JP2019512532A - Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合六環式イミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

一連の置換縮合六環式ベンゾイミダゾール誘導体及びそれらの類似体は、ヒトＴＮＦα活性の強力なモジュレーターであり、したがって、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害を含めた、ヒトの様々な病気の処置及び／又は予防に有益である。

Description

本発明は、縮合六環式イミダゾール誘導体のクラス、及び治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性な置換縮合六環式ベンゾイミダゾール誘導体及びそれらの類似体に関する。これらの化合物は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターであり、したがって、とりわけ不都合な炎症性及び自己免疫性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害の処置における、医薬剤として有益である。

ＴＮＦαは、細胞生存及び細胞死を調節する主要な機能を担うタンパク質の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の原型となるスーパーファミリーメンバーである。ＴＮＦスーパーファミリーの公知のメンバーすべてに共通する構造的な特徴の１つは、特異的ＴＮＦスーパーファミリー受容体に結合して活性化する、三量体の複合体を形成していることである。例として、ＴＮＦαは、可溶性の膜透過性形態で存在しており、異なる機能的エンドポイントを有するＴＮＦＲ１及びＴＮＦＲ２として知られている２つの受容体間にシグナルを送る。

ＴＮＦα活性をモジュレートすることができる様々な製品が、既に市販されている。すべてが、関節リウマチ及びクローン病などの炎症性及び自己免疫性障害の処置のために承認されたものである。現在、承認されている製品はすべて、巨大分子であり、ヒトＴＮＦαがその受容体に結合するのを阻害することにより作用する。典型的な巨大分子のＴＮＦα阻害剤には、抗ＴＮＦα抗体、及び可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質が含まれる。市販の抗ＴＮＦα抗体の例には、アダリムバブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））及びゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））などの完全ヒト抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などのキメラ抗体、及びセルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））などのペグ化Ｆａｂ’断片が含まれる。市販の可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質の一例は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））である。

ＴＮＦα自体を含むＴＮＦスーパーファミリーメンバーは、医療的にかなり重要な状態の範囲において、ある役割を果たすと考えられている、様々な生理学的及び病理学的機能に関係している（例えば、Ｍ．Ｇ．Ｔａｎｓｅｙ＆Ｄ．Ｅ．Ｓｚｙｍｋｏｗｓｋｉ、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、２００９年、１４巻、１０８２〜１０８８頁、及びＦ．Ｓ．Ｃａｒｎｅｉｒｏら、Ｊ．Ｓｅｘｕａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１０年、７巻、３８２３〜３８３４頁を参照されたい）。

本発明による化合物は、ヒトＴＮＦα活性の有力なモジュレーターであり、したがって、ヒトの様々な病気の処置及び／又は予防において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害が含まれる。

さらに、本発明による化合物は、新規な生物学試験の開発及び新規な薬学剤に関する研究に使用するための、薬理学的標準品として有益となり得る。したがって、一実施形態では、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するアッセイにおける放射性リガンドとして有用となり得る。代替的な実施形態では、本発明のある種の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイ（例えば、蛍光偏光アッセイ）において利用することができる蛍光コンジュゲートを提供するためのフルオロフォアにカップリングするのに有用となり得る。

ＷＯ２０１３／１８６２２９、ＷＯ２０１４／００９２９５及びＷＯ２０１４／００９２９６は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターである、縮合二環式イミダゾール誘導体に関する。

ＷＯ２０１５／０８６５２５及びＷＯ２０１５／０８６５２６は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターである、縮合三環式イミダゾール誘導体に関する。

同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０７２８６８（ＷＯ２０１６／０５０９７５として２０１６年４月７日に公開）は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターである、縮合五環式イミダゾール誘導体に関する。

しかし、本発明により提供される、縮合六環式イミダゾール誘導体の正確な構造クラスを開示又は示唆する利用可能な従来技術は、現在のところない。

本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩：

（式中、
Ａは、Ｎ又はＣ−Ｒ^６を表し、
Ｂは、Ｎ又はＣ−Ｒ^７を表し、
Ｄは、Ｎ又はＣ−Ｒ^８を表し、
−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択される、場合により置換されている５員の複素芳香族環を表すか、又は
−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、ｎ個の炭素原子、ｐ個の酸素原子及びｑ個の窒素原子を含有する、飽和又は部分的に飽和な５員又は６員の複素環式環を表し、この環は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
ｎは、２、３、４又は５であり、並びに
ｐは、０又は１であり、
ｑは、（ｎ＋ｐ＋ｑ）が５又は６となるよう、１、２又は３であり、
Ｚは、メチレンを表し、
Ｅは、式（Ｅａ）、（Ｅｂ）及び（Ｅｃ）：

の群から選択される、縮合複素芳香族環系を表し、
アスタリスク（＊）は、分子の残りへのＥの結合部位を表し、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣＯ_２Ｒ^ｄ、−ＮＨＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｅ、−ＣＯＲ^ｄ、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、又は−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｂ）Ｒ^ｅを表すか、或いはＲ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−アリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は−ＯＲ^ａを表すか、或いはＲ^２は、Ｃ_１〜６アルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、ハロゲン若しくはトリフルオロメチル、又は１つ若しくは複数の置換基により場合により置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルを独立して表し、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ^ａ又はＣ_１〜６アルキルスルホニルを表すか、或いはＲ^５は、Ｃ_１〜６アルキルを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_１〜６アルコキシを独立して表し、
Ｒ^１２は、水素又はＣ_１〜６アルキルを表し、
Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、水素若しくはトリフルオロメチル；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、或いは
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル、ホモピペラジン−１−イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン−４−イル、（オキソ）チアジナン−４−イル及び（ジオキソ）−チアジナン−４−イルから選択される複素環式部分を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ^ｄは、水素を表すか、又はＲ^ｄは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、並びに
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい）
を提供する。

本発明はまた、治療における使用のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩も提供する。

本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される障害の処置及び／又は予防における使用のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩も提供する。

別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防における使用のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。

本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は予防する医薬の製造のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用も提供する。

別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は予防する医薬の製造のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。

本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、方法も提供する。

別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、方法を提供する。

上の式（Ｉ）の化合物中のいずれの基も、場合により置換されていると記載されている場合、この基は、無置換であってもよく、又は１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。通常、こうした基は、無置換であるか、又は１つ若しくは２つの置換基により置換されていることになろう。

本発明は、その範囲内に、上の式（Ｉ）の化合物の塩を含む。医薬において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩であろう。しかし、他の塩が、本発明において役に立つ化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の調製に有用なことがある。薬学的に許容される塩の選択及び調製の基本となる標準原則は、例えば、薬学的な塩のハンドブック：特性、選択及び使用（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ）、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年において記載されている。

本発明は、その範囲内に、上の式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。こうした溶媒和物は、一般的な有機溶媒、又は水と形成することができる。

本発明はまた、その範囲内に、上の式（Ｉ）の化合物の共結晶も含む。技術用語「共結晶」は、中性分子の構成成分が、決まった化学量論量の比で結晶性化合物内に存在している状況を記載するために使用される。医薬品の共結晶の調製により、活性な医薬品成分の結晶形態に修飾を行うことが可能になり、ひいては、これにより、所期の生物活性を損なうことなく、その物理化学的特性を改変することができる（医薬品の塩及び共結晶（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ）、Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ． Ｑｕｅｒｅ（編）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２年を参照されたい）。

本発明による化合物上で存在し得る適切なアルキル基は、直鎖及び分岐のＣ_１〜６アルキル基、例えばＣ_１〜４アルキルを含む。典型例には、メチル及びエチル基、及び直鎖又は分岐のプロピル、ブチル及びペンチル基が含まれる。適切なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル及び３−メチルブチルが含まれる。したがって、「Ｃ_１〜６アルコキシ」、「Ｃ_１〜６アルキルチオ」、「Ｃ_１〜６アルキルスルホニル」及び「Ｃ_１〜６アルキルアミノ」などの誘導体化されている表現を考慮すべきである。

用語「Ｃ_３〜７シクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、飽和単環式炭化水素から誘導される、３〜７個の炭素原子からなる一価の基を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。適切なＣ_３〜７シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。

用語「Ｃ_４〜７シクロアルケニル」とは、本明細書で使用する場合、部分的に不飽和な単環式炭化水素から誘導される、４〜７個の炭素原子からなる、一価の基を指す。適切なＣ_４〜７シクロアルケニル基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが含まれる。

用語「Ｃ_４〜９ビシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、不飽和な二環式炭化水素から誘導される、４〜９個の炭素原子からなる、一価の基を指す。典型的なビシクロアルキル基には、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルが含まれる。

用語「アリール」とは、本明細書で使用する場合、単環芳香族又は縮合多環芳香族から誘導される、一価の炭素環式芳香族基を指す。適切なアリール基には、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルが含まれる。

適切なアリール（Ｃ_１〜６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルが含まれる。

用語「Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、３〜７個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する、飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。適切なヘテロシクロアルキル基には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル及びアゾカニルが含まれる。

用語「Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル」とは、本明細書で使用する場合、３〜７個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、一不飽和又は多不飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。適切なヘテロシクロアルケニル基には、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルが含まれる。

用語「Ｃ_４〜９ヘテロビシクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１個又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子により置きかえられている、Ｃ_４〜９ビシクロアルキルに相当する。典型的なヘテロビシクロアルキル基には、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル及び３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルが含まれる。

用語「Ｃ_４〜９スピロヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、４〜９個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する、飽和二環式環系であって、２つの環が共通の原子により連結されている、飽和二環式環系を指す。適切なスピロヘテロシクロアルキル基には、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル及び２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルが含まれる。

用語「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用する場合、１つ又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子によって置きかえられている、単環又は縮合多環から誘導される、少なくとも５個の原子を含有している一価の芳香族基を指す。適切なヘテロアリール基には、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基が含まれる。

用語「ハロゲン」とは、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、通常は、フッ素、塩素又は臭素を含むことが意図されている。

式（Ｉ）の化合物が１個又は複数の不斉中心を有する場合、それらは、すなわち、鏡像異性体として存在し得る。本発明による化合物が、２個以上の不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとしてさらに存在することがある。本発明は、こうした鏡像異性体及びジアステレオマーのすべての使用、及び任意の比のそれらの混合物（ラセミ体を含む）に拡張されることを理解すべきである。式（Ｉ）、及びこれ以降に図示されている式は、特に明記又は示されていない限り、個々の立体異性体のすべて、及び可能なそれらの混合物のすべてを表すことが意図されている。さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ_２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在することがある。式（Ｉ）、及びこれ以降に図示されている式は、特に明記又は示されていない限り、個々の互変異性体のすべて、及び可能なそれらの混合物のすべてを表すことが意図されている。

理解される通り、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニルは、２−ヒドロキシピリジニルの互変異性体であり、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリミジニルは、２−ヒドロキシピリミジニルの互変異性体である。

式（Ｉ）、これ以降に図示されている式に存在している個々の原子はそれぞれ、実際には、その天然同位体のいずれかの形態で存在していることがあることを理解すべきであり、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましい。したがって、例として、式（Ｉ）、又はこれ以降に図示されている式に存在している個々の水素原子はそれぞれ、^１Ｈ、^２Ｈ（ジュウテリウム）又は^３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは^１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（Ｉ）、又はこれ以降に図示されている式に存在している個々の炭素原子はそれぞれ、^１２Ｃ、^１３Ｃ又は^１４Ｃ原子、好ましくは^１２Ｃとして存在し得る。

本発明による化合物の具体的な部分クラスは、式（ＩＡ）又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−、Ｚ、Ｅ、Ｒ^５及びＲ^１２は、上で定義されている通りである）
により表される。

第１の実施形態では、ＡはＮを表す。第２の実施形態では、ＡはＣ−Ｒ^６を表す。

第１の実施形態では、ＢはＮを表す。第２の実施形態では、ＢはＣ−Ｒ^７を表す。

第１の実施形態では、ＤはＮを表す。第２の実施形態では、ＤはＣ−Ｒ^８を表す。

第１の実施形態では、Ａ、Ｂ及びＤはすべてＮを表す。第２の実施形態では、Ａ及びＢはどちらもＮを表し、ＤはＣ−Ｒ^８を表す。第３の実施形態では、Ａ及びＤはどちらもＮを表し、ＢはＣ−Ｒ^７を表す。第４の実施形態では、ＡはＮを表し、ＢはＣ−Ｒ^７を表し、ＤはＣ−Ｒ^８を表す。第５の実施形態では、ＡはＣ−Ｒ^６を表し、Ｂ及びＤはどちらもＮを表す。第６の実施形態では、ＡはＣ−Ｒ^６を表し、ＢはＮを表し、ＤはＣ−Ｒ^８を表す。第７の実施形態では、ＡはＣ−Ｒ^６を表し、ＢはＣ−Ｒ^７を表し、ＤはＮを表す。第８の実施形態では、ＡはＣ−Ｒ^６を表し、ＢはＣ−Ｒ^７を表し、ＤはＣ−Ｒ^８を表す。

好適には、Ａ、Ｂ及びＤのうちの少なくとも１つは、Ｎ以外である。

本発明の化合物中の部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−が、場合により置換されている５員の複素芳香族環を表す場合、この環は、通常、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択される。

本発明の化合物中の部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−が、場合により置換されている５員の複素芳香族環を表す場合、この環は、イミダゾリル、［１，２，３］トリアゾリル及び［１，２，４］トリアゾリルから好適に選択される。

第１の実施形態では、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、場合により置換されているフリルを表す。第２の実施形態では、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、場合により置換されているチエニルを表す。第３の実施形態では、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、場合により置換されているピロリルを表す。第４の実施形態では、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、場合により置換されているピラゾリルを表す。第５の実施形態では、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、場合により置換されているオキサゾリルを表す。第６の実施形態では、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、場合により置換されているイソオキサゾリルを表す。第７の実施形態では、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、場合により置換されているチアゾリルを表す。第８の実施形態では、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、場合により置換されているイソチアゾリルを表す。第９の実施形態では、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、場合により置換されているイミダゾリルを表す。第１０の実施形態では、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、［１，２，５］オキサジアゾリルを表す。第１１の実施形態では、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、［１，２，５］チアジアゾリルを表す。第１２の実施形態では、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、場合により置換されている［１，２，３］トリアゾリルを表す。第１３の実施形態では、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、場合により置換されている［１，２，４］トリアゾリルを表す。第１４の実施形態では、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、テトラゾリルを表す。

或いは、部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、ｎ個の炭素原子、ｐ個の酸素原子及びｑ個の窒素原子を含有する、５員又は６員の飽和又は部分的に飽和な複素環式環を表すことができ、これらの環は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

第１の実施形態では、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、ｎ個の炭素原子、ｐ個の酸素原子及びｑ個の窒素原子を含有する、５員の飽和複素環式環を表し、この環は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。第２の実施形態では、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、ｎ個の炭素原子、ｐ個の酸素原子及びｑ個の窒素原子を含有する、６員の飽和複素環式環を表し、この環は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。第３の実施形態では、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、ｎ個の炭素原子、ｐ個の酸素原子及びｑ個の窒素原子を含有する、５員の部分的に飽和な複素環式環を表し、この環は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。第４の実施形態では、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、ｎ個の炭素原子、ｐ個の酸素原子及びｑ個の窒素原子を含有する、６員の部分的に飽和な複素環式環を表し、この環は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

第１の実施形態では、ｎは２である。第２の実施形態では、ｎは３である。第３の実施形態では、ｎは４である。第４の実施形態では、ｎは５である。

第１の実施形態では、ｐは０である。第２の実施形態では、ｐは１である。

第１の実施形態では、ｑは１である。第２の実施形態では、ｑは２である。第３の実施形態では、ｑは３である。

第１の実施形態では、ｎは２であり、ｐは０であり、ｑは３である。第２の実施形態では、ｎは３であり、ｐは０であり、ｑは２である。第３の実施形態では、ｎは３であり、ｐは０であり、ｑは３である。第４の実施形態では、ｎは４であり、ｐは０であり、ｑは１である。第５の実施形態では、ｎは４であり、ｐは０であり、ｑは２である。第６の実施形態では、ｎは５であり、ｐは０であり、ｑは１である。第７の実施形態では、ｎは２であり、ｐは１であり、ｑは２である。第８の実施形態では、ｎは２であり、ｐは１であり、ｑは３である。第９の実施形態では、ｎは３であり、ｐは１であり、ｑは１である。第１０の実施形態では、ｎは３であり、ｐは１であり、ｑは２である。第１１の実施形態では、ｎは４であり、ｐは１であり、ｑは１である。

部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、無置換であってもよく、又は可能な場合、１つ又は複数の置換基により、一般に、１つ、２つ又は３つの置換により、通常、１つ又は２つの置換基により置換されていてもよい。一実施形態では、この環は無置換である。別の実施形態では、この環は一置換である。さらなる実施形態では、この環は二置換である。さらなる実施形態では、この環は三置換である。

部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−上の任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロ−メトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、ペンタフルオロチオ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキル−アミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシイミニル及び［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシイミニルを含む。

部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−上の任意選択の置換基の例示的な例には、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ及びオキソが含まれる。

部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−上の任意選択の置換基の好適な例には、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル及びヒドロキシが含まれる。

部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−上の具体的な置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、ペンタフルオロチオ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシイミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニルが含まれる。

部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−上の任意選択の置換基の例示的な例には、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ及びオキソが含まれる。

部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−上の任意選択の置換基の好適な例には、メチル、トリフルオロメチル及びヒドロキシが含まれる。

部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−の例示的な意味には、式（Ｍａ）、（Ｍｂ）、（Ｍｃ）、（Ｍｄ）、（Ｍｅ）、（Ｍｆ）、（Ｍｇ）、（Ｍｈ）、（Ｍｉ）、（Ｍｊ）、（Ｍｋ）、（Ｍｌ）、（Ｍｍ）、（Ｍｎ）、（Ｍｏ）及び（Ｍｐ）の基：

（式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りへの結合部位を表し、
Ｒ^１ｍは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロチオ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシイミニル又は［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシイミニルを表し、
Ｒ^２ｍは、水素又はＣ_１〜６アルキルを表す）が含まれる。

通常、Ｒ^１ｍは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル又はヒドロキシを表す。

Ｒ^１ｍの通常の意味には、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロチオ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシイミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニルが含まれる。

Ｒ^１ｍの適切な意味には、水素、メチル、トリフルオロメチル及びヒドロキシが含まれる。

好適には、Ｒ^２ｍは、水素又はメチルを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^２ｍは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^２ｍは、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。

部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−の具体的な意味には、上で定義されている式（Ｍａ）、（Ｍｂ）、（Ｍｃ）、（Ｍｄ）及び（Ｍｅ）の基が含まれる。

一般に、Ｅは、式（Ｅａ）又は（Ｅｂ）の縮合複素芳香族環系を表す。

第１の実施形態では、Ｅは、式（Ｅａ）の縮合複素芳香族環系を表す。

第２の実施形態では、Ｅは、式（Ｅｂ）の縮合複素芳香族環系を表す。

第３の実施形態では、Ｅは、式（Ｅｃ）の縮合複素芳香族環系を表す。

本発明による化合物の具体的な部分クラスは、式（ＩＢ）、（ＩＣ）及び（ＩＤ）の化合物、並びにそれらのＮ−オキシド、並びにそれらの薬学的に許容される塩：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^１２は、上で定義されている通りである）
を含む。

本発明による化合物の具体的な部分クラスは、上で定義されている式（ＩＢ）及び（ＩＣ）の化合物を含む。

本発明による化合物の具体的な部分クラスは、上で定義されている式（ＩＢ）により表される。

一般に、Ｒ^１は、水素、ハロゲン又はシアノを表すか、又はＲ^１はアリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）−ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

通常、Ｒ^１はハロゲンを表すか、又はＲ^１は、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

適切には、Ｒ^１はハロゲンを表すか、又はＲ^１は、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

より適切には、Ｒ^１は、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

好適には、Ｒ^１はハロゲンを表すか、又はＲ^１は、ヘテロアリール又は（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

より好適には、Ｒ^１は、ヘテロアリール又は（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

第１の実施形態では、Ｒ^１は水素を表す。

第２の実施形態では、Ｒ^１はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１はフルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^１はクロロを表す。

第３の実施形態では、Ｒ^１はシアノを表す。

第４の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているフェニルを表す。

第５の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されているＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているアゼチジニルを表す。

第６の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されている（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されている１，２−ジヒドロピリジニルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されている１，２−ジヒドロピリミジニルを表す。

第７の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているピリジニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているピリミジニルを表す。

第８の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されているヘテロアリール−アリール−を表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているイミダゾリルフェニル−を表す。

第９の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されている（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているシクロヘキシルピラゾリル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているシクロプロピルピリジニル−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているシクロブチルピリジニル−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているシクロペンチルピリジニル−を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているシクロヘキシルピリジニル−を表す。その実施形態の第６の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているシクロプロピルピリミジニル−を表す。その実施形態の第７の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているシクロブチルピリミジニル−を表す。その実施形態の第８の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているシクロペンチルピリミジニル−を表す。その実施形態の第９の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているシクロヘキシルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１０の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているシクロヘキシルピラジニル−を表す。

第１０の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されている（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。

第１１の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されている（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^１は、置換アゼチジニルピラゾリル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているピロリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているテトラヒドロピラニルピリジニル−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているピペリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているピペラジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第６の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているモルホリニルピリジニル−を表す。その実施形態の第７の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているチオモルホリニルピリジニル−を表す。その実施形態の第８の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているジアゼパニルピリジニル−を表す。その実施形態の第９の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているオキセタニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１０の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているアゼチジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１１の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているテトラヒドロフラニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１２の態様では、Ｒ^１は、置換テトラヒドロチエニル−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第１３の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているピロリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１４の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているテトラヒドロピラニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１５の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているジオキサニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１６の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているピペリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１７の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているピペラジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１８の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１９の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているチオモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２０の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２１の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているオキサゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２２の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているジアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２３の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているチアジアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２４の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているオキセタニルピラジニル−を表す。その実施形態の第２５の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているピペリジニルピラジニル−を表す。

第１２の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されている（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されている（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）ピリミジニル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されている（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル）ピリミジニル−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されている（３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル）ピリミジニル−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されている（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル）ピリミジニル−を表す。

第１３の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されている（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。

適切には、Ｒ^１は、フルオロ、クロロ又はシアノを表すか、又はＲ^１は、フェニル、アゼチジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリルフェニル、シクロプロピルピリジニル、シクロブチルピリジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、アゼチジニルピラゾリル、オキセタニルピリジニル、アゼチジニルピリジニル、ピロリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、テトラヒドロチエニルピリミジニル、ピロリジニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ジオキサニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、モルホリニル−ピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、（２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニル）ピリミジニル、（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル）ピリミジニル、（３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル）ピリミジニル又は（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル）−ピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。さらに、Ｒ^１は、場合により置換されているシクロペンチルピリジニルを表すことができる。

より典型的には、Ｒ^１は、フルオロ又はクロロを表すか、又はＲ^１は、ピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロペンチルピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、オキセタニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピロリジニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ジオキサニルピリミジニル又はモルホリニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

一般に、Ｒ^１はクロロを表すか、又はＲ^１は、ピリミジニル、シクロブチルピリジニル、シクロペンチルピリジニル、シクロブチルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル又はピペラジニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

より一般に、Ｒ^１は、ピリミジニル、シクロブチルピリジニル、シクロペンチルピリジニル、シクロブチルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル又はピペラジニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

さらにより典型的には、Ｒ^１はクロロを表すか、又はＲ^１は、ピリミジニル又はシクロブチルピリミジニルを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

例示として、Ｒ^１はピリミジニル又はシクロブチルピリミジニルを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

Ｒ^１上の任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、ホスファート（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_１〜６）アルキルホスファート（Ｃ_１〜６）アルキル、ホスファート（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、スルファート（Ｃ_１〜６）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）−アルキル、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_２〜６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、イミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ_１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシイミニル及び［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

Ｒ^１上の任意選択の置換基の例示的な例には、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ及びアミノ（Ｃ_１〜６）アルキルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

Ｒ^１上の任意選択の置換基の選択される例には、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ及びアミノ（Ｃ_１〜６）アルキルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

Ｒ^１上の任意選択の置換基の具体的な例には、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ及びアミノ（Ｃ_１〜６）アルキルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

Ｒ^１上の具体的な置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、シアノイソプロピル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、ホスファート−イソプロピル、エチルホスファート−イソプロピル、ホスファート−メトキシイソプロピル、スルファート−イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシイソブチル、メトキシ、イソプロポキシ、メトキシ−イソプロピル、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル−スルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノイソプロピル、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、アセチルアミノイソプロピル、メトキシ−カルボニルアミノイソプロピル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソプロピル、（ｔｅｒｔ−ブチル）スルフィニル−アミノ、メチルスルホニルアミノ、（ｔｅｒｔ−ブチル）スルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチル−スルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、メチルスルホニルアミノイソプロピル、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチル−アミノ、イミノ、ホルミル、アセチル、（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボニル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシ−メチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチリデニル、アミノカルボニル、アミノ−スルホニル、メチルスルホキシイミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

Ｒ^１上の具体的な置換基の例示的な例には、フルオロ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシイソプロピル、オキソ、アミノ及びアミノイソプロピルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

Ｒ^１上の具体的な置換基の選択される例には、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシイソプロピル、オキソ、アミノ及びアミノイソプロピルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

Ｒ^１上の具体的な置換基の適切な例には、ヒドロキシイソプロピル、アミノ及びアミノイソプロピルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

特定の実施形態では、Ｒ^１は、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルによって置換されている。その実施形態の一態様では、Ｒ^１は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルによって置換されている。

別の実施形態では、Ｒ^１は、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキルにより置換されている。その実施形態の一態様では、Ｒ^１は、アミノイソプロピル、とりわけ２−アミノプロパ−２−イルにより置換されている。

Ｒ^１の例示的な意味には、フルオロ、クロロ、シアノ、（メチル）（メチルチオ）フェニル、メチルスルホニルフェニル、（メチル）（メチルスルホニル）フェニル、メチルスルホキシイミニルフェニル、（ヒドロキシイソプロピル）アゼチジニル、メチルピラゾリル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、（ヒドロキシイソプロピル）（メチル）ピリジニル、メトキシピリジニル、オキソピリジニル、（メチル）（オキソ）−ピリジニル、シアノイソプロピルピリミジニル、ホスファート−イソプロピルピリミジニル、スルファート−イソプロピルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、（ヒドロキシイソプロピル）（メチル）−ピリミジニル、（ジメチル）（ヒドロキシイソプロピル）ピリミジニル、（ジフルオロメチル）−（ヒドロキシイソプロピル）ピリミジニル、（ヒドロキシイソプロピル）（トリフルオロメチル）ピリミジニル、ヒドロキシイソブチルピリミジニル、メトキシイソプロピルピリミジニル、オキソピリミジニル、アミノイソプロピルピリミジニル、（ジメチルアミノ）イソプロピルピリミジニル、アセチルアミノイソプロピル−ピリミジニル、（メトキシカルボニル）アミノイソプロピルピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−イソプロピルピリミジニル、（メチルスルホニル）アミノイソプロピルピリミジニル、メチル−スルホキシイミニルピリジニル、（ジメチル）イミダゾリルフェニル、メチルスルホニルシクロプロピル−ピリジニル、アミノシクロブチルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブチル）スルフィニルアミノシクロブチルピリジニル、（ジヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリミジニル、アミノシクロブチルピリミジニル、（アミノ）（シアノ）−シクロブチルピリミジニル、（アミノ）（ジフルオロメチル）シクロブチルピリミジニル、アミノシクロペンチル−ピリミジニル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロヘキシルピリミジニル、（ジヒドロキシ）（メチル）シクロヘキシル−ピリミジニル、（アミノ）（ジフルオロ）シクロヘキシルピリミジニル、（メチルスルホニル）アゼチジニル−ピラゾリル、アミノオキセタニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブチル）スルフィニルアミノオキセタニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブチル）スルホニルアミノオキセタニルピリジニル、ピロリジニルピリジニル、（ヒドロキシ）ピロリジニル−ピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）ピロリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（メチルスルホニル）ピペラジニルピリジニル、（ヒドロキシ）オキセタニルピリミジニル、（アミノ）オキセタニル−ピリミジニル、（ジフルオロ）アゼチジニルピリミジニル、（シアノ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルピリミジニル、［（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニル］（メチル）ピリミジニル、（ヒドロキシイソプロピル）−（テトラヒドロフラニル）ピリミジニル、アミノテトラヒドロフラニルピリミジニル、（ヒドロキシ）−テトラヒドロチエニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（オキソ）テトラヒドロチエニルピリミジニル、（ヒドロキシ）−（ジオキソ）テトラヒドロチエニルピリミジニル、ピロリジニルピリミジニル、メチルピロリジニル−ピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、アミノテトラヒドロピラニルピリミジニル、（アミノ）（ジメチル）ジオキサニルピリミジニル、（ヒドロキシイソプロピル）ピペリジニルピリミジニル、（アミノイソプロピル）ピペリジニルピリミジニル、（オキソ）ピペラジニルピリミジニル、モルホリニル−ピリミジニル、メチルモルホリニルピリミジニル、アミノモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、（オキソ）チオモルホリニルピリミジニル、（ジオキソ）チオモルホリニル−ピリミジニル、（アミノ）（ジオキソ）チオモルホリニルピリミジニル、（オキソ）ジアゼパニルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピル−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）ピリミジニル、（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタニル）ピリミジニル、（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル）ピリミジニル、（オキソ）（３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル）ピリミジニル及び（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル）−ピリミジニルが含まれる。追加の意味には、（アミノシクロブチル）（フルオロ）ピリジニル及び（アミノシクロペンチル）（フルオロ）ピリジニルが含まれる。

Ｒ^１の通常の意味には、フルオロ、クロロ、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、アミノイソプロピルピリミジニル、アミノシクロブチルピリミジニル、（アミノ）（シアノ）シクロブチル−ピリミジニル、（アミノ）（ジフルオロメチル）シクロブチルピリミジニル、アミノシクロペンチル−ピリミジニル、（アミノ）（ジフルオロ）シクロヘキシルピリミジニル、（アミノ）オキセタニルピリミジニル、アミノテトラヒドロフラニルピリミジニル、ピロリジニルピリミジニル、メチルピロリジニル−ピリミジニル、アミノテトラヒドロピラニルピリミジニル、（アミノ）（ジメチル）ジオキサニルピリミジニル、（ヒドロキシイソプロピル）ピペリジニルピリミジニル、（アミノイソプロピル）ピペリジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、メチルモルホリニルピリミジニル、アミノモルホリニルピリミジニル、（ジオキソ）チオモルホリニルピリミジニル、（アミノ）（ジオキソ）チオモルホリニルピリミジニル及びヒドロキシイソプロピル−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）ピリミジニルが含まれる。追加の意味には、（アミノシクロブチル）（フルオロ）ピリジニル、（アミノシクロペンチル）（フルオロ）ピリジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルピリミジニル及び（オキソ）ピペラジニルピリミジニルが含まれる。

Ｒ^１の具体的な意味には、クロロ、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、アミノイソプロピルピリミジニル、（アミノシクロブチル）（フルオロ）ピリジニル、（アミノシクロペンチル）（フルオロ）ピリジニル、アミノシクロブチルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルピリミジニル及び（オキソ）ピペラジニルピリミジニルが含まれる。

Ｒ^１の選択される意味には、クロロ、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、アミノイソプロピルピリミジニル及びアミノシクロブチルピリミジニルが含まれる。

第１の実施形態では、Ｒ^１は、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、とりわけ２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イルを表す。

第２の実施形態では、Ｒ^１は、アミノイソプロピルピリミジニル、とりわけ２−（２−アミノプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イルを表す。

第３の実施形態では、Ｒ^１は、（アミノシクロブチル）（フルオロ）ピリジニル、とりわけ２−（１−アミノシクロブチル）−３−フルオロピリジン−５−イルを表す。

第４の実施形態では、Ｒ^１は、（アミノシクロペンチル）（フルオロ）ピリジニル、とりわけ２−（１−アミノシクロペンチル）−３−フルオロピリジン−５−イルを表す。

第５の実施形態では、Ｒ^１は、アミノシクロブチルピリミジニル、とりわけ２−（１−アミノシクロブチル）ピリミジン−５−イルを表す。

一般に、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は−ＯＲ^ａを表すか、又はＲ^２は、Ｃ_１〜６アルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

通常、Ｒ^２は水素又はハロゲンを表すか、又はＲ^２は、ヘテロアリールを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

適切には、Ｒ^２はハロゲンを表すか、又はＲ^２は、ヘテロアリールを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

好適には、Ｒ^２は、水素又はハロゲンを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^２は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^２はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^２はフルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^２はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^２は、シアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ^２は、ニトロを表す。第５の実施形態では、Ｒ^２は、ヒドロキシを表す。第６の実施形態では、Ｒ^２は、トリフルオロメチルを表す。第７の実施形態では、Ｒ^２は、トリフルオロメトキシを表す。第８の実施形態では、Ｒ^２は、−ＯＲ^ａを表す。第９の実施形態では、Ｒ^２は、場合により置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^２は、メチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^２は、エチルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ^２は、場合により置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^２は、場合により置換されているピリミジニルを表す。

Ｒ^２上の任意選択の置換基の典型例には、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル及びＣ_２〜６アルコキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

Ｒ^２上の任意選択の置換基の好適な例には、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

Ｒ^２上の具体的な置換基の典型例には、ヒドロキシイソプロピル及びエトキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

Ｒ^２上の具体的な置換基の好適な例には、ヒドロキシイソプロピルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

Ｒ^２の通常の意味には、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ^ａ、メチル、エトキシカルボニルエチル及びヒドロキシイソプロピルピリミジニルが含まれる。

Ｒ^２の選択される意味には、水素、フルオロ及びクロロが含まれる。

Ｒ^２の例示的な意味には、水素及びクロロが含まれる。

通常、Ｒ^３は、水素、ハロゲン又はＣ_１〜６アルキルを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^３は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^３は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^３は、フルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^３は、場合により置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^３は、メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^３は、エチルを表す。

通常、Ｒ^４は、水素、ハロゲン又はＣ_１〜６アルキルを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^４は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^４は、フルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^４は、場合により置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^４は、メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^４は、エチルを表す。

一般に、Ｒ^５は、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ^ａ又はＣ_１〜６アルキルスルホニルを表すか、又はＲ^５は、Ｃ_１〜６アルキルを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

通常、Ｒ^５は、ジフルオロメトキシ又は−ＯＲ^ａを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^５は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^５は、フルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^５は、クロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^５は、ヒドロキシを表す。第４の実施形態では、Ｒ^５は、シアノを表す。第５の実施形態では、Ｒ^５は、トリフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ^５は、ジフルオロメトキシを表す。第７の実施形態では、Ｒ^５は、トリフルオロメトキシを表す。第８の実施形態では、Ｒ^５は、−ＯＲ^ａを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^５は、メトキシを表す。第９の実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^５は、メチルスルホニルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ^５は、場合により置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^５は、メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^５は、エチルを表す。

適切には、Ｒ^５は、ジフルオロメトキシ又はメトキシを表す。

一般に、Ｒ^６は、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^６は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^６は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^６は、フルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^６は、クロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^６は、トリフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^６は、メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^６は、エチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１〜６アルコキシを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^６は、メトキシを表す。

一般に、Ｒ^７は、水素又はトリフルオロメチルを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^７は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^７は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^７は、フルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^７は、クロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^７は、トリフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^７は、メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^７は、エチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１〜６アルコキシを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^７は、メトキシを表す。

一般に、Ｒ^８は、水素又はトリフルオロメチルを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^８は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^８は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^８は、フルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^８は、クロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^８は、トリフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^８は、Ｃ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^８は、メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^８は、エチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^８は、Ｃ_１〜６アルコキシを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^８は、メトキシを表す。

通常、Ｒ^１２は、水素又はメチルを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^１２は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^１２は、Ｃ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１２は、メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^１２は、エチルを表す。

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ若しくはＲ^ｅ上、又は複素環式部分である−ＮＲ^ｂＲ^ｃ上に存在し得る好適な置換基の典型例には、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキル−スルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル−オキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ_２〜６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキル−スルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニルが含まれる。

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ若しくはＲ^ｅ上、又は複素環式部分である−ＮＲ^ｂＲ^ｃ上に存在し得る具体的な置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシ−カルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルが含まれる。

好適には、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

選択されるＲ^ａの意味には、メチル、エチル、ベンジル及びイソインドリルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

Ｒ^ａ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ_１〜６アルコキシ及びオキソが含まれる。

Ｒ^ａ上の特定の置換基の選択される例には、メトキシ及びオキソが含まれる。

一実施形態では、Ｒ^ａは、場合により置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^ａは、無置換のＣ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表すのが理想的である。その実施形態の別の態様では、Ｒ^ａは、置換Ｃ_１〜６アルキル、例えばメトキシエチルを表すのが理想的である。別の実施形態では、Ｒ^ａは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^ａは、無置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^ａは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。別の実施形態では、Ｒ^ａは、場合により置換されているアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、理想的には、無置換のアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、とりわけベンジルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ^ａは、場合により置換されているヘテロアリールを表す。さらなる実施形態では、Ｒ^ａは、場合により置換されているヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、例えばジオキソイソインドリルプロピルを表す。

Ｒ^ａの特定の意味には、メチル、メトキシエチル、ベンジル及びジオキソイソインドリルプロピルが含まれる。

特定の態様では、Ｒ^ｂは、水素又はトリフルオロメチル；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

選択されるＲ^ｂの意味には、水素、又はＣ_１〜６アルキル、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはＣ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

Ｒ^ｂの通常の意味には、水素及びＣ_１〜６アルキルが含まれる。

例示的には、Ｒ^ｂは、水素又はトリフルオロメチル；又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、チアゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロキノリニルメチル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピリジニル、インドリルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル又はピリジニルエチルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

Ｒ^ｂの代表的な意味には、水素、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジル、ピロリジニル若しくはモルホリニルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

Ｒ^ｂ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ及びＣ_２〜６アルコキシカルボニルアミノが含まれる。

Ｒ^ｂ上の特定の置換基の選択される例には、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。

Ｒ^ｂの特定の意味には、水素、メチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、ジメチルアミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、ジヒドロキシプロピル、ベンジル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル及びモルホリニルプロピルが含まれる。

一実施形態では、Ｒ^ｂは水素を表す。別の実施形態では、Ｒ^ｂはＣ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。

選択されるＲ^ｃの意味には、水素、又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル若しくはＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

特定の態様では、Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_３〜７シクロアルキルを表す。

Ｒ^ｃの代表的な意味には、水素、又はメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

Ｒ^ｃ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル及びＣ_２〜６アルコキシカルボニルが含まれる。

Ｒ^ｃ上の特定の置換基の選択される例には、アセチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。

Ｒ^ｃの特定の意味には、水素、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、アセチルピペリジニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニルが含まれる。

好適には、Ｒ^ｃは、水素又はＣ_１〜６アルキルを表す。一実施形態では、Ｒ^ｃは水素である。別の実施形態では、Ｒ^ｃは、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチル又はエチル、特にメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ^ｃは、Ｃ_３〜７シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。

或いは、部分−ＮＲ^ｂＲ^ｃは、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを好適に表すことができ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

複素環式部分である−ＮＲ^ｂＲ^ｃ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが含まれる。

複素環式部分である−ＮＲ^ｂＲ^ｃ上の特定の置換基の選択される例には、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが含まれる。

部分−ＮＲ^ｂＲ^ｃの特定の意味には、アゼチジン−１−イル、ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル、（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル、アミノメチルアゼチジン−１−イル、シアノアゼチジン−１−イル、カルボキシアゼチジン−１−イル、アミノアゼチジン−１−イル、アミノカルボニルアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アミノメチルピロリジン−１−イル、オキソピロリジン−１−イル、アセチルアミノメチルピロリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル、オキソオキサゾリジン−３−イル、ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、オキソチアゾリジン−３−イル、ジオキソイソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ヒドロキシピペリジン−１−イル、ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、アミノピペリジン−１−イル、アセチルアミノピペリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル、メチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、メチルピペラジン−１−イル、メチルスルホニルピペラジン−１−イル、オキソピペラジン−１−イル、アセチルピペラジン−１−イル、エトキシカルボニルピペラジン−１−イル及びオキソホモピペラジン−１−イルが含まれる。

好適には、Ｒ^ｄは、水素、又はＣ_１〜６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

Ｒ^ｄに関する選択される適切な意味の例には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、チアゾリジニル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

Ｒ^ｄ上の適切な置換基の選択される例には、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、オキソ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノが含まれる。

Ｒ^ｄ上の具体的な置換基の選択される例には、フルオロ、メチル、メトキシ、オキソ、アセトキシ及びジメチルアミノが含まれる。

一実施形態では、Ｒ^ｄは水素を表す。別の実施形態では、Ｒ^ｄは、場合により置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^ｄは、無置換のＣ_１〜６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、とりわけメチルを表すのが理想的である。その実施形態の別の態様では、Ｒ^ｄは、置換Ｃ_１〜６アルキル、例えばアセトキシメチル、ジメチルアミノメチル及びトリフルオロエチルを含めた置換メチル又は置換エチルを表すのが理想的である。別の実施形態では、Ｒ^ｄは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^ｄは、無置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^ｄは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｒ^ｄは、二置換アリール、例えばジメトキシフェニルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ^ｄは、場合により置換されているヘテロアリール、例えばチエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルミダゾリル又はチアゾリルを表す。別の実施形態では、Ｒ^ｄは、場合により置換されているＣ_３〜７シクロアルキル、例えばシクロプロピル又はシクロブチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ^ｄは、場合により置換されているＣ_３〜７ヘテロシクロアルキル、例えばチアゾリジニル又はオキソチアゾリジニルを表す。

Ｒ^ｄに関する特定の意味の選択される例には、水素、メチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ジメトキシフェニル、チアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル及びチアゾリルが含まれる。

好適には、Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜６アルキル又はアリールを表し、これら基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

Ｒ^ｅ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチルが含まれる。

一実施形態では、Ｒ^ｅは、場合により置換されているＣ_１〜６アルキル、理想的には無置換のＣ_１〜６アルキル、例えばメチル又はプロピル、とりわけメチルを表す。別の実施形態では、Ｒ^ｅは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^ｅは、無置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^ｅは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ^ｅは、場合により置換されているヘテロアリールを表す。

Ｒ^ｅの選択される意味には、メチル、プロピル及びメチルフェニルが含まれる。

上の式（ＩＢ）の化合物の部分基の１つは、式（ＩＩＡ）の化合物、及びそれらのＮ−オキシド、及び薬学的に許容されるそれらの塩：

（式中、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、上で定義されている通りである）
により表される。

上の式（ＩＩＡ）の化合物の具体的な部分集合は、式（ＩＩＡ−１）の化合物、及びそれらのＮ−オキシド、及び薬学的に許容されるそれらの塩：

（式中、
Ｗは、Ｎ、ＣＨ又はＣＦを表し、
Ｒ^９は、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル又はアミノ（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、
Ｒ^１０は、水素又はＣ_１〜６アルキルを表し、
−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、上で定義されている通りである）
により表される。

一般に、Ｗは、Ｎ又はＣＨを表す。

好適には、Ｗは、Ｎ又はＣＦを表す。

一実施形態では、Ｗは、Ｎを表す。別の実施形態では、Ｗは、ＣＨを表す。さらなる実施形態では、Ｗは、ＣＦを表す。

通常、Ｒ^９は、ヒドロキシイソプロピル又はアミノイソプロピルを表す。

Ｒ^９の通常の意味には、２−ヒドロキシプロパ−２−イル及び２−アミノプロパ−２−イルが含まれる。

一実施形態では、Ｒ^９は、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルを表す。その実施形態の特定の態様では、Ｒ^９は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルを表す。

別の実施形態では、Ｒ^９は、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキルを表す。その実施形態の特定の態様では、Ｒ^９は、アミノイソプロピル、とりわけ２−アミノプロパ−２−イルを表す。

通常、Ｒ^１０は、水素又はメチルを表す。

一実施形態では、Ｒ^１０は、水素を表す。別の実施形態では、Ｒ^１０は、Ｃ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１０は、メチルを表す。

上の式（ＩＩＡ）の化合物の別の部分集合は、式（ＩＩＡ−２）の化合物、及びそれらのＮ−オキシド、及び薬学的に許容されるそれらの塩：

（式中、
Ｒ^１１は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）の基：

を表し、
式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りへの結合部位を表し、
Ｕは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^ｂ）、Ｎ（Ｒ^３１）又はＣ（Ｒ^３２）（Ｒ^３３）を表し、
Ｒ^３１は、水素、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロ−エチル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、テトラゾリル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ−カルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し、
Ｒ^３２は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシイミニル、［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシイミニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ−スルホニル、（Ｃ_１〜６）アルコキシアミノカルボニル、テトラゾリル又はヒドロキシオキサジアゾリルを表し、
Ｒ^３３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
Ｒ^３４は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキル−アミノ、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_１〜６）アルキル−スルホニルアミノ又は（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、
Ｒ^３５は、水素又はＣ_１〜６アルキルを表し、
Ｒ^３６及びＲ^３７は、Ｃ_１〜６アルキルを独立して表すか、又は
Ｒ^３６及びＲ^３７は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜７シクロアルキルを表し、
−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−、Ｗ、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０及びＲ^ｂは、上で定義されている通りである）
により表される。

一般に、Ｕは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_２、Ｎ（Ｒ^３１）又はＣ（Ｒ^３２）（Ｒ^３３）を表す。

通常、Ｕは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^３１）又はＣ（Ｒ^３２）（Ｒ^３３）を表す。

第１の実施形態では、Ｕは、Ｏを表す。第２の実施形態では、Ｕは、Ｓを表す。第３の実施形態では、Ｕは、Ｓ（Ｏ）を表す。第４の実施形態では、Ｕは、Ｓ（Ｏ）_２を表す。第５の実施形態では、Ｕは、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^ｂ）を表す。第６の実施形態では、Ｕは、Ｎ（Ｒ^３１）を表す。第７の実施形態では、Ｕは、Ｃ（Ｒ^３２）（Ｒ^３３）を表す。

Ｒ^３１の通常の意味には、水素、シアノエチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、テトラゾリルメチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルが含まれる。

好適には、Ｒ^３１は、水素又はＣ_１〜６アルキルを表す。

Ｒ^３１の適切な意味には、水素及びメチルが含まれる。

第１の実施形態では、Ｒ^３１は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^３１は、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。

Ｒ^３２の通常の意味には、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、アミノスルホニル、メチルスルホキシイミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル及びヒドロキシオキサジアゾリルが含まれる。

好適には、Ｒ^３２は、水素、ハロゲン又はシアノを表す。

Ｒ^３２の適切な意味には、水素、フルオロ及びシアノが含まれる。

第１の実施形態では、Ｒ^３２は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^３２は、ハロゲン、とりわけフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^３２は、シアノを表す。

一般に、Ｒ^３３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表す。

Ｒ^３３の通常の意味には、水素、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、アミノ及びカルボキシが含まれる。

好適には、Ｒ^３３は、水素、ハロゲン又はジフルオロメチルを表す。

Ｒ^３３の適切な意味には、水素、フルオロ及びジフルオロメチルが含まれる。

第１の実施形態では、Ｒ^３３は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^３３は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^３３は、フルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^３３は、Ｃ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^３３は、メチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^３３は、エチルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ^３３は、イソプロピルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^３３は、ジフルオロメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^３３は、トリフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ^３３は、ヒドロキシを表す。第７の実施形態では、Ｒ^３３は、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^３３はヒドロキシメチルを表す。第８の実施形態では、Ｒ^３３は、Ｃ_１〜６アルコキシを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^３３はメトキシを表す。第９の実施形態では、Ｒ^３３はアミノを表す。第１０の実施形態では、Ｒ^３３はカルボキシを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^３４は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^３４はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^３４はフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^３４は、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^３４はフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^３４はヒドロキシを表す。第５の実施形態では、Ｒ^３４は、Ｃ_１〜６アルコキシ、とりわけメトキシを表す。第６の実施形態では、Ｒ^３４は、Ｃ_１〜６アルキルチオ、とりわけメチルチオを表す。第７の実施形態では、Ｒ^３４は、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、とりわけメチルスルフィニルを表す。第８の実施形態では、Ｒ^３４は、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、とりわけメチルスルホニルを表す。第９の実施形態では、Ｒ^３４はアミノを表す。第１０の実施形態では、Ｒ^３４は、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、とりわけメチルアミノを表す。第１１の実施形態では、Ｒ^３４は、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、とりわけジメチルアミノを表す。第１２の実施形態では、Ｒ^３４は、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ、とりわけアセチルアミノを表す。第１３の実施形態では、Ｒ^３４は、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、とりわけアセチルアミノメチルを表す。第１４の実施形態では、Ｒ^３４は、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニルアミノ、とりわけメチルスルホニルアミノを表す。第１５の実施形態では、Ｒ^３４は、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、とりわけメチルスルホニルアミノメチルを表す。

好適には、Ｒ^３４は、水素又はアミノを表す。

Ｒ^３５の適切な意味には、水素及びメチルが含まれる。

第１の実施形態では、Ｒ^３５は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^３５は、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。

好適には、Ｒ^３６は、メチル又はエチル、とりわけメチルを表す。

好適には、Ｒ^３７は、メチル又はエチル、とりわけメチルを表す。

或いは、Ｒ^３６及びＲ^３７は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを好適に表すことができる。

本発明による特定の新規化合物は、その調製が添付の実施例において記載されている化合物の各々、並びに薬学的に許容されるその塩が含まれる。

本発明による化合物は、ヒトの様々な病気の処置及び／又は予防において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害が含まれる。

炎症性及び自己免疫性障害には、全身的な自己免疫性障害、自己免疫性内分泌障害及び臓器特異的自己免疫性障害が含まれる。全身的な自己免疫性障害には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、乾癬性関節炎、脈管炎、炎症性ミオパチー（多発筋炎、皮膚筋炎及び封入体筋炎を含む）、強皮症、多発性硬化症、全身性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、非特異的炎症性関節炎、若年性炎症性関節炎、若年性特発性関節炎（その少関節炎型及び多関節炎型を含む）、慢性疾患の貧血（ＡＣＤ）、スティルス病（若年者及び／又は成人の発病）、ベーチェット病及びシェーグレン症候群が含まれる。自己免疫性内分泌障害には、甲状腺炎が含まれる。臓器特異的自己免疫性障害には、アジソン病、溶血性又は悪性貧血、急性腎臓損傷（ＡＫＩ；シスプラチン誘発性ＡＫＩを含む）、糖尿病性腎症（ＤＮ）、閉塞性尿路疾患（シスプラチン誘発性閉塞性尿路疾患を含む）、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群、免疫複合体媒介性糸球体腎炎及び抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連性糸球体腎炎を含む）、ループス腎炎（ＬＮ）、微小変化群、グレーヴズ病、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、不確定性大腸炎及び嚢炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性肺臓炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、自発不妊、骨粗鬆症、オステオペニア、びらん性骨疾患、軟骨炎、軟骨退化及び／又は破壊、線維形成性障害（肝臓及び肺線維症の様々な形態を含む）、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸窮迫症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む）、臓器移植拒絶（腎臓同種移植片拒絶否を含む）、強膜炎（巨細胞性動脈炎強膜炎（ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌ ａｒｔｅｒｉｔｉｓ ｓｃｌｅｒｉｔｉｓ）を含む）、高安動脈炎、化膿性汗腺炎、壊疽性膿皮症、サルコイドーシス、リウマチ性多発筋痛症及び体軸性脊椎関節炎が含まれる。

神経学的及び神経変性障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、乏血、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭外傷、発作及びてんかんが含まれる。

心血管障害には、血栓症、心臓肥大、高血圧、心臓の不規則な収縮（例えば、心不全の間）、及び性障害（勃起機能不全及び女性の性機能障害を含む）が含まれる。ＴＮＦα機能のモジュレーターはまた、心筋梗塞の処置及び／又は予防に役に立ち得る（Ｊ．Ｊ．Ｗｕら、ＪＡＭＡ、２０１３年、３０９巻、２０４３〜２０４４頁）。

代謝障害には、糖尿病（インスリン依存性糖尿病及び若年性糖尿病）、脂質代謝異常及びメタボリックシンドロームが含まれる。

眼障害には、網膜症（糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖性網膜症及び未熟児網膜症を含む）、黄斑浮腫（ｏｅｄｅｍａ）（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）、血管新生（角膜の血管新生及び血管形成を含む）、網膜静脈閉塞症、並びにブドウ膜炎（虹彩炎を含む）及び角膜炎の様々な形態が含まれる。

急性又は慢性であってもよい、腫瘍学的障害には、増殖性障害、とりわけがん、及びがん関連性合併症（骨格合併症、悪液質及び貧血を含む）が含まれる。がんの具体的な分類には、血液悪性腫瘍（白血病及びリンパ腫を含む）及び非血液悪性腫瘍（固形腫瘍がん、肉腫、髄膜腫、多形膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、胃癌及び腎細胞癌を含む）が含まれる。慢性白血病は脊髄性又はリンパ球性とすることができる。白血病の種類には、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽細胞性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病及び赤白血病が含まれる。リンパ腫の種類には、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫が含まれる。非血液悪性腫瘍の種類には、前立腺、肺、胸部、直腸、結腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、子宮頸部、脳、皮膚、骨、胃及び筋肉のがんが含まれる。ＴＮＦα機能のモジュレーターもまた、ＴＮＦの強力な抗がん作用の安全性を高めるために使用され得る（Ｆ．Ｖ．Ｈａｕｗｅｒｍｅｉｒｅｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１３年、１２３巻、２５９０〜２６０３頁）。

本発明はまた、上記の本発明による化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、１種又は複数の薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物も提供する。

本発明による医薬組成物は、経口、口腔内、非経口、経鼻、局所、経眼若しくは直腸投与に適した形態、又は吸入若しくは吸送による投与に適した形態をとることができる。

経口投与の場合、本医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプン又はナトリウムグリコラート）、又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される添加剤を用いる慣用的な手段により調製される、錠剤、ロゼンジ剤又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当分野において周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与向けの液体調製物は、例えば、溶液剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態をとることができるか、又はそれらは、使用前に水又は他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として提供することができる。こうした液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は保存剤などの薬学的に許容される添加物を用いる慣用的な手段によって調製することができる。調製物はまた、適宜、緩衝用塩、香味剤、着色剤又は甘味剤を含有してもよい。

経口投与用の調製物は、活性化合物が制御放出されるよう、適切に製剤化され得る。

口腔投与の場合、組成物は、慣用的な方法で製剤化された錠剤又はロセンジ剤の形態をとることができる。

式（Ｉ）の化合物は、注射、例えばボーラス注射又は注入により非経口投与向けに製剤化され得る。注射用の製剤の場合、単位剤形、例えば、ガラス製アンプル中、又は多回用量容器、例えば、ガラス製バイアル中で提供することができる。注射用組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤又はエマルジョン剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤などの製剤化用作用剤を含有してもよい。或いは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質不含水により構成するための粉末形態であってもよい。

上記の製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物は、デポ調製物としてやはり製剤化され得る。こうした長時間作用型製剤は、埋込みにより又は筋肉内注射により投与され得る。

経鼻投与又は吸入による投与の場合、本発明による化合物は、適切な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス若しくはガスの混合物の使用を伴う、加圧パック又はネブライザー用のエアゾールスプレー調製物の形態で、都合よく送達され得る。

本組成物は、所望の場合、活性成分を含有する１つ又は複数の単位剤形を含有し得る、パック又は分注装置で提供されてもよい。このパック又は分注装置には、投与用の指示書を伴うことがある。

局所投与の場合、本発明において役に立つ化合物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体中で懸濁しているか又は溶解している活性な構成成分を含有する適切な軟膏剤中に都合よく製剤化され得る。具体的な担体には、例えば、鉱物油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が含まれる。或いは、本発明において役に立つ化合物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体中で懸濁しているか又は溶解している活性な構成成分を含有する適切なローション剤中に製剤化され得る。具体的な担体には、例えば、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水が含まれる。

眼投与の場合、本発明に役に立つ化合物は、殺菌剤又は真菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンなどの保存剤を含むか又は含まないかのどちらかで、ｐＨを調整した無菌の等張性生理食塩水中で微粒子した懸濁剤として都合よく製剤化することができる。或いは、眼投与の場合、化合物はワセリンなどの軟膏剤中に製剤化することができる。

直腸投与の場合、本発明に役に立つ化合物は、座剤として都合よく製剤化することができる。これらは、活性な構成成分を、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、そうして直腸で溶けて活性な構成成分を放出することになる、適切な非刺激性添加剤と混合することにより調製することができる。こうした物質には、例えば、カカオ脂、ビーワックス及びポリエチレングリコールが含まれる。

特定の状態を予防又は処置するために必要な、本発明に役に立つ化合物の量は、選択される化合物及び処置される患者の状態に応じて様々になろう。しかし、一般には、毎日の投与量は、経口又は口腔内投与の場合、体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ〜１０００ｍｇ、通常、１００ｎｇ〜１００ｍｇ、例えば、約０．０１ｍｇ〜４０ｍｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ〜５０ｍｇ、及び経鼻投与又は吸入若しくは吸送による投与の場合、約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲となり得る。

所望の場合、本発明による化合物は、別の薬学的活性剤、例えば抗炎症性分子と共投与され得る。

部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−が、上で定義されている式（Ｍａ）又は（Ｍｂ）の基を表し、Ｒ^２ｍが水素である、上の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｅ、Ｒ^５、Ｒ^１２及びＲ^１ｍは、上で定義されている通りである）の分子内環化を含む方法により調製することができる。

この環化は、化合物（ＩＩＩ）をトリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシラートにより処理することにより、好適に行われる。この反応は、適切な溶媒中、例えばテトラヒドロフランなどの環式エーテル中、周囲温度で都合よく行うことができる。

式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＶ）の化合物を、遷移金属触媒の存在下、式（Ｖ）の化合物：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｅ、Ｒ^５、Ｒ^１２及びＲ^１ｍは、上で定義されている通りであり、Ｌ^１は、好適な脱離基を表し、Ｍ^１は、ボロン酸部分−Ｂ（ＯＨ）_２又は有機ジオール、例えばピナコール、１，３−プロパンジオール又はネオペンチルグリコールにより形成されるその環式エステルを表し、Ｒ^ｐは水素又はＮ−保護基を表し、Ｒ^ｑは水素又はＯ−保護基を表す）と反応させて、続いて、必要に応じて、Ｎ−保護基Ｒ^ｐを除去し、続いて、必要に応じて、Ｏ−保護基Ｒ^ｑを除去することにより調製することができる。

脱離基Ｌ^１は、ハロゲン、例えばブロモを好適に表す。

Ｎ−保護基Ｒ^ｐは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）を好適に表す。

Ｏ−保護基Ｒ^ｑは、好適には、トリ（Ｃ_１〜４）アルキルシリル部分、例えばｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルである。

化合物（ＩＶ）と（Ｖ）との間の反応において使用される遷移金属触媒は、好適には、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒とすることができる。この反応は、適切な有機溶媒、例えば、１，４−ジオキサンなどの環式エーテル、及び水中、塩基、例えば炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属塩の存在下、高温で都合よく行われる。

Ｎ−保護基Ｒ^ｐが、ＢＯＣである場合、その後の除去は、フッ化物塩、例えばフッ化セシウムなどのアルカリ金属フッ化物により処理することによって、都合よく行うことができる。

Ｏ−保護基Ｒ^ｑが、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルである場合、その後の除去は、フッ化物塩、例えば、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムなどのフッ化テトラ（Ｃ_１〜４）アルキルアンモニウムにより処理することによって、都合よく行うことができる。或いは、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル基の除去は、ｐ−トルエンスルホン酸により処理することによって、都合よく行うことができる。

Ｍ^１が、ピナコールにより形成されるボロン酸部分の環式エステルを表す、式（ＩＶ）の中間体は、式（ＶＩ）の化合物：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｅ、Ｒ^５、Ｒ^１２及びＲ^ｑは、上で定義されている通りであり、Ｑ^１は、ハロゲンを表す）
と、遷移金属触媒の存在下、ビス（ピナコラト）ジボロンとを反応させることにより調製することができる。

好適には、Ｑ^１は、クロロ又はブロモを表す。

上の反応において使用される遷移金属触媒は、好適には、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒とすることができる。この反応は、適切な有機溶媒、例えば、１，４−ジオキサンなどの環式エーテル中、酢酸カリウムの存在下、高温で都合よく行われる。

Ｒ^ｑがｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルを表す、式（ＶＩ）の中間体は、通常、イミダゾールの存在下、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）クロロシランにより処理することによって、Ｒ^ｑが水素を表す、式（ＶＩ）の対応する化合物から調製することができる。この反応は、適切な有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、周囲温度で都合よく行われる。

部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−が上で定義されている式（Ｍｃ）の基を表す、上の式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｅ、Ｒ^５、Ｒ^１２、Ｒ^１ｍ及びＲ^２ｍは、上で定義されている通りであり、Ａｌｋ^１は、Ｃ_１〜４アルキル、例えばエチルを表す）とを反応させるステップを含む方法により調製することができる。

この変換は、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で試薬を処理することにより好適に行われる。この反応は、適切な有機溶媒、例えば、ｎ−ブタノールなどのＣ_１〜４アルカノール中、高温で都合よく行われる。

部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−が上で定義されている式（Ｍｅ）の基を表す、上の式（Ｉ）の化合物は、上で定義されている式（ＶＩＩ）の化合物と、Ｒ^１ｍが上で定義されている通りである、式Ｒ^１ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ_２の化合物とを反応させるステップを含む方法により調製することができる。

この変換は、４Åのモレキュラーシーブの存在下で、好適に行われる。この反応は、適切な有機溶媒、例えば、ｎ−ブタノールなどのＣ_１〜４アルカノール中、高温で都合よく行われる。

上の式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＩＸ）の化合物：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｅ、Ｒ^５及びＲ^１２は、上で定義されている通りである）と２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジチオン（ローソン試薬）とを反応させることによって、調製することができる。

この反応は、適切な有機溶媒、例えば、トルエンなどの炭化水素溶媒中、高温で都合よく行われる。

上の式（ＩＸ）の中間体は、一酸化炭素及び遷移金属触媒の存在下、式（Ｘ）の化合物：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｅ、Ｒ^５、Ｒ^１２及びＱ^１は、上で定義されている通りである）の分子内環化によって、調製することができる。

この環化は、一般に、高圧の一酸化炭素下、高温で行われる。この反応は、適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で都合よく行われる。

さらに、この環化は、一般に、塩基、例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、及び／又はモレキュラーシーブを使用する活性化により行われる。

上の反応に使用される遷移金属触媒は、ジクロロ［１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）及び２，２−ジクロロ−１，１，３，３−テトラ−シクロヘキシル−１λ^５，３λ^５−パラドシクロヘキサンから好適に選択される。或いは、適切な溶媒中の酢酸パラジウム（ＩＩ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）の溶液が使用されてもよい。

変形手順では、この反応は、一酸化炭素の代替源として、モリブデンヘキサカルボニルを使用して行われてもよい。

式（Ｘ）の中間体は、（ｉ）ジフェニルホスホリルアジドとの反応、及び（ｉｉ）これにより得られた化合物のトリメチルホスフィンとの反応を含む２工程手順によって、Ｒ^ｑが水素を表す、上の式（ＶＩ）の中間体から調製することができる。

上の手順の工程（ｉ）は、塩基性条件下、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基の存在下で好適に行われる。この反応は、適切な有機溶媒、例えば、トルエンなどの炭化水素溶媒中、高温で都合よく行われる。

上の手順の工程（ｉｉ）は、適切な有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン及びトルエンの混合物、並びに水中、周囲温度で都合よく行われる。

部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−が上で定義されている式（Ｍｄ）の基を表す、上の式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｅ、Ｒ^５、Ｒ^１２及びＲ^２ｍは、上で定義されている通りである）の分子内環化を含む方法により調製することができる。

この環化は、化合物（ＸＩ）を、銅（Ｉ）塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）などのハロゲン化銅（Ｉ）により処理することによって好適に行われる。この反応は、適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサンなどの環式エーテル中、高温で都合よく行うことができる。

上の式（ＸＩ）の中間体は、式（ＸＩＩ）の化合物：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｅ、Ｒ^５、Ｒ^１２及びＲ^２ｍは、上で定義されている通りである）
とジフェニルホスホリルアジドとを反応させることによって、調製することができる。

この変換は、塩基性条件下、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基の存在下で好適に行われる。この反応は、適切な有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環式エーテル中、高温で都合よく行われる。

上の式（ＸＩＩ）の中間体は、
（ｉ）遷移金属触媒の存在下、化合物（ＶＩ）とビニルトリフルオロホウ酸カリウムとを反応させて、Ｑ^１が−ＣＨ＝ＣＨ_２を表す、式（ＶＩ）に対応する化合物を得ること、
（ｉｉ）こうして得られた化合物と四酸化オスミウム及び過ヨウ素酸ナトリウムとを反応させて、Ｑ^１が−ＣＨ＝Ｏを表す、式（ＶＩ）に対応する化合物を得ること、
（ｉｉｉ）これにより得られた化合物とジメチル（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）ホスホナートと反応させること、並びに
（ｉｖ）必要な場合、当業者に周知の標準方法により、Ｏ−保護基Ｒ^ｑを除去すること
を含む多段工程手順によって、上で定義されている式（ＶＩ）の中間体から調製することができる。

上の手順の工程（ｉ）において使用される遷移金属触媒は、好適には、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体などのパラジウム触媒とすることができる。この反応は、適切な有機溶媒、例えば、１，４−ジオキサンなどの環式エーテル、及び水中、塩基、例えば炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属塩の存在下、高温で都合よく行われる。

上の手順の工程（ｉｉ）は、適切な有機溶媒、例えば、１，４−ジオキサンなどの環式エーテル、及び水中、周囲温度で都合よく行うことができる。

上の手順の工程（ｉｉｉ）は、塩基、例えば、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属塩の存在下で、好適に行われる。この反応は、適切な有機溶媒、例えば、メタノールなどのＣ_１〜４アルカノール中、周囲温度で都合よく行うことができる。

Ｅが上で定義した式（Ｅａ）の基を表し、Ｒ^１２及びＲ^ｑがどちらも水素を表す、式（ＶＩ）の中間体は、式（ＸＩＩＩ）の中間体：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＱ^１は、上で定義されている通りである）の分子内環化及び脱シリル化を含む方法により調製することができる。

この反応は、極性溶媒、例えばエタノール中、高温で、塩化スズ（ＩＩ）の存在下で、好適に行われる。

上で定義されている式（ＸＩＩＩ）の中間体は、中間体（ＸＩＶ）：

（式中、Ｑ^２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｈを表し、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＱ^１は、上で定義されている通りである）と、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、ヨウ化亜鉛及びトリメチルシリルシアニドとを反応させることによって、調製することができる。

通常、Ｑ^２が−Ｃ（Ｏ）−Ｈを表す、式（ＸＩＶ）の中間体は、Ｑ^２が−ＣＯ_２Ｒ^ｈを表し、Ｒ^ｈがＣ_１〜６アルキル、例えばメチル又はエチルを表す、対応する化合物から、従来の還元剤、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などの金属水酸化物による還元によって調製することができる。

Ｑ^２が−ＣＯ_２Ｒ^ｈを表す、式（ＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＶ）の中間体と式（ＸＶＩ）の中間体：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｑ^１及びＱ^２は、上で定義されている通りであり、Ｌ^２は、好適な脱離基を表す）とを反応させることにより得ることができる。

脱離基Ｌ^２は、好適には、ハロゲン原子、例えばフッ素又は臭素である。

この反応は、適切な溶媒、例えば、アセトニトリルなどの無極性溶媒中、塩基、例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、高温で都合よく行われる。

式（ＸＶＩ）の中間体は、式（ＸＶＩＩ）の中間体：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ^５及びＱ^１は、上で定義されている通りである）から始める、多段階工程法により調製することができ、この方法は、以下の工程：
（ｉ）適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、Ｋ_３ＰＯ_４／Ｋ_２ＨＰＯ_４の存在下、中間体（ＸＶＩＩ）と（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドとの反応、
（ｉｉ）通常、遷移金属塩、例えば塩化銅（Ｉ）の存在下、場合により高温における、工程（ｉ）から得られた化合物と、Ｚ及びＱ^２が上で定義されている通りであり、Ｌ^３が好適な脱離基、例えば臭素などのハロゲンである、式Ｌ^３−Ｚ−Ｑ^２の化合物、及び活性化亜鉛金属粉（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１３年、５６巻（１０号）、３９８０〜３９９５頁において、Ｈ．Ｈｉｌｐｅｒｔらにより記載されている条件に従って調製）との反応、並びに
（ｉｉｉ）強無機酸、例えば塩酸との反応
を含む。

Ｒ^５がヒドロキシを表す、式（ＸＶＩＩ）の中間体は、低温でジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホナートと反応させることにより、Ｒ^５がジフルオロメトキシを表す、式（ＸＶＩＩ）の対応する中間体に変換することができる。

或いは、Ｒ^５がハロゲン、例えばクロロを表す、式（ＸＶＩＩ）の中間体は、（ｉ）低温で、水中での水酸化カリウムとの反応、及び（ｉｉ）低温でのジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホナートとの反応を含む２工程法により、Ｒ^５がジフルオロメトキシを表す、式（ＸＶＩＩ）の対応する中間体に変換することができる。

Ｅが上で定義した式（Ｅａ）の基を表し、Ｒ^１２が水素を表す、式（Ｘ）の中間体は、式（ＸＩＩＩａ）：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＱ^１は、上で定義されている通りである）の中間体の還元、分子内環化及び脱スルフィン化を含む方法により調製することができる。

この反応は、塩化スズ（ＩＩ）の存在下、適切な溶媒、例えばエタノール中、高温で、強酸、例えば塩酸を添加して都合よく行われる。

或いは、この変換は、（ｉ）臭化亜鉛及び水素化触媒、例えば、活性炭担持白金の存在下、加圧下で水素ガスを使用する還元、並びに（ｉｉ）適切な溶媒、例えば、エタノール中、高温での、強酸、例えば塩酸の添加を含む手順により行うことができる。

式（ＸＩＩＩａ）の中間体は、式（ＸＩＶａ）の中間体：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＱ^１は、上で定義されている通りであり、Ｑ^３は、−ＣＨ＝ＣＨ_２を表す）
から始める、多段階工程法により調製することができ、この方法は、以下の工程：
（ｉ）カリウムジオキシド（ジオキソ）オスミウム水和物及び塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジニル−４−アミン又は２，６−ジメチルピリジンの存在下、中間体（ＸＩＶａ）と過ヨウ素酸ナトリウムとを反応させ、続いてチオ硫酸ナトリウムを添加して、Ｑ^３が−ＣＨ＝Ｏを表す、式（ＸＩＶａ）の対応する中間体を得ること、
（ｉｉ）これにより得られた化合物と、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、遷移金属触媒、例えばチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下で、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドとを反応させて、Ｑ^３が−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ_３）_３を表す、式（ＸＩＶａ）の対応する中間体を得ること、並びに
（ｉｉｉ）これにより得られた化合物と、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、スカンジウムトリフラートの存在下、シアン化ナトリウムとを反応させること
を含む。

上で定義されている式（ＸＩＶａ）の中間体は、式（ＸＩＶ）の中間体の調製に関する上記のものと同様の条件下、上で定義されている式（ＸＶ）の中間体と式（ＸＶＩａ）の中間体：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ^５、Ｑ^１及びＱ^３は、上で定義した通りである）とを反応させることにより調製することができる。

式（ＸＶＩａ）の中間体は、式（ＸＶＩ）の中間体の調製に関する上記のものと同様の方法により、式（ＸＶＩＩ）の中間体から調製することができる。

Ｅが上で定義した式（Ｅｂ）又は（Ｅｃ）の基を表し、Ｒ^１２及びＲ^ｑがどちらも、水素を表す、式（ＶＩ）の中間体は、当業者に公知の方法により、カルボニル部分の還元によって、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｅ、Ｒ^５及びＱ^１は、上で定義されている通りである）から調製することができる。

Ｅが上で定義した式（Ｅｂ）又は（Ｅｃ）の基を表し、Ｒ^１２がメチルを表す、式（Ｘ）の中間体は、以下の工程の順序：
（ｉ）式（ＸＶＩＩＩ）の中間体と、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドとを反応させること、
（ｉｉ）適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、低温で、メチルマグネシウムメチルの溶液を添加すること、及び
（ｉｉｉ）適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、強酸、例えば塩酸により処理することによって、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル部分を除去すること
を利用して、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体から調製することができる。

或いは、Ｅが上で定義されている式（Ｅｂ）又は（Ｅｃ）の基を表し、Ｒ^１２が水素を表す、式（Ｘ）の中間体は、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体から、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、遷移金属触媒、例えばチタン（ＩＶ）エトキシドの存在下、Ｃ_１〜６アルキルスルフィンアミド、例えば（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドとの反応、続いて、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、好適な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムによる還元、及び通常、無機酸、例えば塩酸により処理することによって、スルフィニル部分の後続する除去により調製することができる。

式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、塩基の存在下、式（ＸＩＸ）の中間体：

（式中、Ｖは、Ｎ又はＣ−Ｒ^２であり、Ｑ^４は、電子吸引基、好ましくはエステル部分であり、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^ｈ及びＱ^１は、上で定義されている通りである）の分子内環化によって、調製することができる。

この反応は、適切な溶媒中、高温で都合よく行うことができる。

式（ＸＩＸ）の中間体は、式（ＸＸ）の中間体と式（ＸＸＩ）の中間体：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｖ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^ｈ、Ｑ^１及びＱ^４は、上で定義されている通りであり、Ｌ^４は、好適な脱離基を表す）とを反応させることにより調製することができる。

脱離基Ｌ^４は、通常、ハロゲン原子、例えばブロモである。

この反応は、通常、硫酸マグネシウムの存在下、適切な溶媒、例えば、エタノールなどのＣ_１〜４アルカノール、又は１，４−ジオキサン若しくは１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル中、高温で都合よく行われる。

或いは、Ｚがメチレンであり、Ｑ^４が−ＣＯ_２Ｈである、式（ＸＩＸ）の中間体は、ＷＯ２００９／１５６０９１、又はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０１３年、７８巻、１０５３４頁においてＭ．Ｋｅｒｒらにより記載されている方法と同様の方法に従い、メルドラム酸の存在下、上で定義した式（ＸＶＩＩ）の中間体と式（ＸＸＩＩ）の中間体：

（式中、Ｖ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^ｈは、上で定義されている通りである）とを反応させることにより調製することができる。

この反応は、プロリン及び硫酸マグネシウムの存在下、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中、高温で都合よく行われる。

部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−が上で定義されている式（Ｍｆ）の基を表し、Ｒ^１ｍ及びＲ^２ｍがどちらも水素である、上の式（Ｉ）の化合物は、以下の工程：
（ｉ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＸＩＶ）の有機金属試薬：

（式中、Ｍ^２は、−Ｌｉ又は−ＭｇＨａｌを表し、Ｈａｌは、ハロゲン原子、例えばクロロ又はブロモを表し、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｅ、Ｒ^５、Ｒ^１２及びＲ^ｑは、上で定義した通りである）
とを反応させること、
（ｉｉ）存在する場合、Ｏ−保護基Ｒ^ｑを除去すること、
（ｉｉｉ）これにより得られた化合物を、好適な酸化剤、例えば、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージナン）又は塩化オキサリルとジメチルスルホキシドの混合物（スワーン酸化）により処理して、アルデヒド形成、及び同時に起こる分子内環化を行うこと、並びに
（ｉｖ）これにより得られた化合物を、好適な還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムによって処理すること
を含む、多段工程手順により調製することができる。

部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−が上で定義されている式（Ｍｇ）の基を表し、Ｒ^１ｍ及びＲ^２ｍがどちらも水素である、上の式（Ｉ）の化合物は、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−が式（Ｍｆ）の基を表す、式（Ｉ）の化合物の調製に関する上記のものと同様の多段工程手順により、上で定義されている式（ＸＸＩＩＩ）の化合物及び式（ＸＸＶ）の化合物：

（式中、Ｍ^２及びＲ^ｑは、上で定義されている通りである）
から調製することができる。

部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−が上で定義されている式（Ｍｈ）の基を表し、Ｒ^１ｍ及びＲ^２ｍがどちらも水素である、上の式（Ｉ）の化合物は、以下の工程：
（ｉ）上で定義されている式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と上で定義されている式（ＸＸＩＶ）の有機金属試薬とを反応させること、
（ｉｉ）存在する場合、Ｏ−保護基Ｒ^ｑを除去すること、
（ｉｉｉ）これにより得られた化合物を、好適な酸化剤、例えば過マンガン酸カリウム、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の二クロム酸ピリジニウム、又はクロム酸、水性硫酸及びアセトンの混合物（ジョーンズ酸化）により処理すること、並びに
（ｉｖ）こうして得られたカルボン酸誘導体を加熱すること、又はこの誘導体を、好適なアミドカップリング試薬、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）若しくはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）により処理して、分子内環化を行うこと
を含む、多段工程手順により調製することができる。

部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−が上で定義されている式（Ｍｉ）の基を表し、Ｒ^１ｍ及びＲ^２ｍがどちらも水素である、上の式（Ｉ）の化合物は、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−が式（Ｍｈ）の基を表す、式（Ｉ）の化合物の調製に関する上記のものと同様の多段工程手順によって、上で定義されている式（ＸＸＩＩＩ）の化合物及び上で定義されている式（ＸＸＶ）の化合物から調製することができる。

部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−が上で定義されている式（Ｍｊ）の基を表し、Ｒ^１ｍ及びＲ^２ｍがどちらも水素である、上の式（Ｉ）の化合物は、以下の工程：
（ｉ）上で定義されている式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と、トリメチルシリルシアニドとを反応させること、
（ｉｉ）これにより得られたシアノ誘導体を、通常、無機酸、例えば、塩酸又は硫酸により処理することによって加水分解すること、
（ｉｉｉ）得られたカルボン酸誘導体を、好適な還元剤、例えばボランジメチルスルフィド錯体又は水素化アルミニウムリチウムにより処理すること、及び
（ｉｖ）これにより得られたヒドロキシ誘導体を、ホスゲン又は１，１’−カルボニルジイミダゾールにより処理すること
を含む、多段工程手順により調製することができる。

部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−が上で定義されている式（Ｍｋ）の基を表し、Ｒ^１ｍ及びＲ^２ｍがどちらも水素である、上の式（Ｉ）の化合物は、以下の工程：
（ｉ）上で定義されている式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＸＶＩ）の有機金属試薬：

（式中、Ｒ^ｑ及びＭ^２は、上で定義されている通りである）とを反応させること、
（ｉｉ）存在する場合、Ｏ−保護基Ｒ^ｑを除去すること、及び
（ｉｉｉ）これにより得られたヒドロキシ誘導体を、ホスゲン又は１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）により処理すること
を含む、多段工程手順により調製することができる。

部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−が上で定義されている式（Ｍｌ）の基を表し、Ｒ^１ｍ及びＲ^２ｍがどちらも水素である、上の式（Ｉ）の化合物は、以下の工程：
（ｉ）上で定義されている式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と、上で定義されている式（ＸＸＶＩ）の有機金属試薬とを反応させること、
（ｉｉ）存在する場合、Ｏ−保護基Ｒ^ｑを除去すること、
（ｉｉｉ）これにより得られた化合物を、好適な酸化剤、例えば過マンガン酸カリウム、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の二クロム酸ピリジニウム、又はクロム酸、水性硫酸及びアセトンの混合物（ジョーンズ酸化）により処理すること、並びに
（ｉｖ）これにより得られたカルボン酸誘導体をジフェニルホスホリルアジドにより処理して、対応するイソシアナート誘導体の形成及び同時に起こる分子内環化を行うこと
を含む、多段工程手順により調製することができる。

或いは、工程（ｉｖ）は、ｔｅｒｔ−ブタノールの存在下で行い、ＢＯＣ保護アミン誘導体を得て、この誘導体を、次いで、酸（ＨＣｌ又はＴＦＡ）により処理することによって脱保護することができ、続いて、ホスゲン又はＣＤＩにより処理すると、必要な生成物が得られる。

部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−が上で定義されている式（Ｍｍ）の基を表し、Ｒ^１ｍ及びＲ^２ｍがどちらも水素である、上の式（Ｉ）の化合物は、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−が式（Ｍｌ）の基を表す、式（Ｉ）の化合物の調製に関する上記のものと同様の多段工程手順によって、上に定義されている式（ＸＸＩＩＩ）の化合物及び上で定義されている式（ＸＸＩＶ）の化合物から調製することができる。

当業者であれば、部分−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−が上で定義されている、式（Ｍｆ）、（Ｍｇ）、（Ｍｈ）、（Ｍｉ）、（Ｍｋ）、（Ｍｌ）又は（Ｍｍ）の基を表し、Ｒ^１ｍ及び／又はＲ^２ｍが水素以外である、上の式（Ｉ）の化合物は、適切な場合、式Ｒ^１ｍ及び／又はＲ^２ｍの必要な置換基により置換されている式（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）又は（ＸＸＶＩ）の化合物の類似体から開始することにより調製することができることを理解するであろう。

上の式（ＸＸＩＩＩ）の中間体は、以下の工程：
（ｉ）上で定義されている式（Ｘ）の化合物とｔｅｒｔ−ブチルジカーボナートとを反応させること、
（ｉｉ）遷移金属触媒の存在下、これにより得られたＢＯＣ保護アミン誘導体とビニルトリフルオロホウ酸カリウムとを反応させること、
（ｉｉｉ）これにより得られたビニル置換化合物と四酸化オスミウム及び過ヨウ素酸ナトリウムとを反応させること、並びに
（ｉｖ）得られたアルデヒド誘導体をトリフルオロ酢酸により処理して、ＢＯＣ保護基の除去及び同時に起こる分子内環化を行うこと
を含む、多段工程手順により調製することができる。

上の手順の工程（ｉｉ）において使用される遷移金属触媒は、好適には、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体などのパラジウム触媒とすることができる。この反応は、適切な有機溶媒、例えば、１，４−ジオキサンなどの環式エーテル、及び水中、塩基、例えば炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属塩の存在下、高温で都合よく行われる。

上の手順の工程（ｉｉｉ）は、適切な有機溶媒、例えば、１，４−ジオキサンなどの環式エーテル、及び水中、周囲温度で都合よく行うことができる。

式（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）及び（ＸＸＶＩ）の出発原料が市販されていない場合、これらは、添付の実施例において記載されているものと同様の方法によって、又は当分野で周知の標準法によって調製することができる。

上のいずれかの方法から最初に得られる式（Ｉ）の化合物はいずれも、適宜、続いて、当分野から公知の技法によって式（Ｉ）のさらなる化合物に処理され得ることが理解されよう。

例として、ヒドロキシ基を含有している化合物は、塩基、例えば水素化ナトリウム、又は酸化銀の存在下、適切なハロゲン化アルキルで処理することによりアルキル化することができる。

ヒドロキシを含有している化合物は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）又は三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（ＢＡＳＴ）により処理することにより、対応するフルオロ置換化合物に変換することができる。ヒドロキシを含有している化合物は、（ｉ）酸化剤、例えば二酸化マンガンによる処理、及び（ｉｉ）これらにより得られたカルボニルの含有化合物のＤＡＳＴによる処理を含む２工程手順によって、対応するジフルオロ置換化合物に変換することができる。

Ｎ−Ｈ部分を含有している化合物は、アセトニトリルなどの有機溶媒中、通常、高温で；又は適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、臭化テトラブチルアンモニウムの存在下、塩基、例えば水酸化カリウムの存在下、周囲温度において；又は適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウムヨーダート（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｉｏｄａｔｅ）を使用して若しくは使用しないで、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、高温で；又は適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属塩の存在下、高温で、適切なハロゲン化アルキルにより処理することによってアルキル化することができる。Ｎ−Ｈ部分を含有している化合物は、還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、ホルムアルデヒドにより処理することによってメチル化することができる。

Ｎ−Ｈ部分を含有している化合物は、塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、通常、周囲温度で、適切な酸塩化物、例えば塩化アセチル、又は適切なカルボン酸無水物、例えば無水酢酸により処理することによってアシル化することができる。

Ｎ−Ｈ部分を含有している化合物は、通常、周囲温度で、塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、適切な塩化Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、例えば塩化メタンスルホニルにより、又は適切なＣ_１〜６アルキルスルホン酸無水物、例えばメタンスルホン酸無水物により処理することによって、窒素原子がＣ_１〜６アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルにより置換されている対応する化合物に変換することができる。

Ｎ−Ｈ部分を含有している化合物は、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、対応するハロゲン化Ｃ_１〜６アルコキシカルボニルにより処理することによって、窒素原子がＣ_１〜６アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニルにより置換されている、対応する化合物に変換することができる。

アミノ（−ＮＨ_２）によって置換されている化合物は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切なハロゲン化Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ_１〜６アルキルスルホニルにより処理することによって、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ、又はビス［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、例えば、ビス（メチルスルホニル）アミノにより置換されている対応する化合物に変換することができる。

したがって、アミノにより置換されている化合物は、式Ｒ^ｅ−ＳＯ_２Ｃｌの化合物により処理することによって、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｅにより置換されている対応する化合物に変換することができる。

同様に、ヒドロキシ（−ＯＨ）によって置換されている化合物は、適切なハロゲン化Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、例えば塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ_１〜６アルキルスルホニルにより処理することによって、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルオキシ、例えばメチルスルホニルオキシによって置換されている対応する化合物に変換することができる。

部分−Ｓ−を含有している化合物は、３−クロロ過安息香酸により処理することによって、部分−Ｓ（Ｏ）−を含有している対応する化合物に変換することができる。同様に、部分−Ｓ（Ｏ）−を含有している化合物は、３−クロロ過安息香酸により処理することによって、部分−Ｓ（Ｏ）_２−を含有している対応する化合物に変換することができる。或いは、部分−Ｓ−を含有している式（Ｉ）の化合物は、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）により処理することによって、部分−Ｓ（Ｏ）_２−を含有している対応する化合物に変換することができる。

芳香族性窒素原子を含有している化合物は、３−クロロ過安息香酸により処理することによって、対応するＮ−オキシド誘導体に変換することができる。

カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している化合物は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、好適な水素化ホウ素試薬、例えばトリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウムにより処理することによって、ＣＨ（ＯＨ）官能基を含有している対応する化合物に変換することができる。

Ｒ^１がハロゲン、例えばクロロ又はブロモを表す化合物は、適切に置換されているアリール若しくはヘテロアリールボロン酸、又は有機ジオール、例えばピナコール、１，３−プロパンパンジオール又はネオペンチルグリコールにより形成されるそれらの環式エステルにより処理することによって、Ｒ^１が、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール部分を表す、対応する化合物に変換することができる。この反応は、通常、適切な有機溶媒、例えば１，４−ジオキサン又はｎ−ブタノール中、及び場合により水中、遷移金属触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体又はトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート、並びに塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム、又はリン酸カリウムなどの無機塩基の存在下、高温で行われる。

Ｒ^１がハロゲン、例えばクロロ又はブロモを表す、化合物は、（ｉ）遷移金属触媒の存在下、ビス（ピナコラト）ジボロンとの反応、及び（ｉｉ）やはり遷移金属触媒の存在下で、これにより得られた化合物と、適切に官能基化されているハロ置換アリール又はヘテロアリール誘導体との反応を含む、２工程手順により、Ｒ^１が場合により置換されているアリール又はヘテロアリール部分を表す、対応する化合物に変換することができる。工程（ｉ）において使用する遷移金属触媒は、好適に、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）とすることができ、この反応は、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート及び酢酸カリウムの存在下で、都合よく行うことができる。工程（ｉｉ）において使用する遷移金属触媒は、好適に、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）とすることができ、この反応は、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート及びリン酸カリウムの存在下で、都合よく行うことができる。

Ｒ^１が２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニルを表す、化合物は、Ｒ^１が２−メトキシピリジニルを表す、対応する化合物を、高温でピリジン塩酸塩により処理することによって得ることができる。

Ｒ^１がエステル部分を表す、化合物は、一酸化炭素及び遷移金属触媒、通常、［１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）の存在下、Ｒ^１がハロゲン、例えばクロロである、対応する化合物と、塩基、例えば、炭酸ナトリウム及び好適なアルコールとを反応させることにより得ることができる。

Ｒ^１がシアノを表す、化合物は、Ｒ^１がハロゲン、例えばクロロである、対応する化合物と、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、遷移金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、シアン化亜鉛とを反応させることにより得ることができる。

一般に、−Ｃ＝Ｃ−官能基を含有している化合物は、水素ガスの雰囲気下、場合により、塩基、例えば水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下の存在下で、水素化触媒、例えば活性炭担持パラジウムで通常、処理することによる、接触水素化により、−ＣＨ−ＣＨ−官能基を含有している対応する化合物に変換することができる。

エステル部分を含有している化合物、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ_２〜６アルコキシカルボニル基は、酸、例えば塩酸などの無機酸で処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。

エステル部分を含有している化合物、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ_２〜６アルコキシカルボニル基は、代替として、塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択されるアルカリ金属水酸化物、又はナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドなどの有機塩基で処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。

カルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）部分を含有する化合物は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドなどの縮合剤の存在下、適切なアミンにより処理することにより、アミド部分を含有する対応する化合物に変換することができる。

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）部分を含有している化合物は、酸、例えば塩酸などの無機酸、又はトリフルオロ酢酸などの有機酸により処理することによって、Ｎ−Ｈ部分を含有している対応する化合物に変換することができる。

カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している化合物は、メチルマグネシウムブロミドにより処理することによって、−Ｃ（ＣＨ_３）（ＯＨ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。同様に、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している化合物は、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びフッ化セシウムにより処理することによって、−Ｃ（ＣＦ_３）（ＯＨ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している化合物は、ニトロメタンにより処理することによって、−Ｃ（ＣＨ_２ＮＯ_２）（ＯＨ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。

ヒドロキシメチル部分を含有している化合物は、デス−マーチンペルヨージナンなどの酸化剤で処置することによって、ホルミル（−ＣＨＯ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。ヒドロキシメチル部分を含有している化合物は、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムなどの酸化剤で処置することによって、カルボキシ部分を含有している対応する化合物に変換することができる。

アリール又はヘテロアリール部分を含有している化合物は、当業者に公知の方法により、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、それぞれ、Ｎ−クロロスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミドとの反応により、アリール部分又はヘテロアリール部分における水素原子がクロロ又はブロモにより置き換えられている、対応する化合物に変換することができる。

ジフルオロメトキシ基を有するアリール部分を含有している化合物は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）との反応により、アリール部分におけるジフルオロメトキシ基がヒドロキシ基により置き換えられている、対応する化合物に変換することができる。

アリール又はヘテロアリール部分を含有している化合物は、（ｉ）適切な溶媒、例えばアセトニトリル中のトリフルオロ酢酸による処理、及び（ｉｉ）Ｎａｔｕｒｅ、２０１１年、４８０巻、２２４頁においてＭｃＭｉｌｌａｎらにより記載されているものと同様の条件に従い、塩化トリフルオロメタンスルホニル、続いて、［４，４’−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，２’−ビピリジン］ビス−｛３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスファートの添加を含む、段階的手順によって、アリール部分又はヘテロアリール部分における水素原子がトリフルオロメチルにより置き換えられている、対応する化合物に変換することができる。

ホスファート（Ｃ_１〜６）アルキルにより置換されている化合物は、（ｉ）適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、ジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイトによる処理、続いて、過酸化水素による処理、及び（ｉｉ）Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００２年、６巻、１０９〜１１２頁において、Ｓ．Ｐ．Ｇｒｅｅｎらにより記載されているものと同様の方法に従い、適切な触媒、例えば活性炭担持パラジウムの存在下で、加圧下、例えば水素ガスを使用する水素化分解を含む、段階的手順によって、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルにより置換されている対応する化合物から調製することができる。ホスファート（Ｃ_１〜６）アルキルの塩により置換されている化合物は、好適なアルカリ金属塩基又はアルカリ土類金属塩基の存在下、工程（ｉｉ）を行うことにより調製することができる。同様に、ホスファート（Ｃ_１〜６）アルキルにより置換されている単離化合物は、当業者に公知の方法に従って、適切な溶媒中、好適な塩基、例えばアルカリ金属塩基若しくはアルカリ土類金属塩基、又はアンモニア又は有機アミンにより処理することによって、ホスファート（Ｃ_１〜６）アルキルの塩により置換されている対応する化合物に変換することができる。好適なアルカリ金属塩基は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムを含む。好適なアルカリ土類金属塩基は、水酸化カルシウムを含む。好適な有機アミンは、トリエチルアミンを含む。

（Ｃ_１〜６）アルキルホスファート（Ｃ_１〜６）アルキルにより置換されている化合物は、（ｉ）シアノエチルホスホロアミダイトと、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切なＣ_１〜６アルカノールとを反応させること、（ｉｉ）適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルによって置換されている関連化合物を添加すること、並びに（ｉｉｉ）Ｎａｍ，Ｎ−Ｈ．らのＢｉｏ−ｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４年、１２巻、６２５５頁、及びＷＯ２０１２／１７７７０７により記載されているものと同様の方法に従って、酸化、及びその後に適切な塩基により処理することを含む、段階的手順によって、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルにより置換されている対応する化合物から調製することができる。

スルファート（Ｃ_１〜６）アルキルにより置換されている化合物は、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２年、１９巻、４６９９頁において、Ｅ．Ｌａｃｋｏらにより記載されているものと同様の方法に従い、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルにより置換されている対応する化合物をピリジン：三酸化硫黄錯体により処理することによって、又はＷＯ２００４／０８７７２０に記載されているものと同様の方法に従い、トリエチルアミンの存在下、クロロスルホン酸により処理することによって調製することができる。

ホスファート−メトキシ（Ｃ_１〜６）アルキルにより置換されている化合物は、ＷＯ２０１２／１３５０８２に記載されているものと同様の方法に従い、適切な溶媒、例えば１，２−ジメトキシエタン中、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルにより置換されている対応する化合物と、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムとを反応させて、続いて、高温でのその後の脱アルキル化を伴う、クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファートを添加することにより調製することができる。

生成物の混合物が、本発明による化合物の調製に関する上記の方法のいずれかから得られる場合、所望の生成物は、適切な溶媒系と組み合わせて、例えば、シリカ及び／又はアルミナを利用する、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーなどの従来の方法によって、適切な段階で、それから分離することができる。

本発明による化合物の調製に関する上記の方法が、立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、慣用的な技法によって分離されてもよい。特に、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合、これは、鏡像異性体を分割するのに好適な任意の慣用的な手順を使用し、鏡像異性体の対応する混合物から生成することができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（Ｉ）の鏡像異性体の混合物と、例えばラセミ体と適切なキラル化合物、例えばキラル塩基との反応により生成することができる。次に、ジアステレオマーは、任意の好都合な手段、例えば、結晶化により分離することができ、所望の鏡像異性体は、ジアステレオマーが塩である場合、例えば、酸で処理することによって回収される。別の分割方法では、式（Ｉ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。さらに、所望の場合、特定の鏡像異性体は、上記の方法の１つにおいて、適切なキラル中間体を使用することにより得ることができる。或いは、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体に特異的な酵素による生物変換、例えば、エステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、次に、未反応エステル対掌体から鏡像加水分解された異性体として純粋な酸だけを精製することにより得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得るのが望ましい場合、クロマトグラフィー、再結晶化、及び他の慣用的な分離手順もまた、中間体又は最終生成物に使用することができる。或いは、望ましくない鏡像異性体は、当業者に公知の方法に従って、又は添付の実施例に記載されている方法に従って、酸又は塩基の存在下で、所望の鏡像異性体にラセミ化させることができる。

上の合成順序のいずれの間にも、いずれかの関連分子上の感受性又は反応性の高い基を保護することが必要である、及び／又は望ましいことがある。これは、有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ（編）、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３年、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年において記載されている保護基などの慣用的な保護基により達成することができる。これらの保護基は、任意の都合のよいその後の段階で、当分野から公知の方法を利用して除去することができる。

本発明による化合物は、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌとして公知の市販の、ＨＥＫ−２９３に由来するリポーター細胞系において、ＴＮＦαの活性を強力に中和する。この細胞系は、５つのＮＦーκβ結合部位に融合しているＩＦＮβ最小プロモーターの制御下で、ＳＥＡＰ（分泌型アルカリホスファターゼ）を発現する、安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαによって濃度依存的に刺激される。本発明の化合物は、本明細書においてリポーター遺伝子アッセイとも呼ばれるＨＥＫ−２９３バイオアッセイにおいて試験した場合、ＩＣ_５０値が、５０μＭ以下、一般には２０μＭ以下、通常、５μＭ以下、典型的には、１μＭ以下、好適には、５００ｎＭ以下、理想的には、１００ｎＭ以下、好ましくは、２５ｎＭ以下（当業者であれば、低いＩＣ_５０値ほど、活性が高い化合物であることを意味することを理解するであろう）を示す。

本発明によるある種の化合物は、本明細書に記載されている蛍光偏光アッセイで試験した場合、蛍光コンジュゲートがＴＮＦαへ結合するのを強力に阻害する。実際に、そのようなアッセイにおいて試験した場合、本発明の化合物は、５０μＭ以下、一般には、２０μＭ以下、通常、５μＭ以下、典型的には、１μＭ以下、好適には、５００ｎＭ以下、理想的には、１００ｎＭ以下、好ましくは２５ｎＭ以下（以前の通り、当業者であれば、低いＩＣ_５０値ほど、活性が高い化合物であることを意味することを理解するであろう）のＩＣ_５０値を示す。

実施例の化合物は、以下に記載されているアッセイの一方又は両方で試験された。

蛍光偏光アッセイ
化合物（Ａ）の調製
１−（２，５−ジメチルベンジル）−６−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（ピリジン−４−イル−メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（以後、「化合物（Ａ）」と呼ぶ）は、ＷＯ２０１３／１８６２２９の例４９９において記載されている手順により、又はそれと類似の手順により、調製することができる。

蛍光コンジュゲートの調製
化合物（Ａ）（２７．０２ｍｇ、０．０５３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。５（−６）カルボキシ−フルオレセインスクシニミルエステル（２４．１６ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：Ｃ１３１１）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解すると、鮮黄色溶液が得られた。上記の２つの溶液を、この混合物の色が赤になるまで、室温で混合した。この混合物を室温で撹拌した。混合した直後に、２０μＬの一定分量を抜き取り、１２００ＲＲ−６１４０ＬＣ−ＭＳシステムでＬＣ−ＭＳ分析を行うため、ＡｃＯＨ：Ｈ_２Ｏの８０：２０混合物に希釈した。クロマトグラムにより、保持時間１．４２分及び１．５０分という２つの近接した溶出ピークが示され、そのどちらも、５−及び６−置換カルボキシフルオロセイン基により形成された２つの生成物に対応する、質量（Ｍ＋Ｈ）^＋＝８６０．８ａｍｕであった。保持時間２．２１分のさらなるピークが、化合物（Ａ）に対応する、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０２．８ａｍｕの質量を有していた。未反応５（−６）カルボキシフルオレセインスクシニミルエステルのピークは観察されなかった。これらのピーク面積は、３つのシグナルに関して、２２．０％、３９．６％及び３１．４％であり、この時点で、所望の蛍光コンジュゲートの２つの異性体に６１．６％変換されていることを示した。さらに、２０μＬの一定分量を、数時間後、次に一晩撹拌した後に抽出し、ＬＣ−ＭＳ分析前に希釈してそれに供した。変換率は、これらの時間点で、それぞれ、７９．８％及び８８．６％と求まった。この混合物をＵＶ指向型分取ＨＰＬＣシステムで精製した。蓄えておいた精製済みフラクションを凍結乾燥して過剰な溶媒を除去した。凍結乾燥後、反応及び分取ＨＰＬＣ精製について、総収率５３％に相当する０．０２７ｍｍｏｌの蛍光コンジュゲートに等しい、オレンジ色固体（２３．３ｍｇ）が回収された。

ＴＮＦαへの蛍光コンジュゲートの結合阻害
化合物は、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０中で、蛍光コンジュゲートを添加する前に周囲温度で６０分間、ＴＮＦαと予めインキュベートすることにより、及び周囲温度で２０時間さらにインキュベートすることにより、５％ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度において、２５μＭから始めた１０種の濃度で試験した。ＴＮＦα及び蛍光コンジュゲートの最終濃度は、全アッセイ体積２５μＬで、それぞれ１０ｎＭ及び１０ｎＭであった。プレートは、蛍光偏光を検出することが可能なプレートリーダー（例えば、Ａｎａｌｙｓｔ ＨＴプレートリーダー、又はＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー）で読み取った。ＩＣ_５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおけるＸＬｆｉｔ（商標）（４つのパラメータのロジスティックモデル）を使用して算出した。

添付の実施例の化合物は、蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、５０μＭ又はそれより優れたＩＣ_５０値を示すことが分かった。

添付の実施例の化合物は、蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、一般には、約０．０１ｎＭ〜約５０μＭの範囲、通常、約０．０１ｎＭ〜約２０μＭの範囲、典型的には、約０．０１ｎＭ〜約５μＭの範囲、好適には、約０．０１ｎＭ〜約１μＭの範囲、理想的には、約０．０１ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲、適切には、約０．０１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲、好ましくは、約０．０１ｎＭ〜約２５ｎＭの範囲のＩＣ_５０値を示す。

リポーター遺伝子アッセイ
ＴＮＦα誘発性ＮＦ−κΒ活性化の阻害
ＴＮＦαによるＨＥＫ−２９３細胞の刺激により、ＮＦ−κΒ経路が活性化する。ＴＮＦα活性を決定するために使用したリポーター細胞系は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌは、５つのＮＦ−κＢ結合部位に融合するＩＦＮβ最小プロモーターの制御下で、ＳＥＡＰ（分泌型アルカリホスファターゼ）を発現する、安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαにより用量依存的に刺激され、ヒトＴＮＦαの場合、ＥＣ５０が０．５ｎｇ／ｍＬである。化合物は、１０ｍＭのＤＭＳＯ保存溶液（最終アッセイ濃度は０．３％ＤＭＳＯ）から希釈し、１０点の３倍段階希釈曲線（例えば、３０，０００ｎＭから２ｎＭの最終濃度）を作製した。希釈化合物は、３８４ウェルのマイクロタイタープレートに加える６０分前に、ＴＮＦαと予めインキュベートし、１８時間、インキュベートした。アッセイプレート中の最終ＴＮＦα濃度は０．５ｎｇ／ｍＬであった。ＳＥＡＰ活性は、比色定量用基質、例えば、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）又はＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）検出培地（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を使用して、上澄み液で決定した。化合物希釈液の阻害率は、ＤＭＳＯ対照と最大阻害（過剰な対照化合物による）との間で算出し、ＩＣ_５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおいてＸＬｆｉｔ（商標）（４つのパラメータのロジスティックモデル）を使用して算出した。

添付の実施例の化合物は、リポーター遺伝子アッセイにおいて試験した場合、すべてが、５０μＭ又はそれより優れたＩＣ_５０値を示すことが分かった。

添付の実施例の化合物は、リポーター遺伝子アッセイにおいて試験した場合、一般には、約０．０１ｎＭ〜約５０μＭの範囲、通常、約０．０１ｎＭ〜約２０μＭの範囲、典型的には、約０．０１ｎＭ〜約５μＭの範囲、好適には、約０．０１ｎＭ〜約１μＭの範囲、適切には、約０．０１ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲、理想的には、約０．０１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲、好ましくは、約０．０１ｎＭ〜約２５ｎＭの範囲のＩＣ_５０値を示す。

以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例示している。

略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥｔＯＨ：エタノール ＤＥＡ：ジエタノールアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＡＤ：ジイソプロピル（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボキシラート
ローソン試薬：２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジチオン
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
第２世代のＸＰｈｏｓ触媒前駆体：クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ｈ：時間 ｒ．ｔ．：室温
Ｍ：質量 ＲＴ：保持時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化

分析条件
ＮＭＲスペクトルはすべて、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚのどちらか一方で得た。

空気又は水分に敏感な試薬を含む反応はすべて、乾燥溶媒及びガラス器具を使用して、窒素雰囲気下で行った。

ＬＣＭＳデータ決定
方法１
ＱＤＡ Ｗａｔｅｒｓ単一四重極質量分析計をＬＣ−ＭＳ分析に使用する。
この分光計は、ＥＳＩ源、及びダイオードアレイ検出器（２１０〜４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｃｌａｓｓｉｃを装備している。
データは、酸性溶出による、ポジティブモードでのｍ／ｚ ５０〜１０００の全ＭＳ走査で得る。
逆相分離は、塩基性溶出用の、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラム上で、４５℃で行う。
勾配溶出は、以下により行う：
Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋５０μＬ ＮＨ_４ＯＨ（溶媒Ａ）
アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋５０μＬ ＮＨ_４ＯＨ（溶媒Ｂ）
勾配プログラム：
ＨＰＬＣ流速：０．４ｍＬ／分〜０．４ｍＬ／分
注入容量：１μＬ
ＭＳにおける全流量。
時間（分） Ａ（％） Ｂ（％） 流量（ｍＬ／分）
０ ９９ １ ０．４
０．３ ９９ １ ０．４
３．２ ０ １００ ０．４
３．２５ ０ １００ ０．５
４ ０ １００ ０．５
４．１ ９９ １ ０．４
４．８ ９０ １ ０．４

方法２
ＱＤＡ Ｗａｔｅｒｓ単一四重極質量分析計をＬＣ−ＭＳ分析に使用する。
この分光計は、ＥＳＩ源、及びダイオードアレイ検出器（２１０〜４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈｃｌａｓｓを装備している。
データは、酸性溶出による、ポジティブモードでのｍ／ｚ ５０〜１０００の全ＭＳ走査で得る。
逆相分離は、酸性溶出用の、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラム上で、４５℃で行う。
勾配溶出は、以下により行う：
水（溶媒Ａ）
アセトニトリル（溶媒Ｂ）
水／アセトニトリル／ギ酸０．５％（溶媒Ｃ）
勾配プログラム：
ＨＰＬＣ流速：０．６ｍＬ／分〜０．７ｍＬ／分
注入容量：１μＬ
ＭＳにおける全流量。
時間（分） Ａ（％） Ｂ（％） Ｃ（％） 流量（ｍＬ／分）
０ ９０ ０ １０ ０．６
０．３ ９０ ０ １０ ０．６
３．２ ０ ９０ １０ ０．６
３．２５ ０ ９０ １０ ０．７
４ ０ ９０ １０ ０．７
４．１ ９０ ０ １０ ０．６
５．４ ９０ ０ １０ ０．６

方法３
方法名 Ｓ
機器 Ａｇｉｌｅｎｔ ６８９０Ｎ；カラム：ＲＸｉ−５ＭＳ ２０ｍ、ＩＤ １８０μｍ、ｄｆ ０．８μｍ
平均速度 ５０ｃｍ／ｓ；キャリアガス：Ｈｅ
初期温度 ６０℃；初期時間：１．５分；溶媒遅延：１．３分
速度 ５０℃／分；最終温度：２５０℃；最終時間３．７分
スプリット比 ２０：１；インジェクター温度：２５０℃；注入容量１μＬ
検出 ＭＳＤ（ＥＩ−ポジティブ）；検出温度：２８０℃；質量範囲５０〜５５０
検出 ＦＩＤ；検出器温度：３００℃

方法４
方法名 ＳＣ＿ＡＣＩＤ．Ｍ
カラム Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３０×２．１ｍｍ、３．５μｍ）
流量 １ｍＬ／分；カラム温度：３５℃
溶離液Ａ アセトニトリル中、０．１％ギ酸
溶離液Ｂ 水中、０．１％ギ酸
直線勾配 ｔ＝０分、５％Ａ；ｔ＝１．６分、９８％Ａ；ｔ＝３分、９８％Ａ
後時間 １．３分
検出 ＤＡＤ（２００〜３２０ｎｍ）
検出 ＰＤＡ（２００〜４００ｎｍ）
検出 ＭＳＤ（ＥＳＩポジティブ／ネガティブ）質量範囲：１００〜８００
検出 ＥＬＳＤ（Ａｌｌｔｅｃｈ３０００）：ガス流量１．５ｍＬ／分、ガス温度４０℃

異なる分析条件が使用されると、ＬＣＭＳは、異なる保持時間（ＲＴ）が得られ得ることが当業者に明白となろう。

方法５
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中、１０ｍＭのギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流速１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９６．００ ４．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９６．００ ４．００

方法６
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中、１０ｍＭのギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流速１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９６．００ ４．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９６．００ ４．００

方法７
カラム： Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中、１０ｍＭのギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流速 ポンプ１：１ｍＬ／分；流速 ポンプ２：０．５ｍＬ／分
ポンプ１： ポンプ２：
時間 Ａ％ Ｂ％ 時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．１０ ４．９０ ０．１０ ５．００ ９５．００
４．００ ５．００ ９５．００ １．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００ １．１０ ９５．００ ５．００
５．１０ ９５．１０ ４．９０

方法８
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、２．０ｍｍ×５０ｍｍ、３μｍカラム
移動相Ａ：２ｍＭの炭酸水素アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配プログラム：流速１．０ｍＬ／分
カラム温度：６０℃
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９９．００ １．００
１．８０ ０．００ １００．００
２．１０ ０．００ １００．００
２．３０ ９９．００ １．００

方法９
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標）ＣＳＨ（商標）Ｃ１８、２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍ
移動相Ａ：水酸化アンモニウムを用いて、ｐＨ１０に修正した２ｍＭの炭酸水素アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配プログラム：流速０．６ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
５．３０ ０．００ １００．００
５．８０ ０．００ １００．００
５．８２ ９５．００ ５．００

方法１０
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中、１０ｍＭのギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流速 ポンプ１：１ｍＬ／分；流速 ポンプ２：０．５ｍＬ／分
ポンプ１： ポンプ２：
時間 Ａ％ Ｂ％ 時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００ ０．１０ ５．００ ９５．００
４．００ ５．００ ９５．００ １．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００ １．１０ ９５．００ ５．００
５．１０ ９５．００ ５．００

方法１１
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ、Ｃ１８、２．０×１００ｍｍ、３μｍ
移動相Ａ：水酸化アンモニウムを用いて、ｐＨ１０に修正した２ｍＭの炭酸水素アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配プログラム：流速０．６ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
５．５０ ０．００ １００．００
５．９０ ０．００ １００．００
５．９２ ９５．００ ５．００

方法１２
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ、Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
移動相Ａ：水中、１０ｍＭのギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流速０．７ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９８．００ ２．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９８．００ ２．００

方法１３
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ、Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
移動相Ａ：水中、１０ｍＭのギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流速０．７ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９８．００ ２．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９８．００ ２．００

分取ＨＰＬＣ−ＭＳ
方法１
２５４５ポンプ、２９９８ＰＤＡ、２７６７フラクションコレクター及びＷａｔｅｒｓ３１００ＭＳを備えたＷａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘシステム
ｐＨ３＿３５＿５０フォーカスグラジエント、逆相。
Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１００ｍｍ、５μｍ。
溶媒Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
時間（分） ％Ａ ％Ｂ
０ ９０ １０
２．３ ６５ ３５
１１ ５０ ５０
１１．５ ５ ９５
１３ ５ ９５
１３．２ ９０ １０
流速：１９ｍＬ／分（＋１ｍＬ／分アセトニトリルＡＣＤ）
カラム温度：周囲

方法２
２５４５ポンプ、２９９８ＰＤＡ、２７６７フラクションコレクター及びＷａｔｅｒｓ３１００ＭＳを備えたＷａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘシステム
ｐＨ１０＿３５＿３０フォーカスグラジエント、逆相。
Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１００ｍｍ、５μｍ。
溶媒Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ
時間（分） ％Ａ ％Ｂ
０ ９０ １０
２．３ ６５ ３５
１１ ５０ ５０
１１．５ ５ ９５
１３ ５ ９５
１３．２ ９０ １０
流速：１９ｍＬ／分（＋１ｍＬ／分アセトニトリルＡＣＤ）
カラム温度：周囲

方法３
ｐＨ１０ ３５＿５０勾配、逆相
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｐｈｅｎｙｌ、５μｍ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ
溶媒Ａ：水中、１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ６５．００ ３５．００
２．５０ ６５．００ ３５．００
１１．００ ５０．００ ５０．００
１１．５０ ５．００ ９５．００
１３．００ ６５．００ ３５．００
流速：１９ｍＬ／分

方法４
２９９６ＰＤＡを備えたＷａｔｅｒｓ ＵＶシステム
カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍカラム
稼働時間：４０分、イソクラティック勾配
溶媒：１００％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）
流速：１０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃、稼働時間４０分

方法５
ｐＨ１０ ２５＿４０勾配、逆相
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、５μｍ ＯＢＤ、１９×１００ｍｍ
移動相Ａ：水中、１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ７５．００ ２５．００
２．５０ ７５．００ ２５．００
１１．００ ６０．００ ４０．００
１１．５０ ５．００ ９５．００
１３．００ ７５．００ ２５．００
流速：１９ｍＬ／分

方法６
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８、１０μｍ ＯＢＤ（商標）、３０×１００ｍｍ
移動相Ｂ：１０分間かけて、水（０．２％水酸化アンモニウム）中、３０〜９５％アセトニトリル（０．２％水酸化アンモニウム）
ＵＶ：２１５及び２５４ｎｍ
流速：４０ｍＬ／分

中間体１

２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１２８．２ｍｍｏｌ）に、０℃で水酸化カリウム（７１．７ｇ、１２８２ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、０℃でジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホナート（３６．４ｍＬ、２０５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌して、次いで、水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。有機層を水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。有機層を減圧下で蒸発させた。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１３．９ｇ、５３％）を黄色油状物として得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 10.46 (s, 1H), 7.49 (t, J 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.61 (t, 1H).

中間体２

Ｎ−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチレン｝−（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
０℃において、中間体１（２０ｇ、９７．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に（Ｓ）−（−）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（１２．９２ｇ、１０６．７９ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（６１．７３ｇ、２９１．２ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＨＰＯ_４（５０．６ｇ、２９１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間、撹拌し、次いで、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。有機層を水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濾過し、減圧下で蒸発させて、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（２０ｇ、８７％）を黄色油状物として得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.90 (s, 1H), 7.45-7.32 (m, 2H), 7.29-7.15 (m, 1H), 6.82-6.34 (m, 1H), 1.29 (s, 9H). LCMS (ES+) 309.90 (M+H)⁺, RT 2.73分.

中間体３

エチル（３Ｒ）−３−｛［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート
亜鉛粉末（１５０ｇ）を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌して、デカンテーションした。亜鉛粉を水（３×５００ｍＬ）で洗浄して、デカンテーションした。粉末を、アセトン（３×５００ｍＬ）でさらに洗浄して、デカンテーションし、真空下で乾燥した。乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の得られた活性化亜鉛粉（１０５ｇ、１６１８ｍｍｏｌ）に、ＣｕＣｌ（１９．２ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間、還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のブロモ酢酸エチル（４５ｍＬ、４０４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体２（５０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌し、次いで、セライトに通して濾過して、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で洗浄した。有機層を１Ｎクエン酸（５００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（５９ｇ、９２％）を黄色油状物として得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.29-7.21 (m, 2H), 7.05 (d, J 7.3 Hz, 1H), 6.82-6.34 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.18-4.02 (m, 2H), 3.25 (dd, J 15.6, 7.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J 15.3, 7.5 Hz, 1H), 1.31-1.11 (m, 12H).

中間体４

エチル（３Ｒ）−３−アミノ−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート塩酸塩
中間体３（３２ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル：エタノール混合物（２：１、７５ｍＬ）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）とすり混ぜて、表題化合物（２２ｇ、９３％）を黄色固体として得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.93 (d, J 6.2 Hz, 2H), 7.32-7.10 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.08 (q, J 7.0 Hz, 2H), 3.36 (dd, J 16.5, 7.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J 16.5, 7.8 Hz, 1H), 1.34 (t, J 7.1 Hz, 3H).

中間体５

エチル（３Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ニトロアニリノ）−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート
中間体４（９．３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１１．７３ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（７．４ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１２．５ｇ、９０％）を黄色油状物として得た。LCMS方法1 (ES+) 493 (M+H)⁺.

中間体６

（３Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ニトロアニリノ）−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパナール
中間体５（１２．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（５０．８ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、濾過して減圧下で蒸発させた。粗製物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（９．０ｇ、８０％）を黄色油状物として得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 9.80 (d, J 1.3 Hz, 1H), 8.78 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J 3.2 Hz, 2H), 7.21-7.08 (m, 1H), 6.81-6.66 (m, 2H), 5.93 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 2H), 3.12 (dd, J 17.9, 5.2 Hz, 1H).

中間体７

（４Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−ニトロアニリノ）−４−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（トリメチルシリルオキシ）ブタンニトリル
中間体６（９．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、ＺｎＩ_２（０．６４ｇ、２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（５．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層の蒸発後、表題化合物（９．０ｇ、粗製物質）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。

中間体８

（１Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
中間体７（９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ_２（１５．６ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで、水でクエンチして、１Ｎ ＫＯＨを使用してｐＨ８へ塩基性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、次いで、ヘキサン：ＥｔＯＡｃとすり混ぜて、表題化合物（３．０ｇ、４３％）を黄色固体として得た。LCMS方法1 (ES+) 431 (Br⁸¹/Cl³⁵及び/又はBr⁷⁹/Cl³⁷) (M+H)⁺.

中間体９及び１０

中間体９
（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
中間体１０
（１Ｒ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
中間体８（１２．５ｇ）を、以下の条件下で、分取ＳＦＣクロマトグラフィーに供した：Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤカラム（カラムサイズ：５０×２６６ｍｍ、流量：３６０ｍＬ／分、注入：２０ｍｇ、頻度：４分、２５℃、ＣＯ_２＋２０％ＭｅＯＨ）。

こうして分離したピークは、以下の分析条件下で分析した：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（カラムサイズ：２５０×４．６ｍｍ、流量１ｍＬ／分、３０℃、０．１％ＤＥＡを含有する１００％メタノールを使用）。

中間体９（３．６３ｇ、２９％）を、第３の溶出ジアステレオマー（ＲＴ、５．４分）として単離した。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 7.57 (m, 2.3H), 7.45 (m, 0.8H), 7.35 (d, J 8.0 Hz, 0.6H), 7.26 (m, 1H), 7.17 (m, 0.3H), 6.83 (t, J 72.5 Hz, 1H), 6.69 (br s, 1H), 6.15 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.67 (m, 1H)回転異性体の7:3混合物として. LCMS方法2 (ES+) 429.1/431.1/433.1 (M+H)⁺, RT 4.31分.

第２の溶出ジアステレオマー（ＲＴ、４．７分）を採集し、以下の条件下、分取ＳＦＣクロマトグラフィーに供した：Ｗｈｅｌｋｏ ０１（Ｒ，Ｒ）カラム（カラムサイズ：５０×２２７ｍｍ、流量：３６０ｍＬ／分、注入：６９０ｍｇ、頻度：５．５分、２５℃、ＣＯ_２＋２０％ＥｔＯＨ）。

こうして分離したピークは、以下の分析条件下で分析した：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（カラムサイズ：２５０×４．６ｍｍ、流量：１ｍＬ／分、３０℃、０．１％ＤＥＡを含有する５０：５０ヘプタン／イソプロピルアルコールを使用）。

第２の溶出ジアステレオマー（ＲＴ５．９分）により、合わせたフラクションを蒸発した後に、中間体１０（４．４６ｇ、３６％）が得られた。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 7.55 (m, 3.4H), 7.31 (m, 1.4H), 7.12 (d, J 7.8 Hz, 0.6H), 7.03 (t, J 73.0 Hz, 0.6H), 6.89 (s, 0.6H), 6.81 (s, 0.4H), 6.32 (dd, J 8.4, 5.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J 6.6 Hz, 1H), 5.32 (m, 0.6H), 5.26 (t, J 6.9 Hz, 0.4H), 3.13 (m, 1H), 2.93 (m, 1H)回転異性体の6:4混合物として. LCMS方法2 (ES+) 429.1/431.1/433.1 (M+H)⁺, RT 4.40分.

中間体１０

（１Ｒ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール − 代替手順
中間体９（３．６３ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．６６ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を、窒素の不活性雰囲気下、無水ＴＨＦ（３４ｍＬ）に可溶化した。酢酸（０．５ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２．６２ｍＬ、１２．６２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、滴下添加した。反応混合物を室温にゆっくりと加温し、室温で２時間維持した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで、濾過して真空下で濃縮した。得られた物質（３．６ｇ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に可溶化した。炭酸カリウム（１．１ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解した。有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、濾過して真空下で濃縮して、表題化合物（４．９ｇ、粗製）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。LCMS方法1 (ES⁺) 429/431/433 (M+H)⁺, RT 2.46分.

中間体１１

ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）｛１−メチル−１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］エトキシ｝シラン
２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１１．７６ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（７．８９ｇ、１１５．９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を８５℃で４日間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）を添加し、次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次に、濾過して真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１２．０ｇ、８４％）を透明な油状物として得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 9.04 (s, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.40 (s, 12H), 0.94 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).

中間体１２

（１Ｒ，３Ｓ）−７−（２−｛１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−メチルエチル｝ピリミジン−５−イル）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
中間体１０（４．４６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、中間体１１（３．９２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．０７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を管に入れて、これにアルゴンを充填した。脱気した１，４−ジオキサン（３７ｍＬ）及び脱気した水（３．７ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを室温で５分間撹拌した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を予め９０℃に加熱した撹拌プレートに置き、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（５．７ｇ、９２％）を得た。LCMS方法2 (ES+) 601.3/603.2 (M+H)⁺, RT 3.64分.

中間体１３

（１Ｒ，３Ｒ）−７−（２−｛１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−メチルエチル｝ピリミジン−５−イル）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−アミン
中間体１２（１１．１８ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）を乾燥したトルエン（３４ｍＬ）に懸濁した。ジフェニルホスホリルアジド（５．０ｍＬ、２４．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．６２ｍＬ、２４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に到達させて、室温で２時間撹拌し、次いで、５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで脱水して、濾過して真空下で濃縮した。粗残渣をＴＨＦ（１７２ｍＬ）と水（１７ｍＬ）の混合物に溶解した後、トリメチルホスフィンのトルエン溶液（１Ｍ、３４．６ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ_３）により精製して、表題化合物（７．０ｇ、６１％）を得た。LCMS方法1 (ES+) 600.3/602.3 (M+H)⁺, RT 3.49分.

中間体１４

（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体１３（７．００ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．１８ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ−１３３、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ製）（１．４３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を脱気（窒素）した１，４−ジオキサン（９５ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物を、５気圧のＣＯガス下、１５０℃で一晩加熱した。反応混合物をセライト上で濾過し、セライトをエタノールで徹底的に洗浄した。揮発物を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＨ）により精製して、表題化合物（３．２ｇ、６２％）を白色固体として得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.23 (d, J 6.8 Hz, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.32 (dd, J 5.9, 3.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J 51.9, 43.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (dd, J 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (m, 3H), 6.47 (d, J 7.1 Hz, 1H), 4.99 (t, J 6.8 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.85 (d, J 13.4 Hz, 1H), 1.76 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 0.01 (s, 6H). LCMS方法1 (ES+) 592.3 (M+H)⁺, RT 3.43分.

中間体１５

（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−チオン
中間体１４（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）に溶解した後、ローソン試薬（１１４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）で溶出するシリカゲルのパッドに通して濾過した。揮発物を真空中で除去して、表題化合物（１９５ｍｇ）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく利用した。LCMS方法2 (ES+) 608 (M+H)⁺, RT 3.74分.

中間体１６

（８Ｒ，１５Ｒ）−１１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−７−（ジフルオロメトキシ）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］イミダゾ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン
中間体１５（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び１−ブタノール（０．４ｍＬ）を１０ｍＬのマイクロ波用管に入れた。混合物を、マイクロ波照射下、１８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（酸性条件）により精製した。得られた物質をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）で希釈した。２つの相を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（１０ｍｇ、３３％）をベージュ色固体として得た。LCMS方法4 (ES+) 615 (M+H)⁺, RT 3.54分.

中間体１７

（８Ｒ，１５Ｒ）−１１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−７−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン
１−ブタノール（０．７ｍＬ）中の中間体１５（９２．４ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及び４Åのモレキュラーシーブ（４６ｍｇ）の懸濁液に、アセチルヒドラジン（０．１３ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で一晩撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。層を分離して、水層をＤＣＭ（２×２ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を塩基性逆相分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物（４２ｍｇ、４４％）を得た。LCMS方法3 (ES+) 630.2 (M+H)⁺, RT 3.21分. LCMS方法4 (ES+) 630 (M+H)⁺, RT 3.64分.

中間体１８

（８Ｒ，１５Ｒ）−１１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−７−（ジフルオロメトキシ）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン
１−ブタノール（２ｍＬ）中の中間体１５（３０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び４Åのモレキュラーシーブ（１５２ｍｇ）の懸濁液に、ホルミルヒドラジン（０．３５ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で一晩撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）及びブラインでさらに洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（９４ｍｇ、３０％）を得た。LCMS方法3 (ES+) 616 (M+H)⁺, RT 5.67分.

中間体１９

（８Ｒ，１５Ｒ）−１１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−７−（ジフルオロメトキシ）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１−オール
１−ブタノール（２ｍＬ）中の中間体１５（１４１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び４Åのモレキュラーシーブ（７０ｍｇ）の懸濁液に、メチルＮ−アミノカルバマート（０．２４ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で一晩撹拌し、次いで、セライトに通して濾過して、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）ですすいだ。濾液を水（１ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＬＣＭＳ（塩基性、方法２）により精製して、表題化合物（３８ｍｇ、２６％）を得た。LCMS方法3 (ES+) 632 (M+H)⁺, RT 3.41分.

中間体２０

（１Ｒ，３Ｓ）−７−クロロ−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドから始め、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンの代わりに４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを利用し、中間体２〜１０に関して記載されているものと同様の工程の順序で調製した。

中間体２１

｛（１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−イル｝オキシ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
中間体２０（２０ｇ、４６．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（３．９６ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（８．３２ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、反応混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水して、次いで、濾過して真空中で濃縮して、表題化合物（２５．２ｇ、９９％）を白色固体として得た。LCMS方法3 (ES+) 543/545/547 (M+H)⁺, RT 3.47分.

中間体２２

ｔｅｒｔ−ブチル（｛（１Ｒ，３Ｓ）−７−クロロ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−ビニルフェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−イル｝オキシ）（ジメチル）シラン
１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の脱気した混合物中の中間体２１（１．０７ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（３８５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２９ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（８１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱し、次いで、セライトに通して濾過して、ＥｔＯＡｃですすいで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して濃縮乾固した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（８６９ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。LCMS方法3 (ES+) 491 (M+H)⁺, RT 3.55分.

中間体２３

２−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の中間体２２（８６９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で過ヨウ素酸ナトリウム（１．１５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（０．８９ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（飽和水溶液）及びブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（３３６ｍｇ、３６％）を得た。LCMS方法3 (ES+) 493 (M+H)⁺, RT 3.32分.

中間体２４

（１Ｒ，３Ｓ）−７−クロロ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−エチニルフェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
中間体２３（３３６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌したメタノール（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１９０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、続いてジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホナート（０．２０ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、濃縮して、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで脱水し、次に、濾過して真空中で蒸発させた。粗残渣を分取ＬＣＭＳ（塩基性、方法２）により精製して、表題化合物（６７ｍｇ、２６％）を得た。LCMS方法3 (ES+) 375 (M+H)⁺, RT 2.42分.

中間体２５

（１Ｒ）−３−アジド−７−クロロ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−エチニルフェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
中間体２４（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（０．６７ｍＬ）溶液に、０℃でジフェニルホスホリルアジド（０．０９ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０３７ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄して、次に、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して濃縮乾固した。粗残渣を分取ＬＣＭＳ（塩基性、方法２）により精製して、表題化合物（４９ｍｇ、６９％）を得た。LCMS方法3 (ES+) 400 (M+H)⁺, RT 2.67分.

中間体２６

ｔｅｒｔ−ブチル（｛（１Ｒ，３Ｓ）−７−クロロ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−イル｝オキシ）（ジメチル）シラン
中間体２１（８００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４５７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４３７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを１００℃で一晩加熱した。周囲温度に冷却した後、４−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルイミダゾール（３７４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３５５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及び水（０．２２ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、９５℃で一晩撹拌した。粗製反応混合物を部分的に、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、７５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表題化合物（３６２ｍｇ、４５％）をベージュ色固体として得た。LCMS方法3 (ES+) 545.1 [M+H]⁺, RT 3.05分.

中間体２７

（１Ｒ，３Ｓ）−７−クロロ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
中間体２６（１７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．７５ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、次いで、水を添加することによりクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して真空で濃縮して、表題化合物（１２２ｍｇ、８８％）を黄色ガラス状物として得た。LCMS方法3 (ES+) 431 (M+H)⁺, RT 2.10分.

中間体２８

（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−アミン
中間体２０（５ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）をトルエン（２２ｍＬ）に懸濁させて、０℃に冷却した後、ジフェニルホスホリルアジド（３．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温して２時間、続いて４５℃で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、トリメチルホスフィン（トルエン中１Ｍ溶液、１７．４６ｍＬ、１７．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を０．２Ｍ水性ＨＣｌ（３×２００ｍＬ）で抽出した。撹拌しながら、ｐＨが１０に向上するまで、１０％ＮａＯＨ水溶液を添加しながら、合わせた酸性層を氷浴中で撹拌した。撹拌をさらに１５分間継続し、沈殿を完了させた。沈殿物を濾過して、水（２０ｍＬ）ですすぎ、次に、吸引下、１０分間乾燥した後、高真空下で一晩乾燥して、表題化合物（３．９２ｇ、７８％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS方法1 (ES+) 428/430 (M+H)⁺, RT 1.96分.

中間体２９

（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体２８（３．７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、活性化済み４Åのモレキュラーシーブ粉末（１．２ｇ）及び炭酸カリウム（１３ｍｍｏｌ）、続いてジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）（０．３５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのガラス製Ｐａｒｒ反応容器に入れた。反応器を、３回、排気してアルゴンを再充填した後、無水ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）を添加し、続いてフェノール（ＤＭＳＯ中５Ｍ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を３サイクルの真空／アルゴン、続いて、３サイクルの真空／ＣＯにより脱気して、最終的に１ｂａｒのＣＯ圧にした。混合物を撹拌して、ＣＯ雰囲気下、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を３０℃に冷却し、次いで、反応容器を開放して、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をセライトパッドに通して濾過して、追加のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でよく洗浄した。濾液を真空中で蒸発させた。得られた緑色油状物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を水、飽和炭酸カリウム水溶液及びブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで、濾過して蒸発乾固した。得られた緑色固体（３．６５ｇ）をＥｔＯＡｃとすり混ぜ、次いで、濾過してジエチルエーテルですすぐいで、表題化合物（１．０６ｇ、３３％）を灰色固体として得た。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.12 (d, J 6.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J 7.0, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 5H), 7.20 (dd, J 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J 7.1 Hz, 1H), 4.87 (dd, J 6.7, 6.7 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.72 (d, J 13.4 Hz, 1H). LCMS方法1 MH⁺ m/z 376, RT 1.90分.

中間体３０

（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−チオン
トルエン（５０ｍＬ）中の中間体２９（１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ローソン試薬（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて、最少量のＥｔＯＡｃに希釈した。沈殿物を濾過して、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）ですすぎ、次いで、濾液を真空で濃縮して、表題化合物（１．０ｇ、９６％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく利用した。LCMS方法3 (ES+) 392 (M+H)⁺, RT 2.48分.

中間体３１

（８Ｒ，１５Ｒ）−１１−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン
１−ブタノール（６．５ｍＬ）中の中間体３０（９３０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及び４Åのモレキュラーシーブ（３５０ｍｇ）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸ヒドラジド（３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で一晩撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離し、有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）及びブラインでさらに洗浄して、次いで、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物質を塩基性逆相ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物（３０１ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。LCMS方法3 (ES+) 468 (M+H)⁺, RT 2.67分.

中間体３２

（８Ｒ，１５Ｒ）−１１−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン
中間体１７に関して記載した手順に従い、中間体３０（６６２ｍｇ、１．６９０ｍｍｏｌ）から調製した。粗製物質を分取ＬＣＭＳ（塩基性、方法２）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、３１％）を得た。LCMS方法3 (ES+) 414/416 (M+H)⁺, RT 3.61分.

中間体３３

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−１−メチルエチル］カルバマート
２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）プロパン−２−アミン（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後に、溶媒を真空中で除去して、表題化合物（３００ｍｇ、９２％）をオレンジ色ガム状物として得た。LCMS方法3 (ES+) 338.0/340.0 (M+Na)⁺, RT 1.88分.

中間体３４

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−メチル−１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］エチル｝カルバマート
ビス（ピナコラト）ジボロン（４．５５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、中間体３３（３．７０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．６４ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（１．０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）を反応容器に入れて、窒素で脱気した。混合物を１０５℃で１時間加熱した後、周囲温度に冷却した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで、濾過して真空中で蒸発させて、表題化合物（３．６ｇ、８０％粗製）を得、これをさらに精製することなく利用した。LCMS方法3 364 (M+Na)⁺, RT 1.04分.

中間体３５

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−イル）カルバマート
脱気（窒素）した１，４−ジオキサン（０．３５ｍＬ）及び水（０．０３５ｍＬ）中の中間体３２（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（８．６３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（４２．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（８．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、脱気した１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の中間体３４（７０．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃で一晩加熱し、次いで、周囲温度に冷却して、無水硫酸マグネシウムのパッドに通して濾過して、１，４−ジオキサン（３×２ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空中で蒸発させて、粗残渣をさらに精製することなく利用した。LCMS方法2 615.29 (M+H)⁺, RT 2.41分.

中間体３６

（Ｒ）−Ｎ−シクロブチリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
シクロブタノン（５０ｇ、７１３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８２ｇ、６７９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１４００ｍＬ）溶液に、Ｎ_２雰囲気下、室温で、チタン（ＩＶ）エトキシド（２１５ｍＬ、１０１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解し、次いで、溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。得られた濃厚な懸濁液をセライト上で濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（約１Ｌ）で洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、濾過して真空中で濃縮した。粗残渣（１０４ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン：ＥｔＯＡで３：１から１：１の比で溶出）により精製して、表題化合物（８３．５ｇ）を得た。LCMS方法3 (ES+) 117.1 (M-^tBu), RT 4.15分.

中間体３７

（Ｒ）−Ｎ−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
−７８℃で、Ｎ_２雰囲気下、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１２９ｇ、４５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０００ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ）（１８２ｍＬ、４５６ｍｍｏｌ）を、１５分間かけて滴下添加した。−７８℃で２０分後、中間体３６（７７．５ｇ、４４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液を３０分間かけて、滴下添加した。反応混合物を−７８℃で撹拌し、一晩−２０℃に加温した。混合物を氷／水（１Ｌ）に注ぎ入れ、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１Ｌ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空中で濃縮した。ヘプタン中１５〜６０％ＥＯＡｃで溶出する、シリカゲル（２ｋｇ）上のクロマトグラフィーにより粗製物質を精製して、表題化合物（３９．２ｇ、２６％）を得た。LCMS方法4 (ES+) 332/334 (M+H), RT 1.86分.

中間体３８

１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブチルアミン塩酸塩
中間体３７（５．６６ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍ、１００ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（２０：１、１００ｍＬ）と共に超音波処理した。沈殿物が形成し、次に、混合物を濾過して、ジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）ですすいだ。固体を真空中で乾燥して、表題化合物（４．１ｇ、９１％）を薄黄色固体として得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.15 (s, 2H), 9.00 (s, 3H), 2.69-2.54 (m, 4H), 2.27-2.01 (m, 2H).

中間体３９

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブチル］カルバマート
２−メチルテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の中間体３８（８．１７ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（７．４０ｇ、３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．２ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０〜５℃で、３０分間撹拌し、次いで、周囲温度に到達させ、２．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配し、次いで、層を分離した。有機相を２５％ブライン（５×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空中で濃縮した。粗製固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（９．２４ｇ、７９％）をオフホワイトの固体として得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.78 (s, 2H), 5.80-5.63 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.66-2.53 (m, 2H), 2.21-2.04 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). LCMS方法1 (ES+) 350/352 (M+Na), RT 2.20分.

中間体４０

ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝シクロブチル）カルバマート
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体３２（１８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をビス（ピナコラト）ジボロン（１７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１７．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）と一緒に、マイクロ波用管に添加した。反応混合物を１０分間脱気して、次いで、マイクロ波照射下、１４０℃で３時間加熱した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、次いで、反応混合物をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を分離相フィルターに通して濾過して、溶媒を蒸発させた。粗製物質を中間体３９（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１３．８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）及び水（０．１９ｍＬ）に懸濁させて、脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１６．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で３時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。粗製混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、分離相フィルターに通すことにより乾燥した。溶媒を真空中で除去した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ０〜１００％、次いで、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ０〜１５％）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た。LCMS方法1 627 (M+H)⁺, RT 1.17分.

中間体４１

（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
ガラスにより内張りされているステンレス鋼製Ｐａｒｒ容器中の、脱気した１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−クロロ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−アミン（ＷＯ２０１６／０５０９７５、中間体４１）（２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１３ｍＬ）の混合物を真空にパージして、窒素を３回再充填し、次いで、一酸化炭素を３回再充填して、２５ｐｓｉのヘッドスペース圧にした。容器を１１０℃に加熱して、反応混合物を一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、次いで、有機相を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機相を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過して真空中で濃縮した。得られた緑色固体をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を淡色固体として得た。濾液を真空中で濃縮し、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物の第２の収穫物を得た（合計収率１．４ｇ、７９％）。LCMS (ES+) 394.0 (M+H)⁺, RT 1.96分(方法5).

中間体４２

（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−チオン
中間体４１（１．０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（１．５ｇ、９１％）を得た。LCMS (ES+) 410.0 (M+H)⁺, RT 1.19分(方法6).

中間体４３

（８Ｒ，１５Ｒ）−１１−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−１２−フルオロ−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン
１−ブタノール（１１ｍＬ）中の中間体４２（１．５ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、６０％純度）、Ｎ−アセチルヒドラジン（１１．７ｇ、１５１．６ｍｍｏｌ）及び４Åのモレキュラーシーブ（４００ｍｇ）を１４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過して、次いで、溶媒を真空中で除去した。粗残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、続いて、０〜２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、１７％）を得た。LCMS (ES+) 432.0 (M+H)⁺, RT 1.09分(方法6).

中間体４４

（Ｒ）−Ｎ−シクロペンチリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（７６ｍＬ）に溶解したシクロペンタノン（３．４ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）に、チタン（ＩＶ）エトキシド（１３ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）、続いて、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３．８１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下、一晩、撹拌しながら、５０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。形成した白色沈殿物を砕いて、セライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分離し、次いで、有機相を、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機相を分離して、相分離カートリッジに通して濾過し、次いで、真空中で濃縮した。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％イソヘキサンから７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによる勾配溶出）により、得られたオレンジ−褐色油状物を精製して、表題化合物（４．３７ｇ、７７％）を褐色油状物として得た。LCMS (ES+) 188.2 (M+H)⁺, RT 0.781分 (方法6).

中間体４５

（Ｒ）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロペンチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解した２，５−ジブロモ−３−フルオロピリジン（８４０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を−６５℃に冷却して、混合物を窒素下で撹拌した。反応混合物に、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を−６５℃で１５分間撹拌した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した中間体４４（５０５ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を−６５℃で１時間撹拌した後、１時間−４５℃に加温した。反応混合物を室温に加温し、窒素下、１時間撹拌した。反応混合物を氷浴中、０℃に冷却し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。２つの相を３時間撹拌した。混合物にＤＣＭ（２５ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、次いで、水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、相分離カートリッジに通して濾過し、次いで、真空中で濃縮した。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％イソヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによる勾配溶出）により、得られた暗褐色油状物を精製して、表題化合物（５１７ｍｇ、５０％）を得た。LCMS (ES+) 363.0 (M+H)⁺, RT 1.27分(方法6).

中間体４６

（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１２−フルオロ−１−メチル−１１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン
１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）中の中間体４３（１６０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）をビス（ピナコラト）ジボロン（１４１ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）に添加し、次いで、酢酸カリウム（１０９ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１４．１ｍｇ、０．０３７１ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１７．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に１０分間窒素をパージして、次いで、密封管中、マイクロ波照射下、１４０℃で３時間加熱した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。２つの相を分離して、次いで、水相をさらなるＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を相分離器に通して濾過して、次いで、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、８３％）を得た。LCMS (ES+) 524.2 (M+H)⁺, RT 1.94分(方法7).

中間体４７

（Ｒ）−Ｎ−（１−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１２−フルオロ−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝シクロペンチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）中の中間体４６（１６０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１４．０ｍｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１１．６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及び中間体４５（１２２ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の混合物に、水（０．１３ｍＬ）中の第三リン酸カリウム（２０１ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１．５時間加熱した。反応混合物に水及びＥｔＯＡｃを添加した。相を分離して、次いで、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を相分離カートリッジに通して濾過して、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、続いて、０〜１２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（１１５ｍｇ、５５％）を得た。LCMS (ES+) 680.2 (M+H)⁺, RT 1.26分(方法6).

中間体４８

（Ｒ）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロブチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
２，５−ジブロモ−３−フルオロピリジン（２．４４ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、窒素下、−７８℃に冷却し、次いで、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（３．７ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した中間体３６（１．４５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、有機相を分離して脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過して真空中で濃縮した。粗残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中３０〜６０％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（１．７９ｇ、６１％）を無色油状物として得た。LCMS (ES+) 349.0/351.0 (M+H)⁺, RT 1.99分 (方法5).

中間体４９

（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン
例６（８９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）中で一緒にして、窒素流で５分間脱気した。トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（４．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン：パラジウム（３：２）（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を密封管中、１４０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、ブライン（５ｍＬ）で洗浄して脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、次いで、濾過して真空中で濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た。LCMS (ESI) 492.3 (M+H)⁺, RT 1.77分(方法8).

中間体５０

（Ｒ）−Ｎ−（１−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝シクロブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
中間体４９（１２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５７％純度）及び中間体４８（５４．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）に溶解し、次いで、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２０８μＬ）を添加した。混合物を窒素流で５分間脱気し、次いで、ＸＰｈｏｓ（６．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（１１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封管中、１００℃で３時間撹拌し、次いで、室温に冷却して、水（５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、次いで、濾過して真空中で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中０〜１０％ＭｅＯＨによる勾配溶出）、続いて分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ、方法６）により精製して、表題化合物（３５ｍｇ、２８％）を粘ちょうな油状物として得た。LCMS (ESI) 634.3 (M+H)⁺, RT 4.39分(方法9).

中間体５１及び５２

中間体５１
（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン
中間体５２
（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン
脱気した１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（６．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（７．２ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５１．９ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３９．７ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）及び中間体３２（５６．６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を密封管に入れて、１４０℃で６時間加熱し、次いで、室温で一晩静置した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、続いて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離して、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、次いで、減圧下で濾過した。混合物を真空中で濃縮した。得られた粗製暗褐色油状物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％イソヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ、続いて、１００％ＤＣＭから２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによる勾配溶出）により精製して、中間体５１（６１．０ｍｇ）を、少量の中間体５２と共に得た。中間体５１LCMS 506.2 (M+H)⁺, RT 1.11分 (方法6).

中間体５３及び５４

中間体５３
（Ｒ）−Ｎ−（１−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝シクロブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
中間体５４
（Ｒ）−Ｎ−（１−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝シクロブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
第三リン酸カリウム（２５７ｍｇ、１．２１０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１８．０ｍｇ、０．０４７４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３１ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）、中間体５１及び中間体５２（混合物）（２２４ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）並びに中間体４８（１４０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の混合物に、水（０．２ｍＬ、脱気）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ、脱気）を添加した。反応混合物を密封管中、１１０℃で３時間加熱し、次いで、一晩冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して水（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を分離し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。２つの相を得るために、形成したゲルに、水、及び１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（約３０ｍＬ）を添加した。有機相を分離した。水相を合わせて、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過した。溶媒を真空中で除去した。得られた褐色の粘ちょうな油状物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体５３及び中間体５４（２９２ｍｇ、合計）を得た。中間体５３LCMS (ES+) 648.0 (M+H)⁺, RT 2.16分(方法7); LCMS (ES+) 648.0 (M+H)⁺, RT 2.13分 (方法10).
中間体５４634.0 (M+H)⁺, RT 2.16分 (方法7); 634.1 (M+H)⁺, RT 2.13分 (方法10).

（例１）

２−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］イミダゾ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
中間体１６（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）で希釈した。２つの相を分離して、水層をＤＣＭ（２×１ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＬＣＭＳ（塩基性、方法２）により精製して、表題化合物（４ｍｇ、４９％）を得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.87 (d, J 8.4 Hz, 1H), 8.84 (s, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.63 (d, J 1.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (t, J 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J 1.5 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.26 (d, J 8.2 Hz, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.52 (d, J 7.4 Hz, 1H), 5.92 (d, J 6.1 Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 1.58 (s, 6H). LCMS方法3 (ES+) 501(M+H)⁺, RT 2.08分. LCMS方法4 (ES+) 501(M+H)⁺, RT 1.89分.

（例２）

２−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
例１に記載されている手順に従い、中間体１７（４２ｍｇ、０，０６７ｍｍｏｌ）から調製した。粗製物質を分取ＬＣＭＳ（塩基性、方法２）により精製して、表題化合物（４ｍｇ、１２％）を得た。LCMS方法3 (ES+) 516 (M+H)⁺, RT 1.96分. LCMS方法4 (ES+) 516 (M+H)⁺, RT 2.13分.

（例３）

２−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
例１に記載されている手順に従い、中間体１８（９４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。粗製物質を分取ＬＣＭＳ（塩基性、方法２）により精製して、表題化合物（３１ｍｇ、４０％）を得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.92 (s, 2H), 8.81 (d, J 8.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.82 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.30 (d, J 8.2 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.56 (d, J 7.5 Hz, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.00 (d, J 13.8 Hz, 1H), 1.66 (s, 6H). LCMS方法3 (ES+) 502 (M+H)⁺, RT 1.96分. LCMS方法4 (ES+) 502 (M+H)⁺, RT 2.14分.

（例４）

２−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−１２−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
例３（１６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ−クロロスクシンイミド（４．８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで、濾過して減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＬＣＭＳ（塩基性、方法２）により精製して、表題化合物（１３ｍｇ、７７％）を得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.82 (m, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 (d, J 8.1 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.51 (d, J 7.5 Hz, 1H), 5.95 (d, J 6.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 1.68 (s, 6H). LCMS方法3 (ES+) 536/538 (M+H)⁺, RT 3.67分. LCMS方法4 (ES+) 536/538 (M+H)⁺, RT 3.95分.

（例５）

（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１−オール
例１に記載されている手順に従い、中間体１９（１９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）から調製した。粗残渣を分取ＬＣＭＳ（酸性、方法１）により精製した。得られた物質をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水して、次いで、濾過して真空中で濃縮して、表題化合物（９．９ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。δ_H (400 MHz, CD₃OD) 9.02 (m, 2H), 8.31 (m, 1H), 7.84 (d, J 1.1 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.59 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.96 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 1.65 (s, 6H). LCMS方法3 (ES+) 518 (M+H)⁺, RT 2.01分. LCMS方法4 (ES+) 518 (M+H)⁺, RT 2.09分.

（例６）

（８Ｒ，１５Ｒ）−１１−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン
中間体２５（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。ヨウ化第一銅（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物をセライトに通して濾過して、ＥｔＯＡｃで溶出し、濾液を真空中で蒸発させた。粗残渣を分取ＬＣＭＳ（塩基性、方法２）により精製して、表題化合物（１１ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 8.59 (s, 1H), 8.03 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J 6.3 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.53 (t, J 8.2 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.24 (dd, J 8.7, 1.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J 6.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J 7.4 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 1.07 (d, J 14.1 Hz, 1H). LCMS方法3 (ES+) 400 (M+H)⁺, RT 2.43分.

（例７）

２−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
例６（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸（８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１．３ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（６．４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及び１−ブタノール（３．６ｍＬ／ｇ）の混合物を窒素で脱気して、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１．４ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で１０分間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過して、ＥｔＯＡｃで溶出し、濾液を濃縮乾固した。粗残渣を分取ＬＣＭＳ（塩基性、方法２）により精製して、表題化合物（１．２ｍｇ、１６％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS方法3 (ES+) 502 (M+H)⁺, RT 2.10分. LCMS方法4 (ES+) 502 (M+H)⁺, RT 2.31分.

（例８）

（８Ｒ，１５Ｒ）−１１−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］イミダゾ［５，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン
中間体２７（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１８５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の冷ＴＨＦ（３．６ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）に希釈したジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．１１ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４時間、次いで、周囲温度で撹拌した。反応混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで、５〜１０％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）により粗製物質を精製して、表題化合物（４２ｍｇ、３６％）をベージュ色固体として、（８Ｒ，１５Ｓ）−１１−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−８，１５−ジヒドロ−３Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］イミダゾ［４，５−ｅ］［２］ベンザゾシン（ＮＭＲにより決定すると、８６：１４の混合物）と共に得た。LCMS方法3 (ES+) 413 (M+H)⁺, RT 4.20分.

（例９及び１０）

（例９）
２−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］イミダゾ［５，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
（例１０）
２−｛５−［（８Ｒ，１５Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−８，１５−ジヒドロ−３Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］イミダゾ［４，５−ｅ］［２］ベンザゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
例８（２４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（５．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（ｄｉｐａｌａｄｉｕｍ）（０）（５．３ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び水（８．６μＬ）を脱気した１−ブタノール（１００μＬ）に添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で２５分間撹拌した。粗製反応混合物を濾過し、ヘプタン（１ｍＬ）で希釈して、濃縮した。残渣を塩基性逆相分取ＬＣＭＳ（塩基性、方法２）により精製した。

例９（６ｍｇ、２０％）をオフホワイトの固体として得た。δ_H (400 MHz, CD₃OD) 9.01 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.84 (d, J 10.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, J 7.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J 8.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J 73.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.16 (d, J 6.4 Hz, 1H), 4.63 (br s, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.98 (d, J 13.9 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.66 (s, 6H). LCMS方法3 (ES+) 515 (M+H)⁺, RT 2.09分.

例１０（２．４ｍｇ、１０％）をオフホワイトの固体として得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.96 (s, 2H), 8.95 (d, J 4.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J 7.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J 72.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J 8.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J 7.3 Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.08 (d, J 13.7 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 1,70 (s, 6H). LCMS方法3 (ES⁺) 515 (M+H)⁺, RT 2.10分.

（例１１）

２−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
中間体３１（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（１６９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（１７５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をアルゴン下、管に入れた。脱気した１，４ ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を添加して、得られたスラリーを１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を添加した。２つの層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を分取ＬＣＭＳ（塩基性、方法２）により精製して、表題化合物（８１ｍｇ、４４％）を得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.92 (s, 2H), 8.88 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J 1.2 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.47 (dd, J 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.56 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 1.66 (s, 6H). LCMS方法3 (ES+) 570 (M+H)⁺ RT 4.01分. LCMS方法4 (ES+) 570 (M+H)⁺, RT 4.40分.

（例１２）

２−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−アミン
中間体３５（５９．４ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌して、次いで、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れた。水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空中で濃縮した。残渣を塩基性逆相分取ＬＣＭＳ（塩基性、方法２）により精製して、表題化合物（２５ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。δ_H (400 MHz, CD₃OD) 8.89 (s, 2H), 8.45 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (t, J 73.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J 7.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J 6.2 Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.95 (d, J 14.1 Hz, 1H), 1.49 (s, 6H). LCMS方法3 (ES+) 515 (M+H)⁺, RT 3.10分. LCMS方法4 (ES+) 515.21 (M+H)⁺, RT 2.87分.

（例１３）

１−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝シクロブタンアミン
ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中４Ｎ、２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を室温で、１，４ ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体４０（３４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を１時間、周囲温度で撹拌し、次いで、水に溶解して、ＤＣＭを添加した。水層を２回、さらなるジクロロメタンで抽出し、次いで、水相を凍結乾燥して、表題化合物の塩酸塩（２９ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.22 (s, 2H), 8.90 (br s, 3H), 8.53 (dd, J 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.87-7.66 (m, 3H), 7.75 (t, J 73.20 Hz, 1H), 7.61-7.47 (m, 1H), 7.43 (d, J 7.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J 7.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J 6.3 Hz, 1H), 3.82-3.65 (m, 1H), 3.02 (d, J 14.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.75-2.57 (m, 4H), 2.19 (dd, J 16.4, 6.8 Hz, 2H). LCMS方法1 527 (M+H)⁺, RT 0.98分.

（例１４）

１−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１２−フルオロ−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝シクロペンタンアミン塩酸塩（１：１）
１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の中間体４７（７０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｅＯＨ中の４Ｍ塩酸（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。２つの相を分離して、水相をＤＣＭで２回洗浄した。有機相を廃棄した。水相を真空中で濃縮して凍結乾燥して、表題化合物（４０ｍｇ、６７％）を得た。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 8.65-8.51 (m, 5H), 8.12-8.01 (m, 1H), 7.93-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J 7.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J 6.2 Hz, 1H), 3.00 (d, J 14.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.40-1.83 (m, 9H). LCMS (ES+) 576.0 (M+H)⁺, RT 1.83分 (方法5). LCMS (ES+) 576.0 (M+H)⁺, RT 1.54分 (方法10).

（例１５）

１−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝シクロブタンアミン塩酸塩（１：１）
中間体５０（３５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、室温で１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（０．０７ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＳＣＸカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ、次いで、２Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ）により精製した。残渣を１：１アセトニトリル／水（２ｍＬ）に溶解し、次いで、１Ｍ塩酸水溶液（１当量）を添加した。溶液を凍結乾燥して、表題化合物（１０ｍｇ、３２％）を無色固体として得た。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 8.73 (t, J 1.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.03-7.94 (m, 2H), 7.90 (d, J 1.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.39 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J 2.7 Hz, 1H), 6.73 (dd, J 16.2, 6.8 Hz, 2H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 3H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), NH₃ ⁺ピークは認められず. LCMS (ESI) 530.2 (M+H)⁺, RT 3.96分 (方法11).

（例１６）

１−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール
第三リン酸カリウム（１１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１３．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、中間体３２（１４５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）及び１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール（ＷＯ２０１６／０５０９７５、中間体１００）（７４．２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を添加した。試薬を密封管中、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、続いて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離して、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、次いで、減圧下で濾過した。溶媒を真空中で除去した。得られた粗製褐色油状物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％イソヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ、続いて、１００％ＤＣＭから２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによる勾配溶出）により精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ、方法３）によりさらに精製して、表題化合物（２９ｍｇ、２９％）をオフホワイトの固体として得た。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 8.69 (s, 2H), 8.53 (dd, J 8.2, 1.1 Hz, 1H), 8.00-7.34 (m, 7H), 6.47 (d, J 7.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J 6.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J 10.3 Hz, 2H), 4.11 (d, J 10.2 Hz, 2H), 3.70 (p, J 7.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J 14.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H). LCMS 597.0 (M+H)⁺, RT 1.81分 (方法10). LCMS 597.0 (M+H)⁺, RT 1.83分 (方法5).

（例１７及び１８）

（例１７）
１−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝シクロブタンアミン
（例１８）
１−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝シクロブタンアミン
ＭｅＯＨ（９ｍＬ）に溶解した中間体５３及び中間体５４（混合物）（２９２ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（０．６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。得られた黄色固体を分取ＨＰＬＣ（極性有機物の分取ＨＰＬＣ、方法４）により精製して、例１７（５５ｍｇ、２２％）を白色固体として、７％の例１７と混じった例１８（２４ｍｇ、９．３％）（白色固体として）と共に得た。

例１７（主要構成成分）：δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 8.61 (t, J 1.8 Hz, 1H), 8.54 (dd, J 8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.00-7.37 (m, 7H), 6.49 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.17 (d, J 6.2 Hz, 1H), 3.71 (p, J 7.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J 14.1 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.19-2.01 (m, 5H), 1.72-1.56 (m, 1H). LCMS 544.37 (M+H)⁺, RT 1.55分 (方法12). LCMS 544.37 (M+H)⁺, RT 1.91分 (方法13).

例１８（少量構成成分）：δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.07 (s, 1H), 8.60 (t, J 1.9 Hz, 1H), 8.57 (dd, J 8.1, 1.2 Hz, 1H), 8.00-7.39 (m, 7H), 6.52 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J 6.1 Hz, 1H), 3.73 (p, J 7.0 Hz, 1H), 2.99 (d, J 14.0 Hz, 1H), 2.75-2.57 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 5H), 1.77-1.56 (m, 1H). LCMS 530.3 (M+H)⁺, RT 1.52分 (方法12). LCMS 530.3 (M+H)⁺, RT 1.90分 (方法13).

（例１９）

４−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−２−オン
第三リン酸カリウム（１６４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０３１６ｍｍｏｌ）、中間体３２（１０６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）及び［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸（７４ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）に、水（０．１２ｍＬ、脱気）及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ、脱気）を添加した。反応混合物を密封管中、１１０℃で３時間加熱し、次いで、室温に冷却し、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水相をさらなるＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄して分離し、次いで脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）して減圧下で濾過した。溶媒を真空中で除去した。得られた粗製黄色油状物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％イソヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ、続いて、１００％ＤＣＭから２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによる勾配溶出）により精製した。得られたオフホワイトの固体（１１．２ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ１０、方法５）によりさらに精製して、表題化合物（２ｍｇ、１．４％）をオフホワイトの固体として得た。δ_H (300 MHz, CD₃OD) 8.64 (s, 2H), 8.57 (dd, J 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.73-7.12 (m, 6H), 6.64 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.14 (d, J 6.3 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.86-3.73 (m, 1H), 3.46 (t, J 5.4 Hz, 2H), 3.04 (d, J 14.1 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H). LCMS 556.0 (M+H)⁺, RT 1.44分 (方法5). LCMS 556.2 (M+H)⁺, RT 1.41分 (方法10).

Claims (15)

1. 式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩：
   
   （式中、
   Ａは、Ｎ又はＣ−Ｒ^６を表し、
   Ｂは、Ｎ又はＣ−Ｒ^７を表し、
   Ｄは、Ｎ又はＣ−Ｒ^８を表し、
   −（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択される、場合により置換されている５員の複素芳香族環を表すか、又は
   −（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、ｎ個の炭素原子、ｐ個の酸素原子及びｑ個の窒素原子を含有する、飽和又は部分的に飽和な５員又は６員の複素環式環を表し、この環は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
   ｎは、２、３、４又は５であり、並びに
   ｐは、０又は１であり、
   ｑは、（ｎ＋ｐ＋ｑ）が５又は６となるよう、１、２又は３であり、
   Ｚは、メチレンを表し、
   Ｅは、式（Ｅａ）、（Ｅｂ）及び（Ｅｃ）：
   
   の群から選択される、縮合複素芳香族環系を表し、
   アスタリスク（＊）は、分子の残りへのＥの結合部位を表し、
   Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣＯ_２Ｒ^ｄ、−ＮＨＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｅ、−ＣＯＲ^ｄ、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、又は−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｂ）Ｒ^ｅを表すか、或いはＲ^１はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−アリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
   Ｒ^２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は−ＯＲ^ａを表すか、或いはＲ^２は、Ｃ_１〜６アルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
   Ｒ^３及びＲ^４は、水素、ハロゲン若しくはトリフルオロメチル、又は１つ若しくは複数の置換基により場合により置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルを独立して表し、
   Ｒ^５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ^ａ又はＣ_１〜６アルキルスルホニルを表すか、或いはＲ^５は、Ｃ_１〜６アルキルを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
   Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_１〜６アルコキシを独立して表し、
   Ｒ^１２は、水素又はＣ_１〜６アルキルを表し、
   Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
   Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、水素又はトリフルオロメチル；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、或いは
   Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル、ホモピペラジン−１−イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン−４−イル、（オキソ）チアジナン−４−イル及び（ジオキソ）−チアジナン−４−イルから選択される複素環式部分を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
   Ｒ^ｄは、水素を表すか、又はＲ^ｄは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、並びに
   Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい）。
2. ＡがＣ−Ｒ^６を表し、ＢがＣ−Ｒ^７を表し、及びＤがＣ−Ｒ^８を表す、請求項１に記載の化合物。
3. 式（ＩＩＡ）により表される、請求項１若しくは請求項２に記載の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩：
   
   （式中、−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、請求項１において定義されている通りである）。
4. 式（ＩＩＡ−１）により表される、請求項３に記載の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩：
   
   （式中、
   Ｗは、Ｎ、ＣＨ又はＣＦを表し、
   Ｒ^９は、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル又はアミノ（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、
   Ｒ^１０は、水素又はＣ_１〜６アルキルを表し、並びに
   −（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、請求項１において定義されている通りである）。
5. 式（ＩＩＡ−２）により表される、請求項３に記載の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩：
   
   （式中、
   Ｒ^１１は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）の基：
   
   を表し、
   式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りへの結合部位を表し、
   Ｕは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^ｂ）、Ｎ（Ｒ^３１）又はＣ（Ｒ^３２）（Ｒ^３３）を表し、
   Ｒ^３１は、水素、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロ−エチル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、テトラゾリル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ−カルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し、
   Ｒ^３２は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシイミニル、［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシイミニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ−スルホニル、（Ｃ_１〜６）アルコキシアミノカルボニル、テトラゾリル又はヒドロキシオキサジアゾリルを表し、
   Ｒ^３３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
   Ｒ^３４は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキル−アミノ、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_１〜６）アルキル−スルホニルアミノ又は（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、
   Ｒ^３５は、水素又はＣ_１〜６アルキルを表し、
   Ｒ^３６及びＲ^３７は、独立して、Ｃ_１〜６アルキルを表すか、又は
   Ｒ^３６及びＲ^３７は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜７シクロアルキルを表し、
   −（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^ｂは、請求項１において定義されている通りであり、並びに
   Ｗ及びＲ^１０は、請求項４に定義されている通りである）。
6. 本明細書に実施例のいずれか１つにおいて具体的に開示されている、請求項１に記載の化合物。
7. 治療における使用のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩。
8. ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害の処置及び／又は予防における使用のための、請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩。
9. 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防における使用のための、請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩。
10. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
11. 追加の薬学的に活性な成分をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は予防する医薬の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
13. 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は予防する医薬の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
14. ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、上記方法。
15. 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、上記方法。