CN103130744A - 一种硒唑甲酸类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种式Ⅰ的硒唑甲酸类化合物即2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前药。本发明还涉及式Ⅰ化合物的制备方法和用途，式Ⅰ化合物的降低血液尿酸含量的能力优于非布索坦，可用于治疗高尿酸血症和高尿酸血症引发的相关疾病。

Description

一种硒唑甲酸类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体为一种硒唑甲酸类化合物及其制备方法和用途。 
背景技术
痛风是一种体内嘌呤代谢紊乱所引起的疾病。人体的嘌呤代谢最终产物是尿酸(uric acid,UA)，它是一种弱酸，溶解度低，其产生过多或排泄不畅都会导致高尿酸血症，约5%～12%高尿酸血症患者会发展成为痛风，痛风不仅可以侵犯骨和关节，而且还容易累及肾脏和心血管系统。原发性痛风及高尿酸血症与肥胖症、高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病呈显著正相关。痛风病的产生与人们的饮食和生活习惯密切相关，随着人们生活水平的提高、饮食结构的改变，痛风发病率呈逐年上升趋势。 
非布索坦(febuxostat)为芳氰基噻唑酸类化合物，是由日本Teijin公司开发的一种全新高效的非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂，于2008年5月首次在欧盟注册上市，并于2009年2月在美国上市，被FDA批准用于治疗高尿酸血症。这是自1964年别瞟醇上市以来，第一个在美国批准上市的降尿酸类治疗痛风药物，标志着痛风的药物治疗进入一个新的时代。 
Figure DEST_PATH_GDA00002645438000011
非布索坦为非嘌呤类结构药物，对黄嘌呤氧化酶的抑制具有选择性，在治疗浓度时并不会抑制嘌呤、嘧啶合成和代谢过程中的其它酶。因此，对于那些肝、肾功能存在低、中度损害的患者来说，服用非布索坦仍然很安全，并不需要调整剂量。 
WO9209279公开了2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(非布索坦，febuxostat)的制备方法及其用于痛风和高尿酸血症的治疗作用。 
本发明人在非布索坦结构的基础上，设计并合成了一种硒唑酸类化合物，并提供了所述化合物的制备方法，该方法具有操作简捷，收率高，产品易于纯化及适合工业化生产的优点。抗尿酸活性研究表明所述化合物具有较好的降低血液尿酸含量的活性。 
发明内容：
本发明的目的是提供一种硒唑甲酸类化合物及其制备方法和用途。 
硒唑甲酸类化合物为式Ⅰ的化合物2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前药。 
Figure DEST_PATH_GDA00002645438000021
其中所述药学上可接受的盐为： 
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸钠； 
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸钾； 
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸锂； 
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸钙。 
其中所述药学上可接受的前药为式Ⅰ化合物的(C1-C4)脂肪醇酯。 
优选的是： 
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸甲酯； 
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯。 
本发明还包括药物组合物，该组合物包括权利要求1化合物及它们药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分，与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋形剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。 
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。 
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。 
本发明的化合物，包括它们的水合物、溶剂化物。它们具备本文所述的所有性质。 
本发明所述化合物的制备方法，包括如下步骤： 
(1)将4-羟基苯基硒酰胺(B)溶于有机溶剂中，加入2-氯乙酰乙酸脂肪醇酯，40-120℃反应4-16小时，得中间体C。 
(2)将中间体C溶于有机溶剂中，加入乌洛托品，40-120℃反应10-30小时，得中间体D。 
(3)在有机溶剂中加入中间体D、异溴丁烷，碱催化下，40-120℃反应5-15小时，得中间体E。 
(4)中间体E在有机溶剂中与盐酸羟氨反应，反应温度为70-170℃，反应时间为5-15小时，得式Ⅰ化合物的脂肪醇酯(F)。 
(5)在极性质子性溶剂中加入中间体F，在碱作用下，反应温度为50-120℃，反应时间为0.5-6小时，反应毕，将反应液调pH至1-7，得式Ⅰ化合物。 
本发明所述化合物制备方法，其中步骤(1)中所用的2-氯乙酰乙酸脂肪醇酯优选2-氯乙酰乙酸甲酯、2-氯乙酰乙酸乙酯、2-氯乙酰乙酸丙酯、2-氯乙酰乙酸丁酯。 
特别优选的是2-氯乙酰乙酸甲酯、2-氯乙酰乙酸乙酯。 
本发明所述化合物制备方法，其中步骤(1)中优选的反应温度为60-100℃，反应时间为6-10小时。 
本发明所述化合物制备方法，其中步骤(2)中优选的反应温度为60-100℃，反应时间为15-25小时。 
本发明所述化合物制备方法，其中步骤(3)中所用的碱可以为无机碱或有机碱：无机碱优选碳酸氢钾、碳酸氢钠、无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠；有机碱优选三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、乙酸钠。 
本发明所述化合物制备方法，其中步骤(3)中优选加入碘化钾。 
本发明所述化合物制备方法，其中步骤(3)中优选的反应温度为60-100℃，反应时间为6-10小时。 
本发明所述化合物制备方法，其中步骤(4)中优选加入甲酸钠。 
本发明所述化合物制备方法，其中步骤(4)中优选的反应温度为90-140℃，反应时间为8-12小时。 
本发明所述化合物制备方法，其中步骤(5)中所用的碱可以为为无机碱或有机碱：无机碱优选碳酸氢钾、碳酸氢钠、无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠；有机碱优选三乙胺、吡啶、乙酸钠。 
本发明所述化合物制备方法，其中步骤(5)中优选PH为2-5。 
本发明所述化合物制备方法，其中步骤(5)中优选的反应温度为60-100℃，反应时间为1-5小时。 
本发明的化合物具有抑制尿酸生成的活性，因此它可以用作预防和/或治疗哺乳动物高尿酸血症。 
本发明的化合物具有抑制尿酸生成以及降低高尿酸血症尿酸的活性，因此它可以用作预防和/或治疗由高尿酸血症引起的痛风、关节炎或心力衰竭疾病。 
本发明上式Ⅰ的硒唑甲酸类化合物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为40～80mg，优选为40mg。如果服用两周后不能达到血尿酸<6．0mg／dL的目标，则可增加剂量到80mg，但目前不推荐使用80mg以上剂量。轻中度的肝肾功能不全不影响本药的服用，无需调整剂量。 
哺乳动物表示人或动物。 
活性成分，也就是根据本发明的化合物在药物组合物及其单位剂型中的量可以各不相同，依赖于特定应用和所需浓度。一般而言，活性成分的含量将在0.5%～90%之间，按组合物的总重量计。 
在联合疗法中，本发明化合物和其它化合物可以被同时或间隔给药，在同时给药时，本发明化合物和其他化合物可以被结合在单一的药物组合物中或者在分开的组合物中。 
本发明还提供本发明化合物、或其药学上可接受的盐、脂肪醇酯的制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。 
下面的合成路线描述了本发明的式Ⅰ化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。示意图中的全部可变因数如下文的定义或如权利要求的定义。 
所述制备方法包括以下几个步骤： 
Figure DEST_PATH_GDA00002645438000041
路线1.式Ⅰ化合物的合成路线 
1)以4-羟基-苯腈为原料，与过量的硒氢化钠在极性溶剂中反应，制得化合物B； 
2)化合物B与2-氯乙酰乙酸酯在极性溶剂中反应，制得化合物C；其中，所述的2-氯乙酰乙酸酯为2-氯乙酰乙酸甲酯、2-氯乙酰乙酸乙酯 
3)化合物C在热的多聚磷酸/乙醇体系中，与乌洛托品反应，制得化合物D； 
4)化合物D与过量的异溴丁烷在无机碱和碘化钾存在下，在极性溶剂中反应，制得化合物E； 
5)化合物E在有机碱存在下，与盐酸羟胺在极性溶剂中反应，制得到化合物F； 
6)化合物F与过量的无机强碱在极性溶剂中反应，制得化合物Ⅰ。 
对本发明化合物进行了体内抗尿酸生成活性研究，结果如下： 
1)对正常大鼠血清尿酸含量的影响 
选择雄性Wistar大鼠352只，体重在200-220g之间，分别测试实施例3化合物和阳性对照药非布索坦对正常大鼠血清尿酸含量的影响，采用尿酸测试盒(磷钨酸法)测定。 
实施例3化合物和非布索坦均混悬于0.4%CMC-Na中。将352只大鼠在动物室适应性喂养5天后，随机分成22组(空白组1组，实施例3化合物、实施例1化合物、实施例2化合物、实施例4化合物、实施例5化合物、实施例6化合物、对照药非布索坦各3组)，每组352只，分别称重，全部禁食过夜。实施例3化合物组、实施例1化合物、实施例2化合物、实施例4化合物、实施例5化合物、实施例6化合物、对照药非布索坦组分别按0.3mg/kg、1mg/kg及3mg/kg剂量灌胃给予，空白对照组为0.4%CMC-Na溶液。分别于给药前和给药后2、4、6小时眼眶取血0.5ml，5000rpm离心3min，小心吸取200uL血浆(肝素抗凝)，于-20℃冻存待测。 
血浆融化后，按尿酸测定试剂盒(磷钨酸法)说明书进行操作。药物作用以给药后各时间点对给药前血浆尿酸的抑制率表示，并计算了各时间点的ED50值。结果如表1、2所示。 
表1供试品对正常大鼠血浆中尿酸抑制率 
Figure DEST_PATH_GDA00002645438000061
表2供试品对正常大鼠血浆中尿酸抑制ED50值(mg/kg) 
组别 2时 4时 6时
实施例1 1.7 1.5 1.2
实施例2 >3 2.6 2.0
实施例3 0.16 0.09 0.78
实施例4 0.20 0.22 0.54
[0069] 
实施例5 0.32 0.44 0.91
实施例6 >3 >3 >3
实施例7 >3 >3 >3
非布索坦 0.18 1.1 1.2
2)对高尿酸血症大鼠血清尿酸含量的影响 
选择雄性Wistar大鼠368只，体重在200-220g之间，分别测试实施例3化合物和阳性对照药非布索坦对氧嗪酸钾引起的高尿酸血症大鼠血清尿酸含量的影响，采用尿酸测试盒(磷钨酸法)测定。 
实施例3化合物和非布索坦均混悬于0.4%CMC-Na中。将368只大鼠在动物室适应性喂养5天后，随机分成23组(空白组1组，氧嗪酸钾组1组，实施例3化合物、实施例1化合物、实施例2化合物、实施例4化合物、实施例5化合物、实施例6化合物、对照药非布索坦各3组)，每组16只，分别称重，全部禁食过夜。除空白组外，各组腹腔注射氧嗪酸钾250mg/kg，1小时后，实施例3化合物组、对照药非布索坦组分别按0.3mg/kg、1mg/kg及3mg/kg剂量灌胃给予，空白对照组为0.4%CMC-Na溶液。分别于给药前和给药后2小时(实施例1、2于给药后4小时)眼眶取血0.5ml，5000rpm离心3min，小心吸取200uL血浆(肝素抗凝)，于-20℃冻存待测。 
血浆融化后，按尿酸测定试剂盒(磷钨酸法)说明书进行操作。氧嗪酸钾组与空白组比较尿酸值有显著性差异，可见模型成立，结果见表3。药物作用以供试品对氧嗪酸钾组血浆尿酸的抑制率表示。结果如表4所示。 
表3各组动物尿酸值 
Figure DEST_PATH_GDA00002645438000081
表4供试品对高尿酸血症大鼠血浆中尿酸抑制率 
Figure DEST_PATH_GDA00002645438000082
Figure DEST_PATH_GDA00002645438000091
结论：实施例3、4、5化合物具有优于阳性药非布索坦的降低血浆中尿酸含量的作用。 
具体实施方式：
以下实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-300测定，质谱用Agilent1100LC/MSD测定，所用试剂均为分析纯或化学纯。 
实施例1：2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯的制备 
[1]中间体4-羟基苯基硒酰胺的制备 
0-5℃氮气保护下，将NaBH451.5g(0.276mol)分批加入到Se粉100g(1.265mol)的1000ml乙醇混悬液中。室温搅拌30min后，分别加入吡啶135ml(1.68mol)和4-羟基苯腈50g(0.42mol)加热至80℃，反应30min。滴加盐酸500ml(0.6mol)，80℃回流30min，热抽滤，滤液减压浓缩，冷却，加1000ml水，析出固体，抽滤，得白色固体33.6g，收率67.2%。 
[2]中间体2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯的制备 
将4-羟基苯基硒酰胺50g(0.327mol)加入到400mL无水乙醇中，搅拌下，室温滴加2-氯乙酰乙酸乙酯50ml(0.343mol)。滴毕，81℃反应8h。冷却，静置过夜，析出黄色结晶，抽滤，得黄色固体72.5g，收率84%。 
MS：[M+H]312.01；1H-NMR(DMSO-d6):7.80(d,2H),6.89(d,2H),5.08(s,1H),4.25(m,2H),2.64(s,3H),1.29(t,3H). 
[3]中间体2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯的制备 
将500ml多聚磷酸、(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯100g(0.38mol)、乌洛托品55g(0.39mol)加入到无水乙醇中，81-85℃反应20h。冷却后加入1500ml水，充分搅拌,大量固体析出。抽滤，水洗，得淡黄色固体88.6g，收率69%。 
[4]中间体2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯的制备 
将无水碳酸钾94.8g(0.687mol)，聚乙二醇-6006g(0.01mol)、加入到650mlDMF中，搅拌5分钟。加入2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯50g(0.172mol)，全溶解后继续搅拌5分钟。依次加入碘化钾11.4g(0.069mol)、异溴丁烷94.2g(0.687mol)，75-80℃反应10小时。减压浓缩，冷却，倾入大量水中，静置，抽滤，得橘黄色固体50g，收率75%。 
[5]2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯的制备 
将2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯50g(0.144mol)加入到600ml甲酸中搅拌，全溶后加入甲酸钠25g(0.173mol)和盐酸羟氨12.5g(0.23mol)，110℃反应10小时。停止反应，静置析出固体，抽滤，水洗，干燥，得白色固体33g，收率67%。 
MS：[M+H]393.06；1H-NMR(DMSO-d6):8.30(d,1H),8.22(dd,1H),7.36(dd,1H),4.26(dd,2H),4.01(d,2H),2.66(s,3H),2.05(m,1H),1.30(t,1H),1.02(d,6H). 
实施例2：2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸甲酯的制备 
按照实施例1的制备方法，中间体[2]的制备选用2-氯乙酰乙酸甲酯41.2ml(0.343mol)，得到实施例2化合物81.5g，收率80%。 
实施例3：2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸的制备 
将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯粗品45g(0.13mol)、氢氧化钠5.8g(0.145mol)加入450ml中水中，80℃反应2h。反应毕调pH至3，有乳白色固体析出，静置。抽滤，实施例3化合物40.5g，收率85.6%。 
MS：[M+H]365.03；1H-NMR(DMSO-d6):13.23(s,1H),8.28(s,1H),8.19(dd,1H),7.32(d,1H),3.99(d,2H),2.62(s,3H),2.08(m,1H),1.01(s,6H). 
实施例4：2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸钠的制备 
将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸36.4g(0.1mol)溶于100ml乙醇中，冰浴下滴加乙醇钠6.8g(0.1mol)的50ml乙醇溶液，搅拌至全溶。减压蒸除溶剂，加入200ml乙醚析出固体，抽滤得实施例4化合物34.6g，收率89.5%。 
实施例5：2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸钾的制备 
取2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸36.4g(0.1mol)溶于100ml乙醇中，冰浴下滴加乙醇钾8.4g(0.1mol)的60ml乙醇溶液，搅拌至全溶。减压蒸除溶剂，加入200ml乙醚析出固体，抽滤得实施例5化合物35.2g，收率87.6%。 
实施例6：2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸锂的制备 
取2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸36.4g(0.1mol)溶于100ml乙醇中，冰浴下滴加钾醇锂3.8g(0.1mol)的40ml乙醇溶液，搅拌至全溶。减压蒸除溶剂，加入200ml乙醚析出固体，抽滤得实施例6化合物30.2g，收率81.6%。 
实施例7：2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸钙的制备 
将实施例4化合物38.7g(0.1mol)加入500ml水中，回流搅拌30分钟后，加入66g(0.6mol)无水氯化钙的水溶液，继续回流1小时，有固体析出，抽滤，得实施例7化合物32.6g，收率为85.2%。 
实施例1-6的化合物如表5所示。 
表5实施例化合物结构及化学名称 
Figure DEST_PATH_GDA00002645438000121
本发明中式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、脂肪醇酯、水合物、溶剂化物或前药，均可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。 
实施例7：片剂 
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)25g，按照药剂学一般压片法加辅料混匀后，压制成100片。 
实施例8：注射剂 
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)25g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，共灌装100瓶。 
实施例9：胶囊剂 
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)25g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料混匀后，装入100个空心胶囊。 
实施例10：气雾剂 
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。 
实施例11：栓剂 
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗。 
实施例12：膜剂 
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例1化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。 
实施例13：滴丸剂 
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，与明胶等基质加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。 
实施例14：外用搽剂 
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。 
实施例15：软膏剂 
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。 
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。 

Claims (19)

1.式Ⅰ的化合物2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前药。
Figure FDA0000206344891
2.根据权利要求1式Ⅰ所述化合物，其中所述药学上可接受的盐为
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸钠；
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸钾；
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸锂；
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸钙。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的药学上可接受的前药为式Ⅰ化合物的(C1-C4)脂肪醇酯。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述的药学上可接受的前药为
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸甲酯；
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯。
5.含有权利要求1-4所述的任何一项化合物的药物组合物。
6.一种权利要求1所述式Ⅰ的化合物2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前药的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
Figure FDA0000206344892
(1) 将4-羟基苯基硒酰胺(B)溶于有机溶剂中，加入2-氯乙酰乙酸脂肪醇酯，40-120℃反应4-16小时，得中间体C。
(2)将中间体C溶于有机溶剂中，加入乌洛托品，40-120℃反应10-30小时，得中间体D。
(3) 在有机溶剂中加入中间体D、异溴丁烷，碱催化下，40-120℃反应5-15小时，得中间体E。
(4)中间体E在有机溶剂中与盐酸羟氨反应，反应温度为70-170℃，反应时间为5-15小时，得式Ⅰ化合物的脂肪醇酯(F)。 
(5)在极性质子性溶剂中加入中间体F，在碱作用下，反应温度为50-120℃，反应时间为0.5-6小时，反应毕，将反应液调pH至1-7，得式Ⅰ化合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所用的2-氯乙酰乙酸脂肪醇酯为：2-氯乙酰乙酸甲酯、2-氯乙酰乙酸乙酯、2-氯乙酰乙酸丙酯、2-氯乙酰乙酸丁酯。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中优选的反应温度为60-100℃，反应时间为6-10小时。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中优选的反应温度为60-100℃，反应时间为15-25小时。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中所用的碱为无机碱或有机碱：无机碱为碳酸氢钾、碳酸氢钠、无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠；有机碱为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、乙酸钠。
11.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中加入碘化钾。
12.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中优选的反应温度为60-100℃，反应时间为6-10小时。
13.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中加入甲酸钠。
14.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中反应温度为90-140℃，反应时间为8-12小时。
15.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(5)中所用的碱为无机碱或有机碱：无机碱为碳酸氢钾、碳酸氢钠、无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠；有机碱为三乙胺、吡啶、乙酸钠。
16.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(5)中优选pH为2-5。
17.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(5)中优选的反应温度为60-100℃。
18.根据权利要求1-4所述任何一项的化合物在制备治疗和/或预防高尿酸血症药物中的应用。
19.根据权利要求1-4所述任何一项的化合物在制备治疗和/或预防由高尿酸血症引起的痛风、关节炎或心力衰竭疾病药物中的应用。 
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