JP2019512532A5

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Publication number: JP2019512532A5
Application number: JP2018551326A
Authority: JP
Filing date: 2017-03-31
Publication date: 2020-04-30
Anticipated expiration: 2037-03-31

Claims

式（ＩＩＡ）により表される化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩：

（式中、
−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択される、任意選択で置換されている５員の複素芳香族環を表し；
Ｒ ^１は、ハロゲンを表し；或いはＲ ^１は、ヘテロアリール又は（Ｃ _３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ ^２は、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ ^５は、ジフルオロメトキシ又は−ＯＲ ^ａを表し；
Ｒ ^ａは、任意選択で置換されているＣ _１〜６アルキルを表し；
Ｒ ^６は、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ ^７は、水素又はトリフルオロメチルを表し；及び
Ｒ ^８は、水素又はトリフルオロメチルを表す）。
式（ＩＩＡ−１）により表される、請求項１に記載の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩：

（式中、
Ｗは、Ｎ、ＣＨ又はＣＦを表し；
Ｒ^９は、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル又はアミノ（Ｃ_１〜６）アルキルを表し；
Ｒ^１０は、水素又はＣ_１〜６アルキルを表し；並びに
−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、請求項１において定義されている通りである）。
式（ＩＩＡ−２）により表される、請求項２に記載の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩：

（式中、
Ｒ^１１は、式（ａ）、（ｂ）、又は（ｄ）の基：

を表し、
式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りへの結合部位を表し；
Ｕは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^３１）又はＣ（Ｒ^３２）（Ｒ^３３）を表し；
Ｒ^３１は、水素又はＣ_１〜６アルキルを表し；
Ｒ^３２は、水素、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｒ^３３は、水素、ハロゲン又はジフルオロメチルを表し；
Ｒ^３４は、水素又はアミノを表し；
−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ ^８は、請求項１において定義されている通りであり；並びに
Ｗ及びＲ^１０は、請求項２に定義されている通りである）。
−（Ｘ−Ｍ−Ｑ）−が、イミダゾリル、［１，２，３］トリアゾリル及び［１，２，４］トリアゾリルから選択される５員の複素芳香族環を表し、これらの基のいずれも、任意選択でＣ _１〜６アルキル、トリフルオロメチル又はヒドロキシにより置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
Ｒ ^１はクロロを表し；或いはＲ ^１は、ピリミジニル又はシクロブチルピリミジニルを表し、これらの基のどちらも、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシイソプロピル、オキソ、アミノ及びアミノイソプロピルから独立して選択される、１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
Ｒ ^５は、ジフルオロメトキシを表す、請求項１に記載の化合物。
２−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］イミダゾ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−１２−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；
（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１−オール；
（８Ｒ，１５Ｒ）−１１−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン；
２−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；
（８Ｒ，１５Ｒ）−１１−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］イミダゾ［５，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン；
２−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］イミダゾ［５，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛５−［（８Ｒ，１５Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−８，１５−ジヒドロ−３Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］イミダゾ［４，５−ｅ］［２］ベンザゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−アミン；
１−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝シクロブタンアミン；
１−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１２−フルオロ−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝シクロペンタンアミン塩酸塩；
１−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝シクロブタンアミン塩酸塩；
１−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−アゼチジン−３−オール；
１−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝シクロブタンアミン；
１−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝シクロブタンアミン；及び
４−｛５−［（８Ｒ，１５Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−８Ｈ，１５Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−２−オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与の適応となる、障害の処置及び／又は予防における使用のための、請求項１に定義されている式（ＩＩＡ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を含むＴＮＦα機能のモジュレーター。
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防における使用のための、請求項１に定義されている式（ＩＩＡ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を含むＴＮＦα機能のモジュレーター。
請求項１に記載の式（ＩＩＡ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
追加の薬学的に活性な成分をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び／又は予防のための請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防のための請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害を処置及び／又は予防する医薬の製造のための、請求項１に記載の式（ＩＩＡ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は予防する医薬の製造のための、請求項１に記載の式（ＩＩＡ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用。