KR20210060461A - 피롤 치환된 인돌리논계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents

피롤 치환된 인돌리논계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 제조 방법 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

피롤 치환된 인돌리논계(Indolinone) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다. 상기 피롤 치환된 인돌리논계 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 합성이 간단하고 제조가 용이하며 합성 원료가 풍부할 뿐만 아니라, 다양한 티로신키나제에 대해 억제 작용이 있으며, 특히 KDR((VEGFR2), FMS-유사티로신키나제3(FLT3) 및 이의 돌연변이체에 대해 더 높은 선택적 억제 활성이 있어, KDR억제로 인한 독성 부작용을 방지할 수 있다.

Description

피롤 치환된 인돌리논계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 제조 방법 및 이의 용도
본 발명은 의약 분야에 관한 것으로, 특히 피롤 치환된 인돌리논계 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 제조 방법과 용도에 관한 것이다.
백혈병은 조혈 줄기 세포의 악성 클론 질환으로, 혈액암으로도 불리운다. 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukemia, A mL)은 성인에서 가장 흔한 급성 백혈병으로 전체 백혈병 발병률의 40 %를 차지하고, 급성 백혈병 총 발병률의 약 80 % 정도를 차지한다. 이는 원시 조혈 줄기 세포와 전구 세포의 비정상적인 분화로 인한 미성숙 골수 전구 세포의 비정상적인 증식과 분화로부터 기인된 것이다(Gilliland,D.G.et.al.CanceRCell,2002,1,417.). 급성 골수성 백혈병의 현행되는 치료 방법에는 주로 약물 치료와 골수 이식이 있다. 약물 치료는 주로 전통적인 화학요법을 위주로 하고, 유도 완화 치료와 완화 후 치료 두가지 단계로 나눌 수 있으며; 현재 급성 골수성 백혈병의 유도 완화 치료는 여전히 안트라시클린계(Antharcycline) 항종양 항생제와 병용된 시타라빈(Cytarabine)를 위주로 하고, 완화 후 치료에는 공고 및 강화 치료, 유지 치료, 중추 신경계 백혈병 예방 및 치료가 포함되며, 일반적으로 조제량이 큰 시타라빈의 병용 요법 방안이 선택된다. 근래, 치료의 개선과 화학 요법 강도의 증가를 지지하여 화학 요법의 효능을 향상하였고, 급성 골수성 백혈병 환자 화학 치료의 총 완전 완화율이 50 ~ 70 %에 이를 수 있으며, 장기 무병 생존율은 25 ~ 30 %이다. 그러나, 급성 골수성 백혈병의 현저한 개체 이질성과 높은 재발률로 인해 여전히 효과가 좋지 않거나 재발하는 환자가 상당 비율이 존재한다. 조혈 줄기 세포 이식(HSCT)은 급성 골수성 백혈병을 치료하는 신뢰할 수 있는 방법이다. 그러나 이식된 환자에게는 여전히 재발 위험이 있고, 표준 위험 환자의 재발률은 8 ~ 12 %이며, 고위험 환자는 39 ~ 74 %에 이를 수 있고, 이식 후 재발이 이식 실패의 주요한 원인 중 하나로 되고 있다.
새로운 급성 골수성 백혈병 치료 약물을 연구 개발하여 약물 치료 유효율을 향상시키고 생존기를 연장하는 것이 급성 골수성 백혈병 환자에게 여전히 시급히 수요되는 것이다. FMS-유사티로신키나제3(FLT3)은 최근 몇 년간 주목받고 있는 신규 급성 골수성 백혈병 치료 표적이다.
연구로부터 FMS-유사티로신키나제3(Fms-like tyrosine kinase, FLT3) 단백질은 주로 정상적인 골수성 및 림프계 세포 전구체에 발현되며, 70 ~ 90 %의 급성 골수성 백혈병과 급성 림프구성 백혈병 세포에서 모두 발현되는 것을 발견하였다. FLT3 단백질은 단백질티로신키나제(protein tyrosine kinase, PTK) 패밀리에 속하고, Rosnet와 Matthews 과제팀에 의해 1991년에 각각 발견되었다. FLT3 단백질은 단백질티로신 수용체III 패밀리에 속하고, 면역글로불린 세포외 도메인(extracellulaRdomain), 막 횡단 도메인(transmembrane domain), 인접막 도메인(juxtamembrane fragment), 및 세포질 부분(cytoplasmic region) 5개를 포함하여 이루어졌다. 많은 연구에 따르면, 티로신키나제 FLT3 단백질의 돌연변이 및 비정상적인 활성화가 급성 골수성 백혈병의 발생 및 발전과 밀접한 관련이 있는 것으로 나타났다(Marrin,C.et.al.Blood,2014,124,3.). 첫번째 돌연변이는 근위막 영역의 탠덤 복제(Internal Tandem Duplication, ITD)로, 약 FLT3 단백질 돌연변이의 23 % 정도를 차지한다. 두번째 돌연변이는 활성화 도메인의 돌연변이(Tyrosine Kinase Domain, TKD)로, 약 FLT3 단백질 돌연변이의 8 % 정도를 차지한다. 세번째 돌연변이는 근위막 영역의 돌연변이로, 약 FLT3 단백질 돌연변이의 2 % 정도를 차지한다. FLT3 단백질이 돌연변이된 후, FLT3 단백질 이량체화를 유도하여, 수용체가 자체적으로 인산화되도록 한다. 아울러, 세포질 내 활성화 영역에 가까울수록 세포 내 기질이 FLT3의 활성화 결합 부위에 더 용이하게 결합되어, FLT3를 활성화시킨다. FLT3이 활성화된 후 다운스트림의 Ras 경로와 포스파티딜이노시톨-3-히드록시키나제(Phosphatidyl Inositol 3-Kinase, PI3K) 경로를 가동하고, 경로에서의 세포사멸 인자와 항세포사멸 인자의 제어에 의해 세포의 성장, 증식 및 생존에 영향을 미침으로써, 종양 성장을 억제하는 효과를 달성한다(Choudhary,C.et.al.Int.J.Hematol.,2005,82,93-99.). 급성 골수성 백혈병의 발생 및 발전 과정에서의 FLT3 작용을 감안하여, FLT3 단백질은 급성 골수성 백혈병을 치료하는 중요한 표적으로 사용될 수 있다. 따라서, 고효율, 안전 및 저독성의 FLT3 억제제의 개발은 급성 골수성 백혈병의 치료에 일정한 과학적 가치와 사회적 의미가 있다.
수니티닙(Sunitinib)은 화이자 회사에서 개발한 다중 표적 티로신키나제의 억제제로, 주로 혈관 내피 세포인 혈소판유래 생장인자수용체-P(PDGFR-P)와 혈관내피성장인자수용체-2(VEGFR-2)를 억제하여 항혈관 형성 작용을 발휘하며, 또한 수용체 티로신키나제에 의해 비정상적으로 활성화된 종양 세포에 작용하여 직접적인 항종양 작용을 발휘한다. 2006년에 FDA 승인을 받아 출시되었고, 위장 간질 종양 및 신장 세포 암종 치료에 사용되었으며, 이후 수술에 의해 제거하지 못하거나 이미 확산된(전이) 진행성 췌장 신경 내분비 종양(pNET) 치료에 사용되도록 승인되었다. 수니티닙은 VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-P, c-Kit, FLT3 등 다양한 수용체 티로신키나제, VEGFR-1(IC50:15.1 nM), VEGFR-2(IC50:38.1 nM), VEGFR-3(IC50:30.6 nM), PDGFR-P(IC50: 55.1 nM), c-Kit(IC50: 211.34 nM), CSF-1R(IC50: 35.6 nM), FIT3(IC50: 21.5 nM)(P.W.Manley et al.Biochimica et Biophysica Acta, 2004, 1697, 17.)에 대해 억제 작용이 있다. nM 수준에서 FLT3을 억제할 수 있지만, 혈관 신생과 관련된 VEGFR 및 PDGFR 등에 대해서도 상당한 억제 활성이 있다. 수니티닙은 비선택적인 FLT3 억제제이고, FLT3으로부터 돌연변이된 FLT3-ITD와 FLT3-TKD가 모두 강력한 억제 활성이 있는 것으로 나타났다. 체외에서 FLT3에 의해 매개된 인산화를 억제하고, 세포사멸을 유도하며, FLT3-ITD 양성 세포주의 체외 증식을 억제할 수 있다. 20 mg/kg/d의 경구 투여는 MV-4-11(FLT3-ITD) 누드 마우스 이식 종양 모델에서 유의한 억제 효과를 보였으며, 1회 투여로 16 시간 동안 FLT3-ITD 인산화 억제 효과를 유지할 수 있었다(Anne-Marie O'Farrell,Tinya J.Abrams,et al..Blood,2003,101(9),3597.).
I기 임상 연구에서, 치료하기 어렵고 재발되거나 표준 치료에 적용되지 못하는 29명의 급성 골수성 백혈병 환자를 선택하여, 단일 조제량의 수니티닙을 받아 들이게 하고, 조제량은 50 mg부터 350 mg으로 하여, 내성을 관찰하였으며, PK/PD 관련 연구를 진행한 결과 31 %의 환자에서 약물 관련 불량 반응을 관찰하였고, 주로 설사 및 구토 등 위장 반응이 나타났으며, 250 mg 이상의 조제량으로 제한되었고, 정도는 1/2 단계였다. 200 mg 이상의 조제량에서 50 %를 넘는 화자들에서 FLT3 인산화에 대한 강력한 억제 작용을 관찰하였고, 관련 다운스트림 신호 통로를 억제하였다(Anne-Marie O’F,James M.F,et.al.,Clinical CanceRResearch.2003, 9(15),5465.).
피들러(Fiedler) 등은 급성 골수성 백혈병에 대한 수니티닙 Ⅰ기 임상 연구에서, 16명의 재발 또는 치료하기 어려운 급성 골수성 백혈병 환자를 A, B 두 그룹으로 나누어, 각각 상이한 투여 방안(A군: 50 mg·d-1, 4/2 방안, B근: 75 mg·d-1, 4/1 방안)을 사용한 결과, 1명에서 형태학적 반응이 나타났고, 5명에서 부분적 반응(PR)이 나타났으며, 50 mg군의 독성 반응이 고형 종양 임상 시험과 유사하였으나, 골수 억제 발생률이 증가한 반면, 75 mg군의 환자의 내성이 감소되어, 4단계의 조제량 제한적 피로 및 고혈압이 발생하였다(Fiedler,W.et.al.Blood,2005,105,986.). 초기 임상 연구에서 수니티닙이 급성 골수성 백혈병에 대해 일정한 효과가 있지만, 독성 부작용이 비교적 크고, 내성 조제량이 낮아, FLT3 억제 활성에 수요되는 혈장 노출량을 실현할 수 없으며, FLT3 억제제로서 수니티닙은 급성 골수성 백혈병의 치료에 성공적이 못한 것을 알 수 있다. 따라서, 독성 부작용을 줄이고 약물 가능성을 최적화하며, 보다 안전하고 효과적인 이상적인 약물을 찾기 위해 화학 구조를 최적화해야 한다.
상기 선행기술의 결함을 감안하여, 본 발명의 목적은 선행기술의 문제를 해결하기 위한 피롤 치환된 인돌리논계 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 제조 방법과 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적 및 기타 관련 목적을 실현하기 위하여, 본 발명의 제1 양태에서 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하였고, 상기 화합물의 구조식은 식I로 표시되며,
Figure pct00001
식I
상기 식에서,
R1은 H; 직쇄 또는 측쇄의 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기로부터 선택되고;
R2는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기(Heterocycloalkyl)로부터 선택되거나;
또는, R1 및 R2는 가교된 질소 원자와 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, R1은 H, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C3알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, R2는 단일 치환, 다중 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬기로부터 선택되고, 치환기는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C3알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 가교된 질소 원자와 단일 치환, 다중 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 치환기는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C3알킬기, 아미노기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, R1 및 R2가 가교된 질소 원자와 형성한 헤테로시클로알킬기는 하나 또는 두 개의 질소 원자를 포함하고, 바람직하게, 상기 헤테로시클로알킬기가 두개의 질소 원자를 포함할 경우, 하나 또는 복수 개의 알킬기에 의해 치환되며, 상기 헤테로시클로알킬기가 하나의 질소 원자를 포함할 경우, 하나 또는 복수 개의 아미노기 및/또는 아미노알킬기(Aminoalkyl group)에 의해 치환된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, R1은 H, 메틸기, 에틸기, N-프로필기, 이소프로필기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, R2는 4-피페리디닐기(4-piperidinyl group), N-메틸-4-피페리디닐기(N-methyl-4-piperidinyl group)로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 가교된 질소 원자와 하기와 같은 라디칼을 형성하고,
Figure pct00002
，
Figure pct00003
；
여기서, Ra는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C3알킬기로부터 선택되며; Rb는 아미노기; 직쇄 또는 측쇄의 치환 또는 비치환된 C1-C3알킬기로부터 선택되고, 치환기는 아미노기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 식1 화합물, 식2 화합물, 식3 화합물, 식4 화합물, 식5 화합물, 식6 화합물, 식7 화합물, 식8 화합물로부터 선택된다.
본 발명의 제2 양태에서 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공하고, 식VI 화합물을 염기 존재 하에서 식VII 화합물 및 식IX 화합물과 각각 반응시켜 식I화합물을 얻는 단계를 포함하며, 반응 방정식은 하기와 같고,
Figure pct00004
상기 식IX 화합물 중 R1 및/또는 R2의 정의는 식I 화합물과 같다.
본 발명의 제3 양태에서 수용체 티로신키나제 억제제 제조에서 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공하였다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 억제제는 다중 표적 수용체 티로신키나제 억제제이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 수용체 티로신키나제는FLT3 또는 이의 돌연변이체이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 억제제는 선택적 억제제이고, 더 구체적으로 FLT3 또는 이의 돌연변이체 선택적 억제제이다.
본 발명의 제4 양태에서 종양을 치료하기 위한 약물 제조에서 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공하였고, 상기 종양은 바람직하게 급성 골수성 백혈병으로부 선택된다.
본 발명의 제5 양태에서 약물 조성물을 제공하였고, 상기 약물 조성물은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본 발명의 발명자는 대량의 실천과 연구를 통해 피롤 치환된 인돌리논계 유도체를 제공하고, 상기 피롤 치환된 인돌리논계 유도체가 수용체 티로신키나제(receptoRtyrosine kinase, RTKs)에 대해 현저한 억제 작용이 있으며, 독성 부작용이 낮은 특점이 있고, 이의 기초 상에서 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 양태에서 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 상기 화합물은 피롤 치환된 인돌리논계 유도체이며, 상기 화합물의 구조식은 식I로 표시되고,
Figure pct00005
식I
상기 식에서,
R1은 H; 직쇄 또는 측쇄의 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기로부터 선택되며;
R2는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기로부터 선택되거나;
또는, R1 및 R2가 가교된 질소 원자와 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성한다.
본 발명에서, "알킬기"는 통상적으로 포화 지방족 라디칼을 지칭한다.
본 발명에서, "헤테로시클로알킬기"는 통상적으로 포화 또는 불포화(그러나 방향족은 아님) 시클로탄화수소(Cyclohydrocarbon)를 지칭하고, 이는 선택적으로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환된 것일 수 있으며, 이의 구조에서 적어도 하나는 N, O 또는 S의 헤테로 원자로부터 선택된다.
본 발명에서, "약학적으로 허용 가능한 염”은 통상적으로 적절한 방식으로 치료에 사용되며, 특히 적용 대상이 사람 및/또는 포유동물일 경우, 생리적으로 내성이 있는(통상적으로 무독을 지칭함) 임의의 염을 지칭한다. 더 구체적으로, 이러한 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적으로 본 발명에서 제공되는 화합물(통상적으로 양성자화됨)이 적어도 하나의 생리적으로 내성이 있는 음이온과 형성된 염으로, 예를 들어, 염산(Hydrochloric acid), 브롬화수소산(Hydrobromic acid), 황산(Sulfuric acid), 메탄술폰산(Methanesulfonic acid), 포름산(Formic acid), 아세트산(Acetic acid), 옥살산(Oxalic acid), 숙신산(Succinic acid), 사과산(Malic acid), 주석산(Tartaric acid), 만델산(Mandelic acid), 푸마르산(Fumaric acid), 유산(Lactic acid ) 또는 구연산(Citric acid) 등을 통해 형성될 수 있다.
본 발명에서 제공되는 식I 화합물에서, R1은 더 구체적으로 H, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C3알킬기로부터 선택될 수 있고, 본 발명의 일부 구체적인 실시형태에서, R1은 H, 메틸기, 에틸기, N-프로필기, 이소프로필기로부터 선택된다.
본 발명에서 제공되는 식I 화합물에서, R2는 단일 치환, 다중 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬기로부터 선택되고, 치환기는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C3알킬기일 수 있으며, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, N-프로필기, 이소프로필기일 수 있다. 본 발명의 일부 구체적인 실시형태에서, R2는 4-피페리디닐기, N-메틸-4-피페리디닐기로부터 선택된다.
본 발명에서 제공되는 식I화합물에서, R1 및 R2는 가교된 질소 원자와 단일 치환, 다중 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬기를 형성할 수 있고, 형성된 헤테로시클로알킬기는 통상적으로 하나 또는 두 개의 질소 원자를 포함할 수 있으며, 질소 원자 계산 시, 통상적으로 가교된 질소 원자를 포함하고, 치환기는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C3알킬기, 아미노기 등일 수 있다. 예를 들어, R1 및 R2가 가교된 질소 원자와 형성된 헤테로시클로알킬기는 6원 헤테로시클로알킬기일 수 있고, 상기 헤테로시클로알킬기는 두개의 질소 원자를 포함하고, 하나 또는 복수 개의 알킬기에 의해 치환에 의해 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클로알킬기도 하나의 질소 원자를 포함하고 하나 또는 복수 개의 아미노기에 의해 치환될 수 있다. 본 발명의 하나의 구체적인 실시형태에서, R1 및 R2는 가교된 질소 원자와 하기와 같은 라디칼을 형성하고,
Figure pct00006
，
Figure pct00007
；
여기서,
Ra는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C3알킬기(예를 들어, 메틸기, 에틸기, N-프로필기, 이소프로필기)로부터 선택되며;
Rb는 아미노기, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C3알킬기(예를 들어, 메틸기, 에틸기, N-프로필기, 이소프로필기)로부터 선택된다.
본 발명에서 제공되는 식I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 구체적으로 식1 화합물, 식2 화합물, 식3 화합물, 식4 화합물, 식5 화합물, 식6 화합물, 식7 화합물, 식8 화합물일 수 있고, 상기 식1 화합물 내지 식8 화합물의 구조식은 표 1에 표시된 바와 같다.
표 1
Figure pct00008
본 발명의 또 다른 양태에서 상기 화합물의 제조 방법을 제공하고, 식VI 화합물을 염기 존재 하에서 식VII 화합물 및 식IX 화합물과 각각 반응시켜 식I화합물을 생성하는 단계를 포함하며, 반응 방정식은 하기와 같고,
Figure pct00009
상기 방정식에서, 상기 식IX 화합물 중 R1 및/또는 R2의 정의는 식I 화합물과 같다.
상기 반응에서, 식VI 화합물은 통상적으로 염기 존재 하에서 식VII 화합물과 반응하여 식VIII 화합물을 생성하고, 식VIII 화합물은 염기 존재 하에서 식IX 화합물과 더 반응하여 식I 화합물을 생성한다.
식VI 화합물로 식I 화합물을 제조하는 반응에서, 식VII 화합물 및/또는 식IX 화합물의 사용량은 통상적으로 식VI 화합물 대비 등량이거나 과량이며, 예를 들어, 식VII 화합물과 식VI 화합물의 몰비는 1 ~ 1.5: 1일 수 있고, 식IX 화합물과 식VI 화합물의 몰비는 1 ~ 5: 1일 수 있다.
식VI 화합물로 식I 화합물을 제조하는 반응에서, 상기 염기는 통상적으로 유기염기일 수 있고, 예를 들어 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등일 수 있다. 염기의 용량은 통상적으로 식VI 화합물 대비 등량이거나 과량이며, 예를들어, 염기와 식VI 화합물의 몰비는 1 ~ 1.5: 1일 수 있다.
식VI 화합물로 식I 화합물을 제조하는 반응에서, 반응은 용매에서 진행할 수 있고, 상기 용매는 통상적으로 비 양성자성 용매일 수 있으며, 당업자는 반응 원료가 용매에서 우수한 용해도를 갖도록 반응 원료에 따라 적합한 용매 유형과 사용량을 선택할 수 있다. 예를 들어, 상기 용매는 테트라히드로푸란(THF) 등일 수 있다.
식VI 화합물로 식I 화합물을 제조하는 반응에서, 반응 온도는 실온에서 용매의 환류 온도까지 가능하고, 예를 들어, 반응은 실온 하에서 진행될 수 있다. 반응은 통상적으로 가스 보호 하에서 진행 될 수 있고, 가스 보호 조건을 형성하는데 사용되는 가스는 질소 가스, 불활성 가스 등일 수 있으며, 더 구체적으로 상기 불활성 가스는 헬륨 가스, 네온 가스, 아르곤 가스, 크립톤 가스, 크세논 가스 등일 수 있다. 당업자는 반응 진행 과정에 따라 반응 시간을 조절할 수 있고, 반응 진행 과정은 TLC, HPLC와 같은 방법으로 모니터링 할 수 있으며, 반응 시간은 0.1시간 내지 24시간일 수 있다. 반응 완료 후, 반응 생성물을 석출, 정제하여 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다. 당업자는 적합한 방법을 선택하여 정제할 수 있고, 예를 들어, 적합한 용매를 선택하여 산물을 세척할 수 있으며, 또한 예를 들어, 사용 가능한 용매는 물, 에틸아세테이트(EA), 메탄올(Methanol) 등 중 하나 또는 여러가지 조합일 수 있다. 상기 식I 화합물은 적합한 산과 약학적으로 허용 가능한 염을 더 형성할 수 있다.
더 나아가, 상기 식VI 화합물의 제조 방법은 식V 화합물을 전해질 용액에서 환원 반응시켜 식VI 화합물을 생성하는 단계를 포함할 수 있으며, 반응 방적식은 하기와 같다.
Figure pct00010
식V 화합물로 식VI 화합물을 제조하는 반응에서, 환원 반응에 사용된 환원제는 통상적으로 예를 들어 Zn 분말, Fe 분말 등 중 하나 또는 여러가지의 조합일 수 있고, 환원제의 사용량은 통상적으로 식V 화합물 대비 등량 또는 과량이며, 예를 들어 환원제와 식V 화합물의 몰비는 1 ~ 50: 1일 수 있다.
당업자는 적합한 전해질 용액을 선택하여 식V 화합물을 식VI 화합물로 환원시킬 수 있고, 예를 들어, 전해질은 염화암모늄(Ammonium Chloride) 등 중 하나 또는 여러가지의 조합일 수 있으며, 용액에서 전해질의 농도는 이의 포화 농도의 1/10 내지 1/2일 수 있고, 또한 예를 들어, 전해질 용액을 형성하기 위한 용매는 물, 테트라히드로푸란, 메탄올 등 중 하나 또는 여러가지의 조합이며, 또한 예를 들어, 전해질 용액에서 식V 화합물의 농도는 1 ~ 20 mmol/L일 수 있다. 본 발명의 일 구체적인 실시형태에 있어서, 전해질 용액을 형성하기 위한 용매는 물, 테트라히드로푸란 및 메탄올의 혼합물이고, 여기서, 물, 테트라히드로푸란 및 메탄올의 체적비는 1: 0.5 ~ 3: 0.5 ~ 3이다.
식V 화합물로 식VI 화합물을 제조하는 반응에서, 환원 반응의 반응 온도는 실온에서 용매의 환류 온도까지 가능하고, 예를 들어, 반응은 약 50 ℃의 온도에서 진행될 수 있다. 반응은 통상적으로 가스 보호 하에서 진행 될 수 있고, 가스 보호 조건을 형성하는데 사용되는 가스는 질소 가스, 불활성 가스 등일 수 있으며, 더 구체적으로 상기 불활성 가스는 헬륨 가스, 네온 가스, 아르곤 가스, 크립톤 가스, 크세논 가스 등일 수 있다. 당업자는 반응 진행 과정에 따라 반응 시간을 조절할 수 있고, 반응 진행 과정은 TLC, HPLC와 같은 방법으로 모니터링할 수 있으며, 반응 시간은 0.5시간 내지 24시간일 수 있다. 반응 완료 후, 반응 산물 중 적어도 일부분의 유기 용매를 넣어 제거하고, pH를 염기성으로 조절하며, 유기 용매를 추출하고, 유기상을 석출하여 식VI 화합물을 얻으며, 추출시 사용된 유기 용매는 예를 들어 에틸아세테이트 등일 수 있다.
더 나아가, 상기 식V 화합물의 제조 방법은 식III 화합물과 식IV 화합물을 축합 반응시켜 식V 화합물을 얻는 단계를 포함할 수 있고, 반응 방정식은 하기와 같다.
Figure pct00011
식III 화합물로 식V 화합물을 제조하는 반응에서, 반응은 통상적으로 촉매 존재 하에서 진행되고, 당업자는 적합한 촉매의 유형과 용량을 선택하여 식III 화합물과 식IV 화합물의 축합 반응에 사용할 수 있으며, 예를 들어, 촉매는 피롤리딘(Pyrrolidine) 등일 수 있고, 예를 들어 촉매와 식III 화합물의 몰비는 1 ~ 1.5: 1일 수 있다.
식III 화합물로 식V 화합물을 제조하는 반응에서, 식IV 화합물의 사용량은 통상적으로 식III 화합물 대비 등량이거나 과량이며, 예를 들어, 식III 화합물과 식IV 화합물의 몰비는 1: 1 ~ 1.5일 수 있다.
식III 화합물로 식V 화합물을 제조하는 반응에서, 반응은 용매에서 진행될 수 있고, 상기 용매는 통상적으로 극성 양성자성 용매일 수 있으며, 당업자는 반응 원료가 용매에서 우수한 용해도를 갖도록 반응 원료에 따라 적합한 용매 유형과 사용량을 선택할 수 있다. 예를 들어, 상기 용매는 에탄올(EtOH) 등일 수 있다.
식III 화합물로 식V 화합물을 제조하는 반응에서, 반응 온도는 실온에서 용매의 환류 온도까지 가능하고, 예를 들어, 반응은 약 50 ℃의 온도 하에서 진행될 수 있다. 반응은 통상적으로 가스 보호 하에서 진행될 수 있고, 가스 보호 조건을 형성하는데 사용되는 가스는 질소 가스, 불활성 가스 등일 수 있으며, 더 구체적으로 상기 불활성 가스는 헬륨 가스, 네온 가스, 아르곤 가스, 크립톤 가스, 크세논 가스 등일 수 있다. 당업자는 반응 진행 과정에 따라 반응 시간을 조절할 수 있고, 반응 진행 과정은 TLC, HPLC와 같은 방법으로 모니터링할 수 있으며, 반응 시간은 0.5시간 내지 24시간일 수 있다. 반응 완료 후 반응 산물을 고액 분리할 수 있으며, 고체상이 바로 식V 화합물이다.
더 나아가, 상기 식III 화합물의 제조 방법은 식II 화합물을 질화제 및 탈수제 존재 하에서 질화반응시켜 식III 화합물을 생성하는 단계를 포함하고, 반응 방정식은 하기와 같다.
Figure pct00012
식II 화합물로 식III 화합물을 제조하는 반응에서, 당업자는 적합한 질화제 및/또는 탈수제의 유형과 사용량을 선택하여 질화반응시킬 수 있고, 예를 들어, 질화제는 질산, 질산염 등일 수 있으며, 상기 질산염은 예를 들어 질산칼륨(Potassium nitrate) 등일 수 있고, 질화제의 사용량은 식II 화합물 대비 통상적으로 등량 또는 과량일 수 있으며, 예를 들어, 질화제와 식II 화합물의 몰비는 1 ~ 1.5: 1일 수 있고; 상기 탈수제는 진한 황산 등일 수 있다.
식II 화합물로 식III 화합물을 제조하는 반응에서, 반응 온도는 통상적으로 실온보다 낮고, 예를 들어, 반응 온도는 약 -10 ℃의 온도 하에서 진행된다. 반응은 통상적으로 가스 보호 하에서 진행 될 수 있고, 가스 보호 조건을 형성하는데 사용되는 가스는 질소 가스, 불활성 가스 등일 수 있으며, 더 구체적으로 상기 불활성 가스는 헬륨 가스, 네온 가스, 아르곤 가스, 크립톤 가스, 크세논 가스 등일 수 있다. 당업자는 반응 진행 과정에 따라 반응 시간을 조절할 수 있고, 반응 진행 과정은 TLC, HPLC와 같은 방법으로 모니터링 할 수 있으며, 반응 시간은 0.5시간 내지 24시간일 수 있다. 반응 완료 후 반응 산물을 물로 희석하고, 유기용매로 추출하며, 유기상을 석출시켜(석출 후 유기 용매로 더 세척할 수 있음) 식III 화합물을 얻을 수 있고, 추출 및/또는 세첵시 사용된 유기 용매는 예를 들어 에틸아세테이트 등일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서 수용체 티로신키나제 억제제 제조에서의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공하였다. 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 구체적으로 다중 표적 수용체 티로신키나제 억제제이고, 더 구체적으로 FLT3 또는 이의 돌연변이체(Fms-like tyrosine kinase, FMS유사티로신키나제3, 예를 들어, FLT3, FLT3-ITD, FLT3D835Y 등)의 억제제일 수 있으며, 상기 FLT3 또는 이의 돌연변이체는 III형 수용체 티로신키나제 패밀리 멤버에 속한다. 상기 억제제는 선택적 억제제일 수 있고, 상기 선택적 억제제는 KDR(인간혈관내피성장인자 수용체2, VEGFR2) 대비 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 FLT3 또는 이의 돌연변이체에 대해 더 우수한 억제 작용이 있는 것을 지칭하며, 예를 들어, KDR 대비 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 FLT3 또는 이의 돌연변이체에 대한 IC50 농도가 10 % 이하일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서 종양을 치료하기 위한 약물 제조에서의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공하였다. 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 종양 세포 성장을 억제할 수 있어, 종양을 치료하기 위한 약물 제조에 사용될 수 있으며, 상기 종양은 더 구체적으로 급성 골수성 백혈병 등일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서 약물 조성물을 제공하였고, 상기 약물 조성물은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 더 구체적으로 치료 유효량의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 상기 약물 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 첨가제, 좌제 또는 부형물 등을 더 포함할 수 있다.
본 발명에서, “치료 유효량”은 통상적으로 적절한 투여 기간 후에 치료 효과를 얻을 수 있는 용양을 지칭하고, 통상적으로, 하나 또는 여러개의 병증 또는 임상 지표를 감소시킬 수 있으면, 이 치료가 효과적이라는 것을 대표하며, 그 효과가 바람직하다는 것은 의학적으로 종양의 하나 또는 여러가지 증상을 감소시키거나 종양을 완전히 제거하거나, 종양 발생 또는 악화되는 위험을 차단, 지연 및/또는 감소시킬 수 있는 것을 지칭한다.
본 발명에서 제조된 피롤 치환된 인돌리논계 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 합성이 간단하고 제조가 용이하며 합성 원료가 풍부할 뿐만 아니라, 다양한 티로신키나제에 대해 억제 작용이 있으며, 특히 KDR(VEGFR2), FLT3 및 이의 돌연변이체에 대해 더 높은 선택적 억제 활성이 있어, KDR억제로 인한 광범위한 혈관 신생 억제와 관련된 독성 부작용과 같은 독성 부작용을 방지할 수 있음으로써, 내성 조제량을 향상시킬 수 있고, 또한 관련 실험에 따르면, 이러한 화합물은 종양 성장을 선택적으로 억제할 수 있는 것으로 나타났으며, 이러한 화합물은 급성 골수성 백혈병과 같은 다양한 종양계 질환의 치료에 사용될 수 있는 나타났다. 이 외에, 본 발명에서 제공된 피롤 치환된 인돌리논계 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 독성 부작용이 매우 낮아, 이러한 화합물이 더욱 우수한 응용 전망을 가지도록 하였다.
아래 특정 구체적인 구현예를 통해 본 발명의 실시형태를 설명하며, 당업자는 본 명세서에 개시된 내용으로부터 본 발명의 다른 장점 및 효과를 쉽게 이해할 수 있다. 본 발명은 다른 상이한 구체적인 실시형태를 통해서도 실시 또는 응용될 수 있으며, 본 명세서에서의 세부 사항도 상이한 관점과 응용에 기반되어, 본 발명의 주지를 벗어나지 않는 범위 내에서 다양하게 변형되거나 변화될 수 있다.
하기 실시예에서 구체적으로 표시하지 않은 공정 설비 또는 장치는 모두 본 분야 내의 통상적인 설비 또는 장치를 사용하는 것을 알아야 한다.
이 외에, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명에서 언급된 하나 또는 복수 개의 방법 단계는 상기 조합된 단계 전후에 다른 방법 단계가 있을 수 있거나 이러한 명시적으로 언급된 단계 사이에 다른 방법 단계를 삽입 할 수 있는 것을 배제하지 않음을 이해하여야 한다. 그리고, 달리 언급되지 않는 한, 각 방법 단계의 번호는 각 방법 단계를 구별하기 위한 도구일 뿐, 각 방법 단계 순서를 제한하거나 본 발명의 실시 가능한 범위를 제한하기 위한 것이 아니며, 이의 상대적 관계의 변경 또는 조정은 기술적 내용의 실질적인 변경 없이 본 발명의 실시 가능한 범위로 간주되어야 한다. 실시예에서 모든 용매는 사용전에 재증류된 것이고, 사용된 무수용매는 모두 표준 방법에 따라 건조 처리하여 얻은 것이다.
각 실시예에서, 1H-NMR는 Varian Mercury AMX300, 400, 500형 의기로 측정되었고, MS는 VG ZAB-HS 또는 VG-7070형 및 Esquire 3000 plus-01005로 측정되었다.
달리 설명되지 않는 한, 모든 반응은 모두 아르곤 가스 보호 하에서 진행되고 TLC로 추적하였으며, 후처리는 모두 포화 식엽수로 세척하고 무수 황산마그네슘(Magnesium sulfate)으로 건조하는 과정을 거쳤다. 달리 설명되지 않는 한, 제품의 정제는 모두 실리카겔컬럼 크로마토그래피법을 사용하였고, 사용된 실리카겔은 200 ~ 300메쉬이며, GF254는 칭다오해양화학공장 또는 옌타이위안보실리카겔회사에서 생산된 것이다.
실시예 1
식1 화합물의 제조:
식III 화합물의 제조:
Figure pct00013
60 mL의 진한 황산을 250 mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 3,5-디메틸-2-피롤포름알데히드(3,5-Dimethyl-2-pyrrole formaldehyde)(식II 화합물, 5 g, 40 mmol) 원료를 천천히 넣으며, 넣는 과정에서 체계는 -10 ℃ 이하로 유지된다. 다 넣은 후, 이 온도 하에서 질산칼륨(4.35g, 42 mmol)을 차수를 나누어 천천히 넣고, 약 2시간 정도를 거쳐 다 넣는다. 이 과정에서 온도는 -10 ℃로 유지되고, 다 넣은 후, 이 온도 하에서 계속하여 2시간 정도 교반하며, TLC로 반응 완료를 검측한 후, 이 용액에 1 L의 얼음 물을 넣고, 1 L의 에틸아세테이트로 두번 나누어 추출하며, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 여과 후 유기 용매를 감압증류하여 7 g의 조품을 얻고, 이 조품을 10 ~ 20 mL의 에틸아세테이트에 넣어 격렬하게 교반한 후 여과하여 목표 5 g의 화합물III 순순한 산물을 얻었다. 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ: 10.22(brs,1H),9.68(s,1H),2.71(s,3H),2.66(s,3H).
식V 화합물의 제조:
Figure pct00014
화합물III(1.68g, 10 mmol)과 화합물IV(1.8g, 12 mmol)을 취하여 50 mL의 무수 에탄올에 추가하고, 실온 하에서 테트라히드로피롤(Tetrahydropyrrole)(850 mg, 12 mmol)을 넣었다. 다 넣은 후, 체계 색상이 황색으로 변하고, 온도를 50 ℃까지 올리며, 이 온도 하에서 계속하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 체계를 바로 여과하고, 필터케이크를 소량의 에탄올과 에틸아세테이트로 세척하여 2.7 g의 목표 화합물V 순순한 산물을 얻었다. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ: 11.14(s,1H),7.88(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.05-6.97(m,1H),6.88(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),2.64(s,3H),2.58(s,3H).
식VI 화합물의 제조:
Figure pct00015
화합물V(900 mg, 3 mmol)를 취하여 500 mL의 2구 플라스크에 넣은 후, 200 mL의 테트라히드로푸란, 100 mL의 메탄올, 60 mL의 물, 60 mL의 포화 염화암모늄 용액을 각각 여기에 추가하였다. 다 넣은 후, 온도를 50 ℃까지 올리고, 교반 하에서 아연 분말(1.8g, 30 mmol)을 넣으며, 아연 분말을 다 넣은 후, 이 조건 하에서 계속하여 2시간 동안 반응시키고, 이 과정에서 체계는 맑아졌다 다시 혼탁해졌다. 혼탁해진 후, LC-MS로 반응이 완료된 것을 검측하였다. 반응 완료 후, 용액을 증발시키고, 포화 탄산나트륨 용액을 체계에 넣어 염기성으로 조절하며, 2 L의 에틸아세테이트르 두번 나누어 추출하였다. 에틸아세테이트층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조하며, 여과 후 유기 용매를 감압증류하여 목표 화합물VI(800 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.55(s,1H),10.62(s,1H),7.63-7.55(m,1H),7.47(s,1H),6.82-6.79(m,1H),6.79(d,J＝1.2Hz,1H),4.01(s,2H),2.25(s,3H),2.15(s,3H).
식1 -A화합물의 제조:
Figure pct00016
화합물VI(100 mg, 0.37 mmol)을 취하여 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 실온에서 디이소프로필에틸아민(0.1 mL, 0.55 mmol)을 넣은 후, P-니트로페닐클로로포르메이트(P-nitrophenyl chloroformate)(110mg, 0.55 mmol)를 더 넣었다. 다 넣은 후, 실온에서 20분 정도 반응시켜, TLC로 반응이 종료된 것을 검측하였다. 반응 완료 후, 체계에 N-BOC-피페라진(N-BOC-piperazine)(275 mg, 1.48 mmol)을 넣어, 계속하여 30분 동안 교반하며, LC-MS로 반응이 완료된 것을 검측하였다. 반응 완료 후, 용매를 증발시키고, EA로 슬러리화하여, 여과하며, 메탄올로 헹구어 순순한 산물을 얻었다. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ: 13.55(s,1H),10.78(s,1H),7.68(dd,J＝9.5,2.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.40(s,1H),6.87(ddd,J＝9.5,9.1,2.2Hz,1H),6.82(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H),3.37 ~ 3.20(m,4H),2.20(s,3H),2.17(s,3H),1.82 ~ 1.88(m,4H).
식1 화합물의 제조:
Figure pct00017
식1 -A 화합물(100 mg, 0.21 mmol)을 3 mL의 에탄올 용액에 용해시킨 후, 3 mL의 염산 에탄올 용액을 넣어, 30분 동안 교반한 후, LC-MS로 반응이 완료된 것을 검측하여, 바로 스핀건조시켜 식1 화합물의 순순한 산물을 얻었다. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ: 13.57(s,1H),10.81(s,1H),9.35(s,2H),8.07(s,1H),7.68(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),7.65(s,1H),6.88(ddd,J＝9.5,9.0,2.5Hz,1H),6.83(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H),3.68(t,J＝5.2Hz,4H),3.11(t,J＝5.2Hz,4H),2.20(s,3H),2.17(s,3H).
실시예 2
식2 화합물의 제조:
Figure pct00018
제조 방법은 식1 화합물의 합성을 참조하고, 여기서, N-메틸피페라진(N-methylpiperazine)으로 N-BOC-피페라진을 대체하여 목표 화합물 식2 화합물을 얻었다. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ: 13.56(s,1H),10.78(s,1H),7.77(s,1H),7.68(dd,J＝9.5,2.3Hz,1H),7.65(s,1H),6.88(ddd,J＝9.5,9.1,2.3Hz,1H),6.83(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),3.45 ~ 3.39(m,4H),2.33 ~ 2.28(m,4H),2.20(s,3H),2.19(s,3H),2.16(s,3H).
실시예 3
식3 화합물의 제조:
Figure pct00019
제조 방법은 식1 화합물의 합성 방법을 참조하고, 여기서, N-에틸피페라진(N-ethylpiperazine)으로 N-BOC-피페라진을 대체하여 목표 화합물 식3 화합물을 얻었다. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ: 13.56(s,1H),10.79(s,1H),7.76(s,1H),7.68(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),7.64(s,1H),6.88(ddd,J＝9.5,9.0,2.5Hz,1H),6.82(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H),3.46 ~ 3.38(m,4H),2.40 ~ 2.30(m,6H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H).
실시예 4
식4 화합물의 제조:
Figure pct00020
제조 방법은 식1 화합물의 합성을 참조하고, 여기서, 4-BOC-아미노피페리딘(4-BOC-aminopiperidine)으로 N-BOC-피페라진을 대체하여 목표 화합물 식4-A 화합물을 얻으며, 다시 염산 에탄올 용액으로 BOC를 용출시켜 식4 화합물을 얻었다. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ: 13.56(s,1H),10.81(s,1H),8.16(brs,3H),7.88(s,1H),7.68(dd,J＝9.5,2.3Hz,1H),7.65(s,1H),6.88(ddd,J＝9.5,9.0,2.3Hz,1H),6.83(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),4.15 ~ 4.06(m,2H),3.28 ~ 3.16(m,1H),2.90 ~ 2.80(m,2H),2.19(s,3H),2.16(s,3H),1.95 ~ 1.86(m,2H),1.53 ~ 1.40(m,2H).
실시예 5
식5 화합물의 제조:
Figure pct00021
제조 방법은 식1 화합물의 합성을 참조하고, 여기서, 4-N-BOC-4-N-메틸아미노피페리딘(4-N-BOC-4-N-methylaminopiperidine)으로 N-BOC-피페라진을 대체하여 목표 화합물 식5-A 화합물을 얻으며, 다시 염산 에탄올 용액으로 BOC를 용출시켜 식5 화합물을 얻었다. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ: 13.57(s,1H),10.80(s,1H),8.87(brs,2H),7.89(s,1H),7.68(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),7.65(s,1H),6.88(ddd,J＝9.5,9.0,2.4Hz,1H),6.83(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),4.20 ~ 4.10(m,2H),3.22 ~ 3.11(m,1H),2.86 ~ 2.77(m,2H),2.56(s,3H),2.19(s,3H),2.16(s,3H),2.05 ~ 1.97(m,2H),1.53 ~ 1.39(m,2H).
실시예 6
식6 화합물의 제조:
Figure pct00022
제조 방법은 식1 화합물의 합성을 참조하고, 여기서, 1-BOC-4-아미노피페리딘(1-BOC-4-aminopiperidine)으로 N-BOC-피페라진을 대체하여 목표 화합물 식6-A 화합물을 얻으며, 다시 염산 에탄올 용액으로 BOC를 용출시켜 식6 화합물을 얻었다. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ: 13.56(s,1H),10.80(s,1H),8.78(brs,1H),8.69(brs,1H),7.68(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.43(s,1H),6.88(ddd,J＝9.5,9.0,2.4Hz,1H),6.83(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H),6.49(brs,1H),3.78 ~ 3.65(m,1H),3.28 ~ 3.18(m,2H),3.02 ~ 2.90(m,2H),2.20(s,3H),2.17(s,3H),2.00 ~ 1.84(m,2H),1.69 ~ 1.51(m,2H).
실시예 7
식7 화합물의 제조:
Figure pct00023
제조 방법은 식1 화합물의 합성을 참조하고, 여기서, 1-아미노-4-메틸피페라진으로 N-BOC-피페라진을 대체하여 목표 화합물식7 화합물을 얻었다. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ: 13.55(s,1H),10.79(s,1H),7.68(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.28(s,1H),6.87(ddd,J＝9.4,9.0,2.5Hz,1H),6.82(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H),5.96(d,J＝7.4Hz,1H),3.45 ~ 3.36(m,1H),2.65(d,J＝11.4Hz,2H),2.19(s,3H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),1.94(t,J＝10.6Hz,2H),1.76 ~ 1.69(m,2H),1.45 ~ 1.32(m,2H).
실시예 8
식8 화합물의 제조:
Figure pct00024
제조 방법은 식1 화합물의 합성을 참조하고, 여기서, 1-BOC-4-메틸아미노피페리딘(1-BOC-4-methylaminopiperidine)으로 N-BOC-피페라진을 대체하여 목표 화합물 식8-A 화합물을 얻으며, 다시 염산 에탄올 용액으로 BOC를 용출시켜 식8 화합물을 얻었다. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ: 13.56(s,1H),10.80(s,1H),8.83(brs,2H),7.70 ~ 7.63(m,3H),6.88(td,J＝9.5,9.0,2.4Hz,1H),6.83(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),4.37 ~ 4.22(m,1H),3.32 ~ 3.28(m,2H),3.02 ~ 2.90(t,J＝12.6Hz,2H),2.82(s,3H),2.19(s,3H),2.16(s,3H),2.04 ~ 1.88(m,2H),1.76 ~ 1.66(m,2H).
실시예 9
식2 화합물 염산염의 제조
0.5 mL의 포화 에탄올염화수소(Ethanol hydrogen chloride)용액을 취하고, 이를 무수 에탄올로 10배 희석한 후, 식2 화합물(397mg,1 mmol)을 넣어 5 ~ 10분 동안 교반한 후, 반응액을 감압농축시키며 소량의 메탄올로 세척하여 식2 화합물 염산염을 얻을 수 있다.
다른 모든 화합물의 염산염은 모두 이 방법으로 해당되는 화합물을 희염산 에탄올 용액과 반응시켜 제조할 수 있다.
실시예 10
티로신키나제 체외 생화학적 측정:
균일한 시간 분해 형광(homogeneous time-resolved fluorescence, HTRF) 방법으로 티로신키나제에 대한 화합물의 체외 억제 활성을 측정하였다.
화합물을 디메틸설폭시드(DMSO)로 96웰 플레이트에 100배 농도의 8개의 상이한 농도의 용액으로 구배 희석하였다. 다음 키트에 제공된 1배의 효소 버퍼(Enzymetic buffer)에 5 mM의 MgCl2와 1 mM의 디티오트레이톨(DTT)로 배합된 완충용액을 첨가하여 96웰 플레이트에서 5배 농도의 용액으로 희석하였다.
희석된 화합물을 384웰 플레이트에 각각 넣고, 각 농도에 대해 더블웰(double wells)을 설정하였다. 다음 각 웰에 0.25 ng의 키나제를 넣었다. 동시에 음성웰과 양성웰을 설정하여 같은 체적의 5 %의 디메틸설폭시드를 넣은 웰을 대조로하고, 디메틸설폭시드의 최종 농도는 1 %이며, 음성웰에는 키나제가 함유되지 않았다. 실온에서 10분 동안 미리 인큐베이션하였다(Incubation). 최종 농도가 각각 1μM인 기질과 120 μM인 아데노신삼인산(ATP)를 넣어, 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 다음 최종 농도가 각각 0.0625 μM인 형광 수용체(XL665로 표기된 스트렙타비딘(Streptavidin))와 1배의 형광 공여체(유로퓸크립테이트(Europium cryptate)로 표기된 TK 항체)를 넣어, 실온에서 60분 동안 부화시킨다. lex＝330 nm,lem＝620 nm 및 lem＝665 nm 조건 하에서 마이크로 플레이트 리더로 플레이트를 리딩하였다. 665 nm 리딩 값과 620 nm 리딩 값 사이의 비율을 계산하고, 이 비율 값으로 억제율을 계산하였다.
결과에 따르면, 상기 실시예 화합물(식1 -8 화합물)은 FLT3에 대해 모두 현저한 억제 활성이 있으며, IC50 < 20 nM이다. 그러나 KDR(VEGFR2)는 일정한 억제 활성이 있지만, 상대적으로 약하여(IC50 > 200 nM), 선택적 FLT3 억제 활성을 나타냈다. 식5 화합물은 FLT3, FLT3-ITD, FLT3D835Y에 대해 모두 강력한 억제 활성을 나타내고, PDGFRP, c-Kit, RET, KDR, AXL 등에 대해서도 일정한 억제 활성을 나타내지만, IC50 > 100 nM에서는 선택적 FLT3 억제제로 나타났다.
표 1. 다양한 티로신키나제에 대한 식5 화합물의 억제 활성
Figure pct00025
실시예 11인간
급성 백혈병 세포 MV-4-11는 Flt-3 돌연변이 세포주이다. MTS 방법으로 MV-4-11(ATCC에서 유래됨)에 대한 화합물의의 체외 항증식 활성 측정: 트립신 소화가 대수 성장기에 있는 세포를 측정하고, 계수하며, 적정량의 세포를 취하여 배양액에 재부유시키고, 각 웰당 150 μL씩 96웰 플레이트에 넣어, 하룻밤 배양한 후, 각 웰에 50 μL의 4배 구배로 희석된 피시험 화합물 또는 대조 배양액을 넣어, 72시간 동안 배양하였다. 배양액을 완전히 흡입하고, 각 웰에 120 μL의 MTS 검출액(100 μL의 신선한 배지 및 20 μL의 MTS 용액)을 넣으며, 37 ℃의 온도에서 인큐베이션하고, OD490 값을 리딩하였다. Graphpad Prism5 소프트웨어로 데이터를 처리하여, IC50을 구하였다.
결과에 따르면, 상기 실시예 화합물1-8은 MV-4-11에 대해 모두 현저한 항증식 활성을 나타내고, 부분 화합물 활성은 수니티닙과 동등하거나 더욱 강하였다(표 2 참조).
표 2. 인간 MV-4-11 세포주 체외 증식에 대한 식1 -8화합물의 억제 작용
Figure pct00026
실시예 12체내
MV-4-11 누드 마우스 피하 이식종에 대한 억제 작용:
MV-4-11 세포(FLT3-ITD 돌연변이된 인간 급성 이중 표현형 골수성 백혈병 세포주, ATCC)를 체외에서 배양하여 증폭하고, 대수 성장기의 세포를 취하여 무혈청 EMEM 배양액에 재부유시키며, 주사기로 세포 현탁액을 웅성 Balb/c 누드 마우스 오른쪽 앞다리의 겨드랑이에 피하 주사하였다. 동물의 성장과 이식된 종양을 정기적으로 관찰하고; 종양 체적이 약 100 ~ 300 mm3 정도로 커지면, 종양 크기가 적당한 동물을 선택하여 각 그룹당 6마리씩 무작위로 그룹을 나누어, 블랭크 용매(blank solvent)(0.5 %의 CMC) 또는 상기 실시예 식5 화합물(상기 화합물은 염산염이고, 조제량은 각각: 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 80 mg/kg, 160 mg/kg임), 실시예 식1 화합물(염산염이고, 조제량은 5 mg/kg, 160 mg/kg임) 또는 수니티닙(조제량은 각각 10 mg/kg, 80 mg/kg임)의 현탁액을 각각 투여하되, 위내 직접 투여하고, 1일 1회씩 연속 3주 동안 투여하며; 투여 기간 동안, 종양 직경, 동물 체중을 모니터링하며, 동물 생활 상태를 관찰하고; 투여 3주 후 시험을 종료하며, CO2로 희생시켜 동물을 해부하였다.
종양 체적(tumoRvolume, TV)의 계산 공식은 TV＝1/2×a×b2이고, 여기서, a는 종양의 긴 직경을 나타내며; b는 종양의 짧은 직경을 나타낸다.
결과에 따르면, 위내 직접 투여 21일째(접종 후 36일째), 용매 대조군의 종양은 초기 체적의 6.6배까지 성장한 반면, 식5 화합물은 뚜렷한 항종양 효과를 나타냈고, 2.5 mg/kg에서 종양 성장을 뚜렷하게 억제하였으며, 5 mg/kg 이상의 조제량은 이식된 종양을 감소시킬 수 있고, 10 mg/kg의 조제량 하에서 항종양 작용이 동일한 조제량에서의 수니티닙보다 강하였으나, 80 mg/kg의 수니티닙과 같으며, 160 mg/kg의 조제량 하에서도 동물에 현저한 독성이 나타나지 않았다(일반적인 임상 증상과 해부학에서 이상이 없었으며, 체중만이 약간 감소됨). 식1 화합물의 2개의 조제량은 거의 누두 마우수 이식종이 완전히 사라지게 하였으며, 동물 체중도 크게 변화되지 않았다. 그러나 수니티닙은 80 mg/kg의 조제량 하에서 체중이 현저하게 감소되었고, 독성이 뚜렷하였으며, 최대 내성 조제량에 근접하였다.
표2. MV-4-11 누드 마우스 이식종에 대한 화합물5염산염의 억제 작용
Figure pct00027
표에서 테이터: 종양 체적 평균 값(mm3)±S.E, n＝6
**: P < 0.01, 용매 대조군과의 비교
MV-4-11 누드 마우스 이식종 실험 결과로부터, 본 발명에서의 식5 화합물(염산염)과 식1 화합물(염산염)이 FLT3-ITD 돌연변이된 인간 급성 골수성 백혈병 세포(MV-4-11) 누드 마우스 피하 이식된 종양에 대해 선택적인 항종양 작용이 있고, 수니티닙 대비 조제량이 더욱 낮으며, 독성이 더 적고, 치료창이 더 크며, 더 우수한 개발 가치가 있는 것을 알 수 있다.
상기 내용을 종합해보면, 본 발명은 선행 기술에 존재하는 다양한 단점을 효과적으로 극복하고 높은 산업적 사용 가치를 갖는다.
상기 실시예는 본 발명은 원리 및 이의 효능을 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 제한하지 않는다. 이 기술에 익숙한 사람이라면 누구나 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않는 범위 하에서, 상기 실시예를 수정하거나 변겅할 수 있다. 따라라서, 본 발명에 개시된 주지를 벗어나지 않고 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 이루어진 모든 등가적인 수정 또는 변경은 여전히 본 발명의 청구범위에 포함되어야 한다.

Claims (10)

  1. 하기 식I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00028

    식I
    상기 식에서,
    R1은 H; 직쇄 또는 측쇄의 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기로부터 선택되며;
    R2는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기(Heterocycloalkyl group)로부터 선택되거나;
    또는, R1 및 R2는 가교된 질소 원자와 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 H, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C3알킬기로부터 선택되고;
    R2는 단일 치환, 다중 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬기로부터 선택되며, 치환기는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C3알킬기로부터 선택되거나;
    또는, R1 및 R2는 가교된 질소 원자와 단일 치환, 다중 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 치환기는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C3알킬기, 아미노기로부터 선택되는,
    것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 가교된 질소 원자와 형성된 헤테로시클로알킬기는 하나 또는 두 개의 질소 원자를 포함하고, 바람직하게, 상기 헤테로시클로알킬기가 두개의 질소 원자를 포함하는 경우, 하나 또는 복수 개의 알킬기에 의해 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클로알킬기가 하나의 질소 원자를 포함하는 경우, 하나 또는 복수 개의 아미노기 및/또는 아미노알킬기(Aminoalkyl group)에 의해 치환되는,
    것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서
    R1은 H, 메틸기, 에틸기, N-프로필기, 이소프로필기로부터 선택되고;
    R2는 4-피페리디닐기(4-piperidinyl group), N-메틸-4-피페리디닐기(N-methyl-4-piperidinyl group)로부터 선택되거나;
    또는, R1 및 R2는 가교된 질소 원자와 하기와 같은 라디칼을 형성하고,
    Figure pct00029
    ,
    Figure pct00030
    ;
    Ra는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C3알킬기로부터 선택되며; Rb는 아미노기; 직쇄 또는 측쇄의 치환 또는 비치환된 C1-C3알킬기로부터 선택되고, 치환기는 아미노기로부터 선택되는,
    것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 식1 화합물, 식2 화합물, 식3 화합물, 식4 화합물, 식5 화합물, 식6 화합물, 식7 화합물, 식8 화합물로부터 선택되고, 이들 화합물의 구조식은 하기와 같은,
    것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct00031
    Figure pct00032

    식1 식2
    Figure pct00033
    Figure pct00034

    식3 식4
    Figure pct00035
    Figure pct00036

    식5 식6
    Figure pct00037
    Figure pct00038

    식7 식8
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서,
    식VI 화합물을 염기 존재 하에서 식VII 화합물 및 식IX 화합물과 각각 반응시켜 식I 화합물을 생성하는 단계를 포함하고, 반응식은 하기와 같으며,
    Figure pct00039

    상기 반응식에서, 상기 식IX 화합물 중 R1 및/또는 R2의 정의는 화학식I의 화합물과 같은,
    제조 방법.
  7. 수용체 티로신키나제(Receptor tyrosine kinase) 억제제 제조에서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 억제제는 다중 표적 수용체 티로신키나제 억제제이고;
    및/또는, 상기 수용체 티로신키나제는 FMS-유사티로신키나제3(FLT3) 또는 이의 돌연변이체이며;
    및/또는, 상기 억제제는 선택적 억제제이고, 더 구체적으로 FMS-유사티로신키나제3 또는 이의 돌연변이체 선택적 억제제인,
    것을 특징으로 하는 용도.
  9. 종양을 치료하기 위한 약물 제조에서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도로서,
    상기 종양은 바람직하게 급성 골수성 백혈병으로부터 선택되는, 용도.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약물 조성물.
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