JP2003512468A - αＬβ２介在細胞接着阻害剤 - Google Patents

αＬβ２介在細胞接着阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は式(Ｉ)： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 発明の技術分野 本発明は炎症性疾患の治療に有用な、αLβ2介在細胞接着の強力な阻害剤であ
る小分子に関する。
【０００２】 背景技術 タンパク質のインテグリンファミリーはすべての細胞型上に発現し、細胞間結
合や細胞外マトリックスへの接着を介在するヘテロ二量体の受容体である。β2(
ＣＤ１８)インテグリンサブファミリーは、白血球上に主として発現される３個
の構成員、つまり、αLβ2インテグリン(ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、
αMβ2インテグリン(Ｍａｃ−１、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８)、およびｇｐ１５０β 2 インテグリン(αXβ2インテグリン、ＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８)から成る(サンチェ
ス−マドリッドら、J. Exp. Med., 158, 1785-1803 (1983))。αLβ2インテグリ
ンはＴおよびＢリンパ球上に主として存在し、一方αMβ2インテグリンは活性化
された好中球、ＮＫ細胞およびある種の脊髄細胞上に存在する。αLβ2インテグ
リンは、血管内皮細胞、樹状突起神経細胞、上皮細胞、マクロファージおよびＴ
リンパ芽球などの多くの細胞型に見られる細胞内接着分子ＩＣＡＭ−１、２およ
び３に結合する(ダスティンら、J. Immunology, 137, 245-254 (1986))。近年α L β2インテグリンがＩＣＡＭ−４と、脳内終脳(telencephalin)内に発現される
新規のリガンドと結合する証拠が発見されている。アルファ鎖のＩドメインがそ
のリガンドの主たる認識サイトであることが示されている。
【０００３】 ＩＣＡＭ−１へのαLβ2インテグリンの接着はＴリンパ球の抗原への免疫応答
、リンパ球ホーミングおよび循環(lymphocyte homing and circulation)、およ
び炎症サイトへの細胞移住に必須である(スプリンガー、Ann. Rev. Physiol., 5
7, 827 (1995))。炎症事象を介在するにあたりαLβ2インテグリンの第一の役割
は、αLβ2インテグリンやＩＣＡＭ−１に対する抗体が有意に治療終点の発達を
阻止している、いくつかの異なる炎症疾患の動物モデルにおいて示されている(
ロースレインら、Kidney International, 41, 617 (1992); イーゴら、J. Immun
ology, 147, 4167 (1991)；ベネットら、J. Pharmacol. and Exp. Therapeutics
, 280, 988 (1997))。
【０００４】 さらに、β2インテグリンサブファミリーはＩＣＡＭと相互作用して炎症疾患
過程のいくつかのタイプにおいて重要な役割を演じると考えられている。インビ
トロでの内皮細胞間移住がβ2インテグリンあるいはＩＣＡＭ−１に対するモノ
クロナル抗体により著しく阻害されているという証拠により、炎症応答を介在す
る上でのβ2インテグリンの重要性が証明されている(スミス、Can. J. Physiol.
Pharmacol., 71, 76 (1993))。さらにαLβ2インテグリンの遮断により、例え
ば、皮膚、腹膜、滑膜、肺、腎臓、および心臓を含む殆どすべての系において好
中球流入を阻害することが示されている。ＩＣＡＭ−１はβ2インテグリンの主
たるリガンドのひとつなので、ＩＣＡＭ−１の遮断もまた炎症応答を阻害するで
あろうことが期待される(アルベルダら、The FASEB Journal, 8, 504 (1994))。
【０００５】 さらに、αLβ2インテグリンに対する抗体が移植後の拒絶反応を抑制すること
が知られている。ＷＯ ９４／０４１８８はαLβ2インテグリンに対するモノク
ロナル抗体の、移植片対宿主疾患や宿主対移植片疾患(graft vs. host or host
vs. graft diseases)を含むすべての移植への使用を開示している。 発明の概略 本発明は式(Ｉ)：
【化１４】 式中、Ａは＝Ｃ(Ｚ1)−または＝Ｎ−； Ｂは−Ｃ(Ｒ1)(Ｒ2)−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−
Ｏ−、−Ｎ(Ｒ3)−、-Ｎ(ＣＯＲ41)−、−Ｎ(ＣＳＲ41)−、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ5)−、
−Ｎ(Ｒ3)ＣＯ−、−Ｎ(ＣＯＲ41)ＣＯ−、−Ｎ(ＣＳＲ41)ＣＯ−、または−Ｎ(
ＳＯ2Ｒ5)ＣＯ−； Ｋは−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、または−ＣＦ2−； Ｍは単結合、−(ＣＨ2)p−、−Ｃ(＝Ｏ)−または−ＮＨ−； Ｗは下記式で表される基の中の１つ：
【化１５】 ＸおよびＹはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル
チオ、ＮＲ3Ｒ6、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコ
キシ、ＣＯＲ42、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよい
ヘテロアリール； ＺおよびＺ1はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＦ3、ＮＲ3 Ｒ6、ＮＨＣＯＲ41、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはフェニル
で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、またはＣＯＲ42； ＰおよびＱはそれぞれ独立して、ＯまたはＳ； Ｒは下記群から選ばれる基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリ
ール、 １)ハロゲン、 ２)ＯＨ、 ３)ＣＮ、 ４)ａ)ハロゲン、ｂ)ＯＲ6、ｃ)ＣＯＲ41、ｄ)置換されていてもよいアリ
ール、およびｅ)ＮＲ3Ｒ6から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル
、 ５)ａ)ハロゲン、ｂ)ＮＲ3Ｒ6、ｃ)置換されていてもよいアリール、ｄ)
置換されていてもよいヘテロアリール、およびｅ)非芳香族複素環基から選ばれ
る基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ６)ＮＯ2、 ７)ＮＲ3Ｒ6、 ８)ＮＨＣＯＲ41、 ９)ＮＨＳＯ2Ｒ5、 １０)ＣＯＲ42、 １１)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、 １２)ＣＯＮＨＯＨ、 １３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、 １４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル、 １５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル、 １６)ａ)Ｃ1-6アルキル、ｂ)ハロゲン、ｃ)置換されていてもよいアリー
ル、またはｄ)置換されていてもよいヘテロアリール、で置換されていてもよい
Ｃ1-3アルキレンジオキシ、 １７)天然α−アミノ酸残基がＣ1-6アルキルでエステル化されていてもよ
い、−Ｃ(＝Ｏ)−(天然α−アミノ酸残基)、 １８)置換されていてもよいアリール、および １９)置換されていてもよいヘテロアリール； Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ3、ＯＣＯＲ5、ＳＯ2
Ｒ5、ＮＲ3Ｒ6、ＮＲ6ＣＯＲ41、ＮＲ6ＣＳＲ41、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、ＯＣＯＮＲ3
Ｒ3、Ｎ3、置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ＣＮ、ＣＯＲ42、置換されて
いてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；あるいはＲ 1 およびＲ2は互いに末端で結合して、オキソ、Ｃ2-3アルキレンジオキシ、また
はカルボキシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、またはＣＯＮＲaＲbで置換され
たメチレンを形成してもよい； ＲaおよびＲbは互いに末端で結合して、それらが結合している隣接する窒素原
子と一緒になって３〜７員環を形成し、該３〜７員環はさらに酸素、窒素および
イオウなどのヘテロ原子を包含していてもよく、Ｃ1-6アルキル、オキソ、水酸
基、Ｃ1-6アルコキシまたはＮＲ6Ｒ6で置換されていてもよい； Ｒ3はＨ、置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、置換
されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、あるいは非
芳香族複素環基； Ｒ41は置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ1-6アル
コキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール
、置換されていてもよい非芳香族複素環基、Ｃ3-6シクロアルキル、またはＮＲ3 Ｒ6； Ｒ42はＨ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよ
いＣ1-6アルコキシ、置換されていてもよいアリール、ＮＲ3Ｒ6、または置換さ
れていてもよい非芳香族複素環基； Ｒ5は置換されていてもよいＣ1-6アルキル、または置換されていてもよいアリ
ール； Ｒ6はＨまたは置換されていてもよいＣ1-6アルキル； ｍは０、１、２または３； ｎは０、１または２； ｏは１または２；および ｐは１または２； で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【０００６】 発明の詳細な説明 本発明の目的化合物はその不斉炭素に基づく光学活性異性体として存在するこ
とがあり、本発明はこれらの異性体およびその混合物も包含する。 本発明の態様において、結合の立体配置は固定されるものではない。本発明の
化合物は単一配置のもの、あるいはいくつかの異なる配置のものの混合物であっ
てもよい。
【０００７】 上記式(Ｉ)中、「アリール」とは、単環、２環または３環式のアリール基、例
えば、フェニル基、ナフチル基、アンソリル基およびフルオレニル基がある。
【０００８】 上記式(Ｉ)中、「ヘテロアリール基」はヘテロ原子を含有する、単環、２環ま
たは３環式のアリール基を意味し、ヘテロアリール基の例としては、ピリジル基
、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル
基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、ピ
ラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、インドリニル基、ベンズオキサゾ
リル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、フリル
基、チエニル基、ピロリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリア
ゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、インダゾリル基、イソインドリル
基、プリニル基、キノキサリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラザニル基、ベ
ンゾチアジアゾリル基、イミダゾチアゾリル基、ジベンゾフラニル基、およびイ
ソチアゾリル基が挙げられる。
【０００９】 上記式(Ｉ)中、「非芳香族複素環基」とはヘテロ原子を含有する、単環、２環
または３環式非芳香族基が挙げられる。非芳香族複素環基の例としては、ピロリ
ジニル基、ピペリジル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペラジニ
ル基、キヌクリジニル基、モルホリニル基、ホモピペリジル基、および酸化され
ていてもよいチオモルホリニル基が挙げられる。
【００１０】 化合物(Ｉ)の好ましい態様では、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42および
Ｒ5の定義中のアリールはそれぞれ独立して、フェニルおよびナフチルから選ば
れる基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ41の定義中のヘテロアリールはそれぞ
れ独立して、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピ
リジル、チアゾリルおよびテトラゾリルから選ばれる基で、該フェニル、ナフチ
ル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、
チアゾリルおよびテトラゾリル基は、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ1-7アルカノ
イル、Ｃ1-6アリキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルおよびＮＲ6Ｒ6から選ばれる
１〜４個の基で置換されていてもよい。Ｒ3、Ｒ41およびＲ42の定義中の非芳香
族複素環基はそれぞれ独立して、式：−ＮＲaＲbで示される基であり、Ｒaおよ
びＲbは上記と同意味である。該−ＮＲaＲbの例としては、モルホリニル、ピロ
リジニル、ピペラジニル、およびピペリジルが挙げられる。
【００１１】 化合物(Ｉ)のもう一つの好ましい態様では、Ｒの定義中のアリールはそれぞれ
独立して、フェニルおよびナフチルから選ばれる基である。Ｒの定義中のヘテロ
アリールはそれぞれ独立して、ピリジル、ベンゾフリル、チアゾリル、フリル、
チエニル、ピロリル、ジヒドロオキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチエニル
およびテトラゾリルから選ばれる基である。Ｒの定義中の非芳香族複素環基はそ
れぞれ独立して、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選ばれる
基である。
【００１２】 本発明のさらに好ましい態様において、ＸおよびＹはそれぞれ独立して、 １)ハロゲン、 ２)ＮＯ2、 ３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ４)Ｃ1-6アルコキシ基、 ５)Ｃ1-7アルカノイル基、 ６)ＣＮ、 ７)カルボキシル、 ８)Ｃ1-6アルキルチオ、 ９)ＮＲ3Ｒ6、 １０)ａ)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｂ)ハロゲンで置換さ
れていてもよいＣ1-6アルコキシ、およびｃ)ＣＮから選ばれる基で置換されてい
てもよいフェニル、 １１)Ｃ1-6でアルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、 １２)Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはホルミルで置換されていてもよいピロリ
ル、または １３)ピリジル； Ｒはフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルあるいはチアゾリルであっ
て、該フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルおよびチアゾリルは下記基
から選ばれる基で置換されていてもよい： １)ハロゲン、 ２)ＯＨ、 ３)ＣＮ、 ４)ａ)ハロゲン、ｂ)ＯＲ6、またはｃ)ＣＯＲ41で置換されていてもよいＣ1-6ア
ルキル、 ５)ａ)ハロゲン、ｂ)ＮＲ3Ｒ6、ｃ)ピリジル、またはｄ)ピペリジニル、で置換
されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ６)ＮＯ2、 ７)ＮＲ3Ｒ6、 ８)ＮＨＣＯＲ41、 ９)ＮＨＳＯ2Ｒ5、 １０)ＣＯＲ42、 １１)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、 １２)ＣＯＮＨＯＨ、 １３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、 １４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル、 １５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル、 １６)ａ)Ｃ1-6アルキル、またはｂ)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-3アル
キレンジオキシ、 １７)天然α−アミノ酸残基がアスパラギン酸、アラニン、フェニルアラニン、
およびアスパラギンから選ばれ、Ｃ1-6アルキル基でエステル化されていてもよ
い、−Ｃ(＝Ｏ)−(天然α−アミノ酸残基)、 １８)ａ)Ｃ1-6アルコキシ、ｂ)ＯＲ6、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、またはＣＯＲ42で
置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｃ)ＣＮ、ｄ)ＣＯＲ42、ｅ)ＣＯＯＲ5で
置換されていてもよいＣ2-7アルケニル、ｆ)ＮＲ6Ｒ6、ｇ)ＮＯ2、ｈ)ＮＨＣＯ
Ｒ41、ｉ)ＮＨＳＯ2Ｒ5、ｊ)Ｎ(ＳＯ2Ｒ5)2、ｋ)ＮＨＣＯＮＨＲ5、ｌ)Ｎ(ＣＯ
ＮＨＲ5)2、ｍ)ＮＨＣＳＮＨＲ5、あるいはｎ)Ｃ1-6アルキルで置換されていて
もよいピロリジニル、で置換されていてもよいフェニル、 １９)ＣＨＯで置換されていてもよいフリル、 ２０)ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、 ２１)ＣＨＯとＣ1-6アルコキシカルボニルで置換されていてもよいピロリル、 ２２)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル、 ２３)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、 ２４)ベンゾチエニル、 ２５)ピリジル、 ２６)テトラゾリル、または ２７)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいチアゾリル； Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ3、ＯＣＯＲ5、ＮＲ3
Ｒ6、ＮＲ6ＣＯＲ41、ＮＨＣＳＲ41、ＮＨＳＯ2Ｒ5、Ｎ3、ＣＯＲ42、またはフ
ェニル；あるいはＲ1およびＲ2は互いに末端で結合して、オキソを形成してもよ
い； Ｒ3は １)水素原子、 ２)ａ)ＯＨ、ｂ)ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいフェニ
ル、ｃ)カルボキシル、ｄ)カルバモイル、ｅ)ＮＲ6Ｒ6、ｆ)Ｃ1-6アルコキシカ
ルボニル、ｇ)モルホリニル、ｈ)ピリジル、ｉ)チエニル、またはｊ)オキソで置
換されていてもよいピロリジニル、で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ３)Ｃ3-6シクロアルキル、 ４)ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、 ５)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいピリジル、または ６)モルホリニル； Ｒ41は １)ａ)ＮＲ6Ｒ6、ｂ)カルボキシル、ｃ)−ＣＯＮＲcＲd(ＲcおよびＲdはそれぞ
れ独立して、水素原子およびＣ1-6アルキルから選ばれる基、あるいはＲcおよび
Ｒdは互いに末端で結合して、それらが結合する隣接窒素原子と一緒になって、
３〜７員環を形成し、該３〜７員環は酸素、窒素およびイオウなどの１〜３個の
ヘテロ原子をさらに含有していてもよく、さらにＣ1-6アルキル、オキソ、水酸
基、Ｃ1-6アルコキシまたはＮＲ6Ｒ6で置換されていてもよい、ｄ)Ｃ1-6アルコ
キシカルボニルアミノ、ｅ)Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、ｆ)Ｃ2-7アルカノ
イルアミノ、またはｇ)ピリジル、で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ２)ＮＲ6Ｒ6またはフェニルで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ３)ＮＲ3Ｒ6、 ４)ａ)カルボキシル、ｂ)Ｃ1-6アルコキシカルボニル、またはｃ)ＮＲ6Ｒ6で置
換されていてもよいフェニル、 ５)Ｃ3-6シクロアルキル、 ６)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル； ７)ピリジル、 ８)チエニル、 ９)フリル、 １０)フェノキシ、または １１)ＮＲaＲb(例えば水酸基で置換されていてもよいピロリジニルおよびモルホ
リニル)； Ｒ42は、 １)Ｈ、 ２)ＯＨ、 ３)ＮＲ6Ｒ6またはフェニルで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ４)ＮＲ6Ｒ6で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ５)ＮＲ3Ｒ6、 ６)ＮＲaＲb(例えば、水酸基で置換されていてもよいピロリジニルおよびモルホ
リニル)、または ７)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいピリジル； Ｒ5はＣＯＲ42で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、またはアリール；およ
び Ｒ6は水素原子または−Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2で置換されていてもよいＣ1-6アル
キルである。
【００１３】 本発明の目的化合物のうち、さらに好ましい化合物は下記式(Ｉ−Ａ)の化合物
である。
【化１６】
【００１４】 上記式(Ｉ−Ａ)中、Ａは＝Ｃ(Ｚ1)−、または＝Ｎ−、およびＸおよびＹはそ
れぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＮＲ3Ｒ6、
またはハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルである。 Ｚ1は１)Ｈ、２)ＯＨ、３)ハロゲン、４)ＮＲ3Ｒ6、５)ＮＨＣＯＲ41、６)ａ)
カルボキシル、ｂ)Ｃ1-6アルコキシカルボニル、またはｃ)フェニルで置換され
ていてもよいＣ1-6アルコキシ、または７)ＣＯＲ42である。 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ3、ＮＲ3Ｒ6、ＮＨＣ
ＯＲ41、ＮＨＣＳＲ41、ＮＨＳＯ2Ｒ5、Ｎ3、ＣＯＲ42、またはフェニル、ある
いはＲ1およびＲ2は互いに末端で結合してオキソを形成してもよい。 Ｒ71は、１)Ｈ、２)ＯＨ、３)ハロゲン、４)ＣＮ、５)ハロゲン、ＯＲ6または
ＣＯＲ42で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、６)ハロゲン、ＮＲ3Ｒ6、ピリ
ジル、またはピペリジニルで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、７)ＮＯ2
、８)ＮＲ3Ｒ6、９)ＮＨＣＯＲ41、１０)ＮＨＳＯ2Ｒ5、１１)ＣＯＲ42、１２)
Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、１３)ＣＯＮＨＯＨ、１４)Ｃ1-6アルキルチオ、１５)Ｃ1-6ア
ルキルスルフィニル、１６)Ｃ1-6アルキルスルホニル、１７)ａ)ＣＯＯＲ5で置
換されたＣ2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)ＯＲ6で置換されていてもよいＣ1- 6 アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、およびｅ)ＣＮから選ばれる基で置換されてい
てもよいフェニル、１８)ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、１９)ＣＨＯ
で置換されていてもよいフリル、２０)テトラゾリル、２１)ジヒドロオキサゾリ
ル、２２)ＣＨＯで置換されていてもよいピロリル、２３)Ｃ1-6アルキルで置換
されたイソキサゾリル、あるいは２４)ベンゾチエニルである。 Ｒ72は、１)水素原子、２)ハロゲン、３)ＣＮ、４)ＯＲ6またはＣＯＲ42で置
換されていてもよいＣ1-6アルキル、または５)ＮＯ2であり、またはＲ71または
Ｒ72は互いに末端で結合して、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-3アルキレ
ンジオキシを形成する。 ｍは０、１、または２、およびｎは０または１である。
【００１５】 化合物(Ｉ−Ａ)のうちでさらに好ましい化合物は、Ａが＝ＣＨ−または＝Ｎ−
、ＸおよびＹがそれぞれ独立して、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＲ3Ｒ6、あるいはハロ
ゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｒ1とＲ2の一方がＨで、他方がＨ
、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲ3Ｒ6、ＮＨＣＯＲ41、ＮＨＣＳＲ41、ＮＨＳＯ2Ｒ5、Ｎ 3 、ＣＯＲ42、またはフェニル、あるいはＲ1およびＲ2が互いに末端で結合して
オキソを形成してもよく、Ｒ71がＨ、ハロゲン、ＣＮ、ハロゲンで置換されてい
てもよいＣ1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、Ｃ
ＯＲ42、Ｃ1-6アルキルチオ、ａ)ＣＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アルケニル、ｂ)
ＣＯＲ42、ｃ)ＯＲ6で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキ
シ、およびｅ)ＣＮから選ばれる基で置換されていてもよいフェニル、ＣＨＯで
置換されていてもよいチエニル、ＣＨＯで置換されていてもよいフリル、ＣＨＯ
で置換されていてもよいピロリル、Ｃ1-6アルキルで置換されたイソキサゾリル
であり、Ｒ72が水素原子、あるいはＲ71とＲ72が互いに末端で結合してハロゲン
で置換されたＣ1-3アルキレンジオキシを形成してもよく、ｍが１、およびｎが
１である。
【００１６】 化合物(Ｉ−Ａ)のうち、さらに好ましい化合物では、ＸおよびＹがそれぞれ独
立して、ハロゲンであり、Ｒ1とＲ2の一方がＨ、他方がＨ、ＯＨ、ＮＲ3Ｒ6、Ｎ
ＨＣＯＲ41、ＮＨＣＳＲ41、またはＣＯＲ42であり、Ｒ41が１)ａ)ＮＲ6Ｒ6、ｂ
)カルボキシル、ｃ)カルバモイル、ｄ)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいピ
ペラジニルカルボニル、ｅ)Ｃ2-7アルカノイルアミノ、およびｆ)ピリジルから
選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、２)Ｃ1-6アルコキシ、３)Ｎ
Ｒ3Ｒ6、４)Ｃ3-6シクロアルキル、５)ピリジル、６)チエニル、７)フリル、ま
たは８)ピロリジニルであり、Ｒ42がＮＲ3Ｒ6またはモルホリニルであり、Ｒ71
が１)ハロゲン、２)ＣＮ、または３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アル
コキシであり、およびＲ72が水素原子である。
【００１７】 化合物(Ｉ−Ａ)のうち、さらに好ましい化合物では、ＸおよびＹがそれぞれ独
立して、ハロゲン、特に塩素原子であり、Ｒ1とＲ2の一方がＨ、他方がＯＨ、Ｎ
ＨＣＯＲ41またはＣＯＲ42であり、Ｒ41がカルボキシル、カルバモイル、および
Ｃ1-6アルキルで置換されたピペラジニルカルボニルから選ばれる基で置換され
ていてもよいＣ1-6アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、ピリジル、あるい
はピロリジニルであり、Ｒ42がＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)またはモルホリニル
であり、Ｒ71がハロゲンで置換されたＣ1-6アルコキシであり、およびＲ72が水
素原子である。
【００１８】 本発明の目的化合物のうち、他のさらに好ましい化合物は以下の化学式(Ｉ−
Ｂ)で示される。
【化１７】
【００１９】 上記式(Ｉ−Ｂ)中、Ａは＝ＣＨ−または＝Ｎ−；Ｂは−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ2−、−Ｎ(Ｒ3)−、−Ｎ(ＣＯＲ41)−、−Ｎ(ＣＳＲ41)−、または−Ｎ(ＳＯ2 Ｒ5)−；ＸおよびＹはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、またはＣ1-6ア
ルキル、Ｒ71は１)Ｈ、２)ハロゲン、３)ＣＮ、４)ハロゲンで置換されていても
よいＣ1-6アルキル、５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、６)
ＣＯＲ42、７)Ｃ1-6アルキルチオ、８)フェニル、９)チエニル、１０)フリル、
１１)ピロリル、または１２)Ｃ1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルであり
、該フェニルはａ)ＣＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)
ＯＲ6で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、またはｅ)
ＣＮで置換されていてもよく、さらに該チエニル、フリルおよびピロリルはＣＨ
Ｏで置換されていてもよい。
【００２０】 化合物(Ｉ−Ｂ)中さらに好ましい化合物では、Ｂは−Ｎ(ＣＯＲ41)−、および
ＸとＹはそれぞれ独立して、ハロゲンであり、Ｒ41は１)ａ)ＮＲ6Ｒ6、ｂ)カル
バモイル、およびｃ)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいピペラジニルカルボ
ニルから選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、２)Ｃ1-6アルコキ
シ、または３)ＮＲ3Ｒ6であり、およびＲ71は１)ハロゲン、または２)ハロゲン
で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシである。
【００２１】 本発明の所望化合物のうち、他のさらに好ましい化合物は下記式(Ｉ−Ｃ)で示
されるものである。
【化１８】
【００２２】 上記式(Ｉ−Ｃ)中、Ａは＝ＣＨ−または＝Ｎ−；Ｂは−Ｎ(Ｒ3)−、−Ｎ(ＣＯ
Ｒ41)−、−Ｎ(ＣＳＲ41)−、または−Ｎ(ＳＯ2Ｒ5)−；ＸとＹはそれぞれ独立
して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、またはＣ1-6アルキル；Ｒ71は１)Ｈ、２)ハロゲン
、３)ＣＮ、４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、５)ハロゲンで
置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、６)ＣＯＲ42、７)Ｃ1-6アルキルチオ、
８)フェニル、９)チエニル、１０)フリル、１１)ピロリル、および１２)Ｃ1-6ア
ルキルで置換されたイソキサゾリルから選ばれる基であり、該フェニルはａ)Ｃ
ＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)ＯＲ6で置換されてい
てもよいＣ1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、およびｅ)ＣＮから選ばれる基で
置換されていてもよく、また該チエニル、フリルおよびピロリルはＣＨＯで置換
されていてもよい。
【００２３】 本発明の目的化合物のうち、他のさらに好ましい化合物は下記式(Ｉ−Ｄ)で示
されるものである。
【化１９】
【００２４】 上記式(Ｉ−Ｄ)中、Ａは＝ＣＨ−、または＝Ｎ−；ＸはＨまたはハロゲン；Ｙ
は１)ホルミルで置換されていてもよいピロリル、２)ａ)ＣＮ、ｂ)ハロゲンで置
換されていてもよいＣ1-6アルキル、またはｃ)ハロゲンで置換されていてもよい
Ｃ1-6アルコキシ、で置換されていてもよいフェニル、または３)Ｃ1-6アルキル
で置換されていてもよいイソキサゾリル；Ｒ71は１)Ｈ、２)ハロゲン、３)ＣＮ
、４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、５)ハロゲンで置換され
ていてもよいＣ1-6アルコキシ、６)ＣＯＲ42、７)Ｃ1-6アルキルチオ、８)フェ
ニル、９)チエニル、１０)フリル、１１)ピロリル、または１２)Ｃ1-6アルキル
で置換されたイソキサゾリルであり、該フェニルはａ)ＣＯＯＲ5で置換されたＣ 2-7 アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)ＯＲ6で置換されていてもよいＣ1-6アルキル
、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、およびｅ)ＣＮから選ばれる基で置換されていてもよく
、さらに該チエニル、フリルおよびピロリルはＣＨＯで置換されていてもよい。
【００２５】 本発明の好ましい化合物は、以下の群から選ばれる。 (５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジ
クロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン
−２,４−ジオン； (５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジ
クロロフェニル)−７−アセチルアミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オク
タン−２,４−ジオン； (５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジ
クロロフェニル)−７−(３−カルバモイルプロピオニルアミノ)−１,３−ジアザ
ビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン； (５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジ
クロロフェニル)−７−[３−(４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル)プロピ
オニルアミノ]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン； (５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−７−ニコチノイルアミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オ
クタン−２,４−ジオン； (５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−７−(１−ピロリジニルカルボニルアミノ)−１,３−ジアザビシ
クロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン； (５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−７−カルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン
−２,４−ジオン； (５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−７−モルホリノカルボニル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]
オクタン−２,４−ジオン； (５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−７−ジメチルカルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]
オクタン−２,４−ジオン； (５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−７−メチルカルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オ
クタン−２,４−ジオン；および (５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−７−モルホリノカルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.
０]オクタン−２,４−ジオン。
【００２６】 本発明の目的化合物は遊離の形または薬理学的に許容される塩の形のいずれの
形でも臨床的に使用できる。薬理学的に許容される塩とは、例えば、無機酸ある
いは有機酸との酸付加塩(塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩)、および無機塩基、有機塩基、
あるいはアミノ酸との塩(トリエチルアミン塩、リジンとの塩、アルカリ金属と
の塩、アルカリ土類金属との塩、等)が挙げられる。薬理学的に許容される塩は
また分子内塩、溶媒和物あるいは水和物も含まれる。
【００２７】 本発明化合物は上記の化合物の治療有効量および薬理学的に許容される担体あ
るいは希釈剤からなる医薬組成物に製剤される。薬理学的に許容される担体また
は希釈剤としては、例えば、結合剤(シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソル
ビット、トラガント、ポリビニルピロリドン)、賦形剤(乳糖、ショ糖、コーンス
ターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン)、滑沢剤(ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ)、崩壊剤(バレイショデンプ
ン)および湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム)等を挙げることができる。
【００２８】 本発明の目的化合物またはその薬理学的に許容できる塩は、経口的または非経
口的に投与でき、適当な医薬製剤として用いることが出来る。経口的に投与する
場合の適当な医薬製剤として、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、粉剤などの
固体製剤、または溶液製剤、懸濁製剤、乳化製剤などの液体製剤が挙げられる。
非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、坐剤の形、あるいは注射用
蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いた注射製剤または静脈内点滴製剤
、および常法による吸入剤が挙げられる。
【００２９】 本発明の目的化合物またはその薬理学的に許容できる塩の投与量は投与方法、
患者の年齢、性別、体重、病状により変わるが、しかし、一般的には、一日あた
りの投与量は好ましくは約０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは１〜１０
０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【００３０】 本発明の化合物は、優れたαLβ2介在細胞接着阻害作用を示し、ヒト等の哺乳
動物のαLβ2接着介在病態の治療・予防に用いることが出来る。 本発明化合物はリュウマチ関節炎、喘息、アレルギー疾患、成人呼吸窮迫症候
群、ＡＩＤＳ、心血管疾病、血栓症、あるいは有害な血小板凝集、血栓溶解後の
再閉塞、同種[異系]移植片拒絶反応、再潅流障害、脳卒中、乾癬、湿疹、また接
触皮膚炎、アトピー性皮膚炎などの皮膚炎症疾患、骨粗鬆症、変形性関節症、動
脈硬化症(移植後の移植片動脈硬化症も含む)、新生物あるいは癌性成長の転移を
含む新生物疾患、外傷治癒促進、網膜剥離などの眼病、Ｉ型糖尿病、多発性硬化
症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、眼炎症状態や炎症性腸疾患(クローン病
、潰瘍性大腸炎)を含む炎症性および免疫炎症性疾病、限局性回腸炎、シェーグ
レン症候群、および他の自己免疫疾患、膵臓炎、遅発移植片機能(delayed graft
function)、脈管内膜過形成、経皮経管冠動脈形成術(PCTA)などの外科手術後の
心筋の再梗塞あるいは再狭窄などの、多くの炎症性疾患の治療または予防に使用
できる。
【００３１】 本発明化合物は、例えば放射能性誘引肺炎などの、癌にも使用できる。 本発明化合物はまた移植後の拒絶反応(つまり慢性拒絶および急性拒絶)、およ
び宿主対移植片疾患または移植片対宿主疾患を含む、移植にも用いることができ
る。 本発明化合物は好ましくは、乾癬、リュウマチ性関節炎、炎症性腸疾患(クロ
ーン病、潰瘍性大腸炎)、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、シェー
グレン症候群、移植後の拒絶、および移植片対宿主疾患の治療および予防に使用
できる。
【００３２】 本発明によれば、目的化合物(Ｉ)は下記の製法により調製できる。製法Ａ： 目的化合物(Ｉ)またはその薬理学的に許容できる塩は、 (１)式(ＩＩ)：
【化２０】 (式中、ＯＧは水酸基、保護された水酸基、あるいは樹脂担持水酸基、および他
の記号は前記と同じ) で示される化合物を閉環し；ついで (２)要すれば、得られた閉環した化合物を常法によりその薬理学的に許容される
塩に変換する； ことにより得られる。
【００３３】 ＯＧが保護された水酸基である場合は、保護基は通常のカルボキシル基の保護
基(例えばＣ1-6アルキル基、ベンジル基)から選ぶことができる。 ＯＧが樹脂担持水酸基である場合は、樹脂は通常の固相ペプチド合成に用いら
れる樹脂ポリマーから選ばれる。メリーフィールド樹脂がそのような樹脂ポリマ
ーの例として挙げられる。
【００３４】 閉環反応は適当な溶媒中酸あるいは塩基の存在下に行うことができる。 酸は有機酸(例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸)および無機
酸(例えば、塩酸、硫酸、硝酸)から選ばれる。 塩基はアルカリ金属アルコキシド(例えば、ＮａＯＥｔ、ＮａＯＭｅ)などの通
常の塩基から選ばれる。 溶媒は閉環反応を阻害しないものであればよく、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ
、ＣＨ3ＣＮ、ＤＭＦ、アルコール(メタノール、エタノール等)、あるいはこれ
らの混合溶媒が挙げられる。反応は０℃〜溶媒の沸点までの温度で、好ましくは
５０℃〜１００℃の間の温度下で行われる。
【００３５】 化合物(ＩＩ)の閉環反応は、適当な溶媒中あるいは無溶媒で、塩基の存在下ま
たは非存在下で、縮合剤の存在下に行うこともできる。縮合剤としてはＳＯＣｌ 2 、およびペプチド合成に用いられる通常の縮合剤、例えば、ＢＯＰ−Ｃｌ、Ｂ
ＯＰ試薬、ＤＣＣ、ＥＤＣ、あるいはＣＤＩから選ばれる。
【００３６】 塩基は有機塩基(例えば、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、Ｅｔ3Ｎ)、アルカリ
金属水素化物(例えば、ＮａＨ、ＬｉＨ)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、Ｎａ2Ｃ
Ｏ3、Ｋ2ＣＯ3)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3)、ア
ルカリ金属アミド(例えば、ＮａＮＨ2)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、Ｎ
ａＯＭｅ、ＫＯＭｅ)、Ｃ1-6アルキルアルカリ金属塩(例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、
ｔ−ＢｕＬｉ)、アルカリ金属水酸化物(例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ)、アルカリ
土類金属水酸化物(例えば、Ｂａ(ＯＨ)2)等から選ばれる。
【００３７】 溶媒は閉環反応を阻害しないものであればよく、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ
、ＤＭＦあるいはそれらの混合溶媒から選ばれる。反応は０℃〜溶媒の沸点、好
ましくは室温下で行われる。
【００３８】 この製法では、化合物(ＩＩ)のいずれの官能基も閉環反応前に通常の保護基で
保護することができる。保護基は閉環反応後、除かれる保護基の種類によって選
択された通常の方法、例えば、塩基または酸による加水分解、酸処理、および接
触還元により除去できる。
【００３９】製法Ｂ： 目的化合物(Ｉ)あるいはその薬理学的に許容される塩は、 (１)式(ＩＩＩ)：
【化２１】 (式中、記号は前記に同じ) で示される化合物と式(ＩＶ)： Ｒ−(Ｋ)O−Ｌ (ＩＶ) (式中、Ｌは脱離基、および他の記号は前記に同じ) で示される化合物を反応させ； (２)要すれば、得られた化合物を常法によりその薬理学的に許容される塩に変換
する； ことにより得られる。
【００４０】 脱離基Ｌは通常の脱離基、例えば、ハロゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子)、アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メチルスルホニルオキ
シ基)およびアリールスルホニルオキシ基(例えば、ｐ−トリルスルホニルオキシ
基)から選ばれる。 縮合反応は適当な溶媒中塩基の存在下に行うことができる。 塩基はアルカリ金属水素化物(例えば、ＮａＨ、ＫＨ)、アルカリ金属アルコキ
シド(例えば、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ)、およびアルカリ金属アミド(例えば、
ＮａＮＨ2、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ)などの通常の塩基から選ばれる。
【００４１】 溶媒は縮合反応を阻害しないものであればよく、例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ、Ｄ
ＭＦ、ＨＭＰＡあるいはそれらの混合溶媒から選ばれる。反応は−７８℃〜室温
下で行われる。 この製法では、化合物(ＩＩＩ)および化合物(ＩＶ)のいずれの官能基も要すれ
ば縮合反応前に通常の保護基で保護することができる。保護基は縮合反応後、除
かれる保護基の種類によって選択された通常の方法、例えば、塩基または酸によ
る加水分解、酸処理、および接触還元により除去できる。
【００４２】製法Ｃ： 目的化合物(Ｉ)またはその薬理学的に許容される塩は、 (１)式(Ｖ)：
【化２２】 (式中、記号は前記と同じ) で示される化合物を式(ＶＩ)：
【化２３】 (式中、記号は前記と同じ) で示される化合物を反応させて；ついで (２)要すれば、得られた化合物を薬理学的に許容される塩に変換する； ことにより得られる。
【００４３】 脱離基Ｌは製法Ｂで述べた通常の脱離基から選ばれる。 縮合反応は適当な溶媒中塩基の存在下に行うことができる。 塩基はアルカリ金属水素化物(例えば、ＮａＨ、ＫＨ)、アルカリ金属アルコキ
シド(例えば、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ)、およびアルカリ金属アミド(例えば、
ＮａＮＨ2、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ)などの通常の塩基から選ばれる。
【００４４】 溶媒は縮合反応を阻害しないものであればよく、例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ、Ｄ
ＭＦ、ＨＭＰＡあるいはそれらの混合溶媒から選ばれる。反応は−７８℃〜室温
下で行われる。 この製法では、化合物(Ｖ)および化合物(ＶＩ)のいずれの官能基も要すれば縮
合反応前に通常の保護基で保護することが出来る。保護基は縮合反応後、除かれ
る保護基の種類によって選択された通常の方法、例えば、塩基または酸による加
水分解、酸処理、および接触還元により除去できる。
【００４５】製法Ｄ： 目的化合物(Ｉ)のうち、Ｋが−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−あるいは−ＣＦ2
−である化合物(Ｉ)は下記の製法に従って調製される。
【化２４】 (式中、記号は前記と同じ)
【００４６】 工程１： 目的化合物(Ｉ)のうち、化合物(Ｉ−Ｅ)は化合物(ＩＩＩ)と式(ＶＩＩ)： Ｒ−ＣＨＯ (ＶＩＩ) (式中、Ｒは前記と同じ) で示される化合物を反応させて調製できる。 反応は通常のアルドール反応により行うことができる。例えば、反応は塩基(
例えば、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＮａＨ、ＫＨ、ＭｅＯＮａ)の存
在下、適当な溶媒(ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ)中、−７８℃〜室温下で行うこと
が出来る。
【００４７】 工程２： 目的化合物(Ｉ)中、化合物(Ｉ−Ｆ)は化合物(Ｉ−Ｅ)を酸化して調製できる。 酸化反応は常法により行うことができ、例えば、酸化反応は化合物(Ｉ−Ｅ)を
酸化剤(例えば、ＰＣＣ、ＰＤＣ、「デス−マーチン過ヨウ化物」試薬)と、適当
な溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、トルエン)中で、０℃〜５０℃の間で反応させて行
うことが出来る。
【００４８】 工程３： 目的化合物(Ｉ)中、化合物(Ｉ−Ｇ)は化合物(Ｉ−Ｆ)をハロゲン化して調製で
きる。 ハロゲン化反応は工程２で得た化合物をハロゲン化剤(例えば、(ジエチルアミ
ノ)スルファー トリフルオリド)と適当な溶媒中(例えば、ＣＣｌ4)、０℃〜５０
℃の間で反応させて行うことが出来る。
【００４９】 本発明化合物(Ｉ)は下記の反応工程式１〜６により、互いに変換できる。反応工程式１：
【化２５】 (反応工程式１中、Ｔは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＢoc−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−
ＣＨ＝Ｎ−、Ｒ9はＨ、ＣＮ、ＣＯＣＨ3またはＣＨＯ、および他の記号は前記と
同じ)
【００５０】 化合物(Ｉ−ａ)は化合物(Ｉ−ｂ)を化合物(ＶＩＩＩ)とカップリングすること
により調製できる。 カップリング反応は通常のアリールカップリング方法、例えば、スズキカップ
リング方法により行うことが出来る。スズキカップリング方法の参考文献は：(
ａ)スズキら、Synth. Commun., 1981, 11, 513; (ｂ)スズキ、Pure and Appl. C
hem., 1985, 57, 1749-1758; (ｃ)スズキら、Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483
; (ｄ)シエーら、J. Org. Chem., 1992, 57, 379-381; (ｅ)マーチンら、Acta C
hemica Scandinavica, 1993, 47, 221-230)である。
【００５１】 例えば、カップリング反応は適当な溶媒中パラジウム触媒と塩基の存在下に行
うことができる。 パラジウム触媒としては、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4が好ましく用いられる。塩基は通常
の無機塩基、例えばＫ2ＣＯ3やＮａ2ＣＯ3から選ばれる。溶媒はカップリング反
応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、水また
はその混合溶媒が挙げられる。カップリング反応は、例えば室温〜１００℃の間
で、好ましくは、８０℃〜１００℃の間で行われる。
【００５２】 ＴがＮＢＯＣである化合物(Ｉ−ａ)は、ＴがＮＨである化合物に変換でき、こ
れはさらにＮＲ”(Ｒ”はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アリール
スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ2-7アルカノイル(該Ｃ1-6アルキル
、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル
、Ｃ2-7アルカノイルは例えばアミノやカルボキシルで置換されていてもよい)、
あるいはＣＯＮＨＲ'”(Ｒ'”はＣ1-6アルキル、アリールで、該Ｃ1-6アルキル
およびアリールは置換されていてもよい)に変換できる。ＢＯＣ基の除去は常法
、例えば、酸(ＴＦＡ)処理により、適当な溶媒中で行われる。ＮＨからＮＲ”へ
の変換は化合物(Ｉ−ａ)と適当なハロゲン化物、例えばＣ1-6アルキルハライド
、Ｃ1-6アルキルスルホニルハライド、アリールスルホニルハライド、ヘテロア
リールスルホニルハライド、Ｃ2-7アルカノイルハライドなどと、適当な溶媒(例
えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン)中で、塩基(例えば、ＮａＯＨ、
ＫＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨ)の存在下、縮合反応させて行うことが
出来る。反応は０℃〜１００℃の間で行うことが出来る。
【００５３】反応工程式２：
【化２６】 (反応工程式２中、記号は前記と同じ)
【００５４】 工程１： 化合物(Ｉ−ｃ)は化合物(Ｉ−ａ1)を還元して調製できる。還元は常法により
、例えば、化合物(Ｉ−ａ1)をＮａＢＨ4と適当な溶媒中で反応させて行うことが
できる。溶媒は還元を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、ＤＭＥ
、ＴＨＦ、Ｅｔ2Ｏまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は−７８℃〜５
０℃の間、好ましくは０℃〜室温の間で行うことが出来る。
【００５５】 工程２： 化合物(Ｉ−ｄ)は化合物(Ｉ−ｃ)をアミノ化して調製できる。アミノ化反応は
通常の方法、例えば、１)化合物(Ｉ−ｃ)をハロゲン化試薬で適当な溶媒中ハロ
ゲン化し、そして２)得られたハロゲン化化合物を必要なアミンと、適当な溶媒
中、塩基の存在下または非存在下に反応させることにより行うことができる。化
合物(Ｉ−ｃ)とハロゲン化試薬とのハロゲン化反応において、ハロゲン化試薬は
、塩化チオニルなどの通常のハロゲン化試薬から選ばれる。溶媒はハロゲン化反
応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、Ｅ
ｔ2Ｏあるいはその混合溶媒が挙げられる。反応は−７８℃〜５０℃の間、好ま
しくは０℃〜室温の間で行うことができる。 こうして得られたハロゲン化化合物とアミンとの反応において、塩基は通常の
無機塩基(例えば、ＮａＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3)および有機塩基(例えば、ピリジン、
Ｅｔ3Ｎ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ)から選ばれる。溶媒は
反応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、
ＤＭＥ、ＴＨＦ、Ｅｔ2Ｏあるいはその混合溶媒から選ばれる。反応は−７８℃
〜５０℃の間、好ましくは０℃〜室温の間で行うことができる。
【００５６】反応工程式３：
【化２７】 (反応工程式３中、記号は上記と同じ)
【００５７】 工程１： 化合物(Ｉ−ｅ)は化合物(Ｉ−ａ1)の酸化的エステル化反応により調製できる
。反応は通常の方法、例えば、化合物(Ｉ−ａ1)をＭｎＯ2などの酸化剤と、Ｎａ
ＣＮなどのアルカリ金属シアン化物と、ＭｅＯＨおよび酸の存在下適当な溶媒中
で行うことができる。酸としては、酢酸を好ましく用いることができる。溶媒は
反応を阻害しないものであればよく、例えば、ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ2Ｏある
いはこれらの混合溶媒から選ばれる。反応は０℃〜５０℃の間、好ましくは０℃
〜室温の間で行うことができる。
【００５８】 工程２： 化合物(Ｉ−ｆ)は化合物(Ｉ−ｅ)を加水分解することにより調製できる。加水
分解は通常の工程、例えば、化合物(Ｉ−ｅ)を適当な溶媒中塩基で処理して行う
ことが出来る。塩基はＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨなどの通常の無機塩基か
ら選択することができる。溶媒は加水分解反応を阻害しないものであればよく、
例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、水またはこれらの混合溶媒から選ばれる
。反応は−７８℃〜５０℃の間、好ましくは０℃〜室温の間で行うことができる
。
【００５９】 工程３： 化合物(Ｉ−ｇ)は化合物(Ｉ−ｆ)をアミド化することにより調製できる。アミ
ド化は常法により行うことができる。例えば、化合物(Ｉ−ｇ)は、１)化合物(Ｉ
−ｆ)をハロゲン化試薬と反応させ、ついで２)得られた酸クロリド化合物を必要
なアミンと適当な溶媒中塩基の存在下あるいは非存在下で反応させることにより
得られる。化合物(Ｉ−ｆ)とハロゲン化試薬との反応は還流温度下で行われる。
ハロゲン化試薬は塩化チオニルなどの通常のハロゲン化試薬から選ばれる。酸ク
ロリド化合物とアミンとの反応において、塩基は通常の無機塩基、例えばＫ2Ｃ
Ｏ3、Ｎａ2ＣＯ3およびＮａＨＣＯ3や、通常の有機塩基、例えば、ピリジン、Ｅ
ｔ3Ｎ、ｉ−Ｐｒ2ＥｔＮ、アニリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンから選ばれる。
溶媒はカップリング反応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、Ｅｔ2Ｏ、水またはこれらの混合溶媒から選ばれる。反応は
−７８℃〜５０℃の間、好ましくは０℃〜室温の間で行うことができる。
【００６０】反応工程式４：
【化２８】 (反応工程式４中、Ｒ10はＣ1-6アルキル、および他の記号は前記と同じ)
【００６１】 工程１： 化合物(Ｉ−ｈ)は化合物(Ｉ−ａ1)を通常のヴィティヒ試薬：Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨＣ
Ｏ2Ｒ10と反応させて調製できる。溶媒はカップリング反応を阻害しないもので
あればよく、例えば、トルエン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、Ｅｔ2Ｏまたはこ
れらの混合溶媒から選ばれる。ヴィティヒ反応は０℃〜１５０℃、好ましくは室
温〜１２０℃の間で行われる。
【００６２】 工程２： 化合物(Ｉ−ｉ)は化合物(Ｉ−ｈ)を還元して調製できる。還元反応は通常の方
法、例えば、化合物(Ｉ−ｈ)をＮａＢＨ4などの還元剤とＮｉＣｌ2の存在下適当
な溶媒中で処理して行うことができる。溶媒は還元反応を阻害しないものであれ
ばよく、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＡｃＯＨ、ＴＨＦ、Ｅｔ2Ｏ、水または
これらの混合溶媒から選ばれる。反応は−７８℃〜５０℃の間、好ましくは０℃
〜室温の間で行われる。
【００６３】 工程３： 化合物(Ｉ−ｊ)は化合物(Ｉ−ｉ)を加水分解して調製できる。加水分解は反応
工程式３、工程２と同様の方法で行うことができる。
【００６４】 工程４： 化合物(Ｉ−ｋ)は化合物(Ｉ−ｊ)をアミド化して調製できる。アミド化反応は
反応工程式３、工程３と同様の方法で行うことができる。
【００６５】反応工程式５：
【化２９】 (反応工程式５中、Ｘ1はハロゲン、他の記号は上記と同じ)
【００６６】 化合物(Ｉ)のうち、化合物(Ｉ−ｍ)と化合物(Ｉ−ｎ)は、１)化合物(Ｉ−１)
を加水分解し、２)得られた化合物を塩化チオニルなどの通常のハロゲン化試薬
と反応させ、ついで３)得られた閉環した酸クロリド化合物を水または必要なア
ミンと反応させる、の工程により調製できる。これらの工程１〜３は反応工程式
３、工程２および３と同様の方法で行うことができる。
【００６７】 化合物(Ｉ−ｎ)を化合物(Ｉ−１)から調製する別法として、１)化合物(Ｉ−１
)を加水分解し、ついで２)得られた二酸化合物を縮合剤と閉環して必要なアミン
で処理する方法がある。
【００６８】 加水分解は反応工程式３、工程２と同様に行うことができる。閉環反応は縮合
剤の存在下、塩基の存在下または非存在下に、適当な溶媒中あるいは無溶媒で行
うことが出来る。縮合試薬は通常のアミド結合生成反応に用いることができるも
のであればよく、例えば、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ試薬、ＤＣＣ、ＥＤＣあるいは
ＣＤＩから選ぶことが出来、特にＥＤＣが好ましい。
【００６９】 塩基は有機塩基(例えば、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、Ｅｔ3Ｎ)、アルカリ
金属水素化物(例えば、ＮａＨ、ＬｉＨ)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、Ｎａ2Ｃ
Ｏ3、Ｋ2ＣＯ3)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3)、ア
ルカリ金属アミド(例えば、ＮａＮＨ2)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、Ｎ
ａＯＭｅ、ＫＯＭｅ)、低級アルキルアルカリ金属塩(例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ
−ＢｕＬｉ)、アルカリ金属水酸化物(例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ)、アルカリ土
類金属水酸化物(例えば、Ｂａ(ＯＨ)2)等から選ばれる。
【００７０】 溶媒は縮合反応を阻害しないものであればよく、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ
、ＤＭＦあるいはこれらの混合溶媒から選ばれる。反応は０℃〜室温の間、好ま
しくは室温下で行うことができる。
【００７１】反応工程式６：
【化３０】 (反応工程式６中、記号は上記と同じ)
【００７２】 目的化合物(Ｉ)のうち、化合物(Ｉ−ｐ)、(Ｉ−ｑ)、または(Ｉ−ｒ)は化合物
(Ｉ−ｏ)から、１)ＣＯＲ41基を除去し、ついで２)得られた化合物(Ｉ−ｓ)をア
シル化、スルホニル化またはアルキル化することにより得られる。
【００７３】 工程１： 除去反応は除去する基に従って選択した常法により行うことができ、例えば、
１)パラジウム炭素などの触媒を用いた水素雰囲気下での接触還元、２)室温〜加
熱下で、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびＭｅＣＮなどの有機溶
媒中、あるいは無有機溶媒下で、塩化水素やＴＦＡ等を用いた酸処理により行わ
れる。
【００７４】 工程２： アシル化： 化合物(Ｉ−ｐ)(Ｂが−Ｎ(ＣＯＲ41)−、−Ｎ(ＣＯＮＨＲ5)−または−Ｎ(Ｃ
ＳＮＨＲ5)−)は化合物(Ｉ−ｓ)をＮ−アシル化することにより得られる。Ｎ−
アシル化反応は常法により、１)アシル化剤、例えば、Ｃ2-7アルカノイル ハラ
イド、Ｃ1-7無水アルカン酸、Ｃ1-6アルキルハロゲノホルメート、例えばＣ1-6
アルキルクロロホルメート、アリールカルボニルハライド、クロロスルホニルイ
ソシアネート、Ｃ1-6アルキルイソシアネート、Ｃ1-6アルキルイソチオシアネー
ト、アリールイソシアネートまたはイソシアネート、または２)縮合剤(例えば、
ＣＤＩ、チオＣＤＩ)および必要なアミンあるいはアルコール、を用いて行うこ
とが出来る。Ｎ−アシル化は０℃〜１００℃、好ましくは室温〜９０℃の間で、
ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ピリジン、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｋ2Ｃ
Ｏ3などの塩基の存在下または非存在下、有機溶媒中、例えば、ＴＨＦ、ＣＨ3Ｃ
Ｎ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、トルエン、アセトンおよびこれらの混合溶媒中で行う
ことが出来る。
【００７５】 スルホニル化： 化合物(Ｉ−ｑ)(Ｂが−Ｎ(ＳＯ2Ｒ5)−)は化合物(Ｉ−ｓ)をＮ−スルホニル化
することにより得られる。Ｎ−スルホニル化反応は塩基、例えば、Ｅｔ3Ｎ、Ｄ
ＩＥＡ、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3の存在下、０℃〜室温
、好ましくは室温下で、有機溶媒、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ 3 ＣＮ、トルエン、アセトンおよびこれらの混合溶媒中で、必要なＣ1-6アルキル
スルホニルハライドあるいはアリールスルホニルハライドを用いて、常法により
行うことが出来る。
【００７６】 アルキル化： 化合物(Ｉ−ｒ)(Ｂが−Ｎ(Ｒ1)−、Ｒ1がＣ1-6アルキル)は化合物(Ｉ−ｓ)を
還元的アルキル化することにより得られる。還元的アルキル化反応は常法、例え
ば、アルデヒド(例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド)、還元剤(例え
ば、水素化シアノホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ4)および酸(例えば、ＨＣｌ)を、
室温下、有機溶媒(例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン)またはＨ 2 Ｏ、あるいはこれらの混合溶媒中で用いることにより行うことが出来る。
【００７７】 本発明目的化合物(Ｉ)は置換基の種類に従って下記の工程の一つにより互いに
変換できる。 工程Ａ：水酸基のアシル化 (Ａ−１)Ｚ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6あるいはＲの置換基が
置換または非置換Ｃ2-7アルカノイルオキシ基である化合物(Ｉ)は対応するＺ、
Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6またはＲの置換基が水酸基である化
合物(１)をアシル化することにより得られる。アシル化反応は置換されていても
よいＣ2-7アルカノイルハライドを塩基(例えば、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、ＮａＨＣ
Ｏ3、ＫＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3)の存在下、室
温〜５０℃の間で、適当な溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ3Ｃ
Ｎ、トルエン)中で用いることにより行うことが出来る。
【００７８】 (Ａ−２)Ｂが−ＣＨ(ＯＣＯＲ5)−である化合物(Ｉ)はＢが−ＣＨ(ＯＨ)−であ
る化合物(Ｉ)をアシル化することにより得られる。アシル化反応は塩基(例えば
、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＨ
ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3)の存在下、０℃〜５０℃の間で、有機溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃ
ｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ3ＣＮ、トルエン)中でＲ5ＣＯＣｌを用いて行うこと
が出来る。
【００７９】 工程Ｂ:ヴィティヒ反応 Ｂが−Ｃ(Ｒ1)(Ｒ2)−で、Ｒ1とＲ2が互いに末端で結合してＣ1-6アルコキシ
カルボニルで置換されたメチレン基を形成している化合物(Ｉ)は、Ｂが−Ｃ(＝
Ｏ)−である化合物(Ｉ)をヴィティヒ反応することにより得られる。ヴィティヒ
反応は常法で、ヴィティヒ試薬、例えば、(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸
Ｃ1-6アルキルエステルを５０℃〜１００℃の室温下で有機溶媒(例えば、トルエ
ン、ＴＨＦ)中用いることにより行うことが出来る。
【００８０】 工程Ｃ：アジ化反応 Ｂが−ＣＨ(Ｎ3)−である化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＯＨ)−である化合物(Ｉ
)から得られる。この工程は、１)水酸基をメタンスルホニルオキシ基やトルエン
スルホニル基などの脱離基に変換し、ついで２)工程１で得た化合物をアルカリ
金属アジドと反応させる工程から成る。工程１はＢが−ＣＨ(ＯＨ)−である化合
物(Ｉ)をメタンスルホニルクロリドかトルエンスルホニルクロリドと、塩基(例
えば、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、
ＫＨＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3)の存在下、０℃〜５０℃の間で、有機溶媒(例えば、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ3ＣＮ、トルエン)中で反応させて行うことが出
来る。工程２は０℃〜１００℃の間で、有機溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ
、ＤＭＦ、ＣＨ3ＣＮ、トルエン)中で行うことが出来る。
【００８１】 工程Ｄ：アジド基の還元反応 Ｂが−ＣＨ(ＮＨ2)−である化合物(Ｉ)はＢが−ＣＨ(Ｎ3)−である化合物を還
元して得ることが出来る。還元は金属と無機酸(例えば、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｓｎ／
ＨＣｌ、ＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｚｎ／ＡｃＯＨ等)を０℃〜５０℃の間で、有機溶
媒(例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＡｃＯＨ)、水あるいはこれらの混合溶媒中で
用いる化学還元法により行う。還元反応は０℃〜１００℃の間で、有機溶媒(例
えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ3ＣＮ、トルエン)中で行うことが出来
る。さらに、還元反応は接触水素添加条件下(例えば、Ｈ2／Ｐｄ−Ｃ)で行うこ
とも出来る。還元反応は室温下有機溶媒(例えば、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ＥｔＯ
Ｈ)中で行うことができる。
【００８２】 工程Ｅ：アミノ基のアシル化 (Ｅ−１)Ｚ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6またはＲの置換基が置
換または非置換Ｃ2-7アルカノイルアミノ基である化合物(１)は、対応するＺ、
Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6またはＲの置換基がアミノ基である
化合物(Ｉ)をアシル化することにより得られる。アシル化反応は反応工程式６、
工程２と同様の常法により行うことが出来る。 (Ｅ−２)Ｂが−ＣＨ(ＮＨＣＯＲ41)−、−ＣＨ(ＮＨＣＯＮＲ3Ｒ6)−または−Ｃ
Ｈ(ＮＨＣＳＮＲ3Ｒ6)−で、および／またはＲがＮＨＣＯＲ41を置換基として持
っている化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＮＨ2)−および／またはＲがＮＨ2を置換基
として持っている化合物(Ｉ)をＮ−アシル化することにより得られる。 Ｎ−アシル化反応は１)アシル化剤(例えば、Ｒ41ＣＯＣｌ、Ｒ3Ｒ6ＮＣＯ、Ｒ 3 Ｒ6ＮＣＳ)または２)縮合剤(例えば、ＣＤＩ、ＥＤＣ)および必要な酸(例えば
、Ｒ41ＣＯＯＨ)を用いて行うことが出来る。反応は反応工程式６、工程２と同
様の常法により行うことが出来る。
【００８３】 工程Ｆ：アミノ基のスルホニル化反応 (Ｆ−１)Ｚ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6またはＲの置換基が置
換または非置換Ｃ1-6アルカンスルホニルアミノ基である化合物(Ｉ)は、対応す
るＺ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6またはＲの置換基がアミノで
ある化合物(Ｉ)をスルホニル化することにより得られる。スルホニル化反応は反
応工程式６、工程２と同様の常法により行うことが出来る。 (Ｆ−２)Ｂが−ＣＨ(ＮＨＳＯ2Ｒ5)−および／またはＲがＮＨＳＯ2Ｒ5を置換基
として持っている化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＮＨ2)−および／またはＲがＮＨ2 を置換基として持っている化合物(Ｉ)をＮ−スルホニル化することにより得られ
る。Ｎ−スルホニル化反応は反応工程式６、工程２と同様の常法により行うこと
が出来る。
【００８４】 工程Ｇ：オキソ基の調製 Ｂが−Ｃ(＝Ｏ)−である化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＯＨ)−である化合物(Ｉ)
を酸化して得られる。酸化は酸化剤(例えば、ＰＤＣ、ＰＣＣ、スワーン(Swern)
試薬、およびＭｎＯ2)の存在下、−７８℃〜５０℃の間で、有機溶媒(例えば、
ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ3ＣＮ、トルエン)中で行うことが出来る。
【００８５】 工程Ｈ：アジド基の脱離 Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(Ｎ3)−である化合物(Ｉ
)から、Ｎ3とＢに隣接する炭素原子に結合している水素原子をβ−脱離すること
により得られる。脱離反応は常法により、好ましくは塩基の存在下、０℃〜５０
℃の間で、有機溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ3ＣＮ、トルエ
ン)中で行うことができる。
【００８６】 工程Ｉ：ニトロ基の還元 Ｒが置換基としてＮＨ2を持つ化合物(Ｉ)は、Ｒが置換基としてＮＯ2を持つ化
合物を還元して得られる。還元反応は常法で行い、例えば、１)室温下有機溶媒(
例えば、メタノール、水、あるいはこれらの混合溶媒)中、水素雰囲気下で触媒(
例えば、ラネーニッケル、およびパラジウム炭素)を用いる接触還元、２)金属と
無機酸(例えば、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｓｎ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ2／ＨＣｌ)を用いる化
学的還元、あるいは３)還元剤(例えば、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4)を適当な溶媒(例えば、メ
タノール、エタノール、水、あるいはこれらの混合溶媒)あるいは無溶媒で、０
℃〜８０℃の間で用いる還元法がある。
【００８７】 工程Ｊ：メトキシ基の脱メチル化 ＺまたはＺ1が水酸基および／またはＲが置換基として水酸基をもつ化合物(Ｉ
)は、ＺまたはＺ1がメトキシおよび／またはＲが置換基としてメトキシをもつ化
合物(Ｉ)を脱メチル化して得られる。脱メチル化反応は常法で、例えば、ＢＢｒ 3 またはＨＢｒで、−７８℃〜５０℃の間で、適当な溶媒(例えば、ＡｃＯＨ、水
)中でメトキシを脱メチル化して行うことが出来る。
【００８８】 工程Ｋ：保護されたカルボキシル基の脱保護 Ｚ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6あるいはＲの置換基がカルボ
キシル基か、あるいはカルボキシル基を持つ化合物(Ｉ)は、対応するＺ、Ｚ1、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6あるいはＲの置換基がＣ1-6アルコキシカ
ルボキシル基かあるいはＣ1-6アルコキシカルボキシル基を持つ化合物(Ｉ)を加
水分解して得られる。加水分解は常法で、例えば、塩基(例えば、ＮａＯＨ、Ｌ
ｉＯＨ、ＫＯＨ)あるいは酸(例えば、塩酸)を用いる加水分解、および酸(例えば
、ＴＦＡ)による処理を、室温で有機溶媒(例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＴ
ＨＦ)中、あるいは無有機溶媒で行うことが出来る。
【００８９】 工程Ｌ：水酸基のアルキル化 (Ｌ−１) Ｚ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6あるいはＲの置換基が置換ま
たは非置換Ｃ1-6アルコキシ基である化合物(Ｉ)は、対応するＺ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2 、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6あるいはＲの置換基が水酸基である化合物をアル
キル化して得られる。アルキル化反応は置換されていてもよいハロゲン化Ｃ1-6
アルカン(例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジル)を塩基(例えば、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩ
ＥＡ、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ 3 )の存在下、室温〜５０℃の間で有機溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭ
Ｆ、ＣＨ3ＣＮ、トルエン)中で行うことが出来る。 アルキル化反応はミツノブ反応などの通常のアルキル化法を用いて行うことも
できる(ミツノブ反応の参照：(ａ)ミツノブ、Synthesis, 1-28, (1981)；(ｂ)ヒ
ュウ、Organic Reactions, 42, 335 (1992)；ミツハシら、J. Am. Chem. Soc.,
94, 26 (1972))。
【００９０】 (Ｌ−２) Ｂが−ＣＨ(ＯＲ3)−およびＲ3が置換されていてもよいＣ1-6アルキルである
化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＯＨ)−である化合物(Ｉ)をアルキル化して得られる
。アルキル化反応は置換されていてもよいＣ1-6アルキルハライドを塩基(例えば
、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＨ
ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3)の存在下、室温〜５０℃の間で、有機溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃ
ｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ3ＣＮ、トルエン)中で行うことが出来る。アルキル
化反応はまたミツノブ反応などの通常のアルキル化法を用いて行うこともできる
。
【００９１】 工程Ｍ：カルボキシル基のカルバモイル基への変換 (Ｍ−１) Ｚ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6あるいはＲの置換基が置換ま
たは非置換カルバモイル基である化合物(Ｉ)は、対応するＺ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6あるいはＲの置換基がカルボキシル基である化合物
を置換または非置換アミンと縮合することにより得られる。
【００９２】 縮合反応は通常のペプチド合成法により行うことが出来る。化合物(Ｉ)と置換
または非置換アミンとの縮合反応は縮合剤の存在下、塩基の存在下あるいは非存
在下で、適当な溶媒中あるいは無溶媒で行うことが出来る。縮合剤は通常のアミ
ド結合合成に用いられるものであればよく、例えば、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ試薬
、ＤＣＣ、ＥＤＣあるいはＣＤＩが挙げられる。 塩基は有機塩基(例えば、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、Ｅｔ3Ｎ)、アルカリ
金属水素化物(例えば、ＮａＨ、ＬｉＨ)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、Ｎａ2Ｃ
Ｏ3、Ｋ2ＣＯ3)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3)、ア
ルカリ金属アミド(例えば、ＮａＮＨ2)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、Ｎ
ａＯＭｅ、ＫＯＭｅ)、低級アルキルアルカリ金属塩(例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ
−ＢｕＬｉ)、アルカリ金属水酸化物(例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ)、アルカリ土
類金属水酸化物(例えば、Ｂａ(ＯＨ)2)等が挙げられる。
【００９３】 溶媒は縮合反応を阻害しないものであればよく、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ
、ＤＭＦあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は０℃〜室温、好ましく
は室温下で行われる。
【００９４】 置換または非置換アミンと化合物(Ｉ)の反応誘導体、例えば、酸ハライド(例
えば、酸クロリド)、反応性エステル(例えば、ｐ−ニトロフェノールとのエステ
ル)、無水物、他のカルボン酸との混合酸無水物(例えば、酢酸との混合酸無水物
)等との縮合反応は、塩基の存在下あるいは非存在下、溶媒中または無溶媒で行
うことが出来る。 塩基は有機塩基(例えば、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、Ｅｔ3Ｎ)、アルカリ
金属水素化物(例えば、ＮａＨ、ＬｉＨ)、アルカリ金属炭酸塩(例えば.、Ｎａ2
ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3)、
アルカリ金属アミド(例えば、ＮａＮＨ2)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、
ＮａＯＭｅ、ＫＯＭｅ)、低級アルキルアルカリ金属塩(例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、
ｔ−ＢｕＬｉ)、アルカリ金属水酸化物(例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ)、アルカリ
土類金属水酸化物(例えば、Ｂａ(ＯＨ)2)等から選ばれる。
【００９５】 溶媒は縮合反応を阻害しないものであればよく、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、Ｃ2Ｈ4 Ｃｌ2、Ｅｔ2Ｏ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ3ＣＮ、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン
あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は−３０℃〜１００℃の間で行う
ことが出来る。
【００９６】 (Ｍ−２) ＺまたはＺ1がＣＯＲ42およびＲ42がＮＲ3Ｒ6である化合物(Ｉ)は、Ｚあるい
はＺ1がカルボキシル基である化合物(Ｉ)をＨＮＲ3Ｒ6と縮合して得られる。縮
合反応は(Ｍ−１)と同様に常法により行うことができる。
【００９７】 (Ｍ−３) Ｒが−Ｃ(＝Ｏ)−(α−アミノ酸残基)を置換基としてもつ化合物(Ｉ)は、Ｒが
カルボキシル基を置換基として持つ化合物(Ｉ)をα−アミノ酸と縮合して得られ
る。縮合反応は(Ｍ−１)と同様に常法により行うことができる。
【００９８】 工程Ｎ：ハロゲン原子のアリール基またはヘテロアリール基への変換 ＸおよびＹが置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘ
テロアリール基である化合物(Ｉ)は、ＸおよびＹがハロゲンである化合物(Ｉ)を
(置換または非置換アリール)ボロン酸あるいは(置換または非置換ヘテロアリー
ル)ボロン酸と、スズキカップリング法などの通常のアリールカップリング法を
用いて反応させて得られる。カップリング反応は反応工程式１と同様の方法で行
うことが出来る。
【００９９】 工程Ｏ：イオウ原子の酸化 (Ｏ−１) Ｂが−ＳＯ−または−ＳＯ2−である化合物(Ｉ)はＢが−Ｓ−である化合物を
、酸化剤、例えば過酸(例えば、ｍＣＰＢＡ、Ｈ2Ｏ2、ＡｃＯＯＨ、ＰｈＣＯＯ
ＯＨ)を用いて、適当な溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2)中で、室温あるいは冷却下で
酸化することにより得られる。
【０１００】 (Ｏ−２) Ｒが置換基としてＣ1-6アルキルスルフィニルあるいはＣ1-6アルキルスルホニ
ルを持つ化合物(Ｉ)は、Ｒが置換基としてＣ1-6アルキルチオを持つ化合物(Ｉ)
を酸化することにより得られる。酸化反応は上記の工程(Ｏ−１)と同様にして行
うことができる。
【０１０１】 工程Ｐ：ピロリル基のアシル化 (Ｐ−１) Ｘおよび／またはＹがホルミル置換ピロリルである化合物(Ｉ)は、Ｘおよび／
またはＹが非置換ピロリルである化合物(Ｉ)をホルミル化することにより得られ
る。ホルミル化反応は常法、例えば、フィルスマイヤー(Vilsmeier)試薬(ＤＭＦ
−ＰＯＣｌ3)を適当な溶媒(例えば、ＤＭＦ)中０〜５０℃、好ましくは室温下で
用いて行うことが出来る。
【０１０２】 (Ｐ−２) Ｒ1が低級アルカノイル置換ピロリル(該低級アルカノイルはハロゲンで置換さ
れていてもよい)化合物(Ｉ)は、Ｒ1が非置換ピロリルである化合物(Ｉ)をアシル
化して得られる。アシル化は化合物(Ｉ)を必要な低級アルカノイルハライド(例
えば、アセチルクロリド)あるいは必要な低級無水アルカン酸(例えば、無水酢酸
、無水トリフルオロ酢酸)と、ルイス酸(例えば、ＳｎＣｌ2、ＴｉＣｌ4、ＡｌＣ
ｌ3)の存在下または非存在下で、適当な溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＣｌ4)中
、０℃〜５０℃、好ましくは室温下で反応させて行うことが出来る。
【０１０３】 工程Ｑ：ハロゲンのアミノ化 Ｘおよび／またはＹがＮＲ3Ｒ6である化合物(Ｉ)はＸおよび／またはＹがハロ
ゲンである化合物(Ｉ)をＨＮＲ3Ｒ6で示されるアミン化合物とアミノ化して得ら
れる。アミノ化は適当な溶媒(例えば、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ)中あるいは無
溶媒で、５０℃〜１５０℃の封管中で行うことが出来る。
【０１０４】 工程Ｒ：オキソ基のハロゲン化 Ｂが−ＣＦ2−である化合物(Ｉ)はＢが−Ｃ(＝Ｏ)−である化合物(Ｉ)をハロ
ゲン化して得られる。ハロゲン化はハロゲン化剤(例えば、(ジエチルアミノ)ス
ルファートリフルオリド)をハロゲノメタンなどの適当な溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃ
ｌ2)中、０℃〜５０℃、好ましくは室温下で用いて行うことが出来る。
【０１０５】 工程Ｓ：ＣＮ基のテトラゾリル基への変換 Ｒがテトラゾリル置換アリールまたはテトラゾリル置換ヘテロアリールである
化合物(Ｉ)は、Ｒがシアノ置換アリールまたはシアノ置換ヘテロアリールである
化合物(Ｉ)をアルカリ金属アジド(例えば、ＮａＮ3)と反応させて得られる。反
応は適当な溶媒(例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン)中、５０℃〜１５０℃の
間で行う。
【０１０６】 工程Ｔ：ＣＮ基のアミジノ基への変換 Ｒがアミジノ置換アリールあるいはアミジノ置換ヘテロアリールである化合物
(Ｉ)は、１)Ｒがシアノ置換アリールまたはシアノ置換ヘテロアリールである化
合物(Ｉ)を加アルコール分解し、ついで２)得られたエステル化合物をアンモニ
アと反応させて得られる。加アルコール分解(ステップ１)は酸(例えば、ＨＣｌ)
の存在下、適当なアルコール(例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ)中、５０℃〜１５０
℃、好ましくは室温下で行うことが出来る。得られたエステルとアンモニアとの
反応(ステップ２)は適当な溶媒(例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ)中、５０℃〜１５
０℃、好ましくは室温下で行う。
【０１０７】 工程Ｕ：アリールまたはヘテロアリールのハロゲン化 Ｒがハロゲノアリールあるいはハロゲノヘテロアリール(例えば、フルオロフ
ェニル)である化合物(Ｉ)は、Ｒがアリールまたはヘテロアリールである化合物(
Ｉ)をハロゲン化試薬(例えば、フルオロピリジニウムトリフレート)と適当な溶
媒(例えば、ＣＨ3ＣＮ)中で０℃〜１００℃で反応させて得られる。
【０１０８】 工程Ｖ：アミノ基のピロリル基あるいはジメチルピロリル基への変換 (Ｖ−１) Ｂが−ＣＨ(ピロリル)−である化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＮＨ2)−である化
合物(Ｉ)を２,５−ジメトキシフランと、塩基(例えば、ＮａＯＡｃ)の存在下、
適当な溶媒(例えば、酢酸)中で反応させて得られる。反応は０℃〜１００℃の間
で行う。 (Ｖ−２) Ｂが−ＣＨ(ジメチルピロリル)−である化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＮＨ2)−
である化合物(Ｉ)を２,５−ヘキサンジオンと酸(例えば、ＡｃＯＨ)の存在下で
適当な溶媒(例えば、ＥｔＯＨ、ＡｃＯＨ)中で反応させて得られる。
【０１０９】 式(ＩＩ)の出発化合物は以下の反応工程式により得られる。反応工程式７：
【化３１】 (反応工程式７中、記号は前記と同じ)
【０１１０】 工程１： 化合物(Ｘ)は化合物(ＩＸ)を化合物(ＩＶ)と反応させて得られる。反応は製法
Ｂと同様にして行うことが出来る。 工程２： 化合物(ＸＩ)は化合物(Ｘ)を脱保護して得られる。脱保護反応はＢＯＣ保護ア
ミノ基の脱保護に用いられる通常の方法により行われる。 工程３： 化合物(ＩＩ)は化合物(ＸＩ)を式(ＸＩＩ−ａ)：
【化３２】 (式中、Ｌ1は脱離基および他の記号は前記と同じ) で示される化合物と、あるいは式(ＸＩＩ−ｂ)：
【化３３】 (式中記号は前記と同じ) で示される化合物と反応させて得られる。 脱離基としてはハロゲン原子(例えば塩素および臭素)などの通常の脱離基から
選択できる。
【０１１１】 反応は塩基の存在下または非存在下、適当な溶媒あるいは無溶媒で行う。塩基
はＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3およびＮａＨＣＯ3などの通常の無機塩基、およびピリ
ジン、Ｅｔ3Ｎ、ｉＰｒ2ＥｔＮ、アニリン、およびＮ,Ｎ−ジメチルアニリンな
どの通常の有機塩基から選ばれる。溶媒はカップリング反応を阻害しないもので
あればよく、例えば、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2あるいは
これらの混合溶媒が挙げられる。カップリング反応は、例えば、−７８℃から５
０℃、好ましくは、０℃〜室温下で行われる。
【０１１２】 ＯＧが樹脂担持水酸基である化合物(ＩＩ)はまた下記の反応工程式によっても
合成される。反応工程式８：
【化３４】 (反応工程式８中、ＯＧ2は保護された水酸基、
【化３５】 は樹脂ポリマーおよび他の記号は前記と同じ)
【０１１３】 工程１： 化合物(ＸＩＩＩ)は化合物(ＸＩ−ａ)を脱保護して得られる。脱保護反応は保
護されたカルボキシル基の脱保護に用いられる通常の方法、例えば、加水分解に
より行われる。 工程２： 反応は固相合成で用いられる常法、例えば、ホリキの方法(ホリキら、Chem. L
ett. 1978 (2) 165-168)により行うことが出来る。例えば、反応は得られた化合
物をメリーフィールド樹脂と、ＫＦの存在下、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中で
加熱して行う。 工程３： ＢＯＣ基の除去は反応工程式７、工程２と同様の方法で行う。 工程４： 反応は反応工程式７、工程３と同様にして行うことが出来る。
【０１１４】 出発化合物(ＩＩＩ)は以下の反応工程式により合成される。反応工程式９：
【化３６】 (反応工程式９中、記号は前記と同じ)
【０１１５】 工程１： 化合物(ＸＩＶ)は化合物(ＩＸ−ｂ)を化合物(ＸＩＩ−ａ)または化合物(ＸＩ
Ｉ−ｂ)と反応させて得られる。反応は反応工程式６、工程３と同様にして行う
ことが出来る。 工程２： 化合物(ＩＩＩ)は化合物(ＸＩＶ)を閉環反応させて得られる。閉環反応は製法
Ａと同様にして行うことが出来る。
【０１１６】 出発化合物(ＩＩＩ)は下記反応工程式により得られる。反応工程式１０：
【化３７】 (反応工程式１０中、記号は前記と同じ)
【０１１７】 化合物(ＩＩＩ)は化合物(ＸＶ)を化合物(ＶＩ)と反応させて得られる。反応は
製法Ｃと同様にして行うことが出来る。出発化合物(ＸＶ)は常法、例えば、J. M
ed. Chem., 1995, 38, 3566 記載の方法により行うことが出来る。
【０１１８】 出発化合物(ＩＩＩ)は下記反応工程式により得られる。反応工程式１１：
【化３８】 (反応工程式１１中、記号は前記と同じ) 化合物(Ｖ)は化合物(ＸＶ)を化合物(ＩＶ)と反応させて得られる。反応は製法
Ｂと同様にして行うことが出来る。
【０１１９】 本明細書およびクレーム中、Ｃ1-6アルキルは１〜６個の炭素原子を持つ直鎖
または分岐鎖アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル
等が挙げられ、好ましくは１〜４個の炭素原子を持つものである。Ｃ3-6シクロ
アルキルは３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキル基を意味し、例えば、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等が挙げられる。Ｃ1-6アルコキシ
は１〜６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味し、例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が挙げられ、好ましくは１〜４個
の炭素原子を持つものである。Ｃ1-6アルコキシはまた３〜６個の炭素原子を持
つシクロアルキルオキシ基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル等が挙げられる。Ｃ1-6アルコキシカルボニルは、１〜６個の炭
素原子を持つアルコキシ基とカルボニルからなる、直鎖または分岐鎖アルコキシ
カルボニル基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、およびブトキシカルボニル等が挙げられ、好ましくは１〜
４個の炭素原子を持つものである。
【０１２０】 Ｃ1-7アルカノイルは１〜７個の炭素原子を持つ、直鎖または分岐鎖アルカノ
イル基を意味し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等が挙
げられ、好ましく１〜５個の炭素原子のものである。Ｃ2-7アルケニルは２〜７
個の炭素原子を持つ、直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味し、例えば、ビニ
ル、アリル、クロチル等が挙げられ、好ましくは２〜５個の炭素原子を持つもの
である。“α−アミノ酸残基”は対応するα−アミノ酸(例えば、アスパラギン
酸、グルタミン酸、グルタミン、セリン、サルコシン、プロリン、フェニルアラ
ニン、ロイシン、グリシン、トリプトファン、システイン、ヒスチジン、チロシ
ン、およびバリン)のアミノ基から１つの水素原子を除いて得られるアミノ酸残
基を意味する。
【０１２１】略語： Ａｃ：アセチル基 Ａｃ2Ｏ：無水酢酸 ＡｃＯＨ：酢酸 ＡＣＯＯＨ：過酢酸 ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル(＝ＥｔＯＡｃ) ＢＯＣ：ｔ−ブトキシカルボニル(＝ｔ−Ｂoc) ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン ＣＤＩ：１,１’−カルボニルジイミダゾ−ル ＤＡＳＴ：ジエチルアミノスルファートリフルオリド ＤＣＣ：１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＣＭ：ジクロロメタン ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル ＤＭＥ：ジメトキシエタン ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＥＤＣ：１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ：エチル ＥｔＯＨ：エタノール ＨＢＳＳ：ハンク平衡塩溶液 ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル
ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホラミド ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＳＡ：ヒト血清アルブミン ＫＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラジドカリウム(＝ビス(トリメチルシリル)アミ
ドカリウム) ＬＤＡ：ジイソプロピルアミドリチウム ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸(＝ＭＣＰＢＡ) Ｍｅ：メチル ＭｅＯＨ：メタノール ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水 ＰＣＣ：ピリジニウムジクロメート ＰＤＣ：ピリジニウムクロロクロメート Ｐｈ：フェニル ｉ−Ｐｒ：ｉ−プロピル ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル ＴＨＦ：テトラヒドロフラン Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル Ｔｒｉｓ：トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
【０１２２】 実施例 実施例１：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３
−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン (１)Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)プロリンメチルエステル(１.３０ｇ)
のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液に７８℃でＫＨＭＤＳ(１.２５ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)
溶液を加えた。４５分後、４−ブロモベンジルブロミド(１.５９ｇ)のＴＨＦ(２
０ｍＬ)溶液を７８℃で加えた。反応混合物を３時間かけて室温まで加温し、さ
らに３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ 2 ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２)で精製して、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル)−２−(４−ブロモベンジル)プロリンメチルエステル(０.４７４
ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)３９８(ＭＨ+)。
【０１２３】 (２)上記で得た化合物(０.４７４ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)溶液にＴＦＡ(１.５
ｍＬ)を加えた。１時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、２−(４−ブロ
モベンジル)プロリンメチルエステルを得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)２９８(ＭＨ+)。
【０１２４】 (３)３,５−ジクロロフェニルイソシアネート(０.５０ｇ)を上記で得た化合物の
ＴＨＦ(１０ｍＬ)とＤＩＥＡ(２.０ｍＬ)溶液に加えた。室温下４時間攪拌後、
反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶
液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過して濃縮した。クロマトグラフィ
ー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４、クロマトトロン(ハリソンリサ
ーチ))で精製して０.３３ｇのＮ−[(３,５−ジクロロフェニル)カルバモイル]−
２−(４−ブロモベンジル)プロリンメチルエステルを得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８５
(ＭＨ+)。融点１７０.９℃。
【０１２５】 (４)上記で得た化合物(０.１５３ｇ)を熱ＥｔＯＨ(１０ｍＬ)に溶解し、０℃ま
で冷却した。０℃の溶液にＮａＯＥｔ(０.０１０ｇ)を加えた。４５分間攪拌後
、混合物を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：１５％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.１２９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ
／ｚ)４５３(ＭＨ+)。融点６９.４℃。
【０１２６】 実施例２：(５Ｓ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフ
ェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４
−ジオン (１)(４Ｒ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシプロリンベ
ンジルエステル(ウィリアムズら、Ｊ. Org. Chem. 1994、 59、 3612-3625)(２０.
７５ｇ)のアセトニトリル(２００ｍＬ)溶液にイミダゾール(４.４３ｇ)とｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド(１４.４７ｇ)を加えた。終夜攪拌後、反応
溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡcに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過して濃縮した。得られた化合物、(
４Ｒ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル−オキシ)プロリンベンジルエステル(５.６０ｇ)を実施例１(１)と同様に
処理して、(２Ｓ,４Ｒ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(４−ブロ
モベンジル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロリンベンジル
エステル(４.２６ｇ)を得た。
【０１２７】 (２)上記で得た化合物(１.００ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(２０ｍＬ)溶液にＴＢＤＭＳＯ
Ｔｆ(０.５８ｍＬ)を加えた。１５分後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水と食
塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮して、０.８５ｇの２−(４−ブ
ロモベンジル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロリンベンジ
ルエステルをジアステレオマー混合物として得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０４(ＭＨ+)
。
【０１２８】 (３)上記で得た化合物(０.３８ｇ)を実施例１(３)および(４)と同様に処理して(
５Ｓ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７
−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０
]オクタン−２,４−ジオンを得た。ジアステレオマー(５Ｓ,７Ｒ；０.２３ｇ)と
(５Ｒ,７Ｒ；０.０４５ｇ)を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出液：ＣＨ2Ｃ
ｌ2)で分離した。
【０１２９】 (４)上記で得た化合物(５Ｓ,７Ｒ；１.７５ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液にＨＦ−
ピリジン(６５〜７０％、２.００ｍＬ)を加えた。終夜攪拌後、さらにＨＦ−ピ
リジン(６５−７０％、１.００ｍＬ)を追加した。２０時間後、混合物を濃縮し
た。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０.５Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、１.４３ｇの
標記化合物を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６９(ＭＨ+)。融点：１３６.１℃。
【０１３０】 実施例３：(５Ｓ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフ
ェニル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジ
オン (１)(５Ｓ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)
−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(０.８１ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)とＤＩＥＡ(０.５０ｍＬ)の０℃溶液にメタン
スルホニルクロリド(０.１９ｍＬ)を加えた。０℃で１時間後、混合物をＣＨ2Ｃ
ｌ2で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥、濃縮して(５Ｓ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロ
ロフェニル)−７−メチルスルホニルオキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]
オクタン−２,４−ジオンを得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９４(ＭＨ+)。
【０１３１】 (２)上記で得た化合物のＤＭＦ(４ｍＬ)の７５℃溶液にナトリウムアジド(０.５
４ｇ)を加えた。２時間加熱後、混合物をＥｔ2Ｏと水で希釈した。有機溶液を集
め、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグ
ラフィー(シリカゲル：２％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2、クロマトトロン)で精製し
て標記化合物(０.８２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９４(ＭＨ+)。融点５８.９℃
。
【０１３２】 実施例４：(５Ｓ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフ
ェニル)−７−アセトキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４
−ジオン (５Ｓ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−
７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(
０.２１ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にＤＥＡＤ(０.０９ｍＬ)、トリフェニルホス
フィン(０.１５ｇ)、および酢酸(０.０３５ｍＬ)を加えた。室温で終夜攪拌後、
混合物を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(０.１５１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ
／ｚ)５１１(ＭＨ+)。融点：１４９.８℃。
【０１３３】 実施例５：(５Ｓ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフ
ェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４
−ジオン (５Ｓ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−
７−アセトキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(
０.１０ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)、ＭｅＯＨ(０.１０ｍＬ)、および水(０.１０ｍＬ)
溶液に２Ｎ ＬｉＯＨ(０.１１ｍＬ)を加えた。４時間後、混合物に酢酸(０.１０
ｍＬ)を加えて反応を止め、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：４％メ
タノール／ＣＨ2Ｃｌ2、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.０４３５ｇ)
を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６９(ＭＨ+)。融点：８８.３℃。
【０１３４】 実施例６：６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８
−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン 標記化合物を、閉環反応が３,５−ジクロロフェニルイソシアネートとＤＩＥ
Ａとの処理中に起こる以外は実施例１と同様にしてピペコリン酸から得た。ＭＳ
(ｍ／ｚ)４６７(ＭＨ+)。融点：１２８.８℃。
【０１３５】 実施例７：６−[４−(３−ピリジル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル
)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン ６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザ
ビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.３６０ｇ)と３−ピリジンボロン
酸(０.２２５ｇ)のＤＭＥ(２０ｍＬ)溶液にＣｓＦ(０.６１５ｇ)を加え、混合物
を窒素で脱気した。１０分後、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4を加え、混合物を還流下に６時間
加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、水と食塩水で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(
シリカゲル：ヘキサン／アセトン：３／２、クロマトトロン)で精製して標記化
合物(０.１７２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６６(ＭＨ+)。融点：２７６.５℃。
【０１３６】 下記化合物(実施例８〜１１)を、３−ピリジンボロン酸の代わりに必要なボロ
ン酸を用いる以外は、実施例７と同様にして合成した。
【表１】
【０１３７】 実施例１２：６−[４−[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,
５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジ
オン ＮａＢＨ4(１３.７ｍｇ)を６−[４−(２−ホルミルフェニル)ベンジル]−８−
(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]−ノナン−７,
９−ジオン(０.１７８ｍｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に０℃で加えた。３０分間攪
拌後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル
：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／２、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(１
６７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７７(Ｍ+−ＯＨ)。
【０１３８】 実施例１３：６−[４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル]ベンジル
]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン
−７,９−ジオン ＳＯＣｌ2(０.１５ｍＬ)を６−[４−[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベン
ジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノ
ナン−７,９−ジオン(０.１２１ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)溶液に加えた。混合物
を１時間攪拌し、蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発させ、減圧下乾燥
した。残渣をＤＭＦ(４ｍＬ)に溶解し、溶液をジメチルアミン(１ｍＬ、２Ｍ Ｔ
ＨＦ溶液)のＤＭＦ氷冷溶液に加えた。反応混合物を１８時間、室温で攪拌し、
ＥｔＯＡｃで希釈した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機相を分離した。
抽出液を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマ
トグラフィー(シリカゲル：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ：５０／１〜２０／１、クロマ
トトロン)で精製して、標記化合物(７０ｍｇ)を得た。これをその塩酸塩に変換
した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２２(ＭＨ+)。
【０１３９】 実施例１４：６−[４−(２−メトキシカルボニルフェニル)ベンジル]−８−(３,
５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジ
オン ６−[４−(２−ホルミルフェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル
)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.２０６ｇ)のＭ
ｅＯＨ(２０ｍＬ)溶液にＮａＣＮ(０.２０４ｇ)、ＡｃＯＨ(０.０８６ｍＬ)およ
びＭｎＯ2(活性化体、１.８４ｇ)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。無機物
をセライト濾過して除き、濾液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、水、
食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、ついで濃縮した。クロマトグラ
フィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／２)で精製して、標記化合物(
０.１６１ｇ)を得た。これを塩酸塩に変換した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５４５(Ｍ+＋Ｎａ
)、５２３(ＭＨ+)。
【０１４０】 実施例１５：６−[４−(２−カルボキシフェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジク
ロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン ６−[４−(２−メトキシカルボニルフェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロ
ロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.１
４１ｇ)のＮａＯＨ(０.０８７ｇ)含有ＭｅＯＨ／水(５／１ｍＬ)溶液を５０℃で
２時間加熱した。反応混合物を氷冷し、０.５Ｎ塩酸で酸性とした。これをＥｔ
ＯＡｃで抽出し、抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、
濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ：１００／１
〜５０／１、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(１１４ｍｇ)を得た。Ｍ
Ｓ(ｍ／ｚ)５３１(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１４１】 実施例１６：６−[４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)フェニル]ベンジル
]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン
−７,９−ジオン ６−[４−(２−カルボキシフェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニ
ル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.０８９ｇ)と
ＳＯＣｌ2(１.０ｍＬ)の混合物を１００℃で１時間加熱し、溶液を蒸発させた。
残渣をトルエンに溶解し、蒸発させ、減圧乾燥した。残渣をＴＨＦ(４ｍＬ)に溶
解し、溶液をジメチルアミン(１ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ溶液)のＴＨＦ(１ｍＬ)氷冷
溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。
有機層を分離し、０.５Ｎ塩酸(１０ｍＬ)、水および食塩水で洗浄した。これを
ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン：１／２〜１／１、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(
８５ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３６(ＭＨ+)。
【０１４２】 実施例１７：６−[４−[２−(２−メトキシカルボニルビニル)フェニル]ベンジ
ル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ
ン−７,９−ジオン ６−[４−(２−ホルミルフェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル
)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.２０５ｇ)およ
び(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(０.２２３ｇ)のトルエン(５ｍＬ
)混合物を８時間還流した。混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(シリ
カゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４〜１／３、クロマトトロン)で精製して
標記化合物(０.２２９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５７１(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１４３】 実施例１８：６−[４−[２−(２−メトキシカルボニルエチル)フェニル]ベンジ
ル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ
ン−７,９−ジオン ＮｉＣｌ2・６Ｈ2Ｏ(０.１７ｇ)を６−[４−[２−(２−メトキシカルボニルビ
ニル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビ
シクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.１９６ｇ)溶液に加えた。ＮａＢＨ 4 (０.１４ｇ)を混合物中に少量ずつ加え、混合物を１時間攪拌した。混合物をＥ
ｔＯＡｃと水で希釈し、セライト濾過した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(０.
１２５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５７３(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１４４】 実施例１９：６−[４−[２−(２−カルボキシエチル)フェニル]ベンジル]−８−
(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９
−ジオン ＮａＯＨ水溶液(０.５Ｎ、２ｍＬ)を６−[４−[２−(２−メトキシカルボニル
エチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザ
ビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.１１ｇ)のＭｅＯＨ(７ｍＬ)溶液
に加え、混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を酸性とし、水で希釈し、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し
、濃縮して標記化合物(０.１０９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５９(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１４５】 実施例２０：６−[４−[２−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)エチル]フェ
ニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.
３.０]ノナン−７,９−ジオン 標記化合物を実施例１６と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５６４(ＭＨ+)
。
【０１４６】 実施例２１：５−(４−シアノベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン (１)Ｅｔ3Ｎ(１.７ｍＬ)を(Ｓ)−プロリンメチルエステル塩酸塩(１.３１ｇ)と
３,５−ジクロロフェニルイソシアネート(１.９７ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(４０ｍＬ)氷
冷溶液に加えた。混合物を３時間攪拌した。これを水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン：１／３)で精製して、(Ｓ)−Ｎ−[Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)
カルバモイル]プロリンメチルエステル(２.２７ｇ)を得た。融点：１１０−１１
２℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)３３９(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１４７】 (２)上記で得た化合物(１４.３ｇ)のｐ−トルエンスルホン酸(０.５ｇ)含有トル
エン(１００ｍＬ)溶液を２時間還流した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3水溶液、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。
クロマトグラフィー(シリカゲル：ＣＨＣＬ3／ＭｅＯＨ：１０／１)で精製し、
ＥｔＯＨで再結晶して、８.８７ｇの(Ｓ)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１
,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンを得た。融点：１６９
℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)３０７(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１４８】 (３)ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン(１.６Ｎ)溶液(２.２ｍＬ)をジイソプロピルアミン
(０.３８１ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に−７８℃で加えた。１５分後、上記で得
た化合物(０.８９４ｇ)のＴＨＦ(８ｍＬ)溶液を混合物に加えた。ＨＭＰＡ(８ｍ
Ｌ)および追加のＴＨＦ(８ｍＬ)を混合液に加え、３５分後、４−(ブロモメチル
)ベンゾニトリル(０.６９７ｇ)のＴＨＦ(８ｍＬ)溶液を加え、混合物を同温度で
３０分間攪拌した。混合物を室温までゆっくりと加温し、３０分間攪拌し、最後
に０.５Ｎ塩酸(１０ｍＬ)で反応を止めた。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで
抽出した。抽出物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し
た。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／２、クロマ
トトロン)で精製して、標記化合物(０.８３３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４２２(
Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１４９】 実施例２２：５−(４−メトキシカルボニルベンジル)−３−(３,５−ジクロロフ
ェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 標記化合物を実施例２１と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５５(Ｍ+＋Ｎ
ａ)。
【０１５０】 実施例２３：５−[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)ベンジル]−３−(３,５
−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジ
オン (１)ＮａＯＨ(０.４０６ｇ)を５−(４−メトキシカルボニルベンジル)−３−(３
,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−
ジオン(０.６０１ｇ)のＭｅＯＨ／水(２０ｍＬ／４ｍＬ)溶液に加え、混合物を
４５℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、酸性とし、水で希釈し、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し
、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：１)から再結晶してＮ−[Ｎ−(３
,５−ジクロロフェニル)カルバモイル]−２−(４−カルボキシベンジル)プロリ
ン(０.５２９ｇ)を得た。融点：１４４.６℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)４５９(Ｍ+＋Ｎａ)
。
【０１５１】 (２)上記で得た化合物(０.０７４ｇ)とＳＯＣｌ2(１.０ｍＬ)の混合物を１００
℃で１時間加熱し、蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発させ、減圧乾燥
した。残渣をＴＨＦ(４ｍＬ)に溶解し、溶液をジメチルアミン(１ｍＬ、２Ｍ
ＴＨＦ溶液)のＴＨＦ(１ｍＬ)氷冷溶液に加えた。反応混合物を３時間室温で攪
拌し、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機層を分離し、０.５Ｎ塩酸(１０ｍＬ)、
水および食塩水で洗浄した。これをＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ク
ロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ、クロマトトロン)で精製して標記化
合物(４７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６８(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１５２】 実施例２４：５−(４−カルボキシベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)
−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン Ｎ−[Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)カルバモイル]−２−(４−カルボキシベ
ンジル)プロリン(０.０８０ｇ)とＳＯＣｌ2(２.０ｍＬ)の混合物を１００℃で１
時間加熱し、溶液を蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発させ、減圧乾燥
した。残渣をＴＨＦ／水(４／０.４ｍＬ)混合溶媒に溶解し、溶液を１８時間攪
拌した。これをＥｔＯＡｃと水で希釈し、有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し
、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１)で精製して標記化合物(４８ｍｇ)を得た。ＭＳ(
ｍ／ｚ)４４１(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１５３】 実施例２５：５−[４−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)カルバモイル]ベンジル]−
３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン 標記化合物を、ジメチルアミンの代わりに２−アミノエタノールを用いる以外
は、実施例２３と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８４(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１５４】 実施例２６：４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−６−(４−ブロモベンジル)
−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノ
ナン−７,９−ジオン (１)１−ベンジルオキシカルボニル−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２
−ピペラジンカルボン酸エチル(２.４９ｇ)(Tet. Lett. 30 (39), 5193-5196)の
エタノール溶液にＰｄ／Ｃ(０.２５ｇ)を加えた。反応溶液を窒素ガスで脱気し
、水素ガスを混合物に吹き込んだ。反応混合物を水素雰囲気下で３時間攪拌した
。混合物をセライト濾過し、濃縮して４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２
−ピペラジンカルボン酸エチル(１.１５ｇ)を得た。
【０１５５】 (２)上記で得た化合物のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液に３,５−ジクロロフェニルイソ
シアネート(１.００ｇ)を加えた。一晩攪拌後、反応溶液を濃縮した。クロマト
グラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４、クロマトトロン)で精
製して、１−[Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)カルバモイル]−４−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−２−ピペラジンカルボン酸エチル(１.３６ｇ)を得た。Ｍ
Ｓ(ｍ／ｚ)４４６(ＭＨ+)。
【０１５６】 (３)上記で得た化合物を実施例１(４)と同様に処理して４−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ
[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.７２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４２２(Ｍ+ ＋Ｎａ)；融点：６０.２℃。
【０１５７】 (４)上記で得た化合物(０.６７ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に−７８℃でＬＤＡ(１
.３当量)を加えた。−７８℃で３０分後、４−ブロモベンジルブロミド(０.５７
ｇ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液を混合物に加えた。反応混合物を１時間かけて室温ま
で加温した。４時間攪拌後、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、
１Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し
、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４
、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.８９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５９
０(Ｍ+＋Ｎａ)；融点：７９.５℃。
【０１５８】 実施例２７：６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,
４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン ４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,
５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９
−ジオン(０.８２ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2溶液(１０ｍＬ)にＴＦＡ(０.５ｍＬ)を加えた
。追加のＴＦＡ(０.５ｍＬ)を１時間後と２.５時間後に加えた。５時間後に、反
応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥、濾過、ついで濃縮して標記化合物(０.６３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)
４６８(ＭＨ+)；融点：９２.５℃。
【０１５９】 実施例２８：４−アセチル−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロ
フェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン ６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−ト
リアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.０６２ｇ)のＴＨＦ(２.５
ｍＬ)とＤＩＥＡ(０.０３０ｍＬ)溶液にアセチルクロリド(０.０１５ｍＬ)を加
えた。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、溶液をＮａＨＣＯ3と食塩
水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シ
リカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９９／１、クロマトトロン)で精製して標記
化合物(０.０４６ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１０(ＭＨ+)；融点：８９.６℃。
【０１６０】 実施例２９：４−メチル−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフ
ェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン ６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−ト
リアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.０７２ｇ)のギ酸(０.４０
ｍＬ)と水(０.１０ｍＬ)溶液に３７％ホルムアルデヒド(０.０５０ｍＬ)を加え
た。１時間還流後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、溶液をＮａＨＣＯ3水溶
液と食塩水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮して標記化合物(７４.
３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８２(ＭＨ+)；融点：２２１℃。
【０１６１】 実施例３０：４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル)−６−(４−ブロモベ
ンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３
.０]ノナン−７,９−ジオン ６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−ト
リアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.１１ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)
溶液にＤＩＥＡ(０.１ｍＬ)とブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.０６ｍＬ)を加え
た。１６時間後に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.０４０ｍＬ)を追加した。
４０時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ 3 、および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。クロマ
トグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／５、クロマトトロン)で
精製して標記化合物(０.１２４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８２(ＭＨ+)；融点：
７４.７℃。
【０１６２】 実施例３１：４−[(ジメチルアミノ)アセチル]−６−(４−ブロモベンジル)−８
−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン
−７,９−ジオン ６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−ト
リアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.０８５ｇ)のＴＨＦ(５ｍ
Ｌ)溶液にＤＩＥＡ(０.１ｍＬ)、ＨＯＢｔ(０.５７ｇ)、ＥＤＣ(０.０５４ｇ)お
よびＮ,Ｎ−ジメチルグリシン(０.０３７ｇ)を加えた。一晩攪拌後、反応溶液を
濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：
２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.０９３
ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５３(ＭＨ+)；融点：７３.５℃。
【０１６３】 実施例３２：４−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−６−(４−ブロモベンジル)−
８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナ
ン−７,９−ジオン 標記化合物を実施例３０と同様にして得た。 塩酸塩：ＭＳ(ｍ／ｚ)５６７(ＭＨ+)；融点：２２３℃。
【０１６４】 実施例３３：４−メタンスルホニル−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−
ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジ
オン ６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−ト
リアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.０６３ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(
６ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.０５ｍＬ)とメタンスルホニルクロリド(０.０１５ｍ
Ｌ)を加えた。１時間後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル：４
％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(０.０６９
ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５４６(ＭＨ+)；融点：２２９℃。
【０１６５】 実施例３４：４−カルボキシメチル−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−
ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジ
オン ４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル)−６−(４−ブロモベンジル)−８
−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン
−７,９−ジオン(０.０８０ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)溶液にＴＦＡ(０.１０ｍ
Ｌ)を加えた。ＴＦＡ(０.５ｍＬ)を３時間後と２２時間後に追加した。４８時間
攪拌後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル：８％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(０.０８３ｇ)を得た。ＭＳ
(ｍ／ｚ)５２６(ＭＨ+)；融点：２３６.５℃。
【０１６６】 実施例３５：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４,７−トリオン (１)１−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソプロリン(１０.６１ｇ、J. Am.
Chem. Soc., 79, 185 (1957))のメタノール(１５０ｍＬ)溶液にＨＣｌガスを吹
き込んだ。３０分後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨ
ＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、ついで濃縮した。
クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／３)で精製して１
−ベンジルオキシカルボニル−４,４−ジメトキシプロリンメチルエステル(１０
.２６ｇ)を得た。
【０１６７】 (２)上記で得た化合物を実施例１(１)に記載の方法と同様に処理して１−ベンジ
ルオキシカルボニル−２−(４−ブロモベンジル)−４,４−ジメトキシプロリン
メチルエステルを得た。
【０１６８】 (３)上記で得た化合物(４.７６ｇ)の酢酸(１００ｍＬ)溶液にＨＢｒガスを１５
分間吹き込んだ。一晩攪拌後、Ｅｔ2Ｏを混合物に加えた。得られた固体を集め
、酢酸エチルとＮａＨＣＯ3水溶液の混合溶媒に加えた。有機溶液をＮａＨＣＯ3 水溶液と食塩水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、ついで濃縮して２−(４−
ブロモベンジル)−４−オキソプロリンメチルエステルを得た。
【０１６９】 (４)上記で得た化合物を３,５−ジクロロフェニルイソシアネートと、実施例１(
３)と同様の方法で反応させてＮ−[Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)カルバモイ
ル]−２−(４−ブロモベンジル)−４−オキソプロリンメチルエステルを得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)４９９(ＭＨ+)；融点：１９４.２℃。
【０１７０】 (５)上記で得た化合物(０.１１５ｇ)のｐ−トルエンスルホン酸(１０ｍｇ)を含
有したトルエン(４ｍＬ)溶液を５時間還流し、ついで濃縮した。クロマトグラフ
ィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４)で精製して標記化合物(９７.
６ｍｇ)を得た。融点：８５.４℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)４６７(ＭＨ+)。
【０１７１】 実施例３６：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７
−メトキシカルボニルメチレン−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン 標記化合物(Ｅ／Ｚ異性体(１.２／１.０)の混合物)を実施例１７と同様にして
、５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザ
ビシクロ[３.３.０]−オクタン−２,４,７−トリオンから得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５
２３(ＭＨ+)；融点：７４.９℃。
【０１７２】 実施例３７：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７
−カルボキシメチル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクト−６−エン−２,
４−ジオン ５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−メトキシ
カルボニルメチレン−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン(０.５６４ｇ)のＴＨＦ(４ｍＬ)およびメタノール(１ｍＬ)溶液に０℃で２Ｎ
ＬｉＯＨ(１.２０ｍＬ)を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を１Ｎ
塩酸に懸濁し、濾過した。濾物(０.１０ｇ)のチオニルクロリド(５ｍＬ)溶液を
３０分還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機
溶液を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(
シリカゲル：４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、クロマトトロン)で精製して、標記化
合物(０.０６３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０９(ＭＨ+)；融点：１０１.５℃。
【０１７３】 実施例３８：(８Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニ
ル)−８−フェニル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン 標記化合物を実施例１と同様にして得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３０(ＭＨ+)；融点
：７２.４℃。
【０１７４】 ＫＨＭＤＳの代わりにＬＤＡを用いる以外は実施例１と同様にし、必要なイソ
シアネートを用いて以下の化合物(実施例３９−４４)を得た。
【表２】
【０１７５】 実施例４５：６−[４−[２−[[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル
]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.
０]ノナン−７,９−ジオン (１)６−[４−[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジク
ロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.
３１８ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)溶液にチオニルクロリド(０.２ｍＬ)を加え、混
合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)に再
溶解し、再び蒸発させた。残渣を減圧乾燥して６−[４−[２−(クロロメチル)フ
ェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[
４.３.０]ノナン−７,９−ジオンを得た。
【０１７６】 (２)ＮａＨ(６０％油中懸濁物、０.０９０ｍｇ)をＮ,Ｎ−ジメチルエタノールア
ミン(０.５８ｍｇ)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液に加え、混合物を３０分間攪拌した。
反応混合物に、上記で得た化合物のＤＭＦ(２ｍＬ)溶液を加え、混合物を室温下
一晩攪拌した。混合物を氷水で冷却し、ＥｔＯＡｃ／水で反応を止めた。有機層
を分離し、水と食塩水で洗浄、乾燥、濾過し、濃縮し、得られた残渣をクロマト
グラフィー(シリカゲル：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ：５０／１〜３０／１)で精製し
て、標記化合物(８４ｍｇ)を得た。これをメタノールに溶解し、１Ｎ塩酸／ジエ
チルエーテル(２ｍＬ)で処理した。混合物を蒸発させ、減圧乾燥して標記化合物
の塩酸塩(８８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５６６(ＭＨ+)。
【０１７７】 実施例４６：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ
フェニル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−
ジオン (１)(４Ｒ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシプロリンベ
ンジルエステル(８.９６ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１００ｍＬ)とＤＩＥＡ(８ｍＬ)溶液
に０℃下メタンスルホニルクロリド(３.００ｍＬ)を加えた。１時間後、反応混
合物を室温下攪拌した。２.５時間後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。残渣の
ＤＭＦ(１００ｍＬ)溶液にナトリウムアジド(７.８０ｇ)を加え、予め加熱した
油槽(７５℃)中に置いた。一晩攪拌後、反応液を水で希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。クロマト
グラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１０)で精製して(４Ｓ)−
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−アジドプロリンベンジルエステル(
７.７０ｇ)を得た。
【０１７８】 (２)上記で得た化合物(５.６９ｇ)を実施例２６(４)と同様に処理してジアステ
レオマーの混合物として、(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)
−２−(４−ブロモベンジル)−４−アジドプロリンベンジルエステル(４.５１ｇ
)を得た。
【０１７９】 (３)上記で得た化合物(１.６６ｇ)を実施例２(２)と同様に処理し、フラッシュ
クロマトグラフィーで精製して(２Ｒ,４Ｓ)−２−(４−ブロモベンジル)−４−
アジドプロリンベンジルエステル(１.０ｇ)と(２Ｓ,４Ｓ)−２−(４−ブロモベ
ンジル)−４−アジドプロリンベンジルエステル(０.１２５ｇ)を得た。 (４)上記で得た化合物(２Ｒ,４Ｓ；０.３６ｇ)を実施例１(３)および(４)と同様
に処理して、(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ
フェニル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−
ジオン(０.２８ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９５(ＭＨ+)。
【０１８０】 実施例４７：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ
フェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−
ジオン (５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−
７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.８
３ｇ)の酢酸(２０ｍＬ)溶液に亜鉛粉末(０.９０ｇ)を加えた。室温下１時間後、
混合物を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびＥｔＯＡｃ混合液に懸
濁した。混合物を濾過し、有機層を集め、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
、濾過して、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2：
クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.４２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６８
(ＭＨ+)；融点：６４.４℃。
【０１８１】 実施例４８：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ
フェニル)−７−アセトアミド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２
,４−ジオン (５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−
７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.１
０３ｇ)のＴＨＦ(４ｍＬ)溶液に無水酢酸(０.０３１ｍＬ)を加えた。５時間後、
反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2、クロマト
トロン)で精製して標記化合物(０.１２５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１０(ＭＨ+ )；融点：１４０.７℃。
【０１８２】 実施例４９：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ
フェニル)−７−メタンスルファミド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタ
ン−２,４−ジオン 標記化合物を実施例３３と同様にして得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５４６(ＭＨ+)；融
点：１２５.８℃。
【０１８３】 実施例５０：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ
フェニル)−７−ジメチルアミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン 標記化合物を実施例２９と同様に処理して得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９６(ＭＨ+)
；融点：５４℃。
【０１８４】 実施例５１：５−(４−シアノベンジル)−３−[３−クロロ−５−(１−ピロリル
)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン (１)５−クロロ−１,３−フェニレンジアミン(２.００ｇ)の酢酸(２０ｍＬ)溶液
に２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン(１.８ｍＬ)を加えた。４時間還流後、
反応混合物を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と酢酸エチルに懸濁した
。反応混合物を濾過し、有機層を集め、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、ついで濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(
シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４)で精製して３−クロロ−５−(１−
ピロリル)アニリン(０.５４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)１９３(ＭＨ+)。
【０１８５】 (２)上記で得た化合物(０.３５ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１５ｍＬ)溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2(
２ｍＬ)に溶解したトリクロロアセチルクロリド(０.１７ｇ)溶液を加えた。室温
で４５分後、ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)に溶解した２−(４−シアノベンジル)プロリ
ンメチルエステル(０.３８ｇ)(実施例１(１)および(２)と同様にして調製)とト
リエチルアミン(２ｍＬ)を加えた。一晩攪拌後、混合物を濃縮した。残渣をＥｔ
ＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン：１／４、クロマトトロン)で精製して、Ｎ−[[３−クロロ−５−(１−ピロリ
ル)フェニル]カルバモイル]−２−(４−ブロモベンジル)プロリンメチル(０.５
１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６３(ＭＨ+)。
【０１８６】 (３)標記化合物を、上記で得た化合物から、実施例１(４)と同様にして得た。Ｍ
Ｓ(ｍ／ｚ)４３１(ＭＨ+)；融点：２６６.５℃。
【０１８７】 実施例５２：５−(４−シアノベンジル)−３−[３−クロロ−５−(２−ホルミル
−１−ピロリル)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４
−ジオン ＰＯＣｌ3(０.１ｍＬ)とＤＭＦ(０.３ｍＬ)の溶液に、４５分後に、５−(４−
シアノベンジル)−３−[３−クロロ−５−(１−ピロリル)フェニル]−１,３−ジ
アザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.２２ｇ)のＤＭＦ(０.５ｍ
Ｌ)溶液を加えた。室温で１時間後、反応混合物を水(２ｍＬ)で希釈し、攪拌し
た。３０分後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈した。有機
層を集め、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。クロマトグ
ラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／３、クロマトトロン)で精製
して標記化合物(０.０９１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５９(ＭＨ+)；融点：１０
９.７℃。
【０１８８】 実施例５３：２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−６−(４−ブロモベンジル)
−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノ
ナン−７,９−ジオン (１)チェンら(Bioorganic and Med. Chem. Lett. 9 (1999), 1587)の方法により
、１,２−ジ(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ヘキサヒドロピリダジン−３−カ
ルボン酸エチルエステルを５−ブロモペンタン酸エチルから合成した。ＭＳ(ｍ
／ｚ)３８１(Ｍ＋Ｎａ)+。
【０１８９】 (２)調製したばかりのＬＤＡ(１３.２ミリモル)の無水ＴＨＦ(３０ｍＬ)溶液に
上記で得た化合物(４.０ｇ)の無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液を加えた。黄色溶液を
−７８℃で３０分間攪拌し、その後ｐ−ブロモベンジルブロミド(３.９ｇ)の無
水ＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液をカニューラを通じて加えた。反応混合物を−７８℃で
３０分間攪拌し、ついで−３０℃まで２時間かけて加温した。室温まで加温後、
反応混合物をＥｔＯＡｃ／水と共に振盪した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡ
ｃで抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。液体ク
ロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１２／８８)で精製して
、１,２−ジ(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−３−(４−ブロモベンジル)ヘキ
サヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル(２.３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ
／ｚ)３２７(Ｍ−２Ｂoc)+。
【０１９０】 (３)上記で得た化合物をＴＦＡ(５０％ＣＨ2Ｃｌ2溶液、３０ｍＬ)に溶解し、室
温で３時間攪拌した。発泡が終了するまで混合物をＮａＨＣＯ3で洗浄した。有
機層をＭｇＳＯ4で乾燥、濃縮して３−(４−ブロモベンジル)ヘキサヒドロピリ
ダジン−３−カルボン酸エチルエステル(６５０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)３２
７(Ｍ+)。
【０１９１】 (４)二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(４５４ｍｇ)を上記で得た化合物(６５０ｍｇ)
とトリエチルアミン(０.３２ｍＬ)のＣＨ2Ｃｌ2(２０ｍＬ)溶液に０℃で加えた
。０℃で５時間後、反応混合物を室温まで加温し、さらに２０時間攪拌した。混
合物をＥｔＯＡｃ／水と共に振盪し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出
した。集めた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。液体クロマトグ
ラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３５／６５)で精製して、１−(
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−３−(４−ブロモベンジル)ヘキサヒドロピリ
ダジン−３−カルボン酸エチルエステル(５８０ｍｇ)を得た。
【０１９２】 (５)３,５−ジクロロフェニルイソシアネート(３０６ｍｇ)を上記で得た化合物(
５８０ｍｇ)の無水トルエン溶液に加え、反応混合物を９５℃まで加熱した。反
応の進行をＭＳ(４７０でのピークの発現を追跡して)でモニターした。さらに３
,５−ジクロロフェニルイソシアネート(３０６ｍｇ)を、２４時間後と４８時間
後にそれぞれ加えた。合計で５０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水と共に振
盪した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層をＭｇＳ
Ｏ4で乾燥、濾過し、濃縮した。液体クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン：３０／７０)で精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、
標記化合物(３０３ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５９２(Ｍ＋Ｎａ)+。
【０１９３】 実施例５４：６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,
２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン ２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,
５−ジクロロフェニル)−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９
−ジオン(２６０ｍｇ)をＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2(５０％、５ｍＬ)に溶解し、混合物
を室温で３時間攪拌した。反応混合物をついで減圧下濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2(５ｍ
Ｌ)に再溶解し、ＤＩＥＡ(０.２２ｍＬ)を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌
し、ＣＨ2Ｃｌ2／水と共に振盪した。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出
した。集めた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。残渣をＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンで再結晶して標記化合物(１８０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７
０(Ｍ+)。
【０１９４】 実施例５５：３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−５−(４−ブロモベンジル
)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(固相合成)
【化３９】 (上記反応工程式中、
【化４０】 は樹脂ポリマーを意味する)
【０１９５】 (１)Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(４−ブロモベンジル)プロリン
エチルエステル(３.００ｇ)、ＬｉＯＨ(１０ミリモル)、ＴＨＦ(２５ｍＬ)、Ｍ
ｅＯＨ(１０ｍＬ)および水(５ｍＬ)の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をつ
いで７４℃で一晩加熱した。混合物を減圧下濃縮し、水を加えた。混合物をＥｔ 2 Ｏで洗浄し、水層を１Ｎ Ｈ2ＳＯ4で酸性とした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した
。ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、減圧濃縮してＮ−(ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(４−ブロモベンジル)プロリン(３.０２ｇ)を
得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)２８４(ＭＨ+−ｔ−Ｂoc)。融点：１４３.９℃。 (２)上記で得た化合物(２.４５ｇ)のＤＭＦ(１００ｍＬ)溶液にメリーフィール
ド樹脂(Merrifield Resin)(４.７０ｇ)とＫＦ(１.１ｇ)を加えた。得られた混合
物を窒素雰囲気下８０℃で一晩攪拌した。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ、水およびＣ
Ｈ2Ｃｌ2で充分に洗浄し、ついで終夜減圧乾燥して、樹脂担持Ｎ−(ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル)−２−(４−ブロモベンジル)プロリン(６.６６ｇ)を得た。
ＦＴＩＲ(ｃｍ-1)１７４０、１６９７、１３９７、１１３１、１０１１。
【０１９６】 (３)上記で得た化合物をＴＦＡの５０％ＣＨ2Ｃｌ2溶液を用いて脱保護し、充分
に洗浄して、樹脂担持２−(４−ブロモベンジル)プロリン(６.０９ｇ)を得た。
ＦＴＩＲ(ｃｍ-1)１７２２。
【０１９７】 (４)上記で得た化合物(２００ｍｇ)に２,６−ジクロロ−４−ピリジルイソシア
ネート(５当量)のＤＭＦ溶液を加えた。この混合物を室温下密閉容器内で終夜振
盪した。混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦ、水およびＭｅＯＨで洗浄し、風乾して
樹脂担持Ｎ−[(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)カルバモイル]−２−(４−ブロ
モベンジル)プロリンを得た。
【０１９８】 (５)ＤＩＥＡ(３５０μＬ)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液を上記で得た化合物に加え、得
られた混合物を５０℃で２時間振盪し、ついで室温下終夜振盪した。樹脂を濾過
し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ(０％−７０％
のＣＨ3ＣＮ水溶液の勾配溶出)で精製して３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル
)−５−(４−ブロモベンジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２
,４−ジオン(５８.０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)：４５６(ＭＨ+)；融点：７６.
３℃。
【０１９９】 実施例５６:８−(ｔ−ブトキシカルボニル)−５−(４−シアノベンジル)−３−(
２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３,８−トリアザビシクロ[３.３.０]オク
タン−２,４−ジオン
【化４１】
【０２００】 (１)アザ−プロリン誘導体４をＮ−メチル−Ｎ−トシルアクリルアミド１から、
カレイラら(J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 8379)の方法に従って合成した。
【０２０１】 (２)アザ−プロリン４(１.７ｇ)の無水ＣＨ2Ｃｌ2(３０ｍＬ)溶液に３,５−ジク
ロロピリド−４−イルイソシアネート(１ｇ)を窒素雰囲気下で加えた。溶液を室
温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、クロマトグラフィー(シリ
カゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２５／７５)で精製してウレア５(２.２ｇ)を得
た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５７３(ＭＨ+)。
【０２０２】 (３)ウレア５(１.９５ｇ)の無水トルエン／ＤＭＥ(５０ｍＬ／１２ｍＬ)懸濁液
にトリエチルアミン(０.１８ｍＬ)を加えた。反応混合物を５０℃で１８時間加
熱し、ついで減圧下濃縮し、さらにクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡ
ｃ／ＤＣＭ＝１／９)で精製して二環性誘導体６(０.９５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)３８７(Ｍ)。
【０２０３】 (４)調製したばかりのＬＤＡ(１.５５ミリモル)を二環性化合物６(０.５ｇ)の無
水ＴＨＦ／ＤＭＰＵ(８ｍＬ／１ｍＬ)溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下加えて橙
色溶液を得た。これを−７８℃で２０分間攪拌後、４−シアノ−α−ブロモトル
エン(３８２ｍｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液をカニューラを通じて加え、反応混合物
を−７８℃で２.５時間攪拌し、ついで室温下０.５時間時間攪拌した。水(３０
ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過および減圧下濃縮し
た。残渣をＨＰＬＣ(シリカゲル、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ＝５０／５０)で精製して標
記化合物(１５６ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０２(Ｍ+)；融点：１７９℃。
【０２０４】 実施例５７：５−(４−シアノベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル
)−１,３,８−トリアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化４２】 実施例５６で得た化合物(１０２ｍｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)溶液に−１０℃で
ＴＦＡ(１ｍＬ)を加えた。室温まで加温後、反応混合物を合計１時間攪拌し、そ
の間進行をＴＬＣでモニターした。出発物質の消費後、反応混合物を０℃まで冷
却し、ＤＩＥＡ(４.５ｍＬ)を注意深く加えた。２時間後、水(２０ｍＬ)とＥｔ
ＯＡｃ(３０ｍＬ)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出
した。集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を液体
クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)で精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
から再結晶して標記化合物(６２ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４０２(Ｍ)；融点：
１８７℃。
【０２０５】 実施例５８：(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(
２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３
.３.０]オクタン−２,４−ジオン；および 実施例５９：(５Ｓ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(
２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３
.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化４３】
【０２０６】 工程１： Ｌ−４−トランス−ヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩(５.２５ｇ)の
ＴＨＦ(５０ｍＬ)とＤＩＥＡ(１０ｍＬ)懸濁液に２,６−ジクロロピリド−４−
イルイソシアネート(７.００ｇ)を加えた。終夜攪拌後、反応混合物を濃縮した
。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０.５Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過して濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に懸濁し、白色固
体を濾過してウレア誘導体ＩＩ(７.１２ｇ)を得た。
【０２０７】 工程２： 上記ウレア誘導体ＩＩ(７.１２ｇ)のＣＨ3ＣＮ(１５０ｍＬ)懸濁液にイミダゾ
ール(２.９２ｇ)とｔＢＤＭＳＣｌ(６.５２ｇ)を加えた。７時間後、反応混合物
を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０.５Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ3、および食
塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮して目的生成物ＩＩＩ(１０.２
３ｇ)を得た。
【０２０８】 工程３： 上記で得たウレア誘導体(１０.２３ｇ)のＣＨ3ＣＮ(１００ｍＬ)溶液にＤＩＥ
Ａ(５.０ｍＬ)を加え、還流下加熱した。２日間還流後、反応混合物を濃縮し、
フラッシュクロマトグラフィー(２：９８＝ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)で精製して目
的化合物ＩＶ(７.１６ｇ)を得た。
【０２０９】 工程４： 工程３で得た化合物(３.５５ｇ)を、実施例５６、工程４と同様の工程でベン
ジル化して、５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロ
ロ−４−ピリジル)−７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１,３−ジ
アザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンを得た。ジアステレオマー５
Ｒ,７Ｒ(２.７６ｇ)と５Ｓ,７Ｒ(０.３ｇ)の分離は、フラッシュクロマトグラフ
ィー(溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2)で行った。
【０２１０】 工程５： 工程４で得た両ジアステレオマーをそれぞれ実施例２(工程４)と同様に処理し
て以下の化合物を得た。 (５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジ
クロロ−４−ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オ
クタン−２,４−ジオン；１.８６ｇ、ＭＳ(ｍ／ｚ)４７６[ＭＨ+]；融点：５２.
４℃。 (５Ｓ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジ
クロロ−４−ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オ
クタン−２,４−ジオン：０.１８ｇ、ＭＳ(ｍ／ｚ)４７６[ＭＨ+]；融点：１６
２.３℃。
【０２１１】 実施例６０：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−シアノベンジル)−３−(２,６−ジクロロ
−４−ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン
−２,４−ジオン 標記化合物を実施例５８と同様にして得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１７[ＭＨ+]；融
点：９７.６℃。
【０２１２】 実施例６１：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ
フェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン 標記化合物を実施例５８と同様にして、工程４で４−ブロモベンジルブロミド
を用いて合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６９[ＭＨ+]；融点：６０.４℃。
【０２１３】 実施例６２：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(
２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.
０]オクタン−２,４−ジオン 標記化合物を(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３
−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンから、工程２で加熱しないこと以外は実施
例３と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０１[ＭＨ+]；融点：１３９.９℃。
【０２１４】 実施例６３：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(
２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.
０]オクタン−２,４−ジオン 標記化合物を(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３
−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.
３.０]オクタン−２,４−ジオンから、実施例４７と同様にして合成した。ＭＳ(
ｍ／ｚ)４７５[ＭＨ+]；融点：１５０.６℃。
【０２１５】 実施例６４：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(
２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アセタミド−１,３−ジアザビシクロ[３
.３.０]オクタン−２,４−ジオン 標記化合物を(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３
−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.
３.０]オクタン−２,４−ジオンから、実施例４８と同様にして合成した。ＭＳ(
ｍ／ｚ)５１７[ＭＨ+]；融点：１２６.９℃。
【０２１６】 実施例６５：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(
２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−(エチルウレア)−１,３−ジアザビシク
ロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン (５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジ
クロロ−４−ピリジル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタ
ン−２,４−ジオン(０.０８５ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にエチルイソシアネート
(２５ｍＬ)を加えた。室温で終夜攪拌後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフ
ィー(シリカゲル、９８：２＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、クロマトトロン)で精製し
て標記化合物(０.０９５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５４６[ＭＨ+]；融点：２２７
.５℃。
【０２１７】 実施例６６：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(
２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−(３−カルボキシプロパノイルアミノ)−
１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン (５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジ
クロロ−４−ピリジル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタ
ン−２,４−ジオン(０.１５５ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(４ｍＬ)溶液に無水コハク酸(０.
０７２ｇ)とＤＭＡＰ(触媒量)を加えた。４時間後、反応混合物を濃縮し、クロ
マトグラフィー(シリカゲル、９５：５＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、クロマトトロ
ン)で精製して標記化合物(０.１８２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５７５[ＭＨ+]；
融点：１０１.９℃。
【０２１８】 実施例６７：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(
２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−(イソニコチノイルアミノ)−１,３−ジ
アザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン (５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジ
クロロ−４−ピリジル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタ
ン−２,４−ジオン(０.０７５ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にイソニコチン酸(０.０
４１ｇ)、ＥＤＣ(０.０５０ｇ)、ＨＯＢｔ(０.０５７ｇ)、およびＤＩＥＡ(０.
１０ｍＬ)を加えた。室温で終夜攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯ
Ａｃに溶解し、ＮａＨＣＯ3と食塩水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮
した。クロマトグラフィー(シリカゲル：９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ク
ロマトトロン)で精製して標記化合物(０.１０３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８０
[ＭＨ+]；融点：１４８℃。
【０２１９】 実施例６８：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(
２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−(ジメチルアミノアセチルアミノ)−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 標記化合物を実施例６７と類似方法で合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８０[ＭＨ+]
；融点：２５２℃。
【０２２０】 実施例６９：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(
２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−[３−(４−メチル−１−ピペラジニルカ
ルボニル)プロパノイルアミノ]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン 実施例６６で得た化合物(０.１２ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にＮ−メチルピペ
ラジン(５０μＬ)、ＥＤＣ(０.９０ｇ)、ＨＯＢｔ(０.０９０ｇ)、およびＤＩＥ
Ａ(０.１０ｍＬ)を加えた。終夜攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯ
Ａｃに溶解し、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮、クロマ
トグラフィー(シリカゲル、９５：５＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、クロマトトロン)
で精製して標記化合物(０.１０ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６５７[ＭＨ+]；融点：
７０℃。
【０２２１】 実施例７０：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(
２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−オキソ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.
０]オクタン−２,４−ジオン ＰＤＣ(０.４０ｇ)を(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジ
ル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザ
ビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.２１ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍ
Ｌ)に加えた。ＰＤＣを２４時間後に０.４３ｇ、ついで９６時間後に１.１９ｇ
追加した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈、水、０.５Ｎ塩酸および食塩水で洗
浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル：Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.１３４ｇ)を得た。ＭＳ(
ｍ／ｚ)４７４[ＭＨ+]；融点：１６６℃。
【０２２２】 実施例７１：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ
フェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン 実施例２と同様にして、(４Ｓ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)４−ヒ
ドロキシＬ−プロリンベンジルエステルを出発物質として用いて、標記化合物を
得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７０[ＭＨ+]；融点：１１３.６℃。
【０２２３】 実施例７２：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ
フェニル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−
ジオン 標記化合物を(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロ
ロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２
,４−ジオンから、実施例３と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９５[ＭＨ+]
；融点：８３.４℃。
【０２２４】 実施例７３：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ
フェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−
ジオン 標記化合物を(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロ
ロフェニル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４
−ジオンから実施例４７と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６９[ＭＨ+]；
融点：８７.４℃。
【０２２５】 還元工程中、二個の脱離生成物を、実施例７４と実施例７５の１０：１混合物
として１１％の合計収率で単離した。 実施例７４：(５Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニ
ル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクト−６−エン−２,４−ジオン
【化４４】 ＭＳ(ｍ／ｚ)４７４[ＭＮａ+]；融点：９７℃。
【０２２６】 実施例７５：(５Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニ
ル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクト−７−エン−２,４−ジオン
【化４５】 ＭＳ(ｍ／ｚ)４７４[ＭＮａ+]；融点：５２℃。
【０２２７】 実施例７６：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ
フェニル)−７−アセタミド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン 標記化合物を(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロ
ロフェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４
−ジオンから、実施例４８と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１１[ＭＨ+]
；融点：１５６.９℃.
【０２２８】 実施例７７：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ
フェニル)−７−ベンズアミド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２
,４−ジオン (５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−
７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.０
６５ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.５０ｍＬ)とベンゾイルクロリド(
０.２０ｍＬ)を加えた。３.５時間後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィ
ー(シリカゲル；９８：２＝ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール、クロマトトロン)で精製し
て標記化合物(０.０７３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５９４[ＭＮａ+]；融点：１４
９.６℃。
【０２２９】 以下の化合物を実施例７７と類似の方法で合成した。
【表３】
【０２３０】 実施例８０：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ
フェニル)−７−(４−ｔ−ブトキシカルボニルベンゾイルアミノ)−１,３−ジア
ザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 標記化合物を(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロ
ロフェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４
−ジオンから、実施例６７と同様の方法で得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６７０[Ｍ−Ｈ]-
；融点：１１２℃。
【０２３１】 実施例８１：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ
フェニル)−７−(４−カルボキシベンゾイルアミノ)−１,３−ジアザビシクロ[
３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 実施例８０で得た化合物(０.１６１ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(４ｍＬ)溶液にＴＦＡ(１
ｍＬ)を加えた。室温で３時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水と食塩
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ
ゲル；８０：２０＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、クロマトトロン)で精製して標記化
合物(０.１３３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６１４[Ｍ−Ｈ]-。
【０２３２】 実施例８２：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−８
−オキソ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化４６】
【０２３３】 工程１： ピログルタミン酸エチルエステル(４.０９ｇ)のＴＨＦ溶液に−７８℃でＫＨ
ＭＤＳ(１２.７５ｇ)を加えた。３０分後、４−ブロモベンジルブロミド(６.７
９ｇ)のＴＨＦ(２５ｍＬ)溶液を加えた。反応混合物を室温まで１時間かけて加
温した。室温で１時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、
０.１Ｎ塩酸と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、濃縮し、クロマトグ
ラフィー(シリカゲル；９５：５＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ)で精製してベンジル化
誘導体(５.００ｇ)を得た。
【０２３４】 工程２： ウレア化合物を実施例１(工程３)と同様にして合成した。
【０２３５】 工程３： 上記で得た化合物(０.１０ｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液を２Ｎ ＬｉＯＨ(０.１
ｍＬ)で処理した。２時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解
し、０.５Ｎ塩酸と食塩水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮して酸化合
物(０.１ｇ)を得た。
【０２３６】 工程４： 上記で得た粗製酸化合物のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液にＥＤＣ(０.１７ｇ)、ＨＯ
Ｂｔ(０.１１ｇ)およびＤＩＥＡ(０.１ｍＬ)を加えた。終夜攪拌後、反応混合物
を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０.５Ｎ塩酸と食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、９５：５＝Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.０４８ｇ)を得
た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９１[ＭＮａ+]；融点：２２９.６℃。
【０２３７】 実施例８３：(７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニ
ル)−７−フェニル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン
【化４７】
【０２３８】 工程１： 酸化合物Ｉ(１.０ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.９０ｍＬ)、
ＨＯＢｔ(０.５３ｇ)、ＥＤＣ(０.８３ｇ)およびＭｅＯＨ(０.１０ｍＬ)を加え
た。終夜攪拌後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ3お
よび食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮して所望のエステル化合
物ＩＩ(０.９７ｇ)を得た。
【０２３９】 工程２： 上記で得た化合物を実施例２６(工程４)に記載の方法と同様に処理して化合物
ＩＩＩのジアステレオマー混合物を得た。 工程３： 上記で得た化合物を実施例１(工程２)と同様に処理した。 工程４： 上記で得た化合物を実施例１(工程３)と同様に処理した。 工程５： 標記化合物を実施例２１(工程２)と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５１
(ＭＮａ+)；融点：１２３.５℃。
【０２４０】 実施例８４：５−(４−ブロモベンジル)−３−(２−クロロ−６−ジメチルアミ
ノ−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン 実施例３９の化合物(０.２６ｇ)と(Ｍｅ)2ＮＨ(２Ｍ ＴＨＦ溶液、５ｍＬ)の
混合物を密閉試験管内で８０℃で２時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯ
Ｈから結晶化して標記化合物(０.１６ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６４(ＭＨ+)；
融点：１９４.３℃。
【０２４１】 実施例８５：５−(４−ブロモベンジル)−３−(２−クロロ−６−メチルアミノ
−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン ジメチルアミンをメチルアミンに置き換える以外は、上記の方法(実施例８４)
に従って標記化合物を合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５０(ＭＨ+)。
【０２４２】 以下の化合物を必要なボロン酸を用いて実施例７と同様にして合成した。クロ
マトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１)で精製してモノ置
換二環化合物１とジ置換二環化合物２の混合物を得、これをＨＰＬＣ(ＭｅＣＮ
／Ｈ2Ｏ＝５０／５０)でさらに精製して化合物を得た。
【化４８】
【０２４３】
【表４】
【０２４４】
【表５】
【０２４５】 実施例９８：５−(４−シアノベンジル)−３−[２,６−ビス(２−ピロリル)−４
−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化４９】 ＭＳ(ｍ／ｚ)４６３(Ｍ+)。
【０２４６】 実施例９９：５−(４−シアノベンジル)−３−(２−クロロ−６−(２−ピロリル
)−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５０】 ＭＳ(ｍ／ｚ)４３２(Ｍ+)。 標記化合物はそれぞれ実施例９５と実施例９６の化合物からＴＦＡでＢｏｃ基
を除いて合成した。
【０２４７】 実施例１００：６−(４−ブロモベンジル)−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジ
ル)−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
【化５１】 標記化合物を実施例５３と５４の方法と類似の方法で合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)
４７０(ＭＨ+)；融点：１９０℃(分解)。
【０２４８】 実施例１０１〜１０５は以下の反応工程式により合成した。
【化５２】
【０２４９】 実施例１０１：６−(４−ブロモベンジル)−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジ
ル)−２−アセチル−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジ
オン 実施例１００で得た化合物(８０ｍｇ)の無水ＴＨＦ(２ｍＬ)溶液に窒素下ＤＩ
ＥＡ(０.０７３ｍＬ)を、ついでＡｃＣｌ(０.０２４ｍＬ)を加え、反応混合物を
室温下１８時間攪拌した。水(１０ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)を加え、混合物
を振盪した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＭｇＳＯ4
で乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン；クロマトトロン)で精製して標記化合物(７１ｍｇ)を得た
。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１３(ＭＨ+)；融点：９１℃。
【０２５０】 実施例１０２：６−(４−ブロモベンジル)−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジ
ル)−２−メトキシカルボニル−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン
−７,９−ジオン 実施例１００で得た化合物(６０ｍｇ)の無水ＴＨＦ(２ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(
０.０４４ｍＬ)、メチルクロロホルメート(０.０２ｍＬ)およびＤＭＡＰ(触媒量
)を加えた。反応混合物を８０℃で３日間攪拌し、その間さらにメチルクロロホ
ルメート(０.１ｍＬ)を２４時間後と４８時間後に加えた。水(１０ｍＬ)とＥｔ
ＯＡｃ(１０ｍＬ)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出
した。集めた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥、濾過、ついで減圧下濃縮した。残渣を
クロマトグラフィー(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；クロマトトロン)で精
製して標記化合物(３７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２９(ＭＨ+)；融点：８１
℃。
【０２５１】 実施例１０３：６−(４−ブロモベンジル)−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジ
ル)−２−[２−(メトキシカルボニル)エチル]−１,２,８−トリアザビシクロ[４
.３.０]ノナン−７,９−ジオン 実施例１００で得た化合物(８０ｍｇ)を３−ブロモプロパン酸メチル(０.５ｍ
Ｌ)とＤＩＥＡ(０.０８９ｍＬ)に溶解し、７３℃で３日間加熱した。反応混合物
を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；クロマト
トロン)で精製して標記化合物(３８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５７(ＭＨ+)；
融点：１５７℃。
【０２５２】 以下の化合物を同様にして合成した。 実施例１０４：６−(４−ブロモベンジル)−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジ
ル)−２−メトキシカルボニルメチル−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]
ノナン−７,９−ジオン：ＭＳ(ｍ／ｚ)５４３(ＭＨ+)。 実施例１０５：６−(４−ブロモベンジル)−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジ
ル)−２−[４−(エトキシカルボニル)ブチル]−１,２,８−トリアザビシクロ[４
.３.０]ノナン−７,９−ジオン：ＭＳ(ｍ／ｚ)５９９(ＭＨ+)。
【０２５３】 実施例１０６：５−(４−シアノベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−
１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５３】
【０２５４】 工程１： １,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン１(５００ｍｇ、
J. Med. Chem., 1995, 38, 3566)、ＰＰｈ3(１.２ｇ)および３,５−ジクロロベ
ンジルアルコール(６９０ｍｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液に０℃でＤＥＡＤ(０.７
ｍＬ)を４５分間かけて滴下した。混合物を室温まで加温し、水／ＥｔＯＡｃ(そ
れぞれ５０ｍＬずつ)を加え、混合物を振盪した。水相を集め、ＥｔＯＡｃで抽
出し、集めた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をクロ
マトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、ＥｔＯＨ／Ｈ2
Ｏで再結晶して所望のＮ−ベンジル誘導体２(５５０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)
２９９(Ｍ+)。 工程２： 実施例５６と同様にアルキル化して標記化合物を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１４(
Ｍ+)；融点：１２４℃。
【０２５５】 以下の化合物を実施例１０６と類似の方法で合成した。 実施例１０７：５−(４−シアノベンジル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エ
チル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５４】 ＭＳ(ｍ／ｚ)３９４(Ｍ+)；融点：１４８℃。
【０２５６】 実施例１０８：５−(４−シアノベンジル)−３−(４−ピリジルメチル)−１,３
−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５５】 ＭＳ(ｍ／ｚ)３４６(Ｍ+)；融点：１５４℃。
【０２５７】 実施例１０９：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,４−ジクロロベンゾイル)
−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５６】 工程１： １,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(５.２４ｇ)のＤ
ＭＦ(５０ｍＬ)溶液にＥｔ3Ｎ(６.２ｍＬ)とｔＢＤＭＳＣｌ(６.２ｇ)を加えた
。反応混合物を室温下２時間攪拌し、その後、水(３０ｍＬ)とＤＣＭ／ヘキサン
(１／９、１００ｍＬ)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、ＤＣＭ／ヘキ
サン(１／９)で抽出した。集めた有機層を水洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、
減圧下濃縮して保護されたイミド(９.９ｇ)を得、これをさらに精製することな
く用いた。アルキル化は実施例１０６と同様の方法で行い、所望のベンジル化体
を得た。
【０２５８】 工程２： 工程１で得た化合物(１００ｍｇ)とＥｔ3Ｎ(０.０５４ｍＬ)のＴＨＦ(２ｍＬ)
溶液に３,４−ジクロロベンゾイルクロリド(７４ｍｇ)を加えた。反応混合物を
室温で４時間攪拌し、減圧下濃縮し、ついでクロマトグラフィー(シリカゲル；
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；クロマトトロン)で精製して標記化合物(５４ｍｇ)を得
た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８３(ＭＨ+)；融点：１５８℃。
【０２５９】 実施例１１０：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−
７,７−ジフルオロ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン
【化５７】 プラスチックバイアル内で、実施例３５で得た化合物(１６７ｍｇ)を無水ＣＨ 2 Ｃｌ2(５ｍＬ)に溶解し、ＤＡＳＴ(４７μＬ)を加えた。反応混合物を室温下６
時間攪拌し、ついで２時間還流した。反応混合物をついで室温まで冷却し、１０
％ ＮａＨＣＯ3(２ｍＬ)を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機
層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリ
カゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１の勾配溶出)とＨＰＬＣ(18Ｃ
−ウォーターズ、４０×２１０ｍｍ、１％ ＨＯＡｃ／ＣＨ3ＣＮ勾配)で精製し
て、標記化合物(３８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８８(ＭＨ+)；融点：１６０.
３℃。
【０２６０】 実施例１１１：５−(４−シアノ−α−ヒドロキシベンジル)−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５８】 ３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン
−２,４−ジオン(５.６３ｇ)の無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液に−７８℃で、ｎ−Ｂ
ｕＬｉ(１３.６ｍＬ)とジイソプロピルアミン(３.３３ｍＬ)から調製したＬＤＡ
を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、ついで０℃で１時間攪拌し
た。この混合物に４−シアノベンズアルデヒド(３.６４ｇ)を加えた。反応混合
物を３時間かけて室温まで加温し、ついで１Ｎ塩酸(５０ｍＬ)中に注いだ。混合
物をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、溶媒を留
去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃ＝１：１の勾配溶出)とＨＰＬＣ(18Ｃ−ウォーターズ、４０×２１０ｍｍ、
１％ ＨＯＡｃ／ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標記生成物(５.５ｇ)を得た。Ｍ
Ｓ(ｍ／ｚ)４１６(ＭＨ+)；融点：１８４.４℃。
【０２６１】 実施例１１２：５−(４−シアノベンゾイル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)
−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５９】 ＰＣＣ(２.４３ｇ)を実施例１１１で得た化合物(３.９０ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(２
０ｍＬ)溶液に加え、反応混合物を室温下４８時間攪拌した。混合物をシリカゲ
ルプラグで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ(１：１)で洗浄した。溶媒を留去し
、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝
１：１の勾配溶出)で精製して、標記化合物(１.９７ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４
１４(ＭＨ+)；融点：７２.１℃。
【０２６２】 実施例１１３：５−(４−シアノ−α,α−ジフルオロベンジル)−３−(３,５−
ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン
【化６０】 プラスチック製試験管内で、実施例１１２で得た化合物(１５４ｍｇ)をＣＣｌ 4 (４ｍＬ)に溶解し、ＤＡＳＴ(９８.３μＬ)で処理した。この反応混合物を室温
下２２時間攪拌した。反応混合物に１０％ ＮａＨＣＯ3(５ｍＬ)を加えて反応
を止め、ついでＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾
過し、溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘ
キサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１の勾配溶出)で精製して標記化合物(１４１ｍｇ)を
得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３４(ＭＨ+)；融点：６６℃。
【０２６３】 実施例１１４〜１１６は下記の反応工程式(反応工程式１２)により合成した。
反応工程式１２：
【化６１】
【０２６４】 実施例１１４：５−[４−(４−ニトロフェニル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロ
ロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(反応
工程式１２、工程１) 標記化合物を実施例７の化合物の合成方法と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／
ｚ)４９６(ＭＨ+)；融点：７２−７３℃。
【０２６５】 実施例１１５：５−[４−(４−アミノフェニル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロ
ロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(反応
工程式１２、工程２) 実施例１１４で得た化合物(１４０ｍｇ)をＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ)とＥｔＯＨ(
５ｍＬ)に溶解した。反応溶液を窒素で脱気処理して酸素を除いた。Ｐｄ−Ｃ(５
ｍｇ、５％デグッサタイプ)を加え、水素ガスを反応溶液に５分間吹き込んだ。
反応混合物を水素雰囲気下４.５時間攪拌した。混合物をセライト濾過し、Ｅｔ
ＯＡｃで洗浄した。溶媒を留去し、残渣をＨＰＬＣ(18Ｃ−ウォーターズ、４０
×２１０ｍｍ、１％ ＨＯＡｃ／ＣＨ3ＣＮ勾配)で精製して標記化合物を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)４６６(ＭＨ+)；融点：２７８℃(分解)。
【０２６６】 実施例１１６：５−[４−(４−アセチルアミノフェニル)ベンジル]−３−(３,５
−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジ
オン(反応工程式１２、工程３) 実施例１１５で得た化合物(３８ｍｇ)をＣＨ2Ｃｌ2(１ｍＬ)とピリジン(１ｍ
Ｌ)に溶解した。この溶液にＡｃ2Ｏ(２００μＬ)を加え、反応混合物を１５分間
還流した。溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１の勾配溶出)で精製して標記化合物(４１ｍｇ)を
得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０８(ＭＨ+)；融点：１２３.９℃。
【０２６７】 下記の化合物を実施例１１６と同様にして合成した。
【表６】
【０２６８】 対応する３−アミノフェニル誘導体を類似の方法で合成した。
【表７】
【０２６９】 実施例１２５：５−[４−[３−(フェニルチオカルバモイル)フェニル]ベンジル]
−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン
−２,４−ジオン
【化６２】 後記実施例２２０で得た化合物(１００ｍｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(３ｍＬ)とＥｔ3Ｎ(
６０μＬ)溶液にＰｈＮＣＳ(３１μＬ)を加え、反応混合物を室温下終夜攪拌し
た。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ塩酸、食塩水、およびＮａＨＣＯ3で順
次抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残渣をクロ
マトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１の勾配
溶出)と逆相ＨＰＬＣ(18Ｃ、ウォーターズ、２１０×４０ｍｍ、０.１Ｎ ＨＯＡ
ｃ〜ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標記化合物(３５ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６
０１(ＭＨ+)；融点：１２８.６℃。
【０２７０】 実施例１２６：５−[４−[３−(フェニルカルバモイル)フェニル]ベンジル]−３
−(２−クロロ−６−(２−ピロリル)−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[
３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化６３】 後記実施例２２０で得た化合物(１００ｍｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(３ｍＬ)とＥｔ3Ｎ(
６０μＬ)溶液にＰｈＮＣＯ(２９μＬ)を加え、反応混合物を室温下終夜攪拌し
た。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ついで１Ｎ塩酸、食塩水およびＮａＨＣＯ3
で順次抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残渣を
クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１の
勾配溶出)で精製して、標記化合物(９５ｍｇ)を得る。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８５(ＭＨ + )；融点：１５０.２℃。
【０２７１】 実施例１２７：５−[４−[３−(２−オキソ−１−ピロリジニル)フェニル]ベン
ジル]−３−(２−クロロ−６−(２−ピロリル)−４−ピリジル)−１,３−ジアザ
ビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化６４】 後記実施例２２０で得た化合物(１００ｍｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(３ｍＬ)およびＤＩ
ＥＡ(７５μＬ)溶液にＢｒ(ＣＨ2)3ＣＯＣｌ(３０μＬ)を加え、反応混合物を室
温下４８時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ついで１Ｎ塩酸、食塩水
およびＮａＨＣＯ3で順次抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶
媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ＝４：１の勾配溶出)で精製して、標記化合物(４０ｍｇ)を得た。Ｍ
Ｓ(ｍ／ｚ)５３４(ＭＨ+)；融点：８６.５℃。
【０２７２】 実施例１２８：５−[４−(５−テトラゾリル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロ
フェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化６５】 ＮａＮ3(６４.５ｍｇ)を実施例２１で得た化合物(１３７ｍｇ)のＤＭＦ(３ｍ
Ｌ)溶液に加えた。反応混合物を密閉し、１４０℃で７２時間加熱した。反応混
合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をＨＰＬＣ(18Ｃ−ウォータ
ーズ、４０×２１０ｍｍ、１％ ＨＯＡｃ／ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標記化
合物(２７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５７(ＭＨ+)；融点：１９４.８℃。
【０２７３】 実施例１２９：５−(４−アミジノベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)
−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化６６】 無水塩化水素を実施例２１の化合物(２１９ｍｇ)のＣＨ3ＯＨ(１０ｍＬ)溶液
に１５分間０℃で吹き込んだ。反応混合物を封管に密閉し、室温下４８時間攪拌
した。溶媒を留去し、ＣＨ3ＯＨで溶解し、再度留去して、中間体イミノエーテ
ルを得た。このイミノエーテルをついでＮＨ3／ＥｔＯＨ(２Ｍ、２０ｍＬ)で処
理し、再度密閉し、４８時間攪拌した。溶媒を留去し、ＨＰＬＣ(18Ｃ−ウォー
ターズ、４０×２１０ｍｍ、１％ ＨＯＡｃ／ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標記
化合物(１７７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３１(ＭＨ+)；融点：１８７.６℃。
【０２７４】 実施例１３０：５−(４−シアノベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジ
ル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化６７】 本化合物を実施例２１と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４０１(Ｍ+)；融
点：９６℃。
【０２７５】 実施例１３１〜１３３は下記の反応工程式(反応工程式１３)に従って合成した
。反応工程式１３：
【化６８】
【０２７６】 実施例１３１：５−(４−シアノベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタ
ン−２,４−ジオン 工程１： ＮａＨ(０.６４ｇ、６０％油中懸濁物)を２,６−ジクロロ−４−ニトロアニリ
ン１(３ｇ)のＤＭＦ(２０ｍＬ)氷冷溶液に加え、反応混合物を２０分間攪拌した
。ＣｂｚＣｌ(２.７２ｇ)をゆっくりと加え、混合物を室温まで加温し、一晩攪
拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ／水で分配し、集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥
、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製
して所望化合物(２.７ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７５(ＭＨ+)。
【０２７７】 工程２： 上記で得たＣＢＺ−保護アニリン(２.７ｇ)をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ(１５／１０ｍＬ)
に溶解した。混合物を０℃まで冷却し、さらにＮａ2Ｓ2Ｏ4(２.０ｇ)を追加した
。反応溶液を０℃で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＮａ 2 ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製して目的化合物(２.１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４５(ＭＨ+)。
【０２７８】 工程３： トリホスゲン(１.３４ｇ)を工程２で得た化合物(２ｇ)のジオキサン(２０ｍＬ
)溶液に加えた。反応溶液を還流下終夜加熱した。溶媒を減圧留去した。得られ
た生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２７９】 工程４： 工程３で得た化合物(１.２３ｇ)をプロリン誘導体(化合物５、０.５８ｇ)のＴ
ＨＦ(１０ｍＬ)氷冷溶液に加え、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。これを
室温まで放置して加温し、終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で分配し
、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、蒸発させた。得られた生成物をシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)で精製
して標記化合物(１.３４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)７１５(ＭＨ+)。
【０２８０】 工程５： 工程４で得たウレア化合物(２６０ｍｇ)を実施例１、工程４と同様にして閉環
し、標記化合物(１４０ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ(ｍ／ｚ)５４９(ＭＨ+)。
【０２８１】 実施例１３２：５−(４−シアノベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−アミノ
フェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(反応工
程式１３、工程６) 実施例１３１で得た化合物(１００ｍｇ)をＨＢｒ(２ｍＬ、３０％ＡｃＯＨ溶
液)に溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで抽
出した。集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、蒸発させた。得られた生成
物をプレパラティブＴＬＣで精製して標記化合物(５２ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)４１５(ＭＨ+)；融点：１０３℃。
【０２８２】 実施例１３３：５−(４−シアノベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−アセチ
ルアミノフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン(反応工程式１３、工程７) アセチルクロリド(１０μＬ)を実施例１３２の化合物(２０ｍｇ)とＤＩＥＡ(
２滴)のＴＨＦ(１ｍＬ)溶液に加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。
溶液をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで分配し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し
、濃縮した。生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して標記化合物(１５ｍｇ)を
得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５７(ＭＨ+)。
【０２８３】 実施例１３４〜１３７は以下の反応工程式(反応工程式１４)に従って合成した
。反応工程式１４：
【化６９】
【０２８４】 実施例１３４：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−メトキ
シフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 工程１： ２,６−ジクロロ−４−ニトロアニソール(２ｇ)を対応するアニリン(１.５ｇ)
に、実施例１３１と同様にして還元した。ＭＳ(ｍ／ｚ)１９２(ＭＨ+)。
【０２８５】 工程２： 上記アニリン(２.１２ｇ)とトリホスゲン(３.２８ｇ)のジオキサン(２０ｍＬ)
溶液を２４時間還流した。溶媒を留去し、得られた生成物をさらに精製すること
なく次の工程に用いた。
【０２８６】 工程３： 上記イソシアネート(２.４６ｇ)をプロリン誘導体(３ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)
氷冷溶液に加えた。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、ついで室温まで加温
し、終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで分配し、集めた有機層を
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、蒸発させた。生成物をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)で精製して、所望化合物(３.２ｇ
)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１５(ＭＨ+)。
【０２８７】 工程４： 上記ウレア(１.４８ｇ)をＮａＯＥｔ(０.２１５ｇ)を用いて閉環して標記化合
物(１.１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８３(ＭＨ+)。
【０２８８】 実施例１３５：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−ヒドロ
キシフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(反
応工程式１４、工程５) 実施例１３４で得た化合物(０.８ｇ)をＨＢｒ水溶液(１０ｍＬ)に溶解し、溶
液を終夜還流した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で
乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)で精製して標記化合物(０.６５ｇ)を得た。ＭＳ
(ｍ／ｚ)４６９(ＭＨ+)。
【０２８９】 実施例１３６：５−(４−ブロモベンジル)−３−[３,５−ジクロロ−４−(３−
エトキシカルボニルプロピルオキシ)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.
０]オクタン−２,４−ジオン(反応工程式１４、工程６) ４−ブロモ酪酸エチル(２８ｍｇ)を実施例１３５で得た化合物(５５ｍｇ)とＫ 2 ＣＯ3(１８ｍｇ)の無水ＤＭＦ(２ｍＬ)混合物に加え、得られた混合物を８０℃
で５時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで分配し、集めた有機層をＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥、濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣで精製して標記化
合物(６１ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８３(ＭＨ+)。
【０２９０】 実施例１３７：５−(４−ブロモベンジル)−３−[３,５−ジクロロ−４−(３−
カルボキシプロピルオキシ)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オク
タン−２,４−ジオン(反応工程式１４、工程７、８) ＬｉＯＨ(１５ｍｇ)を実施例１３６で得た化合物(３０ｍｇ)の無水ＤＭＦ(１
ｍＬ)溶液に加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ
で分配し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮乾固して二酸化合物
を得た。ＭＳ(ｍ／Ｚ)５７３(ＭＨ+)。 乾燥した二酸化合物をＳＯＣｌ2(１ｍＬ)に溶解し、溶液を還流下１時間加熱
した。ＳＯＣｌ2を留去した。残渣をＥｔＯＡｃ／１Ｎ塩酸で分配し、集めた有
機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣をプレパラティブＴＬＣ
(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)で精製して標記化合物を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５
５５(ＭＨ+)。
【０２９１】 実施例１３８：５−(４−ブロモベンジル)−３−[３,５−ジクロロ−４−(ベン
ジルオキシ)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジ
オン
【化７０】 本化合物は実施例１３５の化合物から実施例１３６に類似の方法で合成した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)５５９(ＭＨ+)；融点：６２℃。
【０２９２】 実施例１３９：５−(４−シアノベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−メトキ
シフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化７１】 標記化合物は実施例１３４と同様の方法で合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３０(Ｍ
Ｈ+)；融点：９５.１℃。
【０２９３】 実施例１４０：５−(４−ブロモベンジル)−３−[３,５−ジクロロ−４−(５−
エトキシカルボニルペンチルオキシ)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.
０]オクタン−２,４−ジオン
【化７２】 本化合物は実施例１３６と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)６１２(ＭＨ+)
。
【０２９４】 実施例１４１：５−(４−ブロモベンジル)−３−[３,５−クロロ−４−(５−カ
ルボキシペンチルオキシ)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタ
ン−２,４−ジオン
【化７３】 本化合物を実施例１３７と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８４(ＭＨ+)
。
【０２９５】 実施例１４２：５−(４−メトキシカルボニルベンジル)−３−(３,５−ジクロロ
−４−ヒドロキシフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン
【化７４】 実施例１３９で得た化合物(２０ｍｇ)とＨＢｒ水溶液(５ｍＬ)の混合物を還流
下４０分間加熱した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡＣ
で抽出し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、留去した。残渣をプレパ
ラティブＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)で精製した。得られた物質をＭｅＯＨ(２ｍＬ)に溶
解し、ＳＯＣｌ2を数滴加えた。反応混合物を還流下１時間加熱した。得られた
残渣をＥｔＯＡｃと水で分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮
した。生成物をプレパラティブＴＬＣで精製した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４９(ＭＨ+)
；融点：１０５.３℃。
【０２９６】 実施例１４３：５−[４−((Ｌ)−Ｎ2−アスパラギノカルボニル)ベンジル]−３
−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２
,４−ジオン ｔ−ブチル エステル
【化７５】 二酸−ウレア(実施例２３、工程１で得た化合物、１４５.１ｍｇ)のＴＨＦ(１
０ｍＬ)とＤＭＦ(１ｍＬ)溶液にＥＤＣ(１９３ｍｇ)、ＨＯＢＴ(１３０ｍｇ)お
よびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３００μＬ)を加えた。アルゴン雰囲
気下室温で８時間攪拌後、Ｌ−アスパラギンｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１６
ｍｇ)を加え、一晩攪拌を継続した。反応溶液をＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ(０.５Ｎ)に
分配し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、水、ＮａＨＣＯ3(飽和溶液)、および食塩水で
順次洗浄した。これをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマト
グラフィー(シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配溶出)で精製して標記化合
物(１７７.８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８９(ＭＨ+)；融点：１４４.２℃。
【０２９７】 以下の化合物を類似の方法で合成した。遊離酸はｔ−ブチルエステルのＴＦＡ
脱保護により得た。
【表８】
【０２９８】 実施例１５５：６−(４−メトキシカルボニルベンジル)−８−(３,５−ジクロロ
フェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
【化７６】 本化合物は実施例２１と同様の方法で、ピペコリン酸から調製した。ＭＳ(ｍ
／ｚ)４４７(ＭＨ+)；融点：５１℃。
【０２９９】 以下の化合物は実施例１５５で得た化合物から実施例２３と同様の方法により
合成した。
【表９】
【０３００】 実施例１５９：６−[４−(４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−２−オキサゾリ
ル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３
.０]ノナン−７,９−ジオン
【化７７】 工程１： チオニルクロリド(２ｍＬ)を実施例１５６で得た化合物(０.６４４ｇ)に加え
、混合物を１００℃で２分間加熱し、室温で終夜攪拌した。混合物を蒸発させ、
残渣を減圧下乾燥して、酸クロリド化合物を得た。これ(０.６５５ｇ)を次の工
程に用いた。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５１(ＭＨ+)。
【０３０１】 工程２： 上記酸クロリド化合物(０.４２５ｇ)と２−アミノ−２−メチル−１−プロパ
ノール(０.２７ｍＬ)のＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)混合物を室温で２４時間攪拌した。
溶媒を留去し、残渣を減圧下乾燥した。チオニルクロリド(５ｍＬ)を加え、反応
溶液を５０℃に３０分間加温した。混合物を蒸発させ、得られた残渣をＨＰＬＣ
(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｎ ＨＯＡｃ)で精製して目的化合物(３０ｍｇ)を得た。ＭＳ(
ｍ／ｚ)４８６(ＭＨ+)；融点：８７.２℃。
【０３０２】 以下の化合物(実施例１６０〜１６２)を実施例２６、２７と同様の方法で合成
した。
【表１０】
【０３０３】 実施例１６３：６−(４−シアノベンジル)−４−(３−カルボキシプロピオニル)
−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノ
ナン−７,９−ジオン
【化７８】 本化合物は実施例１６２の化合物から実施例６４と同様にして合成した。ＭＳ
(ｍ／ｚ)５１６(ＭＨ+)；融点：１００.９℃(分解)。
【０３０４】 実施例１６３の化合物は実施例６９と同様にして以下の化合物に変換した。
【表１１】
【０３０５】 実施例１６６：６−(４−シアノベンジル)−４−ジメチルアミノアセチル−８−
(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノ
ナン−７,９−ジオン
【化７９】 本化合物は実施例３１と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０１(ＭＨ+)；
塩酸塩、融点：２６０.８℃(分解)。
【０３０６】 実施例１６７：６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−
１,８−ジアザ−４−チアビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
【化８０】 本化合物はチアジン２−カルボン酸から実施例２６と同様にして合成した。
【０３０７】 以下の化合物を実施例１６７の化合物からｍＣＰＢＡによる酸化により合成し
た。
【表１２】
【０３０８】 下記表(表１２、１３および１４)記載の化合物を実施例２１と同様の方法で、
方法Ｂにより合成した。
【表１３】
【０３０９】
【表１４】
【０３１０】
【表１５】
【０３１１】 実施例１８９：５−(４−メチルスルフィニルベンジル)−３−(３,５−ジクロロ
フェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；およ
び 実施例１９０：５−(４−メチルスルホニルベンジル)−３−(３,５−ジクロロフ
ェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン ＭＣＰＢＡ(９５ｍｇ)を実施例１７９の化合物(０.１５ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１０
ｍＬ)溶液に加え、溶液を室温で１５時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、集めた
溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、溶液を乾燥・蒸
発させた。残渣をＨＰＬＣで精製して標記化合物を得た。
【０３１２】
【表１６】
【０３１３】 下記の化合物を実施例５６、工程４と同様にして合成した。
【表１７】
【０３１４】 実施例１９６：５−(４−ヒドロキシベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピ
リジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８１】 ＢＢｒ3のＣＨ2Ｃｌ2(１Ｍ、８ｍＬ)溶液を実施例１９４で得た化合物(１.１
０ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(３０ｍＬ)氷冷溶液に攪拌下滴下した。生じたスラリーを０
℃で３０分間攪拌し、ついで室温下さらに３０分間攪拌した。反応混合物に水を
入れて反応を止め、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応溶液を水、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶
液および食塩水で順次洗浄し、乾燥、蒸発させて目的化合物(０.９６ｇ)を得た
。融点：１６４.９℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)３９３(ＭＨ+)。
【０３１５】 実施例１９７：５−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンジル)−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジ
オン
【化８２】 本化合物を実施例１９６と同様にして、実施例１９５の化合物から合成した。
ＭＳ４１７(ＭＨ+)；融点：１１３.５℃。
【０３１６】 実施例１９８：５−[４−[２−(４−ピリジル)エトキシ]ベンジル)−３−(２,６
−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン
【化８３】 実施例１９６で得た化合物(０.１５ｇ)、Ｐｈ3Ｐ(０.２２ｇ)および４−ヒド
ロキシエチルピリジン(０.０７０ｍＬ)の無水ＣＨ2Ｃｌ2(３ｍＬ)混合物にＤＥ
ＡＤ(０.１５ｍＬ)を窒素下加えた。３０分後、反応混合物を濃縮し、残渣をＨ
ＰＬＣで精製して目的化合物(９７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９８(ＭＨ+)。
【０３１７】 以下の化合物を実施例１９８と同様にして、必要なヒドロキシ化合物を用いて
合成した。
【表１８】
【０３１８】 実施例２０４：５−(４−ｉ−プロポキシベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４
−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８４】 ２−ヨードプロパン(０.５ｍｌ)を実施例１９６の化合物(０.１７ｇ)とＣｓ2
ＣＯ3(０.２８ｇ)のＤＭＦ(３ｍＬ)懸濁液に加え、混合物を４時間攪拌した。混
合物をクエン酸で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水と食
塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。得られた残渣をＨＰＬＣで精製して標記化
合物(０.１３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３５(ＭＨ+)。
【０３１９】 実施例２０５：５−(４−ｉ−ブトキシベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−
ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８５】 本化合物は実施例２０４と類似の方法で合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４７(ＭＨ+ )。
【０３２０】 実施例２０６：５−(４−エトキシ−３−フルオロベンジル)−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジ
オン
【化８６】 実施例２２０で得た化合物(０.２４ｇ)のＣＨ3ＣＮ(１５ｍＬ)溶液に３,５−
ジクロロ−１−フルオロピリジニウムトリフレート(０.３８ｇ)を加え、混合物
を３０時間還流した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して目的化合物(０.０９
４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３８(ＭＨ+)。
【０３２１】 以下の化合物を実施例７と同様の方法(スズキカップリング法)で合成した。
【表１９】
【０３２２】
【表２０】
【０３２３】 実施例２２２：５−(３−ヒドロキシメチルベンジル)−３−(３,５−ジクロロフ
ェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８７】 本化合物は実施例１２と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８１(ＭＨ+)；
融点：７７.１℃。
【０３２４】 実施例２２３：５−[３−(１−ヒドロキシ)エチルベンジル]−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８８】 ＭｅＭｇＢｒ(１.４Ｍ ＴＨＦ溶液、０.７ｍＬ)を実施例２１１で得た化合物(
０.４ｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液に−４０℃で加え、反応溶液を３０分間攪拌し
た。反応混合物を０℃まで加温し、１Ｎ塩酸を加えて反応を止め、ついでＥｔＯ
Ａｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、蒸発させ
た。得られた残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン〜５０％ ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン、クロマトトロン)とＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｍ ＨＯＡｃ)で
精製し目的化合物(０.３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１７(ＭＮａ+)；融点：６６
.５℃。
【０３２５】 実施例２２４：(Ｅ)−５−[３−(２−メトキシカルボニル)ビニルベンジル)−３
−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２
,４−ジオン
【化８９】 本化合物を実施例１７と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３５(ＭＨ+)；
融点：７１.３℃。
【０３２６】 実施例２２５および２２６は以下の反応工程式(反応工程式１５)により合成し
た。反応工程式１５：
【化９０】
【０３２７】 実施例２２５：５−(４−ブロモベンジル)−３−[３,５−ジクロロ−４−(ｔ−
ブトキシカルボニル)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン(反応工程式１５、化合物５) 工程１： ２,６−ジクロロ−４−ニトロトルエン(１０ｇ)、７０％ ＨＮＯ3(１８ｍＬ)
および水(２０ｍＬ)の混合物をスチール製封管内で密閉し、１９５℃で２４時間
、砂槽内で攪拌下加熱した。さらにＨＮＯ3(２ｍＬ)を追加し、混合物を１９５
℃で１９時間再加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶
液でゆっくりと処理した。水層を分離し、酸性とし、ＥｔＯＡｃで再抽出した。
これをＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮し、減圧下乾燥して所望の酸(９.９ｇ)を
得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)２３６(ＭＨ+)。 Ｈ2ＳＯ4(２ｍＬ)を上記酸(６.２１ｇ)のＥｔ2Ｏ(２０ｍＬ)溶液に加えた。イ
ソブチレン(５ｍＬ)を−２０℃で濃縮し、上記溶液に加えた。混合物をスチール
製封管に置き、混合物を終夜攪拌した。ボンベを開封し、混合物をＥｔ2Ｏ(１０
０ｍＬ)に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ(１００ｍＬ)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4
で乾燥し、濾過し、蒸発させて所望のエステル(６.２１ｇ)を得た。
【０３２８】 工程２： 上記ニトロ−エステル(５.４３ｇ)を実施例１３１、工程２と同様にして、対
応するアニリン(３.８７ｇ)に還元した。ＥＳＭＳ(ｍ／ｚ)２６２(ＭＨ+)。 上記アミン(２.２５ｇ)とトリホスゲン(２.６ｇ)のジオキサン(２０ｍＬ)溶液
を２４時間還流した。溶媒を留去し、残渣をさらに精製することなく、次の工程
に用いた。
【０３２９】 工程３： 上記で得たイソシアネート(２.４７ｇ)をプロリン誘導体(２.２３ｇ)のＴＨＦ
(５０ｍＬ)氷冷溶液に加えた。得られた溶液を０℃で３０分攪拌し、ついで室温
まで放置して加温し、終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで分配し
、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、蒸発させた。生成物をクロマトグ
ラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)で精製して所望の化合物
(２.４６ｇ)を得た。ＥＳＭＳ(ｍ／ｚ)６００(ＭＨ+)。
【０３３０】 工程４： 上記のウレア(０.５ｇ)をＮａＯＥｔ(０.０６ｇ)でエタノール中、室温下加水
分解して、所望の酸(０.５ｇ)を得た。ＥＳＭＳ(ｍ／ｚ)５７２(ＭＨ+)。ＳＯＣ
ｌ2を酸(０.０９２ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)スラリーに加え、混合物を室温下
終夜攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；ヘ
キサン／ＥｔＯＡｃ＝３／２、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(０.０
９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５４(ＭＨ+)；融点：１０９−１１０℃。
【０３３１】 実施例２２６：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−カルボ
キシフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(反
応工程式１５、化合物６) 実施例２２５で得た化合物をＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2で脱保護して標記酸を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)４９２(ＭＨ+)；融点：１５２℃。
【０３３２】 実施例２２７：５−(４−ブロモベンジル)−３−[３,５−ジクロロ−４−(カル
ボキシメチルカルバモイル)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オク
タン−２,４−ジオン
【化９１】
【０３３３】 工程１： 実施例２２６で得た化合物、ＳＯＣｌ2および水数滴の混合物を還流下３日間
加熱した。混合物を蒸発させ、減圧下乾燥して所望の酸クロリドを得、これをそ
のまま次の工程で用いた。
【０３３４】 工程２： ＤＩＥＡ(０.１３ｍＬ)をグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩(０.０３５ｇ)の
ＴＨＦ(３ｍＬ)溶液に加えた。この溶液に上記で得た酸クロリド(０.０６１ｇ)
のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液を加え、混合物を室温下終夜攪拌した。ＴＨＦを留去し、
残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を１Ｎ塩酸、食塩水および水で順次洗浄、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥、濾過し、油状物まで濃縮し、これをクロマトグラフィー(シリカ
ゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／２、クロマトトロン)で精製して所望のアミ
ド(０.０６１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６１１(ＭＨ+)。
【０３３５】 工程３： 上記で得たエステルをＴＦＡ(１ｍＬ)とＣＨ2Ｃｌ2(１ｍＬ)の混合溶媒に溶解
し、得られた溶液を室温で４時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をクロマト
グラフィー(シリカゲル；ＣＨＣｌ3〜１０％ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ)で精製して標
記化合物(０.０４５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５５(ＭＨ+)；融点：１５７−１
５８℃。
【０３３６】 以下の実施例の化合物を必要アミノ酸誘導体を用いて同様の方法で合成した。
実施例２２８：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−Ｌ−ア
ラニノカルボニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン
【化９２】 ＭＳ(ｍ／ｚ)５６９(ＭＨ+)；融点：２０３℃
【０３３７】 実施例２２９：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−Ｌ−ア
スパラギノカルボニルフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン
【化９３】 ＭＳ(ｍ／ｚ)６１２(ＭＨ+)；融点：１７２℃
【０３３８】 以下の化合物を、工程１のＫＨＭＤＳの代わりにＬＤＡを用いる以外は実施例
１と同様の方法で合成した。
【表２１】
【０３３９】 実施例２３９：５−(３−ニトロベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジ
ル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化９４】 本化合物は類似の方法で合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４２１(ＭＨ+)；融点：１８
２.８℃。
【０３４０】 実施例２４０：５−(４−シアノベンジル)−３−(２−アミノ−３,５−ジクロロ
フェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化９５】 本化合物は実施例１３１と１３２の方法と同様にして、２,４−ジクロロ−６
−ニトロアニリンから合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１５(ＭＨ+)；融点：１２２.２
℃。
【０３４１】 以下の化合物は実施例６７と同様にして、必要酸を用いて合成した。
【表２２】
【０３４２】 実施例２５０：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３
−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−メトキシカルボニルアミノ−１,３−
ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 実施例６３で得た化合物(０.０７５ｇ)のＴＨＦ(４ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.
１０ｍＬ)とメチルクロロホルメート(０.０２０ｍＬ)を加えた。３時間後、反応
溶液を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール＝９
８：２、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.０７１５ｇ)を得た。ＭＳ(
ｍ／ｚ)５３３[ＭＨ+]；融点：１１９.８℃。
【０３４３】 実施例２５１：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３
−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−(１−ピロリル)−１,３−ジアザビシ
クロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化９６】 実施例６３で得た化合物(０.２５ｇ)の酢酸(５ｍＬ)溶液に酢酸ナトリウム(０
.２６ｇ)と２,５−ジメトキシフラン(０.１４ｍＬ)を加えた。還流２０分後、反
応溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、固体状ＮａＨＣＯ3で中和した。有機層
を集め、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、
濃縮して、クロマトグラフィー(シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール＝９５：
５、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(０.１４５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)５２５[ＭＨ+]；融点：１２９.５℃。
【０３４４】 実施例２５２：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３
−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アミノアセチルアミノ−１,３−ジア
ザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 標記化合物は、実施例２４４の化合物を通常の方法でＴＦＡで処理して合成し
た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３２[ＭＨ+]；融点：１１４℃。
【０３４５】 実施例２５３：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３
−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−[(メタンスルホニルアミノアセチル)
アミノ]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 標記化合物は、実施例３３と同様にして実施例２５２で得た化合物から合成し
た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６３２[ＭＮａ+]；融点：１０４.９℃。
【０３４６】 実施例２５４：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３
−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−メタンスルホニルアミノ−１,３−ジ
アザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 標記化合物は実施例６３で得た化合物から実施例３３と同様にして合成した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)５７５[ＭＮａ+]；融点：２０７.２℃。
【０３４７】 実施例２５５：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３
−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−[(３−カルバモイル−３−アミノプ
ロパノイル)アミノ]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン 標記化合物は実施例２４９の化合物を通常の方法でＴＦＡで処理して合成した
。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８９[ＭＨ+]；融点：１０７.８℃。
【０３４８】 実施例２５６：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３
−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−[(３−カルバモイル−３−アセチル
アミノプロパノイル)アミノ]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン 標記化合物は実施例２５５で得た化合物から実施例４８と同様にして合成した
。ＭＳ(ｍ／ｚ)６５３[ＭＮａ+]；融点：１５２.８℃。
【０３４９】 実施例２５７：(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３
−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ジメチルカルバモイル−１,３−ジア
ザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化９７】
【０３５０】 工程１： 構造式１のジアステレオマーの混合物(５.５ｇ)をＴＨＦ(１５０ｍＬ)に溶解
し、ＨＦ−ピリジン(１０ｍＬ)を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、そ
の後、発泡が止むまで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えた。水相を分離し、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。集めた有機相をＨＣｌ(５％)、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣を液体クロマトグラフィー
(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２５／７５)で精製して単一ジアステオマ
ーとして化合物２(２.９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９６(ＭＨ+)。
【０３５１】 工程２： 化合物２(２.９ｇ)、ＴｓＣｌ(２.２３ｇ)、ピリジン(１.４ｍＬ)およびＤＣ
Ｍ(１０ｍＬ)の混合物を室温で攪拌した。３日後、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を
ＨＣｌ(５％)で洗浄した。水相をついで分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた
有機相をＮａＨＣＯ3、ついで食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減
圧濃縮した。残渣を液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン＝１／９)で精製して化合物３(３.５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６５０(ＭＨ+)
。
【０３５２】 工程３： 化合物３(２.４７ｇ)を無水ＤＭＳＯ(８ｍＬ)に溶解し、粉末状ＮａＣＮ(３４
０ｍｇ)を加えた。反応混合物を、ＮａＣＮ(２×１００ｍｇ)を９時間後と２２
時間後に追加しながら、８０℃で３０時間攪拌した。ＥｔＯＡｃと食塩水を加え
、反応混合物を振盪した。水相をついで分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた
有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣を液体クロマトグラフ
ィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９)で精製して化合物４(０.９ｇ
)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０４(ＭＨ+)。
【０３５３】 工程４：化合物４(０.９ｇ)を無水ＭｅＯＨ(６ｍＬ)に溶解し、ＨＣｌ(１Ｍ Ｅ
ｔ2Ｏ溶液、１２ｍＬ)を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１８時間後、Ｅｔ
ＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を、発泡が止むまで加えた。水相を分離し、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧濃縮した
。残渣を液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７)
で精製して化合物５(７３０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３８(ＭＨ+)。
【０３５４】 工程５： アミン５(７２０ｍｇ)をＤＣＭ(１０ｍＬ)に溶解し、３,５−ジクロロ−４−
ピリジルイソシアネート(３４３ｍｇ)を直接に加えた。混合物を室温で５時間攪
拌し、ついで濃縮し、液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン＝２／８)で精製して化合物６(９００ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６２６(Ｍ + )。
【０３５５】 工程６： ウレア６(８８０ｍｇ)をＤＣＭ(１６ｍＬ)に溶解し、Ｅｔ3Ｎ(０.５９ｍＬ)を
加えた。反応混合物をついで４３℃で１８時間加熱し、減圧濃縮し、液体クロマ
トグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／８)で精製して化合物７ (５０８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１８(Ｍ+)。
【０３５６】 工程７： 化合物７(２８０ｍｇ)をＴＨＦ／ＭｅＯＨに溶解し、ＬｉＯＨ(５０ｍｇ)の水
(１ｍＬ)溶液を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。塩酸(５％)を加
えてｐＨ＝２に調整し、反応混合物を濃縮した。水層をＥｔＯＡｃとＤＣＭで抽
出し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濃縮して所望の生成物８(３０５ｍｇ)
を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２２(Ｍ+)。
【０３５７】 工程８： 上記二酸８(５３ｍｇ)の無水ＤＣＭ(２ｍＬ)とジイソプロピルエチルアミン(
０.０４４ｍＬ)溶液にＢＯＰ試薬(９９ｍｇ)を加え、溶液を室温下２.５時間攪
拌した。ジメチルアミン(２Ｍ ＴＨＦ溶液、０.０６６ｍＬ)をついで加えた。４
時間後、さらにＢＯＰ試薬(０.１ミリモル)とジメチルアミン(０.０５ミリモル)
を追加した。合計２０時間後、ＥｔＯＡｃとＨＣｌ(５％)を加え、反応混合物を
振盪した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＨＣ
Ｏ3水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過して、減圧濃縮した。残
渣を液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１／９)で精製
して標記化合物(４７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３１(Ｍ+)。
【０３５８】 以下の化合物を実施例２５７と類似の方法で合成した。
【表２３】
【０３５９】 実施例２６５：(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３
−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−カルバモイル−１,３−ジアザビシク
ロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化９８】 標記化合物は、工程８においてジメチルアミンの代わりにアンモニウムクロリ
ドを用いる以外は、実施例２５７と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０３(
Ｍ+)。
【０３６０】 実施例２６６：(５Ｒ,７Ｒ)−５−ベンジル−３−(３,５−ジクロロフェニル)−
７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化９９】 本化合物は実施例５８の化合物と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)３９１(
ＭＨ+)。
【０３６１】 実施例２６７：５−ベンジル−３−(３,５−ジクロロフェニル−１,３−ジアザ
ビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化１００】 本化合物は実施例２１の化合物と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)３７５(
ＭＨ+)；融点：１７３.８℃。
【０３６２】 実施例２６８：(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３
−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３
.０]オクタン−２,４−ジオン
【化１０１】 本化合物は実施例５８の化合物と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７５(
ＭＨ+)；融点：５０.４℃。
【０３６３】 実施例２６９：６−ブロモベンジル−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−
１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−３,７,９−トリオン
【化１０２】
【０３６４】 工程１および２： 化合物１を４−ブロモフェニルアラニンエチルエステルから、ＷＯ ９８／３
９３０３記載の方法に従って合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)：４３１(ＭＨ+)。
【０３６５】 工程３： 化合物１およびヒドラジン水和物のメタノール混合物を還流下２４時間加熱し
た。メタノールを留去し、得られた化合物をクロマトグラフィーで精製してジア
ミン化合物を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)：３０１(ＭＨ+)。
【０３６６】 工程４および５： ＴＨＦ(１５ｍＬ)を上記ジアミン化合物(１.１ｇ)に加え、溶液を氷で冷却し
た。ブロモアセチルクロリド(０.３５ｍＬ)を滴下し、溶液をゆっくりと室温ま
で加温した。混合物を５時間攪拌し、半分の容量まで濃縮した。Ｅｔ2Ｏを加え
、混合物を沈澱が完了するまで室温で攪拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃに溶
解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ついで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥、濾過し、蒸発させた。残渣(１.０９ｇ)をそのまま次の工程に用いた。 上記化合物(０.４８０ｍｇ)、ＤＩＥＡ(０.５９ｍＬ)およびＤＭＡＰ(７ｍｇ)
のジオキサン(２０ｍＬ)混合物を７０℃で２４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡ
ｃ／水で希釈し、ＥｔＯＡｃ層を分離した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、集め
た有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(ＡｃＯＨ
０.１Ｍ／ＣＨ3ＣＮ＝７５／２５〜０／１００)で精製して所望の化合物(０.５
２ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４１(ＭＨ+)。
【０３６７】 工程６： 上記化合物(５０ｍｇ)の無水ＤＣＭ(２ｍＬ)溶液に２,６−ジクロロピリジル
−４−イソシアネート(３６ｍｇ)を加え、溶液を室温で５時間攪拌した。溶液を
減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；クロマトトロン)で精製し
て標記化合物(０.４７ｍｇ)を得た。融点：２２６℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)：４８４(Ｍ
Ｈ+)。
【０３６８】 以下の化合物を上記実施例と同様にして合成した。
【表２４】
【０３６９】 実施例２８６：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３
−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−バレリルアミノ−１,３−ジアザビシ
クロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン バレリルクロリド(０.０３１ｇ)を実施例６３の化合物(０.１ｇ)とＤＩＥＡ(
０.８４ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した
。混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｍ ＡｃＯＨ)で精製して
標記化合物(０.０７５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５９(ＭＨ+)および５８１(Ｍ
Ｎａ+)；融点：６６.８℃。
【０３７０】 実施例２８７：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３
−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ウレイド−１,３−ジアザビシクロ[
３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 実施例６３で得た化合物(０.１１４ｇ)のジエチルエーテル(５ｍＬ)溶液をＮ
−クロロスルホニルイソシアネート(３０μＬ)のジエチルエーテル(５ｍＬ)溶液
に−１５℃で滴下した。１時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を０.５Ｎ塩酸
と３０分間攪拌した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０
.１Ｍ ＡｃＯＨ)で精製した。所望の画分を集め、濃縮し、中和し、ＥｔＯＡｃ
で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮して標記化合物(０.０７７ｇ)を得
た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１８(ＭＨ+)；融点：１４１.７℃。
【０３７１】 実施例２８８：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３
−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−(２,５−ジメチルピロリル)−１,３
−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 実施例６３で得た化合物(０.１ｇ)、２,５−ヘキサンジオン(０.０２８ｇ)、
ＡｃＯＨ(５ｍＬ)のＥｔＯＨ(５ｍＬ)混合物を４時間還流した。混合物を濃縮し
、残渣をＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｍ ＡｃＯＨ)で精製して標記化合物(０.０
６５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５３(ＭＨ+)；融点：１１２.４℃。
【０３７２】 実施例２８９：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３
−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−[２−(トリフルオロアセチル)ピロリ
ル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 実施例２５１で得た化合物(０.０７８ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)溶液に無水
トリフルオロ酢酸(０.０８４ｇ)を加え、混合物を窒素雰囲気下終夜攪拌した。
反応混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｍ ＡｃＯＨ)で精製し
て標記化合物(０.０６０ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６２１(ＭＨ+)；融点；１６６
.６℃。
【０３７３】 以下の化合物(５Ｒ、７Ｓ ジアステレオマー)を上記実施例のひとつと同様に
して合成した。
【表２５】
【０３７４】 実施例３００：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３
−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]
オクタン−２,４−ジオン 水素(ガス)を実施例２８８で得た化合物(０.２７４ｇ)のＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ
)溶液に、Ｐｄ−Ｃ(５％、２０ｍｇ)の存在下、１０分間吹き込み、混合物を２
時間攪拌した。混合物をセライト濾過し、セライトを追加のＥｔＯＡで洗浄した
。集めたＥｔＯＡｃを留去し、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡ
ｃ)で精製して標記化合物(０.１６１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７４(ＭＨ+)；
融点：４３.３℃。
【０３７５】 実施例３０１：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３
−(３,５−ジクロロフェニル)−７−(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ)−１,３
−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン ＬＤＡ(０.３４Ｍ ＴＨＦ溶液；０.０４５ｇ)を実施例６４で得た化合物(０.
１８ｇ)のＴＨＦ溶液に−８０℃で加え、混合物を同温度で２０分間攪拌した。
ＭｅＩ(０.６５ｇ)を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。混合物を室温まで
加温し、さらに２０分間攪拌した。反応をＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて止め、混合
物を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｍ ＡｃＯＨ)で精製して標
記化合物(０.０１２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３１(ＭＨ+)および５５３(ＭＮ
ａ+)；融点：７４.７℃。
【０３７６】 実施例３０２：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３
−(３,５−ジクロロフェニル)−７−[[４−(ジメチルアミノ)ブチリル]アミノ]
−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 本化合物を実施例６７と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８７(ＭＨ+)；
融点：５７.９℃。
【０３７７】 以下の化合物を上記実施例のひとつと同様にして合成した。
【表２６】
【０３７８】 以下の化合物は実施例１８９および１９０と同様にして合成した。
【表２７】
【０３７９】 実施例３１２：(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３
−(３,５−ジクロロフェニル)−７−カルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.
３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化１０３】 実施例２５７、工程７で得た化合物(二酸化合物８、０.１５３ｇ)をチオニル
クロリド(２ｍＬ)で処理し、還流下加熱した。１時間後、反応混合物を濃縮し、
トルエンと蒸発させた。残渣をＴＨＦ(３ｍＬ)に溶解し、氷浴で冷却したＮＨ4
ＯＨ(０.５ｍＬ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に加えた。１５分後、混合物を３Ｎ塩酸(
１０ｍＬ)に加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣで精製して標記化合物(０.１０
８ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０２(ＭＨ+)；融点：１２２.７℃。
【０３８０】 以下の化合物は、実施例３１０で述べたように、工程８のＢＯＰ試薬をＳＯＣ
ｌ2に置き換える以外は、実施例２５７と同様にして合成した。
【表２８】
【０３８１】 参考例 置換ベンジルブロミド中間体の合成：標準実施例 ５−ブロモメチル−２,２−ジフルオロベンゾジオキソールの合成 ＢＨ3−ＴＨＦ(１Ｍ、１０ｍＬ)を２,２−ジフルオロベンゾジオキソール−５
−カルボン酸(０.５２ｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液に加え、得られた混合物を室
温で１４時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加えて反応を止め、混合物をＥ
ｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、
濃縮してアルコール化合物(０.４２ｇ)を得、これをそのまま次の工程に用いた
。
【０３８２】 上記化合物を無水ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)に溶解し、Ｐｈ3Ｐ(１.８６ｇ)を攪拌
下加えた。約１５分後、ＣＢｒ4(４.０６ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2溶液を攪拌下に滴下し
た。２０時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル
；ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して所望のブロミド(０.４８
ｇ)を得た。 すべてのベンジルブロミドは必要な酸から類似の方法で合成した。
【０３８３】 細胞接着プロトコル細胞接着 組換え型タンパク質ＩＣＡＭ−１・Ｆｃは、ヒトＩＣＡＭ−１の五個の細胞外
ドメインと、ヒトＩｇＧの定常領域(Constant Region)との融合から構築された
。ＩＣＡＭ−１・ＦｃはプロテインＡアッフィニティクロマトグラフィー(Prote
in A Affinity Chromatography)で精製され、小分けされ−２０℃で貯蔵した。
ＩＣＡＭ−１・ＦｃをＰＢＳ(ｐＨ７.５)で希釈し、ファルコンプロバインドＩ
ＩＩプレート(Falcon Probind III plate)に１００μｌ／ウェルずつ移し、４℃
で一晩インキュベーションして固定した。ＢＳＡで被膜されたウェルを非特異的
バックグランド接着の基準として使用した。洗浄したプレートを卵白アルブミン
の０.２５％ＰＢＳ溶液で３７℃下１時間ブロッキングした。ＨＢＳＳ洗浄ジャ
ルカット細胞(Jurkat cell)を最終濃度２.５×１０6／ｍｌになるようにＴＢＳ
ｇ接着緩衝液(２４ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.４、０.１４Ｍ塩化ナトリウム、２.
７ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭグルコース、０.１％ＨＳＡ)に懸濁した。細胞１０
０μｌを、プレート緩衝液(ＴＢＳｇ緩衝液、１０ｍＭ塩化マグネシウム、２％
ＤＭＳＯ含有)１００μｌを含有した、ブロックされ洗浄されたＩＣＡＭ−１・
Ｆｃ被膜プレートに加えた。接着は３７℃で１時間行った。非接着細胞をＥＬ４
０４プレートウォッシャー(バイオテック・インスツルーメント；ハイランド・
パーク、バーモント)を用いて除いた。接着した細胞数を、酵素基質としてｐ−
ニトロフェノール−Ｎ−アセチル−ｂ−Ｄ−グルコ−スアミニド、ｐＮＡＧを用
いて、内因性Ｎ−アセチル−ヘキソサミニダーゼの酵素活性を測定することによ
り定量した。遊離したｐ−ニトロフェノールの量を、垂直経路分光光度計で４０
５ｎｍでの光学密度を読むことにより計測し(ＶＭＡＸ カイネティック・マイク
ロプレート・リーダー、MOLECULAR DEVICES、メンロ・パーク、カルフォルニア)
、細胞接着を定量した。競合実験のため、１００％ＤＭＳＯ貯蔵溶液から得た化
合物を、ＩＣＡＭ−１・Ｆｃ被膜プレートに移し、連続希釈する前に、必要な実
験濃度の２倍にプレート緩衝液で希釈した。 本発明の化合物は、ジャルカット／ＩＣＡＭ−１接着試験において、低いｎＭ
からμＭのＩＣ50を持っている。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年５月１１日（２００１．５．１１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５３】 実施例１０６：５−(４−シアノベンジル)−３−(３,５−ジクロロベンジル)−
１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５３】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６９】 実施例１２５：５−[４−[３−(フェニルチオウレイド)フェニル]ベンジル]−３
−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２
,４−ジオン
【化６２】 後記実施例２２０で得た化合物(１００ｍｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(３ｍＬ)とＥｔ3Ｎ(
６０μＬ)溶液にＰｈＮＣＳ(３１μＬ)を加え、反応混合物を室温下終夜攪拌し
た。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ塩酸、食塩水、およびＮａＨＣＯ3で順
次抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残渣をクロ
マトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１の勾配
溶出)と逆相ＨＰＬＣ(18Ｃ、ウォーターズ、２１０×４０ｍｍ、０.１Ｎ ＨＯＡ
ｃ〜ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標記化合物(３５ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６
０１(ＭＨ+)；融点：１２８.６℃。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７０】 実施例１２６：５−[４−[３−(フェニルウレイド)フェニル]ベンジル]−３−(
３，５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン
【化６３】 後記実施例２２０で得た化合物(１００ｍｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(３ｍＬ)とＥｔ3Ｎ(
６０μＬ)溶液にＰｈＮＣＯ(２９μＬ)を加え、反応混合物を室温下終夜攪拌し
た。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ついで１Ｎ塩酸、食塩水およびＮａＨＣＯ3
で順次抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残渣を
クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１の
勾配溶出)で精製して、標記化合物(９５ｍｇ)を得る。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８５(ＭＨ + )；融点：１５０.２℃。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７１】 実施例１２７：５−[４−[３−(２−オキソ−１−ピロリジニル)フェニル]ベン
ジル]−３−(３，５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オ
クタン−２,４−ジオン
【化６４】 後記実施例２２０で得た化合物(１００ｍｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(３ｍＬ)およびＤＩ
ＥＡ(７５μＬ)溶液にＢｒ(ＣＨ2)3ＣＯＣｌ(３０μＬ)を加え、反応混合物を室
温下４８時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ついで１Ｎ塩酸、食塩水
およびＮａＨＣＯ3で順次抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶
媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ＝４：１の勾配溶出)で精製して、標記化合物(４０ｍｇ)を得た。Ｍ
Ｓ(ｍ／ｚ)５３４(ＭＨ+)；融点：８６.５℃。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０３】 実施例１６３：６−(４−シアノベンジル)−４−(３−カルボキシプロピオニル)
−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.
０]ノナン−７,９−ジオン
【化７８】 本化合物は実施例１６２の化合物から実施例６４と同様にして合成した。ＭＳ
(ｍ／ｚ)５１６(ＭＨ+)；融点：１００.９℃(分解)。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２３】 実施例２２２：５−[４−(３−ヒドロキシメチルフェニル）ベンジル]−３−(３
,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−
ジオン
【化８７】 本化合物は実施例１２と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８１(ＭＨ+)；
融点：７７.１℃。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２４】 実施例２２３：５−[４−[３−(１−ヒドロキシ)エチルフェニル]ベンジル]−３
−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２
,４−ジオン
【化８８】 ＭｅＭｇＢｒ(１.４Ｍ ＴＨＦ溶液、０.７ｍＬ)を実施例２１１で得た化合物(
０.４ｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液に−４０℃で加え、反応溶液を３０分間攪拌し
た。反応混合物を０℃まで加温し、１Ｎ塩酸を加えて反応を止め、ついでＥｔＯ
Ａｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、蒸発させ
た。得られた残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン〜５０％ ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン、クロマトトロン)とＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｍ ＨＯＡｃ)で
精製し目的化合物(０.３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１７(ＭＮａ+)；融点：６６
.５℃。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２５】 実施例２２４：(Ｅ)−５−[４−[３−(２−メトキシカルボニル)ビニルフェニル
]ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.
０]オクタン−２,４−ジオン
【化８９】 本化合物を実施例１７と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３５(ＭＨ+)；
融点：７１.３℃。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１２月２９日（２００１．１２．２９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【化１】 式中、Ａは＝Ｃ(Ｚ1)−または＝Ｎ−； Ｂは １)−Ｃ(Ｒ1)(Ｒ2)−、 ２)−Ｓ−、 ３)−ＳＯ−、 ４)−ＳＯ2−、 ５)−Ｏ−、 ６)−Ｎ(Ｒ3)−、 ７)-Ｎ(ＣＯＲ41)−、 ８)−Ｎ(ＣＳＲ41)−、 ９)−Ｎ(ＳＯ2Ｒ5)−、 １０)−Ｎ(Ｒ3)ＣＯ−、 １１)−Ｎ(ＣＯＲ41)ＣＯ−、 １２)−Ｎ(ＣＳＲ41)ＣＯ−、または １３)−Ｎ(ＳＯ2Ｒ5)ＣＯ−； Ｋは−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、または−ＣＦ2−； Ｍは単結合、−(ＣＨ2)p−、−Ｃ(＝Ｏ)−、または−ＮＨ−； Ｗは下記式で表される基から選ばれる基：
【化２】 ＸおよびＹはそれぞれ独立して、 １)Ｈ、 ２)ハロゲン、 ３)ＮＯ2、 ４)ＣＮ、 ５)Ｃ1-6アルキルチオ、 ６)ＮＲ3Ｒ6、 ７)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ８)Ｃ1-6アルコキシ、 ９)ＣＯＲ42、 １０)置換されていてもよいアリール、または １１)置換されていてもよいヘテロアリール； ＺおよびＺ1はそれぞれ独立して、 １)Ｈ、 ２)ＯＨ、 ３)ハロゲン、 ４)ＮＯ2、 ５)ＣＦ3、 ６)ＮＲ3Ｒ6、 ７)ＮＨＣＯＲ41、 ８)ａ)カルボキシル、ｂ)Ｃ1-6アルコキシカルボニル、またはｃ)フェニル
で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、または ９)ＣＯＲ42； ＰおよびＱはそれぞれ独立して、ＯまたはＳ； Ｒはアリールまたはヘテロアリールで、該アリールまたはヘテロアリールは下
記基から選ばれる基で置換されていてもよい １)ハロゲン、 ２)ＯＨ、 ３)ＣＮ、 ４)ａ)ハロゲン、ｂ)ＯＲ6、ｃ)ＣＯＲ41、ｄ)置換されていてもよいアリー
ル、およびｅ)ＮＲ3Ｒ6から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ５)ａ)ハロゲン、ｂ)ＮＲ3Ｒ6、ｃ)置換されていてもよいアリール、ｄ)置
換されていてもよいヘテロアリール、およびｅ)非芳香族複素環基から選ばれる
基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ６)ＮＯ2、 ７)ＮＲ3Ｒ6、 ８)ＮＨＣＯＲ41、 ９)ＮＨＳＯ2Ｒ5、 １０)ＣＯＲ42、 １１)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、 １２)ＣＯＮＨＯＨ、 １３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、 １４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル、 １５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル、 １６)ａ)Ｃ1-6アルキル、ｂ)ハロゲン、ｃ)置換されていてもよいアリール
、またはｄ)置換されていてもよいヘテロアリールで置換されていてもよいＣ1-3 アルキレンジオキシ、 １７)天然α−アミノ酸残基がＣ1-6アルキルでエステル化されていてもよい
、−Ｃ(＝Ｏ)−(天然α−アミノ酸残基)、 １８)置換されていてもよいアリール、および １９)置換されていてもよいヘテロアリール； Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、 １)Ｈ、 ２)ハロゲン、 ３)ＯＲ3、 ４)ＯＣＯＲ5、 ５)ＳＯ2Ｒ5、 ６)ＮＲ3Ｒ6、 ７)ＮＲ6ＣＯＲ41、 ８)ＮＲ6ＣＳＲ41、 ９)ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、 １０)ＯＣＯＮＲ3Ｒ3、 １１)Ｎ3、 １２)置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 １３)ＣＮ、 １４)ＣＯＲ42、 １５)置換されていてもよいアリール、または １６)置換されていてもよいヘテロアリール； あるいはＲ1およびＲ2は互いに末端で結合して、 １)オキソ、 ２)カルボキシル、Ｃ2-7アルコキシカルボニル、またはＣＯＮＲaＲbで置換
されたメチレン、または ３)Ｃ2-3アルキレンジオキシ、 を形成してもよい； ＲaおよびＲbは互いに末端で結合して、それらが結合する窒素原子と結合して
３〜７員環を形成し、該３〜７員環はさらに酸素、窒素およびイオウなどのヘテ
ロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-6アルキル、オキソ、水酸基、Ｃ1-6アルコキ
シまたはＮＲ6Ｒ6で置換されていてもよい； Ｒ3は １)Ｈ、 ２)置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ３)Ｃ3-6シクロアルキル、 ４)置換されていてもよいアリール、 ５)置換されていてもよいヘテロアリール、あるいは ６)非芳香族複素環基； Ｒ41は １)置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ２)置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ３)置換されていてもよいアリール、 ４)置換されていてもよいヘテロアリール、 ５)置換されていてもよい非芳香族複素環基、 ６)Ｃ3-6シクロアルキル、または ７)ＮＲ3Ｒ6； Ｒ42は １)Ｈ、 ２)ＯＨ、 ３)置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ４)置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ５)置換されていてもよいアリール、 ６)ＮＲ3Ｒ6、または ７)置換されていてもよい非芳香族複素環基； Ｒ5は １)置換されていてもよいＣ1-6アルキル、または ２)置換されていてもよいアリール； Ｒ6は １)Ｈ、または ２)置換されていてもよいＣ1-6アルキル； ｍは０、１、２または３； ｎは０、１または２； ｏは１または２； ｐは１または２； で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【化３】 式中、Ａは＝Ｃ(Ｚ1)−、または＝Ｎ−； ＸおよびＹはそれぞれ独立して、 １)Ｈ、 ２)ハロゲン、 ３)ＮＯ2、 ４)ＣＮ、 ５)Ｃ1-6アルキルチオ、 ６)ＮＲ3Ｒ6、または ７)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル； Ｚ1は １)Ｈ、 ２)ＯＨ、 ３)ハロゲン、 ４)ＮＲ3Ｒ6、 ５)ＮＨＣＯＲ41、 ６)ａ)カルボキシル、ｂ)Ｃ1-6アルコキシカルボニル、またはｃ)フェニル
で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、または ７)ＣＯＲ42； Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ3、ＮＲ3Ｒ6、ＮＨＣ
ＯＲ41、ＮＨＳＯ2Ｒ5、Ｎ3、ＣＯＲ42、またはフェニル；あるいは Ｒ1およびＲ2は互いに末端で結合してオキソを形成； Ｒ71は、 １)Ｈ、 ２)ＯＨ、 ３)ハロゲン、 ４)ＣＮ、 ５)ハロゲン、ＯＲ6またはＣＯＲ42で置換されていてもよいＣ1-6アルキル
、 ６)ハロゲン、ＮＲ3Ｒ6、ピリジル、またはピペリジニルで置換されていて
もよいＣ1-6アルコキシ、 ７)ＮＯ2、 ８)ＮＲ3Ｒ6、 ９)ＮＨＣＯＲ41、 １０)ＮＨＳＯ2Ｒ5、 １１)ＣＯＲ42、 １２)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、 １３)ＣＯＮＨＯＨ、 １４)Ｃ1-6アルキルチオ、 １５)Ｃ1-6アルキルスルフィニル、 １６)Ｃ1-6アルキルスルホニル、 １７)ａ)ＣＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)ＯＲ6
で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、またはｅ)ＣＮで
置換されていてもよいフェニル、 １８)ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、 １９)ＣＨＯで置換されていてもよいフリル、 ２０)テトラゾリル、 ２１)ジヒドロオキサゾリル、 ２２)ＣＨＯで置換されていてもよいピロリル、 ２３)Ｃ1-6アルキルで置換されたイソキサゾリル、あるいは ２４)ベンゾチエニル； Ｒ72は、 １)水素原子、 ２)ハロゲン、 ３)ＣＮ、 ４)ＯＲ6またはＣＯＲ42で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、または ５)ＮＯ2；または Ｒ71およびＲ72は互いに末端で結合してハロゲンで置換されていてもよいＣ1- 3 アルキレンジオキシを形成； ｍは０、１、または２、および ｎは０または１、 で示される、請求項１記載の化合物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【化４】 式中、Ａは＝ＣＨ−または＝Ｎ−； Ｂは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｎ(Ｒ3)−、−Ｎ(ＣＯＲ41)−、−Ｎ(
ＣＳＲ41)−、または−Ｎ(ＳＯ2Ｒ5)−； ＸおよびＹはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、またはＣ1-6アルキル
； Ｒ71は １)Ｈ、 ２)ハロゲン、 ３)ＣＮ、 ４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ６)ＣＯＲ42、 ７)Ｃ1-6アルキルチオ、 ８)フェニル、 ９)チエニル、 １０)フリル、 １１)ピロリル、または １２)Ｃ1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルであり、 該フェニルはａ)ＣＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)Ｏ
Ｒ6で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、またはｅ)Ｃ
Ｎで置換されていてもよく、 さらに該チエニル、フリルおよびピロリルはＣＨＯで置換されていてもよい、 で示される、請求項１記載の化合物。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【化５】 式中、Ａは＝ＣＨ−または＝Ｎ−； Ｂは−Ｎ(Ｒ3)−、−Ｎ(ＣＯＲ41)−、−Ｎ(ＣＳＲ41)−、または−Ｎ(ＳＯ2
Ｒ5)−； ＸとＹはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、またはＣ1-6アルキル； Ｒ71は １)Ｈ、 ２)ハロゲン、 ３)ＣＮ、 ４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ６)ＣＯＲ42、 ７)Ｃ1-6アルキルチオ、 ８)フェニル、 ９)チエニル、 １０)フリル、 １１)ピロリル、および １２)Ｃ1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルから選ばれる基であり、 該フェニルはａ)ＣＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)Ｏ
Ｒ6で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、およびｅ)Ｃ
Ｎから選ばれる基で置換されていてもよく、 また該チエニル、フリルおよびピロリルはＣＨＯで置換されていてもよい、 で示される、請求項１記載の化合物。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【化６】 式中、Ａは＝ＣＨ−、または＝Ｎ−； ＸはＨまたはハロゲン； Ｙは １)ホルミルで置換されていてもよいピロリル、 ２)ａ)ＣＮ、ｂ)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、またはｃ
)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいフェ
ニル、または ３)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル； Ｒ71は １)Ｈ、 ２)ハロゲン、 ３)ＣＮ、 ４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ６)ＣＯＲ42、 ７)Ｃ1-6アルキルチオ、 ８)フェニル、 ９)チエニル、 １０)フリル、 １１)ピロリル、または １２)Ｃ1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルであり、 該フェニルはａ)ＣＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)Ｏ
Ｒ6で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、およびｅ)Ｃ
Ｎから選ばれる基で置換されていてもよく、 さらに該チエニル、フリルおよびピロリルはＣＨＯで置換されていてもよい、 で示される、請求項１記載の化合物。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】 出発化合物(Ｖ)は下記反応工程式により得られる。反応工程式１１：
【化３８】 (反応工程式１１中、記号は前記と同じ) 化合物(Ｖ)は化合物(ＸＶ)を化合物(ＩＶ)と反応させて得られる。反応は製法
Ｂと同様にして行うことが出来る。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２１】 実施例７０：(５Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６
−ジクロロ−４−ピリジル)−７−オキソ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オ
クタン−２,４−ジオン ＰＤＣ(０.４０ｇ)を(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジ
ル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザ
ビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.２１ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍ
Ｌ)に加えた。ＰＤＣを２４時間後に０.４３ｇ、ついで９６時間後に１.１９ｇ
追加した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈、水、０.５Ｎ塩酸および食塩水で洗
浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル：Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.１３４ｇ)を得た。ＭＳ(
ｍ／ｚ)４７４[ＭＨ+]；融点：１６６℃。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４３】
【表４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/444 Ａ６１Ｋ 31/444 31/4465 31/4465 31/496 31/496 31/5025 31/5025 31/519 31/519 31/5377 31/5377 31/542 31/542 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/18 1/18 3/10 3/10 7/00 7/00 7/02 7/02 9/00 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 19/10 19/10 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/18 31/18 35/04 35/04 37/00 37/00 37/02 37/02 37/08 37/08 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 471/04 １０８ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０８Ｘ 513/04 ３７５ 513/04 ３７５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ポール・ファース アメリカ合衆国92192カリフォルニア州ボ ニータ、アレマン・プレイス5223番 (72)発明者 ニコラス・スミス アメリカ合衆国92109カリフォルニア州サ ンディエゴ、サファイア・ストリート1053 番、ナンバー１ (72)発明者 ブラッドリー・アール・ティーガーデン アメリカ合衆国92123カリフォルニア州サ ンディエゴ、ウィンダム・ピーク・ウェイ 11933番 (72)発明者 ロナルド・シー・グリフィス アメリカ合衆国92029カリフォルニア州エ スコンディド、ラセット・グレン2508番 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC04 CC05 CC07 CC08 EE02 EE03 FF02 FF03 FF05 GG02 GG03 GG04 HH01 HH02 HH03 HH04 4C065 AA03 BB06 CC01 DD02 EE02 HH03 JJ01 KK03 KK04 KK06 KK08 LL04 LL07 PP01 4C072 AA01 BB02 CC02 CC16 EE17 FF05 GG07 HH02 JJ02 JJ03 UU01 4C086 AA01 AA03 CB03 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA45 ZA54 ZA59 ZA68 ZA89 ZA96 ZA97 ZB01 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZC35 ZC55

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 式中、Ａは＝Ｃ(Ｚ1)−または＝Ｎ−； Ｂは １)−Ｃ(Ｒ1)(Ｒ2)−、 ２)−ＣＨ＝ＣＨ−、 ３)−Ｓ−、 ４)−ＳＯ−、 ５)−ＳＯ2−、 ６)−Ｏ−、 ７)−Ｎ(Ｒ3)−、 ８)−Ｎ(ＣＯＲ41)−、 ９)−Ｎ(ＣＳＲ41)−、 １０)−Ｎ(ＳＯ2Ｒ5)−、 １１)−Ｎ(Ｒ3)ＣＯ−、 １２)−Ｎ(ＣＯＲ41)ＣＯ−、 １３)−Ｎ(ＣＳＲ41)ＣＯ−、または １４)−Ｎ(ＳＯ2Ｒ5)ＣＯ−； Ｋは−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、または−ＣＦ2−； Ｍは単結合、−(ＣＨ2)p−、−Ｃ(＝Ｏ)−、または−ＮＨ−； Ｗは下記式で表される基から選ばれる基： 【化２】 ＸおよびＹはそれぞれ独立して、 １)Ｈ、 ２)ハロゲン、 ３)ＮＯ2、 ４)ＣＮ、 ５)Ｃ1-6アルキルチオ、 ６)ＮＲ3Ｒ6、 ７)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ８)Ｃ1-6アルコキシ、 ９)ＣＯＲ42、 １０)置換されていてもよいアリール、または １１)置換されていてもよいヘテロアリール； ＺおよびＺ1はそれぞれ独立して、 １)Ｈ、 ２)ＯＨ、 ３)ハロゲン、 ４)ＮＯ2、 ５)ＣＦ3、 ６)ＮＲ3Ｒ6、 ７)ＮＨＣＯＲ41、 ８)ａ)カルボキシル、ｂ)Ｃ1-6アルコキシカルボニル、またはｃ)フェニル
    で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、または ９)ＣＯＲ42； ＰおよびＱはそれぞれ独立して、ＯまたはＳ； Ｒはアリールまたはヘテロアリールで、該アリールまたはヘテロアリールは下
    記基から選ばれる基で置換されていてもよい １)ハロゲン、 ２)ＯＨ、 ３)ＣＮ、 ４)ａ)ハロゲン、ｂ)ＯＲ6、ｃ)ＣＯＲ41、ｄ)置換されていてもよいアリー
    ル、およびｅ)ＮＲ3Ｒ6から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ５)ａ)ハロゲン、ｂ)ＮＲ3Ｒ6、ｃ)置換されていてもよいアリール、ｄ)置
    換されていてもよいヘテロアリール、およびｅ)非芳香族複素環基から選ばれる
    基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ６)ＮＯ2、 ７)ＮＲ3Ｒ6、 ８)ＮＨＣＯＲ41、 ９)ＮＨＳＯ2Ｒ5、 １０)ＣＯＲ42、 １１)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、 １２)ＣＯＮＨＯＨ、 １３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、 １４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル、 １５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル、 １６)ａ)Ｃ1-6アルキル、ｂ)ハロゲン、ｃ)置換されていてもよいアリール
    、またはｄ)置換されていてもよいヘテロアリールで置換されていてもよいＣ1-3 アルキレンジオキシ、 １７)天然α−アミノ酸残基がＣ1-6アルキルでエステル化されていてもよい
    、−Ｃ(＝Ｏ)−(天然α−アミノ酸残基)、 １８)置換されていてもよいアリール、および １９)置換されていてもよいヘテロアリール； Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、 １)Ｈ、 ２)ハロゲン、 ３)ＯＲ3、 ４)ＯＣＯＲ5、 ５)ＳＯ2Ｒ5、 ６)ＮＲ3Ｒ6、 ７)ＮＲ6ＣＯＲ41、 ８)ＮＲ6ＣＳＲ41、 ９)ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、 １０)ＯＣＯＮＲ3Ｒ3、 １１)Ｎ3、 １２)置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 １３)ＣＮ、 １４)ＣＯＲ42、 １５)置換されていてもよいアリール、または １６)置換されていてもよいヘテロアリール； あるいはＲ1およびＲ2は互いに末端で結合して、 １)オキソ、 ２)カルボキシル、Ｃ2-7アルコキシカルボニル、またはＣＯＮＲaＲbで置換
    されたメチレン、または ３)Ｃ2-3アルキレンジオキシ、 を形成してもよい； ＲaおよびＲbは互いに末端で結合して、それらが結合する窒素原子と結合して
    ３〜７員環を形成し、該３〜７員環はさらに酸素、窒素およびイオウなどのヘテ
    ロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-6アルキル、オキソ、水酸基、Ｃ1-6アルコキ
    シまたはＮＲ6Ｒ6で置換されていてもよい； Ｒ3は １)Ｈ、 ２)置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ３)Ｃ3-6シクロアルキル、 ４)置換されていてもよいアリール、 ５)置換されていてもよいヘテロアリール、あるいは ６)非芳香族複素環基； Ｒ41は １)置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ２)置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ３)置換されていてもよいアリール、 ４)置換されていてもよいヘテロアリール、 ５)置換されていてもよい非芳香族複素環基、 ６)Ｃ3-6シクロアルキル、または ７)ＮＲ3Ｒ6； Ｒ42は １)Ｈ、 ２)ＯＨ、 ３)置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ４)置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ５)置換されていてもよいアリール、 ６)ＮＲ3Ｒ6、または ７)置換されていてもよい非芳香族複素環基； Ｒ5は １)置換されていてもよいＣ1-6アルキル、または ２)置換されていてもよいアリール； Ｒ6は １)Ｈ、または ２)置換されていてもよいＣ1-6アルキル； ｍは０、１、２または３； ｎは０、１または２； ｏは１または２； ｐは１または２； で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 ＸおよびＹはそれぞれ独立して、 １)ハロゲン、 ２)ＮＯ2、 ３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ４)Ｃ1-6アルコキシ、 ５)Ｃ1-7アルカノイル、 ６)ＣＮ、 ７)カルボキシル、 ８)Ｃ1-6アルキルチオ、 ９)ＮＲ3Ｒ6、 １０)ａ)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｂ)ハロゲンで置
    換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、またはｃ)ＣＮ、で置換されていてもよい
    フェニル、 １１)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、 １２)Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはホルミルで置換されていてもよいピ
    ロリル、または １３)ピリジル、 Ｒはフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルまたはチアゾリルで、該フ
    ェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルまたはチアゾリルは下記基から選ば
    れる基で置換されていてもよい： １)ハロゲン、 ２)ＯＨ、 ３)ＣＮ、 ４)ａ)ハロゲン、ｂ)ＯＲ6、またはｃ)ＣＯＲ41、から選ばれる基で置換さ
    れていてもよいＣ1-6アルキル、 ５)ａ)ハロゲン、ｂ)ＮＲ3Ｒ6、ｃ)ピリジル、またはｄ)ピペリジニルから
    選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ６)ＮＯ2、 ７)ＮＲ3Ｒ6、 ８)ＮＨＣＯＲ41、 ９)ＮＨＳＯ2Ｒ5、 １０)ＣＯＲ42、 １１)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、 １２)ＣＯＮＨＯＨ、 １３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、 １４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル、 １５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル、 １６)ａ)Ｃ1-6アルキル、またはｂ)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-3
    アルキレンジオキシ、 １７)−Ｃ(＝Ｏ)−(天然α−アミノ酸残基)、該天然α−アミノ酸はアスパ
    ラギン酸、アラニン、フェニルアラニン、およびアスパラギンから選ばれ、該天
    然α−アミノ酸残基はＣ1-6アルキルでエステル化されていてもよい、 １８)ａ)Ｃ1-6アルコキシ、ｂ)ＯＲ6、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2またはＣＯＲ42
    で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｃ)ＣＮ、ｄ)ＣＯＲ42、ｅ)ＣＯＯＲ5
    で置換されていてもよいＣ2-7アルケニル、ｆ)ＮＲ6Ｒ6、ｇ)ＮＯ2、ｈ)ＮＨＣ
    ＯＲ41、ｉ)ＮＨＳＯ2Ｒ5、ｊ)Ｎ(ＳＯ2Ｒ5)2、ｋ)ＮＨＣＯＮＨＲ5、ｌ)Ｎ(Ｃ
    ＯＮＨＲ5)2、ｍ)ＮＨＣＳＮＨＲ5、またはｎ)Ｃ1-6アルキルで置換されていて
    もよいピロリジニル、で置換されていてもよいフェニル、 １９)ＣＨＯで置換されていてもよいフリル、 ２０)ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、 ２１)ＣＨＯおよびＣ1-6アルコキシカルボニルで置換されていてもよいピロ
    リル、 ２１)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル、 ２２)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、 ２３)ベンゾチエニル、 ２４)ピリジル、 ２５)テトラゾリル、および ２６)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいチアゾリル； Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、 １)Ｈ、 ２)ハロゲン、 ３)ＯＲ3、 ４)ＯＣＯＲ5、 ５)ＮＲ3Ｒ6、 ６)ＮＲ6ＣＯＲ41、 ７)ＮＨＣＳＲ41、 ８)ＮＨＳＯ2Ｒ5、 ９)Ｎ3、 １０)ＣＯＲ42、または １１)フェニル； またはＲ1およびＲ2は互いに末端で結合してオキソを形成してもよい； Ｒ3は １)水素原子、 ２)ａ)ＯＨ、ｂ)ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいフ
    ェニル、ｃ)カルボキシル、ｄ)カルバモイル、ｅ)ＮＲ6Ｒ6、ｆ)Ｃ1-6アルコキ
    シカルボニル、ｇ)モルホリニル、ｈ)ピリジル、ｉ)チエニル、あるいはｊ)オキ
    ソで置換されていてもよいピロリジニル、で置換されていてもよいＣ1-6アルキ
    ル、 ３)Ｃ3-6シクロアルキル、 ４)ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、 ５)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいピリジル、または ６)モルホリニル； Ｒ41は １)ａ)ＮＲ6Ｒ6、ｂ)カルボキシル、ｃ)−ＣＯＮＲcＲd(ＲcおよびＲdはそ
    れぞれ独立して、水素原子およびＣ1-6アルキルから選ばれる基、あるいはＲcお
    よびＲdは互いに末端で結合して、それらが結合する隣接窒素原子と一緒になっ
    て、３〜７員環を形成し、該３〜７員環は更に酸素、窒素およびイオウなどの１
    〜３個のヘテロ原子を包含していてもよく、さらにＣ1-6アルキル、オキソ、水
    酸基、Ｃ1-6アルコキシまたはＮＲ6Ｒ6で置換されていてもよい)、ｄ)Ｃ1-6アル
    コキシカルボニルアミノ、ｅ)Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、ｆ)Ｃ2-7アルカ
    ノイルアミノ、またはｇ)ピリジル、で置換されていてもよいＣ1-6アルキル； ２)ＮＲ6Ｒ6またはフェニルで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ； ３)ＮＲ3Ｒ6； ４)ａ)カルボキシル、ｂ)Ｃ1-6アルコキシカルボニル、またはｃ)ＮＲ6Ｒ6
    で置換されていてもよいフェニル； ５)Ｃ3-6シクロアルキル； ６)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル； ７)ピリジル、 ８)チエニル、 ９)フリル、 １０)フェノキシ、または １１)ＮＲaＲb； Ｒ42は、 １)Ｈ、 ２)ＯＨ、 ３)ＮＲ6Ｒ6またはフェニルで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ４)ＮＲ6Ｒ6で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ５)ＮＲ3Ｒ6、 ６)ＮＲaＲb、または ７)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいピリジル； Ｒ5は １)ＣＯＲ42で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、または ２)アリール； Ｒ6は １)水素原子、または ２)−Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 化学構造が下記式： 【化３】 式中、Ａは＝Ｃ(Ｚ1)−、または＝Ｎ−； ＸおよびＹはそれぞれ独立して、 １)Ｈ、 ２)ハロゲン、 ３)ＮＯ2、 ４)ＣＮ、 ５)Ｃ1-6アルキルチオ、 ６)ＮＲ3Ｒ6、または ７)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル； Ｚ1は １)Ｈ、 ２)ＯＨ、 ３)ハロゲン、 ４)ＮＲ3Ｒ6、 ５)ＮＨＣＯＲ41、 ６)ａ)カルボキシル、ｂ)Ｃ1-6アルコキシカルボニル、またはｃ)フェニル
    で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、または ７)ＣＯＲ42； Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ3、ＮＲ3Ｒ6、ＮＨＣ
    ＯＲ41、ＮＨＳＯ2Ｒ5、Ｎ3、ＣＯＲ42、またはフェニル；あるいは Ｒ1およびＲ2は互いに末端で結合してオキソを形成； Ｒ71は、 １)Ｈ、 ２)ＯＨ、 ３)ハロゲン、 ４)ＣＮ、 ５)ハロゲン、ＯＲ6またはＣＯＲ42で置換されていてもよいＣ1-6アルキル
    、 ６)ハロゲン、ＮＲ3Ｒ6、ピリジル、またはピペリジニルで置換されていて
    もよいＣ1-6アルコキシ、 ７)ＮＯ2、 ８)ＮＲ3Ｒ6、 ９)ＮＨＣＯＲ41、 １０)ＮＨＳＯ2Ｒ5、 １１)ＣＯＲ42、 １２)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、 １３)ＣＯＮＨＯＨ、 １４)Ｃ1-6アルキルチオ、 １５)Ｃ1-6アルキルスルフィニル、 １６)Ｃ1-6アルキルスルホニル、 １７)ａ)ＣＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)ＯＲ6
    で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、またはｅ)ＣＮで
    置換されていてもよいフェニル、 １８)ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、 １９)ＣＨＯで置換されていてもよいフリル、 ２０)テトラゾリル、 ２１)ジヒドロオキサゾリル、 ２２)ＣＨＯで置換されていてもよいピロリル、 ２３)Ｃ1-6アルキルで置換されたイソキサゾリル、あるいは ２４)ベンゾチエニル； Ｒ72は、 １)水素原子、 ２)ハロゲン、 ３)ＣＮ、 ４)ＯＲ6またはＣＯＲ42で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、または ５)ＮＯ2；または Ｒ71およびＲ72は互いに末端で結合してハロゲンで置換されていてもよいＣ1- 3 アルキレンジオキシを形成； ｍは０、１、または２、および ｎは０または１、 で示される、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａが＝ＣＨ−または＝Ｎ−； ＸおよびＹがそれぞれ独立して、 １)ハロゲン、 ２)ＮＯ2、 ３)ＮＲ3Ｒ6、あるいは ４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル； Ｒ1とＲ2の一方がＨで、他方がＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲ3Ｒ6、ＮＨＣＯＲ41 、ＮＨＣＳＲ41、ＮＨＳＯ2Ｒ5、Ｎ3、ＣＯＲ42、またはフェニル；あるいは Ｒ1およびＲ2が互いに末端で結合してオキソを形成； Ｒ71が １)Ｈ、 ２)ハロゲン、 ３)ＣＮ、 ４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ６)ＣＯＲ42、 ７)Ｃ1-6アルキルチオ、 ８)ａ)ＣＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)ＯＲ6で
    置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、およびｅ)ＣＮから
    選ばれる基で置換されていてもよいフェニル、 ９)ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、 １０)ＣＨＯで置換されていてもよいフリル、 １１)ＣＨＯで置換されていてもよいピロリル、または １２)Ｃ1-6アルキルで置換されたイソキサゾリル； Ｒ72が水素原子；あるいは Ｒ71とＲ72が互いに末端で結合してハロゲンで置換されたＣ1-3アルキレンジ
    オキシを形成； ｍが１、および ｎが１である、 請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ＸおよびＹがそれぞれ独立して、ハロゲン； Ｒ1とＲ2の一方がＨ、他方がＨ、ＯＨ、ＮＲ3Ｒ6、ＮＨＣＯＲ41、ＮＨＣＳＲ 41 、あるいはＣＯＲ42； Ｒ41が １)ａ)ＮＲ6Ｒ6、ｂ)カルボキシル、ｃ)カルバモイル、ｄ)Ｃ1-6アルキルで
    置換されていてもよいピペラジニルカルボニル、ｅ)Ｃ2-7アルカノイルアミノ、
    およびｆ)ピリジルから選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ２)Ｃ1-6アルコキシ、 ３)ＮＲ3Ｒ6、 ４)Ｃ3-6シクロアルキル、 ５)ピリジル、 ６)チエニル、 ７)フリル、または ８)ピロリジニル； Ｒ42がＮＲ3Ｒ6またはモルホリニル； Ｒ71が １)ハロゲン、 ２)ＣＮ、または ３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、および Ｒ72が水素原子である、 請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ＸおよびＹがそれぞれ独立してハロゲン； Ｒ1とＲ2の一方がＨ、他方がＯＨ、ＮＨＣＯＲ41またはＣＯＲ42； Ｒ41がａ)カルボキシル、カルバモイル、およびＣ1-6アルキルで置換されたピ
    ペラジニルカルボニルから選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
    ｂ)ＮＨ2、ｃ)ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、ｄ)ピリジル、あるいはｅ)ピロリジニル； Ｒ42がＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、またはモルホリニル； Ｒ71がハロゲンで置換されたＣ1-6アルコキシ；および Ｒ72が水素原子である、 請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 化学構造が下記式： 【化４】 式中、Ａは＝ＣＨ−または＝Ｎ−； Ｂは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｎ(Ｒ3)−、−Ｎ(ＣＯＲ41)−、−Ｎ(
    ＣＳＲ41)−、または−Ｎ(ＳＯ2Ｒ5)−； ＸおよびＹはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、またはＣ1-6アルキル
    ； Ｒ71は １)Ｈ、 ２)ハロゲン、 ３)ＣＮ、 ４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ６)ＣＯＲ42、 ７)Ｃ1-6アルキルチオ、 ８)フェニル、 ９)チエニル、 １０)フリル、 １１)ピロリル、または １２)Ｃ1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルであり、 該フェニルはａ)ＣＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)Ｏ
    Ｒ6で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、またはｅ)Ｃ
    Ｎで置換されていてもよく、 さらに該チエニル、フリルおよびピロリルはＣＨＯで置換されていてもよい、 で示される、請求項２記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｂが−Ｎ(ＣＯＲ41)−； ＸとＹがそれぞれ独立してハロゲン； Ｒ41が １)ａ)ＮＲ6Ｒ6、ｂ)カルバモイル、およびｃ)Ｃ1-6アルキルで置換されて
    いてもよいピペラジニルカルボニルから選ばれる基で置換されていてもよいＣ1- 6 アルキル、 ２)Ｃ1-6アルコキシ、または ３)ＮＲ3Ｒ6； Ｒ71が １)ハロゲン、または ２)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシである、 請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 化学構造が下記式： 【化５】 式中、Ａは＝ＣＨ−または＝Ｎ−； Ｂは−Ｎ(Ｒ3)−、−Ｎ(ＣＯＲ41)−、−Ｎ(ＣＳＲ41)−、または−Ｎ(ＳＯ2
    Ｒ5)−； ＸとＹはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、またはＣ1-6アルキル； Ｒ71は １)Ｈ、 ２)ハロゲン、 ３)ＣＮ、 ４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ６)ＣＯＲ42、 ７)Ｃ1-6アルキルチオ、 ８)フェニル、 ９)チエニル、 １０)フリル、 １１)ピロリル、および １２)Ｃ1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルから選ばれる基であり、 該フェニルはａ)ＣＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)Ｏ
    Ｒ6で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、およびｅ)Ｃ
    Ｎから選ばれる基で置換されていてもよく、 また該チエニル、フリルおよびピロリルはＣＨＯで置換されていてもよい、 で示される、請求項２記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 化学構造が下記式： 【化６】 式中、Ａは＝ＣＨ−、または＝Ｎ−； ＸはＨまたはハロゲン； Ｙは １)ホルミルで置換されていてもよいピロリル、 ２)ａ)ＣＮ、ｂ)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、またはｃ
    )ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいフェ
    ニル、または ３)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル； Ｒ71は １)Ｈ、 ２)ハロゲン、 ３)ＣＮ、 ４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ６)ＣＯＲ42、 ７)Ｃ1-6アルキルチオ、 ８)フェニル、 ９)チエニル、 １０)フリル、 １１)ピロリル、または １２)Ｃ1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルであり、 該フェニルはａ)ＣＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)Ｏ
    Ｒ6で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、およびｅ)Ｃ
    Ｎから選ばれる基で置換されていてもよく、 さらに該チエニル、フリルおよびピロリルはＣＨＯで置換されていてもよい、 で示される、請求項２記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 (５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル
    ]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[
    ３.３.０]オクタン−２,４−ジオン； (５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジ
    クロロフェニル)−７−アセチルアミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オク
    タン−２,４−ジオン； (５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジ
    クロロフェニル)−７−(３−カルバモイルプロピオニルアミノ)−１,３−ジアザ
    ビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン； (５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジ
    クロロフェニル)−７−[３−(４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル)プロピ
    オニルアミノ]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；
    (５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
    ロロフェニル)−７−ニコチノイルアミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オ
    クタン−２,４−ジオン； (５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
    ロロフェニル)−７−(１−ピロリジニルカルボニルアミノ)−１,３−ジアザビシ
    クロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン； (５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
    ロロフェニル)−７−カルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン
    −２,４−ジオン； (５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
    ロロフェニル)−７−モルホリノカルボニル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]
    オクタン−２,４−ジオン； (５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
    ロロフェニル)−７−ジメチルカルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]
    オクタン−２,４−ジオン； (５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
    ロロフェニル)−７−メチルカルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オ
    クタン−２,４−ジオン；または (５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
    ロロフェニル)−７−モルホリノカルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.
    ０]オクタン−２,４−ジオン、 である、請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 式（ＩＩ）： 【化７】 式中、ＯＧは水酸基、保護された水酸基、または樹脂担持水酸基、および他の記
    号は請求項１の記載と同様である、 で示される化合物を閉環し、要すればその薬理学的に許容される塩に変換するこ
    とを特徴とする、式（Ｉ）： 【化８】 式中、記号は前記と同様である、 で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩の製法。
  13. 【請求項１３】 式（ＩＩＩ）： 【化９】 式中、記号は請求項１の記載と同様である、 で示される化合物を式（ＩＶ）： Ｒ−（Ｋ）O−Ｌ （ＩＶ） 式中、Ｌは脱離基、および他の記号は請求項１の記載と同様である、 で示される化合物と反応させ、要すれば得られた化合物を薬理学的に許容される
    塩に変換することを特徴とする、式（Ｉ）： 【化１０】 式中、記号は請求項１の記載と同様である、 で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩の製法。
  14. 【請求項１４】 式(Ｖ)： 【化１１】 式中、記号は請求項１の記載と同様である、 で示される化合物を式(ＶＩ)： 【化１２】 式中、Ｌは脱離基、および他の記号は請求項１の記載と同様である、 で示される化合物と反応させて；ついで 要すれば、得られた化合物を薬理学的に許容される塩に変換することを特徴とす
    る、式（Ｉ）： 【化１３】 式中、記号は請求項１の記載と同様である、 で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩の製法。
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