JP2009510150A - Ｌｆａ−１メディエーターとしてのテトラヒドロ−ピロリジノン化合物 - Google Patents

Abstract

細胞接着、遊走および活性化に関連するＬＦＡ−１とそのリガンドの活性を調節するテトラヒドロ−ピロリジノン化合物。

Description

本発明は、薬学的に活性であるテトラヒドロ−ピロリジノン化合物に関する。

炎症の白血球動員は、インテグリンと内皮免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）タンパク質、例えば、ＩＣＡＭ−１（細胞間接着分子−１）、ＩＣＡＭ−２、ＩＣＡＭ−３およびＩｇＳＦメンバー接合接着分子１（ＪＡＭ−１）の動的相互作用により制御されており、これら全てがβ（２）インテグリンリンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ−１）のリガンドであると同定されている。細胞接着、遊走および活性化に関連するＬＦＡ−１およびそのリガンドの相互作用を調節する、例えば、阻害する化合物が、炎症および自己免疫性疾患の治療的手段を構成することを見いだした。

今回、驚くべきことに、細胞接着、遊走および活性化に関連するＬＦＡ−１とそのリガンドの活性を調節する、例えば、阻害する化合物を見いだした。

１つの局面において、本発明は、式

〔式中、
環Ａは式

で示される基であり、
Ｒ_１は
アルキル、例えば、（Ｃ_１−１８）アルキル、例えば、（Ｃ_１−６）アルキル；例えば、（Ｃ_１−４）アルキル；アルケニル、例えば、（Ｃ_２−１８）アルケニル、例えば、（Ｃ_２−６）アルケニル、アルキニル、（Ｃ_２−１８）アルキニル、例えば、（Ｃ_２−４）アルキニル、または
−アルコキシ、例えば、（Ｃ_１−４）アルコキシ、
−シリルもしくはシリルオキシ基、例えば、トリアルキルシリル、例えば、トリ（Ｃ_１−６）アルキルシリル、例えば、トリメチルシリルもしくはトリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルオキシ、例えば、（ｔｅｒｔ．ブチル）（ジメチル）シリルオキシ、
−シクロアルキル、例えば、（Ｃ_３−１８）シクロアルキル、
−アリール、例えば、（Ｃ_６−１８）アリール、例えば、（Ｃ_６−１２）アリール、もしくは
−ヘテロシクリル、
により置換されているアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり、
Ｒ_２は
シクロアルキル、例えば、（Ｃ_３−１８）シクロアルキル、
アリール、例えば、（Ｃ_３−１８）アリール、例えば、（Ｃ_６−１２）アリール、または
ヘテロシクリルであり、
Ｒ_３は水素または所望により置換されている
−アルキル、例えば、（Ｃ_１−８）アルキル、アルケニル、例えば、（Ｃ_２−８）アルケニル、アルキニル、例えば、（Ｃ_２−８）アルキニル、例えば、非置換アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または置換アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、例えば、
−シクロアルキル、例えば、（Ｃ_３−１８）シクロアルキル、
−アリール、例えば、（Ｃ_３−１８）アリール、例えば、（Ｃ_６−１２）アリール、もしくは
−ヘテロシクリル
により置換されているアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり、

Ｒ_４は
トリアルキルシリルオキシ、例えば、トリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルオキシ、Ｎ_３、アミノ、アルキルアミノ、例えば、（Ｃ_１−８）アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、例えば、（Ｃ_１−８）ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、例えば、（Ｃ_３−８）シクロアルキルアミノ、アシルアミノ、例えば、（Ｃ_２−１８）アシルアミノ、例えば、（Ｃ_１−８）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_６−１２）アリールカルボニルアミノ、（Ｃ_３−８）シクロアルキルカルボニルアミノ、およびヘテロシクリルカルボニルアミノ；または（アシル）（アルキル）−アミノ、例えば、（（Ｃ_２−１８）アシル）−（（Ｃ_１−４）アルキル））−アミノ、例えば、アルキルＮ−メチル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ、スルホニルアミノ、例えば、（Ｃ_１−４）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_６−１２）アリールスルホニルアミノ、（Ｃ_３−８）シクロヘキシルスルホニルアミノ、またはＲ_４は少なくとも１個のヘテロ原子として窒素原子を含み、そして式Ｉの化合物に窒素原子を介して結合しているヘテロシクリルであり、
Ｒ_５は水素、非置換アルキル、例えば、（Ｃ_１−１８）アルキル、例えば、（Ｃ_１−６）アルキル；例えば、（Ｃ_１−４）アルキル；アルケニル、例えば、（Ｃ_２−１８）アルケニル、例えば、（Ｃ_２−６）アルケニル、アルキニル、（Ｃ_２−１８）アルキニル、例えば、（Ｃ_２−４）アルキニル、または
−アルコキシ、例えば、（Ｃ_１−４）アルコキシ、
−シリルもしくはシリルオキシ基、例えば、トリアルキルシリル、例えば、トリ（Ｃ_１−６）アルキルシリル、例えば、トリメチルシリルもしくはトリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルオキシ、例えば、（ｔｅｒｔ．ブチル）（ジメチル）シリルオキシ、
−シクロアルキル、例えば、（Ｃ_３−１８）シクロアルキル、
−アリール、例えば、（Ｃ_６−１８）アリール、例えば、（Ｃ_６−１２）アリール、もしくは
−ヘテロシクリル
により置換されているアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり、
Ｒ_６は
ＯＲ_７またはＳＲ_７であり、
Ｒ_７は水素、Ｒ_９が（Ｃ_１−４）アルキルもしくは（Ｃ_６−１２）アリール
アルキル、例えば、（Ｃ_１−１８）アルキル、例えば、（Ｃ_１−６）アルキル；例えば、（Ｃ_１−４）アルキル；アルケニル、例えば、（Ｃ_２−１８）アルケニル、例えば、（Ｃ_２−６）アルケニル、アルキニル、（Ｃ_２−１８）アルキニル、例えば、（Ｃ_２−４）アルキニル｛例えば、ここでアルキル、アルケニルもしくはアルキニルは非置換であるか、または
−アルコキシ、例えば、（Ｃ_１−４）アルコキシ，
−シリルもしくはシリルオキシ基、例えば、トリアルキルシリル、例えば、トリ（Ｃ_１−６）アルキルシリル、例えば、トリメチルシリルもしくはトリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルオキシ、例えば、（ｔｅｒｔ．ブチル）（ジメチル）シリルオキシ、
−シクロアルキル、例えば、（Ｃ_３−１８）シクロアルキル、
−アリール、例えば、（Ｃ_６−１８）アリール、例えば、（Ｃ_６−１２）アリール、もしくは
−ヘテロシクリル
により置換されている｝である基（ＳＯ）_２−Ｒ_９であるか、
またはＲ_７はＣＯＲ_８またはＣＳＲ_８であり、
Ｒ_８は（Ｃ_３−１８）シクロアルキル、（Ｃ_６−１８）アリール、ヘテロシクリル、非置換（Ｃ_１−１８）アルキル、（Ｃ_２−１８）アルケニルもしくは（Ｃ_２−１８）アルキニル、または
−（Ｃ_３−１８）シクロアルキル、（Ｃ_６−１８）アリール、もしくはヘテロシクリルにより置換されている（Ｃ_１−１８）アルキル、（Ｃ_２−１８）アルケニルもしくは（Ｃ_２−１８）アルキニルであり、

Ｒ_８は
アルキル、例えば、（Ｃ_１−１８）アルキル、例えば、（Ｃ_１−６）アルキル；例えば、（Ｃ_１−４）アルキル；アルケニル、例えば、（Ｃ_２−１８）アルケニル、例えば、（Ｃ_２−６）アルケニル、アルキニル、（Ｃ_２−１８）アルキニル、例えば、（Ｃ_２−４）アルキニル｛ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは非置換であるか、または
−シクロアルキル、例えば、（Ｃ_３−１８）シクロアルキル、
−アリール、例えば、（Ｃ_６−１８）アリール、例えば、（Ｃ_６−１２）アリール、もしくは
−ヘテロシクリル
により置換されている｝
シクロアルキル、例えば、（Ｃ_３−１８）シクロアルキル、アリール、例えば、（Ｃ_６−１８）アリール、例えば、（Ｃ_６−１２）アリール、またはヘテロシクリルであり、
｛例えば、ここで、
シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは非置換であるか、または置換されている、例えば、非置換であるか、または、例えば、有機化学で慣用の１個またはそれ以上の基、例えば、
アルキル、例えば、（Ｃ_１−１６）アルキル、アルケニル、例えば、（Ｃ_２−１６）アルケニル、アルキニル、例えば、（Ｃ_２−１６）アルキニル、シクロアルキル、例えば、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、アリール、例えば、フェニル、アラルキル、例えば、ベンジル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、例えば、（Ｃ_１−４）ハロアルキル、アルコキシ、例えば、（Ｃ_１−８）アルコキシ、アリールオキシ、例えば、フェノキシ、オキソ、
アシル、例えば、（Ｃ_２−１３）アシル、例えば、アルキルカルボニル、例えば、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、例えば、フェニルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
（Ｃ_２−１３）アシルオキシ、例えば、アルキルカルボニルオキシ、例えば、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、例えば、フェニルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、
アミノ、例えば、非置換アミノおよび置換アミノ、例えば、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−６）ジアルキルアミノ、
アシルアミノ、例えば、（Ｃ_２−１３）アシルアミノ、例えば、（Ｃ_１−４）アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、
ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキルスルホニル、例えば、（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、例えば、トリルスルホニル、トリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルもしくはトリ（Ｃ_１−６）シリルオキシ、
（例えば、ここで、ヘテロシクリルは
−脂肪族および芳香族ヘテロシクリル、好ましくは芳香族ヘテロシクリル、
−３から８環員、例えば、５から６環員、
−１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子、
−縮合ヘテロシクリル、例えば、他の環（系）で縮合されたヘテロシクリルを含む
により置換されている｝
（ただし、Ｒ_４がヘテロシクリルであるとき、該ヘテロシクリルは、少なくとも１個のヘテロ原子として窒素原子を含み、そして式Ｉの化合物に窒素原子を介して結合している）〕で示される化合物を提供する。

式Ｉの化合物において、Ｒ_４は式Ｉの環Ａではない環におけるＣＨ_２基、すなわち式Ｉのピロリジニル環におけるＣＨ_２基に結合している。

好ましくは、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルの置換基は、
（Ｃ_１−１６）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロヘキシル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、例えば、メチルカルボニル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、アミノカルボニル、５から６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含むヘテロシクリル、例えば、芳香族ヘテロシクリルおよび脂肪族ヘテロシクリル、好ましくは、芳香族ヘテロシクリル、トリ（Ｃ_１−６）アルキルシリル、またはトリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルオキシを含む。

好ましくは、Ｒ_１は、
（Ｃ_１−６）アルキル、例えば、（Ｃ_１−４）アルキル、例えば、メチルまたはエチル、（Ｃ_２−６）アルケニル、例えば、プロペニル、例えば、プロペン−３イル、（Ｃ_２−６）アルキニル、例えば、（Ｃ_２−４）アルキニル、例えば、プロピニル、例えば、プロピン−３−イルであり、
ここで、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、または（Ｃ_２−４）アルキニルは非置換であるか、または
−（Ｃ_６−１８）アリール、例えば、（Ｃ_６−１２）アリール、例えば、フェニル、
−シリルまたはシリルオキシ基、例えば、トリアルキルシリル、例えば、トリ（Ｃ_１−６）アルキルシリル、例えば、トリメチルシリルまたはトリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルオキシ、例えば、（ｔｅｒｔ．ブチル）（ジメチル）シリルオキシにより置換されており、
例えば、ここで、アリールは非置換であるか、または置換されており、例えば、非置換または置換（Ｃ_１−１６）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロヘキシル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、例えば、メチルカルボニル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、アミノカルボニル、５から６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含むヘテロシクリル、例えば、芳香族ヘテロシクリルおよび脂肪族ヘテロシクリル、好ましくは、芳香族ヘテロシクリル、トリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルまたはトリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルオキシであり；
例えば、Ｒ_１はメチル、エチル、プロペン−３イル、１−（トリメチルシリル）プロピン−３イル、またはシアノフェニルメチル、例えば、４−シアノフェニルメチルである。

好ましくは、Ｒ_２は所望により置換されているアリール、例えば、（Ｃ_６−１８）アリール、例えば、フェニル、
例えば、非置換アリール、または（Ｃ_１−１６）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロヘキシル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、例えば、メチルカルボニル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、アミノカルボニル、５から６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含むヘテロシクリル、例えば、芳香族ヘテロシクリルおよび脂肪族ヘテロシクリル；好ましくは、芳香族ヘテロシクリル、トリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルまたはトリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルオキシ；例えば、ハロゲンにより置換されているアリールであり、
例えば、Ｒ_２はジハロフェニル、例えば、３，５−ジクロロフェニルである。

好ましくは、Ｒ_３は水素、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_２−６）アルキニル、または（Ｃ_６−１２）アリール（Ｃ_１−４）アルキルであり、
例えば、ここで、アリールは非置換アリールまたは
（Ｃ_１−１６）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロヘキシル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、例えば、メチルカルボニル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、アミノカルボニル、５から６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含むヘテロシクリル、例えば、芳香族ヘテロシクリルおよび脂肪族ヘテロシクリル；好ましくは、芳香族ヘテロシクリル、トリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルまたはトリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルオキシにより置換されており；
例えば、ハロゲン、シアノまたは芳香族ヘテロシクリルにより置換されているフェニルであり、
例えば、Ｒ_３は水素、プロパジエニル、例えば、プロパ−１，２−ジエニル、プロピニル、例えば、プロピン−３−イル、ベンジル、シアノフェニルメチル、例えば、４−シアノフェニルメチル、ハロフェニルメチル、例えば、ブロモフェニルメチル、例えば、４−ブロモフェニルメチルまたはピリミジノフェニルメチルである。

好ましくは、Ｒ_４はトリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルオキシ、Ｎ_３、アミノ、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルアミノ、スルホニルアミノ、例えば、（Ｃ_１−４）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_６−１２）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル）−Ｎ−（（Ｃ_１−４）アルキル）−アミノ、Ｎ−（（Ｃ_６−１２）アリール（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル）−Ｎ−（（Ｃ_１−４）アルキル）−アミノ、または５もしくは６環員および少なくとも１個の窒素原子を含み、そして式Ｉの化合物に窒素原子を介して結合している芳香族ヘテロシクリルであり、
例えば、Ｒ_４は（ｔｅｒｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキシ、Ｎ_３、アミノ、メチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、Ｎ−メチルカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ、メチルスルホニルアミノ、または非置換もしくは置換、窒素ヘテロ原子を介して式Ｉの化合物に結合しているトリアゾリル、例えば、イソブチル、イソペンチル、ｎ−トリデカニル、シクロペンチル、フェニル、メチルオキシカルボニル、１−メチル−プロピルカルボニル、イソプロイルカルボニル、ドデカニルカルボニル、オキソ、ハロゲン、例えば、ヨード、トリ（Ｃ_１−４）アルキリルシリル、例えば、トリメチルシリル、または５もしくは６環員および１から４個、例えば、１個のＮ、Ｏ、Ｓ、例えば、Ｎから選択されるヘテロ原子を含む芳香族ヘテロシクリル、例えば、ピリジニルにより置換されているトリアゾリルである。

好ましくは、Ｒ_５は水素またはフェニルにより置換されている（Ｃ_１−４）アルキルであり、ここで、フェニルは非置換であるか、または置換されており、例えば、ここで、アリールは非置換アリール、または（Ｃ_１−１６）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロヘキシル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、例えば、メチルカルボニル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、アミノカルボニル、５から６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含むヘテロシクリル、例えば、芳香族ヘテロシクリルおよび脂肪族ヘテロシクリル；トリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルまたはトリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルオキシにより置換されているアリールであり；例えば、ハロゲン、シアノまたは芳香族ヘテロシクリルにより置換されているフェニルであり、
例えば、Ｒ_５はシアノフェニル、例えば、４−シアノフェニルである。
好ましくは、Ｒ_６はＯＲ_７である。

好ましくは、Ｒ_７は水素、（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_１−８）アルコキシ（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_２−８）アルケニル、（Ｃ_２−８）アルキニル、トリ（Ｃ_１−４）アルキルシリルにより置換されている（Ｃ_２−８）アルキニル、フェニルにより置換されている（Ｃ_１−４）アルキル、基（ＳＯ）_２−Ｒ_９、またはＣＯＲ_８であり、
例えば、ここで、アリールは非置換アリール、または（Ｃ_１−１６）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロヘキシル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、例えば、メチルカルボニル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、アミノカルボニル、５から６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含むヘテロシクリル、例えば、芳香族ヘテロシクリルおよび脂肪族ヘテロシクリル；トリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルまたはトリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルオキシにより置換されているアリールであり；例えば、ハロゲン、シアノまたは芳香族ヘテロシクリルにより置換されているフェニルであり、
例えば、Ｒ_７は水素、メチル、プロペニル、例えば、プロペン−３−イル、トリメチルシリル−プロピニル、例えば、１−トリメチルシリル−プロピン−３−イル、シアノフェニルメチル、例えば、４−シアノフェニルメチル、トリルスルホニルまたはメチルカルボニルである。
好ましくは、Ｒ_８は（Ｃ_１−４）アルキル；例えば、メチルである。
好ましくは、Ｒ_９は（Ｃ_６−１２）アリール、例えば、フェニル、例えば、非置換または置換アリール、例えば、（Ｃ_１−４）アルキルにより置換されているアリール、例えば、トリルである。

本発明は、定義された１個またはそれ以上または全ての残基が上記定義のとおりの好ましい意味を有し、そして他の残基が上記定義のとおりの意味を有する、式Ｉの化合物を含む。
式Ｉの化合物において、定義されているそれぞれ１個の置換基は、例えば、定義されている他の置換基と独立して、好ましい置換基であり得る。

他の局面において、本発明は、環Ａが上記定義のとおりであり、
Ｒ_１がメチル、エチル、プロペン−３−イル、１−（トリメチルシリル）プロピン−３−イル、またはシアノフェニルメチルであり、
Ｒ_２がジハロフェニルであり、
Ｒ_３が水素、プロパジエニル、プロピニル、ベンジル、シアノフェニルメチル、ハロフェニルメチルまたはピリミジノフェニルメチルであり、
Ｒ_４が（ｔｅｒｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキシ、Ｎ_３、アミノ、メチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、Ｎ−メチルカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ、メチルスルホニルアミノ、または式Ｉの化合物に窒素ヘテロ原子を介して結合している置換トリアゾリルであり、ここで、トリアゾリルはイソブチル、イソペンチル、ｎ−トリデカニル、シクロペンチル、フェニル、メチルオキシカルボニル、１−メチル−プロピルカルボニル、イソプロイルカルボニル、ドデカニルカルボニル、オキソ、ハロゲン、トリ（Ｃ_１−４）アルキリルシリル、またはピリジニルにより置換されており、
Ｒ_５がシアノフェニルであり、
Ｒ_６がＯＲ_７であり、そして
Ｒ_７が水素、メチル、プロペニル、トリメチルシリル−プロピニル、シアノフェニルメチル、トリルスルホニルまたはメチルカルボニルである、式Ｉの化合物を提供する。

式Ｉの化合物において、置換基Ｒ_４は、好ましくは、式

で示すとおりの位置である。

環Ａが式Ａ１または式Ａ２の基である式Ｉの化合物、または環Ａが式Ａ３または式Ａ５の基であり、Ｒ_６がヒドロキシである式Ｉの化合物は、化学平衡で存在し得る。

他の局面において、本発明は、下記からなる群から選択される化合物を提供する。
Ｎ−［７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−アセトアミド、例えば、Ｎ−［（２Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−アセトアミド、例えば、Ｎ−［（２Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メトキシ−７−オキソ−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−アセトアミド、例えば、Ｎ−［（２Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メトキシ−７−オキソ−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−アセトアミド；
７ａ−（４−ブロモ−ベンジル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メトキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−１−オン、例えば、（６Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（４−ブロモ−ベンジル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メトキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−１−オン；
７ａ−（４−ブロモ−ベンジル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メトキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−１−オン、例えば、（６Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（４−ブロモ−ベンジル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メトキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−１−オン；
Ｎ−［７ａ−（４−ブロモ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メトキシ−７−オキソ−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−アセトアミド、例えば、Ｎ−［（２Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（４−ブロモ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メトキシ−７−オキソ−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−アセトアミド；
６−アジド−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メトキシ−７ａ−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−１−オン、例えば、（６Ｓ，７ａＳ）−６−アジド−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メトキシ−７ａ−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−１−オン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−１−オン、例えば、（６Ｒ，７ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−１−オンおよび（６Ｒ，７ａＲ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−１−オン；

７ａ−（４−ブロモ−ベンジル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシ−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン、例えば、（６Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモ−ベンジル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシ−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メトキシ−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン、例えば、（６Ｒ，７ａＲ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メトキシ−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシ−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン、例えば、（６Ｒ，７ａＲ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシ−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン；または（６Ｒ，７ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシ−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン；
４−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−オキソ−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロリジン−１−イルオキシメチル］−ベンゾニトリル、例えば、４−［（６Ｒ，７ａＲ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−オキソ−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロリジン−１−イルオキシメチル］−ベンゾニトリル；
式

で示される化合物、例えば、式

で示される化合物、
４−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，３−ジオキソ−２−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロリジン−２−イルメチル］−ベンゾニトリル、例えば、４−［（６Ｓ，７ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，３−ジオキソ−２−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロリジン−２−イルメチル］−ベンゾニトリル；
７ａ−（４−ブロモ−ベンジル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン、例えば、（６Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（４−ブロモ−ベンジル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン；
７ａ−（４−ブロモ−ベンジル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−メトキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン、例えば、（６Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（４−ブロモ−ベンジル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−メトキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン；
７ａ−（４−ブロモ−ベンジル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ブトキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン、例えば、（６Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（４−ブロモ−ベンジル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ブトキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン；

６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メトキシ−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン、例えば、（６Ｒ，７ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メトキシ−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン；
トルエン−４−スルホン酸６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−オキソ−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロリジン−１−イルエステル、例えば、トルエン−４−スルホン酸（６Ｒ，７ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−オキソ−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロリジン−１−イルエステル；
４−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−オキソ−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロリジン−１−イルオキシメチル］−ベンゾニトリル、例えば、４−［（６Ｒ，７ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−オキソ−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロリジン−１−イルオキシメチル］−ベンゾニトリル；
１−アリルオキシ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン、例えば、（６Ｒ，７ａＳ）−１−アリルオキシ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フェニル−１−（３−トリメチルシラニル−プロプ−２−イニルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン、例えば、（６Ｒ，７ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フェニル−１−（３−トリメチルシラニル−プロプ−２−イニルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン；
６−アジド−７ａ−（４−ブロモ−ベンジル）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン、例えば、（６Ｓ，７ａＳ）−６−アジド−７ａ−（４−ブロモ−ベンジル）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン；
６−アミノ−７ａ−ベンジル−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン、例えば、（６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−７ａ−ベンジル−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン；

酢酸６−アセチルアミノ−７ａ−ベンジル−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロリジン−１−イルエステル、例えば、酢酸（６Ｓ，７ａＳ）−６−アセチルアミノ−７ａ−ベンジル−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロリジン−１−イルエステル；
Ｎ−［７ａ−（４−ブロモ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−アセトアミド、例えば、Ｎ−［（２Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（４−ブロモ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［７ａ−（４−ブロモ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−アセトアミド、例えば、Ｎ−［（２Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（４−ブロモ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−アセトアミド；
６−アジド−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−メトキシ−７ａ−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン、例えば、（６Ｓ，７ａＳ）−６−アジド−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−メトキシ−７ａ−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７ａ−プロパ−１，２−ジエニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン、例えば、（６Ｒ，７ａＲ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７ａ−プロパ−１，２−ジエニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン
６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−７ａ−プロプ−２−イニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン、例えば、（６Ｓ，７ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−７ａ−プロプ−２−イニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン；

式

で示される化合物、例えば、

で示される化合物；

式

で示される化合物、例えば、式

で示される化合物、または、式

で示される化合物；

式

で示される化合物、例えば、式

で示される化合物；

式

で示される化合物、例えば、式

で示される化合物；

式

で示される化合物、例えば、式

で示される化合物；

式

で示される化合物、例えば、式

で示される化合物；

４−［２−アジド−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル、例えば、４−［（２Ｓ，７ａＳ）−２−アジド−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル；
４−［２−アミノ−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル、例えば、４−［（２Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル；
Ｎ−［７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−メタンスルホンアミド、例えば、Ｎ−［（２Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、例えば、Ｎ−［（２Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン；
Ｎ−［７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−ベンズアミド、例えば、Ｎ−［（２Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、例えば、Ｎ−［（２Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
４−［２−アセチルアミノ−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンズアミド、例えば、４−［（２Ｓ，７ａＳ）−２−アセチルアミノ−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−アセトアミド、例えば、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−アセトアミド；

Ｎ−［（７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド、例えば、Ｎ−［（２Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド；
１−［７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、例えば、１−［（２Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
４−［６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル、例えば、４−［（２Ｓ，７ａＳ）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル；
４−｛６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−［５−ヨード−４−（３−メチル−ブチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル｝−ベンゾニトリル、例えば、４−｛（２Ｓ，７ａＳ）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−［５−ヨード−４−（３−メチル−ブチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル｝−ベンゾニトリル；
４−｛（２Ｓ，７ａＳ）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−２−［４−（３−メチル−ブチリル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル｝−ベンゾニトリル、例えば、４−｛（２Ｓ，７ａＳ）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−２−［４−（３−メチル−ブチリル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル｝−ベンゾニトリル；
４−｛（２Ｓ，７ａＳ）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−２−［４−（３−メチル−ブチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル｝−ベンゾニトリル、例えば、４−｛（２Ｓ，７ａＳ）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−２−［４−（３−メチル−ブチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル｝−ベンゾニトリル；

４−｛６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−［５−ヨード−４−（３−メチル−ブチリル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル｝−ベンゾニトリル、例えば、４−｛（２Ｓ，７ａＳ）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−［５−ヨード−４−（３−メチル−ブチリル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル｝−ベンゾニトリル；
４−［６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−（５−ヨード−４−トリメチルシラニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル、例えば、４−［（２Ｓ，７ａＳ）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−（５−ヨード−４−トリメチルシラニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル；
４−［６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−（５−ヨード−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル、例えば、４−［（２Ｓ，７ａＳ）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−（５−ヨード−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル；
４−［６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（４−トリメチルシラニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル、例えば、４−［（２Ｓ，７ａＳ）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（４−トリメチルシラニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル；
４−［６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（４−ピリジン−２−イル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル、例えば、４−［（２Ｓ，７ａＳ）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（４−ピリジン−２−イル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル；

４−［６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（４−ピリジン−３−イル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル、例えば、４−［（２Ｓ，７ａＳ）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（４−ピリジン−３−イル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル；
４−［６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−（５−ヨード−４−イソブチリル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル、例えば、４−［（２Ｓ，７ａＳ）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−（５−ヨード−４−イソブチリル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル；
４−［６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−（４−イソブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル、例えば、４−［（２Ｓ，７ａＳ）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−（４−イソブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル；
４−［６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−（４−イソブチリル［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル、例えば、４−［（２Ｓ，７ａＳ）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−（４−イソブチリル［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル；
４−［２−（４−シクロペンチル−５−ヨード−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル、例えば、４−［（２Ｓ，７ａＳ）−２−（４−シクロペンチル−５−ヨード−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル；
４−［２−（４−シクロペンチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル、例えば、４−［（２Ｓ，７ａＳ）−２−（４−シクロペンチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル；

４−［６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−（５−ヨード−４−トリデシル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル、例えば、４−［（２Ｓ，７ａＳ）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−（５−ヨード−４−トリデシル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル；
４−［６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（４−トリデシル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル、例えば、４−［（２Ｓ，７ａＳ）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（４−トリデシル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル；
４−［６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−（５−ヨード−４−トリデカノイル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル、例えば、４−［（２Ｓ，７ａＳ）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−（５−ヨード−４−トリデカノイル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル、
および
４−［アジド−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル、例えば、４−［（２Ｓ，７ａＳ）−２−アジド−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル；
例えば、Ｎ−［（２Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−アセトアミド、例えば、式Ｉの化合物の製造における中間体として有用である化合物に言及している実施例３３、３４、３８、３９、４４および４５を除いて、本明細書の実施例の部における表１および表２に記載されているような化合物。

本発明により提供される式Ｉの化合物は、“本発明の（による）化合物”と以下で称される。
本発明の化合物は、何らかの形態、例えば、遊離形、塩形、溶媒和物形ならびに塩および溶媒和物形の化合物を含む。
他の局面において、本発明は、塩形の本発明の化合物を提供する。
このような塩は、好ましくは、薬学的に許容される塩を含むが、例えば、製造／単離／精製の目的のために薬学的に許容されない塩を含む。

本発明の化合物の塩は、金属塩または酸付加塩を含む。遊離形の本発明の化合物は、塩形の対応する化合物に変換できる；逆も同様である。遊離形または塩形および溶媒和物形の本発明の化合物は、遊離形または塩形および非溶媒和物形の対応する化合物に変換できる；逆も同様である。

本発明の化合物および本発明の中間体は、異性体の形態およびそれらの混合物；例えば、光学異性体、ジアステレオ異性体、シス／トランス配座異性体で存在し得る。本発明の化合物および本発明の中間体は、例えば、不斉炭素原子を含み得、したがってエナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態およびそれらの混合物、例えばラセミ体で存在し得る。本発明の化合物および本発明の中間体は、本発明の化合物の特定の位置における置換基について（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で存在し得る。例えば、式Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４またはＡ５の基の環Ａの５位における、またはＲ_４が結合している式Ｉの化合物の環Ａでない環のメチレン基における炭素原子の両方が不斉炭素原子であるとき、本発明の化合物は、本発明の化合物におけるこのような不斉炭素原子でのそれぞれの置換基に関して（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置であり得、例えば、本発明の化合物は、上記記載のとおりの位置に結合しているＲ_３またはＲ_４各々に関して（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置であり得る。

異性体混合物は適当なとき、例えば、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて分離し、純粋な異性体を得ることができる。本発明は、すべての異性体およびすべての異性体の混合物の本発明の化合物を含む。
本発明はまた互変異性体が存在できるとき、本発明の化合物の互変異性体を含む。

他の局面において、本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ａ．環Ａが式Ａ３またはＡ５の基である式Ｉの化合物の製造について、
ａ１．式

〔式中、Ｒ_２、Ｒ_３は上記定義のとおりであり、そしてＲ’_４は上記定義のとおりのＲ_４の意味を有し、さらにＲ’_４はヒドロキシ、オキソまたはアシルオキシ、例えば、メチルカルボニルオキシである〕で示される化合物をヘキサメチルシラザンカリウムと、例えば、有機溶媒中で反応させ、
ａ２．Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ’_４が上記定義のとおりであり、そしてＲ_６がヒドロキシである式Ｉの化合物を反応混合物から単離し、そして所望により、
ａ３．工程ａ２で得られた化合物をさらに反応させ、環Ａが式Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４またはＡ５の基であり、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_２およびＲ_３が上記定義のとおりであり、そしてＲ’_４が上記定義のとおりのＲ_４の意味を有する式Ｉの化合物を得る、
工程を含む、方法を提供する。

環Ａが式Ａ１、Ａ２またはＡ４の基である式Ｉの化合物は、工程ａ２で得られる化合物から、
アルキル、例えば、（Ｃ_１−１８）アルキル、例えば、（Ｃ_１−６）アルキル；例えば、（Ｃ_１−４）アルキル；アルケニル、例えば、（Ｃ_２−１８）アルケニル、例えば、（Ｃ_２−６）アルケニル、アルキニル、（Ｃ_２−１８）アルキニル、例えば、（Ｃ_２−４）アルキニル、または
−アルキオキシ、例えば、（Ｃ_１−４）アルコキシ、
−シリルもしくはシリルオキシ基、例えば、トリアルキルシリル、例えば、トリ（Ｃ_１−６）アルキルシリル、例えば、トリメチルシリルもしくは（ｔｅｒｔ．ブチル）（ジメチル）シリルオキシ、
−シクロアルキル、例えば、（Ｃ_３−１８）シクロアルキル、
−アリール、例えば、（Ｃ_６−１８）アリール、例えば、（Ｃ_６−１２）アリール、または
−ヘテロシクリル
により置換されているアルキル、アルケニルもしくはアルキニルの反応性誘導体、例えば、ハロゲン化物とのさらなる反応により得ることができる。

Ｒ_６がヒドロキシでない式Ｉの化合物は、工程ａ３で、例えば、慣用の方法にしたがって、例えば、準じてアルキル化、アシル化、スルホニル化により、工程ａ２で得られたＲ_６のヒドロキシ基をさらに処理することにより得ることができ；この反応の途中で、環Ａが式Ａ１、Ａ２またはＡ４の基である式Ｉの化合物もまた得ることができる。

式ＩＩの化合物においてＲ’_４がＲ_４でないとき、工程ａ３は、例えば、下記のとおりに実施できる：
例えば、Ｒ’_４がアシルオキシ、例えば、メチルカルボニルオキシであるとき、アシル基を、例えば、エステル鹸化に関する方法により切断し、ヒドロキシ基を得ることができ、
例えば、Ｒ’_４がオキソであるとき、該オキソ基をヒドロキシ基に還元することができ、
例えば、Ｒ’_４がヒドロキシであるとき、該ヒドロキシ基をさらに反応させて、例えば、シリル化させて、またはアミン、Ｎ_３もしくはヘテロシクリルとの置換を介して置換し、Ｒ_４が上記定義のとおりである式Ｉの化合物を得ることができる。

したがって、得られる式Ｉの化合物は他の式Ｉの化合物に変換でき、例えば、遊離形の得られる式Ｉの化合物は式Ｉの化合物の塩に変換できる、逆も同様である。

他の局面において、本発明は、下記からなる群から選択される化合物を提供する
１，６−ジヒドロキシ−７ａ−メチル−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン、例えば、（６Ｒ，７ａＳ）−１，６−ジヒドロキシ−７ａ−メチル−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３、
７ａ−（４−ブロモ−ベンジル）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１，６−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン、例えば、（６Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（４−ブロモ−ベンジル）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１，６−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン；
式

で示される化合物、例えば、式

で示される化合物；

式

で示される化合物、例えば、式

で示される化合物；

式

式

で示される化合物；
および
酢酸７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イルエステル、例えば、酢酸（Ｓ）−７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イルエステル；
例えば、これらの化合物は式Ｉの化合物の製造のための中間体として有用であり；そしてこれらの化合物は、また、本明細書において“本発明の（による）中間体”と称する。

式ＩＩの化合物は、例えば、式

〔式中、Ｒ_３およびＲ’_４は上記定義のとおりである〕で示される化合物を式

〔例えばＲ_２は上記定義のとおりである〕で示される化合物の活性化形態、例えば、対応する酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物と、有機溶媒中で塩基、例えば、炭酸水素カリウム水溶液の存在下で反応させることにより得ることができる。

式ＩＩＩの化合物は、例えば、式

〔式中、Ｒ_３およびＲ_４は上記定義のとおりである〕で示される化合物をテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムと有機溶媒中で反応させることにより得ることができる。

式Ｖの化合物は、例えば、式Ｉの化合物のＲ’_４がＮ_３またはオキソでないとき、式

〔式中、Ｒ_３は上記定義のとおりである〕で示される化合物を亜鉛粉末と氷酢酸中で反応させ、式

で示される化合物を得、そして所望により、さらに得られたアミン基を反応させ、Ｒ_３およびＲ’_４が上記定義のとおり（Ｒ’_４がオキソを除く）の式Ｖの化合物を得ることにより得ることができる。

Ｒ_３が水素でない式ＶＩの化合物は、例えば、式

で示される化合物を強塩基、例えば、リチウム−ビス−トリメチルシリルアミドと有機溶媒中で処理し、そして得られた混合物を式
Ｒ_３−Ｈａｌ ＩＸ
〔Ｒ_３が水素を除く上記定義のとおりであり、そしてＨａｌはハロゲン、例えば、Ｂｒである〕で示される化合物と処理することにより得ることができる。

式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩ、ＶＩＩＩＡ、ＶＩＩＩＢおよびＩＸのすべての中間体において、存在するとき、官能基は所望により保護された形であるか、または塩形成基が存在するとき塩形であり得る。存在するとき、保護基は、例えば、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて、適当な工程で除去され得る。

本明細書に記載のすべての化合物、例えば、本発明の化合物および式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩＡ、ＶＩＩＩＢまたはＩＸの中間体（出発物質）は、適当なとき、例えば、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて、例えば、または本明細書に記載のとおりに製造できる。

本発明の化合物は、例えば、ＬＦＡ−１とそのリガンドの相互作用を調節する、例えば、阻害する、例えば、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−２、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−３および／またはＬＦＡ−１／ＪＡＭ−１相互作用、例えば、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１相互作用の活性を介在、例えば、阻害し、したがって炎症、例えば、本明細書のインビトロおよびインビボ試験系の記載のとおりに炎症をメディエート、例えば、阻害することによる薬理学的活性を示す。本発明の化合物は、したがって治療に適応される。

Ａ．インビトロ試験系（無細胞アッセイ）
該アッセイは溶解性ヒトＩＣＡＭ−１の固定化ヒトＬＦＡ−１への結合を測定する。ＬＦＡ−１をDustin et al., J. Immunol. 148, 2654-2663, 1992の記載に準じて免疫親和性クロマトグラフィーによりＪＹ細胞、ヒトリンパ芽Ｂ細胞系から精製する。ＩＣＡＭ−１マウスＣκ融合タンパク質（ＩＣＡＭ−１）をWeitz-Schmidt et al., Anal. Biochem. 238, 184-190, 1996に記載のとおりのバキュロウイルス系を使用して製造する。

精製ＬＦＡ−１を２ｍＭのＭｇＣｌ_２、ｐＨ７．４を含むリン酸緩衝化塩水（ＰＢＳ）で１：２０に希釈し、３７°で３時間マイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ）上にコーティングする。プレートを２時間３７°でＰＢＳ中で１％の熱処理ウシ血清アルブミンで遮断し、次にＰＢＳ、２ｍＭのＭｇＣｌ_２、１％のウシ胎仔血清、ｐＨ７．４（アッセイバッファー）を使用する工程で洗浄する。本発明の化合物（ＤＭＳＯ中で１０ｍＭの溶液）をアッセイバッファーで希釈し、プレートに加える。アッセイバッファー中のビオチン化組み換えＩＣＡＭ−１（６μｇ／ｍｌ）を加え、３７°で１時間で結合させる。インキュベーション後、ウェルをアッセイバッファーで洗浄する。アッセイバッファー中で１：５０００で希釈したストレプトアビジン−ペルオキシダーゼを加え、４５分３７°でインキュベートする。プレートをアッセイバッファーで洗浄し、２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）二アンモニウム塩基質溶液を各ウェルに加える。反応を２０分後に止め、結合ＩＣＡＭ−１をマイクロプレートリーダーで４０５ｎｍで光学濃度を測定することにより決定する。
このアッセイにおいて、本発明の化合物は、例えば、本発明の化合物はＬＦＡ−１のＩＣＡＭへの接着を阻害する活性を示す。

Ｂ．アレルギー性接触性皮膚炎（ＡＣＤ）のインビボ試験系
８匹の雌ＮＭＲＩマウスのグループを剃った腹部に５０μｌのオキサゾロン（アセトン中で２％）で過敏性にし、７日後、右耳の内表面に１０μｌの０．２％のオキサゾロンで攻撃する。攻撃していない左耳を標準対照とし、皮膚炎を、攻撃２４時間後に炎症腫脹の評価として用いる耳重量の個々の差から評価する。試験グループを経口的に試験化合物で処理し（試験２時間後）、対照を同様にビヒクルのみで処理する。経口投与に関して、該化合物は水中油型のエマルジョンで投与される。皮膚炎を試験および対照グループで評価する。動物を殺し、両方の耳を切り取り、計量する。試験化合物の阻害活性を、試験化合物で処置したマウスとビヒクルのみで処置した動物の比較における右および左耳（内部対照）における差から計算する。試験およびビヒクル処置対照グループのデータを統計学的にＡＮＯＶＡ、次にダネットＴ検定（正規分布またはデータ）またはＨおよびＵ検定、各々により分析する。本発明の化合物は、耳重量の差に基づいてアレルギー性接触性皮膚炎の誘発相を阻害する。

本発明の化合物は、したがって、疾患、細胞接着、遊走および活性化に関連するＬＦＡ−１とそのリガンドの相互作用が介在する疾患を含む障害の処置または予防における使用に適用される。本発明の化合物は、好ましくは、炎症状態、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患、移植拒絶反応、抗増殖性または感染疾患を処置または予防するために有用であり得る。

細胞接着、遊走および活性化に関連するＬＦＡ−１とそのリガンドの相互作用が介在する疾患は、例えば、下記を含むことが報告されている、
−炎症と関連する障害、
例えば、（慢性）炎症性障害、気管支（例えば、気管支炎を含む）、子宮頸部（例えば、子宮頸管炎を含む）、結膜（例えば、結膜炎）、食道（例えば、食道炎）、心筋（例えば、心筋炎）、直腸（例えば、直腸炎）、骨を含む歯肉の炎症、肺炎症（肺胞炎）、気道の炎症（例えば、喘息、例えば、気管支喘息、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ））、炎症性皮膚障害（例えば、接触過敏症、アトピー性皮膚炎）が関連する疾患；線維症（例えば、肺線維症）、脳炎、炎症性骨溶解を含む、

−免疫系の状態と関連する障害、
例えば、グレーブス病、橋本病（慢性甲状腺炎）、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、関節炎、痛風、骨関節症、強皮症、狼瘡症候群、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、大腸炎、例えば、潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患；敗血症、敗血症性ショック、自己免疫性溶血性貧血（ＡＨＡ）、自己抗体誘発蕁麻疹、天疱瘡、腎炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、強直性脊椎炎、ライター症候群、多発筋炎、皮膚筋炎、サイトカイン介在毒性、インターロイキン−２毒性、脱毛症、例えば、円形脱毛症、発毛、ブドウ膜炎、扁平苔癬、類天疱瘡、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、免疫介在不妊症、例えば、早発閉経、多内分泌性機能障害、甲状腺機能低下症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）と関連する自己免疫性肝炎、アジソン病、自己免疫性皮膚疾患、例えば、乾癬、疱疹状皮膚炎、表皮水疱症、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、後天性表皮水疱症、子供の慢性水疱性疾患、悪性貧血、溶血性貧血、白斑症、Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型自己免疫性多腺症候群、自己免疫性副甲状腺機能低下症、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、妊娠類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、混合本態性クリオグロブリン血症、免疫性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、自己免疫性好中球減少症、イートン・ランバート筋無力症候群、スティッフマン症候群、脳脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、小脳変性、網膜症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、グルテン過敏性腸症、反応性関節炎、多発筋炎／皮膚筋炎、混合性結合組織病、ベーチェット症候群、結節性多発動脈炎、アレルギー性血管炎および肉芽腫症（チャーグ・ストラウス症候群）、多発性血管炎重複症候群（過敏性）脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、川崎病、サルコイドーシス、寒冷症、セリアック病を含む免疫、例えば、自己免疫性疾患、

−サイトカイン介在毒性と関連する障害
例えば、インターロイキン２毒性を含む、
−骨と関連する障害、
例えば、骨粗鬆症、骨関節症を含む、

−脳および神経と関連する障害、
−例えば、中枢神経系の障害ならびに末梢神経系の障害、例えば、中枢神経系感染を含むＣＮＳ障害、脳損傷、脳血管障害およびそれらの結果、パーキンソン病、大脳皮質基底核変性症、運動ニューロン疾患、ＡＬＳを含む認知症、多発性硬化症、外傷および外傷の結果による炎症を含む外傷性疾患、外傷性脳損傷、卒中、卒中後の、外傷性後の脳損傷を含む、神経変性障害、
小血管脳血管疾患、摂食障害；さらに、例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症、１７番染色体と関連した前頭側頭骨性認知症およびパーキンソニズム、ピック病を含む前頭側頭骨性認知症、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症、ハンチントン病、視床変性、クロイツフェルトヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症、コルサコフ精神病、
認識関連障害、例えば、軽度認識障害、加齢による記憶障害、加齢による認識衰退、血管性認識機能障害、注意力欠損障害、注意欠陥過活動性障害、および学習障害を有する子供の記憶障害を含む、さらなる認知症；視床下部・下垂体・副腎系関連状態、
−例えば、神経細胞の遊走異常、筋緊張低下（減弱した筋緊張）、筋力低下、発作、発育遅延（肉体的または精神的発育障害）、知的障害、成長機能不全、食事困難、リンパ水腫、小頭症、頭および脳に影響する症状、運動機能障害を含む神経障害；

−眼と関連する障害、
例えば、ぶどう膜網膜炎、硝子体網膜症、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、白内障、ブドウ膜炎、糖尿病網膜症、網膜色素変性、結膜炎、角膜炎を含む、
−胃腸管と関連する障害、
例えば、大腸炎、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、胃炎、食道炎を含む、

−心臓および血管状態と関連する障害、
−例えば、心機能不全、心筋梗塞、心臓肥大、心不全、例えば根底の原因に無関係に、高拍出および低拍出、急性および慢性、右側または左側、収縮期または拡張期のような全ての形態の心臓ポンプ機能不全を含む心不全を含む心疾患；心筋梗塞（ＭＩ）、ＭＩ予防（一次および二次予防）、ＭＩの急性処置、合併症の予防；心臓障害、増殖性血管障害、脈管炎、結節性多発動脈炎、虚血の結果である炎症、虚血性心臓疾患、心筋梗塞、卒中、末梢血管障害、肺高血圧、
例えば、心筋虚血、例えば、安定型狭心症、不安定型狭心症、狭心症、気管支炎を含む虚血性障害；無症候性不整脈、例えば、心房のおよび心室の頻脈性不整脈の全ての形態、心房性頻脈、心房粗動、心房細動、房室回帰性頻拍、興奮前症候群、心室頻拍、心室粗動、心室細動、不整脈の除脈形態；不整脈、慢性閉塞性肺疾患、
例えば、収縮期または拡張期高血圧、例えば一次性ならびに全ての種類の二次性動脈性高血圧、腎臓、内分泌、神経性およびその他のような高血圧性血管障害を含む高血圧；
例えば、アテローム性動脈硬化症、慢性末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、急性動脈血栓症および塞栓症、炎症性血管障害、レイノー現象および静脈障害を含む、動脈および／または静脈流の減少が血液供給および組織酸素要求間のアンバランスをもたらす末梢血管障害；アテローム性動脈硬化症、例えば、血管壁の脈管内膜における、細胞、平滑筋細胞および単球／マクロファージ炎症細胞両方の蓄積を含む血管壁がリモデリングされる疾患；
低血圧、

−肝臓および腎臓と関連する障害、
例えば、腎臓障害（renal disorder）、腎臓障害（kidney disorder）、例えば、急性腎臓機能不全、急性腎臓疾患、肝臓障害、例えば、肝硬変症、肝炎、肝臓機能不全、胆汁うっ滞、急性／慢性肝炎、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、急性／慢性間質性／糸球体腎炎、肉芽腫性疾患を含む、

−胃または膵臓状態と関連する障害、
胃の障害、例えば、胃潰瘍、消化器潰瘍、膵臓障害、膵臓疲労、
−呼吸管および肺と関連する障害、
例えば、肺障害、慢性肺疾患、急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、喘息気管支炎、気管支拡張症、びまん性間質性肺疾患、塵肺、線維化性肺胞炎、肺線維症、

−皮膚および結合組織状態と関連する障害、
例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、アクネ、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、チャーグ・ストラウス症候群、日やけ、皮膚癌、創傷治癒、蕁麻疹、中毒性表皮剥離症、加齢に伴う皮膚状態、セルライトを含む、
−アレルギー性状態と関連する障害、
例えば、遅延型過敏症、アレルギー性結膜炎、薬剤アレルギー、鼻炎、アレルギー性鼻炎、脈管炎、接触皮膚炎を含む；

−血管形成と関連する障害、
例えば、血液供給の補充能力不足、修正血管形成により特徴付けられる障害、腫瘍関連血管形成を含む、

−癌および細胞過増殖と関連する障害、
例えば、前癌状態、過増殖性障害、原発性または転移性のいずれかの癌、子宮頸および転移性癌、非制御の細胞増殖起源の癌、例えば、非小細胞肺癌、子宮頸癌を含む、ＷＯ０２０６６０１９に記載のもののような固形腫瘍；腫瘍増殖、リンパ腫、Ｂ細胞またはＴ細胞リンパ腫、良性腫瘍、良性の異常増殖障害、腎臓癌腫、食道癌、胃の癌、腎臓癌腫、膀胱癌、乳癌、大腸癌、肺癌、黒色腫、鼻咽腔癌、骨肉腫(osteocarcinoma)、卵巣癌、子宮癌；前立腺癌、皮膚癌、白血病、腫瘍新血管形成、血管腫、骨髄異形成障害、正常細胞死誘導シグナルの非応答（不死化）、細胞運動性および侵襲性の増加、遺伝的不安定性、無調節な遺伝子発現、（神経）内分泌腺癌（カルチノイド）、血液癌、リンパ性白血病、神経芽腫；軟組織の癌、転移の予防を含む、

−糖尿病状態と関連する障害、
例えば、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、糖尿病性網膜症、インスリン依存糖尿病、真性糖尿病、妊娠性糖尿病）、インスリン分泌不全、肥満を含む；
−子宮内膜症、精巣機能障害と関連する障害、
−感染症、例えば、慢性感染状態と関連する障害、
例えば、細菌性障害、中耳炎、ライム病、甲状腺炎、ウイルス障害、寄生虫病、真菌病、マラリア、例えば、マラリア貧血、敗血症、重度の敗血症、敗血症性ショック、例えば、エンドトキシン誘導敗血症性ショック、エキソトキシン誘導毒素ショック、感染性（典型的な腐敗）ショック、グラム陰性菌により引き起こされる敗血症性ショック、骨盤内炎症性疾患、ＡＩＤＳ、腸炎、肺炎；髄膜炎、脳炎を含む、

−重症筋無力症と関連する障害、
−腎炎と関連する障害、
例えば、糸球体腎炎、間質性腎炎、ウェゲナー肉芽腫症、線維症を含む、

-疼痛と関連する障害、
例えば、ＣＮＳ障害、例えば、多発性硬化症、脊髄損傷、坐骨神経痛、腰椎手術後症候群（failed back surgery syndrome）、外傷性脳損傷、癲癇、パーキンソン病、卒中後、ならびに脳および脊髄の血管病変(例えば、梗塞、出血、血管奇形)と関連する;
非中枢神経障害性疼痛、例えば下記に関連する疼痛、乳腺切除後の痛み、錯覚障害、反射性交感神経性ジストロフィー(RSD)、三叉神経痛、神経根障害、手術後の痛み、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連の痛み、癌の痛み、代謝性神経障害(例えば、糖尿病性神経障害、結合組織疾患後の脈管神経障害)、例えば、肺の癌腫、または白血病、またはリンパ腫、または前立腺、大腸または胃の癌腫に関連する腫瘍随伴性神経痛、三叉神経痛、頭蓋神経痛、およびヘルペス後神経痛;
末梢神経損傷と関連する疼痛、中心性疼痛(すなわち、脳虚血による)および様々な慢性疼痛すなわち、腰痛、背痛(腰痛)、炎症性および/またはリウマチ性疼痛;
頭痛(例えば、前兆有りの偏頭痛、前兆なしの偏頭痛、および他の偏頭痛障害)、一過性および慢性緊張性頭痛、緊張性頭痛、群発頭痛、ならびに慢性発作性偏頭痛;
内臓痛、例えば、膵炎、腸膀胱炎、月経困難症、過敏性腸症候群、クローン病、胆石疝痛、尿管疝痛、心筋梗塞および骨盤腔の疼痛症候群、例えば、陰部痛、精巣痛、尿道症候群15および前立腺痛;
急性の痛み、例えば、術後疼痛、および外傷後の痛み;

−リウマチ性障害と関連する障害、
例えば、関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節症、乾癬性関節炎、結晶性関節症、痛風、偽痛風、カルシウムピロリン酸沈着症、狼瘡症候群、全身性エリテマトーデス、硬化症、強皮症、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脊椎関節症、全身性硬化症、反応性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、多発筋炎、
−サルコイドーシスと関連する障害、
−移植と関連する障害、
例えば、移植後の移植拒絶反応危機および他の障害、例えば、臓器または組織（異種）移植拒絶反応、例えば、心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、角膜移植レシピエントの、例えば処置のための、例えば、骨髄移植後の移植片対宿主拒絶反応、虚血性再還流傷害を含む。

本発明の化合物は、好ましくは、免疫系、炎症および移植の状態と関連する障害；例えば、乾癬、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、（全身性）エリテマトーデス、多発性硬化症、シューグレン症候群、移植後の拒絶反応および移植片対宿主拒絶反応、ならびに炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎、例えば、アトピー性皮膚炎、例えば、アレルギー性接触性皮膚炎を処置するために有用である。

１つの態様において、本発明の化合物は、自己免疫性疾患、例えば、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、（全身性）エリテマトーデス、多発性硬化症または炎症（皮膚）疾患、例えば、皮膚炎の処置において；
より好ましくは炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎または皮膚炎の処置において有用である。

他の局面において、本発明は、例えば、細胞接着、遊走および活性化に関連するＬＦＡ−１とそのリガンドの相互作用が介在する疾患を処置するための、
−医薬として使用するための本発明の化合物、
−医薬としての本発明の化合物の使用
を提供する。

医薬的使用に関して、１種またはそれ以上の本発明の化合物は、例えば、１種の本発明の化合物または２種もしくはそれ以上の本発明の化合物の組合せで使用でき、好ましくは、１種の本発明の化合物を使用する。
本発明の化合物は、医薬組成物の形態で医薬として使用できる。

他の局面において、本発明は、本発明の化合物、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、例えば、適当な担体および／または希釈剤、例えば、増量剤、結合剤、崩壊剤、フロー調節剤、滑剤、糖または甘味剤、芳香剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／バッファーを一緒に含む医薬組成物を提供する。

他の局面において、本発明は、
−細胞接着、遊走および活性化に関連するＬＦＡ−１とそのリガンドの相互作用が介在する障害を処置するために使用するための本発明の医薬組成物；
−細胞接着、遊走および活性化に関連するＬＦＡ−１とそのリガンドの相互作用が介在する障害を処置するための本発明の医薬組成物の使用
を提供する。

さらなる局面において、本発明は、細胞接着、遊走および活性化に関連するＬＦＡ−１とそのリガンドの相互作用が介在する障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に治療有効量の、例えば、医薬組成物の形態の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。

他の局面において、本発明は、細胞接着、遊走および活性化に関連するＬＦＡ−１とそのリガンドの相互作用が介在する障害を処置するための、
薬剤の製造のための本発明の化合物、
または
薬剤、例えば、医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用
を提供する。

本明細書で使用される障害（疾患）の処置は処置および防止（予防）を含む。
このような処置に関して、適当な用量はもちろん、例えば、使用される本発明の化合物の化学的性質および薬物動態学的データ、個々の宿主、投与経路および処置される状態の性質および重症度に依存して変化する。しかし、一般に、大型哺乳類、例えばヒトにおいて満足のいく結果のための指示される１日用量は
−約０．０００１ｇから約１．５ｇ、例えば０．００１ｇから１．５ｇ、
−約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から２０ｍｇ／ｋｇ体重、
の範囲を含み、
例えば１日に４回までの分割用量で投与される。

本発明の化合物は、細胞接着、遊走および活性化に関連するＬＦＡ−１とそのリガンドの活性の他のメディエーター、例えば、低分子量の阻害剤で慣用に使用される同様の投与形態により大型哺乳類、例えば、ヒトに投与し得る。

本発明の化合物は、例えば、被覆または非被覆錠剤、カプセル、（注射）溶液、注入溶液、固溶体、懸濁液、分散体、固体分散体の形態で；例えば、アンプル剤、バイアルの形態で、クリーム、ゲル、ペースト、吸入粉末、泡状物、チンキ剤、リップスティック、ドロップ、スプレー状の形態で、または座薬の形態で、例えば、なんらかの慣用の経路で、例えば、経鼻、経口内、経直腸、経口投与を例えば含む経腸；例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、皮下、骨内注入、経皮（表皮を介する拡散）、経粘膜（粘膜を介する拡散）、吸入投与を含む非経腸で；例えば、皮膚、経鼻、気管内投与を含む局所的で；腹腔内（腹腔への注入または注射）に；硬膜外（epidural）（硬膜上腔への注射または注入）に；髄腔内（髄液への注射または注入）に；硝子体内（眼を介する投与）に；または、例えば、局所送達のための医療デバイス、例えば、ステントを介して投与できる。

例えば、眼への投与を含む局所使用に関して、満足のいく結果が１日に数回、例えば、１日に２から５回で０．５−１０％、例えば、１−３％の活性物質の濃度の局所投与で得ることができる。

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩形または遊離形；所望により溶媒和物の形態で投与できる。塩形および／または溶媒和物の形態の本発明の化合物は、遊離形の本発明の化合物と同程度の活性を示す。

本発明の化合物は、単独でまたは１種またはそれ以上の、少なくとも１種の、他の第２の薬剤と一緒に本明細書に記載のとおりのいずれかの方法または使用のために使用できる。

他の局面において、本発明は、下記を提供する：
−少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物の組合せ；
−少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物を含む医薬組合せ；
−少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物および１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物；
−本明細書に記載のとおりのなんらかの方法で使用するための、例えば、医薬組合せまたは組成物の形態の少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物；
−医薬として使用するための本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤を含む組合せ、医薬組合せまたは組成物；
−例えば、医薬組合せまたは組成物の形態の少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物の医薬としての使用；
−第２の薬剤と組み合わせて使用するための薬剤を製造するための本発明の化合物の使用；
−細胞接着、遊走および活性化の活性に関連するＬＦＡ−１とそのリガンドの相互作用が介在する障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に治療有効量の、例えば、医薬組合せまたは組成物の形態の本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤を同時にまたは連続して共投与することを含む方法；
−細胞接着、遊走および活性化に関連するＬＦＡ−１とそのリガンドの相互作用が介在する障害を処置するための薬剤の製造において使用するための、例えば、医薬組合せまたは組成物の形態の少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物。

組合せは、本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤が同じ製剤である固定された組合せ；別々の製剤の本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤が例えば、共投与のための指示書と一緒に同じパッケージ中で提供されるキット；ならびに本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤が別々にパッケージングされるが、同時にまたは別々に投与するための指示書を付与する自由な組合せを含む。

他の局面において、本発明は、下記を提供する：
−本発明の化合物である第１の薬剤および少なくとも１種の第２の薬剤に加えて組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ；
−本発明の化合物に加えて少なくとも１種の第２の薬剤との組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ；
−少なくとも１種の第２の薬剤に加えて本発明の化合物との組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ。

本発明の組合せ処置は、単剤処置と比較して改良を提供し得る。
他の局面において、本発明は、下記を提供する：
−相乗治療効果を得るために適当である量の本発明の化合物および第２の薬剤を含む医薬組合せ；
−例えば、同時にまたは連続して、治療有効量の本発明の化合物および第２の薬剤の共投与を含む、本発明の化合物の治療的有用性を改良するための方法；
−例えば、同時にまたは連続して、治療有効量の本発明の化合物および第２の薬剤の共投与を含む、第２の薬剤の治療的有用性を改良するための方法。

本発明の組合せおよび組合せパートナーとしての第２の薬剤は、例えば、本発明の化合物に対して記載のとおりのなんらかの慣用の経路により投与できる。第２の薬剤は、適当なとき、例えば、単剤処置に対して使用される用量と同じか、または、例えば、相乗効果の場合、慣用の用量未満で投与できる。

本発明の医薬組成物は、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて、例えば、混合、造粒、被覆、溶解または凍結乾燥法により製造できる。単位用量形は、例えば、約０．１ｍｇから約１５００ｍｇ、例えば、１ｍｇから約１０００ｍｇを含み得る。
本発明の組合せを含む医薬組成物および本明細書に記載のとおりの第２の薬剤を含む医薬組成物は、適当なとき、例えば、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて、または本発明の医薬組成物に対して本明細書で記載のとおりで提供される。

“第２の薬剤”なる用語は化学療法剤、とりわけ式Ｉの化合物のような本発明の化合物以外のすべての化学療法剤を意味する。

例えば、本明細書で使用される第２の薬剤は、例えば、下記を含む：
−ＬＦＡ−１とそのリガンド、例えば、抗体および低分子量の化合物の細胞接着、遊走および活性化の活性に相互作用する本発明の化合物以外の化合物、
−抗炎症性剤および／または免疫調節剤、
−抗アレルギー剤、
−抗癌剤。

本発明の化合物と組み合わせて有用でありそうな抗炎症性剤および／または免疫調節剤および／または抗アレルギー剤は、例えば、下記を含む：
−ｍＴＯＲ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、式

で示されるラパマイシンおよびラパマイシン誘導体、例えば
４０−Ｏ−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えば、４０−Ｏ−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体、例えば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）−エチル−ラパマイシン（エバロリムス）、
３２−デオキソ−ラパマイシン誘導体および３２−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体、例えば、３２−デオキソラパマイシン、
１６−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体、例えば、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、
酸素基で４０位をアシル化されているラパマイシン誘導体、例えば、４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−プロピオン酸メチル］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９としても既知）、
４０位をヘテロシクリルにより弛緩されているラパマイシン誘導体、例えば、４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても既知）、
いわゆる、例えば、ＷＯ９８０２４４１、ＷＯ０１１４３８７およびＷＯ０３６４３８３に記載されているようなラパログ、例えば、ＡＰ２３５７３および
ＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１およびバイオリムスの名の下に記載されている化合物（例えば、バイオリムスＡ９）

−カルシニューリンのメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６；
−免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えば、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；
−コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；レフルノミド；ミゾルビン；
−ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；
−１５−デオキシスペルグアリンまたはそれらの免疫抑制性相同物、類似体もしくは誘導体；
−ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤；
−ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤；
−ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、グリーベック（イマチニブ）；
−ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−ＰＫＣ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、ＷＯ０２３８５６１またはＷＯ０３８２８５９に記載されているような、例えば、実施例５６または７０の化合物；
−ＪＡＫ３キナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナムアミド（チルホスチンＡＧ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形または薬学的に許容される塩形の、例えば、一クエン酸塩の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）、またはＷＯ２００４０５２３５９またはＷＯ２００５０６６１５６に記載されているような化合物；
−Ｓ１Ｐ受容体活性のメディエーター、例えば、アゴニストまたはモジュレーター、例えば、所望によりリン酸化されているＦＴＹ７２０またはそれらの類似体、例えば、所望によりリン酸化されている２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオールまたは１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩；
−免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、Ｂｌｙｓ／ＢＡＦＦ受容体、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＬ−１２受容体、ＩＬ−１７受容体、ＩＬ−２３受容体またはそれらのリガンド；
−他の免疫調節化合物、例えば、ＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外部分またはそれらの変異体を有する、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合しているＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外ドメイン部分またはそれらの変異体を有する、組み換え結合分子、例えば、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、ＡＴＣＣ６８６２９で示される）またはそれらの変異体、例えば、ＬＥＡ２９Ｙ；

−接着分子活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト、
−ＣＣＲ９活性のメディエーター、例えば、アンタゴニスト、
−ＭＩＦ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）剤、例えば、スルファサラジン、アザルフィジン（登録商標）、アサコール（登録商標）、ジペンタム（登録商標）、ペンタサ（登録商標）、ロワサ（登録商標）、カナサ（登録商標）、コラザール（登録商標）、例えば、メサラジン含有薬剤；例えば、ヘパリンと組み合わせたメサラジン；
−ＴＮＦ−α活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、ＴＮＦ−αに結合する抗体、例えば、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、サリドマイド、レナリドマイド、
−酸化窒素放出非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、ＮＯ供与型ＣＯＸ阻害剤（ＣＩＮＯＤ）；
−ホスホジエステラーゼ、例えば、ＰＤＥ４Ｂ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−カスパーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−Ｇタンパク質共役受容体、ＧＰＢＡＲ１のメディエーター、例えば、アゴニスト、
−セラミドキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−‘多機能性抗炎症’剤（ＭＦＡＩＤ）、例えば、グリコサミノグリカンと関連している細胞質型ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）阻害剤、例えば、膜結合型ホスホリパーゼＡ２阻害剤；
−抗生物質、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、テトラシクリン、スルホンアミド、例えば、スルファジアジン、スルフイソキサゾール；スルホン、例えば、ダプソーン；プレウロムチリン、フルオロキノロン、例えば、メトロニダゾール、キノロン、例えば、シプロフロキサシン；レボフロキサシン；プロバイオティクスおよび共生細菌、例えば、乳酸菌；
−抗ウイルス剤、例えば、リビビリン、ビダラビン、アシクロビア、ガンシクロビル、ザナミビル、リン酸オセルタミビル、ファムシクロビル、アタザナビル、アマンタジン、ディダノシン、エファビレンツ、フォスカルネット、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サクイナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ジドブジン。

本発明の化合物と組み合わせて有用でありそうな抗炎症剤は、例えば、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナミン酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブ；ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤；ケモカイン受容体のアンタゴニスト、とりわけＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、およびＣＣＲ−３；コレステロール低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、および他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリック酸誘導体（ジェムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）、およびプロブコール；抗コリン剤、例えば、ムスカリン性アンタゴニスト（臭化イプラトロピウム）；他の化合物、例えば、テオフィリン、スルファサラジンおよびアミノサリチル酸、例えば、５−アミノサリチル酸およびそれらのプロドラッグ、抗リウマチ剤を含む。

本発明の化合物と組み合わせて有用でありそうな抗アレルギー剤は、例えば、抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えば、ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デクスクロフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、サイプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン、および非ステロイド系抗喘息剤、例えば、β２−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジレウトン、ＢＡＹ−１００５）；気管支拡張剤、抗喘息剤（肥満細胞安定剤）を含む。

本発明の化合物と他の薬剤の重量比率は、例えば、使用される組合せパートナーの活性、処置される疾患の種類に依存して変化し、そしてさらにそれぞれの成分の有効用量に依存して変化し得、例えば、他の薬剤に対する指示書により、例えば、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて試験することにより確立することができる。

本明細書に記載のとおり本発明の化合物の化学名は、ＩＳＩＳ、ｖｅｒｓｉｏｎ ２．５（AutoNom 2000 Name）からコピーした。

下記実施例において、指示される全ての温度は摂氏（℃）である。
下記略語が使用される：
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

製造実施例１
Ｎ−［７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−アセトアミド（表の実施例１の化合物）
Ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−アリルエステル２−メチルエステル
７００ｍｌのＴＨＦ中の４５ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−アリルエステル２−メチルエステルおよび６５ｇのトリフェニルホスフィンの冷却溶液に４６ｇのジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、次に５３ｍｌのジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を加える。得られた混合物を室温に温め、溶媒を蒸発させる。蒸発して得られた残渣をクロマトグラフィーに付す。（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−アリルエステル２−メチルエステルを少し黄色がかった油状の泡状物で得られる。
ＭＳ：２７７（ＭＮａ^＋）；^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１３Ｃ−ＮＭＲデータは提案されている構造と一致する。

Ｂａ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−２−（４−シアノ−ベンジル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸、１−アリルエステル、２−メチルエステルおよび
Ｂｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−（４−シアノ−ベンジル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−アリルエステル２−メチルエステル
ＴＨＦ中のリチウム−ビス−トリメチルシリルアミドの１１０ｍｌの１Ｍ−溶液を冷却し（−７８°）、温度が−５０°を超えないような方法で２００ｍｌのＴＨＦ中の２１．４ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−アリルエステル２−メチルエステルの撹拌溶液を加える。得られた混合物に２５．６ｇの４−シアノベンジルブロマイドを加え、撹拌し、冷却をさらに４０分続ける。得られた混合物に１２００ｍｌのＥｔＯＡｃおよび３００ｍｌの１ＮのＨＣｌを加え、得られた相を分離し、得られた有機層を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーに付す。（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−２−（４−シアノ−ベンジル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸、１−アリルエステル、２−メチルエステル（１４ｇ）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−（４−シアノ−ベンジル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−アリルエステル２−メチルエステル（７ｇ）をそれぞれ無色の油状物で得る。両方の化合物：ＭＳ：３９２／７６１（ＭＮａ＋／２ＭＮａ＋）；^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１３Ｃ−ＮＭＲデータは提案されている構造と一致する。

Ｃ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（４−シアノ−ベンジル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸、１−アリルエステル、２−メチルエステル
１５０ｍｌのＣＨ_３ＣＮ、３０ｍｌのＣＨ_３ＣＯＯＨ中の３．５ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−２−（４−シアノ−ベンジル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−アリルエステル２−メチルエステルの撹拌溶液に１０ｇの亜鉛粉末を一度に室温で加え、得られた混合物を１５分撹拌する。得られた混合物を濾過し、得られた濾液にＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＡＨＣＯ_３水溶液を加える。得られた撹拌した二相混合物に、固体ＮＡＨＣＯ_３をさらなるＣＯ_２の放出が測定されないまで加える。得られた相を分離し、得られた有機層を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させ、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（４−シアノ−ベンジル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸、１−アリルエステル、２−メチルエステルを油状物で得る。ＭＳ：３４４／３６６／７０９（ＭＮＨ＋／ＭＮａ＋／２ＭＮａ＋）；^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１３Ｃ−ＮＭＲデータは提案されている構造と一致する。

Ｄ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルアミノ−２−（４−シアノ−ベンジル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−アリルエステル２−メチルエステル
１５０ｍｌのＴＨＦ中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（４−シアノ−ベンジル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−アリルエステル２−メチルエステル（例えば、工程Ｃにしたがって得られる））の撹拌溶液に７ｍｌのピリジン、次に４ｍｌの酢酸無水物を室温で加える。得られた混合物を２０分、室温で撹拌し、６００ｍｌのＥｔＯＡｃ、２００ｍｌの飽和ＮＡＨＣＯ_３水溶液および２００ｍｌの塩水を加える。得られた２相を分離し、得られた有機層を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた残渣をクロマトグラフィーに付す。
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルアミノ−２−（４−シアノ−ベンジル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−アリルエステル２−メチルエステルを結晶固体で得る。
ＭＳ：４０８／７９３（ＭＮａ＋／２ＭＮａ＋）；^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１３Ｃ−ＮＭＲデータは提案されている構造と一致する。

Ｅ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルアミノ−２−（４−シアノ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
１５０ｍｌのＴＨＦ中の２．５３ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルアミノ−２−（４−シアノ−ベンジル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−アリルエステル２−メチルエステルの撹拌溶液に３．８８ｇの１，４−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）および７８２ｍｇのテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムを室温で加える。得られた混合物を３５分、室温で加え、２００ｍｌのＥｔＯＡｃおよび２００ｍｌの飽和ＮＡＨＣＯ_３水溶液を加え、得られた相を分離し、得られた有機層を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
ＭＳ：３２４（ＭＮａ＋）、^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１３Ｃ−ＮＭＲデータは提案されている構造と一致する。

Ｆ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルアミノ−２−（４−シアノ−ベンジル）−１−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−ピロリジン２−カルボン酸メチルエステル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルアミノ−２−（４−シアノ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（例えば、工程Ｄにしたがって得られる）を１００ｍｌのＣＨ_３ＣＮおよび４０ｍｌの水で処理し、得られた混合物に４ｇのＫＨＣＯ_３および２．６ｇの２，５−ジクロロフェニル酢酸を一度に加える。得られた混合物を３５分、室温で撹拌し、３００ｍｌのＥｔＯＡｃ、５０ｍｌの塩水および５０ｍｌのＨ_２Ｏを加え、得られた相を分離する。得られた有機層を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた残渣をクロマトグラフィーに付す。（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルアミノ−２−（４−シアノ−ベンジル）−１−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−ピロリジン２−カルボン酸メチルエステルは無定形粉末で得られる。
ＭＳ：５１０（ＭＮａ＋）、^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１３Ｃ−ＮＭＲデータは提案されている構造と一致する。

Ｇ）Ｎ−［（２Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−アセトアミド
１．７５ｇのカリウムヘキサメチルシラザン（ＫＨＭＤＳ）を１５０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の３．０３ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルアミノ−２−（４−シアノ−ベンジル）−１−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−ピロリジン２−カルボン酸メチルエステルの撹拌溶液に加え、得られた混合物を数分撹拌する。得られた混合物に１ＮのＨＣｌおよびＥｔＯＡｃを加える。得られた相を分離し、得られた有機層を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。Ｎ−［（２Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−アセトアミドを得る。
ＭＳ：４７８（ＭＮａ＋）、^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１３Ｃ−ＮＭＲデータは提案されている構造と一致する。

製造実施例２および３
Ｎ−［７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−アセトアミド（製造実施例２、表の実施例２の化合物）
および
Ｎ−［７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メトキシ−７−オキソ−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−アセトアミド（製造実施例３、表の実施例３の化合物）
６０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の１．８ｇの−［（２Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−アセトアミドに、ジエチルエーテル中のＣＨ_２Ｎ_２の溶液を、未反応ＣＨ_２Ｎ_２の特有の黄色が消失しなくなるまで加える。未反応ＣＨ_２Ｎ_２をアルゴン流で除去し、溶媒を蒸発させる。得られた残渣をクロマトグラフィーに付す。
Ｎ−［（２Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−アセトアミド（実施例２）および
Ｎ−［（２Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メトキシ−７−オキソ−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル］−アセトアミド（実施例３）を得る。
両方の化合物：ＭＳ：３６８／７１３（ＭＮａ＋／２ＭＮａ＋）、^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１３Ｃ−ＮＭＲデータは提案されている構造と一致する。

製造実施例４
４−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−オキソ−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロリジン−１−イルオキシメチル］−ベンゾニトリル（表の実施例１４の化合物）、
式

で示される化合物、例えば、式

で示される化合物（表の実施例１５の化合物）、および
４−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，３−ジオキソ−２−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロリジン−２−イルメチル］−ベンゾニトリル（表の実施例１６の化合物）
５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の８４０ｍｇの（６Ｒ，７ａＲ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシ−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン、２ｍｌのＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（ヒューニッヒ塩基）および１．０９ｇの４−シアノ−ベンジルブロマイドの混合物を１５時間、室温で撹拌し、得られた混合物をクエン酸バッファー（ｐＨ３）で処理し、ＥｔＯＡｃおよび相を分離する。得られた有機層を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 トルエン：アセトニトリル＝１０：１から１：１）に付す。
３２２ｍｇの式Ｉ_{ＥＸ１５−Ｓ}の化合物、５５ｍｇの４−［（６Ｒ，７ａＲ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−オキソ−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロリジン−１−イルオキシメチル］−ベンゾニトリルおよび６７８ｍｇの４−［（６Ｓ，７ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，３−ジオキソ−２−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロリジン−２−イルメチル］−ベンゾニトリルを得る。

製造実施例５
式

で示される化合物、例えば、式

で示される化合物
７ｍｌのＴＨＦおよびＴＨＦ中の２．８ｍｌの１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム中の式Ｉ_ＥＸ１５の化合物の２５５ｍｇの溶液を２０分、室温で撹拌する。得られた混合物を１Ｎ−ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃで処理し、得られた相を分離し、得られた有機層を洗浄し、乾燥させる。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーに付す。式Ｉ_{ＥＸ３８−Ｓ}の化合物を無色固体で得る。ＭＳ：３４７／３６９／７１５（ＭＨ＋／ＭＮａ＋／２ＭＮａ＋）、^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１３Ｃ−ＮＭＲデータは提案されている構造と一致する。

製造実施例６
式

で示される化合物、例えば、式

で示される化合物
５ｍｌのＥｔＯＡｃ中の３２５ｍｇの１−ヒドロキシ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン１−オキシドおよび９０ｍｇの式Ｉ_{ＥＸ３８−Ｓ}の化合物の混合物をマイクロ波条件下で反応させる（１００℃；６５分；Personal chemistry Emrys optimizer）。得られた混合物を濾過し（過剰な試薬の除去）、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーに付す。式Ｉ_{ＥＸ３９−Ｓ}の化合物を固体で得る。
ＭＳ：３９９／７５５（ＭＮａ^＋＋ＭｅＯＨ／２ＭＮａ^＋＋２ＭｅＯＨ）、^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１３Ｃ−ＮＭＲデータは提案されている構造と一致する。

製造実施例７
４−｛６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−［５−ヨード−４−（３−メチル−ブチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル｝−ベンゾニトリル（表の実施例５７の化合物）、
４−｛６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−２−［４−（３−メチル−ブチリル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル｝−ベンゾニトリル（表の実施例５８の化合物）；
４−｛６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−２−［４−（３−メチル−ブチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル｝−ベンゾニトリル、（表の実施例５９の化合物）、および
４−｛（２Ｓ，７ａＳ）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−［５−ヨード−４−（３−メチル−ブチリル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル｝−ベンゾニトリル（表の実施例６０の化合物）
１００ｍｇの４−［（２Ｓ，７ａＳ）−２−アジド−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル］−ベンゾニトリル（表の実施例７４の化合物）および０．１４ｍｌの５−メチル−１−ヘキシンの撹拌溶液に４２．８ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）を加え、得られた混合物を室温で約２０時間撹拌する。後処理のために、得られた混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液で処理する。得られた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィーに付す。
４−｛（２Ｓ，７ａＳ）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−［５−ヨード−４−（３−メチル−ブチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル｝−ベンゾニトリル；（ＭＳ：６９８（ＭＮａ＋））、
４−｛（２Ｓ，７ａＳ）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−２−［４−（３−メチル−ブチリル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル｝−ベンゾニトリル（ＭＳ：５８６（ＭＮａ＋））、
４−｛（２Ｓ，７ａＳ）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−２−［４−（３−メチル−ブチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル｝−ベンゾニトリル；（ＭＳ：５７２（ＭＮａ＋））、および
４−｛（２Ｓ，７ａＳ）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−［５−ヨード−４−（３−メチル−ブチリル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロリジン−７ａ−イルメチル｝−ベンゾニトリル（ＭＳ：７１２（ＭＮａ＋））
を固体で得る。

適当な出発物質（中間体）を使用するが、前記実施例に記載のとおりの方法に準じて、式

〔式中、環Ａは式Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４またはＡ５の基であり、そしてＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は下記表１の定義のとおりである〕で示される化合物の式Ｉの化合物を得る。分析データ（質量分析）も表１に示す。下記表１に示した化合物の^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１３Ｃ−ＮＭＲデータが対応する提案されている構造と一致することを見いだした。
実施例３３、３４、３８、３９、４４および４５は式Ｉ_ＰＲＥＦの化合物の製造のための中間体として有用である化合物を言及する。

表１

適当な出発物質（中間体）を使用するが、前記実施例に記載のとおりの方法に準じて、式

で示される化合物、例えば、式

で示される化合物〔式中、Ｒ_４ＥＸは下記表２の定義のとおりである〕を得る。分析データ（質量分析）も表２に示す。下記表２に定義のとおりの化合物の^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１３Ｃ−ＮＭＲデータが対応する提案されている構造と一致することが判明している。

表２

Claims (11)

1. 式
   

   

   〔式中、
   環Ａは式
   

   

   で示される基であり、
   Ｒ_１は
   （Ｃ_１−１８）アルキル、（Ｃ_２−１８）アルケニル、（Ｃ_２−１８）アルキニル、または
   −（Ｃ_１−４）アルコキシ、
   −シリルもしくはシリルオキシ基、
   −（Ｃ_３−１８）シクロアルキル、
   −（Ｃ_６−１８）アリール、もしくは
   −ヘテロシクリル
   により置換されている（Ｃ_１−１８）アルキル、（Ｃ_２−１８）アルケニル、（Ｃ_２−１８）アルキニルであり、
   Ｒ_２は（Ｃ_３−１８）シクロアルキル、（Ｃ_３−１８）アリール、またはヘテロシクリルであり、
   Ｒ_３は水素または非置換（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_２−８）アルケニル、（Ｃ_２−８）アルキニル、または
   −（Ｃ_３−１８）シクロアルキル、
   −（Ｃ_３−１８）アリール、もしくは
   −ヘテロシクリル、
   により置換されている（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_２−８）アルケニル、（Ｃ_２−８）アルキニルであり、
   Ｒ_４は
   トリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルオキシ、Ｎ_３、アミノ、（Ｃ_１−８）アルキルアミノ、（Ｃ_１−８）ジアルキルアミノ、（Ｃ_３−８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ_２−１８）アシルアミノ、（（Ｃ_２−１８）アシル）−（（Ｃ_１−４）アルキル））−アミノ、（Ｃ_１−４）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_６−１２）アリールスルホニルアミノ、（Ｃ_３−８）シクロヘキシルスルホニルアミノ、またはＲ_４は少なくとも１個のヘテロ原子として窒素原子を含み、そして式Ｉの化合物に窒素原子を介して結合しているヘテロシクリルであり、
   Ｒ_５は水素、非置換（Ｃ_１−１８）アルキル、（Ｃ_２−１８）アルケニル、（Ｃ_２−１８）アルキニル、または
   −（Ｃ_１−４）アルコキシ、
   −トリ（Ｃ_１−６）アルキルシリル、トリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルオキシ、
   −（Ｃ_３−１８）シクロアルキル、
   −（Ｃ_６−１２）アリールのような（Ｃ_６−１８）アリール、もしくは
   −ヘテロシクリルにより置換されている（Ｃ_１−１８）アルキル、（Ｃ_２−１８）アルケニル、（Ｃ_２−１８）アルキニルであり、
   Ｒ_６は
   ＯＲ_７またはＳＲ_７であり、
   Ｒ_７は水素、Ｒ_９が（Ｃ_１−４）アルキルもしくは（Ｃ_６−１２）アリールである基（ＳＯ）_２−Ｒ_９、ＣＯＲ_８、ＣＳＲ_８、
   非置換（Ｃ_１−１８）アルキル、（Ｃ_２−１８）アルケニルもしくは（Ｃ_２−１８）アルキニル、または
   −（Ｃ_１−４）アルコキシ、トリ（Ｃ_１−６）アルキルシリル、トリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルオキシ、（Ｃ_３−１８）シクロアルキル、（Ｃ_６−１８）アリール、もしくはヘテロシクリルにより置換されている（Ｃ_１−１８）アルキル、（Ｃ_２−１８）アルケニル、もしくは（Ｃ_２−１８）アルキニルであり、
   Ｒ_８は（Ｃ_３−１８）シクロアルキル、（Ｃ_６−１８）アリール、ヘテロシクリル、非置換（Ｃ_１−１８）アルキル、（Ｃ_２−１８）アルケニルもしくは（Ｃ_２−１８）アルキニル、または
   −（Ｃ_３−１８）シクロアルキル、（Ｃ_６−１８）アリール、もしくはヘテロシクリルにより置換されている（Ｃ_１−１８）アルキル、（Ｃ_２−１８）アルケニルもしくは（Ｃ_２−１８）アルキニルであり、
   ここで、
   シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、非置換であるか、または１個またはそれ以上の（Ｃ_１−１６）アルキル、（Ｃ_２−１６）アルケニル、（Ｃ_２−１６）アルキニル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリル、（Ｃ_１−４）ハロアルキル、（Ｃ_１−８）アルコキシ、フェノキシ、オキソ、（Ｃ_２−１３）アシル、（Ｃ_２−１３）アシルオキシ、アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−６）ジアルキルアミノ、（Ｃ_２−１３）アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル、トリルスルホニル、トリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルまたはトリ（Ｃ_１−６）シリルオキシにより置換されており、そして、
   ここで、ヘテロシクリルは、
   −脂肪族および芳香族ヘテロシクリル、
   −３から８環員、
   −１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子、
   −他の環（系）で縮合されているヘテロシクリルのような縮合ヘテロシクリルを含む
   （ただし、Ｒ_４がヘテロシクリルであるとき、該ヘテロシクリルは、少なくとも１個のヘテロ原子として窒素原子を含み、そして式Ｉの化合物に窒素原子を介して結合している）〕
   で示される化合物。
2. 環Ａが請求項１に定義のとおりであり、
   Ｒ_１が非置換（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_２−６）アルキニル、または
   −（Ｃ_６−１８）アリール、
   −トリ（Ｃ_１−６）アルキルシリル、トリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルオキシにより置換されている（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、もしくは（Ｃ_２−４）アルキニルであり、
   Ｒ_２が所望により置換されている（Ｃ_６−１８）アリールであり、
   Ｒ_３が水素、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_２−６）アルキニル、または（Ｃ_６−１２）アリール（Ｃ_１−４）アルキルであり、
   Ｒ_４が
   トリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルオキシ、Ｎ_３、アミノ、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−４）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_６−１２）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル）−Ｎ−（（Ｃ_１−４）アルキル）−アミノ、Ｎ−（（Ｃ_６−１２）アリール（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル）−Ｎ−（（Ｃ_１−４）アルキル）−アミノ、または５もしくは６環員および少なくとも１個の窒素原子を含み、そして式Ｉの化合物に窒素原子を介して結合している芳香族ヘテロシクリルであり、
   Ｒ_５が水素または（Ｃ_６−１８）アリールにより置換されている（Ｃ_１−４）アルキルであり、
   Ｒ_６がＯＲ_７であり、
   Ｒ_７が水素、（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_１−８）アルコキシ（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_２−８）アルケニル、（Ｃ_２−８）アルキニル、トリ（Ｃ_１−４）アルキルにより置換されている（Ｃ_２−８）アルキニル、フェニルにより置換されている（Ｃ_１−４）アルキル、基（ＳＯ）_２−Ｒ_９、またはＣＯＲ_８であり、
   Ｒ_８が（Ｃ_１−４）アルキルであり；そして
   Ｒ_９が（Ｃ_６−１２）アリールであり、
   ここで、アリールは所望により（Ｃ_１−１６）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロヘキシル、メチルカルボニルのような（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、アミノカルボニル、５から６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含むヘテロシクリル、またはトリ（Ｃ_１−６）アルキルシリルにより置換されている、請求項１に記載の化合物。
3. 環Ａが請求項１に定義のとおりであり、
   Ｒ_１がメチル、エチル、プロペン−３イル、１−（トリメチルシリル）プロピン−３イル、またはシアノフェニルメチルであり、
   Ｒ_２がジハロフェニルであり、
   Ｒ_３が水素、プロパジエニル、プロピニル、ベンジル、シアノフェニルメチル、ハロフェニルメチルまたはピリミジノフェニルメチルであり、
   Ｒ_４が（ｔｅｒｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキシ、Ｎ_３、アミノ、メチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、Ｎ−メチルカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ、メチルスルホニルアミノ、または式Ｉの化合物に窒素ヘテロ原子を介して結合している置換トリアゾリルであり、ここで、トリアゾリルはイソブチル、イソペンチル、ｎ−トリデカニル、シクロペンチル、フェニル、メチルオキシカルボニル、１−メチル−プロピルカルボニル、イソプロイルカルボニル、ドデカニルカルボニル、オキソ、ハロゲン、トリ（Ｃ_１−４）アルキリルシリル、またはピリジニルにより置換されており、
   Ｒ_５がシアノフェニルであり、
   Ｒ_６がＯＲ_７であり、そして
   Ｒ_７が水素、メチル、プロペニル、トリメチルシリル−プロピニル、シアノフェニルメチル、トリルスルホニルまたはメチルカルボニルである、請求項１または２に記載の化合物。
4. 塩の形態である請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
5. 医薬として使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
6. 請求項１から４のいずれかに記載の化合物を少なくとも１種の医薬賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
7. 細胞接着、遊走および活性化の活性に関連するＬＦＡ−１とそのリガンドの相互作用が介在する障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に治療有効量の請求項１から４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
8. 細胞接着、遊走および活性化の活性に関連するＬＦＡ−１とそのリガンドの相互作用が介在する障害を処置するための薬剤の製造のための請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
9. 請求項１から４のいずれかに記載の化合物と少なくとも１種の第２の薬剤の組合せ。
10. 請求項５、７または８に記載の使用のための、少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせた請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
11. （６Ｒ，７ａＳ）−１，６−ジヒドロキシ−７ａ−メチル−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３のような１，６−ジヒドロキシ−７ａ−メチル−２−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン、
    ７ａ−（４−ブロモ−ベンジル）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１，６−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン、
    式
    

    

    で示される化合物のような式
    

    

    で示される化合物；
    式
    

    

    で示される化合物のような式
    

    

    で示される化合物；
    式
    

    

    で示される化合物のような式
    

    

    で示される化合物；
    および
    酢酸（Ｓ）−７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イルエステルのような酢酸７ａ−（４−シアノ−ベンジル）−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イルエステルからなる群から選択される化合物。