UA77799C2 - Process for preparation of 7-substituted-3-quinolinecarbonitriles - Google Patents

Process for preparation of 7-substituted-3-quinolinecarbonitriles Download PDF

Info

Publication number
UA77799C2
UA77799C2 UA20041109740A UA20041109740A UA77799C2 UA 77799 C2 UA77799 C2 UA 77799C2 UA 20041109740 A UA20041109740 A UA 20041109740A UA 20041109740 A UA20041109740 A UA 20041109740A UA 77799 C2 UA77799 C2 UA 77799C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methoxy
amino
quinolinecarbonitrile
methoxyphenyl
dichloro
Prior art date
Application number
UA20041109740A
Other languages
English (en)
Inventor
Diane Harris Boschelli
Yanong Daniel Wang
Steven Lawrence Johnson
Dan Maarten Berger
Original Assignee
Wyeth Holdings Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Holdings Co filed Critical Wyeth Holdings Co
Publication of UA77799C2 publication Critical patent/UA77799C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до способу одержання 7-заміщених-3-хінолінкарбонітрилів і проміжних сполук, що 2 використовуються для одержання 7-заміщених-3-хінолінкарбонітрилів і їх фармацевтично прийнятних солей.
Протеїнкінази являють собою ферменти, які каталізують перетворення фосфатної групи при АТР до амінокислотного залишку білка, такого як тирозин, серин, треонін або гістидин. Регуляція цих протеїнкіназ має величезне значення для контролю великої різноманітності клітинних подій, включаючи проліферацію і міграцію.
Специфічні протеїнкінази залучені до різних станів, включаючи рак Птгахіег, Р. М., Ехр. Оріп. Тнег. Раїепів, 70 8, 1599 (1998); Вгіддез, А. 9., Етегдіпда Огадв, З, 279 (1998)), рестеноз |МайНезоп, Е., Тгтепаз Сагаїомав.
Меа. 5, 200 (1995); 5пам, Тгепаз РІагтасої. Зсі. 16, 401 (1995)), атеросклероз |Каїпез, Е. МУ., Віоеззаув, 18, 271 (1996)), ангіогенез (Зпамумег, Ї. К., Огад Оівсомегу Тодау, 2, 50 (1997); РоЇКтап, 9., Майшге Меадаісіпе, 1, 27 (19953) і остеопороз |Воусе, .). Сійп. Іпмеві, 90, 1622 (1992) та інсульт (Раш, КК. еї аї, Майшге
Меадісіпе, 7 (2), 222 (2001). Ефективне одержання сполук, які інгібують протеїнтирозинкінази і можуть 72 використовуватись при лікуванні раку, має величезне значення.
Сполуки, описані в У/09843960 (патент США 6002008), являють собою похідні З-хінолінкарбонітрилу, які інгібують протеїнтирозинкінази і можуть використовуватись для лікування раку. Вищезгадані сполуки одержували способами, які ефективні для первинного одержання заданих сполук. Однак бажане нове, ефективне альтернативне джерело важливих проміжних сполук, ефективних для одержання похідних З-хінолінкарбонітрилу. 20 Крім того, бажаний альтернативний спосіб одержання 7-заміщених-3-хінолінкарбонітрилів.
Додатковий ряд нових З-хінолінкарбонітрилів, які також є високоефективними інгібіторами протеїнтирозинкіназ і ефективні для лікування раку, був описаний в опублікованій заявці МО 00/18740. Також в ній були описані відповідні способи одержання З-хінолінкарбонітрилів, однак, в даній галузі досі існує потреба у ще більш прийнятних способах одержання важливих проміжних речовин і кінцевих продуктів, с 25 ефективних для одержання 3-хінолінкарбонітрилів, які можуть використовуватись при лікуванні раку. Ге)
Отже, способи одержання 7-заміщених-3-хінолінкарбонітрилів і проміжних сполук, сприяючих їх одержанню, мають велику цінність.
Об'єктом даного винаходу є альтернативний спосіб одержання 7-заміщених-3-хінолінкарбонітрилів і проміжних сполук, які можуть використовуватись у способі одержання 7-заміщених-3-хінолінкарбонітрилів, які володіють о 30 великою ефективністю як інгібітори протеїнкіназ, які можуть використовуватись для лікування раку. Ге»!
Об'єктом даного винаходу є новий спосіб одержання 7-заміщених-3-хінолінкарбонітрилів шляхом заміщення 7-фтор групи у 7-фтор-4-(заміщених аміно)хінолінкарбонітрилів. в
Додатковим об'єктом даного винаходу є новий спосіб одержання ї- 7-заміщених-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилів шляхом заміщення 7-фтор групи у 3о 7-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилів. в
Даний винахід відноситься до способу одержання 7-заміщених-З3-хінолінкарбонітрилів формули (І)
НН. во » 40 й З с б
І» де:
Х вибраний з -О-, -5-, -МН- і -МВ2-;
М являє собою Н або -ОВК З; -1 4 дорівнює цілому числу від 0 до 5; т дорівнює цілому числу від 0 до 2; -і п дорівнює цілому числу від 2 до 5; -І В" являє собою алкільну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, циклоалкільну групу, що містить від
З до 10 атомів вуглецю, або арил, що містить від 6 до 12 атомів вуглецю, або гетероарильне кільце, вказане ік арильне або гетероарильне кільце необов'язково конденсоване з додатковим арильним або гетероарильним
Ге кільцем, де гетероарил визначений як 5- або б--ленна ароматична кільцева група, що містить, принаймні, від одного до 4 гетероатомів, вибраних з О, 5 і М; вказані арильні або гетероарильні кільця, необов'язково конденсовані, можуть необов'язково бути заміщені від 1 до 4 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -), -МО», -МН», -ОН, -5Н, -СМ, -Мз, -СООН, -СОМН», -МІНС(О)МН», -Ф(О)Н, -СЕз, -«ОСЕ», -87, -ОВ7, о -МНЕ, -В7В7, -8(О)1п8, -«МНЗО»В, -ВРОН, -В?ОвВ, -ВУМН», -«В?МНЕе, «ВМ, «-Ве8Н, -ВУ5(О)юв, -«МНЕ ЗОН, -жвЗвбОонН, -щвОвОовВ?!, -МНеУМНо, -МНебМНе?, -МНнебМеівВ?, 0 -Мщ(вОВМНо, /-ЩеЗВУМНеЯ, де -щеЗвеУМнае в", «озон, «обов, «ов еМнН», «Ов УМНе?Я, «ОовУМвВвВи, -осС(ОвВ, -«МНе(О)вВ, -«ЧНС(ОМНЕУ, -ов'єс(0ОВ87, -«МНнеЕ?с(ОВ, -С(О)В7, -С(О)0ОвВ, -С(ОМНе, -С(О)МА В, -Вс(ОН, -ВоС(ОВ7, -ВЗС(ФООН, 60 вВБс(ООВ, -ВЗС(О)МНо, -ВОС(ОМНВ", -ВоС(ОМВВ?, -ВРОоС(0ОВ7, -ВРОС(ОМНо, -ВРОС(ОМНВ" і -В'ОС(О)МВ В, ії -УВ" груп, де У незалежно вибраний з -С(0)-, - (О)0-, -ОС(О)-, -С(О)МН-, -МНСс(0)-, -МНЗО»-, -505МН-, -У«ОН)Н-, -Ф(С(В8) 2) -С(28) 5), -с(28))(О-, -С С-, цис- і трансе-СНАСН- і циклоалкілу, що містить 3-10 атомів вуглецю; 65 О являє собою -О-, -5(О)т-, -МН- або -МВЗ-;
У являє собою галоген, вибраний з фтору, хлору, брому і йоду;
2, 2 і ВЗ кожний незалежно вибраний з алкільної групи, що містить від 1 до б атомів вуглецю, алкенільної групи, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю або алкінільної групи, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, де кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група незалежно необов'язково заміщена -МО», ціано або 5-0", або кожний КК", В? ої ВЗ незалежно вибраний з -«(С(КЗ)»)уарилу, -«(С(КЗ)»)д-гетероарилу, -с(в8)»)д-гетероциклілу, -«(С(28)2)1-0-(С(В8))д-арилу, «(с(В8)2)н-О-(С(В2)о)д-гетероарилу, «с(9)2)п-О-(с(В)о)д-тетероциклілу, /«(«С(Р8)5)н-О-(С(В9)о)п-О-арилу, /(«С(89)5)и-0-(С(В9)2)1-О-гетероарилу -(с(88)5)4-9-(С(889)5)п-О-гетероциклілу, де гетероциклільна група може бути необов'язково заміщена на вуглеці ю або азоті групою, вибраною з -В7, -(С(К8)»)д-арилу, -(С(В8)»)д-гетероарилу, -«(С(Р9)»)д-гетероциклілу, «О(28)5)2-О2", або гетероциклільна група може бути необов'язково заміщена на вуглеці -(С(Р) 2)0-О87, або гетероциклільна група може бути необов'язково заміщена на азоті -(С(Е 8)5)2-ОБ7, і також, де арильна або гетероарильна група може бути необов'язково заміщена групою, вибраною з -МО», ціано, -К7, -с(28);)д-арилу, -с(В28)»)д-гетероарилу, -(С(В8)2)д-гетероциклілу, «(«С(К9)2)4-80287 і «С(В8)2)0-О87 і додатково передбачається, 75 що В? і 2" можуть бути необов'язково, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворювати гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки, де вказане утворене гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщене на атомі вуглецю або азоту групою -К7, або вказане гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщене на атомі вуглецю -с(8)2)4-ОВ, або вказане гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщене на атомі азоту -«С(К9)5)40-О87; В" являє собою моновалентну групу, незалежно вибрану з алкілу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкенілу, що складається з 2-6 атомів вуглецю і алкінілу, що складається з 2-6 атомів вуглецю; КЕ? являє собою бівалентну групу, незалежно вибрану з алкілу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкенілу, що складається з 2-6 атомів вуглецю, і алкінілу, що складається з 2-6 атомів вуглецю; сч 25 являє собою бівалентну алкільну групу, що складається з 2-6 атомів вуглецю;
В" являє собою циклоалкільне кільце, що складається з 3-10 атомів вуглецю, необов'язково заміщених однією і9) або декількома алкільними групами, що складаються з 1-6 атомів вуглецю, або арильне або гетероарильне кільце, необов'язково конденсоване з додатковим арильним або гетероарильним кільцем, де вказане арильне або гетероарильне кільце, необов'язково конденсоване, може бути необов'язково заміщено від 1 до 4 замісниками, Ге») вибраними з групи, що містить арил, -СНо-арил, -МН-арил, -О-арил, -(О),-арил, -У, -МО», -МН», -ОН, -5Н, -СМ, -Мз, -«СООН, -СОМН», -«МНС(ОМН», -С(О)Н, -СЕз, «-ОСЕз, -27, «ОВК, -МНЕ", «МВВ, -В(О)87, -МНЗО»В, -ВРОН, Ф -ВРОовВ7, -ВМНо, -«ВМНе", «ВОМ, -Во8Нн, -В55(О)л87, «МНеЕЗОН, «МНеЕЗОов", «-«ЩвЗвВОонН, «вв ОоВ", -мнебмн», «МнеоМНА", -«МнебМмА" В", «(ВВ УМНнь, «(вв еМНнАи, «(ВВ оМНнАиВ", -ОвбОонН, сОВбОВ', ко -ов Мн», «овМнНЕл, «Ов МвВивЯ, «оС(Ов, -«МНеТ(ов, -МНС(ОМНе?, -ОвесС(ОВ, -МНеЕЗС(ОВ, -С(ОВ, -СФОв, -С(ОМНЕХ, -С(О0в7 В, -ВяС(ОН, -ВоС(ОВ, -ВС(ООН, -В?С(О0Ов, -«ВЗС(ОМН», -А?С(ОМНА, ї- -К5е(оОМв в, -ВгосС(ОВ, -В'ОоС(ОМН», -АОС(ОМНе і -ВРОС(О)МВ в; ВУ являє собою -Н або -В 7; КЗ являє собою моновалентну алкільну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; і і їх фармацевтично прийнятних солей; який включає в себе стадію: « а) взаємодії 7-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилу формули (Ії) шо - Ме і» І Ї Ї шо -І з галогенуючим агентом формули РО(7)3 з одержанням 7-фтор-3-хінолінкарбонітрилу 1, де 7 являє собою СІ або Вг -І - м я
Зою ОВ
Фо сх.
Ь) взаємодії 7-фтор-3-хінолінкарбонітрилу формули 1 стадії а) з аміном формули Р'МН», наприклад, у присутності гідрохлориду піридину, з одержанням 7-фтор-4-(заміщений аміно)-3-хінолінкарбонітрилу формули 2 вна"
М. оо у ко , " 60 с) взаємодії 7-фтор-4-(заміщений аміно)-З-хінолінкарбонітрилу формули 2 стадії р) зі сполукою формули
В2ХН, де Х вибраний з -5-, -О-, -МН- і -МВ2-, і де В? і 22? такі, як визначено вище, або 2 і 2, взяті разом з атомом азоту, до якого кожний з них приєднаний, можуть необов'язково утворювати гетероциклічне кільце, і у присутності основи, якщо Х являє собою -О- або -5-, з одержанням 7-заміщеного-3-хінолінкарбонітрилу формули () б5 шу ль і якщо бажано, стадію перетворення сполуки формули (І) у відповідну фармацевтично прийнятну сіль звичайними способами, і, якщо бажано, перетворення відповідної фармацевтичної солі до сполуки формули (І) звичайними способами. 70 Даний винахід також відноситься до способу одержання 7-заміщених-3-хінолінкарбонітрилів формули (І)
Мне"
Я . де змінні такі як визначено вище, який включає в себе стадію: взаємодії 7-фтор-4-(заміщений аміно)-3-хінолінкарбонітрилу формули 2 . Мне й й: г з а зі сполукою формули В2ХН, де Х вибраний з -5-, -О-, -МН- і МВ2-, і де В? і Е2 такі, як визначено вище, або К2 і 2 взяті разом з атомом азоту, до якого кожний з них приєднаний, можуть необов'язково утворювати с гетероциклічне кільце, і у присутності основи, якщо Х являє собою -О- або -5-, з одержанням о 7-заміщеного-3-хінолінкарбонітрилу формули (І), . МНна! во ій 30 . ' (22) і, якщо бажано, стадію перетворення сполуки формули (І) до відповідної фармацевтично прийнятної солі - звичайними способами і, якщо бажано, перетворення відповідної фармацевтично прийнятної солі до сполуки м формули (І) звичайними способами.
Даний винахід також відноситься до способу одержання 7-заміщених-З3З-хінолінкарбонітрів формули (І) ї- мнВ" . воои
В З с де змінні такі, як визначено вище, який включає в себе стадію: у» а) взаємодії 7-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилу формули (Ії) р. -І -І "ВЕ -1 зі сполукою формули В2ХН, де Х вибраний з -5-, -О-, -МН- і -МВ2-, і де В2 і 22 такі, як визначено вище, або В? ік, взяті разом з атомом азоту, до якого кожний з них приєднаний, можуть необов'язково утворювати (Се) гетероциклічне кільце, і у присутності основи, якщо Х являє собою -О- або -5-, з одержанням с 7-заміщеного-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилу формули З
МЕ. ; в : о . юю А
Б) взаємодії 7-заміщеного-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилу стадії а) з галогенуючим агентом, во наприклад, формули РО(7)з, з одержанням 7-заміщеного-4-галоген-3-хінолінкарбонітрилу 4, де 7 являє собою СІ або Вг под" 65 , 4 с) взаємодії 7-заміщеного-4-галоген-3-хінолінкарбонітрилу стадії 5) з аміном К'"МН», наприклад, у присутності гідрохлориду піридину, з одержанням 7-заміщеного-3-хінолінкарбонітрилу формули (І) що мн воой -ех , і, якщо бажано, стадію перетворення сполуки формули (І) до відповідної фармацевтично прийнятної солі 70 звичайними способами, і якщо бажано, перетворення відповідно фармацевтично прийнятної солі до сполуки формули (І) звичайними способами.
Даний винахід також відноситься до способу одержання 7-заміщеного-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилу формули З вх а де змінні такі, як визначено вище, який включає в себе стадію: взаємодії
Т-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилу формули (ІЇ) "су"
Й сч 2 ШИ о зі сполукою формули В2ХН, де Х вибраний з -5-, -О-, -МН- і МЕ 2, і де 2 і 27, взяті разом з атомом азоту, до якого кожний з них приєднаний, можуть необов'язково утворювати гетероциклічне кільце, і у присутності основи, якщо Х являє собою -О- або -5-, з одержанням 7-заміщеного-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилу формули 3. (є) (о) че. ї- вх Й ча г , ! . с. -
Спосіб за даним винаходом проілюстрований нижченаведеними схемами реакцій. Шляхи одержання 7-заміщених-3-хінолінкарбонітрилів за даним винаходом, що відносяться до формули (І), описані нижче, починаючи зі схеми 1. 7-Фтор-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрили формули (ІІ), де М/ являє собою -Н або -ОК3, перетворювали до 7-фтор-3-хінолінкарбонітрилів І, де 7 являє собою групу хлору або брому, шляхом « обробки галогенуючим агентом, який включає в себе, але ними не обмежується, оксихлорид фосфору іоксибромід 73
Гаші фосфору, або нерозбавленим, або, необов'язково, у присутності розчинника, який включає в себе, але ними не обмежується, дихлорметан. Взаємодія 7-фтор-3-хінолінкарбонітрилу і з аміном Б "МНо та, де К' такий, як )» визначено тут, може здійснюватись в розчиннику, такому як 2-етоксіетанол у присутності каталітичної або еквівалентної кількості гідрохлориду піридину з утворенням проміжних / 7-фтор-4-(заміщених аміно)-З-хінолінкарбонітрилів 2, де МУ такий, як визначено тут. Переважно, амін К'МН» 1а являє собою заміщений і анілн, де ВК! являє собою заміщений арил. Заміщення 7-фторгруппи /7-фтор-4-(заміщений -1 аміно)-З-хінолінкарбонітрилів 2 алкоксидним або тісзалкоксидним аніоном приводить до утворення 7-заміщених-3-хінолінкарбонітрилів формули (І). Цю реакцію можна здійснювати, використовуючи як співрозчинник ш- надлишок ВгОН або тіолу в2н, або, необов'язково, можна використати співрозчинник, такий як
Ге) 20 М,М-диметилформамід, диметилсульфоксид або М-метилпіролідон. Аніон може бути одержаний зі спирту або тіолу 2а, де Х являє собою О або 5, використовуючи основи. Відповідні основи включають в себе натрій, гідрид с натрію, калій і гідрид калію. Переважними основами є натрій і гідрид натрію. Якщо можливо, можуть використовуватись комерційно доступні натрієві солі спирту або тіолу 2а, де Х являє собою О або 5. Взаємодія сполуки формули вгхн 2а, де Х являє собою -МІН-, -МА 2», і де ві в, взяті разом з атомом азоту, до якого 99 вони приєднані, можуть, необов'язково, утворювати гетероциклічне кільце, приводить до одержання гФ) 7-заміщених-3-хінолінкарбонітрилів формули (1). іме) 60 б5
Схема 1
Му Галогснуючай "со" пінні в ду» и 4 її :
Е - РО62в 1 Є (од 2-Сіабо Вг 2 70 м мив! ій че основа (Хв-Оог Й Ф І 5.
У цьому випадку прикладами К' у формулі є 2, 4-дихлор-Б-метоксифеніл; циклопентил; бутил; 3З,4,5-триметоксифеніл; З-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)усульфанілІ|феніл; 2,4-дихлорфеніл; 2-хлор-5-метоксифеніл; 5-метокси-2-метилфеніл і 2, 4-диметилфеніл.
У цьому випадку прикладами БК? в формулі є: 2-бутиніл; З-диметиламіно-2,2-диметилпропіл; 3-(1,1-діоксидо-4-тіоморфолініл)пропіл; 2-(2-(1-піперазиніл)етокси|етил; 2-тієнілметил; бензил; етил; феніл; 2-метоксіетил; піридин-4-іл; 2-(1-метилпіперидин-4-іл)етил; 2-(1-метил-3-піперидиніл)метил; 2-(1-метил-4-піперидиніл)метил; 2-(2-метокси)етил; З3-(диметиламіно)пропіл; 3-(4-етил-1-піперазиніл)пропіл; (1-метилпіперидин-4-іл)метил; тетрагідро-2Н-піран-2-ілметил; 3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропіл; (3--(диметиламіно)пропіл)метил-3-(4-метил)піперазин-1-іл)пропіл;. (1-метилпіперидин-4-іл)метил; с 1-метилпіперидин-4-іл)метил; 3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропіл; 3-(4-метил-1-піперазиніл)пропіл; о (1-етилпіперидин-4-іл)метил; (1-метилпіперидин-2-іл)метил; піперидин-4-ілметил і 3-(диметиламіно)пропіл.
Переважна сполука формули (І), одержана способом за даним винаходом, вибрана з групи, що включає: 7-(2-Бутинілокси)-4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-б-метокси-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-(З3-диметиламіно-2,2-диметилпропокси)-6-метокси-3-хінолінкарбонітрил; Ме 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-(3-(1,1-діоксидо-4-тіоморфолініл)іпропокси|-б-метокси-3-хінолінкарбо Ге! нітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7 -42-(2-(1-піперазиніл)етокси|етокси)-3-хінолінкарбонітрил; ї- 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(2-тієнілметокси)-3-хінолінкарбонітрил; М 7-Бензилокси-4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-3-хінолінкарбонітрил;
Зо 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-етилсульфаніл-б-метокси-3-хінолінкарбонітрил; ї- 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-фенілсульфаніл-3-хінолінкарбонітрил; 4-Циклопентиламіно-6б-метокси-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил; 4-Бутиламіно-б-метокси-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил; « 7-Бензилтіо-4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-б-метокси-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(піридин-4-ілокси)-3-хінолінкарбонітрил; З с 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси|-3-хінолінкарбонітрил; у» 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(2-метоксіетокси)|-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(2-(1-метил-3-піперидиніл)метокси|-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(2-(1-метил-4-піперидиніл)метокси|-3-хінолінкарбонітрил; 6-Метокси-7-(2-метоксіетокси)|-4-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил; ш- 6-Метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси1|-4-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил; -І 4-((3-Хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)усульфаніл|феніл)аміно)-6-метокси-7-(2-(2-метокси)етокси|-3-хінолін карбонітрил;
Ш- 4-((3-Хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)усульфаніл|феніл)аміно)-7-(3-(диметиламіно)пропокси|-6-(2-метоксіет «со 050 окси)-З-хінолінкарбонітрил; 4-((3-Хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)усульфаніл|феніл)аміно)-7-(3-(4-етил-1-піперазиніл)пропокси|-6-(2-м ср етоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-6-(2-метоксіетокси|-7-К1-метилпіперидин-4-іл)метокси)|-3-хінолінкарбо нітрил; 59 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-етокси-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил;
ГФ) 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметокси)З3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-7-(2-метоксіетокси)-6-(2-морфолін-4-ілетокси)З-хінолінкарбонітрил; де 4-ІЗ-Хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)феніламіно|-6-метокси-7-(4-метилпіперазин-1-іл)хінолін-3-ка рбонітрил; 6о 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7 -4Ї3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропіліаміно)хінолін-3-карбоні трил; 4-ІЗ-Хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)феніламіно!|-7-3-(диметил)амінопропіл|аміно)-б-метоксихіно лін-3-карбонітрил; 4-ІЗ-Хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)феніламіно!|-7-(3-(диметиламіно)пропіл|метиламіно)-б-метокс бо ихінолін-3-карбонітрил;
4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|1|-7-(3-(4-метил)піперазин-1-іл)пропокси|-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси|-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлорфеніл)аміно|-б6-метокси-7-(2-метоксіетокси)хінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-диметил-5-метоксифеніл)аміно|-б-метокси-7-(2-метоксіетокси)хінолін-3-карбонітрил; 4-(2-Хлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(2-метоксіетокси)хінолін-3-карбонітрил; 6-Метокси-7-(2-метоксіетокси)-4-(5-метокси-2-метилфеніл)аміно)хінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-диметилфеніл)аміно)-6-метокси-7-(2-метоксіетокси)хінолін-3-карбонітрил; 70 4-(2,4-дихлорфеніл)аміно)|-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси|хінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-диметил-5-метоксифеніл)аміно)|-б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси|хінолін-3-карбонітрил; 6-Метокси-4-(5-метокси-2-метилфеніл)аміно|-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метоксиЇхінолін-3-карбонітрил; 4-(2-Хлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метоксиїхінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-диметилфеніл)аміно)-6-метокси-7-((1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропокси|хінолін-3-карбонітрил; 4-(2-Хлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропокси)хінолін-3-карбонітрил; 6-Метокси-4-(5-метокси-2-метилфеніл)аміно)|-7-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропокси)хінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-диметилфеніл)аміно)-6-метокси-7-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)іпропокси)Їхінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(3-(4-метил-1-піперазиніл)пропокси|)хінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-(1-етилпіперидин-4-іл)метокси|-б-метоксихінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-2-іл)метокси)хінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(піперидин-4-ілметокси)хінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-13-(диметиламіно)пропіліаміно)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-7-13-(диметиламіно)пропіл|-(метил)аміно)-6-метоксихінолін-3-карбоніт сч ов рил;і 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(2-метоксіетил)аміно)хінолін-3-карбонітрил. о);
Альтернативний шлях одержання 7-заміщених-3-хінолінкарбонітрилів формули (І), як описано у схемі 2. 7-Фтор-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрили формули (ІІ), де М/ такий, як визначено тут, перетворюють до 7-заміщених-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилів З, заміщуючи 7-фтор групу аніоном алкокси або Ге! зо тіоалкокси. Цю взаємодію можна здійснювати, використовуючи як розчинник надлишок спирту або тіолу, або, необов'язково, можна використати співрозчинник, такий як М,М-диметилформамід, диметилсульфоксид або Ме)
М-метилпіролідон. Аніон може бути одержаний зі спирту або тіолу 2а, де Х являє собою О або 5, відповідно, М використовуючи основи. Прийнятні основи включають в себе натрій, гідрид натрію, калій і гідрид калію.
Переважними основами є натрій і гідрид натрію. Якщо можливо, можуть використовуватись комерційно доступні ї- натрієві солі спирту або тіолу 2а, де Х являє собою О або 5. Взаємодія ї- 7-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилів формули (Ії) зі сполукою формули В2ХН 2а, де Х являє собою -МН-, -МВ2-, і де Ві 2, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть, необов'язково, утворювати гетероциклічне кільце, приводить до одержання « 7-заміщених-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилів 3. Обробка 7-заміщених-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилів З галогенуючим агентом РО(7)3, де 7 являє собою групу - с хлору або брому, яка включає в себе, але ними не обмежується, оксихлорид фосфору, оксибромід фосфору, або нерозбавленим, або, необов'язково, у присутності співрозчинника, який включає в себе, але ними не і» обмежується, дихлорметан, давала 7-заміщені-4-галоген-3-хінолінкарбонітрили 4, які потім взаємодіяли з аміном 1а, де ВЕ! такий, як визначено тут, може здійснюватись в розчиннику, такому як 2-етоксіетанол, у присутності каталітичної або еквівалентної кількості гідрохлориду піридину з утворенням проміжних ш- 7-заміщених-3-хінолінкарбонітрилів формули (І). Переважно, амін В! МН» та являє собою заміщений анілін, де в! -І являє собою заміщений арил.
Схема2 -І (се) 20 Ох шву . а .Вгент с основа ВХ, тво" , і. -3 з т-й або Вг ккн, ней вол іме) . о 60 Переважна сполука формули (І), одержана способом за даним винаходом, являє собою: 4-(2,4-дихлорфеніл)аміно)|-7-(2-метоксіетокси)хінолін-3-карбонітрил; 6-Бутокси-4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил; 6-Метокси-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-4-(4-феноксифеніламіно)хінолін-3-карбонітрил; і 6-Метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-4-Ц4-(піридин-3-ілокси)феніл|аміно)хінолін-3-карбонітрил. б5 Переважна сполука формули 3, одержана за способом за даним винаходом, вибрана з групи, що включає:
6-Метокси-7-(2-метоксіетокси)-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрил; 6-Метокси-7-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонітрил; і 7-(2-Метоксіетокси)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонітрил.
Відповідно до альтернативного підходу, як показано на схемі З, для одержання 7-заміщений-3-хінолінкарбонітрилів формули (І) використовується захисна група для гідроксигрупи при С-6
З-хінолінкарбонітрилі 5. Захисна група позначена як Б" і включає в себе, але цим не обмежується, групи, включаючи бензил та ізопропіл, які можуть бути видалені з одержанням б-гідрокси похідного 6. Зокрема, якщо
В являє собою бензильну захисну групу, бажана гідроксигрупа може бути одержана обробкою трифтороцтовою 70 кислотою у присутності тіоанізолу. Крім того, якщо Б З" являє собою ізопропільну захисну групу, бажане б-гідрокси похідне б може бути одержане обробкою трихлоридом алюмінію. Подальша взаємодія б-гідрокси похідного б зі спиртом КЕЗОН ба у присутності трифенілфосфіну (РизР), де РИ являє собою феніл, і діетилазодикарбоксилату (ОЕАС) в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, приводить до одержання 4-галоген-3-хінолінкарбонітрилів 7. 19 Схема 3
РІЗР/ОБАО І в захисної групи іш ль) -к ва -
І . шк З в - ї 7-с1або Ве Хо - Стабо Вт ЕХ С1або В
В «захнена група
Додаткові проміжні сполуки можуть бути одержані як показано на схемі 4, де с 4-галоген-3-хінолінкарбонітрили 8, в яких 22 ів, такі, як визначено тут вище, піддають захисту, що приводить о до одержання б-гідроксихінолінів 9, використовуючи реакційні умови такі, як вказані для видалення захисних груп на схемі 3. Наступна взаємодія б-гідрокси похідних 9 зі спиртом В ОН ба у присутності трифенілфосфіну (РПЗР), де РА являє собою феніл, і діетилазодикарбоксилату (ОЕАВ) в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, приводить до одержання 4-галоген-3-хінолінкарбонітрилів 10, які можуть бути потім піддані взаємодії з аміном (о)
МН» та, що приводить до одержання 7-заміщених-3-хінолінкарбонітрилів 11. Переважно, амін К'"МН» Іа являє о собою заміщений анілін, де К' являє собою заміщений арил.
Схема 4 - ча ес" захисної тру до їм "попу нннч 8 8. й - С1або Ві 7 Сіабо Ві « дю ВЕ - захисна група 7 с РАЗР/ОБАЮ )» вон
ЗУ ' -І -і й ю -І ж -Сіабо Вг со 50 в'Мн, їа іЧе) . вна
Ф) . т неї 7-Заміщені-4-оксо-1,4-дигідро-З-хінолінкарбонітрили З їі /7-заміщені-4-галоген-З-хінолінкарбонітрили 4 бо являють собою ключові проміжні сполуки, що використовуються при одержанні 7-заміщених-3-хінолінкарбонітрилів формули (І). На схемі 5 показані два альтернативних шляхи одержання додаткових ключових проміжних сполук, 7-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилів формули (І). Аніліни 12 можуть бути оброблені етил(етоксиметилен)ціаноацетатом, або самим по собі, або, необов'язково, у присутності співрозчинника, такого як толуол, при температурі в області від приблизно 60 до приблизно 1202С, з подальшою циклізацією при 65 нагріванні, переважно, в евтектичній системі розчинників, яка включає суміш 3:1 дифенілового ефіру (РА-О-РН) і біфенілу (РІ-РІ) при температурі в діапазоні від приблизно 240 до приблизно 2602С, що приводить до одержання
7-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилів формули (ІІ). Альтернативно, анілін 12 піддають взаємодії з діетил(етоксиметилен)малонатом, або самим по собі, або, необов'язково, у присутності співрозчинника толуолу, при температурі в області від приблизно 60 до приблизно 1202С. Подальша циклізація при нагріванні, переважно, в евтектичній системі розчинників, яка включає суміш 3:1 дифенілового ефіру і біфенілу при температурі в області від приблизно 240 до приблизно 2602С приводить до одержання складного ефіру 13. Гідроліз складного ефіру 13, переважно, в лужних умовах, таких як гідроксид натрію в спиртовому розчиннику, таким як етанол, при температурі кипіння зі зворотним холодильником, приводить до одержання карбонової кислоти 14. Перетворення карбонової кислоти 14 в первинний амід 15 може бути здійснено за допомогою обробки активуючим агентом, який 70 включає М,М-карбонілдіїмідазол (01) або оксалілхлорид, з подальшим додаванням або газоподібного аміаку, або переважно водного розчину гідроксиду амонію. Дегідрування первинного аміду 15 за допомогою реагенту, такого як хлорангідрид ціануронової кислоти, в розчиннику, такому як М,М-диметилформамід, що приводить до одержання 7-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилів формули (ІІ).
Схема 5 рощ : ння попит на ппанатттьной 2) РІЮРЕ, РІНРЬ х
ЦІ
7 й во. що о кінні основа н сем 2) РІЮРИ, РІ о пом . іа гічно хлорангідрия : Ге») іти ціануронової кислоти . й ! й м.
ВІЛ Й и ї-
Альтернативно, сполуки формули (ІІ) можуть бути одержані, як показано на схемі 6, виходячи з відповідної їч- антранілової кислоти або її складного ефіру 16, де 279 являє собою Н або алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, шляхом взаємодії з М,М-диметилформамід диметилацеталем або, переважно, з М,М-диметилформамід діетилацеталем, необов'язково, у присутності співрозчинника толуолу при близько 100-1302С з одержанням « амідину 17. Взаємодія аніону ацетонітрилу, що, переважно, утворюється при взаємодії н-бутиллітію з ацетонітрилом в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при близько -782С, з амідином 17 приводить но) с до одержання сполук формули (ІІ). )» Схема 6 роя» - ю | У
Е" є Ме або Еі й й
З ! її о 50 що іЧе) в снІсм її бутиллітій
Ф) іме) .
Е бо | и"
Сполуки за даним винаходом одержують з наступних джерел: (а) комерційно доступні вихідні продукти, (Б) відомі вихідні продукти, які можуть бути одержані методами, описаними в літературі, або (с) нові проміжні сполуки, описані за допомогою схем і представлених тут експериментальних методів. в Реакції здійснюють в розчиннику, відповідному для реагентів і продуктів, що використовуються, і відповідному для здійснення необхідних перетворень. Фахівцеві в галузі органічного синтезу зрозуміло, що різні функціональні групи, представлені в молекулах, повинні відповідати хімічним перетворенням, що пропонуються. Їх необхідно оцінювати з точки зору послідовності стадій синтезу, захисних груп, якщо бажано, і умов видалення захисних груп.
Замісники, що є у вихідних продуктів, повинні бути сумісні з деякими реакційними умовами. Такі вимоги до замісників, які повинні відповідати реакційним умовам, відомі фахівцям в даній галузі. Якщо необхідно, реакції проводять в атмосфері інертного газу.
Фармацевтично прийнятні солі є похідними таких органічних і неорганічних кислот як: оцтова, молочна, лимонна, винна, янтарна, яблучна, малонова, глюконова, хлористоводнева, бромистоводнева, фосфорна, азотна, 7/0 сірчана, метансульфонова і подібні відомі прийнятні кислоти.
Алкіл, як тут використовується, означає радикал з розгалуженим або прямим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, необов'язково заміщений.
Алкеніл, як тут використовується, означає радикал з розгалуженим або прямим ланцюгом, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, необов'язково заміщений. Ланцюг містить щонайменше один подвійний зв'язок.
Алкініл, як тут використовується, означає радикал з розгалуженим або прямим ланцюгом, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, необов'язково заміщений. Ланцюг містить щонайменше один потрійний зв'язок.
Алкокси, як тут використовується, означає алкіл-О-групу, в якій алкільні групи такі, як описані вище.
Приклади алкокси груп включають в себе, але цим не обмежуються, метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, і трет-бутокси.
Циклоалкіл, як тут використовується, означає насичену кільцеву систему, що містить від З до 10 атомів вуглецю. Переважним є вміст З або 7 атомів вуглецю. Приклади циклоалкільних кілець включають в себе, але цим не обмежуються, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і тому подібне.
Арил, як тут використовується, означає моно або біциклічне ароматичне кільце, що містить від 6 до 12 атомів вуглецю. Моноциклічні кільця, переважно, містять 6 членів, і біцикличні кільця, переважно, містять 8, сч в 9, 10 або 12 членні кільцеві структури. Приклади арильних груп включають в себе феніл, альфа-нафтил, бета-нафтил, інден і тому подібне, незалежно заміщене одним або декількома замісниками, і, більш переважно, іо) від 1 до 4 замісниками.
Гетероарил означає незаміщене або необов'язково заміщене моноциклічне 5 або 6 членне кільце, яке містить від 1 до 4, або, зокрема, 1 або 2 гетероатоми, які можуть бути однаковими або різними. Азот, кисень і сірка є Ге! зо переважними гетероатомами, за умови, що гетероарил не містить зв'язку О-О, 5-5 або 5-0. Конкретні приклади включають в себе тіофен, фуран, пірол, піразол, імідазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, тіазол, Ме) оксазол, ізотіазол, ізоксазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,3,4-тіадіазол, піридин, піримідин, М піразин, пиридазин і 1,3,5-триазин. Гетероарильне кільце може бути окислене, коли гетероатом являє собою атом азоту, з одержанням відповідного М-оксиду, включаючи піридин-М-оксид, або гетероциклічне кільце може містити в. карбонільну групу на одному з атомів вуглецю, наприклад як в 1,3,4-оксадіазол-2-оні. ї-
Біциклічний гетероарил, як тут використовується, відноситься до насичених або частково ненасичених біцикличних конденсованих кілець, що містять від 8 до 20 кільцевих атомів, що містять від 1 до 4 гетероатомів, які можуть бути однаковими або різними, незалежно вибраними з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщеними від 1 до З незалежно вибраними замісниками, які можуть бути однаковими або різними, « 70 за умови, що біцикличний гетероарил не містить зв'язку О-О, 5-5 або 5-0. Конкретні приклади включають в себе: //-) с індол, 2, З-дигідроїндол, 2-індазол, ізоіндазол, хінолін, ізохінолін, тетрагідрохінолін, бензофуран, бензотіофен, бензімідазол, бензотриазол, бензотіазол, бензоксазол, бензізоксазол, 1,2-бензопіран, цинолін, )» фталазин, хіназолін, 1,8-нафтиридин, піридо|З,2-бБ|Іпіридин, піридо|З,4-Б|Іпіридин, піридої|4,3-б|Іпіридин, піридо(|2,3-4|піримідин, пурин і птеридин і тому подібне. Одне або обидва кільця біцикличної кільцевої системи
Можуть бути частково насиченими, або повністю насиченими, і біциклична група може бути окислена по атому -І азоту, з одержанням відповідного М-оксиду, такого як хінолін-М-оксид, або біциклична кільцева система може містити карбонільну групу на одному з атомів вуглецю, наприклад як в 2-інданоні. ш- Гетероцикліл, гетероциклільна група або гетероциклічне кільце означає насичений або частково ненасичений -І моноциклічний радикал, що містить, переважно, від З до 8 кільцевих атомів, більш переважно, від З до 7 кільцевих атомів, і, найбільш переважно, від 5 до б кільцевих атомів, вибраних з вуглецю, азоту, кисню і се) сірки, і при щонайменше 1 і, переважно від 1 до 4, більш переважно від 1 до 2 атомів азоту, кисню або сірки у
Ге) вигляді кільцевих атомів. Конкретні приклад включають в себе, але цим не обмежуються, морфолін, тіоморфолін, тіоморфолін-5-оксид, тіоморфолін-5,5-діоксид, піперидин, М-алкілпіперидин, піперазин, М-алкілпіперазин, піролідин, азиридин, оксиран, тетрагідротіофен, тетрагідрофуран, 1,2-піран, 1,4-піран, діоксан, 1,3-діоксолан дв | тетрагідропіран. Гетероциклільне кільце може бути окислене по три-заміщеному атому азоту з одержанням відповідного М-оксиду, наприклад, як в М-етилпіперазин-М-оксиді, або гетероциклільне кільце може містити
Ф; карбонільну групу на одному з атомів вуглецю, наприклад, як в піролідиноні. Для полегшення подальшого ка розуміння винаходу, наступні необмежувальні приклади представлені для ілюстрації способу за даним винаходом.
Посилальний приклад 1 во Етил 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбоксилат
Суміш З-фтор-4-метоксіаніліну (3,00г, 21,2бммоль) і малонату діетилетоксиметилену (4,59г, 21,2бммоль) нагрівають при 11022 протягом 1 години, потім охолоджують до кімнатної температури. Додають гексан, і тверді продукти збирають шляхом фільтрації. Цей продукт суспендують в 45мл суміші 3:1 дифенілового ефіру:біфенілу, і суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 2 годин з одержанням розчину коричневого кольору. 65 Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають гексан. Одержаний твердий продукт збирають шляхом фільтраційного промивання гексаном з одержанням 2,62г етил
7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбоксилату у вигляді твердого продукту, т. пл. 230020.
М5 265,9 (МАН)
Дані аналізу для С43Н12Е МОХ
Обчислено: С 58,87; Н 4,56; М 5,28.
Знайдено: С 58,66; Н 4,16; М 5,14.
Посилальний приклад 2 7-Фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонова кислота
Суміш етил 7-фтор-б-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбоксилату (2,2г, 8,ЗОммоль) і 132мл тн 70 гідроксиду натрію і 40мл етанолу нагрівають зі зворотним холодильником протягом З годин, потім охолоджують до кімнатної температури. Додають воду, і суміш підкисляють оцтовою кислотою. Одержаний твердий продукт збирають шляхом фільтраційного промивання водою з одержанням 1,90г 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонової кислоти у вигляді твердого продукту, т. пл. 265-26726.
М5 238,1 (МеН)
Дані аналізу для С44НаЕМО, - 1,2 НьЬО
Обчислено: С 51,04; Н 4,03; М 5,41.
Знайдено: С 50,98; Н 3,95; М 5,33.
Посилальний приклад З 7-Фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбоксамід
Суміш 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонової кислоти (1,Ог, 4,21ммоль) і
М,М'-карбонілдіїмідазолу (1,51г, 9,28ммоль) в 14мл М,М-диметилформаміді нагрівають при 6592 протягом 2год., потім охолоджують до кімнатної температури і виливають в 200мл водного гідроксиду амонію на бані з крижаною водою. Розчин залишають перемішуватись при кімнатній температурі протягом ночі і потім концентрують до невеликого об'єму. Додають крижану воду з подальшим підкисленням оцтовою кислотою. Одержаний твердий Ге! продукт збирають шляхом фільтраційного промивання водою з одержанням /821мг (5) 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбоксаміду у вигляді твердого продукту, т. пл. 3002.
М5 236, 8 (МАН)
Дані аналізу для С44НоЕМ»О»з -0,2 НьО
Обчислено: С 55,09; Н 3,94; М 11,68. (о)
Знайдено: С 55,00; Н 3,63; М 11,49. Фо
Посилальний приклад 4 7-Фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрил о
Суміш //7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-З-хінолінкарбоксаміду (70Омг, ЗОммоль) і хлорангідриду чн ціануронової кислоти (341мг, 1,6бммоль) в 15мл М,М-диметилформаміду нагрівають при 6592С протягом 6 годин, потім охолоджують до кімнатної температури і додають ще 206бмг хлорангідриду ціануронової кислоти. Суміш ї- нагрівають при 659С протягом 4 годин, потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливають в крижану воду і нейтралізують насиченим бікарбонатом натрію. Тверді продукти збирають шляхом фільтраційного промивання водою і гексаном з одержанням б1Омг сирого продукту. Очищення за « допомогою колонкової флеш-хроматографії, елююючи з градієнтом від З9о метанолу в дихлорметані до 10905 метанолу в дихлорметані, приводить до одержання 272Мг - с 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 147-14996.
Із» М 216,8 (М-Н)-
Дані аналізу для С44Н7ЕМ»2О» - 0,1 дихлорметан
Обчислено: С 58,80; Н 3,19; М 12,36. 75 Знайдено: С 59,06; Н 2,96; М 11,97. -і п я осилальний приклад 4 - І 7-Фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрил
Суміш З-фтор-4-метоксіаніліну (15,31г, 108ммоль) і етил(етоксиметилен)ціаноацетату (18,36г, 108ммоль) в ї толуолі нагрівають при 100-110 протягом 4,5 годин, потім охолоджують до кімнатної температури. Додають се) 50 суміш 1:1 гексану і етилацетату і суміш охолоджують на крижаній бані. Тверді продукти збирають, промивають с гексаном з одержанням першого збору в кількості 26,10г і другого збору в кількості 1,24г. Порцію в 2,0г цього продукту додають до 188мл суміші 3:11 дифенілового ефіру:біфенілу, і нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Цю суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 4 годин, потім охолоджують і виливають в гексан. Тверді продукти збирають шляхом фільтрації і промивають етилацетатом і гексаном з одержанням 624мг 7-фтор-6б-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилу у вигляді твердого продукту (Ф) коричневого кольору. Фільтрат концентрують, залишок розчиняють в етилацетаті і додають гексан. Одержаний з твердий продукт збирають фільтруванням з одержанням 1,07г 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилу у вигляді твердого продукту жовтого кольору. во Посилальний приклад 5 4-Хлор-7-фтор-6-метокси-3-хінолінкарбонітрил
Суміш /7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилу (1,0г, 4,5Оммоль) і 14г оксихлориду фосфору нагрівають зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин потім концентрують у вакуумі. Залишок розподіляють між водним розчином бікарбонату натрію і етилацетатом. Органічний шар сушать над сульфатом б магнію, фільтрують і концентрують на силікагелі. Очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографіїї, елююючи з градієнтом від 1:5 етилацетат:гексан до 1:11 етилацетат:гексан, приводить до одержання 6З31мг
4-хлор-7-фтор-6-метокси-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 160-16226.
М5 236,9 (МАН)
Дані аналізу для С44НеСІЕМоО
Обчислено: С 55,83; Н 2,56; М 11,84.
Знайдено: С 55,66; Н 2,84; М 11,91.
Посилальний приклад 6 6-Метокси-7-(2-метоксіетокси)-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрил
Натрій (84мг, 3,67ммоль) додають до 3,бмл 2-метоксіетанолу, і суміш нагрівають зі зворотним холодильником 70 протягом 90 хвилин. Додають 7-фтор-б-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-З-хінолінкарбонітрил (200мг, 0,92ммоль), і реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 4 годин, потім перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш виливають в крижану воду і підкисляють оцтовою кислотою. Тверді продукти збирають шляхом фільтрації промиваючи етилацетатом і гексаном, з одержанням 234мг б-метокси-7-(2-метоксіетокси)-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 300260.
М 272,9 (М-Н)-
Дані аналізу для С45Н414М2О5 - 0,15 етилацетату
Обчислено: С 60,99; Н 5,31; М 9,75.
Знайдено: С 61,12; Н 5,29; М 9,49.
Посилальний приклад 7 4-Хлор-6-метокси-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил
Суміш б-метокси-7-(2-метоксіетокси)-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилу (18Омг, О0,ббммоль) і 2,02г оксихлориду фосфору нагрівають зі зворотним холодильником протягом 40 хвилин, потім концентрують у вакуумі.
Залишок додають у воду, і рН встановлюють таким, що дорівнює 8, шляхом додавання водного бікарбонату натрію. Тверді продукти збирають шляхом фільтрації, промиваючи водою і гексаном, з одержанням 169мг Ге 4-хлор-6-метокси-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 178-180260. о
М5 292,9 (МАН)
Дані аналізу для С45Н14М2О5 - 0,60 НьО
Обчислено: С 55,39; Н 4,70; М 9,23.
Знайдено: С 55,23; Н 4,30; М 8,87. Ге)
Посилальний приклад 8 Ф 4-Г(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-фтор-6-метокси-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 4-хлор-7-фтор-б-метокси-3-хінолінкарбонітрилу (4,12г, 18ммоль) 2,4-дихлор-5-метоксіаніліну (4,56бг, їх 24ммоль) | Пеодогідів, (.; Ревіїс. Зсі. 1990, 30, 259) і гідрохлориду піридину (2,31г, 19, Уммоль) в 45бмл м 2-етоксіетанолу нагрівають при 1202 протягом З годин, потім охолоджують до кімнатної температури. Реакційну суміш додають до водного бікарбонату натрію і перемішують протягом 20 хвилин. Тверді продукти збирають в. шляхом фільтрації з одержанням 4,89г 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-7-фтор-6-метокси-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 2260960.
НАМ5 теоретично 392,03634; знайдено 392,03556 (М.Н) «
Дані аналізу для Сі8Н412Сі2ЕМз3О» - 2,0 НьЬО
Обчислено: С 50,48; Н 3,77; М 9,81. З с Знайдено: С 50,41; Н 2,82; М 9,78. у» Посилальний приклад 9 4-Циклопентиламіно-7-фтор-6-метокси-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 4-хлор-7-фтор-6-метокси-3-хінолінкарбонітрилу (40Омг, 1,69ммоль) і циклопентиламіну (З307мгГ, З/72ммоль) в 11мл 2-етоксіетанолу нагрівають при 1002С протягом 1,5 годин, потім охолоджують до кімнатної і температури. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, і до залишку додають водний бікарбонат натрію. Після -І перемішування протягом 20 хвилин, тверді продукти збирають шляхом фільтрації. Очищення за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії, елююючи 595 метанолом в дихлорметані, з подальшим розтиранням в і діетиловому ефірі і гексані, дають 359мг 4-циклопентиламіно-7-фтор-б-метокси-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. со 050 162-164ебС.
М5 286,13 (М.Н)
Фо Дані аналізу для С/6НібЕМзО - 0,25 НьЬО
Обчислено: С 66,31; Н 5,74; М 14,50.
Знайдено: С 66,38; Н 5,80; М 14,45. 25 Посилальний приклад 10 гФ) 4-Бутиламіно-7-фтор-6-метокси-3-хінолінкарбонітрил т Суміш 4-хлор-7-фтор-6-метокси-3-хінолінкарбонітрилу (ЗО0Омг, 1,27ммоль) і бутиламіну (205мг, 2,860ммоль) в 1Омл 2-етоксіетанолу нагрівають при 802С протягом 1,5 годин, потім охолоджують до кімнатної температури. во Реакційну суміш концентрують у вакуумі, і до залишку додають водний бікарбонат натрію. Після перемішування протягом 20 хвилин тверді продукти збирають шляхом фільтрації. Очищення за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії елююючи 295 метанолом в дихлорметані приводить до одержання 230мг 4-бутиламіно-7-фтор-6б-метокси-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 155-15620.
М5 274,2 (МАН) 65 Дані аналізу для С45НівЕМз3О - 0,2 НьЬО
Обчислено: С 65,06; Н 5,98; М 15,17.
Знайдено: С 65,02; Н 5,91; М 15,03.
Посилальний приклад 11 6-Бензилокси-7-фтор-4-оксо-1.4-дигідро-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 4-бензилокси-3-фторанилина (6,06бг, 27,9ммоль) (05 5622967) і етил (етоксиметилен)ціаноацетату (5,08г, ЗО, Оммоль) нагрівають при 1202С протягом 45 хвилин, потім охолоджують до кімнатної температури. Цей твердий продукт додають порціями до суміші 3:1 дифенілового ефіру:біфенілу при 24520. Цю суміш нагрівають при 2452 протягом З годин, потім охолоджують і тверді продукти збирають шляхом фільтрації, промивають гексаном і діетиловим ефіром з одержанням 2,60г б-бензилокси-7-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилу, 70 т. пл. 225096.
М 293,1 (М-Н)-
Посилальний приклад 12 6-Бензилокси-4-хлор-7-фтор-3-хінолінкарбонітрил
Суміш /7-фтор-б6-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилу (645мг, 2,19ммоль) і 1Омл оксихлориду 12 фосфору нагрівають при 1152С протягом 1,5 годин, потім концентрують у вакуумі. Залишок обробляють крижаним водним розчином гідроксиду амонію, і одержаний твердий продукт збирають фільтруванням. Очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії елююючи з градієнтом від 190 етилацетату в гексані до 6905 етилацетату в гексані, приводить до одержання 284мг б-бензилокси-4-хлор-7-фтор-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 159-16096.
М5 313,13 (МАН)
Дані аналізу для С47НлоСІЕМ»2О
Обчислено: С 65,15; Н 3,06; М 8,82.
Знайдено: С 65,29; Н 3,22; М 8,96.
Посилальний приклад 13 с 4-Хлор-7-фтор-6-гідрокси-3-хінолінкарбонітрил Ге)
Суміш 6-бензилокси-4-хлор-7-фтор-3-хінолінкарбонітрилу (73Змг, 2,34ммоль) і мл тіоанізолу в 12мл трифтороцтової кислоти нагрівають зі зворотним холодильником протягом 9 годин, потім концентрують у вакуумі.
Залишок обробляють крижаною водою і потім підлуговують до рН 9-10 шляхом додавання водного гідроксиду амонію. Одержаний твердий продукт збирають фільтруванням і промивають діетиловим ефіром. Фільтрат о екстрагують 1095 метанолом в етилацетаті. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і Ф) концентрують у вакуумі. Залишок об'єднують з твердим продуктом, одержаним спочатку, і цей продукт розчиняють в 595 метанолі в етилацетаті і абсорбують на силікагелі. Очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографіїї, в елююючи з градієнтом від гексану до зменшеної кількості етилацетату в гексані до 59о метанолу в етилацетаті ра приводить до одержання 26б0мг 4-хлор-7-фтор-6-гідрокси-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 225020.
М85220,9(М-Н)- -
Дані аналізу для С4оНАСІЄЕМоО
Обчислено: С 53,96; Н 1,81; М 12,58.
Знайдено: С 54,23; Н 2,02; М 12,06. «
Посилальний приклад 14 шо 70 4-Хлор-6-етокси-7-фтор-3-хінолінкарбонітрил с До суміші при 09 4-хлор-7-фтор-6-гідрокси-3-хінолінкарбонітрилу (185мг, 0,8Зммоль), трифенілфосфіну 1» (392мг, 1,49ммоль) і етанолу (153мг, 3,32ммоль) в 15мл тетрагідрофурану додають діетилазодикарбоксилат (260мг, 1,860ммоль). Реакційну суміш витримують при 02С протягом 45 хвилин, потім перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і очищають за допомогою колонкової -1 флеш-хроматографії, елююючи з градієнтом від 195 етилацетату в гексані до 590 етилацетату в гексані, що приводить до одержання 4-хлор-6-етокси-7-фтор-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 165-166260.
Ш- М5 251,0 (Мен) -І Дані аналізу для С42НаСІЄМ»О
Обчислено: С 57,50; Н 3,22; М 11,18. се) Знайдено: С 57,24; Н 3,41; М 11,09.
Ге) Посилальний приклад 15 7-Фтор-6-метокси-4-І(3,4,5-триметоксифеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 4-хлор-7-фтор-б-метокси-3-хінолінкарбонітрилу (50Омг, 2,11ммоль), 3,4,5-триметоксіаніліну (515мгГ, дв о 28іммоль) і гідрохлориду піридину (270мг, 2,33ммоль) в 20мл 2-етоксіетанолу нагрівають зі зворотним холодильником протягом 4 годин, потім охолоджують до кімнатної температури. Реакційну суміш виливають у іФ, водний розчин бікарбонату натрію і перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Твердий продукт ка збирають фільтруванням і розподіляють між водою і етилацетатом. Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Розтирання залишку з етилацетатом і діетиловим ефіром приводить бо до одержання 512мМг 7-фтор-6-метокси-4-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 215-21796.
М 384,10 (МАН)
Дані аналізу для СооНувСі»ЕМз3О», - 0,8 НьЬО
Обчислено: С 60,39; Н 4, 97; М 10,56.
Знайдено: С 60,75; Н 4,86; М 10,16. 65 Посилальний приклад 16 2-ФТОР-1-(2-метоксіетокси)-4-нітробензол
Суміш 2-фтор-5-нітрофенолу (10,0г, 63,7ммоль), 2-брометилметилового ефіру (15,0г, 107 Уммоль) і карбонату калію (26,5г, 192ммоль) в 40мл М,М'-диметилформаміду нагрівають при 702С протягом 4 годин, потім охолоджують до кімнатної температури і виливають на лід. Твердий продукт збирають фільтруванням, промивають водою і сушать з одержанням 12,0г 2-фтор-1-(2-метоксіетокси)-4-нітробензолу, т. пл. 62-6320.
М5 216,02 (МАН)
Дані аналізу для СоНчіог МОХ
Обчислено: С 50,24; Н 4,68; М 6,51.
Знайдено: С 50,24; Н 4,67; М 6,49.
Посилальний приклад 17 3-Фтор-4-(2-метоксіетокси)анілін
Суміш 2-фтор-1-(2-метоксіетокси)-4-нітробензолу (12,0г, 55,7ммоль), порошку заліза (10,3г, 180ммоль) і хлориду амонію (14,5г, 27О0ммоль) в 17Омл етанолу і 5О0мл води нагрівають зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин, потім фільтрують гарячим через пад з діатомової землі, промиваючи етанолом. Фільтрат охолоджують 75 до кімнатної температури і тверді продукти, що випали в осад, видаляють фільтруванням. Фільтрат концентрують до невеликого об'єму і розподіляють між етилацетатом і водою. Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі з одержанням 9,45г З-фтор-4-(2-метоксіетокси)анілін у вигляді рідини коричневого кольору.
М 186,13 (МАН)
Дані аналізу для СоНл2Е МО» - 0,2еквів. НьЬО
Обчислено: С 57,25; Н 6,62; М 7,46.
Знайдено: С 57,55; Н 6,27; М 7,50.
Посилальний приклад 18 4-Хлор-7-фтор-6-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил Ге
Слідуючи способу за посилальний прикладом 4, суміш З-фтор-4-(2-метоксіетокси)аніліну (6,39г, 34,5ммоль) і етил(етоксиметилен)ціаноацетату (5,84г, 34,5ммоль) приводить до одержання 7,62г твердого продукту о коричневого кольору. Слідуючи способу за посилальний прикладом 5, цей твердий продукт перетворюють в 6б,0г 4-хлор-7-фтор-6-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 130-138260.
М5 281,02, 282,98 (МАНН (22)
Дані аналізу для СзНіоСІєМ»О» - О0,Текв. НО Ф
Обчислено: С 55,27; Н 3,64; М 9,92.
Знайдено: С 55,02; Н 3,64; М 9,64. ї-
Посилальний приклад 19 м 4-(13-Хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)усульфаніл|феніл)аміно)-7-фтор-6-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбоні трил -
Суміш 4-хлор-7-фтор-6-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрилу (2,72г, 9,7ммоль),
З-хлор-4-К1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|бензаміду (054973599) (2,56г, 10,бммоль) і гідрохлориду піридину (1,2г, 10,4ммоль) в З5мл 2-етоксіетанолу нагрівають при 1102 протягом 1,5год., потім охолоджують до кімнатної « температури. Тверді продукти збирають шляхом фільтрації, промивають діетиловим ефіром і суспендують в насиченому розчині бікарбонату натрію. Після перемішування протягом 1,5 годин тверді продукти збирають но с шляхом фільтрації з одержанням 2,92г у» 4-(13-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)сульфаніл|феніл)-аміно)-7-фтор-6-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітри лу, т. пл. 265-27096.
М5 484,05 (МАН)
Дані аналізу для СозНіоСІЕМ5О»5 - 1,7 НО - Обчислено: С 53,69; Н 4,39; М 13,61. -І Знайдено: С 53,47; Н 4,11; М 13,39.
Посилальний приклад 20
Ш- 4-(13-Хлор-4-К1-метил-1Н-імідазол-2-іл)усульфаніл|феніл)іаміно)-7-фтор-6-метокси-3-хінолінкарбонітрил
Ге) 20 Слідуючи способу за посилальним прикладом 19, суміш 4-хлор-7-фтор-б-метокси-3-хінолінкарбонітрилу (2,30Гг, 9,72ммоль), З-хлор-4-К1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|бензаміду (054973599) (2,56г, 10,бммоль) і гідрохлориду с піридину (1,2г, 10 4ммоль) приводить до одержання 3,00г 4-(13-хлор-4-((1-метил-1Н-імідазол-2-іл)усульфаніл|феніл)аміно)-7-фтор-б-метокси-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 290-29496. 99 М 440,20, 442,21, 443,22 (МЕН)
ГФ) Дані аналізу для С24НІі5СІЕМ5О5 - 0,4 НьО
Обчислено: С 56,41; Н 3,56; М 15,67. о Знайдено: С 56,63; Н 3,25; М 15,28.
Посилальний приклад 21 60 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-етокси-7-фтор-3-хінолінкарбонітрил
Слідуючи способу за посилальним прикладом 8, суміш 4-хлор-6б-етокси-7-фтор-3-хінолінкарбонітрилу (197мг,
О,78ммоль), 2,4-дихлор-5-метоксіаніліну (220мг, 1,14ммоль) і гідрохлориду піридину (120Омг, 1,04ммоль) приводить до одержання, після обробки флеш-хроматографією, елююючи з градієнтом від дихлорметану до 195 метанолу в дихлорметані, 183мг 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-етокси-7-фтор-3-хінолінкарбонітрилу, т. 62 пл. 184-1862С.
М5 406,0 (МАН)
Дані аналізу для С19Н44СІ2ЕМа3О» - 0,5 НьЬО
Обчислено: С 54,96; Н 3,64; М 10,12.
Знайдено: С 54,99; Н 3,59; М 10,05.
Посилальний приклад 22 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-7 -фтор-6-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 4-хлор-7-фтор-6-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрилу (1,00г, З,5ОмМмоль), 2,4-дихлор-5-метоксіаніліну (727мг, З,77ммоль) і гідрохлориду піридину (620Омг, 5,34ммоль) у 18мл 7/0 2-етоксіетанолу нагрівають при 100-1059С протягом 2 годин. Реакційну суміш прохолоджують до кімнатної температури і потім виливають у крижаний насичений розчин бікарбонату натрію. Тверді продукти збирають, промивають водою і потім обробляють метанолом і дихлорметаном. Суміш фільтрують і фільтрат концентрують.
Твердий продукт залишок переводять у суспензію в гексані, і тверді продукти збирають шляхом фільтрації з одержанням 1,15г 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-фтор-6-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрилу, т. 75 пл. 170-17296.
НАМ5 теоретично 436,06256; знайдено 436,06093 (М--Н)
Дані аналізу для С2оНі6СІ»ЕМз3О»з - 0,4 НьЬО
Обчислено: С 54,16; Н 3,81; М 9,48.
Знайдено: С 53,90; Н 3,89; М 9,36.
Посилальний приклад 23 6-Бензилокси-4-гідрокси-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил
Слідуючи способу, що використовується при одержанні за посилальним прикладом б, взаємодія б-бензилокси-4-гідрокси-7-фтор-З-хінолінкарбонітрилу і 2-метоксіетанолу приводить до одержання 6в-бензилокси-4-гідрокси-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрилу з виходом 86905, т. пл. 225096. сі
М5 351,2 (МАН) о
Посилальний приклад 24 6-Бензилокси-4-хлор-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил
Слідуючи способу, що використовується при одержанні за посилальним прикладом 12, взаємодія б-бензилокси-4-гідрокси-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил з фосфороксихлоридом приводить доодержання /-Ф) в-бензилокси-4-хлор-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрилу з виходом 6790, т. пл. 142-14596. Ф
М5 369,1 (МАН)
Дані аналізу для СооНі7СІМ»Оз в.
Обчислено: С 65,13; Н 4,65; М 7,60. чн
Знайдено: С 64,92; Н 4,90; М 7,48.
З5 Посилальний приклад 25 - 4-Хлор-6-гідрокси(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил
Суміш б-бензилокси-4-хлор-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрилу (512мг, 1,39ммоль) і О,Умл тіоанізолу в 7,5мл трифтороцтової кислоти нагрівають зі зворотним холодильником протягом З годин, потім концентрують у « вакуумі. Залишок обробляють крижаною водою і потім підлуговують до рН 9-10 шляхом додавання водного гідроксиду амонію. Одержану суспензію екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають насиченим но с сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Розтирання з у» діетиловим ефіром приводить до одержання З02мг 4-хлор-6-гідрокси-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 174-175960.
М5 279,0 (МАН)
Дані аналізу для С13Н/4СІМ»Оз - 0,8 НьО - Обчислено: С 53,27; Н 4,33; М 9,56. -І Знайдено: С 53,39; Н 4,36; М 9,71.
Посилальний приклад 26
Ш- 6-Бутокси-4-хлор-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил
Ге) 20 Слідуючи способу, що використовується при одержанні за посилальним прикладом 14, взаємодія 4-хлор-6-гідрокси-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрилу з трифенілфосфіном, діетилазодикарбоксилатом |і ср н-бутанолом приводить до одержання б-бутокси-4-хлор-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрилу з виходом 71 95, т. пл. 128-130960.
М5 335,1 (МеН) 25 Дані аналізу для С47Ні1оСІМ2Оз
ГФ) Обчислено: С 60,99; Н 5,72; М 8,37.
Знайдено: С 61,05; Н 5,82; М 8,10. о Посилальний приклад 27 4-Хлор-7-фтор-6-(2-морфолін-4-ілетокси)-3-хінолінкарбонітрил 60 Слідуючи способу, що використовується при одержанні за посилальним прикладом 14, взаємодія 4-хлор-7-фтор-6-гідрокси-3-хінолінкарбонітрилу з трифенілфосфіном, діетилазодикарбоксилатом і 4-(2-гідроксіетгил)уморфоліном приводить до одержання 4-хлор-7-фтор-6-(2-морфолін-4-ілетокси)-3-хінолінкарбонітрилу з виходом 5795. За допомогою препаративної тонкошарової хроматографії одержують аналітичний зразок, елююючи 195 метанолом в етилацетаті, т. пл. бо 163-16426.
М5 336,1 (Мен)
Дані аналізу для С46НІ5СІЕМ3О» - 0,13 етилацетат
Обчислено: С 57,15; Н 4,66; М 12,10.
Знайдено: С 57,03; Н 4,60; М 11,96.
Посилальний приклад 28 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-7-фтор-6-(2-морфолін-4-ілетокси)-3-хінолінкарбонітрил
Слідуючи способу за посилальним прикладом 8, суміш 4-хлор-7-фтор-6-(2-морфолін-4-ілетокси)-3-хінолінкарбонітрилу (13бмг, 0,41ммоль), 2,4-дихлор-5-метоксіаніліну 7/0. (90,5мг, 0,47ммоль) і гідрохлориду піридину (95мг, 0,82ммоль) приводить до одержання, після препаративної тонкошарової хроматографії, елююючи 79 метанолом в дихлорметані, 58Мг 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-фтор-6-(2-морфолін-4-ілетокси)-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 166-16820.
М5 488, 9 (М-Н)-
Дані аналізу для СозНаіСІ»ЕМ2Оз
Обчислено: С 56,22; Н 4,31; М 11,40.
Знайдено: С 55,91; Н 4,44; М 11,10.
Посилальний приклад 29 б-метокси-7-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3З-карбонітрил
Суміш 20Омг (0,92ммоль) 7-фтор-6б-метокси-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонітрилу (посилальний приклад 24) і 551мг (5,50ммоль) М-метилпіперазину в мл 1-метил-2-піролідинону нагрівають при 9022 протягом 8 годин, потім при 10597 протягом ще 16 годин. Розчинники видаляють у вакуумі. До маслянистого залишку, що залишився, додають 2мл води і 5мл метанолу. Розчинники знову видаляють у вакуумі. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнт метиленхлорид/метанол (9:1 до 41) з одержанням 152мг б-метокси-7-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-З-карбонітрилу у вигляді Ге твердого продукту жовтого кольору, розкл. 223590. (5) "ІН ЯМР (ДМСО-йв): 5 2,33 (с, ЗН), 3,13 (шир. с, 4Н), 3,32 (шир. с, 4Н), 3,89 (с, ЗН), 6,98 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 12,43 (шир. с, 1Н).
М5 (Е5, метод негативних іонів): т/2 обчислено для С46НіоМа4О»: 298,1, знайдено: 297,2 (М-Н)-.
Посилальний приклад 30 о
Етил 2- З1Е)-(диметиламіно)метилидені|аміно)-4-фторбензоат Ге»!
Суспензію 2-аміно-4-фторбензойної кислоти (10,2г, 65,8ммоль) і діегилацеталю диметилформаміду (58мл) нагрівають зі зворотним холодильником протягом б годин. Розчин охолоджують до кімнатної температури і - концентрують у вакуумі. Темну олію пропускають через пад з вологого силікату магнію, елююючи за допомогою метиленхлориду з одержанням 17,16г етил 2-Ї1Е)-(диметиламіно)метилиден|аміно)-4-фторбензоату у вигляді
Зо червоної олії. -
М5 239,1 (МеН)
Дані аналізу для С42НІ5ЕМ»2О» - 0,20 НьЬО
Обчислено: С 59,59; Н 6,42; М 11,58. «
Знайдено: С 59,84; Н 6,25; М 11,29. З т0 Посилальний приклад 31 с 7-Фтор-4-гідроксихінолін-3-карбонітрил у» До розчину 2,5М н-бутиллітію в тетрагідрофурані (53,бмл, 134ммоль) у 54мл тетрагідрофурану при -782С додають краплями розчин ацетонітрилу (7,Тмл, 13бммоль) у 100мл тетрагідрофурану. Після перемішування при -189:6 протягом 10 хвилин, додають протягом 1,5 годин розчин етил -1 що 2-Ч1Е)-(диметиламіно)метиліден|аміно)-4-фторбензоату (14,5г, 60,У9ммоль) у 1О00мл тетрагідрофурану. Після перемішування при -782С протягом 2 годин, температурі реакції дають можливість повільно піднятись до -1026. і Суміш потім охолоджують до -782С, і краплями додають оцтову кислоту (18,3г, ЗО5ммоль). Реакційної суміші -і дають нагрітись до кімнатної температури і перемішують протягом З днів. Осад збирають шляхом фільтраційного 5р промивання тетрагідрофураном, водою, діетиловим ефіром, етилацетатом і потім ще діетиловим ефіром з і, одержанням 7,95г 7-фтор-4-гідроксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердого продукту не зовсім білого
Ге) кольору, т. пл. 225020.
М 187,0 (М-Н)-.
Дані аналізу для СхоНБЕМьО - 0,20 НО
Обчислено: С 62,63; Н 2,84; М 14,61.
Знайдено: С 62,55; Н 2,71; М 14,29. іФ) Посилальний приклад 32 ко 4-Хлор-7-фторхінолін-3-карбонітрил
Суміш 7-фтор-4-гідроксихінолін-3-карбонітрилу (2,02г, 10,7ммоль) і декілька крапель М,М-диметилформаміду бо в 16,0мл тіонілхлориду нагрівають зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і додають толуол (20Омл), і суміш знову концентрують у вакуумі з одержанням 2,18г 4-хлор-7-фторхінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердого продукту жовтого кольору, т. пл. 163-165260.
М5 207,0 (МАН)
Посилальний приклад 33 6Е 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-фтор-3-хінолінкарбонітрил
Слідуючи способу за посилальним прикладом 8, суміш 4-хлор-7-фтор-3-хінолінкарбонітрилу (2,10Гг,
10,2ммоль), 2,4-дихлор-5-метоксіаніліну (2,15г, 11,2ммоль) і гідрохлориду піридину (1,18г, 10,2ммоль) приводять до одержання 1,78г 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-фтор-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 199-20126.
М 360,0 (М-Н)-
Дані аналізу для С47НіоСІ»ЕМз30О - 0,4 НЬО
Обчислено: С 55,28; Н 2,95; М 11,38.
Знайдено: С 55,45; Н 2,98; М 11,13.
Посилальний приклад 34 70 7-(2-Метоксіетокси)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонітрил
Суміш гідриду натрію (500мг, 12,5ммоль) і 7-фтор-4-гідроксихінолін-3-карбонітрилу (1,30г, б, ммоль) в 2-метоксіетанолі (ЗОмл) нагрівають зі зворотним холодильником протягом ночі. Додають додаткову кількість гідриду натрію (25Омг, 6,25ммоль), і реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом ночі.
Додають додаткову кількість гідриду натрію (25О0мг, 6,25ммоль), і реакційну суміш нагрівають зі зворотним 75 холодильником протягом 8 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і розподіляють між етилацетатом і насиченим розчином бікарбонату натрію. Основний шар підкисляють водним НС, і одержаний твердий продукт збирають фільтруванням з одержанням 1,05г 7-(2-метоксіетокси)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердого продукту, т. пл. 2250260.
М 243,1 (М-Н)-
Дані аналізу для С43Н42М2О» - 0,25 НЬО
Обчислено: С 62,77; Н 5,07; М 11,26.
Знайдено: С 62,53; Н 4,68; М 11,22.
Посилальний приклад 35 4-Хлор-7-(2-метоксіетокси)хінолін-3-карбонітрил Ге
Слідуючи способу за посилальним прикладом 32, 7-(2-метоксіетокси)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонітрил (5) (800Омг, З,28ммоль), тіонілхлорид і каталітична кількість М,М-диметилформамід приводять до одержання 748мМг 4-хлор-7-(2-метоксіетокси)хінолін-3-карбонітрилу твердого продукту не зовсім білого кольору, т. пл. 143-14590.
М5 263,2 (МАН)
Посилальний приклад 36 (о) 4-Хлор-6-метокси-7-(4-метилпіперазин-1-іл)хінолін-3-карбонітрил о
Реакційну суміш О,Зг (1,0ммоль) б-метокси-7-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-З-карбонітрилу в бмл оксихлориду фосфору ї- нагрівають при 1059 протягом 45 хвилин. Після охолоджування суміш концентрують досуха у вакуумі з чн одержанням твердого продукту коричневого кольору. До цього продукту додають 5мл толуолу, і розчин знову 3о концентрують досуха. До залишку краплями додають охолоджений на льоду насичений водний розчин карбонату - натрію. Цю суміш екстрагують 5Х25мл 95:5 сумішшю метиленхлорид/метанол. Органічний шар сушать над сульфатом магнію. Сульфат магнію видаляють фільтруванням, і розчинник видаляють у вакуумі з одержанням 0,255г. 4-хлор-6-метокси-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-хінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердого продукту жовтого « кольору, т. пл. 177-179960,
М5 (Е5, метод позитивних іонів): т/2 обчислено протягом С/6Н4і7СІМАО: 316,1, знайдено: 317,0 (М.Н) к. - с Дані аналізу для С/6Н47СІМ/О - 0,1 НьО
І» Обчислено: С 60,32; Н 5,36; М 17,59.
Знайдено: С 60,00; Н 5,35; М 17,82.
Наступні посилальні приклади 37-41 здійснюють способом, аналогічним способу за посилальним прикладом 8, 49 |і використовуючи відповідний заміщений анілін. це. Посилальний приклад 37 -І 4-(2,4-Дихлорфеніл)аміно1-7-фтор-6б-метоксихінолін-3-карбонітрил т. пл. 226-2292С; Мас спектр 362,0 (ЕбБ'Ю)
Посилальний приклад 38 (Се) 50 4-(2,4-Диметил-5-метоксифеніл)аміно1|-7-фтор-6-метоксихінолін-3-карбонітрил с т. пл. 152-1539С; Мас спектр 350,0 (ЕбБ'ю)
Посилальний приклад 39 4-(2-Хлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-фтор-6-метоксихінолін-3-карбонітрил т. пл. 2372С з розкл.; Мас спектр 356,0 (Е5-)
Посилальний приклад 40 (Ф) 7-Фтор-6-метокси-4-(5-метокси-2-метилфеніл)аміно|-хінолін-3-карбонітрил
ГІ т. пл. 169-1719С; Мас спектр 338,0 (Е5 5)
Посилальний приклад 41 во 4-(2,4-Диметилфеніл)аміно)|-7-фтор-6-метоксихінолін-3-карбонітрил т. пл. 184-1859С; Мас спектр 320,1 (Е5-)
Посилальний приклад 42 4-Хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метоксиїхінолін-3-карбонітрил
Суміш 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилу (1,5г, б, 9ммоль) і 65 (1-метилпіперидин-4-іл)уметанолу (1,8г, 13,/ммоль) (МО 200471212)| і 6095 дисперсії гідриду натрію в мінеральному маслі (0,в8г, 34,4ммоль) нагрівають при 1102С протягом 2 годин. Реакційну суміш гасять метанолом,
концентрують, і піддають азеотропному відганянню з толуолом з одержанням 2,25г твердого продукту коричневого кольору. Суміш цього твердого продукту і оксихлориду фосфору (15мл, 159ммоль) нагрівають зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин, потім концентрують у вакуумі. Залишок розподіляють між водним розчином бікарбонату натрію і метиленхлоридом. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують на силікагелі Очищення методом колонкової хроматографії елююючи з градієнтом від 1:9 метанол:метиленхлорид до 0, 05:1:5 триетиламін:'метанол:іметиленхлорид приводить до одержання 1,6бг 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хінолін-3-карбонітрил, т. пл. 1666-1686.
М 346(МаН) 70 Дані аналізу для С/8Н2оСіІМзО» - 1 НСІ я 0,5 НьЬО
Обчислено: С 54,72; Н 5,54; М 10,50.
Знайдено: С 54,72; Н 6,07; М 10,05.
Приклад 1 7-(2-Бутинілокси)-4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 2-бутин-1-олу (2,02г, 28,вммоль) і натрію (б5мг, 1,5З3ммоль) нагрівають при 1202 протягом 20 хвилин.
Додають 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-фтор-6-метокси-3-хінолінкарбонітрил (15Омг, 0,3вммоль), і реакційну суміш нагрівають при 1202 протягом ночі, потім охолоджують до кімнатної температури. Реакційну суміш додають у воду і підкисляють оцтовою кислотою. Тверді продукти збирають шляхом фільтрації і очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії, елююючи з градієнтом від З3:7 етилацетат:ігексан до 1:1 етилацетаттексан, З одержанням 116мг 7-(2-бутинілокси)-4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-6-метокси-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 193-19726.
М5 4421 (МеН)
Дані аналізу для С22Н.7СІ»НзОз
Обчислено: С 59,74; Н 3,87; М 9,50. се
Знайдено: С 59,65; Н 3,75; М 9,30. о
Приклад 2 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-(З-диметиламіно-2,2-диметилпропокси)-6-метокси-3-хінолінкарбонітрил
Суміш натрію (48мг, 2,1ммоль) в 2мл З-диметиламіно-2,2-диметилпропанол нагрівають при 1002 протягом 20 хвилин. Додають 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-фтор-6-метокси-3-хінолінкарбонітрил (200мг, О,51ммоль) Ме і реакційну суміш нагрівають при 1002С протягом 7 годин, потім охолоджують до кімнатної температури. Реакційну Ге! суміш розподіляють між насиченим розчином бікарбонату натрію і етилацетатом. Органічний шар промивають водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають за допомогою в колонкової флеш-хроматографії елююючи за допомогою 1:11 гексануетилацетату з одержанням 58мг ча 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-7-(З-диметиламіно-2,2-диметилпропокси)-6-метокси-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 178-180С. т
НАМ5 теоретично 503,16113; знайдено 503,16112 (М.Н)
Дані аналізу для Со5НовСІ2М4 Оз -1,2 НьО
Обчислено: С 57,19; Н 5,84; М 10,67. «
Знайдено: С 57,27; Н 6,19; М 10,49. шо 70 Приклад З с 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-7-(3-(1,1-діоксидо-4-тіоморфолініл)пропокси)|-6-метокси-3-хінолінкарбо 1» нггрил
Суміш натрію (48мг, 2,1ммоль) в 2мл 3-(1,1-діоксотіоморфолініл)-1-пропанол (МО 20047212 нагрівають при 1002 протягом 1 години. Додають 4-Ї(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-фтор-б-метокси-3-хінолінкарбонітрил -1 но (200мг, 0,51ммоль), і реакційну суміш нагрівають при 1002С протягом 4 годин, потім охолоджують до кімнатної температури. Реакційну суміш виливають в насичений розчин бікарбонату натрію, і тверді продукти збирають - шляхом фільтрації. Залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії, елююючи за допомогою -1 590 метанолу в дихлорметані Кк) одержанням 88мг 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-(3-(1,1-діоксидо-4-тіоморфолініл)пропокси)|-6-метокси-3-хінолінкарбонітр іс) илу, т. пл. 118-1202С.
Ге) НАМ5 теоретично 565,10735; знайдено 565,10674 (М.Н)
Дані аналізу для Со5НовСІ»Ма ОБ - 1,1 НьЬО
Обчислено: С 51,30; Н 4,86; М 9,57.
Знайдено: С 51,11; Н 4,70; М 9,26.
Приклад 4 іФ, 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-12-(2-(1-піперазиніл)етокси|етокси)-3-хінолінкарбонітрил ка Суміш натрію (5Омг, 2,2ммоль) в мл 2-(2-(1-піперазиніл)етокси|Їетанолу нагрівають при 120922 протягом 2 годин. Додають 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-7-фтор-6-метокси-3-хінолінкарбонітрил (15Омг, 0,3вммоль), бо 1 реакційну суміш нагрівають при 140-145; протягом 2 годин, потім охолоджують до кімнатної температури.
Реакційну суміш розподіляють між насиченим розчином бікарбонату натрію і етилацетатом. Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії, елююючи з градієнтом від 390 метанол в дихлорметані до 1905 гідроксиду амонію і 3090 метанолу в дихлорметані з подальшою перекристалізацією з ацетону і гексану з одержанням 124мг 65 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-2-(2-(1-піперазиніл)етокси|етокси)-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 88-90260.
М5 273,4, 274,2
Дані аналізу для СовНооСі»М5О - 1,5 НьоО - 0,2 ацетон
Обчислено: С 54,60; Н 5,70; М 11,97.
Знайдено: С 54,68; Н 5,75; М 11,76.
Приклад 5 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(2-тієнілметокси)-3-хінолінкарбонітрил
До суміші гідриду натрію (З37мг, 1,54ммоль) у Змл диметилсульфоксиду додають 2-тіофенеметанол (48мг, 0,42ммоль). Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Додають 70 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-7-фтор-6-метокси-3-хінолінкарбонітрил (15Омг, 0,З3вммоль), і реакційну суміш нагрівають при 1002 протягом ночі, потім охолоджують до кімнатної температури. Реакційну суміш виливають у насичений розчин бікарбонату натрію, і тверді продукти збирають шляхом фільтрації. Очищення за допомогою колонкової флеш хроматографії елююючи за допомогою 1:1 гексанухетилацетату приводять до одержання бімг 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-б-метокси-7-(2-тієнілметокси)-3-хінолінкарбонітрилу, т. 75 пл. 194-19626.
М5 485,9, 488,0 (МАН)
Дані аналізу для СозН47СІ2М3О35
Обчислено: С 56,80; Н 3,52; М 8,64.
Знайдено: С 56,71; Н 3,74; М 8,46.
Приклад 6 7-Бензилокси-4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-3-хінолінкарбонітрил
До суміші гідриду натрію (122мг, З3,04ммоль) в бмл диметилсульфоксиду додають бензиловий спирт (91мг,
О,в4ммоль). Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 40 хвилин. Додають 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-фтор-б-метокси-3-хінолінкарбонітрил (ЗО0Омг, 0,7бммоль), і реакційну с суміш нагрівають при 10092 протягом З годин, потім охолоджують до кімнатної температури і залишають о перемішуватись протягом ночі. Реакційну суміш виливають в насичений бікарбонат натрію, і тверді продукти збирають шляхом фільтрації. Очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії, елююючи за допомогою 1090 етилацетату в дихлорметані, приводить до одержання 267мМг 7-бензилокси-4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 198-2009С. (о)
НКМ5 теоретично 480,08763; знайдено 480,08725 (М.Н) Фо
Дані аналізу для Со5НіоСі»Мз3Оз
Обчислено: С 62,51; Н 3,99; М 8,75. і -
Знайдено: С 62,31; Н 4,20; М 8,70. їм-
Приклад 7 3 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-етилсульфаніл-б-метокси-3-хінолінкарбонітрил в.
До суміші гідриду натрію (82мг, 2,04ммоль) в бмл тетрагідрофурану додають етантіол (77мг, 1,12ммоль) в бмл тетрагідрофурану. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. За допомогою шприца додають розчин 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-фтор-6-метокси-3-хінолінкарбонітрилу (20Омг, « 0О,5ммоль) в 7мл тетрагідрофурану, і реакційну суміш нагрівають при 702С протягом 5 годин, потім охолоджують до кімнатної температури. Об'єм реакційної суміші зменшують концентруванням у вакуумі, і потім розподіляють З с між етилацетатом і водою. Водний шар екстрагують додатковою кількістю етилацетату, і органічні шари у» об'єднують і промивають водою. Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії, елююючи з градієнтом від 1095 до 3090 етилацетату в гексані з одержанням 154мМг 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-етилсульфаніл-в-метокси-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 212-21426.
Ше НАМ5 теоретично 434,04913; знайдено 434,04989 (МАН) -І НеАМ5 теоретично 867,09098; знайдено 867,09317 (2М'-Н)
Дані аналізу для Со5НіоСі»Мз3Оз - 0,3 НьО це. Обчислено: С 54,62; Н 4,03; М 9,56. со 020 Знайдено: С 54,32; Н 4,06; М 9,50.
Приклад 8 с 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-фенілсульфаніл-3-хінолінкарбонітрил
Суміш тіофеноксиду натрію (181мг, 1,37ммоль) і 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-7-фтор-6-метокси-З-хінолінкарбонітрилу (100мг, 027ммоль) у Змл 29 тетрагідрофурану нагрівають зі зворотним холодильником протягом ночі. Додають М-метилпіролідон (2мл), і
ГФ) реакційну суміш нагрівають при 1202С протягом 1 години, потім при 1402С протягом 45 хвилин. Додають додаткову т кількість 100мг тіофеноляту натрію, і реакційну суміш нагрівають при 1402 протягом З годин. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом і водою. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і во концентрують у вакуумі. Залишок очищають за допомогою колонкової флеш хроматографії, елююючи за допомогою 14 етилацетаттексан З одержанням Збмг 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-фенілсульфаніл-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 220-22296.
М5 481,7, 483,7 (МАН)
Дані аналізу для С24Н47СІ2М3055 65 Обчислено: С 54,62; Н 4,03; М 9,56.
Знайдено: С 54,32; Н 4,06; М 9,50.
Приклад 9 4-Циклопентиламіно-6б-метокси-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 4-циклопентиламіно-7-фтор-б-метокси-3-хінолінкарбонітрил (15Омг, О0,5Зммоль) і гідриду натрію (5Змг, 2,21ммоль) в 1,бмл 2-метоксіетанолу нагрівають зі зворотним холодильником протягом ЗО хвилин, потім охолоджують до кімнатної температури. Реакційну суміш розподіляють між водним розчином бікарбонату натрію і етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищення за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії, елююючи за допомогою 59о метанолу в дихлорметані, з подальшим розтиранням в метанолі і діетиловому ефірі приводить до одержання 95мг 70 4-циклопентиламіно-б-метокси-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 87-90260.
М 342,23 (МАН) х
Дані аналізу для С49НозМз3зОз - 0,20 НьЬО
Обчислено: С 65,12; Н 6,90; М 11,99,
Знайдено: С 64,88; Н 6,88; М 12,13.
Приклад 10 4-Бутиламіно-б-метокси-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 4-бутиламіно-7-фтор-б-метокси-3-хінолінкарбонітрилу (15Омг, 0,55ммоль) і гідриду натрію (55мгГ, 2,2Уммоль) в 1,/7мл 2-метоксіетанолу нагрівають зі зворотним холодильником протягом ЗО хвилин, потім охолоджують до кімнатної температури. Реакційну суміш розподіляють між водним розчином бікарбонату натрію і етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищення за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії, елююючи за допомогою 59о метанолу в дихлорметані, з подальшим розтиранням в етилацетаті, приводить до одержання 135мМг 4-бутиламіно-б-метокси-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 99-10296.
М 330,24 (МАН) с
ТН ЯМР (ДМСО-айв) 5 0,94 (т, ЗН), 1,42 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 3,33 (с, ЗН), 3,70-3,78 (м, (5)
АН), 4, 23 (м, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 8,31 (с, 1Н).
Приклад 11 7-Бензилтіо-4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-б-метокси-3-хінолінкарбонітрил
Суміш гідриду натрію (169мг, 4,2ммоль), бензил меркаптану (145мг, 1,2ммоль) ії Ф 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-фтор-б-метокси-3-хінолінкарбонітрилу (250мг, 0,б4ммоль) в мл б тетрагідрофурану нагрівають при 702С протягом 1 години, потім перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. При додаванні тїмл диметилсульфоксиду одержують розчин. Додають додаткову кількість гідриду натрію і - бензилмеркаптану, і реакційну суміш нагрівають при 1002. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом і ч- водою. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії, елююючи за допомогою 1:2 етилацетату хексану з - одержанням 15Омг 7-бензилтіо-4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-б-метокси-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 123-12596.
М5 494,03 (М-Н)- « дю Дані аналізу для Со5НіоСі»М3О0»5 - 0,5 НьЬО З
Обчислено: С 59,40; Н 3,99; М 8,31. с Знайдено: С 59,45; Н 3,98; М 8,12. 1» Приклад 12 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(піридин-4-ілокси)-3-хінолінкарбонітрил
Суміш сгідриду натрію (128мг, З2ммоль) і 4-гідроксипіридину (75Омг, 7,89ммоль) в 5бмл -1 395 М,М'-диметилформаміду нагрівають при 100гС протягом 1 години. Додають 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-фтор-6-метокси-3-хінолінкарбонітрил (200мг, 0,51ммоль), і реакційну -і суміш нагрівають при 13092 протягом 2 годин. Додають додатково 21мг гідриду натрію і реакційну суміш -1 нагрівають при 13092 протягом ще 30 хвилин. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом і водою.
Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають і, нагріванням з метанолом і дихлорметаном з одержанням 130мг
Ге) 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(піридин-4-ілокси)-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 267-269260.
М5 467, 11 (МАН)
Дані аналізу для СозНів6СІ»М4О»з - 0,2 етилацетат
Обчислено: С 58,89; Н 3,33; М 11,55.
Знайдено: С 58,84; Н 3,41; М 11,60. іФ) Приклад 13 ко 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-6-метокси-7-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси|-3-хінолінкарбонітрил
Суміш гідриду натрію (128мг, З,2ммоль) і 1-метил-4-піперидинетанолу (18Омг, 1,25ммоль) (ЕР 0581538) в 5мл бо М,М'-диметилформаміді нагрівають при 110: протягом 1 години. Додають 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-фтор-6-метокси-3-хінолінкарбонітрил (200мг, 0,51ммоль), і реакційну суміш нагрівають при 1352С протягом 5 годин. Протягом подальших 4 годин в реакційну суміш додатково додають 128мг гідриду натрію при 1302С. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом і водою. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають за допомогою препаративної бо тонкошарової хроматографії елююючи 2095 метанолом в дихлорметані з одержанням /105мг 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-((2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси|-3-хінолінкарбонітрилу, т.
пл. 190-191260.
М5515, 194(«М-Н)
Дані аналізу для СовНовСіІ»М4 Оз - 1,0 НьЬО
Обчислено: С 58,53; Н 5,67; М 10,50.
Знайдено: С 58,65; Н 5,57; М 10,34.
Приклад 14 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(2-метоксіетокси|-3-хінолінкарбонітрил
Суміш натрію (118мг, 5,11ммоль) і 2-метоксіетанолу (5мл) нагрівають при 120-13092С7 протягом З годин. 70 Додають 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-фтор-6-метокси-3-хінолінкарбонітрил (50Омг, 1,28ммоль) і реакційну суміш нагрівають при 120-125 протягом 1 години. Температуру реакційної суміші підвищують до 1400-1509 і цю температуру підтримують протягом 2,5 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і розбавляють охолодженим на крижаній бані водним розчином бікарбонату натрію. Твердий продукт збирають шляхом фільтраційного промивання водою і гексаном. Очищення за допомогою колонкової 12 флеш-хроматографії елююючи 295 метанолом в дихлорметані, приводить до одержання 550мг 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 210-21296.
М5 448,2 (МАН)
Дані аналізу для С24НіоСі»Мз3зОд
Обчислено: С 56,26; Н 4,27; М 9,37.
Знайдено: С 56,02; Н 4,16; М 9,12.
Приклад 15 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(2-(1-метил-3-піперидиніл)метокси)|-3-хінолінкарбонітрил
До розчину 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-7-фтор-б-метокси-3-хінолінкарбонітрилу (250мг, 0,б4ммоль) і 1-метилпіперидин-З-метанолу (16б5мг, 1,28ммоль) в бмл М,М'-диметилформаміду при 13593 порціями додають с 29 гідрид натрію (92мг, 3,дммоль). Після 1 години в реакційну суміш при 13592 додають додатково 92мг гідриду Ге) натрію. Після 30 хвилин реакційну суміш виливають в насичений розчин бікарбонату натрію. Після перемішування протягом 15 хвилин твердий продукт збирають фільтруванням. Залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії, елююючи з градієнтом від 590 метанолу в дихлорметані до 1905 гідроксиду амонію в 1090 метанолі в дихлорметані. Після додаткового очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії, елююючи з Ф градієнтом від 595 метанолу в дихлорметані до 2595 метанолу в дихлорметані, одержують (о) 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-((2-(1-метил-3-піперидиніл)метокси|)-3-хінолінкарбонітрил, т. пл. 176-17896. -
М5 499,09 (М-Н)- -
Дані аналізу для Со5НовСі»М4 Оз - 0,3 НьО м
Обчислено: С 59,25; Н 5,29; М 11,06.
Знайдено: С 59,18; Н 5,20; М 10,91.
Приклад 16 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-6-метокси-7-(2-(1-метил-4-піперидиніл)метокси|-3-хінолінкарбонітрил « 20 До розчину 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-7-фтор-б-метокси-3-хінолінкарбонітрилу (б0Омг, 1,53ммоль) шо! ії 1-метилпіперидин-4-метанолу (395мг, З,0бммоль) (МО 20047212) в 1Омл М,М'-диметилформаміді при 13590 с порціями додають гідрид натрію (362мг, 9,0бммоль). Після 45 хвилин реакційну суміш виливають в насичений 1» розчин бікарбонату натрію. Після перемішування протягом 15 хвилин твердий продукт збирають фільтруванням.
Залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії, елююючи з градієнтом від 596 метанолу в дихлорметані до 2595 метанолу в дихлорметані. Розтирання в діетиловому ефірі приводить до одержання З9бмг -І 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-((2-(1-метил-4-піперидиніл)метокси|)-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 200-202960.
Ш- М5 501,3 (Мен) -І Дані аналізу для Со5НовСі»М4 Оз - 0,8 НьЬО
Обчислено: С 58,21; Н 5,39; М 10,86. се) Знайдено: С 58,19; Н 5,23; М 10,67.
Ге) Приклад 17 б-метокси-7-(2-метоксіетокси1|-4-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил
Суміш гідриду натрію (вОмг, 2,О0ммоль) і б-метокси-7-фтор-4-(3,4,5-три-метоксифеніл)аміно)|-3-хінолінкарбонітрилу (203Змг, О,5Зммоль) у 2-метоксіетанолі (бмл) нагрівають зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Додають додаткова кількість іФ, гідриду натрію (8Омг, 2,0ммоль), і реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 4 годин. ка Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і розподіляють між етилацетатом і насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. бо Розтиранням залишку в етилацетаті і діетиловому ефірі приводить до одержання 178мг б-метокси-7-(2-метоксіетокси1|-4-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)|-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 188-190260.
М5 440,22 (МАН) ю
Дані аналізу для СозНобМзОв - 1,0 НьЬО
Обчислено: С 60,38; Н 5,95; М 9,19, 65 Знайдено: С 60,44; Н 5,98; М 9,15.
Приклад 18
6-Метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси1-4-((3,4,5-триметоксифеніл)-аміно|-3-хінолінкарбонітрил
Слідуючи способу, що використовується при одержанні за прикладом 15, б-метокси-7-фтор-4-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)|-3-хінолінкарбонітрил (23Омг, О,бомМмоль) і 1-метилпіперидин-З-метанол (200мг, 1,55ммоль) приводять до одержання, після здійснення колонкової флеш-хроматографії, елююючи з градієнтом від 3:1 етилацетату:метанолу до 295 водного гідроксиду амонію в 3:1 етилацетаті:метанолі, 143мг б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси1-4-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. з розм'якш. при 6590. 70 М5 493,26 (МАН) ю
Дані аналізу для С27Нз»МаОрБ - 2,5 НЬО
Обчислено: С 60,32; Н 6,94; М 10,42.
Знайдено: С 60,28; Н 6,71; М 10,35.
Приклад 19 4-((3-Хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)усульфаніл|феніл)аміно)-6-метокси-7-(2-(2-метокси)стокси|-3-хінолін карбонітрил
Суміш натрію (78мг, З, 4ммоль) в 2мл 2-(2-метоксіетокси)етанолі нагрівають при 100927 протягом 1 години.
Додають 4-(13-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)усульфаніл|феніліаміно)-7-фтор-6-метокси-3-хінолінкарбонітрил (З0Омг, О,б6вммоль), і реакційну суміш нагрівають при 1402 протягом 3,5 годин, потім охолоджують до кімнатної температури. Реакційну суміш виливають в насичений розчин бікарбонату натрію і тверді продукти збирають шляхом фільтрації, промиваючи водою. Очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії елююючи з градієнтом від 295 метанолу в дихлорметані до 39о метанолу в дихлорметані з подальшою перекристалізацією з ацетону і гексану приводить до одержання 262мг 4-((3-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)сульфаніл|феніл)-аміно)-6-метокси-7-(2-(2-метокси)етокси|-3-хінолінкар Ге бонітрилу, т. пл. 222-22496. о
М5 540,35, 542,39 (МАН)
Дані аналізу для СобНовбСІМ5Оу5 - 0,5 НьО
Обчислено: С 56,87; Н 4,96; М 12,76.
Знайдено: С 56,75; Н 4,78; М 12,72. (о)
Приклад 20 Фо 4-(3-Хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)усульфаніл|феніл)аміно)-7-(3-(диметиламіно)пропокси|-6-(2-метоксіет окси)-3-хінолінкарбонітрил о
Слідуючи способу за прикладом 19, чн 4-(13-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)сульфаніл|феніліаміно)-7 -фтор-6-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил
Зо у (З0Омг, 0,6б2ммоль) і 2мл З-диметиламіно-Я-пропанолу приводять до одержання /115мг в. 4-((3-хлор-4-((1-метил-1Н-імідазол-2-іл)усульфаніл|феніл)аміно)-7-ІЗ--(диметиламіно)пропокси)-6-(2-метоксіетокси )-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 194-203260.
М5 567,31 (МАН), 284,16 (М2Н)2 «
Дані аналізу для СовНзіСІМеОз5 - 1,4 НьЬО
Обчислено: С 56,77; Н 5,75; М 14,19. З с Знайдено: С 56,61; Н 5,35; М 13,90. у» Приклад 21 4-((3-Хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)усульфаніл|феніл)аміно)-7-(3-(4-етил-1-піперазиніл)пропокси|-6-(2-м етоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил
Слідуючи способу за прикладом 15, ш- 4-(13-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)сульфаніл|феніліаміно)-7 -фтор-6-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил -І (З0Омг, 0,6б2ммоль) і 1-етил-4-(З-гідроксипропіл)піперазин (540мг, З, ммоль) приводять до одержання 155мМг 4-((3-хлор-4-І(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)сульфаніл|феніл)аміно)-7-(3-(4-етил-1-піперазиніл)пропокси|-6-(2-меток ш- сіетокси)-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 188-19096. со 020 М 318,68 (М-2Н)я2
Дані аналізу для Сз2НзвСІМ7Оз5 - 1,0 НьЬО со Обчислено: С 58,74; Н 6,16; М 14,99,
Знайдено: С 58,84; Н 5,91; М 14,73.
Приклад 22 29 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-6-(2-метоксіетокси)|-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси|-3-хінолінкарбо
ГФ) нітрил
Слідуючи способу, що використовується при одержанні за прикладом 15, о 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-7-фтор-6-І(2-метоксіетокси|-З-хінолінкарбонітрил (З0Омг, 0,бО9ммоль) ( 1-метилпіперидин-4-метанол (178мг, 1,3вммоль) приводять до одержання, після здійснення препаративної 60 тонкошарової хроматографії, елююючи 2090 метанолом в етилацетаті, 165мг 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-6-(2-метоксіетокси|-7-К1-метилпіперидин-4-іл)метокси|-3-хінолінкарбонітр илу, т. пл. 153-15590,
М5 545,19 (МАН)
Дані аналізу для С27НзоСі»М4 Оу - 0,7 НьЬО бо Обчислено: С 58,11; Н 5,67; М 10,04.
Знайдено: С 58,04; Н 5,74; М 9,99.
Приклад 23 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-6-етокси-7-(2-метоксіетокси)3-хінолінкарбонітрил
Слідуючи способу, що використовується при одержанні за прикладом 17, 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-б-етокси-7-фтор-3-хінолінкарбонітрил (138мг, О,ЗамМмоль) і 2-метоксіетанол приводять до одержання 105мМг 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-етокси-7-(2-метоксіетокси)З-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 215-21796.
М5 4621 (МАН)
Дані аналізу для С22Нізі1СіІ»М3О5 - 0,3 НЬО
Обчислено: С 56,49; Н 4,66; М 8,99,
Знайдено: С 56,59; Н 4,64; М 8,95.
Приклад 24 6-Бутокси-4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил
Суміш б-бутокси-4-хлор-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрилу (184мг, О,55ммоль), 2,4-дихлор-5-метоксіаніліну (127мг, О0ббммоль) і гідрохлориду піридину (7/бмг, 0,6бммоль) в 5бмл 2-етоксіетанолу нагрівають при 1202С протягом 7 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і концентрують у вакуумі. До залишку додають діетиловий ефір, і тверді продукти збирають і суспендують в насиченому водному бікарбонаті натрію. Після перемішування протягом 1 години тверді продукти збирають шляхом фільтрації і промивають водою. Очищення методом препаративної тонкошарової хроматографії, елююючи 79 метанолом в дихлорметані, приводить до одержання 9Змг б-бутокси-4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 166-167.
М 488,0 (М-Н)-
Дані аналізу для СоаНобСі»М3Оу - 0,5 НЬО с
Обчислено: С 57,72; Н 5,25; М 8,41. (5)
Знайдено: С 57,67; Н 4,93; М 8,49.
Приклад 25 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметокси)-3-хінолінкарбонітрил
Слідуючи способу, що використовується при одержанні за прикладом 15, (о) 4А-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-б-етокси-7-фтор-3-хінолінкарбонітрил (25Омг, О,б4іммоль) і Ф тетрагідропіран-2-метанол приводять до одержання 177мг 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7 -(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметокси)-3-хінолінкарбонітрилу, т. - пл. 193-196260. м
М5 485,9 (М-Н)-
Дані аналізу для Со4НозСі»М3Од о
Обчислено: С 59,03; Н 4,75; М 8,60.
Знайдено: С 59,06; Н 4,84; М 8,39.
Приклад 26 « 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-7-(2-метоксіетокси)-6-(2-морфолін-4-ілетокси)-3-хінолінкарбонітрил
Слідуючи способу, що використовується при одержанні за прикладом 15, но с 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-7-фтор-6-(2-морфолін-4-ілетокси)З-хінолінкарбонітрил и (102мг, 0,21ммоль) ; » і 2-метоксіетанол приводять до одержання 8бмг 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-(2-метоксіетокси)-6-(2-морфолін-4-ілетокси)-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 158-159260.
М5 544,9 (М-Н)- - Дані аналізу для СовНовСі»М4 ОБ - 1,3 НьО -І Обчислено: С 54,70; Н 5,40; М 9,81.
Знайдено: С 54,57; Н 5,24; М 9,79. - Приклад 27
Ге) 20 4-ІЗ-Хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)феніламіно|-6-метокси-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-хінолін-3-к арбонітрил ср Суміш 200мг (0,А5Б5ммоль) 4-(З-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)феніламіно|-7-фтор-6-метоксихінолін-3-карбонітрилу (посилальний приклад 20) і 27Змг (2,73ммоль) М-метилпіперазину в їмл 1-метил-2-піролідинону нагрівають при 259 1059 протягом 16 годин. Розчинники видаляють у вакуумі. До залишку додають 1Омл-ову порцію води, внаслідок
ГФ) чого в осад випадає твердий продукт оранжево-червоного кольору. Твердий продукт фільтрують і промивають водою. Після сушіння у вакуумі твердий продукт суспендують в етилацетаті і перемішують протягом 1 години. о Твердий продукт фільтрують, промивають етилацетатом і сушать у вакуумі з одержанням 0,175г 4-(З-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)феніламіно|-6-метокси-7-(4-метилпіперазин-1-іл)хінолін-3-карбон 60 ітрилу у вигляді твердого продукту жовтого кольору, т. пл. 270-27296. "ІН ЯМР (ДМСО-йв): 5 2,24 (с, ЗН), 3,19 (шир. с, 4Н), 3,32 (шир. с, 4Н), 3,60 (с, ЗН), 3,92 (с, ЗН), 6,58 (д, 9У-6,3ГЦ, 1), 7,10 (дд, 9У-1,5Гц, 9У-66бГу, 1), 7,15 (д, У-0,9ГЦ, 1), 7,24 (с, 1), 7,37 (д, 9У-1,8Гу), 7,53 (д, 9У-0,6ГЦ), 7,60 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н). в5 М5 (Е5, метод негативних іонів): т/2 обчислено для СобНовСІМ7О5: 519,2, знайдено: 518,3 (М-Н)-
Дані аналізу для СобНовСІМ7О5 - 1,0 НьО
Обчислено: С 58,04; Н 5,25; М 18,22.
Знайдено: С 58,16; Н 4,94; М 17,95.
Приклад 28 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7 -413-(1-метилпіперидин-4-іл)пропіліаміно)хінолін-3-карбоні трил
Слідуючи способу, що використовується при одержанні за прикладом 27, 250мг (0,6б4ммоль) 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-7-фтор-б-метоксихінолін-3-карбонітрилу піддають взаємодії з боООмг (3,860ммоль) 3-(1-метилпіперидин-4-іл)упропіламіну в 2мл 1-метил-2-піролідинону при 10592 протягом 18 годин з 70 одержанням 130мг 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7 -13-(1-метилпіперидин-4-іл)пропілІаміно)хінолін-3-карбонітрил у у вигляді твердого продукту, т. пл. 122-124960,
М5 (Е5, метод позитивних іонів): т/2 обчислено для С27Нз41Сі»МБО: 573,2, знайдено: 528,2 (М.Н) к.
Дані аналізу для С27Ніз1СІ2М5О
Обчислено: С 61,36; Н 5,91; М 13,25.
Знайдено: С 60,96; Н 5,76; М 12,90.
Приклад 29 4-ІЗ-Хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфанілУфеніламіно|-7-(3-(диметил)амінопропіл|аміно)-6-метоксихіно лін-3-карбонітрил
Слідуючи способу, що використовується при одержанні за прикладом 27, 15О0мг (0,34ммоль) 4-(З-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)феніламіно|-7-фтор-6-метоксихінолін-3-карбонітрилу піддають взаємодії з 209мг (2,05ммоль) М,М-диметил-1,3-пропандіаміну в їмл 1-метил-2-піролідинону при 10593 протягом 16 годин Кк! одержанням 99мМг 4-ІЗ-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)феніламіно)|-7-І3-(диметиламіно)пропіл|аміно)-6-метоксихінолін- Ге
З-карбонітрилу у вигляді твердого продукту оранжево-червоного кольору, т. пл. 198-200960. (5)
М5 (Е5, метод позитивних іонів): т/2 обчислено для СовНовСІМ7О5: 521,2, знайдено: 522,4 (М.Н) Кк.
Дані аналізу для СобНовСІМ7О5 - 0,75 НО
Обчислено: С 58,31; Н 5,55; М 18,31.
Знайдено: С 58,00; Н 5,16; М 17,93. (о)
Приклад 30 Фо 4-ІЗ-Хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)-феніламіно)|-7-(3-(диметиламіно)пропіл|метиламіно)-6б-меток сихінолін-3-карбонітрил о
Слідуючи способу, що використовується при одержанні за прикладом 27, 15О0мг (0,34ммоль) чн 4-(З-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)феніламіно|-7-фтор-6-метоксихінолін-3-карбонітрилу піддають взаємодії з 238мг (2,05ммоль) М,М,М'-триметил-1,3-пропандіаміну в їмл 1-метил-2-піролідинону при 10590 -/ї- протягом 16 годин З одержанням 121мг 4-(З-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)феніламіно|-7-(3-(диметил)амінопропіл|метиламіно)-6-метоксихін олін-3-карбонітрилу у вигляді твердого продукту оранжево-червоного кольору, т. пл. 196-20126. «
М5 (Е5, метод позитивних іонів): т/2 для Со7НзоСІМ7О5: 535, 2, знайдено: 536,1 (Ма-Н) к. 70 Дані аналізу для Со7НзоСІМ7О5 - 0,50 НО но) с Обчислено: С 59,49; Н 5,73; М 17,99
І» Знайдено: С 59,61; Н 5,59; М 17,84.
Приклад 31 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|1|-7-(3-(4-метил)піперазин-1-іл)пропокси|-3-хінолінкарбонітрил
Слідуючи способу, що використовується при одержанні за прикладом 15, і 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-7-фтор-3-хінолінкарбонітрил (200мг, О,55ммоль) і -І 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропанол приводять до одержання 71мг 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-7-І3-(4-метил)піперазин-1-іл)упропокси)|-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. -І 154-15596. со Ма 497,9 (М-Н)- с Дані аналізу для Со5На7Сі»М5О» - 0,8 НьЬО
Обчислено: С 58,32; Н 5,60; М 13,60.
Знайдено: С 58,32; Н 5,30; М 13,28.
Приклад 32 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1-7-((1-метилпіперидин-4-іл)метокси|-3-хінолінкарбонітрил гФ) Слідуючи способу, що використовується при одержанні за прикладом 15, з 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-7-фтор-3-хінолінкарбонітрил (200мг, О,55ммоль) і 1-метил-1-піперидин-4-метанол приводять до одержання 75мМг во 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-К1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 191-19326.
М5 468,8 (М-Н)-
Дані аналізу для С2аНодСі»М4О» - 0,6 НьЬО
Обчислено: С 59,78; Н 5,27; М 11,62.
Знайдено: С 59,87; Н 5,11; М 11,70. 65 Приклад 33 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил
Слідуючи способу, що використовується при одержанні за прикладом 15, 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-7-фтор-З-хінолінкарбонітрил (З0Омг, 08Зммоль) і 2-(метокси)етанол приводять до одержання 194мг 4-|(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-7-(2-метокси)етокси)-3-хінолінкарбонітрилу, до топл. 182-18326.
М5 416,1 (М-Н)-
Дані аналізу для С2оН4і7Сі2М3Оз
Обчислено: С 57,43; Н 4,10; М 10,05.
Знайдено: С 57,36; Н 4,09; М 9,89.
Приклад 34 4-(2,4-дихлорфеніл)аміно|-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил
Суміш /4-хлор-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрилу (262мг, 1,0ммоль), 2,4-дихлораніліну (195мг, 1,2ммоль) і гідрохлориду піридину (140мг, 1,2ммоль) в 1Омл 2-етоксіетанолу нагрівають зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розподіляють між 7/5 етилацетатом і насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічний шар промивають сумішшю 1:1 насиченого розчину бікарбонату натрію і 5н гідроксидом натрію. Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищення методом колонкової хроматографії, елююючи з градієнтом від 1:1 етилацетат: гексан до повністю етилацетатом, приводить до одержання 10З3мМг 4-(2,4-дихлорфеніл)аміно)|-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрилу, т. пл. 144-14596.
М 388,0 (М-Н)-
Дані аналізу для С19Ні5СІ2М3О»2
Обчислено: С 58,78; Н 3,89; М 10,82.
Знайдено: С 58,86; Н 3,90; М 10,76.
Приклад 35 Ге 6-Метокси-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-4-(4-феноксифеніламіно)хінолін-3-карбонітрил
Реакційну суміш, що містить 0,12г (0,3в8ммоль) о 4-хлор-6-метокси-7-(4-метилпіперазин-1-іл)хінолін-3-карбонітрилу, 0,077г (0,42ммоль) 4-феноксіанілін і 0,044г (0,3в8ммоль) гідрохлориду піридину в 2мл 2-етоксіетанолу, нагрівають при 1159 протягом 45 хвилин. Після охолоджування, суміш фільтрують, промивають холодним 2-етоксіетанолом, потім етилацетатом. Після сушінняу Ф) вакуумі твердий продукт суспендують в насиченому розчині карбонату натрію, перемішують протягом 45 хвилин і Ф збирають шляхом фільтрації. Продукт реакції промивають водою і сушать у вакуумі з одержанням 0,11г б-метокси-7-(4-метилпіперазин-1-іла)-4--4-феноксифеніламіно)хінолін-З-карбонітрилу у вигляді твердого - продукту жовтого кольору, т. пл. з розм'якш. при 9390. м
М5 (Е5, метод негативних іонів): т/2 обчислено для СовН27М5О»: 465,2, знайдено: 464,2 (М-Н)-.
Зо Дані аналізу для СовНо7МеО» - 1,0 НьЬО о
Обчислено: С 69,55; Н 6,04; М 14,48.
Знайдено: С 69,68; Н 5,83; М 14,40.
Наступні приклади 36-40 здійснені за способом, аналогічним описаному в прикладі 17, і при використанні « відповідного спирту.
Приклад 36 З с 4-(2,4-Дихлорфеніл)аміно|-6-метокси-7-(2-метоксіетокси)хінолін-3-карбонітрил у» т. пл. 170-171 «С; Мас спектр 415,9 (ЕбБ-ю)
Приклад 37 4-(2,4-Диметил-5-метоксифеніл)аміно|-б-метокси-7-(2-метоксіетокси)-хінолін-3-карбонітрил т. пл. 143-1452С; Мас спектр 408,2 (Еб-ю) це. Приклад 38 -І 4-(2-Хлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(2-метоксіетокси)хінолін-3-карбонітрил т. пл. 179-1819С; Мас спектр 412,2 (Е5-) їв. п риклад 39 (Се) 50 6-Метокси-7-(2-метоксіетокси)-4-((5-метокси-2-метилфеніл)аміно)хінолін-3-карбонітрил с т. пл. 116-1199С; Мас спектр 394,2 (ЕБ-Ю)
Приклад 40 4-(2,4-Диметилфеніл)аміно)|-б-метокси-7-(2-метоксіетокси)хінолін-3-карбонітрил т. пл. 107-10992С; Мас спектр 378,2 (ЕБ-Ю)
Наступні приклади 41-52 здійснені за способом, аналогічним описаному у прикладі 16, і при використанні
ІФ, відповідного спирту.
ГІ Приклад 41 4-(2,4-Дихлорфеніл)аміно|-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хінолін-3-карбонітрил во т. пл. 224-2252С; Мас спектр 469,0 (Е5-)
Приклад 42 4-(2,4-Диметил-5-метоксифеніл)аміно|-б-метокси-7-((1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хінолін-3-карбонітрил т. пл. 160-1622С; Мас спектр 461,3 (ЕбБ'Ю)
Приклад 43 65 6-Метокси-4-(5-метокси-2-метилфеніл)аміно|-7-К1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хінолін-3-карбонітрил т. пл. 225022; Мас спектр 445,2 (Е5-)
Приклад 44 4-(2-Хлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хінолін-3-карбонітрил т. пл. 106-10892С; Мас спектр 467, 2 (ЕБ-ю)
Приклад 45 4-(2,4-Диметилфеніл)аміно)|-б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хінолін-3-карбонітрил т. пл. 190-1912С; Мас спектр 429,2 (Е5-)
Приклад 46 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропокси)хінолін-3-карбонітрил 70 т. пл. 144-1459С; Мас спектр 529,2 (ЕБ-Ю)
Приклад 47 4-(2-Хлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропокси)хінолін-3-карбонітрил т. пл. 117-1209С; Мас спектр 485,2 (ЕБ-Ю)
Приклад 48 6-Метокси-4-(5-метокси-2-метилфеніл)аміно1|-7-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропокси)хінолін-3-карбонітрил т. пл. 163-1662С; Мас спектр 475,3 (ЕбБ'Ю)
Приклад 49 4-(2,4-Диметилфеніл)аміно)|-б-метокси-7-(3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропоксиЇхінолін-3-карбонітрил т. пл. 159-1622С; Мас спектр 459,3 (ЕБ-'Ю)
Приклад 50 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(3-(4-метил-1-піперазиніл)пропокси)хінолін-3-карбонітрил т. пл. 125-1282С; Мас спектр високого розділення: 530,17274 розрах.: 530,17203
Приклад 51 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-К1-етилпіперидин-4-іл)метокси)|-6-метоксихінолін-3-карбонітрил с т. пл. 192-1952С; Мас спектр 515,2 (Еб-) о
Приклад 52 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-2-іл)метокси)хінолін-3-карбонітрил т. пл. 178-1792С; Мас спектр 499,0 (Е5-) ФУ зо Приклад 53 здійснений за способом, аналогічним описаному в прикладі 1, і при використанні відповідного спирту. б»
Приклад 53 чн 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(піперидин-4-ілметокси)хінолін-3-карбонітрил т. пл. 134-1382С; Мас спектр 485,3 (Е5-) в.
Наступні приклади 54-57 здійснені за способом, аналогічним описаному в прикладі 27, і при використанні ї- відповідного аміну.
Приклад 54 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-7-(Ч3-(диметиламіно)пропіл|аміно)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил т. пл. 165-1672С; Мас спектр 474,1 (ЕбБ-ю) «
Приклад 55 -
Гані 4-(2,4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-7-(3-(диметиламіно)пропіл|(метил)аміно)-б-метоксихінолін-3-кар бонітрил )» т. пл. 116-1172С; Мас спектр 486,2 (Е5-)
Приклад 56 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-((2-метоксіетил)аміно|-хінолін-3-карбонітрил - І т. пл. 165-1662С; Мас спектр 445,1 (Е5-) -1 Приклад 57 6-Метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-4-14-(піридин-3-ілокси)феніл|аміно)хінолін-3-карбонітрил -і Слідуючи способу, що використовується при одержанні за посилальним прикладом 22, суміш с 50 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси|хінолін-3-карбонітрилу (200мг, О,5в8ммоль) і 4-(піридин-3-ілокси)феніламіну (161,5мг, 0,87ммоль) ІСассіоїа, У. БРемід, Зіошіеп, Р. Б. МУ.; АПІехапаєег, (Че) Кпарр, МУУехіег, КК. МУ. Віоогд. Мей. Спет. ей 2000, 10, 1253| приводить до одержання 20Змг б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-4-14-(піридин-3-ілокси)феніліаміно)хінолін-3-карбонітрилу, т. пл. 182-184.
М5 496,3 (МАН) о Дані аналізу для СооНооМе5Оз - 0,6 НС1
Обчислено: С 67,30, Н 5,77, М 13,54. де Знайдено: С 67,23, Н 5,65, М 13,38.
Приклад 58 60 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-1(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіліаміно)хінолін-3-карбоні трил
М5 529,2 (ЕБЮ)
Приклад 59 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(З-морфолін-4-ілпропіл)аміноїхінолін-3-карбонітрил бо М5 516,1 (ЕБ»ю)
Приклад 60
4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-1-(2,2-діетоксіетокси)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил
М5 506,2 (Еб-ю).

Claims (14)

2 Формула винаходу
1. Спосіб одержання 7-заміщеного-3-хіноліну або хінолонкарбонітрилу формули (1):
М. ; (А) : ек де х) являє собою кільце формули й або МНЕ! А см г. . ре у Ше ще й що і Х вибраний з -О-, -5-, -МН- і -МВ2 -; М" являє собою Н або -ОК 3; 4 дорівнює цілому числу 0-5; с т дорівнює цілому числу 0-2; о п дорівнює цілому числу 2-5; В! являє собою алкільну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, циклоалкільну групу, що містить від З до 10 атомів вуглецю, або арильне або гетероарильне кільце, вказане арильне або гетероарильне кільце Ф необов'язково конденсовано з додатковим арильним або гетероарильним кільцем, вказані арильне або гетероарильне кільця, необов'язково конденсовані, можуть бути необов'язково заміщені від 1 до 4 замісниками, Ге») незалежно вибраними з групи, що включає -), -МО», -МН», -ОН, -ЗН, -СМ, -Мз, -«СООН, -СОМН», МНС(О)МН», -С(О)Н, -СЕз, -ОСЕ»5, -27, -ОВ7, -МНЕЯ, -М7В, -5(О)2в7, -МНВОоВИ, -ВРОН, -ВОовВ, -ВеМН», -А?МНА, ї- вмів, -Ве8Н, -К55(О)2в7, "Неон, «ЩеЗвВОоНн, «ев Оови, «МмнееМНно, «МНЕ МнНе?, «МНеоМелвВо, - зв -М(В')ВМНно, -«Щ(вВОМНнА", -щ(В')в'МнВ"вВ", «ов'он, «овбов", «овеМНн;, «овОМНне", -ОвВУМАЛ'В" вк. -ос(овВ, -«МНе(Ов, -ЧНС(О)МНеЯ, -ОвесС(ОвВ, «МНЕ! С(ОВ, -С(О)В7, -С(ФО)Ов, «-«С(ОМНЕ, -«С(ОМА В, -К5С(О)Н, -ВУС(0В7, -ВЗС(ООН, -Вос(0)087, -ВОС(ОМНо, -ВЗС(ОМН?, -ВоС(ОМвИ В", -ВгОоС(ОВ, -вРос(О)МНо, «ВРОС(ОМНА" їі -«ВТОС(ОМАИВ, ї групи-УВ", де У незалежно вибраний з -С(0)-, -С(0)0-, «ЩТ ю -оє(9)-, -Я(ОМН-, -МНО(О)-, -МНЗО»-, -5025МН-, -ОН)Н-, -Ф(с(В8) 2) -С(28) дат, -с(28))дО-, -б-С-, цис- і З транс-СНІСН- і циклоалкіл, що містить 3-10 атомів вуглецю; с О являє собою -О-, -(О)т-, -МН- або -МАУ.-; і» У являє собою галоген, вибраний з фтору, хлору, брому і йоду; 22, 2 і 83, кожний, незалежно, вибраний з алкільної групи, що містить від 1 до б атомів вуглецю, алкенільної групи, що містить від 2 до б атомів вуглецю, або алкінільної групи, що містить від 2 до 6 атомів -І вуглецю, де кожна незалежна алкільна, алкенільна або алкінільна група необов'язково заміщена -МО», ціано або - -ОВ", або ВК", В? ї КУ, кожний, незалежно, вибраний з групи, що включає -«(С(В9)»)д-арил, «(«С(28)»)д-гетероарил, - -с(89)о)д-тетероцикліл, «с(в9)о)п-О-(с(ВВ)»)д-арил, «с(в8)о)п-О-(с(В8))д-тетероарил, со 20 «с(8)5)-Ос(В8)о)д-тетероцикліл, «(«С(В9)»)н-О-(С(В8)о)1-О-арил, «(«С(В9)»)н-О-(С(В8)о)1-О-гетероарил с -(с(88)5)4-0-(С(889)2)1-О-гетероцикліл, де гетероциклільна група може бути необов'язково заміщена на атомі азоту або атомі вуглецю групою, вибраною з груп -В7, -с(28)5)д-арил, -с(25)5)д-гетероарил, -«с(к8)2)д-гетероцикліл, -(С(25)2)40-80587, або гетероциклільна група може бути необов'язково заміщена на атомі Вуглецю групою -с(28)2)3-ОВ, або гетероциклільна група може бути необов'язково заміщена на атомі азоту о групою (С(К9)2)1-ОВ7, а також, де арильна або гетероарильна група може бути необов'язково заміщена групою, вибраною з груп -МО», ціано, -К", «(«С(Р8)»)д-арил, -«(С(В9)2)д-гетероарил, -(С(В8)2)д-гетероцикліл, -(«С(89)5)4-80287 де і «с(28)5)а ОВ, і крім того, за умови, що К2 і К? можуть бути необов'язково взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюючи гетероциклічне кільце, що має від З до 8 членів кільця, один з яких являє собою 60 необов'язково додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки, де вказане утворене гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщене по атому вуглецю або азоту групою -27, або вказане гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщене по атому вуглецю групою -(С(К 8 р)д-ОВ, або вказане гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщене по атому азоту групою -(С(29)5)4-О8; 65 В" являє собою моновалентну групу, незалежно вибрану з алкілу, що містить від 1 до б атомів вуглецю, алкенілу, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, і алкінілу, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю;
В? являє собою дивалентну групу, незалежно вибрану з алкілу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкенілу, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, і алкінілу, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю; 25 являє собою дивалентну алкільну групу, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю; В" являє собою циклоалкільне кільце, що містить від З до 10 атомів вуглецю, необов'язково заміщене одним або декількома алкільними групами, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю, або арильне або гетероарильне кільце, необов'язково конденсоване з додатковим арильним або гетероарильним кільцем, де вказане арильне або гетероарильне кільця, необов'язково конденсовані, можуть бути необов'язково заміщені від 1 до 4 замісниками, вибраними з групи, що включає арил, -СН»-арил, -МН-арил, -О-арил, -(О)п-арил, -У, -МО», -МН», -ОН, -5Н, -СМ,
70. -М3, -СООН, -СОМН», -«МНС(ОМН», -С(О)Н, -СЕз, -ОСЕ», -27, «ОВК, -МНЕ", «МВВ, -В(О)87, -МНЗО»В, -ВРОН, -вРов7, -ВеМНн», -«ВМН?, «ВМ, -Во8Н, -ВУ5(О)юв, «МНЕ ЗОН, -«МНеЗОов, «Ще ЗвЗОоНн, «Свв Ов, -Мне5Мно, -МНеУМНнЕ", «Мне Мв в", «(ев МнНо, -ЩевУМНВ", -ЩевВМнНв в", -овбОон, -овОв, -овУМн», -«ОвУМНе", -овМви ви, -ос(оОв, -«МНесов, -мМНнедсумне", -овос(овВ, «-«МНеЕ?С(ОВ, -С(ОВ, 75 б(0)Ов", -с(ОМНА", -сб(О)Мв'В", -ВеС(ОН, -вес(0)В", -ВеС(О)Н, -вбс(0)0Ов", /-ВеС(О)МНЬ, -К5С(ОМНе, ВС(ОМВ В, -В'ОС(ОВ, -В'ОС(ОМН», -АяОС(ОМНА і -ВлОС(ОМВ ВУ; ВЗ являє собою незалежно -Н або -В7; ВЗ являє собою моновалентну алкільну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; де арил, як тут використовується, означає моно- або біциклічне ароматичне кільце, що містить від 6 до 12 атомів вуглецю, гетероарил, як тут використовується, означає 5- або б--ленне ароматичне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, які можуть бути однаковими або різними, вибраними з азоту, кисню і сірки; і гетероцикліл означає насичений або частково ненасичений моноциклічний радикал, що містить від З до 8 атомів кільця, вибраних з вуглецю, азоту, кисню і сірки, щонайменше з 1 і, переважно, з від 1 до 4, більш с переважно, з від 1 до 2 атомами азоту, кисню або сірки як атомами кільця; Ге) який включає взаємодію відповідної сполуки формули (ПА) Мт ; (ПА) й зо і Ф де 7) є таким, як указано вище; зі сполукою формули К2ХН, де Х вибраний з -5-, -О-, -МН- і -МВ2-,і де В? щ і Е2 такі, як визначено вище, або вів? можуть бути необов'язково взяті з азотом, до якого вони приєднані, з - утворенням гетероциклічного кільця, і у присутності основи, коли Х являє собою -О- або -5-, з одержанням М 7-заміщеного-3-хінолінкарбонітрилу формули (ІА)
М. ; (А) « з ек шо с і, якщо бажано, перетворення сполуки формули (ІА) у відповідну фармацевтично прийнятну сіль звичайними способами, і, якщо бажано, перетворення відповідної фармацевтично прийнятної солі у сполуку формули (ІА) )» звичайними способами.
2. Спосіб за п. 1, за яким сполука формули ПА, що використовується як вихідний продукт, являє собою 7-фтор-4-(заміщений аміно)-3-хінолінкарбонітрил формули 2 - нО2 -І не о 50 Е М який одержаний способом, що включає наступні стадії: с а) взаємодію 7-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилу формули (ІІ) В) ; (І) Бо М пам о Ї. ю і ї з галогенуючим реагентом з одержанням 7-фтор-3-хінолінкарбонітрилу формули 1, де 7 являє собою СІ або Вг бо ї ни му» т СІ Мн в і
Б) взаємодію 7-фтор-3-хінолінкарбонітрильного продукту формули 1 з аміном формули в'мМно у присутності гідрохлориду піридину з одержанням 7-фтор-4-(заміщеного аміно)-3-хінолінкарбонітрилу формули 2 НЕ! 2 зи не Е М як указано в п. 1. то З. Спосіб за п. 1, за яким продукт формули (ІА) являє собою 7-заміщений-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрил формули З (в) З мі СМ є Ше і його перетворюють в сполуку формули (І) способом, що включає наступні стадії: а) взаємодію з галогенуючим реагентом з одержанням 7-заміщеного-4-галоген-3-хінолінкарбонітрилу формули 4, де 7 являє собою СІ або Вг ї 4 М, В см усу с І - вк М о Б) взаємодію 7-заміщеного-4-галоген-3З-хінолінкарбонітрилу зі стадії а) з аміном К'МНо у присутності гідрохлориду піридину з одержанням 7-заміщеного-3-хінолінкарбонітрилу формули (І) 1 (о) зо МНЕ «() : (22) ГИ СМ. ше вк" м - Зо і, якщо бажано, перетворення сполуки формули (І) у відповідну фармацевтично прийнятну сіль звичайними ї- способами, і, якщо бажано, перетворення відповідної фармацевтично прийнятної солі у сполуку формули (ІА) звичайними способами.
4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, де галогенуючим агентом є оксихлорид фосфору або оксибромід фосфору. «
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де В! являє собою заміщений арил. З 70
6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де в! вибраний з 2,4-дихлор-5-метоксифенілу; с циклопентилу; 1» бутилу; 3,4,5-триметоксифенілу; З-хлор-4-К1-метил-1Н-імідазол-2-іл)сульфанілі|фенілу; 75 2,4-дихлорфенілу; Ш- сту 2-хлор-5-метоксифенілу; -і Б-метокси-2-метилфенілу і 2,4-диметилфенілу. -1
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, де Х являє собою -О- або -5-, і де вказана основа вибрана з калію, гідриду калію, натрію і гідриду натрію. (се) 50
8. Спосіб за п. 7, де вказана основа являє собою натрій або гідрид натрію. Ге)
9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, де 2 вибраний з одного з наступного: 2-бутиніл; З-диметиламіно-2,2-диметилпропіл; 3-(1,1-діоксидо-4-тіоморфолініл)пропіл; 2-(2-(1-піперазиніл)етоксі|етил; ІФ, 2-тієнілметил; г бензил; етил; во феніл; 2-метоксіетил; піридин-4-іл; 2-(1-метилпіперидин-4-іл)етил; 2-(1-метил-3З-піперидиніл)метил; 65 2-(1-метил-4-піперидиніл)метил; 2-(2-метоксі)етил;
3З-(диметиламіно)пропіл; 3-(4-етил-1-піперазиніл)пропіл; (1-метилпіперидин-4-іл)метил; тетрагідро-2Н-піран-2-ілметил; 3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропіл; (3--(диметиламіно)пропіл)метил; (1-метилпіперидин-4-іл)метил; 3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропіл; 70 3-(4-метил-1-піперазиніл)пропіл; (1-етилпіперидин-4-іл)метил; (1-метилпіперидин-2-іл)метил; піперидин-4-ілметил і 3-(диметиламіно)пропіл.
10, Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, де Х являє собою -МН- або -МВ 2 - і де К2 і Б? можуть бути необов'язково взяті з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця.
11. Спосіб за п. 10, де ХЕ? вибраний з 4-метилпіперазин-1-ілу або (4-піролідин-1-ілпіперидин-1-ілу).
12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4 одержання сполуки, вибраної з групи, що включає: 7-(2-бутинілокси)-4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-метокси-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-(З3-диметиламіно-2,2-диметилпропокси)-6-метокси-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-(3-(1,1-діоксидо-4-тіоморфолініл)іпропокси|-б-метокси-3-хінолінкарбо нітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7 -42-(2-(1-піперазиніл)етоксЦетокси)-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(2-тієнілметокси)-3-хінолінкарбонітрил; с 7-бензилокси-4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-3-хінолінкарбонітрил; о 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-етилсульфаніл-б-метокси-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-фенулсульфаніл-3-хінолінкарбонітрил; 4-циклопентиламіно-б-метокси-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил; 4-бутиламіно-б-метокси-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил; (о) 7-бензилтіо-4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-метокси-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(піридин-4-ілокси)-3-хінолінкарбонітрил; Ф 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси|-3-хінолінкарбонітрил; - 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(2-метоксіетокси)|-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(2-(1-метил-3-піперидиніл)метокси|-3-хінолінкарбонітрил; - 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(2-(1-метил-4-піперидиніл)метокси|-3-хінолінкарбонітрил; ї- б-метокси-7-(2-метоксіетокси)|-4-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил; б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-4-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)|-3-хінолінкарбонітрил; 4-((3-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)усульфаніл|феніл)аміно)-6б-метокси-7-(2-(2-метоксі)етокси|-3-хінолін « карбонітрил; 4-((3-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)усульфаніл|феніл)аміно)-7-(3--диметиламіно)пропокси)-6-(2-метоксіет - с окси)-3-хінолінкарбонітрил; 4-((3-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)сульфаніл|феніл)аміно)-7-(3-(4-етил-1-піперазиніл)пропокси|-6-(2-м )» етоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-6-(2-метоксіетокси|-7-К1-метилпіперидин-4-іл)метокси|З-хінолінкарбон ітрил; -і 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-6б-етокси-7-(2-метоксіетокси)3-хінолінкарбонітрил; - 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметокси)-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-(2-метоксіетокси)-6-(2-морфолін-4-ілетокси)-3-хінолінкарбонітрил; -і 4-(З-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)феніламіно|-6-метокси-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-хінолін-3-к с 50 арбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7 -4Ї3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропіліаміно)хінолін-3-карбоні (Че) трил; 4-ІЗ-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)феніламіно)|-7-(3-(диметил)амінопропіл|аміно)-б-метоксихіно лін-3-карбонітрил; 4-ІЗ-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)феніламіно)|-7-(3-(диметиламіно)пропіл|метиламіно)-6-метокс ихінолін-3-карбонітрил; о 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|1|-7-(3-(4-метил)піперазин-1-іл)пропокси|-3-хінолінкарбонітрил; іме) 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси|-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил; 60 4-(2,4-дихлорфеніл)аміно|-б6-метокси-7-(2-метоксіетокси)хінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-диметил-5-метоксифеніл)аміно|-б-метокси-7-(2-метоксіетокси)хінолін-3-карбонітрил; 4-(2-хлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(2-метоксіетокси)хінолін-3-карбонітрил; б-метокси-7-(2-метоксіетокси)-4-(5-метокси-2-метилфеніл)аміно)хінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-диметилфеніл)аміно)-6-метокси-7-(2-метоксіетокси)хінолін-3-карбонітрил; 65 4-(2,4-дихлорфеніл)аміно)|-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси|-хінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-диметил-5-метоксифеніл)аміно)|-б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси|хінолін-3-карбонітрил;
б-метокси-4-(5-метокси-2-метилфеніл)аміно|-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метоксиЇхінолін-3-карбонітрил; 4-(2-хлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-диметилфеніл)аміно)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси|-хінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропокси|хінолін-3-карбонітрил; 4-(2-хлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропокси|хінолін-3-карбонітрил; б-метокси-4-(5-метокси-2-метилфеніл)аміно)|-7-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропокси)хінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-диметилфеніл)аміно)-6-метокси-7-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)іпропокси)Їхінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(3-(4-метил-1-піперазиніл)пропокси|)хінолін-3-карбонітрил; 70 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-(1-етилпіперидин-4-іл)метокси|-б-метоксихінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-2-іл)метокси)хінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(піперидин-4-ілметокси)хінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-13-(диметиламіно)пропіліаміно)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1-7-(3-(диметиламіно)пропілІ(метил)аміно)-6-метоксихінолін-3-карбонітр РАІ 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(2-метоксіетил)аміно)хінолін-3-карбонітрил.
13. Спосіб за п. 1 одержання сполуки, вибраної з групи, що включає: 4-(2,4-дихлорфеніл)аміно)|-7-(2-метоксіетокси)хінолін-3-карбонітрил; б-бутокси-4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил; б-метокси-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-4-(4-феноксифеніламіно)хінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7 -4І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіліаміно)хінолін-3-карбоні трил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-(З-морфолін-4-ілпропіл)-аміно)хінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-(2,2-діетоксіетокси)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил і сч б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-4-Щ14-(піридин-3-ілокси)феніл|аміно)хінолін-3-карбонітрил.
14. Спосіб за п. 1 одержання сполуки, вибраної з групи, що включає: о); б-метокси-7-(2-метоксіетокси)-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрил; б-метокси-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонітрил і 7-(2-метоксіетокси)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонітрил. Ге! Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Ме мікросхем", 2007, М 1, 15.01.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і М науки України. ча і - « но с і» -І -І -І о 50 3е) Ф) іме) 60 б5
UA20041109740A 2002-04-30 2003-04-29 Process for preparation of 7-substituted-3-quinolinecarbonitriles UA77799C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37645602P 2002-04-30 2002-04-30
PCT/US2003/013149 WO2003093241A1 (en) 2002-04-30 2003-04-29 Process for the preparation of 7-substituted-3-quinoline and 3-quinol-4-one carbonitriles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77799C2 true UA77799C2 (en) 2007-01-15

Family

ID=29401349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041109740A UA77799C2 (en) 2002-04-30 2003-04-29 Process for preparation of 7-substituted-3-quinolinecarbonitriles

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6780996B2 (uk)
EP (1) EP1499594B1 (uk)
JP (1) JP2005529907A (uk)
KR (1) KR20040106420A (uk)
CN (1) CN100354263C (uk)
AR (1) AR039776A1 (uk)
AT (1) ATE302191T1 (uk)
AU (1) AU2003231162B2 (uk)
BR (1) BR0309712A (uk)
CA (1) CA2483529A1 (uk)
CO (1) CO5631435A2 (uk)
CR (1) CR7511A (uk)
DE (1) DE60301350T2 (uk)
DK (1) DK1499594T3 (uk)
EC (1) ECSP045406A (uk)
ES (1) ES2243903T3 (uk)
HK (1) HK1070358A1 (uk)
IL (1) IL164851A0 (uk)
MX (1) MXPA04010664A (uk)
NO (1) NO20044533L (uk)
NZ (1) NZ536141A (uk)
RU (1) RU2309149C2 (uk)
SI (1) SI1499594T1 (uk)
TW (1) TWI275390B (uk)
UA (1) UA77799C2 (uk)
WO (1) WO2003093241A1 (uk)
ZA (1) ZA200409639B (uk)

Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060167021A1 (en) * 2002-10-04 2006-07-27 Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. Inhibition of src for treatment of reperfusion injury related to revascularization
TW200423938A (en) * 2003-02-21 2004-11-16 Wyeth Corp 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-alkoxy-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of ischemic injury
SG146681A1 (en) * 2003-11-06 2008-10-30 Wyeth Corp 4-anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of chronic myelogenous leukemia (cml)
FR2862301B1 (fr) * 2003-11-17 2007-12-21 Aventis Pharma Sa Nouveau procede de preparation de quinoleines 3-fluorees
TW200529846A (en) * 2004-02-20 2005-09-16 Wyeth Corp 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors
JP2008517924A (ja) * 2004-10-22 2008-05-29 ワイス 虚血傷害を処置するための４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−アルコキシ−７−エチニル−３−キノリンカルボニトリル
CN102886045A (zh) 2005-02-03 2013-01-23 综合医院公司 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法
CA2608540A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Wyeth 3-cyanoquinoline inhibitors of tpl2 kinase and methods of making and using the same
MX2007016230A (es) 2005-06-17 2008-03-06 Univ Texas Inhibicion de lesiones osteoliticas mediante inhibidores de quinasa src.
PL1902029T5 (pl) 2005-07-01 2022-08-29 Wyeth Llc Krystaliczne postacie 4-[(2,4-dichloro-5-metoksyfenylo)amino]-6-metoksy-7-[3(-4-metylo-1-piperazynylo)propoksy]-3-chinolino-karbonitrylu i sposoby ich wytwarzania
KR101354828B1 (ko) 2005-11-04 2014-02-18 와이어쓰 엘엘씨 ｍＴＯＲ 저해자, 헤르셉틴, 및/또는 ＨＫＩ-272의항신생물성 조합
TW200808728A (en) * 2006-05-23 2008-02-16 Wyeth Corp Method of preparing 4-halogenated quinoline intermediates
WO2008060283A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Wyeth 4-anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of acute myelogenous leukemia (aml)
US20080119463A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Wyeth 4-Anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of acute myelogenous leukemia (AML)
US11103497B2 (en) 2007-06-01 2021-08-31 Wyeth Llc Treatment of imatinib resistant leukemia
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
CN101602687A (zh) * 2008-06-13 2009-12-16 上海特化医药科技有限公司 6-硝基苯乙酮类化合物、其制备方法及用途
EP3135285B1 (en) 2008-06-17 2018-08-15 Wyeth LLC Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
EP2326329B1 (en) * 2008-08-04 2017-01-11 Wyeth LLC Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine
WO2010030835A2 (en) * 2008-09-11 2010-03-18 Wyeth Llc Pharmaceutical compositions of an src kinase inhibitor and an aromatase inhibitor
CN101723854A (zh) 2008-10-24 2010-06-09 上海特化医药科技有限公司 6-取代氨基-3-氰基喹啉类化合物的制备方法及其中间体
DK3000467T3 (da) 2009-04-06 2023-03-27 Wyeth Llc Behandling med neratinib mod brystkræft
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
WO2011153942A1 (zh) * 2010-06-09 2011-12-15 天津和美生物技术有限公司 氰基喹啉衍生物
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
JP2014501235A (ja) 2010-12-13 2014-01-20 ノバルティス アーゲー 二量体ｉａｐ阻害剤
AU2012225735B2 (en) 2011-03-04 2016-03-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
WO2013008217A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Novartis Ag 4 - piperidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
CN103781776A (zh) 2011-07-13 2014-05-07 诺华股份有限公司 用作端锚聚合酶抑制剂的新的2-哌啶-1-基-乙酰胺化合物
US9227982B2 (en) 2011-07-13 2016-01-05 Novartis Ag 4-oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4H-pyrano[4,3-d]pyrminidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
US10023862B2 (en) 2012-01-09 2018-07-17 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
TW201425307A (zh) * 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
CN103804353A (zh) * 2012-11-01 2014-05-21 常辉 一类治疗精神分裂症的化合物及其用途
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
HUE039052T2 (hu) 2013-02-19 2018-12-28 Novartis Ag Benzotiofénszármazékok és azok készítményei szelektív ösztrogén receptor lebontóként
AU2014219024B2 (en) 2013-02-20 2018-04-05 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
ES2654100T3 (es) 2013-02-21 2018-02-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Quinazolinas como inhibidores de quinasa
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
MA38396B1 (fr) 2013-03-15 2019-05-31 Novartis Ag Anticorps medicamenteux conjugues et leurs compositions pharmaceutiques pour traiter un cancer positif a ckit
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2014342042B2 (en) 2013-11-01 2017-08-17 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
JP6473457B2 (ja) 2014-01-17 2019-02-20 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−（トリアジン−３−イル／ピリダジン−３−イル）−ピペリジン／ピペラジン誘導体およびその組成物
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
US10093646B2 (en) 2014-01-17 2018-10-09 Novartis Ag 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2
EP2980088A1 (en) 2014-07-28 2016-02-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted isothiazoles
WO2015123758A1 (en) * 2014-02-20 2015-08-27 Apotex Inc. Bosutinib forms and preparation methods thereof
WO2015149727A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Zentiva, K.S. Novel solid phases of 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[3-(4-methyl-1 -piperazinyl)propoxy]-3-quinolinecarbonitrile
WO2016020791A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Novartis Ag Ckit antibody drug conjugates
WO2016024195A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates
EP3191126B1 (en) 2014-09-13 2020-05-13 Novartis AG Combination therapies of alk inhibitors
AU2015327868A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Novartis Ag Combination therapies
CA2963935A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Novartis Ag Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof
CN104311485B (zh) * 2014-10-13 2016-08-24 烟台市华文欣欣医药科技有限公司 一种治疗白血病的药物博舒替尼的制备方法
EA201791050A1 (ru) 2014-11-14 2017-09-29 Новартис Аг Конъюгаты антител и лекарственных средств
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
US20180000771A1 (en) 2015-01-13 2018-01-04 Kyoto University Agent for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis
CA2976766A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Novartis Ag Formylated n-heterocyclic derivatives as fgfr4 inhibitors
WO2016168595A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Barrett David Maxwell Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
US20190194315A1 (en) 2015-06-17 2019-06-27 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2016203405A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
CN112625028A (zh) 2015-06-19 2021-04-09 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
US11747346B2 (en) 2015-09-03 2023-09-05 Novartis Ag Biomarkers predictive of cytokine release syndrome
CN105085398A (zh) * 2015-09-06 2015-11-25 合肥华方医药科技有限公司 一种博舒替尼异构体杂质的制备方法
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
JP6969800B2 (ja) 2016-05-04 2021-11-24 ジェノシアンス ファルマ 増殖性疾患の治療に使用される置換２，４−ジアミノ−キノリン誘導体
EA036446B1 (ru) 2016-06-14 2020-11-11 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CA3036336A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
BR112019004463A2 (pt) 2016-09-08 2019-05-28 Kala Pharmaceuticals Inc formas cristalinas de compostos terapêuticos, seus processos de obtenção e seus métodos de uso
WO2018067992A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Novartis Ag Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
EP3592868B1 (en) 2017-03-06 2022-11-23 Novartis AG Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
BR112019024556A2 (pt) 2017-05-24 2020-06-23 Novartis Ag Proteínas enxertadas com citocina de anticorpo e métodos para uso no tratamento de câncer
EP3630162A1 (en) 2017-05-24 2020-04-08 Novartis AG Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
EP3681879A1 (en) 2017-09-11 2020-07-22 Krouzon Pharmaceuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of shp2
EP3788369A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
SG11202011872QA (en) 2018-07-10 2021-01-28 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-dependent diseases
BR112021001148A2 (pt) 2018-07-25 2021-04-20 Advanced Accelerator Applications S.A. soluções estáveis de complexo de radionuclídeo concentrado
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
US11459340B2 (en) 2018-09-18 2022-10-04 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives as Src homology-2 phosphatase inhibitors
AU2019346550A1 (en) 2018-09-25 2021-04-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
CN113164776A (zh) 2018-09-25 2021-07-23 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
WO2020064693A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Combination therapy
EP4282416A3 (en) 2018-09-29 2024-03-06 Novartis AG Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
EP3873532A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Novartis AG Dc-sign antibody drug conjugates
SG11202104524YA (en) 2018-11-01 2021-05-28 Gracell Biotechnologies Shanghai Co Ltd Compositions and methods for t cell engineering
JP2022514315A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与計画及び薬剤組み合わせ
JP2022515760A (ja) 2018-12-21 2022-02-22 ノバルティス アーゲー Ｐｍｅｌ１７に対する抗体及びその結合体
CA3124935A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
KR20210129672A (ko) 2019-02-15 2021-10-28 노파르티스 아게 치환된 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도
EP4007592A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 LanthioPep B.V. Angiotensin type 2 (at2) receptor agonists for use in the treatment of cancer
EP4013749A1 (en) 2019-08-15 2022-06-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. Alkynyl quinazoline compounds
KR20220097418A (ko) 2019-11-01 2022-07-07 신젠타 크롭 프로텍션 아게 살충 활성 융합된 바이사이클릭 이종방향족 화합물
US11975026B2 (en) 2019-11-26 2024-05-07 Novartis Ag CD19 and CD22 chimeric antigen receptors and uses thereof
CN115052662A (zh) 2019-12-20 2022-09-13 诺华股份有限公司 抗TGFβ抗体和检查点抑制剂用于治疗增殖性疾病的用途
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
JP2023529211A (ja) 2020-06-11 2023-07-07 ノバルティス アーゲー Ｚｂｔｂ３２阻害剤及びその使用
JP2023531676A (ja) 2020-06-23 2023-07-25 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピぺリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与レジメン
CN116134027A (zh) 2020-08-03 2023-05-16 诺华股份有限公司 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
AU2021409561A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Nikang Therapeutics, Inc. Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
CA3208313A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
EP4323350A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone compounds
EP4323349A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1
WO2022221720A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Novartis Ag Antibody drug conjugates and methods for making thereof
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
TW202307210A (zh) 2021-06-01 2023-02-16 瑞士商諾華公司 Ｃｄ１９和ｃｄ２２嵌合抗原受體及其用途
AU2022299145A1 (en) 2021-06-24 2023-12-07 Syngenta Crop Protection Ag 2-[3-[1 [(quinazolin-4-yl)amino]ethyl]pyrazin-2-yl]thiazole-5-carbonitrile derivatives and similar compounds as pesticides
WO2023284730A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Nikang Therapeutics, Inc. Alkylidene derivatives as kras inhibitors
TW202346292A (zh) 2022-03-28 2023-12-01 美商尼坎醫療公司 作為週期蛋白依賴性激酶２抑制劑的磺醯胺基衍生物
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023240024A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2023247360A1 (en) 2022-06-21 2023-12-28 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds
WO2024023666A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Novartis Ag Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor
CN115286573A (zh) * 2022-08-04 2022-11-04 常州工程职业技术学院 一种1-烷氧基异喹啉化合物的绿色合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9756B (en) 1996-01-16 1997-07-17 Warner Lambert Co Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
BR9914164A (pt) 1998-09-29 2001-06-26 American Cyanamid Co Composto, método para o tratamento, inibição do crescimento de, ou erradiacação de um neoplasma, e de doença de rim policìstico, em um mamìfero em necessidade do mesmo, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US6638929B2 (en) * 1999-12-29 2003-10-28 Wyeth Tricyclic protein kinase inhibitors
AR035851A1 (es) 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
DE10017539A1 (de) 2000-04-08 2001-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbingungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP4326328B2 (ja) * 2001-07-16 2009-09-02 アストラゼネカ アクチボラグ キノリン誘導体及びそれらのチロシンキナーゼ阻害薬としての使用

Also Published As

Publication number Publication date
BR0309712A (pt) 2005-02-15
NZ536141A (en) 2006-03-31
CO5631435A2 (es) 2006-04-28
IL164851A0 (en) 2005-12-18
AU2003231162B2 (en) 2009-08-06
NO20044533L (no) 2004-11-29
DE60301350T2 (de) 2006-03-23
CA2483529A1 (en) 2003-11-13
ZA200409639B (en) 2006-06-28
US6780996B2 (en) 2004-08-24
WO2003093241A1 (en) 2003-11-13
ECSP045406A (es) 2005-01-03
KR20040106420A (ko) 2004-12-17
CN1665787A (zh) 2005-09-07
CR7511A (es) 2006-02-06
ATE302191T1 (de) 2005-09-15
EP1499594B1 (en) 2005-08-17
TWI275390B (en) 2007-03-11
US20030212276A1 (en) 2003-11-13
RU2004134735A (ru) 2005-06-10
JP2005529907A (ja) 2005-10-06
HK1070358A1 (en) 2005-06-17
CN100354263C (zh) 2007-12-12
DE60301350D1 (de) 2005-09-22
ES2243903T3 (es) 2005-12-01
SI1499594T1 (sl) 2005-12-31
AR039776A1 (es) 2005-03-02
DK1499594T3 (da) 2005-10-17
TW200306831A (en) 2003-12-01
AU2003231162A1 (en) 2003-11-17
NO20044533D0 (no) 2004-10-21
RU2309149C2 (ru) 2007-10-27
MXPA04010664A (es) 2005-01-25
EP1499594A1 (en) 2005-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77799C2 (en) Process for preparation of 7-substituted-3-quinolinecarbonitriles
RU2345069C2 (ru) Способ получения 4-амино-3-хинолинкарбонитрилов
CN103209962A (zh) 作为kcnq2/3调节剂的取代的6-氨基-烟酰胺
WO2004018430A1 (ja) ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
JP2001526265A (ja) 抗ウイルス剤としての４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキサミドおよびヒドラジド
AU2010223513A1 (en) Substituted 2-mercaptoquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
AU2011295406A1 (en) Substituted 2-amino-quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
JP2005350474A (ja) シロスタゾールの製造方法
CA2603320A1 (en) Pyridylmethylsulfone derivative
JP3156026B2 (ja) ホスホン酸ジエステル誘導体
CA2705820C (en) Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
WO2012025239A1 (en) Substituted 2-oxo- and 2-thioxo-dihydroquinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
KR100430575B1 (ko) 란소프라졸 및 그 중간체의 제조방법
WO1996036608A1 (fr) DERIVES DE CETONE α,β-INSATURES
RU2228929C2 (ru) Способ получения 3s-3-амино-3-пиридилпропионовой кислоты и ее производных и промежуточное вещество
KR900001219B1 (ko) 퀴놀린 유도체의 제조방법
AU2015201122B2 (en) Substituted 6-amino-nicotinamides as KCNQ2/3 modulators
WO2010133669A1 (en) Substituted quinolines for use as vegf inhibitors