

(i) R_5a представляет собой -CH2CH3, -СН(СН₃)₂, -CH2F, -CH2OH, -С(О)ОСН₃, циклопропил или фенил, и R_5b, R_5c и R_5d, каждый, представляют собой Н;

(iii) R₅b представляет собой -CN, -СНз, -СН2СН3, -СН(СНз)2, -CH2F, -C(CH₃)₂F, -CF(CH3)CH(CH3)2, -СН2ОН, -С(СНз)2ОН, -CH2OCH3, -С(О)ОСНз, -С(О)ОС(СНз)2, -С(СНз)(ОН)СН(СНз)2, -С(О)О(циклопропил) или метилоксадиазолил, и R_5a, R_5c и R_5d, каждый, представляют собой Н;

(v) R_5a представляет собой -CH₃ или -СН(СН₃)₂, R_5c представляет собой -CH3, и R_5b и R_5d, каждый, представляют собой Н; или (vi) R_5a представляет собой -CH₃, R_5b представляет собой -CH3, и R_5c и R_5d, каждый, представляют собой H.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, имеющее структуру формулы (II), где R_5a представляет собой -CH₃, R_5c представляет собой -CH3, и R_5b и R_5d, каждый, представляют собой Н; и R1, R2, R₃, и R4 определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, имеющее структуру формулы (II), где R_5a представляет собой -CH2CH3, R_5c представляет собой -CH2CH3, и R_5b и R_5d, каждый, представляют собой Н; и R_b R2, R₃, и R₄ определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, имеющее структуру формулы (II), где R_5b представляет собой -CH₃, R_5c представляет собой -CH2CH3, и R_5b и R_5d, каждый, представляют собой Н; и R_b R2, R₃, и R4 определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, имеющее структуру формулы (II), где R_5b представляет собой -CH2CH3, R_5c представляет собой -CH3, и R_5b и R_5d, каждый, представляют собой Н; и R_b R2, R₃, и R4 определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, имеющее структуру формулы (II), где R_5a представляет собой -CH3, и R_5b, R_5c и R_5d, каждый, представляют собой Н; и R1, R2, R₃, и R₄ определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте.

R1 представляет собой Н, F, Cl, Br, -CN, С1-_Залкил, замещенный от 0 до 4 R_ja, циклопропил, замещенный от 0 до З R_ja, С1-_Залкокси, замещенный от 0 до 3 R_ja, -NR_aR_a, -S(O)_nCH₃ или -Р(О)(СН₃)₂; и R_ja, R_a, R2, R₃, R4, R₅, m, и n определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых R1 представляет собой Н, F, Cl, Br, -CN, С1-_Залкил, замещенный от 0 до 4 R_ja, циклопропил, замещенный от 0 до З R_ja, С1-_Залкокси, замещенный от 0 до З R_jaили -NR_aR_a. Также в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R1 представляет собой Н, F, Cl, Br, -CN, -CH₃, циклопропил или -NR_aR_a; и каждый R_ja независимо представляет собой Н или -CH3. Дополнительно в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R1 представляет собой Н, Br, -CN или -OCH3.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R2 пред- 10 043061 ставляет собой Н, С_1-3алкил, замещенный от 0 до 3 R2_a, или С_3-4циклоалкил, замещенный от 0 до 3 R2_a; и R1, R2_a, R₃, R4, R5 и m определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых R2 представляет собой Н, С1-₂алкил, замещенный от 0 до 2 R_2a, или циклопропил, замещенный от 0 до 2 R_2a. Также в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R2 представляет собой Н или C_1-2αлкил, замещенный от 0 до 2 R_2a. Дополнительно в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R2 представляет собой -CH₃.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R₃ представляет собой Н, F, Cl, Br, -CN, C_1-3алкил, C_1-2фторалкил, C_3-4циклоалкил или -NO2; и R1, R₂, R4, R5 и m определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых R₃ представляет собой Н, F, Cl, Br, -CN, C_1-2алкил, -CF₃, циклопропил или -NO2. Также в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R3 представляет собой Н, F, Cl, Br, -CN, -CH3, циклопропил или -NO2. Дополнительно в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R3 представляет собой Н, F, Cl или -CN.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R4 представляет собой -CH₂R_4a, -CHR4_aR_4b или -CR_4aR_4bR_4c; R4_a и R_4b независимо представляют собой: (i) С1-₄алкил, замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -ОН, -OCH₃, C₁.₃фторалкокси и -NR_aR_a; (ii) С_3-6циклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил, каждый замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, С_1-6алкила, C₁.₃фторалкила, -СН2ОН, C1_залкокси, С^фторалкокси, -ОСН2СН=СН2, -ОСН2С СН, -NRcRc, -NRaS(O)2(C1_залкил), -NR_aC(O)(C₁.₃алкил), -NR_aC(O)O(C₁.₄алкил) и Rd; или (iii) C₁.₃алкил, замещенный одной циклической группой, выбранной из С₃-₆циклоалкила, гетероциклила, фенила и гетероарила, где указанная циклическая группа замещена от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₃алкила, C₁.₂фторалкила, C₁.₃αлкокси, C₁.₂фторалкокси, -ОСН₂СН=СН₂, -ОСН₂С=СН, -NRcRc, -NR_aS(O)₂(C₁.₃алкил), -NR_aC(O)(C₁.₃αлкил), и -NR_aC(O)O(C₁.₄алкил); или R4_a и R4_b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C₃.6циклоалкил или от 3- до 6-членный гетероциклил, каждый замещенный от 0 до 3 R_f; и R1, R₂, R₃, R5, R_a, Rc, R_d, Rf и m определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых R4a представляет собой фенил или гетероарил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -ОН, -CH3, -CH2CH3, -СН(СН3)2, -CHF2, -CF3, -СН2ОН, -OCH3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН₃)₂ и -OCF₃; и R_4b представляет собой C₁.₃αлкил или фенил, замещенный от 0 до 1 заместителем, выбранным из F, Cl, -CH₃, и -CH₂OH.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R_4a и R4_bнезависимо представляют собой: (i) С_1-6алкил, замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -ОН, -OCH₃, С_1-3фторалкокси и -NR_aR_a; (ii) С_3-6циклоалкил, от 5- до 14-членный гетероциклил, от 5- до 10-членный арил или от 5- до 10-членный гетероарил, каждый замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, С_1-6алкила, С_1-3фторалкила, -CH2OH, С_1-3алкокси, С_1-3фторалкокси, -ОСН₂СН=СН₂, -OCH₂C=CH, -NRcRc, -NR_aS(O)₂(C₁.₃aлкил), -NR_aC(O)(C₁.₃алкил), -NR₃C(O)O(C₁.₄αлкил) и R_d; или (iii) С_1-4алкил, замещенный одной циклической группой, выбранной из С_3-6циклоалкила, от 5- до 14-членного гетероциклила, от 5- до 10-членного арила или от 5- до 10-членного гетероарила, где указанная циклическая группа замещена от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, С_1-6алкила, С_1-3фторалкила, С_1-3алкокси, С1-3фторалкокси, -ОСН2СН=СН2, -OCH2C CH, -NRcRc, -NRaS(O)2(C1_зaлкил), -NRaC(O)(C1_залкил), и -NR_aC(O)O(C₁.₄алкил); или R4_a и R4_b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-6циклоалкил или от 3- до 6-членный гетероциклил, каждый замещенный от 0 до 3 Rf; и R1, R₂, R₃, R₅, R_a, R_c, R_d, Rf и m определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых R4_a и R_4b независимо представляют собой: (i) С_1-6алкил, замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -ОН, -OCH₃, С_1-3фторалкокси и -NR_aR_a; (ii) С_3-6циклоалкил, от 5- до 6-членный гетероциклил, фенил, нафталенил, от 5- до 6-членный гетероарил, каждый замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, С_1-6алкила, С_1-3фторалкила, -CH2OH, С_1-3алкокси, С_1-3фторалкокси, -OCH₂CH=CH₂, -OCIbC ClH -NRcRc, -NR_aS(O)₂(C₁_₃алкил), -NR_aC(O)(C₁_₃αлкил), -NR_aC(O)O(C₁_₄алкил), и R_d; или (iii) С_1-4алкил, замещенный одной циклической группой, выбранной из С₃-₆циклоалкила, от 5- до 6членного гетероциклила, от 5- до 10-членного арила или от 5- до 6-членного гетероарила, где указанная циклическая группа замещена от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, С_1-6алкила, С_1-3фторалкила, С1.₃алкокси, С_1-3фторалкокси, -ОСН₂СН=СН₂, -ООЬСН'Н, -NR_cR_c, -NR_aS(O)₂(C₁.₃алкил), -NR_aC(O)(C₁.₃αлкил), и -NR_aC(O)O(C₁.₄алкил); или R4_a и R4_b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₃-₆циклоалкил или от 3- до 6-членный гетероциклил, каждый замещенный от 0 до 3 R_f.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R₄ представляет собой -CH₂R_4a или -CHR_4aR4_b; и R1, R₂, R₃, R_4a, R4_b, R₅ и m определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых R_4a и R_4b

- 11 043061 независимо представляют собой: (i) С^алкил, замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -ОН, -OCH₃, C₁.₃фторалкокси и -NR_aR_a; (ii) C₃.₆циклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил, каждый замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₆алкила, C₁.₃фторалкила, -СН2ОН, Cl.₃αлкокси, Cl.₃фторалкокси, -ОСН2СН=СН2, -OCH₂C=CH, -NR_cRc, -NR_aS(O)₂(C₁_₃алкил), -NR_aC(O)(C₁_₃алкил), -NR_aC(O)O(C₁_₄алкил) и Rd; или (iii) С_1-3алкил, замещенный одной циклической группой, выбранной из C₃_₆циклоалкила, гетероциклила, фенила и гетероарила, где указанная циклическая группа замещена от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁_₃алкила, C₁.₂фторалкила, C₁.₃алкокси, C₁_₂фторалкокси, -ОСН₂СН=СН₂, OOH' ClH -NRcRc, -NR_aS(O)2(C1_залкил), -NR_aC(O)(C1_залкил), и -NR_aC(O)O(C1_4алкил); и Ra, Rc и Rd определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых R4_a и R_4b независимо представляют собой: (i) С_1-6алкил, замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -ОН, -OCH₃, C₁.₃фторалкокси и -NR_aR_a; (ii) C₃ ₆циклоалкил, от 5- до 6-членный гетероциклил, фенил, нафталенил, от 5- до 6-членный гетероарил, каждый замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₆алкила, C1₃фторалкила, -СН2ОН, C₁.₃алкокси, C₁_₃фторалкокси, -ОСН₂СН=СН₂, -ОС 1₂СНО Н -NR_cRc, и R_d; или (iii) C₁.₄алкил, замещенный одной циклической группой, выбранной из C₃.₆циклоалкила, от 5- до 6-членного гетероциклила, от 5- до 10-членного арила или от 5- до 6-членного гетероарила, где указанная циклическая группа замещена от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C1₆алкила,

C₁.₃фторалкила, C₁.₃алкокси, C₁.₃фторалкокси, -ОСН₂СН=СН₂, -ОСН₂С=СН, и -NR_cR_c; и R_a, R_c и Rd определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. Также в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R_4a представляет собой фенил или пиридинил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -ОН, -CH₃, -CH2CH3, -СН(CH₃)₂, -CHF2, -CF₃, -СН2ОН, -OCH₃, -ОСН₂СН₃, -ОСН(СН₃)₂ и -OCF₃; и R_4b представляет собой -CH₃, -C(CH₃)₃ или фенил, замещенный от 0 до 1 заместителем, выбранным из F, Cl, -Cl₃, и -Cl₂Ol.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R4 представляет собой -CH2R4_a; и R1, R2, R₃, R4_a, R₅ и m определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых R4_a представляет собой: (i) C₁.₄алкил, замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -ОН, -OCH₃, C₁.₃фторалкокси и -NR_aR_a; (ii) C₃.₆циклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил, каждый замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₆алкила, C₁.₃фторалкила, C₁.₃алкокси, C₁.₃фторалкокси, -ОСН₂СН=СН₂, -ОС Η,Ή,Ί Н -NRcRc, и Rd; или (iii) C₁.₃алкил, замещенный одной циклической группой, выбранной из C₃.₆циклоалкила, гетероциклила, фенила и гетероарила, где указанная циклическая группа замещена от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₃алкила, C₁.₂фторалкила, C₁.₃алкокси, C₁.₂фторалкокси, -ОСН₂СН=СН₂, -ООЬСНОН и -NR_cR_c; и R_a, R_c и R_d определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. Также в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R_4a представляет собой фенил или пиридинил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -ОН, -CH₃, -СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -CHF2, -CF₃, -СН2ОН, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -ОСН(CH₃)₂ и -OCF₃.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R₄ представляет собой -CH2R4_a, -CD2R4_a или -CH₂CH₂R_4a; и R1, R2, R₃, R4_a, R₅ и m определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых R4 представляет собой -CH2R4a или -CD2R4a. Также в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R4a представляет собой фенил, пиридинил, тетрагидропиранил, бензоксазинил, бензо[d][1,3]диоксолил, бензоксазинонил, индазолил, индолил или хинолинил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -ОН, -CH₃, -CH2CH3, -СН(СН₃)₂, -C(CH₃)₃, -CHF2, -CF₃, -OCH3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -OCHF2, -OCF3, -С(О)CH₃, -С(О)ОС(СН3)3, -N(CH₃)₂, цианоциклопропила и фенила. В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R₄ представляет собой -CHR_4aR4_b; и R_b R2, R₃, R_4a, R4_b, R₅ и m определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых R_4aи R4_b независимо представляют собой: (i) C₁.₄алкил, замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -ОН, -OCH₃, C₁.₃фторалкокси и -NR_aR_a; (ii) C₃.₆циклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил, каждый замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₆алкила, C₁.₃фторалкила, -CH2OH, C₁.₃алкокси, C₁.₃фторалкокси, -ОСН₂СН=СН₂, -OCH.C^CH, -NRcRc, и Rd; или (iii) C₁.₃алкил, замещенный одной циклической группой, выбранной из C₃.₆циклоалкила, гетероциклила, фенила и гетероарила, где указанная циклическая группа замещена от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₃алкила, C₁.₂фторалкила, C₁.₃алкокси, С₁-₂фторалкокси, -ОСН₂СН=СН₂, -OCH₂C=CH и -NRcRc; и R_a, Rc и R_d определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. Также в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R4a представляет собой фенил или пиридинил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -ОН, -CH₃, -CH₂CH₃, -СН(CH₃)₂, -CHF2, -CF₃, -СН2ОН,

- 12 043061

-OCH₃, -ОСН2СН3, -ОСН(СН₃)2 и -OCF₃; и Rb представляет собой С_1-3алкил или фенил, замещенный от 0 до 1 заместителем, выбранным из F, Cl, -CH₃, и -CH2OH. Дополнительно в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R_4a представляет собой фенил или пиридинил, каждый замещенный от до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -ОН, -CH₃, -СН₂СН_з, -СН(СН₃)2, -CHF2,

-CF₃, -СН2ОН, OCH₃, -ОСН2СН3, -ОСН(СН₃)₂ и -OCF₃; и R_4b представляет собой -СН_з или -С(СН_з)_з.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R₄ представляет собой -CHR4_aR_4b; R_4a представляет собой: (i) C_1-4αлкил, замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -ОН, -OCH₃, C_1-3фторалкокси, и -NR_aR_a; (ii) C_3-6циклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил, каждый замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₆алкила, C₁.₃фторалкила, -CH2OH, C₁.₃алкокси, C₁.₃фторалкокси, -OCH₂CH=CH₂, -OCH₂C^CH, -NR_cRc, и Rd; или (iii) C₁.₃алкил, замещенный одной циклической группой, выбранной из C₃.6циклоалкила, гетероциклила, фенила и гетероарила, где указанная циклическая группа замещена от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₃αлкила, C₁.₂фторалкила, Cl.₃αлкокси, C₁.₂фторалкокси, -ОСН₂СН=СН₂, -OCH₂C=CH, и -NR_cR_c; R_4b представляет собой C₁.₄алкил, замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -ОН, -OCH₃, C₁.₃фторалкокси, и -NR_aR_a; и R1, R2, R₃, R₅, R_a, R_c, Rd и m определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых R4a представляет собой: (i) C₃.₆циклоалкил, от 5- до 14-членный гетероциклил, от 5- до 10-членный арил, или от 5- до 10членный гетероарил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₆алкила, C₁.₃фторалкила, -CH2OH, C₁.₃αлкокси, C₁.₃фторалкокси, -OCH₂CH=CH₂, -OCH₂C^CH, -NRcRc, и Rd; или (ii) С1-₄алкил, замещенный одной циклической группой, выбранной из C₃.₆циклоалкила, от 5- до 14-членного гетероциклила, от 5- до 10-членного арила или от 5- до 10членного гетероарила, где указанная циклическая группа замещена от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₆алкила, C₁.₃фторалкила, C₁.₃αлкокси, C₁.₃фторалкокси, -OCH₂CH=CH₂, -OCH₂C=CH, -NRcRc, -NR_aS(O)₂(C₁.₃алкил), -NR_aC(O)(C₁.₃αлкил), и -NR_aC(O)O(C₁.₄алкил). Также в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R4_a представляет собой C₃.₆циклоалкил, от 5- до 14-членный гетероциклил, от 5- до 10-членный арил, или от 5- до 10-членный гетероарил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, C₁.₆αлкила, C₁.₃фторалкила, -CH2OH, C₁.₃αлкокси, С1.₃фторалкокси, -ОСН₂СН=СН₂, -OCH₂C=CH, -NRcRc, -NR_aS(O)₂(Cl.₃алкил), -NR_aC(O)(C₁.₃алкил), -NR_aC(O)O(C₁.₄алкил) и R_d. Дополнительно в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R4a представляет собой фенил или пиридинил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -ОН, -CH₃, -CH2CH3, -СН(СНз)2, -CHF2, -CF₃, -CH2OH, -OCH3, -ОСН2СН3, -ОСН(СНз)2 и -OCF3.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R₄ представляет собой -CHR4_aR_4b, -CDR4_aR_4b или -CH₂CHR_4aR_4d; R4_a представляет собой фенил, пиридинил, дигидробензофуранил, бензодиоксолил, изоксазолил, нафтиридинил, хинолинил или тиазолил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -ОН, -СН_з, -CF₃, -ОСН_з, -OCHF2, -OCF₃, -С(О)ОН, -С(О)ОСН_з, и циклопропила; R4_b представляет собой -СН_з, -СН₂СН_з, -СН₂СН₂СН_з, -С(СН_з)_з, -CH2F, -CF₃, -CH2OH, -СН₂ОСН_з, -CH2OCHF2, -СН₂(циклогексил) или циклопропил; R4_d представляет собой -OCH₃; и R1, R2, R₃, R₅ и m определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R4 представляет собой -CHR_4aR_4b или -CDR_4aR_4b; R4_a представляет собой фенил, пиридинил, дигидробензофуранил, бензодиоксолил, изоксазолил, нафтиридинил, хинолинил или тиазолил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -ОН, -СН₃, -CF₃, -OCH₃, -OCHF2, -OCF₃, -С(О)ОН, -С(О)ОСН_з, и циклопропила; R4_b представляет собой -СН_з, -СН₂СН_з, -СН₂СН₂СН_з, -С(СН_з)_з, -CH2F, -CF₃, -СН2ОН, -СН₂ОСН₃, -CH2OCHF2, -СН₂(циклогексил) или циклопропил; и R1, R2, R₃, R₅ и m определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где

R4 представляет собой -CH₂R_4a, -CD₂R_4a или -CH₂CH₂R_4a, -CHR_4aR_4b, -CDR_4aR4_b или -CH₂CHR_4aR_4d; R4_a представляет собой фенил, пиридинил, тетрагидропиранил, бензоксазинил, бензо[d][1,3]диоксолил, дигидробензофуранил, бензодиоксолил, бензоксазинонил, индазолил, индолил, изоксазолил, тиазолил, хинолинил или нафтиридинил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -ОН, -СНз, -СН2СН3, -СН(СНз)2, -С(СН₃)₃, -CHF2, -CF₃, -OCH3, -ОСН2СН3, -ОСН(СНз)2, -OCHF2, -OCF₃, -С(О)СН₃, -С(О)ОН, -С(О)ОСН₃, -С(О)ОС(СН_з)_з, -N(CH₃)₂, циклопропила, цианоциклопропила и фенила; R4_b представляет собой -СН_з, -СН₂СН_з, -СН₂СН₂СН_з, -С(СН_з)_з, -CH2F, -CF₃, -СН2ОН, -СН₂ОСН₃, -CH2OCHF2, -СН₂(циклогексил) или циклопропил; R_4d представляет собой -ОСН_з; и R1, R2, R₃, R₅ и m определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых R4 представляет собой -CH₂R4_a, -CD₂R_4a или -CH₂CH₂R4_a, -CHR4_aR_4b или -CDR_4aR4_b. Также в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R₄представляет собой -CH₂R_4a, -CH₂CH₂R_4a или -CHR_4aR_4b.

- 13 043061

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R4 представляет собой -CHR_4aR_4b; R_4a и R_4b независимо представляют собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, триазолил, дигидробензо[Ъ][1,4]диоксинил, дигидробензо[Ь][1,4]диоксепинил, дигидробензофуранил, бензо[d][1,3]диоксолил или пиразоло[1,5-а]пиридинил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -CH3, -СН2СН3, -СН(СН₃)2, -C(CH₃)₃, -CHF2, -OCH3, -ОСН2СН3, -OCH(CH₃)2, -OCF3, -CF₃, -S(O)2CH₃, циклопропила, (трет-бутоксикарбонил)азетидинила, тетрагидропиранила, морфолинила, фторфенила и метилпиперидинила; и R1, R2, R₃, R5 и m определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R4 представляет собой -CHR_4aR_4b: R4_a представляет собой фенил или пиридинил, каждый замещенный от 0 до 2 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -CH3 и -OCF3; R4_b представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазо лил, оксазолил, пиразолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетрагидропиранил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, бензодиоксолил, дигидробензофуранил, бензо[й][1,3]диоксолил или дигидробензо[Ъ][1,4]диоксепинил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -CH₃, -CH2CH3, -СН(СНз)2, -С(СНз)з, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -ОСН(CHз)2, -OCF3, -SfObCIL циклопропила, (трет-бутоксикарбонил)азетидинила, тетрагидропиранила, морфолинила и метилпиперидинила; и R1, R₂, R₃, R5 и m определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R₄ представляет собой -CHR_4aR_4b; R_4a и R4b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C_3-6циклоалкил или от 3- до 6-членный гетероциклил, каждый замещенный от 0 до 3 Rf; и R1, R₂, R₃, R5, Rf и m определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых R_4a и R_4b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C_3-6циклоалкил, замещенный от 0 до 3 Rf. Также в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R4_a и R4_b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют от 3- до 6-членный гетероциклил, замещенный от 0 до 3 Rf. В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R4 представляет собой:

- 14 043061

- 15 043061

и R1, R2, R₃, R5 и m определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых R1 представляет собой Н, Br, -CN или -OCH3; R2 представляет собой -CH3; и R3 представляет собой Н, F, Cl или -CN.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R4 представляет собой:

и R1, R2, R₃, R5 и m определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых R₁ представляет собой Н, Br, -CN или -OCH₃; R₂представляет собой -CH3; и R3 представляет собой Н, F, Cl или -CN. Также в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R₁ представляет собой -CN; R₂ представляет собой -CH₃; и R₃ представляет собой Н, F или -CN. В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где указанное соединение имеет структуру формулы (III):

R₂ д El

RsEy ^r4 (III) где R₁ представляет собой -CN; R₂ представляет собой -CH₃; R₃ представляет собой Н, F или -CN; R_5a и R5c независимо представляют собой Н, -CH3 или -CH2CH3, где, по меньшей мере, один из R_5a и R5c представляет собой -CH₃ или -CH₂CH₃; и R₄ представляет собой:

- 16 043061

- 17 043061

- 18 043061

В этот вариант осуществления включены соединения, в которых R4 представляет собой:

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где указанное соединение представляет собой:

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где указанное соединение имеет структуру формулы (III):

- 19 043061

и R1, R2, R₃, и R4 определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых R1 представляет собой Н, F, Cl, Br, -CN, С_1-3алкил, замещенный от 0 до 4 R_1a, циклопропил, замещенный от 0 до 3 R_1a, С_1-3алкокси, замещенный от 0 до 3 R_1a, -NRaRa, -S(O)_nCH₃ или -Р(О)(СН₃)₂; где каждый R_1a независимо представляет собой F, Cl или -CN; каждый Ra независимо представляет собой Н или C_1-3алкил; R2 представляет собой Н или C_1-2алкил, замещенный от 0 до 2 R_2a; каждый R_2a независимо представляет собой F, Cl, -CN, -ОН, -O(C_1-2алкил), циклопропил, C_3-4алкенил или С_3-4алкинил; R₃ представляет собой Н, F, Cl, Br, -CN, С_1-2алкил, -CF₃, циклопропил или -NO2; R4 представляет собой -CH₂R_4a, -CHR_4aR4_b или -CR_4aR_4bR4_c; R_4a и R_4b независимо представляют собой: (i) С_1-4алкил, замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -ОН, -OCH₃, C_1-3фторалкокси и -NRaRa; (ii) C_3-6циклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил, каждый замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, С_1-6алкила, C_1-3фторалкила, -CH2OH, C_1-3алкокси, C_1-3фторалкокси, -ОСН₂СН=СН₂, -OCH₂C=CH, -NRcRc, -NR_aS(O)₂(C_1-3алкил), -NR_aC(O)(C_1-3алкил), -NR_aC(O)O(C_1-4алкил) и Rd; или (iii) С_1-3алкил, замещенный одной циклической группой, выбранной из С_3-6циклоалкила, гетероциклила, фенила и гетероарила, где указанная циклическая группа замещена от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, С_1-3алкила, С_1-2фторалкила, С_1-3алкокси, С_1-2фторалкокси, -ОСН₂СН=СН₂, -OCH₂C=CH, -NRcRc, -NR_aS(O)₂(C_1-3алкил), -NR_aC(O)(C_1-3алкил), и -NR_aC(O)O(C_1-4алкил); или R_4a и R4_b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-6циклоалкил или от 3- до 6-членный гетероциклил, каждый замещенный от 0 до 3 Rf; где каждый Rf независимо представляет собой F, Cl, Br, -ОН, -CN, С_1-4алкил, С_1-32фторалкил, С_1-3алкокси, С_1-2фторалкокси, -ОСН₂СН=СН₂, -OCH2C CH, -NRcRc или циклическую группу, выбранную из С_3-6циклоалкила, от 3- до 6-членного гетероциклила, фенила, моноциклического гетероарила и бициклического гетероарила, где каждая циклическая группа замещена от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -ОН, -CN, С_1-4алкила, С_1-2фторалкила, С_1-3алкокси, С_1-2фторалкокси, и -NRcRc; R_4c представляет собой С_1-4алкил или С_3-6циклоалкил, каждый замещенный от 0 до 4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -ОН, С_1-2алкокси, С_1-2фторалкокси, и -CN; каждый Rc независимо представляет собой Н или С_1-2алкил; Rd представляет собой фенил, замещенный от 0 до 1 заместителем, выбранным из F, Cl, -CH₃, и -OCH₃; и n имеет значения 0, 1 или 2.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R4 представляет собой -C(CH₃)R4_a; и R1, R₂, R₃, R_4a, R5 и m определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых R_4a представляет собой фенил или пиридинил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -CH₃, -CF₃, -OCH₃, -OCHF2 и -OCF₃. Также в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R4a представляет собой фенил или пиридинил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -CH₃, -CF₃, -OCH₃, -OCHF2 и -OCF₃; R1 представляет собой -CN; R₂ представляет собой -CH₃; и R₃ представляет собой водород или -CN. Дополнительно в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R_4a представляет собой фенил или пиридинил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -CH₃, -CF₃, -OCH₃, -OCHF₂и -OCF₃. Также в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R_4a представляет собой фенил, замещенный от 1 до 2 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -CH₃, -CF₃, -OCH₃, -OCHF2 и -OCF₃; R1 представляет собой -CN; R2 представляет собой -CH₃; R₃ представляет собой водород или -CN; m имеет значения 1 или 2; и каждый R5 независимо представляет собой -CN, -CH₃, или -CH₂CH₃. В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где R₄представляет собой -C(CH₃)R4_a; R_4a представляет собой фенил, замещенный от 1 до 2 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -CN, -CH₃, -CF₃, -OCH₃, -OCHF2 и -OCF₃; и R1, R₂, R₃, R5 и m определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых R_4a представляет собой фенил, замещенный от 1 до 2 заместителями, независимо выбранными из F, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃. Также в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R4_a представляет собой фенил, замещенный -CF₃, -OCHF2 и -OCF₃; R1 представляет собой -CN; R₂представляет собой -CH₃; и R₃ представляет собой водород или -CN. Дополнительно в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R_4a представляет собой фенил, замещенный -CF₃, -OCHF2 и -OCF₃; R1 представляет собой -CN; R2 представляет собой -CH₃; R₃ представляет собой водород или -CN; m имеет значения 1 или 2; и каждый R5 независимо представляет собой -CN, -CH₃, или -СН2СН3. В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где ука- 20 043061 занное соединение имеет структуру формулы (IV):

где R_x представляет собой -CF3, -OCHF2 или -OCF3; и R₁, R2, R₃, R₅ и m определены в первом аспек те, втором аспекте или третьем аспекте. В этот вариант осуществления включены соединения, в которых R1 представляет собой -CN; R2 представляет собой -CH3; R3 представляет собой водород или -CN; m имеет значения 1 или 2; и каждый R₅ независимо представляет собой -CH3 или -CH2CH3.

В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, где указанное соединение имеет структуру формулы (IV A):

где R_x представляет собой -CF3, -OCHF2 или -OCF3; и R1, R₂, R₃, R_5a, и R_5c определены в первом аспекте, втором аспекте или третьем аспекте. В этот вариант осуществления включены соединения, в кото рых R₁ представляет собой -CN; R₂ представляет собой -CH₃; R₃ представляет собой водород или -CN; и R_5a и R_5c независимо представляют собой -CH3 или -CH2CH3. Также в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R_x представляет собой -CF3 или -OCF3. Дополнительно в этот вариант осуществления включены соединения, в которых R_5a представляет собой -CH3, и R_5c представляет собой -CH3; или R_5a представляет собой -CH2CH3, и R_5c представляет собой -CH2CH3.

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (1-2);

8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (3);

8-((2R,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (4);

4-((2R,5 S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1 -ил)-6-бром-1 -метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрил (5);

8-((2R,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7 -дикарбонитрил (6);

4-((2R,5 S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1 -ил)-6-бром-1 -метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрил (7);

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3 -(фторметил)пиперазин-1 -ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (8);

4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3 -(фторметил)пиперазин-1 -ил)-6-бром-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро1,5-нафтиридин-3-карбонитрил (9);

(8)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-изопропилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (10);

(8)-4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3 -изопропилпиперазин-1 -ил)-6-бром-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро1,5-нафтиридин-3-карбонитрил (11);

(S)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-изопропилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (12);

(S)-4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3 -изопропилпиперазин-1 -ил)-6-бром-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро1, 5 -нафтиридин-3 -карбонитрил (13);

4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3 -(гидроксиметил)пиперазин-1 -ил)-6-бром-1 -метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрил (14);

- 21 043061

4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-6-бром-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-3 -карбонитрил (15-16);

4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-6-бром-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-3 -карбонитрил (17);

8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (18);

8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-бром-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (19);

8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-циkлопропил-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (20);

8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-бром-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (21);

8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5,7-диметил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (22);

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-циклопропилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (23-24);

8-((2S,5R)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2,5-диметилпиперαзин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (25);

8-((2S,5R)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (26);

метил 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксилат (27);

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (28);

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (29);

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-7-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (30);

(R)-4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-6-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-3-карбонитрил (31);

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (32);

(R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (33);

(R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-7-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (34);

(S)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (35);

(S)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (36);

(S)-4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3 -метилпиперазин-1 -ил)-6-бром-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-3-карбонитрил (37);

(S)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (38);

метил 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксилат (39-40);

1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксамид (41-42);

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-цианопиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (43);

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-цианопиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (44-45);

-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-К циклопропилпиперазин-2-карбоксамид (46-48);

метил 1 -(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-бром-3 -циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил)пиперазин-2-карбоксилат (49);

метил 1 -(бис(4-фторфенил)метил)-4-(3,6-дициано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксилат (50-51);

-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-бром-3 -циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоновая кислота (52);

-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(3,6-дициано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоновая кислота (53-54);

- 22 043061

-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоновая кислота (55);

-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-бром-3 -циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксамид (56);

-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(3,6-дициано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2 -карбоксамид (57-58);

1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)N-циклопропилпиперазин-2 -карбоксамид (59);

1-(бис(4-фторфенил)метил)-N-циkлопропил-4-(3,6-дициано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоксамид (60-61);

изопропил 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксилат (62-63);

изопропил 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(3,6-дициано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил)пиперазин-2-карбоксилат (64-65);

метил (S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксилат (66);

метил 4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-1-((4-фтор-2-метоксифенил)(4фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилат (67-68);

метил 4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-1-((4-фтор-2-метоксифенил)(4фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилат (69-70);

метил 4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-1-((4-фтор-2-метоксифенил)(4фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилат (71-72);

метил 1 -(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1 -метил-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил)пиперазин-2-карбоксилат (73);

метил 1 -(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-3 -фтор-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил)пиперазин-2-карбоксилат (74-75);

метил 1 -(бис(4-фторфенил)метил)-4-(3 -хлор-6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил)пиперазин-2-карбоксилат (76-77);

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2 -карбонитрил (78-79);

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(2-фторпропан-2-ил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (80-81);

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метил-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (84);

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-изобутирилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (86-87);

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(2-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (88-89);

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(2-фтор-3-метилбутан-2-ил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил, TFA (90-91);

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (92-93);

метил 1 -(бис(4-хлорфенил)метил)-4-(6-циано-3 -фтор-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил)пиперазин-2-карбоксилат (94-95);

метил 1-(бис(4-хлорфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксилат (96-97);

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-7-бром-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (98);

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5,7-диметил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (99);

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (100-101);

(R)-4-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3 -метилпиперазин-1 -ил)-6-бром-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-3-карбонитрил (102);

(R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (103);

(R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил, диметилформамид (104);

(R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил, диметилформамид (105);

циклопропил 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил)пиперазин-2-карбоксилат (106-107);

- 23 043061

8-((2S,5R)-4-((4-фтор-2-метоксифенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (108-109);

6-бром-4-((2S,5R)-4-((4-фтор-2-метоксифенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-1метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрил (110);

8-((2S,5R)-4-((4-фтор-2-метоксифенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (111-112);

метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-1 -(6-бром-3 -циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил)пиперазин-2-карбоксилат (113);

метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-1 -(3,6-дициано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксилат (114);

метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-1 -(6-бром-3 -циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил)пиперазин-2-карбоксилат (115);

метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-1 -(3,6-дициано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксилат (116-117);

4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-6-бром-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрил (118);

8-((2R,5S)-4-((4-фтор-2-метоксифенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (119);

8-((2R,5S)-4-((4-фтор-2-метоксифенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил7-нитро-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (120);

8-((2S,5R)-4-((4-фтор-2-метоксифенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил7-нитро-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (121-122);

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,3-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (123-124);

8-((2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-изопропил-5-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (125);

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (126);

(S)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (127);

(S)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (128);

8-((2S)-4-((4-фтор-2-метоксифенил)(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (129-130);

8-((2R,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (131);

8-((2R,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (132);

8-((28,58)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (133);

(S)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (134);

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (135);

метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-1-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксилат (136-137);

4-(бис(4-фторфенил)метил)-1 -(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоновая кислота (138);

4-(бис(4-фторфенил)метил)-1-(6-циано-1-метил-2-оксо- 1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-Чциклопропилпиперазин-2-карбоксамид (139-140);

4-(бис(4-фторфенил)метил)-1 -(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксамид (141-142);

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-цианопиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (143-144);

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-цианопиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (145);

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (146-148);

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(фторметил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (149-151);

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-дициклопропилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (152-153);

- 24 043061

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-фенилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (154-156);

8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-фтор-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (157);

4-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-6-бром-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-3 -карбонитрил (158);

8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (159);

4-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-3-карбонитрил (160);

8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-7-нитро-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (161);

метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-1 -(3-бром-6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил)пиперазин-2-карбоксилат (162);

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (163);

(R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-изопропилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (167);

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-изопропилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (168);

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-изопропилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (169);

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (170);

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3,3-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (171);

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (172);

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (173);

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-7-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (174);

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (175);

(R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (176);

(R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (177);

(R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-7-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (178);

(R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (179);

(R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (180);

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (181);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (182);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (183-184);

8-[(2S,5R)-4-[1-(4-фтор-2-метоксифенил)-2,2-диметилпропил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (185-186);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (187);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (188);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (189-190);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (191-192);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (193-194);

- 25 043061

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(6-фторпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (197-198);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(пиридин-2-ил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (197-198);

8-[(2S,5R)-4-[(5-хлорпиридин-2-ил)(4-метилфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (201-202);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (201-202);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(6-метилпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (203-204);

8-[(2S,5R)-4-[(2-этоксипиридин-3-ил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (205-206);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)[2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (207-208);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(2-метоксипиридин-3-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (209-210);

8-[(2S,5R)-4-[(5-хлорпиридин-2-ил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (211-212);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (213-214);

8-[(2S,5R)-4-[(3-фторфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (215-216);

7-хлор-8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (217-218);

3-хлор-4-{4-[(4-фторфенил)(фенил)метил]пиперазин-1-ил}-6-метокси-1-метил-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-2-он (219-220);

8-[(2S,5R)-2,5-диметил-4-{фенил[4-(трифторметокси)фенил]метил}пиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (221-222);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(3-метилфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (223-224);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(2-этил-4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (225-226);

8-[(2S,5R)-4-[(2-этил-4-фторфенил)(4-фторфенил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (227-228);

8-[(2S,5R)-4-[(2-этокси-4-фторфенил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (229-230);

4-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(2-этил-4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-6-метокси-1метил-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-2-он (231 -232);

4-[(2S,5R)-4-[(2-этил-4-фторфенил)(4-фторфенил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-6-метокси-1метил-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-2-он (233-234);

4-[(2S,5R)-4-[(2-этилфенил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-6-метокси-1 -метил1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-2-он (235-236);

8-[(2S,5R)-4-(дифенилметил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (237);

4-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-6-метокси-1-метил-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-2-он (238-239);

4-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-6-метокси-1-метил1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-2-он (240);

4-[(2S,5R)-4-[бис(4-фторфенил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1 -ил] -6-метокси-1 -метил-1,2-дигидро1,5-нафтиридин-2-он (241);

8-[(2S,5R)-4-{[2-(дифторметил)-4-фторфенил]метил}-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (242);

8-[(2S,5R)-4-{[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]метил}-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (243);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлор-2-гидроксифенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (244);

8-[(2S,5R)-4-[(2-гидроксифенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (245);

8-[(2S,5R)-2,5-диметил-4-[(2,4,6-трифторфенил)метил]пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (246);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(4-метилфенил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (247);

- 26 043061

8-[(2S,5R)-4-[(3-фторфенил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (248);

8-[(2S,5R)-4-[(3-фторфенил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (249);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(4-метилфенил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (250);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(4-метилфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (251);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(4-метилфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (252);

8-[(2S,5R)-4-[(4-циано-2-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (253);

8-[(2S,5R)-4-{[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метил}-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (254);

8-[(2S,5R)-4-[(2-фтор-6-метилфенил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (255);

8-[(2S,5R)-4-[1-(2,6-дифторфенил)этил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-

1,5 -нафтиридин-2-карбонитрил (256);

8-[(2S,5R)-4-[бис(3-хлорфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (257);

8-[(2S,5R)-4-[бис(2-фторфенил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (258);

8-[(2S,5R)-4-[(2-хлорфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (259);

8-[(2S,5R)-4-[(2-хлор-6-цианофенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (260);

8-[(2S,5R)-4-[(2-хлор-6-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (261);

8-[(2S,5R)-4-[(2,5-дифторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (262);

8-[(2S,5R)-4-[(2,6-дихлорфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (263);

8-[(2S,5R)-4-бензил-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрил (264);

8-[(2S,5R)-4-[(2,6-диметилфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (265);

8-[(2S,5R)-4-[(2-хлор-3,6-дифторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (266);

8-[(2S,5R)-4-[(4-циано-2,6-дифторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (267);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлор-2,6-дифторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (268);

8-[(2S,5R)-4-[(2-циано-6-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (269);

8-[(2S,5R)-4-[бис(3-фторфенил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (270);

8-[(2S,5R)-4-[(2,6-дифторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (271);

8-[(2S,5R)-4-[(2,6-дифторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (272);

8-[(2S,5R)-4-[(2,6-дифторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил, TFA (273);

8-[(2S,5R)-4-[(2,6-дифторфенил)(4-фторфенил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (274);

8-[(2S,5R)-4-[(2,6-дифторфенил)(4-фторфенил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (275);

8-[(2S,5R)-4-[(2,3-дифторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (276);

8-[(2S,5R)-4-[(2,4-дифторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (277);

8-[(2S,5R)-2,5-диметил-4-{[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (278);

- 27 043061

8-[(2S,5R)-2,5-диметил-4-{[2-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}пиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (279);

8-[(2S,5R)-4-{[2-метокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]метил}-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (280);

8-[(2S,5R)-4-{[2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (281);

8-[(2S,5R)-4-[(3-хлорфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (282);

8-[(2S,5R)-4-[(2,4-дифторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2 -карбонитрил (283);

8-[(2S,5R)-4-[(2-фторфенил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (284);

8-[(2S,5R)-4-[(2-фторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (285);

8-[(2S,5R)-4-[(2,3-дифторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-

1,5 -нафтиридин-2-карбонитрил (286);

8-[(2S,5R)-4-[(2-фторфенил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (287);

8-[(2S,5R)-4-[(3,5-дифторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (288);

8-[(2S,5R)-4-[(3,5-дифторфенил)(4-фторфенил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (289);

8-[(2S,5R)-4-[(3,5-дифторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (290);

8-[(2S,5R)-4-[(3,4-дифторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (291);

8-[(2S,5R)-4-[(3-фторфенил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (292);

8-[(2S,5R)-4-[(3-фторфенил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (293);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)[4-(трифторметил)фенил]метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (294);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(4-метилфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (295);

8-[(2S,5R)-4-[(3-фторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (296);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (297);

8-((2S,5R)-4-((4-хлорфенил)(4-цианофенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (298);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(4-метилфенил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (299);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (300);

8-[(2S,5R)-4-[бис(4-метилфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-

1,5 -нафтиридин-2-карбонитрил (301);

8-((2S,5R)-4-((4-хлорфенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (302);

8-((2S,5R)-4-((4-хлорфенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (303);

8-((2S,5R)-4-((2-фторфенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (304);

8-((2S,5R)-4-((2-фторфенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (305);

8-((2S,5R)-4-((4-цианофенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (306);

8-((2S,5R)-4-((4-цианофенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (307);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (308-309);

8-((2S,5R)-4-((4-цианофенил)(p-толил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил, соль TFA (310-311);

- 28 043061

8-((3R)-4-((4-фторфенил)(пиримидин-4-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (312-313);

8-((3R)-4-((4-хлорфенил)(2-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (314);

8-((3R)-4-((4-фторфенил)(2-метилпиримидин-4-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (315-316);

8-((3R)-4-((4-фторфенил)(пиримидин-5-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (317-318);

8-((3R)-4-((4-хлорфенил)(пиримидин-4-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (319-320);

8-((3R)-4-((2-(трет-бутил)пиримидин-4-ил)(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (321);

8-((2S,5R)-4-((4-цианофенил)(р-толил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-фтор-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (322);

8-((2S,5R)-4-((4-хлорфенил)(4-(трифторметокси)фенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-фтор5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (323-324);

7-фтор-8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(4-(трифторметил)фенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (325-326);

8-((2S,5R)-4-((4-цианофенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-фтор-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (327-328);

8-((2S,5R)-4-((2,6-дифторфенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-фтор-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (329 и 336);

7-фтор-8-((2S,5R)-4-((3-фторфенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (330-331);

7-фтор-8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(р-толил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (332);

7-фтор-8-((2S,5R)-4-((2-фторфенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (333-334);

7-фтор-8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(р-толил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (335);

8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-дифторфенил)пропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (337-339);

8-[(2S,5R)-5-этил-2-метил-4-[(пиридин-2-ил)[4-(трифторметокси)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (340-341);

8-((2S,5R)-5-этил-2-метил-4-(пиридин-2-ил(4-(трифторметокси)фенил)метил)пиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (342-343);

8-((2S,5R)-4-(1-(3,4-дифторфенил)пропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (344);

8-((2R,5S)-2,5-диметил-4-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (345-346);

8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-дифторфенил)пропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (347-349);

8-((2S,5R)-4-((5-этилпиридин-2-ил)(3-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (350-351);

8-((2S,5R)-4-(2-метокси-4-(трифторметокси)бензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (352);

8-((2S,5R)-4-(1-(5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (353 и 356-357);

8-((2S,5R)-4-((5-этилпиридин-2-ил)(3-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (354);

8-((2S,5R)-4-((3-хлорфенил)(5-этилпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (354-355);

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (358-359);

8-((2S,5R)-4-((4-цианофенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (360-361);

8-((2S,5R)-4-((4-хлорфенил)(4-метилпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (362 и 364);

8-((2S,5R)-4-((4-хлорфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (363-365);

8-((2S,5R)-4-((3,4-дифторфенил)(пиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (366);

- 29 043061

8-((2S,5R)-4-((6-фторпиридин-2-ил)(4-(трифторметокси)фенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (367-368);

8-((2S,5R)-4-((3-хлорфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (369);

8-((2S,5R)-4-((3-фторфенил)(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (370-371);

8-((2S,5R)-4-((3-хлорфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (372);

8-((2S,5R)-4-((3-хлор-4-метилфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (373 и 380);

8-((2S,5R)-4-((3-фторфенил)(пиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (374 и 379);

8-((2S,5R)-4-((3,4-дифторфенил)(пиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (375-376);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(пиридин-2-ил(4-(трифторметокси)фенил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (377-378);

8-((2S,5R)-4-((4-хлорфенил)(пиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (381 и 382);

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(пиридазин-3-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (383-384);

8-((2S,5R)-4-((4-хлорфенил)(2-метилпиримидин-5-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (385);

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(5-фторпиридин-3-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (386);

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (387-388);

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(2-метилпиримидин-4-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (389);

8-((2S,5R)-4-((3-фторфенил)(6-метилпиридин-3-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (390);

8-((2S,5R)-4-((5-фторпиридин-3-ил)(р-толил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (391);

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(пиримидин-4-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (392);

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(пиримидин-5-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (393-394);

8-((2S,5R)-4-((3-фторфенил)(6-метилпиридин-3-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (395);

8-((2S,5R)-4-((4-хлорфенил)(пиримидин-4-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (396-397);

8-((2S,5R)-4-((3-хлорфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (398);

8-((2S,5R)-4-((3-хлор-4-метилфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (399);

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(5-фторпиридин-3-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (400);

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(2-метилпиримидин-4-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (401);

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(пиримидин-4-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (402);

8-((2S,5R)-4-((4-хлорфенил)(пиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (403);

8-((2S,5R)-4-((3-фторфенил)(пиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (404);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(пиридин-2-ил(4-(трифторметокси)фенил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (405);

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(2-метилпиримидин-5-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (406);

8-((2S,5R)-4-(бис(5-фторпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (407);

8-((2S,5R)-4-((2-(трет-бутил)пиримидин-4-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (408-409);

- 30 043061

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(2-метилпиримидин-5-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (410);

8-((2S,5R)-4-(1-(3,4-дифторфенил)пропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (411);

8-((2S,5R)-4-(1-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (412);

8-((3R)-4-((4-хлорфенил)(2-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (413-414);

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(5-фторпиридин-3-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (415);

8-((2S,5R)-4-((5-фторпиридин-3-ил)(р-толил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (416);

8-((2S,5R)-4-((3-фторфенил)(6-метилпиридин-3-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (417);

8-((2S,5R)-5-этил-4-((4-фторфенил)(2-метилпиримидин-4-ил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (418-419);

8-((2S,5R)-5-этил-4-(1-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (420-421);

8-((2S,5R)-4-((4-хлорфенил)(пиридин-2-ил)метил)-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (422-423);

7-фтор-8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)этил-1-d)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил и 7-фтор-8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)этил-1-d)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (424-425);

7-фтор-8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)этил-1-d)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (426-427);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)этил-1-d)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5 -нафтиридин-2-карбонитрил (428-429);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-((2,4,6-трифторфенил)метил-d2)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (430);

8-((2S,5R)-4-(1-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (431);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(1-(2,4,6-трифторфенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (432);

8-((2S,5R)-4-(1-(2-хлор-4-фтор-3-метилфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (433);

8-((2S,5R)-4-(1-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (434);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (435-436);

8-((2S,5R)-4-(1-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (437, 439 и 442);

8-((2S,5R)-4-(1-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (438 и 440-441);

8-((2S,5R)-4-((4-хлорфенил)(6-метилпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (443);

8-((2S,5R)-4-((5-фторпиридин-2-ил)(р-толил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (444);

8-((2S,5R)-4-((3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепин-6-ил)(3-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (445);

8-((2S,5R)-4-((4-хлорфенил)(4-фторпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (446);

8-((2S,5R)-4-((4-хлорфенил)(2,3-дuгuдробензо[b][1,4]дuоксuн-5-ил)метил)-2,5-дuметuлпuперазuн-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (447);

8-((2S,5R)-4-((4-хлорфенил)(4-метилпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (448);

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (449);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-((6-метилпиридин-2-ил)(p-толил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (450);

8-((2S,5R)-4-((3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-6-ил)(5-метилпиридин-2-ил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (451);

8-((2S,5R)-4-((4-цианофенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6- 31 043061 оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (452-453);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-((5-метилпиридин-2-ил)(p-толил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (454, 457);

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(4-метилпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (455-456);

8-((2S,5R)-4-((4-хлорфенил)(4-фтор-2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (458-459);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-((4-метилпиридин-2-ил)(р-толил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (460-461);

8-((2S,5R)-4-((5-фторпиридин-2-ил)(4-(трифторметокси)фенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (462, 466, 468);

8-((2S,5R)-4-((4-цианофенил)(5-фторпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (463-464);

8-((2S,5R)-4-((2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)(5-фторпиридин-2-ил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (465, 467);

8-((2S,5R)-4-((3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепин-6-ил)(5-метилпиридин-2-ил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (469);

8-((2S,5R)-4-((3-фторфенил)(6-метилпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (470);

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(6-фторпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (471);

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(4-фторпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (472-474);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-((1-метил-1Н-индазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (475);

8-((2S,5R)-4-((6-фторпиридин-2-ил)(р-толил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (476, 478-479);

8-((2S,5R)-4-(циклопропил(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (480-481);

8-((2S,5R)-5-этил-4-(1-(4-метоксифенил)этил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5 -нафтиридин-2-карбонитрил (482-483);

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(4-метилпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (484);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-((4-метилпиридин-2-ил)(р-толил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (485);

8-((2S,5R)-4-(1-(2-хлор-4,5-дифторфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2 -карбонитрил (486);

8-((2S,5R)-4-(1-(2-хлор-4-фтор-3-метилфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (487);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(1-(2,4,6-трифторфенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (488-489, 555);

8-[(2S,5R)-4-[2-фтор-1-(4-фторфенил)этил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (556);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (557-558);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (559-560);

8-((2S,5R)-4-(2-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (561);

8-((2S,5R)-4-(4-(1-цианоциклопропил)бензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (567);

8-((2S,5R)-4-((1-этил-1Н-бензо[d]имидазол-7-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (568-569);

7-(дифторметил)-8-((2S,5R)-4-(2-фтор-4-(трифторметокси)бензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (570);

8-((2S,5R)-4-(3-(диметиламино)бензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5 -нафтиридин-2-карбонитрил (573);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)пропил-1-d)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (574-575);

8-((2S,5R)-4-(2-циано-4-(трифторметокси)бензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (581);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(2,2,2-трифтор-1-(4-фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6- 32 043061 дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (582-583);

8-((2S,5R)-4-(3-циано-4-(трифторметокси)бензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (584);

8-((2S,5R)-4-(4-фтор-3-(трифторметокси)бензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (585);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(3-(трифторметокси)бензил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5 -нафтиридин-2-карбонитрил (586);

8-((2S,5R)-4-(4-(тpет-бутил)бензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (587);

8-((2S,5R)-4-(4-(дифторметокси)бензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (588);

8-((2S,5R)-4-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (589);

8-((2S,5R)-4-(4-(дифторметокси)-2-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (590);

8-((2S,5R)-4-(2-фтор-4-(трифторметокси)бензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (591);

8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-дифтор-4-гидроксифенил)-2,2,2-трифторэтил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (592);

8-((2S,5R)-4-(2-бром-4-(трифторметокси)бензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (593);

8-((2S,5R)-4-(3-изопропоксибензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (594);

8-((2S,5R)-4-(2-изопропоксибензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (595);

8-((2S,5R)-4-((1-этил-3-фтор-1Н-индол-4-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (596);

8-((2S,5R)-4-(4-фтор-2-изопропоксибензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (598);

8-((2S,5R)-4-(3-этоксибензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (599);

8-((2S,5R)-4-(2-метокси-5-(трифторметокси)бензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (601);

8-((2S,5R)-4-(4-изопропилбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (602);

8-((2S,5R)-4-(4-хлорбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (603);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-((1-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (606);

8-((2S,5R)-4-(2-хлор-4-(трифторметокси)бензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (607);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(2-метил-4-(трифторметокси)бензил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (608);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(4-(трифторметокси)бензил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (609);

8-((2S,5R)-4-(3-фтор-4-(трифторметокси)бензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (610);

8-((2S,5R)-4-(3-хлор-4-(трифторметокси)бензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (611);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (623);

8-((2S,5R)-4-(2-фтор-4-(трифторметокси)бензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (624);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(2,2,2-трифтор-1-(2-фтор-4-гидроксифенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (625);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(2,2,2-трифтор-1-(4-гидроксифенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (626);

8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-дифтор-4-гидроксифенил)-2,2,2-трифторэтил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (627-628);

8-((2S,5R)-4-(3-бром-4-(трифторметокси)бензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (629);

трет-бутил 8-{[(2R,5S)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2,5- 33 043061 диметилпиперазин-1-ил]метил}-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат (630);

8-[(2S,5R)-4-[(4-ацетил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-8-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (631);

8-[(2S,5R)-2,5-диметил-4-(2-фенилэтил)пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (632);

8-[(2S,5R)-2,5-диметил-4-[2-(4-метилфенил)этил]пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (633);

8-[(2S,5R)-4-[(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-8-ил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (634);

8-[(2S,5R)-2,5-диметил-4-[(4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-5-ил)метил]пиперазин1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (635);

8-[(2S,5R)-2,5-диметил-4-{1-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (636-637);

8-[(2S,5R)-2,5-диметил-4-[1-(хинолин-5-ил)этил]пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (638-639);

8-[(2S,5R)-4-[1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (640-641);

8-[(2S,5R)-2,5-диметил-4-{1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (642-643);

8-[(2S,5R)-4-[1-(5-метоксипиридин-2-ил)этил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (644-645);

8-[(2S,5R)-4-[1-(4-циклопропил-1,3-тиазол-2-ил)этил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (646-647);

8-[(2S,5R)-2,5-диметил-4-[1-(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)этил]пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (648-649);

8-[(2S,5R)-2,5-диметил-4-[1-(хиноксалин-6-ил)этил]пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (650-651);

8-[(2S,5R)-4-{1-[4-(дифторметокси)фенил]этил}-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (652-653);

8-[(2S,5R)-4-[1-(2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (654-655);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (656-657);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(4-метоксифенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (658-659);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(3-метоксифенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (660-661);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)[4-(морфолин-4-ил)фенил]метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (662-663);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)[2-(морфолин-4-ил)фенил]метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (664-665);

8-[(2S,5R)-4-{[4-(дифторметил)фенил](4-фторфенил)метил}-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (666-667);

8-[(2S,5R)-4-[(2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-4-ил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (668-669);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (670-671);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)[3-(морфолин-4-ил)фенил]метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (672-673);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(пиразин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (674-675);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(пиримидин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (676-677);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (678-679);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (680-681);

8-[(2S,5R)-4-[(2,4-дифторфенил)(пиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (682-683);

8-[(2S,5R)-4-[(2,4-дифторфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (684-685);

8-[(2S,5R)-4-[(3-фторфенил)(5-метоксипиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил- 34 043061

6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (686-687);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(3-метансульфонилфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (688-689);

8-[(2S,5R)-4-[(3-фторфенил)[5-(пропан-2-илокси)пиридин-2-ил]метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (690-691);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(2,4,6-трифторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (692-693);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)({пиразоло[1,5-а]пиридин-7-ил})метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (694-695);

8-[(2S,5R)-4-{[6-(дифторметил)пиридин-2-ил](4-фторфенил)метил}-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (696-697);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)({пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил})метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (698-699);

8-((2S,5R)-4-((4-циклопропилтиазол-2-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (700-701);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (702-703);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (704-705);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(1,2-оксазол-3-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (706-707);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (708);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(1,3-оксазол-4-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (709-710);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(1,3-тиазол-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (711-712);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (713-714);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(1,2-тиазол-4-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (715-716);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(1,3-оксазол-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (717-718);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(1,2-тиазол-5-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (719-720);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(1,3-тиазол-4-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (721-722);

8-[(2S,5R)-4-[(2-циклопропил-1,3-тиазол-4-ил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (723-724);

8-[(2S,5R)-4-[(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (725-726);

8-[(2S,5R)-4-[(2-циклопропил-1,3-тиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (727-728);

8-((2S,5R)-4-((5-циклопропилизоксазол-3-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (729-730);

8-((2S,5R)-4-((5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (731-732);

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(5-метилизоксазол-3-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (733-734);

8-((2S,5R)-4-((3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (735-736);

8-[(2S,5R)-4-[(3-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (737-738);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)[3-(оксан-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил]-2,5-диметилпиперазин-1ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (739-740);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)[3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил]-2,5-диметилпиперазин1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (741-742);

8-[(2S,5R)-4-{[3-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил](4-фторфенил)метил}-2,5-диметилпиперазин1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (743-744);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (745-746);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)[3-(пропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил] -2,5-диметилпиперазин- 35 043061

1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (747-748);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)[3-(морфолин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил]-2,5диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (749-750);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил]-2,5диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (751-752);

8-[(2S,5R)-4-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (753-754);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (755);

трет-бутил 3-(5-{[(2R,5S)-4-(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2,5диметилпиперазин-1 -ил] (4-фторфенил)метил} -1,2,4-оксадиазол-3 -ил)азетидин-1 -карбоксилат (756-757);

8-[(2S,5R)-4-[(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)[4-(трифторметокси)фенил]метил]-2,5диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (758-759);

8-[(2S,5R)-4-[(4-бромфенил)(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (760-761);

8-((2S,5R)-4-((5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (762-763);

8-((2S,5R)-4-((5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (764-765);

8-((2S,5R)-4-((5-циклопропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (766-767);

8-((2S,5R)-4-((3-циклопропил-1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (768-769);

8-((2S,5R)-4-((1-(трет-бутил)-1H-тетразол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (770-771);

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(5-изопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (772-773);

8-((2S,5R)-4-((5-циkлопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (774-775);

8-((2S,5R)-4-((4-циклопропилоксазол-2-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (776-777);

8-[(2S,5R)-4-[(4-трет-бутил-1,3-оксазол-2-ил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (778-779);

8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-дифторфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (780-781);

8-[(2S,5R)-4-[1-(4-фторфенил)этил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (782-783);

8-[(2S,5R)-2,5-диметил-4-[1-(4-метилфенил)этил]пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (784-785);

4-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-дициано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2,5диметилпиперазин-1-ил]этил}бензойная кислота (786-787);

8-[(2S,5R)-2,5-диметил-4-{1-[4-(трифторметил)фенил]этил}пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (788);

8-[(2S,5R)-4-[1-(4-бромфенил)этил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (789-790);

8-[(2S,5R)-4-[1-(4-хлорфенил)этил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (791-792);

метил 4-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-дициано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2,5диметилпиперазин-1-ил]этил}бензоат (793-794);

метил 3-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-дициано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2,5диметилпиперазин-1-ил]этил}бензоат (795-796);

8-[(2S,5R)-4-[1-(2-фторфенил)этил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (797-798);

8-[(2S,5R)-4-[1-(5-метоксипиридин-2-ил)этил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (799-800);

8-[(2S,5R)-2,5-диметил-4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (801-802);

8-[(2S,5R)-2,5-диметил-4-[1-(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)этил]пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (803-804);

8-[(2S,5R)-4-[бис(4-хлорфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (805);

8-[(2S,5R)-4-[бис(4-метилфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро- 36 043061

1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (806);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (807-808);

8-[(2S,5R)-4-[(2-этилфенил)(4-фторфенил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (809-810);

8-[(2S,5R)-4-[(4-этилфенил)(4-фторфенил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (811-812);

8-[(2S,5R)-4-[(3,5-дифторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (813-814);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(6-метилпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (815-816);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(4-метилфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (817-818);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (819 и 822);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (820-821);

8-[(2S,5R)-4-[(4-цианофенил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (823-824);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(4-метилфенил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (825-826);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (827-828);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (829-830);

8-[(2S,5R)-4-[(2-хлор-4-фторфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (831-832);

8-[(2S,5R)-4-[(5-фторпиридин-2-ил)(4-метилфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (833);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (834-835);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (836-837);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(4-метоксифенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (838-839);

8-[(2S,5R)-4-[(3-фторфенил)[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (840-841);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(пиридин-2-ил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (842-843);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (844-845);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (846-847);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (848-849);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(1,2-оксазол-3-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (850-851);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(1-метил-1H-имидазол-4-ил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (852-853);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(1,2-тиазол-5-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (854-855);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(1,3-тиазол-4-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (856-857);

8-[(2S,5R)-4-[(2-циклопропил-1,3-тиазол-4-ил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (858-859);

8-[(2S,5R)-4-[(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (860-861);

8-[(2S,5R)-4-[(3-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (862-863);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (864-865);

8-[(2S,5R)-4-[(5-TpeT-бутил-1,2-оксазол-3-ил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5- 37 043061 метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (866-867);

8-[(2S,5R)-4-[(5-циклопропил-1,2-оксазол-3-ил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (868-869);

8-[(3R)-4-[бис(4-метилфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (870);

8-[(3R)-4-[(4-цианофенил)(4-фторфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (871);

8-[(3R)-4-[(4-хлорфенил)(4-цианофенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (872-873);

8-[(3R)-4-[(3,5-дифторфенил)(фенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (874-875);

8-[(3R)-4-[(2-этилфенил)(4-фторфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (876-877);

8-[(3R)-4-[(4-фторфенил)(фенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (878-879);

8-[(3R)-4-[(3-фторфенил)(4-фторфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (880-881);

8-[(3R)-4-[(2-фторфенил)(4-фторфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (882-883);

8-[(3R)-4-[(4-этилфенил)(4-фторфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (884-885);

8-[(3R)-4-[(4-хлорфенил)(фенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (886-887);

8-[(3R)-4-[(4-фторфенил)(4-метилфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (888-889);

8-[(3R)-4-[(3-фторпиридин-2-ил)(4-метилфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (890 и 892);

8-[(3R)-4-[(4-фторфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (891 и 893);

8-[(3R)-4-[(4-фторфенил)(2-метоксипиридин-3-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (894-895);

8-[(3R)-4-[(4-фторфенил)[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (896-897);

8-[(3R)-4-[(5-фторпиридин-2-ил)(4-метилфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (898-899);

8-[(3R)-4-[(4-хлорфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (900-901);

8-[(3R)-4-[(4-фторфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (902-903);

8-[(3R)-4-[(4-фторфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (904);

8-[(3R)-4-[(4-фторфенил)(6-метилпиридин-2-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (905-906);

8-[(3R)-4-[(4-хлорфенил)(4-метилфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (907);

8-[(3R)-4-[(5-цианопиридин-2-ил)(4-фторфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (908);

8-[(3R)-4-[(4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (909);

8-[(3R)-4-[(4-фторфенил)[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (910);

8-[(3R)-4-[(3-фторфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (911);

8-[(3R)-4-[(3-фторфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (912);

8-[(3R)-4-[(4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (913);

8-[(3R)-4-[(4-фторфенил)[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (914);

8-[(3R)-4-[(4-фторфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (915);

8-[(3R)-4-[(4-фторфенил)(3-метилфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6- 38 043061 дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (916-917);

8-[(3R)-4-[(4-фторфенил)(пиридин-2-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (918-919);

8-[(3R)-4-[(4-цианофенил)(4-фторфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (920);

8-[(3R)-4-[(4-фторфенил)[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (921-922);

8-[(3R)-4-[(3-фторфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (923);

8-[(3R)-4-[(5-цианопиридин-2-ил)(4-фторфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (924);

8-[(3R)-4-[(3-фторфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (925);

8-[(3R)-4-[(3-хлорфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (926-927);

8-[(3R)-4-[(3-хлорфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (928-929);

8-[(3R)-4-[(4-хлорфенил)(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (930-931);

8-[(3R)-4-[(5-хлорпиридин-2-ил)(4-фторфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (932-933);

8-[(3R)-4-[(2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)(4-фторфенил)метил]-3-метилпиперазин-1ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (934-935);

8-[(3R)-4-[(5-хлорпиридин-2-ил)(4-метилфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (936-937);

8-[(3R)-4-[(2-хлор-4-фторфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (938);

8-[(3R)-4-[(2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-4-ил)(4-фторфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (939-940);

8-[(3R)-4-[(4-хлорфенил)(2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (941-942);

8-[(3R)-4-[(4-фторфенил)(пиразин-2-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (943);

8-[(3R)-4-[(4-хлорфенил)(4-метилфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (944-945);

8-[(3R)-4-[(2,4-дифторфенил)(4-фторфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (946-947);

8-[(3R)-4-[(3-фторфенил)[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (948-949);

8-[(3R)-4-[1-(2,6-дифторфенил)этил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (950-951);

5-метил-8-[(3R)-3-метил-4-[1-(4-метилфенил)этил]пиперазин-1-ил]-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (952-953);

8-[(3R)-4-[1-(4-цианофенил)этил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (954-955);

8-[(3R)-4-[1-(3,4-дифторфенил)этил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (956);

8-[(3R)-4-[1-(4-фторфенил)этил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (957 и 959);

5-метил-8-[(3R)-3-метил-4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил]-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (958 и 962);

5-метил-8-[(3R)-3-метил-4-{1-[4-(трифторметил)фенил]этил}пиперазин-1-ил]-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (960-961);

5-метил-8-[(3R)-3-метил-4-[1-(пиридин-2-ил)этил]пиперазин-1-ил]-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (963 и 965);

5-метил-8-[(3R)-3-метил-4-[1-(6-метилпиридин-2-ил)этил]пиперазин-1-ил]-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (964);

5-метил-8-[(3R)-3-метил-4-{1-[2-(трифторметил)фенил]этил}пиперазин-1-ил]-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (966 и 968);

5-метил-8-[(3R)-3-метил-4-[1-(6-метилпиридин-2-ил)этил]пиперазин-1-ил]-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (967);

8-[(3R)-4-[1-(2,4-дифторфенил)этил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5- 39 043061 нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (969-970);

5-метил-8-[(3R)-3-метил-4-{1-[3-(трифторметил)фенил]этил}пиперазин-1-ил]-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (971-972);

4- {1-[(2R)-4-(3,6-дициано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2-метилпиперазин-1 ил]этил}бензойная кислота (973-974);

8-[(3R)-4-[1-(4-бромфенил)этил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (974-975);

8-[(3R)-4-[1-(2,5-диметилфенил)этил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (976-977);

8-[(3R)-4-[1-(4-хлорфенил)этил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (978-979);

метил 4-{1 -[(2R)-4-(3,6-дициано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2метилпиперазин-1 -ил] этил} бензоат (980-981);

метил 3-{1 -[(2R)-4-(3,6-дициано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2метилпиперазин-1 -ил] этил} бензоат (982-983);

8-[(311)-4-[(2-хлор-6-фторфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (984);

8-[(3R)-4-[(2,4-дифторфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (985);

5-метил-8-[(3R)-3-метил-4-[(2,4,6-трифторфенил)метил]пиперазин-1-ил]-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (986);

8-[(3R)-4-[(3,4-дифторфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (987);

5-метил-8-[(3R)-3-метил-4-[(6-метилпиридин-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (988);

8-[(3R)-4-[(6-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (989);

5-метил-8-[(3R)-3-метил-4-[(пиридин-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (990);

5-метил-8-[(3R)-3-метил-4-{[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}пиперазин-1-ил]-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (991);

5-метил-8-[(3R)-3-метил-4-[(хинолин-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (992);

8-[(3R)-4-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (993);

8-[(3R)-4-({[1,1'-бифенил]-4-ил}метил)-3 -метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (994);

8-[(3R)-4-[(4-фтор-3-метилфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (995);

8-[(3R)-4-[(3,4-дихлорфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (996);

8-[(3R)-4-[(2-хлорфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (997);

5-метил-8-[(3R)-3-метил-4-[(пиридин-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (998);

5-метил-8-[(3R)-3-метил-4-{[2-(трифторметокси)фенил]метил}пиперазин-1-ил]-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (999);

8-[(3R)-4-[(3,5-диметилфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1000);

8-[(3R)-4-[(5-фтор-2-метилфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1001);

8-[(3R)-4-[(3-фтор-4-метилфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1002);

5-метил-8-[(3R)-3-метил-4-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиперазин-1-ил]-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1003);

8-[(3R)-4-({[1,1'-бифенил]-3-ил}метил)-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1004);

8-[(3R)-4-[(3-фторфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1005);

8-[(3R)-4-[(2-фтор-5-метилфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1006);

5-метил-8-[(3R)-3-метил-4-[(4-метилфенил)метил]nиnерαзин-1-ил]-6-оксо-5,6-дигидро-1,5- 40 043061 нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1007);

5-метил-8-[(3R)-3-метил-4-{[3-(трифторметокси)фенил]метил}пиперазин-1-ил]-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1008);

8-[(3R)-4-[(2-цианофенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1009);

8-[(3R)-4-[(3-фтор-2-метилфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1010);

8-[(3R)-4-[(4-хлорфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1011);

5-метил-8-[(3R)-3-метил-4-[(3-метилфенил)метил]пиперазин-1-ил]-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1012);

8-[(3R)-4-[(4-трет-бутилфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1013);

5-метил-8-[(3R)-3-метил-4-{[2-(трифторметил)фенил]метил}пиперазин-1-ил]-6-оксо-5,6-дигидро1,5 -нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1014);

8-[(3R)-4-[(4-хлор-3-фторфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1015);

8-[(3R)-4-[(4-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1016-1017);

8-[(3R)-4-[(4-фторфенил)(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1018-1019);

8-[(3R)-4-[(4-фторфенuл)(1,3-оксазол-4-ил)метил]-3-метилпuперазuн-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1022-1023);

8-[(3R)-4-[(4-фторфенил)(1,3-тиазол-2-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1024-1025);

8-[(3R)-4-[(4-фторфенил)(1-метил-1H-имидазол-4-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1026-1027);

8-[(3R)-4-[(4-фторфенил)(1,2-тиазол-4-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1028);

8-[(3R)-4-[(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1029-1030);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диэтилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1031);

8-[(2S,5R)-4-[бuс(4-хлорфенил)метил]-2,5-дuэтилпuперазuн-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дuгuдро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (1032);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метил]-2,5-диэтилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1033-1034);

8-[(2S,5R)-4-[(4-цианофенил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диэтилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1035-1036);

8-[(2S,5R)-2,5-диэтил-4-[(4-фторфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1037-1038);

8-[(2S,5R)-2,5-диэтил-4-[(4-фторфенил)[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил]пиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1039-1040);

8-[(2S,5R)-2,5-диэтил-4-[(3-фторфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1041-1042);

8-[(2S,5R)-2,5-диэтил-4-[(4-фторфенил)(пиридин-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1043-1044);

8-[(2S,5R)-2,5-диэтил-4-[(4-фторфенил)[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил]пиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1045-1046);

8-[(2S,5R)-2,5-диэтил-4-[(3-фторфенил)(5-метоксипиридин-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1047-1048);

8-[(2S,5R)-2,5-диэтил-4-[1-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (1049-1050);

8-[(2S,5R)-2,5-диэтил-4-{1-[4-(трифторметил)фенил]этил}пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1051-1052);

8-[(2S,5R)-2,5-диэтил-4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1053-1054);

8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-дuфторфенuл)этuл]-2,5-дuэтилпuперазuн-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дuгuдро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (1055-1056);

8-[(2S,5R)-2,5-диэтил-4-{1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]пропил}пиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1057-1058);

8-[(2S,5R)-2,5-диэтил-4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]пропил}пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6- 41 043061 дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1059-1060);

8-[(2S,5R)-2,5-диэтил-4-[(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (1061);

8-[(2S,5R)-4-[(2,4-дифторфенил)метил]-2,5-диэтилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (1062);

8-[(2S,5R)-4-[(2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]-2,5-диэтилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1063);

8-[(2S,5R)-4-[(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диэтилпиперазин-1ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1064-1065);

8-[(2S,5R)-4-[(4-циклопропил-1,3-тиазол-2-ил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диэтилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1066-1067);

8-[(2S,5R)-2,5-диэтил-4-[(4-фторфенил)(1,3-оксазол-4-ил)метил]пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1068-1069);

8-[(2S,5R)-2,5-диэтил-4-[(4-фторфенил)(1,3-тиазол-4-ил)метил]пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1070-1071);

8-[(2S,5R)-2,5-диэтил-4-[(4-фторфенил)(1,2-оксазол-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1072-1073);

8-[(2S,5R)-4-[(5-циклопропил-1,2-оксазол-3-ил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диэтилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1074-1075);

8-[(2S,5R)-4-бензил-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрил (1076);

8-[(2S,5R)-4-[(2,4-дифторфенил)метил]-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5 -нафтиридин-2-карбонитрил (1077);

8-[(2S,5R)-4-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1078);

8-[(2S,5R)-5-этил-4-[(4-фторфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (1079);

8-[(2S,5R)-5-этил-2-метил-4-[(2,4,6-трифторфенил)метил]пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1080);

8-[(2S,5R)-5-этил-4-{[2-метокси-4-(трифторметокси)фенил]метил}-2-метилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1081);

8-[(2S,5R)-4-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1082);

8-[(2S,5R)-5-этил-4-[1-(4-фторфенил)этил]-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (1083-1084);

8-[(2S,5R)-5-этил-4-{1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1085-1086);

8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-дифторфенил)этил]-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1087-1088);

8-[(2S,5R)-5-этил-2-метил-4-[1-(2,4,6-трифторфенил)этил]пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1089-1090);

8-[(2S,5R)-4-[1-(3,4-дифторфенил)этил]-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1091-1092);

8-[(2S,5R)-5-этил-2-метил-4-{1-[4-(трифторметил)фенил]этил}пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1093-1094);

8-[(2S,5R)-5-этил-4-{1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]этил}-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1095-1096);

8-[(2S,5R)-4-[бис(4-фторфенил)метил]-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1097);

8-[(2S,5R)-4-[бис(4-метилфенил)метил]-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1098);

8-[(2S,5R)-4-[бис(4-хлорфенил)метил]-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1099);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(4-фторфенил)метил]-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1100-1101);

8-[(2S,5R)-4-[(4-цианофенил)(4-фторфенил)метил]-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1102-1103);

8-[(2S,5R)-5-этил-4-[(4-фторфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1104-1105);

8-[(2S,5R)-5-этил-4-[(4-фторфенил)[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил]-2-метилпиперазин-1ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1106-1107);

8-[(2S,5R)-5-этил-4-[(3-фторфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6- 42 043061 оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1108-1109);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метил]-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1110-1111);

8-[(2S,5R)-5-этил-4-[(4-фторфенил)[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил]-2-метилпиперазин-1ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1112-1113);

8-[(2S,5R)-5-этил-4-[(4-фторфенил)(1,2-оксазол-3-ил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1114-1115);

8-[(2S,5R)-4-[(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил]-5-этил-2метилпиперазин-1 -ил] -5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1116-1117);

8-[(2S,5R)-4-[бис(4-фторфенил)метил] -2-этил-5-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1118);

8-[(2S,5R)-4-[бис(4-метилфенил)метил]-2-этил-5-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1119);

8-[(2S,5R)-4-[бис(4-хлорфенил)метил]-2-этил-5-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1120);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(4-метилфенил)метил] -2-этил-5-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1121-1122);

8-[(2S,5R)-4-[(4-цианофенил)(4-фторфенил)метил]-2-этил-5-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1123-1124);

8-[(2S,5R)-2-этил-4-[(3-фторфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил]-5-метилпиперазин-1-ил]-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1125-1126);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(4-фторфенил)метил]-2-этил-5-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1127-1128);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метил]-2-этил-5-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1129-1130);

8-[(2S,5R)-2-этил-4-[(4-фторфенил)[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил]-5-метилпиперазин-1ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1131-1132);

8-[(2S,5R)-2-этил-4-[(4-фторфенил)[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил]-5-метилпиперазин-1ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1133-1134);

8-[(2S,5R)-2-этил-4-[1-(4-фторфенил)этил]-5-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (1135-1136);

8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-дифторфенил)этил]-2-этил-5-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1137-1138);

8-[(2S,5R)-4-[1-(3,4-дифторфенил)этил]-2-этил-5-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1139-1140);

8-[(2S,5R)-2-этил-5-метил-4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1141-1142);

8-[(2S,5R)-2-этил-5-метил-4-{1-[4-(трифторметил)фенил]этил}пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1143-1144);

8-[(2S,5R)-4-{1-[4-(дифторметокси)фенил]этил}-2-этил-5-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1145);

8-[(2S,5R)-2-этил-5-метил-4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]пропил}пиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1146-1147);

8-[(2S,5R)-2-этил-5-метил-4-[(2,4,6-трифторфенил)метил]пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1148);

8-[(2S,5R)-2-этил-5-метил-4-[(3,4,5-трифторфенил)метил]пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1149);

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (1150);

8-[(2S,5S)-4-[бис(4-фторфенил)метил]-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1151);

8-[(2S,5S)-4-[бис(4-хлорфенил)метил]-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1152);

8-[(2S,5S)-4-[(3-фторфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил]-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1153-1154);

8-((2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1155);

8-[(2S,5S)-4-[бис(4-метилфенил)метил]-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1156);

8-((2S,5S)-4-((4-цианофенил)(4-фторфенил)метил)-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1157-1158);

8-((2S,5S)-4-(1-(4-фторфенил)этил)-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6- 43 043061 дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1159-1160);

8-[(2S,5S)-5-(метоксиметил)-2-метил-4-[(3,4,5-трифторфенил)метил]пиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1161);

8-[(2S,5S)-5-(метоксиметил)-2-метил-4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1162-1163);

8-((2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(этоксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1164);

N-(((2R,5S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)-5-метилпиперазин-2-ил)метил)ацетамид (1165);

метил (((2R,5S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-4-ил)-5-метилпиперазин-2-ил)метил)карбамат (1166);

8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метил-5-(морфолинометил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1167);

8-[(2S,5R)-4-[бис(4-фторфенил)метил]-5-[(3-гидроксиазетидин-1-ил)метил] -2-метилпиперазин-1ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1168);

8-[(2S,5R)-4-[бис(4-фторфенил)метил]-5-[(диметиламино)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1169);

8-((2S,5S)-4-((4-цианофенил)(4-фторфенил)метил)-2-этил-5-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1170-1171);

8-((2R,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1172);

8-[(2R,5R)-4-[бис(4-метилфенил)метил]-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1173);

8-[(2R,5R)-4-[(4-хлорфенил)(4-фторфенил)метил]-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1174-1175);

8-[(2R,5R)-4-[(4-цианофенил)(4-фторфенил)метил]-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1176-1177);

8-[(2R,5R)-4-[1-(4-фторфенил)этил]-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1178-1179);

8-[(2R,5R)-5-(гидроксиметил)-2-метил-4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1180-1181);

8-[(2R,5R)-5-(гидроксиметил)-2-метил-4-[(2,4,6-трифторфенил)метил]пиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1182);

8-((2R,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1183);

8-(4-(2-хлор-4-фторбензил)-3-((дифторметокси)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1184-1185);

8-{4-[бис(4-фторфенил)метил]-3-[(дифторметокси)метил]пиперазин-1-ил}-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1186-1187);

8-((2S,5R)-4-(2-(дифторметокси)-1-(4-фторфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1188-1189);

8-[(2S,5R)-4-{циклопропил[4-(трифторметокси)фенил]метил}-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1190);

4-[(2S,5R)-2,5-диметил-4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил]-1,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрил (1191-1192);

8-[(2S,5R)-5-этил-2-метил-4-(1-фенилбутил)пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (1193-1194);

8-[(2S,5R)-4-{2-циклогексил-1-[4-(трифторметокси)фенил]этил}-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1195-1196);

8-[(2S,5R)-4-{[2,4-бис(трифторметил)фенил]метил}-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1197);

8-[(2S,5R)-5-этил-2-метил-4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]пропил}пиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1198-1199);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-циклопропил-2-фторфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1200-1201);

8-((2S,5R)-4-(1-(2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1202-1203);

8-((2S,5R)-4-(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1204-1205);

8-((2S,5R)-4-(1-(2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1206-1207);

8-((2S,5R)-4-(1-(2-фтор-3-(трифторметокси)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6- 44 043061 оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1208-1209);

8-((2S,5R)-4-(1-(3-фтор-5-(трифторметокси)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1210-1211);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(1-(2-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1212-1213);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-циклопропилфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1214-1215);

8-((2S,5R)-4-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1216-1217);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-циклопропил-2-фторфенил)пропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1218-1219);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-циклопропилфенил)пропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1220-1221);

8-((2S,5R)-4-(1-(6-(дифторметил)пиридин-2-ил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1222-1223);

8-((2S,5R)-4-(1-(5-(дифторметокси)пиридин-2-ил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1224-1225);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-циано-2-фторфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1226-1227);

8-((2S,5R)-4-(1-(5-(дифторметокси)-2-фторфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1228-1229);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-хлор-2-фторфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1230);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1231-1232);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-изопропилфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1233-1234);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(3,4,5-трифторбензил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (1235);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фтор-2-метоксифенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1236-1237);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1238-1239);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(1-(3,4,5-трифторфенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1240-1241);

8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1242-1243);

8-((2S,5R)-4-(1-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1244-1245);

8-((2S,5R)-4-(1-(2-фтор-4,5-диметоксифенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1246-1247);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-метокси-3-(трифторметил)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1248-1249);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-цианоциклопропил)-2-фторфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1250-1251);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-цианоциклопропил)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1253-1254);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фтор-3-метилфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1255);

8-((2S,5R)-4-(1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1256-1257);

8-((2S,5R)-4-(1-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1258-1259);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(1-(2-метилбензо[d]оксазол-4-ил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1260-1261);

8-((2S,5R)-4-(1-(3-циано-4-фторфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1262);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(1-(2-метилбензо[d]тиазол-6-ил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1263-1264);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(метоксиметил)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1265-1266);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(1-(3-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6- 45 043061 дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1267-1268);

8-((2S,5R)-4-(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1269-1270);

8-((2S,5R)-4-(1-(3-(дифторметокси)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5 -нафтиридин-2-карбонитрил (1271-1272);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(1-(2-(трифторметил)тиазол-4-ил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1273-1274);

8-((2S,5R)-4-(4-этокси-2,6-дифторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5 -нафтиридин-2-карбонитрил (1275-1276);

8-((2S,5R)-4-(2-метокси-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1277-1278);

8-((2S,5R)-4-(2-гидрокси-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1279-1280);

8-((2S,5R)-4-(1-(5-циклопропилизоксазол-3-ил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1281-1282);

8-((2S,5R)-4-(1-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1283-1284);

8-((2S,5R)-4-((4-хлорфенил)(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1285-1286);

8-((2S,5R)-4-((2-(диметилфосфорил)фенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1287-1288);

8-((2S,5R)-4-(4-(диметилфосфорил)бензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2 -карбонитрил (1289);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(диметилфосфорил)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1290-1291);

8-((2S,5R)-4-((4-(диметилфосфорил)фенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1292-1293);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(диметилфосфорил)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1294-1295);

8-((2S,5R)-4-((3-(1-ацетилазетидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1296-1297);

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(3-(1-метилазетидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1298-1299);

8-((2S,5R)-4-((1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1300-1301);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-метокси-3-(2-метоксиэтокси)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1302-1303);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-метокси-3-(2-морфолиноэтокси)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1304-1305);

8-((2S,5R)-4-(1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1306-1307);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1308-1309);

8-((2S,5R)-4-(2,2-дифтор-1-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1310-1311);

8-((2S,5R)-4-(2,2-дифтор-1-(4-фторфенил)-3-метоксипропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1312-1313);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фтор-2-(метоксиметил)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1314-1315);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фтор-3-(метоксиметил)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1316-1317);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-(метилтио)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1318-1319);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-циано-3-(2-метоксиэтокси)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1320-1321);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-циано-3-(2-(диметиламино)этокси)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1322-1323);

8-((2S,5R)-4-(1-(6-изопропоксипиридин-3-ил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1324-1325);

8-((2S,5R)-4-(2-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-(4-фторфенил)этил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1326-1327);

8-((2S,5R)-5-этил-2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-7-фтор-5-метил-6- 46 043061 оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1328-1329);

8-((2S,5R)-4-(4-(дифторметокси)бензил)-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1330);

8-((2S,5R)-4-(4-хлор-2-фторбензил)-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (1331);

8-((2S,5R)-5-этил-4-(3-фтор-4-(трифторметокси)бензил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1332);

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1333-1334);

8-((2S,5R)-4-(бис(4-(гидроксиметил)фенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1335);

8-((2S,5R)-4-((4-цианофенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-6-оксо-5,6-дигидро1,5 -нафтиридин-2-карбонитрил (1336-1337);

8-((2S,5R)-4-((4-циклопропилтиазол-2-ил)(4-фторфенил)метил)-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1338-1339);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-циклопропил-2-фторфенил)этил)-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1340-1341);

8-((2S,5R)-4-(4-(дифторметокси)бензил)-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1342);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(дифторметокси)фенил)этил)-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1343-1344);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-цианофенил)этил)-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-

1,5 -нафтиридин-2-карбонитрил (1345-1346);

8-((2S,5R)-5-этил-4-(2-фтор-4-(трифторметокси)бензил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1347);

8-((2S,5R)-5-этил-4-(1-(4-изопропоксифенил)этил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1348-1349);

8-((2S,5R)-5-этил-4-(1-(4-метоксифенил)этил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1350-1351);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-хлор-2-фторфенил)этил)-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1352-1353);

8-((2S,5R)-2,5-диэтил-4-(3,4,5-трифторбензил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (1354);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-циклопропилфенил)этил)-2,5-диэтилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2 -карбонитрил (1355-1356);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-циклопропил-2-фторфенил)этил)-2,5-диэтилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1357-1358);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-циклопропил-2-фторфенил)пропил)-2,5-диэтилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1359-1360);

8-((2S,5R)-2,5-диэтил-4-((4-фторфенил)(2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1361-13 62);

8-((2S,5R)-2,5-диэтил-4-(4-(трифторметокси)бензил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-

1,5 -нафтиридин-2-карбонитрил (1363);

8-((2S,5R)-2,5-диэтил-4-(1-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1364-1365);

8-((2S,5R)-2,5-диэтил-4-(1-(4-метоксифенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (1366-1367);

8-((2S,5R)-4-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)этил)-2,5-диэтилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1368-1369);

8-((2S,5R)-2,5-диэтил-4-(2-фтор-4-(трифторметокси)бензил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1370);

8-((2S,5R)-2,5-диэтил-4-(1-(2-фтор-4-трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1371-1372);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(дифторметокси)фенил)этил)-2,5-диэтилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2 -карбонитрил (1373-1374);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(дифторметокси)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1375-1376);

8-((2S,5R)-2-этил-4-(1-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пропил)-5-метилпиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1377-1378);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(дифторметокси)фенил)этил)-2-этил-5-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1379);

8-((2S,5R)-2-этил-4-(1-(2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)пропил)-5-метилпиперазин-1-ил)-5-метил- 47 043061

6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1380-1381);

8-((28,5R)-2-этил-5-метил-4-(1-(3,4,5-трифторфенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (13 82-1383);

8-((28,5R)-2-этил-4-(1-(3-фтор-5-(трифторметокси)фенил)этил)-5-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (13 84-1385);

8-((28,58)-5-(гидроксиметил)-2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1386-1387);

8-((28,58)-4-((4-фторфенил)(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-5-(гидроксиметил)-2метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1388-1389);

8-((28,58)-4-((2,2-дифторбензо[4][1,3]диоксол-5-ил)метил)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1390);

8-((28,58)-4-((4-фторфенил)(изоксазол-3-ил)метил)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1391-13 92);

8-((28,58)-4-((3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-5-(метоксиметил)-2метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1393-1394);

8-((28,58)-4-((4-циклопропилтиазол-2-ил)(4-фторфенил)метил)-5-(метоксиметил)-2метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1395-1396);

8-((28,58)-5-(этоксиметил)-2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1397-1398);

8-((28,58)-4-((4-фторфенил)(изоксазол-3-ил)метил)-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1399-1400);

8-((28,58)-4-((4-фторфенил)(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-5-(метоксиметил)-2метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1401-1402);

8-((28,58)-5-(этоксиметил)-4-((4-фторфенил)(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1403-1404);

8-((28,58)-5-((2-метоксиэтокси)метил)-2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1405-1406);

8-((28,58)-4-((2,2-дифторбензо[4][1,3]диоксол-5-ил)метил)-2-этил-5-(метоксиметил)пиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1407);

8-((28,58)-2-этил-5-(метоксиметил)-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1408-1409);

К-(((28,58)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)-5-метилпиперазин-2-ил)метил)метансульфонамид (1410);

8-((28,5R)-5-(цианометил)-2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1411-1412);

8-((28,5R)-5-((диметиламино)метил)-2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1413-1414);

5-метил-8-((28,5R)-2-метил-5-(морфолинометил)-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1ил)-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1415-1416);

5-метил-8-((28,5R)-2-метил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-(1-(4(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (14171418);

8-((2R,5R)-2-(гидроксиметил)-5-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1419-1420);

8-((2R,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(метоксиметил)-5-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1421);

8-((28,5R)-4-((4-цианотиофен-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1422);

8-((28,5R)-4-((1-циклопропил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1423);

8-((28,5R)-2,5-диметил-4-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1424);

8-((28,5R)-2,5-диметил-4-((3-фенилизоксазол-5-ил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1425);

8-((28,5R)-4-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1426);

8-((28,5R)-4-((3-(2-цианофенил)изоксазол-5-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1427);

8-((28,5R)-4-(изоксазол-4-илметил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (1428);

8-((28,5R)-4-((2-(3-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1429-1430);

- 48 043061

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-((5-метилизоксазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1431);

8-((2S,5R)-4-((5-uзоnроnuл-1,2,4-оkсадuазол-3-uл)метил)-2,5-дuметuлnunеразuн-1-uл)-5-метuл-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1432);

8-((2S,5R)-4-(бензо[d]изоксазол-3-илметил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1433);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-((2-(тиофен-2-ил)оксазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1434);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-((1-метил-Ш-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1435);

8-((2S,5R)-2,5-дuметuл-4-((5-(трuфторметuл)-1,3,4-оkсадuазол-2-ил)метuл)nunеразuн-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1436);

8-((2S,5R)-2,5-дuметuл-4-(1-(5-метuл-1,3,4-оkсадuазол-2-uл)этuл)nunеразuн-1-uл)-5-метuл-6-оkсо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1437-1438);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(циkлопропилметокси)фенил)пропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1439-1440);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(трет-бутокси)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1441-1442);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(трет-бутокси)фенил)пропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1443-1444);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-циклопропилэтокси)фенил)пропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1445-1446);

8-((2S,5R)-5-этил-4-(1-(4-изопропоксифенил)пропил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1447-1448);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-изопропоксифенил)пропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1449-1450);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(циклопропилметокси)фенил)пропил)-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1451);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил)пропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1452);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-циклопропилэтокси)фенил)пропил)-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1453);

или 8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)циkлопропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1454).

Настоящее изобретение может быть воплощено в других конкретных формах без отступления от его сущности или существенных особенностей. Это изобретение охватывает все комбинации аспектов и/или вариантов осуществления изобретения, отмеченных здесь. Подразумевается, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты совместно с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Также следует понимать, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления предназначен для объединения с любыми и всеми другими элементами из любого варианта осуществления для описания дополнительного варианта осуществления.

Определения

Отличительные признаки и преимущества изобретения могут быть более легко поняты специалистами в данной области техники после прочтения следующего подробного описания. Следует принимать во внимание, что определенные отличительные признаки изобретения, которые для ясности описаны выше и ниже в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть объединены с образованием отдельного варианта осуществления. И наоборот, различные отличительные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть объединены с образованием их подкомбинаций. Варианты осуществления, указанные в настоящем документе как примерные или предпочтительные, предназначены для иллюстрации, а не ограничения.

Если в настоящем документе конкретно не указано иное, ссылки, сделанные в единственном числе, могут также включать множественное число.

В контексте данного документа фраза соединения и/или их соли относится по меньшей мере к одному соединению, по меньшей мере к одной соли этих соединений или их комбинации. Например, соединения формулы (I) и/или их соли включают соединение формулы (I); два соединения формулы (I); соль соединения формулы (I); соединение формулы (I) и одну или более солей соединения формулы (I); и две или более солей соединения формулы (I).

Если не указано иное, предполагается, что любой атом с ненасыщенными валентностями содержит количество атомов водорода, достаточное для насыщения валентностей.

Определения, изложенные здесь, имеют приоритет над определениями, изложенными в любом патенте, патентной заявке и/или публикации патентной заявки, включенной в настоящий документ посред- 49 043061 ством ссылки.

Ниже перечислены определения различных терминов, применяемых для описания настоящего изобретения. Эти определения применяются к терминам в том виде, в каком они применяются в описании (если они не ограничиваются иным образом в конкретных случаях) либо индивидуально, либо как часть более крупной группы.

Во всем описании группы и их заместители могут быть выбраны специалистом в данной области для получения стабильных фрагментов и соединений.

В соответствии с принятыми в данной области правилами, применяется в структурных формулах в данном документе для изображения связи, которая является точкой присоединения фрагмента или заместителя к структуре ядра или основной цепи.

Термины гало и галоген в контексте данного документа относится к F, Cl, Br и I. Термин циано относится к группе -CN. Термин амино относится к группе -NH2. Термин оксо относится к группе =O.

Термин алкил в контексте данного документа относится к насыщенным алифатическим углеводородным группам как с разветвленной, так и с прямой цепью, содержащим, например, от 1 до 12 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил), н-гексил, 2-метилпентил, 2-этилбутил, 3-метилпентил и 4-метилпентил. Когда после символа С появляются числа в нижнем индексе, нижний индекс более конкретно определяет количество атомов углерода, которое может содержать конкретная группа. Например, C₁.₄алкил обозначает алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от одного до четырех атомов углерода.

Термин фторалкил в контексте данного документа предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп как с разветвленной, так и с прямой цепью, замещенных одним или более атомами фтора. Например, C₁.₄фторалкил предназначен для включения C1, C₂, C₃ и С₄ алкильных групп, замещенных одним или более атомами фтора. Типичные примеры фторалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, -CF3 и -CH2CF3.

Термин гидроксиалкил включает насыщенные алкильные группы как с разветвленной, так и с прямой цепью, замещенные одной или более гидроксильными группами. Например, гидроксиалкил включает -CH2OH, -CH2CH2OH и C₁.₄гидроксиалкил. Термин алкенил относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 12 атомов углерода и, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь. Примеры таких групп включают этенил или аллил. Например, C₂.₆алкенил обозначает алкенильные группы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от двух до шести атомов углерода.

Термин алкинил относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 12 атомов углерода и, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. Примеры таких групп включают этинил. Например, C₂.₆алкинил обозначает алкинильные группы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от двух до шести атомов углерода.

Термин циклоалкил в контексте данного документа относится к группе, полученной из неароматической моноциклической или полициклической молекулы углеводорода путем удаления одного атома водорода от атома углерода насыщенного кольца. Типичные примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклопентил и циклогексил. Когда числа появляются в нижнем индексе после символа С, нижний индекс определяет более конкретно количество атомов углерода, которое может содержать конкретная циклоалкильная группа. Например, C₃.₆циклоалкил обозначает циклоалкильные группы с от трех до шести атомами углерода.

Термин фторциклоалкил в контексте данного документа предназначен для включения циклоалкильной группы, замещенной одним или более атомами фтора. Термин алкокси в контексте данного документа относится к алкильной группе, присоединенной к фрагменту исходной молекулы через атом кислорода, например, к метокси-группе (-OCH3). Например, C₁.₃алкокси обозначает алкокси-группы с от одного до трех атомами углерода.

Термины фторалкокси и -О(фторалкил) представляют фторалкильную группу, как определено выше, присоединенную через кислородную связь (-О-). Например, C₁.₄фторалкокси предназначен для включения C1, C₂, C₃ и C4 фторалкокси групп. Термины карбоцикло, карбоциклический или карбоциклил могут применяться взаимозаменяемо и относятся к циклическим группам, содержащим по меньшей мере одно насыщенное или частично насыщенное неароматическое кольцо, где все атомы всех колец представляют собой углерод. Карбоциклическое кольцо может быть незамещенным или может содержать один или более заместителей, если позволяет валентность. Таким образом, термин включает неароматические кольца, такие как, например, циклоалкильные, циклоалкенильные и циклоалкинильные кольца. Типичные бициклические карбоциклильные группы включают инданил, инденил, дигидронафталенил, тетрагидронафтенил, гексагидронафталенил, октагидронафталенил, декагидронафталенил, бициклогептанил, бициклооктанил и бициклононанил.

- 50 043061

Термин арил в контексте данного документа относится к группе атомов, полученных из молекулы, содержащей ароматическое кольцо (кольца), путем удаления одного атома водорода, который связан с ароматическим кольцом (кольцами). Типичные примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил и нафтил. Арильное кольцо может быть незамещенным или может содержать один или более заместителей, если позволяет валентность.

Термин бензил в контексте данного документа относится к метильной группе, в которой один из атомов водорода замещен фенильной группой. Фенильное кольцо может быть незамещенным или может содержать один или более заместителей, если позволяет валентность.

Термин гетероатом относится к кислороду (О), сере (S) и азоту (N). Термины гетероцикло, гетероциклический или гетероциклил могут применяться взаимозаменяемо и относятся к циклическим группам, содержащим по меньшей мере одно насыщенное или частично насыщенное неароматическое кольцо, и где одно или более колец содержат, по меньшей мере, один гетероатом (О, S или N), при этом указанное кольцо, содержащее гетероатом, предпочтительно содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S и/или N. Кольцо такой группы, содержащее гетероатом, может содержать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота при условии, что общее количество гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или менее, и дополнительно при условии, что кольцо содержит, по меньшей мере, один атом углерода. Атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и атомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Гетероцикло-группа может быть присоединена на любом доступном атоме азота или углерода. Гетероцикло-кольцо может быть незамещенным или может содержать один или более заместителей, если позволяет валентность.

Иллюстративные моноциклические гетероциклильные группы включают пирролидинил, имидазолинил, оксазолидинил, изоксазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан, тетрагидро-1,1-диоксотиенил, дигидроизоиндолил и тетрагидрохинолинил. Термин гетероарил относится к замещенным и незамещенным ароматическим 5- или 6членным моноциклическим группам и 9- или 10-членным бициклическим группам, которые содержат, по меньшей мере, один гетероатом (О, S или N), по меньшей мере, в одном из колец, при этом кольцо, содержащее указанный гетероатом, предпочтительно содержит 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О, S и/или N. Каждое кольцо гетероарильной группы, содержащее гетероатом, может содержать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота при условии, что общее количество гетероатомов в каждом кольце равно четырем или менее, и каждое кольцо содержит, по меньшей мере, один атом углерода. Конденсированные кольца, образующие бициклическую группу, являются ароматическими и могут содержать только атомы углерода. Атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и атомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Бициклические гетероарильные группы должны включать только ароматические кольца. Гетероарильная группа может быть присоединена к любому доступному атому азота или углерода любого кольца. Гетероарильная кольцевая система может быть незамещенной или может содержать один или более заместителей.

Иллюстративные моноциклические гетероарильные группы включают пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиофенил, оксадиазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и триазинил.

Иллюстративные бициклические гетероарильные группы включают индолил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизоохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, и пирролопиридил.

Фраза фармацевтически приемлемый применяется здесь для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или дозированных лекарственных форм, которые, в рамках здравого медицинского заключения, подходят для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения сопоставимо с разумным соотношением польза/риск.

Соединения формулы (I) могут образовывать соли, которые также входят в объем данного изобретения. Если не указано иное, подразумевается, что ссылка на соединение по изобретению включает ссылку на одну или более его солей. Термин соль(и) обозначает кислые и/или основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, термин соль(и) может включать цвиттерионы (внутренние соли), например, когда соединение формулы (I) содержит как основной фрагмент, такой как амин или кольцо пиридина или имидазола, так и кислотный фрагмент, такой как карбоновая кислота. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые (то есть, нетоксичные, физиологически приемлемые) соли, такие как, например, приемлемые соли металлов и аминов, в которых катион не вносит значительного вклада в токсичность или биологическую активность соли. Однако другие соли могут быть полезны, например, на стадиях выделения или очистки, которые могут применяться во время получения, и, таким образом, они предполагаются в объеме изобретения. Соли соединений формулы (I) могут быть образованы, например, путем взаимодействия соединения

- 51 043061 формулы (I) с некоторым количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в такой среде, в которой осаждается соль, или в водной среде с последующей лиофилизацией.

Примеры солей присоединения кислоты включают ацетаты (такие как образованные с уксусной кислотой или тригалогенуксусной кислотой, например, трифтоуксусной кислотой), адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды (образованные с соляной кислотой), гидробромиды (образованные с бромоводородом), гидроиодиды, малеаты (образованные с малеиновой кислотой), 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, метансульфонаты (образованные с метансульфоновой кислотой), 2-нафталенсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (например, образованные с серной кислотой), сульфонаты (например, упомянутые здесь), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и тому подобное.

Примеры основных солей включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния; соли бария, цинка и алюминия; соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как триалкиламины, такие как триэтиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-в-фенэтиламин, 1-эфенамин, N,N'-дибензилэтилендиамин, дегидроабиетиламин, N-этилпиперидин, бензиламин, дициклогексиламин или аналогичные фармацевтически приемлемые амины, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и тому подобное. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими агентами, как низшие алкилгалогениды (например, метил, этил, пропил и бутилхлориды, бромиды и иодиды), диалкилсульфаты (например, диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты), галогениды с длинной цепью (например, децил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и иодиды), аралкилгалогениды (например, бензил и фенэтил бромиды) и другие. Предпочтительные соли включают моногидрохлоридные, гидросульфатные, метансульфонатные, фосфатные или нитратные соли. Соединения формулы (I) могут быть в виде аморфных твердых веществ или кристаллических твердых веществ. Лиофилизация может применяться для получения соединений формулы (I) в виде твердого вещества.

Кроме того, следует понимать, что сольваты (например, гидраты) соединений формулы (I) также входят в объем настоящего изобретения. Термин сольват означает физическую ассоциацию соединения формулы (I) с одной или более молекулами растворителя, либо органического, либо неорганического. Эта физическая ассоциация включает водородные связи. В некоторых случаях сольват можно будет выделить, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Сольват включает сольваты как в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Примеры сольватов включают гидраты, этанолаты, метанолаты, изопропанолаты, сольваты ацетонитрила и сольваты этилацетата. Способы сольватации известны в данной области. Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области и описаны в:

a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);

b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);

c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991); и

d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).

Кроме того, соединения формулы (I) после их получения могут быть выделены и очищены для получения композиции, содержащей количество по массе, равное или более 99% соединения формулы (I) (по существу чистое), которая затем применяется или составляется, как описано в настоящем документе. Такие по существу чистые соединения формулы (I) также рассматриваются здесь как часть настоящего изобретения. Стабильное соединение и стабильная структура предназначены для обозначения соединения, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение до приемлемой степени чистоты из реакционной смеси, и получение эффективного терапевтического агента. Настоящее изобретение предназначено для реализации стабильных соединений.

Терапевтически эффективное количество предназначено для включения количества соединения по настоящему изобретению отдельно, или количества комбинации заявленных соединений, или количества соединения по настоящему изобретению в комбинации с другими активными ингредиентами, эффективного для действия в качестве ингибитора DGKa и/или DGKZ, или эффективного для лечения или предотвращения вирусных инфекций и пролиферативных нарушений, таких как рак.

В контексте данного документа термины лечение или терапия охватывают лечение болезненного состояния у млекопитающего, в частности, у человека, и включают: (а) предотвращение возникновения болезненного состояния у млекопитающего, в частности, когда такое млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но оно еще у него не диагностировано; (b) подавление болезненного состояния, то есть, остановку его развития; и/или (с) облегчение болезненного состояния, то есть, вызывание регрессии болезненного состояния.

- 52 043061

Предполагается, что соединения по настоящему изобретению включают все изотопы атомов, встречающихся в настоящих соединениях. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают дейтерий (D) и тритий (Т). Изотопы углерода включают ¹³С и ¹⁴С. Меченые изотопами соединения по изобретению, как правило, могут быть получены общепринятыми способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными описанным здесь, с применением подходящего меченого изотопами реагента вместо немеченого реагента, применяемого в других случаях. Соединения в соответствии с формулой (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены любыми способами, подходящими для состояния, которое подлежит лечению, что может зависеть от потребности для определенного типа лечения или от количества соединения формулы (I), которое необходимо вводить.

Настоящее изобретение также охватывает класс фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемые соли; и один или более нетоксичных фармацевтически приемлемых носителей, и/или разбавителей, и/или адъювантов (в совокупности называемых здесь веществами носителями) и, при необходимости, другие активные ингредиенты. Соединения формулы (I) могут быть введены любым подходящим путем, предпочтительно, в форме фармацевтической композиции, адаптированной для такого пути, и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения.

Соединения и композиции по настоящему изобретению могут, например, быть введены перорально, через слизистые оболочки или парентерально, включая внутрисосудистое, внутривенное, внутрибрюшинное, подкожное, внутримышечное и интрастернальное введение в виде стандартных лекарственных форм, содержащих общепринятые фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и несущие среды. Например, фармацевтический носитель может содержать смесь маннита или лактозы и микрокристаллической целлюлозы. Смесь может содержать дополнительные компоненты, такие как смазывающий агент, например, стеарат магния, и вещество для улучшения распадаемости таблеток, такое как кросповидон. Смесь носителя может быть помещена в желатиновую капсулу или спрессована в виде таблетки. Фармацевтическую композицию можно вводить, например, в виде пероральной лекарственной формы или инфузии. Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть в форме, например, таблетки, капсулы, жидкой капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическая композиция предпочтительно изготавливается в единичной дозированной форме, содержащей конкретное количество активного ингредиента. Например, фармацевтическая композиция может быть представлена в виде таблетки или капсулы, содержащей количество активного ингредиента в диапазоне от около 0,1 до 1000 мг, предпочтительно, от около 0,25 до 250 мг, и более предпочтительно от около 0,5 до 100 мг. Подходящая суточная доза для человека или другого млекопитающего может широко варьироваться в зависимости от состояния пациента и других факторов, но может быть определена с применением обычных методик.

Любая фармацевтическая композиция, рассматриваемая здесь, может, например, доставляться перорально с помощью любых приемлемых и подходящих пероральных препаратов. Примеры пероральных препаратов включают, но не ограничиваются ими, например, таблетки, пастилки, лекарственные леденцы, водные и масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые и мягкие капсулы, жидкие капсулы, сиропы и эликсиры. Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть приготовлены любыми способами, известными в данной области техники для производства фармацевтических композиций, предназначенных для перорального введения. Чтобы получить фармацевтически приемлемые препараты, фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением может содержать, по меньшей мере, один агент, выбранный из подсластителей, ароматизаторов, красителей, мягчительных средств, антиоксидантов и консервантов. Таблетка, например, может быть получена путем смешивания, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или, по меньшей мере, одной его фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере, с одним нетоксичным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, подходящим для производства таблеток. Примеры вспомогательных веществ включают, но не ограничиваются ими, например, инертные разбавители, такие как, например, карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция и фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, такие как, например, микрокристаллическая целлюлоза, кросскармеллоза натрия, кукурузный крахмал и альгиновая кислота; связующие агенты, такие как, например, крахмал, желатин, поливинилпирролидон и аравийская камедь; и смазывающие агенты, такие как, например, стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Кроме того, таблетка может быть либо без покрытия, либо покрыта в соответствии с известными методиками, чтобы либо замаскировать неприятный вкус лекарственного средства с неприятным вкусом, либо замедлить распад и абсорбцию активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте, таким образом поддерживая действие активного ингредиента в течение более длительного периода времени. Примеры водорастворимых веществ, маскирующих вкус, включают, но не ограничиваются ими, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Примеры веществ для замедления распада включают, но не ограничиваются ими, этилцеллюлозу и ацетобутират целлюлозы.

Твердые желатиновые капсулы могут быть приготовлены, например, путем смешивания, по мень- 53 043061 шей мере, одного соединения формулы (I) и/или, по меньшей мере, одной его соли по меньшей мере с одним инертным твердым разбавителем, таким как, например, карбонат кальция, фосфат кальция и каолин.

Мягкие желатиновые капсулы могут быть приготовлены, например, путем смешивания, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или, по меньшей мере, одной его фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере, с одним водорастворимым носителем, таким как, например, полиэтиленгликоль; и, по меньшей мере, одной масляной средой, такой как, например, арахисовое масло, жидкий парафин и оливковое масло. Водная суспензия может быть приготовлена, например, путем смешивания, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или, по меньшей мере, одной его фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере, с одним вспомогательным веществом, подходящим для производства водной суспензии. Примеры вспомогательных веществ, подходящих для изготовления водной суспензии, включают, но не ограничиваются ими, например, суспендирующие агенты, такие как, например, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, альгиновая кислота, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие агенты, такие как, например, встречающийся в природе фосфатид, например, лецитин; продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, такие как, например, полиоксиэтилен стеарат; продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, такие как, например, гептадекаэтилен-оксицетанол; продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, производными жирных кислот и гексита, такие как, например, полиоксиэтиленсорбитол моноолеат; и продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, производными жирных кислот и ангидридов гекситола, такие как, например, полиэтиленсорбитан моноолеат. Водная суспензия также может содержать, по меньшей мере, один консервант, такой как, например, этил и нпропил п-гидроксибензоат; по меньшей мере, один краситель; по меньшей мере, один ароматизатор и/или, по меньшей мере, один подслащивающий агент, включая, но не ограничиваясь ими, например, сахарозу, сахарин и аспартам.

Масляные суспензии могут быть приготовлены, например, путем суспендирования, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или, по меньшей мере, одной его фармацевтически приемлемой соли либо в любом растительном масле, таком как, например, арахисовое масло; оливковое масло; кунжутное масло и кокосовое масло; либо в минеральном масле, таком как, например, жидкий парафин. Масляная суспензия может также содержать, по меньшей мере, один загуститель, такой как, например, пчелиный воск; твердый парафин и цетиловый спирт. Чтобы обеспечить приятный вкус масляной суспензии, к масляной суспензии может быть добавлен, по меньшей мере, один из подслащивающих агентов, уже описанных выше, и/или, по меньшей мере, один ароматизатор. Масляная суспензия может дополнительно содержать, по меньшей мере, один консервант, включая, но не ограничиваясь им, например, антиоксидант, такой как, например, бутилированный гидроксианизол и альфа-токоферол.

Диспергируемые порошки и гранулы могут быть приготовлены, например, путем смешивания, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или, по меньшей мере, одной его фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере, с одним диспергирующим и/или смачивающим агентом; по меньшей мере, с одним суспендирующим агентои и/или, по меньшей мере, с одним консервантом. Подходящие диспергирующие агенты, смачивающие агенты и суспендирующие агенты уже описаны выше. Примеры консервантов включают, но не ограничиваются ими, например, антиоксиданты, например, аскорбиновую кислоту. Кроме того, диспергируемые порошки и гранулы также могут содержать, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество, включая, но не ограничиваясь ими, например, подсластители; ароматизаторы и красители. Эмульсия, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или, по меньшей мере, одной его фармацевтически приемлемой соли может быть приготовлена, например, в виде эмульсии масло-в-воде. Масляная фаза эмульсий, содержащих соединения формулы (I), может быть образована из известных ингредиентов известным способом. Масляная фаза может быть представлена, без ограничения, например, растительным маслом, таким как, например, оливковое масло и арахисовое масло; минеральным маслом, таким как, например, жидкий парафин; и их смесями. Хотя фаза может содержать только эмульгатор, она может содержать смесь, по меньшей мере, одного эмульгатора с жиром или маслом или как с жиром, так и с маслом. Подходящие эмульгирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, например, встречающиеся в природе фосфатиды, например, лецитин соевых бобов; сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола, такие как, например, сорбитан моноолеат; и продукты конденсации неполных сложных эфиров с этиленоксидом, такие как, например, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Предпочтительно, гидрофильный эмульгатор включается вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно включать как масло, так и жир. Вместе эмульгатор(-ы) со стабилизатором(-ами) или без него составляют так называемый эмульгирующий воск, и воск вместе с маслом и жиром составляют так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая образует масляную дисперсную фазу кремовых составов. Эмульсия также может содержать подслащивающий агент, ароматизатор, консервант и/или антиоксидант. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для применения в составе по настоящему изобретению, включают Tween 60, Span 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт,

- 54 043061 моностеарат глицерина, лаурилсульфат натрия, глицерилдистеарат отдельно или с воском, или другие вещества, хорошо известные в данной области. Соединения формулы (I) и/или, по меньшей мере, одна их фармацевтически приемлемая соль также могут доставляться, например, внутривенно, подкожно и/или внутримышечно в виде любой фармацевтически приемлемой и подходящей формой для инъекций. Примеры инъекционных форм включают, но не ограничиваются ими, например, стерильные водные растворы, содержащие приемлемые несущие среды и растворители, такие как, например, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия; стерильные микроэмульсии масло-в-воде и водные или маслянистые суспензии.

Составы для парентерального введения могут быть в форме водных или неводных изотонических стерильных растворов или суспензий для инъекций. Эти растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков или гранул с применением одного или более носителей или разбавителей, предусмотренных для применения в составах для перорального введения, или с применением других подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия, трагакантовой камеди и/или различных буферах. Другие адъюванты и способы введения хорошо и широко известны в фармацевтике. Активный ингредиент также можно вводить путем инъекции в виде композиции с подходящими носителями, включая физиологический раствор, декстрозу или воду, или с циклодекстрином (например, каптизолом), солюбилизацией сорастворителем (например, пропиленгликоль) или мицеллярной солюбилизацией (например, Tween 80). Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых сред-носителей и растворителей, которые могут применяться, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно применяются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может применяться любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъекционных препаратов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Стерильная микроэмульсия масло-в-воде для инъекций может быть приготовлена, например, путем 1) растворения, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) в масляной фазе, такой как, например, смесь соевого масла и лецитина; 2) объединения масляной фазы, содержащей соединение формулы (I), со смесью воды и глицерина; и 3) обработкой комбинации с образованием микроэмульсии.

Стерильная водная или масляная суспензия может быть приготовлена в соответствии со способами, уже известными в данной области. Например, стерильный водный раствор или суспензия может быть приготовлена с нетоксичным парентерально приемлемым разбавителем или растворителем, таким как, например, 1,3-бутандиол; и стерильная масляная суспензия может быть приготовлена со стерильным нетоксичным приемлемым растворителем или суспендирующей средой, такой как, например, стерильные нелетучие масла, например, синтетические моно- или диглицериды; и жирные кислоты, такие как, например, олеиновая кислота.

Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и несущие среды, которые могут применяться в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, ионообменные вещества, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгирующиеся системы лекарственной доставки (SEDDS), такие как d-альфа-токоферол, полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, поверхностно-активные вещества, применяемые в фармацевтических лекарственных формах, таких как Tweens, полиэтоксилированное касторовое масло, такое как поверхностно-активное вещество CREMOPHOR (BASF), или другие аналогичные полимерные матрицы для доставки, белки сыворотки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза натрия, полиакрилаты, воски, блоксополимеры полиэтилена-полиоксипропилена и полиэтиленгликоль и ланолин. Циклодекстрины, такие как альфа-, бета- и гамма-циклодекстрин, или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, включая 2- и 3-гидроксипропилциклодекстрины, или другие солюбилизированные производные также преимущественно могут применяться для улучшения доставки соединений описанных в настоящем документе формул.

Фармацевтически активные соединения по настоящему изобретению могут быть обработаны в соответствии с общепринятыми фармацевтическими методиками для получения лекарственных средств для введения пациентам, включая людей и других млекопитающих. Фармацевтические композиции могут подвергаться обычным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать обычные адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, буферы и т.д. Таблетки и пилюли могут быть дополнительно приготовлены с энтеросолюбильными покрытиями. Такие композиции также могут содержать адъюванты, такие как смачивающие агенты, под

- 55 043061 сластители, ароматизаторы и отдушки. Количества вводимых соединений и режим дозирования для лечения болезненного состояния с помощью соединений и/или композиций по настоящему изобретению зависят от множества факторов, включая возраст, вес, пол, медицинское состояние субъекта, тип заболевания, тяжесть заболевания, путь и частоту введения и конкретного применяемого соединения. Таким образом, режим дозирования может широко варьироваться, но может определяться стандартными методиками. Суточная доза может быть подходящей в диапазоне от около 0,001 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно, от около 0,0025 до около 50 мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно, от около 0,005 до 10 мг/кг массы тела. Суточная доза может вводиться от одного до четырех доз в день. Другие схемы дозирования включают одну дозу в неделю и одну дозу в двухдневный цикл.

Для терапевтических целей активные соединения по настоящему изобретению обычно комбинируют с одним или более адъювантами, подходящими для указанного пути введения. При пероральном введении соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, крахмальным порошком, сложными эфирами целлюлозы алкановых кислот, сложными эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, солями натрия и кальция фосфорной и серной кислот, желатином, аравийской камедью, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, а затем таблетированы или инкапсулированы для удобного введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать состав с контролируемым высвобождением, который может быть предоставлен в виде дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) и/или, по меньшей мере, одну его фармацевтически приемлемую соль и необязательно дополнительный агент, выбранный из любого фармацевтически приемлемого носителя, адъюванта и несущей среды. Альтернативные композиции по настоящему изобретению содержат соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или несущую среду.

Полезность

Соединения формулы (I) являются полезными для лечения рака.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусматривается комбинированный препарат соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли, его стереоизомера или его таутомера и дополнительного терапевтического агента (агентов) для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении и/или профилактике множества заболеваний или нарушений, связанных с ингибированием мишени DGK в Т-клетках.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего или предрасположенного к заболеванию, которое связано с ингибированием мишени DGK в Т-клетках. Может быть вылечен ряд заболеваний. Способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль, его стереоизомер или его таутомер. Например, описанные здесь соединения могут применяться для лечения или предотвращения вирусных инфекций и пролиферативных заболеваний, таких как рак.

Соединения формулы (I) и фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, одно соединение формулы (I), полезны для лечения или профилактики любого заболевания или состояний, которые связаны с ингибированием мишени DGK в Т-клетках. К ним относятся вирусные и другие инфекции (например, кожные инфекции, инфекция ЖКТ, инфекции мочевыводящих путей, мочеполовые инфекции, системные инфекции) и пролиферативные заболевания (например, рак). Соединения формулы (I) и фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, одно соединение формулы (I), могут быть введены животным, предпочтительно, млекопитающим (например, домашним животным, кошкам, собакам, мышам, крысам) и более предпочтительно, людям. Для доставки соединения или фармацевтической композиции пациенту может применяться любой способ введения. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, соединение формулы (I), вводится перорально. В других вариантах осуществления соединение формулы (I) или фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, соединение формулы (I), вводится парентерально.

Соединения формулы (I) могут ингибировать активность диацилглицеринкиназы альфа и дзета (DGKa/Z). Например, соединения формулы (I) могут применяться для ингибирования активности DGKa и DGKZ в клетке или у индивидуума, нуждающегося в модуляции DGKa и DGKZ, путем введения ингибирующего количества соединения формулы (I) или его соли. Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболеваний, связанных с активностью или экспрессией, включая аномальную активность и/или сверхэкспрессию, DGKa и DGKZ у индивидуума (например, пациента) путем введения индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы соединения формулы (I) или его фармацевтической композиции. Примеры заболеваний могут включать любое заболевание, нарушение или состояние, которое прямо или косвенно связано с экспрессией или ферментативной активностью DGKa и DGKZ, например, сверхэкспрессией или аномальной активностью. Заболевание, ассоциированное с DGKa и DGKZ, также может включать любое заболевание, нарушение или

- 56 043061 состояние, которое можно предотвратить, облегчить симптомы или вылечить путем модуляции ферментативной активности DGKa и DGKZ. Примеры заболеваний, связанных с DGKa и DGKZ, включают рак и вирусные инфекции, такие как ВИЧ-инфекция, гепатит В и гепатит С.

В одном аспекте соединение(я) формулы (I) вводят последовательно перед введением иммуноонкологического агента. В другом аспекте соединение(я) формулы (I) вводят одновременно с иммуноонкологическим агентом. В еще одном аспекте соединение(я) формулы (I) вводят последовательно после введения иммуноонкологического агента. В другом аспекте соединения формулы (I) могут быть скомбинированы совместно с иммуноонкологическим агентом.

Иммуноонкологические агенты включают, например, низкомолекулярное лекарственное средство, антитело или другую биологическую или малую молекулу. Примеры биологических иммуноонкологических агентов включают, но не ограничиваются ими, противораковые вакцины, антитела и цитокины. В одном аспекте антитело представляет собой моноклональное антитело. В другом аспекте моноклональное антитело является гуманизированным или человеческим.

В одном аспекте иммуноонкологический агент представляет собой (i) агонист стимуляторного (включая костимуляторный) рецептора или (ii) антагонист ингибиторного (включая коингибиторный) сигнала на Т-клетках, оба из которых приводят к усилению антиген-специфических Т-клеточных ответов (часто называемых регуляторами иммунных контрольных точек).

Некоторые из стимулирующих и ингибирующих молекул являются членами суперсемейства иммуноглобулинов (IgSF). Одним из важных семейств мембраносвязанных лигандов, которые связываются с костимуляторными или коингибиторными рецепторами, является семейство В7, которое включает В7-1, В7-2, В7-Н1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), В7-Н2 (ICOS-L), B7-H3, В7-Н4, В7-Н5 (VISTA) и В7-Н6. Другое семейство мембраносвязанных лигандов, которые связываются с костимуляторными или коингибиторными рецепторами, представляет собой семейство молекул TNF, которые связываются с родственными членами семейства рецепторов TNF, которые включают CD40 и CD40L, ОХ-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1ВВ), TRAIL/Apo2-1, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTeR LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, лимфотоксин α/TNFe, TNFR2, TNFa, LTeR, лимфотоксин α 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR.

В одном аспекте Т-клеточные ответы могут быть стимулированы комбинацией соединения формулы (I) и одного или более из (i) антагонистов белка, который ингибирует активацию Т-клеток (например, ингибиторов иммунных контрольных точек), таких как CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, галектин-9, СЕАСАМ-1, BTLA, CD69, галектин-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1 и TIM-4, и (ii) агонистов белка, который стимулирует активацию Т-клеток, таких как В7-1, В7-2, CD28, 4-1ВВ (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-1, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 и CD28H.

Другие агенты, которые могут быть объединены с соединениями формулы (I) для лечения рака, включают антагонистов ингибиторных рецепторов NK-клеток или агонистов активирующих рецепторов NK-клеток. Например, соединения формулы (I) могут быть объединены с антагонистами KIR, такими как лирилумаб.

Кроме того, другие агенты для комбинированной терапии включают агенты, которые ингибируют или истощают макрофаги или моноциты, включая, но не ограничиваясь ими, антагонисты CSF-1R, такие как антагонистические анти-CSF-1R антитела, включая RG7155 (WO 11/70024, WO 11/107553, WO 11/131407, WO 13/87699, WO 13/119716, WO 13/132044) или FPA-008 (WO 11/140249; WO 13169264; WO 14/036357).

В другом аспекте соединения формулы (I) могут применяться с одним или более агонистическими агентами, которые лигируют положительные костимуляторные рецепторы, блокирующими агентами, которые ослабляют передачу сигналов через ингибиторные рецепторы, антагонистами и одним или более агентами, которые системно увеличивают частоту антиопухолевых Т-клеток, агентами, которые преодолевают различные иммуносупрессивные пути в микроокружении опухоли (например, блокируют соединение с ингибиторным рецептором (например, взаимодействия PD-L1/PD-1), истощают или ингибируют Treg (например, с применением моноклональных антител к CD25 (например, даклизумаба) или путем истощения ex vivo связанных с микрогранулами антител к CD25), ингибируют метаболические ферменты, такие как IDO, или обращают/предотвращают анергию или истощение Т-клеток) и агентами, которые запускают активацию врожденного иммунитета и/или воспаление на участках опухоли. В одном аспекте иммуноонкологический агент представляет собой антагонист CTLA-4, такой как антагонистическое антитело к CTLA-4. Подходящие антитела против CTLA-4 включают, например, YERVOY (ипилимумаб) или тремелимумаб.

В другом аспекте иммуноонкологический агент представляет собой антагонист PD-1, такой как антагонистическое антитело к PD-1. Подходящие антитела к PD-1 включают, например, OPDIVO (ниволумаб), KEYTRUDA (пембролизумаб) или МЕДИ-0680 (АМР-514; WO 2012/145493). Иммуноонкологический агент может также включать пидилизумаб (СТ011), хотя его специфичность в отношении связыва- 57 043061 ния PD-1 подвергается сомнению. Другой подход к нацеливанию на рецептор PD-1 - это рекомбинантный белок, состоящий из внеклеточного домена PD-L2 (B7-DC), слитого с Fc-фрагментом IgG1, который называется АМР-224.

В другом аспекте иммуноонкологический агент представляет собой антагонист PD-L1, такой как антагонистическое антитело к PD-L1. Подходящие антитела к PD-L1 включают, например, MPDL3280A (RG7446; WO 2010/077634), дурвалумаб (MEDI4736), BMS-936559 (WO 2007/005874), и MSB0010718C (WO 2013/79174).

В другом аспекте иммуноонкологический агент представляет собой антагонист LAG-3, такой как антагонистическое антитело к LAG-3. Подходящие антитела к LAG3 включают, например, BMS-986016 (WO 10/19570, WO 14/08218), или IMP-731 или IMP-321 (WO 08/132601, WO 09/44273).

В другом аспекте иммуноонкологический агент представляет собой агонист CD137 (4-1ВВ), такой как агонистическое антитело к CD137. Подходящие антитела к CD137 включают, например, урелумаб и PF-05082566 (WO 12/32433).

В другом аспекте иммуноонкологический агент представляет собой агонист GITR, такой как агонистическое антитело к GITR. Подходящие антитела к GITR включают, например, BMS-986153, BMS986156, TRX-518 (WO 06/105021, WO 09/009116) и MK-4166 (WO 11/028683).

В другом аспекте иммуноонкологический агент является антагонистом IDO. Подходящие антагонисты IDO включают, например, INCB-024360 (WO 2006/122150, WO 07/75598, WO 08/36653, WO 08/36642), индоксимод, BMS-986205 или NLG-919 (WO 09/73620, WO 09/1156652, WO 11/56652, WO 12/142237).

В другом аспекте иммуноонкологический агент представляет собой агонист ОХ40, такой как агонистическое антитело к ОХ40. Подходящие антитела к ОХ40 включают, например, МЕДИ-6383 или МЕДИ-6469.

В другом аспекте иммуноонкологический агент представляет собой антагонист OX40L, такой как антагонистическое антитело к ОХ40. Подходящие антагонисты OX40L включают, например, RG-7888 (WO 06/029879).

В другом аспекте иммуноонкологический агент представляет собой агонист CD40, такой как агонистическое антитело к CD40. В еще одном варианте осуществления иммуноонкологический агент представляет собой антагонист CD40, такой как антагонистическое антитело к CD40. Подходящие антитела к CD40 включают, например, лукатумумаб или дацетузумаб.

В другом аспекте иммуноонкологический агент представляет собой агонист CD27, такой как агонистическое антитело к CD27. Подходящие антитела к CD27 включают, например, варлилумаб.

В другом аспекте иммуноонкологический агент представляет собой MGA271 (к B7H3) (WO 11/109400).

Комбинированная терапия предназначена для охвата введения этих терапевтических агентов последовательным образом, то есть, когда каждый терапевтический агент вводится в разное время, а также введения этих терапевтических агентов или, по меньшей мере, двух терапевтических агентов, по существу, одновременно. Практически одновременное введение может быть выполнено, например, путем введения субъекту единичной дозированной лекарственной формы, имеющей фиксированное соотношение каждого терапевтического агента, или в нескольких единичных дозированных лекарственных формах для каждого из терапевтических агентов. Последовательное или практически одновременное введение каждого терапевтического агента может осуществляться любым подходящим путем, включая, но не ограничиваясь ими, пероральные пути, внутривенные пути, внутримышечные пути и прямое всасывание через ткани слизистой оболочки. Терапевтические агенты могут быть введены одним и тем же путем или различными путями. Например, первый терапевтический агент выбранной комбинации может быть введен путем внутривенной инъекции, тогда как другие терапевтические агенты комбинации могут быть введены перорально. В качестве альтернативы, например, все терапевтические агенты могут быть введены перорально, или все терапевтические агенты могут быть введены путем внутривенной инъекции. Комбинированная терапия также может охватывать введение терапевтических агентов, как описано выше, в дополнительной комбинации с другими биологически активными ингредиентами и немедикаментозными методиками лечения (например, хирургическое вмешательство или лучевая терапия). Если комбинированная терапия дополнительно включает немедикаментозное лечение, немедикаментозное лечение может проводиться в любое подходящее время до тех пор, пока достигается положительный эффект от совместного действия комбинации терапевтических агентов и немедикаментозного лечения. Например, в соответствующих случаях благоприятный эффект все же достигается, когда немедикаментозное лечение временно прекращается с момента введения терапевтических агентов, возможно, на дни или даже недели.

В контексте данного документа термин клетка предназначен для обозначения клетки, которая находится in vitro, ex vivo или in vivo. В некоторых вариантах осуществления клетка ex vivo может представлять собой часть образца ткани, взятой из организма, такого как организм млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления клетка in vitro может представлять собой клетку в культуре клеток. В некоторых вариантах осуществления клетка in vivo представляет собой клетку, существующую в орга- 58 043061 низме, таком как организм млекопитающего.

В контексте данного документа термин контактирование относится к объединению указанных фрагментов в системе in vitro или системе in vivo. Например, контактирование фермента DGKa и DGKZ с соединением формулы (I) включает введение соединения по настоящему изобретению индивидууму или пациенту, такому как человек, имеющему DGKa и DGKZ, а также, например, введение соединения формулы (I) в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий ферменты DGKa и DGKZ. Термин ингибитор DGKa и DGKZ относится к агенту, способному ингибировать активность диацилглицеринкиназы альфа и/или диацилглицеринкиназы дзета (DGKa и DGKZ) в Т-клетках, что приводит к стимуляции Т-клеток. Ингибитор DGKa и DGKZ может быть обратимым или необратимым ингибитором DGKa и DGKZ. Обратимый ингибитор DGKa и DGKZ представляет собой соединение, которое обратимо ингибирует ферментативную активность DGKa и DGKZ либо на каталитическом сайте, либо на некаталитическом сайте, и необратимый ингибитор DGKa и DGKZ представляет собой соединение, которое необратимо разрушает ферментативную активность DGKa и DGKZ, образуя ковалентную связь с ферментом.

Типы онкологических заболеваний, которые можно лечить соединением формулы (I), включают, но не ограничиваются ими, рак головного мозга, рак кожи, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак груди, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак простаты, рак толстой кишки, рак крови, рак легких и рак костей. Примеры таких типов рака включают нейробластому, карциному кишечника, такую как карцинома прямой кишки, карцинома толстой кишки, семейная аденоматозная полипозная карцинома и наследственный неполипозный колоректальный рак, карцинома пищевода, карцинома губ, карцинома гортани, карцинома гипофаринкса, карцинома языка, карцинома слюнной железы, карцинома желудка, аденокарцинома, медуллярная карцинома щитовидной железы, папиллярная карцинома щитовидной железы, карцинома почек, паренхиматозная карцинома почек, карцинома яичников, карцинома шейки матки, карцинома тела матки, карцинома эндометрия, карцинома хориона, карцинома поджелудочной железы, карцинома простаты, карцинома яичка, карцинома молочной железы, карцинома мочевыводящих путей, меланома, опухоли головного мозга, такие как глиобластома, астроцитома, менингиома, медуллобластома и периферические нейроэктодермальные опухоли, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, острый лимфатический лейкоз (ALL), хронический лимфолейкоз (CLL), острый миелолейкоз (CLL), хронический миелолейкоз (CML), Т-клеточный лейкоз взрослых, диффузная Вклеточная крупноклеточная лимфома (DLBCL), гепатоклеточная карцинома, карцинома желчного пузыря, бронхиальная карцинома, мелкоклеточная карцинома легкого, немелкоклеточная карцинома легкого, множественная миелома, базалиома, тератома, ретинобластома, меланома сосудистой оболочки, семинома, рабдомиосаркома, краниофарингиома, остеосаркома, хондросаркома, миосаркома, липосаркома, фибросаркома, саркома Юинга и плазмоцитома.

Один или более дополнительных фармацевтических агентов или способов лечения, таких как, например, противовирусные агенты, химиотерапевтические или другие противораковые агенты, стимуляторы иммунной системы, иммунодепрессанты, радиация, противоопухолевые и противовирусные вакцины, цитокиновая терапия (например, IL2 и GM-CSF) и/или ингибиторы тирозинкиназы могут необязательно применяться в комбинации с соединениями формулы (I) для лечения заболеваний, нарушений или состояний, связанных с DGKa и DGKZ. Такие агенты могут комбинироваться с соединениями по изобретению в единичной дозированной лекарственной форме, или эти агенты могут быть введены одновременно или последовательно в виде отдельных дозированных форм.

Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые агенты включают, например, алкилирующие агенты (включая, без ограничения, мустарген, производные этиленимина, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены), такие как урамустин, хлорметин, циклофосфамид (CYTOXAN®), ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтилен-меламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин и темозоломид.

При лечении меланомы подходящие агенты для применения в комбинации с соединениями формулы (I) включают: дакарбазин (DTIC), необязательно, вместе с другими химиотерапевтическими лекарственными препаратами, такими как кармустин (BCNU) и цисплатин; Дартмутский протокол, состоящий из DTIC, BCNU, цисплатина и тамоксифена; комбинация цисплатина, винбластина и DTIC, темозоломида или YERVOY™. Соединения формулы (I) также могут комбинироваться с иммунотерапевтическими лекарственными препаратами, включая цитокины, такие как интерферон альфа, интерлейкин 2 и фактор некроза опухоли (TNF), при лечении меланомы. Соединения формулы (I) также могут применяться в комбинации с вакцинотерапией при лечении меланомы. Антимеланомные вакцины в некоторой степени похожи на противовирусные вакцины, которые применяются для предотвращения заболеваний, вызываемых вирусами, такими как полиомиелит, корь и инфекционный паротит. Ослабленные клетки меланомы или части клеток меланомы, называемые антигенами, могут быть введены пациенту, чтобы стимулировать иммунную систему организма и разрушить клетки меланомы.

Меланомы, которые затрагивают только руки или ноги, также можно лечить комбинацией агентов, включая одно или более соединений формулы (I), применяя методику изолированной гипертермической

- 59 043061 перфузии конечностей. В этом протоколе лечения временно отделяют кровообращение пораженной конечности от остальной части тела и вводят высокие дозы химиотерапии в артерию, питающую конечность, таким образом обеспечивая высокие дозы в области опухоли, не подвергая внутренние органы этим дозам, которые в противном случае могли бы вызывают серьезные побочные эффекты. Обычно жидкость нагревается до 38,9-40°C. Мелфалан представляет собой лекарственный препарат, наиболее часто применяемый в этой химиотерапевтической процедуре. Это может быть проведено с другим агентом, называемым фактором некроза опухоли (TNF). Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые агенты включают, например, антиметаболиты (включая, без ограничения, антагонисты фолиевой кислоты, аналоги пиримидина, аналоги пурина и ингибиторы аденозиндезаминазы), такие как метотрексат, 5-фторурацил, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабин фосфат, пентостатин и гемцитабин.

Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые агенты дополнительно включают, например, определенные природные продукты и их производные (например, алкалоиды барвинка, противоопухолевые антибиотики, ферменты, лимфокины и эпиподофиллотоксины), такие как винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, ара-С, паклитаксел (Taxol), митрамицин, дезоксико-формицин, митомицин-С, L-аспарагиназа, интерфероны (особенно IFN-a), этопозид и тенипозид.

Другие цитотоксические агенты включают навельбин, СРТ-11, анастразол, летразол, капецитабин, релоксафин и дролоксафин.

Также подходящими являются цитотоксические агенты, такие как эпидофиллотоксин; противоопухолевый фермент; ингибитор топоизомеразы; прокарбазин; митоксантрон; координационные комплексы платины, такие как цисплатин и карбоплатин; модификаторы биологического ответа; ингибиторы роста; антигормональные терапевтические агенты; лейковорин; тегафур и гемопоэтические факторы роста. Другой противораковый агент (агенты) включает терапевтические антитела, такие как трастузумаб (HERCEPTIN®), антитела к костимулирующим молекулам, таким как CTLA-4, 4-1ВВ и PD-1, или антитела к цитокинам (IL-1O или TGF-β).

Другие противораковые агенты также включают те, которые блокируют миграцию иммунных клеток, такие как антагонисты хемокиновых рецепторов, включая CCR2 и CCR4. Другие противораковые агенты также включают те, которые усиливают иммунную систему, такие как адъюванты или адоптивный перенос Т-лимфоцитов. Противораковые вакцины включают дендритные клетки, синтетические пептиды, ДНК-вакцины и рекомбинантные вирусы.

Фармацевтическая композиция по изобретению может необязательно включать, по меньшей мере, один ингибитор сигнальной трансдукции (STI). Ингибитор сигнальной трансдукции представляет собой агент, который избирательно ингибирует одну или более жизненно важных стадий в сигнальных путях при нормальной функции раковых клеток, тем самым приводя к апоптозу. Подходящие STI включают, но не ограничиваются ими: (i) ингибиторы киназы bcr/abl, такие как, например, STI 571 (GLEEVEC®); (ii) ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGF), такие как, например, ингибиторы киназы (IRESSA®, SSI-774) и антитела (Imclone: С225 [Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)], и Abgenix: ABX-EGF); (iii) ингибиторы рецептора her-2/neu, такие как ингибиторы фарнезилтрансферазы (FTI), такие как, например, L-744,832 (Kohl et al., Nat. Med., 1(8):792-797 (1995)); (iv) ингибиторы киназ семейства Akt или пути Akt, такие как, например, рапамицин (см., например, Sekulic et al., Cancer Res., 60:3504-3513 (2000)); (v) ингибиторы киназы клеточного цикла, такие как, например, флавопиридол и UCN-O1 (см., например, Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (2003)); и (vi) ингибиторы фосфатидилинозитолкиназы, такие как, например, LY294002 (см., например, Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994)). Альтернативно, по меньшей мере, один STI и, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) могут находиться в отдельных фармацевтических композициях. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) и, по меньшей мере, один STI могут быть введены пациенту одновременно или последовательно. Другими словами, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) может быть введено первым, по меньшей мере, один STI может быть введен первым, или, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) и, по меньшей мере, один STI могут быть введены одновременно. Кроме того, когда применяется более чем одно соединение формулы (I) и/или STI, эти соединения могут быть введены в любом порядке. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения хронической вирусной инфекции у пациента, содержащей, по меньшей мере, одно соединение формулы (I), необязательно, по меньшей мере, одно химиотерапевтическое лекарственное средство и, необязательно, по меньшей мере, один противовирусный агент в фармацевтически приемлемом носителе.

Также представлен способ лечения хронической вирусной инфекции у пациента путем введения эффективного количества вышеуказанной фармацевтической композиции. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения пациенту одновременно или последовательно вводят, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) и, по меньшей мере, один химиотерапевтический агент. Другими словами, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) может быть введено первым, по меньшей мере,

- 60 043061 один химиотерапевтический агент может быть введен первым, или, по меньшей мере, одно соединение формулы (I), и, по меньшей мере, один STI могут быть введены в одно и то же время. Кроме того, когда применяется более одного соединения формулы (I) и/или химиотерапевтического агента, соединения могут быть введены в любом порядке. Аналогично, любой противовирусный агент или STI также могут быть введены в любой момент относительно введения соединения формулы (I).

Хронические вирусные инфекции, которые можно лечить с помощью настоящего комбинаторного лечения, включают, но не ограничиваются ими, заболевания, вызываемые: вирусом гепатита С (HCV), вирусом папилломы человека (EBV), цитомегаловирусом (CMV), вирусом простого герпеса (HSV), вирусом Эпштейна-Барр (EBV), вирусом ветряной оспы, вирусом Коксаки, вирусом иммунодефицита человека (HIV). В частности, что паразитарные инфекции (например, малярию) также можно лечить указанными выше способами, где соединения, известные для лечения паразитарных состояний, необязательно добавляются вместо противовирусных агентов.

Подходящие противовирусные агенты, предназначенные для применения в комбинации с соединением формулы (I), могут содержать нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), ингибиторы протеаз и другие противовирусные лекарственные средства. Примеры подходящих NRT включают зидовудин (AZT); диданозин (ddl); залцитабин (ddC); ставудин (d4T); ламивудин (3TC); абакавир (1592U89); адефовир дипивоксил [бис(РОМ)-РМЕА]; лобукавир; BCH-I0652; эмитрицитабин [(-)-FTC]; бета-L-FD4 (также называемый бета-L-D4C и бета- L-2',3'-диклеокси-5-фтор-цитиден); DAPD, ((-)-бета-D-2,6-диамино-пурин диоксолан); и лоденозин (FddA). Типичные подходящие NNRTI включают невирапин (BI-RG-587); делавирадин (ВНАР, U-90152); эфавиренц (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(этокси-метил)-5(1-метилэтил)-6-(фенилметил)-(2,4(1Н,3H)-пиримидиндион); и (+)-каланолид A (NSC-675451) и В. Типичные подходящие ингибиторы протеаз включают саквинавир (Ro 31-8959); ритонавир (АВТ-538); индинавир (MK-639); нелфнавир (AG-1343); ампренавир (141W94); лазинавир; DMP-450; BMS-2322623; АВТ-378; и AG-1549. Другие противовирусные агенты включают гидроксимочевину, рибавирин, IL-2, IL-12, пентафузид и Yissum Project № 11607. Настоящее изобретение также включает фармацевтические наборы, которые можно применять, например, при лечении или профилактике заболеваний или нарушений, связанных с DGKa и DGKZ, и других заболеваний, упомянутых в настоящем документе, которые включают один или более контейнеров, содержащих фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы (I). Такие наборы могут дополнительно включать, при желании, один или более различных обычных компонентов фармацевтического набора, таких как, например, контейнеры с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, дополнительные контейнеры, как будет очевидно для специалистов в данной области. В набор также могут быть включены инструкции в виде вкладышей или этикеток с указанием количества вводимых компонентов, руководства по введению и/или руководства по смешиванию компонентов.

Комбинированная терапия предполагает введение этих терапевтических агентов последовательным образом, то есть, когда каждый терапевтический агент вводится в разное время, а также введение этих терапевтических агентов или, по меньшей мере, двух терапевтических агентов, главным образом, одновременно. Практически одновременное введение может быть выполнено, например, путем введения субъекту единичной дозированной лекарственной формы, содержащей фиксированное соотношение каждого терапевтического агента, или нескольких единичных дозированных лекарственных форм для каждого из терапевтических агентов. Последовательное или практически одновременное введение каждого терапевтического агента может осуществляться любым подходящим путем, включая, но не ограничиваясь ими, пероральные пути, внутривенные пути, внутримышечные пути и прямое всасывание через ткани слизистой оболочки. Терапевтические агенты могут быть введены одним и тем же путем или разными путями. Например, первый терапевтический агент выбранной комбинации может быть введен путем внутривенной инъекции, тогда как другие терапевтические агенты комбинации могут быть введены перорально. Альтернативно, например, все терапевтические агенты могут быть введены перорально, или все терапевтические агенты могут быть введены путем внутривенной инъекции. Комбинированная терапия также может включать введение терапевтических агентов, как описано выше, в дополнительной комбинации с другими биологически активными ингредиентами и немедикаментозными способами лечения (например, хирургическое вмешательство или лучевая терапия). Если комбинированная терапия дополнительно включает немедикаментозное лечение, это немедикаментозное лечение может проводиться в любое подходящее время при условии, что достигается положительный эффект от совместного действия комбинации терапевтических агентов и немедикаментозного лечения. Например, в соответствующих случаях, положительный эффект все же достигается, когда немедикаментозное лечение временно отменяется во время введения терапевтических агентов, возможно, на дни или даже недели. Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, которые содержат терапевтически эффективное количество одного или более соединений формулы (I), объединенных вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями (добавками) и/или разбавителями, и необязательно одним или более дополнительными терапевтическими агентами, описанными выше.

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены для любого из описанных здесь при- 61 043061 менений любыми подходящими способами, например, перорально, в виде таблеток, капсул (каждая из которых включает составы с замедленным высвобождением или высвобождением с задержкой по времени), пилюль, порошков, гранул, эликсиров, настоек, суспензий (в том числе наносуспензий, микросуспензий, высушенных распылением дисперсий), сиропов и эмульсий; сублингвально; буккально; парентерально, например, путем подкожной, внутривенной, внутримышечной или интрастернальной инъекции или инфузионными способами (например, в виде стерильных водных или неводных растворов или суспензий для инъекций); назально, включая введение в носовые перегородки, например, с помощью ингаляционного спрея; местно, например, в виде крема или мази; или ректально, например, в форме суппозиториев. Они могут быть введены по отдельности, но обычно будут вводиться с фармацевтическим носителем, выбранным на основе выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики. Фраза фармацевтически приемлемый носитель в контексте настоящего описания означает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или среду-носитель, такое как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, добавка для производства (например, смазывающее вещество, тальк, магнезия, стеарат кальция или цинка или стеариновая кислота), или материал для инкапсулирования растворителя, участвующий в переносе или транспортировке рассматриваемого соединения из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Каждый носитель должен быть приемлемым в значении, что он совместим с другими ингредиентами препарата, включая, например, адъювант, вспомогательное вещество или среду-носитель, такие как разбавители, консерванты, наполнители, агенты, регулирующие поток, дезинтегрирующие агенты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы, отдушки, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, смазывающие агенты и дозирующие агенты, в зависимости от характера способа введения и дозированных лекарственных форм; и не причинять вреда пациенту. Термин фармацевтическая композиция обозначает композицию, содержащую соединение по изобретению в комбинации, по меньшей мере, с одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем.

Фармацевтически приемлемые носители составлены в соответствии с рядом факторов, хорошо известных специалистам в данной области. Они включают, без ограничения: тип и природу входящего в рецептуру активного агента; субъекта, которому должна быть введена композиция, содержащая агент; предполагаемый путь введения композиции и целевое терапевтическое показание. Фармацевтически приемлемые носители включают как водные, так и неводные жидкие среды, а также различные твердые и полутвердые дозированные лекарственные формы. Такие носители могут включать ряд различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному агенту, при этом такие дополнительные ингредиенты включаются в состав по разным причинам, например, стабилизация активного агента, связующие и т.д., которые хорошо известны специалистам в данной области. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, обусловливающих их выбор, можно найти во множестве легкодоступных источников, таких как, например, Allen, L. V. Jr. et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition (2012), Pharmaceutical Press.

Режим дозирования соединений по настоящему изобретению, конечно, будет варьироваться в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного агента и его режим и путь введения; вид, возраст, пол, состояние здоровья, медицинское показание и вес реципиента; характер и степень тяжести симптомов; вид сопутствующего лечения; частота лечения; способ введения, почечная и печеночная функция пациента и желаемый эффект.

В качестве общего руководства ежедневная пероральная доза каждого активного ингредиента при применении для достижения указанных результатов будет находиться в диапазоне от около 0,001 до около 5000 мг в день, предпочтительно, от около 0,01 до около 1000 мг в день, и наиболее предпочтительно, от около 0,1 до около 250 мг в день. Внутривенно наиболее предпочтительные дозы будут находиться в диапазоне от около 0,01 до около 10 мг/кг/мин во время инфузии с постоянной скоростью. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в виде единичной суточной дозы или общую суточную дозу можно вводить разделенными дозами по два, три или четыре раза в день. Соединения обычно вводят в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, вспомогательными веществами или носителями (в совокупности именуемыми здесь как фармацевтические носители), подходящим образом выбранными в соответствии с предполагаемой формой введения, например, пероральными таблетками, капсулами, эликсирами и сиропами и т.д. в соответствии с обычными фармацевтическими методиками. Дозированные лекарственные формы (фармацевтические композиции), подходящие для введения, могут содержать от около 1 до около 2000 миллиграммов активного ингредиента на единицу дозирования. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент будет как правило присутствовать в количестве около 0,1-95% по массе в расчете на общую массу композиции.

Типичная капсула для перорального введения содержит, по меньшей мере, одно из соединений по настоящему изобретению (250 мг), лактозу (75 мг) и стеарат магния (15 мг). Смесь пропускают через сито 60 меш и упаковывают в желатиновую капсулу № L. Типичный препарат для инъекций получают в асептических условиях путем помещения, по меньшей мере, одного из соединений по настоящему изобретению (250 мг) во флакон, лиофильной сушки в асептических условиях и герметизации. Для применения содержимое флакона смешивают с 2 мл физиологического раствора для получения инъекционного

- 62 043061 препарата.

Настоящее изобретение включает в свой объем фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного из соединений по настоящему изобретению, отдельно или в комбинации с фармацевтическим носителем. Необязательно, соединения по настоящему изобретению могут применяться отдельно, в комбинации с другими соединениями по изобретению или в комбинации с одним или более другим терапевтическим агентом (агентами), например, противораковым агентом или другим фармацевтически активным веществом.

Независимо от выбранного пути введения соединения по настоящему изобретению, которые можно применять в подходящей гидратированной форме, и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению составляют в фармацевтически приемлемые дозированные лекарственные формы с помощью общепринятых методик, известных специалистам в данной области.

Фактические уровни дозирования активных ингредиентов в фармацевтических композициях по настоящему изобретению могут варьироваться для получения количества активного ингредиента, которое эффективно для достижения терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения, не будучи токсичными для пациента.

Выбранный уровень дозирования будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного применяемого соединения по настоящему изобретению или его сложного эфира, соли или амида, путь введения, время введения, скорость выведения или метаболизм конкретного применяемого соединения, скорость и степень абсорбции, продолжительность лечения, другие лекарственные средства, соединения и/или вещества, применяемые в комбинации с конкретным применяемым соединением, возраст, пол, вес, состояние, общее состояние здоровья и предшествующую медицинскую историю пациента, проходящего лечение, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Врач или ветеринар, обладающий средним уровнем знаний в данной области, может легко определить и прописать эффективное количество требуемой фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начинать вводить дозы соединений по изобретению, применяемых в фармацевтической композиции, с уровней, более низких, чем требуемые для достижения терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозу до достижения эффекта.

В общем, подходящей суточной дозой соединения изобретения будет такое количество соединения, которое является самой низкой дозой, эффективной для оказания терапевтического эффекта. Такая эффективная доза как правило будет зависеть от факторов, описанных выше. Обычно пероральные, внутривенные, интрацеребровентрикулярные и подкожные дозы соединений по данному изобретению для пациента будут находиться в диапазоне от около 0,01 до около 50 мг на килограмм массы тела в день.

Если желательно, эффективная суточная доза активного соединения может вводиться в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или более субдоз, вводимых отдельно с соответствующими интервалами в течение дня, необязательно, в единичных лекарственных формах. В некоторых аспектах изобретения дозировка составляет одно введение в день. Хотя возможно соединение по настоящему изобретению вводить отдельно, предпочтительно вводить соединение в виде фармацевтического препарата (композиции).

Вышеупомянутые другие терапевтические агенты, когда они применяются в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, могут применяться, например, в тех количествах, которые указаны в Настольном справочнике врачей (Physicians' Desk Reference, PDR), или как иным образом определено специалистом в данной области. В способах по настоящему изобретению такой другой терапевтический агент (агенты) могут быть введены до, одновременно или после введения соединений по изобретению.

Способы получения

Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с помощью множества методик, доступных специалистам в области органической химии. Общие схемы синтеза для получения соединений по настоящему изобретению описаны ниже. Эти схемы являются иллюстративными и не предназначены для ограничения возможных методик, которые специалист в данной области может применять для получения соединений, раскрытых в данном документе. Специалистам в данной области будут очевидны различные способы получения соединений по настоящему изобретению. Примеры соединений по настоящему изобретению, полученные способами, описанными на общих схемах, приведены в разделе ПРИМЕРЫ, изложенном ниже. Получение гомохиральных примеров может проводиться с помощью методик, известных специалистам в данной области. Например, гомохиральные соединения могут быть получены путем разделения рацемических продуктов или диастереомеров с помощью препаративной ВЭЖХ с хиральной фазой. Альтернативно, соединения примера могут быть получены способами, известными как получение энантиомерно или диастереомерно обогащенных продуктов. Реакции и методики, описанные в этом разделе, проводят в растворителях, соответствующих применяемым реагентам и материалам, и являются подходящими для осуществляемых превращений. Кроме того, в описании способов синтеза, приведенных ниже, следует понимать, что все предложенные условия реакции, включая выбор растворителя, реакционной атмосферы, температуры реакции, продолжительности эксперимента и процедур обработки, выбраны как стандартные условия для этой реакции, которая должна быть легко

- 63 043061 распознана специалистом в данной области. Специалисту в области органического синтеза понятно, что функциональность, присутствующая в различных частях молекулы, должна быть совместима с предлагаемыми реагентами и реакциями. Такие ограничения в отношении заместителей, которые совместимы с условиями реакции, будут сразу очевидны для специалиста в данной области, с альтернативными вариантами, необходимыми при наличии несовместимых заместителей.

Иногда это потребует решения изменить порядок стадий синтеза или выбрать одну конкретную схему процесса относительно другой, чтобы получить соединение по настоящему изобретению. Также будет понятно, что еще одним важным фактором при планировании любого пути синтеза в этой области является разумный выбор защитной группы, применяемой для защиты реакционноспособных функциональных групп, присутствующих в соединениях, описанных в этом изобретении. Авторитетным источником для грамотного специалиста-практика, описывающим множество альтернатив, является Wuts and Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons (2007).

Примеры

Следующие Примеры иллюстрируют конкретные и предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения. Химические сокращения и символы, а также научные сокращения и символы имеют свои обычные и общепринятые значения, если не указано иное. Дополнительные сокращения, применяемые в примерах и в других местах этой заявки, определены выше. Обычные промежуточные соединения, как правило, являются полезными для получения более чем одного Примера и идентифицируются последовательно (например, Промежуточное соединение 1, Промежуточное соединение 2 и т.д.) и сокращенно обозначаются как Int. 1 или I1, Int. 2 или I2 и т.д. Соединения примеров идентифицируются Примером и стадией, на которой они были получены (например, 1-А обозначает Пример 1, стадия А), или только Примером, где соединение является указанным в заголовке соединением Примера (наример, 1 обозначает соединение, указанное в заголовке Примера 1). В некоторых случаях описаны альтернативные способы получения промежуточных соединений или примеров. Часто химики, квалифицированные в области синтеза, могут разработать альтернативные способы получения, которые могут быть желательными на основе одного или более критериев, таких как более короткое время реакции, менее дорогие исходные материалы, простота проведения реакции или выделения, улучшенный выход, чувствительность к катализу, исключение токсичных реагентов, доступность специализированного оборудования и уменьшение количества линейных стадий и т.д. Целью описания альтернативных способов получения является дальнейшее обеспечение возможности получения примеров по настоящему изобретению. В некоторых случаях некоторые функциональные группы в приведенных в общих чертах Примерах и формуле изобретения могут быть заменены хорошо известными биоизостерическими заменителями, известными в данной области, например, замена группы карбоновой кислоты на тетразол или фосфатный фрагмент. Данные ¹Н ЯМР, полученные в дейтерированном диметилсульфоксиде, использовали с подавлением сигнала воды при обработке данных. Представленные спектры не скорректированы на эффекты подавления сигнала воды. Протоны, смежные с частотой подавления сигнала воды 3,35 ppm (частей на миллион), демонстрируют уменьшенную интенсивность сигнала.

Аббревиатура

Ас ацетил;

ACN ацетонитрил;

АсОН уксусная кислота;

Ac₂O уксусный ангидрид;

anhyd. безводный;

aq. водный;

Bn бензил;

ВОС трет-бутоксикарбонил;

ВОР бензотриазол-1-илокситрис-(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат;

Bu бутил;

CV объем колонки;

DAST диэтиламиносеры трифторид;

DCM дихлорметан;

DEA диэтиламин;

DIEA или DIPEA диизопропилэтиламин;

DMA N,N-диметилацетамид;

DMAP 4-диметиламинопиридин;

DMF диметилформамид;

DMSO диметилсульфоксид;

dppf 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен;

Et этил;

EtOAc этилацетат;

Et₂O диэтиловый эфир;

- 64 043061

EtOH этанол;

Et₃N триэтиламин;

h, hours или hrs час (часы);

HATU (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b] пиридиния 3-оксид гексафторфосфат);

HCl хлористоводородная кислота;

HPLC жидкостная хроматография высокого давления;

KHMDS бис(триметилсилил)амид калия;

KOAc ацетат калия;

LAH алюмогидрид лития;

LC жидкостная хроматография;

ЖХ-МС жидкостная хроматография - масс-спектрометрия;

М молярность;

mM миллимолярность;

Me метил;

MeI метилиодид;

МеОН метанол;

Mesyl-Cl метансульфонилхлорид;

МГц мегаГерц;

mins минута (минуты);

М⁺¹ (М+Н)⁺;

MS масс-спектрометрия;

n или N нормальность;

NBS N-бромсукцинимид;

NCS N-хлорсукцинимид;

NH₄OAc ацетат аммония;

nM наномолярность;

NMP N-метилпирролидинон;

Pd₂(dba)₃ трис-(дибензилиденацетон)дипалладий;

PdCl₂(dppf) [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II);

Pd(PPh₃)₄ тетракис(трифенилфосфин)палладий;

pet ether петролейный эфир;

Ph фенил;

POCl3 оксихлорид фосфора;

rt или Ret time время удерживания;

sat. насыщенный;

Selectfluor® 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборат);

t-BuOH третичный бутанол;

TBAI тетрабутиламмоний иодид;

TEA триэтиламин;

TFA трифторуксусная кислота;

TFAA трифторуксусный ангидрид;

THF тетрагидрофуран;

TLC тонкослойная хроматография;

TMS-OTf триметилсилил трифлат;

Xantphos 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен.

Промежуточное соединение 1.

1-(трет-бутил) 3-метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1,3-дикарбоксилат

Вос

К раствору 4,4'-(хлорметилен)бис(фторбензол) (1.5 г, 6.29 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли 1-(трет-бутил) 3-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилат (1.842 г, 7.54 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (3.29 мл, 18.86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением для удаления летучих веществ, и остаток растворяли в этилацетате (150 мл) и промывали водой. Водный слой подвергали обратной экстракции с этилацетатом (100 мл х 2). Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле на

- 65 043061

ISCO® (5-10% EtOAc/петролейный эфир; 40 г колонка) с получением 1-(трет-бутил) 3-метил 4-(бис(4фторфенил)метил)пиперазин-1,3-дикарбоксилата (2.15 г, 4.82 ммоль, 77% выход). ЖХ-МС: m/z = 447.4 (М+Н); время удерживания 2.16 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 2.

трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3 -(гидроксиметил)пиперазин-1 -карбоксилат

К раствору 1-(трет-бутил) 3-метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1,3-дикарбоксилата (1.0 г, 2.24 ммоль) в этаноле (20 мл) при комнатной температуре добавляли NaBH4 (0.85 г, 22.4 ммоль) и хлорид кальция (1.24 г, 11.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 24 г колонку для флэш-хроматографии, элюируя 50-80% EtOAc в петролейном эфире. Фракции концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил 4(бис(4-фторфенил)метил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (535 мг, 57.1% выход). ЖХ-МС: m/z = 419.2 (М+Н); время удерживания 3.304 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX XB-C18 (3x75 мм) 2.6 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20-100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 4.

(1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-ил)метанол, HCl

К раствору трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (50 мг, 0.12 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли HCl (0.3 мл, 1.2 ммоль, 4 M в диоксане), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали под пониженным давлением, и неочищенный продукт растирали с гексаном.

Твердое вещество фильтровали через воронку Шотта, высушивали под вакуумом с получением (1(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-ил)метанола в виде соли HCl (41 мг, 96% выход). ЖХ-МС: m/z = 319.2 (М+Н); время удерживания 2.28 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX XB-C18 (3x75 мм) 2.6 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20-100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Примеры 1 и 2.

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (Промежуточное соединение 32) (100 мг, 0.300 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли DIPEA (0.157 мл, 0.900 ммоль) и (1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-ил)метанол (143 мг, 0.450 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C на протяжении ночи. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток растворяли в этилацетате (100 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ. (Метод ВЭЖХ: колонка - Sun

- 66 043061 fire С18, 150x19 мм ID, 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 0-100% В за 18 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 17 мл/мин) с получением пика-1 (энантиомер 1) и пика-2 (энантиомер 2). Фракцию-1 (пик-1) концентрировали под пониженным давлением, и остаток разбавляли (EtOH/H₂O, 1:5) и лиофилизировали с получением примера 1 (2.7 мг, 1.7% выход); ЖХ-МС: m/z = 502.2 (М+Н); время удерживания 1.977 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.53 (dd, J=8.7, 5.7 Гц, 4Н), 7.15 (q, J=8.8 Гц, 4Н), 6.11 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.40 (br. s., 2H), 3.88 (d, J=11.0 Гц, 1H), 3.83-3.70 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.34 (br. s., 1H), 3.23 (br. s., 1H), 2.89-2.79 (m, 2H). Фракцию-2 (пик-2) концентрировали под пониженным давлением, и остаток разбавляли (EtOH/H₂O, 1:5) и лиофилизировали с получением примера 2 (3.4 мг, 2.2% выход); ЖХ-МС: m/z = 502.2 (М+Н); время удерживания 1.978 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ ppm 8.7 (J=5.7 Гц, 4Н), 7.15 (q, J=8.8 Гц, 4Н), 6.11 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.40 (t, J=5.1 Гц, 1H), 3.89 (d, J=9.8 Гц, 1H), 3.81-3.67 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.35 (d, J=2.4 Гц, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.91-2.80 (m, 3H).

Промежуточное соединение 5.

трет-бутил (2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат Вос _XN^CH₃Г R Ж Ί H₃C^V N ryVi

К раствору 4,4'-(хлорметилен)бис(фторбензол) (3.76 г, 15.75 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли трет-бутил (2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат (2.25 г, 10.50 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (5.50 мл, 31.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением для удаления летучих веществ, остаток растворяли в этилацетате (150 мл) и промывали водой. Водный слой подвергали обратной экс тракции с этилацетатом (100 мл x 2). Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле на ISCO® (5-10% EtOAc/петролейный эфир; 80 г колонка) с получением трет-бутил (2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (3.55 г, 81% выход). ЖХ-МС: m/z = 417.4 (М+Н); время удерживания 1.561 мин. (Условия ЖХ-МС: колонка - KINETEX ХВ-С18 (3x75 мм) 2.6 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20-100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 6.

(2R,5S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин гидрохлорид

К раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (600 мг, 1.441 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 4 М HCl (1.801 мл, 7.20 ммоль) в диоксане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали под пониженным давлением, и неочищенное вещество растирали с гексаном. Твердое вещество фильтровали через воронку с фильтром Шотта, высушивали под вакуумом с получением (2R,5S)-1-(6uc(4фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазина, соли HCl (437 мг, 86% выход). ЖХ-МС: m/z = 317.4 (М+Н); время удерживания 1.53 мин. (Условия ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Пример 3.

8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

- 67 043061

СНз

I Xj

NC N

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (40 мг, 0.12 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.063 мл, 0.360 ммоль) и (2R,5S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин (57.0 мг, 0.18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C на протяжении ночи. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток растворяли в этилацетате (15 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. (Метод ВЭЖХ: колонка: DAD 1: Bridge Phenyl (250x4.6 мм) 5 мкм, DAD2: Inersil ODS (250x4.6 мм) 5 мкм, скорость потока: 2 мл/мин; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде, рН: 4.5, подвижная фаза В: метанол:ацетонитрил: 50:50, градиент = 60-100% В за 15 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (7.6 мг, 12.2% выход); ЖХ-МС: m/z, 500.3 (М+Н); время удерживания 2.47 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.06 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.67-7.49 (m, 4H), 7.24-7.04 (m, 4H), 6.00 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.58 (br. s., 1H), 3.54-3.66 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.86 (dd, J=11.6, 3.5 Гц, 1H), 2.38-2.24 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.06 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 7.

трет-бутил (2R,5S)-4-(бис(4-фторфенuл)метил)-2,5-диметилпиперазuн-1-карбоксилат

К раствору бис(4-фторфенил)метил трифторметансульфоната (500 мг, 1.419 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли трет-бутил (2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат (365 мг, 1.703 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (0.744 мл, 4.26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением для удаления летучих веществ, остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Водный слой подвергали обратной экстракции с этилацетатом (50 мл x 2). Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле на ISCO® (5-10% EtOAc/петролейный эфир; 12 г колонка) с получением трет-бутил (2R,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпuперазин-1-карбоксuлата (195 мг, 33.0% выход); ЖХ-МС: m/z = 417.2 (М+Н); время удерживания 4.125 мин. (Условия ЖХ-МС: колонка - KINETEX ХВ-С18 (3x75 мм) 2.6 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20-100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 8.

(2S,5R)-1 -(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин, HCl

К раствору трет-бутил (2R,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (190 мг, 0.456 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 4 М раствор HCl (0.570 мл, 2.281 ммоль) в диоксане. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали под пониженным давлением, и неочищенный продукт растирали с гексаном. Твердое вещество фильтровали через воронку с фильтром Шотта и высушивали под вакуумом с получением (2S,5R)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5- 68 043061 диметилпиперазина, соли HCl (142 мг, 88% выход); ЖХ-МС: m/z = 317.4 (М+Н); время удерживания 1.33 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Waters AcquityUPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А:

мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Пример 4.

8-((2R,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (45.3 мг, 0.136 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.06 мл, 0.34 ммоль) и (2S,5R)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин, соль HCl (40 мг, 0.113 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C на протяжении ночи. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток растворяли в этилацетате (15 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. (Метод ВЭЖХ: колонка: DAD 1: Bridge Phenyl (250x4.6 мм) 5 мкм; DAD-2: Inersil ODS (250x4.6 мм) 5 мкм; скорость потока: 2 мл/мин; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде, рН: 4.5; подвижная фаза В: метанол:ацетонитрил: 50: 50; градиент = 70-100% В за 15 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; детектирование: УФ при 220 нм). Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-((2R,5S)-4-(6uc(4фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (8.6 мг, 15.19% выход); ЖХ-МС: m/z = 500.3 (М+Н); время удерживания 2.398 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.14 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.69-7.49 (m, 4H), 7.15 (q, J=8.8 Гц, 4Н), 6.00 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.59 (br. s., 1H), 3.69 (d, J=12.7 Гц, 1H), 3.60-3.45 (m, 4H), 3.07 (d, J=7.1 Гц, 1H), 2.86 (dd, J=11.9, 3.5 Гц, 1H), 2.33 (d, J=11.2 Гц, 1H), 1.30 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.06 (d, J=6.6 Гц, 3H).

Пример 5.

4-((2R,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1 -ил)-6-бром-1 -метил-2-оксо-1,2дигидро- 1,5-нафтиридин-3 -карбонитрил

К перемешанному раствору 6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (80 мг, 0.194 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.102 мл, 0.582 ммоль) и (2S,5R)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин, соль HCl (75 мг, 0.214 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C на протяжении ночи. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток растворяли в этилацетате (15 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 24 г колонку для флэш-хроматографии, элюируя 50-80% EtOAc в петролейном эфире. Фракции концентрировали под пониженным давлением с получением 4-((2R,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1 -ил)-6-бром-1 -метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрила (95 мг, 85% выход); ЖХ-МС: m/z = 578.2 (М+Н); время удерживания 3.916 мин.

Пример 6.

8-((2R,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперaзин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил

- 69 043061

К раствору 4-((2R,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-дuметилпuперазuн-1-ил)-6-бром-1-метил-2оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрила (80 мг, 0.138 ммоль) в NMP (3 мл) добавляли цинк (1.81 мг, 0.028 ммоль), dppf (4.60 мг, 8.30 мкмоль) и цианид цинка (32.5 мг, 0.277 ммоль). Реакционную смесь дегазировали N2 с последующим добавлением Pd₂(dba)₃ (12.66 мг, 0.014 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенный органический слой высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали досуха под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, применяя следующие условия: колонка - Sunfire С18, 19x150 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 40-100% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 19 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-((2R,5S)-4-(бис(4-фторфенuл)метил)-2,5-диметилпиперазuн-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила (4.1 мг, 5.48% выход); ЖХ-МС: m/z = 525.3 (М+Н); время удерживания 2.256 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.26 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.16 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.62 (dd, J=11.0, 8.6 Гц, 2Н), 7.63 (dd, J=10.9, 8.7 Гц, 2Н), 7.25-7.06 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 4.24 (d, J=10.5 Гц, 1H), 3.60-3.47 (m, 3H), 3.42 (d, J=12.0 Гц, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 3.03 (br. s., 1H), 2.40 (d, J=11.5 Гц, 1H), 1.44 (d, J=6.6 Гц, 3H), 0.91 (d, J=6.4 Гц, 3H) ppm.

Промежуточное соединение 9.

трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3 -(фторметил)пиперазин-1 -карбоксилат

К раствору трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 0.358 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C добавляли DAST (0.095 мл, 0.717 ммоль), разбавленный 2 мл DCM, по каплям. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (20 мл) и промывали водным насыщенным NaHCO₃. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с получением третбутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(фторметил)пиперазин-1-карбоксилата; ЖХ-МС: m/z = 421.2 (М+Н); время удерживания 4.114 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX XB-C18 (3x75 мм) 2.6 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20-100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 10.

-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(фторметил)пиперазин, HCl

К раствору трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(фторметил)пиперазин-1-карбоксилата (180 мг, 0.428 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли HCl (2.14 мл, 4.28 ммоль) в виде 4 М раствора в диоксане. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, выпаривали под пониженным давлением, и неочищенное вещество растирали с гексаном. Твердое вещество фильтровали через воронку Шотта, высушивали под вакуумом с получением 1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(фторметил)пиперазина, HCl (115 мг, 75% выход); ЖХ-МС: m/z = 321.2 (М+Н); время удерживания 2.698 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX ХВС18 (3x75 мм) 2.6 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20-100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Пример 8.

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(фторметил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5- 70 043061 нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (39.2 мг, 0.118 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.044 мл, 0.252 ммоль) и 1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(фторметил)пиперазин, соль HCl (30 мг, 0.084 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C на протяжении ночи. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток растворяли в этилацетате (15 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной

ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Sunfire С18, 19x150 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония, рН-4.5, с уксусной кислотой; подвижная фаза В: метанол:ацетонитрил (1:1); градиент: 50-100% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 17 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(фторметил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин2-карбонитрила (6.8 мг, 15.2% выход); ЖХ-МС: m/z = 504.3 (М+Н); время удерживания 2.16 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%); 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.17 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.07 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.55-7.33 (m, 4H), 7.21-7.05 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.89 (s, 1H), 4.43-4.31 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.26-2.91 (m, 4H).

Пример 9.

4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(фторметил)пиперазин-1-ил)-6-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро1,5-нафтиридин-3-карбонитрил

К перемешанному раствору 6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (20 мг, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли DIPEA (0.025 мл, 0.146 ммоль) и 1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(фторметил)пиперазин, соль HCl (26.0 мг, 0.07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 12 ч.

Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток растворяли в этилацетате (10 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge C18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; градиент: 0 мин, удерживание при 15% В, 15-50% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3(фторметил)пиперазин-1-ил)-6-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрила (6.7 мг, 22.5% выход); ЖХ-МС: m/z = 582.2 (М+Н); время удерживания 2.171 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%); 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 7.96 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.59 (br. s., 4H), 7.24-7.04 (m, 4H), 5.31 (br. s., 1H), 4.20 (d, J=13.7 Гц, 1H), 4.09 (d, J=11.0 Гц, 1H), 3.64 (br. s., 2H), 3.52 (s, 3H), 3.26 (br. s., 1H), 3.18 (s, 2H), 2.88 (br. s., 1H), 2.61 (br. s., 1H).

- 71 043061

Промежуточное соединение 11.

трет-бутил (S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-изопропилпиперазин-1-карбоксилат

К раствору 4,4'-(хлорметилен)бис(фторбензол) (0.784 г, 3.28 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли трет-бутил (S)-3-изопропилпиперазин-1-карбоксилат (0.5 г, 2.19 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (1.147 мл, 6.57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением для удаления летучих веществ, и остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Водный слой подвергали обратной экстракции с этилацетатом (20 мл х 2). Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле на ISCO® (5-10% EtOAc/петролейный эфир; 24 г колонка) с получением трет-бутил (S)-4(бис(4-фторфенил)метил)-3-изопропилпиперазин-1-карбоксилата (425 мг, 45.1% выход); ЖХ-МС: m/z = 431.2 (М+Н); время удерживания 2.215 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX XB-C18 (3х75 мм) 2.6 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20-100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 12.

(S)-1 -(бис(4-фторфенил)метил)-2-изопропилпиперазин, HCl

К раствору трет-бутил (S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-изопроnилпиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 0.581 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли HCl (0.176 мл, 5.81 ммоль) в виде 4 М раствора в диоксане. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали под пониженным давлением, и неочищенный продукт растирали с гексаном. Твердое вещество фильтровали через воронку Шотта, высушивали под вакуумом с получением ((S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2изопропилпиперазина, соли HCl. ЖХ-МС: m/z = 331.4 (М+Н); время удерживания 1.54 мин. (Метод ЖХМС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 2090% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Пример 10.

(S)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-изопропилпиnеразин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (50 мг, 0.15 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли DIPEA (0.079 мл, 0.450 ммоль) и (S)1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-изопропилпиперазин, соль HCl (83 мг, 0.225 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C на протяжении ночи. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток растворяли в этилацетате (15 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. (Метод ВЭЖХ: колонка - Sunfire C18, 150x4.6 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0.05% TFA в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 0-100% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центро

- 72 043061 бежного испарения с получением (S)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-изопропилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (48.2 мг, 61.9% выход); ЖХ-МС: m/z = 514.3 (М+Н); время удерживания 2.521 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.58-7.42 (m, 4H), 7.26-7.03 (m, 4H), 6.12 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.82 (dd, J=12.7, 3.7 Гц, 1H), 3.62-3.47 (m, 4H), 3.36 (br. s., 1H), 3.15-3.01 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.6 Гц, 3H), 0.94 (d, J=6.6 Гц, 3H). Один протон слит с DMSO-d₆.

Пример 11.

(S)-4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3 -изопропилпиперазин-1 -ил)-6-бром-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро1,5-нафтиридин-3-карбонитрил

К перемешанному раствору 6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (99 мг, 0.24 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.114 мл, 0.654 ммоль) и (S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-изопропилпиперазин, соль HCl (80 мг, 0.22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C на протяжении ночи. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток растворяли в этилацетате (15 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 24 г колонку для флэш-хроматографии, элюируя 50-80% EtOAc в петролейном эфире. Фракции концентрировали под пониженным давлением с получением (S)-4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-изопропилпиперазин-1 -ил)-6-бром-1 -метил-2-оксо-1,2 дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрила (79 мг, 0.133 ммоль, 61.1% выход); ЖХ-МС: m/z = 594.2 (М+Н); время удерживания 1.45 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX XB-C18 (3x75 мм) 2.6 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20-100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Пример 12.

(S)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-изопропилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил

К раствору (S)-4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-изопропилпиперазин-1-ил)-6-бром-1-метил-2-оксо1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрила (70 мг, 0.118 ммоль) в NMP (5 мл) добавляли цинк (1.55 мг, 0.024 ммоль), dppf (3.93 мг, 7.09 мкмоль) и цианид цинка (27.7 мг, 0.236 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в атмосфере N2 и добавляли Pd₂(dba)₃ (10.82 мг, 0.012 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенный органический слой высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали досуха под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 40% В, 40-73% В за 22 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (S)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-изопропилпиперазин1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила (8.5 мг, 12.4% выход); ЖХ-МС: m/z = 539.3 (М+Н); время удерживания 2.307 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18

- 73 043061 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.25 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.15 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.59-7.41 (m, 4Н), 7.16 (td, J=8.9, 7.2 Гц, 4Н), 5.56 (s, 1Н), 4.26 (dd, J=13.3, 3.3 Гц, 1H), 3.91 (d, J=12.7 Гц, 1H), 3.80-3.67 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.48 (d, J=3.7 Гц, 1H), 2.26 (dd, J=14.4, 7.1 Гц, 1H), 1.06 (d, J=6.8 Гц, 3H), 0.71 (d, J=6.6 Гц, 3H).

Примеры 15 и 16.

4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-6-бром-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрил

К раствору 4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-6-бром-1-метил-2оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрила (80 мг, 0.138 ммоль) в NMP (5 мл) добавляли цинк (1.802 мг, 0.028 ммоль), dppf (4.58 мг, 8.27 мкмоль) и цианид цинка (32.4 мг, 0.276 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в атмосфере N₂ и добавляли Pd₂(dba)₃ (12.62 мг, 0.014 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенный органический слой высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали досуха под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-(4-(бис(4фторфенил)метил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7дикарбонитрила (55 мг, 76% выход) в виде рацемической смеси. Рацемическую смесь разделяли путем хирального разделения на энантиомеры 1 и 2. Хиральное разделение (метод ВЭЖХ: колонка - DAD-1: CELLULOSE-2 (250x4.6 мм), 5 микрон; DAD-2 CELLULOSE-4 (250x4.6 мм), 5 мкм; подвижная фаза: 0.1% DEA в метаноле; скорость потока: 2 мл/мин): энантиомер 1 (Пример 15, 5.4 мг, 9.8% выход); ЖХМС: m/z = 527.2 (М+Н); время удерживания 1.888 мин. (Метод ВЭЖХ: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%); 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ ppm 8.26 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.16 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.58 (dd, J=8.1, 5.9 Гц, 4Н), 7.27-7.04 (m, 4H), 5.24 (s, 1H), 4.43 (br. s., 1H), 4.21 (d, J=14.2 Гц, 1H), 4.12 (d, J=12.7 Гц, 1H), 3.89 (dd, J=13.0, 3.4 Гц, 1H), 3.69-3.45 (m, 6H), 3.12 (t, J=10.3 Гц, 1H), 2.84 (d, J=3.4 Гц, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H). Энантиомер 2 (пик-2) (Пример 16, 4.1 мг, 7.36% выход); ЖХ-МС: m/z = 527.2 (М+Н); время удерживания 1.888 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка -XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%); 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO^): δ ppm 8.26 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.16 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.58 (dd, J=8.1, 5.9 Гц, 4Н), 7.33-7.04 (m, 4H), 5.24 (s, 1H), 4.43 (t, J=5.1 Гц, 1H), 4.21 (d, J=14.2 Гц, 1H), 4.12 (d, J=12.7 Гц, 1H), 3.89 (dd, J=12.6, 3.1 Гц, 1H), 3.69-3.49 (m, 5H), 3.12 (t, J=10.4 Гц, 1H), 2.84 (d, J=4.2 Гц, 1H), 2.66-2.55 (m, 2H).

Пример 17.

4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3 -(гидроксиметил)пиперазин-1 -ил)-6-бром-1 -метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрил

К перемешанному раствору 6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (20 мг, 0.049 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли DIPEA (0.025 мл, 0.146 ммоль) и (1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-ил)метанол, соль HCl (20.6 мг, 0.058 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток растворяли в этилацетате (10 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над

- 74 043061

Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge C18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% TFA; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; градиент: 0 мин, удерживание при 15% В, 15-60% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-6бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрила (3.3 мг, 11.7% выход); ЖХ-МС: m/z = 582.2 (М+Н); время удерживания 2.394 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%); ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 7.98 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.50 (td, J=9.1, 5.5 Гц, 4Н), 7.26-7.03 (m, 4Н), 5.30 (d, J=3.9 Гц, 1H), 5.18 (d, J=5.1 Гц, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.21 (dd, J=15.2, 8.8 Гц, 1H), 3.88-4.18 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.87-2.99 (m, 2H), 2.68-2.71 (m, 1H).

Пример 18.

8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору 8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (50 мг, 0.1 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли NCS (26.7 мг, 0.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток растворяли в этилацетате (20 мл). Органический слой промывали насыщенным водным NaHCO₃, рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge C18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 40% В, 40-79% В за 15 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-((2S,5R)-4-(6uc(4фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (39.6 мг, 72.6% выход); ЖХ-МС: m/z = 534.2 (М+Н); время удерживания 2.554 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%); 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 8.25-8.10 (m, 2Н), 7.59 (dd, J=7.6, 5.6 Гц, 4Н), 7.15 (td, J=8.8, 4.6 Гц, 4Н), 4.77 (s, 1Н), 4.19 (d, J=9.8 Гц, 1Н), 4.12 (br. s., 1Н), 3.64 (s, 3H), 3.12 (dd, J=11.2, 3.7 Гц, 1Н), 2.99-2.83 (m, 2H), 2.28 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 1.30 (d, J=6.6 Гц, 3H), 0.97 (d, J=6.1 Гц, 3H).

Пример 19.

8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-бром-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору 8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (300 мг, 0.601 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли NBS (160 мг, 0.901 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.

- 75 043061

Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток растворяли в этилацетате (50 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле на ISCO® (40-80% EtOAc/петролейный эфир; 80 г колонка) с получением 8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-7-бром-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (305 мг, 88% выход); ЖХ-МС: m/z = 580.2 (М+Н); время удерживания 1.297 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX XB-C18 (3x75 мм) 2.6 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20-100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Пример 20.

8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-циклопропил-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К раствору 8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-uл)-7-бром-5-метuл-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (50 мг, 0.086 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли Na₂CO₃ (27.5 мг, 0.259 ммоль) и циклопропилбороновую кислоту (14.85 мг, 0.173 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в атмосфере N2 и добавляли PdCl₂(dppf) (6.32 мг, 8.64 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 ч. Из реакционной смеси удаляли летучие вещества. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Водный слой подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 15% В, 15-85% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-((2S,5R)-4-(бuс(4-фторфенил)метил)-2,5-дuметилпиперазин-1-ил)-7-циклопропuл-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (7.7 мг, 16.5% выход); ЖХ-МС: m/z = 540.3 (М+Н); время удерживания 2.730 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%); ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ ppm 8.16-7.98 (m, 2H), 7.60-7.37 (m, 4Н), 7.29-7.06 (m, 4Н), 4.98 (s, 1H), 4.20 (br. s., 1H), 3.81 (br. s., 1H), 3.53 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.74 (br. s., 1H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.43 (d, J=5.6 Гц, 1H), 1.10 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.02 (d, J=6.1 Гц, 4H), 0.92-0.79 (m, 1H), 0.71 (dd, J=6.1, 2.9 Гц, 1H).

Пример 22.

8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиnеразин-1-ил)-5,7-диметил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К раствору 8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-бром-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (50 мг, 0.086 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли K₂CO₃ (35.8 мг, 0.259 ммоль) и метилбороновую кислоту (7.76 мг, 0.130 ммоль). Реакционную смесь дегазировали N2 в течение 10 мин и добавляли PdCl₂(dppf) (6.32 мг, 8.64 мкмоль). Реакционную смесь нагревали до 110°C в течение 12 ч. Из реакционной смеси удаляли летучие вещества. Остаток растворяли в

- 76 043061 этилацетате (50 мл) и промывали водой. Водный слой подвергали обратной экстракции этилацетатом (20 мл х 2). Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод: колонка - Waters XBridge C18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 2 мин удерживание при 42% В, 42-82% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-((2S,5R)-4-(6uc(4фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5,7-диметил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (11.0 мг, 24.8%). ЖХ-МС: m/z = 514.3 (М+Н); время удерживания 2.647 мин. (Метод ЖХМС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.20-8.02 (m, 2H), 7.67-7.40 (m, 4H), 7.26-7.02 (m, 4H), 4.98 (s, 1H), 3.99 (br. s., 1H), 3.73 (br. s., 1H), 3.61 (s, 3H), 3.12-2.86 (m, 2H), 2.75 (d, J=7.6 Гц, 1H), 2.21-2.00 (m, 4H), 1.17-0.92 (m, 6H).

Промежуточное соединение 12.

2-циклопропилпиразин

К раствору 2-хлорпиразина (500 мг, 4.37 ммоль) в толуоле (20 мл)/воде (2 мл) добавляли Cs₂CO₃(4267 мг, 13.10 ммоль) и циклопропилбороновую кислоту (750 мг, 8.73 ммоль). Реакционную смесь дегазировали N₂ в течение 10 мин и добавляли PdCl₂(dppf) (319 мг, 0.437 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°C в течение 12 ч. Из реакционной смеси удаляли летучие вещества. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Водный слой подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырое соединение очищали с помощью Combi (24 г колонка с силикагелем, элюируя 30-50% этилацетат/петролейный эфир) с получением 2-циклопропилпиразина (259 мг, 2.156 ммоль, 49.4% выход); ЖХ-МС: m/z = 121.4 (М+Н); время удерживания 0.81 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Waters AcquityUPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 13.

2-циклопропилпиперазин, 2 HCl

К раствору 2-циклопропилпиразина (255 мг, 2.122 ммоль) в АсОН (10 мл) добавляли оксид платины (IV) (24.10 мг, 0.106 ммоль). Раствор перемешивали в атмосфере H₂ (баллонный) в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали уксусной кислотой и DCM. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Твердое вещество промывали HCl в диоксане под пониженным давлением с получением соли диНС1 2-циклопропилпиперазина (385 мг, 91% выход); ЖХ-МС: m/z = 127.2 (М+Н); время удерживания 0.361 мин. (Метод ЖХ-МС: Kinetex XB-C18 (3х75 мм) 2.6 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20-100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 14.

-(бис(4-фторфенил)метил)-3 -циклопропилпиперазин

К раствору 4,4'-(хлорметилен)бис(фторбензол) (0.528 г, 2.213 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли 2-циклопропилпиперазин, соль HCl (0.3 г, 1.844 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (1.611 мл, 9.22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением для удаления летучих веществ и растворяли в этилацетате и промывали водой. Водный слой подвергали обратной экстракции этилацетатом (10 мл х 2). Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пони

- 77 043061 женным давлением. Сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле на ISCO® (5-10% метанол/CHClз; 24 г колонка) с получением 1-(бис(4-фторфенил)метил)-3циклопропилпиперазина (123 мг, 0.375 ммоль, 20.31% выход); ЖХ-МС: m/z = 329.2 (М+Н); время удерживания 3.645 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX XB-C18 (3x75 мм) 2.6 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20-100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Примеры 23 и 24.

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-циклопропилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (82 мг, 0.247 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) добавляли DIPEA (0.108 мл, 0.617 ммоль) и 1(бис(4-фторфенил)метил)-3-циклопропилпиперазин, соль HCl (75 мг, 0.206 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C на протяжении ночи. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток растворяли в этилацетате (50 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄и концентрировали под пониженным давлением (энантиомерная смесь). Отдельные энантиомеры разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ. Хиральным разделением (метод ВЭЖХ: колонка - Cellulose-С4 (250x21 мм) 5 мкм; подвижная фаза: 0.1% DEA в метаноле; детектирование: УФ при 254 нм, скорость потока: 20 мл/мин) энантиомерной смеси получали отдельные энантиомеры. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением отдельных энантиомеров.

Энантиомер 1 (Пример 23, 5.0 мг, 4.71% выход); ЖХ-МС: m/z = 512.2 (М+Н); время удерживания 2.362 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Cellulose-C4 (250x21 мм) 5 мкм; подвижная фаза: 0.1% DEA в метаноле; детектирование: УФ при 254 нм, скорость потока: 20 мл/мин); 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.14 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.54 (dd, J=8.8, 5.6 Гц, 4Н), 7.23-7.10 (m, 4Н), 6.10 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.18 (d, J=10.0 Гц, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.22 (d, J=13.0 Гц, 1H), 2.93-2.82 (m, 2Н), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.87 (br. s., 1H), 0.41 (dd, J=8.9, 4.5 Гц, 1H), 0.30 (dd, J=7.7, 4.0 Гц, 1H), -0.11 (dd, J=9.3, 4.9 Гц, 1H), -0.41 (dd, J=9.3, 4.2 Гц, 1H).

Энантиомер 2: (Пример 24, 4.4 мг, 4.1% выход); ЖХ-МС: m/z = 512.2 (М+Н); время удерживания 2.362 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Cellulose-C4 (250x21 мм) 5 мкм; подвижная фаза: 0.1% DEA в метаноле; детектирование: УФ при 254 нм, скорость потока: 20 мл/мин); 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.14 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.54 (dd, J=8.7, 5.5 Гц, 4Н), 7.22-7.12 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.18 (d, J=9.8 Гц, 1Н), 3.61 (dd, J=11.9, 9.2 Гц, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.22 (d, J=12.2 Гц, 1H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.87 (d, J=4.9 Гц, 1H), 0.46-0.37 (m, 1H), 0.34-0.26 (m, 1H), -0.11 (dd, J=9.3, 4.4 Гц, 1H), -0.41 (dd, J=9.2, 4.3 Гц, 1Н).

Промежуточное соединение 15.

трет-бутил (2S,5R)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат

К раствору 4,4'-(бромметилен)бис(хлорбензол) (0.147 г, 0.467 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли трет-бутил (2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат (0.05 г, 0.233 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (0.122 мл, 0.700 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 82°C на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением для удаления летучих веществ и растворяли в этилацетате и промывали водой. Водный слой подвергали обратной экстракции этилацетатом (50 мл х 2). Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле на ISCO® (5-10% EtOAc/петролейный эфир; 12 г колонка) с получением третбутил (2S,5R)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (90 мг, 86% выход); ЖХ-МС: m/z = 451.2 (М+Н); время удерживания 2.532 мин. (Колонка - KINETEX XB-C18 (3х75 мм) 2.6

- 78 043061 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20-100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В;

температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 16.

(2R,5S)-1-(бис(4-хлорфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин, HCl

К раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2,5-диметилnиnеразин-1-карбоксилата (0.3 г, 0.668 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли HCl (0.834 мл, 3.34 ммоль) в 4 М диоксана. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали под пониженным давлением, и неочищенное вещество растирали с гексаном. Твердое вещество фильтровали через воронку с фильтром Шотта и высушивали под вакуумом с получением (2R,5S)-1-(бис(4-хлорфенил)метил)-2,5диметилпиперазина, соль HCl (неочищенный = 286 мг). ЖХ-МС: m/z = 349.0 (М+Н); время удерживания

1.73 мин. (Колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Пример 25.

8-((2S,5R)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (0.065 г, 0.194 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли DIPEA (0.068 мл, 0.39 ммоль) и (2R,5S)-1-(бис(4-хлорфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин, соль HCl (0.05 г, 0.13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C на протяжении ночи. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток растворяли в этилацетате (20 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препара тивной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge C18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 2 мин удерживание при 41% В, 41-82% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-((2S,5R)4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (7.3 мг, 10.6% выход); ЖХ-МС: m/z = 532.1 (М+Н); время удерживания 2.636 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%); 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.14 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.06 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.60 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.38 (t, J=8.4 Гц, 4Н), 6.00 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.60 (br. s., 1H), 3.68 (d, J=11.7 Гц, 1H), 3.61-3.45 (m, 4H), 3.06 (br. s., 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.06 (d, J=6.6 Гц, 3H).

- 79 043061

Пример 26.

8-((2S,5R)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1, 5-нафтиридин-2 -карбонитрил

СН₃

XXX

NC Ν Cl ,N^CH₃

H₃C' Ν πόπ Cl ^731 (26)

К перемешанному раствору 8-((2S,5R)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (40 мг, 0.075 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли NCS (20.06 мг, 0.150 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. ЖХ-МС смеси показала образование продукта. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток растворяли в этилацетате (20 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. (Метод ВЭЖХ: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 10% В, 10-45% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-((2S,5R)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (25.2 мг, 52%); ЖХ-МС: m/z = 566.2 (М+Н); время удерживания 2.873 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%); 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.27-8.07 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.6 Гц, 4Н), 7.38 (dd, J=8.4, 5.3 Гц, 4Н), 4.78 (s, 1H), 4.19 (d, J=9.8 Гц, 1H), 4.11 (br. s., 1H), 3.64 (s, 3H), 3.22-3.05 (m, 1H), 2.98-2.78 (m, 2H), 2.27 (d, J=9.3 Гц, 1H), 1.30 (d, J=6.6 Гц, 3H), 0.97 (d, J=6.1 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 17.

Этил 3-аминопиколинат ^NH2 о (1-17)

К перемешанной суспензии 3-аминопиколиновой кислоты (150 г, 1086 ммоль) в этаноле (1500 мл) при 0-5°C добавляли H₂SO₄ (463 мл, 8688 ммоль) через 1 л капельную воронку в течение 60 мин. После завершения добавления реакционная смесь превратилась в прозрачный коричневый раствор, который нагревали до кипения с обратным холодильником при 90°C в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную крошку в 10 л стакан с верхним перемешиванием, подщелачивали раствором NH4OH (потребовалось ~2 л) до рН ~9, и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. В стакане наблюдалось твердое вещество, которое фильтровали через воронку Бюхнера, промывали водой (1 л) и высушивали под вакуумом с получением 60 г продукта в виде не совсем желтого твердого вещества. Маточный раствор, содержащий продукт, трижды экстрагировали DCM (3x1000 мл), объединенный органический слой промывали рассолом (1x1.5 л) и затем высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали с получением этил 3-аминопиколината (116 г, 691 ммоль, 63.6% выход), включая первые 60 г соединения. ЖХ-МС: m/z = 167.2 (М+Н); время удерживания 0.783 мин. Метод: колонка - KINETEX-ХВ С18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Промежуточное соединение 18.

Этил 3-ацетамидопиколинат

О^СНз ργ^ΝΗ^/γ⁰^ о (1-18)

К перемешанному раствору этил 3-аминопиколината (115 г, 692 ммоль) в THF (1000 мл) добавляли Ac₂O (588 мл, 6228 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 60°C в атмо- 80 043061 сфере азота в течение ~7-8 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и летучие вещества выпаривали при температуре водяной бани (~ 50°C) под вакуумом с последующим добавлением уксусной кислоты под высоким вакуумом при 50°C с получением не совсем белого твердого вещества. Твердое вещество растирали с петролейным эфиром (500 мл), перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем фильтровали через воронку Бюхнера и промывали петролейным эфиром (500 мл) при фильтровании, высушивали под вакуумом при комнатной температуре в течение 3 ч с получением этил 3-ацетамидопиколината (139 г, 641 ммоль, 93% выход) в виде не совсем белого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 209.3 (М+Н); время удерживания 0.76 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Промежуточное соединение 19.

этил 3 -(N-метилацетамидо)пиколинат

О^СНз ^^О^СНз о (1-19)

К перемешанной светло-коричневой суспензии этил 3-ацетамидопиколината (75 г, 360 ммоль) и карбоната цезия (176 г, 540 ммоль) в DMF (750 мл) добавляли метилиодид (36.0 мл, 576 ммоль) при комнатной температуре (наблюдался небольшой экзотермический эффект). Полученную частично коричневую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ~8 ч. Реакцию останавливали водой (1500 мл) [наблюдался небольшой экзотермический эффект] и экстрагировали DCM (3x1000 мл). Отделенный органический слой промывали водой (2x1000 мл), и водный слой повторно экстрагировали DCM (2x500 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (2x1000 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при ~50°C, и затем высушивали под вакуумом при ~60°C с получением коричневого раствора (содержащего некоторое количество DMF). Вещество высушивали под высоким вакуумом для удаления DMF при 58°C в течение 25 мин с получением коричневого твердого вещества, которое растворяли в петролейном эфире (1000 мл), перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, фильтровали через воронку Бюхнера, промывали петролейным эфиром (500 мл) при фильтровании, высушивали под вакуумом в течение 8 ч с получением этил 3-(N-метилацетамидо)пиколината (70 г, 302 ммоль, 84% выход) в виде коричневого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 223.2 (М+Н); время удерживания 0.641 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Промежуточное соединение 20.

2-(этоксикарбонил)-3-(N-метилацетамидо)пиридин 1-оксид

К перемешанному коричневому прозрачному раствору этил 3-(N-метилацетамидо)пиколината (70 г, 315 ммоль) в DCM (700 мл) при 0-5°C медленно добавляли комплекс пероксида водорода с мочевиной (44.4 г, 472 ммоль) с последующим добавлением трифторуксусного ангидрида (66.7 мл, 472 ммоль) в течение 40 мин с помощью 100 мл капельной воронки. Реакционная смесь затвердевала во время добавления трифторуксусного ангидрида. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ~2 ч. Реакцию останавливали 10% раствором NaHCO₃ (700 мл). Реакционную смесь экстрагировали DCM (3x500 мл). Объединенный органический слой промывали раствором рассола (2x500 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали с получением 2(этоксикарбонил)-3-(N-метилацетамидо)пиридин 1-оксида (70 г, 285 ммоль, 90% выход) в виде светложелтого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 239.0 (М+Н); время удерживания 0.482 мин. Метод ЖХ-МС: колонка KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

- 81 043061

Промежуточное соединение 21.

Этил 6-циано-3-(N-метuлацетамидо)пиколuнат

Ода/СНз о (1-21)

К перемешанному светло-желтому раствору этил 3-(N-метилацетамидо)-1-(11-оксиданил)-114пиридин-2-карбоксилата (50 г, 210 ммоль) в DCM (500 мл) при комнатной температуре добавляли триметилсилил цианид (39.4 мл, 294 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и охлаждали до -10°C. Далее медленно добавляли бензоилхлорид (34.1 мл, 294 ммоль) через 50 мл капельную воронку в течение 15 мин с последующим добавлением TEA (41.0 мл, 294 ммоль) через 50 мл капельную воронку в течение 20 мин. Наблюдалась экзотермическая реакция во время добавления TEA. Реакционная смесь превратилась в мутный раствор (соль TEA), который перемешивали в течение 2.5 ч при этой же температуре. Реакцию останавливали 10% раствором NaHCO₃ (500 мл) и экстрагировали DCM (3x300 мл). Объединенный органический раствор промывали рассолом (2x250 мл), затем высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали с получением светло-желтого сырого вещества. Сырое вещество очищали на колонке RediSep с силикагелем с нормальными фазами на ISCO®, применяя ЕА/петролейный эфир как элюент. Продукт выделяли с помощью 65-70% ЕА/петролейный эфир, фракции концентрировали с получением этил 6-циано-3-(N-метилацетамидо)пиколината (43 г, 83% выход) в виде светло-коричневой жидкости; ЖХ-МС: m/z = 248.0 (М+Н); время удерживания 1.255 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Промежуточное соединение 22.

8-Гидрокси-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

он (1-22)

К перемешанному раствору этил 6-циано-3-(N-метuлацетамидо)пиколuната (0.9 г, 3.64 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли KHMDS (4.80 мл, 4.37 ммоль) при -78°C в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин и затем перемешивали в течение еще 90 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°C. Реакцию останавливали насыщенным раствором бикарбоната натрия (70 мл). Смесь разбавляли этилацетатом (2x100 мл). Водный слой собирали и подкисляли 1.5н. HCl, чтобы довести рН до ~3.0. Смесь перемешивали в течение 15 мин до образования твердой массы, которую фильтровали через воронку Бюхнера с получением 8-гидрокси-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (550 мг, 75% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 202.0 (М+Н); время удерживания 0.361 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Промежуточное соединение 23.

8-Хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

СН₃

ДАТ

NC Ν ci (1-23)

К перемешанному раствору 8-гидрокси-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (0.55 г, 2.73 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли POCl₃ (1.53 мл, 16.4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением сырого вещества. Реакционную смесь охлаждали до 0°C. Реакцию останавливали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Реакцию разбавляли DCM (3x100 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением 8-хлор-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (0.25 г, 29.1% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 220.2 (М+Н); время удерживания 1.528 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB

- 82 043061

C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Промежуточное соединение 24.

-(трет-Бутил) 3 -метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1,3-дикарбоксилат

К перемешанному раствору 1-(трет-бутил) 3-метил пиперазин-1,3-дикарбоксилата (0.6 г, 2.46 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли DIPEA (1.29 мл, 7.37 ммоль) и 4,4'(хлорметилен)бис(фторбензол) (0.703 г, 2.95 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 10 мин и перемешивали в течение 36 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы. Сырое соединение очищали с помощью ISCO®, применяя 24 г колонку с силикагелем; 8-12% этилацетат/петролейный эфир, с получением 1-(трет-бутил) 3-метил 4-(бис(4фторфенил)метил)пиперазин-1,3-дикарбоксилата (140 мг, 0.285 ммоль, 11.62% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 447.2 (М+Н); время удерживания 4.147 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Промежуточное соединение 25.

Метил 1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилат, HCl

Перемешанный раствор 1-(трет-бутил) 3-метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1,3дикарбоксилата (70 мг, 0.157 ммоль) в HCl в диоксане (1.0 мл, 4.00 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением метил 1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилата, соль HCl (49 мг, 53.4% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 347.3 (М+Н); время удерживания 1.46 мин. Метод ЖХ-МС: колонка AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Пример 27.

Метил 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксилат

К перемешанному раствору 8-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (22.90 мг, 0.104 ммоль) в DMA (1 мл) и трет-бутаноле (4 мл) добавляли метил 1-(бис(4фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилат, соль TFA (40 мг, 0.087 ммоль) и карбонат цезия (85 мг, 0.261 ммоль) в атмосфере азота с последующим добавлением хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия (II) (3.37 мг, 4.34 мкмоль). Реакционный сосуд погружали в масляную баню при 70°C. Температуру бани поднимали до 90°C в течение 2 мин, и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Sunfire С18, 19x150 мм, частицы 5

- 83 043061 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония, рН 4.5, с уксусной кислотой; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 30-100% В за 15 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 17 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением метил 1 -(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил)пиперазин-2-карбоксилата (3.5 мг, 6.23 мкмоль, 7.17% выход). ЖХ-МС: m/z = 530.2 (М+Н); время удерживания 2.20 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм), 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.16 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.08 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.57 (dd, J=8.8, 5.6 Гц, 2Н), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.22-7.08 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.78 (d, J=12.2 Гц, 1H), 3.64 (d, J=12.0 Гц, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.453.35 (m, 2H), 3.15(dd, J=12.5, 3.9 Гц, 1H), 3.04 (td, J=11.7, 2.9 Гц, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H).

Промежуточное соединение 26.

трет-Бутил (R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1 -карбоксилат

Вос а N ЮН₃гУтх F (1-26)

К перемешанному раствору трет-бутил (R)-3-метилnиперазин-1-карбоксилaта (1.0 г, 4.99 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли DIPEA (2.62 мл, 14.98 ммоль) и 4,4'-(хлорметилен)бис(фторбензол) (1.4 г, 6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 10 мин и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы. Сырое соединение очищали с помощью ISCO® (использовали 24 г колонку с силикагелем; применяя 8-12% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил (R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1карбоксилата (1.45 г, 72.2% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 403.2 (М+Н); время удерживания 1.127 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 80% В за 0.5 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 2.5 мин удерживание при 98% В, скорость потока 1.0 мл/мин; затем градиент: 98% В за 1 мин, скорость потока 1.0 мл/мин.

Промежуточное соединение 27.

(R)-1 -(бис(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин, TFA

К перемешанному раствору трет-бутил (R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперaзин-1карбоксилата (0.45 г, 1.118 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли TFA (0.431 мл, 5.59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы. Остаток растирали с DCM и петролейным эфиром и перемешивали в течение 15 мин с получением коричневого твердого вещества, которое фильтровали через воронку Бюхнера с получением (R)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазина, соли TFA (320 мг, 56.4% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 303.2 (М+Н); время удерживания 2.409 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

- 84 043061

Пример 28.

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенuл)метuл)-3-метилпuперазин-1-ил)-5-метuл-6-оксо-5,6-дuгuдро-1,5-

К перемешанному раствору 8-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (40 мг, 0.182 ммоль) и карбоната цезия (178 мг, 0.546 ммоль) в DMA (1 мл) и трет-бутаноле (4 мл) добавляли (К)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин, соль TFA (76 мг, 0.182 ммоль) в атмосфере азота, с последующим добавлением хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1 '-бифенил)[2-(2'амино-1,1'-бифенил)]палладия (II) (7.07 мг, 9.11 мкмоль). Реакционный сосуд погружали в масляную баню при 70°C. Температуру бани повышали до 90°C в течение 2 мин, и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Sunfire С18, 19x150 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония рН 4.5 с уксусной кислотой; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 30-100% В за 15 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 17 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (R)-8-(4-(6uc(4фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (6.0 мг, 6.5% выход). ЖХ-МС: m/z = 486.2 (М+Н); время удерживания 2.33 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.12-8.16 (m, 1Н), 8.05-8.08 (m, 1Н), 7.50-7.57 (m, 4Н), 7.12-7.18 (m, 4Н), 6.08 (s, 1Н), 4.85 (s, 1Н), 3.97-4.10 (m, 1Н), 3.52-3.59 (m, 4Н), 3.08-3.20 (m, 2Н), 2.95-3.02 (m, 1Н), 2.69-2.74 (m, 1Н), 2.44-2.48 (m, 1Н), 1.18 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Пример 29.

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору (R)-8-(4-(бuс(4-фторфенил)метuл)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метuл-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (40 мг, 0.082 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли NCS (22.00 мг, 0.165 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию останавливали водой (5 мл). Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (3x10 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Sunfire С18, 19x150 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония рН-4.5 с уксусной кислотой; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 30-100% В за 15 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 17 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (R)8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила (18.0 мг, 42.0% выход); ЖХ-МС: m/z = 520.2 (М+Н); время удерживания 2.475 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.17 (q, J=8.8 Гц, 2H), 7.55 (dd, J=10.5, 8.6 Гц, 2Н), 7.57(dd, J=10.4, 8.7 Гц, 2Н), 7.15 (td, J=8.8, 1.7 Гц, 4Н), 4.86 (s, 1H), 3.85 (dd, J=12.0, 2.7 Гц, 1H), 3.74-3.53 (m, 4Н), 3.47-3.33 (m, 2Н), 2.93 (t, J=9.5 Гц, 2Н), 2.44 (d, J=11.5 Гц, 1Н),1.04 (d, J=6.6 Гц, 3H).

- 85 043061

Пример 30.

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-7-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

СНз д τχ

NC Ν γΤ

A J IT F^^ ^+(30)

К перемешанному раствору (К)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (40 мг, 0.082 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) при 0°C добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1 4-диазобицикло-2.2.2-октан бис(тетрафторборат) (37.9 мг, 0.107 ммоль) в THF\H₂O (0.5\0.5 мл) по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 ч. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 1.5 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин удерживание при 10% В, 10-40% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1 -ил)-7-фтор-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (2.2 мг, 5.3% выход); ЖХ-МС: m/z = 504.2 (М+Н); время удерживания 2.385 мин. Метод ЖХ-МС: колонка -XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм), 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.11-8.19 (m, 2Н), 7.50-7.59 (m, 4Н), 7.11-7.20 (m, 4Н), 4.86 (s, 1Н), 3.49-3.65 (m, 6Н), 3.43 (br d, J=2.0 Гц, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 28.

6-Бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат СНз

XXX

Br N γ TN

OTf (1-28)

К перемешанному раствору 6-бром-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,5-нафтиридин-3карбонитрила (0.6 г, 2.14 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли TEA (0.896 мл, 6.43 ммоль) и DMAP (0.026 г, 0.214 ммоль) при 0°C, с последующим добавлением трифторметансульфонового ангидрида (0.724 мл, 4.28 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали водой (50 мл). Реакционную смесь разбавляли DCM (3x100 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением коричневого твердого вещества. Сырое соединение растирали с DCM и гексаном (1:4) с получением 6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил трифторметансульфоната (700 мг, 79% выход) в виде коричневого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 414.1 (М+Н); время удерживания 0.65 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Пример 31.

(R)-4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1 -ил)-6-бром-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-3 -карбонитрил

К перемешанному раствору 6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил три

- 86 043061 фторметансульфоната (100 мг, 0.243 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли DIPEA (0.127 мл, 0.728 ммоль) и (R)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин, соль HCl (82 мг, 0.243 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы. Сырое соединение очищали с помощью ISCO®, применяя 12 г колонку с силикагелем; 60-67% этилацетат/петролейный эфир, с получением (R)4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-6-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-3-карбонитрила (90 мг, 42.7% выход) в виде коричневой смолы; ЖХ-МС: m/z = 566.0 (М+2Н); время удерживания 2.23 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Пример 32.

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7 -дикарбонитрил

К перемешанному раствору (R)-4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-6-бром-1метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрила (90 мг, 0.159 ммоль) в NMP (5 мл) добавляли цинк (2.085 мг, 0.032 ммоль) и цианид цинка (37.4 мг, 0.319 ммоль) в атмосфере азота. Продувание азотом продолжали в течение 3 мин и добавляли dppf (5.30 мг, 9.57 мкмоль) и Pd₂(dba)₃ (14.6 мг, 0.016 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Метод ВЭЖХ: колонка SUNFIRE С18 (150x19 мм ID, 5 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 40-60% В за 3.0 мин, скорость потока 17 мл/мин, затем 17 мин удерживание при 60-100% В, скорость потока 17 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали под высоким вакуумом, затем разбавляли (EtOH\H₂O, 1:3) и лиофилизировали на протяжении ночи с получением ^)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила (50 мг, 61.4% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 511.2 (М+Н); время удерживания 3.520 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.26 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.15 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.56 (dd, J=11.9, 8.7 Гц, 2Н), 7.57 (dd, J=11.7, 8.8 Гц, 2Н), 7.16 (t, J=8.9 Гц, 4Н), 4.90 (s, 1H), 4.10 (d, J=13.0 Гц, 1H), 4.01 (d, J=12.5 Гц, 1H), 3.86 (dd, J=12.2, 2.9 Гц, 1H), 3.66-3.55 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 1.03 (d, J=6.6 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 29.

4,4'-(бромметилен)бис(хлорбензол)

К перемешанному раствору бис(4-хлорфенил)метанола (0.75 г, 2.96 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли BBr₃ в DCM (3.6 мл, 3.60 ммоль) по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали водой (50 мл) и разбавляли этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением 4,4'-(бромметилен)бис(хлорбензол) (700 мг, 74.8% выход) в виде коричневого твердого вещества. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 40-100% В за 25 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 5 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100% В за 2 мин, скорость потока 1.5 мл/мин; градиент: 100% В за 4 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Промежуточное соединение 30.

трет-бутил (R)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат

- 87 043061

К перемешанному раствору трет-бутил (R)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0.5 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли DIPEA (0.262 мл, 1.5 ммоль) и 4,4'-(бромметилен)бис(хлорбензол) (237 мг, 0.75 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 10 мин и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы. Сырое соединение очищали с помощью ISCO® (используя 24 г колонку с силикагелем; применяя 8-12% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил (К)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин-1карбоксилата (180 мг, 83% выход) в виде коричневой смолы; ЖХ-МС: m/z = 437.2 (М+Н); время удерживания 1.945 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB С18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 80% В за 0.5 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, 80-98% В за 2.5 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 1.0 мин удерживание при 98% В, скорость потока 1.0 мл/мин.

Промежуточное соединение 31.

(R)-1 -(бис(4-хлорфенил)метил)-2-метилпиперазин, HCl

К перемешанному раствору трет-бутил (R)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин-1карбоксилата (130 мг, 0.3 ммоль) в HCl в диоксане (5.0 мл, 165 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением (R)-1-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-метилпиперазина, соль HCl (105 мг, 95% выход) в виде коричневого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 337.0 (М+Н); время удерживания 2.457 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 0.1% TFA в воде Milli-Q; подвижная фаза В: 0.1% TFA в ацетонитриле; градиент: 20-100% В за 4.0 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин, 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Промежуточное соединение 32.

6-Циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат

К смеси 8-гидрокси-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (0.3 г, 1.49 ммоль), DMAP (0.018 г, 0.15 ммоль) и TEA (0.312 мл, 2.24 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (0.269 мл, 1.640 ммоль) в DCM (3 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали водой, органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением 6-циано1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (0.45 г, 81% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 334.2 (М+Н); время удерживания 1.40 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Пример 34.

(R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-7-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

- 88 043061

К перемешанному раствору (R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (45 мг, 0.087 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) при 0°C добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1 4-диазобицикло-2.2.2-октан бис(тетрафторборат) (40.0 мг, 0.113 ммоль) в THF/H2O (0.5/0.5 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 ч. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 1.5 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 10 мин удерживание при 10% В, 10-40% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-7-фтор-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (1 мг, 2.2% выход). ЖХ-МС: m/z = 536.2 (М+Н); время удерживания 2.69 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.21-8.09 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.56 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.39 (dd, J=8.6, 2.2 Гц, 4Н), 4.87 (s, 1H), 3.67-3.54 (m, 4H), 3.52 (d, J=12.5 Гц, 2Н), 2.92 (d, J=14.4 Гц, 2Н), 2.78 (d, J=10.8 Гц, 1H), 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H). Один протон слит с пиком оставшегося растворителя.

Промежуточное соединение 33.

трет-бутил (8)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат

Вос

К перемешанному раствору трет-бутил (S)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (2.0 г, 10 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли DIPEA (5.23 мл, 30 ммоль) и 4,4'-(хлорметилен)бис(фторбензол) (3.57 г, 15 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 3 мин и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением сырого продукта, который очищали с помощью ISCO® (используя 40 г колонку с силикагелем; применяя 8-12% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил (S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1карбоксилата (1.0 г, 24.9% выход) в виде коричневого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 403.3 (М+Н); время удерживания 3.01 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Промежуточное соединение 34.

(S)-1 -(бис(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин

К перемешанному раствору трет-бутил (S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1карбоксилата (1.0 г, 2.485 ммоль) в HCl в диоксане (3.0 мл, 12.00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением (S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазина, соль HCl (0.7 г, 86% выход) в

- 89 043061 виде коричневого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 303.2 (М+Н); время удерживания 1.834 мин. Метод

ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Пример 35.

(S)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (70 мг, 0.210 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли DIPEA (0.110 мл, 0.630 ммоль) и (S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин, соль HCl (71.2 мг, 0.21 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Sunfire С18, 19x150 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 30-100% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 17 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (S)-8-(4-(6uc(4фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (25 мг, 24.2% выход); ЖХ-МС: m/z = 486.3 (М+Н); время удерживания 2.218 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.14 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.637.42 (m, 4H), 7.24-7.04 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.02 (d, J=11.7 Гц, 1H), 3.65-3.44 (m, 4H), 3.233.04 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 1H), 2.79-2.64 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Пример 36.

(S)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору (S)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (30 мг, 0.062 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли NCS (16.50 мг, 0.124 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию останавливали водой (5 мл). Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (3x10 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 2 мин удерживание при 34% В, 34-75% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (S)8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила (21 мг, 64.8% выход); ЖХ-МС: m/z = 520.2 (М+Н); время удерживания 2.937 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.17 (q, J=8.8

- 90 043061

Гц, 2Н), 7.55 (dd, J=10.5, 8.8 Гц, 2H), 7.57(dd, J=10.5, 8.8 Гц, 2H), 7.15 (td, J=8.8, 1.5 Гц, 4Н), 4.86 (s, 1Н),

3.85 (dd, J=12.0, 2.7 Гц, 1H), 3.71-3.55 (m, 4H), 3.47-3.32 (m, 2H), 3.03-2.82 (m, 2H), 2.44 (d, J=11.5 Гц, 1Н),

1.04 (d, J=6.6 Гц, 3H).

Пример 37.

(S)-4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3 -метилпиперазин-1 -ил)-6-бром-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-3 -карбонитрил

К перемешанному раствору 6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (100 мг, 0.243 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли DIPEA (0.127 мл, 0.728 ммоль) и (S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин, соль TFA (101 мг, 0.243 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы. Сырое соединение очищали с помощью ISCO® (используя 12 г колонку с силикагелем; применяя 12-15% этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1 -ил)-6-бром-1 -метил-2-оксо1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрила (100 мг, 67.9% выход) в виде коричневого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 564.0 (М+Н); время удерживания 3.958 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Пример 38.

(S)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил

К перемешанному раствору (S)-4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-6-бром-1метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрила (80 мг, 0.142 ммоль) в NMP (5 мл) добавляли цинк (1.853 мг, 0.028 ммоль) и цианид цинка (33.3 мг, 0.283 ммоль) в атмосфере азота. Продувание азотом продолжали в течение 3 мин, добавляли dppf (4.71 мг, 8.50 мкмоль) и Pd₂(dba)₃ (12.98 мг, 0.014 ммоль), и продолжали продувание в течение еще 3 мин. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ: колонка SUNFIRE C18 (150x4.6 мм) 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 30-60% В за 2.0 мин, скорость потока 20 мл/мин, затем 18 мин удерживание при 60-100% В, скорость потока 20 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (S)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила (20 мг, 27.1% выход); ЖХ-МС: m/z =

511.2 (М+Н); время удерживания 2.158 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.56 (dd, J=11.9, 3.1 Гц, 2Н), 7.56 (dd, J=14.2, 12.0 Гц, 2Н), 7.16 (t, J=8.9 Гц, 4Н), 4.91 (s, 1H), 4.10 (d, J=13.2 Гц, 1H), 4.01 (d, J=12.2 Гц, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.92 (t, J=10.0 Гц, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.4 Гц, 3H).

- 91 043061

Примеры 39 и 40.

Метил 1 -(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1, 5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксилат

СН₃

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (130 мг, 0.39 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли DIPEA (0.204 мл, 1.17 ммоль) и метил 1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилат, соль HCl (149 мг, 0.390 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 1 ч при этой же температуре. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое соединение очищали с помощью ISCO® (24 г колонка с силикагелем; применяя 60-64% этилацетат/петролейный эфир) с получением метил 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоксилата (рацемат) в виде коричневого твердого вещества. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Метод хирального разделения: колонка - DAD1: (R, R) Whelk-01 (250x4.6 мм), 5 мкм; DAD-2: CHIRALPAK AD-H (250x4.6 мм), 5 мкм; метод: 4.0_50_120; сорастворитель: 0.2% аммиак в метаноле.

Пример 39: энантиомер 1: (14.2 мг, 35.1% выход); ЖХ-МС: m/z = 530.2 (М+Н); время удерживания 2.210 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.08 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.64-7.50 (m, 2H), 7.43-7.29 (m, 2H), 7.23-7.05 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.78 (d, J=12.5 Гц, 1H), 3.64 (d, J=11.0 Гц, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.46-3.34 (m, 2H), 3.15 (dd, J=12.3, 4.0 Гц, 1H), 3.04 (td, J=11.9, 3.3 Гц, 1H), 2.71-2.62 (m, 1H). Пример 40: энантиомер 2; (15.4 мг, 38.1% выход); ЖХ-МС: m/z = 530.2 (М+Н); время удерживания 2.210 мин. Метод ЖХ-МС: колонка XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.15 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.57 (dd, J=8.8, 5.6 Гц, 2Н), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.25-7.05 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.78 (d, J=12.5 Гц, 1H), 3.64 (d, J=10.5 Гц, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.15 (dd, J=12.6, 4.0 Гц, 1H), 3.092.99 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H).

Промежуточное соединение 35.

1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновая кислота

Вос

К перемешанному раствору 1-(трет-бутил) 3-метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1,3дикарбоксилата (750 мг, 1.680 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и воде (3 мл) добавляли LiOH (201 мг, 8.40 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 36 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, затем подкисляли 1.5н. HCl, чтобы довести рН до ~6. Реакцию останавливали водой (50 мл). Реакционную смесь разбавляли DCM (3x100 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(третбутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (520 мг, 44.4% выход) в виде коричневого масла. ЖХ-МС: m/z = 431.5 (М-Н); время удерживания 1.45 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 36.

трет-Бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3 -карбамоилпиперазин-1 -карбоксилат

- 92 043061

К перемешанному раствору 1 -(бис(4-фторфенил)метил)-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2карбоновой кислоты (0.25 г, 0.58 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (0.303 мл, 1.73 ммоль) и HATU (0.33 г, 0.87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и добавляли хлорид аммония (0.046 г, 0.87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию останавливали водой (50 мл) и разбавляли этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-карбамоилпиперазин-1-карбоксилата (280 мг, 43.8% выход) в виде коричневой смолы. ЖХ-МС: m/z = 432.4 (М+Н); время удерживания 1.78 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 37.

-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксамид, HCl

Раствор трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-карбамоилпиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0.464 ммоль) в HCl в диоксане (1.0 мл, 4.00 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением 1-(бис(4фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксамида, соль HCl (200 мг, 64.5% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 332.3 (М+Н); время удерживания 1.06 мин. Метод ЖХ-МС: колонка AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Примеры 41 и 42.

1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил) пиперазин-2 -кар бокс амид

СН₃дХТ NC Ν

Λ Ν CONH₂

F (41-42)

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (80 мг, 0.24 ммоль) в ацетонитриле (9 мл) добавляли DIPEA (0.13 мл, 0.72 ммоль) и 1(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксамид, соль HCl (88 мг, 0.24 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Sunfire С18, 19x150 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония рН-4.5 с уксусной кислотой; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 20-100% В за 16 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 17 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением продукта в виде энантиомерной смеси. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Метод хирального разделения: колонка: Lux Cellulose-4 (250x4.6) мм, 5.0 мкм; изократический режим, сорастворитель: 0.2% NH₄OH в метаноле +ацетонитрил (1:1); процентное содержание сорастворителя: 50%, температура колонки: 30°C; обратное давление: 100 бар; общая скорость потока: 4 г/мин энантиомерной смеси с получением Энантиомера 1 и Энантиомера 2.

Пример 41: энантиомер 1 (3.6 мг, 2.9% выход); ЖХ-МС: m/z = 515.2 (М+Н); время удерживания 1.788 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1

- 93 043061 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.47 (s, 1Н), 8.13-8.17 (m, 1Н), 8.04-8.08 (m, 1Н), 7.63-7.76 (m, 1Н), 7.54-7.63 (m, 4Н), 7.15 (m, J=8.8, 8.8, 3.9 Гц, 4Н), 6.04 (s, 1Н), 5.33 (s, 1Н), 4.18 (br d, J=9.5 Гц, 1H), 3.72-3.81 (m, 1Н), 3.62-3.70 (m, 1Н), 3.52 (s, 3Н), 3.203.27 (m, 2Н), 3.15-3.18 (m, 1Н), 2.54-2.57 (m, 1Н).

Пример 42: энантиомер 2: (4.1 мг, 3.3% выход); ЖХ-МС: m/z = 515.2 (М+Н); время удерживания 1.788 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.47 (s, 1Н), 8.13-8.16 (m, 1Н), 8.04-8.08 (m, 1Н), 7.70-7.75 (m, 1Н), 7.54-7.64 (m, 4Н), 7.13-7.19 (m, 4H), 6.04 (s, 1Н), 5.33 (s, 1Н), 4.15-4.22 (m, 1Н), 3.73-3.80 (m, 1Н), 3.62-3.70 (m, 1Н), 3.52 (s, 3 Н), 3.35-3.40 (m, 1Н), 3.143.29 (m, 3H).

Пример 43.

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-цианопиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

CH₃ ^N^°

XXj

NC Ν

Q N CN

F F (43)

К перемешанному раствору 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоксамида (0.02 г, 0.039 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TEA (0.022 мл, 0.155 ммоль) при 0°C, с последующим добавлением TFAA (10.98 мкл, 0.078 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 2 мин удерживание при 30% В, 30-75% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-цианопиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила (5.2 мг, 25.9% выход); ЖХ-МС: m/z = 497.2 (М+Н); время удерживания 2.056 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.18 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.11 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.63 (dd, J=8.6, 5.4 Гц, 2Н), 7.55 (dd, J=8.9, 5.5 Гц, 2Н), 7.29-7.11 (m, 4H), 6.17 (s, 1H), 4.69-4.57(m, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.81 (d, J=10.3 Гц, 1H), 3.60-3.49 (m, 3H), 3.11 (dd, J=13.1, 2.8 Гц, 1H), 3.07-2.98 (m, 1Н), 2.83 (d, J=11.7 Гц, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H).

Примеры 44 и 45.

Пример 43 разделяли на два энантиомера, применяя хиральную ВЭЖХ. Метод хирального разделе ния: колонка - Lux-cellulose C4 (250x21.2) мм, 5 мкм; подвижная фаза А: подвижная фаза В: 0.1% DEA в ацетонитриле:метанол (10:90); скорость потока: 21 мл/мин; градиент: 0-100% В в течение 20 мин.

- 94 043061

Пример 44: энантиомер 1: (7.5 мг, 9.6% выход); ЖХ-МС: m/z = 497.3 (М+Н); время удерживания 1.977 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.15-8.20 (m, 1Н), 8.06-8.15 (m, 1Н), 7.60-7.65 (m, 2Н), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.20 (td, J=8.9, 6.7 Гц, 4Н), 6.16 (s, 1H), 4.604.68 (m, 2H), 3.99-4.02 (m, 1H), 3.78-3.87 (m, 1H), 3.55 (s, 3Н), 3.09-3.15 (m, 1H), 2.99-3.07 (m, 1H), 2.802.86 (m, 1H), 2.54-2.58 (m, 1H).

Пример 45: энантиомер 2: (7.5 мг, 9.6% выход); ЖХ-МС: m/z = 497.3 (М+Н); время удерживания 1.977 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.16-8.20 (m, 1Н), 8.09-8.13 (m, 1Н), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 4Н), 6.16 (s, 1Н), 4.60-4.66 (m, 2H), 3.99-4.02 (m, 1Н), 3.79-3.86 (m, 1Н), 3.55 (s, 3Н), 3.09-3.14 (m, 1Н), 2.98-3.07 (m, 1Н), 2.82 (s, 1Н), 2.54-2.58 (m, 1Н).

Промежуточное соединение 38.

трет-Бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(циклопропилкарбамоил)пиперазин-1 -карбоксилат

К перемешанному раствору 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2карбоновой кислоты (0.15 г, 0.347 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (0.182 мл, 1.041 ммоль) и HATU (0.198 г, 0.520 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и добавляли циклопропанамин (0.020 г, 0.347 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию останавливали водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3(циклопропилкарбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 51.4% выход) в виде коричневой смолы. ЖХ-МС: m/z = 472.5 (М+Н); время удерживания 1.91 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 39.

1-(бис(4-фторфенил)метил)-N-циклопропилпиперазин-2-карбоксамид, HCl

I ⁰

ХХХХ F^^ F (1-39)

К перемешанному раствору трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3(циклопропилкарбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0.11 г, 0.233 ммоль) в HCl в диоксане (1.5 мл, 49.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением 1-(бис(4-фторфенил)метил)-№ циклопропилпиперазин-2-карбоксамида, HCl (0.11 г, 79% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 372.2 (М+Н); время удерживания 2.276 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Примеры с 46 по 48.

1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-Nциклопропилпиперазин-2-карбоксамид

- 95 043061

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (80 мг, 0.240 ммоль) в ацетонитриле (9 мл) добавляли DIPEA (0.126 мл, 0.72 ммоль) и 1(бис(4-фторфенил)метил)-N-циклопропилпиперазин-2-карбоксамид, соль HCl (144 мг, 0.24 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 5 мин удерживание при 20% В, 20-55% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением рацемического 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-N-циклопропилпиперазин-2-карбоксамида (Пример 46) с последующим хиральным разделением с получением Энантиомеров 1 и 2. Метод хирального разделения: колонка - DAD-1 Cellulose-2 (250x4.6) мм, 5 мкм; DAD-2 Cellulose-4 (250x4.6) мм, 5 мкм; подвижная фаза: 0.1% DEA в ацетонитриле:IPA (70:30); скорость потока: 2.0 мл/мин.

Пример 47: энантиомер 1: (12.9 мг, 9.5% выход); ЖХ-МС: m/z = 555.3 (М+Н); время удерживания 1.979 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.16 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.04-8.09 (m, 1Н), 7.98 (d, J=3.7 Гц, 1H), 7.55 (dd, J=8.6, 5.6 Гц, 2H), 7.46 (dd, J=8.6, 5.6 Гц, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 6.03 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.22-4.35 (m, 1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.59-3.65 (m, 1Н), 3.52 (s, 3 Н), 3.33-3.39 (m, 1Н), 3.22-3.30 (m, 1Н), 3.13-3.16 (m, 1Н), 2.52-2.54 (m, 1Н), 2.45-2.48 (m, 1Н), 0.48-0.61 (m, 2H), 0.18-0.35 (m, 2H).

Пример 48: энантиомер 2: (12.9 мг, 9.64% выход); ЖХ-МС: m/z = 555.3 (М+Н); время удерживания 1.980 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.16 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.98 (d, J=3.7 Гц, 1H), 7.55 (dd, J=8.4, 5.7 Гц, 2Н), 7.46 (dd, J=8.8, 5.6 Гц, 2Н), 7.15 (td, J=8.8, 2.0 Гц, 4Н),6.03 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.39-4.23 (m, 1H), 3.78 (dt, J=12.2, 6.0 Гц, 1H), 3.68 (br. s., 1H), 3.62 (dd, J=13.1, 3.5 Гц, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.38 (br. s., 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.15 (t, J=3.8 Гц, 1H), 2.47 (br. s., 1H), 0.61-0.44 (m,2H),0.35-0.17 (m, 2H).

Пример 49.

Метил 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил)пиперазин-2-карбоксилат

К перемешанному раствору 6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (120 мг, 0.291 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли DIPEA (0.153 мл, 0.873 ммоль) и метил 1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилат, соль HCl (111 мг, 0.291 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы. Сырое соединение очищали с помощью ISCO® (используя 12 г колонку с силикагелем; применяя 12-15% этилаце

- 96 043061 тат/петролейный эфир) с получением метил 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-бром-3-циано-1-метил-2оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоксилата (120 мг, 0.197 ммоль, 67.7% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 608.1 (М+Н); время удерживания 2.37 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 7.95 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.89 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.60 (dd, J=8.8, 5.6 Гц, 2Н), 7.46 (dd, J=8.6, 5.6 Гц, 2Н), 7.16 (q, J=8.9 Гц, 4Н), 5.23 (s, 1H), 4.44 (d, J=12.7 Гц, 1H), 4.20 (d, J=12.0 Гц, 1H), 3.64-3.48 (m, 6H), 3.46 (s, 3H), 3.37 (br. s., 1H), 2.73-2.63 (m, 1H).

Примеры 50-51.

метил 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(3,6-дициано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксилат

СНз

К перемешанному раствору метил 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоксилата (100 мг, 0.164 ммоль) в NMP (3 мл) добавляли цинк (2.149 мг, 0.033 ммоль) и цианид цинка (38.6 мг, 0.329 ммоль) в атмосфере азота. Продувание азотом продолжали в течение 3 мин, добавляли dppf (5.47 мг, 9.86 мкмоль) и Pd₂(dba)₃ (15.05 мг, 0.016 ммоль) и продолжали продувание в течение еще 3 мин. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл).

Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Метод: колонка - Lux-cellulose С4 (250x21.2) мм, 5 мкм; подвижная фаза А: подвижная фаза В: 0.1% DEA в ацетонитриле:метанол (70:30); скорость потока: 21 мл/мин; градиент: 0-100% В в течение 20 мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением продукта в виде энантиомерной смеси. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Метод хирального разделения: колонка - XBridge Phenyl (250x19 мм ID, 5 мкм); подвижная фаза А: буфер: 10 мМ ацетат аммония в воде рН-4.5; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 50-80% В за 20 мин, скорость потока 17 мл/мин.

Пример 50: энантиомер 1: (6.4 мг, 0.011 ммоль, 6.9% выход); ЖХ-МС: m/z = 555.2 (М+Н); время удерживания 2.179 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.26 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.16 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.61 (dd, J=8.8, 5.6 Гц, 2Н), 7.47 (dd, J=8.8, 5.6 Гц, 2Н), 7.267.04 (m, 4H), 5.21 (s, 1H), 4.53 (d, J=13.0 Гц, 1H), 4.18 (d, J=11.2 Гц, 1H), 3.97 (dd, J=13.3, 3.5 Гц, 1H), 3.723.52 (m, 5H), 3.48 (s, 3H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.69 (d, J=12.5 Гц, 1H).

Пример 51: энантиомер 2: (7.4 мг, 8.0% выход); ЖХ-МС: m/z = 555.2 (М+Н); время удерживания 2.179 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм 2.5 мкм; скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.26 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 8.16 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.61 (dd, J=8.7, 5.5 Гц, 2Н), 7.47 (dd, J=8.7, 5.7 Гц, 2Н), 7.16 (q, J=9.0 Гц, 4Н), 5.21 (s, 1H), 4.53 (d,J=13.2 Гц, 1H), 4.18 (d, J=12.0 Гц, 1H), 3.97 (dd, J=13.1, 3.8 Гц, 1H), 3.66-3.50 (m, 5H),3.48 (s, 3H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2.69 (d, J=12.0 Гц, 1H).

Промежуточное соединение 40.

1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоновая кислота, HCl

- 97 043061

Перемешанный раствор 1 -(бис(4-фторфенил)метил)-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2карбоновой кислоты (190 мг, 0.439 ммоль) в HCl в диоксане (1.0 мл, 4.00 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением 1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоновой кислоты, соль HCl (145 мг, 80.0% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 333.2 (М+Н); время удерживания 2.99 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Пример 52.

1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоновая кислота

СН₃д XX Br Ν CN

Λ

Ν СООН xyVx ^{F F}(52)

К перемешанному раствору 6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (180 мг, 0.437 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли DIPEA (0.229 мл, 1.310 ммоль) и 1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоновой кислоты соль HCl (161 мг, 0.437 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы. Сырое соединение очищали с помощью ISCO® (используя 12 г колонку с силикагелем; применяя 62-65% этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (150 мг, 48.5% выход). ЖХ-МС: m/z = 594.1 (М+Н); время удерживания 1.73 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 12.47-12.69 (m, 1Н), 7.94-7.96 (m, 1Н), 7.86-7.93 (m, 1Н), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.16 (s, 4Н), 5.39 (s, 1Н), 4.41-4.55 (m, 1Н), 4.27-4.37 (m, 1Н), 3.87-3.99 (m, 1Н), 3.40-3.54 (m, 6Н), 2.63-2.69 (m, 1Н).

Примеры 53-54.

-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(3,6-дициано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоновая кислота

СН₃

XXX

NC N T^ CN

N СООН γΧτί (53-54)

К перемешанному раствору 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (80 мг, 0.135 ммоль) в NMP (5 мл) добавляли цинк (1.760 мг, 0.027 ммоль) и цианид цинка (31.6 мг, 0.269 ммоль) в атмосфере азота. Продувание азотом продолжали в течение 3 мин, добавляли dppf (4.48 мг, 8.08 мкмоль) и Pd₂(dba)₃ (12.32 мг, 0.013 ммоль) и продолжали продувание в течение еще 3 мин. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получе

- 98 043061 нием коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Метод: колонка SUNFIRE C18 (250x4.6 мм) 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 40% В за 2.0 мин, скорость потока 1 мл/мин, 40-80% В за 13 мин, 80-100% В в течение 15 мин, затем 1 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением продукта в виде энантиомерной смеси. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Метод хирального разделения: колонка - DAD-1 Cellulose-2 (250x4.6) мм, 5 мкм; DAD-2 Cellulose-4 (250x4.6) мм, 5 мкм; подвижная фаза: 0.1% DEA в ацетонитриле: IPA (90:10); скорость потока: 2.0 мл/мин.

Пример 53: энантиомер 1: (6.8 мг, 9.0% выход); ЖХ-МС: m/z = 541.3 (М+Н); время удерживания 1.760 мин; ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.08 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.60 (dd, J=8.7, 5.5 Гц, 2Н), 7.52-7.38 (m, 2H), 7.12-6.96 (m, 4H), 5.51 (s, 1H), 4.68 (d, J=13.7 Гц, 1H), 4.45 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.07 (d, J=11.2 Гц, 1H), 3.76-3.56 (m, 5H), 3.42 (br. s., 1H), 2.76 (d, J=12.0 Гц, 1H).

Пример 54: энантиомер 2: (11.2 мг, 14.78% выход); ЖХ-МС: m/z = 541.2 (М+Н); время удерживания 1.759 мин; ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.10 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.60 (dd, J=8.7, 5.5 Гц, 2Н), 7.49 (dd, J=8.4, 5.5 Гц, 2Н), 7.07 (q, J=8.8 Гц, 4Н), 5.43 (s, 1H), 4.69 (d, J=12.7 Гц, 1H), 4.44 (d, J=12.5 Гц, 1H), 4.07 (d, J=10.5 Гц, 1H), 3.76 (d, J=6.6 Гц, 1H), 3.72-3.61 (m, 3H), 3.57 (t, J=9.7 Гц, 2H), 3.25 (d, J=7.6 Гц, 1Н).

Пример 55.

-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоновая кислота

К перемешанному раствору метил 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоксилата (200 мг, 0.378 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли хлорид лития (160 мг, 3.78 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 150°C в течение 10 мин с помощью микроволн и перемешивали в течение 1.5 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы (180 мг, 92% выход). Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 10% В, 10-40% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (7.1 мг, 34.8% выход); ЖХ-МС: m/z = 516.2 (М+Н); время удерживания 1.616 мин; ЖХ-МС: колонка -XBridge

ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.43 (br. s., 1H), 8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.57 (dd, J=8.7, 5.5 Гц, 2Н), 7.40 (dd, J=8.8, 5.6 Гц, 2Н), 7.24-7.03 (m, 4H), 6.13 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.48 (d, J=9.5 Гц, 1Н), 4.02 (d, J=13.4 Гц, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.42-3.33 (m, 3H), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H).

Пример 56.

-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-бром-3 -циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксамид

- 99 043061

К перемешанному раствору 6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (150 мг, 0.364 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли DIPEA (0.191 мл, 1.092 ммоль) и 1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксамид, соль HCl (134 мг, 0.364 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксамида (170 мг, 26% выход) в виде коричневой смолы. ЖХ-МС: m/z = 595.3 (М+Н); время удерживания 1.69 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Примеры 57-58.

-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(3,6-дициано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксамид

К перемешанному раствору 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоксамида (80 мг, 0.135 ммоль) в NMP (5 мл) добавляли цинк (1.763 мг, 0.027 ммоль) и цианид цинка (31.7 мг, 0.270 ммоль) в атмосфере азота. Продувание азотом продолжали в течение 3 мин и добавляли dppf (4.48 мг, 8.09 мкмоль) и Pd₂(dba)₃ (12.34 мг, 0.013 ммоль). Продолжали продувание в течение еще 3 мин. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с получением продукта в виде энантиомерной смеси с помощью препаративной ВЭЖХ. Метод: колонка - Inersil ODS (250x20 мм ID, 5 мкм); подвижная фаза А: буфер: 0.1% TFA в H2O; подвижная фаза В=ацетонитрил; скорость потока: 17 мл/мин; градиент: 20-40% В в течение 2 мин, 40-80% В в течение 13 мин, 80-100% В в течение 1 мин. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Метод хирального разделения: колонка - DAD-1 Cellulose-2 (250x4.6) мм, 5 мкм; DAD-2 Cellulose-4 (250x4.6) мм, 5 мкм; подвижная фаза: 0.1% DEA в ацетонитриле: IPA (70:30); скорость потока: 2.0 мл/мин.

Пример 57: энантиомер 1: (1.0 мг, 1.4% выход); ЖХ-МС: m/z = 540.3 (М+Н); время удерживания 1.707 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.24-8.27 (m, 1Н), 8.15 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.85 (s, 1Н), 7.66-7.77 (m, 4Н), 7.28 (s, 1Н), 7.13-7.20 (m, 4Н), 5.51 (s, 1Н), 4.364.44 (m, 1Н), 4.06-4.16 (m, 2H), 3.65-3.73 (m, 1Н), 3.49-3.58 (m, 4Н), 3.21-3.25 (m, 1Н), 2.69-2.75 (m, 1Н).

Пример 58: энантиомер 2: (1.2 мг, 1.7% выход); ЖХ-МС: m/z = 540.3 (М+Н); время удерживания 1.707 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.24-8.28 (m, 1Н), 8.15 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.84-7.87 (m, 1Н), 7.66-7.77 (m, 4Н), 7.27-7.30 (m, 1Н), 7.13-7.19 (m, 4Н), 5.51

- 100 043061 (s, 1Н), 4.36-4.42 (m, 1Н), 4.05-4.16 (m, 2H), 3.64-3.72 (m, 1Н), 3.49-3.57 (m, 4Н), 3.21-3.24 (m, 1Н), 2.702.75 (m, 1Н).

Промежуточное соединение 41.

1-(бис(4-фторфенил)метил)-М-циклопропилпиперазин-2-карбоксамид, HCl

I °

XjOl

F'^⁴^ (1-41)

Перемешанный раствор трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(циклопропилкарбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (140 мг, 0.297 ммоль) в HCl в диоксане (1.5 мл, 49.4 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением 1-(бис(4-фторфенил)метил)-N-циклопропилпиперазин-2-карбоксамида, соль HCl (100 мг, 83% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 372.4 (М+Н); время удерживания 1.21 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 0.1% TFA; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 0.1% TFA).

Пример 59.

1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)N-циклопропилпиперазин-2-карбоксамид сн₃

Д ТХ

Br N J CN гУтх ^^^F (59)

К перемешанному раствору 6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (150 мг, 0.364 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли DIPEA (0.191 мл, 1.092 ммоль) и 1-(бис(4-фторфенил)метил)-N-циклопропилпиперазин-2-карбоксамид, соль HCl (148 мг, 0.364 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое со единение очищали с помощью ISCO® (используя 12 г колонку с силикагелем; применяя 60-64% этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-N-циклопропилпиперазин-2-карбоксамида (80 мг, 21.9% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 635.3 (М+Н); время удерживания 1.88 мин. ЖХ-МС:

колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде.'ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Примеры 60-61.

-(бис(4-фторфенил)метил)-N-циклопропил-4-(3,6-дициано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоксамид

К перемешанному раствору 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-N-циклопропилпиперазин-2-карбоксамида (80 мг, 0.126 ммоль) в NMP (5 мл) добавляли цинк (1.651 мг, 0.025 ммоль) и цианид цинка (29.7 мг, 0.253 ммоль) в атмосфере азота. Продувание азотом продолжали в течение 3 мин и добавляли dppf (4.20 мг, 7.58 мкмоль) и Pd₂(dba)₃(11.56 мг, 0.013 ммоль). Продолжали продувание в течение еще 3 мин. Реакционную смесь нагревали до

- 101 043061

80°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Метод: колонка - SUNFIRE С18 (150x19 мм) 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 50-68% В за 19 мин, скорость потока 17 мл/мин. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Метод хирального разделения: колонка - DAD-1 Cellulose-2 (250x4.6) мм, 5 мкм; DAD-2 Cellulose-4 (250x4.6) мм, 5 мкм; подвижная фаза: 0.1% DEA в ацетонитриле; скорость потока: 2.0 мл/мин.

Пример 60: энантиомер 1: (4 мг, 5.46% выход); ЖХ-МС: m/z = 580.3 (М+Н); время удерживания 1.894 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.26 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.22-8.02 (m, 2Н), 7.68 (dd, J=11.7, 8.6 Гц, 2Н), 7.70 (dd, J=11.6, 8.7 Гц, 2Н), 7.28-7.05 (m, 4H), 5.42 (s, 1H), 4.36 (d, J=12.7 Гц, 1H), 4.16 (dd, J=13.2, 3.7 Гц, 1H), 4.05 (d, J=13.9 Гц, 1H), 3.67 (t, J=10.8 Гц, 1H), 3.54 (s,3H), 3.45 (t, J=10.4 Гц, 1H), 3.23 (br. s., 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 0.67-0.48 (m, 2H), 0.47-0.37 (m, 1H), 0.36-0.27 (m, 1H).

Пример 61: энантиомер 2: (4 мг, 5.5% выход); ЖХ-МС: m/z = 580.3 (М+Н); время удерживания 1.894 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.26 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 8.20-8.03 (m, 2H), 7.68 (dd, J=11.6, 8.4 Гц, 2H), 7.70 (dd, J=11.6, 8.7 Гц, 2Н), 7.16 (td, J=8.8, 1.5 Гц, 4Н), 5.42 (s, 1H), 4.36 (d, J=11.5 Гц, 1H), 4.16 (dd, J=13.2, 3.4 Гц, 1H), 4.05 (d, J=13.9 Гц, 1H), 3.67 (t, J=10.6 Гц, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.45 (t, J=10.4 Гц, 1H), 3.23 (br. s., 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 0.65-0.49 (m, 2H), 0.47-0.40 (m, 1H), 0.36-0.23 (m, 1H).

Промежуточное соединение 42.

1-(трет-Бутил) 3-изопропил 4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1,3-дикарбоксилат

Вос

К перемешанному раствору 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2карбоновой кислоты (250 мг, 0.578 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли K₂CO₃ (80 мг, 0.578 ммоль) и 2иодпропан (0.347 мл, 3.47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию останавливали водой (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением (270 мг, 84% выход) в виде коричневого масла. ЖХ-МС: m/z = 475.5 (М+Н); время удерживания 1.60 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 43.

Изопропил 1 -(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилат, HCl

Перемешанный раствор 1-(трет-бутил) 3-изопропил 4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1,3дикарбоксилата (270 мг, 0.569 ммоль) в HCl в диоксане (1.5 мл, 6.00 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением изопропил 1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилата, соль HCl (230 мг, 90% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 375.2 (М+Н); время удерживания 1.606 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); гради- 102 043061 ент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Примеры 62-63.

Изопропил 1 -(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксилат

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (100 мг, 0.300 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли DIPEA (0.157 мл, 0.900 ммоль) и изопропил 1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилат, соль HCl (123 мг, 0.300 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Метод: колонка - SUNFIRE C18 (150x19 мм ID, 5 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 40-60% В за 3.0 мин, скорость потока 17 мл/мин, затем 17 мин удерживание при 60-100% В, скорость потока 17 мл/мин, с получением продукта в виде энантиомерной смеси. Энантиомеры разделяли, применяя хираль ную ВЭЖХ. Хиральное разделение: метод: колонка - DAD-1 Cellulose-2 (250x4.6) мм, 5 мкм; DAD-2 Cellulose-4 (250x4.6) мм, 5 мкм; подвижная фаза: 0.1% DEA в метаноле; скорость потока: 2.0 мл/мин. Пример 62: энантиомер 1: (17.5 мг, 10.0% выход); ЖХ-МС: m/z = 558.3 (М+Н); время удерживания 2.156 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.16 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.57 (dd, J=8.8, 5.4 Гц, 2Н), 7.43-7.30 (m, 2H), 7.23-7.06 (m, 4H), 6.12 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.74 (dt, J=12.5, 6.3 Гц, 1H), 4.65 (d, J=13.2 Гц, 1H), 4.01 (d, J=10.3 Гц, 1H), 3.58-3.50 (m, 3H), 3.47(dd, J=13.1, 3.8 Гц, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 1H), 1.12 -0.95 (m, 3H), 0.93-0.85 (m, 3H).

Пример 63: энантиомер 2: (20.7 мг, 11.4% выход); ЖХ-МС: m/z = 558.3 (М+Н); время удерживания 2.157 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.27 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.17 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.12-7.21 (m, 4Н), 5.32 (s, 1Н), 4.724.80 (m, 1Н), 4.46-4.54 (m, 1Н), 4.25-4.37 (m, 1Н), 3.94-4.02 (m, 1Н), 3.47-3.57 (m, 5Н), 2.66-2.73 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.95 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Примеры 64-65.

Изопропил 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(3,6-дициано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоксилат сн₃д τχ NC Ν CN

I о

JlTlX f (64-65)

К перемешанному раствору 3,6-дициано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (40 мг, 0.112 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли DIPEA (0.059 мл, 0.335 ммоль) и изопропил 1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилат, соль HCl (45.9 мг, 0.112 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы.

- 103 043061

Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 2 мин удерживание при 18% В, 18-67% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением продукта в виде энантиомерной смеси. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Хиральное разделение: метод: колонка - DAD-1 Cellulose-2 (250x4.6) мм, 5 мкм; DAD-2 Cellulose-4 (250x4.6) мм, 5 мкм; подвижная фаза: 0.1% DEA в ацетонитриле: IPA (70:30); скорость потока: 2.0 мл/мин. Пример 64: энантиомер 1: (5.6 мг, 8.6% выход); ЖХ-МС: m/z = 583.3 (М+Н); время удерживания 2.21 мин. Метод ЖХ-МС: колонка XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.17 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.62 (dd, J=8.8, 5.6 Гц, 2Н), 7.54-7.39 (m, 2H), 7.16 (q, J=9.0 Гц, 4Н), 5.32 (s, 1H), 4.76 (quin, J=6.2 Гц, 1H), 4.50 (d, J=13.2 Гц, 1H), 4.37-4.21 (m, 1H), 3.98 (dd,=13.1, 3.3 Гц, 1H), 3.65-3.44 (m, 4H), 3.37 (br. s., 1H), 2.812.62 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.95 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Пример 65: энантиомер 2: (5.2 мг, 8.0% выход); ЖХ-МС: m/z = 583.3 (М+Н); время удерживания 2.21 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.27 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.17 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.62 (dd, J=8.8, 5.6 Гц, 2Н), 7.54-7.40 (m, 2H), 7.16 (q, J=9.0 Гц, 4Н), 5.32 (s, 1H), 4.76 (dt, J=12.5, 6.2 Гц, 1H), 4.50 (d, J=13.2 Гц, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 3.98 (dd, J=13.2, 3.4 Гц, 1H), 3.63-3.45 (m, 5H), 2.77-2.63 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.95 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 44.

-(трет-бутил) 2-метил (S)-4-(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)пиперазин1,2-дикарбоксилат

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (220 мг, 0.660 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли DIPEA (0.346 мл, 1.981 ммоль) и 1-(трет-бутил) 2-метил (S)-пиперазин-1,2-дикарбоксилат (161 мг, 0.660 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы. Сырое соединение очищали с помощью ISCO® (используя 12 г колонку с силикагелем; применяя 68-73% этилацетат/петролейный эфир) с получением 1(трет-бутил) 2-метил (S)-4-(6-циано-1-метил-2-оkсо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,2дикарбоксилата (230 мг, 80% выход) в виде коричневой смолы. ЖХ-МС: m/z = 428.2 (М+Н); время удерживания 2.367 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB С18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Промежуточное соединение 45.

метил (S)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоkсилат, TFA

К перемешанному раствору 1-(трет-бутил) 2-метил (S)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,2-дикарбоксилата (230 мг, 0.538 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (0.415 мл, 5.38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.

- 104 043061

Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением метил ^)-4-(6-циано-1метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоксилата, соль TFA (230 мг, 80% выход) в виде коричневой смолы. ЖХ-МС: m/z = 328.2 (М+Н); время удерживания 0.751 мин. Метод ЖХМС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 0.1% TFA в воде Milli-Q; подвижная фаза В: 0.1% TFA в ацетонитриле; градиент: 20-100% В за 4.0 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин, 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Пример 66.

Метил (S)-1-(бuс(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дuгuдро-1,5-нафтuридин-4ил)пиперазин-2-карбоксилат

К перемешанному раствору метил (S)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксилата, соль TFA (60 мг, 0.136 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли DIPEA (0.024 мл, 0.136 ммоль) и 4,4'-(хлорметилен)бис(фторбензол) (32.4 мг, 0.136 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 3 мин и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Inersil ODS, 21x250 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония рН-4.5 с уксусной кислотой; подвижная фаза В: метанол:ацетонитрил (1:1); градиент: 70-100% В в течение 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 18 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением метил (S)-1-(бис(4-фторфенил)метuл)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоксилата (9.6 мг, 13.15% выход); ЖХ-МС: m/z = 530.2 (М+Н); время удерживания 2.1 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.16 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.08 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.57 (dd, J=8.6, 5.6 Гц, 2Н), 7.43-7.30 (m, 2H), 7.24-7.04 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.78 (d, J=12.5 Гц, 1H), 3.64 (d, J=10.3 Гц, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.46-3.34 (m, 2Н), 3.20-3.12 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H).

Примеры 67-68.

Метил 4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-1-((4-фтор-2-метоксифенил)(4фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилат

К перемешанному раствору метил 4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксилата (150 мг, 0.458 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли DIPEA (0.240 мл, 1.375 ммоль) и 1-(хлор(4-фторфенил)метил)-4-фтор-2-метоксибензол (123 мг, 0.458 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Метод: колонка - SUNFIRE C18 (150x19 мм ID, 5 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 40-60% В за 3.0 мин, скорость потока 17 мл/мин, затем 17 мин удерживание при 60-100% В, скорость потока 17 мл/мин. Изомер-А (диастереомерная смесь): пример 67; и Изомер-В (диастереомерная смесь): пример 68. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ.

- 105 043061

Примеры 69-70.

Метил 4-(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-1 -((4-фтор-2-метоксифенил)(4фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилат

Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Метод хирального разделения для изомераА (диастереомерная смесь): пример 67: метод: колонка - Cellulose C5 (250x4.6) мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0.1% DEA в метаноле; скорость потока: 1.0 мл/мин. Изомер-1 (гомохиральный): пример 69: (4.2 мг, 34.1% выход); ЖХ-МС: m/z = 560.2 (М+Н); время удерживания 2.091 мин. Метод ЖХ-МС: колонка XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.08 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.557.34 (m, 3H), 7.15 (t, J=8.9 Гц, 2Н), 6.88 (dd, J=11.4, 2.6 Гц, 1H), 6.77 (td, J=8.4, 2.4 Гц, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.67 (d, J=12.2 Гц, 1H), 3.85-3.71 (m, 3H), 3.60 (s, 4Н), 3.56-3.47 (m, 4H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.23 (dd, J=12.5, 3.9 Гц, 1H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H). Изомер-2 (гомохиральный): пример 70: (1.8 мг, 15.0% выход); ЖХ-МС: m/z = 560.2 (М+Н); время удерживания 2.091 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.08 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.55-7.36 (m, 3H), 7.15 (t, J=8.9 Гц, 2Н), 6.88 (dd, J=11.5, 2.4 Гц, 1H), 6.77 (td, J=8.4, 2.4 Гц, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.67 (d, J=12.7 Гц, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (s, 4H), 3.56-3.48 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.23 (dd, J=12.5, 3.9 Гц, 1H), 3.14-3.03 (m, 1H), 2.55 (d, J=11.7 Гц, 1H).

Примеры 71-72.

Метод хирального разделения: колонка - Chiralcel ODH (250x4.6) мм; 5 мкм; изократический режим, сорастворитель: 0.2% NH4OH в метаноле и ацетонитрил (1:1); процентное содержание сорастворителя: 30%, температура колонки: 30°C; обратное давление: 100 бар; общая скорость потока: 4 г/мин. Хиральное разделение изомера-В (диастереомерная смесь), пример 68. Изомер-1 (гомохиральный): пример 71: (4.9 мг, 37.8% выход); ЖХ-МС: m/z = 560.2 (М+Н); время удерживания 2.11 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.08 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.78 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.37-7.19 (m, 2H), 7.19-7.02 (m, 2H), 6.92-6.76 (m, 2H), 6.21-6.06 (m, 1H), 5.55-5.37 (m, 1H), 4.81 (d, J=12.5 Гц, 1H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.60 (s, 4H), 3.58-3.44 (m, 4H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.113.00 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H). Изомер-2 (гомохиральный): пример 72: (4.7 мг, 36.2% выход); ЖХ-МС: m/z = 560.3 (М+Н); время удерживания 2.11 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.13-8.18 (m, 1Н), 8.06-8.10 (m, 1Н), 7.79 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.08-7.15 (m,

- 106 043061

2H), 6.81-6.88 (m, 2H), 6.14 (s, 1Н), 5.47 (s, 1Н), 4.79-4.84 (m, 1Н), 3.76 (s, 3Н), 3.59-3.65 (m, 1Н), 3.58 (s,

3Н), 3.53 (s, 3Н), 3.35-3.45 (m, 1Н), 2.96-3.12 (m, 2H), 2.69-2.73 (m, 1Н), 2.52-2.54 (m, 1Н).

Промежуточное соединение 46.

8-Гидрокси-5-метил-7-нитро-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

CH₃

ΧχΧ

NC Ν NO₂ он (1-46)

К перемешанному раствору 8-гидрокси-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (1 г, 4.97 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли азотную кислоту (0.666 мл, 14.91 ммоль). Смесь нагревали до 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой, перемешивали в течение 10 мин и полученное в результате твердое вещество фильтровали с получением 8-гидрокси-5-метил-7-нитро-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (0.805 г, 65.1% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 247.2 (М+Н); время удерживания 1.190 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Промежуточное соединение 47.

6-Циано-1-метил-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат

К суспензии 8-гидрокси-5-метил-7-нитро-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (0.25 г, 1.016 ммоль) в сухом DCM (10 мл) добавляли TEA (0.212 мл, 1.523 ммоль) с последующим добавлением трифторметансульфонового ангидрида (0.183 мл, 1.117 ммоль) в атмосфере азота при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали водой, органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением 6-циано-1-метил-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (0.25 г, 48.8% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 379.2 (М+Н); время удерживания 1.66 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Пример 73.

Метил 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил)пиперазин-2-карбоксилат

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (80 мг, 0.212 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли DIPEA (0.111 мл, 0.635 ммоль) и метил 1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилат, соль HCl (81 мг, 0.212 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Sunfire С18, 19x150 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония рН-4.5 с уксусной кислотой; подвижная фаза В: метанол:ацетонитрил (1:1); градиент: 60-80% в течение 15 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 17 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением продукта в виде энантиомерной смеси. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Метод хирального разделения: колонка - Chiralcel ODH (250x4.6) мм; 5 мкм; изократический режим, сорастворитель: 0.2% NH4OH в метаноле и ацетонитрил (1:1); процентное

- 107 043061 содержание сорастворителя: 25%, температура колонки: 30°C; обратное давление: 100 бар; общая скорость потока: 3 г/мин. Пример 73: энантиомер 1: (3.0 мг, 2.4% выход); ЖХ-МС: m/z = 575.2 (М+Н); время удерживания 2.206 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.29 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.22 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.59 (dd, J=8.6, 5.9 Гц, 2Н), 7.42 (dd, J=8.7, 5.5 Гц, 2Н), 7.247.06 (m, 4Н), 5.25 (s, 1H), 3.79 (d, J=10.3 Гц, 2Н), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.53 (s, 4H), 3.28 (br. s., 3H).

Примеры 74-75.

Метил 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-3-фтор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил)пиперазин-2-карбоксилат

СН₃

XXX

NO N F

CVch

N GH₃

I о ίΎιΠ F^^ F (74-75)

К перемешанному раствору метил 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоксилата (90 мг, 0.170 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) при 0°C добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазобицикло-2.2.2-октан бис(тетрафторборат) (78 мг, 0.221 ммоль) в THF/H2O (0.5/0.5 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1.5 ч. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 1.5 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сы рое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Метод: колонка - Sunfire OBD (250x30 ID) 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде Milli-Q; подвижная фаза В: ацетонитрил; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: 60-100% В в течение 20 мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением продукта в виде энантиомерной смеси. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Метод хирального разделения: колонка - Cellulose C4 (250x21) мм, 5 мкм; подвижная фаза А: подвижная фаза В: 100% метанол; скорость потока: 20 мл/мин.

Пример 74: энантиомер 1: (2.7 мг, 2.9% выход); ЖХ-МС: m/z = 548.2 (М+Н); время удерживания 2.15 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.25-7.99 (m, 2H), 7.59 (dd, J=8.7, 5.7 Гц, 2Н), 7.40 (dd, J=8.7, 5.7 Гц, 2Н), 7.26-7.04 (m, 4H), 5.19 (s, 1H), 4.07 (d, J=13.9 Гц, 1H), 3.71-3.57 (m, 5Н), 3.55 (s, 3H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.35 (br. s., 1H), 2.59 (d, J=11.2 Гц, 1H).

Пример 75: энантиомер 2: (4.0 мг, 7.25 4.27% выход); ЖХ-МС: m/z = 548.2 (М+Н); время удерживания 2.15 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.28-8.09 (m, 2H), 7.59 (dd, J=8.6, 5.6 Гц, 2Н), 7.40 (dd, J=8.7, 5.5 Гц, 2Н), 7.24-7.03 (m, 4Н), 5.19 (s, 1Н), 4.07 (d, J=12.2 Гц, 1Н), 3.70-3.57 (m, 5H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 1Н), 2.59 (d, J=11.2 Гц, 1Н).

Примеры 76-77.

метил 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(3-хлор-6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил)пиперазин-2-карбоксилат

К перемешанному раствору метил 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2

- 108 043061 дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоксилата (120 мг, 0.227 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли NCS (60.5 мг, 0.453 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию останавливали водой (5 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин удерживание при 50% В, 50-72% В за 15 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением продукта в виде энантиомерной смеси. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Метод хирального разделения: колонка - Lux-cellulose C2 (250x21.2) мм, 5 мкм; подвижная фаза: 0.1% гидроксид аммония в ацетонитриле:метанол (70:30); скорость потока: 20 мл/мин.

Пример 76: энантиомер 1: (20.3 мг, 15.9% выход); ЖХ-МС: m/z = 564.2 (М+Н); время удерживания 2.35 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.28-8.10 (m, 2H), 7.61 (dd, J=8.7, 5.5 Гц, 2Н), 7.51-7.34 (m, 2H), 7.23-7.06 (m, 4H), 5.33 (s, 1Н), 3.95 (dd, J=12.7, 3.4 Гц, 1Н), 3.79 (d, J=12.7 Гц, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.56-3.41 (m, 6H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.59 (d, J=11.2 Гц, 1Н).

Пример 77: энантиомер 2: (17.5 мг, 0.031 ммоль, 13.69% выход); ЖХ-МС: m/z = 564.2 (М+Н); время удерживания 2.35 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.288.09 (m, 2H), 7.61 (dd, J=8.7, 5.5 Гц, 2Н), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.24-7.05 (m, 4H), 5.33 (s, 1H), 3.95 (dd, J=12.7, 3.4 Гц, 1H), 3.79 (d, J=12.2 Гц, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.55-3.41 (m, 6H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.59 (d, J=10.5 Гц, 1H).

Промежуточное соединение 48.

трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперазин-1 -карбоксилат

К перемешанному раствору 1-(трет-бутил) 3-метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1,3дикарбоксилата (0.3 г, 0.672 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°C добавляли метилмагния хлорид в THF (1.120 мл, 3.36 ммоль) по каплям в атмосфере азота в течение 3 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(2гидроксипропан-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (290 мг, 92% выход) в виде коричневого масла. ЖХМС: m/z = 447.3 (М+Н); время удерживания 3.58 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Промежуточное соединение 49.

2-(1 -(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-ил)пропан-2-ол, HCl

ΙΑ

F (1-49) трет-Бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперазин-1 -карбоксилат (240

- 109 043061 мг, 0.537 ммоль) в HCl в диоксане (3.0 мл, 99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением 2(1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-ил)пропан-2-ола, соль HCl (180 мг, 65.6% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 347.3 (М+Н); время удерживания 1.26 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Примеры 78-79.

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

СН₃

N^O

F(78-79)

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (100 мг, 0.300 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли DIPEA (0.157 мл, 0.900 ммоль) и 2-(1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-ил)пропан-2-ол, соль HCl (115 мг, 0.300 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Метод: колонка - SUNFIRE C18 (150x19 мм ID, 5 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 40% В за 2.0 мин, 40-60% В за 1.0 мин, 60-100% В за 17 мин, скорость потока 17 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением продукта в виде энантиомерной смеси. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Метод хирального разделения: колонка - Cellulose C4 (250x21) мм, 5 мкм; подвижная фаза А: подвижная фаза В: 0.1% DEA в ацетонитриле:метанол (70:30); скорость потока: 20 мл/мин.

Пример 78: энантиомер 1: (34 мг, 20.1% выход); ЖХ-МС: m/z = 530.3 (М+Н); время удерживания 1.961 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.18 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.09 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.48 (dd, J=8.6, 5.6 Гц, 2Н), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.17-7.01 (m, 4H), 5.94 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.68 (dd, J=13.4, 6.4 Гц, 1H), 3.61-3.51 (m, 3H), 3.48-3.33 (m, 1H), 3.283.19 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.78 (q, J=7.3 Гц, 3H), 1.18-1.05 (m, 6H). Пример 79: энантиомер 2: (34 мг, 20.7% выход); ЖХ-МС: m/z = 530.3 (М+Н); время удерживания 1.961 мин. Метод ЖХ-МС: колонка XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.48 (dd, J=8.8, 5.6 Гц, 2Н), 7.37 (dd, J=8.6, 5.6 Гц, 2Н), 7.20-6.98 (m, 4H), 5.94 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.89 (dd, J=13.3, 5.0 Гц, 1H), 3.68 (dd, J=13.3, 6.2 Гц, 1H), 3.60-3.50 (m, 3H), 3.48-3.31 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.15 (d, J=12.0 Гц, 1H), 2.75 (q, J=7.1 Гц, 3H), 1.17-1.01 (m, 6H).

Примеры 80-81.

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(2-фторпропан-2-ил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

F(80-81)

- 110 043061

К перемешанному раствору 8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (0.1 г, 0.189 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C добавляли DAST (0.050 мл, 0.378 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь останавливали водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Метод: колонка - Sunfire C18 (150x20 мм) 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 60100% В за 16 мин, 100-60% В за 1 мин, скорость потока 20 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением продукта в виде энантиомерной смеси. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Метод хирального разделения: колонка Chiralcel ODH (250x4.6) мм; 5 мкм; изократический режим, сорастворитель: 0.2% NH4OH в метаноле + ацетонитрил (1:1); процентное содержание сорастворителя: 25%, температура колонки: 30°C; обратное давление: 100 бар; общая скорость потока: 3 г/мин. Пример 80: энантиомер 1: (7 мг, 6.8% выход); ЖХМС: m/z = 532.2 (М+Н); время удерживания 2.292 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.09 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.47 (dd, J=8.8, 5.6 Гц, 2Н), 7.34 (dd, J=8.6, 5.6 Гц, 2Н), 7.11 (td, J=8.9, 6.7 Гц, 4Н), 5.91 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.06 (dd, J=13.3, 5.7 Гц, 1H), 3.75 (dd, J=13.4, 6.8 Гц, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.27 (d, J=10.8 Гц, 2Н), 3.23-3.09 (m, 2H), 2.77 (d, J=12.0 Гц, 1H), 1.45 (s, 2H), 1.40 (s, 1H), 1.37 (s, 1H), 1.31 (s, 2H).

Пример 81: энантиомер 2: (9 мг, 9.0% выход); ЖХ-МС: m/z = 532.3 (М+Н); время удерживания 2.292 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.18 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 8.09 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.47 (dd, J=8.6, 5.6 Гц, 2Н), 7.34 (dd, J=8.6, 5.6 Гц, 2Н), 7.11 (td, J=8.8, 6.6 Гц, 4H), 5.91 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.06 (dd, J=13.1, 5.0 Гц, 1H), 3.75 (dd, J=13.2, 7.1 Гц, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.30-3.11 (m, 4H), 2.77 (d, J=13.4 Гц, 1H), 1.45 (s, 2H), 1.40 (s, 1H), 1.37 (s, 1H), 1.31 (s, 2H).

Промежуточное соединение 54.

5-метил-8-(3-метил-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин2-карбонитрил

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (120 мг, 0.360 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли DIPEA (0.189 мл, 1.080 ммоль) и 2-метил-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиперазин (103 мг, 0.540 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением 5-метил-8-(3-метил-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (100 мг, 74.2% выход) в виде коричневой смолы; ЖХ-МС: m/z = 375.2 (М+Н); время удерживания 1.473 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Пример 84.

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метил-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 111 043061

К перемешанному раствору 5-метил-8-(3-метил-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (60 мг, 0.160 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли третбутоксид натрия (77 мг, 0.801 ммоль) и 4,4'-(хлорметилен)бис(фторбензол) (57.4 мг, 0.240 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Метод: колонка - XBridge Phenyl (250x19 мм ID, 5 мкм); подвижная фаза А: буфер: буфер: 10 мМ бикарбонат аммония в воде рН-9.5; подвижная фаза В: ацетонитрил:метанол (1:1); градиент: 70-85% В за 11 мин, скорость потока 17 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-(4-(бис(4фторфенил)метил)-3-метил-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила (8.2 мг, 8.9% выход); ЖХ-МС: m/z = 577.3 (М+Н); время удерживания 2.132 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.32 (d, J=4.9 Гц, 1H), 8.16 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.11 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.39-7.25 (m, 2H), 7.25-7.02 (m, 7H), 6.99 (br. s., 2H), 6.33 (br. s., 1H), 4.00 (br. s., 1H), 3.51 (s, 3H), 3.20 (d, J=11.7 Гц, 1H), 3.08 (br. s., 1H), 2.96 (d, J=9.8 Гц, 2Н), 2.83 (br. s., 1H), 2.40 (s, 3H), 1.09-0.90 (m, 3H).

Промежуточное соединение 57.

трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3 -изобутирилпиперазин-1 -карбоксилат

К перемешанному раствору 1-(трет-бутил) 3-метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1,3дикарбоксилата (0.4 г, 0.896 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) при 0°C добавляли изопропилмагния хлорид в THF (2.240 мл, 4.48 ммоль) по каплям в атмосфере азота в течение 3 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3изобутирилпиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 97% выход) в виде коричневого масла. ЖХ-МС: m/z = 459.2 (М+Н); время удерживания 4.25 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Промежуточное соединение 58.

1-(1 -(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-ил)-2-метилпропан-1 -он

К перемешанному раствору трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-изобутирилпиперазин-1карбоксилата (80 мг, 0.174 ммоль) в HCl в диоксане (26.5 мкл, 0.872 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким

- 112 043061 вакуумом с получением 1-(1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-ил)-2-метилпропан-1-она, соль HCl (71 мг, 78% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 359.2 (М+Н); время удерживания 2.373 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 0.1% TFA в воде Milli-Q; подвижная фаза В: 0.1% TFA в ацетонитриле; градиент: 20-100% В за 4.0 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин, 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Примеры 86-87.

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-изобутирилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (60 мг, 0.18 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.094 мл, 0.540 ммоль) и 1(1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-ил)-2-метилпропан-1-он, соль HCl (71.1 мг, 0.18 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Метод: колонка - XBridge Phenyl (250x19 мм ID, 5 мкм); подвижная фаза А: буфер: буфер: 10 мМ бикарбонат аммония в воде рН-9.5; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 50-75% В за 12 мин, скорость потока 17 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением продукта в виде энантиомерной смеси. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Метод хирального разделения: колонка - Cellulose C4 (250x21) мм, 5 мкм; подвижная фаза А: подвижная фаза В: 0.1% DEA в метаноле; скорость потока: 20 мл/мин.

Пример 86: энантиомер 1: (3.2 мг, 3.2% выход); ЖХ-МС: m/z = 542.3 (М+Н); время удерживания 2.31 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.18 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.10 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.57 (dd, J=8.7, 5.7 Гц, 2Н), 7.37 (dd, J=8.7, 5.5 Гц, 2Н), 7.15 (q, J=8.6 Гц, 4Н), 6.16 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.01 (d, J=12.2 Гц, 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.63-3.51 (m, 4H), 3.48 (t, J=12.0 Гц, 1H), 3.24 (dd, J=13.1, 4.3 Гц, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.62 (d, J=12.2 Гц, 1H), 0.85 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.55 (d, J=7.1 Гц, 3H).

Пример 87: энантиомер 2: (3.4 мг, 3.4% выход); ЖХ-МС: m/z = 542.2 (М+Н); время удерживания 2.31 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.18 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.10 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.57 (dd, J=8.7, 5.5 Гц, 2Н), 7.37 (dd, J=8.8, 5.6 Гц, 2Н), 7.15 (q, J=8.6 Гц, 4Н), 6.16 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.01 (d, J=13.0 Гц, 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.63-3.51 (m, 4H), 3.48 (t, J=11.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J=13.1, 4.3 Гц, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.62 (d, J=11.5 Гц, 1H), 0.85 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.55 (d, J=7.1 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 59.

трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(2-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К перемешанному раствору трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-изобутирилпиперазин-1карбоксилата (320 мг, 0.698 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°C добавляли метилмагния хлорид в THF (1.163 мл, 3.49 ммоль) по каплям в атмосфере азота в течение 3 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали насыщен

- 113 043061 ным раствором хлорида аммония (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(2-гидрокси-3метилбутан-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (230 мг, 36.1% выход) в виде коричневого масла. ЖХ-МС: m/z = 475.5 (М+Н); время удерживания 1.32 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 60.

2-( 1 -(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-ил)-3-метилбутан-2-ол, HCl

Раствор трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(2-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиперазин-1карбоксилата (230 мг, 0.485 ммоль) в HCl в диоксане (3.0 мл, 99 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением 2(1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-ил)-3-метилбутан-2-ола, соль HCl (200 мг, 50.2% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 375.2 (М+Н); время удерживания 2.574 мин. Метод ЖХМС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 0.1% TFA в воде Milli-Q; подвижная фаза В: 0.1% TFA в ацетонитриле; градиент: 20-100% В за 4.0 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин, 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Примеры 88-89.

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(2-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (80 мг, 0.240 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.126 мл, 0.720 ммоль) и 2(1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-ил)-3-метилбутан-2-ол, HCl (99 мг, 0.240 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Метод: колонка - Sunfire C18 (150x19 мм ID, 5 мкм); подвижная фаза А: 0.1% TFA в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 20% В за 2.0 мин, 20-60% В за 13 мин, скорость потока 20 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением продукта в виде диастереомерной смеси. Диастереомер 1 (Рацемат/главный) и Диастереомер 2 (Рацемат/минорный); Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Метод хирального разделения: колонка - Lux-cellulose C4 (250x21.2) мм, 5 мкм; подвижная фаза А: подвижная фаза В: 0.1% DEA в метаноле; скорость потока: 20 мл/мин. Пример 88: диастереомер 1, Энантиомер 1: (9.3 мг, 6.7% выход); ЖХ-МС: m/z = 558.3 (М+Н); время удерживания 2.21 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.48 (dd, J=8.7, 5.5 Гц, 2Н), 7.35 (dd, J=8.6, 5.6 Гц, 2Н), 7.07 (td, J=8.8, 5.4 Гц, 4H), 5.87 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.61-3.46 (m, 5H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.11 (br. s., 2H), 2.90 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.82 (d, J=6.8 Гц, 3H), 0.52 (d, J=6.6 Гц, 3H).

Пример 89: диастереомер 1: энантиомер 2: (5.6 мг, 4.0% выход); ЖХ-МС: m/z = 558.2 (М+Н); время удерживания 2.195 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя

- 114 043061

В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm

8.15-8.21 (m, 1Н), 8.08-8.13 (m, 1Н), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.02-7.12 (m, 4Н), 5.87 (s, 1Н),

5.42 (s, 1Н), 4.08 (br d, J=4.9 Гц, 1H), 3.50-3.61 (m, 5Н), 3.26-3.29 (m, 1Н), 3.07-3.13 (m, 2H), 2.79-2.86 (m,

1Н), 2.52-2.55 (m, 1Н), 1.92-2.00 (m, 1Н), 1.02 (s, 3 Н), 0.82 (d, J=6.6 Гц, 3Н), 0.52 (d, J=6.6 Гц, 3Н).

Примеры 90 и 91.

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(2-фтор-3-метилбутан-2-ил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил, TFA

К перемешанному раствору 8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(2-гидрокси-3-метилбутан-2ил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (80 мг, 0.143 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C добавляли DAST (0.038 мл, 0.287 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой (20 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Метод: колонка - SUNFIRE С18 (150x19 мм ID, 5 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 70-85.33% В за 9.5 мин, скорость потока 17 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением диастереомерной смеси: диастереомер 1 (Рацемат/главный) и Диастереомер 2 (Рацемат/минорный). Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Метод хирального разделения: колонка - DAD-1 Cellulose-2 (250x4.6) мм, 5 мкм; DAD-2 Cellulose-4 (250x4.6) мм, 5 мкм; подвижная фаза: 0.1% DEA в ацетонитриле: IPA (70:30); скорость потока: 2.0 мл/мин.

Пример 90: диастереомер 1, Энантиомер 1 (гомохиральный): (3.1 мг, 3.2% выход); ЖХ-МС: m/z = 560.3 (М+Н); время удерживания 2.506 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.12 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.57 (dd, J=8.4, 5.5 Гц, 2Н), 7.33 (dd, J=8.7, 5.5 Гц, 2Н), 7.22-6.99 (m, 4Н), 5.95 (s, 1H), 5.30 (s, 1H),4.23 (dd, J=13.4, 6.6 Гц, 1H), 3.76 (dd, J=13.3, 7.2 Гц, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.29 (br. s., 1H), 3.26-3.15 (m, 3H), 2.90 (t, J=6.6 Гц, 1H), 1.33-1.12 (m, 3H), 0.83 (d, J=6.6 Гц, 3H), 0.55 (d, J=7.1 Гц, 3H).

Пример 91: диастереомер 1, Энантиомер 2 (гомохиральный): (2.1 мг, 2.2% выход); ЖХ-МС: m/z = 560.3 (М+Н); время удерживания 2.506 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.57 (dd, J=8.6, 5.6 Гц, 2Н), 7.33 (dd, J=8.6, 5.6 Гц, 2H), 7.15 (t, J=8.9 Гц, 2H), 7.08 (t, J=8.9 Гц, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.23 (dd, J=13.3, 6.7 Гц, 1H), 3.76 (dd, J=13.3, 7.5 Гц, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.29 (br. s., 1H), 3.24-3.15 (m, 3H), 2.952.87 (m, 1H), 1.35-1.18 (m, 3H), 0.83 (d, J=6.6 Гц, 3H), 0.55 (d, J=7.1 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 61.

К перемешанному раствору 1-(трет-бутил) 3-метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1,3дикарбоксилата (1.5 г, 3.36 ммоль) в этаноле (15 мл) при 0°C добавляли NaBH₄ (0.635 г, 16.80 ммоль) и хлорид кальция (1.864 г, 16.80 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением

- 115 043061 и добавляли DCM (200 мл). Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Реакцию останавливали водой (100 мл). Смесь экстрагировали DCM (3x100 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое соединение очищали с помощью ISCO® (используя 24 г колонку с силикагелем; применяя 13-17% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил 4-(бис(4фторфенил)метил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (0.8 г, 56.3% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 419.2 (М+Н); время удерживания 3.39 мин. Метод ЖХ-МС: колонка KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде: ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде: ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Промежуточное соединение 62.

трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3 -(метоксиметил)пиперазин-1 -карбоксилат

Вос

CH₃

F (1-62)

К перемешанному раствору трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1карбоксилата (150 мг, 0.358 ммоль) в DMF (8 мл) при 0°C добавляли NaH (43.0 мг, 1.075 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°C с последующим добавлением метилиодида (0.034 мл, 0.538 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали водой (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(метоксиметил)пиперазин-1карбоксилата (0.15 г, 97% выход) в виде коричневой смолы. ЖХ-МС: m/z = 433.5 (М+Н); время удерживания 2.31 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 63.

-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(метоксиметил)пиперазин, HCl

Перемешанный раствор трет-бутил

4-(бис(4-фторфенил)метил)-3 -(метоксиметил)пиперазин-1 карбоксилата (0.1 г, 0.231 ммоль) в HCl в диоксане (3.0 мл, 99 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением 1(бис(4-фторфенил)метил)-2-(метоксиметил)пиперазина, соль HCl (85 мг, 100% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 333.2 (М+Н); время удерживания 2.16 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 0.1% TFA в воде Milli-Q; подвижная фаза В: 0.1% TFA в ацетонитриле; градиент: 20-100% В за 4.0 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин, 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Примеры 92-93.

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторме- 116 043061 тансульфоната (100 мг, 0.300 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли DIPEA (0.157 мл, 0.900 ммоль) и 1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(метоксиметил)пиперазин, соль HCl (111 мг, 0.300 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; градиент: 0 мин, удерживание при 18% В, 18-50% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением продукта в виде энантиомерной смеси. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Метод хирального разделения: колонка - Cellulose C4 (250x21) мм, 5 мкм; подвижная фаза А: подвижная фаза В: 0.1% DEA в ацетонитриле; скорость потока: 20 мл/мин. Энантиомер 1 и Энантиомер 2 получали в виде энантиомерной смеси. Пример 92: энантиомер 1: (24.9 мг, 16.03% выход); ЖХ-МС: m/z = 516.2 (М+Н); время удерживания 2.21 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.62-7.41 (m, 4H), 7.15 (td, J=8.9, 2.3 Гц, 4Н), 6.11 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.13 (d, J=11.2 Гц, 1H), 3.77 (d, J=6.6 Гц, 2Н), 3.62 (d, J=11.7 Гц, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.25-3.08 (m, 5H), 2.96 (br. s., 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.55 (br. s., 1H).

Пример 93: энантиомер 2: (27.7 мг, 0.053 ммоль, 17.74% выход); ЖХ-МС: m/z = 516.2 (М+Н); время удерживания 2.21 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.53 (dt, J=8.7, 5.4 Гц, 4Н), 7.15 (td, J=8.9, 2.3 Гц, 4Н), 6.11 (s, 1Н), 5.14 (s, 1Н), 4.13 (d, J=12.0 Гц, 1H), 3.77 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 3.62 (d, J=13.0 Гц, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.223.09 (m, 5H), 2.96 (br.s, 1Н), 2.81-2.70 (m, 1Н), 2.57-2.53 (m, 1H).

Промежуточное соединение 65.

1-(трет-бутил) 3-метил 4-(бис(4-хлорфенил)метил)пиперазин-1,3-дикарбоксилат

К перемешанному раствору 1-(трет-бутил) 3-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилата (250 мг, 1.023 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли DIPEA (0.536 мл, 3.07 ммоль) и 4,4'(бромметилен)бис(хлорбензол) (485 мг, 1.535 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 10 мин и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы. Сырое соединение очищали с помощью ISCO® (используя 24 г колонку с силикагелем; применяя 8-12% этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-(трет-бутил)-3-метил-4(бис(4-хлорфенил)метил)пиперазин-1,3-дикарбоксилата (280 мг, 57.1% выход) в виде коричневой смолы. ЖХ-МС: m/z = 481.2 (М+2Н); время удерживания 1.803 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 80% В за 0.5 мин, 80-98% В за 2.5 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 1 мин удерживание при 98% В, скорость потока 1.0 мл/мин.

Промежуточное соединение 66.

метил 1-(бис(4-хлорфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилат, HCl

Раствор 1-(трет-бутил)-3-метил-4-(бис(4-хлорфенил)метил)пиперазин-1,3-дикарбоксилата (400 мг, 0.834 ммоль) в HCl в диоксане (5.0 мл, 165 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением метил 1-(бис(4

- 117 043061 хлорфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилата, соль HCl (320 мг, 86% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 379.2 (М+Н); время удерживания 2.44 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 0.1% TFA в воде Milli-Q; подвижная фаза В: 0.1% TFA в ацетонитриле; градиент: 20-100% В за 4.0 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин, 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Примеры 94-95.

метил 1-(бис(4-хлорфенил)метил)-4-(6-циано-3-фтор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил)пиперазин-2-карбоксилат

СН₃

XXX

NC Ν ψΈ CVch Ν у СН₃I О ГУсХ Cl (94-95)

К перемешанному раствору метил 1-(бис(4-хлорфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоксилата (80 мг, 0.142 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) при 0°C добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазобицикло-2.2.2-октан бис(тетрафторборат) (65.5 мг, 0.185 ммоль) в THF/H2O (0.5/0.5 мл) по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 ч. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Метод: колонка - SUNFIRE C18 (150x19 мм ID, 5 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 50-86% В за 15 мин, скорость потока 17 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением продукта в виде энантиомерной смеси. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Метод хирального разделения: колонка - Lux-cellulose C2 (250x21.2) мм, 5 мкм; подвижная фаза: 0.1% гидроксид аммония в ацетонитриле:метанол (70:30); скорость потока: 20 мл/мин.

Пример 94: энантиомер 1: (1.5 мг, 1.9% выход); ЖХ-МС: m/z = 580.1 (М+Н); время удерживания 2.52 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.23-8.07 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.49-7.30 (m, 6H), 5.19 (s, 1H), 4.07 (d, J=12.7 Гц, 1H), 3.70-3.57 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.39 (m, 2H), 2.59 (d, J=11.7 Гц, 2Н), 2.11 (s, 1H).

Пример 95: энантиомер 2: (1.5 мг, 1.9% выход); ЖХ-МС: m/z = 580.1 (М+Н); время удерживания 2.52 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.23-8.09 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.49-7.32 (m, 6H), 5.19 (s, 1H), 4.07 (d, J=11.2 Гц, 1H), 3.72-3.56 (m, 5H), 3.54 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 2H), 2.59 (d, J=11.0 Гц, 1H), 2.11 (s, 1H).

Примеры 96-97.

метил 1-(бис(4-хлорфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксилат

CH₃

XXX NC Ν CVch I Π ^^НзI о iyVX ci (96-97)

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (85 мг, 0.255 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли DIPEA (0.134 мл, 0.765 ммоль) и метил 1-(бис(4-хлорфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилат, соль HCl (106 мг, 0.255 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь кон

- 118 043061 центрировали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Метод: колонка - Sunfire C18 (250x4.6 мм) 3.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 40% В за 2 мин, 40-60% В за 1 мин, 60-100% В за 17 мин, скорость потока: 1 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением продукта в виде энантиомерной смеси. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Метод хирального разделения: колонка - Chiral Pak IG (250x4.6) мм; 5 мкм; сорастворитель: 0.2% NH4OH в метаноле + ацетонитрил (1:1); процентное содержание сорастворителя: 40%, температура колонки: 30°C; обратное давление: 100 бар; общая скорость потока: 4 г/мин.

Пример 96: энантиомер 1: (3 мг, 2.1% выход); ЖХ-МС: m/z = 562.2 (М+Н); время удерживания 2.49 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.16 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.09 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.47-7.29 (m, 6H), 6.14 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.79 (d, J=12.5 Гц, 1H), 3.65 (d, J=13.9 Гц, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.16 (dd, J=12.5, 3.9 Гц, 1H), 3.102.99 (m, 1H), 2.65 (d, J=14.4 Гц, 1H).

Пример 97: энантиомер 2: (4 мг, 2.8% выход); ЖХ-МС: m/z = 562.2 (М+Н); время удерживания 2.49 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.16 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.09 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.46-7.30 (m, 6Н), 6.15 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.79 (d, J=12.2 Гц, 1H), 3.65 (d, J=9.8 Гц, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.56-3.47 (m, 3H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.16 (dd, J=12.3, 3.5 Гц, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.65 (d, J=13.9 Гц, 1H).

Пример 98.

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-7-бром-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору (R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (220 мг, 0.453 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли NBS (121 мг, 0.680 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы. Сырое соединение очищали с помощью ISCO® (используя 12 г колонку с силикагелем; применяя 56-60% этилацетат/петролейный эфир) с получением (R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-7бром-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (150 мг, 58.7% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 564.2 (М+Н); время удерживания 4.045 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Пример 99.

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5,7-диметил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору (R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-7-бром-5

- 119 043061 метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (70 мг, 0.124 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли метилбороновую кислоту (11.14 мг, 0.186 ммоль) и K₂CO₃ (51.4 мг, 0.372 ммоль) в атмосфере азота. Продувание азотом продолжали в течение 3 мин и добавляли PdCl₂(dppf) (9.07 мг, 0.012 ммоль). Продолжали продувание в течение еще 3 мин. Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через картридж и концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Метод: колонка - Sunfire C18 (150x19 мм) 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 50-68% В за 19 мин, скорость потока 17 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (R)8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5,7-диметил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин2-карбонитрила (17.9 мг, 28.9% выход). ЖХ-МС: m/z = 500.3 (М+Н); время удерживания 1.73 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 0.1% TFA; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 0.1% TFA). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.19-7.98 (m, 2Н), 7.54 (dd, J=10.5, 8.8 Гц, 2Н), 7.56 (dd,=10.5, 8.8 Гц, 2Н), 7.15 (td, J=8.9, 4.0 Гц, 4Н), 4.87 (s, 1H), 3.84 (d, J=9.3 Гц, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.07 (d, J=11.7 Гц, 1H), 2.97-2.74 (m, 2H), 2.40 (d, J=11.5 Гц, 1Н), 2.16 (s, 3H), 1.06 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Примеры 100-101.

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору 8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (90 мг, 0.179 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли NCS (47.9 мг, 0.359 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию останавливали водой (5 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 10% В, 10-40% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением продукта в виде энантиомерной смеси. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Метод хирального разделения: колонка - Cellulose C5 (250x30) мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0.1% аммиак в метаноле; скорость потока: 30 мл/мин.

Пример 100: энантиомер 1: (9.8 мг, 10.2% выход); ЖХ-МС: m/z = 536.2 (М+Н); время удерживания 2.33 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.18 (q, J=8.8 Гц, 2Н), 7.66-7.49 (m, 4H), 7.15 (td, J=8.9, 3.5 Гц, 4Н), 5.20 (s, 1H), 4.25 (br. s., 1H), 3.80 (d, J=10.0 Гц, 2Н), 3.73-3.60 (m, 5H), 3.57 (d, J=12.2 Гц, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.48 (br. s., 1H). Пример 101: энантиомер 2: (6.5 мг, 6.8% выход); ЖХ-МС: m/z = 536.2 (М+Н); время удерживания 2.33 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.18 (q, J=8.8 Гц, 2Н), 7.67-7.46 (m, 4H), 7.15 (td, J=8.9, 3.4 Гц, 4Н), 5.20 (s, 1H), 4.24 (t, J=5.3 Гц, 1H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.73-3.60 (m, 5H), 3.57 (d, J=12.2 Гц, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.07 (t, J=10.1 Гц, 1H), 2.74 (br. s., 1H), 2.48 (br. s., 1H).

- 120 043061

Промежуточное соединение 67.

трет-бутил (R)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3 -метилпиперазин-1 -карбоксилат

Вос

Cl ci (1-67)

К перемешанному раствору трет-бутил (Я)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 2.496 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли DIPEA (1.308 мл, 7.49 ммоль) и 4,4'-(бромметилен)бис(хлорбензол) (1183 мг, 3.74 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 10 мин и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы. Сырое соединение очищали с помощью ISCO® (используя 24 г колонку с силикагелем; применяя 8-12% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил (Я)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3метилпиперазин-1-карбоксилата (180 мг, 83% выход) в виде коричневой смолы. ЖХ-МС: m/z = 437.2 (М+Н); время удерживания 2.24 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 80% В за 0.5 мин, 80-98% В за 2.5 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 1 мин удерживание при 98% В, скорость потока 1.0 мл/мин.

Промежуточное соединение 68.

(R)-1 -(бис(4-хлорфенил)метил)-2-метилпиперазин

Раствор трет-бутил (R)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (170 мг, 0.390 ммоль) в HCl в диоксане (3.0 мл, 99 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением соли HCl (110 мг, 84% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 336.2 (М+Н); время удерживания 2.39 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB С18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 0.1% TFA в воде Milli-Q; подвижная фаза В: 0.1% TFA в ацетонитриле; градиент: 20-100% В за 4.0 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин, 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Пример 102.

(К)-4-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3 -метилпиперазин-1 -ил)-6-бром-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-3 -карбонитрил

К перемешанному раствору 6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (100 мг, 0.243 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли DIPEA (0.127 мл, 0.728 ммоль) и (Я)-1-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-метилпиперазин, соль HCl (90 мг, 0.243 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы. Сырое соединение очищали с помощью ISCO® (используя 12 г колонку с силикагелем; применяя 58-62% этилацетат/петролейный эфир) с получением (Я)-4-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин-1 -ил)-6-бром-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро1,5-нафтиридин-3-карбонитрила (110 мг, 50.8% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 598.0 (М+Н); время удерживания 4.41 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

- 121 043061

Пример 103.

(R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил

К перемешанному раствору (R)-4-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-6-бром-1метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрила (80 мг, 0.134 ммоль) в NMP (5 мл) добавляли цинк (1.751 мг, 0.027 ммоль) и цианид цинка (31.5 мг, 0.268 ммоль) в атмосфере азота. Продувание азотом продолжали в течение 3 мин. Затем добавляли dppf (4.45 мг, 8.04 мкмоль) и Pd₂(dba)₃ (12.26 мг, 0.013 ммоль) и продолжали продувание в течение еще 3 мин. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 4 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Метод: колонка - DAD 1: Bridge Phenyl (250x4.6 мм) 5 мкм; DAD-2: Inersil ODS (250x4.6 мм) 5 мкм; МРА: 10 мМ ацетат аммония в воде рН=4.5; МРВ:ацетонитрил; градиент: 30-60% В в течение 2 мин, 60-100% В в течение 14 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; 100-20% В в течение 1 мин; скорость потока: 2 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрила (35.0 мг, 47.6% выход); ЖХ-МС: m/z = 543.2 (М+Н); время удерживания 2.729 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.25 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.15 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.54 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.57 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.39 (d, J=8.6 Гц, 4Н), 4.92 (s, 1H), 4.10 (d, J=13.7 Гц, 1H),4.00 (d, J=12.2 Гц, 1H), 3.87 (dd, J=12.8, 2.8 Гц, 1H), 3.60 (t, J=10.3 Гц, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.4 Гц, 3H). Пик одного протона слит с пиком остаточного растворителя.

Пример 104.

(R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил, диметилформамид

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (60 мг, 0.180 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли DIPEA (0.094 мл, 0.540 ммоль) и (R)-1-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-метилпиперазин, HCl (66.9 мг, 0.180 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 2 мин удерживание при 12% В, 12-60% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (R)8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин2-карбонитрила, диметилформамида (15.4 мг, 14.5% выход); ЖХ-МС: m/z = 518.2 (М+Н); время удерживания 2.585 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя

- 122 043061

8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.54 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.39 (dd, J=8.6,

3.7 Гц, 4Н), 6.08 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.02 (d, J=10.5 Гц, 1H), 3.63-3.47 (m, 4H), 3.21-3.05 (m, 2H), 2.98 (d,

J=6.4 Гц, 1H), 2.90 (s, 1H),2.46 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Пример 105.

(R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3 -метилпиперазин-1 -ил)-7 -хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил, диметилформамид

К перемешанному раствору (R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилnиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (45 мг, 0.087 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли NCS (23.18 мг, 0.174 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь останавливали водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge C18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 10% В, 10-40% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (К)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин-1ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, диметилформамида (5.2 мг, 9.6% выход); ЖХ-МС: m/z = 552.2 (М+Н); время удерживания 2.779 мин. Метод ЖХ-МС: колонка XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.17 (q, J=8.8 Гц, 2H), 7.54 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.57 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.39 (dd, J=8.6, 1.2 Гц, 4Н), 4.87 (s, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.72-3.53 (m, 4Н), 3.45-3.32 (m, 2Н), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.44 (d, J=11.7 Гц, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.12-0.94 (m, 3H).

Промежуточное соединение 69.

-(трет-бутил) 3-циклопропил 4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1,3-дикарбоксилат Вос ί ·

I о

JUT!

F^^ F (1-69)

К перемешанному раствору 1 -(бис(4-фторфенил)метил)-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2карбоновой кислоты (350 мг, 0.809 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли DCC (501 мг, 2.428 ммоль) и DMAP (99 мг, 0.809 ммоль) с последующим добавлением циклопропанола (94 мг, 1.619 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию останавливали водой (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое соединение очищали с помощью ISCO® (используя 24 г колонку с силикагелем; применяя 11-15% этилацетат/петролейный эфир) с получением коричневой смолы (50 мг, 13.1% выход). ЖХ-МС: m/z = 473.2 (М+Н); время удерживания 4.201 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Промежуточное соединение 70.

циклопропил 1 -(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилат, HCl

- 123 043061

Перемешанный раствор 1 -(трет-бутил)-3-циклопропил-4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1,3дикарбоксилата (50 мг, 0.106 ммоль) в HCl в диоксане (16.07 мкл, 0.529 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом с получением циклопропил 1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилата, HCl, в виде коричневого твердого вещества (46 мг, 61.7% выход); ЖХ-МС: m/z = 373.2 (М+Н); время удерживания 2.329 мин.

Примеры 106 и 107.

циклопропил 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил)пиперазин-2-карбоксилат

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (50 мг, 0.150 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.079 мл, 0.450 ммоль) и циклопропил 1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилат, HCl (61.3 мг, 0.150 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением коричневой смолы. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ: колонка - SUNFIRE C18 (150x19 мм ID, 5 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 40% В за 2.0 мин, 40-60% В за 1.0 мин, 60-100% В за 17 мин, скорость потока 17 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением продукта в виде энантиомерной смеси. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Метод хирального разделения: колонка - Chiralcel ODH (250x4.6) мм; 5 мкм; изократический режим, сорастворитель: 0.2% NH4OH в метаноле + ацетонитрил (1:1); процентное содержание сорастворителя: 30%, температура колонки: 30°C; обратное давление: 100 бар; общая скорость потока: 4 г/мин. Пример 106: энантиомер 1: (10.7 мг, 12.3% выход); ЖХ-МС: m/z = 556.3 (М+Н); время удерживания 2.27 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.14-8.19 (m, 1Н), 8.07-8.11 (m, 1Н), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 4Н), 6.13 (s, 1Н), 5.17 (s, 1Н), 4.57-4.68 (m, 1Н), 3.84-3.99 (m, 2H), 3.54 (s, 3Н), 3.33-3.38 (m, 2H), 3.01-3.14 (m, 1Н), 2.57-2.64 (m, 1Н), 2.52-2.54 (m, 1Н), 0.50-0.67 (m, 2H), 0.26-0.37 (m, 2H).

Пример 107: энантиомер 2: (5.0 мг, 5.7% выход); ЖХ-МС: m/z = 556.3 (М+Н); время удерживания 2.27 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.17 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.06-8.12 (m, 1Н), 7.57 (dd, J=8.7, 5.5 Гц, 2H), 7.38 (dd, J=8.6, 5.6 Гц, 2H), 7.13-7.20 (m, 4Н), 6.13 (s, 1Н), 5.17 (s, 1Н), 4.58-4.65 (m, 1Н), 3.84-3.97 (m, 2H), 3.54 (s, 3Н), 3.33-3.38 (m, 3Н), 3.03-3.14 (m, 1Н), 2.57-2.64 (m, 1H).

Промежуточное соединение 71.

(4-Фтор-2-метоксифенил)(4-фторфенил)метанол

К раствору 4-фтор-2-метоксибензальдегида (5 г, 32.4 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли (4-фторфенил)магния бромид (64.9 мл, 64.9 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором NH4Cl. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом (50 мл).

- 124 043061

Органический слой отделяли, высушивали над Na2SO4 и выпаривали досуха с получением (4-фтор2-метоксифенил)(4-фторфенил)метанола (4.5 г, 41.0% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), скорость потока: 0.7 мл/мин. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол^): δ 7.92 (d, J=12.00 Гц, 1H), 7.76 (d, J=12.00 Гц, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 6.85-6.94 (m, 3H), 5.84 (s, 1H), 3.78 (s, 3H).

Промежуточное соединение 72.

1-(Хлор(4-фторфенил)метил)-4-фтор-2-метоксибензол

К раствору (4-фтор-2-метоксифенил)(4-фторфенил)метанола (200 мг, 0.799 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли тионилхлорид (0.175 мл, 2.398 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 45°C в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха под высоким вакуумом с получением 1-(хлор(4фторфенил)метил)-4-фтор-2-метоксибензол (170 мг, 69.7% выход) в виде коричневой жидкости. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), скорость потока: 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 73.

трет-Бутил (2S,5R)-4-((4-фтор-2-метоkсифенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1карбоксилат

К раствору 1-(хлор(4-фторфенил)метил)-4-фтор-2-метоксибензола (200 мг, 0.744 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли трет-бутил (2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат (239 мг, 1.117 ммоль) и DIPEA (0.390 мл, 2.233 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой отделяли и высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали досуха с получением трет-бутил (2S,5R)-4-((4-фтор-2метоксифенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (160 мг, 39.5% выход) в виде не совсем белого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 447.4 (М+Н); время удерживания 1.75 и 1.76 мин (диастереомерная смесь). Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), скорость потока: 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 74.

(2R,5S)-1-((4-фтор-2-метоксифенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин

К раствору трет-бутил (2S,5R)-4-((4-фтор-2-метоkCифенил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0.448 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли HCl в диоксане (1.120 мл, 4.48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем выпаривали досуха. Твердое вещество промывали диэтиловым эфиром с получением (2R,5S)-1-((4фтор-2-метоксифенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазина, HCl (190 мг, 82% выход) в виде не совсем белого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 347.4 (М+Н); время удерживания 1.48 и 1.56 мин (диастереомерная смесь). Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), скорость потока: 0.7 мл/мин.

Примеры 108 и 109.

8-((2S,5R)-4-((4-фтор-2-метоксифенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 125 043061

К раствору (2R,5S)-1-((4-фтор-2-метоксифенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазина, HCl (100 мг, 0.261 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.137 мл, 0.784 ммоль) и 6-циано-1метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (104 мг, 0.313 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 16 ч и выпаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - XBridge Phenyl, 21x250 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ бикарбонат аммония рН-9.5; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 60-100% В за 14 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 18 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением продукта в виде диастереомерной смеси. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Хиральное разделение (метод препаративной ВЭЖХ: колонка - С2/160 (250x20 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил; подвижная фаза В: 0.1% DEA в ацетонитриле; скорость потока: 20 мл/мин) диастереомерной смеси с получением Диастереомера 1 (гомохиральный); время удерживания 12.690 мин, и Диастереомера 2 (гомохиральный); время удерживания 14.178 мин.

Пример 108: диастереомер 1: (6.3 мг, 4.4% выход); ЖХ-МС: m/z = 530.3 (М+Н); время удерживания 1.508 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм, подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 0.1% TFA, подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 0.1% TFA, скорость потока: 1.1 мл/мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.05 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.73 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.51 (dd, J=8.5, 5.5 Гц, 2Н), 7.13 (t, J=8.8 Гц, 2Н), 6.90-6.66 (m, 2H), 5.99 (s, 1Н), 4.98 (s, 1Н), 4.57 (br. s., 1Н), 3.80 (s, 3H), 3.71 (d, J=12.0 Гц, 1Н), 3.58-3.42 (m, 4H), 3.01 (d, J=6.5 Гц, 1Н), 2.82 (dd, J=11.5, 3.5 Гц, 1H), 2.39 (d, J=11.0 Гц, 1H), 1.45-1.20 (m, 3H), 1.04 (d, J=6.5 Гц, 3H). Пример 109: диастереомер 2: (3.7 мг, 2.5% выход); ЖХ-МС: m/z = 530.3 (М+Н); время удерживания 1.568 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм, подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 0.1% TFA, подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 0.1% TFA, скорость потока: 1.1 мл/мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.14 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.06 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.71-7.61 (m, 1H), 7.49 (dd, J=8.6, 5.6 Гц, 2Н), 7.12 (t, J=8.8 Гц, 2Н), 6.89 (dd, J=11.6, 2.6 Гц, 1H), 6.81 (td, J=8.6, 2.4 Гц, 1H), 6.00 (s, 1Н), 5.06 (s, 1Н), 4.56 (br. s., 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (d, J=12.7 Гц, 1H), 3.60-3.46 (m, 4H), 3.16 (br. s., 1H), 2.82 (dd, J=12.1, 3.5 Гц, 1H), 2.30 (d, J=12.2 Гц, 1H), 1.29 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.02 (d, J=6.6 Гц, 3H).

Пример 110.

6-Бром-4-((2S,5R)-4-((4-фтор-2-метоксифенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-1метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрил

К раствору (2R,5S)-1-((4-фтор-2-метоксифенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазина, HCl (150 мг, 0.392 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.205 мл, 1.175 ммоль) и 6-бром-3-циано1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (194 мг, 0.470 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой отделяли, высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью ISCO® (колонка: RediSep, 40 г силикагель, растворитель: 0-50% EtOAc в петролейном эфире). Продукт элюировали при 35% EtOAc в петролейном эфире с получением 6-бром-4-((2S,5R)-4-((4-фтор-2-метоксифенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрила (110 мг, 33.7% выход); ЖХ-МС: m/z = 610.4 (М+Н); время удерживания 1.35 и 1.39 мин. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), скорость потока: 0.7 мл/мин.

- 126 043061

Примеры 111 и 112.

8-((2S,5R)-4-((4-фтор-2-метоксифенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил

СН₃

If X Л

Ν(Γ'Ν'η^/ΌΝ ,N^CH₃н сДХ о'^СНзП3С/ IN kJ jQiA

F (И 1-112)

К раствору 6-бром-4-((2S,5R)-4-((4-фтор-2-метоксифенил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрила (120 мг, 0.197 ммоль) в NMP (1 мл) добавляли цинк (2.58 мг, 0.039 ммоль), dppf (6.56 мг, 0.012 ммоль) и цианид цинка (46.3 мг, 0.394 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в атмосфере N2 и добавляли Pd₂(dba)₃ (18.06 мг, 0.020 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь подвергали воздействию микроволн до 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Метод: (подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде, подвижная фаза В: ацетонитрил, колонка - Sunfire С18, 21.2x150 мм, 5 мкм, скорость потока: 20 мл/мин) (диастереомерная смесь). Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Хиральное разделение (колонка - Cellulose-C4 (250x21 мм) 5 мкм, подвижная фаза А: ацетонитрил, подвижная фаза В: метанол; скорость потока: 20 мл/мин) диастереомерной смеси с получением Диастереомера 1 (гомохиральный); время удерживания 17.824 мин, и Диастереомера 2 (гомохиральный); время удерживания 20.415 мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением примера 111 и примера 112. Пример 111: диастереомер 1: (1.5 мг, 1.3% выход); ЖХ-МС: m/z = 555.3 (М+Н); время удерживания 1.644 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм, подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 0.1% TFA, подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 0.1% TFA, скорость потока: 1.1 мл/мин. Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.25 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.15 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.84-7.69 (m, 1Н), 7.54 (dd, J=8.5, 6.0 Гц, 2Н), 7.13 (t, J=8.8 Гц, 2Н), 6.89-6.64 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.75 (br. s., 1H), 4.22 (dd, J=12.8, 3.3 Гц, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61-3.48 (m, 3H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.08 (dd, J=11.5, 3.5 Гц, 1H), 2.98 (d, J=6.0 Гц, 1H), 2.44 (br. s., 1H), 1.44 (d, J=6.5 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6.0 Гц, 3H). Пример 112: диастереомер 2: (5.6 мг, 5.1% выход); ЖХ-МС: m/z = 555.3 (М+Н); время удерживания 1.768 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм, подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 0.1% TFA, подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 0.1% TFA, скорость потока: 1.1 мл/мин. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.25 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.15 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.81-7.68 (m, 1H), 7.52 (dd, J=8.5, 5.5 Гц, 2Н), 7.12 (t, J=8.8 Гц, 2Н), 6.94-6.73 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.75 (br. s., 1H), 4.22 (dd, J=12.5, 3.0 Гц, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.64-3.48 (m, 3H), 3.42 (d, J=11.5 Гц, 1H), 3.14-3.00 (m, 2H), 2.37 (d, J=11.5 Гц, 1H), 1.42 (d, J=6.5 Гц, 3H), 0.85 (d, J=6.5 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 75.

метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилат, HCl

К раствору 1-(трет-бутил) 2-метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1,2-дикарбоксилата (3 г, 6.72 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли HCl в 1,4-диоксане (16.80 мл, 67.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и выпаривали досуха. Неочищенное вещество промывали диэтиловым эфиром с получением метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2карбоксилата, HCl (2.5 г, 70% выход) в виде не совсем белого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 347.4 (М+Н); время удерживания 1.61 мин. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), скорость потока: 0.7 мл/мин.

Пример 114.

Метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-1 -(3,6-дициано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксилат

- 127 043061

К раствору метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-1-(6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоксилата (70 мг, 0.115 ммоль) в NMP (1 мл) добавляли цинк (1.504 мг, 0.023 ммоль), dppf (3.83 мг, 6.90 мкмоль) и цианид цинка (27.0 мг, 0.230 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в атмосфере N2 и добавляли Pd₂(dba)₃ (10.54 мг, 0.012 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь подвергали воздействию микроволн при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой отделяли, высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge C18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 2 мин удерживание при 35% В, 35-60% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-1 -(3,6-дициано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксилата (3.5 мг, 5.4% выход); ЖХ-МС: m/z = 555.2 (М+Н); время удерживания 2.162 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм, подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония, подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония, скорость потока: 1.1 мл/мин. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.25 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.17 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.56-7.38 (m, 4Н), 7.18 (q, J=8.8 Гц, 4Н), 5.36 (br. s., 1H), 4.51 (s, 1H), 4.16-4.05 (m, 1H), 3.94 (d, J=12.0 Гц, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.26 (d, J=12.0 Гц, 1H), 2.84 (d, J=9.5 Гц, 1H), 2.40 (dd, J=11.9, 3.8 Гц, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H).

Пример 115.

Метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-1-(6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил)пиперазин-2-карбоксилат

К раствору метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилата, HCl (111 мг, 0.291 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.085 мл, 0.485 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 30 мин. Далее добавляли 6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (100 мг, 0.243 ммоль) и продолжали нагрев в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge C18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 15% В, 15-55% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-1-(6-бром3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоксилата (4.6 мг, 3.1% выход); ЖХ-МС: m/z = 610.2 (М+Н); время удерживания 2.344 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм, подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония, подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония, скорость потока: 1.1 мл/мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 7.95 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.51-7.39 (m, 4Н), 7.17 (q, J=9.0 Гц, 4Н), 5.40 (br. s., 1H), 4.50 (s, 1H), 4.08 (br. s., 1H), 3.89 (d, J=12.2 Гц, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.25 (br. s., 1H), 2.82 (d, J=8.8 Гц, 1H), 2.41 (d, J=7.8 Гц, 1H), 2.24 (d, J=10.0 Гц, 1Н).

Примеры 116 и 117.

- 128 043061

К раствору метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-1-(6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоксилата (60 мг, 0.099 ммоль) в NMP (1 мл) добавляли цинк (1.289 мг, 0.020 ммоль), dppf (3.28 мг, 5.92 мкмоль) и цианид цинка (23.16 мг, 0.197 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в атмосфере N2 и добавляли Pd₂(dba)₃ (9.03 мг, 9.86 мкмоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь подвергали воздействию микроволн до 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой отделяли, высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: XBridge Phenyl (250x19 мм ID, 5 мкм). подвижная фаза А=10 мМ ацетат аммония рН 4.5; подвижная фаза В = ацетонитрил, скорость потока: 17 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали досуха с получением метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-1-(3,6-дициано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоксилата (40 мг, 69.5% выход; энантиомерная смесь). Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Хиральное разделение (колонка: Lux Cellulose-2 (250x4.6) мм; 5 мкм, 0.2% NH4OH в метаноле + ацетонитрил (1:1)) энантиомерной смеси с получением Энантиомера 1; время удерживания 5.52 мин, и Энантиомера 2; время удерживания 6.46 мин.

Пример 116: энантиомер 1: (6.7 мг, 10.4% выход); ЖХ-МС: m/z = 555.2 (М+Н); время удерживания 3.229 мин. Метод: колонка - KINETEX XB-C18 (75x3 мм - 2.6 мкм), подвижная фаза А: 10 мМ NH4COOH в воде:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ NH4COOH в воде:ацетонитрил (2:98). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.29-8.21 (m, 1H), 8.20-8.11 (m, 1H), 7.46 (br. s., 4H), 7.18 (q, J=8.9 Гц, 4Н), 5.36 (br. s., 1H), 4.51 (s, 1H), 4.24-4.01 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.07 (s, 4H).

Пример 117: энантиомер 2: (8.1 мг, 12.5% выход); ЖХ-МС: m/z = 555.2 (М+Н); время удерживания 3.229 мин. Метод: колонка - KINETEX XB-C18 (75x3 мм - 2.6 мкм), подвижная фаза А: 10 мМ NH4COOH в воде:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ NH4COOH в воде:ацетонитрил (2:98). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.30-8.20 (m, 1H), 8.19-8.10 (m, 1H), 7.53-7.38 (m, 4Н), 7.18 (q, J=9.0 Гц, 4Н), 5.36 (br. s., 1H), 4.51 (s, 1H), 4.19-4.05 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.84 (d, J=10.0 Гц, 1H), 2.41 (dd, J=3.8, 11.8 Гц, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.03 (s, 2H).

Промежуточное соединение 77.

трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1 -карбоксилат

К раствору 1-(трет-бутил) 2-метил-4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1,2-дикарбоксилата (2.3 г, 5.15 ммоль) в этаноле (25 мл) добавляли хлорид кальция (2.86 г, 25.8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли борогидрид натрия (1.559 г, 41.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха. К реакционной смеси добавляли воду. Реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой отделяли, высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали досуха с получением третбутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (1.9 г, 70.5% выход) в виде не совсем белого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 419.4 (М+Н); время удерживания 2.05 мин. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), скорость потока: 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 78.

(4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-ил)метанол

К раствору трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (70

- 129 043061 мг, 0.167 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) добавляли HCl в диоксане (0.051 мл, 1.673 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха и промывали диэтиловым эфиром (10 мл) с получением (4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2ил)метанола, HCl (50 мг, 94% выход) в виде не совсем белого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 319.4 (М+Н); время удерживания 1.19 мин. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), скорость потока: 0.7 мл/мин.

Пример 118.

4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-6-бром-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-3 -карбонитрил

СН₃XXX В г Ν CN

Sr

F ^^F(118)

К раствору (4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-ил)метанола, HCl (103 мг, 0.291 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.085 мл, 0.485 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 30 мин. Далее добавляли 6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (100 мг, 0.243 ммоль) и продолжали нагревание реакционной смеси в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 30% В, 30-65% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-6-бром-1-метил-2-оксо1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрила (2.2 мг, 1.5% выход); ЖХ-МС: m/z = 580.2 (М+Н); время удерживания 2.217 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм, подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония, подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония, скорость потока: 1.1 мл/мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 7.93-7.97 (m, 1Н), 7.867.90 (m, 1Н), 7.48-7.56 (m, 4Н), 7.13-7.20 (m, 4Н), 4.80-4.92 (m, 1Н), 4.59-4.69 (m, 1Н), 4.43 (s, 1Н), 3.974.13 (m, 2H), 3.61-3.68 (m, 1Н), 3.49-3.55 (m, 4Н), 2.80-2.91 (m, 2H), 2.43-2.46 (m, 1Н), 2.01-2.10 (m, 1Н).

Пример 119.

8-((2R,5S)-4-((4-фтор-2-метоксифенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилπиπеразин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К раствору (2S,5R)-1-((4-фтор-2-метоксuфенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметuлпиперαзина, HCl (100 мг, 0.261 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.137 мл, 0.784 ммоль) и 6-циано-1метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (104 мг, 0.313 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 16 ч и выпаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: XBridge Phenyl (250x19 мм ID, 5 мкм). подвижная фаза А=10 мМ бикарбонат аммония рН 9.5 в H2O, подвижная фаза В = ацетонитрил, скорость потока: 19 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением продукта в виде диастереомерной смеси. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Хиральное разделение (Chiralpak IG (250x4.6) мм; 5 мкм, 10 мМ ацетат аммония в этаноле) диастереомерной смеси с получением Диастереомера 1 (гомохиральный); время удерживания 6.8 мин, и Диастереомера 2 (гомохиральный); время удерживания 7.52 мин.

Пример 119: диастереомер 1: (8.0 мг, 5.7% выход); ЖХ-МС: m/z = 530.3 (М+Н); время удерживания 1.573 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм, подвижная фаза А: 95% вода:5%

- 130 043061 ацетонитрил; 0.1% TFA, подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 0.1% TFA, скорость потока: 1.1 мл/мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.15 (d, J=8.5 Гц, 1H), 8.04-8.09 (m, 1Н), 7.71-7.78 (m, 1Н),

7.52 (dd, J=8.8, 5.8 Гц, 2Н), 7.14 (t, J=8.8 Гц, 2H), 6.78-6.85 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.53-4.64 (m,

1H), 3.80 (s, 3Н), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.50-3.56 (m, 4Н), 2.98-3.06 (m, 1H), 2.79-2.87 (m, 1H), 2.37-2.43 (m,

1Н), 1.31 (d, J=6.5 Гц, 3Н), 1.04 (d, J=6.5 Гц, 3Н).

Пример 120.

8-((2R,5S)-4-((4-фтор-2-метоксифенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил7-нитро-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

СН₃

XXX

NC Ν no₂.N^CH₃H₃c-U о^^СНз

К раствору (2S,5R)-1-((4-фтор-2-метоксифенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазина, HCl (40 мг, 0.104 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.055 мл, 0.313 ммоль) и 6-циано-1-метил3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (47.4 мг, 0.125 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 16 ч и выпаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: DAD-1: Cellulose-2 (250x4.6 мм), 5 мкм; DAD-2: CELLULOSE-4 (250x4.6 мм), 5 мкм, подвижная фаза: 0.1% DEA в метаноле; скорость потока: 2.0 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали досуха с получением 8-((2R,5S)-4-((4-фтор-2метоксифенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-7-нитро-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (15.4 мг, 25.7% выход); ЖХ-МС: m/z = 575.3 (М+Н); время удерживания 1.661 и 1.776 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм, подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 0.1% TFA, подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 0.1% TFA, скорость потока: 1.1 мл/мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.28 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.21 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.787.59 (m, 1Н), 7.51 (ddd, J=8.7, 5.6, 3.1 Гц, 2Н), 7.12 (td, J=8.9, 2.4 Гц, 2Н), 6.91-6.72 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 3.83 (d, J=9.0 Гц, 3H), 3.75 (d, J=10.5 Гц, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.15-2.98 (m, 2H), 2.64 (t, J=12.3 Гц, 1H), 2.30 (d, J=11.7 Гц, 1H), 1.36 (dd, J=13.6, 6.7 Гц, 3H), 0.90 (t, J=6.6 Гц, 3H).

Примеры 121 и 122.

8-((2S,5R)-4-((4-фтор-2-метоксифенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил7-нитро-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

СНз

XXX

NC Ν νο₂,N^CH₃Η₃Χν^ O'^CH’

F F(121-122)

К раствору (2R,5S)-1-((4-фтор-2-метоксифенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазина, HCl (40 мг, 0.104 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.055 мл, 0.313 ммоль) и 6-циано-1-метил3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (47.4 мг, 0.125 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 16 ч и выпаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Sunfire С18, 19x150 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония рН-4.5 с уксусной кислотой; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 60-100% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 19 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением диастереомерной смеси. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Хиральное разделение (колонка: DAD-1 CELLULOSE-2 (250x4.6 мм), 5 мкм, DAD-2 CELLULOSE-4 (250x4.6 мм), 5 мкм, подвижная фаза: 0.1% DEA в (ацетонитрил:метанол): 70:30; скорость потока: 2.0 мл/мин) диастереомерной смеси с получением Диастереомера 1 (гомохиральный); время удерживания 5.217 мин, и Диастереомера 2 (гомохиральный); время удерживания 5.642 мин.

Пример 121: диастереомер 1: (1.2 мг, 2.0% выход); ЖХ-МС: m/z = 575.3 (М+Н); время удерживания 1.662 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм, подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 0.1% TFA, подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 0.1% TFA, скорость потока: 1.1 мл/мин. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.28 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.21 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.72 (dd, J=8.6,

- 131 043061

7.1 Гц, 1Н), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.11 (t, J=8.9 Гц, 2Н), 6.89-6.73 (m, 2H), 5.01 (s, 1Н), 4.65 (br. s., 1Н), 3.82 (s, 3H), 3.75 (dd, J=11.9, 2.8 Гц, 1Н), 3.58 (s, 3H), 3.09 (dd, J=11.7, 3.9 Гц, 1Н), 2.91 (d, J=6.6 Гц, 1H), 2.62 (d, J=11.5 Гц, 1H), 2.39 (d, J=11.0 Гц, 1H), 1.37 (d, J=6.8 Гц, 3H), 0.91 (d, J=6.4 Гц, 3H). Пример 122: диастереомер 2: (3.6 мг, 6.0% выход); ЖХ-МС: m/z = 575.3 (М+Н); время удерживания 1.774 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм, подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 0.1% TFA, подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 0.1% TFA, скорость потока: 1.1 мл/мин. 1H ЯМР (400

МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.21 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.66 (dd, J=8.6, 7.1 Гц, 1Н), 7.51 (dd, J=8.8, 5.6 Гц, 2Н), 7.12 (t, J=8.9 Гц, 2Н), 6.87 (dd, J=11.5, 2.4 Гц, 1H), 6.79 (td, J=8.4, 2.7 Гц, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (dd, J=12.1, 3.3 Гц, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.10-2.98 (m, 2Н), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.29 (d, J=13.0 Гц, 1H), 1.34 (d, J=6.6 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.6 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 79.

1-(бис(4-фторфенил)метил)-2,3-диметилпиперазин

К раствору 4,4'-(хлорметилен)бис(фторбензол) (200 мг, 0.838 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 2,3-диметилпиперазин (115 мг, 1.006 ммоль) и DIPEA (0.439 мл, 2.51 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой отделяли, высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали досуха (250 мг, 59.4% выход); ЖХ-МС: m/z = 317.4 (М+Н); время удерживания 1.41 мин. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), скорость потока: 0.7 мл/мин.

Примеры 123 и 124.

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,3-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К раствору 1-(бис(4-фторфенил)метил)-2,3-диметилпиперазина (200 мг, 0.567 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли DIPEA (0.297 мл, 1.700 ммоль) и 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (227 мг, 0.680 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 16 ч и выпаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка - Kinetex XB-C18 (75x3 мм - 2.6 мкм), подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали досуха с получением диастереомерной смеси. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Хиральное разделение (колонка: DAD-1: CELLULOSE-2 (250x4.6 мм), 5 мкм, DAD-2: CELLULOSE-4 (250x4.6 мм), 5 мкм, подвижная фаза: 0.1% DEA в (ацетонитрил:метанол) 90:10, скорость потока: 2.0 мл/мин) диастереомерной смеси с получением Диастереомера 1 (гомохиральный); время удерживания 6.754 мин, и Диастереомера 2 (гомохиральный); время удерживания 8.197 мин.

Пример 123: диастереомер 1: (3.5 мг, 1.2% выход); ЖХ-МС: m/z = 500.3 (М+Н); время удерживания 1.831 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм, подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 0.1% TFA, подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 0.1% TFA, скорость потока: 1.1 мл/мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.04-8.10 (m, 1Н), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 4Н), 6.03 (s, 1Н), 4.70-4.78 (m, 2Н), 3.53 (s, 3Н), 3.35-3.45 (m, 1Н), 3.193.26 (m, 1Н), 2.80-2.87 (m, 1Н), 2.63-2.72 (m, 1Н), 2.54-2.57 (m, 1Н), 1.28 (d, J=6.8 Гц, 3H), 1.19 (d, J=6.6 Гц, 3H).

Пример 124: диастереомер 2: (3.5 мг, 1.2% выход); ЖХ-МС: m/z = 500.3 (М+Н); время удерживания 1.830 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм, подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 0.1% TFA, подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 0.1% TFA, скорость потока: 1.1 мл/мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.6 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.62 (dd, J=8.7,

- 132 043061

5.7 Гц, 2Н), 7.55 (dd, J=8.6, 5.6 Гц, 2Н), 7.15 (td, J=8.7, 6.5 Гц, 4Н), 6.03 (s, 1H), 4.80-4.67 (m, 2H), 3.53 (s,

3H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.83 (d, J=5.1 Гц, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.55 (br. s., 1H), 1.28 (d,

J=6.6 Гц, 3H), 1.19 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 80.

L-валил-L-аланин

CH₃ О СН₃ИзО^^^ОН NH₂ ^н о ₍₁.₈₀)

К раствору ((бензилокси)карбонил)-L-валил-L-аланина (1 г, 3.10 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли Pd-C (0.330 г, 0.310 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали под давлением водорода в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Слой целита промывали метанолом (40 мл). Очищенный фильтрат собирали и выпаривали досуха с получением L-вαлил-L-αланина (3.5 мг, 1.2% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 189.2 (М+Н); время удерживания

0.17 мин; колонка - KINETEX XB-C18 (75x3 мм - 2.6 мкм), подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98).

Промежуточное соединение 81.

(3S,6S)-3-изопропил-6-метилпиперазин-2,5-дион

L-валил-L-aланин (260 мг, 1.381 ммоль) переносили в 5 мл виалу и нагревали до 200°C в течение 30 мин. Твердое вещество собирали на боковых стенках виалы с получением (3S,6S)-3-изопропил-6метилпиперазин-2,5-диона (235 мг, 99% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 171.2 (М+Н); время удерживания 0.22 мин; колонка - KINETEX XB-C18 (75x3 мм - 2.6 мкм), подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98).

Промежуточное соединение 82.

(2S,5 S)-2-изопропил-5 -метилпиперазин

Н 9^3

Н₃СГ N

Н (1-82)

К раствору (3S,6S)-3-изопропuл-6-метuлпuперазин-2,5-дuона (250 мг, 1.469 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (5.88 мл, 5.88 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 16 ч. Реакцию останавливали метанолом. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и выпаривали досуха с получением (2S,5S)-2-изопроnил-5-метилпиперaзина (220 мг, 96% выход) в виде бесцветной жидкости; ЖХ-МС: m/z = 143.2 (М+Н); время удерживания 0.45 мин; колонка - KINETEX XB-C18 (75x3 мм - 2.6 мкм), подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98).

Промежуточное соединение 83.

(2S,5S)-1-(бuс(4-фторфенил)метил)-5-uзопропил-2-метилnиnерaзuн

К раствору (2S,5S)-2-изоπроπил-5-метилπиπерαзина (100 мг, 0.703 ммоль), 4,4'(хлорметилен)бис(фторбензол) (0.131 мл, 0.703 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли DIPEA (0.246 мл, 1.406 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой отделяли, высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью ISCO® (колонка: RediSep, 24 г силикагель, растворитель: 0-20% метанол в хлороформе). Продукт элюировали при 5% метанола в хлороформе с получением (2S,5S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-5-изопропuл-2-метилпиперазина (80 мг, 21.47% выход) в виде коричневой жидкости; ЖХ-МС: m/z = 345.2 (М+Н); время удерживания 1.60 мин; колонка - Luna 3.0 С18 (2) 100 А, ЖХ колонка (20x4.0 мм) Mercury MS TM, подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде: ацетонитрил (2:98).

- 133 043061

Пример 125.

8-((2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-изопропил-5-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

СН₃

XXX

NC Ν сн₃r^Ny^CH₃H₃c/V ίΎιΠ ^7(125)

К раствору (2S,5S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-5-изопропил-2-метилпиперазина (27 мг, 0.078 ммоль), 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (20.90 мг, 0.063 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли DIPEA (0.041 мл, 0.235 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 ч и выпаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка - XBridge Phenyl (250x19 мм ID, 5 мкм), подвижная фаза А: буфер: 10 мМ ацетат аммония в воде рН-4.5, подвижная фаза В: ацетонитрил, скорость потока: 17 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали досуха с получением 8-((2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2изопропил-5-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (1 мг, 2.4% выход); ЖХ-МС: m/z = 528.3 (М+Н); время удерживания 2.517 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм, подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония, подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония, скорость потока: 1.1 мл/мин. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.08 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.40 (dd, J=8.8, 5.8 Гц, 2H), 7.30 (dd, J=8.5, 5.5 Гц, 2Н), 7.22-6.97 (m, 4H), 6.02 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.16 (br. s., 1H), 3.89 (br. s., 1H), 3.603.50 (m, 3H), 3.21 (dd, J=13.3, 9.8 Гц, 1H), 2.72 (dd, J=13.3, 6.8 Гц, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.191.06 (m, 3H), 1.03-0.86 (m, 6H). Пик одного протона слит с пиком остаточного растворителя.

Промежуточное соединение 84.

трет-бутил 3-(2-ацетилгидразин-1-карбонил)-4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1-карбоксилат Вос ^γ^Ν'Ν%Η₃

ΧΧΌ.

F^^ -^F (1-84)

К раствору 1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (450 мг, 1.041 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (791 мг, 2.081 ммоль) и DIPEA (0.363 мл, 2.081 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, добавляли ацетогидразид (116 мг, 1.561 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 16 ч. Холодную воду добавляли к реакционной смеси, и твердые вещества разделяли, фильтровали и промывали водой. Твердые вещества промывали диэтиловым эфиром (20 мл) и выпаривали под высоким вакуумом с получением трет-бутил 3-(2-ацетилгидразин1-карбонил)-4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 49.6% выход); ЖХ-МС: m/z = 489.2 (М+Н); время удерживания 2.782 мин. Метод: колонка - KINETEX ХВ-С18 (75x3 мм - 2.6 мкм), подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98).

Промежуточное соединение 85.

трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат Вос

У ГН^Нз

I Ν-/ ίΎιΠ _F (_I85)

К раствору трет-бутил 3-(2-ацетилгидразин-1-карбонил)-4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1карбоксилата (350 мг, 0.716 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли реагент Берджесса (512 мг, 2.149 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 16 ч. ЖХ-МС показала 24% исходного материала и 37% продукта. Добавляли еще одну порцию реагента Берджесса (512 мг, 2.149 ммоль) и продолжали нагрев в течение еще 16 ч. Реакционную смесь нагревали досуха. Сырое вещество очищали с помощью ISCO® (колонка: RediSep, 40 г силикагель, растворитель: 0-50% EtOAc в петролейном эфире). Продукт элюировали при 45% EtOAc в петролейном эфире с получением трет-бутил 4-(бис(4- 134 043061 фторфенил)метил)-3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 70.5% выход);

ЖХ-МС: m/z = 471.2 (М+Н); время удерживания 2.084 мин; колонка - Luna 3.0 С18 (2) 100 А, ЖХ колонка (20x4.0 мм) Mercury MS TM, подвижная фаза А: 0.1% TFA в воде Milli-Q, подвижная фаза В: 0.1%

TFA в ацетонитриле.

Промежуточное соединение 86.

2-(1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол

К раствору трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперазин-1карбоксилата (230 мг, 0.489 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли TFA (0.377 мл, 4.89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и выпаривали досуха. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), скорость потока: 0.7 мл/мин.

Пример 126.

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К раствору 2-(1-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазола (50 мг, 0.135 ммоль) и 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (36.0 мг, 0.108 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли DIPEA (0.071 мл, 0.405 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 ч и выпаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: XBridge Phenyl (250x19 мм ID, 5 мкм), подвижная фаза А=10 мМ ацетат аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил:МеОН, скорость потока: 17 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали досуха с получением 8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (7.1 мг, 9.14% выход); ЖХ-МС: m/z = 554.3 (М+Н); время удерживания 2.178 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм, подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил:0.1% TFA, подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 0.1% TFA, скорость потока: 1.1 мл/мин. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd₄) δ ppm 8.08-8.14 (m, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 4Н), 6.12 (s, 1Н), 5.01 (s, 1Н), 4.71-4.77 (m, 1Н), 4.14-4.18 (m, 1Н), 3.61-3.68 (m, 1Н), 3.51 (s, 3Н), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.15-3.23 (m, 1Н), 2.69-2.75 (m, 1Н), 2.43 (s, 3Н).

Промежуточное соединение 87.

трет-бутил (S)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-3-этилпиперазин-1карбоксилат

К раствору трет-бутил (S)-3-этилпиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 0.700 ммоль), 6-циано-1-метил2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (187 мг, 0.560 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли DIPEA (0.244 мл, 1.400 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой отделяли, высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью IS- 135 043061

CO® (колонка: RediSep, 24 г силикагель, растворитель: 0-50% EtOAc в петролейном эфире). Продукт элюировали при 30% EtOAc в петролейном эфире с получением трет-бутил (S)-4-(6-циано-1 -метил-2оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-3-этилпиперазин-1-карбоксилата (55 мг, 0.082 ммоль, 11.66% выход); ЖХ-МС: m/z = 398.4 (М+Н); время удерживания 1.63 мин. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), скорость потока: 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 88.

(S)-8-(2-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К раствору трет-бутил (S)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-3этилпиперазин-1-карбоксилата (50 мг, 0.126 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли TFA (0.097 мл, 1.258 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и выпаривали досуха. Полутвердое вещество промывали диэтиловым эфиром с получением (8)-8-(2-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (38 мг, 68% выход) в виде твердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 298.4 (М+Н); время удерживания 0.65 мин. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), скорость потока: 0.7 мл/мин.

Пример 127.

(S)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К раствору (8)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-этилпиперазина (75 мг, 0.213 ммоль), соль TFA, и 6циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (56.7 мг, 0.170 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли DIPEA (0.074 мл, 0.425 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 ч и выпаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка Sunfire C18 (150x19 мм ID, 5 мкм). подвижная фаза А = буфер: 10 мМ ацетат аммония в воде; подвижная фаза В = ацетонитрил, скорость потока: 17 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали досуха с получением (S)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (5 мг, 3.3% выход); ЖХ-МС: m/z = 500.3 (М+Н); время удерживания 2.92 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм, подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония, подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония, скорость потока: 1.1 мл/мин. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.12-8.16 (m, 1Н), 8.058.08 (m, 1Н), 7.44-7.59 (m, 4Н), 7.11-7.23 (m, 4Н), 6.03 (s, 1Н), 4.57-4.70 (m, 1Н), 4.40 (s, 1Н), 3.53 (s, 3Н), 3.34-3.49 (m, 2H), 2.70-2.82 (m, 2H), 2.25 (dd, J=11.5, 2.9 Гц, 1H), 1.99-2.18 (m, 2Н), 1.62-1.77 (m, 1Н), 0.67 (t, J=7.5 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 89.

трет-бутил (S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил (S)-3-этилпиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 0.700 ммоль) и 4,4'(хлорметилен)бис(фторбензол) (0.131 мл, 0.700 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли DIPEA (0.244

- 136 043061 мл, 1.400 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 ч и разбавляли водой. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой отделяли, высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью ISCO® (колонка: RediSep, 24 г силикагель, растворитель: 0-50% EtOAc в петролейном эфире). Продукт элюировали при 30% EtOAc в петролейном эфире с получением трет-бутил (S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-карбоксилата (50 мг, 8.8% выход); ЖХ-МС: m/z = 417.4 (M+H); время удерживания 2.39 мин. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН

С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), скорость потока: 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 90.

(S)-1 -(бис(4-фторфенил)метил)-2-этилпиперазин

К раствору трет-бутил (S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-этилпиперαзин-1-карбоkсилата (50 мг, 0.120 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли HCl в диоксане (0.036 мл, 1.200 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и выпаривали досуха. Полученное полутвердое вещество промывали диэтиловым эфиром с получением (S)-1-(6uc(4фторфенил)метил)-2-этилпиперазина, HCl (35 мг, 32.3% выход) в виде твердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 317.4 (М+Н); время удерживания 1.50 мин. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), скорость потока: 0.7 мл/мин.

Пример 128.

(S)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оkсо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2 -карбонитрил

К раствору (S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-этилпиперазинa, HCl (75 мг, 0.213 ммоль) и 6-циано-1метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (56.7 мг, 0.170 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли DIPEA (0.074 мл, 0.425 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 ч и выпаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка Sunfire C18 (150x19 мм ID, 5 мкм), подвижная фаза А: буфер: 10 мМ ацетат аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил, скорость потока: 17 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали досуха с получением (S)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (39 мг, 36.4% выход); ЖХ-МС: m/z = 500.3 (М+Н); время удерживания 2.92 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм, подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония, подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония, скорость потока: 1.1 мл/мин. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.14 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.56 (dd, J=8.4, 5.7 Гц, 2Н), 7.51 (dd, J=8.6, 5.6 Гц, 2Н), 7.15 (t, J=8.6 Гц, 4Н), 6.11 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.23 (d, J=12.0 Гц, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.40 (d, J=11.5 Гц, 1H), 3.12-3.02 (m, 2Н), 2.99 (d, J=10.8 Гц, 1H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.76-1.60 (m, 1H), 0.77 (t, J=7.3 Гц, 3H). Пик одного протона слит с пиком остаточного растворителя.

Промежуточное соединение 91.

трет-бутил (S)-4-(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-3 -метилпиперазин-1 карбоксилат

- 137 043061

К раствору трет-бутил (S)-3-метилnиnеразин-1-карбоксилата (361 мг, 1.800 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре добавляли DIPEA (0.786 мл, 4.50 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 15 мин и добавляли 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (500 мг, 1.500 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в этилацетате (100 мл), и органический слой промывали водой, рассолом и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя флэш-колонку 24 г, элюируя 30% EtOAc в петролейном эфире. Фракции концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил (8)-4-(6-циано-1-метил2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 31.6% выход); ЖХМС: m/z = 384.4 (М+Н); время удерживания 1.49 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), метод: % В: 0 мин - 20%: 1.1 мин 90%: 1.7 мин - 90%; колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; скорость потока: 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 92.

(S)-5-метил-8-(2-метилπиπеразин-1-ил)-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил, TFA

К раствору трет-бутил (S)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-3метилпиперазин-1-карбоксилата (120 мг, 0.313 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C добавляли TFA (0.241 мл, 3.13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток промывали смесью петролейный эфир:диэтиловый эфир (1:1) и высушивали под высоким вакуумом с получением (S)-5-метил-8-(2метилпиперазин-1-ил)-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (130 мг, 91% выход); ЖХ-МС: m/z = 284.2 (М+Н); время удерживания 0.46 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20%: 1.1 мин 90%: 1.7 мин - 90%; колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; скорость потока: 0.7 мл/мин.

Примеры 129 и 130.

8-((28)-4-((4-фтор-2-метоксифенил)(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1, 5-нафтиридин-2-карбонитрил

К раствору (S)-5-метил-8-(2-метилпиперазин-1-ил)-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила, соль TFA (70 мг, 0.176 ммоль), в ацетонитриле (2 мл) при комнатной температуре добавляли DIPEA (0.092 мл, 0.528 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 15 мин и добавляли 1-(хлор(4-фторфенил)метил)-4-фтор-2-метоксибензол (47.3 мг, 0.176 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в EtOAc и промывали водой, рассолом и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали под пониженным давлением с получением диастереомерной смеси. Энантио- 138 043061 меры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Хиральное разделение (объем пробы: 10, Метод: 3 г - 15%

- 100 бар, сорастворитель: 0.2% NH4OH в метаноле + ацетонитрил (1:1); колонка - Chiralcel OJH (250x4.6) мм. Диастереомерную смесь разделяли с получением Диастереомера 1 (гомохиральный) и Диастереомера 2 (гомохиральный). Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Пример 129: диастереомер 1: (3 мг, 3.3% выход); ЖХ-МС: m/z = 516.2 (М+Н); время удерживания 2.242 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C. Колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.07 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.66 (dd, J=8.6, 7.1 Гц, 1H), 7.42 (dd, J=8.8, 5.6 Гц, 2Н), 7.12 (t, J=8.9 Гц, 2Н), 6.93-6.75 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.87 (br. s., 1H), 4.72 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.34 (br. s., 1H), 2.88 (d, J=9.8 Гц, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.35 (dd, J=11.7, 3.4 Гц, 1H), 2.18-2.03 (m, 1H), 1.24-1.09 (m, 3H).

Пример 130: диастереомер 2: (4.5 мг, 4.81% выход); ЖХ-МС: m/z = 516.3 (М+Н); время удерживания 1.329 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.45 (dd, J=8.7, 5.5 Гц, 2Н), 7.19-7.03 (m, 2Н), 6.96 (s, 1H), 6.88-6.75 (m, 2Н), 6.04 (s, 1H), 4.89 (br. s., 1H), 4.70 (s, 1H), 3.87-3.72 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.41-3.34 (m, 2Н), 2.94 (dd, J=12.7, 6.8 Гц, 1H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.14 (t, J=11.1 Гц, 1H), 1.34-1.08 (m, 4Н).

Промежуточное соединение 93.

трет-бутил (2R,5R)-4-(бuс(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат Вос /N ΌΗ₃

H₃C N _{F F} (_I93)

К раствору 4,4'-(хлорметилен)бис(фторбензол) (130 мг, 0.545 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) при комнатной температуре добавляли трет-бутил (2R,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-кaрбоксилaт (128 мг, 0.599 ммоль) и DIPEA (0.285 мл, 1.634 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, остаток растворяли в DCM и промывали водой, рассолом и высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 24 г колонку для флэш-хроматографии, элюируя 30% EtOAc в петролейном эфире. Фракции концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил (2R,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 58.2% выход); ЖХ-МС: m/z = 417.4 (M+H); время удерживания 1.72 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20:2 мин - 100:2.3 мин - 100; скорость потока: 0.7 мл/мин; колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм.

Промежуточное соединение 94.

(2R,5R)-1-(бис(4-фторфенил)метuл)-2,5-диметилпuперазин, HCl

К раствору трет-бутил (2R,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (120 мг, 0.288 ммоль) в диоксане (5 мл) при 0°C добавляли HCl в диоксане (0.088 мл, 2.88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, и остаток промывали 1:1 диэтиловым эфиром:петролейным эфиром и высушивали под высоким вакуумом с получением (2R,5R)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазина, HCl (100 мг, 58.4% выход); ЖХ-МС: m/z = 317.4 (М+Н); время удерживания 1.38 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: буфер: ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20%: 1.1 мин - 90%: 1.7 мин - 90%; колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, скорость потока: 0.7 мл/мин.

Пример 131.

8-((2R,5R)-4-(бuс(4-фторфенил)метил)-2,5-диметuлпиперазин-1-ил)-5-метuл-6-оксо-5,6-дuгuдро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 139 043061

К раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (100 мг, 0.300 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре добавляли (2R,5R)-1-(6uc(4фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин, HCl (116 мг, 0.330 ммоль) и DIPEA (0.157 мл, 0.900 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в DCM и промывали водой, рассолом и высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge C18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 2 мин удерживание при 30% В, 30-72% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-((2R,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила (16.2 мг, 10.4% выход); ЖХ-МС: m/z = 500.2 (М+Н); время удерживания 2.303 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.14 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.06 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.42 (dd, J=8.6, 5.6 Гц, 2Н), 7.35 (dd, J=8.7, 5.7 Гц, 2Н), 7.25-7.07 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 3.53 (s, 3H), 3.36 (d, J=12.0 Гц, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.37 (dd, J=12.2, 3.9 Гц, 1H), 1.34-1.23 (m, 3H), 1.19 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Пример 132.

8-((2R,5R)-4-(бuс(4-фторфенuл)метил)-2,5-диметuлnиперазин-1-ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К раствору 8-((2R,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (30 мг, 0.060 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре добавляли NCS (16.04 мг, 0.120 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию останавливали 10% раствором NaHCO₃. Реакционную смесь экстрагировали DCM и промывали водой, рассолом, и высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge C18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 50% В, 50-77% В за 15 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-((2R,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метuл)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-хлор-5-метuл-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (7.6 мг, 23.7% выход); ЖХ-МС: m/z = 534.3 (М+Н); время удерживания 1.534 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.23 (s, 2Н), 7.64-7.45 (m, 4Н), 7.24-7.07 (m, 4Н), 4.88 (s, 1H), 4.16 (br. s., 1H), 3.83-3.56 (m, 4H), 3.01-2.83 (m, 2H), 2.48 (br. s., 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.76 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 95.

трет-бутил (2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиnеразин-1-карбоксилат

- 140 043061

К раствору 4,4'-(хлорметилен)бис(фторбензол) (200 мг, 0.838 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) при комнатной температуре добавляли трет-бутил (2S,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат (198 мг, 0.922 ммоль) и DIPEA (0.439 мл, 2.51 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C на протяжении ночи и концентрировали под пониженным давлением с получением остатка. Остаток растворяли в DCM (100 мл) и промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл) и высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 24 г колонку для флэш-хроматографии, элюируя 30% EtOAc в петролейном эфире. Фракции концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил (2S,5S)-4-(6uc(4фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 51.8% выход); ЖХ-МС: m/z = 417.4 (М+Н); время удерживания 1.74 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5), подвижная фазаВ: буфер:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20%: 1.1 мин - 90%: 1.7 мин - 90%; колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, скорость потока: 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 96.

(2S,5S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиnеразин

К раствору трет-бутил (2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (120 мг, 0.288 ммоль) в диоксане (5 мл) при 0°C добавляли HCl в диоксане (0.088 мл, 2.88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали под пониженным давлением. Остаток промывали диэтиловым эфиром:петролейным эфиром (1:1) и высушивали под высоким вакуумом с получением (2S,5S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилπиπеразина, HCl (90 мг, 61.3% выход); ЖХ-МС: m/z = 317.4 (М+Н); время удерживания 1.30 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5), подвижная фазаВ: буфер:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20%: 1.1 мин - 90%: 1.7 мин - 90%; колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, скорость потока: 0.7 мл/мин.

Пример 133.

8-((2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (70 мг, 0.210 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре добавляли (2S,5S)-1-(6uc(4фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин, HCl (82 мг, 0.231 ммоль) и DIPEA (0.110 мл, 0.630 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в DCM, промывали водой, рассолом и высушивали над сульфатом натрия, и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge C18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 15% В, 15-55% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-((2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила (8.7 мг, 7.8% выход); ЖХ-МС: m/z = 500.2 (М+Н); время удерживания 2.296

- 141 043061 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.50-7.29 (m, 4H), 7.27-7.02 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 3.53 (s, 3H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.36 (dd, J=11.5, 7.6 Гц, 1H), 1.34-1.22 (m, 3H), 1.19 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 97.

трет-бутил (S)-4-(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-3 -метилпиперазин-1 карбоксилат сн₃

N^CH₃rsq

Ν

Вос (1-97)

К раствору трет-бутил (S)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (361 мг, 1.800 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре добавляли DIPEA (0.786 мл, 4.50 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 15 мин и добавляли 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (500 мг, 1.500 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, и остаток растворяли в этилацетате (100 мл). Органический слой промывали водой, рассолом и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 24 г колонку для флэш-хроматографии, элюируя 30% EtOAc в петролейном эфире. Фракции концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил (8)-4-(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-3 -метилпиперазин-1 -карбоксилата (200 мг, 31.6% выход); ЖХ-МС: m/z = 384.4 (М+Н); время удерживания 1.49 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин 20%: 1.1 мин - 90%: 1.7 мин - 90%; колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, скорость потока: 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 98.

(S)-5-метил-8-(2-метилпиперазин-1-ил)-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил, TFA

К раствору трет-бутил (S)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-3метилпиперазин-1-карбоксилата (120 мг, 0.313 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C добавляли TFA (0.241 мл, 3.13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток промывали смесью петролейный эфир:диэтиловый эфир (1:1) и высушивали под высоким вакуумом с получением (S)-5-метил-8-(2метилпиперазин-1-ил)-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (130 мг, 91% выход); ЖХ-МС: m/z = 284.2 (М+Н); время удерживания 0.46 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (95:5), подвижная фазаВ: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин 20%: 1.1 мин - 90%: 1.7 мин - 90%; колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, скорость потока: 0.7 мл/мин.

Пример 134.

(S)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

- 142 043061

К раствору (S)-5-метил-8-(2-метилпиперазин-1-ил)-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила, TFA (40 мг, 0.101 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) при комнатной температуре добавляли DIPEA (0.053 мл, 0.302 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 15 мин и добавляли 4,4'-(хлорметилен)бис(фторбензол) (24.02 мг, 0.101 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C на протяжении ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток растворяли в DCM и промывали водой и рассолом, высушивали над сульфатом натрия, и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, применяя следующие условия: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 15% В, 15-55% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (S)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (7.7 мг, 15.0% выход); ЖХ-МС: m/z = 486.3 (М+Н); время удерживания 2.22 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм), 2.5 мкм. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.13-8.19 (m, 1Н), 8.06-8.10 (m, 1Н), 7.43-7.57 (m, 4Н), 7.11-7.20 (m, 4Н), 6.04 (s, 1Н), 4.82-4.92 (m, 1Н), 4.43 (s, 1Н), 3.53 (s, 3Н), 3.35-3.47 (m, 2H), 2.74-2.84 (m, 1Н), 2.60-2.70 (m, 1Н), 2.31-2.42 (m, 1Н), 2.10-2.21 (m, 1Н), 1.21 (d, J=6.6 Гц, 3Н).

Промежуточное соединение 99.

трет-бутил (R)-4-(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-3 -метилпиперазин-1 карбоксилат

СН₃

/N хСН₃3 N Вос (1-99)

К раствору трет-бутил (R)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (144 мг, 0.720 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре добавляли DIPEA (0.314 мл, 1.800 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 15 мин и добавляли 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (200 мг, 0.600 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C на протяжении ночи и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в DCM, промывали водой и рассолом и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали под пониженным давлением с получением трет-бутил (К)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-3метилпиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 33.0% выход); ЖХ-МС: m/z = 384.4 (М+Н); время удерживания 1.50 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: буфер: ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: буфер: ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20%: 1.1 мин - 90%: 1.7 мин - 90%; колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, скорость потока: 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 100.

(R)-5-метил-8-(2-метилпиперазин-1-ил)-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил, TFA СН₃

Л _ЧСН₃(3

N

Η (1-ЮО)

К раствору трет-бутил (К)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-3метилпиперазин-1-карбоксилата (120 мг, 0.313 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C добавляли TFA (0.241 мл, 3.13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток промывали смесью петролейный эфир:EtOAc (1:1) и высушивали под высоким вакуумом с получением (R)-5-метил-8-(2-метилпиnеразин1-ил)-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (130 мг, 91% выход); ЖХ-МС: m/z = 284.4 (М+Н); время удерживания 0.46 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20%: 1.1 мин - 90%: 1.7 мин 90%; колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, скорость потока: 0.7 мл/мин.

Пример 135.

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метилпиnеразин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

- 143 043061

К раствору (R)-5-метил-8-(2-метилпиперазин-1-ил)-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила, TFA (100 мг, 0.252 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре добавляли DIPEA (0.132 мл, 0.755 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 15 мин и добавляли 4,4'(хлорметилен)бис(фторбензол) (60.1 мг, 0.252 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C на протяжении ночи и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в DCM и промывали водой и рассолом, высушивали над сульфатом натрия, и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 3 мин удерживание при 30% В, 30-70% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (17.7 мг, 14.3% выход); ЖХ-МС: m/z = 486.3 (М+Н); время удерживания 2.223 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.07 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.61-7.41 (m, 4H), 7.27-7.05 (m, 4H), 6.04 (s, 1Н), 4.87 (br. s., 1H), 4.43 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.79 (d, J=9.3 Гц, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.32-1.13 (m, 3H).

Промежуточное соединение 101.

-(трет-бутил) 2-метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1,2-дикарбоксилат

К раствору 4,4'-(хлорметилен)бис(фторбензол) (4 г, 16.76 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) при комнатной температуре добавляли 1-(трет-бутил) 2-метил пиперазин-1,2-дикарбоксилат (8.19 г, 33.5 ммоль), DIPEA (5.85 мл, 33.5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в DCM, промывали водой и рассолом, высушивали над сульфатом натрия, и концентрировали под пониженным давлением. Сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 24 г колонку для флэш-хроматографии, элюируя 30% EtOAc в петролейном эфире. Фракции концентрировали под пониженным давлением с получением 1-(трет-бутил) 2-метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1,2дикарбоксилата (5 г, 26.4% выход); ЖХ-МС: m/z = 447.6 (М+Н); время удерживания 2.22 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95).

Метод: % В: 0 мин - 20%: 1.1 мин - 90%: 1.7 мин - 90%; колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, скорость потока: 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 102.

К раствору 1-(трет-бутил) 2-метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1,2-дикарбоксилата (1 г, 2.240 ммоль) в диоксане (5 мл) при комнатной температуре добавляли HCl в 1,4-диоксане (5.60 мл, 22.40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и промывали смесью петролейный

- 144 043061 эфир:диэтиловый эфир (1:1) и высушивали под высоким вакуумом с получением метил 4-(бис(4фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилата, HCl (900 мг, 94% выход); ЖХ-МС: m/z = 347.2 (М+Н);

время удерживания 2.67 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX XB-C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98).

Примеры 136-137.

Метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-1-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксилат

К раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (200 мг, 0.600 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре добавляли метил 4-(бис(4фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилат, HCl (230 мг, 0.600 ммоль) и DIPEA (0.314 мл, 1.800 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C на протяжении ночи. Реакцию останавливали водой. Реак ционную смесь экстрагировали DCM (2x100 мл), объединенный органический слой промывали водой и рассолом и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 24 г колонку для флэш-хроматографии и 100% EtOAc в петролейном эфире. Фракции концентрировали под пониженным давлением с получением энантиомерной смеси. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Хиральным разделением (колонка: Lux C5 (250x30x5) PRHP112F250-0001, подвижная фаза А: неочищенное, подвижная фаза В: 0.1% DEA в метаноле:ацетонитрил (70:30); растворители: DMSO:метанол, скорость потока: 35, градиент ISO) энантиомерной смеси получали пример 136 (энантиомер 1) и пример 137 (энантиомер 2). Фракции, содержащие продукты, объединяли и высушивали путем центробежного испарения.

Пример 136: энантиомер 1: (8.9 мг, 2.8% выход); ЖХ-МС: m/z = 530.2 (М+Н); время удерживания 2.18 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония, В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.54-7.34 (m, 4H), 7.30-7.06 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 4.47 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.60-3.38 (m, 5H), 3.28 (d, J=11.7 Гц, 1H), 2.80 (d, J=9.5 Гц, 1H), 2.54 (d, J=6.6 Гц, 1H), 2.45 (dd, J=11.4, 3.3 Гц, 1H), 2.24-2.11 (m, 1H).

Пример 137: энантиомер 2: (8.4 мг, 2.6% выход); ЖХ-МС: m/z = 530.3 (М+Н); время удерживания 2.183 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.14 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.54-7.37 (m, 4H), 7.29-7.07 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 4.46 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.60-3.40 (m, 5H), 3.28 (d, J=11.5 Гц, 1H), 2.80 (d, J=10.3 Гц, 1H), 2.45 (dd, J=11.5, 3.4 Гц, 1H), 2.20 (td, J=11.1, 4.5 Гц, 1H).

Пример 138.

4-(бис(4-фторфенил)метил)-1-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоновая кислота

СН₃

К раствору метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-1-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоксилата (60 мг, 0.113 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре добавляли хлорид лития (48.0 мг, 1.133 ммоль). Реакционную смесь поддерживали при 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следую- 145 043061 щих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 2 мин удерживание при 12% В, 12-42% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 4-(бис(4-фторфенил)метил)-1 -(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (8.9 мг, 14.2% выход); ЖХ-МС: m/z = 516.2 (М+Н); время удерживания 1.702 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8.08 (dd, J=8.9, 4.3 Гц, 1H), 7.99 (dd, J=9.0, 5.1 Гц, 1H), 7.62-7.36 (m, 4H), 7.13-6.94 (m, 4H), 6.22 (s, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 4.40 (s, 1Н), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.59-3.45 (m, 2H), 2.96 (d, J=11.0 Гц, 1H), 2.52 (dd, J=11.5,

3.7 Гц, 1H), 2.38-2.26 (m, 1H).

Промежуточное соединение 103.

4-(бис(4-фторфенил)метил)-1 -(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновая кислота Вос 9

N

F^^ ^^+(1-103)

К раствору 1-(трет-бутил) 2-метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1,2-дикарбоксилата (1.8 г, 4.03 ммоль) в THF (10 мл) и воде (5 мл) добавляли LiOH (0.483 г, 20.16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Летучие вещества удаляли из реакционной смеси под пониженным давлением. Остаток растворяли в воде, и водный слой промывали диэтило вым эфиром (2x50 мл). Водный слой подкисляли 1.5н. HCl и экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенный органический слой промывали водой и рассолом и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением 4-(бис(4-фторфенил)метил)-1-(третбутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (1.5 г, 61.1% выход); ЖХ-МС: m/z = 433.4 (М+Н); время удерживания 1.39 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20%: 1.1 мин - 90%: 1.7 мин - 90%; колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, скорость потока: 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 104.

трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(циклопропилкарбамоил)пиперазин-1 -карбоксилат

К раствору 4-(бис(4-фторфенил)метил)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (500 мг, 1.156 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (528 мг, 1.387 ммоль), DIPEA (0.606 мл, 3.47 ммоль) и циклопропанамин (0.160 мл, 2.312 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию останавливали водой. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), объединенный органический слой промывали водой и рассолом и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 24 г колонку для флэш-хроматографии и 40% EtOAc в петролейном эфире. Фракции концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(циклопропилкарбамоил)пиперазин-1карбоксилата (450 мг, 79% выход); ЖХ-МС: m/z = 472.2 (М+Н); время удерживания 3.434 мин. Метод

ЖХ-МС: колонка - KINETEX XB-C18 (75x3 мм - 2.6 мкм), подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98).

Промежуточное соединение 105.

4-(бис(4-фторфенил)метил)-Х-циклопропилпиперазин-2-карбоксамид, HCl

К раствору трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(циклопропилкарбамоил)пиперазин-1

- 146 043061 карбоксилата (350 мг, 0.742 ммоль) в диоксане (5 мл) при комнатной температуре добавляли HCl в 1,4диоксане (5 мл, 20.00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и концентрировали под пониженным давлением. Остаток промывали смесью петролейный эфир:диэтиловый эфир (1:1) и высушивали под высоким вакуумом с получением 4-(бис(4фторфенил)метuл)-N-циклопропилпиперазин-2-карбоксамuда, HCl (300 мг, 50.5% выход); ЖХ-МС: m/z = 372.5 (М+Н); время удерживания 1.46 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20%: 1.1 мин - 90%: 1.7 мин 90%; колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, скорость потока: 0.7 мл/мин.

Примеры 139-140.

4-(бис(4-фторфенил)метил)-1 -(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридuн-4-ил)-Nциклопропилпиперазин-2-карбоксамид

К раствору 4-(бис(4-фторфенил)метил)-N-циклопропилпuперазuн-2-карбоксамида, HCl (98 мг, 0.240 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре добавляли DIPEA (0.126 мл, 0.720 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 15 мин и добавляли 6-циано-1-метил-2-оксо1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (80 мг, 0.240 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C на протяжении ночи и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в DCM (100 мл), органический слой промывали водой и рассолом и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 24 г колонку для флэш-хроматографии и 100% EtOAc в петролейном эфире. Фракции концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge C18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 15% В, 15-60% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 4-(бис(4-фторфенил)метил)-1-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-Nциклопропилпиперазин-2-карбоксамида. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Хиральное разделение: колонка - С2/160 (250x20) мм, 5 мкм, подвижная фаза А: подвижная фаза В: 0.1% DEA в метаноле, скорость потока: 20 мл/мин, время (мин)/% В: 0/100, 15/100. Фракции, содержащие продукты, объединяли и высушивали путем центробежного испарения.

Пример 139: энантиомер 1: (6.4 мг, 4.6% выход); ЖХ-МС: m/z = 555.3 (М+Н); время удерживания 2.001 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония, скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.14 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.04-8.10 (m, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 4H), 7.10-7.19 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 5.33 (br s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.58-2.65 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.13-2.22 (m, 1H), 0.54-0.75 (m, 2H), 0.29-0.48 (m, 2H). Пример 140: энантиомер 2: (5.6 мг, 4.1% выход); ЖХ-МС: m/z = 555.3 (М+Н); время удерживания 2.001 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.14 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.03-8.11 (m, 1Н), 7.78 (d, J=3.9 Гц, 1H), 7.40-7.47 (m, 4Н), 7.09-7.19 (m, 4Н), 6.07 (s, 1Н), 5.31-5.37 (m, 1Н), 4.40 (s, 1Н), 3.77-3.87 (m, 1Н), 3.53 (s, 3Н), 3.44-3.50 (m, 1Н), 3.17-3.23 (m, 1Н), 2.72-2.78 (m, 1Н), 2.59-2.66 (m, 1Н), 2.34 (br d, J=1.7 Гц, 1H), 2.14-2.23 (m, 1Н), 0.64-0.73 (m, 1Н), 0.54-0.63 (m, 1Н), 0.400.49 (m, 1Н), 0.29-0.38 (m, 1Н).

Промежуточное соединение 106.

трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-карбамоилпиперазин-1-карбоксилат

- 147 043061

К раствору 4-(бис(4-фторфенил)метил)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (500 мг, 1.156 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (879 мг, 2.312 ммоль), DIPEA (0.606 мл, 3.47 ммоль) и хлорид аммония (124 мг, 2.312 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию останавливали водой. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенный органический слой промывали водой и рассолом и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 24 г колонку для флэшхроматографии и 30% EtOAc в петролейном эфире. Фракции концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-карбамоилпиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 52.1% выход); ЖХ-МС: m/z = 432.4 (М+Н); время удерживания 1.81 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин 20%: 1.1 мин - 90%: 1.7 мин - 90%; колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, скорость потока: 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 107.

4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксамид

К раствору трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-карбамоилпиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0.232 ммоль) в диоксане (5 мл) при комнатной температуре добавляли HCl в 1,4-диоксане (0.579 мл, 2.318 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали под пониженным давлением. Остаток промывали смесью петролейный эфир:диэтиловый эфир (1:1) и высушивали под высоким вакуумом с получением 4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2карбоксамида, HCl (75 мг, 45.9% выход); ЖХ-МС: m/z = 332.3 (М+Н); время удерживания 1.25 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5), подвижная фазаВ: буфер:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20%: 1.1 мин - 90%: 1.7 мин - 90%; колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, скорость потока: 0.7 мл/мин.

Примеры 141 и 142.

4-(бис(4-фторфенил)метил)-1 -(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксамид

СН₃

F (141-142)

К раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (200 мг, 0.600 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре добавляли 4-(бис(4фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксамид, HCl (221 мг, 0.600 ммоль) и DIPEA (0.314 мл, 1.800 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C на протяжении ночи и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в DCM, промывали водой и рассолом, высушивали над сульфатом натрия, и концентрировали под пониженным давлением с получением энантиомерной смеси. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Методом хирального разделения (колонка: DAD-1 CELLULOSE-2 (250x4.6 мм), 5 мкм, DAD-2 CELLULOSE-4 (250x4.6 мм), 5 мкм; подвижная фаза: 0.1% DEA в ацетонитриле:метанол 70:30, скорость потока: 2.0 мл/мин) энантиомерной смеси получали пример 141 (энантиомер 1) и пример 142 (энантиомер 2). Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения.

Пример 141: энантиомер 1: (5.9 мг, 1.9% выход); ЖХ-МС: m/z = 515.2 (М+Н); время удерживания 1.846 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; под- 148 043061 вижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.14 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.57-7.34 (m, 4H), 7.28-7.06 (m, 5H), 6.99 (br. s., 1H), 6.08 (s, 1H),

5.33 (br. s., 1H), 4.45 (s, 1H), 3.86-3.69 (m, 1H), 3.62-3.41 (m, 4H), 3.28 (br. s., 1H), 2.75 (d, J=10.0 Гц, 1H),

2.38 (dd, J=11.9, 3.8 Гц, 1H), 2.26-2.11 (m, 1H).

Пример 142: энантиомер 2: (6.4 мг, 2.1% выход); ЖХ-МС: m/z = 515.2 (М+Н); время удерживания 1.846 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.14 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.61-7.38 (m, 4H), 7.31-7.05 (m, 5H), 6.99 (br. s., 1H), 6.08 (s, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 4.45 (s, 1H), 3.85-3.71 (m, 1H), 3.61-3.42 (m, 4H), 3.28 (br. s., 1H), 2.75 (d, J=10.3 Гц, 1H), 2.38 (dd, J=11.7, 3.9 Гц, 1H), 2.25-2.11 (m, 1H).

Примеры 143 и 144.

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-цианопиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

CH₃aXJ NC N ψ to CN xyVa (143-144)

К раствору 4-(бис(4-фторфенил)метил)-1 -(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро- 1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксамида (200 мг, 0.389 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C добавляли TEA (0.217 мл, 1.555 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (0.110 мл, 0.777 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали 10% раствором NaHCO₃. Реакционную смесь экстрагировали DCM, и органический слой промывали водой и рассолом, высушивали над сульфатом натрия, и концентрировали под пониженным давлением с получением энантиомерной смеси. Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Метод хирального разделения: МРВ: 0.1% DEA ацетонитрил, колонка: Celulose-C5 (30x250 мм), 5 мкм; градиент: время: 0.00 20.00% В, концентрация: 100 100; скорость потока: 30 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения.

Пример 143: энантиомер 1: (2.4 мг, 1.2% выход); ЖХ-МС: m/z = 497.2 (М+Н); время удерживания 2.096 мин, подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.22 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.16 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.52 (dt, J=8.6, 5.5 Гц, 4Н), 7.30-7.10 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 4.67 (s, 1H), 3.58 (s, 3H),3.48 (d, J=12.5 Гц, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.10 (d, J=11.7 Гц, 1H) 2.90-2.86 (m, 1H), 2.28 (t, J=11.4 Гц, 1H) (один протон слит с пиком остаточного DMSO-d₆).

Пример 144: энантиомер 2: (2 мг, 1.0% выход); ЖХ-МС: m/z = 497.2 (М+Н); время удерживания 2.097 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин, температура: 50°C; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.21 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.16 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.62-7.41 (m, 4Н), 7.21 (td, J=8.9, 2.3 Гц, 4Н), 6.35 (s, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 4.67 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.47 (d, J=11.5 Гц, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.10 (d, J=11.7 Гц, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H).

Пример 145.

CH₃

NC N γ .N^CN гУхх F^^ F (145)

К раствору 4-(бис(4-фторфенил)метил)-1-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4- 149 043061 ил)пиперазин-2-карбоксамида (30 мг, 0.058 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C добавляли TEA (0.033 мл, 0.233 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (0.016 мл, 0.117 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали 10% раствором NaHCO₃. Реакционную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой и рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Sunfire С18, 21x150 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония рН-4.5 с уксусной кислотой; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 50-70% В за 9 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-(4(бис(4-фторфенил)метил)-2-цианопиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (2.5 мг, 8.4% выход); ЖХ-МС: m/z = 497.2 (М+Н); время удерживания 2.02 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.21 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.16 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.52 (dt, J=8.7, 5.6 Гц, 4Н), 7.32-7.12 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 4.67 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.47 (d, J=12.0 Гц, 1H), 3.26 (br. s., 1H), 3.10 (d, J=12.5 Гц, 1H), 2.87 (d, J=13.4 Гц, 1H), 2.28 (t, J=10.4 Гц, 1H). Один пик протона закрыт пиком влажности.

Примеры 146-148.

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1, 5 -нафтиридин-2 -карбонитрил

К раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (650 мг, 1.951 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре добавляли (4-(бис(4фторфенил)метил)пиперазин-2-ил)метанол, HCl (692 мг, 1.951 ммоль) и DIPEA (1.022 мл, 5.85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C на протяжении ночи и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в EtOAc, промывали водой и рассолом, высушивали над сульфатом натрия, и концентрировали под пониженным давлением. Сырое соединение очищали с помощью ISCO® (используя 24 г колонку с силикагелем; применяя 20-40% этилацетат/петролейный эфир). Фракции концентрировали под пониженным давлением до энантиомерной смеси. Соединение дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Sunfire С18, 19x150 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония рН-4.5 с уксусной кислотой; подвижная фаза В: метанол:ацетонитрил (1:1); градиент: 60-100% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 17 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного ис парения.

Пример 146: рацемат: хиральное разделение (колонка - Cellulose C2 (250x21 мм) 5 мкм; подвижная фаза А: 0.1% DEA в ацетонитриле:IPA (90:10), подвижная фаза В: скорость потока: 20 мл/мин) энантиомерной смеси с получением Энантиомера 1 и Энантиомера 2. Пример 147: энантиомер 1: (7.5 мг, 0.7% выход); ЖХ-МС: m/z = 502.3 (М+Н); время удерживания 1.525 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.13-8.17 (m, 1Н), 8.04-8.07 (m, 1Н), 7.46-7.51 (m, 4Н), 7.12-7.19 (m, 4Н), 6.02 (s, 1Н), 4.90-4.99 (m, 1Н), 4.41 (s, 1Н), 3.80-3.87 (m, 1Н), 3.65-3.70 (m, 1Н), 3.53 (s, 3Н), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.27-3.33 (m, 1Н), 2.86-2.95 (m, 1Н), 2.27-2.32 (m, 1Н), 2.05-2.18 (m, 1Н).

Пример 148: энантиомер 2: (5.7 мг, 0.5% выход); ЖХ-МС: m/z = 502.3 (М+Н); время удерживания 1.522 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.12-8.16 (m, 1Н), 8.04-8.07 (m, 1Н), 7.46-7.51 (m, 4Н), 7.12-7.18 (m, 4Н), 6.02 (s, 1Н), 4.91-5.01 (m, 1Н), 4.41 (s, 1Н), 3.82-3.86 (m, 1Н), 3.65-3.70 (m, 1Н), 3.53 (s, 3 Н), 2.87-2.94 (m, 1Н), 2.81-2.84 (m, 1Н), 2.272.32 (m, 1Н), 2.10-2.18 (m, 1Н), (2 пика протона закрыты пиком влажности).

Примеры 149-151.

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(фторметил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

- 150 043061

К раствору 8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (140 мг, 0.279 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C добавляли DAST (0.037 мл, 0.279 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию останавливали раствором NaHCO₃. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенный органический слой промывали водой и рассолом и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали под пониженным давлением с получением энантиомерной смеси (Пример 149). Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод препаративной ЖХМС: колонка - Waters XBridge C18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 5 мин удерживание при 30% В, 30-66% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C). Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Пример 149: рацемат: хиральное разделение (колонка: Lux-cellulose С4 (250x21.2) мм, 5 мкм; подвижная фаза А: подвижная фаза В: метанол; скорость потока: 20 мл/мин) изократическое энантиомерной смеси с получением Энантиомера 1 и Энантиомера 2. Пример 150: энантиомер 1: (2 мг, 1.4% выход); ЖХ-МС: m/z = 504.2 (М+Н); время удерживания 2.20 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.16 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.05-8.12 (m, 1Н), 7.44-7.55 (m, 4Н), 7.12-7.20 (m, 4Н), 6.10 (s, 1Н), 5.28-5.39 (m, 1Н), 4.93-5.14 (m, 1Н), 4.55-4.74 (m, 1Н), 4.43 (s, 1Н), 3.48-3.55 (m, 4Н), 3.24-3.29 (m, 1Н), 2.82-2.89 (m, 2H), 2.36-2.42 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H)

Пример 151: энантиомер 2: (2 мг, 1.4% выход); ЖХ-МС: m/z = 504.2 (М+Н); время удерживания 2.207 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм. Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.16 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.45-7.56 (m, 4H), 7.13-7.20 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 5.28-5.38 (m, 1H), 4.93-5.13 (m, 1H), 4.56-4.74 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.48-3.56 (m, 4Н), 3.25-3.29 (m, 1H), 2.81-2.88 (m, 2H), 2.36-2.43 (m, 1Н), 2.12-2.23 (m, 1H).

Промежуточное соединение 108.

2,5- дициклопропилпиперазин, диацетатная соль

VY ^Ν ν Η (1-108)

К раствору 2,5-дициклопропилпиразина (100 мг, 0.624 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) при комнатной температуре добавляли оксид платины (IV) (35 мг, 0.154 ммоль). Реакционный сосуд откачивали и заполняли баллонным водородом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 5 ч. Баллонный водород удаляли, и реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением остатка. Остаток промывали 1:1 диэтиловым эфиром:петролейным эфиром и высушивали под высоким вакуумом с получением 2,5-дициклопропилпиперазина, соли диуксусной кислоты (130 мг, 52.2% выход); ЖХ-МС: m/z = 167.4 (М+Н); время удерживания 0.45 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5), подвижная фазаВ: буфер:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20%: 1.1 мин - 90%: 1.7 мин 90%; колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, скорость потока: 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 109.

1-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-дициклопропилпиперазин

- 151 043061

К раствору 4,4'-(хлорметилен)бис(фторбензол) (60 мг, 0.251 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) при комнатной температуре добавляли 2,5-дициклопропилпиперазин (41.8 мг, 0.251 ммоль) и DIPEA (0.132 мл, 0.754 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C на протяжении ночи. Неочищенную реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в DCM и промывали водой и рассолом, высушивали над сульфатом натрия, и концентрировали под пониженным давлением. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 24 г колонку для флэш-хроматографии и 5% метанол в CHCl₃. Фракции концентрировали под пониженным давлением с получением 1-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-дициклопропилпиперазина (40 мг, 16.0% выход); ЖХ-МС: m/z = 369.4 (М+Н); время удерживания 1.65 и 1.71 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20%: 1.1 мин 90%: 1.7 мин - 90%; колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, скорость потока: 0.7 мл/мин.

Примеры 152 и 153.

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-дициклопропилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К раствору 1-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-дициклопропилпиперазина (65 мг, 0.176 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) при комнатной температуре добавляли DIPEA (0.092 мл, 0.529 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 10 мин и добавляли 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (58.8 мг, 0.176 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в DCM, промывали водой и рассолом, высушивали над сульфатом натрия, и концентрировали под пониженным давлением. Хиральное разделение (колонка - Cellulose-C4 (250x21 мм) 5 мкм; подвижная фаза А: подвижная фаза В: метанол; скорость потока: 20 мл/мин) изомерной смеси с получением Изомера 1 и Изомера 2.

Пример 152: Изомер 1: (0.6 мг, 0.6% выход); ЖХ-МС: m/z = 552.3 (М+Н); время удерживания 1.81 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония, скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.11-8.15 (m, 1Н), 8.03-8.09 (m, 1Н), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.12-7.24 (m, 4Н), 6.07 (s, 1Н), 5.84 (s, 1Н), 3.91-3.97 (m, 1Н), 3.51-3.58 (m, 4Н), 2.79-2.84 (m, 1Н), 2.35-2.38 (m, 1Н), 1.99-2.06 (m, 1Н), 1.78-1.88 (m, 1Н), 0.98-1.11 (m, 1Н), 0.83-0.89 (m, 1Н), 0.67-0.74 (m, 1Н), 0.52-0.61 (m, 1Н), 0.41-0.48 (m, 2H), 0.32-0.41 (m, 1Н), 0.23-0.31 (m, 1Н), (-0.08)-(-0.02) (m, 1Н), (-0.28)-(-0.15) (m, 1Н). Пример 153: Изомер 2: (0.5 мг, 1.0% выход); ЖХ-МС: m/z = 552.3 (М+Н); время удерживания 2.55 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.18-8.09 (m, 1Н), 8.09-7.99 (m, 1Н), 7.48 (dd, J=8.0, 5.5 Гц, 2Н), 7.30 (dd, J=8.5, 5.5 Гц, 2Н), 7.26-6.98 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.92 (br.s., 1H), 3.59-3.49 (m, 3H), 3.42 (d, J=1.0 Гц, 2Н), 2.82 (d, J=9.0 Гц, 1H), 2.36 (br. s., 1H),2.03 (d, J=9.0 Гц, 1H), 1.83 (br. s., 2H), 0.86 (d, J=8.0 Гц, 1H), 0.70 (br. s., 1H),0.55 (d, J=5.0 Гц, 1H), 0.43 (br. s., 1H), 0.37 (br. s., 1H), 0.28 (d, J=5.5 Гц, 1H), -0.04 (d, J=4.5 Гц, 1H), -0.22 (br. s., 1H).

Промежуточное соединение 111.

трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-фенилпиперазин-1-карбоксилат

К раствору 4,4'-(хлорметилен)бис(фторбензол) (75 мг, 0.314 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) при комнатной температуре добавляли трет-бутил 2-фенилпиперазин-1-карбоксилат (91 мг, 0.346 ммоль) и DIPEA (0.165 мл, 0.943 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C на протяжении ночи и концентри

- 152 043061 ровали под пониженным давлением. Остаток растворяли в DCM, промывали водой и рассолом, высушивали над сульфатом натрия, и концентрировали под пониженным давлением. Сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 24 г колонку для флэш-хроматографии, элюируя 30% EtOAc в петролейном эфире. Фракции концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-фенилпиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 65.2% выход); ЖХ-МС: m/z = 465.5 (М+Н); время удерживания 1.63 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20:2 мин - 100:2.3 мин - 100; скорость потока: 0.7 мл/мин; колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм.

Промежуточное соединение 112.

-(бис(4-фторфенил)метил)-3-фенилпиперазин, HCl

AJ IJL ^^F (1-112)

К раствору трет-бутил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-фенилпиперазин-1-карбоксилата (80 мг, 0.172 ммоль) в диоксане (5 мл) при 0°C добавляли HCl в диоксане (0.052 мл, 1.722 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали под пониженным давлением. Остаток промывали смесью петролейный эфир:диэтиловый эфир (1:1) и высушивали под высоким вакуумом с получением 1-(бис(4-фторфенил)метил)-3-фенилпиперазина, HCl (60 мг, 58.8% выход); ЖХМС: m/z = 365.4 (М+Н); время удерживания 0.80 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20:2 мин - 100: 2.3 мин - 100; скорость потока: 0.7 мл/мин; колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм.

Примеры 154-156.

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-фенилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К раствору 1-(бис(4-фторфенил)метил)-3-фенилпиперазина, HCl (80 мг, 0.200 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) при комнатной температуре добавляли DIPEA (0.105 мл, 0.599 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 10 мин и добавляли 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (66.5 мг, 0.200 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C на протяжении ночи и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в DCM, и органический слой промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), высушивали над Na₂SO₄, и концентрировали под пониженным давлением с получением примера 154 (рацемат). Энантиомеры разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ. Метод хирального разделения: колонка - Lux Amylose-2 (250x4.6) мм, 5 мкм; % CO2: 85%; % сорастворителя: 15% 0.2% DEA в этаноле; общая скорость потока: 4.0 г/мин; обратное давление: 100 бар; температура: 30°C; УФ: 225 нм. Пример 155: энантиомер 1: (6.4 мг, 5.86% выход); ЖХМС: m/z = 548.2 (М+Н); время удерживания 2.405 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.14-8.20 (m, 1Н), 8.05-8.09 (m, 1Н), 7.41-7.51 (m, 4Н), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.10-7.21 (m, 5Н), 6.00 (s, 1Н), 5.28-5.38 (m, 1Н), 4.50 (s, 1Н), 3.78-3.88 (m, 1Н), 3.48 (s, 3Н), 3.25 (br d, J=16.4 Гц, 1H), 2.61-2.77 (m, 3Н), 2.52-2.58 (m, 1Н).

Пример 156: энантиомер 2: (5.5 мг, 4.93% выход); ЖХ-МС: m/z = 548.2 (М+Н); время удерживания 2.404 мин. Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.15-8.18 (m, 1Н), 8.07 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.41-7.50 (m, 4Н), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.10-7.21 (m, 5Н), 6.00 (s, 1Н), 5.27-5.38 (m, 1Н), 4.50 (s, 1Н), 3.76-3.89 (m, 1Н), 3.48 (s, 3Н), 3.21-3.28 (m, 1Н), 2.662.76 (m, 3Н), (1Н закрыт пиком остаточного растворителя).

- 153 043061

Пример 157.

8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметuлпиперазин-1-ил)-7-фтор-5-метuл-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К раствору 8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метuл)-2,5-диметилпuперазин-1-uл)-5-метuл-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (50 мг, 0.055 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли Selectfluor (19.50 мг, 0.055 ммоль),растворяли в воде (0.15 мл) и THF (0.15 мл) при 0°C. Реакционную смесь помещали в атмосферу азота и перемешивали при 0°C, нагревали до комнатной температуры в течение 1.5 ч, и затем перемешивали в течение 3 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 2 мин удерживание при 31% В, 31-75% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-((2S,5R)-4-(6uc(4фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (3.6 мг, 12.6% выход); ЖХ-МС: m/z = 518.3 (М+Н); время удерживания 2.391 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO4) δ ppm 8.26-8.03 (m, 2H), 7.67-7.50 (m, 4H), 7.15 (td, J=8.8, 6.4 Гц, 4Н), 4.77 (s, 1H), 4.20 (d, J=6.6 Гц, 1H), 4.01 (d, J=12.2 Гц, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.07-2.91 (m, 2Н), 2.90 (s, 1H), 2.29 (d, J=9.8 Гц, 1H), 1.30 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.00 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Пример 158.

4-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-6-бром-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-3 -карбонитрил

СН₃

К перемешанному раствору 6-бром-3-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (0.1 г, 0.243 ммоль) и (2R,5S)-1-(бис(4-фторфенил)метuл)-2,5-диметилпиперазина, HCl (0.077 г, 0.243 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли DIPEA (0.127 мл, 0.728 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое соединение очищали с помощью колонки Combi (24 г силикагель, элюируя 0-5% метанол/DCM) с получением 4-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-6-бром-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрила (65 мг, 38.7% выход) в виде полутвердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 580.2 (М+Н); время удерживания 2.30 мин. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Пример 159.

8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенuл)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил

- 154 043061

СН₃

Перемешанный раствор 4-((2S,5R)-4-(бuс(4-фторфенил)метил)-2,5-дuметuлпuперазuн-1-ил)-6-бром1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрила (50 мг, 0.086 ммоль), dppf (2.88 мг, 5.19 мкмоль), цинка (1.130 мг, 0.017 ммоль) и цианида цинка (20.30 мг, 0.173 ммоль) в NMP (1 мл) дегазировали в течение 1 мин в атмосфере азота. Далее добавляли Pd₂(dba)₃ (7.92 мг, 8.64 мкмоль), и реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; градиент: 2 мин удерживание при 12% В, 12-57% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-((2S,5R)-4-(бuс(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила (8.9 мг, 19.6% выход); ЖХ-МС: m/z = 525.3 (М+Н); время удерживания 2.361 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.26 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.16 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.62 (dd, J=10.9, 5.3 Гц, 2Н), 7.64 (dd, J=10.9, 5.5 Гц, 2H), 7.26-7.07 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 4.27-4.18 (m, 1h), 3.54 (s, 3H), 3.42 (d, J=11.2 Гц, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 3.03 (br. s., 1H), 2.41 (d,7=12.0 Гц, 1H), 1.44 (d, J=6.6 Гц, 3H), 0.94-0.86 (m, 3H).

Пример 160.

4-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1 -ил)-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-3 -карбонитрил

СН₃

К перемешанному раствору 4-((2S,5R)-4-(бuс(4-фторфенил)метил)-2,5-дuметилпиперазин-1-ил)-6бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрила (50 мг, 0.086 ммоль) в этилацетате (2 мл) добавляли 10% Pd-C (60 мг, 0.056 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали этилацетатом, и фильтрат выпаривали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 20% В, 20-75% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 4-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-1-метuл-2-оксо-1,2-дuгuдро-1,5нафтиридин-3-карбонитрила (18.9 мг, 43.8% выход); ЖХ-МС: m/z = 500.3 (М+Н); время удерживания 2.5763 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.53 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 8.00 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.70 (dd, J=8.6, 4.4 Гц, 1H), 7.67-7.44 (m, 4Н), 7.15 (td, J=8.8, 2.9 Гц, 4Н), 4.90 (br. s., 1H), 4.71 (s, 1H), 4.26 (d, J=9.3 Гц, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.39 (d, J=13.2 Гц, 1H), 3.14 (d, J=8.3 Гц, 1H), 3.02 (d, J=6.4 Гц, 1H), 2.35 (d, J=11.7 Гц, 1H), 1.41 (d, J=6.6 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Гц, 3H).

- 155 043061

Пример 161.

8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-7-нитро-6-оксо-5,6дигидро-1, 5 -нафтиридин-2 -карбонитрил

К перемешанному раствору (2R,5S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазина, HCl (78 мг, 0.222 ммоль) в сухом ацетонитриле (3 мл) добавляли DIPEA (0.032 мл, 0.185 ммоль) с последующим добавлением 6-циано-1-метил-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (70 мг, 0.185 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge C18,

150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 20% В, 20-75% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-((2S,5R)-4-(6uc(4фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-7-нитро-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (82.8 мг, 80% выход); ЖХ-МС: m/z = 545.2 (М+Н); время удерживания 2.383 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d_b) δ ppm 8.29 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.21 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.59 (ddd, J=8.8, 5.4, 3.4 Гц, 4Н), 7.13 (td, J=8.8, 1.7 Гц, 4Н), 4.76 (s, 1H), 4.65 (d, J=5.9 Гц, 1H), 3.75 (dd, J=12.0, 2.9 Гц, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.11 (dd, J=11.4, 3.5 Гц, 1H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.64 (d, J=11.5 Гц, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.6 Гц, 3H), 0.94 (d, J=6.6 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 113.

7-бром-8-гидрокси-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

CH₃

XXX

NC Ν Br

ОН (l-ИЗ)

К перемешанному раствору 8-гидрокси-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (1000 мг, 4.97 ммоль) в сухом DMF (10 мл) добавляли NBS (973 мг, 5.47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением остатка. Остаток растворяли в воде и перемешивали в течение 10 мин. Твердое вещество фильтровали и промывали петролейным эфиром с получением 7-бром-8-гидрокси-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (0.8 г, 56.9% выход) в виде не совсем белого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 282 (М+Н); время удерживания 1.599 мин. Метод: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Промежуточное соединение 114.

3-бром-6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат СН₃

XXX

NC Ν Br

OTf (1-114)

К перемешанному раствору 7-бром-8-гидрокси-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (0.175 г, 0.625 ммоль) и TEA (0.131 мл, 0.937 ммоль) в сухом DCM (10 мл) добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0.137 мл, 0.812 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали водой с последующим промыванием рассолом, органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтро

- 156 043061 вали и выпаривали под пониженным давлением с получением 3-бром-6-циано-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (190 мг, 53.9% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 414 (М+Н); время удерживания 1.61 мин. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Пример 162.

Метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-1-(3-бром-6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил)пиперазин-2-карбоксилат

Раствор метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-2-карбоксилата, HCl (134 мг, 0.349 ммоль) и DIPEA (0.127 мл, 0.728 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Далее добавляли 3-бром-6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (120 мг, 0.291 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Sunfire C18, 19x150 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 50-80% В за 16 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 17 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением метил 4-(бис(4-фторфенил)метил)-1-(3-бром6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоксилата (5.4 мг, 3.01% выход); ЖХ-МС: m/z = 610.1 (М+Н); время удерживания 2.330 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.17-8.21 (m, 1Н), 8.11-8.16 (m, 1Н), 7.42-7.51 (m, 4Н), 7.13-7.21 (m, 5Н), 4.784.83 (m, 1Н), 4.48 (s, 1Н), 4.04-4.14 (m, 1Н), 3.74 (s, 3 Н), 3.64 (s, 3 Н), 3.52-3.59 (m, 1Н), 3.08-3.15 (m, 1Н), 2.69-2.75 (m, 1Н), 2.53-2.55 (m, 1Н), 2.35-2.41 (m, 1Н).

Промежуточное соединение 115.

8-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил CH₃

XXJ

NC N

H₃C^N^CH₃Η (1-115)

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (300 мг, 0.900 ммоль) и 2,6-диметилпиперазина (103 мг, 0.900 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли DIPEA (0.472 мл, 2.70 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 16 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением 8-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (0.22 г, 74.0% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 298.4 (М+Н); время удерживания 0.62 мин. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Пример 163.

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

- 157 043061

К перемешанному раствору 8-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила (101 мг, 0.341 ммоль) и бис(4-фторфенил)метил трифторметансульфоната (150 мг, 0.426 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.223 мл, 1.277 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 16 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge

С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 15% В, 15-55% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (7.1 мг, 3.3% выход); ЖХ-МС: m/z = 500.3 (М+Н); время удерживания 2.410 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.13 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.59 (dd, J=8.3, 5.8 Гц, 4Н), 7.13 (t, J=8.5 Гц, 4Н), 6.09 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.83 (d, J=11.0 Гц, 2Н), 3.53 (s, 3H), 3.15-2.96 (m, 4Н), 1.18 (d, J=6.5 Гц, 6Н).

Промежуточное соединение 122.

трет-бутил (R)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-изопропилпиперазин-1-карбоксилат

Вос А

I CH₃ΓΎΎΑ ci ^^Cl (I-122)

К перемешанному раствору (R)-1-Вос-3-изопропuл-nuперазина (100 мг, 0.438 ммоль) и 4,4'(бромметилен)бис(хлорбензол) (180 мг, 0.569 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли DIPEA (0.229 мл, 1.314 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение растворяли в этилацетате и промывали водой, органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением. Неочищенное вещество растворяли в DCM, наносили на пластинку препаративной TLC. Пластинку обрабатывали 5% ЕА+РЕ, продукт помечали, силикагель растворяли в 10% метаноле/DCM, перемешивали в течение 10 мин, фильтрат удаляли под пониженным давлением с получением трет-бутил (R)-4-(6uc(4хлорфенил)метил)-3-изопропилпиперазин-1-карбоксилата (190 мг, 84% выход) в виде полутвердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 464.2 (М+Н); время удерживания 4.233 мин. Метод: колонка - KINETEX-ХВ С18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Промежуточное соединение 123.

(R)-1 -(бис(4-хлорфенил)метил)-2-изопропилпиперазин, HCl

К перемешанному раствору трет-бутил (R)-4-(бис(4-хлорфенил)метuл)-3-изопропилпuперазин-1карбоксилата (190 мг, 0.410 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли HCl в диоксане (6 мл, 197 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением (R)-1-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-uзопропилпиперазина, HCl (160 мг,

- 158 043061

81% выход) в виде не совсем белого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 363.3 (М+Н); время удерживания

1.92 мин. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония;

градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Пример 167.

(R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-изопропилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оkсо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору (R)-1-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-изопропилпиперазина, HCl (0.07 г, 0.175 ммоль) в сухом ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.092 мл, 0.525 ммоль) с последующим добавлением 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (0.064 г, 0.193 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 20% В, 20-85% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3изопропилпиперазин-1 -ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (33.9 мг, 3 5.2% выход); ЖХ-МС: m/z = 546.2 (М+Н); время удерживания 2.975 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.55-7.44 (m,4H), 7.44-7.31 (m, 4H), 6.12 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.81 (dd, J=13.0, 3.7 Гц, 1H), 3.62-3.44 (m, 4H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.163.03 (m, 2H), 2.54 (br. s.,2H), 2.26 (d, J=8.6 Гц, 1H), 1.09 (d, J=6.8 Гц, 3H), 0.94 (d, J=6.6 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 124.

трет-бутил (R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-3 -изопропилпиперазин-1 -карбоксилат

Вос А

I СНз

F (1-124)

К перемешанному раствору (R)-1-Вос-3-изопропил-пиперазина (100 мг, 0.438 ммоль) и бис(4фторфенил)метанола (0.113 мл, 0.657 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли DIPEA (0.229 мл, 1.314 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Неочищенное вещество растворяли в DCM и помещали на пластинку для препаративной TLC. Пластинку обрабатывали, применяя 5% ЕА+РЕ, и продукт помечали и силикагель растворяли в 10% метаноле/DCM, перемешивали в течение 10 мин, фильтрат удаляли под пониженным давлением с получением трет-бутил (R)-4-(6uc(4фторфенил)метил)-3-изопропилпиперазин-1-карбоксилата (80 мг, 34.4% выход в виде полутвердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 431.4 (М+Н); время удерживания 1.80 мин. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер: ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер: ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 125.

(R)-1 -(бис(4-фторфенил)метил)-2-изопропилпиперазин, HCl

- 159 043061

К перемешанному раствору трет-бутил (R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-изопроnилпиперазин-1карбоксилата (80 мг, 0.186 ммоль) в сухом DCM (3 мл) добавляли HCl в диоксане (3.0 мл, 12.00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением (R)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-изопропилпиперазина, HCl (60 мг, 76% выход) в виде не совсем белого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 331.4 (М+Н); время удерживания 2.469 мин. (ЖХ-МС) метод: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 0.1% TFA в воде Milli-Q; подвижная фаза В: 0.1% TFA в ацетонитриле; градиент: 20-100% В за 4.0 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин, 10020% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Пример 168.

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-изопропилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору (R)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-изопропилпиперазина, HCl (60 мг, 0.164 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли DIPEA (0.086 мл, 0.491 ммоль) и 6-циано-1-метил-2-оксо1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (59.9 мг, 0.180 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 2 мин удерживание при 9% В, 9-38% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)3 -изопропилпиперазин-1 -ил)-5 -метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (40.7 мг, 48.5% выход); ЖХ-МС: m/z = 514.3 (М+Н); время удерживания 2.492 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.62-7.44 (m,4H), 7.28-7.06 (m, 4H), 6.12 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.82 (dd, J=12.5, 3.9 Гц, 1H), 3.66-3.44 (m, 4H), 3.413.33 (m, 1H), 3.21-2.99 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.55 (br. s., 1H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.6 Гц, 3H), 0.94 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Пример 169.

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-изоπроπилπиπеразин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил

К перемешанному раствору (R)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-изопроnилпиперазина, HCl (30 мг,

- 160 043061

0.082 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.043 мл, 0.245 ммоль) и 3,6-дициано-1-метил-2оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (32.2 мг, 0.090 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 35% В, 35-82% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (R)-8-(4-(6uc(4фторфенил)метил)-3-изопропилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7дикарбонитрила (17.6 мг, 40.0% выход); ЖХ-МС: m/z = 539.3 (М+Н); время удерживания 2.439 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.25 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.15 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.59-7.37 (m, 4H), 7.27-7.05 (m, 4H), 5.56 (s, 1H), 4.26 (dd, J=13.2, 3.4 Гц, 1H), 3.91 (d, J=12.7 Гц, 1Н), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.42-3.32 (m, 1Н), 2.56 (d, J=14.7 Гц, 1Н), 2.48 (d, J=3.9, Гц, 1Н), 2.26 (dd, J=14.1, 7.2 Гц, 1H), 1.06 (d, J=6.8 Гц, 3H), 0.71 (d, J=6.6 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 126.

трет-бутил (R)-4-(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-3-этилпиперазин-1 карбоксилат

К перемешанному раствору (R)-1-вос-3-этилпиперазина (100 мг, 0.467 ммоль) в DMA (2 мл) добавляли DIPEA (0.244 мл, 1.400 ммоль) и 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (171 мг, 0.513 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 16 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое соединение очищали с помощью Combi (40 г колонка с силикагелем, элюируя 100-80% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил (R)-4-(6циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-3-этилпиперазин-1 -карбоксилата (180 мг, 87% выход) в виде полутвердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 398.2 (М+Н); время удерживания 2.702 мин. Метод: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 40-100% В за 25 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 5 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100% В за 2 мин, скорость потока 1.5 мл/мин; градиент: 100% В за 4 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Промежуточное соединение 127.

(R)-8-(2-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил, TFA

К перемешанному раствору трет-бутил (R)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил)-3-этилпиперазин-1-карбоксилата (180 мг, 0.453 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (0.035 мл, 0.453 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением (R)-8-(2-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, соль TFA (100 мг, 42.9% выход) в виде смолы; ЖХ-МС: m/z = 298.4 (М+Н); время удерживания 0.66 мин. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Пример 170.

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-этилπиπеразин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

- 161 043061

К перемешанному раствору (R)-8-(2-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (100 мг, 0.243 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли DIPEA (0.127 мл, 0.729 ммоль) и 4,4'-(хлорметилен)бис(фторбензол) (0.091 мл, 0.486 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 15% В, 15-65% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (К)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (13.8 мг, 10.8% выход); ЖХ-МС: m/z = 500.2 (М+Н); время удерживания 2.601 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.14 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.06 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.50 (dd, J=8.7, 5.5 Гц, 2Н), 7.53 (dd, J=8.7, 5.5 Гц, 2Н), 7.24-7.06 (m, 4Н), 6.02 (s, 1H), 4.63 (br. s., 1H), 4.40 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.43 (d, J=6.6 Гц, 2Н), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.25 (dd, J=11.4, 3.3 Гц, 1H), 2.17-1.98 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 1H), 0.67 (t, J=7.5, Гц, 3H).

Промежуточное соединение 128.

трет-бутил 4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2,2-диметилпиперазин-1карбоксилат

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (0.373 г, 1.120 ммоль) и трет-бутил 2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0.2 г, 0.933 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли DIPEA (0.489 мл, 2.80 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое соединение очищали с помощью Combi (24 г колонка с силикагелем, элюируя 50-60% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил 4-(6-циано-1-метил-2оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0.22 г, 55.1% выход) в виде смолы; ЖХ-МС: m/z = 398.4 (М+Н); время удерживания 0.65 мин. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 129.

8-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил, TFA

К перемешанному раствору трет-бутил 4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)-2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0.1 г, 0.252 ммоль) в сухом DCM (2 мл) добавляли TFA (0.5

- 162 043061 мл, 6.49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного соединения и растирали с DCM и петролейным эфиром с получением 8-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (0.099 г, 81% выход) в виде полутвердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 298.4 (М+Н); время удерживания 0.61 мин. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Пример 171.

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3,3-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору 8-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (50 мг, 0.168 ммоль), и DIPEA (0.088 мл, 0.504 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли бис(4-фторфенил)метил трифторметансульфонат (71.1 мг, 0.202 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 40% В, 40-74% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3,3-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (6 мг, 7.1% выход); ЖХ-МС: m/z = 500.3 (М+Н); время удерживания 2.456 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.33 (dd, J=8.6, 5.6 Гц, 4Н), 7.24-6.97 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.623.48 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 2.61 (br. s., 2H), 1.24 (s, 3H), 1.16 (s, 6H). Один пик протона был закрыт пиком влажности.

Промежуточное соединение 130.

трет-бутил (R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-этилпиперазин-1 -карбоксилат

К перемешанному раствору трет-бутил (R)-3-этилпиперазин-1-карбоксилата (0.3 г, 1.400 ммоль) и DIPEA (0.733 мл, 4.20 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 4,4'-(хлорметилен)бис(фторбензол) (0.392 мл, 2.100 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое соединение очищали с помощью Combi (40 г колонка с силикагелем, элюируя 5-10% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил (R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-карбоксилата (0.331 г, 48.8% выход) в виде бесцветной смолы; ЖХ-МС: m/z = 417.4 (М+Н); время удерживания 1.62 мин. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 131.

(R)-1-(бис(4-фторфенил)метuл)-2-этилпиперазuн, HCl

- 163 043061

К перемешанному раствору трет-бутил (R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-этилпиперазин-1карбоксилата (0.2 г, 0.480 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли HCl в диоксане (4 мл, 132 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением (R)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-этилпиперазина, HCl (0.169 г, 73.8% выход) в виде не совсем белого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 317.4 (М+Н); время удерживания 1.46 мин. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Пример 172.

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору (R)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-этилпиперазина, HCl (0.169 г, 0.479 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.251 мл, 1.437 ммоль) и 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (0.176 г, 0.527 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ колонка - XBridge Phenyl (250x4.6 мм ID, 5 мкм), подвижная фаза А: буфер: 10 мМ ацетат аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил, скорость потока: 1 мл/мин градиент: 10-40% В за 15 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (90 мг, 37.2% выход); ЖХ-МС: m/z = 500.2 (М+Н); время удерживания 3.822 мин. Метод: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.18-8.12 (m, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.61-7.47 (m, 4H), 7.15 (td, J=9.0, 1.0 Гц, 4H), 6.11 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.23 (d, J=12.0 Гц, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.41 (d, J=11.5 Гц, 1H), 3.12-2.97 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.54 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 1.94 (ddd, J=13.3, 9.3, 7.5 Гц, 1H), 1.70 (dd, J=12.5, 7.5 Гц, 1H), 0.77 (t, J=7.5 Гц, 3H).

Пример 173.

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7 -дикарбонитрил

К перемешанному раствору (R)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-этилпиперазина, HCl (30 мг, 0.085 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.045 мл, 0.255 ммоль) с последующим добавлением по каплям 3,6-дициано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (33.5 мг, 0.094 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до

- 164 043061 комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 25% В, 25-78% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрила (12.4 мг, 27.8% выход); ЖХ-МС: m/z = 525.3 (М+Н); время удерживания 2.364 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.25 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.15 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.65-7.44 (m, 4H), 7.16 (t, J=8.7 Гц, 4Н), 5.15 (s, 1H), 4.07 (d, J=13.0 Гц, 1H), 4.003.86 (m, 2H), 3.62 (t, J=10.1 Гц, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.05 (t, J=10.3 Гц, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.56 (d, J=13.0 Гц, 1H), 1.78-1.64 (m, 1H), 1.62-1.47 (m, 1H), 0.63 (t, J=7.5 Гц, 3H).

Пример 174.

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-7-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

СНз

XXX

NC N γτ A Д^СНз jAijA ^^(174)

Раствор получали путем растворения (R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (55 мг, 0.110 ммоль) в ацетонитриле (2 мл). Раствор охлаждали до 0°C, Selectfluor (50.7 мг, 0.143 ммоль) растворяли в воде (0.15 мл) и добавляли THF (0.15 мл). Реакционную смесь помещали в атмосферу азота, перемешивали при 0°C, нагревали до комнатной температуры в течение 1.5 ч, и затем перемешивали в течение 3 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 35% В, 35-100% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3этилпиперазин-1-ил)-7-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (4.3 мг, 7.6% выход); ЖХ-МС: m/z = 518.3 (М+Н); время удерживания 2.669 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.24-8.03 (m, 2H), 7.67-7.37 (m, 4H), 7.14 (t, J=8.7 Гц, 4Н), 5.03 (s, 1H), 3.72-3.52 (m, 4H), 3.52-3.35 (m, 3H), 2.76 (dt, J=12.4, 6.1 Гц, 2H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 1H), 0.66 (t, J=7.3 Гц, 3H).

Пример 175.

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

CH₃

XXX

NC N γΌΙ A

F ^V F(175)

К перемешанному раствору (R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (40 мг, 0.080 ммоль) в сухом DCM (3 мл) добавляли NCS (16.04 мг, 0.120 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в

- 165 043061 течение 16 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge C18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 35% В, 35-100% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (R)8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила (31.4 мг, 69.1% выход); ЖХ-МС: m/z = 534.3 (М+Н); время удерживания

2.752 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.17 (q, J=8.8 Гц, 2Н), 7.68-7.46 (m, 4H), 7.25-7.06 (m, 4H), 5.05 (s, 1H), 3.82 (d, J=10.0 Гц, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (d, J=13.2 Гц, 1H), 3.49-3.33 (m, 2H), 2.98 (t, J=9.7 Гц, 1H), 2.45 (br. s., 1H), 2.08 (s, 1H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.67 (br. s., 1H),0.53 (t, J=7.5 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 132.

трет-бутил (R)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-этилпиперазин-1 -карбоксилат

К перемешанному раствору трет-бутил (R)-3-этилпиперазин-1-карбоксилата (0.18 г, 0.840 ммоль) и DIPEA (0.440 мл, 2.52 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.440 мл, 2.52 ммоль) с последующим добавлением 4,4'-(бромметилен)бис(хлорбензол) (0.292 г, 0.924 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое соединение очищали с помощью Combi (24 г колонка с силикагелем, элюируя 5-10% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил (R)-4-(6uc(4хлорфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-карбоксилата (0.37 г, 98% выход) в виде бесцветной смолы; ЖХМС: m/z = 449.2 (М+Н); время удерживания 2.02 мин. Метод: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Промежуточное соединение 133.

(R)-1-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-этилпиперазин, HCl.

К перемешанному раствору трет-бутил (R)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-этилпиперазин-1карбоксилата (0.37 г, 0.823 ммоль) в сухом DCM (3 мл) добавляли HCl в диоксане (9 мл, 36.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением (R)-1-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-этилпиперазина, HCl (0.3 г, 83% выход) в виде не совсем белого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 349.3 (М+Н); время удерживания 1.79 мин. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А:буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Пример 176.

(R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

- 166 043061

К перемешанному раствору (Я)-1-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-этилпиперазина, HCl (0.1 г, 0.259 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.136 мл, 0.778 ммоль) и 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (0.095 г, 0.285 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое соединение очищали с помощью Combo (12 г колонка с силикагелем, элюируя 5-10% этилацетат/петролейный эфир) с получением (R)-8-(4-(6uc(4хлорфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (125 мг, 49.8% выход) в виде смолы; ЖХ-МС: m/z = 532.3 (М+Н); время удерживания 2.32 мин. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Пример 177.

(R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору (R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (30 мг, 0.056 ммоль) в сухом DCM (3 мл) добавляли NCS (11.28 мг, 0.085 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge C18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 35% В, 35-100% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (R)-8-(4(бис(4-хлорфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (12.9 мг, 40.4% выход); ЖХ-МС: m/z = 566.2 (М+Н); время удерживания 2.864 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.17 (q, J=9.0 Гц, 2Н), 7.58 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.55-7.44 (m, 2H), 7.39 (dd, J=8.6, 1.5 Гц, 4Н), 5.06 (s, 1Н), 3.82 (dd, J=12.5, 2.4 Гц, 1Н), 3.63 (s, 3H), 3.58 (d, J=12.5 Гц, 1H), 3.48-3.33 (m, 2H), 3.00 (dd, J=11.0, 8.6 Гц, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.46, (d, J=12.2 Гц, 1H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.67 (d, J=7.3 Гц, 1H), 0.54 (t, J=7.3 Гц, 3H).

Пример 178.

(R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-7-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

- 167 043061

Раствор получали путем растворения (R)-8-(4-(бuс(4-хлорфенил)метuл)-3-этuлпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (90 мг, 0.169 ммоль) в ацетонитриле (3 мл). Раствор охлаждали до 0°C, и Selectfluor (78 мг, 0.220 ммоль) растворяли в воде (0.2 мл) и добавляли тетрагидрофуран (0.2 мл). Реакционную смесь помещали в атмосферу азота, перемешивали при 0°C, нагревали до комнатной температуры в течение 1.5 ч, и затем перемешивали в течение 3 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge C18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 35% В, 35-100% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)3-этилпиперазин-1-ил)-7-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (2 мг, 2.1% выход); ЖХ-МС: m/z = 550.2 (М+Н); время удерживания 2.783 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.21-8.09 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.51 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.39 (dd, J=8.6, 1.2 Гц, 4Н), 5.05 (s, 1Н), 3.72-3.56 (m, 4H), 3.51-3.39 (m, 3H), 2.78 (dd, J=13.0, 5.9 Гц, 1Н), 2.45 (br. s., 2H), 1.96 (d, J=8.1 Гц, 1H), 1.71 (br. s., 1H), 0.68 (t, J=7.5 Гц, 3H).

Пример 179.

(R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-этuлпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил

К перемешанному раствору (R)-1-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-этилпиперазина, HCl (30 мг, 0.078 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.041 мл, 0.233 ммоль) и 3,6-дициано-1-метил-2-оксо1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (30.6 мг, 0.086 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 35% В, 35-82% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (R)-8-(4-(6uc(4хлорфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7дикарбонитрила (18.5 мг, 42.7% выход); ЖХ-МС: m/z = 557.2 (М+Н); время удерживания 2.635 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.25 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.15 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.52 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.56 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.40 (d, J=8.6 Гц, 4Н), 5.17 (s, 1H), 4.07 (d, J=13.7 Гц, 1H), 3.94 (br. s., 2H), 3.62 (t, J=10.1 Гц, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.06 (t, J=10.4 Гц, 1H), 2.66 (d, J=9.8 Гц, 1H), 2.56 (br. s., 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.62-1.50 (m, 1H), 0.64 (t, J=7.3 Гц, 3H).

Пример 180.

- 168 043061

К перемешанному раствору (R)-1-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-этилпиперазина, HCl (0.05 г, 0.130 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.068 мл, 0.389 ммоль) и 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (0.048 г, 0.143 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge C18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 10% В, 10-45% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-этилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила (23.5 мг, 33.4% выход); ЖХ-МС: m/z = 532.2 (М+Н); время удерживания 2.873 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.08 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.50 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.39 (d, J=7.1 Гц, 4Н), 6.12 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.23 (d, J=11.2 Гц, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.42 (d, J=12.2 Гц, 1H), 3.10 (d, J=11.5 Гц, 2Н), 3.03 (d, J=10.3, Гц, 2Н), 2.75 (d, J=14.9 Гц, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.71 (br. s., 1H), 0.78 (t, J=7.2 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 134.

трет-бутил (К)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-3изопропилпиперазин-1 -карбоксилат

СН₃ аХТ

NC N СН₃

Г (ft' ^СН₃

Вос (1-134)

К перемешанному раствору (R)-1-Вос-3-изопропил-пиперазина (180 мг, 0.788 ммоль) в DMA (1 мл) добавляли DIPEA (0.413 мл, 2.365 ммоль) и 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (263 мг, 0.788 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой, органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением. Неочищенное вещество растворяли в DCM и помещали на пластинку для препаративной TLC. Пластинку обрабатывали, применяя 5% этилацетат в петролейном эфире, и продукт помечали и силикагель растворяли в 10% метанол/DCM, перемешивали в течение 10 мин, фильтровали и промывали DCM, фильтрат удаляли под пониженным давлением с получением трет-бутил (К)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-3изопропилпиперазин-1-карбоксилата (140 мг, 41.9% выход) в виде полутвердого вещества; ЖХ-МС: m/z = 412.2 (М+Н); время удерживания 2.888 мин. Метод: колонка - KINETEX-ХВ С18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Промежуточное соединение 135.

(R)-8-(2-изопропилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил, TFA

К перемешанному раствору трет-бутил (R)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил)-3-изопропилпиперазин-1-карбоксилата (140 мг, 0.340 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (3 мл, 38.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением (R)-8-(2-изопропилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, соль TFA (70 мг, 33.9% выход) в виде смолы; ЖХ-МС: m/z = 312.2 (М+Н); время удерживания 0.81 мин. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер:

- 169 043061 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Пример 181.

(R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-изопроnилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору (R)-8-(2-изоnропилпиnеразин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (60 мг, 0.141 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли DIPEA (0.074 мл, 0.423 ммоль) и 4,4'-(хлорметилен)бис(фторбензол) (0.053 мл, 0.282 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 15% В, 15-70% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением (R)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-изопропилпиперазин-1 -ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (9.2 мг, 12.7% выход); ЖХ-МС: m/z = m/z = 514.3 (М+Н); время удерживания 2.656 мин. Метод: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм, 2.5 мкм); скорость потока 1.1 мл/мин; время градиента 3 мин; температура: 50°C, 0% растворителя В до 100% растворителя В; детектирование при 220 нм (растворитель А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.13 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.04 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.51 (d, J=5.4 Гц, 4Н), 7.25-7.04 (m, 4H), 6.04 (s, 1H), 4.36 (br. s., 2Н), 3.51 (br. s., 5H), 2.92-2.73 (m, 3H), 2.18 (d, J=8.8 Гц, 1H), 2.06 (br. s., 1H), 0.77 (d, J=6.6 Гц, 4Н), 0.81 (d, J=6.6 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение 136.

Метил 2-этил-4-фторбензоат

Метил 2-этил-4-фторбензоат получали в соответствии с общим способом, раскрытым в WO 2017/048950.

Бромид цинка (8 г, 35.5 ммоль) растворяли в THF (88 мл) в 250-мл круглодонной колбе в атмосфере азота. Добавляли этилмагния бромид (3 М в простом эфире, 11.78 мл, 35.3 ммоль) по каплям в течение 10 мин. Густая суспензия образовывалась при добавлении реактива Гриньяра, но реакционная смесь разжижалась после приблизительно 1/2 добавленного реактива. Реакционную смесь охлаждали на бане с сухим льдом с образованием очень густой суспензии. Свеху суспензии добавляли Pd(dppf) ([1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)) (1.293 г, 1.767 ммоль) и метил 2-бром-4фторбензоат (4.12 г, 17.67 ммоль). Охлаждающую баню удаляли. При повышении температуры реакцию перемешивали вручную для гомогенности, пока перемешивание было возможно. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. TLC анализ в 2:1 гексанах:этилацетате показал исходный материал с около 50% превращением в продукт с более высоким R_f. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Исходный материал был израсходован по данным TLC. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли 100 мл насыщенного хлорида аммония. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой концентрировали и хроматографировали этилацетатом и гексанами на 80 г колонке с силикагелем с получением метил 2этил-4-фторбензоата (2.7 г, 14.82 ммоль, 84% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.93 (dd, J=8.8, 6.1 Гц, 1H), 7.00 (dd, J=9.9, 2.6 Гц, 1H), 6.94 (td, J=8.3, 2.7 Гц, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.03 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 1.26 (t, J=7.5 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 137.

(2-Этил-4-фторфенил)метанол

- 170 043061

(2-Этил-4-фторфенил)метанол получали, применяя общий способ, описанный в Vadola, P. A. et al., J. Org Chem. 2012, 77, 6689-6702.

В высушенной в печи 500-мл круглодонной колбе алюмогидрид лития (LAH) в THF (11.11 мл, 22.23 ммоль) разбавляли сухим THF (30 мл) в атмосфере азота и охлаждали на ледяной бане. Применяя высушенную в печи капельную воронку, метил 2-этил-4-фторбензоат (2.7 г, 14.82 ммоль) в THF (60 мл) добавляли по каплям к раствору LAH. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакцию контролировали с помощью TLC в 30% этилацетате в гексанах. После полного восстановления исходного материала реакционную смесь охлаждали до 0°C. Реакцию останавливали водой (3 мл), перемешивали 5 мин с KOH 20% (9 мл), перемешивали 5 мин и в конце с водой (15 мл). После перемешивания в течение 5 мин суспензию фильтровали, фильтрат высушивали над MgSO₄ и концентрировали под вакуумом. Вещество повторно растворяли в этилацетате, высушивали над MgSO₄, и концентрировали под вакуумом с получением (2-этил-4-фторфенил)метанола (2.3 г, 100% выход).

Промежуточное соединение 138.

2-Этил-4-фторбензальдегид

2-Этил-4-фторбензальдегид получали в соответствии с общим способом, раскрытым в Wipf, P. et al., Org. Lett., 2003, 5 (7), pp 1155-1158. В сухой 500-мл круглодонной колбе (2-этил-4-фторфенил)метанол (2.3 г, 14.8 ммоль) растворяли в дихлорметане (74.0 мл) и добавляли пиридиний хлорхромат (6.38 г, 29.6 ммоль). Через 1 ч TLC в 1:2 этилацетате:гексанах показала, что реакция завершена. Реакционную смесь фильтровали через пробку из силикагеля. Силикагель элюировали дихлорметаном, пока УФ активность определялась в элюате. Органические слои объединяли, и растворитель удаляли с получением 2-этил-4фторбензальдегида (2 г, 13.14 ммоль, 89% выход) в виде бледно-желтого масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10.24 (s, 1H), 7.87 (dd, J=8.4, 6.0 Гц, 1H), 7.10-6.98 (m, 2Н), 3.10 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 1.31 (t, J=7.6 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 139.

(2-Этил-4-фторфенил)(4-фторфенил)метанол (рацемическое)

В 250 мл сухой круглодонной колбе 2-этил-4-фторбензальдегид (1 г, 6.57 ммоль) растворяли в THF (32.9 мл) и охлаждали на ледяной бане в атмосфере азота. К этому холодному раствору добавляли (4фторфенил)магния бромид (3.94 мл, 7.89 ммоль, 2 M в простом эфире). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 45 мин и затем при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакцию останавливали путем добавления 3 мл насыщенного водного хлорида аммония. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой экстрагировали однократно рассолом, концентрировали, и остаток хроматографировали на 24 г колонке с силикагелем 0-60% этилацетата в гексанах. Образец высушивали под высоким вакуумом на протяжении ночи с получением (2-этил-4-фторфенил)(4-фторфенил)метанола (2 г, 55%) в виде кристаллического твердого вещества. Анализ ЯМР показал, что вещество имеет чистоту > 95%. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.44 (dd, J=9.3, 5.9 Гц, 1H), 7.33-7.29 (m, 2Н), 7.04 (t, J=8.6 Гц, 2Н), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.05 (d, J=3.2 Гц, 1H), 2.79-2.46 (m, 2H), 2.09 (d, J=3.9 Гц, 1H), 1.16 (t, J=7.5 Гц, 3H). Условия аналитической ЖХ-МС: объем пробы: 3 мкл, начальный %В: 2, конечный % В: 98, градиент 1.5 мин, скорость потока 0.8 мл/мин, длина волны: 220 нм, парные растворители: ацетонитрил/вода/TFA, растворитель А: 100% вода/0.05% TFA, растворитель В: 100% ацетонитрил/0.05% TFA, колонка - Acquity ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.7 мкм, температура печи: 40°C. Результаты ЖХМС: время удерживания 1.6 мин, наблюдаемая масса 231.0 (М+-ОН).

Промежуточное соединение 140.

-(Бром(фенил)метил)-4-фторбензол (рацемическое)

(4-Фторфенил)(фенил)метанол (52 мг, 0.257 ммоль) и трифенилфосфин (70.8 мг, 0.270 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (1029 мкл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и перемешивали в течение

- 171 043061 мин до гомогенности. Пербромметан (90 мг, 0.270 ммоль) добавляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Анализ ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Твердые вещества удаляли фильтрованием, и прозрачный раствор концентрировали под вакуумом с получением 1-(бром(фенил)метил)-4-фторбензола в виде рацемической смеси.

Промежуточное соединение 141.

-(Бром(4-хлорфенил)метил)-4-фторбензол (рацемическое)

Вг (4-Хлорфенил)(4-фторфенил)метанол (52 мг, 0.220 ммоль) и трифенилфосфин (60.5 мг, 0.231 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (879 мкл), охлаждали до 0°C и перемешивали в течение 2 мин до гомогенности. Пербромметан (77 мг, 0.231 ммоль) добавляли, и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Анализ ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Твердые вещества удаляли фильтрованием, и прозрачный раствор концентрировали под вакуумом с получением 1-(бром(4хлорфенил)метил)-4-фторбензола в виде рацемической смеси.

Промежуточное соединение 142.

Стереохимия: А.

(Цианометил)триметилфосфоний иодид

СН₃

H₃C-P⁺^CN г ^СНз (1-142) (Цианометил)триметилфосфоний иодид получали в соответствии с общим способом, описанным в Zaragoza, F., et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 2518-2521. В 1 л круглодонной колбе триметилфосфин в толуоле (100 мл, 100 ммоль) разбавляли THF (50.0 мл) и толуолом (50.0 мл) и охлаждали на ледяной бане. Реакционную смесь энергично перемешивали, пока добавляли по каплям иодацетонитрил (7 мл, 16.7 г, 68.3 ммоль) с образованием рыжевато-коричневого осадка. Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Колбу помещали в ультразвуковой прибор для разрушения всех слипшихся твердых веществ. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 4 ч. Твердые вещества собирали фильтрованием и высушивали под вакуумом с получением (цианометил)триметилфосфония иодида (16.6 г, 68.3 ммоль, 68.3% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4.03 (d, J=16.4 Гц, 2Н), 2.05 (d, J=15.4 Гц, 9Н).

Промежуточное соединение 143.

Стереохимия: Н

8-((2S,5R)-2,5-Диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрил, TFA

К раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (65 г, 195 ммоль) и трет-бутил (2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (43.9 г, 205 ммоль) в ацетонитриле (1.3 л) добавляли DIPEA (0.102 л, 585 ммоль). Раствор перемешивали при 80°C в течение 6 ч. Растворитель удаляли, и сырой остаток хроматографировали на силикагеле (Rf продукта 0.4 в 100% этилацетата). Получали трет-бутил (2R,5S)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилат (75 г, 189 ммоль, 97% выход). ЖХ-МС: m/z = 398.2 (М+Н); время удерживания 2.7 мин. Метод: колонка - Kinetex XB-C18 (75x3 мм - 2.6 мкм), скорость потока 1 мл/мин; градиент 4 мин; 20% растворителя В до 100% растворителя В; контроль при 254 нм (растворитель А: 98% вода:2% ацетонитрил; 10 мМ формиат аммония; растворитель В: 2% вода:98% ацетонитрил; 10 мМ формиат аммония). К раствору трет-бутил (2R,5S)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-4-ил)-2,5-диметилпиперазин- 1-карбоксилата (30 г, 75 ммоль) в этилацетате (1000 мл) при 0°C добавляли HCl (4 M в диоксане) (189 мл, 755 ммоль), и температуру оставляли понижаться до комнатной температуры, перемешивая в течение 6 ч. Анализ ЖХ-МС показал ~90% массы продукта при 0.60 RT с ~4% массы амидного побочного продукта (в соответствии с гидролизом нитрила) при 0.44 RT. Реакционную смесь разбавляли метил трет-бутиловым эфиром (МТВЕ, 2000 мл), перемешивали в течение 15 мин, и соль HCl продукта фильтровали, промывали МТВЕ (100 мл). Соль HCl растворяли в воде (300 мл), и рН доводили до ~8, применяя 10% водный бикарбонат натрия. Органический слой экстрагировали DCM (5x250 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x300 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазuн-1-ил)-5-метил-6-оксо- 172 043061

5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (20 г, 65.2 ммоль, 86% выход). ЖХ-МС: m/z = 298.2 (М+Н); время удерживания 0.5 мин. Метод: колонка - Kinetex XB-C18 (75x3 мм - 2.6 мкм), скорость потока 1 мл/мин; градиент 4 мин; 20% растворителя В до 100% растворителя В; контроль при 254 нм (растворитель А: 98% вода:2% ацетонитрил; 10 мМ формиат аммония; растворитель В: 2% вода:98% ацетонитрил; 10 мМ формиат аммония). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.79 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.70 (d, J=12,3.2 Гц, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.80 (dd, J=8.8 Гц, 1Н) 3.70 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.19 (d, J=6 Гц, 3H), 1.15 (d, J=6 Гц, 3H). ¹³С ЯМР (75 МГц, Хлороформ-d) δ 161.9, 155.0, 138.5, 137.0, 128.2, 125.0, 122.2, 117.2, 111.3, 56.5, 51.9, 50.0, 49.5, 29.0, 18.8, 15.4.

Промежуточное соединение 144.

Этил 3-амино-6-бромпиколинат о (1-144)

Этил 3-аминопиколинат (8.0 г, 48.1 ммоль) суспендировали в воде (66 мл) в 250 мл трехгорлой круглодонной колбе, оснащенной механической мешалкой, капельной воронкой и датчиком температуры. Медленно добавляли серную кислоту (1.7 мл, 31.9 ммоль) и уксусную кислоту (3.31 мл, 57.8 ммоль), пока колба была погружена в водяную баню при комнатной температуре для контроля температуры. К реакционной смеси добавляли раствор брома (2.5 мл, 48.5 ммоль) в уксусной кислоте (17.5 мл, 306 ммоль) в течение 15 мин при температуре окружающей среды с энергичным перемешиванием, поддерживая внутреннюю температуру реакционной смеси ниже 23°C. Водяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную суспензию фильтровали и промывали небольшим количеством воды, и затем высушивали под вакуумом при комнатной температуре с получением этил 3-амино-6-бромпиколината (9.305 г) в виде желтого твердого вещества.

ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 100% вода с 0.05% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил с 0.05% трифторуксусной кислоты; температура: 40°C; градиент: 2-98% В за 1.5 мин, затем 0.5 мин удерживание при 98% В; скорость потока: 0.8 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Время удерживания 0.94 мин; наблюдаемые аддукты: [М+Н]; наблюдаемые массы: 245.0. 1Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 7.44 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.21 (d, J=8.7 Гц, 1H), 6.88 (br. s., 2H), 4.29 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 1.31 (t, J=7.1 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 145.

Этил 3-ацетамидо-6-бромпиколинат

Этил 3-амино-6-бромпиколинат (1.31 г, 5.35 ммоль) растворяли в THF (6 мл) с последующим добавлением уксусного ангидрида (1.6 мл, 16.96 ммоль). Реакционная смесь представляла собой суспензию/раствор. Реакционную смесь помещали в атмосферу азота и нагревали до кипения с обратным холодильником. Реакционная смесь становилась гомогенной в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционные летучие вещества удаляли под вакуумом, используя ротационный испаритель. Небольшое количество этилацетата добавляли к реакционному остатку, и почти бесцветное твердое вещество отфильтровывали и высушивали под вакуумом с получением этил 3-ацетамидо-6-бромпиколината (787 мг). ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 100% вода с 0.05% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил с 0.05% трифторуксусной кислоты; температура: 40°C; градиент: 298% В за 1.5 мин, затем 0.5 мин удерживание при 98% В; скорость потока: 0.8 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Время удерживания 0.98 мин; наблюдаемые аддукты: [М+Н]; наблюдаемые массы: 287.0. 1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.7 Гц, 1H), 7.83 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.33 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 2.12 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Гц, 3H). Удалением растворителя из фильтрата получали дополнительные 695 мг продукта (87% чистота).

Промежуточное соединение 146.

Этил 6-бром-3-(N-метuлацетамидо)пиколuнат

Раствор получали путем растворения этил 3-ацетамидо-6-бромпиколината (5 г, 17.41 ммоль) в DMF (100 мл). Далее добавляли карбонат цезия (8.15 г, 25.01 ммоль) и метилиодид (1.75 мл, 28.0 ммоль). Ре

- 173 043061 акционную смесь помещали в атмосферу азота и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и 40 мин. Растворитель удаляли под вакуумом, используя комбинацию ротационный испаритель/вакуумный насос. К реакционному остатку добавляли этилацетат и DCM с хлороформом и толуолом. Смесь фильтровали через слой целита для удаления солей. Растворители снова удаляли под вакуумом, используя ротационный испаритель. Реакционный остаток снова растворяли в хлороформе и толуоле и фильтровали через слой целита для удаления еще присутствующих нерастворившихся остатков. Удалением растворителей под вакуумом получали 5.35 г продукта в виде оранжевого масла. ЖХ-МС; колонка - Waters Acquity ВЕН 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10:90 ацетонитрил:вода с 0.1% TFA; подвижная фаза В: 90:10 ацетонитрил:вода с 0.1% TFA; температура: 40°C; градиент 0% В до 100% В в течение 2 мин, затем 1 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). объем пробы: 1 мкл. Время удерживания 1.07 мин; наблюдаемые аддукты: [М+Н]; наблюдаемые массы: 301.1. Протонный ЯМР показал характеристики ограниченного вращения (ротамеры); ¹H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.72 (d, J=8.4 Гц, 0.8Н), 7.66 (d, J=8.4 Гц, 0.2Н), 7.51 (d, J=8.4 Гц, 0.8Н), 7.45 (d, J=8.4 Гц, 0.2H), 4.50-4.36 (m, 2.0H), 3.37 (s, 0.6H), 3.19 (s, 2.4H), 2.24 (s, 0.6H), 1.82 (s, 2.5H), 1.43-1.36 (m, 3.1H).

Промежуточное соединение 147.

6-Бром-4-гидрокси-1 -метил-1,5-нафтиридин-2(1 Н)-он

СН₃

Λ ГТ В г N

Ο (1-147)

В 25 мл круглодонную колбу загружали KHMDS (4.3 мл, 2.150 ммоль) (0.5 М в толуоле), помещали в атмосферу азота и охлаждали до -78°C. К раствору KHMDS медленно добавляли раствор этил 6-бром3-(N-метилацетамидо)пиколината (215 мг, 0.714 ммоль) в THF (2.5 мл) в течение приблизительно 3 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и добавляли 1: 1 смесь этилацетата и воды для заполнения 60 мл делительной воронки. Смесь оставляли для разделения фаз. Водную фазу подкисляли 2.5 мл 1н. соляной кислоты и концентрировали на роторном испарителе с использованием вакуумного насоса. Сырой остаток взбалтывали в колбе Эрленмейера с 7 мл воды. Желтое твердое вещество собирали и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (130.2 мг, 72%). ЖХМС; колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 100 вода с 0.05% TFA; подвижная фаза В: 100 ацетонитрил 0.05% TFA; температура: 40°C; градиент 2% В до 98% В в течение 1.5 мин, затем 1 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 0.8 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). объем пробы: 3 мкл. Время удерживания 0.8 мин; наблюдаемые аддукты: [М+Н]; наблюдаемые массы: 254.9, 256.9.

Промежуточное соединение 148.

6-Бром-4-гидрокси-1,5-нафтиридин-2(1Н)-он н хгт Br N

О (1-148)

К раствору KHMDS (0.5 М в толуоле) (27.2 мл, 13.58 ммоль) при -78°C медленно добавляли раствор этил 3-ацетамидо-6-бромпиколината (1.3 г, 4.53 ммоль) в THF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, и затем охлаждающую баню удаляли. После нагревания до комнатной температуры, желтый раствор стал светло-оранжевым. Этилацетат с последующим добавлением воды добавляли, и цвет снова стал желтым. Фазы разделяли, и желтый водный слой обрабатывали HCl (1н.), и белое твердое вещество выпадало в осадок. Желтое твердое вещество собирали фильтрованием с получением продукта (950 мг, 76%). ЖХ-МС; колонка - Waters Acquity ВЕН 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10:90 ацетонитрил:вода с 0.1% TFA; подвижная фаза В: 90:10 ацетонитрил:вода с 0.1% TFA; температура: 40°C; градиент 0% В до 100% В в течение 2 мин, затем 1 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм), объем пробы: 1 мкл. Время удерживания 0.7 мин; наблюдаемые аддукты: [М+Н]; наблюдаемые массы: 240.9 242.9.

Промежуточное соединение 149.

6-Бром-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат

В круглодонной колбе 6-бром-1-метил-1,5-нафтиридин-2,4(1H,3H)-дион (200 мг, 0.784 ммоль) со

- 174 043061 единяли с DMAP (9.58 мг, 0.078 ммоль), DIPEA (0.205 мл, 1.176 ммоль) и DCM (20 мл). К полученной в результате суспензии добавляли по каплям раствор трифторметансульфонового ангидрида (0.141 мл, 0.863 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°C. Раствор перемешивали в течение 3 ч. Анализ ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и сырое вещество очищали с помощью хроматографии с 1:1 гексаном:этилацетатом на 24 г колонке с силикагелем с получением продукта в виде белого твердого вещества (260 мг, 86%). Условия аналитической ЖХ-МС: объем пробы: 1 мкл, начальный % В 0, конечный % В 100, градиент 2 мин, скорость потока 1 мл/мин, длина волны: 220 нм, парные растворители: ацетонитрил/вода/TFA, растворитель А: 10% ацетонитрил/90% во да/0.1% TFA, растворитель В: 90% ацетонитрил/10% вода/0.1% TFA, колонка - Acquity ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.7 мкм, температура печи: 40°C. Результаты ЖХ-МС: время удерживания 1.5 мин, наблюдаемая масса 386.7,388.7 (М⁺).

Промежуточное соединение 150.

Стереохимия: Н трет-Бутил (2R,5 Б)-4-(6-бром-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2,5диметилпиперазин-1 -карбоксилат

К смеси (2R,5S)-трет-бутил 2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (156 мг, 0.705 ммоль) и 6-бром1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (260 мг, 0.672 ммоль) в ацетонитриле (6.7 мл) добавляли DIPEA (0.352 мл, 2.015 ммоль).

Реакцию нагревали при 80°C на протяжении ночи. Анализ ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Растворитель удаляли, и неочищенное вещество очищали на колонке с силикагелем, применяя градиент 1-20% метанол в дихлорметане, с получением указанного в заголовке соединения (0.28 г, 92% выход). Условия аналитической ЖХ-МС: объем пробы: 1 мкл, начальный % В 0, конечный % В 100, градиент 2 мин, скорость потока 1 мл/мин, длина волны: 220 нм, парные растворители: ацетонитрил/вода/TFA, растворитель А: 10% ацетонитрил/90% вода/0.1% TFA, растворитель В: 90% ацетонитрил/10% вода/0.1% TFA, колонка - Acquity ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.7 мкм, температура печи: 40°C. Результаты ЖХ-МС: время удерживания 1.7 мин, наблюдаемая масса 451.0, 453.1 (М+1).

Промежуточное соединение 151.

трет-Бутил (2R,5S)-4-(6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2,5диметилпиперазин-1 -карбоксилат

СН₃

^снз (1-151) трет-Бутил (2R,5 8)-4-(6-бром-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилат (270 мг, 0.598 ммоль), ацетат палладия (II) (13.43 мг, 0.060 ммоль), карбонат цезия (195 мг, 0.598 ммоль), и 2-(ди-1-адамантилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-три-1-пропил1,1'-бифенил (77 мг, 0.120 ммоль) загружали в пробирку для микроволн в атмосфере азота. Ацетонитрил (2 мл) и метанол (0.1 мл) добавляли, и смесь нагревали при 80°C в течение 6 ч. ЖХ-МС показала завершение реакции. Часть сырого вещества очищали с помощью препаративной ЖХ-МС с получением аналитического образца при следующих условиях: колонка - XBridge C18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 26% В, 26-66% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 9.3 мг, и его чистота, определенная методом ЖХМС, равна 95%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В;

- 175 043061 скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 97.1%; наблюдаемая масса: 403.16; время удерживания: 1.85 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 95.1%; наблюдаемая масса: 403.17; время удерживания: 1.66 мин. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 7.96 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.12 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.44-4.28 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.31-3.17 (m, 1H), 3.14 (br s, 1H), 3.09-2.93 (m, 1H), 1.43 (br s, 9H), 1.20 (br d, J=6.7 Гц, 3H), 0.96 (br d, J=6.4 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 152.

4-((2S,5R)-2,5-Диметилпиперазин-1 -ил)-6-метокси-1 -метил-1,5-нафтиридин-2( 1 Н)-он, TFA

К раствору трет-бутил (2R,5S)-4-(6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (220 мг, 0.547 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли TFA (0.758 мл, 9.84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Анализ ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Растворитель удаляли, и неочищенное вещество применяли без дополнительной очистки. Условия аналитической ЖХ-МС: объем пробы: 3 мкл, начальный % В: 2, конечный % В: 98, градиент 1.5 мин, скорость потока 0.8 мл/мин, длина волны: 220 нм, парные растворители: ацетонитрил/вода/TFA, растворитель А: 100% вода/0.05% TFA, растворитель В: 100% ацетонит рил/0.05% TFA, колонка - Acquity ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.7 мкм, температура печи: 40°C. Результаты ЖХМС: время удерживания 1.1 мин, наблюдаемая масса 303.3 (M+1). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.95 (d, J=9.3 Гц, 1H), 7.09 (d, J=9.0 Гц, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.57-3.43 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.16 (dd, J=12.3, 3.3 Гц, 1H), 3.05 (td, J=6.8, 2.9 Гц, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 1.02 (dd, J=7.8, 6.4 Гц, 6Н).

Пример 182.

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1, 5 -нафтиридин-2 -карбонитрил

В 2 драм герметичном реакционном сосуде 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил, TFA (41.1 мг, 100 мкмоль), (4-фторфенил)(фенил)метанол (28.3 мг, 140 мкмоль) и (цианометил) триметилфосфоний иодид (48.6 мг, 200 мкмоль) объединяли в ацетонитриле (200 мкл). Добавляли основание Хунига (75 мкл, 429 мкмоль), и реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 2 ч. Реакционную смесь сразу вводили в 12 г колонку с силикагелем и элюировали 20-100% этилацетатом в гексанах с получением примера 182 в виде диастереомерной смеси. Условия аналитической ЖХ-МС: объем пробы: 3 мкл, начальный % В 0, конечный % В 100, градиент 2 мин, скорость потока 1 мл/мин, длина волны: 220 нм, парные растворители: ацетонитрил/вода/TFA, растворитель А: 10% ацетонитрил, 90% вода/0.05% TFA, растворитель В: 10% вода, 90% ацетонитрил/0.05% TFA, колонка - Acquity ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.7 мкм, температура печи: 40°C. Результаты ЖХ-МС: время удерживания 1.4 мин, наблюдаемая масса 482.5 (М⁺).

Неочищенное вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 47% В, 47-87% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 14.4 мг указанного в заголовке соединения (30% выход). Рассчитанная молекулярная масса 481.575. Условия ЖХ-МС QC-ACN-TFA-XB: наблюдаемая в МС масса иона 482.2, время удерживания 1.6 мин. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8.18-8.10 (m, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.68-7.48 (m, 4H), 7.39-7.26 (m,

- 176 043061

2H), 7.25-7.08 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.59 (br d, J=6.7 Гц, 1H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.55 (br d,

J=12.8 Гц, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.36 (br dd, J=17.4, 11.9 Гц, 1H), 1.35-1.28 (m, 3H),

1.24 (s, 1H), 1.07 (br t, J=5.6 Гц, 3H).

Примеры 183 и 184.

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Пример 182 разделяли на отдельные диастереомеры, применяя хиральную твердофазную хроматографию: колонка - Chiralpak OJ-H, 21x250 мм; 5 мкм, подвижная фаза: 90% СО₂/10% метанол, скорость потока: 45 мл/мин, длина волны детектора: 225 нм, проба: 500 мкл, 15 мг растворяли в 1 мл метанола/ацетонитрила.

Диастереомер, элюируемый первым, пример 183 (66.4 мг), выделяли с выходом 20.2%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 482.1; время удерживания: 2.49 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 482.11; время удерживания: 1.75 мин. Диастереомер, элюируемый вторым, пример 184 (71.7 мг), выделяли с выходом 21.9%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 482.11; время удерживания: 2.51 мин. Условия для 2 пробы: колонка Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 482.1; время удерживания: 1.76 мин.

Примеры 185 и 186.

8-[(2S,5R)-4-[1-(4-фтор-2-метоксифенил)-2,2-диметилпропил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1, 5 -нафтиридин-2 -карбонитрил

В виале 2 драм 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил, TFA (60 мг, 0.117 ммоль), 1-(1-хлор-2,2-диметилпропил)-4-фтор-2метоксибензол (32.3 мг, 0.140 ммоль) и иодид натрия (175 мг, 1.167 ммоль) герметично закрывали в атмосфере азота. Добавляли основание Хунига (0.102 мл, 0.583 ммоль) и ацетонитрил (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 5 ч в микроволновом реакторе. Анализ ЖХ-МС показал, что реакция завершена, с наблюдаемыми как М+1, так и М+42 (М+ацетонитрил).

- 177 043061

Диастереомеры разделяли с помощью нехиральной препаративной ВЭЖХ. Диастереомер, элюируемый первым, пример 185 (4.2 мг), выделяли с выходом 7.3% выход. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 98.3%; наблюдаемая масса: 492.2; время удерживания: 1.55 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 97.7%; наблюдаемая масса: 492.21; время удерживания: 2.75 мин.

Диастереомер, элюируемый вторым, пример 186 (3.7 мг), выделяли с выходом 6.4%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 98.4%; наблюдаемая масса: 492.18; время удерживания: 1.58 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 99.2%; наблюдаемая масса: 492.21; время удерживания: 2.79 мин.

Промежуточное соединение 153.

(4-Хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанол он

В 250 мл сухой круглодонной колбе 3-фторпиколинальдегид (677 мг, 5.41 ммоль) растворяли в THF (20 мл) и охлаждали на ледяной бане в атмосфере азота. К этому холодному раствору добавляли (4хлорфенил)магния бромид в диэтиловом эфире (6.49 мл, 6.49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 45 мин и при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакцию останавливали путем добавления 3 мл насыщенного водного хлорид аммония. Смесь разделяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой концентрировали, и остаток хроматографировали на 24 г колонке с силикагелем 0-60% этилацетата в гексанах. Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали и высушивали под высоким вакуумом на протяжении ночи. Анализ ЯМР показал, что вещество имеет чистоту > 95%. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.43 (br d, J=2.9 Гц, 1H), 7.48-7.17 (m, 6H), 5.98 (br s, 1H), 5.29 (br d, J=4.4 Гц, 1Н). Условия аналитической ЖХ-МС: объем пробы: 3 мкл, начальный % В: 2, конечный % В: 98, градиент 1.5 мин, скорость потока 0.8 мл/мин, длина волны: 220 нм, парные растворители: ацетонитрил/вода/TFA, растворитель А: 100% вода/0.05% TFA, растворитель В: 100% ацетонитрил/0.05% TFA, колонка - Acquity ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.7 мкм, температура печи: 40°C. Результаты ЖХ-МС: время удерживания 1.3 мин, наблюдаемая масса 237.9 (М+1).

Промежуточное соединение 154.

2-(Хлор(4-хлорфенил)метил)-3-фторпиридин

В 250-мл круглодонной колбе (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанол (750 мг, 3.16 ммоль) растворяли в дихлорметане (15.779 мл) и добавляли тионилхлорид (4.61 мл, 63.1 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 40°C на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в 100 мл насыщенного раствора карбоната калия на бане с ледяной водой. Смесь разделяли между дихлорметаном и водой. Органические слои объединяли, высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли с получением 2-(хлор(4хлорфенил)метил)-3-фторпиридина (793 мг, 3.10 ммоль, 98% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.50 (d, J=4.6 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.43 (ddd, J=9.7, 8.4, 1.2 Гц, 1H), 7.35 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.31 (dd, J=8.3, 4.2 Гц, 1H), 6.40 (s, 1H).

Промежуточное соединение 155.

(4-Фторфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанол

- 178 043061

В 250 мл сухой круглодонной колбе 3-фторпиколинальдегид (545 мг, 4.36 ммоль) растворяли в THF (20 мл) и охлаждали на ледяной бане в атмосфере азота. К этому холодному раствору добавляли (4фторфенил)магния бромид в диэтиловом эфире (2.61 мл, 5.23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 45 мин и при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакцию останавливали путем добавления 3 мл насыщенного водного хлорида аммония. Смесь разделяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой концентрировали, и остаток хроматографировали на 24 г колонке с силикагелем 0-60% этилацетата в гексанах. Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали и высушивали под высоким вакуумом на протяжении ночи. Анализ ЯМР показал, что вещество имеет чистоту > 95%. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.44 (br d, J=3.2 Гц, 1H), 7.52-7.23 (m, 4Н), 7.02 (br t, J=8.3 Гц, 2Н), 5.99 (br d, J=6.1 Гц, 1H), 5.27 (br d, J=6.4 Гц, 1Н). Условия аналитической ЖХ-МС: объем пробы: 3 мкл, начальный % В: 2, конечный % В: 98, градиент 1.5 мин, скорость потока 0.8 мл/мин, длина волны: 220 нм, парные растворители: ацетонитрил/вода/TFA, растворитель А: 100% вода/0.05% TFA, растворитель В: 100% ацетонитрил/0.05% TFA, колонка - Acquity ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.7 мкм, температура печи: 40°C. Результаты ЖХ-МС: время удерживания 1.2 мин, наблюдаемая масса 221.9 (М⁺¹).

Промежуточное соединение 156.

2-(Хлор(4-фторфенил)метил)-3-фторпиридин

В 250-мл круглодонной колбе (4-фторфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанол (613 мг, 2.77 ммоль) растворяли в дихлорметане (12 мл) и добавляли тионилхлорид (4.04 мл, 55.4 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 40°C на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в 100 мл насыщенного раствора карбоната калия на бане с ледяной водой. Смесь разделяли между дихлорметаном и водой. Органические слои объединяли, высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли с получением 2-(хлор(4-фторфенил)метил)-3фторпиридина (798 мг, 3.33 ммоль) в виде прозрачного масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.51 (d, J=4.4 Гц, 1H), 7.60 (dd, J=8.7, 5.3 Гц, 2Н), 7.43 (ddd, J=9.7, 8.4, 1.2 Гц, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.07 (t, J=8.7 Гц, 2H), 6.42 (s, 1H).

Промежуточные соединения 157 и 158.

трет-бутил (2S,5R)-4-((4-фторфенил)(3-фторnиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1карбоксилат

ВОС

NyCH₃

Н₃С' jCOo

F^^ (1-157 _и 1-158)

В круглодонной колбе 2-(хлор(4-фторфенил)метил)-3-фторпиридин (790 мг, 3.30 ммоль) растворяли в ацетонитриле (16.5 мл). К этому раствору последовательно добавляли иодид калия (54.7 мг, 0.330 ммоль), триэтиламин (0.919 мл, 6.59 ммоль) и трет-бутил (2S,5R)-2,5-диметилпuперазuн-1-карбоксилат (706 мг, 3.30 ммоль). После нагревания при 75°C в течение 5 ч TLC в 2:3 этилацетате/гексанах показала следы исходного материала и двух новых соединений с более низкими rf. Данные ЖХ-МС совпали с 2 главными продуктами, где каждый имел корректную MW, соответствующую двум отдельным диастереомерам. Неочищенное вещество хроматографировали на 24 г колонке с силикагелем с 10-50% этилацетата в гексанах для разделения двух главных фракций, помеченных как Изолят-1 и Изолят-2. ЖХ-МС показала, что каждая фракция соответствует одному диастереомеру, загрязненному небольшим количеством другого диастереомера.

Промежуточное соединение 157: изолят-1, фракция, элюируемая первой. Условия аналитической ЖХ-МС: объем пробы: 1 мкл, начальный % В 0, конечный % В 100, градиент 2 мин, скорость потока 1 мл/мин, длина волны: 220 нм, парные растворители: ацетонитрил/вода/TFA, растворитель А: 10% ацетонитрил/90% вода/0.05% TFA, растворитель В: 10% вода/90% ацетонитрил/0.05% TFA, колонка - Acquity ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.7 мкм, температура печи: 40°C. Результаты ЖХ-МС: время удерживания 1.27 мин, наблюдаемая масса 418.5 (МН⁺).

Промежуточное соединение 158: изолят-2, фракция, элюируемая второй. Условия аналитической ЖХ-МС: объем пробы: 1 мкл, начальный % В 0, конечный % В 100, градиент 2 мин, скорость потока 1 мл/мин, длина волны: 220 нм, парные растворители: ацетонитрил/вода/TFA, растворитель А: 10% ацето- 179 043061 нитрил/90% вода/0.05% TFA, растворитель В: 10% вода/90% ацетонитрил/0.05% TFA, колонка - Acquity

ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.7 мкм, температура печи: 40°C. Результаты ЖХ-МС: время удерживания 1.31 мин, наблюдаемая масса 418.1 (МН⁺).

Промежуточные соединения 159 и 160.

(2R,5S)-1-((4-Фторфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин, HCl

Раствор каждого отдельного диастереомера трет-бутил (2S,5R)-4-((4-фторфенил)(3-фторпиридин-2ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (422 мг, 1.011 ммоль) в дихлорметане (20 мл) охлаждали на ледяной бане и добавляли хлороводородную кислоту (4 M в диоксане) (4 мл, 16.00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. По данным TLC реакция была завершена. Растворитель удаляли и остаток высушивали под высоким вакуумом.

Промежуточное соединение 159: диастереомер 1 из элюированного первым образца трет-бутил (2S,5R)-4-((4-фторфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (350 мг, 0.989 ммоль, 98% выход). Условия аналитической ЖХ-МС: объем пробы: 1 мкл, начальный % В 0, конечный % В 100, градиент 2 мин, скорость потока 1 мл/мин, длина волны: 220 нм, парные растворители: ацетонитрил/вода/TFA, растворитель А: 10% ацетонитрил/90% вода/0.1% TFA, растворитель В: 10% вода/90% ацетонитрил/0.1% TFA, колонка - Acquity ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.7 мкм, температура печи: 40°C. Результаты ЖХ-МС: время удерживания 1.3 мин, наблюдаемая масса 318.0 (МН⁺). Промежуточное соединение 160: диастереомер 2 из элюированного вторым образца трет-бутил (2S,5R)-4-((4-фторфенил)(3фторпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (350 мг, 0.989 ммоль, 98% выход). Условия аналитической ЖХ-МС: объем пробы: 1 мкл, начальный % В 0, конечный % В 100, градиент 2 мин, скорость потока 1 мл/мин, длина волны: 220 нм, парные растворители: ацетонитрил/вода/TFA, растворитель А: 10% ацетонитрил/90% вода/0.1% TFA, растворитель В: 10% вода/90% ацетонитрил/0.1% TFA, колонка - Acquity ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.7 мкм, температура печи: 40°C. Результаты ЖХ-МС: время удерживания 1.4 мин, наблюдаемая масса 318.0 (МН⁺).

Пример 187.

8-[(2S,5R)-4-[(4-Фторфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 159, Диастереомер 1 (2R,5S)-1-((4-фторфенил)(3-фторnирuдин-2ил)метил)-2,5-диметилпиперазина, HCl (317 мг, 1.000 ммоль) и 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (333 мг, 1 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл). Добавляли основание Хунига (700 мкл, 4.00 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 80°C на протяжении ночи. Неочищенное вещество хроматографировали 0-15% метанолом в этилацетате на 24 г колонке с силикагелем с получением 8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(3-фторnиридин-2-ил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (73 мг, 0.143 ммоль, 14% выход). ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.43 (d, J=4.4 Гц, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.33 (ddd, J=10.1, 8.5, 1.2 Гц, 1H), 7.18 (dt, J=8.4, 4.2 Гц, 1H), 7.03 (t, J=8.7 Гц, 2Н), 6.11 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.14 (dd, J=11.5, 3.7 Гц, 1H), 2.27 (br d, J=10.8 Гц, 1H), 1.38 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.18 (d, J=6.4 Гц, 3H). Условия аналитической ЖХ-МС: объем пробы: 1 мкл, начальный % В 0, конечный % В 100, градиент 2 мин, скорость потока 1 мл/мин, длина волны: 220 нм, парные растворители: ацетонитрил/вода/TFA, растворитель А: 10% ацетонитрил/90% вода/0.1% TFA, растворитель В: 10% вода/90% ацетонитрил/0.1% TFA, колонка Acquity ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.7 мкм, температура печи: 40°C. Результаты ЖХ-МС: время удерживания 1.7 мин, наблюдаемая масса 501.1 (МН⁺).

- 180 043061

Пример 188.

Стереохимия Н.

Пример 188 получали из промежуточного соединения 160, диастереомера 2 (2R,5S)-1-((4фторфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазина, в соответствии с общим способом примера 187. Соединение (175 мг), выделяли с выходом 35%. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.49 (d, J=4.6 Гц, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 3H), 7.38 (td, J=9.2, 1.2 Гц, 1H), 7.20 (dt, J=8.4, 4.2 Гц, 1H), 7.01 (t, J=8.7 Гц, 2Н), 6.13 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.51 (br s, 1H), 3.86 (br d, J=11.0 Гц, 1H), 3.72 (dd, J=12.2, 3.2 Гц, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.21-3.13 (m, 1H), 3.03 (dd, J=11.9, 3.5 Гц, 1H), 1.38 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.19 (d, J=6.6 Гц, 3H). Условия аналитической ЖХ-МС: объем пробы: 1 мкл, начальный % В 0, конечный % В 100, градиент 2 мин, скорость потока 1 мл/мин, длина волны: 220 нм, парные растворители: ацетонитрил/вода/TFA, растворитель А: 10% ацетонитрил/90% вода/0.1% TFA, растворитель В: 10% вода/90% ацетонитрил/0.1% TFA, колонка - Acquity ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.7 мкм, температура печи: 40°C. Результаты ЖХ-МС: время удерживания 1.7 мин, наблюдаемая масса 501.1 (МН⁺).

Примеры 189 и 190.

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

В 100-мл круглодонной колбе 2-(хлор(4-хлорфенил)метил)-3-фторпиридин (775 мг, 3.03 ммоль) растворяли в ацетонитриле (8400 мкл). К этому раствору последовательно добавляли 8-((2S,5R)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (500 мг, 1.681 ммоль), триэтиламин (469 мкл, 3.36 ммоль) и иодид калия (27.9 мг, 0.168 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали в атмосфере азота и нагревали при 75°C в течение 2 ч. Неочищенное вещество хроматографировали 0-100% этилацетатом в гексанах. Два уширенных пика отделяли, каждый с корректной массой. ЖХ-МС одновременного ввода показал два пика, и сдвиги Н ЯМР были схожи, но не идентичны, в соответствии с диастереомерами.

Пример 189: диастереомер 1 (425 мг, 0.806 ммоль, 47.9% выход); условия аналитической ЖХ-МС: объем пробы: 1 мкл, начальный % В 0, конечный % В 100, градиент 2 мин, скорость потока 1 мл/мин, длина волны: 220 нм, парные растворители: ацетонитрил/вода/TFA, растворитель А: 10% ацетонитрил/90% вода/0.05% TFA, растворитель В: 10% вода/90% ацетонитрил/0.05% TFA, колонка - Acquity ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.7 мкм, температура печи: 40°C. Результаты ЖХ-МС: время удерживания 1.8 мин, наблюдаемая масса 517.1 (МН⁺). ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.40 (d, J=4.4 Гц, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 3H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.16 (dt, J=8.4, 4.2 Гц, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.54 (br s, 1H), 3.78 (br d, J=9.0 Гц, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.12 (dd, J=11.5, 3.4 Гц, 1H), 2.24 (br d, J=11.5 Гц, 1H), 1.35 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.16 (d, J=6.6 Гц, 3H).

Пример 190: диастереомер 2: (50 мг, 0.081 ммоль, 4.83% выход); условия аналитической ЖХ-МС: объем пробы: 1 мкл, начальный % В 0, конечный % В 100, градиент 2 мин, скорость потока 1 мл/мин, длина волны: 220 нм, парные растворители: ацетонитрил/вода/TFA, растворитель А: 10% ацетонитрил/90% вода/0.05% TFA, растворитель В: 10% вода/90% ацетонитрил/0.05% TFA, колонка - Acquity ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.7 мкм, температура печи: 40°C. Результаты ЖХ-МС: время удерживания 1.8 мин, наблюдаемая масса 517.1 (МН⁺). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.48 (d, J=4.6 Гц, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.66 (dd, J=12.1, 8.7 Гц, 3H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.23-7.13 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 3.86 (br d, J=10.8 Гц, 1H), 3.71 (dd, J=12.2, 2.9 Гц, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.19-3.11 (m,

- 181 043061

1H), 3.04 (dd, J=11.7, 3.4 Гц, 1H), 2.47 (dd, J=11.9, 1.1 Гц, 1H), 1.38 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.19 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 161.

(4-Хлорфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метанол

(4-Хлорфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метанол получали в соответствии с общим способом, описанным для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.44 (br s, 1H), 7.47-7.27 (m, 5H), 7.19 (br s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 5.04-4.49 (br m, 1H).

Примеры 191 и 192.

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

CH₃

X^^N^O xxj NC Ν xN^CH₃

НзС^Ы^

ΓΤΎχ (8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил получали в соответствии с общим способом, описанным для получения примера 182, 8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила. Диастереомеры разделяли, применяя хиральную твердофазную хроматографию: колонка - Chiral AD, 30x250 мм, 5 мкм, подвижная фаза: 70% CO₂/30% IPA с/0.1% DEA, скорость потока: 100 мл/мин, длина волны детектора: 220 нм, проба: 1000 мкл, 15.8 мг растворяли в 3 мл метанола.

Пример 191: диастереомер, элюируемый первым (5.5 мг), выделяли с выходом 6.6%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 517.25; время удерживания: 1.61 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 98.9%; наблюдаемая масса: 517.07; время удерживания: 2.26 мин.

Пример 192: диастереомер, элюируемый вторым (6.4 мг), выделяли с выходом 7.7%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 96.3%; наблюдаемая масса: 517.22; время удерживания: 1.67 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 516.97; время удерживания: 2.26 мин.

Промежуточное соединение 162.

(4-Фторфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метанол он xOl 1

F (1162) (4-Фторфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метанол получали в соответствии с общим способом, приме- 182 043061 няемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.44 (br s, 1H), 7.49-7.27 (m, 3H), 7.18 (br d, J=3.9 Гц, 1H), 7.05 (br t,

J=7.9 Гц, 2Н), 5.77 (br s, 1H), 4.78 (br s, 1H).

Примеры 193 и 194.

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Диастереомеры получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения примеров 183-184.

Пример 193: диастереомер, элюируемый первым (16.4 мг), выделяли с выходом 20.4%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 501.17; время удерживания: 2.26 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 501.18, 501.18; время удерживания: 1.42, 1.45 мин.

Пример 194: диастереомер, элюируемый вторым (6.8 мг), выделяли с выходом 8.4%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 97.8%; наблюдаемая масса: 501.2; время удерживания: 1.51 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 501.02; время удерживания: 2.11 мин.

Промежуточное соединение 163.

(4-Хлорфенил)(6-фторпиридин-2-ил)метанол он /N. -F ГДТ Y cr'-(Нез) (4-Хлорфенил)(6-фторпиридин-2-ил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.78 (q, J=7.8 Гц, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.11 (dd, J=7.3, 2.2 Гц, 1H), 6.86 (dd, J=8.1, 2.4 Гц, 1H), 5.75 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.09 (d, J=4.6 Гц, 1H).

Примеры 195 и 196.

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(6-фторпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 183 043061

Диастереомеры получали и разделяли в соответствии с общим способом, применяемым для получения примера 182, 8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила. Пример 195: диастереомер, элюируемый первым (4.1 мг), выделяли с выходом 4.9%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 95.8%; наблюдаемая масса: 516.92; время удерживания: 1.7 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 98.7%; наблюдаемая масса: 516.93; время удерживания: 2.37 мин.

Пример 196: диастереомер, элюируемый вторым (4 мг), выделяли с выходом 4.8%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 97.9%; наблюдаемая масса: 517.05, 517.1; время удерживания: 1.61, 1.71 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 98.7%; наблюдаемая масса: 517.18; время удерживания: 2.37 мин.

Промежуточное соединение 164.

(4-Фторфенил)(пиридин-2-ил)метанол

(4-Фторфенил)(пиридин-2-ил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. ¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8.59 (d, J=4.9 Гц, 1H), 7.65 (td, J=7.6, 1.7 Гц, 1H), 7.36 (dd, J=8.6, 5.4 Гц, 2Н), 7.23 (dd, J=7.2, 5.0 Гц, 1H), 7.14 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.04 (t, J=8.7 Гц, 2Н), 5.75 (d, J=2.0 Гц, 1H), 5.43-5.14 (m, 1H).

Примеры 197 и 198.

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(пиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Диастереомеры получали и разделяли в соответствии с общим способом, применяемым для получения примеров 183-184.

Пример 197: диастереомер, элюируемый первым (5.8 мг), выделяли с выходом 7.5%. Для определе

- 184 043061 ния конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 98.6%; наблюдаемая масса: 483.24; время удерживания: 1.96 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 483.23; время удерживания: 1.47 мин. Пример 198: диастереомер, элюируемый вторым (5.2 мг), выделяли с выходом 6.7%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 93.7%; наблюдаемая масса: 483.24; время удерживания: 1.95 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 99.3%; наблюдаемая масса: 483.21; время удерживания: 1.46 мин.

Промежуточное соединение 165.

(5-Хлорпиридин-2-ил)(р-толил)метанол

ОН

ΓΥύ ^нзС Cl (1-165) (5-Хлорпиридин-2-ил)(р-толил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.53 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.3, 1.7 Гц, 1H), 7.26 (br d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.21-7.11 (m, 3H), 5.75 (br s, 1H), 4.72 (br s, 1H), 2.36 (s, 3H).

Примеры 199 и 200.

8-[(2S,5R)-4-[(5-хлорnиридин-2-ил)(4-метилфенил)метил]-2,5-диметилnиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Пример 199: диастереомер, элюируемый первым (7.5 мг), выделяли с выходом 9.1%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 99.1%; наблюдаемая масса: 513.27; время удерживания: 1.58 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 513.03; время удерживания: 2.36 мин.

Пример 200: диастереомер, элюируемый вторым (7 мг), выделяли с выходом 8.5%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной

- 185 043061 кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура:

50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 98.8%; наблюдаемая масса: 513.25; время удерживания: 1.6 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18,

2.1 x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 513.43; время удерживания: 2.37 мин.

Промежуточное соединение 166.

(4-Хлорфенил)(5-хлорпиридин-2-ил)метанол он /Г /N.

ΓΥΎ 2

Cl'^^ ^^1^-166) (4-Хлорфенил)(5-хлорпиридин-2-ил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.54 (br s, 1H), 7.64 (br d, J=7.3 Гц, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.15 (br d, J=8.3 Гц, 1H), 5.74 (br d, J=3.4 Гц, 1H), 4.76 (br d, J=3.9 Гц, 1Н).

Примеры 201 и 202.

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Диастереомеры получали и разделяли в соответствии с общим способом, описанным для получения примеров 183-184.

Пример 201: диастереомер, элюируемый первым (2.6 мг), выделяли с выходом 3%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 95.6%; наблюдаемая масса: 533.2; время удерживания: 1.66 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 98.8%; наблюдаемая масса: 533.12; время удерживания: 2.43 мин.

Пример 202: диастереомер, элюируемый вторым (2.8 мг), выделяли с выходом 3.3%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 94.9%; наблюдаемая масса: 533.23; время удерживания: 1.75 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 532.97; время удерживания: 2.43 мин.

Промежуточное соединение 167.

(4-Фторфенил)(6-метилпиридин-2-ил)метанол

- 186 043061 он

N х/СН₃V U F (1-167) (4-Фторфенил)(6-метилпиридин-2-ил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.53 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.12-6.98 (m, 3H), 6.88 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.75-5.63 (m, 2H), 2.62 (s, 3H). Условия аналитической ЖХ-МС: объем пробы: 3 мкл, начальный % В: 2, конечный % В: 98, градиент 1.5 мин, скорость потока 0.8 мл/мин, длина волны: 220 нм, парные растворители: ацетонитрил/вода/TFA, растворитель А: 100% вода/0.05% TFA, растворитель В: 100% ацетонитрил/0.05% TFA, колонка - Acquity ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.7 мкм, температура печи: 40°C. Результаты ЖХ-МС: время удерживания 1.1 мин, наблюдаемые массы 218.3 (М+1) и 200.2 (М+-ОН).

Примеры 203 и 204.

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(6-метилпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

СН₃

XXJ

NC Ν .N^CHs

H₃C^c‘^kN^ и

F ^v (203-204)

Пример 203: диастереомер, элюируемый первым (6.7 мг), выделяли с выходом 11.5%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 96.0%; наблюдаемая масса: 497.3; время удерживания: 1.45 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 96.8%; наблюдаемая масса: 497.25; время удерживания: 2.09 мин.

Пример 204: диастереомер, элюируемый вторым (7.8 мг), выделяли с выходом 13.4%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 97.6%; наблюдаемая масса: 497.08; время удерживания: 1.45 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 97.9%; наблюдаемая масса: 497.31; время удерживания: 2.08 мин.

Промежуточное соединение 168.

(2-Этоксипиридин-3-ил)(4-фторфенил)метанол

(2-Этоксипиридин-3-ил)(4-фторфенил)метанол получали в соответствии с общим способом, описанным для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.09 (br d, J=4.6 Гц, 1H), 7.56 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.37 (dd, J=7.9, 5.7 Гц, 2Н), 7.04 (t, J=8.6 Гц, 2Н), 6.90 (dd, J=6.8, 5.4 Гц, 1H), 5.95 (d, J=3.7 Гц, 1H), 4.40 (q, J=6.9 Гц, 2Н), 2.98 (br d, J=4.6 Гц, 1H), 1.36 (t, J=7.1 Гц, 3H). Условия аналитической ЖХ-МС: объем пробы: 1 мкл, начальный

- 187 043061 % В 0, конечный % В 100, градиент 1.5 мин, скорость потока 1 мл/мин, длина волны: 200 нм, парные растворители: ацетонитрил/вода/TFA, растворитель А: 10% ацетонитрил/90% вода/0.1% TFA, растворитель В: 10% вода/90% ацетонитрил/0.1% TFA, колонка - Acquity ВЕН 2.1x50 мм, 1.7 мкм, температура печи: 40°C. Результаты ЖХ-МС: время удерживания 1.2 мин, наблюдаемая масса 248.1 (М⁺).

Примеры 205 и 206.

8-[(2S,5R)-4-[(2-этоксипиридин-3-ил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Пример 205: диастереомер, элюируемый первым (5.8 мг), выделяли с выходом 6.8%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 94.4%; наблюдаемая масса: 527.19; время удерживания: 2.41 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В за 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 98.8%; наблюдаемая масса: 527.12; время удерживания: 1.71 мин. Пример 206: диастереомер, элюируемый вторым (6.9 мг), выделяли с выходом 8.1%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 98.8%; наблюдаемая масса: 527.1; время удерживания: 2.39 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В за 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 98.8%; наблюдаемая масса: 527.17; время удерживания: 1.68 мин.

Промежуточное соединение 169.

(4-Фторфенил)(2-изопропоксипиридин-3-ил)метанол

(4-Фторфенил)(2-изопропоксипиридин-3-ил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2ил)метанола. ¹Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8.09 (br d, J=4.9 Гц, 1H), 7.56 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.36 (dd, J=7.6, 5.6 Гц, 2Н), 7.04 (t, J=8.3 Гц, 2Н), 6.91-6.84 (m, 1H), 5.91 (d, J=4.9 Гц, 1H), 5.37 (dt, J=12.3, 6.1 Гц, 1H), 3.02 (d, J=5.4 Гц, 1H), 1.29 (dd, J=8.2, 6.7 Гц, 6Н). ¹³С ЯМР (101 МГц, Хлороформ-d) δ 163.4, 160.9, 160.1, 145.9, 138.3, 138.3, 135.7, 128.3, 128.3, 126.3, 116.5, 115.1, 114.9, 71.5, 68.4, 22.0. ¹⁹F ЯМР (376 МГц, Хлороформ-d) δ -115 (s, 1F). Условия аналитической ЖХ-МС: объем пробы: 3 мкл, начальный % В: 2, конечный % В: 98, градиент 1.5 мин, скорость потока 0.8 мл/мин, длина волны 220, парные растворители: ацетонитрил/вода/TFA, растворитель А: 100% вода/0.05% TFA, растворитель В: 100% ацетонитрил/0.05% TFA, колонка - Acquity ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.7 мкм, температура печи: 40°C. Результаты ЖХМС: время удерживания 1.8 мин, наблюдаемая масса 262.0 (М⁺).

Примеры 207 и 208.

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)[2-(проnан-2-илокси)nиридин-3-ил]метил]-2,5-диметилnиnеразин-1-ил]- 188 043061

5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Пример 207: диастереомер, элюируемый первым (6.1 мг), выделяли с выходом 7%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 96.3%; наблюдаемая масса: 541.29; время удерживания: 2.53 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 96.6%; наблюдаемая масса: 541.26; время удерживания: 1.83 мин. Пример 208: диастереомер, элюируемый вторым (8.6 мг), выделяли с выходом 9.9%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 96.9%; наблюдаемая масса: 541.32; время удерживания: 2.5 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 97.7%; наблюдаемая масса: 541.26; время удерживания: 1.85 мин.

Промежуточное соединение 170.

(4-Фторфенил)(2-метоксипиридин-3-ил)метанол

(4-Фторфенил)(2-метоксипиридин-3-ил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2ил)метанола. Анализ ¹Н ЯМР показал, что вещество имеет чистоту > 95%. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.12 (d, J=4.9 Гц, 1H), 7.54 (d, J=7.1 Гц, 1H), 7.37 (dd, J=8.3, 5.6 Гц, 2Н), 7.05 (t, J=8.6 Гц, 2Н), 6.91 (dd, J=7.3, 5.1 Гц, 1H), 5.98 (d, J=4.6 Гц, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.92 (d, J=4.6 Гц, 1H).

Примеры 209 и 210.

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(2-метоксипиридин-3-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 189 043061

Пример 209: диастереомер, элюируемый первым (4.6 мг), выделяли с выходом 5.6%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 96.3%; наблюдаемая мас са: 513.19; время удерживания: 2.28 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 513.25; время удерживания: 1.68 мин. Пример 210: диастереомер, элюируемый вторым (7.5 мг), выделяли с выходом 9.1%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 про бы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 97.6%; наблюдаемая масса: 513.27; время удерживания: 2.26 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters

XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 95.7%; наблюдаемая масса: 513.29; время удерживания: 1.58 мин.

Промежуточное соединение 171.

(5-Хлорпиридин-2-ил)(4-фторфенил)метанол

(5-Хлорпиридин-2-ил)(4-фторфенил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.52 (br s, 1H), 7.63 (br d, J=7.8 Гц, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.15 (br d, J=8.3 Гц, 1H), 7.04 (br t, J=8.2 Гц, 2Н), 5.75 (br s, 1H), 4.84 (br s, 1H).

Примеры 211 и 212.

8-[(2S,5R)-4-[(5-хлорnиридин-2-ил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиnеразuн-1-ил]-5-метuл-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

CH₃

XXX

NC Ν /N^CH₃

H₃C⁴' ,N. ίΥϊ γ f''-^/ (211-212)

Пример 211: диастереомер, элюируемый первым (3.2 мг), выделяли с выходом 3.8%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters

XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 97.6%; наблюдаемая масса: 517.22; время удерживания: 1.5 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 517.04; время удерживания: 2.27 мин.

Пример 212: диастереомер, элюируемый вторым (3.2 мг), выделяли с выходом 3.8%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters

- 190 043061

XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 96.6%; наблюдаемая масса: 517.23; время удерживания: 1.57 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18,

2.1 x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 517.04; время удерживания: 2.27 мин.

Промежуточное соединение 172.

(4-Хлорфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метанол

(4-Хлорфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.38 (br s, 1H), 7.45 (br d, J=6.8 Гц, 1H), 7.32 (br s, 4Н), 7.05 (br d, J=7.3 Гц, 1H), 5.72 (br s, 1H), 5.58-5.22 (m, 1H).

Примеры 213-214.

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Пример 213: диастереомер, элюируемый первым (9.3 мг), выделяли с выходом 13.4%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 513.1; время удерживания: 2.26 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 513.07; время удерживания: 1.63 мин. Пример 214: диастереомер, элюируемый вторым (31.4 мг), выделяли с выходом 45.3%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 513.13; время удерживания: 2.27 мин. Условия для 2 пробы: колонка Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 513.12; время удерживания: 1.64 мин.

Промежуточное соединение 173.

(3-Фторфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метанол

- 191 043061

(3-Фторфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.41 (br s, 1H), 7.47 (br d, J=4.2 Гц, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.09 (br s, 2H), 6.97 (br s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 5.33 (br s, 1H).

Примеры 215-216.

8-[(2S,5R)-4-[(3-фторфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Пример 215: диастереомер, элюируемый первым (8.6 мг), выделяли с выходом 12.8%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 497.07; время удерживания: 2.09 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 99.3%; наблюдаемая масса: 497.17; время удерживания: 1.46 мин. Пример 216: диастереомер, элюируемый вторым (8.8 мг), выделяли с выходом 13.1% выход. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 497.12; время удерживания: 2.1 мин. Условия для 2 пробы: колонка Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 497.21; время удерживания: 1.47 мин.

Примеры 217 и 218.

7-хлор-8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Получали раствор в DMF (1 мл) смеси диастереомеров 8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(фенил)метил)2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (30 мг, 0.062 ммоль). N-Хлорсукцинимид (12.48 мг, 0.093 ммоль) добавляли, и реакционную смесь перемешивали при

- 192 043061 комнатной температуре в течение 2 ч. Анализ ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 44% В, 44-84% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выделяли твердое вещество (22.8 мг), содержащее смесь диастереомеров. Диастереомеры разделяли, применяя хиральную твердофазную хроматографию: колонка - Chiral OD, 30x250 мм, 5 мкм, подвижная фаза: 70% CO₂/30% метанол/0.1% диэтиламин, скорость потока: 100 мл/мин, длина волны детектора: 220 нм, проба: 1300 мкл 22.8 мг растворяли в 3 мл метанола.

Пример 217: диастереомер, элюируемый первым (9.2 мг), выделяли с выходом 28.8%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 97.2%; наблюдаемая масса: 516.1; время удерживания: 2.68 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 97.3%

Пример 218: диастереомер, элюируемый вторым (9.1 мг), выделяли с выходом 28.4%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 97.1%; наблюдаемая масса: 516.09; время удерживания: 2.68 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 97.1%; наблюдаемая масса: 516.34; время удерживания: 1.79 мин.

Примеры 219 и 220.

3-хлор-4-{4-[(4-фторфенил)(фенил)метил]пиперазин-1-ил}-6-метокси-1-метил-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-2 -он

СН₃

Диастереомеры получали и разделяли в соответствии с общим способом, описанным для получения примеров 217-218, 7-хлор-8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиnеразин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила. Пример 219: диастереомер, элюируемый первым (13.2 мг), выделяли с выходом 72.4%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 493.17; время удерживания: 2.62 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 520; время удерживания: 1.51 мин. Пример 220: диастереомер, элюируемый вторым (5.9 мг), выделяли с выходом 32.3%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, час

- 193 043061 тицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 493.21; время удерживания: 2.54 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 520; время удерживания: 1.5 мин.

Промежуточное соединение 174.

Фенил(4-(трифторметокси)фенил)метанол

ОН

^0CF3 (кпд)

Фенил(4-(трифторметокси)фенил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. ¹Н

ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.43 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.40-7.35 (m, 4H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 5.88 (d, J=3.4 Гц, 1H), 2.25 (d, J=3.5 Гц, 1H).

Примеры 221 и 222.

8-[(2S,5R)-2,5-диметил-4-{фенил[4-(трифторметокси)фенил]метил}пиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Пример 221: диастереомер, элюируемый первым (6.7 мг), выделяли с выходом 7.6%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 98.8%; наблюдаемая масса: 548.26; время удерживания: 2.04 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 98.8%; наблюдаемая масса: 548; время удерживания: 2.59 мин.

Пример 222: диастереомер, элюируемый вторым (6.4 мг), выделяли с выходом 7.3%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 98.5%; наблюдаемая масса: 548.28; время удерживания: 2.02 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 98.6%; наблюдаемая масса: 548.14; время удерживания: 2.59 мин.

Промежуточное соединение 175.

(4-Фторфенил)(ш-толил)метанол

- 194 043061 он ί Y 1J (1-175) (4-Фторфенил)(m-толил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.37 (dd, J=7.7, 5.7 Гц, 2Н), 7.25 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.22-7.15 (m, 2Н), 7.12 (br d, J=7.3 Гц, 1H), 7.04 (t, J=8.3 Гц, 2Н), 5.82 (d, J=2.9 Гц, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (d, J=3.2 Гц, 1H). Условия аналитической ЖХ-МС: объем пробы: 3 мкл, начальный % В 0, конечный % В 100, градиент 2 мин, скорость потока 1 мл/мин, длина волны: 220 нм, парные растворители: ацетонитрил/вода/TFA, растворитель А: 10% ацетонитрил, 90% вода/0.05% TFA, растворитель В: 10% вода, 90% ацетонитрил/0.05% TFA, колонка Acquity ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.7 мкм, температура печи: 40°C. Результаты ЖХ-МС: время удерживания 1.6 мин, наблюдаемая масса 198.9 (М+-ОН).

Примеры 223 и 224.

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(3-метилфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1, 5 -нафтиридин-2-карбонитрил

СН₃

XXJ

NC Ν xN^CH₃

H₃C л J X J

F^^ (223-224)

Пример 223: диастереомер, элюируемый первым (5.7 мг), выделяли с выходом 9.8%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 496.21; время удерживания: 2.65 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 496.21; время удерживания: 1.7 мин. Пример 224: диастереомер, элюируемый вторым (5.3 мг), выделяли с выходом 9.1%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 96.0%; наблюдаемая масса: 496.18; время удерживания: 2.54 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 96.1%; наблюдаемая масса: 496.19; время удерживания: 1.83 мин.

Промежуточное соединение 176.

(4-Хлорфенил)(2-этил-4-фторфенил)метанол

(4-Хлорфенил)(2-этил-4-фторфенил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.39 (dd, J=8.3, 6.1 Гц, 1H), 7.36-7.31 (m, 2Н), 7.26 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 6.04 (d, J=3.2 Гц, 1H), 2.77-2.53 (m, 2H), 2.09 (d, J=3.7 Гц, 1H), 1.18 (t, J=7.6 Гц, 3H). Усло- 195 043061 вия аналитической ЖХ-МС: объем пробы: 3 мкл, начальный % В: 2, конечный % В: 98, градиент 1.5 мин, скорость потока 0.8 мл/мин, длина волны: 220 нм, парные растворители: ацетонитрил/вода/TFA, растворитель А: 100% вода/0.05% TFA, растворитель В: 100% ацетонитрил/0.05% TFA, колонка - Acquity ВЕН

С18 2.1x50 мм, 1.7 мкм, температура печи: 40°C. Результаты ЖХ-МС: время удерживания 1.7 мин, наблюдаемая масса 246.9, 248.7 (М+-ОН).

Примеры 225 и 226.

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(2-этил-4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Пример 225: диастереомер, элюируемый первым (12.3 мг), выделяли с выходом 16.7%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 544.26; время удерживания: 2.8 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 544.15; время удерживания: 2.23 мин. Пример 226: диастереомер, элюируемый вторым (12.4 мг), выделяли с выходом 16.9%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 544.18; время удерживания: 2.79 мин. Условия для 2 пробы: колонка Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 544.24; время удерживания: 2.23 мин.

Примеры 227 и 228.

8-[(2S,5R)-4-[(2-этил-4-фторфенил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиπеразин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

СН₃

Пример 227: диастереомер, элюируемый первым (16.5 мг), выделяли с выходом 23.2%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; гради- 196 043061 ент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 95.9%; наблюдаемая масса: 528.33; время удерживания: 2.64 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 528.12; время удерживания: 2.01 мин. Пример 228: диастереомер, элюируемый вторым (14.9 мг), выделяли с выходом 20.9%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 528.16; время удерживания: 2.68 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 528.14; время удерживания: 2.12 мин.

Промежуточное соединение 177.

(2-Этокси-4-фторфенил)(4-фторфенил)метанол Н₃С^О ОН

F^^ F (1-177) (2-Этокси-4-фторфенил)(4-фторфенил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. Анализ 1Н ЯМР показал, что вещество имеет чистоту > 95%. 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7.36 (dd, J=7.5, 6.0 Гц, 2Н), 7.24 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.03 (t, J=8.3 Гц, 2Н), 6.66 (br t, J=8.4 Гц, 1H), 6.61 (br d, J=10.8 Гц, 1H), 6.01 (d, J=5.1 Гц, 1H), 4.02 (q, J=6.8 Гц, 2Н), 2.83 (d, J=5.1 Гц, 1H), 1.38 (t, J=6.8 Гц, 3H). Условия аналитической ЖХ-МС: объем пробы: 3 мкл, начальный % В: 2, конечный % В: 98, градиент 1.5 мин, скорость потока 0.8 мл/мин, длина волны 220, парные растворители: ацетонитрил/вода/TFA, растворитель А: 100% вода/0.05% TFA, растворитель В: 100% ацетонитрил/0.05% TFA, колонка - Acquity ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.7 мкм, температура печи: 40°C. Результаты ЖХ-МС: время удерживания 1.8 мин, наблюдаемая масса 247.0 (М+-ОН).

Примеры 229 и 230.

8-[(2S,5R)-4-[(2-этокси-4-фторфенил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Пример 229: диастереомер, элюируемый первым (12.2 мг), выделяли с выходом 19.2%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 96.6%; наблюдаемая масса: 544.32; время удерживания: 2.7 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 544.17;

- 197 043061 время удерживания: 1.83 мин. Пример 230: диастереомер, элюируемый вторым (15.4 мг), выделяли с выходом 24.2%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 97.1%; наблюдаемая масса: 544.06; время удерживания: 2.69 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 544.15; время удерживания: 1.81 мин.

Примеры 231 и 232.

4-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(2-этил-4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-6-метокси-1метил-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-2-он

СН₃

Пример 231: диастереомер, элюируемый первым (6.6 мг), выделяли с выходом 7.3%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 548.96; время удерживания: 2.84 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 549.22; время удерживания: 2.28 мин. Пример 232: диастереомер, элюируемый вторым (8.7 мг), выделяли с выходом 9.6% выход. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 548.9; время удерживания: 2.82 мин. Условия для 2 пробы: колонка Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 548.92; время удерживания: 2.28 мин.

Примеры 233 и 234.

4-[(2S,5R)-4-[(2-этил-4-фторфенил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-6-метокси-1метил-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-2-он

- 198 043061

Пример 233: диастереомер, элюируемый первым (11.4 мг), выделяли с выходом 13%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 95.9%; наблюдаемая масса: 532.94; время удерживания: 2.7 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 96.4%; наблюдаемая масса: 532.93; время удерживания: 2.08 мин. Пример 234: диастереомер, элюируемый вторым (13.2 мг), выделяли с выходом 15%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 98.1%; наблюдаемая масса: 532.95; время удерживания: 2.7 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 94.8%; наблюдаемая масса: 532.96; время удерживания: 2.08 мин.

Промежуточное соединение 178.

(2-Этилфенил)(4-фторфенил)метанол ^НзС> ОН оЗгД ^^+(1-178) (2-Этилфенил)(4-фторфенил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил) метанола. Анализ 1Н ЯМР показал, что вещество имеет чистоту > 95%. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.47 (d, J=7.1 Гц, 1H), 7.36-7.21 (m, 6H (интегрируется высоко за счет остаточного хлороформа)), 7.03 (t, J=8.6 Гц, 2Н), 6.10 (br s, 1H), 2.77-2.52 (m, 2Н), 1.17 (t, J=7.6 Гц, 3H). Условия аналитической ЖХ-МС: объем пробы: 1 мкл, начальный % В 0, конечный % В 100, градиент 1.5 мин, скорость потока 1 мл/мин, длина волны 200, парные растворители: ацетонитрил/вода/TFA, растворитель А: 10% ацетонитрил/90% вода/0.1% TFA, растворитель В: 10% вода/90% ацетонитрил/0.1% TFA, колонка - Acquity ВЕН 2.1x50 мм, 1.7 мкм, температура печи: 40°C. Результаты ЖХ-МС: время удерживания 1.4 мин, наблюдаемая масса 213.1 (М+-ОН).

Примеры 235 и 236.

4-[(2S,5R)-4-[(2-этилфенил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-6-метокси-1-метил1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-2-он

- 199 043061

Пример 235: диастереомер, элюируемый первым (9.7 мг), выделяли с выходом 11.4%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 514.98; время удерживания: 2.76 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 94.1%; наблюдаемая масса: 514.98; время удерживания: 2 мин. Пример 236: диастереомер, элюируемый вторым (10.5 мг), выделяли с выходом 12.4%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 95.8%; наблюдаемая масса: 514.96; время удерживания: 2.76 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 514.97; время удерживания: 1.99 мин.

Пример 237.

8-[(2S,5R)-4-(дифенилметил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

В 2 драм герметичном реакционном сосуде 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил, TFA (41.1 мг, 100 мкмоль), дифенилметанол (25.8 мг, 140 мкмоль) и (цианометил)триметилфосфоний иодид (48.6 мг, 200 мкмоль) объединяли в ацетонитриле (200 мкл). Добавляли основание Хунига (75 мкл, 429 мкмоль), и реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 3 ч. Анализ ЖХ-МС показал присутствие продукта. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 42% В, 42-82% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Рассчитанная молекулярная масса 463.585. Условия ЖХ-МС QC-ACN-TFAXB: наблюдаемая в МС масса иона 464.2, время удерживания 1.54 мин.

Примеры 238 и 239.

4-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-6-метокси-1-метил-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-2-он

- 200 043061

4-((2S,5R)-2,5-Диметилпиперазин-1-ил)-6-метокси-1-метил-1,5-нафтиридин-2(1Н)-он (50 мг, 0.165 ммоль) и 1-(бром(фенил)метил)-4-фторбензол (70.1 мг, 0.265 ммоль) объединяли с диизопропилэтиламином (0.173 мл, 0.992 ммоль) в ацетонитриле (3 мл). Реакционную смесь нагревали при 55°C на протяжении ночи. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 38% В, 38-78% В за 25 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Рассчитанная молекулярная масса 486.591. Условия ЖХ-МС QC-ACN-TFA-XB: наблюдаемая в МС масса иона 487.2, время удерживания 1.62 мин. Диастереомеры разделяли в соответствии с общим способом, применяемым для получения примеров 183-184.

Пример 238: диастереомер, элюируемый первым (5.9 мг), выделяли с выходом 7.3%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 487.1; время удерживания: 1.59 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 487.45; время удерживания: 1.75 мин. Пример 239: диастереомер, элюируемый вторым (6 мг), выделяли с выходом 7.5%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 95.8%; наблюдаемая масса: 487.22; время удерживания: 1.6 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 487.45; время удерживания: 1.76 мин.

Пример 240.

4-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-6-метокси-1-метил1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-2-он

СН₃ о ν

СН₃ /N^CH₃

Н₃С'’^Н ^^CI(240)

4-((2S,5R)-2,5-Диметилпиперазин-1-ил)-6-метокси-1-метил-1,5-нафтиридин-2(1Н)-он (50 мг, 0.165 ммоль) и 1-(бром(4-хлорфенил)метил)-4-фторбензол (49.5 мг, 0.165 ммоль) объединяли с диизопропилэтиламином (0.173 мл, 0.992 ммоль) в ацетонитриле (3 мл), и реакционную смесь нагревали при 55°C на протяжении ночи. ЖХ-МС показала, что реакция завершена. Сырое вещество очищали с помощью пре

- 201 043061 паративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 42% В, 42-82% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Рассчитанная молекулярная масса 521.03. Условия ЖХ-МС QC-ACN-AA-XB: наблюдаемая в МС масса иона 521.1, время удерживания 2.77 мин.

Промежуточное соединение 179.

4,4'-(Бромметилен)бис(фторбензол)

Br

F (1-179)

4,4'-(Бромметилен)бис(фторбензол) получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения 1-(бром(4-хлорфенил)метил)-4-фторбензола.

Пример 241.

4-[(2S,5R)-4-[бис(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-6-метокси-1-метил-1,2-дигидро1,5-нафтиридин-2-он

Раствор 4-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1 -ил)-6-метокси-1 -метил-1,5-нафтиридин-2( 1 Н)-она (128 мг, 0.424 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) соединяли с 4,4'-(бромметилен)бис(фторбензол) (100 мг, 0.353 ммоль) и диизопропилэтиламином (0.185 мл, 1.060 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в микроволновом реакторе в течение 8 ч. ЖХ-МС показала, что исходный материал израсходован. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 40% В, 40-80% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Рассчитанная молекулярная масса 504.582. Условия ЖХ-МС QC-ACN-TFA-XB: наблюдаемая в МС масса иона 505.2, время удерживания 1.51 мин.

Пример 242.

8-[(2S,5R)-4-{[2-(дифторметил)-4-фторфенил]метил}-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К раствору 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиnеразин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (30 мг, 0.081 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли 2-(дифторметил)-4-фторбензальдегид (16.86 мг, 0.097 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Цианоборогидрид натрия (15.22 мг, 0.242 ммоль) добавляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Анализ ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 31% В, 31-71% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высуши

- 202 043061 вали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 13.0 мг, и чистота, определенная методом ЖХ-МС, составила 100%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 456.08; время удерживания: 1.39 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 456.07; время удерживания: 2.22 мин. % В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 456.07; время удерживания: 2.22 мин.

Пример 243.

8-[(2S,5R)-4-{[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]метил}-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

СН₃

NC

ОСР₃(₂43)

Пример 243 получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения примера 242, 8-[(2S,5R)-4-{[2-(дифторметил)-4-фторфенил]метил}-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила.

Соединение (11 мг) выделяли с выходом 27.7%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фазаВ: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 490.12; время удерживания: 2.55 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 490.11; время удерживания: 1.55 мин.

Пример 244.

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлор-2-гидроксифенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Пример 244 получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения примера 242, 8-[(2S,5R)-4-{[2-(дифторметил)-4-фторфенил]метил}-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1, 5-нафтиридин-2 -карбонитрила.

Соединение (17 мг) выделяли с выходом 47.9%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин,

- 203 043061 затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм).

Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 438.13; время удерживания: 2.33 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 438.12; время удерживания: 1.35 мин.

Пример 245.

8-[(2S,5R)-4-[(2-гидроксифенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

СН₃

XXX

NC Ν γ^ ,N^CH₃

H₃C'’^kN^ ОН A XX (245)

Пример 245 получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения примера 242, 8-[(2S,5R)-4-{[2-(дифторметил)-4-фторфенил]метил}-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила.

Соединение (15.6 мг) выделяли с выходом 47.7%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фазаВ: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 404.16; время удерживания: 2.02 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 404.14; время удерживания: 1.23 мин.

Пример 246.

8-[(2S,5R)-2,5-диметил-4-[(2,4,6-трифторфенил)метил]nиnеразин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 2-(бромметил)-1,3,5-трифторбензола (0.015 мл, 0.114 ммоль) и 8-((2S,5R)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, соль TFA (170 мг, 14.5 мас.%, 0.06 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.063 мл, 0.360 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч. ЖХ-МС показала полное превращение в продукт. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 32% В, 32-72% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 24.3 мг. Рассчитанная молекулярная масса 441.458. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХМС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Ре

- 204 043061 зультаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 442.13; время удерживания: 1.22 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 442.12; время удерживания: 2.24 мин.

Пример 247.

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(4-метилфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила, соль TFA (68.6 мг, 60% масс, 0.1 ммоль), (цианометил)триметилфосфония иодида (48.6 мг, 0.200 ммоль) и (4-хлорфенил)(р-толил)метанола (28.5 мг, 0.120 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.105 мл, 0.600 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч, и добавляли дополнительные (цианометил)триметилфосфоний иодид (48.6 мг, 0.200 ммоль), (4хлорфенил)(р-толил)метанол (28.5 мг, 0.120 ммоль) и основание Хунига (0.058 мл, 0.300 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение еще 2 ч. Неочищенную реакционную смесь сразу вводили в 12 г колонку Si-RediSep Rf для флэш-хроматографии с 20-100% этилацетата в гексанах. Продукт, содержащий фракции, объединяли и высушивали под вакуумом. Полученное в результате вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 51% В, 51-91% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход диастереоизомерного продукта составил 23.6 мг.

Диастереомерный продукт разделяли на два диастереомера путем SFC-хиральной хроматографии при следующих условиях: колонка - Chiral AD, 30x250 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза: 75% CO2/25% IPA с/0.1% DEA; скорость потока: 100 мл/мин; температура колонки: 25°C. Пример 249 собирали как пик, элюируемый первым, >95% de. Рассчитанная молекулярная масса 512.05. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 97.2%; наблюдаемая масса: 512.1; время удерживания: 2.67 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 98.3%; наблюдаемая масса: 512.44; время удерживания: 1.91 мин.

Промежуточное соединение 180.

(3-фторфенил)(4-фторфенил)метанол

(3-Фторфенил)(4-фторфенил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. Анализ ЯМР показал, что вещество имеет чистоту > 95%. 1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.40-7.30 (m, 3H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 1H), 5.84 (d, J=3.4 Гц, 1H).

- 205 043061

Пример 248.

8-[(2S,5R)-4-[(3-фторфенил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила, TFA (68.6 мг, 60% масс, 0.1 ммоль), (цианометил)триметилфосфоний иодида (48.6 мг, 0.200 ммоль) и (3-фторфенил)(4-фторфенил)метанола (26.4 мг, 0.120 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.105 мл, 0.600 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. Добавляли дополнительные (цианометил)триметилфосфоний иодид (48.6 мг, 0.200 ммоль), (3фторфенил)(4-фторфенил)метанол (26.4 мг, 0.120 ммоль) и основание Хунига (0.058 мл, 0.300 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение еще 2 ч. Неочищенную реакционную смесь сразу вводили в 12 г колонку Si-RediSep Rf для флэш-хроматографии с 20-100% этилацетата в гексанах. Продукт, содержащий фракции, объединяли и высушивали под вакуумом. Полученное в результате вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка XBridge C18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 41% В, 41-81% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход диастереоизомерного продукта составил 20.9 мг.

Пример 248 разделяли на два диастереомера путем SFC-хиральной хроматографии при следующих условиях: колонка - Chiral AD, 30x250 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза: 80% CO₂/20% IPA с/0.1% DEA; скорость потока: 100 мл/мин; температура колонки: 25°C. Пример 250 собирали как пик, элюируемый вторым, >90% de. Рассчитанная молекулярная масса 499.566. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 96.3%; наблюдаемая масса: 500.12; время удерживания: 2.40 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 98.1%; наблюдаемая масса: 500.37; время удерживания: 1.86 мин.

Пример 249.

Пример 249 получали и разделяли в соответствии с общим способом, применяемым для получения примера 248. Пример 249 собирали как пик, элюируемый первым, >95% de.

Рассчитанная молекулярная масса 499.566. Для определения конечной чистоты применяли анали тическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм).

- 206 043061

Результаты для 1 пробы: чистота: 96.3%; наблюдаемая масса: 500.12; время удерживания: 2.40 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 97.0%; наблюдаемая масса: 500.37; время удерживания: 1.87 мин.

Пример 250.

Пример 250 получали и разделяли в соответствии с общим способом, применяемым для получения примера 247. Пример 250 собирали как пик, элюируемый вторым, >90% de. Рассчитанная молекулярная масса 512.05. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Чистота: 96.4%; наблюдаемая масса: 512.01; время удерживания: 2.67 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 97.4%; наблюдаемая масса: 512.22; время удерживания: 1.89 мин.

Промежуточное соединение 181.

(4-фторфенил)(р-толил)метанол

(4-Фторфенил)(р-толил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. ¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.40-7.33 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.17 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.83 (d, J=1.8 Гц, 1H), 2.36 (s, 3H).

Пример 251.

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(4-метилфенил)метил]-2,5-диметилпиперaзин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 8-((2S,5R)-2,5 -диметилпиперазин-1 -ил)-5 -метил-6-оксо-5,6-дигидро-1, 5 -нафтиридин-2карбонитрила, TFA (68.6 мг, 60% масс, 0.1 ммоль), (цианометил)триметилфосфония иодида (48.6 мг, 0.200 ммоль) и (4-фторфенил)(р-толил)метанола (26.0 мг, 0.120 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.105 мл, 0.600 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч, с последующим дополнительным добавлением (цианометил)триметилфосфония иодида (48.6 мг, 0.200 ммоль), (4-фторфенил)(р-толил)метанола (26.0 мг, 0.120 ммоль) и основания Хунига (0.058 мл, 0.300 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение еще 2 ч. Неочищенную реакционную

- 207 043061 смесь сразу вводили в 12 г колонку Si-RediSep Rf для флэш-хроматографии с 20-100% этилацетата в гексанах. Продукт, содержащий фракции, объединяли и высушивали под вакуумом. Полученное в результате вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge C18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; градиент: 0 мин, удерживание при 20% В, 20-60% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход диастереомерного продукта в виде соли TFA составил 47.1 мг. Диастереомерный продукт разделяли на два диастереомера путем SFC-хиральной хроматографии при следующих условиях: колонка - Chiral AD, 30x250 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза: 80% CO2/20% IPA с/0.1% DEA; скорость потока: 100 мл/мин; температура колонки: 25°C. Указанное в заголовке соединение собирали как пик, элюируемый вторым, >91% de. Рассчитанная молекулярная масса 495.602. Для определения конечной чистоты приме няли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 97.6%; наблюдаемая масса: 496.26; время удерживания: 2.52 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 98.2%; наблюдаемая масса: 496.28; время удерживания: 1.73 мин.

Пример 252.

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенuл)(4-метuлфенил)метил]-2,5-диметилпиперазuн-1-uл]-5-метuл-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Пример 252 получали и разделяли в соответствии с общим способом, применяемым для получения примера 251. Пример 252 собирали как пик, элюируемый первым, >95% de. Рассчитанная молекулярная масса 495.602. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 97.4%; наблюдаемая масса: 496.14; время удерживания: 2.52 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 97.0%; наблюдаемая масса: 496.3; время удерживания: 1.71 мин.

Пример 253.

8-[(2S,5R)-4-[(4-циано-2-фторфенuл)метuл]-2,5-диметuлпuперазин-1-uл]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 4-(бромметил)-3-фторбензонитрила (16.05 мг, 0.075 ммоль) и 8-((2S,5R)-2,5

- 208 043061 диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (142 мг, 14.5% масс, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.052 мл, 0.300 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч. ЖХ-МС показала полное превращение в продукт. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 28% В, 28-68% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 18.0 мг. Рассчитанная молекулярная масса 430.487. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХМС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 99.4%; наблюдаемая масса: 431.13; время удерживания: 2.12 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 99.1%; наблюдаемая масса: 431.12; время удерживания: 1.14 мин.

Пример 254.

8-[(2S,5R)-4-{[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метил}-2,5-диметилпиnеразин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 2-фтор-6-(трифторметил)бензилбромида (25.7 мг, 0.100 ммоль) и 5-метил-6-оксо-8(пиперазин-1-ил)-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (34.0 мг, 60% масс, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.052 мл, 0.300 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч. ЖХ-МС показала полное превращение в продукт. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 40% В, 40-80% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 23.4 мг. Рассчитанная молекулярная масса 473.476. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 474.11; время удерживания: 1.31 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 474.11; время удерживания: 2.44 мин.

Пример 255.

8-[(2S,5R)-4-[(2-фтор-6-метилфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 209 043061

К смеси 2-(бромметил)-1-фтор-3-метилбензола (20.31 мг, 0.100 ммоль) и 5-метил-6-оксо-8(пиперазин-1-ил)-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (34.0 мг, 60% масс, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.052 мл, 0.300 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч. ЖХ-МС показала полное превращение в продукт. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 39% В, 39-79% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 16.0 мг. Рассчитанная молекулярная масса 419.504. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 97.6%; наблюдаемая масса: 420.14; время удерживания: 1.19 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 420.14; время удерживания: 2.39 мин.

Пример 256.

8-[(2S,5R)-4-[1-(2,6-дифторфенил)этил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оkCO-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 2-(1-бромэтил)-1,3-дифторбензола (15.12 мг, 0.065 ммоль) и 5-метил-6-оксо-8-(пиперазин1-ил)-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (34.0 мг, 60% масс, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.052 мл, 0.300 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч. ЖХ-МС показала полное превращение в продукт. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 37% В, 37-77% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 12.1 мг. Рассчитанная молекулярная масса 437.495. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 438.14; время удерживания: 2.36 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса:

- 210 043061

438.14; время удерживания: 1.2 мин.

Пример 257.

8-[(2S,5R)-4-[бис(3-хлорфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила, TFA (48.0 мг, 60 мас.%, 0.07 ммоль), (цианометил)триметилфосфония иодида (68.0 мг, 0.280 ммоль) и бис(3-хлорфенил)метанола (53.2 мг, 0.210 ммоль) в пропаннитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.122 мл, 0.700 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. Далее добавляли дополнительные (цианометил)триметилфосфоний иодид (42.5 мг, 0.125 ммоль), бис(3хлорфенил)метанол (53.2 мг, 0.210 ммоль) и основание Хунига (0.043 мл, 0.245 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение еще 2 ч. Неочищенную реакционную смесь сразу вводили в 12 г колонку Si-RediSep Rf для флэш-хроматографии с 20-100% этилацетата в гексанах. Продукт, содержащий фракции, объединяли и высушивали под вакуумом. Полученное в результате вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge C18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 50% В, 50-90% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 6.6 мг. Рассчитанная молекулярная масса 532.47. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХМС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 532.09; время удерживания: 2.25 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 532.1; время удерживания: 2.77 мин.

Пример 258.

8-[(2S,5R)-4-[бис(2-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила, TFA (48.0 мг, 60 мас.%, 0.07 ммоль), (цианометил)триметилфосфония иодида (68.0 мг, 0.280 ммоль) и бис(2-фторфенил)метанола (46.2 мг, 0.210 ммоль) в пропаннитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.122 мл, 0.700 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. Далее добавляли дополнительные (цианометил)триметилфосфоний иодид (42.5 мг, 0.125 ммоль), бис(2фторфенил)метанол (46.2 мг, 0.210 ммоль) и основание Хунига (0.043 мл, 0.245 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение еще 2 ч. Неочищенную реакционную смесь сразу вводили в 12 г колонку Si-RediSep Rf для флэш-хроматографии с 20-100% этилацетата в гексанах. Продукт, содержащий фракции, объединяли и высушивали под вакуумом. Полученное в результате вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge C18,

- 211 043061

200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 42% В, 42-82% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 6.3 мг. Рассчитанная молекулярная масса 499.566. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХМС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 500.15; время удерживания: 1.95 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 500.16; время удерживания: 2.52 мин.

Пример 259.

8-[(2S,5R)-4-[(2-хлорфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро- 1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила, TFA (48.0 мг, 60% масс, 0.07 ммоль), (цианометил)триметилфосфония иодида (68.0 мг, 0.280 ммоль) и (2-хлорфенил)(фенил)метанола (45.9 мг, 0.210 ммоль) в пропаннитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.122 мл, 0.700 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. Далее добавляли дополнительные (цианометил)триметилфосфоний иодид (42.5 мг, 0.125 ммоль), (2хлорфенил)(фенил)метанол (45.9 мг, 0.210 ммоль) и основание Хунига (0.043 мл, 0.245 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение еще 2 ч. Неочищенную реакционную смесь сразу вводили в 12 г колонку Si-RediSep Rf для флэш-хроматографии с 20-100% этилацетата в гексанах. Продукт, содержащий фракции, объединяли и высушивали под вакуумом. Полученное в результате вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge C18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 47% В, 47-87% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход диастереоизомерного продукта составил 7.8 мг. Рассчитанная молекулярная масса 498.03. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 498.14; время удерживания: 1.93 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 498.11; время удерживания: 2.66 мин.

Пример 260.

8-[(2S,5R)-4-[(2-хлор-6-цианофенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 212 043061

К смеси 2-(бромметил)-3-хлорбензонитрила (23.05 мг, 0.100 ммоль) и 5-метил-6-оксо-8-(пиперазин1-ил)-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (34.0 мг, 60 мас.%, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.052 мл, 0.300 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч. ЖХ-МС показала полное превращение в продукт. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 34% В, 34-74% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 16.4 мг. Рассчитанная молекулярная масса 446.94. Два ввода пробы для аналитической ЖХ-МС использовали для определения конечной чистоты. Условия для 1 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 447.1; время удерживания: 2.21 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 447.1; время удерживания: 1.34 мин.

Пример 261.

8-[(2S,5R)-4-[(2-хлор-6-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 2-(бромметил)-1-хлор-3-фторбензола (22.35 мг, 0.100 ммоль) и 5-метил-6-оксо-8(пиперазин-1-ил)-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (34.0 мг, 60 мас.%, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.052 мл, 0.300 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч. ЖХ-МС показала полное превращение в продукт. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 39% В, 39-79% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 15.8 мг. Рассчитанная молекулярная масса 439.92. Два ввода пробы для аналитической ЖХ-МС использовали для определения конечной чистоты. Условия для 1 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 440.1; время удерживания: 2.38 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 Ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 1 пробы: чистота:

- 213 043061

100.0%; наблюдаемая масса: 440.1; время удерживания: 1.18 мин.

Пример 262.

8-[(2S,5R)-4-[(2,5 -дифторфенил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1 -ил] -5 -метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 2-(бромметил)-1,4-дифторбензола (20.70 мг, 0.100 ммоль) и 5-метил-6-оксо-8-(пиперазин-1ил)-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (34.0 мг, 60 мас.%, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.052 мл, 0.300 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка

- XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 33% В, 33-73% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 22.5 мг. Рассчитанная молекулярная масса 423.468. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 424.1; время удерживания: 2.24 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 424.11; время удерживания: 1.15 мин.

Пример 263.

8-[(2S,5R)-4-[(2,6-дихлорфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

СН₃XXJ NC Ν ,N^CH₃Н₃С''^ГГ Cl (263)

К смеси 2,6-дихлорбензилбромида (23.99 мг, 0.100 ммоль) и 5-метил-6-оксо-8-(пиперазин-1-ил)-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (34.0 мг, 60 мас.%, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.052 мл, 0.300 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 44% В, 44-84% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Рассчитанная молекулярная масса 456.37. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 456.04; время удерживания: 1.26 мин. Условия для 2 пробы: колонка - 214 043061

Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C;

градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 456.03; время удерживания: 2.56 мин.

Пример 264.

8-[(2S,5R)-4-бензил-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрил

К смеси (бромметил)бензола (17.10 мг, 0.100 ммоль) и 5-метил-6-оксо-8-(пиперазин-1-ил)-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (34.0 мг, 60 мас.%, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.052 мл, 0.300 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 28% В, 28-68% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 16.5 мг. Рассчитанная молекулярная масса 387.487. Два ввода пробы для аналитической ЖХ-МС использовали для определения конечной чистоты. Условия для 1 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 388.1; время удерживания: 2.16 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 388.1; время удерживания: 1.14 мин.

Пример 265.

8-[(2S,5R)-4-[(2,6-диметилфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 2-(бромметил)-1,3-диметилбензола (19.91 мг, 0.100 ммоль) и 5-метил-6-оксо-8-(пиперазин1-ил)-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (34.0 мг, 60 мас.%, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.052 мл, 0.300 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 43% В, 43-83% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 18.1 мг. Рассчитанная молекулярная масса 415.541. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В:

- 215 043061

95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 416.16; время удерживания: 1.26 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 416.15; время удерживания: 2.53 мин.

Пример 266.

8-[(2S,5R)-4-[(2-хлор-3,6-дифторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 2-хлор-3,6-дифторбензилбромида (24.15 мг, 0.100 ммоль) и 5-метил-6-оксо-8-(пиперазин-1ил)-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (34.0 мг, 60 мас.%, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.052 мл, 0.300 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 38% В, 38-78% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 22.2 мг. Рассчитанная молекулярная масса 457.91. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 458.06; время удерживания: 2.38 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 458.06; время удерживания: 1.23 мин.

Пример 267.

8-[(2S,5R)-4-[(4-циано-2,6-дифторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 4-(бромметил)-3,5-дифторбензонитрила (23.20 мг, 0.100 ммоль) и 5-метил-6-оксо-8(пиперазин-1-ил)-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (34.0 мг, 60 мас.%, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.052 мл, 0.300 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 25% В, 25-65% В за 25 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фрак

- 216 043061 ции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 16.8 мг. Рассчитанная молекулярная масса 448.478. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 449.14; время удерживания: 1.12 мин.

Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 449.12; время удерживания: 2.08 мин.

Пример 268.

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлор-2,6-дифторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 4-хлор-2,6-дифторбензилбромида (24.15 мг, 0.100 ммоль) и 5-метил-6-оксо-8-(пиперазин-1ил)-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (34.0 мг, 60 мас.%, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.052 мл, 0.300 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 40% В, 40-80% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 18.5 мг. Рассчитанная молекулярная масса 457.91. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 458.05; время удерживания: 2.43 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 458.07; время удерживания: 1.25 мин.

Пример 269.

8-[(2S,5R)-4-[(2-циано-6-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 2-(бромметил)-3-фторбензонитрила (21.40 мг, 0.100 ммоль) и 5-метил-6-оксо-8-(пиперазин1-ил)-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (34.0 мг, 60 мас.%, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.052 мл, 0.300 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: ко

- 217 043061 лонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 24% В, 24-64% В за 25 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 19.6 мг. Рассчитанная молекулярная масса 430.487. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 431.12; время удерживания: 1.14 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 431.1; время удерживания: 2.07 мин.

Пример 270.

8-[(2S,5R)-4-[бис(3-фторфенил)метил]-2,5-диметuлпиперазин-1-ил]-5-метuл-6-оксо-5,6-дuгидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 8-((2S,5R)-2,5-дuметuлпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтuридин-2карбонитрила, TFA (68.6 мг, 60 мас.%, 0.1 ммоль), бис(3-фторфенил)метанола (66.1 мг, 0.300 ммоль) и (цианометил)триметилфосфония иодида (146.0 мг, 0.6 ммоль) в пропаннитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.175 мл, 1.000 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 5 ч. Неочищенную реакционную смесь сразу вводили в 12 г колонку Si-RediSep Rf для флэш-хроматографии с 20-100% этилацетата в гексанах. Продукт, содержащий фракции, объединяли и высушивали под вакуумом. Полученное в результате вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 43% В, 43-83% В за 22 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 11.6 мг.

Рассчитанная молекулярная масса 499.566. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 92.0%; наблюдаемая масса: 500.18; время удерживания: 1.93 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 98.9%; наблюдаемая масса: 500.15; время удерживания: 2.6 мин.

Пример 271.

8-[(2S,5R)-4-[(2,6-дифторфенил)метuл]-2,5-диметилпиперазuн-1-ил]-5-метuл-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 218 043061

К смеси 2-(бромметил)-1,3-дифторбензола (20.70 мг, 0.100 ммоль) и 5-метил-6-оксо-8-(пиперазин-1ил)-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (34.0 мг, 60 мас.%, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.052 мл, 0.300 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 34% В, 34-74% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 17.2 мг. Рассчитанная молекулярная масса 423.468. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 424.11; время удерживания: 2.26 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 424.12; время удерживания: 1.11 мин.

Промежуточное соединение 182.

(2,6-дифторфенил)(фенил)метанол

(2,6-Дифторфенил)(фенил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. 1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.45-7.40 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.34-7.22 (m, 2H, перекрывание с остаточным хлороформом), 6.98-6.88 (m, 2H), 6.27 (d, J=9.0 Гц, 1H).

Пример 272.

8-[(2S,5R)-4-[(2,6-дифторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси (2,6-дифторфенил)(фенил)метанола (66.1 мг, 0.300 ммоль), (цианометил)триметилфосфония иодида (97.0 мг, 0.4 ммоль) и 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (68.6 мг, 60 мас.%, 0.1 ммоль) в пропаннитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.175 мл, 1.000 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 5 ч. К полученной выше реакционной смеси добавляли дополнительные (цианометил)триметилфосфоний иодид (97.0 мг, 0.4 ммоль), (2,6-дифторфенил)(фенил)метанол (66.1 мг, 0.300 ммоль) и основание Хунига (0.14 мл, 0.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение еще 2 ч. Неочищенную реакционную смесь сразу вводили в 12 г колонку Si-RediSep Rf для флэшхроматографии с 20-100% этилацетата в гексанах. Фракции, содержащие смесь диастереомерного продукта, объединяли и высушивали под вакуумом. Полученное в результате вещество дополнительно очи

- 219 043061 щали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; градиент: 0 мин, удерживание при 28% В, 28-68% В за 25 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Два диастереомера разделяли при указанных выше условиях. Фракции, содержащие пик, элюируемый вторым, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта в виде соли TFA составил 6.0 мг. Рассчитанная молекулярная масса 499.566. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 99.1%; наблюдаемая масса: 500.16; время удерживания: 2 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 99.1%; наблюдаемая масса: 500.16; время удерживания: 2.64 мин.

Пример 273.

8-[(2S,5R)-4-[(2,6-дифторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил, TFA

Пример 273 получали и разделяли в соответствии с общим способом, применяемым для получения примера 272. Пример 273 собирали как пик, элюируемый первым. Выход продукта в виде соли TFA составил 7.7 мг. Рассчитанная молекулярная масса 499.566. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 98.9%; наблюдаемая масса: 500.14; время удерживания: 2.63 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 99.1%; наблюдаемая масса: 500.15; время удерживания: 1.72 мин.

Промежуточное соединение 183.

(2,6-дифторфенил)(4-фторфенил)метанол

(2,6-Дифторфенил)(4-фторфенил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. 1Н

ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.39 (dd, J=8.5, 5.4 Гц, 2Н), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.99-6.89 (m, 2H), 6.24 (d, J=8.9 Гц, 1H).

Пример 274.

8-[(2S,5R)-4-[(2,6-дифторфенил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 220 043061

К смеси (2,6-дифторфенил)(4-фторфенил)метанола (71.5 мг, 0.300 ммоль), (цианометил)триметилфосфония иодида (97.0 мг, 0.4 ммоль) и 8-((2S,5R)-2,5-диметилпuперазин-1-uл)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (68.6 мг, 60 мас.%, 0.1 ммоль) в пропаннитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.175 мл, 1.000 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 5 ч. Далее добавляли дополнительные (цианометил)триметилфосфоний иодид (97.0 мг, 0.4 ммоль), (2,6-дифторфенил)(4-фторфенил)метанол (71.5 мг, 0.300 ммоль) и основание Хунига (0.14 мл, 0.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение еще 2 ч. Неочищенную реакционную смесь сразу вводили в 12 г колонку Si-RediSep Rf для флэш-хроматографии с 20-100% этилацетата в гексанах. Фракции, содержащие смесь диастереомерного продукта, объединяли и высушивали под вакуумом. Полученное в результате вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; градиент: 0 мин, удерживание при 34% В, 34-74% В за 25 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Два диастереомера разделяли при указанных выше условиях. Фракции, содержащие пик, элюируемый вторым, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта в виде соли TFA составил 9.2 мг. Рассчитанная молекулярная масса 517.556. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 99.1%; наблюдаемая масса: 518.17; время удерживания: 2.15 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 99.0%; наблюдаемая масса: 518.16; время удерживания: 2.65 мин.

Пример 275.

Пример 275 получали и разделяли в соответствии с общим способом, применяемым для получения примера 274. Пример 275 собирали как пик, элюируемый первым. Выход продукта в виде соли TFA составил 10.4 мг. Рассчитанная молекулярная масса 517.556. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 97.4%; наблюдаемая масса: 518.16; время удерживания: 1.85 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты

- 221 043061 для 2 пробы: чистота: 97.3%; наблюдаемая масса: 518.16; время удерживания: 2.64 мин.

Промежуточное соединение 184.

(2,3-дифторфенил)(фенил)метанол

(2,3-Дифторфенил)(фенил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. 1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.45-7.42 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.16-7.03 (m, 2H), 6.19 (d, J=3.8 Гц, 1H).

Пример 276.

8-[(2S,5R)-4-[(2,3-дифторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1, 5 -нафтиридин-2 -карбонитрил

К смеси (2,3-дифторфенил)(фенил)метанола (66.1 мг, 0.300 ммоль), (цианометил)триметилфосфония иодида (97.0 мг, 0.4 ммоль) и 8-((2S,5R)-2,5-диметилnиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (68.6 мг, 60 мас.%, 0.1 ммоль) в пропаннитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.175 мл, 1.000 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 5 ч. К полученной выше реакционной смеси добавляли дополнительные (цианометил)триметилфосфоний иодид (97.0 мг, 0.4 ммоль), (2,3-дифторфенил)(фенил)метанол (66.1 мг, 0.300 ммоль) и основание Хунига (0.14 мл, 0.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение еще 2 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; градиент: 0 мин, удерживание при 28% В, 28-68% В за 24 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход диастереоизомерного продукта составил 14.2 мг. Рассчитанная молекулярная масса 499.566. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 96.7%; наблюдаемая мас са: 500.17; время удерживания: 2.65 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 93.7%; наблюдаемая масса: 500.16; время удерживания: 1.97 мин.

Пример 277.

8-[(2S,5 R)-4-[(2,4-дифторфенил)метил] -2,5 -диметилпиперазин-1 -ил] -5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 1-(бромметил)-2,4-дифторбензола (20.70 мг, 0.100 ммоль) и 5-метил-6-оксо-8-(пиперазин-1

- 222 043061 ил)-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (34.0 мг, 60 мас.%, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.052 мл, 0.300 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 36% В, 36-76% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 20.6 мг. Рассчитанная молекулярная масса 423.468. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 424.1; время удерживания: 2.19 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 424.11; время удерживания: 1.19 мин.

Пример 278.

8-[(2S,5R)-2,5-диметил-4-{[6-(трифторметил)пиридин-2-ил] метил}пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 2-(хлорметил)-6-(трифторметил)пиридина (19.56 мг, 0.100 ммоль) и 5-метил-6-оксо-8(пиперазин-1-ил)-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (34.0 мг, 60 мас.%, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.052 мл, 0.300 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 31% В, 31-71% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 20.1 мг. Рассчитанная молекулярная масса 456.473. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 457.11; время удерживания: 1.24 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 457.12; время удерживания: 2.2 мин.

Пример 279.

8-[(2S,5R)-2,5-диметил-4-{[2-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}пиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 223 043061

К смеси 3-(хлорметил)-2-метил-6-(трифторметил)пиридина (20.96 мг, 0.100 ммоль) и 5-метил-6оксо-8-(пиперазин-1-ил)-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (34.0 мг, 60 мас.%, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.052 мл, 0.300 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 36% В, 36-76% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 20.5 мг. Рассчитанная молекулярная масса 470.5. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 99.4%; наблюдаемая масса: 471.13; время удерживания: 1.27 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 471.14; время удерживания: 2.32 мин.

Пример 280.

8-[(2S,5R)-4-{[2-метокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]метил}-2,5-диметилπиπеразин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

СН₃

^CF3 (280)

К смеси 4-(бромметил)-2-метокси-6-(трифторметил)пиридина (27.0 мг, 0.100 ммоль) и 5-метил-6оксо-8-(пиперазин-1-ил)-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (34.0 мг, 60 мас.%, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.052 мл, 0.300 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 42% В, 42-82% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 21.4 мг. Рассчитанная молекулярная масса 486.499. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 487.11; время удерживания: 2.5 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3

- 224 043061 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 487.13; время удерживания: 1.41 мин.

Пример 281.

8-[(2S,5R)-4-{[2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 2-хлор-3-(хлорметил)-6-(трифторметил)пиридина (23.00 мг, 0.100 ммоль) и 5-метил-6-оксо8-(пиперазин-1-ил)-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (34.0 мг, 60 мас.%, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.052 мл, 0.300 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 39% В, 39-79% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 20.2 мг. Рассчитанная молекулярная масса 490.92. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 99.5%; наблюдаемая масса: 491.07; время удерживания: 1.4 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил.’вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 491.08; время удерживания: 2.43 мин.

Пример 282.

8-[(2S,5R)-4-[(3-хлорфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси (3-хлорфенил)(фенил)метанола (42.6 мг, 0.195 ммоль), (цианометил)триметилфосфония иодида (63.2 мг, 0.26 ммоль) и 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (44.6 мг, 60 мас.%, 0.065 ммоль) в пропаннитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.114 мл, 0.65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 5 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка XBridge C18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 50% В, 50-90% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход диастереомерного продукта составил 7.4 мг. Рассчитанная молекулярная масса 498.03. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацето

- 225 043061 нитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 99.4%; наблюдаемая масса: 498.12; время удерживания: 2.74 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 98.1%; наблюдаемая масса: 498.13; время удерживания: 1.83 мин.

Промежуточное соединение 185.

(2,4-дифторфенил)(фенил)метанол он F crW + (1-185) (2,4-Дифторфенил)(фенил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. ¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.50 (td, J=8.4, 6.6 Гц, 1H), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.13 (d, J=3.8 Гц, 1H).

Пример 283.

8-[(2S,5R)-4-[(2,4-дифторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

CH₃

XXj NC N ,N^CH₃

НэС''^^ F 0¾

F (283)

К смеси (2,4-дифторфенил)(фенил)метанола (66.1 мг, 0.300 ммоль), (цианометил)триметилфосфония иодида (97.0 мг, 0.4 ммоль) и 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (68.6 мг, 60 мас.%, 0.1 ммоль) в пропаннитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.175 мл, 1.000 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 5 ч. К полученной выше реакционной смеси добавляли дополнительные (цианометил)триметилфосфоний иодид (97.0 мг, 0.4 ммоль), (2,4-дифторфенил)(фенил)метанол (66.1 мг, 0.300 ммоль) и основание Хунига (0.14 мл, 0.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение еще 12 ч. Неочищенную реакционную смесь сразу вводили в 12 г колонку Si-RediSep Rf для флэшхроматографии с 20-100% этилацетата в гексанах. Фракции, содержащие смесь диастереомерного продукта, объединяли и высушивали под вакуумом. Полученное в результате вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge C18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 48% В, 48-88% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход диастереомерного продукта составил 20.3 мг. Рассчитанная молекулярная масса 499.566. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХМС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 97.2%; наблюдаемая масса: 500.16; время удерживания: 1.88 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 98.6%; наблюдаемая масса: 500.16; время удерживания: 2.67 мин.

Промежуточное соединение 186.

(2-фторфенил)(4-фторфенил)метанол

- 226 043061

(2-Фторфенил)(4-фторфенил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. 1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.51 (td, J=7.6, 1.7 Гц, 1H), 7.39 (dd, J=8.6, 5.4 Гц, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.18 (td, J=7.6, 1.1 Гц, 1H), 7.08-7.00 (m, 3H), 6.15 (d, J=3.8 Гц, 1H), 2.35 (d, J=4.0 Гц, 1H).

Пример 284.

8-[(2S,5R)-4-[(2-фторфенил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси (2-фторфенил)(4-фторфенил)метанола (49.5 мг, 0.225 ммоль), (цианометил)триметилфосфония иодида (72.9 мг, 0.300 ммоль) и 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиnеразин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (51.4 мг, 60 мас.%, 0.075 ммоль) в пропаннитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.131 мл, 0.750 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 5 ч. Далее добавляли дополнительные (цианометил)триметилфосфоний иодид (72.9 мг, 0.300 ммоль), (2-фторфенил)(4-фторфенил)метанол (49.5 мг, 0.225 ммоль) и основание Хунига (0.105 мл, 0.60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение еще 12 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge C18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 44% В, 44-84% В за 22 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход диастереоизомерного продукта составил 12.2 мг. Рассчитанная молекулярная масса 499.566. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 98.6%; наблюдаемая масса: 500.16; время удерживания: 1.83 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 99.0%; наблюдаемая масса: 500.15; время удерживания: 2.64 мин.

Промежуточное соединение 187.

(2-фторфенил)(фенил)метанол

(2-Фторфенил)(фенил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. ¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.53 (td, J=7.6, 1.8 Гц, 1H), 7.43 (d, J=7.6, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.18 (td, J=7.6, 1.1 Гц, 1H), 7.04 (ddd, J=10.5, 8.3, 1.1 Гц, 1H), 6.18 (d, J=4.1 Гц, 1H), 2.29 (dd, J=4.2, 0.8 Гц, 1H).

Пример 285.

8-[(2S,5R)-4-[(2-фторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 227 043061

К смеси (2-фторфенил)(фенил)метанола (39.4 мг, 0.195 ммоль), (цианометил)триметилфосфония иодида (63.2 мг, 0.26 ммоль) и 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (44.6 мг, 60 мас.%, 0.065 ммоль) в пропаннитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.114 мл, 0.65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 5 ч. К полученной выше реакционной смеси добавляли дополнительные (цианометил)триметилфосфоний иодид (63.2 мг, 0.26 ммоль), (2-фторфенил)(фенил)метанол (39.4 мг, 0.195 ммоль) и основание Хунига (0.091 мл, 0.52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение еще 12 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 41% В, 41-81% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход диастереоизомерного продукта составил 14.7 мг. Рассчитанная молекулярная масса 481.575. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 482.18; время удерживания: 2.63 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 98.0%; наблюдаемая масса: 482.18; время удерживания: 1.73 мин.

Пример 286.

8-[(2S,5R)-4-[(2,3-дифторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 1-(бромметил)-2,3-дифторбензола (20.70 мг, 0.100 ммоль) и 5-метил-6-оксо-8-(пиперазин-1ил)-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (34.0 мг, 60 мас.%, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.052 мл, 0.300 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 36% В, 36-76% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 18.6 мг. Рассчитанная молекулярная масса 423.468. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 424.1; время удерживания: 2.33 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1%

- 228 043061 трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 424.1; время удерживания: 1.16 мин.

Пример 287.

8-[(2S,5R)-4-[(2-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 1-(бромметил)-2-фторбензола (18.90 мг, 0.100 ммоль) и 5-метил-6-оксо-8-(пиперазин-1-ил)5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (34.0 мг, 60 мас.%, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.052 мл, 0.300 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 29% В, 29-69% В за 25 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 20.2 мг. Рассчитанная молекулярная масса 405.477. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 406.14; время удерживания: 1.12 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 406.14; время удерживания: 2.3 мин.

Промежуточное соединение 188.

(3,5-дифторфенил)(фенил)метанол

(3,5-Дифторфенил)(фенил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил) метанола. Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.43-7.31 (m, 5H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.71 (tt, J=8.9, 2.3 Гц, 1H), 5.80 (s, 1H).

Пример 288.

8-[(2S,5R)-4-[(3,5-дифторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси (3,5-дифторфенил)(фенил)метанола (26.4 мг, 0.120 ммоль), (цианометил)триметилфосфония иодида (48.6 мг, 0.2 ммоль) и 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6- 229 043061 оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (68.6 мг, 60 мас.%, 0.1 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.105 мл, 0.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. К полученной выше реакционной смеси добавляли дополнительные (цианометил)триметилфосфоний иодид (194 мг, 0.8 ммоль), (3,5-дифторфенил)(фенил)метанол (79.2 мг, 0.360 ммоль) и основание Хунига (0.21 мл, 1.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение еще 12 ч. Неочищенную реакционную смесь сразу вводили в 12 г колонку Si-RediSep Rf для флэшхроматографии с 20-100% этилацетата в гексанах. Фракции, содержащие смесь диастереомерного продукта, объединяли и высушивали под вакуумом. Полученное в результате вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge C18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 45% В, 45-95% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход диастереоизомерного продукта составил 11.9 мг. Рассчитанная молекулярная масса 499.566. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 500.15, 500.15; время удерживания: 1.94, 1.99 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 500.18; время удерживания: 2.61 мин.

Промежуточное соединение 189.

(3,5-дифторфенил)(4-фторфенил)метанол

(3,5-Дифторфенил)(4-фторфенил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. 1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.35-7.27 (m, 2H), 7.10-7.01 (m, 2Н), 6.90 (dd, J=8.2, 1.8 Гц, 2Н), 6.72 (tt, J=8.8, 2.3 Гц, 1H), 5.74 (s, 1H).

Пример 289.

8-[(2S,5R)-4-[(3,5-дифторфенил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси (3,5-дифторфенил)(4-фторфенил)метанола (28.6 мг, 0.120 ммоль), (цианометил)триметилфосфония иодида (48.6 мг, 0.2 ммоль) и 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (68.6 мг, 60 мас.%, 0.1 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.105 мл, 0.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. Далее добавляли дополнительные (цианометил)триметилфосфоний иодид (194 мг, 0.8 ммоль), (3,5-дифторфенил)(4-фторфенил)метанол (85.8 мг, 0.360 ммоль) и основание Хунига (0.21 мл, 1.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение еще 12 ч. Неочищенную реакционную смесь сразу вводили в 12 г колонку Si-RediSep Rf для флэш-хроматографии с 20-100% этилацетата в гексанах. Фракции, содержащие смесь диастереомерного продукта, объединяли и высушивали под вакуумом. Полученное в результате вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95

- 230 043061 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 42% В, 42-82% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход диастереоизомерного продукта составил 11.6 мг. Рассчитанная молекулярная масса 517.556. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 518.15; время удерживания: 2.61 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 518.12, 518.12; время удерживания: 2.08, 2.11 мин.

Пример 290.

8-[(2S,5R)-4-[(3,5-дифторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 1-(бромметил)-3,5-дифторбензола (34.9 мг, 0.160 ммоль) и 5-метил-6-оксо-8-(пиперазин-1ил)-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (55 мг, 60 мас.%, 0.08 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.084 мл, 0.480 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 1 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 36% В, 36-76% В за 23 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 28.0 мг. Рассчитанная молекулярная масса 423.468. Два ввода пробы для аналитической ЖХ-МС использовали для определения конечной чистоты. Условия для 1 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 424.1; время удерживания: 2.35 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 424.1; время удерживания: 1.16 мин.

Пример 291.

8-[(2S,5R)-4-[(3,4-дифторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 231 043061

К смеси 4-(бромметил)-1,2-дифторбензола (34.9 мг, 0.160 ммоль) и 5-метил-6-оксо-8-(пиперазин-1ил)-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (55 мг, 60 мас.%, 0.08 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.084 мл, 0.480 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 1 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 35% В, 35-75% В за 23 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 27.4 мг. Рассчитанная молекулярная масса 423.468. Два ввода пробы для аналитической ЖХ-МС использовали для определения конечной чистоты. Условия для 1 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 424.1; время удерживания: 2.32 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 424.1; время удерживания: 1.18 мин.

Пример 292.

8-[(2S,5R)-4-[(3-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиnеразин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 1-(бромметил)-3-фторбензола (38.6 мг, 0.200 ммоль) и 5-метил-6-оксо-8-(пиперазин-1-ил)5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (68.6 мг, 60 мас.%, 0.1 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.105 мл, 0.600 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 1 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 32% В, 32-72% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 37.4 мг. Рассчитанная молекулярная масса 405.477. Два ввода пробы для аналитической ЖХ-МС использовали для определения конечной чистоты. Условия для 1 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 406.2; время удерживания: 2.27 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Ре- 232 043061 зультаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 406.2; время удерживания: 1.14 мин.

Промежуточное соединение 190.

(3-Фторфенил)(4-фторфенил)метанол

(3-Фторфенил)(4-фторфенил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил) метанола. 1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.38-7.29 (m, 3H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 1H), 5.84 (d, J=3.4 Гц, 1H), 2.26 (d, J=3.5 Гц, 1H).

Пример 293.

К смеси (3-фторфенил)(4-фторфенил)метанола (26.4 мг, 0.120 ммоль), (цианометил)триметилфосфония иодида (48.6 мг, 0.2 ммоль) и 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (68.6 мг, 60 мас.%, 0.1 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.105 мл, 0.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. Далее добавляли дополнительные (цианометил)триметилфосфоний иодид (194 мг, 0.8 ммоль), (3-фторфенил)(4-фторфенил)метанол (79.2 мг, 0.360 ммоль) и основание Хунига (0.21 мл, 1.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение еще 12 ч. Неочищенную реакционную смесь сразу вводили в 12 г колонку Si-RediSep Rf для флэш-хроматографии с 20-100% этилацетата в гексанах. Фракции, содержащие смесь диастереомерного продукта, объединяли и высушивали под вакуумом. Полученное в результате вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 41% В, 41-81% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход диастереоизомерного продукта составил 20.9 мг. Рассчитанная молекулярная масса 499.566. Два ввода пробы для аналитической ЖХ-МС использовали для определения конечной чистоты. Условия для 1 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 500.2; время удерживания: 2.57 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 2 пробы: чистота: 95.2%; наблюдаемая масса: 500.2; время удерживания: 1.81 мин.

Промежуточное соединение 191.

(4-фторфенил)(4-(трифторметил)фенил)метанол

(4-Фторфенил)(4-(трифторметил)фенил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2ил)метанола. 1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.61 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.50 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.38-7.29 (m,

- 233 043061

2H), 7.10-6.98 (m, 2H), 5.88 (s, 1H).

Пример 294.

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)[4-(трифторметил)фенил]метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси (4-фторфенил)(4-(трифторметил)фенил)метанола (32.4 мг, 0.120 ммоль), (цианометил)триметилфосфония иодида (48.6 мг, 0.2 ммоль) и 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (68.6 мг, 60 мас.%, 0.1 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.105 мл, 0.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. Далее добавляли дополнительные (цианометил)триметилфосфоний иодид (194 мг, 0.8 ммоль), (4-фторфенил)(4-(трифторметил)фенил)метанол (97.2 мг, 0.360 ммоль) и основание Хунига (0.21 мл, 1.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение еще 12 ч. Неочищенную реакционную смесь сразу вводили в 12 г колонку Si-RediSep Rf для флэш-хроматографии с 20-100% этилацетата в гексанах. Фракции, содержащие смесь диастереомерного продукта, объединяли и высушивали под вакуумом. Полученное в результате вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 46% В, 46-86% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход диастереоизомерного продукта составил 16.8 мг. Рассчитанная молекулярная масса 549.574. Два ввода пробы для аналитической ЖХ-МС использовали для определения конечной чистоты. Условия для 1 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 550.2; время удерживания: 2.71 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 550.2; время удерживания: 2.10 мин.

Промежуточное соединение 192.

(4-фторфенил)(р-толил)метанол

(4-Фторфенил)(р-толил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. 1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.40-7.32 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.17 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.08-6.97 (m, 2H), 5.83 (d, J=1.8 Гц, 1H), 2.16 (d, J=3.2 Гц, 1H).

Пример 295.

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(4-метилфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 234 043061

К смеси (4-фторфенил)(р-толил)метанола (26.0 мг, 0.120 ммоль), (цианометил)триметилфосфония иодида (48.6 мг, 0.2 ммоль) и 8-((2S,5R)-2,5-gиметилпиnеразин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (68.6 мг, 60 мас.%, 0.1 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.105 мл, 0.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. К полученной выше реакционной смеси добавляли дополнительные (цианометил)триметилфосфоний иодид (48.6 мг, 0.2 ммоль), (4-фторфенил)(р-толил)метанол (13.0 мг, 0.060 ммоль) и основание Хунига (0.052 мл, 0.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение еще 12 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; градиент: 0 мин, удерживание при 20% В, 20-60% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход диастереомерного продукта в виде соли TFA составил 47.1 мг. Рассчитанная молекулярная масса 495.602. Два ввода пробы для аналитической ЖХ-МС использовали для определения конечной чистоты. Условия для 1 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 1 пробы: чистота: 94.3%; наблюдаемая масса: 496.2; время удерживания: 2.55 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18,

2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 2 пробы: чистота: 95.6%; наблюдаемая масса: 496.2; время удерживания: 1.75 мин.

Пример 296.

8-[(2S,5R)-4-[(3-фторфенил)(фенил)метил]-2,5-диметилпиnеразин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси (3-фторфенил)(фенил)метанола (24.27 мг, 0.120 ммоль), (цианометил)триметилфосфония иодида (48.6 мг, 0.2 ммоль) и 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (68.6 мг, 60 мас.%, 0.1 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.105 мл, 0.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. К полученной выше реакционной смеси добавляли дополнительные (цианометил)триметилфосфоний иодид (48.6 мг, 0.2 ммоль), (3-фторфенил)(фенил)метанол (12.1 мг, 0.060 ммоль) и основание Хунига (0.052 мл, 0.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение еще 12 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 42% В, 42-82% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход диастереоизомерного продукта составил 15.9 мг. Рассчитанная молекулярная масса 481.575. Два ввода пробы для аналитической ЖХ-МС использовали для определения конечной чистоты. Условия для 1 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм,

- 235 043061 частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 482.2; время удерживания: 2.57 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 482.2; время удерживания: 1.68 мин.

Пример 297.

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 1-(бромметил)-4-фторбензола (30.2 мг, 0.160 ммоль) и 5-метил-6-оксо-8-(пиперазин-1-ил)5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (55 мг, 60 мас.%, 0.08 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.084 мл, 0.480 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 1 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 35% В, 35-75% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 28.4 мг. Рассчитанная молекулярная масса 405.477. Два ввода пробы для аналитической ЖХ-МС использовали для определения конечной чистоты. Условия для 1 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 406.1; время удерживания: 2.25 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 406.2; время удерживания: 1.13 мин.

Пример 298.

8-((2S,5R)-4-((4-хлорфенил)(4-циαнофенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1, 5-нафтиридин-2 -карбонитрил

К смеси 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)бензонитрила (27.3 мг, 0.120 ммоль), (цианометил)триметилфосфония иодида (48.6 мг, 0.2 ммоль) и 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (68.6 мг, 60 мас.%, 0.1 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.105 мл, 0.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. Далее добавляли дополнительные (цианометил)триметилфосфоний иодид (97.2 мг, 0.4 ммоль), 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)бензонитрил (54.6 мг, 0.240 ммоль) и основание Хунига (0.105 мл, 0.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение еще 12 ч. Неочищенную реакционную смесь сразу вводили в 12 г колонку Si-RediSep Rf для флэш-хроматографии с 20-100% эти

- 236 043061 лацетата в гексанах. Фракции, содержащие смесь диастереомерного продукта, объединяли и высушивали под вакуумом. Полученное в результате вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 40% В, 40-80% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход диастереоизомерного продукта составил 11.1 мг. Рассчитанная молекулярная масса 506.585. Два ввода пробы для аналитической ЖХ-МС использовали для определения конечной чистоты. Условия для 1 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 507.2; время удерживания: 2.40 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 507.2; время удерживания: 1.86 мин.

Пример 299.

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенuл)(4-метилфенuл)метuл]-2,5-дuметилnunеразuн-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси (4-хлорфенил)(р-толил)метанола (28.5 мг, 0.120 ммоль), (цианометил)триметилфосфония иодида (48.6 мг, 0.2 ммоль) и 8-((2S,5R)-2,5-дuметилπиπеразин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (68.6 мг, 60 мас.%, 0.1 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.105 мл, 0.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. К полученной выше реакционной смеси добавляли дополнительные (цианометил)триметилфосфоний иодид (48.6 мг, 0.2 ммоль), (4-хлорфенил)(р-толил)метанол (28.5 мг, 0.120 ммоль) и основание Хунига (0.052 мл, 0.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение еще 12 ч. Неочищенную реакционную смесь сразу вводили в 12 г колонку Si-RediSep Rf для флэш-хроматографии с 20-100% этилацетата в гексанах. Фракции, содержащие смесь диастереомерного продукта, объединяли и высушивали под вакуумом. Полученное в результате вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ЖХМС при следующих условиях: колонка - XBridge C18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 51% В, 51-91% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход диастереоизомерного продукта составил 23.6 мг. Рассчитанная молекулярная масса 512.05. Два ввода пробы для аналитической ЖХ-МС использовали для определения конечной чистоты. Условия для 1 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 512.2; время удерживания: 2.83 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 512.2; время удерживания: 1.86 мин.

Промежуточное соединение 193.

(4-хлорфенил)(4-фторфенил)метанол

- 237 043061

(4-Хлорфенил)(4-фторфенил)метанол получали в соответствии с общим способом, применяемым для получения промежуточного соединения 153, (4-хлорфенил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.40-7.29 (m, 6H), 7.09-6.98 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 2.23 (br d, J=2.5 Гц, 1H).

Пример 300.

8-[(2S ,5R)-4-[(4-хлорфенил) (4-фторфенил)метил] -2,5 -диметилпиперазин-1 -ил] -5 -метил-6-оксо-5,6дигидро-1, 5-нафтиридин-2 -карбонитрил

К смеси (4-хлорфенил)(4-фторфенил)метанола (28.4 мг, 0.120 ммоль), (цианометил)триметилфосфония иодида (48.6 мг, 0.2 ммоль) и 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (68.6 мг, 60 мас.%, 0.1 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.105 мл, 0.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. Далее добавляли дополнительные (цианометил)триметилфосфоний иодид (48.6 мг, 0.2 ммоль), (4-хлорфенил)(4-фторфенил)метанол (28.4 мг, 0.120 ммоль) и основание Хунига (0.052 мл, 0.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение еще 12 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge C18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 45% В, 45-85% В за 27 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход диастереоизомерного продукта составил 14.1 мг. Рассчитанная молекулярная масса 516.02. Два ввода пробы для аналитической ЖХ-МС использовали для определения конечной чистоты. Условия для 1 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 516.2; время удерживания: 2.72 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 516.2; время удерживания: 1.90 мин.

Пример 301.

8-[(2S,5R)-4-[бис(4-метилфенил)метил]-2,5-диметилnиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси (цианометил)триметилфосфония иодида (46.2 мг, 0.19 ммоль), ди-р-толилметанола (23.46 мг, 0.108 ммоль), и 8-((28,5К)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин2-карбонитрила, TFA (72.4 мг, 54 мас.%, 0.095 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.10 мл, 0.57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. Сырое вещество

- 238 043061 очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 55% В, 55-95% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход продукта составил 23.4 мг. Рассчитанная молекулярная масса 491.639. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 492.21; время удерживания: 2.77 мин. Условия для 2 пробы: колонка Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 492.2; время удерживания: 1.71 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.15 (d, J=8.5 Гц, 1H), 8.04-8.09 (m, 1Н), 7.81 (s, 4Н), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2Н), 6.00 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.52-4.63 (m, 1H), 3.64-3.76 (m, 1H), 3.51-3.58 (m, 4H), 2.99-3.10 (m, 1H), 2.86 (br d, J=8.5 Гц, 1H), 2.28-2.37 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.5 Гц, 3H), 1.07 (d, J=6.5 Гц, 3H). ¹³C ЯМР (100.66 МГц, DMSO-d6) δ ppm 162.4, 160.9, 159.9, 153.5, 148.0, 138.7, 138.6, 135.0, 132.6, 129.3 (d, J=8.0 Гц), 128.8 (d, J=10.0 Гц), 124.0, 122.8, 118.6, 117.5, 115.6, 115.4, 109.8, 104.8, 69.0, 51.8, 49.4, 48.9, 47.2, 28.6, 13.4, 7.4.

Пример 302.

8-((2S,5R)-4-((4-хлорфенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 1-(бром(4-хлорфенил)метил)-4-фторбензола (359 мг, 1.2 ммоль) и 8-((2S,5R)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (288 мг, 0.7 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли основание Хунига (0.734 мл, 4.20 ммоль). Реакцию перемешивали при 55°C в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь разделяли между DCM/NaHCO₃ (водн.). Остаток из концентрированного органического слоя загружали на 40 г колонку Si-RediSep Rf для флэшхроматографии и элюировали 20-100% этилацетата в гексанах. Фракции, содержащие смесь диастереомерного продукта, объединяли и высушивали под вакуумом. Полученное в результате вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 53% В, 53-93% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие диастереомерный продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения.

Высушенный продукт разделяли на два диастереомера с помощью SFC-хиральной хроматографии при следующих условиях: колонка - Chiral AD, 30x250 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза: 70% CO₂/30% IPA с/0.1% DEA; скорость потока: 100 мл/мин; температура колонки: 25°C; длина волны детектора: 220 нм. Указанное в заголовке соединение собирали как пик, элюируемый первым, >95% de.

Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 516.18; время удерживания: 2.59 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая

- 239 043061 масса: 516.22; время удерживания: 2.07 мин.

Пример 303.

Пример 303 получали и очищали в соответствии с общим способом, описанным для примера 302. Пример 303 собирали как пик, элюируемый вторым, >95% de. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 97.5%; наблюдаемая масса: 516.22; время удерживания: 2.6 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 98.0%; наблюдаемая масса: 515.91; время удерживания: 2.07 мин.

Пример 304.

8-((2S,5R)-4-((2-фторфенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (97 мг, 0.3 ммоль), (цианометил)триметилфосфония иодида (182 мг, 0.750 ммоль) и (2фторфенил)(4-фторфенил)метанола (92 мг, 0.420 ммоль) в ацетонитриле (909 мкл)) добавляли основание Хунига (236 мкл, 1.350 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на микроволновом синтезаторе при 110°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительные (цианометил)триметилфосфоний иодид (182 мг, 0.750 ммоль), (2-фторфенил)(4-фторфенил)метанол (92 мг, 0.420 ммоль) и основание Хунига (0.184 мл, 1.050 ммоль). Реакцию перемешивали при 110°C в течение еще 2 ч. Неочищенную реакционную смесь разделяли между DCM/NaHCO₃ (водн.). Остаток из концентрированного органического слоя загружали на 24 г колонку Si-RediSep Rf для флэш-хроматографии с 20-100% этилацетата в гексанах. Продукт, содержащий фракции, объединяли и высушивали под вакуумом. Выход диастереоизомерного продукта составил 110 мг. Диастереомерный продукт разделяли на два диастереомера путем SFCхиральной хроматографии при следующих условиях: колонка - Chiralpak IC, 21x250 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза: 35% IPA/65% СО₂; скорость потока: 45 мл/мин, 150 бар; температура колонки: 40°C; длина волны детектора: 225 нм. Указанное в заголовке соединение собирали как пик, элюируемый первым, >99.5% de. Выход гомохирального продукта составил 46 мг.

Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 500.19; время удерживания: 2.43 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1

- 240 043061 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 95.2%; наблюдаемая масса: 500.14; время удерживания: 1.88 мин.

Пример 305.

Пример 305 получали и очищали в соответствии с общим способом, описанным для получения примера 304. Пример 305 собирали как пик, элюируемый вторым, 97.4% de. Выход гомохирального продукта составил 39 мг.

Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 500.2; время удерживания: 2.41 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 95.2%; наблюдаемая масса: 500.17; время удерживания: 1.92 мин.

Пример 306.

8-((2S,5R)-4-((4-цианофенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

СН₃

NC Ν /Ы^СНз

Н₃С⁴' (306)

К раствору 4-((4-фторфенил)(гидрокси)метил)бензонитрила (4.91 г, 21.18 ммоль) в DCM (52.4 мл) и DMF (0.524 мл) при -20°C добавляли тионилбромид (2.171 мл, 27.5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь дважды экстрагировали рН 7.4 фосфатным буфером/EtOAc и затем экстрагировали рассолом/EtOAc; органический слой высушивали над MgSO₄, затем концентрировали под вакуумом с получением 4-(бром(4-фторфенил)метил)бензонитрила (6.3 г, 21.28 ммоль). К смеси 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила (6.27 г, 21.1 ммоль) и 4-(бром(4-фторфенил)метил)бензонитрила (6.25 г, 21.10 ммоль) в ацетонитриле (140 мл) добавляли основание Хунига (18.43 мл, 106 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 24 ч. Неочищенную реакционную смесь разделяли между DCM и NaHCO₃(водн.). Остаток из концентрированного органического слоя загружали на 220 г колонку Si-RediSep Rf для флэш-хроматографии с 20-100% этилацетата в гексанах. Продукт, содержащий фракции, объединяли и высушивали под вакуумом. Выход диастереоизомерного продукта составил 7.8 г. Диастереомерный продукт разделяли на два диастереомера путем SFC-хиральной хроматографии при следующих условиях: колонка - Cellulose-4 (5x25 см, 5 мкм, #548090); подвижная фаза: CO₂/MeOH:MeCN (1:1) с 0.1% NH4OH (60/40); скорость потока: 340 мл/мин, 100 бар; температура колонки: 35°C; длина волны детектора: 220 нм. Указанное в заголовке соединение собирали как пик, элюируемый вторым, >99.5% de. Выход гомохирального продукта составил 3.4 г.

Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters Aquity ВЕН С18 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 100% вода/0.05% TFA; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил/0.05% TFA; температура: 50°C; градиент: 2% В до 98% В в течение 1.5 мин, затем 1.50 мин удерживание при 98% В; скорость потока: 0.8 мл/мин; детектирование: МС и

- 241 043061

УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 507.30; время удерживания:

1.75 мин.

Пример 307.

8-((2S,5R)-4-((4-цuαнофенuл)(4-фторфенил)метил)-2,5-дuметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Пример 307 получали и очищали в соответствии с общим способом, описанным для получения примера 306. Пример 307 собирали как пик, элюируемый первым, >99.5% de. Выход гомохирального продукта составил 3.3 г.

Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters Aquity ВЕН С18 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 100% вода/0.05% TFA; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил/0.05% TFA; температура: 50°C; градиент: 2% В до 98% В в течение 1.5 мин, затем 1.50 мин удерживание при 98% В; скорость потока: 0.8 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 507.30; время удерживания: 1.76 мин.

Примеры 308 и 309.

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)этuл)-2,5-диметилπиπеразин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 1-(1-бромэтил)-4-фторбензола (579 мг, 2.85 ммоль) и 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (485 мг, 1.5 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли основание Хунига (1.048 мл, 6.00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь разделяли между DCM/NaHCO₃ (водн.). Остаток из концентрированного органического слоя загружали на 40 г колонку Si-RediSep Rf для флэшхроматографии с 20-100% этилацетата в гексанах. Продукт, содержащий фракции, объединяли и высушивали под вакуумом. Выход диастереоизомерного продукта составил 480 мг. Диастереомерный продукт разделяли на два диастереомера путем SFC-хиральной хроматографии при следующих условиях:

колонка - Chiralpak IF, 30x250 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза: 20% МеОН/80% CO₂/0.1% NH4OH; скорость потока: 85 мл/мин, 150 бар; температура колонки: 40°C; длина волны детектора: 226 нм. Выход диастереомера, элюируемого первым (100% de), составил 142 мг. Выход диастереомера, элюируемого вторым (97% de), составил 161 мг.

Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 420.2; время удерживания: 2.06 мин. Условия для 2 пробы: колонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 420.2; время удерживания: 1.18 мин.

Пример 310.

8-((2S,5R)-4-((4-цuαнофенил)(р-толил)метил)-2,5-дuметилпиnеразин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил, соль TFA

- 242 043061

К смеси 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (285 мг, 0.958 ммоль), (цианометил)триметилфосфония иодида (466 мг, 1.916 ммоль) и 4(гидрокси(р-толил)метил)бензонитрила (262 мг, 1.150 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли основание Хунига (0.837 мл, 4.79 ммоль).

Реакционную смесь перемешивали с помощью микроволнового синтезатора при 110°C в течение 2 ч. К полученной выше реакционной смеси добавляли дополнительные (цианометил)триметилфосфоний иодид (466 мг, 1.916 ммоль), 4-(гидрокси(р-толил)метил)бензонитрил (262 мг, 1.150 ммоль) и основание Хунига (0.502 мл, 2.87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение еще 2 ч. Неочищенную реакционную смесь разделяли между водным DCM/NaHCO₃ (водн.). Остаток из концентрированного органического слоя загружали на 40 г колонку Si-RediSep Rf для флэш-хроматографии с 20100% этилацетата в гексанах. Продукт, содержащий фракции, объединяли и высушивали под вакуумом. Выход диастереоизомерного продукта составил 180 мг.

Диастереомерный продукт разделяли с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge C18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; градиент: 0 мин, удерживание при 19% В, 19-59% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Диастереомеры собирали отдельно. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Выход диастереомера, элюируемого первым (Пример 310), составил 73 мг. Выход диастереомера, элюируемого вторым, составил 86 мг. Выходы были рассчитаны на основе продукта в виде соли TFA.

Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для 1 пробы: ко лонка - Waters XBridge С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 1 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 503.21; время удерживания: 1.82 мин. Условия для 2 пробы: колонка Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм). Результаты для 2 пробы: чистота: 100.0%; наблюдаемая масса: 503.18; время удерживания: 2.49 мин.

Примеры 312 и 313.

8-((3R)-4-((4-фторфенил)(пиримидин-4-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1, 5 -нафтиридин-2,7 -дикарбонитрил

СН₃

XXX NC Ν CN

Λ

H₃C' Ν ,^^Ν (312-313)

При -20°C к раствору (4-фторфенил)(пиримидин-4-ил)метанола (250 мг, 1.224 ммоль) в DCM (3 мл) и DMF (0.030 мл) добавляли тионилбромид (0.125 мл, 1.592 ммоль) по каплям. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь затем фильтровали с получением 4-(бром(4-фторфенил)метил)пиримидина (232 мг, 0.869 ммоль, 70.9% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: время удерживания 1.97 мин, 267.0 (МН⁺). ¹Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрилd3) δ 9.46 (s, 1H), 8.99 (dd, J=6.4, 1.0 Гц, 1H), 8.24 (dd, J=6.4, 1.0 Гц, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.55 (s, 1H).

К раствору (К)-5-метил-8-(3-метилпиперазин-1-ил)-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7

- 243 043061 дикарбонитрила (40 мг, 0.130 ммоль) в ацетонитриле (1.5 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2амин (0.113 мл, 0.649 ммоль) и 4-(бром(4-фторфенил)метил)пиримидин (52.0 мг, 0.195 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 65°C на протяжении ночи. ЖХ-МС показала образование пролуктов. Неочищенное вещество затем очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка XBridge C18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 27% В, 27-57% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукты, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Два диастереомера были получены как 8-((3R)-4-((4-фторфенил) (пиримидин-4-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил.

QC Метод 1: Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС: колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм).

QC Метод 2: Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. колонка - Waters XBridge C18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°C; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем 0.50 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: МС и УФ (220 нм).

Соединения в табл. 1 получали из (R)-5-метил-8-(3-метилпиперазин-1-ил)-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, применяя аналогичные реакционные условия.

Таблица 1

При мер No.	Структура	QC Метод	Наб л. вМС масса иона	Стерео химия	RT (мин)
312	СН₃ ,^Ν^Ο X Гд NC Ν CN Q N ЩН₃ ίι Ύ ιι η	1.0	495.3	Н	1.66

- 244 043061

313	'й-Ь. Π	1.0	495.1	H	1.72
314	СН₃ XiJ NC Ν CN Q Υ^ΟΗ₃ij л СГ N CH₃	1.0	524.9	H	1.97
315	CH₃ XXZ NC Ν CN (ft N^CH₃ ,ΰυ	1.0	509.2	H	1.72
316	CH₃ XXJ NC Ν CN (ft ^kN^CH_{3 r}Ou	1.0	509.1	H	1.68

- 245 043061

317	СН₃ XXX NC Ν CN Q А^СН₃ N F	1.0	495.1	H	1.77
318	ch₃XXX NC Ν CN Q А^ЛСН₃ CjAq N F	2.0	495.0	H	1.62
319	ch₃ XXX NC N y^ CN Q Ν ^Η₃ ii 1 Ϊ 1	2.0	511.2	H	1.34
320	CH₃^x^N^O XXX NC N y^ CN Q ^N^CHa /N^A^x ii T T η	1.0	511.3	H	1.38
321	ch₃ XEX NC N y^ CN Q N ^CH₃ CH_{3 f}£+O>	1.0	551.4	D	2.38

- 246 043061

Таблица 2

При мер No.	Структура	QC Метод	Наб л. вМС масса иона	Стерео химия	RT
322	СН₃ Λ XX NC Ν γ^ F N^CH₃ Η^Ο'^ΙΨ Χϊ/χχ Н₃С^^	1	521.2	D	2.66
323	СН₃ IXX NC Ν F .N^CH₃ H₃C' _Clxr\v₃	1.0	600.2	Н	2.80
324	СН₃ IXX NC Ν F /N^CH₃ н₃с'^чА _αχ/<ν₃	1	600.1	Н	2.80
325	СН₃ XXX NC Ν F ,N^CH₃ Η₃θΆ^ jiyVi F^^ ^^CF₃	2	568.3	Н	2.16
326	CH₃ XXX NC Ν F /N^CH₃ H₃C*’⁴N^ hAci F^^ ^^CF₃	2	568.3	Н	2.15
327	CH₃ XXX NC Ν γ^ F /N^CH₃ H₃C orVl F^^ ^^^CN	1	525.1	Н	2.30

- 247 043061

328	CH₃ ^N^° А XX NC Ν F /N^CH₃ H₃C'’⁴N^ nrVji	1	525.1	Η	2.29
329	CH₃a XX NC Ν F /N^CH₃НзС'^А F _Γ<ύό	2.0	535.9	Η	1.91
330	CH₃ /X/N^zo XXX NC Ν F /N^CH₃ HgC'^N^ jfyAy^F	2.0	518.1	Η	1.86
331	CH₃ A XX NC Ν F /N^CH₃н₃с'^КА χ/χ/	1.0	518.2	Η	2.45

- 248 043061

332	СН₃ XXX NC Ν y^ F .N^CH₃ H₃C''^N^ πΤχΐ F^^ ^^CH₃	1.0	514.2	H	2.57
333	CH₃ N^O XXX NC Ν F /N^CH₃ НзС^И^ πΧχ	2.0	518.3	H	1.91
334	CH₃ XXX NC Ν γ F ,N^CH₃ H₃C'’⁴N^	1.0	518.1	H	2.53
335	CH₃^χ,Ν^Ο XXX NC Ν F N^CH₃ H₃C'' XjAjl f^^ \^CH₃	2.0	514.3	H	1.74
336	CH₃χ^Ν^Ο XXX NC N j + ,N^CH₃HsC'^N^ F j/aVS	2.0	536.2	H	2.18

Примеры 337-339.

8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-дифторфенил)пропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

СНз

NC

F (337-339)

К смеси 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (29.7 мг, 0.1 ммоль) и 1-(1-бромпропил)-2,4-дифторбензола (25.9 мг, 0.110 ммоль) в ацетонитриле (0.3 мл) добавляли основание Хунига (87 мкл, 0.500 ммоль). Смесь перемешивали на горячей

- 249 043061 плитке при 55°C в течение 16 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge C18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусная кислота; градиент: 0 мин, удерживание при 3% В, 3-43% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Стереохимия: D. Диастереомерную смесь Примера 337 дополнительно разделяли на два гомохиральных диастереомера с помощью SFC-хиральной хроматографии при следующих условиях: колонка - Chiral OD, 30x250 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза: 15% IPA/85% CO₂/0.1% DEA; скорость потока: 100 мл/мин; длина волны детектора: 220 нм. Пример 338 (изомер 1) собирали как пик, элюируемый первым, в 95% de. Стереохимия: ч.

Пример 339 (изомер 2) собирали как пик, элюируемый вторым, в 95% de. Стереохимия: Н.

Примеры 340 и 341.

8-[(2S,5R)-5-этил-2-метил-4-[(пиридин-2-ил)[4-(трифторметокси)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

СН₃

N^O

NC N

К раствору 2-(хлор(4-(трифторметокси)фенил)метил)пиридина (102 мг, 0.353 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 8-((2S,5R)-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (55 мг, 0.177 ммоль), иодид калия (2.93 мг, 0.018 ммоль) и основание Хунига (0.093 мл, 0.530 ммоль). Смесь нагревали при 75°C на протяжении ночи. Через 24 ч анализ ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХМС при следующих условиях: колонка - XBridge C18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 46% В, 46-86% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукты, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением примера 340 (9.5 мг) и примера 341 (11.9 мг). Стереохимия: Н.

Соединения из табл. 3 получали в соответствии с общим способом, описанным для примеров 337 и 340, путем алкилирования пиперазина по атому азота либо алкилхлоридом, либо бромидом. После получения с помощью алкилирования смеси диастереомеров, смесь разделяли с помощью либо препаративной хроматографии, либо препаративной хиральной хроматографии. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 250 043061

Таблица 3

При	Структура	QC	Наб л.	Стерео	RT/
мер No.		Метод	вМС масса иона	химия	Метод
344	СНз XXX NC N ,N^CH₃ H₃C'‘⁴N^ Χχχ СН₃	1.0	452.2	Н	2.62 А
345	СН₃ XXX NC Ν /Ν _ЛСН₃ Η^^Ν^ НзсТг^А ^^CF₃				А
346	CH₃ XXX NC Ν Ν чСН₃ НзС^И^ ^YF₃	1.0	470.1	Н	2.38 А
350	CH₃ XXX NC Ν /N^CH₃ Н₃С'’я^ χΝ^Α^Υ^/F нзсТСХХХ	1.0	511.4	н	2.16 В

- 251 043061

351	CH₃ Л XT NC N /N^CH₃H₃C”⁴N^ нс IJ Tj	1.0	511.4	Η	2.17 В
352	CH₃ ζΧ/Νγ⁰IXX NC N ,N^CH₃ H₃C''^NT г₃с_ЧоЛХсн₃	1.0	502.2	Η	2.39 A
353	СН₃ I XT NC N ,N^CH₃ Н₃С“%^ ^H ₃C^^^^C\|XJ ⁰ /	2.0	492.2	D	1.55 A
354	CH₃ XXJ NC N /N^CH₃ НзС^^ НС 1 J	1.0	511.5	D	2.16 В

- 252 043061

355	CH₃iXJ NC N АуСН₃ H₃C' Ν^Λ^^ΧΙ нс л J X j	2.0	527.2	D	1.65 В
356	СН₃ л XT NC Ν ,N^CH₃ H₃C H₃C^X^^^CI XT ⁰ /	1.0	492.1	H	2.55 A
357	СН₃χ^^χΝ^Ο л XT NC Ν ЛуСНз H₃C' H₃C^X^x^CI XJ ⁰ /	2.0	492.1	H	1.61 A
358	CH₃ ^ϊ-χΝ^Ο XXJ NC Ν xN^CH₃ H₃C'’⁴N^ uU_F	1.0	490.2	H	2.33 В

- 253 043061

359	CH₃ IXj NC N ,N^CH₃ H₃C'^,4N^ cra_F	1.0	490.2	H	2.38 В
360	CH₃л XX NC N /N^CH₃H₃C'‘⁴N^ /N. ίϊΎΙ H₃C^^	2.0	504.2	H	1.48 В
361	CH₃л XX NC N .N^CH₃ H₃C'⁴N^ /N. £jTTl H₃C^^ ^^^CN	1.0	504.2	H	2.12 В
362	ch₃ lAJ NC N^y /N^CH₃ H₃C'⁴N^> ХШ	1.0	513.2	H	2.14 В

- 254 043061

363	CH₃ N^O ιχχ NC Ν .N^CH₃ НзС^^ /N. XTlji H₃C^^ ^^^Cl	1.0	513.2	H	2.2 В
364	CH₃ixj NC N /N^CH₃ H₃C cXYY	1.0	513.4	H	2.16 В
365	CH₃ I XT NC N Y^ .N^CH₃ H₃C*’⁴N^ ,N. XjTlji НзС^^ ^^^Cl	1.0	513.2	H	2.27 В
366	CH₃ XXJ NC N Y^ ,N^CH₃ H₃C'^,4N^ /N. στχ,	2.0	501.32 ? 501.32	D	2.03 В

- 255 043061

367	CH₃ XXX NC Ν ,N^CH₃ н₃сА^ ^^A^n^f f3%XAXJ	1.0	567.1	H	2.37 В
368	CH₃ XXX NC Ν /N^CH₃ H₃C ^Ν^ ^^A^n^f рз%ХААА	1.0	567.2	H	2.37 В
369	CH₃ ^χ,Ν^Ο XXX NC N .N^CH₃ H₃C^<N^> _HCXXXX n₃U	1.0	513.2	H	2.17 В
370	CH₃ /^ϊχ/Ν^Ο XXX NC Ν ,N^CH₃ HgC'^N^ /^NxAx/^\/F £ ΤζΎ F₃C^^	1.0	551.2	H	2.49 В

- 256 043061

371	CH₃^^,Ν^Ο АЛД NC N /N^CH₃ H₃C'‘⁴N^ J. Л.'ТхД ATlT FO '·^ ---	1.0	551.2	H	2.5 В
372	CH₃ Λ XX NC N Y^ /N^CH₃ Н₃С'’%^ XJ u HjC^^	1.0	513.2	H	2.19 В
373	CH₃ N^O Λ XX NC N Y^ .N^CH₃ H₃C'’⁴N^ ДА uC H₃C CH₃	2.0	527.3	H	1.68
374	CH₃ XXX NC N γ^ ,N^CH₃ H₃C'’⁴N^ /N. ,F Ou	2.0	483.3	H	1.39 В

- 257 043061

375	СН₃ XXX NC N ,N^CH₃ Н₃сщ^ /N. /Л Y σχι.	1.0	501.2	H	2.12 В
376	CH₃ XXX NC N ,N^CH₃ HgC'^N^ /N. JL σγ	1.0	501.2	H	2.11 В
377	CH₃ XXX NC N γ^ ,N^CH₃ H₃C⁴N^ z^NYW\ UXX₀-CF₃	1.0	549.3	H	2.23 В
378	CH₃ /Y^NY' XXX NC N Y^ .N^CH₃ H₃C''^N^ СУ Ll cf	1.0	549.1	H	2.23 В

- 258 043061

379	CH₃ л XX NC Ν xN^CH₃ H₃C'’⁴N^ /N₄/\zX/F тэ	1.0	483.2	Η	1.92 В
380	CH₃л XX NC Ν АуСНз HaC'^N^ /ДА\+\/^С\|Хд CJ. н₃с сн₃	1.0	527.2	Η	2.32 В
381	СН₃ л XX NC Ν Х^СН₃ H₃C' /Ν^ ί УТ1 XX \/\ΐ	1.0	499.3	Η	2.15 В
382	СНз 1XX NC Ν xN^CH₃H₃C'’⁴N^ /Ν.ζχζχ C ΓΧ1 \Χ \да^С1	1.0	499.3	Η	2.16 В

- 259 043061

383	CH₃ Λ XX NC N ψ ,N^CH₃ H₃C V	2.0	484.2	Η	1.43 В
384	CH₃ XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ HgC''^^ ^Χχχ X^N	2.0	483.9	Η	1.34 В
385	CH₃ XXX NC Ν Y^ .N^CH₃ НзС'⁴^ XjXX H₃C^N^ ^^Cl	1.0	514.2	Η	1.95 В
386	ch₃ XXX NC Ν Y^ ,N^CH₃ Н₃сщ^ Х/хУ F Ν	1.0	501.2	Η	2.01 В

- 260 043061

387	СН₃ ^^.N^O АЛА NC N ,N^CH₃ Н₃сщ^ oCAx	1.0	490.2	H	2.29 В
388	CH₃^S-N^o XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ НзС'^^ °cAcl_f	2.0	490.2	H	1.44 В
389	СН₃ XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ H₃C'‘⁴N^ ^^A^n^ch₃ _Γ£τχτ	1.0	497.9	H	1.91 В
390	CH₃ XXX NC Ν Y^ N^CH₃ H₃C'’^N^ χγχχ^ρ H₃C^^	1.0	497.3	D	2.02 В

- 261 043061

391	CH₃ XXJ NC N y^ .N^CH₃ H₃C'’⁴N^ xrYy	2.0	497.6	H	1.8 В
392	ch₃ л XX NC N ,N^CH₃НзС'^^ αΧύΑ N<^N	2.0	484.3	H	1.25 В
393	ch₃ XXX NC Ν ,N^CH₃ H₃C'^,4N^ ⁿlVVx	1.0	484.2	H	1.75 В
394	ch₃ XXJ NC Ν ,N^CH₃ H₃C'^,4N^ LjAfX N	1.0	484.3	H	1.8 В

- 262 043061

395	CH₃ ^N^O I XT NC N .N^CH₃ H₃C'’⁴N^ ιΑχν H₃C^^	1.0	497.2	H	2.03 В
396	CH₃iXj NC N /N^CH₃ НзС'·^^ aXi N^N M-_C\|	2.0	500.4	H	1.44 В
397	ch₃ I XT NC N γ^ /N^CH₃ H₃C aXai N^N Mk_c\|	2.0	500.3	H	1.57 В
398	CH₃ TXT NC N Y^ .N^CH₃ НзС^^ _HCXj)CX H₃C	1.0	513.16 ? 513.16	D	1.52 В

- 263 043061

399	CH₃ χ, Ν^Ο XXX NC Ν .N^CH₃ НзС^И^ JU XX н,с^^ '^сн,	1.0	527.2	D	2.29 В
400	СНз XXX NC Ν ,N^CH₃ HgC'^N^ хЛу F N	1.0	501.2	D	2.01 В
401	СН₃ XXX NC Ν ,N^CH₃ HaC^'^N^ ^^^^^N^CH_{3 r}vu	2.0	498.1	H	1.45 В
402	CH₃ XXX NC N ,N^CH₃ HgC^’^N^ tXyt N^N	2.0	484.3	H	1.35 В

- 264 043061

403	CH₃ XXX NC Ν /N^CH₃ H₃C ΟίΐΓΐ \-^CI	1.0	499.3	D	2.13 В
404	CH₃ ^Χ,Ν^Ο л XX NC N .N^CH₃ HgC''^^ /N. ,F и Cl	1.0	483.4	D	1.92 В
405	CH₃ ^X/N^.0 XXX NC N ,N^CH₃ HaC^'^N^ OiXl ^^OCF₃	1.0	549.3	D	2.2 В
406	CH₃ XXX NC N .N^CH₃ HaC'^N^ aYxi H₃C N F	2.0	498.2	H	1.64 В

- 265 043061

407	СНз XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ HgC'^N^ _fA^N n^^_f	2.0	502.2	Н	1.35 В
408	CH₃ χ^Ν^Ο XXX NC N γ ,N^CH₃ H₃C'^N^ H₃C , M+	2.0	540.0	н	1.62 В
409	CH₃χ^Ν^Ο XXJ NC N Y^ /N^CH₃ Η₃ΟΎ H₃C ,όΑα	1.0	540.2	н	2.56 В
410	CH₃,/χΝ,.Ο XXX NC Ν γ^ N^CH₃ Н₃С' хАст Н₃С N F	1.0	498.2	н	1.81 В

- 266 043061

411	Π “Π	2.0	452.2	Η	1.46 A
412	CH₃ιχχ NC Ν .N^CH₃ НзС^Ы^ НзсХ^	2.0	488.2	Η	1.38 A
413	СН₃ л XX NC Ν CN л Н₃С' N лУП Н₃С N CI	1.0	525.1	Η	1.93 В
414	СН₃ Λ XX NC Ν .N^CH₃ НзС'⁴^ Hu Н₃С N Cl	2.0	514.0	Η	1.9 В

- 267 043061

415	CH₃ л XT NC N γ^ ,N^CH₃ Н₃сщ^ ΠΫ' F N	1.0	501.1	H	2.1 В
416	сн₃ XXX NC N γ^ .N^CH₃ H₃C'’⁴N^ xrVy H₃C N	2.0	497.2	H	1.8 В
417	CH₃/^NY) XXX NC N Y^ .N^CH₃ Н₃сщ^ χτ\Ύ^ρH₃C^^ ^V	1.0	497.3	H	2.03 В
418	СН₃ XXJ NC N γ^ ,N^CH₃ h₃c^A_nJ ^^A^n^ch_{3 r}YXl	1.0	512.2	H	2.0 В

- 268 043061

419	СН₃ ^х. N^O AAJ NC Ν γ^ ,N^CH₃ ^^A^n^ch₃ _гохг	1.0	512.2	H	2.0 В
420	СН₃ ^χ,Ν^Ο Λ XX NC N .N^CH₃ h₃cX_nJ ^нзС^А_^ XI F^''^X'^OCF₃	1.0	532.1	H	1.8 В
421	CH₃ ^χ,Ν^Ο XXX NC Ν Y^ .N^CH₃ XI F^^OCF₃	2.0	532.1	H	1.7 В
422	ch₃ XXX NC Ν Y^ /Nx.CH₃ ,N₄ A\ txxi X/ ^^^ci	2.0	512.9	H	1.6 в
423	CH₃ XXX NC Ν γ^ N^CH₃ НзсХХ t ГП X/ \-^ci	1.0	513.1	H	2.3 В

Примеры 424 и 425.

7-фтор-8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)этил-1-d)-2,5-диметилпuперазuн-1-uл)-5-метuл-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил и 7-фтор-8-((28,5К)-4-(1-(4-фторфенил)этил-1-б)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

СН₃

8-((2S,5R)-2,5-Диметuлпиперазин-1-ил)-7-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрил бис-гидрохлорид (120 мг, 0.309 ммоль) добавляли к раствору 1-(4-фторфенил)этан-1-d-1

- 269 043061 ола (98 мг, 0.694 ммоль) и DIEA (0.28 мл, 1.603 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) в 20 мл виале для давления. (Цианометил)триметилфосфоний иодид (155 мг, 0.638 ммоль) добавляли, и смесь помещали в атмосферу азота и нагревали при 110°C на протяжении ночи. Далее добавляли дополнительные 1-(4фторфенил)этан-1-d-1-ол (57 мг, 0.404 ммоль), DIEA (0.054 мл, 0.309 ммоль) и (цианометил)триметилфосфоний иодид (75 мг, 0.309 ммоль) и продолжали нагрев в течение дополнительных 5 ч. Смесь затем охлаждали и выпаривали под вакуумом. Коричнево-янтарный остаток (562 мг) адсорбировали на силикагеле и разделяли на фракции с помощью флэш-хроматографии, применяя 15% EtOAc в DCM как элюент. Гомогенные фракции объединяли и выпаривали под пониженным давлением с получением 62 мг коричневого масла. Это вещество затем разделяли на фракции с помощью SFC-хиральной хроматографии с получением двух продуктов.

Пример 424: 15.5 мг; чистота составила 100%, как определено с помощью аналитической ЖХ-МС. Протонный ЯМР проводили в дейтерированном DMSO. Протонный ЯМР: подавление сигнала воды при 3.38 ppm, по-видимому, привело к снижению интенсивности соседних пиков. Данные ЯМР представлены некорректно. ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8.18-8.11 (m, 2.0H), 7.45 (dd, J=8.2, 5.8 Гц, 2.0Н), 7.14 (t, J=8.7 Гц, 2.0Н), 3.89 (br s, 1.0H), 3.77 (br d, J=12.2 Гц, 1.0Н), 3.62 (s, 2.2H), 3.24 (br d, J=4.6 Гц, 0.4Н), 3.062.95 (m, 0.7H), 2.68 (br dd, J=11.4, 2.9 Гц, 0.9Н), 2.06 (br dd, J=11.6, 4.9 Гц, 1.0Н), 1.25 (s, 3.0H), 1.08 (d, J=6.4 Гц, 3.0H), 0.98 (br d, J=6.1 Гц, 3.0Н).

Пример 425: 16.5 мг; чистота составила 100%, как определено с помощью аналитической ЖХ-МС. Протонный ЯМР проводили в дейтерированном DMSO. Протонный ЯМР: подавление сигнала воды при 3.38 ppm, по-видимому, привело к снижению интенсивности соседних пиков. Данные ЯМР представлены некорректно: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8.20-8.09 (m, 2.0H), 7.40 (br t, J=6.9 Гц, 2.0Н), 7.17 (br t, J=8.5 Гц, 2.0Н), 4.07 (br s, 1.1H), 3.61 (s, 2.1H), 3.54 (br d, J=12.2 Гц, 0.6Н), 3.12-3.05 (m, 0.5H), 2.90-2.83 (m, 0.7H), 2.30 (br dd, J=10.4, 4.9 Гц, 1.1Н), 1.31 (s, 2.8H), 1.10 (br d, J=6.4 Гц, 3.0Н), 1.00 (br d, J=6.1 Гц, 3.0H).

Метод хирального разделения SFC был разработан, как описано в деталях эксперимента ниже. Приблизительно 62 мг образца разделяли на два пика и собирали в МеОН с 0.1% DEA. Хиральную чистоту изолятов определяли в условиях аналитической хроматографии, приведенных ниже.

Изолят	Хиральная чистота
Пик, элюируемый первым	>95%
Пик, элюируемый вторым	=94%

Условия препаративной хроматографии с хиральной SFC:

Прибор: Waters 100 Prep SFC

Колонка: Chiral IC, 21x250 мм, 5 мкм

Подвижная фаза: 70% СО₂/30% МеОН с/0.1% DEA

Скорость потока: 60 мл/мин

Длина волны детектора: 220 нм

Проба: 300 мкл, 62 мг растворяли в 3 мл МеОН

Примеры в табл. 4 получали из соответствующего пиперазина и спирта, применяя (цианометил)триметилфосфоний иодид, в соответствии с общими способами, описанными в примерах 182, 424 и 425. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли с помощью либо препаративной хроматографии, либо препаративной хиральной хроматографии. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 270 043061

Таблица 4

При мер No.	Структура	QC Метод	Наб л. вМС масса иона	Стерео химия	RT
424	-П	2.0	439.2	Н	1.21
425	СН₃ 1XX NC Ν F Х^СН₃ HgC'^N^ НзсД^^. ^D L1 —_F	2.0	439.2	Н	1.21
426	СН₃ΐχτ NC Ν Х^СН₃ H₃C''⁴N^ Ш_Р	2.0	421.3	н	1.18

- 271 043061

427	CH₃ XXX NC Ν Щ^СНз H₃C''⁴N^ НзсД^. ^a_F	2.0	421.3	H	1.19
428	СН₃ XXX NC N /N^CH₃ H₃C'' К н₃с Хд ^^Cl			H
429	CH₃ XXX NC Ν γ^ /N^CH₃ H₃C*’⁴N^ H₃c Хд ^^Cl			H
430	CH₃ XXX NC N Y^ ,N^CH₃ H₃C'’⁴N^ F %	1.0	441.2	H	2.28

- 272 043061

431	CH₃ АЛА NC N .N^CH₃ H₃C''^<N^> h₃c iX F^^CF,	1.0	488.2	D	2.64
432	ch₃ л XX NC Ν γ .N^CH₃ H₃C' F Н₃АА F^^T	1.0	456.1	H	2.51
433	ch₃ A XJ NC N γ .N^CH₃h₃c*’⁴n^ Cl^y^F CH₃	1.0	468.2	H	2.82
434	CH₃ N^° лХХ NC N γ^ ,N^CH₃ HsC'^N^ Н₃сА^ F^>5:i^'CF3	2.0	488.2	H	1.41

- 273 043061

435	CH₃ AAJ NC Ν γ^ ,N^CH₃ H₃C'^KN^ Н₃сХХ ^^OCF₃	2.0	486.2	Η	1.53
436	CH₃ xXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ H₃C'’^<N^> ^н ₃сХ^ ^^OCFa	2.0	486.2	Η	1.52
437	CH₃ л XX NC Ν γ^ ,N^CH₃ H₃C' H₃C^r^ F^^^^OCFa	2.0	504.2	D	1.72
438	CH₃ XXJ NC Ν γ^ ,N^CH₃ HgC^'^N^ T X F^^OCF₃	2.0	518.2	D	1.66

- 274 043061

439	CH₃ XXX NC Ν ,N^CH₃ Н₃СА^ π^χχ F^^^^cDCFs	1.0	504.1	H	2.67
440	CH₃ ^χ,Ν^Ο XXX NC Ν ,N^CH₃ Н₃СА^ НзС^А^х. χχ F^^OCF₃	2.0	518.3	H	1.67
441	СН₃^χ,Ν^Ο XXX NC Ν ,N^CH₃ Н₃С’'%^ ^нзС^А_^ τχ F^^OCF₃	1.0	518.3	H	2.78
442	CH₃ XXX NC N ,N^CH₃ H₃C''⁴N^ H₃c pX F^=A^OCF₃	1.0	504.3	H	2.67

- 275 043061

443	CH₃N^O XXX NC Ν y^ ,N^CH₃ Η₃0ή^ ^^X^N^CH₃Г J AT Cl	1.0	513.1	H	2.28
444	CH₃ XXX NC N y^ ,N^CH₃ Η₃θΆ^ д yyl \^CH₃	1.0	497.2	H	2.12
445	CH₃ XXX NC Ν ,N^CH₃ H₃C*’⁴N^	1.0	554.1	H	2.36
	C0O __2 ^f
446	CH₃N^o XXX NC N ,N^CH₃ НзС^'^А aAa^fci TA ⁿT	1.0	517.2	D	2.43

- 276 043061

447	CH₃ TXT NC N γ^ N^CH₃ HgC'^N^ C0Cl Y^O	1.0	556.4	H	2.55
448	CH₃N^o TXT NC Ν γ^ ,N^CH₃ Η₃0Ύ^ z+Xz4/^CH3 _C,XTV	1.0	513.1	H	2.25
449	CH₃ TXT NC N Y^ N^CH₃ H₃C' _N. IFQ НзС '-^ F	1.0	497.2	H	1.47
450	CH₃ XXX NC Ν γ^ N^CH₃ H₃C''^kN^ N ^.C H 3 Xj I j H₃C^^	1.0	493.2	H	1.99

- 277 043061

451	CH₃ XXX NC N N^CH₃ H₃C Qm л 7^9 ^^'снз ο_χ__/	1.0	551.2	H	2.28
452	СНз XXX NC Ν /N^CH₃ H₃C' /Ν. rm F^^ ^^CN	1.0	508.2	D	2.20
453	CH₃ I XT NC Ν .N^CH₃ H₃C*⁴N^ /N. xxxx H₃C^^ ^^^CN	1.0	504.2	D	2.2
454	ch₃ XXX NC Ν .N^CH₃ H₃C”^N^ rm H₃C^^^ ^^YH₃	1.0	493.4	H	2.15

- 278 043061

455	СН₃ XxJ NC N ,N^CH₃ H₃C' _FOu	1.0	496.9	H	2.10
456	CH₃aXJ NC N /N^CH₃ H₃C' _Firu	1.0	497.2	H	2.10
457	CH₃/^N^O л XX NC Ν γ^ .N^CH₃ НзС'⁴^ ,n. IXXX H₃C^^ ^OH₃	1.0	493.4	H	2.16
458	ch₃ ^N^° XXX NC N Y^ ^N^CH₃ н₃с'‘^к^ ΧΥΧΙ Cl O^V^F ^Η=ΐ	1.0	586.0	H	2.83

- 279 043061

459	CH₃ л XT NC Ν Х^СН₃ H₃C⁴N^ πτΥχ c/Vt ^h’^cY	1.0	585.9	H	2.82
460	CH₃ I XT NC Ν N^CH₃ H₃C^N^ хХ^^Х^^снз _Η0ΧΥΤΤ n₃O	1.0	493.3	H	2.15
461	CH₃ XXT NC Ν X^CH₃ НзС'⁴^ XXXX^CH3 _HCiJU H₃C	1.0	493.3	H	2.16
462	ch₃ X^^N^° I XT NC N .N^CH₃ ИзС^Х ХГХ1 cf F 0 ^J	1.0	567.2	D	2.49

- 280 043061

463	СН₃ XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ H₃C' -N. XXXI ^^ON	1.0	508.2	Η	2.12
464	CH₃ XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ H₃C XjXI ^^CN	1.0	508.2	Η	2.13
465	CH₃ XXX NC Ν γ /N^CH₃ НзС'⁴^ ^нзсХ	1.0	553.0	Η	2.34
466	CH₃χχχ NC Ν /N^CH₃ H₃C' Ν χΑζ+\ X ϊ τ ι _CFAAvyCF,	1.0	567.2	Η	2.50

- 281 043061

467	CH₃ XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ H₃C^<N^> Xⁿ ₀V ^НзСХ	1.0	553.3	H	2.36
468	CH₃ /χ,Ν,γ XXX NC N Y^ ,N^CH₃ H₃C⁴N^> ARA	1.0	567.2	H	2.50
469	CH₃ л XX NC Ν γ^ ,N^CH₃ H₃C' .Nx ΓΧΧ1 γ о ^юн₃_у	1.0	551.2	H	2.3
470	CH₃ Z4z^NE XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ H₃C'’⁴N^ H₃Cx, N F и u	1.0	497.1	H	2.19

- 282 043061

471	CH₃ XXX NC N ,N^CH₃ HgC'^N^ Ma	2.0	501.3	H	1.44
472	CH₃ XXX NC N ψ ,N^CH₃ H₃C'⁴N^ atAy^f _fAJ n^J	2.0	501.3	D	2.33
473	CH₃N^O XXX NC N Y^ ,N^CH₃H₃C'‘⁴N^ yvAr^F _faj M	2.0	501.3	H	1.51
474	CH₃N^° XXX NC N Y^ ,N^CH₃ H₃C'’⁴N^ ΓΎΑυ^ρ _fAU n^J	2.0	501.2	H	1.48

- 283 043061

475	CH₃ XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ H₃C''^N^ /=N kA/^N'^cH3 V			H
476	CH₃N^o XXX NC Ν γ ,N^CH₃ Η₃ΰ'^ΚΝ^ XjT T H₃C^^	1.0	497.2	D	2.24
477	CH₃N^o XXX NC Ν γ^ /N^CH₃НзС'⁴^ j%iAy^fHrAJ ^νΆ H3C	1.0	497.1	H	2.13
478	CH₃ XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ НзС'⁴^ XjTX H₃C^^	1.0	497.2	H	2.14

- 284 043061

479	CH₃ IXX NC N ,N^CH₃ НзС'^КА ffu H₃C^^	1.0	497.1	Η	2.24
480	CH₃ XXX NC Ν .N^CH₃ At/) F^^^OCF₃	2.0	530.4	Η	1.81
481	CH₃ XXX NC N .N^CH₃ H₃C'’⁴N^ Αχχ F^^^OCF₃	1.0	530.4	Η	2.61
482	CH₃ XXX NC N /N^CH₃ Из^ХХ НзсХ\ ^_О,СН₃	2.0	446.3	Η	2.25

- 285 043061

483	CH₃ XXJ NC N /N^CH₃	2.0	446.3	H	2.18
484	z -л О >=\ X >=\ Д*H 4 ¹v v о о \_/ T ⁴ ( GO О T GO	1.0	497.3	D	2.0
485	CH₃ д XX NC N Y^ .N^CH₃ Н₃СЩ^ Xj Xj H₃C^=^	1.0	493.4	D	2.1
486	CH₃ XXJ NC N Y^ ,N^CH₃ НзС'^^ H₃C^Y^y^FCI^Mt	1.0	472.1	H	1.5

- 286 043061

487	СН₃дХХ NC Ν N^CH₃ H₃C'’^kN^ CH₃	1.0	468.2	H	2.8
488	ch₃ IXj NC Ν γ N^CH₃ H₃C'’ F н₃сЛА f>4^_f	1.0	456.1	H	2.5
489	CH₃ Λ XT NC Ν ,N^CH₃ H₃C'’^kN^ F н₃с^у=\ f^^t

Таблица 5

При мер No.	Структура	Набл. в MC масса иона	QC Метод	Стерео химия	RT
555	CH₃ /XT NC N ψ /N^CH₃НзС^Ы^ F иаТТ f'^^f

Пример 556.

8-[(2 S,5R)-4-[2-фтор-1 -(4-фторфенил)этил] -2,5-диметилпиперазин-1 -ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

В герметично закрытой виале 8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (70 мкл, 0.166 ммоль) растворяли в дихлорметане (828 мкл) и охлаждали на ледяной бане. После перемешивания в течение 5 мин добавляли бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторид (36.6 мг, 0.166 ммоль). Реакцию герметично закрывали и оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение 3 ч. Анализ

- 287 043061

ЖХ-МС показал, что исходный материал израсходован, и присутствует новый главный пик, соответствующий продукту. Насыщенный раствор водного карбоната натрия добавляли по каплям, пока не прекратилось выделение газа. Водный слой экстрагировали 2 раза дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали в потоке азота. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 30% В, 30-70% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 42 мг указанного в заголовке соединения. Стереохимия: D.

Примеры 557 и 558.

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенuл)-2-гuдроксиэтил)-2,5-дuметилпuперазuн-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Неочищенный 2-((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенил)этан-1-ол, TFA (546 мг, 1.490 ммоль) и 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (497 мг, 1.490 ммоль) растворяли в ацетонитриле (14.9 мл). Добавляли основание Хунига (0.260 мл, 1.490 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 80°C на протяжении ночи. Неочищенное вещество хроматографировали 0-15% метанолом в дихлорметане на 24 г колонке с силикагелем с получением продукта в виде смеси диастереомеров. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 15% В, 15-55% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукты, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Пример 557 (3.3 мг) выделяли как продукт, элюированный первым, и его чистота, определенная методом ЖХ-МС, равна 100%. Пример 558 (16.7 мг) выделяли как продукт, элюированный вторым, и его чистота, определенная методом ЖХ-МС, равна 98%.

Примеры 559-561.

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (559-560) и 8-((2S,5R)-4-(2-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (561)

Промежуточные соединения 559А, 560А и 561А.

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (559А и 560А) и 8-((2S,5R)-4-(2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (561А)

- 288 043061

Смесь 2-(4-фторфенил)оксирана (0.022 мл, 0.180 ммоль) и 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (44.6 мг, 0.15 ммоль) в MeCN (0.3 мл) нагревали в микроволновом синтезаторе при 100°C в течение 10 ч. Три Промежуточных соединений разделяли с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 18% В, 18-58% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие Промежуточное соединение 559А, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Фракции, содержащие Промежуточное соединение 560А, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Фракции, содержащие Промежуточное соединение 561А, объединяли и высушивали путем центробежного испарения.

Пример 559: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил, изомер 1.

К смеси Промежуточного соединения 559А (9 мг, 0.021 ммоль) и иодометана (4.52 мкл, 0.072 ммоль) в DMF (0.3 мл) добавляли 60% порошкообразный NaH (2.89 мг, 0.072 ммоль), с последующим добавлением THF (0.3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка - XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 31% В, 31-71% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие Пример 559, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Стереохимия: Н.

Пример 560: 8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил, изомер 2.

Пример 560 получали в соответствии с общим способом получения примера 559, за исключением того, что промежуточное соединение 560А применяли вместо промежуточного соединения 559А. Стереохимия: Н.

Пример 561: 8-((2S,5R)-4-(2-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

Пример 561 получали в соответствии с общим способом получения примера 559, за исключением того, что промежуточное соединение 561А применяли вместо промежуточного соединения 559А. Стереохимия: Н.

- 289 043061

Таблица 6

При мер No.	Структура	QC Метод	Наб л. вМС масса иона	Стерео химия	RT
		СН₃ ΖΧ,Ν.
567	NC	л	>CH₃	2.0	453.2	Н	1.27
		н₃с
		-U CN
		сн₃ Z%/^Nv-
568	NC	Λ ΛΑ ν Л H₃C' Ν	♦СН₃			Н
		А- Ν=/	tH₃
		сн₃/Υ/Ν.,	>o
569	NC	Λ ΛΑ ν ...Ο H₃C' Ν	»сн₃			н
		Λ- Ν=/	tH₃
		СН	л
	NC	Λ Λ^ ν	ohf₂
570		г	^сн₃	1.0	540.2	н	2.6
		Н₃С'
	^F3%	XX

Пример 573.

8-((2S,5R)-4-(3-(дuметиламино)бензuл)-2,5-диметилпиперазuн-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К смеси 3-(диметиламино)бензальдегида (8.95 мг, 0.060 ммоль) и 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (0.018 г, 0.06 ммоль) в DCE (0.3 мл) добавляли уксусную кислоту (0.014 мл, 0.240 ммоль), затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0.025 г, 0.120 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч.

- 290 043061

Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 39% В, 39-79% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС и УФ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения. Стереохимия: Н.

Примеры 574 и 575.

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)пропил-1-d)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Смесь 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (100 мг, 0.336 ммоль), 4'-фторпропиофенона (0.056 мл, 0.404 ммоль), и изопропоксида титана (IV) (0.4 мл, 1.365 ммоль) в безводном THF (0.5 мл) помещали в виалу 1 драм и герметично закрывали в атмосфере азота. Смесь нагревали при 70°C на протяжении ночи, за это время она превратилась в оранжевый раствор. После охлаждения добавляли цианобородейтерид натрия (44.0 мг, 0.668 ммоль) и метанол-d₄ (0.4 мл) (Aldrich >99.8 атомн.% D) и продолжали нагрев при 45°C в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждали и останавливали добавлением 1 мл D2O. Полученную в результате смесь суспендировали в воде и хлороформе. Эту суспензию фильтровали, твердое вещество промывали хлороформом, и промывочные вещества объединяли с фильтратом и переносили в делительную воронку. Органический слой собирали, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток (142 мг) затем разделяли на фракции с помощью флэш-хроматографии, применяя силикагель и элюируя 15% EtOAc в DCM. Гомогенные фракции объединяли и выпаривали под пониженным давлением с получением 57.8 мг бледно-желтой пены. Это вещество растворяли в 2 мл ацетонитрила и дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. [Колонка - Sunfire С18 19x150 мм, растворитель А: 10% ACN-90% H2O-0.1% TFA, растворитель В: 90% ACN-10% Н2О-0.1% TFA: начальный % В: 10, конечный % В: 100, градиент 20 мин. Детектирование УФ, длина волны: 220 нм]. Главный пик собирали и концентрировали под вакуумом. Остаток разделяли между DCM и 1 М раствором Na₂CO₃. Органическую фазу собирали, и водную фазу снова экстрагировали DCM. Объединенные экстракты высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 32.2 мг бледно-желтого твердого вещества. Это вещество затем разделяли на фракции с помощью SFC-хиральной хроматографии с получением двух диастереомерных продуктов.

Выход Примера 574 составил 6.9 мг, и его чистота составила 95%, как определено с помощью аналитической ЖХ-МС. Протонный ЯМР проводили в дейтерированном DMSO. Подавление сигнала воды при 3.52 ppm, по-видимому, привело к снижению интенсивности соседних пиков и закрыло некоторые пики сигналами оставшейся остаточной воды. Данные ЯМР приведены некорректно: ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8.10 (d, J=8.8 Гц, 1.0Н), 8.05-8.00 (m, 1.0H), 7.34 (br dd, J=8.4, 5.6 Гц, 2.1Н), 7.13 (br t, J=8.7 Гц, 2.0Н), 5.98 (s, 1.0H), 4.39 (br s, 0.8H), 2.72 (br dd, J=11.6, 3.1 Гц, 1.0Н), 2.06 (br d, J=11.3 Гц, 1.0Н), 1.94-1.79 (m, 0.8H), 1.55-1.38 (m, 0.8H), 1.12 (br d, J=6.4 Гц, 3.0Н), 1.06 (br d, J=6.4 Гц, 3.1Н), 0.64-0.54 (m, 3.0H). Выход Примера 575 составила 3.4 мг, и его чистота составила 95%, как определено с помощью аналитической ЖХ-МС. Протонный ЯМР проводили в дейтерированном DMSO. Подавление сигнала воды при 3.50 ppm, по-видимому, привело к снижению интенсивности соседних пиков и закрыло некоторые пики сигналами оставшейся остаточной воды. Данные ЯМР приведены некорректно: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8.13-8.08 (m, 1.0H), 8.05-8.01 (m, 1.1H), 7.37 (dd, J=8.2, 5.8 Гц, 2.0Н), 7.16 (t, J=8.7 Гц, 2.0Н), 6.00 (s, 1.0H), 4.46 (br s, 0.7H), 3.36 (br s, 0.6H), 2.97 (dd, J=11.1, 3.2 Гц, 0.9Н), 2.75-2.67 (m, 1.0H), 2.63 (br dd, J=11.4, 3.2 Гц, 0.9H), 1.89-1.75 (m, 0.8H), 1.58-1.47 (m, 0.8H), 1.21 (d, J=6.4 Гц, 3.0Н), 0.97 (d, J=6.4 Гц, 3.0H), 0.66-0.56 (m, 3.0H).

Метод хирального разделения SFC был разработан, как описано в деталях эксперимента ниже. Приблизительно 33.5 мг образца разделяли на два пика и собирали в IPA с/0.1% DEA. Хиральную чистоту изолятов определяли в условиях аналитической хроматографии, приведенных ниже.

- 291 043061

Изолят	Хиральная чистота
Пик, элюируемый первым	>95%
Пик, элюируемый вторым	>95%

Прибор: Waters 100 Prep SFC

Колонка: Chiral AD, 30x250 мм, 5 мкм

Подвижная фаза: 85% СО2/15% МеОН с/0.1% DEA

Скорость потока: 100 мл/мин

Длина волны детектора 220 нм

Проба: 400 мкл, 29.2 мг растворяли в 3 мл МеОН.

Соединения в табл. 7 получали из (R)-5-метил-8-(3-метилпиперазин-1-ил)-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрила или 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-фтор-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила бис-гидрохлорида, применяя реакционные условия, аналогичные условиям для получения примеров 573 - 575. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли с помощью либо препаративной хроматографии, либо препаративной хиральной хроматографии. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

Таблица 7

При мер No.	Структура	QC Метод	Наб л. вМС масса иона	Стерео химия	RT
581	СН₃^χ,Ν^Ο А XX NC N .N^CH₃ Н₃С' FC jQ	2.0	497.1	Н	1.51
582	СН₃ AAA NC Ν .N^CH₃ H₃C'' ^Ν^ F₃C^^% AA _F	2.0	474.2	Н	2.23
583	CH₃ XXX NC Ν N^CH₃ НзС'^ГГ FscAE F	2.0	474.2	н	2.25
584	CH₃ A Aj NC Ν ,N^CH₃ H₃C'	1.0	497.2	н	2.33

- 292 043061

585	CO ΞΕ о о ч X О О U- ^ζ О LL?	2.0	490.1	H	1.49
586	СН₃^χ,Ν^Ο л XX NC Ν γ^ ,N^CH₃H₃C⁴N^ ^рзс'°хУ	2.0	472.2	H	1.44
587	СН₃ Λ XX NC Ν γ^ N^CH₃ H₃C'’⁴N^ χΧ υΑ сн₃	1.0	444.2	H	2.61
588	CH₃ TXT NC Ν Y^ ,N^CH₃ H₃C⁴N^ F HC JU	2.0	454.1	H	1.39

- 293 043061

589	CH₃ л XX NC Ν γ^ N^CH₃ H₃C' %°ΧΫ	2.0	468.2	H	1.46
590	СН₃ IXX NC Ν γ^ /N^CH₃ H₃C'’⁴N^ F HC JY F₂HC^₀^^K_f	2.0	472.2	H	1.6
591	CH₃ 1XX NC Ν γ^ ,N^CH₃ H₃C'	2.0	490.2	H	1.43
592	CH₃ 1XX NC N /N^CH₃ H₃C'’⁴N^ F ГэС^А F^'^^OH	1.0	508.2	D	1.97

- 294 043061

593	СНз XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ H₃C' ^Рз%АХ	1.0	551.4	H	2.74
594	СНз XXX NC Ν γ^ /N^CH₃ Н₃С”%^ W сн₃ YY
595	ζ Q Я А Ο ω О о I I GO CO
596	CH₃ XXX NC N Y^ /N^CH₃ H₃C'’⁴N^ Д' H₃C^

- 295 043061

598	CH₃ XXX NC Ν /N^CH₃ H₃C’^<N^>χΧ A F^AA^
599	ch₃ XXX NC Ν γ^ .N^CH₃ Н₃СА^ НзС^О^х^
601	CH₃^χ,Ν^Ο XXX NC Ν γ^ N^CH₃ H₃CA F₃C°y^X MV^H3	1.0	502.2	H	2.42
602	CH₃ XXX NC N /N^CH₃ H₃C xX ^Η3θ^ΑΑ CH₃	2.0	430.2	H	1.5

- 296 043061

604	CH₃ I XT NC N γ^ ,N^CH₃ H₃Cy
606	CH₃ л XX NC Ν γ^ /^СН₃ H₃C' Ν /=\ Υ'“·	1.0	441.2	Η	2.19
607	СН₃χχχ NC Ν γ^ ,N^CH₃H₃C' FC ΙΥ	2.0	506.1	Η	1.59
608	CH₃ л XX NC Ν γ^ .N^CH₃ H₃C⁴N^ ^f’^c'₀^X_H3	1.0	486.1	Η	2.67

- 297 043061

609	CH₃ ΧΧΧ NC Ν γ^ ,N^CH₃ η₃οΎ .Μ	1.0	472.1	H	2.5
610	CH₃χχχ NC Ν γ^ ,N^CH₃н₃с'^ЧА	2.0	490.2	H	1.54
611	СН₃χχχ NC Ν γ^ ,N^CH₃н₃с'^ЧА FC XX ^F3%>W	2.0	506.1	H	1.61
623	CH₃ XXX NC N Y^ /N^CH₃ H₃C'⁴N^ σ'	2.0	396.2	H	1.2

- 298 043061

624	СО ΞΕ о о Q А о о ^ζ о со LL	1.0	490.2	Н	2.5
625	СН₃ nc ν γ^ ,N^CH₃ H₃C'' F₃cAr^ F Η	1.0	490.2	D	2.43
626	CH₃ XXX NC Ν ,N^CH₃ H₃C'‘\^ F₃C [A ^^OH	2.0	472.1	D	1.38
627	CH₃ XXX NC Ν ,N^CH₃ H₃C^V' F F₃cAA F^TT^oH	1.0	508.3	Н	1.89
628	сн₃ XXX NC N γ ,N^CH₃ H₃C'‘ F F₃C [X F^^^OH	1.0	508.1	Н	1.89
629	X О О z о 4— ώ γγ x о о ^z о со LL.	1.0	550.1	Н	2.7

Методы ЖХ-МС.

Метод А: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Метод В: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 0.1% TFA:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 0.1% TFA:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин;

- 299 043061 температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Метод С: колонка - KINETEX XB-C18 (3x75 мм) 2.6 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония: ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Метод D: колонка - Ascentis Express C8 (50x2.1 мм), 2.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония: ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 0-100% В за 1.5 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Примеры в табл. 8 получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 246, путем алкилирования пиперазина по атому азота либо алкилхлоридом, либо бромидом. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением продукта.

Таблица 8

При мер No.	Структура	ЖХ-МС RT и Метод	М+Н	Стерео химия
630	о с? >=\ о ιΥ ω О О X X	2.54 А	545.3	Н
631	СН₃ ΧΧΎ NC N V /N^CH₃ H₃C'^N^ ^N^CH₃О	1.6 А	487.2	Н
632	СН₃ Xxj NC Ν .N^CH₃	1.95 А	402.2	н

- 300 043061

Соединения в табл. 9 получали из соответствующего пиперазина, применяя соответствующий αметилбензилхлорид/бромид, как описано для примеров 308 и 309. Если в результате синтеза получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 301 043061

Таблица 9

При мер No.	Структура	ЖХМС, RT и Метод	М+Н	Стерео химия
636	СН₃ XXJ NC Ν .N^CH₃ Н₃С''	2.09 А	471.2	Н
637	СНз XXX NC Ν /Ν^Η₃ н₃с'^КА Yy-	2.08 А	471.2	Н
638	CH₃ XXJ NC Ν Щ^СНз НзС^ГГ АУ	1.91 В	453.2	н
639	СНз XXX NC Ν γ^ ЛуСН₃ НзС'^ГГ ^нзсУУ	1.89 В	453.2	н

- 302 043061

640	CH₃ XXX NC Ν ,N^CH₃ Н₃С'А^ H₃cXfA	1.77 A	421.2	H
641	CH₃ XXX NC N y^ ^N^CH₃ H-jC'A^ h₃cXC	1.79 A	421.1	H
642	CH₃ N^O XXX NC N y^ .N^CH₃ н₃с'^КА Ал ^^CF₃	2.08 A	471.2	H
643	сн₃ XXX NC N y^ .N^CH₃ HsC'^N^ hcA^ⁿ> ^мзО Ύ h	2.08 A	471.2	H

- 303 043061

644	CH₃ XXX NC Ν .N^CH₃ H₃C'‘A^ Н₃С^^% ^ОСН₃	1.72 A	433.2	H
645	CH₃ XXX NC Ν γ^ .N^CH₃ H₃C' НзС^^Ч ^ОСН₃	1.68 A	433.2	H
646	CH₃ XXJ NC N Y^ N^CH₃ HaC'^N^ ^h3^cX^ⁿ\__<i S-#	2.03 A	449.2	H
647	CH₃ XXX NC N Y^ N^CH₃ НзС^^ Η₃οΥγ\__<( s-U	2.03 A	449.2	H

- 304 043061

648	CH₃ XXj NC N Л Л^СН₃ H₃C ^нз^с/у\-^снз N-o^Z	1.62 A	407.2	H
649	ch₃ л rj NC Ν γ^ /N^CH₃ Н₃С'Л^ Нз^Л- _СНз N-o	1.70 A	407.2	H
650	CH₃ Xju NC Ν γ^ /N^CH₃ Н₃СЛ^ -^сЛа)	1.79 A	454.2	H
651	СНз X Г/ NC Ν γ^ /N^CH₃ H₃C*'⁴N^ -Л)	1.8 A	454.1	H

- 305 043061

652	СН₃ XXX NC Ν /^СН₃ H₃C'^KN^ н₃Х^ N^X\ — ochf₂	2.19 A	468.2	H
653	CH₃ XXX NC N γ ,N^CH₃ H₃C' h₃c^^ N^X\ — ochf₂	2.22 A	468.2	H
654	CH₃ XXX NC N Y^ N^CH₃ H₃C'‘ H₃cA^y°yF A^C> F	2.46 A	482.2	H
655	CH₃ XXj NC Ν γ^ ,N^CH₃ H₃C'^N^ H₃cA^y^OyF A^C> F	2.48 A	482.2	H

Соединения в табл. 10 получали из соответствующего пиперазина, применяя соответствующий бензгидрилхлорид/бромид, как описано для примера 302. Если в результате синтеза получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 306 043061

Таблица 10

Пример No.	Структура	ЖХ-МС, RTh Метод	M+H	Стерео химия
656	СН₃ XXJ NC Ν γ^ .N^CH₃ HaC^'^N^ χ/χχγ	2.72 A	579.2	Η
657	CH₃хи NC Ν γ^ N^CH₃ H₃C xXqy Cl	2.71 A	579.2	Η
658	СН₃χνχ NC Ν γ^ .N^CH₃ Н₃С^Ч jOftiQ ch	2.39 A	512.3	Η
659	CH₃ X XJ NC Ν γ^ N^CH₃h₃c'^an^?xXtx _fAJ CA_o,ch₃	2.40 A	512.3	Η

- 307 043061

660	CH₃ххт NC Ν /N^CH₃ H₃C' ΧχΧχ⁰^⁴³YY	2.32 A	512.3	H
661	CH₃ XXX NC Ν /N^CH₃ H₃C'’⁴N^ p II II J O^H3 _fAz yy	2.32 A	512.2	H
662	CH₃ XXX NC N ,N^CH₃ НзС'⁴^ Пи _F^Y YY^N^Y^ ^^0	2.40 A	567.3	H
663	CH₃ YYzN^-O XXX NC Ν Y^ ,N^CH₃ НзС'⁴^ НмО ^^0	2.36 A	567.3	H

- 308 043061

664	CH₃ X jur NC N γ^ /N^CH₃ H₃CN^ ,xYo °A	2.36 A	567.3	H
665	ch₃ XXX NC N Y^ /N^CH₃ HaC'^N^ oAo ^f P^n^A °A	2.38 A	567.2	H
666	CH₃ XXX NC N Y^ ,N^CH₃ H₃C^<N^> £j0Q ^^OHF₂	2.63 A	532.2	H
667	ch₃ XXX NC N y^ ,N^CH₃ H₃C'’⁴N^ jOtAi F^^ ^^CHF₂	2.63 A	532.2	H

- 309 043061

668	CH₃ ΧΧΧ NC N Х^СН₃ X X J^F H₃C' N O~\ ,χΓύ°	2.54 A	562.2	H
669	CH₃xxx NC N Y^ ,N^CH₃ X X > H₃C' N 0—\ A A zO 1ΓΓΤΎ MM	2.5 A	562.2	H
670	CH₃ XXX NC N ψ ,N^CH₃ H₃C cAol X/ \^ci	2.52 A	498.2	H
671	CH₃ XXX NC N γ^ ,N^CH₃ H₃C'‘⁴N^ CtVjl xx x^ci	2.54 A	498.2	H

- 310 043061

672	CH₃ XU NC N .N^CH₃ H₃C'x^ Г T T T	2.26 A	567.3	H
673	ch₃ XU NC N .N^CH₃ HgC'^N^ ^0 г T X У	2.27 A	567.3	H
674	CH₃ XXJ NC Ν .N^CH₃ H₃C“⁴N^ ϊ^ΥΠι	1.90 A	484.2	H
675	CH₃ XXJ NC N /N^CH₃ H₃C'’⁴N^ ϊΎγΊι	1.90 A	484.2	H

- 311 043061

676	CH₃ XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ H₃C''^N^ ОЪ,	1.79 A	484.2	H
677	CH₃ XXX NC Ν γ^ /^СН₃ H₃C^V ^N^ оба,	1.80 A	484.2	H
678	СН₃ XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ Н₃СК CF₃ 1 j XX	2.49 A	551.2	H
679	CH₃ XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ H₃C'' ^A^N^CF, _fAAx	2.48 A	551.2	H

- 312 043061

680	CH₃ XXj NC Ν ,N^CH₃ HgC'^N^ yjyy F “^Υ-,	2.62 A	551.2	H
681	CH₃ ^γ,Ν^Ο XXX NC N y^ /N^CH₃ НзС^И^ XXX A \^CF₃	2.62 A	551.2	H
682	CH₃ XXX NC N y^ Л^СН₃ Н₃С'Л^ -N. U XX	2.00 A	501.1	H
683	CH₃ Υ^χγΝ^Ο XXX NC N y^ /N^CH₃ H₃C'’⁴N^ ,N. OiXl _F^\Y^_F	2.00 A	501.2	H

- 313 043061

684	CH₃ XIJ NC N /N^CH₃ НзС'⁴^ XjXI F^^^F	2.15 A	519.2	H
685	CH₃ XIX NC N Y^ ,N^CH₃н₃с“^кА /N- /X x^ £XXX	2.15 A	519.2	H
686	CH₃ XlJ NC Ν γ^ /N^CH₃ H₃C“⁴N^ НзсДиХГ	2.02 A	513.2	H
687	CH₃ XXj NC N Y^ ,N^CH₃ H₃C''⁴N^ нзсДДГкдГ	2.03 A	513.2	H

- 314 043061

688	CH₃ XXX NC N ,N^CH₃ Н₃С'^,кУ ^^A^^^so₂ch₃ LT XT	1.92 А	560.2	Н
689	CH₃ XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ HgC^’^Y ^^A^^^so₂ch₃Г T Y T _F^\/	1.99 А	560.2	Н
690	CH₃ XXX NC N Y^ ,N^CH₃ H₃C'^,4N^ CH i ³ \ Il \ l[ НзС^О^^	2.27 А	541.2	н
691	CH₃ XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ H₃C'’⁴N^ лхУхг Н₃С 0^^	2.26 А	541.2	н

- 315 043061

692	CH₃ XXX NC N γ^ ,N^CH₃ H₃C'’⁴N^ F ,Εώ_Γ	2.47 A	536.2	H
693	CH₃j:q° ,N^CH₃ H₃C' T F ,οΐώ.	2.47 A	536.2	H
694	CH₃ XXX NC N Y^ .N^CH₃ H₃C' N=\ /^A/A XX XX	2.27 A	522.2	H
695	CH₃ XXX NC N Y^ ,NyCH₃ H₃C'‘^<N^> N=\ XX и	2.27 A	522.2	H

- 316 043061

696	СН₃ ^^N^O XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ НзС'^ЬГ N ^C H F₂	2.19 A	533.2	H
697	CH₃ ^iY/N^O XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ HgC'^hT N ^C H F₂ XX ТУ	2.18 A	533.2	H
698	CH₃ XXX NC Ν Y^ N^CH₃ H₃C'A^ аЛД j i j X г _F^^ ⁿ	2.25 A	522.2	H
699	CH₃ XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ H₃C‘’^kY αΛΧ j N	2.25 A	522.2	H

Примеры 700 и 701.

8-((2S,5R)-4-((4-циклопропилтиазол-2-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 700А.

(4-циклопропилтиазол-2-ил)(4-фторфенил)метанол

ОН

Х-S Х-ХF(700A)

К перемешанному раствору 4-циклопропилтиазол-2-карбальдегида (0.3 г, 1.96 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) при 0°C добавляли 1 М раствор (4-фторфенил)магния бромида в THF (3.1 мл, 3.1 ммоль) по каплям в атмосфере азота в течение 3 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под

- 317 043061 пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (используя 12 г колонку с силикагелем; применяя 12-15% этилацетат/петролейный эфир) с получением (4-циклопропилтиазол-2-ил)(4-фторфенил)метанола (0.42 г, 1.685 ммоль, 86% выход) в виде коричневого масла. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 7.49-7.40 (m, 2H), 7.22-7.10 (m, 3H), 6.77-6.70 (m, 1H), 5.90-5.83 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 0.88-0.81 (m, 2H), 0.75-0.66 (m, 2H).

Промежуточное соединение 700В.

2-(хлор(4-фторфенил)метил)-4-циклопропилтиазол

К перемешанному раствору (4-циклопропилтиазол-2-ил)(4-фторфенил)метанола (0.15 г, 0.60 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли тионилхлорид (0.178 мл, 2.41 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 40°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 7.667.56 (m, 2H), 7.33 (s, 3H), 5.55-5.11 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 1H), 0.94-0.83 (m, 3H), 0.78-0.67 (m, 1H).

Примеры 700 и 701.

8-((2S,5R)-4-((4-циклопропилтиазол-2-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанному раствору 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила, HCl (80 мг, 0.24 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли DIPEA (0.21 мл, 1.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем добавляли 2-(хлор(4фторфенил)метил)-4-циклопропилтиазол (77 мг, 0.29 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ. (Метод хиральной ВЭЖХ: колонка - Cellulose-C4 (250x21.2) мм, 5 мкм, подвижная фаза: 0.1% TFA в ацетонитриле, 0.1% DEA в МеОН 90:10, изократическая, с получением Пика 1 (Пример 700) и Пика 2 (Пример 701)).

Пример 700: (1.6 мг, 2.97 мкмоль, 1.24% выход). ЖХ-МС: m/z, 529.2 (М+Н); время удерживания 2.27 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.17-8.11 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.69-7.50 (m, 2H), 7.27-7.13 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.61-4.47 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 4H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.02 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.90-0.80 (m, 2H), 0.76-0.63 (m, 2H). Пример 701: (1.5 мг, 2.84 мкмоль, 1.2% выход). ЖХ-МС: m/z, 529.2 (М+Н); время удерживания 2.30 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.17-8.10 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.56 (dd, J=5.5, 8.7 Гц, 2Н), 7.29-7.13 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.63-4.50, (m, 1H), 3.62 (br d, J=12.2 Гц, 1H), 3.54-3.44 (m, 4H), 3.07 (br dd, J=2.4, 3.4 Гц, 1H), 2.85 (dd, J=3.4, 12.0 Гц, 1H), 2.23 (br d, J=11.0, Гц, 1H), 1.19 (dd, J=6.5, 13.6 Гц, 6H), 0.91-0.83 (m, 2H), 0.77-0.68 (m, 2H).

Примеры в табл. 11 получали из соответствующего пиперазина в соответствии с общим способом, описанным в примерах 700 и 701, заменяя 4-циклопропилтиазол-2-карбальдегид на соответствующий гетероциклический альдегид в последовательности синтеза. Если в результате синтеза получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 318 043061

Таблица 11

При мер No.	Структура	ЖХ- МС, RT и Метод	M+H	Стерео химия
702	СН₃ jOu NC Ν ,N^CH₃ H₃C [iVj^N-CH³~~N	1.873 A	486.2	Η
703	CH₃ A JU NC Ν γ^ /N^CH₃ H₃C'\^ liyi^N-CH³ ΑΆ n	1.878 A	486.2	Η
704	ch₃ Щ NC N γ N^CH₃ H₃C^N^ Mr\ A J N-? ^F H₃C	1.759 A	486.3	Η

- 319 043061

705	CH₃ XXX NC Ν N^CH₃ Η₃θΆ^ ΗΊΐΛ^Ν Α Α Ν^ ^F H₃C	1.771 A	486.3	H
706	СН₃ ГО” NC^N^Y N^CH₃ Н₃С' ¥ χΧχΐ An AA_f	1.998 A	473.2	H
707	сн₃ ГО NC^N^Y ,N^CH₃ H₃C К лЛп An AA_f	1.983 A	473.2	H
708	ch₃ XXX NC Ν Y /N^CH₃ H₃C'\^ N-CH₃ _fAA n=/	1.741 A	486.3	H

- 320 043061

709	CH₃ш° NC^N^Y N^CH₃ H₃c'’⁴l< < J L1	1.901 A	473.2	H
710	СНз ш° NC^N^Y .N^CH₃НзС^Ы^ Ν^Λ^. < j LI	1.89 A	473.2	H
711	сн₃ XU NC N ψ N^CH₃н₃с'у c+a,	2.004 A	489.2	H
712	CH₃ XU NC N .N^CH₃ H₃C'’⁴N^ Ao,	1.983 A	489.2	H

- 321 043061

713	CH₃ ХХа NC Ν γ^ N^CH₃ Н₃СЛ^ ,л ^F Н₃С	1.855 A	486.2	H
714	СН₃ XXX NC Ν γ^ N^CH₃ H₃C*‘⁴N^ ^F H₃C	1.831 A	486.2	H
715	СН₃ XXX NC Ν γ^ Л^СН₃η₃ο'Ύ AjmAI s \^_F	1.835 A	489.2	H
716	CH₃ XXX NC N Y^ /N^CH₃ η₃ο'Ύ ⁿOmA1 s \^_F	2.377 A	489.1	H

- 322 043061

717	CH₃χχΎ° NC^N^Y /N^CH₃H₃C'’⁴N^ Да,	1.917 A	473.2	H
718	CH₃ ΧχΎ° ΝΟ^Ν^γ /N^CH₃ НзС^Ы^ Да,	1.916 A	473.1	H
719	CH₃ Xxj NC N γ^ /N^CH₃ H₃C'’⁴N^ M Ll	2.047 A	489.1	H
720	сн₃ XXJ NC N Y^ /N^CH₃н₃с‘’^кА V т x	2.066 A	489.1	H

- 323 043061

721	CH₃χύ° NC^N^Y ,N^CH₃H₃C' <У XI s _F	1.922 A	489.1	H
722	CH₃ ΧχΎ° NC^N^Y /N^CH₃ H₃C' 4 U	1.922 A	489.2	H
723	CH₃ XXJ NC N ψ /N^CH₃ H₃c'Y ,О\н	2.277 A	529.2	H
724	CH₃ XU NC Ν γ^ /N^CH₃ H₃C'’^N^ _f£AH	2.299 A	529.2	H

- 324 043061

725	СН₃ XXX NC Ν γ^ /N^CH₃ Η₃ΑΑ ν	2 A	512.3	H
726	CH₃ XXX NC Ν γ^ /N^CH₃ H₃C'’V ν	2.01 A	512.3	H
727	СНз XXX NC Ν γ^ /N^CH₃ НзС'А^ X X X A<1 Ν	2.221 A	529.2	H
728	CH₃ XXX NC Ν γ^ /N^CH₃ H₃cU X X L	2.2 A	529.3	H

Примеры 729 и 730.

8-((2S,5R)-4-((5-циклопропилизоксазол-3-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 729А.

-циклопропил-N-метокси-N-метилизоксазол-3 -карбоксамид

К раствору 5-циклопропилизоксазол-3-карбоновой кислоты (650 мг, 4.24 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли N,O-диметилгидроксиламин гидрохлорид (497 мг, 5.09 ммоль), DIPEA (2.22 мл, 12.73 ммоль) и 1-пропанфосфоновый ангидрид (3.75 мл, 6.37 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенный органический слой высушивали над Na₂SO₄ и вы

- 325 043061 паривали под пониженным давлением досуха. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (колонка: 24 г силикагель; растворитель: 0-50% EtOAc в петролейном эфире). Продукт элюировали при 30% EtOAc в петролейном эфире с получением 5-циклопропuл-N-метоксu-Nметилизоксазол-3-карбоксамид (450 мг, 2.16 ммоль, 50.8% выход). ЖХ-МС: m/z, 197.1 (М+Н); время удерживания 1.07 мин; колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония :ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Промежуточное соединение 729В.

(5-циклопропилизоксазол-3-ил)(4-фторфенил)метанон о pAvy хА N-O F ^и (729В)

К раствору 5-циклопропил-N-метокси-N-метилизоксазол-3-карбоксамида (350 мг, 1.78 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли (4-фторфенил)магния бромид (4.46 мл, 3.57 ммоль) при 0°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NH₄Cl. Реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом (40 мл). Объединенный органический слой высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали досуха с получением (5-циклопропилизоксазол-3-ил)(4-фторфенил)метанона (300 мг, 69.8% выход) в виде бесцветного вязкого масла. ЖХ-МС: m/z, 232.1 (М+Н); время удерживания 1.92 мин; колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Промежуточное соединение 729С.

(5-циклопропилизоксазол-3-ил)(4-фторфенил)метанол

К раствору (5-циклопропилизоксазол-3-ил)(4-фторфенил)метанона (300 мг, 1.30 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли борогидрид натрия (98 мг, 2.59 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой отделяли, высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали досуха с получением (5-циклопропилизоксазол-3-ил)(4-фторфенил)метанола (250 мг, 83% выход) в виде бесцветной жидкости. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ ppm 7.40-7.27 (m, 2H), 7.05-6.90 (m, 2H), 5.82 (d J=3.6 Гц, 1H), 5.70 (s, 1H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.03-0.93 (m, 2H), 0.91-0.79 (m, 2H).

Промежуточное соединение 729D.

3-(бром(4-фторфенил)метил)-5-циклопропилизоксазол

Br

Агн

A J М-А

F ^υ (729D)

К раствору (5-циклопропилизоксазол-3-ил)(4-фторфенил)метанола (100 мг, 0.43 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли ацетилбромид (0.063 мл, 0.86 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Органический слой отделяли, высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали досуха с получением 3-(бром(4-фторфенил)метил)-5-циклопропилизоксазола (100 мг, 28.4% выход) в виде бледно-желтой жидкости. 1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ ppm 7.56-7.33 (m, 2Н), 7.156.96 (m, 2Н), 6.10 (d, J=15.0 Гц, 1H), 5.84 (s, 1H), 2.08-1.88 (m, 1H), 1.15-0.88 (m, 4H).

Примеры 729 и 730.

8-((2S,5R)-4-((5-циклопропилизоксазол-3-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилnиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанному раствору 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила, HCl (100 мг, 0.3 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.16 мл, 0.9 ммоль) и 3-(бром(4-фторфенил)метил)-5-циклопропилизоксазол (115 мг, 0.39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в этилацетате (100 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4, концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод препаративной ВЭЖХ: колонка - LUX C2 (250x21.2 мм ID, 5 мкм), подвижная фаза А: 0.1% DEA в ацето

- 326 043061 нитриле, подвижная фаза В: 0.1% DEA в МеОН, % В-0/0, 12/100; скорость потока: 20 мл/мин) с получением примеров 729 и 730. Пример 729: (10 мг, 6.19% выход); ЖХ-МС: m/z, 513.2 (М+Н); время удерживания 2.188 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.03-8.08 (m, 1Н), 7.58 (dd, J=8.6, 5.6 Гц, 2H), 7.157.21 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.79 (s, 1Н), 4.50 (br s, 1Н), 3.64-3.72 (m, 1Н), 3.49-3.55 (m, 4Н), 2.98-3.07 (m, 1Н), 2.79-2.91 (m, 1H), 2.16-2.25 (m, 1H), 2.03-2.15 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.12 (d, J=6.6 Гц, 3H), 0.98-1.05 (m, 2H), 0.84-0.90 (m, 2H).

Пример 730: (10 мг, 6.19% выход); ЖХ-МС: m/z, 513.2 (М+Н); время удерживания 2.16 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 8.02-8.08 (m, 1Н), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.78 (s, 1Н), 4.50-4.64 (m, 1Н), 3.61-3.71 (m, 1Н), 3.51 (s, 3Н), 3.44 (br dd, J=12.3, 3.1 Гц, 1Н), 2.89-2.99 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.6 Гц, 3Н), 0.99-1.07 (m, 5Н), 0.77-0.91 (m, 2H).

Примеры в табл. 12 получали из соответствующего пиперазина в соответствии с общим способом, описанным в примерах 729 и 730, заменяя 5-циклопропилизоксазол-3-карбоновую кислоту на соответствующую изоксазол-3-карбоновую кислоту в последовательности синтеза. Если в результате синтеза получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

Таблица 12

При мер No.	Структура	ЖХ-МС: RTh Метод	M+H	Стерео химия
731	СН₃ XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ HgC^’^N^ Λ CH₃ ί Ί ТУа^снз nY ch₃	2.349 A	529.2	Η
732	ch₃ XXX NC N γ /N^CH₃ H₃C''V 1 СНз ί Ί ТУа^снз nY ch₃	2.338 A	529.3	Η
733	ch₃ XXX NC N ,N^CH₃ H₃C'’⁴N^ iArAV^cH3 nY	2.059 A	487.1	Η

- 327 043061

Примеры 735 и 736.

8-((2S,5R)-4-((3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

СН₃

F (735-736)

Промежуточное соединение 735А.

2-((2R,5S)-4-(трет-бутоксuкарбонил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенил)уксусная кислота

Вос

Н₃С но

F (735А)

К раствору трет-бутил (2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоkCилата (1.5 г, 7.0 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли (4-фторфенил)бороновую кислоту (0.98 г, 7.0 ммоль) и глиоксиловую кислоту (0.39 мл, 7.0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением коричневого твердого вещества. Диэтиловый эфир (50 мл) добавляли к твердому веществу, и смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим фильтрованием твердого вещества. Фильтрат концентрировали с получением 2-((2R,5S)-4-(третбутоксикарбонил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенил)уксусной кислоты (1.34 г, 29.3% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z, 367.1 (М+Н); время удерживания 0.99 и 1.04 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 735В.

трет-бутил(2S,5R)-4-((3-циклоnропил-1,2,4-оkсадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метuл)-2,5диметилпиперазин-1 -карбоксилат

К перемешанному раствору 2-((2R,5S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(4фторфенил)уксусной кислоты (400 мг, 1.1 ммоль) добавляли (Z)-N'-гuдроксицuклопропан карбоксимидамид (219 мг, 2.18 ммоль) в DMF (8.0 мл), ВОР (724 мг, 1.64 ммоль) и триэтиламин (0.46 мл, 3.27 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, применяя 0-100% этилацетат/петролейный эфир. Фракции концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил (2S,5R)-4-((3циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 85% выход). ЖХ-МС: m/z, 431.2 (М+Н); время удерживания 2.28 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде:ацетонитрил

- 328 043061 (98:02); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 2 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 735С.

3-цuклопропил-5-(((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)(4-фторфенил)метил)-1,2,4-оксадuазол Н

Щ^сн₃

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5R)-4-((3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 0.93 ммоль) в DCM (8.0 мл) добавляли TFA (0.8 мл, 10.38 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением 3-циклопропил-5-(((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1ил)(4-фторфенил)метил)-1,2,4-оксадиазола, соль TFA (250 мг, 81% выход) в виде коричневого полутвердого вещества. ЖХ-МС: m/z, 331.0 (М+Н); время удерживания 0.94-1.06 мин. Метод ЖХ-МС: колонка Luna 3.0 С18 (2) 100 А; ЖХ колонка (20x4.0 мм) Mercury MS TM; подвижная фаза А: 0.1% TFA в воде Milli-Q; подвижная фаза В: 0.1% TFA в ацетонитриле; градиент: 20-100% В за 2.8 мин, скорость потока 2.0 мл/мин, затем 0.1 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин, 100-20% В за 0.2 мин, скорость потока 1.5 мл/мин.

Примеры 735 и 736.

8-((2S,5R)-4-((3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанному раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (200 мг, 0.6 ммоль), 3-циклопропил-5-(((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)(4- фторфенил)метил)-1,2,4-оксадиазола, TFA (347 мг, 0.78 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли бикарбонат натрия (151 мг, 1.8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Метод хирального разделения: колонка: DAD-1-Cellulose-2 (250x4.6 мм), 5 мкм; DAD-2-Cellulose-4 (250x4.6 мм), 5 мкм, подвижная фаза: 0.1% DEA в ацетонитриле, скорость потока: 2.0 мл/мин. Пример 735: (13.4 мг, 17.4% выход): ЖХ-МС: m/z, 514.2 (М+Н); время удерживания 2.18 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.19-8.13 (m, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.66 (dd, J=5.6, 8.6 Гц, 2Н), 7.25 (t, J=8.8 Гц, 2Н), 6.04 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 4H), 3.18 (d, J=5.1 Гц, 1H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.20 (dd, J=1.8, 11.6 Гц, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.21-1.11 (m, 6H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.94-0.88 (m, 2H). Пример 736: (12.4 мг, 16.1% выход): ЖХ-МС: m/z, 514.2 (М+Н); время удерживания 2.18 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.18-8.12 (m, 1H), 8.10-8.02 (m, 1H), 7.69-7.58 (m, 2Н), 7.27 (t, J=8.8 Гц, 2Н), 6.00 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.61-4.50 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.47 (dd, J=3.2, 12.5 Гц, 1H), 3.20-3.09 (m, H), 3.02-2.87 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 2Н), 1.22 (d, J=6.6 Гц, 2Н), 1.19-0.99 (m, 6H), 0.96-0.78 (m, 2H).

Примеры в табл. 13 получали из соответствующего пиперазина в соответствии с общим способом, описанным в примерах 735 и 736, заменяя (Z)-N'-гидроксициклопропан карбоксимидамид на соответствующие амидоксимы в последовательности синтеза. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 329 043061

Таблица 13

При мер No.	Структура	ЖХ-МС: RTh Метод	M+H	Стерео химия
737	СН₃ XXX NC Ν γ^ /N^CH₃ Н₃С К /Аа СНз ί J V />А^снз ,ΧΧ O'N CH₃	2.67 A	531.2	Η
738	CH₃zYz^NA XXX NC Ν A /N^CH₃ НзАгГ аЛа 2^Нзf J λ \ ^CH3 _F^YY O-_N CH₃	2.67 A	531.2	Η
739	CH₃ XXX NC N A ,N^CH₃ AM	2.04 A	558.3	Η
740	CH₃ XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ HaC^'^N^ AM	2.04 A	558.3	Η
741	CH₃ Yyⁿy° XXX NC N Y^ ,N^CH₃ Н₃С'^кА AM'	2.46 A	568.3	Η

- 330 043061

742	CH₃ ζΥ/ЛО XXX NC N ,N^CH₃ Н₃с''⁴1<	2.44 А	568.3	Н
743	СН₃л ,N^CH₃Η₃(/' К D ρ-^Ύ Ο~Ν	2.1 А	524.3	Н
744	СН₃ XXX NC Ν у^ /N^CH₃ НзсЛЛ ί Т Г Ь™² Υ'Ύ O-N	2.1 А	524.3	н
745	СН₃ XXX NC N у N^CH₃ Н₃сЛ\|У ί Ύ X +^снз ρ^Ύ °~Ν	2.02 А	488.2	н

- 331 043061

746	CH₃ ХИ NC Ν N^CH₃ H₃C п I _F°'N	2.02 A	488.2	H
747	ch₃ X rj NC Ν /Ν^Η₃ НзС'^А <Τ^^Ν\__/^Η3 _FAL о-Пch₃	2.279 A	516.2	H
748	CH₃ XU NC N γ ,N^CH₃ HgC'^N^ ^Xv^NvX^H3 _fAX o-n^ch₃	2.269 A	516.2	H
749	CH₃ XU NC N /N^CH₃ H₃CX^ .joArO	2.061 A	559.3	H

- 332 043061

750	CH₃ X rj nc ν γ^ ,N^CH₃ H₃C''⁴N^ _rUxrC°	2.068 A	559.2	H
751	CH₃ XXX NC N ,N^CH₃ H₃C ^Х^^Ы\_ЛА--СНз °'N	2.805 A	571.4	H
752	CH₃ XXX NC N Y^ ,N^CH₃ H₃C _FYY °'N ' ^/	2.765 A	571.2	H
753	ch₃ XXX NC Ν Y^ ,N^CH₃ H₃C''⁴N^ X^JYn СИз	2.078 A	502.2	H

- 333 043061

754	СН₃γ\χΝ.χΟ XXj NC Ν γ^ xN^CH₃НзС^’^А CH₃	2.117 A	502.2	H
755	СНз xN^CH₃ η₃Α'Ύ ;°Aw\ n . II \| \|l Un A A F	1.135 A	474.2	D
756	CH₃ X rj NC N Y^ xN^CH₃ H Tn^ P^H3 ^НзС ? о-4-^снз ^СНз	2.269 A	629.3	H
757	CH₃ xx> NC N Y^ xN^CH₃ h₃aU A³ Αγ-64 ^CH> _FJU i-N^{7 0}	2.260 A	629.3	H

Примеры в табл. 14 получали из соответствующего пиперазина в соответствии с общим способом, описанным в примерах 735 и 736, заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на соответствующую арилбороновую кислоту в последовательности синтеза. Если в результате синтеза получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 334 043061

Таблица 14

Пример No.	Структура	ЖХ-МС RTh Метод	М+Н	Стерео химия
758	СНз XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ н₃с‘у ΓΥΎ^ΝΗ F^zU 0-^	3.79 С	580.2	Н
759	сн₃^χ,Ν^Ο ΧΙΑ NC Ν γ^ ,N^CH₃ H₃C“^N^ rXr^Ny-<i f₃c._oA^ ογ	3.77 С	580.2	Н
760	CH₃ XU NC N Y^ /NyCH₃ H₃C'‘⁴N^ _BrAA θ'Ν	2.37 А	575.2	н
761	СН₃ XXJ NC Ν γ^ /N^CH₃ H₃C'’⁴N^ irXv^Ny-d _BrTA o-n	2.37 А	575.2	н

Примеры 762 и 763.

8-((2S,5R)-4-((5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 762А.

трет-бутил (2S,5R)-4-(2-(2-(циклопропанкарбонил)гидразинил)-1-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилат

- 335 043061

К раствору 2-((2R,5S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(4фторфенил)уксусной кислоты (0.4 г, 1.1 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли HATU (0.83 г, 2.2 ммоль), DIPEA (0.58 мл, 3.27 ммоль) и циклопропанкарбогидразид (0.11 г, 1.1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением для удаления DMF и промывали водой (2x10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенный органический слой высушивали над сульфатом натрия, затем концентрировали под пониженным давлением с получением сырого соединения в виде клейкой жидкости. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 10% МеОН в DCM. Фракции концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил (2S,5R)4-(2-(2-(циклопропанкарбонил)гидразинил)-1-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-2,5-диметилпиперазин-1карбоксилата (450 мг, 46.0% выход). ЖХ-МС: m/z, 449.3 (М+Н); время удерживания 1.60-1.62 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20-100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 762В.

2-циклоnропил-5-(((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)(4-фторфенил)метил)-1,3,4-оксадиазол н ,N^CH₃Д/Х Н₃с^ч N _fAX N-_n

К раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(2-(2-(циклопропанкарбонил)гидразинил)-1-(4-фторфенил)-2оксоэтил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0.13 г, 0.29 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли фосфорилхлорид (0.03 мл, 0.348 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем концентрировали под пониженным давлением с получением сырого соединения, 2-циклопропил-5(((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)(4-фторфенил)метил)-1,3,4-оксадиазола (130 мг, 54.3% выход), в виде клейкой жидкости. ЖХ-МС: m/z, 331.2 (М+Н); время удерживания 2.28 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Примеры 762 и 763.

8-((2S,5R)-4-((5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанному раствору 2-циклопропил-5-(((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)(4фторфенил)метил)-1,3,4-оксадиазола (119 мг, 0.36 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли бикарбонат натрия (91 мг, 1.08 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником при 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением сырого соединения в виде клейкой жидкости. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на 12 г колонке с силикагелем, элюируя 10% МеОН в DCM. Фракции концентрировали под пониженным давлением с получением 8-((2S,5R)-4-((5-циkлопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)(4фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила в виде коричневой клейкой жидкости. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с последующей хиральной ВЭЖХ. (Метод хиральной ВЭЖХ: колонка - INERTSIL ODS (250x19 мм ID, 5 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 0-100% В за 18 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 18 мл/мин). Фракции, содержащие Пример 762, концентрировали под пониженным давлением, и остаток разбавляли смесью EtOH/вода (1:5) и лиофилизировали с получением примера 762 (7.0 мг, 3.76% выход); ЖХ-МС: m/z, 514.2 (М+Н); время удерживания 2.99 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка: колонка - KINETEX XB-C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 98% вода:2% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 2% вода:98% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.06 (d,

- 336 043061

J=8.5 Гц, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.03 (s, 1Н), 5.18 (s, 1Н), 4.43-4.41 (m, 1Н), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 2H), 1.17-1.13 (m, 8H), 1.00-0.97 (m, 2H).

Фракции, содержащие Пример 763, концентрировали под пониженным давлением, и остаток разбавляли смесью EtOH/вода (1:5) и лиофилизировали с получением примера 763 (6.4 мг, 3.39% выход); ЖХ-МС: m/z, 514.2 (М+Н); время удерживания 2.98 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 98% вода:2% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 2% вода:98% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.15 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.06 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.65 (dd, J=8.8, 5.3 Гц, 2Н), 7.28-7.26 (m, 2Н), 5.99 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.57 (br. s., 1H), 3.60 (d, J=11.0 Гц, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.5 Гц, 3H), 1.13 (dd, J=8.0, 2.5 Гц, 2Н), 1.03 (d, J=6.5 Гц, 3H), 1.000.91 (m, 2Н).

Примеры 764 и 765.

8-((2S,5R)-4-((5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

СН₃

NC

F' Промежуточное соединение 764А. трет-бутил (2 S,5R)-4-(циано(4-фторфенил)метил)-2,5 -диметилпиперазин-1 -карбоксилат

К раствору трет-бутил (2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-кαрбоксилата (500 мг, 2.3 ммоль) и 4фторбензальдегида (290 мг, 2.3 ммоль) в ацетонитриле (5.0 мл) добавляли триметилсилил цианид (0.31 мл, 2.3 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением желтой жидкости. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 10% этилацетата в петролейном эфире. Фракции концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил (2S,5R)-4-(циано(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (550 мг, 67.9% выход). ЖХ-МС: m/z, 348.2 (М+Н); время удерживания 2.07 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20-100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Промежуточное соединение 764В.

трет-бутил (2S,5R)-4-((Z)-2-амино-1-(4-фторфенил)-2-(гидроксиимино)этил)-2,5-диметилпиперαзин1 -карбоксилат

Вос _XN^CH₃

Г аТ

A J

Η₃θ^γ Αγ^ΛθΗρΑΛ Ν^Η2 (_764В^

К смеси трет-бутил (2S,5R)-4-(циaно(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 1.44 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли гидроксиламин (0.13 мл, 2.16 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (12 г) с использованием 0-100% EtOAc/петролейный эфир как элюент. Фракции концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил (2S,5R)-4-((Е)-2-амино-1-(4-фторфенил)-2(гидроксиимино)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 73.1% выход). ЖХ-МС: m/z, 381.3 (М+Н); время удерживания 1.60 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7

- 337 043061 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20-100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В;

температура: 27°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Промежуточное соединение 764С.

трет-бутил (2S,5R)-4-((5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1 -карбоксилат

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5R)-4-((Z)-2-амино-1-(4-фторфенил)-2(гидроксиимино)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0.26 ммоль), DIPEA (0.14 мл, 0.8 ммоль) в DMF (2.0 мл) добавляли пивалоилхлорид (47.5 мг, 0.39 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали под пониженным давлением, растворяли в DCM (100 мл), промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл), водой (20 мл), рассолом (20 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (12 г) с использованием 0-100% EtOAc/петролейный эфир как элюент. Фракции концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил (2S,5R)-4-((5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (80 мг, 68% выход). ЖХ-МС: m/z, 447.3 (М+Н); время удерживания

2.05 и 2.08 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20-100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Промежуточное соединение 764D.

-(трет-бутил)-3 -(((2R,5S)-2,5 -диметилпиперазин-1 -ил)(4-фторфенил)метил) -1,2,4-оксадиазол

К раствору трет-бутил (2S,5R)-4-((5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)(4-фторфенuл)метил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (80 мг, 0.18 ммоль) в DCM (2 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (0.18 мл, 2.33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. DCM (5 мл) и смесь снова концентрировали с помощью роторного испарителя. Неочищенное вещество высушивали под вакуумом с получением 5-(трет-бутил)3-(((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)(4-фторфенил)метил)-1,2,4-оксадиазола (41 мг, 0.16 ммоль, 66% выход) в виде соли TFA. ЖХ-МС: m/z, 347.2 (М+Н); время удерживания 1.12 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Примеры 764 и 765.

8-((2S,5R)-4-((5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К раствору 5-(трет-бутил)-3-(((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)(4-фторфенил)метил)-1,2,4оксадиазола (41.6 мг, 0.12 ммоль) в сухом ацетонитриле (3 мл) добавляли 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (40 мг, 0.120 ммоль), бикарбонат натрия (30.3 мг, 0.36 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (12 г) с использованием 0-10% МеОН/CHCl₃ как элюент. Фракции концентрировали под пониженным давлением с получением диастереомерной смеси, 8-((2S,5R)-4-((5-(третбутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с последующим хиральным разделением. Метод хирального разделения: колонка - Cellulose-2 (250x4.6) мм, 5 мкм; подвижная фаза: 0.1% TFA в метаноле, скорость потока: 1.0 мл/мин.

- 338 043061

Пример 764: (1 мг, 1.6% выход); ЖХ-МС: m/z, 530.2 (М+Н); время удерживания 2.35 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.17-8.12 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.71 (dd, J=6.2, 8.4 Гц, 2Н), 7.23 (t, J=8.9 Гц, 2Н), 5.98 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), 3.56 (br dd, J=2.0, 3.4 Гц, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.46 (br d, J=0.7 Гц, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.28-1.14 (m, 3H), 1.04 (d, J=6.6 Гц, 3H). Пример 765: (1 мг, 1.6% выход); ЖХ-МС: m/z, 530.2 (М+Н); время удерживания 2.33 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.168.12 (m, 1H), 8.08-7.99 (m, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.46-4.35 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 4H), 2.99-2.85 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.21-1.09 (m, 6H).

Примеры 766 и 767.

8-((2S,5R)-4-((5-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

CH₃

NC

(766-767)

Промежуточное соединение 766А.

трет-бутил (2S,5R)-4-(2-(2-(циклопропил(имино)метил)гидразинил)-1-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)2,5-диметилпиперазин-1 -карбоксилат

К перемешанному раствору 2-((2R,5S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(4фторфенил)уксусной кислоты (600 мг, 1.64 ммоль) в EtOAc (4 мл) добавляли бензилгидразинкарбоксилат (272 мг, 1.64 ммоль), Et₃N (0.46 мл, 3.27 ммоль) с последующим добавлением 1-пропанфосфонового ангидрида (1250 мг, 1.97 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2x100 мл), промывали водой и рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали с получением трет-бутил (2S,5R)-4-(2(2-бензилокси)карбонил)гидразинил)-1-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-2,5-диметилпиперазин-1карбоксилата (700 мг, 83% выход). ЖХ-МС: m/z, 515.4 (М+Н); время удерживания 1.89 & 1.92 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 766В.

трет-бутил карбоксилат (2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-гидразинил-2-оксоэтил)-2,5-диметилпиперазин-1-

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(2-(2-((бензилокси)кαрбонил)гидразинил)-1-(4фторфенил)-2-оксоэтил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (800 мг, 1.56 ммоль) в EtOH (15 мл) добавляли Pd-C (10% на угле) (83 мг, 0.78 ммоль) и гидрировали, используя баллонный водород при давлении ~1 атм в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали избытком

- 339 043061

EtOH, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил (2S,5R)-4-(1(4-фторфенил)-2-гидразинил-2-оксоэтил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (600 мг, 1.10 ммоль, 71.0% выход). ЖХ-МС: m/z, 381.3 (М+Н); время удерживания 1.47 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 766С.

трет-бутил (2S,5R)-4-(2-(2-(циклоnроnил(имино)метuл)гидразинил)-1-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)2,5-диметилпиперазин-1 -карбоксилат

К перемешанному раствору метил циклопропанкарбимидата, HCl (125 мг, 0.92 ммоль) в бензоле (5 мл) добавляли Et3N (0.36 мл, 2.58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат добавляли к трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-гuдразинuл2-оксоэтил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилату (350 мг, 0.92 ммоль) и нагревали при 85°C в течение

ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc (2x100 мл), промывали водой, рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на 12 г колонке с силикагелем и элюируя 5% МеОН/CHCl₃ с получением трет-бутил (2S,5R)-4-(2-(2-циклоnроnил(uмuно)метuл)гидразинил)1-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 48.6% выход). ЖХ-МС: m/z, 448.3 (М+Н); время удерживания 1.46 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 766D.

трет-бутил (2S,5R)-4-((5-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1 -карбоксилат

Вос

Г^СНз

Н₃С'‘^А п fTm A (766D)

В круглодонной колбе трет-бутил (2S,5R)-4-(2-(2-(циклоnроnил(имuно)метuл)гидразинил)-1-(4фторфенил)-2-оксоэтил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат (200 мг, 0.45 ммоль) нагревали при 180°C в течение 2-5 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на 12 г колонке с силикагелем и элюируя 3% МеОН/CHCl₃. Фракции концентрировали с получением трет-бутил (2S,5R)-4-((5-циклопропил-4Н-1,2,4-трuазол-3ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 52.1% выход). ЖХ-МС: m/z, 430.3 (М+Н); время удерживания 1.73 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 766Е.

(2R,5S)-1-((5-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилnиnеразин

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5R)-4-((5-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)(4фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0.23 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (0.18 мл, 2.33 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением с получением

- 340 043061 (2R,5S)-1-((5-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазина, соль

TFA (70 мг, 73.0% выход). ЖХ-МС: m/z, 330.1 (М+Н); время удерживания 0.80 мин. (Метод ЖХ-МС:

колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20100% В за 2 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Примеры 766 и 767.

8-((2S,5R)-4-((5-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанному раствору (2R,5S)-1-((5-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)(4фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазина, соль TFA (70 мг, 0.21 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.15 мл, 0.85 ммоль) и перемешивали в течение 2-5 мин при комнатной температуре, затем добавляли 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-илтрифторметансульфонат (70.8 мг, 0.212 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 4 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью SFC. Колонка Whelk (R,R) (250x21) мм, 5 мкм, % СО₂: 65%, % сорастворитель: 35% ацетонитрил:МеОН (50:50), общая скорость потока: 80.0 г/мин, обратное давление: 100 бар, температура: 30°C, УФ: 225 нм.

Пример 766: (4.3 мг, 4.13% выход); ЖХ-МС: m/z, 513.2 (М+Н); время удерживания 1.67 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.18-8.10 (m, 1H), 8.08-8.00 (m, 1H), 7.62 (dd, J=5.7, 8.4 Гц, 2Н), 7.13 (t, J=8.7 Гц, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.42 (br d, J=2.2 Гц, 1H), 3.57-3.48 (m, 5H), 3.42 (br s, 1H), 2.93 (br dd, J=3.1, 6.0 Гц, 1H), 2.82 (br dd, J=3.4, 11.5 Гц, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.11 (dd, J=6.6, 12.5 Гц, 6Н), 0.92 (br dd, J=2.2, 8.3 Гц, 2H), 0.84-0.77 (m, 2H).

Пример 767: (4.5 мг, 4.13% выход); ЖХ-МС: m/z, 513.2 (М+Н); время удерживания 1.66 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 13.62-13.16 (m, 1H), 8.18-8.10 (m, 1H), 8.08-8.00 (m, 1H), 7.67 (dd, J=5.9, 8.3 Гц, 2Н), 7.17 (br t, J=8.8 Гц, 2Н), 5.97 (s, 1H), 4.86-4.74 (m, 1H), 4.57-4.34 (m, 2H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.453.39 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 2Н), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.30-1.16 (m, 4Н), 1.01 (d, J=6.6 Гц, 2Н), 0.96-0.70 (m, 4Н).

Примеры 768 и 769.

8-((2S,5R)-4-((3-циклопропил-1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 768А.

трет-бутил (2S,5R)-4-((3-циклопроnил-1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1 -карбоксилат

К перемешанному раствору 2-((2R,5S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(4фторфенил)уксусной кислоты (300 мг, 0.82 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли циклопропанкарбоксимидамид, HCl (148 мг, 1.23 ммоль), DIPEA (0.57 мл, 3.27 ммоль) с последующим добавлением HATU (342 мг, 0.90 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Метилгидразин сульфат (130 мг, 0.9 ммоль) добавляли к реакционной смеси и нагревали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали

- 341 043061

EtOAc (2x50 мл), промывали водой, рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на 12 г колонке с силикагелем и элюируя 35% EtOAc в петролейном эфире. Целевые фракции концентрировали с получением третбутил (2S,5R)-4-((3 -циклопропил-1 -метил- 1Н-1,2,4-триазол-5 -ил)(4-фторфенил)метил)-2,5 диметилпиперазин-1-карбоксилата (120 мг, 33.0% выход). ЖХ-МС: m/z, 444 (М+Н); время удерживания 1.93 & 1.97 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 768В.

(2R,5S)-1 -((3-циклопропил-1 -метил- 1H-1,2,4-триазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин н

,N^CH₃

НзСгА ^r Н₃С (768В)

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5R)-4-((3-циклопропил-1-метил-1H-1,2,4-триазол-5ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (120 мг, 0.27 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (0.52 мг, 6.76 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением с получением (2R,5S)-1 -((3-циклопропил-1 -метил- 1Н-1,2,4-триазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазина, TFA. ЖХ-МС: m/z, 344 (М+Н); время удерживания 0.88 & 0.96 мин. (Метод ЖХМС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН C18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 2090% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Примеры 768 и 769.

8-((2S,5R)-4-((3-циклопропил-1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанному раствору (2R,5S)-1-((3-циклопропил-1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)(4фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазина (100 мг, 0.29 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.26 мл, 1.46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Далее добавляли 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (146 мг, 0.44 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Метод ВЭЖХ: колонка - Waters XBridge C18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; градиент: 0 мин, удерживание при 10% В, 10-35% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C).

Пример 768: (28 мг, 17.7% выход); ЖХ-МС: m/z, 527.2 (М+Н); время удерживания 1.86 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 0.1% TFA; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 0.1% TFA; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.198.12 (m, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.71 (dd, J=5.6, 8.3 Гц, 2Н), 7.26 (br t, J=8.6 Гц, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.47-5.30 (m, 1H), 4.64-4.51 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.20-3.02 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.13 (br d, J=5.4 Гц, 3H), 0.90 (dd, J=3.4, 8.3 Гц, 2H), 0.85-0.67 (m, 2H). Пик одного протона закрыт пиком остаточного растворителя.

Пример 769: (16 мг, 10.3% выход); ЖХ-МС: m/z, 527.3 (М+Н); время удерживания 1.61 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 0.1% TFA; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 0.1% TFA; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.208.13 (m, 1H), 8.10-8.02 (m, 1H), 7.66 (dd, J=5.5, 8.4 Гц, 2Н), 7.22 (t, J=8.8 Гц, 2Н), 6.06 (s, 1H), 5.27-5.18 (m, 1H), 4.59-4.50 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72-3.58 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.24-3.10 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.10 (d, J=6.6 Гц, 3H), 0.93-0.85 (m, 2H), 0.820.73 (m, 2H).

Примеры 770 и 771.

8-((2S,5R)-4-(( 1 -(трет-бутил)-1 Н-тетразол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1 -ил)5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 342 043061

Промежуточное соединение 770А.

трет-бутил (2S,5R)-4-(4-фторбензоил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат

К раствору 4-фторбензойной кислоты (0.98 г, 7 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли TEA (1.95 мл, 14.0 ммоль), ВОР (2.06 г, 4.67 ммоль) и трет-бутил (2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат (1.0 г, 4.67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и сырое соединение очищали с помощью флэш-хроматографии (12 г колонка с силикагелем, элюируя 25-40% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил (2S,5R)-4-(4-фторбензоил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (1.1 г, 70.1% выход) в виде не совсем белого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z, 337.2 (М+Н); время удерживания 1.95 мин. Метод ЖХ-МС: ко лонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; буфер: 10 мМ ацетат аммония, подвижная фаза А: буфер ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20: 2 мин 100: 2.2 мин - 100; скорость потока: 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 770В.

трет-бутил (2S,5R)-4-((1-(трет-бутил)-1Н-тетразол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1 -карбоксилат

К раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(4-фторбензоил)-2,5-диметилпuперазин-1-карбоксuлата (350 мг, 1.040 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли карбонил хлорбис(трифенилфосфин)иридия (I) (40.6 мг, 0.05 ммоль), АсОН (0.119 мл, 2.08 ммоль) и 1,1,3,3-тетраметилдисилоксан (0.4 мл, 2.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5-10 мин, и добавляли трет-бутилизоцианид (173 мг, 2.08 ммоль) и TMS-N3 (0.28 мл, 2.08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и сырое соединение очищали с помощью флэш-хроматографии (12 г колонка с силикагелем, элюируя 15-30% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутuл(2S,5R)-4-((1-(трет-бутил)-1Н-тетразол-5-ил)(4фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 43.0% выход) в виде не совсем белого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z, 447.2 (М+Н); время удерживания 2.30 мин. Метод ЖХ-МС: колонка AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; буфер: 10 мМ ацетат аммония, подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20: 2 мин 100: +2.2 мин -100; скорость потока: 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 770С.

((2R,5S)-1-((1-(трет-бутил)-1H-тетразол-5-ил)(4-фторфенил)метuл)-2,5-диметилпиперазин, соль HCl H.HCI n^ch₃

ХУн₃С

Н₃С' N и^снз Ан₃ί Т ,'^{Ν N}'^N (770С)

К раствору трет-бутил(2S,5R)-4-((1-(трет-бутил)-1Н-тетразол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0.45 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли 4н. HCl в диоксане (0.11 мл, 0.45 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли

- 343 043061 под пониженным давлением с получением (2R,5S)-1-((1-(трет-бутил)-1Н-тетразол-5-ил)(4фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазина, HCl (85 мг, 54.8% выход) в виде диастереомерной смеси; ЖХ-МС: m/z, 347.2 (М+Н); время удерживания 1.10 и 1.20 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; буфер: 10 мМ ацетат аммония, подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20: 2 мин 100: 2.2 мин -100; скорость потока: 0.7 мл/мин.

Примеры 770 и 771.

8-((2S,5R)-4-((1-(трет-бутил)-1H-тетразол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К раствору (2R,5S)-1-((1-(трет-бутил)-1H-тетразол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазина, HCl (100 мг, 0.29 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.050 мл, 0.289 ммоль) при комнатной температуре. Через 5 мин добавляли 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (96 мг, 0.29 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка -Cellulose-4 (250x21.2) мм, 5 мкм, подвижная фаза: 0.1% DEA в МеОН; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением Пика 1 (Пример 770) и Пика 2 (Пример 771). Пример 770: (4.9 мг, 3.05% выход); ЖХ-МС: m/z, 530.2 (М+Н); время удерживания 1.99 мин. Условия ЖХ-МС: колонка - Waters XBridge ВЕН С18 ХР (50x2.1 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин; скорость потока: 1.1 мл/мин. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.15 (d, J=8.6 Гц, 1H), 8.06 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.62 (dd, J=8.7, 5.5 Гц, 2Н), 7.23 (t, J=8.9 Гц, 2Н), 6.03 (s, 1Н), 5.70 (s, 1Н), 4.30 (br. s., 1Н), 3.61-3.47 (m, 4Н), 3.17 (d, J=6.8 Гц, 1H), 2.92 (dd, J=11.9, 3.3 Гц, 1Н), 2.72-2.59 (m, 2H), 1.66 (s, 9H), 1.091.05 (m, 3H), 1.00 (d, J=6.6 Гц, 3H). Пример 771: (3.1 мг, 1.926% выход); ЖХ-МС: m/z, 530.2 (М+Н); время удерживания 1.99 мин. Условия ЖХ-МС: колонка - Waters XBridge ВЕН С18 ХР (50x2.1 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин; скорость потока: 1.1 мл/мин. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (br d, J=9.3 Гц, 1H), 8.01-8.09 (m, 1H), 7.64 (br t, J=6.5 Гц, 2H), 7.22 (br t, J=8.3 Гц, 2H), 5.95-6.02 (m, 1H), 5.66-5.72 (m, 1H), 4.37-4.49 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.49-3.49 (m, 1Н), 3.14-3.23 (m, 2H), 2.11-2.17 (m, 1Н), 1.68 (s, 9 Н), 1.08 (br d, J=6.6 Гц, 3H), 0.93 (br d, J=6.1 Гц, 3H).

Примеры 772 и 773.

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(5-изопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 772А.

трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-(2-изобутирилгидразинил)-2-оксоэтил)-2,5-

К перемешанному раствору 2-((2R,5S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(4фторфенил)уксусной кислоты (500 мг, 1.37 ммоль) в EtOAc (6 мл) добавляли изобутирогидразид (139 мг, 1.36 ммоль), Et₃N (0.38 мл, 2.73 ммоль) с последующим добавлением 1-пропанфосфонового ангидрида (1042 мг, 1.64 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, промывали водой, рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением с получением третбутил (2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-(2-изобутирилгидразинил)-2-оксоэтил)-2,5-диметилпиперазин-1карбоксилата (0.55 г, 1.22 ммоль, 89% выход). ЖХ-МС: m/z, 451.5 (М+Н); время удерживания 1.64 мин.

- 344 043061 (Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 772В.

2-(((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)(4-фторфенил)метил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-(2-изобутирилгидразинил)-2оксоэтил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (600 мг, 1.33 ммоль) в толуоле (6 мл) добавляли реагент Лавессона (539 мг, 1.33 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на 12 г колонке с силикагелем и элюируя 35% EtOAc/петролейный эфир. Целевые фракции концентрировали с получением 2-(((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)(4-фторфенил)метил)-5-изопропил-1,3,4тиадиазола (200 мг, 21.5% выход). ЖХ-МС: m/z, 349.5 (М+Н); время удерживания 0.95 и 1.1 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Пример 772 и 773: 8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(5-изоnропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил К перемешанному раствору 2-(((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)(4-фторфенил)метил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазола (100 мг, 0.29 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.25 мл, 1.44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Далее добавляли 6-циано-1-метил-2-оксо1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-илтрифторметансульфонат (96 мг, 0.29 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Метод: колонка - YMC EXRS (250x19 мм ID, 5 мкм); подвижная фаза А = 10 мМ бикарбонат аммония в воде рН 9.5; подвижная фаза В = ацетонитрил; скорость потока: 17 мл/мин; градиент (Т/% В): 0/50, 2/60, 15/75).

Пример 772: (4 мг, 2.5% выход); ЖХ-МС: m/z, 532 (М+Н); время удерживания 3.26 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX XB-C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.15 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.08 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.67 (s, 2Н), 7.27 (t, J=8.1 Гц, 2Н), 6.01 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.5-4.60 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.29-3.19 (m, 3H), 1.35-1.23 (m, 9H), 1.05 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Пример 773: (6 мг, 3.81% выход); ЖХ-МС: m/z, 532 (М+Н); время удерживания 3.27 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX XB-C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.61 (dd, J=5.5, 8.7 Гц, 2Н), 7.25 (t, J=8.8 Гц, 2Н), 6.02 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.5-4.60 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.89-3.01 (m, 2H), 1.36-1.32 (m, 7H), 1.28-1.16 (m, 6H).

Примеры 774 и 775.

8-((2S,5R)-4-((5-циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 774А.

трет-бутил (2S,5R)-4-(2-(2-(циклопропанкарбонил)гидразинил)-1-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-2,5- 345 043061 диметилпиперазин-1 -карбоксилат

Вос .|Асн₃ _н о

XX о ^{н v}

F (774А)

К перемешанному раствору 2-((2R,5S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(4фторфенил)уксусной кислоты (300 мг, 0.82 ммоль) в EtOAc (6 мл) добавляли циклопропанкарбогидразид (90 мг, 0.901 ммоль), Et₃N (0.23 мл, 1.64 ммоль) с последующим добавлением 1-пропанфосфонового ангидрида (391 мг, 1.23 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, промывали водой, рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил (2S,5R)-4-(2-(2-(циклопропанкарбонил)гидразинил)-1-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 54.5% выход). ЖХ-МС: m/z, 449.4 (М+Н); время удерживания 1.62 и 1.64 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 774В.

трет-бутил (2S,5R)-4-((5-циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1 -карбоксилат

Вос ,АСН₃

Н₃С'^1+ ^N'ⁿ (774В)

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(2-(2-(циклопропанкарбонил)гидразинил)-1-(4фторфенил)-2-оксоэтил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 0.67 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляли реагент Лавессона (271 мг, 0.67 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии, используя 12 г колонку с силикагелем и элюируя 35% EtOAc в петролейном эфире. Целевые фракции концентрировали с получением трет-бутил (2S,5R)-4-((5-циклопроπил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (130 мг, 43.5% выход). ЖХ-МС: m/z, 4413 (М+Н); время удерживания 2.18 и 2.22 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 774С.

2-циклопропил-5-(((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)(4-фторфенил)метил)-1,3,4-тиадиазол

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5R)-4-((5-циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)(4фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (130 мг, 0.29 ммоль) в EtOAc (3 мл) добавляли HCl (4 M в диоксане) (0.73 мл, 2.9 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением с получением 2-циклопропил-5-(((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)(4-фторфенил)метил)-1,3,4тиадиазола (80 мг, 79% выход). ЖХ-МС: m/z, 347.1 (М+Н); время удерживания 0.90 и 1.1 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фазаВ: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Примеры 774 и 775.

8-((2S,5R)-4-((5-циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

- 346 043061

К перемешанному раствору 2-циклопропил-5-(((2R,5S)-2,5-дuметuлпunеразuн-1-ил)(4фторфенил)метил)-1,3,4-тиадиазола (100 мг, 0.29 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.202 мл, 1.155 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Далее добавляли 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (115 мг, 0.35 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 15% В, 15-55% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением примера 774 (2 мг, 1.308% выход) и примера 775 (1 мг, 0.65% выход).

Пример 774: ЖХ-МС: m/z, 530.2 (М+Н); время удерживания 1.98 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.178.10 (m, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.63 (dd, J=5.6, 8.8 Гц, 2Н), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.64-4.56 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 4H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.89 (d, J=7.3 Гц, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 4Н), 1.19-1.11 (m,4H), 1.04 (d, J=6.6 Гц, 2Н).

Пример 775: ЖХ-МС: m/z, 530.2 (М+Н); время удерживания 2.02 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.188.11 (m, 1H), 8.09-8.01 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.29-7.17 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 3.69 (br dd, J=2.1, 12.1 Гц, 1H), 3.54-3.49 (m, 4H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.87 (dd, J=3.1, 11.4 Гц, 1H), 2.46 (d, J=3.4 Гц, 1H), 2.28 (br d, J=10.8 Гц, 1H), 1.27-1.15 (m, 8H), 1.03-0.97 (m, 2H).

Примеры 776 и 777.

8-((2S,5R)-4-((4-циклоnропилоксазол-2-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

CH₃xij NC Ν ,N^CH₃Η₃οΎ XX

F (776-777)

Промежуточное соединение 776А.

трет-бутил (2S,5R)-4-(2-амино-1-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-2,5-диметилnиперазин-1-карбоксилат

К раствору 2-((2R,5S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диметилnиперазин-1-ил)-2-(4фторфенил)уксусной кислоты (400 мг, 1.1 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли TEA (0.46 мл, 3.27 ммоль) и этилхлорформат (0.16 мл, 1.64 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Далее добавляли гидроксид аммония (0.21 мл, 5.46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и выпаривали досуха с получением трет-бутил (2S,5R)-4-(2-амино-1 -(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-2,5-диметилпиперазин-1 -карбоксилата (350 мг, 19.3%). ЖХ-МС: m/z, 366.5 (М+Н); время удерживания 1.57 мин. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония, скорость потока: 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 776В.

трет-бутил (2S,5R)-4-((4-циклоnропилоксазол-2-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилnиперазин-1карбоксилат

- 347 043061

Смесь 2-бром-1-циклопропилэтан-1-она (161 мг, 0.99 ммоль), трет-бутил (2S,5R)-4-(2-амино-1-(4фторфенил)-2-оксоэтил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 0.82 ммоль) и трифторметансульфонат серебра (264 мг, 1.03 ммоль) в этилацетате (4 мл) нагревали до 60°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через воронку с фильтром Шотта. Добавляли воду, и смесь дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенный органический слой высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали досуха с получением трет-бутил (2S,5R)-4-((4-циклопропилоксазол-2-ил)(4фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (220 мг, 24.9% выход). ЖХ-МС: m/z, 330.2 (МВос); время удерживания 1.57 мин. Метод: ЖХ колонка - Luna 3.0 С18 (2) 100 А (20x4.0 мм) Mercury MS TM, подвижная фаза А: 0.1% TFA в воде Milli-Q, подвижная фаза В: 0.1% TFA в ацетонитриле, скорость потока: 1.5 мл/мин.

Промежуточное соединение 776С.

4-циклопропил-2-(((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)(4-фторфенил)метил)оксазол, HCl

К раствору трет-бутил (2S,5R)-4-((4-циклопропилоксазол-2-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 0.93 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли HCl в диоксане (0.28 мл, 9.31 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха с получением 4-циклопропил-2(((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)(4-фторфенил)метил)оксазола, HCl (280 мг, 18.1% выход). ЖХ-МС: m/z, 330.1 (М+Н); время удерживания 1.31 мин. Метод: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония, подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония, скорость потока: 0.7 мл/мин.

Примеры 776 и 777.

8-((2S,5R)-4-((4-циклопропилоксазол-2-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанному раствору 4-циклопропил-2-(((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)(4фторфенил)метил)оксазола, HCl (300 мг, 0.82 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли DIPEA (0.43 мл, 2.46 ммоль) и 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (328 мг, 0.98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C на протяжении ночи. ЖХ-МС сырого вещества показала образование продукта. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток растворяли в этилацетате (100 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (метод: колонка - CELLULOSE-2 (250x4.6 мм), 5 мкм; подвижная фаза: 0.1% DEA в ацетонитриле) с получением примеров 776 и 777. Пример 776 (8.1 мг, 1.9% выход); ЖХ-МС: m/z, 513.2 (М+Н); время удерживания 2.188 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.18-8.12 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (dd, J=5.7, 8.4 Гц, 2Н), 7.21 (t, J=8.8 Гц, 2Н), 6.03 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.45 (td, J=2.5, 3.8 Гц, 1H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 4H), 2.86 (dd, J=3.4, 11.7 Гц, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.17 (dd, J=1.5, 12.0 Гц, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.15 (dd, J=6.6, 12.5 Гц, 6Н), 0.88-0.76 (m, 2H), 0.69-0.60 (m, 2H).

Пример 777 (3.4 мг, 2.2% выход); ЖХ-МС: m/z, 513.2 (М+Н); время удерживания 2.19 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.21-8.11 (m, 1H), 8.09-8.00 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (dd, J=5.9, 8.1 Гц, 2Н), 7.23 (t, J=8.7 Гц, 2Н), 5.99 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.54 (br d, J=2.7 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.63 (br d, J=13.0 Гц, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.45 (br dd, J=2.3, 12.1 Гц, 1H), 3.05 (br dd, J=2.7, 11.2 Гц, 1H), 2.94 (br d, J=6.1 Гц, 1H), 2.00 (br d, J=11.2 Гц, 1H), 1.22 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.03 (dd, J=6.2, 11.6 Гц, 3H), 0.81 (br d, J=8.1 Гц, 2Н), 0.70-0.57 (m, 2H).

- 348 043061

Соединения в табл. 15 получали из соответствующего пиперазина в соответствии с общим способом, описанным в примерах 776 и 777, заменяя 2-бром-1-циклопропилэтан-1-он на соответствующие ацилбромиды в последовательности синтеза. Когда в процессе синтеза образовывалась смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась

Таблица 15

Пример No.	Структура	ЖХ-МС RT и Метод	М+Н	Стерео химия
778	СН₃ NC Ν γ^ ,N^CH₃ H3C'	2.39 А	529.3	Н
779	СН₃ XU NC Ν γ^ /N^CH₃ H₃C'	2.39 А	529.3	Н

Примеры 780 и 781.

8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-дифторфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1, 5 -нафтиридин-2,7-дикарбонитрил

Промежуточное соединение 780А. Этил 3-амино-6-бромпиколинат

о (780А)

К суспензии этил 3-аминопиколината (12.0 г, 72.2 ммоль) в воде (54 мл) добавляли серную кислоту (3.9 мл, 72.2 ммоль) и уксусную кислоту (4.1 мл, 72.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Далее медленно добавляли бром (3.72 мл, 72.2 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) через капельную воронку в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию останавливали водой (500 мл). Реакционную смесь фильтровали через воронку Бюхнера с получением этил 3-амино-6-бромпиколината (12.9 г, 47.4 ммоль, 65.6% выход) в виде бледножелтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z, 247.1 (М+2); время удерживания 1.18 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин).

Промежуточное соединение 780В.

Этил 6-бром-3-(2-цианоацетамидо) пиколинат

- 349 043061

К перемешанному раствору этил 3-амино-6-бромпиколината (2.0 г, 8.16 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли 2-цианоуксусную кислоту (1.39 г, 16.32 ммоль) и TEA (2.84 мл, 20.4 ммоль) с последующим добавлением 1-пропанфосфонового ангидрида (10.8 мл, 18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь останавливали водой (100 мл) и перемешивали в течение 15 мин с получением твердого вещества, которое фильтровали через воронку Бюхнера с получением этил 6-бром-3-(2-цианоацетамидо)пиколината (2.45 г, 7.85 ммоль, 96% выход) в виде желтого твердого вещества; ЖХ-МС: m/z, 314.0 (М+2); время удерживания 2.023 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX-XB C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин).

Промежуточное соединение 780С.

этил 6-циано-3-(2-цианоацетамидо)пиколинат

О. у CN о (780С)

К перемешанному раствору этил 6-бром-3-(2-цианоацетамидо)пиколината (200 мг, 0.64 ммоль) в NMP (8 мл) добавляли цинк (8.38 мг, 0.128 ммоль) и цианид цинка (150 мг, 1.28 ммоль) в атмосфере азота. Продувание азотом продолжали в течение 3 мин и добавляли dppf (21.3 мг, 0.04 ммоль) и Pd₂(dba)₃(58.7 мг, 0.06 ммоль). Продолжали продувание азотом в течение еще 3 мин. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакцию останавливали водой. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали этилацета том (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали раствором рассола (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением.

Сырое соединение очищали с помощью колонки с силикагелем (12 г, элюируя 34%-39% этилацетат/петролейный эфир) с получением этил 6-циано-3-(2-цианоацетамидо)пиколината (70 мг, 0.271 ммоль, 42.3% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z, 257.2 (М-Н); время удерживания 1.10 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин).

Промежуточное соединение 780D.

6,8-диоксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил

Н nc^n^AA^cn о (780D)

К перемешанному раствору этил 6-циано-3-(2-цианоацетамидо)пиколината (70 мг, 0.27 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли триметиламин (0.11 мл, 0.81 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 45°C и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Далее добавляли 10% этилацетат в гексане. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и фильтровали через воронку Бюхнера с получением 6,8-диоксо-5,6,7,8тетрагидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила (54 мг, 0.26 ммоль, 94% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z, 211.1 (М-Н); время удерживания 0.41 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95), буфер: 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-100% В за 2.0 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин).

Промежуточное соединение 780Е.

5-метил-6,8-диоксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил

- 350 043061

К перемешанному раствору 6,8-диоксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила (50 мг, 0.24 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли NaH (28.3 мг, 0.71 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли метилиодид (0.05 мл, 0.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 3 ч. Реакционную смесь останавливали водой (10 мл) и подкисляли 1.5н. HCl до рН ~6 при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин с получением твердого остатка, который фильтровали через воронку Бюхнера с получением 5-метил-6,8-диоксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила (20 мг, 0.088 ммоль, 37.5% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z, 225.0 (М-Н); время удерживания 1.30 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX- XB-C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:02); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин).

Промежуточное соединение 780F.

3,6-дициано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат

СН₃

NC^N^y^CN OTf (780F)

К перемешанному раствору 5-метил-6,8-диоксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,5-нафтиридин-2,7дикарбонитрила (0.3 г, 1.33 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли TEA (0.56 мл, 3.9 ммоль) и DMAP (0.02 г, 0.14 ммоль) при 0°C с последующим добавлением трифторметансульфонового ангидрида (0.45 мл, 2.7 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1.5 ч. Реакцию останавливали водой (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали DCM (3x100 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением 3,6-дициано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (0.32 г, 67.3%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 8.06-8.03 (d, 1H), 7.95-7.92 (d, 1H), 3.80 (s, 3H).

Промежуточное соединение 780G.

трет-бутил (2R,5S)-4-(3,6-дициано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2,5диметилпиперазин-1 -карбоксилат

СН₃

1л XX NC^N'^^/^CN ,N^CH₃н₃с^,чгг

Вос (780G)

К перемешанному раствору (2R,5S)-трет-бутил 2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (126 мг, 0.59 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.2 мл, 1.17 ммоль) и 3,6-дициано-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (140 мг, 0.39 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью колонки с силикагелем (24 г, элюируя 100-80% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил (2R,5S)-4(3,6-дициано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (120 мг, 0.24 ммоль, 61.8% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z, 423.0 (М+Н); время удерживания 1.58 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фазаВ: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 780Н.

8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазuн-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтuридин-2,7дикарбонитрил, TFA

- 351 043061

К перемешанному раствору трет-бутил (2R,5S)-4-(3,6-дициано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-4-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (80 мг, 0.19 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (1 мл, 12.98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиnеразин-1-ил)5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (80 мг, 0.115 ммоль, 61.0% выход) в виде смолы. ЖХ-МС: m/z, 323.3 (М+Н); время удерживания 0.59 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Примеры 780 и 781.

8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-дифторфенил)этил)-2,5-диметилпиnеразин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил.

К перемешанному раствору 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрила, TFA (60 мг, 0.19 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли DIPEA (0.1 мл, 0.6 ммоль) с последующим добавлением 2-(1-бромэтил)-1,3-дифторбензола (61.7 мг, 0.28 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали под пониженным давлением. Остаток растворяли в этилацетате (100 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод препаративной ВЭЖХ: колонка - DAD 1: Bridge Phenyl (250x4.6 мм) 5 мкм, DAD-2: Inersil ODS (250x4.6 мм) 5 мкм ID, 5 мкм), подвижная фаза 10 мМ ацетат аммония в воде рН: 4.5, МеОН:ацетонитрил: 50: 50 А-0.1% DEA в ацетонитриле, подвижная фаза В-0.1% DEA в МеОН,% В-0/70, 20/100; скорость потока: 2 мл/мин) с получением примеров 780 и 781.

Пример 780: (8.9 мг, 10.23% выход); ЖХ-МС: m/z, 463.2 (М+Н); время удерживания 2.349 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.32-8.22 (m, 1H), 8.21-8.10 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 1H), 7.14-6.99 (m, 2H), 4.84 (br. s., 1H), 4.15 (q, J=6.5 Гц, 1H), 3.96 (dd, J=3.5, 12.5 Гц, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.25-3.14 (m, 1H), 2.88-2.73 (m, 2H), 1.45 (d, J=6.5 Гц, 3H), 1.36 (d, J=6.5 Гц, 3H), 0.90 (d, J=6.5 Гц, 3H), пик одного протона слит с пиком остаточной воды.

Пример 781: (8.9 мг, 10.23% выход); ЖХ-МС: m/z, 463.2 (М+Н); время удерживания 2.383 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.31-8.23 (m, 1H), 8.19-8.09 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.12-6.99 (m, 2H), 4.71-4.59 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 5H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 3H), 1.22-1.12 (m, 3H), 1.01-0.91 (m, 3H).

Примеры в табл. 16 получали из соответствующего пиперазина в соответствии с общим способом, описанным в примерах 780 и 781, заменяя 2-(1-бромэтил)-1,3-дифторбензол на соответствующие αметилбензилбромиды в последовательности синтеза. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 352 043061

Таблица 16

При мер No.	Структура	ЖХ-МС RTh Метод	M+H	Стерео химия
782	СН₃лХд NC N J CN ,N^CH₃ Н₃С н₃с^АА	2.24 A	445.3	Η
783	СНз XXX NC Ν CN N^CH₃ H₃C'A^ ИзсА^	2.24 A	445.3	Η

- 353 043061

784	CH₃ XXX NC Ν CN у^СН₃ Н₃С' ^^СН₃	2.37 А	441.3	Н
785	СНз XXX NC Ν CN /И^СНз Н₃С НзсАаА ^^СНз	2.36 А	441.3	н
786	СН₃ XXX NC N J CN ЩуЭНз НзС'^^ НзС^уу ТУкуОн О	1.22 А	471.2	н
787	Z о J >=\ Я О ЬоА \_/ Т Z °я о I	1.21 А	471.2	н

- 354 043061

788	CH₃ /ЛЛ ААЛ NC Ν CN .N^CH₃ H₃C'‘⁴N^ H₃cAA ^of₃	2.4 А	495.2	Н
789	CH₃ /%z^NY° АЛЛ NC Ν CN .N^CH₃ H₃C'· н₃сАл лл в г	2.40 А	505.1	н
790	СН₃ /ЛЛ АЛЛ NC Ν γ CN ,N^CH₃ ^C'^N^ НзсАЛ ^к:Л^вг	2.40 А	505.1	н
791	СНз АЛЛ NC N J ⁴CN N^CH₃ Н₃С*'%^ н₃сАл Л^С1	2.41 А	461.2	н

- 355 043061

792	CH₃ А XX NC Ν CN /N^CH₃ H₃C''A^ н₃с АЛ	2.4 A	461.2	H
793	СН₃ ^χ,Ν^Ο а XX NC N J CN ,N^CH₃ н₃с^кЛ ηΑΎΑ AJA ΑΧ п ^СНз 0	2.11 A	485.2	H
794	СНз А XX NC Ν CN ^N^CH₃ Η₃ΰ'Ά^ Н₃сД) AJA л Y СН₃ 0	2.10 A	485.2	H
795	СНз A XX NC Ν CN /N^CH₃ H₃C⁴N^ 0 A^AL ,сн₃ H3C \|\| О	2.14 A	485.2	H

- 356 043061

796	CH₃ XXX NC Ν ψ CN /N^CH₃ H₃C ^Ν^ 0	2.14 A	485.2	H
797	СН₃ XXX NC Ν γ^ CN /N^CH₃ HsC'^N^ F ^H3^c®^	2.24 A	445.2	H
798	CH₃ XXX NC Ν γ CN /N^CH₃ H₃C'' F _Η3θγ^	2.22 A	445.2	H
799	CH₃ XXX NC Ν Y^ CN ,N^CH₃ НзС'⁴^ Н₃сАЛ	1.73 A	458.2	H

- 357 043061

800	СН₃ NC N J CN .N^CH₃ H₃C'^KN^ н₃сА<% ДА^СНз	1.14 T	458.2	H
801	\=<( X о	2.43 A	511.2	H
802	СН₃ XXX NC N у^ CN ,N^CH₃ Н₃сАА Н₃сАдЕ ULzCf₃	2.43 A	511.2	H
803	СН₃ XXX NC N y CN .N^CHs HgC'^N^ НзС^ААсИз N-o	1.75 A	432.2	H
804	сн₃ /χ N^O XXX NC N y^ CN N^CH₃ H₃C“⁴N^ ИзЕзАу-СИз N-0	1.75 A	432.2	H

Примеры в табл. 17 получали из соответствующего пиперазина в соответствии с общим способом, описанным в примерах 780 и 781, заменяя 2-(1-бромэтил)-1,3-дифторбензол на соответствующие бензгидрилхлориды/бромиды в последовательности синтеза. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 358 043061

Таблица 17

При мер No.	Структура	ЖХ-МС RTh Метод	M+H	Стерео химия
805	СН₃ /Y/^NA дТХ NC Ν CN ,N^CH₃ Н₃С jOAOl	2.78 A	557.2	Η
806	CH₃ /Ay° a XT NC Ν CN ,N^CH₃ H₃C'‘⁴N^ γύΑι H₃C^^ ^^СНз	2.56 A	517.3	Η
807	СН₃ Υϊ^Ν^Ο лХХ NC Ν CN N^CH₃ Η₃θΆ^ ο+χ	2.34 A	507.3	Η
808	СН₃ XXX NC Ν γ^ CN N^CH₃ Н₃С сАх γγ γ^Α	2.35 A	507.2	Η
809	СН₃ ZM-^NY° XXX NC Ν γ^ CN /N^CH₃ н А А <^СНз Πβυ IN Г A	2.52 A	535.3	Η
810	СН₃zM^NY° XXX NC Ν γ^ ^CN N^CH₃aV A³,A	2.51 A	535.3	Η

- 359 043061

811	СН₃/^N^O А XX NC N CN /N^CH₃ H₃C'^N^>χΧτχ АА^снз	2.56 A	535.3	H
812	z ъ+ь МММ “^sу // I z 2 * <s> о I	2.1 A	535.3	H
813	ch₃ a XX NC N CN /N^CH₃ H₃C'’⁴N^ □А F	2.37 A	525.3	H
814	ch₃ A XX NC N CN /N^CH₃ H₃C'’⁴N^ U ψ F	2.38 A	525.3	H

- 360 043061

815	CH₃ XXX NC Ν CN .N^CH₃ H₃C' _F£Ccr	2.23 A	522.2	H
816	CH₃ XXX NC Ν CN .N^CH₃ H₃C'’^<N^> ^^^^N CH₃ YU	2.30 A	522.2	H
817	CH₃ XXX NC N y^ CN ,N^CH₃ H₃C'^,4N^ πόγ \^CH₃	2.45 A	521.3	H
818	CH₃ Λ XX NC N Y^ CN ,N^CH₃ HgC'^N^ ryVi _F^^ ^^СНз	2.45 A	521.2	H

- 361 043061

819	CH₃ ΑΛΤ NC Ν Y^ CN xN^CH₃ Η₃Αγ jCTjO	2.23 A	542.2	H
820	CH₃ /X/N^ZO' IXt NC N Y^ CN xN^CH₃ H₃C''⁴N^ Пд J	1.56 A	526.3	H
821	ch₃^^xN^O XXX NC N Y^ CN xN^CH₃ H₃C''A^ ΗΧΟ _F^Y F^^	1.46 A	526.3	H
822	CH₃χ^χΝ^Ο aXa NC N Y^ CN xN^CH₃η₃υΤ ΠΓΎ^ Cl^^^ F^^	2.22 A	542.2	H

- 362 043061

823	CH₃лХд NC Ν CN .N^CH₃НзС'А^ НмЛ ^^^CN	2.36 A	532.2	H
824	СНз XXX NC Ν CN .N^CH₃ H₃C'’⁴N^ п0гу F^^^ ^Л^-cn	2.33 A	532.2	H
825	CH₃ XXX NC Ν CN Л^СН₃ H₃C'’⁴N^ лАл СГ — — С^Нз	2.62 A	537.3	H
826	CH₃ XXX NC Ν y^ CN ,N^CH₃ H₃C'’⁴N^ лАл Cl ^^ΌΗ₃	2.62 A	537.3	H

- 363 043061

827	CH₃XXX NC Ν CN .N^CH₃Η₃Ο'Ύ^ XjCl	2.12 A	526.2	H
828	CH₃ XXX NC Ν γ^ CN .N^CH₃ H₃C^X .Ν. A. XTlI	2.13 A	526.2	H
829	CH₃ XXX NC Ν γ^ CN .N^CH₃ H₃C”⁴N^ .Ν. X iCl	2.37 A	542.2	H
830	CH₃xxxx NC Ν γ^ CN /N^CH₃HsC'^N^ .Ν. XjUCl	2.4 A	542.2	H

- 364 043061

831	CH₃ XXX NC Ν CN ,N^CH₃ H₃C''⁴N^ oYa H₃cY^^NC\|YY^X'F	2.2 A	556.2	H
832	CH₃ьп NC Ν γ CN ,N^CH₃HgC'^N^ οΧγτ h₃c^ⁿci^^f	2.22 A	556.2	H
833	CH₃ ^χ,Ν^Ο XXX NC N CN .N^CH₃ H₃C'’⁴N^ /N. £ UQ ^^CH₃	2.18 A	522.2	H
834	CH₃ XXX NC N Y^ CN γ-^СНз НзС'⁴^ OmY	2.47 A	523.2	H

- 365 043061

835	СН₃ XXX NC Ν CN ^^СН₃ Н₃С*‘^к\|< CmCl	2.47 A	523.2	H
836	CH₃ XXX NC N Y^ CN /N^CH₃ H₃C”⁴N^ XXX A ^^CF₃	2.29 A	576.2	H
837	CH₃ XXX NC Ν γ^ CN /N^CH₃ H₃C'’⁴N^ χΥΎ 1 ^ΉΡ₃	2.3 A	576.2	H
838	CH₃ XXX NC Ν γ^ CN ,N^CH₃ H₃C'‘^N^ _fXXXX_o,ch₅	2.29 A	537.2	H

- 366 043061

839	СНз дХд NC Ν CN N^CH₃ Η₃ΑΑ _fAU/h.	1.8 в	537.3	Н
840	J¹ z о о >=\ J >=\ Ra R 000 “²<\ /> ООО V У Z ⁴ ( со	2.29 А	576.2	Н
841	A Z о о Х\ - Я\ Ra R 000 “²<\ /> ООО А # I Z ⁴ ( со	2.30 А	576.2	н
842	СНз л XX NC N J CN ,N^CH₃НзС'^^ χΧχι Rn ra_f	1.98 А	508.2	н

- 367 043061

Примеры в табл. 18 получали из соответствующего пиперазина в соответствии с общим способом, описанным в примерах 700 и 701, заменяя 4-циклопропилтиазол-2-карбальдегид на соответствующий гетероциклический альдегид и Промежуточное соединение 780Н в последовательности синтеза. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 368 043061

Таблица 18

При мер No.	Структура	ЖХ-МС RT и Метод	М+Н	Стерео химия
846	СН₃ XXX NC Ν γΌΝ ,N^CH₃ Н₃С' ΧΤ\|Α'^Ν'^0Η3 N	1.87 А	511.3	Н
847	СН₃ XXX NC Ν CN ,N^CH₃ НзЛу πΥΛ, N	1.87 А	511.2	Н
848	СН₃ /X.N..O XXX NC Ν CN Л-ЮН₃ НзС'А^ (HvA ,Ν^ ^F H₃C	1.70 А	511.2	н
849	СНз χχχ NC Ν ψΌΝ /N^CH₃н₃с”^кА MlO ζ^Ν~^ ^F H₃C	1.73 А	511.3	н

- 369 043061

850	CH₃ АЛД NC Ν CN ^N^CH₃ H₃cAA ατύα O'N AA_f	1.98 A	498.1	H
851	СН₃^^,Ν^Ο ААД NC Ν CN ^N^CH₃H₃C' лАн O-N	2.00 A	498.2	H
852	CH₃^^.N^O АЛД NC N CN ,N^CH₃ H₃C \\\\^ N-CH_{3 f}AA N^/	1.74 A	511.2	H
853	ch₃ ЛЛД NC Ν γ CN ,N^CH₃ Нз^'А^ N-CH₃ _fAA n^⁷	1.71 A	511.2	H

- 370 043061

854	СН₃ XXX NC Ν CN zN^CH₃ H₃C'’^N^>м XX	2.01 A	514.1	H
855	CH₃ А XX NC Ν CN ζΝγΟΗ₃ H₃C'' _ZS^A^X Μ ΙΑ F	2.02 A	514.2	H
856	CH₃ ΧΧΧ NC Ν γ^ CN ,N^CH₃ Н₃С'‘А^ ζ,ΝνΑ/Ч <J XX	1.94 A	514.7	H
857	ch₃ A XX NC Ν γ^ CN ,N^CH₃ h₃c'^kn^> ,NvX <T IX s ЧдД	1.94 A	514.1	H
858	CH₃ XXX NC Ν γ^ CN AyCH₃ aAx+ zi XTIa<	1.66 A	554.2	H
859	ch₃χχχ NC Ν γ^ CN AyCH₃ H₃C' XTXa< _fAA s	2.25 A	554.2	H

Примеры в табл. 19 получали из соответствующего пиперазина в соответствии с общим способом, описанным в примерах 735 и 736, заменяя (Z)-N'-гидроксициклопропан карбоксимидамид на соответствующие амидоксимы и Промежуточное соединение 780F в последовательности синтеза. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препара- 371 043061 тивную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

Таблица 19

При мер No.	Структура	ЖХ-МС RT и Метод	М+Н	Стерео химия
860	СН₃ АЛА NC N CN /N^CH₃ НзСАп \ Т Ύ у-<1	2.18 А	539.2	Н
861	сн₃ /АН XXX NC Ν CN ,N^CH₃ Н₃С''%^ /1 Π Ύ у-А	2.18 А	539.2	Н
862	CH₃ZM^NY° XXX NC Ν CN ,N^CH₃н₃с''^гу ζυΛ,Ν Р^з Г V Ύ у-Хснз _F+Y O~N CH₃	2.37 А	555.2	н
863	CH₃ zYz^NY^cXXX NC Ν CN ,N^CH₃ H₃CV aAn СНз 1 II П уА^СНз _FA^ ОН СНз	2.37 А	555.2	н

Примеры в табл. 20 получали из соответствующего пиперазина в соответствии с общим способом, описанным в примерах 729 и 730, заменяя 5-циклопропилизоксазол-3-карбоновую кислоту на соответствующую изоксазол-3-карбоновую кислоту и применяя Промежуточное соединение 780F в последовательности синтеза. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 372 043061

Таблица 20

При мер	Структура	ЖХ-МС RTh	M+H	Стерео химия
No.		Метод
864	СН₃ а XX NC Ν CN /N^CH₃ Н₃СУ^ ГТХТ-^СН3 _fAY nY	2.07 A	512.2	Η
865	СН₃χχχ NC Ν γ CN ,N^CH₃H₃C' ТгАУ-сн_{3 f}A^ nY	2.06 A	512.2	Η
866	ch₃in NC N CN /N^CH₃ H₃C' Л /х Р^нз r Y h V-v^CH3 N-q⁷ ch₃	2.38 A	554.3	Η
867	CH₃N^O XXX NC Ν CN /N^CH₃ H₃C''# Λ CH₃ Г Y YM-СНз nY ch₃	2.39 A	554.2	Η
868	CH₃ XXX NC Ν CN /N^CH₃ H₃C''⁴N^ fxX^v^ _fAY nY	2.17 A	538.2	Η
869	CH₃ XXX NC N Y^ CN /N^CH₃ НзС'^А _fA^J nY	2.19 A	538.2	Η

- 373 043061

Примеры в табл. 21 получали из соответствующего пиперазина в соответствии с общим способом, описанным в примерах 780 и 781, заменяя 2-(1-бромэтил)-1,3-дифторбензол на соответствующий бензгидрилхлорид/бромиды в последовательности синтеза. Если в результате синтеза получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

Таблица 21

При мер No.	Структура	ЖХ-МС RTh Метод	M+H	Стерео химия
870	СН₃ АЛТ NC N J CN .Л Н₃С' Ν jCAji Н₃С^^ ^^СН₃	2.49 A	503.3	Η
871	СН₃лХд NC Ν CN Λ Н₃С дАа F^^ ^^ΌΝ	2.1 A	518.3	Η
872	СНз ιχχ NC Ν CN Д/ H₃C' Ν Cl^^^ ^^CN	2.24 A	534.3	Η
873	CH₃ /У/N^C XXX NC Ν γΌΝ .0 H₃C' N хУхх Cl ^^CN	2.23 A	534.2	Η
874	ch₃ I XT NC Ν Y^ CN ,.0 σΥ’ F	2.32 A	511.2	D

- 374 043061

875	CH₃χ^Ν^Ο АЛЛ NC Ν CN л H₃C' Ν F	2.33 А	511.2	Н
876	СН₃ IXX NC Ν γ CN π H₃C-V £^сн’ ΧΥυ	2.45 А	521.3	н
877	СН₃XXX NC Ν CN π H₃C'V <^CH= ХУи _F^x \/	2.45 А	521.3	н
878	СН₃N^O XXX NC N Y^ CN ..о H₃C Ν πτΥχ	2.27 А	493.2	н

- 375 043061

879	СН₃ А ХД NC N J CN Λ H₃C' Ν πΥγ F	2.27 A	493.2	H
880	СН₃ДдД NC Ν cn ίΤ H₃C' Ν ДА АД \Z	2.29 A	511.2	H
881	СН₃ N^O ААД NC Ν CN ττ H₃C' Ν ДА ΑΑ _F^u \ζ	2.28 A	511.2	H
882	СН₃ А АД NC Ν γ^ CN ..о H₃C'' Ν γόο	2.27 A	511.3	H

- 376 043061

883	СН₃XXX NC Ν CN ,,..0 H₃C' N jXjOo	2.29 A	511.3	H
884	CH₃ XXX NC N y^ CN ,..o H₃C' N χΧχ _fAX ^^ch₃	2.49 A	521.3	H
885	CH₃N^o XXX NC N y^ CN ,..0 H₃C' N r/Yx он	2.49 A	521.3	H
886	CH₃ XXX NC N y^ CN ..0 H₃C' N oOn	2.41 A	509.3	H

- 377 043061

887	CH₃^^.N^O АЛД NC Ν γ CN Λ H₃C' Ν πΑπ \^^CI	2.4 А	509.2	Н
888	СН₃Ν^Ο Алд NC Ν CN .0 Н₃С' N пАи ^^СНз	2.39 А	507.3	н
889	СН₃^^.N^O АЛД NC Ν CN ..А Н₃С' N пАп У^СНз	2.39 А	507.3	н
890	СН₃ АЛД NC N y^ CN ,А Н₃С' N XYjD	2.0 А	508.3	н

- 378 043061

891	СНз XXX NC Ν γ CN Λ H₃C' N XrO	1.93 A	512.2	H
892	CH₃ XXX NC Ν CN R Н₃С у A. ,N. ΠΓΎ 4 H,C '-^ F -^	2.07 A	508.3	H
893	CH₃XXX NC Ν CN Л H₃C' N Ao J _F -f^	1.36 A	512.3	H
894	CH₃ XXX NC N^y CN Π H oR с^^СНз HqU In U A	2.13 A	524.3	H

- 379 043061

895	СНз ΧΧΧ NC Ν γ CN π Н₃СЛ o'^ch’ ДТ и	2.16 А	524.3	Н
896	СНз /ХАЛ χχχ NC Ν CN ,,..0 H₃C' Ν _fAA ⁿA_CF2	2.19 А	562.3	н
897	CH₃ Л³χχχ NC Ν CN χ^Ν: H₃C' Ν лОгу ^иЛ_Ср_з	2.22 А	562.2	н
898	СН₃χχχ NC Ν CN ...о Н₃С' N р%> %+сн₃	2.07 А	508.3	н

- 380 043061

899	CH₃ ЛАД NC Ν CN л H₃C' Ν οΑρι _f+^ⁿ %+_СНз	2.11 A	508.3	H
900	СНз ЛАД NC Ν γ CN л H₃C' Ν οΑυι _FA^H kA_C\|	2.12 A	528.2	H
901	СНз ЛАД NC Ν CN л Н₃С А _fA/ⁿ АА_С1	2.17 A	528.2	H
902	СНз ЛАД NC Ν CN .Λ Н₃С' Ν оАсу _fa^n vy	1.98 A	512.2	H

- 381 043061

903	СН₃ N^O л U NC Ν CN л Н₃С' N _f+^ⁿ ++_f	2.01 A	512.2	H
904	СН₃iXa NC Ν CN at H₃C' N oYa H₃c+^^N	2.07 A	508.2	H
905	CH₃ 1ХД NC N CN Л H₃C' N uAs/Nx/CHa Г T T T	1.99 A	508.2	H
906	СНз N^o IXT NC N Y^ CN A H₃C' N ^^A^N^CH₃Г Ϊ T T _F^\X \z	2.02 A	508.2	H

- 382 043061

907	CH₃ XXX NC Ν y^ CN ...о H₃C' Ν χχΥχ Cl^^^ ^^^сн₃	2.83 A	523.2	Смесь диасте реомер OB
908	СН₃ ^N^O XXX NC Ν γ CN Λ н₃с' ΥΥγΊ ρΑΑ ^N+A_CN	1.90 A	519.2	Η
909	СНз XXX NC Ν γ CN .0 H₃C Ν ,Ν. ПмО	2.08 A	528.2	Η
910	CH₃ XXX NC Ν CN Λ H₃C ^XN^Z fjXO \^CF₃	2.54 A	561.2	Η

- 383 043061

911	СНз ААД NC Ν CN .Л Н₃С' N .Ν. /0 F ΧΤίΓΎ XX	1.99 А	512.2	Н
912	с? Z О О дл %л?	1.98 А	508.2	Н
913	СНз /ЛЛ АЛД NC N у^ CN л н₃с	2.16 А	528.2	н
914	СН₃ А АД NC N y^ CN Л Н₃С' N гАн рЛХ \Л_Ср₅	2.53 А	561.2	н

- 384 043061

915	c? Z о о Л-Y X g °	2.11 A	508.2	H
916	СН₃XXX NC Ν CN л Н₃С' N ГТ Т Т	2.37 A	507.3	H
917	СН₃XXX NC Ν CN Л Н₃С' N ГТ Т Т _F^x \/	2.37 A	507.2	H
918	СН₃ XXX NC Ν γΌΝ Л H₃C Ν^ ,Ν. /X CTYX	1.83 A	494.2	H

- 385 043061

919	CH₃x^x^N^O ААД NC N y CN л Н₃С' N χΝ, хД^^ ΟιΑ	1.87 A	494.2	H
920	СНз ΧΥχ Νχχ>0 АЛД NC Ν γ CN ,.0 H₃C' Ν дАа	3.44 C	518.2	H
921	CH₃ /χ,ΝγΟ ЛАД NC N CN ,,.0 H₃C' N _FXTu	2.41 A	562.2	H
922	CH₃ А АД NC N у CN ,,0 H₃C' N CF₃ Г Г TJ	2.53 A	562.2	H

- 386 043061

923	CH₃zV-ⁿy° XXX NC Ν CN Λ H₃C' Ν ХУТУ н₃с'-~^/	1.43 В	508.3	Н
924	СН₃ ZY/^NY^GXXX NC Ν CN .0 H₃C' Ν Ρ^'Ύ ^N,!!!A_CN	1.94 А	519.2	Н
925	СН₃XXX NC N Y^ CN Л Н₃С' N ,χτσ	2.03 А	512.2	н
926	СН₃ zM^NY^C XXX NC Ν γτΝ Г: H₃C' Ν ,N. ,CI _Γχχσ	2.15 А	528.2	н

- 387 043061

927	1 A ^N SA ,.o V' Y /N. .Cl _Γχτσ	2.11 A	528.2	H
928	CH₃ XXX NC N y^ CN Л H₃C' N XX v	2.1 A	524.2	H
929	CH₃ /4/^N\Y XXX NC N y^ CN .0 H₃C' N XX и	2.15 A	524.2	H
930	сн₃ ХХд NC N Y^ CN ,.0 H₃C' Ν oOy C\|A^^N LA_C\|	2.32 A	546.1	H

- 388 043061

931	CH₃^^.N^O ААД NC Ν γ CN Λ H₃C' Ν οι^%^Ν	2.36 A	546.2	H
932	СН₃ ААД NC Ν CN .0 H₃C' Ν ci^”	2.18 A	528.2	H
933	СН₃ АДА NC Ν CN л H₃C ^N^ ClU^N kA_F	2.21 A	528.2	H
934	ch₃ AAA NC N y^ CN C J Ά Н₃сщ^ о-Диз _F^xy \/	2.52 A	563.3	H

- 389 043061

935	z -η О Q ν Я < Vo I 9 о '-\Д-° О т ω	2.55 A	563.3	H
936	СН₃ л XX NC Ν CN Ό Н₃С' Ν дАд сА^ А+_СНз	2.23 A	524.2	H
937	СН₃ ΧΧΧ NC Ν CN Λ н₃с C\|Ax+-^N ДА_СНз	2.20 A	524.2	H
938	СН₃ XXX NC N CN Λ н₃с /Ν. χτχι Н₃С^^ CI^^^F	2.16 A	542.2	H

- 390 043061

939	СНз N^° ахх NC Ν Y^ CN .0 F H₃C N O-V^F	2.41 А	573.2	Н
940	СН₃ АЛД NC N J CN О Г Н₃С N O-V^F 1 I о ГУХУ 00	2.42 А	573.2	Н
941	СНз А XX NC Ν γ^ CN .0 н₃с у jO^QX _С/%/ 00^0 F	2.57 А	589.2	н
942	СН₃ ХХд NC Ν у CN Л Н₃С' Ν ХАХХ 00^0 F	2.57 А	589.2	н

- 391 043061

943	CH₃аХД NC N Y^ CN л Н₃С' N АЛ,	1.72 A	495.2	H
944	СН₃^^.N^O АЛД NC Ν γ^ CN .Λ H₃C' Ν πόπ Cl^⁵^ ^^ΌΗ₃	2.53 A	523.2	H
945	CH₃ Ν^Ο а XX NC Ν Y^ CN Λ H₃C' Ν πόγ ^^όη₃	2.54 A	523.2	H
946	сн₃аХд NC Ν γ^ CN Г: Н₃С' N πόο F^^^F	2.34 A	529.2	H

- 392 043061

947	СН₃ А XX NC Ν CN Г: Н₃С' Ν хАю	2.35 А	529.1	Гомо хираль ный
948	СН₃ А XX NC N y^ CN А Н₃С' N _F3CxAg	2.19 А	562.5	Н
949	СНз АЛД NC N y^ CN Л Н₃С' N _ГзСхАю	2.23 А	562.5	Н

Примеры в табл. 22 получали из соответствующего пиперазина в соответствии с общим способом, описанным в примерах 780 и 781, заменяя 2-(1-бромэтил)-1,3-дифторбензол на соответствующие αметилбензилхлориды/бромиды в последовательности синтеза. Если в результате синтеза получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 393 043061

Таблица 22

Пример No.	Структура	ЖХ-МС RT и Метод	М+Н	Стерео химия
950	СН₃IXX NC Ν CN F N ЩН₃ ЛАсн₃	2.09 А	449.2	Н
951	СН₃ IXX NC N у^ CN Л F N ЮН₃/^сн₃OA_f	2.17 А	449.2	Н
952	СН₃ IXX NC N у^ CN Q N ЮН₃ H₃cAy=Y ^^СН₃	2.13 А	427.3	н
953	СН₃ N^O IXX NC N у^ CN Л N ЮН₃ НзсАг^у ^^СН₃	2.34 А	427.3	н

- 394 043061

954	u j/ о z	1.90 A	438.3	H
955	СН₃ ААД NC Ν CN Q \ Азн₃ Η₃Χγ^ ^^CN	1.76 A	438.3	H
956	CH₃^^.N^O ААД NC Ν CN Q Л^СН₃н₃сДу^Р	1.96 A	449.2	H
957	СН₃^^.N^O ААД NC Ν CN Q ⁴N^CH₃ H₃cA^ ^A_f	1.88 A	431.2	H

- 395 043061

958	СНз XXX NC Ν CN Q +АзН₃ н₃сДа ^T_oaf₃	1.39 A	497.3	H
959	СНз γχ/Ν^Ο ХХд NC Ν CN Q Ч^ЛСН₃ ^НзС F	2.06 A	431.2	H
960	ch₃ XXX NC N ^y CN Q Η₃ΑγΑ OO-_CF₃	2.12 A	481.2	H
961	a m GO	2.28 A	481.2	H

- 396 043061

962	CH₃ XXX NC Ν у CN Q N^CH₃ Н₃сЛЛ О A ,CF₃	2.32 A	497.3	H
963	CH₃χχχ NC N y^ CN А Л^СНз НзсДЛх N^	1.43 A	414.1	H
964	СН₃ /Υχ^ΝΥ° χχχ NC N у^ CN Q ⁴N^CH₃ H₃C^y-	1.60 A	428.2	H
965	СНз /^N^O χχχ NC Ν γΌΝ A Л^СНз Н₃сДлу nA	1.54 A	414.3	H

- 397 043061

966	CH₃ XXX NC Ν CN α, фо	2.28 A	481.2	H
967	СН₃ XXX NC Ν CN Q Л^СН₃ H₃C^y^	1.69 A	428.2	H
968	СН₃ XXX NC N J CN Q ^N^CHs φθ Г	2.30 A	481.2	H
969	СН₃XXX NC Ν CN Q N^CH₃ ИзС^уЛ	1.97 A	449.2	H

- 398 043061

970	CH₃ АЛД NC Ν CN л 4Αη₃ НзСА^ _fAA_f	2.09 A	449.2	H
971	СН₃zM^NY° АЛД NC N y CN Q ^НзС iQf	2.13 A	481.2	H
972	СН₃ zM^NY° АЛД NC N y CN Q ^НзС iQf	2.29 A	481.2	H
973	CH₃ А АД NC N y^ CN Q ⁴nAh₃ НзсДЛУ \A/°^H 0	0.93 A	457.2	H

- 399 043061

974	CH₃ XXX NC Ν γ^ ΟΝ Q ⁴N^CH₃ Н₃сЛА YY _Br	2.06 A	491.1	H
975	CH₃XXX NC N Y^ CN Q ⁴N^CH₃ Н₃сЛА YY _Br	2.25 A	491.1	H
976	CH₃XXX NC N Y^ CN a \^СН₃ H₃cYA	2.29 A	441.2	H
977	CH₃N^O XXX NC N Y^ CN Λ ⁴N^CH₃ н₃с^уу^сн’ Н₃С^аА	2.22 A	441.3	H

- 400 043061

978	СН₃ХХХ NC Ν CN Λ Ν ΧΗ₃ ^^Cl	2.02 A	447.1	H
979	СН₃XXX NC Ν CN Q \^СН₃ ^^Cl	2.20 A	447.2	H
980	CH₃ XXX NC Ν CN Q Ν TH₃ Η₃ΑγΥ% /О. СН₃ 0	1.70 A	471.2	H
981	СН₃ XXX NC Ν CN Q Ν ЮН₃ НзС^у^у L Υ. η CH₃0	1.96 A	471.2	H
982	СН₃ XXX NC Ν y^ CN Q Ν ЮН₃ Ο	1.70 A	471.2	H
983	CH₃χχχ NC Ν γ^ CN Q Ν ЛЗНз 0 _H3c^yY^CH’	1.95 A	471.2	H

Примеры в табл. 23 получали из соответствующего пиперазина в соответствии с общим способом, описанным в примерах 780 и 781, заменяя 2-(1-бромэтил)-1,3-дифторбензол на соответствующие бензилхлориды/бромиды в последовательности синтеза. Если в результате синтеза получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 401 043061

Таблица 23

Пример No.	Структура	ЖХ-МС RTh Метод	M+H	Стерео химия
	СН₃ ί\| Ί ί
984	NC Ν CN Г: Н₃С' N Cl	1.30 A	451.1	Η
	рАА
	СН₃
985	Л ЛД NC N y^ CN А Н₃С' N	1.88 A	435.2	Η

	СН₃ ίι ^ίΓ г*^
986	Л Лд NC N Y^ CN A H₃C' N F	1.90 A	453.2	Η
	F^^^T
	CH₃ YX/N^O fl Ί 1
987	Л\ NC N y^ CN x^N: H₃C ^fA	1.95 A	435.2	Η

	CH₃/Χ/Νχ³fl Ί 1
988	хЛ\ NC N J CN Г: н₃с yr h₃c_nA	1.57 A	414.2	Η

- 402 043061

989	CH₃ XXX NC Ν CN .A H₃C' Ν NC^N^	1.56 А	425.2	Н
990	CH₃ /ΧχΝ,,Ο ХХд NC Ν CN .,о Н₃С' N .Ν___J и	1.40 А	400.2	Н
991	СНз XXX NC N y CN .,0 Н₃С' N F₃C^N^	1.89 А	468.2	н
992	СН₃ XXX NC N y^ CN .0 H₃C' Ν Ζ\/Νχ/ Ου	1.80 А	450.2	н

- 403 043061

993	CH₃ ΧΧΧ NC Ν CN Ό H₃C' Ν /Я	2.14 A	452.2	H
994	сн₃χχχ NC Ν γ ^XCN Λ H₃C' Ν V	1.43 В	475.2	H
995	сн₃χχχ NC Ν ΟΝ Μ	1.97 A	431.2	H
996	СН₃χχχ NC Ν Y^ CN .0 н₃с IJ Cl MR	2.27 A	467.1	H

- 404 043061

997	СН₃N АЛД NC Ν CN „,0 о/	2.07 А	433.2	Н
998	СН₃^^.N^O АЛД NC Ν CN л H₃C' Ν	1.30 А	400.2	Н
999	CH₃N АЛД NC Ν CN ,...0 H₃C' N cC,	2.17 А	483.2	н
1000	CH₃/A^N^O АЛД NC Ν γ^ CN Λ H₃C' Ν V СН₃	2.07 А	427.2	н

- 405 043061

1001	CH₃χχχ NC Ν CN Λ H₃C' Ν А τ ^^СН₃	2.1 A	431.2	H
1002	СН₃л XX NC N J CN А/ :0 п₃С	2.01 A	431.2	H
1003	CH₃ л XX NC N y CN .0 Н₃С' Ν ^Рз и	2.10 A	467.2	H
1004	СНз л XX NC N y CN 0 ογ	2.19 A	475.2	H

- 406 043061

1005	CH₃ АДА NC Ν CN л H₃C' Ν V	1.90 А	417.2	Н
	СН₃ А АД
1006	NC^N^A^GN л н₃с А ^Η3θγγ	1.95 А	431.2	н
	АД
	СН₃ ii 1 Г
1007	NC Ν CN Л Н₃С' N	1.96 А	413.2	н
	нА н₃и
1008	СН₃ ААД NC N J CN	2.16 А	483.2	н

- 407 043061

1009	СН₃ДХД NC N J CN ,,-Ο c0	1.76 A	424.2	H
1010	СН₃ χ, Ν^Ο ААД NC Ν CN .,-0 ¢0 1 сн₃F	2.10 A	431.2	H
1011	СН₃ада NC Ν CN AT H₃C' Ν JU Cl	2.04 A	433.2	H
1012	CH₃ ЛАД NC Ν γ CN AT H₃C' N ИзС^	1.14 В	413.3	H

- 408 043061

Примеры в табл. 24 получали из соответствующего пиперазина в соответствии с общим способом, описанным в примерах 700 и 701, заменяя 4-циклопропилтиазол-2-карбальдегид на соответствующий гетероциклический альдегид и Промежуточное соединение 780F в последовательности синтеза. Если в результате синтеза получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 409 043061

Таблица 24

Пример No.	Структура	ЖХ-МС RT и	М+Н	Стерео химия
		Метод
1016	СН₃ XXX NC Ν CN л Н₃С' N N-CH₃ А	2.78 С	497.2	Н
1017	сн₃ XXX NC Ν CN л Н₃С _fMy Ν	2.91 С	497.2	Н
1018	СН₃ XXX NC Ν CN .0 H₃C Ν MlO _ζνΜ ^F Н₃С	1.57 А	497.2	н
1019	сн₃ XXX NC Ν CN л Н₃С' N ΑΧ ζΝΜ ^F Н₃С	1.63 А	497.2	н

- 410 043061

1022	CH₃XXX NC Ν CN л Н₃С' N < У Ll О Л^р	1.72 А	484.2	Н
1023	СН₃ XXX NC N Y^ CN Л Н₃С' N <У Ll О Л^р	1.81 А	484.2	н
1024	СН₃ XXX NC Ν γ^ CN c+α.	1.85 А	500.1	н
1025	СН₃XXX NC Ν γ^ CN Л Н₃С N сГа,	1.92 А	500.2	н

- 411 043061

1026	СН₃ ХХд NC N Y^ _CN н₃с [OlO N-CH₃	1.72 A	497.2	H
1027	СНз XXX NC N γ^ ΟΝ ,..0 H₃C Ν Γ Υ I⁴N-СНз	1.80 A	497.2	H
1028	СНз XXX NC Ν γ^ CN ,.ο H₃C' Ν S	1.95 A	500.1	H

Примеры в табл. 25 получали из соответствующего пиперазина в соответствии с общим способом, описанным в примерах 735 и 736, заменяя (Z)-N'-гидроксициклопропан карбоксимидамид и Промежуточное соединение 780F в последовательности синтеза. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

Таблица 25

Пример No.	Структура	ЖХ- МС RTh Метод	M+H	Стерео химия
1029	CH₃ /^N^O XXX NC Ν γτΝ 0: H₃C' N _FAj o-Y	2.03 A	525.2	Η
1030	CH₃ XXX NC N Y^ C_N ,.0 H₃C' N o-Y	2.12 A	525.2	Η

Соединения в табл. 26 получали из соответствующего пиперазина, применяя соответствующий бензгидрилхлорид/бромид, как описано для примера 302. Когда в ходе реакции получали смесь диасте- 412 043061 реомеров, смесь разделяли с помощью либо препаративной хроматографии, либо препаративной хиральной хроматографии. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

Таблица 26

Пример No.	Структура	ЖХ-МС RTh Метод	M+H	Стерео химия
1031	СНз XXJ NC Ν γ ГА™³ пОп Cl	2.68 A	544.2	Η
1032	о Q А ^£ О	1.93 C	560.2	Η
1033	СНз XXJ NC Ν γ^ r^N^CH₃h₃c^A_nJ -N. ί m	2.67 A	545.2	Η
1034	CH₃ XXX NC N r^N^CH₃h₃c^AJ XTTji U^CI	2.69 A	545.2	Η
1035	CH₃/Υ/Ν,,Ό' XXX NC Ν γ^ <^N^Ach₃h₃c^A_nJ дУтх U^YN	2.5 A	535.2	Η

- 413 043061

1036	CH₃ XXX NC Ν Л рЛ/	2.49 A	535.2	H
1037	СН₃л° А>Лсн₃НзлДА Λ_ΖΝ₄XjXji	2.27 A	529.2	H
1038	сн₃ /ЛЛ χχχ NC Ν r^N^OH₃нзлА^ γΧ/Л mg рЛ> _F%Z	2.24 A	529.2	H
1039	СН₃/4/^Νγ° χχχ NC Ν гЛ^сНз НзСЛГ γγ/Α/Л jOl! ^^CF₃	2.46 A	579.2	H

- 414 043061

1040	CH₃ XXJ NC Ν ИзСДЛА jOTy I \^CF₃	2.46 A	579.2	H
1041	CH₃ XXX NC Ν ..J?· Xx	2.27 A	529.2	H
1042	CH₃ Χχ/N XXX NC Ν ДР ,g\X	2.27 A	529.2	H
1043	ch₃/', ,N, /J XXj NC Ν F^NV^ch₃h₃c^A_n4 οΥρί ua_f	2.15 A	511.2	H

- 415 043061

1044	СН₃ ΑΛΑ NC Ν γ^ 1 γ сн₃ Rn RR	2.14 A	511.2	H
1045	CH₃ N .+3 AAA NC N Y^ r^NY^CH3^^X^N^CF₃и и _F^00 00	2.43 A	579.2	H
1046	CH₃^^,Ν^Ο AAA NC N Y^ r^NRc_H3 ^^A^^cf₃и и _F^00 00	2.44 A	579.3	H
1047	СНз ^^N^o AAA NC Ν Y^ УА^{сНз H}3^CRJ ^h3%A^N RJ	2.16 A	541.3	H
1048	CH₃ AAA NC Ν γ^ r^NRc_H3 ^H3O-R jrTrv^fн₃+₀Дл О	2.18 A	541.3	H

Соединения в табл. 27 получали из соответствующего пиперазина, применяя соответствующий бензилхлорид/бромид, как описано для примеров 308 и 309. Если в результате синтеза получали смесь диастереомеров, смесь разделяли с помощью либо препаративной хроматографии, либо препаративной хиральной хроматографии. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 416 043061

Таблица 27

Пример No.	Структура	ЖХ-МС RTh Метод	M+H	Стерео химия
1049	\ h ρ Р Р‘ί· η со	2.47 A	448.2	Η
1050	СН₃ XXX NC Ν Г^СНз НзС^ЛА ^НзС 1Х F	2.47 A	448.2	Η
1051	СН₃ XXX NC Ν r^NV^CH₃ н₃суО ^^CF₃	2.53 A	498.2	Η
1052	СН₃/ΧχΝ,ζΟ XXX NC Ν γ r^NV^CH₃ ^НзС—X OO-CF₃	2.54 A	498.2	Η
1053	Ph ph' T 0 <? 0 ΤΊ co	2.61 A	514.2	Η
1054	of <? 0 “Π co	2.62 A	514.2	Η

- 417 043061

1055	СН₃ л XX NC N γ^ Г^Н₃ F^^^F	2.47 А	466.2	Н
1056	СН₃ XXX NC Ν γ^ НзС^АД ^НзС 1X1 F^^T	2.48 А	466.2	Н
1057	СН₃ ΧΧΧ ΝΟ Ν γ АД-СНз НзС^АД ^нзС-Ду^ _fJUVf₃	2.73 А	546.2	н
1058	СН₃χχχ NC Ν γ^ АДДИз НзС^АД AXV	2.75 А	546.2	н
1059	СН₃ XXX NC Ν ЯаДснз НзС^АД	2.70 А	528.2	н
1060	СН₃N^O ΧΧΧ NC Ν γ^ ДД^СНз НзС^АД ^нзС-Ду^ uVf₃	2.74 А	528.3	н

Соединения в табл. 28 получали из соответствующего пиперазина, применяя соответствующий бензилхлорид/бромид, как описано в способе получения примера 246. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением продукта.

- 418 043061

Таблица 28

Пример No.	Структура	ЖХ-МС RTh Метод	M+H	Стерео химия
1061	СН₃ N^O АЛЛ NC Ν А^Л^снз НзС^АА	2.31 A	434.2	Η
1062	СН₃ АДА NC Ν АД'СИз h₃c^A_nJ	2.35 A	452.2	Η
1063	СН₃ IXj NC Ν r^N>^CH₃ γχγ¹ F	2.50 A	496.2	Η

Примеры в табл. 29 получали из соответствующего пиперазина в соответствии с общим способом, описанным в примерах 735 и 736. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

Таблица 29

Примеры в табл. 30 получали из соответствующего пиперазина в соответствии с общим способом, описанным в примерах 700 и 701, заменяя 4-циклопропилтиазол-2-карбальдегид на соответствующий

- 419 043061 гетероциклический альдегид и Промежуточное соединение 780F в последовательности синтеза. Если в результате синтеза получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

Таблица 30

Пример No.	Структура	ЖХ-МС RTh Метод	M+H	Стерео химия
1066	СН₃ XXX NC Ν _FXJ	2.43 A	557.3	Η
1067	CH₃ XXX NC Ν γ^ <^NN^ch₃h₃U_nJ	2.47 A	557.3	Η
1068	CH₃ XXX NC N r^NV^CH₃ ^H3^C—U < У A1	2.08 A	501.2	Η
1069	CH₃ XXX NC N Y^ _znA/4 < J Ύ 1	2.06 A	501.2	Η
1070	CH₃ XXX NC N y^ АДЕнз ^нз^с—U <^zjii s л+а	2.14 A	517.2	Η
1071	CH₃ XXX NC N Y^ НзХАД S \^_F	2.15 A	517.2	Η

Примеры в табл. 31 получали из соответствующего пиперазина в соответствии с общим способом,

- 420 043061 описанным в примерах 729 и 730, заменяя 5-циклопропилизоксазол-3-карбоновую кислоту на соответствующий изоксазол-3-карбоновую кислоту и применяя Промежуточное соединение 780F в последовательности синтеза. Если в результате синтеза получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

Таблица 31

Пример No.	Структура	ЖХ-МС RT и Метод	М+Н	Стерео химия
			СН₃
1072	Л А NC N Н₃сХ	I ОНз	2.16 А	501.2	Н
		Лг O-N	9
			СН₃
1073	А А NC N Н₃сХ	^xNX^ch₃	2.13 А	501.2	Н
		Лг 0-44	9
	ίΐ		СН₃ ^N^o
1074	II NC+ Н₃С.	'N	А •N^_CH Т сн₃ Ί+	2.34 А	541.3	н
	F		1
	ί\|	''Чу'	СН₃ -Ν^Ο
1075	II NC+ H₃C.	'N д	л ^СН₃ '1+	2.32 А	541.3	н
	F		г

Соединения в табл. 32 получали из соответствующего пиперазина, применяя соответствующий бензилхлорид/бромид, как описано для примера 246. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением продукта.

- 421 043061

Таблица 32

Пример No.	Структура	ЖХ- МС RTh Метод	M+H	Стерео химия
1076	СН₃ XXX NC Ν γ^ АСН₃ НзаД У	2.16 A	402.1	Η
1077	СН₃ XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃НзсДТ хХ	2.22 A	438.1	Η
1078	СН₃ ΥΜ/^Ν-Υ° XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ ^H3^CyAJ Π	2.40 A	454.1	Η
1079	СН₃ζΜ^ΝΥ° XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃НзсДХ u	2.18 A	420.2	Η
1080	СН₃ ZM^NY° XXX NC Ν γ^ /N^CH₃ ^нзаЛj _f VSl F^^T	2.22 A	456.2	Η
1081	ch₃ YY/N^O XXX NC N Y^ N^CH₃ ^H3^Cx/U F₃C,₀VXyCH₃	2.41 A	516.3	Η

- 422 043061

Соединения в табл. 33 получали из соответствующего пиперазина, применяя соответствующий αметилбензилхлорид/бромид, как описано для примеров 308 и 309. Если в результате синтеза получали смесь диастереомеров, смесь разделяли с помощью либо препаративной хроматографии, либо препаративной хиральной хроматографии. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

Таблица 33

Пример No.	Структура	ЖХ-МС RT и Метод	М+Н	Стерео химия
1083	СН₃ XXX NC Ν ,N^CH₃НзС^АД н₃сАа ЛА	2.32 А	434.2	Н
1084	СН₃ XXX NC Ν γ^ .N^CH₃ НзС^АД H₃cAr^	2.38 А	434.2	Н

- 423 043061

1085	CH₃ ΧΧΧ NC Ν y^ xN^CH₃ НзсДЛ рЛД^	2.52 А	502.2	Н
1086	СНз XXX NC N у^ xN^CH₃ИзсЛХ Н₃сДЛ	2.57 А	502.2	Н
1087	СНз XXX NC Ν у^ xN^CH₃ Н₃С [А рЛ^р	2.34 А	452.3	н
1088	СНз XXX NC Ν у^ xN^CH₃ ^H3cXj н₃сАл рЛ^Лр	2.38 А	452.2	н

- 424 043061

1089	СНз XXJ NC N ,N^CH₃ НзсХ J _F Н₃сДД	2.35 A	470.2	H
1090	CH₃ XXX NC N ,N^CH₃ ^НзСХ J F H₃c [X fYYf	2.38 A	470.2	H
1091	ch₃ XXX NC N Af ,N^CH₃ ^XJ hcYyv^FH3C γ \|T Y^_F	2.33 A	452.2	H
1092	ch₃ XXX NC Ν Αγ ,N^CH₃ ^H3^CXJ H₃L· γ T YY^f	2.38 A	452.2	H

- 425 043061

1093	х ( А 0 0Я- о “П со	2.48 A	484.2	H
1094	СН₃ XXX NC Ν γ^ .N^CH₃ ^Нз^СДХ ^НзСХТ Л^СР₃	2.52 A	484.3	H
1095	СН₃ IIJ NC Ν γ^ /N^CH₃ ^нз^сХХ H₃cAfY _fXA₀,cf₃	2.55 A	518.2	H
1096	СН₃ XXX NC N /N^CH₃ ^Нз^СХХ н₃сТЛ1 _rAA.zCF₃F 0 ^J	2.59 A	518.2	H

Соединения в табл. 34 получали из соответствующего пиперазина, применяя соответствующий бензгидрилхлорид/бромид, как описано для примера 302. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли с помощью либо препаративной хроматографии, либо препаративной хиральной хроматографии. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 426 043061

Таблица 34

Пример No.	Структура	ЖХ-МС RT и Метод	М+Н	Стерео химия
1097	СН₃ XXX NC Ν γ^ .N^CH₃ пгУх	2.46 А	514.2	Н
1098	c? z O I о у у Z/ХХ vX И Д А” У ' со О с?	2.67 А	506.3	Н
1099	СНз XXX NC Ν γ^ /N^CH₃ игУх Cl^^^ ^^Cl	2.75 А	548.2	н
1100	CH₃ XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ИзаХХ хтУх	2.58 А	530.2	н

- 427 043061

1101	CH₃ X ГТ NC Ν ,N^CH₃ИзсДД χΧτι	2.58 A	530.2	H
1102	СН₃X/N^O хи NC Ν /N^CH₃Из^ЛУ ХуХу F^^ ^^ΌΝ	2.29 A	521.2	H
1103	СН₃ У УТ NC Ν /N^CH₃^XJ хУхх F^^ ^^^CN	2.27 A	521.2	H
1104	СН₃ XXX NC Ν /N^CH₃НзсДУ jOCO	2.51 A	515.2	H

- 428 043061

1105	CH₃ XXJ NC N ,N^CH₃h₃cX_nJ jOCO	2.46 A	515.2	H
1106	LL? О ο ί Y Q i ч Q I Ll_ Z	2.39 A	565.2	H
1107	CH₃ XIX NC Ν γ^ .N^CH₃ ^H3^CXJ χΫο fA0 ⁿA^CFs	2.40 A	565.2	H
1108	CH₃ XXX NC N Y^ ,N^CH₃ ^H3^CXJ _FrfO'	2.2 A	515.2	H

- 429 043061

1109	СН₃ ΧΧΧ NC Ν γ^ xN^CH₃ ^НзС-ЛХ w	2.18 А	515.3	Н
1110	СНз ΧΧΧ NC Ν γ^ xN^CH₃ _fA/ⁿ LA_ci	2.34 А	531.2	Н
1111	СНз χχχ NC Ν γ^ Л^СН₃нздДХ _FAx^N kA_C\|	2.33 А	531.2	н
1112	CH₃ ΧΧΧ NC Ν γ^ xN^CH₃ ^H3^CXJ +\Л/Д^С> XX XX рЛ/ л/	2.37 А	565.2	н
1113	LL? О о о \ Q 1 ч ОТ LL	2.39 А	565.2	н

Примеры в табл. 35 получали из соответствующего пиперазина в соответствии с общим способом, описанным в примерах 729 и 730. Если в результате синтеза получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 430 043061

Таблица 35

Пример No.	Структура	ЖХ-МС RTh Метод	M+H	Стерео химия
1114	СН₃ ^x^N^O ХХа NC Ν .N^CH₃ USp O-Ν РД	2.04 A	487.2	Η
1115	CH₃ ХХТ NC Ν у^ .N^CH₃ НзсХХ aXSp O-N	2.05 A	487.2	Η

Примеры в табл. 36 получали из соответствующего пиперазина в соответствии с общим способом, описанным в примерах 735 и 736. Если в результате синтеза получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

Таблица 36

Пример No.	Структура	ЖХ-МС RTh Метод	M+H	Стерео химия
1116	CH₃ ХХЛ NC N y^ Л^СН₃ _faJ °-n	2.27 A	528.3	Η
1117	CH₃ XXT NC N y^ Νγ2Η₃ НзсДХ _FXJ O-4	2.59 A	528.2	Η

Соединения в табл. 37 получали из соответствующего пиперазина, применяя соответствующий бензгидрилхлорид/бромид, как описано для примера 302. Если в результате синтеза получали смесь диастереомеров, смесь разделяли с помощью либо препаративной хроматографии, либо препаративной хиральной хроматографии. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 431 043061

Таблица 37

Пример No.	Структура	ЖХ- МС, RT и Метод	M+H	Стерео химия
1118	СН₃ала NC N <ⁿ-Rch₃н₃с'‘^чгг nrVi	2.42 A	514.2	Η
1119	СНз АЛА NC N у^ ЯДсНз НзС^ЬГ хТтА Н₃СГ^ ^^СНз	2.64 A	506.3	Η
1120	СН₃^^.N^O АЛА NC N у^ <^NnRch₃Н₃С' orVi ^^Cl	2.7 A	548.2	Η
1121	CH₃ N ΑΛΑ NC Ν y^ ЯДсн₃Η₃ΛΛ Cl ^00 ^^^СНз	2.69 A	527.2	Η

- 432 043061

1122	CH₃ ^^N^O XXJ NC Ν γ Г^сн₃ H₃C'‘^<N^> Xj0Ol Cl ^Л+з	2.69 A	527.2	H
1123	CH₃ A XT NC Ν γ^ Г^сн₃η^'Ύ^ ΦτΥχ ^^CN	2.28 A	521.2	H
1124	CH₃ A XT NC Ν γ Л^н₃ H₃C пУа F^^ ^^CN	2.28 A	521.2	H
1125	CH₃ A XT NC Ν γ^ (Y^CH3 H₃C' N χχττ H₃C '-^/	2.16 A	511.2	H

- 433 043061

1126	CH₃χχ. N^° χχχ NC Ν ГГ^СНзн₃с γ AW НзС^^ ---	2.44 A	511.2	H
1127	СН₃/XzN^O ххх NC Ν Я^ДсНз Н₃С jOtAol Cl F	2.87 A	532.2	H
1128	СН₃χ^Ν^Ο ххх NC Ν Я^ДсНз НзС'⁴^ χχ τι С\|^^Д F	2.87 A	532.2	H
1129	СН₃χχχ NC Ν Υ_Γ ^εΗ₃ H₃C Ν^ £ΪιΧ \^CI	2.3 A	531.2	H

- 434 043061

ИЗО	СН₃ АДА NC Ν γ^ Г । сн₃ Н₃С XjYjl	2.32 A	531.2	H
1131	CH₃N AAA NC Ν γ ГГH₃C' Ν ^Ν Д^СГз	2.34 A	565.2	H
1132	СН₃ ,^,Ν^Ο АДА NC Ν Г^сн₃ H₃C'⁴N^ _FAO ⁿ^A_Cf₃	2.34 A	565.2	H
1133	СН₃ ^^,Ν^Ο AAA NC N C^NU³ H₃C'’^<N^> _fXjXT	2.37 A	565.2	H
1134	CH₃ AXA NC N Y^ r^N+^CH₃ Н₃С”^Ч\|< /X^Y/N^/CF_{3 f}YaX	2.38 A	565.2	H

Соединения в табл. 38 получали из соответствующего пиперазина, применяя соответствующий αалкилбензилхлорид/бромид, как описано для примеров 308/309. Если в результате синтеза получали смесь диастереомеров, смесь разделяли с помощью либо препаративной хроматографии, либо препаративной хиральной хроматографии. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 435 043061

Таблица 38

Пример No.	Структура	ЖХ-МС RT и Метод	М+Н	Стерео химия
1135	СН₃ 1X1 NC Ν Αγ <^NV^ch₃ H₃C⁴' ^ΗΑχ	2.36 А	434.2	Н
1136	СН₃ 1X1 NC N J _сТс_Нз H₃C''⁴N^ H₃c \|A1 AA	2.34 А	434.2	Н
1137	CH₃ 1X1 NC N i^c_H3 H₃C'‘⁴N^ HaC^VJ rYYf	2.37 А	452.2	н
1138	ch₃ ^χ,Ν^Ο 1X1 NC N A^ r^N^_CH3 h₃c'⁴n^ ^НзС iii fYYf	2.35 А	452.2	н
1139	CH₃aXJ NC Ν Αγ ГГ^СНз H₃C' Ν Н₃сД<^<^Р	2.37 А	452.2	н
1140	CH₃ XXJ NC Ν Αγ <^N>^ch₃ н₃с Υγ ^НзС ιΧ	2.35 А	452.2	н

- 436 043061

1141	СН₃zYz^NY° XXX NC Ν γ^ гХ^снзH3C“⁴N^ H3cAAi AA_omf₃	2.56 A	500.2	H
1142	ch₃ XXX NC Ν γ^ H₃C' N Н₃сАА AA_omf₃	2.55 A	500.2	H
1143	CH₃ XXX NC Ν γ^ H₃C' N h₃cAA ^^CF₃	2.49 A	484.2	H
1144	ch₃ XXX NC Ν γ^ r^NpH₃ H₃CN^ н₃сАУ ^^CF₃	2.49 A	484.2	H

- 437 043061

1145	СНз ада NC N у^ \| \| СН₃ H₃C“⁴N^ Н₃АдА AA₀,chf₂	2.29 А	482.3	Н
1146	СНз ААД NC N у^ <^N^CH Г у сн₃ H₃C*‘⁴N^ н₃сАгА MA^chf₂	2.63 А	514.2	Н
1147	СНз А³ада NC N у^ Аэ^СНз н₃с’у СНз V<₀YF3	2.63 А	514.2	н

Соединения из табл. 39 получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 246, путем алкилирования пиперазина по атому азота либо алкилхлоридом, либо бромидом. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением продукта.

Таблица 39

Пример No.	Структура	ЖХ-МС RT и Метод	М+Н	Стерео химия
1148	СН₃ АДД NC N у^ А^н₃ Н₃С''^ГГ F OS F^^T	2.22 А	456.2	Н
1149	z О <? >=\ А Я у у j:	2.31 А	456.1	Н

- 438 043061

Пример 1150.

Промежуточное соединение 1150А.

метил((бензилокси)карбонил)-D-серил-L-аланинат НО.

CbzHN^^Y^³О CO₂CH₃Q₁₅Q)

Диизопропилэтиламин (75 мл, 430 ммоль) добавляли по каплям к охлажденной смеси метил Lаланината (20 г, 143 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (33.0 г, 172 ммоль), ((бензилокси)карбонил)-D-серина (34.3 г, 143 ммоль) в дихлорметане (36 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение 16 ч. После удаления растворителя под вакуумом при 40°C, остаток разбавляли насыщенным раствором карбоната натрия (200 мл), водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (500 мл х 2). Объединенные органические фазы промывали 1.5 М хлороводородной кислоты (200 мл), насыщенным раствором рассола (200 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом при 40°C с получением метил((бензилокси)карбонил)-D-серил-L-аланината (30 г, 64.6% выход) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС: m/z, 325.1 (М+Н); время удерживания 0.90 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1х50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 1150В.

(3R,6S)-3-(гидроксиметил)-6-метилпиперазин-2,5-дион

Н

O^,N^CH₃ но. Д А н (1150В)

К перемешанному раствору метил((бензилокси)карбонил)-D-серил-L-аланината (10 г, 30.8 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли Pd-C (10% на угле) (0.66 г, 6.17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере баллонного водорода при давлении 1 атм в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали избытком МеОН (150 мл), и фильтрат нагревали до кипения с обратным холодильником при 70°C в течение 16 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением (3R,6S)-3-(гидроксиметил)-6-метилпиnеразин-2,5-диона (4.5 г, 92% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (s, 1Н), 7.91 (br s, 1Н), 5.13 (br s, 1Н), 3.92 (q, J=6.9 Гц, 1Н), 3.49-3.77 (m, 3Н), 1.23 (d, J=7.1 Гц, 3Н).

Промежуточное соединение 1150С.

((2S,5S)-5-метилпиперазин-2-ил)метанол

H .N^CH₃ (1150C)

К (3R,6S)-3-(гидроксиметил)-6-метилпиперазин-2,5-диону (5 г, 31.6 ммоль) добавляли раствор боргидрида в THF (1 М, 237 мл, 237 ммоль). Смесь нагревали до 70°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C. Постепенно добавляли метанол (65 мл) с последующим добавлением 5 М хлороводородной кислоты (16 мл), и реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и полученное в результате твердое вещество фильтровали, осадок на фильтре промывали THF (40 мл) и высушивали с получением ((2S,5S)-5-метилпиперазин-2ил)метанола, 2 HCl (4.4 г, 68.5% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ ppm 3.80-3.89 (m, 1Н), 3.53-3.73 (m, 5Н), 3.10-3.33 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.4 Гц, 3Н).

Промежуточное соединение 1150D.

8-((2S,5S)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин- 439 043061

2-карбонитрил

К перемешанному раствору ((2S,5S)-5-мeтилпипepaзин-2-ил)мeтaнолa, 2 HCl (500 мг, 2.46 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) последовательно добавляли DIPEA (2.58 мл, 14.77 ммоль) и 6-циано-1-метил-2-оксо1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (820 мг, 2.46 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 6 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (15% МеОН (10% водн. NH₃)\CHCl₃) с получением 8-((2S,5S)-5-(гидpоксимeтил)-2-мeтилпипepaзин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (250 мг, 32.4% выход). ЖХ-МС: m/z, 314.3 (М+Н); время удерживания 0.54 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Пример 1150.

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанному раствору 8-((2S,5S)-5-(гидpоксимeтил)-2-мeтилпипepaзин-1-ил)-5-мeтил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (40 мг, 0.13 ммоль), 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (25 мг, 0.075 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.09 мл, 0.51 ммоль). Через 5 мин при комнатной температуре добавляли 4,4'(бромметилен)бис(метилбензол) (70.3 мг, 0.26 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 6 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; градиент: 0 мин, удерживание при 15% В, 15-46% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-((2S,5S)-4-(ди-pтолилметил)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (2 мг, 3.09% выход). ЖХ-МС: m/z, 508.3 (М+Н); время удерживания 2.296 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.17-8.10 (m, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.36 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.11 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 6.12 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.82-4.73 (m, 1H), 4.31 (t, J=4.4 Гц, 1H), 3.773.64 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.52 (s, 4H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.6 Гц, 3H).

Примеры в табл. 40 получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 1150, заменяя (4,4'-(бромметилен)бис(метилбензол) на соответствующие бензгидрилбромиды в последовательности синтеза. Если в результате синтеза получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 440 043061

Таблица 40

Пример No.	Структура	ЖХ-МС RTh Метод	M+H	Стерео химия
1151	СН₃хи NC Ν М^СНз jpUt	2.07 A	516.2	Η
1152	СН₃ XXJ NC Ν ,Рсн₃ χτ^χχ Cl^^^ Cl	2.35 A	549.1	Η
1153	CH₃^X^N^-0 XTJ NC N^Y N^CH₃ xUtt^fH₃C^^	1.80 A	513.2	Η
1154	CH₃ XU NC Ν γ^ .N^CH₃ jc+ArY НзС^^	1.82 A	513.2	Η

Пример 1155.

8-((2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 1155A.

трет-бутил (2S,5S)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат

Вос ,N^CH₃ н (1155А)

К ледяному перемешанному раствору ((28,58)-5-метилпиперазин-2-ил)метанола, 2 HCl (2.1 г, 10.34 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Et₃N (4.32 мл, 31.0 ммоль). Через 5 мин добавляли по каплям Восангидрид (5.76 мл, 24.81 ммоль) в МеОН (14.5 мл) в течение 15 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч с последующим нагреванием при

- 441 043061

50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в EtOH (40 мл). Раствор NaOH (2.1 г, 52 ммоль) в воде (40 мл) добавляли, и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали водной 1.5н. HCl (~300 мл) до рН 9 и экстрагировали хлороформом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил (2S,5S)-5(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (2.0 г, 84% выход). ЖХ-МС: m/z, 231.3 (М+Н); время удерживания 0.70 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм). ¹Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ ppm 4.06-4.14 (m, 1H), 3.76 (dd, J=13.8, 1.8 Гц, 1Н), 3.57-3.65 (m, 1Н), 3.52 (dd, J=10.8, 6.8 Гц, 1Н), 3.22 (dd, J=13.8, 4.3 Гц, 1Н), 3.03 (dd, J=13.1, 5.0 Гц, 1Н), 2.88-2.96 (m, 1Н), 2.52 (dd, J=13.1, 3.0 Гц, 1Н), 1.46 (s, 9 Н), 1.23 (d, J=7.0 Гц, 3Н).

Промежуточное соединение 1155В.

трет-бутил (2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат Вос .iAch₃Г R ноДТ

Р^Л Л^р (_1155В)

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5S)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1карбоксилата (0.5 г, 2.17 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) последовательно добавляли DIPEA (1.2 мл, 6.51 ммоль) и 4,4'-(бромметилен)бис(фторбензол) (0.62 г, 2.2 ммоль) при комнатной температуре, с последующим нагреванием при 80°C в течение 3 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 24 г колонку для флэш-хроматографии, элюируя 0-7% МеОН в DCM, с получением третбутил (2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (650 мг, 69.2% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z, 433.3 (М+Н); время удерживания 2.12 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 1155С.

((2S,5S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-5-метилпиперазин-2-ил)метанол гидрохлорид H.HCI .N^CH₃г (S)| ^HY'V

Р^Л Л^р (₁₁₅₅q

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(гидроксиметил)-2метилпиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 0.7 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли по каплям HCl (4н. в диоксане) (1.73 мл, 6.94 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 ч растворитель удаляли под пониженным давлением, совместно дистиллировали с ацетонитрилом (3x10 мл), неочищенное вещество растирали с диэтиловым эфиром (10 мл) и высушивали с получением ((2S,5S)-1(бис(4-фторфенил)метил)-5-метилпиперазин-2-ил)метанола гидрохлорида (235 мг, 92% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z, 333.2 (М+Н); время удерживания 1.19 мин. (Метод ЖХМС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20100% В за 2 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 1155D

8-((2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 442 043061

К перемешанному раствору ((2S,5S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-5-метилпиперазин-2-ил)метанола гидрохлорида (230 мг, 0.624 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) последовательно добавляли DIPEA (0.33 мл, 1.9 ммоль) и 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (208 мг, 0.624 ммоль) при комнатной температуре с последующим нагреванием при 80°C в течение 4 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением, сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 24 г колонку для флэш-хроматографии, элюируя 40-100% EtOAc/гексан с последующим добавлением 0-10% МеОН в CHCl₃, с получением 8-((2S,5S)-4-(6uc(4фторфенил)метил)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила (160 мг, 49.8% выход). ЖХ-МС: m/z, 516.6 (М+Н); время удерживания 0.79 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Пример 1155.

8-((2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанному раствору 8-((2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(гидроксиметил)-2метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (30 мг, 0.06 ммоль) в THF (2 мл), NaH (4.65 мг, 0.12 ммоль, 60%) добавляли при 0°C. После перемешивания в течение 5 мин добавляли метилиодид (5.46 мкл, 0.09 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливали ледяной водой и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 3 мин удерживание при 40% В, 40-61% В за 15 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-((2S,5S)-4-(6uc(4фторфенил)метил)-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила (5.9 мг, 18.2% выход). ЖХ-МС: m/z, 530.2 (М+Н); время удерживания 2.286 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.13-8.17 (m, 1H), 8.03-8.10 (m, 1H), 7.50-7.64 (m, 4H), 7.06-7.21 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.64-4.75 (m, 1H), 3.64-3.76 (m, 3H), 3.49-3.55 (m, 4H) 3.05 (s, 3H) 3.00 (td, J=6.24, 1.47 Гц, 1H) 2.81-2.88 (m, 1H) 2.35-2.42 (m, 1H) 1.29 (d, J=6.36 Гц, 3H).

Примеры в табл. 41 получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 1155, заменяя (4,4'-(бромметилен)бис(фторбензол) на соответствующие бензгидрилбромиды в последовательности синтеза.

- 443 043061

Таблица 41

Пример No.	Структура	ЖХ-МС RT и Метод	М+Н	Стерео химия
1156	СН₃ XXX NC Ν /N^CH₃НзСО^АД НзС^ХХ ХХСНз	2.52 А	522.3	Н

Примеры 1157 и 1158.

8-((2S,5S)-4-((4-цианофенил)(4-фторфенил)метил)-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 1157А.

трет-Бутил (2S,5S)-4-((4-цианофенил)(4-фторфенил)метил)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1карбоксилат

Вос ^Дсн₃Г R χΑύε F^X XX^CN (Ц57А)

К раствору трет-бутил (2S,5S)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 1.09 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли DIPEA (1.9 мл, 11 ммоль) при комнатной температуре. Через 5 мин добавляли 4-(бром(4-фторфенил)метил)бензонитрил (315 мг, 1.09 ммоль) с последующим нагреванием при 80°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии (0-10% МеОН в DCM; 12 г колонка) с получением трет-бутил (2S,5S)-4-((4-цианофенил)(4-фторфенил)метил)-5-(гидроксиметил)-2метилпиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 52.4% выход) в виде диастереомерной смеси. ЖХ-МС: m/z, 438.3 (М-Н); время удерживания 1.96 и 2.04 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фазаВ: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20: 2 мин - 100: 2.3 мин - 100, температура: 27°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 1157В.

трет-бутил (2S,5S)-4-((4-цианофенил)(4-фторфенил)метил)-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1карбоксилат

Вос ,N^CH₃Г (S)[ Η₃ΟΟ\Ά_νΧ χΑέι F^X XX^CN (Ц57В)

К раствору трет-бутил (2S,5S)-4-((4-цианофенил)(4-фторфенил)метил)-5-(гидроксиметил)-2метилпиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0.46 ммоль) в THF (2 мл) добавляли NaH (32.8 мг, 1.37 ммоль, 60%) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Метилиодид (0.09 мл, 1.4 ммоль) добавляли, и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C. Реакцию останавливали ледяной

- 444 043061 водой. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (5-10% МеОН в DCM; 12 г колонка) с получением трет-бутил (2S,5S)-4-((4-цианофенил)(4-фторфенил)метил)-5-(метоксиметил)-2метилпиперазин-1-карбоксилата (140 мг, 67.8% выход) в виде диастереомерной смеси. ЖХ-МС: m/z, 454.3 (М+Н); время удерживания 2.16 и 2.18 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20: 2 мин - 100: 2.3 мин - 100, температура: 27°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 1157С.

4-((4-фторфенил)((2S,5S)-2-(метоксиметил)-5-метилпиперазин-1-ил)метил)бензонитрил гидрохлорид

CN (Ц57С)

К раствору трет-бутил (2S,5S)-4-((4-цианофенил)(4-фторфенил)метил)-5-(метоксиметил)-2метилпиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0.44 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли 4н. HCl в диоксане (1.1 мл, 4.41 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением 4((4-фторфенил)((2S,5S)-2-(метоксиметил)-5-метилпиперазин-1-ил)метил)бензонитрила (140 мг, 90% выход). ЖХ-МС: m/z, 354.4 (М+Н); время удерживания 1.45 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20: 2 мин - 100: 2.3 мин 100, температура: 27°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Примеры 1157 и 1158.

8-((2S,5S)-4-((4-цианофенил)(4-фторфенил)метил)-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К раствору 4-((4-фторфенил)((2S,5S)-2-(метоксиметил)-5-метилпиперазин-1-ил)метил)бензонитрила (140 мг, 0.4 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) последовательно добавляли DIPEA (0.7 мл, 3.96 ммоль) и 6циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (158 мг, 0.475 ммоль) при комнатной температуре с последующим нагреванием при 80°C в течение 3 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (75-90% EtOAc в гексане; 12 г колонка) с получением 8-((2S,5S)-4-((4цианофенил)(4-фторфенил)метил)-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила в виде диастереомерной смеси. Диастереомерную смесь дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - YMC EXRS (250x20 мм ID, 5 мкм); подвижная фаза А = 10 мМ бикарбонат аммония в воде рН-9.5; подвижная фаза В = ацетонитрил: МеОН (50:50); скорость потока: 20 мл/мин; градиент: 0-100% В за 20 мин, затем 1 мин удерживание при 100% В. Фракции концентрировали с получением примера 1157 (20 мг, 9.13% выход) и примера 1158 (20 мг, 9.13% выход).

Пример 1157: ЖХ-МС: 537.2 m/z, (M+H); время удерживания 3.260 мин, колонка - KINETEX XBC18 (75x3 мм - 2.6 мкм), подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитриле (98:2); подвижная фазаВ: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитриле (2:98); скорость потока: 1 мл/мин; градиент: 20-100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.13-8.17 (m, 1Н), 8.05-8.09 (m, 1Н), 7.72-7.81 (m, 4Н), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 2H), 6.07 (s, 1Н), 5.11 (s, 1Н), 4.67-4.76 (m, 1Н), 3.66-3.73 (m, 3Н), 3.56 (br d, J=3.0 Гц, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.973.03 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 2.34-2.37 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.5 Гц, 3H). Пример 1158: ЖХ-МС: 537.2 m/z, (M+H); время удерживания 3.307 мин, колонка - KINETEX XB-C18 (75x3 мм - 2.6 мкм), подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитриле (98:2); подвижная фазаВ: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитриле (2:98); скорость потока: 1 мл/мин; градиент: 20-100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.13-8.17 (m, 1Н), 8.05-8.10 (m, 1Н), 7.77-7.83 (m, 4Н), 7.57 (dd, J=8.8, 5.8 Гц, 2H), 7.15 (t, J=8.8 Гц, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.12 (s, 1Н), 4.68 (br s, 1Н), 3.603.84 (m, 3Н), 3.54-3.58 (m, 1Н), 3.53 (s, 3Н), 3.06 (s, 3Н), 2.95-3.02 (m, 1Н), 2.83-2.89 (m, 1Н), 2.36-2.42 (m, 1Н), 1.30 (d, J=6.5 Гц, 3Н).

Примеры 1159 и 1160.

8-((2S,5S)-4-(1-(4-фторфенил)этил)-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 445 043061

СН₃‘ О

CH₃ (1159-1160)

Промежуточное соединение 1159А.

метил N-бензил-N-(N-(трет-бутоксикарбонил)-О-метил-D-серил)-L-аланинат

К раствору метил бензил-L-аланината (1 г, 5.17 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли HATU (2.95 г, 7.76 ммоль) и DIPEA (2.71 мл, 15.52 ммоль) с последующим добавлением М(трет-бутоксикарбонил)-Ометил-D-серина (1.13 г, 5.17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2x50 мл), промывали водой (30 мл), рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% EtOAc/петролейный эфир; 24 г колонка) с получением метил N-бензил-N-(N-(трет-бутоксикарбонил)-О-метил-D-серил)-L-аланината (1.6 г, 77% выход). ЖХ-МС: m/z, 395.2 (М+Н); время удерживания 2.75 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX XB-C18 (3x75 мм) 2.6 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20-100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 1159В.

(3S,6R)-1-бензил-6-(метоксиметил)-3-метилпиперазин-2,5-дион

'3

Н₃С‘ (1159В)

К раствору метил N-бензил-N-(N-(трет-бутоксикарбонил)-О-метил-D-серил)-L-аланината (1.3 г, 3.30 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C добавляли TFA (3.81 мл, 49.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (010% МеОН/хлороформ; 24 г колонка) с получением (3S,6R)-1-бензил-6-(метоксиметил)-3метилпиперазин-2,5-диона (0.6 г, 68.0% выход). ЖХ-МС: m/z, 263.2 (М+Н); время удерживания 1.34 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX XB-C18 (3x75 мм) 2.6 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20-100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 1159С.

(2S,5S)-1-бензил-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин

Перемешанный раствор (3S,6R)-1-бензил-3-(метоксиметил)-6-метилпиперазин-2,5-диона (1.3 г, 4.96 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) охлаждали до 0°C и добавляли по каплям BH₃-THF (24.8 мл, 24.8 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и нагревали при 65°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C. Реакцию останавливали МеОН (5 мл) и HCl (11н., 0.5 мл). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакцион- 446 043061 ную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением (2S,5S)-1-бензил-5(метоксиметил)-2-метилпиперазина (0.8 г, 68.2% выход). ЖХ-МС: m/z, 235.4 (М+Н); время удерживания 0.43 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX XB-C18 (3x75 мм) 2.6 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20-100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 1159D (2S,5S)-4-бензил-2-(метоксиметил)-5-метилпиперазин-1-карбоксилат

К раствору (2S,5S)-1-бензил-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазина (0.8 г, 3.41 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли TEA (0.714 мл, 5.12 ммоль) и Вос-ангидрид (0.793 мл, 3.41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч.

Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2x30 мл), промывали ледяной водой (20 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc в петролейном эфире; 24 г колонка) с получением (2S,5S)-4-бензил-2-(метоксиметил)-5-метилпиперазин-1-карбоксилата(0.4 г, 35.0% выход). ЖХ-МС: m/z, 335.2 (М+Н); время удерживания 3.75 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX XB-C18 (3x75 мм), 2.6 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20-100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 1159Е трет-бутил(2S,5S)-2-(метоксuметил)-5-метилnиперазuн-1-карбоксилат

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5S)-4-бензил-2-(метоксиметил)-5-метилпuперазин-1карбоксилата (0.4 г, 1.2 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 10% Pd-C (0.04 г, 0.36 ммоль) и АсОН (0.07 мл, 1.2 ммоль). Реакционную смесь гидрировали под давлением 5 кг при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали избытком метанола (20 мл), и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил (2S,5S)-2-(метоксиметил)-5метилпиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 85% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 3.94-4.11 (m, 1Н), 3.40-3.64 (m, 2Н), 3.20-3.29 (m, 3Н), 2.94-3.11 (m, 2H), 2.65 (br d, J=13.6 Гц, 1H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.40 (d, J=1.5 Гц, 9Н), 0.92-1.10 (m, 3Н).

Промежуточное соединение 1159F трет-бутил (2S,5S)-4-(6-цuано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтuридuн-4-ил)-2-(метоксuметuл)5-метилпиперазин-1-карбоксилат

К раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (0.25 г, 0.75 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли бикарбонат натрия (0.32 г, 3.75 ммоль) и трет-бутил (2S,5S)-2-(метоксиметил)-5-метилпиперазин-1-карбоксилат (0.18 г, 0.75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% EtOAc в петролейном эфире; 24 г колонка) с получением трет-бутил (2S,5S)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2-(метоксиметил)-5-метилпиперазин-1 -карбоксилата (150 мг, 39.3% выход). ЖХ-МС:428.2 m/z, (M+H); время удерживания 2.66 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX XB-C18 (3x75 мм), 2.6 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная

- 447 043061 фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20-100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 1159G

8-((2S,5S)-5-(метоксиметил)-2-метилnиnеразин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин2-карбонитрил

N^CH₃

НзСо^Д н (1159G)

К раствору трет-бутил (2S,5S)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2(метоксиметил)-5-метилпиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 0.35 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли 2,6лутидин (0.245 мл, 2.11 ммоль) и TMS-OTf (0.45 мл, 2.46 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и дистиллировали вместе с ацетонитрилом (2x10 мл) с получением 8((2S,5S)-5-(метоксиметил)-2-метилnиnеразин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (120 мг, 89% выход). ЖХ-МС: m/z, 328.2 (М+Н); время удерживания 0.52 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Примеры 1159 и 1160.

8-((2S,5S)-4-(1-(4-фторфенил)этил)-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К раствору 8-((2S,5S)-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила (70 мг, 0.214 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 1-(1-бромэтил)-4фторбензол (65.1 мг, 0.32 ммоль) и бикарбонат натрия (35.9 мг, 0.43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C на протяжении ночи. Растворитель удаляли под пониженным давлением. Неочищенный продукт экстрагировали EtOAc (2x25 мл), промывали водой, рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 2 мин удерживание при 18% В, 18-59% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Диастереомерную смесь дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Колонка - Cellulose-4 (250x4.6 мм) 5 мкм, подвижная фаза: 0.1% DEA в ацетонитриле; скорость потока: 1.0 мл/мин. Фракции концентрировали с получением примера 1159 (3.9 мг, 4% выход) и примера 1160 (3.6 мг, 4% выход). Пример 1159: ЖХ-МС:450.2 m/z, (M+H); время удерживания 2.11 мин; колонка - Waters Xbridge ВЕН С18 ХР (50x2.1 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин; скорость потока: 1.1 мл/мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.20-8.14 (m, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.43 (dd, J=5.9, 8.6 Гц, 2Н), 7.18 (t, J=8.8 Гц, 2Н), 6.04 (s, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 5H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.94 (dd, J=3.7, 11.5 Гц, 1H), 2.82-2.73 (m, 2Н), 1.28 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.21 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Пример 1160: ЖХ-МС: 450.2 m/z, (M+H); время удерживания 2.13 мин, колонка - Waters XBridge ВЕН С18 ХР (50x2.1 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0100% В за 3 мин; скорость потока: 1.1 мл/мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.19-8.12 (m, 1H), 8.10-8.02 (m, 1H), 7.41 (dd, J=5.6, 8.6 Гц, 2Н), 7.15 (t, J=8.9 Гц, 2Н), 6.07 (s, 1H), 4.47 (br dd, J=1.6, 3.3 Гц, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.63 (d, J=6.6 Гц, 2H), 3.56-3.48 (m, 4H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.72 (dd, J=3.2, 11.7 Гц, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.07 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Примеры в табл. 42 получали в соответствии с общим способом, описанным в примерах 1159 и 1160, заменяя 1-(1-бромэтил)-4-фторбензол на соответствующие бензилбромиды в последовательности синтеза. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 448 043061

Таблица 42

Пример No.	Структура	ЖХ-МС RT и Метод	М+Н	Стерео химия
	СН₃^.N^O
	A XJ NC Ν γ^
1161	/ΝγΟΗ₃ Н₃СО^Л\|Х А^у^сн ₃	2.13 А	472.1	Н

	F
	сн₃^χ,Ν^Ο
1162	A A J NC Ν /N^CH₃ H₃co^X_NJ	2.34 А	516.2	Н

	%%CF₃
	CH₃
1163	A XJ NC Ν γ^ ,N^CH₃НзСО^ЛХ	2.36 А	516.2	Н
	Η₃ΑγΥ
	,CF₃ 0 ³

Пример 1164.

8-((2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(этоксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 1164А.

трет-бутил (2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(этоксиметил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат

К ледяному перемешанному раствору трет-бутил (2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0.23 ммоль) в THF (5 мл) добавляли гидрид натрия (11.1 мг, 0.46 ммоль) в атмосфере аргона и перемешивали в течение 10 мин. Иодоэтан (0.04 мл, 0.46 ммоль) добавляли, и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 ч. Реакцию останавливали ледяной водой. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 12 г колонку для флэш-хроматографии, элюируя 40-60% EtOAc/гексан, с получением трет-бутил (2S,5S)-4(бис(4-фторфенил)метил)-5-(этоксиметил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (45 мг, 42.3% выход) в ви- 449 043061 де не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z, 461.6 (М+Н); время удерживания 1.68 мин. (Метод

ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20: 2 мин - 100: 2.3 мин - 100; температура: 27°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 1164В.

(2S,5S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(этоксиметил)-5-метилпиперазин гидрохлорид

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(этоксиметил)-2метилпиперазин-1-карбоксилата (40 мг, 0.09 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли по каплям HCl (4 н. в диоксане) (0.217 мл, 0.87 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 ч растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который растирали с диэтиловым эфиром с получением (2S,5S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(этоксиметил)-5метилпиперазина гидрохлорида (30 мг, 87% выход). ЖХ-МС: m/z, 361.5 (М+Н); время удерживания 1.72 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20: 2 мин - 100: 2.3 мин - 100; температура: 27°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Пример 1164.

8-((2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(этоксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанному раствору (2S,5S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(этоксиметил)-5метилпиперазина гидрохлорида (30 мг, 0.076 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) последовательно добавляли DIPEA (0.04 мл, 0.23 ммоль) и 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (25.2 мг, 0.08 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Колонка - Waters XBridge С18, 19x150 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 15-50% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-((2S,5S)-4(бис(4-фторфенил)метил)-5-(этоксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила (16 мг, 38.6% выход). ЖХ-МС: m/z, 544.2 (М+Н); время удерживания 2.408 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.11-8.19 (m, 1Н), 8.01-8.10 (m, 1Н), 7.45-7.64 (m, 4Н), 7.15 (dt, J=11.19, 8.83 Гц, 4H), 6.09 (s, 1Н), 5.00 (s, 1H), 4.64-4.76 (m, 1Н), 3.61-3.76 (m, 3Н), 3.47-3.60 (m, 4Н), 3.11-3.27 (m, 2H), 2.95-3.04 (m, 1Н), 2.85 (dd, J=11.49, 3.42 Гц, 1H), 2.35-2.42 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.60 Гц, 3H), 0.94 (t, J=6.97 Гц, 3H).

Пример 1165.

N-(((2R,5S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)-5-метилпиперазин-2-ил)метил)ацетамид

Промежуточное соединение 1165А.

8-((2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(хлорметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 450 043061

CH₃

К перемешанному раствору

F (1165А)

8-((2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(гидроксиметил)-2 метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (170 мг, 0.33 ммоль) в DCM (5 мл) последовательно добавляли триэтиламин (0.14 мл, 1 ммоль), Mesyl-Cl (0.05 мл, 0.66 ммоль) и каталитическое количество DMAP при 0°C в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Реакционную смесь экстрагиро вали DCM (2x30 мл), промывали водой, рассолом и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением 8-((2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(хлорметил)2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (150 мг, 85% выход). ЖХ-МС: m/z, 534.2 (М+Н); время удерживания 2.08 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY

UPLC BEH C18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20: 2 мин - 100: 2.3 мин 100; температура: 27°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 1165В.

8-((2S,5S)-5-(азидометил)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

СН₃

NC Ν γ ^N^CH₃ πΑπ q_165B)

К перемешанному раствору 8-((2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(хлорметил)-2метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (70 мг, 0.13 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли азид натрия (25.6 мг, 0.39 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°C на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc (3x30 мл), промывали водой, рассолом и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 12 г колонку для флэш-хроматографии, элюируя 25-100% EtOAc в петролейном эфире. Фракции концентрировали под пониженным давлением с получением 8-((2S,5S)-5-(азидометил)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (60 мг, 85% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z, 541.2 (М+Н); время удерживания 2.07 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 1165С.

8-((2S,5R)-5-(аминометил)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 451 043061

CH₃

F (И65С)

К перемешанному раствору 8-((2S,5S)-5-(азидометил)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (60 мг, 0.11 ммоль) в THF (2 мл)/вода (1 мл) добавляли трифенилфосфин (87 мг, 0.33 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением, дистиллировали вместе с толуолом (3x5 мл) и высушивали с получением 8-((2S,5R)-5-(аминометил)-4-(бис(4-фторфенuл)метил)-2-метилпиперазuн-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (50 мг, 88% выход). ЖХ-МС: m/z, 515.4 (М+Н); время удерживания 1.49 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Пример 1165.

N-(((2R,5S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтuридuн-4ил)-5-метилпиперазин-2-ил)метил)ацетамид

К перемешанному раствору 8-((2S,5R)-5-(аминометил)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (25 мг, 0.05 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляли Ac₂O (0.02 мл) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Реакционную смесь экстрагировали DCM (3x20 мл), промывали водой, рассолом и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Колонка - Waters XBridge С18, 19x150 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 15-50% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением N(((2R,5S)-1 -(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-5метилпиперазин-2-ил)метил)ацетамида (2 мг, 7.10% выход). ЖХ-МС: m/z, 557.3 (М+Н); время удерживания 1.98 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.19-8.10 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.54 (ddd, J=5.9, 8.7, 15.0 Гц, 4Н), 7.45 (br t, J=4.9 Гц, 1H), 7.13 (dt, J=5.6, 8.6 Гц, 4Н), 6.03 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.91-4.73 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 5H), 3.41 (br s, 2H), 3.02-2.85 (m, 2H), 2.35 (br d, J=12.0 Гц, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.19 (d, J=6.6 Гц, 3H).

Пример 1166.

метил (((2R,5S)-1-(бuс(4-фторфенил)метил)-4-(6-цuано-1-метuл-2-оксо-1,2-дuгидро-1,5нафтиридин-4-ил)-5-метилпиперазин-2-ил)метил)карбамат сн₃

К перемешанному раствору

F (1166);

8-((2S,5R)-5-(аминометил)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2 метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (25 мг, 0.05 ммоль) в DCM (1 мл) последовательно добавляли DIPEA (0.025 мл, 0.146 ммоль) и метилхлороформиат (8 мкл, 0.1 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Реакционную смесь экстрагировали DCM (3x20 мл), промывали водой, рассолом и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колон

- 452 043061 ка - Waters XBridge С18, 19x150 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением метил (((2R,5S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил)-5-метилпиперазин-2-ил)метил)карбамата (1 мг, 3.6% выход). ЖХ-МС: m/z, 573.3 (М+Н); время удерживания 2.121 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.17-8.10 (m, 1H), 8.09-8.00 (m, 1H), 7.63-7.44 (m, 4H), 7.227.07 (m, 4H), 6.85 (br d, J=1.7 Гц, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 5H), 3.36 (br s, 5H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.35 (br d, J=12.2 Гц, 1H), 1.18 (br d, J=6.4 Гц, 3H).

Пример 1167.

8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метил-5-(морфолинометил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору 8-((2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(хлорметил)-2метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (70 мг, 0.13 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) последовательно добавляли карбонат калия (54.3 мг, 0.39 ммоль), иодид калия (37.0 мг, 0.22 ммоль) и морфолин (0.02 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 70°C на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через шприцевой фильтр, фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; градиент: 2 мин удерживание при 20% В, 20-60% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метил-5-(морфолинометил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (16 мг, 20.88% выход). ЖХ-МС: m/z, 585.2 (М+Н); время удерживания 2.325 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.12-8.19 (m, 1Н) 8.01-8.09 (m, 1Н) 7.48-7.67 (m, 4Н) 7.15 (dt, J=11.86, 8.86 Гц, 4H) 6.19 (s, 1Н) 4.94 (s, 1H) 4.64-4.75 (m, 1H) 3.82-3.92 (m, 1H) 3.60 (br dd, J=12.84, 2.08 Гц, 1H) 3.51 (s, 3H) 3.24-3.32 (m, 3H) 2.95-3.07 (m, 1H) 2.81 (dd, J=11.86, 3.30 Гц, 1H) 2.60 (br t, J=11.00 Гц, 1H) 2.32-2.44 (m, 2H) 1.92-2.02 (m, 2H) 1.74-1.90 (m, 2H) 1.35 (d, J=6.60 Гц, 3H). Пик одного протона закрыт пиком влажности.

Примеры в табл. 43 получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 1167, заменяя морфолин на соответствующие амины в последовательности синтеза. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением чистого продукта.

- 453 043061

Таблица 43

Пример No.	Структура	ЖХ-МС RTh Метод	M+H	Стерео химия
1168	СН₃ Xrj NC Ν HO /N^CH₃ иду гХтх	1.91 A	571.2	Η
1169	CH₃ /ί^^Ν^Ο д дд NC Ν CH₃ h₃c'ⁿ^'T Ta	2.15 A	543.2	Η

Примеры 1170 и 1171.

8-((2S,5S)-4-((4-цианофенил)(4-фторфенил)метил)-2-этил-5-(метоксиметил)nиnеразин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 1170А.

трет-бутил (2S,5S)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-5-этил-2(метоксиметил)пиперазин-1 -карбоксилат

Промежуточное соединение 1170А синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для Промежуточного соединения 1159F, путем замены метил бензил-L-аланината на метил (S)-2(бензиламино)бутаноат в последовательности синтеза. ЖХ-МС: m/z, 386.2, (М+Н-56); время удерживания 1.67 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; буфер: 10 мМ ацетат аммония, подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95) Метод:% В: 0 мин - 20: 2 мин - 100: 2.2 мин - 100; скорость потока: 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 1170В.

8-((2S,5S)-2-этил-5-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрил, соль TFA

- 454 043061

К раствору трет-бутил (2S,5S)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-5-этил2-(метоксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0.23 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (0.02 мл, 0.24 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением 8((2S,5S)-2-этил-5-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила, соль TFA (60 мг, 78% выход). ЖХ-МС: m/z, 342.2, (М+Н); время удерживания 0.77 мин.

Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; буфер: 10 мМ ацетат аммония, подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95) Метод: % В: 0 мин - 20: 2 мин - 100: 2.2 мин -100; скорость потока: 0.7 мл/мин.

Примеры 1170 и 1171.

8-((2S,5S)-4-((4-цианофенил)(4-фторфенил)метил)-2-этил-5-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К раствору 8-((2S,5S)-2-этил-5-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила, соль TFA (60 мг, 0.18 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли бикарбонат натрия (14.8 мг, 0.18 ммоль) при комнатной температуре. Через 5 мин добавляли 4-(бром(4фторфенил)метил)бензонитрил (51.0 мг, 0.18 ммоль) с последующим нагреванием при 85°C в течение 14 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Колонка - XBridge Phenyl (250x19) мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде, рН:4.5, подвижная фаза В: ацетонитрил:метанол (1:1), скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением примера 1170 (5.4 мг, 5.0% выход) и примера 1171 (4.8 мг, 4.76% выход).

Пример 1170: ЖХ-МС: m/z, 551.2 (М+Н); время удерживания 2.16 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.06 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.79 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.74 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.63 (dd, J=8.7, 5.5 Гц, 2Н), 7.17 (t, J=8.8 Гц, 2Н), 6.05 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.44 (br. s., 1H), 3.76 (d, J=13.2 Гц, 1H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.02-2.95 (m, 4H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.42 (d, J=12.0 Гц, 2Н), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.911.81 (m, 1H), 1.76 (br. s., 1H), 0.67 (t, J=7.5 Гц, 3H).

Пример 1171: ЖХ-МС: m/z, 551.2 (М+Н); время удерживания 2.16 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.84-7.76 (m, 4H), 7.57 (dd, J=8.8, 5.6 Гц, 2Н), 7.16 (t, J=8.8 Гц, 2Н), 6.03 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.41 (br. s., 1H), 3.82-3.69 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 5H), 3.03 (s, 3H), 2.95 (br. s., 1H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.47 (d, J=12.5 Гц, 1H), 2.21-2.06 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H), 0.67 (t, J=7.3 Гц, 3H).

Пример 1172.

8-((2R,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 1172А.

трет-бутил (2R,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1карбоксилаткарбоксилат

К раствору трет-бутил (2R,5R)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0.43 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.76 мл, 4.34 ммоль) при комнатной температуре. Через 5 мин добавляли 4,4'-(бромметилен)бис(фторбензол) (148 мг, 0.52 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель

- 455 043061 удаляли под пониженным давлением, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии Combiflash, применяя 12 г колонку с силикагелем и элюируя 5-10% МеОН в DCM. Целевые фракции концентрировали с получением трет-бутил (2R,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(гидроксиметил)-2метилпиперазин-1-карбоксилата (130 мг, 69.2% выход) в виде не совсем белого твердого вещества; ЖХМС: m/z, 433.4 (M+H); время удерживания 2.15 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; буфер:10 мМ ацетат аммония, подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20: 2 мин - 100: 2.2 мин - 100; скорость потока: 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 1172В: ((2R,5R)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-5-метилпиперазин-2ил)метанол гидрохлорид

К раствору трет-бутил (2R,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1карбоксилата (100 мг, 0.23 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли 4н. HCl в диоксане (0.58 мл, 2.31 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и твердое вещество высушивали с получением ((2R,5R)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-5-метилnиnеразин-2-ил)метанола гидрохлорида (70 мг, 91% выход) в виде смолистого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z, 333.2 (М+Н); время удерживания 1.44 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; буфер: 10 мМ ацетат аммония, подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20: 2 мин - 100: 2.2 мин - 100; скорость потока: 0.7 мл/мин.

Пример 1172.

8-((2R,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К раствору ((2R,5R)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-5-метилпиперазин-2-ил)метанола гидрохлорида (59.8 мг, 0.18 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли DIPEA (0.08 мл, 0.54 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и добавляли 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (50 мг, 0.15 ммоль) в ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 2 мин удерживание при 15% В, 15-55% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-((2R,5R)-4-(6uc(4фторфенил)метил)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила (3.2 мг, 4.00% выход); ЖХ-МС: m/z, 516.3 (М+Н); время удерживания 2.10 мин. Условия ЖХ-МС: колонка - Waters XBridge ВЕН С18 ХР (50x2.1 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин; скорость потока: 1.1 мл/мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.17-8.10 (m, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.59 (dd, J=5.6, 8.8 Гц, 2Н), 7.53 (dd, J=5.6, 8.6 Гц, 2Н), 7.20-7.05 (m, 4H), 6.13 (s, 1Н), 5.01 (s, 1Н), 4.85-4.74 (m, 1Н), 4.36 (t, J=4.6 Гц, 1H), 3.763.67 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 1Н), 3.55-3.47 (m, 3H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.35 (br dd, J=1.7, 13.4 Гц, 1H), 1.24 (d, J=6.6 Гц, 3H).

Примеры в табл. 44 получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 1172, заменяя 4,4'-(бромметилен)бис(фторбензол) на соответствующие бензгидрилбромиды или бензилбромиды в последовательности синтеза. Если в результате синтеза получали смесь диастереомеров, смесь разделяли с помощью либо препаративной хроматографии, либо препаративной хиральной хроматографии. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 456 043061

Таблица 44

Пример No.	Структура	ЖХ-МС RTh Метод	M+H	Стерео химия
1173	СН₃ А АА NC Ν у^ у хСНз ^ноДА аУал НзС^^^ ^^СНз	2.27 A	508.3	Η
1174	СНз x^N^O AAA nc ν Ν ΌΗ₃ ^Η0Χ_Ν^ πόπ Cl^^^ ^^ +	2.20 A	533.2	Η
1175	СНз ^^N^O AAA NC Ν Ν OH₃ ^H°X_N^ гУХ1 Cl f	2.22 A	533.1	Η
1176	CH₃ AAA NC Ν y^ χΝ ΌΗ₃ ^H°A_NJ хуУх F^^ ^^^CN	1.91 A	523.2	Η
1177	CH₃ +\_/N₄zO AAA NC Ν zNyCH₃ ^H0AJ jl/TA F^^ ^^^CN	1.85 A	523.2	Η
1178	CH₃ AAA NC N y^ Ν OH₃ ^H°X_N^ H₃cRRi R_f	1.79 A	436.1	Η

- 457 043061

1179	СНз XXX NC N у^ .N ,СН₃ ^H0TJ н₃сДу АД	1.80 А	436.1	Н
1180	СНз XXX NC N у^ /NyCH₃ ^ноТД НзДО АД'СРз	2.07 А	502.1	Н
1181	СН₃ XXX NC Ν у^ ,Ν ,СН₃ ^H°XJ НзДО ТДсРз	2.09 А	502.2	н
1182	СН₃ XXX NC Ν у^ /N уСН₃ ^н°Т J _F и.	1.73 А	458.2	н

Пример 1183.

8-((2R,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо

5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 1183А.

трет-бутил (2R,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил (2R,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1карбоксилата (150 мг, 0.35 ммоль) в THF (4 мл) добавляли NaH (20.8 мг, 0.87 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Метилиодид (0.07 мл, 1.04 ммоль) добавляли по каплям, реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реак- 458 043061 ционную смесь охлаждали до 0°C. Реакцию останавливали ледяной водой. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил (2R,5R)-4-(бис(4фторфенил)метил)-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (120 мг, 77% выход). ЖХ-МС: m/z, 447.4 (М+Н); время удерживания 2.33 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; буфер: 10 мМ ацетат аммония, подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95) Метод:% В: 0 мин - 20: 2 мин - 100: 2.2 мин - 100; скорость потока: 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 1183В.

(2R,5R)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(метоксиметил)-5-метилпиперазин гидрохлорид

К раствору трет-бутил (2R,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1карбоксилата (100 мг, 0.23 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (1 мл) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением (2R,5R)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2(метоксиметил)-5-метилпиперазина гидрохлорида (65 мг, 84% выход). ЖХ-МС: m/z, 347.3 (М+Н); время удерживания 1.49 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; буфер: 10 мМ ацетат аммония, подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: буфер:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20: 2 мин - 100: 2.2 мин - 100; скорость потока: 0.7 мл/мин.

Пример 1183.

8-((2R,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К раствору (2R,5R)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(метоксиметил)-5-метилпиперазина гидрохлорида (50 мг, 0.14 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли DIPEA (0.03 мл, 0.14 ммоль) при комнатной температуре. Через 5 мин добавляли 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (48.1 мг, 0.14 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 2 мин удерживание при 18% В, 18-67% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением 8-((2R,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(метоксиметил)2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (14.4 мг, 18.8% выход). ЖХ-МС: m/z, 530.2 (М+Н); время удерживания 2.31 мин. Колонка - Waters XBridge ВЕН С18 ХР (50x2.1 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0-100% В за 3 мин; скорость потока: 1.1 мл/мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.10-8.18 (m, 1Н), 8.01-8.08 (m, 1Н), 7.46-7.68 (m, 4Н), 7.14 (dt, J=11.74, 8.80 Гц, 4Н), 6.05 (s, 1Н), 4.98 (s, 1H), 4.60-4.75 (m, 1Н), 3.63-3.79 (m, 3Н), 3.45-3.57 (m, 4Н), 3.04 (s, 4Н), 2.83 (br dd, J=11.74, 3.18 Гц, 1Н), 2.37 (br d, J=11.25 Гц, 1Н), 1.28 (d, J=6.36 Гц, 3Н).

Примеры 1184 и 1185.

8-(4-(2-хлор-4-фторбензил)-3-((дифторметокси)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

СН₃ /γ+Л AAJ NC Ν

A % _F (1184-1185)

Промежуточное соединение 1184А.

трет-Бутил 4-(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат

- 459 043061

К раствору 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (3.47 г, 10.4 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли трет-бутил 2-(гидроксиметил)пиперазин-1карбоксилат (1.5 г, 6.94 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (3.63 мл, 20.81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением для удаления летучих веществ, и остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Водный слой подвергали обратной экстракции этилацетатом (150 мл х 2). Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (5-10% метанол/хлороформ; 40 г колонка с силикагелем) с получением трет-бутил 4-(6-циано-1-метил-2-оксо1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (2.415 г, 6.05 ммоль, 87% выход). ЖХ-МС: m/z = 400.1 (М+Н); время удерживания 1.18 мин. (Условия ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1 х50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 1184В.

трет-бутил 4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2((дифторметокси)метил)пиперазин-1 -карбоксилат

К раствору трет-бутил 4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (0.27 г, 0.68 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл)/воде (3 мл) добавляли ацетат калия (0.27 г, 2.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и добавляли (бромдифторметил)триметилсилан (1.05 мл, 6.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 10 ч. Через 10 ч реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂(20 мл), обрабатывали водой (10 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ (3х 15 мл). Органический слой объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия с получением трет-бутил 4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2-((дифторметокси)метил)пиперазин-1-карбоксилата (175 мг, 0.389 ммоль, 57.6% выход). ЖХ-МС: m/z = 450.1 (М+Н); время удерживания 1.50 мин. (Условия ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1 х50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 2090% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 1184С.

8-(3-((дифторметокси)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрил, HCl

СН₃ aXj NC Ν

К раствору трет-бутил 4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2((дифторметокси)метил)пиперазин-1-карбоксилата (170 мг, 0.38 ммоль) в этилацетате (5 мл) добавляли 4н. HCl в диоксане (0.1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и растирали с гексаном с получением 8-(3-((дифторметокси)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила, HCl (134 мг, 0.35 ммоль, 92% выход). ЖХ-МС: m/z = 350.1 (М+Н); время удерживания

- 460 043061

0.88 мин. (Условия ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Пример 1184 и 1185.

8-(4-(2-хлор-4-фторбензил)-3-((дифторметокси)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К раствору 8-(3-((дифторметокси)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила, HCl (80 мг, 0.21 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли DIPEA (0.11 мл, 0.62 ммоль) с последующим добавлением 1-(бромметил)-2-хлор-4-фторбензола (93 мг, 0.42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением для удаления летучих веществ, растворяли в этилацетате и промывали водой. Водный слой подвергали обратной экстракции этилацетатом (20 мл x 2). Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта. Сырое соединение очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод: колонка - CHIRALPAK-ADH (250x4.6 мм), 5 мкм; подвижная фаза А: 0.1% аммиака в н-гексане:70; подвижная фаза В: 0.1% аммиака в IPA: 30; скорость потока: 1 мл/мин) с получением примера 1184 (4.4 мг, 4.3%) и примера 1185 (6.0 мг, 5.9%). Пример 1184: ЖХ-МС: m/z, 492.1 (М+Н); время удерживания 2.21 мин; колонка - Xbridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.22-8.15 (m, 1Н), 8.13-8.05 (m, 1Н), 7.61 (dd, J=6.5, 8.7 Гц, 1Н), 7.43 (dd, J=2.6, 8.9 Гц, 1H), 7.24 (dt, J=2.7, 8.4 Гц, 1H), 6.91-6.45 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.31 (dd, J=5.0, 10.6 Гц, 1H), 4.14 (dd, J=5.9, 10.8 Гц, 1H), 4.00 (d, J=14.2 Гц, 1H), 3.70 (d, J=14.4 Гц, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.503.42 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.55 (s, 1H).

Пример 1185: ЖХ-МС: m/z, 492.2 (М+Н); время удерживания 2.21 мин; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.21-8.16 (m, 1H), 8.13-8.05 (m, 1H), 7.61 (dd, J=6.4, 8.6 Гц, 1H), 7.43 (dd, J=2.6, 8.9 Гц, 1H), 7.24 (dt, J=2.7, 8.6 Гц, 1H), 6.92-6.50 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.31 (dd, J=5.0, 10.6 Гц, 1H), 4.14 (dd, J=5.9, 10.8 Гц, 1H), 4.00 (d, J=14.2 Гц, 1H), 3.70 (d, J=14.2 Гц, 1H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.55 (s, 1H).

Примеры в табл. 45 получали в соответствии с общим способом, описанным в примерах 1184 и 1185, заменяя 1-(бромметил)-2-хлор-4-фторбензол на соответствующие бензгидрилбромиды или бензилбромиды в последовательности синтеза. Если в результате синтеза получали смесь диастереомеров, смесь разделяли с помощью либо препаративной хроматографии, либо препаративной хиральной хроматографии. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 461 043061

Таблица 45

Примеры 1188 и 1189.

8-((2S,5R)-4-(2-(дифторметокси)-1-(4-фторфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 1188А.

трет-Бутил (2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-метокси-2-оксоэтил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (1.5 г, 7. ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли DIPEA (3.7 мл, 21 ммоль) и метил 2-бром-2-(4фторфенил)ацетат (1.9 г, 7.7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 10 мин и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением коричневого смолистого твердого вещества. Сырое соединение очищали с помощью флэшхроматографии (используя 24 г колонку с силикагелем; применяя 5% -10% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-метокси-2-оксоэтил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (2.35 г, 6.18 ммоль, 88% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z, 379.3 (М-Н); время удерживания 1.13 мин; колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Промежуточное соединение 1188В.

трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат

- 462 043061

Вос

F (1188В)

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(4-фторфенuл)-2-метоксu-2-оксоэтил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (0.9 г, 2.37 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли NaBH₄ (0.45 г, 11.83 ммоль) и хлорид кальция (1.3 г, 11.83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакцию останавливали водой (10 мл). Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) и промывали рассолом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (0.75 г, 90% выход) в виде коричневого масла. ЖХ-МС: m/z, 353.5 (М+Н); время удерживания 1.84 мин; колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Промежуточное соединение 1188С.

2-((2R,5S)-2,5-gиметuлпиперαзин-1-uл)-2-(4-фторфенил)этан-1-ол, HCl

F(1188C)

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтuл)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 0.85 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли HCl в диоксане (2 мл, 65.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением в виде коричневого твердого вещества. Сырое соединение растирали с DCM и гексаном (1:4) с получением твердого остатка. Твердое вещество фильтровали с получением 2-((2R,5S)-2,5-диметилпиnеразин-1-ил)-2-(4-фторфенил)этан-1-ола, HCl (0.2 г, 71% выход) в виде коричневого масла. ЖХ-МС: m/z, 253.4 (М+Н); время удерживания 0.45 мин; колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20100% В за 2 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Промежуточное соединение 1188D

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

СН₃

NC

F (1188D)

К перемешанному раствору 2-((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенил)этан-1-ола, HCl (208 мг, 0.72 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли DIPEA (0.31 мл, 1.8 ммоль).

Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и добавляли 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (200 мг, 0.6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 5 мин и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали под высоким вакуумом с получением коричневой смолы. Сырое соединение очищали с помощью флэш-хроматографии (используя 24 г колонку с силикагелем; применяя 88%-95% этилацетат/петролейный эфир) с получением 8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-гидроксuэтuл)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (200 мг, 0.46 ммоль, 77% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z, 436.2 (М+Н); время удерживания 1.12-1.15 мин; колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10

- 463 043061 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Примеры 1188 и 1189.

8-((2S,5R)-4-(2-(дифторметоkси)-1-(4-фторфенuл)этuл)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метuл-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил. К перемешанному раствору 8-((2S,5R)-4-(1-(4фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин2-карбонитрила (100 мг, 0.23 ммоль) в DCM (3 мл)/воде (3 мл) добавляли (бромдифторметил)триметилсилан (466 мг, 2.30 ммоль) и KOAc (90 мг, 0.918 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой (5 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением коричневого масла. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка - Cellulose 4 (250x21.2) мм, 5 мкм; подвижная фаза: 0.1% DEA в ацетонитриле; скорость потока: 20 мл/мин; изократическая) с получением 8-((2S,5R)-4-(2-(дифторметокси)-1-(4-фторфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила.

Пример 1188: (1.0 мг, 1.94 мкмоль, 0.84% выход). ЖХ-МС: m/z, 486.2 (М+Н); время удерживания 2.147 мин; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.11-8.17 (m, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.21 (t, J=8.80 Гц, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.32-4.44 (m, 1H), 4.13 (dd, J=10.39, 5.26 Гц, 1H), 3.98-4.08 (m, 1H), 3.90 (t, J=5.38 Гц, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 3.52 (s, 4H), 1.21 (d, J=6.36 Гц, 3H), 1.02 (d, J=6.36 Гц, 3H).

Пример 1189: (1.0 мг, 2.06 мкмоль, 0.9% выход). ЖХ-МС: m/z, 486.1 (М+Н); время удерживания 2.161 мин; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.13-8.17 (m, 1Н), 8.02-8.08 (m, 1Н), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.11-7.22 (m, 2H), 6.56-6.67 (m, 1Н), 6.01 (s, 1Н), 4.31-4.43 (m, 1Н), 4.14-4.22 (m, 1Н), 4.05 (dd, J=10.39, 6.24 Гц, 1Н), 3.82 (t, J=5.14 Гц, 1Н), 3.67-3.76 (m, 1Н), 3.52 (s, 4Н), 3.32 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.11 Гц, 3H), 1.09 (d, J=6.36 Гц, 3Н).

Примеры в табл. 46 получали в соответствии с общим способом, описанным в примерах 1188-1189.

Таблица 46

Пример No.	Структура	QC Метод IDs	Наб л. вМС масса иона	Стерео химия	RT	Метод
1190	CH₃ ZY^NY° XXX NC Ν M^CH₃ Ά Атэ ^^ОСРз	2	526.1	D	1.81	А

- 464 043061

1191	CH₃ ХХХ NC Ν /N^CH₃ НзС'Д^ H₃C^VV ^^OCF₃	2	499.9	H	1.58	В
1192	ch₃ X/N^O XXX NC N y^ /N^CH₃ H₃C'’^<N^> НзАД ^^ОСЕз	1	499.9	H	2.53	В
1193	сн₃ XXX NC N y^ .N^CH₃ H₃C A J jAlI H₃a ^^OCF₃	1	444.1	H	2.78	A
1194	ch₃ A XX NC N y^ /N^CH₃ ^H3C\xU /Hl H₃a ^^OCF₃	1	444.1	H	2.72	A

- 465 043061

1195	СН₃χ^Ν^Ο XXX NC Ν γ^ .N^CH₃ Αυο ГО ^^ocf₃	2	582.2	H	2.09	A
1196	СН₃ IXX NC Ν γ^ .N^CH₃ j0Ol ^Y)CF₃	1	582.2	H	2.96	A
1197	CH₃ χ^,Ν^Ο XXX NC N ,N^CH₃ So FgC^^CFg	1	538.3	H	2.71	A
1198	CH₃ X^N^-0 XXX NC Ν ψ АуСН₃ H₃C A ) ^X ИзС^Л^^. IS ^^ОСРз	1	514.3	H	2.79	A
1199	сн₃ XXX NC N y^ ,N^CH₃ h₃c L J Н₃С^Л^^. IS ^^ОСРз	1	514.3	H	2.68	A

Примеры 1200 и 1201.

8-((2S,5R)-4-(1-(4-циклопропил-2-фторфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 1200А.

-(4-циклопропил-2-фторфенил)этан-1 -ол

- 466 043061

F (1200A)

К перемешанному раствору 4-циклопропил-2-фторбензальдегида (0.65 г, 3.96 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли метилмагния хлорид (1.98 мл, 5.94 ммоль, 3 М в THF) по каплям при 0°C в атмосфере азота в течение 5 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором водного хлорида аммония (80 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 7.4-7.29 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.85-6.74 (m, 1H), 5.17 (d, J=4.5 Гц, 1H), 4.98-4.84 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.0 Гц, 3H), 0.97-0.86 (m, 2H), 0.68-0.58 (m, 2H).

Промежуточное соединение 1200В.

1-(1 -хлорэтил)-4-циклопропил-2-фторбензол

F (1200В)

К перемешанному раствору 1-(4-циклопропил-2-фторфенил)этан-1-ола (0.6 г, 3.33 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли SOCl₂ (0.97 мл, 13.32 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением с получением 1-(1-хлорэтил)-4-циклопропил-2-фторбензола (0.59 г, 91% выход) в виде коричневого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 7.59-7.37 (m, 1H), 7.06-6.85 (m, 2H), 5.50-5.42 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.81 (d, J=7.0 Гц, 3H), 1.04-0.92 (m, 2H), 0.78-0.65 (m, 2H).

Примеры 1200 и 1201.

8-((2S,5R)-4-(1-(4-циклопропил-2-фторфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанной суспензии 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиnеразин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила, гидрохлорида (100 мг, 0.30 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли DIPEA (0.16 мл, 0.9 ммоль) и 1-(1-хлорэтил)-4-циклопропил-2-фторбензол (71.4 мг, 0.36 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод препаративной ВЭЖХ: колонка - CELLULOSE 5 [250x30 мм], 5 мкм; подвижная фаза: 0.1% DEA в МеОН; изократическая) с получением примера 1200 и примера 1201.

Пример 1200: (28.6 мг, 20% выход). ЖХ-МС: m/z = 460.3 (М+Н); время удерживания 2.46 мин. (Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ NH₄OAc; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ NH₄OAc; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - Ascentis Express C18 (50x2.1) мм, 2.7 мкм; время (мин): 0-3% В: 0-100). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.188.12 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.34-7.43 (m, 1H), 6.95 (dd, J=1.5, 8.1 Гц, 1H), 6.86 (dd, J=1.7, 12.0 Гц, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.63 (br d, J=3.7 Гц, 1H), 3.97 (q, J=6.8 Гц, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.35 (br d, J=3.2 Гц, 1H), 2.98, (dd, J=3.4, 11.5 Гц, 1H), 2.80 (br dd, J=3.1, 5.7 Гц, 1H), 2.71 (dd, J=2.3, 11.6 Гц, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.23 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.00 (d, J=6.6 Гц, 3H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.73-0.65 (m, 2H).

Пример 1200: (30.4 мг, 21% выход). ЖХ-МС: m/z = 460.3 (М+Н); время удерживания 2.47 мин. (Метод ЖХ-МС: подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ NH₄OAc; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ NH₄OAc; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; колонка - Ascentis Express C18 (50x2.1) мм, 2.7 мкм; время (мин): 0-3; % В: 0-100). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.198.13 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.37-7.46 (m, 1H), 6.94 (dd, J=1.5, 8.1 Гц, 1H), 6.83 (dd, J=1.7, 12.0 Гц, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.43-4.31 (m, 1H), 3.93-3.74 (m, 3H), 3.57-3.43 (m, 3H), 3.17 (d, J=4.6 Гц, 1H), 2.75 (dd, J=3.2, 11.5 Гц, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.16 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.10 (d, J=6.6 Гц, 3H), 0.97-0.91 (m, 2H), 0.73-0.66 (m, 2H).

Примеры в табл. 47 получали в соответствии с общим способом, описанным в примерах 1200 и 1201, применяя соответствующий альдегид. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 467 043061

Таблица 47

Пример No.	Структура	M+H	Стерео химия	ЖХ-МС RT и Метод
1202	СН₃ ^χ,Ν^Ο XXX NC Ν H₃CyN AA_CH₃ H₃cY^Y%F₃	504.2	Η	2.49 А
1203	СН₃ XXX NC Ν γ^ H₃C, Ν H₃cY^Y%F3	504.2	Η	2.50 А
1204	сн₃ XXX NC Ν Y^ H₃C/„..N УАзНз ΗρΛ^/F n₃u η γ U_O'CF₃	504.2	Η	2.50 А
1205	CH₃ XXX NC Ν γ H₃Cz„ .N ЧЛ+з H₃C 4+4 Цу»,	504.2	Η	2.46 А
1206	CH₃ ^χ,Ν^Ο XXX NC Ν Y^ H₃C, N У^ЧНз ^H3C^Y%^F3	518.2	Η	2.52 А
1207	CH₃ 4X/N^O XXX NC Ν H₃C, N n\h₃ НзС^А^^О γ \|\| сн₃	518.2	Η	2.55 А

- 468 043061

1208	CH₃ XXX NC Ν H₃CyN F ήΑοΗ₃ F₃C'⁰^^^	504.2	H	2.44 A
1209	сн₃ XXX NC Ν H₃C, N F A^XCH₃РзС^ХХ^СНз	504.2	H	2.45 A
1210	CH₃ XXX NC Ν H₃C, Ν F₃u°^^yA_CH₃ F	504.2	H	2.49 A
1211	CH₃ χ^Ν^.0 XXX NC Ν Н₃С/ Ν ^_NA_CH3 F₃C'°^^yA_CH3F	504.1	H	2.49 A

- 469 043061

1212	CH₃ XXJ NC Ν γ ,N^>CH₃ н₃с у о ³ ^НзС 1ζ)	486.2	H	2.5 A
1213	CH₃ IXJ NC Ν γ _XN^CH₃ Uyf₃ ^НзС 1 1 ^Нзс ς)	486.2	H	2.48 A
1214	СН₃ XU NC Ν γ ,N^CH₃ H₃C' N H₃C [P	442.2	H	2.46 A
1215	CH₃ Z4/^Nv° XU NC Ν γ ,N^CH₃,xx H₃C' N H₃C [P	442.2	H	2.49 A

- 470 043061

1216	CH₃ ^N^° XXJ NC Ν у /^N^X^CH3 Lf H₃C' N^ O-\ 1 .i o Η₃σ V	482.2	H	2.41 A
1217	^x° A	482.2	H	2.36 A
1218	CH₃in NC Ν γ >N^CH₃LT H₃C' N F Αχ cn₃	474.3	H	2.57 A
1219	CH₃/ΥΎ° m NC Ν γ >N^CH₃XX H₃C N F VCl CH₃	474.3	H	2.59 A

- 471 043061

1220	CH₃ JtXJ NC Ν γ /^N^zCH₃M H,C' N ΟζΧ	456.3	H	2.55 A
1221	CH₃ X^/N^⁰IXJ NC N γ /^N^xCH₃ H₃c' N OCX	456.3	H	2.59 A
1222	CH₃ Xx/N^O 1X7 NC N Y^ H₃C/„ ,N ^nYch₃ f Из^сЦ^Р	453.2	H	1.96 A
1223	“Π	453.2	H	1.95 A

- 472 043061

1224	CH₃ XXJ NC N γ^ N^CH₃ H₃C F Г^СНз еДАГ	469.2	Η	1.84 А
1225	CH₃ л XX NC Ν γ^ /N^CH₃ н₃с F Г^СНз ЕЛЛ^	469.2	Η	1.85 А
1226	СН₃ XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ H₃C РДсН₃исЛЛр	445.1	Η	2.08 А
1227	CH₃χχχ NC Ν γ^ .N^CH₃H₃C'⁴N^ А) ^СНзИс^лЛр	445.2	Η	2.05 А

- 473 043061

1228	СНз N^O АЛА NC Ν /N^CH₃ ГТ Н₃С' N ^F ЛА	486.3	H	2.26 A
1229	СН₃ Χ^χΝ^Ο АЛА NC N И^СНз Ал Н₃С' N ^ру°у%Л_СНз ^F АЛ	486.3	H	2.25 A
1230	СНз x^N^O АЛА NC Ν xNyCH₃ H₃c RRch₃ CI^^F	454.1	H	2.41 A
1231	CH₃ AAA NC Ν ДуСН₃ H₃C'’^N^ h₃c°yRAch3 _fAR	450.2	H	2.14 A

- 474 043061

1232	СН₃ XXX NC N /N^CH₃ H₃C'’⁴N^ н3с'^ОчАЛсн3 -А/	450.2	H	2.16 A
1233	СН₃ XXX NC Ν γ^ N^CH₃ Н₃С Aj ^СНз ^нзС\Аа СН₃	444.3	H	2.53 A
1234	СН₃ XXX NC Ν γ^ N^CH₃ H₃C'’⁴N^> Aj ^СНз НзС^АА СН₃	444.3	H	2.56 A
1235	СН₃ ΥΥ/^ΝΥ° XXX NC Ν Υ^ Щ^СН₃ НзС'⁴^ Vy^f F	442.1	H	2.21 A

- 475 043061

1236	СН₃ XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ Н₃С Ai ^СНз F^AyA³	450.2	H	2.21 A
1237	СН₃ XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ Н₃С'А^ ^СНз _FM+	450.2	H	2.17 A
1238	СН₃ XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ Н₃С'А^ ДАсНз \=N	469.2	H	1.76 A
1239	сн₃ XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ НзС'А^ Сг ^сНз \=N	469.1	H	1.78 A

- 476 043061

1240	CH₃ л XT NC Ν /ΝγΟΗ₃ H₃C' Л⁼Л\|^Хснз F^Y F	456.1	H	2.32 A
1241	СН₃ I XT NC Ν γ^ /ΝγΟΗ₃ H₃C'^<N^{> f}VyA I T ^инз F^Y F	456.1	H	2.35 A
1242	ch₃ TXT NC Ν γ^ Η₃ΟγΝ F ^N^*CH₃ ДРсН₃ H₃c^_F	468.3	H	2.22 A
1243	CH₃ АЛА NC Ν γ^ Η₃ΟγΝ F ^N^CHa ДЛ^СНзн₃с. A ³ O ^V F	468.3	H	2.23 A

- 477 043061

1244	CH₃ /ΧζΝ,Υ AAA NC Ν y^ /NyCH₃ H₃C*’⁴N^ I II ^ОНзh₃c.₀AA_f	468.3	H	2.17 A
1245	СН₃ AAA NC Ν y^ /NyCH₃ ^FY7r ^СНз ^Η=νΑ	468.3	H	2.18 A
1246	CH₃ AAA NC Ν y^ /N^CH₃ Н₃С”%^ Н₃С°><^ДсН₃h₃%AA_f	480.3	H	2.02 A
1247	CH₃ AAA NC Ν /NyCH₃ НзС'^,кД НзС^лДдДсНз н₃с_ч ДА ³ Y F	480.3	H	2.01 A
1249	CH₃ AAA NC Ν /N^CH₃ H₃C'⁴N^ Av /CF₃ h₃c^^Y ³^_O,CH₃	500.3	H	2.28 A
1250	CH₃ XXJ NC N y^ /N^CH₃ H₃C /CF₃ ^_O,CH₃	500.3	H	2.31 A

- 478 043061

Примеры 1251 и 1252.

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-цианоциклопропил)-2-фторфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

СН₃

XXJ

NC N уХ

N^CH₃

H₃C''⁴N^ F

Н₃сАА ³ LA™

Λ (1251-1252)

Промежуточное соединение 1251А.

-(4-ацетил-3-фторфенил)циклопропан-1 -карбонитрил

СН₃

F (1251А)

К перемешанному раствору 1-(4-бром-3-фторфенил)циклопропан-1-карбонитрила (0.15 г, 0.63 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли трет-бутил(1-этоксивинил)станнан (0.25 мл, 0.75 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (36.1 мг, 0.03 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали азотом и нагревали при 90°C в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры, и летучие вещества удаляли под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (24 г, растворитель: 0-50% EtOAc в петролейном эфире) с получением 1(4-ацетил-3-фторфенил)циклопропан-1-карбонитрила (80 мг, 63% выход). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 7.79-7.89 (m, 1H), 7.45-7.05 (m, 2H), 2.57 (d, J=4.1 Гц, 3H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H).

Промежуточное соединение 1251В.

-(3 -фтор-4-( 1 -гидроксиэтил)фенил)циклопропан-1 -карбонитрил м^Ν ΛΑ /^он

СНз F (1251В)

К раствору 1-(4-ацетил-3-фторфенил)циклопропан-1-карбонитрила (120 мг, 0.59 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли NaBH₄ (45 мг, 1.18 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой (5 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄, выпаривали под пониженным давлением с получением 1-(3-фтор-4-(1-гидроксиэтил)фенил)циклопропан-1-карбонитрила (100 мг, 83% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ ppm 7.44-7.54 (m, 1H), 7.09 (br d, J=8.1 Гц, 1H), 6.95 (d, J=11.4 Гц, 1H), 5.18 (br dd, J=3.8, 5.9 Гц, 1H), 4.12 (q, J=7.1 Гц, 1H), 1.50 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.451.35 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.1 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение 1251С.

-(4-( 1 -хлорэтил)-3 -фторфенил)циклопропан-1 -карбонитрил

К раствору 1-(3-фтор-4-(1-гидроксиэтил)фенил)циклопропан-1-карбонитрила (80 мг, 0.39 ммоль) в дихлорметане (1.0 мл) добавляли SOCl₂ (0.14 мл, 1.95 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли из реакционной смеси под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ ppm 7.36-7.46 (m, 1H), 6.79-6.65 (m, 1H), 6.60 (dd, J=2.5, 12.0 Гц, 1H), 5.38 (q, J=7.0 Гц, 1H), 1.84 (d, J=6.5 Гц, 3H), 0.75-0.60 (m, 2H), 0.42-0.25 (m, 2H).

Примеры 1251 и 1252.

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-цианоциклопропил)-2-фторфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанной суспензии 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила гидрохлорида (100 мг, 0.3 ммоль) в ацетонитриле (2.0 мл) добавляли DIPEA (0.16 мл, 0.9 ммоль) и 1-(4-(1-хлорэтил)-3-фторфенил)циклопропан-1-карбонитрил (80 мг, 0.36 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры, растворяли в этилацетате (40 мл) и промывали водой (5 мл x 2). Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод: колонка - CELLULOSE 5 [(250x4.6 мм), 5 мкм; подвижная фаза А: 0.1% DEA в ацетонитриле; подвижная фаза В: 0.1% DEA в ме

- 479 043061 таноле]) с получением примеров 1251 и 1252.

Пример 1251: (7 мг, 5% выход). ЖХ-МС: m/z = 485.2 (М+Н); время удерживания 1.25 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 0.1% TFA:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 0.1% TFA:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм]. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.20-8.14 (m, 1H), 8.11-8.03 (m, 1H), 7.53-7.63 (m, 1H), 7.27 (dd, J=1.8, 8.2 Гц, 1H), 7.11 (dd, J=2.0, 11.5 Гц, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.71-4.58 (m, 1H), 4.03 (q, J=6.4 Гц, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.37 (d, J=3.2 Гц, 1H), 3.00 (dd, J=3.5, 11.1 Гц, 1H), 2.82-2.70 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.6 Гц, 3Н), 1.24 (d, J=6.6 Гц, 3Н), 1.02 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Пример 1252: (8.9 мг, 6% выход). ЖХ-МС: m/z = 485.2 (М+Н); время удерживания 1.26 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 0.1% TFA:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 0.1% TFA:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм]. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.20-8.13 (m, 1H), 8.11-8.01 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.25 (dd, J=2.0, 8.1 Гц, 1H), 7.08 (dd, J=2.0, 11.5 Гц, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.46-4.34 (m, 1H), 3.94-3.75 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 5H), 3.17 (d, J=5.4 Гц, 1H), 2.81-2.73 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.17 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.12 (d, J=6.6 Гц, 3H).

Примеры в табл. 48 получали в соответствии с общим способом, описанным для примеров 1251 и 1252, применяя соответствующий бромид. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

Таблица 48

Пример No.	Структура	М+Н	Стерео химия	ЖХ-МС RT и Метод
1253	СН₃ XXX NC Ν γ^ _XN^CH₃ I R .И J H₃C' N ^нзсЛОу	467.2	Н	2.09 А
1254	CH₃χχχ NC Ν γ^ /N^CH₃A H₃C' Ν ^НзсЛОу	467.2	Н	1.23 В
1255	СНз ΧΧΧ NC Ν γ^ N^CH₃ н₃с' ИзС^лЛсн Ύ \|Г СН₃ _fA4	434.2	н	2.42 А

- 480 043061

1256	CH₃ XXX NC N xNyCH₃ H₃C' ^У^ДсНз fA	454.1	Η	2.35 А
1257	CH₃χ^^Ν^.0 XXX NC N Y^ ,NyCH₃HgC'^N^ ^С1удА_С ^Нз	454.1	Η	2.38 А
1258	CH₃z^NxU XXJ NC N Y^ NyCH₃ H₃C' OX·	460.3	Η	2.00 А
1259	CH₃x^N^O XXJ NC N Y^ NyCH₃н₃с'‘^кД γγ.	460.1	Η	2.04 А

- 481 043061

1260	CH₃z^N^O хи NC Ν y^ zN^CHs Λ J /^СНз H₃C' Ν №\ 1 Α О ^НзС Χχ	457.3	Н	1.99 А
1261	сн₃ Χ/Ν^Ο XU NC Ν γ^ zN_vCH₃ Λ J /^СНз Н₃С' Ν N=\ Л Л А ^НзСХХ	457.3	н	1.99 А
1262	сн₃ζ^^Ν^Ο XU NC N γ^ zN^CH₃ Н₃С'А^ ^oAh.	445.3	н	2.05 А
1263	CH₃ XzN^O XU NC N ^y zN^CH₃ H₃C' н₃сДГД N^^	473.3	н	2.01 А
1264	CH₃ XU NC Ν γ^ zN^CH₃ H₃C ^h3^c4^syX^CH3N^4/	473.3	н	2.04 А
1265	ch₃z^/N^O XU NC N Y^ zN^CH₃НзС'Д^ си₃ ^снз	446.3	н	2.07 А
1266	СН₃ζΧ/Ν^.0 XXJ NC Ν γ^ zN^CH₃НзС'^ГГ СН₃ Ду ^снз	446.3	н	2.1 А

- 482 043061

Примеры 1267 и 1268.

8-((2S,5R)-2,5-дuметил-4-(1-(3-(трифторметокси)фенил)этuл)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1, 5-нафтиридин-2 -карбонитрил

СН₃

ΧΧΎ

NC Ν /N^CH₃

ГУ

H₃C' Ν

АГ

YY (1267-1268)

К суспензии 8-((2S,5R)-2,5-диметuлпuперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (100 мг, 0.3 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли DIPEA (0.16 мл, 0.90 ммоль) и 1-(1бромэтил)-3-(трифторметокси)бензол (97 мг, 0.36 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод: колонка - CELLULOSE-2

[(250x4.6 мм), 5 мкм; подвижная фаза: 0.1% DEA в метаноле]) с получением примеров 1267 и 1268.

Пример 1267: очищенные фракции выпаривали досуха с получением примера 1267 (6.3 мг, 4% выход). ЖХ-МС: m/z = 486.2 (М+Н); время удерживания 1.44 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 0.1% TFA:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 0.1% TFA:ацетонитрuл (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм]. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.19-8.14 (m, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (br d, J=8.3 Гц, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.66 (br dd, J=2.8, 3.8 Гц, 1H), 3.78 (q, J=6.5 Гц, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.01 (dd, J=3.5, 11.4 Гц, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 1.231.29 (m, 6H), 1.03 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Пример 1268: (14 мг, 9% выход). ЖХ-МС: m/z = 486.2 (М+Н); время удерживания 1.44 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 0.1% TFA:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 0.1% TFA:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм]. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.19-8.12 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.41 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.23 (br d, J=7.3 Гц, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.45-4.32 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 5H), 2.78 (dd, J=3.7, 12.0 Гц, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.18 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Примеры в табл. 49 получали в соответствии с общим способом, описанным для примеров 1267 и 1268, применяя соответствующий бензилбромид/хлорид. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной свя зи углерод-азот не определялась.

- 483 043061

Таблица 49

Пример	Структура	M+H	Стерео	ЖХ-МС
No.			химия	RT и Метод
1269	СН₃хи NC Ν γ^ _rN^CH₃H₃C Αγ ^сн ₃f₃ccYy F	504.2	Η	2.51 А
1270	СН₃ XXX NC Ν γ^ ,N^CH₃ Н₃С”Ч^ fy ^снз FgCO^Y F	504.2	Η	2.46 А
1271	CH₃ XXX NC Ν γ^ .NyCH₃ H₃C^xV‘ N х°хХ^снзF XX	468.2	Η	2.20 А
1272	CH₃ XXX NC N Y^ .NyCH₃ H₃C^xV‘ N T ii T ^СНзf XX	468.2	Η	2.22 А

- 484 043061

1273	СН₃ А XX NC Ν ^гусн₃ н₃с^ч'Л^ Υν ^НзС Ύ у-cf₃	477.2	H	2.03 A
1274	СН₃ а Ха NC Ν γ^ ΥγΟ4₃ н₃сР^ и ^НзС Ύ y-cF₃	477.1	H	2.09 A
1275	CH₃aXa NC Ν ψ .ΝγΰΗ₃H₃C'' ^N^ F	468.3	H	2.21 A
1276	CH₃ aXa NC Ν γ^ .ΝγΰΗ₃ H₃C''*‘⁴N^ F Υ CH	454.2	H	2.05 A

Примеры 1277 и 1278.

8-((2S,5R)-4-(2-метокси-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 1277А.

трет-Бутил (2S,5R)-4-(2-метокси-2-оксо-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)этил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилат

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0.35 г, 1.63 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли DIPEA (0.9 мл, 4.9 ммоль) и метил 2-бром-2-(5(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетат (0.54 г, 1.79 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры,

- 485 043061 концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (24 г; применяя 6% -10% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил (2S,5R)-4-(2-метокси-2-оксо-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)этил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (0.52 г, 74% выход). ЖХ-МС: m/z = 432.2 (М+Н); время удерживания

2.19 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: 0.1% TFA в воде; подвижная фаза В: 0.1% TFA в ацетонитриле; градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1277В.

трет-бутил (2S,5R)-4-(2-гидрокси-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1карбоксилат

Вос н₃с'

^CF3 (1277В)

К раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(2-метокси-2-оксо-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)этил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (0.15 г, 0.35 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли NaBH₄ (0.07 г, 1.74 ммоль) и хлорид кальция (0.19 г, 1.74 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали водой (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. ЖХ-МС: m/z = 404.2 (М+Н); время удерживания 1.84 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Ascentis Express С8 (50x2.1 мм), 2.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 0-100% В за 1.5 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1277С.

трет-бутил (2S,5R)-4-(2-метокси-1-(5 -(трифторметил)пиридин-2-ил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1 карбоксилат

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(2-гидрокси-1-(5-(трифторметил)пиридин-2ил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0.25 г, 0.62 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли NaH (50 мг, 1.24 ммоль, 60 мас.%) при 0°C. Через 30 мин добавляли метилиодид (0.06 мл, 0.93 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию останавливали водой (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (12 г колонка с силикагелем; применяя 42-48% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил (2S,5R)-4-(2метокси-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (110 мг, 42% выход). ЖХ-МС: m/z = 418.2 (М+Н); время удерживания 2.25 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Ascentis Express C8 (50x2.1 мм), 2.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 0-100% В за 1.5 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1277D (2R,5S)-1-(2-метокси-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)этил)-2,5-диметилпиперазин, TFA TFA Н _л н₃с и

н₃о

^CF3 (1277D)

К раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(2-метокси-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)этил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (110 мг, 0.26 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (0.2 мл, 2.6 ммоль).

- 486 043061

Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта (2R,5S)-1-(2-метокси1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)этил)-2,5-диметилпиперазина, TFA (100 мг, 88% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 318.2 (М+Н); время удерживания 0.87 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Ascentis Express C8 (50x2.1 мм), 2.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 0100% В за 1.5 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Примеры 1277 и 1278.

8-((2S,5R)-4-(2-метокси-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанному раствору (2R,5S)-1-(2-метокси-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)этил)-2,5диметилпиперазина, TFA (0.10 г, 0.24 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли DIPEA (0.13 мл, 0.72 ммоль), 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (0.08 г, 0.24 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод: колонка - CELLULOSE-2 (250x4.6 мм), 5 мкм, подвижная фаза: 0.1% DEA в ацетонитриле, изократическая) с получением примеров 1277 и 1278.

Пример 1277: (3.5 мг, 3% выход). ЖХ-МС: m/z = 501.3 (М+Н); время удерживания 1.99 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Ascentis Express C8 (50x2.1 мм), 2.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 0100% В за 1.5 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм]. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.21 (dd, J=1.6, 8.4 Гц, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.78 (d, J=8.1 Гц, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.50-4.33 (m, 1H), 4.11 (t, J=5.6 Гц, 1H), 3.69-3.81 (m, 2Н), 3.52 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.35 (br s, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.17 (br dd, J=3.4, 11.7 Гц, 1H), 2.76-2.63 (m, 2Н), 1.19 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.08 (d, J=6.4 Гц, 3H). Пример 1278: (11.9 мг, 10% выход). ЖХ-МС: m/z = 501.2 (М+Н); время удерживания 1.96 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Ascentis Express C8 (50x2.1 мм), 2.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 0100% В за 1.5 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм]. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.90 (s, 1H), 8.20 (dd, J=2.1, 8.2 Гц, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 8.10-8.01 (m, 1H), 7.80 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.35 (br dd, J=2.1, 3.3 Гц, 1H), 3.99 (t, J=5.3 Гц, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.73 (dd, J=5.0, 10.1 Гц, 1H), 3.66-3.43 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 3.18 (d, J=5.4 Гц, 1H), 2.92 (dd, J=3.7, 11.7 Гц, 1H), 2.13 (dd, J=2.3, 11.6 Гц, 1H), 1.17 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.11 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Примеры 1279 и 1280.

8-((2S,5R)-4-(2-гидрокси-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

СН₃ /^x^N^O χχχ NC Ν ^N^CH₃

НзАД

X\,N. if он ХА ^CF3 (1279-1280)

Промежуточное соединение 1279А.

2-((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)этан-1-ол Н /N^CH₃

НзС'А^ if Ί

ОН Apr ^CF3 (1279A)

К раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(2-гидрокси-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)этил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (120 мг, 0.29 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (0.2 мл, 2.6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением 2-((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(5(трифторметил)пиридин-2-ил)этан-1-ола (100 мг, 63% выход) в виде коричневого твердого вещества.

- 487 043061

ЖХ-МС: m/z = 304.2 (М+Н); время удерживания 0.53 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Ascentis Express C8 (50x2.1 мм), 2.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В:

мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 0-100% В за 1.5 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Примеры 1279 и 1280.

8-((2S,5R)-4-(2-гидрокси-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил К перемешанному раствору 2-((2R,5S)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-2-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)этан-1-ола, TFA (0.1 г, 0.24 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли DIPEA (0.13 мл, 0.72 ммоль) и 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (0.08 г, 0.24 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод: колонка - CELLULOSE-2 (250x4.6 мм), 5 мкм; подвижная фаза: 0.1% DEA МеОН; изократический) с получением примеров 1279 и 1280.

Пример 1279: (9.1 мг, 8% выход). ЖХ-МС: m/z = 487.2 (М+Н); время удерживания 1.65 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Ascentis Express C8 (50x2.1 мм), 2.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 0100% В за 1.5 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм]. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.24-8.12 (m, 2H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.65 (br t, J=4.8 Гц, 1H), 4.53-4.38 (m, 1H), 4.043.94 (m, 1H), 3.90-3.73 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.26 (br d, J=7.3 Гц, 1H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 1H), 1.27-1.14 (m, 3H), 1.12-1.03 (m, 3H).

Пример 1280: (11.1 мг, 9.3% выход). ЖХ-МС: m/z = 487.2 (М+Н); время удерживания 1.65 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Ascentis Express C8 (50x2.1 мм), 2.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 0-100% В за 1.5 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм]. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.89 (d, J=1.0 Гц, 1H), 8.25-8.12 (m, 2Н), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.80 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.70-4.59 (m, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.65 (br s, 1H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.92 (dd, J=3.7, 12.0 Гц, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.13 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Примеры 1281 и 1282.

8-((2S,5R)-4-(1-(5-циклопропилизоксазол-3-ил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1, 5 -нафтиридин-2-карбонитрил

CH₃

Γ χ τ NC^N^y xN^CH₃

H₃cRl+ £>_RyA^H3 O'^N (1281-1282)

К раствору 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (130 мг, 0.44 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.38 мл, 2.19 ммоль), 1-(5циклопропилизоксазол-3-ил)этан-1-ол (94 мг, 0.61 ммоль) и (цианометил)триметилфосфоний иодид (212 мг, 0.87 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 110°C в микроволновом реакторе в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод: колонка - DAD:1-XBRIDGE C18 (150x4.6) мм, 5 мкм; DAD:2-SUNFIRE C18 (150x4.6) мм, 5 мкм; подвижная фаза: А: 10 мМ ацетат аммония в воде, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 2.0 мл/мин). Фракции выпаривали и очищали с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (метод: колонка - DAD-1-CELLULOSE-2 (250x4.6 мм), 5 мкм; DAD-2-CELLULOSE-4 (250x4.6 мм), 5 мкм; подвижная фаза А: 0.1% DEA в ACN; подвижная фаза В: 0.1% DEA в МеОН) с получением примера 1281: (5.0 мг, 3% выход). ЖХ-МС: m/z = 433.2 (М+Н); время удерживания 1.80 мин, [метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм]. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.20-8.13 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.34-4.06 (m, 1H), 3.96 (q, J=6.5 Гц, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 3.03 (dd, J=3.4, 11.5 Гц,

- 488 043061

1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.45 (br d, J=4.6 Гц, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.8 Гц, 3H), 1.14 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.09-0.99 (m, 5H), 0.94-0.87 (m, 2H); и примера 1282 (4.4 мг, 2% выход). ЖХ-МС: m/z = 433.2 (М+Н); время удерживания 1.18 мин. (Колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 0.1% TFA:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 0.1% TFA:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм]. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.19-8.14 (m, 1H), 8.11-8.03 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.37-4.27 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 4H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.79 (dd, J=3.5, 11.6 Гц, 1H), 2.18 (dd, J=3.1, 11.6 Гц, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.8 Гц, 3H), 1.08-1.12 (m, 6Н), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.930.81 (m, 2H).

Примеры в табл. 50 получали в соответствии с общим способом, описанным для примеров 1281 и 1282, применяя соответствующий спирт. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

Таблица 50

Примеры в табл. 51 получали в соответствии с общим способом, описанным для примеров 735 и 736, применяя соответствующую бороновую кислоту. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

Таблица 51

Пример No.	Структура	М+Н	Стерео химия	ЖХ-МС RT и Метод
1285	СН₃ NC Ν γΧ ,N^CH₃ НзС'^М^ Ν-0	530.2	Н	2.31 А

- 489 043061

Примеры 1287 и 1288.

8-((2S,5R)-4-((2-(диметилфосфорил)фенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 1287А.

(2-бромфенил)(4-фторфенил)метанол

К перемешанному раствору 2-бромбензальдегида (2.0 г, 10.81 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) добавляли (4-фторфенил)магния бромид (10 мл, 10 ммоль, 1 M в THF) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливали насыщенным раствором водного NH4Cl (20 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения, которое очищали с помощью 24 г колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 0-30% этилацетат/петролейный эфир как элюент, с получением (2-бромфенил)(4-фторфенил)метанола (2.1 г, 89% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ ppm 7.50-7.62 (m, 2H), 7.34-7.46 (m, 3H), 7.14-7.24 (m, 1H), 6.92-7.07 (m, 2H), 6.20 (s, 1H).

Промежуточное соединение 1287В.

1-бром-2-(бром(4-фторфенил)метил)бензол

К перемешанному раствору (2-бромфенил)(4-фторфенил)метанола (500 мг, 1.78 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли по каплям BBr₃ (3.56 мл, 3.56 ммоль, 1 M в DCM) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором водного NaHCO₃ (20 мл). Реакционную смесь экстрагировали DCM (100 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением 1бром-2-(бром(4-фторфенил)метил)бензола (580 мг, 95% выход). ЖХ-МС: m/z, 263.1 (М-Br); время удерживания 2.13 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Промежуточное соединение 1287С.

трет-бутил (2S,5R)-4-((2-бромфенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил (2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 2.33 ммоль) в сухом ацетонитриле (3.0 мл) добавляли 1-бром-2-(бром(4-фторфенил)метил)бензол (883 мг, 2.57 ммоль) и DIPEA (1.22 мл, 7.0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение

- 490 043061

ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью 12 г колоночной хроматографии на силикагеле Combiflash, применяя 0-100% этилацетат/петролейный эфир как элюент, с получением трет-бутил (2S,5R)-4-((2-бромфенuл)(4-фторфенил)метил)-2,5-дuметилnunеразuн-1 -карбоксилата (0.45 г, 40% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ ppm 7.75-7.89 (m, 1H), 7.25-7.60 (m, 4H), 6.91-7.17 (m, 3H), 5.02 (d, J=9.6 Гц, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.51-3.72 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.57-2.71 (m, 1H), 2.17-2.31 (m, 1H), 1.37-1.65 (m, 9H), 1.14-1.33 (m, 3H), 0.82-1.05 (m, 3H).

Промежуточное соединение 1287D трет-бутил (2S,5R)-4-((2-(дuметилфосфорuл)фенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпuперазuн-1карбоксилат

Вос /N^CH_{3 Н}Д|< А³Н₃С Ν Р

Перемешанную суспензию трет-бутил (2S,5R)-4-((2-бромфенил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (75 мг, 0.16 ммоль), диметилфосфин оксида (15 мг, 0.19 ммоль), XantPhos (6 мг, 9.43 мкмоль) и фосфата калия трехосновного (33 мг, 0.19 ммоль) в DMF (2 мл) продували аргоном в течение 10 мин с последующим добавлением ацетата палладия (II) (2 мг, 7.85 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали под пониженным давлением и очищали с помощью 12 г колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 0-50% этилацетат/петролейный эфир как элюент, с получением трет-бутил (2S,5R)-4-((2-(диметилфосфорuл)фенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1карбоксилата (50 мг, 67% выход). ЖХ-МС: m/z, 475.5 (М+Н); время удерживания 1.94 и 1.98 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1287Е (2-(((2R,5S)-2,5-дuметuлnиnеразин-1-uл)(4-фторфенил)метил)фенuл)диметuлфосфuн оксид, TFA н _ζΝγΟΗ₃

L J °

Н₃С' N РГ^СН3 1 I СНз дУм F Л (1287Е)

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5R)-4-((2-(диметилфосфорил)фенил)(4фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (50 мг, 0.11 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (0.11 мл, 1.37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением (2-(((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1ил)(4-фторфенил)метил)фенил)диметилфосфин оксида, соль TFA, в виде коричневого полутвердого вещества. ЖХ-МС: m/z, 375.4 (М+Н); время удерживания 1.03 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 2 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин, детектирование: УФ при 220 нм.

Примеры 1287 и 1288.

8-((2S,5R)-4-((2-(диметилфосфорил)фенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-дuметилnиnеразин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К суспензии (2-(((2R,5S)-2,5-диметuлпuперазuн-1-ил)(4-фторфенил)метил)фенил)диметилфосфин оксида, TFA (88 мг, 0.18 ммоль) в сухом ацетонитриле (3 мл), добавляли 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (60 мг, 0.18 ммоль) и бикарбонат натрия (45 мг, 0.54 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (метод хиральной ВЭЖХ: колонка - LUX C4 (250x21.2), 5 мкм, подвижная фаза: 0.1% DEA в МеОН, скорость потока: 23 мл/мин) с получением примеров 1287 и 1288.

Пример 1287 (2 мг, 2% выход); ЖХ-МС: m/z, 558.3 (М+Н); время удерживания 1.85 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония;

- 491 043061 скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%)]; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.20-8.01 (m, 2H), 7.85 (dd, J=6.0, 8.4 Гц, 2Н), 7.59-7.42 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 1H), 7.087.18 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.59 (br s, 1H), 3.73-3.45 (m, 5H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.96 (br dd, J=3.3, 11.4 Гц, 1H), 2.35-2.21 (m, 1H), 1.83-1.61 (m, 6H), 1.33-1.15 (m, 3H), 1.11-0.95 (m, 3H). Пример 1288: (2 мг, 1.8% выход); ЖХ-МС: m/z, 558.2 (М+Н); время удерживания 1.89 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%)]; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.41-8.09 (m, 1H), 8.09-7.99 (m, 1H), 7.71 (dd, J=5.9, 8.3 Гц, 2H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 1H), 7.07-7.17 (m, 2H), 6.52 (br s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.77-4.55 (m, 1H), 3.72-3.46 (m, 5H), 3.17-3.07 (m, 1H), 3.022.86 (m, 1H), 2.82 (dd, J=3.3, 11.4 Гц, 1H), 2.27 (br d, J=11.2 Гц, 1H), 1.85-1.71 (m, 3H), 1.61-1.47 (m, 3H), 1.30 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.24-1.06 (m, 3H).

Соединения в табл. 52 получали, применяя соответствующий бромид, как описано для примера 1287 и 1288. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

Таблица 52

Пример No.	Структура	M+H	Стерео химия	ЖХ-МС RT и Метод
1289	СН₃ XXJ NC Ν γ^ N^CH₃ H₃C''' La Н₃С '°	464.2	Η	1.27 А
1290	СН₃ л Хд NC Ν γ^ /N^CH₃ H₃C'’⁴N^ НзсДД L X сн₃ H₃c ⁰	478.2	Η	1.47 А

- 492 043061

1291	СН₃ /X/N^O XXX NC Ν N^CH₃ H₃C'A^ Н₃сАА L Л СНз Н₃с ⁰	478.2	H	1.49 A
1292	СНз /Y/N^O XXX NC Ν _rN^CH₃ H₃C'A^ jTTiTi сн₃ F^^ p' H₃c ⁰	558.2	H	1.73 A
1293	CH₃ XXX NC N .N^CH₃ H₃C'' К XTXiSjL /^снз н₃с ⁰	558.3	H	1.32 В
1294	СН₃ /Υζ^ΝΜ XXX NC N J CN /N^CH₃ H₃C“⁴N^ НзС^тГА L А /^сНзp H₃c ⁰	503.2	H	1.48 A
1295	СН₃ Y^N^O XXX NC Ν γ^ CN ,N^CH₃ H₃C“⁴N^ H₃cAYx L £ ,^сНз H₃C ⁰	503.2	H	1.50 A

Примеры 1296 и 1297.

8-((2S,5R)-4-((3-(1-ацетилазетидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 493 043061

Промежуточное соединение 1296А.

8-((2S,5R)-4-((3-(азетидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил, TFA

К перемешанному раствору трет-бутил 3-(5-(((2R,5S)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-gигидро-1,5нафтиридин-4-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)(4-фторфенил)метил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)азетидин-1карбоксилата (0.15 г, 0.24 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (0.18 мл, 2.39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением сырого соединения, которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 8-((2S,5R)-4-((3-(азетидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (150 мг, 99% выход). ЖХ-МС: m/z, 529.3 (М+Н); время удерживания 1.56 мин, колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.20-7.95 (m, 2H), 7.757.61 (m, 2H), 7.37-7.19 (m, 2H), 6.04 (br d, J=15.4 Гц, 1H), 5.38-5.26 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 6H), 3.17 (d, J=4.9 Гц, 1H), 3.01-2.77 (m, 2H), 1.28-0.80 (m, 10H).

Примеры 1296 и 1297.

8-((2S,5R)-4-((3-(1-ацетилазетидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К раствору 8-((2S,5R)-4-((3-(азетидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-2.5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (0.07 г, 0.13 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (0.07 мл, 0.53 ммоль) и ацетилхлорид (0.02 мл, 0.27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором водного NaHCO₃ (5 мл). Смесь растворяли в DCM (100 мл) и промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью хроматографии на 12 г колонке с силикагелем, элюируя 10% МеОН в DCM. Целевые фракции концентрировали под пониженным давлением с получением 8-((2S,5R)-4-((3-(1-ацетилазетидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с последующей хиральной ВЭЖХ. (Метод хирального разделения: колонка - Cellulose-2 (250x4.6 мм), 5 мкм; подвижная фаза: 0.1% DEA в ацетонитриле:метаноле (90:10)) с получением примеров 1296 и 1297.

Пример 1296: (4.7 мг, 6% выход); ЖХ-МС: m/z, 571.3 m/z, (М+Н); время удерживания 1.74 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%); 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.18-8.10 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.69 (dd, J=5.4, 8.6 Гц, 2H), 7.21-7.31 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.55-4.34 (m, 2H), 4.29-4.15 (m, 2H), 4.11-3.99 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.67-3.47 (m, 5H), 2.98-2.82 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 3H), 1.17 (m, 6H).

Пример 1297: (4.2 мг, 5.3% выход); ЖХ-МС: m/z, 571.2 (М+Н); время удерживания 1.73 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил;10 мМ ацетат аммония;

- 494 043061 скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%); ¹Н ЯМР (400 МГц,

DMSO-d₆) δ ppm 8.18-8.12 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 2H), 6.00 (s, 1H),

5.35 (d, J=2.2 Гц, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 4.42-4.54 (m, 1H), 4.27-4.15 (m, 2H), 4.05-3.87 (m, 2H), 3.62-3.46 (m, 5H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.00 (br dd, J=1.8, 2.8 Гц, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.76 (d, J=3.2 Гц, 3H), 1.22 (d,

J=6.8 Гц, 3H), 1.03 (d, J=6.6 Гц, 3H).

Примеры 1298 и 1299.

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(3-(1-метилазетидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил сн₃

N-CH₃

К перемешанному раствору (1298-1299)

8-((2S,5R)-4-((3-(азетидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4 фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (0.05 г, 0.1 ммоль) в THF (1 мл) и МеОН (1 мл) добавляли формальдегид (4.3 мг, 0.14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Цианоборогидрид натрия (0.01 г, 0.19 ммоль) добавляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором водного NaHCO₃ (5 мл). Реакционную смесь растворяли в DCM (100 мл) и промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением 8((2S,5R)-4-((3-(1-ацетилазетидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с последующей хиральной ВЭЖХ. (Метод хирального разделения: колонка - Cellulose-4 (250x4.6 мм) 5 мкм; подвижная фаза: 0.1% DEA в ацетонитриле: изопропанол (90:10), изократический) с получением примеров 1298 и 1299.

Пример 1298: (3.6 мг, 7% выход); ЖХ-МС: m/z 543.2 (М+Н); время удерживания 1.74 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%); ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ ppm 8.15-8.13 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.63-4.51 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 6H), 3.30-3.13 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.162.07 (m, 1H), 1.34-1.22 (m, 6H).

Пример 1299: (2.1 мг, 4% выход); ЖХ-МС: m/z, 543.3 (М+Н); время удерживания 1.73 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%); 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.15-8.13 (m, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.37-4.49 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 7H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.32-2.09 (m, 4H), 1.23-1.13 (m, 6H).

Примеры 1300 и 1301.

8-((2S,5R)-4-((1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил CH₃

(1300-1301)

Промежуточное соединение 1300А.

№метокси-№метилтетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид 1,1 -диоксид

- 495 043061 о

^yV°^cH3

O=sA СН₃

О (1300А)

К перемешанному раствору тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоновой кислоты 1,1-диоксиду (1.0 г, 5.61 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0.91 г, 5.61 ммоль) при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли N,O-диметилгидроксиламин гидрохлорид (0.82 г, 8.42 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM (2x50 мл), объединенный органический слой промывали водой (50 мл), рассолом (50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали под пониженным давлением с получением N-метокси-Nметилтетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид 1,1-диоксида (1.2 г, 97% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 3.70 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.10-3.06 (m, 6H), 2.07-1.92 (m, 4H).

Промежуточное соединение 1300В.

(1,1 -диоксидтетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)(4-фторфенил)метанон

К перемешанному раствору N-метокси-N-метилтетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамида 1,1диоксида (0.700 г, 3.16 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) добавляли (4-фторфенил)магния бромид (11.9 мл, 9.49 ммоль, 0.8 М в THF) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором водного NH₄Cl. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x40 мл), объединенный органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄и выпаривали досуха с получением сырого продукта, который очищали с помощью 12 г колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 0-30% этилацетат/петролейный эфир как элюент, с получением (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)(4-фторфенил)метанона (620 мг, 76% выход). ЖХ-МС: m/z, 274.0 (M+NH4); время удерживания 1.02 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - Luna 3.0 С18 (2) 100 Λ; ЖХ колонка (20x4.0 мм) Mercury MS TM; подвижная фаза А: 10 мМ NH₄OAc в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ NH₄OAc в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 15-100% В за 2.5 мин, скорость потока 1.5 мл/мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В, скорость потока 2.0 мл/мин, затем 100-15% В за 0.1 мин; 0.1 мин удерживание при 15% В, скорость потока 1.5 мл/мин.

Промежуточное соединение 1300С.

4-((4-фторфенил)(гидрокси)метил)тетрагидро-2Н-тиопиран 1,1 -диоксид

К раствору (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)(4-фторфенил)метанона (620 мг, 2.42 ммоль) в МеОН (6 мл) добавляли борогидрид натрия (275 мг, 7.26 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл), органический слой отделяли, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с получением 4-((4фторфенил)(гидрокси)метил)тетрагидро-2Н-тиопирана 1,1-диоксида (550 мг, 88% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z, 276.2 (M+NH4); время удерживания 1.00 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20100% В за 2 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Примеры 1300 и 1301.

8-((2S,5R)-4-((1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанному раствору 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила (170 мг, 0.57 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 4-((4фторфенил)(гидрокси)метил)тетрагидро-2Н-тиопиран 1,1-диоксид (222 мг, 0.86 ммоль), (цианометил)триметилфосфоний иодид (278 мг, 1.14 ммоль) и DIPEA (0.5 мл, 2.86 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°C в микроволнах в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с последующей хиральной ВЭЖХ. (Метод хиральной ВЭЖХ: колонка - Cellulose 4 (250x30 мм), 5 мкм, подвижная фаза: 0.1% DEA в (ацетонитрил:МеОН = 70:30)) с получением примеров 1300 и 1301).

Пример 1300: (4.1 мг, 1.3% выход); ЖХ-МС: m/z, 538.3 (М+Н); время удерживания 1.8 мин. [Метод

- 496 043061

ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил;10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%); ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.16-8.14 (m, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.38 (dd, J=5.7, 8.7 Гц, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.66 (d, J=6.6 Гц, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.48 (dd, J=3.4, 12.5 Гц, 1H), 3.20-3.12 (m, 4H), 3.102.96 (m, 4H), 2.48 (br dd, J=1.7, 3.7 Гц, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 1H), 1.231.16 (m, 4H) 0.98 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Пример 1301: (1 мг, 0.33% выход); ЖХ-МС: m/z, 538.3 (М+Н); время удерживания 1.82 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура:50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%); 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.16-8.14 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.35 (dd, J=5.7, 8.7 Гц, 2Н), 7.20-7.16 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 6H), 3.33-3.10 (m, 2H), 2.98 (br d, J=12.5 Гц, 2Н), 2.672.52 (m, 1H), 2.33-2.32 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.37-1.13 (m, 1H), 1.23-1.08 (m, 7H).

Примеры 1302 и 1303.

8-((2S,5R)-4-(1-(4-метокси-3-(2-метоксиэтокси)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

CH₃

1X j .Ν. .СН₃X T H₃C' N н₃с_ AA ο AX (1302-1303)

Промежуточное соединение 1302А.

5-(1 - гидроксиэтил)-2 -метоксифенол но н₃с У^х он ^CHs (1302А)

К раствору 3-гидрокси-4-метоксибензальдегида (2 г, 13.15 ммоль) в THF (30 мл) медленно добавляли метилмагния хлорид (9.6 мл, 28.9 ммоль, 3 М в THF) при 0°C в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливали насыщенным раствором водного NH₄Cl (20 мл). Реакционную смесь растворяли в этилацетате (100 мл), органический слой промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью хроматографии на 24 г колонке с силикагелем, элюируя 0-100% этилацетатом в петролейном эфире, с получением 5(1-гидроксиэтил)-2-метоксифенола (2.2 г, количественный выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: m/z, 167.1 (М-Н); время удерживания 0.58 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фазаВ: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1302В.

5-(1 -хлорэтил)-2-метоксифенол

НО

Н₃С Угх CI ^СН3 (1302В)

К перемешанному раствору 5-(1-гидроксиэтил)-2-метоксифенола (340 мг, 2.02 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (0.44 мл, 6.06 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и выпаривали досуха с получением 5-(1-хлорэтил)-2-метоксифенола (375 мг, 99% выход). ЖХ-МС: m/z, 151.0 (М-Cl); время удерживания 0.95 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20100% В за 2 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1302С.

8-((2S,5R)-4-(1-(3-гидрокси-4-метоксифенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 497 043061

К раствору 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (200 мг, 0.67 ммоль) в сухом ацетонитриле (3 мл) добавляли 5-(1-хлорэтил)-2метоксифенол (251 мг, 1.35 ммоль), DIPEA (0.35 мл, 2.02 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью хроматографии на 12 г колонке с силикагелем, элюируя 10% МеОН в DCM. Целевые фракции концентрировали под пониженным давлением с получением 8-((2S,5R)-4-(1-(3-гидрокси-4метоксифенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрил (250 мг, 83% выход). ЖХ-МС: m/z, 448.2 (М+Н); время удерживания 1.45 и 1.46 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Примеры 1302 и 1303.

8-((2S,5R)-4-(1-(4-метокси-3-(2-метоксиэтокси)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанному раствору 8-((2S,5R)-4-(1-(3-гидрокси-4-метоксифенил)этил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (100 мг, 0.22 ммоль) в сухом DMF (3 мл) добавляли K2CO3 (93 мг, 0.67 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, и добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (62 мг, 0.45 ммоль). Реакционную смесь нагревали 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с последующей хиральной ВЭЖХ. (Метод хиральной ВЭЖХ: колонка - Cellulose 5 (250x30 мм), 5 мкм, подвижная фаза: 0.1% DEA в МеОН, изократический) с получением примеров 1302 и 1303.

Пример 1302: (7.7 мг, 6.7% выход); ЖХ-МС: m/z, 506.3 (М+Н); время удерживания 1.9 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%].

Пример 1303: (6.6 мг, 5.8% выход); ЖХ-МС: m/z, 506.4 (М+Н); время удерживания 1.92 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%).

Соединения в табл. 53 получали из фенольного промежуточного соединения, применяя соответствующие алкилбромиды, как описано для примеров 1302 и 1303. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 498 043061

Таблица 53

Примеры 1306 и 1307.

8-((28,5R)-4-(1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил

СН₃

A XX

NC N y^ CN ,ΝγΟΗ₃НзРЛ °'Ν (1306-1307)

Промежуточное соединение 1306А.

трет-Бутил (28,5К)-4-(1-метокси-1-оксопропан-2-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат Вос /ΝγΟΗ₃

НзС^ГГ

Н₃сД^Оч _СНз о (1306А)

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 2.33 ммоль) в сухом ацетонитриле (10 мл) добавляли метил 2-бромпропаноат (468 мг, 2.80 ммоль) и DIPEA (1.22 мл, 7.00 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью хроматографии Combiflash на 24 г колонке с силикагелем, применяя 0-30% этилацетат в петролейном эфире как элюент, с получением трет-бутил (28,5К)-4-(1-метокси-1-оксопропан-2-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (620 мг, 88% выход) в виде светло-желтой жидкости. ЖХ-МС: m/z, 301.2 (М+Н); время удерживания 2.941 и 3.094 мин, колонка - KINETEX XB-C18 (3x75 мм), 2.6 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Промежуточное соединение 1306В.

2-((2R,58)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)пропановая кислота

- 499 043061

К раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(1-метокси-1-оксопропан-2-ил)-2,5-диметилпиперазин-1карбоксилата (320 мг, 1.07 ммоль) в сухом МеОН (6.0 мл) добавляли воду (1.5 мл) и KOH (179 мг, 3.20 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который разбавляли толуолом (3x10 мл), выпаривали и высушивали под высоким вакуумом с получением калиевой соли 2((2R,5S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)проnановой кислоты (350 мг, 86% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z, 287.3 (М+Н); время удерживания 0.67 и 0.69 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 2 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 1306С.

трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1карбоксилат

Вос

N^CH₃ |Н₃С^1\Г γΛγΥ__<ΰ λ и °~N (1306C)

К перемешанному раствору 2-((2R,5S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диметилпиперазин-1ил)пропановой кислоты, калиевой соли (450 мг, 1.38 ммоль) в DMF (8.0 мл) добавляли ВОР (1.22 г, 2.77 ммоль) итриэтиламин (0.58 мл, 4.15 ммоль) при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью хроматографии на 24 г колонке с силикагелем, применяя 0-100% этилацетат/петролейный эфир. Фракции концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(3-циклоπроπил-1,2,4оксадиазол-5-ил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (450 мг, 93% выход). ЖХ-МС: m/z, 351.2 (М+Н); время удерживания 2.218 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Luna 3.0 С18 (2) 100 А ЖХ колонка (20x4.0 мм) Mercury MS TM; подвижная фаза А: 0.1% TFA в воде Milli-Q; подвижная фаза В: 0.1% TFA в ацетонитриле; градиент: 15-100% В за 2.5 мин, скорость потока 1.5 мл/мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В, скорость потока 2.0 мл/мин, затем 100-15% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин; 0.1 мин удерживание при 15% В, скорость потока 1.5 мл/мин].

Промежуточное соединение 1306D

3-циклопропил-5-(1-((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)этил)-1,2,4-оксадиазол, TFA

К раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(3-циклоnропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (450 мг, 1.28 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли TFA (0.1 мл, 1.28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением 3-циклопропил-5-(1-((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1ил)этил)-1,2,4-оксадиазола, соль TFA (320 мг, 68.4% выход). ЖХ-МС: m/z, 251.0 (М+Н); время удерживания 0.87 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX XB-C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 0.1% TFA в воде Milli-Q; подвижная фаза В: 0.1% TFA в ацетонитриле; градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин, затем 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин; 1 мин удерживание при 20% В, скорость потока 1.5 мл/мин.

Примеры 1306 и 1307.

8-((2S,5R)-4-(1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-2,5-диметилnиnеразин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил.

К перемешанному раствору 3-циклопропил-5-(1-((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)этил)-1,2,4оксадиазола, TFA (132 мг, 0.36 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли 3,6-дициано-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (100 мг, 0.28 ммоль) и DIPEA (0.15 мл, 0.84 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с последующей хиральной SFC (метод хиральной SFC: колонка -Luxcellulose-2 (250x50 мм) 5 мкм, % CO2 = 65%; состав растворителя: 35% метанола (100%), об- 500 043061 щая скорость потока: 4.0 г/мин, обратное давление: 120 бар; температура: 35°C; УФ детектирование: 235 нм] с получением примеров 1306 и 1307.

Пример 1306: (42.2 мг, 64.6% выход): ЖХ-МС: m/z, 459.2 (М+Н); время удерживания 1.86 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.33-8.24 (m, 1H), 8.24-8.11 (m, 1H), 4.70-4.48 (m, 1H), 4.34 (q, J=7.0 Гц, 1H), 3.91 (dd, J=3.1, 12.3 Гц, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (br s, 1H), 3.27 (dd, J=4.4, 12.7 Гц, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.41 (dd, J=5.1, 11.5 Гц, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.8 Гц, 3H), 1.16 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.92 (d, J=6.1 Гц, 5Н).

Пример 1307: (18.4 мг, 28.2% выход): ЖХ-МС: m/z, 459.2 (М+Н); время удерживания 1.88 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.30-8.24 (m, 1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 4.77-4.67 (m, 1H), 4.24 (q, J=7.0 Гц, 1H), 4.11 (dd, J=3.3, 12.6 Гц, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.21 (dd, J=3.5, 11.6 Гц, 1H), 2.48 (br d, J=3.4 Гц, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.42 (d, J=6.8 Гц, 3H), 1.24 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.12-1.02 (m, 2H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.86 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Примеры 1308 и 1309.

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпроnил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

CH₃

Χ^Ν^.0 aXJ NC Ν xN^CHs H₃C*^N^ ^H0 ch L 1

Um

F (1308-1309)

Промежуточное соединение 1308А.

трет-Бутил (2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-2,5-диметилпиперазин-1карбоксилат

Вос ,N^CH₃

Н₃С'А^ <^тА<^СНз 1J &>^ΗГ ³ (1308В)

К раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-метокси-2-оксоэтил)-2,5-диметилпиперазин-1карбоксилата (500 мг, 1.314 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (6 мл) добавляли метилмагния бромид (2.63 мл, 5.26 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором водного NH₄Cl (20 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл), органический слой промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью хроатографии на 12 г колонке с силикагелем, применяя 0-100% этилацетат/петролейный эфир как элюент, с получением трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2гидрокси-2-метилпропил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (410 мг, 82% выход). ЖХ-МС: m/z, 381.2 (М+Н); время удерживания 3.63 мин; колонка - KINETEX XB-C18 (3x75 мм) 2.6 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20-100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Промежуточное соединение 1308В.

-((2R,5 S)-2,5-диметилnиnеразин-1 -ил)-1 -(4-фторфенил)-2-метилпропан-2-ол, TFA

- 501 043061

К раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0.53 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (0.4 мл, 5.26 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением 1-((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-1-(4-фторфенил)-2метилпропан-2-ола, соль TFA (200 мг, 96% выход). ЖХ-МС: m/z, 281.4 (М+Н); время удерживания 1.09 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Примеры 1308 и 1309.

8-((2S,5R)-4-(1 -(4-фторфенил)-2 -гидрокси-2-метилпропил)-2,5-диметилпиперазин-1 -ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К суспензии 1-((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-1-(4-фторфенил)-2-метилпропан-2-ол, TFA (84 мг, 0.3 ммоль) в сухом ацетонитриле (3 мл) добавляли 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (100 мг, 0.3 ммоль) и бикарбонат натрия (76 мг, 0.9 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с последующей хиральной ВЭЖХ (метод хиральной ВЭЖХ: колонка - Cellulose 4 (250x21.2 мм) 5 мкм, подвижная фаза: 0.1% DEA в МеОН, скорость потока: 20 мл/мин) с получением примеров 1308 и 1309. Пример 1308: (24 мг, 16% выход): ЖХ-МС: m/z, 464.2 (М+Н); время удерживания 2.0 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%); ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.128.17 (m, 1H), 8.03-8.08 (m, 1Н), 7.50 (dd, J=8.4, 6.0 Гц, 2H), 7.13-7.21 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.15-4.26 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 5Н), 3.42-3.50 (m, 3H), 2.73-2.82 (m, 1Н), 1.13 (d, J=6.1 Гц, 3Н), 1.09 (s, 6Н), 0.97 (d, J=6.4 Гц, 3Н).

Пример 1309: (15.4 мг, 11% выход): ЖХ-МС: m/z, 464.2 (М+Н); время удерживания 1.98 мин. [Ме тод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%); ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.10-8.15 (m, 1H) 8.01-8.07 (m, 1Н) 7.48 (dd, J=8.56, 5.87 Гц, 2H) 7.10-7.16 (m, 2H) 5.97 (s, 1Н) 4.52-4.63 (m, 1H) 4.32 (s, 1Н) 3.54-3.64 (m, 3Н) 3.49-3.53 (m, 4Н) 2.79 (d, J=1.71 Гц, 2H) 1.24 (d, J=6.60 Гц, 3Н) 1.15 (s, 3Н) 0.98-1.08 (m, 6Н).

Примеры 1310 и 1311.

8-((2S,5R)-4-(2,2-дифтор-1-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 1310А.

трет-Бутил (2S,5R)-4-(4-фторбензоил)-2,5-диметилпиперазин-1 -карбоксилат

К раствору 4-фторбензойной кислоты (330 мг, 2.36 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (0.6 мл, 3.53 ммоль) и HATU (1.35 г, 3.53 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли трет-бутил (2S,5R)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилат (505 мг, 2.36 ммоль) в DMF (5 мл) по каплям в атмосфере азота, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли под

- 502 043061 пониженным давлением, смесь экстрагировали EtOAc (2x50 мл), промывали водой, рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (колонка: 24 г с силикагелем; растворитель: 45-50% EtOAc в петролейном эфире) с получением (2S,5R)-4-(4фторбензоил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 50% выход). ЖХ-МС: m/z, 337.3 (М+Н);

время удерживания 1.70 мин; колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Промежуточное соединение 1310В.

трет-бутил (2S,5R)-4-(3-этокси-2,2-дифтор-1-(4-фторфенил)-3-оксопропил)-2,5-диметилпиперазин1-карбоксилат

Стадия-1: К раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(4-фторбензоил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (1 г, 2.97 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли карбонил хлорбис(трифенилфосфин)иридий (I) (0.23 г, 0.30 ммоль) при комнатной температуре. Через 10 мин добавляли 1,1,3,3-тетраметилдисилоксан (1.1 мл, 5.95 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин.

Стадия-2: В отдельной круглодонной колбе цинк (1.3 г, 19.32 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (10 мл), и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником при 70°C в течение 5 мин. Далее этил 2-бром-2,2-дифторацетат (3.9 г, 19.32 ммоль) добавляли при 70°C. Через 5 мин добавляли раствор со Стадии-1, и температуру реакционной смеси поддерживали при 70°C в течение еще 2 ч, и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакцию останавливали 10% водным NaHCO₃ и смесь экстраги ровали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (колонка: 24 г с силикагелем; растворитель: 40-50% EtOAc в петролейном эфире) с получением трет-бутил (2S,5R)-4-(3этокси-2,2-дифтор-1-(4-фторфенил)-3-оксопропил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (600 мг, 45% выход) в виде диастереомерной смеси. ЖХ-МС: m/z, 445.4 (М+Н); время удерживания 2.27 мин; колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 2090% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Промежуточное соединение 1310С.

трет-бутил (2S,5R)-4-(2,2-дифтор-1-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил)-2,5-диметилпиперазин-1карбоксилат

Вос /NyCH₃

Н₃С'' ί I д

ОН (1310С)

К раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(3-этокси-2,2-дифтор-1-(4-фторфенил)-3-оксопроnил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0.45 ммоль) в THF (2 мл) добавляли LAH (0.4 мл, 0.90 ммоль, 2.4 М в THF) по каплям в течение 2 мин при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°C. Реакцию останавливали насыщенным раствором водного NH₄Cl, и смесь экстрагировали EtOAc (2x25 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (колонка: 12 г с силикагелем; растворитель: 2-3% МеОН в хлороформе) с получением трет-бутил (2S,5 R)-4-(2,2-дифтор-1 -(4-фторфенил)-3 -гидроксипропил)-2,5 -диметилпиперазин-1 -карбоксилата (120 мг, 66% выход) в виде диастереомерной смеси. ЖХ-МС: m/z, 403.4 (М+Н); время удерживания 1.99 мин; колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 2090% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

- 503 043061

Промежуточное соединение 1310D

3-((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-2,2-дuфтор-3-(4-фторфенил)пропан-1-ол, TFA

H

CH₃

F F ОН (1310D)

К раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(2,2-дифтор-1-(4-фторфенuл)-3-гuдроксипропил)-2,5 диметилпиперазин-1-карбоксилата (120 мг, 0.30 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (0.23 мл, 2.98 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением 3-((2R,5S)-2,5-дuметuлпиперазин-1-ил)-2,2дифтор-3-(4-фторфенил)пропан-1-ола, TFA (120 мг, 97%) в виде диастереомерной смеси. ЖХ-МС: m/z, 303.3 (М+Н); время удерживания 0.80 мин; колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фазаВ: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Примеры 1310 и 1311.

8-((2S,5R)-4-(2,2-дuфтор-1-(4-фторфенил)-3-гидроксипропuл)-2,5-дuметuлпиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанной суспензии 3-((2R,5S)-2,5-диметuлпиперазин-1-ил)-2,2-дuфтор-3-(4фторфенил)пропан-1-ола, TFA (135 мг, 0.45 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.4 мл, 2.24 ммоль) и 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (100 мг, 0.22 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (колонка: 12 г с силикагелем; растворитель: 2-3% МеОН в хлороформе) с получением диастереомерной смеси. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод хирального разделения: колонка - Cellulose-2 (250x4.6) мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10 мМ ацетат аммония в МеОН, скорость потока: 20 мл/мин; изократический) с получением примеров 1310 и 1311. Пример 1310: (8.7 мг, 8% выход); ЖХ-МС: m/z, 486.2 (М+Н); время удерживания 1.80 мин; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.19-8.13 (m, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 7.52 (dd, J=5.7, 8.2 Гц, 2H), 7.21-7.30 (m, 2Н), 6.15 (s, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 4.03 (br d, J=1.2 Гц, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.68-3.50 (m, 5H), 3.23-3.07 (m, 3H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.36 (br dd, J=7.2, 11.6 Гц, 1H), 1.07-1.02 (m, 6H).

Пример 1311: (7.4 мг, 7% выход). ЖХ-МС: m/z, 486.2 (М+Н); время удерживания 1.81 мин; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd₆) δ ppm 8.13 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.02-8.08 (m, 1Н), 7.54 (dd, J=8.4, 5.7 Гц, 2H), 7.17-7.26 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.53 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 4.51-4.60 (m, 1H), 4.32-4.44 (m, 1H), 3.83-4.00 (m, 1H), 3.42-3.70 (m, 7H), 2.83 (dd, J=11.6, 3.1 Гц, 1H), 2.63 (br d, J=11.2 Гц, 1Н), 1.18 (d, J=6.6 Гц, 3Н), 1.05 (d, J=6.4 Гц, 3Н).

Примеры 1312 и 1313.

8-((2S,5R)-4-(2,2-дuфтор-1-(4-фторфенил)-3-метоксипропил)-2,5-диметилпиперазuн-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 1312А.

трет-Бутил (2S,5R)-4-(2,2-дифтор-1-(4-фторфенuл)-3-метоксипроnил)-2,5-диметuлпиперазин-1карбоксилат

- 504 043061

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(2,2-дифтор-1-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил)2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0.50 ммоль) в THF (4 мл) добавляли NaH (60 мг, 1.50 ммоль, 60 мас.%) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Метилиодид (0.062 мл, 0.99 ммоль) добавляли при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию останавливали ледяной водой и экстрагировали EtOAc (2x50 мл), Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (колонка: 12 г с силикагелем; растворитель: 2-3% МеОН в хлороформе) с получением трет-бутил (2S,5R)-4-(2,2-дифтор1-(4-фторфенил)-3-метоксипропил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 73% выход) в виде диастереомерной смеси. ЖХ-МС: m/z, 417.4 (М+Н); время удерживания 2.25 мин; колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Промежуточное соединение 1312В.

(2R,5S)-1 -(2,2-дифтор-1 -(4-фторфенил)-3 -метоксипропил)-2,5 -диметилпиперазин, TF A

Н .М^СНз

НзС^А

ΑγΑΙ⁰⁰⁴³ ^F (1312В)

К раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(2,2-дифтор-1-(4-фторфенил)-3-метоксипропил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0.24 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (0.2 мл, 2.40 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением (2R,5S)-1-(2,2-дифтор-1-(4-фторфенил)-3метоксипропил)-2,5-диметилпиперазина, TFA (80 мг, 77% выход) в виде диастереомерной смеси. ЖХМС: m/z, 317.3 (М+Н); время удерживания 1.11 мин; колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Примеры 1312 и 1313.

8-((2S,5R)-4-(2,2-дифтор-1-(4-фторфенил)-3-метоксипропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору (2R,5S)-1-(2,2-дифтор-1-(4-фторфенил)-3-метоксипропил)-2,5диметилпиперазина, TFA (150 мг, 0.35 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.6 мл, 3.49 ммоль) и 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (175 мг, 0.52 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (колонка: 12 г с силикагелем; растворитель: 2-3% МеОН в хлороформе) с получением диастереомерной смеси. Смесь диастереомеров дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод хирального разделения: ко лонка - Cellulose-2 (250x4.6) мм, 5 мкм, подвижная фаза А: 0.1% DEA в ACN, подвижная фаза В: 0.1% DEA в МеОН, градиент = 0-100% В за 12 мин) с получением примеров 1312 и 1313.

Пример 1312: (7.1 мг, 4% выход); ЖХ-МС: m/z, 500.3 (М+Н); время удерживания 2.09 мин; колонка

- 505 043061

- XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 8.16 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.06-8.11 (m, 1Н), 7.53 (dd, J=8.6, 5.6 Гц, 2H), 7.21-7.34 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.31-4.44 (m, 1Н), 3.98-4.10 (m, 1Н), 3.78-3.94 (m, 1Н), 3.52-3.65 (m, 5 Н), 3.34 (s, 3Н, слияние с растворителем (merged with solvent moisture peak)), 3.09-3.23 (m, 2H), 2.72-2.82 (m, 1H), 2.29-2.36 (m, 1H), 1.06 (d, J=6.1 Гц, 3H), 1.02 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Пример 1313: (10 мг, 6% выход). ЖХ-МС: m/z, 500.2 (М+Н); время удерживания 2.11 мин; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.98-8.12 (m, 1Н), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 2H), 6.00 (s, 1Н), 4.544.63 (m, 1Н), 4.30-4.42 (m, 1Н), 3.86-4.01 (m, 1Н), 3.49-3.71 (m, 5Н), 3.42-3.47 (m, 1Н), 3.34 (s, 3Н), 2.792.87 (m, 1Н), 2.64-2.67 (m, 1Н), 2.62-2.70 (m, 1Н), 1.19 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.05 (d, J=6.1 Гц, 3Н).

Примеры 1314 и 1315.

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фтор-2-(метоксиметил)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 1314А.

-(4-фтор-2-(метоксиметил)фенил)этан-1 -ол

ОН сн₃

О. ^снз (1314А)

К перемешанному раствору 1-бром-4-фтор-2-(метоксиметил)бензола (1 г, 4.57 ммоль) в THF (10 мл) добавляли н-бутиллитий (2.2 мл, 5.48 ммоль, 2.5 М в н-гексане) по каплям при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем добавляли ацетальдегид (1.3 мл, 22.83 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч и охлаждали до 0°C. Реакцию останавливали насыщенным раствором водного NH₄Cl (10 мл). Смесь экстра гировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (колонка: 24 г с силикагелем; растворитель: 65-70% EtOAc в петролейном эфире) с получением 1-(4-фтор-2-(метоксиметил)фенил)этан-1-ола (0.3 г, 36% выход) в виде рацемата. ЖХ-МС: m/z, 202.2 (М+Н); время удерживания 1.50 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX- XB-C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); Подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин).

Промежуточное соединение 1314В.

1-(1 -хлорэтил)-4-фтор-2-(метоксиметил)бензол о

ДДоНз zW/O^ ^{F сн}з (1314В)

К раствору 1-(4-фтор-2-(метоксиметил)фенил)этан-1-ола (0.2 г, 1.09 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли тионилхлорид (0.4 мл, 5.43 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением, совместно дистиллировали с ацетонитрилом (2x5 мл) и высушивали с получением 1-(1-хлорэтил)-4-фтор-2-(метоксиметил)бензола (150 мг, 68% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 7.67 (dd, J=8.3, 5.8 Гц, 1Н), 7.14-7.28 (m, 2H), 5.53 (q, J=6.9 Гц, 1Н), 4.63 (d, J=12.5 Гц, 1Н), 4.49 (d, J=13.1 Гц, 1Н), 3.34 (s, 3Н), 1.80 (d, J=7.0 Гц, 3Н).

Примеры 1325 и 1326.

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фтор-2-(метоксиметил)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

- 506 043061

К перемешанному раствору 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила (0.1 г, 0.34 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли бикарбонат натрия (0.14 г, 1.68 ммоль) и 1-(1-хлорэтил)-4-фтор-2-(метоксиметил)бензол (0.07 г, 0.34 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод хирального разделения: колонка Cellulose-5 (250x30) мм, 5 мкм, подвижная фаза: 0.1% DEA в МеОН, скорость потока: 35 мл/мин, изократический) с получением примеров 1314 и 1315.

Пример 1314: (19 мг, 12% выход); ЖХ-МС: m/z, 464.2 (М+Н); время удерживания 2.24 мин; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 8.21-8.13 (m, 1H), 8.11-8.00 (m, 1H), 7.59 (dd, J=6.4, 8.3 Гц, 1H), 7.24-7.09 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.82-4.70 (m, 1H), 4.67-4.53 (m, 2H), 3.88 (q, J=6.1 Гц, 1H), 3.57-3.42 (m, 4H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.98 (dd, J=3.4, 11.5 Гц, 1H), 2.89-2.76 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.22 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.01 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Пример 1315: (25 мг, 16% выход). ЖХ-МС: m/z, 464.2 (М+Н); время удерживания 2.21 мин; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.00-8.13 (m, 1H), 7.63 (dd, J=9.4, 6.0 Гц, 1H), 7.07-7.16 (m, 2H), 6.02 (s, 1Н), 4.47-4.59 (m, 2H), 4.29-4.42 (m, 1Н), 3.66-3.87 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 5Н), 3.34 (s, 3Н, obscured with moisture peak), 2.70-2.80 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.18 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.06 (d, J=6.6 Гц, 3H).

Примеры в табл. 54 получали в соответствии с общим способом, описанным для примеров 1314 и 1315, применяя соответствующие арилбромиды. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась

Таблица 54

Пример No.	Структура	М+Н	Стерео химия	ЖХ-МС RTh Метод
1316	СН₃^ί^,Ν^Ο xtj NC Ν ,ΝγΟΗ₃ Н₃С ^Нз%ууДсн₃	464.2	Н	2.17 А
1317	СН₃ XXJ NC Ν ^N^CH₃ H₃C⁴' и Т Ьпз	464.2	Н	2.29 А

Примеры 1318 и 1319.

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-(метилтио)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 507 043061

F '3

S (1318А)

Промежуточное соединение 1318А.

-(4-фторфенил)-2-(метилтио)этан-1 -он

К раствору 2-бром-1-(4-фторфенил)этан-1-она (3 г, 13.82 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли тиометоксид натрия (1.94 г, 27.6 ммоль) порциями при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением, экстрагировали EtOAc (100 мл), промывали водой, рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (колонка: 40 г с силикагелем; растворитель: 40-45% EtOAc в петролейном эфире) с получением 1-(4фторфенил)-2-(метилтио)этан-1-она (2 г, 79% выход). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.08 (dd, J=5.5, 9.0 Гц, 2H), 7.47-7.21 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.04 (s, 3Н).

Промежуточное соединение 1318В.

-(4-фторфенил)-2-(метилтио)этан-1 -ол

ОН \ /^СНз

А' (1318В)

К раствору 1-(4-фторфенил)-2-(метилтио)этан-1-она (0.6 г, 3.26 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли борогидрид натрия (0.37 г, 9.77 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором водного NH₄Cl. Метанол выпаривали под пониженным давлением. Смесь экстрагировали EtOAc (3x50 мл), промывали водой, рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (колонка: 12 г с силикагелем; растворитель: 40-45% EtOAc в петролейном эфире) с получением 1-(4фторфенил)-2-(метилтио)этан-1-ола (0.5 г, 82% выход). ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 7.35-7.44 (m, 2H), 7.09-7.20 (m, 2H), 5.42-5.54 (m, 1H), 4.62-4.75 (m, 1H), 2.69 (dd, J=8.7, 6.5 Гц, 2H), 2.00 (s, 3Н).

Промежуточное соединение 1318С.

(2-хлор-2-(4-фторфенил)этил)(метил)сульфан ci

СН₃ s (1318С)

К раствору 2-(метилтио)-1-фенилэтан-1-ола (0.4 г, 2.38 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли тионилхлорид (0.9 мл, 11.89 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением, разбавляли ацетонитрилом (2x5 мл), растворитель выпаривали и высушивали с получением (2-хлор-2-фенилэтил)(метил)сульфана (0.3 г, 68% выход). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSOH) δ ppm 7.51-7.59 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 2H), 5.31 (t, J=7.5 Гц, 1Н), 3.19-3.23 (m, 2H), 2.00 (s, 3Н).

Примеры 1318 и 1319.

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-2-(метилтио)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанному раствору 8-((2S,5R)-2,5-диметилпuперазин-1-uл)-5-метил-6-оксо-5,6-дигuдро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила (0.3 г, 1.01 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли бикарбонат натрия (0.42 г, 5.04 ммоль) и (2-хлор-2-(4-фторфенил)этил)(метил)сульфан (0.21 г, 1.01 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод хирального разделения: колонка Cellulose-4 (250x21.2) мм, 5 мкм, подвижная фаза: 10 мМ ацетат аммония в МеОН, скорость потока: 20 мл/мин, изократический) с получением примера 1318 и примера 1319.

Пример 1318: (6 мг, 1.3%); ЖХ-МС: m/z, 466.2 (М+Н); время удерживания 2.16 мин; колонка XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; тем- 508 043061 пература: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 8.19-8.12 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 3.83 (dd, J=4.9, 8.3 Гц, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 2H),

2.87-2.78 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.00 (d, J=6.4 Гц,

3H).

Пример 1319: (1.0 мг 0.2%). ЖХ-МС: m/z, 466.3 (М+Н); время удерживания 2.19 мин; колонка XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 8.12-8.19 (m, 1Н), 8.05-8.08 (m, 1Н), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 2H), 6.01 (s, 1Н), 4.31-4.43 (m, 1Н), 3.72 (br d, J=3.7 Гц, 2H), 3.48-3.58 (m, 5H), 2.95-3.03 (m, 1H), 2.72-2.88 (m, 2H), 2.10-2.16 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.09 (d, J=6.6 Гц, 3H).

Примеры 1320 и 1321.

8-((2S,5R)-4-(1-(4-циано-3-(2-метоксиэтокси)фенил)этил)-2,5-диметилπиπеразин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 1320А.

-бром-4-( 1 -бромэтил)-2-фторбензол

К перемешанному раствору 1-(4-бром-3-фторфенил)этан-1-ола (1 г, 4.57 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли BBr₃ (9.1 мл, 9.13 ммоль, 1 M в DCM) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию останавливали ледяной водой (30 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2x30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением с получением 1-бром-4-(1-бромэтил)-2-фторбензола (1.1 г, 85% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1.69-1.13 (m, 1H), 7.47-7.66 (m, 1H), 7.25-7.39 (m, 1H), 5.50 (q, J=6.8 Гц, 1Н), 1.98 (d, J=6.8 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 1320В.

трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(4-бром-3-фторфенuл)этил)-2,5-диметилпиперазuн-1-карбоксилат Вос CH₃

Br

(1320В)

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0.5 г, 2.33 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли бикарбонат натрия (0.98 г, 11.67 ммоль) и 1-бром-4-(1бромэтил)-2-фторбензол (0.66 г, 2.33 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (колонка: 24 г с силикагелем; растворитель: 40-45% EtOAc в петролейном эфире) с получением диастереомерной смеси трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(4-6pom-3фторфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0.3 г, 27% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z, 416.2 (М+2); время удерживания 3.55 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX- XB-C18 (75x3 мм - 2.6 мкм); подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 4 мин, скорость потока 1.0 мл/мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В, скорость потока 1.5 мл/мин; затем градиент: 100-20% В за 0.1 мин, скорость потока 1.5 мл/мин).

Промежуточное соединение 1320С.

трет-бутил (2S,5R)-4-(1 -(4-циано-3-фторфенил)этил)-2,5 -диметилпиперазин-1 -карбоксилат

- 509 043061

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(4-бром-3-фторфенил)этил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (1.6 г, 3.85 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли цинк (0.38 г, 5.78 ммоль) и цианид цинка (1.35 г, 11.56 ммоль) в атмосфере аргона с последующим добавлением дихлор[9,9диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен]палладия (II) (0.29 г, 0.38 ммоль) и TEA (2.2 мл, 15.41 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита, промывали EtOAc (30 мл), и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (колонка: 40 г с силикагелем; растворитель: 40-45% EtOAc в петролейном эфире) с получением трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(4-циано-3-фторфенил)этил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (1.2 г, 86% выход). ЖХ-МС: m/z, 362.1 (М+Н); время удерживания

2.17 мин; колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Промежуточное соединение 1320D.

трет-Бутил (2S,5R)-4-(1-(4-циано-3-(2-метоксиэтокси)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1карбоксилат

Вос ^N^CH₃НзАД ДАсНз NC^y °^^ОСН₃ (1320D)

К раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(4-циано-3-фторфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1карбоксилата (300 мг, 0.83 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли 2-метоксиэтан-1-ол (63 мг, 0.83 ммоль) и трет-бутоксид калия (190 мг, 1.66 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (30 мл), промывали водой и рассолом, органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (колонка: 12 г с силикагелем; растворитель: 40-45% EtOAc в петролейном эфире) с получением диастереомерной смеси трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(4-циано-3-(2-метоксиэтокси)фенил)этил)2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 72% выход). ЖХ-МС: m/z, 418.2 (М+Н); время удерживания 2.09 мин; колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Промежуточное соединение 1320Е

4-(1-((2R,5S)-2,5 -диметилпиперазин-1 -ил)этил)-2 -(2-метоксиэтокси)бензонитрил, TFA

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(4-циано-3-(2-метоксиэтокси)фенил)этил)-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 0.36 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (0.14 мл, 1.80 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением и высушивали с получением диастереомерной смеси 4-(1((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)этил)-2-(2-метоксиэтокси)бензонитрила, TFA (120 мг, 63% выход). ЖХ-МС: m/z, 318.2 (М+Н); время удерживания 0.89 мин; колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В:

- 510 043061 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Примеры 1320 и 1321.

8-((2S,5R)-4-(1-(4-циано-3-(2-метоксиэтокси)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанному раствору 4-(1-((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)этил)-2-(2метоксиэтокси)бензонитрила (100 мг, 0.32 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли бикарбонат натрия (130 мг, 1.57 ммоль) и 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (105 мг, 0.32 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод хирального разделения: колонка - Cellulose-5 (250x19) мм, 5 мкм, подвижная фаза: 0.1% DEA в ACN:MeOH (1:1), скорость потока: 20 мл/мин, изократический) с получением примеров 1320 и 1321.

Пример 1320: (2.6 мг, 1.6%); ЖХ-МС: m/z, 501.3 (М+Н); время удерживания 1.99 мин; колонка XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd₆) δ ppm 8.13-8.18 (m, 1Н), 8.05-8.09 (m, 1Н), 7.69 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.29 (s, 1Н), 7.15 (d, J=7.8 Гц, 1H), 5.99 (s, 1Н), 4.63-4.74 (m, 1Н), 4.27-4.34 (m, 2H), 3.66-3.79 (m, 3Н), 3.52 (s, 3Н), 3.37-3.47 (m, 2H), 3.34 (s, 3Н), 3.00 (dd, J=11.4, 3.3 Гц, 1Н), 2.76 (br d, J=2.2 Гц, 2H), 1.24-1.29 (m, 6Н), 1.03 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Пример 1321: (4.7 мг, 3.0%). ЖХ-МС: m/z, 501.3 (М+Н); время удерживания 1.99 мин; колонка XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd₆) δ ppm 8.14-8.18 (m, 1Н), 8.06-8.10 (m, 1Н), 7.68 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.29 (s, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.37-4.46 (m, 1H), 4.29-4.36 (m, 1H), 4.18-4.25 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.72 (t, J=4.4 Гц, 2H), 3.503.66 (m, 6H), 3.34 (s, 3Н), 2.75-2.83 (m, 1Н), 2.01-2.11 (m, 1Н), 1.29 (d, J=6.4 Гц, 3Н), 1.18 (d, J=6.4 Гц, 3Н), 1.13 (d, J=6.6 Гц, 3Н).

Примеры в табл. 55 получали в соответствии с общим способом, описанным в примерах 1320 и 1321, применяя соответствующий 2-(диметиламино)этан-1-ол. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась

Таблица 55

Примеры 1324 и 1325.

8-((2S,5R)-4-(1-(6-изопропоксипиридин-3-ил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 511 043061

СНз xNyDH₃H₃C'‘^N^ A ³jOT ^СНзH₃C (1324-1325)

Промежуточное соединение 1324А.

-(6-изопропоксипиридин-3 -ил)этан-1 -он

О

СН₃ М'уГНз

Н₃С О (1324А)

К раствору 1-(6-фторпиридин-3-ил)этан-1-она (0.6 г, 4.31 ммоль) в DMSO (5 мл) последовательно добавляли пропан-2-ол (0.26 г, 4.31 ммоль) и трет-бутоксид калия (0.97 г, 8.63 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и промывали водой (2x20 мл), органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (колонка: 12 г с силикагелем; растворитель: 30-40% EtOAc в петролейном эфире) с получением 1-(6-изопропоксипиридин-3-ил)этан-1-она (0.4 г, 52% выход). ЖХ-МС: m/z, 180.1 (М+Н); время удерживания 1.37 мин; колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Промежуточное соединение 1324В.

-(6-изопропоксипиридин-3 -ил)этан-1 -ол

К перемешанному раствору 1-(6-изопропоксипиридин-3-ил)этан-1-она (0.4 г, 2.23 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли борогидрид натрия (0.25 г, 6.70 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором водного NH₄Cl. Метанол выпаривали под пониженным давлением. Неочищенный продукт экстрагировали EtOAc (3x50 мл), промывали водой, рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением рацемической смеси 1-(6-изопропоксипиридин-3-ил)этан-1-ола (250 мг, 40% выход). ЖХ-МС: m/z, 182.1 (М+Н); время удерживания 1.01 мин; колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Примеры 1324 и 1325.

8-((2S,5R)-4-(1-(6-изопропоксипиридин-3-ил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанному раствору 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрила (200 мг, 0.67 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли (цианометил)триметилфосфоний иодид (327 мг, 1.34 ммоль), 1-(6-изопропоксипиридин-3-ил)этан-1-ол (122 мг, 0.67 ммоль) и DIPEA (0.4 мл, 2.02 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 100°C в микроволнах в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод хирального разделения: колонка - Cellulose-4 (250x19) мм, 5 мкм, подвижная фаза: 10 мМ ацетат аммония в МеОН, скорость потока: 20 мл/мин, изократический) с получением примеров 1324 и 1325.

Пример 1324: (4.7 мг, 2% выход); ЖХ-МС: m/z, 461.2 (М+Н); время удерживания 2.21 мин; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSOd₆) δ ppm 8.14-8.18 (m, 1Н), 8.05-8.12 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 1Н), 6.75 (d, J=8.6 Гц, 1H), 6.00 (s, 1Н), 5.23 (quin, J=6.2 Гц, 1H), 4.57-4.64 (m, 1Н), 3.68 (q, J=6.6 Гц, 1H), 3.52 (s, 3Н), 3.36-3.43 (m, 2H), 2.98 (dd, J=11.7, 3.4 Гц, 1H), 2.67-2.78 (m, 2H), 1.25-1.31 (m, 9Н), 1.23 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.02 (d, J=6.6 Гц, 3H).

Пример 1325: (2.8 мг, 1% выход). ЖХ-МС: m/z, 461.2 (М+Н); время удерживания 2.24 мин; колонка

- 512 043061

- XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 8.13-8.18 (m, 1Н), 8.04-8.09 (m, 2H), 7.68 (dd, J=8.6, 2.4 Гц, 1H), 6.71 (d, J=8.6 Гц, 1H), 6.01 (s, 1Н), 5.17-5.26 (m, 1Н), 4.32-4.40 (m, 1Н), 3.71-3.79 (m, 1Н), 3.48-3.59 (m, 6Н), 2.70-2.80 (m, 1Н), 2.09 (dd, J=12.2, 1.5 Гц, 1Н), 1.27-1.29 (m, 9Н), 1.16 (d, J=6.4 Гц, 3Н), 1.07 (d, J=6.4 Гц, 3Н).

Примеры 1326 и 1327.

8-((2S,5R)-4-(2-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-(4-фторфенил)этил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 1326А.

3-((2R,5S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-3-(4-фторфенил)пропановая кислота

К раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)-3-метокси-3-оксопропил)-2,5-диметилпиперазин1-карбоксилата (1.0 г, 2.53 ммоль) в THF (20 мл) и воде (10 мл) добавляли лития гидроксид моногидрат (0.53 г, 12.67 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь нейтрализовали водной 1.5н. HCl и экстрагировали EtOAc (2x100 мл), промывали водой, рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 3((2R,5S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-3-(4-фторфенил)пропановой кислоты (0.85 г, 88% выход). ЖХ-МС: m/z, 381.3 (М+Н); время удерживания 1.11 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20: 2 мин - 100: 2.3 мин - 100, температура: 27°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1326В.

трет-бутил (2S,5R)-4-(3-((((E)-амино(циклопропил)метилен)амино)окси)-1-(4-фторфенил)-3оксопропил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат

NH₂ раствору (1326В)

-((2R, 5 S)-4-(трет-буmоксикарбонил)-2,5 -диметилпиперазин-1 -ил) -3-(4фторфенил)пропановой кислоты (500 мг,

1.31 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли (E)-N' гидроксициклопропанкарбоксимидамид (145 мг, 1.45 ммоль), Et₃N (0.37 мл, 2.63 ммоль) и 1пропанфосфоновый ангидрид (50% в EtOAc) (1 мл, 1.58 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2x50 мл), промывали водой, рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением трет-бутил (2S,5R)-4-(3-((((E)-амино(циклопропил)метилен)амино)окси)-1-(4-фторфенил)-3оксопропил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 82% выход) в виде диастереомерной смеси. ЖХ-МС: m/z, 463.4 (М+Н); время удерживания 1.81 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20: 2 мин - 100: 2.3 мин - 100, температура: 27°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

- 513 043061

Промежуточное соединение 1326С.

трет-бутил (28,5R)-4-(2-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-(4-фторфенил)этил)-2,5диметилпиперазин-1 -карбоксилат ^нз^с _ч о___-О

Н3С-7 р

Н₃С N^CH₃

O'N (1326C)

К перемешанному раствору трет-бутил (28,5R)-4-(3-((((E)амино(циклопропил)метилен)амино)окси)-1 -(4-фторфенил)-3-оксопропил)-2,5-диметилпиперазин-1 карбоксилата (320 мг, 0.69 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли Et₃N (0.4 мл, 2.77 ммоль) при комнат ной температуре. Реакционную смесь нагревали при 160°C в микроволнах в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (30% EtOAc в н-гексане; 24 г колонка) с получением трет-бутил (28,5R)-4-(2-(3-циклопропил1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-(4-фторфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (175 мг, 57% выход) в виде диастереомерной смеси. ЖХ-МС: m/z, 445.4 (М+Н); время удерживания 2.15 мин. [Метод ЖХМС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1326D

3-циклопропил-5-(2-((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенил)этил)-1,2,4-оксадиазол

К раствору трет-бутил (28,5К)-4-(2-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-(4-фторфенил)этил)2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 0.34 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли 2,6-лутидин (0.24 мл, 2.02 ммоль) и TMS-OTf (0.43 мл, 2.36 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали DCM (2x30 мл), промывали водным раствором NaHCO₃, водой и рассолом. Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и высушивали с получением 3-циклопропил-5-(2-((2К,58)2,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенил)этил)-1,2,4-оксадиазола (70 мг, 60% выход). ЖХ-МС: m/z, 345.2 (М+Н); время удерживания 1.08 и 1.11 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Примеры 1326 и 1327.

8-((28,5R)-4-(2-(3-циклопропил-1,2,4-оксαдиазол-5-ил)-1-(4-фторфенил)этил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанному раствору 3-циклопропил-5-(2-((2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(4фторфенил)этил)-1,2,4-оксадиазола (70 мг, 0.20 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.15 мл, 0.81 ммоль) и 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (68 мг, 0.20 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод хирального разделения: колонка - Cellulose-4 (250x4.6) мм, 5 мкм, подвижная фаза: 0.1% DEA в МеОН, изократический) с получением примеров 1326 и 1327.

Пример 1326: (14 мг, 13% выход); ЖХ-МС: m/z, 528.2 (М+Н); время удерживания 2.13 мин; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DM8Od₆) δ ppm 8.13-8.17 (m, 1Н), 8.05-8.08 (m, 1Н), 7.33 (dd, J=8.4, 5.7 Гц, 2H), 7.08-7.20 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.30-4.44 (m, 1Н), 4.00-4.14 (m, 1H), 3.66-3.76 (m, 1H), 3.45-3.61 (m, 6Н), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.74-2.82 (m, 1Н), 2.18-2.27 (m, 1Н), 1.97-2.08 (m, 1Н), 1.14 (d, J=6.4 Гц, 3Н), 1.04 (d, J=6.6 Гц, 3Н), 0.99-1.02 (m, 2H),

- 514 043061

0.70-0.85 (m, 2H).

Пример 1327: (3.6 мг, 3% выход). ЖХ-МС: m/z, 528.2 (М+Н); время удерживания 2.10 мин; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd₆) δ ppm 8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.02-8.11 (m, 1Н), 7.39 (dd, J=8.1, 5.6 Гц, 2H), 7.13-7.23 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.20-4.29 (m, 2Н), 3.62-3.72 (m, 1H), 3.53 (s, 3Н), 3.37-3.45 (m, 1H), 3.10-3.24 (m, 3Н), 2.75-2.85 (m, 1Н), 1.99-2.07 (m, 1Н), 1.12 (d, J=6.1 Гц, 3Н), 0.99-1.04 (m, 2H), 0.95 (d, J=6.4 Гц, 3Н), 0.71-0.87 (m, 2H).

Примеры 1328 и 1329.

8-((2S,5R)-5-этил-2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-7-фтор-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

CH₃ /Y/ЛО X XX NC Ν γτ

N^CH₃ ^H34'V

Аг CH₃ ^F ₃C, 1 J

О (1328-1329)

К раствору Selectfluor® (0.125 г, 0.35 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) при комнатной температуре добавляли 8-((2S,5R)-5-этил-2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (0.16 г, 0.32 ммоль) в ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию останавливали водой. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенный органический слой промывали водой, рассолом и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод: колонка - Sunfire С18 (150x19.2 мм ID, 5 мкм); подвижная фаза А=10 мМ ацетат аммония в воде; подвижная фаза В = ацетонитрил:МеОН; скорость потока: 18 мл/мин) с получением примеров 1328 и 1329.

Пример 1328: (3.4 мг, 2.0% выход). ЖХ-МС: m/z = 518.2 (М+Н); время удерживания 2.54 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм]. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.23-8.08 (m, 2Н), 7.51 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.35 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 4.22-4.12 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 4H), 3.11 (dd, J=3.1, 11.1 Гц, 1H), 3.03-2.89 (m, 1H), 2.45-2.51 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.73-1.51 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.18 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.58 (t, J=7.3 Гц, 3H).

Пример 1329: (4.4 мг, 2.6% выход). ЖХ-МС: m/z = 518.2 (М+Н); время удерживания 2.62 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.20-8.04 (m, 2H), 7.55 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 7.31 (br d, J=7.6 Гц, 2Н), 4.003.92 (m, 1H), 3.91-3.77 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.17-3.07 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.811.65 (m, 1H), 1.61-1.47 (m, 1H), 1.25 (br d, J=6.4 Гц, 3H), 1.00 (d, J=6.8 Гц, 3H), 0.79 (br t, J=7.5 Гц, 3H).

Пример 1330.

8-((2S,5R)-4-(4-(дифторметокси)бензил)-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 1330А.

4-(дифторметокси)бензилметансульфонат

- 515 043061

К раствору (4-(дифторметокси)фенил)метанола (0.5 г, 2.8 ммоль) в DCM (2 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (0.8 мл, 5.7 ммоль) и метансульфонилхлорид (0.34 мл, 4.31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию останавливали водой. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), объединенный органический слой промывали водой, рассолом и высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали под пониженным давлением с получением 4-(дифторметокси)бензилметансульфоната (0.5 г, 69% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ ppm 7.49-7.35 (m, 2H), 7.22-7.06 (m, 2H), 6.77-6.27 (m, 1H), 4.65-4.53 (m, 2Н), 3.41-3.26 (m, 3H).

Пример 1330.

8-((2S,5R)-4-(4-(дифторметокси)бензил)-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К раствору 8-((2S,5R)-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин2-карбонитрила (0.03 г, 0.1 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли DIPEA (0.05 мл, 0.29 ммоль) и 4(дифторметокси)бензилметансульфонат (49 мг, 0.193 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 85°C на протяжении ночи. Реакцию останавливали водой. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), объединенный органический слой промывали водой, рассолом и высушивали над безводным сульфатом натрия, выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод: колонка - Waters XBridge C18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин удерживание при 21% В, 21-65% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C) с получением 8-((2S,5R)-4-(4-(дифторметокси)бензил)-5-этил-2метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (8.3 мг, 18.2% выход). ЖХ-МС: m/z = 468.2 (М+Н); время удерживания 2.18 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.198.12 (m, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.48-6.97 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 4.37 (br dd, J=1.0, 2.9 Гц, 1H), 3.73-3.60 (m, 3H), 3.57-3.44 (m, 4H), 2.93 (dd, J=3.4, 11.5 Гц, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.28 (dd, J=3.3, 11.6 Гц, 1H), 1.791.57 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.85 (t, J=7.3 Гц, 3H).

Примеры в табл. 56 получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 1330, с применением соответствующего спирта.

Таблица 56

Примеры 1333 и 1334.

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 516 043061

Промежуточное соединение 1333А.

N-метокси-N-метил-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксамид

ЦуЛ

CF^^¹⁴ N-O₄Н₃С СН₃ (_1333А)

К раствору 2-(трифторметил)тиазол-4-карбоновой кислоты (1.0 г, 5.07 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли 1-пропанфосфоновый ангидрид (6.34 мл, 10.15 ммоль, 50% в этилацетате) с последующим добавлением DIPEA (2.66 мл, 15.22 ммоль) и N,О-диметилгидроксиламина гидрохлорида (0.99 г, 10.15 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением для удаления летучих веществ, и неочищенный продукт растворяли в этилацетате (150 мл), промывали водой (100 мл), водный слой подвергали обратной экстрак ции этилацетатом (50 мл х 2), и объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (1-5% метанол/хлороформ; 40 г колонка) с получением N-метокси-N-метил-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксамида (925 мг, 76% выход). ЖХ-МС: m/z = 241.1 (М+Н); время удерживания 1.17 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН

С18 (2.1х50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ NH₄OAc:αцетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1333В.

(4-фторфенил)(2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метанон

О υ ί ^S (1333В)

К раствору N-метокси-N-метил-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксамида (500 мг, 2.08 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°C добавляли 4-фторфенилмагния бромид (4.16 мл, 4.16 ммоль, 1.0 М в THF). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи. Реакцию останавливали насыщенным раствором водного хлорида аммония (20 мл).

Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2х50 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50-100% ЕА/петролейный эфир; 24 г колонка) с получением (4-фторфенил)(2-(трифторметил)тиазол-4ил)метанона (355 мг, 62.0% выход). ЖХ-МС: m/z = 276.2 (М+Н); время удерживания 1.86 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1х50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1333С.

(4-фторфенил)(2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метанол

ОН

MJ ΎΊ ^S ^^F (1333С)

К раствору (4-фторфенил)(2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метанона (425 мг, 1.54 ммоль) в МеОН (5 мл) при 4-5°C добавляли NaBH₄ (117 мг, 3.09 ммоль) порциями. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением для удаления летучих веществ, и неочищенный продукт растворяли в этилацетате (60 мл) и промывали водой. Водный слой подвергали обратной экстракции этилацетатом (50 мл х 2). Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50-100% этилацетат/петролейный эфир; 24 г колонка) с получением (4- 517 043061 фторфенил)(2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метанола (421 мг, 98% выход). ЖХ-МС: m/z = 276.1 (М-Н);

время удерживания 1.57 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ

NH₄OAc:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В;

температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1333D

4-(хлор(4-фторфенил)метил)-2-(трифторметил)тиазол CI n^A/^ ^CF3A j Т Ί ^S (1333D)

К перемешанному раствору (4-фторфенил)(2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метанола (420 мг, 1.52 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°C добавляли SOCl₂ (1.11 мл, 15.15 ммоль) по каплям в атмосфере азота в течение 3 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли из реакционной смеси под пониженным давлением. Неочищенный продукт растворяли в DCM и промывали водой и рассолом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали под пониженным давлением с получением 4-(хлор(4фторфенил)метил)-2-(трифторметил)тиазола (471 мг). Неочищенное вещество переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.15 (s, 1H), 7.52-7.65 (m, 2H), 7.19-7.29 (m, 2H), 6.75 (s, 1H).

Примеры 1333 и 1334.

8-((2S,5R)-4-((4-фторфенил)(2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К раствору 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (80 мг, 0.27 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.24 мл, 1.35 ммоль) с последующим добавлением 4-(хлор(4-фторфенил)метил)-2-(трифторметил)тиазола (80 мг, 0.27 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 85°C на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением для удаления летучих веществ, и неочищенный продукт растворяли в этилацетате и промывали водой. Водный слой подвергали обратной экстракции этилацетатом (20 мл x 2). Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод: колонка - Cellulose 2 (250x4.6 мм), 5 мкм; подвижная фаза: 0.1% DEA в ацетонитриле; изократический) с получением примеров 1333 и 1334.

Пример 1333: (11 мг, 7.3% выход). ЖХ-МС: m/z = 557.2 (М+Н); время удерживания 2.33 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм]. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (s, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.64 (dd, J=5.7, 8.7 Гц, 2Н), 7.13-7.23 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.42-4.54 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.52 (s, 4H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.14 (d, J=6.6 Гц, 3H). Пример 1334: (11 мг, 7.3% выход). ЖХ-МС: m/z = 557.2 (М+Н); время удерживания 2.35 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм]. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.19-8.12 (m, 2H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.73-7.61 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 4H), 2.97 (br dd, J=2.9, 11.2 Гц, 2Н), 2.24 (br d, J=11.5 Гц, 1H), 1.26 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.10-1.02 (m, 3H).

Пример 1335.

8-((2S,5R)-4-(бис(4-(гидроксиметил)фенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 1335А.

диметил 4,4'-(((2R,5S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)метилен)дибензоат

- 518 043061

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0.2 г, 0.93 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли DIPEA (0.5 мл, 2.80 ммоль) и диметил 4,4'(бромметилен)дибензоат (0.373 г, 1.03 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли из реакционной смеси под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (24 г, 12-17% этилацетат/петролейный эфир) с получением диметил 4,4'-(((2R,5S)-4-(третбутоксикарбонил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)метилен)дибензоата (140 мг, 30.2% выход). ЖХ-МС: m/z = 497.2 (М+Н); время удерживания 2.52 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1335В.

трет-бутил (2S,5R)-4-(бис(4-(гидроксиметил)фенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат

Вос ,Лсн₃

Н₃С“^кЛ

НОЛА ₍₁₃₃5В)

К раствору диметил 4,4'-(((2R,5S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диметилпиперазин-1ил)метилен)дибензоата (140 мг, 0.28 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли LiBH4 (49.1 мг, 2.26 ммоль) и метанол (0.1 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой (20 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. ЖХ-МС: m/z = 441.2 (М+Н); время удерживания 1.75 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Ascentis Express C8 (50x2.1 мм), 2.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 0-100% В за 1.5 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1335С.

((((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)метилен)бис(4,1-фенилепе))диметанол

К раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(бис(4-(гидроксиметил)фенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1карбоксилата (0.1 г, 0.23 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли HCl в диоксане (0.5 мл, 16.46 ммоль, 4 M в диоксане) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, растирали с DCM и гексаном (1:4) с получением твердого вещества, которое фильтровали через воронку Бюхнера с получением (2R,5S)-2,5диметилпиперазин-1-ил)метилен)бис(4,1-фенилен))диметанола гидрохлорида (82 мг, 96%). ЖХ-МС: m/z = 341.2 (М+Н); время удерживания 0.44 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Ascentis Express C8 (50x2.1 мм), 2.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 0-100% В за 1.5 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Пример 1335.

8-((2S,5R)-4-(бис(4-(гидроксиметил)фенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанному раствору (((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)метилен)бис(4,1фенилен))диметанола гидрохлорида (0.079 г, 0.21 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли DIPEA (0.11 мл, 0.63 ммоль) и 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат

- 519 043061 (0.07 г, 0.21 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод: колонка - Inersil ODS, 250x20 мм ID, 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ NH₄OAc в воде; подвижная фаза В: метанол; градиент: 10-100% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 17 мл/мин) с получением 8-((28,5К)-4-(бис(4-(гидроксиметил)фенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (54 мг, 49.0% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z = 524.2 (М+Н); время удерживания 2.17 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Ascentis Express С8 (50x2.1 мм), 2.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 0-100% В за 1.5 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°С; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм]. ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.17-8.10 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 4H), 7.29-7.20 (m, 4H), 6.01 (s, 1H), 5.11-5.01 (m, 2H), 4.62-4.54 (m, 2H), 4.45-4.38 (m, 4H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 4H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 3H), 1.10-1.01 (m, 3H).

Примеры 1336 и 1337.

8-((28,5К)-4-((4-цианофенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил н

XXX NC Ν ,ΝγΟΗ₃НзС'⁴^ (1336-1337)

Промежуточное соединение 1336А.

этил 6-бром-3-(Х-(4-метоксибензил)ацетамидо)пиколинат

ΟγΟΗ₃

РМВ Л А Br Ν у γ ^{0 СН}з (1336А)

К раствору этил З-ацетамидо-6-бромпиколината (1.0 г, 3.48 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли Cs₂CO₃ (3.40 г, 10.45 ммоль) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (0.705 мл, 6.97 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакцию останавливали водой (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (24 г, применяя 40-60% этилацетат/петролейный эфир) с получением этил 6-6poM-3-(N-(4метоксибензил)ацетамидо)пиколината (1.1 г, 78% выход). ЖХ-МС: m/z = 409.0 (М+Н); время удерживания 1.53 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Luna 3.0 Cl8 (2) 100 А ЖХ колонка (20x4.0 мм) Mercury MS ТМ; Подвижная фаза А: 10 мМ NH₄OAc в воде: ACN (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ NH₄OAc в воде:АСХ (2:98); градиент = 15-100% В за 2.5 мин, затем 2.6 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.5 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1336В.

6-бром-4-гидрокси-1 -(4-метоксибензил)-1,5 -нафтиридин-2( 1 Н)-он

РМВ

XXX Br N y^

ОН (1336В)

К перемешанному раствору этил 6-бром-3-(М-(4-метоксибензил)ацетамидо)пиколината (0.2 г, 0.49 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли по каплям KHMDS (1.57 мл, 1.57 ммоль, 1 М в THF) в THF (3 мл) при -78°С в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали водой (15 мл). Смесь промывали этилацетатом (2x50 мл). Водный слой собирали, подкисляли 1.5н. НС1 до рН~3.0 и перемешивали в течение 15 мин. Полученный неочищенный продукт фильтровали через воронку Бюхнера с получением 6-бром-4-гидрокси-1 -(4-метоксибензил)- 1,5-нафтиридин2(1Н)-она (110 мг, 62.0% выход). ЖХ-МС: m/z = 361.0 (М+Н); время удерживания 0.99 мин. [Метод ЖХМС: колонка - Luna 3.0 Cl8 (2) 100 А ЖХ колонка (20x4.0 мм) Mercury MS ТМ; Подвижная фаза А: 10

- 520043061 мМ NH₄OAc в воде: ACN (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ NH₄OAc в воде:ACN (2:98); градиент = 15100% В за 2.5 мин, затем 2.6 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.5 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1336С.

6-бром-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат

К раствору 6-бром-4-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-1,5-нафтиридин-2(Ш)-она (0.3 г, 0.831 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли TEA (0.347 мл, 2.492 ммоль) и DMAP (10.15 мг, 0.083 ммоль) при 0°C с последующим добавлением трифторметансульфонового ангидрида (0.281 мл, 1.661 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Реакционную смесь затем останавливали водой (50 мл) и экстрагировали DCM (3x50 мл), объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением (6бром-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ила (350 мг, 85% выход). Неочищенное вещество переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. ЖХ-МС: m/z = 493.0 (М+2); время удерживания 2.13 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Luna 3.0 С18 (2) 100 А ЖХ колонка (20x4.0 мм) Mercury MS TM; Подвижная фаза А: 10 мМ NH₄OAc в воде:ACN (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ NH₄OAc в воде:ACN (2:98); градиент = 15-100% В за 2.5 мин, затем 2.6 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.5 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1336D

4-(((2R,5S)-4-(6-бром-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2,5диметилпиперазин-1 -ил)(4-фторфенил)метил)бензонитрил

РМВ

CN (1336D)

К раствору 4-(((2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)(4-фторфенил)метил)бензонитрила, TFA (310 мг, 0.71 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли DIPEA (0.37 мл, 2.13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и добавляли 6-бром-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил трифторметансульфонат (350 мг, 0.71 ммоль) и нагревали при 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали под пониженным давлением с получением сырого соединения, которое очищали с помощью хроматографии на силикагеле (24 г, применяя 3440% этилацетат/петролейный эфир) с получением 4-(((2R,5S)-4-(6-бром-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)(4-фторфенил)метил)бензонитрила (120 мг, 25.4% выход). ЖХ-МС: m/z = 666.0 (М+Н); время удерживания 2.62 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Luna 3.0 С18 (2) 100 А ЖХ колонка (20x4.0 мм) Mercury MS TM; Подвижная фаза А: 10 мМ NH₄OAc в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ NH₄OAc в воде:ацетонитрил (2:98); градиент = 15-100% В за 2.5 мин, затем 2.6 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.5 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1336Е

8-((2S,5R)-4-((4-цианофенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиnеразин-1-ил)-5-(4метоксибензил)-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

РМВ

CN (1336Е)

К раствору 4-(((2R,5S)-4-(6-бром-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)

- 521 043061

2,5-диметилпиперазин-1-ил)(4-фторфенил)метил)бензонитрила (140 мг, 0.21 ммоль) в NMP (5 мл) добавляли цинк (2.8 мг, 0.04 ммоль), dppf (7.0 мг, 0.013 ммоль) и цианид цинка (49 мг, 0.42 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали в атмосфере N2, добавляли Pd₂(dba)₃ (19 мг, 0.02 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом (2x20 мл), объединенный органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (24 г, применяя 10-50% этилацетат/петролейный эфир) с получением 8-((2S,5R)-4-((4-цианофенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-(4метоксибензил)-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (105 мг, 37% выход). ЖХ-МС: m/z = 613.2 (М+Н); время удерживания 1.09 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Примеры 1336 и 1337.

8-((2S,5R)-4-((4-цианофенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К раствору 8-((2S,5R)-4-((4-цианофенил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-(4метоксибензил)-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (50 мг, 0.082 ммоль) в TFA (0.5 мл, 6.49 ммоль) добавляли трифлатную кислоту (0.2 мл, 2.252 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в 10% водный раствор NaHCO₃ и дважды экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄, выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод: колонка - Cellulose-4 (150x19) мм, 5 мкм; подвижная фаза А = 10 мМ ацетат аммония в МеОН; скорость потока 20 мл/мин) с получением примеров 1336 и 1337.

Пример 1336: (9 мг, 22% выход). ЖХ-МС: m/z = 491.2 (М- Н); время удерживания 2.94 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX XB-C18 (3x75 мм) 2.6 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 11.69-11.44 (m, 1H), 8.01 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.80-7.81 (m, 4H), 7.72 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.68-4.53 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.55 (dd, J=3.3, 12.8 Гц, 1H), 3.03 (dd, J=2.8, 5.3 Гц, 1H), 2.85 (dd, J=3.0, 12.0 Гц, 1H), 2.37-2.27 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.5 Гц, 3H), 1.06 (d, J=6.5 Гц, 3H).

Пример 1337: (8 мг, 19.3% выход). ЖХ-МС: m/z = 493.2 (М+Н); время удерживания 2.95 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - KINETEX XB-C18 (3x75 мм) 2.6 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.01 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.707.82 (m, 5H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.13-7.22 (m, 2H) 5.84 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 3.78-3.65 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.85 (dd, J=3.8, 11.8 Гц, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.5 Гц, 3H), 1.06 (d, J=6.5 Гц, 3H).

Примеры в табл. 57 получали в соответствии с общими способами, описанными в примерах 337 и 340, применяя соответствующий замещенный пиперазин и галобензил/альфа-метил бензил/бензгидрил. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 522 043061

Таблица 57

Пример No.	Структура	М+Н	Стерео химия	ЖХ-МС RT и Метод
1338	СН₃ N ..О iXJ NC Ν уХ /Ν^Η₃ ^Нз^СД7	543.2	Н	2.34 А
1339	СНз АЛЛ NC N ух ,N^CH₃	543.2	Н	2.39 А
1340	СН₃ XXJ NC Ν ηΧ N^CH₃h,cY_nT_f ^нзс1Д	474.3	н	2.54 А
1341	СНз АЛД NC N ух .N^CH₃НзсДД _F ^НзсЛХ^	474.3	н	2.59 А

- 523 043061

1342	“Π A ζ Ο I о Υψ о о т	468.2	Η	2.184 A
1343	СН₃ А XX NC Ν .N^CH₃ ^НзСХХ F ^СНз	482.3	Η	2.276 A
1344	CH₃χ. N^O A XX NC Ν .N^CH₃НзСхЦ F ^СНз F^O^⁵^	482.3	Η	2.329 A
1345	CH₃ /χ. ^N^° A XX NC Ν ,N^CH₃ НзсДХ yAj ^снз NC^4	441.2	Η	2.107 A

- 524 043061

1346	CH₃ 1U NC Ν γ^ >ΝγΟΗ₃ Τι ^СНзNC^Am	441.2	Η	1.17 В
1347	СН₃ /U^NxZ° АДУ NC Ν /N^CH₃ НзсИУ FC Xi/ f₃%A^f	504.3	Η	2.46 А
1348	СН₃/х+х/О AAA NC Ν γ^ .N^CH₃^ДУ ch₃ F^Y^CH, н₃с^ЛоЛ>	474.3	Η	2.45 А
1349	CH₃ /XzN^zO А ДА NC Ν /N^CH₃ НзсТУ СЫ₃ ААнз н₃сАу^	474.3	Η	2.51 А

- 525 043061

1350	CH₃ XXX NC Ν xNyCH₃ ^Н3^СТД ДД СН₃НзСДД	446.3	Η	2.18 A
1351	СН₃ XXX NC Ν NyCH₃ ^Нз^СТД уА сн₃НзС.Д	446.3	Η	2.25 A
1352	СН₃ XXX NC Ν xNyCH₃ _FНзсДА	468.2	Η	2.53 A
1353	СН₃ XXX NC Ν γ^ /NyCH₃ Нз^ХД _F НзсАД ^^Cl	468.3	Η	2.57 A

- 526 043061

1354	z п л то '% А г+^sо т 00	470.1	Η	2.41 A
1355	СНз ΖκχΝγ AXJ NC Ν у +ⁿ-Rch₃h₃cR_nJ	470.3	Η	2.66 A
1356	СН₃ a XT NC Ν у χ^Νγ^0Η₃h₃cR_nT	470.3	Η	2.67 A
1357	СН₃ a XT NC N у χ^Νη^₀Η₃ h₃cR_nT НзсЛГ ^F^^\7	488.4	Η	2.66 A

- 527 043061

1358	CH₃ aXJ NC N γ /^NY^CH₃ ^НзАЛА НзС^А ^F^^\7	488.3	H	2.67 A
1359	ch₃ /M^NV° XXX NC Ν Y + ^N^ACH₃ HsaV ^H3c£v%	502.4	H	2.76 A
1360	CH₃ /Y/^NY° XXX NC N у <Асн₃ H₃cm_N> уД	502.3	H	2.78 A
1361	CH₃ ΥΑ^νύ° NC^N^H H₃C^y^NN ^N^^CH3 YxyA^N £ J T +^CF=	585.2	H	2.49 A

- 528 043061

1362	СН₃χιτ NC^N^y <_N-V^CH3 x+Άχ^Ν ИТ Y^CF3	585.2	H	2.49 A
1363	CH₃ NC Ν r^N^CH₃ ^Нз%Л ь%ХУ	500.2	H	2.54 A
1364	СН₃ X U NC Ν r^NxA^CH3 h₃c4A_nJ P[ ^снз FsC^Y^F	516.2	H	2.55 A
1365	CH₃ XXJ NC Ν γ^ΝηΑ^0Η3 h₃c^A_nX Cr ^сНз FgC^Y^F	516.3	H	2.61 A

- 529 043061

1366	CH₃ ХХХ NC Ν rU^CH3 ^H3<W Гт ^{СНз Н}з%Д	460.3	Н	2.37 А
1367	СН₃ XzNX л XX NC Ν y^ rU^cH3 ^НзАД Ду ^СНз Нз%А>	460.4	н	2.36 А
1368	СН₃χ^Ν,/Ο ХХХ NC N у^ Г^^снз н₃с ДДГД ГАД	510.3	н	2.60 А
1369	LL LL со ОО уду д Z	510.3	н	2.61 А

- 530 043061

1370	СН₃ /.γ.Ζ' XXj NC Ν' у ГЛ НзсЛГ FC /У ^f=C'₀Yy_f	518.3	H	2.57 A
1371	СНз ,Ν ,γ ΧχΧ nc n Y А^СНз Η₃ΥΑ_Ν7 Иг ^снз f₃%aa_f	532.2	H	2.64 A
1372	СН₃ /υΑΑ XXj NC Ν /А^Нз НзсА^ Аг ^снз f₃c._oAA_f	532.2	H	2.66 A
1373	СНз XXJ NC Ν АЛ^СНз h₃c^A_nJ F Al ^CH3 _рЛ₀ЛД	496.2	H	2.39 A

- 531 043061

1374	CH₃ ^N^° XXX NC Ν γ^ гХ^снз h₃c^A_nJ F CH₃	496.2	Η	2.40 A
1375	CH₃ XXX NC Ν γ^ CN H₃C,„ .N ЧАзН₃ Ф^С F	493.2	Η	2.21 A
1376	сн₃ XXX NC N Y^ CN H₃C, N АА_СНз НзсУЛ f	493.2	Η	2.2 A
1377	сн₃ ΙΧφ ΝΟ Νγ УГ^СНз H₃C' Ν γγΑ^^0Η ₃ f₃%ay	532.2	Η	2.74 A

- 532 043061

1378	CH₃ ΧΧΧ NC Ν γ A H₃C' N f-оЛ	532.2	Η	2.73 А
1379	CH₃ XXX NC Ν γ^ HgC'^N^ F fA CH₃	482.2	Η	2.31 А
1380	CH₃xxx NC Ν ГА H₃C' Ν ³ υγ	532.2	Η	2.62 А
1381	СН₃ χχχ NC Ν гА^сНз Η₃θΆ^ ρ _г^А^А^^СНзгэС η у	532.2	Η	2.61 А

- 533 043061

1382	СН₃ XXJ NC N yX X^N^_CH Г [ сн₃ H₃C'’⁴N^ ^f^yA_ch T if СН₃ F	470.2	H	2.43 A
1383	СН₃ 1 rj NC N yX X^N^_CH [ [ CH₃ Н₃С'А^ %Л%р^сН₃F^y F	470.2	H	2.42 A
1384	CH₃ixj NC N AjX x^N^_CHΓ γ ch₃H₃C'A^ F₃C Yy CH₃ F	518.3	H	2.57 A
1385	CH₃ IXJ NC N ух 1^сн₃ H₃C'^,4N^ F₃C°Y^^CH₃F	518.3	H	2.57 A

Примеры в табл. 58 получали в соответствии с общим способом, описанным для Промежуточного соединения 1155D, применяя соответствующие бензилбромиды/хлориды.

Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 534 043061

Таблица 58

Пример No.	Структура	M+H	Стерео химия	ЖХ-МС RT и Метод
1386	СН₃ 1ХХ NC Ν у^ .N^CH₃ ^н°ХХ Н₃С^уЧ1 SA₀,cf₃	502.2	Η	2.08 А
1387	СН₃ IIX NC ,N^CH₃ ^H°JX н₃сАу A\yf₃	502.2	Η	2.08 А
1388	CH₃χ^Ν^Ο XXX NC Ν N^CH₃ ^h°—U χ\χ*\^Ν. XjTI	567.2	Η	2.02 А

- 535 043061

1389	сн₃^γ^Ν^Ο ада NC Ν γ^ /ΝγΟΗ₃ ПГТ 1 ^^CF₃	567.2	H	2.00 A
1390	CH₃ XY>N^O XXj NC Ν ЛуСН₃ ^F	484.1	H	1.94 A
1391	CH₃ д rj NC Ν γ^ >N^CH₃ _F>M Ν-Υ	489.3	H	1.62 A
1392	сн₃N АДА NC N Y^ .N^CH₃ ^н°ПУ _fA> nY	489.3	H	1.69 A

Примеры 1393 и 1394.

8-((2S,5S)-4-((3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-5-(метоксиметил)-2метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил сн₃

F(1393-1394)

Промежуточное соединение 1393А.

трет-Бутил (2S,5S)-4-(2-этокси-1-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин1-карбоксилат

Вос

H₃C

F (1393А)

К раствору трет-бутил (2S,5S)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 2.17 ммоль) в сухом ацетонитриле (10 мл) добавляли этил 2-бром-2-(4-фторфенил)ацетат (624 мг, 2.39 ммоль) и DIPEA (1.14 мл, 6.51 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под понижен

- 536 043061 ным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью 24 г колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 0-10% МеОН/CHCl₃ как элюент, с получением трет-бутил (2S,5S)-4-(2-этокси-1-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (755 мг, 85% выход). ЖХ-МС: m/z, 412.3 (М+Н); время удерживания 1.97 и 2.01 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 2 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 1393В.

2-((28,58)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2-(метоксиметил)-5-метилпиперазин-1-ил)-2-(4фторфенил)уксусная кислота

Вос _XN^CH₃

К перемешанной суспензии NaH (48.7 мг, 1.22 ммоль, 60 мас.%) в DMF (5.0 мл) добавляли третбутил (2S,5S)-4-(2-этокси-1-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиnеразин-1карбоксилат (250 мг, 0.61 ммоль) при 0°C. Через 30 мин добавляли MeI (0.08 мл, 1.22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливали ледяной водой (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали в этилацетате (100 мл), органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали под пониженным давлением с получением натриевой соли 2-((28,58)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2-(метоксиметил)-5-метилпиперазин-1-ил)-2-(4фторфенил)уксусной кислоты (220 мг, 85% выход). ЖХ-МС: m/z, 397.2 (М+Н); время удерживания 0.33 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 2 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 1393С.

трет-бутил (2S,5S)-4-((3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-5(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксилат

К перемешанному раствору

2-((2S,5S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2-(метоксиметил)-5 метилпиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенил)уксусной кислоты (200 мг, 0.5 ммоль) добавляли (Z)-N'гидроксициклопропан карбоксимидамид (101 мг, 1.01 ммоль) в DMF (8.0 мл), ВОР (335 мг, 0.76 ммоль) и триэтиламин (0.21 мл, 1.51 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и нагревали при 110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое очищали с помощью 12 г флэш-хроматографии на силикагеле, применяя 0100% этилацетат/петролейный эфир. Фракции, содержащие продукт, концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил (2S,5S)-4-((3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4фторфенил)метил)-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (155 мг, 67% выход). ЖХ-МС: m/z, 461.2 (М+Н); время удерживания 1.30 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 2 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Промежуточное соединение 1393D

3-циклопропил-5-((4-фторфенил)((2S,5S)-2-(метоксиметил)-5-метилпиперазин-1-ил)метил)-1,2,4оксадиазол, TFA

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5S)-4-((3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4- 537 043061 фторфенил)метил)-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (110 мг, 0.24 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (0.3 мл, 3.89 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением 3-циклопропил-5-((4фторфенил)((28,58)-2-(метоксиметил)-5-метилпиперазин-1-ил)метил)-1,2,4-оксадиазола, соль TFA (85 мг, 75% выход). ЖХ-МС: m/z, 361.2 (М+Н); время удерживания 1.21 и 1.28 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония в воде:ацетонитрил (2:98); градиент: 20-100% В за 2 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В, скорость потока 0.7 мл/мин.

Примеры 1393 и 1394.

8-((2S,5S)-4-((3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-5-(метоксиметил)-2метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанному раствору 3-циклопропил-5-((4-фторфенил)((2S,5S)-2-(метоксиметил)-5метилпиперазин-1-ил)метил)-1,2,4-оксадиазола (70 мг, 0.19 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли 6циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (64.7 мг, 0.19 ммоль) и DIPEA (0.1 мл, 0.58 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с последующей хиральной ВЭЖХ (метод хиральной ВЭЖХ: колонка - Cellulose-2 (250x4.6 мм) 5 мкм, подвижная фаза: 0.1% DEA в МеОН:ацетонитрил (50:50), скорость потока: 1.0 мл/мин) с получением примеров 1393 и 1394.

Пример 1393: (4.2 мг, 4.0% выход): ЖХ-МС: m/z, 544.3 (М+Н); время удерживания 2.11 мин. Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.19-8.13 (m, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.64-7.51 (m, 2H), 7.30-7.17 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.54-4.40 (m, 1H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.63-3.48 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.87 (dd, J=3.5, 11.6 Гц, 1H), 2.37 (dd, J=3.5, 11.6 Гц, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.14-1.05 (m, 5H), 0.95-0.81 (m, 2H). Пример 1394: (5.0 мг, 4.6% выход): ЖХ-МС: m/z, 544.3 (М+Н); время удерживания 2.11 мин. Метод ЖХМС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.20-8.12 (m, 1H), 8.10-7.98 (m, 1H), 7.56-7.44 (m, 2H), 7.29-7.15 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.57-4.44 (m, 1H), 3.77 (br d, J=11.2 Гц, 1H), 3.63 (dd, J=6.1, 9.8 Гц, 1H), 3.56-3.45 (m, 5H), 3.25 (dd, J=3.4, 11.7 Гц, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.29 (dd, J=2.4, 11.7 Гц, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.07 (dd, J=2.0, 8.3 Гц, 2H), 0.94-0.80 (m, 2H).

Примеры в табл. 59 получали в соответствии с общими способами, описанными в примерах 1393 и 1394, применяя соответствующие бензилбромиды/хлориды. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 538 043061

Таблица 59

Пример No.	Структура	М+Н	Стерео химия	ЖХ-МС RT и
				Метод
1395	СНз XXX NC Ν xNyCH₃H₃C'°-V ,χύ	559.2	Н	2.2 А
1396	СНз XXj NC Ν γ^ .NyCH₃ H₃C^x°^Xn^	559.2	Н	2.24 А
1397	CH₃ XXX NC Ν /N^CH₃ Н₃С^оДД н₃сАу> kA+F₃0 ³	530.2	н	2.46 А
1398	СН₃ XXX NC Ν γ^ ,NyCH₃НзС^оХД н₃сД% AA₀,cf₃	530.3	н	2.47 А

- 539 043061

1399	с? Z О о Г	503.3	H	1.9 A
1400	СН₃xXj NC Ν M^CH₃πόπ O'N	503.3	H	1.87 A
1401	CH₃ XXX NC Ν М^СН₃ H₃m'-U Пгт _F^Y Y^cF₃	581.3	H	2.21 A
1402	CH₃ ΥΥΜ Y° XXX NC Ν Щ^СНз н₃с'°му ПГт 1 _F^M Y^CF₃	581.3	H	2.22 A
1403	CH₃ XXX NC Ν ,N^CH₃НзС^саАТ Пгт 1 _F^M ^^CF₃	595.3	H	2.3 A
1404	CH₃ XXX NC Ν N^CH₃ НзС^оДТ Пгт 1 _F^^ Y^CF₃	595.2	H	2.31 A

Примеры 1405 и 1406.

8-((2S,5S)-5-((2-метоксиэтокси)метил)-2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 540 043061

Промежуточное соединение 1405А.

трет-Бутил (2S,5S)-5-((2-метоксuэтокси)метuл)-2-метил-4-(1-(4(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1 -карбоксилат

Вос ^ДсНз

Н₃сАА

OCF₃ (₁₄05А)

К раствору трет-бутил (2S,5S)-5-(гидроксиметил)-2-метил-4-(1-(4(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0.48 ммоль) в THF (8 мл) добавляли NaH (57 мг, 1.43 ммоль, 60 мас.%) при 0°C. Через 5 мин добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (75 мг, 0.53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, останавливали ледяной водой и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (5-10% МеОН в DCM; 12 г колонка) с получением диастереомерной смеси трет-бутил (2S,5S)-5-((2-метоксиэтокси)метил)-2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин1-карбоксилата (100 мг, 44% выход). ЖХ-МС: m/z, 477.8 (М+Н); время удерживания 1.53 и 1.55 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20: 2 мин - 100: 2.3 мин - 100, температура: 27°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1405В.

(2S,5S)-2-((2-метоксиэтокси)метил)-5-метuл-1-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазuн, HCl HCI Η

А^СН₃н₃ссЛЛ\ДХ

НзсДЛ ^0CF3 (1405В)

К раствору трет-бутил (2S,5S)-5-((2-метоксиэтокси)метил)-2-метил-4-(1-(4(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0.21 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли 4 н. HCl в диоксане (0.3 мл, 1.05 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением диастереомерной смеси (2S,5S)-2-((2-метоксuэтокси)метuл)-5-метил-1-(1-(4(трифторметокси)фенил)этил)пиперазина гидрохлорида (65 мг, 76% выход). ЖХ-МС: m/z, 377.2 (М+Н); время удерживания 1.27 и 1.36 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95).

Метод: % В: 0 мин - 20: 2 мин - 100: 2.3 мин - 100, температура: 27°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Примеры 1405 и 1406.

8-((2S,5S)-5-((2-метоксиэтокси)метил)-2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К раствору (2S,5S)-2-((2-метоксиэтокси)метил)-5-метил-1-(1 -(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазина гидрохлорида (80 мг, 0.19 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) последовательно добавляли бикарбонат натрия (148 мг, 1.76 ммоль) и 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (59 мг, 0.18 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли

- 541 043061 под пониженным давлением с получением диастереомерной смеси продукта, которую дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод хирального разделения: колонка - Cellulose-5 (250x19) мм, 5 мкм, подвижная фаза: 0.1% DEA в МеОН, скорость потока: 20 мл/мин, изократический) с получением примеров 1405 и 1406. Пример 1405: (7.5 мг, 7% выход); ЖХ-МС: m/z, 560.3 (М+Н); время удерживания 2.32 мин; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.16-8.19 (m, 1Н), 8.06-8.10 (m, 1Н), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2H), 6.04 (s, 1Н), 4.60-4.74 (m, 1Н), 3.90-4.05 (m, 1Н), 3.58-3.73 (m, 2H), 3.34-3.55 (m, 6Н), 3.23 (br d, J=1.0 Гц, 3H), 3.08 (s, 3Н), 2.91-3.00 (m, 1Н), 2.76-2.86 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.19 (d, J=6.6 Гц, 3H). Пример 1406: (5.4 мг, 5% выход). ЖХ-МС: m/z, 560.3 (М+Н); время удерживания 2.33 мин; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.04-8.10 (m, 1Н), 7.50 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.32 (d, J=7.8 Гц, 2H), 6.08 (s, 1Н), 4.39-4.59 (m, 1Н), 3.78-3.95 (m, 2H), 3.50-3.72 (m, 6Н), 3.43-3.50 (m, 1Н), 3.353.40 (m, 2H), 3.29-3.33 (m, 2H), 3.14 (s, 3Н), 2.75 (dd, J=11.9, 3.8 Гц, 1Н), 2.25 (dd, J=11.9, 3.8 Гц, 1Н), 1.34 (d, J=6.6 Гц, 3Н), 1.06 (d, J=6.6 Гц, 3Н).

Примеры в табл. 60 получали в соответствии с общими способами, описанными для примеров 1170 и 1171, применяя соответствующие бензилбромиды/хлориды. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

Таблица 60

Пример No.	Структура	М+Н	Стерео химия	ЖХ-МС RTh Метод
1407	СН₃ а Ха NC Ν Г^СИз Н₃С^Х°^'' γχ/	512.2	Н	2.32 А
1408	СН₃ ΑΛΑ NC Ν у^ r^N^^CH₃ НзсИ^	530.3	Н	2.47 А
1409	J z о о у A О с? \ о	530.2	н	2.45 А

Пример 1410.

N-(((2S,5S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)-5-метилпиперазин-2-ил)метил)метансульфонамид

- 542 043061

Промежуточное соединение 1410А.

трет-Бутил (2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метил-5-(((метилсульфонил)окси)метил)пиперазин-1 -карбоксилат

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-5-(гидроксиметил)-2метилпиперазин-1-карбоксилата (620 мг, 1.43 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли Et₃N (0.6 мл, 4.3 ммоль) и DMAP (9 мг, 0.07 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0.23 мл, 2.87 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию оста навливали водой. Реакционную смесь экстрагировали DCM (2x30 мл), промывали водой, рассолом и высушивали над безводным сульфатом натрия, выпаривали под пониженным давлением с получением трет бутил (2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метил-5-(((метилсульфонил)окси)метил)пиперазин-1карбоксилата (650 мг, 89% выход). ЖХ-МС: m/z, 511.2 (М+Н); время удерживания 1.24 мин. [Метод ЖХМС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ NH4OAc:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1410В.

трет-бутил (2S,5S)-5-(азидометил)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат Вос zN^CH₃ v/v jCTcl

F (1410B)

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метил-5 (((метилсульфонил)окси)метил)пиперазин-1-карбоксилата (600 мг, 1.17 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли TBAI (43 мг, 0.12 ммоль) и трет-бутил (2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метил-5(((метилсульфонил)окси)метил)пиперазин-1-карбоксилат (600 мг, 1.18 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (3-5% МеОН в DCM; 12 г колонка) с получением трет-бутил (2S,5S)-5-(азидометил)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2метилпиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 93% выход). ЖХ-МС: m/z, 458.2 (М+Н); время удерживания 2.26 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1410С.

трет-бутил (2S,5R)-5-(аминометил)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат Вос

F (1410С)

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5S)-5-(азидометил)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2

- 543 043061 метилпиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0.44 ммоль) в THF (8 мл) и воде (4 мл) добавляли трифенилфосфин (345 мг, 1.31 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением трет-бутил (2S,5R)-5-(аминометил)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2метилпиперазин-1-карбоксилата, который переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. ЖХ-МС: m/z, 432.3 (М+Н); время удерживания 1.81 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1410D трет-бутил (2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метил-5-(метилсульфонамидометил)nиперазин-1карбоксилат

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5R)-5-(аминометил)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2метилпиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0.23 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли DIPEA (0.08 мл, 0.46 ммоль) и метансульфонилхлорид (0.03 мл, 0.35 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали водой. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2x30 мл), промывали водой и рассолом, объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил (2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метил-5-(метилсульфонамидометил)пиnеразин-1-карбоксилата (120 мг). ЖХ-МС: m/z, 510.1 (М+Н); время удерживания 2.04 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1410Е

N-(((2S,5S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-5-метилпиперазин-2-ил)метил)метансульфонамид гидрохлорид

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метил-5(метилсульфонамидометил)пиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0.20 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли 4 М HCl (в диоксане) (1 мл, 3.92 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением N-(((2S,5S)-1(бис(4-фторфенил)метил)-5-метилпиперазин-2-ил)метил)метансульфонамида гидрохлорида, который переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. ЖХ-МС: m/z, 410.2 (М+Н); время удер живания 1.23 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ NH₄OAc: ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Пример 1410.

N-(((2S,5S)-1 -(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)-5-метилпиперазин-2-ил)метил)метансульфонамид

К перемешанному раствору N-(((2S,5S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-5-метилnиперазин-2ил)метил)метансульфонамида (100 мг, 0.24 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.2 мл, 1.22 ммоль) и 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (81 мг, 0.24 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 3 мин удерживание при 40% В, 40-61% В за 15 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного

- 544 043061 испарения с получением N-(((2S,5S)-1-(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро1,5-нафтиридин-4-ил)-5-метилпиперазин-2-ил)метил)метансульфонамида (8.4 мг, 6% выход). ЖХ-МС:

m/z, 593.2 (М+Н); время удерживания 2.06 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.06-8.10 (m, 1Н), 7.50-7.63 (m, 4Н), 7.10-7.19 (m, 4Н), 6.72-6.83 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.95 (br s, 1H), 3.53 (s, 3h), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.24-3.31 (m, 1H), 2.90-3.03 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.34-2.40 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.6 Гц, 3H).

Примеры 1411 и 1412.

8-((2S,5R)-5-(цианометил)-2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

СН₃

Z^N^O XXj NC Ν xN^CH₃ ^ncRJ

НзсДГ

CRcf₃О ^J (1411-1412)

Промежуточное соединение 1411А.

трет-Бутил (2S,5S)-5-(гидроксиметил)-2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1карбоксилат

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5S)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1карбоксилата (1.0 г, 4.34 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли бикарбонат натрия (0.37 г, 4.34 ммоль) и 1-(1-бромэтил)-4-(трифторметокси)бензол (1.2 г, 4.34 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температу ры, растворитель удаляли под пониженным давлением, экстрагировали EtOAc (2x100 мл) и промывали водой. Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью 24 г колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-7% МеОН в DCM с получением диастереомерной смеси трет-бутил (2S,5S)-5-(гидроксиметил)-2-метил-4-(1-(4(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-карбоксилата (1.0 г, 55% выход). ЖХ-МС: m/z, 419.3 (М+Н); время удерживания 2.35 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1411В.

((2S,5S)-5-метил-1-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-2-ил)метанол гидрохлорид HCI н xN^CH₃

[РуЯнз ^рзСО (1411В)

К перемешанному раствору трет-бутил (2S,5S)-5-(гидроксиметил)-2-метил-4-(1-(4(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0.48 ммоль) в DCM (5 мл), HCl (4н. в диоксане) (0.6 мл, 2.39 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением и высушивали с получением диастереомерной смеси ((2S,5S)-5-метил-1-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин2-ил)метанола гидрохлорида (130 мг, 85% выход). ЖХ-МС: m/z, 319.1 (М+Н); время удерживания 1.06 и 1.15 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммо- 545 043061 ния:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.2 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1411С.

8-((28,58)-5-(гидроксиметил)-2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К перемешанному раствору ((28,58)-5-метил-1-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-2ил)метанола, HCl (400 мг, 1.26 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) последовательно добавляли DIPEA (0.7 мл, 3.75 ммоль) и 6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (420 мг, 1.26 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до при комнатной температуре, и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 24 г колонку для флэш-хроматографии, элюируя 40-100% EtOAc/гексаном, с последующим добавлением 0-10% МеОН в CHCl₃ с получением диастереомерной смеси 8-((28,58)-5-(гидроксиметил)-2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (400 мг, 64% выход). ЖХ-МС: m/z, 502.4 (М+Н); время удерживания 1.86 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Примеры 1411 и 1412.

8-((2S,5S)-5-(хлорметил)-2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанному раствору 8-((2S,5S)-5-(гидроксиметил)-2-метил-4-(1-(4(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (500 мг, 1.00 ммоль) в DCM (10 мл) последовательно добавляли TEA (0.42 мл, 2.99 ммоль), метансульфонил хлорид (0.16 мл, 1.99 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (12 мг, 0.10 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь экстрагировали DCM (2x50 мл), промывали водой, рассолом и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением диастереомерной смеси 8((28,58)-5-(хлорметил)-2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (450 мг, 87% выход). ЖХ-МС: m/z, 520.2 (М+Н); время удерживания 2.20 и 2.23 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - AQUITY UPLC ВЕН С18 (3.0x50 мм), 1.7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95). Метод: % В: 0 мин - 20: 2 мин - 100: 2.3 мин - 100; температура: 27°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

К перемешанному раствору 8-((28,58)-5-(хлорметил)-2-метил-4-(1-(4(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (100 мг, 0.19 ммоль) в DM8O (5 мл) добавляли KCN (63 мг, 0.96 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 70°C на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали EtOAc (2x50 мл) и промывали водой. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод хирального разделения: колонка - Cellulose-5 (250x19) мм, 5 мкм, подвижная фаза: 0.1% DEA в МеОН, скорость потока: 20 мл/мин, изократический) с получением примеров 1411 и 1412.

Пример 1411: (12.2 мг, 12% выход)); ЖХ-МС: m/z, 511.2 (М+Н); время удерживания 2.2 мин; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DM8O-d₆) δ ppm 8.22-8.16 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 6.10 (s, 1H), 4.84-4.75 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.44 (br s, 2H), 3.10-3.03 (m, 1H), 3.022.80 (m, 4H), 1.30 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.18 (d, J=6.6 Гц, 3H).

Пример 1412: (18 мг, 18% выход). ЖХ-МС: m/z, 511.2 (М+Н); время удерживания 2.20 мин; колонка

- 546 043061

- XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd₆) δ ppm 8.20-8.14 (m, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 6.14 (s, 1H), 4.54 (br dd, J=2.9, 6.4 Гц, 1H), 3.83-3.73 (m, 2H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.74 (dd, J=3.4, 12.2 Гц, 1H), 2.20 (dd, J=2.3, 12.1 Гц, 1H), 1.35 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.01 (d, J=6.6 Гц, 3H).

Примеры 1413 и 1414.

8-((2S,5R)-5-((диметилαмино)метил)-2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

СН₃

XXj

NC Ν сн, h₃c'ⁿ-'V h,^c ,CF₃ο -^(1413-1414)

К перемешанному раствору 8-((2S,5S)-5-(хлорметил)-2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (100 мг, 0.19 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) последовательно добавляли карбонат калия (80 мг, 0.58 ммоль), иодид калия (54 мг, 0.33 ммоль) и диметиламин гидрохлорид (24 мг, 0.29 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 70°C на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через шприцевой фильтр, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод хирального разделения: колонка - Cellulose-5 (250x19) мм, 5 мкм, подвижная фаза: 0.1% DEA в МеОН, скорость потока: 20 мл/мин, изократический) с получением примеров 1413 и 1414. Пример 1413: (14 мг, 13% выход); ЖХ-МС: m/z, 529.3 (М+Н); время удерживания 2.16 мин; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.11-8.20 (m, 1Н), 8.038.10 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.31-7.40 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.70-4.81 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.35-3.43 (m, 1H), 2.87-2.97 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 1H), 2.65-2.73 (m, 1H), 2.10-2.23 (m, 1H), 1.84 (br s, 6H), 1.28-1.25 (m, 6H), (1H может быть закрыт пиком влажности).

Пример 1414: (21 мг, 20% выход). ЖХ-МС: m/z, 529.3 (М+Н); время удерживания 2.17 мин; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 8.12-8.17 (m, 1Н), 8.04-8.08 (m, 1Н), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.8 Гц, 2H), 6.16 (s, 1Н), 4.494.57 (m, 1Н), 3.78-3.87 (m, 2H), 3.49-3.66 (m, 4Н), 3.30-3.32 (m, 2H, закрыт пиком влажности), 2.58-2.79 (m, 2H), 1.99-2.28 (m, 7Н), 1.34 (d, J=5.4 Гц, 3Н), 1.11 (d, J=5.4 Гц, 3Н).

Примеры в табл. 61 получали в соответствии с общим способом, описанным для примеров 1413 и 1414, применяя соответствующие амины. Когда в ходе реакции получали смесь диастереомеров, смесь разделяли на конечной стадии, применяя либо препаративную хроматографию, либо препаративную хиральную хроматографию. Абсолютная стереохимия относительно новообразованной связи углерод-азот не определялась.

- 547 043061

Таблица 61

Пример No.	Структура	M+H	Стерео химия	ЖХ-МС RT и Метод
1415	СН₃ ХХХ NC N yX /N^CH₃ НзсА^А АДсРз	571.3	Η	2.34 А
1416	СН₃ ΧΓ^Ν^Ο дХХ NC Ν уХ ^уСН₃ НзсАУ MV^F3	571.3	Η	2.35 А
1417	СН₃ Χχχ NC N уХ ^Нз%^ x^Ny^CH3 НзсА+А MV^F3	584.3	Η	2.08 А
1418	CH₃ Z4/^NX° aXJ NC N yX ^Η3%Χγ /^NyC^H3 НзсД^ UV^F3	584.3	Η	2.09 А

Примеры 1419 и 1420.

8-((2R,5R)-2-(гидроксиметил)-5-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 1419А.

трет-Бутил (2К,5К)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-5(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксилат

- 548 043061

К перемешанному раствору трет-бутил (2R,5R)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1карбоксилата (100 мг, 0.43 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.8 мл, 4.34 ммоль) и 6циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (145 мг, 0.43 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (колонка: 12 г с силикагелем; растворитель: 2-3% МеОН (10% NH₄OH в хлороформе)) с получением трет-бутил (2R,5R)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-5-(гидроксиметил)-2метилпиперазин-1-карбоксилата (120 мг, 67% выход). ЖХ-МС: m/z, 414.2 (М+Н); время удерживания 1.36 мин. [Метод ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-100% В за 2 мин, затем 0.3 мин удерживание при 100% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1419В.

8-((2R,5R)-2-(гидроксиметил)-5-метилпиперазин-1-uл)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил, соль TFA

К раствору трет-бутил (2R,5R)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-uл)-5(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (70 мг, 0.17 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (0.07 мл, 0.85 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением и высушивали с получением 8-((2R,5R)-2(гидроксиметил)-5-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, соль TFA (48 мг, 69% выход). ЖХ-МС: m/z, 314.2 (М+Н); время удерживания 0.63 мин; колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Примеры 1419 и 1420.

8-((2R,5R)-2-(гидроксиметил)-5-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанной суспензии 8-((2R,5R)-2-(гидроксиметил)-5-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, соль TFA (80 мг, 0.25 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли бикарбонат натрия (65 мг, 0.75 ммоль) и 1-(1-бромэтил)-4-(трифторметокси)бензол (69 мг, 0.25 ммоль) при комнатной температуре и нагревали при 80°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод: колонка - Sunfire C18 (150x19) мм, 5 мкм, подвижная фаза А: 0.1% DEA в ACN, подвижная фаза В: 0.1% DEA в IPA, градиент = 0-50% В за 12 мин, скорость потока: 20 мл/мин) с получением примеров 1419 и 1420.

Пример 1419: (3.2 мг, 2% выход); ЖХ-МС: m/z, 502.3 (М+Н); время удерживания 2.11 мин; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd₆) δ ppm 8.19-8.14 (m, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 6.00 (s, 1H), 4.794.67 (m, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.30 (dd, J=2.6, 4.0 Гц, 1H), 3.09 (br d, J=11.2 Гц, 1H), 2.92 (dd, J=3.7, 11.7 Гц, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.99 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Пример 1420: (3.1 мг, 2% выход), ЖХ-МС: m/z, 502.3 (М+Н); время удерживания 2.12 мин; колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил

- 549 043061 (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0-100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 8.19-8.14 (m, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 6.00 (s, 1H), 4.794.67 (m, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.30 (dd, J=2.6, 4.0 Гц, 1H), 3.09 (br d, J=11.2 Гц, 1H), 2.92 (dd, J=3.7, 11.7 Гц, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.99 (d, J=6.4 Гц, 3H).

Пример 1421.

8-((2R,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(метоксиметил)-5-метилnиперазин-1-uл)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 1421А.

(2R,5R)-4-(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-5 трет-Бутил (метоксиметил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксилат

К перемешанной суспензии NaH (20 мг, 0.48 ммоль, 60 мас.%) в THF (4 мл) добавляли трет-бутил (2R,5R)-4-(6-цuано-1-метuл-2-оксо-1,2-дuгидро-1,5-нафтuрuдuн-4-ил)-5-(гuдроксuметuл)-2метилпиперазин-1-карбоксилат (100 мг, 0.24 ммоль) при 0°C. Через 5 мин добавляли MeI (0.03 мл, 0.48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию останавливали ледяной водой. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2x30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил (2R,5R)-4(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1карбоксилата (100 мг, 97% выход). ЖХ-МС: m/z, 428.4 (М+Н); время удерживания 1.63 мин; колонка Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 2090% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Промежуточное соединение 1421В.

8-((2R,5R)-2-(метоксиметил)-5-метилnиперазuн-1-uл)-5-метил-6-оксо-5,6-дигuдро-1,5-нафтиридин2-карбонитрил, соль TFA

К раствору трет-бутил (2R,5R)-4-(6-циано-1-метuл-2-оксо-1,2-дuгидро-1,5-нафтирuдuн-4-ил)-5(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (80 мг, 0.19 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (0.07 мл, 0.94 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением и высушивали с получением 8-((2R,5R)-2(метоксиметил)-5-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, соль TFA (45 мг, 74% выход). ЖХ-МС: m/z, 328.2 (М+Н); время удерживания 0.78 мин; колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

- 550 043061

Пример 1421.

8-((2R,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-(метоксиметил)-5-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанной суспензии 8-((2R,5R)-2-(метоксиметил)-5-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, TFA (30 мг, 0.09 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.5 мл, 0.28 ммоль) и 4,4'-(бромметилен)бис(фторбензол) (26 мг, 0.09 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters XBridge C18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин удерживание при 15% В, 15-55% В за 25 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин, температура колонки: 25°C) с получением 8-((2S,5R)-4-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (4.3 мг, 6% выход). ЖХ-МС: m/z, 530.1 (М+Н); время удерживания 1.82 мин. (Метод ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (50x2.1) мм, 2.5 мкм; подвижная фаза А: 95% вода:5% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 5% вода:95% ацетонитрил; 10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 1.1 мл/мин; температура: 50°C; время (мин): 0-3; % В: 0-100%). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.15-8.12 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.627.58 (m, 2H), 7.54 (dd, J=5.5, 8.8 Гц, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.54-3.57 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.05-3.09 (m, 1H), 3.05-3.09 (m, 1H), 2.83-2.80 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.5 Гц, 3H).

Пример 1422.

8-((2S,5R)-4-((4-цианотиофен-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

К раствору 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (0.03 г, 0.101 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) при комнатной температуре добавляли DIEA (0.039 мл, 0.222 ммоль) и 5-(хлорметил)тиофен-3-карбонитрил (0.016 г, 0.101 ммоль). Реакционный сосуд закрывали и нагревали при 80°C на протяжении ночи. Ход реакции контролировали с помощью ЖХ-МС (Acquity UPLC ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.7 мкм, 0-100% В; 2 мин градиент, 3 мин время анализа, 0.8 мл/мин скорость потока (растворитель А: 90% вода, 10% метанол, 0.1% TFA; растворитель В: 10% вода, 90% метанол, 0.1% TFA). Реакционную смесь концентрировали, и остаток повторно растворяли в метаноле и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенными фазами с получением 8-((2S,5R)-4-((4-цианотиофен-2ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила (6.9 мг, 17% выход). ЖХ-МС: обнаруженный (М+Н) пик при 419; R_t: 1.17 мин.

Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: колонка XBridge С18, 200x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин удерживание при 31% В, 31-71% В за 20 мин, затем 4 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин; температура колонки: 25°C. Выход продукта составил 6.9 мг, и его чистота, определенная методом ЖХМС, равна 96%. Для определения конечной чистоты применяли аналитическую ЖХ-МС. Условия для QC определялись ка Условия 1 и 2, как указано ранее. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8.19-8.13 (m, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.90 (dd, J=7.2, 1.7 Гц, 2Н), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.34-4.20 (m, 1H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.47 (br dd, J=7.0, 1.9 Гц, 2H), 3.05 (br dd, J=11.0, 3.1 Гц, 2Н), 2.55 (s, 1H), 2.43 (br dd, J=11.4, 3.7 Гц, 1H), 1.16 (dd, J=6.2, 3.5 Гц, 6Н).

Примеры в табл. 62 получали из (R)-7-фтор-5-метил-8-(3-метилпиперазин-1-ил)-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, применяя общий способ, описанный в примере 1422.

- 551 043061

Таблица 62

Пример No.	Структура	QC Метод	Набл. вМС масса иона	Стерео химия	RT
1423	СН₃ XXX NC Ν N^CH₃ H₃c*‘^Y Y Ν Π ,Ν ν-ν	1	420.03	Н	1.54
1424	сн₃ Ν^Ο XXJ NC Ν γ^ _rN^CH₃ Н₃С'А^ YV-ch₃Ν-ο	1	393.37	Н	1.49
1425	+ъ	1	455.05	н	2.01
1426	сн₃ XXX NC Ν γ^ N^CH₃ н₃с^АА сн₃ А Н₃С	1	407.04	н	1.68
1427	СН₃ XXX NC Ν γ^ .N^CH₃ НзС'А^ NC ХНЭ	1	480.18	н	1.87
1428	СН₃χχχ NC Ν /N,.CH₃ H₃C'’⁴N^ V^N	1	379.04	н	1.45
1429	CH₃ N^O XXX NC N Y^ /N^CH₃ Η₃ΰΆ 7rQ H₃C ^U F	1	487.22	н	2.16

- 552 043061

1430	CH₃/Х/NX ХХХ NC N y^ АуСНз Η₃Ο'Ά Дуа H₃C F	1	486.91	Η	2.13
1431	СН₃ AAJ NC N ψ zN^CH₃ Н₃С''^ЬГ CH₃o A	1	393.06	Η	1.57
1432	CH₃ XXX NC N y^ zN^CH₃ Η₃οΆ ЧуГ N-0 CH₃	1	422.08	Η	1.24
1433	CH₃ ζχ/Ν^ζ,Ο XXX NC Ν γ^ zN^CHa HaC'^N^ TV nV	1	429.08	Η	1.95
1434	ch₃X/NX XXJ NC Ν γ^ zN^CH₃η₃οΆ Чма	1	461.24	Η	1.86

- 553 043061

1435	СН₃ /^.N^O 1U NC Ν γ^ N^CH₃ H₃C⁴N^ ΝΌΗ₃ ⁿ=N	1	393.14	H	1.02
1436	CH₃ ^V^N^O АДУ NC Ν γ N^CHs H₃CV Ύ >-^CF3 n-n	1	448.06	H	1.52
1437	CH₃ ZY-^N\a° NC N γ .N^CH₃H₃C'’⁴N^ ИзсАТ-СИз N-n	1	408.3	H	1.34
1438	CH₃ NC Ν γ /ΝγΟΗ₃ H₃C'’⁴N^ ^сА^ДсНз N-n	1	408.3	H	1.39

Примеры 1439 и 1440.

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(циклопропилметокси)фенил)пропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

Промежуточное соединение 1439А.

4-(циклопропилметокси)бензальдегид (1439А)

К раствору 4-гидроксибензальдегида (3 г, 24.57 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре добавляли (бромметил)циклопропан (3.65 г, 27.0 ммоль) и карбонат калия (6.79 г, 49.1 ммоль). Реакционную виалу закрывали и нагревали при 80°C на протяжении ночи. Ход реакции контролировали с помощью ЖХ-МС (Acquity UPLC ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.7 мкм колонка, 0-100% В; 2 мин градиент, 3 мин время анализа, 0.8 мл/мин скорость потока (растворитель А: 90% вода, 10% метанол, 0.1% TFA, растворитель В: 10% вода, 90% метанол, 0.1% TFA). Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток повторно растворяли в дихлорметане и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 40 г колонку ISCO и элюируя гексанами/этилацетатом, градиент (100:0 до 20:80, 500 мл). Целевые фракции концентрировали с получением 4-(циклопропилметокси)бензальдегида (3.62 г, 20.54

- 554 043061 ммоль, 84% выход). ЖХ-МС: (М+Н) пик при 177, Rt = 0.9 мин.

Промежуточное соединение 1439В.

1-(4-(циклопропилметокси)фенил)пропан-1-ол ⁰ \ /—\ ^{_ сн}з (1439В)

К ледяному раствору 4-(циклопропилметокси)бензальдегида (3.2 г, 18.16 ммоль) в THF (30 мл) добавляли по каплям этилмагния бромид (7.57 мл, 22.70 ммоль) (в Et₂O). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Ход реакции контролировали с помощью ЖХ-МС (Acquity UPLC ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.7 мкм колонка, 0-100% В; 2 мин время анализа, 0.8 мл/мин скорость потока (растворитель А: 100% вода, 0.1% TFA, растворитель В: 100% ацетонитрил, 0.1% TFA). Исходного материала не наблюдалось. Реакцию останавливали насыщенным раствором водного NH4Cl.

Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, рассолом и высушивали (MgSO₄). Фильтрат выпаривали, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 40 г колонку ISCO и элюируя гексанами/этилацетатом, градиент (100:0 до 0:100, 500 мл). Целевые фракции концентрировали с получением 1-(4-(циклопропилметокси)фенил)пропан-1-ола (3.29 г, 15.95 ммоль, 88% выход). ¹Н ЯМР (499 МГц, хлороформ-d) δ 7.28-7.23 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 2Н), 4.54 (t, J=6.7 Гц, 1H), 3.81 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 1.96 (s, 1H), 1.88-1.69 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 1H), 0.91 (t, J=7.4 Гц, 3H), 0.70-0.63 (m, 2H), 0.40-0.33 (m, 2H).

Примеры 1439 и 1440.

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(циклопропилметокси)фенил)пропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К раствору 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (0.05 г, 0.168 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре добавляли 1-(4(циклопропилметокси)фенил)пропан-1-ол (0.052 г, 0.252 ммоль), (цианометил)триметилфосфоний иодид (0.082 г, 0.336 ммоль) и основание Хунига (0.147 мл, 0.841 ммоль). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали при 110°C на протяжении ночи. Ход реакции контролировали с помощью ЖХ-МС (Acquity UPLC ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.7 мкм колонка, 0-100% В; 2 мин время анализа, 0.8 мл/мин скорость потока (растворитель А: 100% вода, 0.1% TFA, растворитель В: 100% ацетонитрил, 0.1% TFA). Наблюдалось образование некоторого количества продукта вместе с исходным материалом. Далее добавляли 1.5 экв. спирта, 2.0 экв. фосфония иодида и 5.0 экв. DIEA и продолжали нагрев в течение 16 ч. ЖХ-МС показала больше продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, и остаток повторно растворяли в DMF. Смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ с обратными фазами при условиях, указанных ранее. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали путем центробежного испарения с получением примера 1439 (1.4 мг), и его чистота, определенная методом ЖХ-МС, равна 100%. R_t = 1.66 мин, наблюдаемый в МС ион: 486.08. Выход второго пика Примера 1440 составил 1.5 мг, и его чистота, определенная методом ЖХ-МС, равна 97%. R_t = 1.74 мин, наблюдаемый в МС ион: 486.12. QC условия 1 и 2. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 7.88 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 6.62 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 5.74 (s, 1H), 4.13 (br dd, J=3.2, 1.5 Гц, 1H), 3.54 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 3.27 (br s, 2H), 3.01 (br dd, J=9.3, 3.1 Гц, 1H), 2.45 (br dd, J=11.7, 3.2 Гц, 1H), 2.31 (s, 4H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.30-1.18 (m, 1H), 1.03-0.92 (m, 1H), 0.88 (br d, J=6.5 Гц, 3H), 0.83 (d, J=6.5 Гц, 3H), 0.42-0.26 (m, 5H), 0.13-0.01 (m, 2H).

Примеры в табл. 63 получали из 8-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила, применяя общий способ, описанный в примерах 1439 и 1440.

- 555 043061

Таблица 63

При мер No.	Структура	QC Метод	Наб л. в МС масса иона	Стерео химия	RT
1441	СН₃ zY/N^O XXX NC Ν /N^CH₃ H₃C Τ ,, СН₃ ΑΥΐΗ₃ ^НзСА A J h₃c o^y	1	473.9	Н	1.46
1442	СН₃ XXX NC Ν /N^CH₃ Н₃СЛ^ НАГЛ ^CHaНзСАА^	1	474.17	Н	1.47
1443	СН₃ /АА χχχ NC Ν ,N^CH₃ H₃c’'^khr ри ^НзС£ 1J Н₃С	1	488.46	н	1.57

- 556 043061

1444	I I co ω О о Ο ω О Υ-Υ < м Я ¹ООО т т со со	1	488.49	Η	1.57
1445	СН₃ л U nYnY N^CH₃ Η₃Ο'^Ν^ /хЛ/СН₃ л ίΎ Χ^_ο-Χ^	1	500.19	Η	1.72
1446	СН₃ /Х/N^O XXI NC Ν ,ΝγΟΗ₃ H₃C'' Λ ί J	1	500.09	Η	1.73
1447	СН₃ ζΛ/^ΝΧ° л U NC Ν .ΝγΟΗ₃ НзС^ЛА Г1^^СНзHscArYY	1	488.32	Η	2.71

- 557 043061

1448	т ω О Л? ζ О + I о <00 ООО I I 00 О0	1	488.07	H	2.78
1449	СНз Ааа NC Ν у^ xN^CH₃Н₃С ^N^	1	474.05	H	1.59
1450	СН₃ ААА NC N у^ xN^CH₃ Н₃С'‘Я^ _сн хдАснз 1 ³ Н Т НзС^О^ГГ	1	474.14	H	1.7
1451	СНз ААА NC Ν У^ xN^CH₃ h₃cR_nj z^sx^^CH₃ A A	1	500.5	D	2.71
1452	CH₃ AAJ NC Νγ xN^CH₃ H₃C /yR^CH3 н,С><ГГ ^н4н3	1	504.5	D	1.79
1453	CH₃ ZN/^^C AXA NC Ny^ xN^CH₃ НзсДА Z+R/^CH3 λ ί Y	1	514.12	D	2.80

Пример 1454.

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)циклопропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил

- 558 043061

Промежуточное соединение 1454А.

К перемешанному раствору 4-фторбензоилхлорида (1.0 г, 7.14 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли DIPEA (3.74 мл, 21.41 ммоль) и HATU (3.53 г, 9.28 ммоль) при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли трет-бутил (2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат (1.83 г, 8.56 ммоль), и реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением для удаления летучих веществ, и остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали во дой (50 мл). Водный слой подвергали обратной экстракции этилацетатом (100 мл х 2), и объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50-100% EtOAc в петролейном эфире; 40 г колонка) с получением трет-бутил (2S,5R)-4-(4фторбензоил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (1.99 г, 83% выход). ЖХ-МС: m/z = 337.1 (М+Н);

время удерживания 1.62 мин. [Условия ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1 х50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ NH₄OAc:ацетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Промежуточное соединение 1454В.

трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)циклопропил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат

К перемешанному раствору триизопропоксида метилтитана (3.0 мл, 2.97 ммоль, 1 M в DCM) в тетрагидрофуране (15 мл) при -78°C добавляли этилмагния бромид (6 мл, 5.95 ммоль, 1 M в THF). Через 30 мин добавляли раствор трет-бутил (2S,5R)-4-(4-фторбензоил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 1.49 ммоль в 5.0 мл THF). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°C и затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали простым эфиром (50 мл х 3), объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5-10% этилацетат/петролейный эфир; 24 г колонка) с получением трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)циклопропил)-2,5-диметилпиперазин-1карбоксилата (425 мг, 82% выход). ЖХ-МС: m/z = 349.2 (М+Н); время удерживания 4.21 мин. (Условия ЖХ-МС: колонка - KINETEX XB-C18 (3х75 мм) 2.6 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (98:2), подвижная фаза В: 10 мМ формиат аммония:ацетонитрил (2:98), градиент = 20100% В за 4 мин, затем 0.6 мин удерживание при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1.0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм).

Промежуточное соединение 1454С.

(2S,5R)-4-(1 -(4-фторфенил)циклопропил) -2,5 -диметилпиперазин-1 -ий хлорид

- 559 043061

К раствору трет-бутил (2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)циклопропил)-2,5-диметилпиперазин-1карбоксилата (200 мг, 0.57 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 4н. HCl (0.17 мл, 5.74 ммоль) (в диоксане) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали под пониженным давлением с получением (2R,5S)-1-(1-(4-фторфенил)циклопропил)-2,5диметилпиперазина, соль HCl (131 мг, 80% выход). ЖХ-МС: m/z = 249.3 (М+Н); время удерживания 1.08 мин. [Условия ЖХ-МС: колонка - Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2.1x50 мм), 1.7 мкм, подвижная фаза А: 10 мМ NH4OAc:ацетонuтрил (95:5); подвижная фаза В: 10 мМ NH₄OAc:αцетонитрил (5:95), градиент = 20-90% В за 1.1 мин, затем 0.6 мин удерживание при 90% В; температура: 50°C; скорость потока: 0.7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм].

Пример 1454.

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)циклопропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1, 5-нафтиридин-2-карбонитрил.

К перемешанной суспензии (2R,5S)-1-(1-(4-фторфенuл)циклопропил)-2,5-диметилпиπеразина гидрохлорида (50 мг, 0.17 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли DIPEA (0.09 мл, 0.53 ммоль) и 6-циано-1метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (88 мг, 0.26 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали под пониженным давлением для удаления летучих веществ, и остаток растворяли в этилацетате (20 мл) и промывали водой (15 мл). Водный слой подвергали обратной экстракции этилацетатом (20 мл х 2). Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка - Waters XBridge С18, 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0 мин, удерживание при 10% В, 10-45% В за 20 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°C. Сбор фракций был инициирован сигналами. Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали с помощью центобежного испарения с получением 8-((2S,5R)-4-(1(4-фторфенил)циклопропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2карбонитрила (3.6 мг, 5% выход). ЖХ-МС: m/z = 432.2 (М+Н); время удерживания 2.1 мин. (Условия ЖХ-МС: колонка - XBridge ВЕН ХР С18 (2.1x50 мм), 2.5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: 10 мМ ацетат аммония:ацетонитрил (5:95), градиент = 0100% В за 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1.1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8.12-8.16 (m, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 7.39-7.50 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 3.68-3.82 (m, 1H), 3.48-3.61 (m, 4H), 3.16-3.24 (m, 1H), 2.69-2.84 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 1H), 1.13-1.20 (m, 1Н), 0.98-1.09 (m, 6H), 0.76-0.96 (m, 3H).

Биологические анализы.

Фармакологические свойства соединений по настоящему изобретению могут быть подтверждены рядом биологических анализов. Примеры биологических анализов, которые приведены ниже, были выполнены с соединениями по изобретению.

1. Анализ ингибирования DGK in vitro.

Реакции DGKa и DGKZ проводили с применением либо экструдированных липосом (анализы LIPGLO DGKa и DGKZ), либо субстрата детергент/липидные мицеллы (анализы DGKa и DGKZ). Реакции проводили в 50 мМ MOPS рН 7.5, 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl₂, 1 мкМ CaCl₂ и 1 мМ DTT (буфер для анализа). Реакции с использованием субстрата детергент/липидные мицеллы также содержали 50 мМ октил B-D-глюкопиранозида. Концентрации липидного субстрата составляли 11 мМ PS и 1 мМ DAG для реакций детергент/липидные мицеллы. Концентрации липидного субстрата составляли 2 мМ PS, 0.25 мМ DAG и 2.75 мМ PC для реакций с экструдированными липосомами. Реакции проводили в 150 мкМ АТФ. Концентрации фермента для DGKa и DGKZ составляли 5 нМ. Исследования ингибирования соединения проводили следующим образом: капли объемом 50 нл каждого тестируемого соединения (максимальная концентрация 10 мМ с 11 точками, серии 3-кратных разведений для каждого соединения), солюбилизированных в ДМСО, переносили в лунки белого 1536-луночного планшета (Corning 3725). 5 мл раствора фермента/субстрата с удвоенной конечной реакционной концентрацией готовили путем объединения 2,5 мл 4x раствора фермента (20 нМ DGKa или DGKZ (приготовленных, как описано ниже) в буфере для анализа) и 2,5 мл либо 4x раствора липосом, либо 4х раствора детергента/липидных мицелл (композиции описаны ниже) и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем 1 мкл 2х раствора

- 560 043061 фермента/субстрата добавляли в лунки, содержащие тестируемое соединение, и реакции инициировали добавлением 1 мкл 300 мкМ АТФ. Реакции оставляли протекать в течение 1 ч, после чего добавляли 2 мкл реагента Glo (Promega V9101) и инкубировали в течение 40 мин. Далее добавляли 4 мкл реагента для выявления киназ и инкубировали в течение 30 мин. Люминесценцию регистрировали с помощью ридера для микропланшетов EnVision. Процент ингибирования рассчитывали из конверсии АТФ, вызванной реакциями без ферментативного контроля для 100% ингибирования и реакциями только с носителем для 0% ингибирования. Для определения IC₅₀ соединения оценивали при 11 концентрациях.

Приготовление 4х детергент/липидных мицелл.

Детергент/липидные мицеллы получали путем объединения 15 г фосфатидилсерина (Avanti 840035Р) и 1 г диацилглицерина (8008110) и растворения в 150 мл хлороформа в круглодонной колбе объемом 2 л. Хлороформ удаляли под высоким вакуумом с помощью роторного испарителя. Полученное бесцветное липкое масло ресуспендировали в 400 мл 50 мМ MOPS рН 7.5, 100 мМ NaCl, 20 мМ NaF, 10 мМ MgCl₂, 1 мкМ CaCl₂, 1 мМ DTT и 200 мМ октилглюкозида путем интенсивного перемешивания. Раствор липид/детергент разделяли на аликвоты по 5 мл и хранили при -80°C.

Приготовление 4х липосом.

Липидная композиция включала 5 мол.% DAG (Avanti 8008110), 40 мол.% PS (Avanti 840035Р) и 55 мол.% PC (Avanti 850457) при общей концентрации липидов 15,2 мг/мл для 4-кратного раствора липосом. PC, DAG и PS растворяли в хлороформе, объединяли и высушивали под вакуумом до тонкой пленки. Липиды гидратировали до 20 мМ в 50 мМ MOPS рН 7.5, 100 мМ NaCl, 5 мМ MgCl₂ и пять раз замораживали-размораживали.

Липидную суспензию экструдировали через поликарбонатный фильтр 100 нм одиннадцать раз. Подтверждение размера липосом (радиус 50-60 нм) проводили методом динамического рассеяния света. Липосомный препарат хранили при 4°C в течение четырех недель.

Бакуловирусная экспрессия DGKa и DGKZ человека.

Образцы бакуловируса DGK-альфа-TVMV-His-pFBgate человека и вариант-2-TVMV-His-pFBgate DGK-дзета-транскрипта человека получали с использованием бакуловирусной системы экспрессии Bacto-Bac (Invitrogen) в соответствии с протоколом производителя. DNA, применяемая для экспрессии DGKальфа и DGK-дзета, имеет SEQ ID NO: 1 и 3 соответственно. Амплификация бакуловируса была достигнута с применением инфицированных клеток Sf9 при соотношениях вирус/клетка 1:1500 и выращивании в течение 65 ч при 27°C после трансфекции.

Масштабирование экспрессии для каждого белка проводили в 50 л мешке для биореактора WAVEBioreactor System 20/50 от GE Healthcare Bioscience. 12 л клеток Sf9 с концентрацией 2x106 клеток/мл (Expression System, Davis, CA), выращенных в среде ESF921 для клеток насекомых (Expression System), инфицировали исходным вирусом при соотношениях вирус/клетка 1:200 и выращивали в течение 66-68 ч при 27°C после заражения. Инфицированную клеточную культуру собирали центрифугированием при 2000 об/мин в течение 20 мин при 4°C на центрифуге SORVALL® RC12BP. Клеточный осадок хранили при -70°C до очистки.

Очистка DGK-альфа и DGK-дзета человека.

Полноразмерные DGKa и DGKZ человека, каждая из которых экспрессирована, содержащие TVMV-расщепляемую С-концевую последовательность Hexa-His-метки (SEQ ID NO: 2 и 4, соответственно) и полученные, как описано выше, были очищены от инфицированных бакуловирусом клеток насекомых Sf9. Клетки лизировали методом кавитации азота с азотной бомбой (Parr Instruments), и лизаты очищали центрифугированием. Ощищенные лизаты очищали до ~90% гомогенности с использованием трех последовательных стадий колоночной хроматографии в системе АКТА Purifier Plus. Трехступенчатая колоночная хроматография включала захват никель-аффинными смолами (например, HisTrap FF raw, GE Healthcare) с последующей эксклюзионной хроматографией по размеру (например, HiLoad 26/600 Superdex 200 prep grade, GE Healthcare для DGK-альфа и HiPrep 26/600 Sephacryl S 3o0_HR, GE Healthcare для DGK-дзета). Третья стадия представляла собой ионообменную хроматографию и отличалась для двух изоформ. DGKa очищали с применением анионообменной хроматографии на Q-сефарозе (GE Healthcare). DGKZ очищали с применением катионообменной хроматографии на SP-сефарозе (GE Healthcare). Белки получали с концентрациями >2 мг/мл. Буферы для составов были идентичны для обоих белков: 50 мМ Hepes, рН 7.2, 500 мМ NaCl, 10% об./об. глицерина, 1 мМ ТСЕР и 0,5 мМ EDTA.

2. Анализ IL2 CD4 Т-клеток с использованием клеточной линии Raji.

1536-луночный анализ IL-2 проводили в объеме 4 мкл с использованием предварительно активированных CD4 Т-клеток и клеток Raji. Перед анализом CD4 Т-клетки были предварительно активированы обработкой a-CD3, a-CD28 и РНА в концентрации 1,5 мкг/мл, 1 мкг/мл и 10 мкг/мл, соответственно. Клетки Raji обрабатывали стафилококковым энтеротоксином В (SEB) в концентрации 10,000 нг/мл. Последовательно разведенные соединения сначала переносили в 1536-луночный аналитический планшет (Corning, #3727) с последующим добавлением 2 мкл предварительно активированных CD4 Т-клеток (конечная плотность 6000 клеток/лунку) и 2 мкл обработанных SEB клеток Raji (2000 клеток/лунку). После 24 ч инкубации в инкубаторе при 37°C/5% CO₂ в аналитический планшет добавляли 4 мкл реагентов для

- 561 043061 выявления IL-2 (Cisbio, #64IL2PEC). Планшеты для анализа считывали на ридере Envision. Для оценки цитотоксичности соединения либо Raji клетки, либо CD4 Т-клетки инкубировали с серийно разведенными соединениями. После 24 ч инкубации добавляли 4 мкл Cell Titer Glo (Promega, #G7572), и планшеты считывали на ридере Envision. Значения 50% эффективной концентрации (IC₅₀) были рассчитаны с использованием четырехпараметрической логистической формулы у=A+((В-A)/(1+((C/x)^ΛD))), где А и В обозначают минимальный и максимальный % активации или ингибирования, соответственно, С представляет собой IC₅₀, D представляет собой наклон кривой, и х представляет собой концентрацию соединения.

3. Анализ пролиферации CD8 Т-клеток CellTiter-Glo.

Замороженные наивные CD8 Т-клетки человека размораживали в RPMI+10% FBS, инкубировали в течение 2 ч при 37°C и подсчитывали. 384-луночный планшет для тканевых культур покрывали в течение ночи 20 мкл антител к CD3 человека при 4°C с концентрацией 0,1 мкг/мл в чистой RPMI, которые удаляли с планшета перед добавлением 20k/40 мкл CD8 Т-клеток с 0,5 мкг/мл растворимых антител к CD28 человека в каждую лунку. Соединения отображались на планшете с клетками сразу после того, как клетки были высеяны. После 72 ч инкубации при 37°C в каждую лунку добавляли 10 мкл реагента CellTiter-glo (Promega, номер по каталогу G7570). Планшет интенсивно встряхивали в течение 5 мин, инкубировали при комнатной температуре в течение еще 15 мин и считывали на ридере Envision на наличие пролиферации CD8 Т-клеток. В анализе сигнал CD8 Т-лимфоцитов, стимулированных 0,1 мкг/мл анти-CD3 и 0,5 мкг/мл анти-CD28, был фоновым. Контрольное соединение, 8-(4-(бис(4фторфенил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-7-нитро-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил, с концентрацией 3 мкМ применяли для установки диапазона 100%, и EC₅₀ был на уровне 50% для упорядочивания данных.

4. Анализ DGK АР-1 репортера.

Репортер Jurkat АР1-люциферазы был создан с использованием набора Cignal Lenti AP1 Reporter (luc) от SABiosciences (CLS-011L).

Соединения переносили из планшета Echo LDV в отдельные лунки 384-луночного планшета (белый, непрозрачный РЕ CulturPlate 6007768 с жестким дном), используя прибор Echo550. Объем образца составлял 30 нл на лунку; и один целевой планшет на исходный планшет. Суспензии клеток получали путем переноса 40 мл клеток (2x20 мл) в чистые конические пробирки на 50 мл. Клетки концентрировали центрифугированием (1200 об/мин; 5 мин; температура окружающей среды). Супернатант удаляли, и все клетки суспендировали в RPMI (Gibco 11875) + 10% FBS до концентрации 1.35x106 клеток/мл. Клетки добавляли вручную, используя многоканальную пипетку, 30 мкл/лунку клеточной суспензии в 384луночный планшет для тканевых культур, содержащий соединения, 4.0x104 клеток на лунку. Планшеты с клетками инкубировали в течение 20 мин при 37°C и 5% СО₂.

Во время инкубации готовили растворы анти-CD3 антител (aCD3) путем смешивания 3 мкл aCD3 (1,3 мг/мл) с 10 мл среды [конечная концентрация = 0,4 мкг/мл]. Затем 1,5 мкл aCD3 (1,3 мг/мл) смешивали с 0,5 мл среды [конечная концентрация = 4 мкг/мл]. Через 20 мин 10 мкл среды добавляли во все лунки в столбце 1, лунки от А до М, и 10 мкл aCD3 (4 мкг/мл) на лунку добавляли в столбце 1, строки N - Р, для сравнения. Затем с помощью многоканальной пипетки добавляли 10 мкл aCD3 (0,4 мкг/мл) на лунку. Клетки, стимулированные aCD3 +/-, обработанные соединением, инкубировали при 37°C, 5% CO₂в течение 6 ч.

Во время этого инкубационного периода реагент Steady-Glo (Promega E2520) медленно размораживали до температуры окружающей среды. Затем добавляли 20 мкл реагента Steady-Glo на лунку, применяя многоканальный дозатор Combi. Пузырьки удаляли центрифугированием (2000 об/мин, температура окружающей среды, 10 с). Клетки инкубировали при комнатной температуре в течение 5 мин. Образцы были охарактеризованы путем измерения относительных световых единиц (RLU) с помощью планшетридера Envision по протоколу считывания люминесценции. Данные анализировали, применяя эталонное соединение, 8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-7-нитро-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил, для нормирования 100% ингибирования.

5. Анализ цитотоксических Т-лимфоцитов на мышах.

Анализ антиген-специфических цитолитических Т-клеток (CTL) был разработан для оценки с функциональной точки зрения способности ингибиторов DGKa и DGKZ усиливать опосредованную эффекторными Т-клетками активность в отношении уничтожения опухолевых клеток. CD8+ Т-клетки, выделенные у трансгенной мыши ОТ-1, распознают антигенпрезентирующие клетки МС38, которые представляют пептид SIINFEKL, производный от овальбумина. Распознавание когнатного антигена инициирует цитолитическую активность антиген-специфичных CD8+ Т-клеток ОТ-1. Функциональные клетки CTL генерировали следующим образом: спленоциты ОТ-1 от 8-12-недельных мышей выделяли и размножали в присутствии пептида SIINFEKL в концентрации 1 мкг/мл и mIL2 в концентрации 10 ед/мл. Через три дня добавляли свежую среду с mIL2 ед/мл. На 5 день размножения CD8+ Т-клетки были изолированы и готовы к применению. Активированные клетки CTL могут храниться замороженными в течение 6 месяцев. Отдельно один миллион опухолевых клеток МС38 активировали 1 мкг/мл пептида SI

- 562 043061

INFEKL-OVA в течение 3 ч при 37°C. Клетки промывали (3х) свежей средой для удаления избытка пептида. Наконец, клетки CTL, которые предварительно обрабатывали ингибиторами DGK в течение 1 ч в 96-луночном планшете с U-образным дном, объединяли с нагруженными антигеном опухолевыми клетками МС38 в соотношении 1:10. Затем клетки центрифугировали при 700 об/мин в течение 5 мин и помещали в инкубатор на ночь при 37°C. Через 24 ч супернатант собирали для анализа уровней цитокинов IFN-γ с помощью AlphaLisa, приобретенного у Perkin Elmer.

6. Анализ пролиферации (РНА).

Стимулированные фитогемагглютинином (РНА) бластные клетки из замороженных исходных растворов инкубировали в среде RPMI (Gibco, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (Sigma Aldrich, St. Louis, МО) в течение одного часа перед добавлением в отдельные лунки 384-луночного планшета (10,000 клеток на лунку). Соединения переносили в отдельные лунки 384-луночного планшета, и обработанные клетки выдерживали при 37°C, 5% CO₂ в течение 72 ч в культуральной среде, содержащей человеческий IL2 (20 нг/мл), затем измеряли рост с использованием реагента MTS [3-(4,5-диметил-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолий] в соответствии с инструкциями производителя (Promega, Madison, WI). Процент ингибирования рассчитывали, сравнивая значения между стимулированным IL2 (ингибирование 0%) и нестимулированным контролем (ингибирование 100%). Результаты определения концентрации ингибирования (IC₅₀) рассчитывали на основе 50% ингибирования кратной индукции между обработками, стимулированными IL2 и нестимулированными.

7. Анализ IFN-γ CD8 Т-клеток человека.

Замороженные наивные CD8 Т-клетки человека размораживали в среде AIM-V, инкубировали в течение 2 ч при 37°C и подсчитывали. 384-луночный планшет для тканевых культур покрывали в течение ночи при 4°C 20 мкл античеловеческого CD3 с концентрацией 0,05 мкг/мл в PBS, которую удаляли с планшета перед тем, как в каждую лунку добавляли 40,000 клеток на 40 мкл CD8 Т-клеток с концентрацией 0,1 мкг/мл растворимого античеловеческого CD28. Соединения переносили с помощью жидкостного манипулятора Echo на планшет для клеток сразу после того, как клетки были высеяны. После 20 ч инкубации при 37°C в инкубаторе 3 мкл супернатанта на лунку переносили в новый 384-луночный белый аналитический планшет для измерения цитокинов.

Интерферон-γ (IFN-γ) определяли количественно с использованием набора AlphLISA (номер по каталогу AL217), как описано в руководстве производителя (Perkin Elmer). Подсчеты из каждой лунки переводили в концентрацию IFN-γ (пг/мл). Значения EC₅₀ соединения определяли путем установки 0,05 мкг/мл анти-CD3 плюс 0,1 мкг/мл анти-CD28 в качестве исходного уровня и совместной стимуляции 3 мкМ контрольного соединения, 8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-7-нитро-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила с анти-CD3 плюс анти-CD28 в качестве 100% активации.

8. Анализ pERK CD8 Т-клеток человека.

Замороженные наивные человеческие CD8 Т-клетки размораживали в среде AIM-V, инкубировали в течение 2 ч при 37°C и подсчитывали. CD8-позитивные Т-клетки добавляли в 384-луночный планшет для культуры ткани из расчета 20000 клеток на лунку в среде AIM-V. В каждую лунку добавляли одно соединение, затем добавляли связанные с гранулами mAb против CD3 человека и mAb против CD28 с конечной концентрацией 0,3 мкг/мл. Клетки инкубировали при 37°C в течение 10 мин. Реакцию останавливали добавлением буфера для лизиса из набора AlphaLISA Surefire (Перкин Элмер, номер по каталогу ALSU-PERK-A). Лизат (5 мкл на лунку) переносили в новый 384-луночный белый аналитический планшет для измерения активации pERK.

Значение EC₅₀ соединения определяли как установку анти-CD3 плюс анти-CD28 в качестве исходного уровня и костимуляцию 3 мкМ 8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-7-нитро-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила с анти-CD3 плюс анти-CD28 как 100% активации.

9. Анализ IFN-γ в цельной крови человека.

Цельную венозную кровь человека (22,5 мкл на лунку), полученную от здоровых доноров, предварительно обрабатывали соединениями в течение одного часа при 37°C во влажном инкубаторе 95% воздуха/5% CO2. Кровь стимулировали 2,5 мкл античеловеческого CD3 и анти-CD28 mAb до конечной концентрации 1 мкг/мл каждого в течение 24 ч при 37°C.

IFN-γ в супернатантах измеряли с использованием набора AlphLISA (номер по каталогу AL217).

Значение EC₅₀ соединения определяли как установку анти-CD3 плюс анти-CD28 в качестве исходного уровня и костимуляцию 3 мкМ эталонного соединения, 8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1ил)-5-метил-7-нитро-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрила с анти-CD3 плюс анти-CD28 как 100% активации.

- 563 043061

Таблица А

Значения IC50 ингибирующей активности DGK in vitro

Пример No.	DGKa LIPGLO IC50 (мкМ)	ΌΟΚζ LIPGLO IC50 (мкМ)	HuCD8 IFN-γ Нормализованная EC₅₀ (mkM)	msCTL IFN-γ IC 50 (мкМ)	IFN-γ цельной крови Агонист Нормализованная ЕС so (мкМ)
1	3.0	0.48	0.096	0.23	0.82
2	2.6	3.3	0.12	0.21	2.7
3	0.19	0.40	0.043	0.070	0.46
4	8.1	1.7	0.30	0.32	3.5
5	23	42	-	-	-
6	25	16	0.56	-	-
8	17	5.0	0.23	1.0	14
9	2.1	9.5	-	-	1.6
10	97	5.1	0.15	-	5.0
И	3.6	240	-	-	-
12	2.7	58	10	-	13
15	5.1	6.6	10	0.91	-
16	7.5	12	0.53	1.4	-
17	2.3	19	6.5	-	-
18	0.80	12	0.25	10	20
19	42	240	10	8.7	20
20	95	130	10	10	20
22	44	37	10	10	20
23	240	100	-	1.4	10
24	1.5	3.9	-	0.20	13
25	0.65	0.25	0.0043	0.041	0.39
26	24	3.0	2.3	10	20
27	240	1.7	0.062	0.064	0.52
28	4.6	2.1	0.038	0.57	5.3
29	1.5	0.46	0.018	0.037	1.3
30	0.50	0.43	0.43	0.015	1.6
32	0.98	0.85	0.017	0.043	0.40
34	0.69	0.51	0.18	-	1.3
35	21	0.77	0.061	1.1	2.2
36	3.3	3.3	1.2	1.2	4.6
38	2.2	1.8	0.067	0.078	3.2
39	240	9.4	0.22	1.9	9.7
40	1.2	0.63	0.028	0.071	0.78
41	14	46	1.5	-	-
42	180	9.7	0.61	2.6	3.1
43	6.2	3.1	0.087	-	1.2
44	2.9	5.5	0.46	0.59	3.9

- 564 043061

45	7.2	2.4	0.53	0.91	2.3
46	240	3.5	4.7	-	-
47	260	5.2	10	-	5.0
48	240	20	3.8	-	-
49	25	8.7	0.49	-	6.3
50	2.2	0.75	0.072	0.15	1.5
51	-	2.1	0.51	1.9	1.6
52	24	150	-	-	-
53	140	94	10	-	-
54	200	120	10	10	-
55	240	180	6.4	-	-
57	52	140	6.0	-	-
58	7.2	180	-	-	-
60	240	72	10	10	-
61	240	170	10	10	-
62	240	15	1.8	10	-
63	240	240	0.21	1.6	-
64	240	240	10	8.8	-
65	240	-	1.7	8.4	16
66	2.4	1.2	0.16	0.066	-
67	48	0.92	0.030	-	-
68	18	0.25	0.011	-	-
69	21	0.85	-	0.22	2.5
70	220	19	-	-	10
71	240	52	-	3.8	10
72	40	0.76	-	0.078	1.2
73	0.52	0.31	-	0.15	0.29
74	23	8.6	-	0.29	8.6
75	0.99	0.40	-	0.023	-
76	3.4	5.2	10	0.28	1.6
77	81	240	10	3.3	1.7
78	18	1.9	0.21	2.0	8.4
79	6.7	240	10	8.0	10

- 565 043061

80	0.67	240	-	3.1	10
81	25	16	1.7	0.58	8.7
84	81	240	10	10	20
85	240	240	-	10	20
86	7.4	1.2	-	0.20	2.9
87	28	6.6	-	0.45	-
88	140	240	2.0	0.99	10
89	240	77	-	2.6	20
90	240	240	-	4.8	20
91	240	240	-	-	-
92	96	5.4	9.7	0.69	9.0
93	4.3	0.68	0.063	0.081	1.4
94	27	4.4	0.40	-	-
95	2.6	0.76	0.021	-	-
96	240	14	-	-	13
97	14	1.7	0.057	0.096	1.7
99	7.0	2.8	0.17	1.2	2.8
100	1.9	3.1	0.089	0.11	1.4
101	3.3	1.6	0.077	0.14	2.3
102	2.9	8.3	-	-	-
103	0.77	0.83	0.028	0.076	0.73
104	4.4	4.4	0.18	0.56	6.5
105	1.4	0.82	-	0.074	4.3
106	240	13	0.61	2.9	8.5
107	40	0.20	0.027	0.75	И
108	3.4	0.13	0.033	0.13	0.44
109	24	0.10	0.015	0.48	1.3
111	62	1.6	0.073	-	-
112	77	2.6	-	1.6	7.0
114	0.42	1.6	0.057	-	0.49
115	1.0	8.8	0.39	-	2.0
116	9.5	3.6	0.16	0.56	3.3
117	0.35	7.2	0.28	0.27	2.5

- 566 043061

118	10	63	0.71	-	-
119	29	1.7	0.61	6.3	5.1
120	110	240	1.0	4.7	20
121	240	52	-	-	-
122	210	4.8	-	3.8	10
123	2.4	240	-	2.4	35
124	9.9	15	-	0.39	4.8
125	36	240	-	-	-
126	230	31	-	10	20
127	1.5	2.3	-	0.36	4.3
128	47	2.0	1.4	0.94	20
129	12	0.82	-	0.71	5.4
130	18	0.96	-	0.75	4.0
131	10	15	0.40	5.9	12
132	51	2.7	2.1	7.1	8.3
133	6.4	12	0.84	1.1	5.8
134	13	4.9	0.59	0.39	-
135	110	10	10	3.6	61
136	25	39	0.95	0.52	-
137	240	33	1.5	10	-
138	82	95	10	-	-
139	240	110	50	10	-
140	150	25	6.6	10	-
141	240	200	-	-	-
142	40	65	10	-	-
143	5.4	6.4	-	0.33	5.7
144	1.4	2.4	1.2	-	-
145	9.0	23	-	-	-
146	84	14	0.66	-	-
147	48	15	2.0	-	-
148	240	75	0.42	-	-
149	35	21	-	-	-
150	240	29	10	-	-

- 567 043061

151	3.6	8.8	0.15	-	-
152	7.7	240	-	-	-
153	240	240	-	-	-
155	240	240	-	10	20
156	8.5	9.8	-	0.40	6.9
157	0.35	0.38	0.072	0.078	0.53
158	3.6	13	0.11	-	-
159	2.8	0.96	0.035	0.14	1.0
160	2.4	44	10	10	20
161	68	29	0.52	1.5	8.6
162	1.9	2.4	-	-	-
163	16	12	1.5	2.1	-
167	7.7	58	10	10	20
168	7.5	240	10	0.51	10
169	3.2	77	0.44	2.6	13
170	240	7.0	0.19	2.6	12
171	0.24	94	10	-	-
172	1.9	1.4	0.036	0.039	1.3
173	0.95	1.4	0.025	0.045	0.99
174	0.82	0.43	0.034	0.11	2.2
175	2.4	0.33	0.051	0.61	4.3
177	5.5	2.7	0.13	0.87	5.0
178	0.61	0.39	-	-	0.58
179	0.88	0.88	0.052	0.049	1.0
180	4.1	1.5	0.070	0.40	0.83
181	240	240	10	10	20
182	0.87	1.6	0.030	-	0.68
183	0.66	0.42	0.039	0.033	0.70
184	0.46	0.51	0.047	0.064	0.57
185	4.4	0.21	10	-	2.0
186	3.3	14	10	-	20
187	0.18	1.3	0.11	-	1.4
188	0.69	3.8	0.014	-	0.66

- 568 043061

189	0.20	0.55	0.10	-	1.2
190	0.22	1.1	0.17	-	0.70
191	0.20	0.59	0.031	-	0.43
192	0.12	1.5	0.056	-	0.60
194	0.20	0.68	0.040	-	0.98
195	1.1	1.1	0.0099	-	1.8
196	1.3	3.0	0.047	-	1.4
197	0.20	3.7	0.035	0.082	1.1
198	0.24	0.87	0.021	-	0.59
199	0.10	0.10	0.061	-	0.25
200	0.061	0.20	0.040	-	0.54
201	0.45	0.79	0.031	-	0.50
202	0.11	0.49	0.0083	-	0.38
203	0.19	0.029	0.032	-	0.29
204	1.3	0.22	0.012	-	0.62
205	37	0.67	0.15	-	0.99
206	24	0.44	0.039	-	1.4
207	71	3.1	0.43	-	3.5
208	И	0.68	0.25	-	1.0
209	15	0.32	0.17	-	1.5
210	14	0.26	0.13	0.12	1.1
211	0.039	0.15	0.029	-	0.80
212	0.21	0.59	0.057	-	0.89
213	0.36	0.79	1.1	-	0.46
214	0.072	0.29	0.12	-	0.62
215	0.66	0.53	0.033	-	2.1
216	0.18	0.21	0.074	-	0.13
217	50	140	7.8	-	20
218	9.5	>250	10	-	20
220	15	0.36	3.3	-	21
221	1.2	0.75	0.042	-	3.0
222	0.29	0.71	0.046	-	0.68
223	0.28	0.034	0.029	-	0.87

- 569 043061

224	1.5	0.057	0.024	-	1.0
225	-	0.57	0.061	-	7.6
226	67	1.4	0.067	-	1.7
227	>250	1.0	0.016	-	13
228	58	1.4	0.031	-	2.8
229	58	0.45	1.0	-	8.3
230	26	0.49	0.37	-	5.3
231	240	3.7	1.1	-	20
232	240	1.7	10	-	20
233	27	3.6	10	-	20
234	240	8.7	2.5	-	20
235	81	4.8	1.5	-	20
236	240	И	10	-	20
237	0.93	1.4	0.039	-	-
238	17	79	5.0	-	-
239	5.9	64	10	-	-
240	15	20	12	-	-
241	8.3	17	1.6	-	16
242	4.4	0.97	0.17	-	1.5
243	0.29	1.9	0.16	-	1.5
244	0.26	1.1	0.11	-	1.7
245	0.0086	1.1	0.75	-	5.2
246	0.12	0.46	0.027	-	0.55
247	0.37	0.21	0.12	0.11	0.39
248	1.3	0.79	0.053	-	0.71
249	0.82	0.44	0.032	-	0.69
250	0.60	0.63	0.12	0.19	0.71
251	0.67	0.32	0.023	0.032	0.44
252	0.66	0.44	0.16	0.022	0.43
253	0.20	0.69	0.087	-	3.0
254	0.14	1.6	0.21	-	2.2
255	0.77	1.7	0.18	-	3.2
256	0.14	0.57	0.022	-	0.65

- 570 043061

257	25	0.83	0.81	-	6.2
258	0.24	0.82	0.056	-	1.4
259	3.1	0.84	0.55	-	2.1
260	3.8	1.1	0.9	-	4.4
261	0.39	1.1	0.23	-	0.88
262	0.64	2.5	0.31	-	7.1
263	6.5	1.7	0.61	-	6.3
264	0.035	3.0	0.26	-	И
265	23	2.6	1.6	-	3.8
266	1.4	2.1	1.1	-	2.8
267	0.39	1.6	10	-	-
268	0.23	1.2	0.054	-	1.7
269	78	240	1.2	-	8.8
270	3.4	0.57	0.062	-	2.0
271	0.13	1.9	0.55	-	1.4
272	0.99	0.45	0.079	-	2.5
273	3.8	15	-	-	7.1
274	5.7	2.5	0.042	-	3.6
275	1.9	3.6	0.23	-	3.7
276	1.2	1.0	0.18	-	2.4
277	0.25	1.5	0.066	-	0.84
278	0.87	1.5	2.2	-	3.2
279	2.3	4.6	1.2	-	3.7
280	7.9	7.3	0.68	-	7.7
281	2.8	4.4	0.56	-	2.7
282	1.2	0.94	0.069	-	3.8
283	0.65	1.1	0.068	-	0.89
284	0.25	0.51	0.036	-	0.78
285	0.27	0.68	0.15	-	1.5
286	1.9	3.2	0.37	-	2.2
287	0.034	1.6	12	-	7.1
288	2.0	2.2	0.026	-	0.81
289	3.0	0.76	0.22	-	1.0

- 571 043061

290	1.7	3.5	2.0	-	7.9
291	0.60	1.5	0.034	0.47	1.3
292	0.28	3.0	1.7	-	2.2
293	0.33	0.16	-	-	0.46
294	0.19	0.33	0.020	-	0.56
295	1.8	1.3	0.20	-	0.64
296	0.63	0.90	0.40	-	1.2
297	0.015	0.74	0.49	-	1.5
298	1.5	2.4	0.029	-	0.57
299	1.7	1.1	0.017	-	0.65
300	0.89	1.0	0.021	-	0.12
301	1.5	0.87	0.0095	0.072	0.52
302	0.17	0.64	0.023	0.024	0.57
303	0.50	0.69	0.16	0.057	0.65
304	0.19	0.26	0.0085	0.047	0.49
305	0.58	0.33	0.026	0.023	0.68
306	0.47	1.3	0.054	0.053	0.53
307	0.47	1.0	0.030	0.031	0.33
308	0.025	0.16	0.29	0.081	0.52
309	0.72	0.49	0.036	-	0.88
310	1.3	1.6	-	-	1.9
312	0.71	3.4	-	-	-
313	2.3	4.8	-	-	-
314	8.5	31	-	-	-
315	4.1	1.8	-	-	-
316	2.4	0.93	-	-	-
317	3.8	13	-	-	-
318	4.9	14	-	-	7.4
319	2.2	6.6	-	-	1.6
320	9.3	28	-	-	-
321	4.3	0.24	-	-	0.95
322	2.7	2.2	-	-	2.2
323	2.1	-	-	-	5.7

- 572 043061

324	1.2	4.1	-	-	4.7
325	0.68	2.3	-	-	3.2
326	-	6.5	-	-	20
327	3.2	4.9	1.2	-	0.70
328	1.2	2.6	6.0	-	1.0
329	3.6	4.5	-	-	13
330	0.26	0.50	-	-	1.2
331	1.7	1.9	-	-	20
332	3.1	1.0	-	-	1.9
333	0.83	1.1	-	-	1.2
334	0.50	0.56	-	-	1.9
335	1.2	2.5	-	-	1.2
336	0.74	0.23	-	-	2.0
337	0.57	0.46	0.048	-	0.44
338	0.15	0.33	0.020	-	0.13
339	1.7	3.7	-	-	-
340	0.32	0.22	-	-	0.08
341	0.069	0.55	-	-	0.12
344	1.0	1.0	0.024	-	0.46
345	4.0	33	-	-	6.8
346	1.3	1.5	-	-	1.1
350	1.9	1.8	0.20	-	0.85
351	0.64	1.3	0.031	-	0.089
352	0.52	1.7	-	-	0.79
353	72	1.4	-	-	-
354	0.45	1.0	-	-	0.35
355	0.89	0.74	-	-	0.34
356	>250	0.42	-	-	20
357	-	0.89	-	-	13
358	9.0	21	-	-	1.0
359	0.28	1.1	0.038	-	0.66
360	0.57	2.5	0.13	-	0.31
361	0.21	1.1	-	-	1.1

- 573 043061

362	0.23	0.34	0.23	-	0.72
363	0.15	0.40	0.099	-	0.13
364	1.6	3.9	-	-	-
365	0.27	0.77	-	-	0.36
366	0.57	2.0	-	-	0.49
367	1.3	2.7	0.013	-	0.46
368	1.7	2.5	0.010	-	0.46
369	2.8	1.4	0.15	-	0.48
370	1.1	0.76	-	-	-
371	3.0	2.1	-	-	-
372	0.55	0.27	0.022	-	0.27
373	6.5	0.74	0.18	-	0.32
374	0.57	3.8	-	-	-
375	0.27	2.7	0.049	-	0.33
376	2.9	1.1	0.028	-	0.38
377	0.31	3.9	-	-	-
378	0.69	2.5	0.0053	-	0.49
379	2.0	2.1	-	-	1.1
380	3.1	1.6	-	-	0.63
381	0.36	0.50	0.0039	-	0.18
382	0.22	2.5	-	-	2.6
383	5.6	13	-	-	3.2
384	1.5	6.9	-	-	-
385	3.3	6.3	-	-	-
386	2.3	4.6	-	-	-
387	1.5	3.1	-	-	3.6
388	8.5	14	-	-	-
389	2.2	1.1	0.025	-	0.28
390	17	7.4	-	-	2.6
391	3.1	2.4	0.081	-	0.89
392	0.18	2.1	0.066	-	0.33
393	1.6	7.1	-	-	3.5
394	42	49	-	-	18

- 574 043061

395	48	7.8	-	-	6.3
396	1.3	3.6	-	-	0.19
397	1.8	16	-	-	-
398	1.1	1.4	-	-	0.41
399	2.3	0.69	-	-	0.57
400	4.2	3.2	-	-	-
401	7.8	4.5	-	-	0.93
402	0.82	9.3	-	-	-
403	0.14	0.46	-	-	0.17
404	0.36	4.1	-	-	-
405	0.46	4.0	-	-	-
406	2.4	2.8	-	-	И
407	0.029	1.0	-	-	20
408	7.5	0.80	-	-	0.80
409	5.3	0.053	-	-	0.43
411	22	19	-	-	-
412	12	13	-	-	-
413	12	15	-	-	-
414	24	И	-	-	8.5
415	35	19	-	-	16
416	21	14	-	-	5.2
417	20	И	-	-	7.7
418	1.5	0.13	-	-	0.28
419	0.95	0.34	-	-	0.96
420	0.31	0.25	-	-	0.15
421	7.8	1.8	-	-	2.6
422	0.12	0.089	-	-	0.22
423	0.027	0.17	-	-	0.74
424	0.29	37	-	-	16
425	0.058	1.5	0.11	-	0.27
426	0.77	И	-	-	2.3
427	0.032	1.2	0.047	-	0.20
428	0.25	0.70	-	-	20

- 575 043061

429	0.86	16	-	-	2.4
430	0.41	2.0	0.046	-	0.50
431	7.3	1.1	-	-	1.6
432	0.51	0.50	0.015	-	0.067
433	79	0.24	-	-	1.3
434	1.8	0.70	0.0057	-	0.60
435	1.1	4.9	-	-	2.5
436	0.065	0.81	-	-	0.44
437	0.40	0.67	-	-	0.54
438	0.32	0.81	-	-	0.74
439	-	0.32	-	-	0.68
440	0.081	0.32	-	-	1.0
441	1.5	2.4	-	-	7.9
442	1.4	1.8	-	-	7.5
443	1.4	0.11	0.094	-	0.37
444	0.13	0.76	0.049	-	0.51
445	40	0.42	-	-	2.6
446	1.7	2.1	-	-	1.1
447	7.7	0.29	0.050	-	0.60
448	0.66	0.66	-	-	1.1
450	2.6	0.29	0.070	-	0.28
451	24	0.53	-	-	7.6
452	0.29	1.9	0.20	-	0.55
453	0.31	1.0	-	-	2.8
454	0.23	0.54	-	-	0.47
455	1.0	2.4	0.097	-	0.74
456	0.23	1.0	-	-	1.1
457	0.14	1.1	-	-	0.59
458	1.1	0.11	-	-	0.51
459	36	1.1	-	-	-
460	0.030	0.038	0.027	-	0.52
461	1.4	3.6	-	-	2.1
462	0.14	1.8	0.020	-	0.45

- 576 043061

463	0.33	4.6	-	-	3.7
464	0.28	1.7	-	-	-
465	0.20	0.98	-	-	20
466	0.19	1.8	-	-	5.5
467	0.98	0.45	-	-	20
468	0.14	1.6	-	-	1.3
469	1.7	0.51	-	-	3.2
470	13	2.0	-	-	0.37
471	0.25	0.52	0.20	-	0.57
472	1.3	2.9	-	-	1.3
473	1.7	4.0	-	-	0.88
474	0.26	1.2	-	-	0.26
475	16	2.0	-	-	20
476	0.94	0.30	0.16	-	0.63
477	0.27	0.30	0.0096	-	0.95
478	2.1	2.4	-	-	3.8
479	0.91	1.9	-	-	2.1
480	1.6	1.8	-	-	4.9
481	1.4	1.8	-	-	-
482	0.13	0.17	-	-	0.29
483	3.3	3.9	-	-	4.3
486	27	14	-	-	-
487	41	И	-	-	-
488	15	И	-	-	-
556	2.6	6.0	-	-	-
557	0.50	5.3	-	-	1.6
558	10	100	-	-	15
559	0.065	2.7	-	-	0.27
560	0.58	2.9	-	-	-
561	7.1	10	-	-	-
567	2.8	18	-	-	20
568	23	20	-	-	20
569	22	0.49	-	-	15

- 577 043061

570	>250	>250	-	-	-
573	4.3	0.64	-	-	-
574	1.8	28	-	-	7.3
575	0.18	1.6	-	-	0.36
581	1.3	6.7	-	-	2.7
582	0.44	6.0	-	-	1.7
583	0.10	0.95	-	-	0.46
584	5.9	7.9	-	-	3.4
585	9.3	1.5	-	-	2.1
586	7.3	5.6	-	-	2.3
587	4.6	6.6	-	-	2.3
588	0.091	7.4	-	-	-
589	1.9	4.1	0.039	-	0.94
590	0.33	5.1	-	-	1.9
591	3.1	3.9	-	-	19
592	5.5	19	-	-	3.6
593	3.1	5.9	-	-	1.2
594	7.0	1.4	-	-	-
595	0.39	4.7	-	-	-
596	8.9	0.58	-	-	15
598	0.34	1.8	-	-	-
599	3.1	1.9	-	-	-
601	2.1	7.7	-	-	3.3
602	0.85	3.7	-	-	1.1
604	0.31	2.0	-	-	4.8
606	5.2	0.066	-	-	1.1
607	1.9	7.6	-	-	2.0
608	1.6	9.2	-	-	-
609	0.021	13	-	-	2.2
610	0.69	13	-	-	1.8
611	6.8	21	-	-	3.7
623	130	>250	-	-	20
624	0.66	24	-	-	-

- 578 043061

625	0.23	2.4	-	-	0.70
626	1.7	7.9	-	-	2.5
627	5.4	5.9	-	-	5.1
628	5.9	7.4	-	-	4.8
629	И	18	-	-	4.2
630	0.39	13	-	-	-
631	1.4	4.3	-	-	-
632	6.5	И	-	-	-
633	6.7	10	-	-	-
634	4.3	9.0	-	-	2.9
635	8.0	150	-	-	-
636	12	8.0	-	-	3.9
637	0.17	0.84	-	-	10
638	110	1.8	-	-	20
639	98	18	-	-	20
640	0.036	3.9	-	-	1.6
641	1.7	15	-	-	5.9
642		0.19	-	-	3.3
643	0.31	1.6	-	-	5.3
644	0.16	0.50	-	-	3.8
645	1.9	18	-	-	17
646	1.6	2.7	-	-	6.7
647	0.22	0.075	-	-	5.2
648	0.59	3.9	-	-	-
649	3.6	3.4	-	-	20
650	2.5	0.011	-	-	0.29
651	50	0.95	-	-	20
652	0.018	0.25	-	-	-
653	0.094	1.1	-	-	-
654	2.0	0.13	-	-	0.40
655	4.2	1.3	-	-	6.6
656	23	4.0	-	-	-
657	2.4	1.6	0.027		0.66

- 579 043061

658	0.69	0.59	-	-	1.5
659	1.4	0.31	-	-	17
660	17	0.51	-	-	0.66
661	4.1	1.7	-	-	1.0
662	>250	>250	-	-	20
663	>250	24	-	-	20
664	>250	4.5	-	-	-
665	>250	>250	-	-	-
666	0.72	2.0	0.0056	-	0.92
667	2.8	2.7	0.027	-	0.85
668	120	3.1	0.035	-	0.60
669	140	4.8	0.096	-	0.86
670	1.1	3.6	-	-	2.8
671	3.3	3.2	-	-	1.2
672	92	1.7	-	-	9.5
673	4.7	2.3	-	-	1.3
674	0.40	4.3	-	-	-
675	4.6	23	-	-	-
676	0.062	5.4	-	-	1.8
677	0.15	2.7	-	-	1.8
678	3.6	1.5	-	-	0.44
679	5.4	0.72	-	-	1.3
680	1.2	2.5	-	-	0.48
681	0.10	0.35	-	-	0.27
682	0.58	1.5	0.039	-	0.32
683	0.47	23	-	-	1.5
684	0.0069	0.49	-	-	0.35
685	0.30	1.0	0.012	-	0.10
686	4.3	3.4	-	-	0.56
687	1.6	0.73	0.017	-	0.27
688	83	24	-	-	13
689	7.6	3.0	-	-	1.5
690	1.5	0.39	-	-	3.5

- 580 043061

691	4.5	0.56	-	-	2.7
692	0.81	2.5	-	-	0.68
693	2.2	0.57	-	-	0.29
694	0.84	0.12	-	-	-
695	12	0.28	-	-	4.9
696	0.24	0.24	-	-	0.42
697	0.74	0.059	-	-	0.20
698	1.7	0.40	-	-	1.0
699	47	2.1	-	-	0.98
700	0.38	0.095	-	-	0.12
701	0.21	0.032	-	-	0.05
702	1.3	2.9	-	-	4.7
703	4.0	2.5	-	-	1.2
704	86	46	-	-	17
705	220	19	-	-	9.1
706	1.3	12	-	-	2.9
707	0.15	1.7	0.044	-	0.40
708	1.0	37	-	-	-
709	0.67	14	-	-	2.1
710	0.12	2.6	0.022	-	0.55
711	0.069	3.6	-	-	1.7
712	0.32	0.72	-	-	2.8
713	6.6	51	-	-	13
714	18	28	-	-	3.9
715	0.36	3.9	0.042	-	0.68
716	6.6	20	-	-	3.1
717	0.22	8.1	-	-	1.6
718	0.090	4.6	-	-	0.83
719	0.40	0.38	-	-	0.50
720	1.1	0.94	-	-	1.9
721	0.072	1.1	-	-	3.5
722	0.12	0.56	-	-	0.84
723	0.31	0.011	-	-	0.45

- 581 043061

724	0.084	0.098	-	-	0.26
725	0.55	0.49	-	-	1.5
726	1.9	0.059	-	-	0.80
727	37	1.6	-	-	1.3
728	0.063	0.044	-	-	0.92
729	1.1	1.8	-	-	2.2
730	0.044	0.64	-	-	0.87
731	8.5	0.33	-	-	0.95
732	0.044	0.15	-	-	0.44
733	4.1	1.5	-	-	3.5
734	0.18	0.29	-	-	1.4
735	0.24	0.061	0.00074	-	0.14
736	0.16	0.48	0.025	-	0.15
737	1.1	0.13	0.00031	-	0.043
738	0.019	0.16	-	-	0.082
739	0.13	0.76	0.052	-	0.19
740	0.61	1.3	-	-	0.12
741	0.87	1.4	0.0037	-	0.21
742	0.15	0.79	0.0015	-	0.14
743	0.12	1.6	-	-	0.42
744	0.049	0.62	-	-	0.31
745	0.38	0.47	-	-	1.1
746	-	0.17	-	-	0.96
747	0.30	0.069	-	-	0.18
748	0.054	0.22	-	-	0.41
749	0.67	0.58	-	-	1.2
750	0.48	0.24	-	-	0.15
751	-	17	-	-	4.5
752	1.0	4.1	-	-	1.7
753	0.40	0.16	-	-	0.64
754	0.058	0.23	-	-	0.091
755	2.6	61	-	-	18
756	0.19	1.9	-	-	6.0

- 582 043061

757	0.023	0.16	-	-	1.0
758	0.86	0.075	-	-	0.30
759	0.085	0.29	-	-	0.27
760	0.070	0.022	-	-	0.048
761	0.048	0.041	-	-	0.17
763	4.5	0.76	-	-	1.8
764	0.051	0.53	-	-	-
765	0.62	0.13	-	-	-
766	0.66	9.4	-	-	3.5
767	0.44	6.6	-	-	2.3
768	14	3.2	-	-	1.8
769	16	0.20	-	-	0.46
770	21	1.7	-	-	8.5
771	6.3	8.5	-	-	10
772	0.0047	0.027	-	-	1.4
773	0.76	0.70	-	-	7.9
774	0.63	1.1	-	-	-
775	5.8	6.6	-	-	-
776	0.055	0.038	-	-	-
777	0.068	0.75	-	-	0.77
778	0.15	0.34	-	-	-
779	0.11	0.012	-	-	0.010
780	1.5	31	-	-	14
781	0.074	0.12	-	-	0.83
782	0.18	3.4	-	-	1.1
783	1.2	>250	-	-	-
784	1.2	2.6	-	-	2.0
785	0.69	>250	-	-	6.4
786	>250	83	-	-	-
787	200	83	-	-	-
788	4.8	>250	-	-	-
789	1.2	7.0	-	-	-
790	0.61	>250	-	-	-

- 583 043061

791	1.9	5.7	-	-	1.3
792	1.5	83	-	-	21
793	6.9	И	-	-	-
794	24	120	-	-	-
795	13	160	-	-	20
796	240	2.2	-	-	20
797	1.8	8.6	-	-	1.8
798	9.8	>250	-	-	20
799	0.86	9.9	-	-	20
800	0.38	0.33	-	-	5.9
801	0.068	2.2	-	-	13
802	1.3	24	-	-	10
803	2.0	7.0	-	-	20
804	6.9	32	-	-	20
805	И	1.7	-	-	9.8
806	6.3	0.39	0.018	-	0.69
807	5.0	2.6	-	-	2.5
808	4.2	1.6	-	-	1.3
809	140	2.3	-	-	20
810	240	23	-	-	20
811	9.3	2.6	-	-	2.1
812	17	0.51	-	-	2.8
813	85	3.7	-	-	20
814	35	1.0	-	-	5.5
815	7.7	4.1	-	-	1.9
816	2.6	3.1	-	-	1.1
817	22	8.6	-	-	1.1
818	58	7.3	-	-	4.2
819	2.3	2.9	-	-	2.2
820	0.92	2.0	-	-	2.2
821	2.7	6.5	-	-	3.4
822	2.7	13	-	-	3.2
823	18	40	-	-	7.6

- 584 043061

824	16	и	-	-	3.2
825	23	3.2	-	-	-
826	43	3.1	-	-	-
827	4.4	10	-	-	1.3
828	4.2	16	-	-	2.7
829	5.5	8.0	-	-	1.2
830	1.5	9.6	-	-	1.9
831	42	6.5	-	-	2.5
832	19	2.7	-	-	1.8
833	2.0	2.8	0.32	-	0.68
834	22	6.0	-	-	3.6
835	И	И	-	-	20
836	4.7	4.9	-	-	1.1
837	5.7	35	-	-	-
838	-	2.1	-	-	17
839	-	3.3	-	-	20
840	22	2.8	-	-	0.81
841	83	И	-	-	3.3
842	1.2	3.3	-	-	20
843	0.75	0.88	-	-	3.8
844	100	5.2	-	-	2.7
845	2.5	6.2	-	-	1.5
846	12	8.6	-	-	5.1
847	22	7.4	-	-	5.0
848	230	100	-	-	20
849	>250	130	-	-	20
850	0.51	5.4	-	-	3.6
851	1.3	27	-	-	20
852	1.3	5.7	-	-	-
853	19	38	-	-	20
854	5.1	1.9	-	-	10
855	27	20	-	-	-
856	0.33	5.6	-	-	-

- 585 043061

857	1.0	1.9	-	-	1.4
858	0.48	0.15	-	-	1.7
859	3.0	0.36	-	-	3.7
860	0.41	1.3	-	-	0.72
861	0.42	0.63	-	-	0.42
862	0.29	0.60	-	-	1.2
863	0.53	0.19	-	-	0.72
864	0.17	1.0	-	-	6.5
865	18	14	-	-	-
866	0.39	0.94	-	-	2.3
867	>250	7.9	-	-	20
868	0.44	2.4	-	-	2.2
869	17	14	-	-	-
870	2.5	0.31	-	-	1.4
871	1.1	1.3	-	-	3.0
872	1.5	1.4	-	-	-
873	2.6	7.2	-	-	-
874	14	2.2	-	-	-
875	1.7	0.51	-	-	3.1
876	2.4	0.51	-	-	2.2
877	5.1	0.24	-	-	6.0
878	1.9	1.3	-	-	0.57
879	0.60	1.1	-	-	1.2
880	6.5	2.5	-	-	20
881	5.3	3.0	-	-	2.1
882	0.82	0.96	-	-	1.7
883	1.5	0.84	-	-	0.83
884	4.6	2.4	-	-	2.2
885	3.0	1.2	-	-	2.4
886	1.3	0.49	0.0096	-	0.60
887	0.42	0.47	-	-	1.6
888	0.51	0.33	-	-	1.2
889	1.3	0.37	0.22	-	0.67

- 586 043061

890	И	8.4	-	-	6.6
891	3.1	3.0	-	-	2.8
892	1.8	1.3	-	-	5.0
893	0.92	0.72	-	-	1.7
894	8.6	0.68	-	-	4.0
895	0.71	2.7	-	-	1.8
896	0.19	0.60	0.15	-	0.21
897	0.25	5.1	-	-	13
898	0.34	0.70	-	-	0.48
899	0.63	1.7	-	-	0.99
900	2.6	0.80	-	-	-
901	0.39	1.7	-	-	-
902	0.25	2.6	-	-	2.2
903	0.63	3.5	0.14	-	0.73
904	0.17	1.4	-	-	0.52
905	4.6	1.2	-	-	1.3
906	1.0	0.94	0.067	-	0.81
907	4.4	1.5	0.070	-	0.73
908	0.77	3.9	-	-	1.4
909	3.4	16	-	-	-
910	3.0	И	-	-	20
911	0.69	1.2	-	-	0.34
912	2.1	0.58	-	-	-
913	2.1	5.5	-	-	-
914	1.3	1.5	-	-	1.9
915	0.74	1.3	0.10	-	0.55
916	-	0.45	-	-	1.9
917	6.1	0.70	-	-	0.85
918	0.052	0.38	0.13	-	0.38
919	0.98	5.8	-	-	1.4
920	4.9	13	-	-	1.9
921	23	3.1	-	-	1.5
922	1.5	0.78	0.16	-	0.43

- 587 043061

923	5.5	1.9	-	-	0.80
924	3.2	10	-	-	4.0
925	2.5	2.8	0.091	-	0.71
926	2.5	4.0	-	-	1.2
927	2.6	1.6	0.30	-	0.80
928	2.4	1.5	-	-	1.7
929	7.7	1.1	-	-	1.3
930	0.64	1.3	-	-	1.3
931	0.80	2.7	-	-
932	0.15	1.2	0.052	-	0.31
933	0.20	1.0	0.35	-	0.55
934	8.6	5.4	-	-
935	1.9	1.8	-	-
936	1.0	3.3	-	-
937	0.34	1.1	-	-
938	5.9	2.8	-	-
939	83	4.0	-	-	2.6
940	25	7.2	-	-	2.2
941	4.3	20	-	-	20
942	26	2.8	-	-	20
943	1.1	6.7	-	-
944	37	41	-	-	6.7
945	9.8	9.3	-	-	1.6
946	0.59	0.73	-	-	0.68
947	2.0	0.27	-	-	0.34
948	0.60	0.31	-	-	0.34
949	6.6	1.1	-	-	20
950	0.21	0.37	-	-	3.8
951	3.7	9.8	-	-	20
952	0.59	2.3	-	5.9	3.0
953	1.1	15	-	1.7	-
954	0.13	6.5	-	-	20
955	0.22	3.0	-	-	20

- 588 043061

956	0.78	7.5	-	-	4.0
957	0.26	8.6	-	-	1.7
958	0.49	28	-	-	20
959	2.4	5.9	-	-	5.4
960	6.7	6.6	-	-	20
961	1.5		-	-	20
962	1.5	>250	-	-	20
963	1.4	180	-	-	20
964	1.9	32	-	-	13
965	0.96	60	-	-
966	61	>250	-	-	20
967	2.8	51	-	-	18
968	>250	>250	-	-	20
969	0.76	1.2	-	-	1.3
970	0.87	28	-	-	И
971	1.8	4.9	-	-	-
972	20	15	-	-	-
973	>250	>250	-	-	-
974	1.1	7.6	-	-	20
975	0.33	83	-	-	20
976	17	6.4	-	-	20
977	48	1.0	-	-	4.9
978	1.3	4.9	-	-	-
979	0.91	55	-	-	20
980	5.7	13	-	-	-
981	2.1	28	-	-	13
982	8.1	1.7	-	-	20
983	3.5	7.2	-	-	13
984	1.5	0.88	-	-	-
985	2.2	3.0	-	4.1	9.7
986	4.2	2.6	-	3.7	20
987	2.9	1.8	-	-	7.3
988	2.8	5.3	-	-	20

- 589 043061

989	5.2	32	-	-	20
990	0.74	25	-	-	20
991	0.31	0.80	-	-	И
992	1.3	3.2	-	-	5.8
993	1.3	3.9	-	-	3.8
994	6.4	110	-	-	20
995	3.2	5.6	-	-	2.5
996	4.1	5.8	-	-	20
997	1.1	3.3	-	-	20
998	21	>250	-	-	-
999	0.27	-	-	-	17
1000	2.7	6.2	-	-	4.0
1001	1.5	4.6	-	-	4.7
1002	2.7	4.7	-	-	5.5
1003	2.8	3.9	-	-	20
1004	3.9	И	-	-	3.5
1005	0.87	7.7	-	-	20
1006	2.6	7.0	-	-	И
1007	0.42	3.9	-	-	-
1008	1.7	7.1	-	-	-
1009	1.8	6.7	-	-	20
1010	1.8	1.0	-	-	2.0
1011	1.2	8.3	-	-	20
1012	0.35	1.4	-	-	-
1013	7.3	47	-	-	1.4
1014	1.3	1.9	-	-	20
1015	1.4	8.2	-	-	2.7
1016	3.3	7.5	-	-	3.3
1017	7.2	8.4	-	-	3.3
1018	81	74	-	-	20
1019	32	5.9	-	-	20
1020	32	21	-	-	20
1021	5.7	19	-	-	8.9

- 590 043061

1022	2.9	12	-	-	2.5
1023	3.6	13	-	-	3.5
1024	0.44	2.2	-	-	1.2
1025	1.2	19	-	-	2.0
1026	20	65	-	-	20
1027	29	2.2	-	-	7.3
1028	1.5	7.0	-	-	2.8
1029	0.45	2.1	-	-	3.6
1030	2.2	1.1	-	-	0.67
1031	0.26	0.24	0.0013	-	0.085
1032	0.31	0.28	-	-	0.28
1033	0.098	0.059	0.19	-	0.12
1034	0.064	0.34	0.017	-	0.23
1035	0.37	1.1	-	-	0.29
1036	0.30	0.52	-	-	0.20
1037	0.049	0.28	0.014	-	0.13
1038	0.077	0.85	0.021	-	0.28
1039	0.11	0.087	-	-	0.091
1040	0.042	0.059	-	-	0.057
1041	0.036	0.043	-	-	0.23
1042	0.17	0.063	-	-	0.13
1043	0.049	0.29	-	-	0.39
1044	-	0.070	-	-	0.35
1045	0.56	0.12	-	-	0.17
1046	0.090	0.054	-	-	0.14
1047	0.21	0.27	-	-	-
1048	0.083	0.15	-	-	0.19
1049	0.015	0.042	-	-	0.13
1050	0.51	0.90	-	-	4.4
1051	0.27	0.21	-	-	0.042
1052	2.5	2.0	-	-	0.19
1053	0.021	0.14	-	-	0.21
1054	0.47	0.59	-	-	2.7

- 591 043061

1055	0.017	0.016	-	-	0.016
1056	0.88	0.59	-	-	0.58
1057	0.023	0.040	-	-	-
1058	0.75	0.57	-	-	-
1059	0.0090	0.044	-	-	-
1060	0.34	0.63	-	-	2.5
1061	0.011	0.10	-	-	-
1062	0.058	0.076	-	-	0.11
1063	1.1	1.8	-	-	0.43
1064	0.080	0.039	-	-	-
1065	-	0.031	-	-	-
1066	0.028	0.030	-	-	-
1067	0.079	0.047	-	-	0.011
1068	0.043	0.092	-	-	0.25
1069	0.060	0.91	-	-	2.1
1070	0.013	0.18	-	-	1.1
1071	0.014	0.044	-	-	0.19
1072	0.10	0.75	-	-	0.77
1073	0.033	0.12	-	-	0.21
1074	0.044	0.047	-	-	0.042
1075	0.011	0.027	-	-	0.037
1076	0.11	1.0	-	-	1.7
1077	0.46	0.32	-	-	0.14
1078	2.7	0.11	-	-	0.97
1079	0.028	0.089	-	-	0.65
1080	0.64	0.69	-	-	0.24
1081	1.5	0.68	-	-	0.25
1082	5.2	1.5	-	-	0.58
1083	0.037	0.079	-	-	0.075
1084	1.7	5.0	-	-	2.6
1085	0.36	0.032	-	-	0.16
1086	6.2	2.1	-	-	2.5
1087	0.072	0.086	-	-	-

- 592 043061

1088	3.4	4.9	-	-	-
1089	0.51	0.12	-	-	-
1090	4.1	1.8	-	-	-
1091	0.23	0.11	-	-	0.14
1092	3.7	4.0	-	-	3.2
1093	0.25	0.18	-	-	0.13
1094	0.46	2.1	-	-	-
1095	0.027	0.018	-	-	-
1096	2.2	1.4	-	-	-
1097	0.40	0.21	-	-	0.66
1098	0.57	0.30	-	-	0.15
1099	1.7	1.5	0.0025	-	0.22
1100	0.39	0.37	0.0046	-	0.12
1101	0.35	0.24	-	-	0.23
1102	0.64	1.4	0.031	-	0.22
1103	0.25	0.27	0.021	-	0.26
1104	0.25	0.90	0.056	-	0.30
1105	0.15	0.44	0.20	-	0.32
1106	0.27	0.12	-	-	0.52
1107	0.065	0.13	-	-	0.077
1108	0.031	0.090	-	-	-
1109	0.73	0.47	-	-	0.92
1110	-	0.16	-	-	1.3
1111	0.20	0.078	-	-	0.31
1112	1.2	0.15	-	-	0.17
1113	0.62	0.31	-	-	1.0
1114	0.056	0.40	-	-	0.10
1115	0.084	1.4	-	-	0.80
1116	0.031	0.013	-	-	-
1117	0.015	0.017	-	-	0.15
1118	0.40	0.58	-	-	0.36
1119	1.0	0.43	-	-	17
1120	0.11	0.075	0.032	-	0.68

- 593 043061

1121	1.8	2.7	-	-	-
1122	0.71	0.84	-	-	-
1123	1.2	4.7	-	-	2.6
1124	0.88	3.1	-	-	1.4
1125	0.36	1.5	-	-	0.17
1126	1.2	3.0	-	-	0.95
1127	0.68	2.4	-	-	0.52
1128	0.73	0.94	-	-	0.55
1129	0.11	1.8	-	-	0.41
ИЗО	0.17	0.43	-	-	0.28
1131	0.073	0.18	-	-	0.43
1132	0.62	0.79	-	-	1.6
1133	1.6	0.13	-	-	0.57
1134	0.36	0.13	-	-	0.34
1135	0.018	0.36	0.022	-	0.32
1136	1.1	И	-	-	2.3
1137	0.026	0.045	-	-	0.29
1138	0.98	1.4	-	-	3.7
1139	0.064	0.10	-	-	1.1
1140	1.6	0.99	-	-	3.4
1141	0.0083	0.37	-	-	0.47
1142	0.70	1.6	-	-	1.2
1143	1.4	13	-	-	4.0
1144	0.26	1.5	-	-	0.25
1145	0.31	0.86	-	-	3.3
1146	0.013	0.41	-	-	1.2
1147	1.2	3.6	-	-	9.0
1148	0.038	0.16	-	-	1.2
1149	0.65	3.5	-	-	0.51
1150	18	18	-	-	-
1151	9.6	22	-	-	-
1152	7.4	24	10	-	0.78
1153	6.6	32	-	-	-

- 594 043061

1154	8.1	50	-	-	2.4
1155	1.8	0.66	0.0035	-	0.86
1156	2.5	0.44	0.019	-	0.34
1157	4.2	0.70	-	-	0.27
1158	6.5	1.3	-	-	0.35
1159	0.36	0.13	-	-	0.30
1160	1.5	1.7	-	-	1.1
1161	18	0.33	-	-	15
1162	0.48	0.55	-	-	-
1163	10	7.5	-	-	-
1164	18	0.67	0.017	-	0.34
1165	3.4	1.1	-	-	0.24
1166	1.8	0.37	-	-	0.35
1167	50	6.6	0.047	-	0.97
1168	83	60	-	-	20
1169	39	6.2	-	-	2.3
1170	0.76	0.17	-	-	0.23
1171	1.5	0.35	-	-	0.17
1172	22	3.2	-	-	0.42
1173	10	0.98	-	-	1.4
1174	И	0.43	-	-	1.4
1175	21	1.0	-	-	20
1176	12	2.9	-	-	-
1177	10	0.62	-	-	-
1178	43	0.72	-	-	3.1
1179	>250	0.85	-	-	20
1180	7.6	1.4			-
1181	77	2.5			-
1182	34	1.2			20
1183	>250	8.9			9.2
1184	110	И	-	-	-
1185	81	2.4	-	-	4.3
1186	>250	30	-	-	-

- 595 043061

1187	150	2.9	-	-	-
1188	0.029	0.78	-	-	-
1189	0.81	2.6	-	-	1.2
1190	2.3	5.9	-	-	1.2
1191	0.20	42	-	-	20
1192	2.3	130	-	-	20
1193	0.20	0.68	-	-	2.8
1194	0.019	0.10	-	-	0.19
1195	0.83	0.28	-	-	-
1196	1.4	0.27	-	-	-
1197	9.5	1.6	-	-	3.5
1198	0.99	1.1	-	-	1.7
1199	0.020	0.037	-	-	0.034
1200	0.25	0.053	-	-	0.23
1201	13	3.4	-	-	5.6
1202	2.2	-	-	-	1.3
1203	3.0	1.6	-	-	20
1204	0.12	0.47	-	-	0.54
1205	1.7	2.7	-	-	8.0
1206	-	-	-	-	2.1
1207	14	1.4	-	-	13
1208	1.1	0.037	-	-	1.0
1209	20	1.2	-	-	12
1210	9.3	0.018	-	-	0.88
1211	13	0.67	-	-	8.3
1212	23	0.11	-	-	И
1213	56	3.6	-	-	8.4
1214	0.075	0.075	-	-	0.22
1215	0.72	0.68	-	-	7.2
1216	83	0.15	-	-	1.8
1217	37	2.1	-	-	4.6
1218	0.067	0.069	-	-	0.32
1219	0.067	0.069	-	-	0.32

- 596 043061

1220	0.11	0.095	-	-	0.12
1221	0.85	2.7	-	-	4.2
1222	0.016	0.11	-	-	0.52
1223	0.016	0.11	-	-	0.52
1224	0.041	1.4	-	-	1.8
1225	0.15	1.2	-	-	7.7
1226	0.75	1.7	-	-	8.7
1227	0.051	0.11	-	-	0.67
1228	5.4	3.0	-	-	-
1229	0.30	0.16	-	-	0.51
1230	-	0.16	-	-	0.10
1231	3.8	0.11	-	-	1.2
1232	33	1.4	-	-	20
1233	0.29	0.10	-	-	0.38
1234	2.2	1.4	-	-	5.4
1235	1.1	0.63	-	-	3.3
1236	И	0.043	-	-	1.3
1237	6.1	0.58	-	-	12
1238	0.20	3.2	-	-	9.7
1239	26	23	-	-	20
1240	3.5	0.15	-	-	-
1241	3.8	0.60	-	-	-
1242	0.20	0.019	-	-	0.18
1243	2.7	0.25	-	-	3.8
1244	0.66	0.030	-	-	0.12
1245	4.1	1.4	-	-	4.9
1246	И	0.10	-	-	2.1
1247	24	7.4	-	-	20
1249	51	0.64	-	-	17
1250	20	1.7	-	-	18
1251	1.6	0.25	-	-	3.9
1252	5.7	3.1	-	-	7.7
1253	1.9	0.34	-	-	1.8

- 597 043061

1254	1.9	0.34	-	-	1.8
1255	3.1	2.0	-	-	2.9
1256	0.68	0.18	-	-	0.48
1257	7.9	1.1	-	-	1.7
1258	2.2	0.015	-	-	2.6
1259	5.6	0.67	-	-	4.9
1260	54	0.086	-	-	-
1261	4.2	1.1	-	-	-
1262	5.4	1.3	-	-	-
1263	0.95	0.15	-	-	-
1264	10	3.6	-	-	-
1265	0.049	0.048	-	-	0.12
1266	-	-	-	-	1.4
1267	3.5	0.11	-	-	0.73
1268	2.1	1.0	-	-	5.2
1269	0.12	0.47	-	-	0.54
1270	1.7	2.7	-	-	8.0
1271	0.15	0.030	-	-	-
1272	5.0	0.66	-	-	-
1273	0.18	0.36	-	-	1.7
1274	0.59	-	-	-	3.3
1275	0.14	0.26	-	-	0.19
1276	0.071	0.24	-	-	0.49
1277	0.069	0.61	-	-	1.4
1278	0.22	0.40	-	-	2.0
1279	1.4	1.4	-	-	-
1280	1.3	8.5	-	-	9.9
1281	0.49	1.1	-	-	1.6
1282	1.4	2.1	-	-	5.2
1283	4.1	7.6	-	-	4.0
1284	0.76	-	-	-	2.8
1285	0.026	0.017	-	-	0.092
1286	0.038	0.10	-	-	0.27

- 598 043061

1287	250	3.7	-	-	8.4
1288	290	-	-	-	8.8
1289	51	130	-	-	20
1290	170	43	-	-	20
1291	97	96	-	-	20
1292	8.0	4.1	-	-	12
1293	100	6.1	-	-	-
1294	250	220	-	-	20
1295	130	47	-	-	-
1296	2.4	5	-	-	20
1297	0.22	0.092	-	-	2.7
1298	2.6	2.7	-	-	13
1299	89	26	-	-	15
1300	14	1.8	-	-	7.0
1301	91	3.6	-	-	-
1302	130	6.6	-	-	20
1303	65	2.9	-	-	20
1304	110	17	-	-	-
1305	130	7.5	-	-	20
1306	9.4	1.1	-	-	2.9
1307	5.6	14	-	-	20
1308	20	2.2	-	-	2.1
1309	4.6	13	-	-	7.9
1310	6.2	7.5	-	-	3.6
1311	120	19	-	-	И
1312	0.10	0.15	-	-	0.33
1313	2.2	5.3	-	-	4.8
1314	10	0.049	-	-	0.46
1315	79	1.4	-	-	20
1316	1.8	0.018	-	-	4.5
1317	8.0	0.97	-	-	2.9
1318	0.0062	0.034	-	-	0.088
1319	0.099	0.61	-	-	-

- 599 043061

1320	75	0.16	-	-	7.0
1321	7.5	0.31	-	-	3.0
1322	130	53	-	-	-
1323	130	7.1	-	-	-
1324	12	0.14	-	-	0.69
1325	1.3	0.91	-	-	1.8
1326	1.2	0.47	-	-	1.7
1327	0.20	0.29	-	-	0.18
1328	4.9	1.5	-	-	3.4
1329	1.5	26	-	-	3.6
1330	0.044	0.38	-	-	1.5
1331	-	0.31	-	-	0.44
1332	0.53	0.61	-	-	4.4
1333	0.37	0.16	-	-	0.31
1334	0.11	0.14	-	-	0.26
1336	1.8	14	-	-	И
1337	1.8	8.2	-	-	2.7
1338	0.069	0.029	-	-	0.13
1339	0.27	0.16	-	-	0.10
1340	0.63	0.040	-	-	0.080
1341	4.4	1.4	-	-	2.0
1342	0.044	0.38	-	-	1.5
1343	0.0044	0.016	-	-	0.051
1344	0.0044	0.016	-	-	0.051
1345	0.041	0.075	-	-	0.48
1346	0.052	0.45	-	-	6.0
1347	-	0.17	-	-	0.73
1348	0.11	0.015	-	-	0.029
1349	5.4	2.2	-	-	0.58
1350	0.097	0.011	-	-	0.030
1351	1.1	0.78	-	-	0.74
1352	0.12	0.016	-	-	0.028
1353	0.46	0.51	-	-	-

- 600 043061

1354	1.6	0.84	-	-	1.2
1355	0.062	0.033	-	-	0.028
1356	1.9	3.4	-	-	1.3
1357	0.12	0.020	-	-	-
1358	1.7	0.68	-	-	1.2
1359	0.052	0.025	-	-	0.044
1360	0.83	0.11	-	-	0.70
1361	0.011	0.011	-	-	-
1362	0.16	0.050	-	-	-
1363	0.045	0.55	-	-	0.43
1364	0.15	0.029	-	-	0.058
1365	0.48	0.48	-	-	2.2
1366	0.024	0.015	-	-	0.011
1367	0.17	2.9	-	-	1.9
1368	0.33	0.034	-	-	0.063
1369	1.4	0.75	-	-	1.3
1370	0.023	0.14	-	-	0.24
1371	0.021	0.058	-	-	0.15
1372	0.46	1.7	-	-	1.4
1373	0.0095	0.032	-	-	0.095
1374	0.29	0.28	-	-	2.7
1375	0.19	0.89	-	-	1.8
1376	0.84	17	-	-	-
1377	0.029	0.27	-	-	2.0
1378	1.4	2.8	-	-	9.5
1379	0.0088	0.16	-	-	0.51
1380	0.85	0.18	-	-	0.47
1381	19	2.1	-	-	20
1382	0.66	0.060	-	-
1383	0.97	0.48	-	-	7.0
1384	9.4	0.26	-	-	8.0
1385	5.9	0.70	-	-	5.3
1386	0.14	2.2	-	-	3.9

- 601 043061

1387	2.6	12	-	-	20
1388	1.1	2.8	-	-	0.88
1389	0.17	0.88	-	-	0.92
1390	4.0	15	-	-	14
1391	0.15	2.0	-	-	0.70
1392	1.9	3.8	-	-	14
1393	0.022	0.016	-	-
1394	0.053	0.037	-	-	0.45
1395	-	0.070	-	-	0.19
1396	0.062	0.012	-	-	0.026
1397	1.3	0.054	-	-	-
1398	5.5	1.6	-	-	-
1399	0.16	0.45	-	-	3.0
1400	0.053	0.020	-	-	0.12
1401	0.30	0.049	-	-	0.47
1402	0.30	0.10	-	-	0.26
1403	1.1	0.045	-	-	1.9
1404	0.90	0.050	-	-	0.9
1405	0.96	0.057	-	-	0.48
1406	2.7	0.95	-	-	12
1407	7.1	0.35	-	-	4.4
1408	0.019	0.083	-	-
1409	9.2	0.81	-	-	2.3
1410	22	0.098	-	-	1.8
1411	0.20	1.2	-	-	2.2
1412	0.29	1.7	-	-	1.6
1413	-	1.8	-	-	1.4
1414	40	4.9	-	-	10
1415	19	1.8	-	-	6.9
1416	48	52	-	-	20
1417	26	65	-	-	И
1418	67	62	-	-	20
1419	0.075	0.68	-	-	1.1

- 602 043061

1420	0.82	1.7	-	-	1.7
1421	2.1	0.47	-	-	1.5
1422	0.29	4.2	-	-	6.9
1423	50	44	-	-	20
1424	3.7	14	-	-	20
1425	5.9	4.9	-	-	20
1426	33	4.0	-	-	20
1427	21	5.2	-	-	20
1428	34	53	-	-	20
1429	48	18	-	-	20
1430	21	4.7	-	-	7.0
1431	59	12	-	-	13
1432	2.1	7.7	-	-	20
1433	2.5	2.8	-	-	13
1434	2.1	0.96	-	-	21
1435	160	250	-	-	-
1436	И	5.6	-	-	-
1437	150	250	-	-	-
1438	250	250	-	-	-
1439	0.20	0.65	-	-	0.25
1440	1.6	1.1	-	-	2.1
1441	20	4.8	-	-	5.4
1442	0.065	1.0	-	-	0.53
1443	0.056	0.24	-	-	0.81
1444	10	0.48	-	-	-
1445	5.4	3.6	-	-	5.3
1446	0.26	0.23	-	-	0.23
1447	0.28	0.024	-	-	0.050
1448	4.2	1.7	-	-	1.6
1449	0.61	0.35	-	-	0.87
1450	22	3.6	-	-	6.8
1454	1.6	45	-	-	10

В табл. 1 приведены значения IC50 активности ингибирования DGK in vitro, измеренные в анализах липосом DGKa и DGKZ (LIPGLO).

Соединения по настоящему изобретению обладают активностью в качестве ингибитора(ов) одного или обоих ферментов DGKa и DGKZ, и поэтому могут применяться для лечения заболеваний, связанных с ингибированием активности DGKa и DGKZ.

- 603 043061

Последовательность нуклеотидов, кодирующая hDGKa-(M1-S735)-Ct-TVMV-His:

ATGGCCAAGG AGAGGGGCCT AATAAGCCCC AGTGATTTTG CCCAGCTGCA 51 AAAATACATG GAATACTCCA CCAAAAAGGT CAGTGATGTC CTAAAGCTCT 101 TCGAGGATGG CGAGATGGCT AAATATGTCC AAGGAGATGC CATTGGGTAC 151 GAGGGATTCC AGCAATTCCT GAAAATCTAT CTCGAAGTGG ATAATGTTCC 201 CAGACACCTA AGCCTGGCAC TGTTTCAATC CTTTGAGACT GGTCACTGCT 251 TAAATGAGAC AAATGTGACA AAAGATGTGG TGTGTCTCAA TGATGTTTCC 301 TGCTACTTTT CCCTTCTGGA GGGTGGTCGG CCAGAAGACA AGTTAGAATT 351 CACCTTCAAG CTGTACGACA CGGACAGAAA TGGGATCCTG GACAGCTCAG 401 AAGTGGACAA ААТТАТССТА CAGATGATGC GAGTGGCTGA ATACCTGGAT 451 TGGGATGTGT CTGAGCTGAG GCCGATTCTT CAGGAGATGA TGAAAGAGAT 501 TGACTATGAT GGCAGTGGCT CTGTCTCTCA AGCTGAGTGG GTCCGGGCTG 551 GGGCCACCAC CGTGCCACTG CTAGTGCTGC TGGGTCTGGA GATGACTCTG 601 AAGGACGACG GACAGCACAT GTGGAGGCCC AAGAGGTTCC CCAGACCAGT 651 CTACTGCAAT CTGTGCGAGT CAAGCATTGG TCTTGGCAAA CAGGGACTGA 701 GCTGTAACCT CTGTAAGTAC ACTGTTCACG ACCAGTGTGC CATGAAAGCC 751 CTGCCTTGTG AAGTCAGCAC CTATGCCAAG TCTCGGAAGG ACATTGGTGT 801 ССААТСАСАТ GTGTGGGTGC GAGGAGGCTG TGAGTCCGGG CGCTGCGACC 851 GCTGTCAGAA AAAGATCCGG АТСТАССАСА GTCTGACCGG GCTGCATTGT 901 GTATGGTGCC ACCTAGAGAT CCACGATGAC TGCCTGCAAG CGGTGGGCCA 951 TGAGTGTGAC TGTGGGCTGC TCCGGGATCA CATCCTGCCT ССАТСТТССА 1001 TCTATCCCAG TGTCCTGGCC TCTGGACCGG ATCGTAAAAA TAGCAAAACA 1051 AGCCAGAAGA CCATGGATGA TTTAAATTTG AGCACCTCTG AGGCTCTGCG 1101 GATTGACCCT GTTCCTAACA СССАСССАСТ TCTCGTCTTT GTCAATCCTA 1151 AGAGTGGCGG GAAGCAGGGG CAGAGGGTGC TCTGGAAGTT CCAGTATATA 1201 ТТАААСССТС GACAGGTGTT СААССТССТА AAGGATGGTC CTGAGATAGG 1251 GCTCCGATTA TTCAAGGATG TTCCTGATAG CCGGATTTTG GTGTGTGGTG 1301 GAGACGGCAC AGTAGGCTGG ATTCTAGAGA CCATTGACAA AGCTAACTTG 1351 CCAGTTTTGC CTCCTGTTGC TGTGTTGCCC CTGGGTACTG GAAATGATCT 1401 GGCTCGATGC CTAAGATGGG GAGGAGGTTA TGAAGGACAG AATCTGGCAA 1451 AGATCCTCAA GGATTTAGAG ATGAGTAAAG TGGTACATAT GGATCGATGG 1501 TCTGTGGAGG TGATACCTCA ACAAACTGAA GAAAAAAGTG ACCCAGTCCC 1551 СТТТСАААТС АТСААТААСТ АСТТСТСТАТ TGGCGTGGAT GCCTCTATTG 1601 CTCATCGATT CCACATCATG CGAGAGAAAT ATCCGGAGAA GTTCAACAGC 1651 AGAATGAAGA ACAAGCTATG GTACTTCGAA TTTGCCACAT CTGAATCCAT 1701 СТТСТСААСА TGCAAAAAGC TGGAGGAGTC TTTGACAGTT GAGATCTGTG 1751 GGAAACCGCT GGATCTGAGC AACCTGTCCC TAGAAGGCAT CGCAGTGCTA 1801 ААСАТСССТА GCATGCATGG TGGCTCCAAC CTCTGGGGTG ATACCAGGAG 1851 ACCCCATGGG GATATCTATG GGATCAACCA GGCCTTAGGT GCTACAGCTA 1901 AAGTCATCAC CGACCCTGAT ATCCTGAAAA CCTGTGTACC AGACCTAAGT 1951 GACAAGAGAC TGGAAGTGGT TGGGCTGGAG GGTGCAATTG AGATGGGCCA 2001 ААТСТАТАСС AAGCTCAAGA ATGCTGGACG TCGGCTGGCC AAGTGCTCTG 2051 AGATCACCTT ССАСАССАСА ААААСССТТС CCATGCAAAT TGACGGAGAA 2101 CCCTGGATGC AGACGCCCTG TACAATCAAG АТСАСССАСА AGAACCAGAT 2151 GCCCATGCTC ATGGGCCCAC CCCCCCGCTC САССААТТТС TTTGGCTTCT 2201 TGAGCGGATC CTCGGAGACA GTGCGGTTTC AGGGACACCA ССАССАТСАС 2251 CACTGA (SEQ Ш NO: 1)

Аминокислотная последовательность hDGKa-(M1-S735)-Ct-TVMV-His:

0001 MAKERGLISP SDFAQLQKYM EYSTKKVSDV LKLFEDGEMA KYVQGDAIGY EGFQQFLKIY 0060

0061 LEVDNVPRHL SLALFQSFET GHCLNETNVT KDWCLNDVS CYFSLLEGGR PEDKLEFTFK012 0

0121 LYDTDRNGIL DSSEVDKIIL QMMRVAEYLD WDVSELRPIL QEMMKEIDYD GSGSVSQAEW0180

0181 VRAGATTVPL LVLLGLEMTL KDDGQHMWRP KRFPRPVYCN LCESSIGLGK QGLSCNLCKY0240

0241 TVHDQCAMKA LPCEVSTYAK SRKDIGVQSH VWVRGGCESG RCDRCQKKIR IYHSLTGLHC0300

0301 VWCHLEIHDD CLQAVGHECD CGLLRDHILP PSSIYPSVLA SGPDRKNSKT SQKTMDDLNL0360

0361 STSEALRIDP VPNTHPLLVF VNPKSGGKQG QRVLWKFQYI LNPRQVFNLL KDGPEIGLRL0420

0421 FKDVPDSRIL VCGGDGTVGW ILETIDKANL PVLPPVAVLP LGTGNDLARC LRWGGGYEGQ0480

0481 NLAKILKDLE MSKWHMDRW SVEVIPQQTE EKSDPVPFQI INNYFSIGVD ASIAHRFHIM0540

0541 REKYPEKFNS RMKNKLWYFE FATSESIFST CKKLEESLTV EICGKPLDLS NLSLEGIAVL·0600

0601 NIPSMHGGSN LWGDTRRPHG DIYGINQALG ATAKVITDPD ILKTCVPDLS DKRLEWGLE0660

0661 GAIEMGQIYT KLKNAGRRLA KCSEITFHTT KTLPMQIDGE PWMQTPCTIK ITHKNQMPML0720

0721 MGPPPRSTNF FGFLSGSSET VRFQGHHHHH Н 0751 (SEQIDNO: 2)

- 604 043061

Последовательность

TVMV-His:

нуклеотидов, кодирующая hDGKZ—(M1-A928)-TpaHCKpunm вариант-2 Ct-

1	ATGGAGCCGC	GGGACGGTAG	CCCCGAGGCC	CGGAGCAGCG	ACTCCGAGTC
51	GGCTTCCGCC	TCGTCCAGCG	GCTCCGAGCG	CGACGCCGGT	CCCGAGCCGG
101	ACAAGGCGCC	GCGGCGACTC	AACAAGCGGC	GCTTCCCGGG	GCTGCGGCTC
151	TTCGGGCACA	GGAAAGCCAT	CACGAAGTCG	GGCCTCCAGC	ACCTGGCCCC
201	CCCTCCGCCC	ACCCCTGGGG	CCCCGTGCAG	CGAGTCAGAG	CGGCAGATCC
251	GGAGTACAGT	GGACTGGAGC	GAGTCAGCGA	CATATGGGGA	GCACATCTGG
301	TTCGAGACCA	ACGTGTCCGG	GGACTTCTGC	TACGTTGGGG	AGCAGTACTG
351	TGTAGCCAGG	ATGCTGCAGA	AGTCAGTGTC	TCGAAGAAAG	TGCGCAGCCT
401	GCAAGATTGT	GGTGCACACG	CCCTGCATCG	AGCAGCTGGA	GAAGATAAAT
451	TTCCGCTGTA	AGCCGTCCTT	CCGTGAATCA	GGCTCCAGGA	ATGTCCGCGA
501	GCCAACCTTT	GTACGGCACC	ACTGGGTACA	CAGACGACGC	CAGGACGGCA
551	AGTGTCGGCA	CTGTGGGAAG	GGATTCCAGC	AGAAGTTCAC	CTTCCACAGC
601	AAGGAGATTG	TGGCCATCAG	CTGCTCGTGG	TGCAAGCAGG	CATACCACAG
651	CAAGGTGTCC	TGCTTCATGC	TGCAGCAGAT	CGAGGAGCCG	TGCTCGCTGG
701	GGGTCCACGC	AGCCGTGGTC	ATCCCGCCCA	CCTGGATCCT	CCGCGCCCGG
751	AGGCCCCAGA	ATACTCTGAA	AGCAAGCAAG	AAGAAGAAGA	GGGCATCCTT
801	CAAGAGGAAG	TCCAGCAAGA	AAGGGCCTGA	GGAGGGCCGC	TGGAGACCCT
851	T CAT CAT GAG	GCCCACCCCC	TCCCCGCTCA	TGAAGCCCCT	GCTGGTGTTT
901	GTGAACCCCA	AGAGTGGGGG	CAACCAGGGT	GCAAAGATCA	TCCAGTCTTT
951	CCTCTGGTAT	CTCAATCCCC	GACAAGTCTT	CGACCTGAGC	CAGGGAGGGC
1001	CCAAGGAGGC	GCTGGAGATG	TACCGCAAAG	TGCACAACCT	GCGGATCCTG
1051	GCGTGCGGGG	GCGACGGCAC	GGTGGGCTGG	ATCCTCTCCA	CCCTGGACCA
1101	GCTACGCCTG	AAGCCGCCAC	CCCCTGTTGC	CATCCTGCCC	CTGGGTACTG
1151	GCAACGACTT	GGCCCGAACC	CTCAACTGGG	GTGGGGGCTA	CACAGATGAG
1201	CCTGTGTCCA	AGATCCTCTC	CCACGTGGAG	GAGGGGAACG	TGGTACAGCT
1251	GGACCGCTGG	GACCTCCACG	CTGAGCCCAA	CCCCGAGGCA	GGGCCTGAGG
1301	ACCGAGATGA	AGGCGCCACC	GACCGGTTGC	CCCTGGATGT	CTTCAACAAC
1351	TACTTCAGCC	TGGGCTTTGA	CGCCCACGTC	ACCCTGGAGT	TCCACGAGTC
1401	TCGAGAGGCC	AACCCAGAGA	AATTCAACAG	CCGCTTTCGG	AATAAGATGT
1451	TCTACGCCGG	GACAGCTTTC	TCTGACTTCC	TGATGGGCAG	CTCCAAGGAC
1501	CTGGCCAAGC	ACATCCGAGT	GGTGTGTGAT	GGAATGGACT	TGACTCCCAA
1551	GATCCAGGAC	CTGAAACCCC	AGTGTGTTGT	TTTCCTGAAC	ATCCCCAGGT
1601	ACTGTGCGGG	CACCATGCCC	TGGGGCCACC	CTGGGGAGCA	CCACGACTTT
1651	GAGCCCCAGC	GGCATGACGA	CGGCTACCTC	GAGGTCATTG	GCTTCACCAT
1701	GACGTCGTTG	GCCGCGCTGC	AGGTGGGCGG	ACACGGCGAG	CGGCTGACGC
1751	AGTGTCGCGA	GGTGGTGCTC	ACCACATCCA	AGGCCATCCC	GGTGCAGGTG
1801	GATGGCGAGC	CCTGCAAGCT	TGCAGCCTCA	CGCATCCGCA	TCGCCCTGCG
1851	CAACCAGGCC	ACCATGGTGC	AGAAGGCCAA	GCGGCGGAGC	GCCGCCCCCC
1901	TGCACAGCGA	CCAGCAGCCG	GTGCCAGAGC	AGTTGCGCAT	CCAGGTGAGT
1951	CGCGTCAGCA	TGCACGACTA	TGAGGCCCTG	CACTACGACA	AGGAGCAGCT
2001	CAAGGAGGCC	TCTGTGCCGC	TGGGCACTGT	GGTGGTCCCA	GGAGACAGTG
2051	ACCTAGAGCT	CTGCCGTGCC	CACATTGAGA	GACTCCAGCA	GGAGCCCGAT
2101	GGTGCTGGAG	CCAAGTCCCC	GACATGCCAG	AAACTGTCCC	CCAAGTGGTG
2151	CTTCCTGGAC	GCCACCACTG	CCAGCCGCTT	CTACAGGATC	GACCGAGCCC
2201	AGGAGCACCT	CAACTATGTG	ACTGAGATCG	CACAGGATGA	GATTTATАТС
2251	CTGGACCCTG	AGCTGCTGGG	GGCATCGGCC	CGGCCTGACC	TCCCAACCCC
2301	CACTTCCCCT	CTCCCCACCT	CACCCTGCTC	ACCCACGCCC	CGGTCACTGC
2351	AAGGGGATGC	TGCACCCCCT	CAAGGTGAAG	AGCTGATTGA	GGCTGCCAAG
2401	AGGAACGACT	TCTGTAAGCT	CCAGGAGCTG	CACCGAGCTG	GGGGCGACCT
2451	CATGCACCGA	GACGAGCAGA	GTCGCACGCT	CCTGCACCAC	GCAGTCAGCA
2501	CTGGCAGCAA	GGATGTGGTC	CGCTACCTGC	TGGACCACGC	CCCCCCAGAG
2551	ATCCTTGATG	CGGTGGAGGA	AAACGGGGAG	ACCTGTTTGC	ACCAAGCAGC
2601	GGCCCTGGGC	CAGCGCACCA	TCTGCCACTA	CATCGTGGAG	GCCGGGGCCT
2651	CGCTCATGAA	GACAGACCAG	CAGGGCGACA	CTCCCCGGCA	GCGGGCTGAG
2701	AAGGCTCAGG	ACACCGAGCT	GGCCGCCTAC	CTGGAGAACC	GGCAGCACTA
2751	CCAGATGATC	CAGCGGGAGG	ACCAGGAGAC	GGCTGTGGGA	TCCTCGGAGA
2801	CAGTGCGGTT	TCAGGGACAC	CACCACCATC	ACCACTGA

(SEQ ID NO: 3)

Аминокислотная последовательность hDGKζ-(М1-A928)-тpaнскpипт вариант-2 Ct-TVMV-His:

0001 MEPRDGSPEA RSSDSESASA SSSGSERDAG PEPDKAPRRL NKRRFPGLRL FGHRKAITKS0060

0061 GLQHLAPPPP TPGAPCSESE RQIRSTVDWS ESATYGEHIW FETNVSGDFC YVGEQYCVAR0120

0121 mLQKSVSRRK CAACKIWHT PCIEQLEKIN FRCKPSFRES GSRNVREPTF VRHHWVHRRR0180

0181 QDGKCRHCGK GFQQKFTFHS KEIVAISCSW CKQAYHSKVS CFMLQQIEEP CSLGVHAAW0240

0241 IPPTWILRAR RPQNTLKASK KKKRASFKRK SSKKGPEEGR WRPFIIRPTP SPLMKPLLVF0300

0301 VNPKSGGNQG AKIIQSFLWY LNPRQVFDLS QGGPKEALEM YRKVHNLRIL ACGGDGTVGW0360

0361 ILSTLDQLRL KPPPPVAILP LGTGNDLART LNWGGGYTDE PVSKILSHVE EGNWQLDRW0420

0421 DLHAEPNPEA GPEDRDEGAT DRLPLDVFNN YFSLGFDAHV TLEFHESREA NPEKFNSRFR0480

0481 NKMFYAGTAF SDFLMGSSKD LAKHIRWCD GMDLTPKIQD LKPQCWFLN IPRYCAGTMP0540

0541 WGHPGEHHDF EPQRHDDGYL EVIGFTMTSL AALQVGGHGE RLTQCREWL TTSKAIPVQV0600

0601 DGEPCKLAAS RIRIALRNQA TMVQKAKRRS AAPLHSDQQP VPEQLRIQVS RVSMHDYEAL0660

0661 HYDKEQLKEA SVPLGTVWP GDSDLELCRA HIERLQQEPD GAGAKSPTCQ KLSPKWCFLD0720

0721 ATTASRFYRI DRAQEHLNYV TEIAQDEIYI LDPELLGASA RPDLPTPTSP LPTSPCSPTP0780

0781 RSLQGDAAPP QGEELIEAAK RNDFCKLQEL HRAGGDLMHR DEQSRTLLHH AVSTGSKDW0840

0841 RYLLDHAPPE ILDAVEENGE TCLHQAAALG QRTICHYIVE AGASLMKTDQ QGDTPRQRAE0900

0901 KAQDTELAAY LENRQHYQMI QREDQETAVG SSETVRFQGH HHHHH 0945 (SEQ IDNO: 4)

Claims

1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R₁ представляет собой Н, Cl, Br, -CN или -OCH₃;

R2 представляет собой -CH₃;

R₃ представляет собой Н, F, Cl, Br, -CN, -CH₃, циклопропил или -NO2;

R₄ представляет собой -CH2R_4a, -CD2R_4a, -CH₂CH₂R_4a, -CH₂CHR_4aR_4d или -CHR_4aR4_b;

R_4a представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, триазолил, тиофенил, тетрагидропиранил, дигидробензо[b][1,4]диоксинил, дигидробензо[b][1,4]диоксепинил, дигидробензофуранил, бензо[d]изоксазолил, бензоксазинил, бензоксазинонил, индазолил, индолил, бензо[d][1,3]диоксолил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, диоксидотетрагидротиопиранил, хинолинил или нафтиридинил, где каждый замещен от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -ОН, -CH₃, -CH₂CH₃, -СН(СН₃)₂, -С(СН₃)₃, -CHF₂, -CF₃, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -ОСН(СНз)2, -ОС(СНз)з, -ОСН2С(СНз)2ОН, -OCH2CH2OCH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2N(CH3)2, -С(О)СНз, -С(О)С(СНз)з, -С(О)ОН, -С(О)ОСНз, -С(О)ОС(СНз)з, -N(CH₃)2, -P(O)(CH₃)₂, -S(O)₂CH₃, -ОСН₂(циклопропил), -ОСН₂СН₂(циклопропил),

-ОСН₂СН₂(морфолинил), циклопропила, цианоциклопропила, метилазетидинила, ацетилазетидинила, (трет-бутоксикарбонил)азетидинила, триазолила, тетрагидропиранила, морфолинила, фенила, фторфенила, цианофенила, тиофенила и метилпиперидинила;

R_4b представляет собой:

(i ) -СН_з, -CH₂CH₃, -СН₂СН₂СН_з, -С(СН_з)_з, -CH2F, -CF₃, -СН2ОН, -С(СН_з)₂ОН, -СН₂ОСН_з, -CH2OCHF2, -CF2CH2OH, -CF2CH2OCH3, -CH2SCH3, циклопропил, -СН2(циклогексил) или -CH₂(циклопропилоксадиазолил); или (ii ) фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, триазолил, тиофенил, тетрагидропиранил, дигидробензо[b][1,4]диоксинил, дигидробензо[b][1,4]диоксепинил, дигидробензофуранил, бензо[б]изоксазолил, бензоксазинил, бензоксазинонил, индазолил, индолил, бензо[d][1,3]диоксолил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, диоксидотетрагидротиопиранил, хинолинил или нафтиридинил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -ОН, СНз, -CH2CH3, -СН(СНз)2, -С(СНз)з, -CHF2, -CF3, -СН2ОН, -СН2ОСН3, -OCH3, -ОСН2СН3, -ОСН(СНз)2, -ОС(СНз)з, -ОСН2С(СНз)2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -OCHF2, -OCF3, -О^^^СНзЬ, -С(О)СН_з, -С(О)С(СН_з)_з, -C(O)OH, -С(О)ОСН_з, -С(О)ОС(СН_з)_з, -N(CH₃)₂, -Р(О)(СН_з)₂, -S(O)₂CH₃, -ОСН₂(циклопропил), -ОСН₂СН₂(циклопропил), -ОСН₂СН₂(морфолинил), циклопропила, цианоциклопропила, метилазетидинила, ацетилазетидинила, (трет-бутоксикарбонил)азетидинила, триазолила, тетрагидропиранила, морфолинила, фенила, фторфенила, цианофенила, тиофенила и метилпиперидинила; или

R_4a и R_4b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, замещенный фторфенилом;

каждый R₅ независимо представляет собой -CN, -СН_з, -СН₂СН_з, -СН(СН_з)₂, -CH2F, -C(CH₃)2F, -CF(CH3)CH(CH3)2, -CH2CN, -CH2OH, -С(СНз)2ОН, -C(CH₃)(OH)CH(CH₃)₂, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCHF2, -CH₂OCH₂CH₂OCH₃, -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂NHC(O)CH₃, -CH₂NHC(O)OCH₃, -CH₂NHS(O)₂CH₃, -С(О)С(СН_з)₂, -СН₂(гидроксиазетидинил), -СН₂(морфолинил), -СН₂(метилпиперазинил), -C(O)OH, -С(О)ОСН_з, -С(О)ОС(СН_з)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NH(циклопропил), -С(О)О(циклопропил), циклопропил, фенил, метилоксадиазолил или метилпиридинил; и m имеет значения 1 или 2.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R4 представляет собой -CH₂R4_a, -CD₂R4_a или -CH₂CH₂R_4a; и

R_4a представляет собой фенил, пиридинил, тетрагидропиранил, бензоксазинил, бензо[d][1,3]диоксолил, бензоксазинонил, индазолил, индолил или хинолинил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -OH, -СН_з, -СН₂СН_з, -СН(СН_з)₂, -С(СН_з)_з, -CHF2, -CF₃, -OCH3, -OCH2CH3, -ОСН(СНз)2, -OCHF2, -OCF3, -С(О)СНз, -С(О)ОС(СНз)з, -N(CH3)2, цианоциклопропила и фенила.

3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой

- 606 043061

-CHR4aR4b, -CDR4aR4b ИЛИ -CH2CHR4aR4d;

R_4a представляет собой фенил, пиридинил, дигидробензофуранил, бензодиоксолил, изоксазолил, нафтиридинил, хинолинил или тиазолил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -ОН, -CH₃, -CF₃, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, -C(O)OH, -С(О)ОСН₃ и циклопропила;

R4b представляет собой -CH3, -CH2CH3, -СН2СН2СН3, -С(СН3)3, -CH2F, -CF3, -СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -CH2OCH3, -CH2OCHF2, -CF2CH2OH, -CF2CH2OCH3, -CH2SCH3, циклопропил, -СН₂(циклогексил) или -СН₂(циклопропилоксадиазолил); и

R_4d представляет собой -OCH3.

4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой -CHR4aR4b или -CHR4bCH2R4a;

R_4a и R4b независимо представляют собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, триазолил, тиофенил, тетрагидропиранил, дигидробензо[Ь][1,4]диоксинил, дигидробензо[Ь][1,4]диоксепинил, дигидробензофуранил, бензо[d]изоксазолил, бензоксазинил, бензоксазинонил, индазолил, индолил, бензо [d][1,3]диоксолил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, диоксидотетрагидротиопиранил, хинолинил или нафтиридинил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -ОН, -CH3, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -С(СН3)3, -CHF2, -CF3, -СН2ОН, -СН2ОСН3, -OCH3, -OCH2CH3, -ОСН(СН3)2, -ОС(СН3)3, -ОСН2С(СН3)2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2N(CH3)2, -С(О)СН3, -С(О)С(СН₃)₃, -С(О)ОН, -С(О)OCHз, -С(О)ОС(СН3)3, -N(CH₃)2, -P(O)(CH₃)₂, -S(O)₂CH₃, -ОСН₂(циклопропил), -ОСН₂СН₂(циклопропил), -OCH₂CH₂(морфолинил), циклопропила, цианоциклопропила, метилазетидинила, ацетилазетидинила, (третбутоксикарбонил)азетидинила, триазолила, тетрагидропиранила, морфолинила, фенила, фторфенила, цианофенила, тиофенила и метилпиперидинила.

5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R4 представляет собой -CHR_4aR4_b:

R_4a представляет собой фенил или пиридинил, каждый замещенный от 0 до 2 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -CH₃ и -OCF₃; и

R4b представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, триазолил, тиофенил, тетрагидропиранил, дигидробензо[Ь][1,4]диоксинил, дигидробензо[Ь][1,4]диоксепинил, дигидробензофуранил, бензо[d]изоксазолил, бензоксазинил, бензоксазинонил, индазолил, индолил, бензо[d][1,3]диоксолил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, диоксидотетрагидротиопиранил, хинолинил или нафтиридинил, каждый замещенный от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, -CN, -ОН, -СН3, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -С(СН3)3, -CHF2, -CF3, -СН2ОН, -СН2ОСН3, -OCH3, -OCH2CH3, -ОСН(СН3)2, -ОС(СН3)3, -ОСН2С(СН3)2ОН, -OCH2CH2OCH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2N(CH3)2, -С(О)СН₃, -С(О)С(СН₃)₃, -С(О)ОН, -С(О)OCHз, -С(О)ОС(СН3)3, -N(CH3)2, -P(O)(CH3)2, -S(O)2CH3, -ОСН2(циклопропил), -ОСН2СН2(циклопропил), -ОСН2СН2(морфолинил), циклопропила, цианоциклопропила, метилазетидинила, ацетилазетидинила, (третбутоксикарбонил)азетидинила, триазолила, тетрагидропиранила, морфолинила, фенила, фторфенила, цианофенила, тиофенила и метилпиперидинила.

6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру:

где (i) R5a представляет собой -CN, -CH₃, -CH2CH3, -СН(СН₃)2, -CH2F, -CH2OH, -С(О)ОН, -С(О)OCH₃, -C(O)NH₂, циклопропил, -С(О)NH(циклопропил) или фенил, и R₅b, R_5c и R_5d, каждый, представляют собой Н;

(ii) R_5a представляет собой циклопропил, R₅b представляет собой Н, R_5c представляет собой циклопропил, и R_5d представляет собой Н;

(iii) R5b представляет собой -CN, -CH₃, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -CH2F, -C(CH₃)2F, -CF(CH3)CH(CH3)2, -СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -CH2OCH3, -С(О)ОН, -С(О)OCHз, -С(О)С(СН₃)2, -С(О)OCHз, -С(О)ОС(СН3)2, -C(O)NH₂, -С(СН₃)(ОН)СН(СН₃)₂, -С(О)NH(циклопропил), -С(О)О(циклопропил) или метилоксадиазолил, и R_5a, R_5c и R_5d, каждый, представляют собой Н;

(iv) R₅b представляет собой -CH3 или метилпиридинил, R_5c представляет собой -CH3, и R_5a и R_5d, каждый, представляют собой Н;

(v) R_5a представляет собой -CH₃, -СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -СН₂ОН или -CH₂OCH₃, R_5c представляет со-

- 607 043061 бой -CH3, и R5_b и R5d, каждый, представляют собой Н; или (vi) R5_a представляет собой -CH3, R5_b представляет собой -CH3 или -CH2OCF2, и R5c и R5d, каждый, представляют собой Н;

(vii) R5a представляет собой -CH3, R5c представляет собой -CH2CH3, -CH2CN, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -СН2ОСН2СН2ОН3, -CH2N(CH₃)2, -CH2NHC(O)CH₃, -CH2NHC(O)OCH₃, -CH2NHS(O)2CH₃, -СН₂(морфолинил), -СН₂(гидроксиазетидинил) или -СН₂(метилпиперазинил), и R_5b и R_5d, каждый, представляют собой Н; или (viii) R5a представляет собой -СН2СН3, R5c представляет собой -СН2СН3 или -СН2ОСН3, и R5b и R5d, каждый, представляют собой H.

7. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой Cl, -CN или -ОСН3;

R₂ представляет собой -СН₃; и

R3 представляет собой Н, F, Cl или -CN.

8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру:

9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение представляет собой:

где R1 представляет собой -CN;

R2 представляет собой -СН3;

R3 представляет собой Н, F или -CN;

R4 представляет собой:

4-((2R,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1 -ил)-6-бром-1 -метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрил (5);

8-((2R,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (6);

4-((2R,5S)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1 -ил)-6-бром-1 -метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонитрил (7);

8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(фторметил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (8);

4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(фторметил)пиперазин-1-ил)-6-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро1,5-нафтиридин-3-карбонитрил (9);

(S)-8-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-изопропилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-Okсо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (10);

- 608 043061 (S)-4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3 -изопропилпиперазин-1 -ил)-6-бром-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро1,5-нафтиридин-3-карбонитрил (11);

(S)-4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3 -изопропилпиперазин-1 -ил)-6-бром-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро1,5 -нафтиридин-3-карбонитрил (13);

4-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-6-бром-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-3 -карбонитрил (14);

8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-циклопропил-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (20);

8-((2S,5R)-4-(бuс(4-хлорфенил)метил)-2,5-дuметuлnunерαзuн-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дuгuдро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (25);

8-((2S,5R)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2,5-диметилπиπеразин-1-ил)-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (26);

1 -(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-К циклопропилпиперазин-2-карбоксамид (46-48);

- 609 043061 метил 1 -(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-бром-3 -циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин4-ил)пиперазин-2-карбоксилат (49);

1 -(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-бром-3 -циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоновая кислота (52);

1 -(бис(4-фторфенил)метил)-4-(3,6-дициано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоновая кислота (53-54);

1 -(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоновая кислота (55);

1 -(бис(4-фторфенил)метил)-4-(6-бром-3 -циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2-карбоксамид (56);

1 -(бис(4-фторфенил)метил)-4-(3,6-дициано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4ил)пиперазин-2 -карбоксамид (57-58);

1-(бис(4-фторфенил)метил)-N-циклопропил-4-(3,6-дициано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-4-ил)пиперазин-2-карбоксамид (60-61);

- 610 043061 (R)-8-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (103);

4-(бис(4-фторфенил)метил)-1 -(6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-К циклопропилпиперазин-2-карбоксамид (139-140);

- 611 043061

4-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-6-бром-1-метил-2-оkсо-1,2дигидро-1,5-нафтиридин-3 -карбонитрил (158);

8-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оkсо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (159);

4-((2S,5R)-4-(бис(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-1-метил-2-оkсо-1,2-дигидро-1,5нафтиридин-3-карбонитрил (160);

- 612 043061

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (191 -192);

4-[(2S,5R)-4-[(2-этилфенил)(4-фторфенил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-6-метокси-1-метил1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-2-он (235-236);

- 613 043061

8-[(2S,5R)-4-[(4-цuано-2-фторфенuл)метuл]-2,5-дuметuлпuперазuн-1-uл]-5-метuл-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (253);

8-[(2S,5R)-4-[1-(2,6-дuфторфенuл)этuл]-2,5-дuметuлпuперазuн-1-uл]-5-метuл-6-оксо-5,6-дuгuдро-

1,5 -нафтиридин-2-карбонитрил (256);

8-[(2S,5R)-4-[бис(3-хлорфенuл)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-uл]-5-метuл-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (257);

8-[(2S,5R)-4-[(2-хлорфенuл)(фенuл)метuл]-2,5-дuметuлпuперазuн-1-uл]-5-метuл-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (259);

8-[(2S,5R)-4-[(2-хлор-6-цuанофенuл)метuл]-2,5-дuметuлпuперазuн-1-uл]-5-метuл-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (260);

8-[(2S,5R)-4-[(2-хлор-6-фторфенuл)метuл]-2,5-дuметuлпuперазuн-1-uл]-5-метuл-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (261);

8-[(2S,5R)-4-[(2,5-дuфторфенuл)метuл]-2,5-дuметuлпuперазuн-1-uл]-5-метuл-6-оксо-5,6-дuгuдро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (262);

8-[(2S,5R)-4-[(2,6-дuхлорфенuл)метuл]-2,5-дuметuлпuперазuн-1-uл]-5-метuл-6-оксо-5,6-дuгuдро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (263);

8-[(2S,5R)-4-бензuл-2,5-диметилпиперазин-1-uл]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтuридин-2карбонитрил (264);

8-[(2S,5R)-4-[(2,6-дuметuлфенuл)метuл]-2,5-дuметuлпuперазuн-1-uл]-5-метuл-6-оксо-5,6-дuгuдро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (265);

8-[(2S,5R)-4-[(2-хлор-3,6-дuфторфенuл)метuл]-2,5-дuметuлпuперазuн-1-uл]-5-метuл-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (266);

8-[(2S,5R)-4-[(4-цuано-2,6-дuфторфенuл)метuл]-2,5-дuметuлпuперазuн-1-uл]-5-метuл-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (267);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлор-2,6-дuфторфенuл)метuл]-2,5-дuметuлпuперазuн-1-uл]-5-метuл-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (268);

8-[(2S,5R)-4-[(2-цuано-6-фторфенuл)метuл]-2,5-дuметuлпuперазuн-1-uл]-5-метuл-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (269);

8-[(2S,5R)-4-[(2,6-дuфторфенuл)метuл]-2,5-дuметuлпuперазuн-1-uл]-5-метuл-6-оксо-5,6-дuгuдро1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (271);

- 614 043061

8-[(2S,5R)-4-[(2,4-дифторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-

1,5 -нафтиридин-2-карбонитрил (277);

1,5 -нафтиридин-2-карбонитрил (286);

8-[(2S,5R)-4-[бис(4-метилфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5 -нафтиридин-2-карбонитрил (301);

- 615 043061

8-((2S,5R)-4-((4-цианофенил)(р-толил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил, соль TFA (310-311);

8-((3R)-4-((4-хлорфенил) (пиримидин-4-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (319-320);

7-фтор-8-((2S,5R)-4-((3-фторфенил) (4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (330-331);

- 616 043061

- 617 043061

8-((2S,5R)-4-(1-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (437, 439, и 442);

8-((2S,5R)-4-((4-хлорфенил)(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (447);

8-((2S,5R)-4-((4-хлорфенил)(4-метилпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6- 618 043061 оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (448);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-((6-метилпиридин-2-ил)(р-толил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (450);

8-((2S,5R)-4-((3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепин-6-ил)(5-метилпиридин-2-ил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (451);

8-((2S,5R)-4-((4-цианофенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (452-453);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-((5-метилпиридин-2-ил)(р-толил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (454, 457);

7-(дифторметил)-8-((2S,5R)-4-(2-фтор-4-(трифторметокси)бензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5- 619 043061 метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (570);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(2,2,2-трифтор-1-(4-фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (582-583);

8-((2S,5R)-4-(4-(трет-бутил)бензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (587);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-((1-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (606);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(2,2,2-трифтор-1-(2-фтор-4-гидроксифенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил- 620 043061

6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (625);

трет-бутил 8-{[(2R,5S)-4-(6-циано-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,5-нафтиридин-4-ил)-2,5диметилпиперазин-1-ил]метил}-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат (630);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5- 621 043061 метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (678-679);

8-[(2S,5R)-4-[(3-фторфенил)(5-метоксипиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (686-687);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(1-метил-1H-имидазол-4-ил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (708);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (713-714);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)[3-(оксан-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил]-2,5-диметилпиперазин-1- 622 043061 ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (739-740);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)[3-(пропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил] -2,5-диметилпиперазин1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (747-748);

8-((2S,5R)-4-((5-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (766-767);

8-((2S,5R)-4-((1-(трет-бутил)-1Н-тетразол-5-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (770-771);

8-((2S,5R)-4-((5-циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (774-775);

8-[(2S,5R)-4-[1-(5-метоксипиридин-2-ил)этил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6- 623 043061 дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (799-800);

8-[(2S,5R)-4-[бис(4-метилфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (806);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил) (6-метилпиридин-2-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (815-816);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (846-847);

8-[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метил] -2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (848-849);

8-[(2S,5R)-4-[(2-циклопропил-1,3-тиазол-4-ил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5- 624 043061 метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (858-859);

8-[(2S,5R)-4-[(5-трет-бутил-1,2-оксазол-3-ил)(4-фторфенил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (866-867);

8-[(3R)-4-[(3-фторфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6- 625 043061 дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (912);

8-[(3R)-4-[(4-фторфенил)(3-метилфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (916-917);

5-метuл-8-[(3R)-3-метил-4-[1-(пuрuдuн-2-uл)этuл]пuперазuн-1-ил]-6-оксо-5,6-дuгuдро-1,5- 626 043061 нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (963 и 965);

8-[(3R)-4-[1-(2,4-дифторфенил)этил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (969-970);

8-[(3R)-4-[(2-хлор-6-фторфенил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (984);

8-[(3R)-4-({[1,1'-бифенил] -4-ил}метил)-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (994);

5-метил-8-[(3R)-3-метил-4-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиперазин-1-ил]-6-оксо-5,6-дигидро- 627 043061

1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1003);

8-[(3R)-4-({[1,Γ-бифенил]-3-ил}метил)-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1004);

5-метил-8-[(3R)-3-метил-4-[(4-метилфенил)метил]пиперазин-1-ил]-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1007);

8-[(3R)-4-[(4-фторфенил)(1,3-оксазол-4-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2,7-дикарбонитрил (1022-1023);

8-[(2S,5R)-4-[бис(4-хлорфенил)метил]-2,5-диэтилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (1032);

8-[(2S,5R)-2,5-диэтил-4-[(4-фторфенил) [5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил]пиперазин-1-ил]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1039-1040);

8-[(2S,5R)-2,5-диэтил-4-[(3-фторфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1041 -1042);

8-[(2S,5R)-2,5-диэтил-4-{1-[4-(трифторметил)фенил]этил}пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6- 628 043061 дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1051-1052);

8-[(2S,5R)-2,5-диэтил-4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]пропил}пиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1059-1060);

8-[(2S,5R)-4-[(2,4-дuфторфенил)метuл]-2,5-дuэтилпuперазuн-1-ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дuгuдро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (1062);

8-[(2S,5R)-4-[(2,2-дuфтор-2Н-1,3-бензодuоксол-5-ил)метuл]-5-этил-2-метилпuперазuн-1-uл]-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1082);

8-[(2S,5R)-4-[(4-хлорфенил)(4-фторфенил)метил]-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6-оксо- 629 043061

5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1100-1101);

8-[(2S,5R)-5-этил-4-[(3-фторфенил)(5-фторпиридин-2-ил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1108-1109);

8-[(2S,5R)-5-этил-4-[(4-фторфенuл)(1,2-оксазол-3-ил)метил]-2-метилпuперазuн-1-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1114-1115);

8-[(2S,5S)-4-[(3-фторфенил)(5-метилпиридин-2-ил)метил]-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1- 630 043061 ил]-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1153-1154);

8-((2S,5S)-4-(1-(4-фторфенил)этил)-5-(метоксиметил)-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1159-1160);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-циклопропил-2-фторфенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо- 631 043061

5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1200-1201);

8-((2S,5R)-4-(1-(2-фтор-3-(трифторметокси)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1208-1209);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1238-1239);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(1-(2-метилбензо[d]оксазол-4-ил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо- 632 043061

5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1260-1261);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(1-(3-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1267-1268);

8-((2S,5R)-4-(1-(3-(дифторметокси)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1271-1272);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(1-(2-(трифторметил)тиазол-4-ил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1273 -1274);

8-((2S,5R)-4-((1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)(4-фторфенил)метил)-2,5диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1300-1301);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-циано-3-(2-метоксиэтокси)фенил)этил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6- 633 043061 оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1320-1321);

8-((2S,5R)-5-этил-2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-7-фтор-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1328-1329);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-цианофенил)этил)-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5 -нафтиридин-2-карбонитрил (1345-1346);

8-((2S,5R)-2,5-диэтил-4-(4-(трифторметокси)бензил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро1,5 -нафтиридин-2-карбонитрил (1363);

8-((2S,5R)-2,5-диэтил-4-(1-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1371-1372);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(дифторметокси)фенил)этил)-2,5-диэтилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6- 634 043061 дигидро-1,5-нафтиридин-2 -карбонитрил (1373-1374);

8-((28,5R)-2-этил-4-(1-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пропил)-5-метилпиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1377-1378);

8-((28,5R)-2-этил-4-(1-(2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)пропил)-5-метилпиперазин-1-ил)-5-метил6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1380-1381);

- 635 043061

8-((2S,5R)-4-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1426);

8-((2S,5R)-4-((3-(2-цианофенил)изоксазол-5-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1427);

8-((2S,5R)-4-(изоксазол-4-илметил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5нафтиридин-2-карбонитрил (1428);

8-((2S,5R)-4-((2-(3-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1429-1430);

8-((2S,5R)-4-((5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1432);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(( 1 -метил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1 -ил)-5 -метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1435);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-((5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-5метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1436);

8-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1437-1438);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(циклопропилметокси)фенил)пропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1439-1440);

8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-циклопропилэтокси)фенил)пропил)-5-этил-2-метилпиперазин-1-ил)-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1453); или

8-((2S,5R)-4-(1-(4-фторфенил)циклопропил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-метил-6-оксо-5,6дигидро-1,5-нафтиридин-2-карбонитрил (1454).

10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение представляет собой:

R4 R4 R4

Щ Щ ИЛИ ^4

11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для

- 636 043061 лечения рака или вирусных инфекций.

13. Применение по и. 12, где указанный рак выбран из рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака груди, рака простаты, рака легких, рака яичников, рака шейки матки, рака почек, рака головы и шеи, лимфомы, лейкоза и меланомы.

14. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования активности по меньшей мере одной диацилглицеринкиназы, выбранной из диацилглицеринкиназы альфа (DGKa) и диацилглицеринкиназы дзета (ϋΟΚζ).