JP2003002834A - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 炎症性疾患の治療に有効な、αLβ2介在接着
阻害剤である小分子を有効成分とする医薬組成物。 【解決手段】 有効成分として下記式(Ｉ)： 【化１】 で示される化合物、その薬理学的に許容される塩の治療
上有効量および薬理学的に許容される担体からなる医薬
組成物。該医薬組成物はαLβ2接着介在を伴う疾病の予
防・治療に有用である。
阻害剤である小分子を有効成分とする医薬組成物。 【解決手段】 有効成分として下記式(Ｉ)： 【化１】 で示される化合物、その薬理学的に許容される塩の治療
上有効量および薬理学的に許容される担体からなる医薬
組成物。該医薬組成物はαLβ2接着介在を伴う疾病の予
防・治療に有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は炎症性疾患の治療に
有効な、αLβ2介在細胞接着の強力な阻害剤である小分
子を有効成分とする医薬組成物に関する。
有効な、αLβ2介在細胞接着の強力な阻害剤である小分
子を有効成分とする医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】タンパク質のインテグリンファミリーは
種々の白血球上に発現し、細胞間結合や細胞外マトリッ
クスへの接着を介在するヘテロ二量体の受容体である。
β2(ＣＤ１８)インテグリンサブファミリーは、３個の
構成員、つまり、αLβ2インテグリン(ＬＦＡ−１、Ｃ
Ｄ１１ａ／ＣＤ１８)、αMβ2インテグリン(Ｍａｃ−
１、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８)、およびｇｐ１５０β2イン
テグリン(αXβ2インテグリン、ＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８)
から成る(サンチェス−マドリッドら、J. Exp. Med., 1
58, 1785-1803 (1983))。αLβ2インテグリンはＴおよ
びＢリンパ球上に主として存在し、一方αMβ2インテグ
リンは活性化された好中球、ＮＫ細胞およびある種の脊
髄細胞上に存在する。αLβ2インテグリンは、血管内皮
細胞、樹状突起神経細胞、上皮細胞、マクロファージお
よびＴリンパ芽球などの多くの細胞型に見られる細胞内
接着分子ＩＣＡＭ−１、２および３に結合する(ダステ
ィンら、J. Immunology, 137, 245-254 (1986))。
種々の白血球上に発現し、細胞間結合や細胞外マトリッ
クスへの接着を介在するヘテロ二量体の受容体である。
β2(ＣＤ１８)インテグリンサブファミリーは、３個の
構成員、つまり、αLβ2インテグリン(ＬＦＡ−１、Ｃ
Ｄ１１ａ／ＣＤ１８)、αMβ2インテグリン(Ｍａｃ−
１、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８)、およびｇｐ１５０β2イン
テグリン(αXβ2インテグリン、ＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８)
から成る(サンチェス−マドリッドら、J. Exp. Med., 1
58, 1785-1803 (1983))。αLβ2インテグリンはＴおよ
びＢリンパ球上に主として存在し、一方αMβ2インテグ
リンは活性化された好中球、ＮＫ細胞およびある種の脊
髄細胞上に存在する。αLβ2インテグリンは、血管内皮
細胞、樹状突起神経細胞、上皮細胞、マクロファージお
よびＴリンパ芽球などの多くの細胞型に見られる細胞内
接着分子ＩＣＡＭ−１、２および３に結合する(ダステ
ィンら、J. Immunology, 137, 245-254 (1986))。
【０００３】ＩＣＡＭ−１へのαLβ2インテグリンの接
着はＴリンパ球の抗原への免疫応答、リンパ球ホーミン
グおよび循環(lymphocyte homing and circulation)、
および炎症サイトへの細胞移住に必須である(スプリン
ガー、Ann. Rev. Physiol., 57, 827 (1995))。炎症事
象を介在するにあたりαLβ2インテグリンが重要な役割
を有していること、いくつかの異なる炎症疾患動物モデ
ルにおいて、αLβ2インテグリンやＩＣＡＭ−１に対す
る抗体が炎症の進行を抑制することから明らかである
(ロースレインら、Kidney International, 41, 617 (19
92); イーゴら、J.Immunology, 147, 4167 (1991);ベネ
ットら、J. Pharmacol. and Exp. Therapeutics, 280,
988 (1997))。
着はＴリンパ球の抗原への免疫応答、リンパ球ホーミン
グおよび循環(lymphocyte homing and circulation)、
および炎症サイトへの細胞移住に必須である(スプリン
ガー、Ann. Rev. Physiol., 57, 827 (1995))。炎症事
象を介在するにあたりαLβ2インテグリンが重要な役割
を有していること、いくつかの異なる炎症疾患動物モデ
ルにおいて、αLβ2インテグリンやＩＣＡＭ−１に対す
る抗体が炎症の進行を抑制することから明らかである
(ロースレインら、Kidney International, 41, 617 (19
92); イーゴら、J.Immunology, 147, 4167 (1991);ベネ
ットら、J. Pharmacol. and Exp. Therapeutics, 280,
988 (1997))。
【０００４】さらに、β2インテグリンサブファミリー
はＩＣＡＭと相互作用して炎症疾患過程のいくつかのタ
イプにおいて重要な役割を演じると考えられている。イ
ンビトロでの内皮細胞間移住がβ2インテグリンあるい
はＩＣＡＭ−１に対するモノクロナル抗体により著しく
阻害されているという証拠により、炎症応答を介在する
上でのβ2インテグリンの重要性が証明されている(スミ
ス、Can. J. Physiol.Pharmacol., 71, 76 (1993))。さ
らにαLβ2インテグリンの遮断により、例えば、皮膚、
腹膜、滑膜、肺、腎臓、および心臓を含む殆どすべての
系において好中球流入を阻害することが示されている。
ＩＣＡＭ−１はβ2インテグリンの主たるリガンドのひ
とつなので、ＩＣＡＭ−１の遮断もまた炎症応答を阻害
するであろうことが期待される(アルベルダら、The FAS
EB Journal, 8, 504 (1994))。
はＩＣＡＭと相互作用して炎症疾患過程のいくつかのタ
イプにおいて重要な役割を演じると考えられている。イ
ンビトロでの内皮細胞間移住がβ2インテグリンあるい
はＩＣＡＭ−１に対するモノクロナル抗体により著しく
阻害されているという証拠により、炎症応答を介在する
上でのβ2インテグリンの重要性が証明されている(スミ
ス、Can. J. Physiol.Pharmacol., 71, 76 (1993))。さ
らにαLβ2インテグリンの遮断により、例えば、皮膚、
腹膜、滑膜、肺、腎臓、および心臓を含む殆どすべての
系において好中球流入を阻害することが示されている。
ＩＣＡＭ−１はβ2インテグリンの主たるリガンドのひ
とつなので、ＩＣＡＭ−１の遮断もまた炎症応答を阻害
するであろうことが期待される(アルベルダら、The FAS
EB Journal, 8, 504 (1994))。
【０００５】さらに、αLβ2インテグリンに対する抗体
が移植後の拒絶反応を抑制することが知られている。Ｗ
Ｏ ９４／０４１８８はαLβ2インテグリンに対するモ
ノクロナル抗体の、移植片対宿主疾患や宿主対移植片疾
患(graft vs. host or hostvs. graft diseases)を含む
すべての移植への使用を開示している。
が移植後の拒絶反応を抑制することが知られている。Ｗ
Ｏ ９４／０４１８８はαLβ2インテグリンに対するモ
ノクロナル抗体の、移植片対宿主疾患や宿主対移植片疾
患(graft vs. host or hostvs. graft diseases)を含む
すべての移植への使用を開示している。
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、経口
で生体利用可能な、非ペプチド性の、小分子のαLβ2細
胞接着阻害剤を有効成分とする医薬組成物を提供するこ
とにある。
で生体利用可能な、非ペプチド性の、小分子のαLβ2細
胞接着阻害剤を有効成分とする医薬組成物を提供するこ
とにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】課題を解決するために本
発明者らは、鋭意研究の結果、αLβ2細胞接着阻害剤で
ある化合物を含有する新規な医薬組成物を見出し、本発
明を完成した。
発明者らは、鋭意研究の結果、αLβ2細胞接着阻害剤で
ある化合物を含有する新規な医薬組成物を見出し、本発
明を完成した。
【０００７】すなわち、本発明は式(Ｉ)：
【化７】
式中、Ａは＝Ｃ(Ｚ1)−または＝Ｎ−；Ｂは−Ｃ(Ｒ1)
(Ｒ2)−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2
−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ3)−、-Ｎ(ＣＯＲ41)−、−Ｎ(Ｃ
ＳＲ41)−、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ5)−、−Ｎ(Ｒ3)ＣＯ−、−Ｎ
(ＣＯＲ41)ＣＯ−、-Ｎ(ＣＳＲ41)ＣＯ−、または−Ｎ
(ＳＯ2Ｒ5)ＣＯ−；Ｋは−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＯＨ)−、
−Ｃ(＝Ｏ)−、または−ＣＦ2−；Ｍは単結合、−(ＣＨ
2)p−、−Ｃ(＝Ｏ)−または−ＮＨ−；Ｗは下記式で表
される基：
(Ｒ2)−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2
−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ3)−、-Ｎ(ＣＯＲ41)−、−Ｎ(Ｃ
ＳＲ41)−、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ5)−、−Ｎ(Ｒ3)ＣＯ−、−Ｎ
(ＣＯＲ41)ＣＯ−、-Ｎ(ＣＳＲ41)ＣＯ−、または−Ｎ
(ＳＯ2Ｒ5)ＣＯ−；Ｋは−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＯＨ)−、
−Ｃ(＝Ｏ)−、または−ＣＦ2−；Ｍは単結合、−(ＣＨ
2)p−、−Ｃ(＝Ｏ)−または−ＮＨ−；Ｗは下記式で表
される基：
【化８】
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ
Ｏ2、ＣＮ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＮＲ3Ｒ6、ハロゲンで
置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ
シ、ＣＯＲ42、置換されていてもよいアリール、または
置換されていてもよいヘテロアリール；ＺおよびＺ1は
それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ2、Ｃ
Ｆ3、ＮＲ3Ｒ6、ＮＨＣＯＲ41、カルボキシル、Ｃ1-6ア
ルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていても
よいＣ1-6アルコキシ、またはＣＯＲ42；ＰおよびＱは
それぞれ独立して、ＯまたはＳ；Ｒは下記群から選ばれ
る基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリ
ール、 １)ハロゲン、 ２)ＯＨ、 ３)ＣＮ、 ４)ａ)ハロゲン、ｂ)ＯＲ6、ｃ)ＣＯＲ41、ｄ)置換され
ていてもよいアリール、およびｅ)ＮＲ3Ｒ6から選ばれ
る基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ５)ａ)ハロゲン、ｂ)ＮＲ3Ｒ6、ｃ)置換されていてもよ
いアリール、ｄ)置換されていてもよいヘテロアリー
ル、およびｅ)非芳香族複素環基から選ばれる基で置換
されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ６)ＮＯ2、 ７)ＮＲ3Ｒ6、 ８)ＮＨＣＯＲ41、 ９)ＮＨＳＯ2Ｒ5、 １０)ＣＯＲ42、 １１)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、 １２)ＣＯＮＨＯＨ、 １３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルチ
オ、 １４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルス
ルフィニル、 １５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルス
ルホニル、 １６)ａ)Ｃ1-6アルキル、ｂ)ハロゲン、ｃ)置換されて
いてもよいアリール、またはｄ)置換されていてもよい
ヘテロアリールで置換されていてもよいＣ1 -3アルキレ
ンジオキシ、 １７)天然α−アミノ酸残基がＣ1-6アルキルでエステル
化されていてもよい、−Ｃ(＝Ｏ)−(天然α−アミノ酸
残基)、 １８)置換されていてもよいアリール、および １９)置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ1および
Ｒ2はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ3、ＯＣＯ
Ｒ5、ＳＯ2Ｒ5、ＮＲ3Ｒ6、ＮＲ6ＣＯＲ41、ＮＲ6ＣＳ
Ｒ41、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、ＯＣＯＮＲ3Ｒ3、Ｎ3、置換され
ていてもよいＣ1-6アルキル、ＣＮ、ＣＯＲ42、置換さ
れていてもよいアリール、または置換されていてもよい
ヘテロアリール；あるいはＲ1およびＲ2は互いに末端で
結合して、オキソ、Ｃ2-3アルキレンジオキシ、または
カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、またはＣ
ＯＮＲaＲbで置換されたメチレンを形成してもよい；Ｒ
aおよびＲbは互いに末端で結合して、それらが結合して
いる隣接する窒素原子と一緒になって３〜７員環を形成
し、該３〜７員環はさらに酸素、窒素およびイオウなど
のヘテロ原子を包含していてもよく、Ｃ1-6アルキル、
オキソ、水酸基、Ｃ1-6アルコキシまたはＮＲ6Ｒ6で置
換されていてもよい；Ｒ3はＨ、置換されていてもよい
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、置換されていて
もよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリー
ル、あるいは非芳香族複素環基；Ｒ41は置換されていて
もよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ1-6アル
コキシ、置換されていてもよいアリール、置換されてい
てもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香
族複素環基、Ｃ3-6シクロアルキル、またはＮＲ3Ｒ6；
Ｒ42はＨ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ1-6アルキ
ル、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、置換され
ていてもよいアリール、ＮＲ3Ｒ6、または置換されてい
てもよい非芳香族複素環基；Ｒ5は置換されていてもよ
いＣ1-6アルキル、または置換されていてもよいアリー
ル；Ｒ6はＨまたは置換されていてもよいＣ1-6アルキ
ル；ｍは０、１、２または３；ｎは０、１または２；ｏ
は１または２；およびｐは１または２；で示される化合
物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする医薬組成物に関する。
Ｏ2、ＣＮ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＮＲ3Ｒ6、ハロゲンで
置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ
シ、ＣＯＲ42、置換されていてもよいアリール、または
置換されていてもよいヘテロアリール；ＺおよびＺ1は
それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ2、Ｃ
Ｆ3、ＮＲ3Ｒ6、ＮＨＣＯＲ41、カルボキシル、Ｃ1-6ア
ルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていても
よいＣ1-6アルコキシ、またはＣＯＲ42；ＰおよびＱは
それぞれ独立して、ＯまたはＳ；Ｒは下記群から選ばれ
る基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリ
ール、 １)ハロゲン、 ２)ＯＨ、 ３)ＣＮ、 ４)ａ)ハロゲン、ｂ)ＯＲ6、ｃ)ＣＯＲ41、ｄ)置換され
ていてもよいアリール、およびｅ)ＮＲ3Ｒ6から選ばれ
る基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ５)ａ)ハロゲン、ｂ)ＮＲ3Ｒ6、ｃ)置換されていてもよ
いアリール、ｄ)置換されていてもよいヘテロアリー
ル、およびｅ)非芳香族複素環基から選ばれる基で置換
されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ６)ＮＯ2、 ７)ＮＲ3Ｒ6、 ８)ＮＨＣＯＲ41、 ９)ＮＨＳＯ2Ｒ5、 １０)ＣＯＲ42、 １１)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、 １２)ＣＯＮＨＯＨ、 １３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルチ
オ、 １４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルス
ルフィニル、 １５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルス
ルホニル、 １６)ａ)Ｃ1-6アルキル、ｂ)ハロゲン、ｃ)置換されて
いてもよいアリール、またはｄ)置換されていてもよい
ヘテロアリールで置換されていてもよいＣ1 -3アルキレ
ンジオキシ、 １７)天然α−アミノ酸残基がＣ1-6アルキルでエステル
化されていてもよい、−Ｃ(＝Ｏ)−(天然α−アミノ酸
残基)、 １８)置換されていてもよいアリール、および １９)置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ1および
Ｒ2はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ3、ＯＣＯ
Ｒ5、ＳＯ2Ｒ5、ＮＲ3Ｒ6、ＮＲ6ＣＯＲ41、ＮＲ6ＣＳ
Ｒ41、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、ＯＣＯＮＲ3Ｒ3、Ｎ3、置換され
ていてもよいＣ1-6アルキル、ＣＮ、ＣＯＲ42、置換さ
れていてもよいアリール、または置換されていてもよい
ヘテロアリール；あるいはＲ1およびＲ2は互いに末端で
結合して、オキソ、Ｃ2-3アルキレンジオキシ、または
カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、またはＣ
ＯＮＲaＲbで置換されたメチレンを形成してもよい；Ｒ
aおよびＲbは互いに末端で結合して、それらが結合して
いる隣接する窒素原子と一緒になって３〜７員環を形成
し、該３〜７員環はさらに酸素、窒素およびイオウなど
のヘテロ原子を包含していてもよく、Ｃ1-6アルキル、
オキソ、水酸基、Ｃ1-6アルコキシまたはＮＲ6Ｒ6で置
換されていてもよい；Ｒ3はＨ、置換されていてもよい
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、置換されていて
もよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリー
ル、あるいは非芳香族複素環基；Ｒ41は置換されていて
もよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ1-6アル
コキシ、置換されていてもよいアリール、置換されてい
てもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香
族複素環基、Ｃ3-6シクロアルキル、またはＮＲ3Ｒ6；
Ｒ42はＨ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ1-6アルキ
ル、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、置換され
ていてもよいアリール、ＮＲ3Ｒ6、または置換されてい
てもよい非芳香族複素環基；Ｒ5は置換されていてもよ
いＣ1-6アルキル、または置換されていてもよいアリー
ル；Ｒ6はＨまたは置換されていてもよいＣ1-6アルキ
ル；ｍは０、１、２または３；ｎは０、１または２；ｏ
は１または２；およびｐは１または２；で示される化合
物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする医薬組成物に関する。
【０００８】本発明の有効成分はその不斉炭素に基づく
光学活性異性体として存在することがあり、本発明はこ
れらの異性体およびその混合物も包含する。本発明の態
様において、結合の立体配置は固定されるものではな
い。本発明の有効成分の化合物は単一配置のもの、ある
いはいくつかの異なる配置のものの混合物であってもよ
い。
光学活性異性体として存在することがあり、本発明はこ
れらの異性体およびその混合物も包含する。本発明の態
様において、結合の立体配置は固定されるものではな
い。本発明の有効成分の化合物は単一配置のもの、ある
いはいくつかの異なる配置のものの混合物であってもよ
い。
【０００９】
【発明の実施の形態】上記式(Ｉ)中、「アリール」と
は、単環、２環または３環式のアリール基、例えば、フ
ェニル基、ナフチル基、アンソリル基およびフルオレニ
ル基がある。
は、単環、２環または３環式のアリール基、例えば、フ
ェニル基、ナフチル基、アンソリル基およびフルオレニ
ル基がある。
【００１０】上記式(Ｉ)中、「ヘテロアリール基」はヘ
テロ原子を含有する、単環、２環または３環式のアリー
ル基を意味し、ヘテロアリール基の例としては、ピリジ
ル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル
基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、フ
タラジニル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、ピ
ラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、インドリ
ニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、
ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、フリル基、チ
エニル基、ピロリル基、オキサジアゾリル基、チアジア
ゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾ
リル基、インダゾリル基、イソインドリル基、プリニル
基、キノキサリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアジ
アゾリル基、イミダゾチアゾリル基、ジベンゾフラニル
基、およびイソチアゾリル基が挙げられる。
テロ原子を含有する、単環、２環または３環式のアリー
ル基を意味し、ヘテロアリール基の例としては、ピリジ
ル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル
基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、フ
タラジニル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、ピ
ラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、インドリ
ニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、
ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、フリル基、チ
エニル基、ピロリル基、オキサジアゾリル基、チアジア
ゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾ
リル基、インダゾリル基、イソインドリル基、プリニル
基、キノキサリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアジ
アゾリル基、イミダゾチアゾリル基、ジベンゾフラニル
基、およびイソチアゾリル基が挙げられる。
【００１１】上記式(Ｉ)中、「非芳香族複素環基」とは
ヘテロ原子を含有する、単環、２環または３環式非芳香
族基が挙げられる。非芳香族複素環基の例としては、ピ
ロリジニル基、ピペリジル基、イミダゾリジニル基、ピ
ラゾリジニル基、ピペラジニル基、キヌクリジニル基、
モルホリニル基、ホモピペリジル基、および酸化されて
いてもよいチオモルホリニル基が挙げられる。
ヘテロ原子を含有する、単環、２環または３環式非芳香
族基が挙げられる。非芳香族複素環基の例としては、ピ
ロリジニル基、ピペリジル基、イミダゾリジニル基、ピ
ラゾリジニル基、ピペラジニル基、キヌクリジニル基、
モルホリニル基、ホモピペリジル基、および酸化されて
いてもよいチオモルホリニル基が挙げられる。
【００１２】化合物(Ｉ)の好ましい態様では、Ｘ、Ｙ、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42およびＲ5の定義中のアリー
ルはそれぞれ独立して、フェニルおよびナフチルから選
ばれる基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ41の定義中
のヘテロアリールはそれぞれ独立して、フリル、チエニ
ル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジ
ル、チアゾリルおよびテトラゾリルから選ばれる基で、
該フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、
オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、チアゾリル
およびテトラゾリル基は、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ
1-7アルカノイル、Ｃ1-6アリキル、Ｃ1-6アルコキシカ
ルボニルおよびＮＲ6Ｒ6から選ばれる１〜４個の基で置
換されていてもよい。Ｒ3、Ｒ41およびＲ42の定義中の
非芳香族複素環基はそれぞれ独立して、式：−ＮＲaＲb
で示される基が好ましく、ＲaおよびＲbは上記と同意味
である。該式：−ＮＲaＲbで示される基の例としては、
モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピ
ペリジルが挙げられる。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42およびＲ5の定義中のアリー
ルはそれぞれ独立して、フェニルおよびナフチルから選
ばれる基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ41の定義中
のヘテロアリールはそれぞれ独立して、フリル、チエニ
ル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジ
ル、チアゾリルおよびテトラゾリルから選ばれる基で、
該フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、
オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、チアゾリル
およびテトラゾリル基は、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ
1-7アルカノイル、Ｃ1-6アリキル、Ｃ1-6アルコキシカ
ルボニルおよびＮＲ6Ｒ6から選ばれる１〜４個の基で置
換されていてもよい。Ｒ3、Ｒ41およびＲ42の定義中の
非芳香族複素環基はそれぞれ独立して、式：−ＮＲaＲb
で示される基が好ましく、ＲaおよびＲbは上記と同意味
である。該式：−ＮＲaＲbで示される基の例としては、
モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピ
ペリジルが挙げられる。
【００１３】化合物(Ｉ)のもう一つの好ましい態様で
は、Ｒの定義中のアリールはそれぞれ独立して、フェニ
ルおよびナフチルから選ばれる基である。Ｒの定義中の
ヘテロアリールはそれぞれ独立して、ピリジル、ベンゾ
フリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ジ
ヒドロオキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチエニル
およびテトラゾリルから選ばれる基である。Ｒの定義中
の非芳香族複素環基はそれぞれ独立して、モルホリニ
ル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選ばれる基で
ある。
は、Ｒの定義中のアリールはそれぞれ独立して、フェニ
ルおよびナフチルから選ばれる基である。Ｒの定義中の
ヘテロアリールはそれぞれ独立して、ピリジル、ベンゾ
フリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ジ
ヒドロオキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチエニル
およびテトラゾリルから選ばれる基である。Ｒの定義中
の非芳香族複素環基はそれぞれ独立して、モルホリニ
ル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選ばれる基で
ある。
【００１４】本発明のさらに好ましい態様において、Ｘ
およびＹはそれぞれ独立して、 １)ハロゲン、 ２)ＮＯ2、 ３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ４)Ｃ1-6アルコキシ基、 ５)Ｃ1-7アルカノイル基、 ６)ＣＮ、 ７)カルボキシル、 ８)Ｃ1-6アルキルチオ、 ９)ＮＲ3Ｒ6、 １０)ａ)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキ
ル、ｂ)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキ
シ、およびｃ)ＣＮから選ばれる基で置換されていても
よいフェニル、 １１)Ｃ1-6でアルキルで置換されていてもよいイソキサ
ゾリル、 １２)Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはホルミルで置換
されていてもよいピロリル、または １３)ピリジル；Ｒはフェニル、ナフチル、ピリジル、
ベンゾフリルあるいはチアゾリルであって、該フェニ
ル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルあるいはチアゾ
リルは下記基で置換されていてもよい： １)ハロゲン、 ２)ＯＨ、 ３)ＣＮ、 ４)ａ)ハロゲン、ｂ)ＯＲ6、またはｃ)ＣＯＲ41で置換
されていてもよいＣ1-6アルキル、 ５)ａ)ハロゲン、ｂ)ＮＲ3Ｒ6、ｃ)ピリジル、または
ｄ)ピペリジニルで置換されていてもよいＣ1-6アルコキ
シ、 ６)ＮＯ2、 ７)ＮＲ3Ｒ6、 ８)ＮＨＣＯＲ41、 ９)ＮＨＳＯ2Ｒ5、 １０)ＣＯＲ42、 １１)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、 １２)ＣＯＮＨＯＨ、 １３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルチ
オ、 １４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルス
ルフィニル、 １５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルス
ルホニル、 １６)ａ)Ｃ1-6アルキル、またはｂ)ハロゲンで置換され
ていてもよいＣ1-3アルキレンジオキシ、 １７)天然α−アミノ酸残基がアスパラギン酸、アラニ
ン、フェニルアラニン、およびアスパラギンから選ば
れ、Ｃ1-6アルキル基でエステル化されていてもよい、
−Ｃ(＝Ｏ)−(天然α−アミノ酸残基)、 １８)ａ)Ｃ1-6アルコキシ、ｂ)ＯＲ6、Ｎ(Ｃ1-6アルキ
ル)2、またはＣＯＲ42で置換されていてもよいＣ1-6ア
ルキル、ｃ)ＣＮ、ｄ)ＣＯＲ42、ｅ)ＣＯＯＲ5で置換さ
れていてもよいＣ2-7アルケニル、ｆ)ＮＲ6Ｒ6、ｇ)Ｎ
Ｏ2、ｈ)ＮＨＣＯＲ41、ｉ)ＮＨＳＯ2Ｒ5、ｊ)Ｎ(ＳＯ2
Ｒ5)2、ｋ)ＮＨＣＯＮＨＲ5、ｌ)Ｎ(ＣＯＮＨＲ5)2、
ｍ)ＮＨＣＳＮＨＲ5、あるいはｎ)Ｃ1-6アルキルで置換
されていてもよいピロリジニル、で置換されていてもよ
いフェニル、 １９)ＣＨＯで置換されていてもよいフリル、 ２０)ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、 ２１)ＣＨＯとＣ1-6アルコキシカルボニルで置換されて
いてもよいピロリル、 ２２)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいジヒドロオ
キサゾリル、 ２３)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾ
リル、 ２４)ベンゾチエニル、 ２５)ピリジル、 ２６)テトラゾリル、または ２７)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいチアゾリ
ル；Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、
ＯＲ3、ＯＣＯＲ5、ＮＲ3Ｒ6、ＮＲ6ＣＯＲ41、ＮＨＣ
ＳＲ41、ＮＨＳＯ2Ｒ5、Ｎ3、ＣＯＲ42、またはフェニ
ル；あるいはＲ1およびＲ2は互いに末端で結合して、オ
キソを形成してもよい；Ｒ3は １)水素原子、 ２)ａ)ＯＨ、ｂ)ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシで置換
されていてもよいフェニル、ｃ)カルボキシル、ｄ)カル
バモイル、ｅ)ＮＲ6Ｒ6、ｆ)Ｃ1-6アルコキシカルボニ
ル、ｇ)モルホリニル、ｈ)ピリジル、ｉ)チエニル、ま
たはｊ)オキソで置換されていてもよいピロリジニル、
で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ３)Ｃ3-6シクロアルキル、 ４)ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、 ５)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいピリジル、ま
たは ６)モルホリニル；Ｒ41は １)ａ)ＮＲ6Ｒ6、ｂ)カルボキシル、ｃ)−ＣＯＮＲcＲd
(ＲcおよびＲdはそれぞれ独立して、水素原子およびＣ
1-6アルキルから選ばれる基、あるいはＲcおよびＲdは
互いに末端で結合して、それらが結合する隣接窒素原子
と一緒になって、３〜７員環を形成し、該３〜７員環は
酸素、窒素およびイオウなどの１〜３個のヘテロ原子を
さらに含有していてもよく、さらにＣ1-6アルキル、オ
キソ、水酸基、Ｃ1-6アルコキシまたはＮＲ6Ｒ6で置換
されていてもよい)ｄ)Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミ
ノ、ｅ)Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、ｆ)Ｃ2-7アル
カノイルアミノ、またはｇ)ピリジル、で置換されてい
てもよいＣ1-6アルキル、 ２)ＮＲ6Ｒ6またはフェニルで置換されていてもよいＣ
1-6アルコキシ、３)ＮＲ3Ｒ6、 ４)ａ)カルボキシル、ｂ)Ｃ1-6アルコキシカルボニル、
またはｃ)ＮＲ6Ｒ6で置換されていてもよいフェニル、 ５)Ｃ3-6シクロアルキル、 ６)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリ
ル； ７)ピリジル、 ８)チエニル、 ９)フリル、 １０)フェノキシ、または １１)ＮＲaＲb(例えば水酸基で置換されていてもよいピ
ロリジニルおよびモルホリニル)；Ｒ42は、 １)Ｈ、 ２)ＯＨ、 ３)ＮＲ6Ｒ6またはフェニルで置換されていてもよいＣ
1-6アルキル、 ４)ＮＲ6Ｒ6で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ５)ＮＲ3Ｒ6、 ６)ＮＲaＲb(例えば、水酸基で置換されていてもよいピ
ロリジニルおよびモルホリニル)、または ７)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいピリジル；Ｒ
5はＣＯＲ42で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ま
たはアリール；およびＲ6は水素原子または−Ｎ(Ｃ1-6
アルキル)2で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであ
る。
およびＹはそれぞれ独立して、 １)ハロゲン、 ２)ＮＯ2、 ３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ４)Ｃ1-6アルコキシ基、 ５)Ｃ1-7アルカノイル基、 ６)ＣＮ、 ７)カルボキシル、 ８)Ｃ1-6アルキルチオ、 ９)ＮＲ3Ｒ6、 １０)ａ)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキ
ル、ｂ)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキ
シ、およびｃ)ＣＮから選ばれる基で置換されていても
よいフェニル、 １１)Ｃ1-6でアルキルで置換されていてもよいイソキサ
ゾリル、 １２)Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはホルミルで置換
されていてもよいピロリル、または １３)ピリジル；Ｒはフェニル、ナフチル、ピリジル、
ベンゾフリルあるいはチアゾリルであって、該フェニ
ル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルあるいはチアゾ
リルは下記基で置換されていてもよい： １)ハロゲン、 ２)ＯＨ、 ３)ＣＮ、 ４)ａ)ハロゲン、ｂ)ＯＲ6、またはｃ)ＣＯＲ41で置換
されていてもよいＣ1-6アルキル、 ５)ａ)ハロゲン、ｂ)ＮＲ3Ｒ6、ｃ)ピリジル、または
ｄ)ピペリジニルで置換されていてもよいＣ1-6アルコキ
シ、 ６)ＮＯ2、 ７)ＮＲ3Ｒ6、 ８)ＮＨＣＯＲ41、 ９)ＮＨＳＯ2Ｒ5、 １０)ＣＯＲ42、 １１)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、 １２)ＣＯＮＨＯＨ、 １３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルチ
オ、 １４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルス
ルフィニル、 １５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルス
ルホニル、 １６)ａ)Ｃ1-6アルキル、またはｂ)ハロゲンで置換され
ていてもよいＣ1-3アルキレンジオキシ、 １７)天然α−アミノ酸残基がアスパラギン酸、アラニ
ン、フェニルアラニン、およびアスパラギンから選ば
れ、Ｃ1-6アルキル基でエステル化されていてもよい、
−Ｃ(＝Ｏ)−(天然α−アミノ酸残基)、 １８)ａ)Ｃ1-6アルコキシ、ｂ)ＯＲ6、Ｎ(Ｃ1-6アルキ
ル)2、またはＣＯＲ42で置換されていてもよいＣ1-6ア
ルキル、ｃ)ＣＮ、ｄ)ＣＯＲ42、ｅ)ＣＯＯＲ5で置換さ
れていてもよいＣ2-7アルケニル、ｆ)ＮＲ6Ｒ6、ｇ)Ｎ
Ｏ2、ｈ)ＮＨＣＯＲ41、ｉ)ＮＨＳＯ2Ｒ5、ｊ)Ｎ(ＳＯ2
Ｒ5)2、ｋ)ＮＨＣＯＮＨＲ5、ｌ)Ｎ(ＣＯＮＨＲ5)2、
ｍ)ＮＨＣＳＮＨＲ5、あるいはｎ)Ｃ1-6アルキルで置換
されていてもよいピロリジニル、で置換されていてもよ
いフェニル、 １９)ＣＨＯで置換されていてもよいフリル、 ２０)ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、 ２１)ＣＨＯとＣ1-6アルコキシカルボニルで置換されて
いてもよいピロリル、 ２２)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいジヒドロオ
キサゾリル、 ２３)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾ
リル、 ２４)ベンゾチエニル、 ２５)ピリジル、 ２６)テトラゾリル、または ２７)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいチアゾリ
ル；Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、
ＯＲ3、ＯＣＯＲ5、ＮＲ3Ｒ6、ＮＲ6ＣＯＲ41、ＮＨＣ
ＳＲ41、ＮＨＳＯ2Ｒ5、Ｎ3、ＣＯＲ42、またはフェニ
ル；あるいはＲ1およびＲ2は互いに末端で結合して、オ
キソを形成してもよい；Ｒ3は １)水素原子、 ２)ａ)ＯＨ、ｂ)ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシで置換
されていてもよいフェニル、ｃ)カルボキシル、ｄ)カル
バモイル、ｅ)ＮＲ6Ｒ6、ｆ)Ｃ1-6アルコキシカルボニ
ル、ｇ)モルホリニル、ｈ)ピリジル、ｉ)チエニル、ま
たはｊ)オキソで置換されていてもよいピロリジニル、
で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ３)Ｃ3-6シクロアルキル、 ４)ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、 ５)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいピリジル、ま
たは ６)モルホリニル；Ｒ41は １)ａ)ＮＲ6Ｒ6、ｂ)カルボキシル、ｃ)−ＣＯＮＲcＲd
(ＲcおよびＲdはそれぞれ独立して、水素原子およびＣ
1-6アルキルから選ばれる基、あるいはＲcおよびＲdは
互いに末端で結合して、それらが結合する隣接窒素原子
と一緒になって、３〜７員環を形成し、該３〜７員環は
酸素、窒素およびイオウなどの１〜３個のヘテロ原子を
さらに含有していてもよく、さらにＣ1-6アルキル、オ
キソ、水酸基、Ｃ1-6アルコキシまたはＮＲ6Ｒ6で置換
されていてもよい)ｄ)Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミ
ノ、ｅ)Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、ｆ)Ｃ2-7アル
カノイルアミノ、またはｇ)ピリジル、で置換されてい
てもよいＣ1-6アルキル、 ２)ＮＲ6Ｒ6またはフェニルで置換されていてもよいＣ
1-6アルコキシ、３)ＮＲ3Ｒ6、 ４)ａ)カルボキシル、ｂ)Ｃ1-6アルコキシカルボニル、
またはｃ)ＮＲ6Ｒ6で置換されていてもよいフェニル、 ５)Ｃ3-6シクロアルキル、 ６)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリ
ル； ７)ピリジル、 ８)チエニル、 ９)フリル、 １０)フェノキシ、または １１)ＮＲaＲb(例えば水酸基で置換されていてもよいピ
ロリジニルおよびモルホリニル)；Ｒ42は、 １)Ｈ、 ２)ＯＨ、 ３)ＮＲ6Ｒ6またはフェニルで置換されていてもよいＣ
1-6アルキル、 ４)ＮＲ6Ｒ6で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ５)ＮＲ3Ｒ6、 ６)ＮＲaＲb(例えば、水酸基で置換されていてもよいピ
ロリジニルおよびモルホリニル)、または ７)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいピリジル；Ｒ
5はＣＯＲ42で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ま
たはアリール；およびＲ6は水素原子または−Ｎ(Ｃ1-6
アルキル)2で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであ
る。
【００１５】本発明の所望の有効成分の化合物のうち、
さらに好ましい化合物は下記式(Ｉ−Ａ)の化合物であ
る。
さらに好ましい化合物は下記式(Ｉ−Ａ)の化合物であ
る。
【化９】
【００１６】上記式(Ｉ−Ａ)中、Ａは＝Ｃ(Ｚ1)−、ま
たは＝Ｎ−、およびＸおよびＹはそれぞれ独立して、
Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＮＲ
3Ｒ6、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6ア
ルキルである。Ｚ1は１)Ｈ、２)ＯＨ、３)ハロゲン、
４)ＮＲ3Ｒ6、５)ＮＨＣＯＲ41、６)ａ)カルボキシル、
ｂ)Ｃ1-6アルコキシカルボニル、またはｃ)フェニルで
置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、または７)ＣＯ
Ｒ42である。Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、ハ
ロゲン、ＯＲ3、ＮＲ3Ｒ6、ＮＨＣＯＲ41、ＮＨＣＳＲ
41、ＮＨＳＯ2Ｒ5、Ｎ3、ＣＯＲ42、またはフェニル、
あるいはＲ1およびＲ2は互いに末端で結合してオキソを
形成してもよい。Ｒ71は、１)Ｈ、２)ＯＨ、３)ハロゲ
ン、４)ＣＮ、５)ハロゲン、ＯＲ6またはＣＯＲ42で置
換されていてもよいＣ1-6アルキル、６)ハロゲン、ＮＲ
3Ｒ6、ピリジル、またはピペリジニルで置換されていて
もよいＣ1-6アルコキシ、７)ＮＯ2、８)ＮＲ3Ｒ6、９)
ＮＨＣＯＲ41、１０)ＮＨＳＯ2Ｒ5、１１)ＣＯＲ42、１
２)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、１３)ＣＯＮＨＯＨ、１４)Ｃ1-6
アルキルチオ、１５)Ｃ1-6アルキルスルフィニル、１
６)Ｃ1-6アルキルスルホニル、１７)ａ)ＣＯＯＲ5で置
換されたＣ2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)ＯＲ6で置
換されていてもよいＣ1- 6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキ
シ、またはｅ)ＣＮで置換されていてもよいフェニル、
１８)ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、１９)Ｃ
ＨＯで置換されていてもよいフリル、２０)テトラゾリ
ル、２１)ジヒドロオキサゾリル、２２)ＣＨＯで置換さ
れていてもよいピロリル、２３)Ｃ1-6アルキルで置換さ
れたイソキサゾリル、あるいは２４)ベンゾチエニルで
ある。Ｒ72は、１)水素原子、２)ハロゲン、３)ＣＮ、
４)ＯＲ6またはＣＯＲ42で置換されていてもよいＣ1-6
アルキル、または５)ＮＯ2であり、またはＲ71およびＲ
72は互いに末端で結合して、ハロゲンで置換されていて
もよいＣ1-3アルキレンジオキシを形成する。ｍは０、
１、または２、およびｎは０または１である。
たは＝Ｎ−、およびＸおよびＹはそれぞれ独立して、
Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＮＲ
3Ｒ6、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6ア
ルキルである。Ｚ1は１)Ｈ、２)ＯＨ、３)ハロゲン、
４)ＮＲ3Ｒ6、５)ＮＨＣＯＲ41、６)ａ)カルボキシル、
ｂ)Ｃ1-6アルコキシカルボニル、またはｃ)フェニルで
置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、または７)ＣＯ
Ｒ42である。Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、ハ
ロゲン、ＯＲ3、ＮＲ3Ｒ6、ＮＨＣＯＲ41、ＮＨＣＳＲ
41、ＮＨＳＯ2Ｒ5、Ｎ3、ＣＯＲ42、またはフェニル、
あるいはＲ1およびＲ2は互いに末端で結合してオキソを
形成してもよい。Ｒ71は、１)Ｈ、２)ＯＨ、３)ハロゲ
ン、４)ＣＮ、５)ハロゲン、ＯＲ6またはＣＯＲ42で置
換されていてもよいＣ1-6アルキル、６)ハロゲン、ＮＲ
3Ｒ6、ピリジル、またはピペリジニルで置換されていて
もよいＣ1-6アルコキシ、７)ＮＯ2、８)ＮＲ3Ｒ6、９)
ＮＨＣＯＲ41、１０)ＮＨＳＯ2Ｒ5、１１)ＣＯＲ42、１
２)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、１３)ＣＯＮＨＯＨ、１４)Ｃ1-6
アルキルチオ、１５)Ｃ1-6アルキルスルフィニル、１
６)Ｃ1-6アルキルスルホニル、１７)ａ)ＣＯＯＲ5で置
換されたＣ2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)ＯＲ6で置
換されていてもよいＣ1- 6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキ
シ、またはｅ)ＣＮで置換されていてもよいフェニル、
１８)ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、１９)Ｃ
ＨＯで置換されていてもよいフリル、２０)テトラゾリ
ル、２１)ジヒドロオキサゾリル、２２)ＣＨＯで置換さ
れていてもよいピロリル、２３)Ｃ1-6アルキルで置換さ
れたイソキサゾリル、あるいは２４)ベンゾチエニルで
ある。Ｒ72は、１)水素原子、２)ハロゲン、３)ＣＮ、
４)ＯＲ6またはＣＯＲ42で置換されていてもよいＣ1-6
アルキル、または５)ＮＯ2であり、またはＲ71およびＲ
72は互いに末端で結合して、ハロゲンで置換されていて
もよいＣ1-3アルキレンジオキシを形成する。ｍは０、
１、または２、およびｎは０または１である。
【００１７】化合物(Ｉ−Ａ)のうちでさらに好ましい化
合物は、Ａが＝ＣＨ−または＝Ｎ−、ＸおよびＹがそれ
ぞれ独立して、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＲ3Ｒ6、あるいは
ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｒ1と
Ｒ2のひとつがＨで、他方がＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲ3
Ｒ6、ＮＨＣＯＲ41、ＮＨＣＳＲ41、ＮＨＳＯ2Ｒ5、
Ｎ3、ＣＯＲ42、またはフェニル、あるいはＲ1およびＲ
2が互いに末端で結合してオキソを形成してもよく、Ｒ
71がＨ、ハロゲン、ＣＮ、ハロゲンで置換されていても
よいＣ1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい
Ｃ1-6アルコキシ、ＣＯＲ42、Ｃ1-6アルキルチオ、ａ)
ＣＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アルケニル、ｂ)ＣＯ
Ｒ42、ｃ)ＯＲ6で置換されていてもよいＣ1-6アルキ
ル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、およびｅ)ＣＮから選ばれる
基で置換されていてもよいフェニル、ＣＨＯで置換され
ていてもよいチエニル、ＣＨＯで置換されていてもよい
フリル、ＣＨＯで置換されていてもよいピロリル、Ｃ
1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルであり、Ｒ72
が水素原子、あるいはＲ71とＲ72が互いに末端で結合し
てハロゲンで置換されたＣ1-3アルキレンジオキシを形
成してもよく、ｍが１、およびｎが１である。
合物は、Ａが＝ＣＨ−または＝Ｎ−、ＸおよびＹがそれ
ぞれ独立して、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＲ3Ｒ6、あるいは
ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｒ1と
Ｒ2のひとつがＨで、他方がＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲ3
Ｒ6、ＮＨＣＯＲ41、ＮＨＣＳＲ41、ＮＨＳＯ2Ｒ5、
Ｎ3、ＣＯＲ42、またはフェニル、あるいはＲ1およびＲ
2が互いに末端で結合してオキソを形成してもよく、Ｒ
71がＨ、ハロゲン、ＣＮ、ハロゲンで置換されていても
よいＣ1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい
Ｃ1-6アルコキシ、ＣＯＲ42、Ｃ1-6アルキルチオ、ａ)
ＣＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アルケニル、ｂ)ＣＯ
Ｒ42、ｃ)ＯＲ6で置換されていてもよいＣ1-6アルキ
ル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、およびｅ)ＣＮから選ばれる
基で置換されていてもよいフェニル、ＣＨＯで置換され
ていてもよいチエニル、ＣＨＯで置換されていてもよい
フリル、ＣＨＯで置換されていてもよいピロリル、Ｃ
1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルであり、Ｒ72
が水素原子、あるいはＲ71とＲ72が互いに末端で結合し
てハロゲンで置換されたＣ1-3アルキレンジオキシを形
成してもよく、ｍが１、およびｎが１である。
【００１８】化合物(Ｉ−Ａ)のうち、さらに好ましい化
合物では、ＸおよびＹがそれぞれ独立して、ハロゲンで
あり、Ｒ1とＲ2の一方がＨ、他方がＨ、ＯＨ、ＮＲ
3Ｒ6、ＮＨＣＯＲ41、ＮＨＣＳＲ41、あるいはＣＯＲ42
であり、Ｒ41が１)ａ)ＮＲ6Ｒ6、ｂ)カルボキシル、ｃ)
カルバモイル、ｄ)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよ
いピペラジニルカルボニル、ｅ)Ｃ2-7アルカノイルアミ
ノ、およびｆ)ピリジルから選ばれる基で置換されてい
てもよいＣ1-6アルキル、２)Ｃ1-6アルコキシ、３)ＮＲ
3Ｒ6、４)Ｃ3-6シクロアルキル、５)ピリジル、６)チエ
ニル、７)フリル、または８)ピロリジニルであり、Ｒ42
がＮＲ3Ｒ6またはモルホリニルであり、Ｒ7 1が１)ハロ
ゲン、２)ＣＮ、または３)ハロゲンで置換されていても
よいＣ1-6アルコキシ、およびＲ72が水素原子である。
合物では、ＸおよびＹがそれぞれ独立して、ハロゲンで
あり、Ｒ1とＲ2の一方がＨ、他方がＨ、ＯＨ、ＮＲ
3Ｒ6、ＮＨＣＯＲ41、ＮＨＣＳＲ41、あるいはＣＯＲ42
であり、Ｒ41が１)ａ)ＮＲ6Ｒ6、ｂ)カルボキシル、ｃ)
カルバモイル、ｄ)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよ
いピペラジニルカルボニル、ｅ)Ｃ2-7アルカノイルアミ
ノ、およびｆ)ピリジルから選ばれる基で置換されてい
てもよいＣ1-6アルキル、２)Ｃ1-6アルコキシ、３)ＮＲ
3Ｒ6、４)Ｃ3-6シクロアルキル、５)ピリジル、６)チエ
ニル、７)フリル、または８)ピロリジニルであり、Ｒ42
がＮＲ3Ｒ6またはモルホリニルであり、Ｒ7 1が１)ハロ
ゲン、２)ＣＮ、または３)ハロゲンで置換されていても
よいＣ1-6アルコキシ、およびＲ72が水素原子である。
【００１９】化合物(Ｉ−Ａ)のうち、さらに好ましい化
合物では、ＸおよびＹがそれぞれ独立して、ハロゲン、
特に塩素原子であり、Ｒ1とＲ2の一方がＨ、他方がＯ
Ｈ、ＮＨＣＯＲ41またはＣＯＲ42であり、Ｒ41がカルボ
キシル、カルバモイル、およびＣ1-6アルキルで置換さ
れたピペラジニルカルボニルから選ばれる基で置換され
ていてもよいＣ1-6アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-6アルキ
ル)、ピリジル、あるいはピロリジニルであり、Ｒ42が
ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)またはモルホリニルであ
り、Ｒ71がハロゲンで置換されたＣ1-6アルコキシであ
り、およびＲ72が水素原子である。
合物では、ＸおよびＹがそれぞれ独立して、ハロゲン、
特に塩素原子であり、Ｒ1とＲ2の一方がＨ、他方がＯ
Ｈ、ＮＨＣＯＲ41またはＣＯＲ42であり、Ｒ41がカルボ
キシル、カルバモイル、およびＣ1-6アルキルで置換さ
れたピペラジニルカルボニルから選ばれる基で置換され
ていてもよいＣ1-6アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-6アルキ
ル)、ピリジル、あるいはピロリジニルであり、Ｒ42が
ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)またはモルホリニルであ
り、Ｒ71がハロゲンで置換されたＣ1-6アルコキシであ
り、およびＲ72が水素原子である。
【００２０】本発明の目的化合物のうち、他のさらに好
ましい化合物は以下の化学式(Ｉ−Ｂ)で示される。
ましい化合物は以下の化学式(Ｉ−Ｂ)で示される。
【化１０】
【００２１】上記式(Ｉ−Ｂ)中、Ａは＝ＣＨ−または＝
Ｎ−；Ｂは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｎ(Ｒ3)
−、−Ｎ(ＣＯＲ41)−、−Ｎ(ＣＳＲ41)−、または−Ｎ
(ＳＯ2Ｒ5)−；ＸおよびＹはそれぞれ独立して、Ｈ、ハ
ロゲン、ＮＯ2、またはＣ1-6アルキル、Ｒ71は１)Ｈ、
２)ハロゲン、３)ＣＮ、４)ハロゲンで置換されていて
もよいＣ1-6アルキル、５)ハロゲンで置換されていても
よいＣ1-6アルコキシ、６)ＣＯＲ42、７)Ｃ1-6アルキル
チオ、８)フェニル、９)チエニル、１０)フリル、１１)
ピロリル、または１２)Ｃ1-6アルキルで置換されたイソ
キサゾリルであり、該フェニルはａ)ＣＯＯＲ5で置換さ
れたＣ2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)ＯＲ6で置換さ
れていてもよいＣ1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、
またはｅ)ＣＮで置換されていてもよく、さらに該チエ
ニル、フリルおよびピロリルはＣＨＯで置換されていて
もよい。
Ｎ−；Ｂは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｎ(Ｒ3)
−、−Ｎ(ＣＯＲ41)−、−Ｎ(ＣＳＲ41)−、または−Ｎ
(ＳＯ2Ｒ5)−；ＸおよびＹはそれぞれ独立して、Ｈ、ハ
ロゲン、ＮＯ2、またはＣ1-6アルキル、Ｒ71は１)Ｈ、
２)ハロゲン、３)ＣＮ、４)ハロゲンで置換されていて
もよいＣ1-6アルキル、５)ハロゲンで置換されていても
よいＣ1-6アルコキシ、６)ＣＯＲ42、７)Ｃ1-6アルキル
チオ、８)フェニル、９)チエニル、１０)フリル、１１)
ピロリル、または１２)Ｃ1-6アルキルで置換されたイソ
キサゾリルであり、該フェニルはａ)ＣＯＯＲ5で置換さ
れたＣ2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)ＯＲ6で置換さ
れていてもよいＣ1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、
またはｅ)ＣＮで置換されていてもよく、さらに該チエ
ニル、フリルおよびピロリルはＣＨＯで置換されていて
もよい。
【００２２】化合物(Ｉ−Ｂ)中さらに好ましい化合物で
は、Ｂは−Ｎ(ＣＯＲ41)−、およびＸとＹはそれぞれ独
立して、ハロゲンであり、Ｒ41は１)ａ)ＮＲ6Ｒ6、ｂ)
カルバモイル、およびｃ)Ｃ1-6アルキルで置換されてい
てもよいピペラジニルカルボニルから選ばれる基で置換
されていてもよいＣ1-6アルキル、２)Ｃ1-6アルコキ
シ、または３)ＮＲ3Ｒ6、およびＲ71は１)ハロゲン、ま
たは２)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキ
シである。
は、Ｂは−Ｎ(ＣＯＲ41)−、およびＸとＹはそれぞれ独
立して、ハロゲンであり、Ｒ41は１)ａ)ＮＲ6Ｒ6、ｂ)
カルバモイル、およびｃ)Ｃ1-6アルキルで置換されてい
てもよいピペラジニルカルボニルから選ばれる基で置換
されていてもよいＣ1-6アルキル、２)Ｃ1-6アルコキ
シ、または３)ＮＲ3Ｒ6、およびＲ71は１)ハロゲン、ま
たは２)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキ
シである。
【００２３】本発明の所望化合物のうち、他のさらに好
ましい化合物は下記式(Ｉ−Ｃ)で示されるものである。
ましい化合物は下記式(Ｉ−Ｃ)で示されるものである。
【化１１】
【００２４】上記式(Ｉ−Ｃ)中、Ａは＝ＣＨ−または＝
Ｎ−；Ｂは−Ｎ(Ｒ3)−、−Ｎ(ＣＯＲ41)−、−Ｎ(ＣＳ
Ｒ41)−、または−Ｎ(ＳＯ2Ｒ5)−；ＸとＹはそれぞれ
独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、またはＣ1-6アルキ
ル；Ｒ71は１)Ｈ、２)ハロゲン、３)ＣＮ、４)ハロゲン
で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、５)ハロゲンで
置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、６)ＣＯＲ42、
７)Ｃ1-6アルキルチオ、８)フェニル、９)チエニル、１
０)フリル、１１)ピロリル、および１２)Ｃ1-6アルキル
で置換されたイソキサゾリルから選ばれる基であり、該
フェニルはａ)ＣＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アルケニ
ル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)ＯＲ6で置換されていてもよいＣ
1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、およびｅ)ＣＮから
選ばれる基で置換されていてもよく、また該チエニル、
フリルおよびピロリルはＣＨＯで置換されていてもよ
い。
Ｎ−；Ｂは−Ｎ(Ｒ3)−、−Ｎ(ＣＯＲ41)−、−Ｎ(ＣＳ
Ｒ41)−、または−Ｎ(ＳＯ2Ｒ5)−；ＸとＹはそれぞれ
独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、またはＣ1-6アルキ
ル；Ｒ71は１)Ｈ、２)ハロゲン、３)ＣＮ、４)ハロゲン
で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、５)ハロゲンで
置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、６)ＣＯＲ42、
７)Ｃ1-6アルキルチオ、８)フェニル、９)チエニル、１
０)フリル、１１)ピロリル、および１２)Ｃ1-6アルキル
で置換されたイソキサゾリルから選ばれる基であり、該
フェニルはａ)ＣＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アルケニ
ル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)ＯＲ6で置換されていてもよいＣ
1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、およびｅ)ＣＮから
選ばれる基で置換されていてもよく、また該チエニル、
フリルおよびピロリルはＣＨＯで置換されていてもよ
い。
【００２５】本発明の目的化合物のうち、他のさらに好
ましい化合物は下記式(Ｉ−Ｄ)で示されるものである。
ましい化合物は下記式(Ｉ−Ｄ)で示されるものである。
【化１２】
【００２６】上記式(Ｉ−Ｄ)中、Ａは＝ＣＨ−、または
＝Ｎ−；ＸはＨまたはハロゲン；Ｙは１)ホルミルで置
換されていてもよいピロリル、２)ａ)ＣＮ、ｂ)ハロゲ
ンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、またはｃ)ハ
ロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、で置
換されていてもよいフェニル、または３)Ｃ1-6アルキル
で置換されていてもよいイソキサゾリル；Ｒ71は１)
Ｈ、２)ハロゲン、３)ＣＮ、４)ハロゲンで置換されて
いてもよいＣ1-6アルキル、５)ハロゲンで置換されてい
てもよいＣ1-6アルコキシ、６)ＣＯＲ42、７)Ｃ1-6アル
キルチオ、８)フェニル、９)チエニル、１０)フリル、
１１)ピロリル、または１２)Ｃ1-6アルキルで置換され
たイソキサゾリルであり、該フェニルはａ)ＣＯＯＲ5で
置換されたＣ 2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)ＯＲ6で
置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコ
キシ、およびｅ)ＣＮから選ばれる基で置換されていて
もよく、さらに該チエニル、フリルおよびピロリルはＣ
ＨＯで置換されていてもよい。
＝Ｎ−；ＸはＨまたはハロゲン；Ｙは１)ホルミルで置
換されていてもよいピロリル、２)ａ)ＣＮ、ｂ)ハロゲ
ンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、またはｃ)ハ
ロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、で置
換されていてもよいフェニル、または３)Ｃ1-6アルキル
で置換されていてもよいイソキサゾリル；Ｒ71は１)
Ｈ、２)ハロゲン、３)ＣＮ、４)ハロゲンで置換されて
いてもよいＣ1-6アルキル、５)ハロゲンで置換されてい
てもよいＣ1-6アルコキシ、６)ＣＯＲ42、７)Ｃ1-6アル
キルチオ、８)フェニル、９)チエニル、１０)フリル、
１１)ピロリル、または１２)Ｃ1-6アルキルで置換され
たイソキサゾリルであり、該フェニルはａ)ＣＯＯＲ5で
置換されたＣ 2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)ＯＲ6で
置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコ
キシ、およびｅ)ＣＮから選ばれる基で置換されていて
もよく、さらに該チエニル、フリルおよびピロリルはＣ
ＨＯで置換されていてもよい。
【００２７】本発明の有効成分として好ましい化合物
は、以下の群から選ばれる化合物またはその薬理学的に
許容される塩である。(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフ
ルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェ
ニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.
３.０]オクタン−２,４−ジオン；(５Ｒ,７Ｓ)−５−
[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−
ジクロロフェニル)−７−アセチルアミノ−１,３−ジア
ザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；(５
Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]
−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−(３−カルバモ
イルプロピオニルアミノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.
３.０]オクタン−２,４−ジオン；(５Ｒ,７Ｓ)−５−
[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−
ジクロロフェニル)−７−[３−(４−メチル−１−ピペ
ラジニルカルボニル)プロピオニルアミノ]−１,３−ジ
アザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；(５
Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]
−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ニコチノイル
アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン；(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロ
メトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)
−７−(１−ピロリジニルカルボニルアミノ)−１,３−
ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；
(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジ
ル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−カルバモイ
ル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４
−ジオン；(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメト
キシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７
−モルホリノカルボニル−１,３−ジアザビシクロ[３.
３.０]オクタン−２,４−ジオン；(５Ｒ,７Ｒ)−５−
[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−
ジクロロフェニル)−７−ジメチルカルバモイル−１,３
−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン；(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベ
ンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−メチル
カルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オク
タン−２,４−ジオン；および(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−７−モルホリノカルバモイル−１,３−
ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン。
は、以下の群から選ばれる化合物またはその薬理学的に
許容される塩である。(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフ
ルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェ
ニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.
３.０]オクタン−２,４−ジオン；(５Ｒ,７Ｓ)−５−
[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−
ジクロロフェニル)−７−アセチルアミノ−１,３−ジア
ザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；(５
Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]
−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−(３−カルバモ
イルプロピオニルアミノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.
３.０]オクタン−２,４−ジオン；(５Ｒ,７Ｓ)−５−
[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−
ジクロロフェニル)−７−[３−(４−メチル−１−ピペ
ラジニルカルボニル)プロピオニルアミノ]−１,３−ジ
アザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；(５
Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]
−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ニコチノイル
アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン；(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロ
メトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)
−７−(１−ピロリジニルカルボニルアミノ)−１,３−
ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；
(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジ
ル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−カルバモイ
ル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４
−ジオン；(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメト
キシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７
−モルホリノカルボニル−１,３−ジアザビシクロ[３.
３.０]オクタン−２,４−ジオン；(５Ｒ,７Ｒ)−５−
[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−
ジクロロフェニル)−７−ジメチルカルバモイル−１,３
−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン；(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベ
ンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−メチル
カルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オク
タン−２,４−ジオン；および(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−７−モルホリノカルバモイル−１,３−
ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン。
【００２８】本発明の有効成分として好ましい化合物は
遊離の形または薬理学的に許容される塩の形のいずれの
形でも臨床的に使用できる。薬理学的に許容される塩と
は、例えば、無機酸あるいは有機酸との酸付加塩(塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩)、および無機
塩基、有機塩基、あるいはアミノ酸との塩(トリエチル
アミン塩、リジンとの塩、アルカリ金属との塩(例えば
ナトリウム塩、カリウム塩)、アルカリ土類金属との塩
(例えばカルシウム塩)、等)が挙げられる。薬理学的に
許容される塩はまた分子内塩、溶媒和物あるいは水和物
も含まれる。
遊離の形または薬理学的に許容される塩の形のいずれの
形でも臨床的に使用できる。薬理学的に許容される塩と
は、例えば、無機酸あるいは有機酸との酸付加塩(塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩)、および無機
塩基、有機塩基、あるいはアミノ酸との塩(トリエチル
アミン塩、リジンとの塩、アルカリ金属との塩(例えば
ナトリウム塩、カリウム塩)、アルカリ土類金属との塩
(例えばカルシウム塩)、等)が挙げられる。薬理学的に
許容される塩はまた分子内塩、溶媒和物あるいは水和物
も含まれる。
【００２９】本発明の有効成分は上記の化合物の治療上
有効量および薬理学的に許容される担体あるいは希釈剤
からなる医薬組成物に製剤される。薬理学的に許容され
る担体または希釈剤としては、例えば、結合剤(シロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガン
ト、ポリビニルピロリドン)、賦形剤(乳糖、ショ糖、コ
ーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシ
ン)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコール、シリカ)、崩壊剤(バレイショデン
プン)および湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム)等を挙げ
ることができる。
有効量および薬理学的に許容される担体あるいは希釈剤
からなる医薬組成物に製剤される。薬理学的に許容され
る担体または希釈剤としては、例えば、結合剤(シロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガン
ト、ポリビニルピロリドン)、賦形剤(乳糖、ショ糖、コ
ーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシ
ン)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコール、シリカ)、崩壊剤(バレイショデン
プン)および湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム)等を挙げ
ることができる。
【００３０】本発明の好ましい有効成分またはその薬理
学的に許容できる塩は、経口的または非経口的に投与で
き、適当な医薬製剤として用いることが出来る。経口的
に投与する場合の適当な医薬製剤として、例えば、錠
剤、顆粒剤、カプセル剤、粉剤、などの固体製剤、ある
いは溶液製剤、懸濁製剤、乳化製剤などの液体製剤が挙
げられる。非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤と
しては、坐剤の形、あるいは注射用蒸留水、生理食塩
水、ブドウ糖水溶液等を用いた注射製剤または静脈内点
滴製剤、および常法による吸入剤が挙げられる。
学的に許容できる塩は、経口的または非経口的に投与で
き、適当な医薬製剤として用いることが出来る。経口的
に投与する場合の適当な医薬製剤として、例えば、錠
剤、顆粒剤、カプセル剤、粉剤、などの固体製剤、ある
いは溶液製剤、懸濁製剤、乳化製剤などの液体製剤が挙
げられる。非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤と
しては、坐剤の形、あるいは注射用蒸留水、生理食塩
水、ブドウ糖水溶液等を用いた注射製剤または静脈内点
滴製剤、および常法による吸入剤が挙げられる。
【００３１】本発明の有効成分またはその薬理学的に許
容できる塩の投与量は投与方法、患者の年齢、性別、体
重、病状により変わるが、しかし、一般的には、一日あ
たりの投与量は好ましくは約０.１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ、特に好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であ
る。
容できる塩の投与量は投与方法、患者の年齢、性別、体
重、病状により変わるが、しかし、一般的には、一日あ
たりの投与量は好ましくは約０.１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ、特に好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であ
る。
【００３２】本発明組成物の有効成分は、αLβ2／ＩＣ
ＡＭの結合を阻害し、アレルギー反応モデル(遅延型過
敏症モデル等)において抑制作用を示す。従って、本発
明の組成物は、ヒト等の哺乳動物のαLβ2接着介在病態
の治療・予防に用いることが出来る。αLβ2接着介在病
態としては、喘息、成人呼吸窮迫症候群、心血管疾患、
血栓症、血栓溶解後の再閉塞、再潅流障害、動脈硬化症
(移植後の移植片動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症
を含む)、脈管内膜過形成、経皮経管冠動脈形成術など
の外科手術後の心筋の再梗塞あるいは再狭窄、脳卒中、
皮膚炎症性疾患(例えば、乾癬、湿疹、接触皮膚炎、ア
トピー性皮膚炎)、骨粗鬆症、変形性関節症、自己免疫
疾患[例えば、慢性関節リュウマチ、多発性硬化症、Ｉ
型糖尿病、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、シェーグ
レン症候群、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸
炎)、眼炎(ぶどう膜炎等)]、新生物疾患(新生物腫瘍や
癌腫の浸潤・転移など)、移植に伴う疾患[慢性または急
性の、拒絶反応(宿主対移植片疾患)、ＧＶＨ病(移植片
対宿主疾患)、遅発移植片機能(delayed graft functio
n)等]、創傷(創傷治癒促進)、眼病(例えば、網膜剥
離)、膵臓炎、肺炎などを挙げることが出来る。本発明
医薬組成物は、上記のような炎症、アレルギー性疾患、
自己免疫疾患、移植に伴う疾患などの治療または予防に
使用することができる。
ＡＭの結合を阻害し、アレルギー反応モデル(遅延型過
敏症モデル等)において抑制作用を示す。従って、本発
明の組成物は、ヒト等の哺乳動物のαLβ2接着介在病態
の治療・予防に用いることが出来る。αLβ2接着介在病
態としては、喘息、成人呼吸窮迫症候群、心血管疾患、
血栓症、血栓溶解後の再閉塞、再潅流障害、動脈硬化症
(移植後の移植片動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症
を含む)、脈管内膜過形成、経皮経管冠動脈形成術など
の外科手術後の心筋の再梗塞あるいは再狭窄、脳卒中、
皮膚炎症性疾患(例えば、乾癬、湿疹、接触皮膚炎、ア
トピー性皮膚炎)、骨粗鬆症、変形性関節症、自己免疫
疾患[例えば、慢性関節リュウマチ、多発性硬化症、Ｉ
型糖尿病、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、シェーグ
レン症候群、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸
炎)、眼炎(ぶどう膜炎等)]、新生物疾患(新生物腫瘍や
癌腫の浸潤・転移など)、移植に伴う疾患[慢性または急
性の、拒絶反応(宿主対移植片疾患)、ＧＶＨ病(移植片
対宿主疾患)、遅発移植片機能(delayed graft functio
n)等]、創傷(創傷治癒促進)、眼病(例えば、網膜剥
離)、膵臓炎、肺炎などを挙げることが出来る。本発明
医薬組成物は、上記のような炎症、アレルギー性疾患、
自己免疫疾患、移植に伴う疾患などの治療または予防に
使用することができる。
【００３３】本発明組成物は好ましくは、乾癬、アトピ
ー性皮膚炎、慢性関節リュウマチ、全身性エリテマトー
デス、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、拒絶反応、
ＧＶＨ病の治療および予防に使用できる。
ー性皮膚炎、慢性関節リュウマチ、全身性エリテマトー
デス、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、拒絶反応、
ＧＶＨ病の治療および予防に使用できる。
【００３４】本発明によれば、目的化合物(Ｉ)は下記の
製法により調製できる。製法Ａ： 目的化合物(Ｉ)またはその薬理学的に許容でき
る塩は、(１)式(ＩＩ)：
製法により調製できる。製法Ａ： 目的化合物(Ｉ)またはその薬理学的に許容でき
る塩は、(１)式(ＩＩ)：
【化１３】
(式中、ＯＧは水酸基または保護された水酸基、および
他の記号は前記と同じ)で示される化合物を閉環し；つ
いで(２)要すれば、得られた閉環した化合物を常法によ
りその薬理学的に許容される塩に変換する；ことにより
得られる。
他の記号は前記と同じ)で示される化合物を閉環し；つ
いで(２)要すれば、得られた閉環した化合物を常法によ
りその薬理学的に許容される塩に変換する；ことにより
得られる。
【００３５】ＯＧが保護された水酸基である場合は、保
護基は通常のカルボキシル基の保護基(例えばＣ1-6アル
キル基、ベンジル基)から選ぶことができる。
護基は通常のカルボキシル基の保護基(例えばＣ1-6アル
キル基、ベンジル基)から選ぶことができる。
【００３６】閉環反応は適当な溶媒中酸あるいは塩基の
存在下に行うか、あるいは適当な溶媒中あるいは無溶媒
で、塩基の存在下または非存在下で、縮合剤の存在下に
行われる。酸としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸、塩酸が挙げられる。塩基として
は、例えば、ＮａＯＥｔ、ＮａＯＭｅ、ＤＩＥＡ、Ｅｔ
3Ｎなどの通常の塩基から選ばれる。縮合剤としてはＳ
ＯＣｌ2、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ試薬などが挙げられ
る。
存在下に行うか、あるいは適当な溶媒中あるいは無溶媒
で、塩基の存在下または非存在下で、縮合剤の存在下に
行われる。酸としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸、塩酸が挙げられる。塩基として
は、例えば、ＮａＯＥｔ、ＮａＯＭｅ、ＤＩＥＡ、Ｅｔ
3Ｎなどの通常の塩基から選ばれる。縮合剤としてはＳ
ＯＣｌ2、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ試薬などが挙げられ
る。
【００３７】溶媒は閉環反応を阻害しないものであれば
よく、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦあるいはそ
れらの混合溶媒から選ばれる。反応は０℃〜溶媒の沸
点、好ましくは室温下で行われる。
よく、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦあるいはそ
れらの混合溶媒から選ばれる。反応は０℃〜溶媒の沸
点、好ましくは室温下で行われる。
【００３８】製法Ｂ：目的化合物(Ｉ)あるいはその薬理
学的に許容される塩は、(１)式(ＩＩＩ)：
学的に許容される塩は、(１)式(ＩＩＩ)：
【化１４】
(式中、記号は前記に同じ)で示される化合物と式(Ｉ
Ｖ)： Ｒ−(Ｋ)O−Ｌ (ＩＶ) (式中、Ｌは脱離基、および他の記号は前記に同じ)で示
される化合物を反応させ；(２)要すれば、得られた化合
物を常法によりその薬理学的に許容される塩に変換す
る；ことにより得られる。
Ｖ)： Ｒ−(Ｋ)O−Ｌ (ＩＶ) (式中、Ｌは脱離基、および他の記号は前記に同じ)で示
される化合物を反応させ；(２)要すれば、得られた化合
物を常法によりその薬理学的に許容される塩に変換す
る；ことにより得られる。
【００３９】脱離基Ｌは通常の脱離基、例えば、ハロゲ
ン原子(例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、メ
チルスルホニルオキシ基およびｐ−トリルスルホニルオ
キシ基から選ばれる。縮合反応は適当な溶媒(例えば、
ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ)中、塩基(例えば、ＮａＨ、Ｎ
ａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＬＤＡ)の存在下に、−７８℃
〜室温で行うことができる。
ン原子(例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、メ
チルスルホニルオキシ基およびｐ−トリルスルホニルオ
キシ基から選ばれる。縮合反応は適当な溶媒(例えば、
ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ)中、塩基(例えば、ＮａＨ、Ｎ
ａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＬＤＡ)の存在下に、−７８℃
〜室温で行うことができる。
【００４０】製法Ｃ：目的化合物(Ｉ)またはその薬理学
的に許容される塩は、(１)式(Ｖ)：
的に許容される塩は、(１)式(Ｖ)：
【化１５】
(式中、記号は前記と同じ)で示される化合物と式(Ｖ
Ｉ)：
Ｉ)：
【化１６】
(式中、記号は前記と同じ)で示される化合物を反応させ
て；ついで(２)要すれば、得られた化合物を薬理学的に
許容される塩に変換する；ことにより得られる。
て；ついで(２)要すれば、得られた化合物を薬理学的に
許容される塩に変換する；ことにより得られる。
【００４１】脱離基Ｌは製法Ｂで述べた通常の脱離基か
ら選ばれる。縮合反応は適当な溶媒(例えば、ＤＭＥ、
ＴＨＦ、ＤＭＦ)中、塩基(例えば、ＮａＨ、ＮａＯＭ
ｅ、ＮａＯＥｔ、ＬＤＡ)の存在下に、−７８℃〜室温
下で行うことができる。
ら選ばれる。縮合反応は適当な溶媒(例えば、ＤＭＥ、
ＴＨＦ、ＤＭＦ)中、塩基(例えば、ＮａＨ、ＮａＯＭ
ｅ、ＮａＯＥｔ、ＬＤＡ)の存在下に、−７８℃〜室温
下で行うことができる。
【００４２】製法Ｄ：目的化合物(Ｉ)のうち、Ｋが−Ｃ
Ｈ(ＯＨ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−あるいは−ＣＦ2−である化
合物(Ｉ)は下記の製法に従って調製される。
Ｈ(ＯＨ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−あるいは−ＣＦ2−である化
合物(Ｉ)は下記の製法に従って調製される。
【化１７】
(式中、記号は前記と同じ)
【００４３】工程１：目的化合物(Ｉ)のうち、化合物
(Ｉ−Ｅ)は化合物(ＩＩＩ)と式(ＶＩＩ)： Ｒ−ＣＨＯ (ＶＩＩ) (式中、Ｒは前記と同じ)で示される化合物を反応させて
調製できる。反応は塩基(例えば、ＬＤＡ、ＮａＨ、Ｍ
ｅＯＮａ)の存在下、適当な溶媒(ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｍｅ
ＯＨ)中、−７８℃〜室温下で行うことが出来る。
(Ｉ−Ｅ)は化合物(ＩＩＩ)と式(ＶＩＩ)： Ｒ−ＣＨＯ (ＶＩＩ) (式中、Ｒは前記と同じ)で示される化合物を反応させて
調製できる。反応は塩基(例えば、ＬＤＡ、ＮａＨ、Ｍ
ｅＯＮａ)の存在下、適当な溶媒(ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｍｅ
ＯＨ)中、−７８℃〜室温下で行うことが出来る。
【００４４】工程２：目的化合物(Ｉ)中、化合物(Ｉ−
Ｆ)は化合物(Ｉ−Ｅ)を酸化して調製できる。酸化反応
は化合物(Ｉ−Ｅ)を酸化剤(例えば、ＰＣＣ、ＰＤＣ)
と、適当な触媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、トルエン)中で、
０℃〜５０℃の間で反応させて行うことが出来る。
Ｆ)は化合物(Ｉ−Ｅ)を酸化して調製できる。酸化反応
は化合物(Ｉ−Ｅ)を酸化剤(例えば、ＰＣＣ、ＰＤＣ)
と、適当な触媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、トルエン)中で、
０℃〜５０℃の間で反応させて行うことが出来る。
【００４５】工程３：目的化合物(Ｉ)中、化合物(Ｉ−
Ｇ)は化合物(Ｉ−Ｆ)をハロゲン化して調製できる。ハ
ロゲン化反応は工程２で得た化合物をハロゲン化剤(例
えば、(ジエチルアミノ)スルファー トリフルオリド)と
適当な溶媒中(例えば、ＣＣｌ4)、０℃〜５０℃の間で
反応させて行うことが出来る。
Ｇ)は化合物(Ｉ−Ｆ)をハロゲン化して調製できる。ハ
ロゲン化反応は工程２で得た化合物をハロゲン化剤(例
えば、(ジエチルアミノ)スルファー トリフルオリド)と
適当な溶媒中(例えば、ＣＣｌ4)、０℃〜５０℃の間で
反応させて行うことが出来る。
【００４６】本発明医薬組成物の有効成分(Ｉ)は下記の
反応工程式１〜６により、互いに変換できる。反応工程式１：
反応工程式１〜６により、互いに変換できる。反応工程式１：
【化１８】
(反応工程式１中、Ｔは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＢoc−、
−ＣＨ＝ＣＨ−あるいは−ＣＨ＝Ｎ−、Ｒ9はＨ、Ｃ
Ｎ、ＣＯＣＨ3またはＣＨＯ、および他の記号は前記と
同じ)
−ＣＨ＝ＣＨ−あるいは−ＣＨ＝Ｎ−、Ｒ9はＨ、Ｃ
Ｎ、ＣＯＣＨ3またはＣＨＯ、および他の記号は前記と
同じ)
【００４７】化合物(Ｉ−ａ)は化合物(Ｉ−ｂ)を化合物
(ＶＩＩＩ)とカップリングすることにより調製できる。
カップリング反応は適当な溶媒(例えば、トルエン、Ｄ
ＭＥ、ＤＭＦ)中、パラジウム触媒(Ｐｄ(ＰＰｈ3)4)と
塩基(例えばＫ2ＣＯ3やＮａ2ＣＯ3)の存在下に、室温〜
１００℃の間で行うことができる。
(ＶＩＩＩ)とカップリングすることにより調製できる。
カップリング反応は適当な溶媒(例えば、トルエン、Ｄ
ＭＥ、ＤＭＦ)中、パラジウム触媒(Ｐｄ(ＰＰｈ3)4)と
塩基(例えばＫ2ＣＯ3やＮａ2ＣＯ3)の存在下に、室温〜
１００℃の間で行うことができる。
【００４８】反応工程式２：
【化１９】
(反応工程式２中、記号は前記と同じ)
【００４９】工程１：化合物(Ｉ−ｃ)は化合物(Ｉ−
ａ1)を還元して調製できる。還元は化合物(Ｉ−ａ1)を
ＮａＢＨ4と適当な溶媒(例えば、トルエン、ＤＭＥ、Ｔ
ＨＦ、Ｅｔ2Ｏ)中で、−７８℃〜５０℃の間で行うこと
が出来る。
ａ1)を還元して調製できる。還元は化合物(Ｉ−ａ1)を
ＮａＢＨ4と適当な溶媒(例えば、トルエン、ＤＭＥ、Ｔ
ＨＦ、Ｅｔ2Ｏ)中で、−７８℃〜５０℃の間で行うこと
が出来る。
【００５０】工程２：化合物(Ｉ−ｄ)は化合物(Ｉ−ｃ)
をアミノ化して調製できる。アミノ化反応は１)化合物
(Ｉ−ｃ)をハロゲン化試薬(塩化チオニル等)で適当な溶
媒(例えばトルエン、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、Ｅｔ2Ｏ)
中、−７８℃〜５０℃の間でハロゲン化し、そして２)
得られたハロゲン化化合物と必要なアミンとを、塩基
(例えば、ＮａＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ピリジン、Ｅｔ3Ｎ)
の存在下または非存在下に、適当な溶媒 (例えば、トル
エン、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ)中、−７８℃〜５
０℃の間で行うことができる。
をアミノ化して調製できる。アミノ化反応は１)化合物
(Ｉ−ｃ)をハロゲン化試薬(塩化チオニル等)で適当な溶
媒(例えばトルエン、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、Ｅｔ2Ｏ)
中、−７８℃〜５０℃の間でハロゲン化し、そして２)
得られたハロゲン化化合物と必要なアミンとを、塩基
(例えば、ＮａＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ピリジン、Ｅｔ3Ｎ)
の存在下または非存在下に、適当な溶媒 (例えば、トル
エン、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ)中、−７８℃〜５
０℃の間で行うことができる。
【００５１】反応工程式３：
【化２０】
(反応工程式３中、記号は上記と同じ)
【００５２】工程１：化合物(Ｉ−ｅ)は化合物(Ｉ−
ａ1)の酸化的エステル化反応により調製できる。反応は
通常の方法、例えば、化合物(Ｉ−ａ1)をＭｎＯ2などの
酸化剤と、ＮａＣＮなどのアルカリ金属シアン化物と、
ＭｅＯＨおよび酸(酢酸等)の存在下適当な溶媒(例え
ば、ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ)中で、０℃〜５０℃の間で行
うことができる。
ａ1)の酸化的エステル化反応により調製できる。反応は
通常の方法、例えば、化合物(Ｉ−ａ1)をＭｎＯ2などの
酸化剤と、ＮａＣＮなどのアルカリ金属シアン化物と、
ＭｅＯＨおよび酸(酢酸等)の存在下適当な溶媒(例え
ば、ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ)中で、０℃〜５０℃の間で行
うことができる。
【００５３】工程２：化合物(Ｉ−ｆ)は化合物(Ｉ−ｅ)
を加水分解することにより調製できる。加水分解は通常
の工程、例えば、化合物(Ｉ−ｅ)を適当な溶媒(例え
ば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、水)中、塩基(例え
ば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ)で処理して行うこと
が出来る。
を加水分解することにより調製できる。加水分解は通常
の工程、例えば、化合物(Ｉ−ｅ)を適当な溶媒(例え
ば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、水)中、塩基(例え
ば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ)で処理して行うこと
が出来る。
【００５４】工程３：化合物(Ｉ−ｇ)は化合物(Ｉ−ｆ)
をアミド化することにより調製できる。アミド化は常法
により、１)化合物(Ｉ−ｆ)をハロゲン化試薬(例えば塩
化チオニル)と還流温度下で反応させ、ついで２)得られ
た酸クロリド化合物を必要なアミンと適当な塩基(例え
ばＫ2ＣＯ3、ピリジン、Ｅｔ3Ｎ)の存在下あるいは非存
在下で、適当な溶媒(例えば、トルエン、ＣＨ2Ｃｌ2、
ＴＨＦ)中、−７８℃〜５０℃の間で行うことができ
る。
をアミド化することにより調製できる。アミド化は常法
により、１)化合物(Ｉ−ｆ)をハロゲン化試薬(例えば塩
化チオニル)と還流温度下で反応させ、ついで２)得られ
た酸クロリド化合物を必要なアミンと適当な塩基(例え
ばＫ2ＣＯ3、ピリジン、Ｅｔ3Ｎ)の存在下あるいは非存
在下で、適当な溶媒(例えば、トルエン、ＣＨ2Ｃｌ2、
ＴＨＦ)中、−７８℃〜５０℃の間で行うことができ
る。
【００５５】反応工程式４：
【化２１】
(反応工程式４中、Ｒ10はＣ1-6アルキル、および他の記
号は前記と同じ)
号は前記と同じ)
【００５６】工程１：化合物(Ｉ−ｈ)は化合物(Ｉ−
ａ1)を通常のヴィティヒ試薬：Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨＣＯ2Ｒ10
と反応させて調製できる。溶媒は、例えば、トルエン、
ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、またはこれらの混合溶媒から選ばれ
る。ヴィティヒ反応は０℃〜１５０℃の間で行われる。
ａ1)を通常のヴィティヒ試薬：Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨＣＯ2Ｒ10
と反応させて調製できる。溶媒は、例えば、トルエン、
ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、またはこれらの混合溶媒から選ばれ
る。ヴィティヒ反応は０℃〜１５０℃の間で行われる。
【００５７】工程２：化合物(Ｉ−ｉ)は化合物(Ｉ−ｈ)
を還元して調製できる。還元反応は通常の方法、例え
ば、化合物(Ｉ−ｈ)をＮａＢＨ4などの還元剤とＮｉＣ
ｌ2の存在下適当な溶媒(例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、
ＡｃＯＨ、ＴＨＦ)中、、−７８℃〜５０℃の間で行わ
れる。
を還元して調製できる。還元反応は通常の方法、例え
ば、化合物(Ｉ−ｈ)をＮａＢＨ4などの還元剤とＮｉＣ
ｌ2の存在下適当な溶媒(例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、
ＡｃＯＨ、ＴＨＦ)中、、−７８℃〜５０℃の間で行わ
れる。
【００５８】工程３：化合物(Ｉ−ｊ)は化合物(Ｉ−ｉ)
を加水分解して調製できる。加水分解は反応工程式３、
工程２と同様の方法で行うことができる。
を加水分解して調製できる。加水分解は反応工程式３、
工程２と同様の方法で行うことができる。
【００５９】工程４：化合物(Ｉ−ｋ)は化合物(Ｉ−ｊ)
をアミド化して調製できる。アミド化反応は反応工程式
３、工程３と同様の方法で行うことができる。
をアミド化して調製できる。アミド化反応は反応工程式
３、工程３と同様の方法で行うことができる。
【００６０】反応工程式５：
【化２２】
(反応工程式５中、Ｘ1はハロゲン、他の記号は上記と同
じ)
じ)
【００６１】化合物(Ｉ)のうち、化合物(Ｉ−ｍ)と化合
物(Ｉ−ｎ)は、１)化合物(Ｉ−１)を加水分解し、２)得
られた化合物を塩化チオニルなどの通常のハロゲン化試
薬と反応させ、ついで３)得られた閉環した酸クロリド
化合物を水または必要なアミンと反応させる、の工程に
より調製できる。これらの工程１)〜３)は反応工程式
３、工程２および３と同様の方法で行うことができる。
物(Ｉ−ｎ)は、１)化合物(Ｉ−１)を加水分解し、２)得
られた化合物を塩化チオニルなどの通常のハロゲン化試
薬と反応させ、ついで３)得られた閉環した酸クロリド
化合物を水または必要なアミンと反応させる、の工程に
より調製できる。これらの工程１)〜３)は反応工程式
３、工程２および３と同様の方法で行うことができる。
【００６２】反応工程式６：
【化２３】
(反応工程式６中、記号は上記と同じ)
【００６３】目的化合物(Ｉ)のうち、化合物(Ｉ−ｐ)、
(Ｉ−ｑ)、または(Ｉ−ｒ)は化合物(Ｉ−ｏ)から、１)
ＣＯＲ41基を除去し、ついで２)得られた化合物(Ｉ−
ｓ)をアシル化、スルホニル化またはアルキル化するこ
とにより得られる。
(Ｉ−ｑ)、または(Ｉ−ｒ)は化合物(Ｉ−ｏ)から、１)
ＣＯＲ41基を除去し、ついで２)得られた化合物(Ｉ−
ｓ)をアシル化、スルホニル化またはアルキル化するこ
とにより得られる。
【００６４】工程１：除去反応は常法により、例えば、
１)パラジウム炭素などの触媒を用いた水素雰囲気下で
の接触還元、２)室温〜加熱下で、溶媒(ＣＨ2Ｃｌ2、Ｔ
ＨＦ、ＭｅＯＨ等)中、塩化水素やＴＦＡ等を用いた酸
処理により行われる。
１)パラジウム炭素などの触媒を用いた水素雰囲気下で
の接触還元、２)室温〜加熱下で、溶媒(ＣＨ2Ｃｌ2、Ｔ
ＨＦ、ＭｅＯＨ等)中、塩化水素やＴＦＡ等を用いた酸
処理により行われる。
【００６５】工程２：
アシル化：化合物(Ｉ−ｐ)(Ｂが−Ｎ(ＣＯＲ41)−、−
Ｎ(ＣＯＮＨＲ5)−または−Ｎ(ＣＳＮＨＲ5)−)は化合
物(Ｉ−ｓ)をＮ−アシル化することにより得られる。Ｎ
−アシル化反応は常法により、１)アシル化剤(例えば、
Ｃ2-7アルカノイル ハライド)、または２)縮合剤(例え
ば、ＣＤＩ、チオＣＤＩ)および必要なアミンあるいは
アルコール、を用いて行うことが出来る。Ｎ−アシル化
は０℃〜１００℃の間で、ピリジン、ＮａＨＣＯ3、Ｋ2
ＣＯ3などの塩基の存在下または非存在下、有機溶媒(例
えば、ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ)中で行うことが出
来る。
Ｎ(ＣＯＮＨＲ5)−または−Ｎ(ＣＳＮＨＲ5)−)は化合
物(Ｉ−ｓ)をＮ−アシル化することにより得られる。Ｎ
−アシル化反応は常法により、１)アシル化剤(例えば、
Ｃ2-7アルカノイル ハライド)、または２)縮合剤(例え
ば、ＣＤＩ、チオＣＤＩ)および必要なアミンあるいは
アルコール、を用いて行うことが出来る。Ｎ−アシル化
は０℃〜１００℃の間で、ピリジン、ＮａＨＣＯ3、Ｋ2
ＣＯ3などの塩基の存在下または非存在下、有機溶媒(例
えば、ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ)中で行うことが出
来る。
【００６６】スルホニル化：化合物(Ｉ−ｑ)(Ｂが−Ｎ
(ＳＯ2Ｒ5)−)は化合物(Ｉ−ｓ)をＮ−スルホニル化す
ることにより得られる。Ｎ−スルホニル化反応は塩基
(例えば、Ｅｔ3Ｎ、ＮａＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3)の存在下、
０℃〜室温で、有機溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨ
Ｆ、ＤＭＦ)中で、必要なＣ1-6アルキルスルホニルハラ
イドあるいはアリールスルホニルハライドを用いて、常
法により行うことが出来る。
(ＳＯ2Ｒ5)−)は化合物(Ｉ−ｓ)をＮ−スルホニル化す
ることにより得られる。Ｎ−スルホニル化反応は塩基
(例えば、Ｅｔ3Ｎ、ＮａＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3)の存在下、
０℃〜室温で、有機溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨ
Ｆ、ＤＭＦ)中で、必要なＣ1-6アルキルスルホニルハラ
イドあるいはアリールスルホニルハライドを用いて、常
法により行うことが出来る。
【００６７】アルキル化：化合物(Ｉ−ｒ)(Ｂが−Ｎ(Ｒ
1)−、Ｒ1がＣ1-6アルキル)は化合物(Ｉ−ｓ)を還元的
アルキル化することにより得られる。還元的アルキル化
反応は常法、例えば、アルデヒド(例えば、ホルムアル
デヒド、アセトアルデヒド)、還元剤(例えば、水素化シ
アノホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ4)および酸(例えば、
ＨＣｌ)を用い、室温下、有機溶媒(例えば、ＭｅＯＨ、
ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン)中で行うことが出来
る。
1)−、Ｒ1がＣ1-6アルキル)は化合物(Ｉ−ｓ)を還元的
アルキル化することにより得られる。還元的アルキル化
反応は常法、例えば、アルデヒド(例えば、ホルムアル
デヒド、アセトアルデヒド)、還元剤(例えば、水素化シ
アノホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ4)および酸(例えば、
ＨＣｌ)を用い、室温下、有機溶媒(例えば、ＭｅＯＨ、
ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン)中で行うことが出来
る。
【００６８】本発明医薬組成物の有効成分(Ｉ)は置換基
のタイプに従って下記の工程の一つにより互いに変換で
きる。 工程Ａ：水酸基のアシル化 (Ａ−１)Ｚ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、
Ｒ6あるいはＲの置換基が置換または非置換Ｃ2-7アルカ
ノイルオキシ基である化合物(Ｉ)は対応するＺ、Ｚ1、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6またはＲの置換
基が水酸基である化合物(１)をアシル化することにより
得られる。
のタイプに従って下記の工程の一つにより互いに変換で
きる。 工程Ａ：水酸基のアシル化 (Ａ−１)Ｚ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、
Ｒ6あるいはＲの置換基が置換または非置換Ｃ2-7アルカ
ノイルオキシ基である化合物(Ｉ)は対応するＺ、Ｚ1、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6またはＲの置換
基が水酸基である化合物(１)をアシル化することにより
得られる。
【００６９】(Ａ−２)Ｂが−ＣＨ(ＯＣＯＲ5)−である
化合物(Ｉ)はＢが−ＣＨ(ＯＨ)−である化合物(Ｉ)をア
シル化することにより得られる。
化合物(Ｉ)はＢが−ＣＨ(ＯＨ)−である化合物(Ｉ)をア
シル化することにより得られる。
【００７０】工程Ｂ:ヴィティヒ反応
Ｂが−Ｃ(Ｒ1)(Ｒ2)−で、Ｒ1とＲ2が互いに末端で結合
してＣ1-6アルコキシカルボニルで置換されたメチレン
基を形成している化合物(Ｉ)は、Ｂが−Ｃ(＝Ｏ)−であ
る化合物(Ｉ)をヴィティヒ反応することにより得られ
る。
してＣ1-6アルコキシカルボニルで置換されたメチレン
基を形成している化合物(Ｉ)は、Ｂが−Ｃ(＝Ｏ)−であ
る化合物(Ｉ)をヴィティヒ反応することにより得られ
る。
【００７１】工程Ｃ：アジ化反応
Ｂが−ＣＨ(Ｎ3)−である化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(Ｏ
Ｈ)−である化合物(Ｉ)から得られる。この工程は、１)
水酸基をメタンスルホニルオキシ基やトルエンスルホニ
ルオキシ基などの脱離基に変換し、ついで２)工程１)で
得た化合物をアルカリ金属アジドと反応させる工程から
成る。
Ｈ)−である化合物(Ｉ)から得られる。この工程は、１)
水酸基をメタンスルホニルオキシ基やトルエンスルホニ
ルオキシ基などの脱離基に変換し、ついで２)工程１)で
得た化合物をアルカリ金属アジドと反応させる工程から
成る。
【００７２】工程Ｄ：アジド基の還元反応
Ｂが−ＣＨ(ＮＨ2)−である化合物(Ｉ)はＢが−ＣＨ(Ｎ
3)−である化合物を還元して得ることが出来る。
3)−である化合物を還元して得ることが出来る。
【００７３】工程Ｅ：アミノ基のアシル化
(Ｅ−１)Ｚ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、
Ｒ6またはＲの置換基が置換または非置換Ｃ2-7アルカノ
イルアミノ基である化合物(１)は、対応するＺ、Ｚ1、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6またはＲの置換
基がアミノ基である化合物(Ｉ)をアシル化することによ
り得られる。(Ｅ−２)Ｂが−ＣＨ(ＮＨＣＯＲ41)−、−
ＣＨ(ＮＨＣＯＮＲ3Ｒ6)−または−ＣＨ(ＮＨＣＳＮＲ3
Ｒ6)−で、および／またはＲがＮＨＣＯＲ41を置換基と
して持っている化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＮＨ2)−お
よび／またはＲがＮＨ2を置換基として持っている化合
物(Ｉ)をＮ−アシル化することにより得られる。
Ｒ6またはＲの置換基が置換または非置換Ｃ2-7アルカノ
イルアミノ基である化合物(１)は、対応するＺ、Ｚ1、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6またはＲの置換
基がアミノ基である化合物(Ｉ)をアシル化することによ
り得られる。(Ｅ−２)Ｂが−ＣＨ(ＮＨＣＯＲ41)−、−
ＣＨ(ＮＨＣＯＮＲ3Ｒ6)−または−ＣＨ(ＮＨＣＳＮＲ3
Ｒ6)−で、および／またはＲがＮＨＣＯＲ41を置換基と
して持っている化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＮＨ2)−お
よび／またはＲがＮＨ2を置換基として持っている化合
物(Ｉ)をＮ−アシル化することにより得られる。
【００７４】工程Ｆ：アミノ基のスルホニル化反応
(Ｆ−１)Ｚ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、
Ｒ6またはＲの置換基が置換または非置換Ｃ1-6アルカン
スルホニルアミノ基である化合物(Ｉ)は、対応するＺ、
Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6またはＲの
置換基がアミノである化合物(Ｉ)をスルホニル化するこ
とにより得られる。(Ｆ−２)Ｂが−ＣＨ(ＮＨＳＯ2Ｒ5)
−および／またはＲがＮＨＳＯ2Ｒ5を置換基として持っ
ている化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＮＨ2)−および／ま
たはＲがＮＨ2を置換基として持っている化合物(Ｉ)を
Ｎ−スルホニル化することにより得られる。
Ｒ6またはＲの置換基が置換または非置換Ｃ1-6アルカン
スルホニルアミノ基である化合物(Ｉ)は、対応するＺ、
Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6またはＲの
置換基がアミノである化合物(Ｉ)をスルホニル化するこ
とにより得られる。(Ｆ−２)Ｂが−ＣＨ(ＮＨＳＯ2Ｒ5)
−および／またはＲがＮＨＳＯ2Ｒ5を置換基として持っ
ている化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＮＨ2)−および／ま
たはＲがＮＨ2を置換基として持っている化合物(Ｉ)を
Ｎ−スルホニル化することにより得られる。
【００７５】工程Ｇ：オキソ基の調製
Ｂが−Ｃ(＝Ｏ)−である化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(Ｏ
Ｈ)−である化合物(Ｉ)を酸化して得られる。
Ｈ)−である化合物(Ｉ)を酸化して得られる。
【００７６】工程Ｈ：アジド基の脱離
Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ
(Ｎ3)−である化合物(Ｉ)から、Ｎ3とＢに隣接する炭素
原子に結合している水素原子をβ−脱離することにより
得られる。
(Ｎ3)−である化合物(Ｉ)から、Ｎ3とＢに隣接する炭素
原子に結合している水素原子をβ−脱離することにより
得られる。
【００７７】工程Ｉ：ニトロ基の還元
Ｒが置換基としてＮＨ2を持つ化合物(Ｉ)はＲが置換基
としてＮＯ2を持つ化合物を還元して得られる。
としてＮＯ2を持つ化合物を還元して得られる。
【００７８】工程Ｊ：メトキシ基の脱メチル化
ＺまたはＺ1が水酸基および／またはＲが置換基として
水酸基をもつ化合物(Ｉ)は、ＺまたはＺ1がメトキシお
よび／またはＲが置換基としてメトキシをもつ化合物
(Ｉ)を脱メチル化して得られる。
水酸基をもつ化合物(Ｉ)は、ＺまたはＺ1がメトキシお
よび／またはＲが置換基としてメトキシをもつ化合物
(Ｉ)を脱メチル化して得られる。
【００７９】工程Ｋ：保護されたカルボキシル基の脱保
護 Ｚ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6あるい
はＲの置換基がカルボキシル基か、あるいはカルボキシ
ル基を持つ化合物(Ｉ)は、対応するＺ、Ｚ1、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6あるいはＲの置換基が
Ｃ1-6アルコキシカルボキシル基かあるいはＣ1-6アルコ
キシカルボキシル基を持つ化合物(Ｉ)を加水分解して得
られる。
護 Ｚ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6あるい
はＲの置換基がカルボキシル基か、あるいはカルボキシ
ル基を持つ化合物(Ｉ)は、対応するＺ、Ｚ1、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6あるいはＲの置換基が
Ｃ1-6アルコキシカルボキシル基かあるいはＣ1-6アルコ
キシカルボキシル基を持つ化合物(Ｉ)を加水分解して得
られる。
【００８０】工程Ｌ：水酸基のアルキル化
(Ｌ−１)Ｚ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、
Ｒ6あるいはＲの置換基が置換または非置換Ｃ1-6アルコ
キシ基である化合物(Ｉ)は、対応するＺ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ
2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6あるいはＲの置換基が水
酸基である化合物をアルキル化して得られる。
Ｒ6あるいはＲの置換基が置換または非置換Ｃ1-6アルコ
キシ基である化合物(Ｉ)は、対応するＺ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ
2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6あるいはＲの置換基が水
酸基である化合物をアルキル化して得られる。
【００８１】(Ｌ−２)Ｂが−ＣＨ(ＯＲ3)−およびＲ3が
置換されていてもよいＣ1-6アルキルである化合物(Ｉ)
は、Ｂが−ＣＨ(ＯＨ)−である化合物(Ｉ)をアルキル化
して得られる。
置換されていてもよいＣ1-6アルキルである化合物(Ｉ)
は、Ｂが−ＣＨ(ＯＨ)−である化合物(Ｉ)をアルキル化
して得られる。
【００８２】工程Ｍ：カルボキシル基のカルバモイル基
への変換 (Ｍ−１)Ｚ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、
Ｒ6あるいはＲの置換基が置換または非置換カルバモイ
ル基である化合物(Ｉ)は、対応するＺ、Ｚ1、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6あるいはＲの置換基が
カルボキシル基である化合物を置換または非置換アミン
と縮合することにより得られる。
への変換 (Ｍ−１)Ｚ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、
Ｒ6あるいはＲの置換基が置換または非置換カルバモイ
ル基である化合物(Ｉ)は、対応するＺ、Ｚ1、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6あるいはＲの置換基が
カルボキシル基である化合物を置換または非置換アミン
と縮合することにより得られる。
【００８３】(Ｍ−２)ＺまたはＺ1がＣＯＲ42およびＲ
42がＮＲ3Ｒ6である化合物(Ｉ)は、ＺあるいはＺ1がカ
ルボキシル基である化合物(Ｉ)をＨＮＲ3Ｒ6と縮合して
得られる。
42がＮＲ3Ｒ6である化合物(Ｉ)は、ＺあるいはＺ1がカ
ルボキシル基である化合物(Ｉ)をＨＮＲ3Ｒ6と縮合して
得られる。
【００８４】(Ｍ−３)Ｒが−Ｃ(＝Ｏ)−(α−アミノ酸
残基)を置換基としてもつ化合物(Ｉ)はＲがカルボキシ
ル基を置換基として持つ化合物(Ｉ)をα−アミノ酸と縮
合して得られる。
残基)を置換基としてもつ化合物(Ｉ)はＲがカルボキシ
ル基を置換基として持つ化合物(Ｉ)をα−アミノ酸と縮
合して得られる。
【００８５】工程Ｎ：ハロゲン原子のアリール基または
ヘテロアリール基への変換 ＸおよびＹが置換されていてもよいアリール基または置
換されていてもよいヘテロアリール基である化合物(Ｉ)
は、ＸおよびＹがハロゲンである化合物(Ｉ)を(置換ま
たは非置換アリール)ボロン酸あるいは(置換または非置
換ヘテロアリール)ボロン酸と、スズキカップリング法
などの通常のアリールカップリング法を用いて反応させ
て得られる。
ヘテロアリール基への変換 ＸおよびＹが置換されていてもよいアリール基または置
換されていてもよいヘテロアリール基である化合物(Ｉ)
は、ＸおよびＹがハロゲンである化合物(Ｉ)を(置換ま
たは非置換アリール)ボロン酸あるいは(置換または非置
換ヘテロアリール)ボロン酸と、スズキカップリング法
などの通常のアリールカップリング法を用いて反応させ
て得られる。
【００８６】工程Ｏ：イオウ原子の酸化
(Ｏ−１)Ｂが−ＳＯ−または−ＳＯ2−である化合物
(Ｉ)はＢが−Ｓ−である化合物を酸化することにより得
られる。
(Ｉ)はＢが−Ｓ−である化合物を酸化することにより得
られる。
【００８７】(Ｏ−２)Ｒが置換基としてＣ1-6アルキル
スルフィニルあるいはＣ1-6アルキルスルホニルを持つ
化合物(Ｉ)は、Ｒが置換基としてＣ1-6アルキルチオを
持つ化合物(Ｉ)を酸化することにより得られる。
スルフィニルあるいはＣ1-6アルキルスルホニルを持つ
化合物(Ｉ)は、Ｒが置換基としてＣ1-6アルキルチオを
持つ化合物(Ｉ)を酸化することにより得られる。
【００８８】工程Ｐ：ピロリル基のアシル化
(Ｐ−１)Ｘおよび／またはＹがホルミル置換ピロリルで
ある化合物(Ｉ)は、Ｘおよび／またはＹが非置換ピロリ
ルである化合物(Ｉ)をホルミル化することにより得られ
る。
ある化合物(Ｉ)は、Ｘおよび／またはＹが非置換ピロリ
ルである化合物(Ｉ)をホルミル化することにより得られ
る。
【００８９】(Ｐ−２)Ｒ1が低級アルカノイル置換ピロ
リル(該低級アルカノイルはハロゲンで置換されていて
もよい)化合物(Ｉ)は、Ｒ1が非置換ピロリルである化合
物(Ｉ)をアシル化して得られる。
リル(該低級アルカノイルはハロゲンで置換されていて
もよい)化合物(Ｉ)は、Ｒ1が非置換ピロリルである化合
物(Ｉ)をアシル化して得られる。
【００９０】工程Ｑ：ハロゲンのアミノ化
Ｘおよび／またはＹがＮＲ3Ｒ6である化合物(Ｉ)はＸお
よび／またはＹがハロゲンである化合物(Ｉ)をＨＮＲ3
Ｒ6で示されるアミン化合物とアミノ化して得られる。
よび／またはＹがハロゲンである化合物(Ｉ)をＨＮＲ3
Ｒ6で示されるアミン化合物とアミノ化して得られる。
【００９１】工程Ｒ：オキソ基のハロゲン化
Ｂが−ＣＦ2−である化合物(Ｉ)はＢが−Ｃ(＝Ｏ)−で
ある化合物(Ｉ)をハロゲン化して得られる。
ある化合物(Ｉ)をハロゲン化して得られる。
【００９２】工程Ｓ：ＣＮ基のテトラゾリル基への変換
Ｒがテトラゾリル置換アリールまたはテトラゾリル置換
ヘテロアリールである化合物(Ｉ)は、Ｒがシアノ置換ア
リールまたはシアノ置換ヘテロアリールである化合物
(Ｉ)をアルカリ金属アジド(例えば、ＮａＮ3)と反応さ
せて得られる。
ヘテロアリールである化合物(Ｉ)は、Ｒがシアノ置換ア
リールまたはシアノ置換ヘテロアリールである化合物
(Ｉ)をアルカリ金属アジド(例えば、ＮａＮ3)と反応さ
せて得られる。
【００９３】工程Ｔ：ＣＮ基のアミジノ基への変換
Ｒがアミジノ置換アリールあるいはアミジノ置換ヘテロ
アリールである化合物(Ｉ)は、１)Ｒがシアノ置換アリ
ールまたはシアノ置換ヘテロアリールである化合物(Ｉ)
をアルコールとし、ついで２)得られたエステル化合物
をアンモニアと反応させて得られる。
アリールである化合物(Ｉ)は、１)Ｒがシアノ置換アリ
ールまたはシアノ置換ヘテロアリールである化合物(Ｉ)
をアルコールとし、ついで２)得られたエステル化合物
をアンモニアと反応させて得られる。
【００９４】工程Ｕ：アリールまたはヘテロアリールの
ハロゲン化 Ｒがハロゲノアリールあるいはハロゲノヘテロアリール
(例えば、フルオロフェニル)である化合物(Ｉ)は、Ｒが
アリールまたはヘテロアリールである化合物(Ｉ)をハロ
ゲン化させて得られる。
ハロゲン化 Ｒがハロゲノアリールあるいはハロゲノヘテロアリール
(例えば、フルオロフェニル)である化合物(Ｉ)は、Ｒが
アリールまたはヘテロアリールである化合物(Ｉ)をハロ
ゲン化させて得られる。
【００９５】工程Ｖ：アミノ基のピロリル基あるいはジ
メチルピロリル基への変換 (Ｖ−１)Ｂが−ＣＨ(ピロリル)−である化合物(Ｉ)は、
Ｂが−ＣＨ(ＮＨ2)−である化合物(Ｉ)を２,５−ジメト
キシフランと反応させて得られる。(Ｖ−２)Ｂが−ＣＨ
(ジメチルピロリル)−である化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ
(ＮＨ2)−である化合物(Ｉ)を２,５−ヘキサンジオンと
反応させて得られる。
メチルピロリル基への変換 (Ｖ−１)Ｂが−ＣＨ(ピロリル)−である化合物(Ｉ)は、
Ｂが−ＣＨ(ＮＨ2)−である化合物(Ｉ)を２,５−ジメト
キシフランと反応させて得られる。(Ｖ−２)Ｂが−ＣＨ
(ジメチルピロリル)−である化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ
(ＮＨ2)−である化合物(Ｉ)を２,５−ヘキサンジオンと
反応させて得られる。
【００９６】式(ＩＩ)の出発化合物は以下の反応工程式
により得られる。反応工程式７：
により得られる。反応工程式７：
【化２４】
(反応工程式７中、記号は前記と同じ)
【００９７】工程１：化合物(Ｘ)は化合物(ＩＸ)を化合
物(ＩＶ)と反応させて得られる。反応は製法Ｂと同様に
して行うことが出来る。 工程２：化合物(ＸＩ)は化合物(Ｘ)を脱保護して得られ
る。脱保護反応はＢＯＣ保護アミノ基の脱保護に用いら
れる通常の方法により行われる。 工程３：化合物(ＩＩ)は化合物(ＸＩ)を式(ＸＩＩ−
ａ)：
物(ＩＶ)と反応させて得られる。反応は製法Ｂと同様に
して行うことが出来る。 工程２：化合物(ＸＩ)は化合物(Ｘ)を脱保護して得られ
る。脱保護反応はＢＯＣ保護アミノ基の脱保護に用いら
れる通常の方法により行われる。 工程３：化合物(ＩＩ)は化合物(ＸＩ)を式(ＸＩＩ−
ａ)：
【化２５】
(式中、Ｌ1は脱離基および他の記号は前記と同じ)で示
される化合物と、あるいは式(ＸＩＩ−ｂ)：
される化合物と、あるいは式(ＸＩＩ−ｂ)：
【化２６】
(式中記号は前記と同じ)で示される化合物と反応させて
得られる。脱離基としてはハロゲン原子(例えば塩素お
よび臭素)などの通常の脱離基から選択できる。
得られる。脱離基としてはハロゲン原子(例えば塩素お
よび臭素)などの通常の脱離基から選択できる。
【００９８】反応は塩基(例えば、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣ
Ｏ3、ピリジン、Ｅｔ3Ｎ)の存在下または非存在下、適
当な溶媒(例えば、トルエン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃ
ｌ2)中あるいは無溶媒で、−７８℃から５０℃で行われ
る。
Ｏ3、ピリジン、Ｅｔ3Ｎ)の存在下または非存在下、適
当な溶媒(例えば、トルエン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃ
ｌ2)中あるいは無溶媒で、−７８℃から５０℃で行われ
る。
【００９９】出発化合物(ＩＩＩ)は以下の反応工程式に
より合成される。反応工程式８：
より合成される。反応工程式８：
【化２７】
(反応工程式８中、記号は前記と同じ)
【０１００】工程１：化合物(ＸＩＶ)は化合物(ＩＸ−
ｂ)を化合物(ＸＩＩ−ａ)または化合物(ＸＩＩ−ｂ)と
反応させて得られる。反応は反応工程式６、工程３と同
様にして行うことが出来る。 工程２：化合物(ＩＩＩ)は化合物(ＸＩＶ)を閉環反応さ
せて得られる。閉環反応は製法Ａと同様にして行うこと
が出来る。
ｂ)を化合物(ＸＩＩ−ａ)または化合物(ＸＩＩ−ｂ)と
反応させて得られる。反応は反応工程式６、工程３と同
様にして行うことが出来る。 工程２：化合物(ＩＩＩ)は化合物(ＸＩＶ)を閉環反応さ
せて得られる。閉環反応は製法Ａと同様にして行うこと
が出来る。
【０１０１】出発化合物(ＩＩＩ)は下記反応工程式によ
り得られる。反応工程式９：
り得られる。反応工程式９：
【化２８】
(反応工程式９中、記号は前記と同じ)
【０１０２】化合物(ＩＩＩ)は化合物(ＸＶ)を化合物
(ＶＩ)と反応させて得られる。反応は製法Ｃと同様にし
て行うことが出来る。出発化合物(ＸＶ)は常法、例え
ば、J. Med. Chem., 1995, 38, 3566 記載の方法により
行うことが出来る。
(ＶＩ)と反応させて得られる。反応は製法Ｃと同様にし
て行うことが出来る。出発化合物(ＸＶ)は常法、例え
ば、J. Med. Chem., 1995, 38, 3566 記載の方法により
行うことが出来る。
【０１０３】出発化合物(Ｖ)は下記反応工程式により得
られる。反応工程式１０：
られる。反応工程式１０：
【化２９】
(反応工程式１０中、記号は前記と同じ)
化合物(Ｖ)は化合物(ＸＶ)を化合物(ＩＶ)と反応させて
得られる。反応は製法Ｂと同様にして行うことが出来
る。
得られる。反応は製法Ｂと同様にして行うことが出来
る。
【０１０４】本明細書およびクレーム中、Ｃ1-6アルキ
ルは１〜６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖アルキ
ル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル等が挙げられ、好ましくは１〜４個の炭素原子を持
つものである。Ｃ3-6シクロアルキルは３〜６個の炭素
原子を持つシクロアルキル基を意味し、例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル等が挙げられ
る。Ｃ1-6アルコキシは１〜６個の炭素原子を持つ直鎖
または分岐鎖アルコキシ基を意味し、例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が挙げられ、好
ましくは１〜４個の炭素原子を持つものである。Ｃ1-6
アルコキシはまた３〜６個の炭素原子を持つシクロアル
キルオキシ基を意味し、例えば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル等が挙げられる。Ｃ1-6アル
コキシカルボニルは、１〜６個の炭素原子を持つアルコ
キシ基とカルボニルからなる、直鎖または分岐鎖アルコ
キシカルボニル基を意味し、例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、およ
びブトキシカルボニル等が挙げられ、好ましくは１〜４
個の炭素原子を持つものである。
ルは１〜６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖アルキ
ル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル等が挙げられ、好ましくは１〜４個の炭素原子を持
つものである。Ｃ3-6シクロアルキルは３〜６個の炭素
原子を持つシクロアルキル基を意味し、例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル等が挙げられ
る。Ｃ1-6アルコキシは１〜６個の炭素原子を持つ直鎖
または分岐鎖アルコキシ基を意味し、例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が挙げられ、好
ましくは１〜４個の炭素原子を持つものである。Ｃ1-6
アルコキシはまた３〜６個の炭素原子を持つシクロアル
キルオキシ基を意味し、例えば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル等が挙げられる。Ｃ1-6アル
コキシカルボニルは、１〜６個の炭素原子を持つアルコ
キシ基とカルボニルからなる、直鎖または分岐鎖アルコ
キシカルボニル基を意味し、例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、およ
びブトキシカルボニル等が挙げられ、好ましくは１〜４
個の炭素原子を持つものである。
【０１０５】Ｃ1-7アルカノイルは１〜７個の炭素原子
を持つ、直鎖または分岐鎖アルカノイル基を意味し、例
えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等
が挙げられ、好ましく１〜５個の炭素原子のものであ
る。Ｃ2-7アルケニルは２〜７個の炭素原子を持つ、直
鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味し、例えば、ビニ
ル、アリル、クロチル等が挙げられ、好ましくは２〜５
個の炭素原子を持つものである。“α−アミノ酸残基”
は対応するα−アミノ酸(例えば、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸、グルタミン、セリン、サルコシン、プロリ
ン、フェニルアラニン、ロイシン、グリシン、トリプト
ファン、システイン、ヒスチジン、チロシン、およびバ
リン)のアミノ基から１つの水素原子を除いて得られる
アミノ酸残基を意味する。
を持つ、直鎖または分岐鎖アルカノイル基を意味し、例
えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等
が挙げられ、好ましく１〜５個の炭素原子のものであ
る。Ｃ2-7アルケニルは２〜７個の炭素原子を持つ、直
鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味し、例えば、ビニ
ル、アリル、クロチル等が挙げられ、好ましくは２〜５
個の炭素原子を持つものである。“α−アミノ酸残基”
は対応するα−アミノ酸(例えば、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸、グルタミン、セリン、サルコシン、プロリ
ン、フェニルアラニン、ロイシン、グリシン、トリプト
ファン、システイン、ヒスチジン、チロシン、およびバ
リン)のアミノ基から１つの水素原子を除いて得られる
アミノ酸残基を意味する。
【０１０６】本明細書を通じて用いられる下記の略語
は、それぞれ下記の意味である。略語： Ａｃ：アセチル基 Ａｃ2Ｏ：無水酢酸 ＡｃＯＨ：酢酸 ＡＣＯＯＨ：過酢酸 ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル(＝ＥｔＯＡｃ) ＢＯＣ：ｔ−ブトキシカルボニル(＝ｔ−Ｂoc) ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル)ホスフィン酸クロリド ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ト
リス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン ＣＤＩ：１,１’−カルボニルジイミダゾ−ル ＤＡＳＴ：ジエチルアミノスルファートリフルオリド ＤＣＣ：１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＣＭ：ジクロロメタン ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル ＤＭＥ：ジメトキシエタン ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＥＤＣ：１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩 Ｅｔ：エチル ＥｔＯＨ：エタノール ＨＢＳＳ：ハンク平衡塩溶液 ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,
Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホ
スフェート ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホラミド ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＳＡ：ヒト血清アルブミン ＫＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラジドカリウム(＝ビス
(トリメチルシリル)アミドカリウム) ＬＤＡ：ジイソプロピルアミドリチウム ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸(＝ＭＣＰＢＡ) Ｍｅ：メチル ＭｅＯＨ：メタノール ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水 ＰＣＣ：ピリジニウムジクロメート ＰＤＣ：ピリジニウムクロロクロメート Ｐｈ：フェニル ｉ−Ｐｒ：ｉ−プロピル ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル ＴＨＦ：テトラヒドロフラン Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル Ｔｒｉｓ：トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
は、それぞれ下記の意味である。略語： Ａｃ：アセチル基 Ａｃ2Ｏ：無水酢酸 ＡｃＯＨ：酢酸 ＡＣＯＯＨ：過酢酸 ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル(＝ＥｔＯＡｃ) ＢＯＣ：ｔ−ブトキシカルボニル(＝ｔ−Ｂoc) ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル)ホスフィン酸クロリド ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ト
リス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン ＣＤＩ：１,１’−カルボニルジイミダゾ−ル ＤＡＳＴ：ジエチルアミノスルファートリフルオリド ＤＣＣ：１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＣＭ：ジクロロメタン ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル ＤＭＥ：ジメトキシエタン ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＥＤＣ：１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩 Ｅｔ：エチル ＥｔＯＨ：エタノール ＨＢＳＳ：ハンク平衡塩溶液 ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,
Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホ
スフェート ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホラミド ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＳＡ：ヒト血清アルブミン ＫＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラジドカリウム(＝ビス
(トリメチルシリル)アミドカリウム) ＬＤＡ：ジイソプロピルアミドリチウム ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸(＝ＭＣＰＢＡ) Ｍｅ：メチル ＭｅＯＨ：メタノール ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水 ＰＣＣ：ピリジニウムジクロメート ＰＤＣ：ピリジニウムクロロクロメート Ｐｈ：フェニル ｉ−Ｐｒ：ｉ−プロピル ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル ＴＨＦ：テトラヒドロフラン Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル Ｔｒｉｓ：トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
【０１０７】
【実施例】試験例１ 細胞接着阻害作用実験方法
組換え型ＩＣＡＭ−１を、ヒトＩＣＡＭ−１の五個の細
胞外ドメインとヒトＩｇＧの定常部(Constant Region)
との融合から構築した。ＩＣＡＭ−１はプロテインＡア
ッフィニティクロマトグラフィー(Protein A Affinity
Chromatography)で精製され、小分けされ−２０℃で貯
蔵した。ＩＣＡＭ−１をＰＢＳ(ｐＨ７.５)で希釈し、
ファルコンプロバインドＩＩＩプレート(Falcon Probin
d III plate)に１００μｌ／ウェルずつ移し、４℃で一
晩インキュベーションして固定した。ＢＳＡで被膜され
たウェルは非特異的バックグランド接着の基準として使
用した。洗浄したプレートを卵白アルブミンの０.２５
％ＰＢＳ溶液で３７℃下１時間ブロッキングした。ＨＢ
ＳＳ洗浄ジャルカット細胞(Jurkat cell)を最終濃度２.
５×１０6／ｍｌになるようにＴＢＳｇ接着緩衝液(２４
ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.４、０.１４Ｍ塩化ナトリウ
ム、２.７ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭグルコース、０.１
％ＨＳＡ)に懸濁した。この懸濁液(１００μｌ)を、プ
レート緩衝液(ＴＢＳｇ緩衝液、１０ｍＭ塩化マグネシ
ウム、２％ＤＭＳＯ含有)１００μｌを含有したＩＣＡ
Ｍ−１被膜プレートに加えた。接着は３７℃で１時間行
った。非接着細胞をＥＬ４０４プレートウォッシャー
(バイオテック・インスツルーメント；ハイランド・パ
ーク、バーモント)を用いて除いた。接着した細胞数
を、酵素基質としてｐ−ニトロフェノール−Ｎ−アセチ
ル−β−Ｄ−グルコ−スアミニドを用いて、内因性Ｎ−
アセチル−ヘキソサミニダーゼの酵素活性を測定するこ
とにより定量した。遊離したｐ−ニトロフェノールの量
を、垂直経路分光光度計で４０５ｎｍでの光学密度を読
むことにより計測し(ＶＭＡＸ カイネティック・マイク
ロプレート・リーダー、MOLECULAR DEVICES、メンロ・
パーク、カルフォルニア)、細胞接着を定量した。試験
化合物は、ＤＭＳＯに溶解し、プレート緩衝液で必要濃
度に希釈した後、ＩＣＡＭ−１被膜プレートに移した。
試験化合物(後記製造例記載化合物)がジャルカット細胞
とＩＣＡＭ−１被膜プレートの接着(細胞接着)を５０％
阻害する濃度(ＩＣ50)は、下表のとおりである。
胞外ドメインとヒトＩｇＧの定常部(Constant Region)
との融合から構築した。ＩＣＡＭ−１はプロテインＡア
ッフィニティクロマトグラフィー(Protein A Affinity
Chromatography)で精製され、小分けされ−２０℃で貯
蔵した。ＩＣＡＭ−１をＰＢＳ(ｐＨ７.５)で希釈し、
ファルコンプロバインドＩＩＩプレート(Falcon Probin
d III plate)に１００μｌ／ウェルずつ移し、４℃で一
晩インキュベーションして固定した。ＢＳＡで被膜され
たウェルは非特異的バックグランド接着の基準として使
用した。洗浄したプレートを卵白アルブミンの０.２５
％ＰＢＳ溶液で３７℃下１時間ブロッキングした。ＨＢ
ＳＳ洗浄ジャルカット細胞(Jurkat cell)を最終濃度２.
５×１０6／ｍｌになるようにＴＢＳｇ接着緩衝液(２４
ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.４、０.１４Ｍ塩化ナトリウ
ム、２.７ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭグルコース、０.１
％ＨＳＡ)に懸濁した。この懸濁液(１００μｌ)を、プ
レート緩衝液(ＴＢＳｇ緩衝液、１０ｍＭ塩化マグネシ
ウム、２％ＤＭＳＯ含有)１００μｌを含有したＩＣＡ
Ｍ−１被膜プレートに加えた。接着は３７℃で１時間行
った。非接着細胞をＥＬ４０４プレートウォッシャー
(バイオテック・インスツルーメント；ハイランド・パ
ーク、バーモント)を用いて除いた。接着した細胞数
を、酵素基質としてｐ−ニトロフェノール−Ｎ−アセチ
ル−β−Ｄ−グルコ−スアミニドを用いて、内因性Ｎ−
アセチル−ヘキソサミニダーゼの酵素活性を測定するこ
とにより定量した。遊離したｐ−ニトロフェノールの量
を、垂直経路分光光度計で４０５ｎｍでの光学密度を読
むことにより計測し(ＶＭＡＸ カイネティック・マイク
ロプレート・リーダー、MOLECULAR DEVICES、メンロ・
パーク、カルフォルニア)、細胞接着を定量した。試験
化合物は、ＤＭＳＯに溶解し、プレート緩衝液で必要濃
度に希釈した後、ＩＣＡＭ−１被膜プレートに移した。
試験化合物(後記製造例記載化合物)がジャルカット細胞
とＩＣＡＭ−１被膜プレートの接着(細胞接着)を５０％
阻害する濃度(ＩＣ50)は、下表のとおりである。
【０１０８】
【表１】
【０１０９】試験例２ 抗アレルギー作用・抗炎症作用試験検体
後記製造例２９１記載の化合物。試験方法
試験開始第０日と第１日に、６−８週齢の雌性Balb/cマ
ウス(１群１０匹)に０.５％２,４−ジニトロフルオロベ
ンゼン(ＤＮＦＢ)のアセトン／オリーブオイル溶液(容
量比４：１)２０μｌを後肢蹠球に塗布して感作させ
た。第５日に、ＤＮＦＢを投与する１５分〜１時間前
に、絶食させたマウスに検体を経口投与した。検体投与
液は、検体を５％ジメチルスルホキシド／０.５％メチ
ルセルロース溶液に懸濁させ、投与量が３０ｍｇ／ｋｇ
の割合となるよう調整した。ついでメトファン麻酔下
で、マウス左耳の両面に０.２％ＤＮＦＢアセトン／オ
リーブオイル(４：１)溶液１０μｌを塗布した。右耳に
は、アセトン／オリーブオイル溶液のみを塗布した。第
６日に、メトファン麻酔下で、肥厚した左耳の厚さと右
耳の厚さをマイクロメーター((株)ミツトヨ製)を用いて
計測し、その差(デルタＴ)を計算した。そして下式によ
り抑制率を求めた。なお、検体を投与しないものをコン
トロールとした。
ウス(１群１０匹)に０.５％２,４−ジニトロフルオロベ
ンゼン(ＤＮＦＢ)のアセトン／オリーブオイル溶液(容
量比４：１)２０μｌを後肢蹠球に塗布して感作させ
た。第５日に、ＤＮＦＢを投与する１５分〜１時間前
に、絶食させたマウスに検体を経口投与した。検体投与
液は、検体を５％ジメチルスルホキシド／０.５％メチ
ルセルロース溶液に懸濁させ、投与量が３０ｍｇ／ｋｇ
の割合となるよう調整した。ついでメトファン麻酔下
で、マウス左耳の両面に０.２％ＤＮＦＢアセトン／オ
リーブオイル(４：１)溶液１０μｌを塗布した。右耳に
は、アセトン／オリーブオイル溶液のみを塗布した。第
６日に、メトファン麻酔下で、肥厚した左耳の厚さと右
耳の厚さをマイクロメーター((株)ミツトヨ製)を用いて
計測し、その差(デルタＴ)を計算した。そして下式によ
り抑制率を求めた。なお、検体を投与しないものをコン
トロールとした。
【数１】
結果
本発明組成物の有効成分は、２０％以上の抑制率を示し
た。
た。
【０１１０】本発明の有効成分は下記の製造例で例示さ
れるが、これらに限定されるものではない。
れるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】製造例１：５−(４−ブロモベンジル)−３
−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン (１)Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)プロリンメチ
ルエステル(１.３０ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液に７８
℃でＫＨＭＤＳ(１.２５ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液を
加えた。４５分後、４−ブロモベンジルブロミド(１.５
９ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液を７８℃で加えた。反応
混合物を３時間かけて室温まで暖め、さらに３時間攪拌
した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と食塩水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン＝１：２)で精製して、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル)−２−(４−ブロモベンジル)プロリン
メチルエステル(０.４７４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)３
９８(ＭＨ+)。
−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン (１)Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)プロリンメチ
ルエステル(１.３０ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液に７８
℃でＫＨＭＤＳ(１.２５ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液を
加えた。４５分後、４−ブロモベンジルブロミド(１.５
９ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液を７８℃で加えた。反応
混合物を３時間かけて室温まで暖め、さらに３時間攪拌
した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と食塩水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン＝１：２)で精製して、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル)−２−(４−ブロモベンジル)プロリン
メチルエステル(０.４７４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)３
９８(ＭＨ+)。
【０１１２】(２)上記で得た化合物(０.４７４ｇ)のＣ
Ｈ2Ｃｌ2(５ｍＬ)溶液にＴＦＡ(１.５ｍＬ)を加えた。
１時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、炭酸水素
ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、濃縮して、２−(４−ブロモベンジル)プロリンメチ
ルエステルを得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)２９８(ＭＨ+)。
Ｈ2Ｃｌ2(５ｍＬ)溶液にＴＦＡ(１.５ｍＬ)を加えた。
１時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、炭酸水素
ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、濃縮して、２−(４−ブロモベンジル)プロリンメチ
ルエステルを得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)２９８(ＭＨ+)。
【０１１３】(３)３,５−ジクロロフェニルイソシアネ
ート(０.５０ｇ)を上記で得た化合物のＴＨＦ(１０ｍ
Ｌ)とＤＩＥＡ(２.０ｍＬ)溶液に加えた。室温下４時間
攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再
溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過して濃縮した。クロマトグラフ
ィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４)で精
製して０.３３ｇのＮ−[(３,５−ジクロロフェニル)カ
ルバモイル]−２−(４−ブロモベンジル)プロリンメチ
ルエステルを得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８５(ＭＨ+)。融点
１７０.９℃。
ート(０.５０ｇ)を上記で得た化合物のＴＨＦ(１０ｍ
Ｌ)とＤＩＥＡ(２.０ｍＬ)溶液に加えた。室温下４時間
攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再
溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過して濃縮した。クロマトグラフ
ィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４)で精
製して０.３３ｇのＮ−[(３,５−ジクロロフェニル)カ
ルバモイル]−２−(４−ブロモベンジル)プロリンメチ
ルエステルを得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８５(ＭＨ+)。融点
１７０.９℃。
【０１１４】(４)上記で得た化合物(０.１５３ｇ)を熱
ＥｔＯＨ(１０ｍＬ)に溶解し、０℃まで冷却した。０℃
の溶液にＮａＯＥｔ(０.０１０ｇ)を加えた。４５分間
攪拌後、混合物を濃縮した。クロマトグラフィー(シリ
カゲル：１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して標記
化合物(０.１２９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５３(ＭＨ
+)。融点６９.４℃。
ＥｔＯＨ(１０ｍＬ)に溶解し、０℃まで冷却した。０℃
の溶液にＮａＯＥｔ(０.０１０ｇ)を加えた。４５分間
攪拌後、混合物を濃縮した。クロマトグラフィー(シリ
カゲル：１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して標記
化合物(０.１２９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５３(ＭＨ
+)。融点６９.４℃。
【０１１５】製造例２：(５Ｓ,７Ｒ)−５−(４−ブロモ
ベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒド
ロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン (１)(４Ｒ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４
−ヒドロキシプロリンベンジルエステル(ウィリアムズ
ら、Ｊ. Org. Chem. 1994、 59、 3612-3625)(２０.７５
ｇ)のアセトニトリル(２００ｍＬ)溶液にイミダゾール
(４.４３ｇ)とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
ド(１４.４７ｇ)を加えた。終夜攪拌後、反応溶液を濃
縮した。残渣をＥｔＯＡcに再溶解し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、
濾過して濃縮した。得られた化合物、(４Ｒ)−Ｎ−(ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ)プロリンベンジルエステル(５.
６０ｇ)を製造例１(１)と同様に処理して、(２Ｓ,４Ｒ)
−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(４−ブ
ロモベンジル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ)プロリンベンジルエステル(４.２６ｇ)を得た。
ベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒド
ロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン (１)(４Ｒ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４
−ヒドロキシプロリンベンジルエステル(ウィリアムズ
ら、Ｊ. Org. Chem. 1994、 59、 3612-3625)(２０.７５
ｇ)のアセトニトリル(２００ｍＬ)溶液にイミダゾール
(４.４３ｇ)とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
ド(１４.４７ｇ)を加えた。終夜攪拌後、反応溶液を濃
縮した。残渣をＥｔＯＡcに再溶解し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、
濾過して濃縮した。得られた化合物、(４Ｒ)−Ｎ−(ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ)プロリンベンジルエステル(５.
６０ｇ)を製造例１(１)と同様に処理して、(２Ｓ,４Ｒ)
−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(４−ブ
ロモベンジル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ)プロリンベンジルエステル(４.２６ｇ)を得た。
【０１１６】(２)上記で得た化合物(１.００ｇ)のＣＨ2
Ｃｌ2(２０ｍＬ)溶液にＴＢＤＭＳＯＴｆ(０.５８ｍＬ)
を加えた。１５分後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水
と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮し
て、０.８５ｇの２−(４−ブロモベンジル)−４−(ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロリンベンジル
エステルをジアステレオマー混合物として得た。ＭＳ
(ｍ／ｚ)５０４(ＭＨ+)。
Ｃｌ2(２０ｍＬ)溶液にＴＢＤＭＳＯＴｆ(０.５８ｍＬ)
を加えた。１５分後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水
と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮し
て、０.８５ｇの２−(４−ブロモベンジル)−４−(ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロリンベンジル
エステルをジアステレオマー混合物として得た。ＭＳ
(ｍ／ｚ)５０４(ＭＨ+)。
【０１１７】(３)上記で得た化合物(０.３８ｇ)を製造
例１(３)および(４)と同様に処理して(５Ｓ,７Ｒ)−５
−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニ
ル)−７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−
１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジ
オンを得た。ジアステレオマー(５Ｓ,７Ｒ；０.２３ｇ)
と(５Ｒ,７Ｒ；０.０４５ｇ)を、フラッシュクロマトグ
ラフィー(溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2)で分離した。
例１(３)および(４)と同様に処理して(５Ｓ,７Ｒ)−５
−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニ
ル)−７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−
１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジ
オンを得た。ジアステレオマー(５Ｓ,７Ｒ；０.２３ｇ)
と(５Ｒ,７Ｒ；０.０４５ｇ)を、フラッシュクロマトグ
ラフィー(溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2)で分離した。
【０１１８】(４)上記で得た化合物(５Ｓ,７Ｒ；１.７
５ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液にＨＦ−ピリジン(６５〜
７０％、２.００ｍＬ)を加えた。終夜攪拌後、さらにＨ
Ｆ−ピリジン(６５−７０％、１.００ｍＬ)を追加し
た。２０時間後、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ
に溶解し、０.５Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過
し、濃縮して、１.４３ｇの標記化合物を得た。ＭＳ(ｍ
／ｚ)４６９(ＭＨ+)。融点：１３６.１℃。
５ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液にＨＦ−ピリジン(６５〜
７０％、２.００ｍＬ)を加えた。終夜攪拌後、さらにＨ
Ｆ−ピリジン(６５−７０％、１.００ｍＬ)を追加し
た。２０時間後、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ
に溶解し、０.５Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過
し、濃縮して、１.４３ｇの標記化合物を得た。ＭＳ(ｍ
／ｚ)４６９(ＭＨ+)。融点：１３６.１℃。
【０１１９】製造例３：(５Ｓ,７Ｓ)−５−(４−ブロモ
ベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アジ
ド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４
−ジオン (１)(５Ｓ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−
(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−
ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(０.８１ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)とＤＩＥＡ(０.５０
ｍＬ)の０℃溶液にメタンスルホニルクロリド(０.１９
ｍＬ)を加えた。０℃で１時間後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濃縮して(５Ｓ,７Ｒ)−５−
(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニ
ル)−７−メチルスルホニルオキシ−１,３−ジアザビシ
クロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンを得た。ＭＳ
(ｍ／ｚ)４９４(ＭＨ+)。
ベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アジ
ド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４
−ジオン (１)(５Ｓ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−
(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−
ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(０.８１ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)とＤＩＥＡ(０.５０
ｍＬ)の０℃溶液にメタンスルホニルクロリド(０.１９
ｍＬ)を加えた。０℃で１時間後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濃縮して(５Ｓ,７Ｒ)−５−
(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニ
ル)−７−メチルスルホニルオキシ−１,３−ジアザビシ
クロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンを得た。ＭＳ
(ｍ／ｚ)４９４(ＭＨ+)。
【０１２０】(２)上記で得た化合物のＤＭＦ(４ｍＬ)の
７５℃溶液にナトリウムアジド(０.５４ｇ)を加えた。
２時間加熱後、混合物をＥｔ2Ｏと水で希釈した。有機
溶液を集め、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲ
ル：２％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2)で精製して標記化合
物(０.８２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９４(ＭＨ+)。融
点５８.９℃。
７５℃溶液にナトリウムアジド(０.５４ｇ)を加えた。
２時間加熱後、混合物をＥｔ2Ｏと水で希釈した。有機
溶液を集め、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲ
ル：２％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2)で精製して標記化合
物(０.８２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９４(ＭＨ+)。融
点５８.９℃。
【０１２１】製造例４：(５Ｓ,７Ｓ)−５−(４−ブロモ
ベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アセ
トキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン (５Ｓ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５
−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザ
ビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.２１
ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にＤＥＡＤ(０.０９ｍＬ)、ト
リフェニルホスフィン(０.１５ｇ)、および酢酸(０.０
３５ｍＬ)を加えた。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮
した。クロマトグラフィー(シリカゲル：２５％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン)で精製して、標記化合物(０.１５１ｇ)
を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１１(ＭＨ+)。融点：１４９.８
℃。
ベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アセ
トキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン (５Ｓ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５
−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザ
ビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.２１
ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にＤＥＡＤ(０.０９ｍＬ)、ト
リフェニルホスフィン(０.１５ｇ)、および酢酸(０.０
３５ｍＬ)を加えた。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮
した。クロマトグラフィー(シリカゲル：２５％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン)で精製して、標記化合物(０.１５１ｇ)
を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１１(ＭＨ+)。融点：１４９.８
℃。
【０１２２】製造例５：(５Ｓ,７Ｓ)−５−(４−ブロモ
ベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒド
ロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン (５Ｓ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５
−ジクロロフェニル)−７−アセトキシ−１,３−ジアザ
ビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.１０
ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)、ＭｅＯＨ(０.１０ｍＬ)、および
水(０.１０ｍＬ)溶液に２Ｎ ＬｉＯＨ(０.１１ｍＬ)を
加えた。４時間後、混合物に酢酸(０.１０ｍＬ)を加え
て反応を止め、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ
ゲル：４％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2)で精製して標記化
合物(０.０４３５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６９(ＭＨ
+)。融点：８８.３℃。
ベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒド
ロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン (５Ｓ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５
−ジクロロフェニル)−７−アセトキシ−１,３−ジアザ
ビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.１０
ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)、ＭｅＯＨ(０.１０ｍＬ)、および
水(０.１０ｍＬ)溶液に２Ｎ ＬｉＯＨ(０.１１ｍＬ)を
加えた。４時間後、混合物に酢酸(０.１０ｍＬ)を加え
て反応を止め、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ
ゲル：４％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2)で精製して標記化
合物(０.０４３５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６９(ＭＨ
+)。融点：８８.３℃。
【０１２３】製造例６：６−(４−ブロモベンジル)−８
−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ
[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン 標記化合物を、閉環反応が３,５−ジクロロフェニルイ
ソシアネートとＤＩＥＡでの処理中に起こる以外は製造
例１と同様にしてピペコリン酸から得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)
４６７(ＭＨ+)。融点：１２８.８℃。
−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ
[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン 標記化合物を、閉環反応が３,５−ジクロロフェニルイ
ソシアネートとＤＩＥＡでの処理中に起こる以外は製造
例１と同様にしてピペコリン酸から得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)
４６７(ＭＨ+)。融点：１２８.８℃。
【０１２４】製造例７：６−[４−(３−ピリジル)ベン
ジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジア
ザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン ６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェ
ニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,
９−ジオン(０.３６０ｇ)と３−ピリジンボロン酸(０.
２２５ｇ)のＤＭＥ(２０ｍＬ)溶液にＣｓＦ(０.６１５
ｇ)を加え、混合物を窒素で脱気した。１０分後、Ｐｄ
(ＰＰｈ3)4を加え、混合物を還流下に６時間加熱した。
反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、
水と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、つ
いで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ヘキ
サン／アセトン：３／２)で精製して標記化合物(０.１
７２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６６(ＭＨ+)。融点：２
７６.５℃。
ジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジア
ザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン ６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェ
ニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,
９−ジオン(０.３６０ｇ)と３−ピリジンボロン酸(０.
２２５ｇ)のＤＭＥ(２０ｍＬ)溶液にＣｓＦ(０.６１５
ｇ)を加え、混合物を窒素で脱気した。１０分後、Ｐｄ
(ＰＰｈ3)4を加え、混合物を還流下に６時間加熱した。
反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、
水と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、つ
いで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ヘキ
サン／アセトン：３／２)で精製して標記化合物(０.１
７２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６６(ＭＨ+)。融点：２
７６.５℃。
【０１２５】製造例８〜１１
下記化合物(製造例８〜１１)を、３−ピリジンボロン酸
の代わりに必要なボロン酸を用いる以外は、製造例７と
同様にして合成した。
の代わりに必要なボロン酸を用いる以外は、製造例７と
同様にして合成した。
【表２】
【０１２６】製造例１２：６−[４−[２−(ヒドロキシ
メチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフ
ェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−
７,９−ジ オンＮａＢＨ4(１３.７ｍｇ)を６−[４−(２−ホルミル
フェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)
−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]−ノナン−７,９−
ジオン(０.１７８ｍｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に０℃で
加えた。３０分間攪拌後、反応混合物を水で希釈し、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ
ー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／２)で精製
して、標記化合物(１６７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４
７７(Ｍ+−ＯＨ)。
メチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフ
ェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−
７,９−ジ オンＮａＢＨ4(１３.７ｍｇ)を６−[４−(２−ホルミル
フェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)
−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]−ノナン−７,９−
ジオン(０.１７８ｍｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に０℃で
加えた。３０分間攪拌後、反応混合物を水で希釈し、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ
ー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／２)で精製
して、標記化合物(１６７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４
７７(Ｍ+−ＯＨ)。
【０１２７】製造例１３：６−[４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアミノメチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−
ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]
ノナン−７,９−ジオン ＳＯＣｌ2(０.１５ｍＬ)を６−[４−[２−(ヒドロキシ
メチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフ
ェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−
７,９−ジオン(０.１２１ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)溶液
に加えた。混合物を１時間攪拌し、蒸発させた。残渣を
トルエンに溶解し、蒸発させ、減圧下乾燥した。残渣を
ＤＭＦ(４ｍＬ)に溶解し、溶液をジメチルアミン(１ｍ
Ｌ、２Ｍ ＴＨＦ溶液)のＤＭＦ氷冷溶液に加えた。反応
混合物を１８時間、室温で攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し
た。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機相を分離し
た。抽出液を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲ
ル：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ：５０／１〜２０／１)で精製
して、標記化合物(７０ｍｇ)を得た。これをその塩酸塩
に変換した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２２(ＭＨ+)。
チルアミノメチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−
ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]
ノナン−７,９−ジオン ＳＯＣｌ2(０.１５ｍＬ)を６−[４−[２−(ヒドロキシ
メチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフ
ェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−
７,９−ジオン(０.１２１ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)溶液
に加えた。混合物を１時間攪拌し、蒸発させた。残渣を
トルエンに溶解し、蒸発させ、減圧下乾燥した。残渣を
ＤＭＦ(４ｍＬ)に溶解し、溶液をジメチルアミン(１ｍ
Ｌ、２Ｍ ＴＨＦ溶液)のＤＭＦ氷冷溶液に加えた。反応
混合物を１８時間、室温で攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し
た。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機相を分離し
た。抽出液を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲ
ル：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ：５０／１〜２０／１)で精製
して、標記化合物(７０ｍｇ)を得た。これをその塩酸塩
に変換した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２２(ＭＨ+)。
【０１２８】製造例１４：６−[４−(２−メトキシカル
ボニルフェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェ
ニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,
９−ジオン ６−[４−(２−ホルミルフェニル)ベンジル]−８−(３,
５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.
３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.２０６ｇ)のＭｅＯＨ
(２０ｍＬ)溶液にＮａＣＮ(０.２０４ｇ)、ＡｃＯＨ
(０.０８６ｍＬ)およびＭｎＯ2(１.８４ｇ)を加え、混
合物を室温で終夜攪拌した。無機物をセライト濾過して
除き、濾液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、
水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、つ
いで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン：１／２)で精製して、標記化合物
(０.１６１ｇ)を得た。これを塩酸塩に変換した。ＭＳ
(ｍ／ｚ)５４５(Ｍ+＋Ｎａ)、５２３(ＭＨ+)。
ボニルフェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェ
ニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,
９−ジオン ６−[４−(２−ホルミルフェニル)ベンジル]−８−(３,
５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.
３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.２０６ｇ)のＭｅＯＨ
(２０ｍＬ)溶液にＮａＣＮ(０.２０４ｇ)、ＡｃＯＨ
(０.０８６ｍＬ)およびＭｎＯ2(１.８４ｇ)を加え、混
合物を室温で終夜攪拌した。無機物をセライト濾過して
除き、濾液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、
水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、つ
いで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン：１／２)で精製して、標記化合物
(０.１６１ｇ)を得た。これを塩酸塩に変換した。ＭＳ
(ｍ／ｚ)５４５(Ｍ+＋Ｎａ)、５２３(ＭＨ+)。
【０１２９】製造例１５：６−[４−(２−カルボキシフ
ェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−
１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオ
ン ６−[４−(２−メトキシカルボニルフェニル)ベンジル]
−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシ
クロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.１４１ｇ)の
ＮａＯＨ(０.０８７ｇ)含有ＭｅＯＨ／水(５／１ｍＬ)
溶液を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷冷し、
０.５Ｎ塩酸で酸性とした。これをＥｔＯＡｃで抽出
し、抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲ
ル：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ：１００／１〜５０／１)で精
製して、標記化合物(１１４ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)
５３１(Ｍ+＋Ｎａ)。
ェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−
１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオ
ン ６−[４−(２−メトキシカルボニルフェニル)ベンジル]
−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシ
クロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.１４１ｇ)の
ＮａＯＨ(０.０８７ｇ)含有ＭｅＯＨ／水(５／１ｍＬ)
溶液を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷冷し、
０.５Ｎ塩酸で酸性とした。これをＥｔＯＡｃで抽出
し、抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲ
ル：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ：１００／１〜５０／１)で精
製して、標記化合物(１１４ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)
５３１(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１３０】製造例１６：６−[４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメ
チルカルバモイル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−
ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]
ノナン−７,９−ジオン ６−[４−(２−カルボキシフェニル)ベンジル]−８−
(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ
[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.０８９ｇ)とＳＯ
Ｃｌ2(１.０ｍＬ)の混合物を１００℃で１時間加熱し、
溶液を蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発さ
せ、減圧乾燥した。残渣をＴＨＦ(４ｍＬ)に溶解し、溶
液をジメチルアミン(１ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ溶液)のＴＨ
Ｆ(１ｍＬ)氷冷溶液に加えた。反応混合物を室温で３時
間攪拌し、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機層を分離
し、０.５Ｎ塩酸(１０ｍＬ)、水および食塩水で洗浄し
た。これをＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ク
ロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン：１／２〜１／１)で精製して、標記化合物(８５ｍ
ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３６(ＭＨ+)。
チルカルバモイル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−
ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]
ノナン−７,９−ジオン ６−[４−(２−カルボキシフェニル)ベンジル]−８−
(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ
[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.０８９ｇ)とＳＯ
Ｃｌ2(１.０ｍＬ)の混合物を１００℃で１時間加熱し、
溶液を蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発さ
せ、減圧乾燥した。残渣をＴＨＦ(４ｍＬ)に溶解し、溶
液をジメチルアミン(１ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ溶液)のＴＨ
Ｆ(１ｍＬ)氷冷溶液に加えた。反応混合物を室温で３時
間攪拌し、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機層を分離
し、０.５Ｎ塩酸(１０ｍＬ)、水および食塩水で洗浄し
た。これをＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ク
ロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン：１／２〜１／１)で精製して、標記化合物(８５ｍ
ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３６(ＭＨ+)。
【０１３１】製造例１７：６−[４−[２−(２−メトキ
シカルボニルビニル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５
−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.
０]ノナン−７,９−ジオン ６−[４−(２−ホルミルフェニル)ベンジル]−８−(３,
５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.
３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.２０５ｇ)および(ト
リフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(０.２２３ｇ)
のトルエン(５ｍＬ)混合物を８時間還流した。混合物を
蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル：Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４〜１／３)で精製して標記
化合物(０.２２９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５７１(Ｍ+
＋Ｎａ)。
シカルボニルビニル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５
−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.
０]ノナン−７,９−ジオン ６−[４−(２−ホルミルフェニル)ベンジル]−８−(３,
５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.
３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.２０５ｇ)および(ト
リフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(０.２２３ｇ)
のトルエン(５ｍＬ)混合物を８時間還流した。混合物を
蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル：Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４〜１／３)で精製して標記
化合物(０.２２９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５７１(Ｍ+
＋Ｎａ)。
【０１３２】製造例１８：６−[４−[２−(２−メトキ
シカルボニルエチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５
−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.
０]ノナン−７,９−ジオン ＮｉＣｌ2・６Ｈ2Ｏ(０.１７ｇ)を６−[４−[２−(２−
メトキシカルボニルビニル)フェニル]ベンジル]−８−
(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ
[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.１９６ｇ)溶液に
加えた。ＮａＢＨ 4(０.１４ｇ)を混合物中に少量ずつ加
え、混合物を１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水
で希釈し、セライト濾過した。有機層を分離し、水、食
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し
た。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン：１／４)で精製して、標記化合物(０.１２５ｇ)
を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５７３(Ｍ+＋Ｎａ)。
シカルボニルエチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５
−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.
０]ノナン−７,９−ジオン ＮｉＣｌ2・６Ｈ2Ｏ(０.１７ｇ)を６−[４−[２−(２−
メトキシカルボニルビニル)フェニル]ベンジル]−８−
(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ
[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.１９６ｇ)溶液に
加えた。ＮａＢＨ 4(０.１４ｇ)を混合物中に少量ずつ加
え、混合物を１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水
で希釈し、セライト濾過した。有機層を分離し、水、食
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し
た。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン：１／４)で精製して、標記化合物(０.１２５ｇ)
を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５７３(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１３３】製造例１９：６−[４−[２−(２−カルボ
キシエチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロ
ロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン
−７,９−ジオン ＮａＯＨ水溶液(０.５Ｎ、２ｍＬ)を６−[４−[２−(２
−メトキシカルボニルエチル)フェニル]ベンジル]−８
−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ
[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.１１ｇ)のＭｅＯ
Ｈ(７ｍＬ)溶液に加え、混合物を１８時間攪拌した。反
応混合物を酸性とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。抽出物を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過し、濃縮して標記化合物(０.１０９ｇ)を得
た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５９(Ｍ+＋Ｎａ)。
キシエチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロ
ロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン
−７,９−ジオン ＮａＯＨ水溶液(０.５Ｎ、２ｍＬ)を６−[４−[２−(２
−メトキシカルボニルエチル)フェニル]ベンジル]−８
−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ
[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.１１ｇ)のＭｅＯ
Ｈ(７ｍＬ)溶液に加え、混合物を１８時間攪拌した。反
応混合物を酸性とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。抽出物を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過し、濃縮して標記化合物(０.１０９ｇ)を得
た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５９(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１３４】製造例２０：６−[４−[２−[２−(Ｎ,Ｎ
−ジメチルカルバモイル)エチル]フェニル]ベンジル]−
８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシク
ロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン 標記化合物を製造例１６と同様にして合成した。ＭＳ
(ｍ／ｚ)５６４(ＭＨ+)。
−ジメチルカルバモイル)エチル]フェニル]ベンジル]−
８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシク
ロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン 標記化合物を製造例１６と同様にして合成した。ＭＳ
(ｍ／ｚ)５６４(ＭＨ+)。
【０１３５】製造例２１：５−(４−シアノベンジル)−
３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシク
ロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン (１)Ｅｔ3Ｎ(１.７ｍＬ)を(Ｓ)−プロリンメチルエステ
ル塩酸塩(１.３１ｇ)と３,５−ジクロロフェニルイソシ
アネート(１.９７ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(４０ｍＬ)氷冷溶液
に加えた。混合物を３時間攪拌した。これを水、食塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ク
ロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン：１／３)で精製して、(Ｓ)−Ｎ−[Ｎ−(３,５−ジク
ロロフェニル)カルバモイル]プロリンメチルエステル
(２.２７ｇ)を得た。融点：１１０−１１２℃；ＭＳ(ｍ
／ｚ)３３９(Ｍ+＋Ｎａ)。
３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシク
ロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン (１)Ｅｔ3Ｎ(１.７ｍＬ)を(Ｓ)−プロリンメチルエステ
ル塩酸塩(１.３１ｇ)と３,５−ジクロロフェニルイソシ
アネート(１.９７ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(４０ｍＬ)氷冷溶液
に加えた。混合物を３時間攪拌した。これを水、食塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ク
ロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン：１／３)で精製して、(Ｓ)−Ｎ−[Ｎ−(３,５−ジク
ロロフェニル)カルバモイル]プロリンメチルエステル
(２.２７ｇ)を得た。融点：１１０−１１２℃；ＭＳ(ｍ
／ｚ)３３９(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１３６】(２)上記で得た化合物(１４.３ｇ)のｐ−
トルエンスルホン酸(０.５ｇ)含有トルエン(１００ｍ
Ｌ)溶液を２時間還流した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈
し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水、食塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフ
ィー(シリカゲル：ＣＨＣＬ3／ＭｅＯＨ：１０／１)で
精製し、ＥｔＯＨで再結晶して、８.８７ｇの(Ｓ)−３
−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンを得た。融点：１
６９℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)３０７(Ｍ+＋Ｎａ)。
トルエンスルホン酸(０.５ｇ)含有トルエン(１００ｍ
Ｌ)溶液を２時間還流した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈
し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水、食塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフ
ィー(シリカゲル：ＣＨＣＬ3／ＭｅＯＨ：１０／１)で
精製し、ＥｔＯＨで再結晶して、８.８７ｇの(Ｓ)−３
−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンを得た。融点：１
６９℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)３０７(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１３７】(３)ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン(１.６Ｎ)溶
液(２.２ｍＬ)をジイソプロピルアミン(０.３８１ｇ)の
ＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に−７８℃で加えた。１５分後、上
記で得た化合物(０.８９４ｇ)のＴＨＦ(８ｍＬ)溶液を
混合物に加えた。ＨＭＰＡ(８ｍＬ)および追加のＴＨＦ
(８ｍＬ)を混合液に加え、３５分後、４−(ブロモメチ
ル)ベンゾニトリル(０.６９７ｇ)のＴＨＦ(８ｍＬ)溶液
を加え、混合物を同温度で３０分間攪拌した。混合物を
室温までゆっくりと加温し、３０分間攪拌し、最後に
０.５Ｎ塩酸(１０ｍＬ)で反応を止めた。混合物を水で
希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水、食塩水で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロ
マトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：
１／２)で精製して、標記化合物(０.８３３ｇ)を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)４２２(Ｍ+＋Ｎａ)。
液(２.２ｍＬ)をジイソプロピルアミン(０.３８１ｇ)の
ＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に−７８℃で加えた。１５分後、上
記で得た化合物(０.８９４ｇ)のＴＨＦ(８ｍＬ)溶液を
混合物に加えた。ＨＭＰＡ(８ｍＬ)および追加のＴＨＦ
(８ｍＬ)を混合液に加え、３５分後、４−(ブロモメチ
ル)ベンゾニトリル(０.６９７ｇ)のＴＨＦ(８ｍＬ)溶液
を加え、混合物を同温度で３０分間攪拌した。混合物を
室温までゆっくりと加温し、３０分間攪拌し、最後に
０.５Ｎ塩酸(１０ｍＬ)で反応を止めた。混合物を水で
希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水、食塩水で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロ
マトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：
１／２)で精製して、標記化合物(０.８３３ｇ)を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)４２２(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１３８】製造例２２：５−(４−メトキシカルボニ
ルベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３
−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 標記化合物を製造例２１と同様にして合成した。ＭＳ
(ｍ／ｚ)４５５(Ｍ+＋Ｎａ)。
ルベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３
−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 標記化合物を製造例２１と同様にして合成した。ＭＳ
(ｍ／ｚ)４５５(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１３９】製造例２３：５−[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチル
カルバモイル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニ
ル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン (１)ＮａＯＨ(０.４０６ｇ)を５−(４−メトキシカルボ
ニルベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン(０.６０１ｇ)のＭｅＯＨ／水(２０ｍＬ／４ｍＬ)溶
液に加え、混合物を４５℃で１８時間加熱した。反応混
合物を冷却し、酸性とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽
出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン
(１：１)から再結晶してＮ−[Ｎ−(３,５−ジクロロフ
ェニル)カルバモイル]−２−(４−カルボキシベンジル)
プロリン(０.５２９ｇ)を得た。融点：１４４.６℃；Ｍ
Ｓ(ｍ／ｚ)４５９(Ｍ+＋Ｎａ)。
カルバモイル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニ
ル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン (１)ＮａＯＨ(０.４０６ｇ)を５−(４−メトキシカルボ
ニルベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン(０.６０１ｇ)のＭｅＯＨ／水(２０ｍＬ／４ｍＬ)溶
液に加え、混合物を４５℃で１８時間加熱した。反応混
合物を冷却し、酸性とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽
出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン
(１：１)から再結晶してＮ−[Ｎ−(３,５−ジクロロフ
ェニル)カルバモイル]−２−(４−カルボキシベンジル)
プロリン(０.５２９ｇ)を得た。融点：１４４.６℃；Ｍ
Ｓ(ｍ／ｚ)４５９(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１４０】(２)上記で得た化合物(０.０７４ｇ)とＳ
ＯＣｌ2(１.０ｍＬ)の混合物を１００℃で１時間加熱
し、蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発させ、
減圧下乾燥した。残渣をＴＨＦ(４ｍＬ)に溶解し、溶液
をジメチルアミン(１ｍＬ、２ＭＴＨＦ溶液)のＴＨＦ
(１ｍＬ)氷冷溶液に加えた。反応混合物を３時間室温で
攪拌し、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機層を分離し、
０.５Ｎ塩酸、水および食塩水で洗浄した。これをＭｇ
ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ
ー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ)で精製して標記化合物(４
７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６８(Ｍ+＋Ｎａ)。
ＯＣｌ2(１.０ｍＬ)の混合物を１００℃で１時間加熱
し、蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発させ、
減圧下乾燥した。残渣をＴＨＦ(４ｍＬ)に溶解し、溶液
をジメチルアミン(１ｍＬ、２ＭＴＨＦ溶液)のＴＨＦ
(１ｍＬ)氷冷溶液に加えた。反応混合物を３時間室温で
攪拌し、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機層を分離し、
０.５Ｎ塩酸、水および食塩水で洗浄した。これをＭｇ
ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ
ー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ)で精製して標記化合物(４
７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６８(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１４１】製造例２４：５−(４−カルボキシベンジ
ル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザ
ビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン Ｎ−[Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)カルバモイル]−
２−(４−カルボキシベンジル)プロリン(０.０８０ｇ)
とＳＯＣｌ2(２.０ｍＬ)の混合物を１００℃で１時間加
熱し、溶液を蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸
発させ、減圧下乾燥した。残渣をＴＨＦ／水(４／０.４
ｍＬ)混合溶媒に溶解し、溶液を１８時間攪拌した。こ
れをＥｔＯＡｃと水で希釈し、有機層を分離し、水と食
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、濃縮し
た。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン：１／１)で精製して標記化合物(４８ｍｇ)を得
た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４１(Ｍ+＋Ｎａ)。
ル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザ
ビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン Ｎ−[Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)カルバモイル]−
２−(４−カルボキシベンジル)プロリン(０.０８０ｇ)
とＳＯＣｌ2(２.０ｍＬ)の混合物を１００℃で１時間加
熱し、溶液を蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸
発させ、減圧下乾燥した。残渣をＴＨＦ／水(４／０.４
ｍＬ)混合溶媒に溶解し、溶液を１８時間攪拌した。こ
れをＥｔＯＡｃと水で希釈し、有機層を分離し、水と食
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、濃縮し
た。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン：１／１)で精製して標記化合物(４８ｍｇ)を得
た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４１(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１４２】製造例２５：５−[４−[Ｎ−(２−ヒドロ
キシエチル)カルバモイル]ベンジル]−３−(３,５−ジ
クロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オ
クタン−２,４−ジオン 標記化合物を、ジメチルアミンの代わりに２−アミノエ
タノールを用いる以外は、製造例２３と同様にして合成
した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８４(Ｍ+＋Ｎａ)。
キシエチル)カルバモイル]ベンジル]−３−(３,５−ジ
クロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オ
クタン−２,４−ジオン 標記化合物を、ジメチルアミンの代わりに２−アミノエ
タノールを用いる以外は、製造例２３と同様にして合成
した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８４(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１４３】製造例２６：４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル)−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−
ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.
３.０]ノナン−７,９−ジオン (１)１−ベンジルオキシカルボニル−４−(ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル)−２−ピペラジンカルボン酸エチ
ル(２.４９ｇ)(Tet. Lett. 30 (39), 5193-5196)のエタ
ノール溶液にＰｄ／Ｃ(０.２５ｇ)を加えた。反応溶液
を窒素ガスで脱気し、水素ガスを混合物に吹き込んだ。
反応混合物を水素雰囲気下で３時間攪拌した。混合物を
セライト濾過し、濃縮して４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル)−２−ピペラジンカルボン酸エチル(１.１５
ｇ)を得た。
ルボニル)−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−
ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.
３.０]ノナン−７,９−ジオン (１)１−ベンジルオキシカルボニル−４−(ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル)−２−ピペラジンカルボン酸エチ
ル(２.４９ｇ)(Tet. Lett. 30 (39), 5193-5196)のエタ
ノール溶液にＰｄ／Ｃ(０.２５ｇ)を加えた。反応溶液
を窒素ガスで脱気し、水素ガスを混合物に吹き込んだ。
反応混合物を水素雰囲気下で３時間攪拌した。混合物を
セライト濾過し、濃縮して４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル)−２−ピペラジンカルボン酸エチル(１.１５
ｇ)を得た。
【０１４４】(２)上記で得た化合物のＴＨＦ(１０ｍＬ)
溶液に３,５−ジクロロフェニルイソシアネート(１.０
０ｇ)を加えた。一晩攪拌後、反応溶液を濃縮した。ク
ロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン：１／４)で精製して、１−[Ｎ−(３,５−ジクロロフ
ェニル)カルバモイル]−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−ピペラジンカルボン酸エチル(１.３６ｇ)を
得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４６(ＭＨ+)。
溶液に３,５−ジクロロフェニルイソシアネート(１.０
０ｇ)を加えた。一晩攪拌後、反応溶液を濃縮した。ク
ロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン：１／４)で精製して、１−[Ｎ−(３,５−ジクロロフ
ェニル)カルバモイル]−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−ピペラジンカルボン酸エチル(１.３６ｇ)を
得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４６(ＭＨ+)。
【０１４５】(３)上記で得た化合物を製造例１の(４)と
同様に処理して４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−
８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザ
ビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.７２ｇ)
を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４２２(Ｍ+＋Ｎａ)；融点：６０.
２℃。
同様に処理して４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−
８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザ
ビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.７２ｇ)
を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４２２(Ｍ+＋Ｎａ)；融点：６０.
２℃。
【０１４６】(４)上記で得た化合物(０.６７ｇ)のＴＨ
Ｆ(５ｍＬ)溶液に−７８℃でＬＤＡ(１.３当量)を加え
た。−７８℃で３０分後、４−ブロモベンジルブロミド
(０.５７ｇ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液を混合物に加えた。
反応混合物を１時間かけて室温まで加温した。４時間攪
拌後、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解
し、１Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗
浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。クロマトグ
ラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４)
で精製して標記化合物(０.８９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)５９０(Ｍ+＋Ｎａ)；融点：７９.５℃。
Ｆ(５ｍＬ)溶液に−７８℃でＬＤＡ(１.３当量)を加え
た。−７８℃で３０分後、４−ブロモベンジルブロミド
(０.５７ｇ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液を混合物に加えた。
反応混合物を１時間かけて室温まで加温した。４時間攪
拌後、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解
し、１Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗
浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。クロマトグ
ラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４)
で精製して標記化合物(０.８９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)５９０(Ｍ+＋Ｎａ)；融点：７９.５℃。
【０１４７】製造例２７：６−(４−ブロモベンジル)−
８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザ
ビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン ４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−６−(４−ブロ
モベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,
８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオ
ン(０.８２ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2溶液(１０ｍＬ)にＴＦＡ
(０.５ｍＬ)を加えた。追加のＴＦＡ(０.５ｍＬ)を１時
間後と２.５時間後に加えた。５時間後に、反応混合物
をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮して標記
化合物(０.６３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６８(Ｍ
Ｈ+)；融点：９２.５℃。
８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザ
ビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン ４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−６−(４−ブロ
モベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,
８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオ
ン(０.８２ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2溶液(１０ｍＬ)にＴＦＡ
(０.５ｍＬ)を加えた。追加のＴＦＡ(０.５ｍＬ)を１時
間後と２.５時間後に加えた。５時間後に、反応混合物
をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮して標記
化合物(０.６３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６８(Ｍ
Ｈ+)；融点：９２.５℃。
【０１４８】製造例２８：４−アセチル−６−(４−ブ
ロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,
４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジ
オン ６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェ
ニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン
−７,９−ジオン(０.０６２ｇ)のＴＨＦ(２.５ｍＬ)と
ＤＩＥＡ(０.０３０ｍＬ)溶液にアセチルクロリド(０.
０１５ｍＬ)を加えた。３０分後、反応混合物をＥｔＯ
Ａｃで希釈し、溶液をＮａＨＣＯ3と食塩水で洗浄、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。クロマトグラ
フィー(シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９９／１)
で精製して標記化合物(０.０４６ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)５１０(ＭＨ+)；融点：８９.６℃。
ロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,
４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジ
オン ６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェ
ニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン
−７,９−ジオン(０.０６２ｇ)のＴＨＦ(２.５ｍＬ)と
ＤＩＥＡ(０.０３０ｍＬ)溶液にアセチルクロリド(０.
０１５ｍＬ)を加えた。３０分後、反応混合物をＥｔＯ
Ａｃで希釈し、溶液をＮａＨＣＯ3と食塩水で洗浄、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。クロマトグラ
フィー(シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９９／１)
で精製して標記化合物(０.０４６ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)５１０(ＭＨ+)；融点：８９.６℃。
【０１４９】製造例２９：４−メチル−６−(４−ブロ
モベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,
８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオ
ン ６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェ
ニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン
−７,９−ジオン(０.０７２ｇ)のギ酸(０.４０ｍＬ)と
水(０.１０ｍＬ)溶液に３７％ホルムアルデヒド(０.０
５０ｍＬ)を加えた。１時間還流後、反応混合物をＥｔ
ＯＡｃで希釈し、溶液をＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で
洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮して標記化
合物(７４.３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８２(ＭＨ+)；
融点：２２１℃。
モベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,
８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオ
ン ６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェ
ニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン
−７,９−ジオン(０.０７２ｇ)のギ酸(０.４０ｍＬ)と
水(０.１０ｍＬ)溶液に３７％ホルムアルデヒド(０.０
５０ｍＬ)を加えた。１時間還流後、反応混合物をＥｔ
ＯＡｃで希釈し、溶液をＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で
洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮して標記化
合物(７４.３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８２(ＭＨ+)；
融点：２２１℃。
【０１５０】製造例３０：４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルメチル)−６−(４−ブロモベンジル)−８−
(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシ
クロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン ６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェ
ニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン
−７,９−ジオン(０.１１ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にＤ
ＩＥＡ(０.１ｍＬ)とブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.
０６ｍＬ)を加えた。１６時間後に、ブロモ酢酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル(０.０４０ｍＬ)を追加した。４０時間後、
反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、
ＮａＨＣＯ 3、および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥、濾過、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリ
カゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／５)で精製して標
記化合物(０.１２４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８２(Ｍ
Ｈ+)；融点：７４.７℃。
ルボニルメチル)−６−(４−ブロモベンジル)−８−
(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシ
クロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン ６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェ
ニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン
−７,９−ジオン(０.１１ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にＤ
ＩＥＡ(０.１ｍＬ)とブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.
０６ｍＬ)を加えた。１６時間後に、ブロモ酢酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル(０.０４０ｍＬ)を追加した。４０時間後、
反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、
ＮａＨＣＯ 3、および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥、濾過、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリ
カゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／５)で精製して標
記化合物(０.１２４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８２(Ｍ
Ｈ+)；融点：７４.７℃。
【０１５１】製造例３１：４−[(ジメチルアミノ)アセ
チル]−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジク
ロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.
０]ノナン−７,９−ジオン ６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェ
ニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン
−７,９−ジオン(０.０８５ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に
ＤＩＥＡ(０.１ｍＬ)、ＨＯＢｔ(０.５７ｇ)、ＥＤＣ
(０.０５４ｇ)およびＮ,Ｎ−ジメチルグリシン(０.０３
７ｇ)を加えた。一晩攪拌後、反応溶液を濃縮し、残渣
をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ3、および食塩
水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。
クロマトグラフィー(シリカゲル：２％ ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2)で精製して標記化合物(０.０９３ｇ)を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)５５３(ＭＨ+)；融点：７３.５℃。
チル]−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジク
ロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.
０]ノナン−７,９−ジオン ６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェ
ニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン
−７,９−ジオン(０.０８５ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に
ＤＩＥＡ(０.１ｍＬ)、ＨＯＢｔ(０.５７ｇ)、ＥＤＣ
(０.０５４ｇ)およびＮ,Ｎ−ジメチルグリシン(０.０３
７ｇ)を加えた。一晩攪拌後、反応溶液を濃縮し、残渣
をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ3、および食塩
水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。
クロマトグラフィー(シリカゲル：２％ ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2)で精製して標記化合物(０.０９３ｇ)を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)５５３(ＭＨ+)；融点：７３.５℃。
【０１５２】製造例３２：４−[２−(ジエチルアミノ)
エチル]−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジ
クロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.
０]ノナン−７,９−ジオン 標記化合物を製造例３０と同様にして得た。 塩酸塩：ＭＳ(ｍ／ｚ)５６７(ＭＨ+)；融点：２２３
℃。
エチル]−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジ
クロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.
０]ノナン−７,９−ジオン 標記化合物を製造例３０と同様にして得た。 塩酸塩：ＭＳ(ｍ／ｚ)５６７(ＭＨ+)；融点：２２３
℃。
【０１５３】製造例３３：４−メタンスルホニル−６−
(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニ
ル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−
７,９−ジオン ６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェ
ニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン
−７,９−ジオン(０.０６３ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(６ｍＬ)溶
液にＤＩＥＡ(０.０５ｍＬ)とメタンスルホニルクロリ
ド(０.０１５ｍＬ)を加えた。１時間後、混合物を濃縮
し、クロマトグラフィー(シリカゲル：４％ＭｅＯＨ／
ＣＨ2Ｃｌ2)で精製して、標記化合物(０.０６９ｇ)を得
た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５４６(ＭＨ+)；融点：２２９℃。
(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニ
ル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−
７,９−ジオン ６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェ
ニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン
−７,９−ジオン(０.０６３ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(６ｍＬ)溶
液にＤＩＥＡ(０.０５ｍＬ)とメタンスルホニルクロリ
ド(０.０１５ｍＬ)を加えた。１時間後、混合物を濃縮
し、クロマトグラフィー(シリカゲル：４％ＭｅＯＨ／
ＣＨ2Ｃｌ2)で精製して、標記化合物(０.０６９ｇ)を得
た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５４６(ＭＨ+)；融点：２２９℃。
【０１５４】製造例３４：４−カルボキシメチル−６−
(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニ
ル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−
７,９−ジオン ４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル)−６−(４
−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−
１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９
−ジオン(０.０８０ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)溶液に
ＴＦＡ(０.１０ｍＬ)を加えた。ＴＦＡ(０.５ｍＬ)を３
時間後と２２時間後に追加した。４８時間攪拌後、混合
物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル：８％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)で精製して、標記化合物(０.０８
３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２６(ＭＨ+)；融点：２３
６.５℃。
(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニ
ル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−
７,９−ジオン ４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル)−６−(４
−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−
１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９
−ジオン(０.０８０ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)溶液に
ＴＦＡ(０.１０ｍＬ)を加えた。ＴＦＡ(０.５ｍＬ)を３
時間後と２２時間後に追加した。４８時間攪拌後、混合
物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル：８％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)で精製して、標記化合物(０.０８
３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２６(ＭＨ+)；融点：２３
６.５℃。
【０１５５】製造例３５：５−(４−ブロモベンジル)−
３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシク
ロ[３.３.０]オクタン−２,４,７−トリオン (１)１−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソプロリ
ン(１０.６１ｇ、J. Am.Chem. Soc., 79, 185 (1957))
のメタノール(１５０ｍＬ)溶液にＨＣｌガスを吹き込ん
だ。３０分後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ
で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥、濾過し、ついで濃縮した。クロマトグラ
フィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／３)で
精製して１−ベンジルオキシカルボニル−４,４−ジメ
トキシプロリンメチルエステル(１０.２６ｇ)を得た。
３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシク
ロ[３.３.０]オクタン−２,４,７−トリオン (１)１−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソプロリ
ン(１０.６１ｇ、J. Am.Chem. Soc., 79, 185 (1957))
のメタノール(１５０ｍＬ)溶液にＨＣｌガスを吹き込ん
だ。３０分後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ
で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥、濾過し、ついで濃縮した。クロマトグラ
フィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／３)で
精製して１−ベンジルオキシカルボニル−４,４−ジメ
トキシプロリンメチルエステル(１０.２６ｇ)を得た。
【０１５６】(２)上記で得た化合物を製造例１(１)に記
載の方法と同様に処理して１−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−(４−ブロモベンジル)−４,４−ジメトキシプ
ロリンメチルエステルを得た。
載の方法と同様に処理して１−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−(４−ブロモベンジル)−４,４−ジメトキシプ
ロリンメチルエステルを得た。
【０１５７】(３)上記で得た化合物(４.７６ｇ)の酢酸
(１００ｍＬ)溶液にＨＢｒガスを１５分間吹き込んだ。
一晩攪拌後、Ｅｔ2Ｏを混合物に加えた。得られた固体
を集め、酢酸エチルとＮａＨＣＯ3水溶液の混合溶媒に
加えた。有機溶液をＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗
浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、ついで濃縮して２−
(４−ブロモベンジル)−４−オキソプロリンメチルエス
テルを得た。
(１００ｍＬ)溶液にＨＢｒガスを１５分間吹き込んだ。
一晩攪拌後、Ｅｔ2Ｏを混合物に加えた。得られた固体
を集め、酢酸エチルとＮａＨＣＯ3水溶液の混合溶媒に
加えた。有機溶液をＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗
浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、ついで濃縮して２−
(４−ブロモベンジル)−４−オキソプロリンメチルエス
テルを得た。
【０１５８】(４)上記で得た化合物を３,５−ジクロロ
フェニルイソシアネートと、製造例１(３)と同様の方法
で反応させてＮ−[Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)カル
バモイル]−２−(４−ブロモベンジル)−４−オキソプ
ロリンメチルエステルを得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９９(Ｍ
Ｈ+)；融点：１９４.２℃。
フェニルイソシアネートと、製造例１(３)と同様の方法
で反応させてＮ−[Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)カル
バモイル]−２−(４−ブロモベンジル)−４−オキソプ
ロリンメチルエステルを得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９９(Ｍ
Ｈ+)；融点：１９４.２℃。
【０１５９】(５)上記で得た化合物(０.１１５ｇ)のｐ
−トルエンスルホン酸(１０ｍｇ)を含有したトルエン
(４ｍＬ)溶液を５時間還流し、ついで濃縮した。クロマ
トグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１
／４)で精製して標記化合物(９７.６ｍｇ)を得た。融
点：８５.４℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)４６７(ＭＨ+)。
−トルエンスルホン酸(１０ｍｇ)を含有したトルエン
(４ｍＬ)溶液を５時間還流し、ついで濃縮した。クロマ
トグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１
／４)で精製して標記化合物(９７.６ｍｇ)を得た。融
点：８５.４℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)４６７(ＭＨ+)。
【０１６０】製造例３６：５−(４−ブロモベンジル)−
３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−メトキシカルボ
ニルメチレン−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オク
タン−２,４−ジオン 標記化合物(Ｅ／Ｚ異性体(１.２／１.０)の混合物)を製
造例１７と同様にして、５−(４−ブロモベンジル)−３
−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]−オクタン−２,４,７−トリオンから得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)５２３(ＭＨ+)；融点：７４.９℃。
３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−メトキシカルボ
ニルメチレン−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オク
タン−２,４−ジオン 標記化合物(Ｅ／Ｚ異性体(１.２／１.０)の混合物)を製
造例１７と同様にして、５−(４−ブロモベンジル)−３
−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]−オクタン−２,４,７−トリオンから得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)５２３(ＭＨ+)；融点：７４.９℃。
【０１６１】製造例３７：５−(４−ブロモベンジル)−
３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−カルボキシメチ
ル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクト−６−エ
ン−２,４−ジオン ５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェ
ニル)−７−メトキシカルボニルメチレン−１,３−ジア
ザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.５
６４ｇ)のＴＨＦ(４ｍＬ)およびメタノール(１ｍＬ)溶
液に０℃で２ＮＬｉＯＨ(１.２０ｍＬ)を加えた。２時
間後、反応混合物を濃縮し、残渣を１Ｎ塩酸に懸濁し、
濾過した。濾物(０.１０ｇ)のチオニルクロリド(５ｍ
Ｌ)溶液を３０分還流した。反応混合物を濃縮し、残渣
をＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機溶液を集め、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。クロマトグラフ
ィー(シリカゲル：４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)で精製し
て、標記化合物(０.０６３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５
０９(ＭＨ+)；融点：１０１.５℃。
３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−カルボキシメチ
ル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクト−６−エ
ン−２,４−ジオン ５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェ
ニル)−７−メトキシカルボニルメチレン−１,３−ジア
ザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.５
６４ｇ)のＴＨＦ(４ｍＬ)およびメタノール(１ｍＬ)溶
液に０℃で２ＮＬｉＯＨ(１.２０ｍＬ)を加えた。２時
間後、反応混合物を濃縮し、残渣を１Ｎ塩酸に懸濁し、
濾過した。濾物(０.１０ｇ)のチオニルクロリド(５ｍ
Ｌ)溶液を３０分還流した。反応混合物を濃縮し、残渣
をＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機溶液を集め、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。クロマトグラフ
ィー(シリカゲル：４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)で精製し
て、標記化合物(０.０６３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５
０９(ＭＨ+)；融点：１０１.５℃。
【０１６２】製造例３８：(８Ｒ)−５−(４−ブロモベ
ンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−８−フェニ
ル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４
−ジオン 標記化合物を製造例１と同様にして得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)
５３０(ＭＨ+)；融点：７２.４℃。
ンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−８−フェニ
ル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４
−ジオン 標記化合物を製造例１と同様にして得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)
５３０(ＭＨ+)；融点：７２.４℃。
【０１６３】製造例３９〜４４
ＫＨＭＤＳの代わりにＬＤＡを用いる以外は製造例１と
同様にし、必要なイソシアネートを用いて以下の化合物
(製造例３９−４４)を得た。
同様にし、必要なイソシアネートを用いて以下の化合物
(製造例３９−４４)を得た。
【表３】
【０１６４】製造例４５：６−[４−[２−[[２−(ジメ
チルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]ベンジル]−８
−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ
[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン (１)６−[４−[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベン
ジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジア
ザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.３１
８ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)溶液にチオニルクロリド
(０.２ｍＬ)を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。
混合物を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)に再溶解
し、再び蒸発させた。残渣を減圧乾燥して６−[４−[２
−(クロロメチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジ
クロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノ
ナン−７,９−ジオンを得た。
チルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]ベンジル]−８
−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ
[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン (１)６−[４−[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベン
ジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジア
ザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.３１
８ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)溶液にチオニルクロリド
(０.２ｍＬ)を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。
混合物を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)に再溶解
し、再び蒸発させた。残渣を減圧乾燥して６−[４−[２
−(クロロメチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジ
クロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノ
ナン−７,９−ジオンを得た。
【０１６５】(２)ＮａＨ(６０％油中懸濁物、０.０９０
ｍｇ)をＮ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン(０.５８ｍ
ｇ)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液に加え、混合物を３０分間攪
拌した。反応混合物に、上記で得た化合物のＤＭＦ(２
ｍＬ)溶液を加え、混合物を室温下一晩攪拌した。混合
物を氷水で冷却し、ＥｔＯＡｃ／水で反応を止めた。有
機層を分離し、水と食塩水で洗浄、乾燥、濾過し、濃縮
し、得られた残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル：
ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ：５０／１〜３０／１)で精製し
て、標記化合物(８４ｍｇ)を得た。これをメタノールに
溶解し、１Ｎ塩酸／ジエチルエーテル(２ｍＬ)で処理し
た。混合物を蒸発させ、減圧下乾燥して標記化合物の塩
酸塩(８８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５６６(ＭＨ+)。
ｍｇ)をＮ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン(０.５８ｍ
ｇ)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液に加え、混合物を３０分間攪
拌した。反応混合物に、上記で得た化合物のＤＭＦ(２
ｍＬ)溶液を加え、混合物を室温下一晩攪拌した。混合
物を氷水で冷却し、ＥｔＯＡｃ／水で反応を止めた。有
機層を分離し、水と食塩水で洗浄、乾燥、濾過し、濃縮
し、得られた残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル：
ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ：５０／１〜３０／１)で精製し
て、標記化合物(８４ｍｇ)を得た。これをメタノールに
溶解し、１Ｎ塩酸／ジエチルエーテル(２ｍＬ)で処理し
た。混合物を蒸発させ、減圧下乾燥して標記化合物の塩
酸塩(８８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５６６(ＭＨ+)。
【０１６６】製造例４６：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロ
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ア
ジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン (１)(４Ｒ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４
−ヒドロキシプロリンベンジルエステル(８.９６ｇ)の
ＣＨ2Ｃｌ2(１００ｍＬ)とＤＩＥＡ(８ｍＬ)溶液に０℃
下メタンスルホニルクロリド(３.００ｍＬ)を加えた。
１時間後、反応混合物を室温下攪拌した。２.５時間
後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水
溶液と食塩水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮
した。残渣のＤＭＦ(１００ｍＬ)溶液にナトリウムアジ
ド(７.８０ｇ)を加え、予め加熱した油槽(７５℃)中に
置いた。一晩攪拌後、反応液を水で希釈し、Ｅｔ2Ｏで
抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲ
ル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１０)で精製して(４
Ｓ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−アジ
ドプロリンベンジルエステル(７.７０ｇ)を得た。
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ア
ジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン (１)(４Ｒ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４
−ヒドロキシプロリンベンジルエステル(８.９６ｇ)の
ＣＨ2Ｃｌ2(１００ｍＬ)とＤＩＥＡ(８ｍＬ)溶液に０℃
下メタンスルホニルクロリド(３.００ｍＬ)を加えた。
１時間後、反応混合物を室温下攪拌した。２.５時間
後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水
溶液と食塩水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮
した。残渣のＤＭＦ(１００ｍＬ)溶液にナトリウムアジ
ド(７.８０ｇ)を加え、予め加熱した油槽(７５℃)中に
置いた。一晩攪拌後、反応液を水で希釈し、Ｅｔ2Ｏで
抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲ
ル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１０)で精製して(４
Ｓ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−アジ
ドプロリンベンジルエステル(７.７０ｇ)を得た。
【０１６７】(２)上記で得た化合物(５.６９ｇ)を製造
例２６(４)と同様に処理してジアステレオマーの混合物
として、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−
(４−ブロモベンジル)−４−アジドプロリンベンジルエ
ステル(４.５１ｇ)を得た。
例２６(４)と同様に処理してジアステレオマーの混合物
として、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−
(４−ブロモベンジル)−４−アジドプロリンベンジルエ
ステル(４.５１ｇ)を得た。
【０１６８】(３)上記で得た化合物(１.６６ｇ)を製造
例２(２)と同様に処理し、クロマトグラフィーで精製し
て(２Ｒ,４Ｓ)−２−(４−ブロモベンジル)−４−アジ
ドプロリンベンジルエステル(１.０ｇ)と(２Ｓ,４Ｓ)−
２−(４−ブロモベンジル)−４−アジドプロリンベンジ
ルエステル(０.１２５ｇ)を得た。 (４)上記で得た化合物(２Ｒ,４Ｓ；０.３６ｇ)を製造例
１(３)および(４)と同様に処理して、(５Ｒ,７Ｓ)−５
−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニ
ル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オ
クタン−２,４−ジオン(０.２８ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)４９５(ＭＨ+)。
例２(２)と同様に処理し、クロマトグラフィーで精製し
て(２Ｒ,４Ｓ)−２−(４−ブロモベンジル)−４−アジ
ドプロリンベンジルエステル(１.０ｇ)と(２Ｓ,４Ｓ)−
２−(４−ブロモベンジル)−４−アジドプロリンベンジ
ルエステル(０.１２５ｇ)を得た。 (４)上記で得た化合物(２Ｒ,４Ｓ；０.３６ｇ)を製造例
１(３)および(４)と同様に処理して、(５Ｒ,７Ｓ)−５
−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニ
ル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オ
クタン−２,４−ジオン(０.２８ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)４９５(ＭＨ+)。
【０１６９】製造例４７：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロ
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ア
ミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン (５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５
−ジクロロフェニル)−７−アジド−１,３−ジアザビシ
クロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.８３ｇ)の
酢酸(２０ｍＬ)溶液に亜鉛粉末(０.９０ｇ)を加えた。
室温下１時間後、混合物を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨ
ＣＯ3水溶液およびＥｔＯＡｃ混合液に懸濁した。混合
物を濾過し、有機層を集め、食塩水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をクロマトグ
ラフィー(シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2)で精製して標記化合
物(０.４２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６８(ＭＨ+)；融
点：６４.４℃。
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ア
ミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン (５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５
−ジクロロフェニル)−７−アジド−１,３−ジアザビシ
クロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.８３ｇ)の
酢酸(２０ｍＬ)溶液に亜鉛粉末(０.９０ｇ)を加えた。
室温下１時間後、混合物を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨ
ＣＯ3水溶液およびＥｔＯＡｃ混合液に懸濁した。混合
物を濾過し、有機層を集め、食塩水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をクロマトグ
ラフィー(シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2)で精製して標記化合
物(０.４２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６８(ＭＨ+)；融
点：６４.４℃。
【０１７０】製造例４８：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロ
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ア
セトアミド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタ
ン−２,４−ジオン (５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５
−ジクロロフェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシ
クロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.１０３ｇ)
のＴＨＦ(４ｍＬ)溶液に無水酢酸(０.０３１ｍＬ)を加
えた。５時間後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフ
ィー(シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2)で精製して標記化合物
(０.１２５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１０(ＭＨ+)；融
点：１４０.７℃。
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ア
セトアミド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタ
ン−２,４−ジオン (５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５
−ジクロロフェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシ
クロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.１０３ｇ)
のＴＨＦ(４ｍＬ)溶液に無水酢酸(０.０３１ｍＬ)を加
えた。５時間後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフ
ィー(シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2)で精製して標記化合物
(０.１２５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１０(ＭＨ+)；融
点：１４０.７℃。
【０１７１】製造例４９：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロ
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−メ
タンスルファミド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]
オクタン−２,４−ジオン 標記化合物を製造例３３と同様にして得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)５４６(ＭＨ+)；融点：１２５.８℃。
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−メ
タンスルファミド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]
オクタン−２,４−ジオン 標記化合物を製造例３３と同様にして得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)５４６(ＭＨ+)；融点：１２５.８℃。
【０１７２】製造例５０：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロ
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ジ
メチルアミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オク
タン−２,４−ジオン 標記化合物を製造例２９と同様に処理して得た。ＭＳ
(ｍ／ｚ)４９６(ＭＨ+)；融点：５４℃。
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ジ
メチルアミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オク
タン−２,４−ジオン 標記化合物を製造例２９と同様に処理して得た。ＭＳ
(ｍ／ｚ)４９６(ＭＨ+)；融点：５４℃。
【０１７３】製造例５１：５−(４−シアノベンジル)−
３−[３−クロロ−５−(１−ピロリル)フェニル]−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン (１)５−クロロ−１,３−フェニレンジアミン(２.００
ｇ)の酢酸(２０ｍＬ)溶液に２,５−ジメトキシテトラヒ
ドロフラン(１.８ｍＬ)を加えた。４時間還流後、反応
混合物を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と酢
酸エチルに懸濁した。反応混合物を濾過し、有機層を集
め、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥、濾過し、ついで濃縮した。残渣をクロマト
グラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／
４)で精製して３−クロロ−５−(１−ピロリル)アニリ
ン(０.５４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)１９３(ＭＨ+)。
３−[３−クロロ−５−(１−ピロリル)フェニル]−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン (１)５−クロロ−１,３−フェニレンジアミン(２.００
ｇ)の酢酸(２０ｍＬ)溶液に２,５−ジメトキシテトラヒ
ドロフラン(１.８ｍＬ)を加えた。４時間還流後、反応
混合物を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と酢
酸エチルに懸濁した。反応混合物を濾過し、有機層を集
め、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥、濾過し、ついで濃縮した。残渣をクロマト
グラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／
４)で精製して３−クロロ−５−(１−ピロリル)アニリ
ン(０.５４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)１９３(ＭＨ+)。
【０１７４】(２)上記で得た化合物(０.３５ｇ)のＣＨ2
Ｃｌ2(１５ｍＬ)溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2(２ｍＬ)に溶解し
たトリクロロアセチルクロリド(０.１７ｇ)溶液を加え
た。室温で４５分後、ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)に溶解した
２−(４−シアノベンジル)プロリンメチルエステル(０.
３８ｇ)(製造例１(１)および(２)と同様にして調製し
た)とトリエチルアミン(２ｍＬ)を加えた。一晩攪拌
後、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽
和ＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー(シリ
カゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４)で精製して、
Ｎ−[[３−クロロ−５−(１−ピロリル)フェニル]カル
バモイル]−２−(４−ブロモベンジル)プロリンメチル
(０.５１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６３(ＭＨ+)。
Ｃｌ2(１５ｍＬ)溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2(２ｍＬ)に溶解し
たトリクロロアセチルクロリド(０.１７ｇ)溶液を加え
た。室温で４５分後、ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)に溶解した
２−(４−シアノベンジル)プロリンメチルエステル(０.
３８ｇ)(製造例１(１)および(２)と同様にして調製し
た)とトリエチルアミン(２ｍＬ)を加えた。一晩攪拌
後、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽
和ＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー(シリ
カゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４)で精製して、
Ｎ−[[３−クロロ−５−(１−ピロリル)フェニル]カル
バモイル]−２−(４−ブロモベンジル)プロリンメチル
(０.５１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６３(ＭＨ+)。
【０１７５】(３)標記化合物を、上記で得た化合物か
ら、製造例１(４)と同様にして得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３
１(ＭＨ+)；融点：２６６.５℃。
ら、製造例１(４)と同様にして得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３
１(ＭＨ+)；融点：２６６.５℃。
【０１７６】製造例５２：５−(４−シアノベンジル)−
３−[３−クロロ−５−(２−ホルミル−１−ピロリル)
フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン
−２,４−ジオン ＰＯＣｌ3(０.１ｍＬ)とＤＭＦ(０.３ｍＬ)の溶液に、
４５分後に、５−(４−シアノベンジル)−３−[３−ク
ロロ−５−(１−ピロリル)−フェニル]−１,３−ジアザ
ビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.２２
ｇ)のＤＭＦ(０.５ｍＬ)溶液を加えた。室温で１時間
後、反応混合物を水(２ｍＬ)で希釈し、攪拌した。３０
分後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で
希釈した。有機層を集め、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリ
カゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／３)で精製して標
記化合物(０.０９１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５９(Ｍ
Ｈ+)；融点：１０９.７℃。
３−[３−クロロ−５−(２−ホルミル−１−ピロリル)
フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン
−２,４−ジオン ＰＯＣｌ3(０.１ｍＬ)とＤＭＦ(０.３ｍＬ)の溶液に、
４５分後に、５−(４−シアノベンジル)−３−[３−ク
ロロ−５−(１−ピロリル)−フェニル]−１,３−ジアザ
ビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.２２
ｇ)のＤＭＦ(０.５ｍＬ)溶液を加えた。室温で１時間
後、反応混合物を水(２ｍＬ)で希釈し、攪拌した。３０
分後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で
希釈した。有機層を集め、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリ
カゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／３)で精製して標
記化合物(０.０９１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５９(Ｍ
Ｈ+)；融点：１０９.７℃。
【０１７７】製造例５３：２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル)−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−
ジクロロフェニル)−１,２,８−トリアザビシクロ[４.
３.０]ノナン−７,９−ジオン (１)チェンら(Bioorganic and Med. Chem. Lett. 9 (19
99), 1587)の方法により、１,２−ジ(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル)ヘキサヒドロピラジン−３−カルボン酸
エチルエステルを５−ブロモペンタン酸エチルから合成
した。ＭＳ(ｍ／ｚ)３８１(Ｍ＋Ｎａ)+。
ルボニル)−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−
ジクロロフェニル)−１,２,８−トリアザビシクロ[４.
３.０]ノナン−７,９−ジオン (１)チェンら(Bioorganic and Med. Chem. Lett. 9 (19
99), 1587)の方法により、１,２−ジ(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル)ヘキサヒドロピラジン−３−カルボン酸
エチルエステルを５−ブロモペンタン酸エチルから合成
した。ＭＳ(ｍ／ｚ)３８１(Ｍ＋Ｎａ)+。
【０１７８】(２)調製したばかりのＬＤＡ(１３.２ミリ
モル)の無水ＴＨＦ(３０ｍＬ)溶液に上記で得た化合物
(４.０ｇ)の無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液を加えた。黄色
溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、その後ｐ−ブロモベ
ンジルブロミド(３.９ｇ)の無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液
をカニューラを通じて加えた。反応混合物を−７８℃で
３０分間攪拌し、ついで−３０℃まで２時間かけて加温
した。室温まで加温後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水と
共に振盪した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽
出した。集めた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、
濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン：１２／８８)で精製して、１,２−ジ(ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−３−(４−ブロモベンジ
ル)ヘキサヒドロピラダジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル(２.３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)３２７(Ｍ−２Ｂ
oc)+。
モル)の無水ＴＨＦ(３０ｍＬ)溶液に上記で得た化合物
(４.０ｇ)の無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液を加えた。黄色
溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、その後ｐ−ブロモベ
ンジルブロミド(３.９ｇ)の無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液
をカニューラを通じて加えた。反応混合物を−７８℃で
３０分間攪拌し、ついで−３０℃まで２時間かけて加温
した。室温まで加温後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水と
共に振盪した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽
出した。集めた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、
濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン：１２／８８)で精製して、１,２−ジ(ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−３−(４−ブロモベンジ
ル)ヘキサヒドロピラダジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル(２.３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)３２７(Ｍ−２Ｂ
oc)+。
【０１７９】(３)上記で得た化合物をＴＦＡ(５０％Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2溶液、３０ｍＬ)に溶解し、室温で３時間攪拌
した。発泡が終了するまで混合物をＮａＨＣＯ3で洗浄
した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥、濃縮して３−(４−ブ
ロモベンジル)ヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン
酸エチルエステル(６５０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)３
２７(Ｍ+)。
Ｈ2Ｃｌ2溶液、３０ｍＬ)に溶解し、室温で３時間攪拌
した。発泡が終了するまで混合物をＮａＨＣＯ3で洗浄
した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥、濃縮して３−(４−ブ
ロモベンジル)ヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン
酸エチルエステル(６５０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)３
２７(Ｍ+)。
【０１８０】(４)二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(４５４
ｍｇ)を上記で得た化合物(６５０ｍｇ)とトリエチルア
ミン(０.３２ｍＬ)のＣＨ2Ｃｌ2(２０ｍＬ)溶液に０℃
で加えた。０℃で５時間後、反応混合物を室温まで加温
し、さらに２０時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／水
と共に振盪し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽
出した。集めた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、
濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン：３５／６５)で精製して、１−(ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル)−３−(４−ブロモベンジル)ヘ
キサヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル
(５８０ｍｇ)を得た。
ｍｇ)を上記で得た化合物(６５０ｍｇ)とトリエチルア
ミン(０.３２ｍＬ)のＣＨ2Ｃｌ2(２０ｍＬ)溶液に０℃
で加えた。０℃で５時間後、反応混合物を室温まで加温
し、さらに２０時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／水
と共に振盪し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽
出した。集めた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、
濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン：３５／６５)で精製して、１−(ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル)−３−(４−ブロモベンジル)ヘ
キサヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル
(５８０ｍｇ)を得た。
【０１８１】(５)３,５−ジクロロフェニルイソシアネ
ート(３０６ｍｇ)を上記で得た化合物(５８０ｍｇ)の無
水トルエン溶液に加え、反応混合物を９５℃まで加熱し
た。反応の進行をＭＳ(４７０でのピークの発現を追跡
して)でモニターした。さらに３,５−ジクロロフェニル
イソシアネート(３０６ｍｇ)を、２４時間後と４８時間
後にそれぞれ加えた。合計で５０時間後、反応混合物を
ＥｔＯＡｃ／水と共に振盪した。有機層を分離し、水層
をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ4で
乾燥、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ
ゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３０／７０)で精製し、
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、標記化合物(３
０３ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５９２(Ｍ＋Ｎａ)+。
ート(３０６ｍｇ)を上記で得た化合物(５８０ｍｇ)の無
水トルエン溶液に加え、反応混合物を９５℃まで加熱し
た。反応の進行をＭＳ(４７０でのピークの発現を追跡
して)でモニターした。さらに３,５−ジクロロフェニル
イソシアネート(３０６ｍｇ)を、２４時間後と４８時間
後にそれぞれ加えた。合計で５０時間後、反応混合物を
ＥｔＯＡｃ／水と共に振盪した。有機層を分離し、水層
をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ4で
乾燥、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ
ゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３０／７０)で精製し、
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、標記化合物(３
０３ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５９２(Ｍ＋Ｎａ)+。
【０１８２】製造例５４：６−(４−ブロモベンジル)−
８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,２,８−トリアザ
ビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン ２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−６−(４−ブロ
モベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,２,
８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオ
ン(２６０ｍｇ)をＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2(５０％、５ｍＬ)
に溶解し、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物
をついで減圧下濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)に再溶解
し、ＤＩＥＡ(０.２２ｍＬ)を加えた。混合物を室温で
３０分間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2／水と共に振盪した。有機
層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。集めた有機
層をＭｇＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。残渣を
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶して標記化合物(１８０
ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７０(Ｍ+)。
８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,２,８−トリアザ
ビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン ２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−６−(４−ブロ
モベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,２,
８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオ
ン(２６０ｍｇ)をＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2(５０％、５ｍＬ)
に溶解し、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物
をついで減圧下濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)に再溶解
し、ＤＩＥＡ(０.２２ｍＬ)を加えた。混合物を室温で
３０分間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2／水と共に振盪した。有機
層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。集めた有機
層をＭｇＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。残渣を
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶して標記化合物(１８０
ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７０(Ｍ+)。
【０１８３】製造例５５：３−(２,６−ジクロロ−４−
ピリジル)−５−(４−ブロモベンジル)−１,３−ジアザ
ビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
ピリジル)−５−(４−ブロモベンジル)−１,３−ジアザ
ビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化３０】
(上記反応工程式中、
【化３１】
は樹脂ポリマーを意味する)
【０１８４】(１)Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)
−２−(４−ブロモベンジル)プロリンエチルエステル
(３.００ｇ)、ＬｉＯＨ(１０ミリモル)、ＴＨＦ(２５ｍ
Ｌ)、ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)および水(５ｍＬ)の混合物を
室温で一晩攪拌した。混合物をついで７４℃で一晩加熱
した。混合物を減圧下濃縮し、水を加えた。混合物をＥ
ｔ 2Ｏで洗浄し、水層を１Ｎ Ｈ2ＳＯ4で酸性とした。水
層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、蒸発してＮ−(ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル)−２−(４−ブロモベンジル)プロリ
ン(３.０２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)２８４(ＭＨ+−ｔ
−Ｂoc)。融点：１４３.９℃。 (２)上記で得た化合物(２.４５ｇ)のＤＭＦ(１００ｍ
Ｌ)溶液をメリーフィールド樹脂(Merrifield Resin)
(４.７０ｇ)とＫＦ(１.１ｇ)に加えた。得られた混合物
を窒素雰囲気下８０℃で一晩攪拌した。樹脂を濾過し、
ＭｅＯＨ、水およびＣＨ2Ｃｌ2で充分に洗浄し、ついで
終夜減圧下乾燥して、樹脂担持Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル)−２−(４−ブロモベンジル)プロリン
(６.６６ｇ)を得た。ＦＴＩＲ(ｃｍ-1)１７４０、１６
９７、１３９７、１１３１、１０１１。
−２−(４−ブロモベンジル)プロリンエチルエステル
(３.００ｇ)、ＬｉＯＨ(１０ミリモル)、ＴＨＦ(２５ｍ
Ｌ)、ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)および水(５ｍＬ)の混合物を
室温で一晩攪拌した。混合物をついで７４℃で一晩加熱
した。混合物を減圧下濃縮し、水を加えた。混合物をＥ
ｔ 2Ｏで洗浄し、水層を１Ｎ Ｈ2ＳＯ4で酸性とした。水
層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、蒸発してＮ−(ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル)−２−(４−ブロモベンジル)プロリ
ン(３.０２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)２８４(ＭＨ+−ｔ
−Ｂoc)。融点：１４３.９℃。 (２)上記で得た化合物(２.４５ｇ)のＤＭＦ(１００ｍ
Ｌ)溶液をメリーフィールド樹脂(Merrifield Resin)
(４.７０ｇ)とＫＦ(１.１ｇ)に加えた。得られた混合物
を窒素雰囲気下８０℃で一晩攪拌した。樹脂を濾過し、
ＭｅＯＨ、水およびＣＨ2Ｃｌ2で充分に洗浄し、ついで
終夜減圧下乾燥して、樹脂担持Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル)−２−(４−ブロモベンジル)プロリン
(６.６６ｇ)を得た。ＦＴＩＲ(ｃｍ-1)１７４０、１６
９７、１３９７、１１３１、１０１１。
【０１８５】(３)上記で得た化合物をＴＦＡの５０％Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2溶液を用いて脱保護し、充分に洗浄して、樹脂
担持２−(４−ブロモベンジル)プロリン(６.０９ｇ)を
得た。ＦＴＩＲ(ｃｍ-1)１７２２。
Ｈ2Ｃｌ2溶液を用いて脱保護し、充分に洗浄して、樹脂
担持２−(４−ブロモベンジル)プロリン(６.０９ｇ)を
得た。ＦＴＩＲ(ｃｍ-1)１７２２。
【０１８６】(４)上記で得た化合物(２００ｍｇ)に２,
６−ジクロロ−４−ピリジルイソシアネート(５当量)の
ＤＭＦ溶液を加えた。この混合物を室温下密閉容器内で
終夜振盪した。混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦ、水およ
びＭｅＯＨで洗浄し、風乾して樹脂担持Ｎ−[(２,６−
ジクロロ−４−ピリジル)カルバモイル]−２−(４−ブ
ロモベンジル)プロリンを得た。
６−ジクロロ−４−ピリジルイソシアネート(５当量)の
ＤＭＦ溶液を加えた。この混合物を室温下密閉容器内で
終夜振盪した。混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦ、水およ
びＭｅＯＨで洗浄し、風乾して樹脂担持Ｎ−[(２,６−
ジクロロ−４−ピリジル)カルバモイル]−２−(４−ブ
ロモベンジル)プロリンを得た。
【０１８７】(５)ＤＩＥＡ(３５０μＬ)のＤＭＦ(５ｍ
Ｌ)溶液を上記で得た化合物に加え、得られた混合物を
５０℃で２時間振盪し、ついで室温下終夜振盪した。樹
脂を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を蒸発させた。残
渣を逆相ＨＰＬＣ(０％−７０％のＣＨ3ＣＮ水溶液の勾
配溶出)で精製して３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジ
ル)−５−(４−ブロモベンジル)−１,３−ジアザビシク
ロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(５８.０ｍｇ)を
得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)：４５６(ＭＨ+)；融点：７６.３
℃。
Ｌ)溶液を上記で得た化合物に加え、得られた混合物を
５０℃で２時間振盪し、ついで室温下終夜振盪した。樹
脂を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を蒸発させた。残
渣を逆相ＨＰＬＣ(０％−７０％のＣＨ3ＣＮ水溶液の勾
配溶出)で精製して３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジ
ル)−５−(４−ブロモベンジル)−１,３−ジアザビシク
ロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(５８.０ｍｇ)を
得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)：４５６(ＭＨ+)；融点：７６.３
℃。
【０１８８】製造例５６:８−(ｔ−ブトキシカルボニ
ル)−５−(４−シアノベンジル)−３−(２,６−ジクロ
ロ−４−ピリジル)−１,３,８−トリアザビシクロ[３.
３.０]オクタン−２,４−ジオン
ル)−５−(４−シアノベンジル)−３−(２,６−ジクロ
ロ−４−ピリジル)−１,３,８−トリアザビシクロ[３.
３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化３２】
【０１８９】(１)アザ−プロリン誘導体４をＮ−メチル
−Ｎ−トシルアクリルアミド１から、カレイラら(J. A
m. Chem. Soc., 1997, 119, 8379)の方法に従って合成
した。
−Ｎ−トシルアクリルアミド１から、カレイラら(J. A
m. Chem. Soc., 1997, 119, 8379)の方法に従って合成
した。
【０１９０】(２)アザ−プロリン４(１.７ｇ)の無水Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2(３０ｍＬ)溶液に３,５−ジクロロピリド−４
−イルイソシアネート(１ｇ)を窒素雰囲気下で加えた。
溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃
縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン＝２５／７５)で精製してウレア５(２.２ｇ)を
得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５７３(ＭＨ+)。
Ｈ2Ｃｌ2(３０ｍＬ)溶液に３,５−ジクロロピリド−４
−イルイソシアネート(１ｇ)を窒素雰囲気下で加えた。
溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃
縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン＝２５／７５)で精製してウレア５(２.２ｇ)を
得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５７３(ＭＨ+)。
【０１９１】(３)ウレア５(１.９５ｇ)の無水トルエン
／ＤＭＥ(５０ｍＬ／１２ｍＬ)懸濁液にトリエチルアミ
ン(０.１８ｍＬ)を加えた。反応混合物を５０℃で１８
時間加熱し、ついで減圧下濃縮し、さらにクロマトグラ
フィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１／９)で精
製して二環性誘導体６(０.９５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)３８７(Ｍ)。
／ＤＭＥ(５０ｍＬ／１２ｍＬ)懸濁液にトリエチルアミ
ン(０.１８ｍＬ)を加えた。反応混合物を５０℃で１８
時間加熱し、ついで減圧下濃縮し、さらにクロマトグラ
フィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１／９)で精
製して二環性誘導体６(０.９５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)３８７(Ｍ)。
【０１９２】(４)調製したばかりのＬＤＡ(１.５５ミリ
モル)を二環性化合物６(０.５ｇ)の無水ＴＨＦ／Ｎ,Ｎ'
−ジメチルプロピレンウレア(８ｍＬ／１ｍＬ)溶液に、
−７８℃で窒素雰囲気下加えて橙色溶液を得た。これを
−７８℃で２０分間攪拌後、４−シアノ−α−ブロモト
ルエン(３８２ｍｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液をカニューラ
を通じて加え、反応混合物を−７８℃で２.５時間攪拌
し、ついで室温下０.５時間時間攪拌した。水(３０ｍ
Ｌ)とＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)を加え、混合物を振盪し
た。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機
相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過および減圧下濃縮した。残
渣をＨＰＬＣ(シリカゲル、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ＝５０／５
０)で精製して標記化合物(１５６ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ
／ｚ)５０２(Ｍ+)；融点：１７９℃。
モル)を二環性化合物６(０.５ｇ)の無水ＴＨＦ／Ｎ,Ｎ'
−ジメチルプロピレンウレア(８ｍＬ／１ｍＬ)溶液に、
−７８℃で窒素雰囲気下加えて橙色溶液を得た。これを
−７８℃で２０分間攪拌後、４−シアノ−α−ブロモト
ルエン(３８２ｍｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液をカニューラ
を通じて加え、反応混合物を−７８℃で２.５時間攪拌
し、ついで室温下０.５時間時間攪拌した。水(３０ｍ
Ｌ)とＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)を加え、混合物を振盪し
た。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機
相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過および減圧下濃縮した。残
渣をＨＰＬＣ(シリカゲル、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ＝５０／５
０)で精製して標記化合物(１５６ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ
／ｚ)５０２(Ｍ+)；融点：１７９℃。
【０１９３】製造例５７：５−(４−シアノベンジル)−
３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３,８−ト
リアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３,８−ト
リアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化３３】
製造例５６で得た化合物(１０２ｍｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(５
ｍＬ)溶液に−１０℃でＴＦＡ(１ｍＬ)を加えた。室温
まで加温後、反応混合物を合計１時間攪拌し、反応混合
物を０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ(４.５ｍＬ)を加えた。
２時間後、水(２０ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)を加
え、混合物を振盪した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽
出した。集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減
圧下濃縮した。残渣を液体クロマトグラフィー(シリカ
ゲル、ＥｔＯＡｃ)で精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンか
ら再結晶して標記化合物(６２ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)４０２(Ｍ)；融点：１８７℃。
ｍＬ)溶液に−１０℃でＴＦＡ(１ｍＬ)を加えた。室温
まで加温後、反応混合物を合計１時間攪拌し、反応混合
物を０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ(４.５ｍＬ)を加えた。
２時間後、水(２０ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)を加
え、混合物を振盪した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽
出した。集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減
圧下濃縮した。残渣を液体クロマトグラフィー(シリカ
ゲル、ＥｔＯＡｃ)で精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンか
ら再結晶して標記化合物(６２ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)４０２(Ｍ)；融点：１８７℃。
【０１９４】製造例５８：(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(ト
リフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ
−４−ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシ
クロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；および 製造例５９：(５Ｓ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメ
トキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジ
ル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.
０]オクタン−２,４−ジオン
リフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ
−４−ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシ
クロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；および 製造例５９：(５Ｓ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメ
トキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジ
ル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.
０]オクタン−２,４−ジオン
【化３４】
【０１９５】工程１：Ｌ−４−トランス−ヒドロキシプ
ロリンメチルエステル塩酸塩(５.２５ｇ)のＴＨＦ(５０
ｍＬ)とＤＩＥＡ(１０ｍＬ)懸濁液に２,６−ジクロロピ
リド−４−イルイソシアネート(７.００ｇ)を加えた。
終夜攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ
に溶解し、０.５Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過して濃縮した。残渣を
ＣＨ2Ｃｌ2に懸濁し、白色固体を濾過してウレア誘導体
ＩＩ(７.１２ｇ)を得た。
ロリンメチルエステル塩酸塩(５.２５ｇ)のＴＨＦ(５０
ｍＬ)とＤＩＥＡ(１０ｍＬ)懸濁液に２,６−ジクロロピ
リド−４−イルイソシアネート(７.００ｇ)を加えた。
終夜攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ
に溶解し、０.５Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過して濃縮した。残渣を
ＣＨ2Ｃｌ2に懸濁し、白色固体を濾過してウレア誘導体
ＩＩ(７.１２ｇ)を得た。
【０１９６】工程２：上記ウレア誘導体ＩＩ(７.１２
ｇ)のＣＨ3ＣＮ(１５０ｍＬ)懸濁液にイミダゾール(２.
９２ｇ)とｔＢＤＭＳＣｌ(６.５２ｇ)を加えた。７時間
後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解
し、０.５Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮して目的生成物Ｉ
ＩＩ(１０.２３ｇ)を得た。
ｇ)のＣＨ3ＣＮ(１５０ｍＬ)懸濁液にイミダゾール(２.
９２ｇ)とｔＢＤＭＳＣｌ(６.５２ｇ)を加えた。７時間
後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解
し、０.５Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮して目的生成物Ｉ
ＩＩ(１０.２３ｇ)を得た。
【０１９７】工程３：上記で得たウレア誘導体(１０.２
３ｇ)のＣＨ3ＣＮ(１００ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(５.０ｍ
Ｌ)を加え、還流下加熱した。２日間還流後、反応混合
物を濃縮し、クロマトグラフィー(２：９８＝ＭｅＯＨ
／ＣＨ2Ｃｌ2)で精製して目的化合物ＩＶ(７.１６ｇ)を
得た。
３ｇ)のＣＨ3ＣＮ(１００ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(５.０ｍ
Ｌ)を加え、還流下加熱した。２日間還流後、反応混合
物を濃縮し、クロマトグラフィー(２：９８＝ＭｅＯＨ
／ＣＨ2Ｃｌ2)で精製して目的化合物ＩＶ(７.１６ｇ)を
得た。
【０１９８】工程４：工程３で得た化合物(３.５５ｇ)
を、製造例５６、工程４と同様の工程でベンジル化し
て、５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−
(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−(ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ)−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンを得た。ジアステ
レオマー５Ｒ,７Ｒ(２.７６ｇ)と５Ｓ,７Ｒ(０.３ｇ)の
分離は、クロマトグラフィー(溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2)で行
った。
を、製造例５６、工程４と同様の工程でベンジル化し
て、５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−
(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−(ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ)−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンを得た。ジアステ
レオマー５Ｒ,７Ｒ(２.７６ｇ)と５Ｓ,７Ｒ(０.３ｇ)の
分離は、クロマトグラフィー(溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2)で行
った。
【０１９９】工程５：工程４で得た両ジアステレオマー
をそれぞれ製造例２(工程４)と同様に処理して以下の化
合物を得た。 (５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジ
ル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ヒド
ロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン；１.８６ｇ、ＭＳ(ｍ／ｚ)４７６[Ｍ
Ｈ+]；融点：５２.４℃。 (５Ｓ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジ
ル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ヒド
ロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン：０.１８ｇ、ＭＳ(ｍ／ｚ)４７６[Ｍ
Ｈ+]；融点：１６２.３℃。
をそれぞれ製造例２(工程４)と同様に処理して以下の化
合物を得た。 (５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジ
ル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ヒド
ロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン；１.８６ｇ、ＭＳ(ｍ／ｚ)４７６[Ｍ
Ｈ+]；融点：５２.４℃。 (５Ｓ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジ
ル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ヒド
ロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン：０.１８ｇ、ＭＳ(ｍ／ｚ)４７６[Ｍ
Ｈ+]；融点：１６２.３℃。
【０２００】製造例６０：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−シア
ノベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−
７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オ
クタン−２,４−ジオン 標記化合物を製造例５８と同様にして得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)４１７[ＭＨ+]；融点：９７.６℃。
ノベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−
７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オ
クタン−２,４−ジオン 標記化合物を製造例５８と同様にして得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)４１７[ＭＨ+]；融点：９７.６℃。
【０２０１】製造例６１：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロ
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒ
ドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン
−２,４−ジオン 標記化合物を製造例５８と同様にして、工程４で４−ブ
ロモベンジルブロミドを用いて合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)
４６９[ＭＨ+]；融点：６０.４℃。
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒ
ドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン
−２,４−ジオン 標記化合物を製造例５８と同様にして、工程４で４−ブ
ロモベンジルブロミドを用いて合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)
４６９[ＭＨ+]；融点：６０.４℃。
【０２０２】製造例６２：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(ト
リフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ
−４−ピリジル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 標記化合物を(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメ
トキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジ
ル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.
０]オクタン−２,４−ジオンから、工程２で加熱しない
こと以外は製造例３と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／
ｚ)５０１[ＭＨ+]；融点：１３９.９℃。
リフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ
−４−ピリジル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 標記化合物を(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメ
トキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジ
ル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.
０]オクタン−２,４−ジオンから、工程２で加熱しない
こと以外は製造例３と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／
ｚ)５０１[ＭＨ+]；融点：１３９.９℃。
【０２０３】製造例６３：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(ト
リフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ
−４−ピリジル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 標記化合物を(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメ
トキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジ
ル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オ
クタン−２,４−ジオンから、製造例４７と同様にして
合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７５[ＭＨ+]；融点：１５０.
６℃。
リフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ
−４−ピリジル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 標記化合物を(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメ
トキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジ
ル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オ
クタン−２,４−ジオンから、製造例４７と同様にして
合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７５[ＭＨ+]；融点：１５０.
６℃。
【０２０４】製造例６４：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(ト
リフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ
−４−ピリジル)−７−アセタミド−１,３−ジアザビシ
クロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 標記化合物を(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメ
トキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジ
ル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オ
クタン−２,４−ジオンから、製造例４８と同様にして
合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１７[ＭＨ+]；融点：１２６.
９℃。
リフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ
−４−ピリジル)−７−アセタミド−１,３−ジアザビシ
クロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 標記化合物を(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメ
トキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジ
ル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オ
クタン−２,４−ジオンから、製造例４８と同様にして
合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１７[ＭＨ+]；融点：１２６.
９℃。
【０２０５】製造例６５：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(ト
リフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ
−４−ピリジル)−７−(エチルウレア)−１,３−ジアザ
ビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン (５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジ
ル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アミ
ノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４
−ジオン(０.０８５ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にエチル
イソシアネート(２５ｍＬ)を加えた。室温で終夜攪拌
後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ
ゲル、９８：２＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ)で精製して標
記化合物(０.０９５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５４６[Ｍ
Ｈ+]；融点：２２７.５℃。
リフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ
−４−ピリジル)−７−(エチルウレア)−１,３−ジアザ
ビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン (５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジ
ル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アミ
ノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４
−ジオン(０.０８５ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にエチル
イソシアネート(２５ｍＬ)を加えた。室温で終夜攪拌
後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ
ゲル、９８：２＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ)で精製して標
記化合物(０.０９５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５４６[Ｍ
Ｈ+]；融点：２２７.５℃。
【０２０６】製造例６６：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(ト
リフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ
−４−ピリジル)−７−(３−カルボキシプロパノイルア
ミノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン (５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジ
ル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アミ
ノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４
−ジオン(０.１５５ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(４ｍＬ)溶液に無
水コハク酸(０.０７２ｇ)とＤＭＡＰ(触媒量)を加え
た。４時間後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィ
ー(シリカゲル、９５：５＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ)で精
製して標記化合物(０.１８２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)
５７５[ＭＨ+]；融点：１０１.９℃。
リフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ
−４−ピリジル)−７−(３−カルボキシプロパノイルア
ミノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン (５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジ
ル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アミ
ノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４
−ジオン(０.１５５ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(４ｍＬ)溶液に無
水コハク酸(０.０７２ｇ)とＤＭＡＰ(触媒量)を加え
た。４時間後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィ
ー(シリカゲル、９５：５＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ)で精
製して標記化合物(０.１８２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)
５７５[ＭＨ+]；融点：１０１.９℃。
【０２０７】製造例６７：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(ト
リフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ
−４−ピリジル)−７−(イソニコチノイルアミノ)−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン (５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジ
ル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アミ
ノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４
−ジオン(０.０７５ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にイソニ
コチン酸(０.０４１ｇ)、ＥＤＣ(０.０５０ｇ)、ＨＯＢ
ｔ(０.０５７ｇ)、およびＤＩＥＡ(０.１０ｍＬ)を加え
た。室温で終夜攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣を
ＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ3と食塩水で洗浄、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ
ー(シリカゲル：９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ)で精
製して標記化合物(０.１０３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)
５８０[ＭＨ+]；融点：１４８℃。
リフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ
−４−ピリジル)−７−(イソニコチノイルアミノ)−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン (５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジ
ル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アミ
ノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４
−ジオン(０.０７５ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にイソニ
コチン酸(０.０４１ｇ)、ＥＤＣ(０.０５０ｇ)、ＨＯＢ
ｔ(０.０５７ｇ)、およびＤＩＥＡ(０.１０ｍＬ)を加え
た。室温で終夜攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣を
ＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ3と食塩水で洗浄、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ
ー(シリカゲル：９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ)で精
製して標記化合物(０.１０３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)
５８０[ＭＨ+]；融点：１４８℃。
【０２０８】製造例６８：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(ト
リフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ
−４−ピリジル)−７−(ジメチルアミノアセチルアミ
ノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン 標記化合物を製造例６７と類似方法で合成した。ＭＳ
(ｍ／ｚ)５８０[ＭＨ+]；融点：２５２℃。
リフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ
−４−ピリジル)−７−(ジメチルアミノアセチルアミ
ノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン 標記化合物を製造例６７と類似方法で合成した。ＭＳ
(ｍ／ｚ)５８０[ＭＨ+]；融点：２５２℃。
【０２０９】製造例６９：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(ト
リフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ
−４−ピリジル)−７−[３−(４−メチル−１−ピペラ
ジニルカルボニル)プロパノイルアミノ]−１,３−ジア
ザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 製造例６６で得た化合物(０.１２ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)
溶液にＮ−メチルピペラジン(５０μＬ)、ＥＤＣ(０.９
０ｇ)、ＨＯＢｔ(０.０９０ｇ)、およびＤＩＥＡ(０.１
０ｍＬ)を加えた。終夜攪拌後、反応混合物を濃縮し
た。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水と食塩水で洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮、クロマトグラフィー
(シリカゲル、９５：５＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ)で精製
して標記化合物(０.１０ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６５
７[ＭＨ+]；融点：７０℃。
リフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ
−４−ピリジル)−７−[３−(４−メチル−１−ピペラ
ジニルカルボニル)プロパノイルアミノ]−１,３−ジア
ザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 製造例６６で得た化合物(０.１２ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)
溶液にＮ−メチルピペラジン(５０μＬ)、ＥＤＣ(０.９
０ｇ)、ＨＯＢｔ(０.０９０ｇ)、およびＤＩＥＡ(０.１
０ｍＬ)を加えた。終夜攪拌後、反応混合物を濃縮し
た。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水と食塩水で洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮、クロマトグラフィー
(シリカゲル、９５：５＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ)で精製
して標記化合物(０.１０ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６５
７[ＭＨ+]；融点：７０℃。
【０２１０】製造例７０：(５Ｒ)−５−[４−(トリフル
オロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−
ピリジル)−７−オキソ−１,３−ジアザビシクロ[３.
３.０]オクタン−２,４−ジオン ＰＤＣ(０.４０ｇ)を(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフル
オロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−
ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.２１ｇ)のＣＨ
2Ｃｌ2(１０ｍＬ)に加えた。追加のＰＤＣを２４時間後
に０.４３ｇ、ついで９６時間後に１.１９ｇ加えた。反
応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈、水、０.５Ｎ塩酸および
食塩水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮し、ク
ロマトグラフィー(シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2)で精製して
標記化合物(０.１３４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７４
[ＭＨ+]；融点：１６６℃。
オロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−
ピリジル)−７−オキソ−１,３−ジアザビシクロ[３.
３.０]オクタン−２,４−ジオン ＰＤＣ(０.４０ｇ)を(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフル
オロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−
ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.２１ｇ)のＣＨ
2Ｃｌ2(１０ｍＬ)に加えた。追加のＰＤＣを２４時間後
に０.４３ｇ、ついで９６時間後に１.１９ｇ加えた。反
応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈、水、０.５Ｎ塩酸および
食塩水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮し、ク
ロマトグラフィー(シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2)で精製して
標記化合物(０.１３４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７４
[ＭＨ+]；融点：１６６℃。
【０２１１】製造例７１：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロ
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒ
ドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン
−２,４−ジオン 製造例２と同様にして、(４Ｓ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル)−４−ヒドロキシＬ−プロリンベンジ
ルエステルを出発物質として用いて、標記化合物を得
た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７０[ＭＨ+]；融点：１１３.６℃。
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒ
ドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン
−２,４−ジオン 製造例２と同様にして、(４Ｓ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル)−４−ヒドロキシＬ−プロリンベンジ
ルエステルを出発物質として用いて、標記化合物を得
た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７０[ＭＨ+]；融点：１１３.６℃。
【０２１２】製造例７２：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロ
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ア
ジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン 標記化合物を(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)
−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−
１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジ
オンから、製造例３と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／
ｚ)４９５[ＭＨ+]；融点：８３.４℃。
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ア
ジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン 標記化合物を(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)
−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−
１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジ
オンから、製造例３と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／
ｚ)４９５[ＭＨ+]；融点：８３.４℃。
【０２１３】製造例７３：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロ
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ア
ミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン 標記化合物を(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)
−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アジド−１,３
−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
から製造例４７と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４
６９[ＭＨ+]；融点：８７.４℃。
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ア
ミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン 標記化合物を(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)
−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アジド−１,３
−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
から製造例４７と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４
６９[ＭＨ+]；融点：８７.４℃。
【０２１４】還元工程中、二個の脱離生成物を、実施例
７４と実施例７５の１０：１混合物として１１％の合計
収率で単離した。 製造例７４：(５Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−
(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクト−６−エン−２,４−ジオン
７４と実施例７５の１０：１混合物として１１％の合計
収率で単離した。 製造例７４：(５Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−
(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクト−６−エン−２,４−ジオン
【化３５】
ＭＳ(ｍ／ｚ)４７４[ＭＮａ+]；融点：９７℃。
【０２１５】製造例７５：(５Ｒ)−５−(４−ブロモベ
ンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジ
アザビシクロ[３.３.０]オクト−７−エン−２,４−ジ
オン
ンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジ
アザビシクロ[３.３.０]オクト−７−エン−２,４−ジ
オン
【化３６】
ＭＳ(ｍ／ｚ)４７４[ＭＮａ+]；融点：５２℃。
【０２１６】製造例７６：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロ
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ア
セタミド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン
−２,４−ジオン 標記化合物を(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)
−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アミノ−１,３
−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
から、製造例４８と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)
５１１[ＭＨ+]；融点：１５６.９℃.
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ア
セタミド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン
−２,４−ジオン 標記化合物を(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)
−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アミノ−１,３
−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
から、製造例４８と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)
５１１[ＭＨ+]；融点：１５６.９℃.
【０２１７】製造例７７：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロ
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ベ
ンズアミド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタ
ン−２,４−ジオン (５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５
−ジクロロフェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシ
クロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.０６５ｇ)
のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.５０ｍＬ)とベン
ゾイルクロリド(０.２０ｍＬ)を加えた。３.５時間後、
反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲ
ル；９８：２＝ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール)で精製して標
記化合物(０.０７３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５９４[Ｍ
Ｎａ+]；融点：１４９.６℃。
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ベ
ンズアミド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタ
ン−２,４−ジオン (５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５
−ジクロロフェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシ
クロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.０６５ｇ)
のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.５０ｍＬ)とベン
ゾイルクロリド(０.２０ｍＬ)を加えた。３.５時間後、
反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲ
ル；９８：２＝ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール)で精製して標
記化合物(０.０７３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５９４[Ｍ
Ｎａ+]；融点：１４９.６℃。
【０２１８】製造例７８〜７９
以下の化合物を製造例７７と類似の方法で合成した。
【表４】
【０２１９】製造例８０：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロ
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−
(４−ｔ−ブトキシカルボニルベンゾイルアミノ)−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン 標記化合物を(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)
−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アミノ−１,３
−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
から、製造例６７と同様の方法で得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６
７０[Ｍ−Ｈ]-；融点：１１２℃。
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−
(４−ｔ−ブトキシカルボニルベンゾイルアミノ)−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン 標記化合物を(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)
−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アミノ−１,３
−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
から、製造例６７と同様の方法で得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６
７０[Ｍ−Ｈ]-；融点：１１２℃。
【０２２０】製造例８１：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロ
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−
(４−カルボキシベンゾイルアミノ)−１,３−ジアザビ
シクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 製造例８０で得た化合物(０.１６１ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(４
ｍＬ)溶液にＴＦＡ(１ｍＬ)を加えた。室温で３時間
後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水と食塩水で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮し、クロマトグ
ラフィー(シリカゲル；８０：２０＝ＣＨ2Ｃｌ2：Ｍｅ
ＯＨ)で精製して標記化合物(０.１３３ｇ)を得た。ＭＳ
(ｍ／ｚ)６１４[Ｍ−Ｈ]-。
モベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−
(４−カルボキシベンゾイルアミノ)−１,３−ジアザビ
シクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 製造例８０で得た化合物(０.１６１ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(４
ｍＬ)溶液にＴＦＡ(１ｍＬ)を加えた。室温で３時間
後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水と食塩水で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮し、クロマトグ
ラフィー(シリカゲル；８０：２０＝ＣＨ2Ｃｌ2：Ｍｅ
ＯＨ)で精製して標記化合物(０.１３３ｇ)を得た。ＭＳ
(ｍ／ｚ)６１４[Ｍ−Ｈ]-。
【０２２１】製造例８２：５−(４−ブロモベンジル)−
３−(３,５−ジクロロフェニル)−８−オキソ−１,３−
ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
３−(３,５−ジクロロフェニル)−８−オキソ−１,３−
ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化３７】
【０２２２】工程１：ピログルタミン酸エチルエステル
(４.０９ｇ)のＴＨＦ溶液に−７８℃でＫＨＭＤＳ(１
２.７５ｇ)を加えた。３０分後、４−ブロモベンジルブ
ロミド(６.７９ｇ)のＴＨＦ(２５ｍＬ)溶液を加えた。
反応混合物を室温まで１時間かけて加温した。室温で１
時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶
解し、０.１Ｎ塩酸と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥、濾過、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル；
９５：５＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ)で精製してベンジル
化誘導体(５.００ｇ)を得た。
(４.０９ｇ)のＴＨＦ溶液に−７８℃でＫＨＭＤＳ(１
２.７５ｇ)を加えた。３０分後、４−ブロモベンジルブ
ロミド(６.７９ｇ)のＴＨＦ(２５ｍＬ)溶液を加えた。
反応混合物を室温まで１時間かけて加温した。室温で１
時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶
解し、０.１Ｎ塩酸と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥、濾過、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル；
９５：５＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ)で精製してベンジル
化誘導体(５.００ｇ)を得た。
【０２２３】工程２：ウレア化合物を製造例１(工程３)
と同様にして合成した。
と同様にして合成した。
【０２２４】工程３：上記で得た化合物(０.１０ｇ)の
ＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液を２Ｎ ＬｉＯＨ(０.１ｍＬ)で処
理した。２時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔ
ＯＡｃに溶解し、０.５Ｎ塩酸と食塩水で洗浄、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥、濾過し、濃縮して酸化合物(０.１ｇ)を得
た。
ＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液を２Ｎ ＬｉＯＨ(０.１ｍＬ)で処
理した。２時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔ
ＯＡｃに溶解し、０.５Ｎ塩酸と食塩水で洗浄、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥、濾過し、濃縮して酸化合物(０.１ｇ)を得
た。
【０２２５】工程４：上記で得た粗製酸化合物のＴＨＦ
(１０ｍＬ)溶液にＥＤＣ(０.１７ｇ)、ＨＯＢｔ(０.１
１ｇ)およびＤＩＥＡ(０.１ｍＬ)を加えた。終夜攪拌
後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解
し、０.５Ｎ塩酸と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲ
ル、９５：５＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ)で精製して標記
化合物(０.０４８ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９１[ＭＮ
ａ+]；融点：２２９.６℃。
(１０ｍＬ)溶液にＥＤＣ(０.１７ｇ)、ＨＯＢｔ(０.１
１ｇ)およびＤＩＥＡ(０.１ｍＬ)を加えた。終夜攪拌
後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解
し、０.５Ｎ塩酸と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲ
ル、９５：５＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ)で精製して標記
化合物(０.０４８ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９１[ＭＮ
ａ+]；融点：２２９.６℃。
【０２２６】製造例８３：(７Ｓ)−５−(４−ブロモベ
ンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−フェニ
ル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４
−ジオン
ンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−フェニ
ル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４
−ジオン
【化３８】
【０２２７】工程１：酸化合物Ｉ(１.０ｇ)のＣＨ2Ｃｌ
2(１０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.９０ｍＬ)、ＨＯＢｔ
(０.５３ｇ)、ＥＤＣ(０.８３ｇ)およびＭｅＯＨ(０.１
０ｍＬ)を加えた。終夜攪拌後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ
2で希釈し、１Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮して目的エステル
化合物ＩＩ(０.９７ｇ)を得た。
2(１０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.９０ｍＬ)、ＨＯＢｔ
(０.５３ｇ)、ＥＤＣ(０.８３ｇ)およびＭｅＯＨ(０.１
０ｍＬ)を加えた。終夜攪拌後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ
2で希釈し、１Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮して目的エステル
化合物ＩＩ(０.９７ｇ)を得た。
【０２２８】工程２：上記で得た化合物を製造例２６
(工程４)に記載の方法と同様に処理して化合物ＩＩＩの
ジアステレオマー混合物を得た。 工程３：上記で得た化合物を製造例１(工程２)と同様に
処理した。 工程４：上記で得た化合物を製造例１(工程３)と同様に
処理した。 工程５：標記化合物を製造例２１(工程２)と同様にして
合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５１(ＭＮａ+)；融点：１２
３.５℃。
(工程４)に記載の方法と同様に処理して化合物ＩＩＩの
ジアステレオマー混合物を得た。 工程３：上記で得た化合物を製造例１(工程２)と同様に
処理した。 工程４：上記で得た化合物を製造例１(工程３)と同様に
処理した。 工程５：標記化合物を製造例２１(工程２)と同様にして
合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５１(ＭＮａ+)；融点：１２
３.５℃。
【０２２９】製造例８４：５−(４−ブロモベンジル)−
３−(２−クロロ−６−ジメチルアミノ−４−ピリジル)
−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−
ジオン 製造例３９の化合物(０.２６ｇ)と(Ｍｅ)2ＮＨ(２Ｍ
ＴＨＦ溶液、５ｍＬ)の混合物を密閉試験管内で８０℃
で２時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＨから
結晶化して標記化合物(０.１６ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)４６４(ＭＨ+)；融点：１９４.３℃。
３−(２−クロロ−６−ジメチルアミノ−４−ピリジル)
−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−
ジオン 製造例３９の化合物(０.２６ｇ)と(Ｍｅ)2ＮＨ(２Ｍ
ＴＨＦ溶液、５ｍＬ)の混合物を密閉試験管内で８０℃
で２時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＨから
結晶化して標記化合物(０.１６ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)４６４(ＭＨ+)；融点：１９４.３℃。
【０２３０】製造例８５：５−(４−ブロモベンジル)−
３−(２−クロロ−６−メチルアミノ−４−ピリジル)−
１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジ
オン ジメチルアミンをメチルアミンに置き換える以外は、上
記の方法(製造例８４)に従って標記化合物を合成した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)４５０(ＭＨ+)。
３−(２−クロロ−６−メチルアミノ−４−ピリジル)−
１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジ
オン ジメチルアミンをメチルアミンに置き換える以外は、上
記の方法(製造例８４)に従って標記化合物を合成した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)４５０(ＭＨ+)。
【０２３１】製造例８６〜９７
以下の化合物を必要なボロン酸を用いて製造例７と同様
にして合成した。クロマトグラフィー(シリカゲル、Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１)で精製してモノ置換二環
化合物１とジ置換二環化合物２の混合物を得た。
にして合成した。クロマトグラフィー(シリカゲル、Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１)で精製してモノ置換二環
化合物１とジ置換二環化合物２の混合物を得た。
【化３９】
【０２３２】
【表５】
【０２３３】
【表６】
【０２３４】製造例９８：５−(４−シアノベンジル)−
３−[２,６−ビス(２−ピロリル)−４−ピリジル)−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン
３−[２,６−ビス(２−ピロリル)−４−ピリジル)−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン
【化４０】
ＭＳ(ｍ／ｚ)４６３(Ｍ+)。
【０２３５】製造例９９：５−(４−シアノベンジル)−
３−[２−クロロ−６−(２−ピロリル)−４−ピリジル]
−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−
ジオン
３−[２−クロロ−６−(２−ピロリル)−４−ピリジル]
−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−
ジオン
【化４１】
ＭＳ(ｍ／ｚ)４３２(Ｍ+)。標記化合物はそれぞれ製造
例９５と製造例９６の化合物からＴＦＡでＢｏｃ基を除
いて合成した。
例９５と製造例９６の化合物からＴＦＡでＢｏｃ基を除
いて合成した。
【０２３６】製造例１００：６−(４−ブロモベンジル)
−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,２,８−
トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,２,８−
トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
【化４２】
標記化合物を製造例５３と５４の方法と類似の方法で合
成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７０(ＭＨ+)；融点：１９０℃
(分解)。
成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７０(ＭＨ+)；融点：１９０℃
(分解)。
【０２３７】製造例１０１〜１０５は以下の反応工程式
により合成した。
により合成した。
【化４３】
【０２３８】製造例１０１：６−(４−ブロモベンジル)
−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−２−アセチ
ル−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−
７,９−ジオン 製造例１００で得た化合物(８０ｍｇ)の無水ＴＨＦ(２
ｍＬ)溶液に窒素下ＤＩＥＡ(０.０７３ｍＬ)を、ついで
ＡｃＣｌ(０.０２４ｍＬ)を加え、反応混合物を室温下
１８時間攪拌した。水(１０ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(１０ｍ
Ｌ)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。集めた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥、濾
過し、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シ
リカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して標記化合
物(７１ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１３(ＭＨ+)；融
点：９１℃。
−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−２−アセチ
ル−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−
７,９−ジオン 製造例１００で得た化合物(８０ｍｇ)の無水ＴＨＦ(２
ｍＬ)溶液に窒素下ＤＩＥＡ(０.０７３ｍＬ)を、ついで
ＡｃＣｌ(０.０２４ｍＬ)を加え、反応混合物を室温下
１８時間攪拌した。水(１０ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(１０ｍ
Ｌ)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。集めた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥、濾
過し、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シ
リカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して標記化合
物(７１ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１３(ＭＨ+)；融
点：９１℃。
【０２３９】製造例１０２：６−(４−ブロモベンジル)
−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−２−メトキ
シカルボニル−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]
ノナン−７,９−ジオン 製造例１００で得た化合物(６０ｍｇ)の無水ＴＨＦ(２
ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.０４４ｍＬ)、メチルクロロホ
ルメート(０.０２ｍＬ)およびＤＭＡＰ(触媒量)を加え
た。反応混合物を８０℃で３日間攪拌し、その間さらに
メチルクロロホルメート(０.１ｍＬ)を２４時間後と４
８時間後に加えた。水(１０ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(１０ｍ
Ｌ)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。集めた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥、濾
過、ついで減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー
(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して標記化
合物(３７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２９(ＭＨ+)；
融点：８１℃。
−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−２−メトキ
シカルボニル−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]
ノナン−７,９−ジオン 製造例１００で得た化合物(６０ｍｇ)の無水ＴＨＦ(２
ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.０４４ｍＬ)、メチルクロロホ
ルメート(０.０２ｍＬ)およびＤＭＡＰ(触媒量)を加え
た。反応混合物を８０℃で３日間攪拌し、その間さらに
メチルクロロホルメート(０.１ｍＬ)を２４時間後と４
８時間後に加えた。水(１０ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(１０ｍ
Ｌ)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。集めた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥、濾
過、ついで減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー
(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して標記化
合物(３７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２９(ＭＨ+)；
融点：８１℃。
【０２４０】製造例１０３：６−(４−ブロモベンジル)
−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−２−[２−
(メトキシカルボニル)エチル]−１,２,８−トリアザビ
シクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン 製造例１００で得た化合物(８０ｍｇ)を３−ブロモプロ
パン酸メチル(０.５ｍＬ)とＤＩＥＡ(０.０８９ｍＬ)に
溶解し、７３℃で３日間加熱した。反応混合物を濃縮
し、クロマトグラフィー(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン)で精製して標記化合物(３８ｍｇ)を得た。ＭＳ
(ｍ／ｚ)５５７(ＭＨ+)；融点：１５７℃。
−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−２−[２−
(メトキシカルボニル)エチル]−１,２,８−トリアザビ
シクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン 製造例１００で得た化合物(８０ｍｇ)を３−ブロモプロ
パン酸メチル(０.５ｍＬ)とＤＩＥＡ(０.０８９ｍＬ)に
溶解し、７３℃で３日間加熱した。反応混合物を濃縮
し、クロマトグラフィー(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン)で精製して標記化合物(３８ｍｇ)を得た。ＭＳ
(ｍ／ｚ)５５７(ＭＨ+)；融点：１５７℃。
【０２４１】以下の化合物を同様にして合成した。
製造例１０４：６−(４−ブロモベンジル)−８−(２,６
−ジクロロ−４−ピリジル)−２−メトキシカルボニル
メチル−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン
−７,９−ジオン：ＭＳ(ｍ／ｚ)５４３(ＭＨ+)。 製造例１０５：６−(４−ブロモベンジル)−８−(２,６
−ジクロロ−４−ピリジル)−２−[４−(エトキシカル
ボニル)ブチル]−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.
０]ノナン−７,９−ジオン：ＭＳ(ｍ／ｚ)５９９(Ｍ
Ｈ+)。
−ジクロロ−４−ピリジル)−２−メトキシカルボニル
メチル−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン
−７,９−ジオン：ＭＳ(ｍ／ｚ)５４３(ＭＨ+)。 製造例１０５：６−(４−ブロモベンジル)−８−(２,６
−ジクロロ−４−ピリジル)−２−[４−(エトキシカル
ボニル)ブチル]−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.
０]ノナン−７,９−ジオン：ＭＳ(ｍ／ｚ)５９９(Ｍ
Ｈ+)。
【０２４２】製造例１０６：５−(４−シアノベンジル)
−３−(３,５−ジクロロベンジル)−１,３−ジアザビシ
クロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
−３−(３,５−ジクロロベンジル)−１,３−ジアザビシ
クロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化４４】
【０２４３】工程１：１,３−ジアザビシクロ[３.３.
０]オクタン−２,４−ジオン１(５００ｍｇ、J. Med. C
hem., 1995, 38, 3566)、ＰＰｈ3(１.２ｇ)および３,５
−ジクロロベンジルアルコール(６９０ｍｇ)のＴＨＦ
(１０ｍＬ)溶液に０℃でＤＥＡＤ(０.７ｍＬ)を４５分
間かけて滴下した。混合物を室温まで加温し、水／Ｅｔ
ＯＡｃ(それぞれ５０ｍＬずつ)を加え、混合物を振盪し
た。水相を集め、ＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機相を
ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をク
ロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)
で精製し、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏで再結晶して目的のＮ−ベ
ンジル誘導体２(５５０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)２９
９(Ｍ+)。 工程２：製造例５６と同様にアルキル化して標記化合物
を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１４(Ｍ+)；融点：１２４℃。
０]オクタン−２,４−ジオン１(５００ｍｇ、J. Med. C
hem., 1995, 38, 3566)、ＰＰｈ3(１.２ｇ)および３,５
−ジクロロベンジルアルコール(６９０ｍｇ)のＴＨＦ
(１０ｍＬ)溶液に０℃でＤＥＡＤ(０.７ｍＬ)を４５分
間かけて滴下した。混合物を室温まで加温し、水／Ｅｔ
ＯＡｃ(それぞれ５０ｍＬずつ)を加え、混合物を振盪し
た。水相を集め、ＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機相を
ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をク
ロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)
で精製し、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏで再結晶して目的のＮ−ベ
ンジル誘導体２(５５０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)２９
９(Ｍ+)。 工程２：製造例５６と同様にアルキル化して標記化合物
を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１４(Ｍ+)；融点：１２４℃。
【０２４４】以下の化合物を製造例１０６と類似の方法
で合成した。 製造例１０７：５−(４−シアノベンジル)−３−[２−
(３−クロロフェニル)エチル]−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
で合成した。 製造例１０７：５−(４−シアノベンジル)−３−[２−
(３−クロロフェニル)エチル]−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化４５】
ＭＳ(ｍ／ｚ)３９４(Ｍ+)；融点：１４８℃。
【０２４５】製造例１０８：５−(４−シアノベンジル)
−３−(４−ピリジルメチル)−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
−３−(４−ピリジルメチル)−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化４６】
ＭＳ(ｍ／ｚ)３４６(Ｍ+)；融点：１５４℃。
【０２４６】製造例１０９：５−(４−ブロモベンジル)
−３−(３,４−ジクロロベンゾイル)−１,３−ジアザビ
シクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
−３−(３,４−ジクロロベンゾイル)−１,３−ジアザビ
シクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化４７】
工程１：１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン(５.２４ｇ)のＤＭＦ(５０ｍＬ)溶液にＥ
ｔ3Ｎ(６.２ｍＬ)とｔＢＤＭＳＣｌ(６.２ｇ)を加え
た。反応混合物を室温下２時間攪拌し、その後、水(３
０ｍＬ)とＤＣＭ／ヘキサン(１／９、１００ｍＬ)を加
え、混合物を振盪した。水相を分離し、ＤＣＭ／ヘキサ
ン(１／９)で抽出した。集めた有機層を水洗し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥、濾過し、減圧下濃縮して保護されたイミド
(９.９ｇ)を得、これをさらに精製することなく用い
た。アルキル化は製造例１０６と同様の方法で行い、目
的のベンジル化体を得た。
２,４−ジオン(５.２４ｇ)のＤＭＦ(５０ｍＬ)溶液にＥ
ｔ3Ｎ(６.２ｍＬ)とｔＢＤＭＳＣｌ(６.２ｇ)を加え
た。反応混合物を室温下２時間攪拌し、その後、水(３
０ｍＬ)とＤＣＭ／ヘキサン(１／９、１００ｍＬ)を加
え、混合物を振盪した。水相を分離し、ＤＣＭ／ヘキサ
ン(１／９)で抽出した。集めた有機層を水洗し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥、濾過し、減圧下濃縮して保護されたイミド
(９.９ｇ)を得、これをさらに精製することなく用い
た。アルキル化は製造例１０６と同様の方法で行い、目
的のベンジル化体を得た。
【０２４７】工程２：工程１で得た化合物(１００ｍｇ)
とＥｔ3Ｎ(０.０５４ｍＬ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液に３,
４−ジクロロベンゾイルクロリド(７４ｍｇ)を加えた。
反応混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下濃縮し、つい
でクロマトグラフィー(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン)で精製して標記化合物(５４ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ
／ｚ)４８３(ＭＨ+)；融点：１５８℃。
とＥｔ3Ｎ(０.０５４ｍＬ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液に３,
４−ジクロロベンゾイルクロリド(７４ｍｇ)を加えた。
反応混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下濃縮し、つい
でクロマトグラフィー(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン)で精製して標記化合物(５４ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ
／ｚ)４８３(ＭＨ+)；融点：１５８℃。
【０２４８】製造例１１０：５−(４−ブロモベンジル)
−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７,７−ジフルオロ
−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−
ジオン
−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７,７−ジフルオロ
−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−
ジオン
【化４８】
プラスチックバイアル内で、製造例３５で得た化合物
(１６７ｍｇ)を無水ＣＨ 2Ｃｌ2(５ｍＬ)に溶解し、ＤＡ
ＳＴ(４７μＬ)を加えた。反応混合物を室温下６時間攪
拌し、ついで２時間還流した。反応混合物をついで室温
まで冷却し、１０％ ＮａＨＣＯ3(２ｍＬ)を加えた。
混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機層をＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラ
フィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
＝２：１の勾配溶出)とＨＰＬＣ(18Ｃ−ウォーターズ、
４０×２１０ｍｍ、１％ ＨＯＡｃ／ＣＨ3ＣＮ勾配)で
精製して、標記化合物(３８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)
４８８(ＭＨ+)；融点：１６０.３℃。
(１６７ｍｇ)を無水ＣＨ 2Ｃｌ2(５ｍＬ)に溶解し、ＤＡ
ＳＴ(４７μＬ)を加えた。反応混合物を室温下６時間攪
拌し、ついで２時間還流した。反応混合物をついで室温
まで冷却し、１０％ ＮａＨＣＯ3(２ｍＬ)を加えた。
混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機層をＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラ
フィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
＝２：１の勾配溶出)とＨＰＬＣ(18Ｃ−ウォーターズ、
４０×２１０ｍｍ、１％ ＨＯＡｃ／ＣＨ3ＣＮ勾配)で
精製して、標記化合物(３８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)
４８８(ＭＨ+)；融点：１６０.３℃。
【０２４９】製造例１１１：５−(４−シアノ−α−ヒ
ドロキシベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−
１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジ
オン
ドロキシベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−
１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジ
オン
【化４９】
３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシク
ロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(５.６３ｇ)の無
水ＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ
(１３.６ｍＬ)とジイソプロピルアミン(３.３３ｍＬ)か
ら調製したＬＤＡを加えた。反応混合物を−７８℃で３
０分間攪拌し、ついで０℃で１時間攪拌した。この混合
物に４−シアノベンズアルデヒド(３.６４ｇ)を加え
た。反応混合物を３時間かけて室温まで加温し、ついで
１Ｎ塩酸(５０ｍＬ)中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで
抽出し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、溶
媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲ
ル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１の勾配溶
出)とＨＰＬＣ(18Ｃ−ウォーターズ、４０×２１０ｍ
ｍ、１％ ＨＯＡｃ／ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標記
生成物(５.５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１６(ＭＨ+)；
融点：１８４.４℃。
ロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(５.６３ｇ)の無
水ＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ
(１３.６ｍＬ)とジイソプロピルアミン(３.３３ｍＬ)か
ら調製したＬＤＡを加えた。反応混合物を−７８℃で３
０分間攪拌し、ついで０℃で１時間攪拌した。この混合
物に４−シアノベンズアルデヒド(３.６４ｇ)を加え
た。反応混合物を３時間かけて室温まで加温し、ついで
１Ｎ塩酸(５０ｍＬ)中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで
抽出し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、溶
媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲ
ル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１の勾配溶
出)とＨＰＬＣ(18Ｃ−ウォーターズ、４０×２１０ｍ
ｍ、１％ ＨＯＡｃ／ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標記
生成物(５.５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１６(ＭＨ+)；
融点：１８４.４℃。
【０２５０】製造例１１２：５−(４−シアノベンゾイ
ル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザ
ビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
ル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザ
ビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５０】
ＰＣＣ(２.４３ｇ)を製造例１１１で得た化合物(３.９
０ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(２０ｍＬ)溶液に加え、反応混合物
を室温下４８時間攪拌した。混合物を濾過し、ＣＨ2Ｃ
ｌ2：ＥｔＯＡｃ(１：１)で洗浄した。溶媒を留去し、
残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘ
キサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１の勾配溶出)で精製して、
標記化合物(１.９７ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１４(Ｍ
Ｈ+)；融点：７２.１℃。
０ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(２０ｍＬ)溶液に加え、反応混合物
を室温下４８時間攪拌した。混合物を濾過し、ＣＨ2Ｃ
ｌ2：ＥｔＯＡｃ(１：１)で洗浄した。溶媒を留去し、
残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘ
キサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１の勾配溶出)で精製して、
標記化合物(１.９７ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１４(Ｍ
Ｈ+)；融点：７２.１℃。
【０２５１】製造例１１３：５−(４−シアノ−α,α−
ジフルオロベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)
−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−
ジオン
ジフルオロベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)
−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−
ジオン
【化５１】
プラスチック製試験管内で、製造例１１２で得た化合物
(１５４ｍｇ)をＣＣｌ 4(４ｍＬ)に溶解し、ＤＡＳＴ(９
８.３μＬ)で処理した。この反応混合物を室温下２２時
間攪拌した。反応混合物に１０％ ＮａＨＣＯ3(５ｍ
Ｌ)を加えて反応を止め、ついでＥｔＯＡｃで抽出し
た。集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒
を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、
ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１の勾配溶出)
で精製して標記化合物(１４１ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)４３４(ＭＨ+)；融点：６６℃。
(１５４ｍｇ)をＣＣｌ 4(４ｍＬ)に溶解し、ＤＡＳＴ(９
８.３μＬ)で処理した。この反応混合物を室温下２２時
間攪拌した。反応混合物に１０％ ＮａＨＣＯ3(５ｍ
Ｌ)を加えて反応を止め、ついでＥｔＯＡｃで抽出し
た。集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒
を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、
ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１の勾配溶出)
で精製して標記化合物(１４１ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)４３４(ＭＨ+)；融点：６６℃。
【０２５２】製造例１１４〜１１６は下記の反応工程式
により合成した。
により合成した。
【化５２】
【０２５３】製造例１１４：５−[４−(４−ニトロフェ
ニル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン(工程１) 標記化合物を製造例７の化合物の合成方法と同様にして
合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９６(ＭＨ+)；融点：７２−
７３℃。
ニル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン(工程１) 標記化合物を製造例７の化合物の合成方法と同様にして
合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９６(ＭＨ+)；融点：７２−
７３℃。
【０２５４】製造例１１５：５−[４−(４−アミノフェ
ニル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン(工程２) 製造例１１４で得た化合物(１４０ｍｇ)をＥｔＯＡｃ
(１５ｍＬ)とＥｔＯＨ(５ｍＬ)に溶解した。反応溶液を
窒素で脱気処理して酸素を除いた。Ｐｄ−Ｃ(５ｍｇ、
５％デグッサタイプ)を加え、水素ガスを反応溶液に５
分間吹き込んだ。反応混合物を水素雰囲気下４.５時間
攪拌した。混合物をセライト濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄
した。溶媒を留去し、残渣をＨＰＬＣ(18Ｃ−ウォータ
ーズ、４０×２１０ｍｍ、１％ ＨＯＡｃ／ＣＨ3ＣＮ
勾配)で精製して標記化合物を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６
６(ＭＨ+)；融点：２７８℃(分解)。
ニル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン(工程２) 製造例１１４で得た化合物(１４０ｍｇ)をＥｔＯＡｃ
(１５ｍＬ)とＥｔＯＨ(５ｍＬ)に溶解した。反応溶液を
窒素で脱気処理して酸素を除いた。Ｐｄ−Ｃ(５ｍｇ、
５％デグッサタイプ)を加え、水素ガスを反応溶液に５
分間吹き込んだ。反応混合物を水素雰囲気下４.５時間
攪拌した。混合物をセライト濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄
した。溶媒を留去し、残渣をＨＰＬＣ(18Ｃ−ウォータ
ーズ、４０×２１０ｍｍ、１％ ＨＯＡｃ／ＣＨ3ＣＮ
勾配)で精製して標記化合物を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６
６(ＭＨ+)；融点：２７８℃(分解)。
【０２５５】製造例１１６：５−[４−(４−アセチルア
ミノフェニル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニ
ル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン(工程３) 製造例１１５で得た化合物(３８ｍｇ)をＣＨ2Ｃｌ2(１
ｍＬ)とピリジン(１ｍＬ)に溶解した。この溶液にＡｃ2
Ｏ(２００μＬ)を加え、反応混合物を１５分間還流し
た。溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー(シリカ
ゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１の勾配
溶出)で精製して標記化合物(４１ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ
／ｚ)５０８(ＭＨ+)；融点：１２３.９℃。
ミノフェニル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニ
ル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン(工程３) 製造例１１５で得た化合物(３８ｍｇ)をＣＨ2Ｃｌ2(１
ｍＬ)とピリジン(１ｍＬ)に溶解した。この溶液にＡｃ2
Ｏ(２００μＬ)を加え、反応混合物を１５分間還流し
た。溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー(シリカ
ゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１の勾配
溶出)で精製して標記化合物(４１ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ
／ｚ)５０８(ＭＨ+)；融点：１２３.９℃。
【０２５６】製造例１１７〜１１８
下記の化合物を製造例１１６と同様にして合成した。
【表７】
【０２５７】製造例１１９〜１２４
対応する３−アミノフェニル誘導体を類似の方法で合成
した。
した。
【表８】
【０２５８】製造例１２５：５−[４−[３−(フェニル
チオウレイド)フェニル]ベンジル]−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オク
タン−２,４−ジオン
チオウレイド)フェニル]ベンジル]−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オク
タン−２,４−ジオン
【化５３】
後記製造例２２０で得た化合物(１００ｍｇ)のＣＨ2Ｃ
ｌ2(３ｍＬ)とＥｔ3Ｎ(６０μＬ)溶液にＰｈＮＣＳ(３
１μＬ)を加え、反応混合物を室温下終夜攪拌した。混
合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ塩酸、食塩水、および
ＮａＨＣＯ3で順次抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾
燥、濾過し、溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィ
ー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝
４：１の勾配溶出)と逆相ＨＰＬＣ(18Ｃ、ウォーター
ズ、２１０×４０ｍｍ、０.１Ｎ ＨＯＡｃ〜ＣＨ3ＣＮ
の勾配)で精製して標記化合物(３５ｍｇ)を得た。ＭＳ
(ｍ／ｚ)６０１(ＭＨ+)；融点：１２８.６℃。
ｌ2(３ｍＬ)とＥｔ3Ｎ(６０μＬ)溶液にＰｈＮＣＳ(３
１μＬ)を加え、反応混合物を室温下終夜攪拌した。混
合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ塩酸、食塩水、および
ＮａＨＣＯ3で順次抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾
燥、濾過し、溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィ
ー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝
４：１の勾配溶出)と逆相ＨＰＬＣ(18Ｃ、ウォーター
ズ、２１０×４０ｍｍ、０.１Ｎ ＨＯＡｃ〜ＣＨ3ＣＮ
の勾配)で精製して標記化合物(３５ｍｇ)を得た。ＭＳ
(ｍ／ｚ)６０１(ＭＨ+)；融点：１２８.６℃。
【０２５９】製造例１２６：５−[４−[３−(フェニル
ウレイド)フェニル]ベンジル]−３−(３,５−ジクロロ
フェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン
−２,４−ジオン
ウレイド)フェニル]ベンジル]−３−(３,５−ジクロロ
フェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン
−２,４−ジオン
【化５４】
後記製造例２２０で得た化合物(１００ｍｇ)のＣＨ2Ｃ
ｌ2(３ｍＬ)とＥｔ3Ｎ(６０μＬ)溶液にＰｈＮＣＯ(２
９μＬ)を加え、反応混合物を室温下終夜攪拌した。混
合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ついで１Ｎ塩酸、食塩水お
よびＮａＨＣＯ3で順次抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4
で乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残渣をクロマトグラ
フィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
＝４：１の勾配溶出)で精製して、標記化合物(９５ｍ
ｇ)を得る。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８５(ＭＨ +)；融点：１５
０.２℃。
ｌ2(３ｍＬ)とＥｔ3Ｎ(６０μＬ)溶液にＰｈＮＣＯ(２
９μＬ)を加え、反応混合物を室温下終夜攪拌した。混
合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ついで１Ｎ塩酸、食塩水お
よびＮａＨＣＯ3で順次抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4
で乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残渣をクロマトグラ
フィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
＝４：１の勾配溶出)で精製して、標記化合物(９５ｍ
ｇ)を得る。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８５(ＭＨ +)；融点：１５
０.２℃。
【０２６０】製造例１２７：５−[４−[３−(２−オキ
ソ−１−ピロリジニル)フェニル]ベンジル]−３−(３,
５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.
３.０]オクタン−２,４−ジオン
ソ−１−ピロリジニル)フェニル]ベンジル]−３−(３,
５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.
３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５５】
後記製造例２２０で得た化合物(１００ｍｇ)のＣＨ2Ｃ
ｌ2(３ｍＬ)およびＤＩＥＡ(７５μＬ)溶液にＢｒ(ＣＨ
2)3ＣＯＣｌ(３０μＬ)を加え、反応混合物を室温下４
８時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ついで
１Ｎ塩酸、食塩水およびＮａＨＣＯ3で順次抽出した。
有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を留去し
た。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン
〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１の勾配溶出)で精製し
て、標記化合物(４０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３４
(ＭＨ+)；融点：８６.５℃。
ｌ2(３ｍＬ)およびＤＩＥＡ(７５μＬ)溶液にＢｒ(ＣＨ
2)3ＣＯＣｌ(３０μＬ)を加え、反応混合物を室温下４
８時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ついで
１Ｎ塩酸、食塩水およびＮａＨＣＯ3で順次抽出した。
有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を留去し
た。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン
〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１の勾配溶出)で精製し
て、標記化合物(４０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３４
(ＭＨ+)；融点：８６.５℃。
【０２６１】製造例１２８：５−[４−(５−テトラゾリ
ル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３
−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
ル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３
−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５６】
ＮａＮ3(６４.５ｍｇ)を製造例２１で得た化合物(１３
７ｍｇ)のＤＭＦ(３ｍＬ)溶液に加えた。反応混合物を
密閉し、１４０℃で７２時間加熱した。反応混合物を室
温まで冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をＨＰＬＣ(
18Ｃ−ウォーターズ、４０×２１０ｍｍ、１％ ＨＯＡ
ｃ／ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標記化合物(２７ｍｇ)
を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５７(ＭＨ+)；融点：１９４.８
℃。
７ｍｇ)のＤＭＦ(３ｍＬ)溶液に加えた。反応混合物を
密閉し、１４０℃で７２時間加熱した。反応混合物を室
温まで冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をＨＰＬＣ(
18Ｃ−ウォーターズ、４０×２１０ｍｍ、１％ ＨＯＡ
ｃ／ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標記化合物(２７ｍｇ)
を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５７(ＭＨ+)；融点：１９４.８
℃。
【０２６２】製造例１２９：５−(４−アミジノベンジ
ル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザ
ビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
ル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザ
ビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５７】
無水塩化水素を製造例２１の化合物(２１９ｍｇ)のＣＨ
3ＯＨ(１０ｍＬ)溶液に１５分間０℃で吹き込んだ。反
応混合物を封管に密閉し、室温下４８時間攪拌した。溶
媒を留去し、ＣＨ3ＯＨで溶解し、留去して、中間体イ
ミノエーテルを得た。このイミノエーテルをついでＮＨ
3／ＥｔＯＨ(２Ｍ、２０ｍＬ)で処理し、再度密閉し、
４８時間攪拌した。溶媒を留去し、ＨＰＬＣ(18Ｃ−ウ
ォーターズ、４０×２１０ｍｍ、１％ ＨＯＡｃ／ＣＨ
3ＣＮの勾配)で精製して標記化合物(１７７ｍｇ)を得
た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３１(ＭＨ+)；融点：１８７.６℃。
3ＯＨ(１０ｍＬ)溶液に１５分間０℃で吹き込んだ。反
応混合物を封管に密閉し、室温下４８時間攪拌した。溶
媒を留去し、ＣＨ3ＯＨで溶解し、留去して、中間体イ
ミノエーテルを得た。このイミノエーテルをついでＮＨ
3／ＥｔＯＨ(２Ｍ、２０ｍＬ)で処理し、再度密閉し、
４８時間攪拌した。溶媒を留去し、ＨＰＬＣ(18Ｃ−ウ
ォーターズ、４０×２１０ｍｍ、１％ ＨＯＡｃ／ＣＨ
3ＣＮの勾配)で精製して標記化合物(１７７ｍｇ)を得
た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３１(ＭＨ+)；融点：１８７.６℃。
【０２６３】製造例１３０：５−(４−シアノベンジル)
−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３−ジア
ザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３−ジア
ザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５８】
本化合物を製造例２１と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ
／ｚ)４０１(Ｍ+)；融点：９６℃。
／ｚ)４０１(Ｍ+)；融点：９６℃。
【０２６４】製造例１３１〜１３３は下記の反応工程式
に従って合成した。
に従って合成した。
【０２６５】
【化５９】
【０２６６】製造例１３１：５−(４−シアノベンジル)
−３−(３,５−ジクロロ−４−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]
オクタン−２,４−ジオン(工程１〜５) 工程１：ＮａＨ(０.６４ｇ、６０％油中懸濁物)を２,６
−ジクロロ−４−ニトロアニリン１(３ｇ)のＤＭＦ(２
０ｍＬ)氷冷溶液に加え、反応混合物を２０分間攪拌し
た。ＣｂｚＣｌ(２.７２ｇ)をゆっくりと加え、混合物
を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡ
ｃ／水で分配し、集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾
過し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して目的化合物(２.７ｇ)を得た。ＭＳ
(ｍ／ｚ)４７５(ＭＨ+)。
−３−(３,５−ジクロロ−４−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]
オクタン−２,４−ジオン(工程１〜５) 工程１：ＮａＨ(０.６４ｇ、６０％油中懸濁物)を２,６
−ジクロロ−４−ニトロアニリン１(３ｇ)のＤＭＦ(２
０ｍＬ)氷冷溶液に加え、反応混合物を２０分間攪拌し
た。ＣｂｚＣｌ(２.７２ｇ)をゆっくりと加え、混合物
を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡ
ｃ／水で分配し、集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾
過し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して目的化合物(２.７ｇ)を得た。ＭＳ
(ｍ／ｚ)４７５(ＭＨ+)。
【０２６７】工程２：上記で得た化合物(２.７ｇ)をＴ
ＨＦ／Ｈ2Ｏ(１５／１０ｍＬ)に溶解した。混合物を０
℃まで冷却し、さらにＮａ2Ｓ2Ｏ4(２.０ｇ)を追加し
た。反応溶液を０℃で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出
した。集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃
縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して目的化合物(２.１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)
４４５(ＭＨ+)。
ＨＦ／Ｈ2Ｏ(１５／１０ｍＬ)に溶解した。混合物を０
℃まで冷却し、さらにＮａ2Ｓ2Ｏ4(２.０ｇ)を追加し
た。反応溶液を０℃で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出
した。集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃
縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して目的化合物(２.１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)
４４５(ＭＨ+)。
【０２６８】工程３：トリホスゲン(１.３４ｇ)を工程
２で得た化合物(２ｇ)のジオキサン(２０ｍＬ)溶液に加
えた。反応溶液を還流下終夜加熱した。溶媒を減圧下留
去した。得られた生成物をさらに精製することなく次の
工程に用いた。
２で得た化合物(２ｇ)のジオキサン(２０ｍＬ)溶液に加
えた。反応溶液を還流下終夜加熱した。溶媒を減圧下留
去した。得られた生成物をさらに精製することなく次の
工程に用いた。
【０２６９】工程４：工程３で得た化合物(１.２３ｇ)
をプロリン誘導体(化合物５、０.５８ｇ)のＴＨＦ(１０
ｍＬ)氷冷溶液に加え、反応混合物を０℃で３０分間攪
拌した。これを室温まで放置して加温し、終夜攪拌し
た。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で分配し、集めた有機
層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、蒸発させた。得られた
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン＝１：１)で精製して標記化合物(１.３
４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)７１５(ＭＨ+)。
をプロリン誘導体(化合物５、０.５８ｇ)のＴＨＦ(１０
ｍＬ)氷冷溶液に加え、反応混合物を０℃で３０分間攪
拌した。これを室温まで放置して加温し、終夜攪拌し
た。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で分配し、集めた有機
層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、蒸発させた。得られた
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン＝１：１)で精製して標記化合物(１.３
４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)７１５(ＭＨ+)。
【０２７０】工程５：工程４で得たウレア化合物(２６
０ｍｇ)を製造例１、工程４と同様にして閉環し、標記
化合物(１４０ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ(ｍ／ｚ)５４９
(ＭＨ+)。
０ｍｇ)を製造例１、工程４と同様にして閉環し、標記
化合物(１４０ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ(ｍ／ｚ)５４９
(ＭＨ+)。
【０２７１】製造例１３２：５−(４−シアノベンジル)
−３−(３,５−ジクロロ−４−アミノフェニル)−１,３
−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(工程６) 製造例１３１で得た化合物(１００ｍｇ)をＨＢｒ(２ｍ
Ｌ、３０％ＡｃＯＨ溶液)に溶解した。得られた溶液を
室温で３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで抽出し
た。集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、蒸発さ
せた。得られた生成物をプレパラティブＴＬＣで精製し
て標記化合物(５２ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１５
(ＭＨ+)；融点：１０３℃。
−３−(３,５−ジクロロ−４−アミノフェニル)−１,３
−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(工程６) 製造例１３１で得た化合物(１００ｍｇ)をＨＢｒ(２ｍ
Ｌ、３０％ＡｃＯＨ溶液)に溶解した。得られた溶液を
室温で３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで抽出し
た。集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、蒸発さ
せた。得られた生成物をプレパラティブＴＬＣで精製し
て標記化合物(５２ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１５
(ＭＨ+)；融点：１０３℃。
【０２７２】製造例１３３：５−(４−シアノベンジル)
−３−(３,５−ジクロロ−４−アセチルアミノフェニ
ル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン(工程７) アセチルクロリド(１０μＬ)を製造例１３２の化合物
(２０ｍｇ)とＤＩＥＡ(２滴)のＴＨＦ(１ｍＬ)溶液に加
えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。溶液をＥ
ｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで分配し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4
で乾燥、濾過し、濃縮した。生成物をプレパラティブＴ
ＬＣで精製して標記化合物(１５ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ
／ｚ)４５７(ＭＨ+)。
−３−(３,５−ジクロロ−４−アセチルアミノフェニ
ル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン(工程７) アセチルクロリド(１０μＬ)を製造例１３２の化合物
(２０ｍｇ)とＤＩＥＡ(２滴)のＴＨＦ(１ｍＬ)溶液に加
えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。溶液をＥ
ｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで分配し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4
で乾燥、濾過し、濃縮した。生成物をプレパラティブＴ
ＬＣで精製して標記化合物(１５ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ
／ｚ)４５７(ＭＨ+)。
【０２７３】製造例１３４〜１３７は以下の反応工程式
に従って合成した。
に従って合成した。
【化６０】
【０２７４】製造例１３４：５−(４−ブロモベンジル)
−３−(３,５−ジクロロ−４−メトキシフェニル)−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン(工程１〜４) 工程１：２,６−ジクロロ−４−ニトロアニソール(２
ｇ)を対応するアニリン(１.５ｇ)に、製造例１３１と同
様にして還元した。ＭＳ(ｍ／ｚ)１９２(ＭＨ+)。
−３−(３,５−ジクロロ−４−メトキシフェニル)−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン(工程１〜４) 工程１：２,６−ジクロロ−４−ニトロアニソール(２
ｇ)を対応するアニリン(１.５ｇ)に、製造例１３１と同
様にして還元した。ＭＳ(ｍ／ｚ)１９２(ＭＨ+)。
【０２７５】工程２：上記アニリン(２.１２ｇ)とトリ
ホスゲン(３.２８ｇ)のジオキサン(２０ｍＬ)溶液を２
４時間還流した。溶媒を留去し、得られた生成物をさら
に精製することなく次の工程に用いた。
ホスゲン(３.２８ｇ)のジオキサン(２０ｍＬ)溶液を２
４時間還流した。溶媒を留去し、得られた生成物をさら
に精製することなく次の工程に用いた。
【０２７６】工程３：上記イソシアネート(２.４６ｇ)
をプロリン誘導体(３ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)氷冷溶液に
加えた。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、ついで
室温まで加温し、終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡ
ｃ／Ｈ2Ｏで分配し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾
燥、濾過し、蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)で精
製して、目的化合物(３.２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５
１５(ＭＨ+)。
をプロリン誘導体(３ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)氷冷溶液に
加えた。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、ついで
室温まで加温し、終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡ
ｃ／Ｈ2Ｏで分配し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾
燥、濾過し、蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)で精
製して、目的化合物(３.２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５
１５(ＭＨ+)。
【０２７７】工程４：上記ウレア(１.４８ｇ)をＮａＯ
Ｅｔ(０.２１５ｇ)を用いて閉環して標記化合物(１.１
ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８３(ＭＨ+)。
Ｅｔ(０.２１５ｇ)を用いて閉環して標記化合物(１.１
ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８３(ＭＨ+)。
【０２７８】製造例１３５：５−(４−ブロモベンジル)
−３−(３,５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル)−
１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジ
オン(工程５) 製造例１３４で得た化合物(０.８ｇ)をＨＢｒ水溶液(１
０ｍＬ)に溶解し、溶液を終夜還流した。水溶液をＥｔ
ＯＡｃで抽出し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾
過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)で精製して標
記化合物(０.６５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６９(ＭＨ
+)。
−３−(３,５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル)−
１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジ
オン(工程５) 製造例１３４で得た化合物(０.８ｇ)をＨＢｒ水溶液(１
０ｍＬ)に溶解し、溶液を終夜還流した。水溶液をＥｔ
ＯＡｃで抽出し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾
過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)で精製して標
記化合物(０.６５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６９(ＭＨ
+)。
【０２７９】製造例１３６：５−(４−ブロモベンジル)
−３−[３,５−ジクロロ−４−(３−エトキシカルボニ
ルプロピルオキシ)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(工程６) ４−ブロモ酪酸エチル(２８ｍｇ)を製造例１３５で得た
化合物(５５ｍｇ)とＫ 2ＣＯ3(１８ｍｇ)の無水ＤＭＦ
(２ｍＬ)混合物に加え、得られた混合物を８０℃で５時
間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで分配し、集め
た有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。残渣
をプレパラティブＴＬＣで精製して標記化合物(６１ｍ
ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８３(ＭＨ+)。
−３−[３,５−ジクロロ−４−(３−エトキシカルボニ
ルプロピルオキシ)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(工程６) ４−ブロモ酪酸エチル(２８ｍｇ)を製造例１３５で得た
化合物(５５ｍｇ)とＫ 2ＣＯ3(１８ｍｇ)の無水ＤＭＦ
(２ｍＬ)混合物に加え、得られた混合物を８０℃で５時
間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで分配し、集め
た有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。残渣
をプレパラティブＴＬＣで精製して標記化合物(６１ｍ
ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８３(ＭＨ+)。
【０２８０】製造例１３７：５−(４−ブロモベンジル)
−３−[３,５−ジクロロ−４−(３−カルボキシプロピ
ルオキシ)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.
０]オクタン−２,４−ジオン(工程７、８) ＬｉＯＨ(１５ｍｇ)を製造例１３６で得た化合物(３０
ｍｇ)の無水ＤＭＦ(１ｍＬ)溶液に加え、反応混合物を
室温で終夜攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで分配
し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮乾
固して二酸化合物を得た。ＭＳ(ｍ／Ｚ)５７３(Ｍ
Ｈ+)。乾燥した二酸化合物をＳＯＣｌ2(１ｍＬ)に溶解
し、溶液を還流下１時間加熱した。ＳＯＣｌ2を留去し
た。残渣をＥｔＯＡｃ／１Ｎ塩酸で分配し、集めた有機
層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣を
プレパラティブＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)
で精製して標記化合物を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５５(Ｍ
Ｈ+)。
−３−[３,５−ジクロロ−４−(３−カルボキシプロピ
ルオキシ)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.
０]オクタン−２,４−ジオン(工程７、８) ＬｉＯＨ(１５ｍｇ)を製造例１３６で得た化合物(３０
ｍｇ)の無水ＤＭＦ(１ｍＬ)溶液に加え、反応混合物を
室温で終夜攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで分配
し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮乾
固して二酸化合物を得た。ＭＳ(ｍ／Ｚ)５７３(Ｍ
Ｈ+)。乾燥した二酸化合物をＳＯＣｌ2(１ｍＬ)に溶解
し、溶液を還流下１時間加熱した。ＳＯＣｌ2を留去し
た。残渣をＥｔＯＡｃ／１Ｎ塩酸で分配し、集めた有機
層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣を
プレパラティブＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)
で精製して標記化合物を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５５(Ｍ
Ｈ+)。
【０２８１】製造例１３８：５−(４−ブロモベンジル)
−３−[３,５−ジクロロ−４−(ベンジルオキシ)フェニ
ル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン
−３−[３,５−ジクロロ−４−(ベンジルオキシ)フェニ
ル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン
【化６１】
本化合物は製造例１３５の化合物から製造例１３６に類
似の方法で合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５９(ＭＨ+)；融
点：６２℃。
似の方法で合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５９(ＭＨ+)；融
点：６２℃。
【０２８２】製造例１３９：５−(４−シアノベンジル)
−３−(３,５−ジクロロ−４−メトキシフェニル)−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン
−３−(３,５−ジクロロ−４−メトキシフェニル)−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン
【化６２】
標記化合物は製造例１３４と同様の方法で合成した。Ｍ
Ｓ(ｍ／ｚ)４３０(ＭＨ+)；融点：９５.１℃。
Ｓ(ｍ／ｚ)４３０(ＭＨ+)；融点：９５.１℃。
【０２８３】製造例１４０：５−(４−ブロモベンジル)
−３−[３,５−ジクロロ−４−(５−エトキシカルボニ
ルペンチルオキシ)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
−３−[３,５−ジクロロ−４−(５−エトキシカルボニ
ルペンチルオキシ)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化６３】
本化合物は製造例１３６と同様にして合成した。ＭＳ
(ｍ／ｚ)６１２(ＭＨ+)。
(ｍ／ｚ)６１２(ＭＨ+)。
【０２８４】製造例１４１：５−(４−ブロモベンジル)
−３−[３,５−ジクロロ−４−(５−カルボキシペンチ
ルオキシ)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.
０]オクタン−２,４−ジオン
−３−[３,５−ジクロロ−４−(５−カルボキシペンチ
ルオキシ)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.
０]オクタン−２,４−ジオン
【化６４】
本化合物を製造例１３７と同様にして合成した。ＭＳ
(ｍ／ｚ)５８４(ＭＨ+)。
(ｍ／ｚ)５８４(ＭＨ+)。
【０２８５】製造例１４２：５−(４−メトキシカルボ
ニルベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−ヒドロキ
シフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタ
ン−２,４−ジオン
ニルベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−ヒドロキ
シフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタ
ン−２,４−ジオン
【化６５】
製造例１３９で得た化合物(２０ｍｇ)とＨＢｒ水溶液
(５ｍＬ)の混合物を還流下４０分間加熱した。ＥｔＯＡ
ｃを加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡＣで抽出
し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、留去し
た。残渣をプレパラティブＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)で精製し
た。得られた物質をＭｅＯＨ(２ｍＬ)に溶解し、ＳＯＣ
ｌ2を数滴加えた。反応混合物を還流下１時間加熱し
た。得られた残渣をＥｔＯＡｃと水で分配した。有機層
をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。生成物をプ
レパラティブＴＬＣで精製した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４９
(ＭＨ+)；融点：１０５.３℃。
(５ｍＬ)の混合物を還流下４０分間加熱した。ＥｔＯＡ
ｃを加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡＣで抽出
し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、留去し
た。残渣をプレパラティブＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)で精製し
た。得られた物質をＭｅＯＨ(２ｍＬ)に溶解し、ＳＯＣ
ｌ2を数滴加えた。反応混合物を還流下１時間加熱し
た。得られた残渣をＥｔＯＡｃと水で分配した。有機層
をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。生成物をプ
レパラティブＴＬＣで精製した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４９
(ＭＨ+)；融点：１０５.３℃。
【０２８６】製造例１４３：５−[４−((Ｌ)−Ｎ2−ア
スパラギノカルボニル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロ
ロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタ
ン−２,４−ジオン ｔ−ブチル エステル
スパラギノカルボニル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロ
ロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタ
ン−２,４−ジオン ｔ−ブチル エステル
【化６６】
二酸−ウレア(製造例２３、工程１で得た化合物、１４
５.１ｍｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)とＤＭＦ(１ｍＬ)溶液に
ＥＤＣ(１９３ｍｇ)、ＨＯＢＴ(１３０ｍｇ)およびＮ,
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３００μＬ)を加え
た。アルゴン雰囲気下室温で８時間攪拌後、Ｌ−アスパ
ラギンｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１６ｍｇ)を加え、
一晩攪拌を継続した。反応溶液をＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ
(０.５Ｎ)に分配し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、水、Ｎａ
ＨＣＯ3(飽和溶液)、および食塩水で順次洗浄した。こ
れをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をク
ロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
の勾配溶出)で精製して標記化合物(１７７.８ｍｇ)を得
た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８９(ＭＨ+)；融点：１４４.２℃。
５.１ｍｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)とＤＭＦ(１ｍＬ)溶液に
ＥＤＣ(１９３ｍｇ)、ＨＯＢＴ(１３０ｍｇ)およびＮ,
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３００μＬ)を加え
た。アルゴン雰囲気下室温で８時間攪拌後、Ｌ−アスパ
ラギンｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１６ｍｇ)を加え、
一晩攪拌を継続した。反応溶液をＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ
(０.５Ｎ)に分配し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、水、Ｎａ
ＨＣＯ3(飽和溶液)、および食塩水で順次洗浄した。こ
れをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をク
ロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
の勾配溶出)で精製して標記化合物(１７７.８ｍｇ)を得
た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８９(ＭＨ+)；融点：１４４.２℃。
【０２８７】製造例１４４〜１５４
以下の化合物を類似の方法で合成した。遊離酸はｔ−ブ
チルエステルをＴＦＡで脱保護することにより得た。
チルエステルをＴＦＡで脱保護することにより得た。
【表９】
【０２８８】製造例１５５：６−(４−メトキシカルボ
ニルベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,
８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
ニルベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,
８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
【化６７】
本化合物は製造例２１と同様の方法で、ピペコリン酸か
ら調製した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４７(ＭＨ+)；融点：５１
℃。
ら調製した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４７(ＭＨ+)；融点：５１
℃。
【０２８９】製造例１５６〜１５８
以下の化合物は製造例１５５で得た化合物から製造例２
３と同様の方法により合成した。
３と同様の方法により合成した。
【表１０】
【０２９０】製造例１５９：６−[４−(４,４−ジメチ
ル−４,５−ジヒドロ−２−オキサゾリル)ベンジル]−
８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシク
ロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
ル−４,５−ジヒドロ−２−オキサゾリル)ベンジル]−
８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシク
ロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
【化６８】
工程１：チオニルクロリド(２ｍＬ)を製造例１５６で得
た化合物(０.６４４ｇ)に加え、混合物を１００℃で２
分間加熱し、室温で終夜攪拌した。混合物を蒸発させ、
残渣を減圧下乾燥して、酸クロリド化合物を得た。これ
(０.６５５ｇ)を次の工程に用いた。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５
１(ＭＨ+)。
た化合物(０.６４４ｇ)に加え、混合物を１００℃で２
分間加熱し、室温で終夜攪拌した。混合物を蒸発させ、
残渣を減圧下乾燥して、酸クロリド化合物を得た。これ
(０.６５５ｇ)を次の工程に用いた。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５
１(ＭＨ+)。
【０２９１】工程２：上記酸クロリド化合物(０.４２５
ｇ)と２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール(０.
２７ｍＬ)のＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)混合物を室温で２４時
間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を減圧下乾燥した。チ
オニルクロリド(５ｍＬ)を加え、反応溶液を５０℃に３
０分間加温した。混合物を蒸発させ、得られた残渣をＨ
ＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｎ ＨＯＡｃ)で精製して目的
化合物(３０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８６(Ｍ
Ｈ+)；融点：８７.２℃。
ｇ)と２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール(０.
２７ｍＬ)のＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)混合物を室温で２４時
間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を減圧下乾燥した。チ
オニルクロリド(５ｍＬ)を加え、反応溶液を５０℃に３
０分間加温した。混合物を蒸発させ、得られた残渣をＨ
ＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｎ ＨＯＡｃ)で精製して目的
化合物(３０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８６(Ｍ
Ｈ+)；融点：８７.２℃。
【０２９２】製造例１６０〜１６２
以下の化合物(製造例１６０〜１６２)を製造例２６、２
７と同様の方法で合成した。
７と同様の方法で合成した。
【表１１】
【０２９３】製造例１６３：６−(４−シアノベンジル)
−４−(３−カルボキシプロピオニル)−８−(２,６−ジ
クロロ−４−ピリジル)−１,４,８−トリアザビシクロ
[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
−４−(３−カルボキシプロピオニル)−８−(２,６−ジ
クロロ−４−ピリジル)−１,４,８−トリアザビシクロ
[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
【化６９】
本化合物は製造例１６２の化合物から製造例６４と同様
にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１６(ＭＨ+)；融点：
１００.９℃(分解)。
にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１６(ＭＨ+)；融点：
１００.９℃(分解)。
【０２９４】製造例１６４〜１６５
実施例６９と同様にして、製造例１６３の化合物を以下
の化合物に変換した。
の化合物に変換した。
【表１２】
【０２９５】製造例１６６：６−(４−シアノベンジル)
−４−ジメチルアミノアセチル−８−(２,６−ジクロロ
−４−ピリジル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.
０]ノナン−７,９−ジオン
−４−ジメチルアミノアセチル−８−(２,６−ジクロロ
−４−ピリジル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.
０]ノナン−７,９−ジオン
【化７０】
本化合物は製造例３１と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ
／ｚ)５０１(ＭＨ+)；塩酸塩、融点：２６０.８℃(分
解)。
／ｚ)５０１(ＭＨ+)；塩酸塩、融点：２６０.８℃(分
解)。
【０２９６】製造例１６７：６−(４−ブロモベンジル)
−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザ−４
−チアビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザ−４
−チアビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
【化７１】
本化合物はチアジン２−カルボン酸から製造例２６と同
様にして合成した。
様にして合成した。
【０２９７】製造例１６８〜１６９
以下の化合物を製造例１６７の化合物からｍＣＰＢＡに
よる酸化により合成した。
よる酸化により合成した。
【表１３】
【０２９８】製造例１７０〜１８８
下記表(表１２、１３および１４)記載の化合物を製造例
２１と同様の方法で、方法Ｂにより合成した。
２１と同様の方法で、方法Ｂにより合成した。
【表１４】
【０２９９】
【表１５】
【０３００】
【表１６】
【０３０１】製造例１８９：５−(４−メチルスルフィ
ニルベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン；および 製造例１９０：５−(４−メチルスルホニルベンジル)−
３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシク
ロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン ＭＣＰＢＡ(９５ｍｇ)を製造例１７９の化合物(０.１５
ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)溶液に加え、溶液を室温で
１５時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、集めた溶液を飽
和ＮａＨＣＯ3水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、
溶液を乾燥・蒸発させた。残渣をＨＰＬＣで精製して標
記化合物を得た。
ニルベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン；および 製造例１９０：５−(４−メチルスルホニルベンジル)−
３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシク
ロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン ＭＣＰＢＡ(９５ｍｇ)を製造例１７９の化合物(０.１５
ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)溶液に加え、溶液を室温で
１５時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、集めた溶液を飽
和ＮａＨＣＯ3水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、
溶液を乾燥・蒸発させた。残渣をＨＰＬＣで精製して標
記化合物を得た。
【０３０２】
【表１７】
【０３０３】製造例１９１〜１９５
下記の化合物を製造例５６、工程４と同様にして合成し
た。
た。
【表１８】
【０３０４】製造例１９６：５−(４−ヒドロキシベン
ジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３
−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
ジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３
−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化７２】
ＢＢｒ3のＣＨ2Ｃｌ2(１Ｍ、８ｍＬ)溶液を製造例１９
４で得た化合物(１.１０ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(３０ｍＬ)氷
冷溶液に攪拌下滴下した。生じたスラリーを０℃で３０
分間攪拌し、ついで室温下さらに３０分間攪拌した。反
応混合物に水を入れて反応を止め、ＥｔＯＡｃで希釈し
た。反応溶液を水、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液および食塩水
で順次洗浄し、乾燥、蒸発させて目的化合物(０.９６
ｇ)を得た。融点：１６４.９℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)３９３
(ＭＨ+)。
４で得た化合物(１.１０ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(３０ｍＬ)氷
冷溶液に攪拌下滴下した。生じたスラリーを０℃で３０
分間攪拌し、ついで室温下さらに３０分間攪拌した。反
応混合物に水を入れて反応を止め、ＥｔＯＡｃで希釈し
た。反応溶液を水、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液および食塩水
で順次洗浄し、乾燥、蒸発させて目的化合物(０.９６
ｇ)を得た。融点：１６４.９℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)３９３
(ＭＨ+)。
【０３０５】製造例１９７：５−(３−シアノ−４−ヒ
ドロキシベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリ
ジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン
ドロキシベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリ
ジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン
【化７３】
本化合物を製造例１９６と同様にして、製造例１９５の
化合物から合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１７(ＭＨ+)；融
点：１１３.５℃。
化合物から合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１７(ＭＨ+)；融
点：１１３.５℃。
【０３０６】製造例１９８：５−[４−[２−(４−ピリ
ジル)エトキシ]ベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４
−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタ
ン−２,４−ジオン
ジル)エトキシ]ベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４
−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタ
ン−２,４−ジオン
【化７４】
製造例１９６で得た化合物(０.１５ｇ)、Ｐｈ3Ｐ(０.２
２ｇ)および４−ヒドロキシエチルピリジン(０.０７０
ｍＬ)の無水ＣＨ2Ｃｌ2(３ｍＬ)混合物にＤＥＡＤ(０.
１５ｍＬ)を窒素下加えた。３０分後、反応混合物を濃
縮し、残渣をＨＰＬＣで精製して目的化合物(９７ｍｇ)
を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９８(ＭＨ+)。
２ｇ)および４−ヒドロキシエチルピリジン(０.０７０
ｍＬ)の無水ＣＨ2Ｃｌ2(３ｍＬ)混合物にＤＥＡＤ(０.
１５ｍＬ)を窒素下加えた。３０分後、反応混合物を濃
縮し、残渣をＨＰＬＣで精製して目的化合物(９７ｍｇ)
を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９８(ＭＨ+)。
【０３０７】製造例１９９〜２０３
以下の化合物を製造例１９８と同様にして、必要なヒド
ロキシ化合物を用いて合成した。
ロキシ化合物を用いて合成した。
【表１９】
【０３０８】製造例２０４：５−(４−ｉ−プロポキシ
ベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−
１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジ
オン
ベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−
１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジ
オン
【化７５】
２−ヨードプロパン(０.５ｍｌ)を製造例１９６の化合
物(０.１７ｇ)と炭酸セシウム(０.２８ｇ)のＤＭＦ(３
ｍＬ)懸濁液に加え、混合物を４時間攪拌した。混合物
をクエン酸で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。Ｅ
ｔＯＡｃ層を水と食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させ
た。得られた残渣をＨＰＬＣで精製して標記化合物(０.
１３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３５(ＭＨ+)。
物(０.１７ｇ)と炭酸セシウム(０.２８ｇ)のＤＭＦ(３
ｍＬ)懸濁液に加え、混合物を４時間攪拌した。混合物
をクエン酸で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。Ｅ
ｔＯＡｃ層を水と食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させ
た。得られた残渣をＨＰＬＣで精製して標記化合物(０.
１３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３５(ＭＨ+)。
【０３０９】製造例２０５：５−(４−ｉ−ブトキシベ
ンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン
ンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン
【化７６】
本化合物は製造例２０４と類似の方法で合成した。ＭＳ
(ｍ／ｚ)４４７(ＭＨ+)。
(ｍ／ｚ)４４７(ＭＨ+)。
【０３１０】製造例２０６：５−(４−エトキシ−３−
フルオロベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリ
ジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン
フルオロベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリ
ジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン
【化７７】
製造例２２０で得た化合物(０.２４ｇ)のＣＨ3ＣＮ(１
５ｍＬ)溶液に３,５−ジクロロ−１−フルオロピリジニ
ウムトリフレート(０.３８ｇ)を加え、混合物を３０時
間還流した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して所望
の化合物(０.０９４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３８(Ｍ
Ｈ+)。
５ｍＬ)溶液に３,５−ジクロロ−１−フルオロピリジニ
ウムトリフレート(０.３８ｇ)を加え、混合物を３０時
間還流した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して所望
の化合物(０.０９４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３８(Ｍ
Ｈ+)。
【０３１１】製造例２０７〜２２１
以下の化合物を製造例７と同様の方法(スズキカップリ
ング法)で合成した。
ング法)で合成した。
【表２０】
【０３１２】
【表２１】
【０３１３】製造例２２２：５−[４−(３−ヒドロキシ
メチルフェニル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェ
ニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン
メチルフェニル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェ
ニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン
【化７８】
本化合物は製造例１２と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ
／ｚ)４８１(ＭＨ+)；融点：７７.１℃。
／ｚ)４８１(ＭＨ+)；融点：７７.１℃。
【０３１４】製造例２２３：５−[４−[３−(１−ヒド
ロキシ)エチルフェニル]ベンジル]−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オク
タン−２,４−ジオン
ロキシ)エチルフェニル]ベンジル]−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オク
タン−２,４−ジオン
【化７９】
ＭｅＭｇＢｒ(１.４Ｍ ＴＨＦ溶液、０.７ｍＬ)を製造
例２１１で得た化合物(０.４ｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶
液に−４０℃で加え、反応溶液を３０分間攪拌した。反
応混合物を０℃まで加温し、１Ｎ塩酸を加えて反応を止
め、ついでＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を食塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、蒸発させた。得られた
残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン〜５
０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)とＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／
０.１Ｍ ＨＯＡｃ)で精製し所望の化合物(０.３ｇ)を得
た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１７(ＭＮａ+)；融点：６６.５℃。
例２１１で得た化合物(０.４ｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶
液に−４０℃で加え、反応溶液を３０分間攪拌した。反
応混合物を０℃まで加温し、１Ｎ塩酸を加えて反応を止
め、ついでＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を食塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、蒸発させた。得られた
残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン〜５
０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)とＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／
０.１Ｍ ＨＯＡｃ)で精製し所望の化合物(０.３ｇ)を得
た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１７(ＭＮａ+)；融点：６６.５℃。
【０３１５】製造例２２４：(Ｅ)−５−[４−[３−(２
−メトキシカルボニル)ビニルフェニル]ベンジル]−３
−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
−メトキシカルボニル)ビニルフェニル]ベンジル]−３
−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８０】
本化合物を製造例１７と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ
／ｚ)５３５(ＭＨ+)；融点：７１.３℃。
／ｚ)５３５(ＭＨ+)；融点：７１.３℃。
【０３１６】製造例２２５および２２６は以下の反応工
程式により合成した。
程式により合成した。
【化８１】
【０３１７】製造例２２５：５−(４−ブロモベンジル)
−３−[３,５−ジクロロ−４−(ｔ−ブトキシカルボニ
ル)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オク
タン−２,４−ジオン(化合物５) 工程１：２,６−ジクロロ−４−ニトロトルエン(１０
ｇ)、７０％ ＨＮＯ3(１８ｍＬ)および水(２０ｍＬ)の
混合物をスチール製封管内で密閉し、１９５℃で２４時
間、砂槽内で攪拌下加熱した。さらにＨＮＯ3(２ｍＬ)
を追加し、混合物を１９５℃で１９時間再加熱した。混
合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で
ゆっくりと処理した。水層を分離し、酸性とし、ＥｔＯ
Ａｃで再抽出した。これをＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、
濃縮し、減圧下乾燥して所望の酸(９.９ｇ)を得た。Ｍ
Ｓ(ｍ／ｚ)２３６(ＭＨ+)。Ｈ2ＳＯ4(２ｍＬ)を上記酸
(６.２１ｇ)のＥｔ2Ｏ(２０ｍＬ)溶液に加えた。イソブ
チレン(５ｍＬ)を−２０℃で濃縮し、上記溶液に加え
た。混合物をスチール製封管に置き、混合物を終夜攪拌
した。封管を開封し、混合物をＥｔ2Ｏ(１００ｍＬ)に
溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ(１００ｍＬ)で洗浄した。有機
層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて所望のエ
ステル(６.２１ｇ)を得た。
−３−[３,５−ジクロロ−４−(ｔ−ブトキシカルボニ
ル)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オク
タン−２,４−ジオン(化合物５) 工程１：２,６−ジクロロ−４−ニトロトルエン(１０
ｇ)、７０％ ＨＮＯ3(１８ｍＬ)および水(２０ｍＬ)の
混合物をスチール製封管内で密閉し、１９５℃で２４時
間、砂槽内で攪拌下加熱した。さらにＨＮＯ3(２ｍＬ)
を追加し、混合物を１９５℃で１９時間再加熱した。混
合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で
ゆっくりと処理した。水層を分離し、酸性とし、ＥｔＯ
Ａｃで再抽出した。これをＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、
濃縮し、減圧下乾燥して所望の酸(９.９ｇ)を得た。Ｍ
Ｓ(ｍ／ｚ)２３６(ＭＨ+)。Ｈ2ＳＯ4(２ｍＬ)を上記酸
(６.２１ｇ)のＥｔ2Ｏ(２０ｍＬ)溶液に加えた。イソブ
チレン(５ｍＬ)を−２０℃で濃縮し、上記溶液に加え
た。混合物をスチール製封管に置き、混合物を終夜攪拌
した。封管を開封し、混合物をＥｔ2Ｏ(１００ｍＬ)に
溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ(１００ｍＬ)で洗浄した。有機
層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて所望のエ
ステル(６.２１ｇ)を得た。
【０３１８】工程２：上記ニトロ−エステル(５.４３
ｇ)を、製造例１３１、工程２と同様にして還元し、対
応するアニリン(３.８７ｇ)を得た。ＥＳＭＳ(ｍ／ｚ)
２６２(ＭＨ+)。上記アニリン(２.２５ｇ)とトリホスゲ
ン(２.６ｇ)のジオキサン(２０ｍＬ)溶液を２４時間還
流した。溶媒を留去し、残渣をさらに精製することな
く、次の工程に用いた。
ｇ)を、製造例１３１、工程２と同様にして還元し、対
応するアニリン(３.８７ｇ)を得た。ＥＳＭＳ(ｍ／ｚ)
２６２(ＭＨ+)。上記アニリン(２.２５ｇ)とトリホスゲ
ン(２.６ｇ)のジオキサン(２０ｍＬ)溶液を２４時間還
流した。溶媒を留去し、残渣をさらに精製することな
く、次の工程に用いた。
【０３１９】工程３：上記で得たイソシアネート(２.４
７ｇ)をプロリン誘導体(２.２３ｇ)のＴＨＦ(５０ｍＬ)
氷冷溶液に加えた。得られた溶液を０℃で３０分攪拌
し、ついで室温まで放置して加温し、終夜攪拌した。反
応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで分配し、集めた有機層
をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、蒸発させた。生成物をク
ロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
＝１：１)で精製して所望の化合物(２.４６ｇ)を得た。
ＥＳＭＳ(ｍ／ｚ)６００(ＭＨ+)。
７ｇ)をプロリン誘導体(２.２３ｇ)のＴＨＦ(５０ｍＬ)
氷冷溶液に加えた。得られた溶液を０℃で３０分攪拌
し、ついで室温まで放置して加温し、終夜攪拌した。反
応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで分配し、集めた有機層
をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、蒸発させた。生成物をク
ロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
＝１：１)で精製して所望の化合物(２.４６ｇ)を得た。
ＥＳＭＳ(ｍ／ｚ)６００(ＭＨ+)。
【０３２０】工程４：上記のウレア(０.５ｇ)をＮａＯ
Ｅｔ(０.０６ｇ)でエタノール中、室温下加水分解し
て、所望の酸(０.５ｇ)を得た。ＥＳＭＳ(ｍ／ｚ)５７
２(ＭＨ+)。ＳＯＣｌ2を酸(０.０９２ｇ)のＣＨ2Ｃｌ
2(１０ｍＬ)スラリーに加え、混合物を室温下終夜攪拌
した。混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー
(シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／２)で精製し
て、標記化合物(０.０９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５
４(ＭＨ+)；融点：１０９−１１０℃。
Ｅｔ(０.０６ｇ)でエタノール中、室温下加水分解し
て、所望の酸(０.５ｇ)を得た。ＥＳＭＳ(ｍ／ｚ)５７
２(ＭＨ+)。ＳＯＣｌ2を酸(０.０９２ｇ)のＣＨ2Ｃｌ
2(１０ｍＬ)スラリーに加え、混合物を室温下終夜攪拌
した。混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー
(シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／２)で精製し
て、標記化合物(０.０９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５
４(ＭＨ+)；融点：１０９−１１０℃。
【０３２１】製造例２２６：５−(４−ブロモベンジル)
−３−(３,５−ジクロロ−４−カルボキシフェニル)−
１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジ
オン(化合物６) 製造例２２５で得た化合物をＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2で脱保
護して標記酸を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９２(ＭＨ+)；融
点：１５２℃。
−３−(３,５−ジクロロ−４−カルボキシフェニル)−
１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジ
オン(化合物６) 製造例２２５で得た化合物をＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2で脱保
護して標記酸を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９２(ＭＨ+)；融
点：１５２℃。
【０３２２】製造例２２７：５−(４−ブロモベンジル)
−３−[３,５−ジクロロ−４−(カルボキシメチルカル
バモイル)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.
０]オクタン−２,４−ジオン
−３−[３,５−ジクロロ−４−(カルボキシメチルカル
バモイル)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.
０]オクタン−２,４−ジオン
【化８２】
【０３２３】工程１：製造例２２６で得た化合物、ＳＯ
Ｃｌ2および水数滴の混合物を還流下３日間加熱した。
混合物を蒸発させ、減圧下乾燥して所望の酸クロリドを
得、これをそのまま次の工程で用いた。
Ｃｌ2および水数滴の混合物を還流下３日間加熱した。
混合物を蒸発させ、減圧下乾燥して所望の酸クロリドを
得、これをそのまま次の工程で用いた。
【０３２４】工程２：ＤＩＥＡ(０.１３ｍＬ)をグリシ
ンｔ−ブチルエステル塩酸塩(０.０３５ｇ)のＴＨＦ(３
ｍＬ)溶液に加えた。この溶液に上記で得た酸クロリド
(０.０６１ｇ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液を加え、混合物を
室温下終夜攪拌した。ＴＨＦを留去し、残渣をＥｔＯＡ
ｃで希釈した。溶液を１Ｎ塩酸、食塩水および水で順次
洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、油状物まで濃縮し、
これをクロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃ＝３／２)で精製して所望のアミド(０.０６１
ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６１１(ＭＨ+)。
ンｔ−ブチルエステル塩酸塩(０.０３５ｇ)のＴＨＦ(３
ｍＬ)溶液に加えた。この溶液に上記で得た酸クロリド
(０.０６１ｇ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液を加え、混合物を
室温下終夜攪拌した。ＴＨＦを留去し、残渣をＥｔＯＡ
ｃで希釈した。溶液を１Ｎ塩酸、食塩水および水で順次
洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、油状物まで濃縮し、
これをクロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃ＝３／２)で精製して所望のアミド(０.０６１
ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６１１(ＭＨ+)。
【０３２５】工程３：上記で得た化合物をＴＦＡ(１ｍ
Ｌ)とＣＨ2Ｃｌ2(１ｍＬ)の混合溶媒に溶解し、得られ
た溶液を室温で４時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残
渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；ＣＨＣｌ3〜１０
％ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ)で精製して標記化合物(０.０４
５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５５(ＭＨ+)；融点：１５
７−１５８℃。
Ｌ)とＣＨ2Ｃｌ2(１ｍＬ)の混合溶媒に溶解し、得られ
た溶液を室温で４時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残
渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；ＣＨＣｌ3〜１０
％ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ)で精製して標記化合物(０.０４
５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５５(ＭＨ+)；融点：１５
７−１５８℃。
【０３２６】以下の製造例の化合物を必要アミノ酸誘導
体を用いて同様の方法で合成した。 製造例２２８：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５
−ジクロロ−４−Ｌ−アラニノカルボニル)−１,３−ジ
アザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
体を用いて同様の方法で合成した。 製造例２２８：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５
−ジクロロ−４−Ｌ−アラニノカルボニル)−１,３−ジ
アザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８３】
ＭＳ(ｍ／ｚ)５６９(ＭＨ+)；融点：２０３℃
【０３２７】製造例２２９：５−(４−ブロモベンジル)
−３−(３,５−ジクロロ−４−Ｌ−アスパラギノカルボ
ニルフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オク
タン−２,４−ジオン
−３−(３,５−ジクロロ−４−Ｌ−アスパラギノカルボ
ニルフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オク
タン−２,４−ジオン
【化８４】
ＭＳ(ｍ／ｚ)６１２(ＭＨ+)；融点：１７２℃
【０３２８】製造例２３０〜２３８
以下の化合物を、工程１のＫＨＭＤＳの代わりにＬＤＡ
を用いる以外は製造例１と同様の方法で合成した。
を用いる以外は製造例１と同様の方法で合成した。
【表２２】
【０３２９】製造例２３９：５−(３−ニトロベンジル)
−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３−ジア
ザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３−ジア
ザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８５】
本化合物は類似の方法で合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４２１
(ＭＨ+)；融点：１８２.８℃。
(ＭＨ+)；融点：１８２.８℃。
【０３３０】製造例２４０：５−(４−シアノベンジル)
−３−(２−アミノ−３,５−ジクロロフェニル)−１,３
−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
−３−(２−アミノ−３,５−ジクロロフェニル)−１,３
−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８６】
本化合物は製造例１３１と１３２の方法と同様にして、
２,４−ジクロロ−６−ニトロアニリンから合成した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)４１５(ＭＨ+)；融点：１２２.２℃。
２,４−ジクロロ−６−ニトロアニリンから合成した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)４１５(ＭＨ+)；融点：１２２.２℃。
【０３３１】製造例２４１〜２４９
以下の化合物は製造例６７と同様にして、必要酸を用い
て合成した。
て合成した。
【表２３】
【０３３２】製造例２５０：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−メトキシカルボニルアミノ
−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−
ジオン 製造例６３で得た化合物(０.０７５ｇ)のＴＨＦ(４ｍ
Ｌ)溶液にＤＩＥＡ(０.１０ｍＬ)とメチルクロロホルメ
ート(０.０２０ｍＬ)を加えた。３時間後、反応溶液を
濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2
／メタノール＝９８：２)で精製して標記化合物(０.０
７１５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３３[ＭＨ+]；融点：
１１９.８℃。
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−メトキシカルボニルアミノ
−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−
ジオン 製造例６３で得た化合物(０.０７５ｇ)のＴＨＦ(４ｍ
Ｌ)溶液にＤＩＥＡ(０.１０ｍＬ)とメチルクロロホルメ
ート(０.０２０ｍＬ)を加えた。３時間後、反応溶液を
濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2
／メタノール＝９８：２)で精製して標記化合物(０.０
７１５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３３[ＭＨ+]；融点：
１１９.８℃。
【０３３３】製造例２５１：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−(１−ピロリル)−１,３−ジ
アザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−(１−ピロリル)−１,３−ジ
アザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８７】
製造例６３で得た化合物(０.２５ｇ)の酢酸(５ｍＬ)溶
液に酢酸ナトリウム(０.２６ｇ)と２,５−ジメトキシフ
ラン(０.１４ｍＬ)を加えた。還流２０分後、反応溶液
を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、固体状ＮａＨＣＯ3で
中和した。有機層を集め、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と食
塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、濃縮して、ク
ロマトグラフィー(シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／メタノー
ル＝９５：５)で精製して、標記化合物(０.１４５ｇ)を
得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２５[ＭＨ+]；融点：１２９.５
℃。
液に酢酸ナトリウム(０.２６ｇ)と２,５−ジメトキシフ
ラン(０.１４ｍＬ)を加えた。還流２０分後、反応溶液
を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、固体状ＮａＨＣＯ3で
中和した。有機層を集め、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と食
塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、濃縮して、ク
ロマトグラフィー(シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／メタノー
ル＝９５：５)で精製して、標記化合物(０.１４５ｇ)を
得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２５[ＭＨ+]；融点：１２９.５
℃。
【０３３４】製造例２５２：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−アミノアセチルアミノ−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン 標記化合物は、製造例２４４の化合物を通常の方法でＴ
ＦＡで処理して合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３２[Ｍ
Ｈ+]；融点：１１４℃。
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−アミノアセチルアミノ−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン 標記化合物は、製造例２４４の化合物を通常の方法でＴ
ＦＡで処理して合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３２[Ｍ
Ｈ+]；融点：１１４℃。
【０３３５】製造例２５３：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−[(メタンスルホニルアミノ
アセチル)アミノ]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]
オクタン−２,４−ジオン 標記化合物は、製造例３３と同様にして製造例２５２で
得た化合物から合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)６３２[ＭＮ
ａ+]；融点：１０４.９℃。
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−[(メタンスルホニルアミノ
アセチル)アミノ]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]
オクタン−２,４−ジオン 標記化合物は、製造例３３と同様にして製造例２５２で
得た化合物から合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)６３２[ＭＮ
ａ+]；融点：１０４.９℃。
【０３３６】製造例２５４：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−メタンスルホニルアミノ−
１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジ
オン 標記化合物は製造例６３で得た化合物から製造例３３と
同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５７５[ＭＮａ+]；
融点：２０７.２℃。
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−メタンスルホニルアミノ−
１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジ
オン 標記化合物は製造例６３で得た化合物から製造例３３と
同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５７５[ＭＮａ+]；
融点：２０７.２℃。
【０３３７】製造例２５５：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−[(３−カルバモイル−３−
アミノプロパノイル)アミノ]−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 標記化合物は製造例２４９の化合物を通常の方法でＴＦ
Ａで処理して合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８９[ＭＨ+]；
融点：１０７.８℃。
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−[(３−カルバモイル−３−
アミノプロパノイル)アミノ]−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 標記化合物は製造例２４９の化合物を通常の方法でＴＦ
Ａで処理して合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８９[ＭＨ+]；
融点：１０７.８℃。
【０３３８】製造例２５６：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−[(３−カルバモイル−３−
アセチルアミノプロパノイル)アミノ]−１,３−ジアザ
ビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 標記化合物は製造例２５５で得た化合物から製造例４８
と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)６５３[ＭＮ
ａ+]；融点：１５２.８℃。
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−[(３−カルバモイル−３−
アセチルアミノプロパノイル)アミノ]−１,３−ジアザ
ビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 標記化合物は製造例２５５で得た化合物から製造例４８
と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)６５３[ＭＮ
ａ+]；融点：１５２.８℃。
【０３３９】製造例２５７：(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−ジメチルカルバモイル−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−ジメチルカルバモイル−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン
【化８８】
【０３４０】工程１：構造式１のジアステレオマーの混
合物(５.５ｇ)をＴＨＦ(１５０ｍＬ)に溶解し、ＨＦ−
ピリジン(１０ｍＬ)を加えた。反応混合物を室温で１時
間攪拌し、その後、発泡が止むまで飽和ＮａＨＣＯ3水
溶液を加えた。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。
集めた有機相をＨＣｌ(５％)、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧下濃縮し
た。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン＝２５／７５)で精製して単一ジアステオ
マーとして化合物２(２.９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４
９６(ＭＨ+)。
合物(５.５ｇ)をＴＨＦ(１５０ｍＬ)に溶解し、ＨＦ−
ピリジン(１０ｍＬ)を加えた。反応混合物を室温で１時
間攪拌し、その後、発泡が止むまで飽和ＮａＨＣＯ3水
溶液を加えた。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。
集めた有機相をＨＣｌ(５％)、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧下濃縮し
た。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン＝２５／７５)で精製して単一ジアステオ
マーとして化合物２(２.９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４
９６(ＭＨ+)。
【０３４１】工程２：化合物２(２.９ｇ)、ＴｓＣｌ
(２.２３ｇ)、ピリジン(１.４ｍＬ)およびＤＣＭ(１０
ｍＬ)の混合物を室温で攪拌した。３日後、ＥｔＯＡｃ
を加え、混合物をＨＣｌ(５％)で洗浄した。水相をつい
で分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＮａ
ＨＣＯ3、ついで食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、
濾過し、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー
(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９)で精製し
て化合物３(３.５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６５０(ＭＨ
+)。
(２.２３ｇ)、ピリジン(１.４ｍＬ)およびＤＣＭ(１０
ｍＬ)の混合物を室温で攪拌した。３日後、ＥｔＯＡｃ
を加え、混合物をＨＣｌ(５％)で洗浄した。水相をつい
で分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＮａ
ＨＣＯ3、ついで食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、
濾過し、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー
(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９)で精製し
て化合物３(３.５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６５０(ＭＨ
+)。
【０３４２】工程３：化合物３(２.４７ｇ)を無水ＤＭ
ＳＯ(８ｍＬ)に溶解し、粉末状ＮａＣＮ(３４０ｍｇ)を
加えた。反応混合物を、ＮａＣＮ(２×１００ｍｇ)を９
時間後と２２時間後に追加しながら、８０℃で３０時間
攪拌した。ＥｔＯＡｃと食塩水を加え、反応混合物を振
盪した。水相をついで分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。
集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧下濃縮
した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン＝１／９)で精製して化合物４(０.９ｇ)
を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０４(ＭＨ+)。
ＳＯ(８ｍＬ)に溶解し、粉末状ＮａＣＮ(３４０ｍｇ)を
加えた。反応混合物を、ＮａＣＮ(２×１００ｍｇ)を９
時間後と２２時間後に追加しながら、８０℃で３０時間
攪拌した。ＥｔＯＡｃと食塩水を加え、反応混合物を振
盪した。水相をついで分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。
集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧下濃縮
した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン＝１／９)で精製して化合物４(０.９ｇ)
を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０４(ＭＨ+)。
【０３４３】工程４：化合物４(０.９ｇ)を無水ＭｅＯ
Ｈ(６ｍＬ)に溶解し、ＨＣｌ(１Ｍ Ｅｔ2Ｏ溶液、１２
ｍＬ)を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１８時間
後、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を、発泡が止
むまで加えた。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。
集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧下濃縮
した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン＝３／７)で精製して化合物５(７３０ｍ
ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３８(ＭＨ+)。
Ｈ(６ｍＬ)に溶解し、ＨＣｌ(１Ｍ Ｅｔ2Ｏ溶液、１２
ｍＬ)を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１８時間
後、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を、発泡が止
むまで加えた。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。
集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧下濃縮
した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン＝３／７)で精製して化合物５(７３０ｍ
ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３８(ＭＨ+)。
【０３４４】工程５：アミン５(７２０ｍｇ)をＤＣＭ
(１０ｍＬ)に溶解し、３,５−ジクロロ−４−ピリジル
イソシアネート(３４３ｍｇ)を加えた。混合物を室温で
５時間攪拌し、ついで濃縮し、クロマトグラフィー(シ
リカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／８)で精製して
化合物６(９００ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６２６
(Ｍ+)。
(１０ｍＬ)に溶解し、３,５−ジクロロ−４−ピリジル
イソシアネート(３４３ｍｇ)を加えた。混合物を室温で
５時間攪拌し、ついで濃縮し、クロマトグラフィー(シ
リカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／８)で精製して
化合物６(９００ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６２６
(Ｍ+)。
【０３４５】工程６：ウレア６(８８０ｍｇ)をＤＣＭ
(１６ｍＬ)に溶解し、Ｅｔ3Ｎ(０.５９ｍＬ)を加えた。
反応混合物をついで４３℃で１８時間加熱し、減圧下濃
縮し、液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン＝２／８)で精製して化合物７(５０８ｍ
ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１８(Ｍ+)。
(１６ｍＬ)に溶解し、Ｅｔ3Ｎ(０.５９ｍＬ)を加えた。
反応混合物をついで４３℃で１８時間加熱し、減圧下濃
縮し、液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン＝２／８)で精製して化合物７(５０８ｍ
ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１８(Ｍ+)。
【０３４６】工程７：化合物７(２８０ｍｇ)をＴＨＦ／
ＭｅＯＨに溶解し、ＬｉＯＨ(５０ｍｇ)の水(１ｍＬ)溶
液を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。塩
酸(５％)を加えてｐＨ＝２に調整し、反応混合物を濃縮
した。水層をＥｔＯＡｃとＤＣＭで抽出し、集めた有機
層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濃縮して所望の生成物８(３０
５ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２２(Ｍ+)。
ＭｅＯＨに溶解し、ＬｉＯＨ(５０ｍｇ)の水(１ｍＬ)溶
液を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。塩
酸(５％)を加えてｐＨ＝２に調整し、反応混合物を濃縮
した。水層をＥｔＯＡｃとＤＣＭで抽出し、集めた有機
層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濃縮して所望の生成物８(３０
５ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２２(Ｍ+)。
【０３４７】工程８：上記二酸８(５３ｍｇ)の無水ＤＣ
Ｍ(２ｍＬ)とジイソプロピルエチルアミン(０.０４４ｍ
Ｌ)溶液にＢＯＰ試薬(９９ｍｇ)を加え、溶液を室温下
２.５時間攪拌した。ジメチルアミン(２Ｍ ＴＨＦ溶
液、０.０６６ｍＬ)をついで加えた。４時間後、さらに
ＢＯＰ試薬(０.１ミリモル)とジメチルアミン(０.０５
ミリモル)を追加した。合計２０時間後、ＥｔＯＡｃと
ＨＣｌ(５％)を加え、反応混合物を振盪した。水相を分
離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相を飽和Ｎａ
ＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、
濾過して、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー
(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１／９)で精製して
標記化合物(４７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３１
(Ｍ+)。
Ｍ(２ｍＬ)とジイソプロピルエチルアミン(０.０４４ｍ
Ｌ)溶液にＢＯＰ試薬(９９ｍｇ)を加え、溶液を室温下
２.５時間攪拌した。ジメチルアミン(２Ｍ ＴＨＦ溶
液、０.０６６ｍＬ)をついで加えた。４時間後、さらに
ＢＯＰ試薬(０.１ミリモル)とジメチルアミン(０.０５
ミリモル)を追加した。合計２０時間後、ＥｔＯＡｃと
ＨＣｌ(５％)を加え、反応混合物を振盪した。水相を分
離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相を飽和Ｎａ
ＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、
濾過して、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー
(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１／９)で精製して
標記化合物(４７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３１
(Ｍ+)。
【０３４８】製造例２５８〜２６４
以下の化合物を製造例２５７と類似の方法で合成した。
【表２４】
【０３４９】製造例２６５：(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−カルバモイル−１,３−ジア
ザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−カルバモイル−１,３−ジア
ザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８９】
標記化合物は、工程８のジメチルアミンの代わりにアン
モニウムクロリドを用いる以外は、製造例２５７と同様
にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０３(Ｍ+)。
モニウムクロリドを用いる以外は、製造例２５７と同様
にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０３(Ｍ+)。
【０３５０】製造例２６６：(５Ｒ,７Ｒ)−５−ベンジ
ル−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ
−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−
ジオン
ル−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ
−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−
ジオン
【化９０】
本化合物は製造例５８の化合物と同様にして合成した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)３９１(ＭＨ+)。
ＭＳ(ｍ／ｚ)３９１(ＭＨ+)。
【０３５１】製造例２６７：５−ベンジル−３−(３,５
−ジクロロフェニル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.
０]オクタン−２,４−ジオン
−ジクロロフェニル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.
０]オクタン−２,４−ジオン
【化９１】
本化合物は製造例２１の化合物と同様にして合成した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)３７５(ＭＨ+)；融点：１７３.８℃。
ＭＳ(ｍ／ｚ)３７５(ＭＨ+)；融点：１７３.８℃。
【０３５２】製造例２６８：(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシク
ロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシク
ロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化９２】
本化合物は製造例５８の化合物と同様にして合成した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)４７５(ＭＨ+)；融点：５０.４℃。
ＭＳ(ｍ／ｚ)４７５(ＭＨ+)；融点：５０.４℃。
【０３５３】製造例２６９：６−ブロモベンジル−８−
(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,４,８−トリア
ザビシクロ[４.３.０]ノナン−３,７,９−トリオン
(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,４,８−トリア
ザビシクロ[４.３.０]ノナン−３,７,９−トリオン
【化９３】
【０３５４】工程１および２：化合物１を４−ブロモフ
ェニルアラニンエチルエステルから、ＷＯ ９８／３９
３０３記載の方法に従って合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)：４
３１(ＭＨ+)。
ェニルアラニンエチルエステルから、ＷＯ ９８／３９
３０３記載の方法に従って合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)：４
３１(ＭＨ+)。
【０３５５】工程３：化合物１およびヒドラジン水和物
のメタノール混合物を還流下２４時間加熱した。メタノ
ールを留去し、得られた化合物をクロマトグラフィーで
精製してジアミン化合物を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)：３０１
(ＭＨ+)。
のメタノール混合物を還流下２４時間加熱した。メタノ
ールを留去し、得られた化合物をクロマトグラフィーで
精製してジアミン化合物を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)：３０１
(ＭＨ+)。
【０３５６】工程４および５：ＴＨＦ(１５ｍＬ)を上記
ジアミン化合物(１.１ｇ)に加え、溶液を氷で冷却し
た。ブロモアセチルクロリド(０.３５ｍＬ)を滴下し、
溶液をゆっくりと室温まで加温した。混合物を５時間攪
拌し、半分の容量まで濃縮した。Ｅｔ2Ｏを加え、混合
物を室温で沈澱が完了するまで攪拌した。固体を濾過
し、ＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水
溶液、ついで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過
し、蒸発させた。残渣(１.０９ｇ)をそのまま次の工程
に用いた。上記化合物(０.４８０ｍｇ)、ＤＩＥＡ(０.
５９ｍＬ)およびＤＭＡＰ(７ｍｇ)のジオキサン(２０ｍ
Ｌ)混合物を７０℃で２４時間加熱した。混合物をＥｔ
ＯＡｃ／水で希釈し、ＥｔＯＡｃ層を分離した。水溶液
をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾
燥、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(ＡｃＯＨ０.１
Ｍ／ＣＨ3ＣＮ＝７５／２５〜０／１００)で精製して所
望の化合物(０.５２ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４
１(ＭＨ+)。
ジアミン化合物(１.１ｇ)に加え、溶液を氷で冷却し
た。ブロモアセチルクロリド(０.３５ｍＬ)を滴下し、
溶液をゆっくりと室温まで加温した。混合物を５時間攪
拌し、半分の容量まで濃縮した。Ｅｔ2Ｏを加え、混合
物を室温で沈澱が完了するまで攪拌した。固体を濾過
し、ＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水
溶液、ついで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過
し、蒸発させた。残渣(１.０９ｇ)をそのまま次の工程
に用いた。上記化合物(０.４８０ｍｇ)、ＤＩＥＡ(０.
５９ｍＬ)およびＤＭＡＰ(７ｍｇ)のジオキサン(２０ｍ
Ｌ)混合物を７０℃で２４時間加熱した。混合物をＥｔ
ＯＡｃ／水で希釈し、ＥｔＯＡｃ層を分離した。水溶液
をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾
燥、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(ＡｃＯＨ０.１
Ｍ／ＣＨ3ＣＮ＝７５／２５〜０／１００)で精製して所
望の化合物(０.５２ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４
１(ＭＨ+)。
【０３５７】工程６：上記化合物(５０ｍｇ)の無水ＤＣ
Ｍ(２ｍＬ)溶液に２,６−ジクロロピリジル−４−イソ
シアネート(３６ｍｇ)を加え、溶液を室温で５時間攪拌
した。溶液を減圧下濃縮し、残渣をクロマトグラフィー
(シリカゲル)で精製して標記化合物(０.４７ｍｇ)を得
た。融点：２２６℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)：４８４(ＭＨ+)。
Ｍ(２ｍＬ)溶液に２,６−ジクロロピリジル−４−イソ
シアネート(３６ｍｇ)を加え、溶液を室温で５時間攪拌
した。溶液を減圧下濃縮し、残渣をクロマトグラフィー
(シリカゲル)で精製して標記化合物(０.４７ｍｇ)を得
た。融点：２２６℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)：４８４(ＭＨ+)。
【０３５８】製造例２７０〜２８５
以下の化合物を上記製造例と同様にして合成した。
【表２５】
【０３５９】
【表２６】
【０３６０】製造例２８６：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−バレリルアミノ−１,３−ジ
アザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン バレリルクロリド(０.０３１ｇ)を製造例６３の化合物
(０.１ｇ)とＤＩＥＡ(０.８４ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液
に加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物
を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｍ Ａｃ
ＯＨ)で精製して標記化合物(０.０７５ｇ)を得た。ＭＳ
(ｍ／ｚ)５５９(ＭＨ+)および５８１(ＭＮａ+)；融点：
６６.８℃。
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−バレリルアミノ−１,３−ジ
アザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン バレリルクロリド(０.０３１ｇ)を製造例６３の化合物
(０.１ｇ)とＤＩＥＡ(０.８４ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液
に加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物
を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｍ Ａｃ
ＯＨ)で精製して標記化合物(０.０７５ｇ)を得た。ＭＳ
(ｍ／ｚ)５５９(ＭＨ+)および５８１(ＭＮａ+)；融点：
６６.８℃。
【０３６１】製造例２８７：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−ウレイド−１,３−ジアザビ
シクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 製造例６３で得た化合物(０.１１４ｇ)のジエチルエー
テル(５ｍＬ)溶液をＮ−クロロスルホニルイソシアネー
ト(３０μＬ)のジエチルエーテル(５ｍＬ)溶液に−１５
℃で滴下した。１時間後、反応混合物を濃縮した。残渣
を０.５Ｎ塩酸と３０分間攪拌した。反応混合物をＤＭ
ＳＯで希釈し、ＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｍ ＡｃＯ
Ｈ)で精製した。所望の画分を集め、濃縮し、中和し、
ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮
して標記化合物(０.０７７ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５
１８(ＭＨ+)；融点：１４１.７℃。
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−ウレイド−１,３−ジアザビ
シクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 製造例６３で得た化合物(０.１１４ｇ)のジエチルエー
テル(５ｍＬ)溶液をＮ−クロロスルホニルイソシアネー
ト(３０μＬ)のジエチルエーテル(５ｍＬ)溶液に−１５
℃で滴下した。１時間後、反応混合物を濃縮した。残渣
を０.５Ｎ塩酸と３０分間攪拌した。反応混合物をＤＭ
ＳＯで希釈し、ＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｍ ＡｃＯ
Ｈ)で精製した。所望の画分を集め、濃縮し、中和し、
ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮
して標記化合物(０.０７７ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５
１８(ＭＨ+)；融点：１４１.７℃。
【０３６２】製造例２８８：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−(２,５−ジメチルピロリル)
−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−
ジオン 製造例６３で得た化合物(０.１ｇ)、２,５−ヘキサンジ
オン(０.０２８ｇ)、ＡｃＯＨ(５ｍＬ)のＥｔＯＨ(５ｍ
Ｌ)混合物を４時間還流した。混合物を濃縮し、残渣を
ＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｍ ＡｃＯＨ)で精製して標
記化合物(０.０６５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５３(Ｍ
Ｈ+)；融点：１１２.４℃。
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−(２,５−ジメチルピロリル)
−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−
ジオン 製造例６３で得た化合物(０.１ｇ)、２,５−ヘキサンジ
オン(０.０２８ｇ)、ＡｃＯＨ(５ｍＬ)のＥｔＯＨ(５ｍ
Ｌ)混合物を４時間還流した。混合物を濃縮し、残渣を
ＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｍ ＡｃＯＨ)で精製して標
記化合物(０.０６５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５３(Ｍ
Ｈ+)；融点：１１２.４℃。
【０３６３】製造例２８９：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−[２−(トリフルオロアセチ
ル)ピロリル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オク
タン−２,４−ジオン 製造例２５１で得た化合物(０.０７８ｇ)のＣＨ2Ｃｌ
2(１０ｍＬ)溶液に無水トリフルオロ酢酸(０.０８４ｇ)
を加え、混合物を窒素雰囲気下終夜攪拌した。反応混合
物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｍ Ａ
ｃＯＨ)で精製して標記化合物(０.０６０ｇ)を得た。Ｍ
Ｓ(ｍ／ｚ)６２１(ＭＨ+)；融点；１６６.６℃。
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジク
ロロ−４−ピリジル)−７−[２−(トリフルオロアセチ
ル)ピロリル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オク
タン−２,４−ジオン 製造例２５１で得た化合物(０.０７８ｇ)のＣＨ2Ｃｌ
2(１０ｍＬ)溶液に無水トリフルオロ酢酸(０.０８４ｇ)
を加え、混合物を窒素雰囲気下終夜攪拌した。反応混合
物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｍ Ａ
ｃＯＨ)で精製して標記化合物(０.０６０ｇ)を得た。Ｍ
Ｓ(ｍ／ｚ)６２１(ＭＨ+)；融点；１６６.６℃。
【０３６４】製造例２９０〜２９９
以下の化合物を上記製造例のひとつと同様にして合成し
た。
た。
【表２７】
【０３６５】製造例３００：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 水素(ガス)を製造例２８８で得た化合物(０.２７４ｇ)
のＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)溶液に、Ｐｄ−Ｃ(５％、２０
ｍｇ)の存在下、１０分間吹き込み、混合物を２時間攪
拌した。混合物をセライト濾過し、セライトを追加のＥ
ｔＯＡで洗浄した。集めたＥｔＯＡｃを蒸発させ、残渣
をクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)で精製し
て標記化合物(０.１６１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７
４(ＭＨ+)；融点：４３.３℃。
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン 水素(ガス)を製造例２８８で得た化合物(０.２７４ｇ)
のＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)溶液に、Ｐｄ−Ｃ(５％、２０
ｍｇ)の存在下、１０分間吹き込み、混合物を２時間攪
拌した。混合物をセライト濾過し、セライトを追加のＥ
ｔＯＡで洗浄した。集めたＥｔＯＡｃを蒸発させ、残渣
をクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)で精製し
て標記化合物(０.１６１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７
４(ＭＨ+)；融点：４３.３℃。
【０３６６】製造例３０１：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−７−(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン ＬＤＡ(０.３４Ｍ ＴＨＦ溶液；０.０４５ｇ)を製造例
６４で得た化合物(０.１８ｇ)のＴＨＦ溶液に−８０℃
で加え、混合物を同温度で２０分間攪拌した。ＭｅＩ
(０.６５ｇ)を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。
混合物を室温まで加温し、さらに２０分間攪拌した。反
応をＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて止め、混合物を蒸発させ
た。残渣をＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｍ ＡｃＯＨ)で
精製して標記化合物(０.０１２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)５３１(ＭＨ+)および５５３(ＭＮａ+)；融点：７４.
７℃。
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−７−(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,
４−ジオン ＬＤＡ(０.３４Ｍ ＴＨＦ溶液；０.０４５ｇ)を製造例
６４で得た化合物(０.１８ｇ)のＴＨＦ溶液に−８０℃
で加え、混合物を同温度で２０分間攪拌した。ＭｅＩ
(０.６５ｇ)を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。
混合物を室温まで加温し、さらに２０分間攪拌した。反
応をＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて止め、混合物を蒸発させ
た。残渣をＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｍ ＡｃＯＨ)で
精製して標記化合物(０.０１２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)５３１(ＭＨ+)および５５３(ＭＮａ+)；融点：７４.
７℃。
【０３６７】製造例３０２：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−７−[[４−(ジメチルアミノ)ブチリル]
アミノ]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン 本化合物を製造例６７と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ
／ｚ)５８７(ＭＨ+)；融点：５７.９℃。
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−７−[[４−(ジメチルアミノ)ブチリル]
アミノ]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−
２,４−ジオン 本化合物を製造例６７と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ
／ｚ)５８７(ＭＨ+)；融点：５７.９℃。
【０３６８】製造例３０３〜３０９
以下の化合物を上記製造例と同様にして合成した。
【表２８】
【０３６９】製造例３１０〜３１１
以下の化合物は製造例１８９および１９０と同様にして
合成した。
合成した。
【表２９】
【０３７０】製造例３１２：(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−７−カルバモイル−１,３−ジアザビシ
クロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジク
ロロフェニル)−７−カルバモイル−１,３−ジアザビシ
クロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化９４】
製造例２５７、工程７で得た化合物(二酸化合物８、０.
１５３ｇ)をチオニルクロリド(２ｍＬ)で処理し、還流
下加熱した。１時間後、反応混合物を濃縮し、トルエン
と蒸発させた。残渣をＴＨＦ(３ｍＬ)に溶解し、氷浴で
冷却したＮＨ4ＯＨ(０.５ｍＬ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に
加えた。１５分後、混合物を３Ｎ塩酸(１０ｍＬ)に加え
た。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を食塩水で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ
で精製して標記化合物(０.１０８ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)５０２(ＭＨ+)；融点：１２２.７℃。
１５３ｇ)をチオニルクロリド(２ｍＬ)で処理し、還流
下加熱した。１時間後、反応混合物を濃縮し、トルエン
と蒸発させた。残渣をＴＨＦ(３ｍＬ)に溶解し、氷浴で
冷却したＮＨ4ＯＨ(０.５ｍＬ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に
加えた。１５分後、混合物を３Ｎ塩酸(１０ｍＬ)に加え
た。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を食塩水で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ
で精製して標記化合物(０.１０８ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／
ｚ)５０２(ＭＨ+)；融点：１２２.７℃。
【０３７１】製造例３１３〜３１９
以下の化合物は、製造例３１０で述べたように、工程８
のＢＯＰ試薬をＳＯＣｌ2に置き換える以外は、製造例
２５７と同様にして合成した。
のＢＯＰ試薬をＳＯＣｌ2に置き換える以外は、製造例
２５７と同様にして合成した。
【表３０】
【０３７２】参考例
置換ベンジルブロミド中間体の合成：標準製造例
５−ブロモメチル−２,２−ジフルオロベンゾジオキソ
ールの合成 ＢＨ3−ＴＨＦ(１Ｍ、１０ｍＬ)を２,２−ジフルオロベ
ンゾジオキソール−５−カルボン酸(０.５２ｇ)のＴＨ
Ｆ(１０ｍＬ)溶液に加え、得られた混合物を室温で１４
時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加えて反応を止
め、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を
食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮してアルコ
ール化合物(０.４２ｇ)を得、これをそのまま次の工程
に用いた。
ールの合成 ＢＨ3−ＴＨＦ(１Ｍ、１０ｍＬ)を２,２−ジフルオロベ
ンゾジオキソール−５−カルボン酸(０.５２ｇ)のＴＨ
Ｆ(１０ｍＬ)溶液に加え、得られた混合物を室温で１４
時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加えて反応を止
め、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を
食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮してアルコ
ール化合物(０.４２ｇ)を得、これをそのまま次の工程
に用いた。
【０３７３】上記化合物を無水ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)に
溶解し、Ｐｈ3Ｐ(１.８６ｇ)を攪拌下加えた。約１５分
後、ＣＢｒ4(４.０６ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2溶液を攪拌下に滴
下した。２０時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をクロ
マトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン〜２０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン)で精製して所望のブロミド(０.４８ｇ)
を得た。すべてのベンジルブロミドは必要酸から類似の
方法で合成した。
溶解し、Ｐｈ3Ｐ(１.８６ｇ)を攪拌下加えた。約１５分
後、ＣＢｒ4(４.０６ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2溶液を攪拌下に滴
下した。２０時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をクロ
マトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン〜２０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン)で精製して所望のブロミド(０.４８ｇ)
を得た。すべてのベンジルブロミドは必要酸から類似の
方法で合成した。
【０３７４】
【発明の効果】本発明の医薬組成物は、αLβ2接着介在
を伴う、炎症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植
に伴う疾患などの治療または予防に使用することがで
き、例えば、喘息、成人呼吸窮迫症候群、心血管疾病、
血栓症、血栓溶解後の再閉塞、再潅流障害、動脈硬化
症、脈管内膜過形成、脳卒中、皮膚炎症性疾患(例え
ば、乾癬、湿疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎)、骨
粗鬆症、変形性関節症、自己免疫疾患[例えば、慢性関
節リュウマチ、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、全身性エリ
トマトーデス(ＳＬＥ)、シェーグレン症候群、炎症性腸
疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎)]、新生物疾患(新生物
腫瘍や癌腫の浸潤・転移など)、移植[慢性または急性
の、拒絶反応(宿主対移植片疾患)、ＧＶＨ病(移植片対
宿主疾患)、遅発移植片機能(delayed graft functio
n)、等]、創傷(創傷治癒促進)、膵臓炎、肺炎などの予
防・治療に有用である。
を伴う、炎症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植
に伴う疾患などの治療または予防に使用することがで
き、例えば、喘息、成人呼吸窮迫症候群、心血管疾病、
血栓症、血栓溶解後の再閉塞、再潅流障害、動脈硬化
症、脈管内膜過形成、脳卒中、皮膚炎症性疾患(例え
ば、乾癬、湿疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎)、骨
粗鬆症、変形性関節症、自己免疫疾患[例えば、慢性関
節リュウマチ、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、全身性エリ
トマトーデス(ＳＬＥ)、シェーグレン症候群、炎症性腸
疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎)]、新生物疾患(新生物
腫瘍や癌腫の浸潤・転移など)、移植[慢性または急性
の、拒絶反応(宿主対移植片疾患)、ＧＶＨ病(移植片対
宿主疾患)、遅発移植片機能(delayed graft functio
n)、等]、創傷(創傷治癒促進)、膵臓炎、肺炎などの予
防・治療に有用である。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00
7/02 7/02
9/08 9/08
9/10 9/10
１０１ １０１
11/00 11/00
11/06 11/06
13/12 13/12
17/00 17/00
17/02 17/02
17/06 17/06
19/02 19/02
19/10 19/10
21/00 21/00
27/02 27/02
29/00 29/00
１０１ １０１
35/00 35/00
37/02 37/02
37/08 37/08
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｄ 487/04 １３８ Ｃ０７Ｄ 487/04 １３８
(72)発明者 ブラッドリー・アール・ティーガーデン
アメリカ合衆国92123カリフォルニア州サ
ンディエゴ、ウィンダム・ピーク・ウェイ
11933番
(72)発明者 マーシャル・モーニングスター
アメリカ合衆国92129カリフォルニア州サ
ンディエゴ、マーシー・ロード9896番、ナ
ンバー３
(72)発明者 ニコラス・スミス
アメリカ合衆国92109カリフォルニア州サ
ンディエゴ、サファイア・ストリート1053
番、ナンバー１
(72)発明者 ロナルド・シー・グリフィス
アメリカ合衆国92029カリフォルニア州エ
スコンディド、ラセット・グレン2508番
Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC04 EE02 FF02
GG03 GG04 HH04
4C086 AA01 AA02 CB03 MA01 MA04
NA14 ZA33 ZA39 ZA40 ZA45
ZA51 ZA54 ZA59 ZA66 ZA81
ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB07
ZB08 ZB11 ZB15 ZB26 ZC41
Claims (14)
- 【請求項１】 有効成分として式(Ｉ)： 【化１】 式中、Ａは＝Ｃ(Ｚ1)−または＝Ｎ−；Ｂは １)−Ｃ(Ｒ1)(Ｒ2)−、 ２)−ＣＨ＝ＣＨ−、 ３)−Ｓ−、 ４)−ＳＯ−、 ５)−ＳＯ2−、 ６)−Ｏ−、 ７)−Ｎ(Ｒ3)−、 ８)-Ｎ(ＣＯＲ41)−、 ９)−Ｎ(ＣＳＲ41)−、 １０)−Ｎ(ＳＯ2Ｒ5)−、 １１)−Ｎ(Ｒ3)ＣＯ−、 １２)−Ｎ(ＣＯＲ41)ＣＯ−、 １３)−Ｎ(ＣＳＲ41)ＣＯ−、または １４)−Ｎ(ＳＯ2Ｒ5)ＣＯ−；Ｋは−ＣＨ2−、−ＣＨ
(ＯＨ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、または−ＣＦ2−；Ｍは単結
合、−(ＣＨ2)p−、−Ｃ(＝Ｏ)−、または−ＮＨ−；Ｗ
は下記式で表される基： 【化２】 ＸおよびＹはそれぞれ独立して、 １)Ｈ、 ２)ハロゲン、 ３)ＮＯ2、 ４)ＣＮ、 ５)Ｃ1-6アルキルチオ、 ６)ＮＲ3Ｒ6、 ７)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ８)Ｃ1-6アルコキシ、 ９)ＣＯＲ42、 １０)置換されていてもよいアリール、または １１)置換されていてもよいヘテロアリール；Ｚおよび
Ｚ1はそれぞれ独立して、 １)Ｈ、 ２)ＯＨ、 ３)ハロゲン、 ４)ＮＯ2、 ５)ＣＦ3、 ６)ＮＲ3Ｒ6、 ７)ＮＨＣＯＲ41、 ８)ａ)カルボキシル、ｂ)Ｃ1-6アルコキシカルボニル、
またはｃ)フェニルで置換されていてもよいＣ1-6アルコ
キシ、または ９)ＣＯＲ42；ＰおよびＱはそれぞれ独立して、Ｏまた
はＳ；Ｒはアリールまたはヘテロアリールで、該アリー
ルまたはヘテロアリールは下記基から選ばれる基で置換
されていてもよい １)ハロゲン、 ２)ＯＨ、 ３)ＣＮ、 ４)ａ)ハロゲン、ｂ)ＯＲ6、ｃ)ＣＯＲ41、ｄ)置換され
ていてもよいアリール、およびｅ)ＮＲ3Ｒ6から選ばれ
る基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ５)ａ)ハロゲン、ｂ)ＮＲ3Ｒ6、ｃ)置換されていてもよ
いアリール、ｄ)置換されていてもよいヘテロアリー
ル、およびｅ)非芳香族複素環基から選ばれる基で置換
されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ６)ＮＯ2、 ７)ＮＲ3Ｒ6、 ８)ＮＨＣＯＲ41、 ９)ＮＨＳＯ2Ｒ5、 １０)ＣＯＲ42、 １１)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、 １２)ＣＯＮＨＯＨ、 １３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルチ
オ、 １４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルス
ルフィニル、 １５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルス
ルホニル、 １６)ａ)Ｃ1-6アルキル、ｂ)ハロゲン、ｃ)置換されて
いてもよいアリール、またはｄ)置換されていてもよい
ヘテロアリールで置換されていてもよいＣ1-3アルキレ
ンジオキシ、 １７)天然α−アミノ酸残基がＣ1-6アルキルでエステル
化されていてもよい、−Ｃ(＝Ｏ)−(天然α−アミノ酸
残基)、 １８)置換されていてもよいアリール、および １９)置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ1および
Ｒ2はそれぞれ独立して、 １)Ｈ、 ２)ハロゲン、 ３)ＯＲ3、 ４)ＯＣＯＲ5、 ５)ＳＯ2Ｒ5、 ６)ＮＲ3Ｒ6、 ７)ＮＲ6ＣＯＲ41、 ８)ＮＲ6ＣＳＲ41、 ９)ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、 １０)ＯＣＯＮＲ3Ｒ3、 １１)Ｎ3、 １２)置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 １３)ＣＮ、 １４)ＣＯＲ42、 １５)置換されていてもよいアリール、または １６)置換されていてもよいヘテロアリール；あるいは
Ｒ1およびＲ2は互いに末端で結合して、 １)オキソ、 ２)カルボキシル、Ｃ2-7アルコキシカルボニル、または
ＣＯＮＲaＲbで置換されたメチレン、または ３)Ｃ2-3アルキレンジオキシ、を形成してもよい；Ｒa
およびＲbは互いに末端で結合して、それらが結合する
窒素原子と結合して３〜７員環を形成し、該３〜７員環
はさらに酸素、窒素およびイオウなどのヘテロ原子を含
有していてもよく、Ｃ1-6アルキル、オキソ、水酸基、
Ｃ1-6アルコキシまたはＮＲ6Ｒ6で置換されていてもよ
い；Ｒ3は １)Ｈ、 ２)置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ３)Ｃ3-6シクロアルキル、 ４)置換されていてもよいアリール、 ５)置換されていてもよいヘテロアリール、あるいは ６)非芳香族複素環基；Ｒ41は １)置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ２)置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ３)置換されていてもよいアリール、 ４)置換されていてもよいヘテロアリール、 ５)置換されていてもよい非芳香族複素環基、 ６)Ｃ3-6シクロアルキル、または ７)ＮＲ3Ｒ6；Ｒ42は １)Ｈ、 ２)ＯＨ、 ３)置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ４)置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ５)置換されていてもよいアリール、 ６)ＮＲ3Ｒ6、または ７)置換されていてもよい非芳香族複素環基；Ｒ5は １)置換されていてもよいＣ1-6アルキル、または ２)置換されていてもよいアリール；Ｒ6は １)Ｈ、または ２)置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ｍは０、１、
２または３；ｎは０、１または２；ｏは１または２；ｐ
は１または２；で示される化合物、またはその薬理学的
に許容される塩を含有することを特徴とする医薬組成
物。 - 【請求項２】 ＸおよびＹはそれぞれ独立して、 １)ハロゲン、 ２)ＮＯ2、 ３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ４)Ｃ1-6アルコキシ、 ５)Ｃ1-7アルカノイル、 ６)ＣＮ、 ７)カルボキシル、 ８)Ｃ1-6アルキルチオ、 ９)ＮＲ3Ｒ6、 １０)ａ)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキ
ル、ｂ)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキ
シ、またはｃ)ＣＮ、で置換されていてもよいフェニ
ル、 １１)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾ
リル、 １２)Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはホルミルで置換
されていてもよいピロリル、または １３)ピリジル、 Ｒはフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルまた
はチアゾリルで、該フェニル、ナフチル、ピリジル、ベ
ンゾフリルまたはチアゾリルは下記基から選ばれる基で
置換されていてもよい： １)ハロゲン、 ２)ＯＨ、 ３)ＣＮ、 ４)ａ)ハロゲン、ｂ)ＯＲ6、またはｃ)ＣＯＲ41、から
選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ５)ａ)ハロゲン、ｂ)ＮＲ3Ｒ6、ｃ)ピリジル、または
ｄ)ピペリジニルから選ばれる基で置換されていてもよ
いＣ1-6アルコキシ、 ６)ＮＯ2、 ７)ＮＲ3Ｒ6、 ８)ＮＨＣＯＲ41、 ９)ＮＨＳＯ2Ｒ5、 １０)ＣＯＲ42、 １１)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、 １２)ＣＯＮＨＯＨ、 １３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルチ
オ、 １４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルス
ルフィニル、 １５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルス
ルホニル、 １６)ａ)Ｃ1-6アルキル、またはｂ)ハロゲンで置換され
ていてもよいＣ1-3アルキレンジオキシ、 １７)−Ｃ(＝Ｏ)−(天然α−アミノ酸残基)、該天然α
−アミノ酸はアスパラギン酸、アラニン、フェニルアラ
ニン、およびアスパラギンから選ばれ、該天然α−アミ
ノ酸残基はＣ1-6アルキルでエステル化されていてもよ
い、 １８)ａ)Ｃ1-6アルコキシ、ｂ)ＯＲ6、Ｎ(Ｃ1-6アルキ
ル)2またはＣＯＲ42で置換されていてもよいＣ1-6アル
キル、ｃ)ＣＮ、ｄ)ＣＯＲ42、ｅ)ＣＯＯＲ5で置換され
ていてもよいＣ2-7アルケニル、ｆ)ＮＲ6Ｒ6、ｇ)Ｎ
Ｏ2、ｈ)ＮＨＣＯＲ41、ｉ)ＮＨＳＯ2Ｒ5、ｊ)Ｎ(ＳＯ2
Ｒ5)2、ｋ)ＮＨＣＯＮＨＲ5、ｌ)Ｎ(ＣＯＮＨＲ5)2、
ｍ)ＮＨＣＳＮＨＲ5、またはｎ)Ｃ1-6アルキルで置換さ
れていてもよいピロリジニル、で置換されていてもよい
フェニル、 １９)ＣＨＯで置換されていてもよいフリル、 ２０)ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、 ２１)ＣＨＯおよびＣ1-6アルコキシカルボニルで置換さ
れていてもよいピロリル、 ２２)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいジヒドロオ
キサゾリル、 ２３)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾ
リル、 ２４)ベンゾチエニル、 ２５)ピリジル、 ２６)テトラゾリル、および ２７)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいチアゾリ
ル；Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、 １)Ｈ、 ２)ハロゲン、 ３)ＯＲ3、 ４)ＯＣＯＲ5、 ５)ＮＲ3Ｒ6、 ６)ＮＲ6ＣＯＲ41、 ７)ＮＨＣＳＲ41、 ８)ＮＨＳＯ2Ｒ5、 ９)Ｎ3、 １０)ＣＯＲ42、または １１)フェニル；またはＲ1およびＲ2は互いに末端で結
合してオキソを形成してもよい；Ｒ3は １)水素原子、 ２)ａ)ＯＨ、ｂ)ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシで置換
されていてもよいフェニル、ｃ)カルボキシル、ｄ)カル
バモイル、ｅ)ＮＲ6Ｒ6、ｆ)Ｃ1-6アルコキシカルボニ
ル、ｇ)モルホリニル、ｈ)ピリジル、ｉ)チエニル、あ
るいはｊ)オキソで置換されていてもよいピロリジニ
ル、で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ３)Ｃ3-6シクロアルキル、 ４)ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、 ５)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいピリジル、ま
たは ６)モルホリニル；Ｒ41は １)ａ)ＮＲ6Ｒ6、ｂ)カルボキシル、ｃ)−ＣＯＮＲcＲd
(ＲcおよびＲdはそれぞれ独立して、水素原子およびＣ
1-6アルキルから選ばれる基、あるいはＲcおよびＲdは
互いに末端で結合して、それらが結合する隣接窒素原子
と一緒になって、３〜７員環を形成し、該３〜７員環は
更に酸素、窒素およびイオウなどの１〜３個のヘテロ原
子を包含していてもよく、さらにＣ1-6アルキル、オキ
ソ、水酸基、Ｃ1-6アルコキシまたはＮＲ6Ｒ6で置換さ
れていてもよい)、ｄ)Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミ
ノ、ｅ)Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、ｆ)Ｃ2-7アル
カノイルアミノ、またはｇ)ピリジル、で置換されてい
てもよいＣ1-6アルキル； ２)ＮＲ6Ｒ6またはフェニルで置換されていてもよいＣ
1-6アルコキシ； ３)ＮＲ3Ｒ6； ４)ａ)カルボキシル、ｂ)Ｃ1-6アルコキシカルボニル、
またはｃ)ＮＲ6Ｒ6で置換されていてもよいフェニル； ５)Ｃ3-6シクロアルキル； ６)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリ
ル； ７)ピリジル、 ８)チエニル、 ９)フリル、 １０)フェノキシ、または １１)ＮＲaＲb；Ｒ42は、 １)Ｈ、 ２)ＯＨ、 ３)ＮＲ6Ｒ6またはフェニルで置換されていてもよいＣ
1-6アルキル、 ４)ＮＲ6Ｒ6で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ５)ＮＲ3Ｒ6、 ６)ＮＲaＲb、または ７)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいピリジル；Ｒ
5は １)ＣＯＲ42で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ま
たは ２)アリール；Ｒ6は １)水素原子、または ２)−Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2で置換されていてもよいＣ1-6
アルキル、である請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 有効成分が式： 【化３】 式中、Ａは＝Ｃ(Ｚ1)−、または＝Ｎ−；ＸおよびＹは
それぞれ独立して、 １)Ｈ、 ２)ハロゲン、 ３)ＮＯ2、 ４)ＣＮ、 ５)Ｃ1-6アルキルチオ、 ６)ＮＲ3Ｒ6、または ７)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；Ｚ
1は １)Ｈ、 ２)ＯＨ、 ３)ハロゲン、 ４)ＮＲ3Ｒ6、 ５)ＮＨＣＯＲ41、 ６)ａ)カルボキシル、ｂ)Ｃ1-6アルコキシカルボニル、
またはｃ)フェニルで置換されていてもよいＣ1-6アルコ
キシ、または ７)ＣＯＲ42；Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、
ハロゲン、ＯＲ3、ＮＲ3Ｒ6、ＮＨＣＯＲ41、ＮＨＣＳ
Ｒ41、ＮＨＳＯ2Ｒ5、Ｎ3、ＣＯＲ42、またはフェニ
ル；あるいはＲ1およびＲ2は互いに末端で結合してオキ
ソを形成；Ｒ71は、 １)Ｈ、 ２)ＯＨ、 ３)ハロゲン、 ４)ＣＮ、 ５)ハロゲン、ＯＲ6またはＣＯＲ42で置換されていても
よいＣ1-6アルキル、 ６)ハロゲン、ＮＲ3Ｒ6、ピリジル、またはピペリジニ
ルで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ７)ＮＯ2、 ８)ＮＲ3Ｒ6、 ９)ＮＨＣＯＲ41、 １０)ＮＨＳＯ2Ｒ5、 １１)ＣＯＲ42、 １２)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、 １３)ＣＯＮＨＯＨ、 １４)Ｃ1-6アルキルチオ、 １５)Ｃ1-6アルキルスルフィニル、 １６)Ｃ1-6アルキルスルホニル、 １７)ａ)ＣＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アルケニル、ｂ)
ＣＯＲ42、ｃ)ＯＲ6で置換されていてもよいＣ1-6アル
キル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、またはｅ)ＣＮで置換され
ていてもよいフェニル、 １８)ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、 １９)ＣＨＯで置換されていてもよいフリル、 ２０)テトラゾリル、 ２１)ジヒドロオキサゾリル、 ２２)ＣＨＯで置換されていてもよいピロリル、 ２３)Ｃ1-6アルキルで置換されたイソキサゾリル、ある
いは ２４)ベンゾチエニル；Ｒ72は、 １)水素原子、 ２)ハロゲン、 ３)ＣＮ、 ４)ＯＲ6またはＣＯＲ42で置換されていてもよいＣ1-6
アルキル、または ５)ＮＯ2；またはＲ71およびＲ72は互いに末端で結合し
てハロゲンで置換されていてもよいＣ1- 3アルキレンジ
オキシを形成；ｍは０、１、または２、およびｎは０ま
たは１、で示される化合物またはその薬理学的に許容さ
れる塩である、請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 Ａが＝ＣＨ−または＝Ｎ−；ＸおよびＹ
がそれぞれ独立して、 １)ハロゲン、 ２)ＮＯ2、 ３)ＮＲ3Ｒ6、あるいは ４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；Ｒ
1とＲ2の一方がＨで、他方がＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲ
3Ｒ6、ＮＨＣＯＲ41、ＮＨＣＳＲ41、ＮＨＳＯ2Ｒ5、Ｎ
3、ＣＯＲ42、またはフェニル；あるいはＲ1およびＲ2
が互いに末端で結合してオキソを形成；Ｒ71が １)Ｈ、 ２)ハロゲン、 ３)ＣＮ、 ４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ６)ＣＯＲ42、 ７)Ｃ1-6アルキルチオ、 ８)ａ)ＣＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アルケニル、ｂ)Ｃ
ＯＲ42、ｃ)ＯＲ6で置換されていてもよいＣ1-6アルキ
ル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、およびｅ)ＣＮから選ばれる
基で置換されていてもよいフェニル、 ９)ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、 １０)ＣＨＯで置換されていてもよいフリル、 １１)ＣＨＯで置換されていてもよいピロリル、または １２)Ｃ1-6アルキルで置換されたイソキサゾリル；Ｒ72
が水素原子；あるいはＲ71とＲ72が互いに末端で結合し
てハロゲンで置換されたＣ1-3アルキレンジオキシを形
成；ｍが１、およびｎが１である、請求項３記載の医薬
組成物。 - 【請求項５】 ＸおよびＹがそれぞれ独立して、ハロゲ
ン；Ｒ1とＲ2の一方がＨ、他方がＨ、ＯＨ、ＮＲ3Ｒ6、
ＮＨＣＯＲ41、ＮＨＣＳＲ 41、あるいはＣＯＲ42；Ｒ41
が １)ａ)ＮＲ6Ｒ6、ｂ)カルボキシル、ｃ)カルバモイル、
ｄ)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいピペラジニル
カルボニル、ｅ)Ｃ2-7アルカノイルアミノ、およびｆ)
ピリジルから選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-6
アルキル、 ２)Ｃ1-6アルコキシ、 ３)ＮＲ3Ｒ6、 ４)Ｃ3-6シクロアルキル、 ５)ピリジル、 ６)チエニル、 ７)フリル、または ８)ピロリジニル；Ｒ42がＮＲ3Ｒ6またはモルホリニ
ル；Ｒ71が １)ハロゲン、 ２)ＣＮ、または ３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、
およびＲ72が水素原子である、請求項４記載の医薬組成
物。 - 【請求項６】 ＸおよびＹがそれぞれ独立して、ハロゲ
ン；Ｒ1とＲ2の一方がＨ、他方がＯＨ、ＮＨＣＯＲ41ま
たはＣＯＲ42；Ｒ41がａ)カルボキシル、カルバモイ
ル、およびＣ1-6アルキルで置換されたピペラジニルカ
ルボニルから選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-6
アルキル、ｂ)ＮＨ2、ｃ)ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、ｄ)ピ
リジル、あるいはｅ)ピロリジニル；Ｒ42がＮＨ2、ＮＨ
(Ｃ1-6アルキル)、またはモルホリニル；Ｒ71がハロゲ
ンで置換されたＣ1-6アルコキシ；およびＲ72が水素原
子である、請求項５記載の医薬組成物。 - 【請求項７】 有効成分が式： 【化４】 式中、Ａは＝ＣＨ−または＝Ｎ−；Ｂは−Ｓ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ2−、−Ｎ(Ｒ3)−、−Ｎ(ＣＯＲ41)−、−Ｎ
(ＣＳＲ41)−、または−Ｎ(ＳＯ2Ｒ5)−；ＸおよびＹは
それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、またはＣ1-6
アルキル；Ｒ71は １)Ｈ、 ２)ハロゲン、 ３)ＣＮ、 ４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ６)ＣＯＲ42、 ７)Ｃ1-6アルキルチオ、 ８)フェニル、 ９)チエニル、 １０)フリル、 １１)ピロリル、または １２)Ｃ1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルであ
り、該フェニルはａ)ＣＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アル
ケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)ＯＲ6で置換されていてもよ
いＣ1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、またはｅ)ＣＮ
で置換されていてもよく、さらに該チエニル、フリルお
よびピロリルはＣＨＯで置換されていてもよい、で示さ
れる化合物またはその薬理学的に許容される塩である、
請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項８】 Ｂが−Ｎ(ＣＯＲ41)−；ＸとＹがそれぞ
れ独立して、ハロゲン；Ｒ41が １)ａ)ＮＲ6Ｒ6、ｂ)カルバモイル、およびｃ)Ｃ1-6ア
ルキルで置換されていてもよいピペラジニルカルボニル
から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1- 6アルキ
ル、 ２)Ｃ1-6アルコキシ、または ３)ＮＲ3Ｒ6；Ｒ71が １)ハロゲン、または ２)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシで
ある、請求項７記載の医薬組成物。 - 【請求項９】 有効成分が式： 【化５】 式中、Ａは＝ＣＨ−または＝Ｎ−；Ｂは−Ｎ(Ｒ3)−、
−Ｎ(ＣＯＲ41)−、−Ｎ(ＣＳＲ41)−、または−Ｎ(Ｓ
Ｏ2Ｒ5)−；ＸとＹはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲ
ン、ＮＯ2、またはＣ1-6アルキル；Ｒ71は １)Ｈ、 ２)ハロゲン、 ３)ＣＮ、 ４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ６)ＣＯＲ42、 ７)Ｃ1-6アルキルチオ、 ８)フェニル、 ９)チエニル、 １０)フリル、 １１)ピロリル、および １２)Ｃ1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルから選
ばれる基であり、該フェニルはａ)ＣＯＯＲ5で置換され
たＣ2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)ＯＲ6で置換され
ていてもよいＣ1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、お
よびｅ)ＣＮから選ばれる基で置換されていてもよく、
また該チエニル、フリルおよびピロリルはＣＨＯで置換
されていてもよい、で示される化合物またはその薬理学
的に許容される塩である、請求項１記載に医薬組成物。 - 【請求項１０】 有効成分が式： 【化６】 式中、Ａは＝ＣＨ−、または＝Ｎ−；ＸはＨまたはハロ
ゲン；Ｙは １)ホルミルで置換されていてもよいピロリル、 ２)ａ)ＣＮ、ｂ)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6
アルキル、またはｃ)ハロゲンで置換されていてもよい
Ｃ1-6アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ま
たは ３)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリ
ル；Ｒ71は １)Ｈ、 ２)ハロゲン、 ３)ＣＮ、 ４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、 ５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、 ６)ＣＯＲ42、 ７)Ｃ1-6アルキルチオ、 ８)フェニル、 ９)チエニル、 １０)フリル、 １１)ピロリル、または １２)Ｃ1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルであ
り、該フェニルはａ)ＣＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アル
ケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)ＯＲ6で置換されていてもよ
いＣ1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、およびｅ)ＣＮ
から選ばれる基で置換されていてもよく、さらに該チエ
ニル、フリルおよびピロリルはＣＨＯで置換されていて
もよい、で示される化合物またはその薬理学的に許容さ
れる塩である、請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】 有効成分として下記の化合物、または
その薬理学的に許容される塩を含有する、請求項１記載
の医薬組成物。(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロ
メトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)
−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]
オクタン−２,４−ジオン；(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(ト
リフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロ
フェニル)−７−アセチルアミノ−１,３−ジアザビシク
ロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；(５Ｒ,７Ｓ)−
５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,
５−ジクロロフェニル)−７−(３−カルバモイルプロピ
オニルアミノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オク
タン−２,４−ジオン；(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフ
ルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェ
ニル)−７−[３−(４−メチル−１−ピペラジニルカル
ボニル)プロピオニルアミノ]−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；(５Ｒ,７Ｓ)−５
−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５
−ジクロロフェニル)−７−ニコチノイルアミノ−１,３
−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン；(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベ
ンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−(１−
ピロリジニルカルボニルアミノ)−１,３−ジアザビシク
ロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；(５Ｒ,７Ｒ)−
５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,
５−ジクロロフェニル)−７−カルバモイル−１,３−ジ
アザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；(５
Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]
−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−モルホリノカ
ルボニル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン
−２,４−ジオン；(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオ
ロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニ
ル)−７−ジメチルカルバモイル−１,３−ジアザビシク
ロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；(５Ｒ,７Ｒ)−
５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,
５−ジクロロフェニル)−７−メチルカルバモイル−１,
３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオ
ン；または(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメト
キシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７
−モルホリノカルバモイル−１,３−ジアザビシクロ
[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン。 - 【請求項１２】 αLβ2接着介在病態の治療または予防
剤である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組
成物。 - 【請求項１３】 病態が、喘息、成人呼吸窮迫症候群、
心血管疾患、血栓症、血栓溶解後の再閉塞、再潅流障
害、動脈硬化症、脈管内膜過形成、外科手術後の心筋の
再梗塞あるいは再狭窄、脳卒中、皮膚炎症性疾患、骨粗
鬆症、変形性関節症、自己免疫疾患、新生物疾患、移植
に伴う疾患、創傷、眼病、膵臓炎、肺炎、または腎炎で
ある、請求項１２に記載の医薬組成物。 - 【請求項１４】 病態が乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性
関節リュウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレ
ン症候群、炎症性腸疾患、拒絶反応、またはＧＶＨ病で
ある、請求項１２に記載の医薬組成物。
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| JP2012500839A (ja) * | 2008-08-29 | 2012-01-12 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | Ｓｍｏアンタゴニストとしての飽和二環式複素環誘導体 |
| WO2021261969A1 (ko) * | 2020-06-26 | 2021-12-30 | 홀로스메딕 주식회사 | 신규한 화합물의 제조방법 |
| WO2023080258A1 (ja) * | 2021-11-08 | 2023-05-11 | 旭化成株式会社 | カルボニル化合物、カルボニル化合物の製造方法、イソシアネート化合物の製造方法、及びイソシアネート組成物 |
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