CZ300789B6 - Benzimidazolová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem pro lécení abnormálního bunecného rustu u savcu - Google Patents

Abstract

Benzimidazolové slouceniny, jejich farmaceuticky vhodné soli a proléciva, jakož i solváty techto sloucenin. Použití techto sloucenin jako lécivo pro lécení abnormálního bunecného rustu, jako rakoviny, u savcu. Farmaceutická kompozice pro lécení takových chorob, která obsahuje nekterou z techto sloucenin.

Description

(57) Anotace:

Benzimidazolové sloučeniny, jejich farmaceuticky vhodné soli a proléCiva, jakož i solváty těchto sloučenň. Použiti těchto sloučenin jako léčivo pro léčení abnormálního buněčného rii stu, jako rakoviny, u savců. Farmaceutická ko opozice pro léčeni takových chorob, která obsahuje některou z těchto sloučenin.

Benzimidazolová sloučenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem pro léčení abnormálního buněčného růstu u savců s Oblast techniky

Vynález se týká vybraných benzimidazolových sloučenin, které jsou užitečné při léčení abnormálního buněčného růstu jako je rakovina, u savců. Dále se vynález týká použiti těchto sloučenin při léčení těchto chorob a farmaceutických kompozic, které takové sloučeniny obsahují.

io

Dosavadní stav techniky

Je známo, že buňka se může stát rakovinnou v důsledku transformace části své DNA na onkogen (tj. gen, který po aktivaci vede k tvorbě maligních nádorových buněk). Mnoho onkogenů kóduje proteiny, kteiými jsou aberantni tyrosin kinasy schopné vyvolávat transformaci buněk. K proliferačním poruchám může alternativně vést nadexprese normální proto-onkogenní tyrosin kinasy, což má někdy za následek vznik maligního fenotypu.

Receptorové tyrosin kinasy jsou velké enzymy umístěné na buněčné membráně, které obsahují extracelulámí vazebnou doménu pro růstové faktory, jako je epidermální růstový faktor, transmembránovou doménu a intracelulámí část, která funguje jako kinasa pro fosforylaci specifických tyrosinových zbytků v proteinech, a tedy pro ovlivnění proliferace buněk. Jako jiné receptorové tyrosin kinasy je možno uvést c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFR, FGFr a VEGFR. Je známo, že takové kinasy jsou často exprimovány aberantně při běžných typech rakoviny u člověka, jako je rakovina prsu, gastrointestinální rakovina, jako je rakovina tlustého střeva, rekta nebo žaludku, leukémie, rakovina vaječníků, průdušek nebo pankreatu. Ukázalo se také, že receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) je u řady rakovin u člověka, jako jsou rakoviny mozku, plic, šupinatých buněk, močového měchýře, žaludku, prsu, hlavy a krku, jícnu a gynekologické a thyroidní nádory, zmutován a/nebo nadexprimován.

Na základě toho byl učiněn závěr, že inhibitory receptorových tyrosin kinas jsou užitečné jako selektivní inhibitory růstu rakovinných buněk u savců. Například erbstatin, inhibitor tyrosin kinasy, u athymických lysých myší selektivně zmírňuje růst transplantovaného lidského karcino35 mu mléčné žlázy, který exprimuje tyrosin kinasu receptorů epidermálního růstového faktoru (EGFR), ale nepůsobí na růst jiných karcinomů, které receptor EGF neexprimuje. Sloučeniny podle vynálezu, které jsou selektivními inhibitory určitých receptorových tyrosin kinas, konkrétně PDGFr, jsou užitečné pri léčení abnormálního buněčného růstu, zejména rakoviny, u savců.

Také o různých jiných sloučeninách, jako derivátech styrenu, se ukázalo, že vykazují vlastnosti inhibitorů tyrosin kinasy. Pět novějších evropských patentových publikací, totiž EP 0 566 226 Al (zveřejněná 20. října 1993), EP 0 602 851 Al (zveřejněná 22. června 1994), EP 0 635 507 Al (zveřejněná 25. ledna 1995), EP 0 635 498 Al (zveřejněná 25. ledna 1995) a EP 0 520 722 Al (zveřejněná 30. prosince 1992), se týká určitých bicyklických derivátů, zejména chinazolinových derivátů vykazujících protirakovinové vlastnosti, které vyplývají z jejich aktivity jako inhibitorů tyrosin kinasy. Mezinárodní patentová přihláška WO 92/20642 (zveřejněná 26. listopadu 1992) se týká určitých bis-mono- a bicyklických atylových a heteroarylových sloučenin, jako inhibitorů tyrosin kinasy, které jsou užitečné při inhibici abnormální buněčné proliferace. Mezinárodní patentové přihlášky WO 96/16960 (zveřejněná 6. Června 1996), WO 96/09294 (zveřejněná

6. března 1996), WO 97/30034 (zveřejněná 21. srpna 1997), WO 98/02434 (zveřejněná 22. ledna

1998), WO 98/02437 (zveřejněná 22. ledna 1998) a WO 98/02438 (zveřejněná 22. ledna 1998) se rovněž týkají substituovaných bicyklických heteroaromatických derivátů, jako inhibitorů tyrosin kinasy, které jsou také užitečné pro tento účel.

Podstata vynálezu

Předmětem vynalezu je benzimidazolová sloučenina zvolená ze souboru sestávajícího z [l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-ylaminu;

l-[8-(4-aminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]-l H-benzimídazol-5-oIu;

l-{2-[5-(pyrid-2-ylmethoxy)benzimidazol-l-yI]chinot-8-y!}pÍperid-4-ylaminu;

l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-yl}dimethylatninu;

4-[2-(5-methoxybenzimidazol-I-yl)chinol-8-yl]benzyI}methylaminu;

4-[2-{5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yI]benzyl}dimethylaminu;

ío cyklopropyl-{4-[2-(5-methoxybenzÍmidazol-l-yl)chinoI-8-yl]benzyI}aminu; terc-butyl-{4-[2-{5-methoxybenzimidazoI-1-yl)chinol~8-yl]benzy l} aminu; 4-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]benzylaminu; l-[2-(5-ethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-ylaminu; l-[2-(5-ethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-yf}dimethylaminu;

1 -[2-(5-trifluormethoxybenzimidazol-1 —y ljchinolin—8—y J]pi perid—4—y laminu;

4-[2-(5-ethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]benzyl} methylaminu; cyklopropyl-{4-[2-(5-ethoxybenzitnídazol-l-yl)chinol-8-yI]benzyI}aminu; terc~butyl-{4~[2-{5^ethoxybenzimidazoH-yl)chinol-8-yl]ben2yl}aminu; 4-[2-(5-ethoxybenzimidazol-l~yl)chinol-8-yl]benzyl}dimethylaminu;

l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-y1)chinol-8-yl]píperidin-4-onu; l-[2-(5-ethoxybenzimidazol-l-yI)chinol-8-yl]piperidin-4-onu; l-[2-(5-ethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperidin-4-olu; terc-buty!-{l-[2-(5-ethoxybenzimidazol-l-yl)chinol~8-yl]piperid-4-yl}aminu;

—[2—(5-methoxybenzimidazol-1 -y l)chinol-8-y 1 jpiperid-4-y 1} methy lam in u;

2-(5~methoxybenzimidazol-l-yl)-8-(l-oxa-6-azaspÍro[2,5]okt-6-yl)chinormu;

4-dimethylaminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperidin-4-olu; l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]Mmethylaminomethylpiperidin-4-olu; 4-am inomethy 1-1-(2-( 5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperidin-+l—olu; l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]pyrrolidin-3-ylaminu;

1 -(2-benzimidazol-1 -ylchinol-8-yl)piperid-4-ylaminu;

l-(2-imidazo[4,5-b]pyrid-3-ylchinol-8-yl)piperid-4-yl-aminu;

l-{2-[5-(4-methoxyfenyl)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylaniinu;

1-(2-( 5-cyklopropyltnethoxybenzimidazo!-l~yl)chinol-8-yl]piperid~4-ylaminu; l-(2-[5-(3-dimethylaminopropoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylaminu;

I -{2-[5-(3-aminopropoxy)benzimÍdazol-1 -y Ijchinol-8-y 1} piperid~4~ylaminu;

!-{2-[5-(2-dimethylaminoethoxy)benzimÍdazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylaminu; l-{2-[5-(pyrid-4-yImethoxy)benzimidazol-l—yljchinol—8—yl}piperid—4—ylaminu;

-[2-(5-benzy loxy benzimidazo 1-1 -y l)chinol-8-y ljpiperid—4—yl aminu;

I-{2-[5-(pyrid-3-yImethoxy)benzimidazol-l-yl]chÍnol-8-yl}piperi<W-ylamÍnu;

l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazoI-l_yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylanunu;

ethylesteru l-[2-{5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinoI-8-yl]píperidin-4-karboxylové kyseliny;

-[2-(5-methoxybenzimidazol-1 -y l)chinol-8-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny;

4-dimethylaminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperidin-4-olu;

N-{ l-[2-{5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yI]piperid-4-yl}acetamidu;

N-{ l-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid—4-yl}acetamídu;

l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benziniidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperidin-4-olu;

-[2-( 5-methoxybenzimidazol-1 —y I )chínol—8—y I ]piperid—4—y 1} močoviny;

4-aminomethyl-l-{2-[5-(pyrÍd-2-ylmethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperidin-4-olu;

cyklopropyl-(l-{2~[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chi]iol-8-yl}piperid-4-yl)aminu;

(l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl} piperid-4-yl)dimethylaminu;

l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-yl)methylaminu;

(1 -{2-[ 5_{3-dimethylaminopropoxy)benzÍmidazol-l —y 1] chinol—8—y 1} piperid—4-yl)dimethy 1aminu;

1- [2-(5~cyklopropylmethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-yl}methylaniinu;

l -[2-(5-cyklopropy lmethoxybenzimidazol- 1-y l)chinol-8-yl]piperid-4-y I} dimethylaminu;

2- amino-N-(l-{2~[5-(2-niethoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-yl)acetamidu;

-(S)-2-amino-N-(l-{2-[5-(2“methoxyethoxy)benzímídazol-I-yI]chinol-8-yI}piperid-4-yl)propionamidu;

-(R}“2-amino-N-(l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazoI-l-yl]chinol-8_yl}piperid-4-yl)propionamidu;

2-amino-N-(l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-yl)isobutyramidu;

1- (l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimÍdazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylamino)-2-methylpropan-2-olu;

(l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}píperid—í-yl)pyrid-2-ylmethylaminu;

(l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol“l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-yl)pyrid-3-ylmethylaminu;

4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}fenolu;

[2-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimÍdazol-l-yl]chinol-8-yl}fenoxy)ethyl]dimethylaminu;

2- [5~(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yI]-8-piperazin-l-yl-chinolinu;

[2-(4-{2-(5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperazin-l-yl)ethyl]dimethylaminu;

2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-(4-pyrid-2-ylmethylpiperazin-l-yl)chinolinu;

2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol“1-yl]-8-<4-pyrid-3-ylmethylpiperazin-l-yl)chinolinu;

2-amino-1-(4- {2_[5-(2-methoxytehoxy)benziin idazol-1 —y l]ch inol—8—y 1} piperazin-1 -yl)-2methy Ipropan-1 -onu;

-3 CZ 300789 B6 (S)-2-amino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperazin-l-yl)propan-l-onu;

2-amino-1-(4—{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl} piperazin-1-yl)ethanonu;

(1 -am inocyklopropy 1)-(4- {2-[5-(2-methoxyethoxy)benzim idazol-1 -y I ]ch inol-8-y I} piperazin1- yl)methanonu;

2- (4-(2-( 5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperazin-l-yl)ethylaminu;

(R) -2-amino-3-(4- {2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8~yl}piperazin-l-yl)propan-l-olu;

io 3-(2-( 5-(2-methoxyethoxy )benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylaminu;

(S) -l-{2-(5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl(chinol-8-yl}pyrrolidin-3-ylaminu; (R)-l-(2-[5-(2-methoxyethoxy)benzÍmidazol-l-yl]chinol-8-yl}pyrrolÍdin-3-y]aminu; 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazoI-l-yl]-8-pyrid-3-yl-chinolinu;

2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l -yl]-8-(6-methoxypyrid-3-yi)chinolinu;

methylesteru 4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}benzoové kyseliny;

l-(2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimÍdazol-l-yl]chinol-8-yl}-4-methylpiperid-4-ylaminu;

1-(2-(6,7-dihydro-5,8-dioxa-l,3-diazacyklopenta[b]naftalen-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-ylaminu;

2-{ l-[8-(4-aminopiperidin-l-y1)chinol-2-yl]-] H-benzimidazol-5-yloxy)ethano1u;

4-cyklopropylaminomethyl-1 - (2-[5-{2-methoxyethoxy)benzimídazol-1 —y 1 ]ch inol—8—y 1} piperidin—4-olu;

dimethylaminu l-[8-(4~aminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]-lH-benzimidazol-5-sulfonové kyseliny;

1-[2-(6-rnetlioxybenzimidazol-l-yl)chino!-8-yl]piperid—1-ylaminu;

1- (2-(5,6-dimethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid—4-ylaminu;

2- dimethylamino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperazin-lyl)ethanonu;

1- (2-( 5-benzyloxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yt]—4-methylpiperidin—4-olu;

(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-yl}benzyl)dimethylaminu;

(4- {2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-1 -y ljchínol—8—yl} benzy l)methylaminu;

2- [5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-(4-morfolin—4-yl-methylfenyl)chÍnolinu; 2-(4-(2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinoI-8-yl}benzylamino)ethanolu; 4-{2-[5-{2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yi]chinoI-8-yl}benzylaminu;

2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l -yl]-8~(4-pyrrolidin- l-ylmethylfenyl)chinolu;

2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-(4-piperid-l-yImethylfenyl)chinolinu;

2-[5-{2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-{4-azetidin-]-ylmethylfenyl)chinolinu;

l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-I-yl]chinol-8-yI}benzyl)-cis-pyrrolÍdin-3,4diolu;

R,R-( l-(4-{2-(5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-1 —y ljchinol—8—y 1} benzyU-trans-pyrroiidin

3,4—diolu);

l_(4_{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8yl}benzyl)pyrrolidin-3-olu;

R-(l-(4-{2-[5-(2-niethoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}benzyl)pyrTOlidin-3-olu);

5-{ 1 -(4-{ 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazoI-1 —yl] chino 1—8—yl} benzy l)pyrrolidin-3-olu);

l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol~-8-yl}benzyl)azetidin-3-olu;

2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-[4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl]chinolinu;

terc-butylesteru 4—<4— {2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l -y l]chinol-8-y 1} benzy 1)piperazin-l-karboxylové kyseliny;

terc-butylesteru [ l-(4-{2-(5-<2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yI} benzyl)io piperid-4~yl]karbamové kyseliny;

1- (4-{2-[5-{2-methoxyethoxy)benzÍmidazol-l-yl]chinol-8-yl}benzyl)piperid-4-ylaminu;

(1 -{2-[5~(2-niethoxyethoxy)benzÍmidazol-l -yl]chinol-8-yl} piperid-4-y l)methanolu; (l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzÍmidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylmethyl)methylaminu;

2- [5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-[4—(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)piperid-l15 yljchinolinu;

(1 -{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazoI-1 -yl]chinol-8-yl} piperid-4-ylmethyl)dimethylaminu;

l-(l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylmethyl)pyrrolidin3- olu;

C—( 1 -{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l —y IJchinol—8—y 1} piperid-4-yl)methy laminu;

l-{2-[5-(2-dimethylaminoethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}-4-methylpipertdin-4-olu;

l-{2-[5-(2-dimethylaminoethoxy)benzimidazoI-I-yl]chinol-8-yl}piperidin-4-olu;

S,S-(l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}benj7l)-trans-pynTolidin-3,4-dÍolu);

4-{2-[5~(3-aminopropoxy)benzimidazol-l-yl]chínol-8-yl} fenolu;

4- {2-[5-(3-diniethylaminopropoxy)benzÍniidazol-l —y 1] chinol—8—y 1} fenolu;

-[2-(5-feny lbenzi midazol-1 -y l)chinol-8-y l]piper íd-4-y lam inu; l-[2-(5-pyrid-4-ylbenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-ylaminu;

-{2-[5-(3-methoxyfenyl)benzimidazol-l -y 1] chinol—8—yl} piperíd-4-ylaminu;

l-[2-(5-pyrid~3-ytbenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-ylaminu;

1- {2-[ 5-(6-methoxypy rid-3-y l)benzimidazol-1 —y l]chin ol—8—y 1} piperid-4-y laminu;

l-{2~[5-(4-aminomethylfenyl)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}pÍperid-4-ylaininu;

methylesteru 4-{ l-[8-(4-aminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]-l H-benzimidazol-5-yl} benzoové kyseliny;

4_{ l-[8-(4-aminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]-lH-benziinida2ol-5-yl} fenolu;

methylesteru 2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chÍnol-8-karboxylové kyseliny;

methylesteru 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazoI-l-yl]chinolin-8-karboxylové kyseliny;

(2-dimethylamÍnoethyl)amidu 2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinolin-8-karboxylové kyseliny;

methylesteru 2-(5-cyklopropylmethoxybenzimidazol-l-yl)chinolin-8-karboxylové kyseliny;

-5CZ 300789 B6 [2-(5-cyklopropyImethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]pyrrolidin-l-ylmethanonu;

[2-(5-cyklopropylmethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]morfolin^4-ylmethanonu;

[2-f5-cyklopropylmethoxybenzÍmidazol-l-yí)chinol-8-yl]piperid-l-ylmethanonu;

(3-aminopyrrolidin-l-*yl)-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]5 methanonu;

8-allyloxy-2-(5-methoxybenzimidazol~l-yl)chÍnoIinu;

2-(2-( 5-methoxybenzimidazol-I-yl)chinolín-8-yloxy]ethyI}methylaminu;

2-[2-<5-methoxybenzÍmidazol-l-yl)chinol-8-yloxy]ethyl}dimethylaminu;

2-[2-<5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yloxy]ethylaminu;

to trihydrochloridu 1-((2-( 5-(3-morfolinopropoxy)-lH-benzimidazol~l-yl]chinol-8-yl]]piperid4-ylaminu;

trihydrochloridu I -[(2-[5-{3-morfolinoethoxy)-1 H-benzimidazol-1 —yl]chinol—8—yl]]piperid~

4- ylaminu;

5- (2-( 5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}[1,3,4]oxadiazol-2-ylaminu;

ethyI-l-[8-(4-aniinopiperid-l-yl)chinol-2-yI]benzimidazol-5-karboxylátu;

l-[8-(4-aminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]benzimidazol-5-karboxylové kyseliny; N-(4-morfolÍno)ethyl-l-[8-ý4-aminopiperid-l-yl)chinoI-2-yI]benzimÍdazoI-5-karboxamidu; 4-{l-[8-(4-aminopÍperid-l-yl)chinoI-2-yl]-lH-benzimidazol-5-yI}benzaldehydu; l-{2-[5-(4-methylaminomethylfenyl)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4—ylaminu;

l-{2-[5~(4-dimethylaminomethylfenyl)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}pipeprid—4-ylaminu;

I-(2-{5-[2-(2-methylimidazol-l-yl)ethoxy]benzimÍdazol-l-yl}chinol-8-yl)piperid-4-ylaminu a

1-(2-(5-(2-(1,2,4]triazol-l-ylethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylamÍnu ajejich farmaceuticky vhodných solí, proléčiv a solvátů těchto sloučenin.

Z výše uvedených benzimidazolových sloučenin se dává přednost sloučeninám zvoleným ze souboru sestávajícího z [l-[2-(5-methoxybenzimidazol~l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-y]aminu;

-[ 8-(4-am i nop iperid-1 -y I)chí nol-2-y 1]-1 H-benzimidazol-5-oIu;

l-{2-[5-(pyrid-2-ylmethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yI}piperíd~4-ylaminu;

1-(2-( 5-methoxybenzimidazol-I~yl)chinol-8-yl]piperid-4-yl}dimethylaminu; 4-[2-(5-methoxybenzimidazol-]-yl)chinol-8-yl]benzyl}methyIaminu; 4-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]benzyl}dÍmethylaminu; l-[2-(5-ethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]píperid-4-ylaminu;

1—[2—(5—ethoxybenzimidazol—1 —yl)chinol—8—yljpiperid—4-yl}dimethylaminu;

4-[2-(5~ethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]benzyl}methylaminu; 4-[2-(5-ethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]benzyl}dimethylaminu;

1-(2-( 5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-yl}methylarninu; 4-dimethylaminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperidin-4-olu;

l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-ylj-4-methylaminomethylpiperidin—4-oIu;

4-aminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperidin-4-olu;

1-(2-(5-( 4-methoxyfenyl)benzímidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylaminu;

-(2-( 5-cyklopropy lmethoxybenzimidazol-1 -y l)chinol-8-y l]piperid-4-y laminu; l- {2-[5-(3-dimethy Iaminopropoxy)benzimidazol-1 —y l]ch inol—8—y 1} piperid-4-ylaminu;

l-(2-[5-(3-aminopropoxy)benzimidazol-l-yl]chinot-8-yl}piperid-4-ylaminu;

l-{2-[5-(2-dimethylaminoethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperÍ<M-ylaminu; 1-(2-(5-(pyrid-4-ylmethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylaminu; l-[2-(5-benzyloxybenzimídazol-l~yl)chÍnol-8-yl]piperid-4-ylaminu;

- (2-[5-(pyrid-3-ylniethoxy)benzimidazot-1 -y l]chínol-8-y 1} pÍperíd-4-y laminu; ío l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid~4-ylaminu;

4-dimethylaminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chÍnol-8-yl]piperidin-4-olu;

4-aminomethyl-l-{2-[5-(pyrid-2-ylmethoxy)benzimídazol-l-yI]chinol-8-yl}piperidin-4-olu;

(l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-yl)dimethylaminu;

l-(2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-yl)methylaminu;

(l-(2-[5-(3-dimethylaminopropoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-yl)dimethylaminu;

l-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzimÍdazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-yl}methylaminu;

1- (2-( 5-cyklopropylmethoxybenzimidazol-l-yl)chÍnol-8-yl]piperid-4~yl}dimethylaminu;

(1 - {2-[5-(2-methoxyethoxy)benzim idazol- l-yl]chinol-8-yl} piperid-4-yl)pyridio-2-ylmethyl20 aminu;

(l-(2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimÍdazol-l-yl]chin0l-8-yl}piperid~4-yl)pyrid-3-ylmethylaminu;

4- (2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-1 -yl]chÍnol-8-yl} fenolu;

[2-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}fenoxy)ethyl]dimethylaminu;

2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-yl-chinolinu;

[2-(4-{2-[5-(2-inethoxyethoxy)benzÍmidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperazin-l-yl)ethyl]dimethylaminu;

2- amino-1 -(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-1 —yl]chinol—8—y I} piperazin- I-yl)-2methy lpropan-1 -onu;

(S)-2-amino~l-(4~{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperazin-l-yl)propan-1-onu;

2-amino-1 -(4-(2-[5-(2-methoxyethoxy)benzÍmidazol-l —y 1] chinol—8—y 1} piperazin-1—y 1)ethanonu;

2-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chmol-8-yl}piperazin-l-yI)ethylaminu;

3-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzÍmidazol-l-yl]chinol-8-yl}-3-azabÍcyklo[3,1,0]hex-6-ylaminu;

-{2-[5-{2-methoxyethoxy)benzímidazol-1 -y l]chinol-8-yl} -4-methylpÍperid-4-y laminu;

2-{l-(8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinol-2-yl]-IH-benzimidazol-5-yloxy)ethanolu;

l -[2-(5,6-dimethoxybenzimÍdazol-1 -yl)chinol-8-yl]piperiíM-y laminu;

l-(2-(6,7-dihydro-5,8-dioxa-l,3-diazacyklopenta[b]naftalen-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-ylaminu;

- 7 .

Q1 300789 B6 (4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benztmidazol-l~yl]chinol-8-yl}benzyf)dimethylaminu;

(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinoI-8-yl}benzyl)methylaminu;

2-{4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-1~yl]chinol-8-yl}benzylamino)ethanoIu;

4- {2-[5-(2-~methoxyethoxy)benzimidazol-1-yl]chinol-8-yl}benzylaminu;

2-[5-{2-methoxyethoxy)benzini idazol-1 —y I ]—8—(4~pyrro! id in— 1-y Imethy Ifeny t)chinol inu;

2-[5~(2-methoxyethoxy)benzimidazol-]-yl]-8-(4- piperid-l-ylmethylfenyl)chinolinu;

2-(5-{2-methoxyethoxy)benzimidazoI-l-yl]-8-(4-azetidin-l-ylmethylfenyl)chÍnolinu;

1- (4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}benzyl)-cts-pyrrolidin-3,4diolu;

io R,R-(1-{4-{2-[5-(2~fnethoxyethoxy)benzimidazol-l-y[]chinoI-8-yl}benzyI)-trans-pynOlidin3.4— diolu);

!-(4—{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}ben2yl)pynOlidin-3-olu;

R-( 1 -(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimÍdazol-l-yl]chinol-8-yI} benzyl)pyiroIidin-3-olu);

5- (l-(4-{2-[5-{2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}benzyl)pyrrolidm-3-olu);

l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol~l-yl]chinol-8-yl}benzyl)azetidin-3-olu;

2- [5-(2-methoxyethoxy)benzitnidazo[-l-yl]~8-[4-(4~methylpiperazin-l-ylmethy])fenyl]chinolinu;

1- (4-{2-[5-{2-methoxyethoxy)benzimidazoI-l-yl]chinol-8-yl}benzyl)pÍperid-4-y laminu;

(1 - {2-[5-(2-methoxyethoxy)benzim idazol-1-yljch inol-8-yI} piperid-4~yl)methanolu;

(l~{2-[5~(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yI]chinoI-8-yl}piperid-4-ylmethyl)methylaminu;

2- [5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-1 -y l]-8-[4-(4~methy Ipiperazin-1 -ylmethy l)piperid-l yljchinolinu;

(l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benziniidazoI-l-yl]chinoI-8-yl}piperid-4-ylmethyl)dimethylatninu;

C-(l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}pÍperid-4-yl)methylaminu;

5.5- ( 1 -(4- {2-[5-(2-methoxyethoxy)benzim idazol-1 -yl]chinol-8~yl} benzylj-trans-pyrrrolidin—3,4—diolu);

4-{2-[5-(3-aminopropoxy)benzimidazol-l-yI]chinol-8-yl}fenolu;

-[2-(5-fenylbenzimidazol- l-yl)chinol-8-yl]pÍperid-4-ylaminu;

l-[2-{5-pyrid-4-ylbenzimídazol-l-yl)chÍnol-8-yl]piperid^l-ylaminu;

í-{2-[5-(3-methoxyfenyl)benziinidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperÍd-4-ylaminu;

l-[2-(5-pyríd-3~ylbenzimidazol-1-yl)chinol-8-yl]piperid-4-ylamiiiu;

l-{2-[5-(6-methoxypyrid-3-yl)benziniidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-yIaminu;

l-{2-[5-(4-aminomethylfenyI)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4~y laminu;

methylesteru 4~{l-[8-(4-aminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]-IH-benzimidazoI-5-yl}benzoové kyseliny;

4-{1-[8-(4-aminopÍperid-l-yl)chinol-2-yl]-1 H-benzimidazol-5~y I} fenolu;

trihydrochloridu l-[[2-[5-(3-morfolinoethoxy)-lH-benzitnidazol-l-yl]chinol-8-yl]Jpiperidin4-ylaminu;

ethyl-l-[8-(4~aminopiperid-l-yl)chmoI-2-yI]benzimidazol-5-karboxylátu;

N-(4-morfolino)ethyl-l-[8-(4-aminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]benzimidazol-5-karboxamidu;

l-{2-[5-(4-methylaminomethylťenyl)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}pÍperid-4~ylaininu;

!-{2-[5-(4-dimethylamÍnomethylfenyl)benzimÍdazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylaminu;

!-(2-{5-[2-(2-methylÍmidazol-l-yl)ethoxy]benzimidazol-l-yl}chinol-8-yl)piperitM-yl5 aminu a

- {2-[5-(2-[ 1,2,4]triazol-l -y lethoxy)benzimidazol-l -yl]chinol-8~yl} piperid-4-y laminu a jejich farmaceuticky vhodných solí, proléčiv a solvátů těchto sloučenin.

Předmětem vynálezu je dále také benzimidazolová sloučenina definovaná výše pro použití jako io léčivo pro léčeni abnormálního buněčného růstu u savců.

Ve zvláštním provedení je abnormálním buněčným růstem je rakovina, zvláště pak rakovina zvolená z rakoviny plic, rakoviny kostí, CMML, rakoviny pankreatu, rakoviny kůže, rakovina hlavy a krku, kožního nebo intraokulámího melanotnu, rakoviny dělohy, rakoviny vaječníků, rakoviny rekta, rakoviny anální oblasti, rakoviny žaludku, rakoviny tlustého střeva, rakoviny prsu, karcinomu vejcovodů, karcinomu endometria, cervikálního karcinomu, karcinomu vagíny, karcinomu vulvy, Hodgkinovy choroby, rakoviny jícnu, rakoviny tenkého střeva, rakoviny endokrinního systému, rakoviny štítné žlázy, rakoviny pnštítných tělísek, rakoviny nadledvin, sarkomu měkkých tkání, rakoviny močovodu, rakoviny penisu, rakoviny prostaty, chronické a akutní leukémie, lymfocytových lymfomů, rakoviny měchýře, rakoviny ledvin nebo močovodů, karcinomu renálních buněk, karcinomu ledvinné pánvičky, neoplasmat centrálního nervového systému, primárního lymfomu CNS, tumorů míchy, gliomů mozkového kmene, adenomů podvěsku mozkového a kombinací jednoho nebo více uvedených druhů rakoviny.

Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice pro léčení abnormálního buněčného růstu u savců, která obsahuje některou zvýše uvedených benzimidazolových sloučenin v množství účinném pro léčení abnormálního buněčného růstu, a farmaceuticky vhodný nosič.

Sloučeniny podle vynálezu představují užší výběr ze sloučenin obecného vzorce 1 uvedeného níže. Přestože tedy obecný vzorec 1 je svým rozsahem širší než je rozsah sloučenin podle vynálezu, tento vzorec, podobně jako i další odvozené vzorce, jsou pro větší názornost a zejména pro ilustraci preparatívních postupů, jimiž se sloučeniny podle vynálezu připravují, v tomto popisu zachovány. Rozumí se však, že pokud se kdekoliv v tomto popisu hovoří o sloučeninách obecného vzorce 1, má se tím na mysli užší výběr těchto sloučenin, který je taxativně definován výše uvedeným seznamem benzimidazolových sloučenin podle vynálezu.

kde

X představuje skupinu CH nebo dusík;

R' představuje -(CR⁴R⁵),C(O)OR³, ~(CR⁴R⁵)tC(O)NR³R⁴, -(CR⁴R⁵)fOR³, -(CR⁴R^í)tC(O) (cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku), -(CR⁴R^Í)1C(O) (aryl se 6 až 10 atomy uhlíku), -(CR⁴R^í),C(O) (čtyř- až desetičlenný heterocyklus), -{CR⁴R⁵)t(cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku), ~(CR⁴R⁵)_t(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku) nebo -(CR⁴R⁵)t(čtyř- až desetičlenný heterocyklus), kde t vždy nezávisle představuje celé číslo 0 až 5; přičemž cykloalkylové, arylové a heterocyklické zbytky v R¹ jsou popřípadě anelovány k benzenovému kruhu, cykloalkylskupině s 5 až 8 atomy uhlíku nebo čtyř- až desetičlenné heterocyklické skupině;

_ o.

zbytky -(CR⁴R⁵), v R¹ popřípadě obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík—uhlík, v případě, že t představuje celé číslo 2 až 5; každá ze skupin ve významu R¹ je popřípadě substituována 1 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího ze skupiny -NR³R⁴, -OR³, alkyiskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku a alkynylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, přičemž tyto alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny jsou substituovány 1 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými z-NR³R⁴ a -OR³; a skupiny ve významu R¹ jsou popřípa^ substituovány 1 až 3 skupinami R²;

R² je vždy nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkyiskupiny s 1 až 10 atomy ío uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, oxoskupiny, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, difluormethoxyskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -OR³, -C(Q)R³, -C(O)OR³, -NR⁴C(0)OR⁶, -OC(O)R³, -NR⁴SO2R⁶, -SO2NR^JR⁴, -NR⁴C(O)R³, ~C(O)NR³R⁴, -NR⁵C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -S(O)j(CR⁴R⁵)_m- (aryl se 6 až 10 is atomy uhlíku), -S(O)j(alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), kde j představuje celé číslo Oaž 2,

-(CR⁴R^s)m(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku), -O(CR⁴R⁵)m(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku), - NR⁴(CR⁴R⁵)m(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku), ~O(CR⁴R⁵)m(čtyř- až desetíčlenný heterocyklus), -NR⁴(CR⁴R⁵)m(čtyř- až desetíčlenný heterocyklus), -(CR⁴R⁵)m(čtyř- až desetičlenný heterocyklus) a -(CR⁴R⁵)_m(cykloaIkyl se 3 až 10 atomy uhlíku), kde m představuje vždy nezáviste celé číslo 0 až 4; přičemž alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny popřípadě obsahují jeden nebo dva heterogenní zbytky zvolené z kyslíku, —S(O)j, kde j představuje celé číslo 0 až 2, a -N(R³)- s tou podmínkou, že dva atomy kyslíku, dva atomy síry nebo atom kyslíku a atom síry nejsou vzájemně spojeny přímou vazbou, a stou podmínkou, že atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku nejsou připojeny přímo k trojné vazbě nebo nearomatické dvojné vazbě; cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny v definici R² jsou popřípadě anelovány karylskupině se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupině s 5 až 8 atomy uhlíku nebo čtyř- až desetičlenné heterocyklické skupině; a alkylové, cykloalkylové, aiylové a heterocyklické skupiny v definici R² jsou popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle zvolenými z oxoskupiny =0, halogenu, kyano30 skupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, dífluormethoxyskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -NR⁴SO2R⁶, -SO2NR³R⁴, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -NR⁴C(O)OR⁶, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -OR³, alkyiskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, -(CR⁴R⁵)m-(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku) a -(CR⁴R^í)m(čtyř- až desetíčlenný heterocyklus), kde m je vždy nezávisle zvolen z celých čísel 0 až 4;

R³ je vždy nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkyiskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, skupiny -(CR⁴R⁵)m(aryI se 6 až 10 atomy uhlíku) a skupiny -(CR⁴R⁵)m(čtyř- až desetíčlenný heterocyklus), kde m představuje vždy nezávisle celé číslo z 0 až 4; přičemž alkylskupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heterogenní zbytky zvolené z kyslíku, —S(O)j—, kde j představuje celé číslo 0 až 2, a -N(R⁴)- s tou podmínkou, že dva atomy kyslíku, dva atomy síry nebo atom kyslíku a atom síry nejsou vzájemně spojeny přímou vazbou; přičemž cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny rdefinici R³ jsou popřípadě anelovány k arylskupině se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupině s 5 až 8 atomy uhlíku nebo čtyř až desetičlenné heterocyklické skupině; a výše uvedené substituenty R³ s výjimkou vodíku, jsou popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle zvolenými z oxoskupiny, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, dífluormethoxyskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R⁴, -C(O)OR⁴, OC(O)R⁴, NR⁴C(O)R⁵, -C(O)NR⁴r\ ~NR⁴R⁵, hydroxyskupiny, alkyiskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁴ a R⁵ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo

R⁴ a R⁵, připojeny ke stejnému atomu uhlíku nebo dusíku, s tímto atomem uhlíku nebo dusíku mohou být brány dohromady za vzniku čtyř- až desetičlenného kruhu, který může být karbocyklický nebo heterocykiický;

R⁶ je vždy zvolen ze substituentů uvedených v definici R³ s tou výjimkou, že R⁶ nepředstavuje vodík;

s R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ je každý nezávisle zvolen ze souboru substituentů uvedených v definici R².

Má se za to, že sloučeniny obecného vzorce 1 činí abnormální buňky citlivými na ozáření prováděné za účelem usmrcení a/nebo inhibice růstu takových buněk. Sloučenin podle vynálezu je tedy možno využít pro zvyšování citlivosti abnormálních buněk u savců na ozáření.

Sloučeniny podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo jejich solváty nebo jejich proléčiva nebo jejich deriváty značeného izotopem se mohou používat v kombinaci s jednou nebo více látek zvolených z antiangiogenetických činidel, inhibitorů transdukce signálu a antiproliferačních činidel.

Spolu se sloučeninami podle vynálezu a popsanými farmaceutickými kompozicemi je možno používat antiangiogenetických činidel, jako jsou inhibitory MMP-2 (matriční metaloproteínasy 2), inhibitory MMP-9 (matriční metaloproteínasy 9) a inhibitory COX-II (cyklooxygenasy II). Jako příklady užitečných inhibitorů COX-ll je možno uvést CELEBR£X’^r’ (alekoxib), valde20 koxib a rofekoxib. Příklady užitečných inhibitorů matričních metaloproteinas jsou popsány ve WO 96/33172 (zveřejněné 24. října 1996), WO 96/27583 (zveřejněné 7. března 1996), EP 1 004 578 (podané 8. července 1997), EP 0 818 442 (podané 29. října 1999), WO 98/0697 (zveřejněné 26. února 1998), WO 98/03516 (zveřejněné 29. ledna 1998), WO 98/34918 (zveřejněné 13. srpna 1998), WO 98/34915 (zveřejněné 13. srpna 1998), WO 98/33768 (zveřejněné

6. srpna 1998), WO 98/30566 (zveřejněné 16. července 1998), evropské patentové publikaci

606 046 (zveřejněné 13. července 1994), evropské patentové publikaci 931 788 (zveřejněné 28. července 1999), WO 90/05719 (zveřejněné 31. května 1990), WO 99/52910 (zveřejněné 21. října 1999), WO 99/52889 (zveřejněné 21. října 1999)/, WO 99/29667 (zveřejněné 17. června 1999), WO 99/07675 (podané 21. července 1998), evropské patentové přihlášce 99302232.1 (podané 25. března 1999), britské patentové přihlášce 9912961.1 (podané 3. června 1999), US předběžné přihlášce 60/148 464 (podané 12. srpna 1999), US patentu 5 863 949 (vydaném 26. ledna 1999), US patentu 5 861 510 (vydaném 19. ledna 1999) a evropské patentové publikaci 780 386 (zveřejněné 25. června 1997). Všechny tyto dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu. Přednost se dává inhibitorům MMP-2 a

MMP-9, které nevykazují žádnou nebo vykazují malou inhibiční účinnost na MMP-1. Větší přednost se dává inhibitorům, které selektivně inhibují MMP-2 a/nebo MMP-9 oproti ostatním matričním metaloproteinasám (tj. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 a MMP-13).

Jako příklady konkrétních inhibitorů MMP, které jsou užitečné pro účely tohoto vynálezu, je možno uvést AB-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 a sloučeniny z následujícího seznamu:

3-[[4~(4-fluorfenoxy)benzensuIfonyl]-(l-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionová kyselina;

hydroxyamid 3-exo-3-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]-8-oxabícykIo[3,2,1 ]oktan-345 karboxylové kyseliny;

hydroxyamid (2R,3R}-l-[4-(2-chlor-4-fluorbenzyIoxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny;

hydroxymiad 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny;

3-[ [4~{4-fluorfenoxy )benzensu Ifony l]-( 1 -hydroxykarbamoylcyklobutyl)amino] propionová kyselina;

_, i.

hydroxyamid 4-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyiamino]tetrahydropyran^í-karboxylové kyseliny;

hydroxymiad (R)-3-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamÍno]tetrahydropyran-3-karboxylové kyseliny;

hydroxyamid (2R,3R)-l-[4-{4-fluor-2-methylbenzyioxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny;

3-[[4_(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-( 1-hydroxykarbamoyl-1 -methylethyl)amino]propionová kyselina;

3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]io prop ionová kysel i na;

hydroxymamid 3-exo-3-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamino]~8-oxabicyklo[3,2,l]oktan3-karboxylové kyseliny;

hydroxyamid 3-endo-3-[4-(4-fluorfenoxy)benzensu]fonyIamino]-8-oxabicyklo[3,2,1 ]oktan-3karboxylové kyseliny; a i s hydroxyamid (R)-3-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfony lamino]tetrahydrofuran-3-karboxylové kyseliny;

a farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

Pro účely tohoto vynálezu je možno použít (jiných antiangiogenetických činidel, včetně jiných inhibitorů COX-íl a jiných inhibitorů MMP.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno používat spolu s inhibitory transdukce signálu, jako jsou činidla, která mohou inhibovat odpovědi EGFR (epidermálního růstového faktoru), jako EGFR protilátky, EGF protilátky a molekuly, které jsou inhibitory EGFR; inhibitory VEGF (vaskulámího endotheliálního růstového faktoru), jako receptory VEGF a molekuly, které mohou inhibovat VEGF; a inhibitory receptoru erbB2, jako organické molekuly a protilátky, které se vážou k receptoru erbB2, například HERCEPTIN^(R) (Genentech, lne., South San Francisco, Kalifornie, USA).

Inhibitory EGFR jsou popsány například ve WO 95/19970 {zveřejněné 27. července 1995), WO 98/14451 (zveřejněné 9. dubna 1998), WO 98/02434 (zveřejněné 22, ledna 1998) a US patentu 5 747 498 (vydaném 5. května 1998), přičemž tyto látky je možno použít pro účely tohoto vynálezu. Jako neomezující příklady činidel inhibujících EGFR je možno uvést monoklonální protilátky C225, anti-EGFR 22Mab (ImCIone Systems Incorporated, New York, New

York, USA) a ABX-EGF (protilátku Abgenix), sloučeniny ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex lne., Annandale, New Jersey, USA) aOLX-103 (Merck & Co., Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) a EGF fúzni toxin (Seragen lne., Hopkinton, Massachusettes, USA), Těchto a jiných činidel inhibujících EGFR je možno použít pro účely tohoto vynálezu.

Se sloučeninami podle vynálezu je také možno kombinovat inhibitory VEGF, například SU-5416 a SU-6668 (Sugen lne., South San Francisco, Kalifornie, USA), Inhibitory VEGF jsou popsány například ve WO 99/24440/ (zveřejněné 20. května 1999), WO 99/62890 (zveřejněné 9. prosince 1999), ve WO 95/21613 (zveřejněné 17. srpna 1995), WO 99/61422 (zveřejněné 2. prosince

1999), US patentu 5 883 113 (vydaném 16. března 1999), US patentu 5 886 020 (vydaném

23, března 1999), US patentu 5 792 783 (vydaném 11. srpna 1998), WO 99/10349 (zveřejněné 4. března 1999), WO 97/32856 (zveřejněné 12. září 1997), WO 97/22596 (zveřejněné 26. června 1997), WO 98/54093 (zveřejněné 3. prosince 1998), WO 98/02438 (zveřejněné 22. ledna 1998), WO 99/16755 (zveřejněné 8. dubna 1999) a WO 98/02437 (zveřejněné 22. ledna 1998). Všechny tyto dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu. Jako jiné příklady některých specifických inhibitorů VEGF, které jsou užitečné pro účely tohoto

CZ 300789 BÓ vynálezu, je možno uvést IM862 (Cytran lne., Kirkland, Washington, USA); protilátku IMC-1C11 Imclone, anti-VEGF monoklonální protilátku firmy Genentechl ínc., South San Francisco, Kalifornie, USA a anglozym, syntetický ribozym od firmy Ribozyme (Boulder, Colorado) a Chiron (Emeryville, Kalifomiel USA). Pro účely tohoto vynálezu je možno použít těchto a jiných inhibitorů VEGF.

Se sloučeninami podle vynálezu je dále možno kombinovat inhibitory receptoru erbB2, jako jsou GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) a monoklonální protilátky AR-209 (Aronex Pharmaceuticals lne., The Woodlands, Texas, USA) a 2B-1 (Chiron), například protilátky uvedené ve WO

98/02434 (zveřejněné 22. ledna 1998), WO 99/35146 (zveřejněné 15. června 1999), WO

99/35132 (zveřejněné 15. Července 1999), WO 98/02437 (zveřejněné 22. ledna 1998), WO 97/13760 (zveřejněné 17. dubna 1997), WO 95/19970 (zveřejněné 27. července 1995), US patentu 5 587 458 (vydaném 24. prosince 1996) a US patentu 5 877 305 (vydaném 2. března 1999). Tyto dokumenty jsou citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.

Inhibitory receptoru erbB2, které jsou užitečné z hlediska tohoto vynálezu, jsou také popsány v US předběžné přihlášce 60/117 341, podané 27. ledna 1999 a US předběžné přihlášce 60/117 346, podané 27. ledna 1999, které jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu: Spolu se sloučeninami podle tohoto vynálezu je možno použít sloučenin a látek inhibujících receptor erbB2 popsaných ve shora uvedených PCT přihláškách, US patentech a US předběžných přihláškách i jiných sloučenin a látek, které inhibují receptor erbB2.

Sloučenin podle vynálezu je možno také používat spolu s jinými činidly, které jsou užitečné při léčení abnormálního buněčného růstu nebo rakoviny, jejichž neomezujícími příklady jsou činidla schopná zesilovat protinádorovou imunitní odpověď, jako jsou CTLA4 (cytotoxický lymfocytový antigen 4) protilátky a jiná činidla schopná blokovat CTLA4; a antiproliferační činidla, jako inhibitory famesyl protein transferasy a inhibitory ανβ3, jako je ανβ3 protilátka Vitaxin, inhibitory ανβ5 apod. Jako konkrétní CTLA4 protilátky, kterých je možno používat podle tohoto vynálezu, je možno uvést protilátky popsané v US předběžné přihlášce 60/113 647 (podané 23. prosince 1998). Použít je však možno i jiných CTLA4 protilátek.

Sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí, proléčiv a solvátů těchto látek je také nezávisle možno použít při paliativní neoadjuvantní/adjuvantní terapii při zmírňování symptomů spojených s výše uvedenými chorobami a symtomů spojených s abnormálním buněčným růstem. Takové terapie může být monoterapií nebo může být kombinována s chemoterapií nebo imunoterapií.

Pojmy „abnormální buněčný růst“ a „hyperproliferační porucha“ jsou vzájemně zaměnitelné.

Pod pojmem „abnormální buněčný růst“ se v tomto textu rozumí, pokud není uvedeno jinak, buněčný růst nezávislý na normálních regulačních mechanismech (například ztráta kontaktní inhibice). Jako příklady je možno uvést abnormální růst: (i) nádorových buněk (nádorů), na jejichž proliferaci se podílí exprese zmutované tyrosin kinasy nebo nadexprese receptorové tyrosin kinasy; (2) benigních a maligních buněk jiných proliferačních chorob, u kterých dochází k aktivaci aberantních tyrosin kínas; (4) všech nádorů, na jejichž proliferaci se podílejí recepto45 rové tyrosin kinasy; (5) všech nádorů, na jejichž proliferaci se podílí aktivace aberantní serin/threonin kinasy; a (6) benigních a maligních buněk u jiných proliferačních chorob, u nichž dochází k aktivaci aberantní serin/threonin kinasy.

Pod pojmem „léčení“ se rozumí, pokud není uvedeno jinak, revertování, aleviace, inhibice progrese nebo prevence choroby nebo stavu, k němuž se tento pojem vztahuje, nebo jednoho nebo více symptomů takové choroby nebo stavu.

Pod označením „Me“ se rozumí methyl, „Eť‘ znamená ethyl a „Ac“ znamená acetyl.

O

Pod označením „halogen“ se v tomto popisu rozumí fluor, chlor, brom nebo jod. Přednostními halogeny jsou fluor, chlor a brom.

Pod označením „alkyl“ se rozumí nasycený jednovazný uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým (včetně anelovaných a přemostěných bícyklických a spírocyklíckých zbytků) nebo kombinace takových zbytků. V případě alkylů s cyklickým řetězcem přicházejí v úvahu zbytky s alespoň 3 atomy uhlíku.

Pod pojmem „cykloalkyl“ se rozumí cyklické alkylové zbytky, kde „alkyl“ má výše uvedený význam. Použití pojmu „cykloalkyl“ neomezuje rozsah pojmu „alkyl“ na acyklické zbytky.

Pod pojmem „alkenyl“ se rozumí alkylové zbytky, které obsahují alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík—uhlík, přičemž „alkyl“ má výše uvedený význam. Do jeho rozsahu spadají E a Z izomery alkenytových zbytků.

Pod pojmem „alkynyl“ se rozumí alkylové zbytky obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík—uhlík, přičemž „alkyl“ má výše uvedený význam.

Pod pojmem „alkoxy“ se rozumí O-alkylskupina, přičemž výraz „alkyl“ má výše uvedený význam.

Pod pojmem „aryl“ se rozumí, pokud není uvedeno jinak, organické zbytky odvozené od aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho vodíku, jako je například fenylskupina nebo naftylskupina.

Pod pojmem „čtyř- až desetičíenný heterocyklus“ se rozumí, pokud není uvedeno jinak, aromatické a nearomatické heterocyklické skupiny, které obsahují 1 až 4 heteroatomy vždy zvolené z kyslíku, síry a dusíku, přičemž každá heterocyklícká skupina má ve svém kruhovém systému 4 až 10 atomů, přičemž však takové skupiny neobsahují dva sousední atomy kyslíku nebo síry. Nearomatické heterocyklické skupiny mohou ve svém kruhovém systému obsahovat pouze 4 atomy, avšak aromatické heterocyklické skupiny musí v kruhovém systému obsahovat alespoň 5 atomů. Do rozsahu takových heterocyklických skupin spadají také benzo-anelované kruhové systémy. Jako příklad čtyřčlenné heterocykliké skupiny lze uvést azetidinylskupinu (odvozenou od azetidinu). Jako příklad pětičlenné heterocyklické skupiny je možno uvést thiazolylskupinu, jako příklad desetičlenné heterocyklické skupiny je možno uvést chinolylskupinu. Jako příklady nearomatických heterocyklických skupin lze uvést pyrrolidinyl- tetrahydrofuryl-, díhydrofuryl-, tetrahydrothienyl- tetrahydropyranyl- dihydropyranyl-, tetrahydrothiopyranyl-, piperidino-, morfolino-, thiomorfolino-, thioxanyl-, piperazinyl-, homopiperazinyl-, azetídinyl-, oxetanylthietanyl-, homopiperidyl-, oxepanyl-, thiepanyl-, oxazepinyl- diazepinyl-, thiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl-, 2-pyrrolinyl- 3-pyrrolinyl-, indolinyl-, 2H-pyranyI-, 4H-pyranyl-, dioxanyl- 1,3-dioxolanyl-, pyrazolinyl-, dithianyl-, díthiolanyt-, dihydropyranyl- dihydrothienyl-, dihydrofuryl- pyrazolidinyl-, imidazolinyl-, imídazolidinyl-, 3-azabicyklo[3,l,0jhexanyl- 3-azabicyklo[4,l,0]heptanyl- azabicyklo[2,2,2]hexanyl-, 3H-indolyl-a chinolizinylskupinu. Jako příklady aromatických heterocyklických skupin lze uvést pyridyl-, imidazolylpyrimidÍnyl-, pyrazolyl- triazolyl-, pyrazinyl- tetrazolyl-, furyl-, thienyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, isothiazolyl-, pyrrolyl-, chinolyl- isochínolyl- indolyl—, benzimidazolylbenzofuryl- cinnolinyl-, indazolyl-, indolizinyl-, ftalazinyl- pyrídazinyl-, triazinyl-, isoindolyl-, pteridinyl-, purinyl-, oxadiazolyl-, thiadiazolyl-, furazanyl-, benzofurazanylbenzothiofenyl-, benzothiazolyl-, benzoxazolyl-, chinazolinyl- chinoxalinyl-, naftyridinyl- a furopyridinylskupinu. Do rozsahu této definice také spadají spirozbytky, jako l-oxa-6~ azaspiro(2,5]okt-6-ylskupina. Výše uvedené skupiny, když je to možné, mohou být C-vázané nebo N-vázané. Například skupina odvozená od pyrrolu může představovat pyrrol-l-ylskupinu (N-vázanou) nebo pyrrol-3-ylskupinu (C-vázanou). Dále skupina odvozená od imidazotu může představovat imidazol-l-ylskupinu (N~vázanou) nebo imidazol-3-ylskupinu (C-vázanou). Jako příklad heterocyklické skupiny, v níž jsou 2 kruhové atomy uhlíku substituovány oxoskupinou (=O), lze uvést 1,1-dioxothiomorfolinylskupinu.

Pod pojmem „farmaceuticky vhodné solí“ se rozumějí soli, které tvoří kyselé nebo bazické skupiny, jež ve sloučeninách podle vynálezu mohou být přítomny. Sloučeniny podle vynálezu, které mají bazickou povahu, mohou tvořit řadu různých solí s různými anorganickými a orga5 nickými kyselinami. Pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí takových bazických sloučenin s kyselinami lze použít kyselin, které tvoří netoxické adiční soli s kyselinami, tj. soli obsahující farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést acetátové, benzensulfonátové, benzoátové, hydrogenuhličitanové, hydrogensulfátové, hydrogentartrátové, borátové, bromidové, kalcíumedetátové, kafrsulfonátové, uhličitanové, chloridové, io klavulanátové, citrátové, dihydrochloridové, edetátové, edisylátové, estolátové, esylátové, ethylsukcinátové, fumarátové, gluceptátové, glukonátové, glutamátové, glykolylarsanilátové, hexylresorcinátové, hydrabaminové, hydrobromidové, hydrochloridové, jodidové, isothionátové, laktátové, laktobionátové, laurátové, malátové, maleátové, mandelátové, methansulfonátové, methylsulfátové, mukátové, naftalensulfonátové, nitrátové, oleátové, oxalátové, pamoátové (emboná15 tové), palmitátové, pantothenátové, fosfátové/hydrogenfosfátové, polygalakturonátové, salicylátové, stearátové, subacetátové, sukcinátové, tannátové, tartrátové, teoklátové, toluensulfonátové, triethiododové a valerátové soli. Jelikož v jedné sloučenině podle vynálezu může být přítomen více než jeden kyselý nebo bazický zbytek, do rozsahu vynálezu také spadají mono-, di- a trisoli odvozené od jedné sloučeniny.

Ty ze sloučenin podle vynálezu, které mají kyselou povahu, jsou schopny tvořit solí s bázemi, které obsahující různé farmakologicky vhodné kationty. Jako příklady takových solí lze uvést soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, zejména soli vápenaté, hořečnaté, sodné a draselné. Ve sloučeninách obecného vzorce 1, kde je přítomno seskupení (CR⁴Rí)ni nebo (CR⁴R^í)_t, se význam R⁴ a R⁵ v každém násobku m nebo t vyšším než 1 může měnit. Například když m nebo t představuje číslo 2, seskupení (CR⁴R^s)m nebo (CR⁴R⁵)t může představovat skupinu -CH2CHrnebo -CH(CH₃X3(CH₂CH₃XCH₂CH₂CH₃)- nebo jakýkoliv počet podobných zbytků, které spadají do rozsahu definic R⁴ a R⁵.

Některé sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat centra asymetrie, a mohou se tedy vyskytovat v různých enantiomemích formách. Do rozsahu vynálezu spadají všechny optické izomery a stereoizomery sloučenin podle vynálezu a jejich směsi, včetně racemátu, jedné nebo více enantiomemích forem, jedné nebo více diastereomemích forem, nebo jejich směsí. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou vyskytovat ve formě tautomerů. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takové tautomery a jejich směsi.

Do rozsahu vynálezu také spadají sloučeniny značené izotopy, které jsou identické se sloučeninami podle vynálezu, až na to, že v nich je jeden atom nebo více atomů nahrazeno atomem s atomovou hmotností nebo hmotnostním číslem odlišným od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla s jakým se obvykle nacházejí v přírodě. Jako příklady izotopů, které je možno začlenit do nových meziproduktů podle tohoto vynálezu je možno uvést izotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jako je ²H, ³H, ^l3C, ¹⁴C, ^l5N, ^l8O, ¹⁷O,³¹p, ³²p, ³⁵S, ^1SF a³⁶Cl. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají sloučeniny podle vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a jejich proléčiv, které obsahují výše uvedené izotopy a/nebo jiné izotopy jiných atomů. Určité sloučeniny podle vynálezu značené izotopy, například sloučeniny značené radioaktivními izotopy, jako ³H nebo ¹⁴C, jsou užitečné při zkouškách distribuce léčiva nebo substrátu v tkáních. Zvláštní přednost se dává tritiovaným izotopům tj. ³H, a ¹⁴C izotopům, jelikož je lze snadno připravovat a detekovat. Nahrazením těžšími izotopy, jako deuteriem, tj. ²H, je možno dosáhnout určitých terapeutických výhod vyplývajících z vyšší metabolické stability, například prodloužení poločasu in vivo nebo snížení potřebných dávek, čemuž se za určitých okolností dává přednost. Sloučeniny podle vynálezu a jejich proléčiva podle tohoto vynálezu značené izotopy lze obvykle připravovat způsoby znázorněnými ve schématech nebo popsaných v příkladech provedení nebo preparativních postupech, při nichž se reagenty neznačené izotopy nahradí snadno dostupnými reagenty značenými izotopy.

Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické kompozice, které obsahují proléčiva sloučenin podle vynálezu. Na proléčiva je možno převést sloučeniny podle vynálezu s volnými amino-, amido-, hydroxy- nebo karboxyskupinami. Jako proléčiva lze uvést sloučeniny, v nichž jsou aminokyselinové zbytky nebo polypeptidové řetězce se dvěma nebo více (například dvěma, třemi nebo čtyřmi) aminokyselinovými zbytky, které jsou amidovou nebo esterovou vazbou kovalentně připojeny k volné aminoskupině, hydroxy skupině nebo skupině karboxylové kyseliny sloučeniny podle vynálezu. Aminokyselinové zbytky zahrnují 20 v přírodě se vyskytujících aminokyselin, které jsou v souladu s běžnou praxí označovány třípísmennými symboly. Takové aminokyselinové zbytky také zahrnují zbytky 4-hydroxyprolinu, hydroxylysinu, demosinu, isodemosinu, io 3-methylhistiínu, norvalinu, beta-alaninu, gamma-aminomáselné kyseliny, citrulinu, homocysteinu, homoserinu, omithínu a methioninsulfonu. Do rozsahu vynálezu také spadají další typy proléčiv. Například volné karboxyskupiny je možno derivatizovat na amidy nebo alkylestery. Volné hydroxyskupiny je možno derivatizovat za použití skupin, jejichž neomezujícími příklady jsou hemisukcínáty, fosfátové estery, dimethylaminoacetáty a fosforyloxymethyloxykarbonyly, jak je to popsáno v Advanced Drug Delivery Reviews (1996), 19, 115. Do rozsahu vynálezu spadají také karbamátová proléčiva hydroxy- a aminoskupin, jakož i karbonátová proléčiva a sulfátová proléčiva hydroxyskupin. Derivatizací hydroxyskupin na (acyloxy)methyl- a (acyloxy)ethyletheiy, kde acylskupinou může být alkylester popřípadě substituovaný skupinami, jejichž neomezujícími příklady jsou funkční skupiny etheru, aminu a karboxylové kyseliny, nebo kde acylskupinu představuje ester aminokyseliny popsaný výše, lze rovněž získat proléčiva, která spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Proléčiva tohoto typu jsou popsána v J. Med. Chem. 1996) 39, 10. Volné aminy lze také derivatizovat jako amidy, sulfonamidy nebo fosfonamidy. Všechna tato proléčiva mohou obsahovat skupiny, jejichž neomezujícími příklady jsou etherové a aminové funkční skupiny a funkční skupiny karboxylových kyselin.

Pokud nejsou definovány jinak, mají v následujících schématech všechny substituenty stejný význam, jakoje význam uvedený v souvislosti s obecným vzorcem 1.

Schéma

¹ Ar= aryl nebo heteroaryl

X = ti nebo C

CZ 300789 Bó

Schéma i a

X= N nebo C V = Cl, Br, OTf

S c h e n a i b

Ar= aryl nebo heteroaryl X = N,C

Schéma 3

W - aryl nebo heterocyklua X» N nebo C

Schéma 4

Y= Cl nebo Br

Schéma

.01

Schéma 8

X ” N nebo C

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Obecné způsoby syntézy, které se mohou vztahovat k výrobě sloučenin podle vynálezu jsou popsány v US patentu 5 990 146 (vydaného 23. listopadu 1999) (Warner-Lambert Co.) a PCT přihlášce zveřejněné jako WO 99/16755 (zveřejněné 8. dubna 1999) (Merck & Co.). Tyto dokumenty jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.

Ve schématu 1 je znázorněna syntéza sloučenin obecného vzorce 1. Ve stupni 1 se diol obecného ío vzorce 2 nechá reagovat s trialkylsilylchloridem nebo trialkylsilyltrifluormethansulfonátem (jako terc-butyldimethylsilyl-) za přítomnosti vhodné organické báze, jako imidazolu nebo pyridinu, v organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu (DCM) při teplotě od -78 do 45 °C, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 12 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 3. Ve stupni 2 se sloučenina vzorce 3 nechá reagovat strifluormethansulfonylačním činidlem a bází, jako N-fenylbis(trifluor15 methansulfonimidem) a hydridem sodným nebo anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny a 2,6-dimethylpyridinem, v bezvodém organickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu (THF) nebo dichlormethanu, při teplotě od -78 °C do teploty okolí, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 12 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 4.

Ve stupni 3 se sloučenina vzorce 4 nechá reagovat s aminem vzorce 5, přednostně X = C, za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium, jako tris(dibenzylidenaceton)palladía(0) nebo octanu palladnatého, a báze, jako uhličitanu česného nebo terc-butoxidu sodného, přednostně uhličitanu česného, a ligandu palladia, jako 2,2-bÍs(difenylfosfino)-l,r-binaftylu (BINAP) nebo l,2-bis(difenylfosfio)ethanu (DIPHOS), v rozpouštědle, jako 1,4-dioxanu nebo toluenu, před25 nostně toluenu, při teplotě od teploty okolí do 80 až 105 °C, přednostně pří teplotě 105 °C, po dobu 1 až 48 hodin. Ve stupni 4 se výsledná sloučenina vzorce 6 redukuje za přítomnosti katalyCZ 300789 B6 zátoru obsahujícího palladium, za použiti 10% palladia na uhlíku nebo 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku, zdrojem vodíku, jako hydrazinem, mravenčanem amonným nebo kyselinou mravenčí, v organickém rozpouštědle, jako ethanolu nebo methanolu, popřípadě za použití korozpouštedla, jako tetrahydrofuranu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, po dobu 1 až 24 hodin, za vzniku sloučeniny vzorce 7.

Ve stupni 5 se sloučenina vzorce 7 nechá reagovat s formamidinacetátem nebo kyselinou mravenčí v organickém rozpouštědle, jako 2-methoxyethanolu, 1-butanolu, ethanolu nebo kyselině mravenčí, přednostně ethanolu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, předlo nostně při teplotě zpětného toku, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 8. Ve stupni 6 se sloučenina vzorce 8 nechá reagovat s trifluormethansulfonylačním činidlem a bází, jako N-fenylbis(trifluormethansulfonimidem) a hydridem sodným nebo triethylaminem v bezvodém organickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, popřípadě za použití korzpouštědla, jako dimethylformamidu (DMF) při teplotě od -78 °C do teploty okolí, přednostně při teplotě okolí, i s po dobu 1 až 24 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 9.

Ve stupni 7 se za účelem výroby sloučenin, kde R¹ zahrnuje arylskupinu nebo heteroarylskupinu (kde Ar = aryl nebo heteroaryl), se sloučenina vzorce 9 nechá reagovat za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium, jako tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), s vhodným organoboranem (kde 2 = B(OH)2 nebo B(alkyl)₂), organostannanem (kde Z = Sn(alkyl)₃) nebo organozinkem (kde Z - Zn(halogen)). Když Z představuje skupinu B(OH)₂, reakce se provádí za použití báze, jako fosforečnanu draselného, v rozpouštědle, jako 1,4-dioxanu nebo 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1. Když Z představuje skupinu B(alkyl)2, reakce se provádí za použití báze, jako uhličitanu sodného popřípadě s chloridem lithným, v rozpouštědlovém systému obsahujícím ethanol a vodu a popřípadě toluen při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku, přednostně při asi 90 °C, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1. Když Z představuje skupinu Sn(alkyl)₂, reakce se provádí popřípadě za přítomnosti báze, jako fosforečnanu draselného, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako toluenu nebo 1,4-dioxanu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě od 80 do 100 °C, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1. Když Z představuje skupinu Zn(halogen), reakce se provádí za použití vhodného organického rozpouštědla, jako tetrahydrofiiranu, 1,4-dioxanu nebo 1,2-dimethoxyethanu, při teplotč od -78 °C do teploty zpětného toku, přednostně při 20 až 45 °C, po dobu 1 hodiny až 48 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1. Za účelem výroby sloučenin, kde R¹ představuje skupinu NR^SR⁶, se sloučenina vzorce 9 nechá reagovat s aminem vzorce HNR⁵R⁶ za použití katalyzátoru obsahujícího palladium, jako trís(dibenzylidenaceton)dipaíladia(0) nebo octanu palladnatého a báze, jako uhličitanu česného nebo tere-butoxidu sodného, přednostně uhličitanu česného, a ligandu palladia, jako 2,2'-bis(difenylfosfmo)-l,r-binaftylu (BINAP) nebo l,2-bis(difenyl40 fosfío)ethanu (D1PHOS), v rozpouštědle, jako 1,4-dioxanu, toluenu a xylenech, přednostně toluenu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1. Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou obsahovat chránící skupiny, jako R¹¹, R¹⁰ nebo R⁹ = 0Me, které je možno odstraňovat za standardních podmínek, jako jsou podmínky diskutované v „Protective Groups for

Organic Synthesis“. Například skupinu OMe ve významu Rⁿ, R¹⁰ nebo R⁹ je možno převést na hydroxyskupinu reakcí s bromidem boritým prováděnou v organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě od -78 do 45 °C, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 24 hodin.

Ve schématu IA je znázorněna alternativní syntéza sloučenin vzorce?. Ve stupni 1 se diol so vzorce 2 nechá reagovat s benzylchloridem nebo benzylbromidem, přednostně benzylbromidem, za přítomnosti vhodné báze, jako uhličitanu draselného, uhličitanu sodného nebo uhličitanu česného, v organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí od -78 do

100 °C, přednostně při 60 až 80 °C, po dobu 3 až 24 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 3A. Ve stupni 2 se sloučenina vzorce 3A nechá reagovat s trifluormethansulfonylačním činidlem a bází, jako N-fenylbis(trifluormethansulfonimidem) a hydridem sodným nebo anhydridem trifluor->3 CZ 300789 B6 methansulfonové kyseliny a 2,6-dimethylpyridinem, v bezvodém organickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu (THF) nebo dichlormethanu (DCM) při teplotě od -78 °C do teploty okolí, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 12 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 4A (kde

V -OTf). Alternativně se sloučenina vzorce 3A nechá reagovat s chloračním činidlem, jako oxy5 chloridem fosforečným, thionylchloridem nebo oxalylchloridem, v organickém rozpouštědle, jako DCM, 1,2-dichlorethanu (DCE) nebo chloroformu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, za vzniku sloučeniny vzorce 4A (kde

V =CI). Alternativně se sloučenina vzorce 3A nechá reagovat s bromačním činidlem, jako oxybromidem fosforečným, v organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu, 1,2-dichlorethanu ío (DCE) nebo chloroformu, při teplotě v rozmezí od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, za vzniku sloučeniny vzorce 4A (kde V =Br).

Ve stupni 3 se sloučenina vzorce 4A nechá reagovat s aminem vzorce 5, přednostně X = C, za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium, jako tris(dibenzylidenaceton)palladia(0) nebo octanu palladnatého, a báze, jako uhličitanu česného nebo terc-butoxidu sodného, přednostně uhličitanu česného, a ligandu palladia, jako 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-bÍnaftylu (BINAP) nebo l,2-bis(difenylfosfio)ethanu (DIPHOS), v rozpouštědle, jako 1,4-dioxanu nebo toluenu, přednostně toluenu, při teplotě od teploty okolí do 105 °C, přednostně při teplotě 80 až 105 °C, po dobu 1 až 48 hodin. Ve stupni 4 se výsledná sloučenina vzorce 6A redukuje za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium, za použití 10% palladia na uhlíku nebo 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku, zdrojem vodíku, jako mravenčanem amonným, triethylamoniumformiátem nebo kyselinou mravenčí, přednostně mravenčanem amonným nebo triethylamoniumformiátem, v organickém rozpouštědle, jako ethanolu (EtOH) nebo methanolu (MeOH), popřípadě za použití korozpouštědla, jako tetrahydrofuranu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při 75 °C až teplotě zpětného toku, po dobu 1 až 24 hodin, za vzniku sloučeniny vzorce 7.

Ve schématu 1B je znázorněna alternativní syntéza sloučenin vzorce 6A. Ve stupni 1 se aminochinolin vzorce 2B nechá reagovat s benzy leh loridem nebo benzy lbromidem, přednostně benzyl30 bromidem, za použití vhodné báze, jako hydridu sodného nebo hydridu draselného, v organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu, tetrahydrofuranu nebo 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě od -78 °C do 65 °C, přednostně od 0 do 25 °C. po dobu 1 až 24 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 3B. Ve stupni 2 se sloučenina vzorce 3B nechá reagovat s bromaromatickou sloučeninou vzorce 5A za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium, jako tis(dibenzylidenaceton)35 dipalladia(0) nebo octanu palladnatého, přednostně tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0), báze, jako uhličitanu česného nebo terc-butoxidu sodného, přednostně terc-butoxidu sodného, a ligandu palladia, jako 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftylu (BINAP) nebo I,2-bis(difenylfosfio)ethanu (DIPHOS), přednostně 2,2'-bis(difenylfosfmo)-1,1 '-binaftylu, v rozpouštědle, jako 1,4-dioxanu nebo toluenu, při teplotě od teploty okolí do 105 °C, přednostně při teplotě 80 až 105 °C, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 6A.

Ve schématu 2 je znázorněna syntéza sloučenin vzorce 11. Ve stupni 1 se sloučenina vzorce 10 nechá reagovat za standardních alkylačních podmínek s elektrofilem R Y. kde Y může představovat methansulfonátovou skupinu, toluensulfonátovou skupinu, brom, jod nebo chlor, před45 nostně brom nebo jod, za přítomnosti báze jako hydridu sodného, hydridu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo uhličitanu česného, přednostně uhličitanu česného, v organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu, přednostně dimethylformamidu, po dobu 1 až 48 hodin při teplotě -78 až 85 °C. Sloučeninu typu sloučeniny vzorce 11 je také možno získat za použití vhodné aminové sloučeniny vzorce 5 ze stupně 3 schématu 1 nebo stupně 2 schématu 1A jako výchozí látky. Alternativně je sloučeninu typu sloučeniny vzorce 11 možno také získat za použití vhodné bromaromatické sloučeniny vzorce 5 A ze stupně 2 schématu 1B.

Ve schématu 2 je také ilustrována syntéza sloučenin vzorce 13 (kde Ar představuje arylskupinu nebo heteroarylskupinu). Ve stupni 2 se sloučenina vzorce 10 nechá reagovat s trifluormethanCZ 300789 B6 sulfonylačním činidlem a bází, jako N-fenylbis(trifluorniethansulfonÍmidem) a hydridem sodným nebo anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny a pyridinem, v bezvodém organickém rozpouštědle, jako tetrahydrofiiranu, popřípadě za použití korozpouštědla, jako dimethylformamidu, při teplotě od -78 °C do teploty okolí, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 24 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 12. Ve stupni 2 se sloučenina vzorce 12 nechá reagovat za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium, jako tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), s vhodným organoboranem (kde Z = BfOHfe nebo B(alkyl);), organostannanem (kde Z = Sn(alkyl)₃) nebo organozinkem (kde Z = Zn(halogen)). Když Z představuje skupinu B(OH)2, reakce se provádí za použití báze, jako fosforečnanu draselného, v rozpouštědle, jako 1,4-dioxanu nebo 1,2—di10 methoxyethanu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 13. Když Z představuje skupinu B(alkyl)j, reakce se provádí za použití báze, jako uhličitanu sodného popřípadě s chloridem lithným, v rozpouštědlovém systému obsahujícím ethanol a vodu a popřípadě toluen při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku, přednostně pří asi 90 °C, po dobu 1 až is 48 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 13. Když Z představuje skupinu Sn(alkyl)2, reakce se provádí popřípadě za přítomnosti báze, jako fosforečnanu draselného, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako toluenu nebo 1,4-dioxanu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě od 80 do 100 °C, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 13. Když Z představuje skupinu Zn(halogen), reakce se provádí za použití vhodného organického rozpouštědla, jako tetrahydroťuranu, 1,4-dioxanu nebo 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě od -78 °C do teploty zpětného toku, přednostně při 20 až 45 °C, po dobu 1 hodiny až 48 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 13. Sloučeniny vzorce 13 mohou obsahovat chránící skupiny, jako R¹¹, R¹⁰ nebo R⁹ = OMe, které je možno odstraňovat za standardních podmínek, jako jsou podmínky diskutované v „Protective Groups for Organic Synthesis“. Například skupinu

OMe ve významu R¹¹, R¹⁰ nebo R⁹ je možno převést na hydroxyskupinu reakcí s bromidem boritým prováděnou v organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě od -78 do 45 °C, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 24 hodin. Sloučeniny typu sloučenin vzorce 13 lze také získat za použití vhodných aminových sloučenin vzorce s ze stupně 3 schématu 1 nebo stupně 2 schématu l A jako výchozích látek. Alternativně lze sloučeniny typu sloučenin vzorce 13 získat za použití vhodných bromaromatických sloučenin vzorce 5A ze stupně 2 schématu 1B jako výchozích látek.

Ve schématu 3 je znázorněna syntéza sloučenin vzorce 15 (kde W - aiylskupinu nebo heterocyklus). Ve stupni 1 se sloučenina vzorce 14 nechá reagovat s aminem vzorce HNR³R⁴ a redukčním činidlem, jako kyanborhydridem sodným nebo triacetoxyborhydridem sodným, a kyselinou octovou v organickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu, popřípadě za použití korozpouštědla, jako 1,2-dichlormethanu, při teplotě od 0 do 80 °C, přednostně při teplotě okolí, po dobu l až 24 hodin. Sloučeniny vzorce 15 mohou obsahovat chránící skupiny, jako R¹¹, R¹⁰ nebo R⁹ = OMe, které je možno odstraňovat za standardních podmínek, jako jsou podmínky diskutované v “Protective Groups for Organic Synthesis“. Například skupinu OMe ve významu R¹¹, R¹⁰ nebo R⁹ je možno převést na hydroxyskupinu reakcí s bromidem boritým prováděnou v organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě od -78 do 45 °C, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 24 hodin. Sloučeniny typu sloučenin vzorce 15 lze také získat za použití vhodné sloučeniny ArZ nebo aminu NR⁵R⁶ ze stupně 7 schématu 1 jako výchozí látky.

Ve schématu 4 je znázorněna syntéza sloučenin vzorce 18. Ve stupni 1 se sloučenina vzorce 16 nechá reagovat s trimethylsulfoniumjodidem a bází, jako hydridem sodným, v organickém rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo tetrahydrofuranu (THF), při teplotě od -78 do 65 °C, přednostně při teplotě okolí, po dobu l až 24 hodin. Výsledná sloučenina vzorce 17 se ve stupni 2 nechá reagovat s aminem NR³R⁴ v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, methanolu, ethanolu, vodě, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo kterékoliv jejich kombinaci, při teplotě od 0 do 100 °C, přednostně při 65 °C, v uzavřené zkumavce po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 18. Sloučeniny vzorce 18 mohou obsahovat chránící skupiny, jako R¹¹, R¹⁰ nebo R⁹ - OMe, které je možno odstraňovat za standardních podmínek, jako jsou podmínky diskutované v “Protective Groups for Organic Synthesis“. Například skupinu OMe ve významu R¹¹, R^IĎ nebo R⁹ je možno převést na hydroxyskupinu reakcí s bromidem boritým prováděnou v organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě od -78 do 45 °C, přednostně při teplotě okolí, po dobu l až 24 hodin. Sloučeniny typu sloučenin vzorce 18 lze také získat za použití vhodného aminu NR⁵R⁶ ze stupně 7 schématu 1 jako výchozí látky.

Ve schématu 4 je také ilustrována syntéza sloučenin obecného vzorce 19. Ve stupni 1 se sloučenina vzorce 16 nechá reagovat s aminem vzorce HNR³R⁴ a redukčním činidlem, jako kyanborhydridem sodným nebo triacetoxyborhydridem sodným, a kyselinou octovou v organickém io rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu, popřípadě za použití korozpouštědla, jako 1,2-dichlorethanu (DCE) při teplotě od 0 do 80 °C, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 hodiny až hodin. Sloučeniny vzorce 19 mohou obsahovat chránící skupiny, jako R¹¹, R¹⁰ nebo R⁹ = OMe, které je možno odstraňovat za standardních podmínek, jako jsou podmínky diskutované v „Protective Groups for Organic Synthesis“. Například skupinu OMe ve významu R¹¹, R¹⁰ nebo R⁹ je možno převést na hydroxyskupinu reakcí s bromidem boritým prováděnou v organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě od -78 do 45 °C, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 24 hodin. Sloučeniny typu sloučenin vzorce 19 lze také získat za použití vhodného aminu NR⁵R⁶ ze stupně 7 schématu 1 jako výchozí látky.

Ve schématu 5 a 6 je ilustrována alternativní syntéza sloučenin obecného vzorce 1. Ve stupni 1 se bromanilín vzorce 20 acyluje cinnamylchloridem v organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu nebo tetrahydrofuranu, přednostně dichlormethanu, za přítomnosti organické báze, jako pyridinu nebo triethylaminu, přednostně pyridinu, při teplotě od -78 do 40 °C, přednostně 0 až °C, po dobu 1 až 24 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 21. Ve stupni 2 se sloučenina vzorce 21 nechá reagovat se silnou Lewisovou kyselinou, jako chloridem hlinitým, v organickém rozpouštědle, jako chlorbenzenu, při teplotě od 25 do 120 °C, přednostně 90 až 120 °C, po dobu 1 až 24 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 22. Ve stupni 3 se sloučenina vzorce 22 nechá reagovat s trifluormethansulfonylaěním činidlem a bází, jako N-fenylbis(trifluormethansulfonimidem) a hydridem sodným nebo anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny a 2,6-dimethylpyridi30 nem, v bezvodém organickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu, při teplotě od -78 °C do teploty okolí, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 24 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 23,

Při postupu podle schématu 6 se sloučenina vzorce 23 ve stupni 1 nechá reagovat s aminem vzorce 5, přednostně X = C, za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium, jako tris(dibenzylídenaceton)dipalladia(0) nebo octanu palladnatého, báze, jako uhličitanu česného nebo terc-butoxidu sodného, přednostně uhličitanu česného, a ligandu palladia, jako 2,2'-bis(difenylfosfmo)-l,r-binaftylu (BINAP) nebo l,2-bis(difenylfosfio)ethanu (DIPHOS), v rozpouštědle, jako 1,4-dioxanu nebo toluenu, přednostně toluenu, při teplotě od teploty okolí do 105 °C, před40 nostně při teplotě 80 až 105 °C, po dobu 1 až 48 hodin. Ve stupni 2 se vzniklá sloučenina vzorce 24 redukuje železným prachem a chloridem amonným v organickém rozpouštědle, jako ethanolu nebo methanolu, popřípadě za přítomnosti korozpouštědla, jako vody, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, po dobu 1 až 24 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 25.

Ve stupni 3 se sloučenina vzorce 25 nechá reagovat s formanidinacetátem nebo kyselinou mravenčí v organickém rozpouštědle, jako 2-methoxyethanolu, 1-butanolu, ethanolu nebo kyselině mravenčí, přednostně ethanolu, při teplotě v rozmezí od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 26. Ve stupni 4 se za účelem výroby sloučenin, kde R¹ zahrnuje arylskupinu nebo heteroarylskupinu so (kde Ar = aryl nebo heteroaryl), se sloučenina vzorce 26 nechá reagovat za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium, jako tetrakis(trifenylfosfín)palladia(0), s vhodným organoboranem (kde Z = B(OH>2 nebo B(alky 1)₂), organostannanem (kde Z - Sn(alkyl)₃) nebo organozinkem (kde Z = Zn(halogen)). Když Z představuje skupinu B(OH)₂, reakce se provádí za použití báze, jako fosforečnanu draselného, v rozpouštědle, jako 1,4-dioxanu nebo 1,2-dimethoxy55 ethanu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného

Λ z toku, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1. Když Z představuje skupinu B(alkyl)2, reakce se provádí za použití báze, jako uhličitanu sodného popřípadě s chloridem lithným, v rozpouštědlovém systému obsahujícím ethanol a vodu a popřípadě toluen při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku, přednostně při asi 90 °C, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1. Když Z představuje skupinu Sníalkyl)?, reakce se provádí popřípadě za přítomnosti báze, jako fosforečnanu draselného, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako toluenu nebo 1,4-dioxanu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě od 80 do 100 °C, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, Když Z představuje skupinu Zn(halogen), reakce se provádí za použití vhodného io organického rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu nebo 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě od -78 °C do teploty zpětného toku, přednostně při 20 až 45 °C, po dobu 1 hodiny až 48 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1. Za účelem výroby sloučenin, kde R¹ představuje skupinu NR⁵R⁶, se sloučenina vzorce 26 nechá reagovat s aminem vzorce HNR⁵R⁶ za použití katalyzátoru obsahujícího palladium, jako trís(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) nebo octanu palladnatého a báze, jako uhličitanu česného nebo terc-butoxidu sodného, přednostně uhličitanu česného, a ligandu palladia, jako 2,2'-bis(difenyifosfino)-l,r-binaftylu (BINAP) nebo l,2-bis(difenylfosfio)ethanu (DIPHOS), v rozpouštědle, jako 1,4-dioxanu, toluenu a xylenech, přednostně toluenu, když Y představuje Br a přednostně v xylenech, když Y představuje Cl, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 1 až 72 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1. Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou obsahovat chrániči skupiny, jako R¹¹, R¹⁰ nebo R⁹ = OMe, které je možno odstraňovat za standardních podmínek, jako jsou podmínky diskutované v “Protective Groups for Organic Synthesis“. Například skupinu OMe ve významu R¹¹, R¹⁰ nebo R⁹ je možno převést na hydroxyskupinu reakcí s bromidem boritým prováděnou v organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě od -78 do 45 °C, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 24 hodin.

Alternativně je sloučeniny vzorce 26 možno připravovat ze sloučenin vzorce 22 dvoustupňovou sekvencí zná zorněnou ve schématu 7. Ve stupni 1 se sloučenina vzorce 22, kde X = Cl, nechá reagovat s oxychloridem fosforečným, thionylchloridem nebo oxalylchloridem, přednostně oxalylchloridem, popřípadě za použití organického rozpouštědla, jako chloroformu nebo dichlorethanu, přednostně dichlorethanu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 1 až 24 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 27. Když X představuje Br, sloučenina vzorce 22 se nechá reagovat s oxybromidem fosforečným za použití organického rozpouštědla, jako chloroformu nebo dichlorethanu, přednostně chloroformu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 1 až 24 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 27. Ve stupni 2 se sloučenina vzorce 27, kde X představuje brom nebo chlor, nechá reagovat se sloučeninou vzorce 28 v organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo l-methyl-2-pyrrolidinonu, popřípadě za použití báze, jako hydridu sodného nebo bis(trimethylsilyl)amidu sodného, při teplotě od teploty okolí do 150 °C, přednostně při 60 až 85 °C, když se používá báze, a pri 150 °C, pokud se báze nepoužívá, po dobu 1 až 24 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 26.

Ve stupni 1 postupu podle schématu 8 se sloučenina vzorce 8 nechá reagovat s elektrofilem vzorce RY, kde Y představuje methansulfonátovou skupinu, toluensulfonátovou, bromidovou, jodidovou nebo chloridovou skupinu, za přítomnosti báze jako hydridu sodného, hydridu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo uhličitanu česného, v organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu nebo 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě od -78 do 65 °C za vzniku sloučeniny vzorce 29. Sloučeniny vzorce 29 mohou obsahovat chránící skupiny, jako R¹¹, R¹⁰ nebo R⁹ = OMe, které je možno odstraňovat za standardních podmínek, jako jsou podmínky diskutované v „Protective Groups for Organic Synthesis“. Například skupinu OMe ve významu Rⁿ, R¹⁰ nebo R⁹ je možno převést na hydroxyskupinu reakcí s bromidem boritým prováděnou v organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě od -78 do 45 °C, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 24 hodin.

-77CZ 300789 B6

Jak je také znázorněno ve schématu 1 stupni 1, sloučenina vzorce 9 se nechá reagovat s oxidem uhelnatým za atmosférického tlaku až tlaku 343,5 kPa, přednostně při 343,5 kPa, za přítomnosti organické báze, jako triethylaminu, za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium, jako octanu palladnatého, s ligandem, jako 1,3-bis(difenylfosfino)propanem, v rozpouštědle, jako dimethylformamidu, za přítomnosti methanolu za vzniku sloučeniny vzorce 30. Ve stupni 2 se sloučenina vzorce 30 nechá reagovat s předem vytvořeným komplexem aminu HNR³R⁴ (nebo jeho hydrochloridové soli) s trímethylaluminiem v rozpouštědle, jako dichlormethanu nebo dichlorethanu, při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku, za vzniku sloučeniny vzorce 31. Sloučeniny vzorce 31 mohou obsahovat chránící skupiny, jako R¹¹, R¹⁰ nebo R⁹ = OMe, které je io možno odstraňovat za standardních podmínek, jako jsou podmínky diskutované v „Protective Groups for Organic Synthesis“. Například skupinu OMe ve významu R¹¹, R¹⁰ nebo R⁹ je možno převést na hydroxyskupinu reakcí s bromidem boritým prováděnou v organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě od -78 do 45 °C, přednostně pří teplotě okolí, po dobu 1 až hodin.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat asymetrické atomy uhlíku. Diastereomemí směsi je možno dělit na jednotlivé diastereomery na základě jejich fyzikálně chemických rozdílů o sobě známými způsoby, například chromatograficky a/nebo frakční krystalizaci. Enantiomery je možno oddělovat tak, že se směs enantiomerů převede na diastereomemí směs reakcí s příslušnou opticky aktivní sloučeninou (například alkoholem), oddělí se diastereomery a jednotlivé dia20 stereomery se převedou (například hydrolyticky) na odpovídající čisté enantiomery. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takové izomery, včetně diastereomerů a čistých enantiomerů.

Sloučeniny obecných vzorců 1, 13, 15, 18, 19, 29 a 31, které mají bazickou povahu jsou schopny tvořit radu různých solí s anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podáváni živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce 1, 13, 15, 18, 19, 29 nebo 31 z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na adiční sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou. Adiční soli bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na bazickou sloučeninu působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém médiu nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla. Lze ji také vysrážet z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle přidáním k roztoku vhodné minerální nebo organické kyseliny.

Ty sloučeniny obecného vzorce 1, 13, 15, 18, 19, 29 a 31, které mají kyselou povahu, jsou schopny tvořit soli s bázemi obsahující různé farmakologicky vhodné kationty. Jako příklady takových solí je možno uvést soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se vyrábějí konvenčními postupy. Jako vhodné báze, kterých se může používat jako reakčních činidel pro výrobu farmaceuticky vhodných solí s bázemi podle tohoto vynálezu, je možno uvést báze, které vytvářejí netoxické soli s výše popsanými kyselými sloučeninami obecných vzorců 1, 13, 15, 18, 19, 29 a 31. Netoxické soli těchto sloučenin s bázemi zahrnují soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. Tyto soli je možno snadno vyrábět tak, že se na odpovídající kyselou slouče45 ninu působí vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky vhodné kationty a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku. Alternativně se takové soli mohou vyrábět tak, že se roztok kyselé sloučeniny v nízkém alkanolu smíchá s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha stejným způsobem, jaký byl popsán výše. V obou případech se přednostně používá stechiometrických množství reakčních činidel, aby se zajistila úplnost reakce a maximální výtěžky požadovaných konečných produktů. Jelikož jedna sloučenina podle vynálezu může obsahovat více než jeden kyselý nebo bazický zbytek, do rozsahu sloučenin podle vynálezu mohou spadat také mono-, di- nebo trisoli.

CZ 300789 BÓ

Aktivitu sloučenin obecného vzorce 1, 13, 15, 18, 19, 29 a 31 je možno stanovit následujícím postupem:

Zkouška s PGT kinasou za použití ELISA

Při zkoušce se používá následujících činidel a zásobních roztoků:

adenosin trifosfát (ATP) hovězí sérový albumin Dulbeccovo PBS (dPBS) destičky MaxiSorp chlorid hořečnatý Poly-Glu-Tyr (PGT) substrát TMB Micowell Tween 20 protilátka HRP-PY54

Sigma, č. kat. A-2383

Sigma, č. kat. A-3294

Gibco-BRL, č. kat 14190-136 Nunc, č. kat. 439454 Sigma, č. kat. M-1028 Sigma, č. kat P-0275 Kirkegaard & Perry, Č. kat. 50-76-05 Sigma, č. kat. P—1379

OSI Pharmaceuticals, lne.

Fosforylační pufr(PB): 50mM HEPES, pH 7,3,125mM chlorid sodný, 24mM chlorid hořečnatý promývací pufř (WB): doba + 0,1% Tween 20 (polyoxyethylensorbitan)

Blokovací pufř: 3% BSA, 0,05% Tween 20 v dPBS

Postup (a) Za účelem potažení se destičky Nunc MaxiSorp naplní Poly-Glu-Tyr (PGT) v dPBS 20 (o různých koncentracích) (100 μΐ/jamka). Destičky se inkubují přes noc při 37 °C. Supematant

PGT se odstraní a destičky se promyjí 3 x promývacím pufřem.

(b) PDGF enzym se zředí PB na vhodnou koncentraci a do každé jamky se přidá 25 μΐ tohoto zásobního roztoku.

(c) ATP se zředí (původně 20mM zásobní roztok) na vhodnou koncentraci (0,5 nM až 2μΜ) za použití PB. Fosforylační reakce se zahájí přídavkem 25 μΐ ATP do každé jamky zkušební destičky. Inkubace se provádí po dobu 10 minut za třepání při teplotě místnosti.

(d) Reakce se ukončí odsátím reakční směsi. Destička se poté promyje 4x WB.

(e) HRP-PY54 protilátka se zředí blokovacím pufřem na vhodnou koncentraci. Do každé jamky se přidá 50 μΐ tohoto roztoku. Inkubace se provádí 25 až 35 minut při teplotě místnosti. Roztok obsahující protilátku se odsaje a destička se znovu promyje 4x WB.

(f) Rozsah reakce se stanoví měřením světelné absorbance při 450 nm. Nejprve se přídavkem roztoku TMB (50 μΐ/jamka) vyvine barva a reakce se nechá probíhat, dokud pozitivní jamky nedosáhnou asi 0,6 až 1,2 ODííq. Vyvíjení barvy se zastaví přídavkem 0,09M kyseliny sírové (50 μΐ/jamka). Kontrolní pozadí představují jamky bez PGT, které však obsahují všechny ostatní složky. Jak již bylo uvedeno výše, přednostní signál je obvykle v rozmezí 0,6 až 1,2 OD jednotek, v podstatě bez pozadí.

In vitro aktivitu sloučenin podle vynálezu při inhibici receptoru PDGFp je možno stanovit následujícím postupem.

Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat aktivitu tyrosin kinasy je možno měřit za použití rekombinantního enzymu při stanovení, jímž se měří schopnost sloučenin inhibovat fosforylaci exogenního substrátu, polyGluTyr (PGT, Sigma^(R), 4:1). Cytoplasmatická doména lidského receptoru PDGF (aminokyseliny 559 až 1106) (Ishikawa F. et al., Nátuře 338: 557 až 562,1989) so se exprimuje v hmyzích buňkách Sí9 jako glutathion S-transferasa (GST)-fuzní protein za použití bakulovirového expresního systému. 2a použití glutathion agarosových afinitních sloupců se z lysátů těchto buněk izoluje tento protein.

-90CZ 300789 B6

Enzymatické stanovení se provádí na 96jamkových destiček potažených PGT substrátem (0,625 pg PGT/jamka), Zkoušené sloučeniny se zředí v dimethylsulfoxidu (DMSO) a poté navzorkují na PGT destičky tak, že konečná koncentrace DMSO při stanovení je 1,6 % (obj.).

Rekombinantní enzym se zředí ve fosforylačním pufru (50mM Hepes, pH 7,3, 125mM chlorid sodný, 24mM chlorid hořečnatý). Reakce se zahájí přídavkem ATP do konečné koncentrace ΙΟμΜ. Reakční směs se inkubuje za třepání 10 minut při teplotě místnosti a poté odsaje. Destičky se opláchnou promývacím pufrem (PBS obsahující 0,l%Tween-20). Množství fosforylovaného PGT se kvantifikuje inkubací s HRP-konjugovanou (HRP = křenová peroxidasa) protilátkou ίο PY-54 (Transduction Labs) vyvinutou za použití TMB peroxidasy (TMB = 3,3’,5,5'-tetramethylbenzidinu). Reakce se kvantifikuje za použití čítače BioRad^(Ř) Microplate pří 450 nm. Inhibice enzymatické aktivity kinasy zkoušenou sloučeninou se stanoví jako snížená absorbance a koncentrace sloučeniny, která je potřebná pro 50% inhibicí signálu (za podmínek zkoušky) se uvede jako hodnota IC₅₀ zkoušené sloučeniny.

Při měření schopností sloučenin inhibovat aktivitu PDGF tyrosin kinasy pro protein o plné délce, který se vyskytuje v buněčném kontextu, lze použít buněk endothelia aorty vepře (PAE) transfekovaných lidským PDGFR (Westermark, Bengt et al., PNAS 87, str. 128 až 132, 1990). Buňky se navzorkují a během 6 až 8 hodin nechají při lnout k 96jamkovým destičkám ve stejném médiu (Hamovo médium F12) s 10% FBS (fetální hovězí sérum). Buňky se promyjí a doplní médiem zbaveným séra a inkubují přes noc. Bezprostředné před nadávkováním sloučeniny se k buňkám přidá médium zbavené séra. Zkoušené sloučeniny se rozpustí v DMSO a zředí v médiu na konečnou koncentraci DMSO 0,5% (obj.). Na závěr desetiminutové inkubace se do média přidá PDGF-BB (konečná koncentrace lOOng/ml). Po osmiminutové koncentraci se buňky promyjí solným roztokem pufrovaným Hepes (HBSS) a lysují pufrem HNTG (20mM Hepes, pH 7,5, 150mM choríd sodný, 0,2% Triton^ X-100, 10% glycerol, 0,2mM PMSF (feny Imethy lsulfonylchlorid), 1 pg/ml pepstatin, 1 pg/ml leupeptin, 1 pg/ml aprotonin, 2mM dífosforečnan sodný, 2mM orthovanadát sodný). Rozsah fosforylace PDGFR se měří stanovením ELISA. 96jamkové destičky se blokují za použití Superblock (Pierce) a protilátkou antiPDGFRp P20 (0,5 pg/jamka,

Santa Cruz, katalogové číslo SC-339).

Před přídavkem buněčného lysátu se promytím odstraní veškerá nenavázaná protilátka. Lysáty se 2 hodiny inkubují s PDGFRP protilátkou. Poté se kvantifikuje HRP PDGFRP asociovaný fosfotyrosin vyvíjením HRP-konjugovanou protilátkou PY-54 a TMB způsobem popsaným výše.

Schopnost sloučenin inhibovat autofosforylační reakci stimulovanou PDGR-BB z 50% za použitých podmínek vzhledem ke kontrole stimulované PDGF-BB se uvede jako hodnota IC50 zkoušených sloučenin. Sloučeniny podle vynálezu, včetně příkladů uvedených dále, za použití výše popsaného postupu obecné vykazují hodnoty IC_J0 v rozmezí od 1 do lOOOnM.

Stanovení inhibiční aktivity vůči receptoru KDR/VEGF

Aktivitu sloučenin podle vynálezu ín vitro při inhibicí receptoru KDR/VEGF je možno stanovit následujícím postupem,

Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat aktivitu tyrosin kinasy je možno měřit za použití rekombinantního enzymu při stanovení, jímž se měří schopnost sloučenin inhibovat fosforylaci exogenního substrátu, polyGluTyr (PGT, Sigma<^R\ 4:1). Kinasová doména lidského receptoru KDR/VEGF (aminokyseliny 805 až 1 350) se exprimuje v hmyzích buňkách Sf9 jako glutathion S-transferasa (GST)-fúzní protein za použití bakulovirového expresního systému. Za použití glutathion agarosových afinitních sloupců se z lysátů těchto buněk izoluje tento protein. Enzymatické stanovení se provádí na 96jamkových destičkách potažených PGT substrátem (0,625 pg PGT/jamka). Zkoušené sloučeniny se zředí v dimethylsulfoxidu (DMSO) a poté navzorkují na PGT destičky tak, že konečná koncentrace DMSO při stanovení je 1,6 % (obj.). Rekombinantní enzym se zředí ve fosforylačním pufru (50 mM Hepes, pH7,3, I25mM chlorid sodný, 24mM

Λ chlorid hořečnatý). Reakce se zahájí přídavkem ATP do konečné koncentrace 10 μΜ. Reakční směs se inkubuje za třepání 30 minut při teplotě místnosti a poté odsaje. Destičky se opláchnou promývacím pufrem (PBS obsahující 0,l%Tween-20). Množství fosforylovaného PGT se kvantifikuje inkubací s HRP-konjugovanou (HRP = křenová peroxidasa) protilátkou PY-54 (Transduction Labs) vyvinutou za použití TMB peroxidasy (TMB = 3,3',5,5'-tetramethylbenzidinu). Reakce se kvantifikuje za použití čítače BioRad^(R) Microplate při 450 nm. inhibice enzymatické aktivity kinasy zkoušenou sloučeninou se stanoví jako snížená absorbance a koncentrace sloučeniny, která je potřebná pro 50% inhibici signálu, se uvede jako hodnota IC₅₀ zkoušené sloučeniny.

Při měření schopnosti sloučenin inhíbovat aktivitu KDR tyrosín kinasy pro protein o plné délce, který se vyskytuje v buněčném kontextu, lze použít buněk endothelia aorty vepře (PAE) transfekovaných lidskou KDR (Waltenberger et al., J. Biol. Chem., 269: 26988, 1994). Buňky se navzorkují a nechají přilnout k 96jamkovým destičkám ve stejném médiu (Hamovo médium F12) s 10% FBS (fetální hovězí sérum). Buňky se promyjí a doplní médiem zbaveným séra, které obsahuje 0,1% (obj.) hovězí sérový albumin (BSA) a inkubují 24 hodin. Bezprostředné před nadávkováním sloučeniny se k buňkám přidá médium zbavené séra (bez BSA). Zkoušené sloučeniny se rozpustí v DMSO a zředí v médiu na konečnou koncentraci DMSO 0,5 % (obj.). Na závěr dvouhodinové inkubace se do média přidá VEGF|₆₅ (konečná koncentrace 50 ng/ml).

Po osmiminutové koncentraci se buňky promyjí a lysují pufrem HNTG (20mM Hepes, pH 7,5, 150mM chorid sodný, 0,2% Triton^tR) X-100, 10% glycerol, 0,2mM PMSF (fenylmethylsulfonylchlorid), 1 pg/ml pepstatin, 1 pg/ml leupeptin, 1 pg/ml aprotonin, 2mM difosforečnan sodný, 2mM orthovanadát sodný). Nadbytek fosforylace KDR se měří stanovením ELISA, 96jamkové destičky se potáhnou kozí protikráličí protilátkou (1 pg/jamka). Nenavázaná protilátka se z destiček odstraní opláchnutím a zbývající místa se před přidáním protilátky anti-flk-1 C-20 (0,5 pg/miska, Santa Cruz) blokují pufrem Superblock (Pierce). Před přídavkem buněčného lysátu se promytím odstraní veškerá nenavázaná protilátka. Lysáty se 2 hodin inkubují s protilátkou flk-1. Poté se kvantifikuje KDR asociovaný fosfotyrosin vyvíjením HRP-konjugovanou protilátkou PY-54 a TMB způsobem popsaným výše. Schopnost sloučenin inhibovat auto30 fcsforylační reakcí stimulovanou VEGF z 50 % vzhledem ke kontrole stimulované VEGF se uvede jako hodnota IC₅o zkoušených sloučenin.

Sloučeniny podle vynálezu (dále „účinné sloučeniny“) se mohou podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, kterým se zajistí dodávka sloučenin na místo působení. Tyto způsoby zahrnují perorální podávání, intraduodenální podávání, parenterální injekční podávání (jako intravenosní, subkutánní, intramuskulámí, intravaskulámí podávání a podávání ve formě infuzí), topické a rektální podávání. Podávané množství účinné sloučeniny bude závislé na léčeném subjektu, závažnosti poruchy nebo stavu, rychlosti podávání, sloučenině, která je k dispozici a úsudku ošetřujícího lékaře. Obvykle však bude účinná denní dávka ležet přibližné v rozmezí od 0,001 do

100 mg/kg, přednostně od 1 do 35 mg/kg, přičemž tuto dávku bude možno podávat najednou nebo ve formě několika dílčích dávek. Pro průměrného člověka o hmotnosti 70 kg to bude představovat denní dávku 0,05 až 7 g, přednostně 0,2 až 2,5 g. V některých případech může být vhodné použít dávek vně výše uvedených rozmezí. Dávky vyšší, než jsou horní hranice těchto rozmezí, se nejprve rozdělí na několik malých dávek určených pro podávání v průběhu dne, což umožní vyhnout se škodlivým vedlejším účinkům.

Účinné sloučeniny je možno aplikovat jako jedinou terapii, nebo mohou být spolu s účinnými sloučeninami podle vynálezu podávány také jiné protinádorové látky (jedna nebo více takových látek). Takové látky jsou například zvoleny ze souboru sestávajícího z inhibitorů mitosy, jako je například vinblastin, alkylačních činidel, například cis-platiny, karboplatiny a cyklofosfamidu; antimetabolitů, například 5-fluoruracilu, cytosin arabinosidu a hydroxymočoviny nebo jednoho z přednostních antimetabolitů popsaných v evropské patentové přihlášce 239 362, jako je N-{5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamÍno]-2-thenoyl)^ 1-glutamová kyselina; inhibitorů růstových faktorů; inhibitorů buněčného cyklu; interkalačních antibiotik, například adriamycinu a bleomycinu; enzymů, například interferonu; a antihormonů,

-31 CZ 300789 B6 například antiestrogenů, jako je No!vadex'^R) (tamoxifen) nebo například antiandrogenů, jako je casodex^(R) (4'-kyno-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluromethyl)propÍonanilid). Takové kombinované léčení se může provádět současným, postupným nebo odděleným dávkováním jednotlivých složek terapie.

Farmaceutické kompozice mohou mít například formu vhodnou pro perorální podávání, jako jsou tablety, tobolky, pilule, prášky, prostředky s prodlouženým uvolňováním, roztoky a suspenze. Dále se může jednat o parenterální injekční prostředky, jako jsou sterilní roztoky, suspenze nebo emulze. V úvahu přicházejí i prostředky pro topické podávání, jako jsou masti nebo krémy, nebo prostředky pro rektální podávání, jako jsou čípky. Farmaceutické kompozice mohou být upraveny na jednotkovou dávkovači formu, která je vhodná pro podávání přesných jednorázových dávek. Farmaceutické kompozice budou, kromě sloučeniny podle vynálezu, jako účinné látky, obsahovat konvenční farmaceuticky vhodné nosiče nebo excipienty. Takové kompozice mohou dále obsahovat i další medicinální nebo farmaceutická činidla, nosiče, adjuvanty atd.

Jako příklady kompozic vhodných pro parenterální podávání je možno uvést roztoky nebo suspenze účinné sloučeniny ve sterilních vodných roztocích, například vodných roztocích propylenglykolu nebo dextrosy. Takové dávkovači formy mohou být účelné pufrovány.

Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést inertní ředidla nebo plniva, vodu a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické kompozice mohou popřípadě obsahovat také přídavné složky, jako aromatizační látky, pojivá, excipienty apod. Tak například prostředky pro perorální podávání, jako jsou tablety, mohou obsahovat různé excipienty, jako je kyselina citrónová, spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob, kyselina alginová a určité komplexní silikáty, a pojivý, jako je sacharosa, želatina a klovatina. Pro usnadnění tabletovacího postupu mohou být kromě toho přítomny lubrikanty, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevných kompozic podobného typu se také může používat jako náplní pro tobolky z měkké a tvrdé želatiny. Přednostní látky pro tento účel zahrnují laktosu a vysokomolekulámí polyethylenglykoly. Pokud se mají připravit vodné suspenze nebo elixíry pro perorální podávání, obvykle se základní účinná přísada kombinuje s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími látkami nebo barvivý a ke směsi se popřípadě také přidávají emulgátory nebo suspenzní činidla, jakož i ředidla, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol nebo jejich směsi.

Způsoby výroby různých farmaceutických kompozic obsahujících určité množství účinné přísady jsou známé nebojsou zřejmé odborníkům v tomto oboru, viz například publikaci Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA, 15. vydání (1975).

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. V těchto příkladech platí, že molekuly s jediným centrem chirality, pokud není uvedeno jinak, jsou ve formě racemické směsi. Molekuly se dvěma nebo větším počtem center chirality, pokud není uvedeno jinak, jsou ve formě racemické směsi diastereomerů. Jednotlivé enantiomery/diastereomeiy lze získat způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru známy.

Pod pojmem HPLC, kterého se používá v preparativních postupech a příkladech provedení, se rozumí vysokotlaká kapalinová chromatografie prováděná za následujících podmínek: Jako sloupce se používá ZORBAX^(R) RXC18 (výrobce Hewlett Packard) o délce 150 mm a vnitřním průměru 4,6 mm. Vzorky se analyzují za použití systému Hewlett Packard-1100. Používá se rozpouštědlového gradientu 100% octan amonný/0,2M pufř obsahující kyselinu octovou až 100% acetonitril (během 10 minut). Systém se poté podrobí promývacímu cyklu za použití 100% acetonitrilu (1,5 minuty) a poté 100% pufrovacího roztoku (3 minuty). Průtok je během této doby konstantní 3 ml/min.

Pod pojmem „Et“ se rozumí ethyl, „Ac“ znamená acetyl, „Me“ znamená methyl a „Bu“ znamená butyl.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Syntéza l-[2-(5-Methoxybenzimidazol-l -yl)chinol-8-yl]piperid-4-ylanimu

Příklad ÍA

8-(terc-Butyldimethylsilany!oxy)chinol-2-ylester trifluormethansulfonové kyseliny io

2,8-Chinolindiol (20,0 g, 124 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku suspenduje v 500 ml dichlormethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá imidazol (20,3 g, 298 mmol) a poté terc-butyldimethylsilylchlorid (20,6 g, 137 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (1,50 g, 12,4 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě okolí a poté rozdělí mezi dichlormethan a 1% vodný roztok hydrogensíranu sodného. Dichlormethanová vrstva se uchová a promyje ještě dvakrát 1% vodným hydrogensíranem sodným, poté nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se surový produkt (40 g) ve formě bílé pevné látky. Tato pevná látka se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 500 ml bezvodého tetra20 hydrofuranu. K výslednému roztoku se přidá N-fenyl-bis(trífiuormethansulfonimid) (48,7 g, 136 mmol). Získaný roztok se ochladí na 0°C a pomalu se kněmu přidá hydrid sodný (60% v oleji, 3,2 g, 136 mmol). Po dokončení přídavku se reakční směs zahřeje na teplotu okolí a po 1 hodině se k ní přidá další hydrid sodný (1,00 g, 60% v oleji). Směs se dalších 30 minut míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do dichlormethanu. Pomalým přídavkem vody (1,0 ml) se rozloží veškerý nezreagovaný hydrid sodný. Reakční směs se dvakrát extrahuje 0,lM vodným hydroxidem sodným a promyje vodným chloridem sodným. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 57 g surového esteru trifluormethansulfonové kyseliny 1A ve formě žlutého oleje.

Příklad 1B ([8-(terc-Butyldimethylsilanyloxy)chinol-yl]-4-methoxy-2-nitrofenyl)amin

8-(terc-Butyldiniethylsilanyloxy)chinol-2-ylester trifluormethansulfonové kyseliny ÍA (9,81 g,

24,1 mmol) a 4-methoxy-2-nitroanilin (4,86 g, 28,9 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 100 ml dioxanu. K výslednému roztoku se přidá uhličitan česný (11,0 g, 33,7 mmol), racemický 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl (BINAP) (900 mg, 1,45 mmol) a tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(O) (883 mg, 0,964 mmol). Reakční směs se zahřeje na 100 °C a při této teplotě nechá 4 hodiny reagovat, ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku.

Zbytek se smísí s dichlormethanem, vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Červený pevný zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanů a dichlormethanu v poměru 3:1 jako eluěního činidla. Získá se 7,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě červené pevné látky.

. 13 CZ 300789 B6

Příklad 1C

N’-[8-(terc-Butyldimethy]sílanyloxy)chinol-2-yl]—4-methoxybenzen-l,2-diamin ([8-(terc-Butyldimethylsilanyloxy)chinol-2-yl]-4-methoxy-2-nitrofenyl)amin 1B (21,9 g,

51.3 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v roztoku 200 ml ethanolu a 70 ml tetrahydrofuranu. Ke vzniklému roztoku se přidá 10% palladium na uhlíku (2,18 g) a poté přikape 10 ml bezvodého hydrazinu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě okolí a přefiltruje přes celit. Celit se promyje dichlormethanem. Spojené filtráty se zkoncentrují za sníženého tlaku a io zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje znovu nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se

18.3 g titulní sloučeniny 1C ve formě zlatohnědé pevné látky.

Příklad ID

2-(5-M ethoxy benzi m idazol-1 -y 1 )ch in o I in-8-ol

N'-[8-(terc-Butyldimethylsilanyloxy)chinol-2-yl]—t-methoxybenzen-l,2-diamin 1C (18,3 g,

46,1 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 40 ml 2-methoxyethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá formámidinacetát (5,28 g, 50,7 mmol). Reakční směs se zahřeje na 125 °C a při této teplotě nechá 1,5 hodiny reagovat, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Pevný zbytek se trituruje s diethyletherem a vysuší za vakua. Získá se 13,3 g titulní sloučeniny ID ve formě růžové pevné látky.

Příklad 1E

2-{5-Methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-ylester trifluormethansulfonové kyseliny

2-(5-Methoxybenzimidazol-l-yl)chinoIin-8-ol ID (13,9 g, 47,8 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Ke vzniklému roztoku se přidá N-fenyl-bis(trifluormethansulfonimidu) (20,3 g, 47,8 mmol). Získaný roztok se postupné ochladí na 0 °C a pomalu se k němu přidá hydrid sodný (60% v oleji, 1,31 g, 54,9 mmol). Po dokončení přídavku se reakční směs zahřeje na teplotu okolí a po 30 minutách se k ní přidá ještě 500 g hydridu sodného (60% v oleji) a poté 3,50 g N-fenyl-bis(trifluormethansulfonimidu). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě okolí, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do dichlormethanu. K dichlormethanovému roztoku se pomalu přidá 1,0 ml vody, aby se rozložil veškerý nezreagovaný hydrid sodný. Směs se poté rozdělí mezi dichlormethan a 0,lM vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje znovu 0,lM vod40 ným hydroxidem sodným a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořeěnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se surová titulní sloučenina 1E ve formě růžové pevné látky (20,7 g).

Příklad 1F terc-Butylester {!-[2-(5-methoxybenzimidazol-I-yl)chinol-8-yl]piperid-4-yl}karbamové kyseliny

2-(5-Methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-ylester trifluormethansulfonové kyseliny 1E (15,0 g,

3 5,4 mmol) a terc-butylester piperid-4-ylkarbamové kyseliny (14,2 g, 70,9 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 200 ml dioxanu. Kdioxanovému roztoku se přidá uhličitan česný (16,2 g, 49,6 mmol), racemický BINAP (1,28 g, 2,12 mmol) a tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(O) (1,29 g, 1,41 mmol). Reakční směs se zahřeje na 100 °C a při této teplotě nechá reagovat přes noc, poté ochladí na teplotu okolí a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Oranžový pěnovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu ethylacetátdichlormethan 1:5 až ethylacetátdichlormethan 7:3. Získá se titulní sloučenina 1F ve formé žluté pevné látky.

Příklad IG

-[2-(5-Methoxy benzimidazol-1 —yl)chinol—8—yljpiperid—4—y lamin io terc-Butylester {l-[2-{5-methoxybenzimidazol-l-yl)chÍnol-8-yl]piperid-4-yl}karbamové kyseliny 1F (8,40 g, 17,7 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 50 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 0,lM vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se znovu promyje 0,]M vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 5,85 g titulní sloučeniny 1 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 374 [M+l], 'Η NMR (CDClj) 8 8,66 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,30, (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,47 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,06 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,88 (m, 2 H), 2,90 (m, 3 H), 2,05 (m, 2 H), 1,83 (m, 2 H), 1,50 (brs, 2 H).

Příklad 2

-[8-(4-Aminopiperid-l -yl)chinol-2-y]]-1 H-benzimidazol-5-ol

l-[2-(5-Methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-ylamÍn 1 (500 mg, 1,10 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 10 ml dichlormethanu. K dichlormethanovému roztoku se přidá bromid boritý (300 μΐ, 3,30 mmol). Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přidá se k ní další bromid boritý (200 μΐ). Reakční směs se 2 hodiny míchá a poté nalije na drcený led. Hodnota pH vzniklého roztoku se opatrným přídavkem uhličitanu sodného upraví na 9. Získaná suspenze se přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje diethyletherem a vysuší za vakua. Získá se sloučenina 2 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z [M+l], Ή NMR (DMSO) 8 9,07 (s, 1 H), 8,76 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,48 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,26 (d, J = 7,4 Hz, 1 H),

7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,95 (dd, J = 2,2, 8,9 Hz, 1 H), 3,72 (m, 2 H), 2,76 (m, 3 H), 1,88 (m, 2 H), 1,65 (m, 2 H).

Příklad 3 l-{2-[5-(Pyrid-2-ylmethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylamin

Příklad 3A terc-Butylester {l-[2-(5-hydroxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4—yl}karbamové kyseliny l-[8-(4-Aminopiperid-l-yl)clnnol-2-yI]-lH-benzimidazol-5-ol 2 (460 mg, 1,30 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 5 ml bezvodého dimethylformamidu. Ke vzniklému roztoku se přidá diterc-butyldikarbonát (279 mg, 1,30 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý pevný zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 273 mg titulní sloučeniny 3A ve formě žluté pevné látky.

Příklad 3B terc-Butylester (l-{2-[5-(pyrid-2-ylmethoxy )benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-yl)karbamové kyseliny terc-Butylester {l-[2-(5-hydroxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-yI}karbamové kyseliny 3A (73 mg, 0,16 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1 ml bezvodého dimethylformamidu. Ke vzniklému roztoku se přidá tris(trimethyl)siiylamid draselný (37 mg, 0,17 mmol) (95%) a poté 2—pikolylchlorid (25 μί, 0,17 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlor25 methan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý gelový zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan až dichlormethan methanol 98:2. Získá se 55 mg sloučeniny 3B.

Příklad 3C

1-{2-[5-(Pyrid-2-ylmethoxy)benzimidazol-l-yl]}piperid-4-ylamin terc-Butylester (l-{2-[5-(pyrid-2-ylmethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-yl)35 karbamové kyseliny 3B (55 mg, 0,094 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1 ml trifluoroctové kyseliny. Vzniklý roztok se 15 minut míchá při teplotě okolí. Reakění směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozdělí mezi 0,lM vodný hydroxid sodný a dichlormethan. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 38,9 mg titulní sloučeniny 3 ve formě žlutého filmu.

C.L m/z 451 [M+l ], Ή NMR (CDClj) δ 8,64 (s, 1 H), 8,60 (m, 1 H), 8,42 (dd, J = 1,5, 8,9 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,9 Hz, I H), 7,64-7,72 (m, 2H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,40 (d, J-2,5 Hz, 1 H), 7,18-7,25 (m, 3 H), 5,29 (s, 2 H), 3,87 (m, 2 H), 2,92 (m, 3 H), 2,04 (m, 2 H), 1,80 (m, 2H), 1,60 (brs, 2 H).

Ί £

Příklad 4 {1—[ 2—(5-Methoxybenzim idazol-1 -yl)chinol-8-p iperid-4-y 1} dímethy lamin

l-[2-(5-Methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-ylamin 1 (160 mg, 0,43 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 2 ml chloroformu. Ke vzniklému roztoku se přidá 50 μΐ 37% vodného formaldehydu a 100 μΐ kyseliny mravenčí. Reakční směs se zahřeje na 65 °C a při této teplotě nechá 4 hodiny reagovat a rozdělí mezi dichlormethan a 0,lM vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za io sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina 4 ve formě oranžové pevné látky.

C.I. m/z 402 [M+1], 'HNMR(CDC1₃) δ 8,65 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 8,42 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,05 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 4,00 (m, 2H), 3,89 (s, 3 H), 2,80 (m, 2 H), 2,38 (m, 1 H), 2,37 (s, 6 H), 1,99 (m, 4 H).

Příklad 5 {4—[2—(5-Methoxybenzimidazol-1 -y I)chinol-8-yl]benzyl} methylam in

Příklad 5A

4- [2-(5-Methoxybenzimidazo 1-1 -y 1 )chino l—8—y l]benzaldehyd

2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-ylester trifluormethansulfonové kyseliny 1E (265 mg, 0,630 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 3 ml dioxanu. Ke vzniklému roztoku se přidá 4-formylbenzenboronová kyselina (145 mg, 0,940 mmol), fosforečnan draselný (267 mg, 1,26 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladÍum(0) (36 mg, 0,032 mmol). Reakční směs se zahřeje na 105 °C a při této teplotě nechá přes noc reagovat, poté ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezí dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhlíčítan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a přefilruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina 5A ve formě žluté pevné látky, které se použije bez dalšího přečištění.

Příklad 5B {4-[2-(5-Methoxybenzimidazol-1-y l)chinol-7-y IJbenzyl} methylamin

-37CZ 300789 B6

4-[2-(5-Methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]benzaldehyd 5A (120 mg, 0,32 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 2 ml methanolu. K methanolickému roztoku se přidá 800 μΐ roztoku 2,0M methylaminu v methanolu. Ke vzniklému roztoku se do pH asi 5 přikapává kyselina octová. K získanému roztoku se přidá kyanborhydrid sodný (42 mg, 0,64 mmol).

Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 0,lM vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje znovu O,1M vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 220 mg zeleného zbytku, který se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan:methanol 5:95 io až dichlormethan.methanol 15:85 až dichlormethan:methanol:hydroxid amonný 15:84,5:0,5.

Získá se 50 mg sloučeniny 5 ve formě bílé pevné látky.

CJ. m/z 395 [M+l], 'HNMR(CDCb) δ 8,55 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 8,9Hz, I H), 7,92 (/d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 7,63 (m, 3 H), 7,56 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J = 2,3, 8,9, 1 H), 3,88 (s, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 2,43 (brs, 1 H).

Příklad 6 {4-[2-(5-Methoxybenzimidazol-l-yl)chÍnol-8-yl]benzyl}dimethy laminu

Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2,0M dimethylaminu v methanolu namísto 2,0M methylaminu v methanolu (viz příklad 5B). Získá se titulní sloučenina 6 ve formě bílé pevné látky,

C.I. m/z 409 [M+l], 'HNMR(CDCb)δ 8,56 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,98 25 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 7,63 (m, 3 H), 7,56 (tn, 1 H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 2,3 Hz, I H), 6,74 (dd, J = 2,3, 8,9, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,57 (s, 2 H), 2,35 (s, 6 H).

Příklad 7

Cyklopropyl-{4-[2-ý5-methoxybenzÍmÍdazol-l-yl)chÍnol-8-yl]benzyl}amin

4-[2-(5~Methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yI]benzaldehyd 5A (50 mg, 0,13 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 500 μΐ dichlorethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá 80 μ| kyseliny octové, cyklopropylamin (50 μΐ, 0,65 mmol) a triacetoxyborhydrid sodný (42 mg, 0,20 mmol). Reakční smčs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 20 μΙ cyklopropylaminu a 20 mg triacetoxyborhydridu sodného. Vzniklá směs se přes noc míchá a poté rozdělí mezi 0,lM vodný hydroxid sodný a dichlormethan. Dichlormethanová vrstva se znovu promyje 0,lM hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 60 mg titulní sloučeniny 7 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 421 [M+l], ’HNMR(CDC1₃)8 8,58 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,64 (m, 3 H), 7,59 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,25 (m, 1 H),6,75 (dd, J = 2,3, 8,9, 1 H), 3,97 (s, 2 H), 3,86 io (s, 3 H), 2,26 (m, l H), 1,95 (brs, 1 H), 0,49 (m, 4 H).

Příklad 8 terc-Butyl- {4-[2~(5“methoxy benzimidazol-1 -y l)ch inol-8-yl]benzy 1} amin

Postupuje se podle příkladu 7, ale namísto cyklopropylaminu se použije terc-butylaminu. Získá se titulní sloučenina 8 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 437 [M+l], 'HNMR(CDC1₃) δ 8,59 (s, 1 H), 8,33 (d, J=8,9Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,9Hz, IH), 7,82 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 7,65 (m, 3 H), 7,58 (m, 1 H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J = 2,3, 8,9, 1 H), 3,86 (s, 5 H), 1,24 (s, 9H).

Příklad 9

4-[2-(5-Methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]benzylamin

Postupuje se podle příkladu 5 s tím rozdílem, že se použije octanu amonného namísto 2,0M methylaminu v methanolu (viz 5B). Získá se žlutá pevná látka, která se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan:methanol 5:95 až dichlormethan methanol 15:85 až dichlormethan:methanol:hydroxid amonný 15:94,5:0,5. Získá se titulní sloučenina 9 ve formě bílé pevné látky.

C.I. m/z 381 [M+l], *HNMR (CDCJ₃) δ 8,59 (s, 1 H), 8,35 (d, J=8,9Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 7,78 (dd, J = 1,5, 7,3 Hz, 1 H), 7,66 (m, 3 H), 7,60 (m, 1 H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J = 2,5, 8,9,1 H), 4,00 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 1,78 (brs, 2 H).

- 30 .

CZ 300789 BÓ

Příklad 10 l-[2-(5~Ethoxybenzimidazol-l-yl)cliinoI-8-yl]piperid-4ylamin

Postupuje se podle příkladu 1, ale použije se 4-ethoxy-2-nÍtroanilinu namísto 4-methoxy-2nitroaniltnu (viz 1B). Získá se titulní sloučenina 10 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 388 [M+l], ’HNMR(CDCI₃)S 8,63 (s, 1 H), 8,36 (d, J - 8,9 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,05 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,86 (m, 2 H), 2,90 (m, 3H), ío 2,04 (m, 2 H), 1,79 (m, 2 H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).

Příklad 11 {1 -[2-(5-Ethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid—4-yl} dimethylamin

Postupuje se podle příkladu 4, ale použije se l-[2-(5-ethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8“-yl]piperid—t-vlaminu 10 namísto l-[5-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]pÍperid-4-ylaminu 1. Získá se titulní sloučenina 11 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 416 [M+l], ^]H NMR (CDC1₃) δ 8,65 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,28 20 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,32 (d, J - 2,5 Hz, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,05 (dd, J = 2,5, 8,9Hz, 1 H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,00 (m, 2 H), 2,80 (m, 2 H), 2,40 (m, 1 H), 2,38 (s, 6 H), 2,00 (m, 4 H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).

Příklad 12 l-[2-(5-TrÍfluormethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-ylamin

Postupuje se podle příkladu 1, ale použije se 2-nitro-4-(trifluormethoxy)anilinu namísto 4-methoxy-5-nitroanilinu (viz 1B). Získá se titulní sloučenina 12 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 428 [M+l], 'HNMR(CDC1₃) δ 8,74 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 8,9Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,47 (m, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 3,87 (m, 2H), 2,90 (m, 3 H), 2,05 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,71 (brs, 2 H).

Příklad 13 {4-[2-(5-Ethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]benzyl}methylamin

ío Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 4~ethoxy-2-nitroanÍlinu namísto 4-methoxy-2nitroanilinu (viz 1B). Získá se titulní sloučenina 13 ve formě zlatohnědé pevné látky.

C.I. m/z 409 [M+l], *H NMR (CDC1₃) δ 8,54 (s, 1 H), 8,26 (d, J=8,7Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 9,l Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,l Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 7,l Hz, 1 H), 7,62 (m, 3 H), 7,54 (m, 1 H), 7,52 (d, J= 8,1 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J = 2,5, 8,9, 1 H), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,91 (s, 2 H), 2,97 (brs, 1 H), 2,55 (s, 3 H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).

Příklad 14

Cyklopropyl-{4-[2-(5-ethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]benzyl}amin

Postupuje se podle příkladu 7, ale použije se 4-ethoxy-2-nitroanilinu namísto 4-methoxy-2nitroanilinu (viz 1B). Získá se titulní sloučenina 14 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 435 [M+l], 'HNMR (CDC1₃) δ 8,57 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,94 (d, J - 8,9 Hz, 1 H), 7,83 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 7,65 (m, 3 H), 7,58 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,25 (m, 1 H), 6,76 (dd, J = 2,5, 9,1, 1 H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,97 (s, 2 H), 2,28 (m, 1 H), 1,93 (brs, 1 H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,48 (m, 4 H).

Příklad 15 terc-Butyl-{4-[2-(5-ethoxybenzÍmidazol-l-yl)chinol-8-yl]benzyl}amin

-41 CZ 300789 Bó

Postupuje se podle příkladu 8, ale použije se 4-ethoxy-2-nitroanilinu namísto 4~methoxy-2nitroanilinu (viz 1B). Získá se titulní sloučenina 15 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 451 [M+l], 'HNMR (CDC1₃) δ 8,55 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7,92 5 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 1,3, 8,1 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,65 (m, 3 H),

7,55 (m, 1 H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J = 2,5, 8,9, 1 H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,89 (s, 2 H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,28 (s, 9 H).

io Příklad 16 {4-[2-(5-Ethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]benzyl}dimethylamin

Postupuje se podle příkladu 6, ale použije se 4-ethoxy-2-nitroanilinu namísto 4-methoxy-2nitroanilinu (viz 1B). Získá se titulní sloučenina 16 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 423 [M+l], 'HNMR(CDC1₃)δ8,57 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,64 (m, 3 H), 7,56 (m, 1 H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,73 (dd, ci = 2,4, 8,9, 1 H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 2,31 (s, 6 H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).

Příklad 17 l-[2-(5-Methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperidin-4-on

Postupuje se podle příkladu 1, ale použije se 4-piperidinonu namísto tero buty ksteru piperidin4-ylkarbamové kyseliny (viz 1F). Získá se titulní sloučenina 17 ve formě bílé pevné látky.

C.l. m/z 373 [M+l], ‘H NMR (CDC1₃) 5 8,67 (s, 1 H), 8,35 (m, 2 H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 1,3, 8,2, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,36 (d, J = 2,5Hz, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,04 (dd, J = 2,5,8,9 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,71 (m, 4 H), 2,79 (m, 4 H),

Příklad 18 l-[2-(5-Ethoxybenzimidazol-l-yl)chinol“8-yl]piperidin-4-on

Postupuje se podle příkladu 17, ale použije se 4-ethoxy-2-nitroaniKnu namísto 4-methoxy-2ío nitroanilínu (viz 1B). Získá se titulní sloučenina 18 ve formě bílé pevné látky.

C.l. m/z 387 [M+l], *H NMR (CDC1₃) S 8,57 (s, 1 H), 8,30 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 1,3, 8,1, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,30 (d, J = 2,3Hz, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 6,99 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 4,07 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,65 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).

Příklad 19 l-[2-(5-Ethoxybenzimidazol-l-yl])chinol-8-yl]piperidin-4-ol

l-[2-(5-Ethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperidin-4-on 18 (140 mg, 0,36 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1,5 ml methanolu. K. methanolickému roztoku se přidá tetrahydroboritan sodný (14 mg, 0,36 mmol). Vzniklá směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje vodným chlori25 dem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zelený pěnovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu methanol.’dichlormethan 1:99 až 4:96. Získá se titulní sloučenina 19 ve formě žluté pěny.

C.l. m/z 389 [M+l], ^!H NMR (CDC1₃) δ 8,65 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 8,9Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,47 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,07 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,97 (m, 1 H), 3,75 (m, 2 H),

3,10 (m, 2 H), 2,10 (m, 2 H), 1,96 (m, 2 H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).

Příklad 20

Cyklopropyl-{ l-[2-(5-ethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-yl}amin

l-[2-(5-Ethoxybenzimidazol-l-yI)chmol-8-yl]piperidin-4-on 18 (130 mg, 0,340 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1,5 ml dichlorethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá cyklopropylamin (110μ1, 1,70 mmol) a 200 μΐ kyseliny octové. Výsledný roztok se 10 minut míchá, načež se k němu přidá triacetoxyborhydrid sodný (107 mg, 0,50 mmol). Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě okolí a rozdělí mezi dichlormethan a 0,lM vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se znovu promyje 0,lM vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 150 mg zelené pěny. Tento zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu ío methanokdichlormethan 2:99 až 4:96. Získá se titulní sloučenina 20 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 428 [M+1], 'HNMR(CDC1₃)Ó 8,64 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 9,lHz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,07 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1 H), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,91 (m, 2 H), 2,90 (m, 2 H), 2,25 (m, 1 H), 2,16 (m, 2 H), 1,83 (m, 2 H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,43 (m, 2 H), 0,42 (m, 2 H).

Příklad 21 terc-Butyl-{l-[2-(5-ethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-'yl]piperid-4-yl}amin μη*λ>

Postupuje se podle příkladu 20, ale použije se terc-butylaminu namísto cyklopropylaminu. Získá se titulní sloučenina 21 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 444 [M+1], 'HNMR(CDC1₃) δ 8,65 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 8,9Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,08 (dd, J = 2,5, 8,91 Hz, 1 H), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,90 (m, 2H), 2,91 (m, 2H),

2,79 (m, 1 H), 2,00 (m, 2 H), 1,88 (m, 2 H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,17 (s, 9 H).

Příklad 22 {l-[2-(5-Methoxybenzimidazol-l~yl)chinol-8-yl]piperid-4-yl}methylamin

1- [2-{5-Methoxybenziniidazol-l-yl)chinol-8-yI]piperidin-4-on 17 (200 mg, 0,540 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 2 ml methanolu, K methanolickému roztoku se přidá 1,34 ml 2,0M roztoku methy laminu v methanolu. Ktéto směsi se do pH asi 5 přidává kyselina octová a poté 95% kyanborhydrid sodný (93 mg, 0,540 mmol). Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 0,lM vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se znovu promyje 0,lM vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zelený pěnovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního graio dientu methanokdichlormethan 5:95 až methanol:dichlormethan 10:90 až methanokdichlormethan: hydroxid amonný 10:89:1. Získá se titulní sloučenina 22 ve formě zelené pevné látky.

C.I. m/z 388 [M+l], ^lH NMR (CDC1₃) δ 8,65 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 8,9Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7, 08 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 3,93 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 2,90 (m, 2 H), 2,62 (m, 1 H), 2,51 (s, 3 H), 2,14 (m, 2 H), 1,82 (m, 2 H), 1,75 (brs, 1 H).

Příklad 23

2- (5-Methoxybenzimidazol-l-yl)-8-(l-oxa-6-azaspiro[2,5]okt-6-yl)chinolin

Trimethylsulfoniumjodid (326 mg, 1,60 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 6 ml bezvodého dimethylsulfoxidu. Ke vzniklému roztoku se přidá hydrid sodný (67,7 mg, 1,7 mmol, 60% v oleji). Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě okolí. K výslednému roztoku se přidá roztok í-[2_(5-methoxybenzimidazoH-yl)chinol-8-yl]pÍperidin-4-onu 17 (450 mg,

1,21 mmol) ve 4 ml bezvodého dimethylsulfoxidu. Reakční směs se pres noc míchá při teplotě okolí a poté rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se promyje ještě třikrát vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina 23 ve formě žluté pěny.

C.I. m/z 387 [M+l], ’HNMR(CDC1₃)5 8,64 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 8,9Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,48 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,06 (dd, J = 2,5,8,9 Hz, 1II), 3,90 (s, 3 H), 3,68 (m, 2 H), 3,41 (m, 2 H), 2,78 (s, 2 H), 2,32 (m, 2 H), 1,75 (m,2H).

Příklad 24

4-Dímethylaminomethyl-l-[2-(5-tnethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperidin-4-ol

CZ 300789 Bó

2-(5~Methoxybenzimidazol-l-yl)-8-(l-oxa-6-azaspÍro[2,5]okt-2-yl)chÍnolin 23 (250 mg, 0,647 mmol) a 2 ml 2,0M dimethylaminu v tetrahydrofuranu se v tlakové nádobě suspendují ve 2 ml methanolu. Nádoba se uzavře. Reakční směs se zahřeje na 65 °C a při této teplotě nechá

2 hodiny reagovat a zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý pevný zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu methanokdichlormethan 10:90 až methanol:dichlormethan:hydroxid amonný 10:89:1. Získá se titulní sloučenina 24 (160 mg) ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 432 [M+l], 'H NMR (CDClj) 8 8,64 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 8,9Hz, 1 H), 8,29 io (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,01 (dd, J = 2,5,8,9 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,68 (m, 2 H), 3,24 (m, 2 H), 2,42 (s, 8 H), 2,00 (m, 2 H), 1,90 (brs, 1 H), 1,79 (m, 2 H).

ts Příklad 25 l-[2-(5-Methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]-4-methyIaminomethylpiperidin-4-oI

Postupuje se podle příkladu 24, ale použije se 2,0M methylaminu v methanolu namísto 2,0M dimethylaminu v tetrahydrofuranu. Získá se titulní sloučenina 25.

C.I. m/z 418 [M+l], *HNMR (CDClj) 8 8,65 (s, 1 H), 8,32 (m, 2 H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,3Hz, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,02 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,70 (m, 2 H), 3,23 (m, 2 H), 2,65 (s, 2 H), 2,54 (s, 3 H), 2,04 (m, 2 H), 1,79 (m, 2 H).

Příklad 26

4-Aminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperidin-4-ol

Postupuje se podle pokladu 24, ale pouze se hydroxidu amonného namísto 2,0M dimethylaminu v tetrahydrofuranu a jako rozpouštědla tetrahydrofuranu a nikoliv methanolu. Získá se titulní sloučenina 26.

C.I. m/z 404 [M+1], 'H NMR (CDC1₃) δ 8,65 (s, 1 H), 8,30 (m, 2 H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), s 7,47 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7, 29 (m, 1 H), 7,01 (dd, J = 2,3, 8,9 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,71 (m, 2 H), 3,23 (m, 2 H), 2,78 (s, 2 H), 1,96 (m, 2 H), 1,79 (m, 2 H).

Příklad 27 ío l-[2-(5-Methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]pyrrolidin-3-ylamin

Postupuje se podle příkladu 1, ale pouze se (+/-)-3-(terc-butoxykarbonylamÍno)pyrrolidinu namísto terc-butylesteru piperid-4-ylkarbamové kyseliny (viz 1F). Získá se titulní sloučenina 27 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 360 [M+1], ’HNMR(CDC1₃) δ 8,61 (s, 1 H), 8,23 (d,J = 8,7Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,9Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,33 (d,J=2,3Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,75 (m, 2 H), 3,56 (tn, 1 H), 2,24 (m, 1 H), 1,92 (brs, 2 H), 1,82 (m, 1 H).

Příklad 28 !-(2-Benzimidazol-l-yIchinoI-8-yl)piperid-4-yIamin

Příklad 28A

8-Benzyloxychinol-2-ylamin

2-Amino_8-hydroxychinolin (20,0 g, 122 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku v 50 ml bezvodého dimethylformamidu. Vzniklý roztok se ochladí na 0 °C, načež se k němu pomalu přidá hydrid sodný (60% v oleji, 4,89 g, 122 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá. K výsled30 nému roztoku se přidá benzylbromid (14,5 ml, 122 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí, přes noc míchá a poté přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje diethyletherem a vysuší za vakua. Získá se titulní sloučenina 28A (29,4 g) ve formě bílé pevné látky.

Příklad 28B (8-BenzyloxychÍnol-2-yl)-(2-nitrofenyl)amin

-47CZ 300789 B6

8-Benzyloxychinol-2-ylamin 28A (3,50 g, 14,0 mmol) a l-brom-2-nitrobenzen (3,20 g, 15,4 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 70 ml dioxanu. K. dioxanovému roztoku se přidá uhličitan česný (18,3 g, 56,0 mmol), racemický BINAP (1,00 g, 1,68 mmol) a tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(O) (513 mg, 0,560 mmol). Reakční směs se zahřeje na 100 °C, při této teplotě přes noc míchá, ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s dichlormethanem a vzniklá směs se přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Červený pevný zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina 28B ve formě oranžové pevné látky.

io

Příklad 28C

2-(2-Aminofenylamino)chinolin-8-o( (8-Benzy,oxychinolin-2-yl)-(2-nitrofenyl)amin 28B (5,16 g, 13,9 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku suspenduje v 60 ml ethylacetátu. K ethylacetátovému roztoku se přidá mravenčan amonný (17,5 g, 278 mmol) a 550 mg 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku. Reakční směs se zahřeje na 78 °C, při této teplotě 2 hodiny míchá, ochladí na teplotu okolí a přefiltruje přes celit. Celit se promyje ethanolem. Filtráty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina 28C, které se použije v dalším stupni v surovém stavu.

Příklad 28D

1- (2-Benzímidazol-l-ylchinol-8-yl)piperid-4-y lamin

Postupuje se podle příkladu 1, ale použije se 2-(2-aminofenylamino)chinolin-8-olu 28C namísto

2- (5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinolin-8-olu ID (viz 1E). Získá se titulní sloučenina 28.

C.I. m/z 344 [M+1], ‘li NMR (CDC1₃) δ 8,71 (s, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 8,31 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,89 (m, 1 H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,36-7,49 (m, 4 H), 7,24 (m, 1 H), 3,89 (m, 2 H), 2,90 (m, 3 H), 2,04 (m, 2 H), 1,82 (m, 2 H), 1,28 (brs, 2 H).

Příklad 29

I-(2-Imidazo[4,5-b]pyrid-3-ylchinol-8-yI)piperid-4-y lamin

Postupuje se podle příkladu 28, ale použije se 2-chlor-3-nitropyridinu namísto l-brom-2-nitrobenzenu (viz 28B). Získá se titulní sloučenina 29.

C.I. m/z 345 [M+1], ¹H NMR (CDClj) 69,36 (s, 1 H), 9,00 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,49 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J = 1,4, 8,1, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,33 (dd, J = 4,8, 8,1 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 1,7, 7,1, 1 H), 3,93 (m, 2 H), 2,98 (m 1 H), 2,91 (m, 2H),

2,12 (m, 2 Η), 1,98 (brs, 2 Η), 1,88 (m, 2 H).

Příklad 30 !-{2-[5-(4-Methoxyfenyl)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yI}piperiíM-ylannn

Příklad 30A '-Methoxy-3-n itrobifeny 1-4-y lamin

K roztoku 30 ml vody a 40 ml dioxanu se pod atmosférou suchého dusíku přidá 4-methoxyfenylboronová kyselina (1,69 g, 11,1 mmol), 4-brom-2-nitroanÍlin (2,18 g, 10,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (580 mg, 0,502 mmol) a uhličitan sodný (6,00 g, 56,6 mmol). Reakční směs se zahřeje na 80 °C, při této teplotě přes noc míchá a rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Dichlormethanová vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, io přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan:hexany 1:1 až dichlormethan. Získá se titulní sloučenina 30A (2,38 g).

Příklad 30B

- {2-[5-(4-Methoxyfenyl)benzimidazol-1 —y l]chi nol—8—y I} piperid-4-y I amin

Postupuje se podle příkladu 1, ale použije se 4'-methoxy-3-nitrobifenyl—4-vlaminu namísto 4-methoxy-2-nÍtroanilinu (viz IB). Získá se titulní sloučenina 30.

C.I. m/z 450 [M+l], ’HNMR (CDClj) δ 8,71 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,62 (m, 3 H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 1,3, 5,8 Hz, 1 H), 6,99 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, 2 H), 3,98 (m, 2H), 3,83 (s, 3 H), 2,88 (m, 3 H), 1,83 (m, 2 H), 1,77 (brs, 2 H).

Příklad 31 (4-{2-[5-Methoxyfenyl)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl]benzyl)methy lamin

Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 4'-methoxy-3-nÍtrobifenyl-4-ylaminu 30A 30 namísto 4-methoxy-2-anilinu (viz 1B). Získá se titulní sloučenina 31.

C.I. m/z 471 [M+l] 'HNMR(CDCb) δ 8,60 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,9Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,76 (m, 2 H), 7,64 (m, 3 H), 7,47-7,57 (m, 5 H),

7,31 (dd, J = 1,7, 8,5 Hz, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 3,91 (s, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 2,87 (brs, 1 H), 2,55 (s, 3 H).

Příklad 32 l-[2-(5-Cyklopropylmethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-ylamin

terc-Butylester {l-[2-(5-hydroxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-yl}karbamové ky5 seliny 3A (200 mg, 0,435 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu. Ke vzniklému roztoku se přidá uhličitan česný (170 mg, 0,520 mmol) a poté cyklopropylmethanbromid (46 μΙ, 0,48 mmol). Reakční směs se zahřeje na 65 °C, při této teplotě 4 hodiny míchá, poté ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se promyje 4x vodou a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, ío přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zelený olejovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 2:98 jako elučního činidla. Získaný zelený olej se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1,5 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 0,lM vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje bazickým vodným roztokem chloridu sodného (pH = 10), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina 32 ve formě žluté pevné látky,

C.L m/z 414 [M+l] 'HNMR(CDC1₃)6 8,62 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 8,9Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,7, Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,09 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 3,87 (m, 4 H), 2,87 (m, 3 H), 2,03 (m, 2H), 1,81 (tn, 2 H), 1,56 (brs, 2 H), 1,32 (m, 1 H), 0,66 (m, 2 H), 0,39 (m, 2 H),

Příklad 33 l-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl)piperid-4-ylamin

Postupuje se podle příkladu 1, ale použije se 2-[5-{2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yI]~ chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny namísto 2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny (viz 1F). Získá se titulní sloučenina 33.

C.I. m/z 418 [M+l] ’HNMR (CDC1₃) δ 8,65 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 8,29 30 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,45 (tn, 2 H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,13 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1 H), 4,22 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,81 (m, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 2,89 (m, 3 H), 2,05 (m, 2 H), 1,82 (m, 2 H), 1,57 (brs, 2 H).

Příklad 33A p-Toluensulfonátová sůl l-[2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid4-ylaminu

l-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l~yl]chinol-8-yl}piperid4-ylamin 33 (15,13 g,

36,2 mmol) se rozpustí v 93 ml ethanolu. Ethanolická směs se pod atmosférou suchého dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Ke vzniklému roztoku se přidá monohydrát p-toluensulfonové kyse5 iiny (6,89 g, 36,2 mmol). Reakční směs se přes noc za míchání zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu okolí a přefiltruje. Filtrační koláč se promyje ethanolem a vysuší za vakua. Získá se titulní sloučenina 33A (18,46 g) ve formě špinavé bílé pevné látky.

'HNMR (CD₃OD) δ 8,93 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 7,58 (m, 1 H), 7,49 (m, 1 H), 7,33 (dd, io J = 1,2,7,9 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,17 (m, 3 H), 4,18 (m, 3 H), 4,18 (m, 2 H), 3,93 (m, 2 H), 3,77 (m, 2 H) 3,43 (s, 3 H), 3,30 (m, 1 H), 2,86 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,16 (m, 2 H),

2,06 (m, 2 H).

Příklad 34 l~{2-[5-(Pyrid-3-ylmethoxy)benzimidazol--l-yl]chinol-8-yl}piperÍd-4-ylamin

Postupuje se podle příkladu 32, ale pouze se hydrochloridu 3-pikolylchloridu namísto bromidu cyklopropylmethanu (viz příklad 32) a ekvivalenty uhličitanu česného se zdvojnásobí. Získá se titulní sloučenina 34.

C.I. m/z 451 [M+l] 'HNMR (CDC1₃)5 8,73 (d, J = 2,3Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,58 (dd, J = 1,4, 5,0 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,41 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,31 (tn, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,13 (m, l H), 5,17 (s, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 2,91 (m, 3 H), 2,03 (m, 2 H), 1,80 (m, 2 H), 1,61 (brs, 2 H).

Příklad 35 l-[2-(5-Benzy loxy benzim idazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid^4-y lamin

- si CZ 300789 B6

Postupuje se podle příkladu 32, ale pouze se benzylbromidu namísto cyklopropylmethanbromidu. Získá se titulní sloučenina 35.

C.I. 450 m/z [M+l] 'H NMR (CDC1₃) δ 8,65 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 8,9Hz, 1 H), 8,30 5 (d, J - 8,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,37-7,51 (m, 7 H), 7,33 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,18 (dd, J - 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 2,90 (m, 3 H), 2,04 (m, 2 H), 1,81 (m, 2 H), 1,40 (brs, 2H).

io Příklad 36 l-{2-[5-(Pyrid—4-yImethoxy)benzimidazol“l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-y lamin

Postupuje se podle příkladu 32, ale pouze se hydrochloridové soli 4-pikolylchloridu namísto cyklopropylmethanbromidu a počet ekvivalentů uhličitanu česného se zdvojnásobí. Získá se titulní sloučenina 36.

C.I. m/z 451 [M+l] 'H NMR (CDC1₃) δ 8,65 (s, 1 H), 8,62 (m, 2 H), 8,44 (d, J = 9,1 Hz, 1 H),

8,31 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,47 (m, 2 H), 7,41 (d, J - 6,0 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,16 (dd, J = 2,3, 9,1 Hz, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 3,90 (m, 2 H), 2,90 (m, 3 H), 2,05 (m, 2 H), 1,80 (m, 2 H), 1,55 (brs, 2 H).

Příklad 37 !-{2-[5-(2-Dimethylaminoethoxy)benzimÍdazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylamÍn

CZ, JW/n no

Postupuje se podle příkladu 32, ale pouze se hydrochloridové soli 2-dimethylaminoethylchloridu namísto cyklopropylmethanbiOmidu a počet ekvivalentů uhličitanu česného se zdvojnásobí. Získá se titulní sloučenina 37.

C.I. m/z 431 [M+l] Ή NMR (CDClj) δ 8,61 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 8,9Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,62, (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,31 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 4,12 (m, 2H), 3,72-3,88 (m, 4H), 2,90 (m, 3 H), 1,78-2,10 (m, 12 H).

o

Příklad 38

- {2-[5-(3-Aminopropoxy )benzimidazol-1 -y l]ch inol in-8-y 1} pipcridin-4-y lam in

Příklad 38A terc-Butylester [l-(2-{5-[3-(l,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)propoxy]benzimidazol-lyl}chinol-8-yl)piperid-4-yl]karbamové kyseliny

Postupuje se podle příkladu 32, ale použije se N-(3-brompropyl)ftalimidu namísto cyklopropylmethanbromidu a intermedíámí terc-butylkarbamátový ester se nepodrobí štěpení trifluoroctovou kyselinou. Získá se titulní sloučenina 3 8A ve formě žluté pevné látky.

Příklad 38B terc-Butylester (1-{2-[5-(3-Aminopropoxy)benzÍmidazol-1-yl] chinol-8-yl)karbamové kyseliny terc-Butylester [1-(2-[5-[3—(l,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)propoxy]benzimidazol-lyl]chínol-8-yí)piperid-4-yl]karbamové kyseliny 38A (200 mg, 0,31 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1 ml ethanolu. K ethanolickému roztoku se přidá 50 μΐ hydrazinu.

Výsledný roztok se 3 hodiny míchá při teplotě okolí, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 89:10:1 jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina 38B (120 mg) ve formě žlutého filmu.

Příklad 38C

-{2-[5-(3-Aminopropoxy)benzimidazol-1 —y l]chino 1—8—y 1 ] piperid-4-y lam in terc-Butylester (l-{2-[5-(3-Aminopropoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl)karbamové kyseliny 38B (175 mg, 0,42 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v roztoku 0,5 ml trifluoroctové kyseliny a 0,5 ml dichlormethanu. Vzniklý roztok se 1 hodinu míchá při teplotě okolí. Reakční směs se poté zkoncentruje za sníženého tlaku a rozdělí mezi dichlormethan a

-53CZ 300789 Bó

IM vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se titulní sloučenina 38 ve formě světle zelené pevné látky.

C.I. m/z 417 [M+l] 'H NMR (CDCI₃) δ 8,63 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,31 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 4,12 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,87 (m, 2 H), 2,89 (m, 3 H), 2,03 (m, 2 H),

1,94 (m, 2 H), 1,77 (m, 2 H), 1,54 (brs, 4 H).

Příklad 39 io l-{(2-[5-(3-Dimethylaminopropoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylamin

terc-Butylester(l-{2-[5-(3-aminopropoxy)benzimÍdazol-l-yl]chÍnol-8-yl}piperid-4-yl)karbamové kyseliny 38B (120 mg, 0,288 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v roztoku 1 ml acetonitrilu a 0,5 ml formaldehydu (37% hmotn. ve vodě) chlazenému na 0 °C.

K výslednému roztoku se přidá kyanborhydrid sodný (72 mg, 1,2 mmol). Vzniklý roztok se 30 minut míchá a poté se kněmu přidá 200 μΐ kyseliny octové. Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí, přes noc míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 0,lM vodný hydroxid sodný a dichlormethan. Vodná vrstva se extrahuje 3x dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na zelený film. Tento film se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 89,9:10:0,1 jako eluěního činidla. Získá se 70 mg produktu chráněného terc-butylkarbonylskupinou. Tento zbytek se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v roztoku 1 ml trifluoroctové kyseliny a 1 ml dichlormethanu. Reakční směs se 1 hodinu míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a IM vodný hydroxid sodný. Vodná vrstva se promyje 2x dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se za sníženého tlaku zkoncentruje na žlutý film. Tento film se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 84,9:35:0,1 jako elučního činidla. Získá se 30 mg titulní sloučeniny 39 ve formě žlutého filmu.

C.I. m/z 445 [M+l] 'H NMR (CDC1₃) δ 8,87 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,31 (dd, J = 2,0, 8,7 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 2,0, 8,7 Hz, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,43 (m, 1 H),7,25 (m, 1 H), 7,17 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 4,02 (m, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 2,71-2,84 (m, 3 H), 2,53 (m, 2 H), 2,27 (s, 6 H), 2,03 (m, 2 H), 1,99 (m, 4 H), 1,79 (m, 2 H).

Příklad 40

Ethylester l-[2-f5-methoxybenzimidazol~l-yl)chinol-8-yI]piperidin-4-karboxylové kyseliny _ ^4 _

LZ. JUU/O7 DO

Postupuje se podle příkladu 1, ale pouze se ethylisonipekotátu namísto terc-butylesteru pÍperid-4-ylkarbamové kyseliny (viz příklad IF). Získá se titulní sloučenina 40 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 431 [M+l] ‘HNMR(CDC1₃)8 8,64 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 8,9Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,33 (m, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,08 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, I H), 4,18 (q, J = 7,5, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,85 (m, 2 H), 2,90 (m, 2 H), 2,52 (m, 1 H), 2,14 (m, 4 H), 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).

io

Příklad 41 l-[2-(5-Methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Ethylester l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny 15 40 (28 mg, 0,065 mol) se rozpustí v 1 ml ethanolu. K ethanolickému roztoku se přidá 1 ml

1M vodného hydroxidu sodného. Výsledná směs se zahřeje na 60 °C, při této teplotě nechá přes noc reagovat, ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi 10% vodnou kyselinu citrónovou a ethylacetát, Organická vrstva se promyje znovu 10% vodnou kyselinou citrónovou a třikrát vodou, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 7 mg titulní sloučeniny 41 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 403 [M+l] 'HNMR (CD₃OD) 8 8,94 (s, I H), 8,73 (d, J = 9,2Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,79 (m, 2 H), 2,85 (m, 2 H), 2,50 (m, 1 H), 2,08 (m, 4 H).

Příklad 42

4-Dimethylaminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperidin-4-oi

-55CZ 300789 B6

Přiklad 42A

5-(2-Methoxyethoxy)-2-nitrofenylamin

4-Amino-3-nitrofenol (58,53 g, 379,7 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 600 ml bezvodého dimethylformamidu. Výsledný roztok se mechanicky míchá. Reakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se kní uhličitan česný (177,4 g, 455,7 mmol), jodid sodný (5,7 g, 37,9 mmol) a 2-bromethylmethylether (39,3 ml, 417,7 mmol). Po 15minutovém míchání se reakční směs zahřeje na teplotu okolí, přes noc míchá a nalije do 6 litrů vody. Sraženina se odsaje ío a za vlhka vyjme do toluenu a zkoncentruje za sníženého tlaku, aby se odstranila voda. Pevná látka se prekrystaluje z 2-propanolu. Získá se 57,93 g 5-(2-methoxyethoxy)-2-nÍtrofenylaminu

42A ve formě oranžové pevné látky. Jako druhá frakce se získá 12,5 g sloučeniny,

Příklad 42B

4-Dimethylaminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperidin-4-ol

Postupuje se podle příkladu 24, ale pouze se 5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenylaminu 42A namísto 4-methoxy-2-anilinu (viz příklad 1B), Získá se titulní sloučenina 42 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 476 [M+l] 'H NMR (CD₃OD) δ 8,85 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 9,lHz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1 H), 4,13 (m, 2 H), 3,77 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H),

3,32 (m, 2 H), 3,16 (m, 2 H), 2,42 (s, 2 H), 2,38 (s, 6 Η), 1,97 (m, 2 H), 1,75 (m, 2 H).

Příklad 43

N-{ l-[2-(5--Methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid—4-yl} acetamid

l-[2-(5-Methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-ylamin 1 (100 mg, 0,268 mmol) a kyanatan sodný (35 mg, 0,536 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Žlutý pěnovitý zbytek se uz, juu/ov do podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu, hydroxidu amonného a dichlormethanu v poměru 2:0,2:97,8 jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina 43.

C.I. m/z 416 [M+l] 'H NMR (CDClj) δ 8,63 (s, 1 H), 8,30 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 1,7, 7,1 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz,

1 H), 5,64 (brd, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,03 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,84 (m, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 2,16 (m, 2 H), 2,02 (s, 3 H), 1,88 (m, 2 H).

Příklad 44 io N-{l-[2-{5-cyklopropylmethoxybenzimídazol-l-yI)chinoI-8-yl]piperid-4-yl}acetamid

Postupuje se podle příkladu 43, ale pouze se l-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-ylaminu 32 namísto l-[2~(5-tnethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8~yl]piperid-4-ylaminu 1. Získá se titulní sloučenina 44 ve formě žluté pevné látky.

C.L m/z 456 [M+l] 'H NMR (CDClj) δ 8,61 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,45 (m, 2H), 7,28 (d, J = 2,l Hz, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,07 (dd, J=l,5, 8,7 Hz, 1 H), 5,63 (brd, J = 8,3Hz, 1 H), 4,03 (m, 1 H), 3,88 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,85 (m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,14 (m, 2 H), 2,04 (s, 3 H), 1,88 (m, 2 H),

1,33 (m, 1 H), 0,67 (m, 2 H), 0,38 (m, 2 H).

Příklad 45 l-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperidin-4-ol

Postupuje se podle příkladu 19, ale použije se 5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofeny!aminu 42A namísto 4-methoxy-2-nitroanilínu (viz příklad 1B). Získá se titulní sloučenina 45 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 419 [M+l] 'H NMR (CDClj) δ 8,62 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 9,tHz, 1 H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 7,31 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 4,17 (m, 2 H), 3,93 (m, 1 H), 3,77 (m, 2 H), 3,71 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H),

3,04 (m, 2 H), 2,47 (brd, J = 3,3 Hz, 1 H), 2,14 (m, 2 H), 1,97 (m, 2 H).

Příklad 46 {l-[2-(5-Methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-yl} močovina

-57CZ 300789 B6

-[245-MethoxybenzimidazoH-yl)chinol-8-yl]piperid-4-vlamin 1 (150 mg, 0,402 mmol) a 1,1-karbonyldiimÍdazol (78 mg, 0,48 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě okolí a poté se k ní přidá 1,0 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Reakční směs se přes noc míchá a poté rozdělí mezi dichlormethan a vodu, Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 5:95 jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina (15 mg) ve formě bílé pevné látky.

io C.I. m/z417 [M+1] ’H NMR (CD₃OD) δ 8,89 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,74 (brs, 1 H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,73 (m, 2 H), 3,66 (m, 1 H), 2,87 (m, 2 H), 2,08 (m, 2 H), 1,83 (m,2H).

Příklad 47

4-Aminomethyl-l-{2-[5-(pyrid-2-ylmethoxy)benzimÍdazol-l-yl]chmol-8-yl}piperidin—4—ol

Příklad 47A

2-Nitro-4-(pyrid-2-y]methoxy)feny]amin

4-Amino-3-nitrofenol (5,00 g, 32,4 mmol), uhličitan česný (22,8 g, 70 mmol), jodid sodný (476 mg, 3,20 mmol) a hydrochlorid 2-pikolylchloridu (11,2 g, 35 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku přidají do 20 ml bezvodého dimethylformamidu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a poté nalije do vody. Vzniklá sraženina se odsaje a rozdělí mezí dichlormethan a l,0M vodný hydroxid sodný. Organická vrstva se dvakrát promyje 1M vodným hydroxidem sodným, aby se odstranil veškerý nezreagovaný fenol, a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na 7,7 g tmavě červené pevné látky. Tento zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 20:80 jako elučního Činidla. Získá se titulní sloučenina 47A (3,7 g) ve formě oranžové pevné látky.

Příklad 47B

4-Aminomethyl-l-{2-[5-(pyrid-2-ylmethoxy)benzimidazol-l-yl]chino!-8-yl}piperidin—4-ol

LZ, OUU/W B6

Postupuje se podle příkladu 26, ale použije se 2-nitro-4-(pyrid-2-ylmethoxy)fenylaminu 47A namísto 4-methoxy-2-nitroanilinu (víz příklad 1B). Získá se titulní sloučenina 47.

C.I. m/z 481 [M+1] 'H NMR (CDCI₃) δ 8,64 (s, 1 J), 8,60 (dd, J = 0,8, 5,0 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,55 (d, J - 7,9 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,38 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 3,67 (m, 2 H), 3,22 (m, 2 H), 2,78 (s, 2 H), 2,40 (brs, 3 H), 1,96 (m, 2 H), 1,81 (m, 2 H).

ío Příklad 48

Cyklopropy 1 -(1 -{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-1 -y l]chínol- 8-y 1} piperid-4-yl)amin

Postupuje se podle příkladu 20, ale použije se 5-(2-methoxyethoxy-2-nitrofenylaminu42A namísto 4-methoxy-2-nitroanilinu (víz příklad 1B). Získá se titulní sloučenina 48 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 458 [M+1] 'HNMR(CDC1₃)6 8,65 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,7Hz, 1H), 8,28 (d,J = 8,7Hz, IH), 7,66 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (d, J = 2,5Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 4,22 (m, 2 H), 3,82 (m, 2 H), 3,80 (m,2 H), 3,47 (s, 3 H), 2,88 (m, 3 H), 2,27 (m, 1 H), 2,18 (m, 2 H), 1,85 (m, 2 H), 0,50 (m, 2 H), 0,47 (m, 2 H).

Příklad 49 (l-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl)piperid-4-yl)dimethylamin

Postupuje se podle příkladu 4, ale použije se 5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenylaminu42A namísto 4-methoxy-2-nitroanilinu (viz příklad 1B). Získá se titulní sloučenina 49.

C.I. m/z 446 [M+1] 'HNMR(CDC1₃)6 8,59 (s, l H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 2,5, 6,2 Hz, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 4,18 (m, 2 H), 3,94 (m, 2 H), 3,75 (m, 2 H), 3,42 (s, 3 H),

2,72 (m, 2 H), 2,40 (m, 1 H), 2,34 (s, 6 Η), 1,95 (m, 4 H).

Příklad 50 (l-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl)piperid-4-yl)methy lamin

-59CZ 300789 B6

Postupuje se podle příkladu 22, ale použije se 5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenylaminu42A namísto 4-methoxy-2-nitroanilinu (viz příklad 1B). Získá se titulní sloučenina 50.

C.I. m/z 432 [M+l] ‘H NMR (CDClj) δ 8,62 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 9,lHz, 1 H), 8,23 s (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 7,31 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 3,0, 5,8 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1 H), 4,18 (m, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 3,76 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 2,85 (m, 2 H), 2,59 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,18 (brs, 1 H), 2,11 (m, 2 H), 1,75 (m,2H).

PříkladSl (l-{2-[5-(3-Dimethylaminopropoxy)benzÍmidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-yl)dimethylamin

Postupuje se podle příkladu 4, ale použije se l-{2-[5-(3-dimethylaminopropoxy)benzimidazoll-yl]chinol-8-yl]piperid-4-ylaminu 39 namísto l-[2-(5-methoxybenzimÍdazol-l-yl)chinol-8yl]piperid-4-ylaminu 1. Získá se titulní sloučenina 51.

C.I. m/z 473 [M+l] ^]HNMR(CD₃OD)8 8,87 (s, 1 H), 8,61 (d, J = 9,12 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,21 (m, 2 H), 7,05 (m, 1 H), 4,05 (m, 2 H), 3,82 (m, 2 H), 3,19 (m, 1 H), 2,65 (m, 5 H), 2,40 (m, 1 H),

2,34 (s, 6 H), 1,95 (m, 4 H).

Příklad 52 {l-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-yl]methy lamin

Příklad 52A

4-cyklopropylmethoxy-2-nÍtrofeny lamin

CZ JW7W B6

4-Amino-3-nítrofenol (13,3 g, 84,8 mmol), uhličitan česný (33,2 g, 102 mmol) a cyklopropylmethylbromid (9,1 ml, 93,3 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku přidají do 30 ml bezvodého dimethylformamidu. Reakční smés se míchá přes noc při teplotě okolí a poté nalije do vody.

Vyloučená sraženina se odsaje a rozdělí mezi dichlormethan a l,0M vodný hydroxid sodný. Organická vrstva se promyje dvakrát 1M vodným hydroxidem sodným, aby se odstranil veškerý nezreagovaný fenol, a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 18,6 g titulní sloučeniny 52A ve formě oranžové pevné látky.

io

Příklad 52B {1 -[2-(5-cyklopropy lmethoxybenzimidazol- l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-y 1} methylamin ís Postupuje se podle příkladu 22, ale použije se 4-cyklopropylmethoxy~2-nitrofenylaminu 52A namísto 4-methoxy-2-nitroanilinu (viz příklad 1B). Získá se titulní sloučenina 52.

C.I. m/z 428 [M+1] 'H NMR (CDC1₃) δ 8,63 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 9,lHz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 3,89 (m, 4 H), 2,90 (m, 2 H), 2,71 (m, 1 H), 2,55 (s, 3 H), 2,16 (m, 2 H),

2,00 (brs, 1 H), 1,89 (m, 2 H), 1,30 (m, 1 H), 0,64 (m, 2 H), 0,38 (m, 2H).

Příklad 53 {1 -[2-(5-cyklopropylmethoxybenzimidazol-1 -yl)chinol-8-yl]piperid-4-yl} dimethy lamin

Postupuje se podle příkladu 4, ale použije se {l-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid—4—yljmethylaminu 52 namísto l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol8-yl]piperid—4-ylamin 1. Získá se titulní sloučenina 53.

C.I. m/z 442 [M+1] 'HNMR(CDC1₃)Ó8,65 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,0Hz, 1H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,48 (m, 2 H), 7,31 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,09 (d, J = 2,3, 9,0 Hz, 1 H), 4,03 (m, 2 H), 3,89 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,83 (m, 2 H), 2,55 (m, IH), 2,44 (s, 6 H), 2,06 (m, 4 H), 1,30 (m, 1 H), 0,68 (m, 2 H), 0,39 (m, 2 H).

Příklad 54

2-Amin0“N-( 1 -{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l -yl} chinoI-8-yl} piperid-4-yl)acetamid

-61 CZ 300789 B6

N-(terc-Butoxykarbonyl)glycin (105 mg, 0,600 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 3 ml dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 1,1-karbonyldiimidazol (100 mg, 0,61 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě okolí, načež se k ní přidá 4-dimethyl5 aminopyridin (8,0 mg, 0,065 mmol) a l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinolin8-yl]piperidin-4-ylamin 33 (170 mg, 0,408 mmol). Reakční směs se poté přes noc míchá při teplotě okolí a rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhlíěitan sodný. Organická vrstva se uchová a promyje znovu nasyceným vodným hydrogenuhliěitanem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý pěnovitý zbytek se ío podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 3:97 jako elučního činidla. Žlutý zbytek se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v trifluoroctové kyselině, 30 minut míchá při teplotě okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 0,lM vodný hydroxid sodný. Organická vrstva se uchová a promyje znovu 0,lM vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý pěnovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 5:95 jako elučního činidla. Získá se 75 mg titulní sloučeniny 54 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 475 [M+l] ‘HNMR (CDC1₃) δ 8,62 (s, 1 H), 8,31 (d, J-8,7 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,38 (brd, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,06 (d, J = 2,5, 9,2 Hz, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 4,02 (m, 1 H),

3,86 (m, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,37 (s, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,13 (m, 2 H), 1,90 (m, 2 H), 1,74 (brs, 2 H).

Příklad 55

-(S)-2-AmÍno-N--(l-{2-[5-(2-methaxyethoxy)benzimÍdazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-yl)propionamid

Postupuje se podle příkladu 54, ale použije se N-(terc-butoxykarbonyl)-l - alaninu namísto 30 N-(terc-butoxykarbonyl)glycinu. Získá se titulní sloučenina 55 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 489 [M+l] ’H NMR (CDClj) δ 8,61 (s, I H), 8,27 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,42 (m, 3 H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 2,2, 8,7 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 2,5, 8,7 Hz, 1 H), 4,17 (m, 2 H), 3,95 (m, 1 H), 3,85 (m, 2 H), 3,77 (m, 2 H), 3,50 (m, 1 H), 3,43 (s, 3 H), 2,91 (m, 2 H), 2,10 (m, 2 H), 1,85 (m, 4 H),

1,34 (d, J = 6,7 Hz,3H).

Příklad 56

-(R)~2-Amino-N-(l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8“yl}piperid-4-y])propionamid

Postupuje se podle příkladu 54, ale použije se N-(tero-butoxykarbonyi)-D-alaninu namísto io N-(terc-butoxykarbonyl)glycinu. Získá se titulní sloučenina 56 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 489 [M+l] 'H NMR (CDCb) S 8,63 (s, 1 H), 8,26 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,38 (brd, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 2,1, 7,0 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 2,5, 8,7 Hz, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 3,99 (m, 1 H), 3,86 (m, 2 H), 3,79 (m, 2 H), 3,50 (m, 1 H), 3,46 (s, 3 H), 2,96 (m, 2 H), 2,12 (m, 2 H), 1,88 (m, 2 H), 1,52 (brs, 2 H), 1,35 (d, J = 7,1 Hz, 3 H).

Příklad 57

2-Amino-N-(l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzÍmidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid~4-yl)iso20 butyr-amid

N-(terc-Butoxykarbonyl)glycin (73 mg, 0,36 mmol) a hydrochlorid 1-0-dimethylarninopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (69 mg, 0,36 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1 ml bezvodého dimethylformamidu. Vzniklý roztok se 30 minut míchá při teplotě okolí, načež se kněmu přidá triethylamin (167 μΐ, 1,24 mmol) a l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-lyl]chinol-8-yl}piperid-4-ylamin 33 (146 mg, 0,35 mmol). Reakční směs se přes noc míchá a poté rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se uchová a promyje dvakrát nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografíi na sílikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan až methanokdichlormethan 2:98. Získá se 30 mg žlutého zbytku. Tento zbytek se rozpustí v 0,25 ml trifluoroctové kyseliny. Vzniklý roztok se 30 minut míchá při teplotě okolí pod atmosférou suchého dusíku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 0,lM vodný hydroxid sodný. Organická fáze se uchová a promyje znovu 0,lM vodným hydroxidem sodným,

-63 CZ 300789 Bó vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina 57 ve formě žlutého zbytku.

C.l. m/z 503 [M+l] 'H NMR (CDC1₃) δ 8,70 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 9,lHz, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,44 (m, 2 H), 7,25 (d, J = 2,5Hz, 1 H), 7,21 (dd,

J - 2,6, 9,1 Hz, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 4,19 (m, 2 H), 3,95 (m, 1 H), 3,88 (tn, 2 H), 3,79 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 2,93 (tn, 2 H), 2,09 (m, 2 H), 1,90 (m, 2 H), 1,49 (s, 6 H).

Příklad 58 l-( 1 -{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzÍniidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid^-ylamino)-2~methylpropan—2-ol

Příklad 58A

Ethylester (l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzitnÍdazol-l-yl]chinol-8-yl jpiperid-4-ylamino)15 octové kyseliny

Ethylester bromoctové kyseliny (80 μΐ, 0,710 mmol), diisopropylethylamin (180 μΐ, 1,00 mmol) a l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimÍdazol-l“yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylamin 33 (270 mg, 0,647 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 3 ml bezvodého dichlormethanu.

Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a poté rozdělí mezi dichlormethan a 0,lM vodný hydroxid sodný. Organická vrstva se uchová a postupně promyje 0,lM vodným hydroxidem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 2:98 jako elučního činidla. Získá se 220 mg titulní sloučeniny 58A.

Příklad 58B l-(l-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylamÍno)-2-methyl30 propan-2-ol

Ethylester (l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benziinidazol-l-yl]chinol-8-yl} piperid-4—ylamino)octové kyseliny 58A (110 mg, 0,218 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 2 ml bezvodého tetrahydorfuranu. Reakční směs se ochladí na -78 °C a poté se k ní přidá 260 μΐ

1,0M roztoku methylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu okolí, přes noc míchá a poté rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se uchová, promyje znovu nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, žlutý zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 2:97,9:0,1 jako elučního činidla. Získá se 20 mg titulní sloučeniny 58 ve formě žlutého zbytku.

C.L m/z 490 [M+l] 'H NMR(CDCb) δ 8,65 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 9,lHz, 1 H), 8,28 (d, J - 8,7 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,22

ΖΛ (m, I H), 7,12 (m, 1 H), 4,21 (m, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 2,88 (m, 2 H),

2,67 (m, 1 H), 2,62 (s, 2 H), 2,13 (m, 2 H), 1,78 (m, 1 H), 1,19 (s, 6 H).

Příklad 59 (l-{2-[5-{2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl)piperid-4-yl)pyrid-2-ylmethylamin

CZ JW78y Bó

l-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzÍmidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylamin 33 (50 mg,

0,119 mmol) a pyridin-2-karbaldehyd (11 μΐ, 0,119 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku io rozpustí v roztoku 2 ml ethanolu a 500 μΐ dichlorethanu. Reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku a při této teplotě 1,5 hodiny míchá, poté ochladí na teplotu okolí a přidá se k ní tetrahydroboritan sodný (14 mg, 0,357 mmol). Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 0,1 1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 47 mg titulní sloučeniny ve formě žlutého zbytku.

C.I. m/z 509 [M+l] 'H NMR (CDC1₃) 8 8,63 (s, 1 H), 8,55 (m, 1 H), 8,39 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,65 (m, 2H), 7,44 (m, 2 H), 7,36 (d, J = 8,9Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,12 (m, 2 H), 4,20 (m, 2 H), 4,01 (s, 2 H), 3,89 (m, 2 H),

3,79 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 2,90 (m, 2 H), 2,77 (m, 1 H), 2,13 (m, 2 Η), 1,88 (m, 3 H).

Příklad 60 (1 - {2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazo I-1 -y l]chinol—8—y I)piperid-4-y l)piperid—3—y lmethy 1amin

Postupuje se podle příkladu 59, ale pouze se pyridin-3-karbaldehydu namísto pyridin-2-karbaldehydu. Získá se titulní sloučenina 60 ve formě žlutého zbytku.

C.I. m/z 509 [M+l] 'HNMR(CDCb) δ 8,65 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 2,7Hz, 1 H), 8,50 (dd,

J = 2,7, 5,0, 1 H), 8,38 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,76 (tn, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 2,5Hz, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,22 (m , 1 H), 7,12 (dd,

J = 2,5, 8,7, 1 H), 4,22 (m, 2 H), 3,91 (s, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 2,90 (m, 2 H), 2,75 (m, l H), 2,14 (m, 2 H), 1,85 (m, 2 H), 1,75 (brs, 1 H).

Příklad 61

4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}fenol

-65CZ 300789 B6

Příklad 61A

N-(2-B romfeny l)-3-feny lakry lam id

2-Bromanilin (48,41 g, 281,4 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 500 ml bezvodého dichlormethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá pyridin (45,5 ml, 563 mmol). Reakční směs se ochladí na 0 °C, načež se k ní přidá cinnamylchlorid (46,9 g, 281,4 mmol). Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu okolí, při této teplotě přes noc míchá a poté zředí 300 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanová io vrstva se promyje třikrát 10% vodným hydrogensíranem sodným, poté nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nakonec vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 85,08 g titulní sloučeniny 61A ve formě zlatohnědé pevné látky.

Příklad 61B 8-BromchínoIin-2-ol

N-(2“Bromfenyl)-3-fenylakrylamid 61A (85,0 g, 281,3 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 500 ml chlorbenzenu. Ke vzniklému roztoku se přidá chlorid hlinitý (187,5 g, 1,40 mmol). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu 90 °C, která se poté zvýší na 120 °C. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 120 °C a přidá se kní dalších 40 g chloridu hlinitého. Reakční směs se další hodinu míchá, poté ochladí na teplotu okolí a pomalu nalije do roztoku 2 litrů ledové vody a 1 litru dichlormethanu. Dichlormethanová vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na objem asi 100 ml. Růžová sraženina se shromáždí, promyje hexany a vysuší. Získá se 44,1 g titulní sloučeniny 61B.

Příklad 61C

8-Bromchinol-2-ylester trifluormethansulfonové kyseliny

8-Bromchinolin-2-ol 61B (24,4 g, 109 mmol) a 2,6-dimethylpyridin (19 ml, 163 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 500 ml bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se ochladí na 0 °C a přikape se k ní anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny. Po dokončení přídavku se reakční směs nechá zahřát na teplotu okolí, 1 hodinu míchá a poté rozloží vodou. Vodná směs se rozdělí mezi dichlormethan a vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje 4x 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, 2x vodným hydrogenuhličitanem sodným a lx vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkon40 centruje za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina 61C.

Příklad 61D (8-Brornchinol-2-yl)-[4-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenyl]amin

8-Bromchinol-2-ylester trifluormethansulfonové kyseliny 61C (40,8 g, 114 mmol) a 5-(2-methoxyethoxy)-2-nÍtrofenylamin 42A (25,2 g, 119 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 300 ml toluenu. Ke vzniklému roztoku se přidá uhličitan česný (49,3 g, 151 mmol), racemický-2,2'-bis(difenylfosfino>-1,1binaftyl (BINAP) (3,91 g, 6,50 mmol) a tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(O) (1,98 g, 2,16 mmol). Reakční směs se zahřeje na 80 °C, při této teplotě nechá přes noc reagovat, poté ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s dichlormethanem. Dichlormethanová směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Červený pevný zbytek se trituruje s ethylacetátem a vysuší za vakua.

i o Získá se 22,0 g titulní sloučeniny 61D.

Příklad 61E

N*-(8-Bromchinol-2-yl)-4-(2-methoxyethoxy)benzen-l,2-diamin (8-Bromchinol-2-yl)-[4-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenyl]amin 61D (22,0 g, 52,6 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku suspenduje v roztoku 500 ml ethanolu a 100 ml vody. Ke vzniklému heterogennímu roztoku se přidá chlorid amonný (1,75 g, 63,1 mmol) a železný prach (23,5 g, 421 mmol). Reakční směs se zahřeje na 100 °C, při této teplotě nechá reagovat 6 hodin, poté ochladí na teplotu okolí a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná suspenze se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Dichlormethanová vrstva se promyje dvakrát vodou a jednou vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 20,6 g titulní sloučeniny 61E. Této látky se použije bez dalšího přečištění.

Příklad 61F

8-Brom-2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinolin

N*-(8-Bromchinol-2-yl)-4-(2-methoxyethoxy)benzen-l,2-dÍamin 61E (20,5 g, 52,7 mmol) a formamidinacetát (6,03 g, 58,0 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 150 ml 2-methoxyethanolu. Reakční směs se přes noc za míchání zahřívá ke zpětnému toku a ochladí na teplotu okolí, Čímž dojde k vyloučení sraženiny. Tato růžová pevná látka se shromáždí odsátím, promyje 2-methoxyethanolem a vysuší za vakua. Získá se 16,1 g titulní sloučeniny 61F. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan až methanohdichlormethan 1:99. Získá se dalších 4,4 g titulní sloučeniny 61F.

Příklad 61G

4- {2-[5-(2-Methoxyethoxy )benzimidazo 1-1 -yl ]chinol-8-y 1} fenol

8-Brom-2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chÍnolin 61F (585 mg, 1,47 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 10 ml dioxanu. Kdioxanovému roztoku se přidá

4-hydroxyfenylboronová kyselina (240 mg, 1,74 mmol), fosforečnan draselný (620 mg, 2,92 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)palladium(0) (85 mg, 0,074 mmol). Reakční směs se zahřeje na 105 °C, při této teplotě nechá 48 hodin reagovat, poté ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 2:97,9:0,1 jako elučního činidla. Získá se 365 mg titulní sloučeniny 61 ve formě bílé pěny.

-67CZ 300789 B6

C.I. m/z 412 [M+l] Ή NMR(CDC1₃) S 8,64 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,68 (d, J - 7,9 Hz, 2 H), 7,56 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 6,90 (m, I H), 4,02 (m, 2 H), 3,65 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H).

Příklad 62 [2-(4-{2-[5-(2“Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinoI-8-yI}fenoxy)ethyl]dimethylamin

io 4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}fenol 61 (100 mg, 0,243 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 600 μΐ bezvodého dimethylformamidu. K dimethylformamidovému roztoku se přidá uhličitan česný (237 mg, 0,729 mmol) a hydrochlorid (2-chlorethyl)dimethylaminu (39 mg, 267 mmol). Reakční směs se zahřeje na 80 °C, při této teplotě nechá 3 hodiny reagovat a poté rozdělí mezi dichlormethan a 0,lM vodný hydroxid sodný.

Dichlormethanová vrstva se promyje dvakrát 0,1M vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 125 mg hnědého oleje, který se rozpustí v 1 ml dichlormethanu. Kvýslednému roztoku se přidá 3,0ml roztoku IM kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Sraženina se shromáždí, promyje diethyletherem a rozpustí v methanolu, Methanolický roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 92 mg bis-hydrochloridové soli titulní sloučeniny 62 ve formě zlatohnědé pevné látky.

C.I. m/z 483 [M+l] *H NMR(CD₃OD) δ 10,2 (s, 1 H), 8,73 (d, J = 9,lHz, 1 H), 8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, l H), 7,88 (d, J = 6,2 Hz, 1 H),

7,78 (m, 1 H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,01 (m, 1 H), 4,46 (m, 2 H), 4,22 (m, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,69 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 3,04 (s, 6 H).

Příklad 63

2-~[5-[2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-piperazin-I~ylchinolin

Postupuje se podle příkladu 1, ale použije se 8-brom-2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l30 yl]chinolinu 61F namísto 2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 1E a terc-butyl-l~piperazinkarboxylátu namísto terc-butylesteru piperid-4— ylkarbamové kyseliny (viz příklad 1F). Získá se titulní sloučenina 63 ve formě zlatohnědé pevné látky.

C.I. m/z 404 [M+l] ‘HNMR(CDCI₃)6 8,62 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 9,lHz, 1 H), 8,30 35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,48 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,23

Z Λ (m, 1 H), 7,13 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1 H), 4,22 (m, 2H), 3,80 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,42 (m, 4 H), 3,25 (m, 4 H).

Příklad 64 [2-(4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]ehinol-8-yl}piperazin-l-yl)ethyl]dÍmethylamín

2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimídazol-l-yl]-8“piperazin-l-ylchinolin 63 (100 mg, io 0,248 mmol), hydrochlorid 2-dimethylamínoethyichloridu (53 mg, 0,37 mmol) a N,N-diisopropylethylamín (130 μΐ, 0,743 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1 ml ACN. Reakční směs se zahřeje na 82 °C, při této teplotě nechá přes noc reagovat a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje znovu 1M vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, ís přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zlatohnědý pevný zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 8:91,9.0,1 jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina 64.

C.I. m/z 475 [M+l] 'HNMRÍCDCb) δ 8,63 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,7Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 4,22 (m, 2 H), 3,81 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,46 (m, 4 H), 2,83 (m, 4 H),

2,63 (m, 2 H), 2,52 (m, 2 H), 2,30 (s, 6 H).

Příklad 65

2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-(4“pyrÍd-2-ylmethylpiperazin-l-yl)chinolm

Postupuje se podle příkladu 64, ale pouze se hydrochloridu 2-pikolylchloridu namísto hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchIoridu. Získá se titulní sloučenina 65 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 495 [M+l] Ή NMR (CDC1₃) δ 8,62 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 9,1,1 H), 8,28 (d, J = 9,l Hz, 1 H), 7,68 (m, 2 H), 7,48 (m, 3 H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,23 (m, 2 H), 7,10 (m, 1 H), 4,22 (m, 2 H), 3,82 (m, 4 H), 3,49 (s, 3 H), 3,47-3,49 (m, 4 H), 2,92 (m, 4 H).

-69CZ 300789 B6

Příklad 61A

N-(2-Bromfenyl)-3-fenylakrylamid

2~Bromanilin (48,41 g, 281,4 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 500 ml bezvodého dichlormethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá pyridin (45,5 ml, 563 mmol). Reakční směs se ochladí na 0 °C, načež se k ní přidá cinnamylchlorid (46,9 g, 281,4 mmol). Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu okolí, při této teplotě přes noc míchá a poté zředí 300 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanová ío vrstva se promyje třikrát 10% vodným hydrogensÍránem sodným, poté nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nakonec vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 85,08 g titulní sloučeniny 61A ve formě zlatohnědé pevné látky.

Příklad 61B 8-Bromchinolin-2-ol

N-(2-Bromfenyl)-3-fenylakrylamid 61A (85,0 g, 281,3 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 500 ml chlorbenzenu. Ke vzniklému roztoku se přidá chlorid hlinitý (187,5 g, 1,40 mmol). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu 90 °C, která se poté zvýší na 120 °C. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 120 °C a přidá se kní dalších 40g chloridu hlinitého. Reakční směs se další hodinu míchá, poté ochladí na teplotu okolí a pomalu nalije do roztoku 2 litrů ledové vody a 1 litru dichlormethanu. Dichlormethanová vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na objem asi 100 ml. Růžová sraženina se shromáždí, promyje hexany a vysuší. Získá se 44,1 g titulní sloučeniny 61B.

Příklad 61C

8-Bromchinol-2-ylester trifluormethansulfonové kyseliny

8-BromchinolÍn-2 -ol 61B (24,4 g, 109 mmol) a 2,6-dimethylpyridín (19 ml, 163 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 500 ml bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se ochladí na 0 °C a přikape se k ní anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny. Po dokončení přídavku se reakční směs nechá zahřát na teplotu okolí, 1 hodinu míchá a poté rozloží vodou. Vodná směs se rozdělí mezi dichlormethan a vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje 4x 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, 2x vodným hydrogenuhličitanem sodným a lx vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkon40 centruje za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina 61C.

Příklad 61D (8-Bromchinol-2-yl)-[4-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenyl]amin .66«/UV / UV

8-Bromchinol-2-ylester trifluormethansulfonové kyseliny 61C (40,8 g, 114 mmol) a 5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofeny lamin 42A (25,2 g, 119 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 300 ml toluenu. Ke vzniklému roztoku se přidá uhličitan česný (49,3 g, 151 mmol), racemický-2,2'-bis(difenylfosfino)-l,r-binaftyl (BINAP) (3,91 g, 6,50 mmol) a tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(O) (1,98 g, 2,16 mmol). Reakční směs se zahřeje na 80 °C, při této teplotě nechá přes noc reagovat, poté ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s dichlormethanem. Dichlormethanová směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Červený pevný zbytek se trituruje s ethylacetátem a vysuší za vakua.

ío Získá se 22,0 g titulní sloučeniny 61D.

Příklad 61E

N*-(8-Bromchinol-2-yl)-4-(2-methoxyethoxy)benzen-l,2-diamin (8-Bromchinol-2-yl)-[4-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenyl]amin 61D (22,0 g, 52,6 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku suspenduje v roztoku 500 ml ethanolu a 100 ml vody. Ke vzniklému heterogennímu roztoku se přidá chlorid amonný (1,75 g, 63,1 mmol) a železný prach (23,5 g, 421 mmol). Reakční směs se zahřeje na 100 °C, při této teplotě nechá reagovat 6 hodin, poté ochladí na teplotu okolí a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná suspenze se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Dichlormethanová vrstva se promyje dvakrát vodou a jednou vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 20,6 g titulní sloučeniny 61E. Této látky se použije bez dalšího přečištění.

Příklad 61F

8-Brom-2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinolin

N'-(8-Bromchinol-2-yl)“4-(2-methoxyethoxy)benzen-l,2-diamin 61E (20,5 g, 52,7 mmol) a formamidinacetát (6,03 g, 58,0 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 150 ml 2-methoxyethanolu. Reakční směs se přes noc za míchání zahřívá ke zpětnému toku a ochladí na teplotu okolí, čímž dojde k vyloučení sraženiny. Tato růžová pevná látka se shromáždí odsátím, promyje 2-methoxyethanolem a vysuší za vakua. Získá se 16,1 g titulní sloučeniny 61F. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan až methanokdichlormethan 1:99. Získá se dalších 4,4 g titulní sloučeniny 61F.

Příklad 6 IG

4- {2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l -y l jchinol-8-y 1} fenol

8-Brom-2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinolin 61F (585 mg, 1,47 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 10 ml dioxanu. Kdioxanovému roztoku se přidá

4-hydroxyfenylboronová kyselina (240 mg, 1,74 mmol), fosforečnan draselný (620 mg, 2,92 mmol) a tetrakis(trifenylfosfm)palladium(0) (85 mg, 0,074 mmol). Reakční směs se zahřeje na 105 °C, při této teplotě nechá 48 hodin reagovat, poté ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 2:97,9:0,1 jako elučního činidla. Získá se 365 mg titulní sloučeniny 61 ve formě bílé pěny.

-67CZ 300789 B6

C.I. m/z 412 [M+l] 'HNMR(CDCI₃)8 8,64 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 9,1 Hz, I H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,56 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 6,90 (m, 1 H), 4,02 (m, 2 H), 3,65 (m, 2 H), 3,37 (s,3H).

Příklad 62 [2—(4— [2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinoI-8-yl}fenoxy)ethy]]dimethylamin

io 4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}fenol 61 (100 mg, 0,243 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 600 μΐ bezvodého dimethylformamidu, K dimethylformamidovému roztoku se přidá uhličitan česný (237 mg, 0,729 mmol) a hydrochlorid (2-chlorethyl)dimethylaminu (39 mg, 267 mmol). Reakční směs se zahřeje na 80 °C, při této teplotě nechá 3 hodiny reagovat a poté rozdělí mezi dichlormethan a 0,1M vodný hydroxid sodný.

Dichlormethanová vrstva se promyje dvakrát 0,lM vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 125 mg hnědého oleje, který se rozpustí v 1 ml dichlormethanu. K. výslednému roztoku se přidá 3,0 ml roztoku 1M kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Sraženina se shromáždí, promyje diethyletherem a rozpustí v methanolu. Methanolický roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 92 mg bis-hydrochioridové soli titulní sloučeniny 62 ve formě zlatohnědé pevné látky.

C.I. m/z 483 [M+l] 'H NMR (CD₃OD) δ 10,2 (s, 1 H), 8,73 (d, J = 9,lHz, 1 H), 8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, I H), 7,88 (d, J = 6,2 Hz, 1 H),

7,78 (m, 1 H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,01 (m, 1 H), 4,46 (m, 2 H), 4,22 (m, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,69 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 3,04 (s, 6 H).

Příklad 63

2-[5-[2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-ylchinolin

Postupuje se podle příkladu 1, ale použije se 8-brom-2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimÍdazol~l30 yl]chinolinu 61F namísto 2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 1E a terc-butyl-l-piperazinkarboxylátu namísto terc-butylesteru piperid—4— ylkarbamové kyseliny (viz příklad 1F). Získá se titulní sloučenina 63 ve formě zlatohnědé pevné látky,

C.I. m/z 404 [M+l] 'HNMR (CDC1₃) δ 8,62 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 9,lHz, 1 H), 8,30 35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,48 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,23

LZ. 3WÍW BO (m, 1 Η), 7,13 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1 H), 4,22 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,46 (s, 3 H), 3,42 (m, 4 H), 3,25 (m, 4 H).

Příklad 64 [2-(4-{ 2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-1 —y 1] chinol—8—y 1} piperazin-1 -y l)ethy l]dimethylamin

2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-ylchinolin 63 (100 mg, ío 0,248 mmol), hydrochlorid 2-dimethylaminoethylchloridu (53 mg, 0,37 mmol) a Ν,Ν-diísopropylethylamin (130 μΐ, 0,743 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1 ml ACN. Reakční směs se zahřeje na 82 °C, pří této teplotě nechá přes noc reagovat a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje znovu 1M vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zlatohnědý pevný zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 8:91,9:0,1 jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina 64,

C.I. m/z 475 [M+1] 'H NMR (CDCh) δ 8.63 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,33 (d, J - 2,5 Hz, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 4,22 (m, 2 H), 3,81 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,46 (m, 4 H), 2,83 (m, 4 H),

2,63 (m, 2 H), 2,52 (m, 2 H), 2,30 (s, 6 H).

Příklad 65

2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-(4-pyrid-2-ylmethylpiperazin-l-yl)chinolin

Postupuje se podle přikladu 64, ale pouze se hydrochloridu 2-pikolylchloridu namísto hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu. Získá se titulní sloučenina 65 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 495 [M+1] *H NMR (CDC1₃) δ 8,62 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 9,1, 1 H), 8,28 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,68 (m, 2 H), 7,48 (m, 3 H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,23 (m, 2 H), 7,10 (m, 1 H), 4,22 (m, 2 H), 3,82 (m, 4 H), 3,49 (s, 3 H), 3,47-3,49 (m, 4 H), 2,92 (m, 4 H).

-69CZ 300789 B6

Příklad 66

2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-I-yl]-8-(4-pyrid-3-ylmethylpiperazin-l-yl)chinolin

Postupuje se podle příkladu 64, ale pouze se hydrochloridu 3-pikolylchloridu namísto hydro5 chloridu 2-dimethylaminoethylchloridu. Získá se titulní sloučenina 66 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 495 [M+l] 'HNMR(CDCl·,) δ 8,63 (m, 2 H), 8,52 (dd, J = 2,6, 5,0 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 9,1, 1 H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,75 (brd, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,l Hz, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 4,23 io (m, 2 H), 3,82 (m, 2 H), 3,67 (s, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 3,47 (m, 4 H), 2,82 (m, 4H).

Příklad 67

2-Amino-1-(4- {2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-1 —y l]ch inol—8—y I} piperazin-1 -y l)-215 methylpropan-l-on

Postupuje se podle příkladu 54, ale pouze se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l~yl]-8piperazin-l-ylchinolinu 63 namísto l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinolÍn~8yljpipcridin—4 ylaminu 33 a N-t-boc-a-methylalaninu namísto N-(terc-butoxykarbonyl)20 glycínu. Získá se titulní sloučenina 67.

'HNMR (CDClj) δ 8,62 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7, 21 (dd, J = 2,2, 7,5 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1 H), 4,22 (m, 2 H), 4,17 (m, 4 H), 3,81 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,39 (m, 4 H), 2,13 (brs, 2 Η), 1,49 (s, 6 H),

Příklad 68 (S)-2-Amino-l~(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperazin-l-yl)propan- 1-on

CZ JUU789 B6

Postupuje se podle příkladu 54, ale pouze se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8piperazin-l-ylchinolinu 63 namísto l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8yl}píperid-4-ylaminu 33 a N-(terc-butoxykarbonyl)-l-alaninu namísto N-(terc-butoxy5 karbonyl)glycinu. Získá se titulní sloučenina 68 ve formě žluté pevné látky.

’H NMR (CDClj) δ 8,60 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 9,lHz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 2,3, 7,5 Hz, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 3,96 (m, 2 H), 3,88 (m, 1 H), 3,79 (m, 4 H), 3,46 (s, 3 H), 3,38 (m, 4 H), 2,11 (brs, 2 H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 3 H).

o

Příklad 69 (S)-2-Amino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperazin-l-yl)propan-l-on

Postupuje se podle příkladu 54, ale pouze se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8piperazín-l-ylchinolinu 63 namísto l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8yl}piperid—4—ylaminu 33 a N-(terc-butoxykarbonyl)-D-alaninu namísto N-(terc-butoxykarbonyl)glycinu. Získá se titulní sloučenina 69 ve formě žluté pevné látky.

'H NMR (CDClj) δ 8,60 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 9,lHz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,33 (m, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,11 (m, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 3,96 (m, 2 H), 3,88 (m, 1 H), 3,79 (m, 4 H), 3,46 (s, 3 H), 3,36 (m, 4 H), 2,10 (brs, 2 H), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3 H).

Příklad 70

2-Amino-l-(4-{2-[5-(2-jnethoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-chinol-8-yl}piperazin-l-yl)ethanon

-71 CZ 300789 B6

Postupuje se podle příkladu 54, ale pouze se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8piperazin-1-ylchinolinu 63 namísto l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazal-l-yl]chinol-8~ yl}piperid-4-yIaminu 33. Získá se titulní sloučenina 70.

'HNMR(CDCIj)8 8,59 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 2,2, 7,9, 1 H), 7,45 (tn, t H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 2,2, 7,5 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 2,5, 8,7 Hz, 1 H), 4,19 (m, 2 H), 3,96 (m, 2 H), 3,79 (m, 2 H), 3,68 (m, 2 H), 3,54 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,39 (m, 2 H), 3,33 (m, 2 H), 2,05 (brs, 2 H).

o

Příklad 71 (l-Aminocyklopropyl)-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperazi η— 1 —y 1 )methanon

Postupuje se podle příkladu 54, ale pouze se 2-[5-(2--methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]piperazin-l-ylchinolinu 63 namísto l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]cfiinolvl}piperid-4-ylaminu 33 a 1-terc-butoxy karbony lam i nocyklopropankarboxylové kyseliny namísto N-(terc-butoxykarbonyl)glycinu. Získá se titulní sloučenina 71.

C.I. m/z 487 [M+l] 'HNMR(CDC1₃) δ 8,62 (s, I H), 8,40 (d, J = 9,IHz, 1 H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J - 2,2, 7,9, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 2,2, 7,5 Hz, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 4,00 (m, 4 H),

3,79 (m, 2H), 3,46 (s, 3 H), 3,39 (m, 4 H), 2,02 (brs, 2 Η), 1,04 (m, 2 H), 0,84 (m, 2 H).

Příklad 72

2-(4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperazin-l-yl)ethylamin

2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzímidazoI-I-yl]-8-piperazin-l-ylchínolín 63 (100 mg,

0,248 mmol) a terc-butyl-N-(2-oxoethyI)karbamát (39,5 mg, 0,248 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1 ml methanolu. K methanolíckému roztoku se přidá 200 μΐ kyseliny octové a poté kyanborhydrid sodný (19 mg, 0,297 mmol). Reakční směs se pres noc míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se postupně promyje 1M vodným hydroxidem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje na žlutavě zelený film. Tento zbytek se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v roztoku l ml dichlormethanu a 2 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se 30 minut míchá pri teplotě okolí io a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 0,lM vodný hydroxid sodný a dichlormethan. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na zelený film. Tento zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použít! směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 5:95 jako elučního činidla, aby se odstranily méně polámí nečistoty, a poté za použití směsi methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 5:94,9:0,1. Získá se 71 mg titulní sloučeniny 72.

C.L m/z 447 [M+l] *H NMR (CDClj) δ 8,63 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 9,lHz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,33 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,11 (dd, J = 2,5 Hz, 8,7 Hz, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,43 (m, 4 H), 2,89 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,80 (m, 4 H), 2,59 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,17 (brs, 2 H).

Příklad 73 (R)-2-Amino-3-(4-{2-[5-(2-inethoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperazin-l-yl)propan-1—ol

Postupuje se podle příkladu 72, ale pouze se terc-butyl(S)-(-Hl-fonnyl-2,2-dimethyl-3-oxazolidinkarboxylátu namísto terc-butyl-N-(2-oxoethyl)karbamátu. Získá se titulní sloučenina 73.

C.I. m/z 477 [M+l] *H NMR (CDClj) δ 8,61 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 9,lHz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 2,6, 7,1 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J = 2,5 Hz, 9,1 Hz, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,66 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,45 (m, 4 H), 3,25 (m, 1 H), 2,82 (m, 4 H), 2,65 (m, 1 H), 2,50 (m, 3 H).

Příklad 74

3-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}-3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylamin

Postupuje se podle příkladu33, ale pouze se terc-butylesteru (3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-yl)karbamové kyseliny namísto terc-butylesteru piperid-4—ylkarbamové kyseliny (viz příklad 1F).

Získá se titulní sloučenina 74 ve formě žluté pevné látky.

'H NMR(CDCh) δ 8,59 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,59 5 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,37 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J - 1,5, 9,1 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 4,20 (m, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,42 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 2,93 (brs, 2 H), 2,65 (s, 1 H), 1,73 (s, 2 H).

to Příklad 75 (S)-l-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}pynOlidin-3-ylamin

Postupuje se podle příkladu 33, ale pouze se (3S)-(-)-3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrrolidinu namísto terc-butylesteru piperid-4-ylkarbamové kyseliny (viz. příklad 1F). Získá se titulní sloučenina 75 ve formě zlatohnědé pevné látky.

Ή NMR (CD₃OD) δ 8,75 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,24 (m, 2 H),7,04 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, I H), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,16 (m, 2 H), 3,90 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,77 (m, 2 H), 3,66 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 3,43 (s, 3 H), 2,21 (m, 1 H), 1,80 (m, 1 H).

Příklad 76 (R)-l-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-1-yl]chinol-8-yl}pyrTolidin-3-ylamin

Postupuje se podle příkladu 33, ale pouze se (3R)-(-)-3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrrolidinu namísto terc-butylesteru piperid-4-ylkarbamové kyseliny (viz příklad 1F). Získá se titulní sloučenina 76 ve formě zlatohnědé pevné látky.

Ή NMR (CD₃OD) δ 8,80 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 7,09 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,18 (m, 2 H), 3,91 (m, 1 H), 3,84 (m, 1 H), 3,78 (m, 2 H), 3,66 (m, 1 H),

3,62 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 3,44 (s, 3 H), 2,23 (m, IH), 1,82 (m, 1 H).

Přiklad 77

2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-pyrid-3-ylchinolin

Příklad 77A

8-Benzyloxychínolin-2-oI

2,8-Chinolindiol (133,3 g, 0,827 mol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 800 ml bezvodého dimethylformamidu. Ke vzniklému roztoku se přidá uhličitan draselný (183 g, 1,32 mol) a poté benzylbromid (110 ml, 0,909 mol). Reakční směs se zahřeje na 65 °C, při této teplotě nechá přes noc reagovat a poté nalije do 9 litrů vody. Vodný roztok se 5,5 hodiny míchá při teplotě okolí a poté přefiltruje. Pevná látka se promyje vodou, shromáždí a suspenduje v toluenu. Výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 142 g titulní sloučeniny 77A.

Příklad 77B

8-Benzyloxy-2-chlorchinolin

8-Benzyloxychinolin-2-ol 77A (142 g, 0,565 mol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 500 ml dichlorethanu. Ke vzniklému roztoku se přikape oxalylchlorid (99 ml, 1,13 mol) a poté 1 ml dimethylformamidu. Po dokončení přídavku se reakční směs 30 minut míchá při teplotě okolí, poté zahřeje na 84 °C, při této teplotě 10 hodin míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se znovu promyje nasyceným vodným hydrogenuhliěitanem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný hnědý zbytek se překrystaluje z toluenu. Získají se dvě frakce (68,3 g a 38,3 g) titulní sloučeniny 77B.

Příklad 77C (8-Benzyloxychinol-2-yl)-[4-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenyl]amÍn

8-Benzyloxy-2-chlorchinolin 77B (25,53 g, 94,64 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku přidá ke 350 ml bezvodého toluenu. K toluenovému roztoku se přidá 5-(2-methoxyethoxy)-2nitrofenylamin 42A (20,08 g, 94,64 mmol), octan palladnatý (433 mg, 1,89 mmol), uhličitan česný (43,2 g, 132 mmol), fenylboronová kyselina (584 mg, 4,79 mmol) a l,2-bis(difenylfosfinojethan (2,33 g, 5,67 mmol). Reakční směs se odkysličí 10 minutovým probubláváním argonu, zahřeje na 95 °C, při této teplotě nechá 2 hodiny reagovat a poté zředí (za horka) 350 ml dichlorethanu. Zředěná směs se za horka přefiltruje. Filtrační koláč se promyje 100 ml horkého dichlorethanu. Filtrát se zkoncentruje na objem asi 175 ml, přičemž vznikne velké množství sraženiny. Ke směsi se přidá 400 ml ethanolu a ethanolická směs se přes noc míchá. Červená sraženina se shromáždí odsátím a vysuší za vakua. Získá se 36,8 g titulní sloučeniny 77C ve formě červené pevné látky.

Příklad 77 D

2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzim idazol-l -yljch inol in-8-ol (8-Benzyloxychinol-2-yl)-[4-(2-methoxyethoxY)-2-nitrofenyl]amin 77C (36,8 g, 85,4 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku suspenduje ve 275 ml ethanolu. Výsledná směs se ochladí na . 7S CZ 300789 B6 °C a přidá se k ní 119 ml triethylaminu a poté 34 ml kyseliny mravenčí (pomalu). Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se zahřeje na asi 80 °C, při této teplotě nechá reagovat, dokud nitroskupina není zcela redukována na aminoskupinu a dokud se zcela neodstraní benzylskupina (podle hmotové spektrální analýzy). V tomto případě se jedná o dobu asi 2 hodin. Ke vzniklé směsi se přidá formamidinacetát (11,56 g, 111 mmol) a reakční teplota se zvýší ke zpětnému toku. Po několika hodinách se ke směsi přidá další formamidinacetát (3,20 g). Reakční směs se další 4 hodiny míchá při teplotě zpětného toku, poté ochladí na teplotu okolí a přefiltruje přes celit. Celit se promyje stejnými množstvími směsi methanolu a dichlormethanu. Spojené filtráty se zkoncentrují za sníženého tlaku. Pevný zbytek se trituruje se 200 ml ethanolu. získaný roztok se io přefiltruje a sraženina se vysuší za vakua. Získá se 23,03 g titulní sloučeniny 77D ve formě bílé pevné látky.

Příklad 77E

2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-ylester trifluormethansulfonové kyseliny

2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazoI-l-yl]chinolin-8-ol 77D (23,0 g, 68,6 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 120 ml bezvodého dimethylformamidu a 250 ml tetrahydroíuranu. Ke vzniklému roztoku se přidá N-fenyl-bis(trifluormethansulfonimid) (26,96 g,

75,5 mmol) a triethylamin (6,75 ml, 137,2 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě okolí, načež se k ní přidá dalších 2,70 g N-fenyl-bis(trifluormethansulfonimidu) a 700 μΙ triethylaminu. Reakční směs se další 1 hodinu míchá a poté přefiltruje. Filtrační koláč se promyje diethyletherem a vysuší za vakua. Získá se 6,70 g titulní sloučeniny 77E ve formě bílé pevné látky. Druhá frakce se získá tak, že se filtrát zkoncentruje na objem asi 75 ml a přidá se k němu

200 mi diethyletheru. Výsledná směs se 1 hodinu míchá a poté přefiltruje. Filtrační koláč se promyje diethyletherem a vysuší za vakua. Získá se dalších 19,91 g titulní sloučeniny 77E. Celkem se získá 28,61 g.

Příklad 77F

2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzÍmÍdazol-l-y]]-8-pyrid-3-ylchinolin

2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-ylester trifluormethansulfonové kyseliny 77E (1,00 g, 2,14 mmol), diethy l-(3-pyridyl)boran (620 mg, 4,36 mmol), chlorid lithný (188 mg, 4,36 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (248 mg, 0,215 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v roztoku 14 ml toluenu, 4 ml ethanolu a 1,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného. Reakční směs se zahřeje na 90 °C, při této teplotě nechá přes noc reagovat, ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje vodným chlori40 dem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu methanokdichlormethan 1:99 až methanoLdichlormethan 2:98. Získá se 460 mg titulní sloučeniny 77.

C.I. m/z 397 [M+l] ^]H NMR (CDC1₃) δ 8,86 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,67 (dd, J - 1,3, 4,6 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, I H), 8,08 (m, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 7,78 (m, 2 H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,25 (m, 2 H), 6,84 (dd, J = 2,5 Hz, 9,1 Hz,

I H), 4,15 (m, 2 H), 3,77 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H).

Příklad 78

2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-(6-methoxypyrid-3-yl)chinolin

CZ 300789 Bó

2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yI]chinol-8-ylester trifluormethansulfonové kyseliny 77E (850 mg, 1,82 mmol), 2-methoxy-5-pyridinboronová kyselina (305 mg, 2,00 mmol), fosforečnan draselný (772 mg, 3,64 mmol) a tetrakis(trifenylfosfm)palladium(0) (208 mg,

0,182 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 5 ml 1,4-dioxanu. Reakční směs se zahřeje na 100 °C, při této teplotě nechá přes noc reagovat, poté ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí ío mžikové chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu ethylacetát:dichlormethan

20:80 až ethylacetát:dichlormethan 72:25. Získá se 856 mg titulní sloučeniny 78.

C.l. m/z 427 [M+l] 'H NMR (CDClj) δ 8,63 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 2,lHz, 1 H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,96 (m, 1 H), 7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 2,2, 8,3 Hz, 1 H), 7,72 (m, 2 H), 7,56 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 6,87 (m, 1 H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,14 (m, 2 H),

4,00 (s, 3 H), 3,76 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H).

Příklad 79

Methylester 4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}benzoové kyseliny

Postupuje se podle příkladu 78, ale použije se 4-methoxykarbonylfenylboronové kyseliny namísto 2-methoxy-5-pyridinboronové kyseliny. Získá se titulní sloučenina 79 ve formě bílé pevné látky.

C.l. m/z 454 [M+l] 'HNMR(CDC1₃)δ8,77 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 8,13 25 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1 H), 7,77 (m, 4 H), 7,62 (m, 1 H), 7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1 H), 4,16 (m, 2 H), 3,99 (s, 3 H), 3,77 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H).

Příklad 80 l-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chÍnol-8-yl}-4-methylpiperidn-4-ylamin . ΊΊ _

Příklad 80A terc-Butylester ethylester piperi din-1,4-d i karboxylové kyseliny

Ethylester piperidin-4-karboxylové kyseliny (9,80 ml, 63,2 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku při teplotě okolí rozpustí v 60 ml dichlormethanu. Ke vzniklému roztoku se pomalu přidá diterc-butyldikarbonát (13,77 g, 63,16 mmol). Reakční směs se přes noc míchá a poté rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje dvakrát nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným, io přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 16,13 g titulní sloučeniny 80A ve formě oleje.

Příklad SOB terc-Butylester ethylester 4-methylpiperidin-l,4-dikarboxylové kyseliny terc-Butylester ethylester piperidin-l,4~dikarboxylové kyseliny 80A (10,9 g, 42,3 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 44 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ochladí na -40 °C a pomalu se kněmu přidá 1M roztok bis(trimethylsilyl)amidu lithného v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při -40 °C, načež se k ní přidá jodmethan (5,3 ml, 85 mmol). Vzniklý roztok se nechá zahřát na teplotu okolí a po 1 hodině rozloží vodou. Získaná směs se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje dvakrát vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 14,78 g titulní sloučeniny 88B ve formě oranžového oleje. Produktu se použije bez dalšího přečištění.

Příklad 80C

Monoterc-butylester 4-methylpiperidin-l,4-dikarboxylové kyseliny terc-Butylester ethylester 4-methylpiperidin-l,4-dikarboxyIové kyseliny 80B (12,8 g,

47,2 mmol) se rozpustí v roztoku 94 ml ethanolu a 47 ml 2M vodného hydroxidu sodného. Reakční směs se zahřeje na 60 °C, při této teplotě nechá 6 hodin reagovat a poté zkoncentruje za sníženého tlaku, aby se odstranil ethanol. Výsledný vodný roztok se promyje třikrát diethyl35 etherem, jeho pH se opatrným přídavkem 1M kyseliny chlorovodíkové upraví na 3. Vodná vrstva se promyje čtyřikrát ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 9,54 g titulní sloučeniny 80C ve formě bílé pevné látky. Produktu se použije bez dalšího přečištění.

Příklad 80D terc-Butylester 4-karbamoyl-4-methylpiperidin-l-karboxylové kyseliny

Monoterc-butylester 4-methylpiperidin-l,4-dikarboxylové kyseliny 80C (9,54 g, 39,2 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 115 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se ochladí na 0 °C a přidá se k němu triethylamin (4,50 ml, 47,1 mmol) a poté ethylchlorformiát (7,10 ml, 60,0 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí, 15 minut míchá, poté ochladí na

0 °C a přidá se k ní 65 ml hydroxidu amonného. Výsledná směs se zahřeje na teplotu okolí a za sníženého tlaku se z ní odstraní tetrahydrofuran. Výsledný vodný roztok se promyje třikrát dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 6,19 g titulní sloučeniny 80D ve formě oleje. Produktu se použije bez dalšího přečištění.

io

Příklad 80E terc-Butylester 4-amino-4-methylpiperidin-l-karboxylové kyseliny terc-Butylester 4-karbamoyl-4-methylpiperidin-l-karboxylové kyseliny 80D (6,19 g,

25,6 mmol), [bis(trifluoracetoxy)jod]benzen (16,5 g, 38,3 mmol) a pyridin (6,20 ml, 76,9 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v roztoku 40 ml ACN a 20 ml vody. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě okolí a poté zředí IM vodným hydroxidem sodným. Výsledný roztok se třikrát promyje dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se spojí, vysuší síranem sod20 ným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovítý zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodnou kyselinu chlorovodíkovou (pH asi 3). Vodná vrstva se promyje dvakrát dichlormethanem a přídavkem 2M vodného hydroxidu sodného zalkalizuje na pH asi 10. Bázická vodná vrstva se promyje třikrát dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 4,19 g titulní sloučeniny 80E ve formě žlutého oleje. Produktu se použije bez dalšího přečištění.

Příklad 80F

Benzylester (4-methylpiperid-4-yl)karbamové kyseliny terc-Butylester 4-amino-4_methylpiperidin-l-karboxylové kyseliny 80E (4,19 g, 19,6 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 50 ml dioxanu a 20 ml 2M vodného hydroxidu sodného. K. výslednému roztoku se pomalu přidá benzylchlorformiát (5,6 ml, 39 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a dichlormethanový roztok se promyje IM vodným hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovítý zbytek se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 15 ml trifluoroctové kyseliny. Vzniklý roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 0,lM vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na 3,06 g oleje. Tento zbytek se podrobí mžikové chromatografií i na silikagelu za použití dichlormethanu, aby se odstranily méně polární nečistoty, a poté směsi methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 20:79,9:0,1 jako elučních činidel. Získá se 2,85 g titulní sloučeniny 80F ve formě oleje.

Příklad 80G

- {2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-1 -y IJchinol—8—yl} -4-methylpiperid-4~ylamin

Postupuje se podle příkladu 1, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzinridazol-l-yl]50 chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzimidazol-lyl)chinol-8-ylesteru 1E a benzylesteru (4-methylpiperid-4-yl)karbamové kyseliny 80F namísto terc-butylesteru piperid-4-ylkarbamové kyseliny (viz příklad 1F). Získá se titulní sloučenina 80 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 432 [M+1] 'H NMR (CD₃OD) δ 8,80 (s, 1 H), 8,49 (d, 1 H), 8,24 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,24 {dd, J = 1,2, 8,7 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 4,12 (m, 2 H), 3,76 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 3,26 (m, 2 H), 3,13 (m, 2 H), 1,75 (m,4H), 1,17 (s, 3 H).

Příklad 81 l-[2-(6,7-Dihydro-5,8-dioxa-l,3-diazacyklopenta[b]naftalen-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-ylamin

Příklad 81A

8-Brom-2-chlorch i nolin

8-Bromchinolin-2-ol 61B (44,11 g, 196,7 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve

450 ml dichlorethanu. Ke vzniklému roztoku se přikape oxalylchlorid (65,3 ml, 749 mmol) a poté přidá 400 μΐ dimethylformamidu. Po dokončení přídavku se reakční směs 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se

48,40 g titulní sloučeniny 81A ve formě oranžové pevné látky.

Příklad 81B

6,7-Dihydro-1 H-5,8-dioxa-1,3-diazacyklopenta[b]naftalen

5,6-Ethylendioxy-2-merkaptobenzimidazol (1,27 g, 6,10 mmol) a 3,5 ml Raneyova niklu (50% suspenze ve vodě) se pod atmosférou suchého dusíku suspendují ve 30 ml ethanolu. Reakční směs se zahřeje na 80 °C, při této teplotě nechá 3 hodiny reagovat a poté přefiltruje přes celit. Celit se promyje ethanolem a dichlormethanem. Filtráty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 750 mg titulní sloučeniny 8] B ve formě pěny.

Příklad 81C l-(8-Bromchinol-2-yl)-6,7-dihydro-1H-5,8-dÍoxa-l,3-diazacyklopenta[b]naftalen

6,7 -Dihydro-l H-5,8-dioxa-diazacyklopenta[b]naftalen 81B (600 mg, 3,4 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 15 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu. Ke vzniklému roztoku se přidá 60% hydrid sodný v oleji (136 mg, 3,40 mmol). Reakční směs se 15 minut míchá, načež se k ní přidá 8-brom-2-chlorchinolin 81A (750 mg, 3,10 mmol). Reakční směs se zahřeje na 65 °C, pří této teplotě nechá přes noc reagovat, ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, znovu promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na 1,60 g oranžové pevné látky. Tento zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan až methanohdichlormethan 0,5:99,5. Získá se 700 mg titulní sloučeniny 8IC ve formě světle žluté pevné látky.

Příklad 81D terc-Butylester {l-[2-(6,7-dihydro_5,8-dÍoxa-l,3-diazacyklopenta[b]naftalen-l-yl)chinol-8yl]piperíd-4-yl}karbamové kyseliny

-(8-Bromchinol-2-y l)-6,7-dihydro-1H-5,8-dioxa-1,3-diazacyklopenta[b]naftalen 81C io (700 mg, 1,83 mmol) a tero-butylester piperid4-ylkarbamové kyseliny se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v6,0ml dioxanu. Kdioxanovému roztoku se přidá uhličitan česný (835 mg, 2,56 mmol), racemický BINAP (68 mg, 0,109 mmol) a tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(O) (34 mg, 0,037 mmol). Reakční směs se zahřeje ke zpětnému toku, při této teplotě nechá přes noc reagovat, poté ochladí na teplotu okolí, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,12 g oranžového filmu. Tento zbytek se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 5 ml trifluoroctové kyseliny a 5 ml dichlormethanu. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se rozdělí mezi diethylether a 0,lMvodnou kyselinu chlorovodíkovou. Vodná vrstva se promyje dichlormethanem a hydroxidem sodným zalkalizuje na pH asi 11. Získaný roztok se třikrát promyje dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje na 500 mg žluté pevné látky. Tento zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 10:90 jako elučního činidla. Získá se 127 mg titulní sloučeniny 81 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 402 [M+l] ’HNMR(CD₃OD) δ 8,63 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1 H),

7,56 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,08 (dd, J = 2,1 Hz, 6,7 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 4,21 (m, 4 H), 3,57 (m, 2 H), 2,63(m, 3 H), 1,86 (m, 2 H), 1,73 (m, 2 H).

Příklad 82

4-Cyklopropylaminomethyl-l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperidin-4-ol

Postupuje se podle příkladu 24, ale použije se 5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenylaminu 42A namísto 4-methoxyanilÍnu (viz příklad 1B) a cyklopropylaminu namísto 2,0M roztoku dimethyl35 aminu v tetrahydroťuranu. Získá se titulní sloučenina 82 ve formě žluté pěny.

C.I. m/z 488 [M+l] ‘HNMR(CDC1₃)6 8,63 (s, 1 H), 8,33 (dd, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,7Hz, i H), 7,65 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,44 (m, 2H), 7,33 (d, J-2.1 Hz. 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 4,21 (m, 2 H), 3,81 (m, 2 H), 3,68 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,22 (tn, 2 H), 2,80 (brs, 2 H), 2,28 (m, 1 H), 1,99 (m, 2 H), 1,73 (m, 2 H), 0,51 (m, 2 H), 0,40 (m, 2 H).

Příklad 83

2-{l-[8-(4-aminopiperid-l-yl)chÍnol-2-yl]-lH-benzimidazol-5-yloxy}ethanol

Ol

Postupuje se podle příkladu 2, ale použije se l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylaminu 33 namísto l-[2-(5-methoxybenzimidazol-1-yl)chinol“8-yl]piperid-4-ylaminu 1. Získá se titulní sloučenina 83 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 404 [M+1] ’H NMR(CD₃OD) δ 8,96 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, I H), 7,56 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 4,14 (m, 2 H), 3,92 (m, 2 H), 3,85 (m, 2 H), 2,83 (m, 3 H), 2,00 (m, 2 H), 1,83 (m, 2 H).

Příklad 84

Dimethylarnid l-[8~(4-aminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]-lH“benzimidazol-5-sulfonové kyseliny

Příklad 84A

4-Amino-N,N-dimethyl-3-nitrobenzensulfonamid

6,00 g (25,0 mmol) 2-nitroanilin-4—sulfonátu sodného se vyjme do 25,0 ml tetrachlormethanu obsahujícího 13,0 g (62,4 mmol) chloridu fosforečného. Výsledná směs se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a nalije do ledové vody, K vodné směsi se přidá chloroform. Po obvyklém vodném zpracování se získá jasně žlutá pevná látka. Polovina izolovaného látky se vyjme do 10,0 ml vody. Vodný roztok se ochladí na 0°C a pomalu se k němu přidá 44,0 ml (87,5 mmol) 2,0M dimethylaminu v methanolu. Po počáteční exotermické reakci a uvolnění plynu se reakční směs 4 hodiny zahřívá na 80 °C, nechá zchladnout na teplotu místnosti a její pH se za použití zředěné kyseliny chlorovodíkové upraví na 3,0. Rozložená reakční směs se přes noc pomalu míchá při teplotě místnosti. Filtrací se izoluje 1,13 g (4,62 mmol, 37 %) požadovaného produktu 84A ve formě jasně žluté pevné látky.

Příklad 84B terc-Buty lester {1 —[2—(5-dimethylsulfamoylbenzimidazol-1 —yl)chinol—8—y 1]ptperíd—4—yl} karbamové kyseliny

Postupuje se podle příkladu 1, ale použije se 4-amino-N,N-dimethyl-3-nitrobenzensulfonamidu 84A namísto 4-methoxy-2-nitroanílinu (viz 1B). Získá se titulní sloučenina 84B ve formě pevné látky.

Příklad 84C

Dimethylamid l-[8-(4-aminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]-lH-benzimidazol-5-sulfonové kyseliny terc-B uty lester {l-[2-(5-dimethylsulfamoylbenzimidazol-l-yl)chÍnol-8-yl]pÍperid-4-yl}karbamové kyseliny (129 mg, 0,234 mmol) se rozpustí v 1,0 ml 1,4-dioxanu. Kdioxanovému roztoku se pomalu přidá 234 μΐ (0,936 mmol) 4,0M roztoku chlorovodíku v 1,4-dioxanu. Dojde io ke vzniku pevné látky. Výsledná suspenze se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá diethylether. Odfiltruje se surový reakční produkt (141 mg žluté pevné látky). Tato pevná látka se vyjme do dichlormethanu a dichlormethanový roztok se jednou promyje 10% uhličitanem draselným. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Žlutý pevný zbytek se přečistí na silikagelu (94 CHC1₃: 6 CH₃OH : 0,6 NH4OH). Získá se 10 mg titulní sloučeniny ve formě hnědavé pevné látky,

C.I. m/z451 [M+l] 'HNMR(CDC1₃)δ 8,81 (s, 1 H), 8,64 (m, 1 H), 8,38 (m, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7,52 (m, 2 H), 7,29 (m, 1 H), 3,89 (m, 1 H), 2,98 (m, 2 H), 2,74 (s, 6 H), 2,09 (m, 2 H), 1,80 (m, 2 H), 1,78 (m, 2 H).

Příklad 85 l-[2-(6-Methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-ylamin

Postupuje se podle příkladu 84, ale použije se 5-methoxy-2-nitroanilinu namísto 4-methoxy-225 nitroanalinu. Získá se titulní sloučenina 85 ve formě špinavě bílé pevné látky.

C.I. m/z 374,1 [M+l] 'HNMR(CDC1₃)Ó8,6O (s, 1 H), 8,31 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,23 (m, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,91 (m, 2 H), 2,90 (m, 3 H), 2,10 (m, 2 H), 1,89 (m, 2 H), 1,59 (brs, 2 H).

Příklad 86 t-[2-(5,6-DimethoxybenzÍmidazol-1 -yl)chinol-8-yl]pÍperid-4-yIamin

Příklad 86A

4.5- Di methoxy-2-π itroan i lín

4.5- Dimethoxy-l,2-dinitrobenzen (4,50 g, 20,0 mmol) se vyjme do směsi 50,0 ml ethanolu a

8,4 ml kyseliny octové. Ke vzniklému roztoku se přidá 4,00 g železného prachu. Reakční směs se přes noc v olejové lázni zahřívá na 70 °C, poté nechá zchladnout na teplotu místnosti a nalije do 400 ml vody. Vodná vrstva se několikrát extrahuje diethyletherem. Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 4,73 g oranžové pevné látky, směsi výchozí látky a produktu. Tato látka se přečistí na silikagelu (30% dichlormethan v hexanech).

to Získá se titulní sloučenina 86A ve formě oranžové pevné látky (1,15 g, 5,80 mmol).

Příklad 86B

1-(2-(5,6-Dimethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-ylamín 15

Postupuje se podle příkladu 84, ale použije se 4,5-dimethoxy-2-nitroanilínu 86A namísto 4-methoxy-2-nitroanilinu (viz příklad IB). Získá se titulní sloučenina 86 ve formě špinavě bílé pevné látky.

C.I. m/z 404 [M+l] 'H NMR (CDC1₃) δ 8,54 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 20 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 4,00 (s, 3 H),

3,97 (s, 3 H), 3,90 (m, 2 H), 2,90 (m, 3 H), 2,02 (m, 2 H), 1,89 (m, 2 H).

Příklad 87

2-Dimethylamino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperazinl-yl)ethanon

Příklad 87A

2-Chlor-l-{4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinoI-8-yl}piperazin-l-yl)30 ethanon

2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimÍdazol-]-yl]-8-piperazin-]-ylchmolin 63 (215 mg, 0,53 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 2,5 ml bezvodého dichlormethanu. Ke vzniklému roztoku se postupně přidá 2,6-lutidin (120 μΐ, 1,06 mmol) a chloracetylchlorid (630 μΙ,

0,800 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě okolí a poté přefiltruje. Pevná látka se vysuší za vakua. Získá se 50 mg titulní sloučeniny 87A.

Příklad 87B

2-Dimethylamino-l-{4-(2-[5~(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperazin-l40 yl)ethanon

CZ 300789 Bó

2-Chlor-1 -<4-(2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-1 —yl] chino 1—8—yl} piperazin-1 -yl> ethanon 87A (50 mg, 0,10 mmol) se rozpustí ve 2,0 ml 2,0M roztoku dimethylaminu v methanolu. Reakční směs se 2 hodiny míchá pří teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 2:98, poté methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 4:95,9:0,1 a poté methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 6:93,9:0,1 jako elučního činidla. Získá se 32,5 mg titulní sloučeniny 87.

C.I. m/z 489 [M+l] 'H NMR (CD₃OD) δ 8,79 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 9,lHz, 1 H), 8,24 io (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,7 (m, 2 H), 6,98 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, l H), 4,11 (m, 2 H), 3,76 (m, 6 H), 3,42 (s, 3 H), 3,14-3,21 (m, 6 H), 2,28 (s, 6H).

is Příklad 88 l-[2-(5-Benzyloxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]-4-methylpiperidin-4-ol

Příklad 88A

1- [2-(5-Benzyloxybenzímidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperidin-4-on

2- (5-Benzyloxybenzimidazol-l-yl)-8-bromchinolin (3,46 g, 8,05 mmol) [připravený podle příkladu 61, ale za použití 4-benzyloxy-2-nitrofenylaminu namísto 5-(2-methoxyethoxy)-2nitrofenylaminu 42A (viz příklad 6ID)] a hydrát hydrochloridu 4-piperidonu (2,47 g, 16,1 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v asi 40 ml 1,4-dioxanu. K dioxanovému roztoku se přidá uhličitan česný (8,91 g, 27,4 mmol), racemický BINAP (300 mg, 0,482 mmol) a trís(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (147 mg, 0,160 mmol). Reakční směs se zahřeje na 100 °C, při této teplotě nechá přes noc reagovat, poté ochladí na teplotu okolí a přefiltruje. Oddělená sraženina se několikrát promyje směsi dichlormethanu a methanolu. Spojené filtráty se zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 1,5:98,3:0,2 jako elučního činidla. Získá se 1,91 g titulní sloučeniny 88A ve formě oranžové pevné látky.

Příklad 88B l-[2-(5-Benzyloxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]-4-methylpiperidin-4--ol l-[2-(5-BenzyloxybenzÍmÍdazol-l-yl)chinol-8-yl]piperidin-4-on 88A (832 mg, 1,85 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se ochladí na -78 ^eC a přidá se k němu 1,2 ml 3M roztoku methylmagnesiumbromidu v tetrahydro40 furanu. Reakční směs se přes noc zahřeje na teplotu okolí, poté rozloží vodou a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan

Oč sodný. Organická vrstva se uchová, promyje znovu nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý pěnovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 1,5:98,3:0,2 jako elučního činidla. Získá se 585 mg titulní sloučeniny 88 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 465 [M+l] 'H NMR (CDCI₃) δ 8,63 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,24-7,48 (m, 9 H), 7,10 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 3,58 (m, 2 H), 3,26 (m, 2 H), 2,08 (m, 2 H), 1,98 (brs, 1 H), 1,84 (m, 2 H), 1,37 (s, 3 H).

Příklad 89 (4-(2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimÍdazol-l-yl]chinol-8-yl}benzyl)dimethylamin

Postupuje se podle příkladu 6, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzÍmidazof-l-yl]ch inol in-8-y lesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzimidazoll-yl)chínol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny IE (viz příklad 1F). Získá se titulní sloučenina 89.

C.I. m/z 453 [M+l] ^]H NMR (CDClj) δ 8,57 (s, 1 H), 8,31 (d, J-9,1 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=9,lHz, IH), 7,80 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 7,65 (m, 3 H), 7,57 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J = 2,5, 9,1, 1 H), 4,15 (m, 2 H), 3,77 (m, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 2,33 (s, 6 H).

Příklad 90 (4-(2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}benzyl)methylamin \

Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-{5-methoxybenzimidazol-l30 yI)chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny IE (viz příklad 1F). Získá se titulní sloučenina 90.

C.I. m/z 439 [M+l] ^]H NMR (CDClj) δ 8,56 (s, 1 H), 8,31 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=9,l Hz, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,63 (m, 3 H), 7,56 (m, 1 H), 7,43 (d, J - 7,9 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 4,14 (m, 2 H), 3,87 (s, 2 H), 3,76 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 2,53 (s, 3H).

Příklad 91

2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzim idazol-1 -y l]-8-\4-morfolin-4-y lmethylfeny l)chinolin

Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzimidazol-lío yl)chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 1E (viz příklad 1F) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije morfolinu. Získá se titulní sloučenina 91.

C.I. m/z 495 [M+1] 'HNMR(CDC1₃)5 8,56 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,7Hz, IH), 7,81 (m, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 7,65 (m, 3 H), 7,57 (m, l H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J = 2,5, 9,1, 1 H), 4,15 (m, 2 H), 3,78 15 (m, 6 H), 3,62 (s, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 2,85 (m, 4 H).

Příklad 92

2-(4— {2-[5-{2-Methoxyethoxy)benzimÍdazol-l-yl]chinol-8-yl}benzylamino)ethanol

Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yljch inol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzimidazol-lyl)chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 1E (viz příklad 1F) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije ethanolaminu. Získá se titulní sloučenina 92.

C.I. m/z 469 [M+1] 'H NMR (CD₃OD) δ 8,63 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 9,lHz, 1 H), 7,71 (d,J = 9,lHz, IH), 7,68 (dd, J = 2,2, 7,9Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 9,lHz, 1 H), 7,54 (dd, J = 2,2, 7,0 Hz, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,50 (m, 1 H), 4,00 (m, 2 H), 3,83 (s, 2 H), 3,70 (m, 4 H), 3,41 (s, 3 H), 3,21 (m, 2 H).

Příklad 93

4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzÍmidazol-l-yl]chinol-8-yl}benzylamin on

Postupuje se podle příkladu 78, ale použije se hydrochloridu 4-aminomethylfenylboronové kyseliny namísto 2-methoxy-5-pyridinboronové kyseliny a počet ekvivalentů fosforečnanu draselného se zdvojnásobí. Získá se titulní sloučenina 93.

C.I. m/z 425 [M+l] 'HNMR(CD₃OD)Ó 8,69 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 9,lHz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 7,66 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 1,7, 7,0 Hz, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 2,5,9,1 Hz, 1 H), 4,02 (m, 2 H), 3,86 (s, 2 H), 3,71 (m, 2 H), 3,41 (s, 3 H).

o

Příklad 94

2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazoí-l-yl]-8-(4-pynOlidin-l-ylmethylfenyl)chinolin

Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]15 chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzimidazol~

1- yl)chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 1E (viz příklad 1F) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije pyrrolidinu. Získá se titulní sloučenina 94.

C.I. m/z 479 [M+l] ’HNMR(CD₃OD)δ 8,72 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 9,lHz, 1 H), 7,79 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 7,69 (d, J - 8,7 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J - 1,7, 7,0 Hz, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,2 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,03 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,50 (m, 1 H), 4,02 (m, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 2,55 (m, 4H), 1,80 (m, 4H).

Příklad 95

2- [5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-(4-piperid~l-ylmethylfenyl)chinolin

Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-{2-methoxyethoxy)benzimÍdazol-l-yl]chinolín-8-y,esteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzimidazol1- yl)chínol-8-y lesteru trifluormethansulfonové kyseliny 1E (viz příklad 1F) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije piperidinu. Získá se titulní sloučenina 95.

C.L m/z 493 [M+l] ^lH NMR (CDClj) δ 8,56 (s, IH), 8,30 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 1,2, 7,9 Hz, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 7,64 (m, 3 H), 7,56 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 2,5, 9,1 Hz, 1 H), 4,15 (m, 2 H), 3,77 (m, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 2,48 (m, 4 H), 1,63 (m, 4 H), 1,47 (m, 2 H).

Příklad 96

2- [5-{2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l_yl]-8-(4-azetidin-l-ylmethylfenyl)chÍnolin

Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]15 chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzimidazol-lyl)chinolin-8-y lesteru trifluormethansulfonové kyseliny 1E (viz příklad 1F) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije azetidinu. Získá se titulní sloučenina 96.

C.L m/z 465 [M+l] ’HNMR(CD₃OD)δ8,68 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 9,lHz, 1 H), 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,71 (In, 1 H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 1,7,7,0 Hz, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,49 (dd, J = 2,5,9,1 Hz, 1 H), 4,01 (m, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 3,26 (m, 4 H), 2,09 (m, 2 H).

Příklad 97 l-(4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}benzyl)-cis-pynOlidin-3,4diol

Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzÍmidazol-l-y]]30 chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-{5_methoxybenzimidazol-lyl)chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 1E (viz příklad 1F) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije cis-pyrrolidin-3,4-diolu. Získá se titulní sloučenina 97.

on

C.I. m/z 511 [M+l] 'H NMR (CD,OD) δ 8,68 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 9,lHz, 1 H), 7,74 (d, J = 9,lHz, 1 H), 7,71 (dd, J = 1,3, 8,3 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 1,3, 7,0 Hz, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,00 (d, J = 2,5 Hz, l H), 6,50 (m, 1 H), 4,14 (m, 2 H), 4,01 (m, 2 H), 3,71 (m, 2 H), 3,66 (s, 2 H),

3,42 (s, 3 H), 2,96 (m, 2 H), 2,55 (m, 2 H).

Příklad 98

R,R-(l-(4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}benzyl)-trans-pynOlio idin—3,4-diol)

Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzimidazol-lyl)chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 1E (viz příklad 1F) a pri postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije R,R-trans-pyrrolidin-3,4-dioIu. Získá se titulní sloučenina 98.

C.I. m/z 511 [M+l] 'H NMR (CD,OD)8 8,87 (s, 1 H), 8,40 (d, >8,7 Hz, 1 H), 7,96 (d, J =9,1 Hz, IH), 7,88 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 1,2, 7,0 Hz, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,67 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz,

1 H), 4,10 (m, 4 H), 3,77 <m, 4 H), 3,44 (s, 3 H), 3,04 (m, 2 H), 2,60 (m, 2 H).

Příklad 99 l-(4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-y!]chinol-8-yl}benzyl)pyrrolidin-3-ol

Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinoI-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzimidazol-lyl)chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 1E (viz příklad 1F) a pri postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije racemického 3-pyrrolidinolu. Získá se titulní sloučenina 99.

C.I. m/z 495 [M+l] ¹HNMR(CD,OD) δ 8,60 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 1,2, 7,1 Hz, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,44 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, l H), 4,35 (m, 1 H), 3,98 (m, 2 H), 3,69 (m, 2 H), 3,61 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 3,57 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 3,41 (s, 3 H), 2,82 (m, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 2,48 (m, 2 H), 2,12 (m, 1 H), 1,70 (m, 1 H).

Příklad 100

R-( 1 -(4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-1 —y IJchinol—8—yl} benzy l)pyrrolidin-3-ol)

Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benziinidazoH-yl]chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzÍmídazoI-lio yI)chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 1E (viz příklad 1F) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije R-3-pyrrolidinolu, Získá se titulní sloučenina 100.

C.L m/z 495 [M+l] 'HNMR(CD₃OD)6 8,69 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 9,lHz, 1 H), 7,76 (d, J - 9,1 Hz, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 1,3, 7,0 Hz, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 7,34 (d, 3 = 8,3 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 2,5 Hz, t H), 6,49 15 (dd, J = 2,5,9,1 Hz, 1 H), 4,36 (m, 1 H), 4,01 (m, 2 H), 3,70 (tn, 2 H), 3,67 (d, J = 12,5 Hz, 1 H),

3,62 (d, J= 12,5 Hz, 1 H), 3,42 (s, 3 H), 2,84 (m, 1 H), 2,70 (m, 1 H), 2,55 (m, 1 H), 2,50 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H).

Příklad 101

S—(1 -(4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l -yl]chinol-8-yl} benzyl)pyrrolidin-3-ol)

Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzimidazol-l25 yl)chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 1E (viz příklad 1F) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije S-3-pyrrolidinolu. Získá se titulní sloučenina 101.

C.L m/z 495 [M+l] ^lH NMR (CD₃OD) δ 8,84 (s, 1 H), 8,37 (d, J=8,7Hz, 1 H), 7,93 (d,J=9,lHz, IH), 7,86 (tn, 2H), 7,68 (dd, J= 1,7, 7,1Hz, 1 H), 7,56 (tn, 1 H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,63 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz,

1 H), 4,39 (m, 1 H), 4,09 (m, 2 H), 3,74 (m, 4 H), 3,43 (s, 3 H), 2,90 (tn, 1 H), 2,76 (tn, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 2,52 (m, 1 H), 2,19 (tn, 1 H), 1,75 (m, 1 H).

Příklad 102 l-(4^{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol“l-yl]chinol-8-yl}-benzyl)azetidin-3-ol

Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yI]chínol-8-y lesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzimidazol-lyl)chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 1E (viz příklad 1F) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije S-3-pyrrolidinolu. Získá se titulní sloučenina 102.

C.I. m/z 481 [M+l] Ή NMR (CD₃OD) δ 8,52 (s, 1 H), 7,00 (d, J-9,1 Hz, I H), 7,63 (d J = 8,7 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 2,3, 7,9 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,33 (m, 1 H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,96 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,46 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1 H), 4,86 (brs, 1 H), 4,37 (m, 1 H), 3,96 (m, 2 H), 3,68 (m, 2 H), 3,63 (s, 2 H), 3,59 (m, 2 H), io 3,40 (s, 3 H), 2,98 (m, 2 H).

Příklad 103

2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-[4-(4-methylpiperazin-l-yImethyl)fenyl]15 chinolin

Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzimidazol-lyl)chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 1E (viz příklad 1F) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije 1-methylpiperazinu, Získá se titulní sloučenina 103,

C.I. m/z 508 [M+l]; 'H NMR(CDC1₃)δ 8,56 (s, IH), 8,30 (d, J = 9,lHz, IH), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1 H),7,80 (m, IH), 7,75 (m, 1 H),7,62 (m, 3H), 7,57 (m, IH), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 2,1 Hz, IH), 6,80 (dd, J - 2,5, 8,7 Hz, IH), 4,15 (tn, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,70 (m, 8H), 2,30 (s, 3H).

Příklad 104 terc-Butylester 4-(4-(2-[5-(2-methoxyethoxy)benzÍmÍdazol-l-y|]chinol-8-yl}benzyl)30 piperazin-1-karboxy love kyseliny

Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-(2~methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzimidazol-lyl)chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 1E (viz příklad 1F) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije 1-terc-butoxypiperazinu. Získá se titulní sloučenina 104.

C.I. m/z 594 [M+l]; 'H NMR (CDCb) δ 8,58 (s, IH), 8,35 (d, J = 9,lHz, IH), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,82 (m, IH), 7,78 (m, IH), 7,67 (m, 3H), 7,60 (m, IH), 7,47 (d, J = 7,9 2H), 7,26 (d, J = 2,1 Hz, IH), 6,83 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, IH), 4,17 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), io 3,49 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).

Příklad 105 terc-Buty lester [ 1 -{4_{ 2-[5-(2-methoxyethoxy )benzim idazol-1 -y 1] ch ino 1—8—y 1} benzyl)pipei s rid-4-yl]karbamové kyše liny

Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzimidazol-lyl)chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 1E (viz příklad 1F) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije 4-N-terc-butoxykarbonylaminopiperazinu. Získá se titulní sloučenina 105.

C.I. m/z 608 [M+l]; 'HNMR(CDjOD)δ 8,92 (s, IH), 8,48 (d, J = 9,lHz, IH), 8,04 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,96 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,92 (m, IH), 7,75 (m, IH), 7,61 (m, 3H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,16 (d, J - 2,5 Hz, IH), 6,65 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, IH), 4,12 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,41 (m, IH), 3,00 (m, 2H), 2,22 (tn, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,75 (m,2H), 1,42 (s, 9H).

Příklad 106 l-(4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chÍnol-8-yl}benzyl)piperid-4-ylamin η·>

terc-Butylester [1-(4-(2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chÍnol-8-yl}benzyl)piperid4~yl]karbamové kyseliny 105 (110 mg, 0181 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v roztoku 3 ml trifluoroctové kyseliny a 3 ml dichlormethanu. Reakční směs se 40 minut míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje znovu 1M vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 45 mg titulní sloučeniny 106.

C.I. m/z 508 [M+1]; 'HNMR(CDC1₃)6 8,55 (s, IH), 8,29 (d, J = 8,7Hz, IH), 7,98 io (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 2H),

7,23 (d, J = 2,5 Hz, IH), 6,80 (m, IH), 4,14 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 2,68 (m, IH), 2,11 (m, 2H), 1,94 (brs, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,45 (m, 2H)

Příklad 107 (I~{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l“yl]chmol-8-yl}piperid-4-yI)methanol

Postupuje se podle příkladu í, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzimidazol-l20 yl)chinol)o-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny a pri postupu podle příkladu IF se namísto terc-butylesteru piperid-4-ylkarbamové kyseliny použije 2-(5-methoxybenzimidazoll-yl)chinol-8-ylesteru a 4-(hydroxymethyl)píperidinu. Získá se titulní sloučenina 107.

C.I. m/z 433 [M+1]; ’HNMR(CDCI₃)δ 8,66 (s, IH), 8,38 (d, J = 9,lHz, IH), 8,29 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,47 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, IH), 7,28 (m, IH),

7,10 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, IH), 4,21 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 3H)

Příklad 108 (l-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chÍnol-8-yl} piperid-4-ylmethy l)methylamin

CZ 300789 Bó

Příklad 108 A l-(2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperidin-4-karbaldehyd (1 -{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l —y 1] chinol—8—y I} piperid-4~yl)methanol 107 (1,47 g, 3,40 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 15 ml bezvodého dichlormethanu. Ke vzniklé směsi, se přidá molekulární síto 4A (asi 2 g), 4-methylmorfolin-N-oxid (1,19 g, 10,2 mmol) a poté tetrapropylamoniumperuthenan (119 mg, 0,340 mmol). Reakční směs se pres noc míchá při teplotě okolí a poté přefiltruje přes celit. Celit se promyje dichlorio methanem. Spojené filtráty se zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití eluěního gradientu methanokdichlormethan 1:99 až methanol:dichlormethan 2:98. Získá se 446 mg titulní sloučeniny 108A.

Příklad 108B (!-{2-[5-(2”Methoxyethoxy)benzimidazol“l-yI]chÍnol-8-yl}piperid-4-ylmethyl)methylamin l-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperidin-4-karbatdehyd 108A (100 mg, 0,232 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1 ml methanolu. K methano20 lickému roztoku se přidá 580 μί 2,0M roztoku methylaminu v methanolu. Ke vzniklému roztoku se přidává kyselina octová (asi 100 μί) až do pH asi 5 a poté kyanborhydrid sodný (30 mg, 0,46 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a IM vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se uchová, promyje znovu IM vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu methanokdichlormethan 3:97 až ethanol:díchlormethan 5:95 a poté methanol:dichlormethan:hydroxid amonný 7:92,9:0,1 až methanokdíchlormethamhydroxid amonný 9:90,9:0,2. Získá se 60 mg titulní sloučenina 108 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 446 [M+l]; ‘HNMR(CD₃OD) δ 8,96 (s, IH), 8,68 (d, J = 9,lHz, IH), 8,44 (d, J = 9,lHz, IH), 7,93 (d, J = 8,7Hz, IH), 7,57 (d, J = 7,9Hz, IH), 7,49 (m, IH), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,27 (d, J = 2,5 Hz, IH), 7,10 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, IH), 4,19 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,68 (m, 3H)

Příklad 109

2-[ 5-{2-Methoxyethoxy)benzimÍdazo 1-1 -y l]-8-[4-(4-methy lpiperazin- 1-y Imethy l)p i per i d— 1— yljchinolin n e

Postupuje se podle příkladu 108, ale použije se 1-methylpiperazinů namísto methylaminu (viz 108B). Získá se titulní sloučenina 109.

C.I. m/z 515 [M+l]; *HNMR(CD₃OD) δ 8,79 (s, IH), 8,48 (d, J = 9,lHz, IH), 8,19 5 (d, J-8,7Hz, IH), 7,67 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,38 (m, 2H), 7,16 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,12 (d, J = 7,4 Hz, IH), 6,90 (m, IH), 4,11 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,20-2,60 (m, 15H), 1,76 (m, 2H), 1,55 (m, IH), 1,45 (m, 2H) to Příklad 110 (l-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylmethyl)dimethylamin /

Postupuje se podle příkladu 108, ale použije se dimethylaminu namísto methylaminu (viz 108B). 15 Získá se titulní sloučenina 110.

C.I, m/z 460 [M+l]; *HNMR (CD₃OD) δ 8,85 (s, IH), 8,55 (d, J - 9,1 Hz), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,40 (m, IH), 7,21 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 2,1, 9,1 Hz, IH), 4,14 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,83 (m, 2H), 1,63 (m, IH), 1,54 (m, 2H)

Příklad 111 l-(l-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid--4-ylmethyl)pyrroiidin3-ol

Postupuje se podle příkladu 108, ale použije se racemického 3-pyrrolidino!u namísto methylaminu (viz 108B). Získá se titulní sloučenina 111.

C.I. m/z 502 [M+l]; 'HNMR (CD₃OD)6 8,93 (s, IH), 8,65 (d, J = 8,7Hz, IH), 8,39 (d, J = 8,7Hz, IH), 7,88 (d, J = 8,7Hz, IH), 7,55 (m, IH), 7,46 (m, IH), 7,30 (dd, J= 1,3,

7,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,06 (m, IH), 4,35 (tn, IH), 4,18 (m, IH), 4,18 (m, 2H),

3,78 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 2,86 (m, IH), 2,74 (m, 3H), 2,58 (m, IH), 2,50 (m, 3H), 2,12 (m, IH), 1,93 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 4H) io Příklad 112

C-(1 -{2-[5-(2-Methoxyethoxy )benzimidazol-1 -y 1] chino 1—8—yl} piperid-4—yljmethy lamin

Postupuje se podle příkladu 108, ale pouze se octanu amonného namísto methylaminu (viz 108B). Získá se titulní sloučenina 112.

C.I. m/z 432 [M+l]; 'H NMR (CD₃OD) δ 8,91 (s, IH), 8,61 (d, J = 8,7Hz, IH), 8,37 (d, J = 8,7Hz, IH), 7,85 (d, J = 8,7Hz, IH), 7,52 (d, J = 7,l Hz, IH), 7,45 (m, IH), 7,29 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,23 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,04 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, IH), 4,17 (m, 2H), 3,79 (dm, 4H), 3,44 (s, 3H), 2,65-2,80 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 1,60 (tn, 3H)

Příklad 113 l-{2-[5-(2-Dimethylaininoethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}-4-methylpiperidin-4-ol

Příklad 113 A l-[8-(4~Hydroxy—4-methy lpiperid— 1 —y l)chinol—2—y lj— 1 H-benzimidazol-5-ol l-[5-(5-Benzyioxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]-4-methylpiperidin-4-ol 88 (535 mg,

1,15 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 5 ml bezvodého dichlormethanu. Vzniklý roztok se ochladí na 0°C a poté se kněmu přidá 32 μΙ triethylaminu a 1,50 ml

1M roztoku dimethylbromboranu v dichlormethanu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu okolí, při této teplotě nechá 2 hodiny reagovat a poté rozdělí mezi směs isopropylalkoholu a dichlormethanu v poměru 18:82 a nasycený vodný hydrogen uhličitan sodný. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát směsí isopropylalkoholu a dichlormethanu. Organické extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý pevný zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 4:95,8:0,2 jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina 113A (189 mg) ve formě žluté pevné látky.

Příklad 113B l-{2-[5-(2-DÍmethylaminoethoxy)benzimidazo1-l-yl]chinol-8-yl}^l~methylpiperidin-4—ol ~[8-(4-Hydroxy-^l-methylpiperid-l-yl)chinol-2-yl]-l H-benzimidazol-5-ol 113A (189 mg, 0,505 mmol), uhličitan česný (592 mg, 1,81 mmol), jodid sodný (76 mg, 0,505 mmol) a hydrochlorid (2-dÍmethylamino)ethy]chloridu (87 mg, 0,61 mmol) se přidají ke 2 ml bezvodého dimethylformamidu. Vzniklá směs se pod atmosférou suchého dusíku zahřívá na 80 °C, Reakce se nechá probíhat 48 hodin. Poté se reakční směs ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu nejprve methanol dichlormethan 3:97 až methanohdichlormethan 8:92 a poté směsi methanol:dichlormethan:chlorid amonný 8:91,8:0,2. Získá se 67 mg titulní sloučeniny 113 ve formě žlutého oleje.

C.I. m/z 446 [M+1]; 'hNMR(CDC1₃)6 8,64 (s, IH), 8,33 (d, J = 8,7Hz, IH), 8,29 (d, J = 8,7Hz, IH), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5Hz, IH), 7,28 (dd, J = 2,9, 5,8 Hz, IH), 7,08 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, IH), 4,20 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,41 (s, 6H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,38 (s, 3H)

Příklad 114 l-{2-[5~{2-Dimethylaminoethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperidÍn-4-ol

Příklad 114A

I -[2-(5-Benzyloxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperidin-4-ol l-[2-(5-Benzyloxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperidin-4-on 88A (790 mg, 1,76 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 6 ml methanolu. K methanol ickému roztoku se přidá tetrahydroboritan sodný (66 mg, 1,76 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 0,1 Μ vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se uchová, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý pevný zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 1,5:98,3:0,2. Získá se 690 mg titulní sloučeniny 114A.

Příklad 114B

-[8-(4-Hydroxypiperid-1 -yl)chinol-2-yl]~ 1 H-benzimidazol-5-ol l-[2-(5-Benzyloxybenzímidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperidin-4-ol 114A (440 mg, 0,976 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku suspenduje v 10 ml dichlorethanu. Ke vzniklému heterogennímu roztoku se přidá 5 ml 1M vodného roztoku bromidu borítého v dichlormethanu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí, poté zahřeje na teplotu zpětného toku, při této teplotě nechá 2 hodiny reagovat, poté ochladí na teplotu okolí a přidá k ledové vodě. Hodnota pH vodné směsi se přídavkem uhličitanu sodného upraví na 8. Výsledný roztok se extrahuje pětkrát směsi ío isopropylalkoholu a dichlormethanu v poměru 18:82. Organické extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý pevný zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 3:96,8:0,2 jako eluěního činidla. Získá se 201 mg titulní sloučeniny 114B.

Příklad 114C l-{2-[5-(2-Dimethylaminoethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8~yl}pÍperidin-4~ol l-[8-(4-HydroxypÍperid-l-yl)chinol-2-yl]-lH-benzimidazol-5-ol 114B (201 mg,

0,5 5 8 mmol), uhličitan česný (400 mg, 1,22 mmol), jodid sodný (84 mg, 0,559 mmol) a hydrochlorid (2-dimethylamíno)ethyIchloridu (88 mg, 0,62 mmol) se přidají k 5 mi bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se pod atmosférou suchého dusíku zahřívá na 65 °C. Po jedné hodině se teplota zvýší na 100 °C. Po jedné hodině při této teplotě se k reakční směsi přidá 44 mg hydrochloridu (2-dimethylamino)ethylchloridu a 200 mg uhličitanu česného. Reakční směs se přes noc nechá reagovat při 100 °C, poté ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 0,lM vodný hydroxid sodný. Vodná vrstva se ještě dvakrát extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií (C-8 obrácené fáze; lineární gradient od 0,1% trifluoroctové kyse30 líny ve vodě do 0,1% trifluoroctové kyseliny v acetonitrilu 50:50 během 8 minut). Získá se titulní sloučenina 114 ve formě žlutého oleje,

C.I. m/z 432 [M+l]; 'HNMR(CD₃OD) δ 8,92 (s, IH), 8,68 (d, J = 9,IHz, IH), 8,38 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,87 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,52 (dd, J = 2,3, 7,9 Hz, IH), 7,45 (m, IH), 7,30 (dd, J = 1,2,7,5 Hz, IH), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,13 (m, IH), 4,17 (m, 2H), 3,80 (m, IH), 3,70 (tn, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,05 (m, 2H), 1,92 (m, 2H)

Příklad 115

S,S-(l-(4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}benzyl)-trans-pyrrrolidin-3,4—diol

Postupuje se podle příkladu 98, ale použije se S,S-trans-pyrrolidin-3,4-diolu namísto R,R-trans~pyrrolidin-3,4-diolu. Získá se titulní sloučenina 115.

r\n

C.I. m/z 511 [M+l]; ‘HNMR(CD₃OD)Ó 8,95 (s, IH), 8,49 (d, J-9.1 Hz. IH), 8,04 <d, J = 9,1 Hz, IH), 7,98 (d, J = 9,l Hz, IH), 7,94 (m, IH), 7,761 (m, IH), 7,65 (m, IH), 7,62 (d, J = 8,3, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 2,5 Hz, IH), 6,74 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, IH), 4,13 (m, 4H), 3,88 (d, J = 12,5 Hz, IH), 3,82 (d, J = 12,5 Hz, IH), 3,77 (m, 2H), 3,44 (s, 3H),

3,11 (m,2H), 2,67 (m,2H)

Příklad 116

4-{2-[5-(3-Aminopropoxy)benzímidazol-l-yl]chinol-8-yl}fenol

io

Příklad 116A

2-(5-Hydroxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-ylester trifluormethansulfonové kyseliny

2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-ylester trifluormethansulfonové kyseliny

77E (2,00 g, 4,28 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku suspenduje ve 20 ml bezvodého dichlormethanu. Ke vzniklému heterogennímu roztoku se přidá 12,9 ml 1M roztok bromidu boritého v dichlormethanu. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě okolí a poté nalije do ledové vody. Výsledná heterogenní směs se zneutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného a rozdělí mezi směs isopropylalkoholu a dichlormethanu v poměru 18:82 a nasycený vodný

2o hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se znovu promyje nasyceným vodným hydrogenuhliěitanem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, Získá se 890 mg titulní sloučeniny 116A ve formě hnědavě žluté pevné látky.

Příklad 11ÓB

2-[5-(3-terc-Butoxykarbonylaminopropoxy)benzÍmidazol-l-yl]chinol-8-ylester trifluormethansulfonové kyseliny terc-Butylester (3-hydroxypropyl)karbamové kyseliny (180 mg, 1,03 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 7 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K výslednému roztoku se přidá 2-(5-hydroxybenzimidazol-l-yI)chinol-8-yIester trifluormethansulfonové kyseliny 1I6A (420 mg, 1,03 mmol) a trifenylfosfin (538 mg, 2,05 mmol). Ke vzniklému hnědému heterogennímu roztoku se přidá roztok 320 μΐ diethylazodikarboxylátu ve 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Přibližně po 30 minutách se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru ] :98,8:0,2 jako elučního činidla. Získá se 184 mg titulní sloučeniny 116B.

Příklad 116C terc-Butylester [3-( 1 -(8-[4—(tetrahydropyran-2-yloxyjfenyl]chinol-2-yl }-l H-benzimidazol5-yloxy)propyl]karbamové kyseliny

2-[5-(3-terc-Butoxykarbonylaminopropoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-ylester trifluromethansulfonové kyseliny 116B (144 mg, 0,254 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1,0ml 1,4-dioxanu. Kdioxanovému roztoku se přidá tetrahydropyranylether 4-hydroxyfenylboronové kyseliny (67 mg, 0,31 mmol), fosforečnan draselný (108 mg, 0,508 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (15 mg, 0,013 mmol). Reakční směs se zahřeje na 100 °C, při této teplotě v uzavřené nádobé nechá přes noc reagovat, poté ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do dichlormethanu. Výsledný heterogenní roztok se přefiltruje a filtrační koláč se několikrát promyje směsi dichlormethanu a methanolu přibližně v poměru 1:1. Filtráty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové ío chromatografii na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a chloridu amonného v poměru 1,5:98,3:0,2. Získá se 128 mg titulní sloučeniny 11C.

Příklad 116D

4-(2-[5-(3-Aminopropoxy)benzimÍdazol-l-yl]chinol-8-yl}fenol terc-Butylester [3-(l-{8-[4-(tetrahydropyran-2-yIoxy)fenyl]chinol-2-yl]-lH-benzimidazol5-yloxy)propyl]karbamové kyseliny 116C (128 mg, 0,215 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se 10 minut míchá a poté zkoncent20 ruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi směs isopropylalkoholu a dichlormethanu v poměru 18:82 a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii (C-8 reversní fáze, lineární gradient od 0,01% kyselina chlorovodíková ve vodě až 0,01% chlorovodík v acetonitrilu během 15 minut). Získá se 19 mg titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, která se dále přečistí překrystalováním z ethanolu. Získá se 9 mg titulní sloučeniny ve formě bishydrochloridové soli.

C.I. m/z 411 [M+l]; *H NMR (CDjOD) δ 9,75 (s, IH), 8,61 (d, J = 8,7Hz, IH), 8,19 (d, J = 9,1 Hz, IH), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,95 (m, IH), 7,95 (m, IH), 7,80 (d, J = 6,2 Hz, IH), 7,70 (m, IH), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,30 (m, 1H), 6,95 (m, IH), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,20 (m, 2H)

Příklad 117

4-{2-[5-(3-Dimethylaminopropoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}fenol

Postupuje se podle příkladu 4, ale použije se 4-{2-[5-(3-amÍnopropoxy)benzimidazol-l-yl]chinol—8—yl}fenolu 116 namísto l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yI)chínol-8-yl]pÍperid-4-yIamínu 1. Získá se titulní sloučenina 117.

C.I. m/z 439 [M+l]; 'HNMR(CD₃OD)6 8,82 (s, IH), 8,33 (d, J = 8,7Hz, IH), 7,99 40 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,80 (m, 2H), 7,66 (m, IH), 7,52 (m, IH), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 2,5 Hz, IH), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, IH), 3,99 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,46 (s, 6H), 2,00 (m, 2H) int

Příklad 118 !-[2-(5-Fenylbenzimidazol~l-yI)chinol-8-yl]pÍperid-4-ylamin

Příklad 118A l-[8-(4-terc-ButoxykarbonylaminopÍperid-l-yl)chinol-2-yl]-lH-benzimidazol-5-ylester trifluormethansulfonové kyseliny terc-Butylester (l-[2-(5-hydroxybenzitnidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-yl]karbamové kyseliny 3A (2,37 g, 5,17 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 35 ml bezvodého io tetrahydrofuranu. Ke vzniklému roztoku se přidá triethylamin (790 μΐ, 5,68 mmol) a poté N-fenylbis(trifluormethansulfonamid) (2,02 g, 5,68 mmol). Reakční směs se nechá 2 dny reagovat při této teplotě. Žlutá sraženina se shromáždí odsátím, promyje isopropyletherem a vysuší za vakua. Získá se 1,48 g, titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky,

Příklad 118B terc-Butylester (l-[2-(5-fenylbenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-yl}karbamové kyseliny l-[8-(4-terc-Butoxykarbonylaminopiperid-1-yl)chinoI-2-yl]-lH-benzimidazol-5-ylester trifluormethansulfonové kyseliny 118A (150 mg, 0,253 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 2,0 ml 1,4-dioxanu. K dioxanovému roztoku se přidá fenylboronová kyselina (46 mg, 0,38 mmol), fosforečnan draselný (161 mg, 0,759 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)palladium(0) (15 mg, 0,013 mmol). Reakční směs se zahřeje na 100 °C, při této teplotě nechá přes noc reago25 vat, poté ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje znovu nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografli na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 70:30 jako elučního činidla.

Získá se 121 mg titulní sloučeniny 116B.

Příklad 118C l-[2-(5-Fenylbenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-yIamin terc-Butylester {l-[2-(5-fenylbenzimidazol-l-yl)chÍnol-8-yl]piperid-4-yl}karbamové kyseliny 118B (121 mg, 0,233 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 0,50 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se 45 minut míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se znovu promyje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodný roztok, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina ve formě žlutého oleje. Tento olej se rozpustí v dichlormethanu a ke vzniklému roztoku se přidají 3 ml 1M chlorovodíku v diethyletheru. Vyloučená sraženina se shromáždí odsátím a vysuší za vakua. Získá se 91 mg titulní sloučeniny 118 ve formě bishydrochloridové soli.

C.I, m/z 420 [M+l]; *H NMR (CD₃OD) δ 10,49 (s, IH), 8,84 (d, J = 8,7Hz, IH), 8,80 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,80 (d, J = 9,1 Hz, IH), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,16 (m, 2H), 7,91 (tn, IH), 7,80 (m, 4H), 7,53 (tn, 2H), 7,44 (m, IH), 4,12 (m, 2H), 3,50 (tn, IH), 3,38 (m, 2H), 2,36 (m, 4H)

Příklad 119 l-[2-{5-Pyrid-4-ylbenzimidazoI-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-y,amin

Postupuje se podle příkladu 118, ale použije se 4-pyridylboronové kyseliny namísto fenylboronové kyseliny. Získá se titulní sloučenina 119 jako volná báze.

C.I. m/z 421 [M+l]; ’HNMR(CD₃0D) δ 9,00 (s, IH), 8,80 (d, J = 8,5Hz, IH), 8,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,03 (s, IH), 7,84 (m, 2H), 7,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H),

7,44 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, IH), 3,78 (m, 2H), 2,84 (m, IH), 2,76 (m, 2H), 1,99 (m, 2H),

1,85 (m, 2H)

Příklad 120 l-{2-[5-(3-Methoxyfenyl)benzímidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-y lamin

Postupuje se podle příkladu 118, ale použije se (3-methoxyfenyl)boronové kyseliny namísto fenylboronové kyseliny (viz 118B). Získá se titulní sloučenina 120 jako volná báze.

C.I. m/z 450 [M+l]; ’HNMR(CDC1₃)δ8,74 (s, IH), 8,46 (d, J=8,5Hz, IH), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,08 (d, J = 1,3 Hz, IH), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,66 (dd, J = 1,7, 8,5 Hz,

IH), 7,46 (m, 2H), 7,38 (m, IH), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,66 (dd, J= 1,7, 8,5 Hz, IH), 7,46 (m,2H), 7,38 (m, IH), 7,22-7,28 (m, 3H), 6,90 (m, IH), 3,89 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,90 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,83 (m, 2H)

Příklad 121 l-[2-(5-Pyrid-3-ylbenzimidazol-l-yl)cliinol-8-yi]piperid-4-ylamin

Postupuje se podle příkladu 77, ale pouze se terc-butylesteru [l-[2-(5-fenylbenzimídazol-lyl)chinol-8-yl]piperid-4—yl}karbamové kyseliny Π8B namísto 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimídazol-l-yl]chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E (viz 77F). Výsledná sloučenina se podrobí deprotekci podle příkladu 118C. Získá se titulní sloučeniny 121 ve formě volné báze.

C.I. m/z 421 [M+l]; 'H NMR(CD₃OD) δ 9,32 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,93 (tn, 1H), 8,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, IH), 4,01 (m, 2H), 3,38 io (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,13-2,24 (m, 4H)

Příklad 122 l-{2-[5-(6-Methoxypyrid-3-yl)benzimidazol-l-yl]chÍnol-8-yl}pjperid~4-ylamin

Postupuje se podle příkladu 118, ale použije se 2-methoxy-5-pyridínboronové kyseliny namísto fenylboronové kyseliny (viz 118B). Získá se titulní sloučenina 122 ve formě hydrochloridové soli.

C.I. m/z 451 [M+l]; Ή NMR (DMSO) δ 9,27 (s, 1H), 9,02 (d, J = 8,7Hz, 1H), 8,61 20 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,07 (s, 1H),

8,02 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,63 (d, >7,9 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,07 (m, 4H)

Příklad 123 l-{2-[5-(4-AmÍnomethylfenyI)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperÍd-4-yIamin

Postupuje se podle příkladu 118, ale pouze se hydrochloridové soli 4—aminomethylfenylboronové kyseliny namísto fenylboronové kyseliny (viz 118B) a k reakční směsi se přidá N,N-diisopropylethylamin. Získá se titulní sloučenina 123 ve formé hydrochloridové solí.

C,l. m/z 449 [M+l]; 'HNMR(CDjOD)6 9,10 (s, IH), 8,71 (d, J = 8,7Hz, IH), 8,55 5 (d,J = 8,7Hz, IH), 8,04 (m, 2H), 7,87 (dd, J= 1,7, 8,7Hz, IH), 7,83 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,1 Hz, IH), 7,58 (m, 3H), 7,40 (m, IH), 4,18 (s, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,34 (m, IH), 2,95 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,10 (m, 2H) io Příklad 124

Methylester 4-{ l-[8~(4-aminopiperi(H —y l)chinol—2—y 1]— 1 H-benzimidazol-5-yl} benzoové kyseliny

Postupuje se podle příkladu 118, ale použije se 4-methoxykarbonylfenylboronové kyseliny 15 namísto fenylboronové kyseliny (viz 118B). Získá se titulní sloučenina 124 ve formě hydrochloridové soli.

C.I. m/z 478 [M+l]; 'H NMR (CD₃OD) δ 9,08 (s, IH), 8,79 (d, J = 8,7Hz, IH), 8,52 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,11 (m, 2H), 8,07 (d, J = 1,3 Hz, IH), 8,02 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,87 (m, IH), 7,83 (m, 2H), 7,65 (m, IH), 7,55 (m, IH), 7,39 (m, IH), 4,03 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,33 (m, IH),

2,93 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,11 (m, 2H)

Příklad 125

4-{l-[8-(4-Aminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]-lH-benzimidazol-5-yl}fenol

Postupuje se podle příkladu 118, ale použije se 4-hydroxykarbonylfenylboronové kyseliny namísto fenylboronové kyseliny (viz 118B). Získá se titulní sloučenina 124 ve formě hydrochloridové soli.

C.L m/z 436 [M+l]; 'HNMR(CDjOD) δ9,20 (s, IH), 8,72 (d, J = 8,3Hz, IH), 8,49 30 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,90 (s, IH), 7,79 (m, IH), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, IH),

7,53 (m, 3H), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, IH), 6,88 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,34 (m, IH), 2,93 (m, 2H), 2,19 (m,2H), 2,10 (m,2H)

Příklad 126

Methylester 2-(5-methoxybenzimidazol-l -yl)chinol-8-karboxy lové kyseliny

2-(5-Methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-ylester trifluormethansulfonové kyseliny 1E (1,0 g, 2,3 mmol), octan palladnatý (16 mg, 0,07 mmol), l,3-bis(difenylfosfin)propan (30 mg, 0,07 mmol) a triethylamin (730 μΐ, 5,20 mmol) se v Parrově nádobě rozpustí v roztoku 3 ml dimethylformamidu a 4 ml methanolu. Z reakční nádoby se odčerpá vzduch a atmosféra se nahradí oxidem uhelnatým (343,5 kPa). Reakční směs se 24 hodin třepe a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje znovu nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a io filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na světle žlutohnědou pěnu. Tento zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru

1:99 jako elučního činidla. Získá se 770 mg titulní sloučeniny 126.

C.I. m/z 334 [M+1]; ^lH NMR (CDC1₃) δ 8,63 (d, J = 8,9Hz, IH), 8,56 (s, IH), 8,25 (d,J-8,9Hz, IH), 8,10 (dd, J = 1.5, 7,2 Hz, IH), 7,90 (dd, J=l,5, 8,1Hz, IH), 7,64 (d, J = 8,9 Hz, IH), 7,51 (m, IH), 7,27 (d, J = 2,5 Hz, IH), 7,07 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, IH), 4,04 (s, 3H), 3,87 (s, 3H)

Příklad 127

Methylester 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yI]chinolin-8-karboxylové kyseliny

Postupuje se podle příkladu 126, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl esteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzimidazol-lyl)chinol-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 1E. Získá se titulní sloučenina 127 ve formě bílé pevné látky,

C.I. m/z 378 [M+1]; ^lH NMR (DMSO) 5 9,17 (s, IH), 8,73 (d, J = 9,1 Hz, IH), 8,64 (d, J = 9,1 Hz, IH), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,18 (m, IH), 8,05 (m, IH), 7,64 (m, IH), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, IH), 7,07 (dd, J = 2,5,9,1 Hz, IH), 4,14 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,31 (s,3H)

Příklad 128 (2-Dimethylamínoethyl)amid 2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinolin-8-karboxylové kyseliny

CZ 300789 Bó

Methylester 2-(5-Methoxybenzimidazol-l-yl)chinoIin-8-karboxylové kyseliny 126 (166,7 mg, 0,500 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 2 ml bezvodého dichlormethanu. V oddělené nádobě se N,N-dimethylethylendiamin (2,2 ml, 20 mmol) pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 20 ml bezvodého dichlormethanu. K tomuto roztoku se pomalu přidá 10 ml 2,0M roztoku trimethylaluminia v toluenu. Vzniklý roztok se 30 minut míchá, načež se k němu přidá roztok obsahující sloučeninu 126, Teplota reakční směsi se zvýší na 40 °C. Reakční směs se pri této teplotě nechá přes noc reagovat a poté rozloží přídavkem 1 ml vody. Vodná směs se rozdělí mezi dichlormethan a 0,lM vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se znovu io promyje 0,lM vodným hydroxidem sodným a poté chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 2 ml dichlormethanu. K dichlormethanovému roztoku se přidá 1,5 ml roztoku chlorovodíku v diethyletheru, čímž dojde k vyloučení sraženiny. Sraženina se shromáždí odsátím, promyje diethyletherem a vysuší za vakua. Získá se 165 mg bishydrochloridové soli titulní sloučeniny 128 ve formě bílé pevné látky.

C.I. m/z 390 [M+1]; 'HNMR(CD₃OD)5 10,22 (s, IH), 8,85 (d, J = 8,9Hz, IH), 8,54 (d,J = 9,0Hz, IH), 8,49 (dd, J = 1,5, 7,2Hz, IH), 8,30 (dd, J= 1,4, 8,1Hz, IH), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, IH), 7,86 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,96 (s,6H)

Příklad 129

Methylester 2-(5-cyklopropylmethoxybenzimidazol-l-yl)chinolin-8-karboxylové kyseliny

Postupuje se podle příkladu 126, ale použije se 4-cyklopropylmethoxy-2-nitrofenylaminu 52A namísto 4-methoxy-2-nitroanilinu (viz příklad 1B). Získá se titulní sloučenina 129.

C.I. m/z 374 [M+1]; 1H NMR (CDC1₃) δ 8,65 (d, J = 9,lHz, IH), 8,60 (s, IH), 8,34 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,14 (m, IH), 7,97 (m, IH), 7,72 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,57 (m, IH), 7,29 (d, J = 2,5Hz, IH), 7,10 (m, IH), 4,09 (s, 3H), 3,89 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (m, IH), 0,66 (m, 2H), 0,38 (m, 2H)

Příklad 130 [2-(5-cyklopropylmethoxybenzimidazol-l-yl)chinoI-8-yl]pyrrolidin-l-ylmethanon > ΙΛ7 _

Postupuje se podle příkladu 128, ale pouze se methylesteru 2-(5-cyklopropylmethoxybenzimidazol-l~yl)chinolin-8-karboxyIové kyseliny 129 namísto methylesteru 2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinolin-8-karboxylové kyseliny 126 a pyrrolidinu namísto Ν,Ν-dimethyl5 ethylendiaminu. Získá se titulní sloučenina f 30 ve formě bílé pevné látky.

C.l. m/z 413 [M+l]; 'HNMR (CDCI₃) δ 8,58 (s, IH), 8,61 (d, J = 9,lHz, IH), 8,26 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,76 (d, J = 7,1 Hz, IH), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,52 (m, IH), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,07 (m, IH), 3,92 (m, IH), 3,88 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 (m, IH), 3,19 (m, IH), 3,10 (m, IH), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,32 (m, IH), 0,67 (m, 2H), io 0,39 (m,2H)

Příklad 131 [2-(5-Cyklopropylmethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]morfolin-4-ylmethanon

Postupuje se podle příkladu 128, ale pouze se methylesteru 2-(5-cyklopropylmethoxybenzimidazol-I-yl)chinolin-8-karboxylové kyseliny 129 namísto methylesteru 2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinolin-8-karboxylové kyseliny 126 a morfolinu namísto Ν,Ν-dimethylethylendiaminu. Získá se titulní sloučenina 131 ve formě bílé pevné látky.

C.l. m/z 429 [M+l]

Příklad 132 [2-(5-Cyklopropylmethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-l~yImethanon

Postupuje se podle příkladu 128, ale pouze se methylesteru 2-(5-cyklopropylmethoxybenzimidazol-l-yl)chinolin-8-karboxylové kyseliny 129 namísto methylesteru 2-(5-methoxybenzimidazol-l~yl)chinolin-8-karboxyIové kyseliny 126 a piperidinu namísto N,N-dimethylethylendiaminu. Získá se titulní sloučenina 132 ve formě žluté pevné látky.

C.l. m/z 427 [M+l]; 'HNMR(CDC1₃)6 8,61 (s, IH), 8,49 (d, J = 9,lHz, IH), 8,31 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,72 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H),

7,09 (m, IH), 4,09 (m, IH), 3,88 (d, J-6,7 Hz, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 1,20-1,80 (m, 7H), 0,66 (m, 2H), 0,39 (m, 2H)

Příklad 133 (3-Aminopyrrolidin-l-yl)-[2-(5-cyklopropyImethoxybenzimidazoH-yl)chinol-8-yl]5 methanon

Příklad 133A

4-Cyklopropylmethoxy-2-nitrofenylamin io 4-Amino-3-nitrofenol (26,00 g, 165,5 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve

200 ml bezvodého dimethylformamidu. Reakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se k ní uhličitan česný (64,7 g, 199 mmol) a cyklopropylmethanbromid (17,7 ml, 182 mmol). Reakční směs se 15 minut míchá, poté zahřeje na teplotu okolí, přes noc míchá a nalije do 800 ml vody. Vyloučená sraženina se shromáždí odsátím a rozdělí mezi dichlormethanu a O,1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se uchová, promyje znovu 0,lM vodným hydroxidem sodným a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 31,52 g, 4-cyklopropylmethoxy-2-nitrofenylaminu 133A ve formě oranžové pevné látky.

Příklad 133B terc-Buty lester {l-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzimidazol-l-yl)chinolin-8-karbonyl]pyrrolidin-3-yl}karbamové kyseliny

2-(5-cyklopropylmethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-ylester trifluormethansulfonové kyseliny (602 mg, 1,30 mmol) (připravený podle příkladu 77E, ale za použití 4-cyklopropylmethoxy-2nitrofenylaminu 133A namísto 5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenylaminu 42A v příkladu 77C), octan palladnatý (9,0 mg, 0,04 mmol), l,3-bis(difenylfosfin)propan (16 mg, 0,04 mmol), (+/-)-3-{terc-butoxykarbonyiamino)pyrrolidin (484 mg, 2,60 mmol) a triethylamin (400 μΐ,

2,86 mmol) se v Parrově nádobě rozpustí v 6 ml dimethylformamidu. Z reakční nádoby se odčerpá vzduch a atmosféra se nahradí oxidem uhelnatým (343,5 kPa). Reakční směs se 24 hodin třepe a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje znovu nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a poté chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografíi na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1:99 jako elučního činidla. Získá se 139 mg titulní sloučeniny 133B.

Příklad 133C (3-Aminopyrrolidin-l-yl)-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzimidazol-l-yl)chinol“8-yl]methanon

ΙΛΟ _ terc-Butylester {1 -[2-(5-cyklopropylmethoxybenzimidazol-l-yi)chinolin-8-karbonyl]pyrrolidin-3-yI} karbamové kyseliny 133B {130 mg, 0,246 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v roztoku 1 ml trifluoroctové kyseliny a 1 ml dichlormethanu. Reakční směs se 30 minut míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se znovu promyje a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodný roztok, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina 133.

C.I. m/z428 [M+l]

Příklad 134

8-Allyloxy-2-(5-methoxybenzimidazoI-l-yl)chinoliti

2-(5-Methoxybenzimidazol-l~yl)chinolin-8-ol ID (292 mg, 1,00mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se ochladí na 0 °C a pomalu se k němu přidá 60% hydrid sodný v oleji (44 mg, 1,1 mmol) a po 30 minutách allylbromid (100 μί, 1,1 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí a přidá se kní 1 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě okolí a rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se znovu promyje nasyceným vodným hydrogenuhliěitanem sodným, a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Červený pevný zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 245 mg titulní sloučeniny 134 ve formě zlatohnědé pevné látky.

C.I. m/z 332 [M+l]; ^]H NMR (CDC1₃) δ 8,60 (d, J-8,9 Hz, IH), 8,57 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,7Hz, IH), 7,59 (d, J = 8,7Hz, IH), 7,59 (d, J = 8,7Hz, IH), 7,37 (m, 2H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 1,9, 7,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 6,21 (,m 1H), 5,62 (m, IH), 5,36 (m, IH), 4,76 (m, 2H), 3,87 (s, 3H)

Příklad 135 [2-[2-(5-Methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yloxy]ethyl)methylamin

Příklad 135A [2-(5~Methoxybenzimidazol-l-yI)chinol-8-y[oxy]acetaldehyd

8-Allyloxy-2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinoIin 134 (245 mg, 0,74 mmol) a dihydrát trimethylamin-N-oxidu (101 mg, 0,88 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 3 ml bezvodého dichlormethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá oxid osmičelý (245 mg, 0,74 mmol). Reakční směs se přibližně 1 hodinu míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 2 ml tetrahydrofuranu. K tetrahydrofuranovému roztoku se přidají ml vody a poté jodistan sodný (238 mg, 1,11 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a poté rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhliěitan sodný. Vyloučená hnědá sraženina se shromáždí odsátím a vysuší za vakua. Získá se 214 mg titulní sloučeniny 135A.

Příklad 135B (2-[2-(5-Methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yloxy]ethyl}methylamin io [2-(5-Methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yloxy]acetaldehyd 135A (214 mg, 0,64 mmol),

400 μί kyseliny octové, 1,6 ml 2M roztoku methylaminu v methanolu a triacetoxyborhydrid sodný (204, 0,96 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku přidají ke 3 ml dichlorethanu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě okolí a poté rozdělí mezi dichlormethan a IM vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje dvakrát IM vodným hydroxidem sodným a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití nejprve směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 4:96, poté methanolu, ethylacetátu a hydroxidu amonného v poměru 9:91,9:0,1, poté methanolu, ethylacetátu a hydroxidu amonného 10:89,9:0,1 a na závěr methanolu, ethylacetátu a hydroxidu amonného v poměru 15:84,9:0,1 jako elučních činidel.

Získá se 28 mg titulní sloučeniny 135 ve formě bílé pevné látky.

C.I. m/z 349 [M+l]; ’H NMR (CDC1₃) δ 8,63 (d, J = 9,lHz, IH), 8,60 (s, IH), 8,27 (d, J = 8,7Hz, IH), 7,66 (d, J = 8,9Hz, IH), 7,43 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5Hz, IH), 7,14 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, IH), 7,05 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, IH), 4,35 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,02 (brs, IH)

Příklad 136 {2-[2-(5-Methoxybenzimidazol-l -yl)chinol-8-y1oxy]ethyl} dimethylamin

{2-[2-(5-Methoxybenzimidazol-l-yl)chÍnol-8-yloxy]ethyl}methylamÍn 135 (23 mg,

0,066 mmol), 20 μί 37% formaldehydu ve vodě a 20 μΐ kyseliny mravenčí se pod atmosférou suchého dusíku přidají ke 500 μΐ chloroformu. Reakční směs se asi 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek s rozdělí mezi dichlormethan a IM vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se znovu promyje IM vodným hydroxidem sodným a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrátu se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 20 mg titulní sloučeniny 136.

C.I. m/z 363 [M+l]; ^lH NMR (CDClj) δ 8,67 (d, J = 9,lHz, IH), 8,61 (s, IH), 8,28 (d,J = 8,7Hz, IH), 7,67 (d, J = 8,9Hz, IH), 7,43 (m, 2H), 7,32 (d, J = 2,3Hz, IH), 7,13 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,06 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, IH), 4,34 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,46 (s, 6H)

Příklad 137

2-[2-(5-Methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yloxy]ethylamín

1 1

2-(5-Methoxybenzoimidazol- 1-yl)chinolin-8-ol ID (290 mg, 0,996 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 5 ml bezvodého dimethylformamidu. Ke vzniklému roztoku se pomalu přidá 60% hydrid sodný v oleji (44,1 mg, 1,10 mmol) a po 30 minutách N-(2-bromethyl)ftalimid (280 mg, 1,10 mmol). Reakční směs se zahřeje na 80 °C, při této teplotě 2 hodiny míchá, načež se k ní přidá uhličitan draselný (360 mg, 2,61 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při 80 °C, poté ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se promyje 4x vodou a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za io použití elučního gradientu dichlormethamhexan 50:50 až díchlormethan a poté směsi methanolu a dichlormethanu 2:98 jako elučního činidla. Získaná bílá pevná látka se rozpustí v 5 ml horkého (teplota zpětného toku) ethanolu. K ethanolickému roztoku se přidá 500 μΐ bezvodého hydrazinu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na sili15 kageiu za použití elučního gradientu methanokdichlormethan 8:92 až methanokhydroxid amonný 8:91,9:0,1, Získá se 110 mg titulní sloučeniny 137 ve formě bílé pevné látky.

'HNMR(CDC1₃)8 8,60 (d, J = 8,9Hz, IH), 8,58 (d, J = 8,9Hz, IH), 8,57 (s, IH), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,39 (m, 2H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, IH), 7,08 (dd, J = 1,9,7,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, IH), 4,21 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 2,26 (brs, 2H)

Příklad 138

Trihydrochlorid l-[[2-[5-(3-morfolinopropoxy)-lH-benzjmidazol-l-yl]chinolin-8-yl]]25 piperidin-4-ylaminu

Příklad 138A, B

8-Chlor-2-(5-methoxy-l H-benzÍmidazol-l-yl)chinolin a 8-chlor-2-(6-methoxy-l H-benzimidazol-l-yl)chinolin

2,8-Dichlorchinolin (11,89 g, 60 mmol), hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 2,88 g, 72 mmol) a 50 ml toluenu se smísí pod atmosférou dusíku. Ke vzniklé směsi se injekční stříkačkou opatrně přidá roztok obsahující 5-methoxybenzimidazol (10,67 g, 72 mmol) ve 100 ml bezvodého I-methyl-2-pyrrolidinonu. Výsledná směs se pomalu zahřeje na 110°C, při této teplotě 16 hodin míchá, ochladí a rozloží 650 ml vody. Vodná směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří na polopevný zbytek obsahující izomery 138A,B. 'H NMR spektrum této směsi ukáže, že tvorba 6-methoxyCZ 300789 Bó benzimidazol-l-ylového izomerů je upřednostněna oproti 5-methoxybenzÍmidazol-l-ylovému produktu v poměru asi 3:2. Frakční krystalizaci z ethanolu se získají tři časné frakce, které se spojí. Získá se 7,34 g produktu, který obsahuje asi 90 % čistého 6-methoxybenzimidazolového izomerů. Po překrystalování z ethanolu se získají jehlicovité krystaly 6-methoxybenzimidazol5 1-ylového izomerů 138A o teplotě tání 175 až 176 °C.

C.I. m/z 310 [M+1]; ’H NMR (DMSO) δ 9,18 (s, IH), 8,77 (d, J = 2,5Hz, IH), 8,65 (d, J = 9,0 Hz, IH), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, IH), 8,01 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,58 (m, IH), 7,00 (dd, J = 2,5,8,7 Hz, IH), 3,92 (s, 3H) ío Další frakční krystalizaci se získají dvě frakce, o celkové hmotnosti 2,157 g, 5-methoxybenzimidazol-l-ylového izomerů 138B o teplotě tání 184 až 185 °C.

Ή NMR (DMSO) δ 9,27 (s, IH), 8,98 (d, J = 9,0Hz, IH), 8,67 (d, J = 9,0Hz, IH), 8,31 (d, J = 9,0Hz, IH), 8,02 (m, 2H), 7,59 (m, IH), 7,35 (d, J = 2,2Hz, IH), 7,12 (dd, J = 2,2,9,0 Hz, IH), 3,87 (s, 3H)

Pnkladl38C

8-Chlor-2-(5-hydroxy-1 H-benzimidazol-1 -yl)chinolin

K předem ochlazenému (-78°C) roztoku obsahujícímu 8-chlor-2-(5-methoxy-lH-benzimidazol-l-yl)chinolin 138B (2,16 g, 7,0 mmol) vbezvodém dichlormethanu (28 ml) se přidá l,0M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu (20,9 ml, 20,9 mmol). Chladicí lázeň se odstaví a reakční směs se 22 hodin míchá při teplotě okolí pod atmosférou dusíku a poté rozloží přídavkem 1M vodného hydroxidu sodného (do pH asi 8,8). Po 15minutovém míchání se suspendovaná látka odfiltruje, krátce míchá s 1M hydroxidem sodným (21 ml, 21 mmol), aby se hydrolyzovaly zbývající borátové estery a zneutralizuje přídavkem 1M kyseliny chlorovodíkové (21 ml, 21 mmol). Pevná sraženina se odfiltruje, krátce míchá s malým množstvím ethylacetátu, aby se odstranily stopy výchozí látky a odfiltruje. Získá se 1,91 g titulního produktu 138C o teplotě tání nad 250 °C.

C.I. m/z 296 [M+1 ]; 'H NMR (DMSO) δ 9,41 (brs, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,86 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 9,1 Hz, IH), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, IH), 7,08 (d, J = 2,5 Hz, IH), 6,93 (dd, J = 2,5,8,7 Hz, IH)

Příklad 138D

8-Chlor-2-[5-(3-morfolinopropoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinolin

8-Chlor-2-(5-hydroxy-lH-benzÍmidazoI-l-yl)chinolin I38C (0,30 g, 1 mmol) a hydrid sodný (0,047 g 60% disperze v minerálním oleji, 1,1 mmol) se pod atmosférou argonu smísí se 3 ml bezvodého dimethylformamidu. Vzniklá směs se 1 hodinu nechá reagovat při teplotě okolí, načež se kní přidá 4-(3-chlorpropyl)morfolin (0,199 g, 1,22 mmol). Reakční směs se 4 dny míchá při teplotě okolí. Případný zbývající hydrid sodný se rozloží vodou. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla. Ke zbytku se přidá voda (3 ml). Vodná směs se extrahuje 5 x 20 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem sodným. Špinavě bílý pevný zbytek se míchá s malým množstvím ethanolu a poté odfiltruje. Získá se 0,157 g titulního produktu 138D.

C.I. m/z 423 [M+1]; 'H NMR (DMSO) δ 9,24 (s, 1H), 8,95 (d, J =9,1 Hz, IH), 8,66 (d, J = 9,1 Hz, IH), 8,30 (d, J = 9,1 Hz, IH), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, IH), 7,30 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,08 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, IH), 4,08 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,56 (m, 4H),

2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,89 (m, 2H) .in_

Příklad 138E terc-Butylester {l-[[2-[5-(3-morfolinopropoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl]]piperid4-yl}karbamové kyseliny

8-Chlor-2-[5-(3-morfolinopropoxy)-lH-4jenzimidazol-l-yl]chinolin 138D (226 mg,

0,53 mmol), racemický BINAP (50 mg, 0,08 mmol), uhličitan česný (243 mg, 0,75 mmol), terc-butylester piperid—4—ylkarbamové kyseliny (214 mg, 1,07 mmol), xyleny (1 ml) a octan palladnatý (12 mg, 0,053 mmol) se smísí pod atmosférou argonu. Vzniklá směs se 2 dny zahřívá ke zpětnému toku, poté nechá zchladnout. Hexany se dekantují, čímž se odstraní látky rozpustné ío v hexanu. Zbytek se míchá s ethylacetátem a vzniklá směs se přefiltruje. Pevná látka se promyje dalším ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahující titulní produkt 138E se spojí a zkoncentrují. Získá se 130 mg produktu.

C.I. m/z 587 [M+l]; ^]H NMR (DMSO) 59,15 (s, IH), 8,88 (d, J = 9,6Hz, IH), 8,51 (d, J - 8,7 Hz, IH), 8,14 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,59 (d, J = 7,0 Hz, IH), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, IH),

7,30 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, IH), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,42 (m, IH), 2,74 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,8-1,9 (m, 6H), 1,39 (s, 9H)

Příklad 138F

Trihydrochlorid l-[[2-[5-(3-morfolínopropoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinoI-8-yl]]piperid4-ylaminu terc-Butylester {l-[[2-[5-(3-morfolinopropoxy)-l H-benzimidazol-1 —yIjchinol—8—yI]]piperid—

4-yl]karbamové kyseliny 138E (98 mg, 0,17 mmol) se při teplotě okolí míchá se 4M chlorovodíkem v dioxanu (0,5 ml, 2 mmol). Po 4 hodinách se reakční směs odpaří v rotačním odpařováku. Získá se titulní produkt 138 ve formě světle žluté pevné látky.

C.I. m/z 487 [M+l]; *H NMR (DMSO) δ 9,55 (brs, IH), 8,94 (d, J = 8,7Hz, IH), 8,65 (d, J = 9,0 Hz, IH), 8,4 (brs, 3H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, IH), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,58 (m, 2H),

7,42 (m, 2H), 4,24 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,9 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,12 (m, 4H)

Příklad 139

Trihydrochlorid l-[[2-[5-(3-morfolinoethoxy)-l H-benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl]]piperid-Aylaminu

Příklad 139A

8-Chlor-2-[5-(3-morfolinoethoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinolin

8-ChIor-2-(5-hydroxy-l H-benzimidazol-1-yl)chinolin 138B (296 mg, 1 mmol), uhličitan česný (717 mg, 2,2 mmol) a 3 ml bezvodého dioxanu se smísí. Vzniklá směs se 1,5 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá na 80 °C, načež se k ní přidá hydrochlorid morfotinoethylchloridu (223 mg, 1,2 mmol). Výsledná směs se přes noc zahřívá na 80 °C, přidá se k ní další hydrochlorid morfolinoethylchloridu (112 mg, 0,6 mmol) a uhličitan česný (358 mg, 1,1 mmol). V zahřívání se pokračuje další 2 dny. Ze směsi se odpaří rozpouštědlo a ke zbytku se přidá voda (2 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 200 mg titulního produktu 139A ve formě špinavě bílé pevné látky.

Příklad 139B io terc-Butylester {l-[[2-[5-(3-morfolinoethoxy)-lH-benzÍmidazol-l-yl]chinol-8-yl]]piperid4—yl} karbamové kyseliny

8-Chlor-2-[543-morfolinoethoxy)-lH-benzimidazoH-yl]chinolin 139A (182 mg,

0,32 mmol), racemický BINAP (30 mg, 0,05 mmol), uhličitan česný (145 mg, 0,45 mmol), terc-butylester piperid—4-ylkarbamové kyseliny (127 mg, 0,64 mmol), xyleny (1 ml) a octan palladnatý (7,1 mg, 0,032 mmol) se smísí pod atmosférou argonu. Vzniklá směs se 2 dny zahřívá ke zpětnému toku a zpracuje způsobem popsaným v příkladu 138E, včetně chromatografie. Získá se 120 mg titulního produktu 139B.

Příklad 139C

T rihydrochlorid 1 -[[2-[5-(3-morfol inoethoxy}-1 H-benzimidazol-1 -yl]chinol-8-y 1J ] piperid—4— ylaminu terc-Butylester {l-[[2-[5-(3-morfolinoethoxy)-l H-benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl]]piperid4- yi}karbamové kyseliny 139B (121 mg, 0,21 mmol) se při teplotě okolí míchá s4M chlorovodíkem v dioxanu (0,63 ml, 2,5 mmol). Po 4 hodinách se směs odpaří v rotačním odpařováku a zbytek se krátce míchá s bezvodým dioxanem. Filtrací se získá produkt 139 ve formě světle žluté pevné látky.

C.I. m/z 473 [M+l]; ‘HNMR(DMSO)δ9,67 (brs, IH), 8,92 (d, J = 9,lHz, IH), 8,62 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,50 (brs, 3H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,76 (m, IH), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,55 (t, J = 7,9Hz, IH), 7,44 (d, J = 2,5Hz, IH), 7,40 (m, IH), 4,59 (m, 2H), 3,97 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,84 (m, 4H), 3,6-3,5 (m, 4H), 3,21-3,24 (m, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,09 (m, 4H)

Příklad 140

5- {2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinol-8-yl}[l,3,4]oxadiazol-2-ylamin

Příklad 140 A

Hydrazid 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-karboxylové kyseliny

Methylester 2-[5-{2-methoxyethoxy)benzoimídazol-l-yl]chinolin-8-karboxyÍové kyseliny 127 (1,00 g, 2,66 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 10 ml bezvodého tetrahydro1 1< _ furanu. Ke vzniklému roztoku se přidá 400 μΐ bezvodého hydrazinu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě okolí a výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje znovu nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 95:5 jako elučního činidla. Získá se 553 mg titulní sloučeniny 140A ve formě světle žluté pevné látky.

io

Příklad I40B

5-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chÍnol-8-yl][l,3,4]oxadiazol-2-ylamin

Hydrazid 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoÍmidazol-l-yl]chinolin-8-karboxylové kyseliny 140A is (403 mg, 1,07 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (275 mg, 3,28 mmol) se rozpustí v roztoku 5 ml

1,4-dioxanu a 5 ml vody. Ke vzniklému roztoku se přidá 500 μΐ 3M roztoku bromkyanu v dichlormethanu. Reakční směs se zahřeje ke zpětnému toku a při této teplotě nechá reagovat 48 hodin a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Sraženina vzniklá ve filtrátu se shromáždí odsátím a vysuší za vakua. Získá se 83,7 mg, titulní sloučeniny 140 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 403 [M+l]; 'H NMR (DMSO) δ 9,18 (s, IH), 8,75 (d, J = 8,7Hz, IH), 8,68 (d, J = 9,1 Hz, IH), 8,27 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 1,2, 8,3 Hz, IH), 8,12 (m, IH), 7,70 (m, IH), 7,30 (m, IH), 7,28 (d, J = 2,5Hz, 3H), 6,97 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, IH), 4,14 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,31 (s, 3H)

Příklad 141

EthyI-l-[8-(4-aminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]benzimidazol-5-karboxylát

Příklad 14! A, B

Ethyl-l-(8-chlorchÍnol-2-yl)benzimidazol-5-karboxyIát a ethyl-1-(8-chIorchinoI-2-yl)benzimidazol-6-karboxylát

2,8-Dichlorchinolin (13,3 g, 67,2 mmol), hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 2,75 g, 68,8 mmol), 55 ml toluenu a 109 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se smísí pod atmosférou dusíku. Ke vzniklé směsi se během 10 minut po částech přidá ethylbenzimidazol-5-karboxylát (12,81 g, 67,4 mmol). Reakční směs se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zředí ethylacetátem (asi 450 ml). K výsledné směsi se pro usnadnění krystalizace přidá voda (asi 600 ml).

Filtrací se získá 25 g světle šedých krystalů. Jejich analýza ‘H NMR ukáže, že obsahují oba titulní regioizomery 141A a B v poměru 3:2 ve prospěch 5-karboxylátového regioizomeru 141 A. Regioizomery se oddělí frakění krystalizací ze směsi chloroformu a ethanolu.

5-esterový regioizomer 141 A: C.I. m/z 352 [M+l]; ’HNMR (CDC1₃) δ 8,91 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,75 (s, IH), 8,58 (s, IH), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,92 (d, J = 7,9 Hz,

CZ 300789 Bó

1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,51 (m, IH), 4,43 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7 Hz, 3H)

6'-esterový regioízomer 141B: C.I. m/z 352 [M+1]; *HNMR(CDC1₃)δ9,70 (s, IH), 8,82 5 (s, IH), 8,40 (d, J = 8,7Hz, IH), 8,15 (d, J = 8,7Hz, IH), 7,93 (d, J = 7,5Hz, IH), 7,89 (d, J - 8.3 Hz, IH), 7,80 (m, 2H), 7,51 (t, J = 7,9Hz, IH), 4,44 (q, J = 7,2Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7.1 Hz, 3H)

Příklad 141C

EthyI-l-[8-(4-terc-butoxykarbonylaminopiperid-l-yl)chittol-2-yl]benzimidazol-5-karboxylát

Ethyl-l-(8-chlorchinol-2-yl)benzimidazol-5-karboxylát 141A (3,00 g, 8,53 mmol), racemický BINAP (806 mg, 1,29 mmol), uhličitan česný (4,00 g, 12,3 mmol), terc-butylester piperidM—yl15 karbamové kyseliny (3,49 g, 17,4 mmol), xyleny (26 ml) a octan palladnatý (198 mg, 0,88 mmol) se smísí pod atmosférou argonu. Reakční směs se 3 dny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přidají se k ní hexany. Výsledná směs se pres noc míchá. Pevná látka se odfiltruje a opakovaně promyje hexany (5 x 30 ml) a poté extrahuje ethylacetátem (3 x 500 ml). Ethylacetátové roztoky se spojí a odpaří na 4,18 g zelenavě černé pěny. Po chromatografii na silikagelu za použití směsí hexanů a ethylacetátu a krátké trituraci s diethyletherem se izoluje titulní produkt 14IC (2,06 g) ve formě světle žlutých krystalů (2,06 g) o teplotě tání 170 až 175 °C.

Příklad 14 ID

Ethyl-l-[8-(4-aminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]benzimidazol-5-karboxylát

Ethyl-l-[8-(4-terc-butoxykarbonylaminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]benzimidazol-5-karboxylát 141C (125 mg, 0,24 mmol) se při teplotě okolí míchá s 4M chlorovodíkem v dioxanu (0,62 ml, 2,5 mmol). Po 4 hodinách se směs odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se krátce suspenduje v 0,5 ml diethyletheru a poté odfiltruje. Odfiltrovaný produkt se vysuší. Získá se titulní sloučenina 141 ve formě hydrochloridové soli.

C.I. m/z 416 [M+1]; 'Η NMR (DMSO) δ 9,38 (s, IH), 8,93 (d, J = 8,7Hz, 2H), 8,62 (d, J = 9,1 Hz, IH), 8,37 (s, IH), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,16 (brs, 3H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,54 (m, IH), 7,37 (m, 1H), 4,36 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,22 (m, IH), 2,84 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,97-2,00 (m, 2H), 1,36 (t, J - 7 Hz, 3H)

Příklad 142 l-[8-(4-Aminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina

Příklad 142 A l-[8-(4-terc-Butoxykarbonylaminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina

Ethyl-l-[8-(4-terc-butoxykarbonylamÍnopiperid-l-yl)chinol-2-yl]benzimidazol-5-karboxylát 141C (1,300 g, 2,52 mmol), 1,4-dioxan (5,2 ml), methanol (1,3 ml) a 1M vodný hydroxid sodný (3,9 ml, 3,9 mmol) se smísí a vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá na 70 °C a nechá zchladnout. Ke směsi se poté pomalu za míchání přidá 1M vodná kyselina chlorovodíková (3,9 ml, 3,9 mmol) a poté 120 ml ethylacetátu. Vysrážená pevná látka se odfiltruje. Získá se 0,916 mg titulního produktu 142A. Dalších 264 mg sloučeniny 142A se izoluje po odpaření filtrátu ethylacetátové vrstvy.

Příklad 142B l-[8-(4-Aminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina io l-[8-(4-terc-Butoxykarbonylaminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina 142A (51 mg, 0,105 mmol) se při teplotě okolí míchá se 4M chlorovodíkem v 1,4-dioxanu (0,26 ml, 1,04 mmol). Po 4 hodinách se reakění směs odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se krátce míchá v 1 ml diethyletheru, odfiltruje a vysuší. Získá se titulní produkt 142 ve formě hydrochloridové soli.

C.I. m/z 388 [M+l]; ’H NMR (DMSO) δ 9,36 (s, IH), 8,95 (d, J = 8,3 Hz, IH), 8,60 (d, J = 9,1 Hz, IH), 8,34 (s, IH), 8,28 (d, J = 9,1 Hz, IH), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,08 (br, 3H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,52 (m, IH), 7,34 (d, J = 7,1 Hz, IH), 3,85-3,88 (m, 2H), 3,20 (m, IH), 2,81 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,95-1,98 (m, 2H)

Příklad 143

N-(4-Morfolíno)ethyI-l-[8-(4-aminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]benzimidazol-5-karboxamid

NH2

Příklad 143 A

N-(4-Morfolino)ethyl-1 -[8~(4—terc-butoxykarbony lam inopiperid-1 -y l)ch i η o I—2—y ljbenzimidazol-5-karboxamid l-[8-(4-terc-Butoxykarbonylaminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]benzimidazoI-5-karboxylová 30 kyselina 142A (146 mg, 0,30 mmol), dimethylformamid (1 ml) a Ι,Γ-karbonyldiimídazol se smísí. Vzniklá směs se 2 hodiny míchá pod atmosférou dusíku pří teplotě okolí, načež se k ní přidá 4-(2-aminoethyl)morfolin (0,0500 ml, 0,38 mmol). Výsledná směs se 16 hodin míchá pří teplotě okolí, přidá se k ní ethylacetát (10 ml) a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (5 ml) a v míchání se pokračuje 30 minut. Bílá sraženina se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se

158 mg titulní sloučeniny 143A.

Příklad 143B

N-(4~MorfoIino)ethyl-l-[8-(4-aminopiperid-l-yl)chÍnoI-2-yl]benzimidazo]-5-karboxamid

N-{4-Morfolino)ethyl~l-[8-(4-terc-butoxykarbonylaminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]benzimidazol-5~karboxamid 143A (133 mg, 0,22 mmol) se při teplotě okolí míchá se 4M chlorovodíkem v dioxanu (2,0 ml, 8 mmol). Po 4 hodinách se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidají 2 ml dioxanu a vzniklá směs se odpaří (dvakrát). Pevný zbytek se krátce míchá ve 3 ml diethyletheru, odfiltruje a vysuší. Získá se titulní produkt 143 ve formě bishydrochloridové soli.

C.I. m/z 500 [M+l]; 'HNMR(DMSO) δ 9,43 (s, IH), 9,07-9,12 (m, 2H), 8,61 (m, 2H), 8,46 (br, 3H), 8,38 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,68 (m, IH), 7,54 (m, IH), 7,39 (m, IH), 3,95-3,98 (m, 2H), 3,78-3,84 (m, 4H), 3,70-3,74 (m, 2H), 3,57-3,68 (m, 2H), 3,36-3,38 (m, 2H), 3,11-3,23 (m, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,11 (m, 4H)

Příklad 144

4-{ l-[8-(4-Amínopiperid~1 -yl)chinol- 2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yl}benzaldehyd

ío Postupuje se podle příkladu 118, ale použije se 4-formylbenzenboronové kyseliny namísto fenylboronové kyseliny (viz příklad 118B). Získá se titulní sloučeniny 144 ve formě bishydrochloridové soli.

C.I. m/z 448 [M+l]; ’H NMR (DMSO) δ 10,08 (s, IH), 9,56 (s, IH), 9,08 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,64 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,40 (brs, 4H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,25 (s, IH), 8,13 (d, J = 8,3 Hz,

2H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,58 (tn, 2H), 7,44 (m, 1H), 3,91 (m, 2H),

3,26 (m, IH), 2,92 (m, 2H), 2,14 (m, 4H)

Příklad 145 l-{2-[5-(4-Methylaminomethylfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid—4-ylamin

4-{ l-[8-(4-Aminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]-l H-benzoimidazol-5-yl}benzaldehyd 144 (205 mg, 0,374 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v roztoku 3 ml methanolu a 2 ml dichlorethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá 935 μΙ 2,0M methylaminu v methanolu. Ke směsi se přikapává kyselina octová, dokud se pH nesníží na asi 5. K výslednému roztoku se přidá kyanborhydrid sodný (47 mg, 0,75 mmol). Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi roztok 2-propanolu a dichlormethanu v poměru 18:82 a 0,lM vodný hydroxid sodný. Vodná vrstva se promyje dvakrát 0,lM roztokem hydroxidu sodného. Vodná vrstva se promyje dvakrát roztokem 2-propanolu a dichlormethanu v poměru 18:82. Organické extrakty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Žlutý pěnovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití gradientu dichlormethan:methanol:hydroxid amonný 2:97,8:0,2 až dichlormethan methanol .hydroxid amonný 10:89,8:0,2. Získá se 83 mg žluté pěny. Tato pěna se v tlakové nádobě rozpustí ve 2 ml ethanolu. K ethanolickému roztoku se přidá 50 μΐ koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se zahřeje na asi 90 °C a při této teplotě nechá 2 hodiny reagovat a poté ochladí na teplotu okolí.

_ i iq .

Vzniklá sraženina se shromáždí odsátím. Pevná látka se vysuší za vakua. Získá se 82 mg trihydrochloridové soli titulní sloučeniny 145 ve formě bílé pevné látky.

C.I. m/z 463 [M+l]; 'H NMR (CD,OD) δ 10,57 (s, IH), 8,90 (d, J = 8,7Hz, IH), 8,75 (d, J = 9,5Hz, IH), 8,32 (d, .1 = 9,1 Hz, IH), 8,23 (m, 2H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, IH), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H),

4,18 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,63 (m, IH), 2,77 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,41 (m, 2H)

Příklad 146 io l-{2-[5-(4-DimethylamÍnomethylfenyl)benzítnidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperidin^l-ylamin

Postupuje se podle příkladu 145, ale pouze se 2,0M roztoku dimethylaminu v methanolu namísto 2,0M roztoku methylaminu v methanolu. Získá se trihydrochloridová sůl titulní sloučeniny 146 ve formě bílé pevné látky,

C.I. m/z 477 [M+l]; ¹ HNMR(CDjOD)δ 10,74 (s, IH), 8,97 (d, J = 9,lHz, IH), 8,70 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,39 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (m, 4H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,93 (m, IH), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,73 (m, IH), 2,91 (s, 6H), 2,61 (m, 2H),2,49(m, 2H)

Příklad 147 l-(2-{5-[2-(2-Methylimidazol-l-yl)ethoxy]benzoimidazol-l-yl}chinol’-8-yl)piperid-4-ylamin

Příklad 147 A

2-{l-[8-(4-terc-Butoxykarbonylaminopiperid-l~y])chinol-2-yl]-lH-benzoÍmidazoI-5-yloxy} ethylester methansulfonové kyseliny

2-{ 1 —[8—(4—Aminopiperid— 1 —vl)chinol—2—y 1]— 1 H-benzoÍmidazol-5-yÍoxy}ethanol 83 (1,89 g, 30 4,68 mmol) a diterc-butyldikarbonát (1,02 g, 4,68 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku přidají k roztoku 40 ml bezvodého dichlormethanu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Heterogenní reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě okolí, načež se k ní přidá 1,2 ml triethylaminu a poté 2,10 ml methansulfonylchloridu. Reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě okolí a poté rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje dvakrát nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina 147A ve formě žluté pěny, které se použije bez dalšího přečištění.

Příklad I47B !-(2-{5-[2-(2-Methylimidazol-l-yl)ethoxy]benzoímidazoI-l-yl}chinol-8-yl)piperid-4-ylamin

2-{ l-[8-(4-terc-Butoxykarbonylaminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-ylio oxy} ethylester methansulfonové kyseliny 147A (344 mg, 0,591 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku suspenduje v bezvodém dimethylformamidu (2,0 ml). Ke vzniklému heterogennímu roztoku se přidá 2~methylimidazol (53 mg, 0,65 mmol) a poté hydrid sodný (60% v oleji, 16 mg, 0,65 mmol). Reakční směs se zahřeje na 60 °C, po 1 hodině ochladí na teplotu okolí a přidá se kní dalších 26 mg hydridu sodného (60% v oleji). Reakční směs se znovu zahřeje na 60 °C, při této teplotě nechá přes noc reagovat, ochladí na teplotu okolí, rozloží vodou a zkoncentruje za sníženého tlaku. Hnědý olejovitý zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a l,0M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se uchová, promyje dvakrát l,0M vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu di20 chlormethan:methanol:hydroxid amonný 2:97,8:0,2 až dichlormethan:methanol hydroxid amonný 10:89,8:0,2. Získá se 158 mg žluté pěny. Tato pěna se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1 ml trifluoroctové kyseliny. Vzniklý roztok se 1 hodinu míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 0,lM vodný hydroxid sodný. Vodná vrstva se promyje dvakrát dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 128 mg titulní sloučeniny 147.

C.I. m/z 468 [M+l]; *HNMR(CDCI₃) δ 8,63 (s, IH), 8,37 (d, J = 9,lHz, IH), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,46 (m, 2H), 7,26 (d, J = 2,5 Hz, IH), 7,22 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,91 (d, J = 1,3 Hz, IH), 4,28 (s, 4H), 3,88 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,46 (s, 3H),

2,05 (m, 2H), 1,86 (brs, 2H), 1,80 (m, 2H)

Příklad 148

1—{2—[5—(2—[ 1.2,4]Triazol-1 -ylethoxy)benzoim idazol-1 -yl]chinoI-8-yl} piperíd-4-y lamin

2-{ 1 -[8-(4-terc-Butoxykarbonylaminop iperid-1 -y l)chinol-2-y l]-1 H-benzo imidazol-5-y 1oxy}ethylester methansulfonové kyseliny 147A (500 mg, 0,860 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku suspenduje ve 2,0 ml bezvodého dimethylformamidu. Ke vzniklému heterogennímu roztoku se přidá 1,2,4-triazol (65 mg, 0,95 mmol) a poté hydrid sodný (60% v oleji,

23 mg, 0,95 mmol), Reakční směs se zahřeje na 60 °C, pri této teplotě nechá 3 hodiny reagovat, poté ochladí na teplotu okolí, rozloží vodou a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozdělí mezi roztok 2-propanolu a dichlormethanu v poměru 18:82 a 0,lM vodný hydroxid sodný. Organická vrstva se uchová a promyje dvakrát 0,lM vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 1,5:98,4:0,1 jako elučního činidla. Získá se 126 mg žluté pěny, □ 1 která se v tlakové nádobě rozpustí ve 2 ml ethanolu. K ethanolíckému roztoku se přidá 75 μΐ koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se zahřeje na asi 90 °C, při této teplotě nechá 2 hodiny reagovat a poté ochladí na teplotu okolí. Vzniklá sraženina se shromáždí odsátím a vysuší za vakua. Získá se 86 mg bishydrochloridové soli titulní sloučeniny 148 ve formě žluté pevné látky.

C.I. m/z 455 [M+I]; 'H NMR (CD₃OD) δ 10,46 (s, IH), 9,71 (s, IH), 8,84 (d, J = 9,7 Hz, IH), 8,73 (s, IH), 8,60 (d, J = 9,1 Hz, IH), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,10 (d, J - 8,3 Hz, IH), 8,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (m, IH), 7,54 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, IH), 7,50 (d, J = 2,1 Hz, IH), 4,93 (m, 2H), 4,67 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,60 (m, 3H), 2,37 (m, 4H)

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Benzimidazolová sloučenina zvolená ze souboru sestávajícího z [l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-y laminu;

   l-[8-(4-aminopiperid-l~yl)chinol-2-yI]-lH-benzimidazol-5-olu;

   20 1 -{2-[5-(pyrid-2-y lmethoxy)benzimidazol-l -y l]chinol-8-yl} piperid—4-yiatninu;

   l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-yl}dimethylaminu;

   4—[2—( 5-methoxy benzi m idazol-1 -y 1 )chi nol-8-yl jbenzy I} methy lam in u;

   4-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]benzyI}diinethylaminu;

   cyklopropyl-{4-[2-(5-methoxybenzÍmidazoI-l-yl)chinol-8-yl]benzyl}aminu;

   25 terc-butyl-{4-[2-(5-methoxybenzimidazoI-]-yI)chinol-8-yl]benzyl}aminu; 4-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]benzy laminu; l-[2-(5-ethoxybenzimÍdazol-1 -y l)chinol-8~yI]piperi<W-ylaminu; l-[2-(5-ethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-yl} dimethylaminu;

   1 -[2-(5-trifIuormethoxybenzimidazol-1 —yl)chinolin—8—yljpiperid—4—y laminu;

   30 4-[2-(5-ethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]benzyI} methylaminu;

   cyk!opropyl-{4-[2-(5-ethoxybenzimidazol-l-yl)chmol-8-yl]benzyl}aminu; terc-butyl-{4-[2-(5-ethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]benzyl } aminu; 4-[2-(5-ethoxybenztmidazol-I-yl)chinol-8-yl]benzyl}dÍmethylaminu; l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperidin-4-onu;

   35 l-[2-(5-ethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperidin-4-onu; !-[2~(5-ethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yI]pÍperidin-4-olu; terc-butyl-{l-[2-(5-ethoxybenzimidazol“l-yl)chinol-8-yl]piperid—4-yl}aminu;

   1- [2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-yl}methylaminu;
2. 2- (5-methoxybenzimidazol-l-yl)-8-( l-oxa-6-azaspiro[2,5]okt-6-yl)chinolinu;

   40 4-dimethylaminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzimidazol-]-yl)chinol-8-yl]piperidin-4-oIu; l-[2-(5~methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]-4methylaminomethy]piperidÍn-4-olu; 4-aminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzimidazol-í-yl)chinol-8-yl]piperidin-4-olu;

   l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]pyrrolidin-3-ylaminu;

   1 -(2-benzim idazol-1 -y lchinol-8-y l)piperid-4-ylaminu;

   1 -(2-imidazo[4,5-b]pyríd-3-y leh inol-8-yl)piperid-4-y 1-am inu; l-{2-[5-(4-methoxyfenyl)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylamínu;

   5 l-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzimidazol-l-yl)chínoI-8-yl]piperid-4-ylaminu;

   l-{2-[5-{3-dimethylaminopropoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylaminu;

   l-{2-[5-(3~amÍnopropoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylaminu;

   l-{2-[5-(2-dimethylaminoethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylaminu;

   1—{2—[5—(pyrid—4-ylmethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol~8-yl}piperid-4-ylaminu;

   ío l-[2-(5-benzyloxybenziinidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-ylaininu;

   !-{2-[5-(pyrid-3-ylmethoxy)benzimÍdazoI-l-yl]chinol-8-yl}piperíd—4-ylaminu;

   1 - {2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazo!-l -y l]chinol-8-y 1} piperid-4-y laminu; ethylesteru l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny; l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperidÍn-4-karboxylové kyseliny;

   15 4-dimethylaminomethyl- l-[2-(5-methoxybenzimidazol-1 -y I)chinol-8-y l]piperidin—4-oiu;

   N-{ l-[2-(5-tnethoxybenzÍmidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-yl} acetamidu; N-{l-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzÍmidazol-l-yl)chinol-8-yl]pÍperid-4-yI}acetamidu; l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinoI_8-yI}piperidin-4-olu; l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chÍnol-8-yl]piperid-4-yl}močoviny;

   20 4-aminomethy 1-1 -{2-[5-(pyrid-2-y Imethoxy )benzimidazol-l -yl]chinol-8-yl} piperidin-4-olu;

   cykiopropyl-(l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazoi-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-yl)aminu; (l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-yl)dimethylamínu; l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-yl)methylaminu;

   (l-{2-[5-(3-dimethylaniinopropoxy)benzimidazol-l-yI]chinol-8-yl}piperid-4_yl)dimethyl25 aminu;

   1- [2-(5-cyklopropylmethoxybenzimidazoI-l-yl)chinol-8-yI]piperid-4-yl}methylaminu;

   1 -[2-(5-cyklopropy Imethoxy benzimidazo 1-1 -yl)chinol-8-y l]piperió—4—yl} dimethylaminu;

   2- amino-N-(l-{2-[5-(2-fflethoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-yl)acetamidu;

   30 -(S)-2-aniino_N-(l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzÍmidazol-l-yl]chinol-8-y]}piperid-4-yl)propionamidu;

   -(R)-2-amino-N-(l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazoI-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-yl)propionamidu;

   2-amino-N-(l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chÍnol-8-yI}píperid-4-yl)iso35 butyramidu;

   l-(l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylamÍno)-2-methylpropan-2-olu;

   (l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimÍdazol-l-yl]chmol-8-yl}piperid-4-yl)pyrid-2-ylmethylaminu;

   1 'Ί'ϊ (1-{2-[5-(2-methoxyethoxy )benzimidazol-1-y l]chinol-8-y f} piperid—4-y l)pyrid-3-y Itnethy Iaminu;

   4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}fenolu;

   [2-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benziniidazol-l-yl]chinol-8-yl}fenoxy)ethyl]dimethylaminu;

   5 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-yl-chinoIinu;

   [2-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimÍdazol-l-yl]chinol-8-yl}piperazin-l-yl)ethyl]dimethylaminu;

   2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-(4-pyrid-2-ylmethy]piperazin-l-yI)chinolinu;

   2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-(4-pyrid-3-ylmethylpiperazín-l-yl)chinolinu;

   ío 2-amino-l-(4-{2-[5-(2-methoxytehoxy)benzimidazoI-I-yl]chmol-8-yl}piperazin-l-yl)~2methyl propan-1 -onu;

   (S)-2-amino-I-(4-{2~[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperazin-l-yl)propan-1-onu;

   2-amino-]-(4-{2-[5-(2-inethoxyethoxy)benzimidazol-]-yi]chinol-8-yi}piperazin-I-yl)' is ethanonu;

   (l-amÍnocyklopropyl)-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzÍmidazol-l-yl]chinol~8-yI}pÍperazin

   1- yl)methanonu;

   2- {4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperazÍn-]-yl)ethylaminu;

   (R) -2-amino-3-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperazin-l-yl)

   2o propan- l-olu;
3. 3- {2-[5~(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chÍnol-8-yl}-3-azabicyklo[3,l,0]hex-6~ylaminu;

   (S) -l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}pyrrolidÍn-3-ylaminu; (R)-l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}pyrrolidin-3-y laminu;

   25 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-pyrid-3-yl-chinolinu;

   2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yI]-8-(6-methoxypyrid-3-yl)chinolinu; methylesteru 4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}benzoové kyseliny; l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}-4-methylpÍperid-4-ylaminu;

   1- [2-{6,7-dihydro-5,8-dioxa^l,3-diazacykiopenta[b]naftalen-l~yl)chinol-8-y]]piperid-4-yl30 aminu;

   2- {l-[8-(4-aniinopiperidin-l-yl)chÍnol-2-yl]-lH-benzimidazol-5-yloxy)ethanolu;
4. 4- cyklopropylanunomethyl-l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazo!-l-yl]chinol-8-yl}piperidin-Ť-olu;

   dimethylaminu l-[8-(4-aminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]-lH-benzimidazol-5-sulfonové

   35 kyseliny;

   l-[2-(6-methoxybenzimidazol-l-yí)chÍnol-8-yl]piperid-4~ylaminu;

   1- [2-(5,6-dimethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-ylaminu;

   2- dimethylamino-1-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-1-yl]chino 1-8-yl} piperazin-1 yl)ethanonu;

   40 1 -[2-( 5-benzy loxybenzimi dazol-1 -y l)chinol-8-y l]-4-methylpiperÍd in-4-ol u;

   (4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-yl}benzyi)dimethylaminu;

   (4-{2-[5-(2-methoxyethoxy )benzimidazol-l-y l]chinol-8-y 1} benzy l)methylami nu;

   2-[5H2-methoxyetho.\y)benzimidazol-l-yl]-8-(4-morfolin-4-yl-methylfenyl)chinolinu;

   2-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinoI-8-yl}benzylamino)ethanolu;

   4- {2-[5-(2-inethoxyethoxy)benzimidazol-1 —y l]ch inol—8—y 1} benzylamínu; 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-(4-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)chinolu;
5. 5 2-[542-methoxyethoxy)benzimidazol--l-yl]-8-(4-piperid-l-ylrnethy!feⁿyl)chinolinu;

   2-[5-(2-4nethoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-(4-azetidin-l-ylmethylfenyl)chinolinu;

   l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzímídazol-l-yl]chinol-8-yl}benzyÍ)-cis-pyrroIÍdin-3,4diolu;

   R, R-(l-(4--{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzinndazol-l-yl]chinol-8-yl}benzy[)-traiiSr-pynolidinio 3,4—diolu);

   l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chino[-8yl}benzy'l)pyrrolidin-3-o!u;

   R-(l(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}benzyr)pyrrolidin-3-olu);

   5— (1 -(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l —yl] chinol—8—yl} benzy l)pyrrolidin-3-olu);

   l-(4-{2-[5-(2-Hnethoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}benzyl)azetidin-3-olu;

   15 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-[4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl]chinolinu;

   terc-butylesteru 4-{4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benziinidazol-l-yl]chínol-8-yI}benzyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny;

   terc-butylesteru [1—(4—{2—(5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}benzyl)20 piperid-4-yl]karbamové kyseliny;

   1- {4--{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol_l-yl]chÍnol-8-yl}benzyl)piperid-4~ylaniinu;

   (1—{2—[ 5-{2-methoxyethoxy)benzimidazol-1 -y 1] chinol-8-y I} piperid-4-y l)methanolu;

   (1 -{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-1 -y 1 Jchinol—8—y 1} piperid-4-ylmethy l)methylaminu;

   2- [5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-[4-(4-niethylpiperazin-l-ylmethyl)piperid-l25 yl]chinolinu;

   (l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimÍdazol-l-yl]chÍnol-8-yl}piperid-4-ylmethyl)dimethylaminu;

   1 -(1—{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzímídazol-l -yl]chinol-8-y 1} piperid-4-y Imethy I)pyrro lidin—

   3- olu;

   30 C—( 1 -{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l —y IJchinol—8—yl} piperíd-4-y I)methylaminu;

   l-{2-[5-(2-dimethylaminoethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}-4-methylpiperidin-4-olu;

   1 - {2-[5-(2-dimethylaminoethoxy)benzimidazol-1 —yl]chinol—8—yl} piperidin-4-olu;

   S, S-( 144-{ 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-1 -y l]ch inol- 8-y 1} benzy Ij-trans-pymrolidin—3,4-diolu);

   35 4-{2-[5-(3-aminopropoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl} fenolu;

   4- { 2-[5-(3-dimethylaminopropoxy)benzimidazol-1 —y 1] ch inol—8—y I} fenolu; l-[2-(5-fenylbenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-y laminu;

   1 -[2-(5-pyrid-4-ylbenzimidazol-l -yl)chino]_8-yl]piperid-4~ylaminu;

   1 - {2-[5-(3-methoxyfenyl)benzim idazol-1—yl]chinol—8—yl} piperid-4-ylaminu;

   40 l-[2-(5-pyrid-3-ylbenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]píperid-4-ylaminu;

   l-{2-[5-(
6. 6~methoxypyrÍd-3-yl)benzimidazol-l-yl]chÍnol-8-yl}piperid—4-ylaminu;

   1- {2-[5-(4-aminomethylfenyl)benzÍmidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid—4-ylaminu;

   methylesteru 4-{ l-[8-(4-aminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]-l H-benzimidazol-5-yl}benzoové kyseliny;

   5 4-{ l-[8-(4-aminopiperid-l-yl)chÍnol-2-yl]-l H-benzimidazol-5-yl} fenolu;

   methylesteru 2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-karboxylové kyseliny;

   methylesteru 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinolin-8-karboxylové kyseliny;

   (2-dimethylaminoethyl)amidu 2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinolin-8-karboxylové kyseliny;

   io methylesteru 2-(5-cyklopiOpyImethoxybenzimidazol-l-yl)chinolin-8-karboxylové kyseliny; [2-(5-cyklopropylmethoxybenzÍmidazoI-l-yl)chinol-8-yl]pyrrolidin-l-ylmethanonu; [2-(5-cyklopropylmethoxybenzÍmidazol-l-yl)chinol~8-yl]morfolin-4-ylmethanonu; [2-(5-cyklopropylmethoxybenzimidazol-l-yl)chmol-8-yl]piperid-l-ylmethanonu;

   (3-aminopyrrolidin-l-yl)-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzÍmidazol-l-yi)chinol-8-yl]15 methanonu;

   8-allyloxy-2-(5-methoxybenziniidazol-l-yl)chinoIinii;

   2- [2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinolm-8~yloxy]ethyl}methylaminu;

   2-[2-{5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinoI-8-yioxy]ethyl}dimethylaminu;

   2-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yloxy]ethylaminu;

   20 trihydrochloridu l-[[2-[5-(3-morfolinopropoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl]]piperid4-ylaminu;

   trihydrochloridu l~[[2-[5-(3-morfolÍnoethoxy)-l H-benzimidazol-1 -yl]chinol-8-yl]]piperid4- ylaminu;

   5- {2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}[l,3,4]oxadiazol-2-ylaminu;

   25 ethyl-l-[8-(4-aminopiperid-I-yl)chinol-2-yI]benzimidazol-5-karboxylátu;

   l-[8-(4-aminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]benzimidazol-5-karboxylové kyseliny; N-(4-morfolino)ethyl-l-[8-(4-aminopiperid-l-yl)chÍnol-2-yl]benzimidazol-5-karboxamídu; 4-{l-[8-0-aminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]-lH-benzimidazol-5-yl}benzaldehydu; l-{2-[5-(4-methylaminomethylfenyl)benzÍmidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylaminu;

   30 !-{2-[5~(4-dimethylaminomethylfenyl)benzÍmidazol-l-yl]chinol~8-yt}pipeprid-4—ylaminu;

   l~(2-{5-[2-(2-methylimidazol-l-yl)ethoxy]benzimidazol-l-yl}chinol-8-yl)piperid-¹4-ylaminu a l-í2-[542-[l,2,4]triazol-l-vlethoxy)benzimidazol-l-yl]chÍnol-8-yl}piperid-4-ylaminu ajejich farmaceuticky vhodných solí, proléčiv a solvátů těchto sloučenin.

   2. Benzimidazolová sloučenina podle nároku 1 zvolená ze souboru sestávajícího z [l-[2-(5-methoxybenzimidazoI-l-yl)chinol~8-yl]piperÍd-4-ylaminu; l-[8-(4-aminopÍperid-l-yl)chinol-2-yl]-lH-benzimidazol-5-olu; l-J2-[5-(pyrid-2-yImethoxy)benzimidazol-l-yl]chinoI~8-yl}piperid-4-ylaminu;

   40 l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-yl}dimethylaminu;

   4-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]benzyl}methylaminu;

   4-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]benzyl}dimethylaminu;

   1 -[2-(5-ethoxybenzimidazol-l -y lkhinol-8-y l]piperid-4-vlaminu;

   1 -[2-(5-ethoxybenzimidazol-1 -y l)chÍnol-8-y 1] piperíd-4-yl} dimethylaminu;

   5 4-[2-(5-ethoxybenziinidazol-l-yl)chinol-8-yl]benzyl} methylaminu; 4-[2-(5-ethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]benzyl}dimethylaminu; l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-yljmethylaminu; 4-dimethylaminomethyl-l-[2-{5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperidin-4-olu; l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]-4-methylaminomethylpÍperidin-4-olu;

   io 4-aminomethy!-l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-v!]piperidin—4—olu;

   l-{2-[5-(4-methoxyfenyl)henzimidazol-l-yl]chinoÍ-8-yl}piperid-4-ylaminu; l-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yV|piperid-4~ylaminu; l-{2-[5-(3-dimethylaminopropoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylaminu; l-{2-[5-(3-aminopropoxy)benzimidazol-l-yl]chinok8-yl}piperid-4-ylamínu;

   15 l-{2-[5-(2-dimethylaminoethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid~4-ylaminu;

   1 ~{2-[5-(pyrid-4-ylmethoxy)benziinidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylaminu; l-[2-(5-benzyloxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid-4-ylaminu; l-{2-[5-(pyrid-3-ylmethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylaminu; l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylaminu;

   20 4-dimethyIamÍnomethyl-l-[2-(5-methoxybenzimidazol-l-yl)chinol-8-yl]pÍperidin-Á-olu;

   4-aminomethyl-l-{2-[5-(pyrid-2-ylmethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yt}piperidÍn-4-olu; (1 -{2-[5-(2-methoxyethoxy )benzimidazol-1 -yl]chinol-8-yl} piperid-4-yl)dimethy laminu;

   1 -{2_[5-{2-methoxyethoxy)benzimidazol-l —y 1] chinol—8—y 1} piperid-Á-y l)methylaminu;

   (í-{2-[5-(3-dimethytaminopropoxy)benzimidazol-I-yl]chinol-8-yl}piperid-4-yl)dimethyl25 aminu;

   1 ~[2-(5-cykIopropyltnethoxy benzimidazol-1 -y l)chinol-8-yl]piperid-4-yl} methylaminu;

   1- [2-(5-cyklopropylmethoxybenzimidazol-l-yl)chÍnol-8-ynpÍperid-4-yl}dimethylaminu;

   (l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chmol-8-yl}piperid-4-yl)pyrid-2-ylmethylaminu;

   30 (1 - {2-[5-(2-methoxyethoxy)benzÍmidazol-1 -y l]ch inol- 8-y 1} piperid-4-yl)pyrid-3-ylmethylaminu;

   4~{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}fenolu;

   [2-(4-{2-[5-{2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chÍnol-8-yl}fenoxy)ethyl]dimethylamÍnu;

   2- [5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-piperazin_l-yl-chinolinu;

   35 [2-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimÍdazol-l-yl]chinol-8-yl}piperazin-l-yl)ethyl]dimethylaminu;

   2-am ίηο-1 -(4-{ 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-1 -y l]chinol-8-y 1} piperazin-1 —y 1 )—2— methyl propan-1 -onu;

   (S}~2 -amino- I-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperazin-l-yl)propan-l-onu;

   2-amino-l -(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-ylJchinol-8-yl} piperazin- 1-yl)5 ethanonu;

   2- (4-(2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperazÍn-l-yl)ethylaminu;

   3- {2-[5-(2-methoxyethoxy)benzÍtnidazol-l~yl]chinol-8-yl}-3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylaminu;

   l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}^t-methylpiperid—4-ylaminu; io 2-{ l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chÍnol-2-yl]-l H-benzimidazol-5-yloxy)ethanolu;

   1-(2-(5,6-dimethoxybenzÍmidazol-l-yl)chinol-8-yl]piperid—4-y laminu;

   1- (2-(6,7-dihydro-5,8-dioxa-l,3-diazacyklopenta[b]naftalen-l-yl)chinol-8-yl]piperid^—ylamínu;

   (4-(2-( 5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinoI-8-yl}benzyl)dimethylaminu; is (4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}benzyl)methylaniinu;

   2- (4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}benzylamÍno)ethanolu;

   4- {2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}benzylaminu; 2-[5-{2~methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]-8-(4-pyrrolidÍn-t-ylmethylfenyl)chinolinu; 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzinudazol-l-yl]-8-(4_piperid-l-ylmethylfeny])chinolmu;

   20 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yI]-8-(4-azetidin-l-ylmethylfenyl)chinolinu;

   1 -(4-{ 2-[5-(2-methoxyethoxy )benzimidazo 1-1 ~y l]ch Ínol-8-y 1} benzy t)-cis-pyrrol i din—3,4diolu;

   R, R-(l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzÍmidazol-l-yl]chinol~8-yl}benzyl)-trans-pyrrolidin3,4-diolu);

   25 l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}benzyl)pyrrolidin-3-olu; R-{l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimÍdazol-l-yl]chinol-8-yl}benzyl)pynOlidin-3-olu);

   5- (1 -(4-( 2-[5-(2-methoxyethoxy )benzimidazol-1 -y 1) ch inol—8—y 1} benzy 1 )pyrrol idín-3-olu);

   1- (4-(2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-I-yl]chinol-8-yl}benzyl)azetidin-3-olu;

   2- [5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l~yl]-8-[4-(4-methylpiperazin~l-ylmethy[)fenyI]30 chinolinu;

   1- (4-(2-[5-(2-methoxyethoxy)benzÍmidazol-l-yl]chínol-8-yl}benzyl)piperid-4-ylaminu; (l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l~y[]chÍnol-8~yl}piperid-Á~yl)methanoIu;

   (1 -{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl} piperid-4-yImethyl)methylaminu;

   2- [ 5-(2-methoxyethoxy)benzim idazol-1-y l]-8-[4-(4-methy lpiperazin-1-yl methy l)pi perid-1 35 yljchinolinu;

   (l~(2-[5-(2-niethoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}piperid-4~ylmethyl)dimethylaminu;

   C—( 1 -(2-[5-(2-methoxyethoxy)benzimidazol-I-yl]chinol-8-yl} piperid—4-yl (methy lam inu;

   S, S~(l-(4-{2-[5-(2~methoxyethoxy)benzimidazol-l-yl]chÍnol-8-yl}benzyl)-trans-pyrrrol40 idin—3,4-diolu);

   4~{2-[5-(3-amÍnopropoxy)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}fenolu;

   1-(2-( 5-fenylbenzimidazoi-l-yl)chinol-8-yl]piperid—4-ylaminu:

   1 —[2—(5—py r iď—4—y lbenzimidazol-1 -y l)chinol-8-y l]piperid-4-ylaminu; l-{2-[5-(3-methoxyfenyl)benzimidazol-l-yl]chinol-8-yl}pÍperid-4-ylaminu;

   1 -[2-(5-pyrid-3-ylbenziniidazol-1 -yl)chinol-8-y l]piperid-4-ylaminu;

   5 l-{2-[5-(6-methoxypyrid-3-yl)benzimidazol-l-yi]chinol-8-yl}piperid-4-ylaminu;

   1 - {2-[ 544-aminomethy lfeny l)benzimidazol-1 —y 1 ] chino 1—8—y 1} piperid-4-y laminu;

   methylester 4-{ 1 -[8-(4~aminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]-l H-benzimÍdazol-5-yl} benzoové kyseliny;

   4-{ l-[8-(4-aminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]-l H-benzimidazol-5-yl}fenolu;

   ío trihydrochloridu l-[[2-[5-(3-morfolinoethoxy)-lH-benzímidazol-l-yl]chinoI-8-yl]]piperidin4-ylaminu;

   ethy 11 — [8—(4—aminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]benzimidazol-5-karboxylátu; N-(4-morfolino)ethy!-l-[8-(4-aminopiperid-l-yl)chinol-2-yl]benzimidazol-5-karboxamidu; 1—{2—[5—(4—methylaminomethyifenyl)benzimidazoH-yl]chinol-8-yl}piperid-4-ylaminu;

   15 1 -{2-[5-(4-dimethylaminomethylfenyl)benzimidazol-l —y l]chinol—8—y 1} piperid-4-ylaminu;

   l-(2-{5-[2-(2-methylimidazol-l-yl)ethoxy]benzÍmÍdazol-l-yl}chinol-8-yl)piperid-4-ylaminu a l-{2-[5-(2-[l,2,4]triazo!-l-ylethoxy)benzimidazol-l-yl]chínol-8-yl}piperid-4-y laminu a jejich farmaceuticky vhodných solí, proléčiv a solvátů těchto sloučenin.

   3. Benzimidazolová sloučenina podle nároku 1 nebo 2 pro použití jako léčivo pro léčení abnormálního buněčného růstu u savců.

   4. Benzimidazolová sloučenina podle nároku 3, kde abnormálním buněčným růstem je

   25 rakovina.

   5. Benzimidazolová sloučenina podle nároku 4, kde rakovina je zvolena z rakoviny plic, rakoviny kostí, CMML, rakoviny pankreatu, rakoviny kůže, rakoviny hlavy a krku, kožního nebo intraokulamího melanomu, rakoviny dělohy, rakoviny vaječníků, rakoviny rekta, rakoviny anální

   30 oblasti, rakoviny žaludku, rakoviny tlustého střeva, rakoviny prsu, rakoviny dělohy, karcinomu vejcovodů, karcinomu endometria, cervikálního karcinomu, karcinomu vagíny, karcinomu vulvy, Hodgkinovy choroby, rakoviny jícnu, rakoviny tenkého střeva, rakoviny endokrinního systému, rakoviny Štítné žlázy, rakoviny příštítných tělísek, rakoviny nadledvin, sarkomu měkkých tkáni, rakoviny penisu, rakoviny prostaty, chronické a akutní leukémie, lymfocytových lymfomů, rako35 viny měchýře, rakoviny ledvin nebo močovodů, karcinomu renálních buněk, karcinomu ledvinné pánvičky, neoplasmat centrálního nervového systému, primárního lymfomu CNS, tumorů míchy, gliomů mozkového kmene, adenomů podvěsku mozkového a kombinací jednoho nebo více uvedených druhů rakoviny.

   40 6. Farmaceutická kompozice pro léčení abnormálního buněčného růstu u savců, vyznačující se tím, že obsahuje benzimidazolovou sloučeninu podle nároku 1 v množství účinném pro léčení abnormálního buněčného růstu, a farmaceuticky vhodný nosič.
7. 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že abnormálním

   45 buněčným růstem je rakovina.