JP4109890B2 - 医薬組成物 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は炎症性疾患の治療に有効な、α_Lβ₂介在細胞接着の強力な阻害剤である小分子を有効成分とする医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
タンパク質のインテグリンファミリーは種々の白血球上に発現し、細胞間結合や細胞外マトリックスへの接着を介在するヘテロ二量体の受容体である。β₂(ＣＤ１８)インテグリンサブファミリーは、３個の構成員、つまり、α_Lβ₂インテグリン(ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、α_Mβ₂インテグリン(Ｍａｃ−１、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８)、およびｇｐ１５０β₂インテグリン(α_Xβ₂インテグリン、ＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８)から成る(サンチェス−マドリッドら、J. Exp. Med., 158, 1785-1803 (1983))。α_Lβ₂インテグリンはＴおよびＢリンパ球上に主として存在し、一方α_Mβ₂インテグリンは活性化された好中球、ＮＫ細胞およびある種の脊髄細胞上に存在する。α_Lβ₂インテグリンは、血管内皮細胞、樹状突起神経細胞、上皮細胞、マクロファージおよびＴリンパ芽球などの多くの細胞型に見られる細胞内接着分子ＩＣＡＭ−１、２および３に結合する(ダスティンら、J. Immunology, 137, 245-254 (1986))。
【０００３】
ＩＣＡＭ−１へのα_Lβ₂インテグリンの接着はＴリンパ球の抗原への免疫応答、リンパ球ホーミングおよび循環(lymphocyte homing and circulation)、および炎症サイトへの細胞移住に必須である(スプリンガー、Ann. Rev. Physiol., 57, 827 (1995))。炎症事象を介在するにあたりα_Lβ₂インテグリンが重要な役割を有していること、いくつかの異なる炎症疾患動物モデルにおいて、α_Lβ₂インテグリンやＩＣＡＭ−１に対する抗体が炎症の進行を抑制することから明らかである(ロースレインら、Kidney International, 41, 617 (1992); イーゴら、J. Immunology, 147, 4167 (1991);ベネットら、J. Pharmacol. and Exp. Therapeutics, 280, 988 (1997))。
【０００４】
さらに、β₂インテグリンサブファミリーはＩＣＡＭと相互作用して炎症疾患過程のいくつかのタイプにおいて重要な役割を演じると考えられている。インビトロでの内皮細胞間移住がβ₂インテグリンあるいはＩＣＡＭ−１に対するモノクロナル抗体により著しく阻害されているという証拠により、炎症応答を介在する上でのβ₂インテグリンの重要性が証明されている(スミス、Can. J. Physiol. Pharmacol., 71, 76 (1993))。さらにα_Lβ₂インテグリンの遮断により、例えば、皮膚、腹膜、滑膜、肺、腎臓、および心臓を含む殆どすべての系において好中球流入を阻害することが示されている。ＩＣＡＭ−１はβ₂インテグリンの主たるリガンドのひとつなので、ＩＣＡＭ−１の遮断もまた炎症応答を阻害するであろうことが期待される(アルベルダら、The FASEB Journal, 8, 504 (1994))。
【０００５】
さらに、α_Lβ₂インテグリンに対する抗体が移植後の拒絶反応を抑制することが知られている。ＷＯ ９４／０４１８８はα_Lβ₂インテグリンに対するモノクロナル抗体の、移植片対宿主疾患や宿主対移植片疾患(graft vs. host or host vs. graft diseases)を含むすべての移植への使用を開示している。
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、経口で生体利用可能な、非ペプチド性の、小分子のα_Lβ₂細胞接着阻害剤を有効成分とする医薬組成物を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
課題を解決するために本発明者らは、鋭意研究の結果、α_Lβ₂細胞接着阻害剤である化合物を含有する新規な医薬組成物を見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は式(Ｉ)：
【化７】

式中、Ａは＝Ｃ(Ｚ¹)−または＝Ｎ−；
Ｂは−Ｃ(Ｒ¹)(Ｒ²)−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ³)−、-Ｎ(ＣＯＲ⁴¹)−、−Ｎ(ＣＳＲ⁴¹)−、−Ｎ(ＳＯ₂Ｒ⁵)−、−Ｎ(Ｒ³)ＣＯ−、−Ｎ(ＣＯＲ⁴¹)ＣＯ−、-Ｎ(ＣＳＲ⁴¹)ＣＯ−、または−Ｎ(ＳＯ₂Ｒ⁵)ＣＯ−；
Ｋは−ＣＨ₂−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、または−ＣＦ₂−；
Ｍは単結合、−(ＣＨ₂)_p−、−Ｃ(＝Ｏ)−または−ＮＨ−；
Ｗは下記式で表される基：
【化８】

ＸおよびＹはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ＮＲ³Ｒ⁶、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＯＲ⁴²、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
ＺおよびＺ¹はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ₂、ＣＦ₃、ＮＲ³Ｒ⁶、ＮＨＣＯＲ⁴¹、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、またはＣＯＲ⁴²；
ＰおよびＱはそれぞれ独立して、ＯまたはＳ；
Ｒは下記群から選ばれる基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、
１)ハロゲン、
２)ＯＨ、
３)ＣＮ、
４)ａ)ハロゲン、ｂ)ＯＲ⁶、ｃ)ＣＯＲ⁴¹、ｄ)置換されていてもよいアリール、およびｅ)ＮＲ³Ｒ⁶から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、
５)ａ)ハロゲン、ｂ)ＮＲ³Ｒ⁶、ｃ)置換されていてもよいアリール、ｄ)置換されていてもよいヘテロアリール、およびｅ)非芳香族複素環基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、
６)ＮＯ₂、
７)ＮＲ³Ｒ⁶、
８)ＮＨＣＯＲ⁴¹、
９)ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、
１０)ＣＯＲ⁴²、
１１)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、
１２)ＣＯＮＨＯＨ、
１３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、
１４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルスルフィニル、
１５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニル、
１６)ａ)Ｃ_1-6アルキル、ｂ)ハロゲン、ｃ)置換されていてもよいアリール、またはｄ)置換されていてもよいヘテロアリールで置換されていてもよいＣ_1-3アルキレンジオキシ、
１７)天然α−アミノ酸残基がＣ_1-6アルキルでエステル化されていてもよい、−Ｃ(＝Ｏ)−(天然α−アミノ酸残基)、
１８)置換されていてもよいアリール、および
１９)置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ³、ＯＣＯＲ⁵、ＳＯ₂Ｒ⁵、ＮＲ³Ｒ⁶、ＮＲ⁶ＣＯＲ⁴¹、ＮＲ⁶ＣＳＲ⁴¹、ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁵、ＯＣＯＮＲ³Ｒ³、Ｎ₃、置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、ＣＮ、ＣＯＲ⁴²、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；あるいは
Ｒ¹およびＲ²は互いに末端で結合して、オキソ、Ｃ_2-3アルキレンジオキシ、またはカルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、またはＣＯＮＲ^aＲ^bで置換されたメチレンを形成してもよい；
Ｒ^aおよびＲ^bは互いに末端で結合して、それらが結合している隣接する窒素原子と一緒になって３〜７員環を形成し、該３〜７員環はさらに酸素、窒素およびイオウなどのヘテロ原子を包含していてもよく、Ｃ_1-6アルキル、オキソ、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシまたはＮＲ⁶Ｒ⁶で置換されていてもよい；
Ｒ³はＨ、置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、あるいは非芳香族複素環基；
Ｒ⁴¹は置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環基、Ｃ_3-6シクロアルキル、またはＮＲ³Ｒ⁶；
Ｒ⁴²はＨ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、置換されていてもよいアリール、ＮＲ³Ｒ⁶、または置換されていてもよい非芳香族複素環基；
Ｒ⁵は置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、または置換されていてもよいアリール；
Ｒ⁶はＨまたは置換されていてもよいＣ_1-6アルキル；
ｍは０、１、２または３；
ｎは０、１または２；
ｏは１または２；および
ｐは１または２；
で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物に関する。
【０００８】
本発明の有効成分はその不斉炭素に基づく光学活性異性体として存在することがあり、本発明はこれらの異性体およびその混合物も包含する。
本発明の態様において、結合の立体配置は固定されるものではない。本発明の有効成分の化合物は単一配置のもの、あるいはいくつかの異なる配置のものの混合物であってもよい。
【０００９】
【発明の実施の形態】
上記式(Ｉ)中、「アリール」とは、単環、２環または３環式のアリール基、例えば、フェニル基、ナフチル基、アンソリル基およびフルオレニル基がある。
【００１０】
上記式(Ｉ)中、「ヘテロアリール基」はヘテロ原子を含有する、単環、２環または３環式のアリール基を意味し、ヘテロアリール基の例としては、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、インドリニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、インダゾリル基、イソインドリル基、プリニル基、キノキサリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾチアゾリル基、ジベンゾフラニル基、およびイソチアゾリル基が挙げられる。
【００１１】
上記式(Ｉ)中、「非芳香族複素環基」とはヘテロ原子を含有する、単環、２環または３環式非芳香族基が挙げられる。非芳香族複素環基の例としては、ピロリジニル基、ピペリジル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペラジニル基、キヌクリジニル基、モルホリニル基、ホモピペリジル基、および酸化されていてもよいチオモルホリニル基が挙げられる。
【００１２】
化合物(Ｉ)の好ましい態様では、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²およびＲ⁵の定義中のアリールはそれぞれ独立して、フェニルおよびナフチルから選ばれる基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴¹の定義中のヘテロアリールはそれぞれ独立して、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、チアゾリルおよびテトラゾリルから選ばれる基で、該フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、チアゾリルおよびテトラゾリル基は、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ_1-7アルカノイル、Ｃ_1-6アリキル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルおよびＮＲ⁶Ｒ⁶から選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよい。Ｒ³、Ｒ⁴¹およびＲ⁴²の定義中の非芳香族複素環基はそれぞれ独立して、式：−ＮＲ^aＲ^bで示される基が好ましく、Ｒ^aおよびＲ^bは上記と同意味である。該式：−ＮＲ^aＲ^bで示される基の例としては、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルが挙げられる。
【００１３】
化合物(Ｉ)のもう一つの好ましい態様では、Ｒの定義中のアリールはそれぞれ独立して、フェニルおよびナフチルから選ばれる基である。Ｒの定義中のヘテロアリールはそれぞれ独立して、ピリジル、ベンゾフリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ジヒドロオキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチエニルおよびテトラゾリルから選ばれる基である。Ｒの定義中の非芳香族複素環基はそれぞれ独立して、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選ばれる基である。
【００１４】
本発明のさらに好ましい態様において、ＸおよびＹはそれぞれ独立して、
１)ハロゲン、
２)ＮＯ₂、
３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、
４)Ｃ_1-6アルコキシ基、
５)Ｃ_1-7アルカノイル基、
６)ＣＮ、
７)カルボキシル、
８)Ｃ_1-6アルキルチオ、
９)ＮＲ³Ｒ⁶、
１０)ａ)ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、ｂ)ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、およびｃ)ＣＮから選ばれる基で置換されていてもよいフェニル、
１１)Ｃ_1-6でアルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、
１２)Ｃ_1-6アルコキシカルボニルまたはホルミルで置換されていてもよいピロリル、または
１３)ピリジル；
Ｒはフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルあるいはチアゾリルであって、該フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルあるいはチアゾリルは下記基で置換されていてもよい：
１)ハロゲン、
２)ＯＨ、
３)ＣＮ、
４)ａ)ハロゲン、ｂ)ＯＲ⁶、またはｃ)ＣＯＲ⁴¹で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、
５)ａ)ハロゲン、ｂ)ＮＲ³Ｒ⁶、ｃ)ピリジル、またはｄ)ピペリジニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、
６)ＮＯ₂、
７)ＮＲ³Ｒ⁶、
８)ＮＨＣＯＲ⁴¹、
９)ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、
１０)ＣＯＲ⁴²、
１１)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、
１２)ＣＯＮＨＯＨ、
１３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、
１４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルスルフィニル、
１５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニル、
１６)ａ)Ｃ_1-6アルキル、またはｂ)ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-3アルキレンジオキシ、
１７)天然α−アミノ酸残基がアスパラギン酸、アラニン、フェニルアラニン、およびアスパラギンから選ばれ、Ｃ_1-6アルキル基でエステル化されていてもよい、−Ｃ(＝Ｏ)−(天然α−アミノ酸残基)、
１８)ａ)Ｃ_1-6アルコキシ、ｂ)ＯＲ⁶、Ｎ(Ｃ_1-6アルキル)₂、またはＣＯＲ⁴²で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、ｃ)ＣＮ、ｄ)ＣＯＲ⁴²、ｅ)ＣＯＯＲ⁵で置換されていてもよいＣ_2-7アルケニル、ｆ)ＮＲ⁶Ｒ⁶、ｇ)ＮＯ₂、ｈ)ＮＨＣＯＲ⁴¹、ｉ)ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、ｊ)Ｎ(ＳＯ₂Ｒ⁵)₂、ｋ)ＮＨＣＯＮＨＲ⁵、ｌ)Ｎ(ＣＯＮＨＲ⁵)₂、ｍ)ＮＨＣＳＮＨＲ⁵、あるいはｎ)Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよいピロリジニル、で置換されていてもよいフェニル、
１９)ＣＨＯで置換されていてもよいフリル、
２０)ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、
２１)ＣＨＯとＣ_1-6アルコキシカルボニルで置換されていてもよいピロリル、
２２)Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル、
２３)Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、
２４)ベンゾチエニル、
２５)ピリジル、
２６)テトラゾリル、または
２７)Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよいチアゾリル；
Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ³、ＯＣＯＲ⁵、ＮＲ³Ｒ⁶、ＮＲ⁶ＣＯＲ⁴¹、ＮＨＣＳＲ⁴¹、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、Ｎ₃、ＣＯＲ⁴²、またはフェニル；あるいはＲ¹およびＲ²は互いに末端で結合して、オキソを形成してもよい；
Ｒ³は
１)水素原子、
２)ａ)ＯＨ、ｂ)ハロゲンまたはＣ_1-6アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ｃ)カルボキシル、ｄ)カルバモイル、ｅ)ＮＲ⁶Ｒ⁶、ｆ)Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、ｇ)モルホリニル、ｈ)ピリジル、ｉ)チエニル、またはｊ)オキソで置換されていてもよいピロリジニル、で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、
３)Ｃ_3-6シクロアルキル、
４)ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、
５)Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよいピリジル、または
６)モルホリニル；
Ｒ⁴¹は
１)ａ)ＮＲ⁶Ｒ⁶、ｂ)カルボキシル、ｃ)−ＣＯＮＲ^cＲ^d(Ｒ^cおよびＲ^dはそれぞれ独立して、水素原子およびＣ_1-6アルキルから選ばれる基、あるいはＲ^cおよびＲ^dは互いに末端で結合して、それらが結合する隣接窒素原子と一緒になって、３〜７員環を形成し、該３〜７員環は酸素、窒素およびイオウなどの１〜３個のヘテロ原子をさらに含有していてもよく、さらにＣ_1-6アルキル、オキソ、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシまたはＮＲ⁶Ｒ⁶で置換されていてもよい)ｄ)Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、ｅ)Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、ｆ)Ｃ_2-7アルカノイルアミノ、またはｇ)ピリジル、で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、
２)ＮＲ⁶Ｒ⁶またはフェニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、
３)ＮＲ³Ｒ⁶、
４)ａ)カルボキシル、ｂ)Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、またはｃ)ＮＲ⁶Ｒ⁶で置換されていてもよいフェニル、
５)Ｃ_3-6シクロアルキル、
６)Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル；
７)ピリジル、
８)チエニル、
９)フリル、
１０)フェノキシ、または
１１)ＮＲ^aＲ^b(例えば水酸基で置換されていてもよいピロリジニルおよびモルホリニル)；
Ｒ⁴²は、
１)Ｈ、
２)ＯＨ、
３)ＮＲ⁶Ｒ⁶またはフェニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、
４)ＮＲ⁶Ｒ⁶で置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、
５)ＮＲ³Ｒ⁶、
６)ＮＲ^aＲ^b(例えば、水酸基で置換されていてもよいピロリジニルおよびモルホリニル)、または
７)Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよいピリジル；
Ｒ⁵はＣＯＲ⁴²で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、またはアリール；および
Ｒ⁶は水素原子または−Ｎ(Ｃ_1-6アルキル)₂で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルである。
【００１５】
本発明の所望の有効成分の化合物のうち、さらに好ましい化合物は下記式(Ｉ−Ａ)の化合物である。
【化９】

【００１６】
上記式(Ｉ−Ａ)中、Ａは＝Ｃ(Ｚ¹)−、または＝Ｎ−、およびＸおよびＹはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ＮＲ³Ｒ⁶、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルである。
Ｚ¹は１)Ｈ、２)ＯＨ、３)ハロゲン、４)ＮＲ³Ｒ⁶、５)ＮＨＣＯＲ⁴¹、６)ａ)カルボキシル、ｂ)Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、またはｃ)フェニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、または７)ＣＯＲ⁴²である。
Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ³、ＮＲ³Ｒ⁶、ＮＨＣＯＲ⁴¹、ＮＨＣＳＲ⁴¹、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、Ｎ₃、ＣＯＲ⁴²、またはフェニル、あるいはＲ¹およびＲ²は互いに末端で結合してオキソを形成してもよい。
Ｒ⁷¹は、１)Ｈ、２)ＯＨ、３)ハロゲン、４)ＣＮ、５)ハロゲン、ＯＲ⁶またはＣＯＲ⁴²で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、６)ハロゲン、ＮＲ³Ｒ⁶、ピリジル、またはピペリジニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、７)ＮＯ₂、８)ＮＲ³Ｒ⁶、９)ＮＨＣＯＲ⁴¹、１０)ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、１１)ＣＯＲ⁴²、１２)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、１３)ＣＯＮＨＯＨ、１４)Ｃ_1-6アルキルチオ、１５)Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、１６)Ｃ_1-6アルキルスルホニル、１７)ａ)ＣＯＯＲ⁵で置換されたＣ_2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ⁴²、ｃ)ＯＲ⁶で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、ｄ)Ｃ_1-6アルコキシ、またはｅ)ＣＮで置換されていてもよいフェニル、１８)ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、１９)ＣＨＯで置換されていてもよいフリル、２０)テトラゾリル、２１)ジヒドロオキサゾリル、２２)ＣＨＯで置換されていてもよいピロリル、２３)Ｃ_1-6アルキルで置換されたイソキサゾリル、あるいは２４)ベンゾチエニルである。
Ｒ⁷²は、１)水素原子、２)ハロゲン、３)ＣＮ、４)ＯＲ⁶またはＣＯＲ⁴²で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、または５)ＮＯ₂であり、またはＲ⁷¹およびＲ⁷²は互いに末端で結合して、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-3アルキレンジオキシを形成する。
ｍは０、１、または２、およびｎは０または１である。
【００１７】
化合物(Ｉ−Ａ)のうちでさらに好ましい化合物は、Ａが＝ＣＨ−または＝Ｎ−、ＸおよびＹがそれぞれ独立して、ハロゲン、ＮＯ₂、ＮＲ³Ｒ⁶、あるいはハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｒ¹とＲ²のひとつがＨで、他方がＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲ³Ｒ⁶、ＮＨＣＯＲ⁴¹、ＮＨＣＳＲ⁴¹、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、Ｎ₃、ＣＯＲ⁴²、またはフェニル、あるいはＲ¹およびＲ²が互いに末端で結合してオキソを形成してもよく、Ｒ⁷¹がＨ、ハロゲン、ＣＮ、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ＣＯＲ⁴²、Ｃ_1-6アルキルチオ、ａ)ＣＯＯＲ⁵で置換されたＣ_2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ⁴²、ｃ)ＯＲ⁶で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、ｄ)Ｃ_1-6アルコキシ、およびｅ)ＣＮから選ばれる基で置換されていてもよいフェニル、ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、ＣＨＯで置換されていてもよいフリル、ＣＨＯで置換されていてもよいピロリル、Ｃ_1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルであり、Ｒ⁷²が水素原子、あるいはＲ⁷¹とＲ⁷²が互いに末端で結合してハロゲンで置換されたＣ_1-3アルキレンジオキシを形成してもよく、ｍが１、およびｎが１である。
【００１８】
化合物(Ｉ−Ａ)のうち、さらに好ましい化合物では、ＸおよびＹがそれぞれ独立して、ハロゲンであり、Ｒ¹とＲ²の一方がＨ、他方がＨ、ＯＨ、ＮＲ³Ｒ⁶、ＮＨＣＯＲ⁴¹、ＮＨＣＳＲ⁴¹、あるいはＣＯＲ⁴²であり、Ｒ⁴¹が１)ａ)ＮＲ⁶Ｒ⁶、ｂ)カルボキシル、ｃ)カルバモイル、ｄ)Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよいピペラジニルカルボニル、ｅ)Ｃ_2-7アルカノイルアミノ、およびｆ)ピリジルから選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、２)Ｃ_1-6アルコキシ、３)ＮＲ³Ｒ⁶、４)Ｃ_3-6シクロアルキル、５)ピリジル、６)チエニル、７)フリル、または８)ピロリジニルであり、Ｒ⁴²がＮＲ³Ｒ⁶またはモルホリニルであり、Ｒ^{7 1}が１)ハロゲン、２)ＣＮ、または３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、およびＲ⁷²が水素原子である。
【００１９】
化合物(Ｉ−Ａ)のうち、さらに好ましい化合物では、ＸおよびＹがそれぞれ独立して、ハロゲン、特に塩素原子であり、Ｒ¹とＲ₂の一方がＨ、他方がＯＨ、ＮＨＣＯＲ⁴¹またはＣＯＲ⁴²であり、Ｒ⁴¹がカルボキシル、カルバモイル、およびＣ_1-6アルキルで置換されたピペラジニルカルボニルから選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ(Ｃ_1-6アルキル)、ピリジル、あるいはピロリジニルであり、Ｒ⁴²がＮＨ₂、ＮＨ(Ｃ_1-6アルキル)またはモルホリニルであり、Ｒ⁷¹がハロゲンで置換されたＣ_1-6アルコキシであり、およびＲ⁷²が水素原子である。
【００２０】
本発明の目的化合物のうち、他のさらに好ましい化合物は以下の化学式(Ｉ−Ｂ)で示される。
【化１０】

【００２１】
上記式(Ｉ−Ｂ)中、Ａは＝ＣＨ−または＝Ｎ−；Ｂは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｎ(Ｒ³)−、−Ｎ(ＣＯＲ⁴¹)−、−Ｎ(ＣＳＲ⁴¹)−、または−Ｎ(ＳＯ₂Ｒ⁵)−；ＸおよびＹはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ₂、またはＣ_1-6アルキル、Ｒ⁷¹は１)Ｈ、２)ハロゲン、３)ＣＮ、４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、６)ＣＯＲ⁴²、７)Ｃ_1-6アルキルチオ、８)フェニル、９)チエニル、１０)フリル、１１)ピロリル、または１２)Ｃ_1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルであり、該フェニルはａ)ＣＯＯＲ⁵で置換されたＣ_2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ⁴²、ｃ)ＯＲ⁶で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、ｄ)Ｃ_1-6アルコキシ、またはｅ)ＣＮで置換されていてもよく、さらに該チエニル、フリルおよびピロリルはＣＨＯで置換されていてもよい。
【００２２】
化合物(Ｉ−Ｂ)中さらに好ましい化合物では、Ｂは−Ｎ(ＣＯＲ⁴¹)−、およびＸとＹはそれぞれ独立して、ハロゲンであり、Ｒ⁴¹は１)ａ)ＮＲ⁶Ｒ⁶、ｂ)カルバモイル、およびｃ)Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよいピペラジニルカルボニルから選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、２)Ｃ_1-6アルコキシ、または３)ＮＲ³Ｒ⁶、およびＲ⁷¹は１)ハロゲン、または２)ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシである。
【００２３】
本発明の所望化合物のうち、他のさらに好ましい化合物は下記式(Ｉ−Ｃ)で示されるものである。
【化１１】

【００２４】
上記式(Ｉ−Ｃ)中、Ａは＝ＣＨ−または＝Ｎ−；Ｂは−Ｎ(Ｒ³)−、−Ｎ(ＣＯＲ⁴¹)−、−Ｎ(ＣＳＲ⁴¹)−、または−Ｎ(ＳＯ₂Ｒ⁵)−；ＸとＹはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ₂、またはＣ_1-6アルキル；Ｒ⁷¹は１)Ｈ、２)ハロゲン、３)ＣＮ、４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、６)ＣＯＲ⁴²、７)Ｃ_1-6アルキルチオ、８)フェニル、９)チエニル、１０)フリル、１１)ピロリル、および１２)Ｃ_1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルから選ばれる基であり、該フェニルはａ)ＣＯＯＲ⁵で置換されたＣ_2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ⁴²、ｃ)ＯＲ⁶で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、ｄ)Ｃ_1-6アルコキシ、およびｅ)ＣＮから選ばれる基で置換されていてもよく、また該チエニル、フリルおよびピロリルはＣＨＯで置換されていてもよい。
【００２５】
本発明の目的化合物のうち、他のさらに好ましい化合物は下記式(Ｉ−Ｄ)で示されるものである。
【化１２】

【００２６】
上記式(Ｉ−Ｄ)中、Ａは＝ＣＨ−、または＝Ｎ−；ＸはＨまたはハロゲン；Ｙは１)ホルミルで置換されていてもよいピロリル、２)ａ)ＣＮ、ｂ)ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、またはｃ)ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、で置換されていてもよいフェニル、または３)Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル；Ｒ⁷¹は１)Ｈ、２)ハロゲン、３)ＣＮ、４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、６)ＣＯＲ⁴²、７)Ｃ_1-6アルキルチオ、８)フェニル、９)チエニル、１０)フリル、１１)ピロリル、または１２)Ｃ_1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルであり、該フェニルはａ)ＣＯＯＲ⁵で置換されたＣ_2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ⁴²、ｃ)ＯＲ⁶で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、ｄ)Ｃ_1-6アルコキシ、およびｅ)ＣＮから選ばれる基で置換されていてもよく、さらに該チエニル、フリルおよびピロリルはＣＨＯで置換されていてもよい。
【００２７】
本発明の有効成分として好ましい化合物は、以下の群から選ばれる化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；
(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アセチルアミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；
(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−(３−カルバモイルプロピオニルアミノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；
(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−[３−(４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル)プロピオニルアミノ]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；
(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ニコチノイルアミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；
(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−(１−ピロリジニルカルボニルアミノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；
(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−カルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；
(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−モルホリノカルボニル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；
(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ジメチルカルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；
(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−メチルカルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；および
(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−モルホリノカルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン。
【００２８】
本発明の有効成分として好ましい化合物は遊離の形または薬理学的に許容される塩の形のいずれの形でも臨床的に使用できる。薬理学的に許容される塩とは、例えば、無機酸あるいは有機酸との酸付加塩(塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩)、および無機塩基、有機塩基、あるいはアミノ酸との塩(トリエチルアミン塩、リジンとの塩、アルカリ金属との塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩)、アルカリ土類金属との塩(例えばカルシウム塩)、等)が挙げられる。薬理学的に許容される塩はまた分子内塩、溶媒和物あるいは水和物も含まれる。
【００２９】
本発明の有効成分は上記の化合物の治療上有効量および薬理学的に許容される担体あるいは希釈剤からなる医薬組成物に製剤される。薬理学的に許容される担体または希釈剤としては、例えば、結合剤(シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン)、賦形剤(乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ)、崩壊剤(バレイショデンプン)および湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム)等を挙げることができる。
【００３０】
本発明の好ましい有効成分またはその薬理学的に許容できる塩は、経口的または非経口的に投与でき、適当な医薬製剤として用いることが出来る。経口的に投与する場合の適当な医薬製剤として、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、粉剤、などの固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤、乳化製剤などの液体製剤が挙げられる。非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、坐剤の形、あるいは注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いた注射製剤または静脈内点滴製剤、および常法による吸入剤が挙げられる。
【００３１】
本発明の有効成分またはその薬理学的に許容できる塩の投与量は投与方法、患者の年齢、性別、体重、病状により変わるが、しかし、一般的には、一日あたりの投与量は好ましくは約０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【００３２】
本発明組成物の有効成分は、α_Lβ₂／ＩＣＡＭの結合を阻害し、アレルギー反応モデル(遅延型過敏症モデル等)において抑制作用を示す。
従って、本発明の組成物は、ヒト等の哺乳動物のα_Lβ₂接着介在病態の治療・予防に用いることが出来る。
α_Lβ₂接着介在病態としては、喘息、成人呼吸窮迫症候群、心血管疾患、血栓症、血栓溶解後の再閉塞、再潅流障害、動脈硬化症(移植後の移植片動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症を含む)、脈管内膜過形成、経皮経管冠動脈形成術などの外科手術後の心筋の再梗塞あるいは再狭窄、脳卒中、皮膚炎症性疾患(例えば、乾癬、湿疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎)、骨粗鬆症、変形性関節症、自己免疫疾患[例えば、慢性関節リュウマチ、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎)、眼炎(ぶどう膜炎等)]、新生物疾患(新生物腫瘍や癌腫の浸潤・転移など)、移植に伴う疾患[慢性または急性の、拒絶反応(宿主対移植片疾患)、ＧＶＨ病(移植片対宿主疾患)、遅発移植片機能(delayed graft function)等]、創傷(創傷治癒促進)、眼病(例えば、網膜剥離)、膵臓炎、肺炎などを挙げることが出来る。
本発明医薬組成物は、上記のような炎症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植に伴う疾患などの治療または予防に使用することができる。
【００３３】
本発明組成物は好ましくは、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リュウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、拒絶反応、ＧＶＨ病の治療および予防に使用できる。
【００３４】
本発明によれば、目的化合物(Ｉ)は下記の製法により調製できる。
製法Ａ：
目的化合物(Ｉ)またはその薬理学的に許容できる塩は、
(１)式(ＩＩ)：
【化１３】

(式中、ＯＧは水酸基または保護された水酸基、および他の記号は前記と同じ)
で示される化合物を閉環し；ついで
(２)要すれば、得られた閉環した化合物を常法によりその薬理学的に許容される塩に変換する；
ことにより得られる。
【００３５】
ＯＧが保護された水酸基である場合は、保護基は通常のカルボキシル基の保護基(例えばＣ_1-6アルキル基、ベンジル基)から選ぶことができる。
【００３６】
閉環反応は適当な溶媒中酸あるいは塩基の存在下に行うか、あるいは適当な溶媒中あるいは無溶媒で、塩基の存在下または非存在下で、縮合剤の存在下に行われる。
酸としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸が挙げられる。
塩基としては、例えば、ＮａＯＥｔ、ＮａＯＭｅ、ＤＩＥＡ、Ｅｔ₃Ｎなどの通常の塩基から選ばれる。
縮合剤としてはＳＯＣｌ₂、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ試薬などが挙げられる。
【００３７】
溶媒は閉環反応を阻害しないものであればよく、例えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＴＨＦ、ＤＭＦあるいはそれらの混合溶媒から選ばれる。反応は０℃〜溶媒の沸点、好ましくは室温下で行われる。
【００３８】
製法Ｂ：
目的化合物(Ｉ)あるいはその薬理学的に許容される塩は、
(１)式(ＩＩＩ)：
【化１４】

(式中、記号は前記に同じ)
で示される化合物と式(ＩＶ)：
Ｒ−(Ｋ)_O−Ｌ (ＩＶ)
(式中、Ｌは脱離基、および他の記号は前記に同じ)
で示される化合物を反応させ；
(２)要すれば、得られた化合物を常法によりその薬理学的に許容される塩に変換する；
ことにより得られる。
【００３９】
脱離基Ｌは通常の脱離基、例えば、ハロゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、メチルスルホニルオキシ基およびｐ−トリルスルホニルオキシ基から選ばれる。
縮合反応は適当な溶媒(例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ)中、塩基(例えば、ＮａＨ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＬＤＡ)の存在下に、−７８℃〜室温で行うことができる。
【００４０】
製法Ｃ：
目的化合物(Ｉ)またはその薬理学的に許容される塩は、
(１)式(Ｖ)：
【化１５】

(式中、記号は前記と同じ)
で示される化合物と式(ＶＩ)：
【化１６】

(式中、記号は前記と同じ)
で示される化合物を反応させて；ついで
(２)要すれば、得られた化合物を薬理学的に許容される塩に変換する；
ことにより得られる。
【００４１】
脱離基Ｌは製法Ｂで述べた通常の脱離基から選ばれる。
縮合反応は適当な溶媒(例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ)中、塩基(例えば、ＮａＨ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＬＤＡ)の存在下に、−７８℃〜室温下で行うことができる。
【００４２】
製法Ｄ：
目的化合物(Ｉ)のうち、Ｋが−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−あるいは−ＣＦ₂−である化合物(Ｉ)は下記の製法に従って調製される。
【化１７】

(式中、記号は前記と同じ)
【００４３】
工程１：
目的化合物(Ｉ)のうち、化合物(Ｉ−Ｅ)は化合物(ＩＩＩ)と式(ＶＩＩ)：
Ｒ−ＣＨＯ (ＶＩＩ)
(式中、Ｒは前記と同じ)
で示される化合物を反応させて調製できる。
反応は塩基(例えば、ＬＤＡ、ＮａＨ、ＭｅＯＮａ)の存在下、適当な溶媒(ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ)中、−７８℃〜室温下で行うことが出来る。
【００４４】
工程２：
目的化合物(Ｉ)中、化合物(Ｉ−Ｆ)は化合物(Ｉ−Ｅ)を酸化して調製できる。酸化反応は化合物(Ｉ−Ｅ)を酸化剤(例えば、ＰＣＣ、ＰＤＣ)と、適当な触媒(例えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂、トルエン)中で、０℃〜５０℃の間で反応させて行うことが出来る。
【００４５】
工程３：
目的化合物(Ｉ)中、化合物(Ｉ−Ｇ)は化合物(Ｉ−Ｆ)をハロゲン化して調製できる。
ハロゲン化反応は工程２で得た化合物をハロゲン化剤(例えば、(ジエチルアミノ)スルファー トリフルオリド)と適当な溶媒中(例えば、ＣＣｌ₄)、０℃〜５０℃の間で反応させて行うことが出来る。
【００４６】
本発明医薬組成物の有効成分(Ｉ)は下記の反応工程式１〜６により、互いに変換できる。
反応工程式１：
【化１８】

(反応工程式１中、Ｔは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＢoc−、−ＣＨ＝ＣＨ−あるいは−ＣＨ＝Ｎ−、Ｒ⁹はＨ、ＣＮ、ＣＯＣＨ₃またはＣＨＯ、および他の記号は前記と同じ)
【００４７】
化合物(Ｉ−ａ)は化合物(Ｉ−ｂ)を化合物(ＶＩＩＩ)とカップリングすることにより調製できる。
カップリング反応は適当な溶媒(例えば、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦ)中、パラジウム触媒(Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₄)と塩基(例えばＫ₂ＣＯ₃やＮａ₂ＣＯ₃)の存在下に、室温〜１００℃の間で行うことができる。
【００４８】
反応工程式２：
【化１９】

(反応工程式２中、記号は前記と同じ)
【００４９】
工程１：
化合物(Ｉ−ｃ)は化合物(Ｉ−ａ¹)を還元して調製できる。還元は化合物(Ｉ−ａ¹)をＮａＢＨ₄と適当な溶媒(例えば、トルエン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、Ｅｔ₂Ｏ)中で、−７８℃〜５０℃の間で行うことが出来る。
【００５０】
工程２：
化合物(Ｉ−ｄ)は化合物(Ｉ−ｃ)をアミノ化して調製できる。アミノ化反応は１)化合物(Ｉ−ｃ)をハロゲン化試薬(塩化チオニル等)で適当な溶媒(例えばトルエン、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＴＨＦ、Ｅｔ₂Ｏ)中、−７８℃〜５０℃の間でハロゲン化し、そして２)得られたハロゲン化化合物と必要なアミンとを、塩基(例えば、ＮａＨＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ピリジン、Ｅｔ₃Ｎ)の存在下または非存在下に、適当な溶媒 (例えば、トルエン、ＤＭＦ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＴＨＦ)中、−７８℃〜５０℃の間で行うことができる。
【００５１】
反応工程式３：
【化２０】

(反応工程式３中、記号は上記と同じ)
【００５２】
工程１：
化合物(Ｉ−ｅ)は化合物(Ｉ−ａ¹)の酸化的エステル化反応により調製できる。反応は通常の方法、例えば、化合物(Ｉ−ａ¹)をＭｎＯ₂などの酸化剤と、ＮａＣＮなどのアルカリ金属シアン化物と、ＭｅＯＨおよび酸(酢酸等)の存在下適当な溶媒(例えば、ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ)中で、０℃〜５０℃の間で行うことができる。
【００５３】
工程２：
化合物(Ｉ−ｆ)は化合物(Ｉ−ｅ)を加水分解することにより調製できる。加水分解は通常の工程、例えば、化合物(Ｉ−ｅ)を適当な溶媒(例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、水)中、塩基(例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ)で処理して行うことが出来る。
【００５４】
工程３：
化合物(Ｉ−ｇ)は化合物(Ｉ−ｆ)をアミド化することにより調製できる。アミド化は常法により、１)化合物(Ｉ−ｆ)をハロゲン化試薬(例えば塩化チオニル)と還流温度下で反応させ、ついで２)得られた酸クロリド化合物を必要なアミンと適当な塩基(例えばＫ₂ＣＯ₃、ピリジン、Ｅｔ₃Ｎ)の存在下あるいは非存在下で、適当な溶媒(例えば、トルエン、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＴＨＦ)中、−７８℃〜５０℃の間で行うことができる。
【００５５】
反応工程式４：
【化２１】

(反応工程式４中、Ｒ¹⁰はＣ_1-6アルキル、および他の記号は前記と同じ)
【００５６】
工程１：
化合物(Ｉ−ｈ)は化合物(Ｉ−ａ¹)を通常のヴィティヒ試薬：Ｐｈ₃Ｐ＝ＣＨＣＯ₂Ｒ¹⁰と反応させて調製できる。溶媒は、例えば、トルエン、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、またはこれらの混合溶媒から選ばれる。ヴィティヒ反応は０℃〜１５０℃の間で行われる。
【００５７】
工程２：
化合物(Ｉ−ｉ)は化合物(Ｉ−ｈ)を還元して調製できる。還元反応は通常の方法、例えば、化合物(Ｉ−ｈ)をＮａＢＨ₄などの還元剤とＮｉＣｌ₂の存在下適当な溶媒(例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＡｃＯＨ、ＴＨＦ)中、、−７８℃〜５０℃の間で行われる。
【００５８】
工程３：
化合物(Ｉ−ｊ)は化合物(Ｉ−ｉ)を加水分解して調製できる。加水分解は反応工程式３、工程２と同様の方法で行うことができる。
【００５９】
工程４：
化合物(Ｉ−ｋ)は化合物(Ｉ−ｊ)をアミド化して調製できる。アミド化反応は反応工程式３、工程３と同様の方法で行うことができる。
【００６０】
反応工程式５：
【化２２】

(反応工程式５中、Ｘ¹はハロゲン、他の記号は上記と同じ)
【００６１】
化合物(Ｉ)のうち、化合物(Ｉ−ｍ)と化合物(Ｉ−ｎ)は、１)化合物(Ｉ−１)を加水分解し、２)得られた化合物を塩化チオニルなどの通常のハロゲン化試薬と反応させ、ついで３)得られた閉環した酸クロリド化合物を水または必要なアミンと反応させる、の工程により調製できる。これらの工程１)〜３)は反応工程式３、工程２および３と同様の方法で行うことができる。
【００６２】
反応工程式６：
【化２３】

(反応工程式６中、記号は上記と同じ)
【００６３】
目的化合物(Ｉ)のうち、化合物(Ｉ−ｐ)、(Ｉ−ｑ)、または(Ｉ−ｒ)は化合物(Ｉ−ｏ)から、１)ＣＯＲ⁴¹基を除去し、ついで２)得られた化合物(Ｉ−ｓ)をアシル化、スルホニル化またはアルキル化することにより得られる。
【００６４】
工程１：
除去反応は常法により、例えば、１)パラジウム炭素などの触媒を用いた水素雰囲気下での接触還元、２)室温〜加熱下で、溶媒(ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ等)中、塩化水素やＴＦＡ等を用いた酸処理により行われる。
【００６５】
工程２：
アシル化：
化合物(Ｉ−ｐ)(Ｂが−Ｎ(ＣＯＲ⁴¹)−、−Ｎ(ＣＯＮＨＲ⁵)−または−Ｎ(ＣＳＮＨＲ⁵)−)は化合物(Ｉ−ｓ)をＮ−アシル化することにより得られる。Ｎ−アシル化反応は常法により、１)アシル化剤(例えば、Ｃ_2-7アルカノイル ハライド)、または２)縮合剤(例えば、ＣＤＩ、チオＣＤＩ)および必要なアミンあるいはアルコール、を用いて行うことが出来る。Ｎ−アシル化は０℃〜１００℃の間で、ピリジン、ＮａＨＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃などの塩基の存在下または非存在下、有機溶媒(例えば、ＴＨＦ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＤＭＦ)中で行うことが出来る。
【００６６】
スルホニル化：
化合物(Ｉ−ｑ)(Ｂが−Ｎ(ＳＯ₂Ｒ⁵)−)は化合物(Ｉ−ｓ)をＮ−スルホニル化することにより得られる。Ｎ−スルホニル化反応は塩基(例えば、Ｅｔ₃Ｎ、ＮａＨＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃)の存在下、０℃〜室温で、有機溶媒(例えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＴＨＦ、ＤＭＦ)中で、必要なＣ_1-6アルキルスルホニルハライドあるいはアリールスルホニルハライドを用いて、常法により行うことが出来る。
【００６７】
アルキル化：
化合物(Ｉ−ｒ)(Ｂが−Ｎ(Ｒ¹)−、Ｒ¹がＣ_1-6アルキル)は化合物(Ｉ−ｓ)を還元的アルキル化することにより得られる。還元的アルキル化反応は常法、例えば、アルデヒド(例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド)、還元剤(例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ₄)および酸(例えば、ＨＣｌ)を用い、室温下、有機溶媒(例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン)中で行うことが出来る。
【００６８】
本発明医薬組成物の有効成分(Ｉ)は置換基のタイプに従って下記の工程の一つにより互いに変換できる。
工程Ａ：水酸基のアシル化
(Ａ−１)Ｚ、Ｚ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²、Ｒ⁵、Ｒ⁶あるいはＲの置換基が置換または非置換Ｃ_2-7アルカノイルオキシ基である化合物(Ｉ)は対応するＺ、Ｚ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²、Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲの置換基が水酸基である化合物(１)をアシル化することにより得られる。
【００６９】
(Ａ−２)Ｂが−ＣＨ(ＯＣＯＲ⁵)−である化合物(Ｉ)はＢが−ＣＨ(ＯＨ)−である化合物(Ｉ)をアシル化することにより得られる。
【００７０】
工程Ｂ:ヴィティヒ反応
Ｂが−Ｃ(Ｒ¹)(Ｒ²)−で、Ｒ¹とＲ²が互いに末端で結合してＣ_1-6アルコキシカルボニルで置換されたメチレン基を形成している化合物(Ｉ)は、Ｂが−Ｃ(＝Ｏ)−である化合物(Ｉ)をヴィティヒ反応することにより得られる。
【００７１】
工程Ｃ：アジ化反応
Ｂが−ＣＨ(Ｎ₃)−である化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＯＨ)−である化合物(Ｉ)から得られる。この工程は、１)水酸基をメタンスルホニルオキシ基やトルエンスルホニルオキシ基などの脱離基に変換し、ついで２)工程１)で得た化合物をアルカリ金属アジドと反応させる工程から成る。
【００７２】
工程Ｄ：アジド基の還元反応
Ｂが−ＣＨ(ＮＨ₂)−である化合物(Ｉ)はＢが−ＣＨ(Ｎ₃)−である化合物を還元して得ることが出来る。
【００７３】
工程Ｅ：アミノ基のアシル化
(Ｅ−１)Ｚ、Ｚ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²、Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲの置換基が置換または非置換Ｃ_2-7アルカノイルアミノ基である化合物(１)は、対応するＺ、Ｚ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²、Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲの置換基がアミノ基である化合物(Ｉ)をアシル化することにより得られる。
(Ｅ−２)Ｂが−ＣＨ(ＮＨＣＯＲ⁴¹)−、−ＣＨ(ＮＨＣＯＮＲ³Ｒ⁶)−または−ＣＨ(ＮＨＣＳＮＲ³Ｒ⁶)−で、および／またはＲがＮＨＣＯＲ⁴¹を置換基として持っている化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＮＨ₂)−および／またはＲがＮＨ₂を置換基として持っている化合物(Ｉ)をＮ−アシル化することにより得られる。
【００７４】
工程Ｆ：アミノ基のスルホニル化反応
(Ｆ−１)Ｚ、Ｚ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²、Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲの置換基が置換または非置換Ｃ_1-6アルカンスルホニルアミノ基である化合物(Ｉ)は、対応するＺ、Ｚ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²、Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲの置換基がアミノである化合物(Ｉ)をスルホニル化することにより得られる。
(Ｆ−２)Ｂが−ＣＨ(ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵)−および／またはＲがＮＨＳＯ₂Ｒ⁵を置換基として持っている化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＮＨ₂)−および／またはＲがＮＨ₂を置換基として持っている化合物(Ｉ)をＮ−スルホニル化することにより得られる。
【００７５】
工程Ｇ：オキソ基の調製
Ｂが−Ｃ(＝Ｏ)−である化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＯＨ)−である化合物(Ｉ)を酸化して得られる。
【００７６】
工程Ｈ：アジド基の脱離
Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(Ｎ₃)−である化合物(Ｉ)から、Ｎ₃とＢに隣接する炭素原子に結合している水素原子をβ−脱離することにより得られる。
【００７７】
工程Ｉ：ニトロ基の還元
Ｒが置換基としてＮＨ₂を持つ化合物(Ｉ)はＲが置換基としてＮＯ₂を持つ化合物を還元して得られる。
【００７８】
工程Ｊ：メトキシ基の脱メチル化
ＺまたはＺ¹が水酸基および／またはＲが置換基として水酸基をもつ化合物(Ｉ)は、ＺまたはＺ¹がメトキシおよび／またはＲが置換基としてメトキシをもつ化合物(Ｉ)を脱メチル化して得られる。
【００７９】
工程Ｋ：保護されたカルボキシル基の脱保護
Ｚ、Ｚ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²、Ｒ⁵、Ｒ⁶あるいはＲの置換基がカルボキシル基か、あるいはカルボキシル基を持つ化合物(Ｉ)は、対応するＺ、Ｚ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²、Ｒ⁵、Ｒ⁶あるいはＲの置換基がＣ_1-6アルコキシカルボキシル基かあるいはＣ_1-6アルコキシカルボキシル基を持つ化合物(Ｉ)を加水分解して得られる。
【００８０】
工程Ｌ：水酸基のアルキル化
(Ｌ−１)
Ｚ、Ｚ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²、Ｒ⁵、Ｒ⁶あるいはＲの置換基が置換または非置換Ｃ_1-6アルコキシ基である化合物(Ｉ)は、対応するＺ、Ｚ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²、Ｒ⁵、Ｒ⁶あるいはＲの置換基が水酸基である化合物をアルキル化して得られる。
【００８１】
(Ｌ−２)
Ｂが−ＣＨ(ＯＲ³)−およびＲ³が置換されていてもよいＣ_1-6アルキルである化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＯＨ)−である化合物(Ｉ)をアルキル化して得られる。
【００８２】
工程Ｍ：カルボキシル基のカルバモイル基への変換
(Ｍ−１)
Ｚ、Ｚ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²、Ｒ⁵、Ｒ⁶あるいはＲの置換基が置換または非置換カルバモイル基である化合物(Ｉ)は、対応するＺ、Ｚ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²、Ｒ⁵、Ｒ⁶あるいはＲの置換基がカルボキシル基である化合物を置換または非置換アミンと縮合することにより得られる。
【００８３】
(Ｍ−２)
ＺまたはＺ¹がＣＯＲ⁴²およびＲ⁴²がＮＲ³Ｒ⁶である化合物(Ｉ)は、ＺあるいはＺ¹がカルボキシル基である化合物(Ｉ)をＨＮＲ³Ｒ⁶と縮合して得られる。
【００８４】
(Ｍ−３)
Ｒが−Ｃ(＝Ｏ)−(α−アミノ酸残基)を置換基としてもつ化合物(Ｉ)はＲがカルボキシル基を置換基として持つ化合物(Ｉ)をα−アミノ酸と縮合して得られる。
【００８５】
工程Ｎ：ハロゲン原子のアリール基またはヘテロアリール基への変換
ＸおよびＹが置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基である化合物(Ｉ)は、ＸおよびＹがハロゲンである化合物(Ｉ)を(置換または非置換アリール)ボロン酸あるいは(置換または非置換ヘテロアリール)ボロン酸と、スズキカップリング法などの通常のアリールカップリング法を用いて反応させて得られる。
【００８６】
工程Ｏ：イオウ原子の酸化
(Ｏ−１)
Ｂが−ＳＯ−または−ＳＯ₂−である化合物(Ｉ)はＢが−Ｓ−である化合物を酸化することにより得られる。
【００８７】
(Ｏ−２)
Ｒが置換基としてＣ_1-6アルキルスルフィニルあるいはＣ_1-6アルキルスルホニルを持つ化合物(Ｉ)は、Ｒが置換基としてＣ_1-6アルキルチオを持つ化合物(Ｉ)を酸化することにより得られる。
【００８８】
工程Ｐ：ピロリル基のアシル化
(Ｐ−１)
Ｘおよび／またはＹがホルミル置換ピロリルである化合物(Ｉ)は、Ｘおよび／またはＹが非置換ピロリルである化合物(Ｉ)をホルミル化することにより得られる。
【００８９】
(Ｐ−２)
Ｒ¹が低級アルカノイル置換ピロリル(該低級アルカノイルはハロゲンで置換されていてもよい)化合物(Ｉ)は、Ｒ¹が非置換ピロリルである化合物(Ｉ)をアシル化して得られる。
【００９０】
工程Ｑ：ハロゲンのアミノ化
Ｘおよび／またはＹがＮＲ³Ｒ⁶である化合物(Ｉ)はＸおよび／またはＹがハロゲンである化合物(Ｉ)をＨＮＲ³Ｒ⁶で示されるアミン化合物とアミノ化して得られる。
【００９１】
工程Ｒ：オキソ基のハロゲン化
Ｂが−ＣＦ₂−である化合物(Ｉ)はＢが−Ｃ(＝Ｏ)−である化合物(Ｉ)をハロゲン化して得られる。
【００９２】
工程Ｓ：ＣＮ基のテトラゾリル基への変換
Ｒがテトラゾリル置換アリールまたはテトラゾリル置換ヘテロアリールである化合物(Ｉ)は、Ｒがシアノ置換アリールまたはシアノ置換ヘテロアリールである化合物(Ｉ)をアルカリ金属アジド(例えば、ＮａＮ₃)と反応させて得られる。
【００９３】
工程Ｔ：ＣＮ基のアミジノ基への変換
Ｒがアミジノ置換アリールあるいはアミジノ置換ヘテロアリールである化合物(Ｉ)は、１)Ｒがシアノ置換アリールまたはシアノ置換ヘテロアリールである化合物(Ｉ)をアルコールとし、ついで２)得られたエステル化合物をアンモニアと反応させて得られる。
【００９４】
工程Ｕ：アリールまたはヘテロアリールのハロゲン化
Ｒがハロゲノアリールあるいはハロゲノヘテロアリール(例えば、フルオロフェニル)である化合物(Ｉ)は、Ｒがアリールまたはヘテロアリールである化合物(Ｉ)をハロゲン化させて得られる。
【００９５】
工程Ｖ：アミノ基のピロリル基あるいはジメチルピロリル基への変換
(Ｖ−１)
Ｂが−ＣＨ(ピロリル)−である化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＮＨ₂)−である化合物(Ｉ)を２,５−ジメトキシフランと反応させて得られる。
(Ｖ−２)
Ｂが−ＣＨ(ジメチルピロリル)−である化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＮＨ₂)−である化合物(Ｉ)を２,５−ヘキサンジオンと反応させて得られる。
【００９６】
式(ＩＩ)の出発化合物は以下の反応工程式により得られる。
反応工程式７：
【化２４】

(反応工程式７中、記号は前記と同じ)
【００９７】
工程１：
化合物(Ｘ)は化合物(ＩＸ)を化合物(ＩＶ)と反応させて得られる。反応は製法Ｂと同様にして行うことが出来る。
工程２：
化合物(ＸＩ)は化合物(Ｘ)を脱保護して得られる。脱保護反応はＢＯＣ保護アミノ基の脱保護に用いられる通常の方法により行われる。
工程３：
化合物(ＩＩ)は化合物(ＸＩ)を式(ＸＩＩ−ａ)：
【化２５】

(式中、Ｌ¹は脱離基および他の記号は前記と同じ)
で示される化合物と、あるいは式(ＸＩＩ−ｂ)：
【化２６】

(式中記号は前記と同じ)
で示される化合物と反応させて得られる。
脱離基としてはハロゲン原子(例えば塩素および臭素)などの通常の脱離基から選択できる。
【００９８】
反応は塩基(例えば、Ｋ₂ＣＯ₃、ＮａＨＣＯ₃、ピリジン、Ｅｔ₃Ｎ)の存在下または非存在下、適当な溶媒(例えば、トルエン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ₂Ｃｌ₂)中あるいは無溶媒で、−７８℃から５０℃で行われる。
【００９９】
出発化合物(ＩＩＩ)は以下の反応工程式により合成される。
反応工程式８：
【化２７】

(反応工程式８中、記号は前記と同じ)
【０１００】
工程１：
化合物(ＸＩＶ)は化合物(ＩＸ−ｂ)を化合物(ＸＩＩ−ａ)または化合物(ＸＩＩ−ｂ)と反応させて得られる。反応は反応工程式６、工程３と同様にして行うことが出来る。
工程２：
化合物(ＩＩＩ)は化合物(ＸＩＶ)を閉環反応させて得られる。閉環反応は製法Ａと同様にして行うことが出来る。
【０１０１】
出発化合物(ＩＩＩ)は下記反応工程式により得られる。
反応工程式９：
【化２８】

(反応工程式９中、記号は前記と同じ)
【０１０２】
化合物(ＩＩＩ)は化合物(ＸＶ)を化合物(ＶＩ)と反応させて得られる。反応は製法Ｃと同様にして行うことが出来る。出発化合物(ＸＶ)は常法、例えば、J. Med. Chem., 1995, 38, 3566 記載の方法により行うことが出来る。
【０１０３】
出発化合物(Ｖ)は下記反応工程式により得られる。
反応工程式１０：
【化２９】

(反応工程式１０中、記号は前記と同じ)
化合物(Ｖ)は化合物(ＸＶ)を化合物(ＩＶ)と反応させて得られる。反応は製法Ｂと同様にして行うことが出来る。
【０１０４】
本明細書およびクレーム中、Ｃ_1-6アルキルは１〜６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等が挙げられ、好ましくは１〜４個の炭素原子を持つものである。Ｃ_3-6シクロアルキルは３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等が挙げられる。Ｃ_1-6アルコキシは１〜６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が挙げられ、好ましくは１〜４個の炭素原子を持つものである。Ｃ_1-6アルコキシはまた３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキルオキシ基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等が挙げられる。Ｃ_1-6アルコキシカルボニルは、１〜６個の炭素原子を持つアルコキシ基とカルボニルからなる、直鎖または分岐鎖アルコキシカルボニル基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、およびブトキシカルボニル等が挙げられ、好ましくは１〜４個の炭素原子を持つものである。
【０１０５】
Ｃ_1-7アルカノイルは１〜７個の炭素原子を持つ、直鎖または分岐鎖アルカノイル基を意味し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等が挙げられ、好ましく１〜５個の炭素原子のものである。Ｃ_2-7アルケニルは２〜７個の炭素原子を持つ、直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル、アリル、クロチル等が挙げられ、好ましくは２〜５個の炭素原子を持つものである。“α−アミノ酸残基”は対応するα−アミノ酸(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、セリン、サルコシン、プロリン、フェニルアラニン、ロイシン、グリシン、トリプトファン、システイン、ヒスチジン、チロシン、およびバリン)のアミノ基から１つの水素原子を除いて得られるアミノ酸残基を意味する。
【０１０６】
本明細書を通じて用いられる下記の略語は、それぞれ下記の意味である。
略語：
Ａｃ：アセチル基
Ａｃ₂Ｏ：無水酢酸
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＣＯＯＨ：過酢酸
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル(＝ＥｔＯＡｃ)
ＢＯＣ：ｔ−ブトキシカルボニル(＝ｔ−Ｂoc)
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド
ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＣＤＩ：１,１’−カルボニルジイミダゾ−ル
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノスルファートリフルオリド
ＤＣＣ：１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＢＳＳ：ハンク平衡塩溶液
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホラミド
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＳＡ：ヒト血清アルブミン
ＫＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラジドカリウム(＝ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム)
ＬＤＡ：ジイソプロピルアミドリチウム
ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸(＝ＭＣＰＢＡ)
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
ＰＣＣ：ピリジニウムジクロメート
ＰＤＣ：ピリジニウムクロロクロメート
Ｐｈ：フェニル
ｉ−Ｐｒ：ｉ−プロピル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
Ｔｒｉｓ：トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
【０１０７】
【実施例】
試験例１ 細胞接着阻害作用
実験方法
組換え型ＩＣＡＭ−１を、ヒトＩＣＡＭ−１の五個の細胞外ドメインとヒトＩｇＧの定常部(Constant Region)との融合から構築した。ＩＣＡＭ−１はプロテインＡアッフィニティクロマトグラフィー(Protein A Affinity Chromatography)で精製され、小分けされ−２０℃で貯蔵した。ＩＣＡＭ−１をＰＢＳ(ｐＨ７.５)で希釈し、ファルコンプロバインドＩＩＩプレート(Falcon Probind III plate)に１００μｌ／ウェルずつ移し、４℃で一晩インキュベーションして固定した。ＢＳＡで被膜されたウェルは非特異的バックグランド接着の基準として使用した。洗浄したプレートを卵白アルブミンの０.２５％ＰＢＳ溶液で３７℃下１時間ブロッキングした。ＨＢＳＳ洗浄ジャルカット細胞(Jurkat cell)を最終濃度２.５×１０⁶／ｍｌになるようにＴＢＳｇ接着緩衝液(２４ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.４、０.１４Ｍ塩化ナトリウム、２.７ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭグルコース、０.１％ＨＳＡ)に懸濁した。この懸濁液(１００μｌ)を、プレート緩衝液(ＴＢＳｇ緩衝液、１０ｍＭ塩化マグネシウム、２％ＤＭＳＯ含有)１００μｌを含有したＩＣＡＭ−１被膜プレートに加えた。接着は３７℃で１時間行った。非接着細胞をＥＬ４０４プレートウォッシャー(バイオテック・インスツルーメント；ハイランド・パーク、バーモント)を用いて除いた。接着した細胞数を、酵素基質としてｐ−ニトロフェノール−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコ−スアミニドを用いて、内因性Ｎ−アセチル−ヘキソサミニダーゼの酵素活性を測定することにより定量した。遊離したｐ−ニトロフェノールの量を、垂直経路分光光度計で４０５ｎｍでの光学密度を読むことにより計測し(ＶＭＡＸ カイネティック・マイクロプレート・リーダー、MOLECULAR DEVICES、メンロ・パーク、カルフォルニア)、細胞接着を定量した。
試験化合物は、ＤＭＳＯに溶解し、プレート緩衝液で必要濃度に希釈した後、ＩＣＡＭ−１被膜プレートに移した。
試験化合物(後記製造例記載化合物)がジャルカット細胞とＩＣＡＭ−１被膜プレートの接着(細胞接着)を５０％阻害する濃度(ＩＣ₅₀)は、下表のとおりである。
【０１０８】
【表１】

【０１０９】
試験例２ 抗アレルギー作用・抗炎症作用
試験検体
後記製造例２９１記載の化合物。
試験方法
試験開始第０日と第１日に、６−８週齢の雌性Balb/cマウス(１群１０匹)に０.５％２,４−ジニトロフルオロベンゼン(ＤＮＦＢ)のアセトン／オリーブオイル溶液(容量比４：１)２０μｌを後肢蹠球に塗布して感作させた。
第５日に、ＤＮＦＢを投与する１５分〜１時間前に、絶食させたマウスに検体を経口投与した。検体投与液は、検体を５％ジメチルスルホキシド／０.５％メチルセルロース溶液に懸濁させ、投与量が３０ｍｇ／ｋｇの割合となるよう調整した。
ついでメトファン麻酔下で、マウス左耳の両面に０.２％ＤＮＦＢアセトン／オリーブオイル(４：１)溶液１０μｌを塗布した。右耳には、アセトン／オリーブオイル溶液のみを塗布した。
第６日に、メトファン麻酔下で、肥厚した左耳の厚さと右耳の厚さをマイクロメーター((株)ミツトヨ製)を用いて計測し、その差(デルタＴ)を計算した。そして下式により抑制率を求めた。なお、検体を投与しないものをコントロールとした。
【数１】

結果
本発明組成物の有効成分は、２０％以上の抑制率を示した。
【０１１０】
本発明の有効成分は下記の製造例で例示されるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
製造例１：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(１)Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)プロリンメチルエステル(１.３０ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液に７８℃でＫＨＭＤＳ(１.２５ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液を加えた。４５分後、４−ブロモベンジルブロミド(１.５９ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液を７８℃で加えた。反応混合物を３時間かけて室温まで暖め、さらに３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２)で精製して、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(４−ブロモベンジル)プロリンメチルエステル(０.４７４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)３９８(ＭＨ⁺)。
【０１１２】
(２)上記で得た化合物(０.４７４ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(５ｍＬ)溶液にＴＦＡ(１.５ｍＬ)を加えた。１時間後、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮して、２−(４−ブロモベンジル)プロリンメチルエステルを得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)２９８(ＭＨ⁺)。
【０１１３】
(３)３,５−ジクロロフェニルイソシアネート(０.５０ｇ)を上記で得た化合物のＴＨＦ(１０ｍＬ)とＤＩＥＡ(２.０ｍＬ)溶液に加えた。室温下４時間攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４)で精製して０.３３ｇのＮ−[(３,５−ジクロロフェニル)カルバモイル]−２−(４−ブロモベンジル)プロリンメチルエステルを得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８５(ＭＨ⁺)。融点１７０.９℃。
【０１１４】
(４)上記で得た化合物(０.１５３ｇ)を熱ＥｔＯＨ(１０ｍＬ)に溶解し、０℃まで冷却した。０℃の溶液にＮａＯＥｔ(０.０１０ｇ)を加えた。４５分間攪拌後、混合物を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して標記化合物(０.１２９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５３(ＭＨ⁺)。融点６９.４℃。
【０１１５】
製造例２：(５Ｓ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(１)(４Ｒ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシプロリンベンジルエステル(ウィリアムズら、Ｊ. Org. Chem. 1994、 59、 3612-3625)(２０.７５ｇ)のアセトニトリル(２００ｍＬ)溶液にイミダゾール(４.４３ｇ)とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド(１４.４７ｇ)を加えた。終夜攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡcに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過して濃縮した。得られた化合物、(４Ｒ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロリンベンジルエステル(５.６０ｇ)を製造例１(１)と同様に処理して、(２Ｓ,４Ｒ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(４−ブロモベンジル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロリンベンジルエステル(４.２６ｇ)を得た。
【０１１６】
(２)上記で得た化合物(１.００ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(２０ｍＬ)溶液にＴＢＤＭＳＯＴｆ(０.５８ｍＬ)を加えた。１５分後、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、濃縮して、０.８５ｇの２−(４−ブロモベンジル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロリンベンジルエステルをジアステレオマー混合物として得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０４(ＭＨ⁺)。
【０１１７】
(３)上記で得た化合物(０.３８ｇ)を製造例１(３)および(４)と同様に処理して(５Ｓ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンを得た。ジアステレオマー(５Ｓ,７Ｒ；０.２３ｇ)と(５Ｒ,７Ｒ；０.０４５ｇ)を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂)で分離した。
【０１１８】
(４)上記で得た化合物(５Ｓ,７Ｒ；１.７５ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液にＨＦ−ピリジン(６５〜７０％、２.００ｍＬ)を加えた。終夜攪拌後、さらにＨＦ−ピリジン(６５−７０％、１.００ｍＬ)を追加した。２０時間後、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０.５Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、１.４３ｇの標記化合物を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６９(ＭＨ⁺)。融点：１３６.１℃。
【０１１９】
製造例３：(５Ｓ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(１)(５Ｓ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.８１ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(５ｍＬ)とＤＩＥＡ(０.５０ｍＬ)の０℃溶液にメタンスルホニルクロリド(０.１９ｍＬ)を加えた。０℃で１時間後、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濃縮して(５Ｓ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−メチルスルホニルオキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンを得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９４(ＭＨ⁺)。
【０１２０】
(２)上記で得た化合物のＤＭＦ(４ｍＬ)の７５℃溶液にナトリウムアジド(０.５４ｇ)を加えた。２時間加熱後、混合物をＥｔ₂Ｏと水で希釈した。有機溶液を集め、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：２％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂)で精製して標記化合物(０.８２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９４(ＭＨ⁺)。融点５８.９℃。
【０１２１】
製造例４：(５Ｓ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アセトキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(５Ｓ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.２１ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にＤＥＡＤ(０.０９ｍＬ)、トリフェニルホスフィン(０.１５ｇ)、および酢酸(０.０３５ｍＬ)を加えた。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、標記化合物(０.１５１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１１(ＭＨ⁺)。融点：１４９.８℃。
【０１２２】
製造例５：(５Ｓ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(５Ｓ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アセトキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.１０ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)、ＭｅＯＨ(０.１０ｍＬ)、および水(０.１０ｍＬ)溶液に２Ｎ ＬｉＯＨ(０.１１ｍＬ)を加えた。４時間後、混合物に酢酸(０.１０ｍＬ)を加えて反応を止め、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：４％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂)で精製して標記化合物(０.０４３５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６９(ＭＨ⁺)。融点：８８.３℃。
【０１２３】
製造例６：６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
標記化合物を、閉環反応が３,５−ジクロロフェニルイソシアネートとＤＩＥＡでの処理中に起こる以外は製造例１と同様にしてピペコリン酸から得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６７(ＭＨ⁺)。融点：１２８.８℃。
【０１２４】
製造例７：６−[４−(３−ピリジル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.３６０ｇ)と３−ピリジンボロン酸(０.２２５ｇ)のＤＭＥ(２０ｍＬ)溶液にＣｓＦ(０.６１５ｇ)を加え、混合物を窒素で脱気した。１０分後、Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₄を加え、混合物を還流下に６時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ヘキサン／アセトン：３／２)で精製して標記化合物(０.１７２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６６(ＭＨ⁺)。融点：２７６.５℃。
【０１２５】
製造例８〜１１
下記化合物(製造例８〜１１)を、３−ピリジンボロン酸の代わりに必要なボロン酸を用いる以外は、製造例７と同様にして合成した。
【表２】

【０１２６】
製造例１２：６−[４−[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
ＮａＢＨ₄(１３.７ｍｇ)を６−[４−(２−ホルミルフェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]−ノナン−７,９−ジオン(０.１７８ｍｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に０℃で加えた。３０分間攪拌後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／２)で精製して、標記化合物(１６７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７７(Ｍ⁺−ＯＨ)。
【０１２７】
製造例１３：６−[４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
ＳＯＣｌ₂(０.１５ｍＬ)を６−[４−[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.１２１ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(５ｍＬ)溶液に加えた。混合物を１時間攪拌し、蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発させ、減圧下乾燥した。残渣をＤＭＦ(４ｍＬ)に溶解し、溶液をジメチルアミン(１ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ溶液)のＤＭＦ氷冷溶液に加えた。反応混合物を１８時間、室温で攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機相を分離した。抽出液を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ：５０／１〜２０／１)で精製して、標記化合物(７０ｍｇ)を得た。これをその塩酸塩に変換した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２２(ＭＨ⁺)。
【０１２８】
製造例１４：６−[４−(２−メトキシカルボニルフェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
６−[４−(２−ホルミルフェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.２０６ｇ)のＭｅＯＨ(２０ｍＬ)溶液にＮａＣＮ(０.２０４ｇ)、ＡｃＯＨ(０.０８６ｍＬ)およびＭｎＯ₂(１.８４ｇ)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。無機物をセライト濾過して除き、濾液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／２)で精製して、標記化合物(０.１６１ｇ)を得た。これを塩酸塩に変換した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５４５(Ｍ⁺＋Ｎａ)、５２３(ＭＨ⁺)。
【０１２９】
製造例１５：６−[４−(２−カルボキシフェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
６−[４−(２−メトキシカルボニルフェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.１４１ｇ)のＮａＯＨ(０.０８７ｇ)含有ＭｅＯＨ／水(５／１ｍＬ)溶液を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷冷し、０.５Ｎ塩酸で酸性とした。これをＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ：１００／１〜５０／１)で精製して、標記化合物(１１４ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３１(Ｍ⁺＋Ｎａ)。
【０１３０】
製造例１６：６−[４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
６−[４−(２−カルボキシフェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.０８９ｇ)とＳＯＣｌ₂(１.０ｍＬ)の混合物を１００℃で１時間加熱し、溶液を蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発させ、減圧乾燥した。残渣をＴＨＦ(４ｍＬ)に溶解し、溶液をジメチルアミン(１ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ溶液)のＴＨＦ(１ｍＬ)氷冷溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機層を分離し、０.５Ｎ塩酸(１０ｍＬ)、水および食塩水で洗浄した。これをＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／２〜１／１)で精製して、標記化合物(８５ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３６(ＭＨ⁺)。
【０１３１】
製造例１７：６−[４−[２−(２−メトキシカルボニルビニル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
６−[４−(２−ホルミルフェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.２０５ｇ)および(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(０.２２３ｇ)のトルエン(５ｍＬ)混合物を８時間還流した。混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４〜１／３)で精製して標記化合物(０.２２９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５７１(Ｍ⁺＋Ｎａ)。
【０１３２】
製造例１８：６−[４−[２−(２−メトキシカルボニルエチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
ＮｉＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ(０.１７ｇ)を６−[４−[２−(２−メトキシカルボニルビニル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.１９６ｇ)溶液に加えた。ＮａＢＨ₄(０.１４ｇ)を混合物中に少量ずつ加え、混合物を１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、セライト濾過した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４)で精製して、標記化合物(０.１２５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５７３(Ｍ⁺＋Ｎａ)。
【０１３３】
製造例１９：６−[４−[２−(２−カルボキシエチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
ＮａＯＨ水溶液(０.５Ｎ、２ｍＬ)を６−[４−[２−(２−メトキシカルボニルエチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.１１ｇ)のＭｅＯＨ(７ｍＬ)溶液に加え、混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を酸性とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物(０.１０９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５９(Ｍ⁺＋Ｎａ)。
【０１３４】
製造例２０：６−[４−[２−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)エチル]フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
標記化合物を製造例１６と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５６４(ＭＨ⁺)。
【０１３５】
製造例２１：５−(４−シアノベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(１)Ｅｔ₃Ｎ(１.７ｍＬ)を(Ｓ)−プロリンメチルエステル塩酸塩(１.３１ｇ)と３,５−ジクロロフェニルイソシアネート(１.９７ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(４０ｍＬ)氷冷溶液に加えた。混合物を３時間攪拌した。これを水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／３)で精製して、(Ｓ)−Ｎ−[Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)カルバモイル]プロリンメチルエステル(２.２７ｇ)を得た。融点：１１０−１１２℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)３３９(Ｍ⁺＋Ｎａ)。
【０１３６】
(２)上記で得た化合物(１４.３ｇ)のｐ−トルエンスルホン酸(０.５ｇ)含有トルエン(１００ｍＬ)溶液を２時間還流した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＣＨＣＬ₃／ＭｅＯＨ：１０／１)で精製し、ＥｔＯＨで再結晶して、８.８７ｇの(Ｓ)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンを得た。融点：１６９℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)３０７(Ｍ⁺＋Ｎａ)。
【０１３７】
(３)ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン(１.６Ｎ)溶液(２.２ｍＬ)をジイソプロピルアミン(０.３８１ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に−７８℃で加えた。１５分後、上記で得た化合物(０.８９４ｇ)のＴＨＦ(８ｍＬ)溶液を混合物に加えた。ＨＭＰＡ(８ｍＬ)および追加のＴＨＦ(８ｍＬ)を混合液に加え、３５分後、４−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(０.６９７ｇ)のＴＨＦ(８ｍＬ)溶液を加え、混合物を同温度で３０分間攪拌した。混合物を室温までゆっくりと加温し、３０分間攪拌し、最後に０.５Ｎ塩酸(１０ｍＬ)で反応を止めた。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／２)で精製して、標記化合物(０.８３３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４２２(Ｍ⁺＋Ｎａ)。
【０１３８】
製造例２２：５−(４−メトキシカルボニルベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を製造例２１と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５５(Ｍ⁺＋Ｎａ)。
【０１３９】
製造例２３：５−[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(１)ＮａＯＨ(０.４０６ｇ)を５−(４−メトキシカルボニルベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.６０１ｇ)のＭｅＯＨ／水(２０ｍＬ／４ｍＬ)溶液に加え、混合物を４５℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、酸性とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：１)から再結晶してＮ−[Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)カルバモイル]−２−(４−カルボキシベンジル)プロリン(０.５２９ｇ)を得た。融点：１４４.６℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)４５９(Ｍ⁺＋Ｎａ)。
【０１４０】
(２)上記で得た化合物(０.０７４ｇ)とＳＯＣｌ₂(１.０ｍＬ)の混合物を１００℃で１時間加熱し、蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発させ、減圧下乾燥した。残渣をＴＨＦ(４ｍＬ)に溶解し、溶液をジメチルアミン(１ｍＬ、２ＭＴＨＦ溶液)のＴＨＦ(１ｍＬ)氷冷溶液に加えた。反応混合物を３時間室温で攪拌し、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機層を分離し、０.５Ｎ塩酸、水および食塩水で洗浄した。これをＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ)で精製して標記化合物(４７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６８(Ｍ⁺＋Ｎａ)。
【０１４１】
製造例２４：５−(４−カルボキシベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
Ｎ−[Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)カルバモイル]−２−(４−カルボキシベンジル)プロリン(０.０８０ｇ)とＳＯＣｌ₂(２.０ｍＬ)の混合物を１００℃で１時間加熱し、溶液を蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発させ、減圧下乾燥した。残渣をＴＨＦ／水(４／０.４ｍＬ)混合溶媒に溶解し、溶液を１８時間攪拌した。これをＥｔＯＡｃと水で希釈し、有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１)で精製して標記化合物(４８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４１(Ｍ⁺＋Ｎａ)。
【０１４２】
製造例２５：５−[４−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)カルバモイル]ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を、ジメチルアミンの代わりに２−アミノエタノールを用いる以外は、製造例２３と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８４(Ｍ⁺＋Ｎａ)。
【０１４３】
製造例２６：４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
(１)１−ベンジルオキシカルボニル−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−ピペラジンカルボン酸エチル(２.４９ｇ)(Tet. Lett. 30 (39), 5193-5196)のエタノール溶液にＰｄ／Ｃ(０.２５ｇ)を加えた。反応溶液を窒素ガスで脱気し、水素ガスを混合物に吹き込んだ。反応混合物を水素雰囲気下で３時間攪拌した。混合物をセライト濾過し、濃縮して４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−ピペラジンカルボン酸エチル(１.１５ｇ)を得た。
【０１４４】
(２)上記で得た化合物のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液に３,５−ジクロロフェニルイソシアネート(１.００ｇ)を加えた。一晩攪拌後、反応溶液を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４)で精製して、１−[Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)カルバモイル]−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピペラジンカルボン酸エチル(１.３６ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４６(ＭＨ⁺)。
【０１４５】
(３)上記で得た化合物を製造例１の(４)と同様に処理して４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.７２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４２２(Ｍ⁺＋Ｎａ)；融点：６０.２℃。
【０１４６】
(４)上記で得た化合物(０.６７ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に−７８℃でＬＤＡ(１.３当量)を加えた。−７８℃で３０分後、４−ブロモベンジルブロミド(０.５７ｇ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液を混合物に加えた。反応混合物を１時間かけて室温まで加温した。４時間攪拌後、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水で洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４)で精製して標記化合物(０.８９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５９０(Ｍ⁺＋Ｎａ)；融点：７９.５℃。
【０１４７】
製造例２７：６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.８２ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液(１０ｍＬ)にＴＦＡ(０.５ｍＬ)を加えた。追加のＴＦＡ(０.５ｍＬ)を１時間後と２.５時間後に加えた。５時間後に、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、ＮａＨＣＯ₃水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過、ついで濃縮して標記化合物(０.６３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６８(ＭＨ⁺)；融点：９２.５℃。
【０１４８】
製造例２８：４−アセチル−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.０６２ｇ)のＴＨＦ(２.５ｍＬ)とＤＩＥＡ(０.０３０ｍＬ)溶液にアセチルクロリド(０.０１５ｍＬ)を加えた。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、溶液をＮａＨＣＯ₃と食塩水で洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９９／１)で精製して標記化合物(０.０４６ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１０(ＭＨ⁺)；融点：８９.６℃。
【０１４９】
製造例２９：４−メチル−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.０７２ｇ)のギ酸(０.４０ｍＬ)と水(０.１０ｍＬ)溶液に３７％ホルムアルデヒド(０.０５０ｍＬ)を加えた。１時間還流後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、溶液をＮａＨＣＯ₃水溶液と食塩水で洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過、ついで濃縮して標記化合物(７４.３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８２(ＭＨ⁺)；融点：２２１℃。
【０１５０】
製造例３０：４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル)−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.１１ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.１ｍＬ)とブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.０６ｍＬ)を加えた。１６時間後に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.０４０ｍＬ)を追加した。４０時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ₃、および食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／５)で精製して標記化合物(０.１２４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８２(ＭＨ⁺)；融点：７４.７℃。
【０１５１】
製造例３１：４−[(ジメチルアミノ)アセチル]−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.０８５ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.１ｍＬ)、ＨＯＢｔ(０.５７ｇ)、ＥＤＣ(０.０５４ｇ)およびＮ,Ｎ−ジメチルグリシン(０.０３７ｇ)を加えた。一晩攪拌後、反応溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ₃、および食塩水で洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂)で精製して標記化合物(０.０９３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５３(ＭＨ⁺)；融点：７３.５℃。
【０１５２】
製造例３２：４−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
標記化合物を製造例３０と同様にして得た。
塩酸塩：ＭＳ(ｍ／ｚ)５６７(ＭＨ⁺)；融点：２２３℃。
【０１５３】
製造例３３：４−メタンスルホニル−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.０６３ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(６ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.０５ｍＬ)とメタンスルホニルクロリド(０.０１５ｍＬ)を加えた。１時間後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル：４％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂)で精製して、標記化合物(０.０６９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５４６(ＭＨ⁺)；融点：２２９℃。
【０１５４】
製造例３４：４−カルボキシメチル−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル)−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.０８０ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(１０ｍＬ)溶液にＴＦＡ(０.１０ｍＬ)を加えた。ＴＦＡ(０.５ｍＬ)を３時間後と２２時間後に追加した。４８時間攪拌後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル：８％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂)で精製して、標記化合物(０.０８３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２６(ＭＨ⁺)；融点：２３６.５℃。
【０１５５】
製造例３５：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４,７−トリオン
(１)１−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソプロリン(１０.６１ｇ、J. Am. Chem. Soc., 79, 185 (1957))のメタノール(１５０ｍＬ)溶液にＨＣｌガスを吹き込んだ。３０分後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ₃水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／３)で精製して１−ベンジルオキシカルボニル−４,４−ジメトキシプロリンメチルエステル(１０.２６ｇ)を得た。
【０１５６】
(２)上記で得た化合物を製造例１(１)に記載の方法と同様に処理して１−ベンジルオキシカルボニル−２−(４−ブロモベンジル)−４,４−ジメトキシプロリンメチルエステルを得た。
【０１５７】
(３)上記で得た化合物(４.７６ｇ)の酢酸(１００ｍＬ)溶液にＨＢｒガスを１５分間吹き込んだ。一晩攪拌後、Ｅｔ₂Ｏを混合物に加えた。得られた固体を集め、酢酸エチルとＮａＨＣＯ₃水溶液の混合溶媒に加えた。有機溶液をＮａＨＣＯ₃水溶液と食塩水で洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、ついで濃縮して２−(４−ブロモベンジル)−４−オキソプロリンメチルエステルを得た。
【０１５８】
(４)上記で得た化合物を３,５−ジクロロフェニルイソシアネートと、製造例１(３)と同様の方法で反応させてＮ−[Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)カルバモイル]−２−(４−ブロモベンジル)−４−オキソプロリンメチルエステルを得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９９(ＭＨ⁺)；融点：１９４.２℃。
【０１５９】
(５)上記で得た化合物(０.１１５ｇ)のｐ−トルエンスルホン酸(１０ｍｇ)を含有したトルエン(４ｍＬ)溶液を５時間還流し、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４)で精製して標記化合物(９７.６ｍｇ)を得た。融点：８５.４℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)４６７(ＭＨ⁺)。
【０１６０】
製造例３６：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−メトキシカルボニルメチレン−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物(Ｅ／Ｚ異性体(１.２／１.０)の混合物)を製造例１７と同様にして、５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]−オクタン−２,４,７−トリオンから得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２３(ＭＨ⁺)；融点：７４.９℃。
【０１６１】
製造例３７：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−カルボキシメチル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクト−６−エン−２,４−ジオン
５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−メトキシカルボニルメチレン−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.５６４ｇ)のＴＨＦ(４ｍＬ)およびメタノール(１ｍＬ)溶液に０℃で２Ｎ ＬｉＯＨ(１.２０ｍＬ)を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を１Ｎ塩酸に懸濁し、濾過した。濾物(０.１０ｇ)のチオニルクロリド(５ｍＬ)溶液を３０分還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機溶液を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：４％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂)で精製して、標記化合物(０.０６３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０９(ＭＨ⁺)；融点：１０１.５℃。
【０１６２】
製造例３８：(８Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−８−フェニル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を製造例１と同様にして得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３０(ＭＨ⁺)；融点：７２.４℃。
【０１６３】
製造例３９〜４４
ＫＨＭＤＳの代わりにＬＤＡを用いる以外は製造例１と同様にし、必要なイソシアネートを用いて以下の化合物(製造例３９−４４)を得た。
【表３】

【０１６４】
製造例４５：６−[４−[２−[[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
(１)６−[４−[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.３１８ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(５ｍＬ)溶液にチオニルクロリド(０.２ｍＬ)を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂(５ｍＬ)に再溶解し、再び蒸発させた。残渣を減圧乾燥して６−[４−[２−(クロロメチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオンを得た。
【０１６５】
(２)ＮａＨ(６０％油中懸濁物、０.０９０ｍｇ)をＮ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン(０.５８ｍｇ)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液に加え、混合物を３０分間攪拌した。反応混合物に、上記で得た化合物のＤＭＦ(２ｍＬ)溶液を加え、混合物を室温下一晩攪拌した。混合物を氷水で冷却し、ＥｔＯＡｃ／水で反応を止めた。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄、乾燥、濾過し、濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル：ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ：５０／１〜３０／１)で精製して、標記化合物(８４ｍｇ)を得た。これをメタノールに溶解し、１Ｎ塩酸／ジエチルエーテル(２ｍＬ)で処理した。混合物を蒸発させ、減圧下乾燥して標記化合物の塩酸塩(８８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５６６(ＭＨ⁺)。
【０１６６】
製造例４６：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(１)(４Ｒ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシプロリンベンジルエステル(８.９６ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(１００ｍＬ)とＤＩＥＡ(８ｍＬ)溶液に０℃下メタンスルホニルクロリド(３.００ｍＬ)を加えた。１時間後、反応混合物を室温下攪拌した。２.５時間後、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液と食塩水で洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、濃縮した。残渣のＤＭＦ(１００ｍＬ)溶液にナトリウムアジド(７.８０ｇ)を加え、予め加熱した油槽(７５℃)中に置いた。一晩攪拌後、反応液を水で希釈し、Ｅｔ₂Ｏで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１０)で精製して(４Ｓ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−アジドプロリンベンジルエステル(７.７０ｇ)を得た。
【０１６７】
(２)上記で得た化合物(５.６９ｇ)を製造例２６(４)と同様に処理してジアステレオマーの混合物として、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(４−ブロモベンジル)−４−アジドプロリンベンジルエステル(４.５１ｇ)を得た。
【０１６８】
(３)上記で得た化合物(１.６６ｇ)を製造例２(２)と同様に処理し、クロマトグラフィーで精製して(２Ｒ,４Ｓ)−２−(４−ブロモベンジル)−４−アジドプロリンベンジルエステル(１.０ｇ)と(２Ｓ,４Ｓ)−２−(４−ブロモベンジル)−４−アジドプロリンベンジルエステル(０.１２５ｇ)を得た。
(４)上記で得た化合物(２Ｒ,４Ｓ；０.３６ｇ)を製造例１(３)および(４)と同様に処理して、(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.２８ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９５(ＭＨ⁺)。
【０１６９】
製造例４７：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.８３ｇ)の酢酸(２０ｍＬ)溶液に亜鉛粉末(０.９０ｇ)を加えた。室温下１時間後、混合物を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液およびＥｔＯＡｃ混合液に懸濁した。混合物を濾過し、有機層を集め、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル：ＣＨ₂Ｃｌ₂)で精製して標記化合物(０.４２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６８(ＭＨ⁺)；融点：６４.４℃。
【０１７０】
製造例４８：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アセトアミド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.１０３ｇ)のＴＨＦ(４ｍＬ)溶液に無水酢酸(０.０３１ｍＬ)を加えた。５時間後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル：ＣＨ₂Ｃｌ₂)で精製して標記化合物(０.１２５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１０(ＭＨ⁺)；融点：１４０.７℃。
【０１７１】
製造例４９：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−メタンスルファミド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を製造例３３と同様にして得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５４６(ＭＨ⁺)；融点：１２５.８℃。
【０１７２】
製造例５０：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ジメチルアミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を製造例２９と同様に処理して得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９６(ＭＨ⁺)；融点：５４℃。
【０１７３】
製造例５１：５−(４−シアノベンジル)−３−[３−クロロ−５−(１−ピロリル)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(１)５−クロロ−１,３−フェニレンジアミン(２.００ｇ)の酢酸(２０ｍＬ)溶液に２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン(１.８ｍＬ)を加えた。４時間還流後、反応混合物を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液と酢酸エチルに懸濁した。反応混合物を濾過し、有機層を集め、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、ついで濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４)で精製して３−クロロ−５−(１−ピロリル)アニリン(０.５４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)１９３(ＭＨ⁺)。
【０１７４】
(２)上記で得た化合物(０.３５ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(１５ｍＬ)溶液に、ＣＨ₂Ｃｌ₂(２ｍＬ)に溶解したトリクロロアセチルクロリド(０.１７ｇ)溶液を加えた。室温で４５分後、ＣＨ₂Ｃｌ₂(１０ｍＬ)に溶解した２−(４−シアノベンジル)プロリンメチルエステル(０.３８ｇ)(製造例１(１)および(２)と同様にして調製した)とトリエチルアミン(２ｍＬ)を加えた。一晩攪拌後、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４)で精製して、Ｎ−[[３−クロロ−５−(１−ピロリル)フェニル]カルバモイル]−２−(４−ブロモベンジル)プロリンメチル(０.５１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６３(ＭＨ⁺)。
【０１７５】
(３)標記化合物を、上記で得た化合物から、製造例１(４)と同様にして得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３１(ＭＨ⁺)；融点：２６６.５℃。
【０１７６】
製造例５２：５−(４−シアノベンジル)−３−[３−クロロ−５−(２−ホルミル−１−ピロリル)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
ＰＯＣｌ₃(０.１ｍＬ)とＤＭＦ(０.３ｍＬ)の溶液に、４５分後に、５−(４−シアノベンジル)−３−[３−クロロ−５−(１−ピロリル)−フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.２２ｇ)のＤＭＦ(０.５ｍＬ)溶液を加えた。室温で１時間後、反応混合物を水(２ｍＬ)で希釈し、攪拌した。３０分後、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で希釈した。有機層を集め、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／３)で精製して標記化合物(０.０９１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５９(ＭＨ⁺)；融点：１０９.７℃。
【０１７７】
製造例５３：２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
(１)チェンら(Bioorganic and Med. Chem. Lett. 9 (1999), 1587)の方法により、１,２−ジ(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ヘキサヒドロピラジン−３−カルボン酸エチルエステルを５−ブロモペンタン酸エチルから合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)３８１(Ｍ＋Ｎａ)⁺。
【０１７８】
(２)調製したばかりのＬＤＡ(１３.２ミリモル)の無水ＴＨＦ(３０ｍＬ)溶液に上記で得た化合物(４.０ｇ)の無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液を加えた。黄色溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、その後ｐ−ブロモベンジルブロミド(３.９ｇ)の無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液をカニューラを通じて加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、ついで−３０℃まで２時間かけて加温した。室温まで加温後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水と共に振盪した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１２／８８)で精製して、１,２−ジ(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−３−(４−ブロモベンジル)ヘキサヒドロピラダジン−３−カルボン酸エチルエステル(２.３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)３２７(Ｍ−２Ｂoc)⁺。
【０１７９】
(３)上記で得た化合物をＴＦＡ(５０％ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液、３０ｍＬ)に溶解し、室温で３時間攪拌した。発泡が終了するまで混合物をＮａＨＣＯ₃で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥、濃縮して３−(４−ブロモベンジル)ヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル(６５０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)３２７(Ｍ⁺)。
【０１８０】
(４)二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(４５４ｍｇ)を上記で得た化合物(６５０ｍｇ)とトリエチルアミン(０.３２ｍＬ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(２０ｍＬ)溶液に０℃で加えた。０℃で５時間後、反応混合物を室温まで加温し、さらに２０時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／水と共に振盪し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３５／６５)で精製して、１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−３−(４−ブロモベンジル)ヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル(５８０ｍｇ)を得た。
【０１８１】
(５)３,５−ジクロロフェニルイソシアネート(３０６ｍｇ)を上記で得た化合物(５８０ｍｇ)の無水トルエン溶液に加え、反応混合物を９５℃まで加熱した。反応の進行をＭＳ(４７０でのピークの発現を追跡して)でモニターした。さらに３,５−ジクロロフェニルイソシアネート(３０６ｍｇ)を、２４時間後と４８時間後にそれぞれ加えた。合計で５０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水と共に振盪した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３０／７０)で精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、標記化合物(３０３ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５９２(Ｍ＋Ｎａ)⁺。
【０１８２】
製造例５４：６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(２６０ｍｇ)をＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂(５０％、５ｍＬ)に溶解し、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をついで減圧下濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂(５ｍＬ)に再溶解し、ＤＩＥＡ(０.２２ｍＬ)を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／水と共に振盪した。有機層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥、濾過、ついで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶して標記化合物(１８０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７０(Ｍ⁺)。
【０１８３】
製造例５５：３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−５−(４−ブロモベンジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化３０】

(上記反応工程式中、
【化３１】

は樹脂ポリマーを意味する)
【０１８４】
(１)Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(４−ブロモベンジル)プロリンエチルエステル(３.００ｇ)、ＬｉＯＨ(１０ミリモル)、ＴＨＦ(２５ｍＬ)、ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)および水(５ｍＬ)の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をついで７４℃で一晩加熱した。混合物を減圧下濃縮し、水を加えた。混合物をＥｔ₂Ｏで洗浄し、水層を１Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄で酸性とした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、蒸発してＮ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(４−ブロモベンジル)プロリン(３.０２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)２８４(ＭＨ⁺−ｔ−Ｂoc)。融点：１４３.９℃。
(２)上記で得た化合物(２.４５ｇ)のＤＭＦ(１００ｍＬ)溶液をメリーフィールド樹脂(Merrifield Resin)(４.７０ｇ)とＫＦ(１.１ｇ)に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で一晩攪拌した。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ、水およびＣＨ₂Ｃｌ₂で充分に洗浄し、ついで終夜減圧下乾燥して、樹脂担持Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(４−ブロモベンジル)プロリン(６.６６ｇ)を得た。ＦＴＩＲ(ｃｍ^-1)１７４０、１６９７、１３９７、１１３１、１０１１。
【０１８５】
(３)上記で得た化合物をＴＦＡの５０％ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を用いて脱保護し、充分に洗浄して、樹脂担持２−(４−ブロモベンジル)プロリン(６.０９ｇ)を得た。ＦＴＩＲ(ｃｍ^-1)１７２２。
【０１８６】
(４)上記で得た化合物(２００ｍｇ)に２,６−ジクロロ−４−ピリジルイソシアネート(５当量)のＤＭＦ溶液を加えた。この混合物を室温下密閉容器内で終夜振盪した。混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦ、水およびＭｅＯＨで洗浄し、風乾して樹脂担持Ｎ−[(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)カルバモイル]−２−(４−ブロモベンジル)プロリンを得た。
【０１８７】
(５)ＤＩＥＡ(３５０μＬ)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液を上記で得た化合物に加え、得られた混合物を５０℃で２時間振盪し、ついで室温下終夜振盪した。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ(０％−７０％のＣＨ₃ＣＮ水溶液の勾配溶出)で精製して３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−５−(４−ブロモベンジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(５８.０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)：４５６(ＭＨ⁺)；融点：７６.３℃。
【０１８８】
製造例５６:８−(ｔ−ブトキシカルボニル)−５−(４−シアノベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３,８−トリアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化３２】

【０１８９】
(１)アザ−プロリン誘導体４をＮ−メチル−Ｎ−トシルアクリルアミド１から、カレイラら(J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 8379)の方法に従って合成した。
【０１９０】
(２)アザ−プロリン４(１.７ｇ)の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂(３０ｍＬ)溶液に３,５−ジクロロピリド−４−イルイソシアネート(１ｇ)を窒素雰囲気下で加えた。溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２５／７５)で精製してウレア５(２.２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５７３(ＭＨ⁺)。
【０１９１】
(３)ウレア５(１.９５ｇ)の無水トルエン／ＤＭＥ(５０ｍＬ／１２ｍＬ)懸濁液にトリエチルアミン(０.１８ｍＬ)を加えた。反応混合物を５０℃で１８時間加熱し、ついで減圧下濃縮し、さらにクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１／９)で精製して二環性誘導体６(０.９５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)３８７(Ｍ)。
【０１９２】
(４)調製したばかりのＬＤＡ(１.５５ミリモル)を二環性化合物６(０.５ｇ)の無水ＴＨＦ／Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア(８ｍＬ／１ｍＬ)溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下加えて橙色溶液を得た。これを−７８℃で２０分間攪拌後、４−シアノ−α−ブロモトルエン(３８２ｍｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液をカニューラを通じて加え、反応混合物を−７８℃で２.５時間攪拌し、ついで室温下０.５時間時間攪拌した。水(３０ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過および減圧下濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(シリカゲル、ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ＝５０／５０)で精製して標記化合物(１５６ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０２(Ｍ⁺)；融点：１７９℃。
【０１９３】
製造例５７：５−(４−シアノベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３,８−トリアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化３３】

製造例５６で得た化合物(１０２ｍｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(５ｍＬ)溶液に−１０℃でＴＦＡ(１ｍＬ)を加えた。室温まで加温後、反応混合物を合計１時間攪拌し、反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ(４.５ｍＬ)を加えた。２時間後、水(２０ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)で精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して標記化合物(６２ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４０２(Ｍ)；融点：１８７℃。
【０１９４】
製造例５８：(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；および
製造例５９：(５Ｓ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化３４】

【０１９５】
工程１：
Ｌ−４−トランス−ヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩(５.２５ｇ)のＴＨＦ(５０ｍＬ)とＤＩＥＡ(１０ｍＬ)懸濁液に２,６−ジクロロピリド−４−イルイソシアネート(７.００ｇ)を加えた。終夜攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０.５Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ₃、および食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過して濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に懸濁し、白色固体を濾過してウレア誘導体ＩＩ(７.１２ｇ)を得た。
【０１９６】
工程２：
上記ウレア誘導体ＩＩ(７.１２ｇ)のＣＨ₃ＣＮ(１５０ｍＬ)懸濁液にイミダゾール(２.９２ｇ)とｔＢＤＭＳＣｌ(６.５２ｇ)を加えた。７時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０.５Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ₃、および食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、濃縮して目的生成物ＩＩＩ(１０.２３ｇ)を得た。
【０１９７】
工程３：
上記で得たウレア誘導体(１０.２３ｇ)のＣＨ₃ＣＮ(１００ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(５.０ｍＬ)を加え、還流下加熱した。２日間還流後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(２：９８＝ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂)で精製して目的化合物ＩＶ(７.１６ｇ)を得た。
【０１９８】
工程４：
工程３で得た化合物(３.５５ｇ)を、製造例５６、工程４と同様の工程でベンジル化して、５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンを得た。ジアステレオマー５Ｒ,７Ｒ(２.７６ｇ)と５Ｓ,７Ｒ(０.３ｇ)の分離は、クロマトグラフィー(溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂)で行った。
【０１９９】
工程５：
工程４で得た両ジアステレオマーをそれぞれ製造例２(工程４)と同様に処理して以下の化合物を得た。
(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；１.８６ｇ、ＭＳ(ｍ／ｚ)４７６[ＭＨ⁺]；融点：５２.４℃。
(５Ｓ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン：０.１８ｇ、ＭＳ(ｍ／ｚ)４７６[ＭＨ⁺]；融点：１６２.３℃。
【０２００】
製造例６０：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−シアノベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を製造例５８と同様にして得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１７[ＭＨ⁺]；融点：９７.６℃。
【０２０１】
製造例６１：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を製造例５８と同様にして、工程４で４−ブロモベンジルブロミドを用いて合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６９[ＭＨ⁺]；融点：６０.４℃。
【０２０２】
製造例６２：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンから、工程２で加熱しないこと以外は製造例３と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０１[ＭＨ⁺]；融点：１３９.９℃。
【０２０３】
製造例６３：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンから、製造例４７と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７５[ＭＨ⁺]；融点：１５０.６℃。
【０２０４】
製造例６４：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アセタミド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンから、製造例４８と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１７[ＭＨ⁺]；融点：１２６.９℃。
【０２０５】
製造例６５：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−(エチルウレア)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.０８５ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にエチルイソシアネート(２５ｍＬ)を加えた。室温で終夜攪拌後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、９８：２＝ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ)で精製して標記化合物(０.０９５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５４６[ＭＨ⁺]；融点：２２７.５℃。
【０２０６】
製造例６６：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−(３−カルボキシプロパノイルアミノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.１５５ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(４ｍＬ)溶液に無水コハク酸(０.０７２ｇ)とＤＭＡＰ(触媒量)を加えた。４時間後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、９５：５＝ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ)で精製して標記化合物(０.１８２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５７５[ＭＨ⁺]；融点：１０１.９℃。
【０２０７】
製造例６７：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−(イソニコチノイルアミノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.０７５ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にイソニコチン酸(０.０４１ｇ)、ＥＤＣ(０.０５０ｇ)、ＨＯＢｔ(０.０５７ｇ)、およびＤＩＥＡ(０.１０ｍＬ)を加えた。室温で終夜攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ₃と食塩水で洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：９５：５ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ)で精製して標記化合物(０.１０３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８０[ＭＨ⁺]；融点：１４８℃。
【０２０８】
製造例６８：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−(ジメチルアミノアセチルアミノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を製造例６７と類似方法で合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８０[ＭＨ⁺]；融点：２５２℃。
【０２０９】
製造例６９：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−[３−(４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル)プロパノイルアミノ]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
製造例６６で得た化合物(０.１２ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にＮ−メチルピペラジン(５０μＬ)、ＥＤＣ(０.９０ｇ)、ＨＯＢｔ(０.０９０ｇ)、およびＤＩＥＡ(０.１０ｍＬ)を加えた。終夜攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、濃縮、クロマトグラフィー(シリカゲル、９５：５＝ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ)で精製して標記化合物(０.１０ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６５７[ＭＨ⁺]；融点：７０℃。
【０２１０】
製造例７０：(５Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−オキソ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
ＰＤＣ(０.４０ｇ)を(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.２１ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(１０ｍＬ)に加えた。追加のＰＤＣを２４時間後に０.４３ｇ、ついで９６時間後に１.１９ｇ加えた。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈、水、０.５Ｎ塩酸および食塩水で洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル：ＣＨ₂Ｃｌ₂)で精製して標記化合物(０.１３４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７４[ＭＨ⁺]；融点：１６６℃。
【０２１１】
製造例７１：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
製造例２と同様にして、(４Ｓ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシＬ−プロリンベンジルエステルを出発物質として用いて、標記化合物を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７０[ＭＨ⁺]；融点：１１３.６℃。
【０２１２】
製造例７２：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンから、製造例３と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９５[ＭＨ⁺]；融点：８３.４℃。
【０２１３】
製造例７３：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンから製造例４７と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６９[ＭＨ⁺]；融点：８７.４℃。
【０２１４】
還元工程中、二個の脱離生成物を、実施例７４と実施例７５の１０：１混合物として１１％の合計収率で単離した。
製造例７４：(５Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクト−６−エン−２,４−ジオン
【化３５】

ＭＳ(ｍ／ｚ)４７４[ＭＮａ⁺]；融点：９７℃。
【０２１５】
製造例７５：(５Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクト−７−エン−２,４−ジオン
【化３６】

ＭＳ(ｍ／ｚ)４７４[ＭＮａ⁺]；融点：５２℃。
【０２１６】
製造例７６：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アセタミド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンから、製造例４８と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１１[ＭＨ⁺]；融点：１５６.９℃.
【０２１７】
製造例７７：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ベンズアミド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.０６５ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.５０ｍＬ)とベンゾイルクロリド(０.２０ｍＬ)を加えた。３.５時間後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル；９８：２＝ＣＨ₂Ｃｌ₂：メタノール)で精製して標記化合物(０.０７３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５９４[ＭＮａ⁺]；融点：１４９.６℃。
【０２１８】
製造例７８〜７９
以下の化合物を製造例７７と類似の方法で合成した。
【表４】

【０２１９】
製造例８０：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−(４−ｔ−ブトキシカルボニルベンゾイルアミノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンから、製造例６７と同様の方法で得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６７０[Ｍ−Ｈ]^-；融点：１１２℃。
【０２２０】
製造例８１：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−(４−カルボキシベンゾイルアミノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
製造例８０で得た化合物(０.１６１ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(４ｍＬ)溶液にＴＦＡ(１ｍＬ)を加えた。室温で３時間後、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル；８０：２０＝ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ)で精製して標記化合物(０.１３３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６１４[Ｍ−Ｈ]^-。
【０２２１】
製造例８２：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−８−オキソ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化３７】

【０２２２】
工程１：
ピログルタミン酸エチルエステル(４.０９ｇ)のＴＨＦ溶液に−７８℃でＫＨＭＤＳ(１２.７５ｇ)を加えた。３０分後、４−ブロモベンジルブロミド(６.７９ｇ)のＴＨＦ(２５ｍＬ)溶液を加えた。反応混合物を室温まで１時間かけて加温した。室温で１時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０.１Ｎ塩酸と食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル；９５：５＝ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ)で精製してベンジル化誘導体(５.００ｇ)を得た。
【０２２３】
工程２：
ウレア化合物を製造例１(工程３)と同様にして合成した。
【０２２４】
工程３：
上記で得た化合物(０.１０ｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液を２Ｎ ＬｉＯＨ(０.１ｍＬ)で処理した。２時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０.５Ｎ塩酸と食塩水で洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、濃縮して酸化合物(０.１ｇ)を得た。
【０２２５】
工程４：
上記で得た粗製酸化合物のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液にＥＤＣ(０.１７ｇ)、ＨＯＢｔ(０.１１ｇ)およびＤＩＥＡ(０.１ｍＬ)を加えた。終夜攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０.５Ｎ塩酸と食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、９５：５＝ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ)で精製して標記化合物(０.０４８ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９１[ＭＮａ⁺]；融点：２２９.６℃。
【０２２６】
製造例８３：(７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−フェニル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化３８】

【０２２７】
工程１：
酸化合物Ｉ(１.０ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(１０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.９０ｍＬ)、ＨＯＢｔ(０.５３ｇ)、ＥＤＣ(０.８３ｇ)およびＭｅＯＨ(０.１０ｍＬ)を加えた。終夜攪拌後、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、１Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ₃および食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、濃縮して目的エステル化合物ＩＩ(０.９７ｇ)を得た。
【０２２８】
工程２：
上記で得た化合物を製造例２６(工程４)に記載の方法と同様に処理して化合物ＩＩＩのジアステレオマー混合物を得た。
工程３：
上記で得た化合物を製造例１(工程２)と同様に処理した。
工程４：
上記で得た化合物を製造例１(工程３)と同様に処理した。
工程５：
標記化合物を製造例２１(工程２)と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５１(ＭＮａ⁺)；融点：１２３.５℃。
【０２２９】
製造例８４：５−(４−ブロモベンジル)−３−(２−クロロ−６−ジメチルアミノ−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
製造例３９の化合物(０.２６ｇ)と(Ｍｅ)₂ＮＨ(２Ｍ ＴＨＦ溶液、５ｍＬ)の混合物を密閉試験管内で８０℃で２時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＨから結晶化して標記化合物(０.１６ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６４(ＭＨ⁺)；融点：１９４.３℃。
【０２３０】
製造例８５：５−(４−ブロモベンジル)−３−(２−クロロ−６−メチルアミノ−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンジメチルアミンをメチルアミンに置き換える以外は、上記の方法(製造例８４)に従って標記化合物を合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５０(ＭＨ⁺)。
【０２３１】
製造例８６〜９７
以下の化合物を必要なボロン酸を用いて製造例７と同様にして合成した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１)で精製してモノ置換二環化合物１とジ置換二環化合物２の混合物を得た。
【化３９】

【０２３２】
【表５】

【０２３３】
【表６】

【０２３４】
製造例９８：５−(４−シアノベンジル)−３−[２,６−ビス(２−ピロリル)−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化４０】

ＭＳ(ｍ／ｚ)４６３(Ｍ⁺)。
【０２３５】
製造例９９：５−(４−シアノベンジル)−３−[２−クロロ−６−(２−ピロリル)−４−ピリジル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化４１】

ＭＳ(ｍ／ｚ)４３２(Ｍ⁺)。
標記化合物はそれぞれ製造例９５と製造例９６の化合物からＴＦＡでＢｏｃ基を除いて合成した。
【０２３６】
製造例１００：６−(４−ブロモベンジル)−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
【化４２】

標記化合物を製造例５３と５４の方法と類似の方法で合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７０(ＭＨ⁺)；融点：１９０℃(分解)。
【０２３７】
製造例１０１〜１０５は以下の反応工程式により合成した。
【化４３】

【０２３８】
製造例１０１：６−(４−ブロモベンジル)−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−２−アセチル−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
製造例１００で得た化合物(８０ｍｇ)の無水ＴＨＦ(２ｍＬ)溶液に窒素下ＤＩＥＡ(０.０７３ｍＬ)を、ついでＡｃＣｌ(０.０２４ｍＬ)を加え、反応混合物を室温下１８時間攪拌した。水(１０ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して標記化合物(７１ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１３(ＭＨ⁺)；融点：９１℃。
【０２３９】
製造例１０２：６−(４−ブロモベンジル)−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−２−メトキシカルボニル−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
製造例１００で得た化合物(６０ｍｇ)の無水ＴＨＦ(２ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.０４４ｍＬ)、メチルクロロホルメート(０.０２ｍＬ)およびＤＭＡＰ(触媒量)を加えた。反応混合物を８０℃で３日間攪拌し、その間さらにメチルクロロホルメート(０.１ｍＬ)を２４時間後と４８時間後に加えた。水(１０ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥、濾過、ついで減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して標記化合物(３７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２９(ＭＨ⁺)；融点：８１℃。
【０２４０】
製造例１０３：６−(４−ブロモベンジル)−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−２−[２−(メトキシカルボニル)エチル]−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
製造例１００で得た化合物(８０ｍｇ)を３−ブロモプロパン酸メチル(０.５ｍＬ)とＤＩＥＡ(０.０８９ｍＬ)に溶解し、７３℃で３日間加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して標記化合物(３８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５７(ＭＨ⁺)；融点：１５７℃。
【０２４１】
以下の化合物を同様にして合成した。
製造例１０４：６−(４−ブロモベンジル)−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−２−メトキシカルボニルメチル−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン：ＭＳ(ｍ／ｚ)５４３(ＭＨ⁺)。
製造例１０５：６−(４−ブロモベンジル)−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−２−[４−(エトキシカルボニル)ブチル]−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン：ＭＳ(ｍ／ｚ)５９９(ＭＨ⁺)。
【０２４２】
製造例１０６：５−(４−シアノベンジル)−３−(３,５−ジクロロベンジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化４４】

【０２４３】
工程１：
１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン１(５００ｍｇ、 J. Med. Chem., 1995, 38, 3566)、ＰＰｈ₃(１.２ｇ)および３,５−ジクロロベンジルアルコール(６９０ｍｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液に０℃でＤＥＡＤ(０.７ｍＬ)を４５分間かけて滴下した。混合物を室温まで加温し、水／ＥｔＯＡｃ(それぞれ５０ｍＬずつ)を加え、混合物を振盪した。水相を集め、ＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏで再結晶して目的のＮ−ベンジル誘導体２(５５０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)２９９(Ｍ⁺)。
工程２：
製造例５６と同様にアルキル化して標記化合物を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１４(Ｍ⁺)；融点：１２４℃。
【０２４４】
以下の化合物を製造例１０６と類似の方法で合成した。
製造例１０７：５−(４−シアノベンジル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化４５】

ＭＳ(ｍ／ｚ)３９４(Ｍ⁺)；融点：１４８℃。
【０２４５】
製造例１０８：５−(４−シアノベンジル)−３−(４−ピリジルメチル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化４６】

ＭＳ(ｍ／ｚ)３４６(Ｍ⁺)；融点：１５４℃。
【０２４６】
製造例１０９：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,４−ジクロロベンゾイル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化４７】

工程１：
１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(５.２４ｇ)のＤＭＦ(５０ｍＬ)溶液にＥｔ₃Ｎ(６.２ｍＬ)とｔＢＤＭＳＣｌ(６.２ｇ)を加えた。反応混合物を室温下２時間攪拌し、その後、水(３０ｍＬ)とＤＣＭ／ヘキサン(１／９、１００ｍＬ)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、ＤＣＭ／ヘキサン(１／９)で抽出した。集めた有機層を水洗し、ＭｇＳＯ₄で乾燥、濾過し、減圧下濃縮して保護されたイミド(９.９ｇ)を得、これをさらに精製することなく用いた。アルキル化は製造例１０６と同様の方法で行い、目的のベンジル化体を得た。
【０２４７】
工程２：
工程１で得た化合物(１００ｍｇ)とＥｔ₃Ｎ(０.０５４ｍＬ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液に３,４−ジクロロベンゾイルクロリド(７４ｍｇ)を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下濃縮し、ついでクロマトグラフィー(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して標記化合物(５４ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８３(ＭＨ⁺)；融点：１５８℃。
【０２４８】
製造例１１０：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７,７−ジフルオロ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化４８】

プラスチックバイアル内で、製造例３５で得た化合物(１６７ｍｇ)を無水ＣＨ₂Ｃｌ₂(５ｍＬ)に溶解し、ＤＡＳＴ(４７μＬ)を加えた。反応混合物を室温下６時間攪拌し、ついで２時間還流した。反応混合物をついで室温まで冷却し、１０％ ＮａＨＣＯ₃(２ｍＬ)を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１の勾配溶出)とＨＰＬＣ(¹⁸Ｃ−ウォーターズ、４０×２１０ｍｍ、１％ ＨＯＡｃ／ＣＨ₃ＣＮ勾配)で精製して、標記化合物(３８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８８(ＭＨ⁺)；融点：１６０.３℃。
【０２４９】
製造例１１１：５−(４−シアノ−α−ヒドロキシベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化４９】

３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(５.６３ｇ)の無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ(１３.６ｍＬ)とジイソプロピルアミン(３.３３ｍＬ)から調製したＬＤＡを加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、ついで０℃で１時間攪拌した。この混合物に４−シアノベンズアルデヒド(３.６４ｇ)を加えた。反応混合物を３時間かけて室温まで加温し、ついで１Ｎ塩酸(５０ｍＬ)中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１の勾配溶出)とＨＰＬＣ(¹⁸Ｃ−ウォーターズ、４０×２１０ｍｍ、１％ ＨＯＡｃ／ＣＨ₃ＣＮの勾配)で精製して標記生成物(５.５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１６(ＭＨ⁺)；融点：１８４.４℃。
【０２５０】
製造例１１２：５−(４−シアノベンゾイル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５０】

ＰＣＣ(２.４３ｇ)を製造例１１１で得た化合物(３.９０ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(２０ｍＬ)溶液に加え、反応混合物を室温下４８時間攪拌した。混合物を濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ(１：１)で洗浄した。溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１の勾配溶出)で精製して、標記化合物(１.９７ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１４(ＭＨ⁺)；融点：７２.１℃。
【０２５１】
製造例１１３：５−(４−シアノ−α,α−ジフルオロベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５１】

プラスチック製試験管内で、製造例１１２で得た化合物(１５４ｍｇ)をＣＣｌ₄(４ｍＬ)に溶解し、ＤＡＳＴ(９８.３μＬ)で処理した。この反応混合物を室温下２２時間攪拌した。反応混合物に１０％ ＮａＨＣＯ₃(５ｍＬ)を加えて反応を止め、ついでＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１の勾配溶出)で精製して標記化合物(１４１ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３４(ＭＨ⁺)；融点：６６℃。
【０２５２】
製造例１１４〜１１６は下記の反応工程式により合成した。
【化５２】

【０２５３】
製造例１１４：５−[４−(４−ニトロフェニル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(工程１)
標記化合物を製造例７の化合物の合成方法と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９６(ＭＨ⁺)；融点：７２−７３℃。
【０２５４】
製造例１１５：５−[４−(４−アミノフェニル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(工程２)
製造例１１４で得た化合物(１４０ｍｇ)をＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ)とＥｔＯＨ(５ｍＬ)に溶解した。反応溶液を窒素で脱気処理して酸素を除いた。Ｐｄ−Ｃ(５ｍｇ、５％デグッサタイプ)を加え、水素ガスを反応溶液に５分間吹き込んだ。反応混合物を水素雰囲気下４.５時間攪拌した。混合物をセライト濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を留去し、残渣をＨＰＬＣ(¹⁸Ｃ−ウォーターズ、４０×２１０ｍｍ、１％ ＨＯＡｃ／ＣＨ₃ＣＮ勾配)で精製して標記化合物を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６６(ＭＨ⁺)；融点：２７８℃(分解)。
【０２５５】
製造例１１６：５−[４−(４−アセチルアミノフェニル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(工程３)
製造例１１５で得た化合物(３８ｍｇ)をＣＨ₂Ｃｌ₂(１ｍＬ)とピリジン(１ｍＬ)に溶解した。この溶液にＡｃ₂Ｏ(２００μＬ)を加え、反応混合物を１５分間還流した。溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１の勾配溶出)で精製して標記化合物(４１ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０８(ＭＨ⁺)；融点：１２３.９℃。
【０２５６】
製造例１１７〜１１８
下記の化合物を製造例１１６と同様にして合成した。
【表７】

【０２５７】
製造例１１９〜１２４
対応する３−アミノフェニル誘導体を類似の方法で合成した。
【表８】

【０２５８】
製造例１２５：５−[４−[３−(フェニルチオウレイド)フェニル]ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５３】

後記製造例２２０で得た化合物(１００ｍｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(３ｍＬ)とＥｔ₃Ｎ(６０μＬ)溶液にＰｈＮＣＳ(３１μＬ)を加え、反応混合物を室温下終夜攪拌した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、１Ｎ塩酸、食塩水、およびＮａＨＣＯ₃で順次抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１の勾配溶出)と逆相ＨＰＬＣ(¹⁸Ｃ、ウォーターズ、２１０×４０ｍｍ、０.１Ｎ ＨＯＡｃ〜ＣＨ₃ＣＮの勾配)で精製して標記化合物(３５ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６０１(ＭＨ⁺)；融点：１２８.６℃。
【０２５９】
製造例１２６：５−[４−[３−(フェニルウレイド)フェニル]ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５４】

後記製造例２２０で得た化合物(１００ｍｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(３ｍＬ)とＥｔ₃Ｎ(６０μＬ)溶液にＰｈＮＣＯ(２９μＬ)を加え、反応混合物を室温下終夜攪拌した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、ついで１Ｎ塩酸、食塩水およびＮａＨＣＯ₃で順次抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１の勾配溶出)で精製して、標記化合物(９５ｍｇ)を得る。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８５(ＭＨ⁺)；融点：１５０.２℃。
【０２６０】
製造例１２７：５−[４−[３−(２−オキソ−１−ピロリジニル)フェニル]ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５５】

後記製造例２２０で得た化合物(１００ｍｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(３ｍＬ)およびＤＩＥＡ(７５μＬ)溶液にＢｒ(ＣＨ₂)₃ＣＯＣｌ(３０μＬ)を加え、反応混合物を室温下４８時間攪拌した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、ついで１Ｎ塩酸、食塩水およびＮａＨＣＯ₃で順次抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１の勾配溶出)で精製して、標記化合物(４０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３４(ＭＨ⁺)；融点：８６.５℃。
【０２６１】
製造例１２８：５−[４−(５−テトラゾリル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５６】

ＮａＮ₃(６４.５ｍｇ)を製造例２１で得た化合物(１３７ｍｇ)のＤＭＦ(３ｍＬ)溶液に加えた。反応混合物を密閉し、１４０℃で７２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をＨＰＬＣ(¹⁸Ｃ−ウォーターズ、４０×２１０ｍｍ、１％ ＨＯＡｃ／ＣＨ₃ＣＮの勾配)で精製して標記化合物(２７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５７(ＭＨ⁺)；融点：１９４.８℃。
【０２６２】
製造例１２９：５−(４−アミジノベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５７】

無水塩化水素を製造例２１の化合物(２１９ｍｇ)のＣＨ₃ＯＨ(１０ｍＬ)溶液に１５分間０℃で吹き込んだ。反応混合物を封管に密閉し、室温下４８時間攪拌した。溶媒を留去し、ＣＨ₃ＯＨで溶解し、留去して、中間体イミノエーテルを得た。このイミノエーテルをついでＮＨ₃／ＥｔＯＨ(２Ｍ、２０ｍＬ)で処理し、再度密閉し、４８時間攪拌した。溶媒を留去し、ＨＰＬＣ(¹⁸Ｃ−ウォーターズ、４０×２１０ｍｍ、１％ ＨＯＡｃ／ＣＨ₃ＣＮの勾配)で精製して標記化合物(１７７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３１(ＭＨ⁺)；融点：１８７.６℃。
【０２６３】
製造例１３０：５−(４−シアノベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５８】

本化合物を製造例２１と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４０１(Ｍ⁺)；融点：９６℃。
【０２６４】
製造例１３１〜１３３は下記の反応工程式に従って合成した。
【０２６５】
【化５９】

【０２６６】
製造例１３１：５−(４−シアノベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(工程１〜５)
工程１：
ＮａＨ(０.６４ｇ、６０％油中懸濁物)を２,６−ジクロロ−４−ニトロアニリン１(３ｇ)のＤＭＦ(２０ｍＬ)氷冷溶液に加え、反応混合物を２０分間攪拌した。ＣｂｚＣｌ(２.７２ｇ)をゆっくりと加え、混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ／水で分配し、集めた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物(２.７ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７５(ＭＨ⁺)。
【０２６７】
工程２：
上記で得た化合物(２.７ｇ)をＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ(１５／１０ｍＬ)に溶解した。混合物を０℃まで冷却し、さらにＮａ₂Ｓ₂Ｏ₄(２.０ｇ)を追加した。反応溶液を０℃で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物(２.１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４５(ＭＨ⁺)。
【０２６８】
工程３：
トリホスゲン(１.３４ｇ)を工程２で得た化合物(２ｇ)のジオキサン(２０ｍＬ)溶液に加えた。反応溶液を還流下終夜加熱した。溶媒を減圧下留去した。得られた生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２６９】
工程４：
工程３で得た化合物(１.２３ｇ)をプロリン誘導体(化合物５、０.５８ｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)氷冷溶液に加え、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。これを室温まで放置して加温し、終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で分配し、集めた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、蒸発させた。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)で精製して標記化合物(１.３４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)７１５(ＭＨ⁺)。
【０２７０】
工程５：
工程４で得たウレア化合物(２６０ｍｇ)を製造例１、工程４と同様にして閉環し、標記化合物(１４０ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ(ｍ／ｚ)５４９(ＭＨ⁺)。
【０２７１】
製造例１３２：５−(４−シアノベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−アミノフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(工程６)
製造例１３１で得た化合物(１００ｍｇ)をＨＢｒ(２ｍＬ、３０％ＡｃＯＨ溶液)に溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏで抽出した。集めた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、蒸発させた。得られた生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して標記化合物(５２ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１５(ＭＨ⁺)；融点：１０３℃。
【０２７２】
製造例１３３：５−(４−シアノベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−アセチルアミノフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(工程７)
アセチルクロリド(１０μＬ)を製造例１３２の化合物(２０ｍｇ)とＤＩＥＡ(２滴)のＴＨＦ(１ｍＬ)溶液に加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏで分配し、集めた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、濃縮した。生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して標記化合物(１５ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５７(ＭＨ⁺)。
【０２７３】
製造例１３４〜１３７は以下の反応工程式に従って合成した。
【化６０】

【０２７４】
製造例１３４：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−メトキシフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(工程１〜４)
工程１：
２,６−ジクロロ−４−ニトロアニソール(２ｇ)を対応するアニリン(１.５ｇ)に、製造例１３１と同様にして還元した。ＭＳ(ｍ／ｚ)１９２(ＭＨ⁺)。
【０２７５】
工程２：
上記アニリン(２.１２ｇ)とトリホスゲン(３.２８ｇ)のジオキサン(２０ｍＬ)溶液を２４時間還流した。溶媒を留去し、得られた生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２７６】
工程３：
上記イソシアネート(２.４６ｇ)をプロリン誘導体(３ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)氷冷溶液に加えた。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、ついで室温まで加温し、終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏで分配し、集めた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)で精製して、目的化合物(３.２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１５(ＭＨ⁺)。
【０２７７】
工程４：
上記ウレア(１.４８ｇ)をＮａＯＥｔ(０.２１５ｇ)を用いて閉環して標記化合物(１.１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８３(ＭＨ⁺)。
【０２７８】
製造例１３５：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(工程５)
製造例１３４で得た化合物(０.８ｇ)をＨＢｒ水溶液(１０ｍＬ)に溶解し、溶液を終夜還流した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)で精製して標記化合物(０.６５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６９(ＭＨ⁺)。
【０２７９】
製造例１３６：５−(４−ブロモベンジル)−３−[３,５−ジクロロ−４−(３−エトキシカルボニルプロピルオキシ)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(工程６)
４−ブロモ酪酸エチル(２８ｍｇ)を製造例１３５で得た化合物(５５ｍｇ)とＫ₂ＣＯ₃(１８ｍｇ)の無水ＤＭＦ(２ｍＬ)混合物に加え、得られた混合物を８０℃で５時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏで分配し、集めた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣで精製して標記化合物(６１ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８３(ＭＨ⁺)。
【０２８０】
製造例１３７：５−(４−ブロモベンジル)−３−[３,５−ジクロロ−４−(３−カルボキシプロピルオキシ)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(工程７、８)
ＬｉＯＨ(１５ｍｇ)を製造例１３６で得た化合物(３０ｍｇ)の無水ＤＭＦ(１ｍＬ)溶液に加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏで分配し、集めた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、濃縮乾固して二酸化合物を得た。ＭＳ(ｍ／Ｚ)５７３(ＭＨ⁺)。
乾燥した二酸化合物をＳＯＣｌ₂(１ｍＬ)に溶解し、溶液を還流下１時間加熱した。ＳＯＣｌ₂を留去した。残渣をＥｔＯＡｃ／１Ｎ塩酸で分配し、集めた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣をプレパラティブＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)で精製して標記化合物を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５５(ＭＨ⁺)。
【０２８１】
製造例１３８：５−(４−ブロモベンジル)−３−[３,５−ジクロロ−４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化６１】

本化合物は製造例１３５の化合物から製造例１３６に類似の方法で合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５９(ＭＨ⁺)；融点：６２℃。
【０２８２】
製造例１３９：５−(４−シアノベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−メトキシフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化６２】

標記化合物は製造例１３４と同様の方法で合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３０(ＭＨ⁺)；融点：９５.１℃。
【０２８３】
製造例１４０：５−(４−ブロモベンジル)−３−[３,５−ジクロロ−４−(５−エトキシカルボニルペンチルオキシ)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化６３】

本化合物は製造例１３６と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)６１２(ＭＨ⁺)。
【０２８４】
製造例１４１：５−(４−ブロモベンジル)−３−[３,５−ジクロロ−４−(５−カルボキシペンチルオキシ)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化６４】

本化合物を製造例１３７と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８４(ＭＨ⁺)。
【０２８５】
製造例１４２：５−(４−メトキシカルボニルベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化６５】

製造例１３９で得た化合物(２０ｍｇ)とＨＢｒ水溶液(５ｍＬ)の混合物を還流下４０分間加熱した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡＣで抽出し、集めた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、留去した。残渣をプレパラティブＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)で精製した。得られた物質をＭｅＯＨ(２ｍＬ)に溶解し、ＳＯＣｌ₂を数滴加えた。反応混合物を還流下１時間加熱した。得られた残渣をＥｔＯＡｃと水で分配した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過して濃縮した。生成物をプレパラティブＴＬＣで精製した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４９(ＭＨ⁺)；融点：１０５.３℃。
【０２８６】
製造例１４３：５−[４−((Ｌ)−Ｎ²−アスパラギノカルボニル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン ｔ−ブチル エステル
【化６６】

二酸−ウレア(製造例２３、工程１で得た化合物、１４５.１ｍｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)とＤＭＦ(１ｍＬ)溶液にＥＤＣ(１９３ｍｇ)、ＨＯＢＴ(１３０ｍｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３００μＬ)を加えた。アルゴン雰囲気下室温で８時間攪拌後、Ｌ−アスパラギンｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１６ｍｇ)を加え、一晩攪拌を継続した。反応溶液をＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ(０.５Ｎ)に分配し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、水、ＮａＨＣＯ₃(飽和溶液)、および食塩水で順次洗浄した。これをＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配溶出)で精製して標記化合物(１７７.８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８９(ＭＨ⁺)；融点：１４４.２℃。
【０２８７】
製造例１４４〜１５４
以下の化合物を類似の方法で合成した。遊離酸はｔ−ブチルエステルをＴＦＡで脱保護することにより得た。
【表９】

【０２８８】
製造例１５５：６−(４−メトキシカルボニルベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
【化６７】

本化合物は製造例２１と同様の方法で、ピペコリン酸から調製した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４７(ＭＨ⁺)；融点：５１℃。
【０２８９】
製造例１５６〜１５８
以下の化合物は製造例１５５で得た化合物から製造例２３と同様の方法により合成した。
【表１０】

【０２９０】
製造例１５９：６−[４−(４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−２−オキサゾリル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
【化６８】

工程１：
チオニルクロリド(２ｍＬ)を製造例１５６で得た化合物(０.６４４ｇ)に加え、混合物を１００℃で２分間加熱し、室温で終夜攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣を減圧下乾燥して、酸クロリド化合物を得た。これ(０.６５５ｇ)を次の工程に用いた。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５１(ＭＨ⁺)。
【０２９１】
工程２：
上記酸クロリド化合物(０.４２５ｇ)と２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール(０.２７ｍＬ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(５ｍＬ)混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を減圧下乾燥した。チオニルクロリド(５ｍＬ)を加え、反応溶液を５０℃に３０分間加温した。混合物を蒸発させ、得られた残渣をＨＰＬＣ(ＣＨ₃ＣＮ／０.１Ｎ ＨＯＡｃ)で精製して目的化合物(３０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８６(ＭＨ⁺)；融点：８７.２℃。
【０２９２】
製造例１６０〜１６２
以下の化合物(製造例１６０〜１６２)を製造例２６、２７と同様の方法で合成した。
【表１１】

【０２９３】
製造例１６３：６−(４−シアノベンジル)−４−(３−カルボキシプロピオニル)−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
【化６９】

本化合物は製造例１６２の化合物から製造例６４と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１６(ＭＨ⁺)；融点：１００.９℃(分解)。
【０２９４】
製造例１６４〜１６５
実施例６９と同様にして、製造例１６３の化合物を以下の化合物に変換した。
【表１２】

【０２９５】
製造例１６６：６−(４−シアノベンジル)−４−ジメチルアミノアセチル−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
【化７０】

本化合物は製造例３１と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０１(ＭＨ⁺)；塩酸塩、融点：２６０.８℃(分解)。
【０２９６】
製造例１６７：６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザ−４−チアビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
【化７１】

本化合物はチアジン２−カルボン酸から製造例２６と同様にして合成した。
【０２９７】
製造例１６８〜１６９
以下の化合物を製造例１６７の化合物からｍＣＰＢＡによる酸化により合成した。
【表１３】

【０２９８】
製造例１７０〜１８８
下記表(表１２、１３および１４)記載の化合物を製造例２１と同様の方法で、方法Ｂにより合成した。
【表１４】

【０２９９】
【表１５】

【０３００】
【表１６】

【０３０１】
製造例１８９：５−(４−メチルスルフィニルベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；および
製造例１９０：５−(４−メチルスルホニルベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
ＭＣＰＢＡ(９５ｍｇ)を製造例１７９の化合物(０.１５ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(１０ｍＬ)溶液に加え、溶液を室温で１５時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、集めた溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、溶液を乾燥・蒸発させた。残渣をＨＰＬＣで精製して標記化合物を得た。
【０３０２】
【表１７】

【０３０３】
製造例１９１〜１９５
下記の化合物を製造例５６、工程４と同様にして合成した。
【表１８】

【０３０４】
製造例１９６：５−(４−ヒドロキシベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化７２】

ＢＢｒ₃のＣＨ₂Ｃｌ₂(１Ｍ、８ｍＬ)溶液を製造例１９４で得た化合物(１.１０ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(３０ｍＬ)氷冷溶液に攪拌下滴下した。生じたスラリーを０℃で３０分間攪拌し、ついで室温下さらに３０分間攪拌した。反応混合物に水を入れて反応を止め、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応溶液を水、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液および食塩水で順次洗浄し、乾燥、蒸発させて目的化合物(０.９６ｇ)を得た。融点：１６４.９℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)３９３(ＭＨ⁺)。
【０３０５】
製造例１９７：５−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化７３】

本化合物を製造例１９６と同様にして、製造例１９５の化合物から合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１７(ＭＨ⁺)；融点：１１３.５℃。
【０３０６】
製造例１９８：５−[４−[２−(４−ピリジル)エトキシ]ベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化７４】

製造例１９６で得た化合物(０.１５ｇ)、Ｐｈ₃Ｐ(０.２２ｇ)および４−ヒドロキシエチルピリジン(０.０７０ｍＬ)の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂(３ｍＬ)混合物にＤＥＡＤ(０.１５ｍＬ)を窒素下加えた。３０分後、反応混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製して目的化合物(９７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９８(ＭＨ⁺)。
【０３０７】
製造例１９９〜２０３
以下の化合物を製造例１９８と同様にして、必要なヒドロキシ化合物を用いて合成した。
【表１９】

【０３０８】
製造例２０４：５−(４−ｉ−プロポキシベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化７５】

２−ヨードプロパン(０.５ｍｌ)を製造例１９６の化合物(０.１７ｇ)と炭酸セシウム(０.２８ｇ)のＤＭＦ(３ｍＬ)懸濁液に加え、混合物を４時間攪拌した。混合物をクエン酸で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水と食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。得られた残渣をＨＰＬＣで精製して標記化合物(０.１３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３５(ＭＨ⁺)。
【０３０９】
製造例２０５：５−(４−ｉ−ブトキシベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化７６】

本化合物は製造例２０４と類似の方法で合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４７(ＭＨ⁺)。
【０３１０】
製造例２０６：５−(４−エトキシ−３−フルオロベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化７７】

製造例２２０で得た化合物(０.２４ｇ)のＣＨ₃ＣＮ(１５ｍＬ)溶液に３,５−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムトリフレート(０.３８ｇ)を加え、混合物を３０時間還流した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して所望の化合物(０.０９４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３８(ＭＨ⁺)。
【０３１１】
製造例２０７〜２２１
以下の化合物を製造例７と同様の方法(スズキカップリング法)で合成した。
【表２０】

【０３１２】
【表２１】

【０３１３】
製造例２２２：５−[４−(３−ヒドロキシメチルフェニル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化７８】

本化合物は製造例１２と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８１(ＭＨ⁺)；融点：７７.１℃。
【０３１４】
製造例２２３：５−[４−[３−(１−ヒドロキシ)エチルフェニル]ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化７９】

ＭｅＭｇＢｒ(１.４Ｍ ＴＨＦ溶液、０.７ｍＬ)を製造例２１１で得た化合物(０.４ｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液に−４０℃で加え、反応溶液を３０分間攪拌した。反応混合物を０℃まで加温し、１Ｎ塩酸を加えて反応を止め、ついでＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥、蒸発させた。得られた残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)とＨＰＬＣ(ＣＨ₃ＣＮ／０.１Ｍ ＨＯＡｃ)で精製し所望の化合物(０.３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１７(ＭＮａ⁺)；融点：６６.５℃。
【０３１５】
製造例２２４：(Ｅ)−５−[４−[３−(２−メトキシカルボニル)ビニルフェニル]ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８０】

本化合物を製造例１７と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３５(ＭＨ⁺)；融点：７１.３℃。
【０３１６】
製造例２２５および２２６は以下の反応工程式により合成した。
【化８１】

【０３１７】
製造例２２５：５−(４−ブロモベンジル)−３−[３,５−ジクロロ−４−(ｔ−ブトキシカルボニル)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(化合物５)
工程１：
２,６−ジクロロ−４−ニトロトルエン(１０ｇ)、７０％ ＨＮＯ₃(１８ｍＬ)および水(２０ｍＬ)の混合物をスチール製封管内で密閉し、１９５℃で２４時間、砂槽内で攪拌下加熱した。さらにＨＮＯ₃(２ｍＬ)を追加し、混合物を１９５℃で１９時間再加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液でゆっくりと処理した。水層を分離し、酸性とし、ＥｔＯＡｃで再抽出した。これをＭｇＳＯ₄で乾燥、濾過し、濃縮し、減圧下乾燥して所望の酸(９.９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)２３６(ＭＨ⁺)。
Ｈ₂ＳＯ₄(２ｍＬ)を上記酸(６.２１ｇ)のＥｔ₂Ｏ(２０ｍＬ)溶液に加えた。イソブチレン(５ｍＬ)を−２０℃で濃縮し、上記溶液に加えた。混合物をスチール製封管に置き、混合物を終夜攪拌した。封管を開封し、混合物をＥｔ₂Ｏ(１００ｍＬ)に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ(１００ｍＬ)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させて所望のエステル(６.２１ｇ)を得た。
【０３１８】
工程２：
上記ニトロ−エステル(５.４３ｇ)を、製造例１３１、工程２と同様にして還元し、対応するアニリン(３.８７ｇ)を得た。ＥＳＭＳ(ｍ／ｚ)２６２(ＭＨ⁺)。上記アニリン(２.２５ｇ)とトリホスゲン(２.６ｇ)のジオキサン(２０ｍＬ)溶液を２４時間還流した。溶媒を留去し、残渣をさらに精製することなく、次の工程に用いた。
【０３１９】
工程３：
上記で得たイソシアネート(２.４７ｇ)をプロリン誘導体(２.２３ｇ)のＴＨＦ(５０ｍＬ)氷冷溶液に加えた。得られた溶液を０℃で３０分攪拌し、ついで室温まで放置して加温し、終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏで分配し、集めた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、蒸発させた。生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)で精製して所望の化合物(２.４６ｇ)を得た。ＥＳＭＳ(ｍ／ｚ)６００(ＭＨ⁺)。
【０３２０】
工程４：
上記のウレア(０.５ｇ)をＮａＯＥｔ(０.０６ｇ)でエタノール中、室温下加水分解して、所望の酸(０.５ｇ)を得た。ＥＳＭＳ(ｍ／ｚ)５７２(ＭＨ⁺)。ＳＯＣｌ₂を酸(０.０９２ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(１０ｍＬ)スラリーに加え、混合物を室温下終夜攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／２)で精製して、標記化合物(０.０９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５４(ＭＨ⁺)；融点：１０９−１１０℃。
【０３２１】
製造例２２６：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−カルボキシフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(化合物６)
製造例２２５で得た化合物をＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で脱保護して標記酸を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９２(ＭＨ⁺)；融点：１５２℃。
【０３２２】
製造例２２７：５−(４−ブロモベンジル)−３−[３,５−ジクロロ−４−(カルボキシメチルカルバモイル)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８２】

【０３２３】
工程１：
製造例２２６で得た化合物、ＳＯＣｌ₂および水数滴の混合物を還流下３日間加熱した。混合物を蒸発させ、減圧下乾燥して所望の酸クロリドを得、これをそのまま次の工程で用いた。
【０３２４】
工程２：
ＤＩＥＡ(０.１３ｍＬ)をグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩(０.０３５ｇ)のＴＨＦ(３ｍＬ)溶液に加えた。この溶液に上記で得た酸クロリド(０.０６１ｇ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液を加え、混合物を室温下終夜攪拌した。ＴＨＦを留去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を１Ｎ塩酸、食塩水および水で順次洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥、濾過し、油状物まで濃縮し、これをクロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／２)で精製して所望のアミド(０.０６１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６１１(ＭＨ⁺)。
【０３２５】
工程３：
上記で得た化合物をＴＦＡ(１ｍＬ)とＣＨ₂Ｃｌ₂(１ｍＬ)の混合溶媒に溶解し、得られた溶液を室温で４時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；ＣＨＣｌ₃〜１０％ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ)で精製して標記化合物(０.０４５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５５(ＭＨ⁺)；融点：１５７−１５８℃。
【０３２６】
以下の製造例の化合物を必要アミノ酸誘導体を用いて同様の方法で合成した。製造例２２８：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−Ｌ−アラニノカルボニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８３】

ＭＳ(ｍ／ｚ)５６９(ＭＨ⁺)；融点：２０３℃
【０３２７】
製造例２２９：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−Ｌ−アスパラギノカルボニルフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８４】

ＭＳ(ｍ／ｚ)６１２(ＭＨ⁺)；融点：１７２℃
【０３２８】
製造例２３０〜２３８
以下の化合物を、工程１のＫＨＭＤＳの代わりにＬＤＡを用いる以外は製造例１と同様の方法で合成した。
【表２２】

【０３２９】
製造例２３９：５−(３−ニトロベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８５】

本化合物は類似の方法で合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４２１(ＭＨ⁺)；融点：１８２.８℃。
【０３３０】
製造例２４０：５−(４−シアノベンジル)−３−(２−アミノ−３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８６】

本化合物は製造例１３１と１３２の方法と同様にして、２,４−ジクロロ−６−ニトロアニリンから合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１５(ＭＨ⁺)；融点：１２２.２℃。
【０３３１】
製造例２４１〜２４９
以下の化合物は製造例６７と同様にして、必要酸を用いて合成した。
【表２３】

【０３３２】
製造例２５０：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−メトキシカルボニルアミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
製造例６３で得た化合物(０.０７５ｇ)のＴＨＦ(４ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.１０ｍＬ)とメチルクロロホルメート(０.０２０ｍＬ)を加えた。３時間後、反応溶液を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル；ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール＝９８：２)で精製して標記化合物(０.０７１５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３３[ＭＨ⁺]；融点：１１９.８℃。
【０３３３】
製造例２５１：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−(１−ピロリル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８７】

製造例６３で得た化合物(０.２５ｇ)の酢酸(５ｍＬ)溶液に酢酸ナトリウム(０.２６ｇ)と２,５−ジメトキシフラン(０.１４ｍＬ)を加えた。還流２０分後、反応溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、固体状ＮａＨＣＯ₃で中和した。有機層を集め、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過、濃縮して、クロマトグラフィー(シリカゲル；ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール＝９５：５)で精製して、標記化合物(０.１４５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２５[ＭＨ⁺]；融点：１２９.５℃。
【０３３４】
製造例２５２：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アミノアセチルアミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物は、製造例２４４の化合物を通常の方法でＴＦＡで処理して合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３２[ＭＨ⁺]；融点：１１４℃。
【０３３５】
製造例２５３：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−[(メタンスルホニルアミノアセチル)アミノ]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物は、製造例３３と同様にして製造例２５２で得た化合物から合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)６３２[ＭＮａ⁺]；融点：１０４.９℃。
【０３３６】
製造例２５４：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−メタンスルホニルアミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物は製造例６３で得た化合物から製造例３３と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５７５[ＭＮａ⁺]；融点：２０７.２℃。
【０３３７】
製造例２５５：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−[(３−カルバモイル−３−アミノプロパノイル)アミノ]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物は製造例２４９の化合物を通常の方法でＴＦＡで処理して合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８９[ＭＨ⁺]；融点：１０７.８℃。
【０３３８】
製造例２５６：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−[(３−カルバモイル−３−アセチルアミノプロパノイル)アミノ]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物は製造例２５５で得た化合物から製造例４８と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)６５３[ＭＮａ⁺]；融点：１５２.８℃。
【０３３９】
製造例２５７：(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ジメチルカルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８８】

【０３４０】
工程１：
構造式１のジアステレオマーの混合物(５.５ｇ)をＴＨＦ(１５０ｍＬ)に溶解し、ＨＦ−ピリジン(１０ｍＬ)を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後、発泡が止むまで飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を加えた。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＨＣｌ(５％)、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２５／７５)で精製して単一ジアステオマーとして化合物２(２.９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９６(ＭＨ⁺)。
【０３４１】
工程２：
化合物２(２.９ｇ)、ＴｓＣｌ(２.２３ｇ)、ピリジン(１.４ｍＬ)およびＤＣＭ(１０ｍＬ)の混合物を室温で攪拌した。３日後、ＥｔＯＡｃを加え、混合物をＨＣｌ(５％)で洗浄した。水相をついで分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＮａＨＣＯ₃、ついで食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９)で精製して化合物３(３.５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６５０(ＭＨ⁺)。
【０３４２】
工程３：
化合物３(２.４７ｇ)を無水ＤＭＳＯ(８ｍＬ)に溶解し、粉末状ＮａＣＮ(３４０ｍｇ)を加えた。反応混合物を、ＮａＣＮ(２×１００ｍｇ)を９時間後と２２時間後に追加しながら、８０℃で３０時間攪拌した。ＥｔＯＡｃと食塩水を加え、反応混合物を振盪した。水相をついで分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９)で精製して化合物４(０.９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０４(ＭＨ⁺)。
【０３４３】
工程４：化合物４(０.９ｇ)を無水ＭｅＯＨ(６ｍＬ)に溶解し、ＨＣｌ(１Ｍ Ｅｔ₂Ｏ溶液、１２ｍＬ)を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１８時間後、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を、発泡が止むまで加えた。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７)で精製して化合物５(７３０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３８(ＭＨ⁺)。
【０３４４】
工程５：
アミン５(７２０ｍｇ)をＤＣＭ(１０ｍＬ)に溶解し、３,５−ジクロロ−４−ピリジルイソシアネート(３４３ｍｇ)を加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、ついで濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／８)で精製して化合物６(９００ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６２６(Ｍ⁺)。
【０３４５】
工程６：
ウレア６(８８０ｍｇ)をＤＣＭ(１６ｍＬ)に溶解し、Ｅｔ₃Ｎ(０.５９ｍＬ)を加えた。反応混合物をついで４３℃で１８時間加熱し、減圧下濃縮し、液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／８)で精製して化合物７(５０８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１８(Ｍ⁺)。
【０３４６】
工程７：
化合物７(２８０ｍｇ)をＴＨＦ／ＭｅＯＨに溶解し、ＬｉＯＨ(５０ｍｇ)の水(１ｍＬ)溶液を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。塩酸(５％)を加えてｐＨ＝２に調整し、反応混合物を濃縮した。水層をＥｔＯＡｃとＤＣＭで抽出し、集めた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濃縮して所望の生成物８(３０５ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２２(Ｍ⁺)。
【０３４７】
工程８：
上記二酸８(５３ｍｇ)の無水ＤＣＭ(２ｍＬ)とジイソプロピルエチルアミン(０.０４４ｍＬ)溶液にＢＯＰ試薬(９９ｍｇ)を加え、溶液を室温下２.５時間攪拌した。ジメチルアミン(２Ｍ ＴＨＦ溶液、０.０６６ｍＬ)をついで加えた。４時間後、さらにＢＯＰ試薬(０.１ミリモル)とジメチルアミン(０.０５ミリモル)を追加した。合計２０時間後、ＥｔＯＡｃとＨＣｌ(５％)を加え、反応混合物を振盪した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過して、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１／９)で精製して標記化合物(４７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３１(Ｍ⁺)。
【０３４８】
製造例２５８〜２６４
以下の化合物を製造例２５７と類似の方法で合成した。
【表２４】

【０３４９】
製造例２６５：(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−カルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８９】

標記化合物は、工程８のジメチルアミンの代わりにアンモニウムクロリドを用いる以外は、製造例２５７と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０３(Ｍ⁺)。
【０３５０】
製造例２６６：(５Ｒ,７Ｒ)−５−ベンジル−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化９０】

本化合物は製造例５８の化合物と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)３９１(ＭＨ⁺)。
【０３５１】
製造例２６７：５−ベンジル−３−(３,５−ジクロロフェニル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化９１】

本化合物は製造例２１の化合物と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)３７５(ＭＨ⁺)；融点：１７３.８℃。
【０３５２】
製造例２６８：(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化９２】

本化合物は製造例５８の化合物と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７５(ＭＨ⁺)；融点：５０.４℃。
【０３５３】
製造例２６９：６−ブロモベンジル−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−３,７,９−トリオン
【化９３】

【０３５４】
工程１および２：
化合物１を４−ブロモフェニルアラニンエチルエステルから、ＷＯ ９８／３９３０３記載の方法に従って合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)：４３１(ＭＨ⁺)。
【０３５５】
工程３：
化合物１およびヒドラジン水和物のメタノール混合物を還流下２４時間加熱した。メタノールを留去し、得られた化合物をクロマトグラフィーで精製してジアミン化合物を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)：３０１(ＭＨ⁺)。
【０３５６】
工程４および５：
ＴＨＦ(１５ｍＬ)を上記ジアミン化合物(１.１ｇ)に加え、溶液を氷で冷却した。ブロモアセチルクロリド(０.３５ｍＬ)を滴下し、溶液をゆっくりと室温まで加温した。混合物を５時間攪拌し、半分の容量まで濃縮した。Ｅｔ₂Ｏを加え、混合物を室温で沈澱が完了するまで攪拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ついで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣(１.０９ｇ)をそのまま次の工程に用いた。
上記化合物(０.４８０ｍｇ)、ＤＩＥＡ(０.５９ｍＬ)およびＤＭＡＰ(７ｍｇ)のジオキサン(２０ｍＬ)混合物を７０℃で２４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、ＥｔＯＡｃ層を分離した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(ＡｃＯＨ ０.１Ｍ／ＣＨ₃ＣＮ＝７５／２５〜０／１００)で精製して所望の化合物(０.５２ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４１(ＭＨ⁺)。
【０３５７】
工程６：
上記化合物(５０ｍｇ)の無水ＤＣＭ(２ｍＬ)溶液に２,６−ジクロロピリジル−４−イソシアネート(３６ｍｇ)を加え、溶液を室温で５時間攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して標記化合物(０.４７ｍｇ)を得た。融点：２２６℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)：４８４(ＭＨ⁺)。
【０３５８】
製造例２７０〜２８５
以下の化合物を上記製造例と同様にして合成した。
【表２５】

【０３５９】
【表２６】

【０３６０】
製造例２８６：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−バレリルアミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
バレリルクロリド(０.０３１ｇ)を製造例６３の化合物(０.１ｇ)とＤＩＥＡ(０.８４ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ(ＣＨ₃ＣＮ／０.１Ｍ ＡｃＯＨ)で精製して標記化合物(０.０７５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５９(ＭＨ⁺)および５８１(ＭＮａ⁺)；融点：６６.８℃。
【０３６１】
製造例２８７：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ウレイド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
製造例６３で得た化合物(０.１１４ｇ)のジエチルエーテル(５ｍＬ)溶液をＮ−クロロスルホニルイソシアネート(３０μＬ)のジエチルエーテル(５ｍＬ)溶液に−１５℃で滴下した。１時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を０.５Ｎ塩酸と３０分間攪拌した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣ(ＣＨ₃ＣＮ／０.１Ｍ ＡｃＯＨ)で精製した。所望の画分を集め、濃縮し、中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、濃縮して標記化合物(０.０７７ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１８(ＭＨ⁺)；融点：１４１.７℃。
【０３６２】
製造例２８８：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−(２,５−ジメチルピロリル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
製造例６３で得た化合物(０.１ｇ)、２,５−ヘキサンジオン(０.０２８ｇ)、ＡｃＯＨ(５ｍＬ)のＥｔＯＨ(５ｍＬ)混合物を４時間還流した。混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ(ＣＨ₃ＣＮ／０.１Ｍ ＡｃＯＨ)で精製して標記化合物(０.０６５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５３(ＭＨ⁺)；融点：１１２.４℃。
【０３６３】
製造例２８９：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−[２−(トリフルオロアセチル)ピロリル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
製造例２５１で得た化合物(０.０７８ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(１０ｍＬ)溶液に無水トリフルオロ酢酸(０.０８４ｇ)を加え、混合物を窒素雰囲気下終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ(ＣＨ₃ＣＮ／０.１Ｍ ＡｃＯＨ)で精製して標記化合物(０.０６０ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６２１(ＭＨ⁺)；融点；１６６.６℃。
【０３６４】
製造例２９０〜２９９
以下の化合物を上記製造例のひとつと同様にして合成した。
【表２７】

【０３６５】
製造例３００：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
水素(ガス)を製造例２８８で得た化合物(０.２７４ｇ)のＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)溶液に、Ｐｄ−Ｃ(５％、２０ｍｇ)の存在下、１０分間吹き込み、混合物を２時間攪拌した。混合物をセライト濾過し、セライトを追加のＥｔＯＡで洗浄した。集めたＥｔＯＡｃを蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)で精製して標記化合物(０.１６１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７４(ＭＨ⁺)；融点：４３.３℃。
【０３６６】
製造例３０１：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
ＬＤＡ(０.３４Ｍ ＴＨＦ溶液；０.０４５ｇ)を製造例６４で得た化合物(０.１８ｇ)のＴＨＦ溶液に−８０℃で加え、混合物を同温度で２０分間攪拌した。ＭｅＩ(０.６５ｇ)を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。混合物を室温まで加温し、さらに２０分間攪拌した。反応をＮＨ₄Ｃｌ水溶液を加えて止め、混合物を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ(ＣＨ₃ＣＮ／０.１Ｍ ＡｃＯＨ)で精製して標記化合物(０.０１２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３１(ＭＨ⁺)および５５３(ＭＮａ⁺)；融点：７４.７℃。
【０３６７】
製造例３０２：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−[[４−(ジメチルアミノ)ブチリル]アミノ]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
本化合物を製造例６７と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８７(ＭＨ⁺)；融点：５７.９℃。
【０３６８】
製造例３０３〜３０９
以下の化合物を上記製造例と同様にして合成した。
【表２８】

【０３６９】
製造例３１０〜３１１
以下の化合物は製造例１８９および１９０と同様にして合成した。
【表２９】

【０３７０】
製造例３１２：(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−カルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化９４】

製造例２５７、工程７で得た化合物(二酸化合物８、０.１５３ｇ)をチオニルクロリド(２ｍＬ)で処理し、還流下加熱した。１時間後、反応混合物を濃縮し、トルエンと蒸発させた。残渣をＴＨＦ(３ｍＬ)に溶解し、氷浴で冷却したＮＨ₄ＯＨ(０.５ｍＬ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に加えた。１５分後、混合物を３Ｎ塩酸(１０ｍＬ)に加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣで精製して標記化合物(０.１０８ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０２(ＭＨ⁺)；融点：１２２.７℃。
【０３７１】
製造例３１３〜３１９
以下の化合物は、製造例３１０で述べたように、工程８のＢＯＰ試薬をＳＯＣｌ₂に置き換える以外は、製造例２５７と同様にして合成した。
【表３０】

【０３７２】
参考例
置換ベンジルブロミド中間体の合成：標準製造例
５−ブロモメチル−２,２−ジフルオロベンゾジオキソールの合成
ＢＨ₃−ＴＨＦ(１Ｍ、１０ｍＬ)を２,２−ジフルオロベンゾジオキソール−５−カルボン酸(０.５２ｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液に加え、得られた混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加えて反応を止め、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮してアルコール化合物(０.４２ｇ)を得、これをそのまま次の工程に用いた。
【０３７３】
上記化合物を無水ＣＨ₂Ｃｌ₂(１０ｍＬ)に溶解し、Ｐｈ₃Ｐ(１.８６ｇ)を攪拌下加えた。約１５分後、ＣＢｒ₄(４.０６ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を攪拌下に滴下した。２０時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して所望のブロミド(０.４８ｇ)を得た。
すべてのベンジルブロミドは必要酸から類似の方法で合成した。
【０３７４】
【発明の効果】
本発明の医薬組成物は、α_Lβ₂接着介在を伴う、炎症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植に伴う疾患などの治療または予防に使用することができ、例えば、喘息、成人呼吸窮迫症候群、心血管疾病、血栓症、血栓溶解後の再閉塞、再潅流障害、動脈硬化症、脈管内膜過形成、脳卒中、皮膚炎症性疾患(例えば、乾癬、湿疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎)、骨粗鬆症、変形性関節症、自己免疫疾患[例えば、慢性関節リュウマチ、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、全身性エリトマトーデス(ＳＬＥ)、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎)]、新生物疾患(新生物腫瘍や癌腫の浸潤・転移など)、移植[慢性または急性の、拒絶反応(宿主対移植片疾患)、ＧＶＨ病(移植片対宿主疾患)、遅発移植片機能(delayed graft function)、等]、創傷(創傷治癒促進)、膵臓炎、肺炎などの予防・治療に有用である。

Claims (7)

1. 有効成分として式（Ｉ−Ａ）：
   

   

   式中、＝Ａ−は＝Ｃ（Ｚ^１）−、または＝Ｎ−；
   ＸおよびＹはそれぞれ独立して、
   １）Ｈ、
   ２）ハロゲン、
   ３）ＮＯ_２、
   ４）ＣＮ、
   ５）Ｃ_１−６アルキルチオ、
   ６）ＮＲ^３Ｒ^６、または
   ７）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；
   Ｚ^１は、
   １）Ｈ、
   ２）ＯＨ、
   ３）ハロゲン、
   ４）ＮＲ^３Ｒ^６、
   ５）ＮＨＣＯＲ^４１、
   ６）ａ）カルボキシル、ｂ）Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、またはｃ）フェニルで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、または
   ７）ＣＯＲ^４２；
   Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ^３、ＮＲ^３Ｒ^６、ＮＨＣＯＲ^４１、ＮＨＣＳＲ^４１、ＮＨＳＯ_２Ｒ^５、Ｎ_３、ＣＯＲ^４２、またはフェニル；あるいは
   Ｒ^１およびＲ^２は互いに末端で結合してオキソを形成；
   Ｒ^３は
   １）水素原子、
   ２）ａ）ＯＨ、ｂ）ハロゲンまたはＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ｃ）カルボキシル、ｄ）カルバモイル、ｅ）ＮＲ^６Ｒ^６、ｆ）Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、ｇ）モルホリニル、ｈ）ピリジル、ｉ）チエニル、またはｊ）オキソで置換されていてもよいピロリジニル、で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、
   ３）Ｃ_３−６シクロアルキル、
   ４）ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、
   ５）Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいピリジル、あるいは
   ６）モルホリニル；
   Ｒ^４１は
   １）ａ）ＮＲ^６Ｒ^６、ｂ）カルボキシル、ｃ）−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ（Ｒ^ｃとＲ^ｄはそれぞれ独立して水素原子およびＣ_１−６アルキルから選ばれる基、あるいはＲ^ｃおよびＲ^ｄは互いに末端で結合して、それらが結合する隣接窒素原子と一緒になって、Ｃ _１−６ アルキルで置換されていてもよいピペラジニルカルボニルを形成する）、ｄ）Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、ｅ）Ｃ_１−６アルコキシスルホニルアミノ、ｆ）Ｃ_２−７アルカノイルアミノ、またはｇ）ピリジル、で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；
   ２）ＮＲ^６Ｒ^６またはフェニルで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ；
   ３）ＮＲ^３Ｒ^６；
   ４）ａ）カルボキシル、ｂ）Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、またはｃ）ＮＲ^６Ｒ^６で置換されていてもよいフェニル；
   ５）Ｃ_３−６シクロアルキル；
   ６）Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル；
   ７）ピリジル；
   ８）チエニル；
   ９）フリル；
   １０）フェノキシ、または
   １１）ＮＲ^ａＲ^ｂ；
   Ｒ^４２は
   １）Ｈ、
   ２）ＯＨ、
   ３）ＮＲ^６Ｒ^６またはフェニルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、
   ４）ＮＲ^６Ｒ^６で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、
   ５）ＮＲ^３Ｒ^６、
   ６）ＮＲ^ａＲ^ｂ、または
   ７）Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいピリジル；
   Ｒ^５は
   １）ＣＯＲ^４２で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、または
   ２）フェニル；
   Ｒ^６は
   １）水素原子、または
   ２）−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；
   Ｒ^７１は、
   １）Ｈ、
   ２）ＯＨ、
   ３）ハロゲン、
   ４）ＣＮ、
   ５）ハロゲン、ＯＲ^６またはＣＯＲ^４２で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、
   ６）ハロゲン、ＮＲ^３Ｒ^６、ピリジル、またはピペリジニルで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、
   ７）ＮＯ_２、
   ８）ＮＲ^３Ｒ^６、
   ９）ＮＨＣＯＲ^４１、
   １０）ＮＨＳＯ_２Ｒ^５、
   １１）ＣＯＲ^４２
   １２）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、
   １３）ＣＯＮＨＯＨ、
   １４）Ｃ_１−６アルキルチオ、
   １５）Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、
   １６）Ｃ_１−６アルキルスルホニル、
   １７）ａ）ＣＯＯＲ^５で置換されたＣ_２−７アルケニル、ｂ）ＣＯＲ^４２、ｃ）ＯＲ^６で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、ｄ）Ｃ_１−６アルコキシ、またはｅ）ＣＮで置換されていてもよいフェニル、
   １８）ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、
   １９）ＣＨＯで置換されていてもよいフリル、
   ２０）テトラゾリル、
   ２１）ジヒドロオキサゾリル、
   ２２）ＣＨＯで置換されていてもよいピロリル、
   ２３）Ｃ_１−６アルキルで置換されたイソキサゾリル、あるいは
   ２４）ベンゾチエニル；
   Ｒ^７２は、
   １）水素原子、
   ２）ハロゲン、
   ３）ＣＮ、
   ４）ＯＲ^６またはＣＯＲ^４２で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、または
   ５）ＮＯ_２；または
   Ｒ^７１およびＲ^７２は互いに末端で結合してハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−３アルキレンジオキシを形成；
   Ｒ^ａおよびＲ^ｂは互いに結合して、それらが結合する窒素原子と結合して、水酸基で置換されていてもよいピロリジニルまたはモルホリニルを形成する；
   で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする、医薬組成物。
2. 式（Ｉ−Ａ）で示される化合物において、＝Ａ−が＝ＣＨ−または＝Ｎ−；
   ＸおよびＹはそれぞれ独立して、
   １）ハロゲン、
   ２）ＮＯ_２、
   ３）ＮＲ^３Ｒ^６、あるいは
   ４）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；
   Ｒ^１とＲ^２の一方がＨで、他方がＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲ^３Ｒ^６、ＮＨＣＯＲ^４１、ＮＨＣＳＲ^４１、ＮＨＳＯ_２Ｒ^５、Ｎ_３、ＣＯＲ^４２、またはフェニル；あるいは
   Ｒ^１およびＲ^２が互いに末端で結合してオキソを形成；
   Ｒ^７１が
   １）Ｈ、
   ２）ハロゲン、
   ３）ＣＮ、
   ４）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、
   ５）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、
   ６）ＣＯＲ^４２、
   ７）Ｃ_１−６アルキルチオ、
   ８）ａ）ＣＯＯＲ^５で置換されたＣ_２−７アルケニル、ｂ）ＣＯＲ^４２、ｃ）ＯＲ^６で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、ｄ）Ｃ_１−６アルコキシ、およびｅ）ＣＮから選ばれる基で置換されていてもよいフェニル、
   ９）ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、
   １０）ＣＨＯで置換されていてもよいフリル、
   １１）ＣＨＯで置換されていてもよいピロリル、または
   １２）Ｃ_１−６アルキルで置換されたイソキサゾリル；
   Ｒ^７２が水素原子；あるいは
   Ｒ^７１とＲ^７２が互いに末端で結合してハロゲンで置換されたＣ_１−３アルキレンジオキシを形成；
   上記以外の置換基は、請求項１に定義したとおりである、請求項１記載の医薬組成物。
3. 式（Ｉ−Ａ）で示される化合物において、＝Ａ−が＝ＣＨ−または＝Ｎ−；
   ＸおよびＹがそれぞれ独立して、ハロゲン；
   Ｒ^１とＲ^２の一方がＨ、他方がＨ、ＯＨ、ＮＲ^３Ｒ^６、ＮＨＣＯＲ^４１、ＮＨＣＳＲ^４１、あるいはＣＯＲ^４２；
   Ｒ^４１が
   １）ａ）ＮＲ^６Ｒ^６、ｂ）カルボキシル、ｃ）カルバモイル、ｄ）Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいピペラジニルカルボニル、ｅ）Ｃ_２−７アルカノイルアミノ、およびｆ）ピリジルから選ばれる基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、
   ２）Ｃ_１−６アルコキシ、
   ３）ＮＲ^３Ｒ^６、
   ４）Ｃ_３−６シクロアルキル、
   ５）ピリジル、
   ６）チエニル、
   ７）フリル、または
   ８）ピロリジニル；
   Ｒ^４２がＮＲ^３Ｒ^６またはモルホリニル；
   Ｒ^７１が
   １）ハロゲン、
   ２）ＣＮ、または
   ３）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ；および
   Ｒ^７２が水素原子、
   上記以外の置換基は請求項１に定義したとおりである、
   請求項１記載の医薬組成物。
4. 式（Ｉ−Ａ）で示される化合物において、＝Ａ−が＝ＣＨ−または＝Ｎ−；
   ＸおよびＹがそれぞれ独立してハロゲン；
   Ｒ^１とＲ^２の一方がＨ、他方がＯＨ、ＮＨＣＯＲ^４１またはＣＯＲ^４２；
   Ｒ^４１がａ）カルボキシル、カルバモイル、およびＣ_１−６アルキルで置換されたピペラジニルカルボニルから選ばれる基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、ｂ）ＮＨ_２、ｃ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、ｄ）ピリジル、あるいはｅ）ピロリジニル；
   Ｒ^４２がＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、またはモルホリニル；
   Ｒ^７１がハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ；および
   Ｒ^７２が水素原子である、
   請求項１記載の医薬組成物。
5. 有効成分として下記の化合物、または薬理学的に許容される塩を含有する、請求項１記載の医薬組成物。
   （５Ｒ，７Ｒ）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１，３−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；
   （５Ｒ，７Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−アセチルアミノ−１，３−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；
   （５Ｒ，７Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−（３−カルバモイルプロピオニルアミノ）−１，３−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；
   （５Ｒ，７Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）プロピオニルアミノ］−１，３−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；
   （５Ｒ，７Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−ニコチノイルアミノ−１，３−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；
   （５Ｒ，７Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−（１−ピロリジニルカルボニルアミノ）−１，３−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；
   （５Ｒ，７Ｒ）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−カルバモイル−１，３−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；
   （５Ｒ，７Ｒ）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−モルホリノカルボニル−１，３−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；
   （５Ｒ，７Ｒ）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−ジメチルカルバモイル−１，３−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；
   （５Ｒ，７Ｒ）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メチルカルバモイル−１，３−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；または
   （５Ｒ，７Ｒ）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−モルホリノカルバモイル−１，３−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン。
6. α_Lβ₂接着介在病態である、喘息、成人呼吸窮迫症候群、心血管疾患、血栓症、血栓溶解後の再閉塞、再潅流障害、動脈硬化症、脈管内膜過形成、外科手術後の心筋の再梗塞あるいは再狭窄、脳卒中、皮膚炎症性疾患、骨粗鬆症、変形性関節症、自己免疫疾患、新生物疾患、移植に伴う疾患、創傷、眼病、膵臓炎、肺炎、または腎炎の治療または予防剤である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
7. α_Lβ₂接着介在病態である乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リュウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、拒絶反応、またはＧＶＨ病の治療または予防剤である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。