CN103524456B

CN103524456B - 一种硒唑甲酸类化合物及其盐

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Publication number: CN103524456B
Application number: CN201310456158.5A
Authority: CN
Inventors: 张孝清; 宋志春; 包金远; 蒋玉伟
Original assignee: Nanjing Huawe Medicine Technology Development Co Ltd
Current assignee: Nanjing Huawe Medicine Technology Group Co Ltd
Priority date: 2013-09-30
Filing date: 2013-09-30
Publication date: 2016-06-01
Anticipated expiration: 2033-09-30
Also published as: CN103524456A

Abstract

本发明涉及一种式I所示的硒唑甲酸类化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物；提供了上述化合物的制备方法及其在高尿酸血症治疗和／或预防药物以及由高尿酸血症引起的痛风、关节炎或心力衰竭疾病药物的制备中的应用。其中通式I中M的取代基的定义同说明书中的定义相同。

Description

一种硒唑甲酸类化合物及其盐

技术领域

本领域属于医药技术和有机合成领域，具体涉及一种硒唑甲酸类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

痛风(gout)是由于体内嘌呤代谢紊乱或尿酸(uricacid，UA)排泄减少、导致尿酸在体内关节等处沉积而引起的一组临床综合征。人体的嘌呤代谢最终产物是尿酸，它是一种弱酸，溶解度较低，其产生过多或排泄不畅都会导致高尿酸血症，约有5％～12％高尿酸血症患者会发展成为痛风，痛风不仅可以侵犯骨和关节，而且还容易累及肾脏和心血管系统。痛风在普通人群中的发病率为1％～2％，发达国家的发病率较高，英国和德国的发病率达到1.4％。据有关文献报道痛风已经成为了世界上仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。我国在1980年时还是痛风病很少见的国家，但近年来随着人们生活水平的提高，饮食结构和生活习惯等的改变，痛风发病率呈逐年上升趋势。

非布索坦(febuxostat)，结构式如下式II所示，是一种全新高效的非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂，由日本Teijin公司开发的，于2008年5月首次在欧盟注册上市，并与2009年2月在美国上市，被FDA批准用于治疗高尿酸血症。这是自1964年别嘌醇上市以来，第一个在美国批准上市的降尿酸类治疗痛风的药物，标志着痛风的药物治疗进入了一个新的时代。

硒在许多关键的体内代谢过程中起重要作用，硒缺乏会引起严重的后果，因此利用硒的独特的化学和生物化学性质开发新的治疗药物已经越来越引起人们的关注。硒的同化作用和消除作用的代谢途径在正常、健康的人体内是有活性的。因此，含有硒的药物中硒本身并不代表一种代谢异常的化学结构，但是从代谢的角度看可能比一些架构中杂环结构生物匹配性更高。已有文献报道证明，经过精心设计的含有硒药物在药理活性的剂量水平不具有硒毒性。

发明专利WO9209279公开了2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(非布索坦，febuxostat)的制备方法及其用于痛风和高尿酸血症的治疗作用。发明专利WO2007043457公布了一种具有黄嘌呤氧化酶抑制作用的三芳基羧酸衍生物，该衍生物可以用作良好的治疗／预防高尿酸血症、痛风、炎症性肠疾病、糖尿病、糖尿病性视网膜症等药物。

本发明人在非布索坦结构的基础上，设计并合成了一种硒唑酸类化合物，并提供了所述化合物的制备方法，该方法具有操作简捷，收率高，产品易于纯化及适合工业化生产的优点。抗尿酸活性研究表明所述化合物具有较好的降低血液尿酸含量的活性。

发明内容

本发明的目的是提供一种硒唑甲酸类化合物及其制备方法和用途。

本发明的另一个的是提供上述化合物在高尿酸血症治疗和／或预防药物以及由高尿酸血症引起的痛风、关节炎或心力衰竭疾病药物的制备中的应用。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一类式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物；

其中M为任选的取代或非取代的芳基、杂芳基或取代、非取代的含氮4～7元环脂肪胺基。

进一步地，M为任选的取代或非取代的苯基、萘基、噻吩基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹啉基、吡啶噻唑基或吡啶呋喃基。

M的取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷氨基、羟基、羟烷基、巯基、氰基、硝基、甲硫基。

其中所述药学上可接受的盐为存在于式I化合物中的氢被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、三乙胺、二乙胺、氨水等。

优选地，所述药学上可接受的盐为式I化合物的钠盐、钾盐、钙盐、胺盐。

所有的原料都是通过这些路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者直接购买的。

本发明给出了式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物的制备方法，其制备方法不仅限于以下描述的方法。所有的原料都是通过这些路线中的方案、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者直接购买的。式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物的制备包括以下步骤：

其中M取代基的定义与说明书上文的描述相同。选择4-氯苯甲腈为起始原料，与溴酸钾在室温下反应得到3-溴-4-氯苯甲腈，然后在硼氢化钠的催化作用下与硒粉反应得到3-溴-4-氯苯硒酰胺。将3-溴-4-氯苯硒酰胺与2-氯乙酰乙酸乙酯滴加反应生成2-(3-溴-4-氯苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸乙酯，然后在氮气保护作用下与CuCN反应过夜得到2-(3-氰基-4-氯苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸乙酯。再将2-(3-氰基-4-氯苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸乙酯与苯基或取代苯基硼酸、芳香杂环硼酸、或含氮4～8元杂环脂肪胺化合物偶连反应，最后脱保护、成盐，得到式I的化合物或式I的化合物的盐、水合物、溶剂化物。

下面给出了本发明的化合物的举例性的、非限制性的具体实例：

或其盐、水合物、溶剂化物。

本发明还给出了式I的化合物的盐的制备方法，本发明的硒唑甲酸类化合物的成盐方法采用本技术领域人员所熟知的常规成盐方法制备，但不仅限于下列方法。

(1)钠盐的制备：

将硒唑甲酸类化合物原料溶解在乙醇中，-20～-15℃下将等摩尔量的乙醇钠加入，搅拌至全部溶解，减压浓缩，加入乙醚析出固体，抽滤干燥，得到相应的化合物的钠盐。

(2)钾盐的制备：

将硒唑甲酸类化合物原料溶解在乙醇中，-20～-15℃下将等摩尔量的乙醇钾加入，搅拌至全部溶解，减压浓缩，加入乙醚析出固体，抽滤干燥，得到相应的化合物的钾盐。

(3)胺盐的制备：

将硒唑甲酸类化合物原料加入乙醇溶解，-20～-15℃下将浓氨水加入，搅拌至全部溶解，减压浓缩，加入乙醚析出固体，抽滤干燥，得到相应的化合物的胺盐。

除非另有说明，下列用在权利要求书和说明书中的术语有如下含义。

“烷基”表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。本发明中的烷基包含“亚烷基”。含1-4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、亚乙基、丙基、亚丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、亚丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、亚丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。

“芳基”表示6至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自由低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、(低级烷基)硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基。

“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂芳基地非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。杂芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更为优选为一个、两个或三个，进而更为优选一个或两个。

“杂环脂肪胺基”表示4到8个环原子的饱和环状基团，其中至少有一个环原子是N，其余环原子是C或其他杂原子，其中一个或两个C原子可以可选地被羰基代替。

“烷氧基”表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。

“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴。

“氨基”表示-NH₂基团。

“硝基”表示-NO₂基团。

“巯基”表示-SH基团。

“羟基”表示-OH基团。

“卤代烷基”表示烷基，优选如上所定义的低级烷基，它被一个或多个相同或不同的卤原子取代，例如-CH₂Cl、-CF₃、-CCl₃、-CH₂CF₃、-CH₂CCl₃等。

本发明的化合物具有抑制尿酸生成的活性，因此它可作为用作预防／或治疗哺乳动物高尿酸血症。

本发明的化合物具有抑制尿酸生成以及降低高尿酸血症尿酸的活性，因此它可以用作预防和／或治疗由高尿酸血症引起的痛风、关节炎或心力衰竭疾病。

本发明中式I化合物用于患者的临床优选式I化合物的盐。

本发明中式I化合物用于患者的临床剂量可以根据活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率及患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，但正常情况下成人每日剂量一般为40～80mg，优选为50mg。若服用三周后血尿酸浓度仍高于6.0mg／dL，则可适当增加剂量，但不推荐使用80mg以上的剂量。轻中度的肝肾脏功能不全不影响本药的服用，无需调整剂量。

本发明中哺乳动物表示人或一般动物。

活性成分根据本发明的化合物在药物组合物及其单位剂型中的量可以各不相同，依赖于特定应用和所需浓度。一般而言，活性成分的含量在0.5％～95％之间，按照组合物的总重量计算。

在联合疗法中，本发明化合物和其它化合物可以同时或间隔给药，在同时给药时，本发明化合物和其它化合物可以被结合在单一的药物组合物中或者在分开的组合物中。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。

实施例12-(3-氰基-4-(4-氰基苯基)苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸I-1的制备

化学反应式：

实验过程：

第一步

3-溴-4-氯苯甲腈的制备

将4-氯苯甲腈5g(3.63mmol)加入到100mL70％硫酸中，搅拌下，缓慢分批加入溴酸钾6.5g(5.98mmol)，3h加完，再在室温下反应4h，过滤，干燥得到白色固体5.5g，GC测含量98％，收率70％，MS：217[M+H]。

第二步

3-溴-4-氯苯硒酰胺的制备

0～5℃氮气保护下，将NaBH42.8g(74.0mmol)分批加入到Se粉5.48g(69.4mmol)的50mL乙醇混悬浮液中，室温搅拌30min后，分别加入吡啶6mL(74.6mmol)和3-溴-4-氯苯甲腈5g(23.1mmol)加热至80℃，反应30min，滴加盐酸25mL(30mmol)，80℃回流30min，热抽滤，滤液减压浓缩，冷却，加250mL水，析出固体，抽滤，得到深红色固体5.5g，收率75％，MS：298[M+H]。

第三步

2-(3-溴-4-氯苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸乙酯的制备

将3-溴-4-氯苯硒酰胺5.5g(17.3mmol)加入到20mL无水乙醇中，搅拌下，室温滴加2-氯乙酰乙酸乙酯3g(18.2mmol)。滴毕，81℃反应8h。冷却，析出黄色固体，抽滤，得黄色固体2.6g，收率34.6％.MS：407[M+H]。

第四步

2-(3-氰基-4-氯苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸乙酯的制备

氮气保护下，将2-(3-溴-4-氯苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸乙酯2.5g(6.13mmol)加入到20mLDMF中，再加入CuCN0.83g(9.2mmol)，升温至T=110^℃下反应过夜，冷却，加入到200mL水中，墨绿色固体析出，再用200mL乙醇溶解，调至酸性PH=4左右，抽滤，滤饼柱层析得到白色固体0.8g，收率为36.8％。MS：355[M+H]。

第五步

2-(3-氰基-4-(4-氰基苯基)苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸乙酯的制备

氮气保护下，将2-(3-氰基-4-氯苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸乙酯0.2g(0.565mmol)，4-氰基苯硼酸0.125g(0.847mmol)，四三苯基膦钯0.032g(0.0282mmol)，碳酸钾0.156g(1.13mmol)，加入到10mL甲苯中，升温至110℃下回流反应过夜，冷却后，加入到100mL水中，用甲苯50mL萃取2次，减压浓缩至干，柱层析得到0.18g类白色固体，收率80％，MS：421[M+H]。

第六步

2-(3-氰基-4-(4-氰基苯基)苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸的制备

将2-(3-氰基-4-(4-氰基苯基)苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸乙酯0.18g(0.043mmol)，氢氧化钠0.02g(0.047mmol)，加入到5mL水中，室温下反应3h，反应毕调PH至3有白色固体析出，静置。抽滤，得到实例化合物0.14g，收率84％，MS：393[M+H]。

实施例2～27中的硒唑甲酸类化合物的制备过程与实施例1的方法类似，具体操作可参照实施例1的方法。下表1给出了各实施例的实验目标产物的测试数据。

表1实施例2～27列表

实施例282-(3-氰基-4-(4-氰基苯基)苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸钠(I-31)的制备

将2-(3-氰基-4-(4-氰基苯基)苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸0.1mmol用50ml乙醇溶解，-20℃下将乙醇钠0.1mmol加入，搅拌至全部溶解，减压浓缩，加入乙醚析出固体，抽滤干燥，得到2-(3-氰基-4-(4-氰基苯基)苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸钠。

MS：[M+H]415.1。

实施例29化合物I-2的钾盐的制备

将0.1mmol化合物I-2用50ml乙醇溶解，-20℃下将乙醇钾0.1mmol加入，搅拌至全部溶解，减压浓缩，加入乙醚析出固体，抽滤干燥，得到化合物I-2的钾盐。

MS：[M+H]406.9。

实施例30化合物I-3胺盐的制备

将原料0.1mmol化合物I-3用50ml乙醇溶解，-20℃下将浓氨水加入，搅拌至全部溶解，减压浓缩，加入乙醚析出固体，抽滤干燥，得到化合物I-3的胺盐。

MS：[M]419.1。

药理活性测试：

(1)式I化合物对正常雄性KM小鼠血清尿酸含量的影响

选择若干只雄性KM小鼠，体重在18-22g之间，分别测试式I化合物和阳性对照药非布索坦对正常小鼠血清尿酸含量的影响，采用尿酸测试盒(磷钨酸法)测定。

取KM小鼠脱颈处死，迅速分离出肝脏组织，用冷的生理盐水漂洗干净，滤纸吸干后称重，按1：9体积加入冰的生理盐水，用4000转／分告诉分散制成10％肝匀浆备用。母液(或非布索坦)适量+10％肝匀浆100μL37℃孵育30min后，3000rpm离心10min，取上清液按黄嘌呤氧化酶测定试剂盒操作(样品和非布索坦的终浓度均为1.9×10^-4mol／L)测定黄嘌呤氧化酶的活力，以每克组织蛋白在37℃每分钟转化μmol的底物所需的酶量为一个酶活力单位。对照用等体积生理盐水代替样品，其余同上，并按下式计算抑制率：

抑制率(％)=(对照-样品)／对照×100

式I化合物对黄嘌呤氧化酶(XOD)的抑制作用结果如下表2所示：

表2

结论：本发明化合物具有优于阳性药非布索坦的降低血浆中尿酸含量的作用。其中化合物I-4、I-6、I-10和I-19的盐对黄嘌呤氧化酶(XOD)的抑制效果较好。

(2)式I化合物对高尿酸血症小鼠尿酸含量的影响

化合物I-4钠盐、I-6钠盐、I-10钠盐和I-19钠盐腹腔注射给药对氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症小鼠尿酸的影响

小鼠70只，随机分为7组，分别为对照组、高尿酸模型对照组、化合物I-4钠盐、I-6钠盐、I-10钠盐和I-19钠盐和非布索坦阳性对照组，参照相关文献，腹腔注射尿酸酶抑制氧嗪酸钾400mg／kg抑制尿酸酶活性，造成高尿酸血症小鼠，正常对照组则注射等体积0.5％CMC-Na溶液，注射后1h分别腹腔注射等体积溶媒(0.5％CMC-Na)、I-4钠盐、I-6钠盐、I-10钠盐和I-19钠盐和非布索坦0.5mg／kg给药体积为10ml／kg2h后拔眼采血。3000rpm离心10min取血清，采用磷钨酸法测定尿酸水平。模型组动物腹腔注射尿酸酶抑制剂嗪酸钾后，血清尿酸水平显著高于正常对照组，提示模型复制成功。腹腔注射I-4钠盐、I-6钠盐、I-10钠盐和I-19钠盐和非布索坦均显著降低，高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平与模型对照组相比，有显著性差异，结果见下表2(x±S，n=10)。

表3

(3)式I化合物灌胃给药对氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症小鼠尿酸的影响

小鼠60只，随进分为6组，分别为：下常对照组、高尿酸模型对照组、I-4钠盐系列浓度组(0.20、1、2mg／kg)和非布索坦阳性对照组，同上述腹腔注射氧嗪酸钾造模后1h分别灌胃给予等体积溶媒(0.5％CMC-Na)、I-12系列浓度和非布索坦，测定血清尿酸水平。灌胃给受试化合物后，I-4低剂量组(0.2mg／kg)对高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平没有明显影响；1和2mg／kg剂量组均显著降低高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平，且呈剂量依赖性，非布索坦组也明显减低高尿酸血症小鼠血清尿酸水平，结果见下表4(x±S，n=10)。

表4

Claims

1.式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于结构如下所示：

其中M为非取代的杂芳基或取代、非取代的含氮4～8元环脂肪胺基，其中所述的杂芳基为咪唑基、吡咯基或吲哚基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的药学上可接受的盐为式I化合物的钠盐、钾盐、钙盐或胺盐。

3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于化合物选自

4.根据权利要求1-3所述任何一项的化合物在制备治疗和/或预防高尿酸血症药物中的应用。

5.根据权利要求1-3所述任何一项的化合物在制备治疗和/或预防由高尿酸血症引起的痛风、关节炎或心力衰竭疾病药物中的应用。

6.式Ⅰ-12所示的化合物或其盐

7.根据权利要求6所述的化合物在制备治疗和/或预防由高尿酸血症引起的痛风、关节炎或心力衰竭疾病药物中的应用。