SA516371644B1 - مشتق إندولون به استبدال ببيرول وطريقة تحضيره والتركيبات المشتملة عليه واستخدامه - Google Patents
مشتق إندولون به استبدال ببيرول وطريقة تحضيره والتركيبات المشتملة عليه واستخدامه Download PDFInfo
- Publication number
- SA516371644B1 SA516371644B1 SA516371644A SA516371644A SA516371644B1 SA 516371644 B1 SA516371644 B1 SA 516371644B1 SA 516371644 A SA516371644 A SA 516371644A SA 516371644 A SA516371644 A SA 516371644A SA 516371644 B1 SA516371644 B1 SA 516371644B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compound
- pyrrole
- substituted
- derivative
- indolone
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 20
- -1 Pyrrole-Substituted Indolone Chemical class 0.000 title abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 claims abstract description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 9
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000005624 indolones Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 claims description 2
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 claims 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 claims 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- KCKIKSJECTZLJA-UHFFFAOYSA-N indol-4-one Chemical group O=C1C=CC=C2N=CC=C12 KCKIKSJECTZLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N indolone Natural products C1=CC=C2C(=O)C=NC2=C1 FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 21
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 13
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 101710151245 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 3
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 3
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[(3,4-dimethoxyphenyl)-oxomethyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)C(CCCC2)=C2S1 FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDFZYUOHJBXMJA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrrole-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC(C)=C(C=O)N1 RDFZYUOHJBXMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- HXRVTZVVSGPFEC-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O HXRVTZVVSGPFEC-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 244000182067 Fraxinus ornus Species 0.000 description 1
- 235000002917 Fraxinus ornus Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000611888 Homo sapiens Platelet-derived growth factor C Proteins 0.000 description 1
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 101000742579 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor B Proteins 0.000 description 1
- 101000742596 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor C Proteins 0.000 description 1
- 101000742599 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor D Proteins 0.000 description 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 101150062285 PGF gene Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100035476 Serum paraoxonase/arylesterase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710180981 Serum paraoxonase/arylesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100038217 Vascular endothelial growth factor B Human genes 0.000 description 1
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 1
- 102100038234 Vascular endothelial growth factor D Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000001182 laser chemical vapour deposition Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع بمشتق إندولون به استبدال ببيرول وطريقة لتحضيره وتركيبة تشتمل علي المشتق واستخدامه. يكون لمشتق إندولون الذى به استبدال ببيرول البنية الموضحة في الصيغة (I) التالية. يتعلق الاختراع الحالي كذلك باستخدام مشتق إندولون به استبدال ببيرول لمعالجة أمراض يكون مستقبل كيناز تيروسين عامل وسيط لها وبتركيبات صيدلانية تشتمل على مركبات لها تلك البنية لمعالجة أمراض متعلقة بها مثل الأورام.
Description
— \ — مشتق إندولون به استبدال ببيرول وطريقة تحضيره والتركيبات المشتملة عليه واستخدامه
Pyrrole-Substituted Indolone Derivative, Preparation Method Therefor,
Composition Comprising the same and use thereof الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتق إندولون به استبدال ببيرول Pyrrole أو أملاحه المقبولة صيدلانياً وطريقة لتحضيره»؛ وتركيبة تشتمل عليه واستخدامه .بصفة خاصة؛ يتعلق ١ لاختراع الحالى بمشتق إندولون 170001006 به استبدال ببيرول hi كيناز تيروسين tyrosine kinase متعدد الأهدافء © تركيبة صيدلانية تشتمل على المشتق؛ واسخدامها الطبى. لقد أصبح السرطان Cancer مرضاً يفرض أكبر تهديد على صحة البشر في العصر الحديث. وحتى الآن؛ فإن الكثير من العقاقير المضادة للسرطان المتوفرة في الأسواق لا تزال عبارة عن عقاقير سامة للخلايا تم اكتشافها في القرن al) حيث تقوم بقتل عدد كبير من الخلايا الطبيعية أثناء علاج الورم»؛ مما يتسبب في آثار جانبية لا يمكن تحملها من جانب المبرض؛ كما تظهر مشكلة ٠ أخرى لا يمكن كشفها خاصة بمقاومة العقار عند إفراط استخدام تلك العقاقير. يمثل تثبيط أوعية الورم طريقة جديدة ظهرت في المرحلة الأخيرة من القرن الماضي لعلاج الأورام؛ وقد اعتمدت أبحاثها على نظرية اقترحها Folkman بأن بقاء؛ ونمو وتفشي الأورم يعتمد على شبكة
Folkman. J. et. al. N. Engl. J. Med., 1971, 285, 1182-( كبيرة من الأوعية الحديثة 1186( ولقد ثبت أنه في الكثير من الأبحاث الإكلينيكية أن أنسجة الورم تحتوي على العديد من Vo الاوعية الحديثة؛ وأن نمو WDA الورم وانتشاره يستلزم عددا كبيرا من الأوعية الدموية لإمداد كمية كافية من الأكسجين والمواد المغذية. ويمكن أن يؤدي تثبيط التوعي الحديث في الأوارم إلى "sad خلايا الورم حتى الموت؛ بينما يكون لتثبيط الأوعية الحديثة منخفضاً على الخلايا الطبيعية نظرا لانخفاض عدد الأوعية الحديثة حول الخلايا الطبيعية مما يؤدي إلى عقاقير مضادة للورم معتمدة على التثبيط ذات خصائص مثل الكفاءة العالية؛ والأمان» وانخفاض السمية Jow toxicity
TY
ا يمكن تصنيف تثبيط الأوعية Vessel inhibition إلى تتثبيط مباشر وتثبيط غير مباشر. التثبيط المباشر هو تأثير على الخلايا الوعائية البطانية لتثبيط تكوين الأوعية؛ والتمدد والدعم التغذوي لخلايا الأوعية الورمية. والطريقة الرئيسية المستخدمة حالياً في هذا المقام تتمثل في العلاج البندولي بعقار سام للخلاياء يمكنه تخفيف الآثار الجانبية للعقار السام للخلايا ولكنه من الصعب تحسين التلفاناجم © عن العقار لجسم الإنسان. أما التثبيط غير المباشر فيكبت تكون الأوعية الجديدة عن Gob تثبيط عوامل التوعي اللازمة لتكوين الأوعية ) Cao, Y. et. al. Int. J. Biochem. Cell Biol., 357-369 ,33 ,2001.). تتضمن عملية التوعي تنشيط الخلايا الوعائية البطانية activation of vascular endothelial cells بفعل تأثير منشط؛ وإفراز البروتياز proteases من الخلايا البطانية endothelial cells Jad ٠ الغشاء القاعدي basal membrane ؛ وارتحال وتكاثر الخلايا البطانية migration and proliferation of the endothelial cells ؛ وتكوين تجاويف lumen الشعيرات الدموية ؛ وتوظيف الخلايا الحوطية في تثبيت الهيكل المحيطي للشعيرات الدموية الجديدة. وتحت الظروف الفسيولويجية هناك نوعان من العوامل المؤثرة على التوعي؛ هما مثبطات التوعي والعوامل المساعدة على التوعي. ويمكن تصنيف مثبطات التوعي إلى نوعين رئيسيين حسب نوعيتها الوظيفية: النوع ٠ الأول هو مثبطات التوعي التي تؤثر تحديداً على DAY البطانية» مثل أنواع الأنجيوستاتين والإندوستاتين؛ وما شابه ذلك؛ والنوع الآخر هو مثبطات التوعي التي لا تؤثر تحديداً على Wal البطانية؛ مثل السيتوكينات «cytokines ومثبطات ميتالو بروتيناز الأنسجة tissue metalloproteinase inhibitors ؛ ومثبطات سيرين بروتياز serine protease inhibitors « ومنتجات جينية كابتة للورم tumor suppressor gene وما شابه ذلك. تشمل العوامل المساعدة ٠ على التوعي عوامل نمو البشرة (EGF) epidermal growth factor وعامل نمو البطاني الوعائي «(VGF) vascular endothelial growth factor وعامل نمو مستمد من الصفائح platelet (PDGF) derived growth factor » وعامل نمو الأرومات الليفية fibroblast growth factor «(FGF) وما شابه ذلك )576-696 ,9 ,1995 (Hanks, 5. K., et. al. FASEB, التعبيرات عالية المستوى عن مختلف العوامل المساعدة للتوعي يمكن تقسيمها إلى نوعين من الأورام؛ مثل Yo التعبير عالي المستوى عن EGF الذي يوجد نمطياً في أورام الخلايا الظهارية؛ والتعبير عالي المستوى
TINY
Ceo الموجود نمطياً في الورم الدبقي. وتركز الاستراتيجيات الحالية لتطوير عقار مضاد PDGF عن للسرطان ضد مسار التوعي الحديث للورم على زيدة في مثبطات التوعي وانخفاض في العوامل المساعدة على التوعي؛ حيث أصبح التثبيط عالي المستوى للتعبيرات عن العوامل المساعدة على ؛ هو الهدف VEGF /VEGFR signaling pathway خاصة باستهداف مسار إشارات (esl السائد للدراسات الحالية.
VEGF alle هو بروتين سكري في جسم الإنسان ويلعب دوراً هاماً في التوعي. وتشمل VEGF و]6ا0 . ويمكن أن VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E البشري فئة من بروتينات كيناز تيروسين ay (VEGF (مستقبل VEGFR انتقائياً على VEGF يؤثر ؛ ويؤدي إلى ديمره VEGFR ب 1/867 من شكل VEGF العابرة للغشاء. ويغير ارتباط phosphorylation of المستقبل وكذلك فسفرة مواقع التيروسين داخل الخلية dimerization ٠
Joukov, V., ( ؛ ومن ثم تنشيط مسارات انتقال الطاقة التالية intracellular tyrosine sites ولقد أثبتت الكثير من الدراسات أن مسارات .)©1. al. EMBO J., 1996, 15, 290-298 هو أهم مسار مساعد للتوعي والارتحال في الخلايا. ويتثبيط VEGF/VEGFR انتقال طاقة إشارات هذا المسارء يمكن تثبيط نمو وارتحال الخلايا البطانية؛ وبالتالي يمكن تثبيط نمو الأورام. وحالياً؛ تم عقاراً في مرحلة الدراسات الإكلينيكية. ومن ٠٠0 اعتماد العديد من تلك العقاقير وهناك أكثر من Vo متوافق مع البشر VEGF monoclonal antibody العقاقير الهامة جسم مضاد وحيد النسيلة وهو أول (Avastin وناتج عن عودة الارتباط الجيني يُسمى بيفاسيزوماب (الاسم التجاري أفاستين لإعاقة مسار VEGF-A, عقار تم اعتماده ضد التوعي في الأورم ولديه قدرة على الارتباط تحديداً ولقد حقق هذا العقار نجاحاً عظيماً مبدئياً بعد اعتماده» ولكن ظهرت مشكلة WVEGF/VEGFR مقاومة العقار تدريجياً بعد 858 طويلة من استخدامه. وتكشف دراسات أخرى عن أن التثبيط النوعي ٠
Jie يجعل الخلايا تطلق كمية كبيرة من العوامل الأخرى المساعدة على للتوعي VEGF-A إنقاذ التوعي.ولحل مشكلة مقاومة العقار؛ هناك Jolin ؛ وتُسمى هذه الظاهرة FGF; PLGF استراتيجية تتمثل في تطوير مثبطات متعددة الأهداف. يعد سونيتينيب Sunitinib مجرد عقار مضاد للسرطان متعدد الأهداف طورته شركة فايزرء وهو Yo مثبط يؤثر على أنواع كيناز تيروسين tyrosine kinases متعددة الأهداف وقد يثبط بكفاءة أنواع انا
El و-ه VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-f8 Jie كيناز تيروسين للمستقبلات وبتثبيط تلك البروتينات» يعوق سونيتينيب التعبيرعن مختلف العوامل المساعدة على FLT-3 الما خلايا " starve السرطان»؛ بحيث يمكنتحقق هدف كبت التوعي الجديث و'تجوبع LIA التوعي في
Abrams, T. J. et. al. Mol. Cancer Ther., 2003, 2, 101 1-) السرطان حتى الموت السرطان ذات WA مباشر ضد eg علاوة على ذلك؛ يتميز سونيتينيب أيضاً بتثبيط .)1021 © الطفرات فى أ(4ا-0 5 FLT=-3 . وقد اعتمدت منظمة الأغذية والأدوية في عام 5٠07 سونيتينيب ؛ باعتباره أول عقار مضاد للسرطان تم اعتماده لنوعين من الأعراض في وقت واحد. وعلى الرغم من أن سونيتينيب يتميز بكفاءة ملحوظة مضادة للورم إلا أن f لآثار الجانبية al) Jia القوة “و انخفاض النخاع العظمي والحمى لا تزال موجودة لدى المرضى الذين يتم إعطاءهم سونيتينيب إكلينيكياً . ٠ وبتميز سونيتينيب بتراكم فوق الأنسجة ولا يمكن تناوله باستمرار» وفي الدراسات الإكلينيكية يتم إعطاءه على التعاقب لمدة das) أسابيع ثم يتم إيقافه لمدة أسبوعين ٠ ومع ذلك J فقد ثبت فى ١ لأبحاث أنه يتم استعادة تكوين الأوعية الجديدة في الأورام أثناء فترة اسنحاب العقار. ولذلك» من الضروري تعديل الصيغة البنائية الكيميائية لخفض الآثار الجانبية السامة؛ وأمثلة إمكانية أخذ العقار؛ وإيجاد أدوية أكثر Bll وكفاءة . ٠ الوصف العام للاختراع يهدف الاختراع الحالي إلى توفير مثبط كيناز تيروسين tyrosine kinase inhibitor لمستقبل متعدد الأهداف ذي كفاءة عالية وسمية منخفضة. ومن أهداف الاختراع الحالي توفير مجموعة من مشتقات الإندولون indolone derivatives بها استبدال ببيرول pyrrole تثبط نمو الورم. ٠ ومن أهداف الاختراع الحالي كذلك توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مشتقات الإندولون الذي به استبدال Jon . ومن أهداف الاختراع الحالي كذلك توفير استخدام مشتقات الإندولون الذي به استبدال ببيرول و تركيبة صيدلانية تشتمل على مشتقات الإندولون الذي به استبدال ببيرول. TINY
— أ — يوفر الاختراع الحالي مشتق إندولون به استبدال ببيرول بالبنية الموضحة في الصيغة العامة )1( التالية؛ أو أملاحه المقبولة صيدلانياً: H N n ١ 0 7 F / ١ 0 N H 0( 8 حيث
¢Y و ١ يتم اختيارها من صفرء m
n يتم اختيارها من ١ و 31 و
linear or ألكيل مستقيم أو متفرع 01-06 « hydrogen يتم اختيارها من الهيدروجين R
Cla به استبدال formyl ؛ فورميل cycloalkyl سيكلو ألكيل C3-C7 » branched alkyl بيوتوكسي tc cycloalkylformyl سيكلو ألكيل فورميل C3-CT ألكيل مستقيم أو متفرع 06 | ٠
كريونيل butoxycarbonyl ؛ كريامويل carbamoyl 4 استبدال» أو به من © إلى ١7 ذرات
cyclic carbamoyl. كريامويل حلقي
في مشتق الإندولون الذي به استبدال ببيرول أعلاه؛ يُفضل اختيار R من الهيدروجين»؛ C1-C3
ألكيل مستقيم أو متفرع ألكيل» 04-06 ألكيل سيكلو ألكيل» فورميل به استبدال بألكيل1-03© Yo مستقيم أو متفرع ٠ 3-06 سيكلو ألكيل teed -بيوتوكسي كريونيل ملا ١١-داي ميثيل
N,N-diethyl إيثيل كريامويل gla-Ne Ne N,N-dimethyl carbamoyl كريامويل
لي-١-نيديلوريب ؛ NLN-dipropyl carbamoyl كريامويل Jug» sla-Ne Ne carbamoyl
فورميل pyrrolidin—1-ylformyl « أو ببريدين- Jr فورميل piperidin—1-ylformyl .
TINY
Vv _ _ في مشتق الإندولون الذي به استبدال ببيرول أعلاه؛ فإن R من الأفضل اختيارها من الهيدروجين؛ ميثيل te methyl -بيوتوكسي كربيونيل Ne butoxycarbonyl ١ل١-داي ميثيل كريامويل -لا,لا dimethyl carbamoyl « أو بيروليدين- ١-يل فورميل pyrrolidin—1-ylformyl . وفقاً للاختراع الحالي؛ يُفضل اختيار مشتق الإندولون الذي به استبدال ببيرول الذي له البنية الموضحة © في الصيغة العامة (ا) من المركبات ١ إلى due رقم المركب الصيغة البنائية للمركب NBoc ye N ١ 0 ١ / F / ١ 0 N H 7 H N x © | 7 ا / F 0 N H 59 يسار ١ لا H ge | © \/ ا / F 0 N H H PON 1 © \/ F / N 0 N H TINY
- كم 7 N 72 N / ١ ©
F 7 N 0
N
H
J
7/7 \\ © :
F / ١ 0
N
H
H
Sy 7/7 ١ ©O 7
F / ا 0 N H N / / \ 0 JN A
F 7 ١ 0
N
H
H
ل 7] F / ا 0 N H
H NBoc
N
/ \ 0 yo
F / N 0
N
H
0 انها Ne 7 ١ ذا ١١
F 7 ا 0 N H N 7 || 0 ١
F 7 ا 0 N H 0 ل N N—
SO yy
F / ١ 0
N
H
0 / ١ © J ys
F / ١ 0
N
H
H بي 7 / \ 0 Yo
F / ا 0 N H TI Y
— \ «= لا تقتصر الأملاح المقبولة صيدلانياً من مشتق الإندولون الذي به استبدال ببيرول وفقاً للاختراع الحالي على نوع معين؛ وقد تكون هيدروكلوريد hydrochloride ؛ فيومارات fumarate ؛ ماليات tartrate طرطرات » sulfate كبريتات » phosphate فوسفات » citrate سيترات « maleate ؛ ميثان سلفونات methanesulfonate ؛ بنزيل سلفونات benzenesulfonate الخ. وقد يسبب © استخدام الهيدروكلوريد التبلر crystallinity أو قابلية الذوبان العالية؛ وبحسن الاسترطابية hygroscopicity لذلك؛ من المفضل استخدام الهيدروكلوريد. في السمة الثانية لللاختراع الحالي؛ يتم توفير طريقة لتحضير مشتق الإندولون الذي به استبدال ببيرول وفقاً للاختراع الحالي» حيث تشتمل على الخطوات التالة: 0 نيترت glee ميثيل- "-بيرولد هيد nitrating 3,5-dimethyl-2—pyrrolealdehyde ٠ المبين في الصيغة البنائية | مع نترات البوتاسيوم Potassium Nitrate ( 40103 ) في حمض dl ؛ لإنتاج مركب المبين في الصيغة البنائية concentrated sulfuric acid المركز ela Sl) NO, KNO DRL OHC N 50 OHC N
H H
I 11 تحديداً» إذابة © "-داي ميثيل- J yur الدهيد Ouali3,5-dimethyl-2-pyrrolealdehyde ٠ في الصيغة البنائية ١ في حمض الكبريتيك Gal خفض درجة الحرارة إلى حوالي- ٠١ درجة مثوية؛ ثم إضافة (KNO3 والسماح باستمرار التفاعل مع الحفاظ على درجة الحرارة؛ بعد انتهاء «Je lanl) تمت إضافته إلى ماء Jan Hb ذلك التقليب بشدة و الترشيح؛ للحصول على المركب ا حيث تتم ale] بلروته لإنتاج منتج نقي؛ (ب) تكثيف ©#؛؟-داي ميثيل- 4 -نيترو - "-بيرول الدهيد-4-010:0-2- الإ3,5-0111761 pyrrolealdehyde ٠٠ المبين في الصيغة البنائية اا مع ©-فلورو إندولون fluoroindolone المبين فى الصيغة البنائية ل تحت تحفيز بيروليدين 6 لإنتاج المركب المبين فى الصيغة البنائية IV : TINY
— \ \ — NO, 8 ¥ : 1107 H N ين 0 eon ' 0 حي + ل مين H H 0 N H 1 1 وز تحديداً؛ تمت إضافة ©؛7-داي ميثيل-؛ Jg yu Y= gin الدهيد المبين في الصيغة البنائية اا إلى إيثانول» ورفع درجة الحرارة إلى ٠ © درجة مئوية؛ ثم إضافة 0— فلورو إندولون المبين في الصيغة © البنائية oll والسماح باستمرار التفاعل مع الحفاظ على درجة الحرارة؛ بعد انتهاء dela) تم إجراء الترشيح للحصول على منتج نقي من المركب/ا ؛ (ج) إختزال المركب المبين في الصيغة البناثية IV مع مسحوق الزنك zinc powder لإنتاج مركب المبين في الصيغة البنائية PV NO, N Hz Zn, NH,CI / / 7 م 0 47 F [oN H H THF-MeOH-H,0 0 0 N N H H Iv ٠١ لا تحديداً؛ تمت إذابة المركب المبين في الصيغة البنائية IV في محلول مختلط من تتراهيدروفيوران tetrahydrofuran ¢ والماء و ميثاتول methanol « تم رفع درجة الحرارة إلى day 5 ٠ مئوية؛ وإضافة كلوريد أمونيوم ammonium chloride مشبع و مسحق الزنك؛ والسماح باستمرار التفاعل مع الحفاظ على درجة الحرارة؛ بعد انتهاء التفاعل؛ تم تبخير المذيب»؛ و إجراء الاستخلاص بأسيتات Vo الإيثيل ethyl acetate للحصول على منتج نقي من Vall ؛ (د) تكثيف المركب المبين في الصيغة البنائية ١/ مع حمض مناظر الا لإنتاج مركب المبين في الصيغة البنائية VIE : TINY
_— \ \ _ NR ما NH; 1 8 ١ 0 7 ١ © / N OH — ١ أل Se GLEN 0 اع 0 N m N ل H H VII VI تحديداً ¢ إذابة المركب المبين في الصيغة البنائية ١/ في تتراهيدروفيوران » تمت إضافة قلوي NIN - داي ايزو بروييل اسثيل امين DIPEA) N,N-Diisopropylethylamine ( « ؛ - ثنائي © ميثيل أمينو DMAP) 4-Dimethylaminopyridine as. ll («
بيربدين pyridine أو ما شابه ذلك . و عامل تكثيف -١ ايثيل - gla =F) =F ميثيل امينو
بروييل ) كريودياميد 681500100106 (الا12101000100/ا3-0100611)-3- ال-1 (EDCI)
(DCC) أو ما شابه ذلك) إليه عند درجة حرارة الغرفة؛ والسماح باستمرار التفاعل مع الحفاظ على
درجة الحرارة؛ بعد انتهاء التفاعل؛ تم تبخير المذيب للحصول على منتج خام المركب المبين في ٠ الصيغة البنائية VII وغسله بالماء؛ يلى ذلك الشطف بمذيب (أسيتات الإيثيل ethyl acetate «
ميثانول methanol أو ما شابه ذلك) ؛ للحصول على منتج نقي من MICS)
وفقاً للاختراع الحالي؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على كمية فعالة علاجياً من واحد أو أكثر
من مشتقات إندولون بها استبدال ببيرول المبين في الصيغة العامة )1( أو أملاحه المقبولة صيدلانياً؛
و قد تشتمل التركيبة كذلك على مواد مساعدة صيدلانياً تقليدية مثل سواغ؛ مواد تحلية؛ و ما شابه Ye ذلك.
تتميز مشتقات الإندولون الذي به استبدال ببيرول أو أملاحه المقبولة صيدلانياً وفقاً للإختراع الحالي
بنشاط تثبيط أنواع كيناز تيروسين؛ و يمكن استخدام في تصينع دواء في علاج الأورام الناجم عن
فرط التعبير عن أنواع كيناز تيروسين .بعبارة أخرى؛ يمكن استخدام مشتقات الإندولون الذي به
استبدال ببيرول أو أملاحه المقبولة صيدلانياً وفقاً للاختراع الحالي في علاج الأورام التي يتوسطها ٠ كيناز تيروسين وتثبيط نمو DIA الأورام ذات الصلة؛ حيث تتضمن إعطاء كمية فعالة علاجياً من
مشتقات الإندولون الذي به استبدال ببيرول أو أملاحه المقبولة صيدلانياً لمريض. كما يمكن استخدم
انا
_ \ —
مشتقات الإندولون الذي به استبدال ببيرول أو أملاحه المقبولة صيدلانياً في تصنيع دواء في علاج
الأورام التي يتوسطها كيناز تيروسين و تثبيط نمو خلايا الأورام ذات الصلة.
التأثيرات المفيدة
تتميز مشتقات الإندولون التي بها استبدال ببيرول أو أملاحها المقبولة صيدلانياً التي يتم تحضيرها
0 وفقاً للاختراع الحالي بتثبيط العديد من أنواع كيناز تيروسين؛ ويمكنها تثبيط نمو الورم كما ثبت بصفة
عامة في التجارب الحيوانية. ويصفة خاصة؛ فإن مشتقات الإندولون التي بها استبدال ببيرول أو
أملاحها المقبولة صيدلانياً الخاصة بالاختراع Jal تتميز بمستوى منخض جداً من الآثار الجانبية
السامة. ويمكن استخدام هذه المركبات في علاج العديد من أمراض الأورام. وتتميز مركبات الاختراع
ببساطة تخليقها» وسهولة تحضيرهاء وأنه يمكن تخليقها من العديد من المواد الخام المتوفرة على Yo نطاق واسع.
الوصف التفصيلى:
فيما يلي سيتم وصف الاختراع الحالي مع أمثلة نوعية؛ وإن كان لا يقتصر على ذلك.
في أمثلة التحضير التالية؛ تم قياس ١1/54ل11-1 بجهاز ,400 Varian Mercury AMX300,
0 وتم قياس Esquire 3000 plus-01005 VG-7070 si VG ZAB-HS, MS ؛ Yo وتمت إعادة تقطير جميع المذيبات قبل اسخدامها ¢ وتم الحصول على جميع المذيبات اللامائية
المستخدمة عن طريق التجفيف طبقاً للطرق القياسية؛ ومالم KY خلاف ذلك؛ فقد تم shal جميع
التفاعلات تحت حماية الأرجون وتتبعها TLC ؛ تم إجراء جميع التجارب البعدية من خلال الغسل
بمحلول NaCl مشبع والتجفيف ب109504 لامائية؛ ومالم SY خلاف ذلك؛ فإنه تمت تنقية
المنتجات بالكروماتوجراف العمودي لجل السيليكا حيث كان جل السيليكا من ٠٠١ إلى Yoo مش ٠ | 7254© من تصنيع شركة Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd أو شركة Yantai
.Yuanbo Silica Gel
١ تحضير المركب :١ التحضيري JU)
انا
— ¢ \ — NO, Dy LCVD 5 OHC Ny 80 > 0016 H H I 1 تمت إذابة 5 ؟-داي ميثيل- ؟"-بيرول الدهيد | 3,5-dimethyl-2-pyrrolealdehyde كمادة خام )0 (dle 50 (aa مول) في ٠١ مل حمض الكبربتيك المركز concentrated sulfuric acid » ثم تم خفض درجة حرارة النظام إلى- ٠١ درجة مثوية؛ وهي درجة الحرارة التي عندها تم shy Me £Y aa Yo. 8) KNO3 dil) © مول) على دفعات على مدار Ja ساعتين؛ dg أثناء ذلك تم الحفاظ على درجة الحرارة عند ٠١- درجة مثوية؛ و تم كذلك تقليب المحلول لمدة حوالي ساعتين عند درجة الحرارة هذه بعد اكتمال إضافة 03ل2/. عند اكتمال التفاعل كما دل على ذلك (TLC تمت إضافة المحلول الناتج إلى ١ لتر ماء مثلج؛ و الاستخلاص مرتين بإجمالي ١ لتر أسيتات JY) .تم غسل الطبقة العضوية بمحلول كلوريد الصوديوم NaCl) Sodium chloride ) مشبع؛ والتجفيف فوق كبريتات صوديوم لامائية anhydrous sodium sulfate ؛ والترشيح . ثم تم فصل المذيبات العضوية بالتبخير عند ضغط منخفض للحصول على ١ جم من المنتج الخام؛ حيث تمت إضافة ١-٠ ؟ مل أسيتات J لإيثيل ‘ Jan ذلك التقليب بشدة؛ للحصول على © جم منتج تقى من المركب المستهدف ١ . NO, 8 NO, 3 N / \ Ce a nL ع OHC Ny N EtOH H H H 0 N H v Yo انا I تمت إضافة المركب (Abe ٠١ can TAY) ١| مول) و المركب Ae VY can AV) IT مول) إلى ٠ مل ALY إيثانول» و تمت إضافة تتراهيدرو بيرول ١ ( tetrahydropyrrole دلمجي VY مللي مول) إليه عند درجة حرارة الغرفة .وتحول النظام إلى اللون الأصفر بعد الإضافة .تم رفع درجة الحرارة إلى ٠ © درجة مثوية؛ و تم السماح للتفاعل بالاستمرار لمدة ساعتين عند درجة الحرارة هذه TINY
اج \ — .بعد اكتمال cde lll تم مباشرة ترشيح النظام ؛ و تم غسل عجينة الترشيح بحجم صغير من إيثانول و أسيتات (Ji) للحصول على ١.7 جم منتج نقي من المركب المستهدف IV. IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 11.14 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.2, 4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), (s, 3H), 2.58 (s, 3H). © 2.64 NO, NH; Zn, NHC / | أ 7 TL JN / : THF-MeOH-H,0 0 0 N N H H لا Iv تم وضع المركب Y FEN va ) Vv مللى مول) فى دورق له رقبتان سعة ple Ja Cre تمت إضافة ٠ مل من تتراهيدروفيوران ؛ ٠٠١ مل من ميثانول؛ ٠١ مل من الماء و محلول مشبع ١ مل من كلوريد أمونيوم ammonium chloride على الترتيب ad) .ثم تم رفع درجة الحرارة إلى ٠ 5 ٠ درجة مئوية؛ و تمت إضافة مسحق الزنك AY) جم؛ (Aa ١ مول) مع التقليب؛ يلي ذلك التفاعل لمدة ساعتين في هذه الظروف»؛ وفي أثناء ذلك النظام تحول إلى رائق أولاً ثم تعكر. بعد تعكر النظام »+ دل على انتهاء التفاعل ٠ L C-MS بعد انتهاء (Je lal) تم فصل المذيب بالتبخير .تم تعديل النظام ليصبح قلوباً بمحلول مشبع من كربونات الصوديوم sodium carbonate ؛ و الاستخلاص مرتين بإجمالي Y لتر من أسيتات الإيثيل. تم غسل طبقة أسيتات الإيثيل بمحلول NaCl مشبع؛ ٠ والتجفيف فوق كبريتات صوديوم لامائية؛ والترشيح .ثم تم فصل المذيبات العضوية بالتبخير عند ضغط منخفض للحصول على المركب المستهدف Ave ) V مجم) NBoc NH, oe DMAP a N § ,اقمع ee ) \ ب HooC THF F J ١ 0 ان N H N H 1 لا TINY
-١ - تمت إذابة المركب V ) ولا "مجم ١ مللي مول) في تتراهيدروفيوران ) Yo مل) ؛ و محمي ببوك 4 «x2«YY +) Boc-protected 4-piperidinecarboxylic acid حمض ببريدين كريوكسيلي Abe YN مول) ؛ (Ae ٠١١ ؛مجم7٠١( EDCI مول) ¢ DIPEA (١6٠مجم؛ ؟ مللي مول) و تمت إضافة كمية حفزية من DMAP إليه عند درجة حرارة الغرفة .بعد الإضافة؛ تم السماح للتفاعل © بالاستمرار عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالى A ساعات؛ و دل على انتهاءه110 . بعد اكتمال التفاعل» تم فصل محلول التترا هيدروفيوران بالتبخير» وحجم كبير من أسيتات الإيثيل و تمت إضافة الماء للفصل» يلي ذلك الترشيح للحصول على منتج خام المركب المستهدف. من المنتج الخام تم شطف بميثانول للحصول على منتج نقي من المركب .١ IH NMR )400 MHz, DMSO-d6) ة 13.59 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), ٠ 6.86-6.81 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.10-2.94 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). المثال التحضيري Y : تحضير المركب Y Vo NBoc NH H H نل TFA نل /\ © - /\ © . / N THF : 1 N 0 0
N N
H 1 H 2 تمت إضافة المركب ١ (00؛مجم؛ eV مول) إلى ٠١ مل تتراهيدروفيوران» و تمت إضافة ٠١ مل من حمض تراي فلورو أسيتيك ad) عند درجة حرارة الغرفة .ثم تم رفع درجة الحرارة إلى ov درجة مئوية و تم السماح للتفاعل بالاستمرار لمدة حوالي ساعتين؛ دل على اكتماله LC-MS بعد A) اكتمال التفاعل ؛ تم فصل معظم المحلول بالتبخيرء و تمت معادلة الكمية المتبقية بمحلول مشبع من TY
لا \ — كربونات الصوديوم؛ يلي ذلك الترشيح للحصول على منتج خام. تم شطف المنتج الخام بأسيتات الإيثيل و ميثانول للحصول على منتج نقي من المركب ؟ . IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 13.60 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), ٠ه -2.74 (m, 1H), 3.34 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.06-2.89 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.89-1.74 2.59 (m, 2H) . المثال التحضيري Y : تحضير المركب Y 0 NH J ve ge 0 N 0 DIPEA 3 atl حل a's + 3°[ ; F a و H 3 2 ٠ تمت إضافة المركب ¥ (87؟مجم؛ ١ مللي مول) إلى Yo مل من تتراهيدروفيوران» و DIPEA (٠71مجم؛ ¥ (ge (Ale و تمت إضافة داي ميثيل كريامويل كلوريد dimethylcarbamoyl ١ 6 ؟مجم» ؟ Ale مول) إليه عند درجة حرارة الغرفة .ثم تم السماح للتفاعل بالاستمرار لمدة حوالي ١١ ساعة؛ واكتمل تقريباً كما دل على ذلك TLC . بعد اكتمال التفاعل؛ تم فصل المذيبات بالتبخير؛ و تم شطف المادة الصلبة Yon مل من أسيتات الإيثيل و ٠١ مل من ميثانول؛ ١ للحصول على منتج نقي من المركب المستهدف ؟ . IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 13.58 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.95-6.86 (m, 1H), (m, 1H), 3.87-3.70 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 2H), 2.86-2.58 (m, 6.85-6.77 8H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 2H). A) المثال التحضيري ؛: تحضير المركب ؛ TINY
-١ م PON /\ | 0
F / ا 0 N H 4 كان البروتكول هو نفسه بروتوكول طريقة التخليق ١ أعلاه؛ باستثناء أنه تم استخدام برولين محمي ببوك Ya Boc—protected من حمض ببربدين كريوكسيلي piperidinecarboxylic acid محمي ببوك BoC للحصول على المركب المستهدف ؛ 6 IH NMR (400 MHz, DMSO) . 13.59 (s, 0.6H), 13.58 (s, 0.4H), 10.84 (s, 1H), 9.20 (s, 0.6H), 9.13 (s, © 0.4H), 7.70 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.89 (dd,
J =12.5, 5.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 4.38 — 4.15 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.39 . (isomer لا يمكنها الدوران بحرية لإنتاج أيزومر Boe (مجموعة استبدال )5, 6H) ٠ المثال التحضيري ©: تحضير المركب 2
NH م نل نل
N N
HCHO, NaBH3CN قل Tor »ع ا ءل_١ or oA N 0 0 i N 2 5 تمت إضافة المركب 7 (87؟مجم؛ ١ مللي مول) إلى ٠١ مل مذيب مخلوط )3( من تتراهيدروفيوران و ميثانول» و محلول مائي من فورمالدهيد formaldehyde )1 #مجم؛ © مللي 5 ._ مول) و تمت إضافة سيانو بوروهيدريد الصوديوم cyanoborohydride (١"٠١مجم؛ ¥ مللي مول) إليه عند درجة حرارة الغرفة .بعد الإضافة؛ تم السماح للتفاعل بالاستمرار لمدة ١١ ساعة؛ و تمت مراقبة عمليتها باستخدام TLC ب
-١ -؟ بعد اكتمال التفاعل؛ تم فصل المذيبات بالتبخير ؛ و تم الحصولعلى المركب المستهدف 0 باستخدام . column chromatography الكروماتوجراف العمودي
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 13.58 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.36-2.21 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), © 2.16 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.94-1.59 (m, 6H). 16 التحضيري 1 تحضير المركب JU مس 7 1] ©
F 7 ا 0 N H 6 تخليق المركب 6 كان هو نفس تخليق المركب oF باستثناء أن المركب ؛ تم استخدامه بدلاً من ٠ المركب ١ للحصول على المركب المستهدف ١ .
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ة 13.60 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 6.6
Hz, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 2H) ٠ 7 المثال التحضيري 7 : تحضير المركب
TINY
_ \ «=
H
Sy 7 ©
F / ١ 0
N
H
7 كان هو نفس تخليق المركب ١؛ باستثناء أن حمض ؟- ببريدين كربوكسيلي ١ تخليق المركب تم استخدامه بدلا من حمض ؛ Boc—protected محمي ببوك piperidinecarboxylic acid . ١ ببريدين كريوكسيلي محمي ببوك للحصول على المركب المستهدف -
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ة 13.60 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.16 (s, © 1H), 7.71 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 4.79-4.63 (m, 1H), 3.87-3.75 (m, 1H), 3.30-3.09 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.81-1.59 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.44- 1.22 (m, 3H).
A تحضير المركب tA المثال التحضيري Ye
H N
7 ١ 0 od ١
F / ا 0 N H 8 باستثناء أن المركب ؛ تم استخدامه بدلاً من oF كان هو نفس تخليق المركب A تخليق المركب cA المركب ؟ للحصول على المركب المستهدف ب
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 13.59 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.83 (dd, J - 8.4, 4.6 Hz, 1H), 4.39 ) J = 7.4 Hz, 1H), 3.60-3.44 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.97- 1.88 (m, 1H), 1.87-1.70 (m, 2H). ٠ a تحضير المركب : a المثال التحضيري
H
7]
F / ا 0 N H 9 تخليق المركب A كان هو نفس تخليق المركب oF باستثناء أن المركب ؛ تم استخدامه بدلاً من المركب ¥ للحصول على المركب المستهدف 9 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 13.59 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.97 (s, ٠ 1H), 7.70 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.99 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.91-1.73 (m, 2H), 1.56- 1.33 (m, 4H). ٠٠١ تحضير المركب : ٠٠١ المثال التحضيري ١١ تناح
— \ \ — So N 0 | 7 ا / F 0 N H 10 تخليق المركب ٠١ كان هو نفس تخليق المركب oF باستثناء أن المركب ؛ تم استخدامه بدلاً من المركب ؟ للحصول على المركب المستهدف ٠١ (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.20 (s, 13.59 ة IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1H), 7.71 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 13.8, 6.7 © Hz, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.89 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.94-2.72 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), (m, 1H), 1.73-1.57 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.39-1.24 (m, 1H). 2.01-1.94 المثال التحضيري ١١ : تحضير المركب ١١ 3 NH N or 0 om § ا © \ / 7 ب ب 0 نم : H Ye 11 2 تمت إضافة المركب ¥ (7/؟مجم؛ ١ مللي مول) إلى Yo مل من تتراهيدروفيوران» و تمت إضافة مانا( ١7مجم؛ ؟_مللي_مول) و-م نيترو Jud كلورو فورمات p-nitrophenyl 0686 (140مجم؛ ١.؟ مللي مول) إليه عند درجة حرارة الغرفة .بعد الإضافة؛ تم السماح للتفاعل بالاستمرار لمدة حوالي VY ساعة؛ واكتمل تقريباً كما دل على TLC بعد اكتمال ١ التفاعل؛ تمت إضافة تتراهيدرو بيرول tetrahydropyrrole (7؟١مجم؛ ؟ مللي مول) و كمية زائدة من DIPEA (70مجم؛ Ale ١ مول)؛ يلي ذلك المزيد من التفاعل لمدة لا تقل أقل من ١١ TINY
_ \ — بعد اكتمال التفاعلء تم فصل المذيبات بالتبخيرء تم . TLC تمت مراقبته عن طريق dua dela للحصول على منتج (Jolie مل من ٠١ مل من أسيتات الإيثيل و Yoo شطف و المادة الصلبة .١١ نقي من المركب المستهدف
IH NMR )400 MHz, DMSO-d6) 6 13.58 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.83 ٠ (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.73 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.86-1.71 (m, 6H), 1.67-1.54 (m, 2H). ١١ تحضير المركب : AR المثال التحضيري
N
/\ ©
F / ا 0 N H 12 ٠١ تم استخدامه بدلاً من ٠١ باستثناء أن المركب oF كان هو نفس تخليق المركب ١١ تخليق المركب . ١١ للحصول على المركب المستهدف ١ المركب IH NMR )400 MHz, DMSO-d6) ة 13.59 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.17 (s,
OH), 7.69 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.94-6.82 (m, 2H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.15-2.56 (m, 3H), 2.45 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.17 ٠ (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 1H). المثال التحضيري لا : تحضير المركب لا تناح
\ 0
I ©
F / N 0
N
H
13 تم استخدامه بدلاً من ١١ باستثناء أن المركب oF كان هو نفس تخليق المركب ١7 تخليق المركب
IY للحصول على المركب المستهدف Y المركب 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 13.59 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 9.2, 2.4 ©
Hz, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 3.72-3.59 (m, 1H), 3.51 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, TH), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.97 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.73-1.57 (m, 2H), 1.53- 1.38 (m, 1H).
VE المثال التحضيري 4؟: تحضير المركب Ye ue ل 7 / ١| ©
F / ا 0 N H 14 تم استخدامه بدلاً من ١١ باستثناء أن المركب ١١ كان هو نفس تخليق المركب ١4 تخليق المركب . ١6 للحصول على المركب المستهدف oY المركب 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 13.59 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.83 ٠ (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.4 Hz, تناح
اج \ _ 1H), 3.28 (s, 4H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.73 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.60- (m, 1H), 2.06-1.91 (m, 1H), 1.76 (s, 4H), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.55- 2.50 (m, 1H). 1.39 المثال التحضيري ١١ : تحضير المركب ١١ ب NH; H نط EDCI, DMAP a .1 ا ) \ ,( / i ا 7 oF HO 2. Pd/C, Hy F N 0 0 H N H 15 Ie) 5 كان التصنيع في هذا shal) هو نفس تخليق المركب 1 باستثناء أن D-N-Bn تم استخدام برولين Yau من the لتر 81-80- برولين للحصول على المركب المستهدف . 1H NMR (400 MHz, DMSO) 6 13.60 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.93 — 6.87 (m, 1H), 6.83 7.71 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 2.91 ) J - 6.6 ٠٠ Hz, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.10 — 1.98 (m, 1H), 1.85 — 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 2H).. المثال التحضيري 11 : تحضير هيدروكلوريد المركب 1 تم تخفيف 5.٠ مل من محلول مشبع من HOI في إيثانول ٠١ أضعاف ب إيثانول لامائي ؛ و تمت Ne إضافة المركب 7 (718؟مجم؛ lle ١ مول) إليه؛ يلي ذلك التقليب لمدة © إلى ٠١ دقائق. تم تركيز محلول التفاعل عند ضغط منخفض»؛ وغسله بحجم صغير من ميثانول؛ ثم تم الحصول على هيدروكلوريد المركب .١ يمكن تحضير هيدروكلوريدات جميع المركبات الأخرى باستخدام الطريقة السابقة؛» حيث يتفاعل المركب المناظر مع محلول مخفف من حمض هيدروكلوريد في إيثانول. ٠ بالإشارة إلى أمثلة التحضير السابقة لمشتقات إندولون بها استبدال ببيرول» فمن الممكن تحضير مشتقات أخرى من نفس النوع باستخدام الطريقة السابقة. انا
_ أ \ _ كما قام مقدم الطلب بتخليق المركبات المقارنة -١ ؟ التالية باستخدام طرق مشابهة للطرق السابقة أو بطرق أخرى معروفة في المجال . 0 © \/ ا / F 0 N H المركب المقارن ١ 0 كان المركب المقارن ١ هو نفسه المركب ؟ باستثناء أن الببريدينيل lepiperidinyl جانب أقصى اليمين يرتبط بالكريونيل carbonyl عن طريق ذرة النيتروجين Nitrogen atom الموجوده فيه. ye © | 7 N ا / F 0 N H المركب المقارن ؟ كان المركب المقارن ١ هو نفسه المركب ١ باستثناء أن البيروليدينيل pyrrolidinyl على جانبب ٠ أقصى اليمين يرتبط بالكربونيل عن طريق ذرة النيتروجين الموجوده فيه. a 0 \ / ا / F 0 N H المركب المقارن ؟ TY
كان المركب المقارن 7 هو نفسه المركب ¥ باستثناء أن الببريدينيل piperidinyl على جانبب أقصى اليمين يرتبط بالكربونيل عن طريق مجموعة ميثيلين methylene . الأمثلة سيتم وصف الاختراع الحالي كذلك مع أمثلة نوعية؛ ولكن يجب عدم اعتبار تلك الأمثلة تحد من 0 مجال الاختراع الحالي. المثال التجريبي :١ تجربة معملية للنشاط الكيميائي الحيوي على KDR تيروسين كيناز تم اختبار النشاط المثبط معملياً للمركبات على KDR (مستقبل (VEGF تيروسين كيناز عن طريق HTRF ) تألق فلوري متجانس homogeneous time-resolved lac) (aie (fluorescence تمت إضافة خليط من محلول منظم كيناز kinase buffer ؛ مركب الاختبار ٠ أو سونيتينيب sunitinib ؛ الركيزة substrate و تمت إضافة ATP إلى حجم نهائي قدره ٠١ ميكرو لتر في طبق به Cus die YAS تم احتضانه عند درجة حرارة الغرفة لفترة مناسبة. تمت إضافة ٠١ ميكرو لتر 116٠9 SA-XL و جسم مضاد TK إلى كل عين» حيث تم احتضانه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة وتفاعله مع التأزر .Y Synergy ولقد أظهرت النتائج أن جميع المركبات في الأمثلة السابقة كان لها نشاط مثبط واضح على KDR Yo عند التركيزات Yoo ميكرو مولار و ١ ميكرو مولار 6و كانت المركبات كت كت A قك YY و VY مشابهة لسونيتينيب فى النشاط. الجدول ١ .النشاط المثتبط فى المعمل لمركبات الأمثلة على KDR سال ا TINY
A — \ — ستوروسبورين لا Staurosporine* * *تم استخدام ستوروسبورين 5181010500176 كعينة مقارنة موجبة. المثال jail) ؟: تجارب لقياس سمية الخلايا إلى HUVEC و النشاط على تكائر خلايا HUVEC المحفز ب VEGF فى المعمل تجارب لقياس النشاط المثبط على تكاثر سلالة الخلايا الظهارية للأوردة السرية البشرية المحفز ب ٠ه HUVECs :(HUVEC)VEGE تمت زراعتها في المحتوي على 96٠١ مصل بقري جنيني fetal YA (FBS) bovine serum وحدة/ مل هيبارين و Tr ميكرور [as مل ECGS و HUVECS عند AE ممرات تم اختيارها للتجرية .تم اهتضام الخلايا باستخدام بنكرياتين»؛ واعادة التعليق في وسط زراعة 1000[ (da ؛ و تمت إضافتها إلى طبق به AT عيناً مع ٠٠١ ميكرو [A عين لزراعة ملازمة طوال الليل .تم استبدال المزرعة بمحلول زراعة F-12K يحتوي على 965 585+ و LIAN ٠ تمت زراعتها لمدة YE ساعة. تمت إضافة محلول زراعة FBS 965 F-12K يحتوي على TINY
Pe 961٠٠00. دقيقة تمت إضافة Yo مركب الاختبار؛ سونيتينيب؛ أو عينة مقارنة و تم الاحتضان لمدة نانو جم/ مل أو Te بتركيز نهائي قدره VEGFL65 محلول زراعة4ا12-] يحتوي على FBS و الخلايا تمت زراعتها تحت (DMSO) Dimethyl sulfoxide ميثيل سلفوكسيد Sli الناقل ميكرو لتر ١7١ ساعة. محلول الزراعة تمت إزالته باستخدام الماصة؛ تمت إضافة VY التحفيز لمدة 010490 درجة مئوية. تمت قراءة TV حيث تم احتضانه عند cope محلول تجرية 415/لإلى كل © كعينة مقارنة سالبة. تم الحصول على FBS %oF-12K تمت معالجة المجموعة بمحلول زراعة . لمجموعة محفزة ب OD لعينة المقارنة السالبة من OD عن طريق طرح VEGF قيمة نمو محفزة 5/؛ واستخدامها في حساب التثبيط. تم رسم منحنى تأثير الجرعة باستخدام برنامج (EC50) ؛ وتم حساب تركيز النصف الفعال GraphPad Prism الحاسوب على sing F-12K السابقة في وسط زراعة HUVECS تجارب سمية الخلايا: تمت زراعة خلايا ٠ ٠٠١و وحدة/ مل بنسيللين» ٠٠١ (FBS) fetal bovine serum مصل بقري جنيني ٠ ؛ و١١ ميكرو مل هيبارين. وتم اهتضام ECGS ميكرو جم/ مل ١ ميكرو جم/ مل ستريتوميسين»؛ التي تنمو في الطور الأسي ببنكرياتين» وتم تعديله وصولاً إلى مستوى مناسب من كثافة HUVECS ميكرو لتر من ٠5١ ؛ ثم تم تلقيح FBS 965 الخلايا باستخدام وسط 4ا12- كامل يحتوي على ميكرو 5٠ ساعة؛ تمت إضافة YE dang خلية/ العين. 700٠8 بمعدل Te 6 الخلايا في طبق به Yo ؛ وتم استخدام FBS 965 لتر من مركب الاختبار مخفف ؛ أضعاف في وسط تام يحتوي على ساعة؛ تمت إضافة VY كعينة مقارنة. وبعد زراعة الخلايا لمدة DMSO محلول تخفيف ana نفس ؟ ساعة؛ تم قياس 00490؛ -١ dug ميكرو لتر 00/5 لكل عين. ١و MTS ميكرو لتر Yo
GraphPad Prism مع 000650 كمرجع. تم رسم منحنى تأثير الجرعة باستخدام برنامج الحاسوب therapeutic ؛ وتم حساب نصف التركيز السام للخلايا (0050). تم حساب المؤشر العلاجي ٠ .11-06650/5050 في صورة HUVECs لمركب الاختبار على (Tl) index المحفز ب HUVECS أظهرت النتائج أن جميع مركبات الأمثلة يمكنها أن تثبط بشكل واضح تكاثر ؛ مع نشاط أقل من نشاط سونيتينيب. ومع ذلك فقد أظهرت بعض المركبات (المركبات 7؛ VEGF بشكل ملحوظ من سمية خلايا Ji VEGF سمية خلايا ل (V0 VE 09 OY كت ف تي
TY
Ad «= _ سونيتينيب. وقد كانت 115 للمركبات 7ء 1١ cA 7 00 oF 10518 من ؟ إلى ؟ أضعاف تلك الخاصة بالسونيتينيب؛ مما يدل على نافذة علاجية أكبر. للمركبين المقارنين ١ و 7ءنظراً oY الحلقة غير المتجانسة لها المحتوية على لا على الجانب الأيمن الأبعد تتصل بالكربونيل عن طريق ذرة غير متجانسة؛ فإن 1١ يكون بشكل أساسي هو نفسه الخاص © بالسونيتينيب وأقل بدرجة ملحوظة من ذلك الخاص بمركبات الاختراع الحالي. للمثال المقارن 7؛ نظراً لأن النظام الحلقى غير متجانس الحلقات على الجانب الأيمن الأبعد المحتوي على لا يتصل بالكربونيل عن طريق مجموعة الميثيلين» فإن TI هو بشكل أساسي أيضاً شبيه بذلك الخاص بالسونيتينيب وأقل بشكل ملحوظ أقل من مركبات الاختراع الحالي. الجدول .سمية الخلايا HUVEC] ؛ النشاط على تكاثر المحفز ب VEGF فى المعمل؛ و المؤشر ٠ العلاجى لبعض المركبات. 0 (نانو TI=CC50/EC5 | 5)CC50 المركبات مولار) مولار) 0
'ً ,ّ | | '
م | | '
| ' | ' ] ' | | '
VY ١ VY AYYYY 9.6
انا
— \ اذ المركب الف 14 2 المقارن ١ المركب لح ص 7 .م oly المقارن Y المركب 1.74 6 المقارن ١ المثال التجريبى oF تجارب لقياس النشاط المثبط على تكاثر سلالة الخلايا الورمية 4-11-/101 المستمدة من البشر تعد سلالة LIA اللوكيميا الحادة المستمدة من البشر MV-4-11 سلالة WIA بها طفرة mutation (طفرات (mutations في 3-]1ا. وتم قياس النشاط المضاد للتكاثر للمركبات على MV-4-11 © معملياً باستخدام طريقة 1/75: تم اهتضام الخلايا التى نمت في الطور الأسي exponential 86 ببنكرياتين pancreatin وعدها؛ تمت إعادة تعليق عدد مناسب من الخلايا فى محلول مزرعة؛ وإضافته إلى طبق به 976 Le بمعدل ٠5١ ميكرو لتر/ عين» والزراعة طوال الليل؛ تمت إضافة ٠٠ ميكرو لتر من محلول مزرعة يحتوي على مركب الاختبار مخفف ؛ أضعاف بشكل تدريجي أو عينة مقارنة لكل cope ثم الزراعة لمدة VY ساعة؛ تمت إزالة محلول الزراعة عن Gib dala Yo وتمت إضافة AR ميكرو لتر من محلول تجرية Yoo ) MTS ميكرو لتر من وسط جديد و١5 ميكرو لتر من محلول (MTS لكل عين؛ حيث تم الاحتضان عند TY درجة مثوية؛ تمت قراءة 090 ؛ وتم Judas البيانات ومعالجتها باستخدام برنامج 05005 GraphPad ؛ لحساب 0 أظهرت النتائج أن جميع مركبات الأمثلة من Vo -١ ذات نشاط alias للتكاثر واضح على -/1/11 Vo 4-11؛ وأن بعض المركبات لها نشاط مشابه أو أعلى من نشاط سونيتينيب (راجع الجدول التالي). FLT=3 aay (كيناز تيروسين ¥ مشابه ل (FMS نوعاً من كيناز تيروسين المستقبل من النوع OF الموجود بصفة عامة فى الأجهزة؛ والجهاز المناعى؛ والجهاز العصبى. وقد تسبب الطفرات فى جين FLT-3 والتعبير المفرط عن 11-3 تكون الأورام. كما يدل النشاط النوعى المضاد للتكاثر بد
_ Ad \ —_
للمركبات من Yo -١ على MV-4-11 على أن مركبات الأمثلة مشابهة للسونيتينيب كمثبط ل FLT-3 الجدول . تثبيط بعض المركبات على تكاثر سلالة MV=4-11 المستمدة من البشر فى المعمل
0انانو مولار) | أقصى تثبيط (96)
"> ' المثال التجرببي : تثبيط على-/١اا ؛-٠١١ ورم منزرع في Old منزوعة الشعر في جسم الكائن
الحى تمت زراهة خلايا 4-11-/1/ا للتكاثر معملياً؛ وتم جمع الخلايا التي نمت في الطور الأسي وإعادة التجويف الإبطى للفص الأمامى الأمامى الأيمن لذكور فئران ©/8815. تمت ملاحظة الفئران ونمو الورم المنزرع بانتظام. وعندما وصل حجم الورم إلى حوالي ٠٠١ إلى 70٠0 مم تم اختيار الحيوانات ٠ التي بها حجم أورام مناسب وتوزيعها عشوائياً في مجموعات T حيوانات في كل مجموعة. وتم إعطاء كل مجموعة داخل المعدة ناقل خالي (960,5 (CMC أو معلق من مركب المثال 6 أو سونيتينيب انا
الا A de yao مجم/ كجم؛ مرة واحدة يومياً لمدة إعطاء أسابيع. وأثناء فترة J لإعطاء ‘ تم قياس قطر الأورام ووزن جسم الحيوانات» ومراقبة الحالة الحية للحيوانات. انتهت التجربة بعد الإعطاء ب أسابيع؛ وتم قتل الحيوانات ثنائي أكسيد الكريون Carbon dioxide (0602) وتعريضها للتشريح. تم حساب حجم الورم volume +1000 (/11) بالمعادلة Cus (TV = 1/2xaxb?2 8 هو القطر © الأطول للورم؛ و5 القطر الأقصر للورم. أظهرت النتائج أنه في اليوم 7١ من الإعطاء داخل المعدة؛ نمت الأورام في مجموعة مقارنة الناقل حوالي 7 أضعاف الحجم الأصليء بينما اختفت الأورام في المجموعة التي تم علاجها بالمركب + dls ولم يكن للمركب 6 أي تأثير على وزن جسم الحيوانات. وعلى الرغم من أن سونيتينيب قد أظهر تأثيرا ملحوظا مضادا للورم في معظم الحيوانات التي اختفت أورامهاء إلا أن وزن الجسم قد أ انخفض انخفاضا ملحوظا وكانت السمية واضحة . الجدول ؛ .تثبيط المركب 6 على-/1/ا VI mE ورم منزرع في Ol منزوعة الشعر. الجرعة عدد جم/ | اليوم صفر اليوم YY الحيوانات (مجم م م كجم) البداية/ i" وزث 0 وزث عة ١ ١ مجمو حجم الورم حجم الورم النهاية الجسم الجسم 1.77 مقارنة تك 741+ 17 ام Ea 1/1 الناقل VY ف 17.1 م 7 سونيتين 7 ما | لاج | FEVLYEAVIY ال As 1/1 يب YY.» 2.٠ * 01* * TINY
_ اذ 71 المركب .+ .7+ A 1/1 دانع د دا نوب EA] ١ 1 ف vv P<0.01 JHE مقارنة بمقارنة الناقل كما يتضح من نتائج التجارب على الورم المنزرع MV=4-11 في الفثئران منزوعة الشعر؛ كان للمركب + تأثير BN جيد laa على ١ لأورام المزروعة MV=4-11 ؛ Cus أن جرعة Av مجم/ كجم قد تؤدي إلى اختفاء تام للأورام وتأثير بسيط على وزن الجسم. بينمايقلل سونيتينيب كثيراً من © وزن جسم الحيوان ويظهر سمية واضحة. تدل هذه النتائج على أن مركبات الاختراع الحالي ذات تأثير مضاد للورم مشابه لسونيتينيب؛ ولكنه أقل سمية؛ وذي نافذة علاجية أكبرء وقيمة أعلى في تطوير العقار. انا
Claims (1)
- اج اذ عناصر الحماية -١ مشتق إندولون indolone derivative _به استبدال ببيرول pyrrole بالبنية الموضحة فى الصيغة العامة )1( التالية؛ أو المركب 4؛ أو المركب fT المركب 7 أو المركب A أو Call ؛ أو المركب (Vo أو أملاحه المقبولة صيدلانياً: H N n ١ © 7 ا / F 0 N H () m يتم اختيارها من صفرء Vs و؛ n يتم اختيارها من 3 و 4 ¢Y و R يتم اختيارها من الهيدروجين hydrogen ؛ و C1-C6 ألكيل مستقيم أو متفرع linear or branched alkyl ٠ ؛ Sw C3-C7, ألكيل cycloalkyl ؛ وفورميل formyl به استبدال ب 01-6 ألكيل مستقيم أو متفرع linear or branched alkyl « و C3-C7 سيكلو فورميل ts « cycloalkylformyl - بيوتوكسى كريونيل butoxycarbonyl « أو كريامويل carbamoyl به استبدالء gals Sf حلقى cyclic carbamoyl به من © إلى ١ ذرات؛ Ps A [3° F 7 ١ 0 N H ٠“ ا© ل 7 \ © 0 F / ا 0 N H ٠“ H Sy Y 7 | 0 F 7 ا 0 N H ٠“ H N A /7\ © oo F / ا 0 N H ٠“ 7 | © q F / ١ 0 N H ٠“ H Q "SN 7 | © Vo 7 ON F H 0 NH . وفقاً لعنصر pyrrole الذي به استبدال ببيرول 10001006 derivative مشتق الإندولون —Y ألكيل مستقيم أو متفرع C1-C3 ¢ hydrogen يتم اختيارها من الهيدروجين R الحماية )¢ حيث به formyl ؛ فورميل cycloalkyl سيكلو ألكيل C4-C6 linear or branched alkyl سيكلو 63-06 linear or branched alkyl مستقيم أو متفرع ألكيل C1-C3 استبدال ب © بد— 7 اذ ألكيل فورميل te cycloalkylformyl -بيوتوكسي كريونيل Ne butoxycarbonyl ١ل١-داي ميثيل كريامويل Ne dimethyl carbamoyl ١ل١-داي إيثيل كريامويل diethyl carbamoyl « (1:ل١-داي _بروييل كريامويل dipropyl carbamoyl ؛ بيروليدين-١-يل فورميل pyrrolidin— 1-ylformyl « أو ببريدين- ١-يل فورميل piperidin—1-ylformyl . }~[ guia —Y الإندولون derivative 10001006 الذي به استبدال ببيرول pyrrole وفقاً لعنصر الحماية ١ حيث R يتم اختيارها من الهيدروجين hydrogen « ميثيل to methyl -بيوتوكسي كريونيل Ne butoxycarbonyl ١ءل١-داي_ميثيل كريامويل diethyl carbamoyl « أو بيروليدين -١-يل فورميل pyrrolidin—1-ylformyl . ٠١ ¢— مشتق الإندولون derivative 10001006 الذي به استبدال ببيرول ly pyrrole لعنصر الحماية Cus ١ مشتق الإندولون indolone derivative الذي به استبدال ببيرول pyrrole ذي الصيغة البنائية المبينة فى الصيغة العامة 0 يتم اختياره من المركبات ١ إلى 7 و©؛ ومن ٠ إلى ve التالية: NBoc N SO ا / F 0 N H ‘ 2 H N © \ 7 Y ا / F 0 N H 4[ TINYيار لا ١ Be N 7 / \ 0 F / ا 0 N ‘ H / N N / | © F 7 N 0 N ‘ H Se N ye SO F 7 ا 0 N ‘ H 1 نا N ١ 7 | © F / ا 0 N 3 H Ne! N 0 ١١ / F / ا 0 N [4 H انا0 SO N N— © \/ F H 0 N H 4[ 0 IY 5 J 3 ا / F 0 N H —o مشتق الإندولون indolone derivative الذي به استبدال ببيرول pyrrole أو أملاحه المقبولة صيدلانياً وفقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى of حيث تكون الأملاح هي أنواع هيدروكلوريد . hydrochlorides o - تركيبة صيد لانية ¢ حيث تشتمل على : كمية فعالة علاجياً من واحد أو أكثر من مشتقات إندولون بها استبدال ببيرول pyrrole أو أملاحه المقبولة صيدلانياً وفقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى ©؛ و اختيارياً مواد مساعدة. -١ مشتقات الإندولون indolone derivatives الذي به استبدال ببيرول pyrrole أو أملاحه ٠ المقبولة صيدلانياً وفقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى © أو التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية ١ للاستخدام في تصينع مثبط تيروسين كيناز tyrosine kinase . —A مشتقات الإندولون indolone derivatives الذي به استبدال ببيرول pyrrole أو أملاحه المقبولة صيدلانياً وفقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى © أو التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر Yo الحماية 1 للاستخدام في تصنيع دواء لعلاج و/ أو الوقاية من أمراض يتوسطها مستقبل تيروسين كيناز tyrosine kinase لدى كائن تديي mammal . 4— مشتقات الإندولون indolone derivatives الذي به استبدال ببيرول pyrrole أو أملاحه المقبولة صيدلانياً وفقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى © أو التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الت=« ¢ — الحماية > للاستخدام في تصنيع دواء في علاج أو العلاج المساعد و/ أو الوقاية من )١( الأورام التي يتوسطها كيناز تيروسين tyrosine kinase مستقبل أو (Y) تكاثر خلية الورم وارتحالها بسبب مستقبل أنواع كيناز تيروسين tyrosine kinase ؛ gal كائن تديى mammal . -٠١ © مشتقات الإندولون indolone derivatives الذي به استبدال ببيرول pyrrole أو أملاحه المقبولة صيدلانياً أو التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية cA حيث يكون الكائن الثديى mammal هو الإنسان. TINYمدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410046278.2A CN104829596B (zh) | 2014-02-10 | 2014-02-10 | 吡咯取代吲哚酮类衍生物、其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途 |
| PCT/CN2015/072230 WO2015117551A1 (zh) | 2014-02-10 | 2015-02-04 | 吡咯取代吲哚酮类衍生物、其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA516371644B1 true SA516371644B1 (ar) | 2019-08-29 |
Family
ID=53777341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA516371644A SA516371644B1 (ar) | 2014-02-10 | 2016-08-09 | مشتق إندولون به استبدال ببيرول وطريقة تحضيره والتركيبات المشتملة عليه واستخدامه |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9556154B2 (ar) |
| EP (1) | EP3106459B1 (ar) |
| JP (1) | JP6211205B2 (ar) |
| KR (1) | KR101805693B1 (ar) |
| CN (1) | CN104829596B (ar) |
| AU (1) | AU2015215335B2 (ar) |
| BR (1) | BR112016018371B1 (ar) |
| CA (1) | CA2939012C (ar) |
| ES (1) | ES2687418T3 (ar) |
| MX (1) | MX369473B (ar) |
| MY (1) | MY176521A (ar) |
| PL (1) | PL3106459T3 (ar) |
| PT (1) | PT3106459T (ar) |
| RU (1) | RU2650682C2 (ar) |
| SA (1) | SA516371644B1 (ar) |
| SG (1) | SG11201606545SA (ar) |
| WO (1) | WO2015117551A1 (ar) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6626573B2 (ja) | 2015-11-02 | 2019-12-25 | ドルビー ラボラトリーズ ライセンシング コーポレイション | ハイダイナミックレンジ映像の、ｃｒｃコードを含むレイヤ表現および配信 |
| CN108727341B (zh) * | 2017-04-13 | 2021-02-19 | 勤浩医药（苏州）有限公司 | 一种吡咯取代吲哚酮类衍生物或其药学上可接受的盐、及它们的制备方法和用途 |
| CN108191835A (zh) * | 2018-01-09 | 2018-06-22 | 中国药科大学 | 一类新型的含吡咯环和吲哚啉结构rip1激酶抑制剂及其用途 |
| JP7154656B2 (ja) * | 2018-09-19 | 2022-10-18 | 勤浩医▲葯▼（▲蘇▼州）有限公司 | ピロール置換インドロン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及びそれらの調製方法並びに使用 |
| CN109232580A (zh) * | 2018-11-14 | 2019-01-18 | 南阳师范学院 | 一种1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-2(3-H)-酮的合成方法 |
| CN112321568B (zh) * | 2020-09-22 | 2023-02-17 | 南京中医药大学 | 4-甲基吡咯取代的吲哚酮衍生物、其制备方法及其医药用途 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1329390C (zh) | 2000-02-15 | 2007-08-01 | 苏根公司 | 吡咯取代的2－二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂 |
| CA2432114A1 (en) * | 2000-12-20 | 2002-07-18 | Sugen, Inc. | 4-(hetero)aryl substituted indolinones |
| WO2002081466A1 (en) * | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Sugen, Inc. | Prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives |
| US6642232B2 (en) * | 2001-10-10 | 2003-11-04 | Sugen, Inc. | 3-[4-Substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene]-2- indolinone derivatives as kinase inhibitors |
| AU2002346457A1 (en) * | 2001-11-21 | 2003-06-10 | Pharmacia And Upjohn Company | Pharmaceutical formulations comprising indolinone derivatives |
| HN2003000272A (es) * | 2002-09-10 | 2008-07-29 | Pharmacia Italia Spa | Formulaciones que comprenden un compuesto de indolinona |
| CN101007801A (zh) * | 2006-01-27 | 2007-08-01 | 上海恒瑞医药有限公司 | 吡咯取代的2－二氢吲哚酮衍生物、其制法与医药上的用途 |
| EP2079727B1 (en) * | 2006-09-15 | 2016-02-17 | Xcovery, INC. | Kinase inhibitor compounds |
| CL2008003598A1 (es) * | 2007-12-03 | 2010-02-12 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimiento de preparacion de 3-z-[1-(4-(n-((4-metil-piperazina-1-il)-metilcarbonil)-n-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona por descloroacetilacion en medio basico de uno de los compuestos intermediarios. |
| US8829039B2 (en) * | 2008-05-23 | 2014-09-09 | Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry | Dihydroindolinone derivatives |
| CN102276584A (zh) * | 2010-06-08 | 2011-12-14 | 齐鲁制药有限公司 | 吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其制备方法及用途 |
| CN103130744B (zh) | 2012-08-28 | 2014-10-15 | 沈阳药科大学 | 一种硒唑甲酸类化合物及其制备方法和用途 |
-
2014
- 2014-02-10 CN CN201410046278.2A patent/CN104829596B/zh active Active
-
2015
- 2015-02-04 CA CA2939012A patent/CA2939012C/en active Active
- 2015-02-04 MX MX2016010272A patent/MX369473B/es active IP Right Grant
- 2015-02-04 KR KR1020167024807A patent/KR101805693B1/ko active IP Right Grant
- 2015-02-04 JP JP2016552314A patent/JP6211205B2/ja active Active
- 2015-02-04 RU RU2016136351A patent/RU2650682C2/ru active
- 2015-02-04 WO PCT/CN2015/072230 patent/WO2015117551A1/zh active Application Filing
- 2015-02-04 AU AU2015215335A patent/AU2015215335B2/en active Active
- 2015-02-04 US US15/117,400 patent/US9556154B2/en active Active
- 2015-02-04 ES ES15746066.8T patent/ES2687418T3/es active Active
- 2015-02-04 EP EP15746066.8A patent/EP3106459B1/en active Active
- 2015-02-04 PT PT15746066T patent/PT3106459T/pt unknown
- 2015-02-04 BR BR112016018371-1A patent/BR112016018371B1/pt active IP Right Grant
- 2015-02-04 SG SG11201606545SA patent/SG11201606545SA/en unknown
- 2015-02-04 MY MYPI2016702887A patent/MY176521A/en unknown
- 2015-02-04 PL PL15746066T patent/PL3106459T3/pl unknown
-
2016
- 2016-08-09 SA SA516371644A patent/SA516371644B1/ar unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112016018371B1 (pt) | 2022-06-14 |
| BR112016018371A2 (pt) | 2017-10-17 |
| US20160347740A1 (en) | 2016-12-01 |
| CN104829596A (zh) | 2015-08-12 |
| RU2016136351A3 (ar) | 2018-03-15 |
| RU2650682C2 (ru) | 2018-04-17 |
| CA2939012C (en) | 2018-11-06 |
| EP3106459A4 (en) | 2017-07-12 |
| JP2017505803A (ja) | 2017-02-23 |
| CN104829596B (zh) | 2017-02-01 |
| WO2015117551A1 (zh) | 2015-08-13 |
| EP3106459A1 (en) | 2016-12-21 |
| KR101805693B1 (ko) | 2017-12-06 |
| AU2015215335B2 (en) | 2017-07-27 |
| KR20160117605A (ko) | 2016-10-10 |
| MX2016010272A (es) | 2017-02-06 |
| EP3106459B1 (en) | 2018-07-04 |
| SG11201606545SA (en) | 2016-09-29 |
| RU2016136351A (ru) | 2018-03-15 |
| PL3106459T3 (pl) | 2018-11-30 |
| US9556154B2 (en) | 2017-01-31 |
| PT3106459T (pt) | 2018-10-18 |
| ES2687418T3 (es) | 2018-10-25 |
| AU2015215335A1 (en) | 2016-09-01 |
| CA2939012A1 (en) | 2015-08-13 |
| JP6211205B2 (ja) | 2017-10-11 |
| MY176521A (en) | 2020-08-13 |
| MX369473B (es) | 2019-11-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA516371644B1 (ar) | مشتق إندولون به استبدال ببيرول وطريقة تحضيره والتركيبات المشتملة عليه واستخدامه | |
| US11787801B2 (en) | Protein kinase inhibitors, preparation method and medical use thereof | |
| ES2833576T3 (es) | Inhibidores de glutaminasa novedosos | |
| CN105142642B (zh) | 癌症治疗方法 | |
| AU2017220738B2 (en) | Carboxamide derivatives useful as RSK inhibitors | |
| AU2018267619B2 (en) | Modulators of resistant androgen receptor | |
| US20180338973A1 (en) | Pyrimidine derivative and use thereof | |
| BR112021005513A2 (pt) | derivados de quinazolina como inibidor de tirosina quinase, composições, métodos de fabricação e uso dos mesmos | |
| JP2021515767A (ja) | Ｅｒｋ５阻害剤の同定及び使用 | |
| CA3162523A1 (en) | Protein degradation agent compound preparation method and application | |
| US20230257410A1 (en) | Phenothiazine derivatives and uses thereof | |
| CN115819418B (zh) | Plk1激酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| KR20240055788A (ko) | 신규한 ras 억제제 |