KR101941420B1 - 자이라제 및 토포이소머라제 억제제의 인산에스테르 - Google Patents

자이라제 및 토포이소머라제 억제제의 인산에스테르 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세균성 자이라제 및/또는 토포이소머라제 Ⅳ를 억제하는 화합물의 인산에스테르와 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 인산에스테르는 세균성 감염에 대한 치료에 유용하다.
화학식 Ⅰ
Figure 112014005232416-pct00041

Description

자이라제 및 토포이소머라제 억제제의 인산에스테르{PHOSPHATE ESTERS OF GYRASE AND TOPOISOMERASE INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 35 U.S.C. § 119하에 2011년 6월 20일자로 출원된 미국 가출원 제61/499,144호에 대한 이익을 주장하며, 이들 내용은 본원에 참조로서 인용된다.
항생제에 대한 세균 내성은 오랫동안 인지되어 왔으며, 오늘날 전세계적으로 심각한 보건 문제인 것으로 간주되고 있다. 내성으로 인해, 일부 세균성 감염은 항생제로 치료하기가 곤란하거나 심지어 치료가 불가능하기도 하다. 이러한 문제는 스트렙토코쿠스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae ; SP), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 및 엔테로코쿠스(Enterococcus) 등의 특정 세균 균주에서의 다중 약물 내성이 최근 발달함에 따라 특히 심각해지고 있다.
반코마이신에 내성인 엔테로코쿠스의 출현은 특히 놀라운데, 이는 반코마이신이 종전에는 이러한 감염을 치료하는데 유일하게 효과적인 항생제였으며 다수의 감염에 대해 "최후 수단"의 약물인 것으로 간주되어 왔기 때문이다. 엔테로코키(Enterococci)와 같은 다수의 기타 약물 내성 세균은 치명적인 질환을 유발하지는 않으나, 내성을 유도하는 유전자가, 메티실린 내성이 이미 우세한 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 등의 보다 치명적인 유기체로 확산될 수 있다는 우려가 있다[참조: De Clerq, et al., Current Opinion in Anti-infective Investigational Drugs, 1999, 1, 1; Levy, "The Challenge of Antibiotic Resistance", Scientific American, March, 1998].
항생제 내성이 얼마나 신속하게 확산될 수 있을까 하는 것은 또 다른 관심사이다. 예를 들어, 1960년대까지 SP는 세계적으로 페니실린에 민감하였고, 1987년에 미국에서는 SP 균주의 0.02%만이 내성이 있었다. 그러나, 1995년까지, 페니실린에 내성인 SP는 대략 7%이었고, 미국 일부에서는 30% 정도까지 높은 것으로 보고되었다[참조: Lewis, FDA Consumer magazine (September, 1995); Gershman in The Medical Reporter, 1997].
특히, 병원은 약물 내성 유기체를 형성하고 전달하는 중심체로서 작용한다. 병원내 감염으로 알려진, 병원에서 발생하는 감염은 심각한 문제점으로 급증하고 있다. 매년 병원에서 감염된 2백만 명의 미국인들 중에서, 이들 감염 중 반 이상은 하나 이상의 항생제에 내성이다. 질환 조절 센터(Center for Disease Control)의 보고에 따르면, 1992년 세균성 감염으로 사망한 병원 환자 13,000명 이상이 항생제 치료에 내성이었다고 한다[참조: Lewis, "The Rise of Antibiotic-Resistant Infections", FDA Consumer magazine, September 1995].
약물 내성 세균에 대한 퇴치 필요성 및 이용 가능한 약물의 실패 증가로 인해, 신규한 항생제를 발견하고자 하는 관심이 다시 생겨났다. 신규한 항생제를 개발하기 위한 흥미로운 하나의 전략은, DNA 복제에 필요하고, 따라서 세균 세포 증식 및 분열에 필요한 세균 효소인 DNA 자이라제 및/또는 토포이소머라제 Ⅳ를 억제하는 것이다. 또한, 자이라제(gyrase) 및/또는 토포이소머라제(topoisomerase) Ⅳ의 활성은 DNA 전사, 수선 및 재조합과 관련되어 있다.
자이라제는 DNA의 위상 이성질체의 상호전환을 촉매하는 효소 그룹인 토포이소머라제(topoisomerase) 중의 하나이다[참조: Kornberg and Baker, DNA Replication, 2d Ed., Chapter 12, 1992, W.H. Freeman and Co.; Drlica, Molecular Microbiology, 1992, 6, 425; Drlica and Zhao, Microbiology and Molecular Biology Reviews, 1997, 61, pp. 377-392]. 자이라제 자체는 DNA 초코일화(supercoiling)를 조절하고, 모 이중체의 DNA 가닥이 복제 과정 동안 꼬이지 않을 경우에 발생하는 위상적 응력을 경감시킨다. 또한, 자이라제는 이완되고 밀폐된 환형 이중체 DNA가 재조합에 보다 유리한 네가티브성 초나선형으로 전환되는 것을 촉매한다. 초코일화 반응의 메카니즘은 DNA 영역 주변을 자이라제로 둘러싸고, 상기 영역에서 이중 가닥이 분리되고, 분리를 통해 DNA의 제2 영역을 통과하고, 분리된 가닥들을 재결합시킴을 포함한다. 이러한 절단 메카니즘은 II형 토포이소머라제의 특성이다. 초코일화 반응은, ATP가 자이라제와 결합함으로써 유도된다. ATP는 반응 동안 가수분해된다. 이 ATP 결합 및 후속적인 가수분해는 활성에 필요한 DNA-결합된 자이라제에서의 형태 변화를 일으킨다. 또한, DNA 초코일화(또는 이완) 수준은 ATP/ADP 비율에 의존적인 것으로 밝혀졌다. ATP 부재시, 자이라제는 초코일화된 DNA를 이완시킬 수 있을 뿐이다.
세균 DNA 자이라제는 A 아단위(subunit)(GyrA) 2개와 B 아단위(GyrB) 2개로 이루어진 400kDa의 단백질 사량체이다. DNA의 결합 및 절단은 GyrA와 관련이 있는 반면, ATP는 GyrB 단백질에 의해 결합되고 가수분해된다. GyrB는 ATP아제 활성을 갖는 아미노 말단 도메인과 GyrA 및 DNA와 상호작용하는 카복시 말단 도메인으로 이루어져 있다. 이에 반해, 진핵성 II형 토포이소머라제는, 네가티브성 및 포지티브성 초코일을 이완시킬 수 있으나 네가티브성 초코일을 도입할 수 없는 동종이량체이다. 이론상으로는, 세균성 DNA 자이라제 및/또는 토포이소머라제 Ⅳ의 억제에 근거하는 항생제는 이 효소에 대해 선택적일 수 있으며, 진핵성 II형 토포이소머라제에 대해 상대적으로 불활성일 수 있다.
토포이소머라제 Ⅳ는 DNA 복제의 결과로서 결합된 염색체 2량체를 주로 분리한다.
널리 이용되는 퀴놀론 항생제는 세균성 DNA 자이라제(GyrA) 및/또는 토포이소머라제 Ⅳ(ParC)를 억제한다. 퀴놀론의 예로는, 초기 화합물, 예를 들어, 날리딕산 및 옥솔린산 뿐만 아니라, 이후의 보다 강력한 플루오로퀴놀론, 예를 들어, 노르플록사신, 시프로플록사신 및 트로바플록사신이 있다. 이들 화합물은 GyrA 및/또는 ParC에 결합하고 절단된 복합체를 안정화시켜, 전체적인 자이라제 작용을 억제하여 세포사를 유도한다. 플루오로퀴놀론은 자이라제(GyrA) 및/또는 토포이소머라제 Ⅳ(ParC)의 촉매 아단위를 억제한다 [참조: Drlica and Zhao, Microbiology and Molecular Biology Reviews, 1997, 61, 377-392]. 그러나, 이들 부류의 화합물에 있어서도, 약물 내성이 또한 문제점으로서 인지되고 있다[참조: WHO Report, "Use of Quinolones in Food Animals and Potential Impact on Human Health", 1998]. 다른 부류의 항생제의 경우처럼 퀴놀론의 경우도, 초기 화합물에 노출된 세균은 동일 부류의 보다 강력한 화합물에 대해 교차 내성을 종종 신속하게 발달시킨다.
ATP 가수분해를 통한 효소의 촉매 턴오버(turnover)/리셋팅(resetting)에 필요한 에너지를 공급하는데 관련된 아단위는 각각 GyrB(자이라제)와 ParE (토포이소머라제 Ⅳ)다 [참조: Champoux, J.J., Annu. Rev. Biochem., 2001, 70, pp. 369-413]. GyrB와 ParE 아단위에서의 동일한 ATP 결합 부위를 표적으로 하는 화합물은 다양한 세균성 감염을 치료하는데 유용할 수 있다 [참조: Charifson et al., J. Med. Chem., 2008, 51, pp. 5243-5263].
GyrB에 결합하는 억제제는 소수가 공지되어 있다. 그 예로는, 쿠마린, 노보바이오신, 쿠메르마이신 A1, 사이클로티알리딘, 시노딘 및 클레로시딘이 있다. 쿠마린은 GyrB에 매우 단단하게 결합하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 노보바이오신은 단백질과의 수소결합 및 여러 소수성 접촉의 네트워크를 형성한다. 노보바이오신 및 ATP는 ATP 결합 부위 내에서 결합하는 것으로 보이나, 두 가지 화합물의 경계 위치에서 극소하게 중첩된다. 중첩 부분은 노보바이오신의 당 단위 및 ATP 아데닌이다[참조: Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102].
쿠마린 내성 세균의 경우, 가장 우세한 점 돌연변이(point mutation)는 쿠마린 환의 카보닐에 결합하는 표면 아르기닌 잔기(이. 콜라이(E. coli) GyrB 중의 Arg136)에서이다. 이러한 돌연변이를 갖는 효소는 보다 낮은 초코일화 및 ATP아제 활성을 나타내지만, 쿠마린 약물에 의한 억제에 덜 민감하기도 하다[참조: Maxwell, Mol. Microbiol., 1993, 9, 681].
자이라제 초코일화의 강력한 억제제임에도 불구하고, 쿠마린은 항생제로서 널리 이용되지 않는다. 이들은 세균에서의 낮은 투과능, 진핵 독성 및 불량한 수용성으로 인해 통상적으로 적합하지 않다[참조: Maxwell, Trends in Microbiology,
1997, 5, 102]. 이러한 결점을 극복하는, 바람직하게는 활성을 위해 Arg136에 대한 결합에 의존하지 않는 신규하고 효과적인 GyrB와 ParE의 억제제를 갖는 것이 바람직하다. 이러한 억제제는 다른 부류의 항생제를 간섭하는 내성 문제에 대한 전력이 없는 흥미로운 항생제 후보일 수 있다.
항생제에 대한 세균 내성이 중요한 공중보건 문제가 되었기 때문에, 보다 신규하고 보다 강력한 항생제를 개발하는 것이 계속 요구되고 있다. 보다 특히, 세균성 감염을 치료하기 위해 종전에는 이용되지 않았던 신규한 부류의 화합물을 나타내는 항생제가 필요하다.
GyrB(자이라제)와 ParE(토포이소머라제 Ⅳ) 아단위 둘 모두에서의 ATP 결합 부위를 표적으로 하는 화합물은 다양한 세균성 감염을 치료하는데 유용할 것이다. 이러한 화합물은, 내성 세균의 형성 및 전달이 우세하게 급증하는 병원에서의 병원내 감염을 치료하는 데 특히 유용할 것이다. 또한, 유익한 독성의 특성을 갖고 광범위한 활성을 가지는 새로운 항생제가 필요하다.
본 발명은 자이라제 및/또는 토포이소머라제 Ⅳ의 억제제로서 유용한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 본 발명의 자이라제 및/또는 토포이소머라제 Ⅳ의 억제제는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 염으로 나타내어질 수 있다.
[화학식 Ⅰ]
Figure 112014005232416-pct00001
상기 화학식 Ⅰ에서,
X는 -PO(OH)O-R1 또는 -PO(O-M+)O-R1이고;
M+는 약제학적으로 허용되는 1가 양이온이고;
R1은 (C1-C20)-알킬, (C2-C20)-알케닐, -(CH2CH2O)nCH3 또는 R2 이고, 여기서, 상기 알킬 및 알케닐은 R2, -OR9, -N(R9)2, -CN, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -N(R9)-C(O)-R9, 할로겐, -CF3 또는 -NO2에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 5원 내지 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 지방족 환 시스템이고, 여기서, 임의의 상기 헤테로사이클릭 환 시스템은 O, N 및 N(R9)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 임의의 상기 환 시스템은 임의로 -OH, C1-C4-알킬 및 -O-(C1-C4)-알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기를 함유하고;
각각의 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬 그룹이고;
n은 1 내지 5의 정수이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 화합물 (R)-1-에틸-3-(6-플루오로-5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-7-(테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)우레아의 인산에스테르 프로드럭(prodrug)으로서, 이는 광범위한 항균 활성과 유익한 독성의 특성을 가진다.
본원에 제공되는 화합물에 추가하여, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과, 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클; 및 항생제, 항염증제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 리폭시게나제 억제제, 사이토킨 길항제, 면역 억제제, 항암제, 항바이러스제, 사이토킨, 성장 인자, 면역조절인자, 프로스타글란딘 및 항-혈관 과다증식 화합물(anti-vascular hyperproliferation compound)로부터 선택된 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 환자에게서 세균성 감염의 진행, 중증도 또는 영향을 억제, 치료 또는 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 Ⅰ 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 환자에게서 세균성 감염의 진행, 중증도 또는 영향을 억제, 치료 또는 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 Ⅰ 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과, 항생제, 항염증제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 리폭시게나제 억제제, 사이토킨 길항제, 면역 억제제, 항암제, 항바이러스제, 사이토킨, 성장 인자, 면역조절인자, 프로스타글란딘 또는 항-혈관 과다증식 화합물을 상기 화합물과 함께 다중 투여 형태의 일부로서 투여하거나, 별도의 투여 형태로서 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 세균성 감염의 진행, 중증도 또는 영향을 억제, 치료 또는 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 포유동물에게 치료학적 유효량의 화학식 Ⅰ 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 화합물 23의 2개의 대칭의 독립적 분자의 열 타원체 플롯(thermal ellipsoid plot)이다.
본 화합물은 이들의 모화합물인 (R)-1-에틸-3-(6-플루오로-5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-7-(테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)우레아의 프로드럭이다. 따라서, 이 프로드럭의 투여에 따라 나타나는 활성은 주로 프로드럭의 분해의 결과로 생기는 모화합물의 존재에 기인한다.
용어 "프로드럭"은 약물의 전구체인 화합물로서, 투여와 흡수 후에, 어떤 대사 공정을 통해 생체 내에서 상기 약물을 방출하는 화합물을 말한다. 일반적으로, 프로드럭은 이의 모약물(parent drug)보다 적은 생물학적 활성을 가진다. 프로드럭은 또한 모약물의 물리적 성질 및/또는 전반적인 약물의 효능을, 예를 들어, 흡수, 혈중 농도, 대사 분포(metabolic distribution) 및 세포의 흡수를 조절함으로써 약의 원하지 않는 효과와 독성의 감소를 통해 개선시킨다.
용어 "모화합물" 또는 "모약물"은 생물학적으로 활성인 존재로서, 프로드럭의 투여 후, 대사 또는 이화 단계의 효소 작용을 통해 또는 화학 공정을 통해 방출된다. 모화합물은 또한 이의 상응하는 프로드럭의 제조를 위한 출발 물질일 수 있다.
M+로 정의되는 1가 양이온은 암모늄, 알칼리 금속 이온, 예를 들어, 나트륨, 리튬 및 칼륨 이온, 디사이클로헥실아민 이온, 및 N-메틸-D-글루카민 이온을 포함한다. 또한 아르기닌 이온, 라이신 이온, 오르니틴 이온 등의 아미노산 양이온을 포함한다. 또한 염기성 질소 함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸의 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 설페이트(예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 등의 설페이트), 디아밀 설페이트, 장쇄 할라이드(예를 들어, 데실, 라우릴 및 스테아릴의 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드) 및 아르알킬 할라이드(예를 들어, 벤질 브로마이드 등)이 될 수 있다.
표현 "임의로 치환된"은 "치환 또는 비치환된"이란 표현과 상호 교대로 사용된다. 달리 표시되지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 상기 그룹의 각 치환 가능한 위치에 치환기를 가지며, 각 치환은 다른 것에 대해 독립적이다.
더 큰 잔기의 일부로서 또는 단독으로 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 표시되는 탄소원자의 수(즉, "(C1-C20)"은 1 내지 20개의 탄소를 의미하고, "(C1-C4)" 또는 "C1-C4"는 1 내지 4개의 탄소를 의미한다)를 가지는 탄화수소그룹을 말한다. 더 큰 잔기의 일부로서 또는 단독으로 사용되는 용어 "알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 표시되는 탄소원자의 수(즉 "(C1-C20)"은 1 내지 20개의 탄소를 의미하고, "(C1-C4)"또는 "C1-C4"는 1 내지 4개의 탄소를 의미한다)를 가지는 불포화 탄화수소 그룹을 말한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 치환기의 일부로서 또는 그 자체로서 사용되며, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "카보사이클"은 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하고, 분자의 나머지 부분과 하나의 결합점을 가지는 사이클릭 탄화수소 그룹을 의미한다. "5원 내지 6원 카보사이클릭"은 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하나, 방향족이 아닌 C5 또는 C6 사이클릭 알킬 그룹을 말한다. 적합한 "5원 내지 6원 카보사이클릭" 그룹은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로펜틸메틸 등이 있다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릭", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 지방족 환 시스템"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자(일반적으로 1 내지 4개의 헤테로 원자)를 함유하는 포화 또는 불포화된 비방향족 환을 말한다. 바람직하게는, 이들 그룹은 0 내지 4개의 질소 원자, 0 내지 2개의 황 원자 및 0 내지 2개의 산소 원자를 가진다. 보다 바람직하게는, 이들 그룹은 0 내지 3개의 질소 원자, 0 내지 1개의 황 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자를 가진다. 헤테로사이클 그룹의 예에는 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티롤락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 하이단토인, 디옥솔란, 피페리딘, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S,S-디옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜 등이 포함된다.
자연에서 주로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 가지는 원자로 하나 이상의 원자가 교체되는 동위 원소 표지된 화학식 Ⅰ의 화합물 형태 또한 여기에 포함된다.
본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O 및 17O가 있다. 이러한 방사성 표지 및 안정한 동위원소 표지된 화합물은, 예를 들어, 연구, 진단 도구 또는 개선된 치료 프로필을 갖는 자이라제 및/또는 토포이소머라제 Ⅳ의 억제제로서 유용하다.이 구조는 또한 경우에 따라 화합물 또는 염의 양쪽성 이온의 형태를 포함한다.
본 발명의 다양한 양태에서는, 아래에서 명시된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 염이 포함된다:
(1) X가 (a) -PO(OH)O-R1 또는 (b) -PO(O-M+)O-R1인, 화학식 Ⅰ의 화합물,
(2) M+이 (a) Li+, Na+, K+, N-메틸-D-글루카민 또는 N(R9)4 +; 또는 (b) Na+ 또는 NH4+인, 화학식 Ⅰ의 화합물,
(3) R1이 (a) (C1-C20)-알킬, (C2-C20 -)-알케닐 또는 -O(CH2CH2O)nCH3 (여기서, n은 1, 2 또는 3의 정수이다), 모르폴리노에틸, 4-에틸테트라하이드로-2H-피라닐, 피페리디닐에틸, 피페라지닐에틸 또는 피롤리디닐에틸; (b) 모르폴리노에틸, 4-에틸테트라하이드로-2H-피라닐, 피페리디닐에틸, 피페라지닐에틸 또는 피롤리디닐에틸; (c) (C1-C20)-알킬; 또는 (d) -O(CH2CH2O)nCH3 (여기서, n은 1, 2 또는 3의 정수이다)인, 화학식 Ⅰ의 화합물,
(4) (R)-2-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로-7-(테트라하이드로푸란-2- 일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-2-일 2-(2-메톡시에톡시)에틸 하이드로겐 포스페이트,
(5) 암모늄 (R)-2-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로-7-(테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-2-일 2-(2-메톡시에톡시)에틸 포스페이트,
(6) (R)-2-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로-7-(테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-2-일 헥사데실 하이드로겐 포스페이트,
(7) 암모늄 (R)-2-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로-7-(테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-2-일 헥사데실 포스페이트 및
(8) 2-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로-7-((R)-테트라하이드로푸란-2-일) -1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-2-일 2-모르폴리노에틸 하이드로겐 포스페이트.
화학식 Ⅰ의 화합물 또는 염의 다양한 대안적 양태는 상기 (1) 내지 (3)에 기재된 대안적 양태에서 하나 이상을 요구함으로써 선택 가능하다. 예를 들어, 본 발명의 다른 양태는 (1)(a) 및 (3)(a); (1)(a) 및 (3)(b); (1)(a) 및 (3)(c); (1)(a) 및 (3)(d); (1)(b), (2)(a) 및 (3)(a); (1)(b), (2)(a) 및 (3)(b); (1)(b), (2)(a) 및 (3)(c); (1)(b), (2)(a) 및 (3)(d); (1)(b), (2)(b) 및 (3)(a); (1)(b), (2)(b) 및 (3)(b); (1)(b), (2)(b) 및 (3)(c); (1)(b), (2)(b) 및 (3)(d) 등이다.
본 발명의 프로드럭은 예상 밖의 높은 수용성을 특징으로 한다. 이 수용성은 프로드럭의 더 높은 용량의 투여를 용이하게 하며, 이는 단위 복용량 당 약물 부하량(drug load)을 높게 한다.
본 발명의 한 양태에서는, 환자에게서 세균성 감염의 진행, 중증도 또는 영향을 억제, 치료 또는 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 Ⅰ 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플에서 세균의 양을 감소 또는 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 상기 생물학적 샘플을 화학식 Ⅰ 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유 동물로부터 획득한 생검 재료 및 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 배설물, 정액, 눈물, 이들의 다른 체액 또는 추출물을 포함한다. 용어 "생물학적 샘플"은 또한 살아있는 유기체를 포함하고, "생물학적 샘플과 본 발명의 화합물을 접촉시키는 것"은 "포유 동물에게 상기 화합물을 포함하는 조성물에 대한 상기 화합물을 투여하는 것"과 동의어이다.
한 양태는 상기 생물학적 샘플을 화학식 Ⅰ에 의해 정의된 (R)-1-에틸-3-(6-플루오로-5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-7-(테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)우레아의 인산에스테르 프로드럭과 접촉시키는 것을 포함한다. 약제학적 조성물은 아래 기술된 방법들에 유용하다.
본 발명의 자이라제 및/또는 토포이소머라제 Ⅳ의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 동물 또는 사람에게 투여하기 위한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 세균의 양을 측정 가능하게 감소시키기에 충분한 양의 자이라제 및/또는 토포이소머라제 Ⅳ의 억제제와, 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클을 포함하는, 세균성 감염을 치료 또는 예방하는데 효과적인 약제학적 조성물은 본 발명의 또 다른 양태이다. 본원에 사용된 용어 "세균의 양을 측정 가능하게 감소시키는 것"은 상기 억제제를 함유하는 샘플과 세균만을 함유한 샘플 사이에서 세균수의 측정 가능한 변화를 의미한다.
항생제에 대한 세균성 유기체의 감수성을 증가시키는 제제는 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,523,288호, 미국 특허 제5,783,561호 및 미국 특허 제6,140,306호에는 그람-양성(gram-positive) 및 그람-음성(gram-negative) 세균의 항생제에 대한 감수성을 증가시키기 위한 살균/투과성 증가 단백질 (bactericidal/permeability-increasing protein : BPI)을 이용하는 방법이 기술되어 있다. 세균 유기체의 외막의 투과성을 증가시키는 제제는 문헌[참조: Vaara, M. in Microbiological Reviews(1992) pp. 395-411]에 기술되어 있고, 그람-음성 세균의 민감화는 문헌[참조: Tsubery, H., et al, in J. Med. Chem. (2000) pp. 3085-3092]에 기술되어 있다.
본 발명의 또 다른 양태는, 상기 기술된 바와 같이, 환자에서 세균성 감염의 진행, 중증도 또는 영향을 억제, 치료 또는 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 항생제에 대한 세균성 유기체의 감수성을 증가시키는 제제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 양태에 따르면, 본 발명의 방법은 동물원, 연구실, 인간의 동반자 및 농장의 동물로서 영장류, 설치류, 파충류와 조류를 포함한 수의사 분야에서 피험자를 치료하기에 유용하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 동물의 예로는, 기니피그, 햄스터, 게르빌루스쥐, 랫트, 마우스, 토끼, 개, 고양이, 말, 돼지, 양, 소, 염소, 사슴, 히말라야 원숭이, 원숭이, 타마린드, 꼬리 없는 원숭이(apes), 개코원숭이, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔 원숭이, 타조, 닭, 칠면조, 오리 및 거위가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플에서 스트렙토코쿠스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 엔테로코쿠스 피칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 파에슘(Enterococcus faecium), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 클로스트리디움 디피실리(Clostridium difficile), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 나이세리아 고노레아(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닝지티디스(Neisseria meningitidis), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 아비움 복합체(Mycobacterium avium complex), 마이코박테리움 압세수스(Mycobacterium abscessus), 마이코박테리움 칸사시(Mycobacterium kansasii), 마이코박테리움 울서란스(Mycobacterium ulcerans), 클라미도필라 뉴모니에(Chlamydophila pneumoniae), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) 또는 β-용혈성 연쇄구균(β-haemolytic streptococci)의 양을 감소 또는 억제하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 상기 생물학적 샘플을 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물과 방법은 생체 내에서 세균성 감염을 억제하는데 일반적으로 유용하다. 본 발명의 조성물과 방법에 의해 억제될 수 있는 세균성 유기체의 예에는 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 스트렙토코쿠스 피오게네스, 엔테로코쿠스 피칼리스, 엔테로코쿠스 파에슘, 클렙시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae), 엔테로박터 종(Enterbacter spp.), 프로테우스 종(Proteus spp.), 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 이.콜라이, 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 스타필로코쿠스 아우레우스, 코아귤라제 음성 스타필로코키(Coag. Neg. Staphylococci), 헤모필루스 인플루엔자, 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 마이코플라스마 뉴모니에, 모락셀라 카타랄리스, 클라미도필라 뉴모니에, 클라미디아 트라코마티스, 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 스타필로코쿠스 사프로파이티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 클로스트리디움 디피실리, 나이세리아 고노레아, 나이세리아 메닝지티디스, 마이코 박테리움 아비움 복합체, 마이코박테리움 압세수스, 마이코박테리움 칸사시 및 마이코박테리움 울서란스가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
따라서, 상기 조성물과 방법은 병원내 또는 비병원내 감염의 진행, 중증도 또는 영향을 억제, 치료 또는 감소시키는데 유용할 것이다. 병원내 또는 비병원내 감염의 예에는 상기도 감염, 하기도 감염, 이염, 흉막 폐 및 기관지 감염, 합병 비뇨기 감염(complicated urinary tract infection), 단순 비뇨기 감염(uncomplicated urinary tract infection), 복강내 감염, 심혈관 감염, 혈류 감염, 패혈증, 균혈증, 중추신경계 감염, 피부 및 연조직 감염, 위장 감염, 골 및 관절 감염, 생식기 감염, 눈 감염, 육아종 감염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정한 세균성 감염의 예로는 비복합성 피부 및 피부조직 감염, 복합성 피부 및 피부조직 감염(cSSSI : complicated skin and skin structure infections), 카테터 감염, 인두염, 부비동염, 외이도염, 중이염, 기관지염, 축농증, 폐렴, 지역사회 획득 폐렴 (CAP : community acquired pneumoniae), 병원 획득 폐렴(hospitalized acquired pneumoniae), 병원 세균성 폐렴, 당뇨병성 족부 감염, 반코마이신 내성 엔테로코키 감염, 방광염, 신우신염, 신결석, 전립선염, 복막염 및 다른 복강내 감염, 투석 연관성 복막염, 복부내 농양, 심내막염, 심근염, 심낭염, 수혈 연관성 패혈증, 뇌수막염, 뇌염, 뇌농양, 골수염, 관절염, 음부궤양, 요도염, 질염, 자궁 경부염, 치은염, 결막염, 각막염, 안구내염, 낭포성 섬유증 환자의 감염 및 발열성 호중구 감소성 환자의 감염이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "비병원내 감염"은 또한 지역사회 획득 감염이라고도 한다.
한 양태에서, 따라서, 상기 조성물과 방법은 지역사회 획득 폐렴(CAP), 병원 획득 폐렴, 병원 세균성 폐렴, 균혈증, 당뇨병성 족부 감염, 카테터 감염, 비복합성 피부 및 피부 조직 감염, 복합성 피부 및 피부 조직 감염(cSSSI), 반코마이신 내성 엔테로코키 감염 또는 골수염의 진행, 중증도 또는 영향을 억제, 치료, 감소시키는데 유용할 것이다.
다른 양태에서는, 따라서, 상기 조성물과 방법은 상기도 감염, 하기도 감염, 이염, 흉막 폐 및 기관지 감염, 합병 비뇨기 감염, 단순 비뇨기 감염, 복강내 감염, 심혈관 감염, 혈류 감염, 패혈증, 균혈증, 중추신경계 감염, 피부 및 연조직 감염, 위장 감염, 골 및 관절 감염, 생식기 감염, 눈 감염, 육아종 감염, 비복합성 피부 및 피부 조직 감염, 복합성 피부 및 피부 조직 감염(cSSSI), 카테터 감염, 인두염, 부비동염, 외이도염, 중이염, 기관지염, 축농증, 폐렴, 지역사회 획득 폐렴, 병원 획득 폐렴, 병원 세균성 폐렴, 당뇨병성 족부 감염, 반코마이신 내성 엔테로코키 감염, 방광염, 신우신염, 신결석, 전립선염, 복막염 및 다른 복강 내 감염, 투석 연관성 복막염, 복부내 농양, 심내막염, 심근염, 심낭염, 수혈 연관성 패혈증, 뇌수막염, 뇌염, 뇌농양, 골수염, 관절염, 음부궤양, 요도염, 질염, 자궁 경관염, 치은염, 결막염, 각막염, 안구내염, 낭포성 섬유증 환자의 감염 또는 발열성 호중구 감소성 환자의 감염의 진행, 중증도 또는 영향을 억제, 치료 또는 감소시키는데 유용할 것이다.
다른 양태에서, 세균성 감염은 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 스트렙토코쿠스 피오네게스, 엔테로코쿠스 피칼리스, 엔테로코쿠스 파에슘, 스타필로코쿠스 아우레우스, 코아귤라제 음성 스타필로코키, 바실루스 안트라시스, 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 스타필로코쿠스 사프로파이티쿠스 및 마이코박테리움 투베르쿨로시스 중의 하나 이상이 존재하는 것을 특징으로 한다.
다른 양태에서, 세균성 감염은 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 엔테로코쿠스 피칼리스 및 스타필로코쿠스 아우레우스 중의 하나 이상이 존재하는 것을 특징으로 한다.
다른 양태에서, 세균성 감염은 이.콜라이, 모락셀라 카타랄리스 및 헤모필루스 인플루엔자 중의 하나 이상이 존재하는 것을 특징으로 한다.
다른 양태에서, 세균성 감염은 클로스트리디움 디피실리, 나이세리아 고노레아, 나이세리아 메닝지티디스, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 마이코박테리움 아비움 복합체, 마이코박테리움 압세수스, 마이코박테리움 칸사시, 마이코박테리움 울서란스, 클라미도필라 뉴모니에 및 클라미디아 트라코마티스 중의 하나 이상이 존재하는 것을 특징으로 한다.
다른 양태에서, 세균성 감염은 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 엔테로코쿠스 피칼리스, 스타필로코쿠스 아우레우스, 클로스트리디움 디피실리, 모락셀라 카타랄리스, 나이세리아 고노레아, 나이세리아 메닝지티디스, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 마이코 박테리움 아비움 복합체, 마이코박테리움 압세수스, 마이코박테리움 칸사시, 마이코박테리움 울서란스, 클라미도필라 뉴모니에, 클라미디아 트라코마티스, 헤모필루스 인플루엔자, 스트렙토코쿠스 피오게네스 및 β-용혈성 연쇄구균 중의 하나 이상이 존재하는 것을 특징으로 한다.
어떤 양태에서는, 세균성 감염은 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 플루오로퀴놀론 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 반코마이신 중간 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 리네졸리드(linezolid) 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 매크로라이드 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 플루오로퀴놀론 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 피칼리스, 리네졸리드 내성 엔테로코쿠스 피칼리스, 플루오로퀴놀론 내성 엔테로코쿠스 피칼리스, 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 파에슘, 리네졸리드 내성 엔테로코쿠스 파에슘, 플루오로퀴놀론 내성 엔테로코쿠스 파에슘, 암피실린 내성 엔테로 파에슘, 매크로라이드 내성 헤모필루스 인플루엔자, β-락탐 내성 헤모필루스 인플루엔자, 플루오로퀴놀론 내성 헤모필루스 인플루엔자, β-락탐 내성 모락셀라 카타랄리스, 메티실린 내성 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 메티실린 내성 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 반코마이신 내성 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 플루오로퀴놀론 내성 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 매크로라이드 내성 마이코플라스마 뉴모니에, 아이소나이아지드 내성 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 리팜핀 내성 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 메티실린 내성 코아귤라제 음성 스타필로코쿠스, 플로오로퀴놀론 내성 코아귤라제 음성 스타필로코쿠스, 글라이코펩티드 중간 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 반코마이신 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 헤테로 반코마이신 중간 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 헤테로 반코마이신 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 매크로라이드-린코사마이드-스트렙토그래민 내성 스타필로코쿠스, β-락탐 내성 엔테로코쿠스 피칼리스, β-락탐 내성 엔테로코쿠스 파에슘, 케롤리드 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 케톨리드 내성 스트렙토코쿠스 피오게네스, 매크로라이드 내성 스트렙토코쿠스 피오게네스, 반코마이신 내성 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 플루오로퀴놀론 내성 나이세리아 고노레아, 다중약물 내성 슈도모나스 애루지노사 및 세팔로스포린 내성 나이세리아 고노레아 중의 하나 이상이 존재하는 것을 특징으로 한다.
다른 양태에 따르면, 메티실린 내성 스타필로코키는 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린 내성 스타필로코쿠스 에피데르미디스 및 메티실린 내성 코아귤라제 음성 스타필로코쿠스로부터 선택된다.
어떤 양태들에서는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 형태는 지역사회 획득 MRSA (즉, cMRSA)를 치료하는데 이용된다.
다른 양태에서는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 형태는 뎁토마이신 내성 엔테로코쿠스 파에슘 및 뎁토마이신 내성 스타필로코쿠스 아우레우스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 뎁토마이신 내성 유기체를 치료하는데 이용된다.
다른 양태에 따르면, 플루오로퀴놀론 내성 스타필로코키는 플루오로퀴놀론 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 플루오로퀴놀론 내성 스타필로코쿠스 에피데르미디스 및 플루오로퀴놀론 내성 코아귤라제 음성 스타필로코쿠스로부터 선택된다.
다른 양태에 따르면, 글라이코펩티드 내성 스타필로코키는 글라이코펩티드 중간 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 반코마이신 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 반코마이신 중간 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 헤테로 반코마이신 중간 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 및 헤테로 반코마이신 내성 스타필로코쿠스 아우레우스로부터 선택된다.
다른 양태에 따르면, 매크로라이드-린코사마이드-스트렙토그래민 내성 스타필로코키는 매크로라이드-린코사마이드-스트렙토그래민 내성 스타필로코쿠스 아우레우스이다.
다른 양태에 따르면, 리네졸리드 내성 엔테로코키는 리네졸리드 내성 엔테로코쿠스 피칼리스 및 리네졸리드 내성 엔테로코쿠스 파에슘으로부터 선택된다.
다른 양태에 따르면, 글라이코펩티드 내성 엔테로코키는 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 파에슘 및 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 피칼리스로부터 선택된다.
다른 양태에 따르면, β-락탐 내성 엔테로코쿠스 피칼리스는 β-락탐 내성 엔테로코쿠스 파에슘이다.
다른 양태에 따르면, 페니실린 내성 스트렙토코키는 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니에이다.
다른 양태에 따르면, 매크로라이드 내성 스트렙토코키는 매크로라이드 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니에이다.
다른 양태에 따르면, 케톨리드 내성 스트렙토코키는 매크로라이드 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니에 및 케톨리드 내성 스트렙토코쿠스 피오게네스로부터 선택된다.
다른 양태에 따르면, 플루오로퀴놀론 내성 스트렙토코키는 플루오로퀴놀론 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니에이다.
다른 양태에 따르면, β-락탐 내성 헤모필루스는 β-락탐 내성 헤모필루스 인플루엔자이다.
다른 양태에 따르면, 플루오로퀴놀론 내성 헤모필루스는 플루오로퀴놀론 내성 헤모필루스 인플루엔자이다.
다른 양태에 따르면, 매크로라이드 내성 헤모필루스는 매크로라이드 내성 헤모필루스는 매크로라이드 내성 헤모필루스 인플루엔자이다.
다른 양태에 따르면, 매크로라이드 내성 마이코플라스마는 매크로라이드 내성 마이코플라스마 뉴모니에이다.
다른 양태에 따르면, 아이소나이아지드 내성 마이코박테리움은 아이소나이아지드 내성 마이코박테리움 투베르쿨로시스이다.
다른 양태에 따르면 리팜핀 내성 마이코박테리움은 리팜핀 내성 마이코박테리움 투베르쿨로시스이다.
다른 양태에 따르면, β-락탐 내성 모락셀라는 β-락탐 내성 모락셀라 카타랄리스이다.
다른 양태에 따르면, 세균성 감염은 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 플루오로퀴놀론 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 반코마이신 중간 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 리네졸리드 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 매크로라이드 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 플루오로퀴놀론 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 피칼리스, 리네졸리드 내성 엔테로코쿠스 피칼리스, 플루오로퀴놀론 내성 엔테로코쿠스 피칼리스, 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 파에슘, 리네졸리드 내성 엔테로코쿠스 파에슘, 플루오로퀴놀론 내성 엔테로코쿠스 파에슘, 암피실린 내성 엔테로코쿠스 파에슘, 매크로라이드 내성 헤모필루스 인플루엔자, β-락탐 내성 헤모필루스 인플루엔자, 플루오로퀴놀론 내성 헤모필루스 인플루엔자, β-락탐 내성 모락셀라 카타랄리스, 메티실린 내성 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 메티실린 내성 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 반코마이신 내성 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 플루오로퀴놀론 내성 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 매크로라이드 내성 마이코플라스마 뉴모니에, 아이소나이아지드 내성 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 리팜핀 내성 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 플루오로퀴놀론 내성 나이세리아 고노레아 및 세팔로스포린 내성 나이세리아 고노레아 중의 하나 이상이 존재하는 것을 특징으로 한다.
다른 양태에 따르면, 세균성 감염은 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린 내성 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 메티실린 내성 코아귤라제 음성 스타필로코쿠스, 플루오로퀴놀론 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 플루오로퀴놀론 내성 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 플루오로퀴놀론 내성 코아귤라제 음성 스타필로코쿠스, 반코마이신 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 글라이코펩티드 중간 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 반코마이신 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 반코마이신 중간 내성 스타필로쿠쿠스 아우레우스, 헤테로 반코마이신 중간 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 헤테로 반코마이신 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 파에슘, 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 피칼리스, 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 매크로라이드 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 플루오로퀴놀론 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 매크로라이드 내성 스트렙토코쿠스 피오게네스 및 β-락탐 내성 헤모필루스 인플루엔자 중의 하나 이상이 존재하는 것을 특징으로 한다.
다른 양태에 따르면, 세균성 감염은 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 파에슘, 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 피칼리스, 반코마이신 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 반코마이신 중간 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 헤테로 반코마이신 중간 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 헤테로 반코마이신 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 다중약물 내성 슈도모나스 애루지노사, 아이소나이아지드 내성 마이코박테리움 투베르쿨로시스 및 리팜핀 내성 마이코박테리움 투베르쿨로시스 중의 하나 이상이 존재하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 산, 유기 산 및 염기로부터 유래되는 것들을 포함한다. 적합한 산성 염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캠퍼레이트, 캠퍼설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 옥살산과 같은 다른 산들은 그들 자체로는 약제학적으로 하용되지 않으나, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 이용될 수 있다.
적합한 염기로부터 유래되는 염으로는 알칼리 금속 (예: 나트륨과 칼륨), 알칼리 토금속(예: 마그네슘), 암모늄 및 N+(C1 -4 알킬)4 염이 포함된다. 본 발명은 또한 본원에 나타난 상기 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 그룹의 4급화(quaternization)를 포함한다. 수용성, 지용성 또는 분산성 생성물은 이러한 4급화에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 상기 조성물은 추가의 치료제를 임의로 포함한다. 상기 추가의 치료제는 항생제, 항염증제, 메트릭스메탈로프로테아제 억제제, 리폭시게나제 억제제, 사이토킨 길항제, 면역 억제제, 항암제, 항바이러스제, 사이토킨, 성장 인자, 면역조절인자, 프로스타글란딘 및 항-혈관 과다증식 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있으며, 상기 화합물의 약리 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체를 말한다.
본 발명의 약제학적 조성물로 이용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어, 인간의 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들어, 인산염, 글라이신, 소르브산, 소르브산칼륨, 식물성 포화 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염류, 콜로이달 실리카(colloidal silica), 3규산 마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양털 지방(wool fat) 및 자가유화 약물 전달 시스템(self emulsifying drug delivery system; SEDDS), 예를 들어, α-토코페롤, 폴리에틸렌글리콜 1000 석시네이트, 또는 다른 유사한 고분자 전달 매트릭스를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "약제학적 유효량"은 환자의 세균성 감염을 치료 또는 개선시키는데 효과적인 양을 말한다. 용어 "예방적 유효량"은 환자의 세균성 감염을 예방 또는 실질적으로 완화시키는데 효과적인 양을 말한다.
치료 또는 예방하고자 하는 특정 병태 또는 질병 상태에 따라, 그 병태를 치료 또는 예방하기 위해 일반적으로 투여되는 추가적인 치료제는 본 발명의 억제제와 함께 투여될 수 있다. 그러한 치료제에는 항생제, 항염증제, 매트릭스메탈로프로테아제 억제제, 리폭시게나제 억제제, 사이토킨 길항제, 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 사이토킨, 성장인자, 면역 조절인자, 프로스타글란딘 및 항-혈관 과다증식 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 화합물은 세균에 의해 매개되는 효과의 진행 또는 중증도를 감소 또는 질병을 치료하기 위해서 및 생체 내에서 세균성 감염의 수준을 억제하기 위한 통상의 방법으로 이용될 수 있다. 이러한 치료의 방법에서, 복용량 수준 및 요구조건은 이용 가능한 방법과 기술로부터 당업자에 의해 선택될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 세균성 감염 또는 질병을 앓고 있는 환자에게 약제학적으로 허용되는 방법과 상기 감염 또는 질병의 중증도를 완화시키는 유효량으로 투여하기 위한 약제학적으로 허용되는 애주번트와 배합될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 연장된 기간에 걸쳐 세균성 감염 또는 질병으로부터 환자를 치료 또는 보호하기 위한 조성물 및 방법에 이용될 수 있다. 상기 화합물은 약제학적 조성물에서의 효소 억제제의 통상적인 이용과 일치하는 방법으로 단독 또는 본 발명의 다른 화합물과 함께 상기 조성물에 이용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 백신에 통상적으로 이용되는 약제학적으로 허용되는 애주번트와 배합될 수 있고, 연장된 기간에 걸쳐 세균성 감염 또는 질병으로부터 환자를 보호하기 위한 예방적 유효량으로 투여될 수 있다.
어떤 양태에서는, 화학식 Ⅰ의 화합물은 세균성 감염을 예방하기 위해 이용될 수 있다. 어떤 양태에서는, 화학식 Ⅰ의 화합물은 세균성 심내막염에서 우연히 마주친 것과 같은 기회 감염을 예방하기 위해 치과의 또는 외과의 시술 이전, 동안 또는 이후에 이용될 수 있다. 다른 양태에서는, 화학식 Ⅰ의 화합물은 치과 시술에서 예방적으로 이용될 수 있으며, 이는 발치, 치주 시술, 치아 임플란트 설치 및 근관 치료 수술을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다른 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 외과 시술에서 예방적으로 이용될 수 있으며, 이는 일반 외과, 호흡기 외과(편도선 수술/아데노이드 수술), 위장관 수술(상부 위장관 및 선택적 소장 수술, 식도 경화요법 및 확장술, 대장 절제술 및 급성 충수절제술), 외상 수술(천공성 복부 수술), 생식기-비뇨기관 수술(전립샘 적제술, 요도 확장술, 방광내시경, 질식자궁완전적출술, 복식자궁적출술 및 제왕절개 분만), 이식 수술(신장, 간, 췌장 또는 신장 이식), 두경부 외과(피부 절제, 경부 박리, 후두 적출, 두경부암 수술 및 하악 골절), 정형 외과(인공관절 치환술 및 외상성 개방 골절), 혈관 수술(말초 혈관 시술), 흉부외과, 관상 동맥 우회로 수술, 폐절제술 및 신경외과 수술을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "세균성 감염의 예방"은, 달리 표시되지 않는 한, 세균성 감염을 예방하기 위하여 본 발명의 자이라제 및/또는 토포이소머라제 Ⅳ의 억제제와 같은 항생제를 예방적으로 이용하는 것을 의미한다. 자이라제 및/또는 토포이소머라제 Ⅳ의 억제제에 의한 치료는 자이라제 및/또는 토포이소머라제 Ⅳ의 억제제에 감수성이 예민한 유기체에 의해 야기되는 감염을 예방하기 위해 예방적으로 수행될 수 있다. 예방적인 치료로서 고려될 수 있는 병태들의 일반적인 한 세트는 개체가, 예를 들어, 면역, 수술, 외상, 신체에 인공 장치의 존재(일시적 또는 영구적), 해부학적 결함, 고수준의 세균에 대한 노출 또는 질병 유발 병원체에 대한 가능한 노출로 인한 감염에 좀 더 취약할 때이다. 면역을 약화시킬 수 있는 요인의 예들은 화학요법, 방사선 요법, 당뇨병, 고령, HIV 감염 및 이식을 포함한다. 해부학적 결함의 예는 세균성 심내막염의 위험을 증가시키는 심장 판막 결함이다. 인공 장치의 예는 인공 관절, 수술용 핀, 카테터 등이 포함된다. 자이라제 및/또는 토포이소머라제 Ⅳ의 억제제의 적합한 예방적 이용의 다른 상황으로는 개인간에 병원체의 확산(직접적 또는 간접적)을 예방하는 것이다. 병원체의 확산을 예방하기 위한 예방적 이용의 특정한 예로는 의료 기관(예를 들어, 병원 또는 양호 시설)에서 개인들이 자이라제 및/또는 토포이소머라제 Ⅳ의 억제제를 이용하는 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 또한 다른 항생제와 함께 투여하여 다양한 세균성 감염에 대한 치료 또는 예방의 효과를 증가시킬 수 있다. 본 발명의 화합물이 다른 치료제와 함께 병용 요법으로서 투여되는 경우, 환자에게 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 약제학적 또는 예방적 조성물은 화학식 Ⅰ의 화합물과 다른 치료제 또는 예방제의 병용물을 포함한다.
어떤 양태에서는, 추가의 치료제는 천연 페니실린, 페니실리나제 내성 페니실린, 항슈도모나스 페니실린, 아미노페니실린, 1세대 세팔로스포린, 2세대 세팔로스포린, 3세대 세팔로스포린, 4세대 세팔로스포린, 카바페넴, 세파마이신, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 아미노글라이코사이드, 매크로라이드, 케톨리드, 폴리믹신, 테트라사이클린, 글라이코펩티트, 스트렙토그라민, 옥사졸리디논, 리팜피신 및 설폰아미드로부터 선택된다.
어떤 양태에서는, 추가의 치료제는 페니실린, 세팔로스포린, 퀴놀론, 아미노글라이코사이드 및 옥사졸리디논으로부터 선택된다.
다른 양태에서는, 추가의 치료제는 벤자틴 페니실린 G, 페니실린 G 및 페니실린 Ⅴ를 포함하는 천연 페니실린; 클록사실린, 디클록사실린, 나프실린 및 옥사실린을 포함하는 페니실리나제 내성 페니실린; 카르베니실린, 메즐로실린, 피페라실린, 피페라실린/타조박탐, 치카르실린 및 치카르실린/클라블라네이트를 포함하는 항슈노모나스 페니실린; 아목시실린, 암피실린 및 암피실린/설박탐을 포함하는 아미노페니실린; 세파졸린, 세파드록실, 세팔렉신 및 세파드린을 포함하는 1세대 세팔로스포린; 세파클로르, 세파클로르-CD, 세파만돌, 세포니시드, 세프질, 로라카베프 및 세프록심을 포함하는 2세대 세팔로스포린; 세프디닐, 세픽심, 세포페라존, 세포탁심, 세포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심 및 세프트리악손을 포함하는 3세대 세팔로스포린; 세페핌, 세프타롤린 및 세프토비프롤을 포함하는 4세대 세팔로스포린; 세포테탄 및 세폭시틴을 포함하는 세파마이신; 도리페넴, 이미페넴 및 메로페넴을 포함하는 카바페넴; 아즈트레오남을 포함하는 모노박탐; 시노악신, 날리딕스산, 옥소린산 및 피페미드산을 포함하는 퀴놀론; 베시플록사신, 시프로플록사신, 이녹사신, 가티플록사신, 그레파플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노플록사신, 오플록사신 및 스파플록사신을 포함하는 플루오로퀴놀론; 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신 및 토브라마이신을 포함하는 아미노글라이코사이드; 아지쓰로마이신, 클라리쓰로마이신 및 에리쓰로마이신을 포함하는 매크로라이드; 텔리쓰로마이신을 포함하는 케톨리드; 클로르테트라사이클린, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린 및 테트라사이클린을 포함하는 테트라사이클린; 오리타반신, 달바반신, 텔라반신, 테이코플라닌 및 반코마이신을 포함하는 글라이코펩티드; 달포프리스틴/퀴누프리스틴을 포함하는 스트렙토그라민; 리네졸리드를 포함하는 옥사졸리돈; 리파부틴 및 리팜핀을 포함하는 리파마이신; 및 바시트라신, 콜리스틴, 타이가실, 답토마이신, 클로람페니콜, 클린다마이신, 아이소나이아지드, 메트로니다졸, 무피로신, 폴리믹신 B, 피라진아마이드, 트리메토프림/설파메톡사졸 및 술피속사졸을 포함하는 항생제로부터 선택된다.
다른 양태에서는, 추가의 치료제는 페니실린 G를 포함하는 천연 페니실린; 나프실린 및 옥사실린을 포함하는 페니실리나제 내성 페니실린; 피페라실린/타조박탐을 포함하는 항슈도모나스 페니실린; 아목실린을 포함하는 아미노페니실린; 세팔렉신을 포함하는 1세대 세팔로스포린; 세파클로르, 세파클로르-CD 및 세프록심을 포함하는 2세대 세팔로스포린; 세프타짐 및 세프트리악손을 포함하는 3세대 세팔로스포린; 세페핌을 포함하는 4세대 세팔로스포린; 이메페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 파니페넴 및 비아페넴을 포함하는 카바페넴; 시프로플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신 및 목시플록사신을 포함하는 플루오로퀴놀론; 토브라마이신을 포함하는 아미노글라이코사이드; 아지쓰로마이신 및 클라리쓰로마이신을 포함하는 매크로라이드; 독시사이클린을 포함하는 테트라사이클린; 반코마이신을 포함하는 글라이코펩티드; 리팜핀을 포함하는 리파마이신; 및 아이소나이아지드, 피라진아마이드, 타이가실, 답토마이신 및 트리메토프림/설파메톡사졸을 포함하는 다른 항생제로부터 선택된다.
어떤 양태에서는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 고체 형태는 그람 양성 감염의 치료를 위해 투여 가능하다. 어떤 양태에서, 이 조성물은 고체, 액체(예를 들어, 현탁액) 또는 정맥(예를 들어, 화학식 Ⅰ의 화합물의 형태가 액체에 용해되고, 정맥에 투여된다)조성물이다. 어떤 양태에서는, 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 조성물은 다른 추가의 항생제, 예를 들어, 천연 페니실린, 페니실리나제 내성 페니실린, 항슈도모나스 페니실린, 아미노페니실린, 1세대 세팔로스포린, 2세대 세팔로스포린, 3세대 세팔로스포린, 4세대 세팔로스포린, 카바페넴, 세파마이신, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 아미노글라이코사이드, 매크로라이드, 케톨리드, 폴리믹신, 테트라사이클린, 글라이코펩티드, 스트렙토그라민, 옥사졸리디논, 리파마이신 또는 설폰아미드와 병용하여 투여한다. 어떤 양태에서는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 고체 형태를 포함하는 조성물은 경구 투여되고, 추가의 항생제, 예를 들어, 천연 페니실린, 페니실리나제 내성 페니실린, 항슈도모나스 페니실린, 아미노페니실린, 1세대 세팔로스포린, 2세대 세팔로스포린, 3세대 세팔로스포린, 4세대 세팔로스포린, 카바페넴, 세파마이신, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 아미노글라이코사이드, 매크로라이드, 케톨리드, 폴리믹신, 테트라사이클린, 글라이코펩티드, 스트렙토그라민, 옥사졸리디논, 리파마이신 또는 설폰아미드는 정맥 투여된다.
어떤 양태에서는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 고체 형태는 그람 음성 감염의 치료를 위해 투여 가능하다. 어떤 양태에서, 이 조성물은 고체, 액체(예를 들어, 현탁액) 또는 정맥(예를 들어, 화학식 Ⅰ의 화합물의 형태가 액체에 용해되고, 정맥에 투여된다)조성물이다. 어떤 양태에서는, 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 조성물은 천연 페니실린, 페니실리나제 내성 페니실린, 항슈도모나스 페니실린, 아미노페니실린, 1세대 세팔로스포린, 2세대 세팔로스포린, 3세대 세팔로스포린, 4세대 세팔로스포린, 카바페넴, 세파마이신, 모노박탐, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 아미노글라이코사이드, 매크로라이드, 케톨리드, 폴리믹신, 테트라사이클린 및 설폰아미드로부터 선택된 다른 추가의 항생제와 병용하여 투여된다. 어떤 양태에서는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 고체 형태를 포함하는 조성물은 경구 투여되고, 추가의 항생제, 예를 들어, 천연 페니실린, 페니실리나제 내성 페니실린, 항슈도모나스 페니실린, 아미노페니실린, 1세대 세팔로스포린, 2세대 세팔로스포린, 3세대 세팔로스포린, 4세대 세팔로스포린, 카바페넴, 세파마이신, 모노박탐, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 아미노글라이코사이드, 매크로라이드, 케톨리드, 폴리믹신, 테트라사이클린 또는 설폰아미드는 경구 투여된다. 어떤 양태에서, 추가의 치료제는 정맥 투여된다.
상기 기술된 추가의 치료제는 억제제 함유 조성물과 다중 투여 요법(multiple dosage regimen)의 일부로서 투여되거나, 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로 이들 치료제는 하나의 조성물에 억제제를 함께 혼합하는 단일 투여 형태(single dosage form)의 일부일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 분무(inhalation spray)를 통해서, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 구강으로, 질 동맥으로 또는 삽입된 저장소(implanted reservoir)를 통해 투여된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클을 함유한다. 어떤 경우에는, 제형의 pH는 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제에 의해 조절되어 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 높일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어, 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내(intrasynovial), 흉골내, 경막내, 병변내 및 두개내의 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
약제학적 조성물은 멸균 주사 가능한 제제의 형태, 예를 들어, 멸균 주사 가능한 수성 또는 오일성 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들어, Tween 80)와 현탁제를 이용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화 될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 비독성의 경구적으로 허용되는 희석액 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액(예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액)일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 또는 용매 중에는 만니톨, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한 멸균된 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 지방유가 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들어, 올레산과 이의 글리세라이드 유도체들은 주사 가능 물질의 제조에 유용하며, 천연의 약제학적으로 허용되는 오일, 예를 들어, 올리브 오일 또는 캐스터 오일, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 버전이 있다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 약전 헬베티카(Pharmacopeia Helvetica)에 기술된 바와 같은, 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 알코올을 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구적으로 허용되는 임의의 투여 형태로 경구 투여될 수 있고, 이 형태로는 캡슐, 정제, 수성 현탁액 및 용액이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 경구 투여용 정제의 경우, 일반적으로 이용되는 담체로는 락토스와 옥수수 전분이 포함된다. 마그네슘 스테아레트와 같은 윤활제 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 유용한 희석액으로는 락토스와 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 및 용액과 프로필렌 글라이콜을 경구 투여할 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 배합된다. 원하는 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 직장내 투여를 위하여 또한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성(non-irritating) 부형제를 혼합하여 제조 가능하며, 상기 부형제는 실온에서는 고체이나, 직장 내 온도에서는 액체이고, 따라서 직장 내에서 녹아 활성 성분을 방출한다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물의 국소 투여는 국소 적용으로 쉽게 접근 가능한 지역 또는 기관에 목적하는 치료를 수반할 때 특히 유용하다. 피부에 대한 국소 적용의 약제학적 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 연고로 제형화 되어야 한다. 본 발명의 조성물의 국소 투여를 위한 담체로는 미네랄 오일, 액화 석유, 화이트 석유(white petroleum), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화성 왁스 및 물이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화 가능하다. 적합한 담체로는 미네랄 오일, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도테카놀, 벤질 알코올 및 물이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 직장용 좌약 제형 또는 적합한 관장 제형에 의해 대장에 투여할 수 있다. 국소 투여되는 경피 패치(transdermal patch) 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 잘 공지된 기술에 따라 제조되고, 식염수, 작용(employing) 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체 이용성 증진용 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 당업계에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
다른 양태에 따르면, 화학식 Ⅰ의 화합물은 또한 이식(예를 들어, 외과적으로)에 의해, 예를 들어, 이식 가능 또는 내재 장치를 이용하여 전달될 수 있다. 이식 가능 또는 내재 장치는 피험자에 영구적으로 또는 일시적으로 존재하도록 설계될 수 있다. 이식 가능 또는 내재 장치로는 콘텍트 렌즈, 중심 정맥 카테터, 무바늘 커넥터, 기관내 삽관, 자궁내 장치, 기계식 인공심장판막, 심박 조율기, 복막 투석 카테터, 엉덩이나 무릎 교체물과 같은 인공 관절, 고막 튜브, 도뇨관, 인공 성대, 스텐트, 전달 펌프, 혈관 필터, 이식 가능한 방출 제어형 조성물이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 생물막은 체내에 인공 기층을 도입하고 지속 감염을 야기 가능하여 이식 가능 또는 내재 의료 장치에 의해 환자의 건강에 해로울 가능성이 있다.
따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물을 이식 가능 또는 내재 장치 내에 또는 위에 제공하는 것은 생물막의 생산을 예방 또는 감소시킬 수 있다. 또한, 이식 가능 또는 내재 장치는 a) 상기 장치, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 임의의 약제학적 조성물이 생체에 적합하거나 b) 상기 장치가 화학식 Ⅰ의 화합물을 유효량으로 전달 또는 방출하여 치료된 환자에게 치료 효과를 줄 수 있는 경우 화학식 Ⅰ의 화합물을 전달하는데 사용될 수 있다.
이식 가능 또는 내재 장치를 통한 치료제의 전달은 당업계에 공지되어 있다 [참조: "Recent Developments in Coated Stents"by Hofma et al. published in Current Interventional Cardiology Reports 2001, 3:28-36, 상기에서 인용된 문헌을 포함한 모든 내용은 본원에서 참조로서 인용하고 있다]. 다른 이식 가능한 장치에 대한 기술은 미국 특허 제6,569,195호 및 제6,322,847호 및 미국 특허 출원 제2004/0044405호, 제2004/0018228호, 제2003/0229390호, 제2003/0225450, 제2003/0216699호 및 제2003/0204168호에서 찾을 수 있으며, 참조로서 각각을 본원에서 인용하고 있다.
어떤 양태에서, 상기 이식 가능한 장치는 스텐트이다. 하나의 특정한 양태에서, 스텐트는 인터록드 메시드 케이블(interlocked meshed cable)을 포함할 수 있다. 각 케이블은 치료제의 전달을 위한 중합 와이어와 구조적 지지를 위한 금속 와이어를 포함할 수 있다. 중합 와이어는 치료제의 용액에 중합체를 담금으로써 복용 가능하다. 대안적으로, 치료제는 중합 전구체 용액으로부터 와이어가 형성되는 동안 중합 와이어에 삽입될 수 있다.
다른 양태에서는, 이식 가능 또는 내재 장치는 치료제를 포함하는 중합 코팅재로 코팅 가능하다. 상기 중합 코팅은 치료제의 방출률을 조절할 수 있도록 설계 가능하다. 치료제의 조절된 방출은 다양한 기술을 이용할 수 있다. 장치는 모놀리식 층을 가지거나 불균질 용액 및/또는 중합 물질 중의 활성제의 분산물을 합한 코팅을 가진다고 알려져 있고, 여기에서 치료제의 확산은 속도 제한적이며, 치료제는 중합체를 통해 중합체-유체 계면으로 확산되고, 주위 유체로 방출된다. 어떤 장치에서, 가용성 물질은 또한 중합 물질에서 용해 또는 분산되며, 물질이 용해된 이후에는 추가의 구멍 또는 채널이 남는다. 매트릭스 장치는 일반적으로 확산이 제한되지만, 장치의 채널 또는 다른 내부 기하 구조는 유체에 치료제를 방출시키는 역할 또한 한다. 채널은 기존의 채널이거나, 치료제 또는 다른 가용성 물질의 방출에 의해 남겨진 채널일 수 있다.
침식 가능한 또는 분해 가능한 장치는 통상적으로 중합체에서 물리적으로 고정되어 있는 활성제를 가진다. 상기 활성제는 중합 물질 전체로 용해 및/또는 분산 되어질 수 있다. 중합 물질은 불안정한 결합의 가수분해를 통해 시간 경과에 따라 가수분해에 의해 분해 되어지고, 중합체가 유체 내로 침식되거나, 유체 내로 활성제가 방출된다. 친수성 중합체는 일반적으로 소수성 중합체에 비해 더 빠른 침식 속도를 가진다. 소수성 중합체는 표면 안쪽으로부터 부식을 가지는 활성제의 거의 순수한 표면 확산을 가진다고 믿어진다. 친수성 중합에는 물이 중합체의 표면을 침투할 수 있도록 하고, 표면 아래에 있는 불안정한 결합이 가수분해 되도록 하여 중합체의 균일하거나 또는 대용량의 침식을 유도 가능하다.
이식 가능 또는 내재 장치 코팅은 각각이 치료제의 다른 방출 속도를 가지는 중합체의 블렌드를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 코팅은 폴리락트산/폴리에틸렌 옥사이드(PLA-PEO) 공중합체 및 폴리락트산/폴리카프로락톤(PLA-PCL) 공중합체를 포함할 수 있다. 폴리락트산/폴리에틸렌 옥사이드(PLA-PEO) 공중합체는 폴리락트산/폴리카프로락톤(PLA-PCL) 공중합체에 비해 높은 치료제의 방출 속도를 나타낼 수 있다. 시간 경과에 따라 전달되는 치료제의 상대적인 양 및 투여 속도는 더 늦은 방출 중합체에 비해 더 빠른 방출 중합체의 상대적인 양을 조절함으로써 조절 가능하다. 좀 더 빠른 초기 방출 속도를 위해, 더 빠른 방출 중합체의 비율을 더 늦은 방출 중합체에 비해 증가시킬 수 있다. 대부분의 투여량은 장기간에 걸쳐 방출되는 것을 목적으로 한다면, 대부분의 중합체는 더 늦은 방출 중합체일 수 있다. 장치는 중합체, 활성제 및 용매의 용액 또는 분산액으로 상기 장치에 분무함으로써 코팅될 수 있다. 상기 용매는 증발될 수 있고, 중합체와 활성제의 코팅이 남는다. 상기 활성제는 중합체에서 용해 및/또는 분산될 수 있다. 어떤 양태에서는, 상기 공중합체는 장치에서 밀려나갈 수 있다.
1일당 대략 0.01 내지 대략 100mg/kg 체중, 바람직하게는 1일당 0.5 내지 대략 75mg/kg 체중 및 가장 바람직하게는 1일당 대략 1 내지 50mg/kg 체중의 활성제 화합물이 세균성 감염의 치료 및 예방을 위한 단독치료로서 유용하다.
통상적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 1일당 대략 1 내지 5회 또는 계속 주입법으로 투여될 것이다. 대안적으로, 본 발명의 조성물은 맥동적 제형으로 투여될 수 있다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 치료로서 이용 가능하다. 단일 투여 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 주체와 투여의 특정 방식에 따라 변할 것이다. 통상적인 제제는 대략 5% 내지 대략 95%의 활성 화합물(w/w)를 함유할 것이다. 바람직하게는, 그러한 제제는 대략 20% 내지 대략 80%의 활성 화합물을 함유한다.
본 발명의 조성물이 화학식 Ⅰ의 화합물과 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제의 병용물을 포함하는 경우, 화합물과 추가의 제제의 투여량 수준은 모두 일반적으로 단독 치료 기법으로 투여되는 투여량의 대략 10% 내지 80% 사이에 존재하여야 한다.
환자의 병태의 개선에 따라, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 병용물은, 필요할 경우, 유지 용량으로 투여될 수 있다. 그 후, 증상의 작용으로서, 그 증상이 목적하는 수준까지 완화되는 경우, 병태의 개선이 유지되는 수준까지 투여량, 투여 빈도 또는 두 가지 모두가 감소될 수 있고, 치료는 중단되어야 한다. 그러나, 환자는 임의의 재발 또는 질병의 증상에 따라 장기간의 간헐적 치료를 요구할 수 있다.
당업자가 평가할 경우, 상기 언급된 것 보다 좀 더 낮거나 높은 복용량이 요구될 수 있다. 어느 특정 환자에 대한 특정 복용량과 치료 기법은 다양한 요인, 예를 들어, 사용하는 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성, 식사, 투여 시간, 배설률, 약의 조합, 질병의 중증도와 과정, 환자의 질병에 대한 기질, 치료하는 의사의 판단에 따라 의존할 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 환자에게 임의의 화합물, 약제학적 조성물 또는 본원에서 기술된 병용물을 투여하는 단계를 포함하는, 세균성 감염 또는 질병의 상태를 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 자이라제 B 및/또는 토포이소머라제 Ⅳ 효소에 효과적으로 결합하는 상업적인 시약으로서 유용하다. 상업적 시약으로서, 본 발명의 화합물과 이의 유도체는 세균성 자이라제 B 및/또는 토포이소머라제 Ⅳ 또는 이들의 동족체에 대한 생화학적 검정 또는 세포 검정에서 자이라제 B 및/또는 토포이소머라제 Ⅳ 활성을 막기 위해 이용될 수 있거나 친화성 크로마토그래피 적용을 위한 속박된 기질(tethered substrate)로서 안정한 수지에 결합하기 위해 유도체화 될 수 있다. 상업적 자이라제 B 및/또는 토포이소머라제 Ⅳ 억제제를 특징짓는 이러한 및 다른 용도들은 당업자에게 명백하다.
본 발명의 화합물은 미국 특허 제RE40245 E호; 미국 특허 제7,495,014 B2호; 미국 특허 제7,569,591 B2호; 미국 특허 제7,582,641 B2호; 미국 특허 제7,618,974 B2호; 및 미국 특허 제7,727,992 B2호에 의해 제시된 동족 화합물에 대해 당업자에게 알려진 일반적 방법에 따라 (R)-1-에틸-3-(6-플루오로-5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-7-(테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)우레아(하기 화합물 23)의 첫 번째 합성에 의해 제조될 수 있다. 6개의 모든 상기 특허는 본원에서 참조로서 모두 인용하고 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 이용되는 상세한 조건은 실시예에서 더욱 명시된다. 이어서, (R)-1-에틸-3-(6-플루오로-5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-7-(테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)우레아(23)는 하기 반응식 1에 따라 인산 또는 인산염 프로드럭으로 전환될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112014005232416-pct00002
시약 및 조건: (a) R1OH, DIPEA, 23℃, DCM; (b) 23, 테트라졸, MeCN, DMF, 23℃; (c) mCPBA, 0-23℃, DMF; (d) 수성 M+OH-; (e) 수성 H+.
화학식 Ⅰ의 화합물은 반응식 1에 나타나는 화합물 23으로부터 제조될 수 있다. 단계 1에서, 1,3-((클로로(디이소프로필아미노)포스피노)옥시)프로판니트릴은 디이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재 하에 알코올(R1OH)로 처리되어 동일 반응계에서 반응성 포스포라미디트 A를 제공한다. 단계 2에서, 화합물 23은 포스포라미디트 A와 테트라졸로 처리된 후, 메타-클로로페록시벤조산(mCPBA)으로 처리되어, 시아노에틸포스페이트 B를 제공한다. 단계 3에서는, 시아노에틸포스페이트 B에 수성 M+OH를 처리하여 화학식 Ⅰ의 화합물의 음이온 형태를 수득한다 (X=PO(O-M+)-OR1). 화학식 Ⅰ의 화합물의 유리산 형태 (X=PO(OH)-OR1)는 수성 산과 함께 음이온 형태를 처리하여 수득될 수 있다.
본 발명이 좀 더 충분히 이해되기 위해서, 아래의 실시예들이 명시되고 있다. 아래 실시예들은 설명을 목적으로 하며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하기 위함이 아니다.
아래 정의는 본원에 사용되는 용어와 약어를 기술한다.
Ac 아세틸
Bu 부틸
Et 에틸
Ph 페닐
Me 메틸
THF 테트라하이드로푸란
DCM 디클로로메탄
CH2Cl2 디클로로메탄
EtOAc 에틸 아세테이트
CH3CN 아세토니트릴
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸 에테르
MeOH 메탄올
MTBE 메틸 3급-부틸 에테르
DMF N,N-디메틸포름아마이드
DMA N,N-디메틸아세트아마이드
DMSO 디메틸 설폭사이드
HOAc 아세트산
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
Et3N 트리에틸아민
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DIEA 디이소프로필에틸아민
K2CO3 탄산칼륨
Na2CO3 탄산나트륨
Na2S2O3 티오황산나트륨
Cs2CO3 탄산세슘
NaHCO3 탄산수소나트륨
NaOH 수산화나트륨
Na2SO4 황산나트륨
MgSO4 황산마그네슘
K3PO4 인산칼륨
NH4Cl 염화암모늄
LC/MS 액체 크로마토그래피/질량 스펙트럼
GCMS 기체 크로마토그래피 질량 스펙트럼
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
GC 기체 크로마토그래피
LC 액체 크로마토그래피
IC 이온 크로마토그래피
IM 근육내
CFU/cfu 콜로니 형성 단위
MIC 최소 억제 농도
hr 또는 h 시간
atm 기압
rt 또는 RT 실온
TLC 박층 크로마토그래피
HCl 염산
H2O 물
EtNCO 에틸 이소시아네이트
Pd/C 탄소상 팔라듐
NaOAc 소디움 아세테이트
H2SO4 황산
N2 질소 기체
H2 수소 기체
n-BuLi n-부틸 리튬
DI 탈이온
Pd(OAc)2 팔라듐(Ⅱ)아세테이트
PPh3 트리페닐포스핀
i-PrOH 이소프로필 알코올
NBS N-브로모석신이미드
Pd[(Ph3)P]4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PTFE 폴리테트라플루오로에틸렌
rpm 분당 회전수
SM 출발 물질
Equiv. 등가물
1H-NMR 양성자 핵자기공명
mCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
aq 수성
Boc2O 디-3급-부틸 디카보네이트
DMAP N,N-디메틸아미노피리딘
mL 밀리리터
mol 몰
g 그램
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분석법
MHz 메가헤르츠
CDCl3 듀테리오클로로포름
NEt3 트리에틸아민
mmol 밀리몰
psi 평방 인치당 파운드
iPrOH 이소프로필 알코올
ppm 백만분율
NH4NO3 암모늄 나이트레이트
Hz 헤르츠
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)
L 리터
MeOD 듀테로-메탄올
CD3OD 듀테론-메탄올
ee 거울상 초과량
min 분
MeCN 아세토니트릴
mg 밀리그램
μL 마이크로리터
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
ESMS 전기분무 질량 분광분석법
OBD 최적 층 밀도(optimal bed density)
NH4OH 암모늄 하이드록사이드
M 몰
ATP 아데노신 트리포스페이트
ADP 아데노신 디포스페이트
NADH 니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오타이드 (환원된 형태)
NAD+ 니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오타이드 (산화된 형태)
TRIS 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄
mM 밀리몰
MgCl2 마그네슘 클로라이드
KCl 칼륨 클로라이드
μM 마이크로몰
DTT 디티오트레이톨
nM 나노몰
Ki 해리 상수
μg 마이크로그램
BSA 소 혈청 알부민
LDH 락테이트 디하이드로게나제
PVDF 폴리비닐리덴 플루오라이드
AcN 아세토니트릴
일반적인 실험 절차
원소 분석. 원소 분석은 탄소, 수소 및 질소(CHN); 불소(F); 및 인(P)에 대해 개별적으로 실시되었다. CHN 백분율은 Perkin-Elmer 2400 원소 분석기를 이용하는 연소 분석에 의해 결정 되어졌다. F 백분율은 이온 특정 전극 기술에 의해 결정 되어졌다. P 백분율은 Perkin-Elmer Optima ICP(유도 결합 플라즈마) 분광기를 이용하여 유도 결합 플라즈마 분광법에 의해 결정 되어진다.
부분 Ⅰ: 중간체 화합물 23의 합성
화합물 23을 시판용 물질로부터 제조하는 합성 방법은 아래 실험 절차에서 제공된다. 화합물 23은 화학식 Ⅰ의 인산 에스테르의 합성에 이용되는 중간체이다.
제조 1
2-(2-플루오로-6-니트로-페닐)-2,3-디하이드로푸란(15A) 및 2-(2-플루오로-6-니트로-페닐)-2,5-디하이드로푸란(15B)의 제조.
Figure 112014005232416-pct00003
2-브로모-1-플루오로-3-니트로-벤젠(14) (200.3g, 98%, 892.3mmol, Bosche F6657), 1,4-다이옥산(981.5mL, Sigma-Aldrich 360481), 및 2,3-디하이드로푸란(2) (341.1mL, 99%, 4.462mol, Aldrich 200018)을 반응 플라스크에 충전한 후, N,N-디이소프로필에틸아민(155.4mL, 892.3mmol, Sigma-Aldrich 550043) 및 브로모(트리-3급-부틸포스핀)팔라듐(Ⅰ) 이량체(6.936g, 8.923mmol, Johnson Matthey C4099)를 충전한다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반하였다(HPLC는 출발 물질 아릴브로마이드가 98% 소비되었음을 나타내었다). 이를 냉각하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였고, EtOAc로 세정하고, 여과물을 진공하에 농적갈색의 반고형 오일로 농축하였다. 이를 CH2Cl2에서 용해시키고, CH2Cl2를 사용하여 실리카의 플러그를 통해 용출시키고, 진공하에 농축하여 15A와 15B의 혼합물을 어두운 색의 호박유(291.3g)로서 수득하였다. 조생성물을 더 이상의 정제 없이 다음 단계로 진행시킨다. 주생성물은 2-(2-플루오로-6-니트로-페닐)-2,3-디하이드로푸란(15A)(96%): LCMS (포름산 개질제(modifier)로 5분 동안 10 내지 90%의 CH3CN/물 구배로 용출하는 C18 컬럼) M+1 : 210.23 (3.13 min);
Figure 112014005232416-pct00004
이다.
부생성물은 2-(2-플루오로-6-니트로-페닐)-2,5-디하이드로푸란(15B)(4%): GCMS (60℃에서 2분 동안 가열하고 15분에 걸쳐 300℃까지 가열하는 1mL/min 유속의 Agilent HP-5MS 30m x 250μm x 0.25μm 컬럼) M+1: 210 (11.95 min).
Figure 112014005232416-pct00005
제조 2
3-플루오로-2-테트라하이드로푸란-2-일-아닐린(16)의 제조
Figure 112014005232416-pct00006
질소 하에 파르 병(Parr bottle) 안에 5%의 탄소상 팔라듐(37.3g, 50% wet, 8.76mmol, Aldrich 330116)을 넣은 후, MeOH(70mL, JT-Baker 909333)를 넣는다. MeOH(117mL)에 용해된 2-(2-플루오로-6-니트로-페닐)-2,3-디하이드로푸란과 2-(2-플루오로-6-니트로-페닐)-2,5-디하이드로푸란(15A 및 15B)(186.6g, 892.1mmol)의 조혼합물(crude mixture)을 첨가하고, 이어서 NEt3(124.3mL, 892.1mmol, Sigma-Aldrich 471283)을 첨가한다. 파르 진탕기(Parr shaker)에 용기를 위치시키고, H2로 포화시킨다. 45psi H2를 첨가한 후, 출발 물질의 소비가 완료될 때까지 반응 혼합물을 진탕시킨다(HPLC 및 LCMS에서 반응 완료를 보여준다). 상기 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, CeliteTM로 여과하고 EtOAc로 세정한다. 여과물을 회전 증발기에서 농축하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 Et2O에 용해시키고, 물로 2회 세척한다. 에테르 상을 수성 1N HCl(250 mL)로 5회 추출하고, 이를 Et2O로 3회 세척하고 수성 6N NaOH로 pH 12-14로 염기성화 시킨다. 염기성 수성 상을 CH2Cl2로 4회 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, CH2Cl2에서25%의 EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카의 패드를 통해서 여과시킨다. 목적하는 여과물을 감압하에서 농축시켜 연한 갈색의 오일을 수득한다(121.8g, 84% GCMS 및 NMR 순도). GCMS (60℃에서 2분 동안 가열하고 15분에 걸쳐 300℃까지 가열하는 1mL/min 유속의 Agilent HP-5MS 30m x 250μm x 0.25μm 컬럼) M+1 : 182.0 (11.44 min).
LCMS (포름산 개질제로 5분에 걸쳐 10 내지 90%의 CH3CN/물 구배로 용출하는 C18 컬럼) M+1 : 182.10 (2.61 min).
Figure 112014005232416-pct00007
추가의 수확물을 다음과 같이 수득한다: 합한 에테르 상을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 경사여과한 후 감압하에서 농축시킨다. 상기 오일을 진공 증류(약 15torr)하고 101 내지 108℃에서 증류액을 수거한다. 2℃에서 EtOH(1용적) 중의 증류 오일의 교반 용액에 iPrOH 중의 HCl(1당량) 5M을 천천히 첨가하였다. 생성 현탁액을 실온으로 옮기고, EtOAc(3용적, vol/vol)로 희석시키고, 2시간 동안 교반한다. 백색 고체를 여과하여 수거하고 EtOAc로 세척하고, 이를 감압하에서 건조시켜 생성물의 두 번째 수확물을 HCl 염으로 수득한다. 모액을 슬러리로 농축시켜, EtOAc로 희석시키고, 여과에 의해 고체를 수거하고, EtOAc로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 생성물의 세 번째 수확물로서 HCl을 수득한다. LCMS(포름산 개질제로 5분에 걸쳐 10 내지 90%의 CH3CN/물 구배로 용출하는 C18 컬럼) M+1: 182.10(2.58 min).
Figure 112014005232416-pct00008
세 수확물로부터의 전체 수율은 76%이다.
제조 3
4-브로모-3-플루오로-2-테트라하이드로푸란-2-일-아닐린(17)의 제조
Figure 112014005232416-pct00009
-20℃로 냉각된 메틸 3급-부틸 에테르(1.456L)와 아세토니트릴(485mL) 중의 3-플루오로-2-테트라하이드로푸란-2-일-아닐린(16)(131.9g, 92%, 669.7mmol)의 교반 용액에, 반응 온도를 대략 -15℃ 이하로 유지하면서, N-브로모석신이미드(120.4g, 99%, 669.7mmol, Aldrich B81255)를 3회분으로 나누어 첨가하였다. 첨가 완료 후에, 교반을 -15 내지 -10℃에서 30분 동안 계속하였다. 후처리한 분취량의 1H NMR은 출발물질 아닐린이 96% 소비되었음을 보여주며, 따라서 추가의 4.82g NBS를 첨가하고, 추가로 30분 동안 -10℃에서 교반하였다. 수성 1N Na2S2O3(670mL)를 반응 혼합물에 첨가한다. 냉욕을 제거하고, 혼합물을 20분 동안 교반한 후, EtOAc로 희석시킨다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3(2회), 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 경사여과하고, 감압하에서 농축시켜 어두운 색의 호박유를 수득한다. 잔여물을 헥산으로 희석하고, 25% EtOAc/헥산에서 50% EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카의 짧은 플러그를 통해 용출시킨다. 목적하는 여과액을 진공하에 농축시켜 어두운 호박유로서 17을 수득한다(182.9g, 90% 수율; 86% NMR 순도). LCMS (포름산 개질제로 5분에 걸쳐 10 내지 90%의 CH3CN/물 구배로 용출하는 C18 컬럼)
Figure 112014005232416-pct00010
제조 4
N-(4-브로모-3-플루오로-6-니트로-2-테트라하이드로푸란-2-일-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아마이드(18)의 제조.
Figure 112014005232416-pct00011
2℃에서 교반하는 트리플루오로아세트산 무수물(565.3mL, 4.067mol, Sigma-Aldrich 106232)에 순수 4-브로모-3-플루오로-2-테트라하이드로푸란-2-일-아닐린 (17)(123.0g, 86%, 406.7mmol)을 투입 깔때기를 통해 농후한 오일로서 대략 20분에 걸쳐 천천히 첨가한다(반응 온도는 13℃로 상승함). 남은 오일을 무수 THF(35mL)와 함께 반응 혼합물 내로 세정한다. 냉욕을 제거하고 반응물을 35℃로 가열하고, 이어서 발열을 제어할 필요가 있을 때에만 빙수욕을 이용하여 반응 온도를 30 내지 41℃로 유지하면서 NH4NO3(4.88g x 20회분, 1.22mol, Sigma-Aldrich A7455)을 회분으로 나누어 2.5 시간에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물의 첨가를 완료한 후, 추가로 10분 동안 교반한다(HPLC는 반응이 99% 완료되었음을 보여준다). 이를 천천히 쇄빙(1.23kg)에 붓고, 1시간 동안 교반하여 여과 가능한 고체 침전물을 형성케 하고, 이를 수거하고, 물로, 드물게는 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, (pH7로 될 때까지) 다시 물로 세척한다. 생성물을 밤새 40℃로 대류식 오븐에서 건조하고, 50℃로 오븐에서 감압하에 밤새 건조하여 베이지 색의 고체(152.5g, 90% 수율; 96% HPLC 순도)로서 18을 수득한다. LCMS (포름산 개질제로 5분에 걸쳐 10 내지 90%의 CH3CN/물 구배로 용출하는 C18 컬럼) M+1: 401.30 (3.41 min).
Figure 112014005232416-pct00012

제조 5
4-브로모-3-플루오로-6-니트로-2-테트라하이드로푸란-2-일-아닐린(19)의 제조.
Figure 112014005232416-pct00013
반응 플라스크를 N-(4-브로모-3-플루오로-6-니트로-2-테트라하이드로푸란-2-일-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아마이드(18)(242.3g, 604.1mmol), 1,4-디옥산(1,212L) 및 수성 2M 황산(362.4mL, 724.9mmol)으로 충전하고, 환류하에 5일 동안 교반한다(HPLC는 98% 전환을 보여준다). 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 중화하고, 층을 분리시킨 후, EtOAc(2회)로 수성 상을 재추출한다. 합한 유기 층을 소금물(2회)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과한 후, 진공하에 농축시켜 녹갈색의 고체로서 19를 수득한다(181.7g, 94% 수율; 95% HPLC 순도). 생성물을 다음 단계로 더 이상의 정제 없이 진행시킨다. LCMS (포름산 개질제로 5분에 걸쳐 10 내지 90%의 CH3CN/물 구배로 용출하는 C18 컬럼) M+1 : 305.20 (3.63 min).
Figure 112014005232416-pct00014

제조 6
2-[5-(4-아미노-2-플루오로-5-니트로-3-테트라하이드로푸란-2-일-페닐)피리미딘-2-일]프로판-2-올(20)의 제조.
Figure 112014005232416-pct00015
1,4-디옥산(4.20L, Sigma-Aldrich 360481) 중의 4-브로모-3-플루오로-6-니트로-2-테트라하이드로푸란-2-일-아닐린(19)(525.0g, 1.721mol, Bridge Organics Co.)의 교반 용액에 1.2M의 NaHCO3 수용액(4.302L, 5.163mol)을 첨가한다. 질소 스트림을 교반 혼합물을 통해 2시간 동안 버블링시키고, 이어서 2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일]프로판-2-올(7)(545.4g, 2.065mol, Bridge Organics Co.)와 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐 디클로로메탄 부가물(42.16g, 51.63mmol, Strem 460450)을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 환류하에 교반하고, 냉각시키고, EtOAc(8.4L)로 희석하고, 층을 분리시킨다. 유기층을 포화 수성 NH4Cl로, 이어서 염수로 세척한다. 수성 상을 EtOAc(4L)로 재추출하고, 이 유기 추출물을 염수로 세척한다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, Florisil®의 플러그를 통해 여과시키고, EtOAc로 용출시키고, 회전증발기에서 여과물을 농축하여 짙은 갈색의 습윤성 고체를 수득한다. 이를 CH2Cl2에서 용해시키고, 실리카 겔의 패드에 주입하고, 헥산으로, 그 다음은 25% EtOAc/헥산, 그 다음은 50% EtOAc/헥산으로 용출시킨다. 목적하는 여과물을 회전 증발기에서 농후한 현탁액으로 농축시키고, 고체를 여과에 의해 수거하고, MTBE로 분쇄하고, 진공하에 건조시켜 밝은 노란색의 고체로서 20(55.8% 수율, 90-97% HPLC 순도)을 수득한다. 여과물을 농축하고 상기 정제를 반복하여 밝은 노란색의 고체로서 20의 두 번째 수확물을 수득한다(19.7% 수율). 여과물을 다시 농축하여 어두운 갈색의 오일을 수득하고, 이를 톨루엔과 최소 CH2Cl2와 함께 실리카 컬럼에 주입한다. 이는 EtOAc/헥산(0% 내지 50%)로 용출된다. 목적하는 분획을 슬러리로 농축시키고, MTBE/헥산으로 희석한다. 고체를 여과에 의해 수거하고 최소의 MTBE로 세척하여 밝은 노란색의 고체로서 20의 세 번째 수확물을 수득하며(4.9% 수율), 세 수확물로부터 전체 수율은 80%이다. LCMS (포름산 개질제로 5분에 걸쳐 10 내지 90%의 CH3CN/물 구배로 용출하는 C18 컬럼) M+1: 363.48 (2.95 min).
Figure 112014005232416-pct00016
제조 7
2-[5-(4,5-디아미노-2-플루오로-3-테트라하이드로푸란-2-일-페닐)피리미딘-2-일]프로판-2-올(21)의 제조.
Figure 112014005232416-pct00017
질소 하에 파르 병 안에 5%의 탄소상 팔라듐(14.21g, 50% wet, 3.339mmol, Aldrich 330116)을 넣은 후, MeOH(242mL, JT-Baker 909333)와 NEt3(46.54mL, 333.9mmol, Sigma-Aldrich 471283)를 넣는다. 2-[5-(4-아미노-2-플루오로-5-니트로-3-테트라하이드로푸란-2-일-페닐)피리미딘-2-일]프로판-2-올(20)(121.0g, 333.9mmol)을 고온의 THF에서 용해시키고, 냉각시키고, 반응 혼합물을 첨가하고, 다른 회분의 THF(124mL)로 세정한다. 용기를 파르 진탕기 위에 놓고 H2로 포화시킨다. 45 psi H2를 첨가하고, 소비가 완료될 때까지 진탕시킨다(HPLC와 LCMS는 반응 완료를 보여준다). 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, Celite™를 통해 여과시키고, EtOAc로 세정한다. 이를 종이(유리 마이크로섬유)를 통해 재여과하고, 여과물을 진공하에 농축한다. 상기 반응을 같은 규모로 3회 반복하고, 회분들을 합하여 갈색의 고체로서 21을 수득한다(447g, 99% 수율; 93% HPLC 순도). LCMS (포름산 개질제로 5분에 걸쳐 10 내지 90%의 CH3CN/물 구배로 용출하는 C18 컬럼) M+1 : 333.46 (1.79 min).
Figure 112014005232416-pct00018

제조 8
1-에틸-3-[6-플루오로-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-테트라하이드로푸란-2-일-1H-벤지미다졸-2-일]우레아(22)의 제조.
Figure 112014005232416-pct00019
2-[5-(4,5-디아미노-2-플루오로-3-테트라하이드로푸란-2-일-페닐)피리미딘-2-일]프로판-2-올(21)(111.3g, 334.9mmol)과 1,4-디옥산(556.5mL, Sigma-Aldrich 360481)의 교반 현탁액에 1-에틸-3-(N-(에틸카바모일)-C-메틸설파닐-카보니미도일)우레아(10)(93.36g, 401.9mmol, CB Research and Development)를 첨가하고, 이어서 pH 3.5 완충액(1.113L)을 첨가하고, NaOAc 트리하이드레이트(158.1g)을 1N 수성 H2SO4(1.100L)에 용해함으로써 제조한다. 반응 혼합물을 밤새 환류하에 교반하고(HPLC는 전환의 완료를 보여준다), 이를 실온으로 냉각시키고, 회분으로 나누어서(거품 일어남) 포화 수성 NaHCO3(2.23L)의 교반 용액에 부어 pH 8-9가 되도록 한다. 이를 30분 동안 교반하고, 여과를 통해 고체를 수거하고, 물로 풍부하게 세척하여 중성 pH가 되도록 하고 좀 더 드물게는 EtOH로 세척한다. 고체를 감압하에서 건조하여 황백색의 노르스름한 고체로서 22를 수득한다(135.2g, 94% 수율; 99% HPLC 순도). LCMS (포름산 개질제로 5분에 걸쳐 10 내지 90%의 CH3CN/물 구배로 용출하는 C18 컬럼) M+1 : 429.58 (2.03 min).
Figure 112014005232416-pct00020

제조 9
(R)-1-에틸-3-(6-플루오로-5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-7-(테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)우레아(23)의 키랄 크로마토그래피 분리.
Figure 112014005232416-pct00021
1-에틸-3-[6-플루오로-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-테트라하이드로푸란-2-일-1H-벤지미다졸-2-일]우레아(22)(136.60g)의 라세믹 샘플을, 25℃에서 DCM/MeOH/TEA(60/40/0.1)로 용출하는 CHIRALPAK®IC® 컬럼(Chiral Technologies 제조)으로 분할하여, 황백색의 고체(66.8g, 45% 수율; 99.8% HPLC 순도, 99+% ee)로서 목적하는 거울상체 23을 수득한다. 분석용 키랄 HPLC 보유 시간은 7.7분(CHIRALPAK®IC® 4.6 x 250mm 컬럼, 1mL/min 유속, 30℃)이다. 고체를 2:1 EtOH/Et2O(5용적)에서 현탁시키고, 10분간 교반하고, 여과에 의해 수거하여, 2:1 EtOH/Et2O(5용적)로 세척하고, 감압하에 건조시켜 백색 고체(60.6g)을 수득한다.
23의 구조와 절대 입체화학을 단결정 X선 회절 분석에 의해 확인한다. 단결정 회절 데이터는 밀봉된 관 Cu K-알파 소스(Cu Kα 방사선, γ = 1.54178Å)를 갖춘 Bruker Apex Ⅱ 회절계와 Apex Ⅱ CCD 검출기에 의해 얻어진다. 0.15 x 0.15 x 0.10mm의 결정을 선택하고, 미네랄 오일을 이용하여 세정하고, MicroMount에 올려놓고, Bruker Apex Ⅱ 시스템에 중심을 맞춘다. 상호간 공간에 분리되어 있는 40 프레임의 3회분들을 획득하여 방향 행렬과 초기 셀(initial cell) 파라미터를 제공한다. 전체 데이터 세트에 기초하여 데이터 수집을 완료한 후에 최종 셀 파라미터를 획득하고 개선한다. 체계적인 부재와 강도를 기초하여, 중심을 벗어난 P 21 공간 그룹에서 구조를 해결하고 개선한다.
상호간 공간의 회절 데이터 세트는 각 프레임에 대해 30s 노출을 이용한 0.5° 단계를 이용하여 0.85Å 해상도로 획득한다. 데이터는 100(2) K에서 수집된다. 강도와 셀 파라미터의 개선의 통합은 Apex Ⅱ 소프트웨어를 이용하여 성취된다. 데이터 수집 후 결정의 관측은 분해의 어떠한 신호도 보여주지 않는다. 도 1에서 보여주는 것과 같이, 구조에서 2개의 대칭에 비의존적인 분자가 있고, 대칭에 비의존적인 분자는 둘 모두 R 이성체이다.
데이터는 Apex Ⅱ 소프트웨어를 이용하여 수집되고, 개선되고, 감소되었다. 그 구조는 SHELXS97(Sheldrick, 1990)을 이용하여 해결되었다; 프로그램과 구조는 SHELXS97(Sheldrick, 1997)프로그램을 이용하여 개선되었다. 결정은 단사정계 셀을 P21 공간 그룹과 함께 보여준다. 격자 파라미터는 a = 9.9016(2)Å, b = 10.9184(2)Å, c = 19.2975(4)Å, β = 102.826(1)°이다. 부피 = 2034.19(7)Å3.
부분 Ⅱ: 화학식 Ⅰ의 인산 에스테르 X의 합성
프로드럭 X는 아래의 실험 절차에 따라 반응식 1에 보여지는 화합물 23으로부터 제조될 수 있다.
Figure 112014005232416-pct00022
제조 16
2-시아노에틸 2-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로-7-((R)-테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-2-일 2-(2-메톡시에톡시)에틸 포스페이트(30)의 제조.
Figure 112014005232416-pct00023
N2하에 23℃에서 DCM(6mL) 중의 DIPEA(366.3mg, 493.7μL, 2.834mmol)의 용액에 3-[클로로-(디이소프로필아미노)포스파닐]옥시프로판니트릴(503.2mg, 474.3μL, 2.126mmol)을 첨가하고, 이어서 2-(2-메톡시에톡시)에탄올(255.4mg, 252.9μL, 2.126mmol)을 첨가하였다. N2하에 별도의 플라스크에서, DMF(6mL) 중의 (R)-1-에틸-3-(6-플루오로-5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-7-(테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)우레아(23)(607mg, 1.417mmol)의 용액을 테트라졸(MeCN 중의 0.45M 용액, 6.298mL, 2.834mmol)로 처리한다. 10분간의 숙성(aging) 후, 포스포아미다이트의 용액을 주사기를 통해 (R)-1-에틸-3-(6-플루오로-5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-7-(테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)우레아(23)와 테트라졸의 현탁액에 첨가한다. 생성 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 이어서 mCPBA(558.9mg, 2.267mmol)로 처리한다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고 나서, 23℃에서 10분간 교반한 후, 조 반응 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석하고, 포화 수성 나트륨 비카보네이트 10% 수성 나트륨 비설파이트, 포화 수성 나트륨 비카보네이트 및 염수(각 100mL)로 연속적으로 세척한 후, (마그네슘 설페이트로) 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다.
잔여물을 60mL/분으로 20 컬럼 용적에 걸쳐 DCM 중의 0-13% EtOH 선형 구배로 ISCO COMBIFLASH 브랜드의 플래시 크로마토그래피 정제 시스템(80g 실리카 컬럼)을 사용하는 MPLC로 정제하여 2-시아노에틸 2-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로-7-((R)-테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-2-일 2-(2-메톡시에톡시)에틸 포스페이트(30)(734mg, 1.106mmol, 78.05%)를 맑은 유리질 오일을 수득한다. ESMS (M + 1 ) = 664.5; 1H NMR은 부분 입체이성질체(입체이성질체 생성 인산염)로 기인한 몇 피크의 중첩을 보여준다;
Figure 112014005232416-pct00024

실시예 1
암모늄 (R)-2-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로-7-(테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-2-일 2-(2-매톡시에톡시)에틸 포스페이트(X)의 제조.
Figure 112014005232416-pct00025
MeOH(20mL) 중의 2-시아노에틸 2-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로-7-((R)-테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-2-일 2-(2-메톡시에톡시)에틸 포스페이트(30)(734mg, 1.106mmol)의 용액에 23℃에서 암모늄 하이드록사이드(430μL, 11.04mmol)을 첨가한다. 16시간 교반시킨 후, 추가로 암모늄 하이드록사이드(1mL)를 첨가한다. 추가 4시간 이후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔여물은 MeOH(7mL)에서 용해시키고 10-90% 수성 MeCN 및 0.1% NH4OH 완충액을 15분에 걸쳐 20mL/분의 유속으로 농도구배로 용출하는 Waters XBridge C18 5μm OBD 컬럼(19 x 100mm)을 이용하여 분취용 HPLC(7회 주입)을 통하여 정제한다. 생성 분획을 모으고, 냉동시키고, 감압하에 동결 건조하여 백색 고체의 암모늄 (R)-2-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로-7-(테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-2-일 2-(2-매톡시에톡시)에틸 포스페이트(X)(443mg, 0.7010mmol, 63.38%)을 수득한다. ESMS (M + 1 ) = 611.5;
Figure 112014005232416-pct00026
C26H39FN7O8P에 대한 원소 분석 계산치(칼-피셔(Karl-Fischer)오븐 법에 의해 결정된 4.73% w/w 물에 대한 수정); C, 47.41; H, 6.49; N, 14.88; F, 2.89; P, 4.71. 실측치; C, 47.71; H, 6.27; N, 14.08; F, 2.93; P, 5.15.
부분 Ⅲ: 화학식 Ⅰ의 인산 에스테르 Y의 합성
프로드럭 화합물 Y는 반응식 1에서 보여지는 것처럼 아래 실험 절차에 따라서 제조될 수 있다.
Figure 112014005232416-pct00027
제조 17
2-시아노에틸[1-[5-2-(에틸카바모일아미노)-6-플루오로-7-[(2R)-테트라하이드로푸란-2-일]-1H-벤지미다졸-5일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸]헥사데실 포스페이트(31)의 제조.
Figure 112014005232416-pct00028
N2하에 23℃에서 DCM(6mL) 중의 헥사데칸-1-올(515.4mg, 2.126mmol)과 DIPEA(366.3mg, 493.7μL, 2.834mmol)의 용액에 3-[클로로-(디이소프로필아미노)포스파닐]옥시프로판니트릴(503.2mg, 474.3μL, 2.126mmol)을 첨가한다. N2하에 별도의 플라스크에서, DMF(6mL) 중의 (R)-1-에틸-3-(6-플루오로-5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-7-(테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)우레아(23)(607mg, 1.417mmol)의 현탁액을 테트라졸(MeCN 중의 0.45M 용액, 6.298mL, 2.834mmol)로 처리한다. 10분간의 숙성(aging) 후, 포스포라미디트 용액을 1-에틸-3-(6-플루오로-5-(2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일)-7-[(2R)-테트라하이드로푸란-2-일]-1H-벤지미다졸-2-일)우레아(23)의 현탁액에 주사기를 통해 첨가한다. 생성 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하고 나서, 0℃로 냉각하고, mCPBA(558.9mg, 2.267mmol)로 처리한다. 생성 용액을 0℃에서 5분 동안, 그리고 나서 23℃에서 30분 동안 교반한 후, 조 반응 혼합물을 EtOAc(10mL)로 희석시키고, 이어서 포화 수성 나트륨 비카보네이트와 염수(각 100mL)로 연속적으로 세척하고, (마그네슘 설페이트로) 건조하고, 여과 후 진공하에 농축시킨다. 잔여물을 40mL/분 유속으로 24컬럼 용적에 걸쳐 DCM 중의 0-8%의 EtOH를 선형 구배로 용출하는 ISCO COMBIFLASH 브랜드의 플래시 크로마토그래피 정제 시스템(40g 컬럼)을 이용하여 MPLC로 정제하여 맑은 유리질 오일로서 2-시아노에틸[1-[5-2-(에틸카바모일아미노)-6-플루오로-7-[(2R)-테트라하이드로푸란-2-일]-1H-벤지미다졸-5일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸]헥사데실 포스페이트(31)(0.89g, 1.132 mmol, 79.89%)을 수득한다. 1H NMR은 부분 입체이성질체(입체이성질체 생성 인산염)에 기인하는 몇 피크의 중첩을 보여준다. ESMS (M + 1 ) = 786.6;
Figure 112014005232416-pct00029

실시예 2
(R)-2-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로-7-(테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-2-일 헥사데실 포스페이트(Y)의 제조.
Figure 112014005232416-pct00030
23℃에서 MeOH(40mL) 중의 2-시아노에틸[1-[5-[2-(에틸카바모일아미노)-6-플루오로-7-[(2R)-테트라하이드로푸란-2-일]-1H-벤지미다졸-5일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸]헥사데실 포스페이트(31)(0.89g, 1.132mmol)의 용액에 암모늄 하이드록사이드(2mL, 51.36mmol)을 첨가한다. 18시간 교반 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 생성 잔여물을, DCM 중의 0-25%(메탄올 중의 2M 암모니아)를 40mL/분 유속으로 24컬럼 용적에 걸쳐 선형 구배로 용출하는 ISCO COMBIFLASH 브랜드의 플래시 크로마토그래피 정제 시스템(40g 실리카 컬럼)을 이용하여 MPLC로 정제한다. 생성 분획을 모으고 농축시킨다. 생성 잔여물을 1:1 MeCN:물(20mL)에 용해시키고, 냉동하고 감압하에 동결 건조하여 백색 고체의 암모늄 (R)-2-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로-7-(테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-2-일 헥사데실 포스페이트(Y)(677mg, 0.8577mmol, 75.76%)를 수득한다. ESMS (M + 1 ) = 733.6;
Figure 112014005232416-pct00031
C37H61FN7O6P에 대한 원소 분석 계산치(칼-피셔 오븐 법에 의해 결정된 3.16% w/w 물에 대한 수정): C, 57.39; H, 8.29; N, 12.66; F, 2.45; P, 4.00. 실측치: C, 57.15; H, 8.19; N, 12.27; F, 2.50; P, 4.39.
부분 Ⅳ: 화학식 Ⅰ의 인산 에스테르 Z의 합성
프로드럭 화합물 Z는 아래 실험 절차에 따라 반응식 1에 보여지는 것처럼 화합물 23으로부터 제조될 수 있다.
Figure 112014005232416-pct00032
제조 18
2-시아노에틸 [1-[5-[2-(에틸카바모일아미노)-6-플루오로-7-[(2R)-테트라하이드로푸란-2-일]-1H-벤지미다졸-5-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸] 2-모르폴리노에틸 포스페이트(32)의 제조.
Figure 112014005232416-pct00033
N2하에 23℃에서 DCM(6mL) 중의 DIPEA(366.3mg, 493.7μL, 2.834mmol)의 용액에 3-[클로로-(디이소프로필아미노)포스파닐]옥시프로판니트릴(503.2mg, 474.3μL, 2.126 mmol)을 첨가하고, 그 후, 2-모르폴리노에탄올(278.9mg, 257.5μL, 2.126mmol)을 첨가한다. N2하의 별도의 플라스크에서, DMF(6mL) 중의 (R)-1-에틸-3-(6-플루오로-5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-7-(테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)우레아(23)(607mg, 1.417mmol)의 현탁액을 테트라졸 용액(MeCN 중의 0.45M, 6.298mL, 2.834mmol)으로 처리한다. 10분 동안 숙성 후, 주사기를 통해 포스포라미디트의 용액을 현탁액에 첨가한다. 생성 혼합 반응물을 5시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각 후, mCPBA(558.9mg, 2.267mmol)로 처리한다. 생성 용액을 0℃에서 15분, 그 후, 23℃에서 30분 동안 교반한 후, 조 반응 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 비카보네이트와 염수(각 100mL)로 연속적으로 세척 후, (마그네슘 설페이트로) 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔여물을 DCM 중의 0-20% EtOH를 40mL/분 유속으로 24 CV(컬럼 용적)에 걸쳐 선형 구배로 용출하는 ISCO COMBIFLASH 브랜드의 플래시 크로마토그래피 정제 시스템(40g 실리카 컬럼)을 이용하여 MPLC로 정제하여, 맑은 유리질 오일로서 2-시아노에틸 [1-[5-[2-(에틸카바모일아미노)-6-플루오로-7-[(2R)-테트라하이드로푸란-2-일]-1H-벤지미다졸-5-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸] 2-모르폴리노에틸 포스페이트(32)(588mg, 0.8715mmol, 61.51%)를 수득한다. 1H NMR은 부분 입체이성질체(입체이성질체 생성 인산염)에 기인하는 몇 피크의 중첩을 보여준다. ESMS (M + 1 ) = 675.5;
Figure 112014005232416-pct00034

실시예 3
2-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로-7-((R)-테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일 2-모르폴리노에틸 하이드로겐 포스페이트(Z)의 제조.
Figure 112014005232416-pct00035
23℃에서 MeOH(25mL) 중의 2-시아노에틸 [1-[5-[2-(에틸카바모일아미노)-6-플루오로-7-[(2R)-테트라하이드로푸란-2-일]-1H-벤지미다졸-5-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸] 2-모르폴리노에틸 포스페이트(32)(588mg, 0.8715mmol)의 용액에 암모늄 하이드록사이드(1mL, 25.68mmol)을 첨가한다. 18시간 동안 교반 후, 생성 잔여물을 MeOH(7mL)에서 용해하고, 20mL/분 유속으로 15분에 걸쳐 10-90% 수성 MeCN 및 0.1% NH4OH 구배로 용출하는 Waters XBridge C18 5μm OBD 컬럼(19 x 100mm)을 이용하여 분취용 HPLC(7회 주입)로 정제한다. 생성 분획을 모으고, 냉동하고 감압하에 동결 건조하여 백색 고체의 2-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로-7-((R)-테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일 2-모르폴리노에틸 하이드로겐 포스페이트(Z)(400mg, 0.5998mmol, 68.83%)를 수득한다. ESMS (M + 1 ) = 622.2;
Figure 112014005232416-pct00036
C27H37FN7O7P에 대한 원소 분석 계산치(칼-피셔 오븐 법에 의해 결정된 5.28% w/w 물에 대한 수정); C, 49.42; H, 6.27; N, 14.94; F, 2.90; P, 4.72. 실측치: C, 48.87; H, 6.16; N, 14.98; F, 2.78; P, 5.05.
부분 Ⅴ: 효소학 연구
본 발명의 선택된 화합물의 효소 억제 활성은 아래에 기술되는 실험에서 결정된다.
부분 ⅤA. DNA 자이라제 ATP아제 검정
피루베이트 키나제/락테이트 데하이드로게나제를 통한 ADP 생성과 NADH 산화를커플링시켜 S. 아우레우스 DNA 자이라제의 ATP 가수분해 활성을 측정한다. 이 방법은 이전 문헌[참조: Tamura and Gellert, 1990, J. Biol . Chem., 265,21342]에 기술되었다.
ATP아제 검정은 30℃에서, 100mM TRIS pH 7.6, 1.5mM MgCl2 및 150mM KCl을 함유하는 완충 용액에서 수행된다. 커플링 시스템은 2.5mM 포스포에놀 피루베이트, 200μM 니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오타이드(NADH), 1mM DTT, 30ug/ml 피루베이트 키나제 및 10ug/ml 락테이트 데하이드로게나제의 최종 농도를 함유한다. 효소 (90nM 최종 농도)와 선택된 화합물의 DMSO 용액(3% 최종 농도)을 첨가한다. 반응 혼합물을 30℃에서 10분간 항온처리한다. 반응은 0.9mM의 최후 농도에 ATP를 첨가하여 개시하고, NADH 소실 속도를 10분의 과정 동안 340 나노미터로 모니터링한다. Ki 값은 속도 대 농도 프로필에 의해 결정된다.
본 발명의 선택된 화합물은 S.아우레우스 DNA 자이라제를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 표 1에서는 S.아우레우스 DNA 자이라제 억제 검정에 있어서 이러한 화합물의 억제 활성을 보여준다.
[표 1] S. 아우레우스 DNA 자이라제의 억제
Figure 112014005232416-pct00037
부분 ⅤB. DNA 토포Ⅳ ATP아제 검정
S.아우레우스 토포 Ⅳ에 의한 ATP의 ADP로의 전환은 NADH의 NAD+로의 전환과 커플링되며, 반응의 진행은 340nm 흡광도에서의 변화로 측정한다. 토포Ⅳ(64nM)를 선택된 화합물(3% DMSO 최종)과 함께 완충제에서 10분 동안 30℃에서 항온처리한다. 완충제는 100mM Tris 7.5, 1.5mM MgCl2 ,, 200mM K·글루타메이트, 2.5mM 포스포에놀 피루베이트, 0.2 mM NADH, 1 mM DTT, 5μg/mL 선형 DNA, 50μg/mL BSA, 30μg/mL 피루베이트 키나제 및 10μg/mL 락테이트 데하이드로게나제(LDH)로 구성된다. 반응은 ATP에 의해 개시되고, 속도는 30℃에서 20분 동안 Molecular Devices SpectralMAX 플레이트 판독기에서 계속적으로 모니터링된다. 선택된 화합물의 속도 대 농도의 플롯(plot)으로부터 결정되는 억제 상수(Ki)는 단단한 결합 억제제에 대한 모리슨 방정식에 적합하다.
본 발명의 선택되는 화합물은 S.아우레우스 DNA 토포Ⅳ를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 표 2는 S.아우레우스 DNA 자이라제 억제 검정에서 이러한 화합물의 억제 활성을 보여준다.
[표 2] S. 아우레우스 DNA 토포 Ⅳ의 억제
Figure 112014005232416-pct00038
부분 Ⅵ: 수용성 연구
화합물 23, X, Y 및 Z의 수용성은 아래 절차에 따라 결정된다.
샘플의 제조. 각 화합물의 수성 샘플은 아래와 같이 제조된다. 물(0.5mL)의 첨가 및 자석 교반기에 의한 교반 이전에 투명한 바이알 4ml에 있는 화합물의 무게(20-30mg 화합물)를 잰다. 1.0N HCl을 현탁액에 첨가하여 목적하는 범위로 pH를 조절한다. 실온에서 96시간 동안 교반한 후, 0.22 마이크론 필터(밀리포어, 울트라프리 원심분리기, 듀라포어 PVDF 0.22μm, Cat# UFC30GVNB)를 통해 현탁액을 여과한다. 여과물을 수거하고, pH 미터로 pH를 측정한다. 화합물 X와 Z를 함유하는 여과물을 각각 100배, 400배 희석하여, HPLC 분석에 적합한 농도를 제공한다. 화합물 23과 Y를 포함하는 여과물은 희석을 요구하지 않는다.
표준 용액의 제조. 각 화합물의 표준 용액은 아래의 절차에 따라 제조된다. 1 내지 2mg의 각 화합물을 10mL 용적 플라스크에 정확히 무게를 재고, 물(화합물 X 및 Z의 경우), 메탄올(화합물 Y의 경우), 또는 1:1 메탄올:0.1N HCl(화합물 23의 경우)을 첨가하여 화합물을 완전히 용해시킨다. 1:1 메탄올:0.1N HCl의 용해를 돕기 위해 화합물 23에 초음파 처리를 수행한다. 모든 고체가 용해되면, 추가의 용매를 첨가하여 각 용액의 부피를 10ml로 조절한다. 생성 용액을 완전히 혼합하여 각 화합물의 표준 용액을 수득한다. 그리고 나서, 각 표준 용액을 2배, 10배, 100배 희석시킨다.
용해도 분석. 각 샘플의 분취량과 각 표준 용액을 HPLC 분석(Agilent 1100, 주입 용적 10μL, 파장 271nm, 컬럼 XTerra® 페닐 5μm, 4.6x50mm, Part No. 186001144, 이동상: A: 물 중의 0.1% TFA AcN 중의 0.1% TFA)으로 분석한다. 각 표준 용액을 세번 주입하고, 각 샘플을 두번 주입한다. 표준 곡선은 HPLC 대 표준 용액의 농도(원소 분석에 의해 결정되는 고체의 전체 함수량을 기초로 한 표준 물질의 무게의 적합한 수정에 의함)로부터 피크 면적의 평균의 플롯팅에 의해 획득한다. 각 샘플의 농도는 HPLC 결과와 표준 곡선의 경사 및 절편으로부터의 수성 샘플의 피크 면적으로부터 계산된다. 아래의 표 3의 용해도 값은 샘플의 농도의 결과와 샘플의 희석 배수로부터 유도된다.
[표 3] 화합물 23, X, Y 및 Z의 수용해도
Figure 112014005232416-pct00039

Claims (20)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅰ
    Figure 112017059093435-pct00040

    상기 화학식 Ⅰ에서,
    X는 -PO(OH)O-R1 또는 -PO(O-M+)O-R1이고;
    M+는 약제학적으로 허용되는 1가 양이온이고;
    R1은 (C1-C20)-알킬, (C2-C20)-알케닐, -(CH2CH2O)nCH3 또는 R2 이고, 여기서, 상기 알킬 및 알케닐은 R2, -OR9, -N(R9)2, -CN, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -N(R9)-C(O)-R9, 할로겐, -CF3 또는 -NO2에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 R2는 독립적으로 5원 내지 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 지방족 환 시스템이고, 여기서, 임의의 상기 헤테로사이클릭 환 시스템은 O, N 및 N(R9)으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 임의의 상기 환 시스템은 -OH, C1-C4 알킬 및 -O-(C1-C4)-알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기를 임의로 함유하고;
    각각의 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬 그룹이고;
    n은 1 내지 5의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 -PO(O-M+)O-R1이고; M+이 Li+, Na+, K+, N-메틸-D-글루카민 및 N(R9)4 +로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 Ⅰ의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 (C1-C20)-알킬, (C2-C20 -)-알케닐 또는 -O(CH2CH2O)nCH3 (여기서, n은 1, 2 또는 3의 정수이다), 모르폴리노에틸, 4-에틸테트라하이드로-2H-피라닐, 피페리디닐에틸, 피페라지닐에틸 또는 피롤리디닐에틸인, 화학식 Ⅰ의 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 모르폴리노에틸, 4-에틸테트라하이드로-2H-피라닐, 피페리디닐에틸, 피페라지닐에틸 또는 피롤리디닐에틸인, 화학식 Ⅰ의 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R1이 (C1-C20)-알킬인, 화학식 Ⅰ의 화합물.
  6. 제3항에 있어서, R1이 -O(CH2CH2O)nCH3 (여기서, n은 1, 2 또는 3의 정수이다)인, 화학식 Ⅰ의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 (R)-2-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로-7-(테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-2-일 2-(2-메톡시에톡시)에틸 하이드로겐 포스페이트인, 화학식 Ⅰ의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 암모늄 (R)-2-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로-7-(테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-2-일 2-(2-메톡시에톡시)에틸 포스페이트인, 화학식 Ⅰ의 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 (R)-2-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로-7-(테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-2-일 헥사데실 하이드로겐 포스페이트인, 화학식 Ⅰ의 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 암모늄 (R)-2-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로-7-(테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-2-일 헥사데실 포스페이트인, 화학식 Ⅰ의 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 2-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로-7-((R)-테트라하이드로푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-2-일 2-모르폴리노에틸 하이드로겐 포스페이트인, 화학식 Ⅰ의 화합물.
  12. 제1항에 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과, 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클을 포함하는, 환자에게서 병원내 또는 비병원내 세균성 감염을 억제 또는 치료하거나, 병원내 또는 비병원내 세균성 감염의 진행, 중증도 또는 영향을 감소시키기 위한 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 항생제, 항염증제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 리폭시게나제 억제제, 사이토킨 길항제, 면역 억제제, 항암제, 항바이러스제, 사이토킨, 성장 인자, 면역조절인자, 프로스타글란딘 및 항-혈관 과다증식 화합물(anti-vascular hyperproliferation compound)로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 항생제에 대한 세균성 유기체의 감수성을 증가시키는 제제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 생물학적 샘플 중의 스트렙토코쿠스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 엔테로코쿠스 피칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 파에슘(Enterococcus faecium), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 클로스트리디움 디피실리(Clostridium difficile), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 나이세리아 고노레아(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닝지티디스(Neisseria meningitidis), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 아비움 복합체(Mycobacterium avium complex), 마이코박테리움 압세수스(Mycobacterium abscessus), 마이코박테리움 칸사시(Mycobacterium kansasii), 마이코박테리움 울서란스(Mycobacterium ulcerans), 클라미도필라 뉴모니에(Chlamydophila pneumoniae), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) 또는 β-용혈성 연쇄구균(β-haemolytic streptococci)의 세균 양을 감소 또는 억제하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제12항에 있어서, 상기 세균성 감염이, 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 엔테로코쿠스 피칼리스, 엔테로코쿠스 파에슘, 스타필로코쿠스 아우레우스, 클로스트리디움 디피실리, 모락셀라 카타랄리스, 나이세리아 고노레아, 나이세리아 메닝지티디스, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 마이코박테리움 아비움 복합체, 마이코박테리움 압세수스, 마이코박테리움 칸사시, 마이코박테리움 울서란스, 클라미도필라 뉴모니에, 클라미디아 트라코마티스, 헤모필루스 인플루엔자, 스트렙토코쿠스 피오게네스 및 β-용혈성 연쇄구균 중의 하나 이상이 존재하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 세균성 감염이 상기도 감염, 하기도 감염, 이염, 흉막 폐 및 기관지 감염, 합병 비뇨기 감염(complicated urinary tract infection), 단순 비뇨기 감염(uncomplicated urinary tract infection), 복강내 감염, 심혈관 감염, 혈류 감염, 패혈증, 균혈증, 중추신경계 감염, 피부 및 연조직 감염, 위장 감염, 골 및 관절 감염, 생식기 감염, 눈 감염 또는 육아종 감염, 비복합성 피부 및 피부조직 감염, 복합성 피부 및 피부조직 감염(cSSSI : complicated skin and skin structure infections), 카테터 감염, 인두염, 부비동염, 외이도염, 중이염, 기관지염, 축농증, 폐렴, 지역사회 획득 폐렴 (CAP : community acquired pneumoniae), 병원 획득 폐렴(hospitalized acquired pneumoniae), 병원 세균성 폐렴, 당뇨병성 족부 감염, 반코마이신 내성 엔테로코키 감염, 방광염, 신우신염, 신결석, 전립선염, 복막염 및 다른 복강내 감염, 투석 연관성 복막염, 복부내 농양, 심내막염, 심근염, 심낭염, 수혈 연관성 패혈증, 뇌수막염, 뇌염, 뇌농양, 골수염, 관절염, 음부궤양, 요도염, 질염, 자궁 경부염, 치은염, 결막염, 각막염, 안구내염, 낭포성 섬유증 환자의 감염 및 발열성 호중구 감소성 환자의 감염 중의 하나 이상으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 세균성 감염이 지역사회 획득 폐렴(CAP), 병원 획득 폐렴, 병원 세균성 폐렴, 균혈증, 당뇨병성 족부 감염, 카테터 감염, 비복합성 피부 및 피부조직 감염, 복합성 피부 및 피부조직 감염(cSSSI), 반코마이신 내성 엔테로코키 감염 및 골수염 중의 하나 이상으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  19. 제13항에 있어서, 상기 제2 치료제가 상기 환자에게 상기 화합물 또는 염과 함께 다중 투여 형태의 일부로서 투여되거나, 별도의 투여 형태로서 투여되는, 약제학적 조성물.
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