JP2017505803A - ピロール置換インドロン系誘導体、その製造方法、該誘導体を含む組成物、及びその使用 - Google Patents

ピロール置換インドロン系誘導体、その製造方法、該誘導体を含む組成物、及びその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（I）で示される構造を有するピロール置換インドロン系誘導体、その製造方法、該誘導体を含む組成物、及びその使用に関するものである。更に、本発明は、受容体型チロシンキナーゼを介する疾患の治療のための前記ピロール置換インドロン系誘導体の使用、及びこのような構造の化合物を含有する、腫瘍などの関連疾患を治療するための医薬組成物に関するものである。【化１】

Description

本発明は、ピロール置換インドロン系誘導体又はその薬学的に許容される塩、その製造方法、該誘導体を含む組成物、及びその使用に関するものであり、より具体的には、本発明は、マルチターゲットチロシンキナーゼ阻害剤であるピロール置換インドロン系誘導体、その医薬組成物及び医薬的使用に関するものである。
癌は、今日の社会では、人々の健康を脅かす疾患の第１位である。今まで、市販されている多くの抗癌薬物は、依然として、20世紀に発見された細胞傷害性薬物である。このような細胞傷害性薬物は、腫瘍の治療中において、正常細胞も大量に殺し、患者に耐えられない副作用を与え、且つ、このような薬物の大量使用につれて、薬剤耐性がもう一つの乗り越えられない壁となりつつある。
腫瘍血管阻害は、20世紀末に開発された腫瘍の治療に用いられる新しい方法である。その研究基礎としては、Folkmanに提唱された腫瘍の生存、増殖及び転移が大量の血管新生に依存するという観点（Folkman. J. et. al. N. Engl. J. Med., 1971, 285, 1182-1186.）に基づくものである。多くの臨床発見から示されたように、腫瘍組織は、新生血管を数多く含有し、腫瘍細胞の増殖及び転移には、大量の血管により充分な酸素及び栄養が提供される必要がある。腫瘍細胞血管の成長を阻害すれば、腫瘍細胞を「飢えさせる」一方、正常細胞周囲の血管新生が少ないので、血管新生阻害は、正常細胞への影響が小さいことから、血管阻害剤に属する抗腫瘍薬物は、良い効率、安全、低毒性などの特徴を有する。
血管阻害は、直接阻害と間接阻害との二種類に分けられる。直接阻害作用は、血管の内皮細胞に作用し、血管の生成、広げ及び腫瘍細胞に対する栄養供給を阻害するものであり、現在使用されている主な方法としては、細胞傷害性薬物のメトロノミック治療である。メトロノミック治療は、細胞傷害性薬物の副作用を軽減できるが、依然として薬物による人体への損害を改善するのが困難である。間接阻害作用は、血管新生の過程に必要な血管新生因子を阻害することにより血管の新生を阻害するものである（Cao, Y. et. al. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2001, 33, 357-369.）。血管新生の過程は、血管内皮細胞が活性化因子の作用下で活性化されること、内皮細胞がプロテアーゼを分泌し基底膜を分解すること、内皮細胞の遊走及び増殖、新たな毛細血管腔が形成されること、及び新たに生成された毛細血管の周囲構造を安定させるように周皮細胞を動員すること、を含む。生理条件下で血管生成に作用する因子には二つのタイプがある。それぞれは、血管新生阻害因子及び血管新生促進因子である。血管新生阻害因子は、作用の特異性により二つの種類に分けられる。一つは、アンギオスタチン及びエンドスタチンなどを含める、特異性的に内皮細胞に作用する血管新生阻害因子である。もう一つは、サイトカイン、メタロプロテアーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤及び癌阻害遺伝子産物などを含める、非特異性的に内皮細胞に作用する血管新生阻害因子である。血管新生促進因子は、上皮増殖因子（EGF）、内皮細胞増殖因子（VEGF）、血小板由来増殖因子（PDGF）及び線維芽細胞増殖因子（FGF）など（Hanks, S. K., et. al. FASEB, 1995, 9, 576-696）を含める。種類が異なる腫瘍において、異なる血管新生促進因子の高発現が見られ、例えば、上皮細胞腫瘍において、EGFの高発現がよく見られ、神経膠腫において、PDGFの高発現がよく見られる。現在では、腫瘍血管新生経路に対する抗癌薬物の開発方策として、主に、血管新生阻害因子を増加させること及び血管新生促進因子を減少させることであり、その中、血管新生促進因子の高発現を阻害し、特に、VEGF/VEGFRシグナル伝達経路へ作用するのは、目下の研究の主流となっている。
VEGFは、人体内の糖蛋白質の一つであり、血管新生の過程において重要な作用を発揮するものである。ヒトのVEGFファミリーには、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及びPLGFが含められる。VEGFは選択的にVEGFR（VEGF受容体）に作用でき、VEGFRはチロシンキナーゼ膜貫通蛋白の一つであり、VEGFとVEGFRが結合したことにより、VEGFRの立体配座を変化させ、そして受容体を二量体化させ、同時に、細胞内におけるチロシンサイトをリン酸化させ、下流の伝達経路を活性化させる（Joukov, V., et. al. EMBO J., 1996, 15, 290-298.）。多数の研究から示されたように、VEGF/VEGFRシグナル伝達経路は、細胞内における最も重要な血管新生促進及び転移の経路であり、この経路を阻害することにより内皮細胞の増殖及び転移を阻害し、腫瘍の増殖を阻害することができる。現在では、複数の薬物が市販できており、同時に、臨床研究段階にある薬物も30超である。重要なのは、遺伝子組換えヒト由来VEGFモノクローナル抗体-ベバシズマブ（商品名Avastin）である。ベバシズマブは、初めて市販できた抗腫瘍血管新生薬物であり、特異性的にVEGF-Aに結合して、VEGF/VEGFR経路を阻害できる。この薬物は、市販初期に良く売れたが、使用することにつれて、薬剤耐性問題が段々に明らかになってきた。更なる研究から、特異性的にVEGF-Aを阻害する作用により、細胞に例えばPLGFやFGFのような他の血管新生促進因子を大量放出させることが明らかになった。このような現象は、血管新生救援反応と呼ばれる。薬剤耐性問題を解決するためには、マルチターゲットの阻害剤の開発が、可能な策の一つである。
スニチニブ（sunitinib）が、このマルチターゲットの抗癌薬物である。スニチニブは、ファイザー社に開発されたマルチターゲットチロシンキナーゼに作用する阻害剤であり、効果的にVEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、c-Kit、FLT-3などの受容体型チロシンキナーゼを阻害し、それらの蛋白を阻害することにより、癌細胞における多種の血管新生促進因子の発現をブロックし、血管新生の阻害、癌細胞を「飢えさせる」という目的を達成するものである（Abrams, T. J. et. al. Mol. Cancer Ther., 2003, 2, 1011-1021.）。また、c-Kit、FLT-3突然変異が存在する腫瘍細胞に対しても、特異性的な直接阻害作用を有する。スニチニブは、2006年にFDAに販売承認され、主に消化管間質腫瘍及び腎細胞癌の治療に用いられ、初めての2種類の適応症への同時使用が承認された抗癌薬物である。スニチニブは、腫瘍に対する効果が顕著であるが、臨床患者において依然として疲労、骨髄抑制及発熱などの副作用が示され、又、その組織内蓄積性が強く、連続服用できないことから、臨床上では4週間連続服用した後、両週間停薬するとの治療案が採用されている。研究により、腫瘍血管新生の形成作用が停薬期間に回復することが明らかになった。そのため、化学構造を変えることにより毒性や副作用を低下し、ドラッガビリティを最適化することで、より安全で有効的な理想的薬物を探索する必要がある。
本発明の目的は、効果が高く毒性や副作用が低いマルチターゲット受容体型チロシンキナーゼ阻害剤を提供することである。
本発明の他の目的は、腫瘍増殖を阻害する作用を有するピロール置換インドロン系誘導体を提供することである。
本発明の更なる目的は、上記ピロール置換インドロン系誘導体を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の更なる目的は、上記ピロール置換インドロン系誘導体及び該誘導体を含む医薬組成物の使用を提供することである。
本発明は、下記の一般式（I）で示される構造を有するピロール置換インドロン系誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
mは、0、1、2から選ばれ；
nは、1、2、3から選ばれ；
Rは、水素、C1-C6直鎖状または分枝状アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6直鎖状または分枝状アルキルで置換されたホルミル、C3-C7シクロアルキルホルミル、tert-ブチルオキシカルボニル、置換カルバモイル、又は5-7員の環状カルバモイルから選ばれる。）
上記ピロール置換インドロン系誘導体において、Rは、好ましくは、水素、C1-C3直鎖状または分枝状アルキル、C4-C6シクロアルキル、C1-C3直鎖状または分枝状アルキルで置換されたホルミル、C3-C6シクロアルキルホルミル、tert-ブチルオキシカルボニル、N,N-ジメチルカルバミル、N,N-ジエチルカルバミル、N,N-ジプロピルカルバミル、ピロリジン-1-イル-ホルミル、又はピペリジン-1-イル-ホルミルから選ばれる。
上記ピロール置換インドロン系誘導体において、Rは、より好ましくは、水素、メチル、tert-ブチルオキシカルボニル、N,N-ジメチルカルバミル、又はピロリジン-1-イル-ホルミルから選ばれる。
本発明において、上記一般式（I）で示される構造を有するピロール置換インドロン系誘導体は、好ましくは、下記の化合物1-15から選ばれる。
本発明のピロール置換インドロン系誘導体の薬学的に許容される塩としては、特に限定されず、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などであってよい。塩酸塩を使用する場合、高結晶化度及び高溶解度を得ることができ、且つ、吸湿性を改善できるため、塩酸塩の使用が好ましい。
第2本発明は、更に本発明のピロール置換インドロン系誘導体の製造方法を提供し、上記方法は、次の工程を含む：
（a）構造式Iで示される3,5-ジメチルピロール-2-カルボキシアルデヒドと硝酸カリウム濃硫酸をニトロ化反応させて、構造式IIで示される化合物を生成する工程：
具体的には、構造式Iで示される3,5-ジメチルピロール-2-カルボキシアルデヒドを取り、濃硫酸に溶解し、約-10oCに温度を下げ、更に硝酸カリウムを添加し、保温しながら反応させる。反応終了後、冷水に添加し、激しく攪拌した後、濾過して、化合物IIを得、再結晶して、精製物を得る。
（b）構造式IIで示される3,5-ジメチル-4-ニトロピロール-2-カルボキシアルデヒドと構造式IIIで示される5-フルオロインドリノンをピロリジンの触媒作用下で縮合反応させて、構造式IVで示される化合物を生成する工程：
具体的には、構造式IIで示される3,5-ジメチル-4-ニトロピロール-2-カルボキシアルデヒドをエタノールに添加し、50oCに昇温し、更に構造式IIIで示される5-フルオロインドリノンを添加し、保温しながら反応させる。反応終了後、濾過して、化合物IVの精製物を得る。
（c）構造式IVで示される化合物と亜鉛粉末とを還元反応させて構造式Vで示される化合物を生成する工程：
具体的には、構造式IVで示される化合物を取り、テトラヒドロフランと、水と、メタノールとの混合溶液に溶解し、50oCに昇温し、飽和塩化アンモニウム及び亜鉛粉末を添加し、保温しながら反応させる。反応終了後、溶剤を蒸発乾固し、酢酸エチルで抽出して、化合物Vの精製物を得る。
（d）構造式Vで示される化合物と相応的な酸VIを縮合反応させて、構造式VIIで示される化合物を生成する工程：
具体的には、構造式Vで示される化合物を取り、テトラヒドロフランに溶解し、室温下でアルカリ（DIPEA、DMAP、ピリジンなど）及び縮合剤（EDCI、DCCなど）を添加し、保温しながら反応させる。反応終了後、溶剤を蒸発乾固し、構造式VIIで示される化合物の粗製物を得、水で洗浄し、溶剤（酢酸エチル、メタノールなど）でリンズして、化合物VIIの精製物を得る。
本発明によれば、本発明は、治療有効量の1種又は複数種の一般式（I）のピロール置換インドリノン系誘導体又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供し、該組成物には、更に賦形剤、甘味料などの通常薬物添加剤が含まれてもよい。
本発明のピロール置換インドリノン系誘導体又はその薬学的に許容される塩は、チロシンキナーゼを阻害する活性を有し、チロシンキナーゼ異常発現による腫瘍を治療するための薬物の製造に用いることができる。即ち、本発明のピロール置換インドロン系誘導体又はその薬学的に許容される塩は、患者に治療有效量のピロール置換インドリノン系誘導体又はその薬学的に許容される塩を投与することを含むチロシンキナーゼを介する腫瘍の治療及び関連腫瘍細胞増殖の阻害に用いることができ、同時に、チロシンキナーゼを介する腫瘍の治療及び関連腫瘍細胞増殖の阻害に用いられる薬物を製造するために用いることができる。
有利な効果
本発明により製造されたピロール置換インドリノン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、多種のチロシンキナーゼに対して阻害作用を有し、動物試験全体から示されるように、このような化合物は、腫瘍増殖の阻害効果を有する。特に、本発明のピロール置換インドリノン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、毒性や副作用が非常に低い。このような化合物は、多種の腫瘍類疾患の治療に用いることができる。本発明の化合物は、合成が簡単であり、製造が容易であり、且つ合成原料が豊富である。
以下、具体的な実施例に基づいて、本発明を更に説明するが、本発明がこれらに限定されるものではない。
下記製造例において、1H-NMR はVarian Mercury AMX300、400、500型計器を利用して測定した。MSはVG ZAB-HS又はVG-7070型及びEsquire 3000 plus-01005を利用して測定した。全ての溶剤は、いずれも使用前に再蒸留されたものである。使用された無水溶剤は、いずれも標準方法に準じて乾燥処理されることにより得られたものである。特に断りがない限り、全ての反応は、いずれもアルゴンガス保護下で行われ、且つTLCで追跡したものであり、後処理は、いずれも飽和食塩水による洗浄及び無水硫酸マグネシウムによる乾燥を経ったものである。製品の精製は、特に断りがない限り、いずれもシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを使用した。使用されたシリカゲルは、200-300メッシュであり、GF254は、青島海洋化工場製又は煙台縁博シリカゲル会社製である。
製造例1：化合物1の製造
原料である3,5-ジメチルピロール-2-カルボキシアルデヒドI（5 g、40 mmol）を60 mL濃硫酸に溶解し、その後、系の温度を-10oCに下げ、この温度で数回に分けて硝酸カリウム（4.35 g、42 mmol）をゆっくり添加し、約2 hをかけて添加完了した。この過程中において、温度を-10oCに保持し、添加完了後、この温度で引き続き約2h攪拌し、TLCにより反応が完全に終了したことをチェックした後、この溶液を1 L氷水に添加し、1 L酢酸エチルで二回に分けて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で有機溶剤を蒸発乾固して7 g粗製物を得、この粗製物を10-20 mL酢酸エチルに添加し、激しく攪拌した後、濾過して、目的化合物IIの精製物5 gを得た。
化合物II（1.68 g、10 mmol）と化合物III（1.8 g、12 mmol）を取り、50 mL無水エタノールに添加し、室温下でテトラヒドロピロール（850 mg、12 mmol）を添加した。添加完了後、系の色が黄色となり、50oCに昇温し、この温度下で引き続き2 h反応させた。反応終了後、直接に系を濾過し、ろ過ケーキを少量のエタノールと酢酸エチルで洗浄し、目的化合物IVの精製物2.7gを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.14 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。
500 mL二つ口フラスコに化合物IV（900 mg、3 mmol）を取り、その後、そこに200 mLテトラヒドロフラン、100 mLメタノール、60 mL水、60 mL飽和塩化アンモニウム溶液をそれぞれ添加した。添加完了後、50 oCに昇温し、引き続き、攪拌下で亜鉛粉末（1.8 g、30 mmol）を添加し、亜鉛粉末の添加完了後、この条件下で引き続き2 h反応させ、この過程において、系が澄明となってから混濁となった。混濁となった後、LC-MSにより反応が完全に終了したことをチェックした。反応が完全に終了した後、溶液を蒸発乾固し、系をアルカリ性に調整するように飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、且つ2 L酢酸エチルで二回に分けて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で有機溶剤を蒸発乾固して、目的化合物V（800 mg）を得た。
化合物V（270 mg、1 mmol）を取り、テトラヒドロフラン（20 mL）に溶解し、室温下でBoc保護のピペリジン-4-カルボン酸（270 mg、1.2 mmol）、EDCI（220 mg、1.1 mmol）、DIPEA（260 mg、2 mmol）及び触媒量のDMAPを添加した。添加完了後、室温で引き続き約8 h反応させ、TLCにより反応終了をチェックした。反応終了後、テトラヒドロフラン溶液を蒸発乾固し、酢酸エチル及び水を大量添加し、分層させ濾過して、目的化合物の粗製物を得た。粗製物をメタノールでリンズした後、精製物1を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.10-2.94 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
製造例2：化合物2の製造
化合物1（480 mg、1 mmol）を取り、10 mLのテトラヒドロフランに添加し、室温下で10 mLのトリフルオロ酢酸を添加し、続いて50 oCに昇温し、引き続き約2 h反応させ、LC-MSにより反応が完全に終了したことをチェックした。反応終了後、殆どの溶液を蒸発乾固し、残りを飽和炭酸ナトリウム溶液で中和し、濾過して、生成物の粗製物を得た。粗製物を酢酸エチル及びメタノールでリンズし、精製物2を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.60 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 3.34 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.06-2.89 (m, 2H), 2.74-2.59 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H)。
製造例3：化合物3の製造
化合物2（383 mg、1 mmol）を取り、20 mLテトラヒドロフランに添加し、室温下でDIPEA（260 mg、2 mmol）とジメチルカルバモイルクロリド（214 mg、2 mmol）を添加し、添加完了後、引き続き約12 h反応させ、TLCにより反応が殆ど終了したことをチェックした。反応終了後、溶剤を蒸発乾固し、20 mL酢酸エチルと10 mLメタノールで固体をリンズして目的化合物の精製物3を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.58 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.95-6.86 (m, 1H), 6.85-6.77 (m, 1H), 3.87-3.70 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 2H), 2.86-2.58 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 2H)。
製造例4：化合物4の製造
実験操作は、方法1の合成のとおりであり、Boc保護のプロリンでBoc保護のピペリジンカルボン酸を替えて、目的化合物4を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 0.6H), 13.58 (s, 0.4H), 10.84 (s, 1H), 9.20 (s, 0.6H), 9.13 (s, 0.4H), 7.70 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 12.5, 5.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 4.38-4.15 (m, 1H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.35-3.28 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 1H), 1.98-1.79 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.39 (s, 6H)（Boc置換基は、自由回転により異性体を生じることはできない）。
製造例5：化合物5の製造
化合物2（383 mg、1 mmol）を取り、20 mLテトラヒドロフランとメタノールとの混合溶剤中（1:1）に添加し、室温下でホルムアルデヒド水溶液（500 mg、5 mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（120 mg, 2 mmol）を添加し、添加完了後、引き続き12 h反応させ、TLCにより反応の進みをチェックし、反応終了後、溶剤を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーして目的化合物5を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.58 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.36-2.21 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.94-1.59 (m, 6H)。
製造例6：化合物6の製造
化合物6の合成方法は、2と同じである。4で1を替えて目的化合物6を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.60 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 2H)。
製造例7：化合物7の製造
化合物7の合成方法は、1と同じである。Boc保護のピペリジン-2-カルボン酸でBoc保護のピペリジン-4-カルボン酸を替えて、目的化合物7を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.60 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 4.79-4.63 (m, 1H), 3.87-3.75 (m, 1H), 3.30-3.09 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.81-1.59 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.44-1.22 (m, 3H)。
製造例8：化合物8の製造
化合物8の合成方法は、3と同じである。4で2を替えて目的化合物8を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.59 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.60-3.44 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.87-1.70 (m, 2H)。
製造例9：化合物9の製造
化合物8の合成方法は、3と同じである。4で2を替えて目的化合物9を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.59 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.99 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.91-1.73 (m, 2H), 1.56-1.33 (m, 4H)。
製造例10：化合物10の製造
化合物8の合成方法は、3と同じである。4で2を替えて目的化合物10を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.59 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.89 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 2.94-2.72 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.73-1.57 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.39-1.24 (m, 1H)。
製造例11：化合物11の製造
化合物2（383 mg、1 mmol）を取り、20 mLテトラヒドロフランに添加し、室温下でDIPEA（260 mg、2 mmol）及びp-ニトロフェニルクロロホルメート（240 mg、1.2 mmol）を添加し、添加完了後、引き続き約12 h反応させ、TLCにより反応が殆ど終了したことをチェックした。反応終了後、テトラヒドロピロール（142 mg、2 mmol）と過剰のDIPEA（260 mg、2 mmol）を添加し、添加完了後、引き続き12 h以上反応させ、TLCにより反応をチェックした。反応終了後、溶剤を蒸発乾固し、20 mL酢酸エチルと10 mLメタノールで固体をリンズして、目的化合物の精製物11を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.58 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.73 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.86-1.71 (m, 6H), 1.67-1.54 (m, 2H)。
製造例12：化合物12の製造
化合物12の合成方法は、2と同じである。10で1を替えて目的化合物12を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.59 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.17 (s, 0H), 7.69 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.94-6.82 (m, 2H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.15-2.56 (m, 3H), 2.45 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 1H)。
製造例13：化合物13の製造
化合物13の合成方法は、3と同じである。12で2を替えて、目的化合物13を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.59 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 3.72-3.59 (m, 1H), 3.51 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 7H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.97 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.73-1.57 (m, 2H), 1.53-1.38 (m, 1H)。
製造例14：化合物14の製造
化合物14の合成方法は、11と同じである。12で2を替えて、目的化合物14を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.59 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 4H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.73 (t, J= 11.4 Hz, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.06-1.91 (m, 1H), 1.76 (s, 4H), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.55-1.39 (m, 1H)。
製造例15：化合物15の製造
この工程の合成方法は、化合物6の合成と同じであり、D型のN-BnプロリンでL型のN-Bnプロリンを替えて、目的化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 2H)。
製造例16：化合物6の塩酸塩の製造
飽和のエタノール塩化水素溶液0.5 mlを取り、無水エタノールで十倍希釈した後、化合物6（368 mg, 1 mmol）を添加し、5~10分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、少量のメタノールで洗浄して、化合物6の塩酸塩を得た。
他の化合物の塩酸塩は、いずれもこの方法で相応的な化合物と希塩酸エタノール液とを反応させて製造できる。
以上のピロール置換インドロン系誘導体の製造例を参照して、他の誘導体も、上記方法に従って製造できる。
さらに、出願人は、上記と類似する方法又は当分野の他の周知方法により、以下の比較化合物1-3を合成した。
比較化合物1は、最右のピペリジルがN原子でカルボニルと結合すること以外、化合物2と同じである。
比較化合物2は、最右のピロリジニルがN原子でカルボニルと結合すること以外、化合物6と同じである。
比較化合物3は、最右のピペリジルがメチレンを介してカルボニルと結合すること以外、化合物2と同じである。
以下、具体的な実施例に基づいて、本発明を更に説明するが、これらの実施例が本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
試験実施例1： KDRチロシンキナーゼin vitro生化学活性の測定
HTRF（homogeneous time-resolved fluorescence）方法を採用して、化合物のKDR（VEGF受容体）チロシンキナーゼに対するin vitro阻害活性を測定した。キナーゼバッファー、試験化合物又はスニチニブ、基質及びATP溶液の混合物を10 μL最終体積となるように384ウェルマイクロプレートに添加し、室温で適宜時間インキュベートし、ウェルごとに10 μL SA-XL665及びTK抗体を添加し、室温で1 hインキュベートし、Synergy2により読み取った。
結果から示されるように、0.1 μM、1 μM濃度で、上記実施例の化合物はいずれもKDRに対して顕著的な阻害活性を示した。化合物3、6、8、9、11、13などの活性は、スニチニブと同じレベルであった。
試験実施例2：HUVECに対する細胞傷害作用及びVEGF誘導のHUVEC細胞のin vitro増殖活性の測定
VEGF誘導のヒト臍帯静脈内皮細胞系（HUVEC）増殖への阻害活性の測定：ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）を10% FBS、18 u/mLヘパリン及び30 μg/mL ECGSを含むF-12Kで培養し、第4-8世代のHUVECを選出し実験に供した。トリプシンで細胞を消化し、培地中（1×105/mL）に再懸濁し、96ウェルマイクロプレートにウェルごとに100μL添加し、一晩培養して付着させた。5% FBSを含むF-12K培地を交換して、24 h培養した。試験化合物又はスニチニブ又はコントロールである5% FBS-F-12K培地を添加し、30分間インキュベートした。最終濃度が30 ng/mLであるVEGF165又は溶媒（DMSO）の0.1% FBS-F-12K培地を添加し、72 h誘導培養した。培地を吸い捨て、ウェルごとに120 μL MTSアッセイ液を添加し、37 ℃でインキュベートし、OD490を読み取った。5% FBS-F-12K培地処理群を陰性コントロールとし、VEGF165刺激群のOD値から陰性コントロール群のOD値を引いて、VEGF刺激による増殖値を得、阻害率を算出し、GraphPad Prismソフトで線量-効果曲線を作成し、半数効果濃度（EC50）を算出した。
細胞傷害性測定：上記HUVEC細胞を10%ウシ胎児血清(FBS)、100 U/mlペニシリン、100 μg/mLストレプトマイシン、30 ug/mL ECGS、及び18 u/mLヘパリンを含むF-12K培地で培養し、対数増殖期にあるHUVECをトリプシンで消化し、5%のFBS F-12Kを含む完全培地で細胞密度を必要な濃度に調整し、細胞150 μＬを3000/ウェルとなるように96ウェルマイクロプレートに播種し、24時間後に5%FBSを含む完全培地で希釈した4倍濃度の試験化合物50μＬを添加した。同じ体積のDMSO希釈液をコントロールとした。引き続き細胞を72 h培養した後、ウェルごとに20 μＬMTS、1 μｌPMSを添加した。1-2時間後、OD490を測定し、OD650値を参照とした。GraphPad Prismソフトで線量-効果曲線を作成し、半数細胞傷害性濃度（CC50）を算出した。TI＝CC50/EC50で試験化合物のヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）に対する治療指数（Therapeutic Index、TI）を算出した。
結果から示されるように、上記実施例化合物は、いずれもVEGFにより刺激されたHUVEC細胞増殖を著しく阻害できたが、活性がスニチニブより弱かった。ただし、一部の化合物（化合物2, 3, 5, 6, 8, 11, 13, 14, 15）は、HUVECに対する細胞傷害作用が顕著的にスニチニブより低かった。化合物2, 3, 5, 6, 8, 11, 14, 15は、治療指数（TI）が約スニチニブの2-3倍であり、より大きい治療域を示した。
比較化合物1及び2では、最右の窒素含有複素環基が複素原子でカルボニルと結合するので、その治療指数（TI）はスニチニブとほぼ同等であり、本発明の化合物より顕著的に低かった。比較化合物3では、最右の窒素含有複素環基がメチレンを介してカルボニルと結合するので、その治療指数（TI）もスニチニブとほぼ同等であり、本発明の化合物より顕著的に低かった。
試験実施例3：ヒト由来MV-4-11腫瘍細胞株増殖への阻害活性の測定
ヒト由来急性白血病細胞MV-4-11は、Flt-3突然変異細胞株である。MTS方法を採用し、化合物のMV-4-11に対するin vitro増殖阻害活性を測定した。対数増殖期にある細胞をトリプシンで消化し、カウントし、適量の細胞を取り、培地に再懸濁し、96ウェルマイクロプレートにウェルごとに150 μL添加し、一晩培養した後、4倍連続希釈した試験化合物又はコントロール培地をウェルごとに50 μL添加し、72 h培養した。培地を吸い捨て、MTSアッセイ液（100 μL新鮮培地及び20 μL MTS溶液）をウェルごとに120 μL添加し、37 ℃でインキュベートし、OD490値を読み取った。Graphpad Prism5ソフトを採用して、データを解析処理し、IC50を求めた。
結果から示されるように、上記実施例化合物1-15は、いずれもMV-4-11に対して顕著的な増殖阻害活性を示し、一部の化合物は、活性がスニチニブに相当し、又はスニチニブより強かった（下記の表を参照）。FLT-3（FMS様チロシンキナーゼ3）は、III型受容体型チロシンキナーゼの一つであり、系、免疫系と神経系に広く存在する。FLT-3遺伝子の突然変異及び過発現により、腫瘍を発生させる。化合物1-15がMV-4-11に対する特異性的な増殖阻害活性を有することから、実施例化合物はスニチニブと類似してFLT-3阻害剤であることが示された。
試験実施例4： MV-4-11ヌードマウス移植腫瘍に対するin vivo阻害作用
MV-4-11細胞をin vitroで培養し増殖させ、対数増殖期の細胞を収集し、無血清EMEM培地に再懸濁し、シリンジで細胞懸濁液を雄Balb/cヌードマウスの右上肢の腋窩皮下に注入した。動物及び移植腫瘍成長の状況を定期に観察した。腫瘍体積がおよそ100-300 mm3に成長した時、腫瘍の大きさがちょうどよいの動物を選出し、各群6匹ずつにランダムに群分けた。それぞれに投与量80 mg/kgでブランク溶媒（0.5% CMC）又は上記実施例の化合物6又はスニチニブの懸濁液を1日1回、3週間（投与期間）胃内投与した。投与期間において、腫瘍径、動物体重をモニターし、動物の生活状態を観察した。3週間投与後、試験を終了させ、動物をCO2で処分して解剖した。
腫瘍体積（tumor volume、TV）の計算式はTV = 1/2×a×b2であり、ただし、aは、腫瘍長径を示し、bは、腫瘍短径を示す。
結果から示されるように、21日間胃内投与したことにより、溶剤コントロール群では、腫瘍は最初体積の6倍近くに成長したが、化合物6治療群では、移植腫瘍は完全に消えたとともに、化合物6は動物体重に顕著的な影響を与えなかった。スニチニブも明らかな抗腫瘍効果を示し、半分以上の動物において腫瘍が消えたものの、動物の体重が顕著的に低下し、毒性が明らかであった。
MV-4-11ヌードマウス移植腫瘍実験結果から、本発明における化合物6は、MV-4-11移植腫瘍に対して優れた阻害作用を有し、80 mg/kg投薬量で腫瘍を完全に消えさせることができながら、体重に対する影響が小さいことが明らかになった。スニチニブは、動物の体重を顕著的に低下させ、毒性が明らかであった。上記結果から、該シリーズの化合物は、スニチニブに相当する抗腫瘍効果を有する一方、スニチニブより毒性が小さく、治療域が大きく、より良い開発価値を有することが示された。
本発明は、下記の一般式（I）で示される構造を有する化合物、化合物４、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、及び化合物１５からなる群より選択されるピロール置換インドロン系誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
















本発明において、上記一般式（I）で示される構造を有するピロール置換インドロン系誘導体は、好ましくは、下記の化合物１〜化合物３、化合物５、及び化合物１０〜化合物１４からなる群より選択される。



Claims (10)

  1. 下記の一般式（Ｉ）で示される構造を有するピロール置換インドロン系誘導体その薬学的に許容される塩。

    （式中、
    ｍは、０、１、２から選ばれ；
    ｎは、１、２、３から選ばれ；
    Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖状または分枝状アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６直鎖状または分枝状アルキル基で置換されたホルミル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルホルミル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、置換カルバモイル基、又は５−７員の環状カルバモイル基から選ばれる。）
  2. Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルキル基、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルキル基で置換されたホルミル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルホルミル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバミル基、ピロリジン−１−イル−ホルミル基、又はピペリジン−１−イル−ホルミル基から選ばれる請求項１に記載のピロール置換インドロン系誘導体。
  3. Ｒは、水素、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル基、又はピロリジン−１−イル−ホルミル基から選ばれる請求項１に記載のピロール置換インドロン系誘導体。
  4. 前記ピロール置換インドロン系誘導体は、下記の化合物１〜１５から選ばれる請求項１に記載のピロール置換インドロン系誘導体。


  5. 前記塩は、塩酸塩である請求項１〜４のいずれか一項に記載のピロール置換インドロン系誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  6. 治療有効量の１種又は複数種の請求項１〜５のいずれか一項に記載のピロール置換インドロン系誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び任意の添加剤を含む医薬組成物。
  7. チロシンキナーゼ阻害剤を製造するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載のピロール置換インドロン系誘導体又はその薬学的に許容される塩、又は請求項６に記載の医薬組成物の使用。
  8. 哺乳動物における受容体型チロシンキナーゼが関与する疾患を治療及び／又は予防する医薬のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載のピロール置換インドロン系誘導体又はその薬学的に許容される塩、又は請求項６に記載の医薬組成物の使用。
  9. 哺乳動物における受容体型チロシンキナーゼを介する腫瘍、或いは受容体型チロシンキナーゼにより駆動される腫瘍細胞増殖と遊走を治療又は補助的に治療及び／又は予防する医薬のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載のピロール置換インドロン系誘導体又はその薬学的に許容される塩、又は請求項６に記載の医薬組成物の使用。
  10. 前記哺乳動物は、ヒトである請求項８或９に記載の使用。
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