JP2014506582A5

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Publication number: JP2014506582A5
Application number: JP2013554644A
Authority: JP
Filing date: 2012-02-17
Publication date: 2015-04-16
Anticipated expiration: 2032-02-17

Description

本発明の化合物は、網膜の疾患を治療するために使用されてもよい。出願人による「網膜の疾患」とは、網膜、その周囲組織、または眼の正常機能を損なわせる、網膜の何らかの病気を意味する。これらは、黄斑変性、近視性網膜変性、糖尿病性網膜症、脈絡膜新生血管膜、黄斑浮腫（類嚢胞黄斑浮腫および黄斑の腫れとも称される）、網膜上膜（黄斑ひだ）、黄斑円孔、網膜炎（網膜色素変性等）、黄斑ジストロフィ（スターガルト病若年性黄斑変性、ベスト卵黄状ジストロフィ、錐体ジストロフィ、および網膜色素上皮のパターンジストロフィ等）、網膜剥離、網膜の外傷、網膜腫瘍、およびこれらに関連する網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、急性後部多発性斑状網膜色素上皮症、急性網膜色素上皮炎、およびブドウ膜炎（虹彩炎、扁平部炎、脈絡膜炎、網膜炎、および脈絡網膜炎を含む）を含む。

Claims

式Ｉの化合物またはその薬学的に容認可能な塩を含む、網膜の障害を治療するための医薬組成物：

式Ｉ
式中、Ｚは、

Ｒ¹はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、４〜７員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルチオ、−ＮＲ³Ｒ³、−Ｏ−ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）_n−Ｒ³、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ³Ｒ³、およびヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキルから成る群から選択され、前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択され、前記ヘテロ原子は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニル、およびＣ₁〜Ｃ₈ハロアルキルから成る群から選択される置換基でさらに置換されていてもよく、
各Ｒ³は、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、およびＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキルから成る群から選択され、Ｒ²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、およびＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキルから成る群から選択され、
ＨＥＴ¹は、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから成る群から選択され、前記単環式および二環式ヘテロアリールは、任意に、少なくとも１つのＲ⁴で置換されていてもよく、
Ｒ⁴は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルチオ、並びに、−ＯＲ⁸、−ＮＲ⁸Ｒ⁸、および−ＳＲ⁸から成る群から選択される置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキルから成る群から選択され、Ｒ⁸は、独立して、水素およびＣ₁〜Ｃ₈アルキルから成る群から選択され、
ＨＥＴ²は、単環式または二環式ヘテロアリールであり、前記単環式および二環式ヘテロアリールは、任意に、少なくとも１つのＲ⁵で置換されていてもよく、但し、ＨＥＴ²は、テトラゾールではないことを条件とし、
Ｒ⁵は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルチオ、−ＮＲ⁷Ｒ⁷、およびＣ₁〜Ｃ₈ハロアルキルから成る群から選択され、
Ｂ¹およびＢ²は、独立して、炭素および窒素から成る群から選択される、Ｈｅｔ¹中の隣接する原子であり、
結合ｊは、ＺとＢ²との間の共有結合であり、
結合ｋは、Ｂ¹とＢ²との間のＨｅｔ¹中の共有結合であり、
ＸおよびＸ¹はそれぞれ、独立して、酸素、硫黄、Ｃ（Ｒ₂）₂、およびＮＲ₂から成る群から選択され、但し、ＸまたはＸ¹のうちの少なくとも１つは、炭素であり、
Ｙは、炭素および窒素から成る群から選択され、但し、Ｙが炭素であるとき、Ｒ⁶で置換され、
各Ｒ⁶は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、−ＮＲ⁷Ｒ⁷、−Ｏ−ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁷Ｒ⁷、およびヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキルから成る群から選択され、前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択され、前記ヘテロ原子はさらに、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニル、およびＣ₁〜Ｃ₈ハロアルキルから成る群から選択される置換基で置換されてもよく、
各Ｒ⁷は、独立して、水素およびＣ₁〜Ｃ₈アルキルから成る群から選択され、ｐは、１、２、または３であり、ｎは、０、１、または２であり、およびｍは、０、１、または２である。
ＨＥＴ¹は、５員環ヘテロアリール基である、請求項１に記載の医薬組成物。
ＨＥＴ¹は、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、およびイミダゾールから成る群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
ＨＥＴ²は、４−ピリジル、４−ピリダジン、およびイソオキサゾールから成る群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
ＨＥＴ²は、４−ピリジルである、請求項１に記載の医薬組成物。
前記化合物は、

またはその薬学的に容認可能な塩から成る群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記化合物は、構造

またはその薬学的に容認可能な塩を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
前記化合物は、構造

またはその薬学的に容認可能な塩を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
Ｙは、炭素および窒素から成る群から選択され、但し、窒素であるＹの数は１つ以下である、請求項１に記載の医薬組成物。
Ｘ¹は、炭素であって、Ｘは、酸素である、請求項１に記載の医薬組成物。
全てのＹが、炭素である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記化合物は、構造

またはその薬学的に容認可能な塩を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
前記化合物は、コハク酸塩として投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記網膜疾患は、加齢黄斑変性、網膜色素変性、スターガルト病および他の網膜ジストロフィ、黄斑浮腫、網膜剥離、網膜の外傷、網膜腫瘍、およびこれらに関連する網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、急性後部多発性斑状色素上皮症、ならびに急性網膜色素上皮炎から成る群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記化合物は、経口投与される、または眼内にそれを注入することによって投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
網膜の障害を治療するための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に容認可能な塩の使用：

式Ｉ
式中、Ｚは、

Ｒ ¹ はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈ アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈ アルキニル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ アルコキシ、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ ハロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ シクロアルキル−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ アルキル、４〜７員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ アルキルチオ、−ＮＲ ³ Ｒ ³ 、−Ｏ−ＣＦ ₃ 、−Ｓ（Ｏ） _n −Ｒ ³ 、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ ³ Ｒ ³ 、およびヘテロ原子で置換されたＣ ₁ 〜Ｃ ₈ アルキルから成る群から選択され、前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択され、前記ヘテロ原子は、水素、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ アルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ シクロアルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈ アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈ アルキニル、およびＣ ₁ 〜Ｃ ₈ ハロアルキルから成る群から選択される置換基でさらに置換されていてもよく、
各Ｒ ³ は、独立して、水素、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈ アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈ アルキニル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ ハロアルキル、およびＣ ₃ 〜Ｃ ₈ シクロアルキルから成る群から選択され、Ｒ ² は、水素、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ アルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ シクロアルキル−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈ アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈ アルキニル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ ハロアルキル、およびＣ ₃ 〜Ｃ ₈ シクロアルキルから成る群から選択され、
ＨＥＴ ¹ は、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから成る群から選択され、前記単環式および二環式ヘテロアリールは、任意に、少なくとも１つのＲ ⁴ で置換されていてもよく、
Ｒ ⁴ は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈ アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈ アルキニル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ アルコキシ、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ シクロアルキル−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ アルキルチオ、並びに、−ＯＲ ⁸ 、−ＮＲ ⁸ Ｒ ⁸ 、および−ＳＲ ⁸ から成る群から選択される置換基で置換されたＣ ₁ 〜Ｃ ₈ アルキルから成る群から選択され、Ｒ ⁸ は、独立して、水素およびＣ ₁ 〜Ｃ ₈ アルキルから成る群から選択され、
ＨＥＴ ² は、単環式または二環式ヘテロアリールであり、前記単環式および二環式ヘテロアリールは、任意に、少なくとも１つのＲ ⁵ で置換されていてもよく、但し、ＨＥＴ ² は、テトラゾールではないことを条件とし、
Ｒ ⁵ は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈ アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈ アルキニル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ アルコキシ、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ シクロアルキル−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ アルキルチオ、−ＮＲ ⁷ Ｒ ⁷ 、およびＣ ₁ 〜Ｃ ₈ ハロアルキルから成る群から選択され、
Ｂ ¹ およびＢ ² は、独立して、炭素および窒素から成る群から選択される、Ｈｅｔ ¹ 中の隣接する原子であり、
結合ｊは、ＺとＢ ² との間の共有結合であり、
結合ｋは、Ｂ ¹ とＢ ² との間のＨｅｔ ¹ 中の共有結合であり、
ＸおよびＸ ¹ はそれぞれ、独立して、酸素、硫黄、Ｃ（Ｒ ₂ ） ₂ 、およびＮＲ ₂ から成る群から選択され、但し、ＸまたはＸ ¹ のうちの少なくとも１つは、炭素であり、
Ｙは、炭素および窒素から成る群から選択され、但し、Ｙが炭素であるとき、Ｒ ⁶ で置換され、
各Ｒ ⁶ は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈ アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈ アルキニル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ アルコキシ、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ シクロアルキル−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ アルキルチオ、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ ハロアルキル、−ＮＲ ⁷ Ｒ ⁷ 、−Ｏ−ＣＦ ₃ 、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ ⁷ 、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ ⁷ Ｒ ⁷ 、およびヘテロ原子で置換されたＣ ₁ 〜Ｃ ₈ アルキルから成る群から選択され、前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択され、前記ヘテロ原子はさらに、水素、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ アルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ シクロアルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈ アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈ アルキニル、およびＣ ₁ 〜Ｃ ₈ ハロアルキルから成る群から選択される置換基で置換されてもよく、
各Ｒ ⁷ は、独立して、水素およびＣ ₁ 〜Ｃ ₈ アルキルから成る群から選択され、ｐは、１、２、または３であり、ｎは、０、１、または２であり、およびｍは、０、１、または２である。