KR100496940B1 - αＬβ2 개재된 세포 접착 억제제 - Google Patents

αＬβ2 개재된 세포 접착 억제제 Download PDF

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니콜라스 스미스
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
각 기호는 명세서에 언급된 바와 같다.

Description

αＬβ2 개재된 세포 접착 억제제{Inhibitors of αLβ2 mediated cell adhesion}
본 발명은 αＬβ2 개재된 세포 접착의 강력한 억제제로서, 염증성 질환을 치료하는데 유용할 수 있는 소형 분자에 관한 것이다.
단백질의 인티그린 과(integrin family)는 세포를 세포에 결합시키고 세포외 매트릭스에 접착되도록 매개하기 위해 모든 세포 타입상에서 발현되는 헤테로다이머(heterodimeric) 수용체이다. β2(CD18) 인티크린 아과(subfamily)는 주로 백혈구상에서 발현되는 3개의 구성원, αＬβ2 인티그린(LFA-1, CD11a/CD18), αM β2 인티그린(Mac-1, CD11b/CD18) 및 gp 150 β2 인티그린(αXβ2 인티그린, CD11c/CD18)으로 구성된다(참조: Sanchez-Madrid et al., J. Exp. Med., 158, 1785-1803(1983)). αＬβ2 인티그린은 주로 T 및 B 백혈구상에서 발견되는 반면, αMβ2 인티그린은 활성화 호중구, NK 세포 및 일부 골수양 세포상에 존재한다. αＬβ2 인티그린은 혈관 내피세포, 수상 세포, 상피 세포, 대식세포 및 T 림프아세포와 같은 다중 세포 타입상에서 발견되는 세포내 접착 분자 ICAM-1, 2 및 3과 결합한다(참조: Dustin et al., J. Immunology, 137, 245-254(1986)). 최근, αＬβ2 인티그린이 종뇌에서 발현되는 새로운 리간드 및 ICAM-4와 결합한다는 것이 입증되었다. 알파 사슬의 I 도메인이 그의 리간드에 대한 주요 인식 부위임이 밝혀졌다.
ICAM-1에 대한 αＬβ2 인티그린 접착은 항원에 대한 T-림프세포의 면역반응, 림프세포의 귀환 및 순환, 및 염증 부위로의 세포 이동에 필수적이다(참조: Springer, Ann. Rev. Physiol., 57, 827(1995)). 염증성 이벤트를 중재하는데 αＬβ2 인티그린의 주요 역할이 ICAM-1 또는 αＬβ2 인티그린에 대한 항체가 치료 종점의 진전을 상당히 억제하는 염증성 질환의 수개의 상이한 동물모델에서 입증되었다(참조: Rothlein et al., Kidney International, 41, 617(1992); Iigo et al., J. Immunology, 147, 4167(1991); Bennet et al., J. Pharmacol. and Exp. Therapeutics, 280, 988(1997)).
또한, β2 인티그린 아과는 ICAM과 상호작용함으로써 여러 형태의 염증성 질환 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 시험관내(in vitro) 경내피세포(transendothelial) 이동이 ICAM-1 또는 β2 인티그린에 대한 모노클로날 항체에 의해 상당히 억제된다는 사실로, 염증성 반응을 중재하는데 β2 인티그린의 중요성이 입증되었다(참조: Smith, Can. J. Physiol. Pharmacol., 71, 76(1993)). 또한, αＬβ2 인티그린을 봉쇄하면 피부, 복막, 활막, 폐, 신장 및 심장을 포함한 거의 모든 시스템에서 호중구 유입을 억제하는 것으로 나타났다. β2 인티그린에 대한 주요 리간드의 하나로서, ICAM-1을 봉쇄하는 것이 또한 염증성 반응을 억제할 것으로 기대된다(참조: Albelda et al., The FASEB Journal, 8, 504(1994)).
또한, αＬβ2 인티그린에 대한 항체가 이식후 거부반응을 억제하는 것으로 밝혀졌다. WO 제 94/04188호는 이식편대숙주 질환 또는 숙주대이식편 질환을 포함하여 모든 이식에 대한 αＬβ2 인티그린과 관련한 모노클로날 항체의 용도를 개시하였다.
본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
A 는 =C(Z1)- 또는 =N-을 나타내고;
B는 -C(R1)(R2)-, -CH=CH-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -N(R3)-, -N(COR41)-, -N(CSR41)-, -N(SO2R5)-, -N(R3)CO-, -N(COR41)CO-, -N(CSR41)CO- 또는 -N(SO2R5)CO-를 나타내며;
K는 -CH2-, -CH(OH)-, -C(=O)- 또는 -CF2-를 나타내고;
M은 단일결합, -(CH2)P-, -C(=O)- 또는 -NH-를 나타내며;
W는 하기 그룹중 하나를 나타내고:
X 및 Y는 독립적으로 H, 할로겐, NO2, CN, C1-6 알킬티오, NR3R6, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, COR42, 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴을 나타내며;
Z 및 Z1은 독립적으로 H; OH; 할로겐; NO2; CF3; NR3R6 ; NHCOR41; 카복실, C1-6 알콕시카보닐 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시; 또는 COR42를 나타내고;
P 및 Q는 독립적으로 O 또는 S를 나타내며;
R은 각각 하기 1) 내지 19)중에서 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고:
1) 할로겐,
2) OH,
3) CN,
4) a) 할로겐, b) OR6, c) COR41, d) 치환될 수 있는 아릴 및 e) NR3R6 중에서 선택된 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬,
5) a) 할로겐, b) NR3R6, c) 치환될 수 있는 아릴, d) 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 e) 비방향족 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택된 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
6) NO2,
7) NR3R6,
8) NHCOR41,
9) NHSO2R5,
10) COR42,
11) C(=NH)NH2,
12) CONHOH,
13) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 C1-6 알킬티오,
14) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 C1-6 알킬설피닐,
15) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 C1-6 알킬설포닐,
16) a) C1-6 알킬, b) 할로겐, c) 치환될 수 있는 아릴 또는 d) 치환될 수 있는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 C1-3 알킬렌디옥시,
17) -C(=O)-(천연 α-아미노산 잔기)(여기에서, 천연 α-아미노산 잔기는 C1-6 알킬 그룹에 의해 에스테르화될 수 있다),
18) 치환될 수 있는 아릴 및
19) 치환될 수 있는 헤테로아릴;
R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, OR3, OCOR5, SO2R 5, NR3R6, NR6COR41, NR6CSR41, NR6SO2R5, OCONR3R3 , N3, 치환될 수 있는 C1-6 알킬, CN, COR42, 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴을 나타내거나;
R1 및 R2는 이들의 말단부에서 서로 결합하여 옥소; C2-3 알킬렌디옥시; 카복실, C1-6 알콕시카보닐 또는 CONRaRb에 의해 치환된 메틸렌을 형성하며;
Ra및 Rb는 이들의 말단부에서 서로 결합하여 이들이 결합된 질소 원자와 함께, C1-6 알킬, 옥소, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 NR6R6에 의해 치환될 수 있으며 산소, 질소 및 황과 같은 추가의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 3-7 원환을 형성하고;
R3은 H, 치환될 수 있는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 치환될 수 있는 아릴, 치환될 수 있는 헤테로아릴 또는 비방향족 헤테로사이클릭 그룹을 나타내며;
R41은 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, 치환될 수 있는 아릴, 치환될 수 있는 헤테로아릴, 치환될 수 있는 비방향족 헤테로사이클릭 그룹, C3-6 사이클로알킬 또는 NR3R6을 나타내고;
R42는 H, OH, 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, 치환될 수 있는 아릴, NR3R6 또는 치환될 수 있는 비방향족 헤테로사이클릭 그룹을 나타내며;
R5는 치환될 수 있는 C1-6 알킬 또는 치환될 수 있는 아릴을 나타내고;
R6은 H 또는 치환될 수 있는 C1-6 알킬을 나타내며;
m은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
n은 0, 1 또는 2를 나타내며;
o는 1 또는 2를 나타내고;
p는 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명의 목적 화합물은 그의 비대칭 원자에 기초하여 광학 이성체 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 또한 이들 광학 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 화합물의 입체 구조가 고정될 필요는 없다. 본 발명의 화합물은 단독 구조를 갖는 화합물 또는 수개의 상이한 구조를 갖는 그의 혼합물일 수 있다.
상기 일반식 (I)에서, "아릴"은 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 안트라닐 그룹, 플루오레닐 그룹과 같은 모노-, 비- 또는 트리-사이클릭 아릴 그룹일 수 있다.
상기 일반식 (I)에서, "헤테로아릴"은 헤테로 원자를 포함하는 모노-, 비- 또는 트리-사이클릭 아릴 그룹일 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜 그룹, 피리미디닐 그룹, 피리다지닐 그룹, 피라지닐 그룹, 퀴놀릴 그룹, 이소퀴놀릴 그룹, 퀴나졸리닐 그룹, 프탈라지닐 그룹, 이미다졸릴 그룹, 이속사졸릴 그룹, 피라졸릴 그룹, 옥사졸릴 그룹, 티아졸릴 그룹, 인돌리닐 그룹, 벤족사졸릴 그룹, 벤조티아졸릴 그룹, 벤즈이미다졸릴 그룹, 벤조푸릴 그룹, 푸릴 그룹, 티에닐 그룹, 피롤릴 그룹, 옥사디아졸릴 그룹, 티아디아졸릴 그룹, 트리아졸릴 그룹, 테트라졸릴 그룹, 옥사졸릴 그룹, 인다졸릴 그룹, 이소인돌릴 그룹, 퓨리닐 그룹, 퀴녹살릴 그룹, 벤조티에닐 그룹, 벤조푸라자닐 그룹, 벤조티아디아졸릴 그룹, 이미다조티아졸릴 그룹, 디벤조푸라닐 그룹 및 이소티아졸릴 그룹일 수 있다.
상기 일반식 (I)에서, "비방향족 헤테로사이클릭 그룹"은 헤테로 원자를 포함하는 모노-, 비- 또는 트리-사이클릭 비방향족 그룹일 수 있다. 비방향족 헤테로사이클릭 그룹의 예는 피롤리디닐 그룹, 피페리딜 그룹, 이미다졸리디닐 그룹, 피라졸리디닐 그룹, 피페라지닐 그룹, 퀴누클리디닐 그룹, 모르폴리닐 그룹, 호모피페리딜 그룹 및 산화될 수 있는 티오모르폴리닐 그룹일 수 있다.
화합물 (I)의 바람직한 구체예에서, X, Y, R1, R2, R3, R41, R42 및 R5의 정의에서 아릴은 독립적으로 페닐 및 나프틸중에서 선택된 그룹이며, X, Y, R1, R2 및 R41의 정의에서 헤테로아릴은 독립적으로 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 티아졸릴 및 테트라졸릴중에서 선택된 그룹이고, 여기에서, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 티아졸릴 및 테트라졸릴 그룹은 할로겐, 카복실, C1-7 알카노일, C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐 및 NR6R6중에서 선택된 1 내지 4개의 그룹에 의해 치환될 수 있다. R3, R41 및 R42 의 정의에서 비방향족 헤테로사이클릭 그룹은 독립적으로 일반식 -NRaRb(여기에서, Ra 및 Rb는 상기 정의된 바와 같다)의 그룹이다. 상기 -NRaRb 그룹의 예로 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피레라지닐 및 피페리딜이 예시될 수 있다.
화합물 (I)의 다른 바람직한 구체예에서, R의 정의에서 아릴은 독립적으로 페닐 및 나프틸중에서 선택된다. R의 정의에서 헤테로아릴은 독립적으로 피리딜, 벤조푸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 디하이드록사졸릴, 이속사졸릴, 벤조티에닐 및 테트라졸릴중에서 선택된다. R의 정의에서 비방향족 헤테로사이클릭 그룹은 독립적으로 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐중에서 선택된다.
본 발명의 보다 더 바람직한 구체예에서,
X 및 Y는 독립적으로 하기 1) 내지 13)중에서 선택되고:
1) 할로겐,
2) NO2,
3) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬,
4) C1-6 알콕시 그룹,
5) C1-7 알카노일 그룹,
6) CN,
7) 카복실,
8) C1-6 알킬티오,
9) NR3R6,
10) a) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, b) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 또는 c) CN에 의해 임의로 치환된 페닐,
11) C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 이속사졸릴,
12) C1-6 알콕시카보닐 또는 포르밀에 의해 임의로 치환된 피롤릴 및
13) 피리딜;
R은 각각 하기 1) 내지 27)중에서 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 피리딜, 벤조푸릴 또는 티아졸릴을 나타내며;
1) 할로겐,
2) OH,
3) CN,
4) a) 할로겐, b) OR6 또는 c) COR41에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬,
5) a) 할로겐, b) NR3R6, c) 피리딜 또는 d) 피페리디닐중에서 선택된 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
6) NO2,
7) NR3R6,
8) NHCOR41,
9) NHSO2R5,
10) COR42,
11) C(=NH)NH2,
12) CONHOH,
13) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 C1-6 알킬티오,
14) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 C1-6 알킬설피닐,
15) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 C1-6 알킬설포닐,
16) a) C1-6 알킬 또는 b) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-3 알킬렌디옥시,
17) -C(=O)-(천연 α-아미노산 잔기)(여기에서, 천연 α-아미노산은 C1-6 알킬 그룹에 의해 에스테르화될 수 있는 아스파르트산, 알라닌, 페닐알라닌 및 아스파라긴중에서 선택된다),
18) a) C1-6 알콕시, b) OR6, N(C1-6 알킬)2 또는 COR42 에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, c) CN, d) COR42, e) COOR5에 의해 임의로 치환된 C2-7 알케닐, f) NR6R6, g) NO2, h) NHCOR41, i) NHSO2R5, j) N(SO2R5 )2, k) NHCONHR5, ℓ) N(CONHR5)2, m) NHCSNHR5 또는 n) C1-6 알킬에 의해 치환될 수 있는 피롤리디닐에 의해 임의로 치환된 페닐,
19) CHO에 의해 임의로 치환된 푸릴,
20) CHO에 의해 임의로 치환된 티에닐,
21) CHO 및 C1-6 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 피롤릴,
22) C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 디하이드록사졸릴,
23) C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 이속사졸릴,
24) 벤조티에닐,
25) 피리딜,
26) 테트라졸릴 및
27) C1-6 알킬에 의해 치환될 수 있는 티아졸릴;
R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, OR3, OCOR5, NR3R 6, NR6COR41, NHCSR41, NHSO2R5, N3, COR42 및 페닐중에서 선택되거나;
R1 및 R2는 이들의 말단부에서 서로 결합하여 옥소를 형성하며;
R3은 1) 수소,
2) a) OH, b) 할로겐 또는 C1-6 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐, c) 카복실, d) 카바모일, e) NR6R6, f) C1-6 알콕시카보닐, g) 모르폴리닐, h) 피리딜, i) 티에닐 또는 j) 옥소에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬,
3) C3-6 사이클로알킬,
4) 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐,
5) C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 피리딜, 또는
6) 모르폴리닐을 나타내고;
R41은 1) a) NR6R6, b) 카복실, c) -CONRcRd(여기에서, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬중에서 선택되거나, Rc 및 Rd는 이들의 말단부에서 서로 결합하여 이들이 결합된 질소와 함께, C1-6 알킬, 옥소, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 NR6 R6에 의해 치환될 수 있고 산소, 질소 및 황과 같은 추가의 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 3-7 원환을 형성한다), d) C1-6 알콕시카보닐아미노, e) C1-6 알킬설포닐아미노, f) C2-7 알카노일아미노 및 g) 피리딜중에서 선택된 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬,
2) NR6R6 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
3) NR3R6,
4) a) 카복실, b) C1-6 알콕시카보닐 또는 c) NR6R6에 의해 임의로 치환된 페닐,
5) C3-6 사이클로알킬,
6) C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 이속사졸릴,
7) 피리딜,
8) 티에닐,
9) 푸릴,
10) 페녹시 또는
11) NRaRb(예를 들어, 하이드록실에 의해 치환될 수 있는 피롤리디닐 및 모르폴리닐)를 나타내며;
R42는 1) H,
2) OH,
3) NR6R6 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬,
4) NR6R6에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
5) NR3R6,
6) NRaRb(예를 들어, 하이드록실에 의해 치환될 수 있는 피롤리디닐 및 모르폴리닐) 또는
7) C1-6 알킬에 의해 치환될 수 있는 피리딜을 나타내고;
R5는 COR42에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 아릴을 나타내며;
R6는 수소 또는 -N(C1-6 알킬)2에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타낸다.
본 발명의 목적하는 화합물중에서 하기 일반식 (I-A)의 화합물이 보다 더 바람직하다:
상기 식에서,
A 는 =C(Z1)- 또는 =N-을 나타내고;
X 및 Y는 독립적으로 H, 할로겐, NO2, CN, C1-6 알킬티오, NR3R6 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내며;
Z1은 1) H,
2) OH,
3) 할로겐,
4) NR3R6,
5) NHCOR41,
6) a) 카복실, b) C1-6 알콕시카보닐 또는 c) 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 및
7) COR42중에서 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, OR3, NR3R6, NHCOR41, NHCSR41, NHSO2R5, N3, COR42 또는 페닐을 나타내거나;
R1및 R2는 이들의 말단부에서 서로 결합하여 옥소를 형성하며;
R71은 1) H,
2) OH,
3) 할로겐,
4) CN,
5) 할로겐, OR6 또는 COR42에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬,
6) 할로겐, NR3R6, 피리딜 또는 피페리디닐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
7) NO2,
8) NR3R6,
9) NHCOR41,
10) NHSO2R5,
11) COR42,
12) C(=NH)NH2,
13) CONHOH,
14) C1-6 알킬티오,
15) C1-6 알킬설피닐,
16) C1-6 알킬설포닐,
17) a) COOR5에 의해 치환된 C2-7 알케닐, b) COR42, c) OR6에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, d) C1-6 알콕시 및 e) CN중에서 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐,
18) CHO에 의해 치환될 수 있는 티에닐,
19) CHO에 의해 치환될 수 있는 푸릴,
20) 테트라졸릴,
21) 디하이드록사졸릴,
22) CHO에 의해 치환될 수 있는 피롤릴,
23) C1-6 알킬에 의해 치환된 이속사졸릴 또는
24) 벤조티에닐을 나타내고;
R72는 1) 수소,
2) 할로겐,
3) CN,
4) OR6 또는 COR42에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는
5) NO2를 나타내거나;
R71 및 R72는 이들의 말단부에서 서로 결합하여 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-3 알킬렌디옥시를 형성하며;
m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타낸다.
화합물 (I-A)중에서 바람직한 화합물은
A가 =CH- 또는 =N-을 나타내고;
X 및 Y는 독립적으로 할로겐, NO2, NR3R6 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내며;
R1 및 R2중 하나는 H를 나타내고, 다른 하나는 H, OH, 할로겐, NR3R6 , NHCOR41, NHCSR41, NHSO2R5, N3, COR42 또는 페닐을 나타내거나;
R1및 R2는 이들의 말단부에서 서로 결합하여 옥소를 형성하며;
R71은 H, 할로겐, CN, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, COR42, C1-6 알킬티오, a) COOR5에 의해 임의로 치환된 C2-7 알케닐, b) COR42, c) OR6에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, d) C1-6 알콕시 및 e) CN중에서 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐, CHO에 의해 치환될 수 있는 티에닐, CHO에 의해 치환될 수 있는 푸릴, CHO에 의해 치환될 수 있는 피롤릴 또는 C1-6 알킬에 의해 치환된 이속사졸릴을 나타내고;
R72는 수소를 나타내거나;
R71 및 R72는 이들의 말단부에서 서로 결합하여 할로겐에 의해 치환된 C1-3 알킬렌디옥시를 형성하며;
m은 1을 나타내고;
n은 1을 나타낸다.
화합물 (I-A)중에서 더욱 바람직한 화합물은
X 및 Y가 독립적으로 할로겐을 나타내며;
R1 및 R2중 하나는 H를 나타내고, 다른 하나는 H, OH, NR3R6, NHCOR41, NHCSR41 또는 COR42를 나타내고;
R41은 1) a) NR6R6, b) 카복실, c) 카바모일, d) C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 피페라지닐카보닐, e) C2-7 알카노일아미노 및 f) 피리딜중에서 선택된 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬,
2) C1-6 알콕시,
3) NR3R6,
4) C3-6 사이클로알킬,
5) 피리딜,
6) 티에닐,
7) 푸릴 또는
8) 피롤리디닐을 나타내며;
R42는 NR3R6 또는 모르폴리닐을 나타내고;
R71은 1) 할로겐,
2) CN 또는
3) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시를 나타내며;
R72는 수소를 나타낸다.
화합물 (I-A)중에서 또한 더욱 바람직한 화합물은
X 및 Y가 독립적으로 할로겐, 특히 염소 원자를 나타내며;
R1 및 R2중 하나는 H를 나타내고, 다른 하나는 OH, NHCOR41 또는 COR42 를 나타내고;
R41은 카복실, 카바모일 및 C1-6 알킬에 의해 치환된 피페라지닐카보닐중에서 선택된 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, NH2, NH(C1-6 알킬), 피리딜 또는 피롤리디닐을 나타내며,
R42는 NH2, NH(C1-6 알킬) 또는 모르폴리닐을 나타내고;
R71은 할로겐에 의해 치환된 C1-6 알콕시를 나타내며;
R72는 수소를 나타낸다.
본 발명의 목적하는 화합물중에서 하기 일반식 (I-B)의 화합물이 또 다른 보다 더 바람직한 화합물이다:
상기 식에서,
A는 =CH- 또는 =N-을 나타내고;
B는 -S-, -SO-, -SO2-, -N(R3)-, -N(COR41)-, -N(CSR41)- 또는 -N(SO2R5)-를 나타내며;
X 및 Y는 독립적으로 H, 할로겐, NO2 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
R71은 1) H,
2) 할로겐,
3) CN,
4) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬,
5) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
6) COR42,
7) C1-6 알킬티오,
8) a) COOR5에 의해 치환된 C2-7 알케닐, b) COR42, c) OR6에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, d) C1-6 알콕시 및 e) CN중에서 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐,
9) 티에닐, 10) 푸릴 또는 11) 피롤릴(이들은 각각 CHO에 의해 치환될 수 있다), 또는
12) C1-6 알킬에 의해 치환된 이속사졸릴을 나타낸다.
화합물 (I-B)중에서 더욱 바람직한 화합물은
B가 -N(COR41)-을 나타내며;
X 및 Y는 독립적으로 할로겐을 나타내고;
R41은 1) a) NR6R6, b) 카바모일 및 d) C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 피페라지닐카보닐중에서 선택된 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 2) C1-6 알콕시 또는 3) NR3R6을 나타내며;
R71은 1) 할로겐, 또는 2) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시를 나타낸다.
본 발명의 목적하는 화합물중에서 하기 일반식 (I-C)의 화합물이 또 다른 보다 더 바람직한 화합물이다:
상기 식에서,
A는 =CH- 또는 =N-을 나타내고;
B는 -N(R3)-, -N(COR41)-, -N(CSR41)- 또는 -N(SO2R5)-를 나타내며;
X 및 Y는 독립적으로 H, 할로겐, NO2 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
R71은 1) H,
2) 할로겐,
3) CN,
4) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬,
5) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
6) COR42,
7) C1-6 알킬티오,
8) a) COOR5에 의해 치환된 C2-7 알케닐, b) COR42, c) OR6에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, d) C1-6 알콕시 및 e) CN중에서 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐,
9) 티에닐, 10) 푸릴 또는 11) 피롤릴(이들은 각각 CHO에 의해 치환될 수 있다), 또는
12) C1-6 알킬에 의해 치환된 이속사졸릴을 나타낸다.
본 발명의 목적하는 화합물중에서 하기 일반식 (I-D)의 화합물이 또 다른 보다 더 바람직한 화합물이다:
상기 식에서,
A는 =CH- 또는 =N-을 나타내고;
X는 H 또는 할로겐을 나타내며;
Y는 1) 포르밀에 의해 임의로 치환된 피롤릴,
2) a) CN, b) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 c) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는
3) C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 이속사졸릴을 나타내고;
R71은 1) H,
2) 할로겐,
3) CN,
4) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬,
5) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
6) COR42,
7) C1-6 알킬티오,
8) a) COOR5에 의해 치환된 C2-7 알케닐, b) COR42, c) OR6에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, d) C1-6 알콕시 및 e) CN중에서 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐,
9) 티에닐, 10) 푸릴 또는 11) 피롤릴(이들은 각각 CHO에 의해 치환될 수 있다), 또는
12) C1-6 알킬에 의해 치환된 이속사졸릴을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물은
(5R,7R)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-하이드록시-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온;
(5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-아세틸아미노-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온;
(5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-(3-카바모일프로피오닐아미노)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온;
(5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐카보닐)프로피오닐아미노]-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온;
(5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-니코티노일아미노-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온;
(5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-(1-피롤리디닐카보닐아미노)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온;
(5R,7R)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-카바모일-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온;
(5R,7R)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-모르폴리노카보닐-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온;
(5R,7R)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-디메틸카바모일-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온;
(5R,7R)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-메틸카바모일-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온 및
(5R,7R)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-모르폴리노카바모일-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온으로 구성된 그룹중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 목적 화합물은 유리 형태 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 형태로 임상적으로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염에는 무기산 또는 유기산과의 산-부가염(예: 하이드로클로라이드, 설페이트, 나이트레이트, 하이드로브로마이드, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 아세테이트), 무기 염기, 유기 염기 또는 아미노산과의 염(예: 트리에틸아민 염, 리신과의 염, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 등)이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염은 또한 그의 분자내염, 또는 그의 용매화물 또는 하이드레이트를 포함한다.
본 발명의 화합물은 치료적 유효량의 상기 정의된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 약제학적 조성물로 제형화시킬 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 예를 들어 결합제(예: 시럽, 아라비아검, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 폴리비닐피롤리돈), 부형제(예: 락토즈, 수크로즈, 옥수수전분, 인산칼륨, 소르비톨, 글리신), 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카), 붕해제(예: 감자 전분), 습윤제(예: 소듐 라우릴설페이트) 등일 수 있다.
본 발명의 목적 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있고, 적합한 약제학적 제제로서 사용될 수 있다. 이들 약제학적 제제는 경구 투여시 정제, 과립제, 캅셀제 및 산제와 같은 고형 제제, 또는 용액제, 현탁제 및 유제와 같은 액제 형태일 수 있다. 비경구적으로 투여되는 경우, 약제학적 제제는 좌제, 주사용 증류수, 생리염 용액, 글루코즈 수용액 등을 사용한 주사제 또는 정맥내 드립(drip)제 및 통상적 처리에 의한 흡입제 형태일 수 있다.
본 발명의 목적 화합물 또는 그의 약제학적으로 하용되는 염의 투여량은 투여방법, 연령, 성별, 체중 및 환자상태에 따라 달라지지만, 일반적으로 1일 투여량은 바람직하게는 약 0.1 내지 100 ㎎/㎏/일, 특히 바람직하게는 1 내지 100 ㎎/㎏/일이다.
본 발명의 화합물은 αＬβ2 개재된 세포 접착을 억제하는데 우수한 활성을 가지며, 인간과 같은 포유동물에게서 αＬβ2 접착 개재된 증상을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 여러 염증성 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 천식, 앨러지성 증상, 성인 호흡곤란증, AIDS, 심혈관계 질환, 혈전증 또는 유해 혈소판 응고, 혈전용해후 재폐색, 동종이식거부, 재관류 손상, 졸중, 건선, 습진, 피부 염증성 질환, 예를 들어 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염, 골다공증, 골관절염, 아테롬성경화증(이식후 이식편 아테롬성경화증 포함), 신생물 전이 또는 종양 성장을 포함한 신생성 질환, 상처 치유 증대, 안질환, 예를 들어 망막분리, I 타입 당뇨병, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 안 염증성 증상 및 염증성 장 질환(크론병, 궤양성 대장염)을 포함한 염증 및 면역염증성 증상, 국한성 장염, 쇼그렌(Sjogren)병, 및 다른 자가면역 질환, 췌장염, 지연된 이식편 기능, 혈관내막 과형성, 수술후 심근경색 또는 재발협착증, 예를 들어 경피경관관상혈관성형술 (PTCA)을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 암, 예를 들어 방사선에 의한 폐렴에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 이식후 거부반응(즉, 만성 거부반응 및 급성 거부반응), 및 숙주대이식편 또는 이식편대숙주 질환을 포함한 이식에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 건선, 류마티스성 관절염, 염증성 장질환(크론병, 궤양성 대장염), 전신 홍반성 루푸스, 아토피성 피부염, 쇼그렌병, 이식후거부반응 및 이식편대숙주 질환을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따라, 목적하는 화합물 (I)이 하기 방법에 따라 제조될 수 있다:
방법 A:
목적 화합물 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 (1) 하기 일반식 (II)의 화합물을 폐환시키고, (2) 경우에 따라 생성된 폐환 화합물을 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다:
상기 식에서,
OG는 하이드록실 그룹, 보호된 하이드록실 그룹 또는 수지-결합 하이드록실 그룹을 나타내고,
다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
OG가 보호된 하이드록실 그룹을 나타내는 경우, 보호 그룹은 카복실 그룹에 대한 통상적인 보호 그룹중에서 선택될 수 있다(즉, C1-6 알킬 그룹, 벤질 그룹).
OG가 수지-결합 하이드록실 그룹을 나타내는 경우, 수지는 고체상 펩타이드 합성을 위해 통상적으로 사용되는 수지 중합체중에서 선택될 수 있다. 이러한 수지 중합체의 예로서 메리필드(Merrifield) 수지가 주어질 수 있다.
폐환은 적합한 용매중에서 산 또는 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
산은 유기산(즉, p-톨루엔설폰산 및 트리플루오로아세트산) 및 무기산(즉, 염산, 황산 및 질산) 중에서 선택될 수 있다.
염기는 알칼리금속 알콕사이드(예: NaOEt, NaOMe)와 같은 통상적인 염기중에서 선택될 수 있다.
용매는 폐환반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 CH2Cl2, THF, CH3CN, DMF, 알콜(메탄올, 에탄올 등) 또는 이들의 혼합물중에서 선택될 수 있다. 반응은 0 내지 용매의 비등점, 바람직하게는 50 내지 100 ℃의 온도에서 수행된다.
화합물 (II)의 폐환은 또한 적합한 용매중에서 또는 용매없이 염기를 사용하거나 사용함이 없이 축합제의 존재하에서 수행될 수 있다. 축합제는 SOCl2 및 펩타이드 합성에 사용될 수 있는 통상적인 축합제, 예를 들어 BOP-Cl, BOP 시약, DCC, EDC 또는 CDI 중에서 선택될 수 있다.
염기는 유기 염기(예: DIEA, DMAP, DBU, Et3N), 알칼리 금속 수소화물(예: NaH, LiH), 알칼리 금속 탄산염(예: Na2CO3, K2CO3), 알칼리 금속 중탄산염(예: NaHCO3, KHCO3), 알칼리 금속 아미드(예: NaNH2), 알칼리 금속 알콕사이드(예: NaOMe, KOMe), C1-6 알킬 알칼리 금속염(예: n-BuLi, t-BuLi), 알칼리 금속 수산화물(예: NaOH, KOH), 알칼리 토금속 수산화물(예: Ba(OH)2) 등 중에서 선택될 수 있다.
용매는 폐환 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 CH2Cl2, THF, DMF 및 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다. 반응은 0 ℃ 내지 용매의 비등점, 바람직하게는 실온에서 수행된다.
상기 방법에서, 화합물 (II)의 작용 그룹은 폐환 반응전에 통상적인 보호 그룹으로 보호될 수 있다. 폐환후, 보호 그룹은 제거될 보호그룹에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 염기 또는 산을 사용한 가수분해, 산처리 및 촉매적 환원에 의해 제거될 수 있다.
방법 B:
목적 화합물 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 (1) 하기 일반식 (III)의 화합물을 하기 일반식 (IV)의 화합물과 반응시키고, (2) 경우에 따라 생성된 화합물을 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다:
R-(K)o-L (IV)
상기 식에서,
L은 이탈 그룹을 나타내며,
다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
이탈 그룹 L은 통상적인 이탈 그룹, 예를 들어 할로겐 원자(예: 염소, 브롬, 요오드), 알킬설포닐옥시 그룹(예: 메틸설포닐옥시 그룹) 및 아릴설포닐옥시 그룹(예: p-톨릴설포닐옥시 그룹)중에서 선택될 수 있다.
축합 반응은 적합한 용매중에서 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
염기는 알칼리금속 수소화물(즉, NaH, KH), 알칼리금속 알콕사이드(예: NaOMe, NaOEt) 및 알칼리금속 아미드(즉, NaNH2, LDA, KHMDS)와 같은 통상적인 염기중에서 선택될 수 있다.
용매는 축합반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 DME, THF, DMF, HMPA 또는 이들의 혼합물중에서 선택될 수 있다. 반응은 -78 ℃ 내지 실온의 온도에서 수행될 수 있다.
상기 방법에서, 화합물 (III) 및 화합물 (IV)의 작용 그룹은, 필요에 따라 축합반응전에 통상적인 보호 그룹으로 보호될 수 있다. 축합후, 보호 그룹은 제거될 보호그룹에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 염기 또는 산을 사용한 가수분해, 산처리 및 촉매적 환원에 의해 제거될 수 있다.
방법 C:
목적 화합물 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 (1) 하기 일반식 (V)의 화합물을 하기 일반식 (VI)의 화합물과 반응시키고, (2) 경우에 따라 생성된 화합물을 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다:
상기 식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같다.
이탈 그룹 L은 방법 B에 언급되어 있는 것과 같은 통상적인 이탈 그룹중에서 선택될 수 있다.
축합 반응은 적합한 용매중에서 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
염기는 알칼리금속 수소화물(즉, NaH, KH), 알칼리금속 알콕사이드(예: NaOMe, NaOEt) 및 알칼리금속 아미드(즉, NaNH2, LDA, KHMDS)와 같은 통상적인 염기중에서 선택될 수 있다.
용매는 축합반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 DME, THF, DMF, HMPA 또는 이들의 혼합물중에서 선택될 수 있다. 반응은 -78 ℃ 내지 실온의 온도에서 수행된다.
상기 방법에서, 화합물 (V) 및 (VI)의 작용 그룹은, 필요에 따라 축합반응전에 통상적인 보호 그룹으로 보호될 수 있다. 축합후, 보호 그룹은 제거될 보호그룹에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 염기 또는 산을 사용한 가수분해, 산처리 및 촉매적 환원에 의해 제거될 수 있다.
방법 D:
목적하는 화합물 (I)중에서, K가 -CH(OH)-, -(C(=O)- 또는 -CF2-인 화합물 (I)은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 반응식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같다.
단계 1:
목적하는 화합물 (I)중에서, 화합물 (I-E)는 화합물 (III)을 일반식 (VII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
R-CHO (VII)
상기 식에서, R은 상기 정의된 바와 같다.
반응은 통상적인 알돌 반응으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 적합한 용매(THF, DMF, MeOH)중, -78 ℃ 내지 실온에서 염기(예: LDA, KHMDS, n-BuLi, NaH, KH, MeONa)의 존재하에 수행될 수 있다.
단계 2:
목적하는 화합물 (I)중에서, 화합물 (I-F)는 화합물 (I-E)를 산화시켜 제조할 수 있다.
산화반응은 통상적인 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 산화반응은 화합물 (I-E)를 적합한 용매(예: CH2Cl2, 톨루엔)중에 0 내지 50 ℃에서 산화제(예: PCC, PDC, "Dess-Martin 페리오디난" 시약)과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
단계 3:
목적하는 화합물 (I)중에서, 화합물 (I-G)는 화합물 (I-F)를 할로겐화시켜 제조할 수 있다.
할로겐화 반응은 단계 2로부터의 화합물을 적합한 용매(예: CCl4)중에 0 내지 50 ℃에서 할로겐화제(예: (디에틸아미노)황 트리플루오라이드)와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물 (I)은 하기 반응식 1 내지 6에 따라 서로 전환될 수 있다:
상기 반응식 1에서,
T는 -O-, -S-, -NBoc-, -CH=CH- 또는 -CH=N-을 나타내고,
R9는 H, CN, COCH3 또는 CHO를 나타내며,
다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (I-a)는 화합물 (I-b)를 화합물 (VIII)과 커플링하여 제조할 수 있다.
커플링 반응은 통상적인 아릴 커플링 방법, 예를 들어 스즈키(Suzuki) 커플링 방법에 의해 수행될 수 있다. 스즈키 커플링 방법에 대한 참조문헌: (a) Suzuki et al., Synth. Commun. 1981, 11, 513, (b) Suzuki Pure and Appl. Chem. 1985, 57, 1749-1758, (c) Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, (d) Shieh et el., J. Org. Chem. 1992, 57, 379-381), (e) Martin et al., Acta Chemica Scandinavica, 1993, 47, 221-230.
예를 들어 커플링 반응은 Pd 촉매 및 염기의 존재하에 적합한 용매중에서 수행될 수 있다.
Pd 촉매로서, Pd(PPh3)4가 바람직하게 사용될 수 있다. 염기는 통상적인 무기 염기, 예를 들어 K2CO3 및 Na2CO3중에서 선택될 수 있다. 용매는 커플링 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 톨루엔, DME, DMF, H2O 또는 이들의 혼합물중에서 선택될 수 있다. 커플링 반응은 예를 들어 실온 내지 100 ℃의 온도, 바람직하게는 80 내지 100 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
T가 NBOC를 나타내는 (I-a)의 화합물을 T가 NH를 나타내는 화합물로 전환시킬 수 있으며, NH는 추가로 NR"(여기에서, R"는 각각 예를 들어 아미노 또는 카복시에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, C2-7 알카노일이다), 또는 CONHR'"(여기에서, R'"는 각각 치환될 수 있는 C1-6 알킬 또는 아릴이다)로 변환될 수 있다. BOC 그룹의 제거는 적합한 용매중에서 통상적인 방법(예를 들어 산(TFA) 처리)으로 수행될 수 있다. NH를 NR"로 변환시키는 것은 염기(예: NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3, NaH)의 존재하에 적합한 용매(예를 들어 CH2Cl2, THF, DMF, 톨루엔)중에서 화합물 (I-a)를 적합한 할라이드, 예를 들어 C1-6 알킬 할라이드, C1-6 알킬설포닐 할라이드, 아릴설포닐 할라이드, 헤테로아릴설포닐 할라이드, C2-7 알카노일 할라이드와 축합반응시킴으로써 수행될 수 있다. 반응은 0 내지 100 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
상기 반응식 2에서, 기호는 상기 정의된 바와 같다.
단계 1:
화합물 (I-c)는 화합물 (I-a1)을 환원시켜 제조할 수 있다. 환원은, 예를 들어 (I-a1)을 적합한 용매중에서 NaBH4와 반응시켜 통상적인 방법으로 수행될 수 있다. 용매는 환원을 방해하지 않는 것, 예를 들어 톨루엔, DME, THF, Et2O 또는 이들의 혼합물중에서 선택될 수 있다. 반응은 -78 내지 50 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서 수행될 수 있다.
단계 2:
화합물 (I-d)는 화합물 (I-c)를 아민화시켜 제조할 수 있다. 아민화는 통상적인 방법으로, 예를 들어 1) 화합물 (I-c)를 적합한 용매중에서 할로겐화제로 할로겐화시키고, 2) 생성된 할로겐화 화합물을 적합한 용매중에서 염기를 사용하거나 사용함이 없이 필요한 아민과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 화합물 (I-c)를 할로겐화제로 할로겐화시키는 경우, 할로겐화제는 티오닐 클로라이드와 같은 통상적인 할로겐화제중에서 선택될 수 있다. 용매는 할로겐화를 방해하지 않는 것, 예를 들어 톨루엔, CH2Cl2, THF, Et2O 또는 이들의 혼합물중에서 선택될 수 있다. 반응은 -78 내지 50 ℃의 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서 수행될 수 있다. 수득한 할로겐화 화합물 및 아민을 반응시키는 경우, 염기는 통상적인 무기 염기(즉, NaHCO3, K2CO3) 및 유기 염기(즉, 피리딘, Et3N, N,N-디메틸아닐린, i-Pr2NEt) 중에서 선택될 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 톨루엔, DMF, CH2Cl2, DME, THF, Et2O 또는 이들의 혼합물중에서 선택될 수 있다. 반응은 -78 내지 50 ℃의 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서 수행될 수 있다.
상기 반응식 3에서, 기호는 상기 정의된 바와 같다.
단계 1:
화합물 (I-e)는 화합물 (I-a1)을 산화적으로 에스테르화시켜 제조할 수 있다. 반응은, 예를 들어 (I-a1)을 적합한 용매중에서 알칼리금속 시아나이드, 예를 들면 NaCN, MeOH 및 산의 존재하에 MnO2와 같은 산화제와 반응시켜 통상적인 방법으로 수행될 수 있다. 산으로서, 아세트산이 바람직하게 사용될 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 MeOH, AcOH, H2O 또는 이들의 혼합물중에서 선택될 수 있다. 반응은 0 내지 50 ℃의 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서 수행될 수 있다.
단계 2:
화합물 (I-f)는 화합물 (I-e)를 가수분해하여 제조할 수 있다. 가수분해는 통상적인 방법으로, 예를 들어 화합물 (I-e)를 적합한 용매중에서 염기로 처리하여 수행할 수 있다. 염기는 통상적인 무기 염기, 예를 들어 LiOH, NaOH 및 KOH중에서 선택될 수 있다. 용매는 가수분해반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 THF, MeOH, EtOH, H2O 또는 이들의 혼합물중에서 선택될 수 있다. 반응은 -78 내지 50 ℃의 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서 수행될 수 있다.
단계 3:
화합물 (I-g)는 화합물 (I-f)를 아미드화시켜 제조할 수 있다. 아미드화는 통상적인 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I-g)는 1) 화합물 (I-f)를 할로겐화제와 반응시키고, 2) 수득한 산 클로라이드 화합물을 적합한 용매중에서 염기의 존재 또는 부재하에 필요한 아민과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 화합물 (I-f)를 할로겐화제와 반응시키는 것은 환류온도에서 수행될 수 있다. 할로겐화제는 티오닐 클로라이드와 같은 통상적인 할로겐화제중에서 선택된다. 산 클로라이드 화합물과 아민의 반응에 있어서, 염기는 통상적인 무기 염기, 예를 들어 K2CO3, Na2CO3 및 NaHCO3, 및 통상적인 유기 염기, 예를 들어 피리딘, Et3N, i-Pr2NEt, 아닐린, N,N-디메틸아닐린중에서 선택될 수 있다. 용매는 커플링 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 톨루엔, CH2Cl2, THF, Et2O, H2O 또는 이들의 혼합물중에서 선택될 수 있다. 반응은 -78 내지 50 ℃의 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서 수행될 수 있다.
상기 반응식 4에서,
R10은 C1-6 알킬을 나타내며,
다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
단계 1:
화합물 (I-h)는 화합물 (I-a1)을 통상적인 위티그(Wittig) 시약, Ph3P=CHCO2R10과 반응시켜 제조할 수 있다. 용매는 커플링 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 톨루엔, DMSO, DMF, THF, Et2O 또는 이들의 혼합물중에서 선택될 수 있다. 위티그 반응은 0 내지 150 ℃의 온도, 바람직하게는 실온 내지 120 ℃에서 수행될 수 있다.
단계 2:
화합물 (I-i)는 화합물 (I-h)를 환원시켜 제조할 수 있다. 환원은 통상적인 방법으로, 예를 들어 화합물 (I-h)를 적합한 용매중에서 NiCl2의 존재하에 NaBH4와 같은 환원제로 처리함으로써 수행될 수 있다. 용매는 환원 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 MeOH, EtOH, AcOH, THF, Et2O, H2O 또는 이들의 혼합물중에서 선택될 수 있다. 반응은 -78 내지 50 ℃의 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서 수행될 수 있다.
단계 3:
화합물 (I-j)는 화합물 (I-i)를 가수분해시켜 제조할 수 있다. 가수분해는 상기 반응식 3의 단계 2에 언급된 것과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
단계 4:
화합물 (I-k)는 화합물 (I-j)를 아미드화시켜 제조할 수 있다. 아미드화는 상기 반응식 3의 단계 3에 언급된 것과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
상기 반응식 5에서,
X1은 할로겐을 나타내며,
다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (I)중에서, 화합물 (I-m) 및 화합물 (I-n)은 1) 화합물 (I-ℓ)을 가수분해시키고, 2) 생성된 화합물을 티오닐 클로라이드와 같은 통상적인 할로겐화제와 반응시킨 후, 3) 생성된 폐환된 산 클로라이드 화합물을 H2O 또는 필요한 아민과 반응시키는 것을 포함하는 단계로 제조할 수 있다. 이들 단계 1 내지 3은 반응식 3의 단계 2 및 3에 언급된 것과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
화합물 (I-ℓ)로부터 화합물 (I-n)을 제조하는 또 다른 방법은 1) 화합물 (I-ℓ)을 가수분해시키고, 2) 생성된 디산(diacid))을 축합제로 폐환시킨 다음, 필요한 아민으로 처리하는 단계를 포함한다.
가수분해는 반응식 3의 단계 2에 언급된 방법으로 수행될 수 있다. 폐환반응은 적합한 용매중에서 또는 용매없이 염기를 사용하거나 사용함이 없이 축합제의 존재하에 수행될 수 있다. 축합제는 통상적인 아미드 결합 합성에 사용될 수 있는 것, 예를 들어 BOP-Cl, BOP 시약, DCC, EDC 또는 CDI, 바람직하게는 EDC중에서 선택될 수 있다.
염기는 유기 염기(예: DIEA, DMAP, DBU, Et3N), 알칼리 금속 수소화물(예: NaH, LiH), 알칼리 금속 탄산염(예: Na2CO3, K2CO3), 알칼리 금속 중탄산염(예: NaHCO3, KHCO3), 알칼리 금속 아미드(예: NaNH2), 알칼리 금속 알콕사이드(예: NaOMe, KOMe), 저급 알킬 알칼리 금속염(예: n-BuLi, t-BuLi), 알칼리 금속 수산화물(예: NaOH, KOH), 알칼리 토금속 수산화물(예: Ba(OH)2) 등 중에서 선택될 수 있다.
용매는 축합 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 CH2Cl2, THF, DMF 및 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다. 반응은 0 ℃ 내지 실온의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행된다.
상기 반응식 6에서, 기호는 상기 정의된 바와 같다.
목적하는 화합물 (I)중에서, 화합물 (I-p), (I-q) 또는 (I-r)은 화합물 (I-o)로부터 1) COR41 그룹을 제거하고, 2) 생성된 화합물 (I-s)를 아실화, 설포닐화 또는 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.
단계 1:
제거반응은 제거될 그룹의 유형에 따라 선택되는 통상적인 방법, 예를 들어 1) 수소 분위기하에서 활성탄상의 팔라듐과 같은 촉매를 사용하여 촉매적 환원시키고, 2) 유기용매, 예를 들어 CH2Cl2, THF, MeOH, EtOH 또는 MeCN중에서 또는 유기용매없이 실온에서 또는 가열하면서 염화수소 또는 TFA와 같은 산으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
단계 2:
아실화: 화합물 (I-p)(B는 -N(COR41)-, -N(CONHR5)- 또는 -N(CSNHR5)-이다)는 화합물 (I-s)를 N-아실화시켜 제조할 수 있다. N-아실화 반응은 1) 아실화제, 예를 들어 C2-7 알카노일 할라이드, C1-7 알칸산 무수물, C1-6 알킬 클로로포르메이트와 같은 C1-6 알킬 할로게노포르메이트, 아릴 카보닐 할라이드, 클로로설포닐 이소시아네이트, C1-6 알킬 이소시아네이트, C1-6 알킬 이소티오시아네이트, 아릴 이소시아네이트 또는 이소시아네이트, 2) 축합제(예: CDI, 티오CDI) 및 필요한 아민 또는 알콜을 사용하여 통상적인 방법으로 수행될 수 있다. N-아실화는 유기 용매(예: THF, CH3CN, CH2C12, DMF, 톨루엔, 아세톤 및 이들의 혼합물)중, 0 내지 100 ℃(바람직하게는 실온 내지 90 ℃)의 온도에서 염기(예: DIEA, DMAP, 피리딘, NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3)의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다.
설포닐화: 화합물 (I-q)(B는 -N(SO2R5)-이다)는 화합물 (I-s)를 N-설포닐화시켜 제조할 수 있다. N-설포닐화 반응은 유기 용매(예: CH2C12, THF, DMF, CH3 CN, 톨루엔, 아세톤 및 이들의 혼합물)중, 0 ℃ 내지 실온(바람직하게는 실온)의 온도에서 염기(예: Et3N, DIEA, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3)의 존재하에 필요한 C1-6 알킬설포닐 할라이드 또는 아릴설포닐 할라이드를 사용하여 통상적인 방법으로 수행될 수 있다.
알킬화: 화합물 (I-r)(B는 -N(R1)-이고, R1은 C1-6 알킬이다)는 화합물 (I-s)를 환원적으로 알킬화시켜 제조할 수 있다. 환원적 알킬화는 유기 용매(예: MeOH, EtOH, THF, 디옥산) 또는 H2O 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 알데하이드(예: 포름알데하이드, 아세트알데하이드), 환원제(예: 소듐 시아노보로하이드라이드, NaBH4) 및 산(예: HCl)을 사용하여 통상적인 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명의 목적 화합물은 그의 치환체 형태에 따라 하기 방법중 하나에 의해 서로 전환될 수 있다.
방법 A: 하이드록실 그룹의 아실화
(A-1) Z, Z1, R1, R2, R3, R41, R42, R5, R6 또는 R의 치환체가 치환되거나 비치환된 C2-7 알카노일옥시 그룹인 화합물 (I)은 상응하는 Z, Z1, R1, R2 , R3, R41, R42, R5, R6 또는 R의 치환체가 하이드록시인 화합물 (I)을 아실화시켜 제조할 수 있다. 아실화는 적합한 용매(예: CH2C12, THF, DMF, CH3CN, 톨루엔)중, 실온 내지 50 ℃의 온도에서 염기(예: Et3N, DIEA, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3 , K2CO3, KHCO3, Cs2CO3)의 존재하에 치환될 수 있는 C2-7 알카노일 할라이드를 사용하여 수행할 수 있다.
(A-2) B가 -CH(OCOR5)-인 화합물 (I)은 B가 -CH(OH)-인 화합물 (I)을 아실화시켜 제조할 수 있다. 아실화 반응은 유기 용매(예: CH2C12, THF, DMF, CH3 CN, 톨루엔)중, 0 내지 50 ℃의 온도에서 염기(예: Et3N, DIEA, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, KHCO3, Cs2CO3)의 존재하에 R5COCl을 사용하여 수행할 수 있다.
방법 B: 위티그 반응
B가 -C(R1)(R2)-이고 R1 및 R2가 이들의 말단부에서 서로 결합하여 C1-6 알콕시카보닐에 의해 치환된 메틸렌을 형성하는 화합물 (I)은 B가 -C(=O)-인 화합물 (I)을 위티그 반응시켜 제조할 수 있다. 위티그 반응은 유기 용매(예: 톨루엔, THF)중, 실온 또는 50 내지 100 ℃의 온도에서 위티그 시약, 예를 들어 (트리페닐포스포라닐리덴)아세트산 C1-6 알킬 에스테르를 사용하여 통상적인 방법으로 수행할 수 있다.
방법 C: 아지드화
B가 -CH(N3)-인 화합물 (I)은 B가 -CH(OH)-인 화합물 (I)로부터 제조할 수 있다. 이 방법은 1) 하이드록실 그룹을 메탄설포닐옥시 그룹 및 톨루엔설포닐옥시 그룹과 같은 제거 그룹으로 전환시키고, 2) 단계 1로부터의 화합물을 알칼리금속 아지드와 반응시키는 단계를 포함한다. 단계 1은 B가 -CH(OH)-인 화합물 (I)을 유기용매(예: CH2C12, THF, DMF, CH3CN, 톨루엔)중, 0 내지 50 ℃의 온도에서 염기(예: Et3N, DIEA, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2 CO3, KHCO3, Cs2CO3)의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드 또는 톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 단계 2는 유기용매(예: CH2C12, THF, DMF, CH3CN, 톨루엔)중에 0 내지 100 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
방법 D: 아지도 그룹의 환원
B가 -CH(NH2)-인 화합물 (I)은 B가 -CH(N3)-인 화합물 (I)을 환원시켜 제조할 수 있다. 환원은 유기용매(예: MeOH, EtOH, AcOH), 물 또는 이들의 혼합물중, 0 내지 50 ℃의 온도에서 금속 및 무기산(예: Fe/HCl, Sn/HCl, SnCl2/HCl, Zn/AcOH 등)을 사용하여 화학적 환원에 의해 수행될 수 있다. 환원반응은 유기용매(예: CH2C12, THF, DMF, CH3CN, 톨루엔)중에 0 내지 100 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 또한, 환원은 촉매적 수소화 조건(예: H2/Pd-C)하에서 수행될 수 있다. 환원 반응은 유기용매(예: EtOAc, THF, EtOH)중에 실온에서 수행될 수 있다.
방법 E: 아미노 그룹의 아실화
(E-1) Z, Z1, R1, R2, R3, R41, R42, R5, R6 또는 R의 치환체가 치환되거나 비치환된 C2-7 알카노일아미노 그룹인 화합물 (I)은 상응하는 Z, Z1, R1, R 2, R3, R41, R42, R5, R6 또는 R의 치환체가 아미노인 화합물 (I)을 아실화시켜 제조할 수 있다. 아실화 반응은 반응식 6의 단계 2에 언급된 일반적인 방법으로 수행될 수 있다.
(E-2) B가 -CH(NHCOR41)-, -CH(NHCONR3R5)- 또는 -CH(NHCSN3R 5)-이고/이거나, R이 그의 치환체로서 NHCOR41을 갖는 화합물 (I)은 B가 -CH(NH2)-이고/이거나, R이 치환체로서 NH2를 갖는 화합물 (I)을 N-아실화시켜 제조할 수 있다.
N-아실화는 1) 아실화제(예: R41COCl, R3R6NCO, R3R6NCS) 또는 2) 축합제(예: CDI, EDC) 및 필요한 산(예: R41COOH)를 사용하여 수행될 수 있다. 반응은 반응식 6의 단계 2에 언급된 일반적인 방법으로 수행될 수 있다.
방법 F: 아미노 그룹의 설포닐화
(F-1) Z, Z1, R1, R2, R3, R41, R42, R5, R6 또는 R의 치환체가 치환되거나 비치환된 C1-6 알칸설포닐아미노 그룹인 화합물 (I)은 상응하는 Z, Z1, R1, R2, R3, R41, R42, R5, R6 또는 R의 치환체가 아미노인 화합물 (I)을 설포닐화시켜 제조할 수 있다. 설포닐화 반응은 반응식 6의 단계 2에 언급된 일반적인 방법으로 수행될 수 있다.
(F-2) B가 -CH(NHSO2R5)-이고/이거나, R이 치환체로서 NHSO2R5를 갖는 화합물 (I)은 B가 -CH(NH2)-이고/이거나, R이 치환체로서 NH2를 갖는 화합물 (I)을 N-설포닐화시켜 제조할 수 있다.
방법 G: 옥소 그룹의 제조
B가 -C(=O)-인 화합물 (I)은 B가 -CH(OH)-인 화합물 (I)을 산화시켜 제조할 수 있다. 산화는 유기용매(예: CH2Cl2, THF, DMF, CH3CN, 톨루엔)중, -78 내지 50 ℃의 온도에서 산화제(예: PDC, PCC, Swern 시약, MnO2)의 존재하에 수행될 수 있다.
방법 H: 아지도 그룹의 제거
B가 -CH=CH-인 화합물 (I)은 B가 -CH(N3)-인 화합물 (I)로부터 B에 인접한 탄소 원자에 부착된 수소 및 N3를 β-제거하여 제조할 수 있다. 제거 반응은, 바람직하게는 유기용매(예: CH2Cl2, THF, DMF, CH3CN, 톨루엔)중, 0 내지 50 ℃의 온도에서 염기의 존재하에 통상적인 방법으로 수행될 수 있다.
방법 I: 니트로 그룹의 환원
R이 치환체로서 NH2를 갖는 화합물 (I)은 R이 치환체로서 NO2를 갖는 화합물 (I)을 환원시켜 제조할 수 있다. 환원 반응은 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다. 이 방법은, 예를 들어 1) 유기 용매(예: 메탄올, H2O 또는 이들의 혼합물)중, 실온에서 수소 분위기하에 촉매(예: 라니-니켈 및 활성 탄소상 팔라듐)를 사용한 촉매적 환원, (2) 금속 및 무기산(예: Fe/HCl, Sn/HCl, SnCl2/HCl)을 사용한 화학적 환원, 또는 (3) 적합한 용매(예: 메탄올, 에탄올, H2O 또는 이들의 혼합물)중, 0 내지 80 ℃의 온도에서 용매없이 환원제(예: Na2S2O4)로 환원시키는 방법중에서 선택될 수 있다.
방법 J: 메톡시 그룹의 탈메틸화
Z 또는 Z1이 하이드록시이고/이거나, R이 그의 치환체로서 하이드록실을 갖는 화합물 (I)은 Z 또는 Z1이 메톡시이고/이거나, R이 치환체로서 메톡시를 갖는 화합물 (I)을 탈메틸화하여 제조할 수 있다. 탈메틸화 반응은, 예를 들어 적합한 용매(예: AcOH, 물)중에, -78 내지 50 ℃의 온도에서 메톡시 그룹을 탈메틸화하기 위하여 BBr3 또는 HBr로 처리함으로써 통상적인 방법으로 수행될 수 있다.
방법 K: 보호된 카복실 그룹의 탈보호
Z, Z1, R1, R2, R3, R41, R42, R5 , R6 또는 R의 치환체가 카복실이거나 카복실을 갖는 화합물 (I)은 상응하는 Z, Z1, R1, R2, R3, R41, R42, R5, R6 또는 R의 치환체가 C1-6 알콕시카복실 그룹이거나 C1-6 알콕시카복실 그룹을 갖는 화합물 (I)을 가수분해하여 제조할 수 있다. 가수분해는, 예를 들어 유기 용매(예: MeOH, EtOH 또는 THF)중에서 또는 유기 용매없이, 실온에서 산(예: TFA)으로 처리하거나 염기(예: NaOH, LiOH, KOH) 또는 산(예: 염산)을 사용하여 가수분해함으로써 통상적인 방법으로 수행할 수 있다.
방법 L: 하이드록실 그룹의 알킬화
(L-1) Z, Z1, R1, R2, R3, R41, R42, R5, R6 또는 R의 치환체가 치환되거나 비치환된 C1-6 알콕시 그룹인 화합물 (I)은 상응하는 Z, Z1, R1, R2, R3, R41, R42, R5, R6 또는 R의 치환체가 하이드록시인 화합물 (I)을 알킬화하여 제조할 수 있다. 알킬화 반응은 유기 용매(예: CH2C12, THF, DMF, CH3CN, 톨루엔)중, 실온 내지 50 ℃의 온도에서 염기(예: Et3N, DIEA, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3 , K2CO3, KHCO3, CsCO3)의 존재하에 치환될 수 있는 할로겐화 C1-6 알칸(예: 메틸 요오다이드, 벤질 브로마이드)를 사용하여 수행할 수 있다.
알킬화 반응은 또한 미츠노부 반응(미츠노부 반응 참조예: (a) Mitsunobu, Synthesis, 1-28, (1981), (b) Hughes, Organic Reactions, 42, 335(1992), (c) Mitsuhashi et al., J. Am. Chem. Soc., 94, 26(1972))과 같은 통상적인 알킬화 방법을 사용하여 수행할 수도 있다.
(L-2) B가 -CH(OR3)-이고 R3이 치환될 수 있는 C1-6 알킬인 화합물 (I)은 B가 -CH(OH)-인 화합물 (I)을 알킬화하여 제조할 수 있다. 알킬화 반응은 유기 용매(예: CH2C12, THF, DMF, CH3CN, 톨루엔)중, 실온 내지 50 ℃의 온도에서 염기(예: Et3N, DIEA, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO 3, KHCO3, CsCO3)의 존재하에 치환될 수 있는 C1-6 알킬 할라이드를 사용하여 수행할 수 있다. 알킬화 반응은 또한 미츠노부 반응과 같은 통상적인 알킬화 방법으로 수행될 수도 있다.
방법 M: 카복실 그룹의 카바모일 그룹으로의 전환
(M-1) Z, Z1, R1, R2, R3, R41, R42, R5, R6 또는 R의 치환체가 치환되거나 비치환된 카바모일 그룹인 화합물 (I)은 상응하는 Z, Z1, R1, R2, R3, R41, R42, R5, R6 또는 R의 치환체가 카복실인 화합물 (I)을 치환되거나 비치환된 아민과 축합시켜 제조할 수 있다.
축합 반응은 일반적인 펩타이드 합성에 통상적인 방법으로 수행될 수 있다. 화합물 (I)과 치환되거나 비치환된 아민의 축합은 적합한 용매중에서 또는 용매없이 염기를 사용하거나 사용함이 없이 축합제의 존재하에 수행된다. 축합제는 통상적인 아미드 결합 합성에 사용될 수 있는 것, 예를 들어 BOP-Cl, BOP 시약, DCC, EDC 또는 CDI 중에서 선택될 수 있다.
염기는 유기 염기(예: DIEA, DMAP, DBU, Et3N), 알칼리 금속 수소화물(예: NaH, LiH), 알칼리 금속 탄산염(예: Na2CO3, K2CO3), 알칼리 금속 중탄산염(예: NaHCO3, KHCO3), 알칼리 금속 아미드(예: NaNH2), 알칼리 금속 알콕사이드(예: NaOMe, KOMe), 저급 알킬 알칼리 금속염(예: n-BuLi, t-BuLi), 알칼리 금속 수산화물(예: NaOH, KOH), 알칼리 토금속 수산화물(예: Ba(OH)2) 등 중에서 선택될 수 있다.
용매는 축합 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 CH2Cl2, THF, DMF 및 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다. 반응은 0 ℃ 내지 실온의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행된다.
치환되거나 비치환된 아민과 화합물 (I)의 반응성 유도체, 예를 들어 산 할라이드(예: 산 클로라이드), 반응성 에스테르(예: P-니트로페놀과의 에스테르), 이들의 무수물, 다른 카복실산과의 혼합 무수물(예: 아세트산과의 혼합 무수물) 등의 축합반응은 용매중에서 또는 용매없이 염기의 존재 또는 부재하에 수행된다.
염기는 유기 염기(예: DIEA, DMAP, DBU, Et3N), 알칼리 금속 수소화물(예: NaH, LiH), 알칼리 금속 탄산염(예: Na2CO3, K2CO3), 알칼리 금속 중탄산염(예: NaHCO3, KHCO3), 알칼리 금속 아미드(예: NaNH2), 알칼리 금속 알콕사이드(예: NaOMe, KOMe), 저급 알킬 알칼리 금속염(예: n-BuLi, t-BuLi), 알칼리 금속 수산화물(예: NaOH, KOH), 알칼리 토금속 수산화물(예: Ba(OH)2) 등 중에서 선택될 수 있다.
용매는 축합 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 CH2Cl2, C2H4Cl 2, Et2O, THF, DMF, CH3N, DMSO, 벤젠, 톨루엔 또는 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다. 반응은 -30 내지 100 ℃의 온도에서 수행된다.
(M-2) Z 또는 Z1이 COR42이고, R42가 NR3R6인 화합물 (I)은 Z 또는 Z1이 카복실인 화합물 (I)을 HNR3R6과 축합시켜 제조할 수 있다.
축합 반응은 상기 (M-1)에 기술된 통상적인 방법으로 수행될 수 있다.
(M-3) R이 그의 치환체로서 -C(=O)-(α-아미노산 잔기)를 갖는 화합물 (I)은 R이 치환체로서 카복실 그룹을 갖는 화합물 (I)을 α-아미노산과 축합시켜 제조할 수 있다.
축합 반응은 상기 (M-1)에 기술된 통상적인 방법으로 수행될 수 있다.
방법 N: 할로겐 원자의 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹으로의 전환
X 및 Y가 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴인 화합물 (I)은 X 및 Y가 할로겐인 화합물 (I)을 스즈키 커플링 방법과 같은 통상적인 아릴 커플링 방법을 이용하여 (치환되거나 비치환된 아릴)보론산 또는 (치환되거나 비치환된 헤테로아릴)보론산과 반응시켜 제조할 수 있다. 커플링 반응은 반응식 1에 기술된 방법과 유사하게 수행될 수 있다.
방법 O: 황 원자의 산화
(O-1) B가 -SO- 또는 -SO2-인 화합물 (I)은 B가 -S-인 화합물 (I)을 적합한 용매(예: CH2Cl2)중, 실온 또는 냉각하에 과산(peracid)(예: mCPBA, H2O 2, AcOOH, PhCOOOH)과 같은 산화제로 산화시켜 제조할 수 있다.
(O-2) R이 그의 치환체로서 C1-6 알킬설피닐 또는 C1-6 알킬설포닐을 갖는 화합물 (I)은 R이 치환체로서 C1-6 알킬티오를 갖는 화합물 (I)을 산화시켜 제조할 수 있다. 산화는 상기 방법 (O-1)에 기술된 방법과 유사하게 수행될 수 있다.
방법 P: 피롤릴 그룹의 아실화
(P-1) X 및/또는 Y가 포르밀-치환된 피롤릴인 화합물 (I)은 X 및/또는 Y가 비치환된 피롤릴인 화합물 (I)을 포르밀화시켜 제조할 수 있다. 포르밀화는, 예를 들어 적합한 용매(예: DMF)중, 0 내지 50 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 빌스마이어(Vilsmeier) 시약(DMF-POCl3)을 사용하여 통상적인 방법으로 수행할 수 있다.
(P-2) R1이 저급 알카노일-치환된 피롤릴(여기에서 저급 알카노일은 할로겐에 의해 치환될 수 있다)인 화합물 (I)은 R1이 비치환된 피롤릴인 화합물 (I)을 아실화하여 제조할 수 있다. 아실화는, 화합물 (I)을 적합한 용매(예: CH2Cl2, CCl4)중, 0 내지 50 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 루이스산(예: SnCl2, TiCl4 , AlCl3)의 존재 또는 부재하에 필요한 저급 알카노일 할라이드(예: 아세틸 클로라이드) 또는 필요한 저급 알칸산 무수물(예: 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물)과 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
방법 Q: 할로겐의 아민화
X 및/또는 Y가 NR3R6인 화합물 (I)은 X 및/또는 Y가 할로겐인 화합물 (I)을 아민 화합물, HNR3R6로 아민화시켜 제조할 수 있다. 아민화는 50 내지 150 ℃의 온도에서 밀폐된 튜브에서 적합한 용매(예: THF, 톨루엔, DMF)를 사용하거나 사용함이 없이 수행할 수 있다.
방법 R: 옥소 그룹의 할로겐화
B가 -CF2-인 화합물 (I)은 B가 -C(=O)-인 화합물 (I)을 할로겐화시켜 제조할 수 있다. 할로겐화는 예를 들어 할로게노메탄(예: CH2Cl2)와 같은 적합한 용매중에 0 내지 50 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 할로겐화제(예: (디에틸아미노)삼불화황)를 사용하여 수행될 수 있다.
방법 S: CN 그룹의 테트라졸릴 그룹으로의 전환
R이 테트라졸릴-치환된 아릴 또는 테트라졸릴-치환된 헤테로아릴인 화합물 (I)은 R이 시아노-치환된 아릴 또는 시아노-치환된 헤테로아릴인 화합물 (I)을 알칼리금속 아지드(예: NaN3)와 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 50 내지 150 ℃의 온도에서 적합한 용매(예: DMF, DMSO, 톨루엔)중에서 수행될 수 있다.
방법 T: CN 그룹의 아미디노 그룹으로의 전환
R이 아미디노-치환된 아릴 또는 아미디노-치환된 헤테로아릴인 화합물 (I)은 1) R이 시아노-치환된 아릴 또는 시아노-치환된 헤테로아릴인 화합물 (I)을 알콜화하고, 2) 생성된 에스테르를 암모니아와 반응시켜 제조할 수 있다. 가알콜분해(alcoholysis)(단계 1)는 50 내지 150 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 적합한 알콜(예: MeOH, EtOH)중에 산(예: HCl)의 존재하에 수행될 수 있다. 생성된 에스테르와 암모니아와의 반응(단계 2)은 50 내지 150 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 적합한 용매(예: MeOH, EtOH)중에서 수행될 수 있다.
방법 U: 아릴 또는 헤테로아릴의 할로겐화
R이 할로게노아릴 또는 할로게노헤테로아릴(예를 들어 플루오로페닐)인 화합물 (I)은 R이 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물 (I)을 적합한 용매(예: CH3CN)중에 0 내지 100 ℃의 온도에서 할로겐화제(예: 플루오로피리디늄 트리플레이트)와 반응시켜 제조할 수 있다.
방법 V: 아미노 그룹의 피롤릴 그룹 또는 디메틸피롤릴 그룹으로의 전환
(V-1) B가 -CH(피롤릴)-인 화합물은 B가 -CH(NH2)-인 화합물 (I)을 적합한 용매(예: 아세트산)중에 염기(예: NaOAc)의 존재하에서 2,5-디메톡시푸란과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 0 내지 100 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
(V-2) B가 -CH(디메틸피롤릴)-인 화합물은 B가 -CH(NH2)-인 화합물 (I)을 적합한 용매(예: EtOH, AcOH)중에 산(예: AcOH)의 존재하에서 2,5-헥산디온과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식 (II)의 출발 화합물은 하기 반응식에 의해 제조될 수 있다:
반응식 7에서, 기호는 상기 정의된 바와 같다.
단계 1: 화합물 (X)는 화합물 (IX)를 화합물(IV)와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 방법 B에 기술된 것과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
단계 2: 화합물 (XI)는 화합물 (X)를 탈보호하여 제조할 수 있다. 탈보호는 Boc 보호된 아미노 그룹의 탈보호에 이용된 일반적인 방법으로 수행될 수 있다.
단계 3: 화합물 (II)는 화합물 (XI)를 하기 화합물 (XII-a) 또는 하기 일반식 (XII-b)와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서,
L1은 이탈 그룹을 나타내며,
다른 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
이탈 그룹은 할로겐 원자(즉, 염소 및 브롬)와 같은 통상적인 이탈 그룹중에서 선택될 수 있다.
반응은 적합한 용매중에서 또는 용매없이 염기의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 염기는 K2CO3, Na2CO3 및 NaHCO3와 같은 통상적인 무기 염기 및 피리딘, Et3N, iPr2EtN, 아닐린 및 N,N-디메틸아닐린과 같은 통상적인 유기 염기중에서 선택될 수 있다. 용매는 커플링 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 톨루엔, DME, DMF, THF, CH2Cl2 또는 이들의 혼합물중에서 선택될 수 있다. 커플링 반응은, 예를 들어 -78 내지 50 ℃의 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서 수행될 수 있다.
OG가 수지-결합된 하이드록실 그룹인 화합물 (II)는 또한 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:
상기 반응식 8에서,
OG2는 보호된 하이드록실 그룹을 나타내고,
는 수지 중합체를 나타내며,
다른 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
단계 1: 화합물 (XIII)는 화합물 (XI-a)를 탈보호하여 제조할 수 있다. 탈보호는 보호된 카복실 그룹을, 예를 들어 가수분해시키는 것과 같이 탈보호에 이용되는 일반적인 방법으로 수행될 수 있다.
단계 2: 반응은 고체상 합성에 통상적인 방법으로 수행될 수 있다(예: Horiki 방법, Horiki et al., Chem. Lett. 1978(2) 165-168). 예를 들어, 반응은 수득한 화합물을 DMF와 같은 적합한 용매중에 KF의 존재하에서 메리필드 수지와 함께 가열하여 수행할 수 있다.
단계 3: Boc 그룹의 제거는 반응식 7의 단계 2에 기술된 것과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
단계 4: 반응은 반응식 7의 단계 3에 기술된 것과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
일반식 (III)의 출발 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:
상기 반응식 9에서, 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
단계 1: 화합물 (XIV)는 화합물 (IX-b)를 화합물 (XII-a) 또는 화합물 (XII-b)와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 반응식 6의 단계 3에 기술된 것과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
단계 2: 화합물 (III)은 화합물 (XIV)를 폐환시켜 제조할 수 있다. 폐환은 방법 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
일반식 (III)의 출발 화합물은 또한 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:
상기 반응식 10에서, 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (III)은 화합물 (XV)를 화합물 (VI)와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 방법 C에 기술된 것과 유사한 방법으로 수행될 수 있다. 출발 화합물 (XV)는 통상적인 방법으로 제조될 수 있다(참조예: J. Med. Chem., 1995, 38, 3566).
출발 화합물 (V)는 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:
상기 반응식 11에서, 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (V)는 화합물 (XV)를 화합물 (IV)와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 방법 B에 기술된 것과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에서, C1-6 알킬은 탄소 원자수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등을 의미한다. C3-6 사이클로알킬은 탄소 원자수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 등을 의미한다. C1-6 알콕시는 탄소 원자수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 의미한다. C1-6 알콕시는 또한 탄소 원자수 3 내지 6의 사이클로알킬옥시, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 등을 포함한다. C1-6 알콕시카보닐은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 그룹 및 카보닐 그룹을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐 그룹, 예를 들어 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐 등을 의미한다.
C1-7 알카노일은 탄소 원자수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알카노일 그룹, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등을 의미한다. C2-7 알케닐은 탄소 원자수 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹, 예를 들어 비닐, 알릴, 크로틸 등을 의미한다. "α-아미노산 잔기"는 상응하는 α-아미노산(예: 아스파르트산, 글루탐산, 글루타민, 세린, 사르코신, 프롤린, 페닐알라닌, 류신, 글리신, 트립토판, 시스테인, 히스티딘, 티로신 및 발린)의 아미노 그룹으로부터 수소 원자를 제거하여 수득한 아미노산 잔기를 의미한다.
약어:
Ac: 아세틸
Ac2O: 아세트산 무수물
AcOH: 아세트산
ACOOH: 퍼아세트산
AcOEt: 에틸 아세테이트(=EtOAc)
Boc: t-부톡시카보닐(= t-Boc)
BOP-Cl: 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드
BOP 시약: 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
BSA: 소 혈청 알부민
CDI: 1,1'-카보닐디이미다졸
DAST: 디에틸아미노삼산화황
DCC: 1,3-디사이클로헥실카보디이미드
DCM: 디클로로메탄
DEAD: 디에틸 아지도카복실레이트
DME: 디메톡시에탄
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DIEA: 디이소프로필에틸아민
DMSO: 디메틸 설폭사이드
EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
THF: 테트라하이드로푸란
Et: 에틸
EtOH: 에탄올
HBSS: 행크(Hank) 균형 염용액
HBTU: O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플로오로포스페이트
HMPA: 헥사메틸포스포르아미드
HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸
HSA: 인간 혈청 알부민
KHMDA: 포타슘 헥사메틸디실라자이드(= 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드)
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
mCPBA: m-클로로퍼벤조산(=MCPBA)
Me: 메틸
MeOH: 메탄올
n-Bu: n-부틸
PBS: 포스페이트 완충 염수
PCC: 피리디늄 디크로메이트
PDC: 피리디늄 클로로크로메이트
Ph: 페닐
i-Pr: i-프로필
t-Bu: t-부틸
THF: 테트라하이드로푸란
Tf: 트리플루오로메탄설포닐
TFA: 트리플루오로아세트산
TBDMS: t-부틸-디메틸실릴
트리스: 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄
본 발명의 화합물이 이후 실시예로 예시되지만, 이로 한정되지 않는다.
실시예
실시예 1: 5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로 [3.3.0]옥탄-2,4-디온
(1) -78 ℃에서 THF(20 ㎖)중의 N-(t-부톡시카보닐)프롤린 메틸 에스테르 (1.30 g)의 용액에 THF(20 ㎖)중의 KHMDS(1.25 g)의 용액을 첨가하였다. 45 분후, THF(20 ㎖)중의 4-브로모벤질 브로마이드(1.59 g)의 용액을 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간에 걸쳐 실온으로 가온하고 추가로 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과하여 농축하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc/헥산 1:2)에 의해 정제하여 N-(t-부톡시카보닐)-2-(4-브로모벤질)프롤린 메틸 에스테르 (0.474 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 398(MH+).
2) CH2Cl2(5 ㎖)중의 상기 수득한 화합물(0.474 g)의 용액에 TFA(1.5 ㎖)를 첨가하였다. 1 시간후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하여 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨 후, 농축하여 2-(4-브로모벤질)프롤린 메틸 에스테르를 수득하였다. MS: (m/z) 298(MH+).
(3) 3,5-디클로로페닐이소시아네이트(0.50 g)를 THF(10 ㎖) 및 DIEA(2.0 ㎖)중의 상기 수득한 화합물의 용액에 첨가하였다. 실온에서 4 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하여 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔: EtOAc/헥산 1/4, Chromatotron(Harrison Research))에 의해 정제하여 N-[(3,5-디클로로페닐)카바모일]-2-(4-브로모벤질)프롤린 메틸 에스테르(0.33 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 485(MH+). 융점: 170.9 ℃.
(4) 상기 수득한 화합물(0.153 g)을 뜨거운 EtOH(10 ㎖)에 용해시킨 후, 0 ℃로 냉각하였다. 0 ℃ 용액에 NaOEt(0.010 g)를 첨가하였다. 45 분동안 교반한 후, 혼합물을 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: 15% EtOAc/헥산, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.129 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 453(MH+). 융점: 69.4 ℃.
실시예 2: (5S,7R)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-하이드록시-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
(1) 아세토니트릴(200 ㎖)중의 (4R)-N-(t-부톡시카보닐)-4-하이드록시프롤린 벤질 에스테르(Williams et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 3612-3625)(20.75 g)의 용액에 이미다졸(4.43 g) 및 t-부틸디메틸실릴클로라이드(14.47 g)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하여 농축하였다. 수득한 화합물, (4R)-N-(t-부톡시카보닐)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)프롤린 벤질 에스테르 (5.60 g)을 실시예 (1)과 유사한 방식으로 처리하여 (2S,4R)-N-(t-부톡시카보닐)-2-(4-브로모벤질)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)프롤린 벤질 에스테르(4.26 g)를 수득하였다.
(2) CH2Cl2(20 ㎖)중의 상기 수득한 화합물(1.00 g)의 용액에 TBDMSOTf(0.58 ㎖)를 첨가하였다. 15 분후, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하여 물 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과한 다음 농축하여 2-(4-브로모벤질)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)프롤린 벤질 에스테르(0.85 g)를 디아스테레오머의 혼합물로서 수득하였다. MS: (m/z) 504(MH+).
(3) 상기 수득한 화합물(0.38 g)을 실시예 1의 (3) 및 (4)와 유사한 방식으로 처리하여 (5S,7R)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온을 수득하였다. 디아스테레오머 (5S,7R; 0.23 g) 및 (5R,7R; 0.045 g)을 CH2Cl2로 용리하면서 플래쉬(flash) 크로마토그래피로 분리하였다.
(4) THF(20 ㎖)중의 상기 수득한 화합물(5S,7R; 1.75 g)의 용액에 HF-피리딘 (65-70%, 2.00 ㎖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 추가의 HF-피리딘(65-70%, 1.00 ㎖)를 첨가하였다. 20 시간후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 0.5N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과한 다음 농축하여 표제 화합물(1.43 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 469(MH+). 융점: 136.1 ℃.
실시예 3: (5S,7S)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-아지도-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
(1) 0 ℃에서 CH2Cl2(5 ㎖) 및 DIEA(0.50 ㎖)중의 (5S,7R)-5-(4-브로모벤질) -3-(3,5-디클로로페닐)-7-하이드록시-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(0.81 g)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.19 ㎖)를 첨가하였다. 0 ℃에서 1 시간후, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하여 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, 건조(Na 2SO4)시키고, 농축하여 (5S,7R)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-메틸설포닐옥시-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온을 수득하였다. MS: (m/z) 494(MH+).
(2) 75 ℃에서 DMF(4 ㎖)중의 상기 수득한 화합물의 용액에 소듐 아지드(0.54g)를 첨가하였다. 2 시간동안 가열한 후, 혼합물을 Et2O 및 물로 희석하였다. 유기용액을 수집하여 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과하여 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: 2% 메탄올/CH2Cl2, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.82 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 494(MH+). 융점: 58.9 ℃.
실시예 4: (5S,7S)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-아세톡시-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
THF(5 ㎖)중의 (5S,7R)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-하이드록시-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(0.21 g)의 용액에 DEAD(0.09 ㎖), 트리페닐포스핀(0.15 g) 및 아세트산(0.035 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: 25% EtOAc/헥산, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.151 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 511(MH+). 융점: 149.8 ℃.
실시예 5: (5S,7S)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-하이드록시-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
THF(5 ㎖), MeOH(0.10 ㎖) 및 물(0.10 ㎖)중의 (5S,7S)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-아세톡시-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(0.10 g)의 용액에 2N LiOH(0.11 ㎖)를 첨가하였다. 4 시간후, 혼합물을 아세트산(0.10 ㎖)으로 퀀치하고(quench), 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: 4% 메탄올/ CH2Cl2, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.0435 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 469(MH+). 융점: 88.3 ℃.
실시예 6: 6-(4-브로모벤질)-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로 [4.3.0]노난-7,9-디온
3,5-디클로로페닐 이소시아네이트 및 DIEA로 처리하는 동안 폐환이 일어나는 것을 제외하고 피페콜린산을 출발물질로 사용하여 실시예 1과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS: (m/z) 467(MH+). 융점: 128.8 ℃.
실시예 7: 6-[4-(3-피리딜)벤질]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
DME(20 ㎖)중의 6-(4-브로모벤질)-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온(0.360 g) 및 3-피리딘보론산(0.225 g)의 용액에 CsF(0.615 g)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 10 분후, Pd(PPh3)4를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 6 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척한 후, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하여 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: 헥산/아세톤 3/2, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.172 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 466(MH+). 융점: 276.5 ℃.
3-피리딘보론 대신 필요한 보론산을 사용하여 실시예 7과 유사하게 하기 화합물(실시예 8 내지 11)을 제조하였다.
표 1
실시예 12: 6-[4-[2-(하이드록시메틸)페닐]벤질]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
NaBH4(13.7 ㎎)를 0 ℃에서 THF(5 ㎖)중의 6-[4-(2-포르밀페닐)벤질]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온(0.178 ㎎)의 용액에 첨가하였다. 30 분동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석한 후, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고, 여과하여 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc/헥산: 1/2, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(167 ㎎)을 수득하였다. MS: (m/z) 477(M+-OH).
실시예 13: 6-[4-[2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐]벤질]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
SOCl2(0.15 ㎖)를 CH2Cl2(5 ㎖)중의 6-[4-[2-(하이드록시메틸)페닐]벤질]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온(0.121 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 증발시킨 다음, 진공하에서 건조시켰다. 잔류물을 DMF(4 ㎖)에 용해시키고, 이 용액을 DMF중의 디메틸아민(1 ㎖, THF중의 2M)의 빙냉각 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반한 후, EtOAc로 희석하였다. 수성 NaHCO3를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고, 여과하여 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: CHCl3 /MeOH : 50/1 내지 20/1, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(70 ㎎)을 수득하였다. 이를 HCl 염으로 전환시켰다. MS: (m/z) 522(MH+).
실시예 14: 6-[4-(2-메톡시카보닐페닐)벤질]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
MeOH(20 ㎖)중의 6-[4-(2-포르밀페닐)벤질]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온(0.206 g)의 용액에 NaCN(0.204 g), AcOH(0.086 ㎖) 및 MnO2(활성, 1.84 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 무기물을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하여 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc/헥산: 1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.161 g)을 수득하였다. 이를 HCl 염으로 전환시켰다. MS: (m/z) 545(M++Na), 523(MH+).
실시예 15: 6-[4-(2-카복시페닐)벤질]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
NaOH(0.087 g)를 함유하는 MeOH/H2O(5/1 ㎖)중의 6-[4-(2-메톡시카보닐페닐)벤질]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온(0.141 g)의 용액을 50 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각하고, 0.5N HCl로 산성화시켰다. 이를 EtOAc로 추출하여 추출물을 물 및 염수로 세척한 후, 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: CHCl3/MeOH: 100/1 내지 50/1, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(114 ㎎)을 수득하였다. MS: (m/z) 531(M++Na).
실시예 16: 6-[4-[2-(N,N-디메틸카바모일)페닐]벤질]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
6-[4-(2-카복시페닐)벤질]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온(0.089 g) 및 SOCl2(1.0 ㎖)의 용액을 100 ℃에서 1 시간동안 가열한 후, 용액을 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 증발시킨 다음, 감압하에 건조시켰다. 잔류물을 THF(4 ㎖)에 용해시키고, 용액을 THF(1 ㎖)중의 디메틸아민(1 ㎖, THF중의 2M)의 빙냉각 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한 후, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하여 0.5N HCl(10 ㎖), 물 및 염수로 세척하였다. 이를 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc/헥산: 1/2 내지 1/1, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(85 ㎎)을 수득하였다. MS: (m/z) 536(MH+).
실시예 17: 6-[4-[2-(2-메톡시카보닐비닐)페닐]벤질]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
톨루엔(5 ㎖)중의 6-[4-(2-포르밀페닐)벤질]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온(0.205 g) 및 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(0.223 g)의 혼합물을 8 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc/헥산: 1/4 내지 1/3, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.229 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 571(M++Na).
실시예 18: 6-[4-[2-(2-메톡시카보닐에틸)페닐]벤질]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
NiCl2·6H2O(0.17 g)를 6-[4-[2-(2-메톡시카보닐비닐)페닐]벤질]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온(0.196 g)의 용액에 첨가하였다. NaBH4(0.14 g)를 혼합물에 조금씩 가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하여 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하여 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc/헥산: 1/4, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.125 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 573(M++Na).
실시예 19: 6-[4-[2-(2-카복시에틸)페닐]벤질]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
NaOH(2 ㎖; 0.5N)의 수용액을 MeOH(7 ㎖)중의 6-[4-[2-(2-메톡시카보닐에틸)페닐]벤질]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온(0.11 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 산성화한 후, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고 농축하여 표제 화합물(0.109 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 559(M++Na).
실시예 20: 6-[4-[2-[2-(N,N-디메틸카바모일)에틸]페닐]벤질]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
실시예 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. MS: (m/z) 564(MH+).
실시예 21: 5-(4-시아노벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로 [3.3.0]옥탄-2,4-디온
(1) Et3N(1.7 ㎖)을 CH2Cl2(40 ㎖)중의 (S)-프롤린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.31 g) 및 3,5-디클로로페닐이소시아네이트(1.97 g)의 빙냉각 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간동안 교반하였다. 이를 물 및 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하여 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc/헥산 1/3)에 의해 정제하여 (S)-N-[N-(3,5-디클로로페닐)카바모일]프롤린 메틸 에스테르 (2.27 g)를 수득하였다. 융점: 110-112 ℃; MS: (m/z) 339(M++Na).
2) p-톨루엔설폰산(0.5 g)을 함유하는 톨루엔(100 ㎖)중의 상기 수득한 화합물(14.3 g)의 용액을 2 시간동안 환류시켰다. 용액을 EtOAc로 희석한 후, 물, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하여 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: CHCl3/MeOH 10/1)에 의해 정제하고 EtOH로 재결정하여 (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(8.87 g)을 수득하였다. 융점: 169 ℃; MS: (m/z) 307(M++Na).
(3) 헥산(1.6N)중의 n-BuLi(2.2 ㎖)의 용액을 -78 ℃에서 THF(5 ㎖)중의 디이소프로필아민(0.381 g)의 용액에 첨가하였다. 15 분후, THF(8 ㎖)중의 상기 수득한 화합물(0.894 g) 용액을 혼합물에 첨가하였다. HMPA(8 ㎖) 및 추가의 THF(8 ㎖)를 혼합물에 첨가하였다. 35 분후, THF(8 ㎖)중의 4-(브로모메틸)벤조니트릴 (0.697 g)의 용액을 첨가하고, 이 온도에서 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온한 후, 30 분동안 교반하고, 마지막으로 0.5N HCl(10 ㎖)로 퀀치하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과하여 농축하였다. 크로마토그래피 (실리카겔: EtOAc/헥산: 1/2, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.833 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 422(M++Na).
실시예 22: 5-(4-메톡시카보닐벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 21과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. MS: (m/z) 455(M++Na).
실시예 23: 5-[4-(N,N-디메틸카바모일)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
(1) NaOH(0.406 g)를 MeOH/H2O(20 ㎖/40 ㎖)중의 5-(4-메톡시카보닐벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(0.601 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 45 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하여 산성화시키고, 물로 희석한 후, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산(1:1)으로부터 재결정하여 N-[N-(3,5-디클로로페닐)카바모일]-2-(4-카복시벤질)프롤린 (0.529 g)을 수득하였다. 융점: 144.6 ℃; MS: (m/z) 459(M++Na).
(2) 상기 수둑한 화합물(0.074 g) 및 SOCl2(1.0 ㎖)의 혼합물을 100 ℃에서 1 시간동안 가열하였다. 용액을 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 증발시킨 다음, 감압하에 건조시켰다. 잔류물을 THF(4 ㎖)에 용해시키고, 이 용액을 THF(1 ㎖)중의 디메틸아민(1 ㎖, THF중의 2M)의 빙냉각 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한 후, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하여 0.5N HCl(10 ㎖), 물 및 염수로 세척하였다. 이를 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(47 ㎎)을 수득하였다. MS: (m/z) 468(M++Na).
실시예 24: 5-(4-카복시벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로 [3.3.0]옥탄-2,4-디온
N-[N-(3,5-디클로로페닐)카바모일]-2-(4-카복시벤질)프롤린(0.080 g) 및 SOCl2(2.0 ㎖)의 혼합물을 100 ℃에서 1 시간동안 가열하였다. 용액을 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 증발시킨 다음, 감압하에 건조시켰다. 잔류물을 THF/H2O(4/0.4 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 18 시간동안 교반하였다. 이를 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하여 물 및 염수로 세척한 후, 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc/헥산: 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(48 ㎎)을 수득하였다. MS: (m/z) 441(M++Na).
실시예 25: 5-[4-[N-(2-하이드록시에틸)카바모일]벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
디메틸 아민 대신 2-아미노에탄올을 사용하여 실시예 23과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. MS: (m/z) 484(M++Na).
실시예 26: 4-(t-부톡시카보닐)-6-(4-브로모벤질)-8-(3,5-디클로로페닐)-1,4,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
(1) EtOH중의 에틸 1-벤질옥시카보닐-4-(t-부톡시카보닐)-2-피페라진카복실레이트(2.49 g)(Tet. Lett. 30(39), 5193-5196)의 용액에 Pd/C(0.25 g)를 첨가하였다. 용액을 질소로 탈기시키고, 수소 가스를 혼합물에 버블링시켰다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 에틸 4-(t-부톡시카보닐)-2-피페라진카복실레이트(1.15 g)를 수득하였다.
(2) THF(10 ㎖)중의 상기 수득한 화합물의 용액에 3,5-디클로로페닐 이소시아네이트(1.00 g)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 용액을 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc/헥산 1/4, Chromatotron)에 의해 정제하여 1-[N-(3,5-디클로로페닐)카바모일]-4-t-부톡시카보닐-2-피페라진카복실레이트(1.36 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 446(MH+).
(3) 상기 수득한 화합물을 실시예 1(4)와 유사한 방식으로 처리하여 4-(t-부톡시카보닐)-8-(3,5-디클로로페닐)-1,4,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온(0.72 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 422(M++Na). 융점: 60.2 ℃.
(4) -78 ℃에서 THF(5 ㎖)중의 상기 수득한 화합물(0.67 g)의 용액에 LDA(1.3 당량)를 첨가하였다. -78 ℃에서 30 분후, THF(2 ㎖)중의 4-브로모벤질 브로마이드(0.57 g)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 4 시간동안 교반한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, 1N HCl, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, 건조(Na2SO4 )시키고, 여과하여 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc/헥산 1/4, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.89 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 590(M++Na). 융점: 79.5 ℃.
실시예 27: 6-(4-브로모벤질)-8-(3,5-디클로로페닐)-1,4,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
CH2Cl2(10 ㎖)중의 4-(t-부톡시카보닐)-6-(4-브로모벤질)-8-(3,5-디클로로페닐)-1,4,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온(0.82 g)의 용액에 TFA(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 1 시간 및 2.5 시간후, 추가의 TFA(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 5 시간후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하여 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 여과하고 농축하여 표제 화합물(0.63 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 468(MH+). 융점: 92.5 ℃.
실시예 28: 4-아세틸-6-(4-브로모벤질)-8-(3,5-디클로로페닐)-1,4,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
THF(2.5 ㎖) 및 DIEA(0.030 ㎖)중의 6-(4-브로모벤질)-8-(3,5-디클로로페닐) -1,4,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온(0.062 g)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.015 ㎖)를 첨가하였다. 30 분후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 용액을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 여과하고 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: CH2Cl2/MeOH: 99/1, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.046 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 510(MH+). 융점: 89.6 ℃.
실시예 29: 4-메틸-6-(4-브로모벤질)-8-(3,5-디클로로페닐)-1,4,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
포름산(0.40 ㎖) 및 물(0.10 ㎖)중의 6-(4-브로모벤질)-8-(3,5-디클로로페닐)-1,4,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온(0.072 g)의 용액에 37% 포름알데하이드(0.050 ㎖)를 첨가하였다. 1 시간 환류후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 용액을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 여과하고 농축하여 표제 화합물(74.3 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 482(MH+). 융점: 221 ℃.
실시예 30: 4-(t-부톡시카보닐메틸)-6-(4-브로모벤질)-8-(3,5-디클로로페닐)-1,4,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
THF(5 ㎖)중의 6-(4-브로모벤질)-8-(3,5-디클로로페닐)-1,4,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온(0.11 g)의 용액에 DIEA(0.1 ㎖) 및 t-부틸 브로모아세테이트(0.06 ㎖)를 첨가하였다. 16 시간후, 추가의 t-부틸 브로모아세테이트 (0.040 ㎖)를 첨가하였다. 40 시간후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc로 희석한 후, 물, NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 여과하고 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc/헥산: 1/5, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.124 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 582(MH+). 융점: 74.7 ℃.
실시예 31: 4-[(디메틸아미노)아세틸]-6-(4-브로모벤질)-8-(3,5-디클로로페닐)-1,4,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
THF(5 ㎖)중의 6-(4-브로모벤질)-8-(3,5-디클로로페닐)-1,4,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온(0.085 g)의 용액에 DIEA(0.1 ㎖), HOBt(0.57 g), EDC(0.054 g) 및 N,N-디메틸글리신(0.037 g)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 농축하여 잔류물을 EtOAc로 희석한 후, 물, NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 여과하고 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: 2% MeOH/CH2Cl2, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.093 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 553(MH+). 융점: 73.5 ℃.
실시예 32: 4-[2-(디에틸아미노)에틸]-6-(4-브로모벤질)-8-(3,5-디클로로페닐)-1,4,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
실시예 30과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. HCl 염: MS ((m/z)) 567(MH+). 융점: 223 ℃.
실시예 33: 4-메탄설포닐-6-(4-브로모벤질)-8-(3,5-디클로로페닐)-1,4,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
CH2Cl2(6 ㎖)중의 6-(4-브로모벤질)-8-(3,5-디클로로페닐)-1,4,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온(0.063 g)의 용액에 DIEA(0.05 ㎖) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.015 ㎖)를 첨가하였다. 1 시간후, 혼합물을 농축한 후, 크로마토그래피(실리카겔: 4% MeOH/CH2Cl2, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.069 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 546(MH+). 융점: 229 ℃.
실시예 34: 4-카복시메틸-6-(4-브로모벤질)-8-(3,5-디클로로페닐)-1,4,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
CH2Cl2(10 ㎖)중의 4-(t-부톡시카보닐메틸)-6-(4-브로모벤질)-8-(3,5-디클로로페닐)-1,4,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온(0.080 g)의 용액에 TFA(0.10 ㎖)를 첨가하였다. 3 및 22 시간후, 추가의 TFA(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 48 시간동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고, 크로마토그래피(실리카겔: 4% MeOH/CH2Cl2, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.083 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 526(MH+). 융점: 236.5 ℃.
실시예 35: 5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로 [3.3.0]옥탄-2,4,7-트리온
(1) 메탄올(150 ㎖)중의 1-벤질옥시카보닐-4-옥소프롤린(10.61 g, J. Am. Chem. Soc., 79, 185(1957))의 용액에 HCl 가스를 버블링하였다. 30 분후, 반응물을 농축하여 잔류물을 EtOAc로 희석한 후, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 여과하고 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc/헥산: 1/3)에 의해 정제하여 1-벤질옥시카보닐-4,4-디메톡시프롤린 메틸 에스테르(10.26 g)를 수득하였다.
(2) 상기 수득한 화합물을 실시예 1(1)과 유사한 방식으로 처리하여 1-벤질옥시카보닐-2-(4-브로모벤질)-4,4-디메톡시프롤린 메틸 에스테르를 수득하였다.
(3) 아세트산(100 ㎖)중의 상기 수득한 화합물(4.76 g)의 용액에 HBr 가스를 15 분동안 버블링하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물에 Et2O를 첨가하였다. 생성된 고체를 수집하여 에틸 아세테이트와 수성 NaHCO3의 혼합물에 첨가하였다. 유기 용액을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 여과하고 농축하여 2-(4-브로모벤질)-4-옥소프롤린 메틸 에스테르를 수득하였다.
(4) 상기 수득한 화합물을 실시예 1(3)과 유사한 방식으로 3,5-디클로로페닐 이소시아네이트와 반응시켜 N-[N-(3,5-디클로로페닐)카바모일]-2-(4-브로모벤질)-4-옥소프롤린 메틸 에스테르를 수득하였다. MS: (m/z) 499(MH+). 융점: 194.2 ℃.
(5) p-톨루엔설폰산(10 ㎎)을 함유하는 톨루엔(4 ㎖)중의 상기 수득한 화합물(0.115 g)의 용액을 5 시간동안 환류시킨 후, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc/헥산: 1/4)에 의해 정제하여 표제 화합물(97.6 ㎎)을 수득하였다. 융점: 85.4 ℃; MS: (m/z) 467(MH+).
실시예 36: 5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시카보닐메틸렌 -1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]-옥탄-2,4,7-트리엔으로부터 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물(E/Z 이성체의 혼합물(1.2/1.0))을 제조하였다. MS: (m/z) 523(MH+). 융점: 74.9 ℃.
실시예 37: 5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-카복시메틸-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥트-6-엔-2,4-디온
0 ℃에서 THF(4 ㎖) 및 메탄올(1 ㎖)중의 5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시카보닐메틸렌-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(0.564 g)의 용액에 2N LiOH(1.20 ㎖)를 첨가하였다. 2 시간후, 반응물을 농축하여 잔류물을 1N HCl에 현탁시킨 다음, 여과하였다. 티오닐 클로라이드(5 ㎖)중의 여액(0.10 g)의 용액을 30 분동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 용액을 수집하여 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 후, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: 4% MeOH/CH2Cl2, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.063 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 509(MH+). 융점: 101.5 ℃.
실시예 38: (8R)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-8-페닐-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS: (m/z) 530(MH+). 융점: 72.4 ℃.
KHMDS를 LDA로 대체하고 필요한 이소시아네이트를 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 하기 화합물(실시예 39-44)을 제조하였다.
표 2
실시예 45: 6-[4-[2-[[2-(디메틸아미노)에톡시]메틸]페닐]벤질]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
(1) CH2Cl2(5 ㎖)중의 6-[4-[2-(하이드록시메틸)페닐]벤질]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온(0.318 g)의 용액에 티오닐 클로라이드(0.2 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 잔류물을 CH2Cl2(5 ㎖)에 재용해시킨 후, 다시 증발시켰다. 잔류물을 진공하에서 건조시켜 6-[4-[2-(클로로메틸)페닐]벤질]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온을 수득하였다.
(2) NaH(오일중 60%, 0.090 ㎎)를 DMF(5 ㎖)중의 N,N-디메틸에탄올아민 (0.58 ㎎)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물에 DMF(2 ㎖)중의 상기 수득한 화합물의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수로 냉각하고 EtOAc/물로 퀀치하였다. 유기층을 분리하여 물 및 염수로 세척하였다. 이를 건조시키고, 여과한 후, 탈거한 다음, 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔: CHCl3/MeOH: 50/1 내지 30/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(84 ㎎)을 수득하였다. 이를 MeOH에 용해시키고, 1N HCl/Et2O(2 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 증발시킨 후, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물의 하이드로클로라이드(88 ㎎)를 수득하였다. MS: (m/z) 566(MH+).
실시예 46: (5R,7S)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-아지도-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
(1) 0 ℃에서 CH2Cl2(100 ㎖) 및 DIEA(8 ㎖)중의 (4R)-N-(t-부톡시카보닐)-4-하이드록시프롤린 벤질 에스테르(8.96 g)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(3.00 ㎖)를 첨가하였다. 1 시간후, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2.5 시간후, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하여 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, 건조(Na 2SO4)시키고, 여과하여 농축하였다. DMF(100 ㎖)중의 잔류물의 용액에 소듐 아지드(7.80 g)를 첨가하고, 예열된 오일욕(75 ℃)에 도입하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 물로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하여 건조(Na2SO4 )시키고, 여과한 다음, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc/헥산: 1/10)에 의해 정제하여 (4S)-N-(t-부톡시카보닐)-4-아지도프롤린 벤질 에스테르(7.70 g)을 수득하였다.
(2) 상기 수득한 화합물(5.69 g)을 실시예 26(4)와 유사한 방법으로 처리하여 (2R,4S)-N-(t-부톡시카보닐)-2-(4-브로모벤질)-4-아지도프롤린 벤질 에스테르 (4.51 g)(디아스테레오머의 혼합물)를 수득하였다.
(3) 상기 수득한 화합물(1.66 g)을 실시예 2(2)와 유사한 방법으로 처리한 후, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (2R,4S)-2-(4-브로모벤질)-4-아지도프롤린 벤질 에스테르(1.0 g) 및 (2S,4S)-2-(4-브로모벤질)-4-아지도프롤린 벤질 에스테르(0.125 g)를 수득하였다.
(4) 상기 수득한 화합물(2R,4S; 0.36 g)을 실시예 1(3) 및 (4)와 유사한 방법으로 처리하여 (5R,7S)-2-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-아지도-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(0.28 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 495(MH+).
실시예 47: (5R,7S)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-아미노-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
아세트산(20 ㎖)중의 (5R,7S)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-아지도-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(0.83 g)의 용액에 아연 분말(0.90 g)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 및 EtOAc에 현탁시켰다. 혼합물을 여과하여 유기층을 수집한 후, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔: CH2Cl2: Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.42 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 468(MH+). 융점: 64.4 ℃.
실시예 48: (5R,7S)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-아세트아미도-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
THF(4 ㎖)중의 (5R,7S)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-아미노-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(0.103 g)의 용액에 아세트산 무수물 (0.031 ㎖)를 첨가하였다. 5 시간후, 반응 혼합물을 농축하고, 크로마토그래피(실리카겔: CH2Cl2: Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.125 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 510(MH+). 융점: 140.7 ℃.
실시예 49: (5R,7S)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-메탄설파미드-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 33과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. MS: (m/z) 546(MH+). 융점: 125.8 ℃.
실시예 50: (5R,7S)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-디메틸아미노-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 29와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. MS: (m/z) 496(MH+). 융점: 54 ℃.
실시예 51: 5-(4-시아노벤질)-3-[3-클로로-5-(1-피롤릴)페닐]-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
(1) 아세트산(20 ㎖)중의 5-클로로-1,3-페닐렌디아민(2.00 g)의 용액에 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란(1.8 ㎖)을 첨가하였다. 4 시간동안 환류후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 및 EtOAc에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 유기층을 수집한 후, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4 )시킨 다음, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc/헥산: 1/4)에 의해 정제하여 3-클로로-5-(1-피롤릴)아닐린(0.54 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 193(MH+).
(2) CH2Cl2(15 ㎖)중의 상기 수득한 화합물(0.35 g)의 용액에 CH2Cl2 (2 ㎖)에 용해시킨 트리클로로아세틸 클로라이드(0.17 g)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 45 분후, CH2Cl2(10 ㎖) 및 트리에틸아민(2 ㎖)에 용해시킨 2-(4-시아노벤질)프롤린 메틸 에스테르(0.38 g)(실시예 1(1) 및 (2)와 유사한 방식으로 제조)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc/헥산: 1/4, Chromatotron)에 의해 정제하여 N-[[3-클로로-5-(1-피롤릴)페닐]카바모일]-2-(4-브로모벤질)프롤린 메틸(0.51 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 463(MH+).
(3) 상기 화합물로부터 실시예 1(4)와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS: (m/z) 431(MH+). 융점: 266.5 ℃.
실시예 52: 5-(4-시아노벤질)-3-[3-클로로-5-(2-포르밀-1-피롤릴)페닐]-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
POCl3(0.1 ㎖) 및 DMF(0.3 ㎖)의 용액에 45 분후 DMF(0.5 ㎖)중의 5-(4-시아노벤질)-3-[3-클로로-5-(1-피롤릴)페닐]-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(0.22 g)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1 시간후, 반응 혼합물을 물(2 ㎖)로 희석하여 교반하였다. 30 분후, 혼합물을 CH2Cl2 및 포화 NaHCO3로 희석하였다. 유기층을 수집하여 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc/헥산: 1/3, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.091 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 459(MH+). 융점: 109.7 ℃.
실시예 53: 2-(t-부톡시카보닐)-6-(4-브로모벤질)-8-(3,5-디클로로페닐)-1,2,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
(1) Chen 등의 방법과 직접적으로 유사한 방식으로(참조: Bioorganic and Med. Chem. Lett. 9(1999), 1587), 에틸-5-브로모-펜타노에이트로부터 1,2-디(t-부톡시카보닐)-헥사하이드로피리다진-3-카복실산 에틸 에스테르를 합성하였다. MS: (m/z) 381(M+Na)+.
(2) 무수 THF(30 ㎖)중의 새로이 제조한 LDA(13.2 밀리몰)의 용액에 무수 THF(20 ㎖)중의 상기 수득한 화합물(4.0 g)의 용액을 첨가하였다. 황색 용액을 -78 ℃에서 30 분동안 교반한 후, 무수 THF(20 ㎖)중의 p-브로모벤질브로마이드(3.9 g)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분동안 교반한 후, 2 시간에 걸쳐 -30 ℃까지 가온하였다. 실온으로 가온한 후, 반응 혼합물을 EtOAc/H2O와 진탕하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축하였다. 액체 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc/헥산: 12/88)에 의해 정제하여 1,2-디(t-부톡시카보닐)-3-(4-브로모벤질)헥사하이드로피리다진-3-카복실산 에틸 에스테르(2.3 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 327(M-2Boc)+.
(3) 상기 수득한 화합물을 TFA(CH2Cl2중의 50%, 30 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 거품이 가라앉을 때까지 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 3-(4-브로모벤질)헥사하이드로피리다진-3-카복실산 에틸 에스테르(650 ㎎)을 수득하였다. MS: (m/z) 327(M+).
(4) 디-t-부틸 디카보네이트(454 ㎎)를 0 ℃에서 CH2Cl2(20 ㎖)중의 트리에틸아민(0.32 ㎖) 및 상기 수득한 화합물(650 ㎎)의 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 5 시간후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 20 시간동안 더 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/H2O와 진탕한 후, 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축하였다. 액체 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc/헥산: 35/65)에 의해 정제하여 1-(t-부톡시카보닐)-3-(4-브로모벤질)헥사하이드로피리다진-3-카복실산 에틸 에스테르(580 ㎎)를 수득하였다.
(5) 3,5-디클로로페닐이소시아네이트(306 ㎎)를 무수 톨루엔중의 상기 수득한 화합물(580 ㎎)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 95 ℃로 가열하였다. 반응 진행을 MS로 확인하였다(470에서 피크 관찰). 3,5-디클로로페닐이소시아네이트 (306 ㎎)의 두 추가 부분을 24 시간 및 48 시간에 첨가하였다. 총 50 시간후, 반응 혼합물을 EtOAc/H2O와 진탕하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축하였다. 액체 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc/헥산: 30/70)에 의해 정제하고 EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물(303 ㎎)을 수득하였다. MS: (m/z) 592(M+Na)+.
실시예 54: 6-(4-브로모벤질)-8-(3,5-디클로로페닐)-1,2,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
2-(t-부톡시카보닐)-6-(4-브로모벤질)-8-(3,5-디클로로페닐)-1,2,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온(260 ㎎)을 TFA/CH2Cl2(50%, 5 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고, CH2Cl2(5 ㎖) 및 DIEA(0.22 ㎖)에 재용해시켰다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반한 후, CH2Cl2/H2O와 진탕하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 CH2 Cl2로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물(180 ㎎)을 수득하였다. MS: (m/z) 470(M+).
실시예 55: 3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-브로모벤질)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(고체상 합성)
(상기 반응식에 는 수지 중합체를 나타낸다)
(1) N-(t-부톡시카보닐)-2-(4-브로모벤질)프롤린 에틸 에스테르(3.00 g), LiOH(10 밀리몰), THF(25 ㎖), MeOH(10 ㎖) 및 H2O(5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그후, 혼합물을 74 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공중에서 농축하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 Et2O로 세척하고, 수성층을 1N H2SO4 로 산성화시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc층을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 N-(t-부톡시카보닐)-2-(4-브로모벤질)프롤린(3.02 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 284(MH+-t-Boc). 융점: 143.9 ℃.
(2) DMF(100 ㎖)중의 상기 수득한 화합물(2.45 g)의 용액에 메리필드 시약(4.70 g) 및 KF(1.1 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 수지를 여과한 후, MeOH, H2O 및 CH2Cl2로 철저히 세척한 후, 진공중에서 밤새 건조시켜 수지-결합된 N-(t-부톡시카보닐)-2-(4-브로모벤질)프롤린 (6.66 g)을 수득하였다; FTIR(㎝-1) 1740, 1697, 1397, 1131, 1011.
(3) 그후, 상기 수득한 화합물을 CH2Cl2중의 TFA 50% 용액으로 탈보호한 후, 철저히 세척하여 수지-결합된 2-(4-브로모벤질)프롤린(6.09 g)을 수득하였다; FTIR(㎝-1) 1722.
(4) 상기 수득한 화합물(200 ㎎)에 2,6-디클로로-4-피리딜 이소시아네이트(5 당량)의 DMF 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 밀폐 리셉터클(receptacle)에 도입하여 실온에서 밤새 진탕하였다. 혼합물을 여과하고, 수지를 DMF, 물 및 MeOH로 세척한 후, 공기건조시켜 수지-결합된 N-[(2,6-디클로로-4-피리딜)카바모일]-2-(4-브로모벤질)프롤린을 수득하였다.
(5) DMF(5 ㎖)중의 DIEA(350 ㎕)의 용액을 상기 수득한 화합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50 ℃에서 2 시간동안 진탕한 후, 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 여과하여 MeOH로 세척한 후, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(물중의 0-70% CH3CN으로 구배)에 의해 정제하여 3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-브로모벤질)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(58.0 ㎎)을 수득하였다. MS: (m/z) 456(MH+). 융점: 76.3 ℃.
실시예 56: 8-(t-부톡시카보닐)-5-(4-시아노벤질)-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-1,3,8-트리아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
(1) 아자-프롤린 유도체 4를 Carreira 등의 방법에 따라 N-메틸-N-토실아크릴아미드 1로부터 합성하였다(참조: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 8379).
(2) 무수 CH2Cl2(30 ㎖)중의 아자-프롤린 4(1.7 g)의 용액에 N2 하에서 3,5-디클로로피리드-4-일 이소시아네이트(1 g)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산 25/75)에 의해 정제하여 우레아 5(2.2 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 573(MH+).
(3) 무수 톨루엔/DME(50 ㎖/12 ㎖)중의 우레아 5(1.95 g)의 현탁액에 트리에틸아민(0.18 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 18 시간동안 가열한 후, 진공중에서 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/DCM 1/9)에 의해 정제하여 비사이클릭 유도체 6(0.95 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 387(M).
(4) 새로 제조한 LDA(1.55 밀리몰)를 -78 ℃에서 N2 하에 무수 THF/DMPU(8 ㎖/1 ㎖)중의 비사이클릭 화합물 6(0.5 g)의 용액에 첨가하여 오렌지색 용액을 수득하였다. -78 ℃에서 20 분동안 교반한 후, THF(5 ㎖)중의 4-시아노-α-브로모톨루엔(382 ㎎)을 캐뉼라를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 2.5 시간동안 교반한 다음 실온에서 0.5 시간동안 교반하였다. 물(30 ㎖) 및 EtOAc(50 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 진탕하였다. 유기상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합해 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 HPLC(SiO2, MeCN/H2O 50/50)에 의해 정제하여 표제 화합물(156 ㎎)을 수득하였다. MS: (m/z) 502(M+). 융점 179 ℃.
실시예 57: 5-(4-시아노벤질)-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-1,3,8-트리아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
-10 ℃에서 CH2Cl2(5 ㎖)중의 실시예 56으로부터의 화합물(102 ㎎)의 용액에 TFA(1 ㎖)를 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 반응 혼합물을 TLC로 반응 진행을 검색하면서 총 1 시간동안 교반하였다. 출발물질이 모두 소모되면, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, DIEA(4.5 ㎖)를 조심해서 첨가하였다. 2 시간후, 물(20 ㎖) 및 EtOAc(30 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 진탕하였다. 그후, 수성상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합해 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 액체 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)에 의해 정제하고, EtOAc/헥산으로 재결정하여 표제 화합물(62 ㎎)을 수득하였다. MS: (m/z) 402(M). 융점 187 ℃.
실시예 58: (5R,7R)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-하이드록시-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온 및
실시예 59: (5S,7R)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-하이드록시-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
단계-1:
THF(50 ㎖) 및 DIEA(10 ㎖)중의 L-4-트랜스-하이드록시프롤린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(5.25 g)의 현탁액에 2,6-디클로로피리드-4-일 이소시아네이트 (7.00 g)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시켜 0.5N HCl, NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 현탁시키고, 백색 고체를 여과하여 우레아 II(7.12 g)를 수득하였다.
단계-2:
CH3CN(150 ㎖)중의 상기 우레아 유도체 II(7.12 g)의 현탁액에 이미다졸(2.92 g) 및 tBDMSCl(6.52 g)을 첨가하였다. 7 시간후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시켜 0.5N HCl, NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과하고, 농축하여 목적하는 생성물 III(10.23 g)을 수득하였다.
단계-3:
CH3CN(100 ㎖)중의 상기 조 우레아 유도체(10.23 g)의 용액에 DIEA(5.0 ㎖)를 첨가하고, 가열환류시켰다. 이틀동안 환류후, 반응 혼합물을 농축한 후, 플래쉬 크로마토그래피(2:98 MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 목적하는 화합물 IV(7.16 g)을 수득하였다.
단계-4:
단계 3으로부터의 화합물(3.55 g)을 실시예 56의 단계 4와 유사한 방식으로 벤질화하여 5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온을 수득하였다. 디아스테레오머 5R,7R(2.76 g) 및 5S,7R(0.3 g)을 플래쉬 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2)에 의해 분리하였다.
단계-5:
단계 4로부터의 두 디아스테레오머를 실시예 2의 단계 4와 유사한 방법으로 각각 처리하여 하기 화합물들을 수득하였다:
(5R,7R)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-하이드록시-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온; 1.86 g, MS: (m/z) 476[MH+]. 융점 52.4 ℃.
(5S,7R)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-하이드록시-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온; 0.18 g, MS: (m/z) 476[MH+]; 융점 162.3 ℃.
실시예 60: (5R,7R)-5-(4-시아노벤질)-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-하이드록시-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 58과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS: (m/z) 417[MH+]. 융점 97.6 ℃.
실시예 61: (5R,7S)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-하이드록시 -1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
단계 4에서 4-브로모벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 58과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS: (m/z) 469[MH+]. 융점 60.4 ℃.
실시예 62: (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-아지도-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
(5R,7R)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-하이드록시-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온을 사용하여 단계 2에서 가열하지 않는 것을 제외하고 실시예 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS: (m/z) 501[MH+]. 융점 139.9 ℃.
실시예 63: (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-아미노-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
(5R,7R)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-아지도-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온을 사용하여 실시예 47과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS: (m/z) 475[MH+]. 융점 150.6 ℃.
실시예 64: (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-아세트아미도-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
(5R,7S )-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-아미노-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온을 사용하여 실시예 48과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS: (m/z) 517[MH+]. 융점 126.9 ℃.
실시예 65: (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-(에틸우레아)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
THF(5 ㎖)중의 (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-아미노-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(0.085 g)의 용액에 에틸 이소시아네이트(25 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 크로마토그래피(실리카겔: 98:2 CH2Cl2:MeOH, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.095 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 546[MH+]. 융점: 227.5 ℃.
실시예 66: (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-(3-카복시프로파노일아미노)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
CH2Cl2(4 ㎖)중의 (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로 -4-피리딜)-7-아미노-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(0.155 g)의 용액에 숙신산 무수물(0.072 g) 및 DMAP(촉매량)를 첨가하였다. 4 시간후, 반응 혼합물을 농축하고, 크로마토그래피(실리카겔: 95:5 CH2Cl2:MeOH, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.182 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 575[MH+]. 융점: 101.9 ℃.
실시예 67: (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-(이소니코티노일아미노)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
THF(5 ㎖)중의 (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-아미노-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(0.075 g)의 용액에 이소니코틴산(0.041 g), EDC(0.050 g), HOBt(0.057 g) 및 DIEA(0.10 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과하고, 농축한 다음, 크로마토그래피(실리카겔: 95:5 CH2Cl2:MeOH, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.103 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 580[MH+]. 융점: 148 ℃.
실시예 68: (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-(디메틸아미노아세틸아미노)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 67과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. MS: (m/z) 580[MH+]. 융점: 252 ℃.
실시예 69: (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐카보닐)프로파노일아미노]-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
THF(5 ㎖)중의 실시예 66으로부터의 화합물(0.12 g)의 용액에 N-메틸 피페라진(50 ㎕), EDC(0.09 g), HOBt(0.090 g) 및 DIEA(0.10 ㎖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과하고, 농축한 다음, 크로마토그래피(실리카겔: 95:5 CH2Cl2:MeOH, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.10 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 657[MH+]. 융점: 70 ℃.
실시예 70: (5R)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-옥소-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
PDC(0.40 g)를 CH2Cl2(10 ㎖)중의 (5R,7R)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-하이드록시-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(0.21 g)의 용액에 첨가하였다. 24 시간(0.43 g) 및 96 시간(1.19 g)후, 추가의 PDC를 첨가하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하여 물, 0.5N HCl 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과하고, 농축한 다음, 크로마토그래피(실리카겔: CH2Cl2, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.134 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 474[MH+]. 융점: 166 ℃.
실시예 71: (5R,7S)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-하이드록시 -1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
출발물질로서 (4S)-N-(t-부톡시카보닐) 4-하이드록시 L-프롤린 벤질 에스테르를 사용하여 실시예 2와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. MS: (m/z) 470[MH+]. 융점: 113.6 ℃.
실시예 72: (5R,7R)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-아지도-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
(5R,7S)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-하이드록시-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. MS: (m/z) 495[MH+]. 융점: 83.4 ℃.
실시예 73: (5R,7R)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-아미노-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
(5R,7R)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-아지도-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온을 사용하여 실시예 47과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. MS: (m/z) 469[MH+]. 융점: 87.4 ℃.
환원 과정동안, 두 제거 생성물이 실시예 74 및 실시예 75의 10:1 혼합물로서 합해 11%의 수율로 분리되었다.
실시예 74: (5S)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥트-6-엔-2,4-디온
실시예 75: (5R)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥트-7-엔-2,4-디온
실시예 76: (5R,7R)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-아세트아미도-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
(5R,7R)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-아미노-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온을 사용하여 실시예 48과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. MS: (m/z) 511[MH+]. 융점: 156.9 ℃.
실시예 77: (5R,7R)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-벤즈아미드 -1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
THF(5 ㎖)중의 (5R,7R)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-아미노-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(0.065 g)의 용액에 DIEA(0.50 ㎖) 및 벤조일 클로라이드(0.20 ㎖)를 첨가하였다. 3.5 시간후, 반응 혼합물을 농축하고, 크로마토그래피(실리카겔: 98:2 CH2Cl2:메탄올 Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.073 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 594[MNa+]. 융점: 149.6 ℃.
실시예 77과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
표 3
실시예 80: (5R,7R)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-(4-t-부톡시카보닐벤조일아미노)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
(5R,7R)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-아미노-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온을 사용하여 실시예 67과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. MS: (m/z) 670[M-H]-. 융점: 112 ℃.
실시예 81: (5R,7R)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-(4-카복시벤조일아미노)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
CH2Cl2(4 ㎖)중의 실시예 80(0.161 g)의 용액에 TFA(1 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서 3 시간후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하여 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과하고, 농축한 다음, 크로마토그래피(실리카겔: 80:20 CH2Cl2:MeOH, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.133 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 614[M-H]-.
실시예 82: 5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-8-옥소-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
단계-1:
-78 ℃에서 THF중의 에틸 피로글루탐산 에스테르(4.09 g)의 용액에 KHMDS(12.75 g)를 첨가하였다. 30 분후, THF(25 ㎖)중의 4-브로모벤질 브로마이드(6.79 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 실온에서 1 시간후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 0.1N HCl 및 염수로 세척한 후, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하여 농축한 다음, 크로마토그래피(실리카겔: 95:5 CH2Cl2:MeOH)에 의해 정제하여 벤질화된 유도체를 (5.00 g)를 수득하였다.
단계-2:
실시예 1(단계 3)과 유사한 방법으로 우레아 화합물을 제조하였다.
단계-3:
THF(10 ㎖)중의 상기 수득한 화합물(0.10 g)을 2N LiOH(0.1 ㎖)로 처리하였다. 2 시간후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 0.5N HCl 및 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축하여 산(0.1 g)을 수득하였다.
단계-4:
THF(10 ㎖)중의 상기 수득한 조 산의 용액에 EDC(0.17 g), HOBt(0.11 g) 및 DIEA(0.1 ㎖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 0.5N HCl 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과하고, 농축한 다음, 크로마토그래피(실리카겔: 95:5 CH2Cl2:MeOH, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.048 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 491[MNa+]. 융점: 229.6 ℃.
실시예 83: (7S)-5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7-페닐-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
단계-1:
CH2Cl2(10 ㎖)중의 산 I(1.0 g)의 용액에 DIEA(0.90 ㎖), HOBt(0.53 g), EDC(0.83 g) 및 MeOH(0.10 ㎖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하여 1N HCl, NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조(Na2 SO4)시킨 후, 여과하고, 농축하여 목적하는 에스테르 II(0.97 g)를 수득하였다.
단계-2:
상기 화합물을 실시예 26(단계 4)과 유사한 방법으로 처리하여 화합물 III의 디아스테레오머의 혼합물을 수득하였다.
단계-3:
상기 수득한 화합물을 실시예 1(단계 2)과 유사한 방법으로 처리하였다.
단계-4:
상기 수득한 화합물을 실시예 1(단계 3)과 유사한 방법으로 처리하였다.
단계-5:
실시예 21(단계 2)과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS: (m/z) 551(MNa+). 융점: 123.5 ℃.
실시예 84: 5-(4-브로모벤질)-3-(2-클로로-6-디메틸아미노-4-피리딜)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 39(0.26 g) 및 (Me)2NH(THF중 2M, 5 ㎖)의 혼합물을 밀폐 튜브에서 80 ℃로 2 시간동안 가열하였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 EtOH로 결정화하여 표제 화합물(0.16 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 464(MH+). 융점: 194.3 ℃.
실시예 85: 5-(4-브로모벤질)-3-(2-클로로-6-메틸아미노-4-피리딜)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
디메틸아민 대신 메틸아민을 사용하여 상기 방법(실시예 84)에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS: (m/z) 450(MH+).
필요한 보론산을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다. 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산 1/1)에 의해 정제하여 모노-치환된 비사이클 1 및 디-치환된 비사이클 2의 혼합물을 수득한 후, HPLC(MeCN/H2O 50/50)에 의해 추가로 정제하여 하기 화합물을 수득하였다:
표 4
실시예 98: 5-(4-시아노벤질)-3-[2,6-비스(2-피롤릴)-4-피리딜)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 99: 5-(4-시아노벤질)-3-(2-클로로-6-(2-피롤릴)-4-피리딜)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
각각 실시예 95 및 실시예 96으로부터 TFA에 의해 BOC 그룹을 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 100: 6-(4-브로모벤질)-8-(2,6-디클로로-4-피리딜)-1,2,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
실시예 53 및 실시예 54와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. MS: (m/z) 470(MH+). 융점: 190 ℃(분해).
하기 반응식에 따라 실시예 101 내지 105를 제조하였다.
실시예 101: 6-(4-브로모벤질)-8-(2,6-디클로로-4-피리딜)-2-아세틸-1,2,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
N2 하에 무수 THF(2 ㎖)중의 실시예 100으로부터의 화합물(80 ㎎)의 용액에 DIEA(0.073 ㎖) 및 AcCl(0.024 ㎖)를 차례로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 물(10 ㎖) 및 EtOAc(10 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 진탕하였다. 수성상을 분리하여 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc/헥산; Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(71 ㎎)을 수득하였다. MS: (m/z) 513(MH+). 융점: 91 ℃.
실시예 102: 6-(4-브로모벤질)-8-(2,6-디클로로-4-피리딜)-2-메톡시카보닐 -1,2,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
무수 THF(2 ㎖)중의 실시예 100으로부터의 화합물(60 ㎎)의 용액에 DIEA(0.044 ㎖), 메틸클로로포르메이트(0.02 ㎖) 및 DMAP(촉매량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 3 일동안 가열하고, 24 시간 및 48 시간후 메틸클로로포르메이트(0.1 ㎖)를 추가하였다. 물(10 ㎖) 및 EtOAc(10 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 진탕하였다. 수성상을 분리하여 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc/헥산; Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(37 ㎎)을 수득하였다. MS: (m/z) 529(MH+). 융점: 81 ℃.
실시예 103: 6-(4-브로모벤질)-8-(2,6-디클로로-4-피리딜)-2-[2-(메톡시카보닐)에틸]-1,2,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
실시예 100으로부터의 화합물(80 ㎎)을 메틸 3-브로모프로파노에이트(0.5 ㎖) 및 DIEA(0.089 ㎖)에 용해시키고, 73 ℃에서 3 일동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc/헥산; Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(38 ㎎)을 수득하였다. MS: (m/z) 557(MH+). 융점: 157 ℃.
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 104: 6-(4-브로모벤질)-8-(2,6-디클로로-4-피리딜)-2-메톡시카보닐메틸-1,2,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
MS: (m/z) 543(MH+).
실시예 105: 6-(4-브로모벤질)-8-(2,6-디클로로-4-피리딜)-2-[4-(에톡시카보닐)부틸]-1,2,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
MS: (m/z) 599(MH+).
실시예 106: 5-(4-시아노벤질)-3-(3,5-디클로로벤질)-1,3-디아자비사이클로 [3.3.0]옥탄-2,4-디온
단계-1:
0 ℃에서 THF(10 ㎖)중의 1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온 1(500 ㎎, J. Med. Chem., 1995, 38, 3566), PPh3(1.2 g) 및 3,5-디클로로벤질 알콜(690 ㎎)의 용액에 DEAD(0.7 ㎖)를 45 분간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하여 H2O/EtOAc(각각 50 ㎖)를 첨가한 후, 혼합물을 진탕하였다. 수성상을 분리하여 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2; EtOAc/헥산)에 의해 정제하고, EtOH/H2O로부터 재결정하여 목적하는 N-벤질 유도체 2(550 ㎎)를 수득하였다. MS: (m/z) 299(M+).
단계-2:
실시예 56과 유사한 방식으로 알킬화를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: (m/z) 414(M+). 융점: 124 ℃.
실시예 106과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 107: 5-(4-시아노벤질)-3-[2-(3-클로로페닐)에틸]-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 108: 5-(4-시아노벤질)-3-(4-피리딜메틸)-1,3-디아자비사이클로 [3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 109: 5-(4-브로모벤질)-3-(3,4-디클로로벤조일)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
단계-1:
DMF(50 ㎖)중의 1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(5.24 g)의 용액에 Et3N(6.2 ㎖) 및 tBDMSCl(6.2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 물(30 ㎖) 및 DCM/헥산(1/9, 100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 진탕하였다. 수성상을 분리하여 DCM/헥산(1/9)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 세척하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공중에서 농축하여 추가의 정제없이 사용되는 보호된 이미드(9.9 g)를 수득하였다. 실시예 106과 유사한 방법으로 알킬화를 수행하여 목적하는 벤질화 물질을 수득하였다.
단계-2:
THF(20 ㎖)중의 단계-1로부터의 화합물(100 ㎎) 및 Et3N(0.054 ㎖)의 용액에 3,4-디클로로벤조일클로라이드(74 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반한 후, 진공중에서 농축하고, 크로마토그래피(실리카겔: EtOAc/헥산; Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(54 ㎎)을 수득하였다. MS: (m/z) 483(MH+). 융점: 158 ℃.
실시예 110: 5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-7,7-디플루오로-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
플라스틱 용기에서, 실시예 35로부터의 화합물(167 ㎎)을 무수 CH2Cl2(5 ㎖)에 용해시키고, DAST(47 ㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간동안 교반한 후, 2 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 10% NaHCO3(2 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하여 Na2SO 4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2; 헥산 →2:1 헥산/EtOAc 구배 용출) 및 HPLC(18C-Waters 40 ×210 ㎜, 1% HOAc/CH3CN 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물(38 ㎎)을 수득하였다. MS: (m/z) 488(MH+). 융점: 160.3 ℃.
실시예 111: 5-(4-시아노-α-하이드록시벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
-78 ℃에서 무수 THF(20 ㎖)중의 3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(5.63 g)의 용액에 n-BuLi(13.6 ㎖) 및 디이소프로필아민 (3.33 ㎖)으로부터 제조된 LDA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분동안 교반한 후, 0 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이 혼합물에 4-시아노벤즈알데하이드(3.64 g)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간동안 실온으로 가온한 후, 1N HCl(50 ㎖)에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2; 헥산 →1:1 헥산/EtOAc 구배 용출) 및 HPLC(18C-Waters 40 ×210 ㎜, 1% HOAc/CH3CN 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물(5.5 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 416(MH+). 융점: 184.4 ℃.
실시예 112: 5-(4-시아노벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로 [3.3.0]옥탄-2,4-디온
PCC(2.43 g)를 CH2Cl2(20 ㎖)중의 실시예 111으로부터의 화합물(3.90 g)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간동안 교반하였다. 혼합물을 SiO2 플러그(1:1 CH2Cl2:EtOAc로 세척)를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2: 헥산 → 1:1 헥산/EtOAc 구배 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.97 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 414(MH+). 융점: 72.1 ℃.
실시예 113: 5-(4-시아노-α,α-디플루오로벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
플라스틱 튜브에서, 실시예 112로부터의 화합물(154 ㎎)을 CCl4(4 ㎖)에 용해시키고, DAST(98.3 ㎕)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 22 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% NaHCO3(5 ㎖)로 퀀치한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2; 헥산 →2:1 헥산/EtOAc 구배 용출)하여 표제 화합물(141 ㎎)를 수득하였다. MS: (m/z) 434(MH+). 융점: 66 ℃.
하기 반응식 12에 따라 실시예 114 내지 116의 화합물을 제조하였다.
실시예 114: 5-[4-(4-니트로페닐)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(반응식 12, 단계 1)
실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS: (m/z) 496(MH+). 융점: 72-73 ℃.
실시예 115: 5-[4-(4-아미노페닐)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(반응식 12, 단계 2)
실시예 114로부터의 화합물(140 ㎎)을 EtOAc(15 ㎖) 및 EtOH(5 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 탈기시켜(펌프/N2 퍼지) O2를 제거하였다. Pd-C(5 ㎎, 5% degussa 타입)를 첨가하고, 용액을 통해 H2를 5 분간 버블링하였다. 반응 혼합물을 H2 하에서 4.5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(EtOAc로 세척)를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 HPLC(18C-Waters 40 × 210 ㎜, 1% HOAc/CH3CN 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: (m/z) 466(MH+). 융점: 278 ℃(분해).
실시예 116: 5-[4-(4-아세틸아미노페닐)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(반응식 12, 단계 3)
실시예 115로부터의 화합물(38 ㎎)을 CH2Cl2(1 ㎖) 및 피리딘(1 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 Ac2O(200 ㎕)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헥산 → 1:1 헥산/EtOAc 구배 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물(41 ㎎)을 수득하였다. MS: (m/z) 508(MH+). 융점: 123.9 ℃.
실시예 116과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다:
표 5
유사한 방식으로 상응하는 3-아미노페닐 유도체를 제조하였다:
표 6
실시예 125: 5-[4-[3-(페닐티오우레이도)페닐]벤질]-3-(3,5-디클로로페닐) -1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
CH2Cl2(3 ㎖) 및 Et3N(60 ㎕)중의 실시예 220로부터의 화합물(100 ㎎)의 용액에 PhNCS(31 ㎕)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석한 후, 1N HCl, 염수 및 NaHCO3로 연속 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2; 헥산 →4:1 헥산/EtOAc 구배 용출) 및 역상 HPLC(18C, Waters 210 ×40 ㎜, 0.1N HOAc → CH3CN 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물(35 ㎎)를 수득하였다. MS: (m/z) 601(MH+). 융점: 128.6 ℃.
실시예 126: 5-[4-[3-(페닐우레이도)페닐]벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
CH2Cl2(3 ㎖) 및 Et3N(60 ㎕)중의 실시예 220로부터의 화합물(100 ㎎)의 용액에 PhNCO(29 ㎕)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석한 후, 1N HCl, 염수 및 NaHCO3로 연속 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2; 헥산 →4:1 헥산/EtOAc 구배 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물(95 ㎎)를 수득하였다. MS: (m/z) 585(MH+). 융점: 150.2 ℃.
실시예 127: 5-[4-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
CH2Cl2(3 ㎖) 및 DIEA(75 ㎕)중의 실시예 220로부터의 화합물(100 ㎎)의 용액에 Br(CH2)3COCl(30 ㎕)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석한 후, 1N HCl, 염수 및 NaHCO3로 연속 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2; 헥산 →4:1 헥산/EtOAc 구배 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물(40 ㎎)를 수득하였다. MS: (m/z) 534(MH+). 융점: 86.5 ℃.
실시예 128: 5-[4-(5-테트라졸릴)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
NaN3(64.5 ㎎)를 DMF(3 ㎖)중의 실시예 21(137 ㎎)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐시켜 140 ℃에서 72 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 HPLC(18C-Waters 40 ×210 ㎜, 1% HOAc → CH3CN 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물(27 ㎎)를 수득하였다. MS: (m/z) 457(MH+). 융점: 194.8 ℃.
실시예 129: 5-(4-아미디노벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
무수 HCl을 0 ℃에서 CH3OH(10 ㎖)중의 실시예 21(219 ㎎)의 용액을 통해 15 분간 버블링하였다. 반응 혼합물을 압력 튜브내에 밀폐시켜 실온에서 48 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, CH3OH로 반복 용해시키고, 재증발시켜 중간체 이미노 에테르를 수득하였다. 그후, 이미노 에테르를 NH3/EtOH(2M, 20 ㎖)로 처리하고, 재밀폐시킨 후, 48 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, HPLC(18C-Waters 40 ×210 ㎜, 1% HOAc → CH3CN 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물(177 ㎎)을 수득하였다. MS: (m/z) 431(MH+). 융점: 187.6 ℃.
실시예 130: 5-(4-시아노벤질)-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 21과 유사한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. MS: (m/z) 401(M+). 융점: 96 ℃.
하기 반응식 13에 따라 실시예 131 내지 133의 화합물을 제조하였다.
실시예 131: 5-(4-시아노벤질)-3-(3,5-디클로로-4-벤질옥시카보닐아미노페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
단계-1:
NaH(0.64 g, 오일중 60%)를 DMF(20 ㎖)중의 2,6-디클로로-4-니트로아닐린 1(3 g)의 빙냉각 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 20 분동안 교반하였다. CbzCl(2.72 g)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온한 후, 밤새 교반하였다. 용액을 EtOAc/H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 합해 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 화합물(2.7 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 475(MH+).
단계-2:
상기 수득한 CBz 보호된 아닐린(2.7 g)을 THF/H2O(15/10 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, Na2S2O4(2.0 g)를 첨가하였다. 반응 용액을 0 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합해 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 화합물(2.1 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 445(MH+).
단계-3:
트리포스겐(1.34 g)을 디옥산(20 ㎖)중의 단계-2로부터의 화합물(2 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 환류하에 가열하였다. 용매를 진공하에서 증발시켰다. 생성물은 다음 단계에 추가의 정제없이 사용되었다.
단계-4:
단계-3으로부터의 화합물(1.23 g)을 THF(10 ㎖)중의 프롤린 유도체(화합물 5, 0.58 g)의 빙냉각 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 합해 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(1:1 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.34 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 715(MH+).
단계-5:
단계-4로부터의 우레아 화합물(260 ㎎)을 실시예 1의 단계-4와 유사한 방법으로 폐환시켜 표제 화합물(140 ㎎)을 수득하였다. MS: (m/z) 549(MH+).
실시예 132: 5-(4-시아노벤질)-3-(3,5-디클로로-4-아미노페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(반응식 13, 단계 6)
실시예 131로부터의 화합물(100 ㎎)을 HBr(2 ㎖, AcOH중 30%)에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 용액을 EtOAc/H2O로 추출하였다. 유기층을 합해 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 생성물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물(52 ㎎)를 수득하였다. MS: (m/z) 415(MH+). 융점: 103 ℃.
실시예 133: 5-(4-시아노벤질)-3-(3,5-디클로로-4-아세틸아미노페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(반응식 13, 단계 7)
아세틸 크롤라이드(10 ㎕)를 THF(1 ㎖)중의 실시예 132의 화합물(20 ㎎) 및 DIEA(2 적)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용액을 EtOAc/H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 합해 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축하였다. 생성물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물(15 ㎎)를 수득하였다. MS: (m/z) 457(MH+).
하기 반응식 14에 따라 실시예 134 내지 137의 화합물을 제조하였다:
실시예 134: 5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
단계-1:
2,6-디클로로-4-니트로아니솔(2 g)을 실시예 131에 기술된 바와 같이 상응하는 아닐린(1.5 g)으로 환원시켰다. MS: (m/z) 192(MH+).
단계-2:
디옥산(20 ㎖)중의 트리포스겐(3.28 g) 및 상기 아닐린(2.12 g)의 용액을 24 시간동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
단계-3:
상기 이소시아네이트(2.46 g)를 THF(20 ㎖)중의 프롤린 유도체(3 g)의 빙냉각 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 합해 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(1:1 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.2 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 515(MH+).
단계-4:
상기 우레아(1.48 g)를 NaOEt(0.215 g)로 폐환시켜 표제 화합물(1.1 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 483(MH+).
실시예 135: 5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로-4-하이드록시페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(반응식 14, 단계 5)
실시예 134로부터의 화합물(0.8 g)을 수성 HBr(10 ㎖)에 용해시키고, 용액을 밤새 환류시켰다. 수용액울 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합해 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(1:1 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.65 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 469(MH+).
실시예 136: 5-(4-브로모벤질)-3-[3,5-디클로로-4-(3-에톡시카보닐프로필옥시)페닐]-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(반응식 14, 단계 6)
에틸 4-브로모부티레이트(28 ㎎)를 2 ㎖ 무수 DMF중의 K2CO3(18 ㎎) 및 실시예 135로부터의 화합물(55 ㎎)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 용액을 EtOAc/H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 합해 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물(61 ㎎)를 수득하였다. MS: (m/z) 583(MH+).
실시예 137: 5-(4-브로모벤질)-3-[3,5-디클로로-4-(3-카복시프로필옥시)페닐]-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(반응식 14, 단계 7, 8)
LiOH(15 ㎎)를 무수 DMF(1 ㎖)중의 실시예 136으로부터의 화합물(30 ㎎)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 EtOAc/H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 합해 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축 건조시켜 디산을 수득하였다. MS: (m/z) 573(MH+).
건조시킨 디산을 SOCl2(1 ㎖)에 용해시키고, 용액을 1 시간동안 가열환류시켰다. SOCl2를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/1N HCl 사이에 분배시켰다. 유기층을 합해 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(1:1 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: (m/z) 555(MH+).
실시예 138: 5-(4-브로모벤질)-3-[3,5-디클로로-4-(벤질옥시)페닐]-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 135의 화합물을 사용하여 실시예 136과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. MS: (m/z) 559(MH+). 융점: 62 ℃.
실시예 139: 5-(4-시아노벤질)-3-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 134와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z 430(MH+). 융점: 95.1 ℃.
실시예 140: 5-(4-브로모벤질)-3-[3,5-디클로로-4-(5-에톡시카보닐펜틸옥시)페닐]-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 136과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z 612(MH+).
실시예 141: 5-(4-브로모벤질)-3-[3,5-디클로로-4-(5-카복시펜틸옥시)페닐]-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 137과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z 584(MH+).
실시예 142: 5-(4-메톡시카보닐벤질)-3-(3,5-디클로로-4-하이드록시페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 139로부터의 화합물(20 ㎎)과 수성 HBr(5 ㎖)의 혼합물을 40 분동안 환류하에 가열하고, EtOAc를 첨가한 후, 유기층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합해 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 생성물을 분취용 TLC(EtOAc)에 의해 정제하였다. 수득한 물질을 MeOH(2 ㎖)에 용해시키고, 수적의 SOCl2를 가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 환류하에 가열하였다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축하였다. 생성물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다. MS: m/z 449(MH+). 융점: 105.3 ℃.
실시예 143: 5-[4-((L)-N 2 -아스파라기노카보닐)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐) -1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온 t-부틸 에스테르
THF(10 ㎖) 및 DMF(1 ㎖)중의 디산-우레아(실시예 23, 단계-1로부터의 화합물, 145.1 ㎎)의 용액에 EDC(193 ㎎), HOBt(130 ㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (300 ㎕)을 첨가하였다. 실온에서 Ar 하에 8 시간동안 교반한 후, L-아스파라긴 t-부틸 에스테르(16 ㎎)를 첨가하였다. 밤새 교반하였다. 용액을 EtOAc/HCl(0.5N) 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 분리하여 물, NaHCO3(포화) 및 염수로 연속 세척하였다. 이어서, 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2: 헥산/EtOAc 구배 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물(177.8 ㎎)를 수득하였다. MS: m/z 589(MH+). 융점: 144.2 ℃.
유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다. t-부틸 에스테르를 TFA 탈보호하여 유리산을 수득하였다.
표 7
실시예 155: 6-(4-메톡시카보닐벤질)-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
피페콜린산을 사용하여 실시예 21과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z 447(MH+). 융점: 51 ℃.
실시예 155의 화합물을 사용하여 실시예 23과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
표 8
실시예 159: 6-[4-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)벤질]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
단계-1:
티오닐 클로라이드(2 ㎖)를 실시예 156의 화합물(0.644 g)에 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 2 분동안 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 고진공하에 건조시켜 산 클로라이드를 수득하였다. 이것은 그자체로서 다음 단계에 사용된다(0.655 g). MS: m/z 451(MH+).
단계-2:
CH2Cl2(5 ㎖)중의 상기 산 클로라이드(0.425 g) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(0.27 ㎖)의 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 고진공하에서 건조시켰다. 티오닐 클로라이드(5 ㎖)를 가하고, 용액을 30 분간 50 ℃로 가온하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 HPLC(CH3CN/0.1N HOAc)에 의해 정제하여 목적 화합물(30 ㎎)을 수득하였다. MS: m/z 486(MH+). 융점: 87.2 ℃.
실시예 26 및 27과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들(실시예 160 내지 162)을 제조하였다.
표 9
실시예 163: 6-(4-시아노벤질)-4-(3-카복시프로피오닐)-8-(2,6-디클로로-4-피리딜)-1,4,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
실시예 162의 화합물을 사용하여 실시예 64와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z 516(MH+). 융점: 100.9 ℃(분해).
실시예 163의 화합물을 실시예 69와 유사한 방법으로 하기 화합물들로 전환시켰다.
표 10
실시예 166: 6-(4-시아노벤질)-4-디메틸아미노아세틸-8-(2,6-디클로로-4-피리딜)-1,4,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
실시예 31과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z 501(MH+); HCl 염, 융점: 260.8 ℃(분해).
실시예 167: 6-(4-브로모벤질)-8-(3,5-디클로로페닐)-1,8-디아자-4-티아비사이클로[4.3.0]노난-7,9-디온
티아진 2-카복실산을 사용하여 실시예 26과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 167의 화합물을 mCPBA로 산화시켜 하기 화합물들을 수득하였다.
표 11
실시예 21과 유사한 방법으로 방법 B에 따라 하기 표(표 12, 13 및 14)의 화합물들을 수득하였다.
표 12
표 13
표 14
실시예 189: 5-(4-메틸설피닐벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온 및
실시예 190: 5-(4-메틸설포닐벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
MCPBA(95 ㎎)를 CH2Cl2(10 ㎖)중의 실시예 179(0.15 g)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 15 시간동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 용액을 합해 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 연속 세척하였다. 용액을 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
표 15
실시예 56의 단계 4와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
표 16
실시예 196: 5-(4-하이드록시벤질)-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
CH2Cl2(1M, 8 ㎖)중의 BBr3의 용액을 CH2Cl2(30 ㎖)중의 실시예 194로부터의 화합물(1.10 g)의 빙냉각 용액에 교반하면서 적가하였다. 슬러리를 0 ℃에서 30 분동안 교반한 후, 실온에서 추가로 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀치하고, EtOAc로 희석하였다. 용액을 물, 포화 NH4Cl 및 염수로 연속 세척하여 건조시킨 후, 증발시켜 목적 생성물(0.96 g)을 수득하였다. 융점: 164.9 ℃; MS: m/z 393(MH+).
실시예 197: 5-(3-시아노-4-하이드록시벤질)-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 195의 화합물을 사용하여 실시예 196과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. MS: 417(MH+). 융점: 113.5 ℃.
실시예 198: 5-[4-[2-(4-피리딜)에톡시]벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
무수 CH2Cl2(3 ㎖)중의 실시예 196으로부터의 화합물(0.15g), Ph3P(0.22 g) 및 4-하이드록시에틸피리딘(0.070 ㎖)의 혼합물에 N2 하에 DEAD(0.15 ㎖)를 첨가하였다. 30 분후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 목적 화합물(97 ㎎)을 수득하였다. MS: m/z 498(MH+).
필요한 하이드록시 화합물을 사용하여 실시예 198과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
표 17
실시예 204: 5-(4-i-프로폭시벤질)-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
2-요요도프로판(0.5 ㎖)을 DMF(3 ㎖)중의 실시예 196(0.17 g) 및 CS2CO3(0.28 g)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 시트르산으로 희석하여 용액을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(0.13 g)을 수득하였다. MS: m/z 435(MH+).
실시예 205: 5-(4-i-부톡시벤질)-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 204와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z 447(MH+).
실시예 206: 5-(4-에톡시-4-플루오로벤질)-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
CH3CN(15 ㎖)중의 실시예 202로부터의 화합물(0.24 g)의 용액에 3,5-디클로로-1-플루오로피리디늄 트리플레이트(0.38 g)를 첨가하고, 혼합물을 30 분동안 환류시켰다. 혼합물을 농축하고, HPLC에 의해 정제하여 목적 화합물(0.094 g)을 수득하였다. MS: m/z 438(MH+).
실시예 7과 유사한 방법(스즈키 커플링 방법)으로 하기 화합물들을 제조하였다.
표 18
실시예 222: 5-[4-(3-하이드록시메틸페닐)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 12와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z 481(MH+). 융점: 77.1 ℃.
실시예 223: 5-[4-[3-(1-하이드록시)에틸페닐]벤질]-3-(3,5-디클로로페닐) -1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
MeMgBr(THF중의 1.4M, 0.7 ㎖)을 -40 ℃에서 THF(10 ㎖)중의 실시예 211로부터의 화합물(0.4 g)의 용액에 첨가하고, 용액을 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 가온하고, 1N HCl로 퀀치한 후, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔: 헥산 →50% EtOAc/헥산; Chromatotron) 및 HPLC(CH3CN/0.1M HOAc)에 의해 정제하여 목적 화합물(0.3 g)을 수득하였다. MS: m/z 517(MNa+). 융점: 66.5 ℃.
실시예 224: (E)-5-[4-[3-(2-메톡시카보닐)비닐페닐]벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 17과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z 535(MH+). 융점: 71.3 ℃.
하기 반응식 15에 따라 실시예 225 및 226의 화합물을 제조하였다.
실시예 225: 5-(4-브로모벤질)-3-[3,5-디클로로-4-(t-부톡시카보닐)페닐]-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(반응식 15, 화합물 5)
단계-1:
2,6-디클로로-4-니트로톨루엔(10 g), 70% HNO3(18 ㎖) 및 물(20 ㎖)의 혼합물을 스틸 밤(steel bomb)에 밀폐시키고, 모래조에서 195 ℃에서 24 시간동안 교반가열하였다. 추가의 HNO3(2 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 195 ℃에서 19 시간동안 재가열히였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 포화 NaHCO3 용액으로 천천히 처리하였다. 수성층을 분리하여 산성화시키고, EtOAc로 재추출하였다. 이를 건조(MgSO4)시키고, 여과한 후, 농축하고, 고진공하에서 건조시켜 목적하는 산(9.9 g)을 수득하였다. MS: m/z 236(MH+). Et2O(20 ㎖)중의 상기 산(6.21 g)의 용액에 H2 SO4(2 ㎖)를 첨가하였다. 이소부틸렌(5 ㎖)을 -20 ℃에서 응축시켜 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 스틸 밤에 도입하고, 밤새 교반하였다. 밤을 개방하고, 혼합물을 Et2O(100 ㎖)에 용해시켰다. 이를 1N NaOH(100 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)건조시킨 후, 여과하고, 증발시켜 목적하는 에스테르(6.21 g)를 수득하였다.
단계-2:
상기 니트로-에스테르(5.43 g)를 실시예 131의 단계-2에 기술된 바와 같이 상응하는 아닐린(3.87 g) 으로 환원시켰다. ESMS: m/z 262(MH+). 20 ㎖ 디옥산중의 상기 아민(2.25 g) 및 트리포스겐(2.6 g)의 용액을 24 시간동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계-3:
상기 이소시아네이트(2.47 g)를 50 ㎖ THF중의 프롤린 유도체(2.23 g)의 빙냉각 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃에서 30 분동안 교반하고, 실온으로 가온하여 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 합해 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 화합물(2.46 g)을 수득하였다. MS: m/z 600(MH+).
단계-4:
상기 우레아(0.5 g)를 실온에서 EtOH중의 NaOEt(0.06 g)로 가수분해시켜 목적하는 산(0.5 g)을 수득하였다. MS: m/z 572(MH+). SOCl2를 CH2Cl 2(10 ㎖)중의 산(0.092 g)의 슬러리에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 3/2 헥산/EtOAc; Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.09 g)을 수득하였다. MS: m/z 554(MH+). 융점: 109-110 ℃.
실시예 226: 5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로-4-카복시페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온(반응식 15, 화합물 6)
실시예 225로부터의 화합물을 TFA/CH2Cl2로 탈보호하여 표제 산을 수득하였다. MS: m/z 492(MH+). 융점: 152 ℃.
실시예 227: 5-(4-브로모벤질)-3-[3,5-디클로로-4-(카복시메틸카바모일)페닐]-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
단계-1:
실시예 226으로부터의 화합물, SOCl2 및 수적의 물의 혼합물을 3 일동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 고진공하에 건조시켜 목적하는 산 클로라이드를 수득하였는데, 이는 다음 단계에 그대로 사용되었다.
단계-2:
DIEA(0.13 ㎖)를 THF(3 ㎖)중의 글리신 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 (0.035g)의 용액에 첨가하였다. 이 용액에 THF(2 ㎖)중의 상기 산 클로라이드(0.061 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하였다. 용액을 1N HCl, 염수 및 물로 연속 세척하였다. 이를 건조(MgSO4)시키고, 여과한 후, 농축하여 오일을 수득하고, 크로마토그래피(실리카겔: 3/2 헥산/EtOAc; Chromatotron)에 의해 정제하여 목적하는 아미드(0.061 g)를 수득하였다. MS: m/z 611(MH+).
단계-3:
상기 에스테르를 THF(1 ㎖)와 CH2Cl2(1 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 이를 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔: CHCl3-CHCl3/MeOH 10%)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.045 g)을 수득하였다. MS: m/z 555(MH+). 융점: 157-158 ℃.
필요한 아미노산 유도체를 사용하여 유사한 방법으로 하기 실시예의 화합물들을 제조하였다.
실시예 228: 5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로-4-L-알라니노카보닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 229: 5-(4-브로모벤질)-3-(3,5-디클로로-4-L-아스파라기노카보닐페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
단계-1에서 KHMDS 대신 LDA를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
표 19
실시예 239: 5-(3-니트로벤질)-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z 421(MH+). 융점: 182.8 ℃.
실시예 240: 5-(4-시아노벤질)-3-(2-아미노-3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
2,4-디클로로-6-니트로아닐린을 사용하여 실시예 131 및 132와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z 415(MH+). 융점: 122.2 ℃.
필요한 산을 사용하여 실시예 67과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
표 20
실시예 250: (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-메톡시카보닐아미노-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
THF(4 ㎖)중의 실시예 63으로부터의 화합물(0.075 g)의 용액에 DIEA(0.10 ㎖) 및 메틸 클로로포르메이트(0.020 ㎖)를 첨가하였다. 3 시간후, 반응물을 농축하고, 크로마토그래피(실리카겔: 98:2 CH2Cl2/메탄올, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.0715 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 533(MH+). 융점: 119.8 ℃.
실시예 251: (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-(1-피롤릴)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
아세트산(5 ㎖)중의 실시예 63으로부터의 화합물(0.25 g)의 용액에 소듐 아세테이트(0.26 g) 및 2,5-디메톡시푸란(0.14 ㎖)을 첨가하였다. 20 분동안 환류시킨 후, 반응물을 냉각하여 EtOAc로 희석하고, 고체 NaHCO3로 중화시켰다. 유기 용액을 모아 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하여 농축한 후, 크로마토그래피(실리카겔: 95:5 CH2Cl2/메탄올, Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.145 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 525[MH+]. 융점: 129.5 ℃.
실시예 252: (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-아미노아세틸아미노-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 244의 화합물을 통상적인 방법에 따라 TFA로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: (m/z) 532[MH+]. 융점: 114 ℃.
실시예 253: (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-[(메탄설포닐아미노아세틸)아미노]-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 252의 화합물을 사용하여 실시예 33과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. MS: (m/z) 632[MNa+]. 융점: 104.9 ℃.
실시예 254: (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-메탄설포닐아미노-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 63의 화합물을 사용하여 실시예 33과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. MS: (m/z) 575[MNa+]. 융점: 207.2 ℃.
실시예 255: (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-[(3-카바모일-3-아미노프로파노일)아미노]-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 249의 화합물을 통상적인 방법에 따라 TFA로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: (m/z) 589[MH+]. 융점: 107.8 ℃.
실시예 256: (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-[(3-카바모일-3-아세틸아미노프로파노일)아미노]-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 255의 화합물을 사용하여 실시예 48과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. MS: (m/z) 653[MNa+]. 융점: 152.8 ℃.
실시예 257: (5R,7R)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-디메틸카바모일-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
단계-1:
상기 구조 1(5.5 g)의 디아스테레오머의 혼합물을 THF(150 ㎖)에 용해시키고, HF 피리딘(10 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 거품이 더 이상 일어나지 않을 때까지 포화 NaHCO3를 첨가하였다. 수성상을 분리하여 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합해 HCl(5%) 및 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하여 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 액체 크로마토그래피(SiO2; EtOAc/헥산 = 25/75)에 의해 정제하여 2(2.9 g)를 단일 디아스테레오머로 수득하였다. MS: (m/z) 496(MH+).
단계-2:
화합물 2(2.9 g), TsCl(2.23g), 피리딘(1.4 ㎖) 및 DCM(10 ㎖)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3 일후, EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 HCl(5%)로 세척하였다. 그후, 수성상을 분리하여 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합해 NaHCO3 및 이어서 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 액체 크로마토그래피(SiO2; EtOAc/헥산 = 1/9)에 의해 정제하여 3(3.5 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 650(MH+).
단계-3:
화합물 3(2.47 g)을 무수 DMSO(8 ㎖)에 용해시키고, 분말 NaCN(340 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 30 분간 가열하고, 9 및 22 시간에 NaCN(2 × 100 ㎎)을 더 첨가하였다. EtOAc 및 염수를 첨가하고, 반응 혼합물을 진탕하였다. 그후, 수성상을 분리하여 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합해 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 액체 크로마토그래피(SiO2; EtOAc/헥산 = 1/9)에 의해 정제하여 4(0.9 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 504(MH+).
단계-4:
화합물 4(0.9 g)를 무수 MeOH(6 ㎖)에 용해시키고, HCl(Et2O중 1M, 12 ㎖)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 18 시간후, 거품이 더 이상 일어나지 않을 때까지 EtOAc 및 포화 NaHCO3를 첨가하였다. 수성상을 분리하여 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합해 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하여 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 액체 크로마토그래피(SiO2; EtOAc/헥산 = 3/7)에 의해 정제하여 5(730 ㎎)를 수득하였다. MS: (m/z) 438(MH+).
단계-5:
아민 5(720 ㎎)를 DCM(10 ㎖)에 용해시키고, 3,5-디클로로-4-피리딜 이소시아네이트(343 ㎎)를 직접 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반한 후, 농축하고, 액체 크로마토그래피(SiO2; EtOAc/헥산 = 2/8)에 의해 정제하여 6(900 ㎎)을 수득하였다. MS: (m/z) 626(M+).
단계-6:
우레아 6(880 ㎎)을 DCM(16 ㎖)에 용해시키고, Et3N(0.59 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 43 ℃에서 18 시간동안 가열한 후, 진공중에서 농축하고, 액체 크로마토그래피(SiO2; EtOAc/헥산 = 2/8)에 의해 정제하여 7(508 ㎎)을 수득하였다. MS: (m/z) 518(M+).
단계-7:
화합물 7(280 ㎎)을 THF/MeOH에 용해시키고, H2O(1 ㎖)중의 LiOH(50 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. HCl(5%)을 첨가하여 pH를 2로 조정하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 수성층을 EtOAc 및 DCM으로 추출하고, 유기층을 합해 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 농축하여 목적 생성물 8(305 ㎎)을 수득하였다. MS: (m/z) 522(M+).
단계-8:
무수 DCM(2 ㎖) 및 디이소프로필에틸아민(0.044 ㎖)중의 상기 디산 8(53 ㎎)의 용액에 BOP 시약(99 ㎎)을 첨가하고, 용액을 실온에서 2.5 시간동안 교반하였다. 그후, 디메틸아민(THF중 2M, 0.066 ㎖)를 첨가하였다. 4 시간후, 추가의 BOP 시약(0.1 밀리몰) 및 디메틸아민(0.05 밀리몰)을 첨가하였다. 총 20 시간후, EtOAc 및 HCl(5%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 진탕하였다. 수성상을 분리하여 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합해 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 액체 크로마토그래피(SiO2; EtOAc/DCM = 1/9)에 의해 정제하여 표제 화합물(47 ㎎)을 수득하였다. MS: (m/z) 531(M+).
실시예 257과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
표 21
실시예 265: (5R,7R)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-카바모일-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
단계 8에서 디메틸 아민 대신 염화암모늄을 사용하여 실시예 257과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS: (m/z) 503(M+).
실시예 266: (5R,7R)-5-벤질-3-(3,5-디클로로페닐)-7-하이드록시-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 58에 기술된 화합물과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS: (m/z) 391(MH+).
실시예 267: 5-벤질-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 21에 기술된 화합물과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS: (m/z) 375(MH+). 융점: 173.8 ℃.
실시예 268: (5R,7R)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-하이드록시-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 58에 기술된 화합물과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS: (m/z) 475(MH+). 융점: 50.4 ℃.
실시예 269: 6-브로모벤질-8-(2,6-디클로로-4-피리딜)-1,4,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난-3,7,9-트리온
단계-1 및 2:
WO 제 98/39303호에 기술된 방법에 따라 4-브로모페닐알라닌 에틸 에스테르로부터 화합물 1을 제조하였다. MS: (m/z) 431(MH+).
단계-3:
MeOH중의 화합물 1과 하이드라진 하이드레이트의 혼합물을 24 시간동안 환류하에 가열하였다. MeOH를 증발시키고, 화합물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 디아민을 수득하였다. MS: (m/z) 301(MH+).
단계-4 및 5:
THF(15 ㎖)를 상기 디아민(1.1 g)에 첨가하고, 용액을 얼음으로 냉각하였다. 브로모아세틸 클로라이드(0.35 ㎖)를 적가하고, 용액을 실온으로 서서히 가온하였다. 혼합물을 5 시간동안 교반하고, 부피가 반으로 될 때까지 농축하였다. Et2O를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 침전이 완료될 때까지 교반하였다. 고체를 여과하여 EtOAc에 용해시켰다. 용액을 포화 NaHCO3 및 이어서 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 잔류물(1.09 g)은 다음 단계에 그대로 사용된다.
디옥산(20 ㎖)중의 상기 화합물(0.480 ㎎), DIEA(0.59 ㎖) 및 DMAP(7 ㎎)의 혼합물을 70 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc/물로 희석하고, EtOAc 층을 분리하였다. 수성 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합해 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 후, 농축하였다. 잔류물을 HPLC(AcOH 0.1M/CH3 CN 75/25 내지 0/100)에 의해 정제하여 목적 화합물(0.52 ㎎)을 수득하였다. MS: (m/z) 341(MH+).
단계-6:
무수 DCM(2 ㎖)중의 상기 화합물(50 ㎎)의 용액에 2,6-디클로로피리딜-4-이소시아네이트(36 ㎎)를 첨가하고, 용액을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 용액을 진공중에서 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔: Chromatotron)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.47 ㎎)을 수득하였다. 융점: 226 ℃; MS: (m/z) 484(MH+).
상기 실시예중 하나와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
표 22
실시예 286: (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-발레릴아미노-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
발레릴 클로라이드(0.031 g)를 THF(5 ㎖)중의 실시예 63으로부터의 화합물 (0.1 g) 및 DIEA(0.84 g)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 HPLC(CH3CN/0.1M AcOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.075 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 559(MH+) 및 581(MNa+). 융점: 66.8 ℃.
실시예 287: (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-우레이도-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
디에틸 에테르(5 ㎖)중의 실시예 63으로부터의 화합물(0.114 g)의 용액을 -15 ℃에서 디에틸 에테르(5 ㎖)중의 N-클로로설포닐이소시아네이트(30 ㎕)의 용액에 적가하였다. 1 시간후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 0.5N HCl과 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO로 희석하여 HPLC(CH3CN/0.1M AcOH)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 모아 농축하여 중화시키고, EtOAc로 추출한 다음, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(0.077 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 518(MH+). 융점: 141.7 ℃.
실시예 288: (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-(2,5-디메틸피롤릴)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
EtOH(5 ㎖)중의 실시예 63으로부터의 화합물(0.1 g), 2,5-헥산디온(0.028 g), AcOH(5 ㎖)의 혼합물을 4 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 HPLC(CH3CN/0.1M AcOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.065 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 553(MH+). 융점: 112.4 ℃.
실시예 289: (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-7-[2-(트리플루오로아세틸)피롤릴]-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
CH2Cl2(10 ㎖)중의 실시예 251로부터의 화합물(0.078 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(0.084 g)을 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 HPLC(CH3CN/0.1M AcOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.060 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 621(MH+). 융점: 166.6 ℃.
상기 실시예중 하나와 유사한 방법으로 하기 화합물들(5R,7S 디아스테레오머)을 제조하였다.
표 23
실시예 300: (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-아미노-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
수소(가스)를 Pd-C(5%, 20 ㎎)의 존재하에서 EtOAC(20 ㎖)중의 실시예 288로부터의 화합물(0.274 g)의 용액을 통해 10 분간 버블링시키고, 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 추가의 EtOAc로 세척하였다. 모아진 EtOAc를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(헥산-EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.161 g)를 수득하였다. MS: (m/z) 474(MH+). 융점: 43.3 ℃.
실시예 301: (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-(N-아세틸-N-메틸아미노)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
LDA(THF중 0.34M; 0.045 g)를 -80 ℃에서 THF중의 실시예 64로부터의 화합물(0.18 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 그 온도에서 20 분동안 교반하였다. MeI(0.65 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하여 20 분동안 더 교반하였다. 이를 NH4Cl 수용액으로 퀀치하고, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 HPLC(CH3CN/0.1M AcOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.012 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 531(MH+) 및 553(MNa+). 융점: 74.7 ℃.
실시예 302: (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-[[4-(디메틸아미노)부티릴]아미노]-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 67과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS: (m/z) 587(MH+). 융점: 57.9 ℃.
상기 실시예중 하나와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
표 24
실시예 189 및 190과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
표 25
실시예 312: (5R,7R)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-카바모일-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온
실시예 257의 단계-7로부터의 화합물(디산 화합물 8, 0.153 g)을 티오닐 클로라이드(2 ㎖)로 처리하고, 가열환류시켰다. 1 시간후, 반응 혼합물을 농축하여 톨루엔과 증발시켰다. 잔류물을 THF(3 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 빙욕으로 냉각시킨 THF(5 ㎖)중의 NH4OH(0.5 ㎖)에 첨가하였다. 15 분후, 혼합물을 3N HCl(10 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 후, 농축하였다. HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(0.108 g)을 수득하였다. MS: (m/z) 502(MH+). 융점: 122.7 ℃.
실시예 310에 기술된 단계-8에서 BOP 시약 대신 SOCl2를 사용하여 실시예 257과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
표 26
참조 실시예
치환된 벤질브로마이드 중간체의 제조: 표준 실시예
5-브로모메틸-2,2-디플루오로벤조디옥솔의 합성
BH3-THF(1M, 10 ㎖)를 THF(10 ㎖)중의 2,2-디플루오로벤조디옥솔-5-카복실산 (0.52 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl로 퀀치하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 용액을 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시킨 후, 농축하여 다음 단계에 그대로 사용되는 알콜(0.42 g)을 수득하였다.
상기 화합물을 무수 CH2Cl2(10 ㎖)에 용해시키고, Ph3P(1.86 g)를 교반하면서 첨가하였다. 약 15 분후, CH2Cl2중의 CBr4(4.06 g)의 용액을 교반하면서 첨가하였다. 20 시간후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔: 헥산-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적하는 브로마이드(0.48 g)를 수득하였다.
필요한 산을 사용하여 유사한 방법으로 모든 벤질 브로마이드를 제조하였다.
세포 접착 프로토콜(protocol):
세포 접착: 인간 ICAM-1의 5 개의 세포외 도메인과 인간 IgG의 일정 영역에 대한 융합으로부터 재조합 단백질 ICAM-1·Fc를 작제하였다. ICAM-1·Fc를 단백질 A 친화성 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 분취량으로 하여 -20 ℃에서 저장하였다. 단백질을 PBS(pH 7.5)로 희석하여 100 ㎕/웰씩 Falcon Probind III 플레이트로 옮긴 후, 4 ℃에서 밤새 배양하여 고정 ICAM-1·Fc를 제조하였다. BSA로 코팅된 웰을 비특이적 백그라운드(background) 접착의 척도로 제공하였다. 세척 플레이트를 37 ℃에서 PBS중의 0.25% 오브알부민의 용액으로 1 시간동안 블록킹하였다(blocked). HBSS 세척된 Jurkat 세포를 최종 농도 2.5 ×106/㎖로 TBSg 접착 완충액(24 mM 트리스 pH 7.4, 0.14M NaCl, 2.7mM KCl, 2mM 글루코즈, 0.1% HSA)에 현탁시켰다. 100 ㎕ 부피의 세포를 플레이트 완충액(TBSg, 100 mM MgCl2, 2% DMSO) 100 ㎕를 함유하고 있는 블록 및 세척된 ICAM-1·Fc 코팅된 플레이트에 가하였다. 37 ℃에서 1 시간동안 접착을 수행하였다. EL404 플레이트 세척제 (BioTek Instruments; Highland Park, VT)를 사용하여 비접착 세포를 제거하였다. 효소 기질 p-니트로페놀-N-아세틸-b-D-글루코스아미나이드, pNAG로 내인성 N-아세틸-헥소스아미니다제의 효소 활성을 측정하여 접착 세포수를 정량하였다. 세포 접착성을 정량하기 위해, 수직경로(vertical pathway) 분광광도계를 사용하여 405 nm에서의 광밀도를 판독하여 유리된 p-니트로페놀의 양을 측정하였다(VMAX Kinetic Microplate Reader, Molecular Devices, Menlo Park, CA). 경쟁 조사를 위해, 100% DMSO 원액으로부터의 화합물을 ICAM-1·Fc로 코팅된 플레이트로 옮기기 전에 플레이트 완충액에서 필요한 시험 농도의 2배로 희석하고, 일련의 희석을 행하였다.
본 발명의 화합물은 Jurkat/ICAM-1 접착 분석시험에서 낮은 nM 내지 μM의 IC50을 나타내었다.

Claims (18)

  1. 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    A 는 =C(Z1)- 또는 =N-을 나타내고;
    B는
    1) -C(R1)(R2)-,
    2) -S-,
    3) -SO-,
    4) -SO2-,
    5) -N(R3)-,
    6) -N(COR41)-,
    7) -N(SO2R5)- 또는
    8) -N(R3)CO-를 나타내며;
    K는 -CH2-, -CH(OH)-, -C(=O)- 또는 -CF2-를 나타내고;
    M은 단일결합, -(CH2)P-, 또는 -C(=O)-를 나타내며;
    W는 하기 그룹을 나타내고:
    X 및 Y는 독립적으로
    1) H,
    2) 할로겐,
    3) NO2,
    4) CN,
    5) C1-6 알킬티오,
    6) NR3R6,
    7) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬,
    8) C1-6 알콕시,
    9) COR42,
    10) a) 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 알킬,
    b) 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는
    c) CN
    으로 임의로 치환된 페닐,
    11) C1-6 알킬로 임의로 치환된 이속사졸일,
    12) C1-6 알콕시카보닐 또는 포르밀로 임의로 치환된 피롤릴, 또는
    13) 피리딜을 나타내며;
    Z 및 Z1은 독립적으로
    1) H,
    2) OH,
    3) 할로겐,
    4) NR3R6,
    5) NHCOR41,
    6) a) 카복실,
    b) C1-6 알콕시카보닐, 또는
    c) 페닐
    에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는
    7) COR42를 나타내고;
    P 및 Q는 O를 나타내며;
    R은 각각 하기 1) 내지 27)중에서 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 피리딜, 벤조푸릴 또는 티아졸릴을 나타내고:
    1) 할로겐,
    2) OH,
    3) CN,
    4) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬,
    5) a) 할로겐,
    b) NR3R6,
    c) 피리딜, 및
    d) 피페리디닐
    중에서 선택된 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
    6) NO2,
    7) NR3R6,
    8) NHCOR41,
    9) COR42,
    10) C(=NH)NH2,
    11) CONHOH,
    12) C1-6 알킬티오,
    13) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 C1-6 알킬설피닐,
    14) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 C1-6 알킬설포닐,
    15) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-3 알킬렌디옥시,
    16) -C(=O)-(천연 α-아미노산 잔기)(여기에서, 천연 α-아미노산은 아스파르트산, 알라닌, 페닐알라닌, 및 아스파라긴으로부터 선택되고, 천연 α-아미노산 잔기는 C1-6 알킬 그룹에 의해 에스테르화될 수 있다),
    17) a) C1-6 알콕시, b) OR6, N(C1-6 알킬)2 또는 COR42에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, c) CN, d) COR42, e) COOR5에 의해 임의로 치환된 C2-7 알케닐, f) NR6R6, g) NO2, h) NHCOR41, i) NHSO2R5, j) N(SO2R5)2, k) NHCONHR5, ℓ) N(CONHR5)2, m) NHCSNHR5 또는 n) 옥소에 의해 치환될 수 있는 피롤리디닐에 의해 임의로 치환된 페닐,
    18) 나프틸,
    19) CHO에 의해 임의로 치환된 푸릴,
    20) CHO에 의해 임의로 치환된 티에닐,
    21) CHO 및 C1-6 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 피롤릴,
    22) C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 디하이드록사졸릴,
    23) C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 이속사졸릴,
    24) 벤조티에닐,
    25) 피리딜,
    26) 테트라졸릴 및
    27) C1-6 알킬에 의해 치환될 수 있는 티아졸릴;
    R1 및 R2는 독립적으로
    1) H,
    2) 할로겐,
    3) OR3,
    4) OCOR5,
    5) NR3R6,
    6) NR6COR41,
    7) NR6CSR41,
    8) NR6SO2R5,
    9) N3,
    10) C1-6 알콕시카보닐 또는 카복실에 의해 치환될 수 있는 C1-6 알킬,
    11) COR42,
    12) 페닐,
    13) 푸릴, 또는
    14) C1-6 알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 피롤릴을 나타내거나;
    R1 및 R2는 이들의 말단부에서 서로 결합하여 옥소를 형성하며;
    R3은
    1) H,
    2) a) OH, b) 페닐, c) 카복실, d) 카바모일, e) NR6R6, f) C1-6 알콕시카보닐, g) 모르폴리닐, h) 피리딜, i) 티에닐 또는 j) 옥소에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐에 의해 치환될 수 있는 C1-6 알킬,
    3) C3-6 사이클로알킬,
    4) 할로겐 또는 C1-6 알콕시에 의해 치환될 수 있는 페닐,
    5) C1-6 알킬에 의해 치환될 수 있는 피리딜, 또는
    6) 모르폴리닐을 나타내며;
    R41은
    1) a) NR6R6, b) 카복실, c) -CONRcRd(여기에서, Rc 및 Rd는 수소이거나, Rc 및 Rd는 이들의 말단부에서 서로 결합하여, 이들이 결합된 질소와 함께 C1-6 알킬에 의해 치환될 수 있는 3-7 원환을 형성한다), d) C1-6 알콕시카보닐아미노, e) C1-6 알킬설포닐아미노, f) C2-7 알카노일아미노 및 g) 피리딜중에서 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-6 알킬,
    2) 페닐에 의해 치환될 수 있는 C1-6 알콕시,
    3) a) 카복실,
    b) C1-6 알콕시카보닐, 또는
    c) NR6R6
    에 의해 치환될 수 있는 페닐,
    4) C1-6 알킬에 의해 치환될 수 있는 이속사졸릴,
    5) 피리딜,
    6) 티에닐,
    7) 푸릴,
    8) 옥소에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐,
    9) 모르폴리닐,
    10) C3-6 사이클로알킬 또는
    11) NR3R6를 나타내고;
    R42는
    1) H,
    2) OH,
    3) C1-6 알킬,
    4) C1-6 알콕시,
    5) NR3R6,
    6) 모르폴리닐,
    7) C1-6 알킬에 의해 치환될 수 있는 피리딜을 나타내며;
    R5는
    1) COR42에 의해 치환될 수 있는 C1-6 알킬 또는
    2) 페닐을 나타내고;
    R6은
    1) H 또는
    2) -N(C1-6 알킬)2에 의해 치환될 수 있는 C1-6 알킬을 나타내며;
    m은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
    n은 0, 1 또는 2를 나타내며;
    o는 1 또는 2를 나타내고;
    p는 1 또는 2를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X 및 Y가 독립적으로 하기 1) 내지 13)중에서 선택되고:
    1) 할로겐,
    2) NO2,
    3) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬,
    4) C1-6 알콕시 그룹,
    5) C1-7 알카노일 그룹,
    6) CN,
    7) 카복실,
    8) C1-6 알킬티오,
    9) NR3R6,
    10) a) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬,
    b) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는
    c) CN
    에 의해 임의로 치환된 페닐,
    11) C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 이속사졸릴,
    12) C1-6 알콕시카보닐 또는 포르밀에 의해 임의로 치환된 피롤릴 및
    13) 피리딜;
    R은 각각 하기 1) 내지 26)중에서 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 피리딜, 벤조푸릴 또는 티아졸릴을 나타내며;
    1) 할로겐,
    2) OH,
    3) CN,
    4) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬,
    5) a) 할로겐, b) NR3R6, c) 피리딜 및 d) 피페리디닐중에서 선택된 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
    6) NO2,
    7) NR3R6,
    8) NHCOR41,
    9) COR42,
    10) C(=NH)NH2,
    11) CONHOH,
    12) C1-6 알킬티오,
    13) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 C1-6 알킬설피닐,
    14) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 C1-6 알킬설포닐,
    15) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-3 알킬렌디옥시,
    16) -C(=O)-(천연 α-아미노산 잔기)(여기에서, 천연 α-아미노산은 아스파르트산, 알라닌, 페닐알라닌 및 아스파라긴중에서 선택되고, 천연 α-아미노산 잔기는 C1-6 알킬 그룹에 의해 에스테르화될 수 있다.),
    17) a) C1-6 알콕시, b) OR6, N(C1-6 알킬)2 또는 COR42에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, c) CN, d) COR42, e) COOR5에 의해 임의로 치환된 C2-7 알케닐, f) NR6R6, g) NO2, h) NHCOR41, i) NHSO2R5, j) N(SO2R5)2, k) NHCONHR5, ℓ) N(CONHR5)2, m) NHCSNHR5 또는 n) 옥소에 의해 치환될 수 있는 피롤리디닐에 의해 임의로 치환된 페닐,
    18) CHO에 의해 임의로 치환된 푸릴,
    19) CHO에 의해 임의로 치환된 티에닐,
    20) CHO 및 C1-6 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 피롤릴,
    21) C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 디하이드록사졸릴,
    22) C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 이속사졸릴,
    23) 벤조티에닐,
    24) 피리딜,
    25) 테트라졸릴 및
    26) C1-6 알킬에 의해 치환될 수 있는 티아졸릴;
    R1 및 R2는 독립적으로 하기 1) 내지 11)중에서 선택되거나:
    1) H,
    2) 할로겐,
    3) OR3,
    4) OCOR5,
    5) NR3R6,
    6) NR6COR41,
    7) NHCSR41,
    8) NHSO2R5,
    9) N3,
    10) COR42 및
    11) 페닐;
    R1 및 R2는 이들의 말단부에서 서로 결합하여 옥소를 형성하며;
    R3은
    1) 수소,
    2) a) OH, b) 페닐, c) 카복실, d) 카바모일, e) NR6R6, f) C1-6 알콕시카보닐, g) 모르폴리닐, h) 피리딜, i) 티에닐 또는 j) 옥소에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬,
    3) C3-6 사이클로알킬,
    4) 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐,
    5) C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 피리딜, 또는
    6) 모르폴리닐을 나타내는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학 구조 (I-A)를 갖는 화합물:
    상기 식에서,
    A 는 =C(Z1)- 또는 =N-을 나타내고;
    X 및 Y는 독립적으로
    1) H,
    2) 할로겐,
    3) NO2,
    4) CN,
    5) C1-6 알킬티오,
    6) NR3R6 또는
    7) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내며;
    Z1은 하기 1 내지 7)중에서 선택된 그룹을 나타내고:
    1) H,
    2) OH,
    3) 할로겐,
    4) NR3R6,
    5) NHCOR41,
    6) a) 카복실,
    b) C1-6 알콕시카보닐, 또는
    c) 페닐
    에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 및
    7) COR42;
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, OR3, NR3R6, NHCOR41, NHSO2R5, N3, COR42 또는 페닐을 나타내거나;
    R1및 R2는 이들의 말단부에서 서로 결합하여 옥소를 형성하며;
    R71은 하기 1) 내지 23)중에서 선택된 그룹을 나타내고:
    1) H,
    2) OH,
    3) 할로겐,
    4) CN,
    5) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬,
    6) 할로겐, NR3R6, 피리딜 또는 피페리디닐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
    7) NO2,
    8) NR3R6,
    9) NHCOR41,
    10) COR42,
    11) C(=NH)NH2,
    12) CONHOH,
    13) C1-6 알킬티오,
    14) C1-6 알킬설피닐,
    15) C1-6 알킬설포닐,
    16) a) COOR5에 의해 치환된 C2-7 알케닐, b) COR42, c) OR6에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, d) C1-6 알콕시 및 e) CN중에서 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐,
    17) CHO에 의해 치환될 수 있는 티에닐,
    18) CHO에 의해 치환될 수 있는 푸릴,
    19) 테트라졸릴,
    20) 디하이드록사졸릴,
    21) CHO에 의해 치환될 수 있는 피롤릴,
    22) C1-6 알킬에 의해 치환된 이속사졸릴 및
    23) 벤조티에닐;
    R72는 하기 1) 내지 5)중에서 선택된 그룹을 나타내거나:
    1) 수소,
    2) 할로겐,
    3) CN,
    4) C1-6 알킬 및
    5) NO2;
    R71 및 R72는 이들의 말단부에서 서로 결합하여 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-3 알킬렌디옥시를 형성하며;
    m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    n은 0 또는 1을 나타낸다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    A가 =CH- 또는 =N-을 나타내고;
    X 및 Y는 독립적으로
    1) 할로겐,
    2) NO2,
    3) NR3R6 또는
    4) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내며;
    R1 및 R2중 하나는 H를 나타내고, 다른 하나는 H, OH, 할로겐, NR3R6, NHCOR41, NHSO2R5, N3, COR42 또는 페닐을 나타내거나;
    R1및 R2는 이들의 말단부에서 서로 결합하여 옥소를 형성하며;
    R71은 하기 1) 내지 12)중에서 선택된 그룹을 나타내고:
    1) H,
    2) 할로겐,
    3) CN,
    4) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬,
    5) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
    6) COR42,
    7) C1-6 알킬티오,
    8) a) COOR5에 의해 치환된 C2-7 알케닐, b) COR42, c) OR6에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, d) C1-6 알콕시 및 e) CN중에서 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐,
    9) CHO에 의해 치환될 수 있는 티에닐,
    10) CHO에 의해 치환될 수 있는 푸릴,
    11) CHO에 의해 치환될 수 있는 피롤릴 및
    12) C1-6 알킬에 의해 치환된 이속사졸릴;
    R72는 수소를 나타내거나;
    R71 및 R72는 이들의 말단부에서 서로 결합하여 할로겐에 의해 치환된 C1-3 알킬렌디옥시를 형성하며;
    m은 1을 나타내고;
    n은 1을 나타내는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    X 및 Y가 독립적으로 할로겐을 나타내며;
    R1 및 R2중 하나는 H를 나타내고, 다른 하나는 H, OH, NR3R6, NHCOR41 또는 COR42를 나타내고;
    R41은 1) a) NR6R6, b) 카복실, c) 카바모일, d) C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 피페라지닐카보닐, e) C2-7 알카노일아미노 및 f) 피리딜중에서 선택된 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬,
    2) C1-6 알콕시,
    3) NR3R6,
    4) C3-6 사이클로알킬,
    5) 피리딜,
    6) 티에닐,
    7) 푸릴 또는
    8) 피롤리디닐을 나타내며;
    R42는 NR3R6 또는 모르폴리닐을 나타내고;
    R71은
    1) 할로겐,
    2) CN 또는
    3) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시를 나타내며;
    R72는 수소를 나타내는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    X 및 Y가 독립적으로 할로겐을 나타내며;
    R1 및 R2중 하나는 H를 나타내고, 다른 하나는 OH, NHCOR41 또는 COR42 를 나타내고;
    R41은
    a) 카복실, 카바모일 및 C1-6 알킬에 의해 치환된 피페라지닐카보닐중에서 선택된 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬,
    b) NH2,
    c) NH(C1-6 알킬),
    d) 피리딜 또는
    e) 피롤리디닐을 나타내며,
    R42는 NH2, NH(C1-6 알킬) 또는 모르폴리닐을 나타내고;
    R71은 할로겐에 의해 치환된 C1-6 알콕시를 나타내며;
    R72는 수소를 나타내는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 화학 구조 (I-B)를 갖는 화합물:
    상기 식에서,
    A는 =CH- 또는 =N-을 나타내고;
    B는 -S-, -SO-, -SO2-, -N(R3)-, -N(COR41)-, 또는 -N(SO2R5)-를 나타내며;
    X 및 Y는 독립적으로 할로겐을 나타내고;
    R71은
    1) 할로겐,
    2) CN 및
    3) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 부터 선택된 그룹을 나타내는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    B가 -N(COR41)-을 나타내며;
    R41은
    1) a) NR6R6, b) 카바모일 및 c) C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 피페라지닐카보닐중에서 선택된 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬,
    2) C1-6 알콕시 또는
    3) NR3R6을 나타내며;
    R71은
    1) 할로겐 또는
    2) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시를 나타내는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 화학 구조 (I-C)를 갖는 화합물:
    상기 식에서,
    A는 =CH- 또는 =N-을 나타내고;
    B는 -N(R3)- 또는 -N(COR41)-을 나타내며;
    X 및 Y는 독립적으로 H 또는 할로겐을 나타내고;
    R71은
    1) H,
    2) 할로겐,
    3) CN 또는
    4) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시를 나타낸다.
  10. 제 1 항에 있어서, 화학 구조 (I-D)를 갖는 화합물:
    상기 식에서,
    A는 =CH- 또는 =N-을 나타내고;
    X는 H 또는 할로겐을 나타내며;
    Y는
    1) 포르밀에 의해 임의로 치환된 피롤릴,
    2) a) CN, b) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 c) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐 또는
    3) C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 이속사졸릴을 나타내고;
    R71은
    1) 할로겐,
    2) CN 또는
    3) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시를 나타내는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    (5R,7R)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-하이드록시-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온;
    (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-아세틸아미노-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온;
    (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-(3-카바모일프로피오닐아미노)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온;
    (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐카보닐)프로피오닐아미노]-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온;
    (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-니코티노일아미노-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온;
    (5R,7S)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-(1-피롤리디닐카보닐아미노)-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온;
    (5R,7R)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-카바모일-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온;
    (5R,7R)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-모르폴리노카보닐-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온;
    (5R,7R)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-디메틸카바모일-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온;
    (5R,7R)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-메틸카바모일-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온 및
    (5R,7R)-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-(3,5-디클로로페닐)-7-모르폴리노카바모일-1,3-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,4-디온으로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  12. 일반식 (II)의 화합물을 폐환시키고, 경우에 따라 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하여 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    OG는 하이드록실 그룹, 보호된 하이드록시 그룹 또는 수지-결합된 하이드록실 그룹을 나타내며,
    다른 기호들은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  13. 일반식 (III)의 화합물을 일반식 (IV)의 화합물과 반응시키고, 임의로, 경우에 따라 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하여 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
    R-(K)o-L (IV)
    상기 식에서,
    L은 이탈 그룹을 나타내며,
    다른 기호들은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  14. 일반식 (V)의 화합물을 일반식 (VI)의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라 생성된 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하여 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    L은 이탈 그룹을 나타내며,
    다른 기호들은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  15. 치료적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 치료적으로 유효한 양의 제 1 항에 정의된 화합물을 함유하는 건선, 류마티스성 관절염, 염증성 장질환(크론병, 궤양성 대장염), 전신 홍반성 루푸스, 아토피성 피부염, 쇼그렌병, 이식후 거부반응(만성 거부반응 및 급성 거부반응) 및 이식편대숙주 질환으로부터 선택된 질병의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
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