MXPA02005343A - Nuevos derivados de benzoimidazol utiles como agentes antiproliferativos. - Google Patents

Nuevos derivados de benzoimidazol utiles como agentes antiproliferativos.

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piperidin
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de formula 1 (ver formula) y a sales farmaceuticamente aceptables, profarmacos y solvatos de los mismos, formula en la que Rl, R7, R8, R9, R10 y R11 son como se han definido en la presente Memoria. La invencion se refiere tambien a procedimientos para tratar el desarrollo anormal de celulas, como un cancer, en mamiferos administrando los compuestos de formula 1 y a composiciones farmaceuticas para tratar dichos trastornos que contienen los compuestos de formula 1, La invencion se refiere tambien a procedimientos para preparar los compuestos de formula 1.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE BENZ01M1PAZOL UTILES COMO AGENTES ANT1PROLIFERATIVOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención se refiere a nuevos derivados de benzoimidazol que son útiles en el tratamiento del desarrollo anormal de células, como el cáncer, en mamíferos. Esta invención se refiere también a un procedimiento para usar dichos compuestos en el tratamiento del desarrollo anormal de células en mamíferos, preferiblemente en el hombre, y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Se sabe que una célula puede volverse cancerosa debido a la transformación de una porción de su DNA en un oncogén (esto es, un gen que, al activarse, origina la formación de células de tumores malignos). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina cinasas aberrantes capaces de causar transformación de células. Como alternativa, la sobreexpresión de una tirosina cinasa normal protooncogénica también puede originar trastornos proliferativos, originando a veces un fenotipo maligno. Las tirosina cinasas de receptores son enzimas que atraviesan la membrana celular y tienen un dominio extracelular de unión con factores de crecimiento, como el factor de crecimiento epidérmico, un dominio a transmembrana y una porción intracelular que actúa como una cinasa fosforilando restos específicos de tirosina en proteínas e influyendo, por lo tanto, en la proliferación de células. Otras tirosina cinasas de receptores incluyen c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr y VEGFR. Se sabe que frecuentemente dichas cinasas se expresan aberrantemente en cánceres humanos comunes, como cáncer de mama, cáncer gastrointestinal (como cáncer de colon, recto o estómago), leucemia y cáncer de ovarios, bronquios o páncreas. También se sabe que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que tiene actividad de tirosina cinasa, es mutado y sobreexpresado en muchos cánceres humanos, como tumores de cerebro, pulmón, células escamosas, vejiga, estómago, mama, cabeza y cuello, esófago, ginecológicos y de tiroides. En consecuencia, se ha admitido que los inhibidores de tirosina cinasas de receptores son útiles como inhibidores selectivos del desarrollo de células cancerosas en mamíferos. Por ejemplo, la erbstatina, un inhibidor de la tirosina cinasas, atenúa selectivamente el crecimiento, en ratones desnudos sin timo, de un carcinoma humano de mama trasplantado que expresa tirosina cinasa receptoras del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) pero no tiene efecto sobre el desarrollo de otros carcinomas que no expresan el receptor del factor de crecimiento epidérmico. Así, los compuestos de la presente invención, que son inhibidores selectivos de determinada tirosina cinasas receptoras, en particular PDGFr, son útiles en el tratamiento del desarrollo anormal de células, en particular, cáncer, en mamíferos. Otros compuestos diversos, como derivados de estireno, han demostrado también tener propiedades inhibidoras de tirosina cinasas. Más recientemente, cinco publicaciones de patentes europeas, a saber, EP 0 566 266 A1 (publicada el 20 de octubre de 1993), EP 0 602 851 A1 (publicada el 22 de junio de 1994), EP 0 635 507 A1 (publicada el 25 de enero de 1995), EP 0 635 498 A1 (publicada el 25 de enero de 1995) y EP 0 520 722 A1 (publicada el 30 de diciembre de 1992) se refieren a ciertos derivados bicíclicos, en particular a derivados de quinazolina, que tienen propiedades anticancerosas que resultan de sus propiedades inhibidoras de tirosina cinasas. También, la solicitud de patente mundial WO 92/20642 (publicada el 26 noviembre de 1992) se refiere a ciertos compuestos bis-mono- y bicíclicos de arilo y heteroarilo como inhibidores de tirosina cinasas que son útiles para inhibir la proliferación de células anormales. Las solicitudes de patentes mundiales WO 96/16960 (publicada el 6 de junio de 1996), WO 96/09294 (publicada el 6 de marzo de 1996), WO 97/30034 (publicada el 21 de agosto de 1997), WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998) y WO 98/02438 (publicada el 22 de enero de 1998) se refieren también a derivados heteroaromáticos bicíclicos sustituidos como inhibidores de tirosina cinasas que son útiles para el mismo fin. También véase WO 99/16755, J. Med. Chem. 1998, 41 , 5457-5465 y J. Med. Chem. 1999, 42, 2373-2382.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1 y a sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y solvatos de los mismos, fórmula en la que: X es CH o N, R1 se selecciona de -(CR4R5) tC(0)OR3, -(CR4R5)tC(0)NR3R4, - (CR4R5)tOR3, -(CR4R5)tC(0) (cicloalquilo C3-C10), -(CR4R5)tC(0) (arilo C6-Ci0), -(CR4R5)tC(0) (heterociclo de 4 a 10 miembros) -(CR4R5)t(cicloalquilo C3-C10), -(CR4R5)((arilo C6-Ci0) y -(CR4R5)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que cada t es independientemente un número entero de 0 a 5, estando condensados opcionalmente los citados restos R1 cicloalquilo, arilo y heterocíclico con un anillo bencénico, un grupo cicloalquilo Cs-Cs o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; los restos -(CR4R5)r de los grupos R1 antes mencionados incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono- carbono cuando t es un número entero entre 2 y 5; cada uno de los grupos R antes mencionados está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de -NR3R4, -OR3, alquilo C1-C10. alquenilo C2-C10 y alquinilo C2-C10. en los que los citados grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de -NR3R4 y -OR3; y los grupos R1 antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos R2, cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C10. alquenilo C2-C10. alquinilo C2-C10. cicloalquilo C3-C10. oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR3, -C(0)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR3R4, -S(O)j(CR4R5)m(arilo C6-C10), -S(O)j(alquilo Ci-C6), en los que j es un número entero de 0 a 2, -(CR4R5)m(arilo Ce-Cío), -O(CR4R5)m(arilo G6-C10), -NR4(CR4R5)m(arilo C6-C10), -O(CR4R5)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), -NR4(CR4R5)m(heterociclo de 4 a10 miembros), -(CR4R5)m(heterociclo de 4 a 10 miembros) y -(CR4R5)m(cicloalquilo C3-C10), en los que cada m es independientemente un número entero de 0 a 4; los citados grupos alquilo, alquenilo y alquinilo contienen opcionalmente 1 ó 2 heterorrestos seleccionados de O, -S(0)j- (en el que j es un número entero de 0 a 2) y -N(R3)-, con la condición de que dos átomos O, dos átomos S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí, y con la condición de que un átomo de O, un átomo de S y un átomo de N no estén unidos directamente a un triple enlace ni a un doble enlace no aromático; los citados grupos R2 cicloalquilo, arilo y heterocíclico están condensados opcionalmente con un grupo arilo C6-C10. un grupo cicloalquilo C5-C8 o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y los citados R2 alquilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo (=0), halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NR4C(O)OR6, -NR C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -OR3, alquilo C C10. -(CR4R5)m(arilo Ce-Cío) y -(CR4R5)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que cada m es independientemente un número entero que varía de 0 a 4, cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C10. -(CR4R5)m(arilo C6-Ci0) y -(CR4R5)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que cada m es independientemente un número entero de 0 a 4; el citado grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 heterorrestos seleccionados de O, -S(0)j- (en el que j es un número entero que varía de 0 a 2) y -N(R4)-, con la condición de que dos átomos O, dos átomos S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; los citados grupos R3 cicloalquilo, arilo y heterocíclico están condensados opcionalmente con un grupo arilo C6-C10. un grupo cicloalquilo CS-CB O un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y los sustituyentes R3 antes mencionados, excepto H, están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -C(0)R4, -C(0)OR4, -OC(0)R4, -NR4C(0)R5, -C(0)NR4R5, -NR4R5, hidroxi, alquilo CrC6 y alcoxi d-C6, cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno o alquilo o cuando R4 y R5 están unidos al mismo átomo de carbono o de nitrógeno, R4 y R5 junto con los citados átomos de carbono o, de nitrógeno se pueden unir formando un anillo de 4 a 10 miembros que pueden ser carbocíclico o heterocíclico, cada R6 se selecciona de los sustituyentes dados en la definición de R3, con la excepción de que R6 no es hidrógeno, cada uno de R7, R8, R9, R10 y R11 se selecciona independientemente del grupo de sustituyentes dados en la definición de R2. En una realización específica de la presente invención, R1 es arilo C6-C10 o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros, en la que cada uno de los grupos R1 antes mencionados está sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de -NR3R4, -OR3 y alquilo C1-C3, en la que los citados grupos alquilo están sustituidos con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de -NR3R4 y -OR3, y los grupos R antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos R2, y cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C C10. cicloalquilo C3-C10. oxo (=O), -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, (CR4R5)m(heterociclo de 4 a 10 miembros) y -(CR4R5)m(cicloalquilo C3-C-10); y tos citados grupos alquilo contienen 1 ó 2 heterorrestos seleccionados de O, -S(O)j- (en el que j es un número entero de 0 a 2) y -N(R3)-, con la condición de que dos átomos O, dos átomos S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; y los citados grupos R3 alquilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NR4S02R6, -S02NR3R4, - C(0)R3, -C(0)OR3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -OR3 y alquilo C C10. en los que cada m es independientemente un número entero que varía de 0 a 4. En otra realización específica de la presente invención, R1 es piperidinilo, piperazinilo o fenilo, en la que los citados grupos R1 están sustituidos con -NR3R4, oxo (=0), -OR3 y alquilo C C3, en la que los citados grupos alquilo están sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de -NR3R4 y -OR3; y los grupos R1 antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos R2. En una realización más específica, los citados grupos R1 están sustituidos con -NR3R4, oxo (=0), -OR3 o alquilo C C3, en la que el citado grupo alquilo está sustituido con -NR3R4. En otra realización específica de la presente invención, R1 es fenilo sustituido con pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo que está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 y alquilo C C10; y R11 es -OR3. Más específicamente, R1 es 4-pirrol¡din-1 -ilmetilfenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, - NR3R4, -OR3 y alquilo C1-C-10; y R11 es -OR3. Más específicamente, R11 está unido en la posición 5 del resto benzoimidazol del compuesto de fórmula 1 y es -OR3. Más específicamente, R11 está unido en la posición 5 del resto benzoimidazol del compuesto de fórmula 1 y es 2-metoxietoxi. En otra realización específica de la presente invención, R es pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, estando sustituido opcionalmente el citado R1 con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 y alquilo C C10. Más específicamente, R es pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo sustituidos con -NR3R4 y sustituidos opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 y alquilo C Ci0; y R11 es -OR3. Más específicamente, R11 está unido en la posición 5 del resto benzoimidazol del compuesto de fórmula 1 y es -OR3, y R9 y R10 son H. Más específicamente R11 está unido en la posición 5 del resto benzoimidazol del compuesto de fórmula 1 y es 2-metoxietoxi, y R9 y R 0 son H. Los compuestos preferidos incluyen los seleccionados del grupo formado por: 1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperindin-4-ilamina, 1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)quinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-ol, 1 -{2-[5-(piridin-2-ilmetoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, {1 -[2-(5-metoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4-iljdimetilamina, {4-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]bencil}metilamina, {4-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-j|]bencil}dimetilamina, ciclopropil{4-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-iljbenciljamina, terc-butil{4-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]bencil}amina, 4-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]bencilamina, 1-[2-(5-etoxibenzoimidazol-1-il)quinolir>-8-il]piperidin-4-ilamina, {1-[2-(5-etoxibenzoimidaol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-il}dimetilamina. 1-[2-(5 rifluorometoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina, {4-[2-(5-etoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]bencil}metilamina, ciclopropil{4-[2-(5-etoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]bencil}amina, terc-butil{4-[2-(5-etoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]bencil}amina, {4-[2-(5-etoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]bencil}dimetilamina, 1-[2-(5-metoxibenzoimida2ol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ona, 1- [2-(5-etoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-¡l]piperidin-4-ona. 1 -[2-(5-etoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4-ol, terc-butil {1 -[2-(5-etoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4-iljamina, {1 -[2-(5-metoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-i!]piperidin-4- ¡l}metilamina, 2- (5-metoxibenzoimidazol-1-il)-8-(1-oxa-6-azaespiro[2.5]oct-6-il)quinolina, 4-dimetilaminometil-1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ol, 1 -[2-(5-metoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]-4-metilaminometilpiperidin-4-ol, 4-aminometil-1 -[2-(5-metoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-¾]piperidin-4-ol, 1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]pirrolidin-3-ilamin 1-(2-benzoimidazol-1-ilquinolin-8-il)piperidin-4-ilamina, 1-(2-imidazol[4,5-b]piridin-3-ilquinolin-8-il)piperidin-4-ilamina, 1-{2-I5-(4-metoxifenil)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1-[2-(5-ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin- 4-ilamina, 1 -{2-[5-(3-dimetilaminopropoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1-{2-[5-(3-aminopropoxi)bencimidiazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin- 4-ilamina, 1 -{2-[5-(2-dimetilaminoetoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1-{2-[5-(piridin-4-ilmetoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperid in-4-ilamina , 1-[2-(5-benciloxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina, 1 -{2-[5-(piridin-3-ilmetoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, éster etílico del ácido 1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperídina-4-carboxílico, ácido 1 -[2-(5-metoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperidina-4-carboxílico, 4-dimetilaminometil-1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ol, N-{1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-iljacetamida, N-{1-[2-(5-ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-il}acetamida, 1- {2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ol, {1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-il}urea, 4-aminometil-1 -{2-[5-(piridin-2-ilmetoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ol, ciclopropil(1 -{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-il)amina, (1 -{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il)piperidin-4-iljdimetilamina, (1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il)piperidin-4-iljmetilamina, (1-{2-[5-(3-dimetilaminopropoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-il)dimetilamina, {1-[2-(5-ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-il}metilamina, {1-[2-(5-ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-¡l}dimet¡lamina, 2- amino-N-(1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-il)acetamida, (S)-2-amino-N-(1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-il)propionamida, (R)-2-amino-N-(1 -{2-[5-(2-metoxietox¡)benzoim¡dazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-il)propionamida, 2-am¡no-N-(1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-il)isobutiramida, 1- (1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamino)-2-metilpropan-2-ol, (1^2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-j|)piridin-2-ilmetilamina, (1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-il)piridin-3-ilmetilamina, 4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}fenol, [2-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-fl}fenoxi)etil]dimetilamina, 2- [5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-piperazin-1-ilquinolina, [2-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperazin-1-il)etil]dimetilamina, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-(4-piridin-2-ilmetilpiperazin-1 -il)quinolina, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-(4-piridin-3-ilmetilpiperazin-1-il)quinolina, 2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperazin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona, (S)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperazin-1 -il)propan-1 -ona, (S)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperazin-1 -il)propan-1 -ona, 2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperazin-1 -il)etanona, 1 -aminociclopropil-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperazin-1-il)metanona, 2- (4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperazin-1-il)etilamina, (R)-2-amino-1 -(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperazin-1 -il)propan-1 -ol, 3- {2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}-3-azabiciclo[3.1.OJhex-6-ilamina, (S)-1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}pirrolidin-3-ilamina, (R)-1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}pirrolidin-3-ilamina, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-pirrolidin-3-ilquinolina, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-(6-metoxipiridin-3-il)quinolina, éster metílico del ácido 4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}benzoico, 1 -{2-[5-(2-metox¡etoxi)benzo¡midazol-1 -il]quinolin-8-il}-4-metilpiperidin-4-ilamina, 1- [2-(6,7-dih¡dro-5,8-dioxa-1.3-diazaciclopenta[b]naftalen-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4-¡lamina, 2- {1-[8-(4-aminopiperidin-1-¡lquinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-iloxi)etanol, 4-c¡clopropilaminometil-1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ol, dimetilamida del ácido 1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)quinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-sulfónico, 1- [2-(6-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina, 1 -[2-(5.6-dimetoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina, 2- dimetilamino-1 -(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperazin-1-il)etanona, 1- [2-(5-benciloxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]-4-metilpiperidin- 4-ol, (4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}bencil)dimetilamina, (4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}bencil)metilamina, 2- [5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-(4-morfolin-4-ilmetilfenil)quinolina, 2-(4-{2-[5-(2-metox¡etoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}bencilamino)etanol, 4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}bencilamina, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]-8-(4-pirrolidin-1 -ilmetilfenil)quinolina, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoim¡dazol-1 -il]-8-(4-pirrolidin-1 -ilmetilfenil)quinoiina, 2-[5-(2-metox¡etoxi)benzoim¡dazol-1 -il]-8-(4-pirrolidin-1 -ilmetilfenil)quinolina 1-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-¡l}bencil)-cis-pirrolidina-3,4-diol, (R,R)-1-(4-{2-[5-(2-metoxietox¡)benzoimidazol-1-ilJqu¡nolin-8-il}bencil)-trans-pirrolid¡na-3,4-diol, 1 -(4-{2-[5-(2-metox¡etoxi)benzo¡midazol-1 -il]quinolin-8-il}bencil)p¡rrolidin-3-ol, (R)-(1 -(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}bencil)pirrol¡din-3-ol, (S)-(1-(4-{2-[5-(2-metox¡etoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}benc¡l)pirrolidin-3-ol, 1 -(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]qu¡nolin-8-il}bencil)azetidin-3-ol, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-[4-(4-metilpiperazin-1-ílmetil)fenil]quinolina, éster terc-butílico del ácido 4-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinol¡n-8-il}bencil)piperazina-1-carboxílico, éster terc-butílico del ácido [1-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}bencil)piperidin-4-il]carbám 1 -(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}bencil)piperidin-4-ilamina, (1 -{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il)quinoiin-8-¡l}piperidin-4-il)metanol, (1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilmetil)metilamina, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]quinolina, (1 -{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilmetil)dimetilamina, 1-(1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilmetil)pirrol¡d¡n-3-ol, C-(1 -{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperindin-4-il)metilamina, 1-{2-[5-(2-d¡metilaminoetoxi)benzoimid^ metilpiperidin-4-ol, 1 -{2-[5-(2-dimetilaminoetoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ol, (S,S)-(1-4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}bencil)-trans-pirrolidina-3,4-diol, 4-{2-[5-(3-aminopropoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}fenol, 4-{2-[5-(3-dimetilaminopropoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-iljfenol, 1-[2-(5-fenilbenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina, 1-[2-(5-piridin-4-ilbenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina, 1-{2^5-(3-metoxifenil)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1-[2-(5^iridin-3-ilbenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina, 1 -{2-[5-(6-metoxipiridin-3-il)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1 -{2-[5-(4-aminometilfenil)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, éster metílico del ácido 4-(1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)quinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il}benzoico, 4-{1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)quinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-il}fenol, éster metílico del ácido 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolina- 8-carboxílico, éster metílico del ácido 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-ilJquinolina-8-carboxílico, (2-dimetilaminoetil)amina del ácido 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolina-8-carboxílico, éster metílico del ácido 2-(5-ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-il)quinolina-8-carboxílico, [2-(5-ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]pirrolidin-1-ilmetanona, [2-(5-ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]morfolin-4-ilmetanona, [2-(5-ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-1-ilmetanona, (3-aminopirrol¡din-1-il)-[2-(5-ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]metanona, 8-aliloxi-2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolina, {2-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-iloxi]etil}metilamina, {2-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-iloxi]etil}dimetilamina, 2-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-iloxi]etilamina, triclorhidrato de 1 -({2-[5-(3-morfolinoetoxi)-1 H-benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il})piperidin-4-¡lamína, triclorhidrato de 1-({2-[5-(3-morfolinoetoxi)-1H-benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il})piperidin-4-ilamina, 5-{2-[5-(2-metoxieoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}-[1.3,4]oxadiazol-2-ilamina, 1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)quinolin-2-il]benzoimidazol-5-carboxilato de etilo, ácido 1 -{8-(4-aminopiperidin-1 -il)quinolin-2-il]benzoimidazol-5-carboxílico, N-(4-morfolino)etil-1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -il)quinolin-2-il]benzoimidazol-5-carboxamida, 4-{1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -il)quinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-iljbenzaldehído, 1-{2-[5-(4-metilaminornetilfenil)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1-{2-[5-(4-dimetilaminometilfenil)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1-(2-{5-[2-(2-metilimidazol-1-il)etoxi]benzoimidazol-1-il}quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina y 1-{2-[5-(2-[1 ,2.4]triazol-1-iletoxi)benzo¡midazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, y las sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y solvatos de los compuestos antes mencionados.
De acuerdo con la presente invención, los compuestos preferidos incluyen los seleccionados del grupo formado por: 1-[2-{5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina, 1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -il)quinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-ol, 1 -{2-[5-(pipridin-2-ilmetoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, {1 -[2-(5-metoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4-iljdimetilamina, {4-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]bencil}metilamina, {4-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]bencil}dimetilamina, 1-[2-(5-etoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina, {1-[2-(5-etoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-il}dimetilamina, {4-[2-(5-etoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]bencil}metilamina, {4-[2-(5-etoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]bencil}dimetilamina, {1 -[2-(5-metoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4-iljmetilamina, 4-dimetilaminometil-1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il] piperid i ?-4-ol , 1 -[2-(5-metoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]-4-metilaminometilpiperidin-4-ol, 4-aminometil-1 -[2-(5-metoxibenzoimidazol-1 -il)quinol'm-8-il]piperidin-4-ol, H2-[5-(4-metoxifenil)benzoimidazol-1^ ilamina, 1-[2-(5-ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin- 4-ilamina, 1 -{2-[5-(3-dimetilaminopropoxi)benzoimidazol-1 -il]quinoiin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1-{2-[5-(3-aminopropoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin- 4-ilamina, 1 -{2-[5-(2-dimetilaminoetoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1 -{2-[5-(piridin-4-ilmetoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1 -[2-(5-benciioxibenzoimidazol-1 -il)quinohn-8-il]piperidin-4-ilamina, 1-{2-[5-(piridin-3-ilmetoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 4-dimetilaminometil-1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il}piperidin-4-ol, 4-aminometil-1 -{2-[5-(piridin-2-ilmetoxi)benzoimidazol-1 -il]qu inolin-8-il}piperidin-4-ol , (1 -{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-il)dimetilamina, 1- {2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-il)metilamina, (1-{2-[5-(3-dimetilaminopropoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-il)dimetilamina, {1-[2-(5-ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-il}metilamina, {1-[2-(5-ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-il}dimetilamina, (1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-il)piridin-2-ilmetilamina, (1-{2^5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-il)piridin-3-ilmetilam'ina, 4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}fenol, [2-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}fenoxi)etil]dimetilamina, 2- [5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-piperazin-1-ilquinolina, [2-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperazin-1-il)etil]dimetilamina, 2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperazin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona, (S)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperazin-1 -il)propan-1 -ona, (S)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperazin-1 -il)propan-1 -ona, 2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperazin-1 -il)etanona, 2- (4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperazin-1 -il)etilamina, 3- {2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}-3-azabiciclo[3.1.Ojhex-6-ilamina, 1 -{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}-4-rnetilpiperidin-4-ilamina, 2-{1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -il)quinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-iloxi)etanol, 1-[2-(5.6-dimetoxibenzoimidazol-1-il)quinoiin-8-il]piperidin-4-ilamina, 1 -[2-(6,7-dihidro-5,8-dioxa-1.3-diazaciclopenta[b]naftalen-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina, (4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}bencil)dimetilamina, (4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}bencil)metilamina, 2-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazoi-1-il]quinolin-8-il}benciiamino)etanol, 4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-iljbencilamina, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]-8-(4-pirrolidin-1 -ilmetilfenil)quinolina, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]-8-(4-pirrolidin-1 -ilmetilfenil)quinolina, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]-8-(4-pirrolidin-1 -ilmetilfenil)quinolina, 1-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}bencil)-cis-pirrolidina-3,4-diol, (R,R)-1-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}bencil)-trans-pirrolidina-3,4-diol, 1 -(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}bencilpirrolidin-3-ol, (R)-(1-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}bencil)pirrolidin-3-ol, (S)-(1-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}bencil)pirrolidin-3-ol, 1- (4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il|}bencil)azetidin-3-ol, 2- [5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]quinolina, 1- (4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}bencil)piperidin-4-ilamina, (1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-il)metanol, (1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilmetil)metilamina, 2- [5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]quinolina, (1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilmetil)dimetilamina, C-(1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il)quinolin-8-il}piperidin-4-il)metilamina, (S,S)-(1 -4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}bencil)-trans-pirrolidina-3,4-diol, 4-{2-[5-(3-dimetilaminopropoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-iljfenol, 1-[2-(5-fenilbenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina, 1-[2-(5-piridin-4-ilbenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina, 1 2-[5-(3-metoxifenil)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1-[2-(5^iridin-3-ilbenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]ptperidin-4-ilamina, 1 -{2-[5-(6-metoxip¡r¡din-3-il)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1 -{2-[5-(4-aminometilfenil)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, éster metílico del ácido 4-{1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)quinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il}benzoico, 4-{1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)quinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-il}fenol, triclorhidrato de 1-({2-[5-(3-morfolinoetoxi)-1 H-benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il})piperidin-4-ilamina, 1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -il)quinolin]2-ilbenzoimidazol-5-carboxilato de etilo, N-(4-morfolino)etil-1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -il)quinolin-2-il]benzoimidazol-5-carboxamida, 1-{2-[5-(4-metilaminometilfenil)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1-{2-[5-(4-dimetilaminometilfenil)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1 -(2-{5-[2-(2-metilimidazol-1 -il)etoxi]benzoimidazoI-1 -il}quinolin-$-il)piperidin-4-ilamina y 1 2-[5-(2-[1 ,2 ]triazol-1-iletoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4 lamina, y las sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y solvatos de los compuestos antes mencionados. La invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, la citada composición farmacéutica es para el tratamiento de un cáncer, como cáncer de cerebro, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástrico, de páncreas, de mama, de cabeza, de cuello, renal, de riñon, de ovarios, de próstata, colorrectal, de esófago, de testículos, ginecológico o de tiroides. En otra realización, la citada composición farmacéutica es para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso, como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis), restenosis o de la próstata [por ejemplo, hipertrofia benigna de la próstata (BPH)]. La invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de la pancreatitis o de enfermedades del riñon (incluidas la glomerulonefritis proliferativa y la enfermedad renal causada por diabetes) en *un mamífero, composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 , o de una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también a una composición farmacéutica para la prevención de la implantación de blastocitos en un mamífero, composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 , o de una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 , o de una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, la citada composición farmacéutica es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo formado por angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica (como artritis reumatoide), aterosclerosis, enfermedades de la piel (como psoriasis, eczema y esclerodermia), diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de carácter prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovarios, mama, pulmón, páncreas, próstata, colon y epidermis.
La invención se refiere también a un procedimiento para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, procedimiento que comprende administrar al citado mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo. En una realización, el citado procedimiento se refiere al tratamiento de un cáncer, como cáncer de cerebro, de células escamosas, de vejiga, gástrico, de testículos, de cabeza, de cuello, de esófago, de próstata, colorrectal, de pulmón, renal, de riñon, de ovarios, de testículos, ginecológico o de tiroides. En otra realización, el citado procedimiento se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso, como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis), restenosis o de la próstata [por ejemplo, hipertrofia benigna de la próstata (BPH)]. La invención se refiere también a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, procedimiento que comprende administrar al citado mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo, en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo formado por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis y antiadrógenos.
La invención se refiere también a un procedimiento para tratar la pancreatitis o enfermedades del riñon en un mamífero, procedimiento que comprende administrar al citado mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo. La invención se refiere también a un procedimiento para prevenir la implantación de blastocitos en un mamífero, procedimiento que comprende administrar al citado mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 , o de una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo. La invención se refiere también a un procedimiento para tratar enfermedades relacionadas con la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, procedimiento que comprende administrar al citado mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 , o de una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo. En una realización el citado procedimiento es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo formado por angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica (como artritis reumatoide), aterosclerosis, enfermedades de la piel (como psoriasis, eczema y esclerodermia), diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de carácter prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovarios, mama, pulmón, páncreas, próstata, colon y epidermis.
Los pacientes que pueden ser tratados con compuestos de fórmula 1 o con sales farmacéuticamente aceptables, profármacos e hidratos de los citados compuestos, de acuerdo con los procedimientos de esta invención, incluyen, por ejemplo, pacientes a los que se ha diagnosticado psoriasis, restenosis, aterosclerosis, hipertrofia benigna de la próstata, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, CMML, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de testículos, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas del útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer del tiroides, paratiroides o gándulas adrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, tumores sólidos de la infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o del uréter (por ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal) o neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma primario del sistema nervioso central, tumores de la médula espinal, gliomas de células madre del cerebro o adenomas de la hipófisis). Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para inhibir el desarrollo anormal de células en un mamífero, composición que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o profármaco del mismo, en combinación con una cantidad de un agente quimioterapéutico, en la que las cantidades del compuesto, sal, solvato o profármaco y del agente quimioterapéutico, juntas, son eficaces para inhibir el desarrollo de células anormales. En la técnica se conocen actualmente muchos agentes quimioterapéuticos. En una realización, el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo formado por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas (por ejemplo, antiandrógenos). Esta invención se refiere además a un procedimiento para inhibir el desarrollo anormal de células en un mamífero o para tratar un trastorno hiperproliferativo, procedimiento que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o profármaco del mismo, en combinación con radioterapia, en el que la cantidad del compuesto, sal, solvato o profármaco se combina con la radioterapia en una cantidad eficaz para inhibir el desarrollo anormal de células o para tratar el trastorno hiperproliferativo en un mamífero. Las técnicas de administración de radioterapia son bien conocidas y estas técnicas se pueden usar combinadas con la terapia descrita en la presente Memoria. La administración del compuesto de la invención en esta terapia combinada puede ser determinada como se describe en la presente Memoria. Se cree que los compuestos de fórmula 1 pueden hacer a las células anormales más sensibles a la radioterapia con el fin de destruir y/o inhibir el desarrollo de dichas células. En consecuencia, esta invención se refiere además a un procedimiento para sensibilizar células anormales de un mamífero a la radioterapia, procedimiento que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, cantidad que es eficaz para sensibilizar células anormales a la radioterapia. La cantidad del compuesto, sal o solvato en este procedimiento puede ser determinada de acuerdo con los medios para averiguar cantidades eficaces de los compuestos descritos en la presente Memoria. La invención se refiere también a un procedimiento y a una composición farmacéutica para inhibir el desarrollo anormal de células en un mamífero, composición que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo o de un profármaco del mismo o de un derivado marcado isotópicamente del mismo, y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes contra la angiogénesis, inhibidores de la transducción de señales y agentes antiproliferativos. Se pueden usar agentes contra la angiogénesis, como inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz 2 (MMP-2), inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz 9 (MMP-9) e inhibidores de la cíclooxigenasa II (COX-II), conjuntamente con un compuesto de fórmula 1 y con composiciones farmacéuticas descritas en la presente Memoria. Ejemplos de inhibidores útiles de la COX-II incluyen CELEBREX® (alecoxib), valdecoxib y rofecoxib. Ejemplos de inhibidores útiles de metaloproteinasas de la matriz se describen en los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), solicitud de patente europea n° 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), solicitud de patente europea n° 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998), publicación de patente europea 606.046 (publicada el 13 de julio de 1994), publicación de patente europea 931.788 (publicada el 28 de julio de 1999), WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), solicitud de patente internacional n° PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), solicitud de patente europea n° 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), solicitud de patente de Gran Bretaña n° 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), solicitud provisional de patente de los Estados Unidos n° 60/148.464 (presentada el 12 de agosto de 1999), patente de los Estados Unidos 5.863.949 (expedida el 26 de enero de 1999), patente de los Estados Unidos 5.861.510 (expedida el 19 de enero de 1999), y publicación de patente europea 780.386 (publicada el 25 de junio de 1997), todos los cuales se incorporan en su totalidad como referencia en la presente Memoria. Los inhibidores preferidos de la MMP-2 y la MMP-9 son los que tienen poca o ninguna actividad inhibidora de la MMP-1. Más preferidos son los que inhiben selectivamente la MMP-2 y/o la MMP-9 con respecto a otras metaloproteinasas de la matriz (esto es, MMP-1 , MP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10. MMP-11 , MMP-12 y MMP-13). Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP, útiles en la presente invención, son AG-3340. RO 32-3555, RS 13-0830 y los compuestos citados en la siguiente lista: ácido 3-{[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1 -hidroxi-carbamoilciclopentil)amino}propiónico, hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido (2R,3R)-1-[4-(2-cloro-4-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metilpipehdina-2-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]tetrahidropirano-4-carboxílico, ácido 3-{[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1 -hidroxi-carbamoilciclobutil)amino}propiónico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]tetrahidropirano-4-carboxílico, hidroxiamida del ácido (R)-3-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]tetrahidropirano-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido (2R,3R)-1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxí)bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metilpiperidina-2-carboxílico, ácido 3-{[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoil-1 -metiletil)amino}propiónico, ácido 3-{[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(4-hidroxi-carbamoiltetrahidropiran-4-il)amino}propiónico, hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico e hidroxiamida del ácido (R)-3-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]tetrahidrofurano-3-carboxílico, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los citados compuestos. También se pueden usar en la presente invención otros agentes contra la angiogénesis, incluidos otros inhibidores de la COX-II y otros inhibidores de MMP. También se puede usar un compuesto de fórmula 1 con inhibidores de la transducción de señales, como agentes que pueden inhibir las respuestas de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), como anticuerpos de EGFR, anticuerpos de EGF y moléculas que son inhibidores del EGFR; inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), como receptores de VEGF y moléculas que pueden inhibir el VEGF; e inhibidores de receptores erbB2, como molécula orgánicas o anticuerpos que se unen a receptores erbB2, por ejemplo, HERCEPTIN® (Genentech Inc., South San Francisco, California, Estados Unidos). Se describen inhibidores del EGFR, por ejemplo, en los documentos WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), WO 98/14451 (publicado el 9 de abril de 1998), WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998) y patente de los Estados Unidos 5.747.498 (expedida el 5 de mayo de 1998), y tales sustancias se pueden usar en la presente invención como se describe en la presente Memoria. Los agentes inhibidores del EGFR incluyen, pero no están limitados a, los anticuerpos monoclonales C225, anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated, Nueva York, Estados Unidos) y ABX-EGF (anticuerpo Abgenix), y los compuestos ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc., Annandale, New Jersey, Estados Unidos), OLX-103 (Merck & Co., Whitehouse Station, New Jersey, Estados Unidos), VRCTC-310 (Ventech Research) y toxina de fusión a EGF (Seragen Inc., Hopkinton, Massachusettes). En la presente invención se pueden usar estos y otros agentes inhibidores del EGFR. También se pueden combinar con los compuestos de la presente invención inhibidores del VEGF, por ejemplo, SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc., 'South San Francisco, California, Estados Unidos). Se describen inhibidores del VEGF, por ejemplo, en los documentos WO 99/24440 (publicado el 20 de mayo de 1999), solicitud de patente internacional PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), WO 95/21613 (publicado el 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicado el 2 de diciembre de 1999), patente de los Estados Unidos 5.834.504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), WO 98/50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), patente de los Estados Unidos 5.883.113 (expedida el 16 de marzo de 1999), patente de los Estados Unidos 5.886.020 (expedida el 23 de marzo de 1999), patente de los Estados Unidos 5.792.783 (expedida el 11 de agosto de 1998), WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999) y WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), todos los cuales se incorporan en la presente Memoria en su totalidad como referencia. Otros ejemplos de inhibidores específicos del VEGF, útiles en la presente invención, son IM862 (Cytran Inc., Kirkland, Washington, Estados Unidos), anticuerpo Imclone IMC-1C11 , anticuerpo monoclonal anti-VEGF (Genentech Inc., South San Francisco, California) y Angiozyme, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California). Estos y otros inhibidores del VEGF se pueden usar en la presente invención como se describe en la presente Memoria.
También se pueden combinar con el compuesto de la presente invención inhibidores de receptores erbB2, como GW-282974 (Glaxo Wellcome pie) y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc., The Woodlands, Texas, Estados Unidos) y 2B-1 (Chiron), por ejemplo, los indicados en los documentos WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicado el 17 d abril de 1997), WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), patente de los Estados Unidos 5.587.458 (expedida el 24 de diciembre de 1996) y patente de los Estados Unidos 5.877.305 (expedida el 2 de marzo de 1999), todos los cuales se incorporan en la presente Memoria en su totalidad como referencia. También se describen inhibidores de receptores erbB2, útiles en la presente invención, en la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos n° 60/117.341, presentada el 27 de enero de 1999, y en la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos n° 60/117.346, presentada el 27 de enero de 1999, las cuales se incorporan en la presente Memoria en su totalidad como referencia. Los compuestos inhibidores de receptores erbB2 y las sustancias descritas en las solicitudes de patentes PCT, patentes de los Estados Unidos y solicitudes provisionales de patentes de los Estados Unidos, antes mencionadas, así como otros compuestos y sustancias que inhiben a receptores erbB2 se pueden usar con el compuesto de la presente invención de acuerdo con la presente invención.
El compuesto de la invención también se puede usar con otros agentes útiles para tratar el desarrollo anormal de células o cáncer, incluidos, aunque no limitados a ellos, agentes capaces de intensificar respuestas inmunitarias antitumorales, como anticuerpos de antígeno de linfocitos citotóxicos 4 (CTLA4) y otros agentes capaces de bloquear el CTLA4; y agentes antiproliferativos, como inhibidores de la farnesil proteína transferasa, e inhibidores a?ß3, como el anticuerpo de a?ß3 Vitaxin, inhibidores de a?ß5 y similares. Anticuerpos específicos de CTLA4 que se pueden usar en la presente invención incluyen los descritos en la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos 60/113.647 (presentada el 23 de diciembre de 1998) que se incorpora en su totalidad como referencia; sin embargo, en la presente invención se pueden usar otros anticuerpos de CTLA4. Además, cada uno de los compuestos de fórmula 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y solvatos también se puede usar independientemente en una terapia paliativa adyuvante/neoadyuvante para aliviar los síntomas asociados con las enfermedades citadas en la presente Memoria así como los síntomas asociados con el desarrollo anormal de células. Dicha terapia puede ser una monoterapia o puede ser una combinación con quimioterapia y/o inmunoterapia. La invención también se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula . Los términos "desarrollo anormal de células" y "trastorno hiperproliferativo" se usan de modo intercambiable en esta solicitud.
"Desarrollo anormal de células", tal como se usa en la presente Memoria, se refiere, salvo que se indique lo contrario, al desarrollo de células que es independiente de mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye el desarrollo anormal de: (1) células tumorales (tumores) que proliferan por expresión de una tirosina cinasa mutada o por sobreexpresión de una tirosina cinasa receptora; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que ocurre la activación de una tirosina cinasa aberrante; (3) cualesquiera tumores que proliferan por tirosinas cinasas de receptores; (4) cualesquiera tumores que proliferan por activación de serina/treonina cinasa aberrante; y (5) cualesquiera tumores que proliferan por la activación de serina/treonina cinasas aberrantes; y (6) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que ocurre la activación de serina/treonina cinasas aberrantes. El término "tratar", tal como se usa en la presente Memoria, indica, salvo que se indique lo contrario, medios que invierten, alivian, inhiben el progreso o previenen el trastorno o dolencia a la que se aplica dicho término o uno o más síntomas de dicho trastorno o dolencia. El término "tratamiento", tal como se usa en la presente Memoria, se refiere, salvo que se indique lo contrario, al acto de tratar, teniendo "tratar" el significado definido inmediatamente antes. El término "Me" significa metilo, "Et" significa etilo y "Ac" significa acetilo.
El término "halo", tal como se usa en la presente Memoria, significa, salvo que se indique lo contrario, fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro, cloro y bromo. El término "alquilo", tal como se usa en la presente Memoria, incluye, salvo que se indique lo contrario, radicales monovalentes de hidrocarburos saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos (incluidos restos bicíclicos y espirocíclicos con los anillos condensados o unidos en puente) o una combinación de los restos antes mencionados. Para que un grupo alquilo tenga restos cíclicos, el grupo debe tener por lo menos tres átomos de carbono. El término "cicloalquilo", tal como se usa en la presente Memoria, incluye, salvo que se indique lo contrario, restos alquilo cíclicos en los que alquilo es como se ha definido anteriormente. El uso del término "cicloalquilo" no debe limitar el término "alquilo" a restos no cíclicos. El término "alquenilo", tal como se usa en la presente Memoria, incluye, salvo que se indique lo contrario, restos alquilo que tienen por lo menos un doble enlace carbono-carbono, en los que alquilo es como se ha definido anteriormente, e incluye isómeros E y Z del citado resto alquenilo. El término "alquinilo", tal como se usa en la presente Memoria, incluye, salvo que se indique lo contrario, restos alquilo que tienen por lo menos un triple enlace carbono-carbono, en los que alquilo es como se ha definido anteriormente.
El término "alcoxi", tal como se usa en la presente Memoria, incluye, salvo que se indique lo contrario, grupos O-alquilo, en los que alquilo es como se ha definido anteriormente. El término "arilo", tal como se usa en la presente Memoria, incluye, salvo que se indique lo contrario, un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, como fenilo o naftilo. El término "grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros", tal como se usa en la presente Memoria, incluye, salvo que se indique lo contrario, grupos heterocídicos aromáticos y no aromáticos que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de O, S y N, en los que cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo y con la condición de que el anillo del citado grupo no contenga dos átomos de O o de S adyacentes. Los grupos heterocídicos no aromáticos incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su sistema de anillo pero los grupos heterocídicos aromáticos deben tener por lo menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocídicos incluyen sistemas de anillos benzocondensados. Un ejemplo de grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de la azetidina). Un ejemplo de grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolilo. Ejemplos de grupos heterocídicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1.3-dioxalanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptan¡lo, azabiciclo[2.2.2]hexan¡lo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, quinaz«linilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Dentro del alcance de esta definición se incluyen también restos espiro, incluido 1-oxa-6-azaespiro[2.5]oct-6-ilo. Los grupos antes mencionados, derivados de los grupos enumerados anteriormente, pueden estar unidos por un átomo de C o unidos por un átomo de N cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado del pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por el átomo de N) o pirrol-3-ilo (unido por un átomo de C). También, un grupo derivado del imidazol puede ser imidazol-1-ilo (unido por un átomo de N) o imidazol-3-ilo (unido por un átomo de C). Un ejemplo de grupo heterocíclico en el que 2 átomos de carbono del anillo están sustituidos con restos oxo (=0) es 1 ,1-dioxotiomorfolinilo.
La frase "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", tal como se usa en la presente Memoria, incluye, salvo que se indique lo contrario, sales de grupos ácidos o básicos que puedan estar presentes en los compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 que son de carácter básico pueden formar una gran diversidad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, de dichos compuestos básicos de fórmula 1 son las que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, esto es, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, como las sales acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etilsuccinato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glucolilarsenilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfonato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato. Puesto que un solo compuesto de la presente invención puede incluir más de un resto ácido o básico, los compuestos de la presente invención pueden incluir mono-, di- o tri-sales en un solo compuesto. Los compuestos de la presente invención que son de carácter ácido pueden formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos y, particularmente, las sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los compuestos de la presente invención. En los compuestos de fórmula 1 , cuando se usan términos como (CR4R5)m o (CR4R5)t, R4 y R5 pueden variar con cada repetición de m o t superior a 1. Por ejemplo, cuando m o t es 2, los términos (CR4R5)m o (CR4R5)t pueden ser -CH2CH2- o -CH(CH3)C(CH2CH3) (CH2CH2CH3)- o cualquier número de restos similares que caigan dentro del alcance de las definiciones de R4 y R5. Ciertos compuestos de fórmula 1 pueden tener centros asimétricos y existir, por lo tanto, en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula 1 y sus mezclasse consideran dentro del alcance de la invención. Con respecto a los compuestos de fórmula 1 , la invención incluye el uso de un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas o mezclas de las mismas. Los compuestos de fórmula 1 también pueden existir como tautómeros. La invención se refiere al uso de todos los tautómeros y mezclas de los mismos. La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los compuestos de fórmula 1 citados, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico encontrado usualmente en la naturaleza.
Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Dentro del alcance de esta invención están los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos o de los citados profármacos que contienen los isótopos antes mencionados u otros isótopos de otros átomos. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos, como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, esto es, 3H, y carbono 14, esto es, 4C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. También, la sustitución por isótopos más pesados, como deuterio, esto es, 2H, puede dar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo incrementada o requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede ser preferida en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula 1 de la invención y sus profármacos se pueden preparar generalmente realizando los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones indicados más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente, disponible fácilmente.
Esta invención también comprende composiciones farmacéuticas que ios contienen y procedimientos para tratar trastornos proliferativos, o el desarrollo anormal de células, administrando profármacos de compuestos de fórmula 1. Los compuesto de fórmula 1 que tienen grupos libres amino, amido, hidroxi o ácido carboxílico se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido o una cadena peptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoácidos está unido mediante un enlace amido o éster a un grupo libre amino, hidroxi o ácido carboxílico de los compuestos de fórmula 1. Los restos aminoácidos incluyen, pero no están limitados a, los 20 aminoácidos naturales designados comúnmente por símbolos de tres letras y también incluyen 4-h id roxi prolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, ß-alanina, ácido ?-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, omitina y metionina sulfona. También están comprendidos tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilos libres se pueden derivatizar a amidas o ésteres de alquilo. Los grupos hidroxi libres se pueden derivatizar usando grupos que incluyen, pero no están limitados a, hemisuccinatos, ésteres fosfatos, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se indica en Advanced Drug Delivery Reviews, 19, 115 (1996). También se incluyen profármacos carbamatos de grupos hidroxi y amino, como profármacos carbonatos, ésteres sulfonatos y ésteres sulfatos de grupos hidroxi. También está incluida la derivatización de grupos hidroxi a (aciloxi)metil y aciloxi)etil éteres en los que el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, sustituido opcionalmente con grupos que incluyen, pero no están limitados a ellas, funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico, o en los que el grupo acilo es un éster de un aminoácido descrito anteriormente. Profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem., 39, 10 (1996). Las aminas libres también se pueden derivatizar a amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos de profármacos pueden incorporar grupos que incluyen, pero no están limitados a ellas, funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico.
ESQUEMA 1 Ar = arilo o heteroanlo X = NoC ESQUEMA 1A ESQUEMA 1 B Ar = arilo o heteroarilo X = NoC 20 ESQUEMA 6 DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En la patente de los Estados Unidos 5.990.146 (expedida el 23 de noviembre de 1999) (Warner-Lambert Co.) y en la solicitud PCT número WO 99/16755 (publicada el 8 de abril de 1999) (Merck & Co.) se proporcionan procedimientos generales de síntesis que se pueden citar para preparar los compuestos de la presente invención. La patente y solicitud de patente antes mencionadas se incorporan en la presente Memoria en su totalidad como referencia. El esquema 1 ilustra la síntesis de compuestos de fórmula 1. En la etapa 1 , se hace reaccionar el diol de fórmula 2 con un cloruro de trialquilsililo o un trifluorometanosulfonato de trialquilsililo (como terc-butildimetilsililo) con una base orgánica adecuada, como imidazol o piridina, en un disolvente orgánico, como diclorometano (DCM) a una temperatura que varía de -78 a 45°C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 1 a 12 horas, para dar el compuesto de fórmula 3. En la etapa 2, se hace reaccionar el compuesto de fórmula 3 con un reactivo triflante y una base, como N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) e hidruro de sodio o anhídrido trifluorometanosulfónico y 2.6-dimetilpiridina, en un disolvente orgánico anhidro, como tetrahidrofurano (THF) o DCM, a una temperatura que varía de -78°C a la temperatura ambiente, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 1 a 12 horas, para dar el compuesto de fórmula 4.
En la etapa 3, se hace reaccionar el compuesto de fórmula 4 con la amina de fórmula 5, preferiblemente X = C, con un catalizador de paladio, como tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) o acetato de paladio (II), y una base, como carbonato de cesio o terc-butóxido de sodio, preferiblemente carbonato de cesio, y un ligando de paladio, como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftilo (BINAP) o 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano (DIPHOS), en un disolvente, como 1 ,4-dioxano o tolueno, preferiblemente tolueno, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a 80-105°C, preferiblemente a 105°C, durante 1 a 48 horas. En la etapa 4, el compuesto resultante de fórmula 6 se reduce mediante catálisis con paladio, usando paladio al 10% sobre carbono o hidróxido de paladio al 20% sobre carbono, con una fuente de hidrógeno, como hidrazina, formiato amónico o ácido fórmico, en un disolvente orgánico, como etanol o metanol, con o sin un codisolvente, como THF, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la de reflujo, durante 1 a 24 horas, para dar el compuesto de fórmula 7. En la etapa 5, se hace reaccionar el compuesto de fórmula 7 con acetato de formamidina o ácido fórmico en un disolvente orgánico, como 2-metoxietanol, 1-butanol, etanol o ácido fórmico, preferiblemente etanol, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la de reflujo, preferiblemente a la temperatura de reflujo, durante 1 a 48 horas, para dar el compuesto de fórmula 8. En la etapa 6, se hace reaccionar el compuesto de fórmula 8 con un reactivo triflante y una base, como N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) e hidruro de sodio o trietilamina, en un disolvente orgánico, como THF, con o sin un codisolvente, como dimetil-formamida (DMF), a una temperatura que varía de -78°C a la temperatura ambiente, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas, para dar el compuesto de fórmula 9. En la etapa 7, para grupos R1 que incluyen un grupo arilo o heteroarilo (cuando Ar = arilo o heteroarilo), se hace reaccionar el compuesto de fórmula 9 mediante catálisis con paladio, tal como con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), con el organoborano apropiado [cuando Z = B(OH)2 O B(alquilo)2], organoestannano [cuando Z = Sn(alquilo)3] u organozinc [cuando Z = Zn(halógeno)]. Cuando Z = B(OH)2, se usa una base, como fosfato potásico, en un disolvente, como 1 ,4-dioxano o 1,2-dimetoxietano, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la de reflujo, preferiblemente a la temperatura de reflujo, durante 1 a 48 horas, para dar el compuesto de fórmula 1. Cuando Z = B(alquilo)2, se usa una base, como carbonato sódico, con o sin cloruro de litio en un sistema disolvente que incluye etanol y agua, con o sin tolueno, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la de reflujo, preferiblemente a aproximadamente 90°C, durante 1 a 48 horas, para dar el compuesto de fórmula 1. Cuando Z = Sn(alquilo)3, se usa una base, como fosfato potásico, en un disolvente orgánico adecuado, como tolueno o 1 ,4-dioxano, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la de reflujo, preferiblemente a una temperatura entre 80 y 100°C, durante 1 a 48 horas, para dar un compuesto de fórmula 1. Cuando Z = Zn(halógeno), se usa un disolvente orgánico adecuado, como 1,4-dloxano o 1 ,2-dimetoxietano, a una temperatura que varía de -78°C a la temperatura de reflujo, preferiblemente a una temperatura entre 20 y 45°C, durante 1 a 48 horas, para dar el compuesto de fórmula 1. Para R1 con un resto NR5R6, se hace reaccionar el compuesto de fórmula 9 con una amina HNR5R6 usando un catalizador de paladio, como tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) o acetato de paladio (II), y una base, como carbonato de cesio o terc-butóxido de sodio, preferiblemente carbonato de cesio, y un ligando de paladio, como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftilo (BINAP) o 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano (DIPHOS), en un disolvente, como 1,4- dioxano, tolueno y xilenos, preferiblemente tolueno, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la de reflujo, preferiblemente a la temperatura de reflujo, durante 1 a 48 horas, para dar el compuesto de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 pueden tener grupos protectores, como R11, R10 o R9=OMe, que se pueden eliminar por procedimientos estándar como se describe en "Protective Groups for Organic Synthesis". Por ejemplo, R11, R 0 o R9 = OMe se pueden transformar en R11, R10 o R9 = OH mediante tratamiento con tribromuro de boro en un disolvente orgánico, como DCM, a una temperatura que varía de -78 a 45°C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas. El esquema 1A ilustra una síntesis alternativa de compuestos de fórmula 7. En la etapa 1 , se hace reaccionar el diol de fórmula 2 con cloruro de bencilo o bromuro de bencilo, preferiblemente bromuro de bencilo, con una base adecuada, como carbonato potásico, carbonato sódico o carbonato de cesio, en un disolvente orgánico, como DMF, a una temperatura que varía de -78 a 100°C, preferiblemente a una temperatura entre 60 y 80°C, durante 3 a 24 horas, para dar el compuesto de fórmula 3A. En la etapa 2, se hace reaccionar el compuesto de fórmula 3A con un reactivo triflante y una base, como N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) e hidruro de sodio o anhídrido trifluorometanosulfónico y 2.6-dimetílpiridina, en un disolvente orgánico anhidro, como tetrahidrofurano (THF) o DCM, a una temperatura que varía de -78°C a la temperatura ambiente, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 1 a 12 horas, para dar el compuesto de fórmula 4A (en la que V = OTf). Como alternativa, se hace reaccionar el compuesto de fórmula 3A con un reactivo clorante, como oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, en un disolvente orgánico, como DCM, 1 ,2-dicloroetano (DCE) o cloroformo, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la de reflujo, preferiblemente a la temperatura de reflujo, para dar el compuesto de fórmula 4A (en la que V = Cl). Como alternativa, se hace reaccionar el compuesto de fórmula 3A con un reactivo bromante, como oxibromuro de fósforo, en un disolvente orgánico, como DCM, 1 ,2-dicloroetano (DCE) o cloroformo, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la de reflujo, preferiblemente a la temperatura de reflujo, para dar el compuesto de fórmula 4A (en la que V = Br). En la etapa 3, se hace reaccionar el compuesto de fórmula 4A con la amina de fórmula 5, preferiblemente X = C, con un catalizador de paladio, como tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) o acetato de paladio (II), y base, como carbonato de cesio o terc-butóxido de sodio, preferiblemente carbonato de cesio, y un ligando de paladio, como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'- binaftilo (BINAP) o 1 ,2-bis(difenil-fosfino)etano (DIPHOS), en un disolvente, como 1 ,4-dioxano o tolueno, preferiblemente tolueno, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a 105°C, preferiblemente a una temperatura entre 80 y105°C, durante 1 a 48 horas. En la etapa 4, el compuesto resultante de fórmula 6A se reduce mediante catálisis con paladio, usando paladio al 10% sobre carbono o hidróxido de paladio al 20% sobre carbono, con una fuente de hidrógeno, como formiato amónico, formiato de trietilamonio o ácido fórmico, preferiblemente formiato amónico o formiato de trietilamonio, en un disolvente orgánico, como etanol (EtOH) o metanol (MeOH), con o sin un codisolvente, como THF, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la de reflujo, preferiblemente a una temperatura entre 75°C y la de reflujo, durante 1 a 24 horas, para dar el compuesto de fórmula 7. El esquema B ¡lustra una síntesis alternativa de compuestos de fórmula 6A. En la etapa 1 , se hace reaccionar la aminoquinolina de fórmula 2B con cloruro de bencilo o bromuro de bencilo, preferiblemente bromuro de bencilo, con una base adecuada, como hidruro de sodio o hidruro de potasio, en un disolvente orgánico, como DMF, THF o 1 ,2-dimetoxietano, a una temperatura que varía de -78 a 65°C, preferiblemente a una temperatura entre 0 y 25°C, durante 1 a 24 horas, para dar el compuesto de fórmula 3B. En la etapa 2, se hace reaccionar el compuesto de fórmula 3B con un compuesto bromoaromático de fórmula 5A con un catalizador de paladio, Üomo tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) o acetato de paladio (II), preferiblemente tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), y una base, como carbonato de cesio o terc-butóxido de sodio, preferiblemente terc-butóxido de sodio, y un ligando de paladio, como 2,2'-bis(difenilfosfino)etano (DIPHOS), preferiblemente 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftilo (BINAP), en un disolvente, como 1 ,4-dioxano o tolueno, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a 105°C, preferiblemente a una temperatura entre 80 y 105°C, durante 1 a 48 horas, para dar el compuesto de fórmula 6A. El esquema 2 ilustra la síntesis de compuestos de fórmula 11. En la etapa 1 , se hace reaccionar el compuesto de fórmula 10 en condiciones estándar de alquilación tratándolo con un electrófilo R3 y, en el que Y puede ser mesilato, tosilato, bromo, yodo o cloro, preferiblemente bromo o yodo, y una base, como hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio, preferiblemente carbonato de cesio, en un disolvente orgánico, como DMF o THF, preferiblemente DMF, durante 1 a 48 horas, a una temperatura que varía de -78 a 85°C. Los compuestos de fórmula 11 también se pueden obtener partiendo de la amina apropiada de fórmula 5 en la etapa 3 del esquema 1 o en la etapa 2 del esquema 1A. Como alternativa, los compuestos de fórmula 11 también se pueden obtener partiendo del compuesto bromoaromático apropiado de fórmula 5A en la etapa 2 del esquema 1B. El esquema 2 ilustra también la síntesis de compuestos de fórmula 13 (en la que Ar es un grupo arilo o heteroarilo). En la etapa 2, se Mace reaccionar el compuesto de fórmula 10 con un reactivo trinante y una base, como N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) e hidruro de sodio o anhídrido trifluorometanosulfónico y piridina, en un disolvente orgánico anhidro, como THF, con o sin un codisolvente, como DMF, a una temperatura que varía de -78°C a la temperatura ambiente, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas, para dar el compuesto de fórmula 12. En la etapa 2, se hace reaccionar el compuesto de fórmula 12 mediante catálisis con paladio, como con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), con el organoborano apropiado [cuando Z = B(OH)2 o B(alquilo)2], organoestannano [cuando Z = Sn(alquilo)3] u organozinc [cuando Z = Zn(halógeno)] Cuando Z = B(OH)2, se usa una base, como fosfato potásico, en un disolvente, como 1 ,4-dioxano o 1 ,2-dimetoxietano, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la de reflujo, preferiblemente a la temperatura de reflujo, durante 1 a 48 horas, para dar el compuesto de fórmula 13. Cuando Z = B(alquilo)2, se usa una base, como carbonato sódico, con o sin cloruro de litio, en un sistema disolvente que incluye etanol y agua, con o sin tolueno, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la de reflujo, preferiblemente a aproximadamente 90°C, durante 1 a 48 horas, para dar el compuesto de fórmula 13. Cuando Z = Sn(alquilo)3, se usa una base, como fosfato potásico, en un disolvente orgánico apropiado, como tolueno o 1 ,4-dioxano, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la de reflujo, preferiblemente a una temperatura entre 80 y 100°C, durante 1 a 48 horas, para dar un compuesto de fórmula 13. Cuando Z = Zn(halógeno), se usa un disolvente adecuado, como THF, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxietano, a una temperatura que varía de -78°C a la temperatura de reflujo, preferiblemente a una temperatura entre 20 y 45°C, durante 1 a 48 horas, para dar el compuesto de fórmula 13. Los compuestos de fórmula 13 pueden tener grupos protectores, como R 1, R 0 o R9= OMe, que se pueden eliminar por procedimientos estándar como se describe en "Protective Groups for Organic Synthesis". Por ejemplo, R11, R10 o R9 = OMe se pueden transformar en R11, R 0 o R9 = OH mediante tratamiento con tribromuro de boro en un disolvente orgánico, como DCM, a una temperatura que varía de -78 a 45°C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas. Los compuestos de fórmula 13 también se pueden obtener partiendo de la amina apropiada de fórmula 5 en la etapa 3 del esquema 1 o en la etapa 2 del esquema 1A. Como alternativa, los compuestos de fórmula 11 también se pueden obtener partiendo del compuesto bromoaromático apropiado de fórmula 5A en la etapa 2 del esquema 1B. El esquema 3 ilustra la síntesis de compuestos de fórmula 15 (en la que W = arilo o heterociclo). En la etapa 1 , se hace reaccionar el compuesto de fórmula 14 con una amina HNR3R4 y un agente reductor, como cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico, y ácido acético en un disolvente orgánico, como metanol o etanol, con o sin un codisolvente, como 1 ,2-dicloroetano, a una temperatura que varía de 0 a 80°C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas. Los compuestos de fórmula 15 pueden tener grupos protectores, como R11, R 0 o R9 = OMe, que se pueden Eliminar por procedimientos estándar, como se describe en "Protective Groups for Organic Synthesis". Por ejemplo, R11, R10 o R9 = OMe se pueden transformar en R1 , R 0 o R9 = OH mediante tratamiento con tribromuro de boro en un disolvente orgánico, como DC , a una temperatura que varía de - 78 a 45°C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas. Los compuestos de fórmula 15 también se pueden obtener partiendo del ArZ apropiado o de la amina NR5R6 apropiada en la etapa 7 del esquema 1. El esquema 4 ilustra la síntesis de compuesto de fórmula 18. En la etapa 1 , se hace reaccionar el compuesto de fórmula 16 con yoduro de trimetilsulfonio y una base, como hidruro de sodio, en un disolvente orgánico, como dimetil-sulfóxido (DMSO) o THF, a una temperatura que varía de -78 a 65°C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas. En la etapa 2, se hace reaccionar el compuesto resultante de fórmula 17 con una amina NR3R4 en un disolvente, como THF, metanol, etanol, agua, DMF, DMSO o cualquier combinación de los mismos, a una temperatura que varía de 0 a 100°C, preferiblemente a 65°C, en un tubo cerrado herméticamente, durante 1 a 48 horas, para dar el compuesto de fórmula 18. Los compuestos de fórmula 18 pueden tener grupos protectores, como R 1, R10 o R9 = OMe , que se pueden eliminar por procedimientos estándar, como se describe en "Protective Groups for Organic Synthesis". Por ejemplo, R11, R10 o R9 = OMe se pueden transformar en R11, R 0 o R9 = OH mediante tratamiento con tribromuro de boro en un disolvente orgánico, como DCM, a una temperatura que varía de -78 a 45°C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 1 a ¾4 horas. Los compuestos de fórmula 18 también se pueden obtener partiendo de la amina apropiada NR3R4 en la etapa 7 del esquema 1. El esquema 4 ilustra también la síntesis del compuesto de fórmula 19. En la etapa 1 , se hace reaccionar el compuesto de fórmula 16 con una amina HNR3R4 y un agente reductor, como cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico, y ácido acético en un disolvente orgánico, como metanol o etanol, con o sin un codisolvente, como 1 ,2-dicloroetano (DCE), a una temperatura que varía de 0 a 80°C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas. Los compuestos de fórmula 19 pueden tener grupos protectores, como R11, R 0 o R9 = OMe , que se pueden eliminar por procedimientos estándar, como se describe en "Protective Groups for Organic Synthesis". Por ejemplo, R1 , R10 o R9 = OMe se pueden transformar en R1 , R 0 o R9 = OH mediante tratamiento con tribromuro de boro en un disolvente orgánico, como DCM, a una temperatura que varía de -78 a 45°C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas. Los compuestos de fórmula 19 también se pueden obtener partiendo de la amina apropiada NR3R4 en la etapa 7 del esquema 1. Los esquemas 5 y 6 ilustran un esquema alternativo de síntesis del compuesto de fórmula 1. En la etapa 1 , se acila una bromoanilina de fórmula 20 con cloruro de cinamilo en un disolvente orgánico, como DCM o THF, preferiblemente DCM, en presencia de una base orgánica, como piridina o trietilamina, preferiblemente piridina, a una temperatura que varía de -78 a 40°C, preferiblemente a una temperatura entre 0 y 25°C, durante 1 a 24 horas, para dar el compuesto de fórmula 21. En la etapa 2, se hace reaccionar el Gompuesto resultante de fórmula 21 con un ácido fuerte de Lewis, como tricloruro de aluminio, en un disolvente orgánico, como clorobenceno, a una temperatura que varía de 25 a 120°C, preferiblemente a una temperatura entre 90 y 120°C, durante 1 a 24 horas, para dar el compuesto de fórmula 22. En la etapa 3, se hace reaccionar el compuesto de fórmula 22 con un reactivo triflante y una base, como N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) e hidruro de sodio o anhídrido trifluorometanosulfónico y 2.6-dimetil-piridina, en un disolvente orgánico anhidro, como THF o DCM, a una temperatura que varía de -78°C a la temperatura ambiente, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas, para dar el compuesto de fórmula 23. En el esquema 6, en la etapa 1 se hace reaccionar el compuesto de fórmula 23 con una amina de amina de fórmula 5, preferiblemente X = C, con un catalizador de paladio, como tris(dibencilidenacetona)paladio (0) o acetato de paladio (II), y una base, como carbonato de cesio o terc-butóxido de sodio, preferiblemente carbonato de cesio, y un ligando de paladio, como 2,2'-bis<difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (BINAP) o 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano (DIPHOS), en un disolvente, como 1 ,2-dioxano o tolueno, preferiblemente tolueno, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a 105°C, preferiblemente a una temperatura entre 80 y 105°C, durante 1 a 48 horas. En la etapa 2, el compuesto resultante de fórmula 24 se reduce con polvo de hierro, y cloruro amónico en un disolvente orgánico, como etanol o metanol, con o sin un codisolvente, como agua, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la de reflujo, preferiblemente a la temperatura de reflujo, durante 1 a 24 horas, para dar el compuesto de fórmula 25. En la etapa 3, se hace reaccionar el compuesto de fórmula 25 con acetato de formamidina o ácido fórmico en un disolvente orgánico, como 2-metoxietanol, 1-butanol, etanol o ácido fórmico, preferiblemente etanol, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la de reflujo, preferiblemente a la temperatura de reflujo, durante 1 a 48 horas, para dar el compuesto de fórmula 26. En la etapa 4, para grupos R1 que incluyen un grupo arilo o heteroarilo (en los que Ar = arilo o heteroarilo), se hace reaccionar el compuesto de fórmula 26 mediante catálisis con paladio, tal como con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), con el organoborano apropiado [cuando Z = B(OH)2 o B(alquilo)2], organoestannano [cuando Z = Sn(alquilo)3] u organozinc [cuando Z = Zn(halógeno)] Cuando Z = B(OH)2, se usa una base, como fosfato potásico, en un disolvente, como 1 ,4-dioxano o 1 ,2-dimetoxietano, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la de reflujo, preferiblemente a la temperatura de reflujo, durante 1 a 48 horas, para dar el compuesto de fórmula 1. Cuando Z = B(alquilo)2, se usa una base, como carbonato sódico, con o sin cloruro de litio, en un sistema disolvente que incluye etanol y agua, con o sin tolueno, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la de reflujo, preferiblemente a aproximadamente 90°C, durante 1 a 48 horas, para dar el compuesto de fórmula 1. Cuando Z = Sn(alquilo)3, se usa una base, como fosfato potásico, en un disolvente orgánico apropiado, como tolueno o 1 ,4-dioxano, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la de reflujo, preferiblemente a una temperatura entre 80 y 100°C, durante 1 a 48 horas, para dar el compuesto de fórmula 1. Cuando Z = Zn(halógeno), se usa un disolvente adecuado, como THF, 1 ,4-dioxano o 1 ,2-dimetoxietano, a una temperatura que varía de -78°C a la temperatura de reflujo, preferiblemente a una temperatura entre 20 y 45°C, durante 1 a 48 horas, para dar el compuesto de fórmula 1. Para R1 con un resto NR5R6, se hace reaccionar el compuesto de fórmula 26 con una amina HNR5R6 usando un catalizador de paladio, como tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) o acetato de paladio (II), y una base, como carbonato de cesio o terc-butóxido de sodio, preferiblemente carbonato de cesio, y un ligando de paladio, como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftilo (BINAP) o 1,2-bis(difeni!fosfino)etano (DIPHOS), en un disolvente, como 1 ,4-dioxano, tolueno y xilenos, preferiblemente tolueno cuando Y = Br y preferiblemente xilenos cuando Y = Cl, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la de reflujo, preferiblemente a la temperatura de reflujo, durante 1 a 72 horas, para dar el compuesto de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 pueden tener grupos protectores, como R 1, R 0 o R9= OMe, que se pueden eliminar por procedimientos estándar como se describe en "Protective Groups for Organic Synthesis". Por ejemplo, R1 , R10 o R9 = OMe se pueden transformar en R11, R 0 o R9 = OH mediante tratamiento con tribromuro de boro en un disolvente orgánico, como DCM, a una temperatura que varía de -78 a 45°C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas.
Como alternativa, el de fórmula 26 se puede preparar a partir de compuestos de fórmula 22 en una secuencia de dos etapas indicada en el esquema 7. En la etapa 1 , se hace reaccionar el compuesto de fórmula 22, en la que X = Cl, con oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, preferiblemente cloruro de oxalilo, con o sin un disolvente orgánico, como clororformo o DCE, preferiblemente DCE, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la de reflujo, preferiblemente a la temperatura de reflujo, durante 1 a 24 horas, para dar el compuesto de fórmula 27. Cuando X = Br, se hace reaccionar el compuesto de fórmula 22 con oxibromuro de fósforo con un disolvente orgánico, como cloroformo o DCE, preferiblemente cloroformo, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la de reflujo, preferiblemente a la temperatura de reflujo, durante 1 a 24 horas, para dar el compuesto de fórmula 27. En la etapa 2, se hace reaccionar el compuesto de fórmula 27, en la que X = Br o Cl, con un compuesto de fórmula 28 en un disolvente orgánico, como DMF o 1-metil -2-pirrolidinona, con o sin una base, como hidruro de sodio o bis(metilsilil)amida de sodio, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a 150°C, preferiblemente a 60-85°C cuando se usa una base y a 150°C cuando no se usa, durante 1 a 24 horas, para dar el compuesto de fórmula 26. En la etapa 1 del esquema 8, se hace reaccionar el compuesto de fórmula 8 con un electrófilo R y, en el que Y es mesilato, tosilato, bromuro, cloruro o yoduro, y una base, como hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato potásico, carbonato sódico o carbonato de cesio, en un disolvente como DMF, THF, DMSO o 1 ,2-dimetoxietano, a una temperatura que varía de -78° a 65°C, para dar el compuesto de fórmula 29. Los compuesto de fórmula 29 pueden tener grupos protectores, como R1\ R 0 o R9 = OMe, que se pueden eliminar por procedimientos estándar, como se describe en "Protective Groups for Organic Synthesis". Por ejemplo, R1 , R10 o R9 = OMe se pueden transformar en R11, R 0 o R9 = OH mediante tratamiento con tribromuro de boro en un disolvente orgánico, como DCM, a una temperatura que varía de -78° a 45°C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas. También como se indica en la etapa 1 del esquema 1 , se hace reaccionar el compuesto de fórmula 9 con monóxido de carbono, a una presión que varía de 1 atmósfera a 3,40 atmósferas, preferiblemente a 3,40 atmósferas, en presencia de una base orgánica, como trietilamina, mediante catálisis con paladio, tal como con acetato de paladio (II), con un ligando, como 1.3-bis(difenilfosfino)propano, en un disolvente, como DMF, en presencia de metanol, para dar el compuesto de fórmula 30. En la etapa 2, se hace reaccionar el compuesto de fórmula 30 con un complejo formado previamente de una amina HNR3R4 (o su sal clorhidrato) con trimetilaluminio en un disolvente, como DCM o DCE, a un intervalo de temperatura de 0°C a la temperatura de reflujo, para dar el compuesto de fórmula 31. Los compuestos de fórmula 31 pueden tener grupos protectores, como R11, R10 o R9 = OMe, que se pueden eliminar por procedimientos estándar, como se describe en "Protective Groups for Organic Synthesis". Por ejemplo, R11, R10 o R9 = OMe se pueden transformar en R11, R10 o R9 = OH mediante tratamiento con tribromuro de boro en un disolvente orgánico, como DCM, a una temperatura que varía de -78 a 45°C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas. Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales basándose en las diferencias de sus propiedades físico-químicas por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo las mezclas enantioméricas en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Todos los isómeros, incluidas las mezclas diastereoméricas y los enantiómeros puros se consideran parte de la invención. Los compuestos de fórmula 1 , 13, 15, 18, 19, 29 y 31 que son de carácter básico pueden formar una gran diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, frecuentemente es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de fórmula 1 , 13, 15, 18, 19, 29 ó 31 , a partir de una mezcla de reacción, en forma de sal no aceptable farmacéuticamente y después convertir simplemente esta última en el compuesto en forma de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en disolvente orgánico adecuado, como metanol o etanol. Por evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal acida deseada también se puede precipitar en una solución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo a la solución un ácido mineral u orgánico apropiado. Los compuestos de fórmulas 1 , 13, 15, 18, 19, 29 y 31 que son de carácter ácido pueden formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmulas 1 , 13, 15, 18, 19, 29 y 31. Dichas sales básicas no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables, como sodio, potasio, calcio, magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y evaporando después hasta sequedad la solución resultante» preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, también se pueden preparar mezclando soluciones de los compuestos ácidos en alcanoles inferiores y el alcóxido del metal alcalino deseado y evaporando después hasta sequedad la solución resultante, de la misma manera que antes. En todos los casos, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas para asegurar que la reacción se completa y obtener rendimientos máximos del producto final deseado. Puesto que un único compuesto de la presente invención puede incluir más de un resto ácido o básico, los compuestos de la presente invención pueden incluir mono-, di- o tri-sales de un único compuesto. La actividad de los compuestos de fórmulas 1 , 13, 15, 18, 19 y 31 puede ser determinada por el siguiente procedimiento.
Procedimiento general ELISA con PGT cinasa Se usan las siguientes soluciones de reactivos y productos: Trifosfato de adenosina (ATP) Sigma, # cat. A-2383 Albúmina de suero bovino (BSA) Sigma, # cat. A-3294 PBS de Dulbecco (DPBS) Gibco-BRL, # cat. 14190-136 Placas MaxiSorp Nunc, # cat. 439454 MgCI2 Sigma, # cat. M-1028 Poli-Glu-Tyr (PGT) Sigma, # cat. P-0275 Sustrato T B Micowell Kirkegaard & Perry, # cat. 50-76-05 Tween 20 Sigma, # cat. P-1379 Anticuerpo HRP-PY54 OSI Pharmaceuticals Inc. Tampón de fosforilación (PB): HEPES 50 mM (pH 7.3), NaCI 125 mM, MgCI2 24 mM, Tampón de lavado (WB): dPBS + Tween 20 al 0.1 % (polioxietilensorbitán) y Tampón de bloqueo: BSA al 3 % y Tween 20 al 0.05 % en dPBS.
Procedimiento de ensayo (a) Para recubrir la placa, se llena la placa MaxiSorp, de Nunc, con 100 µ? de Poli-Glu-Tyr (PGT) diluido en dPBS (a diversas concentraciones), por pocilio. Se incuba después la placa a 37°C durante una noche. Se desecha el PGT del sobrenadante y se lava las placas tres veces con tampón de lavado. (b) Se diluye la enzima PDGF en PB a una concentración apropiada y se añaden 25 µ? de esta solución madre a cada pocilio. (c) Se diluye ATP (de la solución madre 20 mM) a una concentración apropiada (0.5 nM-2 µ?) con PB. Se indica la reacción de fosforilación por adición de 25 µ? de solución de ATP a cada pocilio de la placa de ensayo. Se continúa la incubación durante aproximadamente 10 minutos, agitando a temperatura ambiente. (d) Se detiene la reacción aspirando la mezcla de reacción. Después se lava la placa cuatro veces con tampón de lavado. i (e) Se diluye el anticuerpo HRP-PY54 a una concentración apropiada en tampón de bloqueo. Se añaden después 50 µ? de esta solución a cada pocilio, seguido de incubación durante 25-35 minutos a temperatura ambiente. Se aspira la solución que contiene el anticuerpo y se lava de nuevo la placa cuatro veces con tampón de lavado. (f) Se determina la extensión de la reacción midiendo la absorbancia de luz a 450 nm. Primero, se produce el revelado por adición de solución de TMB, 50 µ? por pocilio, y se deja que continúe la reacción hasta que los pocilios con señales positivas alcancen aproximadamente 0.6-1.2 unidades OD450. Se detiene después el revelado por adición de 50 µ? de H2SO4 0.09M por pocilio. Los controles de fondo son pocilios sin PGT, pero con todos los otros componentes incluidos. Como se ha mencionado anteriormente, la señal preferida está generalmente en el intervalo de 0.6-1.2 unidades, esencialmente sin fondo. La actividad in vitro de los compuestos de la presente invención para inhibir receptores PDGF ß puede ser determinada por el siguiente procedimiento. Se puede medir la actividad de tirosina cinasa usando una enzima recombinante en un ensayo que mide la capacidad de los compuestos para inhibir la fosforilación del sustrato exógeno, poli-Glu-Tyr (PGT, Sigma®, 4:1 ). El dominio citoplasmático del receptor PDGFp humano (aminoácidos 559-1106) [F. Ishikawa et al., Nature, 338, 557-562 (1989)] se expresa en células Sf9 de insectos como una proteína de fusión de la glutatión S- transferasa (GST) usando el sistema de expresión de baculovirus. La proteína se purifica después de los lisados de estas células, usando columnas de afinidad de glutatión-agarosa. El ensayo enzimático se realiza en placas de 96 pocilios que están recubiertas con el sustrato PGT (0.625 µg de PGT por pocilio). Se diluyen los compuestos a ensayar en dimetil-sulfóxido (DMSO) y se añaden después a las placas de PGT de modo que la concentración final de DMSO en el ensayo sea del 1.6% (v/v). Se diluye la enzima recombinante en tampón de fosforilación [HEPES 50 mM (pH 7.3), NaCI 125 mM, MgCI2 24 mM]. Se inicia la reacción por adición de ATP hasta una concentración final de 10 µ?. Después de incubar a temperatura ambiente durante 10 minutos agitando, se aspira la reacción y se lavan las placas con tampón de lavado (PBS que contiene 0.1% de Tween 20 al 0.16%). Se cuantifica a cantidad de PGT fosforilado incubación con un anticuerpo PY 54 conjugado con peroxidasa de rábano picante (HRP) (Transduction Labs), revelando con TMB peroxidasa (TMB es 3.3'-,5.5'-tetrametilbencidina) y detección en un lector de micróplacas BioRad® a 450 nm. La inhibición de la actividad enzimática cinasa por el compuesto de ensayo se detecta a una absorbancia reducida y la concentración del compuesto necesaria para inhibir en un 50% la señal (en las circunstancias del ensayo) se expresa como el valor de la IC50 del compuesto ensayado. Para medir la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de tirosina cinasa de PDGFRp en la proteína de longitud completa que existe en un contexto celular, se pueden usar células endoteliales aórticas de cerdo (PAE) transfectadas con el PDGFR humano [Bengt VVestermark et al., PNAS, 87, 128-132 (1990)]. Se colocan las células en placas y se deja que se unan a placas de 96 pocilios en el mismo medio (F12 de Ham) con suero fetal bovino al 10% (PBS) durante 6-8 horas. Se lavan las células, se realimentan con medio desprovisto de suero y se incuban durante una noche. Inmediatamente antes de dosificar el compuesto, se realimentan las células con el medio desprovisto de suero. Se diluyen los compuesto a ensayar, disueltos en DMSO, en el medio [concentración final de DMSO 0.5% (v/v)]. Al término de una incubación de 10 minutos, se añade PDGF-BB (concentración final 100 ng/ml) al medio para una incubación de 8 minutos. Se lavan las células con solución salina tamponada con HEPES (HBSS) y se lisan en 50 µ? de tampón HNTG [HEPES 20 mM (pH 7.5), NaCI 150 mM, Tritón® X-100 al 0.2%, glicerol al 10% más fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 0.2 mM, pepstatina 1 µg ml, leupeptina 1 µg/ml, aprotonina 1 µ9 ?t??, pirofosfato sódico 2 mM, ortovanadato sódico 2 mM] y se diluyen después con 50 µ? de tampón de dilución HG [HEPES 20 mM (pH 7.5), glicerol al 10%, fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 0.2 mM, pepstatina 1 µg/ml, leupeptina 1 µg ml, aprotonina 1 µg/ml, pirofosfato sódico 2 mM, ortovanadato sódico 2 mM]. Se determina la extensión de la fosforilación del PDGFPJi mediante un ensayo ELISA. Las placas de 96 pocilios, recubiertas con poretína A, se bloquean con Superblock (Pierce) y se recubren con 0.5 µg de anticuerpo P20 anti-PDGFRp (Santa Cruz, número de catálogo SC-339) por pocilio.
Cualquier anticuerpo no unidlo se elimina de las placas por lavado antes de la adición del lisado de células. Después de incubar los lisados (50 µ?) con el anticuerpo de PDGFRp a temperatura ambiente durante 2 horas, se cuantifica la fosfotirosina asociada al PDGFRp revelando con TMB y el anticuerpo PY-54 conjugado con HRP, como se ha descrito anteriormente. La capacidad de los compuestos para inhibir en un 50% la reacción de autofosforilación estimulada por PDGF-BB en las condiciones usadas, con respecto a controles estimulados por PDGF-BB, se expresa como el valor de la IC50 del compuesto ensayado. Los compuestos de la presente invención, incluidos los ejemplos citados más adelante, tienen generalmente valores de la IC50 usando el procedimiento antes descrito que caen dentro del siguiente intervalo: 1-1.000 nM.
Ensayo de la actividad de inhibición hacia el receptor KDR/VEGF La actividad in vitro de los compuestos de la presente invención para inhibir el receptor KDR/VEGF puede ser determinada por el siguiente procedimiento. La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la actividad de tirosina cinasa puede ser medida usando una enzima recombinante en un ensayo que mide la capacidad de los compuestos para inhibir la fosforilación del sustrato exógeno poli-Glu-Tyr (PGT, Sigma®, 4:1). El dominio de cinasa del receptor KDR/VEGF humano (aminoácidos 805-1.350) se expresa en células Sf9 de insectos como una proteína de fusión de iíglutatlón S-transferasa (GST) usando el sistema de expresión de baculovirus. Se purifica la proteína de los lisados de estas células usando columnas de afinidad de glutatión-agarosa. El ensayo enzimático se realiza en placas de 96 pocilios que están recubiertos con el sustrato PGT (0.625 µg de PGT por pocilio). Se diluyen los compuestos en dimetilsulfóxido (DMSO) y se añaden después a las placas con PGT de modo que la concentración final de DMSO en el ensayo sea del 1.6% (v/v). Se diluye la enzima recombinante en tampón de fosforilación [HEPES 50 mM (pH 7.3), NaCI 125 mM, MgCI2 24 mM], Se inicia la reacción por adición de ATP hasta una concentración final de 10 µ?. Después de incubar a temperatura ambiente durante 30 minutos agitando, se aspira la reacción y se lavan las placas con tampón de lavado (PBS que contiene Tween 20 al 0.1%). Se cuantifica la cantidad de PGT fosforilado incubando con un anticuerpo PY-54 conjugado con HRP (HRP es peroxidasa de rábano picante) (Transduction Labs), revelando con TMB peroxidasa (TMP es 3.3',5.5'-tetrametilbencidina) y cuantificando la reacción en un lector de microplacas BioRad® a 450 nm. La inhibición de la actividad enzimática de la cinasa por el compuesto de ensayo se detecta como una reducción de la absorbancia y la concentración del compuesto requerida para inhibir en un 50% la señal se expresa como el valor de la IC50 del compuesto ensayado. Para medir la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de tirosina cinasa del KDR en la proteína de longitud completa que existe en un contexto celular, se pueden usar células endoteliales aórticas de cerdo (PAE) transfectadas con el KDR humano [Waltenberger et al., J. Biol.
" Chem., 269, 26.988 (1994)]. Se colocan las células en placas y se deja que se unan a placas de 96 pocilios en el mismo medio (F12 de Ham) con suero fetal bovino (FBS) al 10%. Después se lavan las células, se realimentan con medio desprovisto de suero y que contienen un 0.1% (v/v) de albúmina de suero bovino (BSA) y se incuban durante 24 horas. Inmediatamente antes de dosificar el compuesto, se realimentan las células con el medio desprovisto de suero (sin BSA). Se diluyen los compuestos a ensayar, disueltos en DMSO, en el medio [concentración final de DMSO 0.5% (v/v)]. Al término de una incubación de 2 horas, se añade VEGFi65 (concentración final 50 ng/ml) a medio para una incubación de 8 minutos. Se lavan las células y se lisan en tampón HNTG [HEPES 20 mM (pH 7.5), NaCI 150 mM, Tritón® X-100 al 0.2%, glicerol al 10%, fluoruro de fnilmetilsulfonilo (PMSF) 0.2 mM, pepstatina 1 µg/ml, leupeptina 1 µ?/?t??, aprotonina 1 µ9/???, pirofosfato sódico 2 mM, ortovanadato sódico 2 mM]. Se mide la extensión de la fosforilación del KDR usando un ensayo ELISA. Se recubren las placas de 96 pocilios con 1 µg de anticuerpo anti-conejo de cabra por pocilio. Se elimina el anticuerpo no unido lavando las placas y los sitios restantes se bloquean con tampón Superblock(Pierce) antes de añadir el anticuerpo C-20 anti-flk (0.50 µ9 por pocilio, Santa Cruz). El anticuerpo no unido se elimina lavando las placas antes de la adición del lisado de células. Después de incubar los lisados durante 2 horas con el anticuerpo flk-1 , se cuantifica la fosfotirosina asociada al KDR revelando con TMB el anticuerpo PY-54 conjugado con HRP, como se ha descrito anteriormente. La capacidad de los compuestos para inhibir en un 50% la reacción de autofosforilaóión estimulada por VEGF, con respecto a controles estimulados por VEGF, se expresa como el valor de la IC50 del compuesto ensayado. La administración de los compuestos de la presente invención [(en lo sucesivo "el(los) compuesto(s) activo(s)"] se puede realizar por cualquier método que permita el aporte de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen la vía oral, la vía intraduodenal, la inyección parenteral (incluida intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), la administración tópica y la administración rectal. La cantidad de compuesto activo administrado dependerá del paciente a tratar, de la gravedad del trastorno o dolencia, de la velocidad de administración, de la disposición del compuesto y del criterio del médico que lo prescribe. Sin embargo, una dosis eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal y día, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en una única dosis o en dosis divididas. Para una persona de 70 kg, esto significaría una cantidad de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 7 g/día, preferiblemente de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 2.5 g/día. En algunos casos, pueden ser más adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo antes mencionado mientras que en otros casos se deben emplear dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para ser administradas a lo largo del día. El compuesto activo puede ser aplicado como una única terapia o puede implicar una o más de otras sustancias antitumorales, por ejemplo, las selecciones de inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo, cis-platino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo, 5-fluorouracilo, citosina arabinósido e hidroxiurea o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea n° 239362, como ácido N-{5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil}-L-glutámico; inhibidores de factores de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo, interferón; y antihormonas, por ejemplo, antiestrógenos como Nolvadex® (tamoxifeno) o, por ejemplo, antiadrógenos como Casodex® [4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)pripionanilida]. Se puede conseguir dicho tratamiento combinado mediante dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para administración oral (como comprimidos, cápsulas, pildoras, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones), para administración parenteral (como soluciones, suspensiones o emulsiones estériles), para administración tópica (como cremas o pomadas) o para administración rectal (como supositorios). La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitaria, adecuadas para la administración sencilla de dosis exactas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc. Formas ilustrativas de administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones de los compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo en soluciones acuosas de propilenglicol o de dextrosa. Si se desea, dichas formas de dosificación se pueden tamponar adecuadamente. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes orgánicos. Si se desea, las composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes adicionales, como saboreantes, aglutinantes, excipientes, etc. Así, para administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes, como ácido cítrico, junto con diversos disgregantes, como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, y con agentes aglutinantes, como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, para la fabricación de comprimidos, frecuentemente son útiles agentes lubrigcantes, como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina blanda o dura. Para este fin, los materiales preferidos incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de peso molecular elevado. Cuando se deseen suspensiones acuosas o elixires para administración oral, se puede combinar el ingrediente activo con diversos agentes edulcorantes o saboreantes, agentes colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes, como agua, etanol, propilenglicol, glicerol o combinaciones de los mismos. Procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo son conocidos o serán evidentes a los expertos en esta materia. Véase, por ejemplo, Pharmaceutical Sciences, de Remington, Mack Publishing Company, Easter, PA, 15a edición (1975). Los ejemplos y preparaciones proporcionadas a continuación ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos de la presente invención y los procedimientos para preparar tales compuestos. Se debe entender que el alcance de la presente invención no está limitado en modo alguno al alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moléculas con un único centro quiral existen como mezcla racémica, salvo que se indique lo contrario. Las moléculas con dos o más centros quirales, existen como mezcla racémica de diastereómeros, salvo que se indique lo contrario. Se pueden obtener los enantiómeros/diastereómeros individuales por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Cuando se cita cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) en los siguientes ejemplos y preparaciones, las condiciones generales usadas son las siguientes, salvo que se iñdique lo contrario. La columna usada es una columna ZORBAX® RXC18 (fabricada por Hewlett Packard) de 150 mm de longitud y 4.6 mm de diámetro interior. Las muestras se procesan en un sistema Hewlett Packard 1100. Se usa un procedimiento con disolvente en gradiente que varía de un 100 por cien de acetato amónico/tampón de ácido acético (0.2M) a un 100 por cien acetonitrilo durante un periodo de 10 minutos. El sistema continúa después con un ciclo de lavado con un 100 por cien de acetonitrilo durante 1.5 minutos y después con un 100 por cien de solución tampón durante 3 minutos. El caudal durante este período es constante, 3 ml/min. En los siguientes ejemplos y preparaciones, "Et" significa etilo, "Ac" significa acetilo, "Me" significa metilo y "Bu" significa butilo.
EJEMPLOS EXPERIMENTALES EJEMPLO 1 Síntesis de 1 -f2-(5-metoxibenzoimidazol-1 -¡0quinolin-8-inpiperidin-4- ilamina EJEMPLO 1A Ester 8»(terc-butil-dimetiisilan¡loxi)quinolin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico Se suspendió 2.8-quinolinadiol (20.0 g, 124 mmol) en 500 mi de diclorometano (DCM) en atmósfera de nitrógeno seco (N2). Se añadió a esta disolución imidazol (20.3 g, 298 mmol) seguido de cloruro de terc-butildimetilsililo (20.6 g, 137 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1.50 g, 12.4 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente, después de lo cual se repartió entre DCM y bisulfato de sodio (NaHSO- acuoso al 1%. Se guardó la capa de DCM y se lavó dos veces más con NaHS04 al 1%, después con bicarbonato de sodio (NaHC03) acuoso saturado y finalmente con salmuera. Se secó la capa de DCM sobre sulfato de sodio (Na2S04), se filtró y concentró a vacío proporcionando el producto en bruto (40 g) en forma de un sólido blanco. Se disolvió el sólido en 500 mi de tetrahidrofurano (THF) anhidro en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (48.7 g, 136 mmol) y se enfrió la disolución a 0°C. Se añadió lentamente a esta disolución hidruro de sodio (48.7 g, 136 mmol) (al 60% en aceite). Después de completar la adición, se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se añadió 1.00 g adicional de hidruro de sodio (al 60% en aceite) después de una hora y se agitó durante otros 30 minutos. Se concentró la mezcla a vacío y se suspendió en DCM. Se añadió lentamente y gota a gota agua (1.0 mi) para inactivar el hidruro de sodio sin reaccionar y después se extrajo la mezcla de reacción dos veces con hidróxido de sodio (NaOH) acuoso 0.1 N y después se lavó con salmuera. Se secó la capa de DCM sobre Na2SO4, se filtró y concentró a vacío proporcionando 57 g del triflato 1A en bruto en forma de un aceite amarillo.
EJEMPLO 1B (r8 terc-Butildimetils¡laniloxi)quinol¡n-2-in-(4-metoxi»2-nitrofen¡narnina Se disolvieron éster 8-(terc-butildimetilsilaniloxi)-quinolin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 1A (9.81 g, 24.1 mmol) y 4-metoxi-2-nitroanilina (4.86 g, 28.9 mmol) en 100 mi de dioxano en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución carbonato de cesio (CS2CO3) (11.0 g, 33.7 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)1 ,r-binaftilo racémico (BINAP) (900 mg, 1.45 mmol) y tris(dibencilidenacetona)paladio (0) (883 mg, 0.964 mmol), se calentó la mezcla de reacción a 100°C y se hizo reaccionar a esa temperatura durante 4 horas. Se enfrió después la mezcla a temperatura ambiente, se concentró a vacío, se trató con DCM, se filtró y concentró a vacío proporcionando un sólido rojo. Se cromatografió el sólido sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con hexanos/DCM (3:1 ), proporcionando 7.25 g del compuesto 1B en forma de un sólido rojo.
EJEMPLO 1C N1-r8-(terc-Butildimetilsilaniloxi)quinolin-2-ill-4-metoxibenceno-1.2- diamina Se disolvió la ([8-(terc-butildimetilsilaniloxi)quinolin-2-il] (4-metoxi-2-nitrofenil)amina 1 B (21.9 g, 51.3 mmol) en una disolución de 200 mi de etanol (EtOH) y 70 mi de THF en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución paladio sobre carbono al 10% (2.18 g) seguido de la adición gota a gota de 10 mi de hidrazina anhidra. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual se filtró a través de Celite™ y se lavó el Celite™ con DCM. Se concentraron los filtrados combinados a vacío y se repitió el residuo resultante entre DCM y NaHCO3 acuoso saturado. Se lavó de nuevo la capa de DCM con NaHCO3 saturado y después con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 18.3 g de un sólido marrón como el compuesto del título 1C.
EJEMPLO 1D 2-(5-Metoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-ol Se disolvió la N1-[8-(terc-butildimetilsilaniloxi)quinolin-2-il]-4-metoxibenceno-1 ,2-diamina 1C (18.3 g, 46.1 mmol) en 40 mi de 2-metoxietanol en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución acetato de formamidina (5.28 g, 50.7 mmol), se calentó la mezcla de reacción a 125°C y se hizo reaccionar a esta temperatura durante 1.5 horas. Se eliminó '" ' disolvente a vacío, se trituró el sólido resultante con éter etílico (Et20) y se secó a vacío proporcionando 13.3 g de un sólido rosa como el compuesto del título 1 D.
EJEMPLO 1E Ester 2-(5-metoxibenzo¡midazol-1-il)quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico Se disolvió el 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-ol 1D (13.9 g, 47.8 mmol) en 100 mi de THF anhidro en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (20.3 g, 47.8 mmol) y después se enfrió la disolución a 0°C. Se añadió lentamente a esta disolución hidruro de sodio (1.31 g, 54.9 mmol) (al 60% en aceite). Después de completar la adición, se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 30 minutos se añadieron otros 500 mg de hidruro de sodio (al 60% en aceite) seguido de 3.50 g de N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a vacío y se suspendió el residuo resultante en DCM. Se añadió lentamente a esta disolución 1.0 mi de agua para descomponer el hidruro de sodio sin reaccionar. Se repartió posteriormente la mezcla entre DCM con NaOH acuoso 0.1 N. Se lavó de nuevo la capa de DCM con NaOH acuoso 0.1 N, seguido de salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio (MgS04), se filtró y concentró a vacío proporcionando 20.7 g de un sólido rosa como el compuesto del título 1E.
EJEMPLO 1F Ester terc-butílico del ácido (1-r2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8- ¡npiperidin-4-il)carbámico Se disolvieron el éster 2-(5-métoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-íiico del ácido trifluorometanosulfónico 1 E (15.0 g, 35.4 mmol) y éster terc-butílico del ácido piperidin-4-ilcarbámico (14.2 g, 70.9 mmol) en 200 mi de dioxano en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución CS2CO3 (16.2 g, 49.6 mmol), BINAP racémico (1.28 g, 2.12 mmol) y tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) (1.29 g, 1.41 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 100°C y se hizo reaccionar a esta temperatura durante la noche. Se enfrió después la mezcla a temperatura ambiente, se filtró, y se concentró a vacío proporcionando una espuma naranja. Se cromatografió la espuma en el gel de sílice ultrarrápido eluyendo con un gradiente de acetato de etilo (EtOAc) /DC (1 :5) a EtOAc/DCM (7:3), proporcionando 12.3 g del compuesto del título 1F en forma de un sólido amarillento.
EJEMPLO 1G 1.f2-(5- etoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-¡npiperidin^-ilamina Se disolvió el éster terc-butílico del ácido {1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-il}carbámico 1F (8.40 g, 17.7 mmol) en 50 mi de ácido trifluoroacético (TFA) en atmósfera de N2 seco. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos después de lo cual se concentró a vacío proporcionando un aceite amarillo. Se repartió el aceite entre DCM y NaOH acuoso 0.1 N. Se lavó de nuevo la capa de DCM con NaOH acuoso 0.1 N. Se secó la capa de DCM sobre Na2SO4, se filtró y concentró proporcionando 5.85 g del compuesto 1 en forma de un sólido amarillo. C.l. (Espectrometría de masas por ionización química) m/z 374 [M + 1]; RMN- H (CDCI3) d 8.66 (s, 1 H), 8.37 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 8.30 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.68 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 1 H), 7.06 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 2.90 (m, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.50 (s ancho, 2H).
EJEMPLO 2 1 8-(4-Aminopiperidin-1-inquinolin-2-in-1H-benzoimidazol-5-ol Se disolvió la 1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)-quinolin-8-il]-piperidin-4-ilamina 1 (500 mg, 1.10 mmol) en 10 mi de DCM en atmósfera de N2. Se añadió a esta disolución tribromuro de boro (300 µ?, 3.30 mmol) y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Después se añadieron otros 200 µ? de tribromuro de boro y se agitó la mezcla durante dos horas. Se vertió la mezcla de reacción sobre hielo picado y se ajustó el pH de la disolución resultante a 9 por cuidadosa adición de carbonato de sodio (Na2C03). Se filtró la suspensión y se lavó el sólido con agua seguido de EÍ2O y después se secó a vacío proporcionando el compuesto del título 2 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 360 [M + 1]; RMN-1H (DMSO) d 9.07 (s, 1 H), 8.76 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 8.48 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 8.10 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.56 (d, J= 7.4 Hz, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.26 (d, J= 7.4 Hz, 1 H), 7.01 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J= 2.2, 8.9 Hz, H), 3.72 (m, 2H), 2.76 (m, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).
EJEMPLO 3 1 2»r5'(Plridin»2-Umetox¡ybenzoimidazol-1-i»1quinolin-8-íl piperidin- - EJEMPLO 3A Ester tere 'butíl ico del ácido 1-f2-(5-hidroxibenzoimidazol-1"il)quinoHn-8- ¡npiperidin-4-il}carbámico Se disolvió el 1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)quinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-ol 2 (460 mg, 1.30 mmol) en 5 mi de DMF anhidro en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución dicarbonato de di-terc-butilo (279 mg, 1.30 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró entonces la mezcla de reacción a vacío y se repartió entre DCM y NaHC03 acuoso saturado. Se secó la capa de DCM sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando un sólido amarillo. Se cromatografió el sólido sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con EtOAc, proporcionando 273 mg del compuesto del título 3A en forma de un sólido amarillo.
EJEMPLO 3B Ester terc-butílico del ácido í1-(2-r5-pirid¡n-2 >m^oxi>ber¾oimida2ol-1 ¡nquinolin-8-il)piperidin-4-il)carbámico Se disolvió el éster terc-butílico del ácido {1-[2-(5-hidroxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-il}carbámico 3A (73 mg, 0.16 mmol) en 1 mi de DMF anhidro en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución bis(trimetil)sililamida de potasio (37 mg, 0.17 mmol) (95%) seguido de cloruro de 2-picolilo (25 µ?, 0.17 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente, después de lo cual se concentró la mezcla de reacción a vacío y después se repartió entre DCM y NaHC03 acuoso saturado. Se secó la capa de DCM sobre Na2SO4, se filtró y concentró a vacío proporcionando un gel amarillo. Se cromatografió el gel sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con un gradiente de DCM a DCM/MeOH (98:2) proporcionando 55 mg del compuesto del título 3B.
EJEMPLO 3C 1» 2-f5-(Pirjdin-2"ilmetoxi)benzoimidazoM -¡nquinolin-8-ilV-piperidin-4- ilamina Se disolvió el éster terc-butílico del ácido (1-{2-[5-piridin-2-ilmetoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il)piperidin-4-il)carbámico 3B (55 mg, 0.094 mmol) en 1 mi de TFA en atmósfera de N2 seco y se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se concentró entonces la mezcla de reacción a vacío proporcionando un aceite que se repartió posteriormente entre NaOH acuoso 0.1 N y DCM. Se secó la capa de DCM sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 38.9 mg de una película amarilla como el compuesto del título 3. C.l. m/z 451 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.64 (s, 1 H), 8.60 (m, 1 H), 8.42 (dd, J= 1.5, 8.9 Hz, 1 H), 8.27 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.57 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.40 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.18-7.25 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 3.87 (m, 2H), 2.92 (m, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (s ancho, 2H).
EJEMPLO 4 {1 2-(5-Metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il1piperidin-4»il}dimetilam¡na Se disolvió la 1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina 1 (160 mg, 0.43 mmol) en 2 mi de cloroformo en atmósfera de N2 seco. Se añadieron a esta disolución 50 µ? de formaldehído acuoso al 37% y 100 µ? de ácido fórmico, se calentó posteriormente la mezcla de reacción a 65°C y se hizo reaccionar a esta temperatura durante 4 horas. Se repartió la mezcla de reacción entre DCM y NaOH acuoso 0.1 N. Se secó la capa de DCM sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando un sólido naranja como el compuesto de título 4. C.l. m/z 402 [M + i]; RMN-1H (CDCI3) d 8.65 (s, 1 H), 8.42 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 8.28 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.33 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.25 (m, 1H), 7.05 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz, 1 H), 4.00 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.38 (m, 1 H), 2.37 (s, 6H), 1.99 (m, 4H).
EJEMPLO 5 {4-f2-f5-Metox¡benzoimidazol-1-il)quinolin-8-inbencil>metilamina EJEMPLO 5A 4-r2-(5-Metoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-illbenzatdehído Se disolvió el éster 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 1 E (265 mg, 0.630 mmol) en 3 mi de dioxano en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución ácido 4-formilbencenoborónico (145 mg, 0.940 mmol), fosfato de potasio (267 mg, 1.26 mol) y tetraquis(trifénilfosfina)paladio (0) (36 mg, 0.032 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 105°C y se hizo reaccionar a esta temperatura durante la noche. Se enfrió entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró a vacío y se repartió entre DCM y NaHC03 acuoso saturado. Se lavó entonces la capa de DCM con salmuera, se secó sobre a2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando un sólido amarillo como el compuesto del título 5A, con el que se continuó sin más purificación.
EJEMPLO 5B (4-r2-(5-Metoxibenzoimida2ol-1-il)quinol¡n-8-inbencil>metilamina Se disolvió el 4-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]benzaldehído 5A (120 mg, 0.32 mmol) en 2 mi de metanol en atmósfera de N2 seco. Se añadieron a esta disolución 800 µ? de una disolución 2.0 M de metilamina en metanol y después se añadió gota a gota ácido acético (AcOH) hasta que el pH de la disolución fue de aproximadametne 5. Se añadió a esta disolución cianoborohidruro de sodio (42 mg, 0.64 mmol) (NaCNBHa) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió posteriormente entre DCM y NaOH acuoso 0.1 N. Se lavó de nuevo la capa de DCM con NaOH acuoso 0.1 N y después se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 220 mg de un residuo verde. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con un gradiente DCM/MeOH (5/95) a DCM/MeOH (15/85) a DCM/MeOH/NH4OH (15/84,5/0.5) proporcionando 50 mg de un sólido blanco del compuesto del título 5. C.l. m/z 395 [M + 1]; RMH-1H (CDCI3) d 8.55 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.92 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.79 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.74 (m, 1 H), 7.63 (m, 3H), 7.56 (m, 1 H), 7.44 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J= 2.3, 8.9 Hz, 1 H), 3.88 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, ancho, 1H).
EJEMPLO 6 ^4-r2-(5-Metoxibenzoimidazol-1-il quinolin-8-inbencil>dimetilam¡na Se siguió el mismo procedimiento que el utilizado para el ejemplo 5, con la excepción de que se utilizó dimetilamina 2.0 M en metanol en lugar de metilamina 2.0 M en metanol del ejemplo 5B para proporcionar el compuesto del título 6 en forma de un sólido blanco.
C.l. m/z 409 [M + 1]; RMN- H (CDCI3) d 8.56 (s, 1 H), 8.29 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.98 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.76 (m, 1 H), 7.63 (m, 3H), 7.56 (m, 1 H), 7.45 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J= 2.3, 8.9, 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.35 (s, 6H).
EJEMPLO 7 Ciclopropil-f4-f2-(5-metoxibenzoimidazol-1 -inqu¡no)in-8-illbencil}amina Se disolvió el 4-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-íljbenzaldehído 5A (50 mg, 0.13 mmol) en 500 µ? de dicloroetano (DCE) en atmósfera de N2 seco. Se añadieron a esta disolución 80 µ? de AcOH, ciclopropamina (50 µ?, 0.65 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (NaHB(OAc)3) (42 mg, 0.20 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual se añadieron otros 20 µ? de ciclopropilamina y 20 mg de NaHB(OAc)3 y se agitó la mezcla resultante durante la noche. Se repartió entonces la mezcla de reacción entre NaOH acuoso 0.1 N y DCM. Se lavó de nuevo la capa de DCM con NaOH acuoso 0.1 N y después se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 60 mg del compuesto del título 7 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 421 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.58 (s, 1H), 8.33 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.96 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.77 (d, J= 7.3 Hz, 1 H), 7.64 (m, 3H), 7.59 (m, 1 H), 7.45 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.25 (m, 1 H), 6.75 (dd, J= 2.3, 8.9, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.26 (m, 1 H), 1.95 (s ancho, 1 H), 0.49 (m, 4H).
EJEMPLO 8 terc-Buti 4-r2-(5-metoxibenzoim¡da20l-1-il)quinolin-8-inbencil amina Se siguió el mismo procedimiento que el utilizado para el ejemplo 7, con la excepción de que se utilizó terc-butilamina en lugar de ciclopropilamina para proporcionar el compuesto del título 8 en forma de un sólido amarillo.
C.l. m/z 437 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.59 (s, 1H), 8.33 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.95 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 2.3, 8.9, 1 H), 3.86 (s, 5H), 1.24 (s, 9H).
EJEMPLO 9 4-r2-(5-Metoxibenzoimidazol-1-inquinolin-8-iHbencilamina Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 5, con la excepción de que se utilizó acetato de amonio en lugar de metilamina 2.0 M en metanol del ejemplo 5B para proporcionar un sólido amarillo. Se cromatografió el sólido sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (5/95) a DCM/MeOH (15/85) a DC /MeOH/NH4OH (15/94,5/0.5) proporcionando el compuesto del título 9 en forma de un sólido blanco. C.l. m/z 381 [M + 1]; RMN- H (CDCI3) d 8.59 (s, 1H), 8.35 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.94 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.78 (dd, J= 1.5, 7.3 Hz, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.60 (m, 1 H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz, 1 H), 4.00 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.78 (s ancho, 2H). EJEMPLO 10 1 2 5-Etoxibenzoimtdazoi-1-it)quinoHn-8-illPÍDeridin-4«ilamina Se siguió el mismo procedimiento que el utilizado para el ejemplo 1 , con la excepción de que se utilizó 4-etoxi-2-nitroanilina en lugar de 4-metoxi-2-nitroanilina del ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título 10 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 388 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.63 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 8.26 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.64 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.44 (m, 2H), 7.32 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.25 (m, 1H), 7.05 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz, 1H), 4.10 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.86 (m, 2H), 2.90 (m, 3H), 2.04 (m, 2H), .79 (m, 2H), 1 ,45 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 11 {1-f2-(5-Etoxibenzoimidazol-1-il)quinoli^ Se siguió el mismo procedimiento que el utilizado para el ejemplo 4, con la excepción de que se utilizó la 1-[2-(5-etoxibenzoimidazol-1-il)-quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina 10 en lugar de la 1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina 1 para proporcionar el compuesto del título 11 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 416 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.65 (s, 1 H), 8.39 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.66 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.32 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 1 H), 7.05 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz, 1H), 4.10 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.00 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.40 (m, H), 2.38 (s, 6H), 2.00 (m, 4H), 1.46 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 12 1'f2-(5'Trifluorometoxibenzoimida2ol-1 -inauinolin-8«inDiperidin-4-ilamina Se siguió el mismo procedimiento que el utilizado para el ejemplo 1 , con la excepción de que se utilizó 2-nitro-4-(trifluorometoxi)anilina en lugar de 4-metoxi-2-nitroanilina del ejemplo B para proporcionar el compuesto del título 12 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 428 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.74 (s, 1H), 8.50 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 8.33 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.47 (m, 2H), 7.32 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 3.87 (m, 2H), 2.90 (m, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.71 (s ancho, 2H).
EJEMPLO 13 (4-r2-(5-Etoxibenzoimidazol-1-inauinolin-8-il1bencil>metilamina Se siguió el mismo procedimiento que el utilizado para el ejemplo 5, con la excepción de que se utilizó 4-etoxi-2-nitroanilina en lugar de 4-metoxi-2-nitroanilina del ejemplo 1 B para proporcionar el compuesto del título 13 en forma de un sólido marrón. C.l. m/z 409 [M + 1]; RMN- H (CDCI3) d 8.54 (s, 1 H), 8.26 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.92 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.72 (d, J= 7.1 Hz, 1 H), 7.62 (m, 3H), 7.54 (m, 1 H), 7.52 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz, 1 H), 4.04 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.97 (s ancho, 1 H), 2.55 (s, 3H), 1.41 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 14 Ciclopropil'(4-f2-(5-etoxibenzoimidazolo-1-in guinoltn-8-inbencil)amina Se siguió el mismo procedimiento que el utilizado para el ejemplo 7, con la excepción de que se utilizó 4-etoxi-2-nitroanilina en lugar de 4-metoxi-2-nitroanilina del ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título 14 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 435 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.57 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.83 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.65 (m, 3H), 7.58 (m, 1 H), 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.25 (m, 1 H), 6.76 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1H), 4.06 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.93 (s ancho, 1 H), 1.44 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.48 (m, 4H).
EJEMPLO 15 terc~Buti 4-f2-(5-etoxiben20Ímidazol-1-inquinolin-8-il-bencil>arnina Se siguió el mismo procedimiento que el utilizado para el ejemplo 8, con la excepción de que se utilizó 4-etoxi-2-nitroanilina en lugar de 4-metoxi-2-nitroanilina del ejemplo 1 B para proporcionar el compuesto del título 15 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 451 [M + 1]; RMN- H (CDCI3) d 8.55 (s, 1 H), 8.33 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.92 (d, J= 10.1 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J= 1.3, 8.1 Hz, 1 H), 7.71 (d, J= 7.1 Hz, 1 H), 7.65 (m, 3H), 7.55 (m, 1 H), 7.48 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz, 1 H), 4.06 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 1.43 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H).
EJEMPLO 16 (4-f2-(5-Etoxibenzimidazol-1-il)quinolin-8-il1benci) dimetilamina Se siguió el mismo procedimiento que el utilizado para el ejemplo 6, con la excepción de que se utilizó 4-etoxi-2-nitroanilina en lugar de 4-metoxi-2-nitroanilina del ejemplo B para proporcionar el compuesto del título 16 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 423 [M + 1]; RMN- H (CDCI3) d 8.57 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.96 (d, J= 8.9 Hz, H), 7.80 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.64 (m, 3H), 7.56 (m, 1 H), 7.42 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J= 2.4, 8.9 Hz, 1 H), 4.06 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.41 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 17 1 -r2-(5-Metoxibenzoimidazol-1 -inauinolin-8-inpiperidin-4-ona Se siguió el mismo procedimiento que el utilizado para el ejemplo 1 , con la excepción de que se utilizó 4-piperidona en lugar de éster terc-butílico del ácido piperidin-4-ilcarbámico del ejemplo 1 F para proporcionar el compuesto del título 17 en forma de un sólido blanco. C.l. m/z 373 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.67 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.72 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J= 1.3, 8.2 Hz, 1 H), 7.50 (m, 1H), 7.36 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.28 (m, 1 H), 7.04 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 2.79 (m, 4H).
EJEMPLO 18 1 -[2-(5-Etoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4-ona Se siguió el mismo procedimiento que el utilizado para el ejemplo 17, con la excepción de que se utilizó 4-etoxi-2-nitroanilina en lugar de 4-metoxi-2-nitroanilina del ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título 18 en forma de un sólido blanco. C.l. m/z 387 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.57 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.65 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 1.3, 8.1 , 1H), 7.44 (m, 1 H), 7.30 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.23 (m, 1 H), 6.99 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz, 1H), 4.07 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3,65 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 1 ,42 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 19 1-[2-(5-Etoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il] piperidin-4- ol Se disolvió la 1-[2-(5-etoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-íl]piperidin-4-ona 8 (140 mg, 0.36 mmol) en 1.5 mi de metanol en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución borohidruro de sodio (NaBH4) (14 mg, 0.36 mmol) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró después la mezcla de reacción a vacío y se repartió entre DCM y NaHC03 acuoso saturado. Se lavó entonces la capa de DCM con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando una espuma verde. Se cromatografió la espuma sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (1/99) a MeOH/DCM (4/96) proporcionando el compuesto del título 19 en forma de una espuma amarilla, C.l. m/z 389 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.65 (s, 1H), 8.39 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 8.30 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.68 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.47 (m, 2H), 7.33 (d, J= 2.3, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.07 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz, 1 H), 4.13 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1 ,46 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 20 Ciclopropil-{1-[2-(5-etoxibenzoimidazol-1-il)qumolin-8-il]piperidin-4- il}amina.
Se disolvió la 1-[2-(5-etoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-H]piperidin-4-ona 18 (130 mg, 0.340 mmol) en 1.5 mi de DCE en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución ciclopropilamina (110 µ?, 1 ,70 mmol) y 200 µ? de AcOH y se agitó la disolución durante 10 minutos. Se añadió a esta disolución NaHB(OAc)3 (107 mg, 0.50 mmol) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 5 horas. Se repartió la mezcla de reacción entre DCM y NaOH acuoso 0.1 N, se secó sobre a2SO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 150 mg de una espuma verde. Se cromatografió la espuma sobre el gel de sílice ultrarrápido eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (2/99) a MeOH/DCM (4/96) proporcionando el compuesto del título 20 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 428 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.64 (s, 1H), 8.38 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.66 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.32 (d, J= 2.5, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.07 (dd, J- 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 4.13 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.91 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2.25 (m, 1 H), 2.16 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1 ,46 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.43 (m, 2H), 0.42 (m, 2H).
EJEMPLO 21 terc-Butil-{1 -[2-(t-etoxibenzimidazol-1 -il)quinolin-8-il]- piperidin-4-il}amina Bu Se siguió el mismo procedimiento que el utilizado para el ejemplo 20. con la excepción de que se utilizó terc-butilamina en lugar de ciclopropilamina para proporcionar el compuesto del título 21 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 444 [M + 1]; RMN- H (CDCI3) d 8.65 (s, 1H), 8.35 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 8.28 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.67 (d, J= 8.7, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.32 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 1 H), 7.08 (dd, J= 2.5, 8.91 Hz, 1 H), 4.13 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.90 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2.79 (m, 1 H), 2.00 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1 ,47 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1 ,17 (s, 9H).
EJEMPLO 22 {1-[2-(5-Metoxibenzoimida2ol-1-il)quinolin-8-il]piperidin^-íl}metjlami Se disolvió la 1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ona 17 (200 mg, 0.540 mmol) en 2 mi de MeOH en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución 1.34 mi de una disolución 2.0 M de metilamina en metanol y después se añadió AcOH hasta que el pH de la disolución fue de aproximadamente 5. Se añadió a esta disolución NaCNBH3 al 95% (93 mg, 0.540 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió posteriormente entre DCM y NaOH acuoso 0.1 N. Se lavó de nuevo la capa de DCM con NaOH acuoso 0.1 N y después se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando una espuma verde. Se cromatografió la espuma sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con un gradiente MeOH/DCM (5/95) a MeOH/DCM (10/90) a MeOH/DCM/NH4OH (10/89/1 ) proporcionando el compuesto 22 en forma de un sólido verde. C.l. m/z 388 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.65 (s, 1H), 8.38 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 8.29 (d, J= 8.7 Hz, H), 7.67 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.46 (m, 2H), 7.33 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 1 H), 7.08 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2.62 (m, 1 H), 2.51 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1 ,75 (s ancho, 1 H).
EJEMPLO 23 2-(5-Metoxibenzoimidazol-1 -il)-8-(1-oxa-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il)quinolina Se disolvió youduro de trimetilsulfonio (326 mg, 1.60 mmol) en 6 mi de dimetilsulfóxido anhidro (DMSO) en atmósfera de l\b seco. Se añadió a esta disolución hidruro de sodio (67.7 mg, 1 ,7 mmol) (al 60% en aceite) y se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió a esta disolución una disolución de la 1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ona 17 (450 mg, 1 ,21 mmol) en 4 mi de DMSO anhidro y s agitó posteriormente la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se repartió entonces la mezcla de reacción entre EtOAc y agua. Se lavó la capa de EtOAc otras 3 veces con agua y después con salmuera. Se secó la capa de EtOAc sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando una espuma amarilla como el compuesto del título 23. C.l. m/z 387 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.64 (s, 1H), 8.39 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 8.31 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.68 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.48 (m, 2H), 7.34 (d, J= 2.3 Hz, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.06 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.32 (m, 2H), 1 ,75 (m, 2H).
EJEMPLO 24 4-Dimetilam¡nometil-1 -[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8 il]piper¡din-4-ol.
Se suspendieron la 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)-8-(1-oxa-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il)quinolina 23 (250 mg, 0.647 mmol) y 2 mi de dimetilamina 2.0 M en THF en 2 mi de metanol en un vial a presión. Se tapó el vial, se calentó a 65°C y se hizo reaccionar a esta temperatura durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción a vacío proporcionando un sólido amarillo. Se cromatografió el sólido sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (10/90) a MeOH/DCM/NH4OH (10/89/1) roporcionando 160 mg del compuesto del título 24 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 432 [M + 1]; RMN- H (CDCI3) d 8.64 (s, 1 H), 8.39 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 8.29 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.66 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.33 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.30 (m, 1 H), 7.01 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.42 (s, 8H), 2.00 (m, 2H), 1.90 (s ancho, 1H), 1 ,79 (m, 2H).
EJEMPLO 25 1-[2-(5-Metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]-4-metilaminometilpiperidin 4-ol Se siguió el mismo procedimiento que el utilizado en el ejemplo 24, excepto porque se utilizó metilamina 2.0 M en metanol en lugar de dimetilamina 2.0 M en THF para proporcionar el compuesto del título 25. C.l. m/z 418 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.65 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.67 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.46 (m, 2H), 7.33 (d, J= 2.3 Hz, 1 H), 7.29 (m, 1H), 7.02 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1 ,79 (m, 2H).
EJEMPLO 26 4-Aminometil-1 2«(5-metoxibenzoim^ ol.
Se siguió el mismo procedimiento que el utilizado en el ejemplo 24, excepto porque se utilizó hidróxido de amonio en lugar de dimetilamina 2.0 M en THF, y el disolvente fue THF en lugar de metanol, para proporcionar el compuesto del título 26. C.l. m/z 404 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.65 (s, 1 H), 8.30 (m, 2H), 7.66 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.47 (m, 2H), 7.33 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.29 (m, 1H), 7.01 (dd, J= 2.3, 8.9 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.96 (m, 2H), 1 ,79 (m, 2H).
EJEMPLO 27 1-[2-(5-Metoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]pirrolidin-3-ilamina.
Se siguió el mismo procedimeitno que el utilizado en el ejemplo 1 , excepto porque se utilizó (+/-)3-(t-butoxicarbonilamino)pirrolidina en lugar de éster terc-butílico del ácido piperidin-4-ilcarbámico del ejemplo 1 F para proporcionar el compuesto del título 27 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 360 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.61 (s, 1H), 8.23 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.83 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.59 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.33 (d, J= 2.3 Hz, 1 H), 7.19 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz, 1 H), 6,83 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.00 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.56 (m, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 1.92 (s ancho, 2H), 1.82 (m, 1 H).
EJEMPLO 28 1 -(2-Benzoimidazol-1 -ilquinolin-8-il)piperidin-4-ilamina.
EJEMPLO 28A 8-Benciloxiquinoiin-2-ilamina Se disolvió 2-amino-8 hidroxiquinolina (20.0 g, 122 mmol) en 50 mi de DMF anhidro en atmósfera de 2 seco. Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C, después de lo cual se añadió lentamente hidruro de sodio (4,89 g, 122 mmol) (al 60% en aceite) a 0°C y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se añadió a esta disolución bromuro de bencilo (14,5 mi, 122 mmol) y se calentó posteriormente la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se filtró entonces la mezcla de reacción y se lavó el sólido resultante con Et20 y después se secó a vacío proporcionando 29,4 g del compuesto del título 28A en forma de un sólido blanco.
EJEMPLO 28B (8-Bencilox¡quinolin-2-il)-(2-nitrofenil)amina.
Se disolvieron la 8-benciloxiquinolin-2-ilamina 28A (3.50 g, 14.0 mmol) y 1-bromo-2-nitrobenceno (3.20 g, 15,4 mmol) en 70 mi de dioxano en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución CS2CO3 (18.3 G, 56.0 mmol), BINAP racémico (1.00 g, 1.68 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (513 mg, 0.560 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 100°C y se hizo reaccionar a esa temperatura durante la noche. Se enfrió entonces la mezcla a temperatura ambiente, se concentró a vacío, se trató con DCM, se filtró y se concentró a vacío proporcionando un sólido rojo. Se cromatografió el sólido sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con DCM, proporcionando 5.16 g del compuesto del título 28B en forma de un sólido naranja.
EJEMPLO 28C 2-(2-Aminofenilamino)quinolin-8-ol.
Se suspendió la (8-benciloxiquinolin-2-il)-(2-nitrofenil)amina 28B (5.16 g, 13.9 mmol) en 60 mi de EtOH en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución formiato de amonio (17.5 g, 278 mmol) y 550 mg de hidróxido de paladio sobre carbono al 20%. Se calentó la mezcla de reacción a 78°C y se agitó a esta temperatura durante 2 horas, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite™. Se lavo el Celite™ con etanol, se combinaron los filtrados y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título 28C que se llevó posteriormente en bruto a la siguiente etapa.
EJEMPLO 28D 1 -(2-Benzoimidazol-1 -ilquinolin-8-il)piperidin-4-ilamina Se siguió el mismo procedimiento que el utilizado para el ejemplo 1 , con la excepción de que se utilizó el 2-(2-aminofenilamino)quinolin-8-ol 28C en lugar del 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-ol 1D del ejemplo 1E para proporcionar el compuesto del título 28.
C.l. m/z 344 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.71 (s, 1H), 8.43 (m, 1 H), 8.31 (d, J= 8.9 Hz, H), 7.89 (m, 1 H), 7.71 (d, J= 8.7, 1 H), 7.36-1 ,49 (m, 4H), 7.24 (m, 1 H), 3.89 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1 ,28 (s ancho, 2H).
Se siguió el mismo procedimiento que el utilizado para el ejemplo 28, con la excepción de que se utilizó 2-cloro-3-nitropiridina en lugar de 1 -bromo -2-nitrobenceno del ejemplo 28B para proporcionar el compuesto de título 29. C.l. m/z 345 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 9.36 (s, 1H), 9.00 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.49 (dd, J= 1 ,4, 4.7 Hz, 1 H), 8.34 (d, J= 8.9, 1H), 8.15 (dd, J= 1 ,4, 8.1 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.33 (dd, J= 4,8, 8.1 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J= 1 ,7, 7.1 Hz, 1 H), 3.93 (m, 2H), 2,98 (m, 1 H), 2,91 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.98 (s ancho, 2H), 1.88 (m, 2H).
EJEMPLO 30 1-{2-[5-(4-Metoxifenil)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidm-4-ilamina EJEMPLO 30A 4'-Metoxi-3-nitrobifenil-4-ilamina Se añadieron ácido 4-metoxifenilborónico (1.69 g, 11 ,1 mmol), 4-bromo-2-nitroanilina (2.18 g, 10.0 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (580 mg, 0.502 mmol) y Na2C03 (6.00 g, 56.6 mmol) en atmósfera de N2 seco a una disolución de 30 mi de agua y 40 mi de dioxano. Se calentó posteriormente la mezcla de reacción a 80°C y se agitó a esa temperatura durante la noche. Se repartió entonces la mezcla de reacción entre DCM y agua. Se lavó la capa de DCM con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío. Se cromatografió el residuo resultante sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con un gradiente que va de DCM/hexanos (1 :1) a DCM, proporcionando 2.38 g del compuesto del título 30A.
EJEMPLO 30B 1^2-[5-(4-Metoxifenil)benzoimidazol-1-¡l]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina.
Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 1 , excepto porque se utilizó 4'-metoxi-3-nitrobifenol-4-ilamina en lugar de 4-metoxi-2-nitroanilina del ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título 30. C.l. m/z 450 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.71 (s, 1H), 8.43 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J= 1.5 Hz, 1 H), 7.67 (d, J= 8.7, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (dd, J= 1.3, 5.8 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J= 2.1 , 6.9 Hz, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.88 (m, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1 ,77 (s ancho, 2H).
EJEMPLO 31 (4-{2-[5-(4-Metoxifenil)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}bencil)metilamina.
Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 5, excepto porque se utilizó la 4'-metoxi-3-nitrobifenil-4-ilamina 30A en lugar de la 4-metoxi-2-nitroanilina del ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título 31. C.l. m/z 471 [M + 1]; RMN- H (CDCI3) d 8.60 (s, 1 H), 8.27 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 8.02 (d, J= 8.7 Hz, 1 H)), 7.91 (d, J= 1.5, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.47-7.57 (m, 5H), 7.31 (dd, J= 1 ,7, 8.5 Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.87 (s ancho, 1 H), 2.55 (s, 3H).
EJEMPLO 32 1-[2-(5-Ciclopropilmetoxibenzoim¡dazol-1-il)quinolin-8-il}piper¡din-4- ilamina.
Se disolvió el éster terc-butílico del ácido {1-[2-(5-hidroxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-il}carbárnico 3A (200 mg, 0.435 mmol) en 1.5 mi de DMF anhidro en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución CS2CO3 (170 mg, 0.520 mmol) seguido de bromuro de ciclopropilmetano (46 µ?, 0.48 mmol). Se calentó posteriormente la mezcla de reacción a 65°C y se agitó a esa temperatura durante 4 horas. Se enfrió entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc y agua. Se lavó la capa de EtOAc otras 4 veces con agua y después con salmuera. Se secó entonces el EtOAc sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío y se cromatografió el aceite verde resultante sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con MeOH/DCM (2:98) proporcionando un aceite verde. Se disolvió el aceite en 1.5 mi de TFA en atmósfera de N2 seco. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos, después de lo cual se concentró a vacío y se repartió el residuo resultante entre DCM y NaOH acuoso 0.1 N. Se lavó entonces la capa de DCM con salmuera básica (pH =10), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 118 mg del compuesto del título 32 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 414 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.63 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 8.27 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.44 (m, 2H), 7.30 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.09 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz, 1 H), 3.87 (m, 4H), 2.87 (m, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.56 (s ancho, 2H), 1.32 (m, 1H), 0.66 (m, 2H), 0.39 (m, 2H).
EJEMPLO 33 1-{2-[5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-¡l}piperidin-4-ilamina.
Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 1 , excepto porque se utilizó el éster 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 77E en lugar del éster 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 1E del ejemplo 1F para proporcionar el compuesto del título 33. C.l. m/z 418 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.65 (s, 1H), 8.40 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.29 (d, J= 8.7 Hz, H), 7.67 (d, J= 8.7, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.13 (dd, J= 2.5, 8.7, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 2.89 (m, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.57 (s ancho, 2H).
EJEMPLO 33A Sal para-toluenosulfonato de 1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzo¡midazol-1 il]quinolin-8-il}pieridin-4-ilamina Se disolvió la 1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-quinolín-8-il}piperidin-4-ilamina 33 (15.13 g, 36,2 mmol) en 93 mi de EtOH y se calentó la reacción a reflujo en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución ácido para-toluenosulfónico monohidrato (6,89 g, 36,2 mmol), que se agitó después a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró. Se lavó la torta de filtrado con EtOH y se secó a vacío proporcionando 18.46 g del compuesto del título 33A en forma de un sólido blanquecino. RMN- H (CD3OD) d 8.93 (s, 1H), 8.57 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.40 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.89 (d, J= 8.7, 1 H), 7.68 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.49 (m, 1 H), 7.33 (dd, J= 1 ,2, 7.9 Hz, 1 H), 7.25 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.17 (m, 3H), 4.18 (m, 2), 3.93 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.06 (m, 2H).
EJEMPLO 34 1-{2-[5-(Piridin-3-ilmetoxi)benzoimidazol-1-il]quinoHn-8-il}piperidin-4- ' Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 32, excepto porque se utilizó clorhidrato de cloruro de 3-picolilo en lugar de bromuro de ciclopropiimetano del ejemplo 32 y se duplicaron los equivalentes de CS2CO3, para proporcionar el compuesto del título 34. C.l. m/z 451 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.73 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.65 (s, 1 H), 8.58 (dd, J= 1 ,4, 5,0 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.46 (m, 2H), 7.41 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.31 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.13 (m, 1 H), 5.17 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 2,91 (m, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.61 (s ancho, 2H).
EJEMPLO 35 iperidin-4-ilamina i| Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 32, excepto porque se utilizó bromuro de bencilo en lugar de bromuro de ciclopropilmetano del ejemplo 35. C.l. m/z 450 [M + 1); RMN- H (CDCI3) d 8.65 (s, 1H), 8.42 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 8.30 (d, J= 8.7 Hz, H), 7.67 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.37-7.51 (m, 7H), 7.33 (d, J= 7.3 Hz, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.18 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1 ,40 (s ancho, 2H).
EJEMPLO 36 1 2*[5-(Pirid¡n^-ilmetoxi)benzoimidazoM ¡lamina Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 32, excepto porque se utilizó la sal clorhidrato de cloruro de 4^picolilo en lugar de bromuro de ciclopropilmetano y se duplicó el número de equivalentes de CS2CO3, para proporcionar el compuesto del título 36. C.l. m/z 451 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.65 (s, 1 H), 8.63 (m, 2H), 8.44 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.31 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.68 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.47 (m, 2H), 7.41 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (dd, J= 2.3, 9.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (s ancho, 2H).
EJEMPLO 37 1-{2-[5-(2-Dimetilaminoetoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}p¡peridin-4- ilamina Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 32, excepto porque se utilizó la sal clorhidrato de cloruro de 2- dimetilaminoetilo en lugar de bromuro de ciclopropilmetano y se duplicó el número de equivalentes de CS2CO3, para proporcionar el compuesto del título 37.
C.l. m/z 431 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.61 (s, 1 H), 8.45 (d, J= I 8.9 Hz, 1 H), 8.27 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.62 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.44 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.24 (m, 1 H), 7.12 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.72-3.88 (m, 4H), 2,90 (m, 3H), 1 ,78-2.10 (m, 12H). 10 EJEMPLO 38 1- 2-[5-(3-Aminopropoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4- ilamina EJEMPLO 38A Ester tere -butílico del ácido [1-(2- 5-[3-(1.3-dioxo-1.3-dihidroisoinclol-2 il)propoxi]benzoimidazol-1-il}qu¡nolin-8-M)p¡peridin-4-il]carbámico.
Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 32, excepto porque se utilizó N-(3-bromopropil)ftalimida en lugar de bromuro de ciclopropilmetano y el intermedio éster carbamato terc-butílico no se sometió a corte mediado por TFA, para proporcionar el compuesto del título 38A en forma de un sólido amarillo.
EJEMPLO 38B Ester terc-butílico del ácido (1-{2-[5-(3-aminopropoxi)benzoimidazol-1- il]quinolin-8-il}piperidin-4-il)carbámico.
Se disolvió el éster terc-butílico del ácido [1-(2-{5-[3-(1.3-dioxo- 1.3-dihidroisoindol-2-il)propoxi]benzoimidazol-1-il}quinolin-8-il)piperidin-4-iljcarbámico 38A (200 mg, 0.31 mmol) en 1 mi de EtOH en atmósfera de N2 seco. Se añadieron a esta disolución 50 µ? de hidrazina y se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtró entonces la mezcla de reacción, se concentró a vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH/NH4OH (89/10/1) proporcionando 120 mg del compuesto del título 38B en forma de una película amarilla.
EJEMPLO 38C 1-{2-[5-(3-Aminopropoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4- ilamina Se disolvió el éster terc-butílico del ácido (1-{2-[5-(3-aminopropoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin^-il)carbám 38B (175 mg, 0.42 mmol) en una disolución de 0.5 mi de TFA y 0.5 mi de DCM en atmósfera de N2 seco y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió posteriormente entre DCM y NaOH acuoso 1 N. Se secó la capa de DCM sobre MgS04l se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título 38 en forma de un sólido verde claro. C.l. m/z 417 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.63 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.31 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 4.12 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3.87 (m, 2H), 2.89 (m, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1 ,77 (m, 2H), 1.54 (s ancho, 4H).
EJEMPLO 39 1-{2-[5-(3-Dimetilaminopropoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin 4-ilamina Se disolvió el éster terc-butílico del ácido (1-{2-[5-(3-aminopropoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-il)carbámico 38B (120 mg, 0.288 mmol) en una disolución enfriada (0°C) de 1.0 mi de acetonitrilo (ACN) y 0.5 mi de formaldehído (al 37% en peso en agua) en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución NaCNBH3 (72 mg, 1 ,2 mmol) y se agitó la disolución durante 30 minutos, después de lo cual se añadieron 200 µ? de AcOH. Se calentó posteriormente la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió entre NaOH acuoso 0.1 N y DC . Se lavó la capa acuosa otras 3 veces con DCM. Los extractos de DCM se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron a vacío proporcionando una película verde. Se purificó la película utilizando cromatografía de gel de sílice ultrarrápido eluyendo con DCM/MeOH/NH4OH (89/9/10/0.1) proporcionando 70 mg del producto terc-butilcarbonil-protegido. Se disolvió el residuo en una disolución de 1 mi de TFA y mi de DCM en atmósfera de N2 seco. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora, después de lo cual se concentró a vacío y se repartió entre DCM y NaOH acuoso 1 N. Se lavó la capa acuosa otras 2 veces con DCM. Los extractos de DCM se combinaron y secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando una película amarilla. Se purificó la película utilizando cromatografía de gel de sílice ultrarrápido eluyendo con DCM/MeOH/NH4OH (84,9/15/0.1 ), proporcionando 30 mg del compuesto del título 39 en forma de una película amarilla. C.l. m/z 455 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.87 (s, 1 H), 8.58 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J= 2.0. 8.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 2.0. 8.7 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.25 (m, 1 H), 7.17 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 2.71-2.84 (m, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.03 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 1, 79 (m, 2H).
EJEMPLO 40 Ester etílico del ácido 1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8- il]piperidin-4-carboxílico.
Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 1 , excepto porque se utilizó isonipecolato de etilo en lugar de éster terc-butílico del ácido piper¡din-4-ilcarbámico del ejemplo 1F para proporcionar el compuesto del título 40 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 431 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.64 (s, 1H), 8.40 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 8.28 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.66 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.44 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.08 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz, H), 4.18 (q, J= 7.5, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2.52 (m, 1 H), 2.14 (m, 4H), 1 ,29 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
EJEMPLO 41 Acido 1 -[2-(5-metoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4 carboxílico.
Se disolvió el éster etílico del ácido 1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-carboxílico 40 (28 mg, 0.065 mmol) en 1 mi de etanol (EtOH). Se añadió a esta disolución 1 mi de NaOH acuoso 1 N y se calentó posteriormente la mezcla a 60°C y se hizo reaccionar a esta temperatura durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se repartió entre ácido cítrico acuoso al 10% y acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica de nuevo con ácido cítrico acuoso al 10% y después otras tres veces con agua. Se secó la capa de acetato de etilo sobre Na2SO4, se filtró y se concentró proporcionando 7 mg del compuesto del título 41 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 403 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.94 (s, 1H), 8.73 (d, J= 9.2 Hz, H), 8.40 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.90 (d, J= 8.9 Hz, H), 7.55 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.31 (m, 1 H), 7.23 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 2.4, 9.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.50 (m, 1 H), 2.08 (m, 4H).
EJEMPLO 42 4-Dimetilaminometil-1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8- il]piperidin-4-ol.
EJEMPLO 42A 5-(2-Metoxietox¡)-1 -nitrofenilamina Se disolvió 4-amino-3-nitrofenol (58-53 g, 379.7 mmol) en 600 ml de DMF anhidro en atmósfera de N2 seco y se agitó mecánicamente la disolución. Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C y se añadió a esta mezcla CS2CO3 (177.4 g, 455, 7 mmol), yoduro de sodio (5,7 g, 37.9 mmol) y éter 2-bromoetilmetílico (39.3 ml, 417.7 mmol). Después de agitar durante 15 minutos, se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después se agitó durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción sobre 6 L de agua. Se recogió el precipitado húmedo en tolueno y después se concentró a vacío para eliminar el agua. Finalmente, se recristalizó el sólido con 2-propanol proporcionando 57.93 g de 5-(2-metoxietoxi)-2-nitrofenilamina, compuesto 42A, en forma de un sólido naranja. Se obtuvo también una segunda recogida de 12.5 g del compuesto 42A.
EJEMPLO 42B 4-Dimetilaminometil-1 -[2-(5-metoxibenzoimidazoM -il)quinolin-8- ¡IJpiperÍdin-4-ol. Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 24, excepto porque se utilizó 5-(2-metoxietoxi)-2-nitrofenilamina 42A en lugar de 4-metoxi-2-nitroanilina del ejemplo 1 B para proporcionar el compuesto del título 42 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 476 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.85 (s, 1H), 8.55 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.29 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.76 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.27 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.21 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J= 2.5, 9.0. 1 H), 4.13 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.38 (s, 6H), 1.97 (m, 2H), 1 ,75 (m, 2H).
EJEMPLO 43 N-{1-[2-(5-Metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il3piperidin^-il}acetamida.
Se disolvieron la 1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina 1 (100 mg, 0.268 mmol) y cianato de sodio (35 mg, 0.536 mmol) en 1 mi de AcOH en atmósfera de N2 seco. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró después la mezcla de reacción a vacío y se repartió entre DCM y NaHCO3 acuoso saturado. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO , se filtró y se concentró proporcionando una espuma amarilla que se cromatografió sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con MeOH/NH4OH/DCM (2/0.2/97.8) proporcionando el compuesto del título 43. C.l. m/z 416 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.63 (S,' 1H), 8.30 (m, 2H), 7.66 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.43 (m, 2H), 7.33 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 1 ,7, 7.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 2.5, 9.0 Hz, 1 H), 5.64 (d ancho, J= 8.3 Hz, 1H), 4.03 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.88 (m, 2H).
EJEMPLO 44 N^1-[2-(5-Ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4- il}acetamida Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 43, excepto porque se utilizó la 1-[2-(5-ciclopropilmetoxibenzoimidazoM-il)quinolin-8-il] piperidin-4-ilamina 32 en lugar de la 1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]p¡peridin-4-ilamina 1 para proporcionar el compuesto del título 44 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 456 [M + 1]; RMN- H (CDCI3) d 8.61 (s, 1 H), 8.33 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.28 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.28 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 7.22 (m, 1H) 7.07 (dd, J= 1.5, 8.7, 1 H), 5.63 (d ancho, J= 8.3 Hz, 1H), 4.03 (m, 1 H), 3.88 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 2,92 (m, $?), 2.14 (m, 2?), 2.04 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.33 (m, 1 H), 0.67 (m, 2H), 0.38 (m, 2H).
EJEMPLO 45 1-{2-[5-Metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ol.
Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 19, excepto porque se utilizó la 5-(2-metoxietoxi)-2-nitrofenilamina 42A en lugar de 4-metoxi-2-nitroanilina del ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título 45 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 419 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.62 (s, 1 H), 8.39 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.7 Hz,1 H), 7.62 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.10 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.47 (d ancho, J= 3.3 Hz, 1 H), 2.14 (m, 2H), 1.97 (m, 2H).
EJEMPLO 46 {1-[2-(5-Metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-il} Se disolvió la 1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina 1 (150 mg, 0.402 mmol) y 1 ,1'-carbonildiimidazol (78 mg, 0.48 mmol) en 1 mi de THF anhidro en atmósfera de N2 seco. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió entonces 1.0 mi de hidróxido de amonio (NH4OH) concentrado a la mezcla de reacción, que se agitó después durante la noche. Se repartió entonces la mezcla de reacción entre DCM y agua. Se secó la capa de DCM sobre Na2S04> se filtró y se concentró a vacío. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con MeOH/DCM (5/95) proporcionando 15 mg del compuesto del título 46 en forma de un sólido blanco. C.l. m/z 417 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 8.89 (s, 1 H), 8.59 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.85 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.74 (s ancho, 1 H), 7.53 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.30 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.05 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.83 (m, 2H).
EJEMPLO 47 4-Aminometil-1^2-[5-piridin-2-ilmetoxi)benzoimidazol-1-il]quinoli il}piperidin-4-ol.
EJEMPLO 47A 2-Nitro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenilamina.
Se añadieron 4-amino-3-nitrofenol (5,00 g, 32.4 mmol), CS2CO3 (22.8 g, 70 mmol), yoduro de sodio (476 mg, 3.20 mmol) y clorhidrato de cloruro de 2-picolilo (11 ,2 g, 35 mmol) a 20 mi de DMF anhidro en atmósfera de N2. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió entonces la mezcla de reacción sobre agua. Se recogió el precipitado por filtración con succión. Se repartió el precipitado entre DCM y NaOH 1.0 N acuoso. Se lavó la capa orgánica otras 2 veces con NaOH acuoso 1 N para eliminar el fenol sin reaccionar. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró a vacío proporcionando 7.7 g de un sólido rojo oscuro. Se cromatografió el sólido sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con EtOAc/DCM (20/80) proporcionando 3.7 g del compuesto del título 47A en forma de un sólido naranja.
EJEMPLO 47B 4-Aminometil-1-{2-[5-(pirid¡n-2-ilmetox¡)benzoimidazol-1-il]quinolin-8- il}piperidin-4-ol.
Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 26, excepto porque se utilizó la 2-nitro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenilamina 47A en lugar de la 4-metoxi-2-nitroanilina del ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título 47. C.l. m/z 481 [M + 1]; R N- H (CDCI3) d 8.64 (s, 1H), 8.60 (dd, J= 0.8, 5,0 Hz, 1 H), 8.31 (d, J= 9.1 Hz,1 H), 8.27 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.68 (m, 1H), 7.63 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.55 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.44 (m, 2H), 7.38 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.24 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 5.27 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.40 (s ancho, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.81 (m, 2H): EJEMPLO 48 Ciciopropil-(1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8- il}piperidin-4-il)amina Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 20. excepto porque se utilizó la 5-(2-metoxietoxi)-2-nitrofenilamina 42A en lugar de la 4-metoxi-2-nitroanilina del ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título 48 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 458 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.65 (s, 1 H), 8.40 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.28 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.66 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 1 H), 4.22 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2.88 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 0.50 (m, 2H), 0.47 (m, 2H).
EJEMPLO 49 (H2 5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-lHllqumolin-8-ilJpiperidin-4 il)dimetilamina.
Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 4, excepto porque se utilizó la 5-(2-metoxietoxi)-2-nitrofenilamina 42A en lugar de la 4-metoxi-2-nitroanilina del ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título 49. C.l. m/z 446 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.59 (s, 1 H), 8.35 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.18 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.57 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.15 (d, J= 2.5, 6,2 Hz, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 4.18 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.40 (m, 1 H), 2.34 (s, 6H), 1.95 (m, 4H).
EJEMPLO 50 (H2 5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4- il)metilamina.
Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 22, excepto porque se utilizó 5-(2-metoxietoxi)-2-nitrofenilamina 42A en lugar de 4-metoxi-2-nitroanilina del ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título 50. C.l. m/z 432 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.62 (s, 1 H), 8.37 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.61 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.42 (m, 2H), 7.31 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 7.20 (d, J= 3.0. 5.8 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 4.18 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.59 (m, 1 H), 2.47 (s, 3H), 2.18 (s ancho, 1 H), 2.11 (m, 2H), 1 ,75 (m, 2H).
EJEMPLO 51 (H2-[5-(3^imetiíaminopropoxi)benzoimW^ 4-il)dimetilamina Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 4, excepto porque se utilizó la 1-{2-[5-(3-dimetilaminopropoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina 39 en lugar de la 1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina 1 para proporcionar el compuesto del título 51. C.l. m/z 473 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) 5 8.87 (s, 1H), 8.61 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.31 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.19 (m, 1 H), 2.65 (m, 5H), 2.40 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.95 (m, 4H).
EJEMPLO 52 {1 2-(5-Ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-iI)quinolin-8-ü]piperidin-4- il}metilamina EJEMPLO 52A 4-Ciclopropilmetoxi-2-nitrofenilamina.
Se añadieron 4-amino-3-nitrofenol (13.3 g, 84,8 mmol), CS2CO3 (33.2 g, 102 mmol) y bromuro de ciclopropilmetilo (9.1 mi, 93.3 mmol) a 30 mi de DMF anhidro en atmósfera de N2 seco. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua. Se recogió el precipitado mediante filtración con succión. Se repartió el precipitado entre DCM y NaOH acuoso 1.0 N. Se lavó la capa orgánica otras 2 veces con NaOH acuoso 1 N para eliminar el fenol sin reaccionar. Se lavó entonces la capa orgánica con salmuera, se secó sobre a2SO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 18.6 g del compuesto del título 52A en forma de un sólido naranja.
EJEMPLO 52B {1-[2-(5-Ciclopropilmetoxiben2oimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4- il}metilamina.
Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 22, excepto porque se utilizó 4-ciclopropilmetoxi-2-nitrofenilamina 52A en lugar de 4-metoxi-2-nitroanilina del ejemplo 1 B para proporcionar el compuesto del título 52. C.l. m/z 428 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.63 (s, 1 H), 8.38 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.28 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.65 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.46 (m, 2H), 7.30 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 3.89 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.00 (s ancho, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.30 (m, 1 H), 0.64 (m, 2H), 0.38 (m, 2H).
EJEMPLO 53 {1 -[2-(5-Ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4- il}dimetilamina.
Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 4, excepto porque se utilizó la {1-[2-(5-ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-il}metilamina 52 en lugar de la 1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina 1 para proporcionar el compuesto del título 53. C.l. m/z 442 [ + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.65 (s, 1H), 8.38 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 8.30 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.31 (d, J= 2.3 Hz, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.09 (d, J= 2.3, 9.0 Hz, 1 H), 4.03 (m, 2H), 3.89 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.55 (m, 1 H), 2.44 (s, 6H), 2.06 (m, 4H), 1.30 (m, 1 H), 0.68 (m, 2H), 0.39 (m, 2H).
EJEMPLO 54 2-Amino-N-(1-{2-[5-(2-metoxietoxi)ben20imidazol-1-il]quinol¡n-8- il}piperidin-4-il)acetamida.
Se disolvió N-(terc-butoxicarbonil)glicina (105 mg, 0.600 mmolj en 3 mi de DCM en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta mezcla 1 ,1'-carbonildiimidazol (100 mg, 0.61 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a esta disolución 4-dimetilaminopiridina (8.0 mg, 0.065 mmol) y la 1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina 33 (170 mg, 0.408 mmol). Se agitó posteriormente la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se repartió entonces la mezcla de reacción entre DCM y NaHC03 acuoso saturado. Se guardó la capa orgánica y se lavó de nuevo con NaHC03 acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando una espuma amarilla. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con MeOH/DCM (3/97) proporcionando 182 mg de un residuo amarillo. Se disolvió el residuo en 0.5 mi de TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos en atmósfera de N2 seco. Se concentró posteriormente la mezcla de reacción a vacío y se repartió entre NaOH acuoso 0.1 N. Se guardó la capa orgánica y se lavó de nuevo con NaOH acuoso 0.1 N, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando una espuma amarilla. Se cromatografió la espuma sobre gel de sílice eluyendo con MeOH/DCM (5/95) proporcionando 75 mg del compuesto del título 54, en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 475 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.62 (s, 1 H), 8.31 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.27 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.64 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.44 (m, 2H), 7.38 (d ancho, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.32 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.06 (d, J= 2.5, 9.2 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.02 (m, 1 H), 3.86 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1 ,74 (s ancho, 2H).
EJEMPLO 55 -(S)-2-Am'mo-N-(1- 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoim¡dazol-1-i!]quinolin-8- il}piperidin-4-il)propionamida Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 54, excepto porque se utilizó N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanina en lugar de N-(terc-butoxicarbonil)glicina para proporcionar el compuesto del título 55 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 489 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.61 (s, 1H), 8.27 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.25 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.63 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.42 (m, 3H), 7.30 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J= 2.1 , 8.7 Hz, 1 H), 7.07 (d, J= 2.5, 8.7 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.34 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
EJEMPLO 56 -(R)-2-Amino-N-(1-{2-[5-(2-metox¡etoxi)benzoimidazol-1-íIlquinolin-8- il}piperidin-4-il)propionamida Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 54, excepto porque se utilizó N-(terc-butoxicarbonil)-D-alanina en lugar de N-(terc-butoxicarbonil)glicina para proporcionar el compuesto del título 56 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 489 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.63 (s, 1H), 8.26 (m, 2H), 7.65 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.44 (m, 2H), 7.38 (d ancho, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 2.1 , 7.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J= 2.5, 8.7 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.52 (s ancho, 2H), 1.35 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 57 2-Amino-N-(1^2-[5-(2-m©toxietoxi)benzoimida2ol-1-ilJ fUinolin-8- ¡l}piperidin-4-il)isobutiramida Se disolvieron N-(terc-butoxicarbonil)glicina (73 mg, 0.36 mmol) y clorhidrato de 1-3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (69 mg, 0.36 mmol) en 1 mi de DMF anhidro en atmósfera de N2 seco y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron entonces trietilamina (167 µ?, 1 ,24 mmol) y la 1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina 33 (146 mg, 0.35 mmol) a la mezcla de reacción, que se agitó posteriormente durante la noche. Se repartió entonces la mezcla de reacción entre DCM y NaHC03 acuoso saturado. Se guardó la capa orgánica y se lavó otras dos veces con NaHC03 acuoso saturado, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando un aceite amarillo. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con un gradiente de DCM a MeOH/DCM (2/98), proporcionando 30 mg de un residuo amarillo. Se disolvió el residuo en 0.25 mi de TFA y se agitó a temperatui i l i ambiente durante 30 minutos en atmósfera de N2 seco. Se concentró posteriormente la mezcla de reacción a vacío y después se repartió entre NaOH acuoso 0.1 N. Se guardó la capa orgánica y se lavó de nuevo con NaOH acuoso 0.1 , N, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título 57 en forma de un residuo amarillo. C.l. m/z 503 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.70 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.21 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.25 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J= 2.6, 9.1 Hz, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 4.19 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1 ,49 (s, 6H).
EJEMPLO 58 1-(1-{2-[5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-iiypiperidin-4- ilamino)-2-metilpropan-2-ol.
EJEMPLO 58A Ester etílico del ácido (1-{2-[5.(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-¡l]quinolin- 8-il}piperidin-4-ilamino)acético.
Se disolvieron éster etílico del ácido bromoacético (80 µ?, 0.710 mmol), diisopropiletilamina (180 µ?, 1.00 mmol) y la 1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina 33 (270 mg, 0.647 mmol) en 3 mi de DCM anhidro en atmósfera de N2 seco, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se repartió entonces la mezcla de reacción entre DCM y NaOH acuoso 0.1 N. Se guardó la capa orgánica y se lavó secuencialmente con NaOH acuoso 0.1 N y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando un residuo amarillo. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con MeOH/DCM (2/98) proporcionando 220 mg del compuesto del título 58A.
EJEMPLO 58B 1 -(1 -{2-[5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4- ilamino)-2-metilpropan-2-ol.
Se disolvieron el éster etílico del ácido (1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilaminoacético (110 mg, 0.218 mmol) 58A en 2 mi de THF anhidro en atmósfera de N2 seco. Se enfrió la mezcla de reacción a -78°C y después se añadieron 260 µ? de una disolución de bromuro de metilmagnesio 1.0 M en THF. Se calentó lentamente a temperatura ambiente la mezcla de reacción y se agitó durante la noche. Se repartió entonces la mezcla de reacción entre DCM y aHC03 acuoso saturado. Se guardó la capa orgánica y se lavó de nuevo con NaHC03 saturado, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando un residuo amarillo. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con MeOH/DCM/NH4OH (2/97.0/0.1 ) proporcionando 20 mg del compuesto del título 58 en forma de un residuo amarillo. C.l. m/z 490 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.65 (s, 1 H), 8.35 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.33 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.22 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 4.21 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.13 (m, 2H), 1 ,78 (m, 2H), 1 ,19 (s, 6H).
EJEMPLO 59 (1-{2-[5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4- il)piridin-2-ilmetilamina.
Se disolvieron la 1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazoM-W]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina 33 (50 mg, 0.119 mmol) y piridin-2-carbaldehído (11 µ?, 0.119 mmol) en una disolución de 2 mi de EtOH y 500 µ? de DCE en atmósfera de N2 seco. Se calentó posteriormente la mezcla de reacción a reflujo y se agitó a esta temperatura durante 1.5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadió NaBhU (14 mg, 0.357 mmol). Se calentó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a vacío y se repartió el residuo resultante entre DCM y NaOH acuoso 0.1 1 N. Se secó la capa de DCM sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 47 mg del compuesto del título 59 en forma de un residuo amarillo. C.l. m/z 509 [M + 1]; RMN- H (CDCI3) d 8.63 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.39 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.26 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.36 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.22 (m, 1 H), 7.12 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.88 (m, 3H).
EJEMPLO 60 (H2 5-(2-Metoxietoxr)benzoim¡dazol-1-il]quinoiin-8-il}piperidin-4- il)piridin-3-ilmetilamina.
Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 59, excepto porque se utilizó piridin-3-carbaldehído en lugar de piridin-2-carbaldehído para proporcionar el compuesto del título 60 en forma de un residuo amarillo. C.l. m/z 509 [M + 1]; RMN- H (CDCI3) d 8.65 (s, 1 H), 8.59 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.50 (dd, J= 2.7, 5,0 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.29 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.76 (m, 1H), 7.67 (m, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.34 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.27 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.12 (dd, J= 2.5, 8.7 Hz, 1 H), 4.22 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1 ,75 (s ancho, 1 H).
EJEMPLO 61 4^2-[5-(2-Metoxietdxi)benzoimida2ol-1-il]quinolin-8-il}fenol.
EJEMPLO 61 A N-(2-Bromofenil)-3-fenilacrilamida.
Se disolvió 2-bromoanilina (48.41 g, 281 ,4 mmol) en 500 mi de DCM anhidro en atmósfera de N2 seco. Se añadió piridina (45.5 mi, 563 mmol) y se enfrió la reacción posteriormente a 0°C, después de lo cual se añadió cloruro de cinamilo (46.9 g, 281 ,4 mmol). Se calentó lentamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con 300 mi de NaHC03 acuoso saturado y después se extrajo con DCM. Se lavó la capa de DCM tres veces con NaHS04 acuoso al 10%, seguido de NaHC03 acuoso saturado y finalmente salmuera. Se secó entonces la capa de DCM sobre NaaSC^, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 85,08 g de un sólido marrón como el compuesto del título 61 A.
EJEMPLO 61 B 8-Bromoquinolin-2-ol.
Se disolvió la N-(2-bromofen¡l)-3-fenilacrilamida 61 A (85,0 g, 281.3 mmol) en 500 mi de clorobenceno en atmósfera de N2 seco. Se añadió entonces tricloruro de aluminio (187.5 g, 1 ,40 mmol) a la disolución y se calentó la mezcla de reacción posteriormente a 90°C durante 3 horas, después de lo cual se elevó la temperatura a 120°C. Después de agitar durante 1 hora a 120°C, se añadieron otros 40 g de tricloruro de aluminio y se agitó la mezcla de reacción otra hora. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se vertió lentamente sobre una disolución de 2 L de agua con hielo y 1 L de DCM. Se lavó la capa de DCM con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando un volumen de aproximadamente 100 mi. Se recogió el precipitado rosa, se lavó con hexanos y se secó, proporcionando 44.1 g del compuesto del título 61 B.
EJEMPLO 61 C Ester 8-bromoquinolin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico.
Se disolvieron el 8-bromoquinolin-2-ol 61 B (24,4 g, 109 mmol) y 2.6-dimetilpiridina (19 mi, 163 mmol) en 500 mi de DCM anhidro en atmósfera de N2 seco. Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C y se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (22.0 mi, 131 mmol) a la disolución.
Después de completar la adición, se calentó la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se inactivo entonces la mezcla de reacción con agua y se repartió entre DCM y NaHC03 acuoso. Se lavó la capa de DCM cuatro veces con ácido cítrico acuoso al 10%, dos veces con NaHC03 acuoso y una vez con salmuera. Se secó la capa de DCM sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título 61C.
EJEMPLO 61 D (8-Bromoquinolin-2-il)-[4-(2-metoxietoxi)-2-nitrofenil]amina.
Se disolvieron el éster 8-bromoquinolin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 61 C (40.8 g, 114 mmol) y la 5-(2-metoxietox¡)-2-nitorfenilamina 42A (25.2 g, 119 mmol) en 300 mi de tolueno en atmósfera de 2. Se añadió a esta disolución CS2CO3 (49.3 g, 151 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo racémico (BINAP) (3.91 g, 6,50 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (1.98 g, 2.16 mmol), se calentó la mezcla de reacción a 80°C y se hizo reaccionar durante la noche a esta temperatura. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se concentró a vacío, se trató con DCM, se filtró y se concentró a vacío proporcionando un sólido rojo. Se trituró el sólido con EtOAc y se secó a vacío proporcionando 22.0 g del compuesto del título 6 D.
EJEMPLO 61 E N1-(8-Bromoqu¡nolin-2-il)-4-(2-metoxietoxi)benceno-1,2-diamina.
Se suspendieron la (8-bromoquinolin-2-il)-[4-(2-metoxietox¡)-2-nitrofenil]amina 61 D (22.0 g, 52.6 mmol) en una disolución de 500 mi de EtOH y 100 mi de agua en atmósfera de N2 seco. Se añadieron a esta disolución heterogénea, cloruro de amonio (1 ,75 g, 63.1 mmol) y hierro en polvo (23.5 g, 421 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 100°C y se hizo reaccionar a esta temperatura durante 6 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtró y se concentró el filtrado a vacío. Se repartió la suspensión resultante entre DCM y agua. Se lavó entonces la capa de DCM otras dos veces con agua y una vez con salmuera. Se secó entonces la capa de DCM sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 20.5 g del compuesto del título 61 E. Se utilizó este material sin más purificación.
EJEMPLO 61 F 8-Bromo-2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolina.
Se disolvieron la N1-(8-bromoquinolin-2-il)-4-(2-metoxietoxi)benceno-1 ,2-d¡amina 61 E (20.5 g, 52.7 mmol) y acetato de formamidina (6.03 g, 58.0 mmol) en 150 mi de 2-metoxietanol en atmósfera de N2 seco. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo y se agitó durante la noche. Se enfrió entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente, lo que ocasionó que el producto precipitara. Se recogió el sólido rosa mediante filtración con succión, se lavó con 2-metóxietanol y después se secó a vacío proporcionando 16,1 g del compuesto del título 61 F. Se concentró el filtrado a vacío y se cromatografió el residuo resultante sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con un gradiente de DCM a MeOH/DCM (1/99) proporcionando 4,40 g adicionales del compuesto del título 61 F.
EJEMPLO 61 G 4-{2-[5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}fenol.
Se disolvió la 8-bromo-2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-iljquinolina 61 F (585 mg, 1 ,47 mmol) en 10 mi de dioxano en atmósfera de 2 seco. Se añadieron a esta disolución ácido 4- hidroxifenilborónico (240 mg, 1 ,74 mmol), fosfato de potasio (620 mg, 2,92 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) 85 mg, 0.074 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 105°C y se hizo reaccionar a esta temperatura durante 48 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró a vacío y se repartió entre DCM y NaHC03 acuoso saturado. Se lavó entonces la capa de DCM con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando un residuo amarillo. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con MeOH/DCM/NH4OH (2/97.9/0.1) proporcionando 365 mg de una espuma blanca como el compuesto del título 61.
C.l. m/z 412 [M + 1]; R N-1H (CDCI3) d 8.64 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.68 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.49 (m, 3H), 7.20 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.07 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 6.90 (m, 1 H), 4.02 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3.37 (s, 3H).
EJEMPLO 62 [2-(4-{2-[5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8- il}fenoxi)etil]dimetilam¡na.
Se disolvió el 4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}fenol 61 (100 mg, 0.243 mmol) en 600 µ? de DMF anhidro en atmósfera de N2 seco. Se añadieron Cs2C03 (237 mg, 0.729 mmol) y clorhidrato de (2-cloroetil)dimetilamino (39 mg, 267 mmol) a la mezcla de reacción. Se calentó la reacción a 80°C y se hizo reaccionar a esta temperatura durante 3 horas. Se repartió la mezcla de reacción entre DCM y NaOH acuoso 0.1 N. Se lavó la capa de DCM otras dos veces con NaOH acuoso 0.1 N, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 125 mg de un aceite marrón. Se disolvió el aceite en 1 mi de DCM, al que se añadieron 3.0 mi de una disolución de ácido clorhídrico 1 N (HCI) en éter etílico. Se recogió el precipitado, se lavó con éter, se disolvió en metanol y finalmente se concentró a vacío proporcionando 92 mg de la sal diclorhidrato del compuesto del título 62 en forma de un sólido marrón. C.l. m/z 483 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 10.2 (s, 1H), 8.73 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.21 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.88 (d, J= 6,2 Hz, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.64 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.01 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3.04 (s, 6H).
EJEMPLO 63 2-[5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-piperaz¡n-ilqu¡nolina.
Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 1 , excepto porque se utilizó la 8-bromo-2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-iljquinolina 61 F en lugar del éster 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 1 E y 1 -piperazincarboxilato de tere-butilo en lugar del éster terc-butílico del ácido piperidin-4-ilcarbámico del ejemplo 1 F, para proporcionar el compuesto 63 del título en forma de un sólido marrón. C.l. m/z 404 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.62 (s, 1 H), 8.41 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.30 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.67 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.48 (m, 2H), 7.34 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.23 (m, 1 H), 7.13 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 4.22 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 3.25 (m, 4H).
EJEMPLO 64 [2-(4-{2-[5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinol¡n-8-il}piperazin-1- il)etil]dimetilamina.
Se disolvieron la 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-piperazin-1-ilquinolina 63 (100 mg, 0.248 mmol), clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (53 mg, 0.37 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (130 µ?, 0.743 mmol) en 1 mi de ACN en atmósfera de N2 seco. Se calentó la mezcla de reacción a 82°C y se hizo reaccionar a esta temperatura durante la noche. Se concentró entonces la mezcla de reacción a vacío y se repartió entre DCM y NaOH acuoso 1 N. Se lavó de nuevo la capá de DCM con NaOH acuoso 1 N, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando un residuo marrón. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo primero con MeOH/DCM (5/95) para eliminar las impurezas menos polares y después con MeOH/DCM/NH4OH (8/91.9/0.1) proporcionando el compuesto del título 64. C.l. m/z 475 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.63 (s, 1H), 8.44 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.27 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.33 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.22 (m, 1 H), 7.12 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,46 (m, 4H), 2.83 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.30 (s, 6H).
EJEMPLO 65 2-[5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]-8-(4-piridin-2-ilmetilpiperazin-1- il)quinolina.
Se utilizó el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 64, excepto porque se utilizó clorhidrato de cloruro de 2-picolilo en lugar de clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo para proporcionar el compuesto del título 65 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 495 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.62 (s, 1H), 8.43 (d, J-9.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.68 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.33 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.10 (m, 1 H), 4.22 (m, 2H), 3.82 (m, 4H), 3,49 (s, 3H), 3,47-3,49 (m, 4H), 2,92 (m, 4H).
EJEMPLO 66 2-[5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]-8-(4-piridin-3-ilmetilpiperazin-1- il)quinolina.
Se utilizó el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 64, excepto porque se utilizó clorhidrato de cloruro de 3-picolilo en lugar de Clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo para proporcionar el compuesto del título 66 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 495 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.63 (m, 2H), 8.52 (dd, J= 2.6, 5,0 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.27 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.75 (d ancho, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.33 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1H), 7.22 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 4.23 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,47 (m, 4H), 2.82 (m, 4H).
EJEMPLO 67 2-Amino-1-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]qu¡nolin-8- il}piperazin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona.
Se utilizó el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 54, excepto porque se utilizó la 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-piperazin-1-ilquinolina 63 en vez de la 1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina 33 y porque se utilizó N-t-boc-a-metilalanina en lugar de N-(terc-butoxicarbonil)glic¡na, para proporcionar el compuesto á título 67. RMN-1H (CDCI3) d 8.62 (s, 1 H), 8.42 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.31 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.7 Hz, H), 7.46 (m, 2H), 7.34 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 2.2, 7.5 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J= 2.5, 8.7 Hz, 1 H), 4.22 (m, 2H), 4.17 (m, 4H), 3.81 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3.39 (m, 4H), 2.13 (s ancho, 2H), 1 ,49 (s, 6H).
EJEMPLO 68 (S)-2-Amino-1-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8- il}piperazin-1 -il)propan-1 -ona.
Se utilizó el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 54, excepto porque se utilizó la 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-piperazin-1-ilquinolina 63 en vez de la 1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina 33 y porque se utilizó N-terc-butoxicarbonil)- L-alanina en lugar de N«(terc-butoxicarboniI)glicina para proporcionar el compuesto del título 68 en forma de un sólido amarillo. RMN-1H (CDC ) d 8.60 (s, 1 H), 8.40 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.30 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.46 (m, 2H), 7.33 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J= 2.3, 7.5 Hz, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 4.20 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.88 (m, 1 H), 3.79 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 3.38 (m, 4H), 2.11 (s ancho, 2H), 1.30 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 69 (S)-2-Amino-1-(4-{2-[5-(2-metoxietox¡)benzoimida2ol-1-il]quinolin-8- il}piperazin-1 -il)propan-1 -ona.
Se utilizó el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 54, excepto porque se utilizó la 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-piperazin-1-ilquinolina 63 en vez de la 1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina 33 y porque se utilizó N-(terc-butoxicarbonil)-D-alanina en lugar de N-(terc-butoxicarbonil)glicina para proporcionar el compuesto del título 69 en forma de un sólido amarillo. RMN-1H (CDCIs) d 8.60 (s, 1 H), 8.40 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.66 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (m, 1 H), 4.20 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.79 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 3.36 (m, 4H), 2.10 (s ancho, 2H), 1 ,29 (d, J= 6,2 Hz, 3H).
EJEMPLO 70 2-Amino-1 >(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8- ¡!}piperazin-1 -il)etanona.
Se utilizó el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 54, excepto porque se utilizó la 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-piperazin-1-ilquinolina 63 en vez de la 1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazoM-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina 33 para proporcionar el compuesto del título 70. RMN-1H (CDCI3) d 8.59 (s, 1 H), 8.40 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.29 (d, j= 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J= 2.2, 7.9, 1H), 7.45 (m, 1 H), 7.33 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J= 2.2, 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.5, 8.7 Hz, 1 H), 4.19 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.05 (s ancho, 2H).
EJEMPLO 71 (1-Aminociclopropil)-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]qu¡nolin- 8-il}piperazin-1 -il)metanona.
Se utilizó el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 54, excepto porque se utilizó la 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-piperazin-1-ilquinolina 63 en vez de la 1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina 33, y porque se utilizó ácido 1-terc-butoxicarbonilamino-ciclopropanocarboxílico en lugar de N-(terc-butoxicarbonil)glicina para proporcionar el compuesto del título 71. C.l. m/z 487 [M + 1]; RMN- H (CDCI3) d 8.62 (s, 1H), 8.40 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.31 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J= 2.2, 7.9, 1 H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 2.2, 7.5 Hz, 1 H), 7.10 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.79 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3.39 (m, H), 2.02 (s ancho, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.84 (m, 2H).
EJEMPLO 72 2-(4-{2-[5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperazin-1- il)etilamina.
Se disolvieron él 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-piperazin-1-Hquinolina 63 (100 mg, 0.248 mmol) y N-(2-oxoetil)carbamato de tere-butilo (39.5 mg, 0.248 mmol) en 1 mi de metanol en atmósfera de N2 seco. Se añadieron a esta disolución 200 µ? de AcOH seguido de NaCNBH3 (19 mg, 0.297 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió el residuo resultante entre DCM y NaOH acuoso 1 N. Se lavó la capa de DCM sucesivamente con NaOH acuoso 1 N y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando una película verde amarillenta. Se disolvió entonces la película en una disolución de 1 mi de DCM y 2 mi de TFA en atmósfera de N2 seco. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, después de lo cual se concentró a vacío. Se repartió el residuo resultante entre NaOH acuoso 0.1 N. Se secó la capa de DCM sobre Na2SO4, se filtró y concentró a vacío proporcionando una película verde. Se cromatografió la película sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con MeOH/DCM (5/95) para eliminar las impurezas menos polares y después con MeOH/DCM/NH4OH (5/94,9/0.1 ) proporcionando 71 mg del compuesto del título 72. C.l. m/z 447 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.63 (s, 1 H), 8.45 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.27 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.46 (m, 2H), 7.33 (d, J= 2.5, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.11 (dd, J= 2.5, 8.7 Hz, 1 H), 4.20 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,43 (m, 4H), 2.89 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.59 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.17 (s ancho, 2H).
EJEMPLO 73 (R)-2-Amino-3^4^2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1ril]quinolin-8- il}piperazin-1-il)propan-1-ol.
Se utilizó el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 72, excepto porque se utilizó (S)-(-)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolidincarboxilato de tere-butilo en vez de N-(2-oxoetil)carbamato de tere-butilo para proporcionar el compuesto del título 73. C.l. m/z 477 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.61 (s, 1H), 8.43 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.27 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.64 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.32 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 2.6, 7.1 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 4.20 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 3.25 (m, 1 H), 2.32 (m, 4H), 2.65 (m, 1 H), 2.50 (m, 3H).
EJEMPLO 74 3^2-[5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1-i¾qtóSnoíin-8-il}-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-¡lamina.
Se utilizó el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 33, excepto porque se utilizó éster terc-butílico del ácido (3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)carbámico en lugar de éster terc-butílico del ácido piperidin-4-ilcarbámico del ejemplo 1 F para proporcionar el compuesto del título 74 en forma de un sólido amarillo. RMN-1H (CDCI3) d 8.59 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.99 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.37 (m, 2H), 7.35 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 6,83 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 4.34 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,42 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 2,93 (s ancho, 2H), 1 ,73 (s, 2H).
EJEMPLO 75 (S)-1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}pirrolidin-3- ilamina.
Se utilizó el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 33, excepto porque se utilizó (3S)-(-)-3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina en lugar de éster terc-butílico del ácido piperidin-4-ilcarbámico del ejemplo 1F para proporcionar el compuesto del título 74 en forma de un sólido marrón. RMN-1H (CD3OD) d 8.75 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (dd, J= 2.6, 9.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.80 (m, 1H).
EJEMPLO 76 (R)-1-{2 5-(2-Metoxietox ben2oimidazol-1-il]quinolin-8-il}pirrolidin-3- ilamina. MU Se utilizó el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 33, excepto porque se utilizó (3R)-(-)-3-(terc-butozicarbonilamino)pirrolidina en lugar de éster terc-butílico del ácido piperidin-4-ilcarbámico del ejemplo 1F para proporcionar el compuesto del título 76 en forma de un sólido marrón. RMN-1H (CD3OD) d 8.80 (s, 1H), 8.35 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.76 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.41 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.09 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 6.93 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 4.18 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,62 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 3,44 (s, 3H), 2.23 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H).
EJEMPLO 77 2-[5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-pir¡din-3-ilquinol¡na.
EJEMPLO 77A 8-Benciloxiquinol¡n-2-ol.
Se disolvió 2.8-quinolinadiol (133.3 g, 0.827 mmol) en 800 mi de DMF anhidro en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución carbonato de potasio (183 g, 1.32 mmol) seguido de bromuro de bencilo (110 mi, 0.909 mmol), se calentó después la disolución a 65°C y se hizo reaccionar a esta temperatura durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción sobre 9 L de agua y se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 5.5 horas, después de lo cual se filtró, se lavó el sólido con agua, se recogió y se suspendió en tolueno y finalmente se concentró la disolución a vacío proporcionando 142 g del compuesto del título 77A.
EJEMÍF¾J677B 8-Benciloxi-2-ck>roquinolina Se disolvió el 8-benc¡loxiquinolin-2-ol 77 A (142 g, 0.565 mmol) en 500 mi de DCE en atmósfera de N2 seco. Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (99 mi, 1 ,13 mmol) a esta disolución seguido por 1 mi de DMF. Después de completar la adición, se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, después de lo cual se calentó la reacción a 84°C. Se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 10 horas y después se concentró a vacío. Se repartió el residuo resultante entre DCM y NaHC03 acuoso saturado. Se lavó de nuevo la capa de DCM con NaHC03 acuoso saturado, se secó sobre Na2 S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando un sólido marrón. Se recristalizó el sólido con tolueno proporcionando dos recogidas del compuesto del título 77B (68.3 g y 38.3 g).
EJEMPLO 77C (8-Bencilox¡quinolin-2-il)-f4-(2-metoxietoxi)-2-nitrofeninamina.
Se añadió la 8-benciloxi-2-cloroquinolina 77B (25.53 g, 94,64 mmol) a 350 mi de tolueno anhidro en atmósfera de N2 seco. Se añadieron a esta disolución la 5-(2-metoxietoxi)-2-nitrofenilamina 42A (20.08 g, 94,64 mmol), acetato de paladio (433 mg, 1.89 mmol), Cs2C03 (43.2 g, 132 mmol), ácido fenilborónico (584 mg, 4.79 mmol) y 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano (2.33 g, 5.68 mmol) y se desoxigenó la mezcla mediante burbujeo con argón durante diez minutos. Se calentó la mezcla de reacción a 95°C y se hizo reaccionar a esta temperatura durante 2 horas. Después se diluyó la reacción (todavía caliente) con 350 mi de DCE y se filtró todavía caliente. Se lavó la torta de filtrado con 100 mi de DCE caliente. Se concentró el filtrado a aproximadamente 175 mi, formándose una gran cantidad de precipitado. Se añadieron a esta mezcla 400 mi de EtOH y se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se recogió el precipitado rojo resultante mediante filtración con succión y se secó a vacío proporcionando 36,8 g del compuesto del título 77C en forma de un sólido rojo.
EJEMPLO 77D 2-f5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1-inquinoHn-8-ol.
Se suspendió la (8-benciloxiquinolin-2-il)-[4-(2-metoxietoxi)-2-nitrofeniljamina 77C (36,8 g, 85,4 mmol) en 275 mi de EtOH en atmósfera de N2 seco. Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C, después de lo cual se añadieron 119 mi de trietilamina (NEt3) seguido de 34 mi de ácido fórmico (lentamente). Se retiró el baño de hielo y se calentó la mezcla de reacción a aproximadamente 80°C y se hizo reaccionar a esta temperatura hasta que el grupo nitro se hubo reducido totalmente a amina y el grupo bencilo se hubo eliminado totalmente (como se determinó por análisis espectral de masas), lo que, en su caso, llevó aproximadamente 2 horas. Se añadió a esta mezcla acetato de formamidina (11.56 g, 111 mmol) y se aumentó la temperatura de reacción a la de reflujo. Después de un par de horas se añadió acetato de formamidina adicional (3.20 g) y se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante otras 4 horas. Se enfrió entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite™. Se lavó el Celite™ con grandes cantidades de disolución MeOH/DCM 1 :1 , se concentraron los filtrados combinados a vacío y se trituraron los sólidos resultantes con 200 mi de EtOH. Se filtró la disolución y se secó el precipitado a vacío proporcionando 23.03 g del compuesto del título 77D, que era un sólido blanco.
EJEMPLO 77E Ester 2-f5-(2-metoxietoxi)ben2Qimidazol-1-inquinoHn-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico.
Se disolvió el 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-ol 77D (23.0 g, 68.6 mmol) en una disolución de 120 mi de DMF anhidro y 250 mi de THF en atmósfera de N2 seco. Se añadieron a esta disolución N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (26.95 g, 75.5 mmol) y NEt3 (6.75 mi, 137.2 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente, después de lo cual se añadieron otros 2.70 g de N-fenilbis(trifluorometano-sulfonimida) y 700 µ? de NEt3. Se agitó la mezcla de reacción durante otra hora y después se filtró y se lavó la torta de filtrado con éter etílico. Se secó la torta de filtrado a vacío proporcionando 6.70 g del compuesto del título 77E en forma de un sólido blanco. Se obtuvo una segunda recogida por concentración del filtrado a aproximadamente 75 mi. Se añadió a esta disolución 200 mi de éter etílico y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora y después se filtró. Se lavó la torta de filtrado con éter etílico y después se secó a vacío proporcionando otros 19,91 g del compuesto del título 77E para un total de 28.61 g.
EJEMPLO 77F 2-r5-(2-Metoxietoxi)ben2oimidazol-1-ill-8-piridin-3-ilquinolina.
Se disolvieron el . éster 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 77E (1.00 g, 2.14 mmol), dietil(3-piridil)borano (620 mg, 4.36 mmol), cloruro de litio (188 mg, 4.36 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (248 mg, 0.215 mmol) en una disolución de 14 mi de tolueno, 4 mi de EtOH y 1.5 mi de carbonato de sodio (Na2CO3) acuoso 2 N en atmósfera de N2 seco. Se calentó la mezcla de reacción a 90°C y se hizo reaccionar a esta temperatura durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró a vacío y se repartió entre DCM y NaHCO3 acuoso saturado. Se lavó la capa de DCM con salmuera, se secó sobre a2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se cromatografió el residuo resultante sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (1/99) a MeOH/DCM (2/98) proporcionando 460 mg del compuesto del título 77.
C.l. m/z 397 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.86 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.67 (dd, J= 1.3, 4,6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.08 (m, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.78 (m, 2H), 7.70 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.62 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 6,84 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 4.15 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3,45 (s, 3H).
EJEMPLO 78 2-f5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1 -in-8-(6-metoxipiridin-3-ií)quinolina Se disolvieron el éster 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 77E (850 mg, 1.82 mmol), ácido 2-metoxi-5-piridinborónico (305 mg, 2.00 mmol), fosfato de potasio (K2C03) (772 mg, 3,64 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (208 mg, 0.182 mmol) en 5 mi de 1 ,4-dioxano en atmósfera de N2 seco. Se calentó la mezcla de reacción a 100°C y se hizo reaccionar a esta temperatura durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró a vacío y se repartió entre DCM y NaHCÜ3 acuoso saturado. Se lavó la capa de DCM con salmuera, áe secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío. Se cromatografió el residuo resultante sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con un gradiente de EtOAc/DCM (20/80) a EtOAc/DCM (75/25) proporcionando 856 mg del compuesto del título 78. C.l. m/z 427 [M + 1]; RMN- H (CDCI3) d 8.63 (s, 1H), 8.39 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.96 (m, 1H), 7.91 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 2.2, 8.3 Hz, 1 H), 7.72 (m, 2H), 7.56 (m, 1 H), 7.24 (m, 1H), 6,87 (m, 1 H), 6,83 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 4.14 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3,44 (s, 3H).
EJEMPLO 79 Ester metílico del ácido 4- 2-r5-(metoxietoxi)benzoimidazol-1-il1qu¡nolin- 8-il}benzoico.
Se utilizó el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 78, excepto porque se utilizó ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico en lugar de ácido 2-metoxi-5-pirid¡nborónico para proporcionar el compuesto del título 79 en forma de un sólido blanco. C.l. m/z 454 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.77 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J= 2.2, 7.9 Hz, 1 H), 7.77 (m, 4H), 7.62 (m, 1H), 7.26 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3,46 (s, 3H).
EJEMPLO 80 1^2 5-(2-Metoxietoxi)benzoimida2oí-1^nquino»n-8 I -metilpiperídin»4- ¡lamina.
EJEMPLO 80A Ester etílico terc-butílico del ácido piperidin-1.4-idcarboxílico.
Se disolvió éster etílico del ácido 4-p¡peridin-4-carboxílico (9,80 mi, 63.2 mmol) en 60 mi de DCM a temperatura ambiente en atmósfera de N2 seco. Se añadió lentamente dicarbonato de di-terc-butilo (13.77 g, 63.16 mmol) a la mezcla de reacción, después de lo cual se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se repartió la mezcla de reacción entre DCM y NaHC03 acuoso saturado. Se lavó la capa de DCM dos veces más con aHC03 acuoso saturado, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 16,13 g del compuesto del título 80A en forma de un aceite.
EJEMPLO 80B Ester etílico terc-butílico del ácido 4-metilpiperidir ,4-dicarboxílico Se disolvió el éster etílico terc-butílico del ácido piperidin-1 ,4-dicarboxílico 80A (10.9 g, 42.3 mmol) en 44 mi de THF anhidro en atmósfera de N2 seco. Se enfrió la disolución a -40°C y se añadieron lentamente 85 mi de una disolución de bis(trimetilsilil)amida de litio 1M en tetrahidrofurano. Se agitó la mezcla de reacción a -40°C durante 1 hora, después de lo cual, se añadió yodometano (5,3 mi, 85 mmol). Se dejó calentar la disolución a temperatura ambiente y después de 1 hora se inactivo con agua. Se repartió la mezcla de reacción entre DCM y NaHC03 acuoso saturado. Se lavó la capa de DCM dos veces más con NaHC03, acuoso saturado, se secó sobre a2SO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 14.78 g del compuesto del título 80B en forma de un aceite naranja. Se utilizó el compuesto sin más purificación.
EJEMPLO 80C Monoéster terc-butílico del ácido 4-metilpiperidin-1 ,4-dicarboxílico Se disolvió el éster etílico terc-butílico del ácido 4-metilpiperidin-1 ,4-dicarboxílico 80B (12.8 g, 47.2 mmol) en una disolución de 94 mi de EtOH y 47 mi de NaOH acuoso 2N. Se calentó la mezcla de reacción a 60°C y se hizo reaccionar a esta temperatura durante 6 horas. Se concentró la mezcla de reacción a vacío para eliminar el EtOH. Se lavó la disolución acuosa restante tres veces con éter etílico. Se ajustó el pH a 3 por cuidadosa adición de HCI 1 N. Se lavó la capa acuosa 4 veces con EtOAc. Se combinaron los extractos de EtOAc, se secaron sobre a2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando 9.54 g del compuesto del título 80C en forma de un sólido blanco. Se utilizó el compuesto sin más purificación.
EJEMPLO 80D Ester terc-butílico del ácido 4-carbamoil-4-metilpiperidin>1-carboxílico Se disolvió el monoéster terc-butílico del ácido 4-metilpiperidin-1 ,4-dicarboxílico 80C (9.54 g, 39.2 mmol) en 115 mi de THF anhidro en atmósfera de N2 seco. Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C, después de lo cual se añadió NEt3 (4,50 mi, 47.1 mmol) seguido de cloroformiato de etilo (7.10 mi, 60.0 mmol). Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos, después de lo cual se enfrió de nuevo a 0°C. Se añadieron a esta mezcla 65 mi de NH4OH. Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se eliminó el THF a vacío. Se lavó la disolución acuosa resultante tres veces con DCM. Los extractos de DCM se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacio proporcionando 6,19 g del compuesto del título 80D en forma de un aceite. Se utilizó el compuesto sin más purificación.
EJEMPLO 80E Ester terc-butílico del ácido 4-amino-4-metilpiperidin-1 -carboxílico Se disolvieron el éster terc-butílico del ácido 4-carbamo¡!-4-metilpiperidin-1 -carboxílico 80D (6,19 g, 25.6 mmol), [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno (16,5 g, 38.3 mmol) y piridina (6,20 mi, 76.9 mmol) en una disolución de 40 mi de ACN y 20 mi de agua en atmósfera de 2 seco. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente, después de lo cual se diluyó con NaOH acuoso 1N. Se lavó la disolución resultante tres veces con DCM. Los extractos de DCM se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando un aceite. Se repartió el aceite entre DCM y HCI acuoso (pH aproximadamente 3). Se lavó la capa acuosa otras dos veces con DCM y después se alcalinizó con NaOH acuoso 2N hasta que el pH fue aproximadamente 10. Se lavó la capa acuosa básica tres veces con DCM. Los extractos de DCM se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando 4.19 g del compuesto del título 80E en forma de un aceite amarillo. Se utilizó el compuesto sin más purificación.
EJEMPLO 80F Ester bencílico del ácido (4-metilpiperidin-4»il)carbámico Se disolvió el éster terc-butílico del ácido 4-amino-4-metilpiperidin-1-carboxílico 80E (4. 9 g, 19,6 mmol) en una disolución de 50 mi de dioxano y 20 mi de NaOH acuoso 2 N en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución lentamente cloroformiato de bencilo (5.6 mi, 39 mmol) y se agitó la reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se disolvió la mezcla de reacción en DCM y se lavó sucesivamente tres veces con NaOH 1 N. La capa de DCM se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando un aceite amariHo. Se disolvió el aceite en 15 mi de TFA en atmósfera de N2 seco. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió entre DCM y NaOH acuoso 0.1 N. Se secó la capa de DCM sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 3.06 g de un aceite. Se cromatografió el aceite sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con DCM para eliminar las impurezas menos polares, después con MeOH/DCM/NH4OH (20/79,9/0.1) proporcionando 2.85 g del compuesto del título 80F en forma de un aceite.
EJEMPLO 80G 1-(2-f5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1 -H1quinolin-8-il)-4-rnetilpipertdin-4- ilamina Se siguió el mismo procedimiento que el utilizado en el ejemplo 1 , excepto porque se utilizó el éster 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]qu¡nolin-8-íl¡co del ácido trifluorometanosulfónico 77E en lugar del éster 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 1E y porque se utilizó el éster bencílico del ácido (4-metilpiperidin-4-il)carbámico 80F en lugar del éster terc-butílico del ácido piperidin-4-ilcabámico del ejemplo 1 F para proporcionar el compuesto del título 80 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 432 [M + 1]; RMN- H (CD3OD) 6 8.80 (s, 1H), 8.49 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.24 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.44 (m, 2H), 7.24 (dd, J= 1 ,2, 8.7 Hz, 1 H), 7.18 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 4.12 (m, H), 3.76 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 1 ,75 (m, 4H), 1 ,17 (s, 3H).
EJEMPLO 81 1 2-(6.7-DihidrO'5.8-dioxa-1.3-diazaciclopentarbVnafta»en'1 i auinolin-8" illpiperidin-4-ilamina EJEMPLO 81A 8-Bromo-2-cloroquinolina Se disolvió el 8-bromoquinolin-2-ol 61 B (44.11 g, 196.7 mmol) en 450 mol de DCE en atmósfera de N2 seco. Se añadió gota a gota a la disolución cloruro de oxalilo (65,3 mi, 749 mmol) seguido de la adición de 400 µ? de dimetilformamida. Después de completar la adición, se calentó la mezcla de reacción a reflujo y se hizo reaccionar durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se repartió el residuo resultante entre DCM y NaHC03 acuoso saturado, se lavó de nuevo con NaHC03 acuoso saturado, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 48.40 g del compuesto del título 81 A en forma de un sólido naranja.
EJEMPLO 81 B 6,7-Dihidro-1 H-5.8-dioxa-1.3-diazaciclopentaf blnaftaleno Se suspendieron 5.6-etilendiox¡-1-mercaptobenzoimidazol (1.27 g, 6.10 mmol) y 3.5 mi de níquel Raney(R) (suspensión al 50% en agua) en 30 mi de EtOH en atmósfera de N2 seco. Se calentó la mezcla de reacción a 80°C y se hizo reaccionar a esta temperatura durante 3 horas. Se filtró entonces la mezcla de reacción a través de Celite™ y después se lavó el Celite™ con etanol y DCM. Se combinaron los filtrados y se concentraron a vacío proporcionando 750 mg del compuesto del título 81 B en forma de una espuma.
EJEMPLO 81 C 1 -(8«Bromoquinolin-2-il)-6 J-dthidro-1 H-5.8-dioxa-1.3- dJazaciclopentafblnaftaleno Se disolvió el 6,7-dihidro-1H-5,8-dioxa-1.3-diazacictopenta[b]naftaleno 81 B (600 mg, 3,4 mmol) en 15 mi de 1-metil-2-pirrolidinona en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución hidruro de sodio al 60% en aceite (136 mg, 3,40 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos. Se añadió entonces 8-bromo-2-cloroquinolina 81 A (750 mg, 3.10 mmol) a la mezcla de reacción, que se calentó posteriormente a 65°C y se hizo reaccionar a esta temperatura durante la noche. Se enfrió después la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se repartió entre DCM y NaHC03 acuoso saturado, se lavó de nuevo con NaHC03 acuoso saturado, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró a vacío proporcionando 1.60 g de un sólido naranja. Se cromatografió el sólido sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con un gradiente de DCM a MeOH/DCM (0.5/99.5) proporcionando 700 mg del compuesto del título 81 C en forma de un sólido amarillo claro.
EJEMPLO 81 D Ester terc-butílico del ácido (1-f2-(6.7-dihidro-5.8-dioxa-1.3- diazaciclopentafblnaftalen-1 -iDquinoiin-8-iHpiperidin-4-¡l)carbámico Se disolvieron el 1-(8-bromoquinolin-2-il)-6,7-dihidro-1 H-5,8-dioxa-1.3-diazaciclopenta[b]naftaleno 81 C (700 mg, 1.83 mmol) y éster terc-butílico del ácido piperidin-4-ilcarbámico (733 mg, 3,66 mmol) en 6.0 mi de dioxano en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución CS2CO3 (835 mg, 2.56 mmol), BINAP racémico (68 mg, 0.109 mmol) y tris(bencilidenacetona)dipaladio (0) (34 mg, 0.037 mmol), se calentó la mezcla de reacción a reflujo y se hizo reaccionar a esta tempratura durante la noche. Se enfrió después la mezcla a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 1,12 g de una película naranja. Se disolvió la película en una disolución de 5 mi de TFA y 5 mi de DCM en atmósfera de N2 seco. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, después de lo cual se concentró a vacío proporcionando un aceite amarillo. Se repartió el aceite entre éter etílico y HCI acuoso 0.1 N. Se lavó la capa acuosa con DCM. Se alcalinizó la capa acuosa a pH aproximadamente 11 con NaOH. Se lavó la disolución resultante tres veces con DCM. Los extractos de DCM se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron proporcionando 500 mg de un sólido amarillo. Se cromatografió el sólido sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con MeOH/DCM (10/90) proporcionando 127 mg del compuesto del título 81 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 402 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 8.63 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.56 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.30 (m, 2H), 7.08 (dd, J= 2.1 , 6,7 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1H), 4.21 (m, 4H), 3.57 (m, 2H), 2.63 (m, 3H), 1.86 (m, 2H), 1 ,73 (m, 2H).
EJEMPLO 82 4-Cic icroropHaminometH-1^ inauinolin-8-il)piperidin-4-oí Se utilizó el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 24, excepto porque se utilizó la 5-(2-metoxietoxi)-2-nitrofenilamina 42A en lugar de la 4-metoxi-2-n¡troan¡lina del ejemplo 1B y porque se utilizó ciclopropilamina en lugar de una disolución de dimetilamina 2.0 M en THF para proporcionar el compuesto del título 82 en forma de una espuma amarilla. C.l. m/z 488 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.63 (s, 1H), 8.33 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.28 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.65 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.44 (m, 2H), 7.33 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.08 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.81 (m,'2H), 3,68 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.80 (s ancho, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1 ,73 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 0.40 (m, 2H).
EJEMPLO 83 2 1 'r8-f4-Aminopiperidin-1 -H)quinolin-2-ill-1 H-benzoimidazol-5- iloxi}etanol Se utilizó el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 2, excepto porque se utilizó 1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperid¡n-4-ilamin 33 en lugar de la 1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina 1 para proporcionar el compuesto del título 83 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 404 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 8.96 (s, 1H), 8.69 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.42 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.56 (d, J= 6,5 Hz, 1 H), 7.48 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.33 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.22 (m, 1 H), 4.14 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 2.83 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.83 (m, 2H).
EJEMPLO 84 Pimetitamina del ácido 1-r8-(4-aminopiperidin-1-inquinolin-2-il1-1H EJEMPLO 84A 4-Amino-N.N-dimetil-3-nitrobencenosulfonamida Se suspendieron 6.00 g (25,0 mmol) de 2-nitroanilina-4-sulfonato de sodio en 25,0 mi de tetracloruro de carbono (CCI4) con 13.0 g (62.4 mmol) de pentacloruro de fósforo (PCI5) y se dejó calentar a reflujo durante 5 horas. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente y se vertió sobre agua con hielo. Se añadió cloroformo (CHCI3) y el tratamiento acuoso normal proporcionó un sólido amarillo brillante. Se suspendió la mitad del material aislado en 10.0 mi de H20 y se enfrió a 0°C. Se añadieron lentamente a esta disolución 44.0 mi (87.5 mmol) de dimetilamina 2.0 M en metanol. Después de que cesaran la exotermia y el desprendimiento de gases inicial, se calentó la reacción a 80°C durante cuatro horas. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente y se ajustó el pH a 3.0 utilizando HCI diluido. Se dejó agitar lentamente la disolución inactivada a temperatura ambiente durante la noche. Se aislaron por filtración 1 ,13 g (4,62 mmol, 37%) del producto deseado 84A en forma de un sólido amarillo brillante.
EJEMPLO 84B Ester terc- utíKco del ácido 1-r2-(5-dimetilsulfamoi!benzoimidazol-1' il)quinolin-8-il1piperidin-4-il)carbámico Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 1 , excepto porque se utilizó de 4-amino-N,N-dimetil-3-nitrobencenosulfonamida 84A en lugar de la 4-metoxi-2-nitroanilina del ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título 84B en forma de un sólido.
EJEMPLO 84C Dimeti amina del ácido 1-f8-(4-Aminopiperídin-1-iQquinolin-2-ill-1H- benzoimidazol-5-sulfóníco Se disolvió el éster terc-butílico del ácido {1-[2-(5-d¡met¡lsulfamoilbenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-il}carbámico 84B (129 mg, 0.234 mmol) en 1.0 mi de 1 ,4- dioxano. Se añadieron lentamente a esta disolución 234 µ? (0.936 mmol) de una disolución de HCI 4.0 M en 1 ,4-dioxano. Se observó la formación de sólidos y se dejó agitar la suspensión a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió éter etílico a la mezcla de reacción y se aisló el producto en bruto por filtración (141 mg de sólido amarillo). Se suspendió este sólido amarillo en DCM y se lavó una vez con K2CO3 al 10%. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se evaporó a presión reducida. Se purificó el sólido amarillo resultante sobre gel de sílice (94 CHCI3: 6 CH3OH: 0.6 NH4OH) proporcionando 10 mg del compuesto del título 84 en forma de un sólido parduzco.
C.l. m/z 451 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.81 (s, 1 H), 8.64 (m, 1H), 8.38 (m, 1 H), 8.34 (s, H), 7.88 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.09 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1 ,78 (m, 2H).
EJEMPLO 85 1-r2-(6-Metoxibenzoimidazol-1-il)qu¡nolin»8-il1piperidin^-ilamina Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 84, excepto porque se utilizó 5-metoxi-2-nitroanilina en lugar de la 4-metoxi-2-nitroanilina del ejemplo B para proporcionar el compuesto del título 85 en forma de un sólido blanquecino.
C.l. m/z 374.1 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.60 (s, 1 H), 8.31 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1 H), 7.77 (d, J= 8.7 Hz, 1 H) 7.67 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.46 (m, 2H), 7.23 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.58 (s ancho, 2H).
EJEMPLO 86 1«r2»í5.e-Dimetoxibenzoimidazol-1-inaulnolin-8-il1piperidin^lamina EJEMPLO 86A 4,5-Dimetoxi-2-nitroaniIina.
Se suspendieron 4,50 g (20.0 mmol) de 4,5-dimetoxi-1 ,2-dinitrobenceno en una mezcla de 50.0 mi de EtOH/8.4 mi de AcOH. Se añadieron 4.00 g de hierro (0) en polvo. Se calentó la reacción en baño de aceite a una temperatura de 70°C durante la noche. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente y se vertió sobre 400 mi de H20. Se extrajo varias veces la capa acuosa con éter etílico. Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida proporcionando 4.73 g de sólido naranja en forma de una mezcla de material de partida y producto.
Se purificó este sólido sobre gel de sílice (DCM al 30% en hexanos) proporcionando el compuesto del título 86A en forma de un sólido naranja (1 ,15 g, 5.80 mmol).
EJEMPLO 86B 1-r2-(5.6-Dimetox¡benzoimidazol-1-inquinolin-8-¡npiperidin-4-ilamina Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 84, excepto porque se le utilizó 4,5-dimetoxi-2-nitroanilina 86A en lugar de la 4-metoxi-2-nitroanilina del ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título 86 en forma de un sólido blanquecino.
C.l. m/z 404 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.54 (s, 1 H), 8.30 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.64 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.45 (m, 1H), 7.33 (s, 1 H), 7.30 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.89 (m, 2H).
EJEMPLO 87 2'Dimetilamino-1-(4-(2-r5-(2-metoxietoxi)ben2oimidazol-1-il1quinoiin-8- illpiperazin-1 -iOetanona EJEMPLO 87A 2«Cioro-1-f4-f2-r5-(2-metoxietoxi)ben20Írnídazol-1-H1quinolin-8- ilVpjperazin-1 -iOetanona Se disolvió la 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-piperazin-1-ilquinolina 63 (215 mg, 0.53 mmol) en 2.5 mi de DCM anhidro en atmósfera de N2 seco. Se añadieron secuencialmente a esta disolución 2.6-lutidina (120 µ?, 1.06 mmol) y cloruro de cloroacetilo (630 µ?, 0.800 mmol), y después agitó la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción, se recogió el sólido y se secó a vacío proporcionando 50 mg del compuesto del título 87A.
EJEMPLO 87B 2»D¾metilammo »(4^2'r5-(2'metoxietoxi)^ ilVpiperazin-1 -iPetanona Se disolvió la 2-cloro-1-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperazin-1-il)etanona 87A (50 mg, 0.10 mmol) en 2.0 mi de una disolución de dimetilamina en metanol 2.0 y se agitó posteriormente la mezcla de reacción durante dos horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con MeOH/DCM (2/98), después con MeOH/DCM/NH4OH (4/95,9/0.1 ) y finalmente con MeOH/DCM/NH4OH (6/93.9/0.1 ) proporcionando 32.5 mg del compuesto del título 87.
C.l. m/z 489 [M + 1]; RMN- H (CD3OD) d 8.79 (s, 1 H), 8.49 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.98 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.76 (m, 6H), 3,42 (s, 3H), 3.14-3.21 (m, 6H), 2.28 (s, 6H).
EJEMPLO 88 EJEMPLO 88A 1-f2-(5-BencHoxibenzoimidazol-1 «iDquinolin-8-ülptpertdin-4-ona Se disolvieron 2-(5-benciloxibenzoimidazol-1-il)-8-bromoquinolina (3,46 g, 8.05 mmol), que se preparó utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 61 , excepto porque se utilizó la 4-benciloxi-2-nitrofenilamina en lugar de la 5-(2-metoxietoxi)-2-nitrofenilamina 42A del ejemplo 61 D; y clorhidrato de 4-piperídona hidratado (2.47 g, 16, 1 mmol) en aproximadamente 40 mi de 1 ,4-dioxano en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución CS2CO3 (8.91 g, 27.4 mmol), BINAP racémico (300 mg, 0.482 mmol) y tris (dibencilidenacetona)dipaladio (0) (147 mg, 0.160 mmol), se calentó la mezcla de reacción a 100°C y se hizo reaccionar a esta temperatura durante la noche.
Se enfrió entonces la mezcla a temperatura ambiente, se filtró y se lavó el precipitado varias veces con DC /MeOH. Se concentraron a vacío los filtrados combinados y se purificó el residuo resultante por cromatografía sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con MeOH/DCM/NH4OH (1.5/98,3/0.2 proporcionando 1.91 g del compuesto del título 88A en forma de un sólido naranja.
EJEMPLO 88B 1-f2-(5-Benciloxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-in-4-metilpiperidin- -ol Se disolvió la 1-[2-(5-benciloxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-i([piperidin-4-ona 88A (832 mg, 1.85 mmol) en 10 mi de THF anhidro en atmósfera de N2 seco. Se enfrió entonces la disolución a -78°C, después de lo cual se añadieron 1 ,2 mi de una disolución de bromuro de metilmagnesio 3 M en THF. Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual se inactivo con agua. Se concentró entonces la mezcla a vacío y se repartió posteriormente entre DCM y NaHC02 acuoso saturado. Se guardó la capa orgánica, se lavó de nuevo con aHC03 acuoso saturado, después con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró a vacío proporcionando una espuma amarilla. Se cromatografió la espuma sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con MeOH/DCM/NH4OH (1.5/98,3/0.2) porporcionando 585 mg del compuesto del título 88 en forma de un sólido amarillo.
C.l. m/z 465 [M + 1]; RMN- H (CDCI3) d 8.63 (s, 1 H), 8.35 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.23 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.24-7.48 (m, 9H), 7.10 (dd, J= 2.5, 8.7 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.26 (m( 2H), 2.08 (m, 2H), 1.98 (s ancho, 1 H), 1.84 (m, 2H), 1.37 (s, 3H).
EJEMPLO 89 (4- 2-f5-(2-Metoxietoxi benzoimidazol»1-inauinolin-8- il>bencil)dimetilamina Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 6, excepto porque se utilizó el éster 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinólin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 77E en lugar del éster 2-(5- metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-íl¡co del ácido trifluorometanosulfónico 1E del ejemplo 1F para proporcionar el compuesto del título 89.
C.l. m/z 453 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.57 (s, 1H), 8.31 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.80 (m, 1 H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 7.44 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6,81 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2.33 (s, 6H).
EJEMPLO 90 (4» 2-f5-(2-Metoxietoxi)benzoim»dazol-1-inquinolin-8-¡l bencilmetilamina Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 5, excepto porque se utilizó el éster 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 77E en lugar del éster 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 1E del ejemplo 1 F para proporcionar el compuesto del título 90.
C.l. m/z 439 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.56 (s, 1H), 8.31 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.75 (m, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.56 (m, 1 H), 7.43 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 4.14 (m, 2H) 3.87 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
EJEMPLO 91 2 5-f2-Metoxietoxi)benzoimida2ol-1-in-8*(4-morfo m-4- Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 5, excepto porque se utilizó el éster 2-[5-(2-metox¡etoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 77E en lugar del éster 2-(5-metoxibenzo¡midazol-1-il)quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 1E del ejemplo 1 F y porque se utilizó morfolina en lugar de la metilamina del ejemplo 5B, para proporcionar el compuesto del título 91.
C.l. m/z 495 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.56 (s, 1 H), 8.31 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.98 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.76 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 7.43 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 4.15 (m, 2H), 3.78 (m, 6H), 3,62 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 2.85 (m, 4H).
EJEMPLO 92 2-f4"f2-f5"(2-Metoxietoxi)benzoimida2oM«il1auino>in-8- il)bencilamino)etanoJ . _ Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 5, excepto porque se utilizó el éster 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 77E en lugar del éster 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 1E del ejemplo 1 F y porque se utilizó etanolamina en lugar de la metilamina del ejemplo 5B, para proporcionar el compuesto del título 92.
C.l. m/z 469 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 8.63 (s, 1H), 8.14 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.71 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J= 2.2, 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J= 2.2, 7.0 Hz, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.35 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 6,50 (m, 1 H), 4.00 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.70 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 3.21 (m, 2H).
EJEMPLO 93 4-(2-r5-(2'Metoxietoxi)benzoimida2ol-1-¡nauinolin-8-il bencilamina Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 78, excepto porque se utilizó clorhidrato del ácido 4-aminometilfenilborónico en lugar de ácido 2-metoxi-5-pirid¡nborón¡co y porque el número de equivalentes de fosfato de potasio se duplicó, para proporcionar el compuesto del título 93.
C.l. m/z 425 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 8.69 (s, 1H), 8.21 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.77 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.73 (m, 1H), 7.66 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 1 ,7, 7.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.41 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6,54 (d, J= 2.5, 9.1 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3,41 (s, 3H).
EJEMPLO 94 2-r5-(Metoxietox0benzoimidazol-1 -in-8-(4-pirrolidin-1 - Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 5, excepto porque se utilizó el éster 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 77E en lugar de éster 2-(5- metoxiben20im¡dazol-1-¡l)quinolin-8-íl¡co del ácido trifluorometanosulfónico 1E del ejemplo 1F y porque se destiló pirrilidina en lugar de la metilamina del ejemplo 5b, para proporcionar el compuesto del título 94.
C.l. m/z 479 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 8.72 (s, 1 H), 8.22 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.74 (m, 1H), 7.69 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 1 ,7, 7.0 Hz, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.36 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 6,50 (m, 1 H), 4.02 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 1.80 (m, 4H).
EJEMPLO 95 2-r5-(2-Metox¡etoxi)benzoimidazol-1 -in-8-(4-pirrolidin-1 - ilmetilfeniDquinolina Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 5, excepto porque se utilizó el éster 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 77E en lugar del éster 2-(5- metoxibenzoimida2ol-1-il)quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 1E del ejemplo 1F y porque se utilizó piperidina en lugar de la metilamina del ejemplo 5B para proporcionar el compuesto del título 95.
C.l. m/z 493 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.56 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.00 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 1 ,2, 7.9, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.64 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.45 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 4.15 (m, 2H), 3.77 (m, H), 3,60 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 1 ,47 (m, 2H).
EJEMPLO 96 2-f5-(2-Metoxietoxi)benzoim»dazol-1 -in-8-(4-pirrolidin-1 ¦ ilmetilfeniQquinolina Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 5, excepto porque se utilizó el éster 2-[5-(2-metoxietoxí)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 77E en lugar del éster 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 1E del ejemplo 1 F y porque se utilizó azetidina en lugar de la metilamina del ejemplo 5B para proporcionar el compuesto del título 96.
C.l. m/z 465 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 8.68 (s, 1H), 8.17 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.72 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.71 (m, 1H), 7.62 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J= 1 ,7, 7.0 Hz, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.32 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6,49 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 4.01 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 3.26 (m, 4H), 2.09 (m, 2H).
EJEMPLO 97 1-(4-(2-f5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1-inauinolin-8-il bencincis- Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 5, excepto porque se utilizó el éster 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]qu inol in-8-íl ico del ácido trifluorometanosulfónico 77E en lugar del éster 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 1E del ejemplo 1 F y porque se utilizó cis-pirrolidina-3,4-diol en lugar de la metilamina del ejemplo 5B, para proporcionar el compuesto del título 97.
C.l. m/z 511 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) 5 8.68 (s, 1H), 8.18 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.74 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J= 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J= 1.3, 7.0 Hz, 1 H), 7.44 (m, 1H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 6,50 (m, 1 H), 4.14 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2.55 (m, 2H).
EJEMPLO 98 R.R-(1-(4-f2-r5-(2-Metoxietoxi)benzoimida2ot-1-jllauínolin-8- il bencil¼rans-pirroHdina-3.4-diol) Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 5, excepto porque se utilizó el éster 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 77E en lugar del éster 2-(5-metoxibenzo¡midazol-1-il)quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 1E del ejemplo 1 F y porque se utilizó R,R-trans-pirrolidina-3,4-diol en lugar de la metilamina del ejemplo 5B, para proporcionar el compuesto del título 98.
C.l. m/z 511 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 8.87 (s, 1H), 8.40 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.96 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.71 (dd, J= 1 ,2, 7.0 Hz, 1H), 7.58 (m, 1 H), 7.54 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 2.5 Hz, 1H>, 6.67 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1H), 4.10 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.60 (m, 2H).
EJEMPLO 99 1.(4 2-r5-(2-Metoxietox¡)benzoimidazol-1 -inauinoiin>8-ifíbencil p»rroiidin- Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 5, excepto porque se utilizó el éster 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-ii]qu inolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 77E en lugar del éster 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 1E del ejemplo 1 F y porque se utilizó 3-pirrolidinol racémico en lugar de la metilamina del ejemplo 5B, para proporcionar el compuesto del título 99.
C.l. m/z 495 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 8.60 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.67 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.63 (m, 1 H), 7.53 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J= 1,2, 7.1 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, 8.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 6,44 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1H), 4.35 (m, 1 H), 3.98 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,61 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 3.57 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.67 (m, 1 H), 2.48 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1 ,70 (m, 1 H).
EJEMPLO 100 R.( 1.(4-^2 -r5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1-inquinolin-8 il}benci0pirrolidin-3-ol) Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 5, excepto porque se utilizó el éster 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]qu ¡nolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 77E en lugar del éster 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-¡I)quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 1E del ejemplo 1F y porque se utilizó R-3-pirrolidinol racémico en lugar de la metilamina del ejemplo 5B, para proporcionar el compuesto del título 100.
C.l. m/z 495 [M + 1]; RMN- H (CD3OD) 5 8.69 (s, 1 H), 8.19 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.76 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.71 (m, 1H), 7.64 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J= 1.3, 7.0 Hz, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.34 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 6,49 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1H), 4.36 (m, 1 H), 4.01 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3,67 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 3,62 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2.84 (m, 1 H), 2.70 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.50 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1 ,72 (m, 1H).
EJEMPLO 101 S-(1-(4- 2-r5-(2-Metoxietoxnbenzoimidazol-1-illquinolin-8 il)bencil)pirrolidin-3-ol) Se siguió ei mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 5, excepto porque se utilizó el éster 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 77E en lugar del éster 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 1E del ejemplo 1F y porque se utilizó S-3-pirrolidinol racémico en lugar de la metilamina del ejemplo 5B, para proporcionar el compuesto del título 101.
C.l. m/z 495 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 8.84 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.93 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.68 (dd, J= 1 ,7, 7.1 Hz, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.53 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 4.09 (m, 2H), 3.74 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 2,90 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.19 (m, 1 H), 1 ,75 (m, 1H).
EJEMPLO 102 1-(4^2«f5-(2»Metoxietox0benzoimidazoM-M ol Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 5, excepto porque se utilizó el éster 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-íl¡co del ácido trifluorometanosulfóníco 77E en lugar del éster 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 1E del ejemplo 1 F y porque se utilizó azetidin-3-ol en lugar de la metilamina del ejemplo 5B, para proporcionar el compuesto del título 102.
C.l. m/z 481 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 8.52 (s, 1H), 8.00 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.63 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 2.3, 7.9 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.33 (m, 1 H), 7.26 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 2.5, Hz, 1 H), 6,46 (dd, J= 2.5, 8.7 Hz, 1H), 4,86 (s ancho, 1H), 4.37 (m, 1 H), 3.96 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3.59 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,98 (m, 2H).
EJEMPLO 103 2-f5-(2-Metoxietoxi^ben2oimidazol-1-il1-8-r4-(4-metilpipera2in-1 ilmetihfenillquinolina Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 5, excepto porque se utilizó el éster 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 77E en lugar del éster 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinol¡n-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 1E del ejemplo 1 F y porque se utilizó 1-metilpiperazina en lugar de la metilamina del ejemplo 5B, para proporcionar el compuesto del título 103.
CX m/z 508 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.56 (s, 1H), 8.30 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.80 (m, H), 7.75 (m, 1 H), 7.62 (m, 3H), «7.57 (m, 1H), 7.44 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6,80 (dd, J= 2.5, 8.7 Hz, 1 H), 4.15 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2.70 (m, 8H), 2.30 (s, 3H).
EJEMPLO 104 Ester terc-butílico del ácido 4-(4-^2-r5-f2-metoxietoxi>benzoimidazol-1- inauinolin-8-il>bencil)piperazin-1-carboxílico Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 5, excepto porque se utilizó el éster 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1- il]quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 77E en lugar del éster 2-(5- metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 1E del ejemplo 1 F y porque se utilizó 1 -terc-butoxicarbonilpiperazina en lugar de la metilamina del ejemplo 5B para proporcionar el compuesto del título 104.
C.l. m/z 594 [M + 1]; RMN- H (CDCI3) d 8.58 (s, 1H), 8.35 (d, 9.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.82 (m, 1 H), 7.78 (m, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.47 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 2.5, 8.7 Hz, 1 H), 4.17 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.49 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
EJEMPLO 105 Ester terc-butílico del ácido [1-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzo¡midazol-1 il]quinolin-8-il}bencil)p¡per¡din-4-il]carbám¡co.
Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 5, excepto proque se utilizó el éster 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-íl]qu inolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 77E en lugar del éster 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 1E del ejemplo 1F y porque se utilizó 4-N-terc-butoxicarbonilaminopiperidina en lugar de la metilamina del ejemplo 5B para proporcionar el compuesto del título 105.
C.l. m/z 608 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 8.92 (s, 1H), 8.48 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.04 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.96 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.92 (m, 1 H), 7.75 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.45 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J= 2.5, 8.7 Hz, 1 H), 4.12 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1 ,75 (m, 2H), 1 ,42 (s, 9H).
EJEMPL0 106 1 -(4- 2-[5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}bencil)piperidin- 4-ilamina.
Se disolvió el éster terc-butílico del ácido [1-(4-{2-[5-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}bencil)piperidin-4-il]carbámico 105 (110 mg, 0.181 mmol) en una disolución de 3 mi de TFA y 3 mi de DCM en atmósfera de N2 seco. Se agitó la mezcla de reacción durante 40 minutos, después de lo cual se concentró a vacío y se repartió el residuo resultante entre DCM y NaOH acuoso 1 N. Se lavó entonces la capa de DCM de nuevo con NaOH acuoso 1N, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 45 mg del compuesto del título 06.
C.l. m/z 508 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.55 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.98 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.76 (m, 1 H), 7.60 (m, 4H), 7.42 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.94 (s ancho, 2H), 1.80 (m, 2H), 1 ,45 (m, 2H).
EJEMPLO 107 (1-{2-t5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4- il)metanol.
Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 1 , excepto porque se utilizó el éster 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 77E en lugar del éster 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 1E del ejemplo 1F y porque se utilizó 4-(hidroximetil)piperidina en lugar del éster terc-butílico del ácido piperidin-4-ilcarbámico del ejemplo 1 F, para proporcionar el compuesto del título 107 en forma de un sólido amarillo.
C.l. m/z 433 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.66 (s, 1H), 8.38 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.47 (m, 2H), 7.33 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.10 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 4.21 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1 ,75 (m, 3H).
EJEMPLO 108 (1-{2-[5-Metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4- EJEMPLO 108A 1-{2-[5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4- carbaldehido.
Se disolvió el (1-{2-[5-(2-metox¡etoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-il)metanol 107 (1 ,47 g, 3,40 mmol) en 15 mi de DCM en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta mezcla aproximadamente 2 g de tamices moleculares 4A, N-óxido de 4-metilmorfolina (1 ,19 g, 10.2 mmol) y finalmente perrutenato de tetrapropilamonio (119 mg, 0.340 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual se filtró a través de Celite™. Se lavó el Celite™ con DCM y se concentró a vacío el filtrado combinado. Se cromatografió el residuo resultante sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (1/99) a MeOH/DCM (2/98) proporcionando 446 mg del compuesto del título 108A.
EJEMPLO 108B (1-{2-[5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4- ilmetil)metilamina.
Se disolvió el 1-{2-í5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-carbaldehído 08A (100 mg, 0.232 mmol) en 1 mi de MeOH en atmósfera de N2 seco. Se añadieron a esta disolución 580 µ? de una disolución de metilamina 2.0 M en MeOH. Se añadió AcOH (aproximadamente 100 µ?) a esta disolución hasta que el pH fue de aproximadamente 5, después de lo cual se añadió NaCNBH3 (30 mg, 0.46 mmol) a la mezcla. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió entre DCM y NaOH acuoso 1 N. Se guardó la capa de DCM y se lavó de nuevo con NaOH acuoso 1 N, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se cromatografió el residuo resultante sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (3/97) a MeOH/DCM (5/95) y después con un gradiente de MeOH/DCM/NH4OH (7/92,9/0.1) a MeOH/DCM/NH4OH (9/90.9/0.1) proporcionando 60 mg del compuesto del título 108 en forma de un sólido amarillo.
C.l. m/z 446 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 8.96 (s, 1 H), 8.68 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.44 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.93 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.34 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.27 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 4.19 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.68 (m, 3H).
EJEMPLO 109 2-[5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-[4-(4-metilpiperazin-1 ilmetil)piperidin-1 -il]quinolina.
Se siguió el mismo procedimiento que el utilizado en el ejemplo 108, excepto porque se utilizó 1-metilpiperazina en lugar de la metilamina del ejemplo 108B, para proporcionar el compuesto del título 109.
C.l. m/z 515 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 8.79 (s, 1 H), 8.48 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.16 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 7.12 (d, J= 7.4 Hz, 1 H), 6.90 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2.20-2.60 (m, 15H), 1 ,76 (m, 2H), 1.55 (m, 1 H) 1 ,45 (m, 2H).
EJEMPLO 110 (1-{2-[5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4- Se siguió el mismo procedimiento que el utilizado en el ejemplo 108, excepto porque se utilizó dimetiiamina en lugar de la metilamina del ejemplo 108B para proporcionar el compuesto del título 110.
C.l. m/z 460 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 8.85 (s, 1 H), 8.55 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.28 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.21 (m, 2H), 6.98 (dd, J= 2.1 , 9.1 Hz, 1 H), 4.14 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.83 (m, 2H), 1.63 (m, 1 H), 1.54 (m, 2H).
EJEMPL0 111 1 -(1 -{2-[5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4 ilmetil)piperidin-3-ol.
Se siguió el mismo procedimiento que el utilizado en el ejemplo 108, excepto porque se utilizó 3-pirrolidinol racémico en lugar de la metilamina del ejemplo 108B para proporcionar el compuesto del título 111.
C.l. m/z 502 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 8.93 (s, 1 H), 8.65 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.39 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.88 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.46 (m, 1 H), 7.30 (dd, J= 1.3, 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.18 (m, 2H), 3.78 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.74 (m, 3H), 2.58 (m, 1 H), 2.50 (m, 3H), 2.12 (m, 1 H), 1.93 (m, 2H), 1.60-1 ,75 (m, 4H).
EJEMPLO 112 C-(1-{2-[5-(2-Metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4- il)metilamina.
Se siguió el mismo procedimiento que el utilizado en el ejemplo 108, excepto porque se utilizó acetato de amonio en lugar de la metilamina del ejemplo 108B, para proporcionar el compuesto del título 112.
C.l. m/z 432 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 8.91 (s, 1H), 8.61 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.37 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.85 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.1 Hz, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.29 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.23 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.79 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 2.65-2.80 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.60 (m, 3H).
EJEMPLO 113 1-{2-[5-(2-Dimetilaminoetox¡)benzoimidazol-1 -il]quinolín-8-il}-4- EJEMPLO 113A 1 -[8-(4-Hidroxi-4-metiipiperidin-1 -il)quinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-ol.
Se disolvió el 1-[2-(5-benciloxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]-4-metilpiperidin-4-ol 88 (535 mg, 1 ,15 mmol) en 5 mi de DCM anhidro en atmósfera de N2 seco. Se enfrió entonces la disolución a 0°C después de lo cual se añadieron 32 µ? de NEt3 y 1.50 mi de una disolución de dimetilbromoborano 1M en DCM. Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se hizo reaccionar a esta temperatura durante aproximadamente 2 horas. Se repartió la mezcla entre isopropanol/DCM (18/82) y NaHC03 acuoso saturado. Se extrajo la capa acuosa otras dos veces con isopropanol/DCM. Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando un sólido amarillo. Se cromatografió el sólido sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con MeOH/DCM/NH4OH (4/95, 8/0.2) proporcionando 189 mg del compuesto del título 113A en forma de un sólido amarillo.
EJEMPLO 113B 1-{2-[5-(2-Dimetilaminoetoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}-4- metilpiperidin-4-ol.
Se añadieron el 1-[8-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)quinolin-2-il]- 1H-benzoimidazol-5-ol 113A (189 mg, 0.505 mmol), Cs2C03 (592 mg, 1.81 mmol), yoduro de sodio (76 mg, 0.505 mmol) y clorhidrato de cloruro de (2-dimetilamino)etilo (87 mg, 0.61 mmol) a 2 mi de DMF anhidro y se calentó la mezcla resultante a 80°C en atmósfera de N2 seco. Se mantuvo la reacción durante 48 horas, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con un gradiente que iba de MeOH/DCM (3/97) a MeOH/DCM (8/92), y que después se cambió a MeOH/DCM/NH4OH (8/91.8/0.2) proporcionando 67 mg del compuesto del título 113 en forma de un sólido amarillo.
C.l. m/z 446 [M + 1]; RMN- H (CDCI3) d 8.64 (s, 1 H), 8.33 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.29 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.33 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J= 2,9, 5.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 4.20 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.10 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.38 (s, 3H).
EJEMPLO 114 1^2-[5-(2^imetüaminoetoxi)benzoim¡dazol-1-inquinol¡n-8-il}piperidin-4- ol.
EJEMPLO 114A 1-[2-(5-Benciloxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4-ol.
Se disolvió la 1-[2-(5-benciloxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-j|]piperidin-4-ona 88A (790 mg, 1 ,76 mmol) en 6 mi de MeOH en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución borohidruro de sodio (66 mg, 1 ,76 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla a vacío y se repartió el residuo resultante entre DCM y NaOH acuoso 0.1 N. Se guardó la capa de DCM y se lavó de nuevo con NaOH ¾cuso 0.1 N y después dos veces con salmuera. Se secó la capa de DCM sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando un sólido amarillo. Se purificó el sólido por cromatografía sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con MeOH/DCM/NH4OH (1.5/98,3/0.2), proporcionando 690 mg del compuesto del título 14A.
EJEMPLO 114B 1 -[8-(4-Hidroxipiperid¡n-1 -il)quinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-ol.
Se suspendió el 1-[2-(5-benciloxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8- il]piperidin-4-ol 1 4A (440 mg, 0.976 mmol) en 10 mi de DCE en atmósfera de N2 seco. Se añadieron a esta disolución heterogénea 5 mi de una disolución de tribromuro de boro 1M en DCM. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente, y después se calentó a reflujo y se hizo reaccionar a esa temperatura durante 2 horas. Se enfrió entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadió a agua con hielo. Se ajustó el pH de la mezcla de reacción resultante a 8 por adición de Na2C03 y se extrajo la disolución 5 veces con isopropanol/DCM (18/82). Se combinaron los extractos orgánicos y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando un sólido amarillo. Se purificó el sólido por cromatografía sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con MeOH/DCM/NH4OH (3/96,8/0.2) proporcionando 201 mg del compuesto del título 114B.
EJEMPLO 114C 1-{2-[5-(2-Dimetilaminoetoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4- ol.
Se añadieron el 1-[8-(4-hidroxipiperidin-1-il)quinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-ol 114B (201 mg, 0.558 mmol), Cs2C03 (400 mg, 1 ,22 mmol), yoduro de sodio (84 mg, 0.559 mmol) y clorhidrato de cloruro de (2-dimetilamino)etilo (88 mg, 0.62 mmol) a 5 ml de DMF anhidro y se calentó la mezcla resultante a 65°C en atmósfera de N2 seco. Después de una hora, se aumentó la temperatura a 100°C. Después de reaccionar a 100°C durante 1 hora, se añadieron otros 44 mg de clorhidrato de cloruro de (2-dimetilamino)etilo y 200 mg de CS2CO3. Después de reaccionar durante la noche a 100°C, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se repartió el residuo resultante entre DCM y NaOH acuoso 0.1 N. Se extrajo la capa acuosa otras dos veces con DCM y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando un aceite amarillo. Se purificó el residuo por cormatografía líquida de lata presión (fase inversa C-8, gradiente lineal de TFA al 0.1% en agua a TFA al 0.1% en agua/acetonitrrlo (50/50) durante 8 minutos), proporcionando 43 mg del compuesto del título 114 en forma de un aceite amarillo.
C.l. m/z 432 [M + 1]; RMN- H (CD3OD) d 8.92 (s, 1 H), 8.68 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.87 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 2.3, 7.9 Hz, 1H), 7.45 (m, 1 H), 7.30 (dd, J= 1 ,2, 7.5 Hz, 1 H), 7.25 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H) 4.17 (m, 2H), 3.80 (m, 1 H), 3.70 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.92 (m, 2H).
EJEMPL0 115 S,S-(1 -(4-{2-[5-(2- etoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8 il}bencil)trans-pirrolidina-3,4-diol).
Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó para el ejemplo 98, excepto porque se utilizó S,S-trans-pirrolidina-3,4-diol en lugar de R,R-trans-pirrolidina-3,4-diol para proporcionar el compuesto del título 115.
C.l. m/z 511 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 8.95 (s, 1 H), 8.49 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.04 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.98 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.94 (m, 1H), .761 (m, 1H), 7.65 (m, 1 H), 7.62 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1H), 4.13 (m, 4H), 3.88 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 3.77 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.67 (m, 2H).
EJEMPLO 116 4-{2-[5-(2-Aminopropoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}fenol. OH EJEMPLO 116A Ester 2-(5-hidroxibenzo¡midazol-1-il)quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico.
Se suspendió el éster 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-H]quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 77E (2.00 g, 4.28 mmol) en 20 mi de DCM anhidro en atmósfera de N2 seco. Se añadieron a esta disolución heterogénea 12,9 mi de una disolución de tribromuro de boro 1 M en DCM y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 24 horas. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua con hielo. Se neutralizó la mezcla heterogénea resultante por adición de NaHC03 y después se repartió entre isopropanol/DCM (18/82) y NaHC03 acuoso saturado. Se lavó la capa orgánica de nuevo con NaHCC>3 acuoso saturado, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 890 mg de un sólido amarillo-marrón como el compuesto del título 116A.
EJEMPLO 116 B Ester 2-[5-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)benzoimidazol-1 · il]quinolin-8-íl¡co del ácido trifluorometanosulfónico.
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (3-hidroxjpropil)carbámito ' (180 mg, 1.03 mmol) en 7 mi de THF anhidro en atmósfera de N2 seco. Se añadieron el éster 2-(5-hidroxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 116A (420 mg, 1.03 mmol) y trifenilfosfina (538 mg, 2.05 mmol) a la disolución dando una disolución heterogénea marrón. Se añadió entonces una disolución de 320 µ? de azodicarboxilato de dietilo disueltos en 3 mi de THF anhidro. Después de aproximadamente 30 minutos, se concentró la mezcla de reacción a vacío y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con MeOH/DCM/NH4OH (1/98.8/0.2) proporcionando 184 mg del compuesto del título 116B.
EJEMPLO 116C Ester terc-butílico del ácido [3-(1-{8-[4-(tetrahidropiran-2- iloxi)fenil]quinolin-2-il}-1H-benzoimidazol-5-iloxi)propil]carbámico.
Se disolvió el éster 2-[5-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 116B (144 mg, 0.254 mmol) en 1.0 mi de 1 ,4-dioxano en atmósfera de N2 seco. Se añadieron a esta disolución ácido 4-hidroxifenilborónico y éter tetrahidropiranílico (67 mg, 0.31 mmol), fosfato de potasio (108 mg, 0.508 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (15 mg, 0.013 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 100°C y se hizo reaccionar durante la noche a esta temperatura en un tubo sellado. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró a vacío y se suspendió el residuo en DCM. Se filtró la disolución heterogénea resultante y se lavó la torata de filtrado varias veces con DCM /MeOH (aproximadamente 1 :1 ). Los filtrados se combinaron y concentraron a vacío y se cromatografió el residuo resultante sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con MeOH/DCM/NH4OH (1.5/98,3/0.2) proporcionando 128 mg del compuesto del título 116C.
EJEMPLO 116D 4-{2-[5-(3-Aminopropoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}fenol.
Se disolvió el éster terc-butílico del ácido [3-(1-{8-[4-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]quinolin-2-il}-1H-benzoimidazol-5-iloxi)propil]carbámico 116C (128 mg, 0.215 mmol) en 1 mi de TFA en atmósfera de N2 seco y se agitó después durante 10 minutos. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió el residuo resultante entre isopropanol/DCM (18/82) y NaHCO3 acuoso saturado. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando un aceite marrón. Se purificó el aceite por cromatografía líquida de alta presión (fase inversa C-8, gradiente lineal de HCI al 0.01% en agua a HCI al 0.01% en acetonitrilo durante 15 minutos), proporcionando 19 mg del compuesto del título 116 en forma de un sólido blanco que se purificó además por recristalización con EtOH, proporcionando 9 mg del compuesto del título en forma de la sal di-HCI.
C.l. m/z 411 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 9.75 (s, 1 H), 8.61 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.03 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.80 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7.70 (m, 1 H), 7.45 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.30 (m, 1 H), 6.95 (m, 1H), 6.94 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.20 (m, 2H).
EJEMPLO 117 4-{2-f5-(3-Dimetilaminopropoxi)ben2Qim¡da2ol-1-inquinolin-8-il fenol Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 4, excepto porque se utilizó el 4-{2-[5-(3-aminopropoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}fenol 116 en lugar de la 1 -[2-(5-metoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina 1 , para proporcionar el compuesto del título 117.
C.l. m/z 439 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 8.82 (s, 1H), 8.33 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.80 (m, ZH), 7.66 (m, 1H), 7.52 (m, 1 H), 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 6.90 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.65 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1H), 3.99 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.00 (m, 2H).
EJEMPLO 118 1-f2-(5-Fenilbenzoimidazol-1 -il)quinolin-8»il1piperidin-4'ilamina EJEMPLO 118A Ester 1 -r8-(4-terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1 -??)a??????-2-)?-1 ?· benzoimidazol-5-ilico del ácido trifluorometanosulfónico Se disolvió el éster terc-butílico del ácido {1-[2-(5-hidroxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin^-il}carbám 3A (2.37 g, 5.17 mmol) en 35 mi de THF anhidro en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución trietilamina (790 µ?, 5.68 mmol), seguido de N-fenil-bis(trifluorometanosulfonamida) (2.02 g, 5.68 mmol). Se hizo reaccionar la mezcla de reacción a esta temperatura durante 2 días. Se recogió el precipitado amarillo por filtración con succión, se lavó con éter isopropílico y se secó a vacío proporcionando 1 ,48 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
EJEMPLO 118B Ester terc-butílico del ácido f1-f2-(5-fenilbenzoimidazol-1»il)auinolin-8- ¡npiperidin-4-i carbámico Se disolvió el éster 1-[8-(4-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1-il)quinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-ílico del ácido trifluorometanosulfónico ? 18A (150 mg, 0.253 mmol) en 2.0 mi de 1 ,4-dioxano en atmósfea de N2 seco. Se añadió a esta disolución ácido fenilborónico (46 mg, 0.38 mmol), fosfato de potasio (161 mg, 0.759 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (15 mg, 0.013 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 100°C y se hizo reaccionar durante la noche a esta temperatura. Se enfrió entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró a vacío y se repartió el residuo entre DCM y NaHC03 acuoso saturado. Se lavó de nuevo la capa de DCM con NaHC03 acuoso saturado, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando un aceite amarillo. Se cromatografió el aceite resultante sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con EtOAc/hexanos (70:30) proporcionando 121 mg del compuesto del título 118B.
EJEMPLO 1 8C 1 2-(5-Fenilbenzoimidazol-1-¡nauinolin-8-illPÍperidin-4-ilamina Se disolvió el éster terc-butílico del ácido {1-[2-(5-fenilbenzoimidazol-1-il)quino<in-8-il]piperidin-4-¡l}carbámico 118B (121 mg, 0.233 mmol) en 0.50 mi de TFA en atmósfera de N2 seco y se agitó después durante 45 minutos. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió el residuo resultante entre DCM y NaOH acuoso 1N. Se lavó de nuevo la capa de DCM con NaOH acuoso N, se concentró a vacío y se repartió el residuo resultante entre DCM y NaÓH acuoso 1 , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando un aceite amarilto corno el compuesto del título 118. Se disolvió el compuesto 118 en DCM y se añadieron 3 mi de HC1 1 N en éter etílico a la mezcla. Se recogió el precipitado resultante por filtración con succión y se secó a vacío proporcionando 91 mg del compuesto del título 118 en forma de la sal di-CHI.
C.l. m/z 420 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 10.49 (s, 1H), 8.84 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.80 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.27 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.91 (m, 1 H), 7.80 (m, 4H), 7.53 (m, 2H), 7.44 (m, 1 H), 4.12 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.36 (m, 4H).
EJEMPLO 119 1-f2-(5-Piridin^lbenzoimidazoNlHnquinolin-8-inpíperidin^«ilamina Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 118, excepto porque se utilizó ácido 4-piridilborónico en lugar de ácido fenilborónico en la etapa 118B, para proporcionar el compuesto del título 119 en forma de la base libre.
C.l. m/z 421 [M + 1]; R N-1H (CD3OD) d 9.00 (s, 1H), 8.80 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 8.52 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.33 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.72 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.27 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.78 (m, 2H), 2.84 (m, 1 H), 2.76 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.85 (m, 2H).
EJEMPLO 120 Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 118, excepto porque se utilizó ácido (3-metoxifenol)borónico en lugar del ácido fenilborónico del ejemplo 118B, para proporcionar el compuesto del título 120 en forma de la base libre.
C.l. m/z 450 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.74 (s, 1H), 8.46 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 8.30 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.08 (d, J= 1.3 Hz, 1 H), 7.69 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J= 1.7, 8.5, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.22-28 (m, 3H), 6.90 (m, 1 H), 3.89 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.90 (m, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.83 (m, 2H).
EJEMPLO 121 1-f2-(5'Piridin-3-Hbenzoimidazol-1-il)quinolin-8-inpiperidin^-ilamina Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 77, excepto porque se utilizó el éster terc-butíklico del ácido {1-[2-(5- fenilben20imidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-¡l}carbámico 118B en lugar del éster 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolln-8-íllco del ácido trifluorometanosulfónico 77E del ejemplo 77F. Se desprotegió el compuesto resultante utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 118C para proporcionar el compuesto del título 121 en forma de la base libre.
C.l. m/z 421 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 9.32 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.93 (m, 1 H), 8.87 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.13 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.70 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.47 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), .13-2.24 (m, 4H).
EJEMPLO 122 1 2-r5-(6-Metoxipiridin-3-H)benzoimidazol-1 -¡llquinolin-8-il}piperidin-4- ¡lamina NH9 Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 118, excepto porque se utilizó ácido 2-metoxi-5-piridinborónico en lugar del ácido fenilborónico del ejemplo 118B, para proporcionar el compuesto del título 122 en forma de la sal HCI.
C.l. m/z 451 [M + 1]; RMN-1H (DMSO) d 9.27 (s, 1H), 9.02 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.61 (d, J= 1.5, 1 H), 8.57 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.7 Hz, 7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J= , 2.79 (m, 2H), 2.07 (m, 1~f2-f5-(4-Aminometilfeninbenzoimidazol-1-inquinolin-8-il)piperidin-4- Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 118, excepto porque se utilizó la sal HCI del ácido 4-aminometilfenilborónico en lugar del ácido fenilborónico del ejemplo 1 8B y porque se añadieron 2.5 equivalentes de ?,?-diisopropiletilamina a la mezcla de reacción, para proporcionar el compuesto del título 123 en forma de la sal HCI.
C.l. m/z 449 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 9.10 (s, 1H), 8.71 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.55 (d, J= 8.7, 1 H), 8.04 (m, 2H), 7.87 (dd, J= 1 ,7, 8.7 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.66 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.34 (m, 1 H), 2,95 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.10 (m, 2H).
EJEMPLO 124 Ester metílico del ácido 4-(1-r8-(4-aminopiperidin-1-U)quinoltn-2-in-1H- benzoimidazol-5-il}benzoico Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 118, excepto porque se utilizó ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico en lugar del ácido fenilborónico del ejemplo 118B, para proporcionar el compuesto del título 124 en forma de la sal HCI.
C.l. m/z 478 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 9.08 (s, 1H), 8.79 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 8.7, 1 H), 8.11 (m, 2H), 8.07 (d, J= 1.3 Hz, 1 H), 8.02 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.87 (m, 1 H), 7.83 (m, 2H), 7.65 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 4.03 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.11 (m, 2H).
EJEMPLO 125 4~f 1 -r8-(4-Aminopiperidin»1 «il)quinolin-2-ill-1 H-benzoimidazol-5-tl}fenoi Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 118, excepto porque se utilizó el éster tetrahidropiranílico del ácido 4-hidroxifenilborónico en lugar del ácido fenilborónico del ejemplo 118B, para proporcionar el compuesto del título 125 en forma de la sal HCI.
C.l. m/z 436 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 9.20 (s, 1H), 8.72 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 8.49 (d, J= 8.7, 1 H), 7.98 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.64 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.39 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 6.88 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.10 (m, 2H).
EJEMPLO 126 Ester metílico del ácido 2-(5-metoxtbenzotmidazol-1-il)quinolin-8 carboxílico Se disovlieron el éster 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 1 E (1.0 g, 2.3 mmol), acetato de paladio (16 mg, 0.07 mmol), 1.3-bis(difenilfosfina)propano (30 mg, 0.07 mmol) y trietilamina (730 µ?, 5.20 mmol) en una disolución de 8 mi de DMF y 4 mi de en un frasco Parr. Se hizo el vacío en el recipiente de reacción y se llenó después con monóxido de carbono (3.40 atm). Se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas, después de lo cual se concentró a vacío. Se repartió el residuo resultante entre DCM y NaHC03 acuoso saturado. Se lavó de nuevo la capa de DCM con NaHC03 acuoso saturado y después con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando una espuma marrón claro. Se cromatografió la espuma sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con MeOH/DCM (1 :99) proporcionando 770 mg del compuesto del título 126. C.l. m/z 334 [M + 1]; RMN-? (CDCI3) d 8.63 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.25 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J= 1.5, 7.2, 1 H), 7.90 (dd, J= 1.5, 8.1 Hz, 1 H), 7.64 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.27 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
EJEMPLO 127 Ester metílico del ácido 2 5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1»inauinolin«8- carboxílico Se siguió elmismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 126, excepto porque se utilizó éster el 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 77E en lugar del éster 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico 1E, para proporcionar el compuesto del título 127 en forma de un sólido blanco. C.l. m/z 378 [M + 1]; R N-1H (DMSO) d 9.17 (s, 1H), 8.73 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.64 (d, J= 9.1 , 1 H), 8.23 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.29 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.31 (s, 3H).
EJEMPLO 128 (2»Dimetilaminoetil)amida del ácido 2-(5-metoxibenzoimidazol»1- il)qu¡nolin-8-carboxílico Se disolvió el éster metílico del ácido 2-(5-metoxibenzoimidazol- -il)qu¡nolin-8-carboxílico 126 (166.7 mg, 0.500 mmol) en 2 mi de DCM anhidro en atmósfera de N2 seco. Se disolvió en un matraz separado N,N-dimetiletilendiamina (2.20 mi, 20 mmol) en 20 mi de DCM anhidro en atmósfera de N2 seco. Se añadieron lentamente a esta disolución 10 mi de una disolución de trimetilaluminio 2.0 M en tolueno. Se agitó la disolución durante 30 minutos, después de lo cual se añadió 1 mi de esta disolución a la disolución que contenía el compuesto 126. Se aumentó la temperatura de la mezcla de reacción a 40°C y se hizo reaccionar durante la noche, después de lo cual se añadió lentamente 1 mi de agua para inactivar la reacción. Se repartió la mezcla resultante entre DCM y NaOH acuoso 0.1 N. Se lavó de nuevo la capa de DCM con NaOH acuoso 0.1 N y después con salmuera. Se secó la capa de DCM sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo resultante en 2 mi de DCM. Se añadió a esta disolución 1.5 mi de una disolución de HCI en éter etílico, lo que ocasionó la formación inmediata de un precipitado. Se recogió el precipitado mediante filtración con succión, se lavó con éter etílico y se secó a vacío proporcionando 165 mg de la sal di-HCI del compuesto del título 128 en forma de un sólido blanco. C.l. m/z 390 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 10.22 (s, 1 H), 8.85 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 8.54 (d, J= 9.0. 1 H), 8.49 (dd, J= 1.5, 7.2 Hz, 1H), 8.30 (dd, J= 1 ,4, 8.1 Hz, 1 H), 8.18 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 7.42 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.96 (s, 6H).
EJEMPLO 129 Ester metílico del ácido 2-(5-ciclopropUmetoxifeenzoimídazo - ¡l)quinolin-8-carboxílico Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 126, excepto porque se utilizó 4-ciclopropilmetoxi-2-nitrofenilamina 52A en lugar de la 4-metoxi-2-nitroanilina del ejemplo 1B, para proporcionar el compuesto del título 129. C.l. m/z 374 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.65 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1 H), 8.34 (d, J= 8.7, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 7.72 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.29 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 4.09 (s, 3H), 3.89 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 1.32 (m, 1 H), 0.66 (m, 2H), 0.38 (m, 2H).
EJEMPLO 130 f2-(5-Ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-illPirrolidin-1- ilmetanona Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 128, excepto porque se utilizó el éster metílico del ácido 2-(5-ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-carboxílico 129 en lugar del éster metílico del ácido 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-carboxílico 126 y porque se utilizó pirrolidina en lugar de ?,?-dimetiletilendiamina, para proporcionar el compuesto del título 130 en forma de un sólido blanco. C.l. m/z 413 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.58 (s, 1H), 8.51 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.26 (d, J= 9.1 , 1H), 7.80 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.25 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 7.07 (m, 1H), 3.92 (m, 1 H), 3.88 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.10 (m, 1 H), 1.95 (m, 2H), 1 ,75 (m, 2H), 1.32 (m, 1 H), 0.67 (m, 2H), 0.39 (m, 2H).
EJEMPLO 131 r2-(5-Ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-inquinolin»8-inmorfolin-4 Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 28, excepto porque se utilizó el éster metílico del ácido 2-(5- ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-carboxílico 129 en lugar del éster metílico del ácido 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-carboxílico 126 y porque se utilizó morfolina en lugar de ?,?-dimetiletilendiamina, para proporcionar el compuesto del título 131 en forma de un sólido blanco. C.l. m/z 429 [M + 1].
EJEMPLO 132 r2-(5-Ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-iO^ Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 128, excepto porque se utilizó el éster metílico del ácido 2-(5-ciclopropilmetoxibenzo¡midazol-1-il)quinolin-8-carboxílico 129 en lugar del éster metílico del ácido 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-carboxílico 126 y porque se utilizó piperidina en lugar de ?,?-dimetiletilendiamina, para proporcionar el compuesto del título 132 en forma de un sólido amarillo. C.l. m/z 427 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.61 (s, 1 H), 8.49 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.31 (d, J= 9.1 1 H), 7.85 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.72 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.29 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.09 (m, 1?), 4.09 (m, 1H), 3.88 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 3.78 (rn, 1H), 3.13 (m, 2H), 1.20-1.80 (m, 7H), 0.66 (m, 2H), 0.39 (m, 2H).
EJEMPLO 133 (3-Aminopirrolidin-1-il)-r2-(5-ciclopropilmetoxiben2oimidazol-1 - EJEMPLO 133A 4-Ciclopropilmetoxi-2-nitrofenilamina Se disolvió 4-amino-3-nitrofenol (26.00 g, 165.5 mmol) en 200 ml de DMF anhidro en atmósfera de N2 seco. Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C y se añadió a esta mezcla CS2CO3 (64.7 g, 199 mmol) y bromuro de ciclopropilmetano (17.7 ml, 182 mmol). Después de agitar durante 15 minutos, se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después se agitó durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción sobre 800 ml de agua. Se recogió el precipitado mediante filtración con succión y se repartió entre DCM y NaOH acuoso 0.1 N. Se guardó la capa de DCM y se lavó de nuevo con NaOH acuoso 0.1 N y después con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 31.52 g de la 4-ciclopropilmetoxi-2-nitrofenilamina 133A en forma de un sólido naranja.
EJEMPLO 133B Ester terc-butílico del ácido |1-f2-(5-ciclopropilmetoxibenzoimida2ol-1- il quinolin-8-carboninp}rrolidin-3-il)carbámico Se disolvieron éster 2-(5-ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (602 mg, 1.30 mmol) (que se preparó siguiendo el ejemplo 77E excepto porque se utilizó la 4-ciclopropilmetoxi-2-nitrofenilamina 133A en lugar la de 5-(2-metoxietox¡)-2-nitro-fenilamina 42A del ejemplo 77C), acetato de paladio (9.0 mg, 0.04 mmol), .3-bis(difenilfosfina)propano (16 mg, 0.04 mmol), (+/-)-3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina (484 mg, 2.60 mmol) y trietilamina (400 µ?, 2.86 mmol) en 6 mi de DMF y 4 mi de MeOH en un frasco Parr. Se hizo el vacío en el recipiente de la reacción y después se llenó con monóxido de carbono (3,40 atm). Se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas, después de lo cual se concentró a vacío. Se repartió el residuo resultante entre DCM y NaHCO3 acuoso saturado. Se lavó de nuevo la capa de DCM con NaHCO3 acuoso saturado y después con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se cromatografió el residuo resultante sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con MeOH/DCM (1 :99) proporcionando 139 mg del compuesto del título 133B.
EJEMPLO 133C (3-Aminopirrolidin-1-il)-r2-í5-ciclopropilmetoxiberizoimidazoU1 il)quinolin-8-inmetanona Se disolvió el éster terc-butílico del ácido {1-[2-(5-ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-il)quinol¡n-8-carbonil]pirrolidin-3-il}carbámico 133B (130 mg, 0.246 mmol) en una disolución de 1 mi de TFA y 1 mi de DCM en atmósfera de N2 seco. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió el residuo resultante entre DCM y NaOH acuoso 1 N. Se lavó de nuevo la capa de DCM con NaOH acuoso 1 N, se concentró a vacío y el residuo resultante se repartió entre DCH y NaOH acuoso 1N, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título 133.
C.l. m/z 408 [M + 1].
EJEMPLO 134 8-AI}loxi-2-(5-metoxibenzoimida2ol-1-iiyquinolina Se disolvió el 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-ol 1 D (292 mg, 1.00 mmol) en 5 mi de THF anhidro en atmósfera de N2 seco y se enfrió la mezcla de reacción a 0°C. Se añadió lentamente a esta disolución hidruro de sodio al 60% en aceite (44 mg, 1.1 mmol). Después de reaccionar durante 30 minutos, se añadió bromuro de alilo (100 µ?, 1.1 mmol), se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadió 1 mi de DMF. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se repartió la mezcla de reacción entre DCM y NaHCÜ3 acuoso saturado. Se lavó de nuevo la capa de DCM con NaHC03 acuoso saturado, después con salmuera, se secó sobre a2S04 , se filtró y se concentró a vacío proporcionando un sólido rojo. Se cromatografió el sólido rojo sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con EtOAc, proporcionando 245 mg del compuesto del título 134 en forma de un sólido marrón.
C.l. m/z 332 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.60 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1 H), 8.19 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.59 (d, J= 8.7, 1 H), 7.37 (m, 2H), 7.30 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 1.9, 7.0 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.62 (m, 1 H), 5.36 (m, 1H), 4.76 (m, 2H), 3.87 (s, 3H).
EJEMPLO 135 (2 2-(5-Metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-iloxiletil>metilamiria EJEMPLO 135A r2-(5-Metoxibenzoimidazol-1»inquinolin-8-iloxi1acetaldehído Se disolvieron la 8-aliloxi-2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin 134 (245 mg, 0.74 mmol) y N-óxido de trimetilamina dihidratado (101 mg, 0.88 mmol) en 3 mi de DCM anhidro en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución tetróxido de osmio (245 mg, 0.74 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante aproximadamente una hora a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se disolvió el residuo resultante en 2 mi de THF. Se añadieron a esta disolución 2 mi de agua seguido de peryodato de sodio (238 mg, 1.11 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se repartió la mezcla de reacción entre DCM y NaHC03 acuoso saturado ocasionando la formación de un precipitado. Se recogió el sólido marrón mediante filtración por succión y se secó a vacío proporcionando 214 mg del compuesto del título 135A.
EJEMPLO 135B {2-f2-(5-Metoxibenzoimidazol-1-iüquinolin-8-iloxiletil metilamina Se añadieron el [2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-iloxi]acetaldehído135A (214 mg, 0.64 mmol), 400 µ? de AcOH, 1.6 mi de una disolución de metilamina 2M en MeOH y Na(OAc)3BH (204 g, 0.96 mmol) a 3 mi de DCE en atmósfera de N2 seco. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente, después de lo cual se repartió entre DCM y NaOH 1 N acuoso. Se lavó otras dos veces la capa de DCM con NaOH acuoso 1 N, después con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío. Se cromatografió el residuo resultante sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo inicialmente con MeOH/EtOAc (4:96), después con MeOH/EtOAc/NH4OH (8:91.9:0.1), después con MeOH/EtOAc/NH4OH (10:89,9:0.1) y finalmente MeOH/EtOAc/NH4OH (15:84,9:0.1) proporcionando 28 mg del compuesto del título 135 en forma de un sólido blanco.
C.l. m/z 349 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.63 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1 H), 8.27 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.66 (d, J= 8.9, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.33 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J= 2.1 , 6.9 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.02 (s ancho, 1 H).
EJEMPLO 136 {2 2-(5-Metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-Uoxiletil dimetilamina NMe9 Se añadieron la {2-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-iloxi]etil}metilamina 135 (23 mg, 0.066 mmol), 20 µ? de formaldehído al 37% en agua y 20 µ? de ácido fórmico, a 500 µ? de cloroformo en atmósfera de N2 seco. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante aproximadamente 2 horas, después de lo cual se concentró a vacío y se repartió entre DCM y NaOH acuoso 1N. Se lavó de nuevo la capa de DCM con NaOH acuoso 1N, después con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 20 mg del compuesto del título 136.
C.l. m/z 363 [M + 1); R N-1H (CDCI3) d 8.67 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.28 (d, J= 7.3 Hz, 1 H), 7.67 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.32 (d, J= 2.3 Hz, 1 H), 7.13 (d, J= 7.3 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.46 (s, 6H).
EJEMPLO 137 2-r2-(5-Metoxibenzomidazol-1-inauinolin-8-iloxnetilamina H2 Se disolvió el 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)qutnolin-8-ol 1 D (290 mg, 0.996 mmol) en 5 mi de DMF anhidro en atmósfera de N2 seco. Se añadió lentamente a esta disolución hidruro sodio al 60% en aceite (44.1 mg, 1.10 mmol). Después de reaccionar durante 30 minutos, se añadió N-(2-bromoetil)ftalimida (280 mg, 1.10 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 80°C. Después de agitar durante 2 horas a esta temperatura, se añadió K2CO3 (360 mg, 2.61 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a 80°C. Se enfrió entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc y agua. Se lavó la capa de EtOAc otras 4 veces con agua, después con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a vacío. Se cromatografió el residuo resultante sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con un gradiente de DCM/hex (50:50) a DCM y después a MeOH/DCM (2:98) proporcionand un sólido blanco. Se disolvió el sólido blanco en 5 mi de EtOH caliente (a reflujo), a los que se añadieron 500 µ? de hidrazina anhidra. Después de reaccionar a reflujo durante dos horas, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtró y se lavó la torta de filtrado con EtOH. Se concentraron a vacío los filtrados combinados y se cromatografió el residuo resultante sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con un gradiente de DCM a MeOH/DCM (8:92), que después se cambió a MeOH/NH4OH (8:91.9:0.1 ) proporcionando 110 mg del compuesto del título 137 en forma de un sólido blanco.
RMN-1H (CDCI3) d 8.60 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 8.58 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.21 (d, J= 8.7, 1 H), 7.60 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.39 (m, 2H), 7.29 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J= 1.9, 7.1 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz, 1 H), 4.21 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 2.26 (s ancho, 2H).
JEMPLO 138 Triclorhidrato de 1-rr2-f5-f3-morfo»inoetoxi>-1H-benzoimidazol»1 - il1quinol»n-8-iinpiperidin-4-ilamina EJEMPLO 138A. B 8-Cloro-2'(5-metoxi-1 H-benzoimtdazoM -iDquinolina v 8«cloro-2-(6- metoxi-1 H-benzoimidazol-1 -iDquinolina Se combinaron 2.8-dicloroquinolina (11.89 g, 60 mmol), hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 2.88 g, 72 mmol) y 50 mi de tolueno en atmósfera de nitrógeno y se añadió cuidadosamente con jeringa una disolución que contenía 5-metoxibenzoimidazol (10.67 g, 72 mmol) disuelto en 100 mi de 1-metil-2-pirrolidinona anhidra. Se calentó lentamente la mezcla resultante a 110°C y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. Después de enfriar, se inactivo la mezcla de reacción con 650 mi de agua y después se extrajo varias veces con EtOAc. Se secaron los extractos combinados de EtOAc sobre Na2SO4 y se evaporaron, dejando un residuo semisólido que contenía los isómeros del producto del título 138A,B. El espectro de RMN- H de esta mezcla de productos reveló que la formación del Isómero 6-metoxibenzoimidazol-1-ilo estaba favorecida frente a la del isómero 5-metoxibenzoimidazol-1-ilo en una proporción de aproximadamente 3:2. La cristalización fraccionada con EtOH proporcionó tres recogidas cristalinas tempranas que se combinaron dando 7.34 g, que comprendían el isómero 6-metoxibenzoimidazol puro aproximadamente al 90%. La recristalización con EtOH proporcionó cristales con forma de aguja del isómero 6-metoxibenzoimidazol-1-ilo 138A con punto de fusión de 175-176°C.
C.l. m/z 310 [M + 1]; RMN- H (DMSO) d 9.18 (s, 1H), 8.77 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 8.30 (d, J= 9.0. 1H), 8.01 (m, 2H), 7.68 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.00 (dd, J= 2.5, 8.7 Hz, H), 3.92 (s, 3H).
Por último, los esfuerzos de cristalización fraccionada adicionales proporcionaron dos recogidas, 2.157 g de peso combinado, del isómero 5-metoxibenzoimidazol-1-ilo 138B, con punto de fusión de 184-185°C.
RMN-1H (DMSO) d 9.27 (s, 1 H), 8.98 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 8.67 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 8.31 (d, J= 9.0. 1 H), 8.02 (m, 2H), 7.59 (m, 1 H) 7.35 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J= 2.2, 9.0 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H).
EJEMPLO 138C 8-Cloro-2-(5-hidroxi-1 H-benzoimidazoM -iDauinolina Se añadió una disolución de tribromuro de boro 1.0 M en DCM (20.9 mi, 20.9 mmol) a una disolución preenfriada (-78X) que contenía la 8-cloro-2-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-1-il)quinolina 138B (2.16 g, 7.0 mmol) en DCM anhidro (28 mi). Se retiró el baño de refrigeración y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 22 horas. Se inactivo la reacción por adición de NaOH acuoso 1 N a un pH de aproximadamente 8.8. Después de agitar durante aproximadamente 15 minutos, se eliminaron los sólidos en suspensión por filtración. Se agitaron posteriormente los sólidos brevemente con NaOH 1N (21 mi, 21 mmol), para hidrolizar los ésteres de borato restantes, y después se neutralizó por adición de HCI 1 N (21 mi, 21 mmol). Se separó el precipitado sólido por filtración, se agitó brevemente con una pequeña cantidad de EtOAc tibio para eliminar las trazas de material de partida y se volvió a filtrar porporcionando 1.91 g, p.f.>250°C, del producto del título 138C.
C.l. m/z 296 [M + 1]; RMN-1H (DMSO) d 9.41 (s ancho, 1H), 9.20 (s, 1 H), 8.86 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.65 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.28 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.00 (d, J= 7.9, 2H), 7.57 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.08 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 2.5, 8.7 Hz, 1 H).
EJEMPLO 138D 8"Cloro«2 5 3-morfolinopropoxi)-1H-benzoimidazoi-1-ínquinolina Se combinaron la 8-cloro-2-(5-hidroxi-1H-benzoimidazol-1-il)quinolina 138C (0.30 g, 1 mmol) y NaH (0.047 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 1.1 mmol) con 3 mi de DMF anhidro en atmósfera de argón, y se dejó reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 4-(3-cloropropil)morfolina (0.199 g, 1.22 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 días. Se inactivo el hidruro de sodio restante, si lo había, por adición de agua y se evaporaron los disolventes a vacío. Se añadió agua (3 mi) al residuo y se extrajo la mezcla (5 x 20 mi ) con cloroformo. Se secaron los extractos combinados de cloroformo sobre Na2S04 y se evaporaron proporcionando un sólido blanquecino. Se agitaron los sólidos con una pequeña cantidad de EtOH y se filtraron, proporcionando 0.157 g del producto del título 138D.
C.l. m/z 423 [M + 1]; RMN-1H (DMSO) d 9.24 (s, 1 H), 8.95 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.66 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.30 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.57 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.30 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 4.08 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.56 (m, 4H), 2.43 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.89 (m, 2H).
EJEMPLO 138E Ester terc-butílico del ácido ?1·GG2·G5-(3-??G??????G?????)-1?" benzoimidazol-1 -inquinolin-8-inipiperidin-4-il carbámico Se combinaron la 8-cloro-2-[5-(3-morfolinopropoxi)-1 H-benzoimidazol-1-il]quinolina 138D (226 mg, 0.53 mmol), BINAP racémico (50 mg, 0.08 mmol), Cs2C03 (243 mg, 0.75 mmol), éster terc-butílico del ácido piperidin-4-ilcarbámico (214 mg, 1.07 mmol), xilenos (1 mi) y Pd (OAc)2 (12 mg, 0.053 mmol) en atmósfera de argón y se calentaron a reflujo durante 2 días. Después de dejar enfriar la mezcla, se añadieron hexanos y se decantó varias veces para eliminar los compuestos solubles en hexano. Se agitó el residuo con EtOAc, se filtró y se lavaron los sólidos con EtOAc adicional. Se evaporaron las disoluciones combinadas de EtOAc y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice con elución con EtOAc/MeOH. Se combinaron las fracciones que contenían el producto del título 138E y se concentraron proporcionando 130 mg.
C.l. m/z 587 [ + 1]; RMN-1H (DMSO) d 9.15 (s, 1 H), 8.88 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 8.51 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.59 (d, J= 7.0 Hz, 1 H), 7.46 (t, J= 7.9, 1 H), 7.30 (m, 3H), 7.13 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 4.08 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.42 (m, 1 H), 2.74 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.36 (m, 4H), 1.8-1.9 (m, 6H), 1.39 (s, 9H).
EJEMPLO 138F Triclorhidrato de 1 -rr2-f5-(3-morfolinopropoxi)-1H-ben2oimida2ol-1- ¡nquinolin-8-inipiperidin-4-itamina Se agitó el éster terc-butílico del ácido {1-[[2-[5-(3-morfolinopropoxi)-1H-benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il]]piperidin-4H 138E (98 mg, 0.17 mmol) a temperatura ambiente con HCI 4N en dioxano (0.5 mi, 2 mmol). Después de 4 horas, se sometió la mezcla a rotavapor proporcionando el producto del título 138 en forma de un sólido amarillo pálido.
C.l. m/z 487 [M + 1]; RMN-1H (DMSO) d 9.55 (s ancho, 1 H), 8.94 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.65 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 8.4 (s ancho, 3H), 8.24 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.58 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 4.24 (t, J= 5.6, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.9 (m, 4H), 3.5 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.1 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.12 (m, 4H).
EJEMPLO 139 Triclorhidrato de 1 -GG2-G 5-(3-morfolinoetoxi)-1 H-benzoimidazol-1 ¦ ¡nquinolin-8-inipiperidin-4-ilamina EJEMPLO 139A 8-Cloro-2-f5-(3-morfolinoetox¡)-1 H-benzoimidazol-1 -Hlquinolina Se combinaron la 8-cloro-2-(5-hidroxi-1 H-benzoimidazol-1 -il)quinolina 138B (296 mg, 1 mmol) y Cs2C03 (717 mg, 2.2 mmol) y 3 mi de dioxano anhidro y se calentaron a 80°C durante 1.5 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió clorhidrato de cloruro de morfolinoetilo (223 mg, 1.2 mmol) y siguió el calentamiento a 80°C durante la noche. Se añadieron adicionalmente clorhidrato de cloruro de morfolinoetilo (112 mg, 0.6 mmol) y CS2CO3 (358 mg, 1.1 mmol) y se calentó la mezcla durante otros 2 días. Después de la evaporación del disolvente, se añadió agua (2 mi) al residuo y se extracto de EtOAc sobre Na2S04 y se evaporó proporcionando 200 mg del producto del título 139A en forma de un sólido blanquecino.
EJEMPLO 139B Ester terc-butílico del ácido drf2r5-(3-morfolinoetoxiMH-benzoimidazol- 1-iHquinotin-8-inipiperidin-4-il}carbámico Se combinaron la 8-cloro-2-[5-(3-morfolinoetoxi)-1H-benzoim¡dazol-1-il]quinol¡na 139A (182 mg, 0.32 mmol), BINAP racémico (30 mg, 0.05 mmol), Cs2C03 (145 mg, 0.45 mmol), éster terc-butílico del ácido piperidin-4-ilcarbámico (127 mg, 0.64 mmol), xilenos (1 mi) y Pd(OAc)2 (7.1 mg, 0.032 mmol) en atmósfera de argón y se calentaron a reflujo durante 2 días. Se procesó esta reacción de la misma manera que en el ejemplo 138E, incluyendo la cromatografía, proporcionando 120 mg del producto del título 139B.
EJEMPLO 139C Trictorhidrato de 1-rr2-í5-f3'mor ol»noetoxi)-1H«benzQimidazol-1- inquinolin-8-impiperidin-4-itamina Se agitó el éster terc-butílico del ácido {1 -[[2-[5-(3-morfol¡noetoxi)-1 H-benzoimidazol-1 -il]qui^ 139B (121 mg, 0.21 mmol) a temperatura ambiente con HCI 4 N en dioxano (0.63 mi, 2.5 mmol). Después de 4 horas se sometió la mezcla a rotavapor y se agitó brevemente el residuo con dioxano anhidro nuevo. La filtración proporcionó el producto del título 139 en forma de un sólido amarillo pálido.
C.l. m/z 473 [M + 1]; RMN-1H (DMSO) d 9.67 (s ancho, 1 H), 8.92 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.62 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.50 (s ancho, 3H), 8.21 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.69 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.55 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.44 (d, J= 2.5, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 4.59 (m, 2H), 3.97 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.6-3.5 (m, 4H), 3.21-3.24 (m( 3H), 2.86 (m, 2H), 2.09 (m, 4H).
EJEMPLO 140 5-(2-f5-(2- etoxietoxi)ben2oimidazol-1-illquinolin-8-ilVf1.3.41oxada2ol-2- EJEMPLO 140A Hidrazida del ácido 2-r5-(2-metoxietox0benzoimidazol-1-il1quinol¡n-8- carboxílico Se disolvió el éster metílico del ácido 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-carboxílico 127 (1.0 g, 2.66 mmol) en 10 mi de THF anhidro en atmósfera de N2 seco. Se añadieron a esta disolución 400 µ? de hidrazina anhidra y se agitó la disolución durante 18 horas a temperatura ambiente. Se concentró la disolución a vacío y se repartió el residuo resultante entre DCM y NaHC03 acuoso saturado. Se lavó la capa de DCM de nuevo con NaHC03 acuoso saturado, después con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío. Se cromatografió el residuo resultante sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con MeOH/DCM (5/95) proporcionando 553 mg del compuesto del título 140A en forma de un sólido amarillo claro.
EJEMPLO 140B 5-f2-r5-(2-Metoxietoxi)benzo¡midazol-1-illquinoíin-8-il>-f1.3.4loxadia2ol-2- ilamina Se disolvieron la hidrazinda del ácido 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-carboxílico 140A (403 mg, 1.07 mmol) y NaHCO3 (275 mg, 3.28 mmol) en una disolución de 5 mi de 1,4-dioxano y 5 mi de agua. Se añadieron a esta disolución 500 µ? de una disolución de bromuro de cianógeno 3 M en DCM. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo y se hizo reaccionar a esta temperatura durante 48 horas. Se concento la mezcla de reacción a vacío y se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. Se lavó la capa de DCM con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. Se formó un precipitado en el filtrado que se recogió mediante filtración con succión y se secó a vacío proporcionando 83.7 mg del compuesto del título 140 en forma de un sólido amarillo.
C.l. m/z 403 [M + 1]; RMN-1H (DMSO) d 9.18 (s, 1H), 8.75 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.27 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.20 (dd, J= 1.2, 8.3 Hz, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.70 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.28 (d, J= 2.5 Hz, 3H), 6.97 (dd, J= 2.5, 8.7, 1 H), 4.14 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.31 (s, 3H).
EJEMPLO 141 1 8-(4»Aminopiperidin-1 -il)auinolin-2-iHbenzoimidazol-5-carboxilato de EJEMPLO 141A.B 1»(8»Ctoroquinolin-2-it>ben2Qimidazól-5-carboxüato de etilo v 1-(8- cloroquinolin-2-il)benzoimidazol-6-carboxilato de etilo Se combinaron 2.8-dicloroquinolin (13.3 g, 67.2 mmol), hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 2.75 g, 68.8 mmol), 55 mi de tolueno y 109 mi de 1-metil-2-pirrolidinona en atmósfera de nitrógeno. Se añadió benzoimidazol-5-carboxilato de etilo (12.81 g, 67.4 mmol) en porciones durante un período de 10 minutos y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 20 horas. Se diluyó la mezcla enfriada con EtOAc (aproximadamente 450 mi) y se añadió lentamente agua (aproximadamente 600 mi) para facilitar la cristalización del producto. La filtración proporcionó 25 g de cristales gris claro que, por análisis de RMN- H, mostraron que contenían ambos regioisómeros del título 141A.B en una proporción de aproximadamente 3 a 2 a favor del regioisómero 5-carboxilato 141A. La cristalización fraccionada con cloroformo/etanol permitió la separación de los regioisómeros.
Regioisómero éster 5' 141 A: C.l. m/z 352 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.91 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.58 (s, 1H), 8.40 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 8.7, 1 H), 7.92 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.80 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 4.43 (q, J= -7 Hz, 2H), 1.44 (t, J= 7 Hz, 3H).
Regioisómero éster 6' 141 B: C.l. m/z 352 [M + 1]; RMN-1H (CDC ) d 9.70 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.40 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.93 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.89 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.80 (m, 2H), 7.51 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 4.44 (q, J= -7.2 Hz, 2H), 1'46 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 141C 1.f8-(4-terc-Butoxicarbonilaminopiperidin-1 -iQquinolin-2- ¡nbenzoimidazol-5-carboxilato de etilo Se combinaron el 1-(8-cloroquinolin-2-il)benzoimida2ol-5-carboxilato de etilo 141 A (3.00 g, 8.53 mmol), BINAP racémico (806 mg, 1.29 mmol), CS2CO3 (4.00 g, 12.3 mmol), éster terc-butílico del ácido piperidin-4-ilcarbámico (3.49 g, 17.4 mmol), xilenos (26 ml) y Pd(OAc)2 (198 mg, 0.88 mol) en atmósfera de argón y se calentaron a reflujo durante 3 días. Después de enfriar, se añadieron hexanos (25 ml) y se agitó la mezcla durante la noche. Se eliminaron los sólidos por filtración y se lavaron repetidamente con hexanos (5 x 30 ml). Se extrajeron los sólidos con EtOAc (3 x 500 ml), y se combinaron y evaporaron las disoluciones de EtOAc, dejando 4.18 g de una espuma negra verdosa. Se aisló el producto del título 141C (2.06 g) en forma de cristales amarillo pálido (p.f.: 170-175°C) después de cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc) seguido de una breve trituración con éter etílico.
EJEMPLO 141 D 1 -{8-(4-Aminopiperidin-1 -il)quinolin-2-illbenzoimidazol-5-carboxilato de etilo Se agitó 1 -[8-(4-terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1 -il)quinolin-2-il]benzoimidazol-5-carboxilato de etilo 141 C (125 mg, 0.24 mmol) a temperatura ambiente con HCI 4 N en dioxano (0.62 mi, 2.5 mmol). Después de 4 horas se evaporó la mezcla a presión reducida. Se suspendió el residuo sólido brevemente en 0.5 mi de éter etílico, se filtró y se secó a vacío proporcionando el producto del título 141 en forma de una sal clorhidrato.
C.l. m/z 416 [M + 1]; RMN-1H (DMSO) d 9.38 (s, 1 H), 8.93 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.62 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.30 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.21 (d, J= 8.7, 1H), 8.16 (s ancho, 3H), 7.68 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.54 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 4.36 (q, J= 7 Hz, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.22 (m, 1 H), 2.84 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.97-2.00 (m, 2H), 1.36 (t, J= 7 Hz, 3H).
EJEMPLO 142 Acido 1 -f8-(4-aminopiperidin-1 -il)quinolin-2-tl1benzoimidazol-5- carboxílico EJEMPLO 142A Acido 1 -f8-(4-terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1 -il)quinolin-2- ¡nbenzoimidazol-5-carboxílico Se combinaron el 1-[8-(4-terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-il)quinolin-2-il]benzoimidazol-5-carboxilato de etilo 141C (1.300 g, 2.52 mmol), 1 ,4 dioxano (5.2 mi), MeOH (1.3 mi) y NaOH acuoso 1N (3.9 mi, 3.9 mmol) y se calentaron a 70°C durante 1 hora. Después de dejar enfriar la mezcla, se añadió lentametne HCI acuoso 1 N (3.9 mi, 3.9 mmol) con agitación, seguido de 120 mi de EtOAc. Se eliminaron los sólidos precipitados por filtración, proporcionando 0.916 g del producto del título 142A. Se recuperaron 264 mg Adicionales de compuesto 142A por evaporación de la capa de filtrado de EtOAc.
EJEMPLO 142B Acido 1 -r8-(4-aminopiperidtn-1 -i0auinolin-2-inbenzoimidazol»5- carboxílico Se agitó el ácido 1-[8-(4-terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1- il)quinolin-2-il]benzoimidazol-5-carboxílico 142A (51 mg, 0.105 mmol) a temperatura ambiente con HCI 4 N en 1 ,4-dioxano (0.26 mi, 1.04 mmol). Después de 4 horas se evaporó la mezcla a presión reducida. Se suspendió brevemente el residuo sólido en 1 mi de E.2O, se filtró y se secó a vacío proporcionando el producto del título 142 en forma de una sal clorhidrato.
C.l. m/z 388 [M + 1]; RMN-1H (DMSO) d 9.36 (s, 1H), 8.95 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 8.60 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.28 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.21 (d, J= 8.7, 1H), 8.08 (ancho, 3H), 7.66 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.34 (d, J= 7.1 Hz, 1 H), 3.85-3.88 (m, 2H), 3.20 (m, 1 H), 2.81 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.95-1.98 (m, 2H).
EJEMPLO 143 N-(4- orfolino til-1 «f8»(4-aminopiper¡din-1 -i auinolin-2-inbenzoimidazol- 5-carboxamida EJEMPLO 143A N'(4-Moffoiífto)eti.«1 8 4 erc^ 2-inbenzoimidazol-5-carboxamida Se combinaron el ácido 1-[8-(4-terc-butox«carbonilamino-piperidin-1-íl)quinolin-2-il]benzoimidazol-5-carboxílico 142A (146 mg, 0.30 mmol), DMF (1 mi) y 1 ,1'-carbonildiimidazol y se agitaron en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió 4-(2-aminoetil)morfolina (0.050 mi, 0.38 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron EtOAc (10 mi) y NaHC03 acuoso saturado (5 mi) y se agitó durante 30 minutos. Se eliminó por filtración el precipitado blanco y se secó a vacío proporcionando 158 mg del compuesto del título 143A.
EJEMPLO 143B N»(4- orfotino)etil-1-f8-(4-aminopiperídin-1-inquinolin-2-il1benzoimidazol- 5-carboxamida Se agitó la N-(4-morfolino)etil-1-[8-(4-terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-il)quinolin-2-il]benzoimidazol-5-carboxamida 143A (133 mg, 0.22 mmol) a temperatura ambiente con HCI 4N (2.0 mi, 8 mmol) en dioxano. Después de 4 horas, se evaporó la mezcla a presión reducida, se añadieron 2 mi de 1 ,4-dioxano y se evaporó dos veces, dejando un residuo sólido que se suspendió brevemente en 3 mi de EÍ2Ü, se filtró y se secó a vacío proporcionando el producto del título 143 en forma de su sal di-HCI.
C.l. m/z 500 [M + 1]; RMN-1H (DMSO) d 9,43 (s, 1H), 9.07-9.12 (m, 2H), 8.61 (m, 2H), 8.46 (ancho, 3H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.54 (m, 1 H), 7.39 (m, 1H), 3.95-3.98 (m, 2H), 3.78-3.84 (m, 4H), 3.57-3,68 (m, 2H), 3.36-3.38 (m, 2H), 3.11-3.23 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.11 (m, 4H).
EJEMPLO 144 4 1 -r8«(4»Aminopiperidin-1 -inquinolin-2-ilM H-benzotmidazol-5- illbenzaldehído Se siguió el mismo procedimiento que se utilizó en el ejemplo 118, excepto porque se utilizó ácido 4-formilbencenoborónico en lugar del ácido fenilborónico del ejemplo 118B, para proporcionar el compuesto del título 144 en forma de la sal di-HCI.
C.l. m/z 448 [M + 1]; RMN-1H (DMSO) d 10.08 (s, 1H), 9.56 (5, 1H), 9.08 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.64 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.40 (s ancho, 4H), 8.33 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.13 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.58 (m, 2H), 7.44 (m, 1 H), 3.91 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.14 (m, 4H).
EJEMPLO 145 1-{2-[5-(4- etilaminometilfenil)benzo MeHN Se disolvió el 4-{1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)quinolin-2-il]-1H-benzo¡midazol-5-¡l]benzaldehído 144 (205 mg, 0.374 mmol) en una disolución de 3 mi de MeOH y 2 mi de DCE en atmósfera de N2 seco. Se añadieron a esta disolución 935 µ? de una disolución de metilamina 2.0 M en MeOH, y después se añadió gota a gota AcOH hasta que el pH de la disolución fue de aproximadamente 5. Se añadió a esta disolución NaCNBH3 (47 mg, 0.75 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió posteriormente entre una disolución de 2-propanol/DCM (18:82) y NaOH acuoso 0.1 N. Se lavó la capa acuosa otras dos veces con una disolución de 2-propanol/DCM (18:82). Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron a vacío proporción ando una espuma amarilla. Se cromatografió la espuma sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH/NH4OH (2/97.8/0.2) a DCM/ eOH/NH4OH (10/89,8/0.2) proporcionando 83 mg de una espuma amarilla. Se disolvió la espuma en 2 mi de EtOH en un vial a presión. Se añadieron a esta disolución 50 µ? de HCI concentrado. Se calentó la mezcla de reacción a aproximadamente 90°C y se hizo reaccionar a esta temperatura iurante 2 horas. Se enfrió entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se recogió el precipitado resultante mediante filtración con succión. Se secó el sólido a vacío proporcionando 82 mg de la sal tri-HCI del compuesto del título 145 en forma de un sólido blanco.
C.l. m/z 463 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 10.57 (s, 1 H), 8.90 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.23 (m, 2H), 8.16 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.94 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.67 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.41 (m, 2H).
EJEMPLO 146 1 - 2-f5-(4-Dfmetilarotnometilfenn)benzoimtdazot-1 -inquinolin-8- il piperidin-4-ilamina Se siguió el mismo procedimiento que el utilizado que en el ejemplo 145, excepto porque se utilizó una disolución de dimetilamina 2.0 M en MeOH en lugar de una disolución de metilamina 2.0 M en MeOH para proporcionar la sal tri-HCI del compuesto del título 146 en forma de un sólido blanco.
C.l. m/z 477 [M + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 10.74 (s, 1H), 8.97 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.28 (m, 4H), 7.97 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.93 (m, 1 H), 7.72 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 2,91 (s, 6H), 2.61 (m, 2H), 2.49 (m, 2H).
EJEMPLO 147 1 -(2- 5-f2-(2'Metilimidazol-1 -il)etoxi1benzoimidazol-1 -iftquinolin-8- iDpipertdin-4-ilamtna EJEMPLO 147A Ester 2~fl -r8-(4-terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1 -??a???????-2·??-1 H» benzoimidazol»5-iloxi>etílico del ácido metanosulfónico Se añadieron el 2-{1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)quinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-íloxi}etanol 83 (1.89 g, 4,68 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1.02 g, 4,68 mmol) a una disolución de 40 mi de DCM anhidro y 20 mi de THF anhidro en atmósfera de N2 seco. Se agitó la mezcla de reacción heterogénea a temperatura ambiente durante 3 horas, después de lo cual se añadieron 1 ,2 mi de NEt3 seguido de 2.10 mi de cloruro de metanosulfonilo. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 48 horas y después se repartió entre DCM y NaHC03 acuoso saturado. Se guardó la capa de DCM y se lavó otras dos veces con NaHCOg acuoso saturado, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando una espuma amarilla como el compuesto del título 147A, que se utilizó sin más purificación.
EJEMPLO 147B 1-(2-(5-f2-(2-Metilimida2ol-1-inetoxilbenzo»midazol-1-il>quinolin-8- íQpiperidin-4-ilamina Se suspendieron el éster 2-{1-[8-(4-terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-il)quinolin-2 l]-1 H-benzoimidazol-5-iloxi}etíli del ácido metanosulfónico 147A (344 mg, 0.591 mmol) en 2.0 mi de DMF anhidro en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución heterogénea 2-metilimidazol (53 mg, 0.65 mmol)seguido de hidruro de sodio (al 60% en aceite) (16 mg, 0.65 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 60°C. Después de 1 hora, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadieron 26 mg adicionales de hidruro de sodio (al 60% en aceite).
Se volvió a calentar la mezcla de reacción a 60°C y se hizo reaccionar a esta temperatura durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se inactivo después con agua. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió el aceite marrón resultante entre DCM y NaOH acuoso 1.0 N. Se guardó la capa de DCM y se lavó otras dos veces con NaOH acuoso 1.0 M, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se cromatografió el residuo resultante sobre gel de síKce ultrarrápido eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH/NH4OH (2/97.8/0.2) a DCM/MeOH/NH4OH (10/89,8/0.2) proporcionando 158 mg de una espuma amarilla. Se disolvió la espuma en 1 mi de TFA en atmósfera de 2 seco y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió el residuo resultante entre DCM y NaOH acuoso 0.1 M. Se lavó la capa acuosa otras dos veces con DCM. Los extractos de DCM se combinaron, se secaron sobre a2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando 128 mg del compuesto del título 147.
C.l. miz 468 [M + 1]; RMN-1H (CDCI3) d 8.63 (s, 1H), 8.37 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.28 (d, J= 8.7 Hz, ??), 7.64 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.26 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 6.97 (m, 2H), 6.91 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 4.28 (s, 4H), 3.88 (m, 2H), 2.88 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.86 (s ancho, 2H), 1.80 (m, 2H).
EJEMPLO 148 1 «f 2»G5»(2«G 1 ,2.41Tr¾azol-1 -iletoxi benzoimidazoM -iHquinolin-S-iftpiperídin- 4-ilamina Se suspendieron el éster 2-{1 -[8-(4-terc-butoxicarbOTÍIamtnopiperidin-1-il)quinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-iloxi del ácido metanosulfónico 147A (500 mg, 0.860 mmol) en 2.0 mi de DMF anhidro en atmósfera de N2 seco. Se añadió a esta disolución heterogénea 1,2.4-triazol (65 mg, 0.95 mmol) seguido de hidruro de sodio (al 60% en aceite) (23 mg, 0.95 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 60°C y se hizo reaccionar a esta temperatura durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se inactivo con agua. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió el aceite marrón resultante entre una disolución de 2-propanol/DCM (18:82) y NaOH acuoso 0.1 M. Se guardó la capa orgánica y se lavó otras dos veces con NaOH acuoso 0.1 M, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando un aceite amarillo. Se comatografió el aceite amarillo sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con DCM/MeOH/NH4OH (1.5/98.4/0.1) proporcionando 126 mg de una espuma amarilla. Se disolvió la espuma en 2 mi de EtOH en un vial. a presión. Se añadieron a esta disolución 75 µ? de HCI concentrado. Se calentó la mezcla de reacción a aproximadamente 90°C y se hizo reaccionar a esta temperatura durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se recogió el precipitado resultante mediante filtración con succión. El sólido se secó a vacío proporcionando 86 mg de la sal di-HCI del compuesto del título 148 en forma de un sólido amarillo.
C.l. m/z 455 [ + 1]; RMN-1H (CD3OD) d 10.46 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.84 (d, J= 9.7 Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.60 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 8.00 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.54 (dd, J= 2.5, 9.1 , Hz, 1H), 7.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4,93 (m, 2H), 4,67 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 3,60 (m, 3H), 2.37 (m, 4H).
Habiéndose descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, fórmula en la que: X es CH o N, R1 se selecciona de -(CR4R5) tC(0)OR3, -(CR4R5)tC(0)NR3R4, -(CR4R5)tOR3, -(CR4R5)tC(0) (cicloalquilo C3-G10), -(CR R5)tC(0) (arilo C6-C10), -(CR4R5)tC(0) (heterociclo de 4 a 10 miembros) -(CR4R5)t(cicloalquilo C3-C10), -(CR4R5)t(arilo C6-C10) y -(CR4R5)r(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que cada t es independientemente un número entero de 0 a 5, estando condensados opcionalmente los citados restos R1 cicloalquilo, arilo y heterocíclico con un anillo bencénico, un grupo cicloalquilo C5-C8 o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; los restos -(CR4R5)t- de los grupos R1 antes mencionados incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono cuando t es un número entero entre 2 y 5; cada uno de los grupos R1 antes mencionados está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de NR8R*, -OR3, alquilo d-do. alquenHo C2-Ci0 y alquinilo C2-Ci0. en los que los citados grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de -NR3R4 y -OR3; y los grupos R1 antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos R2, cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C10. alquenilo C2-C10. alquinHo C2-C10. cicloalquilo C3-C10. oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)0R6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR3R4, -S(O)j(CR4R5)m(arilo C6-Ci0), -S(O)j(alquilo C C6), en los que j es un número entero de 0 a 2, -(CR4R5)m(arilo C6-C10), -O(CR R5)m(arilo C6-Ci0), -NR4(CR4R5)m(arilo C6-Ci0), -O(CR4R5)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), -NR4(CR4R5)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), -(CR4R5)m(heterociclo de 4 a 10 miembros) y -(CR4R5)m(cicloalquilo C3-C10), en los que cada m es independientemente un número entero de 0 a 4; los citados grupos alquilo, alquenilo y alquinilo contienen opcionalmente 1 ó 2 tieterorrestos seelccionados de O, -S(O)r (en el que j es un número entero de 0 a 2) y -N(R3)-, con la condición de que dos átomos O, dos átomos S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí, y con la condición de que un átomo de O, un átomo de S y un átomo de N no estén unidos directamente a un triple enlace ni a un doble enlace no aromático; tos citados grupos R2 cicloalquilo, arilo y heterocíclico están condensados opcionalmente con un grupo arilo C6-Ci0. un grupo cicloalquilo Cs-Ce o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y tos citados R2 alquilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo (=0), halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trífluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NR C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4 -OR3, alquilo C1-C10. -(CR4R5)m(arilo Ce-Cío) y -(CR R5)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que cada m es independientemente un número entero que varía de 0 a 4, cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-C10. -(CR R5)m(arilo C6-Ci0) y -(CR4R5)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que cada m es independientemente un número entero de 0 a 4; el citado grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 heterorrestos seleccionados de O, -S(0)j- (en el que j es un número entero que varía de 0 a 2) y -N(R4)-, con la condición de que dos átomos O, dos átomos S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; los citados grupos R3 cicloalquilo, arilo y heterocíclico están condensados opcionalmente con un grupo arilo C<5-Cio. un grupo cicloalquilo Cs-Ce o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y los sustituyentes R3 antes mencionados, excepto H, están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trífluorometoxi, azido, -C(0)R4 -C(0)0R4, -C(0)OR4, -0C(0)R4 -NR4C(0)F^, -C(0)NR4R5, -NR4R5, hidroxi, alquilo Ci-Ce y alcoxi d-Ce, cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, o cuando R4 y R5 están unidos al mismo átomo de carbono o de nitrógeno, R4 y Rs junto con los citacios átomos de carbono o, de nitrógeno se pueden unir formando un anillo de 4 a 10 miembros que puede ser carbocíclico o heterocíclico, cada R6 se selecciona de los sustituyentes dados en la definición de R3, con la excepción de que R6 no es hidrógeno, cada uno de R7, R8, R9, R10 y R11 se selecciona independientemente del grupo de sustituyentes dados en la definición de R2. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es arilo C6-C10 o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros, en el que cada uno de los grupos R1 antes mencionados está sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de -NR3R4, -OR3 y alquilo C1-C3 y en el que los citados grupos alquilo están sustituidos con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de -NR3R4 y -OR3; y los grupos R1 antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos R2; y cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-C10. cicloalquilo C3-C10. oxo (=0), -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(0)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR SO2R6, -SO2NR3R4, -(CR4R5)m(heterociclo de 4 a 10 miembros) y -(CR4R5)m(cicloalquilo C3-C10); y los citados grupos alquilo contienen 1 ó 2 heterorrestos seleccionados de O, -S(O)j- (en el que j es un número entero de 0 a 2) y -N(R3)-, con la condición de que dos átomos O, dos átomos S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; y los citados grupos R2 alquilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, - C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 y alquilo C 1
Cío. en los que cada m es independientemente un número entero que varía de 0 a 4.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es piperidinilo, piperazinilo o fenilo, en el que los citados grupos R1 están sustituidos con -NR3R4 oxo (=0), -OR3 y alquilo Ci-C3, en el que el citado grupo alquilo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de -NR3R4 y -OR3; y los grupos R1 antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos R2.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque los citados grupos R1 están sustituidos con - NR3R4, oxo (=0), -OR3 o alquilo C1-C3, en el que el citado grupo alquilo está sustituido opcionalmente con -NR3R4
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es fenilo sustituido con pirrolidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo que está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NR SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 y alquilo C1-C10; y R11 es -OR3.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R1 es 4-pirrolidin-1-ilmetilfenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, - C(0)OR3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -G(0)NR3R4, -NR3R4, -OR3 y alquilo d-
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R11 está unido en la posición 5 del resto benzoimidazol del compuesto de fórmula 1 y es -OR3.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R11 está unido en la posición 5 del resto benzoimidazol del compuesto de fórmula 1 y es 2-metoxietoxi.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, estando sustituido opcionalmente el citado R1 con 1 a 3 sustituyentes seleccionados Independientemente de oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 y alquilo C Ci0.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R1 es pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo sustituidos con -NR3R4 y sustituidos opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, cinao, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NR SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 y alquilo C C10; y R11 es -OR3.
11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10 o la reivindicación 9, caracterizado además porque R11 está unido en la posición 5 del resto benzoimidazol del compuesto de fórmula 1 y es -OR3, y R9 y R10 son H.
12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9 o la reivindicación 10. caracterizado además porque R11 está unido en la posición 5 del resto benzoimidazol del compuesto de fórmula 1 y es 2-metoxietoxi, y R9 y R10 son H.
13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R9 es -C(0)R3, en el que R3 es pirrolidin-1-ilo o azetidin-1-ilo y en el que los citados grupos R3 están sustituidos opcionalmetne con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -C(0)R4, -C(0)OR4, -OC(0)R4, -NR4C(0)R5, -C(0)NR R5, -NR4R5, hidroxi, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6.
14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo formado por: 1-[2-(5-rnetoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina, 1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -il)quinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-ol, 1 -{2-[5-(pipridin-2-ilmetoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, {1 -[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-il}dimetilamina, {4-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]bencil}metilamina, {4-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]bencil}dimetilamina, ciclopropil{4-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]bencil}amina, terc-butil{4-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1 il)quinolin-8-il]bencil}amina, 4-[2-(5- metoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]bencWamina, 1 -{2-(5-etoxibenzoimidazol-1 -il)quinoliri-8-il]piperidin-4-i!amina, {1 -[2-(5-etoxibenzoimidazoi-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4Hi}dimetilamina, 1 -[2-(5-trifluorometoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina, {4-[2-(5-etoxibenzoimidazol-1-ii)quinolin-8-il]bencil}metilamina, ciclopropil{4-[2-(5-etoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]bencil}amina, terc-butil{4-[2-(5-etoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-iljbencil}amina, {4-[2-(5-etoxiben2oimidazol-1 -il)quinotin-8-il]bencil)dimetilamina, {1 -[2-(5-metoxibenzoimidazol-1 -il)quindin-8-il]piperidin-4-ona, 1 -[2-(5-etox'ibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4-ona, 1 -[2-(5-etoxibenzoimidazol-1 -ii)quinolin-8-il]piperidin-4-ol, terc-buttl{1 -[2*(5-etoxibenzoimidazol-1 -il)quinoHn-8-il]piperidin-4-il}amina, 1 -[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-il}metilamin 2-(5-metoxibenzoimidazol-1 -il')-8-(1 -oxa-6-azaespiro[2.5]oct-6-il)quifiolina, 4-dimetilaminometil-1-[2-(5-metoxibenzoimidazoi-1-il)quinoiin-8-ii3pip 1 -[2-(5-metoxibenzoimidaol-1 -il)quinolin-8 l]^-metilaminometilpiperidin-4-ol, 4-aminometil-1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8 l]piperidin-4-o 1-{2-[5-(5-metoxifenjl)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidii>3-H 1-(2-benzoimidazol-1-ilquinolin-8-il)piperidin-4-ilamina, 1-(2-imidazo [4,5-b] piridin-3-ilquinolin-il)piperidin-4-ilamina, 1 -{2-[5-(4-metoxifenil)benzoimidazol-1 -il]quinorin-8-íl}piperidin-4-ilamina, 1 -[2-(5-ciclopropiImetoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina, 1 -{2-[5- 3-dimetilaminopropoxi)benzoimidanol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1 -{2-[5-(3-aminopropoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1 -{2-[5- (2-dimetilaminoetoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1 -{2-t5-(piridin-4-ilmetoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-rl}piperidin-4-ilamina, 1 -[2-(5-benciloxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina, 1-{2-[5-(piridin-3-ilmetoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1 -{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamm éster etílico del ácido 1 -[2-(5-metoxibenzoimdiazol-1 -il)quinolin-8-il3piperidina-4-carboxílíco, ácido 1 -[2-(5-metoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-¡l]piperidina-4-carboxíHco, 4-dimetilaminometil-1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il}pi 4-aminometil-H2^5-(piridin-2-ilmetoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ol, N-{1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-il)quinoliri-8-il3piperidin-4-il}acetamida, N-{1 -[2-(5-ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-illpiperidin-4-il}acetamida, 1 -{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ol, {1 -[2-(5-metoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4-il}urea, 4-aminometil-1 -{2-[5-(pipridin-2-ilmetoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-!l}piperidin-4-ol, ciclopropil-(H2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-il)amina, ( 1 -{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-il)dimettlamina, 1 -{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-il)metilamina, (1 2-[5-(3-dimetilarninopropoxi)benzoimidazol-1 -il]quinol!n-8-H}piperidin-4-il)dimetilamina, {1 -[2-(5-ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4-il}metilamina, {1 -[2-(5-ddopropilmetoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin^-il}dim 2-amino-N-(H2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazoM ii)acetamida, (S)-2-amino-N-(1 -{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 - illquinoiin-S-ilJpiperkrin^-i propionamicla, (R)-2-amino-N-(1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-ii]quinolin-8-il}piperidin-4-i 2-arnino-N-(1 -{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-,il)isobutiramida, 1 -(1 -{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamino)-2-metilpropan-2-ol, (1-{2-[5-(2-metoxietoxt)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-il)piridin^ (1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-i ílmetilamina, 4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}fenol , [2-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}fenoxi)etil}dimetilami 2-t5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]-8-piperazin-1 -ilquinolina, 2-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzo»midazol-1 -il]quinolin-8-il}piperazin-1 -il)etil]dimetilamina, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-(4-piridin-2-ilmetilpiperazin-1-il)quinolina, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-(4-piridin-3-ilmetilpiperazin-1-il)quinolina, 2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperazin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona, (S)-2-amino^1-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperazin-1-il)propan-1-ona, (S)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperazin-1 -il)propan-1 -ona, 2-amino-1 -(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperazin-1 -il)etanona, 1 -aminociclopropil-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperazin-1-il)metanona, 2-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazoM-il]quinolin-8-il}piperazin-1 -il)etilamina, R)-2-amino-1 -(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperazin-1 -il)propan-1 -ol, 3-{2-[5- (2-metoxietoxi)benzoimidazol~1 H tlamina, (S)-1 -{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}pirrolidin-3-ilamina, (R)-1 -{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-ii}pirrolidin-3-ílamina, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]-8-pirrolidin-3-ilquinolina, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-(6-metoxipiridin-3-il)quinoljn éster metílico del ácido 4- 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}benzoico, 1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}-4-metilpiperidin-4-ilamina, 1 -[2-(6,7-dihidro-5,8-dioxa-1.3-diazaciclopenta[b}naftalen-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina, 2-{1 -[8-(4-aminopiperidin-1-ilquinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-iloxi)etanol, 4-ciclopropilaminometil-1 -{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-íl}piperidin-4-ol, dimetilamida del ácido 1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)quinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-sulfónico, 1 -[2-(6-metoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina, 1 -[2-(5.6-dimetoxibenzoimidazoi-1 -il)quinolin-8-il)piperidin-4-ilamina, 2-dimetilamino-1-(4-(2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperazin-1 -il)etanona, 1 -[2-(5-benciloxíbenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]-4-metilpiperidin-4-ol, (4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-inquinolin-S-i benci dimetilamina, (4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}bencil)metilamina, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-(4-morfolin-4-ilmetilfenil)quinolina, 2-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzotmidazol-1-il]quinolin-8-il}bencilamino)etanol, 4-{2-[5-(2-rnetoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}bencilamina, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]-8-(4-pirrolidin-1 -ilmetilfenil)quinolina, 2-[5-(2- metoxieloxi)benzoimidazol-1 -il]-8-(4-pirrolidin-1 -ilmetilfenil)quinolina, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]-8-(4-pirrolidin-1 -ilmetilfenil)quinolina 1 -(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8 l}bencil)-cis-pirrolidina-3,4-di (R,R)-1-(4 2 5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-it}bencil) rans-pirrolidina-3,4-diof, 1 -(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}bencil)pirrolidin-3-ol, (R)-(1-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}bencH)pirrolidin-3-ol, (S)-(1 -(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-iI}bencil)pirrolidin-3-ol, 1 -(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-l l]quinolin-8-il}bencil)azetidin-3-ol, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 HI^ éster terc-butílico del ácido 4-(4-{2-[5-(2-metoxietoxt)benzoimidazol-1-íl}quinol4n-8-H}bencil)piperazina-1-carboxílico, éster terc-butílico del ácido [1-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}bencil)piperidin-4-il]carbámico, 1 -(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8- !l}bencil)p¡peridin-4Mlamina, (1 -(2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -iljquinolin-8-il}piperidin-4-il)metanol, (1 -{2-[5-(2-metoxíetoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilmetil)metilamina, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-[4-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)piperidin-1 -il]quinoltna, (1 -{2-[5-(2-metoxietoxí)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}píperidin-4-ilmeti 1-(1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidi^ ilmetil)pirrolidin-3-ol, C-(1 -{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperindin-4-il)metilamina, 1 -{2-[5-(2-dimetilaminoetoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}-4-metilpiperidin-4-ol, 1 -{2-[5-(2- dimetHamintíeíoxi)^ (S,S)-(1-4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzo¡midazol-1-il]quinolin-8-il}bencil) rans^irrolidin diol, 4-{2-[5-(3-aminopropoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}fenol, 4-{2-[5-(3-dimetilaminopropoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}fenol, 1 -[2-(5-fenilbenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-¡l]piperidin-4-ilamina, 1 -[2-(5-piridin-4-ilbenzoimidazol-1 -il)qu¡nolin-8-il]piperidin-4-ilamina, 1 -{2-[5-(3-metoxifenil)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin^-ilamina, 1-[2-(5-piridin-3-ilbenzoimidazol-1 -il)qu¡nolin-8-il]piperidin-4-ilamina, 1 -{2-[5-(6-metoxipiridín-3-il)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piper¡din-4-ilamina, 1 -{2-[5-(4-aminometilfenil)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilam éster metílico del ácido 4-(1-[8-(4-aminopiperidin-1-it)quinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-il}benzoico, 4-{1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -il)quinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il}fenol, éster metílico del ácido 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolina-8-carboxílico, éster metílico del ácido 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolina-8-carboxílico, (2-dimetilaminoetil)amina del ácido 2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolina-8-carboxílico, éster metílico del ácido 2-(5-cielopropilmetoxtoenzoimidazol-1-il)qu¡nolina-8-carboxílico, [2-(5-ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-ilJmorfolin-4-ilmetanona, [2-(5-ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]pirrolídin-1 -ilmetanona, (3-aminopirrolidin-1 -il)-[2-(5-ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]metanona, 8-aliloxi-2-(5-metoxibenzoimidazol-1 -il)quinolina, {2-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-iloxi]etil}metilamina, {2-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8- iloxi]etil}dimetilam!na( 2-[2-(5p? etoxfpenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-iloxi]etilamina, triclorhidrato de 1 -({2-[5-(3-morfolinoetoxi)-1 H-benzoimidazol-1 -íl]quinolin-8-il})piperidin- -ilamina, triclorhidrato de 1-({2-[5-(3-morfolinoetoxi)-1 H-benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il})piperidin-4-ilamina, 5-{2-[5-(2-metoxieoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-rl}~[1.3,4]oxadiazol-2-ilamina, 1 -[8-(4-aminopiperidin-1-il)quinolin-2-il]benzoimidazol-5-carboxilato de etilo, ácido 1-{8-(4-aminopiperidin-1-il)quinolin-2-il]benzoimidazol-5-c¾rboxHico, N-(4-morfolino)etil-1-[8 4-aminopiperidin-1-il^ carboxamida, 4-{1 -[8-(4-aminopiperidin-1-il)quinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-iljbenzaldehido, 1 -{2-[5-(4-metilaminometilfenil)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1 -{2-[5-(4-dimetilaminometilfenil)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1 -(2-{5-[2-(2-metilimtdazol-1 -il)etoxi]benzoimidazol-1 -il}quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina y 1 -{2-[5-(2-[1 ,2.4]triazol-1-iletoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin^-ilam y las sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y solvatos de los compuestos antes mencionados.
15.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque se selecciona del grupo formado por: 1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperindin-4-ilamina, 1 -[8-(4-aminopiperidin-1-il)quinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-ol, 1-{2-[5-(piridin-2-ilmetoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, {1 -[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-il}dimetilamina, {4-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]bencil}metilamina, {4-[2-(5- etoxibei^oiraida2ol-1-il)quinolin-8-íl]ptperidin-4-ilamina, {1 -[2-(d-etoxibenzoímidaol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-il}dimetilamina. {4-[2-(5-etoxibenzofmidazol-1-il)quinolin-8-¡l]bencil}meti lamina, {4-[2-(5-etoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]bencil}dimetilamina, {1 -[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinoiin-8-il]piperidin^-il}metilamina, 4-dimetilaminometil-1-[2-(5-metoxibe^^ 1-[2 5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]-4-metilaminometilpiperidi 4-aminometil-1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-i0piperidin-4-ol, 1-{2-(5-(4-metoxifenil)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-¡l}piperid¡n-4-ílamina, 1 -[2-(5-ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamtna, 1 -{2-[5-(3-dimetHámínopropoxi)benzoimidazol-1 l]quinolin-8 l}piperidin-4-ilamina, 1 -{2-[5-(3-aminopropoxi)benzoimidazol-1-il]qu¡nolin-8-il}piperidin-4-ilamina, -{2-[5-(2-dimetilaminoetoxi)benzoimidazol-1 -il]quínolin-8-il}p¡peridin-4-ilamina, 1 -{2-[5-(piridin-4-ilmetoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamína, 1 -[2-(5-bencilc«ibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]p¡per¡din-4-¡larnina, 1-{2-[5-(piridin-3-ilmetoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1 -{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-i!]quinolin-8-¡l}piperidin-4-ilamina, 4-dimetilaminometil-1-[2-(5-metoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-ii}piperW 4-aminometil-H2-[5-(piridin-2-ilmetoxi)benzoimidazol-1-il]quirw^ H}piperidin-4-ol, (1 -{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoímidazol-1 -il]qu¡nolin-8-il}piperidin-4-¡l)dimetilamina, 1 -{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimida2ol-1 -il]quinolin-8-¡l}piper¡din-4-il)metilamina, (1 -{2-[5-(3-dimetilaminopropoxi)benzoimidazol-1 - ciclopropiimetoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4-il}m@tilamina, {1 -[2- (5-ciclopropilmetoxibenzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-il^ (H2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperid^ ilmetilamina, ( 1 -{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -tl]quinolin-8-il}piperidin-4- il)piridin-3-ilmetilamina, 4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8- H}fenoli [2-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8- ll}fenoxi)etii metliamina, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-piperazin- 1 -ilquinolina, [2-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8- il}piperazin-1 -il)etll]dimetilamina, 2-amino-1 -(4-{2-[5-(2- metoxietoxi)benzolmidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperazin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona, (S)-2-amino-1-(4^2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-i!}piperazin- 1 -il)propan-1 -ona, (S)-2-amino-1 -(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 - il]quinolin-8-il}piperazin-1 -il)propan-1 -ona, 2-amino-1 -(4-{2-[5-(2- metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperazin-1 -il)etanona, 2-(4-{2-[5- (2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperazin-1 -il)etilamina, 3-{2-[5- (2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- ilamina, 1 -{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -H]quinolin-8-il}-4-metilpiperidin- 4-ilamina, 2-{1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -il)quinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5- iloxi)etanol, 1 -[2-(5.6-dimetoxibenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4- ilamina, 1 -[2-(6,7-dihidro-5,8-dioxa-1.3-diazaciclopenta[b]naftalen-1 -il)quinolin- 8-il]piperidin-4-ilamina, (4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8- il}bencfl)dimetilamina, (4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8- íl}bencii)metrlamina, 2-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazoJ-1 -il]quinoiin-8-il}bencHamino)etanol, 4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-¡!}bencilamina, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]-8-(4-pirrolidio1 -ilmetilfeniI)quinofina, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazoM -il]-8-(4-pirrolidin-1 -ilmetilfenil)quinolina, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]-8-(4-pirrolidin-1 -ílmetiifenil)quinolina, 1 -(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}bencil)-cis-pirroftdina-3,4-diol, R,R)-1-(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimrdazol-1 -iljquinolin-S-illbenci -trans-pirrolidina-S^-diol, 1 -(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}benc¡lpirrolidin-3-ol, (R)-(1 -(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}bencil)pirrolidin-3-ol, (S)-(1 -(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinofin-8-il}bencií)pirroBdin-3-ol, 1 -(4> 2 5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il|}bencil)azetidin-3-ol^ 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]-8-[4-(4-metilpiperazin-1-llmetH)fenil]quHnolina, 1 -(4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1 -il]quinofin-8-il}bencíf)piperidin-4-ilamina, (1-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-¡l]quinolin-8-il}piperidin-4-il)metanol, (1 -{2-[5-(2-metoxtetoxi)benzoimidazol-1 -il]qurnolin-8-il}piperidin-4-ilmetil)metilamina, 2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-ilJ-8-[4-(4-metiipiperaz¡n-1 -ilmet¡l)piperidin-1 -il]quinolina, (1 -{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]qu^ C-(H2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il)quinolin-8-il}piperidin-4-il)metilamina, (S,S)-(1-4-{2-[5-(2-metoxietoxi)benzoimidazol-1-il]quino!in-8-¡l}bencil)-trans-pirrolidina-3,4-diol, 4-{2-[5-(3-dimetilaminopropoxi)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}fenol, 1 -[2-(5- f enifcenzormidazo -il)quinoIin-8-il3piperidin-4-ilamina, 1 -[2-(5-piridin-4-ilbenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina, 1 -{2-[5-{3-metoxifenil)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1 -[2-(5-piridin-3-¡lbenzoimidazol-1 -il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina, 1 -{2-[5-(6-metoxipiridin-3-il)benzoimida2ol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1 -{2-[5-(4-aminometilfenil)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidín^-ilami éster metílico del ácido 4-{1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)quinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-il}benzoico, 4-{1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -il)quinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il}fenol, triclorhidrato de 1-({2-[5-(3-morfolinoetoxi)-1H-benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il})piperidin-4-ilamina, 1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -il)quinolin]2-ilbenzoimidazol-5-carboxilato de etilo, N-(4-morfolino)etil-1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)quinolin-2-il]benzoimidazol-5-carboxamida, 1-{2-[5-(4-metilaminometilfenil)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1 -{2-[5-(4-dimetilafninometilfenil)benzoimidazol-1 -il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, 1 -(2-{5-[2-(2-metilimidazol-1-il)etoxi]ben^^ ilamina y 1-{2-[5-(2-[1 ,2.4]triazol-1-iletoxi)benzoimidazol-1-il]quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina, y las sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y solvatos de los compuestos antes mencionados.
16. -, El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento del desarrollo anormal de células en un mamífero.
17. - El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el citado desarrollo anormal de células es un cáncer.
18. - El uso de corf^ted con la reivindicación 17, en donde el citado cáncer se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer de heusos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o cuello, metenoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de las glándulas adrenales, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central, linfoma primario del sistema nervioso central, tumores de la médula espimal, glioma de células madre del cerebro, adenoma de la hipófisis o una combinación de uno o más de los cánceres antes mencionados.
19. - Una composición farmacéutica para el tratamiento del desarrollo anormal de células en un mamífero, caracterizada porque comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 que es eficaz para tratar el desarrollo anormal de células y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
20.- La de acuerdo con la feivindicadón 19, caracterizada además porque el citado desarrollo anormal de células es un cáncer. La invención se refiere a compuestos de fórmula 1 y a sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y solvatos de los mismos, fórmula en la que R1, R7, R8, R9, R10 y R11 son como se han definido en la presente Memoria. La invención se refiere también a procedimientos para tratar el desarrollo anormal de células, como un cáncer, en mamíferos administrando los compuestos de fórmula 1 y a composiciones farmacéuticas para tratar dichos trastornos que contienen los compuestos de fórmula 1. La invención se refiere también a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula 1. 17B/cgt* P02/608F
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