ES2303287T3 - 4-((2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino)-6-alcoxi-7-etinil-3-quinolinacarbonitrilos para el tratamiento de las lesiones isquemicas. - Google Patents

4-((2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino)-6-alcoxi-7-etinil-3-quinolinacarbonitrilos para el tratamiento de las lesiones isquemicas. Download PDF

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Abstract

Compuesto que presenta la estructura: (Ver fórmula) en la que: R es metilo o etilo; R'' y R" son independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o R'' y R" pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre NR''", O o S(O)n; n es 0-2; R''" es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-alcoxi-7-etinil-3-quinolinacarbonitrilos para el tratamiento de las lesiones isquémicas.
La presente invención se refiere a 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-alcoxi-7-etinil-3-quinolinacarbonitrilos y a los métodos para la utilización de los mismos en el tratamiento de las lesiones isquémicas.
Antecedentes de la invención
El ictus es la tercera causa de muertes y la principal causa de discapacidad en EE. UU., donde se dan aproximadamente 750.000 casos de ictus cada año. El ictus isquémico comprende el aproximadamente 80% de dicha cifra, y el ictus hemorrágico intracerebral primario representa el aproximadamente 15 a 20%. Hasta la fecha, el único tratamiento eficaz autorizado para el infarto cerebral agudo isquémico es la terapia trombolítica mediante la administración intravenosa de t-PA, la forma recombinante del activador del plasminógeno tisular. La utilidad de este tratamiento es muy limitada. Debe administrarse en el plazo de tres horas tras la aparición de los síntomas, mientras que la mayoría de los pacientes acude y/o recibe tratamiento con un retraso sustancial. Además, el tratamiento con t-PA conlleva un aumento del riesgo de hemorragia intracerebral, una complicación potencialmente devastadora. Es necesario descartar la presencia de hemorragias antes de administrar el tratamiento, y la presión arterial debe ser estrechamente medida y vigilada durante y después del tratamiento con t-PA. En la actualidad no existe ninguna terapia neuroprotectora para el tratamiento del ictus isquémico, el ictus hemorrágico o el traumatismo craneoencefálico. Son muy necesarios nuevos tratamientos para el ictus y otros trastornos relacionados con la permeabilidad vascular.
Descripción de la invención
Según un aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula estructural:
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1 
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en la que:
R es metilo o etilo;
R' y R'' son, independientemente, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o R' y R'' pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre NR''', O o S(O)_{n};
n es 0-2;
y
R''' es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas formas de realización preferidas de la invención, R' y R'' forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, una N-(C_{1}-C_{3})-alquil-piperazina, piperidina, piperazina o morfolina.
En algunas formas de realización preferidas de la invención, R es metilo.
En otras formas de realización preferidas de la presente invención R' y R'' forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de N-(C_{1}-C_{3})-alquil-piperazina, piperazina o morfolina.
Cuando R' y R'' forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, una N-(C_{1}-C_{3})-alquil-piperazina, forman preferentemente una N-metilpiperazina.
En otras formas de realización preferidas de la presente invención R' y R'' son metilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables son las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como acético, láctico, carboxílico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, salicílico, benzoico y ácidos aceptables conocidos similares.
Los anillos saturados de cinco o seis miembros que contienen opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre NR''', O o S(O)_{n} según la definición de N R'R'' incluyen, sin limitarse a los mismos, pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, 1-oxo-1-tiomorfolina y 1,1-dioxo-1-tiomorfolina.
Los compuestos específicos de la invención incluyen:
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[4-(dimetilamino)but-1-inil]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)but-1-inil]-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(4-morfolin-4-ilbut-1-inil)-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(4-piperazin-1-ilbut-1-inil)-3-quinolinacarbonitrilo; y
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)but-1-inil]-3-quinolinacarbonitrilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros aspectos de la invención incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en la presente memoria y por lo menos un portador o excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y métodos para el tratamiento de lesiones isquémicas utilizando dichos compuestos.
Los compuestos de la invención se preparan como se ilustra a continuación. Los compuestos de la presente invención se prepararon a partir de: (a) materias primas comercializadas, (b) materias primas conocidas que pueden prepararse como se describe en los procedimientos de la literatura, o (c) nuevos productos intermedios descritos en los esquemas y procedimientos experimentales de la presente memoria.
Las reacciones se llevan a cabo en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales utilizados, y adecuado para la transformación que se lleva a cabo. Los expertos en la materia de síntesis orgánica apreciarán que los diversos grupos funcionales presentes en la molécula deben ser compatibles con las transformaciones químicas propuestas. Cuando no se especifica el orden de las etapas de la síntesis, la selección de los grupos protectores y las condiciones de desprotección serán fácilmente reconocidas por los expertos en la materia. Además, en algunos casos los sustituyentes de las materias primas pueden ser incompatibles con ciertas condiciones de reacción. Las limitaciones inherentes a los grupos sustituyentes dados resultarán evidentes para el experto en la materia. Las reacciones se llevaron a cabo en atmósferas inertes, cuando así convenía.
Los compuestos de Fórmula I se preparan como se expone en el Esquema 1. Los compuestos de Fórmula I en los que R es Me se obtienen fácilmente partiendo de 1a, trifluorometanosulfonato de 3-ciano-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-quinolinilo. La preparación de 1a ha sido descrita en la literatura, Berger, D. et. al. Bioorg. Med.Chem.Lett. 12, 2761 (2002), y en el documento US6521618 (18 febrero 2003), incorporados en su totalidad a la presente memoria como referencia.
El tratamiento de 1a con 3-butin-1-ol en presencia de un catalizador de paladio, preferentemente tetrakis(trifenilfosfina)paladio, con yoduro de cobre, en un sistema de disolventes tal como trietilamina y dioxano a temperatura elevada, preferentemente 95-100ºC, proporciona los compuestos de fórmula 2. La reacción de los compuestos de fórmula 2 con cloruro de metanosulfonilo en un sistema de disolventes tal como N,N-dimetilformamida y tetrahidrofurano a baja temperatura, preferentemente 0ºC, da lugar al correspondiente mesilato. Normalmente, el mesilato intermediario no se aísla, sino que se trata directamente con una amina adecuada de fórmula R''R'NH para proporcionar a los compuestos de fórmula I. Otros grupos salientes tales como tosilato pueden utilizarse como alternativa al grupo mesilato.
Además de 1a, pueden utilizarse otros materiales de partida, incluidos 1b, 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-yodo-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, y 1c, 7-bromo-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, para obtener los compuestos de fórmula I en los que R es Me.
Los compuestos de Fórmula I en los que R es Et se obtienen fácilmente a partir de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-yodo-3-quinolinacarbonitrilo, 1d.
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Esquema 1
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2 
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Una ruta alternativa para la obtención de los compuestos de fórmula I se presenta en el Esquema 2. Los compuestos de fórmula 1a-d se tratan con una amina de fórmula 3 en presencia de un catalizador de paladio, preferentemente diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), con yoduro de cobre y trifenilfosfina, en un sistema de disolventes tal como trietilamina y N-metilpirrolidinona a temperatura elevada, preferentemente 70ºC, para proporcionar los compuestos de fórmula I. Alternativamente, la reacción de los compuestos de fórmula 1a-d con aminas de fórmula 3 puede llevarse a cabo en un sistema de disolventes de trietilamina y N,N-dimetilformamida o, como alternativa, en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un sistema de disolventes de metanol y tetrahidrofurano.
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Esquema 2
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3 
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Los compuestos de la presente invención se evaluaron en varias pruebas farmacológicas estándares, que demostraron que los compuestos de la presente invención inhiben la quinasa Src y resultan útiles para la prevención de la permeabilidad vascular.
Análisis de la quinasa Src
La enzima Src recombinante humana se obtuvo de PanVera (P3044). El péptido biotinilado correspondiente a los residuos 6 - 20 de Cdk1 se utilizó como sustrato (Biotina-KVEKIGEGTYGVVYK-COOH). Se llevaron a cabo ensayos homogéneos de la quinasa por transferencia de energía por resonancia de fluorescencia utilizando el formato de detección con europio/APC (LANCE, Perkin Elmer). La enzima Src (10 ng) se mezcló con el péptido biotinilado (concentración final: 2 \muM), Hepes 50 mM (pH 7,5), MgCI_{2} 10 mM, 20 \mug/ml de BSA, Brij-35 (Sigma) al 0,001%, ATP 100 \muM, DMSO al 1%. La reacción de la quinasa se incubó durante 70 min a 37ºC. La reacción se paró con EDTA a una concentración final de 30 mM de EDTA/25 mM de Hepes (pH 7,5)/10 \mug/ml de BSA. La mezcla se combinó con anticuerpo antifosfotirosina marcado con Eu, PT66 (Perkin Elmer, AD0068), y el reactivo de estreptavidina Surelight-APC (Perkin Elmer, CR130-100) en Hepes 50 mM (pH 7,5)/20 \mug/ml de BSA, y se incubó durante 30 min siguiendo las instrucciones del fabricante. Se utilizó la intensidad de la fluorescencia a 665 nm para medir el grado de reacción de la quinasa. Múltiples entradas para un compuesto dado indican que se analizó varias veces. Los resultados obtenidos con compuestos representativos de la presente invención se presentan en la Tabla 1.
Análisis de la proliferación, independiente de la adhesión, de fibroblastos transformados con Src
Se utilizan fibroblastos Rat2 transformados de forma estable con un plásmido que contiene el gen de fusión v-Src/Hu c-Src, controlado por el promotor CMV, en el que el dominio catalítico del c-Src humano está insertado en lugar del dominio catalítico del v-Src en el gen v-Src, para medir la interrupción de la proliferación dependiente de Src. Se siembran placas con muy bajo grado de adhesión (Costar n.º 3474) con 10.000 células por pocillo en el día 1. Alternativamente, placas con muy bajo grado de adhesión (Costar n.º 3474) tratadas con Sigmacote (Sigma) se aclaran con etanol al 70%, tras el secado en la campana, se siembran con 5000 células. El compuesto se añade en diluciones de dos veces en serie a partir de 10 micromolar hasta 0,009 micromolar el día 2, y el reactivo MTS (Promega) se añade el día 5 (100 microlitros de mezcla de MTS/medio + 100 microlitros de medio ya presente en las células), y se mide la absorbancia a 490 nm. Los resultados se analizan para obtener la CI_{50} de la proliferación (unidades micromolares) de la siguiente manera: % de inhibición = (Abs a 490 nm de la muestra - del blanco)/(Abs a 490 nm del testigo sin compuesto - del blanco) X 100%. Múltiples entradas para un compuesto dado indican que se analizó varias veces. Los resultados obtenidos con compuestos representativos de la presente invención se presentan en la Tabla 1.
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TABLA 1 Inhibición de la actividad enzimática y celular de Src 
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4 
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La administración I.V. del compuesto del Ejemplo 2 proporciona neuroprotección en un modelo de isquemia focal transitoria
Se realizaron pruebas con el compuesto del Ejemplo 2 en un modelo de isquemia focal transitoria en ratas. Se sometieron ratas Wistar a una oclusión de la arteria cerebral media (MCA) durante 90 min utilizando una estrategia de sutura intraluminal tal como la descrita por Longa et al., Stroke 1989, 20:84, seguido por reperfusión durante 48 horas. Cuatro horas después del comienzo de la isquemia, los animales recibieron el compuesto del Ejemplo 2 en forma de bolo i.v. único en dextrosa al 5%, ácido láctico al 0,9% a pH 4,5-5,0 (3 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg). Después de la reperfusión, se evaluó el déficit de la función neurológica de los animales durante un período de 48 horas. El tamaño del infarto se midió tras el sacrificio a las 48 horas después de la oclusión de la MCA. Dosis de 10 y 30 mg/kg del compuesto del Ejemplo 2 mejoraron significativamente la recuperación de los déficits neurológicos provocados por el ictus en un 35% y 53%, respectivamente, como porcentaje del testigo (error estadístico: 10-12%). Se observaron reducciones estadísticamente significativas en el volumen del tejido cerebral infartado con dosis de 10 mg/kg y 30 mg/kg del compuesto del Ejemplo 2, que demostraban una reducción del 32% y 40% en el volumen del infarto, como porcentaje del testigo (error estadístico; 7-10%).
La administración I.V. del compuesto del Ejemplo 2 proporciona neuroprotección y mejora la recuperación a largo plazo en un modelo de isquemia focal permanente
Se realizaron pruebas con el compuesto del Ejemplo 2 en un modelo en ratas de oclusión permanente de la arteria cerebral media, sin la reperfusión, esencialmente como se describe en Chen et al., Stroke, 1986, 17:738. Este es un modelo más exigente que el de la isquemia focal transitoria. Dos horas después de una electrocoagulación de la arteria cerebral media, se administró vehículo o el compuesto del Ejemplo 2 a 10 mg/kg i.v seguido por 3 dosis adicionales de 10 mg/kg i.v. administradas 4, 24 y 26 horas después de la inducción del ictus. En un estudio se evaluó el volumen de tejido cerebral infartado a las 48 horas después del ictus. En un segundo estudio, los animales fueron sometidos a pruebas de la función sensomotora basadas en la colocación táctil y propioceptiva de la extremidad, esencialmente como se describe en DeRyck et al., Brain Res. 1992, 573:44 en intervalos de tres días durante un período de tres semanas después del ictus. En los animales tratados con el compuesto del Ejemplo 2 se observó una reducción, estadísticamente significativa, del 24% en el volumen del infarto a las 48 horas después de la inducción del ictus. Además, el compuesto del Ejemplo 2 mejoró significativamente la recuperación sensomotora a largo plazo de los déficits neurológicos provocados en este modelo de ictus.
La administración I.V. del compuesto del Ejemplo 2 proporciona neuroprotección en el modelo de ictus hemorrágico
El compuesto del Ejemplo 2 se analizó en un modelo de rata de hemorragia intracerebral provocada por la infusión intraestriatal de colagenasa, esencialmente como se describe en Rosenberg et al., Stroke, 1990, 20:801. En este modelo, la infusión de colagenasa en el núcleo caudado da lugar a la destrucción proteolítica del colágeno de la lámina basal de los vasos sanguíneos y provoca hemorragia y edema intracraneal que alcanzan un máximo a las 24-48 horas. El compuesto del Ejemplo 2 se administró a las 4 horas después de la provocación del ictus hemorrágico en forma de inyección i.v individual a dosis de 10 mg/kg ó 30 mg/kg. Veinticuatro horas después, se determinó el contenido cerebral de agua como medida del edema. Los resultados indican que el compuesto del Ejemplo 2 reduce de forma significativa el edema cerebral posterior a la hemorragia con ambas dosis analizadas en 18% y 24%,
respectivamente.
La permeabilidad vascular debida a enfermedades, lesiones u otros traumatismos, puede darse en diversos tejidos y órganos, incluidos los órganos del sistema nervioso central, el sistema cardiopulmonar, el sistema gastrointestinal y el sistema renal. Los compuestos de la presente invención resultan útiles para inhibir la permeabilidad vascular causada por enfermedad, lesiones u otros traumatismos. En particular, la permeabilidad vascular puede inhibirse en los tejidos cerebral y raquimedular después de episodios cerebrovasculares. La permeabilidad vascular es una de las principales causas de derrame y/o edema vascular tras un episodio cerebrovascular, y a menudo conlleva trastornos y discapacidades neurológicas. Los episodios cerebrovasculares, incluidos, sin limitarse a los mismos, los episodios de isquemia transitoria y aguda, pueden tratarse como se describe en la presente invención. Los episodios agudos incluyen, sin limitarse a los mismos, ictus, traumatismo craneoencefálico, traumatismo raquimedular, anoxia generalizada, hipoxia, incluidas hipoxia fetal, hipoglucemia, hipotensión, así como lesiones similares observadas durante procesos de embolia, hiperperfusión e hipoxia. El ictus incluye, sin limitarse a los mismos, isquemia focal y global, ataques de isquemia cerebral transitoria, y otros problemas cerebrovasculares que cursan con isquemia cerebral. La presente invención resultaría asimismo de utilidad para diversos episodios cerebrovasculares, incluidos la hemorragia cerebral, el infarto debido a embolia o trombosis de las arterias intra- o extracraneales, asfixia perinatal, en el paro cardíaco y en el estado epiléptico, especialmente cuando el flujo sanguíneo al cerebro se corta durante un período de tiempo. Los episodios cerebrovasculares asociados al derrame vascular incluyen también infecciones, incluidas, sin limitarse a las mismas, encefalitis y meningitis relacionadas con la neuroinflamación, que se propaga a los tejidos cercanos debido al derrame vascular. Enfermedades sistémicas tales como la diabetes, esclerosis múltiple, enfermedades renales y aterosclerosis también pueden dar lugar a un aumento de la permeabilidad vascular. Los compuestos de la presente invención resultan asimismo de utilidad para inhibir la permeabilidad vascular desencadenada por un episodio isquémico (hipóxico) en tejidos/órganos locales situados fuera del sistema nervioso central, incluidos, sin limitarse a los mismos, isquemia de miocardio y trastorno de isquemia intestinal.
Los compuestos de la presente invención proporcionan neuroprotección a un paciente. La neuroprotección, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a la protección de las células neurales frente a la muerte celular o apoptosis. Una medida del grado de muerte celular o apoptosis es el volumen del infarto; el volumen de tejido cerebral necrótico o muerto. Pueden utilizarse técnicas de formación de imágenes así como el estado clínico del paciente para valorar el volumen del infarto después de un episodio de isquemia. Los compuestos de la presente invención reducen el volumen del infarto de un paciente en comparación con el volumen típico del infarto observado en episodios de isquemia similares en ausencia de agentes de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención previenen, reducen o inhiben la neurodegeneración y/o neurotoxicidad relacionada con la permeabilidad vascular que se manifiesta en síntomas que incluyen, sin limitarse a los mismos, deterioro visual tal como la pérdida repentina de la visión o diplopía, deterioro del habla o del lenguaje tal como afasia o disartia, deterioro de la memoria, deterioro o alteración cognitiva desde el deterioro cognitivo leve a la demencia, y deterioro motor, incluidos, sin limitarse a los mismos, parestesia, pérdida del control muscular, debilidad, entumecimiento o parálisis. Los déficits neurológicos como los descritos anteriormente, debidos a lesiones o enfermedades descritas anteriormente, pueden inhibirse o prevenirse como se describe en la presente invención. Por tanto, la presente invención proporciona la utilización de compuestos de Fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento, la prevención, la inhibición o el alivio de trastornos relacionados con el derrame o la permeabilidad vascular mencionados anteriormente en un mamífero, preferentemente en un ser humano.
La presente invención comprende asimismo composiciones farmacéuticas para el tratamiento o la modulación de la permeabilidad vascular, que comprenden por lo menos un compuesto de Fórmula I, mezclas del mismo, y/o sales farmacéuticas del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo. Dichas composiciones se preparan siguiendo procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17^{a} edición, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Los excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico son los son compatibles con otros ingredientes de la formulación y biológicamente aceptables.
Pueden utilizarse excipientes líquidos en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires, incluidas las soluciones intravenosas. El principio activo de la presente invención puede disolverse o suspenderse en un excipiente farmacéuticamente aceptable líquido, tal como agua, un disolvente orgánico, o una mezcla de ambos. El excipiente líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, saborizantes, dispersantes, espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes, osmorreguladores, antioxidantes y antiespumantes.
Ejemplos adecuados de excipientes líquidos para la administración oral, intravenosa y parenteral incluyen agua (especialmente cuando contiene aditivos como los mencionados anteriormente, por ejemplo: derivados de celulosa, preferentemente solución de carboximetilcelulosa de sodio), solución salina, soluciones de dextrosa, soluciones con de dextrosa y solución salina, y de de dextrosa y agua, alcoholes (incluidos alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados. Los excipientes líquidos se utilizan en forma estéril para la administración parenteral e intravenosa. El pH de las formulaciones líquidas puede ajustarse en algunos casos mediante la adición de HCI, hidróxido de sodio, y ácido fosfórico. Preferentemente, las composiciones de la presente invención son composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles en un sistema tamponado isoosmótico, compatible con el medio fisiológico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención pueden administrarse, por ejemplo, en inyecciones intramusculares, intraperitoneales, intravenosas o subcutáneas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se administran preferentemente a un paciente mediante inyección intraperitoneal o intravenosa. Más preferentemente, la composición se administra por vía intravenosa, tal como inyección de un bolo intravenoso, venoclisis intravenosa, administración repetida y lenta de un bolo o infusión.
La administración oral puede ser en forma de composición líquida o sólida. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral o parenteral, solos o en combinación con excipientes farmacéuticos convencionales. Los excipientes sólidos válidos pueden incluir una o más sustancias que pueden actuar también como saborizantes, lubricantes, solubilizantes, dispersantes, sustancias de relleno, deslizantes, aditivos para la compresión, aglutinantes o disgregantes de comprimidos, o un material encapsulante. En los polvos, el excipiente es un sólido finamente dividido que está mezclado con el principio activo finamente dividido. En los comprimidos, el principio activo está mezclado con un excipiente que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta para adquirir la forma y el tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferentemente hasta 99% del principio activo. Los excipientes sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas intercambiadoras de
iones.
Preferentemente, la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, granulados, supositorios, ampollas, o bolos. En dicha forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. Las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, envases con polvos, polvos o pastas liofilizados en ampollas o viales; o viales, ampollas, jeringuillas precargadas o bolsitas que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido, por sí mismos, o puede ser el número apropiado de cualquiera de dichas composiciones en forma envasada.
La dosis que se ha de administrar a un paciente variará en función del producto administrado, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, y el estado del paciente, la forma de administración, y similares. Una "cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico" es una cantidad suficiente para curar o para aliviar los síntomas de una enfermedad o lesión. Generalmente, una sola dosis (o forma de dosificación) contendrá desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg, y más preferentemente desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg de compuesto de la presente invención. Se prevé que algunos pacientes reciban múltiples dosis. La dosis que se ha de utilizar en el tratamiento de un caso específico debe ser determinada de forma subjetiva por el médico encargado. Las variables involucradas incluyen el trastorno específico y la talla, edad y pauta de respuesta del paciente.
La presente invención ofrece ventajas sobre tratamientos conocidos anteriormente para el ictus y otros trastornos relacionados con la permeabilidad vascular. En particular, aunque resulta preferido tratar los pacientes tan pronto como sea posible después de una lesión isquémica, los compuestos de la presente invención pueden resultar eficaces para prevenir la neurodegeneración y la aparición de déficits neurológicos en algunos pacientes cuando se administran 6-18 horas después de la lesión, e incluso hasta aproximadamente 18-24 horas después de la lesión isquémica. Además, el tratamiento puede prolongarse, y la mejora del pronóstico de un paciente puede ser debida a administración continua o repetida del compuesto de la presente invención durante aproximadamente 72 horas o más después de la lesión isquémica.
Proporcionar, tal como se utiliza en la presente memoria, hace referencia a administrar directamente un compuesto o composición de la presente invención, o administrar un profármaco, derivado o análogo que formará una cantidad equivalente del compuesto o sustancia activa en el organismo.
La presente invención se describirá con mayor detalle haciendo referencia a los ejemplos específicos siguientes, que no deben considerarse limitativos del alcance de la presente invención.
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Ejemplo de referencia 1
2-Ciano-N-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)acetamida
Se mezclaron 2,4-dicloro-5-metoxianilina (5,00 g, 26 mmol) y ácido cianoacético (2,28 g, 26,8 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano, en atmósfera de N_{2}, hasta que se formó una solución. Dicha solución se calentó hasta reflujo y se le añadió 1,3-diisopropilcarbodiimida (4,2 ml, 26,8 mmol) gota a gota. Después de 30 minutos, un control por TLC (MeOH al 5% en CH_{2}CI_{2}) indicó que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió hasta \sim15ºC en un baño de hielo. El sólido se recogió por filtración y se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado se vertió lentamente en agua, y se agitó durante 30 minutos. El sólido blanco se recogió por filtración, se lavó con agua, y después disolvió en 500 ml de acetato de etilo. La solución se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío, para dar lugar a 5,9 g (88%) de 2-ciano-N-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)acetamida en forma de sólido blanco, p.f. 180-181ºC; EM 257,0, 259,0
(M-H)-.
Análisis de C_{10}H_{8}CI_{2}N_{2}O_{2}:
Calculado: C, 46,36; H, 3,11; N, 10,81.
Encontrado: C, 46,25; H, 3,10; N, 10,85. 
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Ejemplo de referencia 2
2-Ciano-N-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)-3-[(3-yodo-4-metoxifenil)amino]-prop-2-enamida
A una suspensión de 2-ciano-N-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)acetamida (5,00 g, 19,30 mol) en 400 ml de iso-propanol, en atmósfera de N_{2}, se le añade 3-yodo-p-anisidina (5,80 g, 23,16 mmol). Esta mezcla se calienta hasta reflujo hasta obtener una solución amarilla límpida. A esta solución se le añade trietilortoformato (8,60 ml, 52,11 mmol) gota a gota, y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante toda la noche. Se añaden otros 10 ml de trietilortoformato y la mezcla se calienta a reflujo durante toda la noche. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y el sólido blanco se recoge por filtración, se lava con iso-propanol, y se seca durante toda la noche a \sim 40ºC a baja presión. La purificación por suspensión en acetato de etilo caliente, seguido por la adición de hexanos en frío da lugar a 8,50 g (85%) de 2-ciano-N-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)-3-[(3-yodo-4-metoxifenil)amino]prop-2-enamida en forma de sólido amarillo, p.f. 289-290ºC; EM (ES) m/z 516,7 (M-H)-.
Análisis de C_{18}H_{14}Cl_{2}IN_{3}O_{3}:
Calculado: C, 41,73; H, 2,72; N, 8,11.
Encontrado: C, 40,88; H, 2,64; N, 7,90. 
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Ejemplo de referencia 3
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-yodo-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
A una suspensión de 2-ciano-N-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)-3-[(3-yodo-4-metoxifenil)amino]prop-2-enamida (720 mg, 1,39 mmol) en 40 ml de acetonitrilo se le añaden 0,2 ml de metanol. La mezcla se calienta hasta reflujo y se le añade oxicloruro de fósforo (1,24 ml, 13,9 mmol) gota a gota, por medio de una jeringa. Esta solución se calienta a reflujo durante toda la noche. Después de 24 horas, la mezcla se enfría en un baño de hielo, y el sólido se recoge por filtración, se lava con acetonitrilo frío (40 ml) y después se suspende en tetrahidrofurano (100 ml). Se añade hidróxido de amonio concentrado (2 x 50 ml) tanto al filtrado de acetonitrilo como a la suspensión de tetrahidrofurano, y las mezclas se agitan durante 1 hora. Se añade agua (2 x 800 ml) y se prolonga la agitación durante 2 horas. Los sólidos resultantes se combinan, se lavan con agua caliente, y se secan a baja presión a \sim 40ºC, durante toda la noche, para dar lugar a 200 mg (29%) de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-yodo-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, en forma de sólido amarillo, p.f. 253-254ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,86 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,33(s, 1H), 7,74(s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,61 (s, 1H); EM (ES) m/z 500,0, 502,1
(M+H)+.
Análisis de C_{18}H_{12}CI_{2}IN_{3}O_{2} - H_{2}O:
Teórico: C, 41,72, H, 2,72, N, 8,11
Encontrado: C, 41,80; H, 2,52; N, 7,87. 
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Ejemplo de referencia 4
1-Etoxi-2-yodo-4-nitrobenceno
Una suspensión de 2-yodo-4-nitrofenol (21 g, 79,2 mmol) [Kometani, T.; et. al., Tetrahedron Lett. (1985), 26(17), 2043], yoduro de etilo (9 ml, 0,48 mol) y carbonato de potasio (40,7 g, 0,3 mol) en 100 ml de N,N-dimetilformamida se calienta a 70ºC durante 3 h. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se le añade acetato de etilo. Las sales inorgánicas se filtran y se lavan con acetato de etilo. El material orgánico se lava con agua (3X) y salmuera, se seca con sulfato de magnesio y se filtra. Tras la concentración del filtrado aparece un sólido. Este sólido se filtra y se lava con hexanos, para proporcionar 5,2 g de 1-etoxi-2-yodo-4-nitrobenceno en forma de cristales blancos. La concentración del filtrado da lugar a otros 11,3 g de del producto deseado, p.f. 81-83ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,42 (t, 3H), 4,26 (q, 2H), 7,18 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H).
Análisis de C_{8}H_{8}INO_{3}:
Teórico: C, 32,79, H, 2,75, N, 4,78.
Encontrado: C, 32,71, H, 2,58, N, 4,53. 
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Ejemplo de referencia 5
(4-Etoxi-3-yodofenil)amina
Una suspensión de hierro (3,81 g, 70 mmol) y cloruro de amonio (5,47 g, 102 mmol) en 80 ml de etanol y 25 ml de agua se calienta hasta reflujo. Se añade 1-etoxi-2-yodo-4-nitrobenceno (5,0 g, 20 mmol) en porciones, y la reacción se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla caliente se filtra a través de Celite, y se lava con etanol caliente. El filtrado se concentra en vacío y se trata con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se extrae, se lava con salmuera, se seca con sulfato de magnesio y se filtra. La evaporación del disolvente en vacío da lugar a 5,1 g de (4-etoxi-3-yodofenil)amina en forma de aceite de color marrón claro; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,30 (s, 3H), 3,89 (q, 2H), 4,82 (s amplio, 2H), 6,53 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,11 (d, 1H); EM (ES) m/z 263,9 (M+H)+.
Análisis de C_{8}H_{10}INO:
Teórico: C, 36,52, H, 3,83, N, 5,32.
Encontrado: C, 36,84, H, 3,71, N, 4,96. 
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Ejemplo de referencia 6
2-Ciano-N-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)-3-[(4-etoxi-3-yodofenil)amino]acrilamida
A una suspensión de 2-ciano-N-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)acetamida (5,44 g, 21,0 mmol) en 350 ml de iso-propanol, en atmósfera de N_{2}, se le añade (4-etoxi-3-yodofenil)-amina (5,0 g, 19,30 mmol). Esta mezcla se calienta hasta reflujo y se le añade trietilortoformato (8,53 ml, 51,30 mmol) gota a gota, y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante toda la noche. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y el sólido amarillo se recoge por filtración, se lava con iso-propanol, y se seca durante toda la noche a \sim 40ºC a baja presión, para dar lugar a 5,46 g (54%) de 2-ciano-N-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)-3-[(4-etoxi-3-yodofenil)amino]prop-2-enamida en forma de sólido amarillo, p.f. >245ºC; EM (El) m/z 531,01 (M)+.
Análisis de C_{19}H_{16}CI_{2}IN_{3}O_{3}:
Calculado: C, 42,88; H, 3,03; N, 7,90.
Encontrado: C, 42,99; H, 2,97; N, 7,74. 
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Ejemplo de referencia 7
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-yodo-3-quinolinacarbonitrilo
Una suspensión de 2-ciano-N-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)-3-[(4-etoxi-3-yodo-fenil)amino]prop-2-enamida (2,0 g, 3,76 mmol) en 100 ml de tolueno se calienta hasta reflujo y se le añade oxicloruro de fósforo (3,5 ml, 37,6 mmol) gota a gota, utilizando una jeringa. Esta suspensión se calienta a reflujo durante 6 horas y se le añade más oxicloruro de fósforo (3,5 ml, 37,6 mmol) lentamente hasta obtener una solución oscura. Después de 72 horas, la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, el sólido se filtra y se lava con tolueno y éter. El sólido de color marrón claro se seca a baja presión a \sim40ºC, durante toda la noche, para dar lugar a 1,47 g (76%) de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-yodo-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido amarillo, p.f. 213-215ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,48 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 4,32 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,88 (s, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 11,14 (s amplio, 1H); EM (ES) m/z 514,1 (M+H)+.
Análisis de C_{19}H_{14}CI_{2}IN_{3}O_{2} - 4,0 HCI:
Teórico: C, 34,58, H, 2,75, N, 6,37
Encontrado: C, 34,79; H, 2,60; N, 6,13. 
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Ejemplo de referencia 8
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(4-hidroxibut-1-inil)-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)anilino]-6-metoxi-7-quinolinilo (2,0 g, 3,8 mmol), 3-butin-1-ol (0,44 ml, 0,56 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,22 g, 0,19 mmol) y yoduro de cobre (45 mg, 0,24 mmol) en una mezcla de 12 ml de trietilamina y 30 ml de 1,4-dioxano se calienta a 95 - 100ºC durante 2 horas, y después se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añaden acetato de etilo y agua. Los sólidos se separan por filtración, se trituran en éter dietílico caliente, se filtran y se secan, para dar lugar a 0,65 g (38%) de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(4-hidroxibut-1-inil)-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 230-232ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,65 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,62 (q, 2H, J = 6,9, 6,0 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,96 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,39 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,89 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 9,97 (s amplio, 1H); EM (ES) m/z 442,0 (M+H)+; HRMS 442,07198 (M+H)+; HPLC - 93%.
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Ejemplo de referencia 9
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-(4-hidroxibut-1-inil)-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-yodo-3-quinolinacarbonitrilo (0,6 g, 1,2 mmol), 3-butin-1-ol (0,13 ml, 1,7 mmol), tetrakis(trifenil-fosfina)paladio (68 mg, 0,058 mmol) y yoduro de cobre (15 mg, 0,076 mmol) en una mezcla de 4 ml de trietilamina y 10 ml de 1,4-dioxano se calienta a 95ºC durante 3 horas, y después se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añaden acetato de etilo y agua. La capa orgánica se extrae, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se añade éter, y el sólido se filtra y se lava con éter dietílico caliente (3X). El sólido y el filtrado se combinan y purifican por cromatografía, utilizando un gradiente de 0 a 10% de metanol y diclorometano. El sólido amarillo obtenido se tritura en éter dietílico caliente, se filtra y se seca, para dar lugar a 0,16 g (31%) de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-(4-hidroxibut-1-inil)-3-quinolina-carbonitrilo, p.f. 220-222ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,44 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,65 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,63 (dt, 2H, J = 6,9, 5,8 Hz), 3,86 (s, 3H), 4,25 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 4,95 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 7,39 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,87 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 9,75 (s amplio, 1H); EM (ES) m/z 456,1 (M+H)+; HRMS 456,08763 (M+H)+; HPLC -
98%.
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Ejemplo 1
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[4-(dimetilamino)but-1-inil]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
A una mezcla de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(4-hidroxibut-1-inil)-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo (0,3 g, 0,68 mmol) y trietilamina (0,47 ml, 3,4 mmol) en 3 ml de N,N-dimetilformamida y 15 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se le añade, gota a gota, cloruro de metanosulfonilo (0,16 ml, 2,0 mmol). La mezcla se agita durante 1,25 horas y se le añade dimetilamina (2,0 ml, solución 2,0 M en tetrahidrofurano). La reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añaden otros 3,0 ml de trietilamina y la reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentra, y se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se extrae, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía utilizando un gradiente de 0 a 10% de metanol en diclorometano. El producto se tritura en éter dietílico caliente, se filtra y se seca, para dar lugar a 62 mg (20%) de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[4-(dimetilamino)but-1-inil]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido amarillo, p.f. 177-179ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,22 (s, 6H), 2,56 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,65 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 9,82 (s amplio, 1H); EM (ES) m/z 469,1 (M+H)+.
Análisis de C_{24}H_{22}CI_{2}N_{4}O_{2} - 1,5 H_{2}O
Teórico: C, 58,07, H, 5,08, N, 11,29.
Encontrado: C, 58,46, H, 4,82, N, 10,99. 
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Ejemplo 2
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)but-1-inil]-3-quinolinacarbonitrilo
El mismo procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 1 se utiliza para obtener 90 mg (25%) de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)but-1-inil]-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido amarillo, p.f. 165-167ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,17 (s, 3H), 2,35 (s amplio, 4H), 2,50 (s amplio, 4H), 2,60-2,68 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,83 (s amplio, 1H), EM (ES) m/z 524,2 (M+H)+.
Análisis de C_{27}H_{27}CI_{2}N_{5}O_{2} - 1,5 H_{2}O
Teórico: C, 58,80, H, 5,48, N, 12,70.
Encontrado: C, 58,89, H, 5,19, N, 12,38. 
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Preparación alternativa del compuesto del Ejemplo 2
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)anilino]-6-metoxi-7-quinolinilo (2,5 g, 4,8 mmol), 1-but-3-inil-4-metil-piperazina (1,8 g, 11,8 mmol) [Vaillancourt, V. A. et. al. WO2002002558A1], dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (170 mg, 0,22 mmol), carbonato de potasio (3,31 g, 0,024 mol), trifenilfosfina (25 mg, 0,9 mmol) y yoduro de cobre (45 mg, 0,22 mmol) en una mezcla de 6 ml de metanol y 30 ml de tetrahidrofurano se calienta a 60ºC durante 4 horas y después se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añaden acetato de etilo y agua. La capa orgánica se extrae, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. La purificación del residuo por cromatografía utilizando un gradiente de 0 a 10% de metanol en diclorometano, seguido por 20% de metanol-diclorometano/1% de NH_{4}OH como sistema de disolventes, da lugar a 2,2 g (88%) de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)but-1-inil]-3-quinolinacarbonitrilo.
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Segunda preparación alternativa del compuesto del Ejemplo 2
Una mezcla de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-yodo-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo (0,2 g, 0,4 mmol), 1-but-3-inil-4-metilpiperazina (0,21 g, 1,4 mmol) [Vaillancourt, V. A. et. al. WO2002002558A1], dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (14 mg, 0,02 mmol), trifenilfosfina (21 mg, 0,08 mmol) y yoduro de cobre (5 mg, 0,02 mmol) en una mezcla de 2 ml de trietilamina y 1 ml de N-metil-pirrolidinona se calienta a 70ºC durante 4 horas, y después se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añaden acetato de etilo y agua. La capa orgánica se extrae, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. La purificación del residuo por cromatografía utilizando un gradiente de 0 a 10% de metanol en diclorometano, seguido por 15% de metanol-diclorometano/1% de NH_{4}OH como sistema de disolventes, da lugar a 78 mg (37%) de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[4-(4-metil-piperazin-1-il)but-1-inil]-3-quinolinacarbonitrilo.
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Ejemplo 3
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(4-morfolin-4-ilbut-1-inil)-3-quinolinacarbonitrilo
El mismo procedimiento utilizado para la síntesis del compuesto del Ejemplo 1 se emplea para obtener 150 mg (43%) de 4-[(2,4-dicIoro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(4-morfolin-4-ilbut-1-inil)-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido amarillo, p.f. 140-142ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,50 (t, 4H, J = 4,4 Hz), 2,58-2,73 (m, 4H), 3,60 (t, 4H, J = 4,4 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,82 (s amplio, 1H); EM (ES) m/z 511,0 (M+H)+.
Análisis de C_{26}H_{24}CI_{2}N_{4}O_{3}
Teórico: C, 61,06, H, 4,73, N, 10,96.
Encontrado: C, 60,89, H, 4,74, N, 10,82. 
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Ejemplo 4
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(4-piperazin-1-ilbut-1-inil)-3-quinolinacarbonitrilo
Se utiliza el mismo procedimiento utilizado para la síntesis del compuesto del Ejemplo 1. Tras la purificación por cromatografía en columna, se obtienen 120 mg de una mezcla que contiene el producto. La mezcla se purifica adicionalmente por HPLC utilizando un gradiente de 5 a 95% de acetonitrilo/agua (TFA al 0,02%) para dar lugar a 15 mg (5%) de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxi-fenil)amino]-6-metoxi-7-(4-piperazin-1-ilbut-1-inil)-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido amarillo, p.f. 188-190ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,85 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,03 (s amplio, 6H), 3,32 (s amplio, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,81 (s amplio, 1H), 10,01 (s amplio, 1H); EM (ES) m/z 510,1 (M+H)+.
Análisis de C_{26}H_{25}CI_{2}N_{5}O_{2} - 3 TFA/1 H_{2}O
Teórico: C, 44,18, H, 3,48, N, 8,06.
Encontrado: C, 44,07, H, 3,22, N, 8,06. 
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Ejemplo 5
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)but-1-inil]-3-quinolinacarbonitrilo
El mismo procedimiento utilizado para la síntesis del compuesto del Ejemplo 1 se emplea para obtener 45 mg (24%) de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-[4-(4-metil-piperazin-1-il)but-1-inil]-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido amarillo, p.f. 158-160ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,43 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,19 (s, 3H), 2,38 (s amplio, 4H), 2,50 (s amplio, 4H), 2,60-2,67 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 4,22 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,78 (s amplio, 1H); EM (ES) m/z 538,2 (M+H)+; HRMS 538,17726 (M+H)+; La pureza por HPLC es 99%.

Claims (15)

1. Compuesto que presenta la estructura:
5
en la que:
R es metilo o etilo;
R' y R'' son independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o R' y R'' pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre NR''', O o S(O)_{n};
n es 0-2;
R''' es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R' y R'' son cada uno metilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R' y R'' forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo de N-(C_{1}-C_{3})-alquilpiperazina, piperazina o morfolina.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que el anillo de N-(C_{1}-C_{3})alquilpiperazina es la N-metil-piperazina.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R es metilo.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de entre:
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[4-(dimetilamino)but-1-inil]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)but-1-inil]-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(4-morfolin-4-ilbut-1-inil)-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(4-piperazin-1-ilbut-1-inil)-3-quinolinacarbonitrilo; y
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)but-1-inil]-3-quinolinacarbonitrilo;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Composición farmacéutica que comprende una cantidad que inhibe la permeabilidad vascular de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. Composición según la reivindicación 7 ó 8 en una forma de dosificación intravenosa.
10. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento para proporcionar neuroprotección en un paciente después de un episodio de isquemia cerebrovascular, inhibir los déficits neurológicos en un paciente después de un episodio de isquemia cerebrovascular, reducir los volúmenes de infarto en un paciente después de un episodio de isquemia cerebrovascular, o inhibir la permeabilidad vascular posisquémica de los vasos sanguíneos cerebrales en un paciente aquejado de un episodio cerebrovascular.
11. Utilización según la reivindicación 10, en la que el paciente es un humano.
12. Utilización según la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en la que el episodio de isquemia es transitorio.
13. Utilización según la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en la que el episodio de isquemia es agudo.
14. Utilización según la reivindicación 13, en la que el episodio de isquemia es ictus, traumatismo craneoencefálico, traumatismo raquimedular, anoxia generalizada, o hipoxia.
15. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en la que el episodio de isquemia tiene lugar durante una hemorragia cerebral, una asfixia perinatal, un paro cardíaco o un estado epiléptico.
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