KR101805693B1 - 피롤 치환된 인돌론 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

피롤 치환된 인돌론 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피롤 치환된 인돌론 유도체, 이의 제조방법, 유도체를 함유하는 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다. 피롤 치환된 인돌론 유도체는 아래의 식(I)의 구조를 가진다. 본 발명은 또한 수용체 티로신 키나아제 매개 질병을 치료하기 위한 피롤 치환된 인돌론의 용도 및 종양과 같은 관련된 질병을 치료하기 위해 이러한 구조를 가지는 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

피롤 치환된 인돌론 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 조성물 및 이의 용도{PYRROLE-SUBSTITUTED INDOLONE DERIVATIVE, PREPARATION METHOD THEREFOR, COMPOSITION COMPRISING SAME AND USE THEREOF}
본 발명은 피롤 치환된 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 이를 함유하는 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다. 세부적으로, 본 발명은 다중 타겟 티로신 키나아제 저해제로서의 피롤 치환된 인돌론 유도체, 이 유도체를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
암은 현대 사회에서 인간의 건강에 가장 크게 위협적인 위치를 차지하는 질병이다. 지금까지, 시장에서 이용가능한 많은 항암 약제들은 여전히 지난 세기에 발견된 세포독성이 있는 약제들이고, 이는 종양 치료중에 많은 일반 세포를 죽이며, 환자에게 견딜수 없는 부작용을 야기하고, 이러한 약들이 널리 사용됨에 따라 또 다른 다루기 힘든 문제인 약제 저항성문제가 나타나고 있다.
종양혈관 억제는 종양 치료에 있어서 지난 세기 말에 개발된 새로운 방법으로 대표되고, 이 연구는 Folkman의 "신혈관의 연장된 네트워크에 의존하는 종양의 생존, 성장 및 전이"(survival, growth and metastasis of tumors rely on an extensive network of neovessels (Folkman. J. et. al. N. Engl. J. Med., 1971, 285, 1182-1186))에서 제기된 이론에 근거한다. 종양조직이 다수의 신혈관을 포함하고, 종양 세포의 성장과 전이가 다수의 혈관에 충분한 산소와 영양을 요구하는 것은 많은 임상 연구에서 발견된다. 종양 내 신생혈관형성의 저해는 일반적인 세포에는 거의 영향을 미치지 않으면서 종양 세포가 굶어 죽도록 할 수 있는데, 이는 고효율, 안전 및 낮은 독성과 같은 특성을 지닌 항종양 약제에 근거하여 혈관 억제를 도출하는, 일반 세포 주위의 신혈관은 거의 없기 때문이다. 혈관 저해는 직접적 저해와 간접적 저해로 분류될 수 있다. 직접적 저해는 혈관의 종양세포에 혈관형성, 확장 및 영양적 공급을 저해하기 위해 혈관 내피 세포에 조치를 하는 것이다. 여기서 현재 사용되는 주된 방법은 세포독성 약제와 함께 메트로놈 요법이 있는데, 이것은 세포독성 약제의 부작용을 완화시킬 수 있지만 약제가 인체에 미치는 피해를 개선하는데는 어려움이 있다. 간접적 저해는 혈관형성에 요구되는 혈관형성 요인들을 저해함으로서 신생혈관형성을 제압한다(Cao, Y. et. al. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2001, 33, 357-369.). 혈관형성 과정은 활성화제의 활동 아래 혈관내피세포의 활성단계; 기저막을 분해하기 위해 내피 세포로부터 프로테아제 분비단계; 내피 세포의 이송 및 확산단계; 신생-모세혈관(neo-capillaries)의 내강을 형성하는 단계; 및 신생-모세혈관의 주변 구조를 안정화하기 위해 주피세포(pericytes)를 보충하는 단계;를 포함한다. 생리학적 조건들 하에서 혈관형성에 영향을 미치는 요인은 두 종류가 있는데, 즉 혈관형성 저해제 및 전-혈관형성 인자(pro-angiogenic factors)(혈관형성 유발 인자)가 있다. 혈관형성 저해제는 그 기능적인 특이성에 따라서 2가지 주요한 타입으로 세분화될 수 있다. 첫번째 타입은 특이적으로 내피세포에 활동하는 혈관형성 저해제로 안지오스타틴(angiostatins), 엔도스타틴(endostatins) 등을 포함하며; 다른 타입은 비특이적으로 내피세포에 활동하는 것으로 사이토카인(cytokines), 조직금속단백질분해효소 억제제(tissue metalloproteinase inhibitors), 세린 프로테아제 저해제(serine protease inhibitors), 종양억제유전자 제품(tumor suppressor gene products) 등을 포함한다. 전-혈관형성 인자(Pro-angiogenic factors)는 내피 생장 인자(epidermal growth factor (EGF)), 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor (VEGF)), 혈소판 유래 성장 인자(platelet derived growth factor (PDGF)), 섬유아세포 성장 인자(fibroblast growth factor (FGF)) 등을 포함한다(Hanks, S. K., et. al. FASEB, 1995, 9, 576-696). 다양한 전-혈관형성 인자(혈관형성 유발 인자)들의 고-수준 발현은 종양의 다른 종류마다 나타날 수 있는데, 예를 들면 내피 세포 종양에서는 전형적으로 내피 생장 인자(EGF)의 고 발현이 나타나며, 신경교종(glioma)에서는 전형적으로 혈소판 유래 성장 인자(PDGF)의 고발현이 나타난다. 종양 신생 혈관 형성 경로에 대해 항암 약품을 개발하는 현재의 전략들은 주로 혈관형성 저해제를 증가시키고 전-혈관형성 인자(혈관형성 유발 인자)는 감소시키는데 집중하고 있으며, 여기서 특히 VEGF/VEGFR 신호 경로를 타겟팅함으로써 전-혈관형성 요인의 고-발현을 저해하는 것은 현 연구들의 주된 목적이 되고 있다.
VEFG는 인체 내의 당단백질로서, 혈관형성에 있어서 중요한 역할을 수행한다. 인간 VEFG 계열은 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E 및 PLGF를 포함한다. VEGF는 티로신 키나아제 트랜스-막(trans-membrane) 단백질인 VEGFR(VEGF 수용체)에 선택적으로 작용할 수 있다. VEGF와 VEGFR의 결합은 VEGFR의 형태를 바꾸고, 결과적으로 수용체의 이합체화 및 세포 내의 티로신 구역의 인산화반응을 야기하며, 그렇게 함으로써 후속 전달 경로를 활성화한다(Joukov, V., et. al. EMBO J., 1996, 15, 290-298). 광범위한 연구들은 VEGF/VEGFR 신호 전달 경로는 세포 내의 가장 중요한 전-혈관형성(혈관형성 유발) 및 이송 경로임을 보여준다. 이 경로를 저해함으로서, 내피 세포의 성장 및 전이는 저해될 수 있고, 결국 종양의 성장이 저해될 수 있다. 현재, 몇몇 그러한 약제들이 입증되고 있고, 30여개 이상의 약제들이 임상 단계에 있다. 하나의 중요한 약제는 베바시주맵(bevacizumab)(상품명 아바스틴(Avastin))이라고 불리우는 재조합 인간 VEGF 단클론성 항체인데, 이것은 종양의 혈관형성에 있어서 가장 처음으로 입증된 약제이며, 이는 VEGF/VEGFR 경로를 막기 위해 VEGF-A와 특이적으로 결합하는 것이 가능하다. 이 약제는 승인 이후 큰 성공을 거뒀지만, 장기간 사용 시 약제 저항성 문제가 점차 나타났다. 더 많은 연구들에 의하면 VEGF-A의 특이적 저해는 세포로 하여금 PLGF 및 FGF등의 다른 전-혈관형성 인자(혈관형성 유발 인자)를 다량 방출하는 것이 나타났으며, 그러한 현상은 혈관형성 구출 반응(angiogenesis rescue reaction)으로 불린다. 약제 저항성 문제를 해결하기 위한 하나의 가능한 전략은 다중 타겟 저해제를 개발하는 것이다.
수니티닙(Sunitinib)은 화이자(Pfizer)에 의해 개발된 다중 타겟 항암 약제로, 이것은 다중 타겟 티로신 키나아제에 작용하는 저해제이며, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR- β 및 c-Kit, FLT-3과 같은 수용체 티로신 키나아제를 효과적으로 저해할 수 있다. 이러한 단백질을 저해함으로서, 수니티닙은 암세포 내의 다양한 전-혈관형성(혈관형성 유발) 인자의 발현을 막고, 신생 혈관 형성을 억제하는 목적을 가지며, 암세포가 굶어 죽는 것을 실현할 수 있다(Abrams, T. J. et. al. Mol. Cancer Ther., 2003, 2, 1011-1021). 게다가, 수니티닙은 또한 c-Kit과 FLT-3에 돌연변이를 지니는 암세포에 대해 직접적이고 특이적인 저해작용을 보여준다. 수니티닙은 주로 위장관 기질 종양과 신장암의 치료를 위해 2006년 FDA 승인을 받았고 동시에 두 종류의 지표에 있어서 승인받은 첫번째 항암제이다. 수니티닙이 주목할만한 항암 효능을 보임에도 불구하고, 힘의 결핍, 골수억제 및 열과 같은 부작용은 수니티닙으로 임상을 진행한 환자에게서 여전히 발견된다. 수니티닙은 조직 내의 높은 축적을 보이고, 지속적으로 사용할 수 없으며, 임상 시나리오에서 이의 투여는 4주동안 연속적으로 수행되었고 그 후 2주동안은 중단되었다. 그러나, 연구에서 종양의 신생 혈관 형성은 약제를 중단하는 동안 회복되었음을 보여준다. 그러므로, 독성 부작용을 낮추기 위해 화학적 구조의 변경, 약효성의 최적화 및 더 안전하고 더 효과적인 약제를 찾는 것이 필수적이다.
본 발명의 목적은 높은 효능과 낮은 독성을 갖는 다중 타겟 수용체 티로신 키나아제 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 종양 성장을 저해하는 피롤 치환된 인돌론 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 피롤 치환된 인돌론 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 피롤 치환된 인돌론 유도체 및 피롤 치환된 인돌론 유도체를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면 하기 일반식 (I)의 구조인, 종양 성장을 억제하는 피롤 치환된 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112016087410214-pct00001
상기 식에서,
m은 0,1 및 2으로부터 선택되고;
n은 1, 2, 및 3으로부터 선택되고; 및
R은 수소 원자, C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 포르밀 치환된 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, C3-C7 사이클로알킬카르보닐, t-부톡시카르보닐, 치환된 카르바모일, 또는 5- 내지 7-원자 사이클릭 카르바모일로부터 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에 따르면 상기 R은 수소 원자, C1-C3 선형 또는 분지형 알킬, C4-C6 사이클로알킬, 포르밀 치환된 C1-C3 선형 또는 분지형 알킬, C3-C6 싸이클로알킬카르보닐, t-부톡시카르보닐, N,N-디메틸 카르바모일, N,N-디에틸 카르바모일, N,N-디프로필 카르바모일, 피롤리딘-1-일카르보닐, 또는 피페리딘-1-일카르보닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피롤 치환된 인돌론 유도체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 따르면 상기 R은 더욱 바람직하게 수소 원자, 메틸, t-부톡시카르보닐, N,N-디메틸 카르바모일, 또는 피롤리딘-1-일카르보닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피롤 치환된 인돌론 유도체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 따르면 상기 피롤 치환 인돌론 유도체는 아래의 화합물 1 내지 15로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피롤 치환된 인돌론 유도체를 제공한다.
화합물 1 :
Figure 112016087410214-pct00002
화합물 2 :
Figure 112016087410214-pct00003
화합물 3 :
Figure 112016087410214-pct00004
화합물 4 :
Figure 112016087410214-pct00005
화합물 5 :
Figure 112016087410214-pct00006
화합물 6 :
Figure 112016087410214-pct00007
화합물 7 :
Figure 112016087410214-pct00008
화합물 8 :
Figure 112016087410214-pct00009
화합물 9 :
Figure 112016087410214-pct00010
화합물 10 :
Figure 112016087410214-pct00011
화합물 11 :
Figure 112016087410214-pct00012
화합물 12 :
Figure 112016087410214-pct00013
화합물 13 :
Figure 112016087410214-pct00014
화합물 14 :
Figure 112016087410214-pct00015
화합물 15 :
Figure 112016087410214-pct00016
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 따르면 상기 염(salts)은 하이드로클로라이드(hydrochlorides)인 것을 특징으로 하는 피롤 치환된 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 따르면 하나 또는 하나 이상의 피롤 치환된 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능함 염의 치료적으로 유효한 양; 및 선택적으로 보조제를 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 따르면 상기 피롤 치환 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 상기 약학적 조성물의 티로신 키나아제 매개 종양 질병 저해제 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 따르면 상기 피롤 치환 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 상기 약학적 조성물의 포유류의 수용체 티로신 키나아제 매개 종양 질병을 치료 및/또는 방지하기 위한 약제에 있어서의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 따르면 상기 피롤 치환 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 상기 약학적 조성물의 포유류의 (i) 수용체 티로신 키나아제 매개 종양 질병 또는 (ii) 수용체 티로신 키나아제에 의한 종양 질병 세포의 확산 및 이동을 치료, 추가적으로 치료 및/또는 방지하기 위한 약제에 있어서의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 따르면 상기 포유류는 인간인 것을 특징으로 하는 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 피롤 치환된 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 많은 티로신 키나아제의 저해성을 보이고, 동물 실험에서 일반적으로 입증되었듯이 종양 성장을 저해할 수 있다. 세부적으로, 본 발명에 따른 피롤 치환된 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 독성 부작용이 매우 낮은 수준이다. 이러한 화합물들은 많은 종양 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 합성이 간단하고, 제조하기 쉬우며, 광범위하고 사용가능한 원료로부터 합성될 수 있다.
본 발명은 아래의 일반식 (I)의 구조를 갖는 피롤 치환된 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112016087410214-pct00017
상기 m은 0,1 및 2으로부터 선택되고;
n은 1, 2, 및 3으로부터 선택되고; 및
R은 수소 원자, C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 포르밀 치환된 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, C3-C7 사이클로알킬카르보닐, t-부톡시카르보닐, 치환된 카르바모일, 또는 5- 내지 7-원자 사이클릭 카르바모일로부터 선택된다.
상기 피롤 치환된 인돌론 유도체에서, R은 바람직하게 수소 원자, C1-C3 선형 또는 분지형 알킬, C4-C6 사이클로알킬, 포르밀 치환된 C1-C3 선형 또는 분지형 알킬, C3-C6 싸이클로알킬카르보닐, t-부톡시카르보닐, N,N-디메틸 카르바모일, N,N-디에틸 카르바모일, N,N-디프로필 카르바모일, 피롤리딘-1-일카르보닐, 또는 피페리딘-1-일카르보닐로부터 선택된다.
상기 피롤 치환된 인돌론 유도체에서, R은 더욱 바람직하게 수소 원자, 메틸, t-부톡시카르보닐, N,N-디메틸 카르바모일, 또는 피롤리딘-1-일카르보닐로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 일반식 (I)의 구조를 갖는 피롤 치환된 인돌론 유도체는 바람직하게는 아래의 화합물 1 내지 15로부터 선택된다.
화합물 1 :
Figure 112016087410214-pct00018
화합물 2 :
Figure 112016087410214-pct00019
화합물 3 :
Figure 112016087410214-pct00020
화합물 4 :
Figure 112016087410214-pct00021
화합물 5 :
Figure 112016087410214-pct00022
화합물 6 :
Figure 112016087410214-pct00023
화합물 7 :
Figure 112016087410214-pct00024
화합물 8 :
Figure 112016087410214-pct00025
화합물 9 :
Figure 112016087410214-pct00026
화합물 10 :
Figure 112016087410214-pct00027
화합물 11 :
Figure 112016087410214-pct00028
화합물 12 :
Figure 112016087410214-pct00029
화합물 13 :
Figure 112016087410214-pct00030
화합물 14 :
Figure 112016087410214-pct00031
화합물 15 :
Figure 112016087410214-pct00032
본 발명의 피롤 치환된 인돌론 유도체의 약학적으로 허용가능한 염은 특정하게 제한되지 않으며, 하이드로클로라이드(hydrochloride), 푸마르산(fumarate), 말레인산(maleate), 시트르산(citrate), 인산(phosphate), 타르타르산(tartrate), 메탄설폰산(methanesulfonate), 벤젠설폰산(benzenefulonate) 등이 될 수 있다. 하이드로클로라이드의 이용은 높은 결정화와 높은 용해성을 가져올 수 있고, 흡습성을 개선할 수 있다. 그러므로 하이드로클로라이드의 이용이 바람직하다.
본 발명의 두번째 측면에서, 본 발명에 따른 피롤 치환된 인돌론 유도체를 제조하는 방법이 제공되며, 이는 다음의 단계를 포함한다;
(a) 구조식 I에 나타난 3,5-디메틸-2피롤알데하이드를 농축된 황산 내에서 구조식 II에 나타난 화합물을 생성하기 위해 KNO3와 나이트로화하는 단계:
Figure 112016087410214-pct00033
구체적으로, 농축된 황산 내에서 구조식 I에 나타난 3,5-디메틸-2-피롤알데하이드를 용해하고, 온도를 약 -10℃로 낮춘 후, KNO3를 첨가한 다음 온도를 유지하면서 반응을 진행시킨다; 반응이 완료된 이후, 차가운 물에 넣고 화합물 II를 얻기 위해 격렬하게 교반하고 여과하는데, 화합물 II는 순 생성물(pure product)을 제조하기 위해 재결정화된다.
(b) 구조식 IV에 나타난 화합물을 제조하기 위해서 피롤리딘(pyrrolidine)의 촉매작용 하에서 구조식 II의 3,5-디메틸-4-나이트로-2-피롤알데하이드를 구조식 III의 5-플루오로인돌론으로 응축하는 단계:
Figure 112016087410214-pct00034
구체적으로, 구조식 II의 3,5-디메틸-4-나이트로-2-피롤알데하이드를 에탄올에 첨가하고, 온도는 50℃까지 상승시킨 후 구조식 III인 5-플루오로인돌론을 첨가하며, 온도가 유지되는 동안 반응을 진행시킨다; 반응이 완료되면 화합물 IV의 순 생성물(pure product)을 얻기 위해 여과공정을 실시한다.
(c) 구조식 V의 화합물을 제조하기 위해 구조식 IV의 화합물을 아연 분말로 환원시키는 단계:
Figure 112016087410214-pct00035
구체적으로, 구조식 IV의 화합물을 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 물 및 메탄올의 혼합용액 내에 용해시키고, 온도를 50℃까지 상승시키며, 포화 알모늄 클로라이드와 아연 분말을 첨가하며, 온도가 유지되는 동안 반응을 진행시킨다; 반응이 완료된 후, 용매는 증발시키고, 화합물 V의 순 생성물(pure product)를 얻기 위해 에틸 아세테이트(ethyl acetate)로 추출해낸다.
(d) 구조식 VII의 화합물을 제조하기 위해 구조식 V의 화합물을 상응하는 산 IV으로 응축하는 단계:
Figure 112016087410214-pct00036
구체적으로, 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran) 내에서 구조식 V의 화합물을 용해하고, 알칼리(DIPEA, DMAP, 피리딘(pyridine) 등)와 거기에 응축제(EDCI, DCC등)를 상온에서 첨가하고, 온도가 유지되는 동안 반응을 진행시킨다; 반응이 완료되면 구조식 VII의 화합물의 조 생성물(crude product)을 얻기 위해 용매를 증발시키고, 화합물 VII의 순 생성물(pure product)를 얻기 위해 이를 물로 세척하고 뒤이어 용매(에틸 아세테이트(ethyl acetate), 메탄올(methanol) 등)로 세척한다.
본 발명에 따르면, 일반식 (I)에 나타난 하나 또는 그 이상의 피롤 치환된 인돌론 유도체의 치료적으로 유효한 양을 함유하는 약학적 조성물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 조성물은 첨가물, 감미료 등과 같은 약학적으로 일반적인 보조제를 더 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 피롤 치환된 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 티로신 키나아제를 저해하는 활성을 가지며, 티로신 키나아제의 비정상적인 발현으로부터 야기된 종양을 치료하는 약제의 제조에 사용될 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 피롤 치환된 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 티로신 키나아제-매개 종양을 치료하는데 사용될 수 있고, 관련된 종양의 세포성장을 저해할 수 있으며, 이는 치료적으로 유효한 양의 피롤 치환된 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 피롤 치환된 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 티로신 키나아제-매개 종양의 치료와 관련된 종양의 세포 성장을 방해하는 약제를 제조하는데 또한 사용될 수 있다.
본 발명은 구체적인 예와 함께 하기에 더욱 기술되며, 여기에 한정되는 것은 아니다.
하기 제조예에서 1H-NMR은 Varian Mercury AMX300, 400, 500 장치로 측정되었다; MS는 VG ZAB-HS 또는 VG-7070 및 Esquire 3000 plus-01005로 측정되었다; 모든 용매는 사용 전에 재증류되었다; 모든 사용된 무수용매는 표준 방법에 따른 건조를 통해 얻어졌다; 별도의 표시가 없으면 모든 반응은 아르곤이 유지되는 하에 수행되었고, TLC로 추적되었다; 후처리는 포화된 NaCl용액으로 세척하고 무수MgSO4로 건조함으로써 수행되었다; 별도의 표시가 없으면 생성물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되었으며, 여기서 실리카 겔은 Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd. 또는 Yantai Yuanbo Silica Gel Company에 의해 제조된 200 내지 300-메쉬 GF254를 이용하였다.
제조예 1: 화합물 1의 제조
Figure 112016087410214-pct00037
원료로서 3,5-디메틸-2-피롤알데하이드 I (5g, 40mmol)을 농축된 황산 60mL에 용해시키고, 온도는 -10℃까지 낮추는데, 이 온도에서 KNO3(4.35g, 42mmol)은 온도가 -10℃로 유지되는 동안 약 2시간 넘게 배치(batch)에서 천천히 첨가된다. 그리고 KNO3의 첨가가 완료된 이후 이 온도에서 약 2시간 동안 용액을 교반하였다. TLC에 의해 표시된 반응이 완료되면 생성된 용액은 1L 얼음물에 첨가되고 총 1L에틸 아세테이트로 2회 추출되었다. 유기 층은 포화 NaCl 용액으로 세척되고 무수 황산 나트륨 상에서 건조되고 여과되었다. 그 후 유기 용매는 7g의 조 생성물을 얻기 위해 감소된 압력에서 증발되었고, 상기 조 생성물(crude product)은 10 내지 20mL의 에틸 아세테이트에 첨가되고, 뒤이어 타겟 화합물 II의 순 생성물(pure product) 5g을 얻기 위해 격렬하게 저었다.
Figure 112016087410214-pct00038
화합물 II(1.68 g, 10 mmol) 및 화합물 III (1.8 g, 12 mmol)은 50mL의 무수 에탄올(anhydrous ethanol)에 첨가되었고, 여기에 실온에서 테트라하이드로피롤(tetrahydropyrrole, 850mg, 12mmol)이 첨가되었다. 첨가 이후 시스템은 노란색으로 변했다. 온도는 50℃까지 상승되었고, 이 온도에서 2시간 동안 반응이 진행되었다. 반응이 완료된 이후, 시스템은 직접적으로 여과되었고, 타겟 화합물 IV의 순 생성물(pure product) 2.7g을 얻기 위해서 적은 양의 에탄올과 에틸 아세테이트로 필터 케이크(filter cake)가 세척되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.14 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
Figure 112016087410214-pct00039
화합물 IV(900mg, 3mmol)은 500mL의 이구 플라스크(two-necked flask)에 배치된 후 여기에 200mL의 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 100mL의 메탄올, 60mL의 물 및 60mL의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 각각 첨가하였다. 이후 온도는 50℃까지 상승되었고, 뒤이어 이 조건하에서 2시간동안 교반하면서 아연 분말(1.8g, 30mmol)이 첨가되었으며, 이 때 시스템이 처음에는 투명하다가 이후 탁해졌다. 시스템이 탁해진 이후, 반응의 완료는 LC-MS에 의해 표시되었다. 반응 완료 이후, 용매는 증발되었다. 시스템은 포화 탄산 나트륨 용액으로 알칼리성으로 조정되었고, 총 2L의 에틸 아세테이트로 2회 추출되었다. 에틸 아세테이트층은 포화 NaCl 용액으로 세척되고 무수 황산 나트륨 상에서 건조되고 여과되었다. 그런 다음 유기 용매는 타겟 화합물 V(800mg)를 수득하기 위해 감소된 압력에서 증발되었다.
Figure 112016087410214-pct00040
화합물 V(270mg, 1mmol)은 테트라하이드로퓨란(20mL)에서 용해되고 여기에 Boc 그룹으로 보호된 4-피페리딘 카르복실산(Boc-protected 4-piperidinecarboxylic acid (270 mg, 1.2 mmol)), EDCI(220mg, 1.1mmol), DIPEA(260mg, 2mmol) 및 DMAP의 촉매량이 상온에서 추가되었다. 첨가 이후 상온에서 8시간동안 반응이 진행되었고, TLC에 의해 반응완료가 표시되었다. 반응이 완료된 이후 테트라하이드로퓨란 용액은 증발되고, 많은 양의 에틸 아세테이트와 물이 분할을 위해 첨가되었고 뒤이어 타겟 화합물의 조 생성물(crude product)를 얻기 위해 여과되었다. 조 생성물(crude product)은 화합물 1 의 순 생성물(pure product)을 수득하기 위해 메탄올로 세척되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.59 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.10-2.94 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
제조예2 : 화합물 2의 제조
Figure 112016087410214-pct00041
화합물 1(480mg, 1mmol)을 10ml 테트라하이드로퓨란에 첨가하고, 여기에 10mL의 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)를 상온에서 첨가한다. 그런 다음 온도는 50℃까지 상승되었고 약 2시간동안 반응이 진행되었고, 반응의 완료는 LC-MS에 의해 표시되었다. 반응이 완료된 이후, 대부분의 용액은 증발되고 남은 물질은 포화 탄산 나트륨으로 중화되고 뒤이어 조 생성물을 수득하기 위해 여과되었다. 조 생성물은 화합물 2 의 순 생성물을 수득하기 위해 에틸 아세테이트와 메탄올로 세척되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.60 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 3.34 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.06-2.89 (m, 2H), 2.74-2.59 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H).
제조예 3 : 화합물 3의 제조
Figure 112016087410214-pct00042
화합물 2(383mg, 1mmol)은 20mL의 테트라하이드로퓨란에 첨가되었고 여기에 DIPEA(260mg, 2mmol)과 디메틸카르바모일 클로라이드(dimethylcarbamoyl chloride, 214mg, 2mmol)이 상온에서 첨가되었다. 반응은 약 12시간동안 진행되었고 TLC의 표시에 의해 거의 반응은 완료되었다. 반응이 완료된 이후 용매는 증발되고 타겟 화합물 3의 순 생성물을 수득하기 위해 20mL의 에틸아세테이트와 10mL의 메탄올로 고형분은 세척되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.58 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.95-6.86 (m, 1H), 6.85-6.77 (m, 1H), 3.87-3.70 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 2H), 2.86-2.58 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 2H).
제조예 4 : 화합물 4의 제조
Figure 112016087410214-pct00043
타겟 화합물 4를 수득하기 위해서, Boc 그룹으로 보호된 피페리딘 카르복실산(Boc-protected piperidinecarboxylic acid) 대신에 Boc 그룹으로 보호된 피롤린(Boc-protected proline)이 사용된 점을 제외하고는 프로토콜(protocol)은 위에 언급된 합성 방법1과 동일하다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 0.6H), 13.58 (s, 0.4H), 10.84 (s, 1H), 9.20 (s, 0.6H), 9.13 (s, 0.4H), 7.70 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 12.5, 5.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 4.38 - 4.15 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.39 (s, 6H) (the Boc 치환기는 이성질체를 제조하기 위해 자유롭게 회전할 수 없다).
제조예 5 : 화합물 5의 제조
Figure 112016087410214-pct00044
화합물 2(383mg, 1mmol)는 테트라하이드로퓨란과 메탄올이 1:1로 혼합된 20ml 혼합용매에 첨가되고, 여기에 포름알데하이드(500mg, 5mmol) 수용액과 나트륨 시아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride, 120mg, 2mmol)을 상온에서 첨가한다. 첨가한 후에 12시간동안 반응이 진행되었고, TLC에 의해 그 반응과정이 모니터링되었다. 반응이 완료된 이후, 용매는 증발되고 타겟 화합물 5는 컬럼 크로마토그래피에 의해 수득된다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.58 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.36-2.21 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.94-1.59 (m, 6H).
제조예 6 : 화합물 6의 제조
Figure 112016087410214-pct00045
화합물 6의 합성은 타겟 화합물 6을 수득하기 위해서 화합물 1 대신 화합물 4이 사용된다는 점을 제외하고는 화합물 2의 합성방법과 동일하다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.60 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 2H).
제조예 7 : 화합물 7의 제조
Figure 112016087410214-pct00046
화합물 7의 합성은 타겟 화합물 7을 수득하기 위해 Boc 그룹으로 보호된 4-피페리딘 카르복실산(Boc-protected 4-piperidinecarboxylic acid) 대신에 Boc 그룹으로 보호된 2-피페리딘 카르복실산(Boc-protected 2-piperidinecarboxylic acid)을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 1의 합성방법과 동일하다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.60 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 4.79-4.63 (m, 1H), 3.87-3.75 (m, 1H), 3.30-3.09 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.81-1.59 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.44-1.22 (m, 3H).
제조예 8 : 화합물 8의 제조
Figure 112016087410214-pct00047
화합물 8의 합성은 타겟 화합물 8을 수득하기 위해 화합물 2 대신에 화합물 4를 사용하는 것을 제외하고는 화합물 3의 합성방법과 동일하다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.59 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.60-3.44 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.87-1.70 (m, 2H).
제조예 9 : 화합물 9의 제조
Figure 112016087410214-pct00048
화합물 9의 합성은 타겟 화합물 9의 수득을 위해 화합물 2 대신에 화합물 4이 사용되는 점을 제외하고 화합물 3의 합성 방법과 동일하다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.59 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.99 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.91-1.73 (m, 2H), 1.56-1.33 (m, 4H).
제조예 10 : 화합물 10의 제조
Figure 112016087410214-pct00049
화합물 10의 합성은 타겟 화합물 10의 수득을 위해서 화합물 2 대신에 화합물 4가 사용되는 것을 제외하고는 화합물 3의 합성방법과 동일하다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.59 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.89 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.94-2.72 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.73-1.57 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.39-1.24 (m, 1H).
제조예 11 : 화합물 11의 제조
Figure 112016087410214-pct00050
화합물 2(383mg, 1mmol)는 20mL의 테트라하이드로퓨란에 첨가되고, 여기에 DIPEA(260mg, 2mmol)과 파라-나이트로페닐 클로로포름산(p-nitrophenyl chloroformate (240 mg, 1.2 mmol))가 상온에서 첨가된다. 첨가 이후에, 약 12시간동안 반응이 진행되었고 TLC에 의해 표시된 대로 거의 반응이 완료되었다. 반응이 완료된 이후, 테트라하이드로피롤(tetrahydropyrrole (142mg, 2mmol))과 초과된 양의 DIPEA(260mg, 2mmol)이 첨가되었고 뒤이어 적어도 12시간 동안 반응이 더 진행되었고, 이것은 TLC에 의해 모니터링 되었다. 반응이 완료된 이후, 용매는 증발되었고, 타겟 화합물 11의 순 생성물(pure product)을 수득하기 위해, 고형분은 20mL의 에틸 아세테이트 및 10mL의 메탄올로 세척되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.58 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.73 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.86-1.71 (m, 6H), 1.67-1.54 (m, 2H).
제조예 12 : 화합물 12의 제조
Figure 112016087410214-pct00051
화합물 12의 합성은 타겟 화합물 12를 수득하기 위해 화합물 1 대신에 화합물 10이 사용되는 점을 제외하고는 화합물 2의 합성방법과 동일하다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.59 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.17 (s, 0H), 7.69 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.94-6.82 (m, 2H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.15-2.56 (m, 3H), 2.45 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 1H).
제조예 13 : 화합물 13의 제조
Figure 112016087410214-pct00052
화합물 13의 합성은 타겟 화합물 13을 수득하기 위해 화합물 2 대신에 화합물 12가 사용되는 점을 제외하고는 화합물 3의 합성방법과 동일하다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.59 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 3.72-3.59 (m, 1H), 3.51 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 7H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.97 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.73-1.57 (m, 2H), 1.53-1.38 (m, 1H).
제조예 14 : 화합물 14의 제조
Figure 112016087410214-pct00053
화합물 14의 합성은 타겟 화합물 14를 수득하기 위해 화합물 2 대신에 화합물 12가 사용되는 점을 제외하고는 화합물 11의 합성방법과 동일하다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.59 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 4H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.73 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.06-1.91 (m, 1H), 1.76 (s, 4H), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.55-1.39 (m, 1H).
제조예 15 : 화합물 15의 제조
Figure 112016087410214-pct00054
이 합성과정은 타겟 화합물을 수득하기 위해서 L-N-Bn 프롤린(L-N-Bn proline) 대신에 D-N-Bn 프롤린(D-N-Bn proline)이 사용되는 점을 제외하고는 화합물 6의 합성방법과 동일하다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 2H).
제조예 16 : 화합물 6의 하이드로클로라이드의 제조
에탄올에 용해된 0.5mL의 포화 염화수소 용액이 무수 에탄올로 10배 희석되었고, 여기에 화합물 6(368mg, 1mmol)이 첨가되고, 뒤이어 5 내지 10분동안 교반되었다. 반응 용액은 감소된 압력에서 농축되고, 작은 양의 메탄올로 세척된 후, 화합물 6의 하이드로클로라이드가 수득되었다.
다른 모든 화합물의 하이드로클로라이드는 상기 방법대로 제조될 수 있고, 여기서 상응하는 화합물은 에탄올에 용해된 희석 염화수소 용액과 반응한다.
상기 피롤 치환된 인돌론 유도체의 제조방법을 참고함으로써 이런 종류의 다른 유도체들도 상기 방법에 의해 또한 제조될 수 있다.
출원인은 상기와 유사한 방법 또는 기술적으로 잘 알려진 다른 방법에 의해 다음의 비교 화합물 1-3을 또한 합성하였다.
Figure 112016087410214-pct00055
비교 화합물 1
비교 화합물 1은 맨 우측의 피페리디닐(piperidinyl)이 질소 원자를 통해 카르보닐에 부착되어 있는 점을 제외하고는 화합물 2와 동일하다.
Figure 112016087410214-pct00056
비교 화합물 2
비교 화합물 2는 맨 우측의 피롤리디닐(pyrrolidinyl)이 질소 원자를 통해 카르보닐에 부착되어 있는 점을 제외하고는 화합물 6과 동일하다.
Figure 112016087410214-pct00057
비교 화합물 3
비교 화합물 3은 맨 우측의 피페리디닐(piperidinyl)이 메틸렌기를 통해 카르보닐에 부착되어 있는 점을 제외하고는 화합물 2와 동일하다.
본 발명은 구체적인 실시예와 함께 아래에 더욱 구체적으로 서술되나 본 발명을 한정하는 것으로 이 실시예들이 해석되지 않는다.
실시예 1 : KDR 티로신 키나아제의 생화학적 활성 기내 검정
KDR(VEGF 수용체) 티로신 키나아제에 작용하는 화합물의 기내 저해 활성은 HTRF(동종 시분해 형광, homogeneous time-resolved fluorescence) 방법에 의해 검정되었다. 키나아제 버퍼, 시험 화합물 또는 수니티닙, 기질(substrate) 및 ATP 용액의 혼합물이 최종량 10 μL로 384-웰 플레이트(384-well plate)에 첨가되었고, 이는 적절한 기간 동안 상온에서 배양되었다. 10 μl의 SA-XL665 및 TK 항체또한 각각의 웰(well)에 첨가되었고, 이는 한 시간동안 상온에서 배양되었으며, Synergy2로 판독되었다. 이 결과들은 상기 샘플의 모든 화합물들이 0.1 μM 및 1 μM의 농도에서 KDR에 상당한 저해활성을 지니고, 화합물 3, 6, 8, 9, 11 및 13은 그 활성에 있어서 수니티닙과 유사한 활성을 보이는 것으로 나타났다.
표 1. KDR에 대한 실시예 화합물의 기내 저해 활성
화합물 IC50 (nM)
2 290
3 78
5 141
6 83
8 66
9 89
11 74
12 142
13 77
14 143
15 65
수니티닙(Sunitinib) 62
스타우로스포린(Staurosporine)* 8.14
*스타우로스포린은 양성 대조군으로 사용됨
실시예 2 : HUVEC의 세포독성 검정 및 VEGF 유도의 HUVEC 세포 생체 증식 활성 검정
인간 제대 정맥 내피 세포주(Human umbilical veins epithelial cell (HUVEC) line)의 VEGF-유도 확산에 대한 저해활성 검정: 인간 제대 정맥 내피 세포(HUVECs)는 10% FBS, 18 u/mL의 헤파린 및 30 μg/mL의 ECGS를 포함하는 F-12K에서 배양되었고, 4-8관(passage)의 인간 제대 정맥 내피 세포(HUVECs)가 실험을 위해 선택되었다. 세포는 판크레아틴(pancreatin)으로 소화되었고, 배지(culture media, (1x105/mL))에서 재부유되었으며, 밤새 부착 배양을 위해 96-웰 플레이트에 100 μL/웰이 첨가되었다. 배양은 5%의 FBS를 포함하는 F-12K 배양용액으로 대체되었고, 세포는 24시간동안 배양되었다. 시험 화합물, 수니티닙, 또는 대조군을 포함하는 5% FBS F-12K 배양액이 첨가되고 30분 동안 배양되었다. 30ng/mL 또는 전달체(vehicle, (DMSO))의 최종적 농도에서 VEGF165를 포함하는 0.1% FBS F-12K 배양액이 첨가되고 세포는 72시간동안 유도 하에 배양되었다. 비양액은 피펫팅에 의해 제거되었고, 120 μL의 MTS 검정 용액은 각각의 웰(well)에 첨가되었으며, 37℃에서 배양되었다. OD490이 판독되었다. 5% FBS F-12K 배양액으로 처리된 그룹은 음성 대조군으로 제공되었다. VEGF-자극 성장값이 VEGF165-자극군의 OD로부터 음성 대조군의 OD를 빼서 얻었고, 이는 저해 계산에 사용되었다. 투여-효과 곡선(dose-effect curve)는 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 그렸으며, 반수영향농도(half effective concentration (EC50))가 계산되었다.
세포독성 검정 : 상기 인간 제대 정맥 내피 세포(HUVECs)는 10%의 소태아혈청(fetal bovine serum, (FBS)), 100 U/mL의 페니실린, 100 μg/mL의 스트렙토마이신, 30 ug/mL의 ECGS 및 18 u/mL의 헤파린을 포함하는 F-12K 배양액에서 배양되었다. 증식기에서 성장하는 인간 제대 정맥 내피 세포(HUVECs)는 판크레아틴(pancreatin)으로 소화되었고, 5%의 FBS를 포함하는 F-12K 완전배지를 이용함으로서 적절한 수준의 세포 밀도를 갖도록 조절되었으며, 그 이후 150 μL의 세포는 3000 셀/웰로 96-웰 프레이트에 배양되었다. 24시간 후, 5%FBS를 포함하는 완전 배지 안에서 4배로 희석된, 50 μL의 시험 화합물이 첨가되었고, 동일한 양의 DMSO 희석용액은 대조군으로서 이용되었다. 72시간동안 세포가 더 배양된 후에, 20 μL의 MTS와 1 μL의 PMS가 각각의 웰(well)에 첨가되었다. 1 내지 2시간 이후, OD490이 측정되었고, OD650은 참조로 이용되었다. 투여-효과 곡선(dose-effect curve)는 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 그렸으며, 반수세포독성농도(half cytotoxic concentration (CC50))가 계산되었다. 인간 제대 정맥 내피 세포(HUVECs)의 시험 화합물의 치료 지수(therapeutic index(TI))는 TI= CC50/EC50 에 따라 계산되었다.
결과는 모든 실험 화합물들은 수니티닙의 활성값보다 훨씬 낮은 값으로, 인간 제대 정맥 내피 세포(HUVECs)의 VEGF-자극 확산을 상당히 저해할 수 있는 것으로 나타났다. 그러나, 일부 화합물들(화합물 2, 3, 5, 6, 8, 11, 13, 14 및 15)은 인간 제대 정맥 내피 세포(HUVECs)에 있어서 수니티닙보다 상당히 낮은 세포독성이 나타났다. 화합물 2, 3, 5, 6, 8, 11, 14 및 15의 치료지수(TI)는 수니티닙의 치료지수의 2~3배였으며 이는 더 큰 치료 범위를 나타내었다.
비교 화합물 1 및 2에 있어서, 맨 우측의 N-포함 헤테로사이클릭 고리가 헤테로원자를 통해 카르보닐에 부착되어 있는 이유로 인해 이들의 치료지수(TI)는 기본적으로 수니티닙의 치료지수와 동일하고, 본 발명의 화합물들의 치료지수보다는 상당히 낮은 값을 보인다. 비교 화합물 3에 있어서, 맨 우측의 N-포함 헤테로사이클릭 고리가 메틸렌기를 통해 카르보닐에 부착되어 있는 이유로 인해 이것의 치료지수(TI)는 기본적으로 수니티닙의 치료지수와 동일하고, 본 발명의 화합물들의 치료지수보다는 상당히 낮은 값을 보인다.
표 2. HUVEC에의 세포독성,
VEGF-유도 기내 확산의 활성 및 일부 화합물들의 치료지수
화합물 EC50 (nM) CC50 (nM) TI=CC50/EC50
2 16.15 >20000 >1238
3 13.74 >20000 >1456
5 18.43 >20000 >1085
6 13.35 17566.77 1316
8 11.35 >20000 >1762
11 13.93 >20000 >1436
14 13.04 >20000 >1534
15 14.21 17732.12 1247
수니티닙(Sunitinib) 7.73 4144.09 536
비교 화합물 1 13.23 5689.26 430
비교 화합물 2 12.31 6982.25 567
비교 화합물 3 14.64 8054.61 550
실시예 3 : 인간-유래 MV-4-11 종양 세포주의 확산 저해활동 검정
인간-유래 급성 백혈병 세포주 MV-4-11은 Flt-3에 돌연변이를 가진 세포주 이다. MV-4-11에 대한 화합물의 기내 확산방지활성은 MTS 법으로 검정되었다: 증식기에 성장하는 세포는 판크레아틴으로 소화되고 수가 계산되었다; 세포의 적절한 수는 배양액에서 재부유되고 150 μL/웰이 96-웰/플레이트에 첨가되었으며 밤새 배양되었다; 4배 희석된 시험 화합물 또는 대조군을 포함하는 50 μL의 배양액이 각각의 웰에 첨가되고 뒤이어 72시간동안 배양되었다; 배양액은 피펫팅(pipetting)으로 제거되었고 120 μL MTS 검정 용액(100 μL 신선 미디어(매질)(fresh media) 및 20 μL MTS 용액)이 각각의 웰에 첨가되고 37℃에서 배양된다; OD490이 판독되었다; 데이터가 분석되었고, IC50을 산출하기 위해 GraphPad Prism5 소프트웨어를 이용하였다.
결과는 모든 실시예 화합물 1 내지 15가 MV-4-11에 있어서 상당한 확산방지 활성을 갖고, 몇몇 화합물은 (아래 표에 나타나듯이) 수니티닙의 활성값보다 더 높거나 유사한 활성을 갖는 것을 보여준다. FLT-3(FMS-유사 티로신 키나아제 3)은 III 타입의 수용체 티로신 키나아제이며, 체계(system), 면역계 및 신경계에서 널리 발견된다. FLT-3 유전자 내의 돌연변이 및 FLT-3의 과-발현은 종양형성을 야기한다. MV-4-11에 대한 화합물 1 내지 15의 특이적 확산방지 활성은 또한 실시예 화합물들이 FLT-3 저해제로서 수니티닙과 유사함을 나타낸다.
표 3. 인간-유래 MV-4-11 세포주의 기내 확산에 대한 일부 화합물의 저해
화합물 IC50 (nM) 최대 저해(%)
2 4.70 92.6
3 10.67 92.1
5 1.68 95.0
6 11.58 92.4
9 5.34 94.3
12 7.87 93.1
13 6.41 90.2
15 12.34 92.5
수니티닙(Sunitinib) 3.94 94.4
실시예 4 : 누드 마우스(nude mice)의 MV-4-11 이식된 종양에 대한 체내 저해
MV-4-11 세포는 기내에서 증식되도록 배양되었고, 증식기에서 자라는 세포는 채취되고 무혈청 EMEM 배지 내에서 재부유되었다. 세포 현탁은 주사기를 이용해 수컷 Balb/c 누드 마우스(nude mice)의 앞다리 측면 구멍으로 피하에 투여되었다. 동물과 이식된 종양의 성장은 규칙적으로 관찰되었다. 종양 부피가 약 100 에서 300mm3로 증가했을 때, 적합한 크기의 종양을 가지는 동물이 선택되고 그룹마다 6마리씩 임의적으로 추출되었다. 각각의 그룹은 하루에 한번씩 3주의 투여기간동안 용매(blank vehicle, 0.5% CMC) 또는 실시예 화합물 6의 현택 또는 수니티닙을 80mg/kg의 투여량으로 위내 투여하였다. 투여 기간 동안, 종양의 직경과 동물의 몸무게(BW)가 측정되었고, 살아있는 상태에서 모니터링 되었다. 실험은 투여로부터 3주 뒤에 끝났으며, 동물들은 CO2를 이용하여 희생되고, 부검되었다.
종양 부피(TV)는 "TV = 1/2×a×b2" 식으로 계산될 수 있는데, 여기서 a는 종양의 긴 직경이고, b는 종양의 짧은 직경을 의미한다.
위내 투여한지 21일째 되던 날, 용매 대조군(vehicle control group)의 종양은 일반 종양 부피의 약 6배로 자란 반면, 화합물 6으로 처리된 그룹의 종양은 완전히 사라졌으며, 화합물 6은 동물 체중에 어떠한 영향도 없었다. 수니티닙은 대부분의 동물에서 종양이 사라진 점에서 두드러진 항종양 효과를 보였음에도 불구하고, 동물의 체중이 상당히 감소되고, 독성도 나타났다.
표 4. 누드 마우스(nude mice) 내 이식된
종양의 MV-4-11에 대한 화합물 6의 저해
그룹 동물 수 투여량(mg/kg) D0 D21
시작/끝 TV BW TV BW
용매 대조군 6/6 - 243.76±20.1 19.42±0.08 1443.81±246.22 22.67±0.48
수니티닙 6/6 80 242.75±20.58 19.47±0.33 12.97±2.47** 16.02±0.56**
화합물 6 6/6 80 238.25±13.18 20.42±0.20 0.00±0.00** 21.38±0.37
** : 용매 대조군과 비교하여 P<0.01
누드 마우스 내 이식된 종양의 MV-4-11에 대한 결과값에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 화합물 6은 80mg/kg의 투여량이 종양의 완전하게 소멸시키면서 동시에 몸무게에는 거의 영향을 주지 않는 점으로 인해, 이식된 종양의 MV-4-11에 있어서 아주 우수한 저해 효과를 가지고 있다. 수니티닙은 동물의 체중을 상당히 감소시키고 명백한 독성을 보여준다. 이 결과값은 본 발명의 화합물은 수니티닙과 비교하여 항종양 효과, 더 낮은 독성, 더 넓은 치료 범위 및 제약 발전에 더 높은 가치를 지님을 증명한다.

Claims (16)

  1. 하기 일반식 (I), 또는 하기 화합물 4, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9 및 화합물 15로 이루어진 군에서 선택된 하나의 구조를 갖는 피롤 치환된 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017082841667-pct00058

    상기 식에서,
    m은 1 및 2으로부터 선택되고;
    n은 1 및 2로부터 선택되고; 및
    R은 수소 원자, C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 포르밀 치환된 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, C3-C7 사이클로알킬카르보닐, t-부톡시카르보닐, 카르바모일, 또는 5- 내지 7-원자 사이클릭 카르바모일로부터 선택된다.
    화합물 4 :
    Figure 112017082841667-pct00075

    화합물 6 :
    Figure 112017082841667-pct00076

    화합물 7 :
    Figure 112017082841667-pct00077

    화합물 8 :
    Figure 112017082841667-pct00078

    화합물 9 :
    Figure 112017082841667-pct00079

    화합물 15 :
    Figure 112017082841667-pct00080

  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R은 수소 원자, C1-C3 선형 또는 분지형 알킬, C4-C6 사이클로알킬, 포르밀 치환된 C1-C3 선형 또는 분지형 알킬, C3-C6 싸이클로알킬카르보닐, t-부톡시카르보닐, N,N-디메틸 카르바모일, N,N-디에틸 카르바모일, N,N-디프로필 카르바모일, 피롤리딘-1-일카르보닐, 또는 피페리딘-1-일카르보닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피롤 치환된 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 R은 수소 원자, 메틸, t-부톡시카르보닐, N,N-디메틸 카르바모일, 또는 피롤리딘-1-일카르보닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피롤 치환된 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 일반식 (I)의 구조를 갖는 피롤 치환 인돌론 유도체는 아래의 화합물 1 내지 3, 화합물 5, 화합물 10 내지 14로 이루어진 군에서 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 피롤 치환된 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화합물 1 :
    Figure 112016088040157-pct00059

    화합물 2 :
    Figure 112016088040157-pct00060

    화합물 3 :
    Figure 112016088040157-pct00061

    화합물 5 :
    Figure 112016088040157-pct00063

    화합물 10 :
    Figure 112016088040157-pct00068

    화합물 11 :
    Figure 112016088040157-pct00069

    화합물 12 :
    Figure 112016088040157-pct00070

    화합물 13 :
    Figure 112016088040157-pct00071

    화합물 14 :
    Figure 112016088040157-pct00072

  5. 제 1항에 있어서, 상기 염(salts)은 하이드로클로라이드(hydrochlorides)인 것을 특징으로 하는 피롤 치환된 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1항에 따른 하나 또는 하나 이상의 피롤 치환된 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능함 염의 치료적으로 유효한 양; 및
    선택적으로 보조제;를 함유하는 약학적 조성물로서,
    포유류의 수용체 티로신 키나아제 매개 종양 질병을 치료 또는 방지하기 위한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 티로신 키나아제 매개 종양 질병 저해제 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 피롤 치환 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 포유류의 수용체 티로신 키나아제 매개 종양 질병 치료 또는 방지제 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 피롤 치환 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 포유류의 (i) 수용체 티로신 키나아제 매개 종양 질병 또는 (ii) 수용체 티로신 키나아제에 의한 종양 질병 세포의 확산 및 이동의 치료 또는 보조치료, 또는 방지제 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 피롤 치환 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 8항에 있어서,
    상기 포유류는 인간인 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 피롤 치환 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 9항에 있어서,
    상기 포유류는 인간인 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 피롤 치환 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 티로신 키나아제 매개 종양 질병 저해제 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 제 6항에 따른 피롤 치환 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 보조제를 함유하는 약학적 조성물.
  13. 포유류의 수용체 티로신 키나아제 매개 종양 질병 치료 또는 방지제 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 제 6항에 따른 피롤 치환 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 보조제를 함유하는 약학적 조성물.
  14. 포유류의 (i) 수용체 티로신 키나아제 매개 종양 질병 또는 (ii) 수용체 티로신 키나아제에 의한 종양 질병 세포의 확산 및 이동의 치료 또는 보조치료, 또는 방지제 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 제 6항에 따른 피롤 치환 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 보조제를 함유하는 약학적 조성물.
  15. 제 13항에 있어서,
    상기 포유류는 인간인 것을 특징으로 하는 제 6항에 따른 피롤 치환 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 보조제를 함유하는 약학적 조성물.
  16. 제 14항에 있어서,
    상기 포유류는 인간인 것을 특징으로 하는 제 6항에 따른 피롤 치환 인돌론 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 보조제를 함유하는 약학적 조성물.
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