RU2309149C2 - Способ получения 7-замещенного-3-хинолин и 3-хинол-4-он карбонитрилов - Google Patents
Способ получения 7-замещенного-3-хинолин и 3-хинол-4-он карбонитрилов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2309149C2 RU2309149C2 RU2004134735/04A RU2004134735A RU2309149C2 RU 2309149 C2 RU2309149 C2 RU 2309149C2 RU 2004134735/04 A RU2004134735/04 A RU 2004134735/04A RU 2004134735 A RU2004134735 A RU 2004134735A RU 2309149 C2 RU2309149 C2 RU 2309149C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methoxy
- amino
- quinolinecarbonitrile
- methoxyphenyl
- dichloro
- Prior art date
Links
- 0 *C=*c(c(*)cc1c2*)cc1ncc2C#N Chemical compound *C=*c(c(*)cc1c2*)cc1ncc2C#N 0.000 description 1
- BZFHIZRXEGZKLI-XQRVVYSFSA-N CC(/C(/C#N)=C\NC)=O Chemical compound CC(/C(/C#N)=C\NC)=O BZFHIZRXEGZKLI-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Изобретение относится к альтернативному способу получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов, которые обладают большой эффективностью в качестве ингибиторов протеинкиназ. Способ включает взаимодействие соответствующего соединения формулы (IIA) с соединением формулы R2ХН с получением 7-замещенного-3-хинолина или хинолонкарбонитрила формулы (IA). 13 з.п. ф-лы.
Description
Предпосылки изобретения
Данное изобретение относится к способу получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов и промежуточных соединений, используемых для получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов и их фармацевтически приемлемых солей.
Протеинкиназы представляют собой ферменты, которые катализируют преобразование фосфатной группы при ATP до аминокислотного остатка белка, такого как тирозин, серин, треонин или гистидин. Регуляция этих протеинкиназ имеет огромное значение для контроля большого разнообразия клеточных событий, включая пролиферацию и миграцию. Специфические протеинкиназы вовлечены в различные состояния, включая рак [Traxler, P. M., Exp. Opin. Ther. Patents, 8,1599 (1998); Bridges, A. J., Emerging Drugs, 3,279 (1998)], рестеноз [Mattsson, E., Trends Cardiovas. Med. 5,200 (1995); Shaw, Trends Pharmacol. Sci. 16,401 (1995)], атеросклероз [Raines, E. W., Bioessays, 18,271 (1996)], ангиогенез [Shawver, L. K., Drug Discovery Today, 2,50 (1997); Folkman, J., Nature Medicine, 1,27 (1995)] и остеопороз [Boyce, J. Clin. Invest., 90,1622 (1992)] и инсульт (Paul, R. et al. Nature Medicine, 7 (2), 222 (2001). Эффективное получение соединений, которые ингибируют протеинтирозинкиназы и могут использоваться при лечении рака, имеет огромное значение.
Соединения, описанные в WО9843960 (патент США 6002008), представляют собой производные 3-хинолинкарбонитрила, которые ингибируют протеинтирозинкиназы и могут использоваться для лечения рака. Вышеуказанные соединения получали способами, которые эффективны для первоначального получения заданных соединений. Однако желателен новый, эффективный альтернативный источник важных промежуточных соединений, эффективных для получения производных 3-хинолинкарбонитрила. Кроме того, желателен альтернативный способ получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов.
Дополнительный ряд новых 3-хинолинкарбонитрилов, которые также являются высокоэффективными ингибиторами протеинтирозинкиназ и эффективны для лечения рака, был описан в опубликованной заявке WO 00/18740. Также в ней были описаны подходящие способы получения 3-хинолинкарбонитрилов, однако в данной области до сих пор существует потребность в еще более подходящих способах получения важных промежуточных веществ и конечных продуктов, эффективных для получения 3-хинолинкарбонитрилов, которые могут использоваться при лечении рака.
Следовательно, способы получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов и промежуточных соединений, способствующих их получению, имеют большую ценность.
Объектом данного изобретения является альтернативный способ получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов и промежуточных соединений, которые могут использоваться в способе получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов, которые обладают большой эффективностью в качестве ингибиторов протеинкиназ, которые могут использоваться для лечения рака.
Объектом данного изобретения является новый способ получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов путем замещения 7-фторгруппы у 7-фтор-4-(замещенных амино)хинолинкарбонитрилов.
Дополнительным объектом настоящего изобретения является новый способ получения 7-замамещенных-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрилов путем замещения 7-фтор группы у 7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрилов.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов формулы (I)
где X выбран из -O-, -S-, -NH- и -NR2'-;
W' представляет собой H или -OR3;
q равно целому числу от 0 до 5;
m равно целому числу от 0 до 2;
n равно целому числу от 2 до 5;
R1 представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, или арил, содержащий от 6 до 12 атомов углерода, или гетероарильное кольцо, указанное арильное или гетероарильное кольцо необязательно конденсировано с дополнительным арильным или гетероарильным кольцом, где гетероарил определен как 5- или 6-членная ароматическая кольцевая группа, содержащий, по крайней мере, от одного до 4 гетероатомов, выбранных из O, S и N; указанные арильные или гетероарильные кольца, необязательно конденсированные, могут необязательно быть замещены от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)nH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3,
-R4, -OR4, -NHR4, -NR4R4, -S(O)mR4, -NHSO2R4, -R5OH, -R5OR4, -R5NH2, -R5NHR4,
-R5NR4R4, -R5SH, -R5S(O)mR4, -NHR6OH, -N(R4)R6OH, -N(R4)R6OR4, -NHR6NH2,
-NHR6NHR4, -NHR6NR4R4, -N(R4)R6NH2, -N(R4)R6NHR4, -N(R4)R6NHR4R4, -OR6OH,
-OR6OR4, -OR6NH2, -OR6NHR4, -OR6NR4R4, -OC(O)R4, -NHC(O)R4, -NHC(O)NHR4,
-OR6C(O)R4, -NHR5C(O)R4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NHR4, -C(O)NR4R4, -R5C(O)H,
-R5C(O)R4, -R5C(O)OH, -R5C(O)OR4, -R5C(O)NH2, -R5C(O)NHR4, -R5C(O)NR4R4,
-R5OC(O)R4, -R5OC(O)NH2, -R5OC(O)NHR4 и -R5OC(O)NR4R4, и -YR7 групп, где Y независимо выбран из -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-,
-NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(OH)H-, -Q(C(R8)2)q-,
-(C(R8)2)q-, -(C(R8)2)qQ-, -C≡-,
цис- и транс-CH=CH- и циклоалкила, содержащего 3-10 атомов углерода;
Q представляет собой -O-, -S(O)m-, -NH- или -NR9-;
J представляет собой галоген, выбранный из фтора, хлора, брома и йода;
R2, R2' и R3 каждый независимо выбран из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкенильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода или алкинильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, где каждая алкильная, алкенильная или алкинильная группа независимо необязательно замещена -NO2, циано или -QR4, или каждый R2, R2' и R3 независимо выбран из -(C(R8)2)q-арила, -(C(R8)2)q-гетероарила, -(C(R8)2)q-гетероциклила, -(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)q-арила, -(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)q-гетероарила, -(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)q-гетероциклила, -(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)n-Q-арила, -(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)n-Q-гетероарила и -(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)n-Q-гетероциклила, где гетероциклильная группа может быть необязательно замещена на углероде или азоте группой, выбранной из -R4, -(C(R8)2)q-арила, -(C(R8)2)q-гетероарила, -(C(R8)2)q-гетероциклила, -(C(R8)2)q-QR4, или гетероциклильная группа может быть необязательно замещена на углероде -(C(R)2)q-QR4, или гетероциклильная группа может быть необязательно замещена на азоте -(C(R8)2)n-QR4, и также, где арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещена группой, выбранной из -NO2, циано, -R4, -(C(R8)2)q-арила,
-(C(R8)2)q-гетероарила, -(C(R8)2)q-гетероциклила, -(C(R8)2)q-SO2R4 и -(C(R8)2)q-QR4 и дополнительно предусматривается, что R2 и R2' могут быть необязательно, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где указанное образованное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено на атоме углерода или азота группой -R4, или указанное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено на атоме углерода -(C(R8)2)q-QR4, или указанное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено на атоме азота -(C(R8)2)n-QR4; R4 представляет собой моновалентную группу, независимо выбранную из алкила, состоящего из 1-6 атомов углерода, алкенила, состоящего из 2-6 атомов углерода и алкинила, состоящего из 2-6 атомов углерода; R5 представляет собой бивалентную группу, независимо выбранную из алкила, состоящего из 1-6 атомов углерода, алкенила, состоящего из 2-6 атомов углерода, и алкинила, состоящего из 2-6 атомов углерода;
R6 представляет собой бивалентную алкильную группу, состоящую из 2-6 атомов углерода;
R7 представляет собой циклоалкильное кольцо, состоящее из 3-10 атомов углерода, необязательно замещенных одной или несколькими алкильными группами, состоящими из 1-6 атомов углерода, или арильное или гетероарильное кольцо, необязательно конденсированное с дополнительным арильным или гетероарильным кольцом, где указанное арильное или гетероарильное кольцо, необязательно конденсированное, может быть необязательно замещено от 1 до 4 заместителями, выбранными из группы, содержащей арил, -CH2-арил, -NH-арил, -O-арил, -S(O)m-арил, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R4, -OR4, -NHR4, -NR4R4, -S(O)mR4, -NHSO2R4, -R5OH, -R5OR4, -R5NH2, -R5NHR4, -R5NR4R4, -R5SH, -R5S(O)mR4, -NHR6OH, -NHR6OR4, -N(R4)R6OH, -N(R4)R6OR4, -NHR6NH2, -NHR6NHR4, -NHR6NR4R4, -N(R4)R6NH2, -N(R4)R6NHR4, -N(R4)R6NHR4R4, -OR6OH, -OR6OR4, -OR6NH2, -OR6NHR4, -OR6NR4R4, -OC(O)R4, -NHC(O)R4, -NHC(O)NHR4, -OR5C(О)R4,
-NHR5C(O)R4, -C(О)R4, -С(О)OR4, -C(O)NHR4, -С(О)nR4R4, -R5C(O)H,
-R5C(O)R4, -R5C(O)OH, -R5C(O)OR4, -R5C(O)NH2, -R5C(O)NHR4,
-R5С(O)NR4R4, -R5OC(O)R4, -R5OC(О)NH2, -R5OC(O)NHR4 и -R5OC(O)NR4R4;
R8 представляет собой -Н или -R4;
R9 представляет собой моновалентную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; и
и их фармацевтически приемлемых солей;
который включает в себя стадию:
а) взаимодействия 7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила формулы (II)
с галогенирующим агентом формулы PO(Z)3 с получением 7-фтор-3-хинолинкарбонитрила 1, где Z представляет собой Cl или Br
b) взаимодействия 7-фтор-3-хинолинкарбонитрила формулы 1 стадии a) с амином формулы R1NH2, например, в присутствии гидрохлорида пиридина, с получением 7-фтор-4-(замещенный амино)-3-хинолинкарбонитрила формулы 2
c) взаимодействия 7-фтор-4-(замещенный амино)-3-хинолинкарбонитрила формулы 2 стадии b) с соединением формулы R2XH, где X выбран из -S-, -O-, -NH-и -NR2'-, и где R2 и R2' такие, как определено выше, или R2 и R2', взятые вместе с атомом азота, к которому каждый из них присоединен, могут необязательно образовывать гетероциклическое кольцо, и в присутствии основания, если X представляет собой -O-или -S-, с получением 7-замещенного-3-хинолинкарбонитрила формулы (I)
и если желательно, стадию преобразования соединения формулы (I) в соответствующую фармацевтически приемлемую соль обычными способами, и, если желательно, преобразование соответствующей фармацевтической соли до соединения формулы (I) обычными способами.
Данное изобретение также относится к способу получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов формулы (I)
где переменные такие, как определено выше, который включает в себя стадию:
взаимодействия 7-фтор-4-(замещенный амино)-3-хинолинкарбонитрила формулы 2
С соединением формулы R2XH, где X выбран из -S-, -O-, -NH- и NR2'-, и где R2' и R2 такие, как определено выше, или R2 и R2' взятые вместе с атомом азота, к которому каждый из них присоединен, могут необязательно образовывать гетероциклическое кольцо, и в присутствии основания, если X представляет собой -O-или -S-, с получением 7-замещенного-3-хинолинкарбонитрила формулы (I),
и, если желательно, стадию преобразования соединения формулы (I) до соответствующей фармацевтически приемлемой соли обычными способами и, если желательно, преобразования соответствующей фармацевтически приемлемой соли до соединения формулы (I) обычными способами.
Данное изобретение также относится к способу получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитров формулы (I)
где переменные такие, как определено выше,
который включает в себя стадию:
a) взаимодействия 7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила формулы (II)
с соединением формулы R2XH, где X выбран из -S-, -O-, -NH- и -NR2'-, и где R2 и R2' такие, как определено выше, или R2 и R2', взятые вместе с атомом азота, к которому каждый из них присоединен, могут необязательно образовывать гетероциклическое кольцо, и в присутствии основания, если X представляет собой -O-или -S-, с получением 7-замещенного-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила формулы 3
b) взаимодействия 7-замещенного-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила стадии a) с галогенирующим агентом, например, формулы PO(Z)3, с получением 7-замещенного-4-галоген-3-хинолинкарбонитрила 4, где Z представляет собой Cl или Br
c) взаимодействия 7-замещенного-4-галоген-3-хинолинкарбонитрила стадии b) с амином R'NH2, например, в присутствии гидрохлорида пиридина, с получением 7-замещенного-3-хинолинкарбонитрила формулы (I)
и, если желательно, стадию преобразования соединения формулы (I) до соответствующей фармацевтически приемлемой соли обычными способами, и если желательно, преобразования соответствующее фармацевтически приемлемой соли до соединения формулы (I) обычными способами.
Данное изобретение также относится к способу получения 7-замещенного-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила формулы 3
где переменные такие, как определено выше,
который включает в себя стадию:
взаимодействия 7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила формулы (II)
с соединением формулы R2XH, где X выбран из -S-, -O-, -NH- и NR2'-, и где R2 и R2', взятые вместе с атомом азота, к которому каждый из них присоединен, могут необязательно образовывать гетероциклическое кольцо, и в присутствии основания, если X представляет собой -O- или -S-, с получением 7-замещенного-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила формулы 3
Подробное описание изобретения
Способ по настоящему изобретению проиллюстрирован нижеприведенными схемами реакций. Пути получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов по данному изобретению, относящиеся к формуле (I), описаны ниже, начиная со схемы 1. 7-Фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрилы формулы (II), где W' представляет собой -H или -OR3, преобразовывали до 7-фтор-3-хинолинкарбонитрилов 1, где Z представляет собой группу хлора или брома, путем обработки галогенирующим агентом, который включает в себя, но ими не ограничивается, оксихлорид фосфора и оксибромид фосфора, либо неразбавленным, либо, необязательно, в присутствии растворителя, который включает в себя, но ими не ограничивается, дихлорметан. Взаимодействие 7-фтор-3-хинолинкарбонитрила 1 с амином R1NH2 1a, где R1 такой, как определено здесь, может осуществляться в растворителе, таком как 2-этоксиэтанол в присутствии каталитического или эквивалентного количества гидрохлорида пиридина с образованием промежуточных 7-фтор-4-(замещенных амино)-3-хинолинкарбонитрилов 2, где W' такой, как определено здесь. Предпочтительно амин R1NH2 1a представляет собой замещенный анилин, где R1 представляет собой замещенный арил. Замещение 7-фторгруппы 7-фтор-4-(замещенный амино)-3-хинолинкарбонитрилов 2 алкоксидным или тиоалкоксидным анионом приводит к образованию 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов формулы (I). Эту реакцию можно осуществлять, используя в качестве сорастворителя избыток R2OH или тиола R2SH, или, необязательно, можно использовать сорастворитель, такой как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид или N-метилпирролидон. Анион может быть получен из спирта или тиола 2a, где X представляет собой O или S, используя основания. Подходящие основания включают в себя натрий, гидрид натрия, калий и гидрид калия. Предпочтительными основаниями являются натрий и гидрид натрия. Если возможно, могут использоваться коммерчески доступные натриевые соли спирта или тиола 2a, где X представляет собой O или S. Взаимодействие соединения формулы R2XH 2a, где X представляет собой -NH-, -NR2'-, и где R2' и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут, необязательно, образовывать гетероциклическое кольцо, приводит к получению 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов формулы (I).
Схема 1
В данном случае примерами R1 в формуле являются 2,4-дихлор-5-метоксифенил; циклопентил; бутил; 3,4,5-триметоксифенил; 3-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил; 2,4-дихлорфенил; 2-хлор-5-метоксифенил; 5-метокси-2-метилфенил и 2,4-диметилфенил.
В данном случае примерами R2 в формуле являются: 2-бутинил; 3-диметиламино-2,2-диметилпропил; 3-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)пропил; 2-[2-(1-пиперазинил)этокси]этил; 2-тиенилметил; бензил; этил; фенил; 2-метоксиэтил; пиридин-4-ил; 2-(1-метилпиперидин-4-ил)этил; 2-(1-метил-3-пиперидинил)метил; 2-(1-метил-4-пиперидинил)метил; 2-(2-метокси)этил; 3-(диметиламино)пропил; 3-(4-этил-1-пиперазинил)пропил; (1-метилпиперидин-4-ил)метил; тетрагидро-2H-пиран-2-илметил; 3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил; (3-(диметиламино)пропил)метил-3-(4-метил)пиперазин-1-ил)пропил; 1-метилпиперидин-4-ил)метил; 1-метилпиперидин-4-ил)метил; 3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил; 3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил; (1-этилпиперидин-4-ил)метил; (1-метилпиперидин-2-ил)метил; пиперидин-4-илметили и 3-(диметиламино)пропил.
Предпочтительное соединение формулы (I), полученное способом по настоящему изобретению, выбрано из группы, включающей:
7-(2-Бутинилокси)-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(3-диметиламино-2,2-диметилпропокси)-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[3-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)пропокси]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-{2-[2-(1-пиперазинил)этокси]этокси}-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(2-тиенилметокси)-3-хинолинкарбонитрил;
7-Бензилокси-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-этилсульфанил-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-фенилсульфанил-3-хинолинкарбонитрил;
4-Циклопентиламино-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;
4-Бутиламино-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;
7-Бензилтио-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(пиридин-4-илокси)-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-метоксиэтокси]-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-(1-метил-3-пиперидинил)метокси]-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-(1-метил-4-пиперидинил)метокси]-3-хинолинкарбонитрил;
6-Метокси-7-[2-метоксиэтокси]-4-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;
6-Метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-4-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;
4-({3-Хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-6-метокси-7-[2-(2-метокси)этокси]-3-хинолинкарбонитрил;
4-({3-Хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-[3-(диметиламино)пропокси]-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;
4-({3-Хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-[3-(4-этил-1-пиперазинил)пропокси]-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-[2-метоксиэтокси]-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-этокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(тетрагидро-2H-пиран-2-идметокси)3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-6-(2-морфолин-4-илэтокси)3-хинолинкарбонитрил;
4-[3-Хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-6-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-{[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амино}хнолин-3-карбонитрил;
4-[3-Хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-7-{[3-(диметил)аминопропил]амино}-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;
4-[3-Хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-7-{[3-(диметиламино)пропил]метиламино}-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[3-(4-метил)пиперазин-1-ил)пропокси]-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлорфенил)амино]-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-диметил-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2-Хлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил;
6-Метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-диметилфенил)амино]-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-дихлорфенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-диметил-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил;
6-Метокси-4-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2-Хлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-диметилфенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2-Хлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил;
6-Метокси-4-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]-7-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-диметилфенил)амино]-6-метокси-7-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[(1-этилпиперидин-4-ил)метокси]-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-2-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-{[3-(диметиламино)пропил](метил)амино]-6-метоксихинолин-3-карбонитрил; и
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(2-метоксиэтил)амино]хинолин-3-карбонитрил.
Альтернативный путь получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов формулы (I), как описано в схеме 2. 7-Фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрилы формулы (II) где W' такой, как определено здесь, преобразуют до 7-замещенных-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрилов 3, замещая 7-фторгруппу анионом алкокси или тиоалкокси. Это взаимодействие можно осуществлять, используя в качестве растворителя избыток спирта или тиола, или, необязательно, можно использовать сорастворитель, такой как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид или N-метилпирролидон. Анион может быть получен из спирта или тиола 2a, где X представляет собой O или S соответственно, используя основания. Подходящие основания включают в себя натрий, гидрид натрия, калий и гидрид калия. Предпочтительными основаниями являются натрий и гидрид натрия. Если возможно, могут использоваться коммерчески доступные натриевые соли спирта или тиола 2a, где X представляет собой O или S. Взаимодействие 7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрилов формулы (II) с соединением формулы R2XH 2a, где X представляет собой -NH-, -NR2'-, и где R2' и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут, необязательно, образовывать гетероциклическое кольцо, приводит к получению 7-замещенных-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрилов 3. Обработка 7-замещенных-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрилов 3 галогенирующим агентом PO(Z)3, где Z представляет собой группу хлора или брома, которая включает в себя, но ими не ограничивается, оксихлорид фосфора, оксибромид фосфора, либо неразбавленным, либо, необязательно, в присутствии сорастворителя, который включает в себя, но ими не ограничивается, дихлорметан, давала 7-замещенные-4-галоген-3-хинолинкарбонитрилы 4, которые затем взаимодействовали с амином 1a, где R1 такой, как определено здесь, может осуществляться в растворителе, таком как 2-этоксиэтанол, в присутствии каталитического или эквивалентного количества гидрохлорида пиридина с образованием промежуточных 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов формулы (I). Предпочтительно амин R1NH2 1a представляет собой замещенный анилин, где R1 представляет собой замещенный арил.
Схема 2
Предпочтительное соединение формулы (I), полученное способом по настоящему изобретению, представляет собой:
4-[(2,4-дихлорфенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил;
6-Бутокси-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;
6-Метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(4-феноксифениламино)хинолин-3-карбонитрил; и
6-Метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-4-{[4-(пиридин-3-илокси)фенил]амино}хнолин-3-карбонитрил.
Предпочтительное соединение формулы 3, полученное по способу по настоящему изобретению, выбрано из группы, включающей:
6-Метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрил;
6-Метокси-7-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонитрил; и
7-(2-Метоксиэтокси)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонитрил.
В соответствии с альтернативным подходом, как показано на схеме 3, для получения 7-замещенный-3-хинолинкарбонитрилов формулы (I) используется защитная группа для гидроксигруппы при C-6 3-хинолинкарбонитриле 5. Защитная группа обозначена как R3' и включает в себя, но этим не ограничивается, группы, включая бензил и изопропил, которые могут быть удалены с получением 6-гидроксипроизводного 6. В частности, если R3' представляет собой бензильную защитную группу, желаемая гидроксигруппа может быть получена обработкой трифторуксусной кислотой в присутствии тиоанизола. Кроме того, если R3' представляет собой изопропильную защитную группу, желаемое 6-гидроксипроизводное 6 может быть получено обработкой трихлоридом алюминия. Последующее взаимодействие 6-гидроксипроизводного 6 со спиртом R3OH 6a в присутствии трифенилфосфина (Ph3P), где Ph представляет собой фенил, и диэтилазодикарбоксилата (DEAD) в растворителе, таком как тетрагидрофуран, приводит к получению 4-галоген-3-хинолинкарбонитрилов 7.
Схема 3
Дополнительные промежуточные соединения могут быть получены, как показано на схеме 4, где 4-галоген-3-хинолинкарбонитрилы 8, в которых R2 и R3' такие, как определено здесь выше, подвергают защите, что приводит к получению 6-гидроксихинолинов 9, используя реакционные условия такие, как указаны для удаления защитных групп на схеме 3. Последующее взаимодействие 6-гидроксипроизводных 9 со спиртом R3OH 6a в присутствии трифенилфосфина (Ph3P), где Ph представляет собой фенил, и диэтилазодикарбоксилата (DEAD) в растворителе, таком как тетрагидрофуран, приводит к получению 4-галоген-3-хинолинкарбонитрилов 10, которые могут быть затем подвергнуты взаимодействию с амином R'NH2 1a, что приводит к получению 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов 11. Предпочтительно амин R'NH2 la представляет собой замещенный анилин, где R' представляет собой замещенный арил.
Схема 4
7-Замещенные-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрилы 3 и 7-замещенные-4-галоген-3-хинолинкарбонитрилы 4 представляют собой ключевые промежуточные соединения, используемые при получении 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов формулы (I). На схеме 5 показаны два альтернативных пути получения дополнительных ключевых промежуточных соединений, 7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрилов формулы (II). Анилины 12 могут быть обработаны этил(этоксиметилен)цианоацетатом, либо самим по себе, либо, необязательно, в присутствии сорастворителя, такого как толуол, при температуре в области от приблизительно 60 до приблизительно 120°C, с последующей циклизацией при нагревании предпочтительно в эвтектической системе растворителей, которая включает смесь 3:1 дифенилового эфира (Ph-O-Ph) и бифенила (Ph-Ph) при температуре в области от приблизительно 240 до приблизительно 260°C, что приводит к получению 7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрилов формулы (II). Альтернативно, анилин 12 подвергают взаимодействию с диэтил(этоксиметилен)малонатом, либо самим по себе, либо необязательно в присутствии сорастворителя толуола, при температуре в области от приблизительно 60 до приблизительно 120°C. Последующая циклизация при нагревании предпочтительно в эвтектической системе растворителей, которая включает смесь 3:1 дифенилового эфира и бифенила при температуре в области от приблизительно 240 до приблизительно 260°C, приводит к получению сложного эфира 13. Гидролиз сложного эфира 13 предпочтительно в щелочных условиях, таких как гидроксид натрия в спиртовом растворителе, таким как этанол, при температуре кипения с обратным холодильником, приводит к получению карбоновой кислоты 14. Преобразование карбоновой кислоты 14 в первичный амид 15 может быть осуществлено с помощью обработки активирующим агентом, который включает N,N-карбонилдиимидазол (CDI) или оксалилхлорид, с последующим добавлением либо газообразного аммиака, либо предпочтительно водного раствора гидроксида аммония. Дегидрирование первичного амида 15 с помощью реагента, такого как хлорангидрид циануроновой кислоты, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, что приводит к получению 7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрилов формулы (II).
Схема 5
Альтернативно соединения формулы (II) могут быть получены, как показано на схеме 6, исходя из соответствующей антраниловой кислоты или ее сложного эфира 16, где R10 представляет собой H или алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, путем взаимодействия с N,N-диметилформамид диметилацеталем или предпочтительно с N,N-диметилформамид диэтилацеталем необязательно в присутствии сорастворителя толуола при около 100-130°C с получением амидина 17. Взаимодействие аниона ацетонитрила, предпочтительно образующегося при взаимодействии н-бутиллития с ацетонитрилом в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при около -78°C, с амидином 17 приводит к получению соединений формулы (II).
Схема 6
Соединения по данному изобретению получают из следующих источников: (a) коммерчески доступные исходные продукты, (b) известные исходные продукты, которые могут быть получены методами, описанными в литературе, или (c) новые промежуточные соединения, описанные с помощью схем и представленных здесь экспериментальных методов.
Реакции осуществляют в растворителе, подходящем для реагентов и используемых продуктов и подходящем для осуществления необходимых преобразований. Специалисту в области органического синтеза понятно, что различные функциональные группы, представленные в молекулах, должны соответствовать предлагаемым химическим преобразованиям. Их необходимо оценивать с точки зрения последовательности стадий синтеза, защитных групп, если желательно, и условий удаления защитных групп. Заместители, имеющиеся у исходных продуктов, должны быть совместимы с некоторыми реакционными условиями. Такие требования к заместителям, которые должны соответствовать реакционным условиям, известны специалистам в данной области. Если необходимо, реакции проводят в атмосфере инертного газа.
Фармацевтически приемлемые соли являются производными таких органических и неорганических кислот, как уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная, яблочная, малоновая, глюконовая, хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая и подобные известные приемлемые кислоты.
Алкил, как здесь используется, означает радикал с разветвленной или прямой цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную.
Алкенил, как здесь используется, означает радикал с разветвленной или прямой цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную. Цепь содержит по меньшей мере одну двойную связь.
Алкинил, как здесь используется, означает радикал с разветвленной или прямой цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную. Цепь содержит по меньшей мере одну тройную связь.
Алкокси, как здесь используется, означает алкил-O-группу, в которой алкильные группы такие, как описаны выше. Примеры алкоксигрупп включают в себя, но этим не ограничиваются, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, и трет-бутокси.
Циклоалкил, как здесь используется, означает насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 атомов углерода. Предпочтительным является содержание 3 или 7 атомов углерода. Примеры циклоалкильных колец включают в себя, но этим не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное.
Арил, как здесь используется, означает моно- или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от 6 до 12 атомов углерода. Моноциклические кольца предпочтительно содержат 6 членов, и бициклические кольца предпочтительно содержат 8-, 9-, 10- или 12-членные кольцевые структуры. Примеры арильных групп включают в себя фенил, альфа-нафтил, бета-нафтил, инден и тому подобное, независимо замещенные одним или несколькими заместителями и более предпочтительно от 1 до 4 заместителями.
Гетероарил означает незамещенное или необязательно замещенное моноциклическое 5- или 6-членное кольцо, которое содержит от 1 до 4, или, в частности 1 или 2, гетероатома, которые могут быть одинаковыми или различными. Азот, кислород и сера являются предпочтительными гетероатомами, при условии, что гетероарил не содержит связи О-О, S-S или S-O. Конкретные примеры включают в себя тиофен, фуран, пиррол, пиразол, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, тиазол, оксазол, изотиазол, изоксазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-тиадиазол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин и 1,3,5-триазин. Гетероарильное кольцо может быть окислено, когда гетероатом представляет собой атом азота, с получением соответствующего N-оксида, включая пиридин-N-оксид, или гетероциклическое кольцо может содержать карбонильную группу на одном из атомов углерода, например как в 1,3,4-оксадиазол-2-оне.
Бициклический гетероарил, как здесь используется, относится к насыщенным или частично ненасыщенным бициклическим конденсированным кольцам, содержащим от 8 до 20 кольцевых атомов, содержащих от 1 до 4 гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, необязательно замещенными от 1 до 3 независимо выбранными заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, при условии, что бициклический гетероарил не содержит связи O-O, S-S или S-O. Конкретные примеры включают в себя: индол, 2, 3-дигидроиндол, 2-индазол, изоиндазол, хинолин, изохинолин, тетрагидрохинолин, бензофуран, бензотиофен, бензимидазол, бензотриазол, бензотиазол, бензоксазол, бензизоксазол, 1,2-бензопиран, циннолин, фталазин, хиназолин, 1,8-нафтиридин, пиридо[3,2-b]пиридин, пиридо[3,4-b]пиридин, пиридо[4,3-b]пиридин, пиридо [2,3-d]пиримидин, пурин и птеридин и тому подобное. Одно или оба кольца бициклической кольцевой системы могут быть частично насыщенными или полностью насыщенными, и бициклическая группа может быть окислена по атому азота, с получением соответствующего N-оксида, такого как хинолин-N-оксид, или бициклическая кольцевая система может содержать карбонильную группу на одном из атомов углерода, например как в 2-инданоне.
Гетероциклил, гетероциклильная группа или гетероциклическое кольцо означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический радикал, содержащий предпочтительно от 3 до 8 кольцевых атомов, более предпочтительно, от 3 до 7 кольцевых атомов и наиболее предпочтительно от 5 до 6 кольцевых атомов, выбранных из углерода, азота, кислорода и серы, и при по меньшей мере 1 и предпочтительно от 1 до 4, более предпочтительно от 1 до 2 атомов азота, кислорода или серы в виде кольцевых атомов. Конкретные пример включают в себя, но этим не ограничиваются, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-диоксид, пиперидин, N-алкилпиперидин, пиперазин, N-алкилпиперазин, пирролидин, азиридин, оксиран, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, 1,2-пиран, 1,4-пиран, диоксан, 1,3-диоксалан и тетрагидропиран. Гетероциклильное кольцо может быть окислено по тризамещенному атому азота с получением соответствующего N-оксида, например, как в N-этилпиперазин-N-оксиде, или гетероциклильное кольцо может содержать карбонильную группу на одном из атомов углерода, например, как в пирролидиноне. Для облегчения дальнейшего понимания изобретения, следующие неограничивающие примеры представлены для иллюстрации способа по настоящему изобретению.
Ссылочный пример 1
Этил 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилат
Смесь 3-фтор-4-метоксианилина (3,00 г, 21,26 ммоль) и малоната диэтилэтоксиметилена (4,59 г, 21,26 ммоль) нагревают при 110°C в течение 1 часа, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют гексан, и твердые продукты собирают путем фильтрации. Этот продукт суспендируют в 45 мл смеси 3:1 дифенилового эфира:бифенила, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов с получением раствора коричневого цвета. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют гексан. Полученный твердый продукт собирают путем фильтрационной промывки гексаном с получением 2,62 г этил 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилата в виде твердого продукта, т. пл. > 300°C.
MS 265,9 (M+H)+
Данные анализа для C13H12FNO4
Вычислено: C 58,87; H 4,56; N 5,28.
Найдено: C 58,66; H 4,16; N 5,14.
Ссылочный пример 2
7-Фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновая кислота
Смесь этил 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилата (2,2 г, 8,30 ммоль) и 13,2 мл 1 н. гидроксида натрия и 40 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду, и смесь подкисляют уксусной кислотой. Полученный твердый продукт собирают путем фильтрационной промывки водой с получением 1,90 г 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты в виде твердого продукта, т. пл. 265-267°C.
MS 238,1 (M+H) +
Данные анализа для C11H8FNO4 - 1,2 H2O
Вычислено: C 51,04; H 4,03; N 5,41.
Найдено: C 50,98; H 3,95; N 5,33.
Ссылочный пример 3
7-Фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид
Смесь 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (1,0 г, 4,21 ммоль) и N,N'-карбонилдиимидазола (1,51 г, 9,28 ммоль) в 14 мл N,N-диметилформамиде нагревают при 65°C в течение 2 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в 200 мл водного гидроксида аммония на бане с ледяной водой. Раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрируют до небольшого объема. Добавляют ледяную воду с последующим подкислением уксусной кислотой. Полученный твердый продукт собирают путем фильтрационной промывки водой с получением 821 мг 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида в виде твердого продукта, т. пл. > 300°C.
MS 236,8 (M+H)+
Данные анализа для C11H9FN2O3 - 0,2 H2O
Вычислено: C 55,09; H 3,94; N 11,68.
Найдено: C 55,00; H 3,63; N 11,49.
Ссылочный пример 4
7-Фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрил
Смесь 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (700 мг, 3,0 ммоль) и хлорангидрида циануроновой кислоты (341 мг, 1,65 ммоль) в 15 мл N,N-диметилформамида нагревают при 65°C в течение 6 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют еще 206 мг хлорангидрида циануроновой кислоты. Смесь нагревают при 65°C в течение 4 часов, затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и нейтрализуют насыщенным бикарбонатом натрия. Твердые продукты собирают путем фильтрационной промывки водой и гексаном с получением 610 мг сырого продукта. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от 3% метанола в дихлорметане до 10% метанола в дихлорметане, приводит к получению 272 мг 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 147-149°C.
MS 216,8 (M-H)-
Данные анализа для C11H7FN2О2 - 0,1 дихлорметан
Вычислено: C 58,80; H 3,19; N 12,36.
Найдено: C 59,06; H 2,96; N 11,97.
Ссылочный пример 4
7-Фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрил
Смесь 3-фтор-4-метоксианилина (15,31 г, 108 ммоль) и этил(этоксиметилен)цианоацетата (18,36 г, 108 ммоль) в толуоле нагревают при 100-110°C в течение 4,5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют смесь 1:1 гексана и этилацетата и смесь охлаждают на ледяной бане. Твердые продукты собирают, промывают гексаном с получением первого сбора в количестве 26,10 г и второго сбора в количестве 1,24 г. Порцию в 2,0 г этого продукта добавляют к 18 мл смеси 3:1 дифенилового эфира:бифенила и нагревают до кипения с обратным холодильником. Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов, затем охлаждают и выливают в гексан. Твердые продукты собирают путем фильтрации и промывают этилацетатом и гексаном с получением 624 мг 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила в виде твердого продукта коричневого цвета. Фильтрат концентрируют, остаток растворяют в этилацетате и добавляют гексан. Полученный твердый продукт собирают фильтрованием с получением 1,07 г 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила в виде твердого продукта желтого цвета.
Ссылочный пример 5
4-Хлор-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил
Смесь 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль) и 14 г оксихлорида фосфора нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют на силикагеле. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от 1:5 этилацетат:гексан до 1:1 этилацетат:гексан, приводит к получению 631 мг 4-хлор-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 160-162°C.
MS 236,9 (M+H)+
Данные анализа для C11H6ClFN2O
Вычислено: C 55,83; H 2,56; N 11,84.
Найдено: C 55,66; H 2,84; N 11,91.
Ссылочный пример 6
6-Метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрил
Натрий (84 мг, 3,67 ммоль) добавляют к 3,6 мл 2-метоксиэтанола, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 90 минут. Добавляют 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрил (200 мг, 0,92 ммоль), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и подкисляют уксусной кислотой. Твердые продукты собирают путем фильтрации, промывая этилацетатом и гексаном, с получением 234 мг 6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. > 300°C.
MS 272,9 (M-H)-
Данные анализа для C14H14N2О4 - 0,15 этилацетата
Вычислено: C 60,99; H 5,31; N 9,75.
Найдено: C 61,12; H 5,29; N 9,49.
Ссылочный пример 7
4-Хлор-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил
Смесь 6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила (180 мг, 0,66 ммоль) и 2,02 г оксихлорида фосфора нагревают с обратным холодильником в течение 40 минут, затем концентрируют в вакууме. Остаток добавляют в воду, и pH устанавливают, равным 8, путем добавления водного бикарбоната натрия. Твердые продукты собирают путем фильтрации, промывая водой и гексаном, с получением 169 мг 4-хлор-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 178-180°C.
MS 292,9 (M+H)+
Данные анализа для C14H14N2О4 - 0,60 H2O
Вычислено: C 55,39; H 4,70; N 9,23.
Найдено: C 55,23; H 4,30; N 8,87.
Ссылочный пример 8
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил
Смесь 4-хлор-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила (4,12 г, 18 ммоль) 2,4-дихлор-5-метоксианилина (4,56 г, 24 ммоль) (Theodoridis, G.; Pestic. Sci. 1990, 30, 259) и гидрохлорида пиридина (2,31 г, 19,9 ммоль) в 45 мл 2-этоксиэтанола нагревают при 120°C в течение 3 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь добавляют к водному бикарбонату натрия и перемешивают в течение 20 минут. Твердые продукты собирают путем фильтрации с получением 4,89 г 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. > 260°C.
HRMS теоретически 392,03634; найдено 392,03556 (M+H)+
Данные анализа для C18H12Cl2FN3О2 - 2,0 H2O
Вычислено: C 50,48; H 3,77; N 9,81.
Найдено: C 50,41; H 2,82; N 9,78.
Ссылочный пример 9
4-Циклопентиламино-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил
Смесь 4-хлор-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила (400 мг, 1,69 ммоль) и циклопентиламина (307 мг, 3,72 ммоль) в 11 мл 2-этоксиэтанола нагревают при 100°C в течение 1,5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и к остатку добавляют водный бикарбонат натрия. После перемешивания в течение 20 минут, твердые продукты собирают путем фильтрации. Очистка с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя 5% метанолом в дихлорметане, с последующим растиранием в диэтиловом эфире и гексане, дают 359 мг 4-циклопентиламино-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 162-164°C.
MS 286,13 (M+H)+
Данные анализа для C16H16FN3О - 0,25 H2O
Вычислено: C 66,31; H 5,74; N 14,50.
Найдено: C 66,38; H 5,80; N 14,45.
Ссылочный пример 10
4-Бутиламино-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил
Смесь 4-хлор-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила (300 мг, 1,27 ммоль) и бутиламина (205 мг, 2,80 ммоль) в 10 мл 2-этоксиэтанола нагревают при 80°C в течение 1,5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и к остатку добавляют водный бикарбонат натрия. После перемешивания в течение 20 минут, твердые продукты собирают путем фильтрации. Очистка с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя 2% метанолом в дихлорметане приводит к получению 230 мг 4-бутиламино-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 155-156°C.
MS 274,2 (M+H)+
Данные анализа для C15H16FN3О - 0,2 H2O
Вычислено: C 65,06; H 5,98; N 15,17.
Найдено: C 65,02; H 5,91; N 15,03.
Ссылочный пример 11
6-Бензилокси-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрил
Смесь 4-бензилокси-3-фторанилина (6,06 г, 27,9 ммоль) (US 5622967) и этил(этоксиметилен)цианоацетата (5,08 г, 30,0 ммоль) нагревают при 120°C в течение 45 минут, затем охлаждают до комнатной температуры. Этот твердый продукт добавляют порциями к смеси 3:1 дифенилового эфира:бифенила при 245°C. Эту смесь нагревают при 245°C в течение 3 часов, затем охлаждают и твердые продукты собирают путем фильтрации, промывают гексаном и диэтиловым эфиром с получением 2,60 г 6-бензилокси-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. > 250°C.
MS 293,1 (M-H)-
Ссылочный пример 12
6-Бензилокси-4-хлор-7-фтор-3-хинолинкарбонитрил
Смесь 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила (645 мг, 2,19 ммоль) и 10 мл оксихлорида фосфора нагревают при 115°C в течение 1,5 часов, затем концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают ледяным водным раствором гидроксида аммония, и полученный твердый продукт собирают фильтрованием. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от 1% этилацетата в гексане до 6% этилацетата в гексане, приводит к получению 284 мг 6-бензилокси-4-хлор-7-фтор-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 159-160°C.
MS 313,13 (M+H)+
Данные анализа для C17H10ClFN2О
Вычислено: C 65,15; H 3,06; N 8,82.
Найдено: C 65,29; H 3,22; N 8,96.
Ссылочный пример 13
4-Хлор-7-фтор-6-гидрокси-3-хинолинкарбонитрил
Смесь 6-бензилокси-4-хлор-7-фтор-3-хинолинкарбонитрила (733 мг, 2,34 ммоль) и 1 мл тиоанизола в 12 мл трифторуксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 9 часов, затем концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают ледяной водой и затем подщелачивают до pH 9-10 путем добавления водного гидроксида аммония. Полученный твердый продукт собирают фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром. Фильтрат экстрагируют 10% метанолом в этилацетате. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток объединяют с твердым продуктом, полученным вначале, этот продукт растворяют в 5% метаноле в этилацетате и абсорбируют на силикагеле. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от гексана до уменьшенного количества этилацетата в гексане до 5% метанола в этилацетате, приводит к получению 260 мг 4-хлор-7-фтор-6-гидрокси-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. > 250°C.
MS 220,9 (M-H)-
Данные анализа для C10H4ClFN2О
Вычислено: C 53,96; H 1,81; N 12,58.
Найдено: C 54,23; H 2,02; N 12,06.
Ссылочный пример 14
4-Хлор-6-этокси-7-фтор-3-хинолинкарбонитрил
К смеси при 0°C 4-хлор-7-фтор-6-гидрокси-3-хинолинкарбонитрила (185 мг, 0,83 ммоль), трифенилфосфина (392 мг, 1,49 ммоль) и этанола (153 мг, 3,32 ммоль) в 15 мл тетрагидрофурана добавляют диэтилазодикарбоксилат (260 мг, 1,80 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при 0°C в течение 45 минут, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от 1% этилацетата в гексане до 5% этилацетата в гексане, что приводит к получению 4-хлор-6-этокси-7-фтор-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 165-166°C.
MS 251,0 (M+H)+
Данные анализа для C12H8ClFN2O
Вычислено: C 57,50; H 3,22; N 11,18.
Найдено: C 57,24; H 3,41; N 11,09.
Ссылочный пример 15
7-Фтор-6-метокси-4-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил
Смесь 4-хлор-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила (500 мг, 2,11 ммоль), 3,4,5-триметоксианилина (515 мг, 2,81 ммоль) и гидрохлорида пиридина (270 мг, 2,33 ммоль) в 20 мл 2-этоксиэтанола нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в водный раствор бикарбоната натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Твердый продукт собирают фильтрованием и распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Растирание остатка с этилацетатом и диэтиловым эфиром приводит к получению 512 мг 7-фтор-6-метокси-4-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 215-217°C.
MS 384,10 (M+H)+
Данные анализа для C20H18Cl2FN3О4 - 0,8 H2O
Вычислено: C 60,39; H 4,97; N 10,56.
Найдено: C 60,75; H 4,86; N 10,16.
Ссылочный пример 16
2-Фтор-1-(2-метоксиэтокси)-4-нитробензол
Смесь 2-фтор-5-нитрофенола (10,0 г, 63,7 ммоль), 2-бромэтилметилового эфира (15,0 г, 107,9 ммоль) и карбоната калия (26,5 г, 192 ммоль) в 40 мл N,N'-диметилформамида нагревают при 70°C в течение 4 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и выливают на лед. Твердый продукт собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 12,0 г 2-фтор-1-(2-метоксиэтокси)-4-нитробензола, т. пл. 62-63°C.
MS 216,02 (M+H)+
Данные анализа для C9H10FNO4
Вычислено: C 50,24; H 4,68; N 6,51.
Найдено: C 50,24; H 4,67; N 6,49.
Ссылочный пример 17
3-Фтор-4-(2-метоксиэтокси)анилин
Смесь 2-фтор-1-(2-метоксиэтокси)-4-нитробензола (12,0 г, 55,7 ммоль), порошка железа (10,3 г, 180 ммоль) и хлорида аммония (14,5 г, 270 ммоль) в 170 мл этанола и 50 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 часов, затем фильтруют горячим через пад из диатомовой земли, промывая этанолом. Фильтрат охлаждают до комнатной температуры и выпавшие в осадок твердые продукты удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют до небольшого объема и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 9,45 г 3-фтор-4-(2-метоксиэтокси)анилин в виде жидкости коричневого цвета.
MS 186,13 (M+H)+
Данные анализа для C9H12FNO2 - 0,2 эквив. H2O
Вычислено: C 57,25; H 6,62; N 7,46.
Найдено: C 57,55; H 6,27; N 7,50.
Ссылочный пример 18
4-Хлор-7-фтор-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил
Следуя способу по ссылочному примеру 4, смесь 3-фтор-4-(2-метоксиэтокси)анилина (6,39 г, 34,5 ммоль) и этил(этоксиметилен)цианоацетата (5,84 г, 34,5 ммоль) приводит к получению 7,62 г твердого продукта коричневого цвета. Следуя способу по ссылочному примеру 5, этот твердый продукт преобразуют в 6,0 г 4-хлор-7-фтор-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 130-138°C.
MS 281,02, 282,98 (M+H)+
Данные анализа для C3H10ClFN2О2 - 0,1 экв. H2O
Вычислено: C 55,27; H 3,64; N 9,92.
Найдено: C 55,02; H 3,64; N 9,64.
Ссылочный пример 19
4-({3-Хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-фтор-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил
Смесь 4-хлор-7-фтор-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила (2,72 г, 9,7 ммоль), 3-хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)тио]бензамида (US4973599) (2,56 г, 10,6 ммоль) и гидрохлорида пиридина (1,2 г, 10,4 ммоль) в 35 мл 2-этоксиэтанола нагревают при 110°C в течение 1,5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Твердые продукты собирают путем фильтрации, промывают диэтиловым эфиром и суспендируют в насыщенном растворе бикарбоната натрия. После перемешивания в течение 1,5 часов твердые продукты собирают путем фильтрации с получением 2,92 г 4-({3-хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-фтор-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 265-270°C.
MS 484,05 (M+H)+
Данные анализа для C23H19ClFN5О2S - 1,7 H2O
Вычислено: C 53,69; H 4,39; N 13,61.
Найдено: C 53,47; H 4,11; N 13,39.
Ссылочный пример 20
4-({3-Хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил
Следуя способу по ссылочному примеру 19, смесь 4-хлор-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила (2,30 г, 9,72 ммоль), 3-хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)тио]бензамида (US4973599) (2,56 г, 10,6 ммоль) и гидрохлорида пиридина (1,2 г, 10,4 ммоль) приводит к получению 3,00 г 4-({3-хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 290-294°C.
MS 440,20, 442,21, 443,22 (M+H)+
Данные анализа для C21H15ClFN5OS - 0,4 H2O
Вычислено: C 56,41; H 3,56; N 15,67.
Найдено: C 56,63; H 3,25; N 15,28.
Ссылочный пример 21
4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-этокси-7-фтор-3-хинолинкарбонитрил
Следуя способу по ссылочному примеру 8, смесь 4-хлор-6-этокси-7-фтор-3-хинолинкарбонитрила (197 мг, 0,78 ммоль), 2,4-дихлор-5-метоксианилина (220 мг, 1,14 ммоль) и гидрохлорида пиридина (120 мг, 1,04 ммоль) приводит к получению, после обработки флэш-хроматографией, элюируя с градиентом от дихлорметана до 1% метанола в дихлорметане, 183 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-этокси-7-фтор-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 184-186°C.
MS 406,0 (M+H)
Данные анализа для C19H14Cl2FN3О2 - 0,5 H2O
Вычислено: C 54,96; H 3,64; N 10,12.
Найдено: C 54,99; H 3,59; N 10,05.
Ссылочный пример 22
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил
Смесь 4-хлор-7-фтор-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила (1,00 г, 3,59 ммоль), 2,4-дихлор-5-метоксианилина (727 мг, 3,77 ммоль) и гидрохлорида пиридина (620 мг, 5,34 ммоль) в 18 мл 2-этоксиэтанола нагревают при 100-105°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем выливают в ледяной насыщенный раствор бикарбоната натрия. Твердые продукты собирают, промывают водой и затем обрабатывают метанолом и дихлорметаном. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Твердый продукт остаток переводят во взвесь в гексане, и твердые продукты собирают путем фильтрации с получением 1,15 г 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 170-172°C.
HRMS теоретически 436,06256; найдено 436,06093 (M+H)+
Данные анализа для C20H16Cl2FN3О3 - 0,4 H2O
Вычислено: C 54,16; H 3,81; N 9,48.
Найдено: C 53,90; H 3,89; N 9,36.
Ссылочный пример 23
6-Бензилокси-4-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил
Следуя способу, используемому при получении по ссылочному примеру 6, взаимодействие 6-бензилокси-4-гидрокси-7-фтор-3-хинолинкарбонитрила и 2-метоксиэтанола приводит к получению 6-бензилокси-4-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила с выходом 86%, т. пл. > 250°C.
MS 351,2 (M+H)+
Ссылочный пример 24
6-Бензилокси-4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил
Следуя способу, используемому при получении по ссылочному примеру 12, взаимодействие 6-бензилокси-4-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил с фосфороксихлоридом приводит к получению 6-бензилокси-4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила с выходом 67%, т. пл. 142-145°C.
MS 369,1 (M+H)+
Данные анализа для C20H17ClN2О3
Вычислено: C 65,13; H 4,65; N 7,60.
Найдено: C 64,92; H 4,90; N 7,48.
Ссылочный пример 25
4-Хлор-6-гидрокси(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил
Смесь 6-бензилокси-4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила (512 мг, 1,39 ммоль) и 0,9 мл тиоанизола в 7,5 мл трифторуксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов, затем концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают ледяной водой, и затем подщелачивают до pH 9-10 путем добавления водного гидроксида аммония. Полученную суспензию экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Растирание с диэтиловым эфиром приводит к получению 302 мг 4-хлор-6-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 174-175°C.
MS 279,0 (M+H)+
Данные анализа для C13H11ClN2О3 - 0,8 H2O
Вычислено: C 53,27; H 4,33; N 9,56.
Найдено: C 53,39; H 4,36; N 9,71.
Ссылочный пример 26
6-Бутокси-4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил
Следуя способу, используемому при получении по ссылочному примеру 14, взаимодействие 4-хлор-6-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила с трифенилфосфином, диэтилазодикарбоксилатом и н-бутанолом приводит к получению 6-бутокси-4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила с выходом 71 %, т. пл. 128-130°C.
MS 335,1 (M+H)+
Данные анализа для C17H19ClN2О3
Вычислено: C 60,99; H 5,72; N 8,37.
Найдено: C 61,05; H 5,82; N 8,10.
Ссылочный пример 27
4-Хлор-7-фтор-6-(2-морфолин-4-илэтокси)-3-хинолинкарбонитрил
Следуя способу, используемому при получении по ссылочному примеру 14, взаимодействие 4-хлор-7-фтор-6-гидрокси-3-хинолинкарбонитрила с трифенилфосфином, диэтилазодикарбоксилатом и 4-(2-гидроксиэтил)морфолином приводит к получению 4-хлор-7-фтор-6-(2-морфолин-4-илэтокси)-3-хинолинкарбонитрила с выходом 57%. С помощью препаративной тонкослойной хроматографии получают аналитический образец, элюируя 1% метанолом в этилацетате, т. пл. 163-164°C.
MS 336,1 (M+H)+
Данные анализа для C16H15ClFN3О2 - 0,13 этилацетат
Вычислено: C 57,15; H 4,66; N 12,10.
Найдено: C 57,03; H 4,60; N 11,96.
Ссылочный пример 28
4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-(2-морфолин-4-илэтокси)-3-хинолинкарбонитрил
Следуя способу по ссылочному примеру 8, смесь 4-хлор-7-фтор-6-(2-морфолин-4-илэтокси)-3-хинолинкарбонитрила (136 мг, 0,41 ммоль), 2,4-дихлор-5-метоксианилина (90,5 мг, 0,47 ммоль) и гидрохлорида пиридина (95 мг, 0,82 ммоль) приводит к получению, после препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя 7% метанолом в дихлорметане, 58 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-(2-морфолин-4-илэтокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 166-168°C.
MS 488,9 (M-H)-
Данные анализа для C23H21Cl2FN4О3
Вычислено: C 56,22; H 4,31; N 11,40.
Найдено: C 55,91; H 4,44; N 11,10.
Ссылочный пример 29
6-Метокси-7-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонитрил
Смесь 200 мг (0,92 ммоль) 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонитрила (ссылочный пример 24) и 551 мг (5,50 ммоль) N-метилпиперазина в 1 мл 1-метил-2-пирролидинона нагревают при 90°C в течение 8 часов, затем при 105°C в течение еще 16 часов. Растворители удаляют в вакууме. К оставшемуся маслянистому остатку добавляют 2 мл воды и 5 мл метанола. Растворители опять удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент метиленхлорид/метанол (9:1 до 4:1) с получением 152 мг 6-метокси-7-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонитрила в виде твердого продукта желтого цвета,
т. разл. >235°C.
1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,33 (c, 3Н), 3,13 (шир. с, 4Н), 3,32 (шир. с, 4Н), 3,89 (с, 3Н), 6,98 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 12,43 (шир. с, 1Н).
MS (ES, метод отрицательных ионов): m/z вычислено для C16H19N4О2: 298,1, найдено: 297,2 (M-H)-.
Ссылочный пример 30
Этил 2-{[(1E)-(диметиламино)метилиден]амино-4-фторбензоат
Суспензию 2-амино-4-фторбензойной кислоты (10,2 г, 65,8 ммоль) и диэтилацеталя диметилформамида (58 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Темное масло пропускают через пад из влажного силиката магния, элюируя с помощью метиленхлорида с получением 17,16 г этил 2-{[(1E)-(диметиламино)метилиден]амино}-4-фторбензоата в виде красного масла.
MS 239,1 (M+H)+
Данные анализа для C12H15FN2O2 - 0,20 H2O
Вычислено: C 59,59; H 6,42; N 11,58.
Найдено: C 59,84; H 6,25; N 11,29.
Ссылочный пример 31
7-Фтор-4-гидроксихинолин-3-карбонитрил
К раствору 2,5 M н-бутиллития в тетрагидрофуране (53,6 мл, 134 ммоль) в 54 мл тетрагидрофурана при -78°C добавляют по каплям раствор ацетонитрила (7,1 мл, 136 ммоль) в 100 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при -78°C в течение 10 минут, добавляют в течение 1,5 часов раствор этил 2-{[(1E)-(диметиламино)метилиден]амино}-4-фторбензоата (14,5 г, 60,9 ммоль) в 100 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при -78°C в течение 2 часов, температуре реакции дают возможность медленно подняться до -10°C. Смесь затем охлаждают до -78°C, и по каплям добавляют уксусную кислоту (18,3 г, 305 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 дней. Осадок собирают путем фильтрационной промывки тетрагидрофураном, водой, диэтиловым эфиром, этилацетатом и затем еще диэтиловым эфиром с получением 7,95 г 7-фтор-4-гидроксихинолин-3-карбонитрила в виде твердого продукта не совсем белого цвета, т. пл. > 250°C.
MS 187,0 (M-H)-
Данные анализа для C10H5FN2О - 0,20 H2O
Вычислено: C 62,63; H 2,84; N 14,61.
Найдено: C 62,55; H 2,71; N 14,29.
Ссылочный пример 32
4-Хлор-7-фторхинолин-3-карбонитрил
Смесь 7-фтор-4-гидроксихинолин-3-карбонитрила (2,02 г, 10,7 ммоль) и несколько капель N,N-диметилформамида в 16,0 мл тионилхлорида нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и добавляют толуол (20 мл), и смесь опять концентрируют в вакууме с получением 2,18 г 4-хлор-7-фторхинолин-3-карбонитрила в виде твердого продукта желтого цвета, т. пл. 163-165°C.
MS 207,0 (M+H)+
Ссылочный пример 33
4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-3-хинолинкарбонитрил
Следуя способу по ссылочному примеру 8, смесь 4-хлор-7-фтор-3-хинолинкарбонитрила (2,10 г, 10,2 ммоль), 2,4-дихлор-5-метоксианилина (2,15 г, 11,2 ммоль) и гидрохлорида пиридина (1,18 г, 10,2 ммоль) приводят к получению 1,78 г 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 199-201°C.
MS 360,0 (M-H)-
Данные анализа для C17H10Cl2FN3O - 0,4 H2O
Вычислено: C 55,28; H 2,95; N 11,38.
Найдено: C 55,45; H 2,98; N 11,13.
Ссылочный пример 34
7-(2-Метоксиэтокси)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонитрил
Смесь гидрида натрия (500 мг, 12,5 ммоль) и 7-фтор-4-гидроксихинолин-3-карбонитрила (1,30 г, 6,9 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (30 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют дополнительное количество гидрида натрия (250 мг, 6,25 ммоль), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют дополнительное количество гидрида натрия (250 мг, 6,25 ммоль), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Основной слой подкисляют водным HCl, и полученный твердый продукт собирают фильтрованием с получением 1,05 г 7-(2-метоксиэтокси)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонитрила в виде твердого продукта, т. пл. > 250°C.
MS 243,1 (M-H)-
Данные анализа для C13H12N2О3 - 0,25 H2O
Вычислено: C 62,77; H 5,07; N 11,26.
Найдено: C 62,53; H 4,68; N 11,22.
Ссылочный пример 35
4-Хлор-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил
Следуя способу по ссылочному примеру 32, 7-(2-метоксиэтокси)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонитрил (800 мг, 3,28 ммоль), тионилхлорид и каталитическое количество N,N-диметилформамид приводят к получению 748 мг 4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрила твердого продукта не совсем белого цвета, т. пл. 143-145°C.
MS 263,2 (M+H)+
Ссылочный пример 36
4-Хлор-6-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-3-
карбонитрил
Реакционную смесь 0,3 г (1,01 ммоль) 6-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонитрила в 5 мл оксихлорида фосфора нагревают при 105°C в течение 45 минут. После охлаждения смесь концентрируют досуха в вакууме с получением твердого продукта коричневого цвета. К этому продукту добавляют 5 мл толуола и раствор опять концентрируют досуха. К остатку по каплям добавляют охлажденный на льду насыщенный водный раствор карбоната натрия. Эту смесь экстрагируют 5 X 25 мл 95:5 смесью метиленхлорид/метанол. Органический слой сушат над сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием, и растворитель удаляют в вакууме с получением 0,255 г 4-хлор-6-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-хинолин-3-карбонитрила в виде твердого продукта желтого цвета, т. пл. 177-179°C.
MS (ES, метод положительных ионов): m/z вычислено в течение C16H17ClN4O: 316,1, найдено: 317,0(M+H)+.
Данные анализа для C16H17ClN4O - 0,1 H2O
Вычислено: C 60,32; H 5,36; N 17,59.
Найдено: C 60,00; H 5,35; N 17,82.
Следующие ссылочные примеры 37-41 осуществляют способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 8, и используя соответствующий замещенный анилин.
Ссылочный пример 37
4-[(2,4-Дихлорфенил)амино]-7-фтор-6-метоксихинолин-3-
карбонитрил
т. пл. 226-229°C; Масс-спектр 362,0 (ES+)
Ссылочный пример 38
4-(2,4-Диметил-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-
метоксихинолин-3-карбонитрил
т. пл. 152-153°C; Масс-спектр 350,0 (ES+)
Ссылочный пример 39
4-[(2-Хлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метоксихинолин-3-карбонитрил
т. пл. 237°C с разл.; Масс-спектр 356,0(ES-)
Ссылочный пример 40
7-Фтор-6-метокси-4-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]-хинолин-3-карбонитрил
т. пл. 169-171°C; Масс-спектр 338,0 (ES +)
Ссылочный пример 41
4-[(2,4-Диметилфенил)амино]-7-фтор-6-метоксихинолин-3-карбонитрил
т. пл. 184-185°C; Масс-спектр 320,1 (ES-)
Ссылочный пример 42
4-Хлор-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил
Смесь 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила (1,5 г, 6,9 ммоль) и (1-метилпиперидин-4-ил)метанола (1,8 г, 13,7 ммоль) (WO 200471212) и 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (0,8 г, 34,4 ммоль) нагревают при 110°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасят метанолом, концентрируют, и подвергают азеотропной отгонке с толуолом с получением 2,25 г твердого продукта коричневого цвета. Смесь этого твердого продукта и оксихлорида фосфора (15 мл, 159 ммоль) нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут, затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на силикагеле. Очистка методом колоночой хроматографии, элюируя с градиентом от 1:9 метанол:метиленхлорид до 0,05:1:5 триэтиламин:метанол:метиленхлорид приводит к получению 1,6 г 4-хлор-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил, т. пл. 166-168°C.
MS 346(M+H) +
Данные анализа для C18H20ClN3О2 - 1 HCl + 0,5 H20
Вычислено: C 54,72; H 5,54; N 10,50.
Найдено: C 54,72; H 6,07; N 10,05.
Пример 1
7-(2-Бутинилокси)-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил
Смесь 2-бутин-1-ола (2,02 г, 28,8 ммоль) и натрия (65 мг, 1,53 ммоль) нагревают при 120°C в течение 20 минут. Добавляют 4-[2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил (150 мг, 0,38 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 120°C в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь добавляют в воду и подкисляют уксусной кислотой. Твердые продукты собирают путем фильтрации и очищают с помощью колоночной флэш хроматографии, элюируя с градиентом от 3:7 этилацетат:гексан до 1:1 этилацетат:гексан, с получением 116 мг 7-(2-бутинилокси)-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 193-197°C.
MS 442,1 (M+H)+
Данные анализа для C22H17Cl2N3О3
Вычислено: C 59,74; H 3,87; N 9,50.
Найдено: C 59,65; H 3,75; N 9,30.
Пример 2
4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(3-диметиламино-2,2-диметилпропокси)-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил
Смесь натрия (48 мг, 2,1 ммоль) в 2 мл 3-диметиламино-2,2-диметилпропанол нагревают при 100°C в течение 20 минут. Добавляют 4-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил (200 мг, 0,51 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 7 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяют между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с помощью 1:1 гексана:этилацетата с получением 58 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(3-диметиламино-2,2-диметилпропокси)-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 178-180°C.
HRMS теоретически 503,16113; найдено 503,16112 (M+H)+
Данные анализа для C25H28Cl2N4О3 - 1,2 H2O
Вычислено: C 57,19; H 5,84; N 10,67.
Найдено: C 57,27; H 6,19; N 10,49.
Пример 3
4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[3-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)пропокси]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил
Смесь натрия (48 мг, 2,1 ммоль) в 2 мл 3-(1,1-диоксотиоморфолинил)-1-пропанол (WO 20047212) нагревают при 100°C в течение 1 часа. Добавляют 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил (200 мг, 0,51 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 4 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия, и твердые продукты собирают путем фильтрации. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с помощью 5% метанола в дихлорметане с получением 88 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[3-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)пропокси]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 118-120°C.
HRMS теоретически 565,10735; найдено 565,10674 (M+H)+
Данные анализа для C25H26Cl2N4О5S - 1,1 H2O
Вычислено: C 51,30; H 4,86; N 9,57.
Найдено: C 51,11; H 4,70; N 9,26.
Пример 4
4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-{2-[2-(1-пиперазинил)этокси]этокси}-3-хинолинкарбонитрил
Смесь натрия (50 мг, 2,2 ммоль) в 1 мл 2-[2-(1-пиперазинил)этокси]этанола нагревают при 120°C в течение 2 часов. Добавляют 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил (150 мг, 0,38 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 140-145 °C в течение 2 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяют между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от 3% метанол в дихлорметане до 1% гидроксида аммония и 30% метанола в дихлорметане с последующей перекристаллизацией из ацетона и гексана с получением 124 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил) амино]-6-метокси-7-{2-[2-(1-пиперазинил)этокси]этокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 88-90°C.
MS 273,4, 274,2
Данные анализа для C26H29Cl2N5О4 - 1,5 H2O - 0,2 ацетон
Вычислено: C 54,60; H 5,70; N 11,97.
Найдено: C 54,68; H 5,75; N 11,76.
Пример 5
4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(2-тиенилметокси)-3-хинолинкарбонитрил
К смеси гидрида натрия (37 мг, 1,54 ммоль) в 3 мл диметилсульфоксида добавляют 2-тиофенеметанол (48 мг, 0,42 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. Добавляют 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил (150 мг, 0,38 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 100°C в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия, и твердые продукты собирают путем фильтрации. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с помощью 1:1 гексана:этилацетата, приводит к получению 61 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(2-тиенилметокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 194-196°C.
MS 485,9, 488,0 (M+H)+
Данные анализа для C23H17Cl2N3О3S
Вычислено: C 56,80; H 3,52; N 8,64.
Найдено: C 56,71; H 3,74; N 8,46.
Пример 6
7-Бензилокси-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил
К смеси гидрида натрия (122 мг, 3,04 ммоль) в 6 мл диметилсульфоксида добавляют бензиловый спирт (91 мг, 0,84 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Добавляют 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил (300 мг, 0,76 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 3 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и оставляют перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь выливают в насыщенный бикарбонат натрия, и твердые продукты собирают путем фильтрации. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с помощью 10% этилацетата в дихлорметане, приводит к получению 267 мг 7-бензилокси-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 198-200°C.
HRMS теоретически 480,08763; найдено 480,08725 (M+H)+
Данные анализа для C25H19Cl2N3O3
Вычислено: C 62,51; H 3,99; N 8,75.
Найдено: C 62,31; H 4,20; N 8,70.
Пример 7
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-этилсульфанил-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил
К смеси гидрида натрия (82 мг, 2,04 ммоль) в 6 мл тетрагидрофурана добавляют этантиол (77 мг, 1,12 ммоль) в 6 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. С помощью шприца добавляют раствор 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила (200 мг, 0,51 ммоль) в 7 мл тетрагидрофурана, и реакционную смесь нагревают при 70°C в течение 5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Объем реакционной смеси уменьшают концентрированием в вакууме, и затем распределяют между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют дополнительным количеством этилацетата и органические слои объединяют и промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от 10% до 30% этилацетата в гексане с получением 154 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-этилсульфанил-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 212-214°C.
HRMS теоретически 434,04913; найдено 434,04989 (M+H)+
HRMS теоретически 867,09098; найдено 867,09317 (2M+H)+
Данные анализа для C25H19Cl2N3О3 - 0,3 H2O
Вычислено: C 54,62; H 4,03; N 9,56.
Найдено: C 54,32; H 4,06; N 9,50.
Пример 8
4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-фенилсульфанил-3-хинолинкарбонитрил
Смесь тиофеноксида натрия (181 мг, 1,37 ммоль) и 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила (100 мг, 0,27 ммоль) в 3 мл тетрагидрофурана нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют N-метилпирролидон (2 мл) и реакционную смесь нагревают при 120°C в течение 1 часа, затем при 140°C в течение в течение 45 минут. Добавляют дополнительное количество 100 мг тиофенолята натрия, и реакционную смесь нагревают при 140°C в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с помощью 1:4 этилацетат:гексан с получением 36 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-фенилсульфанил-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 220-222°C.
MS 481,7, 483,7 (M+H)+
Данные анализа для C24H17Cl2N3О2S
Вычислено: C 54,62; H 4,03; N 9,56.
Найдено: C 54,32; H 4,06; N 9,50.
Пример 9
4-Циклопентиламино-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил
Смесь 4-циклопентиламино-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил (150 мг, 0,53 ммоль) и гидрида натрия (53 мг, 2,21 ммоль) в 1,6 мл 2-метоксиэтанола нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрий, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя с помощью 5% метанола в дихлорметане, с последующим растиранием в метаноле и диэтиловом эфире, приводит к получению 95 мг 4-циклопентиламино-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 87-90°C.
MS 342,23 (M+H)+
Данные анализа для Cl9H23N3О3 - 0,20 H2O
Вычислено: C 65,12; H 6,90; N 11,99.
Найдено: C 64,88; H 6,88; N 12,13.
Пример 10
4-Бутиламино-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил
Смесь 4-бутиламино-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила (150 мг, 0,55 ммоль) и гидрида натрия (55 мг, 2,29 ммоль) в 1,7 мл 2-метоксиэтанола нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяют между водным раствором бикарбонат натрия и этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя с помощью 5% метанола в дихлорметане, с последующим растиранием в этилацетате, приводит к получению 135 мг 4-бутиламино-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 99-102°C.
MS 330,24 (M+H)+
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,94 (т, 3Н), 1,42 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 3,32 (с, 3Н), 3,33 (с, 3Н), 3,70-3,78 (м, 4Н), 4,23 (м, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 8,31 (с, 1Н).
Пример 11
7-Бензилтио-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил
Смесь гидрида натрия (169 мг, 4,2 ммоль), бензил меркаптана (145 мг, 1,2 ммоль) и 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила (250 мг, 0,64 ммоль) в 1 мл тетрагидрофурана нагревают при 70°C в течение 1 часа, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. При добавлении 1 мл диметилсульфоксида получают раствор. Добавляют дополнительное количество гидрида натрия и бензилмеркаптана и реакционную смесь нагревают при 100°C. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя с помощью 1:2 этилацетата:гексана с получением 150 мг 7-бензилтио-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 123-125°C.
MS 494,03 (M-H)-
Данные анализа для C25H19Cl2N3О2S - 0,5 H2O
Вычислено: C 59,40; H 3,99; N 8,31.
Найдено: C 59,45; H 3,98; N 8,12.
Пример 12
4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(пиридин-4-илокси)-3-хинолинкарбонитрил
Смесь гидрида натрия (128 мг, 3,2 ммоль) и 4-гидроксипиридина (750 мг, 7,89 ммоль) в 5 мл N,N'-диметилформамида нагревают при 100°C в течение 1 часа. Добавляют 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил (200 мг, 0,51 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 130°C в течение 2 часов. Добавляют дополнительно 21 мг гидрида натрия, и реакционную смесь нагревают при 130°C в течение еще 30 минут. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают нагреванием с метанолом и дихлорметаном с получением 130 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(пиридин-4-илокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 267-269°C.
MS 467,11 (M+H)+
Данные анализа для C23H16Cl2N4О3 - 0,2 этилацетат
Вычислено: C 58,89; H 3,33; N 11,55.
Найдено: C 58,84; H 3,41; N 11,60.
Пример 13
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]-3-хинолинкарбонитрил
Смесь гидрида натрия (128 мг, 3,2 ммоль) и 1-метил-4-пиперидинэтанола (180 мг, 1,25 ммоль) [EP 0581538] в 5 мл N,N'-диметилформамиде нагревают при 110°C в течение 1 часа. Добавляют 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил (200 мг, 0,51 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 135°C в течение 5 часов. В течение последующих 4 часов в реакционную смесь дополнительно добавляют 128 мг гидрида натрия при 130°C. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя 20% метанолом в дихлорметане с получением 105 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 190-191°C.
MS 515,19 (M+H)+
Данные анализа для C26H28Cl2N4О3 - 1,0 H2O
Вычислено: C 58,53; H 5,67; N 10,50.
Найдено: C 58,65; H 5,57; N 10,34.
Пример 14
4-[2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-метоксиэтокси]-3-хинолинкарбонитрил
Смесь натрия (118 мг, 5,11 ммоль) и 2-метоксиэтанола (5 мл) нагревают при 120-130°C в течение 3 часов. Добавляют 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил (500 мг, 1,28 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 120-125°C в течение 1 часа. Температуру реакционной смеси повышают до 140-150°C, и эту температуру поддерживают в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют охлажденным на ледяной бане водным раствором бикарбоната натрия. Твердый продукт собирают путем фильтрационной промывки водой и гексаном. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя 2% метанолом в дихлорметане приводит к получению 550 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-метоксиэтокси]-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 210-212°C.
MS 448,2 (M+H)+
Данные анализа для C2lH19Cl2N3О4
Вычислено: C 56,26; H 4,27; N 9,37.
Найдено: C 56,02; H 4,16; N 9,12.
Пример 15
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-(1-метил-3-пиперидинил)метокси]-3-хинолинкарбонитрил
К раствору 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила (250 мг, 0,64 ммоль) и 1-метилпиперидин-3-метанола (165 мг, 1,28 ммоль) в 6 мл N,N'-диметилформамида при 135°С порциями добавляют гидрид натрия (92 мг, 3,8 ммоль). После 1 часа в реакционную смесь при 135°C добавляют дополнительно 92 мг гидрида натрия. После 30 минут реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия. После перемешивания в течение 15 минут твердый продукт собирают фильтрованием. Остаток очищают с помощью колоночной флэш хроматографии, элюируя с градиентом от 5% метанола в дихлорметане до 1% гидроксида аммония в 10% метаноле в дихлорметане. После дополнительной очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от 5% метанола в дихлорметане до 25% метанола в дихлорметане, получают 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(2-(1-метил-3-пиперидинил)метокси]-3-хинолинкарбонитрил, т. пл. 176-178°C.
MS 499,09 (M-H)-
Данные анализа для C25H26Cl2N4О3 - 0,3 H2O
Вычислено: C 59,25; H 5,29; N 11,06.
Найдено: C 59,18; H 5,20; N 10,91.
Пример 16
4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-(1-метил-4-пиперидинил)метокси]-3-хинолинкарбонитрил
К раствору 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила (600 мг, 1,53 ммоль) и 1-метилпиперидин-4-метанола (395 мг, 3,06 ммоль) (WO 20047212) в 10 мл N,N'-диметилформамиде при 135°C порциями добавляют гидрид натрия (362 мг, 9,06 ммоль). После 45 минут реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия. После перемешивания в течение 15 минут твердый продукт собирают фильтрованием. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от 5% метанола в дихлорметане до 25% метанола в дихлорметане. Растирание в диэтиловом эфире приводит к получению 396 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(2-(1-метил-4-пиперидинил)метокси]-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 200-202°C.
MS 501,3 (M+H)+
Данные анализа для C25H26Cl2N4О3 - 0,8 H2O
Вычислено: C 58,21; H 5,39; N 10,86.
Найдено: C 58,19; H 5,23; N 10,67.
Пример 17
6-Метокси-7-[2-метоксиэтокси]-4-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил
Смесь гидрида натрия (80 мг, 2,0 ммоль) и 6-метокси-7-фтор-4-[(3,4,5-три-метоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрила (203 мг, 0,53 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (6 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Добавляют дополнительное количество гидрида натрия (80 мг, 2,0 ммоль), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Растиранием остатка в этилацетате и диэтиловом эфире приводит к получению 178 мг 6-метокси-7-[2-метоксиэтокси]-4-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 188-190°C.
MS 440,22 (M+H)+
Данные анализа для C23H25N3О6 - 1,0 H2O
Вычислено: C 60,38; H 5,95; N 9,19.
Найдено: C 60,44; H 5,98; N 9,15.
Пример 18
6-Метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-4-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил
Следуя способу, используемому при получении по примеру 15, 6-метокси-7-фтор-4-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил (230 мг, 0,60 ммоль) и 1-метилпиперидин-3-метанол (200 мг, 1,55 ммоль), приводят к получению, после осуществления колоночной флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от 3:1 этилацетата:метанола до 2% водного гидроксида аммония в 3:1 этилацетате:метаноле, 143 мг 6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]]-4-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. c размягч. при 65°C.
MS 493,26 (M+H)+
Данные анализа для C27H32N4О5 - 2,5 H2O
Вычислено: C 60,32; H 6,94; N 10,42.
Найдено: C 60,28; H 6,71; N 10,35.
Пример 19
4-({3-Хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-сульфанил]фенил}аино)-6-метокси-7-[2-(2-метокси)этокси]-3-хинолинкарбонитрил
Смесь натрия (78 мг, 3,4 ммоль) в 2 мл 2-(2-метоксиэтокси)этаноле нагревают при 100°C в течение 1 часа. Добавляют 4-({3-хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил (300 мг, 0,68 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 140°C в течение 3,5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия, и твердые продукты собирают путем фильтрации, промывая водой. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии элюируя с градиентом от 2% метанола в дихлорметане до 3% метанола в дихлорметане с последующей перекристаллизацией из ацетона и гексана приводит к получению 262 мг 4-({3-хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-6-метокси-7-[2-(2-метокси)этокси]-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 222-224°C.
MS 540,35, 542,39 (M+H)+
Данные анализа для C26H26ClN5О4S - 0,5 H2O
Вычислено: C 56,87; H 4,96; N 12,76.
Найдено: C 56,75; H 4,78; N 12,72.
Пример 20
4-({3-Хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-[3-(диметиламино)пропокси]-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил
Следуя способу по примеру 19, 4-({3-хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-фтор-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила (300 мг, 0,62 ммоль) и 2 мл 3-диметиламино-1-пропанола приводят к получению 115 мг 4-({3-хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-[3-(диметиламино)пропокси]-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 194-203°C.
MS 567,31 (M+H)+, 284,16 (M+2H)2+
Данные анализа для C28H31ClN6О3S - 1,4 H2O
Вычислено: C 56,77; H 5,75; N 14,19.
Найдено: C 56,61; H 5,35; N 13,90.
Пример 21
4-({3-Хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-[3-(4-этил-1-пиперазинил)пропокси]-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил
Следуя способу по примеру 15, 4-({3-хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-фтор-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил (300 мг, 0,62 ммоль) и 1-этил-4-(3-гидроксипропил)пиперазин (540 мг, 3,1 ммоль) приводят к получению 155 мг 4-({3-хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-[3-(4-этил-1-пиперазинил)пропокси]-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 188-190°C.
MS 318,68 (M+2H)+2
Данные анализа для C32H38ClN7О3S - 1,0 H2O
Вычислено: C 58,74; H 6,16; N 14,99.
Найдено: C 58,84; H 5,91; N 14,73.
Пример 22
4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-[2-метоксиэтокси]-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-хинолинкарбонитрил
Следуя способу, используемому при получении по примеру 15, 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-[2-метоксиэтокси]-3-хинолинкарбонитрил (300 мг, 0,69 ммоль) и 1-метилпиперидин-4-метанол (178 мг, 1,38 ммоль) приводят к получению, после осуществления препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя 20% метанолом в этилацетате, 165 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-[2-метоксиэтокси]-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 153-155°C.
MS 545,19 (M+H)+
Данные анализа для C27H30Cl2N4О4 - 0,7 H2O
Вычислено: C 58,11; H 5,67; N 10,04.
Найдено: C 58,04; H 5,74; N 9,99.
Пример 23
4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-этокси-7-(2-метоксиэтокси) 3-хинолинкарбонитрил
Следуя способу, используемому при получении по примеру 17, 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-этокси-7-фтор-3-хинолинкарбонитрил (138 мг, 0,34 ммоль) и 2-метоксиэтанол приводят к получению 105 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-этокси-7-(2-метоксиэтокси)3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 215-217°C.
MS 462,1 (M+H)+
Данные анализа для C22H31Cl2N3О4 - 0,3 H2O
Вычислено: C 56,49; H 4,66; N 8,99.
Найдено: C 56,59; H 4,64; N 8,95.
Пример 24
6-Бутокси-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил
Смесь 6-бутокси-4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила (184 мг, 0,55 ммоль), 2,4-дихлор-5-метоксианилина (127 мг, 0,66 ммоль) и гидрохлорида пиридина (76 мг, 0,66 ммоль) в 5 мл 2-этоксиэтанола нагревают при 120°C в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют диэтиловый эфир, и твердые продукты собирают и суспендируют в насыщенном водном бикарбонате натрия. После перемешивания в течение 1 часа твердые продукты собирают путем фильтрации и промывают водой. Очистка методом препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя 7% метанолом в дихлорметане приводит к получению 93 мг 6-бутокси-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 166-167°C.
MS 488,0 (M-H)-
Данные анализа для C24H25Cl2N3О4 - 0,5 H2O
Вычислено: C 57,72; H 5,25; N 8,41.
Найдено: C 57,67; H 4,93; N 8,49.
Пример 25
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметокси)-3-хинолинкарбонитрил
Следуя способу, используемому при получении по примеру 15, 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-этокси-7-фтор-3-хинолинкарбонитрил (250 мг, 0,64 ммоль) и тетрагидропиран-2-метанол приводят к получению 177 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 193-196°C.
MS 485,9 (M-H)-
Данные анализа для C24H23Cl2N3О4
Вычислено: C 59,03; H 4,75; N 8,60.
Найдено: C 59,06; H 4,84; N 8,39.
Пример 26
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-6-(2-морфолин-4-илэтокси)-3-хинолинкарбонитрил
Следуя способу, используемому при получении по примеру 15, 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-(2-морфолин-4-илэтокси)3-хинолинкарбонитрил (102 мг, 0,21 ммоль) и 2-метоксиэтанол приводят к получению 86 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-6-(2-морфолин-4-илэтокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 158-159°C.
MS 544,9 (M-H)-
Данные анализа для C26H28Cl2N4О5 - 1,3 H2O
Вычислено: C 54,70; H 5,40; N 9,81.
Найдено: C 54,57; H 5,24; N 9,79.
Пример 27
4-[3-Хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)-фениламино]-6-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-хинолин-3-карбонитрил
Смесь 200 мг (0,455 ммоль) 4-[3-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-7-фтор-6-метоксихинолин-3-карбонитрила (ссылочный пример 20) и 273 мг (2,73 ммоль) N-метилпиперазина в 1 мл 1-метил-2-пирролидинона нагревают при 105°C в течение 16 часов. Растворители удаляют в вакууме. К остатку добавляют 10 мл-вую порцию воды, в результате чего в осадок выпадает твердый продукт оранжево-красного цвета. Твердый продукт фильтруют и промывают водой. После сушки в вакууме твердый продукт суспендируют в этилацетате и перемешивают в течение 1 часа. Твердый продукт фильтруют, промывают этилацетатом и сушат в вакууме с получением 0,175 г 4-[3-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-6-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-3-карбонитрила в виде твердого продукта желтого цвета, т. пл. 270-272°C.
1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,24 (с, 3Н), 3,19 (шир. с, 4Н), 3,32 (шир. с, 4Н), 3,60 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 6,58 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 7,10 (дд, J=1,5 Гц, J=6,6 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,37 (д, J=1,8 Гц), 7,53 (д, J=0,6 Гц), 7,60 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н).
MS (ES, метод отрицательных ионов): m/z вычислено для C26H26ClN7OS: 519,2, найдено: 518,3 (M-H)-
Данные анализа для C26H26ClN7OS - 1,0 H2O
Вычислено: C 58,04; H 5,25; N 18,22.
Найдено: C 58,16; H 4,94; N 17,95.
Пример 28
4-(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-{[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амино}хнолин-3-карбонитрил
Следуя способу, используемому при получении по примеру 27, 250 мг (0,64 ммоль) 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метоксихинолин-3-карбонитрила подвергают взаимодействию с 600 мг (3,80 ммоль) 3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламина в 2 мл 1-метил-2-пирролидинона при 105°C в течение 18 часов с получением 130 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-{[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амино}хнолин-3-карбонитрила в виде твердого продукта, т. пл. 122-124°C.
MS (ES, метод положительных ионов): m/z вычислено для C27H31Cl2N5O: 573,2, найдено: 528,2 (M+H)+.
Данные анализа для C27H31Cl2N5O
Вычислено: C 61,36; H 5,91; N 13,25.
Найдено: C 60,96; H 5,76; N 12,90.
Пример 29
4-[3-Хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)-фениламино]-7-{[3-(диметил)аминопропил]амино)-6-метоксихинолин-3-карбонитрил
Следуя способу, используемому при получении по примеру 27, 150 мг (0,34 ммоль) 4-[3-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-7-фтор-6-метоксихинолин-3-карбонитрила подвергают взаимодействию с 209 мг (2,05 ммоль) N,N-диметил-1,3-пропандиамина в 1 мл 1-метил-2-пирролидинона при 105°C в течение 16 часов с получением 99 мг 4-[3-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-7-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-6-метоксихинолин-3-карбонитрила в виде твердого продукта оранжево-красного цвета, т. пл. 198-200°C.
MS (ES, метод положительных ионов): m/z вычислено для C26H28ClN7OS: 521,2, найдено: 522,4(M+H) +.
Данные анализа для C26H28ClN7OS - 0,75 H2O
Вычислено: C 58,31; H 5,55; N 18,31.
Найдено: C 58,00; H 5,16; N 17,93.
Пример 30
4-[3-Хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)-фениламино]-7-{[3-(диметиламино)пропил]метиламино]-6-метоксихинолин-3-карбонитрил
Следуя способу, используемому при получении по примеру 27, 150 мг (0,34 ммоль) 4-[3-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-7-фтор-6-метоксихинолин-3-карбонитрила подвергают взаимодействию с 238 мг (2,05 ммоль) N,N,N'-триметил-1,3-пропандиамина в 1 мл 1-метил-2-пирролидинона при 105°C в течение 16 часов с получением 121 мг 4-[3-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-7-{[3-(диметил)аминопропил]метиламино}-6-метоксихинолин-3-карбонитрила в виде твердого продукта оранжево-красного цвета, т. пл. 196-201°C.
MS (ES, метод положительных ионов): m/z для C27H30ClN7OS: 535,2, найдено: 536,1 (M+H)+.
Данные анализа для C27H30ClN7OS - 0,50 H2O
Вычислено: C 59,49; H 5,73; N 17,99
Найдено: C 59,61; H 5,59; N 17,84.
Пример 31
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[3-(4-метил)пиперазин-1-ил)пропокси]-3-хинолинкарбонитрил
Следуя способу, используемому при получении по примеру 15, 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-3-хинолинкарбонитрил (200 мг, 0,55 ммоль) и 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанол приводят к получению 71 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[3-(4-метил)пиперазин-1-ил)пропокси]-3-хинолинкарбонитрила,
т. пл. 154-155°C.
MS 497,9 (M-H)-
Данные анализа для C25H27Cl2N5О2 - 0,8 H20
Вычислено: C 58,32; H 5,60; N 13,60.
Найдено: C 58,32; H 5,30; N 13,28.
Пример 32
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-хинолинкарбонитрил
Следуя способу, используемому при получении по примеру 15, 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-3-хинолинкарбонитрил (200 мг, 0,55 ммоль) и 1-метил-1-пиперидин-4-метанол приводят к получению 75 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 191-193°C.
MS 468,8 (M-H)-
Данные анализа для C24H24C12N4О2 - 0,6 H2O
Вычислено: C 59,78; H 5,27; N 11,62.
Найдено: C 59,87; H 5,11; N 11,70.
Пример 33
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил
Следуя способу, используемому при получении по примеру 15, 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-3-хинолинкарбонитрил (300 мг, 0,83 ммоль) и 2-(метокси)этанол приводят к получению 194 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2-метокси)этокси]-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 182-183°C.
MS 416,1 (M-H)-
Данные анализа для C20H17Cl2N3О3
Вычислено: C 57,43; H 4,10; N 10,05.
Найдено: C 57,36; H 4,09; N 9,89.
Пример 34
4-[(2,4-дихлорфенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил
Смесь 4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила (262 мг, 1,0 ммоль), 2,4-дихлоранилина (195 мг, 1,2 ммоль) и гидрохлорида пиридина (140 мг, 1,2 ммоль) в 10 мл 2-этоксиэтанола нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают смесью 1:1 насыщенного раствора бикарбоната натрия и 5 н. гидроксидом натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка методом колоночой хроматографии, элюируя с градиентом от 1:1 этилацетат:гексан до полностью этилацетатом, приводит к получению 103 мг 4-[(2,4-дихлорфенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила,
т. пл. 144-145°C.
MS 388,0 (M-H)-
Данные анализа для C19H15Cl2N3О2
Вычислено: C 58,78; H 3,89; N 10,82.
Найдено: C 58,86; H 3,90; N 10,76.
Пример 35
6-Метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(4-феноксифениламино)хинолин-3-карбонитрил
Реакционную смесь, содержащую 0,12 г (0,38 ммоль) 4-хлор-6-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-3-карбонитрила, 0,077 г (0,42 ммоль) 4-феноксианилин и 0,044 г (0,38 ммоль) гидрохлорида пиридина в 2 мл 2-этоксиэтанола нагревают при 115°C в течение 45 минут. После охлаждения смесь фильтруют, промывают холодным 2-этоксиэтанолом, затем этилацетатом. После сушки в вакууме твердый продукт суспендируют в насыщенном растворе карбоната натрия, перемешивают в течение 45 минут и собирают путем фильтрации. Продукт реакции промывают водой и сушат в вакууме с получением 0,11 г 6-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(4-феноксифениламино)хинолин-3-карбонитрила в виде твердого продукта желтого цвета, т. пл. с размягч. при 93°C.
MS (ES, метод отрицательных ионов): m/z вычислено для C28H27N5О2: 465,2, найдено: 464,2 (M-H)-.
Данные анализа для C28H27N5О2 - 1,0 H2O
Вычислено: C 69,55; H 6,04; N 14,48.
Найдено: C 69,68; H 5,83; N 14,40.
Следующие примеры 36-40 осуществлены по способу, аналогичному описанному в примере 17, и при использовании соответствующего спирта.
Пример 36
4-[(2,4-Дихлорфенил)амино]-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил
т. пл. 170-171°C; Масс-спектр 415,9 (ES +)
Пример 37
4-[(2,4-Диметил-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил
т. пл. 143-145°C; Масс-спектр 408,2 (ES +)
Пример 38
4-[(2-Хлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил
т. пл. 179-181°C; Масс-спектр 412,2 (ES-)
Пример 39
6-Метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]хинолин-3-карбонитрил
т. пл. 116-119°C; Масс-спектр 394,2 (ES +)
Пример 40
4-[(2,4-Диметилфенил)амино]-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил
т. пл. 107-109°C; Масс-спектр 378,2 (ES +)
Следующие примеры 41-52 осуществлены по способу, аналогичному описанному в примере 16, и при использовании соответствующего спирта.
Пример 41
4-[(2,4-Дихлорфенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил
т. пл. 224-225°C; Масс-спектр 469,0(ES-)
Пример 42
4-[(2,4-Диметил-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил
т. пл. 160-162°C; Масс-спектр 461,3 (ES +)
Пример 43
6-Метокси-4-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил
т. пл. > 250°C; Масс-спектр 445,2 (ES-)
Пример 44
4-[(2-Хлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил
т. пл. 106-108°C; Масс-спектр 467,2 (ES +)
Пример 45
4-[(2,4-Диметилфенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил
т. пл. 190-191°C; Масс-спектр 429,2 (ES-)
Пример 46
4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил
т. пл. 144-145°C; Масс-спектр 529,2 (ES +)
Пример 47
4-[(2-Хлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил
т. пл. 117-120°C; Масс-спектр 485,2 (ES +)
Пример 48
6-Метокси-4-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]-7-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил
т. пл. 163-166°C; Масс-спектр 475,3 (ES +)
Пример 49
4-[(2,4-Диметилфенил)амино]-6-метокси-7-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил
т. пл. 159-162°C; Масс-спектр 459,3(ES +)
Пример 50
4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил
т. пл. 125-128°C; Масс-спектр высокого разрешения: 530,17274 вычисл.: 530,17203
Пример 51
4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[(1-этилпиперидин-4-ил)метокси]-6-метоксихинолин-3-карбонитрил
т. пл. 192-195°C; Масс-спектр 515,2(ES +)
Пример 52
4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-2-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил
т. пл. 178-179°C; Масс-спектр 499,0 (ES-)
Пример 53 осуществлен по способу, аналогичному описанному в примере 1, и при использовании соответствующего спирта.
Пример 53
4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-3-карбонитрил
т. пл. 134-138°C; Масс-спектр 485,3 (ES-)
Следующие примеры 54-57 осуществлены по способу, аналогичному описанному в примере 27, и при использовании соответствующего амина.
Пример 54
4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-6-метоксихинолин-3-карбонитрил
т. пл. 165-167°C; Масс-спектр 474,1 (ES+)
Пример 55
4-[(2,4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-{[3-(диметиламино)пропил](метил)амино}-6-метоксихинолин-3-карбонитрил
т. пл. 116-117°C; Масс-спектр 486,2 (ES-)
Пример 56
4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(2-метоксиэтил)амино]хинолин-3-карбонитрил
т. пл. 165-166°C; Масс-спектр 445,1 (ES-)
Пример 57
6-Метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-4-{[4-(пиридин-3-илокси)фенил]амино}хнолин-3-карбонитрил
Следуя способу, используемому при получении по ссылочному примеру 22, смесь 4-хлор-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрила (200 мг, 0,58 ммоль) и 4-(пиридин-3-илокси)фениламина (161,5 мг, 0,87 ммоль) (Cacciola, J.; Fevig, J. M.; Stouten, P. F. W.; Alexander, R. S.; Knabb, R. M.; Wexler, R. W. Bioorg. Med. Chem. Let. 2000, 10, 1253) приводит к получению 203 мг 6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-4-{[4-(пиридин-3-илокси)фенил]амино}хинолин-3-карбонитрила, т. пл. 182-184°C.
MS 496,3 (M+H)+
Данные анализа для C29H29N5O3 - 0,6 HCl
Вычислено: C 67,30, H 5,77, N 13,54.
Найдено: C 67,23, H 5,65, N 13,38.
Пример 58
4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино]хинолин-3-карбонитрил
MS 529,2 (ES+)
Пример 59
4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]хинолин-3-карбонитрил
MS 516,1 (ES+)
Пример 60
4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2,2-диэтоксиэтокси)-6-метоксихинолин-3-карбонитрил
MS 506,2 (ES+).
Claims (14)
1. Способ получения 7-замещенного-3-хинолина или хинолонкарбонитрила формулы (IA):
где 
представляет собой кольцо формулы
и
Х выбран из -О-, -S-, -NH- и -NR2,-;
W' представляет собой Н или -OR3;
q равно целому числу 0-5;
m равно целому числу 0-2;
n равно целому числу 2-5;
R' представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, или арильное или гетероарильное кольцо, где указанное арильное или гетероарильное кольцо необязательно конденсировано с дополнительным арильным или гетероарильным кольцом, и указанные арильное или гетероарильное кольца, необязательно конденсированные, могут быть необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -J, -NO2, -NH2, -ОН, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -С(O)Н, -CF3, -OCF3, -R4, -OR4, -NHR4, -NR4R4, -S(O)mR4, -NHSO2R4, -R5OH, -R5OR4, -R5NH2, -R5NHR4, -R5NR4R4, -R5SH, -R5S(О)mR4, -NHR6OH, -N(R4)R6OH, -N(R4)R6OR4, -NHR6NH2, -NHR6NHR4, -NHR6NR4R4, -N(R4)R6NH2, -N(R4)R6NHR4, -N(R4)R6NHR4R4, -OR6OH, -OR6OR4, -OR6NH2, -OR6NHR4, -OR6NR4R4, -OC(O)R4, -NHC(O)R4, -NHC(O)NHR4, -OR5C(O)R4, -NHR4C(O)R4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NHR4, -C(O)NR4R4, -R5C(O)H, -R5C(O)R4, -R5C(O)OH, -R5(O)OR4, -R5C(O)NH2, -R5C(O)NHR4, -R5C(O)NR4R4, -R5OC(O)R4, -R5OC(O)NH2, -R5OC(O)NHR4 и -R5OC(O)NR4R4, и группы -YR7 где Y независимо выбран из -С(O)-, -С(O)O-, -ОС(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -С(ОН)Н-, -Q(C(R8)2)q-, -(C(R8)2)q-, -(C(R8)2)qQ-, -С=С-, цис- и транс -СН=СН- и циклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода;
Q представляет собой -О-, -S(O)m, -NH- или -NR9-;
J представляет собой галоген, выбранный из фтора, хлора, брома и йода;
R2, R2' и R3, каждый, независимо, выбран из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкенильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, или алкинильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, где каждая независимая алкильная, алкенильная или алкинильная группа необязательно замещена -NO2, циано или -QR4,
или R2, R2' и R3, каждый, независимо, выбран из группы, включающей -(C(R8)2)q-арил, -(C(R8)2)q-гетероарил, -(C(R8)2)q-гетероциклил, -(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)q-арил, -(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)q-гетероарил, -(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)q-гетероциклил, -(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)n-Q-арил, -(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)n-Q-гетероарил, и -(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)n-Q-гетероциклил, где гетероциклильная группа может быть необязательно замещена на атоме азота или атоме углерода группой, выбранной из групп -R4, -(C(R8)2)q-арил, -(C(R8)2)q-гетероарил, -(C(R8)2)q-гетероциклил, -(C(R8)2)q-SO2R4, или гетероциклильная труппа может быть необязательно замещена на атоме углерода группой -(C(R8)2)q-QR4, или гетероциклильная группа может быть необязательно замещена на атоме азота группой -(C(R8)2)n-QR4, a также, где арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещена группой, выбранной из групп -NO2, циано, -R4, -(C(R8)2)q-арил, -(C(R8)2)q-гетероарил, -(C(R8)2)q-гетероциклил, -(C(R8)2)q-SO2R4, и -(C(R8)2)q-QR4, и, кроме того, при условии, что R2 и R2' могут быть необязательно взяты вместе с азотом, к которому они присоединены, с образованием гетероциклического кольца, имеющего от 3 до 8 членов кольца, один из которых представляет собой необязательно дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где указанное образованное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено по атому углерода или азота группой -R4, или указанное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено по атому углерода группой -(C(R8)2)q-QR4, или указанное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено по атому азота группой-(C(R8)2)n-QR4;
R4 представляет собой моновалентную группу, независимо выбранную из алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, алкенила, содержащего от 2 до 6 атомов углерода, и алкинила, содержащего от 2 до 6 атомов углерода;
R5 представляет собой дивалентную группу, независимо выбранную из алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, алкенила, содержащего от 2 до 6 атомов углерода, и алкинила, содержащего от 2 до 6 атомов углерода;
R6 представляет собой дивалентную алкильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;
R7 представляет собой циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 10 атомов углерода, необязательно замещенное одним или несколькими алкильными группами, содержащими от 1 до 6 атомов углерода, или арильное или гетероарильное кольцо необязательно конденсировано с дополнительным арильным или гетероарильным кольцом, где указанные арильное или гетероарильное кольца, необязательно конденсированные, могут быть необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, выбранными из группы, включающей арил, -СН2-арил, -NH-арил, -O-арил, -S(O)m-арил, -J, -NO2, -NH2, -ОН, -SH, -CN, -N3, -СООН, -CONH2, -NHC(O)NH2, -С(O)Н, -CF3, -OCF3, -R4, -OR4, -NHR4, -NR4R4, -S(O)mR4, -NHSO2R4, -R5OH, -R5OR4, -R5NH2, -R5NHR4, -R5NR4R4, -R5SH, -R5S(O)mR4, -NHR6OH, -NHR6OR4, -N(R4)R6OH, -N(R4)R6OR4, -NHR6NH2, -NHR6NHR4, -NHR6NR4R4, -N(R4)R6NH2, -N(R4)R6NHR4, -N(R4)R6NHR4R4, -OR6OH, -OR6OR4, -OR6NH2, -OR6NHR4, -OR6NR4R4, -OC(O)R4, -NHC(O)R4, -NHC(O)NHR4, -OR5C(O)R4, -NHR5C(O)R4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NHR4, -C(O)NR4R4, -R5C(O)H, -R5C(O)R4, -R5C(O)OH, -R5C(O)OR4, -R5C(O)NH2, -R5C(O)NHR4, -R5C(O)NR4R4, -R5OC(O)R4, -R5OC(O)NH2, -R5OC(O)NHR4 и -R5OC(O)NR4R4;
R8 представляет собой независимо -Н или -R4;
R9 представляет собой моновалентную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
где арил означает моно или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от 6 до 12 атомов углерода,
гетероарил означает 5 или 6 членное ароматическое кольцо, которое содержит от 1 до 4 гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из азота, кислорода и серы;
и гетероциклил означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический радикал, содержащий от 3 до 8 атомов кольца, выбранных из углерода, азота, кислорода и серы, по меньшей мере, с 1 и, предпочтительно, от 1 до 4, более предпочтительно, от 1 до 2 атомами азота, кислорода или серы в качестве атомов кольца;
который включает взаимодействие соответствующего соединения формулы (ПА)
где является таким, как указано выше;
с соединением формулы R2ХН, где Х выбран из -S-, -О-, -NH- и -NR2' -, и где R2' и R2 такие, как определено выше, или R2' и R2 могут быть необязательно взяты с азотом, к которому они присоединены, с образованием гетероциклического кольца, и в присутствии основания, когда Х представляет собой -О- или -S-, с получением 7-замещенного-3-хинолинкарбонитрила формулы (IA)
и, если желательно, преобразование соединения формулы (IA) в соответствующую фармацевтически приемлемую соль обычными способами, и, если желательно, преобразование соответствующей фармацевтически приемлемой соли в соединение формулы (IA) обычными способами.
2. Способ по п.1, где соединение формулы IIA, используемое в качестве исходного соединения, представляет собой 7-фтор-4-(замещенный амино)-3-хинолинкарбонитрил формулы 2
который получен способом, включающим следующие:
а) взаимодействие 7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила формулы (II)
с галогенирующим реагентом с получением 7-фтор-3-хинолинкарбонитрила формулы 1, где Z представляет собой Cl или Br
и
b) взаимодействие 7-фтор-3-хинолинкарбонитрильного продукта формулы 1 с амином формулы R1NH2 в присутствии гидрохлорида пиридина с получением 7-фтор-4-(замещенного амино)-3-хинолинкарбонитрила формулы 2
как указано в п.1.
3. Способ по п.1, где соединение формулы (IA) представляет собой 7-замещенный-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрил формулы 3
и его преобразуют в соединение формулы (I) способом, включающим следующие стадии:
а) взаимодействие с галогенирующим реагентом с получением 7-замещенного-4-галоген-3-хинолинкарбонитрила 4, где Z представляет собой Cl или Br
b) взаимодействие 7-замещенного-4-галоген-3-хинолинкарбонитрила со стадии а) с амином R1NH2 в присутствии гидрохлорида пиридина с получением 7-замещенного-3-хинолинкарбонитрила формулы (I)
и, если желательно, преобразуют соединение формулы (I) в соответствующую фармацевтически приемлемую соль обычными способами, и, если желательно, преобразуют соответствующую фармацевтически приемлемую соль в соединение формулы (IA) обычными способами.
4. Способ по любому из пп.1-3, где галогенирующим агентом является оксихлорид фосфора или оксибромид фосфора.
5. Способ по любому из пп.1-3, где R1 представляет собой замещенный арил.
6. Способ по любому из пп.1-3, где R1 выбран из 2,4-дихлор-5-метоксифенила; циклопентила; бутила; 3,4,5-триметоксифенила; 3-хлор-4-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)сульфанил] фенила; 2,4-дихлорфенила; 2-хлор-5-метоксифенила; 5-метокси-2-метилфенила и 2,4-диметилфенила.
7. Способ по любому из пп.1-3, где Х представляет собой -О- или -S- и где указанное основание выбрано из калия, гидрида калия, натрия и гидрида натрия.
8. Способ по п.7, где указанное основание представляет собой натрий или гидрид натрия.
9. Способ по любому из пп.1-3, где R2 выбран из одной из следующих групп:
2-бутинил; 3-диметиламино-2,2-диметилпропил; 3-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)пропил; 2-[2-(1-пиперазинил)этокси]этил; 2-тиенилметил; бензил; этил; фенил; 2-метоксиэтил; пиридин-4-ил; 2-(1 -метилпиперидин-4-ил)этил; 2-(1 -метил-3-пиперидинил)метил; 2-(1-метил-4-пиперидинил)метил; 2-(2-метокси)этил; 3-(диметиламино)пропил; 3-(4-этил-1-пиперазинил)пропил; (1-метилпиперидин-4-ил)метил; тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил; 3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил; (3-(диметиламино)пропил)метил; (1-метилпиперидин-4-ил)метил; 3-(1 -метилпиперидин-4-ил)пропил; 3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил; (1-этилпиперидин-4-ил)метил; (1-метилпиперидин-2-ил)метил; пиперидин-4-илметил; 3-(диметиламино)пропил.
10. Способ по любому из пп.1-3, где Х представляет собой -NH-или -NR2'- и где R2' и R2 могут быть необязательно взяты с азотом, к которому они присоединены, с образованием гетероциклического кольца.
11. Способ по п.10, где XR2 выбран из 4-метилпиперазин-1-ила или (4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ила).
12. Способ по любому из пп.1-3 получения соединения, выбранного из группы, включающей:
7-(2-бутинилокси)-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(3-диметиламино-2,2-диметилпропокси)-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[3-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)пропокси]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-{2-[2-(1-пиперазинил)этокси]этокси)-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(2-тиенилметокси)-3-хинолинкарбонитрил;
7-бензилокси-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-этилсульфанил-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-фенилсульфанил-3-хинолинкарбонитрил;
4-циклопентиламино-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;
4-бутиламино-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;
7-Бензилтио-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(пиридин-4-илокси)-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-метоксиэтокси]-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-(1-метил-3-пиперидинил)метокси]-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-(1-метил-4-пиперидинил)метокси]-3-хинолинкарбонитрил;
6-метокси-7-[2-метоксиэтокси]-4-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;
6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-4-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;
4-({3-хлор-4-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}амино)-6-метокси-7-[2-(2-метокси)этокси]-3-хинолинкарбонитрил;
4-({3-хлор-4-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}амино)-7-[3-(диметиламино)пропокси]-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;
4-({3-Хлор-4-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил]амино)-7-[3-(4-этил-1-пиперазинил)пропокси]-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-[2-метоксиэтокси]-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-этокси-7-(2-метоксиэтокси)3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметокси)3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-6-(2-морфолин-4-илэтокси)3-хинолинкарбонитрил;
4-[3-хлор-4-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил)-фениламино]-6-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-{[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амино}хинолин-3-карбонитрил;
4-[3-хлор-4-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил)-фениламино]-7-{[3-(диметил)аминопропил]амино}-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;
4-[3-хлор-4-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил)-фениламино]-7-{[3-(диметиламино)пропил]метиламино}-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[3-(4-метил)пиперазин-1-ил)пропокси]-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;
4-[(2,4-дихлорфенил)амино]-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-диметил-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2-хлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил;
6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-диметилфенил)амино]-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-дихлорфенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-диметил-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил;
6-метокси-4-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2-хлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-диметилфенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2-хлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил;
6-метокси-4-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]-7-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-диметилфенил)амино]-6-метокси-7-[3(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[(1-этилпиперидин-4-ил)метокси]-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-2-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-{[3-(диметиламино)пропил](метил)амино}-6-метоксихинолин-3-карбонитрил; и
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(2-метоксиэтил)амино]хинолин-3-карбонитрил.
13. Способ по п.1 получения соединения, выбранного из группы, включающей:
4-[(2,4-дихлорфенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил;
6-бутокси-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;
6-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(4-феноксифениламино)хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-{[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]амино }хинолин-3-карбонитрил;
4-[[2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]хинолин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2,2-диэтоксиэтокси)-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;
6-метокси-7-(1 -метил-пиперидин-4-илметокси)-4-{[4-(пиридин-3-илокси)фенил]амино}хинолин-3-карбонитрил.
14. Способ по п.1 получения соединения, выбранного из группы, включающей
6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрил;
6-метокси-7-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонитрил;и
7-(2-метоксиэтокси)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонитрил.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37645602P | 2002-04-30 | 2002-04-30 | |
| US60/376,456 | 2002-04-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004134735A RU2004134735A (ru) | 2005-06-10 |
| RU2309149C2 true RU2309149C2 (ru) | 2007-10-27 |
Family
ID=29401349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004134735/04A RU2309149C2 (ru) | 2002-04-30 | 2003-04-29 | Способ получения 7-замещенного-3-хинолин и 3-хинол-4-он карбонитрилов |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6780996B2 (ru) |
| EP (1) | EP1499594B1 (ru) |
| JP (1) | JP2005529907A (ru) |
| KR (1) | KR20040106420A (ru) |
| CN (1) | CN100354263C (ru) |
| AR (1) | AR039776A1 (ru) |
| AT (1) | ATE302191T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003231162B2 (ru) |
| BR (1) | BR0309712A (ru) |
| CA (1) | CA2483529A1 (ru) |
| CO (1) | CO5631435A2 (ru) |
| CR (1) | CR7511A (ru) |
| DE (1) | DE60301350T2 (ru) |
| DK (1) | DK1499594T3 (ru) |
| EC (1) | ECSP045406A (ru) |
| ES (1) | ES2243903T3 (ru) |
| HK (1) | HK1070358A1 (ru) |
| IL (1) | IL164851A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA04010664A (ru) |
| NO (1) | NO20044533L (ru) |
| NZ (1) | NZ536141A (ru) |
| RU (1) | RU2309149C2 (ru) |
| SI (1) | SI1499594T1 (ru) |
| TW (1) | TWI275390B (ru) |
| UA (1) | UA77799C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003093241A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200409639B (ru) |
Families Citing this family (129)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060167021A1 (en) * | 2002-10-04 | 2006-07-27 | Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. | Inhibition of src for treatment of reperfusion injury related to revascularization |
| US20040229880A1 (en) * | 2003-02-21 | 2004-11-18 | Wyeth | 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-alkoxy-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of ischemic injury |
| KR20060118461A (ko) * | 2003-11-06 | 2006-11-23 | 와이어쓰 | 만성 골수 백혈병(ｃｍｌ)의 치료를 위한4-아닐리노-3-퀴놀린카보니트릴 |
| FR2862301B1 (fr) * | 2003-11-17 | 2007-12-21 | Aventis Pharma Sa | Nouveau procede de preparation de quinoleines 3-fluorees |
| TW200529846A (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-16 | Wyeth Corp | 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors |
| KR20070085413A (ko) * | 2004-10-22 | 2007-08-27 | 와이어쓰 | 허혈 손상 치료용4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-알콕시-7-에티닐-3-퀴놀린카르보니트릴 |
| WO2006084058A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | The General Hospital Corporation | Method for treating gefitinib resistant cancer |
| CA2608540A1 (en) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Wyeth | 3-cyanoquinoline inhibitors of tpl2 kinase and methods of making and using the same |
| KR20140036336A (ko) | 2005-06-17 | 2014-03-25 | 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | Src 키나제 억제제에 의한 골용해성 병변의 억제 |
| BRPI0613574A2 (pt) | 2005-07-01 | 2016-11-16 | Wyeth Corp | forma cristalina isolada de um composto, método para preparar um composto, e, composição farmacêutica |
| BRPI0618042A2 (pt) | 2005-11-04 | 2011-08-16 | Wyeth Corp | usos de uma rapamicina e de uma herceptina, produto, pacote farmacêutico, e, composição farmacêutica |
| TW200808728A (en) * | 2006-05-23 | 2008-02-16 | Wyeth Corp | Method of preparing 4-halogenated quinoline intermediates |
| US20080119463A1 (en) * | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Wyeth | 4-Anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of acute myelogenous leukemia (AML) |
| WO2008060283A1 (en) * | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Wyeth | 4-anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of acute myelogenous leukemia (aml) |
| PL2478905T3 (pl) | 2007-06-01 | 2014-10-31 | Wyeth Llc | Sposób leczenia białaczki opornej na imatynib, wykorzystujący 4-aminochinolino-3-karbonitryle |
| US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
| CN101602687A (zh) * | 2008-06-13 | 2009-12-16 | 上海特化医药科技有限公司 | 6-硝基苯乙酮类化合物、其制备方法及用途 |
| ES2958968T3 (es) | 2008-06-17 | 2024-02-16 | Wyeth Llc | Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina |
| SI2326329T1 (sl) * | 2008-08-04 | 2017-06-30 | Wyeth Llc | Antineoplastične kombinacije 4-anilino-3-cianakinolinov in kapecitabina |
| US20100069340A1 (en) * | 2008-09-11 | 2010-03-18 | Wyeth | Pharmaceutical compositions of an src kinase inhibitor and an aromatase inhibitor |
| CN101723854A (zh) | 2008-10-24 | 2010-06-09 | 上海特化医药科技有限公司 | 6-取代氨基-3-氰基喹啉类化合物的制备方法及其中间体 |
| WO2010117633A1 (en) | 2009-04-06 | 2010-10-14 | Wyeth Llc | Treatment regimen utilizing neratinib for breast cancer |
| UY33236A (es) | 2010-02-25 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Inhibidores dimericos de las iap |
| WO2011153942A1 (zh) * | 2010-06-09 | 2011-12-15 | 天津和美生物技术有限公司 | 氰基喹啉衍生物 |
| WO2012080260A1 (en) | 2010-12-13 | 2012-06-21 | Novartis Ag | Dimeric iap inhibitors |
| UY33794A (es) | 2010-12-13 | 2012-07-31 | Novartis Ag | Inhibidores diméricos de las iap |
| CA2829131C (en) | 2011-03-04 | 2018-11-20 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Amino-quinolines as kinase inhibitors |
| US9227982B2 (en) | 2011-07-13 | 2016-01-05 | Novartis Ag | 4-oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4H-pyrano[4,3-d]pyrminidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors |
| AP2014007400A0 (en) | 2011-07-13 | 2014-01-31 | Novartis Ag | 4-Piperidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors |
| EP2731942B1 (en) | 2011-07-13 | 2015-09-23 | Novartis AG | Novel 2-piperidin-1-yl-acetamide compounds for use as tankyrase inhibitors |
| TWI547494B (zh) | 2011-08-18 | 2016-09-01 | 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類 |
| WO2013105022A2 (en) | 2012-01-09 | 2013-07-18 | Novartis Ag | Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases |
| AR092529A1 (es) | 2012-09-13 | 2015-04-22 | Glaxosmithkline Llc | Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento |
| AR092530A1 (es) * | 2012-09-13 | 2015-04-22 | Glaxosmithkline Llc | Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento |
| CN103804353A (zh) * | 2012-11-01 | 2014-05-21 | 常辉 | 一类治疗精神分裂症的化合物及其用途 |
| JP6669499B2 (ja) | 2013-02-15 | 2020-03-18 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 治療用化合物 |
| RS57106B1 (sr) | 2013-02-19 | 2018-06-29 | Novartis Ag | Derivati benzotiofena i njihove kompozicije kao selektivni degraderi estrogenskog receptora |
| EP2958895B1 (en) | 2013-02-20 | 2020-08-19 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| US9688688B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-06-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof |
| AU2014220300B2 (en) | 2013-02-21 | 2016-10-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Quinazolines as kinase inhibitors |
| US9498532B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
| CN105007950B (zh) | 2013-03-15 | 2019-01-15 | 诺华股份有限公司 | 抗体药物缀合物 |
| US9890173B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-02-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| MX355330B (es) | 2013-11-01 | 2018-04-16 | Kala Pharmaceuticals Inc | Formas cristalinas de compuestos terapeuticos y sus usos. |
| WO2015092634A1 (en) | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Novartis Ag | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders |
| US10093646B2 (en) | 2014-01-17 | 2018-10-09 | Novartis Ag | 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2 |
| CN105899493B (zh) | 2014-01-17 | 2019-03-29 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制shp2活性的1-(三嗪-3-基/哒嗪-3-基)-哌(-嗪)啶衍生物及其组合物 |
| JO3517B1 (ar) | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
| EP2980088A1 (en) | 2014-07-28 | 2016-02-03 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amino-substituted isothiazoles |
| WO2015123758A1 (en) * | 2014-02-20 | 2015-08-27 | Apotex Inc. | Bosutinib forms and preparation methods thereof |
| WO2015149727A1 (en) | 2014-04-02 | 2015-10-08 | Zentiva, K.S. | Novel solid phases of 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[3-(4-methyl-1 -piperazinyl)propoxy]-3-quinolinecarbonitrile |
| WO2016020791A1 (en) | 2014-08-05 | 2016-02-11 | Novartis Ag | Ckit antibody drug conjugates |
| AU2015302959B2 (en) | 2014-08-12 | 2018-09-20 | Novartis Ag | Anti-CDH6 antibody drug conjugates |
| WO2016040882A1 (en) | 2014-09-13 | 2016-03-17 | Novartis Ag | Combination therapies of egfr inhibitors |
| EP3662903A3 (en) | 2014-10-03 | 2020-10-14 | Novartis AG | Combination therapies |
| KR20170068504A (ko) | 2014-10-08 | 2017-06-19 | 노파르티스 아게 | 키메라 항원 수용체 요법에 대한 치료 반응성을 예측하는 바이오마커 및 그의 용도 |
| CN104311485B (zh) * | 2014-10-13 | 2016-08-24 | 烟台市华文欣欣医药科技有限公司 | 一种治疗白血病的药物博舒替尼的制备方法 |
| TW201625692A (zh) | 2014-11-14 | 2016-07-16 | 諾華公司 | 抗體藥物結合物 |
| WO2016100882A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Combination therapies |
| EP3789027A1 (en) | 2015-01-13 | 2021-03-10 | Kyoto University | Bosutinib, sunitinib, tivozanib, imatinib, nilotinib, rebastinib or bafetinib for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis |
| AU2016238436A1 (en) | 2015-03-25 | 2017-08-17 | Novartis Ag | Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors |
| EP3283619B1 (en) | 2015-04-17 | 2023-04-05 | Novartis AG | Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells |
| EP3310813A1 (en) | 2015-06-17 | 2018-04-25 | Novartis AG | Antibody drug conjugates |
| WO2016203404A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
| EP3310771B1 (en) | 2015-06-19 | 2020-07-22 | Novartis AG | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
| US10287266B2 (en) | 2015-06-19 | 2019-05-14 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2 |
| JP6905163B2 (ja) | 2015-09-03 | 2021-07-21 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | サイトカイン放出症候群を予測するバイオマーカー |
| CN105085398A (zh) * | 2015-09-06 | 2015-11-25 | 合肥华方医药科技有限公司 | 一种博舒替尼异构体杂质的制备方法 |
| MA44334A (fr) | 2015-10-29 | 2018-09-05 | Novartis Ag | Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll |
| EP3452465B1 (en) | 2016-05-04 | 2020-11-04 | Genoscience Pharma | Substituted 2, 4-diamino-quinoline derivatives for use in the treatment of proliferative diseases |
| MX2018015625A (es) | 2016-06-14 | 2019-03-06 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de shp2. |
| MX2019002629A (es) | 2016-09-08 | 2019-10-07 | Kala Pharmaceuticals Inc | Formas cristalinas de compuestos terapéuticos y usos de los mismos. |
| US10392399B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-08-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| US10253036B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-04-09 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| EP3523331A1 (en) | 2016-10-07 | 2019-08-14 | Novartis AG | Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer |
| JOP20190187A1 (ar) | 2017-02-03 | 2019-08-01 | Novartis Ag | مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7 |
| WO2018163051A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-13 | Novartis Ag | Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression |
| WO2018185618A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment |
| AR111651A1 (es) | 2017-04-28 | 2019-08-07 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación |
| KR20200010468A (ko) | 2017-05-24 | 2020-01-30 | 노파르티스 아게 | 항체-사이토카인 생착된 단백질 및 암 치료에 있어서의 사용 방법 |
| WO2018215937A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer |
| EP3630162A1 (en) | 2017-05-24 | 2020-04-08 | Novartis AG | Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use |
| WO2019051469A1 (en) | 2017-09-11 | 2019-03-14 | Krouzon Pharmaceuticals, Inc. | SHP2 OCTAHYDROCYCLOPENTA [C] PYRROLE ALLOSTERIC INHIBITORS |
| WO2019213282A1 (en) | 2018-05-01 | 2019-11-07 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
| AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
| FI3820573T3 (fi) | 2018-07-10 | 2023-11-01 | Novartis Ag | 3-(5-hydroksi-1-oksoisoindolin-2-yyli)piperidiini-2,6-dionijohdannaisia ja niiden käyttö ikaros-perheen sinkkisormi 2 (ikzf2) -riippuvaisten sairauksien hoidossa |
| WO2020021465A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Method of treatment of neuroendocrine tumors |
| JP7402218B2 (ja) | 2018-07-25 | 2023-12-20 | アドバンスド アクセラレーター アプリケーションズ | 安定な濃厚放射性核種錯体溶液 |
| MX2021003158A (es) | 2018-09-18 | 2021-07-16 | Nikang Therapeutics Inc | Derivados de anillo tricíclico condensado como inhibidores de la fosfatasa de homología a src 2. |
| US20210346527A1 (en) | 2018-09-25 | 2021-11-11 | Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl | Combination Therapy |
| CA3113241A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use |
| CN113164776A (zh) | 2018-09-25 | 2021-07-23 | 黑钻治疗公司 | 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法 |
| AU2019350592A1 (en) | 2018-09-29 | 2021-04-01 | Novartis Ag | Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2 |
| EP3873532A1 (en) | 2018-10-31 | 2021-09-08 | Novartis AG | Dc-sign antibody drug conjugates |
| CN113383071A (zh) | 2018-11-01 | 2021-09-10 | 亘喜生物科技（上海）有限公司 | 用于t细胞工程化的组合物和方法 |
| WO2020128972A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
| JP2022515760A (ja) | 2018-12-21 | 2022-02-22 | ノバルティス アーゲー | Ｐｍｅｌ１７に対する抗体及びその結合体 |
| WO2020165834A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Novartis Ag | Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
| CA3124935A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Novartis Ag | 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
| US20220257698A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-08-18 | Lanthiopep B.V. | Angiotensin type 2 (at2) receptor agonists for use in the treatment of cancer |
| WO2021030711A1 (en) | 2019-08-15 | 2021-02-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Alkynyl quinazoline compounds |
| CN114630825A (zh) | 2019-11-01 | 2022-06-14 | 先正达农作物保护股份公司 | 杀有害生物活性的稠合二环杂芳香族化合物 |
| EP4065157A1 (en) | 2019-11-26 | 2022-10-05 | Novartis AG | Cd19 and cd22 chimeric antigen receptors and uses thereof |
| US20230056470A1 (en) | 2019-12-20 | 2023-02-23 | Novartis Ag | Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| WO2021195206A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Polymorphic forms and related uses |
| US20230181756A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-06-15 | Novartis Ag | Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer |
| CA3185455A1 (en) | 2020-06-11 | 2021-12-16 | Novartis Ag | Zbtb32 inhibitors and uses thereof |
| JP2023531676A (ja) | 2020-06-23 | 2023-07-25 | ノバルティス アーゲー | ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピぺリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与レジメン |
| CN116134027A (zh) | 2020-08-03 | 2023-05-16 | 诺华股份有限公司 | 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途 |
| WO2022043557A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
| WO2022043556A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Novartis Ag | Stable radiopharmaceutical composition |
| WO2022043558A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
| IL303661A (en) | 2020-12-22 | 2023-08-01 | Nikang Therapeutics Inc | COMPOUNDS FOR BREAKING CYCLIN-DEPENDENT KINASE 2 THROUGH THE UBIQUITIN PROTEOSOME PATHWAY |
| CA3208313A1 (en) | 2021-01-13 | 2022-07-21 | Monte Rosa Therapeutics Ag | Isoindolinone compounds |
| WO2022170052A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof |
| TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
| WO2022219407A1 (en) | 2021-04-14 | 2022-10-20 | Monte Rosa Therapeutics Ag | Isoindolinone compounds |
| EP4323349A1 (en) | 2021-04-14 | 2024-02-21 | Monte Rosa Therapeutics AG | Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1 |
| WO2022221720A1 (en) | 2021-04-16 | 2022-10-20 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates and methods for making thereof |
| AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
| TW202307210A (zh) | 2021-06-01 | 2023-02-16 | 瑞士商諾華公司 | Ｃｄ１９和ｃｄ２２嵌合抗原受體及其用途 |
| CA3221180A1 (en) | 2021-06-24 | 2022-12-29 | Syngenta Crop Protection Ag | 2-[3-[1 [(quinazolin-4-yl)amino]ethyl]pyrazin-2-yl]thiazole-5-carbonitrile derivatives and similar compounds as pesticides |
| WO2023284730A1 (en) | 2021-07-14 | 2023-01-19 | Nikang Therapeutics, Inc. | Alkylidene derivatives as kras inhibitors |
| WO2023192801A1 (en) | 2022-03-28 | 2023-10-05 | Nikang Therapeutics, Inc. | Sulfonamido derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors |
| WO2023214325A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors |
| WO2023240024A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Nikang Therapeutics, Inc. | Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors |
| WO2023247360A1 (en) | 2022-06-21 | 2023-12-28 | Syngenta Crop Protection Ag | Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds |
| WO2024023666A1 (en) | 2022-07-26 | 2024-02-01 | Novartis Ag | Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor |
| CN115286573A (zh) * | 2022-08-04 | 2022-11-04 | 常州工程职业技术学院 | 一种1-烷氧基异喹啉化合物的绿色合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA9756B (en) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Warner Lambert Co | Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines |
| UA73073C2 (ru) * | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Замещенные 3-циан хинолины |
| US6002008A (en) | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
| PT2253620E (pt) | 1998-09-29 | 2014-04-15 | Wyeth Holdings Llc | 3-cianoquinolinas substituídas como inibidores de proteínas tirosinas quinases |
| US6638929B2 (en) * | 1999-12-29 | 2003-10-28 | Wyeth | Tricyclic protein kinase inhibitors |
| AR035851A1 (es) | 2000-03-28 | 2004-07-21 | Wyeth Corp | 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas |
| DE10017539A1 (de) | 2000-04-08 | 2001-10-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbingungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| ES2272737T3 (es) | 2001-07-16 | 2007-05-01 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasas. |
-
2003
- 2003-04-28 TW TW092109893A patent/TWI275390B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-04-29 BR BR0309712-9A patent/BR0309712A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-29 MX MXPA04010664A patent/MXPA04010664A/es active IP Right Grant
- 2003-04-29 NZ NZ536141A patent/NZ536141A/xx unknown
- 2003-04-29 AR ARP030101486A patent/AR039776A1/es unknown
- 2003-04-29 DK DK03724293T patent/DK1499594T3/da active
- 2003-04-29 RU RU2004134735/04A patent/RU2309149C2/ru active
- 2003-04-29 SI SI200330083T patent/SI1499594T1/sl unknown
- 2003-04-29 AU AU2003231162A patent/AU2003231162B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 2003-04-29 EP EP03724293A patent/EP1499594B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-29 KR KR10-2004-7017459A patent/KR20040106420A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-04-29 IL IL16485103A patent/IL164851A0/xx unknown
- 2003-04-29 WO PCT/US2003/013149 patent/WO2003093241A1/en active IP Right Grant
- 2003-04-29 AT AT03724293T patent/ATE302191T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-04-29 UA UA20041109740A patent/UA77799C2/uk unknown
- 2003-04-29 US US10/425,765 patent/US6780996B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-29 ES ES03724293T patent/ES2243903T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-29 DE DE60301350T patent/DE60301350T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-29 CA CA002483529A patent/CA2483529A1/en not_active Withdrawn
- 2003-04-29 JP JP2004501380A patent/JP2005529907A/ja not_active Withdrawn
- 2003-04-29 CN CNB038152010A patent/CN100354263C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-10-06 CR CR7511A patent/CR7511A/es unknown
- 2004-10-21 NO NO20044533A patent/NO20044533L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-10-28 CO CO04108774A patent/CO5631435A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-10-29 EC EC2004005406A patent/ECSP045406A/es unknown
- 2004-11-29 ZA ZA200409639A patent/ZA200409639B/en unknown
-
2005
- 2005-04-08 HK HK05103003A patent/HK1070358A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| WISSNER A. et al. 4-Anilino-6,7-dialkoxyquinoline-3-carbonitrile Inhibitors of Epidermal Growth Factor Receptor Kinase and Their Bioisosteric Relationship to the 4-Anilino-6,7-dialkoxyqumazolme Inhibitors. J. MED. CHEM. 2000, v. 43, № 17, p.p.3244-3256. * |
| ZHANG N. et al. Synthesis and Structure-Activity Relationships of 3-Cyano-4-(phenoxyanilino)quinolines as MEK (MAPKK) Inhibitors. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. 2000, v.10, p.2825-2828. BOSCHELLI D.H. et al. Optimization of 4-Phenylamino-3-quinolinecarbonitriles as Potent Inhibitors of Src Kinase Activity. J.MED.CHEM. 2001, v.44, № 23, p.3965-3977. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2309149C2 (ru) | Способ получения 7-замещенного-3-хинолин и 3-хинол-4-он карбонитрилов | |
| KR100435247B1 (ko) | 나프탈렌유도체,그의제조방법,및그의중간체 | |
| JP3120873B2 (ja) | ピリジン誘導体 | |
| RU2345069C2 (ru) | Способ получения 4-амино-3-хинолинкарбонитрилов | |
| AU719392B2 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compounds | |
| AU2002217742B2 (en) | Therapeutic heterocyclic compounds | |
| US5026711A (en) | 4-amino quinolines and naphthyridines and their use as medicines | |
| JP3176379B2 (ja) | 新規ピリミジン誘導体およびその製造方法 | |
| EP2597955A1 (en) | Quinoline derivatives and melk inhibitors containing the same | |
| MXPA94009601A (es) | Compuestos de aril y heteroaril quinazolina que inhiben tirozina cinasa del receptor del factor de estimulacion de colonias-1. | |
| WO2005097134A2 (en) | Quinazoline based protein kinase inhibitors | |
| JP2002534416A (ja) | 抗ウイルス剤としてのキノリンカルボキサミド | |
| EP0235762A1 (en) | 8-Position substituted quinolone-carboxylic acid derivatives and process for their preparation | |
| JP2005527542A (ja) | キノリンおよびアザインドール誘導体およびその５−ｈｔ６リガンドとしての使用 | |
| EP1578726B1 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives | |
| EP0650964A1 (en) | 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives | |
| JPH10130149A (ja) | Ｔｎｆ産生抑制剤 | |
| JPH0959255A (ja) | ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| JPS63179856A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体 | |
| US5972945A (en) | 2-aminoalkylaminoquinolines; dopamine receptor subtype specific ligands | |
| CA2293480A1 (en) | 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands | |
| KR102108623B1 (ko) | 아조화합물을 이용한 테트라히드로퀴놀린 유도체에서 퀴놀린으로의 전환법 | |
| KR900001219B1 (ko) | 퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| JPH06507643A (ja) | Ｅｇｆおよび／又はｐｄｇｆ受容体チロシンキナーゼを阻害するビスモノ−および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物 | |
| ZA200209531B (en) | 1-Aryl-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents. |