KR20070085413A - 허혈 손상 치료용4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-알콕시-7-에티닐-3-퀴놀린카르보니트릴 - Google Patents

허혈 손상 치료용4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-알콕시-7-에티닐-3-퀴놀린카르보니트릴 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 약학적으로 허용가능한 이의 염 및 질환, 손상 또는 기타 외상에 의해 유발되는 혈관 침투를 억제하는 이들의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007037005950-PCT00006
상기 식에서, R은 메틸 또는 에틸; R' 및 R''는 독립적으로 1 내지 3개의 탄소 원자의 알킬이거나 또는 R' 및 R''은 이들이 결합된 질소와 함께 NR''', O 또는 S(O)n으로부터 선택된 추가의 이종 원자를 임의로 함유할 수 있는 5원 또는 6원 포화 고리를 형성할 수 있으며; n은 0∼2이며; R'''은 수소 또는 1 내지 3개의 탄소 원자의 알킬이다.

Description

허혈 손상 치료용 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-알콕시-7-에티닐-3-퀴놀린카르보니트릴{4-[(2,4-DICHLORO-5-METHOXYPHENYL)AMINO]-6-ALKOXY-7-ETHYNYL-3-QUINOLINECARBONITRILES FOR THE TREATMENT OF ISCHEMIC INJURY}
본 발명은 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-알콕시-7-에티닐-3-퀴놀린카르보니트릴 및 허혈 손상의 치료시 이를 이용하는 방법에 관한 것이다.
뇌졸중은 미국 내에서 사망에 이르는 3번째 원인이며 장애의 주요 원인으로 해마다 약 750,000 뇌졸중 환자가 발생한다. 허혈성 뇌졸중은 이 건수 중 약 80%를 차지하고 원발성 뇌실질내 출혈성 뇌졸중은 약 15∼20%이다. 현재까지 급성 허혈성 뇌경색에 대해 효과적인 유일한 치료는 t-PA(재조합 조직 플라스미노겐 활성화제)의 정맥내 투여에 의한 혈전용해 치료법이다. 이러한 치료법의 유용성은 극히 제한되어 있다. 이러한 치료법은 증상이 발병한 후 3시간 이내에 투여되어야 하지만 환자의 대부분은 상당한 지체 후 치료를 받으려고 하거나 및/또는 치료를 받는다. 또한 t-PA를 사용한 치료는 뇌실질내 출혈을 일으키고 잠재적인 심한 합병증을 유발할 위험성의 증가를 수반한다. 치료 전에 출혈 증세가 없어야만 하고, t-PA를 이용한 치료 동안 및 치료 후에 주의 깊게 혈압을 관리하고 모니터해야만 한다. 현재 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중 또는 뇌 외상의 치료에 유효한 신경 보호성 치료법 은 존재하지 않는다. 뇌졸중 및 혈관 침투와 관련된 기타 증상에 대한 새로운 치료법이 상당히 요구되고 있다.
본 발명의 일양태에 따라 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112007037005950-PCT00001
상기 식에서,
R은 메틸 또는 에틸이며;
R' 및 R''는 독립적으로 1 내지 3개의 탄소 원자의 알킬이거나, 또는 R' 및 R''은 이들이 결합된 질소와 함께 NR''', O 또는 S(O)n으로부터 선택된 추가의 이종 원자를 임의로 함유할 수 있는 5원 또는 6원 포화 고리를 형성할 수 있으며;
n은 0∼2이며;
R'''은 수소 또는 1 내지 3개의 탄소 원자의 알킬이다.
본 발명의 특정 바람직한 실시태양에서 R' 및 R''는 이들이 결합된 질소와 함께 N-(C1-C3)-알킬피페라진, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린을 형성한다.
본 발명의 일부 바람직한 실시태양에서 R은 메틸이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양에서 R' 및 R''는 이들이 결합된 질소와 함께 N-(C1-C3)-알킬 피페라진, 피페라진 또는 모르폴린 고리를 형성한다.
R' 및 R''가 이들이 결합된 질소와 함께 N-(C1-C3)-알킬 피페라진을 형성할 경우, 이들은 바람직하게는 N-메틸피페라진을 형성한다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양에서 R' 및 R''는 메틸이다.
약학적으로 허용가능한 염은 유기산 및 무기산, 예컨대 아세트산, 락트산, 카르복실산, 시트르산, 신남산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 옥살산, 프로피온산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 글리콜산, 피루브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 살리실산, 벤조산 및 약학적으로 허용가능한 유사한 산으로부터 유래되는 것이다.
NR'R''로 정의된 바와 같이 NR''', O 또는 S(O)n으로부터 선택된 하나의 추가의 이종 원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 포화 고리는 제한하는 것은 아니지만 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1-옥소-1-티오모르폴린 및 1,1-디옥소-1-티오모르폴린을 포함한다.
본 발명의 구체적인 화합물은
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-7-[4-(디메틸아미노)부트-1-이닐]-6
메톡시-3-퀴놀린카르보니트릴;
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-이닐]-3-퀴놀린카르보니트릴;
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-(4-모르폴린-4-일부트-1-이닐)-3-퀴놀린카르보니트릴;
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-(4-피페라진-1-일부트-1-이닐)-3-퀴놀린카르보니트릴; 및
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-이닐]-3-퀴놀린카르보니트릴
및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 본원에서 기술한 화합물 및 1 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물 및 이러한 화합물을 이용하는 허혈 손상의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 설명하는 바와 같이 제조한다. 본 발명의 화합물은 (a) 시판중인 출발 물질, (b) 문헌에 개시된 절차로 제조할 수 있는 공지된 출발 물질 또는 (c) 본 발명의 반응 과정 및 실험 절차에 개시된 새로운 중간체로부터 제조하였다.
반응은 사용된 시약 및 재료에 적당하며 실시중인 변환에 적절한 용매에서 수행한다. 분자 상에 존재하는 다양한 작용기가 제안된 화학적 변환과 일치해야만 하다는 것은 유기 합성 분야의 당업자들에게 자명하다. 특정되지 않는 경우라도 합성 단계의 순서, 보호기의 선택 및 탈보호 조건은 당업자에게 자명할 것이다. 또한 일부 예에서 출발 물질의 치환체는 특정 반응 조건과 맞지 않을 수 있다. 소정의 치환체와 관련된 제한은 당업자에게 자명할 것이다. 경우에 따라 반응은 비활성 기 체 하에서 수행하였다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 나타난 바와 같이 제조한다. 화학식 I의 화합물(이때 R은 Me)은 1a, 3-시아노-4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-퀴놀리닐 트리플루오로메탄설포네이트로부터 출발하여 쉽게 얻는다. 1a 의 제조는 Berger, D. 등의 Bioorg . Med . Chem . Lett. 12, 2761(2002) 및 US 6,521,618(2003년 2월 18일)에 개시되어 있으며, 이들 전체를 본원에 참고로서 인용하고 있다.
승온, 바람직하게는 95∼100℃에서 용매계, 예컨대 트리에틸아민 및 디옥산에서 요오드화구리와 팔라듐 촉매, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에, 3-부틴-1-올로 1a를 처리하여 화학식 2의 화합물을 얻는다. 감온, 바람직하게는 0℃에서 용매계, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 테트라하이드로푸란에서 염화메탄설포닐과 화학식 2의 화합물을 반응시켜 상응하는 메실레이트를 얻는다. 중간체 메실레이트는 통상적으로 분리되지 않지만 화학식 R''R'NH의 적당한 아민으로 직접 처리하면 화학식 I의 화합물을 제공한다. 메실레이트기 대신 토실레이트 등의 다른 이탈기를 채용할 수 있다.
1a외에 1b, 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-7-요오도-6-메톡시-3-퀴놀린카르보니트릴 및 1c, 7-브로모-4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-3-퀴놀린카르보니트릴을 포함하는 다른 출발 물질을 사용하여 화학식 I(이때 R은 Me)의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 I(이때 R은 Et)의 화합물은 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]- 6-에톡시-7-요오도-3-퀴놀린카르보니트릴, 1d로부터 출발하여 쉽게 얻는다.
Figure 112007037005950-PCT00002
화학식 I의 화합물로의 대안 경로는 반응식 2에 나타나 있다. 승온, 바람직하게는 70℃에서 용매계, 예컨대 트리에틸아민 및 N-메틸피롤리디논에서, 요오드화구리 및 트리페닐포스핀과 팔라듐 촉매, 바람직하게는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)의 존재하에, 화학식 3의 아민으로 화학식 1a-d의 화합물을 처리하여 화학식 I의 화합물을 얻는다. 또는 트리에틸아민과 N,N-디메틸포름아미드의 용매계 또는 대안으로 메탄올과 테트라하이드로푸란 용매계에서 탄산칼륨 등의 염기 존재 하에서 화학식 3의 아민과 화학식 1a-d의 화합물을 반응시킬 수 있다.
Figure 112007037005950-PCT00003
본 발명의 화합물을 몇 가지 표준 약리학 시험으로 평가하였는데, 본 발명의 화합물이 Src 키나아제를 억제하고 혈관 침투의 방지에 유용한 것으로 나타났다.
Src 키나아제 분석
재조합 사람 Src 효소를 PanVera사(P3044)로부터 입수하였다. Cdk1의 잔기 6∼20에 상응하는 바이오티닐화된 펩타이드를 기질로 사용하였다(바이오틴-KVEKIGEGTYGVVYK-COOH). 균일한 형광 공명 에너지 전달 키나아제 분석을 유로퓸/APC 검출 형식(Perkin Elmer사의 LANCE)을 이용하여 수행하였다. 바이오티닐화된 펩타이드(최종 농도 2 μM), 50 mM Hepes(pH 7.5), 10 mM MgCl2, 20 μg/mL BSA, 0.001% Brij-35(Sigma), 100 μM ATP, 1% DMSO와 Src 효소(10 ng)를 혼합하였다. 이 키나아제 반응물을 37℃에서 70분 동안 항온 처리하였다. 이 반응을 최종 농도 30 mM EDTA/25 mM Hepes(pH 7.5)/10 μg/mL BSA에서 EDTA로 중지시켰다. 이 혼합물을 50 mM Hepes(pH 7.5)/20 μg/mL BSA에서 Eu-표지된 항-포스포티로신 항체 PT66(Perkin Elmer사의 AD0068) 및 스트렙타비딘 Surelight-APC(Perkin Elmer의 CR130-100)와 배합하고, 제조업자의 설명서에 따라 30분 동안 항온 처리하였다. 665 nm에서 형광 강도를 이용하여 키나아제 반응 정도를 모니터하였다. 소정의 화합물에 대한 복수의 기입은 복수회 시험하였다는 것을 나타낸다. 본 발명의 대표적인 화합물에 대해 얻어진 결과는 표 1에 나타나있다.
부착 비의존성 Src -형질전환 섬유아세포 증식 분석
v-Src 유전자의 v-Src 촉매성 도메인 대신에 사람 c-Src의 촉매성 도메인이 삽입된 CMV 프로모터 조절된 v-Src/Hu c-Src 융합 유전자를 함유하는 플라스미드로 안정하게 형질전환된 Rat2 섬유아세포를 Src 의존성 현탁 성장의 측정에 사용하였 다. 초저 클러스터판(Costar # 3474)에 1일째에 웰 당 10,000 세포를 접종한다. 또는 초저 클러스터판(Costar 3474)을 Sigmacote(Sigma)로 처리하고, 70% 에탄올로 세정하고, 후드에서 건조시킨 후 5,000 세포를 접종한다. 2일째에 연속적으로 2배 희석된 10 μM∼0.009 μM의 화합물을 첨가하고, 5일째에 MTS 시약(Promega)을 첨가하고(100 μL의 MTS/배지 믹스 + 100 μL의 세포상에 있었던 배지), 490 nm에서 흡광도를 측정한다. 이 결과를 다음과 같이 분석하여 다음과 같이 증식에 대한 IC50(μM 단위)을 수득한다: % 억제율 = (Abs490 nm 샘플 - 블랭크)/(Abs490 nm 화합물 부재의 대조군 - 블랭크) X 100%. 소정의 화합물에 대한 복수의 기입은 복수회 시험하였다는 것을 나타낸다. 본 발명의 대표적인 화합물에 대해 얻어진 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure 112007037005950-PCT00004
실시예 2의 화합물의 정맥내 투여는 일시적 국소 허혈 모델에서 신경 보호를 제공한다.
실시예 2는 일시적 국소 허혈의 레트 모델에서 시험하였다. 위스타르 래트를 Longa 등의 Stroke 1989, 20:84에 기재된 바와 같이 관강내 봉합 방법을 이용하여 중간 대뇌 동맥(MCA)을 90분까지 폐색시킨 후 48시간 동안 재관류시켰다. 허혈의 최초 발병 4시간 후, pH 4.5∼5.0에서 5% 덱스트로스, 0.9% 락트산 중의 실시예 2의 화합물을 단회 정맥내 볼루스 주사로 동물에게 투여하였다(3 mg/kg, 10 mg/kg 또는 30 mg/kg). 재관류 후 48시간에 걸쳐 신경학적 기능 결손에 대해 동물을 평가하였다. MCA 폐색 48시간 후에 희생시킨 후 경색 크기를 측정하였다. 실시예 2의 화합물 10 mg/kg 및 30 mg/kg의 투여량은 뇌졸중-유발된 신경학적 결손으로부터의 회복률을 대조군에 대한 백분율로서 각각 35% 및 53%(통계 오차: 10∼12%)로 유의적으로 개선시켰다. 경색된 뇌 조직 크기의 통계학적으로 유의적인 감소는 실시예 2의 화합물 10 mg/kg 및 30 mg/kg에서 대조군에 대한 백분율로서 32% 및 40%(통계 오차: 7∼10%)의 경색 크기의 감소를 나타내는 것으로 관찰되었다.
실시예 2의 화합물의 정맥내 투여는 일시적 국소 허혈 모델에서 신경 보호를 제공하고 장기간의 신경학적 회복을 개선시킨다 .
실시예 2는 실질적으로 Chen 등의 Stroke , 1986,17:738에 기재된 바와 같이 재관류하지 않고 중간 대뇌 동맥의 영구 폐색의 레트 모델에서 시험하였다. 이는 일시적 국소 허혈보다 더욱 중증 모델이다. 중간 대뇌 동맥의 전기응고 2시간 후 부형제(vehicle) 또는 실시예 2의 화합물 10 mg/kg을 정맥내로 투여한 후, 뇌졸중 유발 4시간, 24시간 및 26시간 후에 10 mg/kg 투여량을 3회 더 정맥내로 투여하였다. 제1 연구에서 경색된 뇌 조직의 크기는 뇌졸중 48시간 후에 평가하였다. 제2 연구에서 실질적으로 DeRyck 등의 Brain Res . 1992, 573:44에 기재된 바와 같이 뇌졸중 후 3주의 시간 경과 동안 3일 간격으로 촉감 및 고유수용성 사지 배치에 기초하여 지각 운동 기능을 시험하였다. 실시예 2로 처리한 동물에서 통계적으로 유의적인 경색 크기가 24%로 감소된 것은 뇌졸중 유발 48시간 후에 발견하였다. 또한 실시예 2의 화합물은 본 뇌졸중 모델에서 유발된 신경학적 결손으로부터 장기간 지각 운동 회복을 개선시켰다.
실시예 2의 화합물의 정맥내 투여는 출혈성 뇌졸중 모델에서 신경 보호를 제공한다.
실시예 2는 실질적으로 Rosenberg 등의 Stroke , 1990, 20:801에 기재된 바와 같이 콜라겐 분해효소의 조직실질내 주입에 의해 유발되는 뇌실질내 출혈의 래트 모델에서 시험하였다. 이 모델에서 꼬리 핵 내로 콜라겐 분해효소를 주입하면 혈관의 기저막에서 콜라겐의 단백분해 파괴가 일어나고, 24∼48시간 내에 두개내(intracranial) 출혈 및 부종 피킹(peaking)을 유발한다. 출혈성 뇌졸중 유발 4시간 후에 10 mg/kg 또는 30 mg/kg의 투여량으로 단회 정맥내 주사로 실시예 2의 화합물을 투여하였다. 24시간 후 부종을 측정하는 것으로 뇌수 함량을 측정하였다. 이 결과는 실시예 2의 화합물이 상기 2개의 시험 투여량에서 출혈 후 뇌 부종을 각각 18% 및 24%로 유의적으로 감소시킨다는 것을 나타낸다.
질환, 손상 또는 기타 외상으로 인한 혈관 침투는 중추신경계, 심폐계, 위장계 및 신장계의 기관을 포함하는 각종 기관 및 조직에서 발생할 수 있다. 본 발명의 화합물은 질환, 손상 또는 기타 외상에 의해 발생되는 혈관 침투를 억제하는데 유용하다. 특히 뇌혈관 사건(event) 후 뇌 조직 및 척수 조직에서의 혈관 침투를 억제할 수 있다. 혈관 침투는 뇌혈관 사건 후 혈관 누출 및/또는 혈관 부종의 주요 원인이며 신경 장애 및 신체 장애를 종종 유발한다. 제한하는 것은 아니지만 일과성 허혈성 질환 및 급성 허혈성 사건을 포함하는 뇌혈관 사건은 본 발명에 따라 치료할 수 있다. 급성 사건은 뇌졸중, 두부 손상, 척수 손상, 일반적인 산소결핍증, 태아 저산소증을 포함하는 저산소증, 저혈당증, 저혈압뿐만 아니라 색전증, 과대관류 및 저산소증의 과정 동안 나타나는 유사한 손상을 포함하지만 이들로 제한하는 것은 아니다. 뇌졸중은 국소 및 광범위 허혈, 일과성 뇌허혈 발작 및 뇌허혈에 수반되는 기타 뇌혈관 문제를 포함하지만 이들로 제한하는 것은 아니다. 또한 본 발명은 심장 마비 및 간질 중첩증에서 특히 뇌로의 혈류가 특정 기간 동안 중지되는 경우, 두개내 또는 두개외 동맥의 색전증 또는 혈전증으로 인한 뇌경색, 뇌출혈을 포함하는 뇌혈관 사건의 범위에 유용할 것이다. 또한 혈관 누출과 관련된 뇌혈관 사건은 혈관 누출을 통해 주변 조직까지 손상시키는 신경염증과 관련된 뇌염 및 뇌막염을 비롯한 감염을 포함하지만 이들로 제한하는 것은 아니다. 전신 질환, 예컨대 당뇨병, 다발성 경화증, 신장병 및 죽상 동맥경화 또한 혈관 침투를 증가시킬 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 심근 허혈 및 허혈 결장염을 포함하지만 이들로 제한하지는 않는 중추신경계 외부의 국부 조직/기관 허혈성(저산소) 사건에 의해 유발되는 혈관 침투를 억제하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 환자에게 신경 보호를 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이 신경 보호는 세포사 또는 아포토시스에 대해 신경 세포를 보호하는 것을 말한다. 세포사 또는 아포토시스 정도에 대한 하나의 측정 방법은 경색 크기, 예를 들면 괴사 또는 죽은 뇌 조직의 크기이다. 조영 기술 및 환자의 임상 상태를 이용하여 허혈성 사건 후 경색 크기를 평가할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본 발명의 제제의 부재 상태에서 유사한 허혈성 사건에서 관찰되는 전형적인 경색 크기와 비교되는 바와 같이 환자의 경색 크기를 감소시킨다.
본 발명의 화합물은 급성 시력 손상 또는 복시와 같은 시력 장애, 실어증 또는 말더듬증과 같은 말 또는 언어 장애, 기억력 장애, 경증 인지기능 장애부터 치매까지의 인지기능 장애 또는 기능 장애 및 감각 이상, 근육 조절 상실, 탈력감, 무감각 또는 마비를 포함하지만 이들로 제한하는 것은 아닌 운동 장애를 포함하지만 이들로 제한하는 것은 아닌 증상을 일으키는 혈관 침투와 관련된 신경퇴행 및/또는 신경독성을 예방, 감소 또는 억제한다. 본 발명에 따라 상기한 손상 또는 질병으로부터 발병되는 상기한 바와 같은 신경학적 결손을 억제하거나 예방할 수 있다. 따라서 본 발명은 포유류, 바람직하게는 사람에게 상기 열거한 혈관 누출 또는 침투와 관련된 증상을 치료, 예방, 억제 또는 완화시키는 방법을 제공하고, 이때 이 방법은 약학적 유효량, 특히 혈관 침투 억제량으로 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 포유류 특히 사람 환자에게 제공하는 것을 포함한다.
또한 본 발명은 1 이상의 화학식 I의 화합물, 이의 혼합물 및/또는 이의 약학적 염, 따라서 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 혈관 침투를 치료하거나 조절하기 위한 약학 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 미국 펜실베니아 이스톤 Mack Publishing Company의 Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17번째 판, 편집 Alfonoso R. Gennaro(1985)에 개시된 바와 같이 허용가능한 약학적 절차에 따라 제조한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 제형 중의 다른 성분들과 혼화성이고 생물학적으로 허용가능한 것이다.
액상 담체는 용액, 현탁제, 유제, 시럽 및 정맥내 용액을 포함하는 엘릭시르를 제조하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 약학적으로 허용가능한 액상 담체, 예컨대 물, 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물에 용해 또는 현탁될 수 있다. 액상 담체는 기타 적당한 약학적 첨가제, 예컨대 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 착향제, 현탁제, 농후제, 색소, 점도 조절제, 안정화제, 삼투압 조절제, 항산화제 및 소포제를 함유할 수 있다.
경구, 정맥내 및 비경구 투여를 위한 액상 담체의 적당한 예는 물(특히, 상기한 바와 같은 첨가제, 예를 들면 셀룰로오스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카르복실메틸 셀룰로오스 용액을 함유), 식염수, 덱스트로스 용액, 덱스트로스-식염수 및 덱스트로스-물 용액, 알코올(1가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들면 글리콜을 포함) 및 이들의 유도체를 포함한다. 액상 담체는 비경구 및 정맥내 투여를 위해 멸균 형태로 사용한다. 액상 제형의 pH는 일부 경우에서 HCl, 수산화나트륨 및 인산을 첨가하여 조정될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 등삼투압의 생리학적으로 적합한 완충계 중에서 멸균 용액 또는 현탁제인 액상 약학 조성물이다.
본 발명의 액상 약학 조성물은 예를 들면 근육내, 복강내, 정맥내 또는 피하 주사에 의해 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 환자에게 복강내 또는 정맥내 주사로 투여하는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는 이 조성물은, 예컨대 정맥내 볼루스 주사, 정맥내 점적 주입, 반복적인 저속 볼루스 투여 또는 주입에 의해 정맥내로 투여된다.
경구 투여는 액상 또는 고형 조성물 형태일 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 경구적으로 또는 비경구적으로 순수하게 또는 통상적인 약학적 담체와 배합하여 투여할 수 있다. 적용가능한 고형 담체는 착향제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활주제, 압착 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제 또는 캡슐화제로서도 작용할 수 있는 1 이상의 물질을 포함할 수 있다. 산제(powder)에서, 담체는 미분된 고체이며 미분된 활성 성분과 혼합되어 있다. 정제에서, 활성 성분은 적당한 비율로 필요한 압착 특성을 갖는 담체와 혼합되어 있고 목적하는 형태 및 크기로 압축되어 있다. 산제 및 정제는 99% 이하의 활성 성분을 함유하는 것이 바람직하다. 적당한 고형 담체는 예를 들면 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰오로스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
바람직하게, 약학 조성물은 예를 들면 정제, 캡슐제, 산제, 용액, 현탁제, 유제, 과립제, 좌제, 앰풀 또는 볼루스와 같은 단위 제형이다. 이러한 형태에서, 조성물은 적정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분되고 단위 제형은 패키징된 조성물, 예를 들면 앰풀 또는 바이알 내에 패킷 단위로 된 산제, 동결건조된 산제 또는 케이크, 또는 바이알제, 앰풀, 액제를 함유하는 미리 충전된 주사제 또는 샤세제(sachet)일 수 있다. 단위 제형은 예를 들면 캡슐제 또는 정제 자체일 수 있거나 패키지 형태의 적정한 수의 임의의 이러한 조성물일 수 있다.
환자에게 제공되는 용량은 투여될 물질, 투여 목적(예컨대 예방 또는 치료), 환자의 상태 및 투여 방식 등에 따라 다양할 것이다. "치료학적 유효량"은 질환 또는 손상의 증상을 치료하거나 개선시키기에 충분한 양이다. 일반적으로, 단회 용량(또는 제형)은 본 발명의 화합물 약 1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 함유할 것이다. 일부 환자에게는 다회 용량으로 투여할 것으로 예상한다. 특정 경우의 치료에 사용될 용량은 주치의에 의해 주관적으로 결정되어야만 한다. 고려되는 변수는 환자의 특정 증상과 체격, 연령 및 반응 양상을 포함한다.
본 발명은 뇌졸중 및 혈관 침투와 관련된 기타 증상에 대해 이미 공지된 치료법보다 우수한 이점을 제공한다. 특히, 허혈 손상 후 가능한 한 바로 환자를 치료하는 것이 바람직할 수 있지만, 본 발명의 화합물은 손상 후 6∼18시간 후, 또는 허혈 손상 후 약 18∼24시간 이내에 투여되는 경우에도 일부 환자에게 신경퇴화 및 신경학적 결손의 발생을 예방하는데 효과적일 수 있다. 또한 치료는 계속될 수 있고 허혈 손상 후 약 72시간 이하 또는 그 이상 동안 본 발명의 화합물을 계속적으로 또는 반복적으로 투여하여 환자의 예후를 개선시킬 수 있다.
본원에서 사용된 제공이란 본 발명의 화합물 또는 조성물을 직접 투여하거나 또는 체내에서 등량의 활성 화합물 또는 물질을 형성할 프로드러그, 유도체 또는 유사체를 투여하는 것을 의미한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 프로드러그를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이 "프로드러그"는 대사 수단에 의해(예를 들면 가수분해에 의해) 화학식 I의 화합물로 생체내 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 다양한 형태의 프로드러그는 예를 들면 Bundgaard(편집자)의 Design of Prodrugs, Elsevier(1985); Widder 등(편집자)의 Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press(1985); Krogsgaard-Larsen 등(편집자)의 Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191(1991), Bundgaard 등의 Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J.의 Pharmaceutical Sciences, 77:285 이하(1988); 및 Higuchi and Stella(편집자)의 Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society(1975)에서 논의된 바와 같이 해당 기술 분야에 공지되어 있다.
하기의 특정 실시예와 함께 본 발명을 더욱 완전하게 기술할 것이지만 이러한 실시예로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
참조예 1
2- 시아노 -N-(2,4- 디클로로 -5- 메톡시페닐 ) 아세트아미드
N2 하에서 2,4-디클로로-5-메톡시아닐린(5.00 g, 26 mmol)과 시아노아세트산(2.28 g, 26.8 mmol)을 테트라하이드로푸란 50 mL에서 용액이 형성될 때까지 혼합하였다. 이 용액을 환류 가열하고 1,3-디이소프로필카르보디이미드(4.2 mL, 26.8 mmol)를 적하 첨가하였다. 30분 후 TLC 체크(CH2Cl2 중의 5% MeOH)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 이 혼합물을 얼음 배스에서 ∼15℃까지 냉각시켰다. 여과하여 고체를 수집하고 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 여과액을 천천히 물에 붓고 30분 동안 교반하였다. 여과하여 백색 고체를 수집하고 물로 세척한 후 500 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 용액을 Na2SO4에서 건조시키고 진공상태에서 농축시켜 5.9 g(88%)의 2-시아노-N-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아세트아미드를 백색의 고체로서 얻었다(융점 180∼181℃); MS 257.0, 259.0 (M-H)-.
C10H8Cl2N2O2에 대한 분석:
계산값: C, 46.36; H, 3.11; N, 10.81.
실측값: C, 46.25; H, 3.10; N, 10.85.
참조예 2
2- 시아노 -N-(2,4- 디클로로 -5- 메톡시페닐 )-3-[(3- 요오도 -4- 메톡시페닐 )아미노]-프로프-2- 엔아미드
N2 하에서 400 mL의 iso-프로판올 중의 2-시아노-N-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아세트아미드(5.00 g, 19.30 mol) 현탁액에 3-요오도-p-아니시딘(5.80 g, 23.16 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 가열하여 투명한 황색 용액을 얻었다. 이 용액에 트리에틸오르소포르메이트(8.60 mL, 52.11 mmol)를 적하 첨가하고 이 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 추가의 10 mL의 트리에틸오르소포르메이트를 첨가하고 이 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하여 백색 고체를 수집하고 iso-프로판올로 세척하고 감압하, ∼40℃에서 밤새 건조시켰다. 고온의 에틸 아세테이트에서 현탁시켜 정제한 후 냉각 헥산을 첨가하여 8.50 g(85%)의 2-시아노-N-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)-3-[(3-요오도-4-메톡시페닐)아미노]프로프-2-엔아미드를 황색 고체로서 얻었다(융점 289∼290℃); MS (ES) m/z 516.7 (M-H)-.
C18H14Cl2IN3O3에 대한 분석:
계산값: C, 41.73, H, 2.72, N, 8.11.
실측값: C, 40.88, H, 2.64, N, 7.90.
참조예 3
4-[(2,4- 디클로로 -5- 메톡시페닐 )아미노]-7- 요오도 -6- 메톡시 -3- 퀴놀린카르보니트릴
40 mL의 아세토니트릴 중의 2-시아노-N-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)-3-[(3-요오도-4-메톡시페닐)아미노]프로프-2-엔아미드(720 mg, 1.39 mmol) 현탁액에 0.2 mL의 메탄올을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 가열하고 주입기를 통해 산염화인(1.24 mL, 13.9 mmol)을 적하 첨가하였다. 이 용액을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 24시간 후 이 혼합물을 얼음 배스에서 냉각시키고 여과하여 고체를 수집하고 냉각 아세토니트릴(40 mL)로 세척한 후 테트라하이드로푸란(100 mL) 중에 현탁시켰다. 아세토니트릴 여과액 및 테트라하이드로푸란 현탁액 모두에 농축 수산화암모늄(2 x 50 mL)을 첨가하고 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물(2 x 800 mL)을 첨가하고 2시간 동안 교반을 계속하였다. 얻어진 고체를 배합하고 고온의 물로 세척하고 감압하, ∼40℃에서 밤새 건조시켜 200 mg(29%)의 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-7-요오도-6-메톡시-3-퀴놀린카르보니트릴을 황색 고체로서 얻었다(융점 253∼254℃); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ3.86(s, 3H), 4.00(s, 3H), 7.33(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.86(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.43(s, 1H), 9.61(s, 1H); MS(ES) m/z 500.0, 502.1(M+H)+.
C18H12Cl2IN3O2-H2O에 대한 분석:
이론값: C, 41.72, H, 2.72, N, 8.11.
실측값: C, 41.80, H, 2.52, N, 7.87.
참조예 4
1- 에톡시 -2- 요오도 -4-니트로벤젠
100 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 2-요오도-4-니트로페놀(21 g, 79.2 mmol)[Kometani, T.등의 Tetrahedron Lett.(1985), 26(17), 2043], 요오드화에틸(9 mL, 0.48 mol) 및 탄산칼륨(40.7 g, 0.3 mol)을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 반응을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 이 무기 염을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기물을 물(3회)과 염수로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 농축시킨 후 고체가 나타났다. 이 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 5.2 g의 1-에톡시-2-요오도-4-니트로벤젠을 백색 결정으로 얻었다. 여과액을 농축시켜 추가의 11.3 g의 목적하는 생성물을 얻었다 (융점 81∼83℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ1.42(t, 3H), 4.26(q, 2H), 7.18(d, 1H), 8.26(dd, 1H), 8.55(d, 1H).
C8H8INO3 에 대한 분석:
이론값: C, 32.79, H, 2.75, N, 4.78.
실측값: C, 32.71, H, 2.58, N, 4.53.
참조예 5
(4- 에톡시 -3- 요오도페닐 )아민
80 mL의 에탄올 및 25 mL의 물 중의 철(3.81 g, 70 mmol)과 염화암모늄(5.47 g, 102 mmol)의 현탁액을 환류 가열하였다. 1-에톡시-2-요오도-4-니트로벤젠(5.0 g, 20 mmol)을 일부씩 첨가하고 이 반응을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 이 고온의 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 고온의 에탄올로 세척하였다. 여과액을 진공 상태에서 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물로 처리하였다. 유기층을 추출하고 염수로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시키고 여과하였다. 진공 상태에서 용매를 제거하여 5.1 g의 (4-에톡시-3-요오도페닐)아민을 담갈색 오일로서 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ1.30(s, 3H), 3.89(q, 2H), 4.82(bs, 2H), 6.53(dd, 1H), 6.72(d, 1H), 7.11(d, 1H); MS (ES) m/z 263.9 (M+H)+.
C8H10INO에 대한 분석:
이론값: C, 36.52, H, 3.83, N, 5.32.
실측값: C, 36.84, H, 3.71, N, 4.96.
참조예 6
2- 시아노 -N-(2,4- 디클로로 -5- 메톡시페닐 )-3-[(4- 에톡시 -3- 요오도페닐 )아미노] 아크릴아미드
N2 하에서 350 mL의 iso-프로판올 중의 2-시아노-N-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아세트아미드(5.44 g, 21.0 mmol) 현탁액에 (4-에톡시-3-요오도페닐)아민(5.0 g, 19.30 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 가열하고 트리에틸오르소포르메이트(8.53 mL, 51.30 mmol)을 적하 첨가하고 이 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하여 황색 고체를 수집하고 iso-프로판올로 세척하고 감압하, ∼40℃에서 밤새 건조시켜 5.46 g(54%)의 2-시아노-N-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)-3-[(4-에톡시-3-요오도페닐)아미노]프로프-2-엔아미드를 황색 고체로서 얻었다(융점 > 245℃); MS (EI) m/z 531.01 (M)+.
C19H16Cl2IN3O3에 대한 분석:
계산값: C, 42.88, H, 3.03, N, 7.90.
측정값: C, 42.99, H, 2.97, N, 7.74.
참조예 7
4-[(2,4- 디클로로 -5- 메톡시페닐 )아미노]-6- 에톡시 -7- 요오도 -3- 퀴놀린카르보니트릴
100 mL의 톨루엔 중의 2-시아노-N-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)-3-[(4-에톡 시-3-요오도페닐)아미노]프로프-2-엔아미드(2.0 g, 3.76 mmol)의 현탁액을 환류 가열하고 주입기를 통해 산염화인(3.5 mL, 37.6 mmol)을 적하 첨가하였다. 이 현탁액을 환류 온도에서 6시간 동안 가열하고 추가의 산염화인(3.5 mL, 37.6 mmol)을 천천히 첨가하여 암색 용액을 얻었다. 72시간 후 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과하고 톨루엔 및 에테르로 세척하였다. 담갈색 고체를 감압하, ∼40℃에서 밤새 건조시켜 1.47 g(76%)의 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-요오도-3-퀴놀린카르보니트릴을 황색 고체로서 얻었다(융점 213∼215℃); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ1.48(t, 3H, J = 6.9 Hz), 4.32(q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.88(s, 3H), 7.53(s, 1H), 7.87(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.49(s, 1H), 9.02(s, 1H), 11.14(bs, 1H); MS (ES) m/z 514.1 (M+H)+.
C19H14Cl2IN3O2-4.0 HCl에 대한 분석:
이론값: C, 34.58, H, 2.75, N, 6.37.
실측값: C, 34.79; H, 2.60; N, 6.13.
참조예 8
4-[(2,4- 디클로로 -5- 메톡시페닐 )아미노]-7-(4- 하이드록시부트 -1- 이닐 )-6- 메톡시 -3-퀴 놀린카르보니트 릴
12 mL의 트리에틸아민 및 30 mL의 1,4-디옥산의 혼합물 중의 3-시아노-4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아닐리노]-6-메톡시-7-퀴놀리닐 트리플루오로메탄설포네이트(2.0 g, 3.8 mmol), 3-부틴-1-올(0.44 mL, 0.56 mmol), 테트라키스(트리페 닐포스핀)팔라듐(0.22 g, 0.19 mmol) 및 요오드화구리(45 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 95∼100℃에서 2시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 여과하여 고체를 제거하고 고온의 디에틸 에테르에서 분쇄하고 여과하고 건조시켜 0.65 g(38%)의 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-7-(4-하이드록시부트-1-이닐)-6-메톡시-3-퀴놀린카르보니트릴을 얻었다(융점 230∼232℃); 1H NMR (DMSO-d 6) δ2.65(t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.62(q, 2H, J = 6.9, 6.0 Hz), 3.86(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.96(t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.39(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.89(s, 2H), 8.44(s, 1H), 9.97(bs, 1H); MS (ES) m/z 442.0 (M+H)+; HRMS 442.07198 (M+H)+; HPLC-93%.
참조예 9
4-[(2,4- 디클로로 -5- 메톡시페닐 )아미노]-6- 에톡시 -7-(4- 하이드록시부트 -1- 이닐 )-3-퀴 놀린카르보니트 릴
4 mL의 트리에틸아민 및 10 mL의 1,4-디옥산의 혼합물 중의 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-요오도-3-퀴놀린카르보니트릴(0.6 g, 1.2 mmol), 3-부틴-1-올(0.13 mL, 1.7 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(68 mg, 0.058 mmol) 및 요오드화구리(15 mg, 0.076 mmol)를 95℃에서 3시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기층을 추출하고 황산마그네슘에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 에테르를 첨가하고 고체를 여과하고 고온의 디에틸 에테르로 세척(3회)하였다. 고체 및 여과액을 배합하고 메탄올 및 디클로로메탄의 0 내지 10%의 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 황색 고체를 고온의 디에틸 에테르에서 분쇄하고 여과하고 건조시켜 0.16 g(31%)의 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-(4-하이드록시부트-1-이닐)-3-퀴놀린카르보니트릴을 얻었다(융점 220∼222℃); 1H NMR (DMSO-d 6) δ1.44 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.65(t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.63(dt, 2H, J = 6.9, 5.8 Hz), 3.86(s, 3H), 4.25(q, 2H, J = 6.8 Hz), 4.95(t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.39(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.87(s, 2H), 8.44(s, 1H), 9.75(bs, 1H); MS (ES) m/z 456.1 (M+H)+; HRMS 456.08763 (M+H)+; HPLC-98%.
실시예 1
4-[(2,4- 디클로로 -5- 메톡시페닐 )아미노]-7-[4-(디메틸아미노) 부트 -1- 이닐 ]-6- 메톡시 -3- 퀴놀린카르보니트릴
0℃에서 3 mL의 N,N-디메틸포름아미드 및 15 mL의 테트라하이드로푸란 중의 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-7-(4-하이드록시부트-1-이닐)-6-메톡시-3-퀴놀린카르보니트릴(0.3 g, 0.68 mmol)과 트리에틸아민(0.47 mL, 3.4 mmol)의 혼합물에 염화메탄설포닐(0.16 mL, 2.0 mmol)를 적하 첨가하였다. 이 혼합물을 1.25시간 동안 교반하고 디메틸아민(테트라하이드로푸란 중의 2.0 M 용액, 2.0 mL)을 첨가하였다. 이 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 3.0 mL의 트리에틸아민을 첨가하고 이 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기층을 추출하고 황산마그네슘에서 건조시키고 여과 하고 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 메탄올의 0 내지 10% 구배를 이용하여 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 이 생성물을 고온의 디에틸 에테르에서 분쇄하고 여과하고 건조시켜 62 mg(20%)의 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-7-[4-(디메틸아미노)부트-1-이닐]-6-메톡시-3-퀴놀린카르보니트릴을 황색 고체로서 얻었다(융점 177∼179℃); 1H NMR (DMSO-d 6) δ2.22(s, 6H), 2.56(t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.65(t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.86(s, 3H), 3.96(s, 3H), 7.38(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.88(s, 2H), 8.43(s, 1H), 9.82(bs, 1H); MS (ES) m/z 469.1 (M+H)+.
C24H22Cl2N4O2-1.5 H2O에 대한 분석:
이론값: C, 58.07, H, 5.08, N, 11.29.
실측값: C, 58.46, H, 4.82, N, 10.99.
실시예 2
4-[(2,4- 디클로로 -5- 메톡시페닐 )아미노]-6- 메톡시 -7-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)부트-1- 이닐 ]-3- 퀴놀린카르보니트릴
실시예 1의 합성에 사용된 동일한 절차에 따라 90 mg(25%)의 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-이닐]-3-퀴놀린카르보니트릴을 황색 고체로서 얻었다(융점 165∼167℃); 1H NMR (DMSO-d 6) δ2.17(s, 3H), 2.35(bs, 4H), 2.50(bs, 4H), 2.60-2.68(m, 4H), 3.86(s, 3H), 3.96(s, 3H), 7.34(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.88(s, 1H), 8.43(s, 1H), 9.83(bs, 1H), MS (ES) m/z 524.2 (M+H)+.
C27H27Cl2N5O2-1.5 H2O에 대한 분석:
이론값: C, 58.80, H, 5.48, N, 12.70.
실측값: C, 58.89, H, 5.19, N, 12.38.
실시예 2의 대안 제조예
6 mL의 메탄올 및 30 mL의 테트라하이드로푸란의 혼합물 중의 3-시아노-4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아닐리노]-6-메톡시-7-퀴놀리닐 트리플루오로메탄설포네이트(2.5 g, 4.8 mmol), 1-부트-3-이닐-4-메틸피페라진(1.8 g, 11.8 mmol)[Vaillancourt, V. A. 등의 WO2002002558A1], 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(170 mg, 0.22 mmol), 탄산칼륨(3.31 g, 0.024 mol), 트리페닐포스핀(25 mg, 0.9 mmol) 및 요오드화구리(45 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기층을 추출하고 황산마그네슘에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 메탄올 0 내지 10%의 구배 후 용매계로서 20% 메탄올-디클로로메탄/1% NH4OH를 이용하여 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 2.2 g(88%)의 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-이닐]-3-퀴놀린카르보니트릴을 얻었다.
실시예 2의 제2 대안 제조예
2 mL의 트리에틸아민 및 1 mL의 N-메틸피롤리디논의 혼합물 중의 4-[(2,4-디 클로로-5-메톡시페닐)아미노]-7-요오도-6-메톡시-3-퀴놀린카르보니트릴(0.2 g, 0.4 mmol), 1-부트-3-이닐-4-메틸피페라진(0.21 g, 1.4 mmol)[Vaillancourt, V. A.등의 WO2002002558A1], 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(14 mg, 0.02 mmol), 트리페닐포스핀(21 mg, 0.08 mmol) 및 요오드화구리(5 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기층을 추출하고 황산마그네슘에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 메탄올 0 내지 10%의 구배 후 용매계로서 15% 메탄올-디클로로메탄/1% NH4OH를 이용하여 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 78 mg(37%)의 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-이닐]-3-퀴놀린카르보니트릴을 얻었다.
실시예 3
4-[(2,4- 디클로로 -5- 메톡시페닐 )아미노]-6- 메톡시 -7-(4-모르폴린-4- 일부트 -1-이닐)-3- 퀴놀린카르보니트릴
실시예 1의 합성에 사용된 동일한 절차에 따라 150 mg(43%)의 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-(4-모르폴린-4-일부트-1-이닐)-3-퀴놀린카르보니트릴을 황색 고체로서 얻었다(융점 140∼142℃); 1H NMR (DMSO-d 6) δ2.50(t, 4H, J = 4.4 Hz), 2.58-2.73(m, 4H), 3.60(t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.87(s, 3H), 3.98(s, 3H), 7.39(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.89(s, 1H), 8.45(s, 1H), 9.82(bs, 1H); MS (ES) m/z 511.0 (M+H)+.
C26H24Cl2N4O3에 대한 분석:
이론값: C, 61.06, H, 4.73, N, 10.96.
실측값: C, 60.89, H, 4.74, N, 10.82.
실시예 4
4-[(2,4- 디클로로 -5- 메톡시페닐 )아미노]-6- 메톡시 -7-(4-피페라진-1- 일부트 -1-이닐)-3- 퀴놀린카르보니트릴
실시예 1의 합성에 사용된 동일한 절차에 따랐다. 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 함유하는 120 mg의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 아세토니트릴/물(0.02% TFA)의 5 내지 95% 구배를 이용하여 HPLC로 추가로 정제하여 15 mg(5%)의 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-(4-피페라진-1-일부트-1-이닐)-3-퀴놀린카르보니트릴을 황색 고체로서 얻었다(융점 188∼190℃); 1H NMR (DMSO-d 6) δ2.85(t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.03(bs, 6H), 3.32(bs, 4H), 3.89(s, 3H), 3.98(s, 3H), 7.35(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.92(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.81(bs, 1H), 10.01(bs, 1H); MS (ES) m/z 510.1 (M+H)+.
C26H25Cl2N5O2-3 TFA/1 H2O에 대한 분석:
이론값: C, 44.18, H, 3.48, N, 8.06.
실측값: C, 44.07, H, 3.22, N, 8.06.
실시예 5
4-[(2,4- 디클로로 -5- 메톡시페닐 )아미노]-6- 에톡시 -7-[4-(4- 메틸피페라진 -1- 일) 부트 -1- 이닐 ]-3- 퀴놀린카르보니트릴
실시예 1의 합성에 사용된 동일한 절차에 따라 45 mg(24%)의 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-이닐]-3-퀴놀린카르보니트릴을 황색 고체로서 얻었다(융점 158∼160℃); 1H NMR (DMSO-d 6) δ1.43(t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.19(s, 3H), 2.38(bs, 4H), 2.50(bs, 4H), 2.60-2.67(m, 4H), 3.86(s, 3H), 4.22(q, 2H, J = 6.8 Hz), 7.36(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.88(s, 1H), 8.42(s, 1H), 9.78(bs, 1H); MS (ES) m/z 538.2 (M+H)+; HRMS 538.17726 (M+H)+; HPLC 순도는 99%.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112007037005950-PCT00005
    상기 식에서,
    R은 메틸 또는 에틸이며;
    R' 및 R''는 독립적으로 1 내지 3개의 탄소 원자의 알킬이거나, 또는 R' 및 R''은 이들이 결합된 질소와 함께 NR''', O 또는 S(O)n으로부터 선택된 추가의 이종 원자를 임의로 함유할 수 있는 5원 또는 6원 포화 고리를 형성할 수 있으며;
    n은 0∼2이며;
    R'''은 수소 또는 1 내지 3개의 탄소 원자의 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R' 및 R''이 각각 메틸인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R' 및 R''은 이들이 결합된 질소와 함께 N-(C1-C3)-알킬피페라진, 피페라진 또는 모르폴린 고리를 형성하는 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, N-(C1-C3)-알킬피페라진 고리는 N-메틸-피페라진인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R은 메틸인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-7-[4-(디메틸아미노)부트-1-이닐]-6 메톡시-3-퀴놀린카르보니트릴;
    4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-이닐]-3-퀴놀린카르보니트릴;
    4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-(4-모르폴린-4-일부트-1-이닐)-3-퀴놀린카르보니트릴;
    4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-(4-피페라진-1-일부트-1-이닐)-3-퀴놀린카르보니트릴; 및
    4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-이닐]-3-퀴놀린카르보니트릴
    에서 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가 능한 염과 1 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 혈관 침투 억제량 및 1 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 정맥내 투여 제형인 조성물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 제공하는 것을 포함하는 뇌혈관 허혈성 사건(event) 후 환자의 신경 보호를 제공하는 방법.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 제공하는 것을 포함하는 뇌혈관 허혈성 사건 후 환자의 신경학적 결손을 억제하는 방법.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 뇌혈관 허혈성 사건 후 환자의 경색 크기를 감소시키는 방법.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 투여하 는 것을 포함하는 뇌혈관 사건으로 고통을 받는 환자의 뇌혈관의 허혈 후 혈관 침투를 억제하는 방법.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 허혈성 사건 후 약 6 내지 약 24시간 사이에 투여하는 것인 방법.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg인 방법.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 정맥내 투여를 포함하는 것인 방법.
  17. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 사람인 방법.
  18. 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 허혈성 사건은 일과성(transient)인 방법.
  19. 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 허혈성 사건은 급성인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 허혈성 사건은 뇌졸중, 두부 손상, 척수 손상, 일반적인 산소결핍증 또는 저산소증인 방법.
  21. 제10항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 허혈성 사건은 뇌출혈, 주산기 가사(perinatal asphyxia), 심장 마비 또는 간질 중첩증(status epilepticus) 동안 발생하는 것인 방법.
  22. 뇌혈관 허혈성 사건 후 환자의 신경 보호를 제공하고, 뇌혈관 허혈성 사건 후 환자의 신경학적 결손을 억제하고, 뇌혈관 허혈성 사건 후 환자의 경색 크기를 감소시키고, 뇌혈관 사건으로 고통을 받는 환자의 뇌혈관의 허혈 후 혈관 침투를 억제하는 약제의 제조에 있어, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 제22항에 있어서, 환자는 사람인 용도.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 허혈성 사건은 일과성인 용도.
  25. 제22항 또는 제23항에 있어서, 허혈성 사건은 급성인 용도.
  26. 제25항에 있어서, 허혈성 사건은 뇌졸중, 두부 손상, 척수 손상, 일반적인 산소결핍증 또는 저산소증인 용도.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 허혈성 사건은 뇌출혈, 주산기 가사, 심장 마비 또는 간질 중첩증 동안 발생하는 것인 용도.
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