JP2008517924A - 虚血傷害を処置するための4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−アルコキシ−7−エチニル−3−キノリンカルボニトリル - Google Patents
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Abstract
本発明は、次式の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、ならびに疾患、傷害または他の外傷によって引き起こされる血管浸透を阻止するためのそれらの使用に関する:ここで:Rは、メチルまたはエチルである;R’およびR’’は、別個に、1個〜3個の炭素原子のアルキルであるか、あるいはR’およびR’’は、それらが結合する窒素と一緒になって、5員または6員飽和環を形成でき、該飽和環は、必要に応じて、追加ヘテロ原子を含有し得、該追加ヘテロ原子は、NR’’’、OまたはS(O)nから選択される;nは、0〜2である;R’’’は、水素または1個〜3個の炭素原子のアルキルである。
Description
本発明は、4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−アルコキシ−7−エチニル−3−キノリンカルボニトリルおよびそれらを使用して虚血傷害を処置する方法に関する。
(発明の背景)
脳卒中は、米国における第三位の死因であり、そして障害の主要な原因であり、ここで、約750,000の卒中が毎年発生する。虚血性脳卒中はこの数の約80%を構成し、原発性大脳内出血性発作は約15〜20%を構成する。現在まで、急性虚血性脳梗塞についての唯一の承認された有効な処置は、t−PA(組換え組織プラスミノーゲンアクチベーター)の静脈内投与による血栓溶解療法である。この療法の有用性は、極めて制限される。この療法は、症状発現後3時間の時間枠内で与えられなければならないが、その一方で、大多数の患者は、相当な遅延の後、処置を求め、そして/または処置を受ける。加えて、t−PAでの処置は、潜在的に破壊的な合併症である脳内出血を引き起こす危険性の増加をともなう。出血の存在は処置の前に除外されなければならず、そして血圧はt−PAでの処置中および処置後に慎重に管理され、モニタリングされなければならない。現在では、神経保護療法は、虚血性脳卒中の処置にも、出血性脳卒中の処置にも、脳外傷の処置にも、利用可能ではない。脳卒中および血管透過性と関連した他の状態についての新たな処置がおおいに必要である。
脳卒中は、米国における第三位の死因であり、そして障害の主要な原因であり、ここで、約750,000の卒中が毎年発生する。虚血性脳卒中はこの数の約80%を構成し、原発性大脳内出血性発作は約15〜20%を構成する。現在まで、急性虚血性脳梗塞についての唯一の承認された有効な処置は、t−PA(組換え組織プラスミノーゲンアクチベーター)の静脈内投与による血栓溶解療法である。この療法の有用性は、極めて制限される。この療法は、症状発現後3時間の時間枠内で与えられなければならないが、その一方で、大多数の患者は、相当な遅延の後、処置を求め、そして/または処置を受ける。加えて、t−PAでの処置は、潜在的に破壊的な合併症である脳内出血を引き起こす危険性の増加をともなう。出血の存在は処置の前に除外されなければならず、そして血圧はt−PAでの処置中および処置後に慎重に管理され、モニタリングされなければならない。現在では、神経保護療法は、虚血性脳卒中の処置にも、出血性脳卒中の処置にも、脳外傷の処置にも、利用可能ではない。脳卒中および血管透過性と関連した他の状態についての新たな処置がおおいに必要である。
(発明の説明)
本発明の1局面によれば、以下の構造式の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩:
本発明の1局面によれば、以下の構造式の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩:
Rは、メチルまたはエチルである;
R’およびR’’は、別個に、1個〜3個の炭素原子のアルキルであるか、あるいはR’およびR’’は、それらが結合する窒素と一緒になって、5員または6員飽和環を形成でき、該飽和環は、必要に応じて、追加ヘテロ原子を含有し得、該追加ヘテロ原子は、NR’’’、OまたはS(O)nから選択される;
nは、0〜2である;
R’’’は、水素または1個〜3個の炭素原子のアルキルである。
本発明の特定の好ましい実施態様では、R’およびR’’は、それらが結合する窒素と一緒になって、N−(C1〜C3)−アルキルピペラジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを形成する。
本発明のいくつかの好ましい実施態様では、Rは、メチルである。
本発明の他の好ましい実施態様では、R’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N−(C1−C3)−アルキルピペラジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成する。
R’およびR’’が、それらが結合する窒素と一緒になって、N−(C1〜C3)−アルキルピペラジンを形成する場合、好ましくは、それらは、N−メチルピペラジンを形成する。
本発明のさらに他の好ましい実施態様では、R’およびR’’は、メチルである。
薬学的に受容可能な塩には、以下のような有機酸および無機酸から誘導されたものがある:酢酸、乳酸、カルボン酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、および同様の公知の薬学的に受容可能な酸。
NR’R’’で定義されるようなNR’’’、OまたはS(O)nから選択される1個の追加ヘテロ原子を必要に応じて含有する5員または6員飽和環には、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1−オキソ−1−チオモルホリンおよび1,1−ジオキソ−1−チオモルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の具体的な化合物には、以下が挙げられる:
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[4−(ジメチルアミノ)ブタ−1−イニル]−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−1−イニル]−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−(4−モルホリン−4−イルブタ−1−イニル)−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−(4−ピペラジン−1−イルブタ−1−イニル)−3−キノリンカルボニトリル;および
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−1−イニル]−3−キノリンカルボニトリル、およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[4−(ジメチルアミノ)ブタ−1−イニル]−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−1−イニル]−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−(4−モルホリン−4−イルブタ−1−イニル)−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−(4−ピペラジン−1−イルブタ−1−イニル)−3−キノリンカルボニトリル;および
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−1−イニル]−3−キノリンカルボニトリル、およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
本発明の他の局面は、本明細書中で記述した化合物と少なくとも1種の薬学的に受容可能な担体または賦形剤とを含有する医薬組成物、およびこれらの化合物を使用して虚血傷害を処置する方法を包含する。
本発明の化合物は、以下で説明するように、調製される。本発明の化合物は、以下から調製した:(a)市販の出発物質、(b)文献手順で記載されているような調製できる公知の出発物質または(c)本明細書中のスキームおよび実験手順で記述された新規中間体。
反応は、使用される試薬および物質に適当でおりかつ引き起こされる変換に適した溶媒中にて、実行される。分子上に存在している種々の官能基は、提案された化学変換と両立しなければならないことは、有機合成の当業者により理解される。特定されていないとき、合成工程の順序、保護基の選択および脱保護条件は、当業者に容易に明らかとなる。それに加えて、いくつかの場合には、出発物質上の置換基は、特定の反応条件に非適合性であり得る。所定の置換基に関係する制約は、当業者に明らかとなる。反応は、適切な場合、不活性雰囲気下にて、実行した。
式Iの化合物は、スキーム1で描写しているように、調製される。RがMeである式Iの化合物は、1a、すなわち、トリフルオロメタンスルホン酸3−シアノ−4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−キノリニルから容易に得られる。1aの調製は、文献、Berger,D.ら Bioorg.Med.Chem.Lett.12,2761(2002)およびUS6521618(2003年2月18日)(これらの内容は、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている)で報告されている。
溶媒系(例えば、トリエチルアミンおよびジオキサン)にて、高温(好ましくは、95〜100℃)で、ヨウ化銅と共にパラジウム触媒(好ましくは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム)の存在下にて、1aを3−ブチン−1−オールで処理すると、式2の化合物が得られる。溶媒系(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフラン)にて、低温(好ましくは、0℃)式2の化合物と塩化メタンスルホニルとを反応させると、対応するメシレートが得られる。この中間体メシレートは、通常、単離されるが、式R”R’NHの適切なアミンで直接処理されて、式Iの化合物が得られる。このメシレートの代替物として、トシレートのような他の脱離基が使用できる。
RがMeである式Iの化合物を得るために、1aに加えて、他の出発物質(これには、1b、4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−ヨード−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル、および1c、7−ブロモ−4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリルが挙げられる)が使用できる。
RがEtである式Iの化合物は、4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−ヨード−3−キノリンカルボニトリル、1dから出発して、容易に得られる。
(スキーム1)
(スキーム2)
(Srcキナーゼ分析)
組換えヒトSrc酵素を、PanVera(P3044)から得た。Cdk1の残基6〜20に対応するビオチン化ペプチドを基質として使用した(ビオチン−KVEKIGEGTYGVVYK−COOH)。均一な蛍光共鳴エネルギー輸送キナーゼアッセイを、ユーロピウム/APC検出形式(LANCE,Perkin Elmer)を使用して実行した。Src酵素(10ng)をビオチン化ペプチド(終濃度2μM)、50mMのHepes(pH7.5)、10mMのMgCl2、20μg/mlのBSA、0.001%のBrij−35(Sigma)、100μMのATP、1%のDMSOと混合した。このキナーゼ反応物を、37℃にて70分間インキュベートした。30mM EDTA/25mM Hepes(pH7.5)/10μg/ml BSAの終濃度のEDTAにより反応を停止させた。この混合物を、50mM Hepes(pH7.5)/20μg/ml BSA中のEuで標識された抗ホスホチロシン抗体PT66(Perkin Elmer,AD0068)およびStreptavidin Surelight−APC(Perkin Elmer,CR130−100)と合わせ、そして製造者の仕様書に従って30分間インキュベートした。665nmの蛍光強度を用いて、キナーゼ反応の程度をモニタリングした。所定の化合物についての複数のエントリーは、それが複数回試験されたことを示す。本発明の代表的な化合物について得られた結果を表1に列挙する。
組換えヒトSrc酵素を、PanVera(P3044)から得た。Cdk1の残基6〜20に対応するビオチン化ペプチドを基質として使用した(ビオチン−KVEKIGEGTYGVVYK−COOH)。均一な蛍光共鳴エネルギー輸送キナーゼアッセイを、ユーロピウム/APC検出形式(LANCE,Perkin Elmer)を使用して実行した。Src酵素(10ng)をビオチン化ペプチド(終濃度2μM)、50mMのHepes(pH7.5)、10mMのMgCl2、20μg/mlのBSA、0.001%のBrij−35(Sigma)、100μMのATP、1%のDMSOと混合した。このキナーゼ反応物を、37℃にて70分間インキュベートした。30mM EDTA/25mM Hepes(pH7.5)/10μg/ml BSAの終濃度のEDTAにより反応を停止させた。この混合物を、50mM Hepes(pH7.5)/20μg/ml BSA中のEuで標識された抗ホスホチロシン抗体PT66(Perkin Elmer,AD0068)およびStreptavidin Surelight−APC(Perkin Elmer,CR130−100)と合わせ、そして製造者の仕様書に従って30分間インキュベートした。665nmの蛍光強度を用いて、キナーゼ反応の程度をモニタリングした。所定の化合物についての複数のエントリーは、それが複数回試験されたことを示す。本発明の代表的な化合物について得られた結果を表1に列挙する。
(足場非依存性Src形質転換線維芽細胞増殖アッセイ)
ヒトc−Srcの触媒ドメインがv−Src遺伝子中のv−Src触媒ドメインの代わりに挿入されている、CMVプロモータによって制御されるv−Src/Hu c−Src融合遺伝子を含んでいるプラスミドによって安定して形質転換されたRat2線維芽細胞を、src依存性懸濁増殖の測定のために使用する。超低クラスタープレート(Costar #3474)に、1日目に1ウェルあたり10,000細胞を接種する。あるいは、Sigmacote(Sigma)で処理され、70%のエタノールでリンスされ、フード中で乾燥した後の超低クラスタープレート(Costar 3474)に5000細胞を播種する。2日目に、化合物を10マイクロモル濃度から0.009マイクロモル濃度までの系列2倍希釈で添加し、そして5日目にMTS試薬(Promega)を添加し(100マイクロリットルのMTS/培地混合物+100マイクロリットルの既に細胞にある培地)、そして吸光度を490ナノメートルで測定する。結果を以下の通りに分析して、以下の通りの増殖についてのIC50を(マイクロモル濃度単位の装置)得る:阻害%=(490nmでの吸光度 サンプル−ブランク)/(490nmでの吸光度 化合物なしのコントロール−ブランク)×100%。所定の化合物についての複数のエントリーは、その化合物が複数回試験されたことを示す。本発明の代表的な化合物について得られた結果を表1に列挙する。
ヒトc−Srcの触媒ドメインがv−Src遺伝子中のv−Src触媒ドメインの代わりに挿入されている、CMVプロモータによって制御されるv−Src/Hu c−Src融合遺伝子を含んでいるプラスミドによって安定して形質転換されたRat2線維芽細胞を、src依存性懸濁増殖の測定のために使用する。超低クラスタープレート(Costar #3474)に、1日目に1ウェルあたり10,000細胞を接種する。あるいは、Sigmacote(Sigma)で処理され、70%のエタノールでリンスされ、フード中で乾燥した後の超低クラスタープレート(Costar 3474)に5000細胞を播種する。2日目に、化合物を10マイクロモル濃度から0.009マイクロモル濃度までの系列2倍希釈で添加し、そして5日目にMTS試薬(Promega)を添加し(100マイクロリットルのMTS/培地混合物+100マイクロリットルの既に細胞にある培地)、そして吸光度を490ナノメートルで測定する。結果を以下の通りに分析して、以下の通りの増殖についてのIC50を(マイクロモル濃度単位の装置)得る:阻害%=(490nmでの吸光度 サンプル−ブランク)/(490nmでの吸光度 化合物なしのコントロール−ブランク)×100%。所定の化合物についての複数のエントリーは、その化合物が複数回試験されたことを示す。本発明の代表的な化合物について得られた結果を表1に列挙する。
実施例2を、一過性の病巣虚血のラットモデルにおいて試験した。Wistarラットを、Longaら,Stroke 1989,20:84によって記載される管内縫合アプローチを使用して、中大脳動脈(MCA)の90分間の閉塞に供し、続いて48時間再灌流した。最初の虚血開始の4時間後に、動物は、1回の静脈内ボーラスとして、5%デキストロース、0.9%の乳酸(pH4.5〜5.0)中の実施例2の化合物(3mg/kg、10mg/kgまたは30mg/kg)を受けた。再灌流の後に、これらの動物を、神経機能の欠損について48時間にわたって評価した。MCA閉塞の48時間後に屠殺した後、梗塞サイズを測定した。10mg/kgおよび30mg/kgの用量の実施例2は、脳卒中により誘発された神経学的欠損からの回復を、それぞれ、コントロールのパーセントとして、35%および53%と有意に改善させた(統計的誤差:10%〜12%)。梗塞を起こした脳組織の体積の統計学的に有意な減少は10mg/kgおよび30mg/kgの実施例2で観察された。このことは、コントロールのパーセントとして、梗塞体積の32%および40%の減少を示す(統計的誤差;7%〜10%)。
(実施例2の静脈内投与は、永続的な病巣虚血のモデルにおおいて神経保護を提供し、そして長期の神経学的回復を改善する)
実施例2を、実質的にChenら,Stroke,1986,17:738によって記載される通りに、再灌流なしで中大脳動脈の永続的な閉塞のラットモデルにおいて試験した。これは、一過性病巣虚血よりも厳しいモデルである。中大脳動脈の電気凝固の2時間後、ビヒクルまたは実施例2を10mg/kgのivで投与し、続いてさらに3用量の10mg/kgのi.vで脳卒中の誘導後4時間、24時間および26時間において投与した。1つの研究において、梗塞が起こった脳組織の体積を、脳卒中後48時間において評価した。第2の研究において、動物を、脳卒中後3週間の期間にわたって3日間の間隔で、実質的にDeRyckら,Brain Res.1992,573:44に記載される通りに、触覚およびプロピオセプティブ(propioceptive)な四肢の配置に基づく感覚運動の機能の試験に供した。実施例2で処置した動物において、梗塞体積の統計学的に有意な24%の減少が脳卒中の誘導後48時間に見出された。加えて、実施例2は、この脳卒中モデルにおいて誘導される神経学的欠損からの長期の感覚運動の回復を有意に改善した。
実施例2を、実質的にChenら,Stroke,1986,17:738によって記載される通りに、再灌流なしで中大脳動脈の永続的な閉塞のラットモデルにおいて試験した。これは、一過性病巣虚血よりも厳しいモデルである。中大脳動脈の電気凝固の2時間後、ビヒクルまたは実施例2を10mg/kgのivで投与し、続いてさらに3用量の10mg/kgのi.vで脳卒中の誘導後4時間、24時間および26時間において投与した。1つの研究において、梗塞が起こった脳組織の体積を、脳卒中後48時間において評価した。第2の研究において、動物を、脳卒中後3週間の期間にわたって3日間の間隔で、実質的にDeRyckら,Brain Res.1992,573:44に記載される通りに、触覚およびプロピオセプティブ(propioceptive)な四肢の配置に基づく感覚運動の機能の試験に供した。実施例2で処置した動物において、梗塞体積の統計学的に有意な24%の減少が脳卒中の誘導後48時間に見出された。加えて、実施例2は、この脳卒中モデルにおいて誘導される神経学的欠損からの長期の感覚運動の回復を有意に改善した。
(実施例2の静脈内投与は、出血性脳卒中のモデルにおいて神経保護を提供する)
実施例2を、実質的にRosenbergら,Stroke,1990、20:801によって記載される通りにコラゲナーゼの線条体内注入により誘導される脳内出血のラットモデルにおいて試験した。このモデルにおいて、尾状核へのコラゲナーゼの注入は、血管の基底膜のコラーゲンのタンパク質分解性破壊を導いて、頭蓋内出血を誘導し、そして水腫は24〜48時間でピークを迎える。実施例2を、10mg/kgまたは30mg/kgの用量の単一の静脈内注入として、出血性脳卒中の誘導4時間後に投与した。24時間後、脳の含水量を、水腫の尺度として決定した。結果は、実施例2が、試験された両方の用量において出血後の脳浮腫をそれぞれ18%および24%と有意に減らすことを示す。
実施例2を、実質的にRosenbergら,Stroke,1990、20:801によって記載される通りにコラゲナーゼの線条体内注入により誘導される脳内出血のラットモデルにおいて試験した。このモデルにおいて、尾状核へのコラゲナーゼの注入は、血管の基底膜のコラーゲンのタンパク質分解性破壊を導いて、頭蓋内出血を誘導し、そして水腫は24〜48時間でピークを迎える。実施例2を、10mg/kgまたは30mg/kgの用量の単一の静脈内注入として、出血性脳卒中の誘導4時間後に投与した。24時間後、脳の含水量を、水腫の尺度として決定した。結果は、実施例2が、試験された両方の用量において出血後の脳浮腫をそれぞれ18%および24%と有意に減らすことを示す。
疾患、損傷または他の外傷に起因する血管透過は、中枢神経系の器官、心肺系の器官、胃腸系の器官および腎臓系の器官を含む様々な組織および器官に生じ得る。本発明の化合物は、疾患、損傷または他の外傷によって引き起こされる血管透過を阻害するために有用である。特に、血管透過は、脳血管事象の後に脳組織および脊髄組織において阻害され得る。血管透過は、脳血管事象後の脈管漏出および/または水腫の主な原因であり、しばしば神経障害および障害をもたらす。一過性虚血事象および急性虚血事象を含むがこれらに限定されない脳血管事象は、本発明に従って処置され得る。急性事象としては、脳卒中、頭部外傷、脊髄外傷、広範性無酸素症、胎児の低酸素を含めた低酸素症、低血糖、低血圧、ならびに脱臼整復、超融合および低酸素により手順中に見られる類似の損傷が挙げられるがこれらに限定されない。脳卒中としては、限局性虚血および全虚血、一過性脳虚血性脳卒中および脳虚血に付随する他の脳脈管問題が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、脳出血、頭蓋内または頭蓋外の動脈の塞栓または血栓による梗塞、周産期呼吸停止、心停止およびてんかん重積持続状態(特に脳に対する血流がしばらくの間停止する場合)を含むある範囲の脳血管事象にも有用である。脈管漏出とも関連した脳血管事象としてはまた、脈管漏出を通して周囲組織への損傷を増やす、神経炎症を伴う脳炎および髄膜炎を含むがこれらに限定されない感染症が挙げられる。糖尿病、多発性硬化症、腎臓病およびアテローム性動脈硬化のような全身性疾患もまた、血管透過の上昇をもたらし得る。本発明の化合物はまた、心筋虚血および虚血性腸疾患を含むがこれらに限定されない、中枢神経系の外での局部組織/器官虚血性(低酸素性)事象により誘発される血管透過の阻害に有用である。
本発明の化合物は、患者における神経保護を提供する。本明細書中で使用する場合、神経保護とは、細胞死またはアポトーシスに対する神経細胞の保護をいう。細胞死またはアポトーシスの程度の1つの尺度は、壊死した脳組織または死脳組織の体積である、梗塞体積である。画像化技術および患者の臨床状態を使用して、虚血事象後に梗塞体積を評価し得る。本発明の化合物は、本発明の薬剤がない場合に類似の虚血事象において経験する代表的な梗塞体積と比較して、患者の梗塞体積を減らす。
本発明の化合物は、視力欠陥(例えば、突然の視野損失または複視)、語音欠陥または言語欠陥(例えば、失語または構語障害)、記憶欠陥、軽度認知欠陥から痴呆までの認知欠陥または機能不全、ならびに運動不全(パラセシア(parathesia)、筋肉制御の喪失、虚弱、しびれまたは麻痺を含むがこれらに限定されない)を含むがこれらに限定されない症状をもたらす血管透過と関連した神経変性および/または神経毒性を防止するか、減らすか、または阻害する。上記の損傷または疾患から生じる上記の神経病学的欠損は、本発明に従って阻害または防止され得る。従って、本発明は、哺乳類(好ましくはヒト)における上記に列挙した脈管漏出または透過性と関連した状態を処置するか、防止するか、阻害するかまたは緩和する方法を提供し、この方法は、薬学的に有効な量(特に、血管透過を阻害する量)の本発明の化合物を、その必要のある哺乳類(特にヒト患者)に提供する工程を包含する。
本発明によってまた包含されるのは、式Iの少なくとも一つの化合物、それらの混合物、および/またはそれらの薬学的塩類および薬学的に受容可能な担体を含む、血管透過を処置または調節するための医薬組成物である。このような組成物は、受け入れられ得る製薬手順(例えば、Remingtons Pharmaceutical Sciences,第17版,Alfonoso R.Gennaro編,Mack Publishing Company,Easton,PA(1985)に記載されている)に従って調製される。薬学的に受容可能な担体は、処方物中の他の成分と適合性であって、かつ生物学的に受容可能なものである。
液体担体は、静脈注射用の溶液を含めた、液剤、懸濁剤、乳濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製する際に用いられ得る。本発明の活性成分は、薬学的に受容可能な液体担体(例えば、水、有機溶媒または両方の混合物)中に溶解または懸濁され得る。液体担体は、他の適切な薬学的添加物(例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味料、矯味矯臭剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、浸透圧調節剤、抗酸化剤および消泡剤)を含み得る。
経口投与、静脈内投与および非経口投与のための液体担体の適切な例としては、水(特に、上記のような添加剤(例えば、セルロース誘導体)を含むもの(好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液))、食塩水、デキストロース溶液、デキストロース−食塩水およびデキストロース−水溶液、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール(例えば、グリコール)を含む)およびそれらの誘導体が挙げられる。液体担体は、非経口投与用および静脈内投与用の無菌形態で用いられる。液体処方物のpHは、場合によって、HCl、水酸化ナトリウムおよびリン酸の添加によって調整され得る。好ましくは、本発明の組成物は、等浸透性の、生理的に適合性の緩衝化系の無菌の溶液または懸濁液である液体医薬組成物である。
本発明の液体医薬組成物は、例えば、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射、または皮下注射により投与され得る。本発明の医薬組成物は、好ましくは、腹腔内注射または静脈内注射によって患者に投与される。最も好ましくは、この組成物は、例えば、静脈内ボーラス投与、静脈内点滴静注、繰り返しの緩徐なボーラス投与または注入によって、静脈内に投与される。
経口投与は、液体組成物形態または固体組成物形態のいずれであってもよい。本発明の化合物はまた、経口的または非経口的に、ニートで、または従来の薬学的担体と組み合わせて、投与され得る。適用可能な固体担体としては、矯味矯臭剤、滑択剤、可溶化剤、懸濁剤、充填材、流動補助剤(glidant)、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤、または封入材料として作用し得る一つ以上の物質が挙げられ得る。散剤では、担体は微細に分割された固体であり、これは、微細に分割された活性成分と混合されている。錠剤では、活性成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適切な比率で混合されており、そして所望の形状およびサイズに圧縮されている。散剤および錠剤は、好ましくは、99%までの活性成分を含む。適切な固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳濁剤、顆粒剤、坐剤、アンプルまたはボーラスとしての単位投与形態である。このような形態において、この組成物は、適切な量の活性成分を含んでいる単位用量に再分割される;この単位投与形態は、包装された組成物(例えば、アンプルまたはバイアル中の小包にされた散剤、凍結乾燥粉末もしくはケーキ、または、液体を含んでいる、バイアル、アンプル、事前充填シリンジもしくは小袋)はシリンジまたは)であり得る。単位投与形態は、例えば、カプセル剤もしくは錠剤であってもよく、または、パッケージ形態の適切な数の任意のそのような組成物であってもよい。
患者に提供される用量は、投与されるもの、投与の目的(例えば、予防または治療)および患者の状態、投与様式などに応じて変化する。「治療有効量」は、疾患または損傷の症状を治癒させるかまたは改善するのに十分な量である。一般に、一用量(または投薬形態)は、約1mg/kg〜約30mg/kg、より好ましくは約1mg/kg〜約10mg/kgの本発明の化合物を含む。一部の患者は複数用量を受けると期待される。特定の症例の処置において使用されるべき投与量は、主治医によって主観的に決定されなければならない。関与する変動要因としては、特定の状態、ならびに患者のサイズ、年齢および応答パターンが挙げられる。
本発明は、脳卒中および血管透過と関連した他の状態についての以前から公知の処置に勝る利点を提供する。特に、虚血傷害後できるだけ早く患者を処置することが好ましいが、本発明の化合物は、損傷の6〜18時間後およびさらには虚血傷害の約18〜24時間後に投与される場合、一部の患者における神経変性および神経学的欠損の発症の防止に有効であり得る。さらに、処置を続けることができ、そして患者の予後の改善は、虚血傷害後約72時間以上までは、本発明の化合物の連続投与または反復投与の結果として生じ得る。
本明細書中で用いられる場合、「提供する」とは、本発明の化合物もしくは組成物を直接投与すること、または身体内で等価な量の活性な化合物もしくは物質を形成するプロドラッグ、誘導体または類似体を投与することを意味する。
本発明は、式Iの化合物のプロドラッグを包含する。「プロドラッグ」は、本明細書中で用いられる場合、代謝手段によって(例えば、加水分解によって)式Iの化合物へとインビボで変換され得る化合物を意味する。様々な形態のプロドラッグは、例えば、以下に考察されるように、当該分野で公知である:Bundgaard(編),Design of Prodrugs,Elsevier(1985)、Widderら,(編),Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press(1985)、Krogsgaard−Larsenら(編)「Design and Application of Prodrugs」,Textbook of Drug Design and Development,第5章,113−191(1991),Bundgaardら,Journal of Drug Delivery Reviews,8:1−38(1992),Bundgaard,J.of Pharmaceutical Sciences,77:285以下参照(1988)、ならびにHiguchiおよびStella(編)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems,American Chemical Society(1975)。
本発明は、本発明の範囲を制限するとは解釈されない以下の具体的実施例に関連して、より完全に記載される。
(参考例1)
(2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アセトアミド)
テトラヒドロフラン50mL中で、N2下にて、溶液が形成されるまで、2,4−ジクロロ−5−メトキシアニリン(5.00g、26mmol)とシアノ酢酸(2.28g、26.8mmol)とを混合した。この溶液を還流状態まで加熱し、そして1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(4.2ml、26.8mmol)を滴下した。30分後、TLC検査(CH2Cl2中の5%MeOH)により、反応が完結したことが示された。その混合物を、氷浴中にて、約15℃まで冷却した。濾過により固形物を集め、そしてテトラヒドロフランで洗浄した。濾液をゆっくりと水に注ぎ、そして30分間撹拌した。濾過により白色固形物を集め、水で洗浄し、次いで、酢酸エチル500mLに溶解した。その溶液をNa2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮して、白色固形物(融点180〜181℃)として、5.9g(88%)の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アセトアミドを得た;MS 257.0、259.0(M−H)−。
C10H8Cl2N2O2についての分析:
計算値:C、46.36;H、3.11;N、10.81。
(2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アセトアミド)
テトラヒドロフラン50mL中で、N2下にて、溶液が形成されるまで、2,4−ジクロロ−5−メトキシアニリン(5.00g、26mmol)とシアノ酢酸(2.28g、26.8mmol)とを混合した。この溶液を還流状態まで加熱し、そして1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(4.2ml、26.8mmol)を滴下した。30分後、TLC検査(CH2Cl2中の5%MeOH)により、反応が完結したことが示された。その混合物を、氷浴中にて、約15℃まで冷却した。濾過により固形物を集め、そしてテトラヒドロフランで洗浄した。濾液をゆっくりと水に注ぎ、そして30分間撹拌した。濾過により白色固形物を集め、水で洗浄し、次いで、酢酸エチル500mLに溶解した。その溶液をNa2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮して、白色固形物(融点180〜181℃)として、5.9g(88%)の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アセトアミドを得た;MS 257.0、259.0(M−H)−。
C10H8Cl2N2O2についての分析:
計算値:C、46.36;H、3.11;N、10.81。
実測値:C、46.25;H、3.10;N、10.85。
(参考例2)
(2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(3−ヨード−4−メトキシフェニル)アミノ]−プロパ−2−エナミド)
2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アセトアミド(5.00g、19.30mol)のイソプロパノール400mL懸濁液に、N2下にて、3−ヨード−p−アニシジン(5.80g、23.16mmol)を加える。この混合物を還流状態まで加熱して、透明な黄色溶液を得る。この溶液に、オルトギ酸トリエチル(8.60ml、52.11mmol)を滴下し、その反応混合物を、還流状態で、一晩加熱する。オルトギ酸トリエチル10mLを追加し、その混合物を、還流状態で、一晩加熱する。この混合物を室温まで冷却し、そして白色固形物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、そして約40℃で、減圧下にて、一晩乾燥する。温酢酸エチルに懸濁することに続いて冷ヘキサンを加えることにより生成すると、黄色固形物(融点289〜290℃)として、8.50g(85%)の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(3−ヨード−4−メトキシフェニル)アミノ]プロパ−2−エナミドが得られる;MS(ES)m/z 516.7(M−H)−。
C18H14Cl2IN3O3についての分析:
計算値:C、41.73;H、2.72;N、8.11。
(2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(3−ヨード−4−メトキシフェニル)アミノ]−プロパ−2−エナミド)
2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アセトアミド(5.00g、19.30mol)のイソプロパノール400mL懸濁液に、N2下にて、3−ヨード−p−アニシジン(5.80g、23.16mmol)を加える。この混合物を還流状態まで加熱して、透明な黄色溶液を得る。この溶液に、オルトギ酸トリエチル(8.60ml、52.11mmol)を滴下し、その反応混合物を、還流状態で、一晩加熱する。オルトギ酸トリエチル10mLを追加し、その混合物を、還流状態で、一晩加熱する。この混合物を室温まで冷却し、そして白色固形物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、そして約40℃で、減圧下にて、一晩乾燥する。温酢酸エチルに懸濁することに続いて冷ヘキサンを加えることにより生成すると、黄色固形物(融点289〜290℃)として、8.50g(85%)の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(3−ヨード−4−メトキシフェニル)アミノ]プロパ−2−エナミドが得られる;MS(ES)m/z 516.7(M−H)−。
C18H14Cl2IN3O3についての分析:
計算値:C、41.73;H、2.72;N、8.11。
実測値:C、40.88;H、2.64;N、7.90。
(参考例3)
(4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−ヨード−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル)
2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(3−ヨード−4−メトキシフェニル)アミノ]プロパ−2−エナミド(720mg、1.39mmol)のアセトニトリル40mL懸濁液に、メタノール0.2mLを加える。その混合物を還流状態まで加熱し、そして注射器を経由して、オキシ塩化リン(1.24ml、13.9mmol)を滴下する。この溶液を、還流状態で、一晩加熱する。24時間後、その混合物を氷浴中にて冷却し、そして固形物を濾過により集め、冷アセトニトリル(40ml)で洗浄し、次いで、テトラヒドロフラン(100ml)に懸濁する。このアセトニトリル濾液およびテトラヒドロフラン懸濁液の両方に、濃水酸化アンモニウム(2×50ml)を加え、その混合物を1時間撹拌する。水(2×800ml)を加え、そして撹拌を2時間継続する。得られた固形物を合わせ、温水で洗浄し、そして減圧下にて、約40℃で、一晩乾燥して、黄色固形物(融点253〜254℃)として、200mg(29%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−ヨード−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリルを得る;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ3.86(s,3H),4.00(s,3H),7.33(s,1H),7.74(s,1H),7.86(s,1H),8.39(s,1H),8.43(s,1H),9.61(s,1H);MS(ES)m/z 500.0,502.1(M+H)+。
C18H12Cl2IN3O2−H2Oについての分析:
理論値:C、41.72、H、2.72、N、8.11
実測値:C、41.80;H、2.52;N、7.87。
(4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−ヨード−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル)
2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(3−ヨード−4−メトキシフェニル)アミノ]プロパ−2−エナミド(720mg、1.39mmol)のアセトニトリル40mL懸濁液に、メタノール0.2mLを加える。その混合物を還流状態まで加熱し、そして注射器を経由して、オキシ塩化リン(1.24ml、13.9mmol)を滴下する。この溶液を、還流状態で、一晩加熱する。24時間後、その混合物を氷浴中にて冷却し、そして固形物を濾過により集め、冷アセトニトリル(40ml)で洗浄し、次いで、テトラヒドロフラン(100ml)に懸濁する。このアセトニトリル濾液およびテトラヒドロフラン懸濁液の両方に、濃水酸化アンモニウム(2×50ml)を加え、その混合物を1時間撹拌する。水(2×800ml)を加え、そして撹拌を2時間継続する。得られた固形物を合わせ、温水で洗浄し、そして減圧下にて、約40℃で、一晩乾燥して、黄色固形物(融点253〜254℃)として、200mg(29%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−ヨード−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリルを得る;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ3.86(s,3H),4.00(s,3H),7.33(s,1H),7.74(s,1H),7.86(s,1H),8.39(s,1H),8.43(s,1H),9.61(s,1H);MS(ES)m/z 500.0,502.1(M+H)+。
C18H12Cl2IN3O2−H2Oについての分析:
理論値:C、41.72、H、2.72、N、8.11
実測値:C、41.80;H、2.52;N、7.87。
(参考例4)
(1−エトキシ−2−ヨード−4−ニトロベンゼン)
2−ヨード−4−ニトロフェノール(21g、79.2mmol)[Kometani,T.;ら、Tetrahedron Lett.(1985),26(17),2043]、ヨウ化エチル(9ml、0.48mol)および炭酸カリウム(40.7g、0.3mol)のN,N−ジメチルホルムアミド100mL懸濁液を、70℃で、3時間加熱する。その反応物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルを加える。これらの無機塩を濾過し、そして酢酸エチルで洗浄する。有機物質を水(3×)およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過する。濾液を濃縮すると、固形物が現れる。この固形物を濾過し、そしてヘキサンで洗浄して、白色結晶として、5.2gの1−エトキシ−2−ヨード−4−ニトロベンゼンを得る。濾液を濃縮すると、11.3gの追加所望生成物(融点81〜83℃)が得られる;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.42(t,3H),4.26(q,2H),7.18(d,1H),8.26(dd,1H), 8.55(d,1H)。
C8H8INO3についての分析:
理論値:C、32.79、H、2.75、N、4.78。
(1−エトキシ−2−ヨード−4−ニトロベンゼン)
2−ヨード−4−ニトロフェノール(21g、79.2mmol)[Kometani,T.;ら、Tetrahedron Lett.(1985),26(17),2043]、ヨウ化エチル(9ml、0.48mol)および炭酸カリウム(40.7g、0.3mol)のN,N−ジメチルホルムアミド100mL懸濁液を、70℃で、3時間加熱する。その反応物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルを加える。これらの無機塩を濾過し、そして酢酸エチルで洗浄する。有機物質を水(3×)およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過する。濾液を濃縮すると、固形物が現れる。この固形物を濾過し、そしてヘキサンで洗浄して、白色結晶として、5.2gの1−エトキシ−2−ヨード−4−ニトロベンゼンを得る。濾液を濃縮すると、11.3gの追加所望生成物(融点81〜83℃)が得られる;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.42(t,3H),4.26(q,2H),7.18(d,1H),8.26(dd,1H), 8.55(d,1H)。
C8H8INO3についての分析:
理論値:C、32.79、H、2.75、N、4.78。
実測値:C、32.71、H、2.58、N、4.53。
(参考例5)
((4−エトキシ−3−ヨードフェニル)アミン)
鉄(3.81g、70mmol)および塩化アンモニウム(5.47g、102mmol)のエタノール80mLおよび水25mLの懸濁液を、還流状態まで加熱する。1−エトキシ−2−ヨード−4−ニトロベンゼン(5.0g、20mmol)を少しずつ加え、その反応物を、還流状態で、1時間加熱する。この熱混合物をセライトで濾過し、温エタノールで洗浄する。濾液を真空中で濃縮し、そして酢酸エチルおよび水で処理する。有機層を抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過する。真空中で溶媒を除去して、淡褐色油状物として、5.1gの(4−エトキシ−3−ヨードフェニル)アミンを得る;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.30(s,3H),3.89(q,2H),4.82(bs,2H),6.53(dd,1H),6.72(d,1H),7.11(d,1H);MS(ES)m/z 263.9(M+H)+。
C8H10INOについての分析:
理論値:C、36.52、H、3.83、N、5.32。
((4−エトキシ−3−ヨードフェニル)アミン)
鉄(3.81g、70mmol)および塩化アンモニウム(5.47g、102mmol)のエタノール80mLおよび水25mLの懸濁液を、還流状態まで加熱する。1−エトキシ−2−ヨード−4−ニトロベンゼン(5.0g、20mmol)を少しずつ加え、その反応物を、還流状態で、1時間加熱する。この熱混合物をセライトで濾過し、温エタノールで洗浄する。濾液を真空中で濃縮し、そして酢酸エチルおよび水で処理する。有機層を抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過する。真空中で溶媒を除去して、淡褐色油状物として、5.1gの(4−エトキシ−3−ヨードフェニル)アミンを得る;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.30(s,3H),3.89(q,2H),4.82(bs,2H),6.53(dd,1H),6.72(d,1H),7.11(d,1H);MS(ES)m/z 263.9(M+H)+。
C8H10INOについての分析:
理論値:C、36.52、H、3.83、N、5.32。
実測値:C、36.84、H、3.71、N、4.96。
(参考例6)
(2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(4−エトキシ−3−ヨードフェニル)アミノ]アクリルアミド)
2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アセトアミド(5.44g、21.0mmol)のイソプロパノール350mL懸濁液に、N2下にて、(4−エトキシ−3−ヨードフェニル)−アミン(5.0g、19.30mmol)を加える。この混合物を還流状態まで加熱し、そしてオルトギ酸トリエチル(8.53ml、51.30mmol)を滴下し、その反応混合物を、還流状態で、一晩加熱する。この混合物を室温まで冷却し、そして黄色固形物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、そして約40℃で、減圧下にて、一晩乾燥して、黄色固形物(融点>245℃)として、5.46g(54%)の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(4−エトキシ−3−ヨードフェニル)アミノ]プロパ−2−エナミドを得る;MS(EI)m/z 531.01(M)+。
C19H16Cl2IN3O3についての分析:
計算値:C、42.88;H、3.03;N、7.90。
(2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(4−エトキシ−3−ヨードフェニル)アミノ]アクリルアミド)
2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アセトアミド(5.44g、21.0mmol)のイソプロパノール350mL懸濁液に、N2下にて、(4−エトキシ−3−ヨードフェニル)−アミン(5.0g、19.30mmol)を加える。この混合物を還流状態まで加熱し、そしてオルトギ酸トリエチル(8.53ml、51.30mmol)を滴下し、その反応混合物を、還流状態で、一晩加熱する。この混合物を室温まで冷却し、そして黄色固形物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、そして約40℃で、減圧下にて、一晩乾燥して、黄色固形物(融点>245℃)として、5.46g(54%)の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(4−エトキシ−3−ヨードフェニル)アミノ]プロパ−2−エナミドを得る;MS(EI)m/z 531.01(M)+。
C19H16Cl2IN3O3についての分析:
計算値:C、42.88;H、3.03;N、7.90。
実測値:C、42.99;H、2.97;N、7.74。
(参考例7)
(4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−ヨード−3−キノリンカルボニトリル)
2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(4−エトキシ−3−ヨードフェニル)−アミノ]プロパ−2−エナミド(2.0g、3.76mmol)のトルエン100mL懸濁液を還流状態まで加熱し、そして注射器を経由して、オキシ塩化リン(3.5ml、37.6mmol)を滴下する。この懸濁液を、還流状態で、6時間加熱し、そしてオキシ塩化リン(3.5ml、37.6mmol)を追加して、ゆっくりと、暗黒溶液を得る。72時間後、その混合物を室温まで冷却し、固形物を濾過し、そしてトルエンおよびエーテルで洗浄する。この淡褐色固形物を、減圧下にて、約40℃で、一晩乾燥して、黄色固形物(融点213〜215℃)として、1.47g(76%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−ヨード−3−キノリンカルボニトリルを得る;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.48(t,3H,J=6.9Hz),4.32(q,2H,J=6.9Hz),3.88(s,3H),7.53(s,1H),7.87(s,1H),8.06(s,1H),8.49(s,1H),9.02(s,1H),11.14(bs,1H);MS(ES)m/z 514.1(M+H)+。
C19H14Cl2IN3O2−4.0HClについての分析:
理論値:C、34.58、H、2.75、N、6.37
実測値:C、34.79;H、2.60;N、6.13。
(4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−ヨード−3−キノリンカルボニトリル)
2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(4−エトキシ−3−ヨードフェニル)−アミノ]プロパ−2−エナミド(2.0g、3.76mmol)のトルエン100mL懸濁液を還流状態まで加熱し、そして注射器を経由して、オキシ塩化リン(3.5ml、37.6mmol)を滴下する。この懸濁液を、還流状態で、6時間加熱し、そしてオキシ塩化リン(3.5ml、37.6mmol)を追加して、ゆっくりと、暗黒溶液を得る。72時間後、その混合物を室温まで冷却し、固形物を濾過し、そしてトルエンおよびエーテルで洗浄する。この淡褐色固形物を、減圧下にて、約40℃で、一晩乾燥して、黄色固形物(融点213〜215℃)として、1.47g(76%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−ヨード−3−キノリンカルボニトリルを得る;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.48(t,3H,J=6.9Hz),4.32(q,2H,J=6.9Hz),3.88(s,3H),7.53(s,1H),7.87(s,1H),8.06(s,1H),8.49(s,1H),9.02(s,1H),11.14(bs,1H);MS(ES)m/z 514.1(M+H)+。
C19H14Cl2IN3O2−4.0HClについての分析:
理論値:C、34.58、H、2.75、N、6.37
実測値:C、34.79;H、2.60;N、6.13。
(参考例8)
(4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル)
トリエチルアミン12mLおよび1,4−ジオキサン30mLの混合物中のトリフルオロメタンスルホン酸3−シアノ−4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アニリノ]−6−メトキシ−7−キノリニル(2.0g、3.8mmol)、3−ブチン−1−オール(0.44ml、0.56mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.22g、0.19mmol)およびヨウ化銅(45mg、0.24mmol)の混合物を、95〜100℃で、2時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。酢酸エチルおよび水を加える。濾過により固形物を除去し、温ジエチルエーテルで倍散し、濾過し、そして乾燥して、0.65g(38%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル(融点230〜232℃)を得る;1H NMR(DMSO−d6)δ2.65(t,2H,J=6.9Hz),3.62(q,2H,J=6.9,6.0Hz),3.86(s,3H),3.98(s,3H),4.96(t,1H,J=6.0Hz),7.39(s,1H),7.76(s,1H),7.89(s,2H), 8.44(s,1H),9.97(bs,1H);MS(ES)m/z 442.0(M+H)+;HRMS 442.07198(M+H)+;HPLC−93%。
(4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル)
トリエチルアミン12mLおよび1,4−ジオキサン30mLの混合物中のトリフルオロメタンスルホン酸3−シアノ−4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アニリノ]−6−メトキシ−7−キノリニル(2.0g、3.8mmol)、3−ブチン−1−オール(0.44ml、0.56mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.22g、0.19mmol)およびヨウ化銅(45mg、0.24mmol)の混合物を、95〜100℃で、2時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。酢酸エチルおよび水を加える。濾過により固形物を除去し、温ジエチルエーテルで倍散し、濾過し、そして乾燥して、0.65g(38%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル(融点230〜232℃)を得る;1H NMR(DMSO−d6)δ2.65(t,2H,J=6.9Hz),3.62(q,2H,J=6.9,6.0Hz),3.86(s,3H),3.98(s,3H),4.96(t,1H,J=6.0Hz),7.39(s,1H),7.76(s,1H),7.89(s,2H), 8.44(s,1H),9.97(bs,1H);MS(ES)m/z 442.0(M+H)+;HRMS 442.07198(M+H)+;HPLC−93%。
(参考例9)
(4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)−3−キノリンカルボニトリル)
トリエチルアミン4mLおよび1,4−ジオキサン10mLの混合物中の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−ヨード−3−キノリンカルボニトリル(0.6g、1.2mmol)、3−ブチン−1−オール(0.13ml、1.7mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(68mg、0.058mmol)およびヨウ化銅(15mg、0.076mmol)の混合物を、95℃で、3時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。酢酸エチルおよび水を加える。有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。エーテルを加え、固形物を濾過し、そして温ジエチルエーテル(3×)で洗浄する。この固形物および濾液を合わせ、そしてクロマトグラフィー(これは、0〜10%のメタノールおよびジクロロメタンの勾配を使用する)で精製する。得られた黄色固形物を温ジエチルエーテルで倍散し、濾過し、そして乾燥して、0.16g(31%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)−3−キノリンカルボニトリル(融点220〜222℃)を得る;1H NMR(DMSO−d6)δ1.44(t,3H,J=6.8 Hz),2.65(t,2H,J=6.8Hz),3.63(dt,2H,J=6.9,5.8Hz),3.86(s,3H),4.25(q,2H,J=6.8Hz),4.95(t,1H,J=5.8Hz),7.39(s,1H),7.77(s,1H),7.87(s,2H),8.44(s,1H), 9.75(bs,1H);MS(ES)m/z 456.1(M+H)+;HRMS 456.08763(M+H)+;HPLC − 98%。
(4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)−3−キノリンカルボニトリル)
トリエチルアミン4mLおよび1,4−ジオキサン10mLの混合物中の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−ヨード−3−キノリンカルボニトリル(0.6g、1.2mmol)、3−ブチン−1−オール(0.13ml、1.7mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(68mg、0.058mmol)およびヨウ化銅(15mg、0.076mmol)の混合物を、95℃で、3時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。酢酸エチルおよび水を加える。有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。エーテルを加え、固形物を濾過し、そして温ジエチルエーテル(3×)で洗浄する。この固形物および濾液を合わせ、そしてクロマトグラフィー(これは、0〜10%のメタノールおよびジクロロメタンの勾配を使用する)で精製する。得られた黄色固形物を温ジエチルエーテルで倍散し、濾過し、そして乾燥して、0.16g(31%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)−3−キノリンカルボニトリル(融点220〜222℃)を得る;1H NMR(DMSO−d6)δ1.44(t,3H,J=6.8 Hz),2.65(t,2H,J=6.8Hz),3.63(dt,2H,J=6.9,5.8Hz),3.86(s,3H),4.25(q,2H,J=6.8Hz),4.95(t,1H,J=5.8Hz),7.39(s,1H),7.77(s,1H),7.87(s,2H),8.44(s,1H), 9.75(bs,1H);MS(ES)m/z 456.1(M+H)+;HRMS 456.08763(M+H)+;HPLC − 98%。
(実施例1)
(4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[4−(ジメチルアミノ)ブタ−1−イニル]−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル)
N,N−ジメチルホルムアミド3mLおよびテトラヒドロフラン15mL中の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル(0.3g、0.68mmol)およびトリエチルアミン(0.47ml、3.4mmol)の混合物に、0℃で、塩化メタンスルホニル(0.16ml、2.0mmol)を滴下した。その混合物を1.25時間撹拌し、そしてジメチルアミン(2.0ml、2.0Mテトラヒドロフラン溶液)を加える。この反応物を、室温で、一晩撹拌する。トリエチルアミン3.0mLを追加し、この反応物を、室温で、一晩撹拌する。その混合物を濃縮し、そして酢酸エチルおよび水で希釈する。有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(これは、ジクロロメタン中の0〜10%メタノールの勾配を使用する)で精製する。生成物を温ジエチルエーテルで倍散し、濾過し、そして乾燥して、黄色固形物(融点177〜179℃)として、62mg(20%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[4−(ジメチルアミノ)ブタ−1−イニル]−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリルを得る;1H NMR(DMSO−d6)δ2.22(s,6H),2.56(t,2H,J=6.8Hz),2.65(t, 2H,J=6.8Hz),3.86(s,3H),3.96(s,3H),7.38(s, 1H),7.76(s,1H),7.88(s,2H),8.43(s,1H),9.82(bs,1H);MS(ES)m/z 469.1(M+H)+。
C24H22Cl2N4O2−1.5H2Oについての分析
理論値:C、58.07、H、5.08、N、11.29。
(4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[4−(ジメチルアミノ)ブタ−1−イニル]−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル)
N,N−ジメチルホルムアミド3mLおよびテトラヒドロフラン15mL中の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル(0.3g、0.68mmol)およびトリエチルアミン(0.47ml、3.4mmol)の混合物に、0℃で、塩化メタンスルホニル(0.16ml、2.0mmol)を滴下した。その混合物を1.25時間撹拌し、そしてジメチルアミン(2.0ml、2.0Mテトラヒドロフラン溶液)を加える。この反応物を、室温で、一晩撹拌する。トリエチルアミン3.0mLを追加し、この反応物を、室温で、一晩撹拌する。その混合物を濃縮し、そして酢酸エチルおよび水で希釈する。有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(これは、ジクロロメタン中の0〜10%メタノールの勾配を使用する)で精製する。生成物を温ジエチルエーテルで倍散し、濾過し、そして乾燥して、黄色固形物(融点177〜179℃)として、62mg(20%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[4−(ジメチルアミノ)ブタ−1−イニル]−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリルを得る;1H NMR(DMSO−d6)δ2.22(s,6H),2.56(t,2H,J=6.8Hz),2.65(t, 2H,J=6.8Hz),3.86(s,3H),3.96(s,3H),7.38(s, 1H),7.76(s,1H),7.88(s,2H),8.43(s,1H),9.82(bs,1H);MS(ES)m/z 469.1(M+H)+。
C24H22Cl2N4O2−1.5H2Oについての分析
理論値:C、58.07、H、5.08、N、11.29。
実測値:C、58.46、H、4.82、N、10.99。
(実施例2)
(4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−1−イニル]−3−キノリンカルボニトリル)
実施例1の合成に使用した手順と同じ手順に従って、黄色固形物(融点165〜167℃)として、90mg(25%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−1−イニル]−3−キノリンカルボニトリルを得る;1H NMR(DMSO−d6)δ2.17(s,3H),2.35(bs,4H),2.50(bs,4H),2.60−2.68(m,4H),3.86(s,3H),3.96(s,3H),7.34(s,1H),7.74(s,1H),7.83(s,1H),7.88(s,1H),8.43(s,1H),9.83(bs,1H),MS(ES)m/z 524.2(M+H)+。
C27H27Cl2N5O2−1.5H2Oについての分析
理論値:C、58.80、H、5.48、N、12.70。
(4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−1−イニル]−3−キノリンカルボニトリル)
実施例1の合成に使用した手順と同じ手順に従って、黄色固形物(融点165〜167℃)として、90mg(25%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−1−イニル]−3−キノリンカルボニトリルを得る;1H NMR(DMSO−d6)δ2.17(s,3H),2.35(bs,4H),2.50(bs,4H),2.60−2.68(m,4H),3.86(s,3H),3.96(s,3H),7.34(s,1H),7.74(s,1H),7.83(s,1H),7.88(s,1H),8.43(s,1H),9.83(bs,1H),MS(ES)m/z 524.2(M+H)+。
C27H27Cl2N5O2−1.5H2Oについての分析
理論値:C、58.80、H、5.48、N、12.70。
実測値:C、58.89、H、5.19、N、12.38。
(実施例2の代替調製)
メタノール6mLおよびテトラヒドロフラン30mLの混合物中のトリフルオロメタンスルホン酸3−シアノ−4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アニリノ]−6−メトキシ−7−キノリニル(2.5g、4.8mmol)、1−ブタ−3−イニル−4−メチルピペラジン(1.8g、11.8mmol)[Vaillancourt,V.A.ら WO2002002558A1]、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(170mg、0.22mmol)、炭酸カリウム(3.31g、0.024mol)、トリフェニルホスフィン(25mg、0.9mmol)およびヨウ化銅(45mg、0.22mmol)の混合物を、60℃で、4時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。酢酸エチルおよび水を加える。有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(これは、溶媒系として、ジクロロメタン中の0〜10%メタノールに続いて、20%メタノール−ジクロロメタン/1%NH4OHの勾配を使用する)で精製すると、2.2g(88%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−1−イニル]−3−キノリンカルボニトリルが得られる。
メタノール6mLおよびテトラヒドロフラン30mLの混合物中のトリフルオロメタンスルホン酸3−シアノ−4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アニリノ]−6−メトキシ−7−キノリニル(2.5g、4.8mmol)、1−ブタ−3−イニル−4−メチルピペラジン(1.8g、11.8mmol)[Vaillancourt,V.A.ら WO2002002558A1]、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(170mg、0.22mmol)、炭酸カリウム(3.31g、0.024mol)、トリフェニルホスフィン(25mg、0.9mmol)およびヨウ化銅(45mg、0.22mmol)の混合物を、60℃で、4時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。酢酸エチルおよび水を加える。有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(これは、溶媒系として、ジクロロメタン中の0〜10%メタノールに続いて、20%メタノール−ジクロロメタン/1%NH4OHの勾配を使用する)で精製すると、2.2g(88%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−1−イニル]−3−キノリンカルボニトリルが得られる。
(実施例2の第二代替調製)
トリエチルアミン2mLおよびN−メチルピロリジン1mLの混合物中の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−ヨード−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル(0.2g、0.4mmol)、1−ブタ−3−イニル−4−メチルピペラジン(0.21g、1.4mmol)[Vaillancourt,V.A.ら WO2002002558A1]、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(14mg、0.02mmol)、トリフェニルホスフィン(21mg、0.08mmol)およびヨウ化銅(5mg、0.02mmol)の混合物を、70℃で、4時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。酢酸エチルおよび水を加える。有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(これは、溶媒系として、ジクロロメタン中の0〜10%メタノールに続いて、15%メタノール−ジクロロメタン/1%NH4OHの勾配を使用する)で精製すると、78mg(37%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−1−イニル]−3−キノリンカルボニトリルが得られる。
トリエチルアミン2mLおよびN−メチルピロリジン1mLの混合物中の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−ヨード−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル(0.2g、0.4mmol)、1−ブタ−3−イニル−4−メチルピペラジン(0.21g、1.4mmol)[Vaillancourt,V.A.ら WO2002002558A1]、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(14mg、0.02mmol)、トリフェニルホスフィン(21mg、0.08mmol)およびヨウ化銅(5mg、0.02mmol)の混合物を、70℃で、4時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。酢酸エチルおよび水を加える。有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(これは、溶媒系として、ジクロロメタン中の0〜10%メタノールに続いて、15%メタノール−ジクロロメタン/1%NH4OHの勾配を使用する)で精製すると、78mg(37%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−1−イニル]−3−キノリンカルボニトリルが得られる。
(実施例3)
(4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−(4−モルホリン−4−イルブタ−1−イニル)−3−キノリンカルボニトリル)
実施例1の合成に使用した手順と同じ手順に従って、黄色固形物(融点140〜142℃)として、150mg(43%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−(4−モルホリン−4−イルブタ−1−イニル)−3−キノリンカルボニトリルを得る;1H NMR(DMSO−d6)δ2.50(t,4H,J=4.4Hz),2.58−2.73(m,4H),3.60(t,4H,J=4.4Hz),3.87(s,3H),3.98(s,3H),7.39(s,1H),7.77(s,1H),7.87(s,1H),7.89(s,1H),8.45(s,1H),9.82(bs,1H);MS(ES)m/z 511.0(M+H)+。
C26H24Cl2N4O3についての分析
理論値:C、61.06、H、4.73、N、10.96。
(4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−(4−モルホリン−4−イルブタ−1−イニル)−3−キノリンカルボニトリル)
実施例1の合成に使用した手順と同じ手順に従って、黄色固形物(融点140〜142℃)として、150mg(43%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−(4−モルホリン−4−イルブタ−1−イニル)−3−キノリンカルボニトリルを得る;1H NMR(DMSO−d6)δ2.50(t,4H,J=4.4Hz),2.58−2.73(m,4H),3.60(t,4H,J=4.4Hz),3.87(s,3H),3.98(s,3H),7.39(s,1H),7.77(s,1H),7.87(s,1H),7.89(s,1H),8.45(s,1H),9.82(bs,1H);MS(ES)m/z 511.0(M+H)+。
C26H24Cl2N4O3についての分析
理論値:C、61.06、H、4.73、N、10.96。
実測値:C、60.89、H、4.74、N、10.82。
(実施例4)
(4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−(4−ピペラジン−1−イルブタ−1−イニル)−3−キノリンカルボニトリル)
実施例1の合成に使用した手順と同じ手順に従う。カラムクロマトグラフィー精製した後、生成物を含有する混合物120mgを得る。この混合物をHPLC(これは、5〜95%アセトニトリル/水(0.02%TFA)の勾配を使用する)でさらに精製して、黄色固形物(融点188〜190℃)として、15mg(5%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−(4−ピペラジン−1−イルブタ−1−イニル)−3−キノリンカルボニトリルを得る;1H NMR(DMSO−d6)δ2.85(t,2H,J=6.8Hz),3.03(bs,6H),3.32(bs,4H),3.89(s,3H),3.98(s,3H),7.35(s,1H),7.77(s,1H),7.89(s,1H),7.92(s,1H),8.52(s,1H),8.81(bs,1H),10.01(bs,1H);MS(ES)m/z 510.1(M+H)+。
C26H25Cl2N5O2−3 TFA/1 H2Oについての分析
理論値:C、44.18、H、3.48、N、8.06。
(4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−(4−ピペラジン−1−イルブタ−1−イニル)−3−キノリンカルボニトリル)
実施例1の合成に使用した手順と同じ手順に従う。カラムクロマトグラフィー精製した後、生成物を含有する混合物120mgを得る。この混合物をHPLC(これは、5〜95%アセトニトリル/水(0.02%TFA)の勾配を使用する)でさらに精製して、黄色固形物(融点188〜190℃)として、15mg(5%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−(4−ピペラジン−1−イルブタ−1−イニル)−3−キノリンカルボニトリルを得る;1H NMR(DMSO−d6)δ2.85(t,2H,J=6.8Hz),3.03(bs,6H),3.32(bs,4H),3.89(s,3H),3.98(s,3H),7.35(s,1H),7.77(s,1H),7.89(s,1H),7.92(s,1H),8.52(s,1H),8.81(bs,1H),10.01(bs,1H);MS(ES)m/z 510.1(M+H)+。
C26H25Cl2N5O2−3 TFA/1 H2Oについての分析
理論値:C、44.18、H、3.48、N、8.06。
実測値:C、44.07、H、3.22、N、8.06。
(実施例5)
(4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−1−イニル]−3−キノリンカルボニトリル)
実施例1の合成に使用した手順と同じ手順に従って、黄色固形物(融点158〜160℃)として、45mg(24%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−1−イニル]−3−キノリンカルボニトリルを得る;1H NMR(DMSO−d6)δ1.43(t,3H,J=6.8Hz),2.19(s,3H),2.38(bs,4H),2.50(bs,4H),2.60−2.67(m,4H),3.86(s,3H),4.22(q,2H,J=6.8Hz),7.36(s,1H),7.74(s,1H),7.84(s,1H),7.88(s,1H),8.42(s,1H),9.78(bs,1H);MS(ES)m/z 538.2(M+H)+;HRMS 538.17726(M+H)+;(純度は、99%である)。
(4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−1−イニル]−3−キノリンカルボニトリル)
実施例1の合成に使用した手順と同じ手順に従って、黄色固形物(融点158〜160℃)として、45mg(24%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−1−イニル]−3−キノリンカルボニトリルを得る;1H NMR(DMSO−d6)δ1.43(t,3H,J=6.8Hz),2.19(s,3H),2.38(bs,4H),2.50(bs,4H),2.60−2.67(m,4H),3.86(s,3H),4.22(q,2H,J=6.8Hz),7.36(s,1H),7.74(s,1H),7.84(s,1H),7.88(s,1H),8.42(s,1H),9.78(bs,1H);MS(ES)m/z 538.2(M+H)+;HRMS 538.17726(M+H)+;(純度は、99%である)。
Claims (27)
- R’およびR’’が、それぞれ、メチルである、請求項1に記載の化合物。
- R’およびR’’が、それらが結合する窒素と一緒になって、N−(C1〜C3)−アルキルピペラジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- 前記N−(C1〜C3)アルキルピペラジン環が、N−メチル−ピペラジンである、請求項3に記載の化合物。
- Rが、メチルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、以下から選択される、請求項1に記載の化合物:
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[4−(ジメチルアミノ)ブタ−1−イニル]−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−1−イニル]−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−(4−モルホリン−4−イルブタ−1−イニル)−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−(4−ピペラジン−1−イルブタ−1−イニル)−3−キノリンカルボニトリル;および
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−1−イニル]−3−キノリンカルボニトリル;およびそれらの薬学的に受容可能な塩。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩と、少なくとも1種の薬学的に受容可能な担体または賦形剤とを含有する、医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩の血管浸透阻止量と、少なくとも1種の薬学的に受容可能な担体または賦形剤とを含有する、医薬組成物。
- 静脈投与形態である、請求項7または8に記載の組成物。
- 脳血管虚血事象の直後の患者において神経保護を与える方法であって、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を供給する工程を包含する、方法。
- 脳血管虚血事象の直後の患者において神経欠損を阻止する方法であって、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を供給する工程を包含する、方法。
- 脳血管虚血事象の直後の患者において梗塞の体積を減らす方法であって、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 脳血管事象に罹っている患者において脳血管の虚血後血管浸透を阻止する方法であって、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 前記化合物が、前記虚血事象後、約6〜約24時間の間に投与される、請求項10〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療有効量が、約1mg/kg〜約30mg/kgである、請求項10〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 式Iの化合物を静脈内投与する工程を包含する、請求項10〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、ヒトである、請求項10〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記虚血事象が、一過性である、請求項10〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記虚血事象が、急性である、請求項10〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記虚血事象が、脳卒中、頭部外傷、脊髄外傷、広汎性無酸素症、または低酸素症である、請求項19に記載の方法
- 前記虚血事象が、脳出血、周産期呼吸停止、心停止またはてんかん重積状態中に起こる、請求項10〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 脳血管虚血事象の直後の患者において神経保護を与える医薬、脳血管虚血事象の直後の患者において神経欠損を阻止する医薬、脳血管虚血事象の直後の患者において梗塞の体積を減らす医薬、および脳血管事象に罹っている患者において脳血管の虚血後血管浸透を阻止する医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記患者が、ヒトである、請求項22に記載の使用。
- 前記虚血事象が、一過性である、請求項22または請求項23に記載の使用。
- 前記虚血事象が、急性である、請求項22または請求項23に記載の使用。
- 前記虚血事象が、脳卒中、頭部外傷、脊髄外傷、広汎性無酸素症、または低酸素症である、請求項25に記載の使用
- 前記虚血事象が、脳出血、周産期呼吸停止、心停止またはてんかん重積状態中に起こる、請求項22〜26のいずれか1項に記載の使用。
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