ES2243903T3 - Procedimiento de preparacion de 7 -sustituido-3-quinolina y 3-quinol-4-ona-carbonitrilos. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de 7 -sustituido-3-quinolina y 3-quinol-4-ona-carbonitrilos.Info
- Publication number
- ES2243903T3 ES2243903T3 ES03724293T ES03724293T ES2243903T3 ES 2243903 T3 ES2243903 T3 ES 2243903T3 ES 03724293 T ES03724293 T ES 03724293T ES 03724293 T ES03724293 T ES 03724293T ES 2243903 T3 ES2243903 T3 ES 2243903T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methoxy
- amino
- quinolinecarbonitrile
- methoxyphenyl
- dichloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Procedimiento para preparar un 7-sustituido-3- quinolina o quinolona-carbonitrilo de **fórmula** en la que X se selecciona de entre -O-, -S-, -NH- y -NR2¿-; W¿ es H o -OR3; q es un número entero de 0-5; m es un número entero de 0-2; n es un número entero de 2-5; R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o un arilo, o anillo heteroarilo, estando dicho anillo arilo o heteroarilo opcionalmente fusionado con otro anillo arilo o heteroarilo, pudiendo dichos anillos arilo o heteroarilo opcionalmente fusionados estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, - COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R4, -OR4, - NHR4, -NR4R4, -S(O)mR4, -NHSO2R4, -R5OH, -R5OR4, -R5NH2, - R5NHR4, -R5NR4R4, -R5SH, -R5S(O)mR4, -NHR6OH, -N(R4)R6OH, - N(R4)R6OR4, -NHR6NH2, -NHR6NHR4, -NHR6NR4R4, -N(R4)R6NH2, - N(R4)R6NHR4, -N(R4)R6NHR4R4, -OR6OH, -OR6OR4, -OR6NH2, - OR6NHR4, -OR6NR4R4, -OC(O)R4, -NHC(O)R4, -NHC(O)NHR4, y, si se desea, convertir un compuesto de Fórmula (IA) en la correspondiente sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico por medios convencionales, y, si se desea, convertir la correspondiente sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico en un compuesto de Fórmula (IA) por medios convencionales.
Description
Procedimiento de preparación de
7-sustituido-3-quinolina
y
3-quinol-4-ona-carbonitrilos.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de
7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos
e intermediarios útiles en un procedimiento para preparar
7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos
y sales de los mismos aceptables desde el punto de vista
farmacéutico.
Las proteína-quinasas son enzimas
que catalizan la transferencia de un grupo fosfato del ATP a un
residuo aminoácido, tal como tirosina, serina, treonina o
histidina, de una proteína. La regulación de estas
proteína-quinasas es esencial para el control de
una amplia gama de acontecimientos celulares, incluidas la
proliferación y la migración. Se ha implicado a
proteína-quinasas específicas en diversos
trastornos, incluidos cáncer [Traxler, P. M., Exp. Opin. Ther.
Patents, 8, 1599 (1998); Bridges, A. J., Emerging Drugs, 3, 279
(1998)], reestenosis [Mattsson, E., Trends Cardiovas. Med. 5, 200
(1995); Shaw, Trends Pharmacol. Sci. 16, 401 (1995)],
aterosclerosis [Raines, E. W., Bioessays, 18, 271 (1996)],
angiogénesis [Shawver, L. K., Drug Discovery Today, 2, 50 (1997);
Folkman, J., Nature Medicine, 1, 27 (1995)] y osteoporosis [Boyce,
J. Clin. Invest., 90, 1622 (1992)] e ictus (Paul, R. et al,
Nature Medicine, 7(2), 222 (2001). Es importante conseguir
una preparación eficaz de compuestos que son inhibidores de
proteína-tirosina-quinasas y son
útiles en el tratamiento del cáncer.
Los compuestos descritos en los documentos
WO9843960 (US 6.002.008) y WO 0172711 son derivados de
3-quinolinacarbonitrilo que son inhibidores de
proteína-tirosina-quinasas y son
útiles para el tratamiento del cáncer. Los compuestos mencionados
anteriormente han sido preparados mediante procedimientos que son
eficaces para la preparación inicial de los compuestos deseados.
Sin embargo, es deseable encontrar una fuente alternativa, nueva y
eficaz, de importantes intermediarios útiles para la preparación de
derivados de 3-quinolinacarbonitrilo. También es
deseable encontrar un procedimiento alternativo para preparar
7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos.
Otra serie de nuevos
3-quinolinacarbonitrilos que son asimismo
inhibidores muy eficaces de
proteína-tirosina-quinasas y son
útiles para el tratamiento del cáncer se describe en la solicitud
publicada WO 00/18740. Aunque en dicho documento se describen
procedimientos adecuados para la preparación de
3-quinolinacarbonitrilos, sigue siendo necesario en
la técnica encontrar métodos todavía más adecuados para la
preparación de importantes intermediarios y productos finales útiles
en la preparación de 3-quinolinacarbonitrilos útiles
para el tratamiento del cáncer.
Por consiguiente, los métodos para preparar
7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos
e intermediarios para facilitar la preparación de los mismos son de
gran valor.
Es un objetivo de la presente invención
proporcionar un procedimiento alternativo para preparar
7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos
e intermediarios útiles en un procedimiento para preparar
7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos
que son inhibidores muy eficaces de
proteína-quinasas útiles para el tratamiento del
cáncer.
Es un objetivo de la presente invención
proporcionar un nuevo procedimiento para la preparación de
7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos
por desplazamiento del grupo 7-fluoro de
7-fluoro-4-(amino
sustituido)quinolinacarbonitrilos.
Es un objetivo adicional de la presente invención
proporcionar un nuevo procedimiento para la preparación de
7-sustituido-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilos
por desplazamiento del grupo 7-fluoro de
7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilos.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación de
7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos
de Fórmula (I)
en la
que:
X se selecciona de entre-O-, -S-,
-NH- y -NR^{2'}-;
W' es H o -OR^{3};
q es un número entero de 0-5;
m es un número entero de 0-2;
n es un número entero de 2-5;
R^{1} es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o un
arilo de 6 a 12 átomos de carbono, o anillo heteroarilo, estando
dicho anillo arilo o heteroarilo opcionalmente fusionado con otro
anillo arilo o heteroarilo, en el que heteroarilo se define como un
radical de anillo aromático de 5 ó 6 miembros, que contiene por lo
menos uno, y hasta un máximo de 4, heteroátomos seleccionados de
entre de O, S y N; pudiendo dichos anillos arilo o heteroarilo
opcionalmente fusionados estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4
sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo
constituido por por -J, -NO_{2}, -NH_{2},
-OH, -SH, -CN, -N_{3}, -COOH, -CONH_{2}, -NHC(O)NH_{2}, -C(O)H, -CF_{3}, -OCF_{3}, -R^{4}, -OR^{4}, -NHR^{4}, -NR^{4}R^{4}, -S(O)_{m}
R^{4}, -NHSO_{2}R^{4}, -R^{5}OH, -R^{5}OR^{4}, -R^{5}NH_{2}, -R^{5}NHR^{4}, - R^{5}NR^{4}R^{4}, -R^{5}SH, -R^{5}S(O)_{m}R^{4}, -NHR^{6}OH, -N(R^{4})R^{6}OH, -N(R^{4})R^{6}OR^{4}, -NHR^{6}NH_{2}, -NHR^{6}NHR^{4}, -NHR^{6}NR^{4}R^{4}, -N(R^{4})R^{6}NH_{2}, -N(R^{4})R^{6}NHR^{4}, -N(R^{4})R^{6}NHR^{4}R^{4}, -OR^{6}OH, -OR^{6}OR^{4}, -OR^{6}NH_{2}, -OR^{6}NHR^{4}, -OR^{6}NR^{4}R^{4}, -OC(O)R^{4}, -NHC(O)R^{4}, -NHC(O)NHR^{4}, -OR^{5}C(O)R^{4}, -NHR^{5}C(O)R^{4}, -C(O)R^{4}, -C(O)OR^{4}, -C(O)NHR^{4}, -C(O)NR^{4}R^{4}, -R^{5}C(O)H, -R^{5}C(O)R^{4}, -R^{5}C(O)OH, -R^{5}C(O)OR^{4}, -R^{5}C(O)NH_{2}, -R^{5}C(O)NHR^{4}, -R^{5}C(O)NR^{4}R^{4}, -R^{5}OC(O)R^{4}, -R^{5}OC(O)NH_{2}, -R^{5}OC(O)NHR^{4} y -R^{5}OC(O)NR^{4}R^{4}, y los grupos -YR^{7} en los que Y se selecciona independientemente de entre -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO_{2}-, -SO_{2}NH-, -C(OH)H-, -Q(C(R^{8})_{2})_{q}-, -(C(R^{8})_{2})_{q}-, -(C(R^{8})_{2})_{q}Q-, -C=C-, cis- y trans -CH=CH- y cicloalquilo de 3-10 átomos de carbono;
-OH, -SH, -CN, -N_{3}, -COOH, -CONH_{2}, -NHC(O)NH_{2}, -C(O)H, -CF_{3}, -OCF_{3}, -R^{4}, -OR^{4}, -NHR^{4}, -NR^{4}R^{4}, -S(O)_{m}
R^{4}, -NHSO_{2}R^{4}, -R^{5}OH, -R^{5}OR^{4}, -R^{5}NH_{2}, -R^{5}NHR^{4}, - R^{5}NR^{4}R^{4}, -R^{5}SH, -R^{5}S(O)_{m}R^{4}, -NHR^{6}OH, -N(R^{4})R^{6}OH, -N(R^{4})R^{6}OR^{4}, -NHR^{6}NH_{2}, -NHR^{6}NHR^{4}, -NHR^{6}NR^{4}R^{4}, -N(R^{4})R^{6}NH_{2}, -N(R^{4})R^{6}NHR^{4}, -N(R^{4})R^{6}NHR^{4}R^{4}, -OR^{6}OH, -OR^{6}OR^{4}, -OR^{6}NH_{2}, -OR^{6}NHR^{4}, -OR^{6}NR^{4}R^{4}, -OC(O)R^{4}, -NHC(O)R^{4}, -NHC(O)NHR^{4}, -OR^{5}C(O)R^{4}, -NHR^{5}C(O)R^{4}, -C(O)R^{4}, -C(O)OR^{4}, -C(O)NHR^{4}, -C(O)NR^{4}R^{4}, -R^{5}C(O)H, -R^{5}C(O)R^{4}, -R^{5}C(O)OH, -R^{5}C(O)OR^{4}, -R^{5}C(O)NH_{2}, -R^{5}C(O)NHR^{4}, -R^{5}C(O)NR^{4}R^{4}, -R^{5}OC(O)R^{4}, -R^{5}OC(O)NH_{2}, -R^{5}OC(O)NHR^{4} y -R^{5}OC(O)NR^{4}R^{4}, y los grupos -YR^{7} en los que Y se selecciona independientemente de entre -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO_{2}-, -SO_{2}NH-, -C(OH)H-, -Q(C(R^{8})_{2})_{q}-, -(C(R^{8})_{2})_{q}-, -(C(R^{8})_{2})_{q}Q-, -C=C-, cis- y trans -CH=CH- y cicloalquilo de 3-10 átomos de carbono;
Q es -O-, -S(O)_{m}-, -NH-, o
-NR^{9}-;
J es halógeno seleccionado de entre fluoro,
cloro, bromo y yodo;
R^{2}, R^{2'} y R^{3} se seleccionan cada
uno independientemente de entre
un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un
grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo alquinilo de
2 a 6 átomos de carbono, en el que cada grupo alquilo, alquenilo o
alquinilo independiente está sustituido opcionalmente con -NO_{2},
ciano o -QR^{4}, o R^{2}, R^{2'} y R^{3} se seleccionan
cada uno independientemente de entre
-(C(R^{8})_{2})_{q}-arilo,
-(C(R^{8})_{2})_{q}-heteroarilo,
-(C(R^{8})_{2})_{q}-heterociclilo,
-(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{q}-arilo,
-
(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{q}-heteroarilo,
-(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{q}-heterociclilo,
-(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-arilo,
-(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-heteroarilo
y
-(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-heterociclilo,
en el que el grupo heterociclilo puede estar opcionalmente
sustituido en carbono o nitrógeno con un grupo seleccionado de
entre -R^{4},
-(C(R^{8})_{2})_{q}-arilo,
-
(C(R^{8})_{2})_{q}-heteroarilo,
-(C(R^{8})_{2})_{q}-heterociclilo,
-(C(R^{8})_{2})_{q}-SO_{2}R^{4},
o el grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en
carbono por
-(C(R)_{2})_{q}-QR^{4}, o
el grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en
nitrógeno por
-(C(R^{8})_{2})_{n}-QR^{4},
y también en el que el grupo arilo o heteroarilo puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de entre
-NO_{2}, ciano, -R^{4},
-(C(R^{8})_{2})_{q}-arilo,
-(C(R^{8})_{2})_{q}-heteroarilo,
-(C(R^{8})_{2})_{q}-heterociclilo,
-(C(R^{8})_{2})_{q}-SO_{2}R^{4}
y
-(C(R^{8})_{2})_{q}-QR^{4},
y con la condición adicional de que R^{2} y R^{2'} pueden
formar opcionalmente, junto con el nitrógeno al que están unidos, un
anillo heterocíclico, que contiene opcionalmente un heteroátomo
adicional, seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el
que dicho anillo heterocíclico formado puede estar opcionalmente
sustituido en carbono o nitrógeno con un grupo -R^{4}, o dicho
anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en
carbono por
-(C(R^{8})_{2})_{q}-QR^{4},
o dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido
en nitrógeno por
-(C(R^{8})_{2})_{n}-QR^{4};
R^{4} es un grupo monovalente seleccionado
independientemente de entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 6 átomos de
carbono;
R^{5} es un grupo divalente seleccionado
independientemente de entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 6 átomos de
carbono;
R^{6} es un grupo alquilo divalente de 2 a 6
átomos de carbono;
R^{7} es un anillo cicloalquilo de 3 a 10
átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o más grupos
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un anillo arilo o
heteroarilo, opcionalmente fusionado con otro anillo arilo o
heteroarilo, en el que dicho anillo arilo o heteroarilo
opcionalmente fusionado puede estar opcionalmente sustituido con 1 a
4 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por por
arilo, -CH_{2}-arilo, -NH-arilo,
-O-arilo,
-S(O)_{m}-arilo, -J, -NO_{2},
-NH_{2}, -OH, -SH, -CN, -N_{3}, -COOH, -CONH_{2},
-NHC(O)NH_{2}, -C(O)H, -CF_{3},
-OCF_{3}, -R^{4}, -OR^{4}, -NHR^{4}, -NR^{4}R^{4},
-S(O)_{m}R^{4}, -NHSO_{2}R^{4}, -R^{5}OH,
-R^{5}OR^{4}, -R^{5}NH_{2}, -R^{5}NHR^{4},
-R^{5}NR^{4}R^{4}, -R^{5}SH,
-R^{5}S(O)_{m}R^{4}, -NHR^{6}OH,
-NHR^{6}OR^{4}, -N(R^{4})R^{6}OH, -N(R^{4})R^{6}OR^{4}, -NHR^{6}NH_{2}, -NHR^{6}NHR^{4}, -NHR^{6}NR^{4}R^{4}, -N(R^{4})R^{6}NH_{2}, -N(R^{4})R^{6}NHR^{4},
-N(R^{4})R^{6}NHR^{4}R^{4}, -OR^{6}OH, -OR^{6}OR^{4}, -OR^{6}NH_{2}, -OR^{6}NHR^{4}, -OR^{6}NR^{4}R^{4}, -OC(O)R^{4}, -NHC(O)R^{4}, -NHC(O)NHR^{4}, -OR^{5}C(O)R^{4}, -NHR^{5}C(O)R^{4}, C(O)R^{4}, -C(O)OR^{4}, -C(O)NHR^{4}, -C(O)NR^{4}R^{4}, -R^{5}C(O)H, -R^{5}C(O)R^{4}, -R^{5}C(O)OH,
-R^{5}C(O)OR^{4}, -R^{5}C(O)NH_{2}, -R^{5}C(O)NHR^{4}, -R^{5}C(O)NR^{4}R^{4}, -R^{5}OC(O)R^{4}, - R^{5}OC(O)NH_{2}, -R^{5}OC(O)NHR^{4} y -R^{5}OC(O)NR^{4}R^{4};
-NHR^{6}OR^{4}, -N(R^{4})R^{6}OH, -N(R^{4})R^{6}OR^{4}, -NHR^{6}NH_{2}, -NHR^{6}NHR^{4}, -NHR^{6}NR^{4}R^{4}, -N(R^{4})R^{6}NH_{2}, -N(R^{4})R^{6}NHR^{4},
-N(R^{4})R^{6}NHR^{4}R^{4}, -OR^{6}OH, -OR^{6}OR^{4}, -OR^{6}NH_{2}, -OR^{6}NHR^{4}, -OR^{6}NR^{4}R^{4}, -OC(O)R^{4}, -NHC(O)R^{4}, -NHC(O)NHR^{4}, -OR^{5}C(O)R^{4}, -NHR^{5}C(O)R^{4}, C(O)R^{4}, -C(O)OR^{4}, -C(O)NHR^{4}, -C(O)NR^{4}R^{4}, -R^{5}C(O)H, -R^{5}C(O)R^{4}, -R^{5}C(O)OH,
-R^{5}C(O)OR^{4}, -R^{5}C(O)NH_{2}, -R^{5}C(O)NHR^{4}, -R^{5}C(O)NR^{4}R^{4}, -R^{5}OC(O)R^{4}, - R^{5}OC(O)NH_{2}, -R^{5}OC(O)NHR^{4} y -R^{5}OC(O)NR^{4}R^{4};
R^{8} es independientemente -H o -R^{4};
R^{9} es un grupo alquilo monovalente de 1 a 6
átomos de carbono; y
sales de los mismos aceptables desde el punto de
vista farmacéutico;
que comprende las etapas siguientes:
- a)
- hacer reaccionar un 7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo de Fórmula (II)
con un reactivo halogenante de
fórmula PO(Z)_{3}, para dar lugar a un
7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo
1 en el que Z es Cl o
Br
- b)
- hacer reaccionar un 7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo de fórmula 1 de la etapa a) con una amina de fórmula R^{1}NH_{2}, por ejemplo, en presencia de clorhidrato de piridina, para dar lugar a un 7-fluoro-4-(amino sustituido)-3-quinolinacarbonitrilo de fórmula 2
- c)
- hacer reaccionar un 7-fluoro-4-(amino sustituido)-3-quinolinacarbonitrilo de fórmula 2 de la etapa b) con un compuesto de fórmula R^{2}XH, en el que X se selecciona de entre -S-, -O-, -NH- y -NR^{2'}-, y en el que R^{2'} y R^{2} son como se ha definido anteriormente, o R^{2} y R^{2'} pueden formar opcionalmente, junto con el nitrógeno al que está unido cada uno de los mismos, un anillo heterocíclico, y en presencia de una base, cuando X es -O- o -S-, para dar lugar a un 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilo de Fórmula (I)
y, si se desea, convertir un
compuesto de Fórmula (I) en una correspondiente sal aceptable desde
el punto de vista farmacéutico por medios convencionales, y, si se
desea, convertir la correspondiente sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico en un compuesto de Fórmula (I) por medios
convencionales.
La presente invención se refiere asimismo a un
procedimiento para la preparación de
7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos
de Fórmula (I)
en la que las variables son como se
ha definido anteriormente, que comprende la etapa
de:
hacer reaccionar un
7-fluoro-4-(amino
sustituido)-3-quinolinacarbonitrilo
de fórmula 2
con un compuesto de fórmula
R^{2}XH, en el que X se selecciona de entre -S-, -O-, -NH- y
-NR^{2'}-, y en el que R^{2'} y R^{2} son como se ha definido
anteriormente, o R^{2} y R^{2'} pueden formar opcionalmente,
junto con el nitrógeno al que está unido cada uno de los mismos, un
anillo heterocíclico, y en presencia de una base, cuando X es -O- o
-S-, para dar lugar a un
7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilo
de Fórmula
(I),
y, si se desea, convertir un
compuesto de Fórmula (I) en una correspondiente sal aceptable desde
el punto de vista farmacéutico por medios convencionales, y, si se
desea, convertir la correspondiente sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico en un compuesto de Fórmula (I) por medios
convencionales.
La presente invención se refiere, además, a un
procedimiento para la preparación de
7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos
de Fórmula (I)
en la que las variables son como se
ha definido
anteriormente,
que comprende las etapas siguientes:
- a)
- hacer reaccionar un 7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo de Fórmula (II)
con un compuesto de fórmula
R^{2}XH, en el que X se selecciona de entre -S-, -O-, -NH- y
-NR^{2'}-, y en el que R^{2'} y R^{2} son como se ha definido
anteriormente, o R^{2} y R^{2'} pueden formar opcionalmente,
junto con el nitrógeno al que está unido cada uno de los mismos, un
anillo heterocíclico, y en presencia de una base, cuando X es -O- o
-S-, para dar lugar a un
7-sustituido-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo
de Fórmula
3
- b)
- hacer reaccionar un 7-sustituido-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo de la etapa a) con un reactivo halogenante, por ejemplo, de fórmula PO(Z)_{3}, para dar lugar a un 7-sustituido-4-halo-3-quinolinacarbonitrilo 4 en el que Z es Cl o Br
- c)
- hacer reaccionar un 7-sustituido-4-halo-3-quinolinacarbonitrilo de la etapa b) con una amina R^{1}NH_{2}, por ejemplo, en presencia de clorhidrato de piridina, para dar lugar a un 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilo de Fórmula (I)
y, si se desea, convertir un
compuesto de Fórmula (I) en una correspondiente sal aceptable desde
el punto de vista farmacéutico por medios convencionales, y, si se
desea, convertir la correspondiente sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico en un compuesto de Fórmula (I) por medios
convencionales.
La invención se refiere, además, a un
procedimiento para la preparación de
7-sustituido-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo
de Fórmula 3
en la que las variables son como se
ha definido
anteriormente,
que comprende la etapa de:
hacer reaccionar un
7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo
de Fórmula (II)
con un compuesto de fórmula
R^{2}XH, en el que X se selecciona de entre -S-, -O-, -NH- y
-NR^{2'}-, y en el que R^{2'} y R^{2} pueden formar
opcionalmente, junto con el nitrógeno al que está unido cada uno de
los mismos, un anillo heterocíclico, y en presencia de una base,
cuando X es -O- o -S-, para dar lugar a un
7-sustituido-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo
de Fórmula
3.
El procedimiento de la presente invención se
ilustra en los siguientes esquemas de reacción. Las rutas para la
preparación de
7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos
de la presente invención abarcados por la Formula (I) se describen
a continuación empezando por el Esquema 1. Los
7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilos
de Fórmula (II) en los que W' es -H o -OR^{3} se convierten en
los
7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilos
1, en los que Z es un grupo cloro o bromo, por tratamiento con un
reactivo halogenante que incluye, sin limitarse a los mismos,
oxicloruro de fósforo y oxibromuro de fósforo, bien solos o,
opcionalmente, en presencia de un codisolvente que incluye, sin
limitarse al mismo, diclorometano. La reacción del
7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo
1 con una amina R^{1}NH_{2} 1a, en la que R^{1} es como se ha
definido anteriormente en la presente memoria, puede llevarse a
cabo en un disolvente tal como 2-etoxietanol en
presencia de una cantidad catalítica o equivalente de clorhidrato
de piridina, para dar lugar a la formación de los intermediarios
7-fluoro-4-(amino
sustituido)-3-quinolinacarbonitrilos
2, en los que W' se ha definido anteriormente en la presente
memoria. Preferiblemente, la amina R^{1}NH_{2} 1a es una
anilina sustituida en la que R^{1} es arilo sustituido. El
desplazamiento del grupo 7-fluoro de los
7-fluoro-4-(amino
sustituido)-3-quinolinacarbonitrilos
2 con un anión alcóxido o tioalcóxido permite la preparación de
7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos
de Fórmula (I). Esta reacción puede realizarse utilizando un exceso
del alcohol R^{2}OH o del tiol R^{2}SH como disolvente, o puede
utilizarse un disolvente opcional tal como
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o
N-metilpirrolidona. El anión puede generarse a
partir del alcohol o tiol 2a, en el que X es O o S, utilizando una
base. Las bases adecuadas incluyen sodio, hidruro de sodio, potasio
e hidruro de potasio. Las bases preferidas son sodio e hidruro de
sodio. Se utilizan las sales de sodio comercializadas del alcohol o
tiol 2a, en el que X es O o S, si están disponibles. La reacción de
un compuesto de fórmula R^{2}XH 2a, en el que X es -NH-,
-NR^{2'}-, y en el que R^{2'} y R^{2} pueden formar
opcionalmente, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico, da lugar a los
7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos
de Fórmula (I).
Esquema
1
Ejemplos de R^{1} en la fórmula anterior son:
2,4-dicloro-5-metoxifenilo;
ciclopentilo; butilo; 3,4,5-trimetoxifenilo;
3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenilo;
2,4-diclorofenilo;
2-cloro-5-metoxifenilo;
5-metoxi-2-metilfenilo
y 2,4-dimetilfenilo.
Ejemplos de R^{2} en las fórmulas anteriores
son: 2-butinilo;
3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilo;
3-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)propilo;
2-[2-(1-piperazinil)etoxi]etilo;
2-tienilmetilo; bencilo; etilo; fenilo;
2-metoxietilo;
piridin-4-ilo;
2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo;
2-(1-metil-3-piperidinil)metilo;
2-(1-metil-4-piperidinil)metilo;
2-(2-metoxi)etilo;
3-(dimetilamino)propilo;
3-(4-etil-1-piperazinil)propilo;
(1-metilpiperidina-4-il)metilo;
tetrahidro-2H-piran-2-ilmetilo;
3-(1-metilpiperidin-4-il)propilo;
(3-(dimetilamino)propil)metil-3-(4-metil)piperazin-1-il)propilo;
1-metilpiperidin-4-il)metilo;
1-metilpiperidina-4-il)metilo;
3-(1-metilpiperidina-4-il)propilo;
3-(4-metil-1-piperazinil)propilo;
(1-etilpiperidina-4-il)metilo;
(1-metilpiperidina-2-il)metilo;
piperidin-4-ilmetilo y
3-(dimetilamino)propilo.
Un compuesto preferido de Fórmula (I) preparado
mediante el procedimiento de la presente invención se seleccionado
de entre el grupo constituido por:
7-(2-butiniloxi)-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropoxi)-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[3-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)propoxi]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-{2-[2-(1-piperazinil)etoxi]etoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(2-tienilmetoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
7-benciloxi-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-etilsulfanil-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-fenilsulfanil-3-quinolinacarbonitrilo
4-ciclopentilamino-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
4-butilamino-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
7-benciltio-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(piridin-4-iloxi)-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-metoxietoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-(1-metil-3-piperidinil)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-(1-metil-4-piperidinil)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
6-metoxi-7-[2-metoxietoxi]-4-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]-4-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-6-metoxi-7-[2-(2-metoxi)etoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-[3-(4-etil-1-
piperazinil)propoxi]-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-[2-metoxietoxi]-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1-il)-quinolina-3-
carbonitrilo
carbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-{[3-(1-metilpiperidin-4-il)propil]amino}
quinolina-3-carbonitrilo
4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-7-{[3-(dimetil)aminopropil]amino}-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-7-{[3-(dimetilamino)propil]-metilamino}-6-meto-
xiquinolina-3-carbonitrilo
xiquinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[3-(4-metil)piperazin-1-il)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-diclorofenil)amino]-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dimetil-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo
6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-[(5-metoxi-2-metilfenil)amino]-quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dimetilfenil)amino]-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-diclorofenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dimetil-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo
6-metoxi-4-[(5-metoxi-2-metilfenil)amino]-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dimetilfenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(1-metilpiperidina-4-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(1-metilpiperidina-4-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo
6-metoxi-4-[(5-metoxi-2-metilfenil)amino]-7-[3-(1-metilpiperidina-4-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dimetilfenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(1-metilpiperidina-4-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[(1-etilpiperidina-4-il)metoxi]-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-2-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-{[3-(dimetilamino)propil](metil)amino]-6-metoxiquinolina-3-carbonitri-
lo; y
lo; y
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(2-metoxietil)amino]quinolina-3-carbonitrilo.
Una ruta alternativa para obtener los
7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos
de Fórmula (I) se describe en el Esquema 2. Los
7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilos
de Fórmula (II), en los que W' se ha definido anteriormente en la
presente memoria, se convierten en los
7-sustituido-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilos
3 por sustitución del grupo 7-fluoro con un anión
alcóxido o tioalcóxido. Esta reacción puede llevarse a cabo
utilizando un exceso del alcohol o tiol como disolvente, o puede
utilizarse opcionalmente un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o
N-metilpirrolidona. El anión puede generarse a
partir del alcohol o tiol 2a, en el que X es O o S respectivamente,
utilizando una base. Las bases adecuadas incluyen sodio, hidruro de
sodio, potasio e hidruro de potasio. Las bases preferidas son sodio
e hidruro de sodio. Se utilizan las sales de sodio comercializadas
del alcohol o tiol 2a, en las que X es O o S, si están disponibles.
La reacción de los
7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilos
de Fórmula (II) con un compuesto de fórmula R^{2}XH 2a, en el que
X es -NH-, -NR^{2'}- y en el que R^{2'} y R^{2} pueden formar
opcionalmente, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico, para dar lugar a los
7-sustituido-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilos
3. El tratamiento de los
7-sustituido-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilos
3 con un reactivo halogenante PO(Z)_{3} en el que Z
es un grupo cloro o bromo que incluye, sin limitarse a los mismos,
oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, bien solos o,
opcionalmente, en presencia de un codisolvente que incluye, sin
limitarse al mismo, diclorometano, da lugar a los
7-sustituido-4-halo-3-quinolinacarbonitrilos
4, que se hacen reaccionar después con una amina 1a en la que
R^{1} es como se ha definido anteriormente en la presente
memoria, en un disolvente tal como 2-etoxietanol en
presencia de una cantidad catalítica o equivalente de clorhidrato
de piridina, para dar lugar a la formación de los
7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos
de Fórmula (I). Preferiblemente, la amina R^{1}NH_{2} 1a es una
anilina sustituida en la que R^{1} es arilo sustituido.
Esquema
2
Un compuesto preferido de fórmula (I) preparado
por el procedimiento de la presente invención es:
4-[(2,4-diclorofenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo;
6-butoxi-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;
y
6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-4-{[4-(piridin-3-iloxi)-fenil]amino}quinolina-3-carbonitrilo
Un compuesto preferido de fórmula 3 preparado por
el procedimiento de la presente invención se selecciona de entre el
grupo constituido por:
6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-oxo-1,4,-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo;
6-metoxi-7-(4-metil-piperazin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo;
y
7-(2-metoxietoxi)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo.
Una estrategia alternativa, que se muestra en el
Esquema 3, para la preparación de los
7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos
de Fórmula (I) utiliza un grupo protector del grupo hidroxi en
C-6 del 3-quinolinacarbonitrilo 5.
El grupo protector se denomina R^{3'} e incluye, sin limitarse a
los mismos, grupos como bencilo e isopropilo, que pueden
eliminarse, para dar lugar al derivado 6-hidroxi 6.
Específicamente, si R^{3'} es un grupo protector bencilo, el
grupo hidroxi deseado puede obtenerse por tratamiento con ácido
trifluoroacético en presencia de tioanisol. Es más, si R^{3'} es
un grupo protector isopropilo, el derivado
6-hidroxi deseado, 6, puede obtenerse por
tratamiento con tricloruro de aluminio. La reacción posterior del
derivado 6-hidroxi 6 con un alcohol R^{3}OH 6a en
presencia de trifenilfosfina (Ph_{3}P), en la que Ph es fenilo, y
azodicarboxilato de dietilo (DEAD) en un disolvente tal como
tetrahidrofurano da lugar a los
4-halo-3-quinolinacarbonitrilos
7.
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden prepararse otros intermediarios como se
muestra en el Esquema 4, en el que los
4-halo-3-quinolinacarbonitrilos
8 con R^{2} y R^{3'}, como se han definido anteriormente en la
presente memoria, se desprotegen para dar lugar a las
6-hidroxiquinolinas 9 utilizando las condiciones
definidas para la desprotección en el Esquema 3. La reacción
posterior de los derivados 6-hidroxi 9 con un
alcohol R^{3}OH 6a en presencia de trifenilfosfina (Ph_{3}P),
en la que Ph es fenilo, y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) en un
disolvente tal como tetrahidrofurano da lugar a los
4-halo-3-quinolinacarbonitrilos
10, que pueden hacerse reaccionar después con una amina
R^{1}NH_{2} 1a para dar lugar a los
7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos
11. Preferiblemente, la amina R^{1}NH_{2} 1a es una anilina
sustituida en la que R^{1} es arilo sustituido.
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
Los
7-sustituido-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilos
3 y los
7-sustituido-4-halo-3-quinolinacarbonitrilos
4 son intermediarios esenciales utilizados para preparar los
7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos
de Fórmula (I). El Esquema 5 presenta dos rutas alternativas para
la preparación de otros intermediarios esenciales, los
7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilos
de Fórmula (II). Las anilinas 12 pueden tratarse con
(etoximetileno)cianoacetato de etilo, bien por separado o,
opcionalmente, en presencia de un disolvente tal como tolueno, a
temperaturas desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 120ºC,
seguido por la termociclación subsiguiente, preferiblemente en un
sistema eutéctico de disolventes que incluye una mezcla 3:1 de éter
difenílico [(Ph-O-Ph) y bifenilo
(Ph-Ph) a una temperatura desde aproximadamente
240º hasta aproximadamente 260ºC, da lugar a los
7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilos
de Fórmula (II). Como alternativa, la anilina 12 se hace reaccionar
con (etoximetileno)malonato de dietilo, bien por separado o,
opcionalmente, en presencia de tolueno como codisolvente, a
temperaturas desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 120ºC.
La termociclación subsiguiente, preferiblemente en un sistema
eutéctico de disolventes que incluye una mezcla 3:1 de éter
difenílico y bifenilo a temperatura elevada, a una temperatura de
aproximadamente 240º a aproximadamente 260ºC, da lugar al éster 13.
La hidrólisis del éster 13 en condiciones preferiblemente básicas,
tales como hidróxido de sodio en un disolvente alcohólico tal como
etanol, a temperaturas de reflujo, da lugar al ácido carboxílico 14.
La conversión del ácido carboxílico 14 en la amida primaria 15
puede lograrse por tratamiento con un agente activador que incluye
N,N-carbonil-diimidazol (CDI) o
cloruro de oxalilo, seguido por la adición de amonio gaseoso o,
preferiblemente, de una solución acuosa de hidróxido de amonio. La
deshidratación de la amida primaria 15 con un reactivo tal como
cloruro cianúrico en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida da lugar a los
7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilos
de Fórmula
(II).
(II).
Esquema
5
Como alternativa, los compuestos de Fórmula (II)
pueden prepararse como se muestra en el Esquema 6 a partir del
correspondiente ácido o éster antranílico 16, en el que R^{10} es
H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono por reacción con
dimetilacetal de N,N-dimetilformamida o
preferiblemente con dietilacetal de
N,N-dimetilformamida, opcionalmente en presencia de
un codisolvente como tolueno a aproximadamente
100-130ºC, para dar lugar a la amidina 17. La
reacción del anión de acetonitrilo, preferiblemente generado partir
de la reacción del n-butil-litio con
acetonitrilo, en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano a
aproximadamente -78ºC, con la amidina 17 da lugar a los compuestos
de Fórmula (II).
\newpage
Esquema
6
Los compuestos de la presente invención se
preparan a partir de: (a) materiales de partida comercializados,
(b) materiales de partida conocidos que pueden prepararse como se
describe en los procedimientos de la literatura, o (c) nuevos
intermediarios descritos en los esquemas y procedimientos
experimentales de la presente memoria.
Las reacciones se llevan a cabo en un disolvente
apropiado para los reactivos y materiales empleados, que es
adecuado para la transformación que se lleva a cabo. Los expertos
la materia de síntesis orgánica apreciarán que los varios grupos
funcionales presentes en la molécula deben ser coherentes con las
transformaciones químicas propuestas. Para ello puede ser necesario
sopesar el orden de las etapas de síntesis, los grupos protectores,
si se requieren, y las condiciones de desprotección. Los
sustituyentes de los materiales de partida pueden ser incompatibles
con algunas de las condiciones de reacción. Los expertos en la
materia apreciarán dichas limitaciones relativas a los
sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción.
Las reacciones se llevan a cabo en atmósfera inerte, cuando
convenga.
Las sales aceptables desde el punto de vista
farmacéutico son aquellas derivadas de ácidos orgánicos e
inorgánicos tales como: acético, láctico, cítrico, tartárico,
succínico, maleico, malónico, glucónico, clorhídrico, bromhídrico,
fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, y ácidos conocidos
similares aceptables.
Alquilo, tal como se utiliza en la presente
memoria, significa un radical de cadena ramificada o lineal que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituidos.
Alquenilo, tal como se utiliza en la presente
memoria, significa un radical de cadena ramificada o lineal que
tiene 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituidos. La cadena
tiene por lo menos un enlace doble.
Alquinilo, tal como se utiliza en la presente
memoria, significa un radical de cadena ramificada o lineal que
tiene de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituidos. La
cadena tiene por lo menos un enlace triple.
Alcoxi, tal como se utiliza en la presente
memoria, significa un grupo alquil-O- en el que el
grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de
grupos alcoxi incluyen, sin limitarse a los mismos, metoxi, etoxi,
n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi y t-butoxi.
Cicloalquilo, tal como se utiliza en la presente
memoria, significa un sistema de anillo saturado que tiene de 3 a
10 átomos de carbono. Son preferidos 3 ó 7 átomos de carbono. Los
ejemplos de anillos cicloalquilo incluyen, sin limitarse a los
mismos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y
similares.
Arilo, tal como se utiliza en la presente
memoria, significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico que
tiene 6 a 12 átomos de carbono. Los anillos monocíclicos tienen
preferiblemente 6 miembros, y los anillos bicíclicos tienen
preferiblemente estructuras de anillos de 8, 9, 10 ó 12 miembros.
Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo,
alfa-naftilo, beta-naftilo, indeno,
y similares, sustituidos independientemente con uno o más
sustituyentes, y más preferiblemente con 1 a 4 sustituyentes.
Heteroarilo se refiere a un anillo monocíclico no
sustituido, u opcionalmente sustituido, de 5 ó 6 miembros, que
contiene 1 a 4, o particularmente 1 o 2 heteroátomos que pueden ser
iguales o distintos. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno,
oxígeno y azufre, con la condición de que el heteroarilo no contiene
enlaces O-O, S-S o
S-O. Los ejemplos específicos incluyen tiofeno,
furano, pirrol, pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol,
1,2,4-triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isotiazol,
isoxazol, 1,3,4-oxadiazol,
1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol,
piridina, pirimidina, pirazina, piridazina y
1,3,5-triazina. El anillo heteroarilo puede estar
oxidado cuando un heteroátomo es un átomo de nitrógeno, para dar
lugar al correspondiente N-óxido, incluido el
piridina-N-óxido, o el anillo heterocíclico puede
contener un grupo carbonilo en uno de los átomos de carbono, tal
como
1,3,4-oxadiazol-2-ona.
Heteroarilo bicíclico, tal como se utiliza en la
presente memoria, se refiere a anillos fusionados bicíclicos
saturados o parcialmente insaturados que tienen 8 a 20 átomos del
anillo, que contienen 1 a 4 heteroátomos que pueden ser iguales o
distintos y se seleccionan independientemente de entre nitrógeno,
oxígeno y azufre, sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente que pueden ser iguales o
distintos, con la condición de que el heteroarilo bicíclico no
contiene enlaces O-O, S-S o
S-O. Los ejemplos específicos incluyen: indol,
2,3-dihidroindol, 2-indazol,
isoindazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina,
benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benzotriazol, benzotiazol,
benzoxazol, bencisoxazol, 1,2-benzopirano, cinolina,
ftalazina, quinazolina, 1,8-naftiridina,
pirido[3,2-b]piridina,
pirido[3,4-b]piridina,
pirido[4,3-b]piridina,
pirido[2,3-d]pirimidina, purina y
pteridina, y similares. Cualquiera de los anillos, o ambos, del
sistema de anillos bicíclico puede estar parcialmente saturado o
totalmente saturado, y el grupo bicíclico puede estar oxidado en un
átomo de nitrógeno, para dar lugar al correspondiente N-óxido, tal
como quinolina-N-óxido, o el sistema de anillos
bicíclico puede contener un grupo carbonilo en uno de los átomos de
carbono, tal como 2-indanona.
Heterociclilo, grupo heterociclilo o anillo
heterocíclico significa un radical monocíclico saturado o
parcialmente insaturado que contiene preferiblemente 3 a 8 átomos
del anillo, más preferiblemente 3 a 7 átomos del anillo, y lo más
preferiblemente 5 a 6 átomos del anillo, seleccionados de entre
carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, conteniendo los átomos del
anillo por lo menos 1, y preferiblemente 1 a 4, más preferiblemente
1 a 2, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos específicos
incluyen, pero sin limitarse a los mismos, morfolina, tiomorfolina,
tiomorfolina-S-óxido,
tiomorfolina-S,S-dióxido,
piperidina, N-alquilpiperidina, piperazina,
N-alquilpiperazina, pirrolidina, aziridina,
oxirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano,
1,2-pirano, 1,4-pirano, dioxano,
1,3-dioxolano y tetrahidropirano. El anillo
heterociclilo puede estar oxidado en un átomo de nitrógeno
tri-sustituido, para dar lugar al correspondiente
N-óxido, tal como
N-etilpiperazina-N-óxido, o el
anillo heterociclilo puede contener un grupo carbonilo en uno de los
átomos de carbono, tal como pirrolidinona. Para facilitar una mayor
comprensión de la invención, los siguientes ejemplos, no
limitantes, ilustran el procedimiento de la presente invención.
Ejemplo de referencia
1
Una mezcla de
3-fluoro-4-metoxianilina
(3,00 g, 21,26 mmol) y etoximetileno-malonato de
dietilo (4,59 g, 21,26 mmol) se calienta a 110ºC durante 1 hora, y
después se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añade hexano y
los sólidos se recogen por filtración. Este material se resuspende
en 45 ml de una mezcla 3:1 de éter difenílico:bifenilo y la mezcla
se calienta en condiciones de reflujo durante 2 horas, para dar
lugar a una solución de color marrón. La mezcla de reacción se
enfría hasta la temperatura ambiente y se añade hexano. El sólido
resultante se recoge por filtración y se lava con hexano, para dar
lugar a 2,62 g de
7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxilato
de etilo en forma de sólido blanco, p.f. > 300ºC.
EM 265,9 (M+H)+
Análisis de C_{13}H_{12}FNO_{4}
Calculado: C, 58,87; H, 4,56; N, 5,28.
Encontrado: C, 58,66; H, 4,16; N, 5,14.
Ejemplo de referencia
2
Una mezcla de
7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxilato
de etilo (2,2 g, 8,30 mmol) y 13,2 ml de hidróxido de sodio 1 N y
40 ml de etanol se calienta en condiciones de reflujo durante 3
horas, y después se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añade
agua y la mezcla se acidifica con ácido acético. El sólido
resultante se recoge por filtración y se lava con agua, para dar
lugar a 1,90 g de ácido
7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4,-dihidro-3-quinolinacarboxílico
en forma de sólido blanco, p.f. 265-267ºC.
EM 238,1 (M+H)+
Análisis de C_{11}H_{8}FNO_{4} - 1,2
H_{2}O
Calculado: C, 51,04; H, 4,03; N, 5,41.
Encontrado: C, 50,98; H, 3,95; N, 5,33.
Ejemplo de referencia
3
Una mezcla de ácido
7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
(1,0 g, 4,21 mmol) y N,N'-carbonildiimidazol (1,51
g, 9,28 mmol) en 14 ml de N,N-dimetilformamida se
calienta a 65ºC durante 2 horas, y después se enfría hasta la
temperatura ambiente y se vierte en 200 ml de hidróxido de amonio
acuoso en un baño de agua con hielo. La solución se agita a
temperatura ambiente durante toda la noche y después se concentra
hasta obtener un pequeño volumen. Se añade agua enfriada con hielo,
y después se acidifica con ácido acético. El sólido resultante se
recoge por filtración, y se lava con agua, para dar lugar a 821 mg
de
7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida
en forma de sólido blanco, p.f. > 300ºC.
EM 236,8 (M+H)+
Análisis de C_{11}H_{9}FN_{2}O_{3} - 0,2
H_{2}O
Calculado: C, 55,09; H, 3,94; N, 11,68.
Encontrado: C, 55,00; H, 3,63; N, 11,49.
Ejemplo de referencia
4
Una mezcla de
7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4,-dihidro-3-quinolinacarboxamida
(700 mg, 3,0 mmol) y cloruro cianúrico (341 mg, 1,65 mmol) en 15 ml
de N,N,-dimetilformamida se calienta a 65ºC durante 6 horas y
después se enfría hasta la temperatura ambiente y se añaden otros
206 mg de cloruro cianúrico. La mezcla se calienta a 65ºC durante 4
horas y después se agita durante toda la noche a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua con hielo y se
neutraliza con bicarbonato de sodio saturado. Los sólidos se
recogen por filtración y se lavan con agua y hexano, para dar lugar
a 610 mg del producto crudo. La purificación por cromatografía
rápida en columna, eluyendo con un gradiente de metanol al 3% en
diclorometano hasta metanol al 10% en diclorometano, da lugar a 272
mg de
7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 147-149ºC.
EM 216,8 (M-H)-
Análisis de C_{11}H_{7}FN_{2}O_{2}- 0,1
diclorometano
Calculado: C, 58,80; H, 3,19; N, 12,36.
Encontrado: C, 59,06; H, 2,96; N, 11,97.
Ejemplo de referencia
4
Una mezcla de
3-fluoro-4-metoxianilina
(15,31 g, 108 mmol) y (etoximetileno)cianoacetato de etilo
(18,36 g, 108 mmol) en tolueno se calienta a
100-110ºC durante 4,5 horas y después se enfría
hasta la temperatura ambiente. Se añade una mezcla 1:1 de hexano y
acetato de etilo y la mezcla se enfría en un baño de hielo. Los
sólidos se recogen y se lavan con hexano, para dar lugar a un primer
lote de 26,10 g y a un segundo lote de 1,24 g. Una porción de 2,0 g
de este material se añade a 18 ml de una mezcla 3:1 de éter
difenílico:bifenilo que se calienta hasta reflujo. Esta mezcla se
calienta en condiciones de reflujo durante 4 horas y después se
enfría y se vierte en hexano. Los sólidos se recogen por filtración
y se lavan con acetato de etilo y hexano, para dar lugar a 624 mg
de
7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4,-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo
en forma de sólido de color marrón. El filtrado se concentra, el
residuo se disuelve en acetato de etilo y se añade hexano. El
sólido resultante se recoge por filtración, para dar lugar a 1,07 g
de
7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo
en forma de sólido amarillo.
Ejemplo de referencia
5
Una mezcla de
7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo
(1,0 g, 4,59 mmol) y 14 g de oxicloruro de fósforo se calienta en
condiciones de reflujo durante 30 minutos y después se concentra en
vacío. El residuo se reparte entre bicarbonato de sodio acuoso y
acetato de etilo. La capa orgánica se seca con sulfato de magnesio,
se filtra y se concentra en gel de sílice. La purificación por
cromatografía rápida en columna, eluyendo con un gradiente de 1:5
de acetato de etilo:hexano hasta 1:1 de acetato de etilo:hexano, da
lugar a 631 mg de
4-cloro-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 160-162ºC.
EM 236,9 (M+H)+
Análisis de C_{11}H_{6}ClFN_{2}O
Calculado: C, 55,83; H, 2,56; N, 11,84.
Encontrado: C, 55,66; H, 2,84; N, 11,91.
Ejemplo de referencia
6
Se añade sodio (84 mg, 3,67 mmol) a 3,6 ml de
2-metoxietanol y la mezcla se calienta en
condiciones de reflujo durante 90 minutos. Se añade
7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4,-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo
(200 mg, 0,92 mmol) y la mezcla de reacción se calienta en
condiciones de reflujo durante 4 horas y después se agita a
temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se
vierte en agua con hielo y se acidifica con ácido acético. Los
sólidos se recogen por filtración y se lavan con acetato de etilo y
hexano, para dar lugar a 234 mg de
6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-oxo-1,4,-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. > 300ºC.
EM 272,9 (M-H)-
Análisis de C_{14}H_{14}N_{2}O_{4}- 0,15
acetato de etilo
Calculado: C, 60,99; H, 5,31; N, 9,75.
Encontrado: C, 61,12; H, 5,29; N, 9,49.
Ejemplo de referencia
7
Una mezcla de
6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-oxo-1,4,-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo
(180 mg, 0,66 mmol) y 2,02 g de oxicloruro de fósforo se calienta
en condiciones de reflujo durante 40 minutos y después se concentra
en vacío. El residuo se añade a agua y el pH se ajusta hasta 8
añadiendo bicarbonato de sodio acuoso. Los sólidos se recogen por
filtración, y se lavan con agua y hexano, para dar lugar a 169 mg
de
4-cloro-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 178-180ºC.
EM 292,9 (M+H)+
Análisis de C_{14}H_{14}N_{2}O_{4}- 0,60
H_{2}O
Calculado: C, 55,39; H, 4,70; N, 9,23.
Encontrado: C, 55,23; H, 4,30; N, 8,87.
Ejemplo de referencia
8
Una mezcla de
4-cloro-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(4,12 g, 18 mmol)
2,4-dicloro-5-metoxianilina
(4,56 g, 24 mmol) (Theodoridis, G.; Pestic. Sci. 1990, 30, 259) y
clorhidrato de piridina (2,31 g, 19,9 mmol) en 45 ml de
2-etoxietanol se calienta a 120ºC durante 3 horas y
después se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se añade a bicarbonato de sodio acuoso y se agita durante
20 minutos. Los sólidos se recogen por filtración, para dar lugar a
4,89 g de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. > 260ºC.
HRMS teórico 392,03634; encontrado 392,03556
(M+H)+
Análisis de
C_{18}H_{12}Cl_{2}FN_{3}O_{2}- 2,0 H_{2}O
Calculado: C, 50,48; H, 3,77; N, 9,81.
Encontrado: C, 50,41; H, 2,82; N, 9,78.
\newpage
Ejemplo de referencia
9
Una mezcla de
4-cloro-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(400 mg, 1,69 mmol) y ciclopentilamina (307 mg, 3,72 mmol) en 11 ml
de 2-etoxietanol se calienta a 100ºC durante 1,5
horas y después se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se concentra en vacío y se añade bicarbonato de sodio
acuoso al residuo. Tras agitar durante 20 minutos, los sólidos se
recogen por filtración. La purificación por cromatografía
preparativa en capa fina, eluyendo con metanol al 5% en
diclorometano, seguido por la trituración con éter dietílico y
hexano, da lugar a 359 mg de
4-ciclopentilamino-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 162-164ºC.
EM 286,13 (M+H)+
Análisis de C_{16}H_{16}FN_{3}O- 0,25
H_{2}O
Calculado: C, 66,31; H, 5,74; N, 14,50.
Encontrado: C, 66,38; H, 5,80; N, 14,45.
Ejemplo de referencia
10
Una mezcla de
4-cloro-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(300 mg, 1,27 mmol) y butilamina (205 mg, 2,80 mmol) en 10 ml de
2-etoxietanol se calienta a 80ºC durante 1,5 horas
y después se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se concentra en vacío y se añade bicarbonato de sodio
acuoso al residuo. Tras agitar durante 20 minutos, los sólidos se
recogen por filtración. La purificación por cromatografía
preparativa en capa fina, eluyendo con metanol al 2% en
diclorometano da lugar a 230 mg de
4-butilamino-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 155-156ºC.
EM 274,2 (M+H)+
Análisis de C_{15}H_{16}FN_{3}O- 0,2
H_{2}O
Calculado: C, 65,06; H, 5,98; N, 15,17.
Encontrado: C, 65,02; H, 5,91; N, 15,03.
Ejemplo de referencia
11
Una mezcla de
4-benciloxi-3-fluoroanilina
(6,06 g, 27,9 mmol) (US nº 5.622.967) y
(etoximetileno)cianoacetato de etilo (5,08 g, 30,0 mmol) se
calienta a 120ºC durante 45 minutos y después se enfría hasta la
temperatura ambiente. Este sólido se añade en porciones a una
mezcla 3:1 de éter difenílico:bifenilo a 245ºC. Esta mezcla se
calienta a 245ºC durante 3 horas y después se enfría, y los sólidos
se recogen por filtración y se lavan con hexano y éter dietílico,
para dar lugar a 2,60 g de
6-benciloxi-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. > 250ºC.
EM 293,1 (M-H)-
Ejemplo de referencia
12
Una mezcla de
7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo
(645 mg, 2,19 mmol) y 10 ml de oxicloruro de fósforo se calienta a
115ºC durante 1,5 horas y después se concentra en vacío. El residuo
se trata con hidróxido de amonio acuoso enfriado con hielo, y el
sólido resultante se recoge por filtración. La purificación por
cromatografía rápida en columna, eluyendo con un gradiente de
acetato de etilo al 1% en hexano hasta acetato de etilo al 6% en
hexano, da lugar a 284 mg de
6-benciloxi-4-cloro-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 159-160ºC.
EM 313,13 (M+H)+
Análisis de C_{17}H_{10}ClFN_{2}O
Calculado: C, 65,15; H, 3,06; N, 8,82.
Encontrado: C, 65,29; H, 3,22; N, 8,96.
Ejemplo de referencia
13
Una mezcla de
6-benciloxi-4-cloro-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo
(733 mg, 2,34 mmol) y 1 ml de tioanisol en 12 ml de ácido
trifluoroacético se calienta en condiciones de reflujo durante 9
horas y después se concentra en vacío. El residuo se trata con agua
con hielo y después se alcaliniza hasta pH 9-10
añadiendo hidróxido de amonio acuoso. El sólido resultante se
recoge por filtración y se lava con éter dietílico. El filtrado se
extrae con metanol al 10% en acetato de etilo. La capa orgánica se
seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra en vacío. El
residuo se combina con el sólido obtenido inicialmente y este
material se disuelve en metanol al 5% en acetato de etilo y se
absorbe en gel de sílice. La purificación por cromatografía rápida
en columna, eluyendo con un gradiente de hexano hasta cantidades
crecientes de acetato de etilo en hexano hasta metanol al 5% en
acetato de etilo, da lugar a 260 mg de
4-cloro-7-fluoro-6-hidroxi-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. > 250ºC.
EM 220,9 (M-H)-
Análisis de C_{10}H_{4}ClFN_{2}O
Calculado: C, 53,96; H, 1,81; N, 12,58.
Encontrado: C, 54,23; H, 2,02; N, 12,06.
Ejemplo de referencia
14
A una mezcla, a 0ºC, de
4-cloro-7-fluoro-6-hidroxi-3-quinolinacarbonitrilo
(185 mg, 0,83 mmol), trifenilfosfina (392 mg, 1,49 mmol) y etanol
(153 mg, 3,32 mmol) en 15 ml de tetrahidrofurano se le añade
azodicarboxilato de dietilo (260 mg, 1,80 mmol). La mezcla de
reacción se mantiene a 0ºC durante 45 minutos y después se agita a
temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se
concentra en vacío y se purifica por cromatografía rápida en
columna, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 1% en
hexano hasta acetato de etilo al 5% en hexano, para dar lugar a
4-cloro-6-etoxi-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 165-166ºC.
EM 251,0 (M+H)+
Análisis de C_{12}H_{8}ClFN_{2}O
Calculado: C, 57,50; H, 3,22; N, 11,18.
Encontrado: C, 57,24; H, 3,41; N, 11,09.
Ejemplo de referencia
15
Una mezcla de
4-cloro-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(500 mg, 2,11 mmol), 3,4,5-trimetoxianilina (515 mg,
2,81 mmol) y clorhidrato de piridina (270 mg, 2,33 mmol) en 20 ml
de 2-etoxietanol se calienta en condiciones de
reflujo durante 4 horas y después se enfría hasta la temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se vierte en bicarbonato de sodio
acuoso y se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. El
sólido se recoge por filtración y se reparte entre agua y acetato de
etilo. La capa orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra
y se concentra en vacío. La trituración del residuo con acetato de
etilo y éter dietílico da lugar a 512 mg de
7-fluoro-6-metoxi-4-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 215-217ºC.
EM 384,10 (M+H)+
Análisis de
C_{20}H_{18}Cl_{2}FN_{3}O_{4}- 0,8 H_{2}O
Calculado: C, 60,39; H, 4,97; N, 10,56.
Encontrado: C, 60,75; H, 4,86; N, 10,16.
Ejemplo de referencia
16
Una mezcla de
2-fluoro-5-nitrofenol
(10,0 g, 63,7 mmol), éter metílico de 2-bromoetilo
[(15,0 g, 107,9 mmol) y carbonato de potasio (26,5 g, 192 mmol) en
40 ml de N,N'-dimetilformamida se calienta a 70ºC
durante 4 horas y después se enfría hasta la temperatura ambiente y
se vierte en hielo. El sólido se recoge por filtración y se lava
con agua y se seca, para dar lugar a 12,0 g de
2-fluoro-1-(2-metoxietoxi)-4-nitrobenceno,
p.f. 62-63ºC.
EM 216,02 (M+H)+
Análisis de C_{9}H_{10}FNO_{4}
Calculado: C, 50,24; H, 4,68; N, 6,51.
Encontrado: C, 50,24; H, 4,67; N, 6,49.
Ejemplo de referencia
17
Una mezcla de
2-fluoro-1-(2-metoxietoxi)-4-nitrobenceno
(12,0 g, 55,7 mmol), hierro en polvo (10,3 g, 180 mmol) y cloruro
de amonio (14,5 g, 270 mmol) en 170 ml de etanol y 50 ml de agua se
calienta en condiciones de reflujo durante 1,5 horas y después se
filtra en caliente a través de una almohadilla de tierra de
diatomeas, y se lava con etanol. El filtrado se enfría hasta la
temperatura ambiente y los sólidos precipitados se separan por
filtración. El filtrado se concentra hasta obtener un pequeño
volumen y se reparte entre acetato de etilo y agua. La capa
orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
en vacío, para dar lugar a 9,45 g de
3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)anilina
en forma de líquido de color marrón.
EM 186,13 (M+H)+
Análisis de
C_{9}H_{12}FNO_{2}-0,2 equivalentes de
H_{2}O
Calculado: C, 57,25; H, 6,62; N, 7,46.
Encontrado: C, 57,55; H, 6,27; N, 7,50.
Ejemplo de referencia
18
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
referencia 4, una mezcla de
3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)anilina
(6,39 g, 34,5 mmol) y (etoximetileno)-cianoacetato
de etilo (5,84 g, 34,5 mmol) da lugar a 7,62 g de un sólido de color
marrón. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 5,
éste sólido se convierte en 6,0 g de
4-cloro-7-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 130-138ºC.
EM 281,02, 282,98 (M+H)+
Análisis de
C_{13}H_{10}ClFN_{2}O_{2}-0,1 equivalentes
de H_{2}O
Calculado: C, 55,27; H, 3,64; N, 9,92.
Encontrado: C, 55,02; H, 3,64; N, 9,64.
Ejemplo de referencia
19
Una mezcla de
4-cloro-7-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
(2,72 g, 9,7 mmol),
3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]-benzamida
(US 4973599) (2,56 g, 10,6 mmol) y clorhidrato de piridina (1,2 g,
10,4 mmol) en 35 ml de 2-etoxietanol se calienta a
110ºC durante 1,5 horas y después se enfría hasta la temperatura
ambiente. Los sólidos se recogen por filtración, se lavan con éter
dietílico y se resuspenden en bicarbonato de sodio saturado. Tras
agitar durante 1,5 horas, los sólidos se recogen por filtración,
para dar lugar a 2,92 g de
4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 265-270ºC.
EM 484,05 (M+H)+
Análisis de C_{23}H_{19}CIFN_{5}O_{2}S-
1,7 H_{2}O
Calculado: C, 53,69; H, 4,39; N, 13,61.
Encontrado: C, 53,47; H, 4,11; N, 13,39.
\newpage
Ejemplo de referencia
20
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
referencia 19, una mezcla de
4-cloro-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(2,30 g, 9,72 mmol),
3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]-benzamida
(US 4973599) (2,56 g, 10,6 mmol) y clorhidrato de piridina (1,2 g,
10,4 mmol) da lugar a 3,00 g de
4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 290-294ºC.
EM 440,20, 442,21, 443,22 (M+H)+
Análisis de C_{21}H_{15}ClFN_{5}OS- 0,4
H_{2}O
Calculado: C, 56,41; H, 3,56; N, 15,67.
Encontrado: C, 56,63; H, 3,25; N, 15,28.
Ejemplo de referencia
21
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
referencia 8, una mezcla de
4-cloro-6-etoxi-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo
(197 mg, 0,78 mmol),
2,4-dicloro-5-metoxianilina
(220 mg, 1,14 mmol) y clorhidrato de piridina (120 mg, 1,04 mmol)
proporciona, tras la cromatografía rápida en columna eluyendo con
un gradiente de diclorometano hasta metanol al 1% en diclorometano,
183 mg de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 184-186ºC.
EM 406,0 (M+H)
Análisis de
C_{19}H_{14}Cl_{2}FN_{3}O_{2}- 0,5 H_{2}O
Calculado: C, 54,96; H, 3,64; N, 10,12.
Encontrado: C, 54,99; H, 3,59; N, 10,05.
Ejemplo de referencia
22
Una mezcla de
4-cloro-7-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
(1,00 g, 3,59 mmol),
2,4-dicloro-5-metoxianilina
(727 mg, 3,77 mmol) y clorhidrato de piridina (620 mg, 5,34 mmol)
en 18 ml de 2-etoxietanol se calienta a
100-105ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se
enfría hasta la temperatura ambiente y después se vierte en
bicarbonato de sodio saturado enfriado con hielo. Los sólidos se
recogen, se lavan con agua y después se tratan con metanol y
diclorometano. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra. Se
forma una suspensión espesa del residuo sólido con hexano, y los
sólidos se recogen por filtración, para dar lugar a 1,15 g de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 170-172ºC.
HRMS teórico 436,06256; encontrado 436,06093
(M+H)+
Análisis de
C_{20}H_{16}Cl_{2}FN_{3}O_{3}- 0,4 H_{2}O
Calculado: C, 54,16; H, 3,81; N, 9,48.
Encontrado: C, 53,90; H, 3,89; N, 9,36.
Ejemplo de referencia
23
Siguiendo el procedimiento utilizado para
preparar el compuesto del Ejemplo de referencia 6, la reacción de
6-benciloxi-4-hidroxi-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo
y 2-metoxietanol da lugar a
6-benciloxi-4-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
con un rendimiento del 86%, p.f. > 250ºC.
EM 351,2 (M+H)+
\newpage
Ejemplo de referencia
24
Siguiendo el procedimiento utilizado para
preparar el compuesto del Ejemplo de referencia 12, la reacción de
6-benciloxi-4-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
con oxicloruro de fósforo da lugar a
6-benciloxi-4-cloro-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
con un rendimiento del 67%, p.f. 142-145ºC.
EM 369,1 (M+H)+
Análisis de C_{20}H_{17}ClN_{2}O_{3}
Calculado: C, 65,13; H, 4,65; N, 7,60.
Encontrado: C, 64,92; H, 4,90; N, 7,48.
Ejemplo de referencia
25
Una mezcla de
6-benciloxi-4-cloro-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
(512 mg, 1,39 mmol) y 0,9 ml de tioanisol en 7,5 ml de ácido
trifluoroacético se calienta en condiciones de reflujo durante 3
horas y después se concentra en vacío. El residuo se trata con agua
con hielo y después se alcaliniza hasta pH 9-10
añadiendo hidróxido de amonio acuoso. La suspensión resultante se
extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera,
se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra en vacío. La
trituración con éter dietílico da lugar a 302 mg de
4-cloro-6-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 174-175ºC.
EM 279,0 (M+H)+
Análisis de C_{13}H_{11}ClN_{2}O_{3}- 0,8
H_{2}O
Calculado: C, 53,27; H, 4,33; N, 9,56.
Encontrado: C, 53,39; H, 4,36; N, 9,71.
Ejemplo de referencia
26
Siguiendo el procedimiento utilizado para
preparar el compuesto del Ejemplo de referencia 14, la reacción de
4-cloro-6-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
con trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo y
n-butanol da lugar a
6-butoxi-4-cloro-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
con un rendimiento del 71%, p.f. 128-130ºC.
EM 335,1 (M+H)+
Análisis de C_{17}H_{19}ClN_{2}O_{3}
Calculado: C, 60,99; H, 5,72; N, 8,37.
Encontrado: C, 61,05; H, 5,82; N, 8,10.
Ejemplo de referencia
27
Siguiendo el procedimiento utilizado para
preparar el compuesto del Ejemplo de referencia 14, la reacción de
4-cloro-7-fluoro-6-hidroxi-3-quinolinacarbonitrilo
con trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo y
4-(2-hidroxietil)morfolina da lugar a
4-cloro-7-fluoro-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
con un rendimiento del 57%. Se obtiene una muestra analítica por
cromatografía preparativa en capa fina, eluyendo con metanol al 1%
en acetato de etilo, p.f. 163-164ºC.
EM 336,1 (M+H)+
Análisis de C_{16}H_{15}ClFN_{3}O_{2}-
0,13 acetato de etilo
Calculado: C, 57,15; H, 4,66; N, 12,10.
Encontrado: C, 57,03; H, 4,60; N, 11,96.
Ejemplo de referencia
28
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
referencia 8, una mezcla de
4-cloro-7-fluoro-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
(136 mg, 0,41 mmol),
2,4-dicloro-5-metoxianilina
(90,5 mg, 0,47 mmol) y clorhidrato de piridina (95 mg, 0,82 mmol)
proporciona, tras la cromatografía preparativa en capa fina eluyendo
con metanol al 7% en diclorometano, 58 mg de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 166-168ºC.
EM 488,9 (M-H)-
Análisis de
C_{23}H_{21}Cl_{2}FN_{4}O_{3}
Calculado: C, 56,22; H, 4,31; N, 11,40.
Encontrado: C, 55,91; H, 4,44; N, 11,10.
Ejemplo de referencia
29
Una mezcla de 200 mg (0,92 mmol) de
7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo
(Ejemplo de referencia 24) y 551 mg (5,50 mmol) de
N-metilpiperazina en 1 ml de
1-metil-2-pirrolidinona
se calienta a 90ºC durante 8 horas, después a 105ºC durante otras
16 horas. Los disolventes se eliminan en vacío. Al residuo
oleaginoso resultante se le añaden 2 ml de agua y 5 ml de metanol.
Los disolventes se eliminan de nuevo en vacío. El producto crudo se
purifica por cromatografía en gel de sílice, utilizando un
gradiente de cloruro de metileno/metanol (9:1 a 4:1), para dar
lugar a 152 mg de
6-metoxi-7-(4-metil-piperazin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido amarillo, desc. > 235ºC.
^{1}HRMN
(DMSO-d_{6}):\delta 2,33 (s, 3H), 3,13 (s
amplio, 4H), 3,32 (s amplio, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,98 (s, 1H), 7,43
(s, 1H), 8,55 (s, 1H), 12,43 (s amplio, 1H).
EM (ES, modo de iones negativos): m/z calculado
para C_{16}H_{18}N_{4}O_{2}:298,1, encontrado: 297,2
(M-H)^{-}.
Ejemplo de referencia
30
Una suspensión de ácido
2-amino-4-fluorobenzoico
(10,2 g, 65,8 mmol) y dietilacetal de dimetilformamida (58 ml) se
calienta en condiciones de reflujo durante 6 h. La solución se
enfría hasta la temperatura ambiente y se concentra en vacío. El
aceite oscuro se hace pasar a través de una almohadilla de silicato
de magnesio hidratado, eluyendo con cloruro de metileno, para dar
lugar a 17,16 g de
2-{[(1E)-(dimetilamino)metilideno]amino}-4-fluorobenzoato
de etilo en forma de aceite de color rojo.
EM 239,1 (M+H)+
Análisis de C_{12}H_{15}FN_{2}O_{2}- 0,20
H_{2}O
Calculado: C, 59,59; H, 6,42; N, 11,58.
Encontrado: C, 59,84; H, 6,25; N, 11,29.
Ejemplo de referencia
31
A una solución de
n-butil-litio 2,5 M en
tetrahidrofurano (53,6 ml, 134 mmol) en 54 ml de tetrahidrofurano a
-78ºC se le añade, gota a gota, una solución de acetonitrilo (7,1
ml, 136 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano. Tras agitar a -78ºC
durante 10 min, se añade una solución de
2-{[(1E)-(dimetilamino)metilideno]amino}-4-fluorobenzoato
de etilo (14,5 g, 60,9 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano durante
un período de 1,5 h. Tras agitar a -78ºC durante 2 h, se deja que
la temperatura de reacción se eleve lentamente hasta -10ºC. Después
se enfría la mezcla hasta -78ºC y se añade ácido acético (18,3 g,
305 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se deja calentar hasta
la temperatura ambiente y se agita durante 3 días. El precipitado
se recoge por filtración y se lava con tetrahidrofurano, agua, éter
dietílico, acetato de etilo y después más éter dietílico, para dar
lugar a 7,95 g de
7-fluoro-4-hidroxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido blancuzco, p.f. > 250ºC.
EM 187,0 (M-H)-
Análisis de C_{10}H_{5}FN_{2}O- 0,20
H_{2}O
Calculado: C, 62,63; H, 2,84; N, 14,61.
Encontrado: C, 62,55; H, 2,71; N, 14,29.
Ejemplo de referencia
32
Una mezcla de
7-fluoro-4-hidroxiquinolina-3-carbonitrilo
(2,02 g, 10,7 mmol) y unas pocas gotas de
N,N-dimetilformamida en 16,0 ml de cloruro de
tionilo se calienta en condiciones de reflujo durante 1,5 h. La
mezcla de reacción se concentra en vacío y se añade tolueno (20
ml), y la mezcla se concentra nuevamente en vacío, para dar lugar a
2,18 g de
4-cloro-7-fluoroquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido amarillo, p.f. 163-165ºC.
EM 207,0 (M+H)+
Ejemplo de referencia
33
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
referencia 8, una mezcla de
4-cloro-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo
(2,10 g, 10,2 mmol),
2,4-dicloro-5-metoxianilina
(2,15 g, 11,2 mmol) y clorhidrato de piridina (1,18 g, 10,2 mmol) da
lugar a 1,78 g de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 199-201ºC.
EM 360,0 (M-H)-
Análisis de C_{17}H_{10}Cl_{2}FN_{3}O-
0,4 H_{2}O
Calculado: C, 55,28; H, 2,95; N, 11,38.
Encontrado: C, 55,45; H, 2,98; N, 11,13.
Ejemplo de referencia
34
Una mezcla de hidruro de sodio (500 mg, 12,5
mmol) y
7-fluoro-4-hidroxiquinolina-3-carbonitrilo
(1,30 g, 6,9 mmol) en 2-metoxietanol (30 ml) se
calienta en condiciones de reflujo durante toda la noche. Se añade
más hidruro de sodio (250 mg, 6,25 mmol) y la mezcla de reacción se
calienta en condiciones de reflujo durante toda la noche. Se añade
más hidruro de sodio (250 mg, 6,25 mmol) y la mezcla de reacción se
calienta en condiciones de reflujo durante 8 horas. La mezcla de
reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se reparte entre
acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa básica se
acidifica con HCI acuoso y el sólido resultante se recoge por
filtración, para dar lugar a 1,05 g de
7-(2-metoxietoxi)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido blanco, p.f.
> 250ºC.
> 250ºC.
EM 243,1 (M-H)-
Análisis de C_{13}H_{12}N_{2}O_{3} - 0,25
H_{2}O
Calculado: C, 62,77; H, 5,07; N, 11,26.
Encontrado: C, 62,53; H, 4,68; N, 11,22.
Ejemplo de referencia
35
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
referencia 32, 7-(2-
metoxietoxi)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo
(800 mg, 3,28 mmol), cloruro de tionilo y una cantidad catalítica
de N,N-dimetilformamida dan lugar a 748 mg de
4-cloro-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido blancuzco, p.f. 143-145ºC.
EM 263,2 (M+H)+
\newpage
Ejemplo de referencia
36
Una mezcla de reacción de 0,3 g (1,01 mmol) de
6-metoxi-7-(4-metil-piperazin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo
en 5 ml de oxicloruro de fósforo se calienta a 105ºC durante 45
minutos. Tras enfriar, la mezcla se concentra hasta sequedad en
vacío, para dar lugar a un sólido de color marrón, al que se añaden
5 ml de tolueno, y la solución se concentra nuevamente hasta
sequedad. Al residuo se le añade gota a gota una solución saturada,
enfriada con hielo, de carbonato de sodio acuoso. Esta mezcla se
extrae con 5 x 25 ml de una mezcla 95:5 de cloruro de
metileno/metanol. La capa orgánica se seca con sulfato de magnesio.
El sulfato de magnesio se elimina por filtración y el disolvente se
elimina en vacío, para dar lugar a 0,255 g de
4-cloro-6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1-il)-quinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido amarillo, p.f. 177-179ºC.
EM (ES, modo de iones positivos): m/z calculado
para C_{16}H_{17}ClN_{4}O: 316,1, encontrado: 317,0
(M+H)^{+}.
Análisis de C_{16}H_{17}ClN_{4}O\cdot0,1
H_{2}O
Calculado: C, 60,32; H, 5,36; N, 17,59.
Encontrado: C, 60,00; H, 5,35; N, 17,82.
Los siguientes Ejemplos de referencia
37-41 se obtienen de forma análoga, utilizando el
método del Ejemplo de referencia 8 y la correspondiente anilina
sustituida.
Ejemplo de referencia
37
P.f. 226-229ºC; Espectrometría de
masas: 362,0 (ES+)
Ejemplo de referencia
38
P.f. 152-153ºC; Espectrometría de
masas: 350,0 (ES+)
Ejemplo de referencia
39
P.f. 237ºC desc.; Espectrometría de masas: 356,0
(ES-)
Ejemplo de referencia
40
P.f. 169-171ºC; Espectrometría de
masas: 338,0 (ES +)
Ejemplo de referencia
41
P.f. 184-185ºC; Espectrometría de
masas: 320,1 (ES -)
Ejemplo de referencia
42
Una mezcla de
7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo
(1,5 g, 6,9 mmol) y
(1-metilpiperidin-4-il)-metanol
(1,8 g, 13,7 mmol) (WO 200471212) y una dispersión de hidruro de
sodio (0,8 g, 34,4 mmol) al 60% en aceite mineral se calienta a
110ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se desactiva con
metanol, se concentra y se mezcla de forma azeotrópica con tolueno,
para dar lugar a 2,25 g de un sólido de color marrón. Una mezcla de
este sólido y oxicloruro de fósforo (15 ml, 159 mmol) se calienta
en condiciones de reflujo durante 30 minutos y después se concentra
en vacío. El residuo se reparte entre bicarbonato de sodio acuoso y
cloruro de metileno. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio,
se filtra y se concentra en gel de sílice. La purificación por
cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de 1:9 de
metanol:cloruro de metileno hasta 0,05:1:5
trietilamina:metanol:cloruro de metileno, proporcionó 1,6 g de
4-cloro-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo,
p.f. 166-168ºC.
EM 346 (M+H)^{+}
Análisis de C_{18}H_{20}ClN_{3}O_{2} - 1
HCl + 0,5 H_{2}O
Calculado: C, 54,72; H, 5,54; N 10,50.
Encontrado: C, 54,72; H, 6,07; N 10,05.
Una mezcla de
2-butin-1-ol (2,02
g, 28,8 mmol) y sodio (65 mg, 1,53 mmol) se calienta a 120ºC
durante 20 minutos. Se añade
4-[2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(150 mg, 0,38 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 120ºC
durante toda la noche, después se enfría hasta la temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se añade a agua y se acidifica con
ácido acético. Los sólidos se recogen por filtración y se purifican
por cromatografía rápida en columna, eluyendo con un gradiente de
3:7 de acetato de etilo:hexano hasta 1:1 de acetato de
etilo:hexano, para dar lugar a 116 mg de
7-(2-butiniloxi)-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 193-197ºC.
EM 442,1 (M+H)+
Análisis de
C_{22}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{3}
Calculado: C, 59,74; H, 3,87; N, 9,50.
Encontrado: C, 59,65; H, 3,75; N, 9,30.
Una mezcla de sodio (48 mg, 2,1 mmol) en 2 ml de
3-dimetilamino-2,2-dimetilpropanol
se calienta a 100ºC durante 20 minutos. Se añade
4-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(200 mg, 0,51 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 100ºC
durante 7 horas, y después se enfría hasta la temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se reparte entre bicarbonato de sodio
saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, se
seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra en vacío. El
residuo se purifica por cromatografía rápida en columna, eluyendo
con hexano:acetato de etilo 1:1, para dar lugar a 58 mg de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropoxi)-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 178-180ºC.
HRMS teórico 503,16113; encontrado 503,16112
(M+H)+
Análisis de
C_{25}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{3}- 1,2 H_{2}O
Calculado: C, 57,19; H, 5,84; N, 10,67.
Encontrado: C, 57,27; H, 6,19; N, 10,49.
Una mezcla de sodio (48 mg, 2,1 mmol) en 2 ml de
3-(1,1-dioxotiomorfolinil)-1-propanol
(WO 20047212) se calienta a 100ºC durante 1 hora. Se añade
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(200 mg, 0,51 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 100ºC
durante 4 horas, y después se enfría hasta la temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se vierte en bicarbonato de sodio saturado y
los sólidos se recogen por filtración. El residuo se purifica por
cromatografía rápida en columna, eluyendo con metanol al 5% en
diclorometano, para dar lugar a 88 mg de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[3-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)propoxi]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 118-120ºC.
HRMS teórico 565,10735; encontrado 565,10674
(M+H)+
Análisis de
C_{25}H_{26}Cl_{2}N_{4}O_{5}S-1,1
H_{2}O
Calculado: C, 51,30; H, 4,86; N, 9,57.
Encontrado: C, 51,11; H, 4,70; N, 9,26.
Una mezcla de sodio (50 mg, 2,2 mmol) en 1 ml de
2-[2-(1-piperazinil)etoxi]etanol se
calienta a 120ºC durante 2 horas. Se añade
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(150 mg, 0,38 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a
140-145ºC durante 2 horas, y después se enfría hasta
la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reparte entre
bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La capa orgánica
se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vacío.
El residuo se purifica por cromatografía rápida en columna, eluyendo
con un gradiente de metanol al 3% en diclorometano hasta hidróxido
de amonio al 1% y metanol al 30% en diclorometano, seguido por
recristalización en acetona y hexano, para dar lugar a 124 mg de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-{2-[2-(1-piperazinil)-etoxi]etoxi)-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 88-90ºC.
EM 273,4, 274,2
Análisis de
C_{26}H_{29}Cl_{2}N_{5}O_{4} - 1,5 H_{2}O - 0,2
acetona
Calculado: C, 54,60; H, 5,70; N, 11,97.
Encontrado: C, 54,68; H, 5,75; N, 11,76.
A una mezcla de hidruro de sodio (37 mg, 1,54
mmol) en 3 ml de dimetilsulfóxido se le añade
2-tiofenometanol (48 mg, 0,42 mmol). La solución se
agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añade
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(150 mg, 0,38 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 100ºC
durante toda la noche, y después se enfría hasta la temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se vierte en bicarbonato de sodio
saturado y los sólidos se recogen por filtración. La purificación
por cromatografía rápida en columna, eluyendo con hexano:acetato de
etilo 1:1, da lugar a 61 mg de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(2-tienilmetoxi)-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 194-196ºC.
EM 485,9, 488,0 (M+H)+
Análisis de
C_{23}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{3}S
Calculado: C, 56,80; H, 3,52; N, 8,64.
Encontrado: C, 56,71; H, 3,74; N, 8,46.
A una mezcla de hidruro de sodio (122 mg, 3,04
mmol) en 6 ml de dimetilsulfóxido se le añade alcohol bencílico (91
mg, 0,84 mmol). La solución se agita a temperatura ambiente durante
40 minutos. Se añade
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(300 mg, 0,76 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 100ºC
durante 3 horas, y después se enfría hasta la temperatura ambiente y
se agita durante toda la noche. La mezcla de reacción se vierte en
bicarbonato de sodio saturado y los sólidos se recogen por
filtración. La purificación por cromatografía rápida en columna,
eluyendo con acetato de etilo al 10% en diclorometano, da lugar a
267 mg de
7-benciloxi-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 198-200ºC.
HRMS teórico 480,08763; encontrado 480,08725
(M+H)+
Análisis de
C_{25}H_{19}Cl_{2}N_{3}O_{3}
Calculado: C, 62,51; H, 3,99; N, 8,75.
Encontrado: C, 62,31; H, 4,20; N, 8,70.
A una mezcla de hidruro de sodio (82 mg, 2,04
mmol) en 6 ml de tetrahidrofurano se le añade etanotiol (77 mg,
1,12 mmol) en 6 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se
agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade una solución
de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(200 mg, 0,51 mmol) en 7 ml de tetrahidrofurano, utilizando una
jeringa, y la mezcla de reacción se calienta a 70ºC durante 5 horas
y después se enfría hasta la temperatura ambiente. El volumen de
reacción se reduce por concentración en vacío y después se reparte
entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrae con más
acetato de etilo y las capas orgánicas se combinan y se lavan con
agua. La capa orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra y
se concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía
rápida en columna, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al
10% a 30% en hexano, para dar lugar a 154 mg de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-etilsulfanil-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 212-214ºC.
HRMS teórico 434,04913; encontrado 434,04989
(M+H)+
HRMS teórico 867,09098; encontrado 867,09317
(2M+H)+
Análisis de
C_{25}H_{19}Cl_{2}N_{3}O_{3} - 0,3 H_{2}O
Calculado: C, 54,62; H, 4,03; N, 9,56.
Encontrado: C, 54,32; H, 4,06; N, 9,50.
Una mezcla de tiofenóxido de sodio (181 mg, 1,37
mmol) y
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(100 mg, 0,27 mmol) en 3 ml de tetrahidrofurano se calienta en
condiciones de reflujo durante toda la noche. Se añade
N-metilpirrolidona (2 ml) y la mezcla de reacción se
calienta a 120ºC durante 1 hora, y después a 140ºC durante 45 min.
Se añaden otros 100 mg de tiofenol de sodio y la mezcla de reacción
se calienta a 140ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se
reparte entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se seca con
sulfato de sodio, se filtra y se concentra en vacío. El residuo se
purifica por cromatografía rápida en columna, eluyendo con una
mezcla 1:4 de acetato de etilo:hexano, para dar lugar a 36 mg de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-fenilsulfanil-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 220-222ºC.
EM 481,7, 483,7 (M+H)+
Análisis de
C_{24}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{2}S
Calculado: C, 54,62; H, 4,03; N, 9,56.
Encontrado: C, 54,32; H, 4,06; N, 9,50.
Una mezcla de
4-ciclopentilamino-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(150 mg, 0,53 mmol) e hidruro de sodio (53 mg, 2,21 mmol) en 1,6 ml
de 2-metoxietanol se calienta en condiciones de
reflujo durante 30 minutos y después se enfría hasta la temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se reparte entre bicarbonato de
sodio acuoso y acetato de etilo. La fase orgánica se seca con
sulfato de sodio, se filtra y se concentra en vacío. La
purificación por cromatografía preparativa en capa fina, eluyendo
con metanol al 5% en diclorometano, seguido por la trituración con
metanol y éter dietílico, da lugar a 95 mg de
4-ciclopentilamino-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 87-90ºC.
EM 342,23 (M+H)+
Análisis de C_{19}H_{23}N_{3}O_{3}- 0,20
H_{2}O
Calculado: C, 65,12; H, 6,90; N, 11,99.
Encontrado: C, 64,88; H, 6,88; N, 12,13.
Una mezcla de
4-butilamino-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(150 mg, 0,55 mmol) e hidruro de sodio (55 mg, 2,29 mmol) en 1,7 ml
de 2-metoxietanol se calienta en condiciones de
reflujo durante 30 minutos, y después se enfría hasta la
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reparte entre
bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. La fase orgánica se
seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra en vacío. La
purificación por cromatografía preparativa en capa fina, eluyendo
con metanol al 5% en diclorometano, seguido por la trituración con
acetato de etilo, da lugar a 135 mg de
4-butilamino-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 99-102ºC.
EM 330,24 (M+H)+
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 0,94 (t, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 3,32 (s, 3H),
3,33 (s, 3H), 3,70-3,78 (m, 4H), 4,23 (m, 2H), 7,23
(s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,31 (s, 1H).
Una mezcla de hidruro de sodio (169 mg, 4,2
mmol), mercaptano de bencilo (145 mg, 1,2 mmol) y
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(250 mg, 0,64 mmol) en 1 ml de tetrahidrofurano se calienta a 70ºC
durante 1 hora, después se agita a temperatura ambiente durante toda
la noche. Tras la adición de 1 ml de dimetilsulfóxido se obtiene
una solución. Se añaden cantidades adicionales de hidruro de sodio
y mercaptano de bencilo, y la mezcla de reacción se calienta a
100ºC. La mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y
agua. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y se
concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía
preparativa en capa fina, eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:2,
para dar lugar a 150 mg de
7-benciltio-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 123-125ºC.
EM 494,03 (M-H)-
Análisis de
C_{25}H_{19}C_{12}N_{3}O_{2}S - 0,5 H_{2}O
Calculado: C, 59,40; H, 3,99; N, 8,31.
Encontrado: C, 59,45; H, 3,98; N, 8,12.
Una mezcla de hidruro de sodio (128 mg, 3,2 mmol)
y 4-hidroxipiridina (750 mg, 7,89 mmol) en 5 ml de
N,N'-dimetilformamida se calienta a 100ºC durante 1
hora. Se añade
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(200 mg, 0,51 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 130ºC
durante 2 horas. Se añaden otros 21 mg de hidruro de sodio y la
mezcla de reacción se calienta a 130ºC durante otros 30 minutos. La
mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La
capa orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra
en vacío. El residuo se purifica por calentamiento con metanol y
diclorometano, para dar lugar a 130 mg de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(piridin-4-iloxi)-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 267-269ºC.
EM 467,11 (M+H)+
Análisis de
C_{23}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{3} - 0,2 acetato de etilo
Calculado: C, 58,89; H, 3,33; N, 11,55.
Encontrado: C, 58,84; H, 3,41; N, 11,60.
Una mezcla de hidruro de sodio (128 mg, 3,2 mmol)
y
1-metil-4-piperidinaetanol
(180 mg, 1,25 mmol) [EP 0581538] en 5 ml de
N,N'-dimetilformamida se calienta a 110ºC durante 1
hora. Se añade
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(200 mg, 0,51 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 135ºC
durante 5 horas. Durante las siguientes 4 horas se añaden otros 128
mg de hidruro de sodio a la mezcla de reacción a 130ºC. La mezcla
de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La capa
orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra en
vacío. El residuo se purifica por cromatografía preparativa en capa
fina, eluyendo con metanol al 20% en diclorometano, para dar lugar a
105 mg de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi]-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 190-191ºC.
EM 515,19 (M+H)+
Análisis de
C_{26}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{3} - 1,0 H_{2}O
Calculado: C, 58,53; H, 5,67; N, 10,50.
Encontrado: C, 58,65; H, 5,57; N, 10,34.
Una mezcla de sodio (118 mg, 5,11 mmol) y
2-metoxietanol (5 ml) se calienta a
120-130ºC durante 3 horas. Se añade
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(500 mg, 1,28 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a
120-125ºC durante 1 hora. La temperatura de la
mezcla de reacción se aumenta hasta 140-150ºC y se
mantiene esta temperatura durante 2,5 horas. La mezcla de reacción
se enfría hasta la temperatura ambiente y se diluye con bicarbonato
de sodio acuoso enfriado con hielo. El sólido se recoge por
filtración y se lava con agua y hexano. La purificación por
cromatografía rápida en columna, eluyendo con metanol al 2% en
diclorometano, da lugar a 550 mg de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-metoxietoxi]-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 210-212ºC.
EM 448,2 (M+H)+
Análisis de
C_{21}H_{19}Cl_{2}N_{3}O_{4}
Calculado: C, 56,26; H, 4,27; N, 9,37.
Encontrado: C, 56,02; H, 4,16; N, 9,12.
A una solución de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(250 mg, 0,64 mmol) y
1-metilpiperidina-3-metanol
(165 mg, 1,28 mmol) en 6 ml de
N,N'-dimetilformamida a 135ºC se le añade hidruro de
sodio (92 mg, 3,8 mmol) en porciones. Después de 1 hora, se añaden
otros 92 mg de hidruro de sodio a la mezcla de reacción a 135ºC.
Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se vierte en
bicarbonato de sodio saturado. Tras agitar durante 15 minutos, el
sólido se recoge por filtración. El residuo se purifica por
cromatografía rápida en columna, eluyendo con un gradiente de
metanol al 5% en diclorometano hasta hidróxido de amonio al 1% en
metanol al 10% en diclorometano. Tras una purificación adicional por
cromatografía rápida en columna, eluyendo con un gradiente de
metanol al 5% en diclorometano hasta metanol al 25% en
diclorometano, se obtiene
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(2-(1-metil-3-piperidinil)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 176-178ºC.
EM 499,09 (M-H)-
Análisis de
C_{25}H_{26}Cl_{2}N_{4}O_{3} - 0,3 H_{2}O
Calculado: C, 59,25; H, 5,29; N, 11,06.
Encontrado: C, 59,18; H, 5,20; N, 10,91.
A una solución de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(600 mg, 1,53 mmol) y
1-metilpiperidina-4-metanol
(395 mg, 3,06 mmol) (WO 20047212) en 10 ml de
N,N'-dimetilformamida a 135ºC se le añade hidruro de
sodio (362 mg, 9,06 mmol) en porciones. Después de 45 minutos, la
mezcla de reacción se vierte en bicarbonato de sodio saturado. Tras
agitar durante 15 minutos, el sólido se recoge por filtración. El
residuo se purifica por cromatografía rápida en columna, eluyendo
con un gradiente de metanol al 5% en diclorometano hasta metanol al
25% en diclorometano. La trituración con éter dietílico da lugar a
396 mg de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(2-(1-metil-4-piperidinil)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 200-202ºC.
EM 501,3 (M+H)+
Análisis de
C_{25}H_{26}Cl_{2}N_{4}O_{3} - 0,8 H_{2}O
Calculado: C, 58,21; H, 5,39; N, 10,86.
Encontrado: C, 58,19; H, 5,23; N, 10,67.
\newpage
Una mezcla de hidruro de sodio (80 mg, 2,0 mmol)
y
6-metoxi-7-fluoro-4-[(3,4,5-tri-metoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
(203 mg, 0,53 mmol) en 2-metoxietanol (6 ml) se
calienta en condiciones de reflujo durante 2 horas. Se añade más
hidruro de sodio (80 mg, 2,0 mmol) y la mezcla de reacción se
calienta en condiciones de reflujo durante 4 horas. La mezcla de
reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se reparte entre
acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica
se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vacío.
La trituración del residuo con acetato de etilo y éter dietílico da
lugar a 178 mg de
6-metoxi-7-[2-metoxietoxi]-4-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 188-190ºC.
EM 440,22 (M+H)+
Análisis de C_{23}H_{25}N_{3}O_{6} - 1,0
H_{2}O
Calculado: C, 60,38; H, 5,95; N, 9,19.
Encontrado: C, 60,44; H, 5,98; N, 9,15.
Siguiendo el procedimiento utilizado para
preparar el compuesto del Ejemplo 15,
6-metoxi-7-fluoro-4-[(3,4,5-tri-metoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
(230 mg, 0,60 mmol) y
1-metilpiperidina-3-metanol
(200 mg, 1,55 mmol) proporcionan, tras la cromatografía rápida en
columna, eluyendo con un gradiente 3:1 de acetato de etilo:metanol
hasta hidróxido de amonio acuoso al 2% en acetato de etilo:metanol
3:1, 143 mg de
6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]]-4-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f.: se ablanda a 65ºC.
EM 493,26 (M+H)+
Análisis de C_{27}H_{32}N_{4}O_{5} - 2,5
H_{2}O
Calculado: C, 60,32; H, 6,94; N, 10,42.
Encontrado: C, 60,28; H, 6,71; N, 10,35.
Una mezcla de sodio (78 mg, 3,4 mmol) en 2 ml de
2-(2-metoxietoxi)etanol se calienta a 100ºC
durante 1 hora. Se añade
4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(300 mg, 0,68 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 140ºC
durante 3,5 horas, y después se enfría hasta la temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se vierte en bicarbonato de sodio
saturado, y los sólidos se recogen por filtración y se lavan con
agua. La purificación por cromatografía rápida en columna, eluyendo
con un gradiente de metanol al 2% en diclorometano hasta metanol al
3% en diclorometano, seguido por la recristalización en acetona y
hexano, da lugar a 262 mg de
4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-6-metoxi-7-[2-(2-metoxi)etoxi]-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 222-224ºC.
EM 540,35, 542,39 (M+H)+
Análisis de C_{26}H_{26}ClN_{5}O_{4}S -
0,5 H_{2}O
Calculado: C, 56,87; H, 4,96; N, 12,76.
Encontrado: C, 56,75; H, 4,78; N, 12,72.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 19,
4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
(300 mg, 0,62 mmol) y 2 ml de
3-dimetilamino-1-propanol
dan lugar a 115 mg de
4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 194-203ºC.
EM 567,31 (M+H)+, 284,16 (M+2H)2+
Análisis de
C_{28}H_{31}ClN_{6}O_{3}S-1,4 H_{2}O
Calculado: C, 56,77; H, 5,75; N, 14,19.
Encontrado: C, 56,61; H, 5,35; N, 13,90.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15,
4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
(300 mg, 0,62 mmol) y
1-etil-4-(3-hidroxipropil)piperazina
(540 mg, 3,1 mmol) dan lugar a 155 mg de
4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-[3-(4-etil-1-piperazinil)propoxi]-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 188-190ºC.
EM 318,68 (M+2H)+2
Análisis de
C_{32}H_{38}ClN_{7}O_{3}S-1,0 H_{2}O
Calculado: C, 58,74; H, 6,16; N, 14,99.
Encontrado: C, 58,84; H, 5,91; N, 14,73.
Siguiendo el procedimiento utilizado para
preparar el compuesto del Ejemplo 15,
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-[2-metoxietoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
(300 mg, 0,69 mmol) y
1-metilpiperidina-4-metanol
(178 mg, 1,38 mmol) proporcionan, tras la cromatografía preparativa
en capa fina, eluyendo con metanol al 20% en acetato de etilo, 165
mg de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-[2-metoxietoxi]-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 153-155ºC.
EM 545,19 (M+H)+
Análisis de
C_{27}H_{30}Cl_{2}N_{4}O_{4} - 0,7 H_{2}O
Calculado: C, 58,11; H, 5,67; N, 10,04.
Encontrado: C, 58,04; H, 5,74; N, 9,99.
Siguiendo el procedimiento utilizado para
preparar el compuesto del Ejemplo 17,
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo
(138 mg, 0,34 mmol) y 2-metoxietanol dan lugar a
105 mg de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 215-217ºC.
EM 462,1 (M+H)+
Análisis de
C_{22}H_{31}Cl_{2}N_{3}O_{4} - 0,3 H_{2}O
Calculado: C, 56,49; H, 4,66; N, 8,99.
Encontrado: C, 56,59; H, 4,64; N, 8,95.
\newpage
Una mezcla de
6-butoxi-4-cloro-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
(184 mg, 0,55 mmol),
2,4-dicloro-5-metoxianilina
(127 mg, 0,66 mmol) y clorhidrato de piridina (76 mg, 0,66 mmol) en
5 ml de 2-etoxietanol se calienta a 120ºC durante 7
horas. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura
ambiente y se concentra en vacío. Se añade éter dietílico al
residuo y los sólidos se recogen y se resuspenden en bicarbonato de
sodio acuoso saturado. Tras agitar durante 1 hora, los sólidos se
recogen por filtración y se lavan con agua. La purificación por
cromatografía preparativa en capa fina, eluyendo con metanol al 7%
en diclorometano, da lugar a 93 mg de
6-butoxi-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 166-167ºC.
EM 488,0 (M-H)-
Análisis de
C_{24}H_{25}Cl_{2}N_{3}O_{4}- 0,5 H_{2}O
Calculado: C, 57,72; H, 5,25; N, 8,41.
Encontrado: C, 57,67; H, 4,93; N, 8,49.
Siguiendo el procedimiento utilizado para
preparar el compuesto del Ejemplo 15,
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo
(250 mg, 0,64 mmol) y
tetrahidropiran-2-metanol dan lugar
a 177 mg de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi)-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 193-196ºC.
EM 485,9 (M-H)-
Análisis de
C_{24}H_{23}Cl_{2}N_{3}O_{4}
Calculado: C, 59,03; H, 4,75; N, 8,60.
Encontrado: C, 59,06; H, 4,84; N, 8,39.
Siguiendo el procedimiento utilizado para
preparar el compuesto del Ejemplo 15,
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
(102 mg, 0,21 mmol) y 2-metoxietanol dan lugar a 86
mg de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 158-159ºC.
EM 544,9 (M-H)-
Análisis de
C_{26}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{5} -1,3 H_{2}O
Calculado: C, 54,70; H, 5,40; N, 9,81.
Encontrado: C, 54,57; H, 5,24; N, 9,79.
Una mezcla de 200 mg (0,455 mmol) de
4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-7-fluoro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
(Ejemplo de referencia 20) y 273 mg (2,73 mmol) de
N-metilpiperazina en 1 ml de
1-metil-2-pirrolidinona
se calienta hasta 105ºC durante 16 horas. Los disolventes se
eliminan en vacío. Se añade una porción de 10 ml de agua al
residuo, del que precipita un sólido de color canela. El sólido se
separa por filtración y se lava con agua. Tras secar en vacío, el
sólido se resuspende en acetato de etilo y se agita durante 1 hora.
El sólido se separa por filtración, se lava con acetato de etilo y
se seca en vacío, para dar lugar a 0,175 g de
4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1-il)-quinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido amarillo, p.f. 270-272ºC.
^{1}HRMN
(DMSO-d_{6}):\delta 2,24 (s, 3H), 3,19 (s
amplio, 4H), 3,32 (s amplio, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,58
(d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,5 Hz, J = 6,6 Hz, 1H), 7,15
(d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz), 7,53 (d, J
= 0,6 Hz), 7,60 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,52 (s, 1H).
EM (ES, modo de iones negativos): m/z calculado
para C_{26}H_{26}ClN_{7}OS: 519,2, encontrado: 518,3
(M-H)^{-}
Análisis de C_{26}H_{26}ClN_{7}OS\cdot1,0
H_{2}O
Calculado: C, 58,04; H, 5,25; N, 18,22
Encontrado: C, 58,16; H, 4,94; N, 17,95.
Siguiendo el procedimiento utilizado para
preparar el compuesto del Ejemplo 27, se hacen reaccionar 250 mg
(0,64 mmol) de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
con 600 mg (3,80 mmol) de
3-(1-metilpiperidin-4-il)propilamina
en 2 ml de
1-metil-2-pirrolidinona
a 105ºC durante 18 horas, para dar lugar a 130 mg de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-{[3-(1-metilpiperidin-4-il)propil]amino}quinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido blanco, p.f. 122-124ºC.
EM (ES, modo de iones positivos): m/z calculado
para C_{27}H_{31}Cl_{2}N_{5}O: 573,2, encontrado: 528,2
(M+H)+.
Análisis de C_{27}H_{31}Cl_{2}N_{5}O
Calculado: C, 61,36; H, 5,91; N, 13,25.
Encontrado: C, 60,96; H, 5,76; N, 12,90.
Siguiendo el procedimiento utilizado para
preparar el compuesto del Ejemplo 27, se hacen reaccionar 150 mg
(0,34 mmol) de
4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-7-fluoro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
con 209 mg (2,05 mmol) de
N,N-dimetil-1,3-propanodiamina
en 1 ml de
1-metil-2-pirrolidinona
a 105ºC durante 16 horas, para dar lugar a 99 mg de
4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-7-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido de color canela, p.f.
198-200ºC.
EM (ES, modo de iones positivos): m/z calculado
para C_{26}H_{28}ClN_{7}OS: 521,2, encontrado: 522,4
(M+H)+.
Análisis de
C_{26}H_{28}ClN_{7}OS\cdot0,75 H_{2}O
Calculado: C, 58,31; H, 5,55; N, 18,31
Encontrado: C, 58,00; H, 5,16; N, 17,93.
Siguiendo el procedimiento utilizado para
preparar el compuesto del Ejemplo 27, se hacen reaccionar 150 mg
(0,34 mmol) de
4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-7-fluoro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
con 238 mg (2,05 mmol) de
N,N,N'-trimetil-1,3-propanodiamina
en 1 ml de
1-metil-2-pirrolidinona
a 105ºC durante 16 horas, para dar lugar a 121 mg de
4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-7-{[3-(dimetil)aminopropil]-metilamino}-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido de color canela, p.f.
196-201ºC.
EM (ES, modo de iones positivos): m/z calculado
para C_{27}H_{30}ClN_{7}OS: 535,2, encontrado: 536,1
(M+H)^{+}.
Análisis de
C_{27}H_{30}ClN_{7}OS\cdot0,50 H_{2}O
Calculado: C, 59,49; H, 5,73; N, 17,99
Encontrado: C, 59,61; H, 5,59; N, 17,84.
Siguiendo el procedimiento utilizado para
preparar el compuesto del Ejemplo 15,
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo
(200 mg, 0,55 mmol) y
3-(4-metil)piperazin-1-il)propanol
proporcionaron 71 mg de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[3-(4-metil)piperazin-1-il)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 154-155ºC.
EM 497,9 (M-H)-
Análisis de
C_{25}H_{27}Cl_{2}N_{5}O_{2} - 0,8 H_{2}O
Calculado: C, 58,32; H, 5,60; N, 13,60.
Encontrado: C, 58,32; H, 5,30; N, 13,28.
Siguiendo el procedimiento utilizado para
preparar el compuesto del Ejemplo 15,
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo
(200 mg, 0,55 mmol) y
1-metil-1-piperidina-4-metanol
dan lugar a 75 mg de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 191-193ºC.
EM 468,8 (M-H)-
Análisis de
C_{24}H_{24}C_{12}N_{4}O_{2} - 0,6 H_{2}O
Calculado: C, 59,78; H, 5,27; N, 11,62.
Encontrado: C, 59,87; H, 5,11; N, 11,70.
Siguiendo el procedimiento utilizado para
preparar el compuesto del Ejemplo 15,
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo
(300 mg, 0,83 mmol) y 2-(metoxi)etanol dan lugar a 194 mg de
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(2-metoxi)etoxi]-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 182-183ºC.
EM 416,1 (M-H)-
Análisis de
C_{20}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{3}
Calculado: C, 57,43; H, 4,10; N, 10,05.
Encontrado: C, 57,36; H, 4,09; N, 9,89.
Una mezcla de
4-cloro-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
(262 mg, 1,0 mmol), 2,4-dicloroanilina (195 mg, 1,2
mmol) y clorhidrato de piridina (140 mg, 1,2 mmol) en 10 ml de
2-etoxietanol se calienta en condiciones de reflujo
durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría hasta la
temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo y
bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lava con una
mezcla 1:1 de bicarbonato de sodio saturado y hidróxido de sodio 5
N. La capa orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra en vacío. La purificación por cromatografía en columna,
eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexano 1:1 hasta todo
acetato de etilo da lugar a 103 mg de
4-[(2,4-diclorofenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo,
p.f. 144-145ºC.
EM 388,0 (M-H)-
Análisis de
C_{19}H_{15}Cl_{2}N_{3}O_{2}
Calculado: C, 58,78; H, 3,89; N, 10,82.
Encontrado: C, 58,86; H, 3,90; N, 10,76.
Una mezcla de reacción de 0,12 g (0,38 mmol) de
4-cloro-6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1-il)-quinolina-3-carbonitrilo,
0,077 g (0,42 mmol) de 4-fenoxianilina y 0,044 g
(0,38 mmol) de clorhidrato de piridina en 2 ml de
2-etoxietanol se calienta a 115ºC durante 45
minutos. Tras enfriar, la mezcla se filtra, se lava con
2-etoxietanol frío, y después con acetato de etilo.
Tras secar en vacío, el sólido se resuspende en una solución
saturada de carbonato de sodio, se agita durante 45 minutos y se
recoge por filtración. El producto de reacción se lava con agua y
se seca en vacío, para dar lugar a 0,11 g de
6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido amarillo, p.f. se ablanda a 93ºC.
EM (ES, modo de iones negativos): m/z calculado
para C_{28}H_{27}N_{5}O_{2}: 465,2, encontrado: 464,2
(M-H)^{-}.
Análisis de
C_{28}H_{27}N_{5}O_{2}\cdot1,0 H_{2}O
Calculado: C, 69,55; H, 6,04; N, 14,48.
Encontrado: C, 69,68; H, 5,83; N, 14,40.
Los siguientes Ejemplos 36-40 se
obtienen de forma análoga, utilizando el método del Ejemplo 17 y el
correspondiente alcohol.
P.f. 170-171ºC; Espectrometría de
masas: 415,9 (ES +)
P.f. 143-145ºC; Espectrometría de
masas: 408,2 (ES +)
P.f. 179-181ºC; Espectrometría de
masas: 412,2 (ES -)
P.f. 116-119ºC; Espectrometría de
masas: 394,2 (ES +)
P.f. 107-109ºC; Espectrometría de
masas: 378,2 (ES +)
Los siguientes Ejemplos 41-52 se
obtienen de forma análoga, utilizando el método del Ejemplo 16 y el
correspondiente alcohol.
P.f. 224-225ºC; Espectrometría de
masas: 469,0 (ES -)
P.f. 160-162ºC; Espectrometría de
masas: 461,3 (ES +)
P.f. > 250ºC; Espectrometría de masas: 445,2
(ES -)
P.f. 106-108ºC; Espectrometría de
masas: 467,2 (ES +)
P.f. 190-191ºC; Espectrometría de
masas: 429,2 (ES -)
P.f. 144-145ºC; Espectrometría de
masas: 529,2 (ES +)
P.f. 117-120ºC; Espectrometría de
masas: 485,2 (ES +)
P.f. 163-166ºC; Espectrometría de
masas: 475,3 (ES +)
P.f. 159-162ºC; Espectrometría de
masas: 459,3 (ES +)
P.f. 125-128ºC; Espectrometría de
masas de alta resolución: 530,17274 calculado: 530,17203
P.f. 192-195ºC; Espectrometría de
masas: 515,2 (ES +)
P.f. 178-179ºC; Espectrometría de
masas: 499,0 (ES -)
El Ejemplo 53 se obtiene de forma análoga,
utilizando el método del Ejemplo 1 y el correspondiente
alcohol.
P.f. 134-138ºC; Espectrometría de
masas: 485,3 (ES -)
Los siguientes Ejemplos 54-57 se
obtienen de forma análoga, utilizando el método del Ejemplo 27 y la
correspondiente amina.
P.f. 165-167ºC; Espectrometría de
masas: 474,1 (ES+)
P.f. 116-117ºC; Espectrometría de
masas: 486,2 (ES-)
P.f. 165-166ºC; Espectrometría de
masas: 445,1 (ES-)
Siguiendo el procedimiento utilizado para
preparar el compuesto del Ejemplo de referencia 22, una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo
(200 mg, 0,58 mmol) y
4-(piridin-3-iloxi)fenilamina
(161,5 mg, 0,87 mmol) (Cacciola, J.; Fevig, J. M.; Stouten, P. F.
W.; Alexander, R. S.; Knabb, R. M.; Wexler, R. W. Bioorg. Med.
Chem. Let. 2000, 10, 1253) da lugar a 203 mg de
6-metoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-4-{[4-(piridin-3-iloxi)
fenil]amino}quinolina-3-carbonitrilo,
p.f. 182-184ºC.
EM 496,3 (M+H)^{+}
Análisis de C_{29}H_{29}N_{5}O_{3}- 0,6
HCl
Calculado: C, 67,30, H 5,77, N 13,54.
Encontrado: C, 67,23, H 5,65, N 13,38.
EM 529,2 (ES+)
EM 516,1 (ES+)
EM 506,2 (ES+)
Claims (14)
1. Procedimiento para preparar un
7-sustituido-3-quinolina
o quinolona-carbonitrilo de Fórmula (IA):
en la que: 24 es un
anillo de
fórmula
y
X se selecciona de entre -O-, -S-, -NH- y
-NR^{2'}-;
W' es H o -OR^{3};
q es un número entero de 0-5;
m es un número entero de 0-2;
n es un número entero de 2-5;
R^{1} es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o un
arilo, o anillo heteroarilo, estando dicho anillo arilo o
heteroarilo opcionalmente fusionado con otro anillo arilo o
heteroarilo, pudiendo dichos anillos arilo o heteroarilo
opcionalmente fusionados estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4
sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo
constituido por -J, -NO_{2}, -NH_{2}, -OH, -SH, -CN, -N_{3},
-COOH, -CONH_{2}, -NHC(O)NH_{2},
-C(O)H, -CF_{3}, -OCF_{3}, -R^{4}, -OR^{4},
-NHR^{4}, -NR^{4}R^{4}, -S(O)_{m}
R^{4}, -NHSO_{2}R^{4}, -R^{5}OH, -R^{5}OR^{4}, -R^{5}NH_{2}, -R^{5}NHR^{4}, -R^{5}NR^{4}R^{4}, -R^{5}SH, -R^{5}S(O)_{m}R^{4}, -NHR^{6}OH, -N(R^{4})R^{6}OH, -N(R^{4})R^{6}OR^{4}, -NHR^{6}NH_{2}, -NHR^{6}NHR^{4}, -NHR^{6}NR^{4}R^{4}, -N(R^{4})R^{6}NH_{2}, -N(R^{4})R^{6}NHR^{4}, -N(R^{4})R^{6}NHR^{4}R^{4}, -OR^{6}OH, -OR^{6}OR^{4}, -OR^{6}NH_{2}, -OR^{6}NHR^{4}, -OR^{6}NR^{4}R^{4}, -OC(O)R^{4}, -NHC(O)R^{4}, -NHC(O)NHR^{4},
R^{4}, -NHSO_{2}R^{4}, -R^{5}OH, -R^{5}OR^{4}, -R^{5}NH_{2}, -R^{5}NHR^{4}, -R^{5}NR^{4}R^{4}, -R^{5}SH, -R^{5}S(O)_{m}R^{4}, -NHR^{6}OH, -N(R^{4})R^{6}OH, -N(R^{4})R^{6}OR^{4}, -NHR^{6}NH_{2}, -NHR^{6}NHR^{4}, -NHR^{6}NR^{4}R^{4}, -N(R^{4})R^{6}NH_{2}, -N(R^{4})R^{6}NHR^{4}, -N(R^{4})R^{6}NHR^{4}R^{4}, -OR^{6}OH, -OR^{6}OR^{4}, -OR^{6}NH_{2}, -OR^{6}NHR^{4}, -OR^{6}NR^{4}R^{4}, -OC(O)R^{4}, -NHC(O)R^{4}, -NHC(O)NHR^{4},
-OR^{5}C(O)R^{4},
-NHR^{4}C(O)R^{4}, -C(O)R^{4},
-C(O)OR^{4}, -C(O)NHR^{4},
-C(O)NR^{4}R^{4}, -R^{5}C(O)H,
-R^{5}C(O)R^{4}, -R^{5}C(O)OH,
-R^{5}C(O)OR^{4},
-R^{5}C(O)NH_{2},
-R^{5}C(O)NHR^{4},
-R^{5}C(O)NR^{4}R^{4},
-R^{5}OC(O)R^{4},
-R^{5}OC(O)NH_{2},
-R^{5}OC(O)NHR^{4} y
-R^{5}OC(O)NR^{4}R^{4}, y los grupos -YR^{7}, en los que Y se selecciona independientemente de entre -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO_{2}-, -SO_{2}NH-, -C(OH)H-, -Q(C(R^{8})_{2})_{q}-, -(C(R^{8})_{2})_{q}-,
-R^{5}OC(O)NR^{4}R^{4}, y los grupos -YR^{7}, en los que Y se selecciona independientemente de entre -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO_{2}-, -SO_{2}NH-, -C(OH)H-, -Q(C(R^{8})_{2})_{q}-, -(C(R^{8})_{2})_{q}-,
-(C(R^{8})_{2})_{q}Q-,
-C\equivC-, cis- y trans -CH=CH- y cicloalquilo de
3-10 átomos de carbono;
Q es -O-, -S(O)_{m}-, -NH- o
-NR^{9}-;
J es halógeno seleccionado de entre fluoro,
cloro, bromo y yodo;
R^{2}, R^{2'} y R^{3} se seleccionan cada
uno independientemente de entre
un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un
grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono
o un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono,
en el que cada grupo alquilo, alquenilo o alquinilo independiente
está sustituido opcionalmente con -NO_{2}, ciano, o -QR^{4}, o
R^{2}, R^{2'} y R^{3} se seleccionan cada uno
independientemente de entre
-(C(R^{8})_{2})_{q}-arilo,
-(C(R^{8})_{2})_{q}-heteroarilo,
-(C(R^{8})_{2})_{q}-heterociclilo,
-(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{q}-arilo,
-(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C
(R^{8})_{2})_{q}-heteroarilo, -(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{q}-heterociclilo, -(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-arilo, -(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{n}
-Q-heteroarilo, y -(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-heterociclilo, en el que el grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en carbono o nitrógeno con un grupo seleccionado de entre -R^{4}, -(C(R^{8})_{2})_{q}-arilo, -(C(R^{8})_{2})_{q}-heteroarilo, -(C(R^{8})_{2})_{q}-heterociclilo, -(C(R^{8})_{2})_{q}-SO_{2}R^{4}, o el grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en carbono por -(C(R^{8})_{2})_{q}-QR^{4}, o el grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno por -(C(R^{8})_{2})_{n}-QR^{4} y también en el que el grupo arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de entre
(R^{8})_{2})_{q}-heteroarilo, -(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{q}-heterociclilo, -(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-arilo, -(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{n}
-Q-heteroarilo, y -(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-heterociclilo, en el que el grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en carbono o nitrógeno con un grupo seleccionado de entre -R^{4}, -(C(R^{8})_{2})_{q}-arilo, -(C(R^{8})_{2})_{q}-heteroarilo, -(C(R^{8})_{2})_{q}-heterociclilo, -(C(R^{8})_{2})_{q}-SO_{2}R^{4}, o el grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en carbono por -(C(R^{8})_{2})_{q}-QR^{4}, o el grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno por -(C(R^{8})_{2})_{n}-QR^{4} y también en el que el grupo arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de entre
-NO_{2}, ciano, -R^{4},
-(C(R^{8})_{2})_{q}-arilo,
-(C(R^{8})_{2})_{q}-heteroarilo,
-(C(R^{8})_{2})_{q}-heterociclilo,
-(C(R^{8})_{2})_{q}-SO_{2}R^{4},
y
-(C(R^{8})_{2})_{q}-QR^{4}
y con la salvedad adicional de que R^{2} y R^{2'} pueden formar
opcionalmente, junto con el nitrógeno al que están unidos,
un anillo heterocíclico que tiene 3 a 8 miembros
del anillo, uno de los cuales es opcionalmente otro heteroátomo
seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que dicho
anillo heterocíclico formado puede estar opcionalmente sustituido en
carbono o nitrógeno con un grupo -R^{4}, o dicho anillo
heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono por
-(C(R^{8})_{2})_{q}-QR^{4}
o dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido
en nitrógeno por
-(C(R^{8})_{2})_{n}-QR^{4};
R^{4} es un grupo monovalente seleccionado
independientemente de entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 6 átomos
de carbono;
R^{5} es un grupo divalente seleccionado
independientemente de entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 6 átomos
de carbono;
R^{6} es un grupo alquilo divalente de 2 a 6
átomos de carbono;
R^{7} es un anillo cicloalquilo de 3 a 10
átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más grupos
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un anillo arilo o heteroarilo,
opcionalmente fusionado con otro anillo arilo o heteroarilo, en el
que dicho anillo arilo o heteroarilo opcionalmente fusionado, puede
estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados de entre el grupo constituido por arilo,
-CH_{2}-arilo, -NH-arilo,
-O-arilo,
-S(O)_{m}-arilo, -J, -NO_{2},
-NH_{2}, -OH, -SH, -CN, -N_{3}, -COOH, -CONH_{2},
-NHC(O)NH_{2}, -C(O)H, -CF_{3},
-OCF_{3}, -R^{4},
-OR^{4}, -NHR^{4}, -NR^{4}R^{4},
-S(O)_{m}R^{4}, -NHSO_{2}R^{4}, -R^{5}OH,
-R^{5}OR^{4}, -R^{5}NH_{2}, -R^{5}NHR^{4},
-R^{5}NR^{4}R^{4}, -R^{5}SH,
-R^{5}S(O)_{m}R^{4}, -NHR^{6}OH,
-NHR^{6}OR^{4}, -N(R^{4})R^{6}OH
-N(R^{4})R^{6}OR^{4}
-NHR^{6}NH_{2}, -NHR^{6}NHR^{4},
-NHR^{6}NR^{4}R^{4}, -N(R^{4})R^{6}NH_{2},
-N(R^{4})R^{6}NHR^{4},
-N(R^{4})R^{6}NHR^{4}R^{4},
-OR^{6}OH, -OR^{6}OR^{4}, -OR^{6}NH_{2},
-OR^{6}NHR^{4}, -OR^{6}NR^{4}R^{4},
-OC(O)R^{4},
-NHC(O)R^{4},
-NHC(O)NHR^{4}, -OR^{5}C(O)R^{4},
-NHR^{5}C(O)R^{4}, C(O)R^{4},
-C(O)OR^{4},
-C(O)NHR^{4},
-C(O)NR^{4}R^{4}, -R^{5}C(O)H,
-R^{5}C(O)R^{4}, -R^{5}C(O)OH,
-R^{5}C(O)OR^{4},
-R^{5}C(O)NH_{2},
-R^{5}C(O)NHR^{4},
-R^{5}C(O)NR^{4}R^{4},
-R^{5}OC(O)R^{4},
-R^{5}OC(O)NH_{2},
-R^{5}OC(O)NHR^{4} y
-R^{5}OC(O)NR^{4}R^{4};
R^{8} es independientemente -H o -R^{4};
R^{9} es un grupo alquilo monovalente de 1 a 6
átomos de carbono;
en el que arilo, tal como se utiliza en la
presente memoria, significa un anillo aromático monocíclico o
bicíclico que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
heteroarilo, tal como se utiliza en la presente
memoria, significa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, que
contiene 1 a 4 heteroátomos que pueden ser iguales o distintos,
seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
y heterociclilo significa un radical monocíclico
saturado o parcialmente insaturado que contiene 3 a 8 átomos del
anillo seleccionados de entre carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre,
con por lo menos 1 y preferiblemente 1 a 4, más preferiblemente 1 a
2, nitrógeno, oxígeno o azufre como átomos del anillo;
que comprende hacer reaccionar un compuesto
correspondiente de Fórmula (IIA)
en el que: 27 es
como se ha definido anteriormente; con un compuesto de fórmula
R^{2}XH, en el que X se selecciona de entre -S-, -O-, -NH- y
-NR^{2'}- y en el que R^{2'} y R^{2} son como se ha definido
anteriormente, o R^{2'} y R^{2} pueden formar opcionalmente,
junto con el nitrógeno al que está unido cada uno de los mismos, un
anillo heterocíclico, y en presencia de una base, cuando X es -O- o
-S-, para dar lugar a un
7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilo
de Fórmula
(IA)
y, si se desea, convertir un
compuesto de Fórmula (IA) en la correspondiente sal aceptable desde
el punto de vista farmacéutico por medios convencionales, y, si se
desea, convertir la correspondiente sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico en un compuesto de Fórmula (IA) por medios
convencionales.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el compuesto de fórmula IIA utilizado como material de partida
es un 7-fluoro-4-(amino
sustituido)-3-quinolinacarbonitrilo
de fórmula 2
que se prepara mediante un
procedimiento que comprende las etapas
siguientes:
a) hacer reaccionar un
7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo
de Fórmula (II)
con un reactivo halogenante,
para dar lugar a un
7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo
1 en el que Z es Cl o
Br
y
b) hacer reaccionar el producto de
7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo
de fórmula 1 con una amina de fórmula R^{1}NH_{2} en presencia
de clorhidrato de piridina, para dar lugar a un
7-fluoro-4-(amino
sustituido)-3-quinolinacarbonitrilo
de fórmula 2
\vskip1.000000\baselineskip
según la reivindicación
1.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el producto de fórmula (IA) es un
7-sustituido-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo
de Fórmula 3
que se convierte en un
compuesto de fórmula (I) mediante un procedimiento que comprende
las etapas
siguientes:
a) hacerlo reaccionar con un reactivo
halogenante, para dar lugar a un
7-sustituido-4-halo-3-quinolinacarbonitrilo
4 en el que Z es Cl o Br
b) hacer reaccionar el
7-sustituido-4-halo-3-quinolinacarbonitrilo
de la etapa a) con una amina R^{1}NH_{2} en presencia de
clorhidrato de piridina, para dar lugar a un
7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilo
de Fórmula
(I)
y, si se desea, convertir un
compuesto de Fórmula (I) en la correspondiente sal aceptable desde
el punto de vista farmacéutico por medios convencionales, y, si se
desea, convertir la correspondiente sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico en un compuesto de Fórmula (I) por medios
convencionales.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el reactivo halogenante es
oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1} es arilo sustituido.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1} se selecciona de
entre
2,4-dicloro-5-metoxifenilo;
ciclopentilo;
butilo;
3,4,5-trimetoxifenilo;
3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenilo;
2,4-diclorofenilo;
2-cloro-5-metoxifenilo;
5-metoxi-2-metilfenil
y
2,4-dimetilfenilo.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que X es -O- o -S- y en el que dicha
base se selecciona de entre potasio, hidruro de potasio, sodio e
hidruro de sodio.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el
que dicha base es sodio o hidruro de sodio.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{2} se selecciona de entre
uno de los siguientes:
2-butinilo;
3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilo;
3-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)propilo;
2-[2-(1-piperazinil)etoxi]etilo;
2-tienilmetilo;
bencilo; etilo;
fenilo;
2-metoxietilo;
piridin-4-ilo;
2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo;
2-(1-metil-3-piperidinil)metilo;
2-(1-metil-4-piperidinil)metilo;
2-(2-metoxi)etilo;
3-(dimetilamino)propilo;
3-(4-etil-1-piperazinil)propilo;
(1-metilpiperidina-4-il)metilo;
tetrahidro-2H-piran-2-ilmetilo;
3-(1-metilpiperidin-4-il)propilo;
(3-(dimetilamino)propil)metilo;
(1-metilpiperidin-4-il)metilo;
3-(1-metilpiperidina-4-il)propilo;
3-(4-metil-1-piperazinil)propilo;
(1-etilpiperidina-4-il)metilo;
(1-metilpiperidina-2-il)metilo;
piperidin-4-ilmetilo;
y
3-(dimetilamino)propilo.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que X es -NH- o -NR^{2'}-, y en el
que R^{2'} y R^{2} pueden formar opcionalmente, junto con el
nitrógeno al que está unido cada uno de los mismos, un anillo
heterocíclico.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que XR^{2} se selecciona de entre
4-metilpiperazin-1-ilo
o
[(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il).
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un compuesto
seleccionado de entre el grupo constituido por:
7-(2-butiniloxi)-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropoxi)-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[3-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)propoxi]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-{2-[2-(1-piperazinil)etoxi]etoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(2-tienilmetoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
7-benciloxi-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-etilsulfanil-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-fenilsulfanil-3-quinolinacarbonitrilo;
4-ciclopentilamino-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
4-butilamino-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
7-benciltio-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(piridin-4-iloxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi]-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-metoxietoxi]-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-(1-metil-3-piperidinil)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-(1-metil-4-piperidinil)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo;
6-metoxi-7-[2-metoxietoxi]-4-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]-4-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-6-metoxi-7-[2-(2-metoxi)etoxi]-3-quinolina-
carbonitrilo;
carbonitrilo;
4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil]amino)-7-[3-(4-etil-1-
piperazinil)propoxi]-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-[2-metoxietoxi]-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1-il)-quinolina-3-car-
bonitrilo;
bonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-{[3-(1-metilpiperidin-4-il)propil]amino}
quinolina-3-carbonitrilo;
4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-7-{[3-(dimetil)aminopropil]amino}-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
\newpage
4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-7-{[3-(dimetilamino)propil]-metilamino}-6-meto-
xiquinolina-3-carbonitrilo;
xiquinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[3-(4-metil)piperazin-1-il)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-diclorofenil)amino]-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dimetil-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo;
6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-[(5-metoxi-2-metilfenil)amino]-quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dimetilfenil)amino]-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-diclorofenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dimetil-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo;
6-metoxi-4-[(5-metoxi-2-metilfenil)amino]-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dimetilfenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(1-metilpiperidina-4-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(1-metilpiperidina-4-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo;
6-metoxi-4-[(5-metoxi-2-metilfenil)amino]-7-[3-(1-metilpiperidina-4-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dimetilfenil)amino]-6-metoxi-7-[3(1-metilpiperidina-4-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[(1-etilpiperidina-4-il)metoxi]-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-2-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-{[3-(dimetilamino)propil](metil)amino]-6-metoxiquinolina-3-carboni-
trilo; y
trilo; y
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(2-metoxietil)amino]quinolina-3-carbonitrilo.
13. Procedimiento según la reivindicación 1 para
la preparación de un compuesto seleccionado de entre el grupo
constituido por:
4-[(2,4-diclorofenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo;
6-butoxi-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}
quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(2,2-dietoxietoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
y
6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-4-{[4-(piridin-3-iloxi)-fenil]amino}quinolina-3-carbonitrilo.
14. Procedimiento según la reivindicación 1 para
la preparación de un compuesto seleccionado de entre el grupo
constituido por:
6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-oxo-1,4,-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo;
6-metoxi-7-(4-metil-piperazin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo;
y
7-(2-metoxietoxi)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37645602P | 2002-04-30 | 2002-04-30 | |
| US376456P | 2002-04-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2243903T3 true ES2243903T3 (es) | 2005-12-01 |
Family
ID=29401349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03724293T Expired - Lifetime ES2243903T3 (es) | 2002-04-30 | 2003-04-29 | Procedimiento de preparacion de 7 -sustituido-3-quinolina y 3-quinol-4-ona-carbonitrilos. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6780996B2 (es) |
| EP (1) | EP1499594B1 (es) |
| JP (1) | JP2005529907A (es) |
| KR (1) | KR20040106420A (es) |
| CN (1) | CN100354263C (es) |
| AR (1) | AR039776A1 (es) |
| AT (1) | ATE302191T1 (es) |
| AU (1) | AU2003231162B2 (es) |
| BR (1) | BR0309712A (es) |
| CA (1) | CA2483529A1 (es) |
| CO (1) | CO5631435A2 (es) |
| CR (1) | CR7511A (es) |
| DE (1) | DE60301350T2 (es) |
| DK (1) | DK1499594T3 (es) |
| EC (1) | ECSP045406A (es) |
| ES (1) | ES2243903T3 (es) |
| HK (1) | HK1070358A1 (es) |
| IL (1) | IL164851A0 (es) |
| MX (1) | MXPA04010664A (es) |
| NO (1) | NO20044533L (es) |
| NZ (1) | NZ536141A (es) |
| RU (1) | RU2309149C2 (es) |
| SI (1) | SI1499594T1 (es) |
| TW (1) | TWI275390B (es) |
| UA (1) | UA77799C2 (es) |
| WO (1) | WO2003093241A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200409639B (es) |
Families Citing this family (129)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060167021A1 (en) * | 2002-10-04 | 2006-07-27 | Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. | Inhibition of src for treatment of reperfusion injury related to revascularization |
| TW200423938A (en) * | 2003-02-21 | 2004-11-16 | Wyeth Corp | 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-alkoxy-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of ischemic injury |
| SG146681A1 (en) * | 2003-11-06 | 2008-10-30 | Wyeth Corp | 4-anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of chronic myelogenous leukemia (cml) |
| FR2862301B1 (fr) * | 2003-11-17 | 2007-12-21 | Aventis Pharma Sa | Nouveau procede de preparation de quinoleines 3-fluorees |
| TW200529846A (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-16 | Wyeth Corp | 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors |
| JP2008517924A (ja) * | 2004-10-22 | 2008-05-29 | ワイス | 虚血傷害を処置するための４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−アルコキシ−７−エチニル−３−キノリンカルボニトリル |
| CN102886045A (zh) | 2005-02-03 | 2013-01-23 | 综合医院公司 | 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法 |
| CA2608540A1 (en) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Wyeth | 3-cyanoquinoline inhibitors of tpl2 kinase and methods of making and using the same |
| MX2007016230A (es) | 2005-06-17 | 2008-03-06 | Univ Texas | Inhibicion de lesiones osteoliticas mediante inhibidores de quinasa src. |
| PL1902029T5 (pl) | 2005-07-01 | 2022-08-29 | Wyeth Llc | Krystaliczne postacie 4-[(2,4-dichloro-5-metoksyfenylo)amino]-6-metoksy-7-[3(-4-metylo-1-piperazynylo)propoksy]-3-chinolino-karbonitrylu i sposoby ich wytwarzania |
| KR101354828B1 (ko) | 2005-11-04 | 2014-02-18 | 와이어쓰 엘엘씨 | ｍＴＯＲ 저해자, 헤르셉틴, 및/또는 ＨＫＩ-272의항신생물성 조합 |
| TW200808728A (en) * | 2006-05-23 | 2008-02-16 | Wyeth Corp | Method of preparing 4-halogenated quinoline intermediates |
| WO2008060283A1 (en) * | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Wyeth | 4-anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of acute myelogenous leukemia (aml) |
| US20080119463A1 (en) * | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Wyeth | 4-Anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of acute myelogenous leukemia (AML) |
| US11103497B2 (en) | 2007-06-01 | 2021-08-31 | Wyeth Llc | Treatment of imatinib resistant leukemia |
| US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
| CN101602687A (zh) * | 2008-06-13 | 2009-12-16 | 上海特化医药科技有限公司 | 6-硝基苯乙酮类化合物、其制备方法及用途 |
| EP3135285B1 (en) | 2008-06-17 | 2018-08-15 | Wyeth LLC | Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine |
| EP2326329B1 (en) * | 2008-08-04 | 2017-01-11 | Wyeth LLC | Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine |
| WO2010030835A2 (en) * | 2008-09-11 | 2010-03-18 | Wyeth Llc | Pharmaceutical compositions of an src kinase inhibitor and an aromatase inhibitor |
| CN101723854A (zh) | 2008-10-24 | 2010-06-09 | 上海特化医药科技有限公司 | 6-取代氨基-3-氰基喹啉类化合物的制备方法及其中间体 |
| DK3000467T3 (da) | 2009-04-06 | 2023-03-27 | Wyeth Llc | Behandling med neratinib mod brystkræft |
| UY33236A (es) | 2010-02-25 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Inhibidores dimericos de las iap |
| WO2011153942A1 (zh) * | 2010-06-09 | 2011-12-15 | 天津和美生物技术有限公司 | 氰基喹啉衍生物 |
| UY33794A (es) | 2010-12-13 | 2012-07-31 | Novartis Ag | Inhibidores diméricos de las iap |
| JP2014501235A (ja) | 2010-12-13 | 2014-01-20 | ノバルティス アーゲー | 二量体ｉａｐ阻害剤 |
| AU2012225735B2 (en) | 2011-03-04 | 2016-03-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Amino-quinolines as kinase inhibitors |
| WO2013008217A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Novartis Ag | 4 - piperidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors |
| CN103781776A (zh) | 2011-07-13 | 2014-05-07 | 诺华股份有限公司 | 用作端锚聚合酶抑制剂的新的2-哌啶-1-基-乙酰胺化合物 |
| US9227982B2 (en) | 2011-07-13 | 2016-01-05 | Novartis Ag | 4-oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4H-pyrano[4,3-d]pyrminidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors |
| TWI547494B (zh) | 2011-08-18 | 2016-09-01 | 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類 |
| US10023862B2 (en) | 2012-01-09 | 2018-07-17 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases |
| TW201425307A (zh) * | 2012-09-13 | 2014-07-01 | Glaxosmithkline Llc | 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類 |
| AR092529A1 (es) | 2012-09-13 | 2015-04-22 | Glaxosmithkline Llc | Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento |
| CN103804353A (zh) * | 2012-11-01 | 2014-05-21 | 常辉 | 一类治疗精神分裂症的化合物及其用途 |
| WO2014127214A1 (en) | 2013-02-15 | 2014-08-21 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| HUE039052T2 (hu) | 2013-02-19 | 2018-12-28 | Novartis Ag | Benzotiofénszármazékok és azok készítményei szelektív ösztrogén receptor lebontóként |
| AU2014219024B2 (en) | 2013-02-20 | 2018-04-05 | KALA BIO, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| US9688688B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-06-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof |
| ES2654100T3 (es) | 2013-02-21 | 2018-02-12 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Quinazolinas como inhibidores de quinasa |
| US9498532B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
| MA38396B1 (fr) | 2013-03-15 | 2019-05-31 | Novartis Ag | Anticorps medicamenteux conjugues et leurs compositions pharmaceutiques pour traiter un cancer positif a ckit |
| US9890173B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-02-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| AU2014342042B2 (en) | 2013-11-01 | 2017-08-17 | KALA BIO, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| WO2015092634A1 (en) | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Novartis Ag | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders |
| JP6473457B2 (ja) | 2014-01-17 | 2019-02-20 | ノバルティス アーゲー | Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−（トリアジン−３−イル／ピリダジン−３−イル）−ピペリジン／ピペラジン誘導体およびその組成物 |
| JO3517B1 (ar) | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
| US10093646B2 (en) | 2014-01-17 | 2018-10-09 | Novartis Ag | 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2 |
| EP2980088A1 (en) | 2014-07-28 | 2016-02-03 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amino-substituted isothiazoles |
| WO2015123758A1 (en) * | 2014-02-20 | 2015-08-27 | Apotex Inc. | Bosutinib forms and preparation methods thereof |
| WO2015149727A1 (en) | 2014-04-02 | 2015-10-08 | Zentiva, K.S. | Novel solid phases of 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[3-(4-methyl-1 -piperazinyl)propoxy]-3-quinolinecarbonitrile |
| WO2016020791A1 (en) | 2014-08-05 | 2016-02-11 | Novartis Ag | Ckit antibody drug conjugates |
| WO2016024195A1 (en) | 2014-08-12 | 2016-02-18 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates |
| EP3191126B1 (en) | 2014-09-13 | 2020-05-13 | Novartis AG | Combination therapies of alk inhibitors |
| AU2015327868A1 (en) | 2014-10-03 | 2017-04-20 | Novartis Ag | Combination therapies |
| CA2963935A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Novartis Ag | Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof |
| CN104311485B (zh) * | 2014-10-13 | 2016-08-24 | 烟台市华文欣欣医药科技有限公司 | 一种治疗白血病的药物博舒替尼的制备方法 |
| EA201791050A1 (ru) | 2014-11-14 | 2017-09-29 | Новартис Аг | Конъюгаты антител и лекарственных средств |
| WO2016100882A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Combination therapies |
| US20180000771A1 (en) | 2015-01-13 | 2018-01-04 | Kyoto University | Agent for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis |
| CA2976766A1 (en) | 2015-03-25 | 2016-09-29 | Novartis Ag | Formylated n-heterocyclic derivatives as fgfr4 inhibitors |
| WO2016168595A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | Barrett David Maxwell | Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells |
| US20190194315A1 (en) | 2015-06-17 | 2019-06-27 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
| WO2016203405A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
| CN112625028A (zh) | 2015-06-19 | 2021-04-09 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制shp2活性的化合物和组合物 |
| EP3310779B1 (en) | 2015-06-19 | 2019-05-08 | Novartis AG | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
| US11747346B2 (en) | 2015-09-03 | 2023-09-05 | Novartis Ag | Biomarkers predictive of cytokine release syndrome |
| CN105085398A (zh) * | 2015-09-06 | 2015-11-25 | 合肥华方医药科技有限公司 | 一种博舒替尼异构体杂质的制备方法 |
| MA44334A (fr) | 2015-10-29 | 2018-09-05 | Novartis Ag | Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll |
| JP6969800B2 (ja) | 2016-05-04 | 2021-11-24 | ジェノシアンス ファルマ | 増殖性疾患の治療に使用される置換２，４−ジアミノ−キノリン誘導体 |
| EA036446B1 (ru) | 2016-06-14 | 2020-11-11 | Новартис Аг | Соединения и композиции для подавления активности shp2 |
| US10392399B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-08-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| CA3036336A1 (en) | 2016-09-08 | 2018-03-15 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| BR112019004463A2 (pt) | 2016-09-08 | 2019-05-28 | Kala Pharmaceuticals Inc | formas cristalinas de compostos terapêuticos, seus processos de obtenção e seus métodos de uso |
| WO2018067992A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer |
| JOP20190187A1 (ar) | 2017-02-03 | 2019-08-01 | Novartis Ag | مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7 |
| EP3592868B1 (en) | 2017-03-06 | 2022-11-23 | Novartis AG | Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression |
| WO2018185618A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment |
| AR111651A1 (es) | 2017-04-28 | 2019-08-07 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación |
| WO2018215937A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer |
| BR112019024556A2 (pt) | 2017-05-24 | 2020-06-23 | Novartis Ag | Proteínas enxertadas com citocina de anticorpo e métodos para uso no tratamento de câncer |
| EP3630162A1 (en) | 2017-05-24 | 2020-04-08 | Novartis AG | Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use |
| EP3681879A1 (en) | 2017-09-11 | 2020-07-22 | Krouzon Pharmaceuticals, Inc. | Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of shp2 |
| EP3788369A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
| AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
| SG11202011872QA (en) | 2018-07-10 | 2021-01-28 | Novartis Ag | 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-dependent diseases |
| BR112021001148A2 (pt) | 2018-07-25 | 2021-04-20 | Advanced Accelerator Applications S.A. | soluções estáveis de complexo de radionuclídeo concentrado |
| WO2020021465A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Method of treatment of neuroendocrine tumors |
| US11459340B2 (en) | 2018-09-18 | 2022-10-04 | Nikang Therapeutics, Inc. | Tri-substituted heteroaryl derivatives as Src homology-2 phosphatase inhibitors |
| AU2019346550A1 (en) | 2018-09-25 | 2021-04-22 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use |
| CN113164776A (zh) | 2018-09-25 | 2021-07-23 | 黑钻治疗公司 | 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法 |
| WO2020064693A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl | Combination therapy |
| EP4282416A3 (en) | 2018-09-29 | 2024-03-06 | Novartis AG | Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2 |
| EP3873532A1 (en) | 2018-10-31 | 2021-09-08 | Novartis AG | Dc-sign antibody drug conjugates |
| SG11202104524YA (en) | 2018-11-01 | 2021-05-28 | Gracell Biotechnologies Shanghai Co Ltd | Compositions and methods for t cell engineering |
| JP2022514315A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-10 | ノバルティス アーゲー | ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与計画及び薬剤組み合わせ |
| JP2022515760A (ja) | 2018-12-21 | 2022-02-22 | ノバルティス アーゲー | Ｐｍｅｌ１７に対する抗体及びその結合体 |
| CA3124935A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Novartis Ag | 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
| KR20210129672A (ko) | 2019-02-15 | 2021-10-28 | 노파르티스 아게 | 치환된 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도 |
| EP4007592A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-06-08 | LanthioPep B.V. | Angiotensin type 2 (at2) receptor agonists for use in the treatment of cancer |
| EP4013749A1 (en) | 2019-08-15 | 2022-06-22 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Alkynyl quinazoline compounds |
| KR20220097418A (ko) | 2019-11-01 | 2022-07-07 | 신젠타 크롭 프로텍션 아게 | 살충 활성 융합된 바이사이클릭 이종방향족 화합물 |
| US11975026B2 (en) | 2019-11-26 | 2024-05-07 | Novartis Ag | CD19 and CD22 chimeric antigen receptors and uses thereof |
| CN115052662A (zh) | 2019-12-20 | 2022-09-13 | 诺华股份有限公司 | 抗TGFβ抗体和检查点抑制剂用于治疗增殖性疾病的用途 |
| WO2021195206A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Polymorphic forms and related uses |
| US20230181756A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-06-15 | Novartis Ag | Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer |
| JP2023529211A (ja) | 2020-06-11 | 2023-07-07 | ノバルティス アーゲー | Ｚｂｔｂ３２阻害剤及びその使用 |
| JP2023531676A (ja) | 2020-06-23 | 2023-07-25 | ノバルティス アーゲー | ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピぺリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与レジメン |
| CN116134027A (zh) | 2020-08-03 | 2023-05-16 | 诺华股份有限公司 | 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途 |
| WO2022043557A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
| WO2022043556A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Novartis Ag | Stable radiopharmaceutical composition |
| EP4204020A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-07-05 | Advanced Accelerator Applications International S.A. | Method of treating psma-expressing cancers |
| AU2021409561A1 (en) | 2020-12-22 | 2023-07-06 | Nikang Therapeutics, Inc. | Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway |
| CA3208313A1 (en) | 2021-01-13 | 2022-07-21 | Monte Rosa Therapeutics Ag | Isoindolinone compounds |
| WO2022170052A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof |
| TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
| EP4323350A1 (en) | 2021-04-14 | 2024-02-21 | Monte Rosa Therapeutics AG | Isoindolinone compounds |
| EP4323349A1 (en) | 2021-04-14 | 2024-02-21 | Monte Rosa Therapeutics AG | Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1 |
| WO2022221720A1 (en) | 2021-04-16 | 2022-10-20 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates and methods for making thereof |
| AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
| TW202307210A (zh) | 2021-06-01 | 2023-02-16 | 瑞士商諾華公司 | Ｃｄ１９和ｃｄ２２嵌合抗原受體及其用途 |
| AU2022299145A1 (en) | 2021-06-24 | 2023-12-07 | Syngenta Crop Protection Ag | 2-[3-[1 [(quinazolin-4-yl)amino]ethyl]pyrazin-2-yl]thiazole-5-carbonitrile derivatives and similar compounds as pesticides |
| WO2023284730A1 (en) | 2021-07-14 | 2023-01-19 | Nikang Therapeutics, Inc. | Alkylidene derivatives as kras inhibitors |
| TW202346292A (zh) | 2022-03-28 | 2023-12-01 | 美商尼坎醫療公司 | 作為週期蛋白依賴性激酶２抑制劑的磺醯胺基衍生物 |
| WO2023214325A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors |
| WO2023240024A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Nikang Therapeutics, Inc. | Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors |
| WO2023247360A1 (en) | 2022-06-21 | 2023-12-28 | Syngenta Crop Protection Ag | Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds |
| WO2024023666A1 (en) | 2022-07-26 | 2024-02-01 | Novartis Ag | Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor |
| CN115286573A (zh) * | 2022-08-04 | 2022-11-04 | 常州工程职业技术学院 | 一种1-烷氧基异喹啉化合物的绿色合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA9756B (en) | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Warner Lambert Co | Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines |
| US6002008A (en) | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
| UA73073C2 (uk) * | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
| BR9914164A (pt) | 1998-09-29 | 2001-06-26 | American Cyanamid Co | Composto, método para o tratamento, inibição do crescimento de, ou erradiacação de um neoplasma, e de doença de rim policìstico, em um mamìfero em necessidade do mesmo, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto |
| US6638929B2 (en) * | 1999-12-29 | 2003-10-28 | Wyeth | Tricyclic protein kinase inhibitors |
| AR035851A1 (es) | 2000-03-28 | 2004-07-21 | Wyeth Corp | 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas |
| DE10017539A1 (de) | 2000-04-08 | 2001-10-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbingungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JP4326328B2 (ja) * | 2001-07-16 | 2009-09-02 | アストラゼネカ アクチボラグ | キノリン誘導体及びそれらのチロシンキナーゼ阻害薬としての使用 |
-
2003
- 2003-04-28 TW TW092109893A patent/TWI275390B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-04-29 CA CA002483529A patent/CA2483529A1/en not_active Withdrawn
- 2003-04-29 IL IL16485103A patent/IL164851A0/xx unknown
- 2003-04-29 US US10/425,765 patent/US6780996B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-29 DK DK03724293T patent/DK1499594T3/da active
- 2003-04-29 ES ES03724293T patent/ES2243903T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-29 AT AT03724293T patent/ATE302191T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-04-29 AU AU2003231162A patent/AU2003231162B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 2003-04-29 RU RU2004134735/04A patent/RU2309149C2/ru active
- 2003-04-29 AR ARP030101486A patent/AR039776A1/es unknown
- 2003-04-29 EP EP03724293A patent/EP1499594B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-29 MX MXPA04010664A patent/MXPA04010664A/es active IP Right Grant
- 2003-04-29 CN CNB038152010A patent/CN100354263C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-29 KR KR10-2004-7017459A patent/KR20040106420A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-04-29 UA UA20041109740A patent/UA77799C2/uk unknown
- 2003-04-29 WO PCT/US2003/013149 patent/WO2003093241A1/en active IP Right Grant
- 2003-04-29 JP JP2004501380A patent/JP2005529907A/ja not_active Withdrawn
- 2003-04-29 BR BR0309712-9A patent/BR0309712A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-29 DE DE60301350T patent/DE60301350T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-29 SI SI200330083T patent/SI1499594T1/sl unknown
- 2003-04-29 NZ NZ536141A patent/NZ536141A/xx unknown
-
2004
- 2004-10-06 CR CR7511A patent/CR7511A/es unknown
- 2004-10-21 NO NO20044533A patent/NO20044533L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-10-28 CO CO04108774A patent/CO5631435A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-10-29 EC EC2004005406A patent/ECSP045406A/es unknown
- 2004-11-29 ZA ZA200409639A patent/ZA200409639B/en unknown
-
2005
- 2005-04-08 HK HK05103003A patent/HK1070358A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2243903T3 (es) | Procedimiento de preparacion de 7 -sustituido-3-quinolina y 3-quinol-4-ona-carbonitrilos. | |
| JP5516397B2 (ja) | オーロラキナーゼ調節物質及び使用方法 | |
| JP2896532B2 (ja) | 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法 | |
| JP3176379B2 (ja) | 新規ピリミジン誘導体およびその製造方法 | |
| AU2011282588B2 (en) | Quinoline derivatives and MELK inhibitors containing the same | |
| AU2002217742B2 (en) | Therapeutic heterocyclic compounds | |
| ES2211175T3 (es) | Inhibidores de proteinas de tipo tirosina quinasas a base de 3-cianoquinolinas sustituidas. | |
| EP1740551B9 (en) | Heterocyclic amide compound and use thereof as an mmp-13 inhibitor | |
| US20040106616A1 (en) | Substituted quinazolin-4-ylamine analogues | |
| JP2013510120A (ja) | テトラヒドロキノリン誘導体及びその薬学的使用 | |
| JP2001526265A (ja) | 抗ウイルス剤としての４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキサミドおよびヒドラジド | |
| AU2002225551B8 (en) | Therapeutic chroman compounds | |
| CZ300789B6 (cs) | Benzimidazolová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem pro lécení abnormálního bunecného rustu u savcu | |
| EP1928457A2 (en) | Quinolines and their therapeutic use | |
| JP2002534411A (ja) | 鬱病の処置のためのアリールピペラジニル−シクロヘキシルインドール誘導体 | |
| WO2001072711A1 (en) | 3-cyanoquinolines,3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors | |
| ES2277098T3 (es) | Derivados de quinolina y aza-indol y su uso como ligandos para 5-ht6. | |
| AU2003303221B2 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives and their use as FSH receptor modulators | |
| CA2508952C (en) | Tetrahydroquinoline derivatives and their use as follicle stimulating hormone receptor modulators | |
| JPS60214777A (ja) | 抗菌剤 |